Теги: патология клиническая медицина гинекология медицина педиатрия
ISBN: 978-5-9704-1086-8
Год: 2009
Текст
'91ЧЭО'
^ОНАЛЬ6,
Национальный проект «Здоровье» (
^Ги «Здоровье»
Союз педиатров России
ПЕДИАТРИЯ
НАЦИОНАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО
Гом
АСМОК
АССОЦИАЦИЯ
МЕДИЦИНСКИХ
ОБЩЕСТВ
ПО КАЧЕСТВУ
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
АСМОК
АССОЦИАЦИЯ
МЕДИЦИНСКИХ
ОБЩЕСТВ
ПО КАЧЕСТВУ
ПЕДИАТРИЯ
НАЦИОНАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО
В двух томах
Том I
Подготовлено под эгидой Союза педиатров России
и Ассоциации медицинских обществ по качеству
Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
2009
УДК 616.053.2(083.13)
ББК 57.13
П26
Национальное руководство по педиатрии
рекомендовано Союзом педиатров России
и Ассоциацией медицинских обществ по кагеству.
П26 Педиатрия : национальное руководство : в 2 т. - М. : ГЭОТАР-Медиа,
2009. — Т. 1. — 1024 с. — (Серия «Национальные руководства»).
ISBN 978-5-9704-1086-8 (т. 1)
ISBN 978-5-9704-1085-1 (общ.)
Национальные руководства — серия практических руководств по основным
медицинским специальностям, включающих информацию, необходимую врачу
для непрерывного последипломного образования. В отличие от других изданий
в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагно-
стике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения.
Каждый том руководства «Педиатрия» состоит из книги и компакт-диска.
Первый том содержит современную информацию о принципах организации
работы детской поликлиники, ведении хронических больных, врождённых
дефектах и нарушениях развития, питании здорового ребёнка, иммунопрофи-
лактике. Освещены вопросы диагностики, лечения и профилактики заболе-
ваний крови, суставов, почек и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного
тракта, печени и желчевыводящих путей. Представлены базовые принципы
оказания помощи при острых состояниях (лихорадка, шок, сердечная и лёгоч-
ная недостаточность и т.д.). В отдельном разделе рассмотрены онкологические
заболевания у детей.
Второй том посвящён вопросам аллергической патологии у детей. Подробно
рассмотрена патология лёгочной, сердечно-сосудистой системы. Отражены про-
блемы диагностики и лечения врождённой патологии обмена вещества. Целый
раздел отведён инфекционной патологии у детей, ортопедическим заболевани-
ям, проблемам психического развития.
Предназначено педиатрам, студентам старших курсов медицинских вузов,
интернам, ординаторам, аспирантам.
УДК 616.053.2(083.13)
ББК 57.13
Авторы, редакторы и издатели руководства предприняли максимум усилий,
чтобы обеспечить точность представленной информации, в том числе дозировок
лекарственных средств. Осознавая высокую ответственность, связанную с под-
готовкой руководства, и учитывая постоянные изменения, происходящие в меди-
цинской науке, мы рекомендуем уточнять дозы лекарственных средств по соот-
ветствующим инструкциям. Пациенты не могут использовать эту информацию для
диагностики и самолечения.
Права на данное издание принадлежат издательской группе «ГЭОТАР-Медиа*.
Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде гасти или целого издания
не могут быть осуществлены без письменного разрешения издательской группы.
ISBN 978-5-9704-1086-8 (т. 1) © Коллектив авторов, 2008
ISBN 978-5-9704-1085-1 (общ.) © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие............................................................7
Участники издания......................................................8
Методология создания и программа обеспечения качества.................17
Список сокращений.....................................................20
Глава 1. Краткий очерк истории отечественной педиатрии. Н.П. Шабалов........25
Глава 2. Организация работы детской поликлиники. А.Г. Румянцев........38
Глава 3. Общие принципы ведения хронического больного.
А.Г. Румянцев, В.М. Делягин................,..........................84
Глава 4. Принципы оказания неотложной и скорой догоспитальной
помощи детям и подросткам. Б.М. Блохин................................90
Глава 5. Генетика ребёнка и нарушения развития. П-В. Новиков, AJ". Румянцев.96
Глава 6. Питание здорового ребёнка первого года жизни.......................108
Естественное вскармливание. Л.Н. Цветкова, А.И- Чубарова, В.А. Филин,
И.Г. Михеева, Т.Г. Верещагина......................................108
Искусственное и смешанное вскармливание.
Л.Н. Цветкова, М.И. Дубровская, А.И. Чубарова......................115
Прикорм. М.И. Дубровская, Т.Н. Сорвахева...........................123
Питание детей в возрасте 1-3 лет. Л.Н. Цветкова, М.И. Дубровская..........132
Глава 7. Хронические расстройства питания. Е.В. Неудахин, П.В. Шумилов,
М.И. Дубровская, О.К. Нетребко, И.Г. Морено........................ 148
Глава 8. Иммунопрофилактика. Т.Г. Авдеева, О.В. Шамшева............................... 177
Глава 9. Врождённые дефекты и генетические синдромы в педиатрии.
В.Г. Солонихенко.....................................................200
Хромосомные заболевания............................................201
Монотонные заболевания.............................................206
Митохондриальные заболевания.......................................207
Дисморфология......................................................207
Частная синдромология..............................................218
Генетическое тестирование..........................................224
Глава 10. Митохондриальные болезни. П.В. Новиков.....................231
Глава 11. Рахит. Т.Г. Авдеева, НА. Коровина..........................261
Глава 12. Остеопороз у детей. НЮ. Голованова.........................279
Глава 13. Наследственные болезни соединительной ткани.
НП. Шабалов, В.Г. Арсентьев..........................................298
Глава 14. Эпидемиология заболеваний крови. В.М. Чернов, И.С. Тарасова,
А.Г. Румянцев.................................................... 321
Анемии.............................................................322
Геморрагические заболевания...................................... 327
Нейтропении........................................................329
Лимфоаденопатии и регионарные лимфадениты..........................329
Глава 15. Болезни эритрона. НС. Сметанина, Ю.В- Румянцева,
В.М. Чернов, И.С. Тарасова, Е.Д. Пашанов, А.Г. Румянцев..............331
Железодефицитная анемия............................................341
Мегалобластные анемии..............................................352
Наследственные гемолитические анемии............................. 359
Приобретённые гемолитические анемии................................375
4 ОГЛАВЛЕНИЕ
Глава 16. Болезни нейтрофильных гранулоцитов и лимфатической системы.
А.Ю. Щербина, С.А. Румянцев...................................................382
Глава 17. Синдромы костномозговой недостаточности.
АА. Масган, Г.А. Новигкова................................................... 394
Глава 18. Патология гемостаза. Е.К. Двнюш, А.Г. Румянцев......................408
Гемофилия................................................................. 408
Болезнь Виллебранда....................................................... 416
Тромбофилия......................................................... 420
Заболевания тромбоцитов....................................................424
Глава 19. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей
и подростков. А.А. Масган, А.Г. Румянцев......................................441
Глава 20. Гемотрансфузионная терапия в педиатрической практике.
О.А. Майорова, СА. Румянцев...................................................457
Глава 21. Ювенильный ревматоидный артрит. ЕЛ. Алексеева, Т.М. Бзарова.........471
Глава 22. Реактивный артрит. Е.И. Алексеева, Е.Г. Чистякова, С.И. Валиева.....489
Глава 23. Анкилозирующий спондилоартрит и другие спондилоартропатии.
И.П. Никишина............................................................... 504
Глава 24. Амилоидоз (амилоидная дистрофия). С.И. Валиева............................. 529
Глава 25. Системные васкулиты. Г А. Дыскина...................................536
Болезнь Шенлейна-Геноха.............*......................................537
Узелковый полиартериит.....................................................543
Слизисто-кожный лимфонодулярнУЙ синдром (Кавасаки).........................550
Неспецифический аортоартериит..............................................555
Глава 26. Системная красная волчанка ЯС. Подгерняева..........................562
Глава 27. Ювенильный дерматомиозит. Г.А. Лыскина, Р.И. Аванесян...............588
Глава 28. Ювенильная системная склеродермия. М.К. Осминина....................600
Глава 29. Периодическая болезнь. Е.Я- Алексеева, Т.М. Бзарова ........................... &
Глава 30. Инфекции мочевой системы у детей. НА. Коровина,
А.Н. Горяйнова.............................................................. 614
Глава 31. Острый постстрептококковый гломерулонефрит.
В.В. Длин, Л.С. Приходина.....................................................629
Глава 32. Хронический гломерулонефрит. В.В. Длин, Л.С. Приходина................ 636
Глава 33. Наследственные тубулопатии. М.С. Игнатова...........................652
Глава 34. Острая почечная недостаточность. ОЛ. Чугунова, Д.В. Зверев,
Х.М. Эмирова................................................................ 659
Глава 35. Хроническая почечная недостаточность. В.Д. Зверев,
Х.М. Эмирова, ОЛ. Чугунова, В.В. Длин, И.Н. Османов............................................ 672
Глава 36. Мочекаменная болезнь. В.В. Длин, И.Н. Османов.......................686
Глава 37. Заболевания пищевода. В.Ф. Привороцкий, М.И. Дубровская,
Е.А. Корниенко, Н.Е. Луппова..................................................696
Пороки развития пищевода...................................................696
Ахалазия пищевода..........................................................699
Дискинезии пищевода........................................................701
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.....................................702
Глава 38. Хронический гастрит и гастродуоденит у детей.
Л.Н. Цветкова, И.Ю. Мельников, В.П. Новикова...................................................... 711
ОГЛАВЛЕНИЕ
5
Глава 39. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у детей.
Л.Н. Цветкова, И.Ю. Мельникова, С.В. Белъмер.........................723
Глава 40. Болезни поджелудочной железы. Г.В. Римаргук, И.Ю. Мельникова.... 733
Пороки развития поджелудочной железы...............................733
Хронический панкреатит у детей.....................................737
Глава 41. Синдром мальабсорбции. Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов,
А.И. Чубарова........................................................749
Врождённые заболевания кишечника, протекающие
с синдромом мальабсорбции..........................................753
Иммуновоспалительные заболевания кишечника, протекающие
с синдромом мальабсорбции..........................................764
Синдром мальабсорбции, связанный с уменьшением
поверхности всасывания.............................................767
Глава 42. Воспалительные заболевания кишечника.
Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов.................................................771
Глава 43. Функциональная диспепсия. ПЛ. Щербаков, А.И. Хавкин,
С.В. Бельмер.........................................................782
Глава 44. Синдром раздражённого кишечника.
Ю.Г. Мухина, М.И. Дубровская, П.В. Шумилов...........................791
Глава 45. Дисфункциональные расстройства желчевыводящей системы.
А.М. Запрудное, Л.А. Харитонов.......................................798
Глава 46. Желчнокаменная болезнь. А.М. Запрудное, Л.А. Харитонов..........816
Глава 47. Хронические вирусные гепатиты. В.Ф. Угайкин, А.В. Дегтярёва,
Ю.Г. Мухина..........................................................823
Глава 48. Цирроз печени. А.В. Дегтярёва, П.В. Шумилов, Н.Н. Володин.......827
Глава 49. Лихорадочные состояния. Б.М. Блохин, О.Д. Копылева.........836
Глава 50. Острая сердечная недостаточность. Е.В. Неудахин, Б.М. Блохин....843
Острая сосудистая недостаточность..................................847
Гипертонические кризы..............................................850
Нарушения ритма сердца.............................................852
Ишемические поражения сердца.......................................855
Острые заболевания сосудов.........................................856
Глава 51. Шок. Б.М. Блохин, И.М. Макрушин............................859
Глава 52. Острая дыхательная недостаточность. Б.М. Блохин,
В.Ю. Стешин, У. Лоиса ............................................. 870
Глава 53. Болевой синдром. В.М. Делягин, Б.М. Блохин.................883
Глава 54. Острые аллергические заболевания. Б.М. Блохин, К.Г. Каграманова.895
Острые риноконъюнктивиты...........................................895
Острые аллергодерматозы............................................897
Анафилактический шок...............................................903
Глава 55. Неотложные состояния в эндокринологии.
М.Ф. Логагев, Е.Ю. Оетаренко.........................................905
Острая надпочечниковая недостаточность.............................905
Катехоламиновый криз. Феохромоцитома...............................907
Декомпенсированный кетоацидоз. Диабетические комы..................909
Гипокальциемический криз......................................................... 912
Пшеркальциемический криз...........................................914
Тиреотоксический криз..............................................915
6 ОГЛАВЛЕНИЕ
Глава 56. Неотложные состояния в неврологии. А.С. Петрухин,
Е.Ю. Овчаренко, Б.М. Блохин...................................................................................... 918
Коматозные состояния......................................................918
Отёк головного мозга.................................................... 920
Острая полинейропатия.....................................................921
Делириозный синдром.......................................................922
Мигренозный статус........................................................923
Судорожный синдром........................................................924
Эпилептический статус.....................................................926
Глава 57. Несчастные случаи. Б.М. Блохин, Е.Ю. Овчаренко, В.Ю. Стешин........ 928
Утопление.................................................................928
Термические поражения.....................................................929
Поражение электрическим током.............................................933
Синдром длительного сдавливания...........................................934
Острые ингаляционные поражения............................................935
Поражения, вызванные морской фауной.......................................936
Укусы ядовитых змей.......................................................937
Укусы паукообразных, перепончатокрылых и других насекомых.................938
Глава 58. Эпидемиология онкологических заболеваний у детей.
В.М. Чернов, И.С. Тарасова, А.Г. Румянцев................................................................. 941
Глава 59. Острый лимфобластный лейкоз. А.И. Карачунский, Н.В. Мякова.........944
Глава 60. Острый миелобластный лейкоз. М.М. Шнейдер..........................955
Глава 61. Неходжкинские лимфомы. Е.В. Самочатова.............................962
Глава 62. Лимфома Ходжкина. Е.В. Самочатова..................................968
Глава 63. Опухоли центральной нервной системы. О.Г. Желудкова................974
Глава 64. Опухоли костей. С.Р. Варфоломеева, К.В. Добренькое........................... 981
Глава 65. Опухоли мягких тканей. С.Р. Варфоломеева, К.В. Добренькое............. 986
Глава 66. Нейробластома. С.Р. Варфоломеева...................................992
Глава 67. Опухоль Вильмса. О.Г. Желудкова....................................998
Глава 68. Ретинобластома. Н.В. Мякова.......................................1003
Глава 69. Редкие виды опухолей. С.Р. Варфоломеева, К.В. Добренькое...........1007
Предметный указатель........................................................1014
Содержание компакт-диска
Дополнительная глава: «Периодическая болезнь». Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова
Приложения
Ссылки на основные российские и зарубежные информационные
ресурсы по педиатрии
Международная классификация болезней 10-го пересмотра
Медицинские калькуляторы
ПРЕДИСЛОВИЕ
Уважаемые коллеги!
Высокие темпы научного развития педиатрии и огромное количество новой
информации диктуют настоятельную необходимость серьёзной аналитической
работы, которую должны проводить специалисты. Итогом этой деятельности
становятся руководства, суммирующие основные достижения доказательной
медицины в области скрининга, профилактики, диагностики и лечения самых
различных заболеваний.
Национальное руководство по педиатрии создавалось как современное изда-
ние, объединяющее опыт ведущих научных педиатрических школ Москвы,
Санкт-Петербурга, Новокузнецка, Новосибирска, Смоленска, Томска и ряда
других городов России.
В работе над книгой принимали активное участие известные детские врачи,
имеющие большой опыт клинической и научно-исследовательской работы, вла-
деющие международной методологией разработки клинических рекомендаций.
Мы надеемся, что информация, изложенная в руководстве, послужит стан-
дартом оказания педиатрической медицинской помощи в России. Руководство
окажет помощь в повседневной практической деятельности педиатров, врачей
общей практики, специалистов узкого профиля, а также при обучении студентов
старших курсов, врачей-интернов и ординаторов.
Любые замечания и предложения по совершенствованию данного руководства
будут с благодарностью приняты авторами и учтены при переиздании книги.
Председатель исполкома Союза педиатров России,
главный эксперт Минздравсоцразвития РФ по педиатрии,
вице-президент Европейской педиатрической
ассоциации EPA-UNEPSA, rf
академик РАМН, профессор, д-р мед. наук z У Баранов
Участники издания
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Баранов Александр Александрович - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН,
директор ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН», главный специалист-
эксперт педиатр Министерства здравоохранения и социального развития РФ,
председатель исполкома Союза педиатров России
Блохин Борис Моисеевич — д-р мед. наук, проф., заслуженный врач РФ, заве-
дующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического
факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Богомильский Михаил Рафаилович — д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН,
заслуженный деятель науки РФ, зав. кафедрой оториноларингологии педиатриче-
ского факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский универси-
тет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Володин Николай Николаевич — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, ректор
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ», президент Российской ассоциации
специалистов перинатальной медицины, заведующий кафедрой неонатологии
факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Козлова Людмила Вячеславовна — д-р мед. наук, проф., проректор по после-
дипломному обучению и лечебной работе ГОУ ВПО «Смоленская государственная
медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития
РФ», заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии
факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки спе-
циалистов
Коровина Нина Алексеевна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
педиатрии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного обра-
зования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Мельникова Ирина Юрьевна — д-р мед. наук, заведующая кафедрой педиа-
трии № 1 ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последиплом-
ного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Мухина Юлия Григорьевна - д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
детских болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский госу-
дарственный медицинский университет Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
Намазова Лейла Сеймуровна — д-р мед. наук, проф., заместитель директора
по научной работе ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН», директор НИИ
профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ «Научный центр
здоровья детей РАМН», заведующая кафедрой аллергологии и клинической имму-
нологии ФППО педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Огородова Людмила Михайловна — д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН,
проректор Сибирского государственного медицинского университета по науч-
ной работе и последипломной подготовке, заведующая кафедрой факультетской
педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Сибирский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
9
Румянцев Александр Григорьевич — д-р мед. наук, проф., директор ФГУ
«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ»,
заведующий кафедрой клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии
факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Самсыгина Галина Андреевна — д-р мед. наук, проф., заслуженный врач
России, заведующая кафедрой детских болезней № 1 педиатрического факультета
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Учайкин Василий Фёдорович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, заведую-
щий кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ
ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Царегородцев Александр Дмитриевич — д-р мед. наук, проф., заслужен-
ный врач РФ, директор ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Шабалов Николай Павлович — д-р мед. наук, проф., заслуженный дея-
тель науки РФ, заведующий кафедрой детских болезней ГОУ ВПО «Военно-
медицинская академия Минобороны России» и кафедрой педиатрии с курсом
перинатологии и эндокринологии факультета повышения квалификации и про-
фессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная
педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
ОТВЕТСТВЕННЫЙ РЕДАКТОР
Буслаева Галина Николаевна — д-р мед. наук, проф. кафедры детских болез-
ней № 1 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
НАУЧНЫЕ РЕДАКТОРЫ
Буслаева Галина Николаевна — д-р мед. наук, проф. кафедры детских болез-
ней № 1 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Козлова Людмила Вячеславовна — д-р мед. наук, проф., проректор по после-
дипломному обучению и лечебной работе ГОУ ВПО «Смоленская государственная
медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития
РФ», заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии
факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки спе-
циалистов
Мельникова Ирина Юрьевна — д-р мед. наук, заведующая кафедрой педиа-
трии № 1 ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последиплом-
ного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Шабалов Николай Павлович — д-р мед. наук, проф., заслуженный дея-
тель науки РФ, заведующий кафедрой детских болезней ГОУ ВПО «Военно-
медицинская академия Минобороны России» и кафедрой педиатрии с курсом
перинатологии и эндокринологии факультета повышения квалификации и про-
фессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная
педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
10 УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Аванесян Рузанна Игоревна — канд. мед. наук, ассистент кафедры педиатрии
с курсом детской ревматологии факультета послевузовского профессионально-
го образования педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Авдеева Татьяна Григорьевна — д-р мед. наук, проф., заслуженный врач
РФ, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Смоленская
государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
Алексеева Екатерина Иосифовна — д-р мед. наук, проф., руководитель
ревматологического отделения ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН», заве-
дующая курсом детской ревматологии кафедры педиатрии факультета послевузов-
ского профессионального образования педиатров ММА им. И.М. Сеченова, декан
факультета послевузовского профессионального образования педиатров ММА им.
И.М. Сеченова
Арсентьев Вадим Геннадиевич — канд. мед. наук, докторант кафедры детских
болезней ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия Минобороны России»
Бельмер Сергеи Викторович — д-р мед. наук, проф. кафедры детских болезней
№ 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицин-
ский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Бзарова Татьяна Маратовна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник
ревматологического отделения ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН»
Блохин Борис Моисеевич — д-р мед. наук, проф., заслуженный врач РФ,
заведующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Валиева Сания Ириковна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник рев-
матологического отделения ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН»
Вартапетова Екатерина Евгеньевна — канд. мед. наук, ассистент кафедры
пропедевтики детских болезней ГОУ ВПО «Российский государственный медицин-
ский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Варфоломеева Светлана Рафаиловна — канд. мед. наук, доцент кафедры кли-
нической гематологии, онкологии и иммунопатологии факультета усовершенство-
вания врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения и социального развития РФ», заведующая отде-
лением детской и подростковой онкологии Федерального научно-клинического
центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здраво-
охранения и социального развития РФ, главный детский онколог Центрального
федерального округа РФ
Верещагина Татьяна Георгиевна — канд. мед. наук, доцент кафедры про-
педевтики детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Голованова Наталья Юрьевна — д-р мед. наук, доцент кафедры педиатрии
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Горяйнова Александра Никитична — канд. мед. наук, ассистент кафедры
педиатрии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного обра-
зования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Дегтярева Анна Владимировна — д-р мед. наук, доцент кафедры неонатоло-
гии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государствен-
ный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
11
Делягин Василий Михайлович — д-р мед. наук, чл.-кор. РАЕН, заведую-
щий отделом педиатрии и реабилитации детей и подростков ФГУ «Федеральный
научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
Министерства здравоохранения и социального развития РФ», проф. кафедры
поликлинической педиатрии московского факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Длин Владимир Викторович — д-р мед. наук, проф., заслуженный врач
РФ, заместитель директора, руководитель отделения наследственных и приоб-
ретённых болезней почек ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Добреньков Константин Викторович — канд. мед. наук, старший научный
сотрудник отделения детской и подростковой онкологии ФГУ «Федеральный
научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Донюш Елена Кронидовна — канд. мед. наук, ассистент кафедры педиатрии
Московского факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ», отделе-
ние гематологии Измайловской детской клинической больницы г. Москвы
Дубровская Мария Игоревна — канд. мед. наук, доцент кафедры детских
болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государствен-
ный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Желудкова Ольга Григорьевна — д-р мед. наук, проф., руководитель отдела ней-
роонкологии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития
РФ», кафедра клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии факультета
усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Запруднов Анатолий Михайлович — д-р мед. наук, проф., заведующий
кафедрой педиатрии и детских инфекций факультета усовершенствования врачей
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Зверев Дмитрий Владимирович — канд. мед. наук, доцент кафедры педиа-
трии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический универ-
ситет Министерства здравоохранения и социального развития РФ», заведующий
Московским центром гравитационной хирургии крови и детского гемодиализа
детской больницы святого Владимира, главный специалист по детскому диализу
Департамента здравоохранения г. Москвы
Игнатова Майя Сергеевна — д-р мед. наук, проф., руководитель отделения
наследственных и приобретённых заболеваний почек ФГУ «Московский НИИ
педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального раз-
вития РФ»
Каграманова Карина Георгиевна — канд. мед. наук, ассистент кафедры
поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Карачунский Александр Исаакович — д-р мед. наук, проф., руководитель
отдела клинической онкологии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр
детской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения
и социального развития РФ»
Копылева Ольга Дорофеевна — канд. мед. наук, доцент кафедры поликли-
нической и неотложной педиатрии ГОУ ВПО «Российский государственный меди-
12
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
цинский университет Министерства здравоохранения и социального развития
РФ»
Корниенко Елена Александровна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафе-
дрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Санкт-
Петербургская педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохра-
нения и социального развития РФ»
Коровина Нина Алексеевна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
педиатрии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного обра-
зования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Лоайса Уго Карлос — канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и
неотложной педиатрии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Логачев Михаил Фёдорович — д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой
детской эндокринологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Луппова Наталья Евгеньевна — канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии
№ 1 ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного
образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Лыскина Галина Афанасьевна — д-р мед. наук, проф. кафедры педиатрии
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Майорова Ольга Андреевна — д-р мед. наук, проф., главный врач Московской
городской станции переливания крови Департамента здравоохранения г. Москвы,
заведующая лабораторией клинической трансфузиологии с банком стволовых кле-
ток ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онколо-
гии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ»,
заведующая кафедрой поликлинической педиатрии московского факультета ГОУ
ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Макрушин Игорь Михайлович — канд. мед. наук, доцент кафедры поли-
клинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Масчан Алексей Алесандрович — д-р мед. наук, заместитель директора по
науке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онко-
логии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития
РФ», проф. кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Мельникова Ирина Юрьевна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
педиатрии № 1 ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последи-
пломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Михеева Ирина Григорьевна — д-р мед. наук, проф. кафедры пропедевтики
детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государ-
ственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социально-
го развития РФ»
Морено Илья Геннадьевич — канд. мед. наук, доцент кафедры детских болез-
ней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Мухина Юлия Григорьевна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
детских болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский госу-
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ 13
дарственный медицинский университет Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
Мякова Наталья Валерьевна — д-р мед. наук, заведующая отделением онко-
гематологии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ», заведующая отделением онкогематологии Российской детской клиниче-
ской больницы Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Нетребко Ольга Константиновна — д-р мед. наук, проф. кафедры детских
болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государствен-
ный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Неудахин Евгений Васильевич — д-р мед. наук, заслуженный врач РФ,
проф. кафедры детских болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Никишина Ирина Петровна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник
лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ГУ «Институт ревма-
тологии РАМН»
Новикова Валерия Павловна— канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевти-
ки детских болезней ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская педиатрическая медицин-
ская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Новиков Пётр Васильевич — д-р мед. наук, проф., руководитель отдела врож-
дённых и наследственных заболеваний с нарушением психики ФГУ «Московский
НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ», главный специалист-эксперт по медицинской генетике
Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Новичкова Галина Анатольевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотруд-
ник, заместитель директора ФГУ «Федеральный научно-клинический центр дет-
ской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и
социального развития РФ», доцент кафедры клинической гематологии, онкологии
и иммунопатологии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский уни-
верситет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Овчаренко Евгений Юрьевич — канд. мед. наук, доцент кафедры поли-
клинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Осминина Мария Кирилловна — канд. мед. наук, ассистент кафедры педиа-
трии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Министер-
ства здравоохранения и социального развития РФ»
Османов Исмаил Магомедович — д-р мед. наук, проф., заместитель директо-
ра ФГУ «Московский НИИ педиатрии и хирургии Министерства здравоохранения
и социального развития РФ»
Пашанов Евгений Даниилович — д-р мед. наук, ведущий научный сотруд-
ник отдела клинической иммунологии ФГУ «Федеральный научно-клинический
центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ», проф. кафедры клинической гематологии,
онкологии и иммунопатологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Петрухин Андрей Сергеевич — д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой
нервных болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государ-
ственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социально-
го развития РФ»
14
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
Подчерняева Надежда Степановна — д-р мед. наук, проф. кафедры педиа-
трии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Министер-
ства здравоохранения и социального развития РФ»
Привороцкий Валерий Феликсович — д-р мед. наук, заведующий Санкт-
Петербургским детским гастроэнтерологическим центром, проф. кафедры гастро-
энтерологии с курсом эндоскопии факультета повышения квалификации вра-
чей ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Приходина Лариса Серафимовна — канд. мед. наук, ведущий научный
сотрудник отделения наследственных и приобретённых болезней почек ФГУ
«Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения
и социального развития РФ»
Римарчук Галина Владимировна - д-р мед. наук, проф. кафедры детских
болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государствен-
ный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Румянцев Александр Григорьевич - д-р мед. наук, проф., директор ФГУ
«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ», зав.
кафедрой клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии факультета
усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицин-
ский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Румянцев Сергей Александрович — д-р мед. наук, руководитель отдела
молекулярной и экспериментальной гематологии, онкологии и иммунологии ФГУ
«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ», зав.
лабораторией стволовых клеток и клеточных технологий ГУЗ «Банк стволовых
клеток» Департамента здравоохранения г. Москвы, проф. кафедры поликлиниче-
ской педиатрии московского факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Румянцева Юлия Васильевна — канд. мед. наук, зав. отделением оптими-
зации методов терапии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
Салмова Валентина Сергеевна — канд. мед наук, доцент кафедры пропе-
девтики детских болезней ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Самочатова Елена Владимировна — д-р мед. наук, заслуженный врач РФ,
заместитель директора ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ», проф. кафедры клинической гематологии, онкологии и
иммунопатологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Сметанина Наталья Сергеевна — д-р мед. наук, проф., заведующая лаборато-
рией патологии эритрона ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социаль-
ного развития РФ», зав. поликлиническим отделением Российской детской клини-
ческой больницы Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Солониченко Владимир Григорьевич — заведующий медико-генетическим
отделением консультативно-диагностической поликлиникой детской городской
клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
15
Сорвачева Татьяна Николаевна — д-р мед. наук» проф., заведующая кафе-
дрой питания детей и подростков ГОУ ДПО «Российская медицинская академия
последипломного образования Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Стешин Вадим Юрьевич — канд. мед наук, доцент кафедры поликлиниче-
ской и неотложной педиатрии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Тарасова Ирина Станиславовна — канд. мед. наук, учёный секретарь ФГУ
«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ»,
доцент кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии
факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального раз-
вития РФ»
Учайкин Василий Фёдорович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, заведую-
щий кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ
ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства
здравоохранения и социального развития РФ»
Филин Вячеслав Александрович — д-р мед. наук, проф., заведующий кафе-
дрой пропедевтики детских болезней I педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здравоох-
ранения и социального развития РФ»
Хавкин Анатолий Ильич — д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАЕН, заведующий
отделением гастроэнтерологии ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской
хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Харитонова Любовь Алексеевна — д-р мед. наук, проф. кафедры педиа-
трии и детских инфекций факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Министерства здраво-
охранения и социального развития РФ»
Цветкова Любовь Никифоровна — д-р мед. наук, проф. кафедры пропе-
девтики детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Чернов Вениамин Михайлович — д-р мед. наук, заместитель директора по науке
ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ», проф.
кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии факультета усо-
вершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский уни-
верситет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Чистякова Евгения Геннадьевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотруд-
ник ревматологического отделения ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН»
Чубарова Антонина Игоревна — д-р мед. наук, проф. кафедры детских болез-
ней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Чугунова Ольга Леонидовна — д-р мед. наук, проф. кафедры детских болез-
ней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Министерства здравоохранения и социального разви-
тия РФ»
Шабалов Николай Павлович — д-р мед. наук, проф., заслуженный дея-
тель науки РФ, заведующий кафедрой детских болезней ГОУ ВПО «Военно-
медицинская академия Минобороны России» и кафедрой педиатрии с курсом
16
УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ
перинатологии и эндокринологии факультета повышения квалификации и про-
фессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная
педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохранения и соци-
ального развития РФ»
Шамшева Ольга Васильевна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой
инфекционных болезней у детей московского факультета ГОУ ВПО «Российский
государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Шнейдер Мария Марковна — канд. мед. наук, заведующая отделением дет-
ской гематологии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гемато-
логии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Шумилов Пётр Валентинович — канд. мед. наук, доцент кафедры детских
болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государствен-
ный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития РФ»
Щербаков Пётр Леонидович — д-р мед. наук, проф. кафедры пропедевтики
детских болезней ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский универ-
ситет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Щербина Анна Юрьевна — д-р мед. наук, руководитель отдела клинической
иммунологии ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематоло-
гии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального
развития РФ», проф. кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопа-
тологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государ-
ственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социально-
го развития РФ»
Эмирова Хадижа Маратовна — канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии
ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет
Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
МЕНЕДЖЕРЫ ПРОЕКТА
Краснова Марина Сергеевна - менеджер проекта, ИГ «ГЭОТАР-Медиа»
Смитиенко Илья Олегович — координатор тома, ИГ «ГЭОТАР-Медиа»
Колода Дмитрий Евгеньевич — руководитель проекта «Национальные руко-
водства», ИГ «ГЭОТАР-Медиа»
Сайткулов Камиль Ильясович — генеральный директор, ИГ «ГЭОТАР-
Медиа»
Методология создания и программа
обеспечения качества
Национальные руководства - первая в России серия практических руководств
по медицинским специальностям, включающих всю основную информацию, необ-
ходимую врачу для практической деятельности и непрерывного медицинского
образования. В отличие от большинства других руководств в национальных руко-
водствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и
немедикаментозным методам лечения заболеваний.
Почему необходимы национальные руководства? Динамичное развитие меди-
цинской науки, быстрое внедрение в клиническую практику новых высокотех-
нологичных методов диагностики и лечения требуют от врача непрерывного
повышения профессионализма и обновления знаний на протяжении всей его
профессиональной жизни. Эта задача решается системой последипломного обра-
зования и периодической сертификацией специалистов лишь частично. Быстро
возрастающий объём научной медицинской информации предъявляет особые
требования к качеству используемых учебных и справочных руководств, особенно
с учётом внедряющихся в широкую клиническую практику достижений медицины,
основанной на доказательствах. Имеющиеся на сегодняшний день руководства для
врачей и фармакологические справочники не в полной мере отвечают современ-
ным потребностям врачебной аудитории.
Ниже приведено описание требований и мероприятий по их обеспечению, кото-
рые были проведены при подготовке национального руководства по клинической
педиатрии.
КОНЦЕПЦИЯ И УПРАВЛЕНИЕ ПРОЕКТОМ
Для работы над проектом была создана группа управления в составе его руко-
водителя и менеджеров.
Для разработки концепции и системы управления проектом его руководители
провели множество консультаций с отечественными и зарубежными специалистами:
руководителями профессиональных обществ, ведущими разработчиками клиниче-
ских рекомендаций, организаторами здравоохранения, представителями страховых
компаний и компаний, производящих ЛС и медицинское оборудование.
В результате разработана концепция проекта, сформулированы этапы, опреде-
лена их последовательность и сроки исполнения, выработаны требования к этапам
и исполнителям; утверждены инструкции и методы контроля.
ЦЕЛЬ
Обеспечить врача всей современной информацией в области педиатрии, необ-
ходимой для непрерывного медицинского образования, что позволит существен-
но повысить качество специализированной медицинской помощи в Российской
Федерации.
ЗАДАЧИ
Проанализировать все современные источники достоверной высококачествен-
ной информации.
На основе полученных данных составить обобщающие материалы с учётом осо-
бенностей отечественного здравоохранения по следующим направлениям:_
• клинические рекомендации; .... • с» -
• диагностические методы;
• немедикаментозные методы лечения; \
• ЛС. —-------—
Подготовить издание, соответствующее всем современным требованиям
к национальному руководству по отдельной специальности.
18 МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ И ПРОГРАММА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА
АУДИТОРИЯ
Национальное руководство по педиатрии предназначено педиатрам, аспи-
рантам, интернам, ординаторам, студентам старших курсов медицинских вузов,
изучающим педиатрию.
Составители и редакторы привели авторские материалы в соответствие с усло-
виями специализированной клинической практики в России.
ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ
Создание команды управления и команды разработчиков, выработка концеп-
ции, выбор тем, поиск литературы, написание авторских материалов, экспертиза,
редактирование, независимое рецензирование с получением обратной связи от
рецензентов (специалисты, практикующие врачи, организаторы здравоохране-
ния, производители ЛС, медицинского оборудования, представители страховых
компаний и др.), публикация, внедрение, получение обратной связи и дальнейшее
улучшение.
СОДЕРЖАНИЕ
Как и все книги серии, национальное руководство по педиатрии включает опи-
сание методов диагностики и лечения, клинико-анатомических форм заболевания
с особенностями у разных групп пациентов.
РАЗРАБОТЧИКИ
Авторы-составители — практикующие врачи, сотрудники научно-исследо-
вательских учреждений России, руководители кафедр.
Редакционные совет — ведущие специалисты по педиатрии.
Редакторы издательства — практикующие врачи с опытом работы в издатель-
стве не менее 5 лет.
Руководители проекта — сотрудники издательства, имеющие опыт руководства
проектами с большим числом участников при ограниченных сроках подготовки,
владение методологией создания специализированных медицинских руководств.
Всем специалистам были предоставлены описание проекта, формат статьи,
инструкция по составлению каждого элемента содержания, источники информа-
ции и инструкции по их использованию, пример каждого элемента содержания. В
инструкциях для составителей указывалось, что необходимо подтверждать эффек-
тивность (польза/вред) вмешательств в независимых источниках информации
и недопустимо упоминать какие-либо коммерческие наименования. Приведены
международные (некоммерческие) названия ЛС, которые проверялись редак-
торами издательства по Государственному реестру ЛС (по состоянию на 1 марта
2008 г.). В требованиях к авторам-составителям подчёркивалось, что материалы
должны кратко и конкретно отвечать на клинические вопросы. После редактиро-
вания текст согласовывали с авторами.
Со всеми разработчиками руководитель проекта и ответственный редактор под-
держивали непрерывную связь по телефону и электронной почте с целью решения
оперативных вопросов.
Мнение разработчиков не зависело от производителей ЛС и медицинской тех-
ники.
РЕКЛАМА
В инструкциях для авторов, научных редакторов и рецензентов подчёркивалась
необходимость использовать при работе над национальным руководством только
достоверные источники информации, не зависящие от мнения производителей ЛС
и медицинской техники, что в конечном счёте обеспечило отсутствие информации
рекламного характера в авторских материалах руководства.
МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ И ПРОГРАММА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА 19
Реклама производителей ЛС и медицинской техники в настоящем издании
представлена в следующих видах:
1) цветные рекламные имиджи;
2) тематические врезы, публикуемые на цветном фоне.
КОМПАКТ-ДИСК - ЭЛЕКТРОНОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ К НАЦИОНАЛЬНОМУ РУКОВОДСТВУ
Каждый экземпляр национального руководства снабжён бесплатным элек-
тронным приложением на компакт-диске. Электронное приложение содержит
дополнительные главы, медицинские калькуляторы, стандарты, утверждённые
Минздравсоцразвития России, и другие дополнительные материалы.
КОМПАКТ-ДИСК «КОНСУЛЬТАНТ ВРАЧА. ПЕДИАТРИЯ»
В рамках проекта «Педиатрия. Национальное руководство» также подготов-
лена электронная информационно-образовательная система «Консультант врача.
Педиатрия» (на компакт-диске). Система содержит полный текст национального
руководства, атлас иллюстраций, стандарты, утверждённые Минздравсоцразвития
России, и другие дополнительные материалы. Программа снабжена уникаль-
ной системой поиска. Информацию об электронной информационной системе
«Консультант врача. Педиатрия» можно получить по тел.: (495) 228-09-74,
228-99-75; по электронной почте: bookpost@geotar.ru, а также на интернет-сайте:
www.geotar.ru.
ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ
Замечания и пожелания по подготовке книги «Национальное руководство.
Педиатрия» можно направлять по адресу: 119435, Москва, ул. Малая Пироговская,
1а; электронный адрес: info@asmok.ru.
Таким образом, национальное руководство по педиатрии в удобной и доступной
форме содержит всю необходимую информацию для практической деятельности
и непрерывного медицинского образования по педиатрии. Все приведённые мате-
риалы будут регулярно пересматриваться и обновляться не реже одного раза в
3-4 года. Дополнительную информацию о проекте «Национальные руководства»
можно получить на интернет-сайте: http://nr.asmok.ru.
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
Э — обозначение материалов, представленных на компакт-диске
•- обозначение торговых наименований лекарственных средств
обозначение не зарегистрированных в РФ лекарственных средств
®— обозначение аннулированных лекарственных препаратов
17-ОКС — 17-оксикортикостероиды
17-КС — 17-кетостероиды
2,3-ДФГ — 2,3-дифосфоглицерат
АА — апластические анемии
АГ — артериальная гипертензия
АД — артериальное давление
АДБ — анемия Дайемонда-Блекфэна
АДС — анатоксин дифтерийно-столбнячный
АДФ — аденозиндифосфат
АИГА — аутоиммунная гемолитическая анемия
АИН — аутоиммунная нейтропения
АКДС — анатоксин против коклюша, дифтерии, столбняка
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АЛТ — аланинтрансаминаза
АМФ — аденозинмонофосфат
АНФ — антинуклеарный фактор
АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АС — анкилозирующий спондилоартрит
АСЛ-0 — антистрептолизин О
ACT — аспарагинтрансаминаза
АТГ — антитела к тиреоглобулину
АТФ - аденозинтрифосфат
AT III — антитромбин III
АФ — анемия Фанкони
АФП — альфа-фетопротеин
АФС — антифосфолипидный синдром
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
БВ — болезнь Виллебранда
БПГН — быстропрогрессирующий гломерулонефрит
БЦЖ — живая лиофилизированная туберкулёзная вакцина
БШГ — болезнь Шёнлейна-Геноха
БЭН — белково-энергетическая недостаточность
ВВИГ — иммуноглобулин для внутривенного введения
ВД — врождённый дискератоз
ВЗК — воспалительные заболевания кишечника
ВИП —вазоинтестинальный пептид
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
Г-6-ФД — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГБМ — гломерулярная базальная мембрана
ГК — глюкокортикоиды
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
ГН — гломерулонефрит
ГОС — галактоолигосахариды
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 21
ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезни
ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свёртывание
ДЖ — дефицит железа
ДМ — дерматомиозит
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота (мтД^к - митохондриальная ДНК,
яДНК - ядерная ДНК)
ДСТ — дисплазия соединительной ткани
ДЦКЖ —длинноцепочечные жирные кислоты
ДЦНЖК —длинноцепочечные насыщенные жирн^е кислоты
ЖДА — железодефицитная анемия
ЖДС - железодефицитное состояние
ЖКБ — желчнокаменная болезнь
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЖМ — женское молоко
ЗЖМ — заменители женского молока
ИЛ - интерлейкин
ИМС — инфекции мочевой системы
ИМТ — индекс массы тела
ИППП — инфекции, передающиеся половым путё^
ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурцура
КНП — концентрат нативной плазмы
КОС — кислотно-основное состояние
КТ - компьютерная томография
КФС — концентрат факторов свёртывания
ЛГ — лютеотропный гормон
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛС — лекарственные средства
МДС — миелодиспластический синдром
МзПГН — мезангиопролиферативный гломерулонефрИТ
МИБП — медицинские иммунобиологические препараты
МКБ-10 — Международная классификация болезней ю-го пересмотра
МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
МПО — миелопероксидаза
МРТ — магнитно-резонансная томография
НАА — неспецифический аортоартериит
НАД — никотинамидадениндинуклеотид
НДСТ — недифференцированная дисплазия соедиНИТельной ткани
НМК — нарушение мозгового кровообращения
НПВП — нестероидные противовоспалительные Препараты
НПС - нижний пищеводный сфинктер
НС — нефротический синдром
НЯК — неспецифический язвенный колит
ОДН — острая дыхательная недостаточность
ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки
ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
ОПН — острая почечная недостаточность
ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция
ОРЗ — острое респираторное заболевание
ОСН — острая сердечная недостаточность
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ОХ — острый холецистит
ОЦК — объём циркулирующей крови
П8 — протеин S
ПККА — парциальная красноклеточная аплазия
ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
ПП — парентеральное питание
ПС — протеин С
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК - рибонуклеиновая кислота (мРНК - матричная РНК, тРНК — транспорт-
ная РНК)
РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»
РЭГ — реоэнцефалография
СД — сахарный диабет
СДГ — сукцинатдегидрогеназа
СЖ — сывороточное железо
СЗОДА — системные заболевания опорно-двигательного аппарата
СЗП — свежезамороженная плазма
СК — синдром Кавасаки
СКВ — системная красная волчанка
СКПК — стволовые клетки периферической крови
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СМ — синдром Марфана
СМА — синдром мальабсорбции
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
СРК — синдром раздражённого кишечника
СРНС — стероидрезистентный нефротический синдром
ССД — системная склеродермия
СТГ — соматотропный гормон
СФ — сывороточный ферритин
СЧНС — стероидчувствительный нефротический синдром
СЭД — синдром Элерса-Данло
Т3 — трийодтиронин
Т4 — тироксин
ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТКМ — трансплантация костного мозга
ГГГ — тиреотропный гормон
ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТЭД — транзиторная эритробластопения детей
УЗИ — ультразвуковое исследование
УП — узелковый полиартериит
УФО — ультрафиолетовое облучение
ФВ - фактор Виллебранда
ФД — функциональная диспепсия
ФКГ — фонокардиография
ФИО (-а) — фактор некроза опухолей (альфа)
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз
ХБП — хроническая болезнь почек
ХГ — хронический гастрит
ХГБ — хроническая гранулематозная болезнь
ХГД — хронический гастродуоденит
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 23
ХГН — хронический гломерулонефрит
ХГТ — хорионический гонадотропин
ХЛ —хронический лейкоз
ХЛЛ — хронический лимфатический лейкоз
ХМЛ — хронический миелоидный лейкоз
ХП — хронический панкреатит
ХПН — хроническая почечная недостаточность
XX — хронический холецистит
ЦВД — центральное венозное давление
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦИС — центральная нервная система
ЦС — цитотоксические средства
ЧБД —часто болеющие дети
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ — электрокардиография
ЭМ — электронная микроскопия
ЭМГ — электромиография
ЭП — энтеральное питание
ЭхоКГ — эхокардиография
ЭхоЭГ — эхоэнцефалография
ЭЭГ — электроэнцефалография
ЮАС — ювенильный анкилозирующий спондилоартрит
ЮДМ — ювенильный дерматомиозит
ЮП — ювенильный полиартериит
ЮПсА - ювенильный псориатический артрит
ЮСА — юношеский спондилоартрит
ЮССД — ювенильная системная склеродермия
ЯБ — язвенная болезнь
ЯБДК — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
у-ГТП — у-глутамилтранспептидаза
ANA (antinuclear antibodies) —антиядерные антитела
CGH (comparative genomic hybridization) —сравнительная геномная гибридизация
CHARGE (Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth, Genital hypoplasia,
Ear anomalies) — колобома, порок сердца, атрезия хоан, задержка роста, гипопла-
зия половых органов, аномалии ушей
FAD+ — флавиновый нуклеотид
FADH — восстановленный кофермент FAD*
FISH (fluorescence in situ hybridization) —флюоресцентная гибридизация in situ
Hb — гемоглобин
HLA (human leucocyte antigens) —антигены тканевой совместимости
Ht — гематокрит
IF — внутренний фактор
LAD (leukocyte adhesion deficiency) —дефицит адгезии лейкоцитов
LCAT — лецитин-холесгерол-ацилтрансфераза
LHON — Лебера наследственная офтальмопатия зрительного нерва
МАНА — микроангиопатическая гемолитическая анемия
МСН — среднее содержание гемоглобина в эритроците
МСНС — средняя концентрация гемоглобина в эритроците
MCV — средний объём эритроцита
24 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
MELAS — митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподоб-
ные эпизоды
MERF — миоклонус-эпилепсия и «рваные» красные волокна
МНС (major histocompatibility complex) —главный комплекс гистосовместимости
NAD* — адениновый нуклеотид
NADH — восстановленный кофермент NAD*
NARP — нейрогенная слабость, атаксия, пигментный ретинит
RDW — ширина распределения эритроцитов по объёму
RRF (ragged red fibres) — феномен «рваных» красных волокон
SAPHO — синовит, акне, пустулёз, гиперостоз, остеит
VATER (ВАТЕР) — (в)ертебральные дефекты, (а)нуса атрезия, (т)рахео(е)эзофа-
гальный свищ
WPW-синдром — синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта
Глава 1
Краткий очерк истории
отечественной педиатрии
Основы лечебной помощи детям возникли вместе с началом
врачевания — от первого контакта первого знахаря с первым боль-
ным или травмированным ребёнком — и обобщались в традициях
народной медицины, в которых, безусловно, наряду с рациональ-
ными рекомендациями было немало предрассудков и суеверий.
Следующим этапом было накопление и концентрация знаний,
открытие детских приютов и детских больниц.
В 1706 г. новгородский митрополит Иов открыл «Дом для неза-
коннорождённых и всяких подкинутых младенцев». По инициативе
и планам Ивана Ивановича Бецкого (1704-1795) и манифесту
Екатерины II от 1 сентября 1763 г. в 1764 г. в Москве и 1770 г. в
Петербурге, затем в Самаре и Саратове были открыты крупные
«Воспитательные дома с особливым гошпиталем для неимущих
родительниц». И.И. Бецкому принадлежат и рекомендации о гигие-
не, воспитании детей: «Краткое наставление... о воспитании, физи-
ческом развитии детей от их рождения до отрочества» (СПб., 1706)
и др. Воспитательные дома сохранились до 1918 г. Смертность в
них была чрезвычайно высока: выживало не более 20-25% детей,
а потому их называли «фабриками ангелов». Стоит вспомнить,
что, работая именно в Петербургском воспитательном доме в
1858-1868 гг., сформировался как детский врач один из классиков
отечественной педиатрии К.А. Раухфус.
Детские больницы как самостоятельные учреждения в России
были открыты в XIX в., как и в Европе (первая детская больница
открыта в Париже в 1802 г.).
В 1806 г. открылось детское отделение в терапевтической кли-
нике Медико-хирургической академии (МХА) в Санкт-Петербурге
(оно было закрыто в 1809 г. и повторно открыто в 1842 г. в акушер-
ской клинике МХА).
В 1834 г. в Санкт-Петербурге открыта первая детская больница
в России на 110 коек (Николаевская, ныне Санкт-Петербургская
детская больница № 5 им. Н.Ф. Филатова на 600 коек).
В 1842 г. в Москве — Бронная детская больница на 100 коек
(иыне больница им. Н.Ф. Филатова).
В 1844 г. в Санкт-Петербурге — Елизаветинская детская больни-
ца на 110 коек (далее им. Л. Пастера).
В 1869 г. в Санкт-Петербурге — детская больница принца
П.Г. Ольденбургского на 262 койки (ныне Санкт-Петербургская
26 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
детская больница № 19 им. К.А. Раухфуса). В течение 37 лет её возглавлял
К.А. Раухфус, и в 1880 г. она была признана лучшей детской больницей Европы.
В 1875 г. в Москве открыта Владимирская детская больница на 180 коек,
построенная по павильонному типу (проект К.А. Раухфуса).
Выделение педиатрии в самостоятельную медицинскую дисциплину произо-
шло в XIX в. Прежде детей лечили лишь на дому и самые общие вопросы методов
выхаживания детей излагали акушеры или терапевты. В России наиболее извест-
ны публикации С.Г. Зыбелина «Слово о правильном воспитании с младенчества в
рассуждении тела, служащем к размножению в обществе народа» (1775), «Слово
о способе, как предупредить можно немаловажную между прочими медленного
умножения народа причину, состоящую в неприличной пище, даваемой младен-
цам в первые месяцы их жизни» (1780); А.И. Данилевского «Слово о необходимых
средствах к подкреплению слабого младенческого возраста для размножения в
отечестве нашем народа» (1814).
В Московском университете в 1765-1804 гг. существовала кафедра анатомии,
хирургии и повивального искусства, где по ходу изложения основного курса очень
кратко рассматривали вопросы, касающиеся лечения детей. Отдельных лекций
по детским болезням не читали. В Петербургском университете медицинского
факультета не было.
Возникновение педиатрии в России как самостоятельной медицинской специ-
альности тесно связано с историей медицинского факультета Московского универ-
ситета и старейшего высшего медицинского образовательного учреждения — МХА,
основанной в Санкт-Петербурге в декабре 1798 г. по указу императора Павла I.
Петербургская школа педиатров
Предтечей отечественной педиатрии (так же как и основоположником отече-
ственного акушерства) следует считать профессора Повивального института
Максимовича-Амбодика Нестора Максимовича (1744-1812), который в
1784-1786 гг. опубликовал обширную книгу «Искусство повивания, или Наука о
бабичем деле...». Пятая часть этого труда, «содержащая краткое объяснение всего
того, что воспитывающим детей ведать и делать должно — касательно их природ-
ных свойств, воспитания, попечения от самого рождения до отроческого возраста;
описание болезней, младенцам приключающихся; примечания и наставления о
врачевании оных и надёжные средства к облегчению и предохранению детей от
немочей способствующие», объёмом 140 страниц содержала три раздела; «О ново-
рождённых младенцах, их качествах, природных свойствах, содержании, попе-
чении и воспитании»; «О причинах, препятствующих взращению и воспитанию
младенцев»; «О болезнях младенческих вообще». В мыслях Н.М. Максимовича-
Амбодика, изложенных в этом труде, находят отклик многие характерные черты
отечественной медицины и педиатрии.
Профилактическая направленность. Это видно уже из заглавия пятой части,
но приведём и некоторые цитаты. «Впускать воздух в детскую горницу полезно по
меньшей мере дважды в день, чаще надо выносить детей на свежий воздух, особен-
но в хорошую погоду. Прогулки детей на свежем воздухе предохраняют детей от
многих болезней». «Неумеренная теплота, духота ослабляют весь телесный состав.
Надлежит заблаговременно приучать детей к холоду и ко всем воздушным пере-
менам. Холодный воздух укрепляет тело». Речь идёт, как бы мы сейчас сказали, о
закаливании. Вероятно, труды Нестора Максимовича были одним из корней, на
котором выросла мысль Н.И. Пирогова: «Будущее принадлежит медицине про-
филактической».
Медицинское образование народа и этика. Н.М. Максимович-Амбодик
пишет о важности знания женщиной особенностей питания, поведения, одежды
во время беременности: «Беременная жена, как скоро почувствует, что она в своей
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 27
утробе зачала, сугубо обязывается всячески соблюдать добропорядочную жизнь и
благоповедение во всём её состоянию приличное; ибо она должна пещися не токмо
о предохранении собственного здравия, но ещё иметь попечение и о соблюдении
носимого ею утробного плода». Нестор Максимович категорически возражал про-
тив физического наказания детей и указывал, что «телесное наказание вселяет
в детей подлость, робость, неоткровенносгь, ложь и прочие пороки. Побои, без
сомнения, обращаются во вред здоровью». Он считал, что «полезно приучать
детей к сношению боли... внедрять в них ласковость, жалость, человеколюбие, вко-
ренять в их нежное сердце всё, что есть доброго и похвального, не допускать детей
мучить и убивать неповинную тварь, птичек, бабочек, портить вещи, поступать
худо, с презрением с рабами».
Безопасное (нетравматичное) акушерство. Н.М. Максимович-Амбодик,
будучи отцом русского акушерства, в то же время писал: «Поистине счастливы
жёны, кои с пособием природы рожают детей благополучно сами, не имея нужды в
помощи чужой». Он страстно боролся против предрассудков, суеверий, невежеств
в акушерстве, понимая, какой большой вред с далеко идущими последствиями
может причинить неумелое акушерское вмешательство.
Естественное вскармливание. «Материнское молоко — полезнейшее, надёж-
нейшее, ничем не заменимое питание», — писал Н.М. Максимович-Амбодик, счи-
тая, что прикорм в виде кашки из сухарей или крупы надо давать лишь после пяти
месяцев и вводить всякую новую пищу осторожно, постепенно, избегая резких
перемен. К сожалению, в середине прошлого века педиатры отошли от этих реко-
мендаций и лишь в 1980-90-х гг. к ним вернулись.
Рациональная фармакотерапия. Два века тому назад Н.М. Максимович-
Амбодик пришёл к заключению: «Чем простее, чем короче будут врачебные
предписания, чем менее много сложны будут аптекарские составы и чем больше с
природою согласно будет врачевание болезней, тем больше успехов от врачебной
науки и вящей пользы ожидать можно. Ко врачеванию младенческих болезней
едва требуются лекарства. По крайней мере, следует выбирать из них самые лег-
чайшие, да и то только при необходимой нужде». К этим словам нечего добавить,
в них заложены основы клинической фармакологии.
Любовь к больному как необходимое условие врачебной профессии.
Гражданственность. А.Ф. тур (1967) писал о Н.М. Максимовиче-Амбодике:
«Нельзя не отметить, что этот оригинально мысливший русский учёный и практи-
ческий врач, горячо любивший свою родину и свой народ, выдерживал нелёгкую
борьбу с иностранцами, стремившимися захватить русскую науку в свои руки и
насаждавшими спекулятивные принципы во врачебной практике». Он практиче-
ски создал русскую анатомическую, клиническую и ботаническую терминологию,
одним из первых начал преподавать, читать лекции на русском языке и эпиграфом
к выше названному основному труду свой жизни поставил следующую мысль:
«Здравый рассудок повелевает больше пещися о размножении народа, прилежном
соблюдении новорождённых детей, чем населением необработанной земли неиз-
вестными чужеземными пришельцами». Разве сегодня эта мысль не актуальна в
России?
Хотовицкий Степан Фомич (1796-1885), профессор МХА, был избран заве-
дующим кафедрой «Акушерства и вообще учения о женских и детских болезнях»
в 1836 г. С этого времени он начал впервые в высшей школе России читать систе-
матический курс детских болезней, не ограничиваясь болезнями новорождённых
и детей первого года жизни (как это обычно делали профессора акушерства), а как
полный курс педиатрии, включавший физиологию и патологию детей всех воз-
растных периодов, а также детские инфекции.
Лекционный курс С.Ф. Хотовицкого был первым в мире курсом педиатрии,
который входил в число обязательных для студента МХА дисциплин (за рубежом
28 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
эти курсы читали как приватные лишь для врачей, желающих совершенствоваться
в педиатрии).
Главной заслугой С.Ф. Хотовицкого следует считать то, что его труды знамено-
вали возникновение в России во второй четверти XIX в. начало подлинно научной
педиатрии. Он чётко сформулировал право педиатрии на самостоятельное суще-
ствование (как раздела медицины), а также её цели и задачи. Это даёт основание
считать его первым русским педиатром. Свои научные взгляды С.Ф. Хотовицкий
систематизировал в первом оригинальном русском руководстве по педиатрии
«Педиятрика» (СПб., 1847), где он выделил следующие положения, лежащие в
основе научной педиатрии.
• Отличие детского организма от организма взрослого заключается не в
меньшей величине его органов и меньшей силе отправлений, свойственных
человеческому организму, но в особенностях самого состава его органов и их
действий как в здоровом состоянии, так и в период его болезни.
• Органические и функциональные особенности ребёнка не неизменны.
Напротив, в ходе развития детский организм ни на один момент не остаётся
в одном и том же состоянии: количественные и качественные изменения в
строении и отправлениях детского организма совершаются непрерывно («от
утробы до могилы»).
• Изменения в тех или иных органах происходят не в одно и то же время: каждая
ткань, каждая часть тела имеет свои периоды развития. Вместе с тем «по окон-
чании каждого отдельного развития не только орган развившийся, но и целый
организм, и жизненный процесс его вступают в новое состояние, вовсе отлич-
ное от прежнего». Эта целостность организма подчёркнута С.Ф. Хотовицким
в его диссертации (1823): «Я держу перед глазами все функции организма и не
могу рассматривать их изолированно».
• В основе изменений детского организма, течения и проявлений заболеваний
лежат возрастные и индивидуальные особенности ребёнка. Поэтому изучение
и знание органических и динамических (т.е. физиологических) свойств дет-
ского организма, его реакции, семиотики и учёт всех этих отличий необходи-
мы при профилактике, распознавании и лечении детских заболеваний. При
этом должна быть принята во внимание индивидуальность («самоособость»)
заболевшего ребёнка, большая значимость для детского организма внешних
влияний и лёгкость возникновения общих реакций, нередко маскирующих
основное заболевание.
• Предварительное изучение и знание особенностей детского организма и его
реакций, детской семиотики, методики обследования и учёт всех этих особен-
ностей необходимы при распознавании и лечении детских заболеваний.
В 1836 г. при кафедре терапии МХА был открыт амбулаторный приём детей.
С.Ф. Хотовицкий постоянно стремился к созданию акушерской и детской клиник
и осуществил это в 1842 г., когда детская клиника (10 коек для детей до трёх лет)
в составе женской и акушерской клиники (на 34 койки) была повторно открыта
в МХА. Таким образом, уже на первых этапах становления педиатрии как само-
стоятельной учебной дисциплины появились отечественные традиции в методике
преподавания, в частности единение теоретического и практического обучения
студентов у постели больного.
До выхода в отставку в 1847 г. курс детских болезней читал С.Ф. Хотовицкий,
а после него эпизодически преподавали в течение одного-двух лет А.М. Хоменко,
Е.В. Пеликан (впоследствии видный судебный медик), И.М. Балинский (впо-
следствии известный психиатр и невролог), А.Я. Крассовский (крупный акушер-
гинеколог). К сожалению, все эти учёные вели лишь лекционный курс.
В феврале 1861 г. детское отделение расширили до 20 коек (2 палаты) и заведо-
вание клиникой, чтение лекционного курса, руководство практическими занятия-
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 29
ми студентов было поручено Ивану Ивановичу Радецкому (1835-1904), который
в том же году после успешной защиты диссертации («Патология катарального вос-
паления лёгких у новорождённых и грудных детей») был избран приват-доцентом,
т.е. была создана первая в России клиническая доцентура по курсу детских болез-
ней.
С весны 1862 г. преподавание педиатрии было передано приват-доценту
Михаилу Самуиловичу Зеленскому, который начинал свой курс с изложения
гигиены детского возраста, диететики, ухода за новорождёнными, подробного
ознакомления с естественным и искусственным вскармливанием ребёнка грудного
возраста, особенностями женского молока и его количественными и качествен-
ными изменениями в зависимости от различных физиологических и патологи-
ческих состояний. Раздел «Болезни нервной системы» разработан в программе
М.С. Зеленского с исчерпывающей на то время полнотой, и его по праву считают
первым в России педиатром-неврологом.
Флоринский Василий Маркович (1834-1899), профессор МХА (акушер-
гинеколог), с сентября 1865 г. приступил к чтению систематического курса педиа-
трии, объединив теоретический курс педиатрии с заведованием клиникой детских
болезней в одних руках. В связи с тем что в 1865 г. в МХА было организовано
систематическое клиническое преподавание педиатрии, этот год считают датой
основания первой в России кафедры детских болезней.
Быстров Николай Иванович (1841-1906) — первый в России профессор-
педиатр, докторскую диссертацию на тему «Действие бромистого аммония на
животный организм и терапевтическое употребление его в детской практике» защи-
тил 11 января 1869 г. Осенью 1870 г., после возвращения из заграничной команди-
ровки, Н.И. Быстров приступил по поручению Конференции Академии к чтению
курса педиатрии и заведованию клиникой детских болезней. В1874 г. кафедра дет-
ских болезней МХА получила постоянную базу — крыло Михайловской больницы
баронета Я.В Виллие, в котором она расположена и сейчас, и официальный статус.
Одна из заслуг Н.И. Быстрова в том, что он впервые в России вводит в своё пре-
подавание вопросы детского здравоохранения и организации детских лечебных
учреждений. Соответствующий пункт программы назывался «Смертность детей
первого возраста в России и других странах. Критический разбор условий, увели-
чивающих и уменьшающих смертность детей, устройство воспитательных домов,
детских больниц, приютов, школ».
В ноябре 1879 г. по инициативе Н.И. Быстрова Конференция МХА, «имея в виду
важное значение обязательного изучения детских болезней», постановила ввести
в экзамен лекаря и испытание по детским болезням. Н.И. Быстров — создатель
школы педиатров, в которой следует особо отметить профессоров Д.А. Соколова,
В.Е. Чернова, А.А. Киселя, В.П. Жуковского, В.Ф. Якубовича.
Раухфус Карл Андреевич (1835-1915) — выдающийся отечественный
педиатр. Был первым в России детским патологоанатомом (работая 10 лет в
Воспитательном доме, изучил более 1000 трупов детей). Первым в России занялся
детской отоларингологией: создал гортанное зеркало и ещё 17 усовершенствований
для диагностики и лечения ЛОР-патологии, описал отёк гортани, связок и подсвя-
зочного пространства как следствие инфекционного ларингита и др. Построенная
по его проекту больница принца Ольденбургского, открытая в 1869 г. и бывшая на
то время лучшей детской больницей в Европе (что подтверждает золотая медаль,
полученная в 1878 г. на выставке в Париже), носит сейчас его имя. Главным вра-
чом этой больницы он был в течение 37 лет и впервые в России выделил в ней
карантинное отделение, дезкамеру, клиническую и биохимическую лаборатории
и др. К.А. Раухфуса считают и первым в России детским кардиологом, так как
уже его докторская диссертация была посвящена врождённым порокам сердца у
детей, а в его больнице оказывали наиболее квалифицированную помощь детям
30 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
с врождёнными пороками сердца. Наблюдательный и вдумчивый клиницист, он
описал, в частности, укорочение перкуторного тона на стороне здорового лёгкого
при выпотном плеврите (треугольник Раухфуса). Учёный воспитал целую плеяду
крупных русских врачей, в том числе и профессоров.
Гундобин Николай Петрович (1860-1907) — ученик Н.А. Тольского и
Н.И. Быстрова, профессор и заведующий кафедрой детских болезней Военно-
медицинской академии (ВМА, 1897-1908). Н.П. Гундобина по праву считают одним
из основоположников русской научной педиатрии. За 11 лет, в течение которых он
руководил кафедрой детских болезней ВМА, было защищено 114 докторских дис-
сертаций, обобщённых им в капитальном труде «Особенности детского возраста»
(СПб, 1906). Эта книга сразу вошла в золотой фонд русской и мировой педиатрии
и была, наряду с капитальным руководством «Общая и частная терапия детского
возраста», настольной для педиатров на протяжении десятилетий. Н.П. Гундобин
активно участвовал в создании Союза борьбы с детской смертностью (1904), был
председателем отделения гигиены воспитания и образования, а также школьной
гигиены русского Общества охраны народного здравия (1900), написал пользовав-
шуюся широкой популярностью у матерей научно-популярную книгу «Воспитание
и лечение ребёнка до семилетнего возраста» (1907,1909,1913).
В день 200-летия ВМА (1998) её начальник, акад. РАМН Ю.Л. Шевченко, начи-
ная юбилейную речь, напомнил слова Николая Петровича: «Врачи одинаково
нужны в городах и сёлах, в народе и в войсках. Они должны служить и служат не
только целителями, но и проповедниками полезных и практических сведений из
гигиены и медицины. Необходимые силы для того, чтобы целыми годами, изо дня
в день видеть перед собой болезни и страдания во всех слоях общества, можно
почерпнуть только из искренней преданности и любви к человечеству. Без любви
к человечеству нет врача».
Шкарин Александр Николаевич (1876-1921) — профессор, в 1909-1921 гг.
начальник кафедры детских болезней ВМА, внёс весомый вклад в изучение осо-
бенностей различного вида обмена веществ, диететики больного и здорового
ребёнка, аномалии конституции. В начале прошлого века ежегодно он читал
8 лекций по диететике и издал их в виде книги «О кормлении здорового и больно-
го ребёнка» (СПб, 1909,1912). Кроме того, А.Н. Шкарин в 1910-1913 гг. впервые
в истории педиатрических русских клиник организовал отделение для грудных
детей, консультативные приёмы в амбулатории для них, создал молочную кухню.
Маслов Михаил Степанович (1985-1961) — профессор, акад. АМН СССР,
заслуженный деятель науки РФ, руководил кафедрой и клиникой детских болезней
Военно-медицинской академии (1921-1961) и кафедрой факультетской педиатрии
в Ленинградском педиатрическом медицинском институте (1935-1961).
Научные направления кафедр, руководимых М.С. Масловым, были такие:
1. Особенности детского возраста (акцент на возрастные биохимические и
функциональные особенности в норме и при патологии); конституция и аномалии
конституции; реактивность детского организма.
2. Этиология, патогенез, функциональная диагностика и лечение заболеваний
у детей (острые и хронические расстройства питания и пищеварения, гепатиты,
нефропатии, заболевания органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, сепсис
и септические состояния).
3. История педиатрии.
Лечебную деятельность М.С. Маслова характеризовал индивидуальный подход
к больному ребёнку с учётом и анализом особенностей его конституции и реактив-
ности. Разработанные М.С. Масловым новые методы лечения, в частности токсиче-
ской диспепсии, успешно внедрялись в повседневную практическую деятельность
педиатрических лечебных учреждений города и страны. Широкое их использова-
ние позволило существенно снизить число летальных исходов. М.С. Маслов был
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 31
первым отечественным педиатром, начавшим совместно с акад. АМН СССР хирур-
гом Петром Андреевичем Куприяновым разрабатывать проблему диагностики и
хирургического лечения врождённых пороков сердца и лёгких у детей. Учебники
и монографии М.С. Маслова («Учение об аномалиях конституции», «Детские
болезни», «Лекции по факультетской педиатрии», «Диагноз и прогноз» и др.) на
протяжении сорока лет были настольными книгами для отечественных педиатров,
переведены на многие иностранные языки: болгарский, сербский, корейский,
китайский, румынский и албанский. Среди учеников академика более двадцати
профессоров-педиатров.
Тур Александр Фёдорович (1894-1974) — профессор, академик АМН СССР,
лауреат Ленинской премии, заслуженный деятель науки РФ, с 1925 г. заведовал
рядом кафедр в Ленинградском педиатрическом медицинском институте. Один из
основоположников таких разделов отечественной педиатрии, как детская гема-
тология и эндокринология, неонатология, диететика, использование массажа и
гимнастики, закаливания в рациональном воспитании детей раннего возраста.
Книги А.Ф. Тура «Пропедевтика детских болезней» (издана 6 раз), «Справочник
по диететике детей раннего возраста» (издан 7 раз), «Физиология и патология
детей периода новорождённое™» (издана 4 раза), «Гематология детского возрас-
та» (издана 3 раза), «Рахит» (издан 2 раза) и другие были на протяжении десяти-
летий незаменимыми руководствами для отечественных педиатров. А.Ф. Т\р был
главным педиатром Ленинграда в тяжёлые годы его блокады во время Великой
Отечественной войны. Большинство современных ведущих педиатров Санкт-
Петербурга — ученики А.Ф Тура и М.С. Маслова
Соколов Дмитрий Александрович (1861-1915) — ученик Н.И. Быстрова,
организатор кафедры и клиник Женского медицинского института (1900, ныне
Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П. Павлова), первый
главный врач крупнейшей в Петербурге городской детской больницы на 400
коек (1904-1907), на базе которой в 1925 г. был открыт первый в стране
Научно-практический институт охраны материнства и младенчества и далее, в
1935 г., — Ленинградский педиатрический медицинский институт (ЛПМИ, ныне
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия),
разработавший проект индивидуального изолятора (бокс Соколова-Мельцера),
описавший дугообразную линию верхней границы укорочения перкуторного тона
при экссудативных плевритах (линия Соколова-Дамуазо).
Красногорский Николай Иванович (1882-1961) — ученик И.П. Павлова,
плодотворно применивший для исследования становления высшей нервной дея-
тельности у ребёнка методики и принципы И.П. Павлова, предложивший диету
для лечения детей с ночным энурезом (диета Красногорского), капсулу для сбора
слюны (капсула Красногорского).
Медовиков Пётр Сергеевич (1873-1941) — ученик Н.П. Гундобина, орга-
низатор и первый заведующий кафедрой детского туберкулёза ЛПМИ, крупный
фтизиатр и курортолог.
Данилевич Михаил Георгиевич (1882-1956) — ученик А.Н. Шкарина, выда-
ющийся детский инфекционист, создатель учения о перекрёстной инфекции и
системы профилактики внутрибольничных инфекций, в течение 26 лет заведо-
вавший кафедрой детских инфекций ЛПМИ, основатель ныне очень плодотворно
работающей школы детских инфекционистов, автор неоднократно переиздавав-
шихся учебника и руководства по детским инфекциям.
Воловик Аркадий Борисович (1892-1980) - заслуженный деятель науки РФ,
крупнейший детский кардиолог и ревматолог страны, впервые описавший латент-
ное течение ревматизма, верифицирующееся по сформированному митральному
стенозу, коронарит и инфаркт миокарда у детей, доброкачественный перикардит,
дующий тембр систолического шума при эндокардитах.
32 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
Воронцов Игорь Михайлович (1935-2007) — заслуженный деятель науки
РФ, выдающийся педиатр, гематолог, кардиолог и аллерголог, организатор дет-
ского здравоохранения, предложивший в частности, автора (в соавторстве с
А.В. Мазуриным) общепризнанного учебника «Пропедевтика детских болезней».
Велик вклад в развитие отечественной детской гематологии Ю.А. Котикова
(1897-1979) и А.М. Абезгауза (1898-1977); эндокринологии — В.Г. Баранова
(1899-1985), Л.М. Скородка (1939-1982) и В.Л. Лисс (1946-2003); нефрологии -
Э.И. Фридмана (1899-1959), А.А. Валентинович (1909-1976) и А.В. Папаяна
(1936-2002); организации детского здравоохранения и социальной педиатрии —
Ю.А. Менделевой (1883-1959), А.Н. Антонова (1884-1947), Н.Г.Веселова (1940-
1996); детских инфекций — А.Т. Кузьмичёвой (1908-1983), Г.А. Тимофеевой
(1921-1985); детской кардиологии и пульмонологии — К.Ф. Ширяевой (1928-
2000), реанимации и неотложной терапии — Э.К. Цыбулькина (1938-2001).
Из ныне здравствующих петербургских педиатров немало сделали для развития
кардиологии Н.В. Орлова, В.В. Юрьев; нефрологии — К.М. Сергеева и М.В. Эрман;
аллергологии — Д.С. Коростовцев и Г.А. Новик; эндокринологии — А.С. Стройкова;
пульмонологии — В.П. Алфёров, А.В. Богданова, К.М. Сергеева, М.Г. Чухловина;
гастроэнтерологии — Е.А. Корниенко, В.Ф. Привородский, В.А. Александрова,
И.Ю. Мельникова; педиатрической фармакологии — М.Л. Чухловина, И.В. Марко-
ва, И.Б. Михайлов; гинекологии детского возраста — Ю.А. Гуркин.
Московская школа педиатров
Тольский Николай Алексеевич (1832-1891) — основатель детского отделе-
ния (1868), клиники (1891) и кафедры (1888) детских болезней Московского уни-
верситета, московской школы педиатров; активный пропагандист профилактиче-
ской направленности медицины, один из основоположников школьной гигиены.
Филатов Нил Фёдорович (1847-1902) - выдающийся русский педиатр, по
общепринятому мнению, «отец русской клинической педиатрии». Выдающийся
клиницист, впервые выделивший как самостоятельные заболевания идиопати-
ческое воспаление лимфатических желёз (инфекционный мононуклеоз, ранее
называвшийся болезнью Филатова-Пфейфера), скарлатинозную краснуху и впер-
вые описавший отрубевидное шелушение на слизистой оболочке щёк как ранний
признак кори (симптом Филатова), специфический запах изо рта при дифтерии,
«скарлатинозное сердце» и безбелковые отёки как признак «скарлатинозного
нефрита». Н.Ф. Филатов впервые в России применил противодифтерийную сыво-
ротку, а также люмбальную пункцию для диагностики менингита. Его монографии
«Семиотика и диагностика детских болезней» (1890), «Лекции об острых инфек-
ционных болезнях у детей» (1885, 1895), «Краткий учебник детских болезней»
(издавался 12 раз!), «Клинические лекции» (1890,1902,2007) стали золотым фон-
дом отечественной педиатрии и переведены на основные европейские языки.
Кисель Александр Андреевич (1859-1938) в начале свой врачебной дея-
тельности работал в детской клинике Военно-медицинской академии под руко-
водством проф. Н.И. Быстрова, где в 1887 г. защитил докторскую диссертацию.
А.А. Кисель с 1910 г. заведовал кафедрой детских болезней медицинского факуль-
тета Московского университета (ныне Медицинская академия им. И.М. Сеченова).
Известен как один из организаторов педиатрического факультета в ныне Россий-
ском медицинском университете, горячий сторонник профилактического направ-
ления в педиатрии и использования природных факторов (воздух, солнце, вода)
как для предупреждения, так и для лечения болезней детей, санаторно-курортного
лечения, наблюдения за естественным течением болезни. Он описал хроническую
туберкулёзную интоксикацию, выделил «большие» симптомы ревматизма (крите-
рии Киселя-Джонса). Будучи сторонником минимальной фармакотерапии у детей
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 33
и применения медикаментов с доказанным эффектом, он подчёркивал, что склон-
ность течения большинства заболеваний у детей — выздоровление.
Сперанский Георгий Несторович (1873-1968) — выдающийся педиатр,
ученик Н.Ф. Филатова, Герой социалистического труда, акад. АМН СССР и
чл.-кор. АН СССР, основатель (1922) и многолетний редактор старейшего отече-
ственного журнала «Педиатрия» (сейчас журнал носит его имя). Был одним из
основоположников организации системы охраны материнства и детства в России.
Ещё в 1908 г. он организовал в Москве консультацию для матерей по уходу за
грудными детьми и был одним из первых педиатров, начавших работать в родиль-
ном доме (1906), редактор и основной автор учебника «Болезни раннего детского
возраста» (1934). Исследования Г.Н. Сперанского и его школы в области рас-
стройств питания и пищеварения у детей раннего возраста, неонатологии, сепсиса,
пневмоний у детей грудного возраста, нефрологии и т.д. отличаются новизной
мысли, большой практической значимостью. Он был горячим сторонником про-
филактического направления педиатрии, организации перинатальной службы и
специализированных родильных домов.
Таболин Вячеслав Александрович (1926-2007) — ученик Г.Н. Сперанского,
акад. АМН СССР, в течение 40 лет заведовавший кафедрой госпитальной педиа-
трии (ныне детских болезней № 2) 2-го Московского государственного медицин-
ского института им. Н.И. Пирогова (ныне Российский государственный меди-
цинский университет), один из основоположников современной неонатологии.
Основал школу учёных педиатров (под его руководством защищено 43 докторских
и 140 кандидатских диссертаций). Труды В.А. Таболина и его учеников способ-
ствовали снижению ранней детской смертности, развитию клинической генетики
и многих других разделов педиатрии.
Мазурин Андрей Владимирович (1923-2001) — чл.-кор. РАМН, лауре-
ат Государственной премии СССР, заслуженный деятель науки РФ, участник
Великой Отечественной войны, заведующий кафедрой пропедевтики детских
болезней (1967-1989) 2-го Московского государственного медицинского институ-
та им. Н.И. Пирогова (ныне Российский государственный медицинский универси-
тет), выдающийся отечественный педиатр, гематолог и гастроэнтеролог.
Следует назвать также следующих видных московских педиатров. Н.С. Корсаков
(1859-1925) — ученик Н.А. Тольского и Н.Ф. Филатова, возглавивший после смер-
ти Нила Федоровича кафедру детских болезней МГУ, известен своими работами о
патогенезе рахита, инфекционного мононуклеоза и способностями исключитель-
ного диагноста и клинициста. А.А. Колтыпин (1883-1942) — ученик А.А. Киселя,
выдающий инфекционист, разработал единый принцип классификации инфек-
ций, учение о фазах инфекционного процесса (выделил три фазы: токсическую,
аллергическую и фазу вторичной микробной инвазии) и инфекционном сердце.
В.И. Молчанов (1898-1959) — ученик Н.Ф. Филатова, в течение 28 лет возглавлял
кафедру детских болезней МГУ, внёс существенный вклад в изучение патогенеза
детских инфекций, в частности скарлатины, стоял у истоков детской эндокри-
нологии в нашей стране, автор (вместе с Ю.Ф. Домбровской и Д.Д. Лебедевым)
учебника «Пропедевтика детских болезней» и монографий о задержках роста
и развития у детей, о Н.Ф. Филатове. Ю.Ф. Домбровская (1891-1976) — уче-
ница В.И. Молчанова, организовала отделение для грудных детей и молочную
кухню при детской клинике МГУ, разрабатывала проблемы детской пульмоно-
логии, витаминной недостаточности. Л.А. Исаева (1925-1991) активно работа-
ла в области изучения и лечения диффузных болезней соединительной ткани.
А.И. Доброхотова (1884-1958) — соратница Г.Н. Сперанского, много сделала для
организации рациональной диагностики, лечения и профилактики острых детских
инфекций, в частности кори, коклюша и скарлатины. Д.Д. Лебедев (1884-1970) —
ученик Н.С. Корсакова, внёс существенный вклад в изучение патогенеза ревма-
34 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
тизма и тонзиллогенной интоксикации, особенностей реактивности детей разного
возраста. М.И. Мартынова (1925-2002) — замечательный педиатр-эндокринолог.
Из ныне здравствующих московских профессоров-педиатров выдающийся вклад
в изучение проблем генетики, физиологии и патологии обмена веществ, этики и
деонтологии, организации научных исследований в педиатрии внёсЮ.Е. Вельтищев;
детской гематологии — Н.С. Кисляк, А.Г. Румянцев, А.А. Масчан; детских инфек-
ций — Н.И. Нисевич и В.Ф. Учайкин; детской гастроэнтерологии — А.А. Баранов,
М.Я. Студеникин, А.М. Запруднов, Ю.Г. Мухина, С.М. Бельмер, Л.А. Харитонова,
П.Л. Щербаков; эндокринологии — Э.П. Касаткина, Ю.А. Князев; пульмонологии —
В.К. Таточенко, С.В. Рачинский; аллергологии — И.И. Балаболкин, В.А. Ревякина,
Л.С. Намазова; неонатологии — Г.М. Дементьева, Н.Н. Володин, Г.А. Самсыгина,
Г.В. Яцык, Е.Н. Байбарина и Д.Н. Дегтярёв.
Кафедры педиатрии в других городах России были организованы также в
конце XIX - начале XX вв.: в Казани (1881, проф. Н.А. Толмачёв), в Киеве
(1889, проф. В.Е. Чернов), в Харькове (1889, проф. М.Д. Пономарёв), в Томске
(1901, проф. С.М. Тимашев), в Новороссийске (1904, проф. В.Ф. Якубович), в
Саратове (1912, проф. И.Н. Быстренин), в Перми (1920, проф. П.И. Пичугин),
в Симферополе (1921, проф. А.В. Попов), в Омске (1922, проф. О.Д. Соколова-
Пономарёва), в Ярославле (1921, проф. В.П. Жуковский), в Астрахани (1926,
проф. А.Н. Федорович), в Самаре (1932, проф. В.М. Курзон) и т.д.
В конце XIX в. появились и первые кафедры педиатрии в Европе — в Берлине
(1872), Париже (1879), Неаполе (1886).
Педиатрический факультет в Москве и педиатрический институт (как высшее
учебное заведение) в Ленинграде были открыты в 1935 г.
ПЕДИАТРИЧЕСКИЕ ЖУРНАЛЫ
Первый отечественный педиатрический журнал «Детская медицина» издавал с
1896 по 1905 гг. в Москве на личные средства один из основоположников отече-
ственной детской хирургии Л.П. Александров (1857-1929). В 1911 г. в Петербурге
Д.А. Соколов начал издавать журнал «Педиатрия». Издание его прекратилось в
1914 г. в связи с тяжёлой болезнью, а затем смертью Д.А. Соколова. В 1922 г. в
Москве, под редакцией Г.Н. Сперанского, началось издание «Журнала по изуче-
нию раннего возраста», переименованного в 1934 г. в «Советскую педиатрию»,
а в 1936-м — в «Педиатрию». Г.Н. Сперанский возглавлял его почти полвека
(1922-1969). Сейчас «Педиатрия» издаётся как журнал им. Г.Н. Сперанского.
В 1916-1918 гг. в Петербурге выходил журнал «Охрана материнства и младен-
чества» (ред. Н.А. Русских, В.П. Герасимович и П.С. Медовиков), а в Ленинграде
с 1929 по 1942 гг. — журнал «Вопросы педиатрии, педологии и охраны мате-
ринства и детства» (с 1936 г. «Вопросы педиатрии и охраны материнства и дет-
ства»), главным редактором которого была директор Педиатрического института
проф. Ю.А. Менделева. С 1946 по 1953 гг. журнал издавался в Ленинграде (глав-
ный редактор М.С. Маслов), а с 1956-го — в Москве под названием «Вопросы
охраны материнства и детства» (главным редактором на протяжении длитель-
ного времени была акад. РАМН Н.И. Нисевич), который сегодня выходит под
названием «Российский вестник перинатологии и педиатрии» (главный редактор
акад. РАМН Ю.Е. Вельтищев, затем проф. А.Д. Царегородцев). В конце 90-х гг.
также в Москве стали выходить под редакцией президента Союза педиатров
России акад. РАМН А.А. Баранова два новых педиатрических издания «Детский
доктор» и «Российский педиатрический журнал», которые в дальнейшем были
объединены в журнал «Вопросы современной педиатрии». Уже в XXI в. стали изда-
ваться журналы «Вопросы практической педиатрии» (акад. РАМН Н.Н. Володин),
«Педиатрическая клиническая фармакология» (проф. Л.С. Намазова), «Вопросы
детской диетологии» (акад. РАМН В.А. Тутельян), «Вопросы гематологии/онко-
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 35
логии и иммунологии в педиатрии» (чл.-кор. РАМН А.Г. Румянцев), «Детская
больница» (проф. Н.Н. Ваганов), «Вестник педиатрической фармакологии и
нутрициологии» (проф. А.Д. Царегородцев), «Детская гастроэнтерология»
(проф. А.И. Волков).
Научно-исследовательские педиатрические институты впервые были организо-
ваны в 1922 г. в Москве (ныне НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей
РАМН) и в 1925 г. в Ленинграде (ныне Санкт-Петербургская государственная педи-
атрическая медицинская академия). Сейчас в России 18 научно-исследовательских
институтов разного профиля педиатрического направления.
ПОВЫШЕНИЕ КВАЛИФИКАЦИИ ПЕДИАТРОВ
Первоначально повышение квалификации педиатров и профессиональная
переподготовка проходили по желанию врача при детских больницах, кафед-
рах педиатрии. В 1885 г. в Петербурге по инициативе Великой княгини Елены
Павловны был открыт Клинический институт — первое в мире учреждение, пред-
назначенное для повышения квалификации врачей (ныне Санкт-Петербургская
академия последипломного образования), а в 1931 г. в Москве — Центральный
институт усовершенствования врачей (ныне Российская академия последиплом-
ного образования). В этих учреждениях созданы и кафедры педиатрии. Сегодня в
России функционируют 26 кафедр педиатрии (в рамках как перечисленных акаде-
мий, так и факультетов повышения квалификации и профессиональной перепод-
готовки различных высших медицинских образовательных учреждений в разных
городах страны), где педиатры не реже раза в пять лет обязаны повышать свою
квалификацию.
ОБЩЕСТВА И СЪЕЗДЫ ПЕДИАТРОВ
Первое в России (второе в Европе) Общество детских врачей было органи-
зовано Н.И. Быстровым в Петербурге в декабре 1885 г. (в Москве - в 1892 г.
Н.Ф. Филатовым). В 1904 г. в Петербурге был создан Союз борьбы с детской
смертностью, в 1909 г. в Москве — Общество борьбы с детской смертностью, в
1913 г. — Всероссийское попечительство об охране материнства и младенчества.
Определённую положительную роль в создании системы помощи матерям и детям
сыграли такие общественные организации, как Русское общество охраны народ-
ного здравия (1877), Общество попечения о бедных и больных детях («Синий
крест», 1882) и др.
Первый съезд детских врачей России состоялся 27-31 декабря 1912 г. в
Санкт-Петербурге и открыл его приветственной речью К.А. Раухфус, председа-
тель организационного комитета. Было внесено предложение об организации
Всероссийского общества детских врачей, но это не было осуществлено, а на
IV Всероссийском съезде детских врачей, который проходил в Москве с 30 мая по
4 июня 1927 г. было принято решение о создании Всесоюзного общества детских
врачей. Первый председатель правления Общества проф. А.А. Кисель был избран
на V съезде педиатров (1935). На VI Всесоюзном съезде педиатров (1947) пред-
седателем Общества стал акад. АМН СССР Г.Н. Сперанский, возглавлявший его
затем в течение 25 лет. На VIII съезде Всесоюзного общества детских врачей (1962)
председателем правления избрана акад. АМН СССР Ю.Ф. Домбровская, через
10 лет её сменил на этом посту акад. АМН СССР М.Я. Студеникин, возглавлявший
общество вплоть до распада СССР. В феврале 1994 г. проводится Учредительная
конференция Союза педиатров России, преемника Всесоюзного и Всероссийского
обществ детских врачей. Председателем Исполкома Союза педиатров России изби-
рают акад. РАМН А.А. Баранова. Союз педиатров России ежегодно проводил свои
конгрессы (всего 11). Конгрессы стали продолжением съездов Всероссийского
общества детских врачей (организованного в 1959 г. акад. АМН СССР А.Ф. Туром
36 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ
и после его смерти возглавлявшегося акад. АМН СССР В.П. Бисяриной,
чл.-кор. АМН СССР А.В. Мазуриным). С 19 по 23 февраля 2008 г. в Москве про-
ходил XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Теперь
Конгрессы педиатров проводятся ежегодно и раз в 4 года — съезды, на которых
педиатры привлекают внимание законодателей и исполнительной власти, орга-
нов здравоохранения, широкой общественности, СМИ к наиболее острым и
злободневным проблемам детского здравоохранения. В частности, в резолюции
XII Конгресса педиатров России указано: «В стране сохраняются негативные тен-
денции динамики основных показателей, характеризующих состояние здоровья
детского населения. Растёт заболеваемость и инвалидность детского населения,
сохраняется достаточно высокий уровень смертности. Более 40% детей рождаются
больными или заболевают в периоде новорождённости. Заболеваемость ново-
рождённых в 2006 г. составила 5883,7 на 10 000 родившихся живыми. В среднем
каждый десятый младенец рождается недоношенным и с низкой массой тела. В
течение последнего пятилетия среди детей первого года жизни частота отдельных
классов и групп болезней увеличилась на 13-23%. Общая заболеваемость детей
всех возрастов (до 17 лет включительно) ежегодно увеличивается на 5-6%. Среди
детей отмечается преимущественный рост хронической патологии. Её доля в
структуре всех нарушений здоровья в настоящее время достигает 30-32%». В связи
с этим приняты обращения с конкретными планами по совершенствованию служ-
бы охраны материнства и младенчества в Государственную Думу Федерального
Собрания и Правительство Российской Федерации.
Педиатры России могут гордиться: единственным положительным сдвигом в
здравоохранении России после распада СССР стало ежегодное, пусть и небольшое,
но неуклонное, снижение младенческой смертности, прежде всего неонатальной.
Впрочем, ещё в 1978 г. в заключительных документах Конференции ВОЗ по пер-
вичной медико-санитарной помощи (Алма-Ата) указывалось, что СССР в первой
половине XX в. создана лучшая в мире система детского здравоохранения, обе-
спечивающая быструю квалифицированную бесплатную помощь детям с первого
дня болезни. Однако возникает вопрос: почему же показатели здоровья женщин и
детей, и в первую очередь младенческой и детской смертности, у нас в конце XX в.,
да и в наступившем веке намного хуже, чем в развитых странах? Ответ не прост.
• Несомненно, начавшаяся в мире во второй половине XX в. бурная научно-
техническая революция в нашей стране охватила лишь военно-промышленный
комплекс и практически не коснулась медицинской промышленности, меди-
цины.
• В годы Великой Отечественной войны было уничтожено 40 тыс. больниц и
поликлиник. Восстановление разрушенной и опустошённой страны потребо-
вало огромных материальных затрат.
• К сожалению, как в послевоенные годы, так и сейчас медицина финансиро-
валась по остаточному принципу — около 2-3% дохода от валового нацио-
нального продукта шло и идёт на здравоохранение, тогда как в развитых
странах — 8-13%.
• Низкая и фиксированная заработная плата медицинских работников, даже
сейчас в разы более низкая, чем средняя зарплата по стране, создаёт есте-
ственные трудности для полноценной работы медиков, не даёт стимулов для
развития.
• До сих пор нет ответственности государства, Президента за состояние здо-
ровья народа, хотя ещё в 1760 г. И.Л. Данилевский в Московском универси-
тете защитил диссертацию на степень доктора медицины «Государственная
власть — лучший лекарь». В большинстве развитых стран происходит зако-
нодательное обогащение поваренной соли йодом, молочных продуктов вита-
минами А и D, хлебобулочных изделий витаминами В,, В2, РР, Вс, Fe, а у нас
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ПЕДИАТРИИ 37
нет. Наши федеральное и региональные законодательства не приведены в
соответствие с Конвенцией ООН «О правах ребёнка».
• Недооценивается роль профессиональных медицинских обществ при при-
нятии государственных решений по тем или иным медицинским вопросам,
сертификации врачей, медицинских учреждений. Примером может быть
национальный проект «Здоровье», в общем-то направленный на хорошее, но
не согласованный с медицинской общественностью.
• К сожалению, в нашей стране даже у медиков определённой специальности,
в том числе и педиатров, очень часто нет единства взглядов по узко специ-
альным вопросам, и чуть ли не в каждом крупном городе или на кафедре
есть свои классификации тех или иных болезней, свои подходы к лечению.
Как ни вспомнить А.К. Толстого: «Страна у нас богата, порядка только нет».
К счастью, во второй половине 1990-х гг. в педиатрии эти тенденции стали
уменьшаться, приняты национальные договорённости по первичной помощи
новорождённым в родильной комнате и ряду других аспектов перинатальной
патологии, бронхиальной астмы, атопического дерматита, лечению острых
лейкозов и ещё некоторых гематологических заболеваний.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Бетюцкая А.В. Н.А Тольский. — М.: Медгиз, 1953. — 221 с.
Бисярина В.П. О.Д. Соколова-Пономарёва. — М.: Медицина, 1989. — 63 с.
Вайль В.С. Первый русский педиатр Хотовицкий. — Л.: Медгиз, 1949. — 126 с.
Вайль В.С. Один из основоположников научной педиатрии Н.П. Гундобин. — Сталинабад:
Труды Сталинабадского медицинского института им. Абу Али Ибн-Сино (Авиценны). —
Т. 26. - 1957. - 127 с.
Вайль В.С. Очерки по истории русской педиатрии. — Сталинабад: Труды Сталинабадского
медицинского института им. Абу Али Ибн-Сино (Авиценны). — Т. 42. — 1959.— 119 с.
Конюс Э.М. Истоки русской педиатрии. - М.: Медгиз, 1946. - 414 с.
Конюс Э.М. А.А. Кисель и его школа. — М.: Медгиз, 1949. — 346 с.
Конюс Э.М. Пути развития советской охраны материнства и младенчества (1917-
1940). - М.: ЦИУВ, 1954. - 402 с.
Маслов М.С. К.А. Раухфус. — Л.: Медгиз, 1960. — 118 с.
Микиртичан Г.Л. М.С. Маслов (1885-1961). — М.: Медицина, 1990. - 175 с.
Микиртичан Г.Л., Суворова Р.В. История отечественной педиатрии. — СПб.: ГПМА,
1998. - 155 с.
Молчанов В.И. Н.Ф. Филатов. - М.: Медгиз, 1947. — 90 с.
Сперанский Г.Н. Московские педиатрические школы. — М.: Медгиз, 1949. — 32 с.
Сперанский Г.Н., Домбровская Ю.Ф., Жуковский М.А Очерки истории отечественной
педиатрии // Руководство по педиатрии / Под ред. Г.Н. Сперанского. — М.: Медицина,
1965. - Т. 10. - С. 621-720.
Тарасов О.Ф., Шабалов Н.П. А.Ф. Тур. — М.: Медицина, 1980. — 127 с.
Тур А.Ф. М.С. Маслов. — М.: Медицина, 1969. — 52 с.
Чумаевская О.А. Г.Н. Сперанский. — М.: Медицина, 1973. — 80 с.
Шабалов Н.П. Старейшая в России кафедра педиатрии. — СПб.: ВМА, 2001. — 47 с.
Глава 2
Организация работы
детской поликлиники
Основное организационное звено государственной систе-
мы первичной эпидемиологической, социально-гигиенической и
лечебно-профилактической помощи детскому населению — детские
поликлиники (городские, консультативно-диагностические, сто-
матологические), а главная фигура — врач-педиатр общей практи-
ки, имеющий междисциплинарную поликлиническую подготовку.
Основную часть врачей-педиатров страны, которых более 65 тыс.,
составляют эти специалисты. К ним относятся участковые педи-
атры, врачи школьно-дошкольных и подростковых отделений,
врачи домов ребёнка, реабилитационных, санаторно-курортных и
медико-социальных центров, отделений и станций неотложной и
скорой помощи.
Порядок организации деятельности и структура детской поли-
клиники определены Приказом Минздравсоцразвития РФ № 56 от
23.01.2007. В соответствии с этим Приказом детская поликлиника
осуществляет:
❖ диагностику и лечение различных заболеваний и состояний;
❖ антенатальную охрану плода (патронаж беременных педиа-
тром);
❖ первичный патронаж новорождённых и детей раннего возраста
в установленные сроки;
❖ оказание первой (доврачебной, врачебной) и неотложной
медицинской помощи детям при острых заболеваниях, трав-
мах, отравлениях и других неотложных состояниях, оказание
медицинской помощи детям врачами-специалистами, своевре-
менное направление их на госпитализацию;
❖ установление медицинских показаний и направление детей
в лечебно-профилактические учреждения государственной
системы здравоохранения для получения специализированных
видов медицинской помощи;
❖ динамическое медицинское наблюдение за ростом и развитием
ребёнка, в том числе физическим и нервно-психическим, за
детьми с хронической патологией, детьми-инвалидами, состоя-
щими на диспансерном учёте, их своевременное оздоровление,
в том числе детей, имеющих право на получение набора соци-
альных услуг;
❖ профилактические мероприятия по предупреждению и сни-
жению заболеваемости, выявлению ранних и скрытых форм
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 39
заболеваний, социально значимых заболеваний, в том числе гепатитов В и С,
ВИЧ-инфекции, выявлению факторов риска заболеваний, инвалидности,
смертности;
❖ проведение профилактических осмотров детей раннего возраста, а также
детей в декретированные возрастные сроки, в том числе работающих под-
ростков;
❖ диспансерное наблюдение детей с наследственными заболеваниями, выяв-
ленными в результате неонатального скрининга, и патронаж семей, имеющих
детей указанной категории;
❖ оказание консультативной, диагностической, лечебной, медико-социальной
помощи детям с острыми и хроническими заболеваниями, детям-инвалидам;
❖ оказание дополнительной медицинской помощи детям, имеющим право на
получение набора социальных услуг;
❖ организацию медицинской помощи по восстановительной медицине;
❖ экспертизу временной нетрудоспособности;
❖ направление детей на медико-социальную экспертизу;
❖ работу по охране репродуктивного здоровья подростков;
❖ врачебное консультирование и медицинскую профессиональную ориентацию
с учётом состояния здоровья детей;
❖ медико-социальную подготовку детей к поступлению в образовательные
учреждения и контроль над течением адаптации;
❖ медицинское обеспечение подготовки юношей к военной службе;
❖ выполнение профилактической и лечебно-оздоровительной работы в образо-
вательных учреждениях;
❖ контроль организации рационального питания детей раннего возраста, а также
детей, воспитывающихся и обучающихся в образовательных учреждениях;
❖ санитарно-гигиеническое воспитание и образование, проведение работы по
формированию здорового образа жизни среди детей, в том числе в образова-
тельных учреждениях и семьях;
❖ врачебный контроль над детьми, занимающимися физической культурой и
спортом;
❖ медицинское обеспечение детей в учреждениях отдыха и оздоровления;
❖ передачу детей по достижении соответствующего возраста на медицинское
обслуживание в городскую (районную) поликлинику;
❖ проведение медицинских осмотров учащихся образовательных учреждений
перед началом и в период прохождения практики в организациях, работники
которых подлежат предварительным и периодическим медицинским осмо-
трам;
❖ выполнение индивидуальных программ реабилитации детей-инвалидов
(медицинские аспекты);
❖ диагностическую и лечебную работу на дому и в амбулаторных условиях;
❖ обеспечение работы стационара на дому, дневного стационара;
❖ проведение санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприя-
тий, вакцинопрофилактики в установленном порядке;
❖ оказание медико-социальной и психологической помощи детям и семьям,
имеющим детей;
❖ работу по сохранению и пропаганде грудного вскармливания;
❖ контроль над выполнением режима, своевременным проведением мероприя-
тий по профилактике алиментарных расстройств, рахита, анемии и разработ-
ку комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий;
❖ установление медицинских показаний и направление детей на санаторно-
курортное лечение, в том числе детей, имеющих право на получение набора
социальных услуг;
40 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
❖ внедрение новых профилактических, диагностических и лечебных техноло-
гий;
❖ организационно-методическую работу и планирование деятельности поли-
клиники;
❖ анализ работы поликлиники, в том числе анализ эффективности диспансер-
ного наблюдения.
В структуре детской поликлиники предусмотрена организация семи отде-
лений: лечебно-профилактического (педиатрического), консультативно-
диагностического, организации медицинской помощи в образовательных учреж-
дениях, неотложной помощи, восстановительной медицины, медико-социальной
помощи и информационно-аналитического; дневного стационара и стационара на
дому. Поликлиника может организовать на территории обслуживания врачебные
и фельдшерские здравпункты.
Должности врачей для приёма детей и подростков в поликлинике, оказания
медицинской помощи в учреждениях дошкольного, начального общего, основ-
ного общего, среднего (полного) общего, специального образования, начального
и среднего профессионального образования, на дому и другой амбулаторно-
поликлинической работы устанавливаются из следующего расчёта (табл. 2-1).
Таблица 2-1. Должности врачей для приёма и обслуживания детей и подростоков
Наименование должностей Число должностей на 10 тыс. детей до 17 лет 11 мес 29 дней, обслуживаемых в поликлинике
Педиатр участковый 12,5
Детский хирург 0,5
Травматолог-ортопед 0,75
Детский уролог-андролог 0,5
Акушер-гинеколог 1,25
Оториноларинголог 1,25
Офтальмолог 1,5
Невролог 1,5
Кардиолог (ревматолог) 0,3
Детский эндокринолог 0,5
Детский онколог (гематолог) 0,1
Аллерголог-иммунолог 0,2
Нефролог 0,2
Гастроэнтеролог 0,2
Характерные особенностями профессиональной деятельности специалистов
первичного звена здравоохранения:
❖ осуществление проспективного мониторинга здоровья детского населения;
о- профилактика инфекционных и соматических заболеваний;
❖ лечение заболевших детей на дому, в поликлинике, в организованных детских
коллективах;
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 41
о обеспечение неотложной догоспитальной диагностики, первой врачебной
помощи и диспетчерских функций;
❖ диспансеризация здоровых, детей групп риска и больных детей;
❖ медицинская и социальная реабилитация;
❖ санитарно-просветительная и санитарно-гигиеническая работа с родителями,
в детских дошкольных учреждениях, школах, домах ребёнка, специализиро-
ванных детских учреждениях, решение медико-социальных проблем детей и
семей.
Важный раздел работы врача-педиатра общей практики — организация и
координация междисциплинарного взаимодействия с узкими специалистами-
педиатрами, детскими хирургами, акушерами-гинекологами, урологами-
андрологами, гигиенистами и специалистами Госсанэпиднадзора. Врач-педиатр
общей практики обеспечивает информационное взаимодействие с семьей в обла-
сти развития и здоровья ребёнка; специалисты педиатрического и хирургического
профиля выступают консультантами врача-педиатра общей практики в смежных
вопросах диагностики, лечения и профилактики нарушений здоровья детей.
Основные учётные медицинские документы участкового врача-педиатра:
о история развития ребёнка (учётная форма № 112/у);
❖ паспорт врачебного участка (педиатрического) (учётная форма № 030/у-пед);
о ведомость учёта врачебных посещений в амбулаторно-поликлинических
учреждениях, на дому (учётная форма № 039/у-02).
Учётная форма «Паспорт врачебного педиатрического участка» утверждён
Приказом Минздравсоцразвития РФ от 09.02.2007 № 102.
Для оценки работы участкового врача-педиатра детской поликлиники пред-
ложены унифицированные критерии (Приказ Минздравсоцразвития РФ от
19.04.2007 № 283). Так, профилактическую работу участковых врачей-педиатров
оценивают по следующим показателям.
• Охват дородовыми патронажами беременных. Показатель рассчитывается
путём умножения количества проведённых дородовых патронажей беремен-
ных на 100 и деления на количество подлежащих дородовым патронажам
беременных.
• Охват патронажем детей первого года жизни. Показатель рассчитывается
путём умножения количества проведённых врачебных патронажей детей
первого года жизни на 100 и деления на количество плановых врачебных
патронажей детей первого года жизни.
• Полнота охвата профилактическими осмотрами детей. Показатель рассчиты-
вается путём умножения числа детей, прошедших профилактический осмотр,
на 100 и деления на число детей соответствующего возраста, подлежащих
профилактическим осмотрам.
• Полнота охвата детей профилактическими осмотрами должна составлять
не менее 95% общего числа детей соответствующего возраста, подлежащих
профилактическим осмотрам, в том числе детей первого года жизни — 100%
(в возрасте 1,3, 6,9 и 12 мес).
• Полнота охвата профилактическими прививками детей в соответствии с
«Национальным календарём профилактических прививок». Полнота охва-
та профилактическими прививками детей должна составлять не менее 95%
общего числа детей, подлежащих прививкам.
• Удельный вес детей первого года жизни, находящихся на грудном скармлива-
нии. Этот показатель должен быть
❖ для детей в возрасте 3 мес не менее 80%;
❖ 6 мес — не менее 50%;
❖ 9 мес - не менее 30%.
42 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Качество медицинской помощи детям на педиатрическом участке оценивают по
следующим показателям.
• Качество диспансерного наблюдения детей:
❖ удельный вес детей, находящихся под диспансерным наблюдением, среди
всех детей педиатрического участка;
❖ полнота охвата диспансерным наблюдением по нозологическим формам
(должна составлять не менее 90% общего числа детей, находящихся под
диспансерным наблюдением);
❖ удельный вес детей, снятых с диспансерного наблюдения по выздоровле-
нию, должен составлять не менее 10% от общего числа детей, находящихся
под диспансерным наблюдением;
❖ удельный вес детей с улучшением состояния здоровья должен составлять не
менее 10% от общего числа детей, находящихся под диспансерным наблю-
дением;
❖ динамика численности детей-инвалидов.
• Полнота охвата лечебно-профилактической помощью детей, находящихся
под диспансерным наблюдением:
❖ удельный вес детей, госпитализированных в плановом порядке, среди детей,
находящихся под диспансерным наблюдением и нуждающихся в плановой
госпитализации;
кудельный вес детей, направленных в плановом порядке в санаторно-
курортные учреждения, среди детей, находящихся под диспансерным
наблюдением и нуждающихся в плановом санаторно-курортном лечении;
❖ удельный вес детей, получивших противорецидивное лечение, среди детей,
находящихся под диспансерным наблюдением и нуждающихся в противо-
рецидивном лечении.
• Удельный вес выполненных индивидуальных программ реабилитации детей-
инвалидов в общем количестве детей-инвалидов.
• Обоснованность назначения лекарственных средств и соблюдение правил
выписки рецептов пациентам, в том числе имеющим право на получение
набора социальных услуг.
Динамика заболеваемости детей включает следующие показатели.
• Динамика первичной заболеваемости у детей. Рассчитывается путём умноже-
ния количества установленных впервые в отчётном периоде случаев заболе-
ваемости у детей на 100 и деления на общее число детей врачебного участка
(педиатрического).
• Динамика общей заболеваемости (распространённость) у детей. Рассчитыва-
ется путём умножения количества установленных в отчётном периоде случаев
общей заболеваемости (распространённости) у детей на 100 и деления на
общее число детей врачебного участка (педиатрического).
Анализ динамики первичной и общей заболеваемости детей по нозологическим
формам заболеваний позволяет выявить дефекты в оказании медицинской помо-
щи и планировать мероприятия по их устранению.
Кроме того, врач-педиатр участковый проводит анализ случаев смерти детей
на дому, в том числе детей первого года жизни, и случаев досуточной летальности
детей в стационаре, в том числе детей первого года жизни.
При необходимости в учреждениях здравоохранения можно использовать
иные, дополнительные, критерии оценки эффективности работы участкового
врача-педиатра.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 43
Профилактическое наблюдение за здоровыми детьми
Главная цель работы врачей-педиатров общей практики — обеспечить опти-
мальное состояние здоровья и благополучия детей и их семей. Её достигают с
помощью ряда взаимосвязанных действий: наблюдение за состоянием здоровья и
его укрепление, профилактика и лечение заболеваний, координация обслужива-
ния детей с отклонениями в состоянии здоровья или заболеваниями. Возможности
врачей в диагностике и лечении были значительно расширены введением в практи-
ку скрининга заболеваний и их предвестников в бессимптомной популяции благо-
даря развитию молекулярной генетики и фундаментальной педиатрии. Педиатры
первичного звена здравоохранения давно оценили профилактические программы,
такие, как неонатальный скрининг, массовая иммунизация, профилактика врож-
дённого гипотиреоза, метаболических заболеваний и синдромов нарушенного
всасывания, эндемического дефицита йода и железа, и продолжают идти вперёд в
этом направлении, основываясь на регулярном наблюдении за состоянием здоро-
вья детей и участии в профилактической стратегии на комплексной основе.
Основной формой профилактической работы врачей-педиатров общей практи-
ки стала диспансеризация здоровых детей. Это система активных медицинских,
психолого-педагогических и социальных мероприятий:
❖ систематическое наблюдение медицинскими работниками за здоровыми
детьми;
❖ контроль государственных и проведение индивидуальных профилактических
мер, направленных на предупреждение инфекционных и соматических забо-
леваний;
❖ раннее выявление заболеваний и лечение больного до его полной реабилита-
ции; наблюдение за здоровьем матери во время беременности;
❖ борьба за оздоровление окружающей среды.
Контроль роста и развития ребёнка — основа профилактической работы врача-
педиатра детских поликлиник при работе как с неорганизованными, так и органи-
зованными детьми. Он включает:
❖ тщательный и углублённый контроль развития детей в определённые возраст-
ные периоды;
❖ рекомендации для правильного физического, полового и нервно-психического
развития, сохранности и совершенствования всех функциональных систем
организма;
❖ раннее выявление отклонений в состоянии здоровья ребёнка с целью быстрой
организации оздоровления, а при необходимости и лечения, чтобы предот-
вратить нарушения развития и формирование хронических заболеваний;
❖ оценка состояния здоровья;
❖ определение групп риска (биологического, семейно-психолого-педаго-
гического и социального) или, точнее, выделение медико-социальных групп
детей, требующих специального внимания семьи, педагогов, психологов и
социальных работников;
❖ выделение групп детей с острыми (транзиторными, циклическими) и хрони-
ческими заболеваниями (диспансерные группы ф. 30).
Содержание комплексных медицинских осмотров зависит от возраста и группы
здоровья детей. В осмотрах участвуют многие узкие специалисты, проводятся
дополнительные обследования и лабораторные исследования. Это позволяет на
междисциплинарном уровне решать вопрос о состоянии здоровья ребёнка и про-
гнозировать его развитие. При необходимости назначают оздоровительные про-
филактические или лечебные мероприятия.
Наблюдение за здоровьем детей предоставляет врачу первичного звена здра-
воохранения уникальный материал, но в то же время требует ответственности.
44 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Влияние окружающей среды на состояние ребёнка становится очевидным.
Целостность наблюдения базируется на понимании процесса развития, постоян-
ства роста и изменений, происходящих в детстве. При каждом посещении уро-
вень развития ребёнка диктует подход к пациенту и содержание визита. Для про-
ведения клинического обследования важно желание пациента идти на контакт.
Важно также использовать методы, соответствующие возрасту, и обследовать
вначале наименее болезненные области для минимизации беспокойства ребён-
ка. В педиатрии, в отличие от практики «взрослых» врачей, «терапевтический
союз» обязательно должен включать детей и членов их семьи, так как от долго-
временных доверительных взаимоотношений зависит здоровье и благополучие
ребёнка.
ОРГАНИЗАЦИЯ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ВНУТРИУТРОБНЫМ РАЗВИТИЕМ РЕБЁНКА
Антенатальная охрана плода относится к важнейшим проблемам здраво-
охранения. Известно, что внутриутробно идёт формирование всех органов и
систем, их развитие и совершенствование. От того, как развиты органы и систе-
мы у плода, зависит состояние здоровья в последующие этапы жизни человека.
Описаны критические периоды развития плода человека, которые характеризуют-
ся резким повышением чувствительности к патогенным факторам внешней среды.
Повреждающий эффект может возникнуть даже при небольшой интенсивности
воздействия, которое в другие периоды онтогенеза не влияет отрицательно на
процессы развития организма. Считают, что первый критический период — пред-
шествующий имплантации оплодотворённого яйца. Он длится до 2 нед. Действие
вредных факторов в первые 2 нед гестации очень часто приводит к гибели зароды-
ша и прерыванию беременности.
Вторым критическим периодом считают период плацентации и образования
зачатков важнейших органов плода. Он занимает от 3 до 6 нед. Третий критиче-
ский период — 3-й мес гестации (т.е. от 8 до 12 нед), когда заканчивается форми-
рование плаценты и её функции достигают высокой степени активности. Зародыш
превращается в плод с органами и системами, присущими раннему онтогенезу
человека. Косвенным доказательством высокой чувствительности плода в данный
период считают частые самопроизвольные выкидыши на 3-м мес (у 48-52% бере-
менных).
Различные вредные воздействия в эти критические периоды беременности
(лекарственные, химические вещества, ионизирующая радиация, соматические и
инфекционный заболевания матери и др.) могут привести к развитию бласто- и
эмбриопатий. Именно поэтому организация медицинской помощи по рождению
здорового ребёнка начинается с этапа охраны плода и заключается в наблюдении
беременных женскими консультациями и детскими поликлиниками.
Женские консультации обязаны раз в 10 дней посылать в детскую поликлини-
ку сведения о беременных женщинах, взятых на учёт. В этих сведениях, помимо
паспортных данных, указывают срок беременности и предполагаемое время
родов.
Первое дородовое посещение здоровой беременной проводится участковой
медицинской сестрой детской поликлиники после поступления сведений о ней
из женской консультации (12-23 нед). Это посещение бытовое или социальное,
его цель — выяснить условия быта и труда будущей матери, состояние здоровья,
наличие вредных привычек у матери и отца. Детская медицинская сестра обучает
женщину методам подготовки молочных желёз к лактации, даёт рекомендации по
организации её режима труда и отдыха, питания, закаливания. Особое внимание
в беседе с беременной, её мужем, близкими родственниками медицинская сестра
уделяет созданию в семье спокойной, доброжелательной обстановки. Беременную
приглашают на занятия в школу молодых матерей при детской поликлинике.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 45
Второе дородовое посещение беременной проводится тоже медицинской
сестрой детской поликлиники на 32-40 нед беременности, т.е. в период декретного
отпуска. Основная цель встречи — забота о будущем ребёнке. Медицинская сестра
проверяет выполнение будущей мамой назначений врача женской консультации
и рекомендаций, данных при первом дородовом посещении. Кроме того, она даёт
советы по приобретению белья и предметов ухода за ребёнком, по организации
уголка новорождённого, уточняет адрес, по которому будут жить мать с ребён-
ком. Здоровую беременную женщину, как правило, педиатр не посещает, но это
неправильная позиция, так как врач, обладая более высоким уровнем знаний,
чем медицинская сестра, способен быть более убедительным в пропаганде про-
филактических рекомендаций. В связи с развитием добровольного медицинского
страхования педиатр общей практики оказывает дородовый патронаж по аналогии
с технологией, принятой в развитых странах.
ОРГАНИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ЗДОРОВЫМИ
НОВОРОЖДЁННЫМИ
Как правильно организовать диспансерное наблюдение за здоровыми ново-
рождёнными, отражено в таблице (см. приложение 1).
Первое посещение здорового новорождённого на дому выполняет врач-педиатр
совместно с участковой медицинской сестрой в первые 3 дня после выписки из
родильного дома, но чаще на 1-2-е сут. Медицинская сестра получает от врача ряд
конкретных указаний по особенностям наблюдения за ребёнком. В дальнейшем
она посещает ребёнка ежедневно в течение первых 2 нед жизни (т.е. до полного
заживления пупочной ранки), а затем 1-2 раза в неделю.
Основная задача врача-педиатра общей практики при первичном патронаже —
оценка состояния здоровья новорождённого, лактационных возможностей матери
и условий среды, где будет находиться ребёнок. Поэтому врач должен собрать
генеалогический анамнез с обязательным составлением генеалогического дерева,
акушерско-гинекологический, биологический (анте-, интра-, постнатальный) и
социальный анамнез. Для более полной и правильной оценки состояния здоровья
новорождённого участковый врач должен иметь обменную карту из родильного
дома и проанализировать имеющиеся в ней сведения. В обменной карте обяза-
тельно должны быть указаны следующие данные:
❖ течение беременности, характер родов, оценка по шкале Апгар, состояние и
поведение ребёнка в первые дни жизни, сроки отпадения остатка пуповины;
❖ максимальная потеря массы тела, с какого дня началось восстановление этой
потери;
❖ проявления гормонального криза, токсической эритемы, физиологической
желтухи (степень, продолжительность), локализованной гнойной инфекции;
❖ на какие сутки приложен к груди, как сосал;
❖ сведения о вакцинации против туберкулёза;
❖ проведённые обследования и лечебно-профилактические мероприятия.
Если в обменной карте не указаны какие-либо из этих данных, то врач должен
в течение 1-2 дней связаться с родильным домом и получить их. Для окончатель-
ного суждения о состоянии здоровья новорождённого врач должен провести объ-
ективное обследование ребёнка по всем системам с применением антропометрии
и оценки нервно-психического развития.
Объективное обследование здорового новорождённого
Новорождённый склонен к достаточно быстрому переохлаждению, поэтому в
отличие от детей более старшего возраста объективный осмотр новорождённого
нужно проводить быстро (10-15 мин) и начинать с оценки общего состояния с
46 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
акцентом на неврологическое обследование. При обследовании новорождённого
необходимо придерживаться следующих правил:
• о выяснить, когда ребёнка кормили, какая у него температура, был ли стул, не
получала ли мать или он лекарств, возбуждающих или угнетающих нервную
систему;
о исследование нужно проводить в комнате при температуре 24-27 °C, так как
более низкая температура возбуждает ребёнка; освещённость должна быть
достаточной, но падающий на ребёнка свет не должен его раздражать; поверх-
ность, на которой обследуют ребёнка, должна быть мягкой, но не прогибаю-
щейся;
^исследование новорождённого надо проводить минимум через 30-40 мин,
максимум через 1-1,5 ч после кормления; он должен быть спокоен, глаза
открыты, спонтанные движения не резко выражены; если ребёнок кричит или
спит, его обследовать нельзя;
• о всё обследование должно проводиться в последовательности, наименее трав-
мирующей ребёнка: вначале его осматривают в положении на спине, затем в
вертикальном подвешенном состоянии ногами вниз, в последнюю очередь —
на животе.
Осмотр новорождённого начинается с наблюдения за положением головы,
туловища, конечностей, спонтанных движений рук, ног, с позы ребёнка, с опреде-
ления тонуса. Поза новорождённого очень характерна: руки и ноги согнуты и
приведены к туловищу, пальцы рук плотно сжаты в кулачки, стопы в умеренном
тыльном сгибании, есть тенденция к запрокидыванию головки за счёт повышения
тонуса в разгибателях шеи. Движения здорового новорождённого в конечностях
практически постоянны во время бодрствования. Повышенный тонус мышц в сги-
бателях конечностей — норма до 1,5-2 мес.
Затем описывают форму головы: долихоцефалическая (вытянута в передне-
заднем направлении), брахицефалическая (вытянута в поперечном направлении),
башенная (вытянута вертикально). Это варианты нормы. В ряде случаев бывает
деформация головы, связанная с наличием кефалогематомы или родовой опу-
холи. Затем измеряют окружность головы, которая обычно составляет 32-37 см.
Окружность головы при рождении не должна превышать обхват грудной клетки
более чем на 2 см. Если кости черепа находят друг на друга, то размер головы
может быть меньше. В дальнейшем окружность головы увеличивается следующим
образом: за первые 3 мес — на 4 см, за последующие 3 мес — на 3 см, за последую-
щие 6 мес — на 3-4 см, т.е. всего за первый год жизни — на 11-12 см.
После этого обследуют большой родничок и швы. Большой родничок не должен
превышать 2,5-3 см. Коронарный шов к моменту рождения должен быть закрыт,
сагиттальный шов может быть раскрыт, но не более чем на 0,3-0,5 см. Симптомы,
позволяющие предполагать внутричерепную гипертензию, следующие:
❖ раскрытие сагиттального шва более чем на 0,5 см;
о выбухание или напряжение большого родничка;
о тенденция к башенному черепу с высоким лбом (лоб «Сократа»);
❖ долихоцефалический череп с резко выступающим (нависающим) затылоч-
ным бугром с тенденцией головки к излишнему запрокидыванию назад,
которое превышает физиологическое умеренное запрокидывание в связи с
преобладанием тонуса в разгибателях шеи;
• о тремор кистей с тенденцией к их раскрытию;
❖ симптом Грефе;
• о симптом «заходящего солнца».
Необходимо помнить, что небольшие размеры большого родничка при нор-
мальной окружности головы, правильном темпе её роста, нормальном психиче-
ском развитии сложно считать вариантом нормы.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 47
Очень тщательно проверяют состояние черепно-мозговой иннервации и физио-
логических рефлексов новорождённых. Знание педиатром общей практики основ-
ных критериев оценки неврологического статуса новорождённого необходимо
для того, чтобы дифференцировать симптомы физиологической незрелости ЦНС
от перинатальных и постнатальных заболеваний. Кроме того, эти знания необ-
ходимы для оказания новорождённому своевременной консультативной помощи
невропатологом, окулистом.
Черепно-мозговая иннервация новорождённого
• I пара (обонятельный нерв). В ответ на резкий запах ребёнок морщит нос,
чихает, зажмуривает глазки, беспокойно двигается, кричит.
• II пара (зрительный нерв). На яркий свет ребёнок зажмуривает глазки, смы-
кает веки. Если нет смыкания век, нужно предполагать повреждение зритель-
ного нерва и немедленно проконсультироваться с окулистом для исключения
слепоты, кровоизлияния в сетчатку и т.д.
• III, IV, VI пары (глазодвигательный, блоковидный, отводящий). Проверяют
величину и форму зрачков, зрачковые реакции, равномерность глазных
щелей, наличие птоза. У здорового новорождённого довольно часто отсут-
ствуют содружественные движения глазных яблок, может спонтанно возник-
нуть косоглазие, отдельные нистагмоидные толчки.
• V пара (тройничный нерв). Для новорождённого имеет большое значение дви-
гательная функции тройничного нерва, так как жевательная мускулатура осу-
ществляет движение нижней челюсти при присасывании и сосании. Нижняя
челюсть в норме должна быть плотно прижата к верхней челюсти. Отвисание
нижней челюсти, выливание пищи изо рта, отсутствие чмокающих сосатель-
ных движений указывает на возможное поражение тройничного нерва.
• VII пара (лицевой нерв). Даёт представление о функции лицевой мускулату-
ры. Необходимо обращать внимание на симметрию лица в покое и при эмо-
циональном возбуждении (плач, рефлекторная улыбка), на закрытие глазных
щелей (полное, неполное), на углы рта (перетягивание в другую сторону и
выливание пищи из поражённого угла).
• VIII пара (вестибуло-слуховой нерв). При резких звуках новорождённый
зажмуривает глазки, вздрагивает, разводит ручки (первая фаза рефлекса
Моро). Резкое вздрагивание (так называемый старт рефлекс) может свиде-
тельствовать о повышенной судорожной готовности ребёнка.
• IX-X пары (блуждающий и языкоглоточный нервы). Осуществляют функцию
глотания, которое происходит за счёт мускулатуры глотки и мягкого нёба.
• XI пара (добавочный нерв). Иннервирует мускулатуру шеи и плечевого пояса,
способствует поворотам головы и её подъёмам. В положении на животе этот
нерв реализует защитный рефлекс.
• XII пара (подъязычный нерв). Иннервирует мускулатуру языка. В норме язык
активно движется в полости рта, если ребёнок бодрствует.
Физиологические рефлексы новорождённых
Описано много безусловных рефлексов, которые входят в неврологический ста-
тус новорождённого. Исследовать все рефлексы практически очень трудно, так как
это истощает ребёнка. Кроме того, не все они имеют одинаково большое значение
для диагноза, поэтому надо определить минимальную группу рефлексов, необхо-
димых для неврологического осмотра и позволяющих оценить состояние нервной
системы новорождённого.
С точки зрения удобства исследуют рефлексы не по анатомическому принципу
замыкания дуг (спинальные, нижнестволовые, верхнестволовые), а по тем пози-
циям ребёнка, в которых эти рефлексы проявляются.
48
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Рефлексы в позиции ребёнка на спине.
• Оральная группа (V, VII, XII пары черепно-мозговых нервов).
❖ Поисковый рефлекс (Куссмауля).
❖ Сосательный рефлекс.
❖ Ладонно-ротовой рефлекс (Бабкина).
• Рефлекс «объятия» (Моро), имеющий две фазы: разведение рук, а затем их
сведение с тенденцией к обхватыванию туловища руками.
• Хватательный рефлекс (Робинзона).
• Коленный рефлекс.
• Подошвенный рефлекс (аналог хватательного).
• Рефлекс Бабинского.
• Рефлекс Пуссепа (отведение мизинца при вызывании рефлекса Бабинского).
Рефлексы в вертикальной позиции.
• Рефлекс опоры.
• Автоматическая походка.
Рефлексы в позиции на животе.
• Защитный рефлекс.
• Рефлекс ползания (Бауэра).
• Рефлекс спинного хребта (Галанта).
• Рефлекс Переза (имеет 8 фаз: крик, лордоз и приподнимание таза, сгибание
нижних конечностей, сгибание верхних конечностей, поднимание головы,
генерализованная мышечная гипертония в течение нескольких секунд, моче-
испускание, выпячивание анального отверстия и дефекация).
Врождённые рефлексы считают клиническими критериям нормального физио-
логического созревания различных уровней ЦНС. Любое их нарушение (запаз-
дывание в созревании, отсутствие, слабая выраженность) указывает на отклоне-
ние созревания данного индивидуума от видовой нормы. Наиболее зрелыми к
моменту рождения бывают рефлексы подошвенный, хватательный, Бабинского,
Робинзона, Бабкина, коленный, Галанта, Переза, Бауэра. Эта последовательность
сохраняется до 30 дня жизни. Рефлексы оценивают следующим образом: 0 -
отсутствие, «+» — слабый ответ,«++» — хороший ответ,«+++» — резко усиленный
рефлекс.
Оценка психического развития ребёнка в периоде новорождённое™ представ-
ляет собой определённые трудности и требует от врача знаний и опыта. Оценку
проводят методом психометрии, имеющим свои тесты.
• Сенсорное развитие — зрительные, звуковые анализаторы.
• Эмоции — мимика положительная, отрицательная.
• Общие движения — попытка удержать голову, лёжа на животе.
Новорождённый в 10 дней удерживает в поле зрения движущийся предмет
(ступенчатое слежение); при резком звуке вздрагивает и мигает; при наступле-
нии чувства голода делает недовольную гримасу и кричит. Ребёнок в 18-20 дней
удерживает в поле зрения относительно неподвижные объекты (лицо матери,
отца и т.д.); пытается поднять голову, лёжа на животе. В 1 мес ребёнок сосредо-
точивает взгляд на неподвижном предмете, прослеживает плавно движущийся
предмет; прислушивается к голосу взрослого и другим звукам, улыбается в ответ на
слова взрослого; лёжа на животе, пытается поднять и удержать голову.
Здорового новорождённого выписывают на участок на 5-7-й день жизни,
поэтому после исследования нервно-психического статуса необходимо обратить
внимание на его переходные состояния, которые могут еще сохраниться у ребёнка
после выписки из родильного дома.
• Токсическая эритема (чаще остатки везикулёзной сыпи).
• Физиологическая желтуха I степени.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 49
• Транзиторный дисбиоз кишечника и диспепсия (зеленоватый, чуть разжижен-
ный стул со слизью и непереваренными комочками, который может сохра-
няться до 10-12-го дня жизни и считается нормой для данного неонатального
периода).
• Гормональный криз (нагрубание молочных желёз, гидроцелле и т.д.).
• Масса тела не восстанавливается (у здоровых новорождённых масса тела
должна восстановиться к 12-14-му дню жизни).
• Изменения со стороны почек («инфарктная моча»).
После этого врач должен обследовать другие органы и системы организма:
ъ телосложение, питание;
❖ состояние кожных покровов и видимых слизистых, состояние пупочной
ранки;
❖ плотность костей черепа, форма грудной клетки, разведение в тазобедренных
суставах;
❖ перкуссия, пальпация, аускультация сердечно-сосудистой, дыхательной,
пищеварительной систем;
❖ форма живота, размеры печени, селезёнки;
❖ состояние заднего прохода, половых органов, стул, мочеиспускание;
❖ стигмы дисэмбриогенеза (за порог стигматизации принимается 5-7 стигм у
одного ребёнка).
Особенно тщательно выяснить, как сосёт ребёнок грудь матери, какие делают
перерывы между кормлениями, нет ли рвоты, срыгиваний, беспокойства, выдер-
живает ли ночной перерыв.
В конце осмотра обычно проводят антропометрическое исследование (длина
тела, масса тела, окружность головы и грудной клетки). Его можно провести и в
самом начале осмотра, но делать это надо быстро, мягкими движениями, не вызы-
вая у ребёнка отрицательных эмоций и не перевозбуждая его.
После полного объективного осмотра педиатр должен сделать развёрнутое
заключение.
• Дать оценку уровня физического развития, сопоставляя антропометрические
данные новорождённого с показателями физического развития детей данного
возраста (среднее, ниже среднего, выше среднего).
• Определить уровень нервно-психического развития (соответствует возрасту,
отстаёт, опережает).
• Определить группу здоровья на период новорождённости.
• Определить комплекс оздоровительных и воспитательных мероприятий.
• Составить индивидуальный план ведения новорождённого (количество посе-
щений, консультации у специалистов, режим кормления, введение соков,
начало профилактики рахита, железодефицитной анемии и т.д.).
• Дать рекомендации по уходу.
• Дать рекомендации по питанию.
При первичном патронаже врач советует родителям популярную литературу по
уходу за ребёнком, его вскармливанию и воспитанию. Родителей информируют о
графике работы детской поликлиники. Проводится беседа о всевозможном раз-
витии некоторых состояний у новорождённого, которые требуют немедленной
помощи медицинских работников (беспокойство, нарушение аппетита, сна, дыха-
ния, повышение температуры тела, появление кожных высыпаний, срыгивания,
рвота и др.). Необходимо объяснить, куда следует обратиться матери в случае
заболевания ребёнка.
Через день после первого посещения врач повторно проводит патронаж. Он
проверяет состояние здоровья новорождённого, его самочувствие; обращает
внимание на адаптацию новорождённого к новым для него условиям жизни, на
санитарно-гигиеническое состояние помещения, где находится ребёнок. Особое
50 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
внимание уделяют выполнению матерью всех рекомендаций врача и медицинской
сестры, организации режима дня и воспитания ребёнка. При повторном патронаже
врач даёт рекомендации, советы по организации прогулок (на улице, с открытым
лицом, температура воздуха в прохладное время года не ниже 10 °C), по купа-
нию (купать ежедневно в течение 1-го мес жизни, температура воды 36-37 °C, с
детским шампунем 2-3 раза в неделю), по организации бодрствования во время
кормления. При втором посещении дают рекомендации по выкладыванию ребёнка
на живот с проведением лёгкого массажа спины (поглаживание), по проведению
воздушных ванн (перед каждым кормлением по 2-3 мин).
На 14-й день жизни проводится третий врачебный патронаж на дому, при этом
врач контролирует выполнение всех назначений и рекомендаций, вносит при
необходимости коррекцию в них.
В возрасте 1 мес врач осматривает ребёнка в поликлинике, оценивает эффек-
тивность назначенных ранее профилактических, оздоровительных мероприятий.
Анализируя течение всего периода новорождённое™, врач должен дать ком-
плексную оценку состояния здоровья ребёнка, определить группу здоровья для
наблюдения на первом году жизни. Кроме того, он должен провести санитарно-
просветительную работу с родителями о необходимости профилактических дей-
ствий с учётом социально-гигиенической характеристики семьи ребёнка. Кроме
врача педиатра, ребёнка в 1 мес осматривают невропатолог, окулист, ортопед, а
также должны быть проведены исследования крови (полный клинический анализ)
и мочи.
Показатель эффективности диспансерного наблюдения за новорождённым в
течение 1-го мес жизни — нормальное физическое и нервно-психическое разви-
тие, отсутствие дефектов ухода и острых заболеваний.
ОРГАНИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ЗДОРОВЫМИ ДЕТЬМИ
ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Для ребёнка первого года жизни характерен ряд особенностей, которые не
встречаются в более старшем возрасте.
• Быстрый темп физического и нервно-психического развития.
• Потребность в сенсорных впечатлениях и двигательной активности.
Обездвиженность ребёнка, «сенсорный голод» приводят к задержке в разви-
тии.
• Взаимозависимость физического и нервно-психического развития.
Эмоциональная обеднённость, отсутствие впечатлений, недостаточная дви-
гательная активность ведут к задержке нервно-психического и физического
развития.
• Низкая сопротивляемость к метео- и экологическим воздействиям и различ-
ным заболеваниям.
• Очень большая зависимость развития ребёнка от матери (родителей, опеку-
нов).
Характерной особенностью этого периода жизни ребёнка становится превра-
щение его из беспомощного существа в человека с характером и определёнными
чертами личности. Нет такого периода в более старшем возрасте, чтобы за 12 мес
здоровый ребёнок утроил свою массу и вырос на 25-30 см, т.е. именно за первый
год жизни рост и развитие ребёнка идут очень быстрыми темпами. Бурно раз-
вивается и функциональная речевая система. Ребёнок овладевает интонацией
того языка, на котором с ним говорят; появляется гуление, лепет, первые слоги,
слова. Он начинает понимать речь взрослых, общающихся с ним. У него посте-
пенно вырабатываются навыки и умения: умение пить из кружки, чашки, есть
пищу с ложки, есть хлеб или сухарик; первые элементы навыка чистоплотности.
Значительно расширяется эмоциональная сфера ребёнка, и он адекватно реагирует
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 51
на изменение обстоятельств плачем, смехом, улыбкой, хныканьем, интересом к
окружающим предметам и действиям и т.д. В связи с этим необходимо правиль-
но организовать контроль развития ребёнка и состояния его здоровья, чтобы
как можно раньше заметить отклонения в психическом и моторном развитии и
планировать оздоровительные мероприятия, обеспечивающие профилактику раз-
личных заболеваний.
На каждом профилактическом приёме здорового ребёнка педиатр, учитывая
возрастные особенности пациента, решает следующие задачи.
1. Организация санитарно-гигиенического ухода за ребёнком (микрокли-
мат помещения, количество и качество проветриваний, освещённость, организация
места сна и бодрствования, прогулки, одежда, соблюдение правил личной гигие-
ны). Матери необходимо объяснить, что несоблюдение санитарно-гигиенического
ухода за ребёнком может отрицательно сказаться на состоянии его здоровья,
на его физическом и умственном развитии. В истории развития врач фиксирует
имеющиеся в уходе за ребёнком недостатки, даёт соответствующие советы для их
исправления.
2. Организация режима жизни н питания соответственно возрасту.
Часто плохой аппетит у ребёнка, повышенная или пониженная возбудимость,
плаксивость связаны не с какими-то органическими изменениями, а с неправиль-
ной организацией режима сна и бодрствования, кормления. Необходимо знать,
что до 9 мес должна быть следующая последовательность: сон, кормление, бодр-
ствование, что соответствует анатомо-физиологическим потребностям ребёнка.
После 9 мес эта последовательность изменяется в связи с удлинением отрезков
бодрствования, а именно: бодрствование, кормление, сон. На протяжении первого
года жизни время активного бодрствования увеличивается от нескольких минут до
3 ч, продолжительность сна за сутки уменьшается с 18 до 14 ч. Произвольное уве-
личение периода бодрствования может вызвать у ребёнка отрицательные эмоции,
капризность, повышенную возбудимость.
3. Организация рационального вскармливания и питания — одна из
основных задач врача-педиатра общей практики. При каждом приёме или визите
на дом врач осуществляет строгий контроль соответствия получаемого ребёнком
кормления его физиологическим потребностям в основных пищевых ингредиен-
тах. Особенно это касается детей, родившихся с массой тела до 2,5 и более 4 кг.
Они нуждаются в более частых расчётах питания по ингредиентам и калоражу,
так как у них легко могут возникнуть нарушения питания. Поэтому при организа-
ции рационального вскармливания и питания необходимо соблюдать следующие
основные правила.
• Поддерживать, поощрять и максимально долго сохранять грудное вскармли-
вание.
• Своевременно переводить ребёнка на смешанное или искусственное вскармли-
вание при недостатке грудного молока и невозможности получать донорское
молоко.
• Своевременно, с учётом возраста, вида вскармливания, индивидуальных осо-
бенностей ребёнка, вводить в рацион соки, фруктовые пюре, докорм, прикорм.
Докорм следует давать после кормления грудью и не из ложечки, а из рожка
с соской. Объясняется это тем, что для ребёнка первых 3-4 мес физиологиче-
ски необходим акт сосания, который поддерживает возбудимость пищевого
центра. Кормление с ложечки вызывает снижение возбудимости этого центра,
рассогласование ритма сосания и глотания, что влечёт быструю утомляемость
ребёнка, а возможно, и отказ от еды. Прикорм обычно дают с 4-5 мес в начале
кормления при высокой возбудимости пищевого центра. Его целесообразно
давать с ложки, чтобы приучать ребёнка снимать пищу губами и постепенно
овладевать навыками жевания.
52 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
• Периодически (до 3 мес ежемесячно, а затем раз в 3 мес) проводить расчёты
химического состава пищи, фактически получаемой ребёнком, чтобы при
необходимости внести соответствующую коррекцию.
• Правильно организовать методику кормления. При введении докорма ребёнка
надо держать на руках, как и при кормлении грудью. При введении прикорма
ребёнка надо держать на руках, но он должен сидеть. Несоблюдение только
методики кормления часто приводит к нарушениям питания у детей.
Если при ежемесячном осмотре темпы нарастания массы тела и роста ребёнка
грудного возраста соответствуют нормальным и ребёнок здоров, то получаемое им
питание надо считать рациональным. Следовательно, он находится в оптималь-
ных условиях вскармливания.
4. Организация физического воспитания ребёнка. Физическое воспитание
положительно воздействует на организм в целом:
❖ повышает активность неспецифических факторов защиты организма (лизо-
цим, компоненты комплемента и др.) и тем самым повышает сопротивляе-
мость к вирусно-бактериальной инфекции;
❖ улучшает кровоснабжение, особенно периферии;
❖ улучшает обмен веществ и тем самым утилизацию пищевых продуктов;
❖ регулирует процессы возбуждения и торможения;
❖ повышает активность надпочечников (усиливается выработка кортикосте-
роидов);
❖ регулирует деятельность эндокринной системы;
❖ улучшает работу мозга и всех внутренних органов.
Физическое воспитание ребёнка первого года жизни включает массаж, гим-
настику и кинезиотерапию (выкладывание ребёнка на живот в каждый период
бодрствования для развития самостоятельных движений). Очень важно занятия
гимнастикой, массаж проводить систематически с постепенным усложнением
упражнений и приёмов массажа. Если контроль над проведением массажа и гимна-
стики недостаточен со стороны врача и медсестры, если на приёмах не фиксируют
внимание родителей на важности физического воспитания, то естественно, что
эффективность его значительно снижается.
Кроме того, мать необходимо обучить проведению закаливающих процедур с
использованием воздушных ванн, сна на улице, на балконе, купания два раза в
день, обтирания тела влажным полотенцем, а затем и обливания с постепенным
снижением температуры (с 36 °C до комнатной).
5. Организация нервно-психического развития ребёнка. Нервно-
психическое развитие ребёнка тесно связано с физическим, это одна из составных
частей здоровья. Нарушение или отставание в физическом развитии часто при-
водит к задержке нервно-психического развития. У часто болеющего ребёнка,
физически ослабленного, задерживается формирование условных рефлексов,
различных умений, бывает трудно вызвать радость. Поэтому врачу-педиатру необ-
ходимо учитывать взаимовлияние физического и нервно-психического состояний
и создавать благоприятные условия для их развития. Необходимо помнить, что
формирование различных движений, умений, а также речи у детей первого года
жизни зависит не только от их индивидуальных особенностей, но и от воздействия
взрослых, ухаживающих за детьми, от окружающей обстановка.
На первом году жизни контролируют следующие линии нервно-психического
развития.
• До 6 мес.
❖ Зрительные ориентировочные реакции.
❖ Слуховые ориентировочные реакции.
❖ Положительные эмоции.
❖ Общие ориентировочные реакции.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 53
о Движения рук.
о Подготовительные этапы активной речи.
❖ Навыки.
• С 6 мес до 1 года.
❖ Сенсорное развитие.
❖ Общие движения.
о Действия с предметами.
❖ Подготовительные этапы активной речи.
❖ Подготовительные этапы понимания речи.
❖ Навыки.
Развитие всех умений и навыков на первом году жизни тесно связано с уровнем
развития анализаторов. Наиболее значимы зрительный, слуховой, тактильный
и проприоцептивный анализаторы. Для ребёнка до 3 мес очень важно своевре-
менное возникновение зрительного и звукового сосредоточения, также развитие
положительных эмоций — улыбка и комплекс оживления. В возрасте от 3 до 6 мес
важно развитие зрительных и слуховых дифференцировок с умением отыскивать
источник звука, формирование хватательных движений руки (брать игрушку из
рук взрослого и из разных положений), гуления, лепета (начало речевого раз-
вития). В возрасте от 6 до 9 мес ведущим становится ползание, подражание в
произношении звуков и слогов, образование простых связей между предметами
и обозначающими их словами. В возрасте 9-12 мес самыми значительными счи-
таются понимание речи взрослого, образование первых простых слов, первичные
действия с предметами и самостоятельная ходьба.
Развитие движений не менее важно, чем сенсорное. Мать должна быть инфор-
мирована, каким движениям и в каком возрасте учить ребёнка. С первых дней и
недель жизни в периоды бодрствования ручки и ножки ребёнка должны быть сво-
бодны, перед каждым кормлением его необходимо выкладывать на живот, разви-
вая умение поднимать и удерживать головку. Такие свободные движения головой
укрепляют мышцы шеи и спины, формируют правильный изгиб позвоночника,
улучшают кровообращение мозга. Если можно поддерживать комфортную темпе-
ратуру для раздетого ребёнка, желательно в период бодрствования выкладывать
его на деревянный трек на полу для развития ползания и ощущения тела в про-
странстве. В дальнейшем все эти движения надо продолжать развивать, выклады-
вая на трек игрушки, чтобы ребёнок мог их захватывать и/или целенаправленно
двигаться к ним. Время от времени (но не слишком часто) ребёнка обязательно
надо брать на руки, придавая ему вертикальное положение. Этим стимулируют
удерживание головы, фиксацию взора на лицах матери, отца и других родных
и знакомых. С 3 мес особое внимание уделяют развитию движений рук, с 4 мес
надо учить ребёнка захватывать игрушку, к 6 мес — переворачиваться с живота
на спину. Во втором полугодии необходимо учить ползать, а к 8 мес — садиться
и сидеть, подниматься на ножки и переступать в кроватке или манеже. При такой
последовательности развития движений ребёнок к 12 мес овладевает умением
самостоятельной ходьбы.
Кроме того, педиатр должен знать, в каком возрасте и какой речевой навык дол-
жен появиться у ребёнка. Известно, что с 1,5-2 мес появляется гуление, которое
достигает полного развитая к 4 мес, когда ребёнок долго гулит самостоятельно и в
ответ на речевой контакт во взрослыми. С 6 мес появляется лепет, с 10-11 мес —
первые слова («кис», «дай», «мама»), с 11-12 мес ребёнок понимает обращение к
нему взрослого, имеет запас установленных связей между предметами, действия-
ми. Участковый врач должен помнить и обязательно разъяснять матери, что на
фоне отрицательных эмоций очень затруднительно (а часто и невозможно) выра-
ботать какие-либо навыки, умения или положительные формы поведения.
54 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Делая заключение об уровне нервно-психического развития, ребёнка относят
к одной из четырёх групп развития: I группа — нормальное развитие; II группа —
с наличием отклонений в развитии на один эпикризный срок; III группа — более
глубокая задержка (отклонение на два эпикризных срока); IV группа — глубокая
задержка (отклонение на три эпикризных срока), что встречается в 1%.
Контроль над состоянием здоровья ребёнка, его нервно-психическим и физи-
ческим развитием должен осуществлять ежемесячно участковый врач и медсестра.
На каждом приёме необходимо проводить все антропометрические измерения с
последующим определением по центильным таблицам сигмальных отклонений.
Это позволяет рано заметить отставание или негармоничность развития (паратро-
фия, гипотрофия, микроцефалия и т.д.) и осуществить соответствующую коррек-
цию. В декретированные возрасты (3, 6, 9,12 мес) врач-педиатр общей практики
подытоживает в эпикризах данные динамики развитая ребёнка: определяет уро-
вень физического и нервно-психического развития, определяет группу здоровья,
назначает при необходимости элементарное обследование (анализ крови, мочи) и
консультаций специалистов. В первый год ребёнок должен пройти полную диспан-
серизацию: осмотр участкового врача, окулиста, невропатолога, ортопеда, хирур-
га, зав. отделением; анализы крови, мочи, кала на яйца глистов. Анализы крови
и мочи в обязательном порядке должны проводиться в 3 и в 12 мес, в остальные
месяцы — по показаниям.
Проводя дифференцированное наблюдение за здоровыми детьми первого года
жизни необходимо обращать внимание на профилактику таких состояний, как
гипотрофия, паратрофия, анемия, рахит и другие, о чём подробно изложено в
руководстве по детским болезням. Но по отношению к здоровому ребёнку первого
года жизни необходимо знать следующее.
• С 1 мес здоровому ребёнку на грудном вскармливании начинают проводить
профилактику рахита — эргокальциферол ежедневно по 400-500 ME весь
осенне-зимний период; а также вводят соки, начиная с 1-2 капель.
• С 2 мес вводят яблочное пюре.
• С 3 мес начинается вакцинация АКДС и против полиомиелита в один день.
• В 4,5-5 мес вводят первый прикорм (овощной), творог; проводят вторую вак-
цинацию против коклюша, дифтерии, столбняка (АКДС) и против полиомие-
лита. Обязательно исследование гемоглобина и гематокрита для определения,
необходима ли коррекция содержания железа.
• С 6-6,5 мес вводят второй прикорм в виде каш (гречневая, овсяная, манная),
сливочное масло, желток (*/2 через день); проводят третью вакцинацию АКДС
и против полиомиелита.
• С 7 мес вводят третий прикорм в виде овощного супа с добавлением круп и
мясного фарша (10 г).
• С 8,5-9 мес — мясной бульон, на котором готовится овощной суп; кисель, хлеб
или печенье.
• С 10-11 мес дают ребёнку яблоко, кефир или цельное молоко.
Если участковый врач выявляет отставание в развитии ребёнка по отдельным
показателям, то необходимо поставить в известность мать и вместе с ней наметить
пути ликвидации этих отставаний.
Таким образом, здорового ребёнка первого года жизни педиатр осматривает раз
в месяц, ортопед — в 1,3 и 12 мес, невропатолог — в течение года, окулист — в 1-2
и в 12 мес, другие специалисты — по показаниям. Антропометрия и психометрия
проводятся раз в месяц, анализы крови и мочи в 3 и в 12 мес, анализ кала на яйца
глистов — в 12 мес.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 55
ОРГАНИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ЗДОРОВЫМИ ДЕТЬМИ
ВТОРОГО ГОДА ЖИЗНИ
Второй год жизни ребёнка, особенно первое полугодие второго года, также
очень важен как для его физического, так и для нервно-психического развития.
Развитие ребёнка этого года тоже отличается быстрым темпом, поэтому нельзя
ослаблять внимание к динамике развития и состоянию его здоровья.
Надо, чтобы все умения и навыки, приобретённые ребёнком в течение перво-
го года жизни, закреплялись и совершенствовались, а новые вырабатывались в
оптимальные сроки.
Характерные особенности детей второго года жизни:
❖ высокая двигательная активность;
❖ потребность в общении со взрослыми;
❖ повышенная активность и работоспособность нервной системы, сильная
ориентировочная реакция;
❖ сохраняющаяся высокая восприимчивость к инфекционным заболеваниям.
Всё это надо учитывать при организации профилактических приёмов детей
второго года жизни, на которых врач решает следующие медико-педагогические
задачи.
1. Организация санитарно-гигиенического ухода за ребёнком (микро-
климат помещения основного пребывания ребёнка, т.е. температура, количество
и качество проветриваний, освещённость, организация мест сна и бодрствования;
режим прогулок, одежда ребёнка, соблюдение правил личной гигиены и т.д.).
Надо помнить, что у детей второго года жизни потребность в обеспечении
организма кислородом увеличивается именно в связи с их повышенной дви-
гательной активностью. Именно поэтому нарушения в организации прогулок,
проветривания помещения могут привести к скрытой гипоксемии, нарушению
кислотно-основного состояния и микроциркуляции, расстройствам обменных
процессов, к значительному снижению активности механизмов саногенеза
(защиты, компенсации и приспособления) и, естественно, к повышению забо-
леваемости. Неправильно подобранная одежда может привести к перегреванию
или переохлаждению ребёнка, к его малой подвижности, а малая подвижность
в стеснённой одежде приводит к снижению эмоционального тонуса, к повы-
шенному утомлению и плаксивости. Поэтому необходимо на профилактических
приёмах рекомендовать матери в первом полугодии второго года в осенне-
зимнее время и весной укладывать спать ребёнка днём на воздухе, а во втором
полугодии гулять с ним на улице в период его бодрствования, организуя ему на
прогулке разнообразные подвижные занятия (игра в песочнице, сбор опавших
листьев, цветов, копание в земле и т.д.).
2. Организация режима. На протяжении второго года жизни у ребёнка дваж-
ды меняется режим: в первом полугодии он имеет два дневных сна, во втором
полугодии — один, более ранний перевод его на один дневной сон может при-
вести к переутомлению, что отражается и на его поведении. Ребёнок становится
капризным, раздражительным, у него снижается аппетит, нарушается ночной сон,
он с трудом засыпает вечером и обычно очень поздно для ребёнка (в 23-24 ч и
позднее), а утром спит до 11-12 ч. Все это отражается и на состоянии здоровья, что
приводит к повышенной возбудимости, а затем к хроническому переутомлению,
снижению иммунологической защищённости и повышению восприимчивости к
вирусно-бактериальным инфекциям. В связи с этим врач-педиатр общей практики
должен информировать мать о том, что в силу своих анатомо-физиологических
особенностей ребёнок первого полугодия второго года жизни может бодрствовать
3,5-4 ч, а во втором полугодии при одном дневном сне период бодрствования уве-
личивается до 5-6 ч, а иногда и до 7 ч.
56 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Показатели перевода ребёнка на один дневной сон:
❖ активность ребёнка на протяжении всего периода бодрствования;
о- трудность засыпания;
❖ короткий дневной сон.
В ситуации, когда ребёнок в течение первой недели хорошо переносит перевод
на один дневной сон, а затем появляются симптомы переутомления, желательно
вновь перевести его на два сна на 7-10 дней, а затем окончательно уже переходить
на один сон.
3. Организация питания ребёнка второго года жизни. К сожалению, пита-
нию ребёнка второго года жизни не всегда уделяется должное внимание, хотя
именно в этот период совершенствуется акт жевания и тем самым стимулируется
развитие всей функциональной системы пищеварения, формируется нормальный
прикус. Исходя из этого, необходимо стимулировать навык самостоятельной
еды. Оптимальный срок для такой стимуляции — 1 год 2-3 мес, так как в первом
полугодии второго года мышцы руки ребёнка уже окрепли до такой степени, что
он может сам пользоваться ложкой, брать в руки чашку, миску и также манипули-
ровать ими. Кроме того, сам акт еды вызывает у ребёнка очень большой интерес и
повышенную ориентировочную деятельность.
В связи с этим правильная организация питания — важнейший фактор, кото-
рый определяет темпы роста, развития ребёнка, совершенствование местного
иммунитета, нормальный уровень энергетического баланса. Поэтому пища долж-
на содержать оптимальное количество белков, жиров и углеводов, минеральных
веществ (кальций, фосфор, натрий, калий, магний, железо, марганец, медь, цинк,
йод, фтор), витаминов. Правильное сочетание пищевых ингредиентов, продуктов
при составлении меню должен контролировать врач-педиатр общей практики.
Необходимо всегда помнить, особенно при работе с неорганизованными детьми
раннего возраста, что залог здоровья, прежде всего, рациональное питание.
4. Организация физического воспитания ребёнка. Полезное воздействие
физических упражнений, массажа, водных процедур на детей раннего возраста
широко известны. Неорганизованным детям в домашних условиях необходимо
организовать систематические занятая гимнастикой, которая способствует повы-
шению качества разнообразных движений ребёнка. С этой целью назначают
определённые комплексы гимнастики и обучают им мать.
В сочетании с гимнастикой назначается массаж, водные процедуры, воздушные
ванны. Если в поликлинике есть бассейн, то необходимо назначать детям занятия
в бассейне (массаж, гимнастика, а затем плавание).
5. Организация умственного развития. Важнейшее значение в дифференци-
рованном наблюдении за детьми второго года жизни, помимо физического, имеет
умственное развитие. В первом полугодии идёт закрепление и совершенствование
всех приобретённых навыков и умений, которые возникли в конце первого года
жизни (ходьба, подражание словам, понимание речи взрослого и т.д.). Во втором
полугодии происходят значительные качественные сдвиги в сенсорном и умствен-
ном развитии. Дети хорошо ориентируются в окружающей их обстановке, при пере-
мене обстановки, достаточно быстро к этому приспосабливаются. Происходит и
качественный скачок в развитии речи: увеличивается запас слов более чем в 10 раз
и речь уже становится основным средством общения с окружающими лицами.
Большое влияние на умственное развитие ребёнка оказывает его познание качеств
предмета: формы, величины, цвета. У ребёнка появляется потребность к самостоя-
тельности (сам старается умываться, одеваться, держать ложку, кружку, садиться на
стул и вставать с него). Эту самостоятельность ни в коем случае нельзя подавлять,
так как она может угаснуть и в дальнейшем восстановить и выработать её бывает
очень трудно. Таким образом, основное внимание в этом возрасте должно быть уде-
лено воспитанию самостоятельности и культурно-гигиеническим навыков.
организация работы детской поликлиники 57
Необходимо подчеркнуть, что эффективное воспитательное воздействие можно
осуществлять только на фоне положительных эмоций. Взрослым необходимо учи-
тывать, что в возрасте от 1 года до 2 лет у детей бывает больная эмоциональная
лабильность. Они легко переходят от положительного эмоционального состояния
к отрицательному и наоборот.
Контроль нервно-психического развития детей второго года жизни проводят по
следующим параметрам.
• Сенсорное развитие.
• Развитие общих движений.
• Развитие игры и действий с предметами.
• Развитие активной речи.
• Развитие понимаемой речи.
• Развитие навыков.
Давая заключение об уровне нервно-психического развития ребёнка, его отно-
сят к одной из четырёх групп:
❖ I группа — нормальное или ускоренное развитие;
❖ II группа — первоначальные отклонения в развитии на один эпикризный
срок;
❖ III группа - более глубокая задержка (отклонения на два эпикризных
срока);
❖ IV группа — глубокая задержка (отклонения на три эпикризных срока), что
встречается примерно в 1,5%.
Таким образом, на профилактическом осмотре здорового ребёнка второго года
жизни врач должен научить мать следующему:
❖ санитарно-гигиеническому уходу за ребёнком;
❖ строгому соблюдению режима;
❖ проведению оздоровительных и закаливающих мероприятий;
❖ формированию оптимального питания;
❖ организации разнообразной двигательной активности;
❖ способам развития у ребёнка навыков активной речи;
❖ созданию условий для положительных эмоций при общении;
❖ способам привития ребёнку культурно-гигиенических навыков;
❖ поощрению его самостоятельной активности.
На втором году жизни проводится контроль над развитием ребёнка раз в квар-
тал с проведением антропометрии и психометрии. Стоматолог осматривает раз в
год, другие специалисты — по показаниям. В декретированные сроки (1 год 3 мес,
1 год 6 мес, 1 год 9 мес и в 2 года) педиатр общей практики пишет эпикриз, даёт
подробное заключение о состоянии здоровья ребёнка, оценивает его физическое
и нервно-психическое развитие. Каждый эпикриз обязательно обсуждают с мате-
рью, акцентируя её внимание на недостатках в развитии и воспитании, необходи-
мости выполнения тех или иных назначений. После этого дают рекомендации по
дальнейшему воспитанию и оздоровлению ребёнка.
В конце второго года жизни врач пишет эпикриз, анализируя все объективные
данные этого года жизни ребёнка. Данный эпикриз также обязательно оговарива-
ют с матерью.
ОРГАНИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НА: 1ЮДЕНИЯ ЗА ЗДОРОВЫМИ ДЕТЬМИ
ТРЕТЬЕГО ГОДА ЖИЗНИ
Большинство детей, достигших двухлетнего возраста, в нашей стране воспи-
тывают дома, однако часть детей начинают посещать детские ясли (сад). На этом
фоне появляется необходимость в новых контактах врача-педиатра и расширении
рекомендаций для сотрудников организованных коллективов. Очень большая
ответственность за здоровье и правильное воспитание этих детей лежит на взрос-
58 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
лых, которое должны быть едины в своих воспитательных, оздоровительных,
организационных методах в семье.
Для детей третьего года жизни тоже характерна довольно высокая иммуно-
логическая защищённость по сравнению с детьми первого и второго года жизни,
более совершенная функция терморегуляции, более высокий уровень адаптацион-
ных механизмов, в том числе к аллергизации организма, высокая двигательная и
познавательная активность, высокая физическая выносливость.
В связи с перечисленными особенностями детей третьего года жизни недопу-
стим разнобой требований к ребёнку со стороны матери, отца, бабушек, дедушек
и других родственников, так как это затрудняет формирование устойчивых услов-
ных связей. Разнонаправленность требований к ребёнку сказывается на его пове-
дении: он становится капризным, нервным, у него ухудшается сон, аппетит, может
появиться агрессивность в поведении.
Если ребёнок в первые 2 года жизни развивался нормально, без каких-либо
отклонений, если он приобрёл все необходимые для этого возраста навыки и
умения, то на третьем году жизни этих детей проще воспитывать и значительно
легче прививать им новые навыки и совершенствовать старые. Задачи медико-
педагогического наблюдения за детьми третьего года жизни такие же, как и для
детей первого и второго года.
• Санитарно-гигиенический уход за ребёнком определяется тем, насколько
ребёнок владеет самостоятельными навыками. Надо обязательно закрепить
все культурно-гигиенические навыки, необходимые для этого возраста: само-
стоятельная еда, умывание, одевание, раздевание. Кроме того, необходимо
воспитывать новые навыки: убрать со стола, вытереть стол, убрать свой уго-
лок, расставить на место игрушки и т.д. Прогулки надо организовать таким
образом, чтобы ребёнок имел возможность активно играть, поэтому очень
важна удобная одежда для ребёнка.
• Режим дня должен строиться таким образом, чтобы активное бодрствование
не превышало 6,5-7 ч, дневной сон — раз в день.
• В отношении питания требования остаются теми же, но надо стараться раз-
нообразить диету, не кормить ребёнка насильно, а также со всевозможными
отвлечениями во время еды. Это вредно сказывается на здоровье и характере
ребёнка.
• Физическое воспитание требует особого внимания, необходимо рекомен-
довать родителям продолжать заниматься с детьми гимнастикой, плаванием,
проводить закаливающие мероприятия. В этом возрасте необходимо разви-
вать у детей ориентировку тела в пространстве: чувство равновесия, навыки
бега, прыжков, развивать мускулатуру спины, грудной клетки, шеи для того,
чтобы предотвратить нарушение осанки.
• Умственное развитие ребёнка данного возраста, его речь быстро прогрес-
сируют и совершенствуются: расширяется кругозор ребёнка, происходит
постепенное познание окружающей среды, природы. В этом возрасте осо-
бенно нужна помощь родителей, чтобы правильно организовать бодрство-
вание ребёнка. Родители должны научить его играть игрушками, создавая
разнообразные игровые ситуации, иначе игрушки быстро надоедают, ребёнок
утомляется, капризничает. Чтобы правильно развивать речь и мышление
ребёнка, родители должны научить его грамматически правильным речевым
формам и в дальнейшем их постоянно закреплять.
Родителей нужно информировать о том, что в этом возрасте у детей появляется
острая потребность общения с другими детьми, поэтому обязательно надо предо-
ставлять детям такую возможность.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 59
На третьем году жизни контролируют те же нервно-психические вехи или
линии развития, что и на втором году, кроме понимания речи, так как развитие
речи идёт только через активное общение.
Контроль за состоянием здоровья и развитием детей третьего года жизни врач-
педиатр общей практики осуществляет раз в полугодие. Основное внимание обра-
щается на организацию режима, на нервно-психическое и физическое развитие,
состояние костной, зубочелюстной, мышечной систем, внутренних органов. При
осмотре проводят антропометрию, психометрию, назначают анализы крови, мочи,
кала на яйца глистов. Один раз в год ребёнка осматривает офтальмолог и стомато-
лог, другие специалисты — по показаниям.
В конце третьего года жизни, когда заканчивается период раннего возраста,
врач оценивает состояние здоровья ребёнка по всем параметрам. На основании
динамического наблюдения за ребёнком, лабораторных исследований, заключе-
ний специалистов врач подводит итоги трёхлетней профилактической работы с
ребёнком. После этого намечает план оздоровительных мероприятий на после-
дующий период.
При осуществлении контроля за здоровьем ребёнка каждый осмотр ребёнка на
третьем году жизни состоит из следующих разделов.
• Оценка физического и психомоторного развития ребёнка.
• Исследование состояния здоровья по критериям здоровья [на третьем году
жизни количество хронических больных (пороки развития, наследственные
заболевания, отдалённые результаты перинатальной патологии и др.) не пре-
вышает 5%].
• Выделение детей группы риска (биологического, социального, экологического
и др.).
• Назначение рекомендаций в зависимости от группы здоровья.
• Оформление этапного эпикриза.
Основные задачи индивидуального контроля за состоянием здоровья ребёнка
таковы.
• Углублённое исследование, оценка состояния здоровья и назначение соответ-
ствующих рекомендаций.
• Ранние выявления отклонений в состоянии здоровья ребёнка.
• Решение вопроса о возможности посещать ребёнком детское дошкольное
учреждение.
• Решение вопроса о необходимости консультаций врачей-специалистов и
лабораторно-инструментальных наблюдений.
• Решение вопроса о проведении профилактических прививок.
• Подготовка детей к поступлению в дошкольное учреждение.
К вопросу подготовки здоровых неорганизованных детей в ясли или сад необ-
ходимо относиться очень серьёзно. В условиях детской поликлиники всю орга-
низационную работу в этом плане проводит комиссия, представленная врачами
отделений организационного детства и старшей сестрой отделения. Заседания этой
комиссии проходят еженедельно, по фиксированным дням, причём обязательно
привлекаются врачи-педиатры общей практики и врачи-специалисты.
Комиссия выполняет следующие функции.
• Контроль за подготовкой детей к поступлению в ясли дли сад и организация
преемственности между работой детской поликлиники и дошкольным учреж-
дением.
• Разбор всех случаев тяжёлой адаптации детей к дошкольным учреждениям,
выявление её причин с тщательным анализом качества подготовки ребёнка со
стороны медперсонала поликлиники и родителей.
• Изучение и анализ эффективности проводимых мероприятий по подготовке
детей к поступлению в организованные коллективы, внесение соответствую-
щих корректировок.
60 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Следует предупредить родителей о том, что поступление любого здорового
ребёнка в организованный коллектив сопровождается нагрузкой на нервную
систему. Не каждый, даже здоровый, ребёнок легко переносит переход из условий
семьи в условия яслей и садов, т.е. резко изменившимся условиям жизни. Поэтому
необходимо точно знать особенности высшей нервной деятельности ребёнка для
того, чтобы вовремя обратить внимание на все отрицательные факторы, прово-
цирующие напряжение нервной системы.
Выделяют три степени тяжести адаптации детей к детским дошкольным учреж-
дениям.
• Лёгкая степень адаптации:
❖ поведенческие реакции нормализуются в течение 10-20 дней (восстановле-
ние сна, аппетита, речевой активности, устранение отрицательных эмоций
в общении со взрослыми и детьми, боязни пространства);
❖ нет отставания в нервно-психическом развитии;
❖ острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в первые дни нет совсем или
однократное в течение первых 10 дней в детских дошкольных учрежде-
ниях;
❖ масса тела и рост неизменны.
• Адаптация средней тяжести:
❖ нормализация поведенческих реакций продолжается до 60 дней;
❖ замедление темпа речевой активности в течение 1-2 мес;
❖ возникновение ОРЗ в первые дни, затем могут быть повторные респиратор-
ные инфекции;
❖ замедление увеличения или потеря массы тела в течение 30-40 дней.
• Тяжёлая адаптация:
о нормализация поведенческих реакций продолжается более 60 дней;
❖ замедление темпов речевой активности в течение 1-2 кварталов;
❖ возникновение ОРЗ в первые дни, болезни длительные, часто с осложнения-
ми, повторные;
❖ замедление темпов роста и прибавки массы тела в течение 6 мес.
Для того чтобы уменьшить или устранить отрицательные влияния новых усло-
вий в детских дошкольных учреждениях на практически здорового ребёнка, врач-
педиатр должен провести следующую организационную работу по подготовке
детей к поступлению в детские дошкольные учреждения.
• За 1-2 мес до поступления в детские дошкольные учреждения желатель-
но максимально приблизить домашний режим ребёнка к режиму детского
дошкольного учреждения, включая режим питания, расширение организаци-
онных контактов ребёнка и контроля санитарно-гигиенических навыков.
• Минимум за месяц до поступления в детские дошкольные учреждения должны
быть завершены все прививки, так как любая прививка транзиторно снижает
общую иммунологическую защищённость организма в период формирования
специфического прививочного иммунитета.
• Мать должна иметь «резерв времени», чтобы приучать ребёнка к режиму дет-
ских дошкольных учреждений, т.е. 1-2 мес до выхода на работу.
• В первые 2-3 нед посещения детских дошкольных учреждений желательно
забирать ребёнка домой после обеда (т.е. после 12:30).
Выписка из поликлиники для детских дошкольных учреждений должна содер-
жать:
❖ подробные сведения о состоянии здоровья ребёнка и особенностях его раз-
вития;
❖ даты проведения профилактических прививок и описание реакций на них;
о перенесённые заболевания;
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 61
❖ данные о проведённой подготовке к поступлению в детские дошкольные
учреждения с подробными рекомендациями по оздоровлению ребёнка в
период адаптации и в последующее время.
ОРГАНИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ЗДОРОВЫМИ
НЕОРГАНИЗОВАННЫМИ ДЕТЬМИ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
Как уже говорилось, по достижении ребёнком трёхлетнего возраста заканчива-
ется период раннего детства и начинается период дошкольного возраста.
Он имеет также свои особенности, которые обеспечивают здоровье ребёнку и к
концу этого периода готовность к обучению в школе. Наиболее значимые особен-
ности данного периода.
• Интенсивно развивается высшая нервная деятельность. В конце дошколь-
ного периода клетка коры мозга мало чем отличается от клеток взрослого.
Поведение ребёнка характеризуется дифференцированностью и сложностью.
Он становится социальным существом, в котором хорошо выражены типоло-
гические и индивидуальные черты. У него совершенствуется интеллект, речь.
Большинство детей предпочитают общение со своими сверстниками.
• Практически заканчивается морфофункциональное созревание всех органов и
систем, завершается созревание иммунной системы.
• Совершенствуется развитие физической силы и ловкости, что неотделимо от
развития функций мозга.
Надо отметить, что число детей дошкольного возраста, не посещающих детские
учреждения, в последние годы увеличивается. Именно этой группе детей дол-
жен уделять повышенное внимание медицинский персонал поликлиники, чтобы
при необходимости вовремя корригировать физическое, умственное, санитарно-
гигиеническое развитие и воспитание в семье. Поэтому при работе с неоргани-
зованными детьми дошкольного возраста врач-педиатр общей практики должен
использовать любое обращение пациента (по острому заболеванию, при плановом
профилактическом осмотре, за рецептом, справкой, санитарно-курортной картой
и т.д.), активный вызов по телефону на приём к врачу, активный выход медицин-
ской сестры на дом для приглашения на приём и т.д.
При осмотре этой группы детей особое внимание врач-педиатр общей практики
должен уделять нервно-психическому развитию. Прежде всего развитию речи, кото-
рое должно быть связано с обогащением словарного фонда и совершенствованием
грамматического строя, введением в речь всё большего количества интеграторов,
которые способствуют абстрагированию и обобщению, а также формированию
эстетических представлений, моральных понятий; развитию умения читать, писать.
По-прежнему в центре внимания должно быть и физическое состояние ребёнка:
осанка, мышечная сила, ловкость, выносливость; состояние зубочелюстной систе-
мы (прикус, кариозные зубы, недоразвитие зубов и т.д.); острота зрения, слуха и
состояние носоглотки (аденоиды, хронический тонзиллит, синуситы и т.д.). Следует
обращать внимание на звукопроизношение и развитие речевых функций (невнятная
речь, ограниченный словарный запас, заикание и т.д.).
Детей четвёртого года жизни педиатр обязательно осматривает раз в год, дру-
гие специалисты — по показаниям. При осмотре проводят антропометрию, пси-
хометрию, назначают анализы крови, мочи, кала на яйца глистов. На основании
объективного обследования, лабораторных исследований определяют группу
здоровья с особым акцентом на группу риска (внимания). После этого врач даёт
рекомендации по режиму дня, питанию, закаливанию, воспитанию и составляет
план оздоровительных мероприятий на следующий год, в который включает сана-
цию носоглотки, полости рта, дегельминтизацию, занятия лечебной физкультурой
(ЛФК), массаж, различные водные процедуры. На каждого ребёнка заполняется
52 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
карта учёта диспансеризации (форма 131/у), но эти карты хранятся отдельно от
карт детей, посещающих детские учреждения.
Таким образом, контроль над проведением оздоровительных мероприятий у
неорганизованных детей четвёртого года жизни проводят по картам учёта дис-
пансеризации и историям развития (форма 112/у). В последней форме в конце
четвёртого года составляют подробный эпикриз.
Детей пятого года жизни также в обязательном порядке осматривает педиатр
раз в год. Им назначают те же обследования, что и детям четвёртого года жизни.
Но, учитывая тот факт, что большинство детей начинают учёбу с 6 лет (в связи
с реформой общеобразовательной школы), за год до поступления в школу неор-
ганизованные дети пятилетнего возраста проходят углублённое обследование в
детской поликлинике с привлечением следующих специалистов: педиатр, окулист,
невропатолог, отоларинголог, стоматолог, хирург, ортопед. Другие специалисты
осматривают детей по показаниям. Обследования проводят те же, что и при дис-
пансеризации детей четырёхлетнего возраста. Дополнительно измеряют артери-
альное давление (АД). При выявлении каких-либо отклонений (кариес, аденоиды,
снижение остроты зрения и т.д.) проводят санацию, коррекцию.
Самое главное при осмотре здоровых неорганизованных детей пятилетнего воз-
раста за год до поступления в школу — определение и оценка степени готовности
к школе. Это исследование проводится педиатром совместно с невропатологом, по
возможности с психологом, а при необходимости с детским психиатром и другими
специалистами.
Для определения степени психофункциональной готовности к школе проводят
диагностические скрининг-тесгы. Наиболее распространённые из них следующие.
• Исследование чистоты речи. Ребёнку предлагают произнести слова со сви-
стящими звуками («с», «з»), с сонорными («р», «д»), с шипящими («ч», «ш»,
«щ»). Если ребёнок не произносит хотя бы один звук, тест считается отрица-
тельным.
• Тест Керна-Ирасека состоит из трёх заданий:
❖ нарисовать человека («дядю», «тётю»), контроль осуществляется за разли-
чиями полов на рисунках;
❖ переписать текст, например: «Он ел суп», где высота строчной буквы должна
быть 1 см, а заглавной — 1,5 см;
о перерисовать 10 точек диаметром 1 мм с расстоянием между ними 1 см в
определённой последовательности (рис. 2-1).
Тест оценивают в баллах, причём оценка «1» считается высшей, оценка «5» —
низшей, при сумме баллов 1,2,3 тест считают выполненным.
• Фотометрический тест — вырезание круга. На листе бумаги рисуют жирной
линией окружность, диаметром 3 см. Снаружи и внутри окружности на рас-
стоянии 1 мм друг от друга рисуют ещё по три окружности более тонкими
линиями. Ребёнку предлагают вырезать круг по жирной линии за 1 мин.
Разрешается ближайшую к «жирному» кругу линию пересечь два раза или
вторую 1 раз. При всех прочих отклонениях тест считают отрицательным.
Если ребёнок выполнил два теста из трёх, то он готов к школе. Кроме того,
его биологический возраст соответствует
паспортному или опережает его. • • •
После обследования пятилетнего ребёнка врач
делает заключение о состоянии его здоровья, ....
определяет группу здоровья, степень готовности
к школе. Если среди детей I-II группы здоровья
обнаруживаются биологически и психофункцио- • • •
нально не готовые к школе, педиатр общей прак- рис. 2-1. Тест Керна-Ирасека (тре-
тики, невропатолог или психоневролог ставят тье задание).
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 63
этих детей на учёт и совместно с родителями, логопедом проводят соответствую-
щую подготовку их к поступлению в школу (тренировка проведения всех тестов,
занятия с логопедом, рисование, штриховка, развитие мелких мышц руки и т.д.).
Перед началом учебного года дети уже шестилетнего возраста проходят углу-
блённый медицинский осмотр с участием всех врачей-специалистов, исследование
крови, мочи, кала на яйца глистов, антропометрию, психометрию, снова проверя-
ется психофункциональная готовность к школе медико-педагогической комиссией.
После этого составляют подробный эпикриз с заключением о состоянии здоровья
ребёнка и с выводами медико-педагогической комиссии о готовности его к школе.
ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ОСМОТРОВ ДЕТЕЙ В ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ
УЧРЕЖДЕНИЯХ
Объективный мониторинг здоровья детей дошкольного и школьного возраста
с разработкой адекватных программ, обеспечивающих его охрану и укрепление,
стал не только актуальной медицинской, но и острой социальной необходимо-
стью. Основным источником сведений о состоянии здоровья детского населения
служат результаты обязательных медицинских осмотров в дошкольном возрасте,
перед поступлением в школу, а также в период школьного обучения. Достоверность
этой информации напрямую зависит от качества организации и содержания таких
осмотров на всей территории страны. В связи с этим, а также учитывая пере-
ход отечественного здравоохранения на принципы страховой медицины, раз-
работаны нормативы профилактических осмотров дошкольников и школьников.
Представленные ниже нормативы базируются на новом Положении о профилак-
тических осмотрах детей, посещающих образовательные учреждения, утверждён-
ном совместным Приказом Министерства здравоохранения РФ и Министерства
образования РФ от 30.06.1992 № 186/272 «О совершенствовании системы меди-
цинского обеспечения детей в образовательных учреждениях». Этим Положением
стандартизованы сроки, структура, этапность, медико-социальные и психолого-
педагогические задачи обязательных медицинских осмотров детей в возрасте от
3 до 17 лет. Они включают три обязательных этапа профилактических осмотров:
доврачебный, педиатрический, специализированный (табл. 2-2) — и организацию
осмотров на основе программы скрининг-тестов (тестирование выполняют на
врачебном этапе). Нормативы содержат протоколы действий (перечни элементов
обследования) и реестры диагностических процедур, необходимых при обследо-
вании детей с разным уровнем здоровья в рамках профилактического осмотра на
доврачебном, педиатрическом и специализированном его этапах. Выбор модели
организации профилактических осмотров (дошкольное учреждение/школа и/или
поликлиника) определяется конкретными условиями на местах, обеспеченностью
медицинскими кадрами, в том числе врачами-специалистами, оснащённостью
медицинских кабинетов в образовательных учреждениях, отдалённостью детских
садов и школ от поликлиники, транспортом и т.д.
Таблица 2-2. Основные показания для консультации врача-специалиста
Врач-специалист Основные показания
Эндокринолог • Наличие сведений об эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, тиреотоксикоз, ожирение и др.) у ближайших родственников. • Жалобы на повышенную жажду, диурез, сухость во рту, значительную потерю в весе при нормальном или даже повышенном аппетите, чрезмерную раздражительность, бес- покойство. • Наличие клинических проявлений различных эндокринных расстройств: гиперпигмен- тация на коже, слизистой оболочке рта, конъюнктиве глаз; гипотрихоз, гирсутизм, наличие полос растяжения, экзофтальм, избыточная масса тела (более чем на 16%), истощение, крипторхизм, высокое АД, наличие сахара в моче
64 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Продолжение табл. 2-2
Врач-специалист Основные показания
Гинеколог • Наличие в анамнезе сведений об отставании в физическом и половом развитии, высо- ком инфекционном индексе, отсутствии менструаций после 13 лет, появлении вторич- ных половых признаков до 9 лет. • Жалобы на боли в животе, соматически не обусловленные, не болезненные, нерегуляр- ные, длительные (более в дней), обильные менструации, гнойные выделения из поло- вых путей, зуд в области половых органов. • Наличие отставания в развитии вторичных половых признаков, патологическое оволосе- ние; опухоли в животе; лейкоцитурия
Невропатолог и психиатр • Наличие в анамнезе травм черепа, в том числе и родовых, инфекционных заболеваний нервной системы (менингиты, менингоэнцефалиты), судорожных синдромов при забо- леваниях, обморочных состояний, ночного недержания мочи. • Жалобы на стойкие головные боли у соматически здорового школьника, головокруже- ние, тошноты, рвоты, обморочные состояния, нарушения формулы сна, снохождение, сноговорение, бессонницу, раздражительность, плаксивость, беспокойство, рассеян- ность, снижение памяти. • Наличие клинических проявлений психонервных расстройств: асимметрия лица, парали- чи, парезы конечностей, миотонии, мышечные атрофии, признаки болезни Дауна, рас- стройство вегетативной нервной системы (лабильность пульса, акроцианоз, гиперги- дроз), нарушения АД, насильственные движения, умственная отсталость, неправильные формы поведения (психопатоподобные, выраженная двигательная расторможённость)
Отоларинголог • Наличие в анамнезе частых ОРЗ, ангин, отитов, носовых кровотечений. • Жалобы на снижение слуха, затруднённое носовое дыхание, упорные головные боли в лобной части, головокружения, повышенную возбудимость вестибулярного анализатора («укачивание» в транспорте). • Наличие снижения остроты слуха, гипертрофия нёбных миндалин. • Увеличение и болезненность подчелюстных и шейных лимфоузлов, аденоидного типа выражение лица; гнойные выделения из носа и уха
Хирург, уролог/ андролог • Наличие в анамнезе локальных болей в позвоночнике, в коленном, тазобедренном суставах (туберкулёзный гонит, коксит), выпадение прямой кишки. • Жалобы на часто повторяющиеся приступы острых болей в животе, постоянные запоры, примеси свежей крови в кале, затруднённое мочеиспускание с резями, быстрая утом- ляемость нижних конечностей в сочетании с непереносимостью физических нагрузок. • Наличие диспропорции телосложения (резко развита верхняя половина туловища), венозного рисунка живота; варикозного расширения вен нижних конечностей, расшире- ния пупочного, паховых колец, грыжевых выпячиваний в области белой линии живота, крипторхизма. • Отставание спермархе в возрасте старше 13 лет
Ортопед • Наличие в анамнезе переломов костей с нарушением функции, повторных переломов, остаточных явлений перенесённого полиомиелита, родовой травмы. • Жалобы на упорные боли в конечностях, суставах, позвоночнике. • Наличие при объективном исследовании деформаций конечностей, грудной клетки, позвоночника, нарушений осанки, плоскостопия (площадь опоры более трети поверх- ности подошвы), нарушения функции крупных и мелких суставов
Кардиоревматолог • Наличие в анамнезе частых ангин, высокого инфекционного индекса, функциональных изменений в сердце, подозрения о врождённых пороках, ревматизме. • Наследственная отягощённость по гипертонии, ишемической болезни сердца, заболе- ваниям суставов. • Жалобы на боли в области сердца, суставов, изменения конфигурации суставов, одыш- ку, быструю утомляемость при незначительной физической нагрузке, сердцебиение. • Наличие клинических проявлений кардиологии, глухость сердечных тонов, аритмия, тахи- и брадикардия, различные шумы, артериальная гипер- и гипотония
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 65
Окончание табл. 2-2
Врач-специалист Основные показания
Гастроэнтеролог • Наличие в анамнезе сведений о патологии беременности и родов, смешанном или искусственном вскармливании, наличие отклонений со стороны пищеварительной системы в раннем возрасте. Наследственная отягощённость по гастроэнтерологической патологии. • Жалобы на повторяющиеся боли в животе и диспепсические явления, нарушения аппе- тита и стула. • Наличие болезненности при пальпации основных областей живота (эпигастральной, пилородуоденальной, правого подреберья и др.), симптомов раздражения жёлчного пузыря
Нефролог • Наличие в анамнезе частых респираторных заболеваний и ангин, бессимптомных повы- шений температуры. Наличие почечной патологии у родственников, в том числе у мате- ри при беременности. • Жалобы на частые и болезненные мочеиспускания, задержки и недержания мочи, боли в животе и пояснице. • Наличие при объективном исследовании вагинитов (у девочек), повышенного АД, сте- ков положительных симптомов Пастернацкого, изменений в анализах мочи
Офтальмолог • Наличие в анамнезе заболеваний поджелудочной железы, почек, ревматизма, болезней крови, менингита, энцефалита, арахноидита, черепно-мозговой травмы. • Глубокая недоношенность (вес при рождении 900-1500 г). • Наследственная отягощённость по заболеваниям органа зрения: миопия, астигматизм, гиперметропия и др. • Жалобы на плохое зрение вдаль, прищуривание, зрительную утомляемость при работе вблизи, ухудшение зрения в сумерках, светобоязнь, боли в глазах, слезотечение. • Наличие при внешнем осмотре изменений со стороны век (колобома, опущение верх- него века, выворот нижнего века, неправильный рост ресниц), асимметричное рас- положение глазных яблок, воспалительные заболевания (слизисто-гнойное отделяемое, покраснение, зуд и т.д.)
Аллерголог/имму- нолог • Наличие в анамнезе экссудативного диатеза, ложного крупа, ОРЗ с астматическим компонентом, реакции на прививки и лекарства. Наследственная отягощённость по бронхиальной астме, поллинозу, нейродермиту. • Жалобы на кожные проявления аллергии; приступы затруднённого дыхания, чихания, слезотечения. • Клинические проявления кожной или респираторной аллергии (сыпь, кашель, насморк, явления конъюнктивита, наличие свистящих и проводных хрипов в лёгких). Наличие рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний, ангионевротических отёков, хронических инфекций
Гематолог/онколог • Наличие симптомокомплекса латентного дефицита железа и железодефицитной анемии (ЖДА). • Лимфатико-гипопластическая конституция/ЧБД с лимфоаденопатиями и лейкемоидны- ми реакциями. Любые изменения/отклонения в анализе крови. • Синдромы гиперплазии/угнетения нормального кроветворения. • Любые опухолевые образования
Дерматолог • Наличие в анамнезе экссудативного диатеза, реакции на прививки и лекарства, нару- шений пигментного обмена. • Наследственная отягощённость по кожным, обменным и эндокринным заболеваниям. Жалобы на патологические изменения кожных покровов, волос, ногтей. • Наличие воспалительных, пигментных и других изменений кожи; нарушение роста и развития нопей и волос
Пульмонолог Наличие в анамнезе частых простудных заболеваний, врождённого стридора, астмати- ческого синдрома. Жалобы на кашель, одышку, боли в груди. • Клинические проявления лёгочной патологии (изменения характера дыхания, перкутор- ного звука, наличие хрипов при аускультации)
66 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Доврачебный этап профилактического осмотра детей от 3 до 17 лет
Доврачебный этап профилактического осмотра детей от 3 до 17 лет проводится
медицинской сестрой (фельдшером) по скрининг-программе (табл. 2-3 и 2-4).
Таблица 2-3. Скрининг-программа доврачебного осмотра детей от 3 до 17 лет
№п/п Вид деятельности
1 Суммирование результатов анкетного теста
2 Определение роста и массы тела
3 Оценка физического развития с помощью таблицы
4 Измерение АД с корректировкой цифр с помощью специальной таблицы (у школьников)
5 Плантография (получение отпечатка стоп, оценка плантограммы)
6 Определение остроты зрения
7 Исследование с применением теста Малиновского
8 Исследование бинокулярного зрения
9 Исследование слуха с помощью шёпотной речи
10 Определение сахара и белка в моче
11 Оформление документации тестового обследования
12 Вспомогательная работа (контроль сбора мочи, беседа с ребёнком в процессе обследования и др.)
Примечание. Подробное описание каждого теста базовой скрининг-программы и принципов орга-
низации осмотров на основе скрининг-тестов содержится в методическом пособии «Организация
медицинского контроля за развитием и здоровьем дошкольников и школьников на основе массо-
вых скрининг-тестов и их оздоровление в условиях детского сада, школы» (под редакцией акад.
РАМН Г.Н. Сердюковской), М., 1993. Пособие утверждено Министерством здравоохранения РФ
в 1992 г.
Таблица 2-4. Возрастная дифференциация доврачебного тестового обследования детей дошколь-
ного и школьного возраста
Исследования
Возраст, лет Анкетный тест Физического развития 5 Опорно- двигательного аппарата Органа зрения Органа слуха (шёпотная речь) I Определение белка в | моче Определение глюкозы в моче
i определение осанки определение стопы* определение остроты зрения** определение предмиопии определение бинокулярного зрения
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
+ + + + + + + +
или
4 + + +
5*** + + + + + +
6 + + + или
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 67
Окончание табл. 2-4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
или или
7*“ + + + + + + + + + +
или
8 + + +
9 + + + + + +
10*“ + + + + +
11 + + + + +
12 + +
13 + + + + + +
14*“ + + + +
15 + + + + +
16 + + +
17“* + + + + + + +
* Данное исследование детей с изменениями стопы, с ожирением различных степеней, со сколио-
зом проводится ежегодно.
* * Данное исследование детей «группы риска» проводится ежегодно, так же как и детей с миопи-
ей.
* ** Декретированные возрастные группы согласно Приложению № 1 к Приказу от 30.06.1992
N 186/272 М3 и МО РФ.
Педиатрический этап профилактического осмотра детей от 3 до 17 лет
При осмотре ребёнка педиатр должен учитывать информацию, содержащуюся в
анкетном тесте, скрининг-тесге, данные лабораторных исследований крови, мочи,
кала, показатели АД (табл. 2-5). При отсутствии в бригаде андролога, гинеколога
и эндокринолога оценку полового развития даёт педиатр.
Таблица 2-5. Лабораторные и инструментальные исследования, обязательные при профилактиче-
ских осмотрах дошкольников и школьников
Возраст Вид исследования*
Клинический ана- лиз крови Общий анализ мочи Анализ кала на яйца глистов Флюорография орга- нов грудной клетки
3 года (перед посту- плением в дошколь- ное учреждение) + + +
5 или 6 лет (за год до поступления в школу) + + +
6 или 7 лет (перед поступлением в школу) + + +
10 лет (5 класс — переход на предмет- ное обучение) + + +
14-15 лет (пубертат- ный период) + + + +
16-17 лет (11 класс-окончание школы) + + + +
* Дополнительные лабораторные и инструментальные исследования — по показаниям.
68 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
При осмотре необходимо обратить внимание на внешний вид, телосложение,
конституцию, питание, выражение лица, состояние кожных покровов и слизистых
оболочек ребёнка.
При изучении состояния кожи обращают внимание на наличие в анамнезе экс-
судативного диатеза, кожных реакций на прививки и лекарства, нарушений пиг-
ментного обмена, а также на наследственную отягощённость по кожным, обмен-
ным и эндокринным заболеваниям.
При осмотре обращают внимание на патологические изменения кожных покро-
вов, волос, ногтей. Описывают локализацию, характер и размеры сыпи или других
изменений, их связь с приёмом пищи или лекарств, состояние лимфатических
узлов.
При оценке состояния дыхательной системы выявляют наличие в анамнезе
частых простудных заболеваний, кашля, приступов задержки дыхания или уду-
шья. Уточняют жалобы на кашель, одышку, изменение голоса. При объективном
обследовании определяют состояние верхних дыхательных путей (носа, гортани),
характер перкуторного звука над лёгкими, состояние дыхания и наличие хрипов в
лёгких при аускультации.
Проверить дыхательную функцию носа можно с помощью небольшого кусочка
ваты, поднося его сначала к одной, затем к другой ноздре ребёнка. При свободном
носовом дыхании ватка быстро отклоняется в сторону (наиболее частой причиной
затруднённого носового дыхания у детей бывает ринит, гипертрофия аденоидных
вегетаций, искривление носовой перегородки).
Исследование органов и систем проводят в соответствии с классическим кли-
ническим осмотром. Следует помнить об обязательном осмотре половых органов
(андрологический и гинекологический осмотр).
При исследовании состояния эндокринной системы обращают внимание на
внешний вид исследуемого (пропорциональность телосложения, рост и массу
тела, состояние подкожно-жирового слоя), отмечают степень развития вторичных
половых признаков: Ах — оволосение в подмышечных впадинах, Р — развитие
волос на лобке, Ма — развитие грудных желёз, Me — возраст появления менструа-
ций.
1. Стадии развития волосяного покрова на лобке: РО — отсутствие волос;
Р1 — единичные короткие волосы; Р2 — волосы в центре лобка, густые, длин-
ные; РЗ — волосы на всём треугольнике лобка, густые, длинные; Р4 — волосы на
всём треугольнике лобка, густые, длинные, распространяющиеся на внутреннюю
поверхность бёдер и вверх по белой линии живота (мужской тип оволосения).
2. Стадии развития волосяного покрова в подмышечных впадинах:
АхО — отсутствие волос; Ах1 — единичные волосы; Ах2 — волосы в центре впа-
дины, хорошо выражены; АхЗ — волосы по всей подмышечной области, густые.
3. Стадии развития грудных желёз: Ма — детская стадия; Mol — сосок припод-
нят над околососковым кружком, железы не выделяются; Ма2 — околососковый
кружок увеличен, вместе с соском образует конус, железы несколько выделяются,
МаЗ — сосок и околососковый кружок сохраняют форму конуса, железы подни-
маются на большом участке; Мо4 — женская стадия: сосок приподнят над около-
сосковым кружком, железы принимают размеры и форму, свойственные взрослой
женщине.
Степень полового созревания обозначают формулой, в которой фиксируются
стадии развития всех указанных компонентов. Например, AxlF2 у мальчиков или
МА1Ах1Р2 у девочек и т.д. Возрастные нормативы развития вторичных половых
признаков у детей приведены в таблицах. С11-летнего возраста у девочек к форму-
ле полового созревания добавляют данные о наличии (Me4, Me) менструаций.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
69
Специализированный этап профилактического осмотра детей от 3 до 17 лет*
В табл. 2-6-2-26 систематизированы обязательные и дополнительные обследо-
вания, которые проводят на третьем, специализированном, этапе профилактиче-
ского осмотра детей от 3 до 17 лет.
Таблица 2-6. Осмотр отоларинголога
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Сбор анамнеза 1 Рентгеновский снимок придаточных пазух носа
Передняя риноскопия и про- верка дыхательной функции носа 0,5 Рентгеновский снимок носоглотки, височных костей в 2 проекциях
Задняя риноскопия 2 Инфракрасная термография. Тональная аудиометрия
Фарингоскопия 0,5 Исследование вестибулярного аппарата
Обратная ларингоскопия 2 Пальпаторное обследование носоглотки
Пальпация шейных лимфоуз- лов (подчелюстных передних и задних шейных, заушных) 0,5 Прямая ларингоскопия. Бронхоскопия. Эзофагоскопия. Консультация сурдолога, фониатра, аллерголога, рев- матолога, стоматолога. Клинический анализ крови, анализ крови на геморра- гический синдром (свёртываемость, время кроветво- рения, тромбоциты). Анализ мочи. Электрокардиография (ЭКГ). Анализ отделяемого из носа, придаточных пазух, уха
Отоскопия 0,5
Исследование слуха 2
Оформление документации 1
Всего... 10
Таблица 2-7. Дополнительная информация
Наименование отклонений и заболеваний Необходимый объём обследований
Хронический тонзиллит компенсировонный • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое обследование или рентгенография). • Консультация стоматолога, ревматолога (по показаниям). • Клинический анализ крови и мочи
Хронический тонзиллит декомпенсированный • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое или рентгенография). • Консультация стоматолога/ревматолога, аллерголога. • Клинический анализ крови, мочи, ЭКГ
Гипертрофия нёбных миндалин (второй и более степеней) • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое обследование, рентгенография). • Консультация стоматолога. Клинический анализ крови и мочи
* Материал раздела воспроизведён из Методического пособия «Организация медицинского кон-
троля за развитием и здоровьем дошкольников и школьников на основе массовых скрининг тестов
и их оздоровления в условиях детского сада, школы», М., 1993. Дополнения введены для новых
специалистов детских поликлиник, введённых в штат, в связи с расширением обслуживания детей
до 18 лет.
70 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Окончание табл. 2-7
Наименование отклонений и заболеваний Необходимый объём обследований
Аденоидные вегетации второй степени и более, аденоидные вегетации меньших раз- меров (HI степеней) с хроническим аденои- дитом Задняя риноскопия и определение величины аденоидных вегетаций. При невозможности провести заднюю риноско- пию — пальцевое обследование или рентгенография носо- глотки. • Рентгенография придаточных пазух носа (по показаниям). Консультация стоматолога, по показаниям — аллерголога. • Клинический анализ крови и мочи
Хронический фарингит, хронический назо- фарингит • Выявление очагов инфекции ЛОР-органов, рентгенография придаточных пазух носа и носоглотки. • Консультация стоматолога; аллерголога (по показаниям). • Клинический анализ крови и мочи
Хронический ринит, аллергический вазомо- торный ринит, поллиноз, синусопатия • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое, рентгенография по показаниям). • Рентгенография придаточных пазух носа, при наличии тепловизора — термография. • Консультация стоматолога, аллерголога. • Клинический анализ крови, мочи. • Анализ слизи из носа
Хронический гайморит, хронический фронтит, пансинусит, киста носовой пазухи, полипы носа • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое, рентгенография по показаниям). • Рентгенография придаточных пазух носа, при наличии тепловизора — инфракрасная термография. • Исследование отделяемого из пазухи на микрофлору и чув- ствительность её к антибиотикам. • Консультация стоматолога, аллерголога. • Клинический анализ крови и мочи
Искривление носовой перегородки с наруше- нием функции дыхания • Обследование носоглотки (задняя риноскопия, пальцевое, рентгенография по показаниям). • Рентгенография придаточных пазух носа. • Консультация стоматолога. • Клинический анализ крови и мочи
Адгезивный средний отит, негнойный сред- ний отит (тубоотит) • Обследование носоглотки и придаточных пазух носа (рент- генография). • Тональная аудиометрия. • Рентгенография височных костей (по показаниям). • Клинический анализ крови и мочи
Хронический гнойный средний отит (мезо- тимпанит), эпитимпанит, эпимезотимпанит • Рентгенография височных костей в 2 проекциях при эпитим- паните, при мезотимпаните (по показаниям) обследование носоглотки и придаточных пазух носа (рентгенография). • Исследование отделяемого из уха на микрофлору и чувстви- тельность ее к антибиотикам. Тональная аудиометрия. • Исследование вестибулярного аппарата. • Консультация невропатолога, офтальмолога (по показаниям). • Клинический анализ крови и мочи
Кохлеарный неврит • Тональная аудиометрия, исследование вестибулярного аппа- рата. • Консультация сурдолога, невропатолога. • Обследование носоглотки и придаточных пазух носа (рент- генография). • Клинический анализ крови и мочи
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 71
Таблица 2-8. Осмотр хирурга-ортопеда
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Сбор анамнеза 1 • Рентгенография позвоночника, рентгенография стоп. • Генетические исследования. • Консультация невропатолога, эндокринолога
Визуальный осмотр спереди, сзади, при движении 3
Осмотр состояния сводов стоп: - пальпаторная оценка; - плантограммы; - оценка походки 3
Оформление документации 2
Всего... 9
Таблица 2-9. Дополнительная информация
Наименование отклонения Необходимые обследования Дополнительные обследования
Нарушения осанки (НИ степеней) • Визуальный осмотр. • Учёт результатов наблюдения за последние 1-3 года. • Оценка выраженности отклонений При выраженности отклонений III степени проверка на торсию
Сколиоз, кифоско- лиоз • Визуальный осмотр, проверка на тор- сию. • Рентгенография позвоночника Плантография
Плоскостопие (HI степеней) Плантография • При выраженности отклонения 2-й степени графия стоп. • Оценка состояния осанки
Врождённые ано- малии развития Визуальный осмотр, консультация с врачами-специалистами Рентгенография по показаниям
Примечание. Пункт 1 может диагностироваться педиатром; диагноз «плоскостопие» может быть
поставлен только с шестилетнего возраста.
Таблица 2-10. Осмотр невропатолога
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Сбор анамнеза 5 • ЭЭГ, ЭхоЭГ, рентгенография черепа/КТ, РЭГ, ЭКГ. • Исследование глазного дна, полей зрения. • Осмотр уролога. • Осмотр кардиоревматолога. • Осмотр офтальмолога. • Генетические исследования
Обследование: - общий осмотр (определение наличия деграфических черт стро- ения, сосудистого рисунка и др.); - исследование состояния черепно-мозговых нервов; - исследование двигательных функций; - исследование сухожильных, периостальных, кожных реф- лексов; - оценка вегетативной регуляции 7
Оформление документации 3
Всего... 15
72 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Таблица 2-11. Дополнительная информация
Клинические синдромы Необходимое дополнительное обследование
Дети, перенёсшие осложнения во время внутриутроб- ного развития и родов ЭхоКГ, исследование глазного дна и полей зрения
Подозрение на наличие наследственных болезней, в том числе различные формы задержки психического развития, нервно-мышечные нарушения ЭЭГ, генетические исследования, ЭМГ
Эпилепсия, эпилептиформный синдром ЭЭГ, ЭхоКГ, глазное дно (по показаниям), КТ
Гидроцефалия. Гипертензионно-гидроцефальный синдром ЭЭГ, ЭхоКГ, глазное дно, рентгеновский снимок черепа
Синдромы органического поражения после пере- несённого энцефалита, менингита, травмы головного мозга ЭЭГ, ЭхоКГ, глазное дно
Вегетативные. Вегетативно-сосудистые нарушения (мигрень, ВСД, мигренеподобные синдромы) ЭЭГ, РЭГ, ЭКГ
Тикозные гиперкинезы ЭЭГ, анализ крови (ревматические пробы), ЭКГ
Ночное недержание мочи ЭЭГ, консультация уролога, анализ мочи, анализ кала на яйца глистов
Таблица 2-12. Осмотр офтальмолога
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Сбор анамнеза, жалобы 1 Виомикроскопия
Определение остроты зрения 3 Гониоскопия. Офтальмометрия
Внешний осмотр органа зрения 0,5 Цветовое зрение. Характер зрения. Рефракция
Осмотр с боковым освещением 0,5 Аккомодация
Осмотр в проходящем свете 0,5 Осмотр нейроофтальмолога. Осмотр невропатолога
Офтальмоскопия 2 Осмотр эндокринолога
Оформление документации 1
Всего... 8,5
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 73
Таблица 2-13. Дополнительная информация
Наименование отклонений и заболеваний Необходимый объём исследований
Воспалительные заболевания глаз: конъюнктивит, кератит Соскобы и посев с конъюнктивы и другие пробы, цитогия, реакция Манту
дакриоцистит ' L • Анализ крови клинический. ” — • Проба Веста • Рентгеноконтрастное исследование (по показаниям)
Увеит ~ • Ультразвуковое исследование, электрофизиологические исследова- ния. • Иммунологическое обследование и др.
Конъюнктивит аллергический (весен* ний катар) • Аллергологическое обследование. * f,' € ,7" . • Консультация аллерголога (по показаниям)
Аномалии рефракции: предмиопиче- ское состояние Визометрия, исследование относительной аккомодации, скиаскопия, офтальмоскопия, рефрактометрия
миопия (близорукость) Визометрия, исследование относительной аккомодации, скиаскопия, офтальмоскопия, рефрактометрия, а также ЭХО-биометрия глаза (длина оси глаза)
гиперметропия, астигматизм (мио* пический, гиперметропический, смешанный) Визометрия, скиаскопия, возрастная рефракция, офтальмоскопия
Косоглазие «и- Определение зрительной фиксации, величины отклонения угла глаза/ бинокулярный статус, коордиометрия, офтальмоскопия, рефрактоме- трия и визометрия
Таблица 2-14. Осмотр гинеколога
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Сбор анамнеза 1 Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза
Осмотр наружных половых органов 0,5
Осмотр вторичных половых признаков 0,5 Вагиноскопия
Ректальное исследование. Осмотр матки, придатков матки, сво- дов малого таза 5 ‘ VN Т *»
Взятие мазка на микрофлору 4
Посев выделений на микрофлору и чувствительность к антибиотикам 4 * 4 ,1 I 4 1 1 t
Осмотр грудных желез у девочек 1
Оформление документации 4
Всего... 20
74 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Таблица 2-15. Дополнительная информация
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимый объём обследований
Вульвовагинит Исследование отделяемого из влагалища и уретры на флору и чувствитель- ность к антибиотикам, соскоб с перианальных складок на яйцо глистов, фрак- ционный анализ мочи, анализ мочи на сахар. Вагиноскопия (по показаниям)
Воспаление придатков матки Клинический анализ крови, общий анализ мочи; реакция Манту, исследование отделяемого из влагалища на флору, чувствительность к антибиотикам. УЗИ органов малого таза. Лапароскопия (по показаниям)
Альгоменорея (тяжёлая форма) УЗИ органов малого таза, гистероскопия, измерение базальной температуры, лапароскопия (по показаниям)
Маточные кровотечения в период становления мен- струальной функции Клинический анализ крови с определением эритроцитов, гемоглобина, ретику- лоцитов, тромбоцитов. Гемостазиограмма (при длительном кровотечении). УЗИ органов малого таза (по показаниям)
Гипоменструальный син- дром. Аменорея Кольпоцитология, определение костного возраста, измерение базальной темпе- ратуры, рентгенография черепа. Гормональный профиль (по показаниям)
Таблица 2-16. Осмотр стоматолога
Вид деятельности Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Комплексное первичное обследование ребёнка с регистрацией в учётной документации состояния прикуса, паро- донта, индексов гигиены, РМА, КПУ, степени активности кариеса, плана диспансеризации, реабилитации и про- филактики 15 Рентгенограмма (при лечении всех постоян- ных зубов, при заболевании пародонтоза и височно-нижнечелюстного сустава, при пато- логии прикуса)
Таблица 2-17. Осмотр логопеда
Вид деятельности с учётом отклонений Затраты времени, мин Дополнительные обследования по показаниям
Обследование детей с недораз- витием речи 30 Консультации психиатра, оториноларинголога
Обследование детей с задержкой речевого развития 30 Консультации психиатра, оториноларинголога
Обследование детей с дислалией иФФП 20 Консультации оториноларинголога
Обследование детей с заиканием 30 Консультация психиатра
Обследование детей с дизартрией 20
Обследование детей с ринололией 30
Обследование детей с дисгра- фией 40
организация работы детской поликлиники 75
Консультации педиатров-специалистов в рамках профилактических осмотров
При педиатрическом и обязательном специализированном осмотре может воз-
никнуть потребность в консультации детей с отклонениями в состоянии здоровья
врачами других специальностей. В этом разделе представлены специалисты и
объём обследований при наиболее часто встречающейся патологии у детей в воз-
расте от 3 до 17 лет.
Таблица 2-18. Кардиоревматолог
Наименование отклонений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Функциональный систоличе- ский шум • Аускультация в положении лёжа и стоя. • Функциональные пробы с дозированной физической нагрузкой. • ЭКГ. • ФКГ. • ЭхоКГ Рентгенография сердца
Пролапс митрального клапана • Аускультация в положении лёжа и стоя. • Исследование АД в динамике. • Функциональные пробы с дозированной нагрузкой. • ЭКГ. • ЭхоКГ ЭхоКГ
Нарушения сердечного ритма нейровегетативного генеза (синусовая тахикардия, бра- дикардия, экстрасистолия, дисфункция синусового узла, атриовентрикулярная блокада 1-й степени) • Аускультация. • Измерение АД- • ЭКГ-исследования в динамике • ЭКГ после физической нагрузки, а также с использованием фар- макологических тестов (атропинового, с обзи- даном или аноприлином, хлоридом калия). • ЭЭГ. • ЭхоКГ. • Обследование невропа- тологом, эндокринологом (по показаниям)
Вегетососудистая дистония с повышенным или понижен- ным АД • Измерение АД в динамике. • Проба с дозированной физической нагруз- кой. • ЭКГ • Осмотр невропатолога, эндокринолога. • Исследование глазного дна. • ЭЭГ. • РЭГ. • ЭхоКГ. • Рентгенография сердца
• Гипертония. • Гипотония • Измерение АД в динамике. • Проба с дозированной физической нагруз- кой. • ЭКГ. • Исследование глазного дна. • Осмотр невропатолога, офтальмолога, ото- ларинголога раз в год • Осмотр эндокринолога. • Нефролога. • Осциллография. • Рентгенографическое исследование сердца. • Урография. • Исследование функции надпочечников. • Биохимический анализ крови
76 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Окончание табл. 2-18
Наименование отклонений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Ревматизм • Осмотр кардиолога, отоларинголога, стома- толога 2 раза в год, офтальмолога раз в год. • Термометрия. • ЭКГ. • ФКГ. • Клинический анализ крови. • Общий анализ мочи • Консультации невропато- лога, ортопеда, кардио- хирурга. • Биохимический анализ крови. • ЭхоКГ. • Рентгенография сердца
• Неревматические кардиты. • Эндо- и перикардиты . ЭКГ. ЭхоКГ. • Рентгенография сердца. • Клинический анализ крови. • Общий анализ мочи. • Биохимический анализ крови (ревмопробы)
Врождённые пороки сердца • Измерение АД, частоты сердечных сокра- щений. • ЭКГ. • ФКГ. • ЭхоКГ. • Рентгенография сердца в 3 проекциях • Консультации невропа- толога. • Консультации кардиохи- рурга. • Измерение АД на руках и ногах. • Определение КОС. • Оксиметрия. • Биохимический анализ крови
Таблица 2-19. Гастроэнтеролог
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Дискинезия желчевыводя- щих путей * Сбор анамнеза. • Пальпация живота (точка жёлчного пузыря, пузырные симптомы). • УЗИ печени. • Дуоденальное зондирование. • Исследование тёплого кала на лямблии • Биохимический анализ крови (прямой и непрямой билирубин, белок и белковые фракции, остаточный азот, холестерин, общие липиды, В-липопротеиды, тимо- ловая и сулемовая пробы, активность трансаминаз, альдолазы и амилазы). • Холецистография. • Внутривенная холангиография
Хронический холецистит • Сбор анамнеза. • Пальпация живота (область пече- ни, жёлчного пузыря, пузырные симптомы). • УЗИ печени. • Дуоденальное зондирование. • Исследование тёплого кала на лямблии • Исследование желудочного содержи- мого • Исследование дуоденального содержи- мого (биохимия жёлчи). • Посев жёлчи на флору и чувствитель- ность к антибиотикам. • Биохимические исследования крови. • Стандартный глюкозотолерантный тест. • Исследование мочи на жёлчные пигмен- ты, уробилин, уробилиноген. • Исследование мочи на диастазу (амила- зу) определением нейтрального крахма- ла, мышечных волокон. • Реогепатография. • Холецистография. • Внутривенная холангиография
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 77
Окончание табл. 2-19
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Хронический гастрит, гастродуоденит • Сбор анамнеза. • Пальпация живота (болезнен- ность в подложечной области, панкреато-дуоденальной, левом подреберье). • Фракционное исследование желу- дочного сока. • Ацидотест (при невозможности желудочного зондирования). • Гастродуоденоскопия • Рентгеноскопия и рентгенография ЖКТ с барием. «Копрологическое исследование с опре- делением нейтральных жиров, жирных кислот, крахмала, мышечных волокон
Язвенная болезнь • Сбор анамнеза. • Пальпация живота (болезненность в подложечной, пилородуоденаль- ной области). • Фракционное исследование желу- дочного сока. • Ацидотест. • Гастрооденоскопия • Исследование кала на скрытую кровь. • Рентгеноскопия и рентгенография ЖКТ с барием. • Копрологическое исследование с опре- делением нейтральных жиров, жирных кислот, крахмала, мышечных волокон. • Исследование мочи и крови на диа- стазу. • Биохимический анализ крови (сахар, белок, белковые фракции, холестерин, общие липиды). • Коагулограмма, тромбоциты, длитель- ность кровотечения и время свёрты- вания. • Определение группы крови и резус- фактора
Хронический панкреатит • Сбор анамнеза. • Пальпация живота, положительный синдром Бооса и др. • УЗИ поджелудочной железы. • Моча на диастазу • Копрологическое исследование кала. • Исследование крови на диастазу. • Исследование суточной мочи на сахар. • Биохимические исследования крови (в том числе ферменты)
Хронический гепатит • Сбор анамнеза. • Объективное обследование (икте- ричность, кожа, размеры и край печени, плотность консистенции). • УЗИ печени • Биохимическое исследование крови (белок, прямой и непрямой билирубин, остаточный азот, мочевина, холестерин, общие липиды, тимоловая и сулемовая пробы, активность трансамилаз, альдо- лазы и амплазы). • Стандартный глюкозотолерантный тест. • Исследование мочи на жёлчные пигмен- ты, уробилин, уробилиноген
Хронический энтероколит • Сбор анамнеза. • Пальпация в области толстого кишечника. • Ректороманоскопия. • Анализ кала на копрологию. • Анализ кала на дисбактериоз • Ирригоскопия. • Колоноскопия
78 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Таблица 2*20. Нефролог
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Инфекция мочевыводя- щих путей • Анализ мочи общий. • Анализ мочи по Нечипоренко. • Посев мочи на флору и чувствитель- ность к антибиотикам. • Проба по Зимницкому. • Мазок из вагины и консультация гине- колога. • УЗИ почек Экскреторная урография
Хронический пиелонеф- рит • Анализ мочи общий. • Посев мочи на флору и чувствитель- ность к антибиотикам. • Проба по Зимницкому. • Проба по Нечипоренко. • УЗИ почек. • Мазок из вагины и осмотр гинеколога. • Осмотр окулиста (глазное дно). • Измерение АД • Экскреторная урография. • Биохимический анализ крови (белок и белковые фракции, остаточный азот, мочевина, холестерин, общие липиды. Са, Р, Ка, К, 0). • Исследование суточной экскреции сахара, белка, аминоазота, фосфора, оксалатов, титруемых кислот, аммиа- ка. Na, Н, CI, pH мочи. • Цистоскопия и цистография. • Инфузионная реография
Диффузный гломеруло- нефрит • Проба Мак-Клюра. • Исследование диуреза (ежедневно). • Проба по Зимницкому. • Проба по Каковскому-Аддису или по Нечипоренко (при скудном осадке мочи). • Исследование КОС. • В сыворотке крови белок и белковые фракции, остаточный азот, мочевина, холестерин, общие липиды, бето- липопротеиды, Na, К, хлориды: ДФА и CR37. Определение клиренса по креатинину. • Иммунологические исследования титры АСЛ-О, ACT, иммуноглобулины. • Исследование суточной экскреции сахара, белка (с учётом ритма), ами- ноазота, фосфора, цистина, оксала- тов, титруемых кислот, аммиака, Na, К, хлорида, pH мочи. • Коагулограмма. • ЭКГ, ФКГ. • Исследование глазного дна. • Определение сахара, кортикостерои- дов в крови и моче (при гормоноте- рапии) • Исследование мочи на ВК. • Экскреторная урография. • Радиоизотопная ренография. • Исследование крови на клетки крас- ной волчанки и титр антинуклеарного фактора (АНФ) (при подозрении на коллагеноз)
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники 79
Таблица 2-21. Эндокринолог
Наименование откло- нений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Гинекомастия • Определение физического развития в последние 2 года. • Размеры тестикул и полового члена. • Наличие вторичных половых при- знаков • Маммография в боковой проекции. • Рентгенография кистей рук с лучеза- пястным суставом. • Содержание 17-кс в суточной моче
Высокорослость • Снимок черепа. • Рентгенография кистей рук. • Осмотр окулиста. • Осмотр невропатолога КТ
Преждевременное поло- вое развитие • Снимок черепа. • Рентгенография кистей рук. • ЭЭГ • КТ черепа. • Определение уровня гонадотропных гормонов. • Определение половых гормонов
Задержка роста • Рентгенография кистей рук с лучеза- пястным суставом. • Выявление степени отставания физи- ческого развития, полового развития и соответствие паспортного возраста биологическому
Ожирение • Анализ крови на сахар. • Рентгенография кисти с лучезапяст- ным суставом. • ЭКГ • Гликемическая кривая с нагрузкой. • Снимок турецкого седла
Эндемическое увеличе- ние щитовидной железы I-II степеней, эндеми- ческий зоб Ш степени), диффузный токсический зоб, эутиреоидное уве- личение щитовидной железы II—111 степеней • Определение формы, размеров, кон- систенции и функциональное состоя- ние щитовидной железы. • Общий анализ крови • ЭКГ. • Определение холестерина. • Обследование с ,3II
Увеличение вилочковой железы • Анализ крови. • R-снимок вилочковой железы
Нарушение толерант- ности к глюкозе; классы риска по сахарному диабету • Определение сахара в крови. • Определение сахара в моче Определение ОПТ (оральный тест на толерантность глюкозы) с нагрузкой глю- козой из расчёта 1,75 г/кг веса
Сахарный диабет • Анализ крови на сахар. • Анализ мочи на сахар. • Анализ мочи на ацетон. • Осмотр окулиста. • Осмотр невропатолога • Определение холестерина. • Определение сахара и ацетона в трёх- порционном глюкозурическом профиле. • Определение кетоновых тел
Изолированное раз- витие вторичного ово- лосения • Определение массы и длины тела. • Определение степени аксиллярного и лобкового оволосения. • Рентгенография кистей с лучезапяст- ным суставом • Обзорный снимок черепа. • Определение 17-КС в моче
80 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ
Окончание табл. 2-21
Наименование откло- нений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Задержка полового раз- вития (конституциональ- ная, у мальчиков) Определение: - длины тела; - размеров тестикул; - полового члена. • Рентгенография кистей с лучезапяст- ным суставом • Рентгенография турецкого седла. • Определение уровня половых гормонов в моче
Крипторхизм • Длина и масса тела. • Состояние паховых каналов и наруж- ных паховых колец. • Развитие мошонки и полового члена. • Наличие полового оволосения Гинекография (при подозрении на брюш- ную форму)
Неполные формы пре- ждевременного полово- го развития: - изолированное разви- тие молочных желёз; - преждевременное половое созревание • Консультация гинеколога. • Определение роста и массы тела, степень развития гениталий и вторич- ных половых признаков. • Рентгенография кистей с лучезапяст- ным суставом • Рентгенография кистей с лучезапяст- ным суставом. • Обзорный снимок черепа. • КТ черепа. • ЭЭГ. • Определение гонадотропных и половых гормонов в моче
Таблица 2*22. Психиатр/нарколог
Наименование отклонений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Задержка психического развития (олигофрения, педагогическая запущенность) Осмотры генетика, психо- лога, исследование глазно- го дна, ЭЭГ, ЭхоЭГ Рентгеноснимок черепа, РЭГ
Астенические состояния, невротические, невро- зоподобные расстройства Углублённый педиатриче- ский осмотр, ЭЭГ Инструментальные и лабора- торные исследования, ЭхоЭГ, РЭГ, исследование глазного дна; Рентгеноснимок черепа
Психоорганические синдромы, расстройства формирования личности, психопатоподобные расстройства, реактивные состояния, психозы Осмотр психолога, ЭЭГ ЭхоЭГ, РЭГ, исследование глазного дна
Аффект-респираторные состояния, эпилепти- формный синдром (судорожный), эпилепсия Осмотр психолога, ЭЭГ, ЭхоЭГ, РЭГ, исследо- вание глазного дна; Рентгеноснимок черепа • КТ. • Клинико-лабораторные исследования
Нарушение социализации, наркомания, алкого- лизм и токсикомания • Осмотр психолога. • Исследование на гепатит, ВИЧ, ИППП
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 81
Таблица 2-23. Аллерголог/иммунолог
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Полипоз (риноконъюнкти- вальный синдром, аллер- гический ринит, аллерги- ческий конъюнктивит) ♦» * Анамнез семьи и ребенка * Определение общего состояния ребенка • Наличие клинических проявлений, особенно в весенне-летние периода • Клинический анализ крови, общий анализ мочи • Рентгенологическое исследование придаточных пазух коса ♦ Осмотр оториноларинголога * Осмотр окулиста ♦ Осмотр пульмонолога ♦ Рентгенологическое исследование органов грудной клетки ♦ Кожные пробы с пальце- выми и не пальцевыми аллергенами кГМь. к
• Бронхиальная астма ♦ Астматический бршют » « ♦»> it f * 14 < г *• 1 4яг ~ . Н. , Л-и * Анамнез семьи и ребенка (выявление наслед- ственного предрасположения) * Общее состояние ребенка (физикальные измене- ния в легких, наличие функциональных сдвигов со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой системы) д ♦ Состояние кожи • Клинический анализ крови - -. ’ - - г ♦ Анализ мочи • Рентгенография грудной клетки , w, и» t ♦ Осмотр пульмонолога . / - ’ Проба с различными аллергенами 4Т ' ♦ ЭДам*»Г • чг-j» > * <*» -FU t Мп»Г1 «И » 4 ’ iff * 1
Аллергодерматоэы (атопи- ческий дерматит, экзема нейродермит) - f ♦ Анамнез семьи и ребенка • Клинический анализ крови , • Общий анализ мочи ♦ Анализ кала на гельминты - 0 . • Осмотр дерматолога • Осмотр невропатолога ♦ Осмотр гастроэнтеролога ♦ Обследование ЖКГ • Проба с различными аллергенами ,-i- S. « * '
Первичные иммунодефи- цитные состояния • Лабораторная оценка иммунитета • Цитогенетическое исследование Клеточные и молекулярные исследования
Инфекции иммунной системы • Микробиологические и вирусологические иссле- дования Клеточные и молекулярные исследования
Таблица 2-24. Гематолог/онколог
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Латентный дефицит желе- за и ЖДА Автоматизированный анализ крови железо сыворотки, ферритин Концентрация эритропоэтина
Нейтропения Общий анализ крови, миелограмма, оценка функции нейтрофильных лейкозов ♦ Цитогенетика ♦ Молекулярный диагноз
Геморрагические диатезы ♦ Оценка гемостаза, уровень тромбоцитов • Пробы in WO Концентрация факторов сверты- вания, агрегация тромбоцитов
Гемолитические анемии Оценка гемолиза (внутриклеточный, внутри- сосудистый) Исследование мембраны, фер- ментов эритроцитов, электро- форез НЬ
Депрессии кроветворения Исследование крови, миелограмма, трепано- биопсия Определение ломкости ДНК, молекулярный диагноз
82 ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ поликлиники
Окончание табл. 2-24
Наименование отклоне- ний и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Лейкемоидные реакции (инфекции иммунной системы) Общий анализ крови, миелограмма Поиск специфических возбуди- телей
Гемобластозы • Исследование крови, костного мозга, лимфоузлов с помощью цитологического, иммуноцитологического и цитогенетических методов. • Люмбальная пункция. • Консультации специалистов (хирург, радио- лог, патолог) • Оценка массы опухоли. • Контроль чувствительности опухоли
Таблица 2-25. Дерматолог
Наименование отклонений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Псориаз • Определение общего состояния ребёнка с выявлением характера высыпаний, распро- странённости и активности процесса. • Клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала на яйца глистов. • Консультация аллерголога, невропатолога Другие виды обследований (по показаниям)
Витилиго • Оценка общего состояния с уточнением локализации. • Наследственность. • Клинический анализ крови, анализ мочи, кала на яйца глистов. • Консультации эндокринолога, психонев- ролога Другие исследования (по пока- заниям)
Пиодермии хронические, рецидивирующие; юноше- ские угри (все формы) • Оценка общего состояния ребёнка с выяв- лением характера распространённости и активности процесса. • Клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала на яйца глистов, анализ крови на сахар, анализ мочи на сахар, посев крови на стерильность • Кал на биоценоз (по показа- ниям). • Иммунологическое, аллерго- логическое исследование (по показаниям). • Обследование ЖКТ
Аллергодерматоз (атопи- ческий дерматит, экзема, нейродермит) См. раздел «Аллерголог» См. раздел «Аллергология»
Хейлиты • Клинический анализ мочи. • Анализ кала на гельминты Аллергологическое, иммуноло- гическое и другие виды иссле- дований (по показаниям)
Чесотка • Клинический анализ крови. • Общий анализ мочи. • Анализ кала на гельминты. • Обнаружение чесоточного клеща • Другие исследования (по показаниям). • Подросткам с 15 лет серо- логическое обследование на сифилис
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ 83
Таблица 2-26. Уролог/андролог
Наименование отклонений и заболеваний Необходимые обследования Дополнительные обследования
Аномалии и пороки развития половых желёз и их придатков • Специальный осмотр андролога, УЗИ, рент- генологические исследования. • Исследование уродинамики Радионуклины и эндоскопиче- ские методы
Генетические синдромы, сопровождающиеся репродук- тивными нарушениями • Оценка развития. • Гормональный профиль. • Сперматограмма Генетические и генеалогиче- ские методы исследования
Синдромы сексуальных девиа- ций • Анкетирование, беседа, специальный осмотр. • Гормональный профиль Психологические методы
Инфекции, передаваемые половым путём • Микробиологические, вирусологические, микологические исследования Исследование на сифилис, ВИЧ, гонорею
Оценка результатов профилактического осмотра
Врач-педиатр общей практики (участковый, дошкольного учреждения, школы)
обобщает результаты всех этапов профилактического осмотра, включая допол-
нительные консультации и обследования по показаниям, и даёт заключение по
следующему алгоритму.
1. Оценка здоровья:
❖ оценка физического развития;
❖ оценка полового развития;
❖ оценка нервно-психического развития;
❖ диагноз (при наличии дефиниций болезни, по классификатору МКБ-10)*;
❖ комплексная оценка состояния здоровья (определение группы здоровья) и
определение ребёнка в медико-социальную группу: I — здоровые, II — груп-
па риска или внимания, III — пороки развития и хронические заболевания,
ф. 30);
❖ определение физкультурной группы.
2. Рекомендации:
❖ режим;
❖ питание;
❖ физическое воспитание (виды закаливания, медицинская группа для занятий
физкультурой в школе, допуск к занятиям спортом и др.);
❖ задачи воспитания и обучения;
❖ допуск к трудовому обучению и врачебно-профессиональное заключение (для
школьников средних и старших классов);
❖ заключение о возможности профилактических прививок (или медицинских
противопоказаниях);
❖ лечебно-оздоровительные мероприятия;
< порядок и частота осмотров педиатра, врачей-специалистов (детям группы
риска, с функциональными отклонениями, хроническими заболеваниями);
❖ медико-психолого-педагогическое взаимодействие в организованном коллек-
тиве;
❖ рекомендации семье ребёнка.
* Функциональные диагнозы, так как вегетососудистая дистония, дискинезия ЖКТ, ЖВП, дис-
панкреатизм. дисбактериоз, вторичная иммунологическая недостаточность, девиации развития и
поведения и другие правомочны исключительно для детей групп риска (внимания).
Глава 3
Общие принципы ведения
хронического больного
Число хронически больных детей в разных странах достаточно
стабильно и колеблется в пределах 12-17%: от 3,6% детей в возра-
сте до 3 лет до 18% в позднем подростковом. В Москве 227 390 хро-
нически больных детей и подростков, что составляет 15% общей
численности этой возрастной группы.
Специальные медицинские проблемы ведения хронического
больного существенно варьируют в зависимости от характера забо-
левания и с той или иной степенью доказательности представлены
в специальной методической литературе. Однако лечение ряда хро-
нических заболеваний во многих случаях не приводит к полному
выздоровлению и, таким образом, нацелено хотя бы на смягчение
клинических проявлений болезни. Из этого вытекают особые тре-
бования к построению взаимоотношений с таким ребёнком или
подростком и его родственниками.
Выбор врачебной тактики по отношению к хронически больному
ребёнку более всего актуален в первичном звене здравоохранения.
Хроническая болезнь, особенно с частыми и длительными госпита-
лизациями, нередко приводит к развитию синдрома госпитализма
и социальной дезадаптации. Такие обстоятельства сказываются не
только на ребёнке, но и на его семье. В этой ситуации именно леча-
щий врач должен взять на себя ответственность и, оказывая помощь
больному, быть инициатором междисциплинарного и межпрофес-
сионального взаимодействия различных лечебных организаций,
реабилитационных, санаторно-курортных центров, психологов,
педагогов, социальных работников.
Необходимо тесное сотрудничество медицинских работников
всех уровней, психологов, социальных служб. Психолог, как и
лечащий врач, не должен оказывать помощь только «по вызову».
Его работа призвана предварять экстремальное развитие психоло-
гических проблем и конфликтов. Успех междисциплинарного взаи-
модействия — в создании единой многофакторной общей картины
болезни, включающей биологические, медицинские и психологиче-
ские аспекты. Причём в основные детали этой картины необходимо
посвящать больного и его семью, даже если для этого приходится
преодолевать сопротивление и негативизм.
Разумеется, наличие у ребёнка хронического заболевания влияет
на его чувства, затрагивает его личность и существенно меняет его
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО 85
образ жизни (всё это касается и родителей ребёнка). Речь идёт в первую очередь
о следующих факторах:
❖ у хронического больного происходит значительное снижение качества
жизни;
❖ очень вероятно понижение самооценки;
❖ неизбежно возникает ограничение выбора привычек, увлечений, сужение
горизонтов возможностей;
❖ относительно ограничено саморазвитие личности;
❖ резкое ограничение числа альтернативных вариантов выбора в той или иной
жизненной ситуации;
❖ ощущение зависимости от медицинского персонала и медицинской жизнеобе-
спечивающей техники;
❖ переживание неприятия и непонимания обществом, опасность социальной
изоляции и депрессии;
❖ чувство конфронтации со смертью.
Родители хронически больного ребёнка сталкиваются со следующими пробле-
мами:
❖ потеря надежды на полное выздоровление ребёнка;
❖ чувство зависимости от лечебного учреждения, персонала, аппаратуры;
❖ сложности при воспитании, передаче жизненного опыта, крушение надежд на
реализацию в ребёнке стремлений, не достигнутых родителями;
❖ ограничение личных и профессиональных перспектив;
❖ снижение материальных возможностей семьи;
❖ повторные госпитализации ребёнка нарушают привычный порядок жизни и
жизненные планы;
❖ ограничение личностных контактов;
❖ вероятно разное понимание супругами тяжести болезни и необходимости тех
или иных вмешательств, неодинаковый груз ответственности, что провоциру-
ет внутрисемейные конфликты;
❖ переживание конфронтации со смертью.
Родители и даже иногда ребёнок бывают неплохо осведомлены о лечении забо-
левания, принципах поведения. Они критически воспринимают новые советы и
рекомендации, настороженно относятся к появлению другого лечащего врача.
Родителям и ребёнку (с определённого возраста) можно в доступной форме объ-
яснить цели и задачи лечения, возможные его варианты и изменения. Однако ни
в коем случае нельзя демонстрировать собственную неуверенность, сомнения или
ссылаться на дискуссионные научные положения. Должен быть абсолютно исклю-
чён «научный язык». Для преодоления настороженности и недоверия к новому
куратору при первой встрече с ним и беседе должны участвовать заведующий
отделением, консультант или старший коллега, которых хорошо знают родители
и ребёнок.
Родителей необходимо осведомить, что сложившаяся ситуация касается не
только их и больного ребёнка, но также его братьев и сестёр. Нередко у сибсов
возникает ревность к больному. Дети оценивают любовь родителей не качествен-
но, а количественно: по числу обращений, подарков, длительности контактов,
поэтому они считают, что родители, уделяя больному больше внимания, сильнее
его любят.
Очень внимательно следует воспринимать сообщения пациента о необычных
ощущениях, реакциях на медикаменты, течение заболевания и т.д. Например, в
ответ на жалобу о боли ни в коем случае нельзя отвечать в таком роде: «У Вас здесь
не должно болеть». Если врач считает, что не должно болеть, а пациент говорит,
что болит, значит, проблема всё-таки есть.
86
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО
Все перечисленные проблемы усугубляются, когда хроническим больным ока-
зывается подросток. Здесь требование правды всегда императивно. Стремление
добиваться справедливости в этом возрасте — обострено. В то же время подрост-
ки особенно неравнодушны к своей внешности и наличию телесных дефектов.
С пациентами этой возрастной категории врачу бывает тем более сложно найти
правильную тактику поведения, когда приходится очень деликатно сообщать им о
невозможности радикальных улучшений ситуации и вместе с тем оставаться чест-
ным, излагая проблемы.
Именно при работе с хронически больным пациентом наиболее остро встаёт
проблема так называемого комплайнса. Комплайнс (в переводе с англ. — одобре-
ние, согласие, податливость, соответствие) — взаимная кооперация врача, ребён-
ка, родителей. Комплайнс предполагает, что врач не должен стремиться подчинить
ребёнка и его родителей своей воле, а призван во взаимопонимании с ними решать
их общую проблему. Нельзя списывать низкий уровень взаимопонимания на осо-
бенности личности ребёнка, значительно большее влияние имеют социальные
аспекты, поведение врача и характер лечения.
Комплайнсу, взаимному доверию и сотрудничеству врача и стороны пациента
мешают следующие обстоятельства и качества участников кооперации.
• Врач. Спешка и формальность при беседах приводят к недостаточному дове-
рию пациента и его окружения к врачу, непониманию медицинских манипу-
ляций, неприятию терапии. Врач должен хорошо представлять и учитывать
состояние пациента, чтобы предъявлять соответствующие этому состоянию
требования. Необходимо искать компромиссы: ни один лечебный план
не удаётся реализовать на все 100%. Непроизвольные ошибки пациента в
выполнении назначений не свидетельствуют о нарушении комплайнса. Они
не должны сопровождаться санкциями и нотациями. Наилучший путь вос-
питания союзника — поддержка и похвала.
• Ребёнок. Ему, ещё более чем взрослому, не хватает знаний, чтобы оценить
своё состояние. Вместе с тем он стремится к самостоятельности, он хочет и
имеет право знать о своём положении. У ребёнка иногда возникают ложные
представления о норме, его ожидания не соответствуют реальности. Ситуация
усугубляется, если врач склонен беседовать с родственниками через «голову
ребёнка», игнорируя тем самым своего маленького пациента как личность.
Кроме того, ребёнок может испытывать страх перед возвратом симптоматики
после прекращения лечения.
• Постоянное пребывание ребёнка в группе больных сверстников способно
оказывать негативное влияние. Наблюдение за тяжелобольными, перенос
их исходов болезни на себя нередко ведёт к резкому снижению комплайнса.
Больному ребёнку необходимо побольше общаться со здоровыми сверстника-
ми, дабы не оказаться изолированным от «мира здоровых людей».
• Родители. Гиперопека больного ребёнка провоцирует конфликт пациента и
его близких с врачом, что снижает возможность взаимопонимания и сотруд-
ничества.
Ни родители, ни тем более сам ребёнок не способны воспринять всю необхо-
димую медицинскую информацию с одного раза. Для оптимального комплайнса
нужны повторные беседы.
Когда говорят о создании доверительных отношений, о достижении комплайн-
са, много надежд возлагают на психологов. Однако психологи не всё могут изме-
нить в тех отношениях, которые уже установились.
Чем могут быть вызваны неудачи во взаимодействии педиатра и психолога?
• Неоправданные ожидания. От психолога ждут, что он снимет страх и сомне-
ния пациента и его родных. Однако в действительности функция психолога
не сводится к роли «волшебника», избавляющего от всех тревог и проблем
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО
87
и возвещающего больному о скором улучшении состояния. Нередко психо-
лог выступает только как нейтральная сторона, беседа с которой способна
уменьшить психологический груз семьи больного, он помогает по-иному
взглянуть на возникший конфликт. Стремление психолога быстро повысить
настроение ребёнка и его семьи, нарисовав «радужную перспективу», имело
бы обратный эффект: люди с серьёзными проблемами воспринимают такое
поведение как неадекватное, легкомысленное отношение к их проблемам. На
самом деле задача психолога — помочь больному и его близким разобраться
в сложившейся жизненной ситуации и психологических проблемах, которые
она порождает. Психолог не призван решать за человека его проблемы. Он
лишь помогает пациенту прояснить (для самого себя) эти проблемы, понять
и принять их, что в конечном итоге повышает уверенность пациента в себе и
даёт шанс преодолеть сложившиеся обстоятельства
• «Тайна исповеди у психолога». Конфликт в междисциплинарных отноше-
ниях способен вызвать убеждение врача, что психолог должен передавать
ему содержание доверительных бесед. Однако диалог с психологом будет
действительно доверительным только при уверенности ребёнка и его роди-
телей в полной конфиденциальности встреч. Таким образом, психолог может
сообщить педиатру коллегиально лишь общее резюме, касающееся психоло-
гических особенностей данного пациента и его семейного окружения, и поре-
комендовать врачу ту или иную линию поведения при общении с ними.
• Своевременность консультации психолога. К сожалению, к психологу
обращаются обычно на поздних этапах наблюдения и только тогда, когда
возникает серьёзный конфликт. Однако психологическая помощь не сводится
к решению конфликтов. Она нужна и там, где внешне никаких конфликтов
нет. Кроме того, любой человек, узнавший о том, что ему придётся жить с
непреодолимым недугом, остро нуждается в психологической помощи. И чем
раньше она придёт, тем лучше.
• Императивность требования посетить психолога. Психолог не может
работать с ребёнком (тем более с подростком) и его семьёй по требованию
врача. Необходимо желание пациента и семьи. Психолог лишь предлагает
профессиональную помощь, которую сторона пациента вольна принять или
отклонить.
Нередко на консультацию к психологу направляют при наличии у пациента
неясной симптоматики и отсутствии объективных признаков болезни. Врач таким
образом пытается найти психогенетические причины болезни и отчасти пере-
кладывает проблему на специалиста другой области. Случается, что даже после
тщательного психологического обследования психолог не находит оснований для
психогенного происхождения заболевания. Такое заключение психолога не гово-
рит о его некомпетентности, и врач должен принять его как факт.
Следует учесть, что комплайнса, сотрудничества врача и пациента, не может
быть там, где нет ясного понимания пациентом своей болезни и сознательного
отношения к ней. Необходимо стремиться к когнитивному, а не эмоциональному
восприятию ситуации пациентом. Чем осознаннее, рациональнее человек походит
к оценке своего положения, тем спокойнее он воспринимает его, что увеличива-
ет возможность выбора оптимальных решений. Однако врач должен знать, что
человек, у которого серьёзный недуг был обнаружен недавно, вначале неизбежно
переживает подобную новость очень эмоционально. И эти переживания — есте-
ственный и необходимый процесс, позволяющий человеку в конце концов обрести
душевное равновесие, подстроившись под изменившиеся обстоятельства своей
жизни.
Вероятность развития дезадаптации, депрессии не напрямую коррелирует с
тяжестью заболевания. Дезадаптация, потеря жизненных ориентиров, социаль-
88 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО
ная дезориентация, депрессия чаще развиваются у детей из невротизированных
и неполных семей, семей, где низкое качество жизни сочетается с невысоким
образовательным и культурным уровнем родителей. У таких детей, как правило,
бывает небольшая масса тела и задержки развития.
До подросткового возраста депрессии у мальчиков и девочек встречаются оди-
наково часто. В пубертатный период вероятность развития депрессии значительно
выше у девочек.
Парадоксально, но факт: при некоторых тяжёлых хронических заболеваниях
депрессия развивается сравнительно редко. Дети с онкологическими заболева-
ниями, муковисцидозом и сахарным диабетом обычно довольно успешно адап-
тируются к имеющимся обстоятельствам. Такой феномен объясняют непрерыв-
ными личностными контактами больных с врачебным персоналом, родителями
и родственниками, интенсивностью лечения. Дети ощущают постоянную под-
держку и заботу окружающих и благодари этому чувствуют себя защищёнными.
Значительно чаще депрессию отмечают у детей с бронхиальной астмой (и тоже
независимо от степени тяжести астмы, но в тесной связи с качеством жизни всей
семьи) и синдромом рецидивирующих болей в животе.
'Уем гштлее' атмисфер<г ff семье, гекг реже возникают серьезные психологические
проблемы у хронически больных детей.
ВЗРОСЛЫЙ ПАЦИЕНТ НА ПРИЁМЕ У ПЕДИАТРА
С продлением до 18-летнего возраста пребывания юного пациента под наблю-
дением педиатра грань между почти уже взрослым человеком и ребёнком, слу-
жившая рубежом между педиатрией и собственно терапией, оказалась размытой.
Более того, увеличилось число взрослых пациентов в детских клиниках. Нередко
бывшие маленькие подопечные приходят к своему врачу, знающему их едва ли не
с пелёнок.
Успехи современной медицины привели к резкому увеличению продолжитель-
ности жизни больных, с детства страдающих некоторыми ранее неизлечимыми
заболеваниями. Многие из указанных заболеваний семейные, и в ведении соот-
ветствующего специалиста оказываются и родители, и дети разного возраста.
Прежде всего это касается пациентов с генетическими обменными нарушениями
(муковисцидоз, болезнь Гоше и т.д.), диффузными болезнями соединительной
ткани, заболеваниями крови, онкологическими заболеваниями и т.п. Однако врачу
следует отказаться от психологического восприятия выросшего маленького паци-
ента как ребёнка. Нельзя называть его на «ты», следует обращаться с ним как со
взрослым. Необходимо учитывать, что круг его возможных проблем такой же, как
у взрослых людей.
УМИРАЮЩИЙ РЕБЁНОК
Летальные исходы в современных детских больницах очень редки. Более 99%
детей, поступивших в педиатрические стационары, покидают их при полном
выздоровлении или в крайнем случае с улучшением общего состояния. Фатальные
исходы чаще бывают в отделениях неонатологии и обусловлены глубокой недо-
ношенностью, аномалиями развития, присоединением инфекции.
На первом месте среди причин смерти детей первых лет жизни стоят пороки
развития, затем — несчастные случаи, злокачественные новообразования. У более
старших детей и подростков 50-70% летальных исходов связаны с травмами и
несчастными случаями, реже причиной смерти оказываются злокачественные
опухоли и аномалии развития. Соматические заболевания (болезни соединитель-
ной ткани, артриты, астма и т.д.) обусловливают не выше 3% таких исходов. В
современных условиях инфекционные заболевания у детей (без предшествующих
тяжёлых хронических заболеваний), как правило, завершаются полным выздо-
ровлением.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО 89
Поведение врача, выявившего врождённый порок развития у ребёнка
Обнаружив врождённый порок у ребёнка (а это обычно случается в период ново-
рождённое™), врач не должен откладывать сообщение об этом его родителям. При
беседе с родителями нельзя проявлять излишний оптимизм («в современных усло-
виях всё оперируют и корригируют»), но не надо и драматизировать ситуацию.
Не стоит спешить с окончательными заключением и прогнозом. В первой беседе
можно сослаться на необходимость углублённого обследования и консультаций
специалистов. При сочетанных пороках развития — например, болезнь Дауна,
сопровождаемая врождённым пороком сердца, — может потребоваться помощь
нескольких специализированных центров. Решения о консультациях и диагности-
ческих вмешательствах врач принимает с участием и согласием родителей.
Завершение реанимационных мероприятий
При надвигающемся летальном исходе заболевания врач должен определить,
какие из терапевтических вмешательств действительно необходимы. Ряд болез-
ненных и сложных мероприятий (взятие анализов крови, химио- или радиоте-
рапия) могут быть прекращены. В то же время нельзя отменять вмешательства,
без которых страдания ребёнка усилятся: обезболивание, катетеризация моче-
вого пузыря, внутривенные вливания жидкости. Решения врача должны быть
запротоколированы в истории болезни и тщательно обоснованы. Решения о пре-
кращении мероприятий интенсивной терапии и реанимации принимают только
коллегиально.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Bitfield S., Beth G„ Bryan T. The Relationship Between Chronic Illness and Identification and
Management of Psychosocial Problems in Pediatric Primary Care //J. of Pediatric Psychology. —
2006. - Vol. 31. - P. 1-5.
Fielding D., Duff A. Compliance with treatment protocols: interventions for children with
chronic illness // Arch, of Diseases in Childhood. — 1999. — Vol. 80. — P. 196-200.
Tiling S., Clapen M. KHnik Leitfaden Padiatrie. — Mttnchen: Urban & Fischer, 2000.
Stachow R. Chronisch kranke Jugendliche — eine Herausforderung an die interdisziplinare
medizinische Versorgung // Wissenschaft und Praxis, http://www.aekhh.de/funktionen/
aebonline/pdfs/1113991041.pdfWissenshaft
Глава 4
Принципы оказания неотложной
и скорой догоспитальной
помощи детям и подросткам
В практической деятельности педиатр нередко встречается с
острыми заболеваниями, требующими проведения неотложного
лечения, успех которого зависит, прежде всего, от своевременности
и точности установления диагноза. Диагностика неотложных состо-
яний на догоспитальном этапе — одна из наиболее важных и ответ-
ственных задач практического врача. Высокий профессионализм
врача в значительной мере определяет судьбу пациента с тяжёлыми
расстройствами жизненно важных функций. Нередко на догоспи-
тальном этапе причиной гибели пациента в угрожающем состоянии
становятся вторичные расстройства функциональной природы,
не квалифицируемые как несовместимые с жизнью. Например,
у пострадавших с сочетанной нейротравмой причиной смерти
может стать асфиксия при аспирации рвотных масс или регургита-
ции содержимого желудка, при затекании крови, спинномозговой
жидкости, слизи, а также при попадании инородных тел в просвет
дыхательных путей. Причиной острых респираторных наруше-
ний с обструкцией верхних дыхательных путей может оказаться
западение корня языка или апноэ центрального происхождения.
Остановку «пустого» сердца вследствие острой массивной крово-
потери в настоящее время также нельзя считать фатальной неиз-
бежностью. В данной ситуации в буквальном смысле спасает жизнь
экстренный гемостаз в сочетании с высокой объёмной скоростью
инфузии. При обширных, но явно не опасных для жизни ожогах
причиной смерти могут стать рефлекторно связанные со сверх-
сильным влиянием боли тяжёлые расстройства гемодинамики.
При множественных травмах больные часто погибают от сочетан-
ного влияния таких факторов, как боль, гипоксия и кровотечение,
устранимых при условии современного медикаментозного лечения,
иногда в сочетании с экстренным реанимационным пособием. При
коматозных состояниях различного происхождения непосредствен-
ной причиной смерти часто становится обтурация дыхательных
путей, вызывающая острую дыхательную недостаточность. Даже
такое беглое перечисление позволяет представить, насколько неис-
черпаемы резервы для дальнейшего совершенствования догоспи-
тальной неотложной помощи при угрожающих состояниях у детей.
Один и тот же синдром может быть обусловлен различными
болезненными состояниями и выступает в одних случаях как основ-
Глава 4
Принципы оказания неотложной
и скорой догоспитальной
помощи детям и подросткам
В практической деятельности педиатр нередко встречается с
острыми заболеваниями, требующими проведения неотложного
лечения, успех которого зависит, прежде всего, от своевременности
и точности установления диагноза. Диагностика неотложных состо-
яний на догоспитальном этапе — одна из наиболее важных и ответ-
ственных задач практического врача. Высокий профессионализм
врача в значительной мере определяет судьбу пациента с тяжёлыми
расстройствами жизненно важных функций. Нередко на догоспи-
тальном этапе причиной гибели пациента в угрожающем состоянии
становятся вторичные расстройства функциональной природы,
не квалифицируемые как несовместимые с жизнью. Например,
у пострадавших с сочетанной нейротравмой причиной смерти
может стать асфиксия при аспирации рвотных масс или регургита-
ции содержимого желудка, при затекании крови, спинномозговой
жидкости, слизи, а также при попадании инородных тел в просвет
дыхательных путей. Причиной острых респираторных наруше-
ний с обструкцией верхних дыхательных путей может оказаться
западение корня языка или апноэ центрального происхождения.
Остановку «пустого» сердца вследствие острой массивной крово-
потери в настоящее время также нельзя считать фатальной неиз-
бежностью. В данной ситуации в буквальном смысле спасает жизнь
экстренный гемостаз в сочетании с высокой объёмной скоростью
инфузии. При обширных, но явно не опасных для жизни ожогах
причиной смерти могут стать рефлекторно связанные со сверх-
сильным влиянием боли тяжёлые расстройства гемодинамики.
При множественных травмах больные часто погибают от сочетан-
ного влияния таких факторов, как боль, гипоксия и кровотечение,
устранимых при условии современного медикаментозного лечения,
иногда в сочетании с экстренным реанимационным пособием. При
коматозных состояниях различного происхождения непосредствен-
ной причиной смерти часто становится обтурация дыхательных
путей, вызывающая острую дыхательную недостаточность. Даже
такое беглое перечисление позволяет представить, насколько неис-
черпаемы резервы для дальнейшего совершенствования догоспи-
тальной неотложной помощи при угрожающих состояниях у детей.
Один и тот же синдром может быть обусловлен различными
болезненными состояниями и выступает в одних случаях как основ-
ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ И СКОРОЙ ДОГОСПИТАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ И ПОДРОСТКАМ 91
ное заболевание, а в других случаях как осложнение длительно существовавшего
патологического процесса. Для проведения дифференциальной диагностики необ-
ходимо чётко ориентироваться во множестве симптомов как часто встречаемых,
так и менее изученных нозологических форм. У врача-педиатра арсенал вра-
чебных приёмов предельно ограничен и включает самые простые тесты: осмотр
пострадавшего (поведение, состояние сознания, окраска кожи, характер дыхания,
пульса), измерение уровня артериального дыхания. Даже обычное физическое
обследование нередко затруднено из-за острого дефицита времени, неадекватного
поведения больного, негативно настроенной семьи пострадавшего, как правило,
утратившей чувство времени и при небольших сроках ожидания помощи. В таких
условиях квалифицированное проведение обследования и проведение лечебных
мероприятий на месте происшествия, помимо выдержки и такта, требуют от врача
догоспитального этапа хорошей общеклинической подготовки, часто получаемой
в ходе предшествующей работы в стационаре. Это создаёт возможность быстрой
ориентации в симптомах угрожающих состояний, применения безукоризненных
навыков по ликвидации критических расстройств жизнедеятельности.
Лечение угрожающих состояний у детей на догоспитальном этапе имеет свои
специфические черты, характеризующие его как особый раздел здравоохранения.
К ним относятся экстремальность, обусловленная тяжестью состояния больных,
недостатком времени для их ведения, неблагоприятными условиями работы вра-
чей (неприспособленные помещения, работа в транспорте, недостаток кадров и
лечебных средств).
Если в работе врача любой другой специальности наряду с различными вари-
антами оказания помощи допускается обоснованный вариант медицинского
невмешательства, например воздержание от лечебных мер (иногда полезное для
больного) и установление периодического контроля, то при неотложных состоя-
ниях бездействие в большинстве случаев недопустимо и может быть губительным
для пациента. Неотложная помощь потому и считается таковой, что её концепту-
альной основой служит коррекция нарушенных функций. Однако это не должно
приводить к «деятельной суете» вокруг больного: иногда перманентное монито-
рирование с минимальной коррекцией — тоже действие. Обычно врач скорой и
неотложной помощи должен принимать решения немедленно, и правильность
решения проверяется в большинстве случаев ближайшим результатом (восста-
новление дыхания, сердечной деятельности, сознания, восстановление диуреза,
сужение зрачков и т.д.).
Точная и продуктивная ориентация в угрожающем состоянии больного воз-
можна лишь при максимальной и разносторонней информации об основных
функциях и органах. С другой стороны, при большом объёме и разносторонности
информации и лечебных методов возможно противоречие, иногда существен-
но затрудняющие диагностику и интенсивное лечение. Так, при респираторном
дистресс-синдроме больному могут начать переливать белковые растворы, а не
кристаллоиды, справедливо считая гипопротеинемию одной из причин этого син-
дрома и тем самым можно вызвать усиление интерстициального отёка лёгких.
При критическом состоянии, требующем искусственной поддержки функций
жизнедеятельности, поражение всех систем и органов происходит параллельно,
что может быть выявлено методами функционального мониторинга. Учитывая
анатомо-физиологические особенности детского организма, степень поражения
различных органов и систем может также различаться, что в значительной мере
зависит от исходного состояния ребёнка, функциональной способности органов
и гораздо в меньшей степени от первичного повреждающего фактора. В связи с
полиорганной недостаточностью объём помощи больным должен быть расширен-
ным, а экстремальность ситуации на догоспитальном этапе нередко ограничивает
возможность специалистов. Из этого противоречия вытекает следующая специфи-
92 ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ И СКОРОЙ ДОГОСПИТАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ И ПОДРОСТКАМ
ческая черта медицинской помощи на догоспитальном этапе — важность монито-
ринга при ведении больных, находящихся в критическом состоянии.
Настоятельная необходимость в мониторинге жизненно важных функций
может быть обусловлена следующими причинами.
• Изменения функционального состояния органов могут быть столь быстрыми
и множественными, что врач, какими бы обширными знаниями и практиче-
скими навыками он ни обладал, не сможет контролировать быстро меняю-
щуюся ситуацию. Эти изменения, учитывая критическое состояние больных,
могут оказаться опасными и непоправимыми, если не замечены своевремен-
но, когда помощь ещё могла бы быть достаточно эффективной.
• Абсолютная правильность выбора лечебных методов в экстремальной ситуа-
ции догоспитального этапа не может быть гарантирована, и результаты
интенсивного лечения в таких условиях не всегда предсказуемы, а следова-
тельно, необходим немедленный и динамический контроль функциональных
изменений, что может обеспечить только мониторинг.
Применяющиеся при неотложных состояниях методы диагностики и лечения
чаще всего инвазивны. Вынужденная агрессивность применяемых методов может
ещё больше утяжелить и без того крайне тяжёлое состояние больного, в связи с чем
требуются дополнительные методы защиты жизненных функций. Инвазивность
методов может привести к усугублению полиорганной недостаточности (так назы-
ваемая ятрогенная форма). Если раньше под ятрогенией подразумевались непра-
вильные действия врача или их неправильное истолкование больным, то прогресс
современной медицины привёл к тому, что правильные медицинские действия
также могут вызвать патологические реакции, требующие своевременного рас-
познавания, устранения и профилактики.
Яркая черта экстренной помощи при угрожающих состояниях у детей — тесное
слияние диагностического этапа с немедленным устранением опасных для жизни
расстройств кровообращения и дыхания. Каким бы острым ни был дефицит вре-
мени, необходимо всегда придерживаться строгой методической последователь-
ности и стремиться к проведению определённого минимума диагностических
исследований. Никакие отступления здесь недопустимы, поскольку они могут
привести к диагностическим просчётам, с чем может быть связано и неправильное
построение алгоритма неотложной помощи. В случае острой декомпенсированной
дыхательной недостаточности ведущую роль обычно приобретают экстренное вос-
становление проходимости дыхательных путей и на следующем этапе — обеспече-
ние адекватного газообмена. Практически в тот же момент следует приступить к
борьбе с опасными расстройствами кровообращения, как правило, связанными с
кровотечением и острым снижением объёма циркулирующей крови (ОЦК) при
геморрагическом шоке, травме либо с предельным угнетением сердечной деятель-
ности на почве глубокой гипоксии.
Заключительный этап экстренной помощи включает меры по эффективному
обезболиванию в его широком значении, т.е. аналгезию-анестезию, высококаче-
ственную иммобилизацию, бережную укладку и последующее перекладывание и
создание функционально-выгодного положения на носилках. Основными показа-
ниями для анестезии в условиях догоспитальной медицинской помощи являются
ожоги, изолированные или сочетанные травмы с шоком либо без него. Методы
обезболивания на догоспитальном этапе должны отвечать следующим требова-
ниям:
❖ техническая простота;
❖ хорошая управляемость;
❖ отсутствие влияния на клинические проявления внутриполостных поврежде-
ний;
❖ минимальное угнетающее воздействие на кровообращение и дыхание.
ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ И СКОРОЙ ДОГОСПИТАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ И ПОДРОСТКАМ 93
Идеального средства, отвечающего перечисленным требованиям, нет, поэтому
в каждой конкретной ситуации надо решать, что выгодно использовать: нарко-
тические или ненаркотические анальгетики, местное или общее обезболивание.
Наркотические анальгетики у детей на догоспитальном этапе как метод обез-
боливания при первой помощи, по-видимому, имеют больше ограничений, чем
показаний из-за способности повышать внутричерепное давление, уменьшать
напряжение мышц передней брюшной стенки, угнетать дыхательный центр и
кашлевой рефлекс. Эти препараты неприменимы при закрытой черепно-мозговой
травме, подозрении на повреждение органов брюшной полости. Ненаркотические
анальгетики оказывают положительное действие прежде всего при мышечных и
суставных болях. Они менее эффективны при повреждениях костей, но их потен-
цирование нейролептиками и антигистаминными средствами определяет возмож-
ность их применения. Местная анестезия применяется только при травмах костно-
суставного аппарата, непосредственно в области повреждения. Общую анестезию
проводят при сочетанных травмах, обширных ожогах. С этой целью используются
ингаляционные и неингаляционные анестетики.
Следует помнить, что условия расширения объёма лечебных мероприятий и их
интенсивности в значительной степени ограничены при транспортировке больно-
го как наземным, так и воздушным транспортом.
При первичном обследовании пациента в угрожающем состоянии для прин-
ципиального определения признаков жизни необходима оценка состояния ЦНС,
адекватности дыхания и состояния кровообращения.
Оценка состояния деятельности ЦНС основывается на выявлении расстройств
бодрствования и сознания, определении реакции на болевой стимул, на состоянии
мышечного тонуса и характера судорожного синдрома (преобладание клоническо-
го или тонического компонента). У детей старше одного года определение степени
утраты сознания трудностей не представляет. Ситуация осложняется при осмотре
грудного ребёнка, особенно первых двух месяцев жизни. В этих случаях ориенти-
рами для оценки сознания могут служить реакции сосредоточения на звуковые и
зрительные раздражители. Если сознание утрачено, то необходимо обратить вни-
мание на ширину зрачков и их реакцию на свет. Широкие, не реагирующие на свет
зрачки, без тенденции к сужению — один из симптомов глубокого угнетения ЦНС.
При судорогах учитывают их сочетание с расстройствами дыхания. Отсутствие
мышечного тонуса и тонический компонент судорог чаще свидетельствуют о ство-
ловых расстройствах.
На неадекватность дыхания указывают различные типы патологического дыха-
ния, затруднение вдоха или выдоха в сочетании с бледно-цианотичной окраской
кожи, раздувание крыльев носа, участие вспомогательной дыхательной мускула-
туры.
При оценке состояния кровообращения ориентировочное представление о
состоянии центральной гемодинамики даёт пальпация пульса (определение часто-
ты, ритма, наполнения, проведения на периферию). Окраска кожи (бледность, рас-
пространённость цианоза, мраморность, гипостазы) косвенно отражает состояние
периферического кровотока. Если пульс на периферической артерии (локтевой
или поверхностной височной) определяется, а степень дыхательных расстройств
не требует реанимационных мероприятий, примерную оценку состояния крово-
обращения подтверждают непосредственным измерением системного АД.
Беглый осмотр кожи позволяет получить достаточное количество данных о
состоянии пациента. Бледность кожи возникает либо при анемии, либо при спаз-
ме периферических сосудов, сопровождающем централизацию кровообращения.
Частой причиной цианоза различной интенсивности могут быть дыхательная или
сердечно-сосудистая недостаточность. Следует различать центральный и перифе-
рический цианоз кожи. Для периферического цианоза (холодного цианоза) харак-
94 ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ И СКОРОЙ ДОГОСПИТАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ И ПОДРОСТКАМ
терна насыщенная синюшная окраска ногтевых лож, губ, языка, мочек ушей, что
определяется как акроцианоз. Центральный цианоз (тёплый) носит диффузный
характер.
В случаях предельно очевидной критической ситуации достаточно одного
взгляда на пациента для принятия необходимого решения о постановке плев-
рального дренажа при напряжённом пневмотораксе или об интубации трахеи при
глубоких нарушениях вентиляции лёгких. В таких обстоятельствах дальнейшее
обследование больного проводят уже на фоне начатого лечения. В других, менее
критических ситуациях удаётся поставить диагноз с помощью всех трёх источни-
ков информации о больном, доступных врачу на догоспитальном этапе, а иногда и
получить расширенные данные о состоянии пациента с помощью измерения АД и
простейшего мониторинга ЭКГ и пульсоксиметрии. При ещё менее острых состоя-
ниях диагностические и лечебные задачи на догоспитальном этапе могут быть
расширены с целью определить, не ожидаются ли опасные для жизни осложнения
во время транспортировки больного, когда он будет готов для дальнейшего следо-
вания в соответствующий стационар, и какие данные, полученные на месте обсле-
дования больного, должны быть зафиксированы в сопровождающих документах.
Неотложное лечение в значительной мере определяется оснащением врача,
прибывшего к больному или пострадавшему либо оказывающего необходимую
неотложную помощь, если пациент доставлен в поликлинику. Среди практических
навыков, которыми врач неотложной и скорой помощи должен владеть в совер-
шенстве, выделяют умение проведения реанимационных мероприятий. Важно
оказать респираторную поддержку при сохранённой неадекватной или утраченной
способности больного обеспечивать самостоятельное дыхание. Оптимальным
считается умение врача выполнять срочную интубацию трахеи как способ поддер-
жания проходимости дыхательных путей, защиты их от возможности аспирации
желудочного содержимого и как доступ для проведения эффективной ИВЛ. Апноэ
и терминальный тип дыхания — первые и наиболее чёткие показания к интуба-
ции трахеи на догоспитальном этапе с переводом на ИВЛ. Однако этим далеко
не ограничиваются показания к ИВЛ, выявление которых во многом зависит от
опытности врача и его умения правильно оценить, с одной стороны, выражен-
ность дыхательных нарушений, а с другой — риск самой интубации и возможность
создания условий для методически правильного проведения ИВЛ. В большинстве
случаев нельзя начинать транспортировку пострадавшего, если после заверше-
ния комплекса срочных мер сохраняются выраженный цианоз или критическое
тахипноэ, грубые нарушения ритма дыхания, чрезмерное участие в дыхательном
акте вспомогательной мускулатуры. Перечисленные симптомы должны скло-
нить врача к интубации трахеи, несмотря на то что она проводится в непростых
условиях догоспитального этапа. Необходимо постоянно помнить об опасности
регургитации в момент интубации, поэтому предварительно следует ввести назо-
гастральный зонд. Два методических приёма способны эффективно предупредить
регургитацию: готовность к немедленной аспирации из носоглотки вакуумным
отсосом и приём Селлика (компрессия на перстневидный хрящ с целью обтурации
просвета пищевода). По данным различных авторов, в интубации трахеи с ИВЛ
остро нуждаются только 4% больных на догоспитальном этапе.
Экстренный гемостаз и устранение острой гиповолемии также относятся к
мерам неотложной помощи. Сохраняющийся, тем более прогрессивно нарастаю-
щий дефицит ОЦК способен привести за короткий срок к полной остановке кро-
вообращения. Поэтому врач должен хорошо владеть способом постановки пери-
ферических венозных катетеров (браунюля, флексюля). Установка центрального
венозного катетера, учитывая опасности кавокатетеризации по любому варианту,
может быть проведена только опытным специалистом и в предельно ограничен-
ной ситуации, когда попытки использования других путей для проведения инфу-
ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ И СКОРОЙ ДОГОСПИТАЛЬНОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ И ПОДРОСТКАМ 95
зионной или медикаментозной поддержки оказались безуспешными. Установка
внутривенного катетера — одно из первых мероприятий при любом варианте неот-
ложной помощи. Часто она предшествует или осуществляется одновременно со
сбором анамнеза и проведением необходимых диагностических приёмов и служит
технической основой для дальнейшего лечения.
Одним из принципов помощи на догоспитальном этапе считается стандарт
действий врача. Соблюдение алгоритма делает поведение врача в условиях экс-
тремальности критического состояния более рациональным и полным, заставляет
заранее продумывать своё оснащение. Стандарт действий врача при угрожающем
жизни состоянии пациента предусматривает умение выполнить то или иное меро-
приятие в интересах оказания первой помощи, что требует знаний и предвари-
тельной тренировки для проведения сердечно-лёгочной реанимации, интубации
трахеи, искусственного дыхания и инфузионного лечения с пункцией и катетери-
зацией периферических сосудов. Таким образом, стандарты действий при угро-
жающих и критических состояниях расширяют возможности экстренной помощи
и улучшают её результаты. Это не исключает индивидуального подхода при прове-
дении неотложных лечебных мероприятий, но в основе лечебной тактики в такой
ситуации все равно должен лежать стандарт, определяющий необходимость тех
или иных действий.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Мюллер 3. Неотложная помощь. Справочник практического врача. — М.: МЕДпресс-
Информ, 2005. — 454 с.
Селбст С.М., Кронен К. Секреты неотложной педиатрии. — М.: МЕДпресс-Информ,
2006. - 479 с.
Зильбер А.П. Этюды критической медицины. — М.: МЕДпресс-Информ, 2006. — 560 с.
Руководство по скорой медицинской помощи. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 782 с.
Угрожающие состояния у детей. Справочник. — СПб., 1999. — 215 с.
Глава 5
Генетика ребёнка
и нарушения развития
Рост и развитие — два тесно взаимосвязанных процесса форми-
рования детского организма. Рост — генетически запрограммиро-
ванный процесс увеличения массы и длины тела ребёнка, который
неотделим от развития — процесса становления функциональных
систем. По П.К. Анохину, рост — соподчинённый процесс разви-
тия функциональных систем. Рост и развитие детского организма
происходят на основе тесного взаимодействия генетической про-
граммы, унаследованной им от родителей, а также гормональных
факторов, рецепторов органов и тканей. Необходимым условием
служит адекватное питание ребёнка.
Понимание процессов эмбрионального развития и механизмов
генетического контроля отдельных его этапов в норме и особенно в
условиях патологии необходимо как педиатру, так и врачу-генетику.
Такая информация особенно существенна при рассмотрении эта-
пов эмбриогенеза, в которых происходят нарушения генетических
структур, реализующиеся во время развития плода и в постнаталь-
ном периоде. Она позволяет глубже понять патогенетические меха-
низмы возникновения различных врождённых и наследственных
заболеваний.
Индивидуальное развитие — это одна из областей, где в наиболее
своеобразной форме реализуются биологические закономерности.
Развитие, с одной стороны, определяет обширнейшая программа,
записанная в нуклеотидных последовательностях дезоксирибону-
клеиновой кислоты (ДНК), которая, однако, сама по себе не может
вызвать развития сложных организмов, хотя генная регуляция про-
является на всех этапах процессов роста и развития ребёнка — от
оплодотворённого яйца до взрослого организма. С другой стороны,
чрезвычайно важна встречная программа или система процессов,
приводящих к гигантскому усложнению первичных половых клеток
и их превращению в сложный человеческий организм. В ходе разви-
тия происходит такой важный процесс, как избирательная актива-
ция функции отдельных генов в разных клетках (программирование
генетической информации). При этом реализация программы не
носит однолинейного характера, а обеспечивает последовательную
смену периодов развития, что достигается путём точного включе-
ния и дерепрессии соответствующих генов. На определённом этапе
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 97
развития детского организма биологические закономерности опосредуются фак-
торами социального характера (социальное развитие).
Вместе с тем многие природные свойства организма и интеллектуальные харак-
теристики (способность к приобретению навыков, память, внимание, абстрактное
мышление, способность к синтезу и анализу явлений и др.) генетически детерми-
нированы.
Развитие ребёнка подразделяют на два периода — антенатальный (внутри-
утробный) и постнатальный.
Общая продолжительность внутриутробного развития человека составляет в
среднем 280 дней. Эмбриогенез подразделяют на стадии.
• 1-20-й день развития — бластогенез (преэмбриональный период). В это время
протекают чрезвычайно важные морфогенетические процессы — активация
определённых генов зиготы, индукция синтеза белков данной стадии, дробле-
ние, рестрикция и детерминация тотипотентных клеток, дифференцировка
клеток, формирование зародышевых листков и внезародышевых органов.
• 20-60-й день развития — ранний органогенез (эмбриональный период).
• 60-180-й день развития — фетальный период.
Некоторые авторы подразделяют бластогенез на два подпериода: проэмбрио-
нальный (гаметогенез) и собственно бластогенез. В акушерстве используют упро-
щённое деление: I триместр беременности (до 13-й нед) соответствует эмбрио-
нальному периоду, II и III триместры — фетальному (плодному). В последнем
выделяют ещё и перинатальный период (с 28-й нед беременности до 7-го дня
периода новорождённое™).
Разделение внутриутробного периода на эмбриональный (первые 6-8 нед бере-
менности) и фетальный (после 6-8 нед беременности зародыш называют плодом)
имеет важнейшее значение. Воздействие альтернирующих факторов на эмбрион
может вести к эмбриопатиям и порокам развития, а воздействие тех же факторов
в плодный период индуцирует фетопатии, для которых развитие врождённых
пороков не характерно.
Бластогенез обозначают как первый критический период. На последующие
3-6 нед беременности приходится второй критический период — время макси-
мальной уязвимости зародыша. На этом этапе происходит дальнейшая дифферен-
цировка клеток и тканей (гистогенез), закладка и формирование органов, внешних
и внутренних структур зародыша (морфогенез).
Первые деления дробления зародыша происходят за счёт генетической инфор-
мации, накопленной ооцитом ещё в период оогенеза. Зародыш человека облада-
ет достаточным запасом готовых белков, рибонуклеопротеиновых комплексов,
необходимых для синтеза новых белков, а также питательных веществ и энерге-
тических ресурсов, чтобы полностью обеспечить начальные этапы эмбриогенеза.
Синтез белков, необходимых на этой стадии, происходит на матрицах РНК, синте-
зированных в оогенезе, т.е. на хромосомах ооцита. Отсюда её название — материн-
ская РНК. Переключение индивидуальной генетической программы с неё на геном
самого зародыша происходит постепенно. Считают, что у зародыша человека этот
процесс начинается только со стадии 4-8 бластомеров.
Начало раннего и позднего органогенеза (5-12 нед беременности) соответ-
ствует стадии нейруляции, т.е. появлению нервной пластинки и закладке осевого
комплекса органов.
В период раннего (активного) и позднего органогенеза решающая роль в про-
цессах сегментации и возникновения первичной метамерии тела принадлежит
особому семейству генов — генов факторов транскрипции, получивших название
гомеобоксных. В этот период происходят важнейшие события: завершение про-
цессов перемещения клеточных слоёв (нейруляция), закладка осевого комплекса
(хорда, нервная трубка, сомиты), выделение и формирование зачатков практи-
98
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
чески всех органов и систем, формирование дефинитивной хориоаллантоидной
плаценты. Эти существенные процессы морфогенеза требуют адекватной морфо-
генетической активности всего наследственного аппарата зародыша.
Действие генов, контролирующих морфогенез и раннее развитие человека,
изучено недостаточно, однако, по мнению ряда исследователей, в этот период экс-
прессируется около 600 генов внутриутробного развития.
С 60-70-го дня развития эмбриона (13-40 нед беременности) органогенез,
начавшись в эмбриональный период, переходит в плодный (фетальный), когда
основными в морфогенезе становятся процессы гистогенеза. Дифференцировка
клеточного и тканевого материала эмбриональных зачатков протекает параллель-
но с процессами органогенеза. Последний включает в себя различные клеточные
процессы (пролиферация, адгезия, апоптоз, дифференцировка клеток и др.).
К 10-й нед основное формирование органов закончено, происходит «дозревание
тканей» и увеличение органов в объёме. При этом дифференцировка клеточного
материала проходит два основных этапа:
❖ неспецифическую дифференцировку, когда клетки различных зачатков отли-
чаются друг от друга какими-то общими морфологическими признаками
(форма, количество и тип органоидов, взаиморасположение);
❖ специфическую (тканевую или терминальную) дифференцировку — морфо-
логическая, биохимическая и функциональная специализация клеток.
Эмбриональный период — один из наиболее сложных и наименее изученных
этапов развития организма. Суммарный вклад наследственных факторов в этот
период, хотя точно не определён, составляет около 1200-1300 генов (13% всего
генома), тем не менее это гораздо больше, чем в плодный период (примерно в
два раза). По оценкам некоторых исследователей, не более 5-10% всех генов
активны в каждую стадию развития, остальные репрессированы. На первых ста-
диях после формирования бластоцисты преимущественно происходит экспрессия
тканеспецифических генов. Во время перехода зародыша в стадию органогенеза
активизируются органоспецифические гены, и наконец к началу функциониро-
вания органов экспрессируются гены, регулирующие специфические функции
специализированных клеток. Таким образом, гены, контролирующие раннее раз-
витие, функционируют лишь на определённом этапе до достижения клетками или
тканями конкретных этапов дифференцировки.
В детском организме дифференцировка клеток и фазы их интенсивного деле-
ния протекают асинхронно: относительная масса недифференцированных тканей
в организме уменьшается обратно пропорционально возрасту. Различные части
организма ребёнка растут с неодинаковой скоростью. За весь период роста длина
нижних конечностей увеличивается в 5 раз, верхних — в 4 раза, туловища -
в 3 раза, окружности головы — в 2 раза. Длина ног значительно увеличивается в
период первого вытяжения (6-9 лет) и в период пубертатного скачка. Масса мозга
новорождённого составляет 25% массы взрослого человека, у 5-летнего ребён-
ка — 90%, а у 10-летнего — 95%. Генная регуляция процессов роста и развития
определяет способность детского организма возвращаться к заданной программе
развития в тех случаях, когда прекращается неблагоприятное действие факторов
внешней среды (гомеорезис по Уоддингтону, или канализирование роста).
Попытки найти математическое выражение сложных процессов роста и разви-
тия детского организма привели к созданию различных моделей данного биологи-
ческого явления и расчёту многочисленных индексов (сигмальные и центильные
системы оценки роста, индексы пропорциональности роста и гармоничности раз-
вития, индексы Кетле, Дю Ранта-Лайнера, индексы Чулицкой, Эрисмана, Бругша,
Вервека и др.). В настоящее время для количественной оценки роста чаще исполь-
зуют центильные шкалы. Узкой возрастной нормой считают диапазон признака,
свойственный 50% здоровых детей данной возрастной группы и пола, нормативы
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 99
темпов развития находятся в диапазоне 25-75 центилей. Предельные диапазоны
нормальных колебаний ограничены 3-м и 97-м перцентилями.
Процессы развития детского организма контролируют регуляторные гены,
функции которых стали проясняться в последние годы на основе выполнения про-
граммы «Геном человека». Показано, что они изменяют характер своей деятельно-
сти по достижении клетками или тканями определённых этапов дифференциров-
ки — так называемые хроногены. Их мутации приводят к отклонению клеточных
поколений и преждевременной или запоздалой дифференцировке. Другая большая
группа — так называемые свич-гены (Switch-genes) (гены-переключатели) обе-
спечивают переключение синтеза ряда белков развивающегося организма (пере-
ключение синтеза эмбрионального гемоглобина на фетальный и взрослый типы,
эмбриональных белков типа коллагена на коллаген взрослого типа, переключение
синтеза иммуноглобулинов, Т-лимфоцитов и др.). Нарушение дифференциров-
ки может вести к гетерохронным тканевым дисплазиям, при которых в органах
можно обнаружить эмбриональные тканевые структуры (в почках, лёгких, мозге
и других органах). Преждевременное завершение дифференцировки тканей может
приводить к их раннему старению (например, при прогерии). Природу ряда других
генов только начинают раскрывать (система генов, определяющих пространствен-
ную форму и архитектонику органов и организма в целом).
Интенсивные исследования генной регуляции роста как в норме, так и при
патологии (особенно в онкологии) привели к открытию системы гомеобокс-
генов, кодирующих синтез тканеспецифических белков на определённых этапах
развития организма (боксированные участки ДНК). Система этих генов состоит
из семейств в виде множества копий последовательностей ДНК. Предполагают,
что их экспрессия приводит к синтезу белков, связывающихся с ДНК и образу-
ют комплексы (эпиконы), которые таким образом оказывают регулирующее и
координирующее влияние на развитие организма. Семейства гомеобокс-генов
(кластеры) реагируют на факторы внешней среды и влияют на функционирова-
ние других генов человеческого генома, изменяя экспрессию различных генов
(эпигеномное и модифицирующее действие). У человека выделены четыре группы
(класса) гомеобокс-генов (НОХ-гены А, В, С, D), каждый из которых состоит из
серии тесно сцепленных генов. Спектр кластеров из 39 генов удивителен тем, что
большинство НОХ-мутаций разрушительно, при этом эмбрион нежизнеспособен.
Так, НОХВ-класс, локализованный на хромосоме 17, оказывает влияние на экс-
прессию генов гистонов (Н1-Н;), Т-клеточных рецепторов (р- и у-цепи) коллагена
1А2, фактор скорости роста (GCF-1) и др. Мутации гомеобокс-генов хромосомы 7
(НОХА-гены) могут нарушать морфогенез черепа и лица (черепно-лицевые дизо-
стозы, краниостенозы, синдром Гольденхара и др.).
НОХ-2 — основной класс генов системы гомеобокса, локализованный на хромо-
соме 17qll-q2, включает множество генов клеточного роста и клеточной диффе-
ренцировки, гены коллагена 1А1 (характерен для тканей на ранних стадиях разви-
тия), гены рецептора для эпидермального фактора роста, соматотропного гормона
(СТГ), гастрина, плацентарного лактогена, гены рецептора роста нейронов, тими-
динкиназы, ген процессинга ядерной РНК И2, ген р-пептида хрусталика. Мутации
в генах гомеобокса НОХ-2 ведут к нарушению роста и различным дизморфиям.
Класс генов НОХ-3, локализованный на хромосоме 12qll-q21, включает гены
INT-1 (гомолог онкогена молочной железы), коллагена 2А1, ген главного белка
волокон хрусталика (MIP). Обнаружены и другие кластеры генов: РАХ-гены,
MSX2, EMX2,ZIC2 ZICS-гены, SOX-гены и др. Таким образом, во внутриутробном
периоде функционируют несколько семейств генов развития, в том числе и уча-
ствующих в формировании листков мезодермы. В последние годы обнаружены
гены, в совокупности управляющие формообразовательными процессами ряда
органов через систему эмбриональной индукции, дифференцировки, с которой
100 ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
теснейшим образом связан морфогенез. В нормальных условиях эта связь выража-
ется в чёткой скоординированности индукции и дифференцировки.
На рост и развитие оказывают влияние гены половых хромосом. Известно, что
при аномалиях половых хромосом эти показатели могут меняться (синдром моно-
сомии ХО — синдром Шерешевского-Тёрнера), сопровождаться задержкой роста,
синдром XXY (синдром Клайнфельтера) — высоким ростом. Несколько генов на
хромосоме Y контролируют рост и созревание (локус STA), развитие мужских гонад
(гены TDF), процессы сперматогенеза. Транслокации соответствующих локусов
Y-хромосомы на Х-хромосому могут сопровождаться образованием кариотипа XX
у мужчин, а делеция локуса TDF обнаружена у женщин с XY-кариотипом.
Все периоды внутриутробного онтогенеза от момента оплодотворения до
момента рождения находятся под генетическим контролем плода при тесном
взаимодействии с организмом матери (питание, метаболизм, структурные осо-
бенности). Максимальный рост происходит в первые 3-5 мес внутриутробного
развития. На 20-й нед скорость роста составляет 2,5 см в нед, в то время как макси-
мум прироста массы тела отмечают в последние недели беременности. Реализация
генетической программы дифференцировки роста клеток и их миграции — опреде-
ляющая в общем морфогенезе плода, который завершается к 8-й нед развития.
В определённые фазы максимального роста и дифференцировки органов и тканей
(критические периоды эмбриогенеза) они становятся высоко чувствительными к
повреждающим факторам внешней среды и формированию врождённых пороков.
Ранний критический период колеблется от 20-го до 70-го дня после образования
зиготы. Рост и развитие зависят от гормональных влияний как самого плода,
так и матери. Синтез СТГ у плода наблюдается уже к концу первого триместра
беременности. Материнский инсулин при наличии у женщины сахарного диабета
приводит к рождению крупных детей. Влияние гормонов щитовидной железы
начинается в подавляющем большинстве случаев после рождения, к концу перво-
го года жизни ребёнка. Как в эмбриональном, так и в фетальном периодах вклю-
чение и репрессия конкретных генов (хроногенов) определяет синтез белков и
его интенсивность, образование класса липопротеидов, синтез гликопротеидов и
других биологически важных химических соединений, так же как и синхронность
переключения синтеза фетальных белков на более зрелые формы. С функциони-
рованием свич-генов связано переключение синтетических процессов в клетках
с эмбрионального на постнатальные типы. Тесное взаимодействие генетического
потенциала плода и материнского генотипа и фенотипа определяют в целом рост
и развитие плода и процессы постнатального развития ребёнка. Соотношение
генетических и средовых факторов в вариации массы и длины тела при рождении
составляют примерно 20:80.
Фетальная задержка роста и массы тела может быть связана со многими фак-
торами: наследственными заболеваниями обмена веществ, хромосомными ано-
малиями, болезнями матери, плацентарной недостаточностью. Маловесные дети
с внутриутробной гипотрофией не включаются в процессы канализирования и
растут медленно. Недоношенные дети при отсутствии у них врождённых пороков
развития приобретают ускоренные темпы роста, и показатели их массы и длины
тела достигают показателей доношенных детей к 3 годам жизни.
В постнатальном периоде соотношение факторов окружающей среды и геноти-
па меняется. Оно особенно заметно в так называемые критические периоды, когда
преобразуются функции систем и органов ребёнка. В соответствии с критериями
периодизации роста и развития условно выделяют следующие периоды постна-
тального развития:
❖ неонатальный (0-28 дней);
❖ грудной (1-12 мес);
❖ раннего детства (1-3 года);
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 101
❖ первого детства, или дошкольный (4-7 лет);
❖ второго детства, или младший школьный (8-12 лет для мальчиков и 8-11 лет
для девочек);
❖ подростковый (13-16 лет для мальчиков и 12-15 лет для девочек);
❖ юношеского возраста (17-21 год для юношей и 16-20 для девушек);
❖ зрелого возраста;
❖ пожилого и старческого возраста.
При переходе к внеутробной жизни наступает метаболическая и функцио-
нальная адаптация, наблюдается потеря и восстановление массы тела в периоде
новорождённое™. В конце первого года жизни и на втором году наступает пере-
ход на внематеринское питание, происходит интенсивный рост и повышение
процессов энергообмена. В дошкольный период устанавливается относительная
стабилизация скорости роста с периодом вытяжения в конце этого этапа, одно-
временно завершается миелинизация нервных путей. Этап пубертатного развития
характеризуется половым созреванием, интенсификацией обменных процессов
под влиянием гормональных факторов, происходит скачок роста и окончательное
формирование фенотипа.
Сравнение возрастной динамики наследственно-средовых соотношений с дина-
микой скорости роста, показателей физического развития позволяет заключить,
что вклад генетических факторов возрастает в периоды ускорения роста (особенно
в пубертатный период). Начало полового созревания ассоциируется с увеличе-
нием секреции гонадотропных гормонов гипофизом, что стимулирует развитие
фолликулов яичников и семенных канальцев. Синтез эстрогенов у обоих полов
остаётся относительно постоянным и низким до 7-летнего возраста, после чего
начинает возрастать. В начале полового созревания у девочек резко возрастает
секреция эстрогенов и приобретает циклический характер. У мальчиков интенси-
фицируется секреция тестостерона. В пубертатный период как у мальчиков, так
и у девочек наблюдается повышенная продукция андрогенов надпочечниками.
С андрогенами связано формирование вторичных половых признаков. Генетические
факторы влияют на сроки появления первой менструации. Коэффициент корре-
ляции возраста начала первой менструации у матерей и дочерей составляют 0,4.
На длину тела детей в периоде зрелости прослеживается большее влияние роста
отца, чем длины тела матери, однако на массу тела большее влияние оказывает
фенотип матери, хотя коэффициенты корреляции невысокие, около 0,3. В среднем
корреляции средней длины тела родителей и длины тела детей относительно высо-
кие - 0,63. Следует отметить значительные вариации сроков появления ядер око-
стенения у мальчиков и девочек, что связывают с различным вкладом генетиче-
ских факторов в их формирование (ранняя или поздняя оссификация). По срокам
появления ядер окостенения девочки отчётливо опережают мальчиков.
Нарушения развития
Выявление причин задержки развития детей — чрезвычайно актуальная
проблема педиатрии. Частота отклонений в развитии детей довольно высока:
у новорождённых пороки развития встречаются в 5% случаев, задержки нервно-
психического развития — 3%, наследственные болезни — 1% и хромосомные ано-
малии — 0,5%. При этом в структуре нарушений внутриутробного развития кли-
нически наиболее значимые врождённые пороки развития, среди этиологических
факторов которых на долю мутаций единичных генов приходится 14-17%, хромо-
сомных и геномных мутаций — 9-10%, комплекса воздействий (мультифактори-
альные пороки) — 40-65% и 2-5% индуцировано тератогенными факторами.
Во время обследования новорождённых с необычными физическими данными
необходимо и важно тщательно собирать анамнез, даже если он оказывается нега-
тивным. Для идентификации синдрома необходимо тщательное измерение роста,
102 ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
массы тела и окружности головы. Соответствующие лабораторные тесты могут
быстро выявлять метаболический ацидоз. Необходимо выполнять хромосомный
анализ. Внутренние аномалии можно идентифицировать с помощью сонографии,
компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Взаимосвязь дисморфологических изменений и тератогенных факторов представ-
лена в табл. 5-1.
Задержка может касаться физического развития, нервно-психического или их
одновременного сочетания.
Физическое развитие детей — многоэтапный динамический процесс измене-
ний морфологических и функциональных признаков организма, обусловленных
взаимодействием наследственных и средовых факторов. Для оценки физического
развития детей используют соматометрические (антропометрические), сомато-
скопические и функциональные показатели. Оценку антропометрических данных
чаще проводят по центильным таблицам (уровню и гармоничности). Средний уро-
вень развития оценивают, если показатели длины тела попадают в 25-75 центилей
включительно.
По данным некоторых исследователей, количество низкорослых детей достигло
8% в общей детской популяции. Задача педиатра — уловить чрезмерное замед-
ление темпов роста, выходящее за пределы нормальных вариаций, т.е. менее
25 центилей для соответствующего возраста и пола, провести полные антропоме-
трические исследования в динамике роста. Низкий рост, связанный с наследствен-
ными факторами (дефицит гормона роста, аномалии гипофиза, аплазия турецкого
седла, голопрозэнцефалия и др.), необходимо дифференцировать от состояний,
обусловленных конституциональной задержкой роста, изолированного дефицита
соматотропного гормона (истинный дефицит, аномалии структуры гормона, пато-
логия рецепторного аппарата и др.), однако в ряде случаев (например, при синдро-
ме Ларона) можно наблюдать низкий рост при высоком уровне СТГ в крови.
Большинство хромосомных болезней и наследственных синдромов ассоцииро-
вано с задержкой роста и многообразными дизморфиями (синдром Шерешевского-
Тёрнера, Дауна, синдром Дубовитца, синдром Секелля, Сильвера-Рассела и др.).
Существует множество патологических состояний, сопровождающихся дисмор-
фическим телосложением, которое обращает на себя внимание при первом взгляде
на ребёнка и часто сочетается с низким ростом из-за деформаций позвоночника
и нижних конечностей: разнообразные формы остео- и хондродисплазий, раз-
личные типы мукополисахаридозов, муколипидозов, рахитоподобные наслед-
ственные заболевания, протекающие под маской обычного рахита, сколиозы,
миелодисплазии и др.
Для того чтобы предположить генетическую природу задержки роста и низ-
корослости, кроме факторов недостаточного питания и дефектов воспитания,
необходимо исключить инфекционные процессы (внутриутробные инфекции,
хронические воспалительные заболевания).
В структуре отклонений физического развития у детей состояний, сопрово-
ждающихся высоким ростом, гораздо меньше, чем низкорослости.
О высокорослости ребёнка можно говорить в тех случаях, когда длина тела
находится в пределах 75-90 центилей роста, при патологическом высоком росте
длина тела превышает 95-97 центилей. Превышение величины роста более
99 центилей определяют как гигантизм. Патологический высокий рост встречается
у детей в 10 раз реже, чем карликовость.
Высокорослость может быть конституциональной, однако чаще обусловлена
хромосомной патологией и рядом наследственных монотонных болезней — пато-
логическая высокорослость (болезнь Марфана, синдром Клайнфельтера, синдром
XYY, синдром ломкой хромосомы X, гомоцистинурия и др.). Следует иметь в виду,
что это состояние может быть обусловлено приобретёнными факторами: гипер-
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 1Q3
Таблица 5-1. Связь сроков воздействия и развивающейся патологии при некоторых пороках раз-
вития
Ткань Порок развития Локализация дефектов Время воздействия (до срока)
Центральная нервная система Анэнцефалия Прекращение развития передних отде- лов нервной трубки 26 дней
Менингомиелоцеле Прекращение развития части заднего отдела нервной трубки 28 дней
Лицо Расщелины губы Нарушение сращения губы 36 дней
Расщелины верхнего нёба Нарушение слияния верхнечелюстных нёбных пластин 10 нед
Бронхиогенные синусы и/или кисты Нарушение инвалюции жаберных щелей 8 нед
Кишечник Атрезия пищевода + трахео- эзофагеальная фистула Нарушение формирования латераль- ной перегородки между передней эмбриональной кишкой и трахеей 30 дней
Атрезия прямой кишки + фистула Нарушение формирования перегород- ки, делящей клоаку на прямую кишку и урогенитальный синус 6 нед
Атрезия двенадцатиперстной кишки Нарушение реканализации двенадца- типерстной кишки 7-8 нед
Незавершённый поворот кишечника Нарушение поворота петли кишечни- ка, приводящего к смещению слепой кишки вправо 10 нед
Омфалоцеле Нарушение возврата средней эмбрио- нальной кишки из желточного мешка в брюшную полость 10 нед
Дивертикул Меккеля Нарушение облитерации желточного протока 10 нед
Диафрагмальные грыжи Нарушение закрытия плевроперитоне- ального канала 6 нед
Мочевая система Экстрофия мочевого пузыря Нарушение миграции инфраумбили- кальной мезенхимы 30 дней
Двурогая матка Нарушение слияния нижней части мюллеровского протока 10 недель
Гипоспадия Нарушение слияния уретральных скла- док (labia minora) -
Крипторхизм Нарушение опущения яичек в мошонку 7-9 мес
Сердце Транспозиция магистральных сосудов Нарушение развития перегородки сер- дечной луковицы 34 дня
Дефекты межжелудочковой перегородки Нарушение сращения межжелудочко- вой перегородки 6 нед
Открытый артериальный проток Нарушение заращения артериального протока 9-10 мес 4
Конечности Аплазия лучевой кости Нарушение развития лучевой кости 38 дней
Тяжёлая синдактилия Нарушение разделения пальцев 6 нед
Смешанные Циклопия, голопрозэнце- фалия Нарушение развития прехордальной мезодермы 23 дней
104 ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
функцией гипофиза, эозинофильной аденомой и другими опухолями гипофиза,
травмой гипоталамического отдела мозга и др.
Ускоренный рост, особенно в периоды физиологического вытяжения, должен
вызывать тревогу врача, потому что отклонения от линейного роста сопряжены
с асинхронией развития внутренних органов и особенно сердечно-сосудистой
системы. Это повышает риск развития различных функциональных нарушений и
заболеваний.
При оценке сроков появления половых признаков необходимо учитывать
влияние наследственности, климато-географических особенностей, социально-
экономических условий, в том числе питания и степени урбанизации. Половое
созревание у мальчиков начинается в 11,5-12 лет, у девочек — в 10-10,5 лет, про-
должается в среднем около 5-6 лет и проходит ряд стадий. Оценку стадий полово-
го развития проводят чаще всего по Таннеру.
Основные причины задержки полового развития (см. «Причины задержки физи-
ческого развития») — наследственные заболевания (синдромы Клайнфельтера,
Шерешевского-Тёрнера), конституциональные, мальабсорбции, тяжело проте-
кающие соматические заболевания, эндокринные расстройства.
Основные причины преждевременного полового созревания:
❖ истинное (полное) — церебральные формы, гипоталамическая дисфункция,
конституциональное (идиопатическое),'
❖ ложное (неполное) — врождённый адреногенитальный синдром.
Для диагностики используют оценку уровня полового созревания, физического
развития, исключение соматических заболеваний, консультации эндокринолога,
гинеколога, по показаниям невропатолога, генетика.
Нервно-психическим (психомоторным) развитием называют качественное
изменение психических, речевых и двигательных функций, отражающее уровень
биологического созревания ребёнка. Нервно-психическое развитие включает в
себя становление психической деятельности, формирование двигательной актив-
ности.
Умственная отсталость — самая частая причина детской инвалидности. На неё
приходится по крайней мере треть всех стойких нарушений здоровья и социаль-
ной дезадаптации. Около 20 синдромов задержки нервно-психического развития
наследуются в сцеплении с Х-хромосомой.
Задержку психомоторного развития можно заподозрить при несоответ-
ствии его соответствующему возрасту. С 5-летного возраста применяют различные
шкалы для оценки психического развития ребёнка, однако желательно, чтобы
исследование проводили психологи и психиатры. Используют методики и шкалы
А.Р. Лурия, Д. Векслера, Равена и др.
Наиболее частые причины отставания ребёнка в умственном развитии —
хромосомные болезни унипарентальной хромосомной изодисомии (синдромы
Прадера-Вилли и Ангельмана). Олигофрения может быть связана со следующими
состояниями:
❖ задержкой развития мозга в пренатальном периоде;
о - нарушениями миграции нейронов;
❖ малыми аномалиями мозга микро- или макроцефалией, гидроцефалией;
сложными (комбинированными) пороками развития;
❖ гемолитической болезнью новорождённых и билирубиновой энцефалопатией;
❖ врождённым гипотиреозом и другими эндокринопатиями;
❖ наследственными моногенными болезнями с поражением центральной нерв-
ной системы (ЦНС) (фенилкетонурия, органические ацидемии или ацидурии,
подострая некротизирующая энцефаломиелопатии Лея и др.);
❖ митохондриальными болезнями;
❖ мальабсорбцией и дефицитными состояниями;
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 105
о соматическими заболеваниями, протекающими с длительным нарушением
функции органов;
❖ инфекциями;
< социальными причинами.
У детей старшего возраста и подростков, помимо олигофрении, следует обра-
тить внимание на отклонения в поведении, которые могут сочетаться с умеренной
олигофренией. Особенно часто встречают синдром дефицита внимания с гиперак-
тивностью, аутизм. Разработаны программы диагностического обследования на
выявление риска развития у ребёнка умственной отсталости.
При обследовании детей с задержкой психомоторного развития учитывают
данные анамнеза, результаты объективного обследования, лабораторные данные,
консультации специалистов, углублённое стационарное обследование.
Основные причины задержки психомоторного и умственного развития у детей
раннего возраста:
пренатальные, неонатальные, натальные осложнения;
4- хромосомные болезни;
❖ наследственные нарушения метаболизма;
❖ мальабсорбция и дефицитные состояния;
4- соматические заболевания, протекающие с длительным нарушением функции
органов;
4- инфекции;
❖ эндокринная патология;
❖ социальные причины.
У детей старшего возраста, кроме указанных причин, выделяют последствия
перенесённых заболеваний, неспецифическую олигофрению, аутизм. При обсле-
довании детей с задержкой психомоторного развития учитывают данные анамне-
за, результаты объективного обследования, лабораторные данные, консультации
специалистов, углублённое стационарное обследование.
Опережение психомоторного развития имеет, как правило, доброкачественный
характер и не требует специального обследования и медицинской коррекции.
Чётких критериев опережения психомоторного развития не разработано.
За последние годы интенсивно развивается наиболее эффективный путь пре-
дупреждения возникновения и распространения врождённой и наследственной
патологии — дородовая (пренатальная) диагностика как инвазивная, так и неин-
вазивная.
Пренатальная диагностика - это оценка состояния здоровья плода на как
можно более ранних сроках. Она включает анализ клеток из развивающегося
хориона на 8-й нед эмбрионального развития (забор ворсин хориона), анализ
сыворотки крови матери на а-фетопротеин или другие субстраты эмбриона
или плода (хорионический гонадотропин и неконъюгированный эстриол)
после 14-й нед беременности, ультразвуковое исследование эмбриона/плода
во время гестации и анализ амниотический жидкости и/или амниотических
клеток, полученных при амниоцентезе или крови плода при хордоцентезе в
течение II триместра беременности. Направления пренатальной диагностики и
используемые средства представлены в табл. 5-2.
Постоянный врачебный контроль за физическим и нервно-психическим разви-
тием ребёнка — главное условие раннего выявления отклонений от генетической
программы антенатального и постнатального развития ребёнка.
106 ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
Таблица 5-2. Пренатальная диагностика
ДНК анализ Недостаточность а,-антитрипсина, талассемия, серповидноклеточная анемия, мышечная дистрофия, гемофилия А, врождённая гиперплазия надпочечников, фенилкетонурия, многие другие
Исследование ферментов Болезнь Тея-Сакса, галактоземия, синдром Гюнтера, болезнь «кленово- го сиропа», синдром Вольмана, синдром Леша-Найхана, болезнь Гоше, болезнь клеточных включений, болезнь Менкеса
Исследование хромосом Трисомии 13,18, 21, хромосомные делеции, синдром Шерешевского- Тёрнера, синдром Клайнфельтера, синдром повышенной ломкости Х-хромосомы
Исследование а-фетопротеина
Повышен Близнецы, дефекты нервной трубки, обструкция кишечника, врождён- ный гепатит, врождённый нефроз, угроза выкидыша, омфалоцеле
Снижен Трисомия 21 и, возможно, другие хромосомные нарушения
Исследование хорионического гонадотропина
Повышен Трисомия 21, триплоидия
Снижен Трисомия 13, трисомия 18
Снижение неконъюгированного эстриола Трисомия 21
Ультрасонография Водянка плода, гидронефроз, дефекты нервной трубки, обструкция кишечника, врождённые пороки сердца, диафрагмальная грыжа, гастро- шизис, омфалоцеле, аномалии конечностей, оценка роста
Кордоцентез Анемия плода, нарушения кислотно-основного состояния и оксигенации плода, гипоальбуминемия плода, тромбоцитопения, талассемия, полу- чение клеток для выделения ДНК
Биопсия кожи плода Альбинизм, буллёзный эпидермолиз, пигментная ксеродерма
Таким образом, любые отклонения в физическом или нервно-психическом раз-
витии требуют углублённого клинико-лабораторного обследования и тщательной
дифференциации наследственных и приобретённых факторов задержки развития.
Знание биологии развития органов и тканей в норме позволяет понять механизмы
формирования пороков развития и других отклонений, определить время их раз-
вития и оценить роль генетических и средовых факторов в их генезе.
Информация о проэмбриональном и внутриутробном развитии человека нако-
плена обширная, однако некоторые вопросы эмбриогенеза остаются неизучен-
ными (механизмы формирования желточного мешка, генез первичных половых
клеток, морфогенетических процессах, процессы закладки осевого комплекса
органов и др.). Современные молекулярные и цитогенетические методы исследо-
вания и высокие технологии позволяют надеяться на разрешение многих вопросов
синхронизации морфологических процессов и активации генетических программ
на каждом этапе эмбриогенеза.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Falkner Р., Tanner J.M. Human growth. — New York: Plenum Press, 1986. — P. 1-12.
Gehring WJ. et al. Homeodomain-DNA recognition // Cell. — 1994. — N 78. — P. 211-223.
Gehring W.J. et al. The structure of the homeodomain and its functional implications // Trends
Genet. - 1990. - N 6. - P. 323-329.
ГЕНЕТИКА РЕБЁНКА И НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ 107
Lei Н. et al. Identification of a HOXc8—regulated transcriptional network in mouse embryo
fibroblast cells // Developmental biology. — 2006. — N 103,27. — P. 10 305-10 309.
Аномалии развития (иллюстрированное пособие для врачей) / Под ред. В.В. Красиль-
никова. - СПб.: ФОЛИАНТ, 2007. - 336 с.
Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального раз-
вития. — М.: Наука, 1982. — 269 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 480 с.
Вельтищев Ю.Е. Рост ребёнка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы,
нарушения и их коррекция. Лекция для врачей. — М., 2000. — 75 с.
Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития. — М.: Изд-во МГУ, 2002. — 263 с.
Пренатальная диагностика наследственных и врождённых болезней / Под ред.
Э.К. Аиламазяна, В.С. Баранова. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 416 с.
Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюка. — М.: Медицина, 1991. — 369 с.
Глава 6
Питание здорового ребёнка
первого года жизни
ЕСТЕСТВЕННОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ
Рациональное и сбалансированное питание растущего организма
ребёнка — важнейшая составляющая его гармоничного развития
и оптимального уровня физического и психического здоровья.
Естественный биологический продукт, обеспечивающий физиоло-
гически адекватное питание младенцев, — материнское молоко. Это
«золотой стандарт» диетологии раннего возраста, и ещё далеко не
все аспекты его многогранного влияния изучены.
Принципы организации грудного вскармливания
Для успешного и продолжительного вскармливания ребёнка гру-
дью необходимо учитывать физиологические механизмы, способ-
ствующие отделению молока у женщины. Сразу после родов снижа-
ется тормозящее влияние гормонов плаценты на выделение молока.
Для запуска нейроэндокринных механизмов регуляции лактации
необходимо первое прикладывание ребёнка к груди матери провести
как можно раньше после родов. Это инициирует выброс пролактина,
стимулирующего выработку молока, а также окситоцина, способ-
ствующего выделению молозива и удалению плаценты, продуци-
рующей прогестерон - ингибитор секреции пролактина. Кроме того,
важен тактильный контакт «кожа к коже» сразу после рождения,
способствующий установлению эмоциональной связи между мате-
рью и ребёнком и оживляющий лактационные рефлексы. Успешному
становлению лактации способствует частое прикладывание ребёнка
к груди. При сосании груди под действием нервных импульсов
усиливается секреция окситоцина, который, сокращая миоэпители-
альные структуры, способствует выделению молока и обеспечивает
послеродовое сокращение матки и её инволюцию. Опорожнение
молочной железы рефлекторно стимулирует выделение пролактина,
т.е. включает механизм секреции молока. По мере установления
лактации наступает фаза автоматизма функционирования молочной
железы с формированием нейрогормонального рефлекса. Для ста-
новления лактации и для обеспечения её длительности также важны
постоянная психологическая поддержка кормящей женщины, фор-
мирование убеждённости в необходимости грудного вскармливания,
обучение кормящей матери практическим навыкам: умению прикла-
дывать ребёнка к груди, технике правильного кормления, умению
сцеживания молока, навыка ухода за грудью и др.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 109
При естественном вскармливании мать может придерживаться разных режимов
питания ребёнка. Свободное вскармливание, или вскармливание «по требова-
нию», — режим питания ребёнка первого года жизни, когда мать прикладывает
ребёнка к груди столько раз и в такое время, как этого требует ребёнок, включая
ночные часы. Продолжительность кормлений также определяет ребёнок. Чаще
проводится в первые месяцы жизни и при исключительно грудном вскармлива-
нии. Регламентированное вскармливание — такой режим питания ребёнка,
когда кормления проводятся в более или менее фиксированные часы, кратность
и объём кормлений рекомендует врач, учитывая возраст, массу тела, аппетит и
индивидуальные особенности ребёнка. Чаще проводится после 1-2 мес жизни,
особенно при варианте смешанного вскармливания. Продолжительность кормле-
ния новорождённых колеблется от 20 до 30 мин, а детей старше 1 мес — от 10 до
20 мин. Потребность в воде детей первых месяцев жизни удовлетворяется грудным
молоком при достаточном уровне лактации, поэтому они не нуждаются в допол-
нительном питье.
Критериями достаточного уровня лактации считают нормальный суточный
диурез (600-700 мл), адекватную возрасту ребёнка прибавку массы тела и пси-
хомоторное развитие. При подозрении на недостаток молока следует определить
суточный объём лактации с помощью контрольного взвешивания и сравнить с рас-
чётным, провести мероприятия по восстановлению лактации либо ввести докорм.
Значение грудного вскармливания
Грудное вскармливание сформировалось в ходе биологической эволюции.
На этапе внутриутробного развития плод получает все питательные вещества
от матери через сосуды пуповины — период гемотрофного питания. Между
3-5-м мес гестации появляется амниотрофное питание. Гемотрофное питание
обеспечивает пищевые потребности плода, амниотрофное — его адаптацию к
последующему энтеральному (лактотрофному) питанию. Поступление в ЖКТ
плода белков, липидов и углеводов амниотической жидкости стимулирует синтез
ферментов и гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), способствует ста-
новлению моторики. Последние научные исследования свидетельствуют, что в
течение последних месяцев беременности у плода формируются ранние вкусовые
ощущения через запах и вкус амниотической жидкости, которые влияют на выбор
пищи в последующей жизни ребёнка. Запах околоплодной жидкости подобен
запаху секрета, выделяемого железами ареолы материнской груди, что позволяет
уже после рождения узнавать запах молока своей матери. Грудное вскармливание
формирует тончайшие психофизиологические взаимоотношения между матерью
и ребёнком на основе материнской любви и заботы, способствует формированию
материнско-детской привязанности, чувства защищённости у ребёнка и эмоцио-
нального комфорта, что закладывает основы душевного здоровья ребёнка и его
социальной адаптации.
Трудное молоко — сложнейшая биологически активная субстанция, облада-
ющая уникальными свойствами:
• регуляцией процессов роста, развития и дифференцировки тканей;
• противоинфекционной защитой;
• формированием иммунологической толерантности к антигенам пищевого
рациона;
• влиянием на формирование челюстно-лицевого скелета, речи, слуха;
• профилактикой развития ожирения, диабета, атеросклероза;
• благоприятным влиянием на психические и поведенческие реакции, интел-
лект, способность к обучению и социальную адаптацию;
• снижением риска онкологических заболеваний у матери, контрацептивным
эффектом в первые месяцы лактации.
110 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
СОСТАВ ЖЕНСКОГО МОЛОКА
Женское молоко имеет сложный и уникальный состав. По степени зрелости
грудное молоко делят на молозиво (первые 3-5 дней лактации), переходное (до
2-3 нед лактации) и зрелое молоко. Количественный и качественный состав, свой-
ства молозива, переходного и зрелого молока различны (табл. 6-1).
Таблица 6-1. Сравнительный состав женского молока (в расчёте на 1 л)
Нутриенты Единица изме- рения Молозиво (1-5-й день) Переходное молоко (6-10-й день) Зрелое молоко (с 15-го дня)
Белки г 22 17,5 10
Жиры г 25 44 45
Углеводы г 57 64 73
Энергия ккал 545 725 740
Натрий мг 410 325 180
Калий мг 810 650 455
Кальций мг 255 260 255
Фосфор мг 124 158 130
Хлор мг 890 650 390
Железо мг 0,85 0,59 0,40
Цинк мг 8 3,8 1,4
Селен мкг 42 - 15
Медь мг 0,65 1,04 0,30
Йод мкг 45-450 - 20-100
Витамин А мкг 1600 880 550
Каротиноиды мкг 1370 380 200
Витамин Е мг 14,8 8,9 4,3
Кальциферол (D) мкг - - 1,3-76
Витамин К мкг - - 0,6-9,3
Витамин С мг 72 70 62
Цитируется по методическим указаниям № 225 «Современные принципы и методы вскармлива-
ния детей первого года жизни». — ML, 1999.
Общей закономерностью является постепенное увеличение жидкой части моло-
ка. Наиболее выраженные отличия характерны для молозива.
Молозиво
Молозиво выделяется в течение первых нескольких дней после родов. Это важ-
ная промежуточная форма молока, обеспечивающая, с одной стороны, переход от
гемотрофного (парентерального) к лактотрофному (энтеральному) типу питания,
а с другой стороны, адаптацию новорождённого к условиям внеутробного суще-
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 1Ц
ствования благодаря высокой концентрации биологически активных компонен-
тов (гормонов, иммуноглобулинов, витаминов А, Е, p-каротина, цинка, селена).
В молозиве по сравнению со зрелым молоком отмечается высокое содержание
белков, среди которых большая доля приходится на защитные белковые факторы
(иммуноглобулины, лактоферрин и др.). Пищевые белки представлены в основном
сывороточными альбуминами, что способствует лёгкому их усвоению, казеины
появляются лишь с 4-5-го дня лактации и их количество постепенно нарастает.
Молозиво по сравнению со зрелым молоком содержит меньше жира, лактозы
и воды. Сниженное содержание жиров физиологически оправданно, так как, воз-
можно, ограничивает процессы перекисного окисления липидов, возникающие
при «кислородном стрессе» в условиях усиленного липолиза в первые дни жизни.
Сниженный уровень лактозы в молозиве оберегает ребёнка от развития диспепсии
в условиях становления микрофлоры кишечника.
Состав зрелого женского молока индивидуален, изменяется в течение перио-
да лактации, что отражает меняющиеся физиологические потребности и воз-
можности пищеварения созревающего грудного ребёнка. Состав молока у одной
матери меняется на протяжении дня и даже в процессе кормления грудью: в начале
кормления вырабатывается раннее (переднее) молоко, а в конце кормления —
позднее (заднее) молоко. Переднее молоко богато водой, белком, лактозой,
но содержание жира в нём низкое, поэтому имеет голубоватый оттенок. Позднее
молоко более густое и вязкое, содержание в нём жира больше в 1,5-5 раз, что
обеспечивает энергетические потребности ребёнка. Химический состав зрелого
женского молока представлен в табл. 6-2.
Таблица 6-2. Рекомендуемые среднесуточные нормы потребностей в пищевых веществах и энергии
для детей первого года жизни
Пищевые вещества Возраст, мес
0-3 4-6 7-12
Белки, г/кг 2,2 2,6 2,9
Жиры, г/кг 6,5 6,0 5,5
Углеводы, г/кг 13 13 13
Энергия, ккал/кг 115 115 110
Кальций, мг 400 500 600
Фосфор, мг 300 400 500
Магний, мг 55 60 70
Цинк, мг 3 3 4
Йод, мкг 40 40 50
Железо, мг 4 7 10
Витамины
В,, мг 0,3 0,4 0,5
В2, мг 0,4 0,5 0,6
В6, мг 0,4 0,5 0,6
В12, мкг 0,3 0.4 0,5
Фолиевая кислота, мкг 40 40 60
РР, мг 5 6 7
112 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Окончание табл. 6-2
Пищевые вещества Возраст, мес
0-3 4-6 7-12
С, мг 30 35 40
А, мкг 400 400 400
Е, мг 3 3 4
D, мкг 10 10 10
Белки молока
Содержание белка в зрелом женском молоке составляет 0,9-1,3 г (в среднем
1,1 г) в 100 мл, а уровень истинного пищевого белка еще ниже (0,8-1,0 г в 100 мл).
Именно такой уровень белков оптимален при незрелости систем метаболизма и
мочевыделения, препятствует ускоренным темпам биологического созревания
ребёнка, замедляя биологическое старение человека и снижая риск развития
ожирения и сахарного диабета в последующие годы. Белки женского молока отли-
чаются высокой пищевой и биологической ценностью, так как содержат полный
сбалансированный набор всех аминокислот, в том числе и незаменимых, а также
осуществляют защитные и регуляторные функции. Высокая усвояемость связана
с преобладанием в составе белков мелкодисперсных фракций, наличием в молоке
протеолитических ферментов (аутолиз), а также с механизмом пиноцитоза (спо-
собность всасывать нерасщеплённый белок) в первые месяцы жизни ребёнка.
Белковые фракции молока делятся на метаболизируемые (пищевые) — 70-75%
и неметаболизируемые — 25-30%. Преобладание сывороточных белков над
казеинами существенно отличает женское молоко от молока других млекопи-
тающих, в котором доминируют казеины. Преобладает в пищевых сывороточных
белках фракция а-лактальбуминов (25-35% общего белка грудного молока),
ценность которых определяется высоким содержанием эссенциальных амино-
кислот, особенно триптофана, лизина и цистеина. а-Лактальбумин обладает спо-
собностью связывать кальций и цинк, ускоряет их всасывание. При переварива-
нии а-лактальбумина образуются пептиды, обладающие антибактериальными
и иммуностимулирующими свойствами, которые влияют на процессы апоптоза
и ускоряют пролиферацию клеток слизистой оболочки кишечника.
Роль казеинов женского молока изучена пока ещё недостаточно. Соотношение
сывороточных белков и казеинов меняется на протяжении лактации: 80:20 - в
начальном периоде, 60:40 — в середине лактации и 50:50 — в позднем лактаци-
онном периоде. По-видимому, в первом полугодии жизни младенца необходимо
преобладание сывороточных белков в связи с их биологической и пищевой цен-
ностью и высокой усвояемостью. Казеины из-за образования плотного сгустка
перевариваются и эвакуируются медленнее, чем сывороточные белки. Замедлению
транзита также способствуют агонисты опиоидных рецепторов, образующиеся
при гидролизе некоторых фракций казеина. Более медленное переваривание и
усвоение казеинов создаёт ощущение более длительной сытости, а это способству-
ет увеличению промежутков между кормлениями, что важно для ребёнка второго
полугодия.
К неметаболизируемым белковым фракциям относят защитные: иммуногло-
булины, среди которых доминирует IgA, аполактоферрин, лизоцим. Они не под-
вергаются протеолизу и оказывают защитный эффект на протяжении всего пище-
варительного тракта. Лактоферрин связывает соединения железа в кишечнике
ребёнка, чем препятствует размножению условно-патогенной микрофлоры.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 113
Особую роль играет свободная аминокислота женского молока-таурин, кото-
рую дети раннего возраста не способны синтезировать из цистеина и метионина,
поэтому таурин для них — условно эссенциальная аминокислота. Таурин состав-
ляет половину всех свободных аминокислот женского молока, в молозиве его
содержание наибольшее — 54 мг/л, в зрелом молоке снижается до 35-45 мг/л, что
отражает меняющиеся потребности ребёнка. Таурин I модулирует рост и диффе-
ренцировку тканей, прежде всего нервной системы, сетчатки глаз, эндокринных
органов, участвует в поддержании структурной и функциональной целостности
клеточных мембран, влияет на конъюгацию желчных кислот и усвоение жиров.
Особый интерес в последние годы вызывает изучение роли нуклеотидов.
Нуклеотиды — структурные компоненты ДНК, РНК, аденозинтрифосфорная кис-
лота (АТФ), входят в состав коферментов, принимают участие в белковом, жиро-
вом и углеводном метаболизме, влияют на иммунитет (созревание лимфоцитов,
активирование макрофагов, усиление активности Т-киллеров и др.). Считается,
что нуклеотиды грудного молока влияют на регенерацию слизистых оболочек
после инфекции, рост и сохранение нормальной микрофлоры кишечника.
Уровень нуклеотидов в женском молоке значительно выше, чем в других видах
молока (от 4 до 70 мг/100 мл), что указывает на высокую потребность в них
растущего ребёнка, причём преобладают пиримидиновые основания. Наибольшая
концентрация нуклеотидов в женском молоке отмечается на 2-4-м мес грудного
вскармливания и начинает снижаться после 6-7-го мес.
Липиды женского молока
Содержание липидов в женском молоке колеблется в широких пределах — от
3,1 до 6,2 г (в среднем 4,5 г) в 100 мл, что объясняется не только питанием матери,
но и особенностями сбора молока. Липиды — важный источник энергии для детей
первого года жизни (на их долю приходится около 50% общей калорийности
грудного молока), обладают пластическими и регуляторными функциями. Жиры
входят в состав всех клеток и тканей организма, необходимы для развития голов-
ного мозга и зрительного анализатора, миелинизации нервных волокон, форми-
рования и функционирования мембран клеток, клеточных насосов, рецепторов
и др. Некоторые жирные кислоты — ключевые регуляторы функций иммунной
системы. Именно этими фактами объясняется избирательное накопление липи-
дов, опережающее накопление белков, наиболее выраженное в первом полугодии
жизни ребёнка.
Хотя ферментные системы переработки и усвоения липидов у грудных детей
ещё незрелы, жиры женского молока усваиваются на 90-95%. Этому способствует
высокая степень эмульгации жира, наличие собственной липазы женского молока
(расщепляет до 40% жиров), а также оптимальная позиционная структура жирных
кислот триглицеридов. В женском молоке содержится карнитин — витамино-
подобное соединение, которое обеспечивает транспорт ДЦЖК в митохондрии и
ускоряет высвобождение из них короткоцепочечных жирных кислот с их после-
дующим окислением и выделением энергии.
Основная часть липидов женского молока представлена триглицеридами, другие
его компоненты — холестерин и фосфолипиды. В составе жирных кислот женского
молока содержится значительное количество полиненасыщенных жирных кислот
(ПНЖК). Из них линолевая и а-линоленовая относятся к незаменимым факторам
питания, так как в организме не синтезируются, а другие ПНЖК в молоке содер-
жатся в незначительном количестве и в основном образуются из названных ЖК
в организме ребёнка путём удлинения цепи и введения новых двойных связей.
Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты одного семейства со-3 и
со-6 (20% общего количества жирных кислот) обладают высокой биологической
ценностью. Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов биомембран
114 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
клеток, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая необходимы для созревания и
функционирования ЦНС плода и ребёнка, входят в состав фосфолипидов мозга
и сетчатки глаза. ПНЖК — предшественники регуляторных веществ с высокой
биологической активностью, эйкозаноидов — простагландинов, простациклинов,
тромбоксанов, лейкотриенов и др.
В зрелом женском молоке высок уровень холестерина — до 160 мг/л, а в моло-
зиве ещё выше. Он необходим ребёнку для формирования клеточных мембран,
тканей нервной системы, синтеза витамина D, гормонов, жёлчных кислот и других
соединений.
Углеводы женского молока
Потребность в углеводах у интенсивно растущего ребёнка первого года жизни
высока и её полностью обеспечивает высокое содержание углеводов в женском
молоке. Содержание углеводов колеблется, по данным разных авторов, от 6,5 до
7,5 г (в среднем 7,0 г) в 100 мл. Углеводы женского молока в основном представ-
лены дисахаридом р-лактозой (80-90%), 10-19% приходится на долю олигоса-
харидов (их содержание 0,8-1,2 г в 100 мл) и в незначительном количестве в нём
содержатся моносахариды — галактоза, фруктоза и др.
Дисахарид р-лактоза обеспечивает энергетические потребности ребёнка (до
40% суточного рациона). Это источник галактозы, которая входит в состав гли-
копротеинов клеточных рецепторов в качестве терминального функционального
звена. р-Лактоза необходима для формирования галактоцереброзидов ЦНС,
мукополисахаридов роговой оболочки глаз, для синтеза различных классов галак-
тозилсодержащих белков.
Лактоза также оказывает влияние на процессы всасывания кальция, железа,
цинка, возможно, марганца, магния и меди, стимулирует синтез витаминов группы
В. Физиологические свойства лактозы женского молока связаны с её р-конфи-
гурацией в отличие от лактозы коровьего молока, которая имеет а-конфигурацию.
р-Лактоза медленно гидролизуется в тонкой кишке, в результате чего часть её в
нерасщеплённом виде поступает в толстую кишку, где становится питательной
средой для симбионтных бифидо- и лактобактерий.
Олигосахариды грудного молока — углеводы-олигомеры из 3-10 сахар-
ных остатков, состоящих из глюкозы, галактозы, фукозы, сиаловых кислот,
N-ацетилглюкозамина и других компонентов. Наиболее хорошо изучены галакто-
олигосахариды (ГОС), состоящие из остатков глюкозы и галактозы. Олигосахариды
не перевариваются в тонкой кишке и поступают в толстую, где ферментируются
микрофлорой, стимулируя рост бифидо- и лактобактерий. В результате фермен-
тации лактозы и олигосахаридов в толстой кишке образуются короткоцепочечные
жирные кислоты, которые обеспечивают снижение pH в полости толстой кишки,
что препятствует росту патогенной микрофлоры. ГОС — энергетический субстрат
для колоноцитов. Галактоолигосахариды участвуют в поддержании водноэлектро-
литного равновесия и минерального обмена в организме, препятствуют адгезии
патогенных микроорганизмов к эпителию, причём защищают слизистую оболочку
кишечника на всём протяжении.
Минеральный состав грудного молока во многом зависит от срока лактации и
питания матери во время беременности и кормления грудью, от геохимическо-
го состояния зон проживания, здоровья матери и младенца. Общее содержание
минеральных веществ грудного молока составляет в среднем 0,2 г в 100 мл, что
значительно ниже, чем в коровьем (0,7 г в 100 мл). Это связано с небольшим
содержанием в грудном молоке натрия, калия, кальция, магния и др. Это опреде-
ляет его низкую осмоляльность и обеспечивает физиологическую осмотическую
нагрузку на незрелые почки грудного ребёнка. В женском молоке содержатся все
водо- и жирорастворимые витамины.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 115
Для поддержки полноценного состава грудного молока и длительной лактации
обязательно сбалансированное, в том числе и по микроэлементному составу, пита-
ние кормящей женщины,
Компоненты грудного молока сохраняют свою активность в ЖКТ ребёнка бла-
годаря низкой кислотности желудочного сока, сниженной активности протеиназ,
наличию в грудном молоке антипротеиназ и ингибиторов желудочной секреции.
Но они легко разрушаются при хранении или обработке молока, поэтому лучше
прикладывать ребёнка к груди матери. С грудным молоком поступают противо-
воспалительные (антиоксиданты, ферменты, расщепляющие провоспалительные
нейромедиаторы, противовоспалительные цитокины) и иммуномодулирующие
вещества (живые лимфоциты CD4 и CD8, нуклеотиды, IgA, цитокины ИЛ-2,
ИЛ-10, ИЛ-12 и др., растворимые рецепторы к цитокинам). Грудное вскармлива-
ние и состояние микрофлоры кишечника играют ключевую роль в поддержании
баланса в системе цитокинов Thl, Th2, Th3. Благодаря бифидогенным свойствам
женского молока формируется полноценная микробиота кишечника ребёнка,
активируется врождённый иммунитет и защитные механизмы слизистой оболочки
кишечника, созревает иммунный ответ.
Искусственное и смешанное вскармливание
Согласно мнению экспертов ВОЗ, искусственным вскармливанием считается
питание ребёнка из бутылочки смесями - заменителями женского молока (ЗЖМ)
даже при наличии однократного прикладывания к груди или суммарного объёма
материнского молока до 50-100 мл и независимо от наличия или отсутствия при-
кормов.
Российские педиатры называют искусственным такой вид вскармливания, когда
на первом году жизни ребёнок не получает женское молоко (ЖМ) или получает
его менее 75 объёма суточной потребности, а в качестве замены ЖМ используют
его молочные заменители. Смешанным вскармливанием считают сочетание корм-
ления ребёнка первого года жизни грудным молоком (не менее 150-200 мл) и его
искусственными заменителями.
Анатомо-физиологические особенности детей грудного возраста — незрелость
пищеварительной системы (низкая активность полостного пищеварения), мета-
болических процессов и их регуляции, защитных систем, малый объём желудка —
определяют сложную задачу по созданию детских молочных смесей, заменяющих
женское молоко. Наиболее подходящим для обеспечения адекватного роста и
развития ребёнка считают использование специализированных современных
заменителей женского молока (термин использует НИИ питания РАМН) или
молочных смесей (infantformula —«детские формулы», по терминологии зарубеж-
ных авторов).
Согласно современной классификации заменители женского молока могут быть
сухими и жидкими (готовыми к употреблению), пресными и кисломолочными. По
составу заменители женского молока делят на следующие.
• Адаптированные альбуминдоминирующие ЗЖМ (начальная формула или/ог-
mula infant 1) используют в первом полугодии жизни (до 5-6 мес). Эти смеси
ещё называют базовыми, стартовыми, первая формула.
• Адаптированные казеиновые смеси.
• Частично адаптированные ЗЖМ.
• Последующие ЗЖМ (последующая формула или formula infant 2) используют
во втором полугодии жизни.
Разработаны международные стандарты, регламентирующие состав заме-
нителей женского молока. Это рекомендации международной комиссии Codex
Alimentarius, Европейского общества педиатрии, гастроэнтерологии и питания
(ESPGAN) и директивы стран Европейского Союза (ЕС) 1991 и 1996 гг. В нашей
116 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
стране разработан аналогичный документ, требования которого в значительной
мере совпадают с требованиями международных стандартов, — СанПиН 2.3.2.078.01,
СанПиН 2.3.2.1940-04, СанПиН 2.3.2.1940-05 (Санитарные пищевые нормы).
Современные ЗЖМ — высококачественные продукты, изготовленные на основе
коровьего молока и адаптированные к особенностям метаболизма, функциональ-
ным возможностям и реактивности детей первого года жизни. Наибольшие дис-
куссии вызывает потребность детей раннего возраста в белках, так как отечествен-
ные рекомендации значительно превышают нормы потребностей, рекомендуемые
ВОЗ. Научные разработки по изучению содержания белка в женском молоке
показали постепенное снижение потребности в белках у детей первого года жизни
с 1,99 г/кг на 1-м мес жизни до 0,78 г/кг в последней четверти первого года. Эти
нормы приняты ВОЗ и включены в рекомендации в США и странах Европы.
Проведение искусственного вскармливания предполагает соблюдение норм
потребностей в пищевых веществах и энергии детей первого года жизни, утверж-
дённые коллегией М3 РФ в 1991 г. (см. табл. 6-2).
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ АДАПТИРОВАННЫХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ
ЖЕНСКОГО МОЛОКА НА ОСНОВЕ КОРОВЬЕГО
• Коррекция состава и количества белка:
❖ снижение общего содержания белка:
❖ коррекция белкового и аминокислотного состава: обогащение сывороточ-
ными белками (альбуминами), соотношение сывороточных белков и казеи-
на 60:40-50:50; введение в смеси серосодержащей свободной аминокислоты
таурина и аминокислоты цистина.
• Оптимизация липидного состава:
❖ частичная или полная замена молочного жира на растительные масла (куку-
рузное, пальмовое, рапсовое, соевое, кокосовое, подсолнечное), содержащие
незаменимые для организма ребёнка полиненасыщенные жирные кислоты;
❖ соотношение ПНЖК <о-6 (линолевая) к <о-3 (а-линоленовая) 10:1-8:1;
❖ применение структурированных триглицеридов.
• Улучшение состава углеводов:
❖ повышение уровня углеводов;
❖ лактоза — основной углевод адаптированных смесей;
❖ допустимо частичное наличие декстрин-мальтозы;
❖ включение галакто- и фруктоолигосахаридов.
• Коррекция минерального состава, общей зольности:
о снижение уровня кальция, калия и натрия;
❖ сбалансирование соотношения кальция и фосфора до 1,5:1-2:1;
❖ содержание 11 минеральных веществ (натрий, калий, хлор, кальций, фос-
фор, магний, железо, медь, цинк, марганец, йод, иногда селен);
❖ содержание минеральных веществ и микроэлементов с учётом биодоступ-
ности в физиологической потребности детей первого полугодия жизни.
• Осмолярность (мОсм/л) или осмоляльность (мОсм/кг) в адаптированных
ЗЖМ приближаются к материнскому молоку.
• Коррекция витаминного состава:
❖ обогащение комплексом витаминов с учётом их биодоступности;
❖ содержание в составе ЗЖМ 12 витаминов (А, Д, Е, К, С, Вр В2, В3, В5, В6, В12,
фолиевая кислота).
• Обогащение смесей биологически-активными и витаминоподобными веще-
ствами: Х-карнитином, инозитолом, холином, биотином, нуклеотидами и др.
• Обогащение пробиотиками.
• Улучшение иммунобиологических свойств заменителей женского молока.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 117
При обсуждении каждого ингредиента ЗЖМ следует учитывать их вклад в энер-
гетическую потребность организма (табл. 6-3).
Таблица 6-3. Возрастная динамика вклада белков, жиров и углеводов от суммарной энергетической
потребности детей
Возраст Белок, % Жиры, % Углеводы, %
0-3 мес 7 49 44
1-3 года 13,8 31 55,2
КОРРЕКЦИЯ СОСТАВА И КОЛИЧЕСТВА БЕЛКА
Составы женского и коровьего молока по белковому спектру отличаются.
Белки женского молока не обладают антигенностью по отношению к ребёнку.
Белки коровьего молока обладают резко выраженной антигенностью и содержат
более 40 антигенов, из которых наиболее аллергенными свойствами обладают
а-лактоальбумин, бычий сывороточный альбумин, казеин, а-лактоглобулин (не
содержится в ЖМ).
При создании ЗЖМ можно выделить 3 этапа усовершенствования белкового
компонента.
• Снижение уровня белка до 16-18 г/л, что уменьшало опасность метаболического
ацидоза, нагрузки на почки и печень, гипераммониемии — 60-70-е гг. XX в.
• Изменение состава белковых фракций — введение в ЗЖМ сывороточных
белков, что уменьшало содержание ароматических аминокислот и повышало
усвояемость белка — середина 80-х гг. XX в.
• Дальнейшее снижение уровня белка (до 12-13 г/л) и улучшение аминокис-
лотного состава — конец XX — начало XXI в.
Сегодня установлено, что длительное употребления ребёнком пищи с избы-
точным содержанием белка ускоряет темпы биологического созревания, уве-
личивает риск развития аллергических заболеваний, ожирения, атеросклероза,
гипертонической болезни, сахарного диабета. Специалистами компании «Нестле»
разработана технология снижения общего белка и треонина за счёт удаления бел-
ковой фракции казеин-гликомакропептида из молочной сыворотки (источником
гликомакропептида служит каппа-казеиновая фракция коровьего молока, которая
не содержит триптофан, но имеет высокое количество треонина). Кроме того, про-
ведено обогащение смеси альфа-лактоальбумином.
КОРРЕКЦИЯ ЖИРОВОГО КОМПОНЕНТА
До сих пор не ставится задача увеличения содержания жира в коровьем молоке,
несмотря на более его высокое содержание в ЖМ.
Основная цель — оптимизировать качественный состав жира — достигается
путём увеличения содержания полиненасыщенных жирных кислот, некоторые
из которых относятся к группе эссенциальных. В коровьем молоке значительно
в 8 раз) меньше ПНЖК по сравнению с ЖМ. У детей раннего возраста 10-15%
калорийности пищи должны восполнять ПНЖК.
В целях восполнения дефицита ПНЖК в ЗЖМ частично или полностью заменя-
ют молочный жир на растительные масла. Поскольку каждое растительное масло
имеет разный состав ПНЖК, чаще вносят смесь масел. Кокосовое масло содержит в
большом количестве среднецепочечные триглицериды, подсолнечное и кукурузное —
линолевую, соевое — а-линоленовую кислоту. Содержание линолевой кислоты в
ЗЖМ формулы 1 рекомендуется не менее 4000 мг/л, соотношение со-б/со-З = 5:1-15:1,
общий уровень жира — 35-38 г/л. Источник эйкозопентаеновой и докозогексаеновой
кислот, добавляемых в ЗЖМ, — препараты очищенного рыбьего жира.
118 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Для усовершенствования жирового компонента в смесь также вносят структури-
рованные триглицериды. В ЖМ г/4 всех жирных кислот составляет пальмитиновая
кислота, 70% молекул которой находятся во 2-й (0-, средней) позиции глицероль-
ного каркаса, в этой позиции пальмитат не подвергается действию липазы. Поэтому
высокое содержание пальмитиновой кислоты в 0-позиции способствует образо-
ванию меньшего количества нерастворимых кальциевых соединений, что в свою
очередь гарантирует лёгкое усвоение жиров и более полное - кальция.
В ЗЖМ пальмитиновая кислота находится в 1-й и 3-й позициях глицерольно-
го каркаса, поэтому отщепляется липазой, а свободные остатки пальмитиновой
кислоты образуют комплексы с кальцием, которые плохо растворяются и вса-
сываются, вследствие чего плохо усваиваются не только жирные кислоты, но и
кальций.
Специалистами компании «Нутриция» созданы позиционные изомеры три-
глицеридов, т.е. структурированные триглицериды, в которых пальмитиновая
кислота находится в средней позиции, что улучшает всасывание жирных кислот
и кальция.
Для улучшения усвоения жира в ЗЖМ внесены эмульгаторы: лецитин, моно- и
диглицериды, которые способствуют лучшему растворению жиров в кишечнике,
гомогенизации жира путём образования тонкодисперсной устойчивой жировой
эмульсии.
КОРРЕКЦИЯ УГЛЕВОДНОГО КОМПОНЕНТА
В целях адаптации углеводного компонента молочной смеси в неё добавляют
лактозу (45% общей энергоёмкости смеси), общее содержание углеводов в среднем
76 г/л. Лактозу в некоторых ЗЖМ частично заменяют декстринмальтозой (до 25%
общего содержания углеводов), что, с одной стороны, позволяет снизить осмоляр-
ные свойства лактозы, а с другой — повысить бифидогенность молочных смесей.
Декстринмальтоза (полимеразная глюкоза) хорошо утилизируется в кишечнике
младенца, медленно всасывается, тем самым способствует более длительному
чувству насыщения. Декстринмальтоза может быть представлена в виде чистого
продукта в ЗЖМ, но также в виде патоки, глюкозного и кукурузного сиропов,
солодкового экстракта, содержащих значительное её количество.
По СанПиН не рекомендуется включать в ЗЖМ другие углеводы: глюкозу,
фруктозу и сахарозу, так как они значительно увеличивают осмолярность молоч-
ных смесей, а сахароза и глюкоза обладают сенсибилизирующим действием на
организм ребёнка.
В последние годы создание ЗЖМ носит так называемое пребиотическое направ-
ление. Введение в молочные смеси пребиотиков способствует значительному улуч-
шению микробиоценоза ЖКТ ребёнка.
Пребиотики в виде олигосахаридов внесены приблизительно в 40% современ-
ных ЗЖМ формулы 1 («Нутрилон 1», «Нутрилон Комфорт 1», «Фрисолак 1»,
«Галия Лактофидус 1», «Нестожен»).
ОПТИМИЗАЦИЯ МИНЕРАЛЬНОГО СОСТАВА
Снижена концентрация щёлочноземельных минералов (Са, К, Na, Р), которые
значительно выше в коровьем молоке, внесены микроэлементы (Fe, Zn, Мп, Си,
J, F, Se), уровень которых в молоке коровы низок. Высокое содержание солей в
молочных смесях приводит к значительной нагрузке на канальцевый аппарат
почек, нарушениям в водно-электролитном балансе, усилению выведения жиров с
калом в виде нерастворимых кальциевых солей и др.
Для лучшего усвоения микроэлементов их вносят в смеси в несколько более высо-
ких дозах, чем физиологические, поскольку транспортные белки, обеспечивающие
хорошую биоусвояемость микроэлементов, в коровьем молоке отсутствуют.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 119
Всего в ЗЖМ 11-12 минералов (макро- и микро-). Это основные минеральные
вещества, которые участвуют в обменных процессах организма и влияют на жиз-
ненно важные функции.
ВИТАМИННЫЙ СОСТАВ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ ЖЕНСКОГО МОЛОКА
Молочные смеси содержат широкий спектр витаминов: 12 витаминов как
жиро-, так и водорастворимых. Витамины вводятся в смеси с учётом биодоступ-
ности в количествах несколько больших, чем физиологическая потребность в них
на первом году жизни.
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ И ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Биологически активные и витаминоподобные вещества вносят в ЗЖМ, чтобы
приблизить состав ЗЖМ к ЖМ, с одной стороны, и с другой — чтобы улучшить
некоторые функции организма и обменные процессы.
Инозит (инозитол, биос I) участвует в осуществлении нервнотрофических про-
цессов, рефляции двигательной деятельности желудка и кишечника, жировом
обмене, обладая липотропным эффектом. При его недостатке нарушается функция
ЦНС, наблюдается задержка роста, выпадение волос.
Холин (липотропное вещество) участвует в образовании биологически актив-
ных соединений: ацетилхолина, адреналина, метионина, входит в состав фосфо-
липидов (лецитина и сфингомиелина), которые принимают активное участие в
обмене и транспорте жира. Недостаток холина приводит к нарушению окисления
жирных кислот, в печени накапливается нейтральный жир вместо фосфатидов,
развивается мышечная слабость.
Биотин (витамин Н) участвует в синтезе дикарбоновых кислот, в жировом
обмене, в переносе СО2, в нервнотрофических процессах, выступает коферментом
карбоксилазы ацетил-КоА при окислении пировиноградной кислоты. Недостаток
биотина проявляется заболеваниями кожи.
X-Карнитин стимулирует способность высших длинноцепочечных жирных кис-
лот проникать через мембрану митохондрий, где они подвергаются р-окислению,
ускоряют высвобождение из них короткоцепочечных жирных кислот. Участие
Х-карнитина в биосинтезе холина объясняет его роль в предотвращении жирового
перерождения печени.
(О нуклеотидах см. раздел «Естественное вскармливание».)
ПРОБИОТИКИ
Кроме пребиотических широко используют пробиотические добавки в ЗЖМ.
Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при попадании в ЖКТ чело-
века в достаточном количестве сохраняют свою активность, жизнеспособность и
оказывают положительное влияние на здоровье человека путём нормализации его
кишечной микрофлоры. Пробиотические штаммы бифидобактерий и лактобацилл
защищают кишечник от адгезии, закрепления и размножения энтеропатогенов.
Основные требования к пробиотическим продуктам
• Пробиотические бактерии в продуктах питания должны быть живыми и
содержаться в больших количествах.
• Пробиотические бактерии должны быть стабильны и сохранять жизнеспо-
собность на протяжении срока хранения продукта.
• Выживаемость пробиотических бактерий в пищеварительном тракте.
Влияние пробиотиков на эпителий кишечника
• Специфические штаммы бактерий-пробиотиков повышают секрецию слизи.
• Некоторые пробиотики укрепляют целостность слоя эпителия кишечника,
восстанавливают нарушенную эпителиальную проницаемость.
120 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
• Регулируют секрецию эндогенных противомикробных пептидов (дефенси-
нов), вырабатываемых клетками Панета.
• Молочнокислые бактерии модифицируют иммунный ответ, в частности,
способствуют образованию цитокинов, антител, пролиферации лимфоцитов,
фагоцитарной активности.
• Разные штаммы пробиотических бактерий обладают различными функциями.
Кисломолочные смеси
Пробиотики широко используются в кисломолочных ЗЖМ, а также в некото-
рых пресных смесях. В качестве пробиотиков используются различные штаммы
бифидобактерий и лактобацилл.
Сегодня в качестве кисломолочных смесей (КМС) используют «Агушу кисломо-
лочную 1,2», «Нутрилак КМ», «NaN кисломолочный», «Лактофидус формула плюс
1,2». Кисломолочные смеси в основном относятся к функциональному питанию,
но довольно широко используются благодаря своим свойствам при кормлении
детей грудного возраста. Состав кисломолочных смесей по всему спектру макро- и
микронутриентов соответствует пресным смесям, но в них кисломолочное броже-
ние достигнуто благодаря пробиотическим закваскам.
Достоинства и недостатки кисломолочных смесей
Достоинства кисломолочных смесей следующие.
• Более высокая усвояемость белка: частично подвергается микробному фер-
ментативному гидролизу, створаживается нежными хлопьями.
• Снижение антигенных свойств белка, т.е. в результате гидролиза частично
уменьшаются его антигенные детерминанты.
• Снижение уровня лактозы в результате микробно-ферментативного гидроли-
за, в часть смесей входит лактоза («Лактофидус»).
• Стимулирующее действие на пищеварение за счёт кислых валентностей.
• Благоприятное воздействие на моторику кишечника.
• Улучшение всасывание Са, Р, Fe в присутствии молочной кислоты.
• Стимулирующее иммунологическое действие: повышение активности макро-
фагов, клеток-киллеров, интерлейкинов, интерферона у, стимулирование
комплекса пропердина, активности лизоцима; бактерицидный эффект.
Антиканцерогенное действие (снижение активности 7-а-гидроксилазы, глю-
куронидазы, нитроредуктазы, азоредуктазы, превращающих проканцерогены в
канцерогены).
Адаптированные кисломолочные смеси могут усиливать синдром срыгивания.
Суточный объём употребления кисломолочной смеси определяют, прежде всего,
по состоянию здоровья и самочувствию ребёнка.
Отдельно стоит упомянуть о неадаптированных молочных продуктах: детском
коровьем стерилизованном молоке «Агуша», «Тёма» и детском кефире «Агуша».
Ранее их использовали для замены ЖМ в питании детей первого года жизни.
Сейчас их рекомендуют только в качестве блюд прикорма с 8 мес (рекомендации
России) в количестве не более 200 мл, а по западным рекомендациям — не ранее
первого года жизни, что обусловлено свойствами этих продуктов.
Недостатки коровьего молока и кефира.
• Избыток белка с преобладанием казеиновой фракции.
• Несбалансированный аминокислотный состав.
• Содержание только молочных липидов (животного происхождения).
• Нефизиологическое соотношение линолевой и а-линоленовой кислот.
• Недостаточное содержание железа, цинка, меди.
• Недостаточное содержание витаминов С, Е, A, D, К.
• Высокое содержание кальция.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 121
• Отсутствие биологических факторов защиты.
• Недостаточный бифидогенный эффект.
• Высокая кислотность кефира (100° по Тернеру).
• Высокая осмолярность.
• При применении у грудных детей в количестве 400 мл и более развиваются
пердиапедезные кровотечения в слизистую оболочку кишечника.
ИММУНОНУТРИЕНТЫ
Использование пищевых веществ для модуляции иммунной функции представ-
ляется особенно важным для детей первого года жизни. Применение специальных
детских молочных смесей, содержащих иммунонутриенты, благоприятно влияет
на защитные функции организма ребёнка. ЗЖМ обогащаются следующими имму-
нонутриентами: а-лактоальбумином со сниженным уровнем фосфора, пробиоти-
ками, пребиотиками-олигосахаридами, нуклеотидами, железом, цинком, селеном,
витаминами А, Е, С, глютамином, аргинином, ДПНЖК.
Отличия ЗЖМ формулы 1 и 2 (табл. 6-4).
• Уровень белка выше по сравнению с ЗЖМ формулы 1, соотношение белковых
фракций в пользу казеина.
• В углеводном составе кроме лактозы могут содержаться крахмал и сахароза,
общее содержание углеводов выше.
• Количество минеральных веществ и витаминов увеличено до возрастных
потребностей.
• Не все биологически активные и витаминоподобные вещества присутствуют
в ЗЖМ формулы 2, в большинстве смесей отсутствуют таурин, инозитол,
Х-карнитин, нуклеотиды.
• Зольность и осмолярность выше.
• Несколько выше энергетическая ценность.
Таблица 6-4. Рабочая классификация заменителей женского молока и их представителей
Пресные 1 группа: адаптированные ЗЖМ (альбуминдоминирующие) II группа: последующие ЗЖМ. Формула 2 (5-6-12 мес) Казеин- домини- рующие ЗЖМ Частично- адаптированные ЗЖМ
1а (0-5-6 мес). Формула 1 (начальные смеси) 16 (0-12 мес)
Нутрилон 1 NaN 1 Галия 1 Беби Семп 1 Хумана 1 Энфамил 1 фрисолак 1 Хипп 1 Симилак фор- мула плюс 1 Нестожен 1 Агуша 1 Нугрилак (0-6) Малютка 1 Дамил Мдмил стандарт Беби Нугрилак 0-12 Микамилк Тёма Нутрилон 2 NaN 2 Галия 2 Беби Семп 2 Хумана 2 Фольгемильх (с 4 мес) Хумана 3 Фольгемильх (с 8 мес) Энфамил 2 Фрисолак 2 Хипп 2 Симилак формула плюс 2 Нестожен 2 Агуша 2 Нугрилак (6-12) Малютка 2 Малютка 1 Плюс (до 6 мес) Малютка 2 Плюс (с рисовой и гречневой мукой с 4 мес) Малютка 2 Плюс (с 5 мес с овсяной мукой)
Кислые Агуша 1 NaN кисло- молочный Нугрилак КМ Галия Лактофидус 2 Агуша 2 Галия Лактофидус 1
122 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
ПРАВИЛА СМЕШАННОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
• Необходим учёт количества ЖМ, получаемого ребёнком.
• Перед переводом на смешанное вскармливание использовать 7-15 дней для
восстановления лактации, время которого зависит от степени гипогалактии,
наличия и степени дефицита массы.
• Докорм давать после кормления грудью.
• Соски для бутылочки должны быть упругими и имитировать сосок матери.
• В зависимости от количества ЖМ и давности смешанного вскармливания
докорм можно назначать после каждого кормления грудью или в виде отдель-
ных самостоятельных кормлений. При впервые установленной гипогалактии
вне зависимости от её степени ребёнка следует прикладывать к груди каждое
кормление, при гипогалактии III—IV степени, существующей более 1 мес, сле-
дует сохранить 3-4 кормления грудью с докормом и самостоятельные корм-
ления ЗЖМ.
• Для сохранения имеющейся лактации целесообразно сохранить не менее
3 грудных кормлений.
• Докорм осуществлять только адаптированными молочными смесями.
• Даже при небольшом количестве ЖМ кормление грудью следует продолжать
как можно дольше.
• Расчёт объёма кормления и потребности в пищевых ингредиентах при докор-
ме адаптированными смесями в первом полугодии и частично адаптирован-
ными во втором полугодии жизни ребёнка такой же, как при естественном
вскармливании.
• Смешанное вскармливание часто бывает этапом перевода ребёнка на искус-
ственное вскармливание.
ПРАВИЛА ИСКУССТВЕННОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
• Регламентированный режим кормления.
• Расчёт среднего ориентировочного суточного объёма кормления как при есте-
ственном вскармливании (объёмный и калорийный методы).
• Частота кормления может быть реже, чем при естественном вскармливании:
до 2 мес — 6-7 раз, от 2 до 4-5 мес — 6 раз, старше 4-5 мес (с момента вве-
дения прикорма) — 5 раз. Но в основном частота питания индивидуальна для
каждого ребёнка.
• Степень адаптированное™ смеси зависит от возраста ребёнка: рекомендуется
в первом полугодии кормить ребёнка только адаптированными молочными
смесями, с 5-6 мес — последующими ЗЖМ.
• При искусственном вскармливании можно использовать 2 смеси, чаще соче-
тание пресных с кислыми; кисломолочные смеси должны составлять не более
30-50% суточного объёма.
• При искусственном вскармливании современными ЗЖМ не требуется с профи-
лактической целью коррекция витамином Д3, препаратами железа, меди и т.д.
• Сроки введения прикорма при искусственном вскармливании приближены к
срокам введения при естественном вскармливании.
• Потребность в пищевых ингредиентах и энергии при кормлении адаптиро-
ванными ЗЖМ такая же, как при естественном вскармливании и зависит от
возраста ребёнка.
• Введение каждой смеси должно быть постепенным, время введения смеси
обычно составляет 4-7 дней.
• Следует учитывать индивидуальную переносимость ребёнком ЗЖМ.
Критерии переносимости ребёнком ЗЖМ:
• отношение ребёнка к молочной смеси;
• характер нарастания массы;
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 123
• состояние пищеварительной системы (при непереносимости смеси могут
появляться кишечная колика, срыгивания и рвота, жидкий стул или запор);
• аллергические проявления на вводимую смесь.
Прикорм
Прикорм — введение в рацион питания ребёнка первого года жизни, кроме жен-
ского молока (или в случае отсутствия женского молока его заменителей), любой
дополнительной пищи животного и растительного происхождения, которая посте-
пенно снижает потребление грудного молока (или его заменителей) и способствует
переводу ребёнка на общий стол. Период прикорма — переходный этап от чисто
молочного (лактотрофного) питания к дефинитивному (питанию «взрослого
типа»). По мере введения в рацион ребёнка разных видов прикорма снижается
потребление грудного молока. Вопрос о сроках окончания грудного вскармлива-
ния с научных позиций также не изучен. Эксперты ВОЗ (2002) рекомендуют про-
должать грудное вскармливание до 2 лет, а отечественные нутрициологи считают,
что лактация должна прекратиться на втором году жизни естественным путём,
лучше до 1,5 лет жизни ребёнка.
ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРИКОРМА
Во втором полугодии жизни сохраняются высокие темпы роста ребёнка, к
4-5 мес происходит удвоение массы, дети начинают активно двигаться и теперь
им требуется большее количество энергии и пищевых веществ. На протяжении
лактации в женском молоке снижается содержание белка (к 6 мес — до 7-8 г/л),
незаменимых амино-, жирных кислот и других компонентов. Количество железа,
цинка, меди, кальция, фосфора, магния и большинства витаминов, поступающее
с женским молоком, с 5-6 мес становится недостаточным, эндогенные запасы
пищевых веществ у ребёнка ограничены, поэтому может возникнуть дефицит этих
элементов, особенно железа.
Таким образом, только молочное питание может обеспечить потребности
ребёнка до 5-6 мес жизни, а затем возникает необходимость в дополнительных
продуктах питания, помимо молока, с высокой энергетической плотностью и
пищевой ценностью в небольшом по объёму количестве пищи. Такие дополни-
тельные продукты питания носят название «продукты и блюда прикорма». Они
компенсируют разницу между возрастающими потребностями ребёнка и тем коли-
чеством пищевых ингредиентов, которые получает ребёнок из молока.
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ПРИКОРМА
• Дополнительное введение в организм ребёнка пищевых веществ, отличных от
тех, что присутствуют в грудном молоке (или в его заменителях), и энергии
для обеспечения возрастающих потребностей ребёнка. К ним относятся рас-
тительные белки и жиры, различные группы углеводов, в том числе полисаха-
риды, минералы, микроэлементы, витамины, пищевые волокна, балластные
вещества и др.
• Освоение ребёнком навыков потребления густой, а затем и плотной пищи,
освоение навыков кусания, жевания, а в дальнейшем — навыков самостоя-
тельной еды.
• Обеспечение дальнейшего развития и тренировки пищеварительной системы,
зубочелюстного и жевательного аппарата, моторной функции кишечника.
• Формирование вкусовых ощущений и привычек, а также навыков здорового
питания за счёт использования разнообразных и полезных видов продуктов с
новыми вкусами и ароматами.
• Приучение ребёнка к новым видам пищи для постепенного отлучения от
груди матери (или кормлений заменителями женского молока) и перехода на
семейное питание, что в дальнейшем способствует социализации ребёнка.
124 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
ОБОСНОВАНИЕ СРОКОВ ВВЕДЕНИЯ ПРИКОРМА
Сроки введения прикорма определяются, с одной стороны, возрастающими
потребностями ребёнка, которые уже не могут быть удовлетворены только жен-
ским молоком (или его заменителями), а с другой стороны, готовностью физиоло-
гических систем организма ребёнка принять и усвоить новую пищу. Современные
научные исследования позволяют сделать вывод о том, что в большинстве случаев
функциональная активность пищеварительной, мочевыделительной, иммунной
и других систем достигает уровня, необходимого для принятия новой пищи, не
ранее 4 мес жизни, что и определяет самые ранние сроки введения прикорма.
Развитие нервной системы обеспечивает приём, продвижение и проглатывание
более густой пищи: угасает рефлекс «выталкивания» языком, язык используется
для продвижения пищи во рту, есть готовность к жевательным движениям, созре-
вает эмоциональная реакция ребёнка на чувство голода и насыщения — активные
целенаправленные движения головой, руками, показывающие отношение ребёнка
к приёму пищи.
Эти навыки появляются к 4-6 мес. Таким образом, до 4 мес ребёнок физиологи-
чески не готов к введению прикорма. Раннее введение прикорма может привести к
появлению кишечной дисфункции, пищевой аллергии, аспирации пищи, а также к
снижению лактации вследствие уменьшения частоты и активности сосания мате-
ринской груди.
Оптимальный возраст для введения прикорма с научных позиций точно не
определён. Большинство педиатров варьируют сроки введения прикорма от 4 до
6 мес жизни ребёнка, а фактические сроки определяют индивидуально для каждо-
го малыша совместно с врачом-педиатром, наблюдающим ребёнка, и его матерью.
При этом следует учитывать не столько календарный возраст, сколько степень
биологической зрелости ребёнка, его готовность к восприятию и усвоению более
сложной пищи.
Чаще всего педиатры советуют начать введение прикорма с 5 мес жизни. Однако
эксперты ВОЗ (2002) рекомендуют сохранять исключительно грудное вскармли-
вание (т.е. кормление только материнским молоком, без допаивания водой, без
введения соков) до 6 мес, так как имеются доказательства снижения заболевае-
мости и более высоких темпов психомоторного развития у детей при такой дли-
тельности. К сожалению, в России процент детей, находящихся на исключительно
грудном вскармливании, пока ещё невелик.
Введение прикорма позже 6-7 мес также неблагоприятно сказывается на раз-
витии ребёнка, так как происходит задержка формирования навыков потребления
пищи более густой и плотной консистенции и отказ от пережевывания и глотания
плотной пищи на длительный срок и др.
Во втором полугодии жизни формируются навыки жевания и кусания с доста-
точно быстрыми изменениями в промежутке между 6-м и 10-м мес. Если обучения
этим навыкам своевременно не происходит, то при попытке ввести густую или
плотную пищу в более позднем возрасте возникает рвота, отказ от пережёвывания
пищи на длительный срок, приверженность к жидкой или пюреобразной пище и
привередливость в еде. Кроме того, своевременное формирование навыка жева-
ния — один из компонентов правильного развития аппарата речи.
Обучение потреблению более густой и плотной пищи включает ряд последова-
тельных этапов (по зарубежной терминологии — ступеней, или стадий). Структура
и консистенция пищи меняются в зависимости от степени зрелости и возраста
ребёнка (табл. 6-5). Вначале (для детей 4-6 мес — I ступень) блюда прикорма
должны быть гомогенными и иметь полужидкую консистенцию, чтобы не вызвать
затруднений при глотании. На следующем этапе (для детей 7-9 мес — II ступень)
их делают более густыми, пюреобразной консистенции, и начинают питание мел-
кими мягкими кусочками не более 2-3 мм (протёртая пища). Затем (9-12 мес -
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 125
III ступень) пища становится более плотной, размеры кусочков будут постепенно
увеличиваться до 3-5 мм, пища только измельчается, но не протирается.
Таблица 6-5. Связь сроков формирования навыков и умений приёма пищи с рекомендуемыми
видами пищи
Возраст, мес Навыки и умения приёма пищи Рекомендуемая плотность пищи Рекомендуемые виды пищи
0-4 Врождённые безусловные реф- лексы сосания и глотания. С 2-3 мес сосательные движения сопровождаются возвратно- поступательными движениями языка, помогая продвижению жидкости Жидкости Грудное молоко или молочные смеси. Мать должна разнообразно и полноценно питаться, чтобы через грудное мо/кжо приучить ребёнка к разным вкусам и ароматам
4-6 • Перемещение рвотного реф- лекса от середины к задней трети языка, постепенно исче- зает рефлекс выталкивания. • Пассивно заглатывает вло- женную в рот пищу. • Перемещает полугустую пищу языком вперёд и назад, чтобы проглотить. • Узнаёт ложку и открывает рот при поднесении ложки • Жидкости. • Гомогенная пища в вида попусустык пюре • Грудное молоко или молочные смеси. • Детские фруктовые соки. • Детские фруктовые и овощные пюре, вначале монокомпонентные, затем из 2-3 видов продуктов. • Детские молочные каши, лучше без клейковины (например, рис)
7-9 • Наклоняется за пищей к ложке, открывает рот, верхней губой захватывает пищу, очи- щая ложку. • Продвигает, перекатывает пищу во рту вперёд и назад, с одной стороны на другую, вбок, чтобы её перемешать. Держит во рту большую порцию пюре. • Появляется пережёвывание пищи с помощью языка и дёсен. Может пить из чашки, которую держит взрослый. • Может брать пищу руками • Жидкости. • Более густые пюре. • Протёртая пища. • Мелкоизмельчённая пища с мягкими ком- ками • Женское молоко и/или молочные смеси, обогащённые железом. • Детские каши. • Более густые поликомпонентные детские овощные и фруктовые пюре. • Детские пюре из мяса. • Смешанные и комбинированные детские консервированные про- дукты. • Творог, желток куриного яйца. • Размоченное печенье, крекер. • Соки и нектары для детского питания
10-12 • Перемещает пищу к зубам, перемешивает пищу во рту с помощью движений языка и жевания. Разминает пищу язы- ком о нёбо. • Более тщательно пережёвы- вает пищу. • Кусает пищу различной плот- ности. Самостоятельно берёт пищу руками, тянет в рот и ест. • Во время еды играет с лож- кой, может брать её в рот, макает ложку в пищу. К началу второго года пытается есть ложкой самостоятельно. Может держать чашку двумя руками и пить из неё • Крупно или средне и мелко протёртая пища. • Мелкорубленые продукты. • Пища разной плот- ности, в том числе умеренно твёрдые продукты, от которых ребёнок может отку- сывать кусочки. • Жидкости • Грудное молоко. • Кисломолочные и пресные молоч- ные смеси. • Соки и нектары для детского питания. • Растёртые или мелкорубленые варёные овощи и фрукты, сырые мелко натёртые фрукты (банан, яблоко). • Смешанные фруктово-злаковые продукты, хлеб. • Молотое мясо (котлеты, фрика- дельки). • Комбинированные и смешанные консервированные продукты. • К концу первого года частично можно использовать блюда с семей- ного стола
126 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
При составлении данной таблицы использованы «Методические рекомендации
ВОЗ-ЮНИСЕФ» (2001) и рекомендации Американской диетологической ассоциа-
ции (2004), содержащиеся в программе «Расти здоровым с первых дней».
ФОРМИРОВАНИЕ ВКУСОВЫХ НАВЫКОВ
Введения прикорма — процесс обучения, приобщения ребёнка не только к
новой консистенции еды, но и к новым вкусам и ароматам. Вкусовые предпочте-
ния ребёнка формируются на основании генетического фактора, питания беремен-
ной, кормящей матери и самого ребёнка на первом году жизни.
Вкус и аромат продуктов и блюд прикорма новы для ребёнка. Однако науч-
ные исследования показали, что ранние вкусовые ощущения, которые влияют на
выбор пищи в последующей жизни ребёнка, формируются уже у плода в течение
последних месяцев гестации через амниотическую жидкость и в первые месяцы
постнатальной жизни через материнское молоко. Материнское молоко имеет раз-
личные оттенки вкуса и аромата в зависимости от пищевых предпочтений матери
и отражает пищевые особенности, свойственные национальным традициям и её
культуре питания. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, быстрее привы-
кают к новым вкусам и ароматам, так как они уже опосредованно с ними знакомы.
При введении новых продуктов и блюд следует комбинировать знакомые ребёнку
и новые пищевые вкусы и запахи. Это обеспечивает более лёгкий приём новой
пищи. Установлено, что обычно требуется 8-10 попыток введения нового блюда
для знакомства с ним, а закрепление нового вкуса и консистенции происходит
после 10-15 «встреч».
Важно, чтобы питание было разнообразным. Во-первых, это обеспечивает
поступление широкого спектра пищевых веществ и более сбалансированный
состав рациона. А во-вторых, знакомство ребёнка с продуктами разнообразного
вкуса в период введения прикорма облегчает приём новых видов пищи и повышает
заинтересованность в новых продуктах и блюдах в дальнейшем. Вкусное и разноо-
бразное питание вызывает положительные эмоции у ребёнка и улучшает аппетит.
Большие дискуссии вызывает проблема потребления соли и сахара детьми
первого года жизни. С продуктами и блюдами прикорма в организм ребёнка посту-
пает определённое количество природных сахаров и солей натрия. Считается,
что для детей первого года жизни этого достаточно. Дополнительно соль и сахар
в блюда прикорма лучше не вносить. Это будет способствовать формированию
правильных вкусовых привычек в дальнейшей жизни — использование полезных
продуктов без избыточного содержания сахара и соли.
С введением прикорма число кормлений в среднем сокращается до 5, необходи-
мость в ночных кормлениях отпадает, промежутки между кормлениями равномер-
ны и составляют приблизительно 4 ч. Часы кормлений фиксируются более строго,
чем при режиме грудного вскармливания, чтобы сформировать пищевой рефлекс,
хотя составление режима питания каждого ребёнка требует индивидуального
подхода. Желательно, чтобы отклонения от установленного времени приёма еды
не превышали 15-30 мин, иначе нарушается ритмичная работа ЖКТ и секреция
пищеварительных соков. Суточный объём питания составляет не более 1000 мл, к
концу года — 1100 мл. Разовый объём порций более или менее одинаковый в тече-
ние дня и соответствует физиологической вместимости желудка, т.е. около 200 мл,
а к концу первого года может увеличиваться до 200-250 мл. Такую порцию пред-
лагают ребёнку, но он сам определяет, какое количество еды хочет съесть.
ПРЕИМУЩЕСТВА ПРОДУКТОВ ПРИКОРМА ПРОМЫШЛЕННОГО
ВЫПУСКА II НЕДОСТАТКИ ДОМАШНЕГО ПРИКОРМА
В качестве продуктов и блюд прикорма могут быть использованы как блюда,
приготовленные в домашних условиях, так и продукты промышленного произ-
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 127
водства. Часть домашних блюд прикорма по своим органолептическим свойствам
и сохранности ряда микронутриентов (в первую очередь, легко разрушающихся
витаминов и др.) превосходят продукты промышленного выпуска. В последние
годы появились научные исследования, показавшие, что домашние блюда содер-
жат избыточное количество белка, жира, сахара и соли, а также имеют дефицит
таких микронутриентов, как железо, цинк, витамины А, Е и группы В. Продукты
прикорма промышленного выпуска имеют целый ряд преимуществ по сравнению
с домашним прикормом, поэтому отечественные нутрициологи, так же как и экс-
перты по питанию ВОЗ, сегодня рекомендуют использование продуктов прикорма
промышленного изготовления, если у матери есть средства и возможности их при-
обретения.
Преимущества продуктов прикорма промышленного выпуска:
• высокое качество и безопасность экологически чистого исходного сырья:
• гарантированная химическая и микробиологическая безопасность;
• сбалансированный состав, обогащение биологически активными нутриента-
ми (витаминами, микроэлементами, ПНЖК, пре- и пробиотиками и др.);
• большее разнообразие сырьевых компонентов, в том числе малодоступных в
домашних условиях;
• оптимальная и гарантированная степень обработки и измельчения сырья,
соответствующая возрастным особенностям жевательного аппарата и пище-
варительной системы детей;
• герметичная упаковка и длительный срок хранения невскрытых продуктов
даже при комнатной температуре;
• быстрота и легкость приготовления (продукты не требуют варки, их только
разогревают или разводят водой нужной температуры).
Продукты прикорма, приготовленные из одного вида сырья, называются одно-
или монокомпонентными, из двух или нескольких видов — поликомпонент-
ными. Продукты, приготовленные из разных видов сырья, называются комбини-
рованными (фруктовые пюре с зерновыми или молочными добавками, овощные
пюре с мясными или рыбными добавками и др.).
Однокомпонентные продукты позволяют постепенно познакомить детей с раз-
личными вкусами и отследить возможность возникновения пищевой аллергии.
Поликомпонентные и комбинированные продукты более полезны, чем моноком-
понентные, так как они имеют более широкий спектр пищевых веществ. Однако
усвоение многокомпонентных и комбинированных пюре требует большей зрело-
сти пищеварительного тракта, поэтому вначале всегда вводят монокомпонентные
продукты, затем при отсутствии признаков пищевой непереносимости — поликом-
понентные, а после них (после 6-7 мес) — комбинированные. Консервированные
продукты питания имеют различную степень измельчения в зависимости от реко-
мендуемого возраста введения продукта (см. табл. 6-5).
Для приготовления блюд прикорма и различных напитков, которые можно
давать ребёнку как дополнительное питьё, следует использовать специальную
питьевую воду для детского питания с гарантированным качеством. Такая вода
не требует кипячения, но после вскрытия бутылки воду можно использовать без
кипячения только в течение 2 сут. Обычная водопроводная вода, несмотря на
очистку, не соответствует требованиям, предъявляемым к детскому питанию.
К специализированным продуктам питания промышленного выпуска для детей
раннего возраста относятся:
• фруктовые, овощные, фруктово-овощные соки и нектары;
• фруктовые, фруктово-овощные, фруктово-зерновые, фруктово-молочные
пюре;
• продукты прикорма на зерновой и зерно-молочной основе (молочные и без-
молочные каши, растворимое печенье);
*128 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
• консервы на мясной, мясо-растительной и растительно-мясной основе;
• консервы на рыбо-растительной и растительно-рыбной основе;
• молочные продукты прикорма (творог, кефир, йогурт и др.);
• специальные детские чаи и отвары.
ПРАВИЛА ВВЕДЕНИЯ ПРОДУКТОВ И БЛЮД ПРИКОРМА
Организация питания детей требует обязательного выполнения правил введе-
ния прикорма. Несоблюдение этих правил может привести к развитию пищевой
непереносимости, а также к формированию отрицательных рефлексов на новые
виды пищи на длительный срок.
• Начинать вводить новые блюда и продукты прикорма следует только здоро-
вому ребёнку. Новые блюда не вводят при острых заболеваниях, изменении
условий жизни (поездки, переезды), проведении профилактических приви-
вок.
• Каждое новое блюдо или продукт прикорма следует начинать вводить с
малых количеств, ежедневно увеличивая порцию и постепенно доводя её до
нужного объёма.
• Введение нового вида прикорма возможно только после привыкания к пред-
ыдущему. Недопустимо одновременное введение более одного нового блюда
прикорма.
• Вначале всегда следует вводить блюда прикорма из одного вида продуктов
(однокомпонентные), после привыкания к ним вводят поликомпонентные, а
затем комбинированные.
• Консистенция блюд прикорма меняется постепенно, в зависимости от возрас-
та ребёнка, проходя последовательные этапы: сначала гомогенная (4-6 мес),
затем пюреобразная и мелкокусочковая (7-9 мес), к концу года (10-12 мес)
более плотная и крупнокусочковая.
• Новые продукты прикорма лучше вводить в утренние часы, чтобы проследить
за реакцией ребёнка. При этом следует наблюдать за поведением ребёнка, его
самочувствием, характером стула, состоянием кожи и др. При появлении сим-
птомов непереносимости продукт (или его компонент) исключают из питания
минимум на 1 мес.
• Блюда прикорма дают перед кормлением грудью (или детской молочной
смесью), когда ребёнок голоден. После кормления блюдами прикорма можно
приложить ребёнка к груди для поддержки и сохранения лактации.
• Следует придерживаться рекомендаций по срокам введения новых видов при-
корма и объёмам блюд и продуктов, но при этом учитывать индивидуальные
особенности ребёнка.
• Блюда прикорма дают в тёплом виде, ребёнка приучают есть из ложки (с
4-6 мес), а с 7-9 мес — пить из чашки. Желательно, чтобы ребёнок сидел за
специальным детским столиком со стульчиком.
• При введении прикорма следует проявлять по отношению к ребёнку ласковое
внимание, терпение и настойчивость. При отказе ребёнка от нового продукта
при первом введении его следует предлагать ежедневно в течение 8-10 дней
для знакомства и продолжать введение до 10-15 дней для закрепления навы-
ка потребления.
• Рекомендуется учитывать индивидуальные вкусовые предпочтения ребёнка
и обеспечивать возможность самостоятельного выбора — какие продукты и
сколько ему съесть.
• Блюда прикорма готовят непосредственно перед каждым кормлением. Остатки
еды не подлежат хранению и повторному использованию.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 129
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ И СРОКИ ВВЕДЕНИЯ ВИДОВ ПРИКОРМ А
Для обеспечения здорового полноценного сбалансированного питания ребёнка
второго полугодия жизни необходимо использовать широкий ассортимент про-
дуктов, которые становятся основой для приготовления блюд прикорма. Все эти
продукты можно разделить на 5 основных групп: фрукты/овощи, зерновые, мясо/
рыба/яйца, молоко/молочные продукты и жиры. В период введения прикорма
важно постепенно включать в рацион питания ребёнка разнообразные продукты
из всех 5 групп.
В первом полугодии жизни при грудном вскармливании ребёнок, как правило,
не нуждается в дополнительном введении жидкости. При искусственном вскарм-
ливании, учитывая большую нагрузку осмотически активных веществ на орга-
низм, ребёнку можно предлагать между кормлениями дополнительную жидкость
из расчёта 15 мл на кг массы тела в сут. При введении прикорма осмотическая
нагрузка увеличивается ещё больше (в 2 раза и более), поэтому ребёнку показано
дополнительное введение жидкости к основному рациону в объёме 15-20 мл на кг
массы тела в сут (в среднем до 200 мл). Потребность в воде в основном удовлетво-
ряется за счёт жидкости, входящей в состав фруктов и овощей.
При составлении дневного и недельного рациона следует учитывать, какими
нутриентами обеспечивают организм ребёнка продукты каждой группы. Это будет
гарантировать удовлетворение всех потребностей ребёнка в энергии и пищевых
веществах. При таком подходе ребёнок будет получать полноценные раститель-
ные и животные белки (источники — мясо, рыба, молочные продукты, злаки);
оптимальное количество углеводов (злаки, овощи, фрукты); полноценные рас-
тительные и животные жиры (молочные продукты, мясо, рыба, сливочное и рас-
тительное масло, желток); витамины, минералы, микроэлементы (продукты всех
групп). Важнейшее значение для поддержания нормального биоценоза кишечника,
формирования каловых масс, стимуляции кишечной моторики имеют раститель-
ные пищевые волокна (злаки, овощи, фрукты). Их содержание в рационах детей
раннего возраста должно быть строго сбалансировано. Если прикорм вводится до
5-6-месячного возраста, блюда, содержащие пищевые волокна, вводят с большой
осторожностью, так как можно вызвать диарею и кишечные колики. Для ребёнка
в возрасте от 6 до 12 мес количество пищевых волокон не должно превышать 5 г
в день.
Один из самых широко обсуждаемых в современной детской диететике — вопрос
о последовательности введения различных видов прикорма. С позиции доказа-
тельной медицины данных о преимуществах последовательности введения
того или иного продукта или блюда нет, признаётся лишь необходимость адек-
ватного поступления с прикормом необходимых пищевых веществ, включая микро-
нутриенты (железо, кальций, цинк, йод и др.). Поэтому в практике вскармливания
детей первого года жизни есть существенные отличия в разных регионах мира.
Сроки введения различных видов прикорма и в России, и в зарубежных странах
неоднократно пересматривались. Термин «рекомендуемый срок» означает тот
возраст ребёнка, начиная с которого потребление данного продукта или блюда
безопасно для основной массы здоровых детей. С учётом индивидуальных особен-
ностей малыша возможно изменение срока введения того или иного вида прикор-
ма по совету педиатра. Принятая в России примерная схема введения продуктов и
блюд прикорма утверждена М3 РФ в 1999 г. За последнее время в неё были вне-
сены некоторые изменения, многие позиции по изменению схемы широко обсуж-
дают на научных симпозиумах и в печати. С 2005 г. в России началась работа по
формированию Национальной научно-практической программы «Питание детей
грудного и раннего возраста», одним из аспектов которой стала оптимизация реко-
мендаций по питанию здорового ребёнка, по организации прикорма, по срокам,
последовательности введения и ассортименту продуктов прикорма.
130 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Вопрос об оптимальных сроках введения соков многие годы дискутируется. При
раннем введении соков у части детей, во-первых, могут возникнуть аллергические
реакции. Во-вторых, могут возникнуть диспепсические нарушения, кишечные
колики и др. Они связаны с недостаточной зрелостью ферментных систем, высо-
кой осмоляльностью соков и наличием в них пищевых волокон, усиливающих
перистальтику кишечника. Поэтому в последние годы сложилось представление о
возможности выбора индивидуального срока введения для каждого ребёнка (с 4
до 6 мес) в зависимости от его зрелости, но не ранее 4 мес. При исключительно
грудном вскармливании давать соки можно с 6 мес и позже даже после вве-
дения в рацион других видов прикорма.
Сроки введения фруктовых пюре выбирают индивидуально (с 4 до 6 мес) в
зависимости от степени зрелости ребёнка и вида вскармливания. При исключи-
тельно грудном вскармливании фруктовое пюре вводят после 6 мес жизни. Сейчас
появились рекомендации о допустимости введения вначале фруктового пюре, а
затем сока. В некоторых странах соки и фруктовые пюре назначают после того,
как ребёнка приучили к овощам. После адаптации к этим продуктам и при их пере-
носимости назначают основной прикорм.
Основной прикорм — это энергоёмкие продукты и блюда более густой конси-
стенции с постепенно усложняющимся составом. Все блюда и продукты основного
прикорма можно разделить на 2 группы. К первой относятся блюда, которые по
пищевому составу и энергетической ценности могут заменить полный разовый
приём грудного молока (энергетически значимый прикорм). К ним относятся: ово-
щные пюре (рекомендуемый срок введения — с 5 мес), молочные каши (с 6 мес),
пресные и кислые последующие детские молочные смеси, кефир и йогурт (после
8-10 мес). Ко второй группе относят не менее важные по пищевой и энергетиче-
ской ценности продукты, но их на первом году жизни дают в небольшом количе-
стве, которые служат дополнением к блюдам первой группы, и рекомендуемые их
объёмы не следует превышать. К ним относятся: мясное (с 6-7 мес) и рыбное (с
8-9 мес) пюре, творог (после 6 мес), желток куриного яйца (после 6 мес), сливоч-
ное и растительное масло (с 5-6 мес).
Уже упомянутые комбинированные блюда прикорма промышленного выпуска
объединяют продукты перечисленных групп. Это энергоёмкие блюда прикорма,
которые могут заменить полный разовый приём грудного молока (или его замени-
телей). Эти продукты назначают в сроки, которые соответствуют срокам введения
более позднего компонента, входящего в их состав.
Отечественные нутрициологи считают более целесообразным вводить в рацион
питания здорового ребёнка вначале овощные пюре в среднем с 5,5-6 мес, а уже
затем молочные каши. Если кашу вводят раньше овощного пюре, приучить ребён-
ка к менее вкусному (по сравнению с кашей) овощному блюду гораздо труднее.
Введение овощного пюре следует начинать с одного вида овощей (однокомпо-
нентное пюре), а затем и при домашнем приготовлении, и при использовании ово-
щных консервов предпочтение следует отдавать пюре из нескольких видов овощей
(поликомпонентным). Однако их вводят после того как ребёнок привыкнет к
однокомпонентным пюре и при отсутствии симптомов пищевой непереносимо-
сти. После 7 мес овощное пюре сочетают с мясными видами прикорма, а после
8-9 мес — с рыбными видами или вводят комбинированные мясо-растительные
или рыбо-растительные консервы. Введение овощного пюре и адаптация к нему
занимают 3-4 нед. Овощное пюре может частично или полностью заменить одно
из кормлений грудью матери.
С другой стороны, практика организации прикорма в странах Европы показала,
что включение в рацион несладких каш промышленного выпуска, обогащённых
железом, цинком и другими компонентами, раньше овощного пюре — способ про-
филактики дефицитных состояний у детей второго полугодия жизни. Кроме того,
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 131
применение каши без сахара облегчит привыкание к несладкому овощному пюре в
качестве следующего вида прикорма.
Таким образом, выбор первого блюда основного прикорма требует индивиду-
ального подхода. Большинству здоровых детей, а также детям со склонностью к
избыточной массе целесообразно вначале ввести овощное пюре, а затем кашу. Но
если малыш недостаточно прибавляет в массе, имеет неустойчивый стул, склон-
ность к срыгиваниям, признаки рахита, анемии, рекомендуют вначале ввести
кашу, а затем овощное пюре. Также обсуждают вопрос о преимуществах введения
каши, обогащённой железом и другими компонентами, в качестве перового блюда
прикорма детям на исключительно грудном вскармливании.
Сначала вводят каши из безглютеновых злаков — риса, гречи, кукурузы, чтобы
не спровоцировать развитие глютеновой энтеропатии (целиакии). Первой реко-
мендуют вводить наиболее легкоусваяемую рисовую кашу, затем гречневую, куку-
рузную, овсяную и в последнюю очередь (не ранее 8-9 мес) манную.
Наиболее целесообразно применять молочные инстантные каши промыш-
ленного выпуска. Они обогащены основными витаминами, кальцием, железом,
цинком, йодом и другими необходимыми веществами, что предупреждает раз-
витие дефицитных состояний у детей старше 6 мес. Вначале используют каши,
приготовленные из одного вида злаков, а после привыкания к ним (с 6-7 мес)
можно вводить каши из 2-3 и более компонентов. С 6-7 мес можно использовать
комбинированные продукты — крупы с овощами или фруктами. В последние годы
появились каши промышленного выпуска с про- и пребиотиками, оказывающими
положительное влияние на состав кишечной микрофлоры.
Молочная каша (до 150 г) и фруктовое пюре (50 г) могут частично или полно-
стью заменить ещё одно из кормлений грудью матери. Введение молочной каши
и адаптация к этому блюду занимают 2-3 нед. Таким образом, к 7-8 мес можно
полностью заменить 2 кормления грудью матери (или заменителями женского
молока). Однако для сохранения лактации по желанию матери можно приклады-
вать ребёнка к груди после приёма блюд прикорма.
Согласно рекомендуемой схеме мясо вводят в ежедневный рацион питания
ребёнка с 7 мес, так как именно к этому сроку созревают ферментные системы
ЖКТ, обеспечивающие протеолиз белков мяса.
Однако, по мнению экспертов по питанию ряда европейских стран, введение
мясного прикорма оптимизирует баланс железа в организме (Hallberg et al., 2003;
Engelmann et al., 1998 и др.), поэтому оптимальным сроком введения мясного при-
корма считают возраст 5-6 мес.
Вопрос остаётся спорным и требует дополнительных научных исследований.
Многие отечественные педиатры соглашаются с рекомендациями о введении мяса
с 6 мес, особенно, учитывая наличие консервированных мясо-растительных пюре,
в которых содержание мяса невелико, что позволяет избежать избыточной белко-
вой нагрузки при более раннем введении мяса. Вопрос о сроках введения с 6 или
7 мес решают индивидуально.
Итак, с 6-7 мес вводят в рацион мясное, а с 8-9 мес — рыбное пюре (2 раза в нед
вместо мяса), сочетая эти виды прикорма с овощным пюре. С введением мясного
пюре кормление приобретает вид обеда (мясо + овощи). С 8-9 мес в дневной раци-
он питания могут быть введены в небольшом количестве овощные супы, завершая
формирование обеда на первом году жизни. С10-11 мес мясо дают в виде фрика-
делек, а к концу первого года — в виде паровых котлет или суфле. Рекомендуется
широко использовать в рационах детей мясные консервы, которые делятся на
чисто мясные (содержание мяса составляет около 60-70%), мясо-растительные
(содержание мяса 20-30%) и растительно-мясные (содержание мяса 10-15%), а
также рыбо-растительные консервы (10-20%).
132 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
При всех положительных качествах рыба относится к сильным потенциальным
аллергенам, поэтому её вводят с особой осторожностью, наблюдая за реакцией
ребёнка. Если ребёнок относится к группе риска по развитию аллергии, введение
рыбы откладывают до 12 мес и позже (сроки индивидуальны), а если уже имеет
проявления аллергии, введение рыбы вообще не показано.
В соответствии с принятой схемой детям после 6 мес можно вводить творог
(вначале сочетают с женским молоком, а затем с кисломолочными смесями), а
затем желток куриного яйца, добавляя его в кашу или овощное пюре. Однако в
последние годы развернулась дискуссия, касающаяся вопросов перегрузки рацио-
на питания детей второго полугодия жизни белком, особенно при искусственном
вскармливании. С этих позиций представляется целесообразным более позднее
введение творога — с 8 мес при естественном вскармливании и значительно позже,
может быть даже после одного года, — при искусственном.
На первом году жизни используют нежирные (от 4 до 10%) виды творога, вна-
чале без добавок, а позже с фруктовыми наполнителями. В качестве блюда при-
корма следует использовать специализированный детский творог промышленного
выпуска. Творог, приготовленный в домашних условиях, а также творог промыш-
ленного выпуска, приготовленный по технологии для взрослых, не подходят для
детей второго полугодия жизни.
С 6-7 мес в рацион вводят печенье, а затем сухарик белого хлеба, с 8 мес - пше-
ничный хлеб. Относительно новый продукт — легко растворимое детское печенье,
которое рекомендуют использовать с 5-6 мес для приготовления каши, а с 7-8 мес —
как самостоятельный продукт. Печенье легко и быстро рассыпается во рту, раз-
вивает навыки жевания.
К 8-10 мес можно частично или полностью заменить третье кормление грудью
матери кисломолочными продуктами — лучше последующими формулами кисло-
молочных смесей (формула 2). В это же кормление можно дать творог (в макси-
мальном объёме 50 г) или фруктово-молочное пюре.
Таким образом, к 8-10 мес уже 3 из 5 грудных кормлений можно заменить блю-
дами и продуктами прикорма, а в оставшиеся утреннее (6.00) и вечернее (22.00)
кормления сохранить грудное молоко (или последующие молочные смеси при
искусственном вскармливании). Американские и европейские эксперты по пита-
нию не рекомендуют использовать натуральное коровье молоко на первом году
жизни вообще, а канадские нутрициологи — ранее 9 мес.
Полное завершение грудного вскармливания происходит естественным путём
или по желанию матери в сроки от 12 до 24 мес жизни ребёнка (лучше не позже
1,5 лет). Оставшиеся кормления грудью матери после первого года жизни заме-
няют модифицированным молоком (специализированные детские молочные
смеси для питания ребёнка 2-3-го года жизни), кисломолочными продуктами
(детские кефир, йогурт и другие продукты) или фруктово-молочными, фруктово-
зерновыми консервированными продуктами детского питания.
ПИТАНИЕ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 1-3 ЛЕТ
Питание детей различных возрастных групп определяется физиологическими
особенностями пищеварения. Расщепление, переваривание, усвоение питательных
веществ, поступающих с пищей, зависит от степени готовности пищеварительной
системы ребёнка к выполнению этих функций, её зрелости, специального подбора
продуктов и блюд, соблюдения особой технологии их приготовления. Детское и
подростковое питание тесно сопряжено с процессами обмена веществ в организме
и является одним из основных факторов, определяющих:
• темпы роста ребёнка;
• его гармоническое развитие;
• способность к различным видам и формам деятельности, в том числе и обучению;
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 133
• адекватную иммунную реакцию;
• устойчивость к действию инфекций и других неблагоприятных воздействий
внешней среды.
Наиболее чувствительны к последствиям неправильного питания дети в воз-
расте до 3 лет в связи с присущими только им особенностями развития организма,
которые необходимо знать и учитывать в рационе питания.
Правильное вскармливание ребёнка на первом году жизни в значительной мере
облегчает организацию питания в последующие возрастные периоды.
Дети от 1 года до 3 лет по всем физиологическим характеристикам и потребностям
близки к детям первого года жизни, а с другой стороны, имеют ряд анатомических и
физиологических особенностей, существенно отличающих их от грудных детей.
Так, в этот период:
• происходят интенсивный рост и дифференцировка органов и систем, по тем-
пам значительно превышающие любые другие периоды жизни ребёнка после
года;
• продолжается активный процесс формирования иммунной системы;
• складываются основы интеллектуальных, социальных и эмоциональных спо-
собностей, развитие которых имеет очень индивидуальные темпы.
Рост ребёнка от 1 года до 2 лет увеличивается на 10-12 см, а масса — на 3-4 кг.
Нарастание массы головного мозга за 2-й и 3-й годы жизни равно таковому за пер-
вый год, что определяет идентичные первому году жизни потребности в полноте и
качестве пищевого обеспечения. Рост и развитие детей второго года жизни харак-
теризуются исключительной дисгармоничностью и достаточно высокими затрата-
ми энергии, поступающей с пищей, на пластические функции. На 3-м году жизни
увеличение роста и массы тела замедляется, что сопровождается значительным
снижением энергетических затрат на эту функцию. Энергия перераспределяется
на физическую активность. Именно в этом периоде неправильное питание ребёнка
пагубно влияет на динамику роста и массы тела, дифференцировку всех органов и
физиологических систем организма ребёнка, которые могут быть необратимыми.
У детей после года жизни происходят значительные изменения в системе пище-
варения. Ёмкость желудка увеличивается с 250 мл (в год) до 400-500 мл к 3 годам,
значительно возрастает переваривающая способность ЖКТ за счёт активации
ферментов желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки. Их активность спец-
ифична для различных компонентов пищи, а следовательно, зависит от характера
рациона. Эвакуация пищи из желудка находится в прямой зависимости от циркад-
ного ритма работы желудочных желез и характера потребляемой пищи (белковой,
жирной, углеводистой) и в среднем составляет 4 ч.
В период от 1 года до 3 лет пищеварение ребёнка как никогда носит адаптивный
характер. Причём адаптационные изменения ферментативной деятельности ЖКТ
происходят постепенно. В течение определённого промежутка времени пищевари-
тельный тракт, действующий по инерции, не обеспечивает выработку ферментов,
необходимых для оптимальной обработки продуктов нового рациона. При этом
любые нарушения в характере питания (объём, качество, кулинарная обработка
пищи, дефицит микронутриентов) могут привести к развитию не только рас-
стройства пищеварения, но и к более глубоким изменениям на клеточном, уровне.
Отсутствие сбалансированного обеспечения микронутриентами становится при-
чиной активации свободнорадикальных реакций в основных органеллах и цито-
плазме клеток с имитацией острого или хронического пострадиационного син-
дрома. Повышается риск развития инфекционных и онкологических заболеваний.
Однако эти тенденции усиливаются при увеличении калорийности рациона пита-
ния и особенно количества белка. Таким образом, разбалансированность питания,
дефицит или избыток основных ингредиентов, прежде всего белка и отдельных
микронутриентов, могут создавать угрозу полноценному развитию ребёнка.
134 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Как обеспечить ребёнка микронутриентами, необходимыми ему в период роста
и развития? Как выбрать ВМК, отвечающий самым строгим критериям эффек-
тивности и безопасности? Оптимальный вариант — применение витаминно-
минеральных комплексов «Пиковит» компании КРКА (Словения).
ВМК «Пиковит» разработаны с учётом меняющейся с возрастом потреб-
ности ребёнка в микронутриентах и выпускаются в лекарственных формах
(сироп, таблетки, покрытые оболочкой, жевательные таблетки), идеально
соответствующих каждой возрастной группе.
Пиковит сироп — для детей старше 1 года, содержит 9 витаминов, жизнен-
но необходимых малышу.
Пиковит № 30 — для детей старше 4 лет, комплекс из 10 витаминов, каль-
ция и фосфора полностью удовлетворяет суточную потребность ребёнка в
важнейших микронутриентах.
Пиковит Д — для детей старше 4 лет, при оптимальном наборе микрону-
триентов в нём отсутствует сахар.
Пиковит Плюс — для детей старше 5 лет, содержит 12 витаминов, кальций,
железо, цинк и йод, необходимые для гармоничного развития ребёнка.
Пиковит Форте — для детей старше 7 лет, содержит 11 витаминов, в том
числе все витамины группы В, незаменим при высоких нагрузках, которые
испытывает школьник.
Пиковит рекомендован к применению Союзом педиатров России. Об обо-
снованности этой рекомендации свидетельствуют результаты исследований,
проведённых в Научном центре здоровья детей РАМН и на кафедре детских
болезней Российской военно-медицинской академии.
Цель исследований — определение эффективности и безопасности приме-
нения ВМК «Пиковит» у детей с подтверждёнными диагнозами «атопический
дерматит», «бронхиальная астма лёгкой и средней степени тяжести», «полли-
ноз», получающих базовую терапию, а также у часто болеющих детей.
Результаты исследования подтверждают: вкусные таблетки «Пиковит» эффек-
тивно устраняют витаминно-минеральную недостаточность и насыщают организм
ребёнка столь необходимыми в период интенсивного роста кальцием и фосфором.
В этот период продолжает совершенствоваться жевательный аппарат, что
позволяет вводить более густую и плотную пищу. К концу первого года у ребёнка
8 зубов, что предполагает обучение процессу кусания пищи. Кроме того, сохраня-
ется также и элемент жевания дёснами. К 20-30 мес у ребёнка прорезываются все
20 молочных зубов, из них 8 — коренные. Однако молочные зубы маломощные,
их жевательная поверхность небольшая. Количество и свойства зубов позволяют
рекомендовать в возрасте от 1 года до 3 лет пищу определённой плотности.
По мере роста ребёнка появляются другие факторы, влияющие на формиро-
вание пищевых привычек, — вкусовые ощущения. Зачатки вкусовых рецепторов
идентифицируются у плода начиная с 15-й нед гестации, а система обоняния — с
25-й нед. На первом году жизни градации вкуса формируются и совершенствуют-
ся, но с возрастом они становятся тоньше и богаче. Вкусовые пристрастия детей
первых 3 лет жизни лабильны и наиболее подвержены формированию с позиции
адекватности возрасту. К 3 годам они достаточно полно определяются, хотя и в
более поздние возрастные периоды могут изменяться под влиянием различных
обстоятельств. При этом важно сознательное отношение ребёнка к питанию, кото-
рое складывается из формирования гигиены приёма пищи, обучения правилам
пользования столовыми приборами, поведению за столом и участия в сервировке
стола.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 135
Мышление ребёнка в это время, в отличие от предыдущего и последующего
возрастов, не имеет какой-либо логической программы. Для него характерна
фрагментарность, пристрастие к многократно повторяющимся действиям, играм,
полюбившимся процедурам. Заложенные в первые 3 года жизни навыки, в том
числе и в вопросах питания, могут стать для ребёнка определяющими на всю
оставшуюся жизнь.
Неправильное питание в раннем детском возрасте приводит к серьёзным дефек-
там со стороны нервно-психической и интеллектуальной деятельности ребёнка:
• задерживается развитие моторики и познавательной деятельности;
• появляются поведенческие сложности;
• формируется неразвитость социальных навыков;
• прослеживается недостаточная способность к обучению.
Учитывая всё вышеизложенное, вполне понятен интерес, который вызывают
вопросы питания детей не только первого года жизни, но и более старшего возрас-
та, особенно от 1 года до 3 лет.
Необходимо придерживаться основных принципов питания:
• физиологической адекватности питания;
• мультикомпонентной стабилизированости рациона питания по всем заменимым
и незаменимым пищевым факторам, включая белки, пищевые жиры и жирные
кислоты, различные классы углеводов, минеральные соли и витамины;
• максимального разнообразия рациона;
• адекватной возрасту и заболеванию технологической и кулинарной обработке
продуктов и блюд питания;
• нутриентной предобеспеченности.
Продукты питания, используемые в детском возрасте, должны отвечать не толь-
ко требованиям науки о питании, но и быть вкусными, разнообразными, соответ-
ствовать национальным привычкам и традициям. Нормирование суточной кало-
рийности рациона должно соответствовать энергозатратам детского организма.
Ребёнок от 1 года до 3 лет жизни проделывает большой и сложный путь от груд-
ного вскармливания (основное питание ребёнка первого года жизни) к питанию
взрослого человека. И для того чтобы этот процесс проходил менее болезненно
и постепенно, по современным рекомендациям ВОЗ, кормление детей женским
молоком следует сохранить до 1,5-2 лет. Женское молоко в этот период играет
значительную физиологическую и психологическую роль. По мере того как ребё-
нок всё активнее вживается в окружающий мир, заканчивается и его кормление
грудью, которое для него проходит безболезненно. Если же на втором году жизни
ребёнок по тем или иным причинам лишён материнского молока, сбалансировать
рацион возможно за счёт использования специальных молочных продуктов или
смесей, предназначенных для детей этого возрастного периода.
Потребление в этом возрасте немодифицированного (коровьего) молока имеет
целый ряд неблагоприятных последствий: большой объём молока вытесняет из
рациона ребёнка другие, более полноценные блюда и приводит к дефициту важ-
нейших нутриентов; в коровьем молоке высокое содержание белка, кальция, фос-
фора, холестерина и низкое количество железа, цинка, витаминов Е и С; абсорбция
микроэлементов ингибируется при повышенном содержании белка, солей Са и Р.
В ряде исследований отмечена корреляция между объёмом потребляемого коро-
вьего молока и уровнем гемоглобина у детей раннего возраста: чем больше объём
молока в рационе, тем ниже уровень гемоглобина.
Таким образом, в питании детей первых 3 лет жизни рекомендуется исполь-
зовать продукты питания на основе модифицированного коровьего молока
(Фрисолак 3, детское молоко «Нестле», Энфамилюниор, МДМилюниор, молоко
сухое цельное быстрорастворимое «Нутритек»), в котором есть биологически
ценные добавки в виде ненасыщенных жирных кислот, витаминов, минеральных
веществ, снижено содержание белка и увеличено содержание углеводов.
136 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Пониженное содержание белка в большинстве модифицированных молочных
продуктах способствует уменьшению белковой нагрузки, которая:
• влечёт за собой метаболизацию организма, сопровождающуюся напряжением
в работе почек и печени;
• способствует повышению продукции инсулиноподобного фактора роста I,
приводящего к преждевременному увеличению числа адипоцитов с угрозой
развития ожирения;
• способствует повышению уровня аминокислот, стимулирующих выработку
инсулина, высокое содержание которого в плазме крови приводит к снижению
числа инсулиновых рецепторов, уменьшению чувствительности органов мише-
ней к инсулину, что считается фактором риска развития сахарного диабета;
• способствует более раннему биологическому созреванию с последующим ран-
ним старением организма.
Модифицированные детские молочные продукты представлены в табл. 6-6.
Таблица 6-6. Модифицированные молочные продукты для детей старше 1 года
Состав в 100 мл готового продукта Фрисолак3 Энфамил Юниор МДмил Юниор Молочко «Нестле» Молоко растворимое «Нутритек»
Энергия, ккал 73 67,6 60 67 62,4
Белок, г 2,7 3,4 3,1 2,2 3,2
Жир, г 2,5 1.7 2,2 2,6 3,25
Линолевая к-та, мг 300 0,3 0,5 0,5 -
Линоленовая к-та, мг 42 22,4 50 61 Лецитин +
Декозогексагеновая к-та 6,9 - 4,1 * -
Углеводы, г 9,8 9.7 7,1 8,7 5,2
Витамины А, ME 56 250 202,5 80 —
Д, ME 1,1 48,6 37,8 67 -
Е. ME 1,0 1,2 0,9 1.2 -
К, мкг 3,3 8,8 2,0 3,0 -
С, мг 17 8 10.1 8 -
Фолиевая кисло- та, мкг 13 9,1 25 20 3,9
В'-тиамин, мг 0,083 0,06 0,25 0,14 0,04
В2-рибофлавин, мг 0,11 0,15 0.45 0,16 0,17
В5-ниацин, мг 1.0 0,8 0,8 1,8 -
Вв-пиридоксин, мг 0,083 0,05 0.1 0,2 0,26
В12-цианокобала- мин, мкг 0,25 0,4 0,3 0,13 0,30
В3-пантотеновая к-та, мг 0,33 0,5 0,5 0,6 0,35
Минеральные вещества, г 0,8 0,8 - 0.5 -
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 137
Окончание табл. 6-6
Кальций, мг 96 108 118,1 78 120
Фосфор, мг 77 88 86,1 64 80
Йод, мкг 12 9,6 10,1 14 -
Железо, мг 1,2 1,2 1,1 0,8 -
Магний, мг 10 10,8 8,1 7 13
Цинк, мг 0,5 0,6 0,8 0,66 -
Медь, мкг 28 40 48,6 60 -
Марганец, мкг 10 8 81 -
Натрий, мг 38 42 37,8 31 40
Калий, мг 125 102 118,8 100 130
Хлориды, мг 78 100 87,8 73 -
Селен, мкг 1,7 - 2 4 -
Биотин, мкг 1.8 2,5 2,7 - 1,3
Холин, мг 13 5,1 30,4 - 10,5
Инозитол, мг 10 6.7 5,7 - -
Фруктоолигосахариды, г 0,45 (ину- лин) - 0,1 — -
P-Каротин, мг - 0,03 - -
Пробиотики Бифидобактерии
Ежедневно потребляемый детьми объём молочных продуктов не должен пре-
вышать 400-500 мл (ряд авторов рекомендуют 600 мл). Важно, чтобы в рацион
ребёнка также входили хлеб, каши, картофель, фрукты и овощи, мясо и рыба.
Детям 1-3 лет требуется особая кулинарная обработка продуктов: измельчён-
ная (средние кусочки), пюреобразная, отварная и тушёная пища.
Отдельное приготовление пищи в семье для детей 1-3 лет — довольно тру-
доёмкий процесс, который занимает дополнительное время матери. Поэтому на
2-3-м году жизни в целях сохранения биологической ценности, химической и
санитарно-гигиенической безопасности пищи рекомендуется использовать кон-
сервированные продукты питания для детей 1-3 лет, что по сути становится IV
ступенью прикорма. К числу этих продуктов, кроме сухих молочных напитков,
относятся сухие инстантные или быстроприготовляемые каши, мясо- и рыбо-
растительные, овощные, фруктово-ягодные консервы. Продукты для прикорма с
низкой энергетической ценностью могут ограничить потребление энергии, поэто-
му энергетическая плотность в консервированных продуктах обычно должна быть
не ниже 4,2 кДж/г (1 кКал/г).
Каши-консервы, предназначенные для детей старше 1 года, характеризуются
сложным составом и включают такие добавки, как шоколад, мёд, экзотические
фрукты, крупы из цельного зерна, хлопья из злаков, которые меняют вкус каш и
расширяют круг продуктов, к которым постепенно привыкает малыш.
138 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Особенность мясо- и рыбо-растительных детских консервов — меньшая сте-
пень измельчения продуктов, чем на первом году, и значительно более широкий
круг компонентов, входящих в них. В частности, они включают различные виды
бобовых, специи (паприку, перец, тимьян, эстрагон). Эти консервы можно исполь-
зовать как готовое второе блюдо, которое необходимо только подогреть.
Кроме того, на ужин можно использовать консервированные оладушки
с яблоком («Хипп»), запеканку («Хайнц»), сосиски из различных сортов мяса,
мясные палочки («Гербер»).
Питание продуктами промышленного производства гарантирует ребёнку все
необходимые макро- и микроэлементы. Баночки ёмкостью 200-250 г, чаще зелё-
ного цвета, содержат крупноизмельчённые продукты, коробки для зерновых про-
дуктов ёмкостью 400-600 г. Список консервированных продуктов для детей от
1 года до 3 лет приведён в табл. 6-7.
Таблица 6-7. Консервированные продукты питания, рекомендованные для детей в возрасте 1-3 лет
Продукты Фирма
Каши и фруктово-зерновые консервы, хлебные изделия
Овсяные хлопья с овсяными отрубями (быстрого приготовления, требующие варки) Нордик
Овсяные хлопья с пшеничными отрубями (быстрого приготовления, требующие варки) Нордик
Хлопья 4 видов зерновых с овсяными отрубями (быстрого приготовления, требующие варки) Нордик
Мультизлаковая каша с кукурузными хлопьями и ананасом (не требующая варки, быстрорастворимая) Сэмпер
Оладушки в яблочном пюре Хипп
Овсяная каша с яблоками и корицей Гербер
Овсяная каша с персиком и ванилью • *-
Молочная каша «Бирхер Мюсли»
Тосты «Цвибек» (сухарики)
Печенье банановое
Мясные консервы (с 18 мес)
Сосиски из цыплёнка Гербер
Сосиски мясные из нескольких видов мяса
Куриные палочки
Палочки из индейки *
Мясные палочки
Растительно-мясные консервы
Телятина с макаронами и помидорами Хипп
Телятина по-крестьянски Сэмпер
Говядина с рисом и овощами Хипп
Рагу из говядины с овощами Сэмпер
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 139
Продолжение табл. 6-7
Говядина с фасолью
Бефстроганов с рисом, грибами и овощами е-
Муссака
Колечки со свининой (с 11 мес) Хайнц
Овощное рагу с бараниной Хайнц
Вок «Свинина по-китайски* (с 2 лет) Сэм пер
Индейка с биоовошами Хиде
Индейка по-итальянски Топ-Топ
Гуляш по-венгерски Топ-Топ
Лазанья с овощами Сэм пер
Цыплёнок с макаронами в овощах Хипп
Телятина и свинина с картофелем и укропом Сэмпер
Спагетти по-итальянски Бона
Деликатесы из мяса с картофелем
Бифштекс «Линдстрем»
Жаркое по-итальянски ♦
Куриное рагу
Овощи с мясом для детей старше пода Гербер
Цыплёнок с рисом и овощами Нутриция (Польша, Голландия)
Растительно-рыбные блюда
Макароны с морской рыбой и овощами в томатном соусе Хипп
Филе трески с овощами Сэмпер
Треска в соусе из креветок с картофелем
Камбала в лимонном соусе с картофелем *
Сёмга с картофелем
Тушёная рыба
Пюре из лосося с овощами Бона
Жаркое из лосося с овощами
Запеканки (цветная капуста с сыром и грибами) Хайнц
Фруктовые соки и пюре
Сок из яблок, моркови и лимона (300 мл) Гербер
Морковный сок (300 мл)
140 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Окончание табл. 6-7
Сок из смеси фруктов (300 мл)
Яблочный сок, обогащённый кальцием (177 мл)
Яблочно-банановый сок, обогащённый кальцием (177 мл)
Яблочно-виноградный сок, обогащённый кальцием (177 мл)
Фруктовый пунш, обогащённый кальцием
Фрукты дольками
Яблоки
Груши *
Персики
Овощи дольками
Морковь *
Зелёная фасоль
Картофель
Зелёный горошек
Экзотические фрукты-пюре
На этикетке должны быть указаны: название блюда; возраст, с которого можно
употреблять продукт; состав блюда; инструкция по употреблению и хранению;
торговая марка; срок годности. Невскрытые банки и коробки следует хранить при
комнатной температуре в тёмном месте. Вскрытые банки хранят в холодильнике
(фрукты, ягоды, мясо — не более 2 сут). Разогревать баночные консервы можно
в микроволновой печи (700 вт): большие банки в течение 50 с, маленькие — 40 с
или на водяной бане около 10 мин. Пищу подают на тарелке, но в связи с тем что
в микроволновой печи продукт разогревается неравномерно, после разогрева его
надо перемешать. Нельзя разогревать пищу повторно и хранить уже разогретую
пищу. Следует помнить, что ассортимент продуктов детского питания с течением
времени меняется.
Однако в большинстве семей на втором году жизни, начиная с первых месяцев
или позже, осуществляется постепенный переход на пищу, приготовленную в
домашних условиях, — «семейный стол». Детям с семейного стола дают верми-
шель, плов, свежие овощи кусочками и размятые варёные овощи в виде гарни-
ра, рубленые мясо, рыбу, молочные каши. Продукты должны быть в рубленом
и пюреобразном виде, так как родители не должны забывать об особенностях
кулинарии для детей от 1 до 3 лет. Детям этого возраста, особенно на втором году,
нельзя давать блюда, приготовленные накануне.
Частота кормлений на втором году — 5 раз, нередко с 1,5 лет — 4 раза. Разовый
объём пищи приблизительно 345 г в 12-23 мес. В то же время с этических позиций
абсолютно нормально, что вчера ребёнок съел много, а сегодня лишь чуть-чуть
«поклевал». Родителям в домашних условиях не стоит исходя из своих взрослых
представлений (привычек) пытаться зафиксировать объём пищи, потребляемый
ребёнком. Естественно, надо знать меру.
По рекомендациям ВОЗ, до 2-3 лет соотношение в рационе питания основных
пищевых веществ, белков, жиров, углеводов, составляет 1:1:5, старше 3 лет — 1:1:4,
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 141
в Российских рекомендациях это соотношение для всех детей старше 1 года равно
1:1:4 (табл. 6-8). По данным зарубежных авторов, увеличение соотношения основ-
ных ингредиентов в пользу углеводов связано с более интенсивными обменными
процессами, главным образом в мозговой ткани, которая питается почти исключи-
тельно углеводами. Дети должны получать больше углеводистой пищи.
Таблица 6-8. Рекомендуемые нормы физиологической потребности в пищевых веществах и энергии
детей от 1 года до 3 лет (методические рекомендации Института питания РАМН, 2000)
Пищевые вещества Количество
Белки, г, 53
в т.ч. животные 37 (70%)
Жиры, г, в т.ч. растительные 53 25 (30%)
Углеводы, г 212
Соотношение Б:Ж:У 1:1:4
Энергетическая ценность, ккал 1540
Витамины
С, мг 45
В,, мг 0,8
В2, мг 0,9
В6,мг 0,9
Е, мг 5
РР, мг 10
А, мкг 450
Д, мкг 10
Фолацин, мкг 100
Минеральные вещества, мг
Кальций 800
Фосфор 800
Магний 150
Железо 10
Цинк 5
Йод 0,06
Потребности в энергии меняются в зависимости от физического состояния
ребёнка, однако точных оценок диапазона этих изменений для детей раннего
возраста нет. В то же время следует помнить, что ключевую роль в психологиче-
ском и социальном развитии детей раннего возраста играет физическая актив-
ность, поэтому чрезвычайно важно, чтобы дети получали достаточное количе-
ство энергии для поддержания оптимального уровня физической активности.
142 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Когда потребление энергии превышает потребности ребёнка, увеличивается
отложение жира и прибавляется масса тела. До 2-летнего возраста рацион пита-
ния не должен содержать слишком мало жиров, поскольку это может уменьшить
потребление энергии, или слишком много жиров, так как это может снизить
плотность микронутриентов. Считается разумной такая величина употребления
жира, которая обеспечивает около 30-40% общего количества потребляемой
ребёнком энергии.
Потребление сахара, добавляемого в пищу, следует ограничить до уровня,
обеспечивающего примерно 10% общей калорийности рациона, посколь-
ку высокое потребление сахара может ухудшить статус микронутриентов.
Подслащённые напитки, в том числе фруктовый сок, нужно употреблять во
время приёма пищи. Частое употребление напитков, содержащих сахар, увели-
чивает риск развития зубного кариеса и может вызвать осмотическую диарею.
Напитки без сахара также могут вредить зубам из-за своей кислотности. На
втором году жизни лучше использовать консервированные соки специально
для детского питания.
Все виды чая (чёрный, зелёный, травяной) и кофе препятствуют усвоению
железа, нужно исключить их употребление до возраста 24 мес. После 24 мес следу-
ет избегать употребления чая во время еды (по рекомендациям ВОЗ).
На втором году жизни следует продолжать использовать низкохлоридную
диету, в пищу добавляют очень небольшое количество соли. После 2 лет рацион
питания по составу приближается к семейному столу, однако кулинарная обра-
ботка и консистенция пищи, особенно мясных продуктов, носят ещё детский
вариант.
Промежутки между отдельными приёмами пищи не должны превышать
3,5-4 ч.
Кроме количественных показателей, большое значение имеет качество пита-
ния. Качественная адекватность питания — это соответствие химического состава
пищи потребностям растущего организма. При определении качества продуктов
питания, прежде всего, обращают внимание на незаменимые питательные веще-
ства: белки и незаменимые аминокислоты, эссенциальные составляющие пищевых
жиров, витамины, минеральные вещества и воду.
Незаменимые пищевые вещества характеризуются:
• невозможностью или ограниченностью их синтеза в организме из других
веществ;
• отсутствием большинства из них в депо, благодаря чему длительное ограни-
чение, а тем более полное их исключение из пищи не может быть компенси-
ровано за счёт запасов организма;
• возникновением при их дефиците симптомов пищевой недостаточности, из
которых многие развиваются в короткие сроки.
Удельный вес животного белка у детей до 3 лет должен составлять около 70%,
от 3 до 6 лет — 65% общего количества белка. Жиры растительного происхожде-
ния должны составлять в рационе не меньше 25-30% общего количества жиров.
В рацион включают молочный жир в виде сливочного масла — 20 г и сметаны —
7 г в сут.
Легкоусваяемые углеводы (сахара) должны составлять 40 и 50 г в сут, то есть
около 20% общего количества углеводов. Рацион должен содержать достаточное
количество пищевых волокон — не менее 8-20 г/сут в зависимости от возраста.
Соотношение в рационе питания детей солей кальция и фосфора не ниже 1,2:1.
Завтрак детей должен обеспечивать 20-25%, обед — 35-40%, полдник — 15%,
ужин — 20-25% суточной потребности детей в пищевых веществах и энергии
(табл. 6-9).
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 143
Таблица 6-9. Рекомендуемый среднесуточный набор продуктов питания для ребёнка 1-3 лет в ДОУ
с 12-часовым пребыванием
Продукты Вес, г
Хлеб пшеничный 60
Хлеб ржаной 30
Мука пшеничная 18
Крупы, бобовые, макаронные изделия 30
Картофель 180
Овощи разные 245
Фрукты свежие 150
Фрукты сухие 6
Кондитерские изделия 10
Сахар 40
Масло сливочное 20
Масло растительное 8
Яйцо 0,5 шт.
Молоко, кисломолочные продукты 380
Творог 30
Мясо 70
Птица 30
Колбасные изделия 5
Рыба-филе, в т.ч. сельдь 35
Сметана 7
Сыр -
Чай 0,5
Какао 0,45
Кофе (суррогатный) 0,6
Дрожжи 0,3
Химический состав набора
Белок, г 56
Жир, г 56
Углеводы, г 189
Энергетическая ценность, ккал 1484
144 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
При составлении меню обращают внимание не только на разнообразие блюд в
течение дня и всей недели, но и на сочетание продуктов растительного и живот-
ного происхождения (табл. 6-10). Желательно, чтобы ежедневно ребёнок получал
2 овощных блюда и только одно крупяное. Включение в меню максимально широ-
кого ассортимента продуктов — гарантия того, что ребёнок получит достаточное
количество всех необходимых ему пищевых веществ, при этом одно из важных
условий разнообразного питания — разнообразие блюд, изготовляемых из одного
и того же продукта.
Таблица б-10. Примерный объём блюд для детей раннего возраста
Меню 1-1,5 г 1,5-3 г
Завтрак Каша или овощное блюдо 180 200
Творожное (рыбное, мясное, яичное) блюдо 50 60
Напиток 100 100
Обед • Салат - 40
Суп (борщ, щи) 50 150
Мясная котлета (суфле, рыба, курица) 50-60 70-80
Гарнир 100 100
Напиток 100 100
Полдник Кефир (йогурт, простокваша, ацидофилин, молоко) 150 150
Печенье (булочка) 15 15/45
Фрукты 100 150
Ужин Овощное блюдо (каша, творожное, рыбное) 180 200
Молочный напиток 100 150
Хлеб на весь день Пшеничный Ржаной 40 60 30
Суточный объём пищи 1000-1100 1200-1500
Помимо этого рационально-разнообразный набор продуктов способствует
полноценному обеспечению ребёнка всей гаммой необходимых витаминов, мине-
ральных веществ и микроэлементов (табл. 6-11,6-12).
Таблица 6-11. Содержание витаминов в продуктах питания и их функции
Витамин Важнейший источник Функции
Витамин А (ретинол) Печень, молочные продукты, рыбий жир, оранже- вые и зелёные овощи, обогащённый маргарин Зрение. Здоровая кожа и сли- зистая оболочка внутренних органов
Витамин D (холекальциферол) Рыбий жир, лосось, сельдь, печень. Воздействие ультрафиолетового света на кожу Формирование костей
Витамин Е (токоферол) Растительное масло, цельные зернопродукты, орехи, семена, зелёные листовые овощи Антиоксидантные свойства, защита клеток от окислительного повреждения
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 145
Окончание табл. 6-11
Витамин К Бактерии в толстой кишке Свёртывание крови
Витамин С (аскорбиновая к-та) Цитрусовые фрукты, перец, помидоры, капуста Формирование опорных тканей клеток для заживления ран. Всасывание негемного железа
Витамин В, (тиамин) Цельные зернопродукты и хлебобулочные изделия, бобовые, орехи, мясо Утилизация углеводов
Витамин В2 (рибофлавин) Зелёные листовые овощи, мясо, яйцо, молоко Функции нервной системы. Белковый обмен, рост
Витамин В3 (ниацин или никотиновая к-та) Цельные зернопродукты, бобовые, орехи, мясо, птица, рыба Обмен энергии
Витамин В(г (циано- кобаламин) Мясо, яйцо, птица, рыба, молоко, корнеплоды/ узелки бобовых Образование эритроцитов. Функции нервной системы
Фолиевая к-та Дрожжи, печень, почки, зелёные листовые овощи, апельсиновый сок Способствует созреванию эри- троцитов
Витамин В6 (пиридоксин) Мясо, печень, почки, яичный желток, зернопро- дукты Белковый обмен, формирование и рост эритроцитов
Биотин Печень, яичный желток, соевая мука, зернопродук- ты, дрожжи Кофактор для глюконеогенеза и жирового обмена
Пантотеновая к-та Продукты животного происхождения, цельные зёрна, бобовые Незаменимы для многочислен- ных реакций, сопровождающих липидный и углеводный обмен
Таблица 6-12. Содержание минеральных веществ и микроэлементов в продуктах и их функции
Минерал Важные источники Функции
Железо Печень, мясо, птица, яичный желток, сар- дины, скумбрия, цельные зернопродукты и хлеб, бобовые, шпинат Компонент пигмента эритроцитов, мышц
Кальций Молоко, сыр, креветки, лосось, сельдь, сардины, зелёные листовые овощи Рост костей и зубов. Сокращение мышц. Передача нервных импульсов
Йод Йодированная соль, морепродукты, про- дукты животного и растительного проис- хождения, выращенные в неструмогенных прибрежных районах Образование гормона щитовидной железы
Фтор Фторированная вода, чай, морепродукты, детское питание, приготовленное с добав- лением костной муки Затвердение зубов и костей
Цинк Мясо, рыба, яйцо, зернопродукты, бобовые Физическое развитие. Репродукция. Заживление ран
Магний Поджаренный арахис, сухая фасоль, сырой шпинат и другие зелёные овощи Нервная и мышечная деятельность. Важен для многих ферментных реакций
Натрий Соль, мясо, рыба, яйцо, молоко Регулирование внеклеточного объёма и кислотно-щелочного баланса, электрической активности клеток, проведения возбуждения по нерву и мышечной функции
Калий Фрукты и овощи Поддержание баланса электролитов
146 ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Окончание табл. 6-12
Фосфор Молоко, сыр, креветки, лосось, сардины, сельдь, зелёные листовые овощи Обмен веществ в костях
Медь Моллюски, бобовые, цельные зернопродук- ты, печень Кофактор в металлоферментах
Селен Зёрна злаков, мясо, рыба Кофактор в антиоксидантах
Необходимо учитывать, что значительные потери витаминов происходят в
процессе промышленной переработки продовольственного сырья и производства
пищевых продуктов, в том числе при кулинарной обработке на пищеблоках дет-
ских дошкольных учреждений. Значительная часть витаминов разрушается при
нагревании, воздействии влаги и воздуха. К существенным потерям витаминов
приводят пастеризация, стерилизация и другие биохимические процессы.
Также очень важно соблюдать требования к срокам хранения овощей и фрук-
тов. Картофель при правильном хранении уже через 3 мес теряет часть витамина
С. В переработанных листовых овощах витамин С разрушается уже через 2-3 дня.
Разрушению подвергаются и витамины группы В, особенно фолиевая кислота.
Для обеспечения сохранности витаминов в процессе кулинарной обработки
овощи, подлежащие отвариванию в очищенном виде, чистят непосредственно
перед варкой. Не допускается предварительная заготовка картофеля и других
овощей с длительным (>3 ч) замачиванием их в воде. Для резки и чистки овощей
и фруктов нужно использовать ножи из нержавеющей стали или обычные, начи-
щенные до зеркального блеска. Кожуру с овощей и фруктов необходимо снимать
тонким слоем, так как подкорковый слой наиболее богат витаминами. Овощи и
зелень опускают в кипящую воду, поддерживая равномерное кипение до полной
готовности пищи, варят пищу в посуде, заполненной до верха с закрытой крыш-
кой. Сырые капусту и картофель закладывают в первые блюда не ранее чем за
25-30 мин до конца варки.
Обваренные для салатов овощи хранят в холодильнике не более 4-6 ч. Допустима
только лёгкая (непродолжительная) пассировка овощей. Для сохранения мине-
ральных веществ овощи (кроме свёклы) необходимо варить в подсоленной воде.
Обогащение рациона незаменимыми микронутриентами предусматривает
постоянное включение в состав рациона как продуктов, обогащённых витаминно-
минеральными смесями (премиксами) в процессе промышленного производства,
так и блюд и кулинарных изделий, обогащённых витаминами (витаминизация)
непосредственно на пищеблоке.
Обогащение рациона незаменимыми микронутриентами проводят круглого-
дично.
Для обогащения продуктов используют витаминно-минеральные смеси (пре-
миксы промышленного производства: «Валетек», «Эливит», «Комивит» и др.),
а также отдельные препараты витаминов и минеральных веществ.
Важное достоинство премиксов (по сравнению с препаратами отдельных вита-
минов) — удобство их внесения и дозирования, а также возможность осуществле-
ния контроля содержания витаминов по закладке премикса.
Для обогащения рациона питания используют те витамины и минеральные
вещества, которых действительно не хватает. Для Москвы это витамин С, вита-
мины группы В, фолиевая кислота, каротин, а из минеральных веществ — йод,
железо, кальций.
В первую очередь витаминизации (обогащению микронутриентами) подлежат
продукты массового потребления, такие как молоко и кисломолочные продукты,
мука, хлебобулочные и кондитерские изделия, соль, соки и напитки.
ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ 147
Целесообразно также витаминизировать масло-жировые продукты (жирора-
створимыми витаминами), плодоовощные консервы, а также мясопродукты —
специализированные колбасные и мясные кулинарные изделия для детей.
Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами не
должно ухудшать потребительские свойства этих продуктов: уменьшать содержа-
ние и усвояемость в них пищевых веществ, существенно изменять вкус, аромат,
свежесть продуктов, сокращать срок их хранения.
Критериями качества питания могут служить аппетит ребёнка, активное пове-
дение, состояние здоровья, показатели физического развития, отсутствие клини-
ческих проявлений алиментарно-зависимых состояний.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Временные методические рекомендации г. Москвы МосМР 2.4.5.005-02 «Формирование
рационов питания детей и подростков школьного возраста в организованных коллективах с
использованием пищевых продуктов повышенной пищевой и биологической ценности» //
Вопросы детской диетологии. — № 5. — 2004. — Т. 2. — С. 62-75.
Здоровый ребёнок: Пособие для родителей. — 2-е изд., доп. Союз педиатров России / Под
ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова. — М., 2003. — 154 с.
Кормление и питание грудных детей и детей раннего возраста: Методические рекоменда-
ции для Европейского региона ВОЗ с особым акцентом на республики бывшего Советского
Союза: Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, № 87,2001. — 2003. — С. 369.
Ладодо К.С., Дружинина Л.В. Продукты и блюда в детском питании. — М.:
Росагропромиздат, 1991. — 190 с.
Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. — СПб.: Фолиант, 1999. —
С. 884-892.
Организация детского питания. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы
СанПиН 2.3.2.1940-05. - М., 2005.
Организация детского питания в дошкольных учреждениях Москвы: Методические
материалы / Под ред. акад. РАЕН докт. мед. наук проф. И.Я. Коня. — М.: МИПКРО, 2000. —
144 с.
Руководство по детскому питанию / Под ред. В.А. Тугельяна, И.Я. Коня. — М., 2004.
Руководство по лечебному питанию детей / Под ред. К.С. Ладодо. — М.: Медицина,
2000. - 384 с.
Справочник продуктов детского питания и других товаров детского ассортимента / Под
ред. И.Я. Коня, С.Н. Денисовой. — М., 2004. - С. 258.
Глава 7
Хронические расстройства
питания
Расстройства питания — патологические состояния, развиваю-
щиеся в результате недостаточного или избыточного поступле-
ния и/или усвоения питательных веществ. Расстройства питания
характеризуются нарушением физического развития, метаболизма,
иммунитета, морфофункционального состояния внутренних орга-
нов и систем организма.
Согласно МКБ-10 в группу расстройств питания включены сле-
дующие рубрики.
• Е40-46 — белково-энергетическая недостаточность.
• Е50-64 — другие недостаточности питании (недостаточность
витаминов и микроэлементов).
• Е65-68 — ожирение и другие виды избыточности питания.
БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Синонимы:
• дистрофия типа гипотрофии;
• гипотрофия;
• синдром недостаточности питания;
• синдром нарушенного питания;
• гипостатура;
• мальнутриция.
Синдром недостаточности питания — универсальное понятие,
отражающее процессы, происходящие в организме при дефиците
любого из незаменимых питательных веществ (белков и дру-
гих источников энергии, витаминов, макро- и микроэлементов).
Недостаточность питания может быть первичной, обусловленной
неадекватным потреблением питательных веществ, и вторичной,
связанной с нарушением приёма, ассимиляции или метаболизма
нутриентов вследствие заболевания или травмы. Более узкое поня-
тие «белково-энергетическая недостаточность» отражает измене-
ния в организме, связанные с дефицитом преимущественно белка
и/или иного энергетического субстрата.
Белково-энергетическая недостаточность (БЭН) — алиментарно-
зависимое состояние, вызванное преимущественным белковым
и/или энергетическим голоданием достаточной длительности
и/или интенсивности. БЭН проявляется комплексным нарушением
гомеостаза в виде изменения основных метаболических процессов,
водно-электролитного дисбаланса, изменения состава тела, наруше-
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 149
ния нервной регуляции, эндокринного дисбаланса, угнетения иммунной системы,
дисфункции ЖКТ и других органов и их систем.
Воздействие БЭН на активно растущий и развивающийся детский организм
особенно неблагоприятно. БЭН вызывает существенную задержку физического
и нервно-психического развития ребёнка, вследствие чего возникают нарушения
иммунологической реактивности и толерантности к пище.
КОДЫ ПО МКБ-10
В МКБ-10 БЭН включена в класс IV «Болезни эндокринной системы, расстрой-
ства питания и нарушения обмена веществ».
Е40-Е46. Недостаточность питания.
Е40. Квашиоркор.
Е41. Алиментарный маразм.
Е42. Маразматический квашиоркор.
Е43. Тяжёлая белково-энергетическая недостаточность неуточнённая.
Е44. Белково-энергетическая недостаточность неуточнённая умеренной и
слабой степени.
Е45. Задержка развития, обусловленная белково-энергетической недостаточ-
ностью.
Е46. Белково-энергетическая недостаточность неуточнённая.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Точных сведений о распространённости БЭН в настоящее время нет, поскольку
пациенты с лёгким и среднетяжёлым течением этого заболевания в большинстве
случаев не регистрируются. В России тяжёлую степень БЭН диагностируют при-
мерно у 1-2% детей, в слаборазвитых странах этот показатель достигает 10-20%.
ПРОФИЛАКТИКА
В профилактике БЭН у детей раннего возраста большое значение имеют борь-
ба за естественное вскармливание, организация правильного режима и ухода за
ребёнком, предупреждение и своевременное лечение заболеваний, осложняющих-
ся развитием БЭН. В старшем возрасте большое значение придают своевременной
диагностике и адекватному лечению заболеваний, приводящих к развитию БЭН.
В лечебно-профилактических учреждениях страны необходимо внедрение совре-
менных схем нутритивной поддержки больных, перенёсших хирургические опера-
ции, пациентов с острыми и хроническими заболеваниями, а также с травмами.
БЭН — социальная болезнь. К мерам её профилактики относят повышение
уровня жизни населения и борьбу с бедностью, а также обеспечение доступности
квалифицированной медицинской помощи широким слоям населения.
СКРИНИНГ
Скрининг БЭН заключается в постоянном мониторинге показателей физиче-
ского развития (роста, массы тела) у детей раннего возраста и в последующие
декретированные периоды. У больных детей, находящихся в стационарах и дру-
гих лечебных учреждениях, необходимо контролировать показатели белкового
обмена:
• уровень общего белка и белковых фракций;
• уровень мочевины в сыворотке крови;
• абсолютное количество лимфоцитов периферической крови.
КЛАССИФИКАЦИЯ
До настоящего времени в нашей стране не разработано общепризнанной клас-
сификации БЭН у детей, утверждённой на съездах педиатров. В мировой литера-
туре и педиатрической практике наибольшее распространение получила класси-
150 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
фикация, предложенная Дж. Ватерлоу. В её последней модификации (табл. 7-1)
выделяют 2 основные формы ВЭН:
• острую, проявляющуюся преимущественно потерей массы тела и дефицитом
массы тела по отношению к долженствующей массе тела по росту;
• хроническую, проявляющуюся не только дефицитом массы тела, но и суще-
ственной задержкой физического развития.
Обе формы имеют 3 степени тяжести: лёгкую, среднетяжёлую и тяжёлую.
Таблица 7-1. Классификация белково-энергетической недостаточности у детей (Дж. Ватерлоу, 1992)
Степень (форма) Острая БЭН Хроническая БЭН
отношение массы тела к дол- женствующей массе тела по росту, % отношение роста к долженствую- щему росту по возрасту, %
0 >90 >95
1 (лёгкая) 81-90 90-95
II (среднетяжёлая) 70-80 85-89
III (тяжёлая) <70 <85
В зависимости от причин, преимущественного характера голодания и механиз-
мов его развития выделяют 3 основных клинико-патогенетических варианта ВЭН:
• алиментарный маразм;
• квашиоркор;
• маразм-квашиоркор.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Острая белково-энергетическая недостаточность. Алиментарный маразм II сте-
пени.
ЭТИОЛОГИЯ
К развитию БЭН могут привести различные экзогенные и эндогенные этиоло-
гические факторы, вызывающие либо недостаточное поступление пищи в орга-
низм, либо её недостаточное усвоение. Среди экзогенных факторов до сих пор
всё ещё велико значение алиментарных как в раннем, так и старшем возрасте. У
детей первого года жизни это может быть связано с большой распространённо-
стью гипогалактии у матерей и пищевой аллергии у детей, приводящих к коли-
чественному недокорму. Не менее важную роль в возникновении БЭН играют и
качественные нарушения питания: дефицит витаминов, недостаток или избыток
какого-либо пищевого вещества (белка, жира или углеводов). При повышенной
белковой нагрузке утилизация белка снижается, в организме накапливаются
азотистые продукты (аминокислоты, аммиак), возникает ацидоз, что ведёт к
появлению дистрофических изменений в мозговой ткани и паренхиматозных
органах. Особенно неблагоприятен избыток белка на фоне недостатка углево-
дов. Несбалансированное питание с избыточным поступлением легкоусваяемых
углеводов и дефицитом белка также негативно сказывается на развитии ребёнка.
Квашиоркор — особая форма БЭН, развивающаяся в условиях выраженного бел-
кового голодания при умеренном поступлении углеводов и жиров и наслоении
инфекционного процесса.
В качестве причин развития наиболее тяжёлых форм БЭН в настоящее время
чаще выступают эндогенные факторы (табл. 7-2), требующие своевременной и
адекватной коррекции нутритивного статуса. К развитию БЭН часто приводят
острые и хронические инфекционные заболевания.
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 151
Таблица 7-2. Причины развития недостаточности питания
Причины развития Клинические состояния
Нарушения приёма пищи Утрата сознания Нарушение акта глотания Неукротимая рвота Обструкция пищеварительного канала Нервная анорексия
Нарушения пищеварения (мальди- гестия) Ферментная недостаточность Панкреатит Гастрэктомия Резекция тонкой кишки Билиарная недостаточность
Нарушения всасывания (мальаб- сорбция) Дефекты ферментных и транспортных систем кишки Энтерит Болезнь Крона Синдром короткой кишки Фистула кишечника
Нарушения обмена веществ Врождённые нарушения метаболизма Эндокринные нарушения Взаимодействие нутриентов и медикаментов Катаболические состояния (такие как ожоги, сепсис и тяжёлые инфек- ционные заболевания, травма, хирургические операции)
ПАТОГЕНЕЗ
Несмотря на многообразие этиологических факторов, вызывающих развитие
БЭН у детей, в основе её патогенеза лежит хроническая стрессовая реакция — одна
из универсальных неспецифических патофизиологических реакций организма,
возникающих при многих заболеваниях, а также при длительном действии раз-
нообразных повреждающих факторов. Все нервные, эндокринные и иммунные
механизмы регуляции организма человека современные исследователи объединя-
ют в единую систему, обеспечивающую постоянство гомеостаза.
Воздействие стрессовых факторов вызывает сложные изменения и комплекс-
ную реакцию всех звеньев нейроэндокринно-иммунной системы (рис. 7-1), при-
Рис. 7-1. Развитие постагрессивной реакции (Попова Т.С., 2002, с модификацией).
152 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
водящую к кардинальной перестройке метаболических процессов и изменению
реактивности организма. У ребёнка резко возрастает интенсивность основного
обмена и потребности в энергии и пластическом материале существенно повы-
шаются (табл. 7-3).
Таблица 7-3. Повышенные потребности в белке и калориях при патологии у детей (Koletzko В., 2004)
Состояние Клинические проявления Потребность
энергия,% белок, %
Здоров Отсутствуют 100 100
Лёгкий стресс Анемия, лихорадка, лёгкая инфекция, малые хирургические вмешательства 100-120 150-180
Умеренный стресс Костно-мышечная травма, обострение хрони- ческого заболевания 120-140 200-250
Значимый стресс Сепсис, тяжёлая травма, большие хирургиче- ские вмешательства 140-170 250-300
Выраженный стресс Тяжёлые ожоги, быстрая реабилитация при БЭН 170-200 300-400
Гормональный ответ при БЭН носит комбинированный характер, однако пре-
обладает катаболическая направленность процессов. Повышение уровня катехо-
ламинов, глюкагона и кортизола (мощных катаболических гормонов) приводит
к усилению липолиза и деструкции белка с мобилизацией аминокислот (в первую
очередь, из скелетной мускулатуры), а также к активации печёночного глюконео-
генеза. Кроме того, увеличивается активность тиреоидных гормонов, отмечается
повышение уровня антидиуретического гормона и развитие гиперальдостерониз-
ма, что существенно изменяет электролитный баланс в организме ребёнка с БЭН.
Помимо катаболических, усиливается продукция и анаболических гормонов, в
частности СТГ, однако его концентрация повышается на фоне низкого уровня
соматомединов и инсулиноподобного фактора роста, что полностью нивелирует
его активность. Уровень другого анаболического гормона — инсулина — при БЭН
обычно снижен, кроме того, его активность нарушается на рецепторном и постре-
цепторном уровне. Возможные причины инсулинорезистентности при БЭН:
• существенное повышение активности контроинсулярных гормонов;
• высокий сывороточный уровень неэстерифицированных жирных кислот на
фоне активированного липолиза;
• электролитный дисбаланс в виде снижения уровня хрома, калия и цинка.
Водно-электролитный дисбаланс
Подобные нарушения нейроэндокринной регуляции у детей с БЭН приводят к
выраженным изменениям внутренней среды организма и состава тела (рис. 7-2).
Резко повышается уровень общей гидратации: содержание воды в организме уве-
личивается на 20-25% и достигает 89% общей массы тела, в то время как в норме
у детей этот показатель не превышает 60-67%. Уровень гидратации повышается
за счёт как внутриклеточной, так и (в большей степени) внеклеточной жидкости.
Одновременно отмечается перераспределение жидкости в организме: в основном
жидкость сосредоточивается в интерстициальном пространстве, а ОЦК резко сни-
жается (до 50% нормального уровня), что, вероятно, связано с развитием гипоаль-
буминемии и снижением осмотического давления плазмы крови у детей с БЭН.
Снижение ОЦК вызывает уменьшение почечного плазмотока и фильтрации,
что стимулирует дальнейшее повышение продукции антидиуретического гормона
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 153
Рис. 7-2. Изменение состава тела у детей при белково-энергетической недостаточности (Goulet О„
1998, с модификацией).
и альдостерона и задержку натрия и воды в организме, замыкая порочный круг.
У детей с БЭН отмечается резкий избыток натрия в организме даже при отсут-
ствии отёков, причём натрий аккумулируется преимущественно в межклеточном
пространстве. Содержание общего натрия организма при БЭН повышается почти
в 8 раз, в то время как его сывороточный уровень может оставаться в пределах
нормы или быть слегка повышенным. Уровень общего калия в организме сни-
жается до 25-30 ммоль/кг, у здорового ребёнка этот показатель составляет
45-50 ммоль/кг. Снижение содержания общего калия непосредственно связано с
угнетением белкового синтеза и ретенцией натрия в организме. При БЭН снижа-
ется уровень и других минералов: магния (на 20-30%), фосфора, железа, цинка,
меди. Отмечается дефицит большинства водо- и жирорастворимых витаминов.
Изменения белкового обмена
Наибольшим изменениям при БЭН подвержен белковый обмен. Содержание
общего белка в организме ребёнка с БЭН снижается на 20-30%. Отмечается сни-
жение как мышечного (на 50%), так и висцерального пула белка. Общий уровень
альбумина в организме снижается на 50%, однако внесосудистый пул альбумина
активно мобилизуется и возвращается в циркуляцию. В плазме крови падает кон-
центрация большинства транспортных белков: трансферрина, церулоплазмина,
ретинол-связывающего белка. Снижается уровень фибриногена и большинства
факторов свёртывания крови (II, VII, X, V). Изменяется аминокислотный состав
белка: уровень эссенциальных аминокислот снижается на 50%, уменьшается доля
аминокислот с разветвлённой боковой цепью, содержание валина снижается в
8 раз. Вследствие подавления катаболизма лизина и гистидина их уровень остаётся
практически неизменным. Содержание в организме аланина и других гликоген-
ных аминокислот значительно увеличивается за счёт распада мышечных белков и
повышения трансаминазной активности в мышечной ткани.
Изменение белкового обмена носит постепенный и адаптивный характер.
Организм приспосабливается к существенно сниженному потоку белка извне, и у
ребёнка с БЭН отмечается «консервация» собственного белкового обмена. Помимо
угнетения синтеза, отмечается замедление распада альбумина в среднем на 50%.
Период полужизни альбумина удваивается. При БЭН эффективность реутили-
зации аминокислот в организме возрастает до 90-95%, в норме этот показатель
154 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
не превышает 75%. Повышается ферментативная активность печени при одно-
временном угнетении продукции и экскреции мочевины (до 65-37% нормального
уровня). Для поддержания адекватного уровня сывороточного и печёночного пула
белка активно используется мышечный белок. В мышечной ткани развивается
угнетение синтетической активности, повышается экскреция с мочой креатинина,
гидроксипролина, 3-метилгистидина.
Изменения жирового обмена
Вследствие усиленного липолиза у детей с БЭН отмечается троекратное умень-
шение объёма жировой ткани. Жиры активно используются для процессов глюко-
неогенеза, что приводит к снижению сывороточного уровня триглицеридов, холе-
стерина и фосфолипидов. Липопротеиды очень низкой плотности в плазме крови
практически отсутствуют, а концентрация липопротеидов низкой плотности значи-
тельно снижена. Вследствие дефицита апопротеинов, недостатка лизина, холина и
карнитина в организме нарушается синтез липопротеидов. Отмечается выраженный
дефицит эссенциальных жирных кислот. Сниженная липопротеинлипазная актив-
ность приводит к нарушению утилизации триглицеридов в тканях; перегрузка три-
глицеридами (их содержание повышается на 40%) при недостаточном количестве
липопротеидов низкой плотности негативно сказывается на функции печени, что
приводит к развитию баллонной и жировой дистрофии гепатоцитов.
Изменения желудочно-кишечного тракта
Дистрофические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки приводят к
атрофии ворсинок и исчезновению щёточной каёмки. Нарушается секреторная
функция пищеварительных желёз, снижается кислотность желудочного сока,
развивается угнетение продукции и активности пищеварительных ферментов и
билиарных секретов. Страдает барьерная функция слизистой оболочки кишки:
нарушается межклеточное взаимодействие энтероцитов, угнетается продукция
лизоцима и секреторного иммуноглобулина А. Вследствие дистрофии мышеч-
ных слоёв кишечной стенки нарушается кишечная моторика, развивается общая
гипотония и дилатация с периодическими волнами антиперистальтики. Подобные
изменения ЖКТ приводят к развитию мальдигестии, мальабсорбции, восходящей
бактериальной контаминации тонкой кишки и усугублению БЭН.
Изменения сердечно-сосудистой системы
Со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с БЭН наблюдается склонность
к развитию централизации кровообращения, возникающая на фоне гиповолемии
и проявляющаяся гипердинамической реакцией миокарда, лёгочной гипертензи-
ей, спастическим состоянием прекапиллярных артериол, нарушением микрогемо-
циркуляции с признаками «сладж-синдрома» в микрососудах. Гемодинамические
расстройства патогенетически связаны с хронической стрессовой реакцией. При
БЭН I и II степени отмечают нарастающую симпатикотонию и усиливающуюся
активность центрального контура регуляции, при III степени — «срыв адаптации»,
децентрализацию регуляции с переходом на автономные уровни. При тяжёлой
форме БЭН отмечают отрицательный хронотропный эффект, склонность к гипо-
тензии, брадикардии и высокий риск развития гиповолемического шока. Однако
инфузионную терапию следует применять крайне осторожно, так как вследствие
высокой гидратации тканей, изменения микроциркуляторного русла и развития
натрий-калиевого дисбаланса велик риск быстрого развития сердечно-сосудистой
недостаточности и синдрома внезапной смерти из-за асистолии.
Изменения иммунной системы
При БЭН у детей развивается транзиторный вторичный иммунодефицит (мета-
болическая иммунодепрессия по В.М. Дильману). В качестве патогенетического
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 155
звена нарушений иммунологической реактивности при БЭН выступают метабо-
лические сдвиги, связанные с выраженным дефицитом пластического материала
(белка), неустойчивостью углеводного обмена с пиками транзиторной гиперглике-
мии и переключением обмена веществ преимущественно на липидный. Отмечают
нарушения как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Нарушения врож-
дённой иммунной защиты при БЭН в наибольшей степени касаются микроцитар-
ного фагоцитоза. Вследствие нарушенного созревания нейтрофилов и их моби-
лизации из костного мозга количество циркулирующих нейтрофилов при БЭН
уменьшается незначительно, однако их функциональная активность существенно
страдает: угнетается хемитаксическая и опсонизирующая активность нейтрофи-
лов, нарушается их способность к лизису фагоцитированных бактерий и грибов.
Функция макрофагов страдает незначительно. БЭН не приводит к существенным
нарушениям системы комплемента, однако при наслоении инфекции последняя
быстро истощается. Отмечают снижение численности и литической активности
NK-клеток. Со стороны приобретённого иммунитета при БЭН наибольшему
повреждению подвергается клеточное звено иммунной защиты. Отмечается угне-
тение как первичного, так и вторичного клеточного иммунного ответа. Снижается
абсолютное количество Т-клеток, особенно CD4, нарушается соотношение CD4/
CD8. Уровень иммуноглобулинов обычно не изменён, однако эти антитела обла-
дают низкой аффинностью и специфичностью.
Квашиоркор — особый вариант БЭН, в его развитии существенную роль при-
дают преимущественно углеводной диете с резким дефицитом белковой пищи и
наслоению вторичной инфекции на фоне недостаточного питания и нарушенной
адаптации (рис. 7-3), что вызывает существенную перестройку обменных процес-
сов в организме и в первую очередь — белково-синтетической функции печени.
В печени блокируется синтез висцеральных транспортных белков (таких как
альбумин, трансферрин, липопротеиды) и активируется продукция белков острой
фазы, необходимых для обеспечения воспалительного ответа организма. На фоне
дефицита транспортных белков быстро развиваются гипоонкотические отёки и
жировая дистрофия печени. Квашиоркор, как и другие формы БЭН, — проявление
классической стрессовой реакции, но её развитие ускорено, поэтому описанные
выше нарушения гомеостаза справедливы и для данной формы БЭН, однако они
носят более острый и интенсивный характер.
Рис. 7-3. Схема патогенеза квашиоркора.
156 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для клинической картины каждого из 3 основных клинико-патогенетических
вариантов БЭН: маразма, квашиоркора и переходного варианта — маразма-
квашиоркора — характерны не только свои особенности, но и общие черты.
В клинической картине любой формы БЭН можно выделить следующие основные
клинические синдромы:
• недостаточную упитанность;
• трофические расстройства;
• пониженную пищевую толерантность;
• изменения функционального состояния ЦНС;
• нарушения иммунологической реактивности.
Маразм — результат тяжёлого белкового и энергетического голодания, часто
сопровождающегося дефицитом основных витаминов и минералов. Вследствие
активной утилизации мышечных белков для поддержания адекватной концентра-
ции висцеральных белков заболевание клинически проявляется резким истоще-
нием. Кожа у таких больных приобретает серый оттенок, становится цианотич-
ной, сухой, полностью утрачивает эластичность, легко возникают изъязвления и
пролежни. Отмечают полное отсутствие подкожного жирового слоя. Вследствие
отсутствия жировых комочков Биша лицо приобретает треугольную форму, ста-
новится морщинистым, заметны впалые щёки. Подобные изменения клиницисты
прошлого описывали ёмким определением — «лицо Вольтера». У таких пациентов
отмечают явление хейлита и мукозитов, сквозь истончённую кожу живота кон-
турируются петли кишечника, наполненные газами. Выраженность отмеченных
клинических проявлений зависит от степени тяжести БЭН (табл. 7-4).
Таблица 7-4. Основные клинические проявления алиментарного маразма у детей раннего возраста
Клинические признаки Степень гипотрофии
I II III
Дефицит массы тела 11-20% 21-30% Более 30%
Соотношение массы и длины тела Р -Р '25 ГЮ Р,о'РЗ Меньше РЗ
Состояние кожных покровов:
цвет Бледный Бледно-серый Серовато-цианотичный
влажность Слегка понижена Умеренно понижена Резко снижена
эластичность Нормальная Снижена Резко снижена
Подкожно-жировой слой Истончён на животе Отсутствует на туловище и конечностях Отсутствует везде, даже на лице («лицо Вольтера»)
Тургор тканей Слегка снижен Умеренно снижен Резко снижен
Аппетит Не нарушен Умеренно снижен Анорексия
Характер стула Не изменён Неустойчивый (поносы, запоры) «Голодный» (сухой, крош- ковидный, с гнилостным запахом)
Срыгивания и рвота Редко Нередко Часто
Эмоциональный тонус Беспокойство Беспокойство и угне- тение Угнетение, апатия
Мышечный тонус Лёгкая гипотония Умеренная гипотония Резкая гипотония
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 157
Окончание табл. 7-4
Физиологические рефлексы Не нарушены Умеренная гипореф- лексия Значительная гипореф- лексия
Психомоторное развитие Соответствует воз- расту Отстаёт от нормы Исчезают приобретённые навыки
Иммунобиологическая рези- стентность Нормальная или слег- ка снижена Значительно снижена. Транзиторный вторичный иммунодефицит
Для типичной клинической картины квашиоркора характерна тетрада Джели-
фара, включающая:
• отёки;
• отставание в физическом развитии;
• атрофию мышц с сохранением подкожного жирового слоя;
• отставание в нервно-психическом развитии.
Обычно отёки сначала появляются на тыльной поверхности стоп, затем они
распространяются на другие участки тела. Вследствие нарушения продукции
меланотропного гормона отмечают гипопигментацию кожи, проявляющуюся
также поэтапно. Сначала гипопигментация появляется в локтевых и паховых
складках, затем на лице, далее поражается кожа туловища и ребёнок приобретает
характерный вид — «красный ребёнок». Одновременно отмечают участки гипер-
пигментации с неровными контурами (локти, наружные поверхности бёдер),
явления отслойки эпидермиса, истончения слизистых оболочек, ангулярный
стоматит, перианальные трещины. Кроме того, у этих больных часто развивается
депигминтация волос, гепато- (за счёт жировой инфильтрации и отёка) и сплено-
мегалия. Характерны гипотермия (температура тела ниже 35,6 °C), апатия, затор-
можённость, «маска страдания», выраженная вялость, летаргическое оцепенение.
Пациенты лежат в позе плода для уменьшения теплоотдачи. Состояние больных
с квашиоркором прогрессивно ухудшается вследствие выраженной анорексии,
замыкающей порочный круг.
Маразм-квашиоркор сочетает признаки маразма и квашиоркора в виде выра-
женной атрофии и отёков. Изменения кожи и волос умеренно выражены, харак-
терна жировая инфильтрация печени. Заболевание развивается в результате тяжё-
лого белкового и энергетического голодания при наслоении инфекции.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз «БЭН» у детей основан на данных анамнеза, клинических проявлениях
заболевания, оценке антропометрических показателей и данных лабораторных
методов исследования.
Анамнез
При сборе анамнеза важно оценить:
• характер диеты больного;
• употребление необычных продуктов;
• резкую смену рациона;
• приём лекарственных средств, витаминных и минеральных добавок;
• появление необычных вкусовых пристрастий;
• попёрхивание при употреблении густой пищи;
• эпизоды срыгивания и рвоты.
Необходимо отметить и другие признаки патологии ЖКТ: вздутие и боли
в животе, диарею, запоры или неустойчивый стул, примесь крови в стуле.
Необходимо выяснить, не отмечалась ли общая слабость, повышенная утомляе-
158 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
мость, снижение умственной работоспособности, нарушение сумрачного зрения,
боли в костях, мышечные боли, судороги и подёргивания, онемение, парестезии в
конечностях. Для постановки диагноза БЭН важна оценка динамики антропоме-
трических показателей, особенно изменения массы тела за последние 6 мес.
При физикальном обследовании детей с подозрением на БЭН необходимо оце-
нить состояние кожи и её придатков:
• степень сухости кожи;
• наличие сыпи, петехий;
• изменения цвета и качества волос, их выпадение;
• состояние видимых слизистых оболочек (явления хейлита, глоссит, малино-
вый язык, кератомаляция);
• состояние зубов.
При осмотре больного отмечают истончение или исчезновение подкожного
жирового слоя, потерю мышечной массы. Возможно развитие отёков, гепатоме-
галии, периферической нейропатии. Эти и другие симптомы у детей не только
отражают дефицит белка и энергии, но и служат признаками полинутриентной
недостаточности (табл. 7-5).
Таблица 7-5. Симптомы дефицита макро- и микронутриентов
Симптомы Дефицит нутриентов
Общие . Слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, мышечная слабость Белок, калораж
Кожа Бледность Фолацин, Fe, витамин В,2
Фолликулярный гиперкератоз, истончение, сухость и шероховатость Витамин А, витамин С, биотин
Перифолликулярные петехии Витамин С
Дерматит Белок, калораж, витамин РР, вита- мин B2, Zn, витамин А, незаменимые жирные кислоты
Спонтанные кровоизлияния, геморрагии, петехии Витамин С, витамин К, полифенолы
Волосы Аллопеция Белок, Zn
Тонкие, ломкие Биотин, пантотеновая кислота, вита- мин С, витамин А
Глаза Гемеролопия, ксерофтальмия, кератомаляция, фотофобия, ощущение песка, ксероз конъюнктивы роговицы Витамин А
Конъюнктивит Витамин А, витамин В2
Язык Глоссит Витамин В2, витамин РР, витамин В12
Кровоточивость дёсен, эрозии и язвочки слизистых оболочек Фолацин, белок, витамин А, витамин С, витамин К
Покалывание и жжение, болезненность, увеличение и набухание сосочков Фолацин, витамин В,2, витамин С, вита- мин РР
Ангулярный стоматит, хейлоз Фолацин, Fe, витамин В2, витамин РР, витамин В. О
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 159
Окончание табл. 7-5
Нервная система Тетания Са, Мд
Парестезии Витамин В,, витамин В6
Снижение рефлексов, мышечная дистрофия, атак- сия, гиперкинезы Витамин В12, витамин В2, витамин Е
Деменция, дезориентация Ниацин, витамин В12
Офтальмоплегия Витамин Е, витамин В,
Депрессия Биотин, фолацин, витамин В)2
J\q настоящего времени критерии оценки состояния питания здорового и боль-
ного человека недостаточно проработаны и научно обоснованы. Необходимы
большие популяционные исследования антропометрических показателей населе-
ния страны с учётом пола, возраста, состояния здоровья пациента и социальных
факторов. Существующие классификации состояния питания человека, как прави-
ло, основаны на оценке величины отклонения фактической массы тела от её иде-
ального (должного, нормального, расчётного) значения. Однако величина массы
тела зависит от многих факторов: возраста, конституции, пола, предшествующего
питания, условий жизни, характера труда, образа жизни и т.д. Согласно рекомен-
дациям экспертов по питанию ФАО/ВОЗ, наиболее простой, общепринятый и
высокоинформативный критерий для оценки состояния питания — так называе-
мый индекс массы тела (ИМТ), или индекс Кегле, рассчитываемый как отношение
массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведённому в квадрат. На основе
данного показателя построены многие классификации нарушенного питания
(табл. 7-6).
Таблица 7-6. Оценка статуса питания у детей старше 12 лет по индексу массы тела (Гурова М.М.,
Хмелевская И.Г., 2003)
Вцд нарушения питания Степень Индекс массы тела
Ожирение III >40
II 30-40
1 27,5-29,9
Повышенное питание 23,0-27,4
Норма 19,5<Х<22,9
Пониженное питание 18,5-19,4
Белково-энергетическая недостаточность I 17-18,4
II 15-16,9
III <15
При оценке состояния питания у детей большинство критериев и классификаций
нарушенного питания использовать трудно или даже невозможно. Необходимо
учитывать возраст и быстрые темпы роста детского организма. Расчёт ИМТ для
детей младшего возраста малоинформативен, и его можно использовать только у
детей старше 12 лет; у детей младше 12 лет в качестве критерия БЭН используют
процент отклонения от долженствующей массы. Для определения степени тяже-
160 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
сти БЭН у детей младшего возраста в мире широко применяют классификацию
Дж. Ватерлоу (см. табл. 7-1).
Долженствующую (идеальную) массу тела у детей определяют с использовани-
ем таблиц центильных или перцентельных распределений массы тела в зависимо-
сти от роста и возраста ребёнка.
Помимо длины и массы тела при исследовании антропометрических показате-
лей у детей оценивают окружность головы, груди, живота, плеча, бедра, а также
толщину кожно-жировых складок в стандартных точках. У детей раннего возраста
большое значение придают показателям окружности головы, количеству зубов и
размерам родничков.
Результаты лабораторных исследований у детей с БЭН обнаруживают суще-
ственные изменения со стороны биохимических маркёров белкового обмена: при
маразме характерно умеренное снижение содержания общего белка и альбумина
сыворотки крови, снижение абсолютного количества лимфоцитов периферической
крови; при квашиоркоре уровень альбумина и других транспортных белков сниже-
ны значительно. Уровень мочевины у детей с БЭН резко снижен или находится на
нижней границе нормы, при этом уровень креатинина практически не меняется.
В моче может повышаться уровень креатинина, общий азот мочи обычно снижен.
Белки сыворотки крови — более показательные маркёры белкового голодания,
чем объём мышечной массы, однако их чувствительность к изменению внутренней
среды зависит от их периода полуобмена (табл. 7-7). Для мониторинга эффектив-
ности проводимого лечения лучше использовать короткоживущие белки.
Таблица 7-7. Белковые маркёры питательного статуса (Cynober L., 2000)
Балок Период полужизни, дни Концентрация в крови
Альбумин 20 42±2 г/л
Трансферрин 8 2,8±0,3 г/л
Транстиретин 2 310±35 мг/л
Ретинол-связывающий белок 0,5 62±7 мг/л
Помимо нарушения белкового обмена у детей с БЭН часто отмечают:
• полицитемию и повышенную вязкость крови;
• склонность к гипогликемии;
• гипокалиемию;
• гипокальциемию;
• гипомагниемию и склонность к гипернатриемии;
• существенные гормональные сдвиги.
Показатели иммунограммы указывают на вторичный иммунодефицит с угнете-
нием клеточного иммунитета (уменьшение количества Т-лимфоцитов) и нарушен-
ной фагоцитарной активностью нейтрофилов; уровень иммуноглобулинов клас-
са М, G и А может сохраняться на нормальном уровне. Изменения копрограммы
вариабельны и зависят от типа пищевого нарушения:
• при «молочном расстройстве питания»:
❖ щелочная реакция кала;
❖ повышенное содержание известковых и магниевых солей;
• при «мучном расстройстве питания»:
о кислая реакция кала;
❖ повышенное содержание внеклеточного крахмала, перевариваемой клет-
чатки, жирных кислот, слизи и лейкоцитов.
Инструментальное обследование выявляет быстрое истощение при выполне-
нии функциональных проб. При проведении динамометрии и дыхательных проб
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 161
отмечают существенное падение определённых показателей, указывающее на
мышечную слабость. При проведении ЭКГ обнаруживают признаки метаболиче-
ских изменений в миокарде желудочков; при кардиоинтервалографии — признаки
симпатикотонии при I и II степени гипотрофии, признаки ваготонин — при III сте-
пени; при эхокардиографии (ЭхоКГ) - гипердинамическую реакцию миокарда
при I и II степени гипотрофии, гиподинамическую — при III степени.
Дифференциальная диагностика
При осмотре ребёнка с гипотрофией в первую очередь определяют заболевание,
вызвавшее у него гипотрофию. В связи с этим необходимо дифференцировать
следующие заболевания:
• инфекционные;
• хронические заболевания ЖКТ;
• наследственные и врождённые энзимопатии;
• эндокринные заболевания;
• органические заболевания ЦНС и т.д.
Показания к консультации других специалистов
Детям с БЭН, особенно с её хронической формой, необходима консультация
медицинского генетика и эндокринолога в целях исключения генетических син-
дромов, а также наследственных и эндокринных заболеваний, требующих спе-
циализированной терапии. При нарушениях акта жевания и глотания показана
консультация невролога, а при нарушенном пищевом поведении, неврогенной
анорексии показана консультация медицинского психолога и детского психиатра.
В обследовании ребёнка с БЭН необходимо участие гастроэнтеролога в целях
исключения первичной гастроэнтерологической патологии, а при необычном
эпидемиологическом анамнезе и признаках инфекционного или паразитарного
заболевания необходима консультация врача-инфекциониста.
При лечении детей с тяжёлыми формами БЭН, особенно при признаках поли-
органной недостаточности, в целях коррекции проводимой инфузионной терапии
и парентерального питания может потребоваться участие врачей отделения интен-
сивной терапии.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение детей с БЭН I степени обычно проводят в амбулаторных условиях, а
детей с БЭН II и III степени — в стационаре. Лечение таких детей необходимо про-
водить комплексно, то есть включать сбалансированную нутритивную поддержку
и диетотерапию, фармакотерапию, адекватный уход и реабилитацию больного
ребёнка.
В 2003 г. экспертами ВОЗ разработаны и опубликованы рекомендации по веде-
нию детей с БЭН, где регламентированы все мероприятия по выхаживанию детей
с недостаточностью питания. Ими выделено 10 основных шагов:
• предупреждение/лечение гипогликемии;
• предупреждение/лечение гипотермии;
• предупреждение/лечение дегидратации;
• коррекция электролитного дисбаланса;
• предупреждение/лечение инфекции;
• коррекция дефицита микронутриентов;
• осторожное начало кормления;
• обеспечение прибавки массы тела и роста;
• обеспечение сенсорной стимуляции и эмоциональной поддержки;
• дальнейшая реабилитация.
Мероприятия проводят поэтапно (рис. 7-4) с учётом тяжести состояния больного
ребёнка, начиная с коррекции и профилактики состояний, угрожающих жизни.
162 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
ФАЗА
ШАГИ стабилизация реабилитация
1. Гипогликемия 2. Гипотермия 3. Дегидратация 4. Электролиты 5. Инфекция 6. Микронутриенты 7. Осторожное питание 8. Прибавка 9. Сенсорный стимул 10. Реабилитация 1-2-й день 3-7-й день 2-6-я нед
без ж влеза с железом
►
►
Рис. 7-4. Этапы выхаживания детей с белково-энергетической недостаточностью.
Первый шаг направлен на лечение и профилактику гипогликемии и связанных
с ней возможных нарушений сознания у детей с БЭН. Если сознание не наруше-
но» но уровень глюкозы сыворотки крови ниже 3 ммоль/л, то ребёнку показано
болюсное введение 50 мл 10% раствора глюкозы или сахарозы (1 ч.л. сахара на
3,5 ст.л. воды) через рот или назогастральный зонд. Затем таких детей кормят
часто — каждые 30 мин в течение 2 ч в объёме 25% объёма обычного разового
кормления с последующим переводом на кормление каждые 2 ч без ночного пере-
рыва. Если ребёнок находится без сознания, в летаргии, или у него гипогликеми-
ческие судороги, то ему необходимо внутривенно ввести 10% раствор глюкозы
из расчёта 5 мл/кг. Затем проводят коррекцию гликемии введением растворов
глюкозы (50 мл 10% раствора) или сахарозы через назогастральный зонд и пере-
водом на частые кормления каждые 30 мин в течение 2 ч, а далее каждые 2 ч без
ночного перерыва. Всем детям с нарушениями сывороточного уровня глюкозы
показано проведение антибактериальной терапии препаратами широкого спектра
действия.
Второй шаг заключается в профилактике и лечении гипотермии у детей с БЭН.
Если ректальная температура ребёнка ниже 35,5 °C, то его необходимо срочно
согреть: одеть в тёплую одежду и шапку, укутать тёплым одеялом, уложить в кро-
ватку с подогревом или под источник лучистого тепла. Такого ребёнка необходимо
срочно накормить, назначить антибиотик широкого спектра действия и проводить
регулярный мониторинг уровня сывороточной гликемии.
Третий шаг — лечение и профилактика дегидратации. Дети с БЭН имеют выра-
женные нарушения водно-электролитного обмена, ОЦК у них может быть низким
даже на фоне отёков. Вследствие опасности быстрой декомпенсации состояния и
развития острой сердечной недостаточности у детей с БЭН для регидратации не
следует использовать внутривенный путь, за исключением случаев гиповолемиче-
ского шока и состояний, требующих интенсивной терапии. Стандартные солевые
растворы, использующиеся для регидратационной терапии при кишечных инфек-
циях и, в первую очередь, при холере, для детей с БЭН не применяют из-за слиш-
ком высокого содержания в них ионов натрия (90 ммоль/л Na+) и недостаточного
количества ионов калия. При недостаточности питания следует использовать спе-
циальный раствор для регидратации детей с БЭН — ReSoMal (Rehydratation Solution
for Malnutrition), 1 литр которого содержит 45 ммоль ионов натрия, 40 ммоль
ионов калия и 3 ммоль ионов магния.
Если у ребёнка с БЭН клинически выражены признаки дегидратации или водя-
нистая диарея, то ему показано проведение регидратационной терапии через рот
или назогастральный зонд раствором ReSoMal из расчёта 5 мл/кг каждые 30 мин
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 163
в течение 2 ч. В последующие 4-10 ч раствор вводят по 5-10 мл/кг в ч, заменяя
введение регидратационного раствора на кормление смесью или материнским
молоком в 4, 6, 8 и 10 ч. Таких детей также необходимо кормить каждые 2 ч без
ночного перерыва. Им следует проводить постоянный мониторинг состояния.
Каждые 30 мин в течение 2 ч, а далее каждый час в течение 12 ч следует оценивать
частоту пульса и дыхания, частоту и объём мочеиспусканий, стула и рвоты.
Четвёртый шаг направлен на коррекцию электролитного дисбаланса у детей с
БЭН. Как было сказано выше, для детей с тяжёлой БЭН характерен избыток натрия
в организме, даже если сывороточный уровень натрия снижен. Дефицит ионов
калия и магния требует коррекции в течение первых 2 нед. Отёки при БЭН также
связаны с электролитным дисбалансом. Для их коррекции не следует использо-
вать диуретики, так как это может только усугубить имеющиеся нарушения и
вызвать гиповолемический шок. Необходимо обеспечить регулярное поступление
в организм ребёнка основных минералов в достаточном количестве. Рекомендуют
использовать калий в дозе 3-4 ммоль/кг в сут, магний — по 0,4-0,6 ммоль/кг в сут.
Пищу для детей с БЭН следует готовить без соли, для регидратации применяют
только раствор ReSoMal. Для коррекции электролитных нарушений используют
специальный электролитно-минеральный раствор, содержащий (в 2,5 л) 224 г
калия хлорида, 81 г калия цитрата, 76 г магния хлорида, 8,2 г цинка ацетата, 1,4 г
меди сулфата, 0,028 г натрия селената, 0,012 г калия йодида, из расчёта 20 мл этого
раствора на 1 л питания.
Пятый шаг заключается в своевременном лечении и предупреждении инфек-
ционных осложнений у детей с БЭН и вторичным комбинированным иммуноде-
фицитом.
Шестой шаг применяют для коррекции дефицита микронутриентов, харак-
терного для любой формы БЭН. При этом шаге необходим крайне взвешенный
подход. Несмотря на достаточно высокую частоту анемии при БЭН, препараты
железа в ранние сроки выхаживания не применяют. Коррекцию сидеропении
проводят только после стабилизации состояния, при отсутствии признаков
инфекционного процесса, после восстановления основных функций ЖКТ, аппе-
тита и стойкой прибавки массы тела, то есть не ранее чем через 2 нед от начала
терапии. Иначе данная терапия может значительно усилить тяжесть состояния
и ухудшить прогноз при наслоении инфекции. Для коррекции дефицита микро-
нутриентов необходимо обеспечить поступление железа в дозе 3 мг/кг в сут,
цинка — 2 мг/кг в сут, меди — 0,3 мг/кг в сут, фолиевой кислоты (в первый
день — 5 мг, а затем — 1 мг/сут) с последующим назначением поливитаминных
препаратов с учётом индивидуальной переносимости. Возможно назначение
отдельных витаминных препаратов:
• аскорбиновой кислоты в виде 5% раствора внутривенно или внутримышеч-
но по 1-2 мл (50-100 мг) 5-7 раз в сут в фазу адаптации при П-Ш степени
гипотрофии или внутрь по 50-100 мг 1-2 раза в сут в течение 3-4 нед в фазу
репарации;
• витамина Е — внутрь по 5 мг/кг в сут в 2 приёма во второй половине дня
в течение 3-4 нед в фазу адаптации и репарации;
• кальция пантотената — внутрь по 0,05-0,1 г 2 раза в сут в течение 3-4 нед
в фазу репарации и усиленного питания;
• пиридоксина — внутрь по 10-20 мг 1 раз в сут до 8 ч утра в течение 3-4 нед
в фазу адаптации и репарации;
• ретинола — внутрь по 1000-5000 ЕД в 2 приёма во второй половине дня в
течение 3-4 нед в фазу репарации и усиленного питания.
Седьмой и восьмой шаги включают проведение сбалансированной диетоте-
рапии с учётом тяжести состояния, нарушенной функции ЖКТ и пищевой толе-
рантности. Дети с тяжёлой БЭН зачастую требуют интенсивной терапии, степень
164 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
нарушения их метаболических процессов и функций пищеварительной системы
настолько велики, что обычная диетотерапия не способна значимо улучшить их
состояние. Именно поэтому при тяжёлых формах БЭН показано проведение ком-
плексной нутритивной поддержки с применением как энтерального, так и парен-
терального питания.
Парентеральное питание начального периода следует проводить постепенно с
применением исключительно аминокислотных препаратов и концентрированных
растворов глюкозы. Жировые эмульсии при БЭН добавляют в программы парен-
терального питания только спустя 5-7 дней от начала терапии из-за их недоста-
точного усвоения и высокого риска развития побочных эффектов и осложнений.
Во избежание опасности развития тяжёлых метаболических осложнений, таких
как синдром гипералиментации и синдром «возобновлённого питания» («refeeding
syndrome*), при БЭН необходимо сбалансированное и минимальное парентераль-
ное питание. Синдром «возобновлённого питания» — комплекс патофизиологи-
ческих и метаболических нарушений, вызванных последовательным истощением,
перенасыщением, сдвигом и нарушенным взаимодействием фосфорного, калиево-
го, магниевого, водно-натриевого и углеводного обмена, а также полигиповитами-
нозом. Последствия данного синдрома иногда бывают фатальными.
При тяжёлых формах БЭН наиболее оправданно постоянное энтеральное зон-
довое питание: непрерывное медленное поступление питательных веществ в ЖКТ
(желудок, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку) с их оптимальной утилиза-
цией, несмотря на патологический процесс. Скорость поступления питательной
смеси в ЖКТ не должна превышать 3 мл/мин, калорийная нагрузка — не более
1 ккал/мл, а осмолярность — не более 350 мосмол/л. Необходимо использовать
специализированные продукты. Наиболее оправданно применение смесей на
основе глубокого гидролизата молочного белка, обеспечивающих максимальное
усвоение питательных веществ в условиях значительного угнетения перевари-
вающей и всасывающей способности пищеварительного канала. Другое требова-
ние, предъявляемое к смесям для детей с тяжёлыми формами БЭН, — отсутствие
или низкое содержание лактозы, поскольку у этих детей отмечают выраженную
дисахаридазную недостаточность. При проведении постоянного энтерального
зондового питания следует соблюдать все правила асептики, а при необходимо-
сти — обеспечить стерильность питательной смеси, что возможно только при
применении готовых жидких питательных смесей. Поскольку энерготраты на
переваривание и усвоение питательных веществ гораздо ниже, чем при болюсном
введении питательной смеси, такой вид питания максимально оправдан. Этот вид
диетотерапии способствует улучшению полостного пищеварения и постепенному
повышению всасывающей способности кишки. Постоянное энтеральное зондовое
питание нормализует моторику верхних отделов ЖКТ. Белковый компонент (неза-
висимо полуэлементная или полимерная диета) при таком питании модулирует
секреторную и кислотообразующую функцию желудка, поддерживает адекватную
экзокринную функцию поджелудочной железы и секрецию холицистокинина,
обеспечивает нормальную моторику билиарной системы и предотвращает разви-
тие таких осложнений, как билиарный сладж и холелитиаз. Белок, поступающий
в тощую кишку, модулирует секрецию хемотрипсина и липазы. Длительность
периода постоянного энтерального зондового питания варьирует от нескольких
дней до нескольких недель в зависимости от выраженности нарушенной пищевой
толерантности (анорексии и рвоты). Постепенно повышая калорийность пищи
и изменяя её состав, осуществляют переход на болюсное введение питательной
смеси при 5-7-разовом дневном кормлении с постоянным зондовым кормлением
в ночное время. При достижении объёма дневных кормлений 50-70% постоянное
зондовое кормление полностью отменяют.
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 165
При средней и лёгкой степени тяжести БЭН проводят традиционную диетотера-
пию, основанную на принципе омоложения пищи и поэтапном изменении рациона
с выделением:
• этапа адаптационного, осторожного, минимального питания;
• этапа репарационного (промежуточного) питания;
• этапа оптимального или усиленного питания.
В период определения толерантности к пище осуществляют адаптацию ребёнка
к её необходимому объёму и проводят коррекцию водно-минерального и бел-
кового обмена. В репарационный период осуществляют коррекцию белкового,
жирового и углеводного обмена, а в период усиленного питания повышают энер-
гетическую нагрузку. При БЭН в начальные периоды лечения уменьшают объём
и увеличивают кратность кормления (табл. 7-8). Необходимый суточный объём
пищи у ребёнка с гипотрофией составляет 200 мл/кг, или 1/5 часть его фактиче-
ской массы тела. Объём жидкости ограничивают 130 мл/кг в сут, а при тяжёлых
отёках — 100 мл/кг в сут.
Таблица 7-8. Рекомендуемый режим кормления при белково-энергетической недостаточности на
этапе «Осторожное питание» (ВОЗ, 2003)
День Частота Разовый объём, мл/кг Суточный объём, мл/кг в сут
1-2 Через 2 ч 11 130
3-5 Через 3 ч 16 130
6-7+ Через 4 ч 22 130
При I степени БЭН адаптационный период обычно длится 2-3 дня. В первый
день назначают 2/3 необходимого суточного объёма пищи. В период выяснения
толерантности к пище её объём постепенно увеличивают. По достижении необ-
ходимого суточного объёма пищи назначают усиленное питание. При этом коли-
чество белков, жиров и углеводов рассчитывают на долженствующую массу тела
(допустим расчёт количества жиров на среднюю массу тела между фактической и
долженствующей). При II степени БЭН в первый день назначают 1/2-2/3 необ-
ходимого суточного объёма пищи. Недостающий объём пищи восполняют за счёт
приёма внутрь регидратационных растворов. Адаптационный период заканчива-
ется при достижении необходимого суточного объёма пищи.
На первой неделе переходного периода количество белков и углеводов рассчи-
тывают на массу, соответствующую фактической массе тела пациента плюс 5% её,
жиров — на фактическую массу. На второй неделе количество белков и углеводов
рассчитывают на фактическую массу плюс 10% её, жиров — на фактическую массу.
На третьей неделе кратность кормлений соответствует возрасту, количество белков
и углеводов рассчитывают на фактическую массу плюс 15% её, жиров — на факти-
ческую массу. На четвёртой неделе количество белков и углеводов рассчитывают
приблизительно на долженствующую массу тела, жиров — на фактическую.
В период усиленного питания содержание белков и углеводов постепенно увели-
чивают, их количество начинают рассчитывать на долженствующую массу, коли-
чество жиров — на среднюю массу между фактической и долженствующей. При
этом энергетическая и белковая нагрузка на фактическую массу тела превышает
нагрузку у здоровых детей. Это связано со значительным увеличением энергоза-
трат у детей в период реконвалесценции при БЭН (рис. 7-5). В дальнейшем диету
ребёнка приближают к нормальным параметрам за счёт расширения ассортимен-
та продуктов, увеличения суточного объёма принимаемой пищи и уменьшения
числа кормлений. Меняют состав применяемых смесей (табл. 7-9), увеличивают
калорийность и содержание основных питательных веществ. В период усиленного
Рис. 7-5. Энергетические затраты у детей на разных стадиях белково-энергетической недостаточ-
ности (Goulet 0., 1998, с модификацией).
питания используют гиперкалорические питательные смеси. Коррекцию потре-
бления белка проводят творогом, белковыми модулями; потребления жиров —
жировыми модульными смесями, сливками, растительным или сливочным мас-
лом; потребления углеводов — сахарным сиропом, кашами (по возрасту).
Таблица 7-9. Примерный состав молочных смесей* (ВОЗ, 2003)
F-75 (стартовая) F-100 (последующая) F-135 (последующая)
Энергия, ккал/100 мл 75 100 135
Белок, г/100 мл 0,9 2,9 3,3
Лактоза, г/100 мл 1,3 4,2 4,8
К, ммоль/100 мл 4,0 6,3 7,7
Na, ммоль/100 мл 0,6 1,9 2,2
Мд, ммоль/100 мл 0,43 0,73 0,8
Zn, мг/100 мл 2,0 2,3 3,0
Си, мг/100 мл 0,25 0,25 0,34
Доля энергии белков, % 5 12 10
Доля энергии жиров, % 36 53 57
Осмолярность, мосмол/л 413 419 508
* Для бедных развивающихся стран.
Объём кормления следует увеличивать постепенно под строгим контролем
состояния ребёнка (пульс и частота дыхания). Если в течение 2 последующих
4-часовых кормлений частота дыхания увеличивается на 5 в мин, а частота пульса
увеличивается на 25 и более в мин, то объём кормления снижают, а последующее
увеличение объёма разового кормления замедляют (16 мл/кг на кормление -
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 167
24 ч, затем 19 мл/кг на кормление — 24 ч, затем 22 мл/кг на кормление — 48 ч,
затем повышая каждое последующее кормление на 10 мл). При хорошей перено-
симости на этапе усиленного питания обеспечивают высококалорийное питание
(150-220 ккал/кг в сут) с повышенным содержанием нутриентов, однако количе-
ство белков не превышает 5 г/кг в сут, жиров — 6,5 г/кг в сут, углеводов — 14-16 г/
кг в сут. Средняя длительность этапа усиленного питания составляет 1,5-2 мес.
Основной показатель адекватности диетотерапии — прибавка массы тела. Хорошей
считают прибавку, превышающую 10 г/кг в сут, средней — 5-10 г/кг в сут и низкой —
менее 5 г/кг в сут. Возможные причины плохой прибавки массы тела:
• неадекватное питание (отсутствие ночных кормлений, неправильный рас-
чёт питания или без учёта прибавки массы, ограничение частоты или объёма
питания, несоблюдение правил приготовления питательных смесей, отсутствие
коррекции при грудном или обычном питании, недостаток ухода за ребёнком);
• дефицит специфических нутриентов, витаминов;
• текущий инфекционный процесс;
• психические проблемы (руминация, вызывание рвоты, отсутствие мотива-
ции, заболевания психики).
Девятый шаг предусматривает сенсорную стимуляцию и эмоциональную под-
держку. Дети с БЭН нуждаются в нежном, любящем уходе, ласковом общении
родителей с ребёнком, проведении массажа, лечебной гимнастики, регулярных
водных процедур и прогулках на свежем воздухе. С детьми необходимо играть в
течение не менее 15-30 мин в сут. Наиболее оптимальная температура воздуха для
детей с БЭН — 24-26 °C при относительной влажности 60-70%.
Десятый шаг предусматривает длительную реабилитацию, включающую:
• питание, достаточное по частоте и объёму, адекватное по калорийности
и содержанию основных нутриентов;
• хороший уход, сенсорную и эмоциональную поддержку;
• регулярные медицинские осмотры;
• адекватную иммунопрофилактику;
• витаминную и минеральную коррекцию.
Фармакотерапия тесно связана с диетической коррекцией. Заместительную
терапию назначают всем детям с БЭН. В состав этой терапии входят ферменты,
наиболее оптимальны микросферические и микрокапсулированные формы пан-
креатина. Ферментные препараты назначают длительно из расчёта 1000 ЕД/кг в
сут липазы в 3 приёма во время еды или в основные приёмы пищи. Обязательное
условие при лечении БЭН — назначение витаминно-микроэлементных препара-
тов (шаг 6). В фазу адаптации, а также в другие фазы при низкой толерантности
к пище или при отсутствии прибавки массы тела оправдано назначение инсулина
из расчёта 1 ЕД на 5 г в сочетании с внутривенным введением концентрированных
растворов глюкозы. В фазу восстановления метаболизма, при постоянной прибав-
ке массы тела для её закрепления и некоторой стимуляции показано назначение
других лекарственных средств с анаболическим эффектом:
• инозина — внутрь до еды по 10 мг/кг в сут в 2 приёма во второй половине дня
в течение 3-5 нед;
• оротовой кислоты, калиевой соли — внутрь до еды по 10 мг/кг в сут в 2 приё-
ма во второй половине дня в течение 3-5 нед в фазу усиленного питания при
удовлетворительной толерантности к пище (или на фоне приёма ферментных
препаратов), при плохой прибавке массы тела;
• левокарнитина — 20% раствор внутрь за 30 мин до еды по 5 капель (недоно-
шенным детям), по 10 капель (детям до года), по 14 капель (детям от 1 года
до 6 лет) 3 раза в день в течение 4 нед;
• или ципрогептадина внутрь по 0,4 мг/кг 1 раз в сут в 20-21 ч в течение 2 нед.
168 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
При выраженном дефиците массы тела и роста на фоне заместительной (базо-
вой) терапии витаминами и ферментами (в случае отставания костного возраста
от паспортного) назначают нандролон внутримышечно по 0,5 мг/кг 1 раз в мес
в течение 3-6 мес.
ПРОГНОЗ
При первичных алиментарно-зависимых формах БЭН прогноз, как правило,
благоприятный. Часто неблагоприятный прогноз отмечают у детей с вторичными
формами БЭН, особенно генетически детерминированными. Наиболее тяжёлый
прогноз характерен для хромосомной патологии. Так, при синдромах Патау и
Эдвардса в большинстве случаев дети не доживают до года.
ИЗБЫТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕ
Синоним — алиментарное ожирение.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Ожирение (лат. adipositas) — хроническое расстройство питания, характеризую-
щееся избыточным накоплением жировой ткани в организме.
В настоящее время термины «ожирение» и «избыточная масса тела» одинаково
часто используют в педиатрии, причём термин «избыточная масса тела» более
предпочтителен.
КОДЫ ПО МКБ-10
Е65-Е68. Ожирение и другие виды избыточности питания.
Е66. Ожирение.
Е66.0. Ожирение, обусловленное избыточным поступлением энергетических
ресурсов.
Е66.8. Другие формы ожирения.
Е66.9. Ожирение неуточнённое.
Е68. Последствия избыточности питания.
ЯППЛ^Г’Ш.ППГПЯ
В экономически развитых странах, включая Россию, 16% детей уже имеют
ожирение и 31% входят в группу риска по формированию этой патологии, встре-
чающейся у девочек чаще, чем у мальчиков.
По данным Европейского регионарного бюро ВОЗ (2007), за последние двад-
цать лет распространённость ожирения увеличилась в 3 раза, достигнув масштабов
эпидемии. По данным эпидемиологических исследований, при наличии ожирения
у отца вероятность его развития у детей составляет 50%, при наличии этой пато-
логии у матери — 60%, а при наличии у обоих родителей — 80%.
Причинами эпидемии ожирения считают изменение состава питания (увели-
чение потребления энергетически богатой пищи), пищевых привычек (питание
в фаст-фудах, частое использование готовых сухих завтраков), недостаточное
потребление фруктов и овощей, резкое уменьшение физической активности.
ПРОФИЛАК П!’<А
Ожирение, диагностированное в детском возрасте, сохраняется у 2/3 подрост-
ков, а частота его выявления возрастает в 3-4 раза.
Как установлено в ходе 10-летнего проспективного наблюдения за динамикой
основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, более половины
обследуемых сохранили избыточную массу тела и треть — гиперхолестеринемию;
у каждого четвёртого отмечен высокий уровень холестерина ЛПВП и у каждо-
го пятого — высокий уровень триглицеридов. Повышенное систолическое АД
через 10 лет оставалось таковым в 20,6%, а повышенное диастолическое АД —
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 169
в 15,8% случаев. Установлено, что частота повышенного АД у лиц мужского пола
увеличивается с 4,3% в 11-12 лет до 6,7% в 21-23 года, в 3 раза увеличивается
частота избыточной массы тела (с 4,3 до 13,5%); более чем в 4 раза — частота
низкого уровня холестерина ЛПВП (с 5,5 до 24,2%), резко возрастает частота
регулярного курения (с 0 до 67,7%). У каждого шестого в возрасте 21-23 лет уро-
вень холестерина повышен. Если в 11-12 лет более 70% обследуемых не имело
основных факторов риска, то в 21-23 года их количество достигает лишь 4,8%, а у
2/3 обследуемых в этом возрасте наблюдалось 2 и более факторов риска.
Выделяют 3 критических периода, определяющих высокую вероятность ожире-
ния во взрослой жизни.
Ранний возраст. Несмотря на возможность благоприятного исхода при нор-
мализации рациона питания в этот период, быстрое увеличение массы тела или
его имеющийся избыток на первом году жизни служит фактором риска развития
ожирения.
Препубертат (5-7 лет). Ожирение, развившееся в этот период, как правило,
оказывается стойким и предопределяет постоянное ожирение во взрослой жизни.
Подростковый возраст. Явное большинство подростков с избыточной массой
тела сохраняет её и во взрослом возрасте. Ожирение, развившееся на фоне нейро-
гормональной перестройки, в дальнейшем формирует осложнённое ожирение или
так называемый гипоталамический синдром периода полового созревания.
Учитывая вышесказанное, меры профилактики следует применять на всех
этапах развития ребёнка, особенно у детей с наследственной предрасположен-
ностью к ожирению. В период беременности рекомендуют исключение курения,
выполнение физических упражнений, контроль уровня глюкозы крови. До начала
беременности желательна нормализация массы тела женщины. В период новорож-
дённое™ и раннего возраста предпочтительно грудное вскармливание (хотя бы до
3 мес), позднее введение прикорма и подслащённых напитков.
В семье следует принимать пищу в фиксированное время и в отведённом для
питания месте. Нельзя пропускать приёмы пищи, особенно завтрак. Не рекомен-
дуют просмотр телевизора во время еды. Следует использовать маленькие тарелки
и убирать со стола посуду, где приготовлена пища, т.е. сразу накладывать порции.
Желательно избегать лишней сладкой и жирной пищи и подслащённых напитков.
Не следует держать телевизор в детской комнате, необходимо уменьшить время
просмотра телевизионных передач и компьютерных игр.
Профилактику необходимо продолжать и в школе, внедряя социальные и меди-
цинские программы здорового образа жизни.
СКРИНИНГ
Систематический (раз в квартал) мониторинг массо-ростовых показателей с
определением ИМТ, а также АД.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Общепринятой классификации ожирения в настоящее время нет. У взрослых
диагноз ожирения основан на расчёте ИМТ [отношение массы тела (в килограм-
мах) к росту человека (в метрах), возведённому в квадрат]. По ИМТ можно перео-
ценить тучность тренированных спортсменов или мускулистых детей, тем не менее
расчёт ИМТ - наиболее надёжный и достоверный метод определения избыточной
массы тела. Используют и другие методы оценки тучности, но они либо очень
дороги (УЗИ, КТ, МРТ, рентгеновская абсорбциометрия), либо требуют специ-
ального оборудования (калипер), либо плохо воспроизводятся (измерение объёма
талии и бёдер), либо не имеют нормативов для детского возраста (биоэлектриче-
ский импедансный анализ).
У детей оценку показателя ИМТ проводят с учётом возраста и пола по рекомендо-
ванным нормам. За норму массы тела принимают её значение для соответствующего
170 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
возраста. Эти нормативы рекомендованы ВОЗ (Expert Committee on Clinical Guidelines
for Overweight in Adolescent Preventive Services и European Childhood Obesity Group) в
качестве критерия для определения избыточной массы тела в детском возрасте.
В настоящее время антропометрические показатели оценивают преимуществен-
но 2 способами: параметрическим, или сигмальным, и непараметрическим — пен-
тильным.
Параметрическая шкала включает среднюю арифметическую («норму») и откло-
нения от неё, измеряемые величиной «сигма» (о — среднее квадратичное отклоне-
ние, standard deviation — SD). Для оценки степени отличия исследуемого параметра
от средних значений рассчитывают коэффициент стандартного отклонения (standard
deviation score — SDS). Показатель m±SD — область средних величин, свойственных
примерно 68% здоровых детей. Величина SDS составляет от +1 до -1.
При избыточной массе тела SDS соответствует +1-+2, при ожирении — +2 и
более. В группе детей с ожирением различают две подгруппы:
• умеренное ожирение — SDS = 2,02-2,35;
• морбидное (тяжёлое) ожирение — SDS = 2,36-3,52.
Имеются специальные программы, например Growth Analyser 3.5, Dutch Growth
Foundation, которые оценивают в единицах SDS.
Преимущество метода заключается в возможности оценки и описания резко
выраженных отклонений, чаще всего характеризующих эндокринную патологию.
Величины в пределах от +2 SD (SDS=+2) до -2 SD (SDS=-2) приблизительно соот-
ветствуют величинам от 97-го до 3-го центиля.
Центильные таблицы (или графики) показывают количественные границы
роста и массы тела у определённой доли, или процента (центиля), детей в зави-
симости от возраста. Поскольку центильный метод не ограничен характером рас-
пределения, он применим для оценки любых показателей. Метод прост в работе,
поскольку при использовании центильных таблиц, или графиков, исключены
какие-либо расчёты (см. табл. 7-10).
Таблица 7-10. Классфикация индекса массы тела у детей и подростков (ВОЗ)
Перцентили ИМТ по возрасту Диагноз
Меньше 5 Дефицит массы тела
5-84 Нормальная масса тела
85-94 Избыточная масса тела
95 и выше Ожирение
У детей первых 2 лет жизни используют перцентильные таблицы стандартов
роста, массы тела и окружности головы отдельно для девочек и мальчиков, состав-
ленные на основании измерения репрезентативной когорты детей европейской
популяции. Показатели роста и массы тела, полученные на указанной популяции
детей, полностью согласуются с данными И.М. Мазурина и соавт., полученными
при обследовании русской популяции детей.
Перцентили роста (массы тела, окружности головы) — средние значения
(медиана показателя соответствует 50 перцентиль) и отклонения от медианы,
3 перцентиль соответствует нижней границе нормы (-2 SD от среднего значения),
а 97 перцентиль — верхней границе нормы (+2 SD от среднего значения).
ЭТИОЛОГИЯ
У подавляющего большинства детей ожирение не связано с наследственными
или эндокринными болезнями, хотя роль наследственной предрасположенности
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 171
к ожирению считают установленной. Ведущее значение в формировании положи-
тельного энергетического баланса имеют генетически детерминированные осо-
бенности обмена веществ и строение жировой ткани:
• повышенное количество адипоцитов и их ускоренная дифференцировка из
фибробластов;
• врождённая повышенная активность ферментов липогенеза и сниженная —
липолиза;
• повышение интенсивности образования жира из глюкозы;
• сниженное образование лептина в адипоцитах или дефект рецепторов к
нему.
К повышению массы тела приводят:
• избыточное питание матери во время беременности;
• искусственное вскармливание ребёнка на первом году жизни;
• повышенное употребление высококалорийных продуктов питания промыш-
ленного производства;
• редкие приёмы пищи, преимущественно во второй половине дня;
• сформировавшаяся привычка к перееданию.
Хронический стресс (конфликты в семье, сложные детско-родительские отно-
шения, трудности при обучении в школе) практически всегда компенсируется
изменением пищевого поведения ребёнка в виде повышенного аппетита, учащения
приёмов пищи, больших объёмов принимаемой пищи. Роль пищевых привычек в
формировании ожирения у детей дошкольного и школьного возраста установлена.
К снижению физической активности приводят:
• сидячий образ жизни;
• длительный просмотр телепередач;
• увлечение компьютером;
• повсеместное использование автотранспорта с ограничением пешеходных
прогулок.
ПАТОГЕНЕЗ
Один из основных патогенетических механизмов развития ожирения у детей —
энергетический дисбаланс: энергия потребления превышает энергию расхода. Как
установлено в настоящее время, в основе патогенеза ожирения лежит не только
энергетический, но и дисбаланс нутриентов. Ожирение прогрессирует, если орга-
низм не способен обеспечить окисление поступающего жира.
Патогенез ожирения не зависит от его причины. Относительный или абсолют-
ный избыток пищи, особенно богатой углеводами, приводит к гиперинсулиниз-
му. Возникающая вследствие этого гипогликемия поддерживает чувство голода.
Инсулин — главный липогенетический гормон — способствует синтезу триглице-
ридов в жировой ткани, а также оказывает анаболическое действие (рост и диффе-
ренцировка жировой и костной ткани).
Избыточное накопление жира сопровождается вторичным изменением функции
гипоталамуса: повышением секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и
гиперкортицизмом, нарушением чувствительности вентромедиальных и вентро-
латеральных ядер к сигналам голода и сытости, перестройкой функции других
эндокринных желёз, центров терморегуляции, регуляции АД, нарушением секре-
ции нейропептидов и моноаминов ЦНС, пептидов ЖКТ и т.д.
Ожирение рассматривают как хронический воспалительный процесс, в его гене-
зе важную роль играют цитокины жировой ткани: ФНО-а, интерлейкины (1,6,8),
а также изменения липидного состава сыворотки крови и активация процессов
липопероксидации.
Адипоциты жировой ткани выделяют лептин, ферменты, регулирующие липо-
протеиновый метаболизм (липопротеиновую липазу, гормоночувствительную
172 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
липазу), и свободные жирные кислоты. Существует механизм обратной связи
между уровнем лептина и выработкой гипоталамического нейропептида Y.
Проникнув в гипоталамус, лептин контролирует потребление пищи через лимби-
ческую долю и ствол мозга. Однако при нарушении функционального состояния
системы, контролирующей массу тела, и сниженной чувствительности лептиновых
рецепторов гипоталамуса «пищевой центр» не реагирует на лептин и чувство насы-
щения после приёма пищи отсутствует. Содержание лептина в организме связано
с содержанием инсулина.
В регуляции деятельности центров голода и насыщения участвуют инсулин,
холецистокинин, а также биогенные амины: норадреналин и серотонин, играющие
важную роль не только в регуляции собственно приёма пищи, но и в выборе про-
дуктов, наиболее предпочтительных для данного человека. В реализации механиз-
ма пищевого термогенеза участвуют тиреоидные гормоны. Активное регуляторное
воздействие на пищевое поведение оказывают энтеральные гормоны двенадцати-
перстной кишки. При низкой концентрации энтеральных гормонов аппетит после
приёма пищи не снижается.
Повышение аппетита может быть связано с высокой концентрацией нейро-
пептида-х или эндогенных опиатов (эндорфинов).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Анамнез
Анамнестические диагностические критерии:
• сахарный диабет (в том числе гестационный), метаболический синдром у
матери, ожирение у родственников;
• большая масса тела у ребёнка при рождении;
• масса тела при рождении менее 2500 г;
• ранний возраст перестройки жировой ткани (быстрое увеличение ИМТ к
5-6 годам);
• высококалорийное питание преимущественно во второй половине дня, при-
вычка к перееданию.
Физикальное обследование
Диагностические критерии:
• определение ИМТ;
• признаки избыточного развития подкожно-жировой клетчатки, определён-
ный характер распределения жира;
• признаки трофических нарушений кожи;
• симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, пищеварения (ГЭРБ,
стеатогепатит), органов дыхания (апноэ во сне), опорно-двигательного аппа-
рата;
• симптомы нарушения полового развития: признаки ложной гинекомастии и
гипогенитализма у мальчиков;
• проявления психопатических, невротических и вегетативных нарушений.
Лабораторные исследования
Результаты общего анализа крови и мочи не имеют специфических изменений.
Биохимический анализ крови обнаруживает:
• повышение уровня холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плот-
ности, свободных жирных кислот;
• снижение содержания липопротеинов высокой плотности;
• ацидоз;
• гиперинсулинемический тип гликемической кривой.
Проводят исследование крови на гормоны (по показаниям).
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 173
Инструментальные исследования
Исследование включает:
• ЭКГ, кардиоинтервалографию;
• УЗИ органов брюшной полости и почек, щитовидной железы;
• фиброгастродуоденографию;
• МРТ головного мозга;
• исследование функции внешнего дыхания.
Проводят суточный мониторинг АД.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику избыточной массы тела проводят с различны-
ми формами вторичного ожирения, вызванного:
• генетическими синдромами, протекающими с ожирением:
❖ Прадера-Вилли;
❖ Шерешевского-Тернера;
❖ Дауна;
❖ Лоуренса-Муна-Барде-Бидля;
❖ Альстрома;
❖ Карпентера;
• мутацией гена рецептора лептина или меланокортина 4;
• миодистрофией;
• миелодисплазией;
• дефицитом про-опиомеланокортина;
• псевдогипопаратироидизмом;
• органическими поражениями ЦНС, ассоциированными с повреждением ядер
вентромедиальной и латеральной областей гипоталамуса, регулирующих
аппетит и насыщение;
• последствиями черепно-мозговой травмы;
• эндокринными заболеваниями:
❖ гипотиреозом;
❖ гипогонадизмом;
❖ гиперкортицизмом;
❖ гиперинсулинизмом;
❖ юношеским диспитуитаризмом;
• ятрогенными факторами: использованием некоторых лекарственных препа-
ратов (например, анаболиков, ГК).
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Детям с ожирением необходима консультация медицинского генетика и эндо-
кринолога для исключения наследственных и эндокринных заболеваний, тре-
бующих специализированного лечения. При наличии у детей аффективных рас-
стройств показана консультация медицинского психолога и психиатра. Если у
ребёнка имеются проявления сердечной аритмии, рекомендована консультация
кардиолога.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Избыточная масса тела.
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения: достижение энергетического равновесия между потреблением
энергии и её расходом. Критерием эффективности лечения ожирения у детей слу-
жит снижение массы тела. Необходимое условие проведения диетотерапии во всех
возрастных группах — расчёт питания по белкам, жирам, углеводам, а также по
калориям с сопоставлением фактического и рекомендуемого потребления.
174 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
Детям, склонным к ожирению, родившимся с большой массой тела или имею-
щим большие прибавки массы тела, в качестве первого прикорма вводят овощные
пюре с ограничением картофеля. При введении второго и третьего прикорма кашу
(преимущественно гречневую или овсяную) дают не более одного раза в день. Для
улучшения вкуса растворимых каш (без соли и сахара) рекомендуют добавлять
яблоки, тыкву, морковь (при отсутствии аллергических реакций) и сухофрукты.
Готовые фруктовые соки и пюре желательно приобретать без сахара. Менее слад-
кие овощные соки предпочтительнее фруктовых.
Лечение ожирения у детей первого года жизни состоит исключительно в дието-
терапии. Рекомендуют строгое соблюдение возрастных норм питания, исключение
сладкого, «перекусов» и сладких напитков.
Рацион ребёнка старше года должен содержать мясо нежирных сортов (говя-
дину, телятину, мясо кролика, цыплят, кур), рыбу тресковых пород и яйца. Детям
с избыточной массой тела необходимо ежедневно получать молоко и молочные
продукты (предпочтительно в виде кисломолочных напитков, например, кефира,
лучше пониженной жирности, простокваши), нежирный творог, сыры. Следует
ограничить употребление молока и молочных продуктов с повышенным содер-
жанием жира (молока 6% жирности, сливок, сметаны, некоторых жирных сортов
сыра). Желательно употреблять в пищу овощи с низким содержанием углеводов
(капусту, огурцы, редис, салат, томаты), несладкие фрукты, соки, ягоды, зерновой
хлеб и хлебобулочные изделия из муки грубого помола. Необходимо ограничивать
употребление сахара, мёда, варенья, выпечки, копчёностей, тугоплавких жиров.
В рационе детей с избыточной массой тела после 3 лет возможны некоторые
ограничения, не затрагивающие суточных потребностей растущего организма в
белках, жирах, углеводах и витаминах. Ограничение количества жира в рационе
зависит от степени избыточной массы тела ребёнка (в пределах 15-30%). Для
снижения аппетита и притупления чувства голода исключают вкусовые при-
правы, пряности, экстрактивные вещества, острые, копчёные и солёные закуски.
Максимально ограничивают употребление фаст-фуда и сладких газированных
напитков.
Принцип питания школьников, страдающих избыточной массой тела, такой же,
как у детей дошкольного возраста. Соблюдения элиминационных диет не реко-
мендуют, так как при этом ребёнок лишается питательных веществ, необходимых
для оптимального роста и развития. Детям необходимо заниматься каким-либо
видом спорта, связанным с активными движениями: плаванием, лыжами и др. При
большой степени ожирения необходимы занятия лечебной физкультурой.
Диетотерапия у подростков основана на осознании её необходимости и изме-
нения образа жизни при соблюдении адекватного поступления в организм эссен-
циальных нутриентов. Не следует применять агрессивных и жёстких методов
воздействия, связанных с напряжёнными физическими упражнениями или стро-
гой диетой, а изменение образа жизни требует обязательного активного участия
родителей.
Обучение навыкам самоконтроля побуждает детей устанавливать собственные
цели, касающиеся режима питания (контроль над количеством и составом при-
нимаемой пищи, а также за теми, кто разделяет с ними трапезу), массы тела и
физических упражнений.
В подростковом возрасте можно предложить план питания на 1500 ккал (то есть
на 12 углеводных единиц — УЕ), изменяемый в зависимости от индивидуальных
особенностей пациента и целей лечения.
ПРОГНОЗ
Прогноз для жизни благоприятный.
ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ 175
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение главы авторы обращают внимание практикующих врачей на
неоправданно широкое использование описательных диагнозов и терминов,
отсутствующих в МКБ-10:
• «нормотрофия» («эйтрофия», предложен туром);
• «гипоплазия» (предложен Сперанским);
• «гипотрофия» (введён в 1900 г.).
При работе с детьми до 1,5-2 лет педиатры применяют термин «паратрофия».
Паратрофия («мучная болезнь», «мучное расстройство питания», псевдоупи-
танность) впервые описана А. Черни у детей, переведённых на одностороннее
питание мучными продуктами (мучные отвары или супы без добавок масла и
молока) вследствие недостатка молока. Этот термин лишь констатирует наличие
у ребёнка избыточной массы тела. В подавляющем большинстве случаев при-
чиной излишней массы тела служит переедание в сочетании с недостаточной
подвижностью.
В качестве симптомов отмечают:
• повышенную гидрофильность тканей;
• мышечную гипотонию;
• снижение тургора тканей;
• бледность и пастозность кожи;
• нарушение терморегуляции;
• вялость;
• низкую активность;
• неустойчивость эмоционального тонуса;
• поверхностный сон;
• отставание в психомоторном развитии;
• избирательный аппетит;
• частые инфекционные заболевания с затяжным течением.
Респираторные заболевания нередко рецидивируют, протекают с бронхооб-
структивным синдромом. У многих детей наблюдают аллергодерматозы.
В большинстве случаев выраженность паратрофии уменьшается после того, как
ребёнок начинает ходить.
Возможные причины патологической прибавки массы тела у детей раннего воз-
раста:
• макросомия новорождённых;
• синдром Беквита-Видемана;
• гипотиреоз;
• гиперкортицизм;
• тимомегалия;
• адреногенитальный синдром.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. — М.: Универсум
Паблишинг, 2006. — С. 448-475.
Доценко В.А., Мосийчук Л.В., Парамонов А.Е. Ожирение у детей и подростков: современ-
ные аспекты // Вопросы детской диетологии. — 2004. — Т. 2. — № 3. — С. 25-32.
Основы клинического питания: Материалы лекций для курсов Европейской ассоциации
парентерального и энтерального питания: Пер. с англ. / Di. ред. Л. Соботка. — 2-е изд. —
Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. — 416 с.
Оценка питательного статуса у детей: Пособие для врачей / Под ред. проф. Л.Е. Цыпина,
проф. А.А. Корсунского. — М.: РГМУ, 2005. — 44 с.
Современные специальные энтеральные питательные смеси и алгоритмы их применения
в нутритивной поддержке у детей при оказании неотложной медицинской помощи: Учебное
пособие для врачей. — М.: РГМУ, 2006. — 68 с.
176 ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ
Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. — 6-е изд.: В 2 т. — Т. 2. — СПб.: Питер, 2007. -
С. 477.
Baird J. et al. Being big or growing fast: systematic review of size and growth in infancy and later
obesity // British Medical Journal. — 2005. — 331:929.
Pediatric nutrition in chronic diseases and developmental disorders: prevention, assessment, and
treatment / Edited by Shirley Walberg Ekvall, Valli Ekvall. — 2 ed. — New York: Oxford University
Press. — 2005. — 532 p.
World Health Organization: Guigelines for the inpatient treatment of severely malnurished
children. — Geneva: WHO, 2003.
Глава 8
Иммунопрофилактика
ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ОРГАНИЗАЦИИ И ПРОВЕДЕНИЮ
ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК (НА ОСНОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОГО
ЗАКОНА № 157-ФЗ ОТ 17.09.98 «ОБ ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ
ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ», А ТАКЖЕ ИЗМЕНЕНИЙ, ВНЕСЁННЫХ
В СТАТЬИ ЗАКОНОВ ОТ 07.08.2000 № 122-ФЗ, ОТ 10.01.2003
№ 15-ФЗ, ОТ 22.08.2004 № 122-ФЗ)
Профилактические прививки проводят государственные, муници-
пальные, частные организации здравоохранения, а также граждане,
занимающиеся частной медицинской практикой, при наличии лицен-
зии на данный вид деятельности в области иммунопрофилактики.
Российская Федерация обеспечивает финансирование противо-
эпидемических мероприятий, осуществляемых в целях предупрежде-
ния, ограничения распространения и ликвидации инфекционных
болезней, а также проведения профилактических прививок, вклю-
чённых в Национальный календарь профилактических прививок.
Национальный календарь профилактических прививок включает
прививки против гепатита В, дифтерии, коклюша, кори, краснухи,
полиомиелита, столбняка, туберкулёза, эпидемического паротита,
гриппа. Указанные профилактические прививки проводят всем граж-
данам Российской Федерации в сроки, установленные Национальным
календарём профилактических прививок, утверждённым федераль-
ным органом исполнительной власти в области здравоохранения.
Профилактические прививки проводят гражданам, не имеющим
медицинских противопоказаний, с согласия граждан, родителей
или иных законных представителей несовершеннолетних и лиц,
признанных недееспособными в порядке, установленном законо-
дательством Российской Федерации. Профилактические прививки
проводят в строгом соответствии с инструкциями по применению
препаратов.
Порядок проведения профилактических прививок
(методические указания 3.3.1889-04)
К проведению профилактических прививок допускают медицин-
ский персонал, обученный технике проведения прививок, приёмам
неотложной помощи в случае развития поствакцинальных реакций
и осложнений. К проведению иммунизации против туберкулёза
допускают медицинский персонал, прошедший соответствующую
подготовку, подтверждаемую ежегодно обновляемой справкой-
допуском.
178 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Медицинские иммунобиологические препараты, применяемые для иммуно-
профилактики, включая зарубежные, подлежат обязательной сертификации
(табл. 8-1).
Таблица 8-1. Перечень отечественных и зарубежных вакцин, зарегистрированных в Российской
Федерации
Наименование препарата Фирма-производитель, страна
Отечественные вакцины для профилактики инфекций Национального календаря прививок
Вакцина для профилактики туберкулёза (БЦЖ*) — живая лиофилизированная туберкулёзная вакцина Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики туберкулёза (БЦЖ-М*) — живая лиофилизированаая туберкулёзная вакцина с уменьшенным числом микробных клеток Медгамал (филиал НИИ микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН ГУ), Россия
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В — вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая Комбиотех НПК ЗАО, Россия
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В — вакцина против гепатита В ДНК рекомбинантная Вирион НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики вирусного гапатита В (Регевак В*) «МТХ» ЗАО, Россия
Вакцина для профилактики гепатита В, дифтерии и столб- няка (Бубо-М*) Комбиотех НПК ЗАО, Россия
Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша, столбняка и гепатита В (Бубо-Кок‘) Комбиотех НПК ЗАО, Россия
Анатоксин дифтерийно-столбнячный (АДС*) Микроген НПО ФГуп, Россия
Анатоксин дифтерийно-столбнячный (АДС-М*) Микроген НПО ФГуп, Россия
Анатоксин дифтерийный (АД-М*) Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбня- ка (АКДС*) - цельноклеточная Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики полиомиелита — вакцина полио- миелитная пероральная 1,2,3-го типов* Предприятие по производству бактерий- ных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики кори — вакцина коревая культу- ральная живая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики паротита — вакцина паротитная культуральная живая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики кори и паротита — вакцина паротитно-коревая культуральная живая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] + Азоксимера бромид (Гриппол*) — гриппозная субъединичная инактивированная Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Грипповак*) — гриппозная цельновирионная инактивированная НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия
иммунопрофилактика ng
Продолжение табл. 8-1
Вакцина для профилактики гриппа [живая] — моновакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная для детей от 3 лет и взрослых* Микроген НПО ФГуп, Россия
Отечественные вакцины для профилактики инфекций Национального календаря прививок, применяемые по эпидемическим показаниям
Вакцина для профилактики бешенства (Кокав*) Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики бешенства (Рабивак-Внуково-32*) Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики бруцеллёза — вакцина бруцел- лезная живая сухая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики брюшного тифа — вакцина брюшнотифозная спиртовая сухая* Россия
Вакцина для профилактики брюшного тифа (Вианвак*) — брюшнотифозная полисахаридная жидкая ГритвакООО, Россия
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А (Геп-А- ин-Вак‘) Вектор-БиАльгам ЗАО, Россия
ГЕП-А-ин-ВАК-Пол₽ — вакцина гепатитная А с иммуномодуля- тором полиоксидонием
Вакцина для профилактики жёлтой лихорадки — вакцина жёлтой лихорадки живая сухая* Предприятие по производству бактерий- ных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики ку-лихорадки — вакцина ку-лихорадки М-44 живая сухая накожная Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики лептоспироза — вакцина лепто- спирозная концентрированная инактивированная жидкая* Ростовский НИИ микробиологии и парази- тологии ГП, Россия
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита — вак- цина клещевого энцефалита культуральная очищенная концен- трированная инактивированная сухая* для детей и взрослых Предприятие по производству бактерий- ных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН ФГуп, Россия
ЭнцеВир'— вакцина клещевого энцефалита жидкая
Вакцина для профилактики менингококковых инфекций — вакцина менингококковая группы А полисахаридная сухая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики сибирской язвы — вакцина сиби- реязвенная живая сухая для подкожного и скарификационного применения* НИИ микробиологии Министерства обороны РФ, Россия
Вакцина для профилактики сибирской язвы — вакцина сибиреязвенная комбинированная жидкая для подкожного при- менения* Россия
Вакцина для профилактики туляремии — вакцина туляремий- ная живая сухая* Микроген НПО ФГуп, Россия
Вакцина для профилактики холеры — вакцина холерная бивалентная химическая таблетированная* Противочумный ВНИИ
*180 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Продолжение табл. 8-1
Вакцина для профилактики холеры — вакцина холерная (Холероген-анатоксин и О-антиген) сухая* Россия
Вакцина для профилактики чумы — вакцина чумная живая сухая* Россия
Вакцина для профилактики чумы — вакцина чумная живая сухая для орального применения* Россия
Зарубежные вакцины
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В (Энджерикс В*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (ФлЮАрикс*) СмитКляйн Бичем фарма, Германия
Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита (Приорикс*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Эрвевакср - вакцина живая аттенуированная вакцина штамм RA 27/3 против краснухи
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А (Хаврикс*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбня- ка (Инфанрикс*), АКДС (бесклеточная) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Вакцина для профилактики менингококковых инфекций (Менцевакс ACWY*) — инактивированная вакцина против менин- гококковой инфекции серогрупп ACWY ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Вакцина для профилактики вирусных гепатитов А и В (Твинрикс*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Тританрикс*”— инактивированная вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В
Вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus Influenzae (Хмберикс*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Ротарикс*” — вакцина против ротавирусной инфекции
Вакцина для профилактики ветряной оспы (Варилрикс*) ГлаксоСмитКляйн, Бельгия
Церварикс*р — инактивированная вакцина против папиллома- вируса человека
Вакцина для профилактики кори (Рувакс*) Авентис Пастер, Франция
Рудивакср — живая вакцина для профилактики краснухи
Вакцина для профилактики полиомиелита (Имовакс Полно*) Санофи Пастер, Франция
Пентаксим*р — инактивированная бесклеточная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции типа b
Д.Т. Вакср — адсорбированная вакцина для профилактики дифте- рии и столбняка
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 181
Продолжение табл. 8-1
Имовакс ДТ адюльтр — адсорбированная вакцина для профи- лактики дифтерии и столбняка для ревакцинации взрослых
Вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophflus Influenzae (Акт-хиб*) Авентис Пастер, Франция
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Ваксигрип*) Авентис Пастер, Франция
Вакцина для профилактики менингококковых инфекций — полисахаридная менингококковая вакцина А+С* Авентис Пастер, Франция
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А (Аваксим) Авентис Пастер, Франция
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций (Пневмо 23х) Авентис Пастер, Франция
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В (Эувакс В*) Эл Джи Лайф Саенсис, Корея
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Агриппал S1*) Кайрон С.р.Л. Италия
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Бе гривах*) Кайрон Беринг Гмбх и Ко, КГ, Германия
Рабипур*’ — антирабическая вакцина
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита (Энцепур - взрослый*") — инактивированная вакцина против клещевого энцефалита (>12 лет)
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита (Энцепур детский*) (02 лет) Новартис Вакцине и Д иагностике Гмбх и Ко, КГ, Германия
Менюгейт*р — инактивированная вакцина против менингокок- ковой инфекции серогруппы С
Триацелювакс КДС*Р — инактивированная бесклеточная вак- цина против коклюша, дифтерии, столбняка
Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита (М-М-Р П‘) Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А (Вакта*) Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Н-В-Вакср — инактивированная вакцина против гепатита В
Гардасилр — инактивированная вакцина против папилломави- руса человека
Варивакс*р — живая вакцина против ветряной оспы
Пневмовакс 23*р — инактивированная вакцина против пневмо- кокковой инфекции
Ротатек*р — вакцина против ротавирусной инфекции
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Инфлексал V*) Берна Биотех ЛТД, Швейцария
182 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Окончание табл. 8-1
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита (ФСМЕ-Иммун*) Бакстер АГ, Австрия
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита (ФСМЕ-Иммун Джуниор*) (6 мес-16 лет) Бакстер АГ, Австрия
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Инфлювак*) Солвей Фармасьютикалс Б.В., Нидерланды
Живая вакцина против кори, паротита и краснухи”
Вакцина для профилактики краснухи — вакцина против крас- нухи живая аттенуированная* Серум Инститьют оф Индия Лтд, Индия
И.П.Ген Вак В” — рекомбинантная вакцина для профилактики гепатита В
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В (Шанвак-В*) Шанта Биотехнике Пвт Лтд, Индия
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В (Биовак-В*) Вокхард Лтд, Индия
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В (Эбербиовак НВ*) Центр генной инженерии и биотехнологии, Куба
Кими-хиб” — инактивированная вакцина против гемофильной инфекции типа b
Флюваксин” — инактивированная вакцина субъединичная для профилактики гриппа
* В настоящее время проходят регистрацию.
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК (НА ОСНОВАНИИ
ПРИЛОЖЕНИЯ К ПРИКАЗУ М3 И СР № 673 ОТ 30.10.2007 «О ВНЕСЕНИИ
ИЗМЕНЕНИЙ В ПРИКАЗ МИНЗДРАВА РОССИИ ОТ 27.06.2001 г. № 229
«О НАЦИОНАЛЬНОМ КАЛЕНДАРЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК И КАЛЕНДАРЕ
ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК ПО ЭПИДЕМИЧЕСКИМ ПОКАЗАНИЯМ»)
Национальный календарь профилактических прививок включает профи-
лактические прививки против гепатита В, дифтерии, коклюша, кори, красну-
хи, полиомиелита, столбняка, туберкулёза, эпидемического паротита, гриппа
(табл. 8-2).
Таблица 8-2. Национальный календарь профилактических прививок
Возраст Наименование прививки
Новорождённые (в первые 24 ч жизни) Первая вакцинация против гепатита В’-3 4
Новорождённые (3-7-й день жизни) Вакцинация против туберкулёза (БЦЖ-М или БЦЖ)2
1 мес Вторая вакцинация против гепатита В3 (дети из групп риска)
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 183
Продолжение табл. 8-2
2 мес Третья вакцинация против гепатита В3 (дети из групп риска)
Змее Вторая вакцинация против гепатита В4. Первая вакцинация против дифтерии, коклюша, столб- няка, полиомиелита9
4,5 мес Вторая вакцинация против дифтерии, коклюша, столб- няка, полиомиелита9
6 мес Третья вакцинация против гепатита В4, против дифте- рии, коклюша, столбняка, полиомиелита5
12 мес Четвёртая вакцинация против гепатита В3 (дети из групп риска). Вакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита
18 мес Первая ревакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита
20 мес Вторая ревакцинация против полиомиелита
6 лет Ревакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита
6-7 лет Вторая ревакцинация против дифтерии, столбняка
7 лет Ревакцинация против туберкулёза (БЦЖ)2
14 лет Третья ревакцинация против дифтерии, столбняка. Третья ревакцинация против полиомиелита. Ревакцинация против туберкулёза (БЦЖ)2
Взрослые от 18 лет Ревакцинация против дифтерии, столбняка каждые 10 лет от момента последней ревакцинации
Дети от 1 года до 17 лет, взрослые от 18 до 55 лет, не привитые ранее Вакцинация против гепатита В
Дети от 1 года до 17 лет, не болевшие, не при- витые, привитые однократно против краснухи; девушки от 18 до 25 лет, не болевшие, не привитые ранее Иммунизация против краснухи
Дети, посещающие дошкольные учреждения, уча- щиеся 1-11-х классов, студенты высших профес- сиональных и средних профессиональных учебных заведений; взрослые некоторых професссий {работ- ники медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной сферы и др.), взрослые старше 60 лет Вакцинация против гриппа*
Подростки и взрослые в возрасте до 35 лет, не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилактических прививках против кори; контакт- ные лица из очагов заболевания, не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилакти- ческих прививках против кори без ограничения по возрасту Иммунизация против кори
184 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Окончание табл. 8-2
1 Вакцинацию против вирусного гепатита В проводят всем новорождённым в первые 24 ч жизни, включая
детей, рождённых здоровыми матерями, и детей группы риска. Группа риска включает детей родившихся от
больных вирусным гепатитом В, перенёсших вирусный гепатит В в III триместре беременности, не имеющих
результатов обследования на маркёры гепатита В и носительниц HBgAg. К группе риска также относят детей,
рождённых от наркозависимых матерей и матерей, в семьях которых есть носитель HBgAg, больной острым
вирусным гепатитом В или хроническими вирусными гепатитами (далее группы риска).
2 Вакцинацию новорождённых против туберкулёза проводят вакциной БЦЖ-М; вакцинацию новорождённых
против туберкулёза проводят вакциной БЦЖ в субъектах Российской Федерации с показателями заболевае-
мости, превышающими 80 на 100 тыс. населения, а также при наличии в окружении новорождённого больных
туберкулёзом.
Ревакцинацию против туберкулёза проводят детям с отрицательной туберкулиновой пробой, не инфицирован-
ным микобактериями туберкулёза в 7 и 14 лет.
В субъектах Российской Федерации с показателями заболеваемости туберкулёзом, не превышающими 40 на
100 тыс. населения, ревакцинацию против туберкулёза в 14 лет проводят туберкулиноотрицательным детям,
не получившим прививку в 7 лет.
3 Вакцинацию против вирусного гепатита В проводят по схеме 0-1-2-12 (первая доза — в первые 24 ч
жизни; вторая — в возрасте 1 мес; третья — 2 мес, четвёртая —12 мес) новорождённым детям из группы
риска.
4 Вакцинацию против вирусного гепатита В проводят по схеме 0-3-6 (первая доза — в момент начала вак-
цинации; вторая — через 3 мес после первой прививки; третья — через 6 мес от начала иммунизации) всем
детям, не относящимся к группам риска.
5 Вакцинацию против полиомиелита проводят вакциной для профилактики полиомиелита инактивированной
троекратно всем детям первого года жизни.
* Предпочтительней субъединичные вакцины вследствие их минимальной реактогенности
(например, Инфлювак).
Примечания:
• Иммунизацию в рамках Национального календаря профилактических при-
вивок проводят вакцинами отечественного и зарубежного производства, заре-
гистрированными и разрешёнными к применению в Российской Федерации в
установленном порядке в соответствии с инструкциями по их применению.
• Для проведения иммунизации детей первого года жизни против гепатита
В рекомендуют использовать вакцину, не содержащую консервант (тиомерсал).
• Вакцинацию против вирусного гепатита В по схеме 0-1-6 (первая доза — в
момент начала вакцинации; вторая — через 1 мес после первой прививки;
третья — через 6 мес от начала иммунизации) проводят детям, не получившим
прививки в возрасте до 1 года и не относящимся к группам риска, а также под-
росткам и взрослым, не привитым ранее.
• Применяемые в рамках Национального календаря профилактических приви-
вок вакцины (кроме БЦЖ, БЦЖ-М) можно вводить с интервалом в 1 мес или
одновременно разными шприцами в разные участки тела.
• При нарушении срока начала прививок их проводят по схемам, предусмо-
тренным Национальным календарём профилактических прививок и в соот-
ветствии с инструкциями по применению препаратов.
• Иммунизацию детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, осу-
ществляют в рамках Национального календаря профилактических прививок
(по индивидуальному графику прививок) и в соответствии с инструкциями по
применению вакцин и анатоксинов.
• Иммунизацию детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, прово-
дят с учётом следующих факторов: вида вакцины (живая, инактивированная),
наличия иммунодефицита, возраста ребёнка, сопутствующих заболеваний.
• Все инактивированные вакцины (анатоксины), рекомбинантные вакцины
вводят детям, рождённым ВИЧ-инфицированными матерями, в том числе
ВИЧ-инфицированным детям вне зависимости от стадии заболевания и числа
СП4+-лимфоцитов.
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 185
• Живые вакцины вводят детям с установленным диагнозом «ВИЧ-инфекция»
после иммунологического обследования для исключения иммунодефицит-
ного состояния. При отсутствии иммунодефицита живые вакцины вводят в
соответствии с Национальным календарём профилактических прививок. При
наличии иммунодефицита введение живых вакцин противопоказано.
• Через 6 мес после первичного введения живых вакцин против кори, эпидеми-
ческого паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных осуществляют оценку
уровня специфических антител и при их отсутствии вводят повторно дозу
вакцины с предварительным лабораторным контролем иммунного статуса.
ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Профилактические прививки проводят в прививочных кабинетах лечебно-
профилактических организаций, детских дошкольных образовательных учрежде-
ний, медицинских кабинетах общеобразовательных учебных учреждений (специ-
альных образовательных учреждений), здравпунктах организаций при строгом
соблюдении требований, установленных нормативными и методическими доку-
ментами.
При необходимости территориальные органы исполнительной власти в обла-
сти здравоохранения по согласованию с центрами государственного санитарно-
эпидемиологического надзора могут принять решение о проведении профилакти-
ческих прививок на дому или по месту работы силами прививочных бригад.
Профилактические прививки проводят по назначению врача (фельдшера).
Перед прививкой собирают анамнез, изучают медицинские документы, прово-
дят опрос лиц, подлежащих иммунизации, и/или их родителей, опекунов.
Лиц, подлежащих иммунизации, предварительно осматривает врач (фельдшер)
с учётом анамнестических данных (предшествующие заболевания, реакции на про-
ведённые ранее прививки, наличие аллергических реакций на лекарственные препа-
раты, продукты и др.). При необходимости перед прививкой проводят медицинское
обследование. Непосредственно перед прививкой измеряют температуру тела.
Для профилактических прививок используют одноразовые шприцы и иглы.
Профилактические прививки проводят медицинские работники, обученные
правилам организации и технике проведения прививок, а также приёмам неотлож-
ной помощи в случае возникновения поствакцинальных осложнений.
При хранении и использовании вакцин и других иммунобиологических препа-
ратов строго соблюдают требования нормативных и методических документов.
Проводят профилактические прививки в соответствии с утверждённым планом.
Кабинет для проведения профилактических прививок обеспечивают необходи-
мым оборудованием и оснащением. В кабинете должны быть необходимые доку-
менты, наборы для неотложной помощи и противошоковой терапии с инструкци-
ей по их применению.
Прививки против туберкулёза и туберкулинодиагностику проводят в отдельных
помещениях, а при их отсутствии — на специально выделенном столе, отдельны-
ми инструментами, которые используют только для этих целей. Для вакцинации
БЦЖ и биологических проб выделяют опредёленные день или часы.
Не допускают проведение профилактических прививок в перевязочных и про-
цедурных кабинетах.
Уборку прививочного кабинета производят 2 раза в день с использованием
дезинфекционных средств. Один раз в неделю проводят генеральную уборку при-
вивочного кабинета.
МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Необходима систематическая подготовка медицинских работников по вопро-
сам вакцинопрофилактики населения.
186 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Ответственный за проведение профилактических прививок медицинский
работник визуально проверяет целостность ампулы или флакона, качество вводи-
мого препарата и его маркировку.
Вскрывают ампулы, растворяют лиофилизированные вакцины в соответствии с
инструкцией к препарату, строго соблюдая правила асептики и холодовой цепи.
Вводят иммунобиологические препараты одноразовым шприцем и одноразовой
иглой, соблюдая правила асептики. В случае одновременного проведения несколь-
ких прививок (кроме БЦЖ) каждую вакцину вводят отдельным одноразовым
шприцем и иглой в разные части тела.
Место введения вакцины обрабатывают 70% раствором спирта, если нет иных
указаний в инструкции по её применению (эфиром — при постановке реакции
Манту или введении БЦЖ) и другими средствами, разрешёнными к применению
для этих целей в установленном порядке.
Вакцину вводят в дозе, строго соответствующей инструкции по применению
препарата, в положении пациента лёжа или сидя во избежание падения при обмо-
рочном состоянии.
За пациентом, получившим профилактическую прививку, наблюдают в течение
срока, определённого инструкцией по применению препарата (>30 мин).
ТЕХНИКА ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Вакцины, используемые в рамках Национального Календаря профилакти-
ческих прививок и Календаря прививок по эпидемическим показаниям, вводят
внутрь, внутрикожно, подкожно и внутримышечно.
Внутрь вводят вакцину против полиомиелита детям в возрасте 18, 20 мес
и 14 лет (согласно приказу № 673 от 30.10.2007). Вакцину закапывают в рот
стерильной пипеткой, специальной капельницей или шприцем за 1 час до еды.
Запивать вакцину, есть и пить в течение 1 часа после прививки не разрешают.
Если ребенок срыгнул или появилась рвота сразу после прививки, следует дать
вторую дозу; если и в этом случае было срыгивание, новую дозу дают лишь при
следующем визите.
Внутрикожно вводят вакцины БЦЖ и БЦЖ-М. Иной способ введения вакцин
для профилактики туберкулёза может привести к развитию холодных абсцессов.
При осложнениях, особенно повторных в одном учреждении, необходимо про-
верять качество подготовки среднего медицинского персонала, проводящего при-
вивки против туберкулёза.
Внутрикожное введение производят одноразовыми туберкулиновыми шпри-
цами вместимостью 1 мл тонкими иглами (№ 0415) с коротким срезом. Вакцину
вводят строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверх-
ности левого плеча после предварительной обработки кожи 70% спиртом. Иглу
вводят срезом вверх в поверхностный слой кожи параллельно её поверхности. Для
того чтобы убедиться, что игла располагается внутрикожно, сначала вводят незна-
чительное количество вакцины, а затем всю дозу препарата (0,1 мл). При правиль-
ной технике введения должна образоваться папула белого цвета в виде «лимонной
корочки» диаметром 7-9 мм, которая исчезает через 15-20 мин. Не допускаются
наложение повязки и обработка места введения вакцины антисептиками.
Подкожную вакцинацию проводят на границе верхней и средней трети
наружной поверхности плеча, как правило, при введении несорбированных вак-
цин (коревой, паротитной, краснушной, полисахаридных вакцин). Иглу вводят
под углом 45°.
Внутримышечно вводят все адсорбированные (АКДС, АДС, АДС-М, вакцину
для профилактики вирусного гепатита В) и некоторые несорбированные препара-
ты (коревую, паротитную, краснушную вакцины). Оптимальное место введения
вакцин для детей первых 3 лет жизни — передненаружная область бедра (лате-
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 187
ральная часть четырехглавой мышцы бедра), а для детей старше 3 лет и взрос-
лых — дельтовидная мышца (участок ниже акромиального отростка и выше под-
мышечной впадины). В обоих случаях иглу вводят под углом 80-90°. Обширный
фактический материал свидетельствует, что введение любых иммунобиологиче-
ских препаратов в ягодичную мышцу может привести к повреждению седалищ-
ного нерва с возникновением длительно сохраняющейся мышечной слабости,
контрактуры, провисания стопы и замедления роста ноги на стороне повреждения.
Описаны повреждения и других нервов, иннервирующих ягодичную область или
проходящих через неё (верхний ягодичный нерв, задний бедренный кожный,
половой и нижний ягодичный нервы) в случае аномального их расположения или
в результате неверного выбора места инъекции. Кроме того, при введении вакцин
(гепатита В, антирабической) в мышцу бедра или дельтовидную мышцу старшим
детям и взрослым происходит более интенсивное образование антител.
Существует 2 способа введения иглы в мышцу:
• собрать мышцу двумя пальцами в складку, увеличив расстояние до надкостницы;
• растянуть кожу над местом инъекции, сократив толщину подкожного слоя,
что особенно удобно у детей с толстой жировой прослойкой, но при этом глу-
бина введения иглы должна быть меньше.
УТИЛИЗАЦИЯ ОСТАТКОВ ВАКЦИН, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ШПРИЦЕВ,
ИГЛ И СКАРИФИКАТОРОВ
Остатки вакцин в ампулах или флаконах, использованные одноразовые иглы,
шприцы, скарификаторы, ватные тампоны, салфетки, перчатки после инъекции
сбрасывают в контейнеры с дезинфицирующим раствором, приготовленным в
соответствии с инструкцией по его применению.
После дезинфекции медицинские отходы утилизируют в соответствии с
СанПиН 2.1.7.728-99 «Правила сбора, хранения и удаления отходов лечебно-
профилактических учреждений».
ХРАНЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАКЦИН
Хранение и транспортирование вакцин в организациях здравоохранения, где
проводят профилактические прививки, независимо от организационно-правовых
форм и форм собственности, осуществляют в соответствии с установленными тре-
бованиями СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицин-
ских иммунологических препаратов», утверждёнными постановлением Главного
государственного санитарного врача Российской Федерации от 20 марта 2003 г.
№22.
Транспортируют и хранят медицинские иммунобиологические препараты при
температуре от +2 до +8 °C; вакцины против полиомиелита хранят при темпера-
туре -20 °C.
Вакцины, полученные раньше, следует применять в первую очередь. Основные
запасы вакцин необходимо использовать до наступления максимально допустимо-
го срока хранения.
В лечебно-профилактических организациях, где проводят профилактические
прививки, необходимо иметь запас термоконтейнеров и хладоэлементов на случай
выезда прививочных бригад, а также чрезвычайных ситуаций, связанных с выхо-
дом из строя холодильного оборудования или нарушений энергоснабжения.
Контроль хранения и транспортировки медицинских иммунологических пре-
паратов обеспечивают органы, осуществляющие государственный санитарно-
эпидемиологический надзор (ред. Федерального закона от 22.08.2004 № 122-ФЗ).
• Ежемесячно представляется информация о ходе проведения иммунизации в
Федеральную службу по надзору в сфере защиты прав потребителей и благо-
получия человека в соответствии с формой федерального государственного
188 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
статистического наблюдения «Сведения о профилактических прививках»
№ 5, утверждённой постановлением Росстата от 21 сентября 2006 г. № 51.
• Внеочередные донесения о поствакцинальных осложнениях и необычных
реакциях на введение иммунобиологических препаратов в соответствии с
Перечнем инфекционных, паразитарных заболеваний и необычных реакций
после применения медицинских иммунобиологических препаратов предо-
ставляются в Федеральную службу по надзору в сфере защиты прав потребите-
лей и благополучия человека, утверждённым приказом Минздравсоцразвития
России от 31 мая 2005 г. № 376.
ш РИ'ЯОПОШАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Обоснованные противопоказания для проведения вакцинопрофилактики
редки. Риск развития тяжёлой реакции на современную вакцину ничтожно мал
и несравним с последствиями естественной встречи с возбудителями инфек-
ционных болезней. Тем не менее для эффективной и безопасной иммунизации
необходимо соблюдать ряд противопоказаний, перечень которых определяется
Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации
(Минздравсоцразвития РФ) и публикуется с Национальным календарём прививок
(табл. 8-3).
Таблица 8-3. Противопоказания к проведению профилактических прививок*
Вакцины
Противопоказания
Противопоказания к группам прививок
Все вакцины Сильная реакция или осложнение при предыдущем введение вакцины
Все живые вакцины Иммунодефицитное состояние (первичное), иммуносу- прессия Злокачественные новообразования Беременность
Дополнительные противопоказания к отдельным прививкам
БЦЖ Вес ребёнка <2000 г, келоидный рубец после предыдущего введения вак- цины
АКДС Прогрессирующее заболевание нервной системы. Афебрильные судороги в анамнезе (вводят АДС вместо АКДС)
АДС АДС-М Абсолютных противопоказаний нет
ЖКВ (живая коревая вакцина); ЖПВ (живая паротитная вакцина); Краснушная вакцина; Тривакцины (корь-паротит-краснуха) Тяжёлая реакция на аминогликозиды. Анафилактические реакции на белок куриного яйца для вакцин против кори и паротита зарубежного производ- ства и тривакцин
Вакцина для профилактики гепатита В Аллергическая реакция на пекарские дрожжи
* Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболева-
ний — временные противопоказания для проведения прививок. Плановые прививки проводятся
через 2-4 нед после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При нетяжё-
лых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и тому подобных прививки проводят сразу после
нормализации температуры.
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 189
ОСОБЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ОБСТОЯТЕЛЬСТВА И ТАКТИКА ВАКЦИНАЦИИ
При некоторых заболеваниях или указаниях в анамнезе на особые состояния,
вакцинация не противопоказана, но требуется выработка рациональной тактики
проведения прививок.
Недоношенность
Для недоношенных детей существует длинный перечень противопоказаний к
введению вакцин. Если строго его придерживаться, огромное число детей останет-
ся неиммунизированными.
В настоящее время считают, что указания на недоношенность в анамне-
зе — ложное противопоказание к проведению плановой иммунизации ребёнка.
Недоношенные дети и дети с низким весом при рождении относятся к группе риска
по тяжёлым исходам от инфекционных заболеваний, и поэтому они должны быть
привиты в первую очередь в соответствии с рекомендуемым графиком независимо
от степени недоношенности. Исключением может быть БЦЖ. По отечественному
Календарю прививок глубокую недоношенность принято считать противопоказа-
нием к введению БЦЖ в роддоме. Вакцинация у таких детей должна быть отсроче-
на на 2-3 мес. Однако по Календарю прививок других стран при недоношенности
не противопоказано проведение БЦЖ-вакцинации.
В настоящее время не существует убедительных доказательств того, что недо-
ношенные дети при отсутствии других неблагоприятных факторов подвергаются
повышенному риску развития судорог в ответ на вакцинацию АКДС.
Вместе с тем высказывают мнение о необходимости уменьшения дозы цельно-
клеточной вакцины АКДС или дробного введения полной дозы. Эксперты ВОЗ
считают, что такой подход неоправдан, поскольку может привести к изменению
иммунного ответа и неадекватной защите. Более того, нет фактов, свидетельствую-
щих о том, что такая практика способна уменьшить частоту реакций на вакцина-
цию.
Согласно изменениям, внесённым в приказ Минздрава России от 27 июня
2001 г. № 229 (приказ М3 и СР № 673 от 30.10.2007), вакцинацию против полио-
миелита проводят инактивированной вакциной для профилактики полиомиелита
троекратно всем детям первого года жизни. Ревакцинацию проводят живой вакци-
ной для профилактики полиомиелита.
Вакцинацию против гепатита В недоношенных, родившихся от матерей —
носителей HBsAg, начинают немедленно (не позднее 12-24 ч жизни) и проводят
четырёхкратно по схеме 0-1-2-12 мес. При этом необходимо учесть, что эффек-
тивность вакцинации зависит от срока введения первой дозы вакцины: чем раньше
будет проведена первичная вакцинация, тем выше её эффективность (в течение
первых 12 ч жизни — 95%). Вакцинацию глубоко недоношенных детей от мате-
рей — носителей HBsAg лучше сочетать с назначением иммуноглобулина человека
против гепатита В (иммуноглобулин человека, содержащий в высоких титрах
антитела против HBsAg). Препарат в дозе 0,5 мл (100 ME) вводят внутримышечно
немедленно после рождения с тем, чтобы нейтрализовать вирус гепатита В, попав-
ший в организм ребёнка во время родов. Эффективность применения иммуногло-
булина, введённого спустя 12-24 ч после рождения, сомнительна.
Вакцинацию недоношенных детей, чьи матери не являются носителями
HBsAg, следует проводить по общей схеме 0-3-6 мес. Проведённые исследова-
ния показали, что вакцинация детей с массой при рождении от 1500 г по схеме
0,1,6 мес безопасна и приводит к выработке специфического иммунного ответа
в 100% случаев.
Вакцинация недоношенных детей против гриппа возможна, начиная с 6 мес
инактивированными гриппозными вакцинами по схеме 0-1 мес при первой вак-
цинации, затем — 1 раз в год. Для защиты детей в течение первых 6 мес жизни
190 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
рекомендуют прививать персонал больницы и членов семьи. Для недоношенных
детей дозы вакцин такие же, как и для рождённых в срок.
Дети с отягощённым аллергическим анамнезом
Большинство отечественных авторов рекомендуют придерживаться следую-
щей тактики: уточнения аллергического анамнеза ребёнка; выбора оптимального
времени, то есть периода наименьшей аллергической активности заболевания
(например, осень и зима для страдающих поллинозом, лето — для часто болею-
щих респираторными заболеваниями); удлинения интервалов между введением
вакцин; назначением антигистаминных препаратов [дифенгидрамина (димедро-
ла*), хлоропирамина (супрастина*), клемастина (тавегила*), мебгидролина (диа-
золина*), хифенадина (фенкарола*) и др.] за 3-4 дня до вакцинации и в течение
5-6 дней после неё, в отдельных случаях парентеральное их введение в день при-
вивки; обязательного соблюдения гипо- или безаллергенной диеты. В этот период
детям не рекомендуют давать новые виды пищи.
Введение вакцин противопоказано детям с тяжёлыми анафилактическими реак-
циями, протекающими по типу шока, отёка Квинке или крапивницы, которые, как
правило, возникают на компоненты вакцины. Детям, в анамнезе у которых отме-
чались тяжёлые аллергические реакции на аминогликозиды, могут быть противо-
показаны живые вакцины против кори, краснухи, паротита. По эпидемическим
показаниям их вакцинируют в периоде ремиссии в стационаре на фоне приёма
глюкокортикоидов (ГК) (преднизолон внутрь 1,5-2 мг/кг в сут).
При кожных (сыпи, молочном струпе, себоррейном дерматите и др.) и респира-
торных проявлениях аллергии специфическая иммунопрофилактика не противо-
показана. Вакцинацию таких детей обычно проводят в периоде стихания аллерги-
ческих проявлений, на фоне антигистаминных препаратов, желательно в условиях
кабинета иммунопрофилактики. Если аллергические проявления незначительны,
вакцинацию проводят по общим правилам. Важно также учитывать, что даже при
выраженной аллергии вакцинация как инактивированными, так и живыми вак-
цинами не приводит к поствакцинальным осложнениям и в крови у таких детей
не происходит стойкого повышения уровня и продукции специфических антител
(IgE). Изменения иммунологических показателей в процессе вакцинации (сниже-
ние количества Т-лимфоцитов и др.) носят транзиторный неспецифический харак-
тер и сопутствуют формированию специфического поствакцинального иммуните-
та. Вопрос о приостановке вакцинации АКДС у таких детей из-за возникновения
поствакцинальных реакций и осложнений или обострения основного заболевания
решают в индивидуальном порядке. В целом исследования показывают, что детям,
имеющим в анамнезе одну прививку АКДС, достаточно ввести ещё одну дозу
АДС-М с последующей ревакцинацией через 6 мес.
Риск введения АКДС детям с аллергической патологией связан не с опасностью
возникновения выраженных аллергический реакций или осложнений, а с воз-
можностью развития реакций неврологического характера. Особенно часто такие
реакции встречаются у лиц с явным или скрытым поражением нервной системы
или с наличием такового в анамнезе.
Вакцинацию против кори целесообразно проводить в тёплое время года, а
именно с мая по сентябрь (с учётом эпидемической обстановки). Детей, страдаю-
щих поллинозом, желательно вакцинировать в зимнее время.
По данным отечественных исследователей, БЦЖ-М может быть использована
для лечения атопических форм бронхиальной астмы (атопической и смешанной)
лёгкой и средней степени тяжести, поллиноза (риноконъюнктивальный синдром)
и локализованного дерматита при характерном для этой патологии снижении
содержания Т-лимфоцитов супрессоров.
Детей с бронхиальной астмой прививают в периоде ремиссии при стабильном
состоянии на фоне базисного лечения. В исследованиях показано, что вакцинация
иммунопрофилактика 191
этих детей против гриппа убитой вакциной приводит к снижению количества при-
ступов средней и тяжёлой степени на 40%.
Дети с неврологической патологией
Вакцинация детей с неврологической патологией — ответственная и трудная
задача, требующая индивидуального подхода в каждом случае.
Многолетние наблюдения за детьми с различной неврологической патологией,
привитыми против дифтерии, кори, эпидемического паротита, полиомиелита,
показали, что вакцинация этих детей безопасна, эффективна и может осущест-
вляться под наблюдением педиатра поликлиники или детского учреждения,
которое посещает ребёнок. Несмотря на выявленные особенности изменений
различных иммунологических показателей, функциональная активность клеток
у детей с поражением нервной системы сохранена, что отражает адекватное анти-
телообразовании после полного курса иммунизации анатоксинами. Кроме того,
выявлено иммуномодулирующее действие анатоксинов у детей с отставанием в
психофизическом развитии и двигательными нарушениями.
При коревой иммунизации установлена корреляция между ранним приро-
стом ФНО-а (фактором некроза опухолей а) и уровнем специфических антител.
У детей, имевших уже на 3-й день после прививки прирост спонтанной продукции
ФНО-а, регистрировали наиболее высокие титры специфических антител.
Замедлено антителообразование при коревой и паротитной прививках у детей
с поражением нервной системы. К 14-му дню до 58,5 и 80% детей соответственно
остаются незащищёнными. Тем не менее уже к 30-му дню различий с другими
детьми по уровню антителообразования не отмечается.
Исследования показывают, что вакцинопрофилактика гепатита В и гриппа у
детей с хроническими заболеваниями ЦНС не приводит к возникновению выра-
женных побочных реакций и вызывает формирование устойчивого специфическо-
го иммунитета у подавляющего большинства детей (90%).
Более жёстким противопоказанием к вакцинации следует считать неврологи-
ческие заболевания с прогредиентным течением (нервномышечной дистрофией,
декомпенсированной гидроцефалией, дегенеративными заболеваниями мозга,
тяжёлыми поражениями ЦНС, возникающими за счёт врождённых дефектов
метаболизма, внутриутробных инфекций и др.), особенно в тех случаях, когда они
протекают с судорожным синдромом. Вопрос о степени прогредиентности невро-
логического заболевания решает невролог, с тем чтобы педиатр выбрал правиль-
ную тактику вакцинации ребёнка. Часто бывает эпизод коротких, непроизволь-
ных или генерализованных судорог, связанных с повышением температуры тела.
В таких случаях вакцинация АКДС может быть продолжена на фоне жаропо-
нижающих средств или заменена на бесклеточную коклюшную вакцину. В ряде
стран для снижения судорожного порога таким детям рекомендуют назначение
парацетамола в дозе 15 мг/кг в сут перед прививкой и далее каждые 4 ч в течение
24 ч.
Детям с гипертензионно-гидроцефальным синдромом назначают мочегонные
средства [ацетазоламид (диакарб*), гидрохлоротиазид + триамтерен (триампур
композитум*)] за один день до прививки и 1-2 дня — после. Успокаивающие
средства, такие как валериана*, цитраля раствор спиртовой 1%*, показаны детям с
синдромом повышенной нервной возбудимости на период вакцинции.
Детей, перенёсших менингококковый менингит, прививают не ранее чем через
6 мес после выздоровления (приложение 4 к приказу № 375).
Детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями и другими забо-
леваниями, необходимо прививать по общим правилам сразу после выздоровле-
ния. Очевидно также, что вакцинацию часто болеющих детей лучше проводить в
тёплое время года в период наименьшей заболеваемости острыми респираторны-
192 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
ми вирусными инфекциями (ОРВИ) и рекомендовать таким детям строгую изо-
ляцию сроком на 3-5 дней.
Необходимо отметить, что, по мнению большинства зарубежных педиатров и
ВОЗ, при ОРВИ, диарее и других острых инфекционных заболеваниях протекаю-
щих легко, с повышением температуры тела до 38,5 °C, не противопоказана вакци-
нация. Таких детей можно прививать по общим правилам, не дожидаясь полного
выздоровления.
Некоторые затруднения могут возникать при обнаружении на рентгенограмме
увеличения тимуса. По современным представлениям, тимомегалию не считают
поводом для отказа от профилактических прививок. Показано, что такие дети
хорошо переносят АКДС и коревую вакцину, при этом не бывает выраженных
реакций на их введение и вырабатывается полноценный иммунитет.
В настоящее время в исследованиях показана эффективность и безопасность
вакцинации детей с сахарным диабетом. Эти больные более восприимчивы к
инфекциям, что объясняется некоторыми иммунологическими особенностями.
В отечественных рекомендациях указывают, что помимо АКДС, вакцин для про-
филактики полиомиелита, кори и паротита, дети, больные сахарным диабетом,
подлежат профилактической вакцинации против гепатитов А и В. Вакцинацию
проводят на фоне основного лечения: диеты и инсулинотерапии. Особо оговари-
ваются условия проведения вакцинации: общее удовлетворительное состояние,
отсутствие жажды, полиурии, содержание глюкозы в сыворотке натощак не выше
10 ммоль/л, суточная глюкозурия в пределах 10-20 г, отсутствие ацетонурии, кон-
троль состояния ребёнка и выявление клинических проявлений декомпенсации
сахарного диабета в поствакцинальном периоде.
Пациентам с заболеваниями почек (пиелонефритом и гломерулонефритом)
прививки лучше проводить в периоде клинико-лабораторной ремиссии, подтверж-
дённой в ходе предварительного обследования. Отечественными исследователями
было доказано, что при ремиссии пиелонефрита от 4 мес и гломерулонефрита от
6 мес введение анатоксинов не вызывает обострения основного заболевания, а спу-
стя 12 мес от момента введения у всех детей определяют защитные титры специфи-
ческих антител. Не было выявлено и зависимости напряженности поствакциналь-
ного иммунитета от вида медикаментозного лечения (изолированное применение
ГК и в комплексе с цитостатиками). Живые вирусные вакцины могут представлять
опасность для пациентов с гломерулонефритом, за исключением вакцины про-
тив ветряной оспы. Вакцины для профилактики кори, краснухи и паротита
рекомендуют вводить при длительности ремиссии гломерулонефрита не менее
3-4 лет. В то же время этим детям показано расширение календаря прививок за
счёт включения вакцины для профилактики гепатита В, гриппа, пневмококковой
и гемофильной инфекций. В связи с тем что при вакцинации против гепатита В у
пациентов с заболеваниями почек, особенно в стадии ХПН, нередко отмечают низ-
кий иммунный ответ, рекомендуют вводить двойную дозу вакцинного препарата.
При решении вопроса о дальнейшей иммунизации детей с необычными реакциями
на предыдущие прививки и поствакцинальными осложнениями в анамнезе следует
учитывать характер реакции и осложнения. Очень важно при этом не переносить
отказ от введения какой-либо одной вакцины на все остальные виды иммуниза-
ции.
При необычных и тяжёлых реакциях на АКДС, к которым относят повышение
температуры тела до 40 °C и выше, местную реакцию до 8 см в диаметре и более,
дальнейшая иммунизация ею не рекомендуется. Однако следует продолжить при-
вивки против дифтерии и столбняка анатоксином АДС в условиях стационара под
прикрытием антигистаминных препаратов. Пронзительный крик и коллаптоидное
состояние (гипотензивно-гиподинамические реакции) также можно отнести к
необычным реакциям на введение АКДС. В этом случае для дальнейшей иммуни-
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 193
зации следует использовать анатоксин АДС или бесклеточную вакцину для про-
филактики коклюша (инфанрикс*).
Живые вакцины не противопоказаны детям с реакцией на АКДС. В том случае,
если у ребёнка была анафилактическая реакция на вакцину, содержащую белок
куриного яйца (зарубежные вакцины против кори и паротита), в дальнейшем
следует использовать препараты отечественного производства, в состав которых
входит белок яиц японских перепелов.
Наблюдают за привитыми детьми с отягощённым анамнезом на протяжении
месяца, после чего в истории развития ребёнка записывают краткое заключение о
том, как он перенёс прививку, а также отмечают необычные реакции на прививку
и осложнения после неё. Необходимо иметь в виду, что ребёнок, посещающий
дошкольное учреждение, склонен к частым заболеваниям (особенно ОРВИ),
поэтому осложнение в поствакцинальном периоде может быть связано не только с
данной прививкой, но и возникшим после неё заболеванием ОРВИ.
Наблюдения и многочисленные данные отечественных и зарубежных спе-
циалистов показывают, что дети с изменённой реактивностью при соблюдении
определённых условий могут и должны быть успешно иммунизированы основны-
ми вакцинами, предусмотренными прививочным календарём.
ПАТОЛОГИЯ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА
Патологию, возникающую в поствакцинальном периоде, предложено делить на
3 группы.
• Присоединение сопутствующей инфекции в поствакцинальном периоде и
осложнения, связанные с сочетанием инфекционного и вакцинального про-
цессов. Присоединение какой-либо сопутствующей инфекции может изме-
нить и ухудшить реакцию организма на прививку, а в ряде случаев способ-
ствовать развитию поствакцинальных осложнений.
• Обострение хронических и первичные проявления латентных заболеваний.
При этом прививки служат не причиной, а, скорее, условием, благоприят-
ствующим развитию указанных процессов.
• Вакцинальные (прививочные) реакции и поствакцинальные осложнения,
вызванные самой вакциной («истинные»).
К вакцинальным реакциям относят комплекс клинических и параклинических
проявлений, стереотипно развивающихся после введения конкретного препарата.
Их выраженность и частота определяют степень реактогенности вакцины.
К поствакцинальным осложнениям относят тяжёлые и/или стойкие наруше-
ния состояния здоровья, развивающиеся вследствие профилактических при-
вивок.
ВАКЦИНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Любая вакцина может вызывать ответную реакцию организма, которая обычно
не ведёт к серьёзным расстройствам жизнедеятельности организма. Вакцинальные
реакции для инактивированных вакцин, как правило, однотипны, а для живых
вакцин — типоспецифичны. В тех случаях, когда вакцинальные реакции проявля-
ются как чрезмерно сильные (токсические), они переходят в категорию поствак-
цинальных осложнений.
Принято различать местные и общие вакцинальные реакции.
К местным реакциям относят все проявления, возникшие в месте ведения
препарата. Неспецифические местные реакции появляются в течение первых
суток после прививки в виде гиперемии, не превышающей 8 см, отёка не более
5 см в диаметре, болезненности в месте инъекции. При введении, особенно под-
кожном, адсорбированных препаратов в месте введения может образоваться
инфильтрат.
194 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
Местные реакции развиваются в день введения вакцины, как живой, так и инак-
тивированной, держатся не более 2-3 сут и, как правило, не требуют лечения.
Сильная местная реакция (гиперемия 8 см и отёк 5 см и более в диаметре) слу-
жит противопоказанием к последующему применению данного препарата.
К общим реакциям относят изменение состояния и поведения ребёнка, как
правило, сопровождающееся повышением температуры. При введении инакти-
вированных вакцин общие реакции развиваются спустя несколько часов после
прививки, их продолжительность обычно не превышает 48 ч. При повышении
температуры до 38 °C и выше они могут сопровождаться беспокойством, наруше-
нием сна, анорексией, миалгией.
Общие реакции после иммунизации живыми вакцинами развиваются на высо-
те вакцинального инфекционного процесса, как правило, с 4-го по 15-й день
после прививки, чаще на 8-12-й день. При этом помимо вышеперечисленных
клинических проявлений они могут сопровождаться появлением катаральных
симптомов (коревая, паротитная, краснушная вакцины), кореподобной сыпи
(коревая вакцина), одно- или двусторонним воспалением слюнных желёз (паро-
титная вакцина), лимфаденитом латеральных шейных и затылочных узлов
(краснушная вакцина).
При гипертермии у некоторых детей возможно развитие фебрильных судорог,
как правило, кратковременных.
При возникновении сильных общих реакций назначают симптоматическое
лечение.
ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Если лёгкие формы вакцинальных реакций развиваются после введения боль-
шинства препаратов у значительной части привитых, а тяжёлые формы реакций
встречаются с частотой 1:1000 и менее, то поствакцинальные осложнения, такие
как вакциноассоциированный полиомиелит, генерализованная БЦЖ-инфекция,
энцефалит после коревой прививки, менингит после живой паротитной вакцины,
встречаются в одном и менее случаев на миллион вакцинированных. Естественно,
что при такой частоте возможность случайного совпадения развившейся пато-
логии с вакцинацией достаточно велика. Поэтому, руководствуясь постулатом:
«После этого не означает вследствие этого», рабочая группа ВОЗ по неблаго-
приятным реакциям после вакцинации (Оттава, 1991) предложила использовать
следующие определения:
• местные неблагоприятные события (абсцесс в месте введения, гнойный лим-
фаденит, тяжёлая местная реакция);
• неблагоприятные события со стороны ЦНС (острый паралич, энцефалопатия,
энцефалит, менингит, судороги);
• прочие неблагоприятные события (аллергические реакции, анафилактиче-
ский шок, артралгии, генерализованная БЦЖ-инфекция, остит/остеомиелит,
гипотензивно-гипореспонсивное (коллаптоидное) состояние, пронзительный
крик, сепсис, синдром токсического шока).
Существует классификация, подразделяющая неблагоприятные события по их
связи с прививкой следующим образом:
• свидетельства, указывающие на наличие причинной связи;
• свидетельства, не противоречащие наличию причинной связи;
• недостаточно свидетельств причинной связи;
• нет свидетельств причинной связи.
В табл. 8-4 приведены основные клинические формы осложнений применения
вакцин Национального календаря прививок, имеющих с ними причинную связь, и
сроки их развития после проведённой иммунизации.
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 195
Таблица 8-4. Осложнения, связанные с вакцинацией
Клинические формы осложнений Вакцины Сроки развития после прививки
Анафилактический шок Все, кроме БЦЖ и вак- цины для профилактики полиомиелита До 12 ч
Тяжёлые генерализованные аллергические реакции {рецидивирующий ангионевротический отёк — отёк Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела и др.) Все, кроме БЦЖ и вак- цины для профилактики полиомиелита До 5 дней
Сывороточная болезнь Все, кроме БЦЖ и вак- цины для профилактики полиомиелита До 15 дней
Энцефалит АКДС, АДС вакцина для профилактики кори ДоЗ дней 5-15 дней
Другие поражения ЦНС с генерализованными или очаговыми проявлениями: энцефалопатия серозный менингит неврит, полиневрит АКДС, АДС Вакцина для профилак- тики кори Вакцина для профилакти- ки паротита Инактивированные вак- цины ДоЗ дней 5-15 дней 10-40 дней до 30 дней
Резидуальные судорожные состояния, афебриль- ные судороги (появившиеся после прививки при температуре ниже 38,5 ‘С и отсутствовавшие до прививки), повторившиеся в течение первых 12 мес после прививки АКДС, АДС Вакцины для профи- лактики кори, паротита, краснухи До 3 дней 5-10 дней
Вакциноассоциированный полиомиелит у привитого здорового у привитого с иммунодефицитом Вакцина для профилакти- ки полиомиелита 5-30 дней 5 дней-6 мес
Тромбоцитопеническая пурпура Вакцина для профилак- тики кори 10-25 дней
Артралгия, артрит Вакцина для профилакти- ки краснухи 5-40 дней
Генерализованная инфекция, вызванная вакциной (генерализованная БЦЖ-инфекция) БЦЖ, БЦЖ-М После 6 нед
Остеит (остит, остеомиелит), вызванный вакциной БЦЖ, БЦЖ-М После 6 нед
Лимфаденит, келоидный рубец БЦЖ, БЦЖ-М После 6 нед
Помимо вышеизложенных принято также различать следующие осложнения.
• Осложнения вследствие несоблюдения противопоказаний возникают неча-
сто, обычно если не выявлено аллергии к компонентам вакцины (к дрожжам
перед введением вакцины против гепатита В или к белку куриного яйца перед
применением тривакцины против кори, паротита, краснухи).
• Программные (процедурные) осложнения связаны с нарушениями техники
вакцинации. К ним относят нарушения стерильности инъекций с развитием
нагноений в месте ведения или даже сепсиса, подкожное введение адсор-
бированных вакцин с развитием асептических инфильтратов, подкожное
196 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
введение БЦЖ, ведущее к развитию холодного абсцесса и/или лимфаденита.
Микробное загрязнение многодозовых ампул (флаконов) может привести к
развитию бактериального шока у прививаемых. Опасность введения БЦЖ в
мышцу или под кожу при контаминации инструментов вакциной послужило
поводом для запрета на введение в одном помещении БЦЖ и других вакцин.
• Осложнения, связанные с качеством вакцины и нарушением её производ-
ства, например, при её недостаточной безопасности, массовые и однотипные.
Подозрение должно вызвать появление осложнений у нескольких лиц, при-
витых вакциной одной серии.
• Нарушения транспортировки и хранения вакцин чаще приводят к нарушению
их иммуногенности. Замораживание вакцин или растворителя может, кроме
того, сопровождаться контаминацией ампул через микротрещины, а адсорби-
рованные вакцины могут вызывать сильные реакции вследствие десорбции
антигенов.
• Осложнения вследствие индивидуальной реакции чаще всего имеют характер
аллергических или неврологических и наблюдаются нечасто. Постоянно про-
водят их анализ для выявления возможных закономерностей.
Все сказанное выше позволяет сформулировать тактику профилактических мер
в отношении поствакцинальных осложнений:
• строгое соблюдение техники вакцинации;
• учёт противопоказаний к проведению профилактических прививок;
• соблюдение рекомендаций по вакцинации детей с отклонениями в состоянии
здоровья;
• предупреждение программных (процедурных) ошибок вакцинации;
• мониторинг поствакцинальных осложнений.
МОНИТОРИНГ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Мониторинг поствакцинальных осложнений представляет собой систему посто-
янного слежения за безопасностью медицинских иммунобиологических препара-
тов (МИБП) в условиях их практического применения.
Цель мониторинга — получение информации о безопасности МИБП при
использовании их в медицинской практике и совершенствование системы меро-
приятий по предупреждению поствакцинальных осложнений.
Задачи мониторинга: выявление осложнений; определение частоты и характера
осложнений для каждого препарата; выявление отдельных территорий и групп
населения с повышенной частотой развития осложнений; определение факторов
риска, способствующих развитию осложнений.
Приказом Минздрава РФ от 31.12.1996 № 433 поствакцинальные ослож-
нения включены в перечень заболеваний, информация о которых должна
направляться в департамент Госсанэпиднадзора в виде внеочередных донесе-
ний. Предусмотрено также последующее представление Акта расследования
каждого случая необычной реакции (осложнения, шока, смерти) на вакцина-
цию. Выписки из историй болезни направляют в адрес Национального органа
контроля медицинских иммунобиологических препаратов — Государственный
научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских
биологических препаратов (ГИСК) им. Л.А. Тарасевича. Подобная информация
распространяется как на осложнения, так и на другие формы заболеваний, раз-
вившихся в поствакцинальном периоде, которые можно связать с проведённой
прививкой.
Каждый случай заболевания, потребовавший госпитализации, а также леталь-
ного исхода расследует комиссия с составлением Акта расследования. Образцы
препарата серии, вызвавшей осложнение, направляют на контроль в ГИСК им.
Л.А. Тарасевича (121002, Москва, Сивцев Вражек, 41).
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА 197
Неблагоприятные события в поствакцинальном периоде, рекомендо-
ванные ВОЗ для регистрации и мониторинга
Местные реакции:
• абсцесс в месте введения — бактериальный, стерильный;
• лимфаденит, включая гнойный;
• тяжёлая местная реакция — припухлость за пределами сустава, боль и покрас-
нение кожи более 3 дней или необходимость госпитализации.
Побочные реакции со стороны ЦНС:
• острый вялый паралич — все острые вялые параличи, в том числе ВАП, син-
дром Гийена-Барре (кроме изолированного пареза лицевого нерва);
• энцефалопатия — судороги, сопровождающиеся выраженными нарушениями
сознания в течение 6 ч и более и/или выраженными изменениями поведения
в течение 1 сут и более;
• энцефалит, возникший в течение 1-4 нед после вакцинации; те же признаки,
что и при энцефалопатии, сопровождающиеся плеоцитозом спинномозговой
жидкости, и/или выделение вируса, менингит;
• судороги без очаговых знаков — фебрильные и афебрильные.
Другие побочные реакции:
• аллергические реакции — анафилактический шок, анафилактическая реак-
ция (ларингоспазм, ангионевротические отёки, крапивница), высыпания на
коже;
• артралгии — персистирующие, транзиторные;
• генерализованная БЦЖ-инфекция;
• лихорадка — лёгкая (до 38,5 °C), тяжёлая (до 40,0 °C) и гиперпирексия (выше
40,0 °C);
• коллапс — внезапная бледность, атония мышц, потеря сознания в 1-й день;
• остеит/остеомиелит — после БЦЖ через 6-16 мес;
• длительный плач/крик более 3 ч;
• сепсис с выделением возбудителя из крови;
• синдром токсического шока — развивается через несколько часов с леталь-
ным исходом в течение 24-48 часов;
• другие серьёзные и необычные нарушения в течение 4 нед.
Мониторинг в целях предупреждения поствакцинальной патологии должен
включать следующие мероприятия:
• соблюдение показаний и противопоказаний к вакцинации;
• соблюдение техники хранения и введения вакцин;
• подготовку детей по группам риска к вакцинации;
• составление индивидуального календаря прививок;
• использование вакцин с уменьшенным содержанием антигенов;
• выбор времени года для введения вакцин;
• соблюдение сроков наблюдения, диеты и охранительного режима в поствак-
цинальном периоде.
Федеральным законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней»
впервые законодательно закреплено право граждан на социальную защиту при
возникновении поствакцинальных осложнений, которое реализуется в виде госу-
дарственных единовременных пособий, ежемесячных денежных компенсаций,
пособий по временной нетрудоспособности. Так, при возникновении поствак-
цинального осложнения гражданин имеет право на получение государственного
единовременного пособия в размере 100 минимальных размеров оплаты труда, а
в случае смерти гражданина, наступившей вследствие поствакцинального ослож-
нения, члены его семьи имеют право на получение государственного единовре-
менного пособия в размере 300 минимальных размеров оплаты труда (статья 19).
Гражданин, признанный инвалидом вследствие поствакцинального осложне-
*198 ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
ния, имеет право на получение ежемесячной денежной компенсации в размере
10 минимальных размеров оплаты труда (статья 20). Гражданин, временная утрата
трудоспособности которого связана с поствакцинальным осложнением, имеет
право на получение пособия по временной нетрудоспособности в размере 100%
среднего заработка независимо от непрерывного стажа работы. Это же положение
распространяется и на получение пособия по временной нетрудоспособности за
всё время болезни несовершеннолетнего, связанной с поствакцинальным ослож-
нением (статья 21).
ПОРЯДОК РЕГИСТРАЦИИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Порядок регистрации профилактических прививок и оформления отказа от
проведения профилактических прививок един и обязателен для всех организаций
здравоохранения независимо от организационно-правовых форм и форм соб-
ственности.
Правильность и достоверность регистрации прививок обеспечивает медицин-
ский работник, проводящий прививки.
Учёту подлежат следующие сведения о выполненной профилактической при-
вивке: дата введения препарата, название препарата, номер серии, доза, контроль-
ный номер, срок годности, характер реакции на введение. Перечисленные данные
вносят в учётные формы следующих медицинских документов:
• для детей дошкольного возраста — карта профилактических прививок (форма
063/у), история развития ребёнка (форма 112/у), сертификат профилакти-
ческих прививок (форма 156/у-93), для школьников — медицинская карта
ребёнка (форма 026/у);
• для подростков — вкладной лист на подростка к медицинской карте амбула-
торного больного (форма 025-1/у), сертификат профилактических прививок
(форма 156/у-93), для школьников — медицинская карта ребёнка (форма
026/у).
Сведения, внесённые в сертификат профилактических прививок (форма
156/у-93), заверяют подписью медицинского работника и печатью лечебно-
профилактической организации.
Все случаи сильных местных реакций (в том числе отёк, гиперемию 8 см и
более в диаметре) и общих реакций (в том числе температуру >40 °C, фебрильные
судороги) на введение вакцины, а также аллергические реакции регистрируют в
учётных формах медицинских документов.
ОФОРМЛЕНИЕ ОТКАЗА ОТ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
В соответствии с Федеральным законом № 157-ФЗ от 17.09.98 «Об иммунопро-
филактике инфекционных болезней» граждане имеют право на отказ от профи-
лактических прививок. В случае отказа от профилактической прививки гражданин
обязан подтвердить его в письменной форме.
Медицинский работник лечебно-профилактической организации, обслужи-
вающей детское население, обязан в случае отказа от иммунизации предупредить
родителей ребёнка, что отсутствие профилактических прививок влечёт за собой:
• временный отказ в приёме ребёнка в образовательные и оздоровительные
учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний
или при угрозе возникновения эпидемий;
• запрет на въезд в страны, пребывание в которых в соответствии с междуна-
родными медико-санитарными правилами либо международными договора-
ми Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок.
Участковый терапевт или врач подросткового кабинета обязан предупредить
гражданина (подростка, взрослого) о следующих последствиях отказа от профи-
лактических прививок:
иммунопрофилактика 199
• отказ в приёме на работу (либо отстранение от работ), выполнение которых
связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями;
• запрет на въезд в страны, пребывание в которых в соответствии с междуна-
родными медико-санитарными правилами либо международными договора-
ми Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок.
Отказ от проведения прививок оформляют письменно. С этой целью медицин-
ский работник лечебно-профилактического учреждения делает соответствующую
запись (с обязательной отметкой предупреждения о последствиях) в медицинских
документах: истории развития ребёнка (форма 112/у) или истории развития ново-
рождённого (форма 097/у); медицинской карте ребёнка (форма 026/у); медицин-
ской карте амбулаторного больного (форма 025-87). Граждане, родители или иные
законные представители несовершеннолетних обязаны поставить свою подпись
под записью об отказе проведения профилактической прививки.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Минздрав РФ. Медицинские противопоказания к проведению профилактических приви-
вок препаратами Национального календаря прививок // Методические указания 3.3.1.1095-
02 Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование РФ. — 2002.
Минздрав РФ. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактики //
Методические указания 3.3.1.1123-02, Государственное санитарно-эпидемиологическое
нормирование РФ. — 2002.
Иммунопрофилактика-2007: Справочник. — 8-е изд., доп. / Под ред. В.К. Таточенко,
Н.А. Озерецковского. — М., 2007. - 176 с.
Приказ № 151 от 07.05.1998 «О временных отраслевых стандартах объёма медицинской
помощи детям».
Приказ № 229 от 27.06.2001 «О национальном календаре профилактических прививок и
календаре прививок по эпидемическим показаниям».
Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Руководство по клинической вакцинологии. — М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 590 с.
Глава 9
Врождённые дефекты
и генетические синдромы
в педиатрии
Удельный вес врождённой и наследственной патологии в структуре заболе-
ваемости и смертности новорождённых и детей раннего возраста в начале XXI в.
неуклонно растёт.
• 3-5% живорождённых появляются на свет с врождёнными пороками развития.
• 20-30% новорождённых умирают вследствие генетических заболеваний.
• 30-50% детской смертности постнеонатального периода обусловлено врож-
дёнными пороками развития.
КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Современная классификация наследственных заболеваний по этиологическому
принципу основана на изучении родословных, клиническом обследовании, основа-
нии последних достижений биохимической и молекулярной генетики (табл. 9-1).
Таблица 9*1. Классификация наследственных заболеваний и методы их диагностики
Тип патологии Методы диагностики Примеры
Хромосомные заболевания Цитогенетическое исследование Синдром Дауна
Монотонные заболевания Генеалогический анализ Фенилкетонурия
Клиническое обследование Врождённый гипотиреоз
Биохимический анализ Синдром Нунан
Анализ ДНК TAP-синдром, муковисцидоз
Мультифакториальные заболевания Клиническое обследование Пилоростеноз
Биохимический анализ Врождённые пороки сердца
Анализ ДНК Сахарный диабет
Параклинические методы обследо- вания (ЭКГ, ЭЭГ и т.д.) Новообразования
Гистологическое исследование
Цитогенетическое исследование опухолевых клеток
Митохондриальные болезни Генеалогический анализ Лактат-ацидоз
Клиническое обследование Младенческая миопатия
Анализ ДНК
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 201
ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Хромосомные заболевания включают все состояния, характеризующиеся види-
мыми (под световым микроскопом) нарушениями структуры или числа хромосом.
Такие нарушения обнаруживают не менее чем в 7,5% зачатий человека; 60% спон-
танных абортов ранних сроков и 5% мертворождений обусловлены хромосом-
ными аберрациями. Однако уже среди живорождённых эта частота снижается до
0,6%.
Показания для цитогенетического исследования (кариотипирования)
новорождённого или его родителей.
• Необычный фенотип, предполагающий известный хромосомный синдром,
например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Шерешевского-Тёрнера и др.
• Множественные врождённые пороки развития.
• Сочетание внутриутробной задержки физического развития и необычного
фенотипа.
• Сочетание микроцефалии и необычного фенотипа у новорождённого.
• Нарушение половой дифференцировки (гермафродитизм).
• Тйпоспадия с необычным фенотипом.
• Случаи мертворождения в семье (при неуточнённой причине).
• Повторные спонтанные выкидыши в семье.
Все эти состояния могут быть следствием разнообразных структурных перестро-
ек хромосом (сбалансированных и несбалансированных транслокаций, инверсий,
делеций) и изменений количества хромосом (трисомий, моносомий), встречаю-
щихся у новорождённых с различной частотой (табл. 9-2).
Таблица 9-2. Хромосомные заболевания новорождённых
Хромосомное нарушение Частота при рождении
Сбалансированная транслокация 1:500
Несбалансированная транслокация 1:2000
Перицентрическая инверсия 1:100
Трисомия 21 (синдром Дауна) 1:700
Трисомия 18 (синдром Эдвардса) 1:3000
Трисомия 13 (синдром Патау) 1:5000
47 XXY (синдром Клайнфельтера) 1:1000 (мальчики)
47XYY 1:1000 (мальчики)
47 XXX 1:1000 (девочки)
45 X (синдром Шерешевского-Тёрнера) 1:10 000 (дееочки)
У многих новорождённых с несбалансированным хромосомным набором обна-
руживают видимые в микроскоп делеции (потеря участка хромосомы), дуплика-
ции (увеличение участка хромосомы) или комбинации этих 2 нарушений. Такие
хромосомные заболевания встречаются с частотой 1 на 2000 родов. Они возника-
ют в результате сбалансированной структурной перестройки кариотипа одного из
родителей или являются новой мутацией. Практически все несбалансированные
перестройки аутосом (т.е. не половых X- и Y-хромосом) характеризуются необыч-
ным фенотипом и комплексом множественных врождённых пороков развития.
202 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Синдром Дауна
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Наиболее часто диагностируемый хромосомный синдром. Благодаря распро-
странению программ скрининга беременных во I или II триместре число новорож-
дённых с синдромом Дауна стало уменьшаться.
ЭТИОЛОГИЯ
Основные факторы и причины возникновения синдрома Дауна.
• Возраст матери старше 35 лет.
• Регулярная трисомия по хромосоме 21 (47, t21).
• Транслокация (обмен участками хромосом) хромосом 14 и 21 (46, 114/21).
• Транслокация хромосом 21/21 (46, t21/21).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Характерны уплощённое лицо с монголоидным разрезом глаз и уменьшенными
ушными раковинами (<3 см вертикальной длины у новорождённых) в сочетании с
генерализованной мышечной гипотонией, клинодактилия мизинцев кисти с един-
ственной сгибательной складкой на ладонях и мизинцах кисти. Из врождённых
пороков развития специфичны атрезия двенадцатиперстной кишки, кольцевидная
поджелудочная железа и дефекты межжелудочковой перегородки сердца. Реже
встречаются болезнь Гиршпрунга и врождённый гипотиреоз. Практически всегда у
детей с болезнью Дауна отмечают дефицит интеллектуального развития.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Диагностика не вызывает затруднений, однако у новорождённых с недоношен-
ностью (ранее 34 нед гестации) может быть запоздалой.
Лабораторные исследования
• Цитогенетическое исследование.
• Пренатальная диагностика с исследованием кариотипа будущего ребёнка
(биопсия хориона, кордо- или амниоцентез).
ПРОГНОЗ
При регулярной трисомии по хромосоме 21 повторный риск рождения ребёнка
с синдромом Дауна низкий и не является противопоказанием для деторождения.
У женщин старше 35 лет вероятность возникновения регулярной трисомии по
хромосоме 21 повышается.
При транслокации повторный риск рождения ребёнка с болезнью Дауна коле-
блется от 1 до 10% и зависит от типа транслокации и пола носителя этой сбаланси-
рованной перестройки кариотипа. При транслокации 21/21 у одного из родителей
повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна составляет 100%.
Иногда не все цитогенетически исследуемые клетки ребёнка содержат лишнюю
хромосому 21. Эти случаи мозаицизма наиболее сложны в процессе медико-
генетического консультирования родителей в плане прогноза будущего интеллек-
туального развития ребёнка с синдромом Дауна.
Синдром трисомии по хромосоме 13
синонимы
Синдром Патау.
ЭТИОЛОГИЯ
Дети с синдромом чаще рождаются у женщин старше 35 лет.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 203
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для синдрома Патау характерны врождённые дефекты глаз (колобома радужки,
микрофтальм и анофтальм), незаращение верхней тубы и/или нёба, аплазия кожи
волосистой части головы, постаксиальная полидактилия, врождённые пороки
сердца и голопрозэнцефалия. Характерно наличие множественных врождённых
пороков головного мозга и глубокой умственной отсталости. Высокая леталь-
ность — не более 10% детей доживают до 1 года.
ПРОГНОЗ
Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией по хромосоме 13 в
семьях не превышает 1% и не является противопоказанием для повторного дето-
рождения.
Синдром трисомии по хромосоме 18
СИНОНИМЫ
Синдром Эдвардса.
ЭТИОЛОГИЯ
Дети с синдромом Эдвардса чаще рождаются у женщин старше 35 лет.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для синдрома Эдвардса, или трисомии по хромосоме 18, характерно сочетание
внутриутробной задержки физического развития и многоводия. Из врождён-
ных пороков развития более часты дефекты невральной трубки (спинномозго-
вая грыжа, врождённая гидроцефалия) и редукционные дефекты конечностей.
Специфичен лицевой фенотип с мелкими чертами лица (короткие глазные щели,
микростомия, микрогения) и вытянутыми ушными раковинами. Характерная
дерматоглифика (наличие 5 и более дуг на кончиках пальцев кисти). У больных
с таким диагнозом отмечают глубокую умственную отсталость и высокую леталь-
ность — не более 10% детей доживают до 1 года.
ПРОГНОЗ
Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией 18 в семьях не превы-
шает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.
Синдром делеции короткого плеча хромосомы 4
синонимы
Синдром 4р-, синдром Вольфа-Хиршхорна.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболевание описано более чем в 150 публикациях.
ЭТИОЛОГИЯ
Деления короткого плеча хромосомы 4 чаще возникает спорадически, в 13%
случаев становится результатом транслокации у одного из родителей.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Необычное строение черепа («шлем древнего воина»).
• Прямая переносица и гипертелоризм.
• Постнатальная задержка физического развития.
• Задержка психомоторного развития.
• Судорожный синдром.
204 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Часто диагностируют множественные пороки развития: микроцефалию, гипо-
спадию у мальчиков и гипоплазию мюллеровых производных у девочек, незара-
щение верхней губы, нёба или язычка, преаурикулярные фистулы ушных раковин,
дефекты развития дермальной кожи, врождённые пороки сердца и почек.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Лабораторные исследования
Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча хро-
мосомы 4,
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.
ПРОГНОЗ
Заболевание с высокой летальностью на первом году жизни. У выживших детей
отмечают глубокую умственную отсталость.
Синдром делеции короткого плеча хромосомы 5
синонимы
Синдром 5р-, синдром Лежена, синдром «крика котёнка».
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Популяционная частота неизвестна. Не более чем у 1% пациентов с глубокой
умственной отсталостью обнаруживается делеция 5р-.
ЭТИОЛОГИЯ
Простая делеция короткого плеча хромосомы 5 возникает при гаметогенезе и
присутствует во всех исследуемых клетках, однако изредка обнаруживают мозаи-
цизм. Иногда делеция возникает при формировании кольцевой хромосомы 5 или
возникает de novo в результате несбалансированной транслокации. В 10-15% слу-
чаев делеция 5р- обнаруживается у ребёнка от родителя — носителя реципрокной
транслокации.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Задержка физического и психомоторного развития.
• Микроцефалия.
• Пшертелоризм.
• Монголоидный разрез глаз и микрогения.
• Выраженные дыхательные нарушения с рождения.
• Трудности вскармливания в период новорождённое™.
• Врождённые пороки сердца (15-30%, чаще открытый артериальный проток).
• Паховые грыжи (25-30%).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Физическое обследование
Диагноз ставят на основании клинических признаков и характерного «крика
котёнка».
Лабораторные исследования
Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча хро-
мосомы 5.
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 205
ПРОГНОЗ
Прогноз для жизни благоприятный при отсутствии тяжёлых врождённых поро-
ков сердца. Умственная отсталость разной степени тяжести.
Синдром Шерешевского-Тёрнера
синонимы
Синдром 45, Х0.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота встречаемости — 1 на 5000 новорождённых.
ЭТИОЛОГИЯ
У большинства пациентов отсутствует одна Х-хромосома. При мозаицизме с
Y-хромосомой (кариотип 45, X/46, XY) в 4% случаев отмечают повышенный риск
малигнизации рудиментарных гонад, что требует раннего хирургического вмеша-
тельства.
Моносомия по Х-хромосоме возникает в течение гаметогенеза (нерасхождение
хромосом) у одного из родителей или возникает в результате ошибки митоза после
оплодотворения. Структурные изменения Х-хромосомы возникают в 10% случаев.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Задержка роста, часто с рождения (100%).
• Гонадальный дисгенез с аменореей и стерильностью.
• Лимфатический отёк тыла кистей и стоп (40%).
• Широкая грудная клетка с комбинированной деформацией грудины.
• Широко расставленные, гипоплазированные и инвертированные соски
(80%).
• Аномальные по форме и оттопыренные ушные раковины (80%).
• Низкий уровень роста волос.
• Короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками (80%).
• Cubitus valgus (70%).
• Узкие, гипервогнутые и вдавленные ногти (70%).
• Врождённые пороки почек (60%).
• Тугоухость (50%).
• Врождённые пороки сердца и аорты (коарктация аорты и патология клапа-
нов, расширение и расслоение аорты) (20-40%).
• Идиопатическая артериальная гипертензия (АГ) (27%).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Физическое обследование
Диагноз ставят на основании характерной клинической картины: короткая шея
с избытком кожи и крыловидными складками у новорождённых девочек, лимфа-
тический отёк кистей и/или стоп, врождённые пороки левого сердца или аорты
(особенно коарктация аорты), задержка роста и полового развития в пубертатный
период у девочек.
Лабораторные исследования
Цитогенетическое исследование верифицирует отсутствие Х-хромосомы или её
структурные изменения.
ПРОГНОЗ
Благоприятный для жизни и интеллектуального развития. Неблагоприятный
для деторождения.
206 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Моногенные заболевания характеризуются сходными генеалогическими при-
знаками: определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя.
Доминантные и рецессивные гены могут локализоваться на аутосомах или на
половых хромосомах (практически всегда на Х-хромосоме). Соответственно
типу гена (доминантный или рецессивный) и его локализации (аутосома или
Х-хромосома) существуют различные типы наследования.
• Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется «вертикаль-
ной» передачей патологического гена от одного из родителей. Вероятность
передачи — 50%. Спорадические случаи (единственный поражённый в семье)
аутосомно-доминантных заболеваний в семье трактуются как вновь возник-
шая «новая мутация» с чрезвычайно низким риском повторения в семье.
• Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется наличием
в геноме обоих родителей одинаковых рецессивных генов (гетерозиготное
состояние). Вероятность передачи для сибсов (братьев, сестёр) составляет 25%.
Наличие в геноме ребёнка таких родителей 2 одинаковых генов (гомозиготное
состояние) обусловливает развитие заболевания. Встреча 2 супругов с одина-
ковыми аутосомно-рецессивными генами — случайное событие. Однако если
будущие родители состоят в родстве, вероятность наличия у них одинаковых
рецессивных генов резко возрастает, поэтому родственные отношения супругов
при наличии у них ребёнка с редким заболеванием с высокой вероятностью
указывают на аутосомно-рецессивную природу этой патологии.
• Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. При этом
типе наследования рецессивный ген располагается на Х-хромосоме и это
никак не проявляется в фенотипе лиц женского пола, имеющих набор 46, XX
(2 половые Х-хромосомы). Однако у лиц мужского пола при кариотипе 47, XY
этот ген всегда будет проявляться в виде признака или определённого заболе-
вания, например гемофилии. Таким образом, здоровые женщины являются
кондукторами (носителями) патологического гена и могут с вероятностью
50% передать этот ген своим дочерям и с той же вероятностью своим сыно-
вьям. Однако при этом дочери будут здоровыми (кондукторы), а сыновья
больными.
• Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.
Доминантный ген располагается на Х-хромосоме и, следовательно, может
проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Однако наличие 2 половых
хромосом у женщин обусловливает менее выраженное проявление признака
или болезни у девочек и значительное его проявление у мальчиков. Часто
проявление Х-сцепленного доминантного гена смертельно для лиц мужско-
го пола (летальный эффект патологического гена). Матери с доминантным
Х-сцепленным геном с вероятностью 50% передают этот ген своим дочерям
и сыновьям. Поражённый отец может передать Х-сцепленный доминантный
ген только всем своим дочерям, сыновья такого отца никогда не могут насле-
довать этот признак.
Некоторые примеры моногенных заболеваний у новорождённых приведены в
табл. 9-3.
Таблица 9-3. Моногенные заболевания у новорождённых
Заболевание Частота на 1000 родов
Нейрофиброматоз Реклингаузена 0.4
Миотоническая дистрофия 0.2
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 207
Окончание табл. 9-3
Врождённый сфероцитоз 0,2
Туберозный склероз 0,1
Доминантная врождённая тугоухость 0,1
Синдром Нунан 0,4
Муковисцидоз 0,5
Рецессивная врождённая тугоухость 0,2
Фенилкетонурия 0,1
Спинальная амиотрофия 0,1
Адреногенитальный синдром 0,1
Мукополисахаридозы 0,1
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Митохондрии как цитоплазматические органеллы передаются от матери
всему потомству (сперматозоиды содержат практически только ядерную ДНК).
Репарация кольцевых молекул митохондриальной ДНК (мтДНК) менее интенсив-
на и приводит к накоплению мутаций. Такие мутации демонстрируют характерное
наследование от поражённой матери всему потомству, поражённый отец не может
передать заболевание своим детям. Классический пример митохондриальной
патологии — наследственная оптическая нейропатия Лебера. Современные иссле-
дования показывают влияние мутаций мтДНК на самую разнообразную патоло-
гию — от врождённых заболеваний нервной системы (табл. 9-4) с клиникой судо-
рожных проявлений, нарушений мозгового кровообращения, атаксий, нейропатий
и миопатий до процессов старения.
Более подробно см. главу «Митохондриальные болезни».
Таблица 9*4. Митохондриальные заболевания у новорождённых
Заболевание Клинические проявления
Синдром Пирсона Вялость, сонливость, гипопластическая анемия с нейтро- и тромбо- цитопенией, диарея, стеаторея, отставание в физическом развитии, нарушение функции поджелудочной железы
Фатальная младенческая миопатия Тяжёлая общая слабость, вялость, нарушения дыхания, требующие ИВЛ, кардиомиопатия, почечные тубулярные расстройства
Врождённый лактат-ацидоз Летаргия, судороги, дыхательные расстройства, рвота, нарушения развития
Синдром Барта Мышечная слабость, гипотония, кардиомиопатия, задержка роста, нейтропения
ДИСМОРФОЛОГИЯ
Значительную часть патологии детского возраста занимают врождённые дефекты, то
есть заболевания, обусловленные нарушением развития эмбриона или плода. При этом
всегда нарушается морфология, то есть структура или форма клеток, тканей, органов,
что стало основанием для обозначения этой области медицины дисморфологией.
208 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Изменение может возникнуть в одной ткани или в одном органе, такие случаи
трактуются как изолированные врождённые дефекты. Возникают наиболее часто,
причиной их возникновения в большинстве случаев становится взаимодействие
генетических факторов и факторов внешней среды, что позволило обозначать их
как мультифакториальные заболевания.
В тех случаях, когда нарушение морфогенеза возникает в 2 и более тканях или
органах, то есть возникает множественное поражение, речь идёт об особой и наи-
более сложной области дисморфологии — множественных врождённых дефектах
развития. В основе этиологии этих поражений часто лежат моногенные и хромо-
сомные мутации или тератогенные воздействия.
Соотношение различных типов врождённой и наследственной патологии у
новорождённых хорошо иллюстрирует специальное исследование, проведённое с
участием 70 000 новорождённых в 1986 г. (табл. 9-5).
Таблица 9-5. Этиология врождённых дефектов
Этиология %
Генетические болезни:
• хромосомные 10
• моногенные 3
• семейные 15
Мультифакториальные дефекты 23
Тератогенные дефекты 3
Внутриутробные факторы 2,5
Близнецовость 0,5
Этиология (причина) неизвестна 43
Согласно международной классификации (Spranger J. et al., 1982), все врождён-
ные дефекты развития подразделяют на 4 группы.
• Врождённые пороки развития — морфологический или анатомический
дефект органа, части органа или области тела в результате генетически детер-
минированного нарушения эмбриональной дифференцировки.
• Дизрупции — морфологический или анатомический дефект органа, части
органа или области тела в результате воздействия факторов внешней среды на
эмбриональное развитие.
• Деформации — анатомическое нарушение формы или положения органа
или части тела в результате механических воздействий на плод без нарушений
эмбриональной дифференцировки.
• Дисплазии — морфологический дефект клеток или тканевых структур в
результате генетически детерминированного нарушения дифференцировки
клеток или тканей.
Врождённые пороки развития
Приблизительно 2-3% новорождённых имеют серьёзные врождённые пороки раз-
вития. Эмбриологически такие дефекты делят на 3 основных класса (табл. 9-6):
• в результате незавершённого морфогенеза.
• в результате повторяющегося морфогенеза.
• в результате аберрантного морфогенеза.
Незавершённый морфогенез — самая частая патология, аберрантный — самая
редкая.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 209
Таблица 9-6. Патология морфогенеза как причина врождённых пороков развития
Тип патологии морфогенеза Примеры врождённых пороков развития
Незавершённый морфогенез
Недостаточное развитие Отсутствие носовых ходов, агенезия почки
Гипоплазия Микроцефалия, микрогнатия
Незавершённое закрытие Незаращение нёба, колобома радужки
Незавершённое разделение Синдактилия
Незавершённое формирование перегородки Дефект межжелудочковой перегородки
Незавершённая миграция Экстрофия клоаки
Незавершённая ротация Незавершённый поворот кишечника
Незавершённая деструкция ранней формы Атрезия хоан, меккелев дивертикул
Персистенция ранней локализации Крипторхизм, низкорасположенные ушные раковины
Повторяющийся морфогенез Преаурикулярные выступы-придатки, полидактилия
Аберрантный морфогенез Медиастинальная щитовидная железа, паратестику- лярная селезёнка
Практически все врождённые пороки развития возникают в эмбриональный
период (3-10-я нед гестации), в период дифференцировки органов (табл. 9-7).
Таблица 9-7. Время формирования врождённых пороков развития
Врождённый порок развития Начальный срок формирования
Г олопрозэнцефалия 23-й день
Сиреномелия 23-й день
Анэнцефалия 26-й день
Менингомиелоцеле 28-й день
Транспозиция магистральных сосудов 36-й день
Аплазия лучевой кости 38-й день
Незаращение губы 6-я нед
Дефект межжелудочковой перегородки 6-я нед
Диафрагмальная грыжа 6-я нед
Синдактилия 6-я нед
Атрезия двенадцатиперстной кишки 7-8-я нед
Омфалоцеле (эмбриональная грыжа) 10-я нед
Двурогая матка 10-я нед
Незаращение нёба 10-я нед
Гипоспадия 12-я нед
Крипторхизм 7-9-й мес
21 о ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Врождённые пороки могут быть простыми и сложными. Чем позже возникает
врождённый порок, тем больше вероятность, что не появятся патогенетически
связанные с ним дефекты рядом расположенных эмбриональных структур (про-
стые врождённые пороки развития). Если дефект возникает на ранних сроках
эмбриогенеза, вероятность вовлечения рядом расположенных структур доста-
точно высока, возникает каскад множественных врождённых пороков развития
или секвенция (последовательность) врождённых пороков развития. В качестве
примера можно привести последовательность Пьера Робина, когда первичный
дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение
процесса низведения языка, которое, в свою очередь, приводит к незаращению
нёба.
Врождённый порок развития в клиническом проявлении может быть мини-
мальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение нёба).
В первом случае минимального проявления он будет определяться как малая ано-
малия развития. Сложный порок развития или последовательность также могут
проявляться в минимальном клиническом варианте.
Так, например, последовательность голопрозэнцефалии в наиболее тяжёлой
форме характеризуется врождённым пороком развития полушарий головного
мозга и аномалиями лица (отсутствием носовых структур, гипотелоризмом,
премаксиллярной агенезией с незаращением губы и альвеолярного отростка
верхней челюсти), в минимальном клиническом варианте характеризуется
сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание
этого чрезвычайно важно для семейного генетического прогноза ребёнка с
голопрозэнцефалией — осмотр родителей на предмет минимальных клиниче-
ских проявлений.
Деформации
Этот тип врождённых дефектов обнаруживают приблизительно у 1-2% ново-
рождённых. Наиболее часто отмечают косолапость, врождённый вывих бедра и
позиционный сколиоз {postural scoliosis). Деформации чаще всего возникают в
поздний плодный период в результате воздействия 3 основных причин и предрас-
полагающих факторов (табл. 9-8).
• Механические причины.
• Врождённые пороки развития.
• Функциональные причины.
Таблица 9-8. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций
Предрасполагающие факторы Примеры
Механические причины Ригидность матки и абдоминальной мускулатуры (сочетается с пер- выми родами) Низкорослость и уменьшенные размеры тела беременной Гипоплазия тазового кольца Гипоплазия матки Двурогая матка Лейомиома матки Необычное место имплантации Хроническое подтекание амниотических вод Маловодие (различной этиологии) Необычное положение плода Раннее тазовое вставление головки плода Многоплодная беременность Врождённые пороки плода Большой плод (врождённая макросомия) Макроцефалия или гидроцефалия плода
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 211
Окончание табл. 9-8
Врождённые пороки развития плода как причина деформаций Spina bifida Другие врождённые пороки развития нервной системы плода Агенезия почек плода (двусторонняя) Выраженная гипоплазия почек Выраженный поликистоз почек Атрезия уретры
Функциональные причины Неврологические нарушения (врождённая гипотония) Мышечные нарушения Дефекты соединительной ткани
Механические причины деформаций встречаются наиболее часто и возникают
на фоне гипокинезии плода. При изучении 4500 новорождённых было показано,
что среди всех новорождённых с деформациями у 1/3 детей можно выявить 2 и
более деформации. Эту последовательность врождённых деформаций хорошо
иллюстрирует следующий пример: ригидность матки становится причиной воз-
никновения 3 деформаций — плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и
косолапости у одного новорождённого.
У 7,6% новорождённых причиной деформаций становятся врождённые пороки
развития плода. Наиболее частые и прогностически неблагоприятные — врождён-
ные пороки развития нервной системы, например, менингомиелоцеле (первичный
дефект в виде spina bifida становится причиной врождённого вывиха бедра и
врождённой косолапости).
Практически все тяжёлые врождённые пороки мочевой системы вызывают
маловодие, которое, в свою очередь, приводит к развитию синдрома Поттера
(необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей).
Функциональные причины деформаций включают различные формы врож-
дённой гипотонии новорождённых и нейромышечные типы артрогрипоза.
Врождённая гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, высту-
пающими латеральными швами твердого нёба, аномальными сгибательными
складками кисти и стопы, плоско-вальгусными стопами и другими деформациями.
Артрогрипоз характеризуется врождённой ригидностью конечностей и фиксацией
суставов в характерном положении.
Дизрупции
Точная частота дизрупций неизвестна, она выявляется у 1-2% новорождён-
ных. Первым исследователем, описавшим данный вид патологии в монографии
1968 г. «Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation*, был
R. Torpin. Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин
(сосудистых факторов, аноксии, инфекций, радиации, тератогенов, амниотиче-
ских тяжей, механических факторов). Тип и тяжесть дизрупции зависят от срока
беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще
всего дизрупции возникают в течение плодного периода, однако тератогенные
воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких
воздействий, возникающих в эмбриональный период, «фенокопируют» врож-
дённые пороки развития, так, например, амниотические тяжи раннего срока
беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и нёба, редукци-
онные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика
между врождённым пороком развития и дизрупцией в результате патологии
сосудов (табл. 9-9).
212 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Таблица 9-9. Механизмы сосудистой дизрупции у эмбриона и плода
Патогенез Структурная аномалия
Разрушение эмбриональной капиллярной сети Ранняя амниотическая секвенция, комплекс «конечность-стенка туловища», редукционные анома- лии конечностей, гипоплазия верхнечелюстной обла- сти и конечности
Персистенция эмбриональных сосудов Дефекты конечностей: радиальная, тибиальная апла- зия, аплазия малоберцовой кости, косолапость
Преждевременная ампутация эмбриональных сосудов Секвенция патологии подключичной артерии (секвен- ции Поланда, Мебиуса, Клиплеля-Фейля), гастроши- зис, подковообразная почка
Нарушение созревания сосудов Капиллярные гемангиомы, артерио-венозные свищи, аневризмы (Berry aneurysms)
Окклюзия (внешнее сдавление) сосудов Аномалии, связанные с лейомиомами, трубной бере- менностью и двурогой маткой
Окклюзия (эмболический тромбоз) сосудов Порэнцефалия, гидранэнцефалия, микроцефалия, атрезия жёлчного пузыря, дистальная синдактилия, гемифациальная микросомия (редко), анорхизм дву- сторонний, аплазия кожи
Нарушение гемодинамики Аномалии, вызванные употреблением кокаина во время беременности
Особое значение среди дизрупции занимают тератогенные воздействия, то есть
патологическое воздействий различных факторов внешней среды на эмбрион
(реже на плод), в том числе и некоторых заболеваний матери (табл. 9-10).
Таблица 9-10. Тератогенное воздействие факторов внешней среды
Факторы внешней среды
Тератогенное воздействие
Фармакологические препараты
Талидомид Редукционные аномалии конечностей. Гипоплазия верхнего пояса конечностей. Аномалии ушных раковин
Алкоголь Задержка физического развития. Необычный фенотип (короткие глазные щели). Микроцефалия, умственная отста- лость
Диетилстилбэстрол Аденоматоз влагалища. Эрозия шейки матки. Аденокарцинома влагалища (редко)
Варфарин Гипоплазия хрящей носа. Врождённые дефекты ЦНС. Точечная кальцификация эпифизов
Гидантоин (дилантин) Задержка физического развития. Необычный фенотип. Микроцефалия, умственная отсталость
Триметадион Задержка психомоторного развития. Необычный фенотип (аркообразные брови). Незаращение губы или нёба
Аминолтерин, метотрексат Спонтанные аборты. Врождённая гидроцефалия. Задержка физического развития. Необычный фенотип
Стрептомицин Врождённая нейросенсорная тугоухость
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 213
Окончание табл. 9-10
Тетрациклин Врождённая гипоплазия эмали зубов. Окрашенность зубов (жёлтые зубы)
Вальпроевая кислота Дефекты невральной трубки (Spina bifida)
Ретинол Спонтанные аборты. Черепно-лицевые аномалии. Дефекты невральной трубки
Препараты лития Врождённые дефекты сердца (аномалия Эбштейна)
Антитиреоидные препараты Врождённый гипотиреоз. Зоб
Ацдрогены и высокие дозы маскулинизирующих прогестинов Маскулинизация
Пеницилламин Гиперэластичная кожа. Врождённая патология соединитель- ной ткани
Химические вещества
Метилмеркурий (ртуть) Врождённая атрофия головного мозга. Спастичность, судо- роги. Умственная отсталость
Свинец Задержка физического развития. Необычное окрашивание кожи (серый цвет)
Физические, пищевые и другие воздействия
Курение Спонтанные аборты. Внутриутробная задержка роста
Ионизирующая радиация Поражение зависит от срока беременности. Спонтанные аборты. Врождённые дефекты развития (18-36-й день гестации). Микроцефалия и умственная отсталость (8-15-я нед гестации)
Гипертермия Врождённые дефекты ЦНС
Сахарный диабет у матери Врождённые пороки сердца. Синдром каудальной регрессии
Дефицит йода в пище Зоб. Умственная отсталость и задержка физического раз- вития
Фенилкетонурия у матери Аборт, микроцефалия, умственная отсталость
Изолированные врождённые дефекты развития не вызывают трудностей в диа-
гностике. Совсем иная ситуация складывается в области множественных врождён-
ных дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и лечении
детей с изолированными врождёнными дефектами не только недостаточны, но
часто и ошибочны.
Потребности клинической практики способствовали расширению научно-
исследовательской работы в целях изучения этиологии и патогенеза множествен-
ных врождённых дефектов развития. Этот раздел позднее был назван синдромоло-
гией. Одной из наглядных иллюстраций отличия синдромологии от классической
медицины, то есть медицины, которая диагностирует и изучает изолированную
патологию одного органа или системы, является тот факт, что в классической меди-
цине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболеваний [лучевая
болезнь, болезнь легионеров, синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД),
лаймская болезнь], тогда как в синдромологии число нозологических форм превы-
сило 5000 и каждый год описывается ещё не менее 80 новых синдромов.
214 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Для некоторых форм синдромальной патологии современная молекулярная
генетика позволила локализовать детерминирующие их гены и исследовать про-
дукты генной транскрипции, которые чаще представлены мембранными рецепто-
рами или тканевыми факторами роста. Так, например, при болезни Гйршпрунга
установлены 2 мутации различных генов: &ЕТ-онкогена и рецептора эндотелина В,
что позволило выделить 2 генетических типа этой врождённой патологии.
Синдромология — чрезвычайно обширная область, охватывающая практически
все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорождённых имеют
множественные врождённые аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже
сегодня можно диагностировать определённый синдром, а оставшиеся 60% требу-
ют выделения в качестве «новых» синдромов. Хотя многие синдромы достаточно
редки, суммарно синдромальные формы патологии составляют существенную
часть медицины.
Термин «синдром» — греческого происхождения, означает «бегущие рядом».
В патологии человека этот термин обозначает симптомокомплекс, то есть одновре-
менное наличие у больного 2 и более симптомов. Если эти симптомы объединены
патогенетическим родством, но могут иметь разную причину или этиологию, то это
патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может слу-
жить врождённая прогрессирующая гидроцефалия, где в качестве этиологии могут
выступать врождённый порок развития, опухоль или врождённая инфекция.
Если же симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной
(монокаузальная этиология), то в этом случае термин «синдром» обозначает
нозологическую форму заболевания (нозологический синдром), становится сино-
нимом термина «болезнь». На практике, следуя рекомендациям международных
экспертов, термин «болезнь» лучше применять в случаях с прогрессирующим
течением заболевания.
Таким образом, синдром — этиологически определённое заболевание с плейо-
тропным (множественным) эффектом.
Примером подобного синдрома является история выделения болезни
Реклингаузена, или нейрофиброматоза 1-го типа. В 1849 г. Роберт Смит, веду-
щий хирург Медицинской школы Дублина, описал клинические и патологоана-
томические признаки 2 случаев нейрофиброматоза и привёл данные 75 более
ранних публикаций в медицинской литературе. Однако только в сообщении
Реклингаузена {von Recklinghausen), 1882 г. было обосновано представление о
нейрофиброматозе как нозологической форме. В настоящее время показано, что
эта патология является одним из наиболее частых наследственных заболеваний
человека и встречается с частотой 1 на 2000 родов. Современные диагностиче-
ские критерии этого заболевания на основании таких характерных симптомов,
как гиперпигментации кожи («кофе с молоком»), врождённые ложные суставы
или искривление костей нижних конечностей, были разработаны только в 1987 г.
Необходимо отметить, что диагноз возможен в тех случаях, когда у пациента
выявлены 2 из перечисленных ниже признаков и при условии, что они не вызва-
ны какой-либо иной болезнью.
Диагностическиекритериинейрофиброматоза1-готипа(болезньРеклингаузена)
(меморандум ВОЗ, 1992).
• Во время осмотра при искусственном освещении пациента, не достигшего
половой зрелости, обнаруживают не менее 5 светло-коричневых пигментных
пятен (>5 мм в диаметре). При осмотре пациента, достигшего половой зрело-
сти, — не менее 6 пигментных пятен <>15 мм в диаметре).
• Наличие по данным анамнеза или клинического обследования 2 нейрофи-
бром и более любого типа или одной плексиформной нейрофибромы.
• Множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной
или паховой областях.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 215
• Дисплазия крыла клиновидной кости либо врождённое искривление или
утончение длинных трубчатых костей с образованием ложного сустава или
без него.
• Етиома зрительного нерва.
• Два или больше пятен/узелков Лиша, обнаруживаемых на радужной оболоч-
ке при исследовании со щелевой лампой.
• Наличие нейрофиброматоза 1-го типа по приведённым выше критериям у
родственника первой степени родства (родитель, сибс или потомок).
Своевременная диагностика нейрофиброматоза Реклингаузена требует дина-
мического наблюдения с периодическим проведением КТ головного и спинного
мозга в целях ранней диагностики неоплазий ЦНС.
Уже в 60-70 гг. XX в. было описано большинство хромосомных и тератогенных
синдромов и огромное количество генных синдромов. К началу 80-х гг. XX в. опыт
позволил не только выработать единую международную терминологию, но и пред-
ложить некоторые методологические подходы для выделения «новых» синдромов
и изучения патогенеза множественных дефектов развития.
На практике к синдромальным формам патологии относятся и случаи, когда
у ребёнка кроме какого-либо единственного врождённого дефекта отмечается
необычный фенотип, то есть наличие 3 и более малых аномалий развития.
Малые аномалии развития, или стигмы, дисэмбриогенеза — аномальные вари-
анты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющих медицинского
значения, то есть не требующих лечения. Возникновение этих вариантов связыва-
ют с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека.
В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития — чрезвы-
чайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероят-
ности серьёзных нарушений морфогенеза в виде врождённых пороков развития,
требующих специальной диагностики и нередко последующих хирургических
вмешательств (табл. 9-11).
Таблица 9-11. Практическое значение малых аномалий развития у новорождённых
Симптомокомплекс Значение и рекомендации
Три и более малые аномалии развития Вероятность врождённого дефекта составляет около 90%. Рекомендации — ультразвуковое исследование головного мозга, сердца, почек
Три и более малые аномалии развития Вероятность диагностики синдромальной формы пато- логии составляет около 50%. Рекомендации — консультация генетика
Три и более малые аномалии развития у новорож- дённого с задержкой темпов психомоторного раз- вития или с клиникой судорожного синдрома Вероятность диагностики врождённого порока головно- го мозга составляет около 40%. Рекомендации — КТ или МРТ головного мозга
У человека описано более 200 информативных морфогенетических вариантов,
хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий
развития.
Малые аномалии развития у новорождённых.
• Голова:
аномальный рисунок роста волос;
❖ уплощённый затылок;
❖ «бугры» свода черепа.
• Орбитальная область:
❖ эпикантные складки;
о эпикант обратный;
216 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
❖ монголоидный разрез глаз;
о антимонголоидный разрез глаз;
о короткие глазные щели;
о дистопия наружных углов глаза;
❖ гипотелоризм умеренный;
о гипертелоризм умеренный;
о птоз лёгкий;
❖ гетерохромия радужек;
микрокорнеа.
• Ушные раковины:
о примитивная форма;
❖ дарвинов бугорок;
о аномальная форма завитка;
❖ асимметричные ушные раковины;
о ротированные ушные раковины;
уменьшенные ушные раковины;
❖ оттопыренные ушные раковины;
> отсутствие козелка;
❖ расщепление мочки;
отсутствие мочки;
❖ аурикулярные ямки;
❖ аурикулярные выступы;
❖ сужение наружного слухового прохода.
• Нос и фильтр:
гипоплазия крыльев носа;
❖ развёрнутые ноздри;
❖ уплощённый фильтр;
❖ выступающий фильтр.
• Область рта и ротовой полости:
❖ микрогения;
❖ расщепление язычка;
❖ аберрантные уздечки предверия рт^;
❖ неонатальные зубы-фильтр.
• Шея:
❖ крыловидная шея (умеренно);
о свищи шеи.
• Кисти:
❖ рудиментарная полидактилия;
❖ единственная сгибательная складка ладони;
❖ аномальная дерматоглифика;
❖ клинодактилия мизинцев;
❖ укорочение IV-V пальцев;
4- гипоплазия терминальных фаланг.
• Стопы:
❖ синдактилия П-Ш пальцев;
❖ сандалевидные щели;
❖ короткий I палец;
❖ наложение пальцев (IV-V);
❖ утолщённые ногти.
• Кожные покровы:
❖ гемангиомы;
❖ гиперпигментация кожи и невусы;
❖ монголоидные пятна (у белой расы);
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 217
❖ депигментации кожи;
добавочные соски или ареолы.
• Туловище:
❖ диастаз прямых мышц живота;
❖ гипоспадия умеренная (головки);
❖ глубокие вдавления крестца.
• Скелет:
❖ вдавление или выступание грудины.
Осмотр головы, области шеи и кистей наиболее информативен при обнаружении
этих признаков: более 70% всех малых аномалий развития располагаются именно
в этой области. Диагностическая ценность малых аномалий развития различна,
принципиально важно то, что практическая значимость этих признаков заклю-
чается в диагностике 3 и более аномалий. Каждый новорождённый с 3 и более
малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьёзного
врождённого порока развития головного мозга, сердца, почек или позвоночника,
кроме этого существует высокая вероятность (50%) диагностики синдромальной
формы патологии. При наличии у ребёнка с задержкой психомоторного развития
3 и более малых аномалий развития констатируется высокий риск органического
поражения ЦНС (см. табл. 9-11). Иногда только наличие 2 малых аномалий раз-
вития информативно для диагностики, так, например, гипотелоризм (близко рас-
положенные глазные яблоки) и единственный верхний резец свидетельствуют о
врождённом пороке мозга типа прозенцефалической группы.
Диагностика у ребёнка врождённого дефекта развития ставит перед педиатром
следующие вопросы.
• К какому типу патологии относится данный дефект (врождённый порок раз-
вития, дизрупция, деформация или дисплазия)?
• Насколько часто с этим врождённым дефектом встречаются ассоциации в
виде других врождённых дефектов или заболеваний, клинически ещё не про-
являющихся?
• С какой частотой данный врождённый дефект может быть симптомом син-
дромальной формы патологии?
• Какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врождённом
дефекте?
Поиск ответов на эти вопросы — первый диагностический этап практической
совместной работы педиатра и генетика. Конечная цель этого этапа — диагностика
дополнительных врождённых дефектов развития или определённого синдрома.
При диагностике синдромальной формы патологии в большинстве случаев ста-
новится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или
оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребёнка.
Определение прогноза для жизни и здоровья при том или ином синдроме — основ-
ная цель врачебной работы.
Синдромы могут быть анализированы на различных уровнях биологической
организации:
• на уровне нарушений в пределах метаболических процессов (дисметаболиче-
ские синдромы);
• на уровне тканевых нарушений (синдромы дисплазий);
• на уровне нарушений морфологии органов (синдромы врождённых пороков
развития и синдромы дизрупций);
• на уровне нарушений определённого участка тела (синдромы деформаций).
Все 4 уровня нарушений имеют и практическое значение, так как все 4 биоло-
гических типа синдромов имеют чёткие диагностические и генетические критерии
диагностики и прогноза для здоровья (табл. 9-12).
218 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Таблица 9-12. Биологические типы синдромов (Cohen М.М., 1982)
Тип синдрома (уровень нарушений) Характерные признаки Примеры
Дисметаболический син- дром (метаболизм) Новорождённые имеют нормальный фенотип с проградиентной клинической картиной. Клинические признаки относительно сходны по сравнению с другими типами синдромов. Нет ассоциации с врождёнными пороками раз- вития. Возможна верификация первичного биохимиче- ского дефекта. Аутосомно-рецессивный тип наследования Фенилкетонурия Болезнь Тея-Сакса Врождённый гипотиреоз
Синдром дисплазии Простой синдром дисплазии характеризуется поражением только одного зародышевого листка. Доминантный или рецессивный тип наследования Синдром Марфана Синдром Элерса-Данло Ахондроплазия
Гамартонеопластический синдром: • вовлекаются 2 или 3 зародышевых листка; • склонность к неоплазиям; • обычно доминантный тип наследования Нейрофиброматоз Реклингаузена
Синдром пороков раз- вития или дизрупций (органы) Два и более дефекта развития у одного ново- рождённого. Характеризуется эмбриональной плейотропией. Биохимическая верификация невозможна или редка. Этиология различна — монотонная, хромосомная или тератогенная Синдром Дауна ТАР-синдром Синдром алкогольного плода
Синдром деформаций (область тела) Нарушение формы или положения первично нормально сформированных органов или частей тела. Большинство случаев объясняется нарушением двигательной активности плода (гипокинезия). Обычно поражается мышечно-скелетная система Синдром Поттера
Диагностика синдромальных форм патологии у новорождённого предусматри-
вает:
• возможность точного определения сопутствующих заболеваний ребёнка с
множественными дефектами;
• прогноз характерных для каждого синдрома осложнений при проведении
оперативного или консервативного лечения врождённых дефектов или забо-
леваний;
• точную оценку возможностей оперативного или консервативного лечения
болезней (сроки и объём хирургического вмешательства, отдалённые резуль-
таты лечения);
• точный медико-генетический прогноз в семье.
Эти выводы хорошо иллюстрируются следующими наблюдениями из клиниче-
ской практики.
ЧАСТНАЯ СИНДРОМОЛОГИЯ
С точки зрения практической педиатрии, все синдромальные формы патологии
у детей можно разделить на 3 группы.
• I — возможность прогноза заболеваний и осложнений в определённом возрас-
те или в неонатальном периоде, оперативное вмешательство и послеопераци-
онный период.
ВРОЖДЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 219
• II — селективный скрининг клинически не выявляемых врождённых дефек-
тов.
• III — летальные синдромы.
Возможность прогноза заболеваний и осложнений
Синдромальные формы патологии, при которых современное знание патогенеза
и значительный клинический опыт позволяют прогнозировать риск угрожающих
жизни и здоровью патологических состояний и определять меры эффективной
профилактики и лечения. Примером этого могут быть большинство метаболиче-
ских заболеваний (органические ацидурии, митохондриальные болезни), забо-
левания соединительной ткани (синдром Марфана и синдром Элерса-Данло),
синдром Нунан и ТАР-синдром.
• При синдромах Марфана, Элерса-Данло отмечается повышенный риск спон-
танного пневмоторакса.
• При синдроме Нунан высок риск кровотечений и повышена частота спонтан-
ного хилоторакса.
• При диагностике TAP-синдрома (неонатальная тромбоцитопения и аплазия
лучевой кости) должны быть исключены из питания белки коровьего молока
(как провоцирующий тромбоцитопению фактор).
• При синдроме Беквита-Видеманна высок риск неонатальной гипогликемии
(транзиторный гиперинсулинизм).
Селективный скрининг врождённых дефектов
Синдромальные формы патологии, при которых хорошо известны наиболее
частые врождённые дефекты, диагностика которых в неонатальном периоде
позволяет проводить своевременную хирургическую коррекцию.
Классическими примерами этого вида патологии служат синдромальные формы
неоплазий, где возможно постоянное врачебное наблюдение с проведением диагно-
стических процедур (ультразвуковое исследование почек и печени) для своевремен-
ной диагностики эмбриональных опухолей при синдроме Беквита-Видеманна.
Характерные врождённые пороки развития пищевода (трахеопищеводный
свищ), врождённые пороки почек при ассоциациях VATER и CHARGE.
Летальные синдромы
Эта группа заболеваний характеризуется высокой частотой летального исхода
(больше 60%) в результате тяжёлых врождённых пороков развития сердца и
головного мозга; у выживших детей отмечают выраженную интеллектуальную
недостаточность (с неспособностью самообслуживания). Реанимационные меро-
приятия и хирургические вмешательства у этих детей имеют паллиативное значе-
ние, их проводят по жизненным показаниям.
Пример: многие хромосомные заболевания (синдром Эдвардса, или трисомия
по хромосоме 18, синдром Патау, или трисомия по хромосоме 13).
Синдром Марфана
В 1896 г. в Париже профессор педиатрии Антонин-Бернард Марфан описал
5-летнюю девочку с диспропорционально длинными конечностями и пальцами
(pattes d’araignee), фиброзными контрактурами пальцев и коленных суставов,
высоким ростом и узким удлинённым черепом (долихоцефалия). Патологии
сердца, глазного яблока и интеллекта он не отметил. Через 40 лет в наблюде-
ниях профессора Марфана уже насчитывалось более 150 сходных случаев этой
патологии с долихостеномелией (термин, введённый Марфаном для обозначения
необычно длинных конечностей). Со временем выявили необычное пораже-
ние других тканей — подвывих хрусталика и дисфункцию митрального клапана
сердца. В 1943 г. было описано серьёзное поражение аорты и к 1972 г. стала
окончательно ясна роль этого поражения для жизненного прогноза пациентов.
В монографии 1956 г. Маккьсик предположил, что основной дефект соединитель-
220 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
ный ткани является общим как для поражения интимы аорты, так и для пораже-
ния глазного яблока. Однако только через 36 лет было показано, что мутация гена
фибриллина 1 (FBN1), кодирующего гликопротеин фибриллин 1-го типа - основ-
ного компонента экстрацеллюлярного матрикса микрофибрилл, является первич-
ным патологическим звеном для классического синдрома Марфана. Очевидные
успехи применения p-блокаторов для предотвращения возникновения аневризмы
аорты и своевременной операции по замещению поражённого участка аорты про-
тезом, позволили повысить среднюю продолжительность жизни этих пациентов с
43 (70-е гг. XX в.) до 73 лет (90-е гг. XX в.).
Синдром Элерса-Данло
Впервые клинические проявления этого заболевания были представлены рус-
ским врачом А.Н. Черногубовым в 1981 г. на обществе дерматологов и венеро-
логов. Он описал 2 пациентов с необычной хрупкостью и гиперэластичностью
кожи, повышенной разболтанностью суставов и наличием моллюскоидных под-
кожных псевдоопухолей в области коленных и локтевых суставов. Все это, по
мнению А.Н. Черногубова, объяснялось недостаточностью соединительной ткани.
В англоязычной литературе заболевание более известно по именам европейских
дерматологов Ehlers and Danlos.
Синдром Беквита-Видеманна
КОД ПО МКБ-10
Q87.3
0MIM 130650
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость — 1 на 13 700 новорождённых.
ЭТИОЛОГИЯ
Синдром со сложным типом наследования, локус заболевания расположен на
коротком плече хромосомы 11. Возможна молекулярно-генетическая верифика-
ция изменений этого локуса.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Диагноз этого заболевания необходимо рассматривать у детей с аномалиями
передней стенки живота (эмбриональной или пупочной грыжей, расхождением
прямых мышц), макроглоссией, неонатальной гипогликемией и опухолями (ней-
робластомой, опухолью Вильмса, карциномой печени).
Возможные осложнения у больных с синдромом Беквита-Видеманна:
• вероятность неонатальной гипогликемии (60%) с развитием судорог, обу-
словленных транзиторным гиперинсулинизмом;
• высокая частота (10-40%) эмбриональных опухолей, особенно при нефроме-
галии или соматической асимметрии тела, требует наблюдения и проведения
ультразвукового исследования почек 3 раза в год до 3-летнего возраста и в
последующем 2 раза в год до 14-летнего возраста (своевременная диагностика
опухоли Вильмса).
ДИАГНОСТИКА
Физическое обследование
Диагностические критерии.
• Большая масса тела при рождении или постнатальное опережение физическо-
го развития.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 221
• Дефекты закрытия передней стенки живота (эмбриональная, пупочная грыжа,
диастаз прямых мышц живота).
• Висцеромегалия (нефромегалия, гепатомегалия, спленомегалия).
• Макроглоссия.
• Необычное лицо (гипоплазия средней трети, гемангиома кожи лба, «насечки»
на мочке ушной раковины).
ЛЕЧЕНИЕ
Медикаментозное лечение
Специфическое лечение гиперинсулинизма у новорождённых.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение эмбриональных неоплазий по стандартным методикам.
ПРОГНОЗ
Прогноз для жизни определяется своевременной диагностикой гипогликемии
(профилактика умственной отсталости) и ранней диагностикой эмбриональных
опухолей.
Синдром Нунан
Назван по имени автора, описавшей это заболевание в 1963 г.
КОД ПО МКБ-10
Q87.1
OMIM 163950
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
1 на 1000-2500 новорождённых.
ЭТИОЛОГИЯ
Наследственное аутосомно-доминантное заболевание. В 50% случаев возможна
молекулярно-генетическая верификация мутаций гена PTPN11.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
У новорождённых отмечается задержка роста (длина при рождении 48 см) при
нормальной массе тела. С рождения диагностируются врождённые пороки сердца
(клапанный стеноз лёгочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки), крип-
торхизм у мальчиков в 60% случаев, комбинированная деформация грудной клетки.
Часты различные дефекты факторов свертывания крови (до 50%) и дисплазии лим-
фатической системы. Умственная отсталость встречается у 1/3 пациентов.
ДИАГНОСТИКА
Физическое обследование
Диагностика основывается на сочетании низкорослости, широкой или крыло-
видной шеи, деформации грудной клетки, врождённых пороков сердца, необыч;
ного лицевого фенотипа (лобные бугры, гипертелоризм, ротированные ушные
раковины со свисающими завитками).
ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое лечение
Практические рекомендации для неонатологов и хирургов
• Нарушения свертывающей системы крови обнаруживаются в 20% случаев
(дефицит XI фактора, болезнь Виллебранда, дисфункция тромбоцитов).
222 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
• Отмечается повышенная частота врождённого хилоторакса и хилоперикарда.
• Гйпоплазия или аплазия лимфатических сосудов обнаруживается в 20% слу-
чаев в виде генерализованного или периферического лимфостаза, лимфанги-
эктазий лёгких или стенки кишечника, при проведении кардиохирургических
вмешательств и повреждении грудного лимфатического протока развивается
хилоперикард или хилоторакс.
• Возможна злокачественная гипертермия при проведении анестезиологиче-
ского пособия, вероятность невысока (1-2%), но, учитывая серьёзность этого
осложнения, рекомендуется соблюдать осторожность при проведении анесте-
зии. Показано использование препарата дартролена.
ПРОГНОЗ
Определяется спектром выявленных врождённых дефектов и наличием умствен-
ной отсталости.
Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости
Синдром ТАР — Тромбоцитопения, Аплазия, Радиальная.
КОД ПО МКБ-10
Q87.2. Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости.
0MIM 274000
ЭТИОЛОГИЯ
Аутосомно-рецессивное заболевание.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные признаки — неонатальная тромбоцитопения, врождённые дефекты
лучевой кости. Часты врождённые пороки почек и сердца.
ДИАГНОСТИКА
Физическое обследование
Диагностические критерии:
• неонатальная тромбоцитопения;
• двусторонний врождённый дефект — аплазия или гипоплазия лучевой кости с
сохранением первого пальца кисти.
ЛЕЧЕНИЕ
При этом заболевании белки коровьего молока можно считать своеобразным
аллергеном, вызывающим тяжёлую тромбоцитопению с высокой летальностью
(60%), которая является следствием характерной для этого заболевания морфоло-
гической или функциональной неполноценности мегакариоцитов костного мозга.
Хирургические вмешательства также становятся стрессовым фактором, вызываю-
щим тромбоцитопению.
Особенности ведения больных
• Специальная диета — исключение коровьего молока для профилактики тяжё-
лой тромбоцитопении.
• До 5-летнего возраста противопоказаны плановые хирургические вмешатель-
ства (высок риск тромбоцитопении).
• При проведении хирургических вмешательств необходимо переливание свежей
тромбоцитарной массы (соблюдение иммунологической совместимости!).
ПРОГНОЗ
Смертность при неонатальной тромбоцитопении составляет 60%. При отсут-
ствии внутричерепных кровоизлияний интеллект не страдает.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ 8 ПЕДИАТРИИ 223
VATER-ассоциация
Симптомокомплекс врождённых пороков развития
• Вертебральные дефекты (врождённые пороки позвоночника — незаращение
дужек, бабочковидные позвонки) — 70%;
• Ануса атрезия — 80%;
• ТрахеоЕэзофагальный свищ — 70%;
• Ренальные дефекты - пороки почек или Радиальные дефекты — аплазия/
гипоплазия лучевых структур кисти — 65%.
КОД ПО МКБ-10
Q87.2
0MIM 192350
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
1,6 на 10 000 новорождённых.
ЭТИОЛОГИЯ
Большинство случаев спорадические, без указаний на тератогенные или внеш-
несредовые факторы. Описано несколько семейных случаев.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Спектр врождённых пороков очень широк и более 2/3 этих дефектов локализу-
ется в нижнем сегменте тела (дефекты дистальных отделов кишечника, мочеполо-
вые аномалии, кости таза и нижних конечностей). Дефекты верхнего сегмента тела
включают атрезии пищевода, различные пороки лучевых структур, врождённые
пороки сердца и верхних дыхательных путей.
ДИАГНОСТИКА
Физическое обследование
Диагностические критерии: наличие 3 из 5 перечисленных выше врождённых
пороков развития при нормальном хромосомном наборе.
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое лечение.
Особенности ведения больных
При сочетании у новорождённого атрезии ануса с аномалиями позвоночника или
кисти проводят тщательное обследование на наличие трахеопищеводной свища.
При сочетании у новорождённого патологии пищевода и лучевых структур
кисти необходимо исключить врождённые пороки почек.
ПРОГНОЗ
Определяется спектром и тяжестью выявленных врождённых пороков.
Интеллект сохранен.
CHARGE-ассоциация
CHARGE (Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth. Genital hypopla-
sia, Ear anomalies).
Симптомокомплекс врождённых дефектов глазного яблока (колобомы), поро-
ков сердца, атрезии хоан, гипоплазии наружных половых органов и аномалий
ушной раковины у детей с задержкой физического развития.
КОД ПО МКБ-10
Q87.8
0MIM 214800
224 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
1 на 10 000 новорождённых.
ЭТИОЛОГИЯ
Заболевание гетерогенно. Отмечаются как доминантные, так и рецессивные
типы наследования. В 75% случаев возможна верификация специфической мута-
ции гена CHD7 (0MIM 608892).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Атрезия хоан диагностируется с рождения, бывает одно- или двусторонней —
мембранозной или костной. Атрезия хоан — наиболее частая причина респиратор-
ных нарушений при этом заболевании.
Врождённые пороки сердца: открытый артериальный проток, атриовентрику-
лярный канал, тетрада Фалло, дефекты перегородок сердца и праворасположенная
дуга аорты с сосудистым кольцом. У всех новорождённых с атрезией хоан следует
исключать врождённые пороки сердца.
Примерно у 80% пациентов отмечаются колобомы глазного яблока (радужки
или сосудистой оболочки), при этом может обнаруживаться и отслоение сетчат-
ки.
Из хирургической патологии: желудочно-пищеводный рефлюкс, врождён-
ные пороки почек (гипоплазия, удвоения, кисты, гидронефроз), пузырно-
мочеточниковый рефлюкс. Известна высокая частота повторных фундопликаций
при хирургической коррекции желудочно-пищеводного рефлюкса у детей.
ДИАГНОСТИКА
Физическое обследование
Три и более из перечисленных выше врождённых дефектов позволяют диа-
гностировать заболевание. В 75% случаев возможна верификация специфической
мутации гена CHD7 (ОМЫ 608892).
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.
ПРОГНОЗ
Определяется частотой и выраженностью врождённых пороков развития.
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Генетический тест — это применяемый для решения клинических задач анализ
ДНК, РНК, хромосом, белков и основных метаболитов человека в целях определе-
ния наследуемых генотипов, мутаций, фенотипов или кариотипов.
ЦЕЛЬ
Генетическое тестирование преследует различные цели:
• диагностику наследственного заболевания у плодов, детей и взрослых;
• определение риска появления заболевания в будущем;
• предсказание ответа на введение лекарств;
• оценку риска болезни для будущих детей.
Генетическое тестирование может существенным образом изменить подходы
как к лечению, так и к выявлению носителей патологического гена среди ближай-
ших родственников. Так, ребёнку с установленной множественной эндокринной
неоплазией типа 2 (МЭН-2) рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия во
избежание развития медулярной карциномы щитовидной железы.
В 1/4 случаев медуллярного рака щитовидной железы можно обнаружить мута-
цию в онкогене RET, что указывает на манифестацию МЭН-2.
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 225
Поиск мутаций в онкогене RET среди родственю1КОВ пациентов с медуллярной
карциномой может выявить 85-95% поражённых.
ПОКАЗАНИЯ
Некоторые заболевания, для которых возможно генетическое тестирование.
• Неврологические.
❖ Спинномозжечковая атаксия.
❖ Болезнь Альцгеймера с ранним началом.
❖ Болезнь Канаван.
о Изолированная врождённая глухота.
❖ Синдром Мартина-Белл.
❖ Хорея Гентингтона.
❖ Мышечная дистрофия Дюшенна.
❖ Синдром Ангельмана.
• Мультисистемные.
❖ Ахондроплазия.
о- Дефицит (Xj-антитрипсина.
❖ Цистиноз.
❖ Галактоземия.
о- Множественная эндокринная неоплазия, тиг!
❖ Муковисцидоз.
❖ Нейрофиброматоз (тип 1 и тип 2).
❖ Синдром Прадера-Вилли.
❖ Гемохроматоз.
❖ Венозная тромбэмболия.
• Соединительнотканные.
❖ Синдром Элерса-Данлоса.
о Синдром Марфана.
❖ Несовершенный остеогенез.
• Онкологические.
❖ Семейный аденоматозный полипоз кишечнИка-
о Неполипозный колоректальный рак.
❖ Болезнь фон Хиппеля-Линдау.
❖ Синдром Ли-Фраумени.
Рак молочной железы и яичников.
• Гематологические.
❖ р-Талассемия.
❖ Гемофилия (А, В).
❖ Серповидноклеточная анемия.
• Хромосомные.
❖ Болезнь Дауна.
❖ Синдром делеции 22qll (рис. 9-1, см. цв. вк^ейкУ)-
❖ Синдром Смит-Магенис.
• Почечные.
❖ Нефрогенный несахарный диабет.
❖ Поликистоз почек.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы генетического тестирования (хроно/1ОГИЯ и результаты)
Цитогенетические методы
Переломным моментом в истории медицинской генетики стал 1956 г.: было
обнаружено, что диплоидный набор составляет 46 хромосом (а не 48, как пред-
полагали ранее). Это произошло спустя всего 3 года после открытия двойной
226 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
структуры ДНК Уотсоном и Криком. Открытие было значительным для медицины,
потому что развитие техники к тому моменту позволило выполнять хромосомный
анализ для изучения заболевания и постановки диагноза. Медицинская генетика,
которая до 1956 г. не считалась клинической дисциплиной, получила свой «пред-
мет» для изучения — ядро клетки — такой же, как сердце в кардиологии и нервная
система в неврологии.
Однако только правильное определение количества хромосом и развитие тех-
ники позволило уже в 1959 г. Жерому Лежену (Jerome Lejeune) найти маленькую
добавочную хромосому 21, отвечающую за монголизм (синдром Дауна). Позже
были обнаружены другие аномалии количественного состава половых хромосом
при синдромах Тёрнера и Клайнфелтера. В начале 1960-х аномалии количества
и структуры хромосом были описаны при других врождённых патологических
синдромах, таких как трисомии 13 и 18, разнообразные транслокации, делеции,
мозаичность и триплоидии (в тканях спонтанных абортусов).
Возможность обнаруживать клетки с хромосомными аберрациями в амниоти-
ческой жидкости позволила с 1966 г. проводить пренатальную диагностику син-
дрома Дауна и других хромосомных заболеваний с помощью амниоцентеза.
К началу 70-х гг. различные методики дифференциальной окраски хромосом
позволили увидеть их продольную исчерченность. Хорошо выраженный рисунок
этих «полосок» (banding) даёт возможность идентифицировать каждую хромо-
сому. Этот метод был применён для исследования клетки в определённой фазе
деления, когда хромосомы раскручены, и тогда стало возможным выявлять малей-
шие делеции и перестройки в структуре хромосом. Как стало ясно впоследствии,
«полосатость» хромосом коррелирует с насыщенностью различными азотистыми
основаниями молекулы ДНК, повторяющимися последовательностями ДНК, вре-
менем репликации и плотностью упаковки хроматина.
Анализ корреляций кариотипа и фенотипа лёг в основу описания новых син-
дромов, связанных с микроделециями хромосом, таких как синдром Вильямса
(Online Mendelian Inheritance in Man — OMIM 104050) и родственных синдромов
«протяжённого гена» (contiguous gene syndromes), таких как синдром Диджорджа
(DiGeorge) (OMIM 188400),
Молекулярная генетика и проект «Геном человека»
В начале 80-х гт. XX в. молекулярная генетика подошла к картированию генов
на хромосомах с помощью 3 методических приёмов:
• получения ДНК-зондов для анализа соматических гибридных клеток;
• использования ДНК-зондов (вначале радиоактивных, затем флюоресцент-
ных) для in situ гибридизации на хромосомах; этот метод прямого картирова-
ния был впервые применён на практике в 1981 г.;
• получения избыточного количества ДНК-маркёров, что может быть исполь-
зовано для генетического сцепления в семейных случаях.
Первоначально такие исследования были серьёзно стеснены небольшим количе-
ством маркёров. Сейчас ДНК-маркёры представлены полиморфными рестрикци-
онными фрагментами, вариабельными тандемными повторами, микросателлита-
ми или короткими тандемными повторами и полиморфными мононуклеотидами.
К 1985 г., когда начался проект «Геном человека» (Human Genome Project),
была известна локализация примерно 700 генов. Это были гены, отвечающие
за группы крови, некоторые ферменты, структурные белки и т.д. Часто во время
картирования генов основа дефекта, то есть дефектный белок, была неизвестна.
При объединении несистематизированных данных стала очевидной полезность
карт генного картирования для клинической медицины. Изобилие ДНК-маркёров
позволило найти клиническое применение этим данным. Первым заболеванием,
картированным с помощью ДНК-маркёров, была хорея Гентингтона (1983), ген
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 227
которой локализован на конце короткого плеча хромосомы 4. Клиническое при-
менение такой информации очевидно. С помощью этого метода стало возможным
проводить пренатальную и доклиническую диагностику.
Еще одна область применения генных карт для изучения дефектных генов —
позиционное клонирование. Так, в 1993 г. с помощью позиционного клонирования
был изолирован ген хореи Гентингтона. Выяснилось, что исследуемый регион
достаточно примечателен, так как это локус для нового типа мутаций в виде вариа-
бельных тринуклеотидных повторов.
Первые 4 успеха позиционного клонирования связаны со следующими забо-
леваниями: хроническим гранулематозом и мышечной дистрофией Дюшенна в
1986 г.; ретинобластомой и муковисцидозом в 1989 г. Муковисцидоз был первым
заболеванием, верифицированным путём позиционного клонирования без при-
менения цитогенетического анализа.
Секвенирование генома человека (определение последовательности
нуклеотидных оснований генома)
Большинство генов, картированных до проекта «Геном человека», были
картированы формально. К тому же технические возможности клонирования
для изоляции поражённого гена получили принципиальную основу только в
1986 г.
В 1953 г. Уотсон и Крик с помощью рентгеновской дифракции выявили, что
ДНК представляет собой двойную спираль. Генетический код триплета нуклео-
тида, специфичный для каждой нуклеиновой кислоты, был детально выяснен в
1966 г. В конце 60-х были открыты ограничительные ферменты, которые рассе-
кали ДНК в определённых местах и таким образом могли служить скальпелем для
рассечения генома. В начале 70-х было обнаружено, что гены (включая также гены
человека) могут быть клонированы в избытке.
В 1977 г. Мэксам и Гилберт (Махат and Gilbert) и Сангер и соавт. (Sanger et
al) доложили об улучшении методики секвенирования ДНК. Метод Сангера стал
краеугольным камнем проекта «Геном человека»: метод был модифицирован,
автоматизирован и стал более эффективным, но до настоящего времени остался
принципиально основным в этих исследованиях.
Геномы 5 добровольцев, представляющих 4 расовые группы обоих полов,
были расшифрованы частной компанией (Cetera Genomic Inc.; основатель Дж.
Крейг Венгер), работающей по принципу фабрики: ДНК и получение клонов,
секвенирование и объединение с автоматизацией и компьютеризацией всех эта-
пов. Общий объём и качество программы «Геном человека» поднялись на новый
уровень в результате координации работ с различными лабораториями США,
Великобритании, Японии, Франции, Германии и других стран под руководством
Френсиса Коллинза (Francis Colling.
В Белом Доме 26 июня 2000 г. Коллинз и Вентер представили комплект
первоначальных общественных и частных результатов секвенирования генома
человека, которые были опубликованы в середине февраля 2001 г. Результаты
общественного фонда опубликованы в журнале «Nature», а результаты Cetera —
в журнале Science.
Лучшее понимание индивидуальной конституции генома позволит изменить
подход к лекарственной терапии и даст возможность выбирать лекарства, веро-
ятно, более эффективные в лечении именно этого заболевания именно у этого
пациента. Даже при специфической лекарственной терапии, предположительно
эффективной при данном заболевании у данного пациента, генетическая кон-
ституция может увеличивать риск неблагоприятных реакций. Идентифицировав
такой риск во время подбора лечения для данного пациента, можно значительно
снизить количество ятрогенных заболеваний и летальность.
228 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Молекулярная цитогенетика
Метод флюоресцентной гибридизации in situ
Следующее революционное достижение молекулярной цитогенетики — метод
флюоресцентной гибридизации in situ (Fluorescence In Situ Hybridization — FISH),
обеспечивший прямую связь между микроскопом и секвенированием. Эта техника
позволяет увидеть хромосомную локализацию специфических последовательно-
стей ДНК с помощью микроскопа. Прогрессивность методики — в замене радио-
активного мечения проб ДНК и РНК, применяемого с 1969 г., на флюоресцентное.
Флюоресцентные красители — мягкие и простые в употреблении, могут храниться
неопределённо долго, дают высокое разрешение и позволяют одновременно иссле-
довать несколько последовательностей ДНК.
Появление FISH расширило возможности картирования генома, в частности
идентификацию малых хромосомных аномалий. Метод FISH используют для упо-
рядочивания ДНК-клонов и идентификации точек разрыва, оценки построенных
карт, идентификации повреждённых генов в больших коллекциях картированных
сегментов генома человека.
Методика FISH легла в основу открытия импринтинга генов региона 15qll—
15ql3 (длинное плечо хромосомы 15) при синдромах Ангельмана и Прадера-
Вилли.
В лабораториях клинической цитогенетики FISH используют с диагностической
и исследовательской целью. В настоящее время созданы коммерческие наборы
проб, пригодные для решения различных задач, например для диагностики син-
дрома, обусловленного малой хромосомной аномалией, незаметной при обычном
дифференциальном окрашивании. Исключительным примером является исполь-
зование пробы для идентификации микроделеции хромосомы 17 при диагностике
синдрома Смит-Магенис (необычное лицо, мышечная гипотония и задержка пси-
хомоторного развития).
Что ещё более важно, FISH сделала доступными для цитогенетического анализа
ядра неделящихся клеток. Хромосомы идентифицируют простым подсчётом сиг-
налов в каждом ядре. Изменение числа сигналов свидетельствует о произошедшей
делеции или амплификации (множественном копировании) гена. Так, дупликация
длиной 1 Mb — причина синдрома Шарко-Мари-Тута— может быть определена
интерфазной FISH. Позиционные сдвиги сигналов выявляют структурные пере-
стройки, такие как транслокации и инверсии.
Многоцветное окрашивание хромосом
Последнее достижениее цитогенетических технологий — анализ многоцветно
окрашенных хромосом. Новая методика, получившая название спектрального
кариотипирования, или мультиплексной FISH (М-FISH), появилась в результате
3 новшеств. Во-первых, были созданы хромосом-специфические «краски»: кол-
лекции последовательностей, выделенных из каждой хромосомы. Во-вторых, за
счёт сочетания флюорохромов для каждой хромосомы получена своя 24-цветовая
комбинация. В-третьих, для многоцветного анализа усовершенствована техника
оптической микроскопии, системы фильтрации и отображения, позволяющие
автоматически классифицировать каждый хромосомный сегмент.
М-FISH обладает высокой эффективностью выявления транслокаций и других
сложных аберраций, например, репликации регионов llq, 21q и 22q при остром
миелоидном лейкозе (ОМЛ). Метод М-FISH позволяет идентифицировать многие
ранее неизвестные перестройки хромосом, особенно их концов (субтеломерные
делеции), которые достаточно часто (7-10%) встречаются среди пациентов с
интеллектуальным дефицитом.
Сравнительная геномная гибридизация
Следующее достижение молекулярной цитогенетики — широкое сканирование
генома на наличие потери или умножения хромосомного материала. Техника,
ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ 229
которая делает это возможным, называется «сравнительная геномная гибриди-
зация» (Comparative Genomic Hybridization — CGH). При этой методике анализа
конкурирующие за связывание образцы геномной ДНК метят красным и зелёным
цветом. Соотношение «красная/зелёная флюоресценция» измеряют вдоль длины
каждой хромосомы. Хромосомные регионы, которые эквивалентно гибридизуют-
ся с 2 образцами, выглядят оранжевыми, а те, которые делегированы или ампли-
фицированы — более красными или более зелёными.
В настоящее время цитогенетика реализует идею множественной CGH. При
использовании этой техники метафазные хромосомы перемещают в тысячи так
называемых ВАС-клонов, каждый из которых содержит сегмент генома длиной
около 150 kb. Весь геном может уместиться в 3000 ВАС-клонов. Таким образом,
множественная CGH эквивалентна одновременному проведению тысячи FISH-
анализов. Множественная CGH обеспечивает лучшее определение количества
копий и более точную информацию о точках «поломки» в сегментах, которые
потеряны или умножены, чем простая CGH. Что ещё более важно, каждый клон —
это точка доступа к геномной последовательности, в которой могут быть иден-
тифицированы поражённые гены. Есть надежда, что прогрессивные технологии,
такие как множественная CGH, сократят время и стоимость цитогенетического
анализа, что сделает его доступным большему числу семей.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Особенности интерпретации и психологические «опасности» генетиче-
ского тестирования
Любое тестирование ДНК сталкивается с общей проблемой, получившей назва-
ние «аллельная гетерогенность» — наличие множества разнообразных мутаций
(или аллелей) в одном и том же гене.
Например, в гене муковисцидоза (CFTR) найдены сотни различных мутаций и
поэтому в каждом индивидуальном случае определяются только наиболее частые
мутации этого гена.
Другой пример: у 30% больных мышечной дистрофией Дюшенна отрицатель-
ные результаты ДНК-тестирования, так как используемые схемы анализа одной
лаборатории, как правило, не предполагают выявления всего разнообразия мута-
ций гена дистрофина.
Однако встречаются исключения. Так, серповидноклеточную анемию, встречаю-
щуюся у 1 из 700 представителей негроидной расы в США, вызывает единственная
мутация в гене р-глобина, приводящая к модификации гемоглобина в HbS-форму.
В данном случае для выявления болезни приемлемы как гематологические, так и
ДНК-тесты, однако пренатальную диагностику можно провести только с помощью
исследования ДНК клеток плода.
Прогресс в медицине несёт и определённые опасности. Очень важны сохранение
в тайне генетической информации и конфиденциальность генетического тестиро-
вания. Серьёзен риск общественного непонимания, не позволяющего использо-
вать все преимущества возможности получения генетической информации. Одна
из проблем — слепой страх всего «генетического». Другая — неправильное пред-
ставление о жёсткой определённости фенотипа генотипом.
Совершенно очевидно, что для адекватного понимания и практического при-
менения генетического тестирования жизненно необходимо просвещение обще-
ственности и практических врачей.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ВОЗ-меморандум. Профилактика нейрофиброматоза и борьба с ним // Бюллетень
ВОЗ. - 1992. - Т. 70. - № 2. - С. 14-23.
Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдро-
мы и медико-генетическое консультирование. — М.: Практика, 1996. — 416 с.
230 ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФЕКТЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В ПЕДИАТРИИ
Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных
врождённых пороков. — М.: Медицина, 1983. — 208 с.
Beighton Р. McKusick’s Heritable Disorders of Connective Tissue. — Fifth edition. —
Mosby, St.Louis, 1993. — 748 p.
Burke W. Genetic Testing // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347(23). - P. 1867-1875.
Cassidy S.B., Allanson J.E. Management of Genetic Syndromes. — Second edition. —
Hoboken, New Jersey: Willey and Liss, 2005. — 695 p.
Cohen M. M. The Child With Multiple Birth Defects. — New York: Raven Press, 1982. —
189 p.
Cohen M.M. The Child With Multiple Birth Defects. — Second edition. — New York:
Oxford University Press, 1997. — 267 p.
DePaepe A., Deitz H.C., Deverux R.B., Hennekem R., Pyeritz R.E. Revised diagnostic criteria
for the Marfan syndrome // Am. J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 62 — P. 417-426.
Gorlin R.J., Cohen M.M., Hennekam R.C.M. Syndromes of the Head and Neck. — Fourth
edition. — New York and Oxford: Oxford University Press, 2001. — 1283 p.
Lipson M.H. Common neonatal syndromes // Sem. Fetal Neonatal Med. — 2005. — Vol.
10 - P. 221-231.
McKusick V.A. The Anatomy of the Human Genome: A Neo-Vesalian Basis for Medicine in the
21st Century //JAMA. - 2001. - Vol. 286(18). - P. 2289-2295.
McPherson E. Genetic Diagnosis and Testing in Clinical Practice // Clin. Med. Res. — 2006. —
Vol. 4 (2). - P. 123-129.
Opitz J.M. Terminological and epistemological considerations of human malformations I
Eds Harris H. and Hirschhom K. // Advances in Human Genetics. — New York: Plenum,
1979. - P. 71-107.
Pyeritz R.E. The Marfan Syndrome // Ann. Rev. Med. — 2000. — Vol. 51. — P. 481-510.
Spranger J., Benirschke K., Hall J.G. et al. Errors, of morphogenesis: Concepts and
terms. Recommendations of an International Working Group // J. Pediatr. - 1982. -
Vol. 100(1). - P. 160-165.
Stevenson R.E., Hall J.G. Human Malformation and Related Anomalies. — New York;
Oxford: Oxford University Press, 2006. — 1495 p.
T^ask B.J. Human Cytogenetics: 46 Chromosomes, 46 Years and Counting // Nat. Rev. Genet. —
2002. - Vol. 3(10). - P. 769-778.
Глава 10
Митохондриальные болезни
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Митохондриальные болезни — большая гетерогенная группа
наследственных заболеваний и патологических состояний, обуслов-
ленных нарушениями структуры, функций митохондрий и тканево-
го дыхания. По данным зарубежных исследователей, частота этих
заболеваний у новорождённых составляет 1:5000.
КОД ПО МКБ-10
Нарушения обмена веществ, класс IV, Е70-Е90.
Изучение природы этих патологических состояний было начато
в 1962 г., когда группа исследователей описала больную 30 лет с
нетиреоидным гиперметаболизмом, мышечной слабостью и высо-
ким уровнем основного обмена. Было высказано предположение
о связи этих изменений с нарушением процессов окислительного
фосфорилирования в митохондриях мышечной ткани. В 1988 г.
другие учёные впервые сообщили об обнаружении мутации в мито-
хондриальной ДНК (мтДНК) у больных с миопатией и оптической
нейропатией. Спустя 10 лет были найдены мутации ядерных генов,
кодирующих комплексы дыхательной цепи у детей раннего возрас-
та. Таким образом, сформировалось новое направление в структуре
детских болезней — митохондриальная патология, митохондриаль-
ные миопатии, митохондриальные энцефаломиопатии.
Митохондрии — внутриклеточные органеллы, присутствую-
щие в виде нескольких сотен копий во всех клетках (кроме эри-
троцитов) и продуцирующие АТФ. Длина митохондрии 1,5 мкм,
ширина 0,5 мкм. Их обновление происходит непрерывно на
протяжении всего клеточного цикла. Органелла имеет 2 мембра-
ны — внешнюю и внутреннюю. От внутренней мембраны внутрь
отходят складки, называемые кристами. Внутреннее пространство
заполняет матрикс — основное гомогенное или тонкозернистое
вещество клетки. В нём содержатся кольцевая молекула ДНК,
специфические РНК, гранулы солей кальция и магния. На вну-
тренней мембране фиксированы ферменты, участвующие в окис-
лительном фосфорилировании (комплекс цитохромов Ь, с, а и
аЗ) и переносе электронов. Это энергопреобразующая мембрана,
которая превращает химическую энергию окисления субстратов в
энергию, которая накапливается в виде АТФ, креатинфосфата и др.
На наружной мембране сосредоточены ферменты, участвующие в
232 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
транспорте и окислении жирных кислот. Митохондрии способны к самовоспро-
изведению.
Основная функция митохондрий — аэробное биологическое окисление (тка-
невое дыхание с использованием клеткой кислорода) — система использования
энергии органических веществ с поэтапным ее высвобождением в клетке. В про-
цессе тканевого дыхания происходит последовательный перенос ионов водорода
(протонов) и электронов через различные соединения (акцепторы и доноры) на
кислород.
В процессе катаболизма аминокислот, углеводов, жиров, глицерола образуют-
ся углекислый газ, вода, ацетил-коэнзим А, пируват, оксалоацетат, кетоглутарат,
которые затем вступают в цикл Кребса. Образовавшиеся ионы водорода акцеп-
тируются адениннуклеотидами — адениновыми (NAD+) и флавиновыми (FAD+)
нуклеотидами. Восстановленные коферменты NADH и FADH окисляются в дыха-
тельной цепи, которая представлена 5 дыхательными комплексами.
В процессе переноса электронов накапливается энергия в виде АТФ, креатин-
фосфата и других макроэргических соединений.
Дыхательная цепь представлена 5 белковыми комплексами, которые осущест-
вляют весь сложный процесс биологического окисления (табл. 10-1):
• 1-й комплекс — NADH-убихинон-редуктаза (этот комплекс состоит из 25
полипетидов, синтез 6 из которых кодируется мтДНК);
• 2-й комплекс — сукцинат-убихинон-оксидоредуктаза (состоит из 5-6 поли-
пептидов, включая сукцинатдегидрогеназу, кодируется только мтДНК);
• 3-й комплекс — цитохром С-оксидоредуктаза (переносит электроны от коэн-
зима Q на комплекс 4, состоит из 9-10 белков, синтез одного из них кодиру-
ется мтДНК);
• 4-й комплекс — цитохромоксидаза [состоит из 2 цитохромов (а и аЗ), кодиру-
ется мтДНК];
• 5-й комплекс — митохондриальная Н+-АТФаза (состоит из 12-14 субъединиц,
осуществляет синтез АТФ).
Таблица 10-1. Субъединицы электронно-транспортной цепи митохондрий
Электронно-транспортные комплексы Ингибиторы Количество субъединиц, кодируемых
мтДНК яДНК
Комплекс 1 (NADH: убихинон-оксидо- редуктаза) Ротенон 7 34 (варьирует)
Компекс 2 (сукцинат-убихинон- оксидоредуктаза) - 0 4
Компекс 3 (убихинол: ферроцитохром С оксидоредуктаза или цитохром Ьс1 комплекс) Антимицин 1 10
Компекс 4 (ферроцитохром С: о-оксидоредуктаза или цитохром С окси- даза ) Цианиды 3 10
Компекс 5 (АТФ-синтаза) Олигомицин 2 11 или 12
Кроме того, электроны 4 жирных кислот, подвергающихся р-окислению, пере-
носит электронпереносящий белок.
В митохондриях осуществляется ещё один важный процесс — р-окисление
жирных кислот, в результате которого образуется ацетил-КоА и эфиры карнитина.
В каждом цикле окисления жирных кислот происходят 4 энзиматические реакции.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 233
Первый этап обеспечивают ацил-КоА-дегидрогеназы (коротко-, средне- и длин-
ноцепочечные) и 2 переносчика электронов.
В 1963 г. было установлено, что митохондрии имеют собственный уникальный
геном, наследуемый по материнской линии. Он представлен единственной неболь-
шой кольцевой хромосомой длиной 16 569 п.н., кодирующей 2 рибосомальные
РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов электронно-
транспортной цепи (семь из них относятся к комплексу 1, один — к комплексу 3,
три — к комплексу 4, два — к комплексу 5). Большинство митохондриальных
белков, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования (около 70),
кодируются ядерной ДНК и лишь 2% (13 полипетидов) синтезируются в митохон-
дриальном матриксе под контролем структурных генов.
Строение и функционирование мтДНК отличается от ядерного генома.
Во-первых, она не содержит интронов, что обеспечивает высокую плотность генов
по сравнению с ядерной ДНК. Во-вторых, большинство мРНК не содержит 5’-3’-
нетранслируемые последовательности. В-третьих, мтДНК имеет D-петлю, которая
представляет собой её регуляторную область. Репликация представляет собой
двухступенчатый процесс. Выявлены также отличия генетического кода мтДНК
от ядерной. Особо следует отметить, что существует большое число копий пер-
вой. Каждая митохондрия содержит от 2 до 10 копий и более. Учитывая тот факт,
что клетки могут иметь в своём составе сотни и тысячи митохондрий, возможно
существование до 10 тыс. копий мтДНК. Она весьма чувствительна к мутациям и
в настоящее время идентифицировано 3 типа таких изменений: точковые мутации
белков, кодирующих мтДНК-гены (mit-мутации), точковые мутации мтДНК-
тРНК-генов (g/л-мутации) и крупные перестройки мтДНК (р-мутации).
В норме весь клеточный генотип митохондриального генома идентичен (гомо-
плазмия), однако при возникновении мутаций часть генома остаётся идентичной,
а другая — изменённой. Такое явление называется гетероплазмией. Проявление
мутантного гена происходит тогда, когда количество мутаций достигает опреде-
лённого критического уровня (порога), после чего наступает нарушение процессов
клеточной биоэнергетики. Это объясняет то, что при минимальных нарушениях в
первую очередь будут страдать наиболее энергозависмые органы и ткани (нервная
система, головной мозг, глаза, мышцы).
КЛАССИФИКАЦИЯ
Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за
неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез.
Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного
белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный
белок митохондриальной или ядерной ДНК.
На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процес-
сов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо
митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наслед-
ственных болезней.
• Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:
❖ дефекты транспортных субстратов;
❖ дефекты субстратов утилизации;
❖ дефекты ферментов цикла Кребса;
> нарушение окислительного фосфорилирования;
❖ нарушения в дыхательной цепи;,
> дефекты импортации белков.
• Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондри-
альной ДНК:
> спорадические мутации;
234 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
❖ точковые мутации структурных генов;
❖ точковые мутации синтетических генов.
• Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сиг-
нальных эффектов:
❖ множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по
аутосомно-доминантному типу;
❖ деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые
по аутосомно-рецессивному типу.
Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воз-
действием токсинов, лекарств, старения.
К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриаль-
ных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом:
транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхатель-
ной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.
Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных бел-
ков — транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы
кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий — пируват и жирные
кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и
карнитин.
Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидроге-
назного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат-
ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогецазы с образованием ацетил-КоА, кото-
рый включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в
процессе р-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся
в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется
в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, пере-
дающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультифер-
ментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый
катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным
контролем ядерного и митохондриального геномов.
С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных
заболеваний.
• Болезни процессов окислительного фосфорилирования.
• Болезни р-окисления жирных кислот.
• Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.
С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни
подразделяются на следующие группы.
• Дефекты транспорта субстратов.
❖ Дефицит монокарбокситранслоказы.
❖ Нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная
недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, сме-
шанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточ-
ность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбиниро-
ванная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы).
• Дефекты утилизации субстратов.
❖ Дефекты окисления пирувата:
- недостаточность пируватдекарбоксилазы;
- недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы;
- недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы;
- недостаточность пируватдегидрогеназы;
- недостаточность пируваткарбоксилазы;
- недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 235
Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты р-окисления жир-
ных кислот.
• Дефекты дыхательной цепи.
❖ Дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем кар-
нитина и с карнитиновой недостаточностью).
> Дефекты KoQ цитохром Ь, cl-редуктазного комплекса (недостаточность
KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома Ь,
комбинированная недостаточность цитохромов b и cl).
о Недостаточность цитохрома а, аЗ.
❖ Недостаточность цитохрома а, аЗ и Ь.
• Дефекты накопления и передачи энергии.
4 Нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом
(болезнь Люфта).
❖ Нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма.
❖ Недостаточность митохондриальной АТФазы.
❖ Недостаточность адениннуклеотидтранслоказы.
В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с
выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее
обоснованна.
ДИАГНОСТИКА
Оценка характера наследования и манифестации клинических признаков
митохондриальных заболеваний
В связи с тем что миотохондриальные болезни в ряде случаев могут быть обу-
словлены повреждением ядерного генома, передача заболевания будет соответ-
ствовать менделевским законам наследования. В тех же случаях, когда развитие
болезни обусловлено мутациями митохондриальной ДНК, наследование будет
соответствовать митохондриальному типу, то есть передаваться по материнской
линии. Наконец, когда патология развивается при одновременном поврежде-
нии генов ядерного и митохондриального геномов, наследование будет носить
сложный характер и определяться различными факторами. В связи с этим
при генеалогическом анализе по формальному признаку (характеру наследова-
ния по родословной) можно констатировать самые разные типы наследования:
аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондри-
альный.
Развитие таких миотохондриальных болезней, как нарушение обмена пиро-
виноградной кислоты или ^-окисления жирных кислот, цикла Кребса, связано с
мутациями генов ядерного генома. Для этих патологий характерен аутосомно-
рецессивный путь наследования, когда родители — носители мутаций (гетерози-
готы), а ребёнок — носитель обеих унаследованных мутаций, полученных от отца
и матери (гомозигота). Родители, как правило, внешне здоровы, а аналогичное
заболевание или его микропризнаки следует искать у братьев и сестёр больного
ребёнка (сибсов пробанда) и у родственников по линии как матери, так и отца (у
двоюродных братьев и сестёр).
В случае рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования (напри-
мер, неонатальная форма глутаровой ацидурии II типа или дефицит субъединицы
Е1 пировиноградного комплекса, болезнь Менкеса и др.) болеют чаще мальчи-
ки, а матери выступают носителями мутаций и передают их своим сыновьям.
Материнское наследование отличается от Х-сцепленного поражением лиц обоего
пола. В этих случаях при анализе родословной необходимо анализировать забо-
леваемость у мужчин, так как у женщин оно не будет проявляться. В родословной
не прослеживается передача заболевания по линии отец-сын, так как отец может
передать сыну только Y-хромосому.
236 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
При развитии заболевания в связи с повреждением генома митохондрий
(например, ряд болезней дыхательной цепи, оптической нейропатии Лебера, син-
дромы MELAS, MERF, NARP и др.) прослеживается материнское наследование,
так как митохондрии ребёнок наследует от матери, а она может передавать их как
мальчикам, так и девочкам. Таким образом, лица обоего пола поражаются в рав-
ной степени. В связи с этим в родословной следует проследить передачу болезни
по линии матери.
При анализе родословной и поиске симптомов митохондриальных болезней
у родственников следует помнить, что степень выраженности заболевания (экс-
прессивность признака) может широко варьировать, что может быть связано с
различным количеством повреждённых митохондрий, характером их поврежде-
ний, различным распределением мутаций по клеткам и т.д. Так, не всегда можно
обнаружить явные признаки болезней. В ряде случаев выявляют либо отдельные,
стёртые симптомы, либо признаки, которые могут быть обнаружены при их целе-
направленном поиске.
Развитие митохондриальной патологии может быть связано с повреждением
крупных участков митохондрий, так называемых микроделеций (например, син-
дром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, некоторые формы сахарного диабета с глу-
хотой, прогрессирующая наружная офтальмоплегия и др.). В этих случаях часто
не находят характерные симптомы у родственников, так как развитие болезней
связано с возникновением новых мутаций, произошедших в зиготе сразу после
оплодотворения яйцеклетки (мутация de novo). Заболевание носит спорадический
характер. Зачастую вместе с этими болезнями по аутосомно-доминантному типу
наследуется ряд состояний, связанных с множественными мутациями митохон-
дриальной ДНК: например, некоторые формы энцефаломиопатии, миопатии с
поражением глаз, несмотря на наличие мутаций мтДНК (множественные деле-
ции), имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
Однако в отличие от менделевского аутосомно-доминантный тип наследования
при митохондриальной патологии отличается большим количеством поражённых
лиц в последующих поколениях.
Наконец, некоторые митохондриальные болезни, связанные часто с деплеци-
ей митохондрий мтДНК или их отсутствием в клетках, могут наследоваться по
аутосомно-рецессивному типу. К ним относят врождённые формы миопатий, кар-
диомиопатии, нейродистресс-синдром, лактат-ацидоз, поражение печени и др.
Изучение характера наследственной передачи заболевания имеет важное значе-
ние для медико-генетического прогноза и требует глубокого анализа клинических
признаков со знанием механизмов формирования митохондриальной патологии и
типов её наследования.
Манифестация клинических проявлений широко варьирует от первых дней
жизни до взрослого периода. При анализе данного показателя нужно учитывать
нозологические формы, так как каждая из них имеет определённый возраст
дебюта.
Обменные нарушения, наблюдающиеся при митохондриальных болезнях, носят
в подавляющем большинстве случаев прогрессирующий характер. Начальные сим-
птомы часто маловыражены, в последующем прогрессируют и могут приводить к
значительным инвалидизирующим расстройствам. Редкие формы патологии,
такие как доброкачественная младенческая миопатия и некоторые формы опти-
ческой нейропатии Лебера, могут носить благоприятный характер и подвергаться
обратному развитию.
Клинико-биохимический полиморфизм
Митохондриальные заболевания характеризуются выраженным разнообразием
клинических проявлений. Поскольку самые энергозависимые системы — мышеч-
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 237
ная и нервная системы, они поражаются в первую очередь, поэтому развиваются
наиболее характерные признаки.
• Симптомы поражения мышечной системы: миопатический синдром и
мышечная гипотония — слабость и атрофия мышц, снижение мышечного
тонуса, мышечные боли и спазмы (крампи), у детей развиваются нарушения
мышечной деятельности (после физических нагрузок могут появиться боли и
слабость в мышцах, головная боль и рвота).
• Симптомы поражения нервной системы: задержка психомоторного раз-
вития, регресс приобретённых навыков, различные типы судорог (тонико-
клонические, миоклонические), респираторный или нейродистресс-синдромы
(периодические апноэ и тахипноэ), повторные коматозные состояния, сопро-
вождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых
тел, нарушение походки (мозжечковая атаксия), у детей старшего возраста
инсультоподобные эпизоды, головные боли, головокружение, перифериче-
ские нейропатии, атетоз.
• Симптомы поражения органов чувств: органа зрения (глазодвигательные
расстройства (птоз, наружная офтальмоплегия); атрофия зрительных нервов,
пигментная дегенерация сетчатки, катаракта, помутнение роговицы; у детей
старшего возраста — гемианопсия (дефект поля зрения), органа слуха (ней-
росенсорная глухота или снижение слуха).
• Симптомы поражения внутренних органов и систем.
❖ Сердца: кардиомиопатия (дилятационная или гипетрофическая кардиомиопа-
тия), различные блокады сердца (поражение проводящей системы сердца).
❖ Печени: гепатомегалия или увеличение печени с нарушением её функций
вплоть до развития печёночной недостаточности.
❖ Почек: тубулярные расстройства по типу синдрома Де-Тони-Дебре-
Фанкони (повышенная экскреция глюкозы, аминокислот и фосфатов).
❖ ЖКТ: повторные приступы рвоты, диарея с дисфункцией поджелудочной
железы; целиакоподобный синдром.
❖ Системы крови: панцитопения, макроцитарная анемия.
❖ Эндокринной системы: задержка роста, нарушение полового развития,
гипогликемия, сахарный и несахарный диабет, гипоталамо-гипофизарный
синдром с дефицитом СТГ, дисфункция щитовидной железы, гипотиреоз,
гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм.
Таким образом, при митохондриальной патологии в патологический процесс
вовлекается большое число органов и систем. Опыт показывает, что среди клини-
ческих симптомов наибольшее значение имеют плохая переносимость мышечной
нагрузки, нарушение движения глаз (птоз, офтальмоплегия), кардиомиопатия,
инсультоподобные приступы, пигментный ретинит. Появление этих признаков
требует проведения углублённого обследования с использованием лабораторных
методов для исключения митохондриальной патологии.
При лабораторном исследовании обращают внимание на характерные признаки
митохондриальных болезней:
• наличие ацидоза;
• повышенные уровни лактата и пирувата в крови, увеличение индекса лактат/
пируват более 15, особенно усиливающиеся при нагрузке глюкозой или физи-
ческими упражнениями;
• гиперкетонемию;
• гипогликемию;
• гипераммониемию;
• повышение концентрации ацетоацетата и 3-оксибутирата;
• увеличение соотношения 3-гидроксимасляной кислоты/ацетоуксусной кис-
лоты в крови;
238 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
• повышенное содержание аминокислот в крови и моче (аланина, глутамина,
глутаминовой кислоты, валина, лейцина, изолейцина);
• повышенные уровни жирных кислот в крови;
• гиперэкскрецию органических кислот с мочой;
• снижение уровня карнитина в крови;
• увеличение содержания миоглобина в биологических жидкостях;
• снижение активности митохондриальных ферментов в миоцитах и фибробла-
стах.
Диагностическая ценность этих показателей выше при пищевой нагрузке, чем
натощак. На практике хорошо зарекомендовал себя диагностический тест: опреде-
ление лактата в крови на фоне нагрузки глюкозой, что позволяет более отчётливо
выявить несостоятельность дыхательной цепи на дополнительную нагрузку глю-
козой.
Для лабораторной диагностики митохондриальной дисфункции и её конкрет-
ных нозологических форм недостаточно обычных, рутинных биохимических
методов исследования, необходимо проведение специальных тестов. Особенно
удобно проводить анализ активности ферментов в биоптатах скелетных мышц, чем
в других тканях. Возможно определение активности ферментов дыхательной цепи,
особенно цитрат-синтетазы, сукцинатдегидрогеназы и цитохром С-оксидазы.
Данные морфологических и молекулярно-генетических исследований
Морфологическим исследованиям при диагностике митохондриальной патоло-
гии придают особое значение. В силу большой информативной значимости часто
требуются проведение биопсии мышечной ткани и гистохимическое исследование
полученных биоптатов. Важная информация может быть получена при одно-
временном исследовании материала с помощью световой и электронной микро-
скопии.
Один из важных маркёров митохондриальных болезней — феномен «рваных»
красных волокон [феномен RRF (ragged red fibres)], установленный в 1963 г. Он
связан с образованием вследствие пролиферации и очагового скопления генети-
чески изменённых аномальных митохондрий по краю мышечного волокна. Этот
феномен выявляют при световой микроскопии с использованием специальной
окраски Гомори, однако в последние годы для этого используют различные мито-
хондриальные маркёры и разнообразные иммунологические методы.
К другим морфологическим признакам митохондриальной патологии относят:
• резкое увеличение размеров митохондрий;
• накопление гликогена, липидов и конгломератов кальция в субсарколеммах;
• снижение активности митохондриальных ферментов;
• нарушенное распределение гранул активности ферментов сукцинатдегидроге-
назы (СДГ), НАДН-оксидоредуктазы, цитохром С-оксидазы и др.
У больных с митохондриальными болезнями при световой микроскопии
мышечной ткани можно выявить неспецифические морфологические признаки:
локальные некрозы мышечных волокон, накопление саркоплазменных масс, нали-
чие лизиса субсарколеммальных участков саркоплазмы, базофилию саркоплазмы,
повышенное количество мышечных ядер, активацию процессов регенерации и др.
Исследование роли феномена «рваных» красных волокон показало его значение
для диагностики таких состояний, как синдромы MELAS, MERRF, Кернса-Сейра,
хронической прогрессирующей офтальмоплегии и других, связанных с мутациями
мтДНК. Этот феномен может развиваться при других болезнях: миодистрофии
Дюшена, дерматомиозитах, миотонической дистрофии, приёме лекарственных
препаратов (клофибрат) и других патологических состояниях. Таким образом,
наряду с первичными митохондриальными болезнями феномен RRF может сопро-
вождать вторичные митохондриальные дисфункции.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 239
В настоящее время широкое распространение получило гистохимическое и
электронно-микроскопическое исследование мышечной ткани для выявления
признаков митохондриальной недостаточности. В ряде случаев они помогают диа-
гностике, особенно при нормальной морфологической картине мышечной ткани
по данным световой микроскопии.
Электронно-микроскопические признаки — обнаружение пролиферации мито-
хондрий, нарушение их формы и размеров, дезорганизация и увеличение крист,
скопление аномальных митохондрий под сарколеммой, накопление липидных и
аномальных паракристаллических (главным образом состоящих из белка) или
осмофильных включений, локализующихся между внутренней и наружной мем-
бранами или в пределах крист, шаровидные скопления, часто располагающиеся в
матриксе (состоящие главным образом из триглицеридов) и др.
У отдельных больных можно обнаружить цитохимические нарушения в лейко-
цитах.
Комплекс биохимических и морфологических исследований дополняется совре-
менными методами молекулярной диагностики (выявлением ядерных или мито-
хондриальных мутаций), которые выполняют в специализированных лаборатори-
ях ДНК-диагностики. При митохондриальных болезнях выявляют разнообразные
типы мутаций: точковые, делеции, дупликации, количественные аномалии ДНК и
ДР-
При отсутствии мутаций в мтДНК, если подозревают митохондриальную пато-
логию, проводят исследование ядерной ДНК.
Критерии диагностики
Выделяют 2 группы критериев диагностики митохондриальных болезней.
Основные критерии диагностики (первая группа).
• Клинические:
❖ установленные диагнозы: синдромы MERRF, MELAS, NARP, MNGIE,
Пирсона, нейропатия Лебера, болезни Лея, Альперса;
❖ наличие 2 или комбинация следующих признаков:
- мультисистемного поражения, патогномоничного для болезней дыхатель-
ной цепи;
- прогрессирующего течения с эпизодами экзацеребрации или наличия ми-
тохондриальных мутаций в семье;
- исключения метаболических и других заболеваний проведением соответ-
ствующих тестов.
• Гистологические — обнаружение феномена RRF более чем в 2% мышечной
ткани.
• Энзиматические:
❖ цитохром С-оксидазонегативные волокна;
❖ снижение активности энзимов комплекса дыхательной цепи (<20% нормы
в ткани, <30% в клетках или нескольких тканях).
• Функциональные — снижение синтеза АТФ в фибробластах более 3 стандарт-
ных отклонений.
• Молекулярно-генетические — патогенетически значимые мутации ядерной
или мтДНК.
Дополнительные критерии диагностики (вторая группа).
• Клинические — неспецифические симптомы, встречающиеся при болезнях
дыхательной цепи (мертворождение, снижение двигательной активности
плода, ранняя неонатальная смерть, двигательные расстройства, нарушение
развития, нарушение мышечного тонуса в неонатальном периоде).
• Ткстологические — малый процент феномена RRF, субсарколеммальное нако-
пление митохондрий или их аномалий.
240 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
• Энзиматические — низкая активность ферментов дыхательного комплекса
(20-30% нормы в ткани, 30-40% — в клетках или клеточных линиях).
• Функциональные — снижение синтеза АТФ в фибробластах на 2-3 стандарт-
ных отклонения или отсутствие роста фибробластов в среде с галактозой.
• Молекулярно-генетические — обнаружение мутаций ядерной или мтДНК с
предположительной патогенетической связью.
• Метаболические — обнаружение одного или более метаболитов, указываю-
щих на нарушение клеточной биоэнергетики.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
До настоящего времени эффективное лечение митохондриальных болезней
остаётся нерешённой проблемой. Это связано с несколькими факторами: труд-
ностями ранней диагностики, малой изученностью отдельных звеньев патогенеза
болезней, редкостью некоторых форм патологии, тяжестью состояния больных
в связи с мультисистемностью поражения, что затрудняет оценку проводимого
лечения, отсутствием единого взгляда на критерии эффективности терапии. Пути
медикаментозной коррекции базируются на достигнутых знаниях патогенеза
отдельных форм митохондриальных болезней.
Патогенез митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами дыха-
тельной цепи, связан в основном с дефицитом ферментных комплексов, наруше-
нием структурных и транспортных белков митохондрий. Это приводит к глубоко-
му расстройству всей системы тканевого дыхания, накоплению недоокисленных
продуктов метаболизма, лактат-ацидозу, нарушению процессов перекисного окис-
ления липидов, дефициту карнитина, коэнзима Q.-10 и др. В связи с этим основные
лечебные мероприятия направлены на оптимизацию процессов биологического
окисления и тканевого дыхания и коррекцию дефицита отдельных метаболитов,
развивающегося при митохондриальных дисфункциях.
Комплексное лечение больных с этими патологиями в настоящее время базиру-
ется на следующих принципах:
• ограничении легкоусваяемых углеводов в диете больных (до 10 г/кг массы
тела);
• использовании корректоров активного переноса электронов в дыхательной
цепи;
• введении кофакторов энзимных реакций, протекающих в клетках;
• предупреждении прогрессирования повреждений митохондрий;
• ликвидации лактат-ацидоза;
• устранении дефицита карнитина;
• назначении антиоксидантов;
• использовании симптоматических средств;
• предупреждении вторичных митохондриальных дисфункций.
Комплекс медикаментозных средств, направленных на коррекцию митохон-
дриальных нарушений, включает, главным образом, 4 группы лекарственных пре-
паратов:
• 1-я группа — средства, направленные на активацию переноса электронов
дыхательной цепи:
❖ коэнзим Q-10* — 30-60 мг/сут в течение 2 мес (4-5 мг/кг в сут в 2 приё-
ма);
❖ кудесан — 30-150 мг/сут (курс — 2 мес) 2-3 курса в год. Поддерживающая
доза — 15-30 мг/сут (во флаконе 20 мл; 1 мл содержит 30 мг коэнзима Q.-10
и 4,5 мг витамина Е);
❖ янтарная кислота — 8-10 мг/кг в сут в течение 2 мес (3 дня приём, 2 дня
перерыв), до 6 г/сут при дефиците дыхательного комплекса 1 и дефиците
пируватдегидрогеназного комплекса.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 241
• 2-я группа — средства кофакторной терапии (средняя продолжительность
курса — 1 мес):
❖ никотинамид — 20-30 мг/сут;
❖ рибофлавин — 20-30 мг/сут (3-20 мг/кг в сут в 4 приёма);
❖ тиамин — 20-30 мг/сут (25-100 мг/кг в сут);
тиоктовая кислота — 100-200 мг/сут (5-50 мг/сут);
❖ биотин — 5 мг/сут (в тяжёлых случаях до 20 мг/сут).
• 3-я группа — корректоры нарушенного обмена жирных кислот:
❖ 20% раствор левокарнитина — 30-50 мг/кг в сут в течение 3-4 мес (при-
нимать до еды, разбавив жидкостью, 1 ч.л. соответствует 1,0);
❖ левокарнитин — 25-100 мг/кг в сут в 4 приёма.
• 4-я группа — средства, направленные на предупреждение кислородно-
радикального повреждения митохондриальных мембран (приём в течение
3-4 нед):
❖ аскорбиновая кислота — 200-500 мг/сут;
4 витамин Е — 50-300 мг/сут.
Для коррекции лактат-ацидоза используют димефосфон* — 30 мг/кг (1 мес),
дихлорацетат — 15 мг/кг в сут в 3 приёма (повышается риск развития нейропатии
при длительном приёме вследствие дефицита тиамина) или 2-хлорпропионат.
При необходимости используют методы симптоматического лечения: ИВЛ,
гемотрансфузию, перитонеальный диализ и др.
Лицам с митохондриальными болезнями необходимо избегать длительных
перерывов в приёме пищи, нагрузки углеводами. Кетогенную диету назначают при
дефекте пируватдегидрогеназы и дефекте комплекса 1. Следует также избегать
избыточных физических нагрузок. Необходимо проводить лечение присоеди-
нившихся инфекций. Важно помнить об отрицательном влиянии на функцио-
нирование систем биоэнергетики ряда медикаментов (барбитуратов, препаратов
вальпроевой кислоты, хлорамфеникола, тетрациклина и др.), назначать которые
следует индивидуально. При наличии судорожного синдрома показаны противо-
судорожные средства (препараты вальпроевой кислоты по 30 мг/кг в сут, клоназе-
пам и др.), однако необходимо учитывать их отрицательное побочное влияние на
митохондриальные функции.
Продолжительность курса лечения колеблется от 2 до 4 мес, его повторяют 2-3
раза в год.
Особенности назначения комплексного лечения в зависимости от нозологиче-
ской принадлежности основных групп заболеваний представлены в табл. 10-2.
Таблица 10-2. Дифференцированная тактика лечения отдельных форм митохондриальных заболе-
ваний
Нозологические формы Комплексное лечение
Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК
Синдром Кернса-Сейра — прогрессирую- щая наружная офтальмоплегия Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 30-50 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 4-5 мг/кг в сут в 2 приёма (90-200 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — 300-500 мг/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром Пирсона Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 20-30 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 50-100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — 300-500 мг/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
242 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Окончание табл. 10-2
Синдром MERRF Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 50-75 мг/кг в суг Левокарнитин — 25-100 мг/кг в сут в 4 приёма Коэнзим Q-10 — 90-300 мг/сут Никотинамид — до 500 мг/сут Рибофлавин — 100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е —10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром MELAS (митохондриальная энце- фалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподоб- ные эпизоды) Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 50-75 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 4-5 мг/кг в сут в 2 приёма (90-300 мг/сут) Янтарная кислота — 10 мг/кг Никотинамид — до 500 мг/сут Рибофлавин —100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром NARP (нейропатия, атаксия, пиг- ментный ретинит) Левокарнитин — 20% раствор 50-75 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 90-300 мг/сут Янтарная кислота — 10 мг/кг Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Митохондриальные болезни, связанные с мутациями ядерной ДНК
Дефицит пируватдегидрогеназного ком- плекса Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 60-75% калорийности суточного рациона) Тиамин — 25-100 мг/кг в сут (50-200 мг/сут) Тиоктовая кислота — 5-50 мг/сут (до 100-500 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Янтарная кислота — до 6 г/сут
Дефицит пируваткарбоксилазы Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75% калорийности суточного рациона) Биотин — 10 мг/сут (в тяжёлых случаях до 20 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут
Подострая некротизирующая энцефаломи- опатия Лея/дефицит пируваткарбоксилазы Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75% калорийности суточного рациона) Биотин — 10 мг/сут ( в тяжёлых случаях до 20 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут
Дефицит фумаразы Диета, обогащённая углеводами; частое кормление Коэнзим Q-10 — 60-90 мг/сут Цитохром С — 4,0 в/м или в/в № 10
Глутаровая ацидурия 2-го типа Диета со сниженным содержанием жиров (до 15% суточно- го рациона) и белков (до 20%), обогащённая углеводами (до 60-70% суточного рациона) Левокарнитин — 75-100 мг/кг в сут Рибофлавин — 3-20 мг/кг в сут в 4 приёма (до 100-150 мг/сут)
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с длинной, короткой и средней углеродной цепью Диета со сниженным содержанием жиров (до 15-20% суточного рациона), обогащённая углеводами (до 60-70% суточного рацио- на) Рибофлавин — 3-20 мг/кг в сут в 4 приёма (до 25-50 мг/сут) Левокарнитин — 20% раствор до 100 мг/кг в сут
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 243
Клинико-генетические характеристики основных классов
митохондриальных заболеваний и методы их лечения
БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ В МИТОХОНДРИАЛЬНОМ ГЕНОМЕ
Для митохондриально наследуемых болезней характерны следующие признаки.
• Материнский тип наследования. Все митохондрии человек наследует от мате-
ри. Митохондрии, находящиеся в сперматозоидах, необходимы для энерге-
тического обеспечения процесса проникновения в яйцеклетку. Мать может
передать мутантные митохондрии своим детям обоего пола.
• Феномен гетероплазмии. Клетки больного содержат мутантные и нормаль-
ные митохондрии, распределение которых при клеточном делении проис-
ходит случайно.
• Зависимость тяжести клинических проявлений от характера повреждения
генома, распределения содержания мутантной ДНК в клетке и энергетической
потребности различных органов и тканей [по чувствительности к недостатку
энергообеспечения органы можно расположить так (в порядке убывания):
ЦНС, скелетные мышцы, сердечная мышца, почки, печень, органы эндокрин-
ной системы].
• Тяжесть митохондриальных болезней прогрессирует с возрастом, что объ-
ясняют увеличением числа спонтанно возникающих мутаций в мтДНК в про-
цессе старения организма.
• Высокая частота спорадических случаев. Скорость мутирования митохон-
дриальной ДНК в 6-17 раз выше, чем ядерной, что обусловливает высокую
частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний и определяет
значительную роль мутаций в возникновении хронических прогрессирующих
и дегенеративных болезней. Установлено, что одна из причин возникновения
биоэнергетической недостаточности и слабости сердечной мышцы у людей
старше 24 лет — мутации в первую очередь делеции в митохондриальном
геноме.
Основные группы митохондриально наследуемых болезней, синдромов и их
ведущие клинические признаки приведены в табл. 10-3.
Таблица 10-3. Основные группы митохондриальных синдромов
Признаки Митохондриальные синдромы
Кернса- Сейра MERRF MELAS NARP LHON
Офтальмоплегия ++++ - - - -
Пигментная дегенера- ция сетчатки ++++ - - ++++ ++++
Мозжечковая дис- функция +++ ++++ - +++ ±
Задержка психомотор- ного развития ++ ++ +++ + -
Миоклонус - ++++ - - -
Судороги + +++ ++++ ++ —
Нейросенсорная глу- хота +++ ++ + - -
244 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Окончание табл. 10-3
Эпизоды корковой слепоты и/или геми- парезы - - ++++ - -
Почечные канальцевые дисфункции - - ++ - -
Кардиомиопатия ++ + + ± -
Нарушение сердечной проводимости ++++ - - - +
Задержка роста +++ ++ ++++ -
Сахарный диабет - - + ++ -
Лактат-ацидоз ++ ++ +++ ± -
Генный продукт и наи- более частые мутации Большие делеции ТК* A8344G, Т8356С, тРНК™1^1 :7472 insC TL1* A3243G, A3251G.A3252G, Т3271С.Т3291С, Т3308С, СОХЗ:Т9957С АТР6* T8993G, Т8993С, A8344G, Т8356С, G8363A, тРНК” G1644T ND4* LHON11778
Генеалогический анамнез ± +++ ++ +++ +++
MERRF* — миоклонус-эпилепсия и «рваные» красные волокна.
MELAS* — митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды.
NARP* — нейрогенная слабость, атаксия, пигментный ретинит.
LHON* — Лебера наследственная офтальмопатия зрительного нерва.
Типы мутаций: митохондриальный ген, ассоциированный с синдромом, и номер нуклеотидной
замены. ТК и TL1 - тРН№ и тРНКМ™** соответственно.
«+» — наличие признака, «±» — вариабельность признака, «-» - отсутствие признака.
Типы мутаций при основных митохондриальных болезнях и синдромах при-
ведены в табл. 10-4.
Таблица 10*4. Типы мутаций при основных митохондриальных болезнях
Нозологические формы Типы мутационных изменений
Синдром MELAS Точковая мутация
Синдром MERRF Точковая мутация
Синдром NARP Точковая мутация
Оптическая нейропатия Лебера Точковая мутация
Нейросенсорная тугоухость Точковая мутация
Кардиомиопатия Точковая мутация, делеция
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия Делеция
Синдром Кернса-Сейра Делеция
Синдром Пирсона Делеция
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 245
Окончание табл. 10-4
Сахарный диабет с глухотой Делеция
Митохондриальная энцефаломиопатия в сочетании с кардиомио- патией, пигментным ретинитом, тугоухостью, дисфункцией почеч- ных канальцев и другими нарушениями Точковая мутация, делеция, множествен- ные мутации и др.
Синдром Керчса-Сейра
Это заболевание впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено
крупными делециями мтДНК протяжённостью 2-10 тыс. п.н. Наиболее рапростра-
нена делеция протяжённостью 4977 п.н. Крайне редко встречаются дупликации
или точковые мутации.
Большинство случаев заболевания — спорадические, что можно объяснить
высокой скоростью мутирования митохондриального генома. Предполагают, что
делеции наиболее часто возникают в митохондриях соматических клеток в период
раннего эмбрионального развития. Почти в 50% случаев больные имеют наряду
с этой мутацией дупликацию D-петли, унаследованную от матери. Аномально
слившиеся в результате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны
к трансляции и, следовательно, развивается дефицит кодируемых белков.
Клиническая картина. Заболевание манифестирует в возрасте 4-20 лет и
включает триаду симптомов:
• офтальмоплегию с птозом верхнего века и ограничением движений глазных
яблок;
• прогрессирующую слабость мышц проксимальных отделов конечностей;
• пигментную дегенерацию сетчатки.
По мере прогрессирования заболевания присоединяются другие симптомы:
поражения сердца (нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада, расши-
рение полости желудочков), органа слуха (нейросенсорная глухота), органа
зрения (атрофия зрительного нерва), снижается интеллект. Больные умирают
от сердечно-сосудистой недостаточности спустя 10-20 лет после начала заболе-
вания. При лабораторном исследовании выявляют: лактат-ацидоз и повышение
3-гидроксибутирата в крови; при морфологическом исследовании биоптатов
мышечной ткани обнаруживают феномен RRF («рваные» мышечные волокна).
Диагноз уточняют при молекулярно-генетическом исследовании и выявлении
крупной делеции в мтДНК. Однако при анализе полученных данных необходимо
принимать во внимание существование гетероплазмии, в клетках периферической
крови содержится лишь около 5% мутантной ДНК. Большую информацию можно
получить при молекулярно-генетическом анализе биоптатов мышц, в которых
содержится до 70% мутантной ДНК митохондрий.
Синдром Пирсона
Заболевание впервые описал Н.А. Pearson в 1979 году. В основе его лежат
крупные делеции в митохондриальной ДНК, однако они локализованы преиму-
щественно в митохондриях клеток костного мозга. В большинстве случаев заболе-
вание встречается спорадически.
Клиническая картина. Заболевание дебютирует в первые дни и месяцы яСизни
ребёнка. При этом развиваются тяжёлая злокачественная сидеробластная анемия,
иногда панцитопения (угнетение всех ростков костного мозга) и инсулинзависи-
мый сахарный диабет, что связано с фиброзом поджелудочной железы. Ребёнок
вял, сонлив, бледен. Характерны диарея, плохая прибавка в весе. Большинство
больных погибают в первые 2 года жизни. Однако у тех лиц, которые выжили бла-
годаря частым и интенсивным гемотрансфузиям, спустя несколько лет развивается
клиническая картина, напоминающая синдром Кернса-Сейра. Это происходит в
246 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
результате увеличения содержания мутантной ДНК в мышечных и нервных клет-
ках больного.
Синдром MELAS
Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like
episodes, митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные
эпизоды) — заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохондри-
альной ДНК.
Клиническая картина. Возраст, в котором манифестирует заболевание, широ-
ко варьирует от младенческого до взрослого, однако чаще всего первые симпто-
мы появляются в периоде от 5 до 15 лет. Начало болезни часто характеризуется
инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой
психомоторного развития. Инсульты локализуются чаще в височной, теменной
или затылочной областях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и имеют
тенденцию к быстрому восстановлению. Они обусловлены митохондриальной
ангиопатией, характеризующейся избыточной пролиферацией митохондрий в
стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования болез-
ни, на фоне повторных инсультов нарастает неврологическая симптоматика.
Присоединяются мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросен-
сорная тугоухость. Иногда развиваются эндокринные расстройства (сахарный
диабет, гипофизарный нанизм).
Обследование включает проведение биохимических, морфологических и
молекулярно-генетических исследований. Наиболее частая мутация — замена А
на G в 3243-м положении. В результате инактивируется транскрипционный тер-
минатор, заключённый внутри гена тРНК1-™. Следовательно, в результате однону-
клеотидной замены наступает изменение транскрипционного соотношения рРНК
и мРНК и снижение эффективности трансляции. На втором месте по частоте стоит
мутация Т на С в 3271-м положении мтДНК, приводящая к развитию синдрома
MELAS.
Синдром MERRF
Синдром MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers, миоклонус-эпилеп-
сия, «рваные» красные волокна) впервые описан в 1980 году. В последующем
заболевание выделили в самостоятельную нозологию.
Этиология и патогенез. Синдром обусловлен точковыми мутациями в гене
лизиновой шРНК в локусе 8344 и 8356. В результате мутации 8344 снижается
аминоацилирование тРНК до 35-50%, уменьшается её содержание и происходит
преждевременное завершение трансляции на митохондриальных рибосомах. Эта
мутация неспецифичная, её могут определить при других формах поражения нерв-
ной системы (например, при миоклонус-миопатии с липомами).
Клиническая картина. Заболевание отличается выраженным клиническим
полиморфизмом, включая семейный, и носит прогрессирующий характер. Возраст
манифестации значительно варьирует от 3 до 65 лет. Заболевание начинается с
повышенной утомляемости при физической нагрузке, появления болей в икро-
ножных мышцах, снижения процессов запоминания и внимания. В развёрну-
той стадии развивается миоклонус-эпилепсия, в том числе атаксия и деменция.
Миоклонус наблюдают в 85% случаев. Он проявляется в виде двусторонних подёр-
гиваний, количество которых довольно вариабельно. Эпилептический миоклонус
часто коррелирует с данными ЭЭГ и ЭМГ. Далее присоединяются атаксия и демен-
ция. Шаткость походки и нарушение выполнения координаторных проб также
отличаются широкой вариабельностью. Последовательность появления клини-
ческих симптомов при синдроме MERRF может меняться. Судороги наблюдают
почти у 70% больных, они часто носят тонико-клонический характер, но могут
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 247
развиваться парциальные эпилептические пароксизмы. Нейросенсорная тугоу-
хость встречается у 50% больных. Она обусловлена поражением периферического
отдела слухового анализатора. Миопатический синдром выражен незначительно.
В меньшей степени могут развиваться другие изменения: лактат-ацидоз (23%),
атрофия зрительных нервов (22%), сенсорные нарушения, периферические ней-
ропатии, снижение сухожильных рефлексов, очаговые неврологические симптомы
и др. Ряд авторов указывают на ключевые диагностические признаки: миоклонус-
эпилепсию, атаксию, деменцию в сочетании с нейросенсорной глухотой, наруше-
нием глубокой чувствительности и атрофией зрительных нервов.
Тяжесть заболевания и степень прогрессирования отличаются разнообразием
даже в пределах одной семьи.
Диагностика синдрома MERRF основана на данных лабораторных исследо-
ваний (выраженный лактат-ацидоз в крови, повышение уровней лактата и пиру-
вата в ликворе, снижение активности митохондриальных ферментов в биоптатах
мышц), ЭЭГ (дезорганизация базовой активности, генерализованные «полиспайк-
волны», диффузные медленные волны по всем отведениям и другие), результатах
МРТ головного мозга (диффузная атрофия мозга, изменения белого вещества,
иногда кальцификация базальных ганглиев). При исследовании биоптатов мышц
выявляют типичные «рваные» красные волокна.
Основные критерии синдрома MERRF:
• митохондриальный тип наследования;
• широкий возрастной диапазон манифестации болезни (3-65 лет);
• сочетание симптомов миоклонуса, атаксии, деменции и нейросенсорной глу-
хоты, атрофии зрительного нерва и нарушений глубокой чувствительности;
• прогрессирующее течение заболевания;
• лактат-ацидоз;
• характерные ЭЭГ-изменения (комплексы «полиспайк-волна»);
• характерные морфологические изменения мышц (в биоптатах скелетных
мышц выявляются «рваные» красные волокна).
Дифференциальную диагностику проводят с эпилептическими синдромами,
сопровождающимися миоклониями, а также другими митохондриальными болезня-
ми, при которых встречаются отдельные симптомы, входящие в синдром MERRF.
Лечение направлено на коррекцию нарушений энергетического обмена, умень-
шение степени лактат-ацидоза, предупреждение повреждений мембран митохон-
дрий свободными радикалами кислорода. С этой целью назначают рибофлавин,
никотинамид, цитохром С, коэнзим Q-10, противосудорожные перпараты (произ-
водные вальпроевой кислоты, клоназепам и др.).
Синдром NARP
Синдром NARP (Neurogenic weakness. Ataxia, Retinitis Pigmentosa, синдром нейро-
патии, атаксии, пигментного ретинита) впервые описан в 1990 г. Наследуется по
материнскому типу.
Этиология и патогенез. В основе заболевания лежит точковая мутация в
локусе 8993 мтДНК, относящаяся к классу мисценс-мутаций, когда происходит
замена лейцина на аргинин в субъединице шестой митохондриальной АТФазы.
Часто выявляют корреляцию между тяжестью клинических проявлений болезни
и количеством аномальных мтДНК (уровнем гетероплазмии).
Клиническая картина. Клинические проявления включают основные сим-
птомы: нейропатию, атаксию, пигментный ретинит. Часто у детей наблюдают
задержку нервно-психического развития, спастичность, прогрессирующую демен-
цию. Однако время манифестации заболевания значительно варьирует (ранний и
поздний дебют). Тяжесть колеблется от злокачественных до доброкачественных
форм. Течение прогрессирующее.
248 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
По данным лабораторных исследований нередко обнаруживают лактат-
ацидоз, однако его может и не быть. При морфологическом исследовании мышц
иногда встречается феномен «рваных» красных волокон.
Дифференциальную диагностику проводят с состояниями, сопровождаю-
щимися атаксией и пигментным ретинитом (оливопонтоцеребеллярные дегенера-
ции, болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия).
Синдром Лебера
Синдром Лебера (синдром LHON — Leber's Hereditary Optic Neuropathy), или
наследственная атрофия зрительных нервов, описана Т. Leber в 1871 г.
Этиология и патогенез. В основе заболевания лежит точковая мутация
мтДНК. Её чаще всего находят в положении 11 778 мтДНК комплекса 1 дыха-
тельной цепи. Она относится к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена
гистидина на аргинин в структуре дегидрогеназного комплекса 1 дыхательной
цепи. Описано также несколько других точковых мутаций мтДНК в разных пози-
циях (3460 с заменой треонина на аланин в субъединице комплекса 1 и в позиции
14 484 с заменой метионина на валин в субъединице 6 комплекса 1 дыхательной
цепи). Выделяют и другие, дополнительные мутации.
Клиническая картина. Манифестация заболевания происходит в возрасте
от 6 до 62 лет с максимумом в 11-30 лет. Развитие носит острый или подострый
характер.
Заболевание начинается с острого снижения зрения на одном глазу, а через
7-8 нед — и на другом. Этот процесс носит прогрессирующий характер, однако
полная слепота развивается редко. После периода резкого снижения остроты
зрения могут наступить ремиссия и даже улучшение. Страдают в основном цен-
тральные поля зрения, нередко со скотомой в центральной части и сохранностью
периферических отделов. У части больных одновременно могут отмечаться боли в
глазных яблоках при их движении.
Снижение зрения часто сочетается с неврологической симптоматикой: перифе-
рической нейропатией, тремором, атаксией, спастическими парезами, умственной
отсталостью. При нейропатии нарушается тактильная, вибрационная чувстви-
тельность в дистальных отделах конечностей, наблюдается снижение рефлексов
(пяточных, ахилловых). Часто у больных обнаруживают костно-суставные нару-
шения (кифоз, кифосколиоз, арахнодактилию, спондилоэпифизарную диспла-
зию). Сколиоз наблюдают чаще при мутации 3460. Иногда обнаруживают измене-
ния ЭКГ (удлинение интервала Q-Г, глубокий зубец Q, высокий зубец R).
На глазном дне наблюдают расширение и телеангиэктазию сосудов сетчатки, отёк
нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва, микроангиопатию. При
морфологическом исследовании глаз определяют дегенерацию аксонов ганглиозных
клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, разрастание глии.
При исследовании биоптатов мышечных волокон обнаруживают снижение
активности комплекса 1 дыхательной цепи.
Диагноз подтверждают при обнаружении основных мутаций мтДНК.
Генетическое консультирование затруднено из-за материнского типа насле-
дования. Отдельные эмпирические данные свидетельствуют о высоком риске для
двоюродных братьев (40%) и племянников мужского пола (42%).
Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, сопровожда-
ющимися снижением остроты зрения (ретробульбарным невритом, оптико-
хиазмальным арахноэнцефалитом, краниофарингиомой, лейкодистрофиями).
Синдром множественных делеции митохондриальной ДНК
Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по
законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 249
Этиология и патогенез. Для данного заболевания характерно наличие множе-
ства делений нескольких участков мтДНК, приводящих к нарушению структуры и
функции ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих наруше-
ний до конца неясен. Предполагают, что в основе лежат мутации в ядерных регу-
ляторных генах, контролирующих репликацию мтДНК. Мутации в них могут либо
облегчить процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность
факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникшие перестройки
ДНК. К настоящему времени картировано 3 таких гена, расположенных на хромо-
сомах 10q 23.3-24, Зр14.1-21 или 4q35. Однако пока идентифицирован один ген,
который кодирует фермент аденинуклеотидтранслоказу 1, дефицит которой при-
водит к нарушению обмена аденина и процессов репликации.
Клиническая картина. Заболевание отличается выраженным клиническим
полиморфизмом, возникает чаще на 2-3-м десятилетиях жизни. Характеризуется
вовлечением в патологический процесс различных систем: нервной, эндокрин-
ной, мышечной, зрительной и др. Наиболее часто при этой патологии наблюдают
наружную офтальмоплегию (нарушение нормальных движений глазных яблок),
генерализованную миопатию, периферическую полинейропатию, поражение слу-
ховых и зрительных нервов, снижение роста и гипопаратиреоз.
В лабораторных исследованиях обнаруживают лактат-ацидоз и феномен
RRF в биоптатах мышечной ткани.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ
В ЯДЕРНОМ ГЕНОМЕ
По этиологическому принципу выделяют следующие классы болезней, связан-
ные с разнообразными мутациями генов ядерной ДНК:
• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими работу электронно-
транспортной цепи митохондрий;
• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими окислительное фосфори-
лирование;
• болезни, обусловленные мутациями, вызывающими дефекты ферментов
цикла Кребса;
• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими утилизацию субстратов;
• болезни, обусловленные мутациями, нарушающими транспорт субстратов.
Нозологические формы и типы наследования митохондриальных болезней,
обусловленных мутациями в ядерном геноме, представлены в табл. 10-5.
Таблица 10-5. Митохондриальные болезни, связанные с мутациями ядерной ДНК
Нозологические формы Типы наследования
Прогрессирующая склерозирующая полидистрофия Альперса Аутосомно-рецессивный
Фатальная младенческая миопатия Аутосомно-рецессивный
Доброкачественная младенческая миопатия Аутосомно-рецессивный
Трихополидистрофия Менкеса Х-сцепленный рецессивный
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Дефицит пируваткарбоксилазы Аутосомно-рецессивный
Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея ' Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия Аутосомно-рецессивный
250 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Окончание табл. 10-5
Дефицит фумаразы Аутосомно-рецессивный
Дефицит а-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса Аутосомно-рецессивный
Системный карнитиновый дефицит Аутосомно-рецессивный
Дефицит карнитинпальмитоилтрансефразы Аутосомно-рецессивный
Глутаровая ацидурия 2-го типа Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с длин- ной, короткой и средней углеродной цепью Аутосомно-рецессивный
Митохондриальная миопатия (изолированная или в сочета- нии с энцефалопатией и другими нарушениями) Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный рецессивный
Основные митохондриальные заболевания и синдромы, вызываемые мутация-
ми в ядерном геноме, и их краткие клинические и генетические характеристики
представлены в табл. 10-6.
Таблица 10-6. Основные митохондриальные заболевания и синдромы, вызываемые мутациями ДНК
ядерного генома
Заболевания и синдромы Основные клинические при- знаки Типы насле- дования Локализация гена Типы мутаций
Синдром Кернса- Сейра/СРЕО Офтальмоплегия, мышечная сла- бость, нейросенсорная глухота, кардиомиопатия, нарушение сер- дечной проводимости, перифери- ческая нейропатия, атаксия Аутосомно- доминантиый или аутосомно- рецессивный 10 q23.3-q24.3 Зр14.1-р21.2 Множественные делеции мтДНК
MNGIE Офтальмоплегия, прогрессирую- щая лейкодистрофия, деменция, миопатия, периферическая нейро- патия, диарея, кишечная псевдо- непроходимость, мальабсорбция Аутосомио- рецессивный 22q 13.32-qtef —
Синдром Вольфрама (DIDMOAD- синдром) Несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва, глухота Аутосомно- рецессивный 4р16 Множественные делеции мтДНК
Синдром Лея Острая энцефалопатия, прогрес- сирующая церебральная нейроде- генерация, лактат-ацидоз, эпизо- ды тахипноэ, гипотония, судороги, иногда кардиомиопатия АутосомНО- рецессивный — —
HSPRRFM Прогрессирующая спастическая параплегия Аутосомно- рецессивный 16q 24.3 Параплегии
СРЕО - хроническая прогрессирующая офтальмоплегия (Chronic Progressive External Ophtalmo-
plcgia).
MNGIE — мионейрогасгроинтестинальные нарушения и энцефалопатия (MyoNeuroGastrolntestinal
disoder and Encephalopathy).
HSPRRF - наследственная спастическая параплегия с «рваными» красными волокнами (Hereditary
Spastic Paraplegia, Ragged-Red Fiber).
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 251
Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея
О заболевании впервые было упомянуто в 1951 г. К настоящему времени опи-
сано более 120 случаев. Болезнь Лея (0MIM 256000) — генетически гетерогенное
заболевание, которое может наследоваться как по ядерному типу (аутосомно-
рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой), так и митохондриально (реже).
Этиология и патогенез. В основе заболевания лежит дефицит ферментов, обе-
спечивающих образование энергии главным образом за счёт нарушения обмена
пировиноградной кислоты и дефекта транспорта электронов в дыхательной цепи.
Развивается дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (а-Е1-субъединицы),
пируваткарбоксилазы, комплекса 1 (НАД-коэнзим Q-редуктаза) и комплекса 4
(цитохромоксидаза) дыхательной цепи.
При этом установлено, что дефекты пируваткарбоксилазы, комплекса 1 (НАД-
коэнзим Q-редуктаза) и комплекса 4 (цитохромоксидаза) дыхательной цепи
наследуются по аутосомно-рецессивному типу, дефекты пируватдегидрогеназного
комплекса (а-Е1-субъединицы) — Х-сцепленно рецессивно. При точковых мута-
циях мтДНК, которые затрагивают 6-ю субъединицу АТФазы, характерно мито-
хондриальное наследование. Чаще всего происходит мисценс-мутация, связанная
с заменой тимина на гуанин или цитозин в положении 8993 мтДНК. Реже встреча-
ется мутация в позиции 9176 мтДНК. В связи с тем что мутация T8993G — основ-
ной дефект при синдроме NARP, описаны семьи с наличием этих двух заболева-
ний. У детей описана также мутация мтДНК в позиции 8344, которая встречается
при синдроме MERRF.
Предполагают, что в случае накопления мутантной мтДНК в большинстве
митохондрий развивается тяжёлое течение синдрома Лея. При митохондриальном
генезе этого состояния мутантную мтДНК обнаруживают в 90% всех митохон-
дрий. Патогенез связан с нарушением образования энергии в клетках и развитием
лактат-ацидоза.
Клиническая картина. Первые признаки заболевания дебютируют в ран-
нем возрасте (1-3 года). Однако известны случаи манифестации болезни в
2-недельном и в 6-7-летнем возрасте. Вначале развиваются неспецифические
нарушения: задержка психомоторного развития, снижение аппетита, эпизоды
рвоты, дефицит массы тела. В последующем нарастают неврологические симпто-
мы: мышечная гипотония или дистония с переходом в гипертонус, приступы мио-
клонии или тонико-клонические судороги, тремор конечностей, хореоатетоз, рас-
стройство координации, снижение сухожильных рефлексов, вялость, сонливость.
Церебральная нейродегенерация носит прогрессирующий характер. Нарастают
симптомы пирамидной и экстрапирамидной недостаточности, нарушается акт
глотания. Нередко наблюдают такие изменения органа зрения, как птоз, офталь-
моплегия, атрофия зрительных нервов, реже пигментная дегенерация сетчатки.
Иногда развиваются гипертрофическая кардиомиопатия, появляются эпизоды
тахипноэ.
Редко заболевание протекает по типу острой энцефалопатии. Более характер-
но хроническое или подострое течение, которое приводит к летальному исходу
через несколько лет после начала заболевания. При быстром течении (несколько
недель) смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.
При биохимическом исследовании крови выявляют лактат-ацидоз вслед-
ствие накопления молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе, а также
увеличение содержания аланина в крови. Также может быть повышен уровень
кетоновых тел. В моче выявляют повышенную экскрецию органических кислот:
молочной, фумаровой и др. Часто снижается уровень карнитина в крови и тка-
нях.
По результатам ЭЭГ выявляют фокальные признаки эпилептической активно-
сти. По данным МРТ обнаруживают расширение желудочков мозга, двустороннее
252 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
поражение мозга, кальцификацию базальных ганглиев (хвостатого ядра, скорлу-
пы, чёрной субстанции, бледного шара). Можно также выявить атрофию больших
полушарий и вещества мозга.
При морфологическом исследовании обнаруживают грубые изменения
вещества мозга: симметричные очаги некроза, демиелинизации и губчатой деге-
нерации мозга, преимущественно средних отделов, моста, подкорковых узлов,
таламуса, зрительного нерва. Гистологическая картина включает кистозное пере-
рождение мозговой ткани, астроцитарный глиоз, гибель нейронов, увеличение
количества митохондрий в клетках. В скелетных мышцах — накопление липидных
включений, снижение гистохимической реакции на комплексы 1, 4 дыхательной
цепи, субсарколеммальное скопление митохондрий, аномальные митохондрии с
дезорганизацией крист. Феномен RRF часто не обнаруживают.
Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса
Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса (OMIM
203700) впервые описана BJ. Alpers в 1931 г. Популяционная частота пока не
установлена. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Локализация гена не
установлена.
В основе заболевания лежит дефицит ферментов энергетического обмена —
пируватдекарбоксилазы, комплексов 1, 3 и 4 дыхательной цепи или цитохромов.
Патогенез связан с развитием лактат-ацидоза вследствие нарушения процессов
клеточной биоэнергетики.
Клиническая картина. Симптомы заболевания развиваются в раннем периоде
детства — на 1-2-м году жизни. Болезнь начинается с судорог (парциальных или
генерализованных) и миоклонии, устойчивой к противосудорожному лечению.
В последующем наблюдают задержку психомоторного и физического развития,
потерю ранее приобретённых навыков, мышечную гипотонию, спастические
парезы, повышение сухожильных рефлексов, атаксию. Случаются эпизоды рвоты,
летаргии, снижения зрения и слуха. Часто развивается гепатомегалия, появляются
желтуха, цирроз печени, печёночная недостаточность, которая может привести к
гибели детей. Заболевание носит прогрессирующий характер, в 3-4-летнем воз-
расте такие больные умирают.
Помимо типичных форм выделяют острую неонатальную и позднюю формы
заболевания. При неонатальной форме течение приобретает тяжёлый характер
сразу после рождения. Отмечают микроцефалию, внутриутробную задержку роста
и снижение массы тела, деформацию грудной клетки, ограничение подвижности
суставов, микрогнатию, судорожный синдром, затруднение глотания. При поздней
форме первые симптомы появляются после 16-18-летнего возраста.
При биохимическом исследовании обнаруживают повышение уровней
молочной и пировиноградной кислот, прямого и непрямого билирубина, при
поздней диагностике — сниженные уровни альбумина, протромбина и гиперам-
мониемию.
По результатам ЭЭГ выявляют высокоамплитудную медленноволновую актив-
ность, полиспайки.
По данным МРТ — усиление сигнала на Т2-снимках в области коры головного
мозга, затылочных долей и таламуса.
При морфологическом исследовании в ткани мозга определяют генера-
лизованную атрофию мозга, спонгиозную дегенерацию серого вещества, гибель
нейронов, астроцитоз. В печени — жировую дистрофию, пролиферацию жёлчных
протоков, фиброз или цирроз, некроз гепатоцитов, аномальные митохондрии
(по размеру и форме). В биоптатах мышц определяют накопление липидных
субстанций, нарушение строения митохондрий. Феномен RRF обнаруживают
редко.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 253
Синдром Вольфрама
Синдром Вольфрама (синдром DIDMOAD — Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus,
Optic Atrophy, Deafness, OMIM 598500) описан впервые D.J. Wolfram и H.P. Wagener в
1938 г. как сочетание ювенильного сахарного диабета и оптической атрофии,
которое в последующем было дополнено несахарным диабетом и тугоухостью.
К настоящему времени описано около 200 случаев данного заболевания.
Синдром отличается генетической гетерогенностью. Наследуется аутосомно-
рецессивно. Ген локализован на хромосоме 4р. Патология связана с нарушением
коммуникации ядерного и митохондриального геномов. В мышцах и лимфоцитах
60% больных имеют точковые мутации мтДНК, которые встречаются при нейро-
оптической атрофии Лебера. Иногда синдром связан с наличием крупной мито-
хондриальной делеции.
Клиническая картина. Заболевание развивается в раннем детском возрасте
(1-8 лет). Начинается оно с появления симптомов сахарного диабета. При этом фор-
мируется ювенильный (неаутоиммунный) сахарный диабет в сочетании с атрофией
зрительных нервов. В последующем развивается несахарный диабет центрального
генеза (дефицит вазопрессина, наблюдается у 70% больных) и тугоухость (у 60%),
которая присоединяется после 10-летнего возраста. Вначале происходит снижение
слуха на высоких частотах. Заболевание носит прогрессирующий характер.
У половины больных присоединяется неврологическая симптоматика: миокло-
нус, судороги, атаксия, дизартрия, нистагм. Иногда развиваются аносмия, инсуль-
ты, пигментный ретинит, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.
При УЗИ почек у 50% выявляют аномалии мочевой системы (гидронефроз,
дилатацию мочеточников). По данным МРТ обнаруживают атрофию ствола
мозга и мозжечка. Нередко отмечают изменения ЭЭГ и электроретинограммы.
При морфологическом исследовании биоптатов мышц феномен RRF часто не
определяют. Характерно снижение уровня глутаматдегидрогеназы. Уровень актив-
ности ферментов дыхательной цепи в пределах нормы.
Трихополндистрофия Менкеса
Трихополидистрофия Менкеса (болезнь курчавых волос, 0MIM 309400) впер-
вые описана J.H. Menkes в 1962 г. Частота заболевания составляет 1:114 000-
1:250 000 новорождённых. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой.
Ген локализован на хромосоме Xql3.3. Вследствие мутации гена развивается дефи-
цит АТФазы, осуществляющей трансмембранный перенос катионов. Полагают,
что функция данного белка состоит в переносе меди из клетки во внеклеточную
среду. Нарушение обмена этого элемента и его транспорта приводит к дефициту
медьсодержащих ферментов: лизилоксидазы, цитохромоксидазы, тирозиназы,
моноаминооксидазы, оксидазы аксорбиновой кислоты, супероксиддисмутазы,
допамин-0-гидроксилазы, а также к снижению в крови церулоплазмина. Патогенез
связан со снижением всасывания меди в кишечнике, низким уровнем в крови,
клетках печени, головного мозга, но повышением её количества в слизистой
оболочке кишечника, селезёнке, почках, мышцах, лимфоцитах, фибробластах.
Избыток меди связывают с воздействием белка металлотионена, который присут-
ствует в больших количествах в клетках. Дефицит многих ферментов приводит к
развитию разнообразных нарушений:
• нарушению синтеза коллагеновых и эластиновых волокон;
• нарушению строения внутренней поверхности сосудов;
• нарушению процессов минерализации костной ткани;
• повышенной ломкости, скрученности волос и их депигментации;
• расстройствам тканевого дыхания;
• повышению в крови и ликворе L-ДОФА, расстройствам нейромедиаторного
обмена.
254 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Некоторые авторы высказывают предположение, что дефект при этом заболе-
вании касается цинк-связанного белка, индуцирующего синтез металлотионена, а
нарушение обмена меди носит вторичный характер.
Болезнь Менкеса — генетически гетерогенное заболевание.
Клинические проявления. Почти половина больных с синдромом Менкеса
были рождены недоношенными. Манифестация заболевания в большинстве
случаев ранняя — с первых дней жизни. Развивается гипотермия, ребёнок отка-
зывается от еды, плохо прибавляет в весе. В последующем присоединяются
судороги, миоклонии мышц лица, конечностей, устойчивые к противосудорож-
ному лечению. Ребёнок теряет способность удерживать голову, понижается тонус
мышц, который сменяется дистонией и спастическим парезом. Наблюдают резкое
отставание нервно-психического развития. Характерный признак — изменённые
волосы — редкие, жёсткие, ломкие и перекрученые (pilli torti). Также страдает
и кожа — повышенная растяжимость, сухость, бледность. Ребёнок иногда при-
нимает вид «херувима» — гипомимичное, с низким расположением переносицы.
Зрение снижено из-за частичной атрофии зрительных нервов. На глазном дне
могут быть выявлены микрокисты сетчатки. Изменения костной системы могут
проявляться повторными переломами конечностей. Нарушения мочеполовой
системы: нефролитиаз, пороки развития (дивертикул мочевого пузыря, гидронеф-
роз, гидроуретер). У ряда больных обнаруживают микроаномалии (микрогнатию,
высокое нёбо).
Заболевание носит прогрессирующий характер. Больные обычно погибают на
1-3-м году жизни от септических осложнений или субдуральных кровоизлияний.
При атипичных формах заболевание манифестирует поздно, однако протекает
легче и продолжительность жизни больных составляет 13,5 лет.
Описано возникновение заболевания Менкеса у женщин, но, как правило, в
этих случаях оно сочеталось с синдромом Шерешевского-Тёрнера. Носительницы
гена синдрома Менкеса часто не имеют признаков болезни, однако у 40% из них
наблюдают жёсткие скрученные волосы.
По данным ЭЭГ выявляют мультифокальные пароксизмальные изменения или
гипсаритмию.
По результатам КТ или МРТ обнаруживают атрофию ткани мозга и мозжечка,
снижение плотности участков белого вещества мозга, наличие субдуральных гема-
тотом, расширение сильвиевой борозды, пахигирию.
При рентгенологическом исследовании трубчатых костей обнаруживают
утолщение кортикального слоя, изменение метафизарных зон, дифизарную пери-
остальную реакцию.
Микроскопия волос: перекрученность вдоль продольной оси (pilli torti), изме-
нение калибра (monilethrix), повышенная ломкость (trichorrhexis nodosa).
При морфологическом исследовании мозга выявляют участки дегенерации
серого вещества с потерей нейронов и глиоз, особенно в мозжечке. При электрон-
ной микроскопии обнаруживают увеличение числа митохондрий, изменение их
размеров, электронно-плотные тельца внутри них. В белом веществе — дегенера-
ция аксонов. В коже и внутренней оболочке сосудов — фрагментация эластичных
волокон.
В мышечной ткани снижена активность митохондриальных ферментов ком-
плексов 1 и 4 дыхательной цепи.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ
ОБМЕНА ПИРУВАТА
Среди генетически детерминированных заболеваний обмена пировиноградной
кислоты выделяют дефекты пируватдегидрогеназного комплекса и пируваткарбок-
силазы. Большинство этих состояний, за исключением дефицита Е, а-компонента
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 255
пируватдегидрогеназного комплекса, имеют аутосомно-рецессивный или рецес-
сивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Популяционная частота
заболеваний не установлена.
В патогенезе заболеваний основная роль принадлежит нарушению метаболиз-
ма пирувата — конечного продукта катаболизма углеводов и основного субстрата,
который поступает в цикл Кребса. В результате ферментной недостаточности раз-
виваются тяжёлые расстройства, связанные, главным образом, с развивающимся
лактат- и пируват-ацидозом.
Клиническая картина. Выделяют 3 основные клинические формы: врож-
дённый лактат-ацидоз, подострую некротизирующую энцефаломиопатию Лея и
интермиттирующую атаксию.
Врождённый лактат-ацидоз отличается ранней манифестацией в первые неде-
ли или месяцы жизни ребёнка. Развиваются тяжёлое общее состояние, судороги,
рвота, летаргия, дыхательные расстройства, нарушение развития.
Начальные признаки подострой некротизирующей энцефаломиопатии Лея
обычно появляются на 1-3-м году жизни. Основные симптомы: задержка
психомоторного развития, мышечная гипотония, сменяющаяся дистонией и
гипертонусом, тонико-клонические и миоклонические приступы, хореоате-
тоз, тремор конечностей, координаторные расстройства, вялость, сонливость,
респираторный дистресс-синдром, атрофия зрительных нервов, иногда птоз,
офтальмоплегия. Течение прогрессирующее. Характерные нарушения отмечают
при магнитно-резонансном исследовании головного мозга в виде симметрично-
го двустороннего поражения, в том числе кальцификации базальных ганглиев
(скорлупы, хвостатого ядра, чёрной субстанции, бледного шара), а также атро-
фии коры больших полушарий и вещества мозга. При патоморфологическом
исследовании выявляют симметричные области некроза, демиелинизации и
губчатой дегенерации в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, тала-
муса, зрительного нерва.
Интермиттирующая атаксия отличается относительно поздней манифестаци-
ей и доброкачественным течением.
Лабораторные исследования. Основные биохимические изменения — мета-
болический ацидоз, гиперлактат- и гиперпируватацидемия.
Дифференциальная диагностика. Фенотипические проявления болезней
обмена пирувата, обусловленных дефектами пируватдегидрогеназного комплекса
или пируваткарбоксилазы, сходны между собой. Для подтверждения диагноза
показано исследование активности указанных ферментов в лейкоцитах или фибро-
бластах. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что
врождённый лактат-ацидоз и подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея
представляют собой генетически гетерогенные клинические фенотипы и мотут
быть связаны с разнообразными наследственными дефектами, в частности, эти
состояния могут быть следствием аутосомно-рецессивно или митохондриально
наследуемого дефицита комплексов 1, 4 и 5 дыхательной цепи. Обнаружение у
больных этих дефектов коренным образом меняет тактику лечения и медико-
генетический прогноз.
Лечение. Комплексное лечение детей, страдающих болезнями обмена пирува-
та, включает:
• назначение витаминов и кофакторов ферментных систем, участвующих* в
метаболизме пировиноградной кислоты (тиамин 50-100 мг/сут, тиоктовая
кислота 100-500 мг/сут, биотин* 5-10 мг/сут), димефосфон* 90 мг/кг в сут.
• диетическое лечение, которое необходимо для восполнения развивающегося
дефицита ацетил-КоА. Назначают кетогенную диету, обеспечивающую до
75% энергетической потребности за счёт поступления жиров, до 15% — бел-
ков и лишь до 10% — углеводов. Сведения об эффективности комплексного
256 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
лечения больных с дефектами метаболизма пировиноградной кислоты про-
тиворечивы.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ [3-ОКИСЛЕНИЯ
ЖИРНЫХ КИСЛОТ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИНОЙ УГЛЕРОДНОЙ ЦЕПИ
Изучение данной патологии было начато в 1976 г., когда учёные впервые опи-
сали больных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных
кислот и глутаровой ацидемией II типа. В настоящее время эта группа заболеваний
включает не менее 12 самостоятельных нозологических форм, происхождение
которых связано с генетически детерминированными расстройствами трансмем-
бранного транспорта жирных кислот (системный дефицит карнитина, дефицит
карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) и их
последующего митохондриального 0-окисления (дефицит ацил-КоА и 3-гидрокси-
ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот с различной длиной углеродной цепи, глу-
таровая ацидемия II типа). Частота дефицита ацил-КоА дегидрогеназы среднеце-
почечных жирных кислот составляет 1:8900 новорождённых, частота других форм
патологии пока не установлена.
Генетические данные и патогенез. Заболевания имеют аутосомно-
рецессивный тип наследования.
Патогенез болезней обмена жирных кислот связан с истощением углеводных
запасов в условиях метаболического стресса (интеркуррентных инфекционных
болезней, физической или эмоциональной перегрузке, голодании, хирургическом
вмешательстве). В подобной ситуации липиды становятся необходимым источни-
ком восполнения энергетических потребностей организма. Происходит актива-
ция дефектных процессов транспорта и 0-окисления жирных кислот. Вследствие
мобилизации ©-окисления происходит накопление в биологических жидкостях
дикарбоновых кислот, их токсичных производных, конъюгатов карнитина —
в результате развивается вторичная карнитиновая недостаточность.
Клиническая картина. Клинические проявления всех болезней обмена жир-
ных кислот имеют большое сходство. Заболевания, как правило, характеризуются
приступообразным течением. Существуют тяжёлая (ранняя, генерализованная) и
лёгкая (поздняя, мышечная) формы, отличающиеся разной степенью ферментно-
го дефицита или его тканевой локализацией.
Тяжёлая форма манифестирует в раннем возрасте, в том числе в периоде ново-
рождённости. Основные симптомы: рвота, генерализованные тонико-клонические
судороги или инфантильные спазмы, прогрессирующие вялость, сонливость,
общая мышечная гипотония, нарушение сознания вплоть до комы, расстройство
сердечной деятельности (нарушение ритма или кардиомиопатия), увеличение
печени (синдром Рея). Заболевание сопровождается летальностью (до 20%) и
риском внезапной детской смерти.
Лёгкая форма обычно впервые проявляется в школьном возрасте и у подрост-
ков. Развиваются боли в мышцах, слабость, утомляемость, моторная неловкость,
тёмная окраска мочи (миоглобинурия).
Характерные дополнительные клинические признаки дефицита 3-гидрокси-
ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью — перифе-
рическая нейропатия и пигментный ретинит. У будущих матерей, дети которых,
вероятно, будут иметь этот ферментный дефект, нередко осложняется течение
беременности — развиваются жировая инфильтрация печени, тромбоцитопения,
повышается активность трансаминаз.
Данные лабораторных исследований. Биохимические расстройства включа-
ют: гипокетотическую гипогликемию, метаболический ацидоз, увеличение содер-
жания в крови молочной кислоты, аммиака, повышение активности трансаминаз
и креатинфосфокиназы, низкий уровень общего карнитина при увеличении содер-
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 257
жания его эстерифицированных форм. В моче обычно обнаруживают высокую
экскрецию дикарбоновых кислот с соответствующей длиной углеродной цепи, их
гидроксилированных производных и ацил-карнитинов.
Дифференциальную диагностику требуется проводить с митохондриальны-
ми энцефаломиопатиями, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями друго-
го происхождения, различными видами эпилепсии, ацетонемической рвотой.
Лечение. Главный способ лечения болезней транспорта и окисления жирных
кислот — диетотерапия. Она основана на 2 принципах: исключение голодания
(укорочение промежутков между приёмами пищи) и обогащение пищевого рацио-
на углеводами при резком ограничении приёма липидов. Дополнительно для лече-
ния форм патологии, связанных с дефектом транспорта или окисления жирных
кислот с длинной углеродной цепью, рекомендовано употребление специальных
смесей среднецепочечных триглицеридов (противопоказано при дефекте ацил-
КоА-дегидрогеназ жирных кислот со средней и короткой углеродной цепью).
Для медикаментозной коррекции используют левокарнитин (50-100 мг/кг
массы в сут в зависимости от возраста и тяжести состояния больных), глицин (100-
300 мг/сут) и рибофлавин (от 20 до 100 мг/сут). В период метаболического криза
показано внутривенное введение раствора 10% глюкозы из расчёта 7-10 мг/кг
в мин под контролем её уровня в крови. Назначение глюкозы не только воспол-
няет тканевый дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных
дериватов жирных кислот.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ
ЦИКЛА КРЕБСА
Основные представители этой группы заболеваний в основном связаны с
дефицитом следующих митохондриальных ферментов: фумаразы, а-кето-
глутаратдегидрогеназного комплекса, сукцинатдегидрогеназы и аконитазы.
Митохондриальные болезни этого класса имеют аутосомно-рецессивный тип
наследования. Частота не установлена.
В основе патогенеза лежит расстройство функционирования цикла трикар-
боновых кислот, занимающего центральное место в биоэнергетическом обмене
клеток.
Клинические проявления. Заболевание манифестирует в раннем возрасте.
В клинической картине наблюдают тяжёлую прогрессирующую энцефалопатию,
микроцефалию, судороги, нарушение мышечного тонуса. Дефицит сукцинат-
дегидрогенеазы может характеризоваться клиническими признаками, напоми-
нающими синдром Кернса-Сейра (нарушением сердечной проводимости, кар-
диомиопатией, атаксией, снижением остроты зрения) или проявляться подострой
некротизирующей энцефаломиопатией Лея.
Лабораторные исследования. Биохимическое обследование детей обычно
выявляет умеренный метаболический ацидоз, увеличение уровня молочной кис-
лоты в крови, высокую почечную экскрецию соответствующих метаболитов цикла
Кребса. Могут отмечаться лёгкая гипогликемия, небольшое повышение содержа-
ния аммиака в крови. В фибробластах и миоцитах определяют резкое снижение
активности соответствующего ключевого фермента.
Дифференциальная диагностика направлена на исключение митохондри-
альных энцефаломиопатий, обусловленных дефектом электронного транспорта и
окислительного фосфорилирования, лактат-ацидоза, симптоматической эпилеп-
сии, перинатальной энцефаломиопатии.
Лечение. Для стимуляции энергетического обмена в комплексе лечения исполь-
зуют различные кофакторы энзимных реакций: коэнзим Q-10 по 60-90 мг/сут,
витамины Вг В2, В6, никотинамид по 30-60 мг/сут, препараты левокарнитина
(25-50 мг/кг в сут) в течение 3-4 мес, цитохром С по 2-4 мл внутримышечно или
258 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
внутривенно (10 инъекций на курс). Рекомендовано частое кормление с увеличе-
нием потребления углеводов до 60% калорийности рациона. Несмотря на лечение,
его эффективность требует дальнейших исследований и доказательств.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФЕКТАМИ ЭЛЕКТРОННОГО
ТРАНСПОРТА И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ
Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 000 живорож-
дённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориенти-
ровочно 1:8000.
Этиология. Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами элек-
тронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генети-
ческой гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического кон-
троля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта.
Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в
родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением три-
хополидистрофии Менкеса.
Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК,
наследуются по материнской линии (цитоплазматическое наследование). Делении
её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеном-
ного взаимодействия — ядерно-кодируемые множественные митохондриальные
мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) — могут иметь аутосомно-
доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.
В патогенезе данной группы болезней основная роль принадлежит генетиче-
ски обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окис-
лительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных
белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов.
В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыха-
ния, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в мито-
хондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается
лактат-ацидоз.
Клиническая картина. Характерная особенность заболеваний, связанных с
дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, — их прогрес-
сирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических
симптомов — от периода новорождённое™ до взрослого состояния. В периоде
новорождённое™ или в первые 3 месяца жизни развиваются врождённый лактат-
ацидоз, синдром Пирсона, фатальная и доброкачественная младенческая миопа-
тия, трихополидистрофия Менкеса, на 1-2-м году жизни - болезнь Лея и болезнь
Альперса. После 3-летнего возраста и позже - синдромы Кернса-Сейра, MELAS,
MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмо-
плегия, митохондриальная миопатия, мионейрогастроинтестанальная энцефало-
патая и др.
На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симпто-
мы: респираторный и нейродистресс-синдром, задержка психомоторного разви-
тая, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантное™ к физической
нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки
поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой (кардиомиопатия,
нарушение сердечной проводимости), эндокринной (сахарный и несахарный диа-
бет, дисфункции щитовидной железы, гипопаратиреоз), органов зрения и слуха
(атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, тугоухость), почек
(тубулярные расстройства), печени (увеличение размеров). У больных часто
наблюдают нарушение физического и полового развитая.
При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свой-
ственны митохондриальным заболеваниям, — метаболический ацидоз, увеличение
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ 259
в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выяв-
ляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина,
повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых
кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда
отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоци-
тах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов
дыхательной цепи.
В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характер-
ный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточ-
ности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При
электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и
изменение их количества.
Абсолютный критерий поражения мтДНК — обнаружение мутаций мито-
хондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции,
дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов
молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсут-
ствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондри-
альной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких
мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью
повреждения ядерной ДНК.
Дифференциальную диагностику проводят с нервно-мышечными забо-
леваниями, миастенией, болезнями нарушенного р-окисления жирных кислот,
органическими ацидемиями, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, рассеянным
склерозом, последствиями перинатального поражения нервной системы и др.
Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловлен-
ными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования,
должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообраз-
ных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференциро-
ванно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает поло-
жительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.
Особенность диетотерапии — уменьшение содержания углеводов в пищевом
рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваяемых углеводов
при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект кле-
точного энергообмена.
Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются
коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут,
прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитох-
ром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).
Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улуч-
шающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид
60-100 мг/сут, витамины Вг В2, В610-20 мг/сут, биотин* 1-5 мг/сут), тиоктовая
кислота 50-100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут). Для борь-
бы с ацидозом используют димефосфон* (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на
5 кг массы 3 раза в день в течение 1 мес). Назначают антиоксиданты: витамин Е
(100-200 мг/сут), аскорбиновая кислота (500 мг/сут).
Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт изучения мито-
хондриальной патологии и способах коррекции выявленных митохондриальных
дисфункций, сформировалось новое направление — митохондриальная медицина,
а представленные в данном разделе сведения отражают лишь малую часть знаний
огромной области патологии человека. Остаётся много невыясненных вопросов,
затрудняющих разработку эффективных способов диагностики и лечения этих
болезней, что особенно важно для педиатрической практики.
260 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. — М.: Медицина,
1998. -496 с.
Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболева-
ний у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. - 2004. — № 1. -
С. 54.
Сухоруков В.С., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. и др. Сравнительная диагностическая
ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях //
Архив патологии. — 2000. — № 2. - С. 19-21.
Anderson S., Bankier А.Т., Barrell B.G. et al. Sequence and organization of the human mito-
chondrial genome // Nature. — 1981. - Vol. 290. - P. 457-465.
De Vivo D.C. The expending clinical spectrum of mitochondrial diseases // Brain Develop. —
1993. - N 15. - P. 1-22.
DiMauro S. Mitochondrial DNA medicicne // Biosci. Rep. — 2007. - Vol. 27(1-3). - P. 5-9.
Janssen R.J.R., Nijtmans L.G., Van den Heuvel L.P. et al. Mitochondrial complex 1: Structure,
function and pathology //J. Inherit. Metab. - 2006. - Vol. 29,4. - P. 499-515.
Mancuso M., Filosto M., Choub A. et al. Mitochondrial DNA-related disorders // Biosci. -
2007. - Vol. 27 (1-3). - P. 31-37.
Koehler C.M., Bauer M.F. Topics in Current Genetics: Mitochondrial function and biogenesis. -
Berlin; Heidelberg: Springer, 2004. — P. 149-176.
Schapira A.H. Primary and secondary defects of the mitochondrial respiratory chain //J. Inhe-
rit. Metab. - 2002. - Vol. 25. - P. 207-214.
Van den Heuvel L., Ruitenbeek W., Smeets R. et al. Demonstration of a new pathogenic muta-
tion in human complex I deficiency: a 5-bp duplication in the nuclear gene encoding the 18 kDa
(AQDQ) subunit // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 262-268.
Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's
hereditary optic neuropathy // Science. — 1988. — Vol. 242. — P. 1427-1430.
Глава 11
Рахит
Младенческий рахит широко распространён у детей первых лет
жизни. Первое упоминание о рахите встречается в трудах Сорана
Эфесского (98-138 гг. н.э.), который выявил деформацию нижних
конечностей и позвоночника у детей. Гален (131-201 гг. н.э.) дал опи-
сание рахитических изменений костной системы, включая дефор-
мацию грудной клетки. В Средние века рахит называли английской
болезнью, так как именно в Англии отмечали распространённость
его тяжёлых форм, что было связано с недостаточной инсоляцией
в данной климатической зоне. Полное клиническое и патологоана-
томическое описание рахита сделал английский ортопед Френсис
Лтиссон в 1650 г. По его мнению, основными факторами риска
развития рахита у детей являются отягощённая наследственность
и неправильное питание матери. В 1847 г. в книге «Педиятрика»
С.Ф. Хотовицкий описал не только поражение костной системы при
рахите, но и изменения ЖКТ, вегетативные нарушения, мышечную
гипотонию. В 1891 г. Н.Ф. Филатов отметил, что рахит является
общим заболеванием организма, хотя и манифестирует, главным
образом, своеобразным изменением костей.
Согласно современным представлениям, рахит — заболевание,
характеризующееся временным несоответствием между потребно-
стями растущего организма в фосфоре и кальции и недостаточно-
стью систем их транспортировки в организме. Это болезнь растуще-
го организма, обусловленная нарушением обмена веществ (прежде
всего, фосфорно-кальциевого обмена), основным клиническим
синдромом которой является поражение костной системы (наруше-
ние образования, правильного роста и минерализации костей), при
котором патологический процесс локализуется, главным образом,
в области метаэпифизов костей. Поскольку рост и скорость пере-
стройки костей наиболее высоки в раннем детстве, поражения кост-
ной системы наиболее выражены у детей 2-3 лет. Рахит является
полифакторным обменным заболеванием, в диагностике, профи-
лактике и лечении которого следует учитывать все факторы патоге-
неза: недостаточность и дисбаланс поступления кальция и фосфора
с пищей, незрелость эндокринной системы ребёнка, сопутствую-
щие заболевания и др. Помимо патологии фосфорно-кальциевого
обмена характерны нарушения обмена белков и микроэлементов
(магния, меди, железа и др.), поливитаминная недостаточность,
активизация перекисного окисления липидов.
262 рахит
КОД ПО МКБ-10
Е55.0. Рахит активный.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Рахит встречается во всех странах, но особенно часто у северных народов, кото-
рые живут в условиях недостатка солнечного света. Дети, родившиеся осенью и
зимой, болеют рахитом чаще и тяжелее. В начале XX в. рахит отмечали у 50-80%
детей раннего возраста в странах Западной Европы. До 70% детей в России в эти
годы также имели рахит. По данным А.И. Рывкина (1985), рахит у детей первого
года жизни встречается до 56,5%, по мнению С.В. Мальцева (1987), его распро-
странённость достигает 80%. Наиболее тяжело протекает заболевание у недоно-
шенных детей.
До настоящего времени классический (витамин D-дефицитный) рахит занимает
значительное место в структуре заболеваемости детей раннего возраста. В России
его частота в последние годы колеблется от 54 до 66%. По данным педиатров
г. Москвы, классический рахит в настоящее время встречается у 30% детей раннего
возраста. Этот показатель можно считать заниженным, поскольку регистрируются
только тяжёлые и среднетяжёлые формы болезни. В развитых странах, где введе-
ны специфическая профилактика рахита витамином D и витаминизация продук-
тов детского питания, тяжёлые формы рахита стали редкостью, но субклинические
и рентгенологические его проявления остаются широко распространёнными. Так,
во Франции скрытый дефицит витамина D выявлен у 39%, а явные клинические
проявления — у 3% детей, поступавших в стационары по поводу различных забо-
леваний. В северных провинциях Канады гиповитаминоз D обнаружен у 43%
обследованных детей. В южных странах, несмотря на достаточную интенсивность
ультрафиолетового облучения, рахит остаётся весьма распространённым заболе-
ванием. В Турции рахит выявлялся у 24% детей в возрасте 3-6 мес, хотя введение
профилактики витамином D позволило снизить его распространённость до 4%.
Рахит, особенно средней и тяжёлой степени, перенесённый в раннем детстве,
может оказать неблагоприятное влияние на последующее развитие детей. У таких
детей развиваются нарушение осанки, плоскостопие, уплощение и деформация
тазовых костей, кариес, близорукость. Доказана роль рахита в развитии остеопе-
ний и остеопороза, которые широко распространены у подростков. Последствия
дефицита витамина D в детском возрасте приведены в табл. 11-1.
Таблица 11-1. Последствия дефицита витамина D (Fourmiez А., 1984)
Органы Последствия дефицита
Кости и костный мозг Остеопороз, остеомаляция, миелофиброз, анемия, миелодная дисплазия
ЖКТ Снижение всасывания кальция, фосфора, магния, гепатолиенальный синдром, нарушение моторики ЖКТ
Лимфоидная система Снижение иммунитета, синтеза интерлейкинов 1,2, фагоцитоза, продукции интерферона. Недостаточная экспрессия la антигена, реализующая предрас- положенность к атопии
Мышечная система Мышечная гипотония, судороги (спазмофилия)
ЭТИОЛОГИЯ
Главный этиологический фактор рахита — дефицит витамина D и нарушение его
преобразования в активные формы (этот процесс происходит в печени и почках).
Предрасполагающие к рахиту факторы представлены в табл. 11-2.
РАХИТ 263
Таблица 11-2. Факторы, предрасполагающие к рахиту
Со стороны матери Со стороны ребёнка
Возраст матери <17 и >35 лет Токсикозы беременности Экстрагенитальная патология (обменные заболевания, патология ЖКТ, почек) Дефекты питания во время беременности и лактации (дефицит белка, кальция, фосфора, витаминов D, В,, В2, В6) Несоблюдение режима дня (гиподинамия, недостаточная инсоляция) Неблагоприятные социально-бытовые усло- вия Время рождения ребёнка (чаще болеют дети, рождённые с июля по декабрь) Недоношенность, морфофункциональная незрелость Большая масса при рождении (>4 кг) «Бурная» прибавка в массе в первые 3 мес жизни Раннее искусственное и смешанное вскармливание неадапти- рованными молочными смесями Недостаточное пребывание на свежем воздухе Малая двигательная активность (тугое пеленание, отсутствие ЛФК, массажа) Заболевания кожи, печени, почек Синдром мальабсорбции Приём противосудорожных препаратов (фенобарбитал и др.)
Биологическая роль витамина D связана с его участием в процессах обмена
кальция и фосфора. Метаболиты витамина D ускоряют всасывание кальция в
кишечнике, увеличивая его концентрацию в крови, что стимулирует адекватную
минерализацию костной ткани. В этом процессе также участвуют продуцируемый
паращитовидными железами паратгормон и кальцитонин — гормон С-клеток
щитовидной железы.
Основные физиологические функции витамина D:
• поддержание концентрации кальция в организме на постоянном уровне;
• регуляция всасывания ионов кальция и фосфора в кишечнике, отложение их
в костях;
• усиление реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах;
• способствование своевременному достижению пиковой костной массы;
• модулирование физиологических процессов;
• стимуляция иммунитета;
• поддержание мышечного тонуса;
• гормоноподобное действие метаболита витамина D3.
В женском и коровьем молоке витамин D содержится в очень небольших кон-
центрациях, которые не покрывает потребности растущего организма. Вот почему
дети раннего возраста нуждаются в дополнительном поступлении витамина D.
Источники витамина D (рис. 11-1):
• продукты животного происхождения: желтки яиц, сливочное масло, марга-
рин, молоко, некоторые сорта рыб (треска, тунец, палтус, лосось), печень,
рыбий жир. В этих продуктах он представлен в виде витамина D3 (холекаль-
циферола);
• продукты растительного происхождения: растительные масла, ростки пше-
ницы. В этих продуктах он представлен в виде витамина D2 (эргокальцифе-
рола).
ПАТОГЕНЕЗ
Витамин D, поступающий в организм с пищей, соединяется с а2-глобулином и
поступает в печень, где под действием фермента 25-гидроксалазы превращается в
биологически активный метаболит — 25-гидроксихолекальциферол (25-OH-D3),
(кальцидиол). Этот метаболит поступает из печени в почки, где под влиянием
фермента la-гидроксилазы из него синтезируется 2 метаболита:
• 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25-(OH)2-D3] (кальцитриол), который в
5-10 раз активнее витамина D. Это быстродействующее активное соединение,
играющее ключевую роль в регуляции всасывания кальция в кишечнике и
доставке его к органам и тканям.
264 рахит
стг
ТИРОКСИН
—
ТИРОКАПЬЦИТОНИН
р
Рис. 11*1. Обмен кальция в организме.
• 24,25-дигидроксихолекальциферол [24,25-(OH)2-D3], который обеспечивает
фиксацию кальция и фосфатов в костной ткани, подавляет секрецию парат-
гормона. Это длительнодействующее соединение, контролирующее минера-
лизацию кости при достаточной доставке кальция к участкам её образова-
ния.
Концентрация кальция в сыворотке крови является постоянной величиной и
составляет 2,25-2,7 ммоль/л. В норме концентрации кальция и фосфора поддер-
живаются в соотношении 2:1, что необходимо для правильного формирования
скелета. Кальций в крови находится в 2 формах — ионизированной и связанной
с белком.
Всасывание ионов кальция осуществляет эпителий тонкой кишки при участии
кальций-связывающего белка, синтез которого стимулирует активный метаболит
витамина D — 1,25-(OH)2-D3. Он необходим наряду с гормонами щитовидной и
паращитовидных желёз для нормального окостенения и роста скелета. Недостаток
витамина D приводит к снижению уровня активного метаболита в сыворотке
крови, что нарушает всасывание ионов кальция в кишечнике, их реабсорбцию
почечными канальцами, а также снижает активность резорбции кальция и фосфо-
ра из кости, что может привести к гипокальциемии.
Снижение уровня ионизированного кальция в плазме крови приводит к сти-
муляции рецепторов паращитовидных желёз, что стимулирует продукцию парат-
рахит 265
гормона. Основной эффект паратгормона — активация рассасывающих костную
ткань остеокластов и торможение синтеза коллагена в остеобластах. В результате
происходит мобилизация кальция из костной ткани в кровь (компенсация гипо-
кальциемии) и образование необызвествлённой кости, что вызывает развитие
остеопороза, а затем остеомаляции. Одновременно паратгормон снижает реаб-
сорбцию фосфатов в канальцах почек, вследствие чего фосфор выводится с мочой,
развиваются гиперфосфатурия и гипофосфатемия (более ранний признак, чем
гипокальциемия). Снижение содержания фосфора в плазме крови ведёт к замед-
лению окислительных процессов в организме, что сопровождается накоплением
недоокисленных метаболитов и развитием ацидоза. Ацидоз также препятствует
обызвествлению костей, поддерживая фосфорно-кальциевые соли в растворённом
состоянии. Основные патологические изменения при рахите отмечают в метаэпи-
физарных зонах костей. Они размягчаются, искривляются, истончаются. Наряду
с этим происходит разрастание неполноценной (необызвествлённой) остеоидной
ткани.
Кальцитонин — мощный антагонист паратгормона. Он снижает количество и
активность остеокластов, тормозит резорбцию кости, обеспечивает возврат каль-
ция в костную ткань и подавляет секрецию паратгормона. Секреция кальцитонина
усиливается при повышении концентрации кальция в крови и уменьшается при
его снижении.
В развитии рахита, помимо нарушения минерального обмена, важны наруше-
ния жирового и углеводного обмена, в частности, уменьшение образования цитра-
тов из пировиноградной кислоты, поскольку снижение концентрации лимонной
кислоты нарушает транспорт кальция в кровь. Кроме того, при рахите снижается
реабсорбция аминокислот в почках, развивается аминоацидурия, нарушения бел-
кового обмена ухудшают всасывание кальция и фосфатов.
Наиболее существенными звеньями патогенеза рахита считают:
• нарушение образования холекальциферола в коже;
• нарушение фосфорно-кальциевого обмена в печени, почках;
• недостаточное поступление витамина D.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Рахит — заболевание всего организма со значительным нарушением функций
ряда органов и систем. Первые клинические признаки обнаруживают у детей
2-3 мес. У недоношенных болезнь манифестирует раньше (с конца 1-го мес).
Поражение нервной системы
Функциональные нарушения нервной системы — начальные симптомы заболе-
вания. Они проявляются в виде беспокойства, плаксивости, нарушения сна, вздра-
гиваний во сне, выраженной потливости. Особенно сильно потеет голова в области
затылка. Клейкий пот раздражает кожу, появляется зуд. Ребёнок трётся головой о
подушку, и, как следствие, появляется облысение затылка — характерный признак
начинающегося рахита.
Важным симптомом со стороны нервной системы является гиперестезия. Часто
при попытке взятия на руки ребёнок плачет, беспокоится.
При тяжёлом рахите отмечают изменения ЦНС: общая двигательная затор-
моженность, дети становятся малоподвижными, медлительными, затрудняется
выработка условных рефлексов.
Поражение костной системы
Характерно поражение всего скелета, но клинические проявления более выра-
жены в тех костях, которые в данном возрасте растут наиболее интенсивно. Так,
при возникновении рахита в первые 3 мес жизни изменения проявляются со сто-
роны костей черепа. При развитии болезни в срок с 3 до 6 мес изменения обнару-
266 РАХИТ
живаются в костях грудной клетки. При заболевании рахитом детей старше 6 мес
поражаются кости конечностей и таза.
Отмечают 3 варианта изменения костей:
• остеомаляцию;
• остеоидную гиперплазию;
• остеопороз.
Симптомы остеомаляции
• Поражение костей черепа. Отмечают размягчение краёв большого родничка и
швов, краниотабес [участки размягчения тела кости черепа (чаще всего пора-
жается затылочная кость)]. Ощущение, получаемое при надавливании на эти
участки, можно сравнить с надавливанием на пергамент или фетровую шляпу.
Мягкость костей черепа приводит к возникновению его деформаций: упло-
щению затылка или боковой поверхности в зависимости от того, как ребёнок
больше лежит.
• Поражение костей грудной клетки. В результате размягчения рёбер форми-
руются гаррисонова борозда (по месту прикрепления диафрагмы отмечают
втяжение рёбер, нижняя апертура грудной клетки развёрнута), искривление
ключиц. Грудная клетка сдавлена с боков, грудина выступает вперёд или запа-
дает.
• Поражение костей конечностей. Отмечают их искривление. Ноги ребёнка
приобретают О- или Х-образную форму.
Проявления остеоидной гиперплазии
• Поражение костей черепа. Отмечают увеличение лобных, теменных, затылоч-
ных бугров.
• Поражение костей грудной клетки. Формирование рахитических «чёток» на
рёбрах (V-VIII рёбра) в месте перехода костной ткани в хрящевую.
• Поражение костей конечностей. Появление «браслеток» в области запястья,
«нитей жемчуга» на пальцах.
В табл. 11-3 представлены основные варианты поражения костной системы при
рахите.
Таблица 11-3. Изменения костной системы при рахите
Отдел скелета Костные деформации
Голова Краниотабес (размягчение участков теменных костей, реже — участков заты- лочной кости) Деформация костей черепа Лобные и теменные бугры Нарушение соотношения между верхней и нижней челюстями Позднее закрытие большого родничка, нарушение прорезывания зубов (несво- евременное, неправильное), дефекты эмали зубов, склонность к кариесу
Грудная клетка Деформация ключиц (усиление кривизны) Рёберные «чётки» (полушаровидное утолщение в месте перехода хрящевой части ребра в костную) Расширение нижней апертуры и сужение верхней, сдавление грудной клетки с боков Ладьевидные углубления на боковых поверхностях грудной клетки Деформация грудины («куриная грудь», «грудь сапожника»)
Верхние конечности Искривление плечевой кости и костей предплечья Деформация в области суставов: «браслетки» (утолщение в области лучеза- пястных суставов), «нити жемчуга» (утолщение в области диафизов фаланг пальцев)
рахит 267
Окончание табл. 11-3
Позвоночник Кифоз в нижней части грудного отдела Кифоз или лордоз в поясничном отделе Сколиоз в грудном отделе
Кости таза Плоский таз Сужение входа в малый таз
Нижние конечности Искривление бёдер вперёд и кнаружи Разнообразные искривления нижних конечностей (0* или Х-деформации, К-образные) Деформации в области суставов
Мышечная система
Важные проявления рахита — слабость связочного аппарата и гипотония мышц.
Слабость связочного аппарата приводит к «разболтанности» суставов, что даёт
возможность больному производить движения большего объёма (например, лёжа
на спине, ребёнок легко притягивает стопу к своему лицу и даже закидывает её за
голову). Характерна поза больного — он сидит со скрещенными ногами и подпи-
рает туловище руками. Гипотония мышц передней брюшной стенки проявляется
распластанием живота с расхождением прямых мышц («лягушачий живот»).
Нарушаются статические функции: дети позже начинают держать голову, сидеть,
стоять, ходить, у них появляется «рахитический горб».
Нарушение функций других органов и систем
• У части детей в разгар рахита обнаруживают гипохромную анемию.
• Нередко отмечают увеличение печени и селезёнки (гепатолиенальный син-
дром).
• Изменения грудной клетки и гипотония мускулатуры приводят к расстрой-
ствам дыхания при рахите П-Ш степени. У детей появляются одышка, циа-
ноз, нарушается лёгочная вентиляция. Могут возникать участки ателектаза в
лёгких, предрасполагающие к развитию пневмонии.
• Нарушения экскурсии грудной клетки, недостаточное сокращение диафрагмы
приводят к нарушению гемодинамики, которые проявляются тахикардией,
приглушением тонов сердца, функциональным систолическим шумом.
• В ряде случаев отмечают патологию со стороны пищеварительной и мочевой
системы.
КЛАСИФИКАЦИЯ
Принципы классификации рахита
Степень тяжести
• I степень — лёгкая.
• II степень — средней тяжести.
• III степень — тяжёлая.
Период болезни
• Начальные проявления.
• Разгар.
• Стихание.
• Реконвалесценция.
• Остаточные явления.
Характер течения
• Острое.
• Подострое.
• Рецидивирующее.
268 рахит
Характер нарушения минерального обмена (Методические рекоменда-
ции М3 РФ, 1990)
• Кальципенический рахит.
• Фосфопенический рахит.
• Рахит без выраженных изменений содержания кальция и фосфора.
Периоды рахита
Период заболевания определяют по клинической картине, степени выражен-
ности остеомаляции и биохимическим изменениям.
Начальный период
Чаще возникает на 2-3-м мес жизни и длится от 2-3 нед до 2-3 мес.
Характерны нарушения вегетативной нервной системы, и только в конце этого
периода появляются изменения костной системы в виде податливости краёв боль-
шого родничка и стреловидного шва.
Со стороны мышечной системы отмечают гипотонию, запоры.
При биохимическом исследовании крови отмечают небольшое снижение содер-
жания фосфора, уровень кальция остаётся нормальным. Характерно повышение
активности щелочной фосфатазы.
Период разгара («цветущий» рахит)
Характерно прогрессирование поражений нервной и костной систем. Костные
изменения выступают на первый план. Отмечают все 3 вида изменений (остеома-
ляцию, остеоидную гиперплазию, нарушение остеогенеза), но их выраженность
зависит от тяжести и течения заболевания.
Кроме того, для периода разгара характерны:
❖ отчетливая мышечная гипотония;
❖ слабость связочного аппарата;
4 увеличение печени и селезёнки;
❖ гипохромная анемия;
❖ функциональные нарушения со стороны других органов и систем.
Количество вовлечённых систем и выраженность их изменений зависит от
тяжести процесса.
При биохимическом исследовании крови регистрируют значительно снижен-
ные уровни кальция и фосфора, повышенную активность щелочной фосфатазы.
Период реконвалесценции
Отмечают обратное развитие симптомов рахита. Первыми исчезают симптомы
поражения нервной системы, затем уплотняются кости, появляются зубы, исчеза-
ют изменения мышечной системы (нормализуются статические и моторные функ-
ции), уменьшаются размеры печени и селезёнки, восстанавливаются нарушения
функций внутренних органов.
Увеличивается до нормальных значений уровень фосфора; концентрация каль-
ция может оставаться сниженной, активность щелочной фосфатазы повышена.
Период остаточных явлений
Наблюдается у детей старше 2-3 лет. В этот период сохраняются лишь послед-
ствия рахита в виде деформации костей, которые указывают на то, что ребёнок
перенёс заболевание в тяжёлой форме (II или III степени). Отклонений в лабора-
торных показателях минерального обмена не отмечают.
Благодаря последующим процессам перемоделирования костной ткани, наи-
более активно протекающим после 3 лет, деформации трубчатых костей со
временем исчезают. Деформации плоских костей уменьшаются, но остаются.
У детей, перенёсших рахит, сохраняются увеличение теменных и лобных бугров,
уплощение затылка, нарушение прикуса, деформации грудной клетки, костей
таза.
рахит 269
Тяжесть течения рахита
I степень (лёгкая)
Небольшое количество слабовыраженных признаков рахита со стороны нерв-
ной и костной систем с вовлечением в процесс 1-2-го отделов скелета. Иногда
наблюдают невыраженную гипотонию мышц.
После рахита I степени не отмечают остаточных явлений.
II степень (средней тяжести)
III степень (тяжёлая)
В настоящее время почти не встречается. Проявляется значительными изме-
нениями со стороны ЦНС: нарушением сна, аппетита, заторможённостью, отста-
ванием в развитии речи и двигательных навыков. Изменения костной системы
имеют характер множественных, отчётливо выраженных деформаций (размягче-
ние костей основания черепа, западение переносицы, «олимпийский» лоб, грубая
деформация грудной клетки, конечностей, костей таза). Возможны переломы
костей без смещения или с угловым смещением. Имеются выраженные изменения
со стороны мышечной системы (нарушение статических функций). Значительно
увеличиваются печень и селезёнка, имеются отчётливые функциональные наруше-
ния сердечно-сосудистой системы, органов дыхания. 'ЖКТ, тяжёлая анемия.
Характер течения рахита
Острое течение
Быстрое нарастание симптомов, преобладание процессов остеомаляции над
процессами остеоидной гиперплазии. Наблюдается чаще в первом полугодии
жизни, особенно у недоношенных, имеющих избыточную массу тела, и часто
болеющих детей.
Подострое течение
Медленное развитие заболевания. Отмечают преимущественно симптомы осте-
оидной гиперплазии: лобные и теменные бугры, «чётки» на рёбрах, «браслетки»,
«нити жемчуга». Краниотабес не характерен. Чаще встречается после 6 мес у детей
повышенного питания и у получивших недостаточное количество витамина D в
целях профилактики рахита.
Рецидивирующее течение
Периоды улучшения состояния сменяются обострениями рахитического про-
цесса. Это может быть обусловлено ранним прерыванием лечения, наличием сопу-
ствующих заболеваний, нерациональным питанием. Характерным рентгеногра-
фическим признаком является появление в зоне роста кости полос окостенения,
количество которых соответствует числу обострений.
Нарушения минерального обмена при рахите
Кальципенический рахит
Помимо классических костных изменений с преобладанием остеомаляции
отмечают симптомы повышенной возбудимости (тремор рук, нарушение сна,
немотивированное беспокойство). Также у детей имеется выраженное расстрой-
ство вегетативной нервной системы (повышенная потливость, тахикардия, белый
дермографизм).
При биохимическом исследовании крови на фоне значительного снижения
уровня кальция обнаруживают высокую концентрацию паратгормона и понижен-
ную концентрацию кальцитонина. Характерно повышенное выделение кальция с
мочой.
Фосфопенический рахит
Отмечают общую вялость, заторможённость, выраженную мышечную гипото-
нию и слабость связочного аппарата, «лягушачий живот», признаки гиперплазии
остеоидной ткани.
270 рахит
Характерны выраженная гипофосфатемия, высокий уровень паратгормона и
кальцитонина в сыворотке крови, в моче — гиперфосфатурия.
Рахит без выраженных изменений концентраций кальция и фосфора в
крови
У больных этой формой рахита, как правило, не бывает отчётливых клинических
изменений нервной и мышечной систем. Характерно подострое течение заболева-
ния с признаками гиперплазии остеоидной ткани (теменные и лобные бугры).
Примеры формулировки диагноза
• Рахит I, начальный период, острое течение.
• Рахит I, период разгара, подострое течение.
• Рахит I, период реконвалесценции, подострое течение.
• Рахит II, период разгара, острое течение.
• Рахит II, период разгара, рецидивирующее течение.
• Рахит III, период разгара, острое течение.
ДИАГНОСТИКА
• Анамнез (факторы риска).
• Клинические данные.
• Лабораторные данные.
• Рентгенологические данные.
Анамнез
• Указание на неблагоприятное течение антенатального периода развития.
• Недоношенность.
• Высокие массо-ростовые показатели при рождении и темпы их прибавок.
• Рождение в осенне-зимний период.
• Двойня.
• Раннее неправильное искусственное или смешанное вскармливание.
• Качественная неполноценность питания.
• Данные о плохих материально-бытовых условиях.
• Лечение противосудорожными препаратами.
• Отсутствие специфической профилактики рахита.
Клинические проявления
Выраженность симптомов зависит от периода, тяжести и характера течения
заболевания.
• Симптомы поражения нервной системы.
❖ Изменение эмоционального статуса:
- пугливость;
- вздрагивания;
- капризность.
❖ Вегетативные расстройства:
- чрезмерная потливость;
- красный дермографизм;
- секреторные и дискинетические расстройства ЖКТ.
❖ Отставание психомоторного развития.
• Симптомы поражения костной системы:
❖ Проявления остеомаляции (преобладают при остром течении заболевания):
- податливость краёв большого родничка, костей, образующих швы;
- уплощение затылка;
- краниотабес;
- размягчение и податливость рёбер (образование борозды Гаррисона, рас-
ширение нижней апертуры грудной клетки, деформация грудной клетки —
«куриная грудь»);
рахит 271
- «грудь сапожника»;
- О- или Х-образное искривление голеней;
- плоский таз;
- «олимпийский» лоб.
❖ Проявления остеоидной гиперплазии (преобладают при подостром течении
заболевания):
- образование лобных и теменных бугров;
- образование рёберных «чёток»;
- вздутие метафизов трубчатых костей предплечий («браслетки»);
- утолщение на фалангах пальцев («нити жемчуга»).
❖ Симптомы гипоплазии костной ткани (нарушенного остеогенеза):
- позднее закрытие родничков и швов;
- нарушение прорезывания зубов (срок, порядок);
- отставание роста трубчатых костей в длину (задержка статомоторных
функций);
- несоответствие паспортного возраста биологическому (нарушение сроков
окостенения).
• Проявления мышечной гипотонии.
❖ Симптом «складного ножа».
❖ Дряблые плечи.
❖ Функциональный кифоз в поясничном отделе.
❖ «Лягушачий живот».
❖ Задержка моторного развития.
❖ Общая двигательная заторможённость.
❖ Вялость.
• Поражение других систем органов.
❖ Сердечно-сосудистой.
❖ Дыхательной системы.
❖ ЖКТ.
❖ Нарушение кроветворения и т.д.
Лабораторные исследования
Общий анализ крови
Гйпохромная анемия, редко — тяжёлая анемия Якша-Гайема.
Биохимическое исследование крови:
• диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-al- и а2-глобулинемия);
• гипогликемия;
• фазовые изменения концентраций кальция и фосфора;
• повышение активности щелочной фосфатазы;
• ацидоз.
При активном рахите отмечают:
• снижение содержания фосфора в плазме крови до 0,6-0,8 ммоль/л;
• снижение содержания кальция в плазме крови (общего — до 2 ммоль/л и
ионизированного — до 1 ммоль/л);
• увеличение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
• снижение кальцидиола (25-OH-D.j) ниже 40 нг/мл;
• снижение кальцитриола [1,25-(OH)2-D3] ниже 10-15 пг/мл;
• гипераминоацидурию более 10 мг/кг;
• гиперфосфатурию до 0,5-1 мл при норме 0,1-0,25 мл;
• компенсированный метаболический ацидоз с дефицитом оснований до
5-10 ммоль/л;
• повышение активности перекисного окисления липидов.
2П РАХИТ
Рентгенологическое исследование
В период разгара выявляют (рис. 11-2, см. цв. вклейку):
• поражение трабекулярных костей, особенно в эпифизарных зонах;
• нечёткие контуры и разлохмаченного» концов зон предварительного обыз-
вествления;
• блюдцеобразное расширение метафизов;
• появление зон перестройки (зоны просветления Лоозера) в местах большой
нагрузки;
• исчезновение ядер окостенения в эпифизах вследствие потери костной струк-
туры;
• иногда — переломы по типу «зелёной веточки».
В период реконвалесценции в зоне роста костей появляются полосы окостене-
ния, количество которых соответствует числу обострений.
Дифференциальная диагностика
Врождённая ломкость костей, или несовершенный остеогенез (osteoge-
nesis imperfecta)
Заболеванию характерна триада симптомов:
❖ ломкость костей (переломы вызывают минимальные воздействия, харак-
терна их малая болезненность, вследствие чего они могут быть не замечены
родителями);
❖ голубые склеры;
4- снижение слуха (вследствие неправильного строения капсулы лабиринта).
Кроме того, у больных нередко отмечают синеватую кайму на зубах.
При рентгенологическом исследовании обнаруживают места переломов, остео-
пороз, чёткие границы зон роста кости. Основные биохимические показатели в
норме.
Хондродистрофия
Врождённое заболевание, обусловленное отсутствием зоны разрастания хряща.
Больные имеют характерный вид с рождения: короткие, не соответствующие
длине туловища конечности, большая, с выступающим лбом и вдавленной пере-
носицей голова, короткая шея. Кисти рук в виде трезубца. Кожа на конечностях
образует крупные складки. Отмечают большой живот, лордотическое искривление
осанки.
При рентгенологическом исследовании отмечают утолщение коркового слоя
кости при чётких границах зон роста.
Отсутствуют отклонения биохимических показателей.
Гипотиреоз
В его основе лежит полная или частичная тиреоплазия.
Характерен внешний вид больных: лицо круглое, большой язык нередко высу-
нут изо рта, слюнотечение. Кожа сухая, бледная, «мраморная». Пастозность под-
кожной клетчатки («слизистый отёк»). Живот большой, отмечается значительное
отставание в психомоторном развитии.
На рентгенограммах обнаруживают чёткие зоны роста костей, замедленное
появление точек окостенения.
Отмечают снижение концентраций Т3 и Т4 в сыворотке крови.
Регистрируют изменения ткани щитовидной железы при УЗИ.
Наследственные рахитоподобные заболевания
Существует группа рахитоподобных заболеваний, при которых имеются кост-
ные деформации, сходные с рахитом (болезнь Де-Тони-Дебре-Фанкони, почеч-
ный канальцевый ацидоз, витамин D-резистентный рахит).
Рахитоподобные заболевания являются тубулопатиями, при которых нару-
шен транспорт различных веществ в результате повреждения канальцев почек.
рахит 273
Нарушение реабсорбции форфора и бикарбонатов в канальцах приводит к гипо-
фосфатемии, гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Хронический мета-
болический ацидоз способствует деминерализации костей и гиперкальциурии, что
приводит к изменениям костной ткани.
Характеристика основных рахитоподобных заболеваний представлена в
табл. 11-4.
Таблица 11-4. Дифференциально-диагностические признаки витамин D-дефицитного рахита и
рахитоподобных заболеваний (Новиков П.В.,1998)
Признаки Витамин D- дефицитный рахит Витамин D- резистентный рахит Почечный тубулярный ацидоз Болезнь Де-Тони- Дебре-Фанкони
Наследование Не прослеживается Доминантное. Сцепленное с Х-хромосомой Спорадические случаи. Возможно аутосомно- рецессивное или аутосомно-доминантное Аутосомно- рецессивное, возможно аутосомно- доминантное
Сроки манифе- стации От 1,5 до 3 мес От 15 до 18 мес От 5-6 мес до 2-3 пет От 2,5 до 3 лет
Первые клиниче- ские проявления Изменения со сторо- ны нервной системы, раздражительность, плаксивость, нару- шение сна, потли- вость, снижение аппетита, мышечная гипотония Выраженная деформация ниж- них конечностей, рахитические «браслетки», мышечная гипото- ния нижних конеч- ностей Полиурия, полидипсия, раздражительность, плаксивость, резкие, мышечные боли, мышеч- ная гипотония Беспричинные повышения темпе- ратуры. Полиурия, полидипсия. Мышечные боли
Специфические признаки Костные изменения: краниотабес, лобные бугры, рахитические «чётки», «браслетки», О- и Х-образные деформации голеней Прогрессирующая варусная дефор- мация голеней Полиурия, полидипсия, мышечная гипотония (до атонии), адинамия. Увеличение печени. Запоры. Вальгусная- деформация голеней Периодическая лихорадка, про- грессирующие множественные костные деформа- ции. Увеличение размеров печени. Артериальная гипо- тония. Склонность к запорам
Физическое раз- витие Без особенностей Дефицит роста при неизмененной массе Сочетание низкого роста и резко пониженного питания Сочетание низкого роста и резко пони- женного питания
Кальций в сыво- ротке крови Норма Норма Чаще норма
Фосфаты в сыво- ротке крови 1 Щ
Калий в плазме крови Норма Норма
Натрий в плазме крови Норма Норма 1
КОС Норма или компен- сированный метабо- лический ацидоз Метаболический ацидоз Выраженный компенси- рованный метаболиче- ский ацидоз Выраженный мета- болический ацидоз
Аминоацидурия Имеется Норма Норма Выраженная
274 рахит
Окончание табл. 11-4
Фосфатурия Имеется Значительная Умеренная Значительная
Кальциурия Снижена Норма Значительная Снижена
Рентгенограмма костей скелета Отсутствие линии препараторного обызвествления, симптом «факела», бокаловидное рас- ширение метафизов. Остеопороз Грубые бокало- видные дефор- мации метафи- зов. Утолщение коркового слоя периоста Острый системный остеопороз, смазанность контуров метафизов. Нередко концентриче- ская атрофия кости Выраженный остеопороз. Трабекулярная исчерпанность в дистальных и прок- симальных отделах диафизов
Эффект от лече- ния витамином D Высокий, дозы умеренные, длитель- ность 4-6 нед Удовлетвори- тельный, дозы большие, прини- мают постоянно Незначительный Удовлетвори- тельный, дозы боль- шие, принимают постоянно
ПРОФИЛАКТИКА
Выделяют анте- и постнатальную специфическую и неспецифическую профи-
лактику рахита.
Антенатальная профилактика
Антенатальную профилактику рахита следует начинать задолго до родов.
Беременная должна соблюдать режим дня, достаточно отдыхать днём и ночью.
Очень важно не менее 2-4 ч ежедневно (в любую погоду) находиться на свежем
воздухе, рационально питаться. В ежедневном рационе беременной должно при-
сутствовать не менее 180-200 г мяса, 100 г рыбы, 150 г творога, 30 г сыра, 0,5 л
молока или кисломолочных продуктов. Продукты должны содержать достаточное
количество витаминов и микроэлементов. Беременным из группы риска (нефро-
патия, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ревматизм) необходимо с 32-й
нед беременности дополнительно назначать витамин D3 (холекальциферол) в дозе
200-400 ME в течение 8 нед вне зависимости от времени года.
Рекомендуется приём препаратов кальция (по возможности одновременно с
молочными продуктами).
Постнатальная неспецифическая профилактика
Постнатальная неспецифическая профилактика рахита предусматривает орга-
низацию правильного питания новорождённого. Идеальным является естествен-
ное грудное вскармливание. Для обеспечения успешной и продолжительной лак-
тации женщина должна соблюдать режим дня и правильно питаться.
При отсутствии грудного молока следует рекомендовать современные адапти-
рованные смеси, сбалансированные по содержанию кальция и фосфора (соотно-
шение 2:1 и более) и содержащие холекальциферол (витамин D3).
Особое внимание следует уделить физическому развитию ребёнка, закалива-
нию. Помимо прогулок на свежем воздухе и водных процедур при рахите приме-
няют лечебную гимнастику и массаж с соблюдением принципов систематичности,
регулярности, длительности лечения, постепенного равномерного увеличения
нагрузки в течение года.
Постнатальная специфическая профилактика
Специфическую профилактику рахита у доношенных проводят всем детям
независимо от вскармливания в осенне-зимне-весеннее время на протяжении
первых 2 лет жизни. Для специфической профилактики рахита используют пре-
параты, содержащие холекальциферол: водорастворимый и масляный витамин D3
рахит 275
Водорастворимый витамин D3 быстрее всасывается из ЖКТ, хорошо переносится
и удобно дозируется (в 1 капле содержится около 500 ME холекальциферола).
Препарат показан недоношенным детям с незрелостью ферментов кишечника.
Профилактическая доза у здоровых доношенных детей раннего возраста состав-
ляет 400-500 МЕ/сут, начиная с 4-недельного возраста. Витамин D с профилак-
тической целью целесообразно назначать и летом при недостаточной инсоляции
(пасмурная, дождливая погода). В климатических регионах России с низкой сол-
нечной активностью (северные регионы России, Урал и др.) профилактическая
доза витамина D может быть увеличена до 1000 МЕ/сут. Детям из группы риска
профилактическая доза составляет 1000 МЕ/сут в течение месяца, затем 500 ME в
течение 2 лет жизни.
Специфическую профилактику рахита у детей с недоношенностью I—II степе-
ни проводят с 10-14-го дня жизни по 400-1000 ME витамина D в сут в течение
первых 2 лет, исключая летние месяцы. При недоношенности III степени после
установления энтерального питания назначают 1000 ME витамина D ежедневно в
течение первого года жизни, на втором — по 500 ME, исключая летние месяцы.
Противопоказаниями к назначению профилактической дозы витамина D могут
стать идиопатическая кальциурия (болезнь Уильямса-Бурне), гипофосфатазия,
органическое поражение ЦНС с симптомами микроцефалии и краниостеноза.
Дети с малыми размерами или ранним закрытием большого родничка имеют
лишь относительные противопоказания к назначению витамина D. При нор-
мальных показателях прироста окружности головы, отсутствии неврологической
симптоматики и признаков органической патологии ЦНС специфическую профи-
лактику рахита у таких детей проводят по обычной методике. В отдельных случаях
можно отсрочить специфическую профилактику рахита, начав приём витамина D
с 3-4 мес жизни.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения
• Устранение дефицита витамина D.
• Нормализация фосфорно-кальциевого обмена.
• Ликвидация ацидоза.
• Усиление процессов образования костной ткани.
• Коррекция обменных нарушений.
Немедикаментозное лечение
Рациональное питание
Оптимальным является грудное вскармливание, поскольку в женском молоке
кальций и фосфор содержатся в оптимальном для всасывания соотношении. Для
смешанного или искусственного вскармливания больных рахитом детей приме-
няют адаптированные смеси, содержащие профилактические дозы витамина D
(400 ME в 1 л) и комплекс других витаминов. Целесообразно использование кис-
ломолочных смесей (НАН кисломолочный, АГУ-1 кисломолочный) в количестве
1/2-1/3 суточного объёма. Очень важно своевременное введение в рацион фрук-
товых и овощных соков, овощных отваров, желтка куриных яиц, творога, при-
корма. В качестве первого прикорма настоятельно рекомендуют овощное пюре,
которое вводится с 4-4,5 мес. Второй прикорм — каша на овощном отваре или с
добавлением овощей и фруктов. С 5 мес целесообразно назначать печень в виде
суфле, с 6-6,5 мес — мясной фарш.
Контроль рациона ребёнка осуществляют с помощью регулярных (1-2 раза в
нед) расчётов питания с последующей его коррекцией. Если ребёнок находится на
грудном вскармливании, необходимо уделять внимание питанию матери.
Содержание кальция в различных продуктах представлено в табл. 11-5.
276
РАХИТ
Таблица 11-5. Содержание кальция в продуктах питания (Марова Е.И., Родионова С.С.,
Рожинская Л.Я., 1997)
Продукт, 100 г Содержание кальция, мг Продукт, 100 г Содержание кальция, мг
Молоко 120 Капуста 60
Сметана 100 Салат 83
Йогурт 120 Лук зелёный 60
Творог 150 Фасоль зелёная 40
Сыр (твёрдый) 600 Оливки зелёные 77
Сыр (плавленый) 300 Апельсины 35
Яйцо 55 Сушёные яблоки 45
Хлеб белый 30 Инжир 57
Хлеб чёрный 60 Курага 170
Рыба отварная 30 Изюм 56
Говядина 30 Миндаль 254
Рыба вяленая (с костями) 3000 Арахис 70
- - Кунжут 1150
Режим
Организация правильного режима дня ребёнка предусматривает достаточ-
ный отдых, устранение различных раздражителей (яркого света, шума и др.).
Необходимо достаточное по времени (>2-3 ч ежедневно) пребывание на свежем
воздухе, регулярное проветривание жилой комнаты.
Массаж и лечебная физкультура
Через 2 нед после начала медикаментозной терапии в комплексное лечение
включают ЛФК и массаж в течение 1,5-2 мес, которые способствуют ускоренному
восстановлению тонуса мышц и предупреждают нарушение осанки и развитие
плоскостопия.
Бальнеотерапия
Применяют после окончания медикаментозного лечения.
Хвойные ванны назначают легковозбудимым детям (рассчитывают 1 ч. л. жид-
кого экстракта на 10 л воды, температура 45 °C) ежедневно. Курс состоит из 10-15
процедур длительностью 8-10 мин.
Солёные ванны рекомендуют вялым, малоподвижным детям, имеющим мышеч-
ную гипотонию (рассчитывают 2 ст. л. морской или поваренной соли на 10 л воды;
курс состоит из 8-10 процедур по 3-5 мин). Отмечают интенсификацию обмен-
ных процессов, повышение потребления кислорода и выделения углекислого газа
После ванны ребёнка омывают тёплой пресной водой.
Курсы бальнеотерапии проводят 2-3 раза в год.
Медикаментозная терапия
Назначают водный (аквадетрим*) или масляный (вигантол*) раствор холекаль-
циферола в дозе 2500-5000 ME курсами 30-45 дней. Масляные растворы усваива-
ются хуже, их эффект менее продолжителен.
При наличии у больных рахитом сопутствующих острых заболеваний (ОРВИ,
пневмонии) приём витамина D следует приостановить на время лихорадки
рахит 277
(обычно 2-3 дня). После нормализации температуры лечение должно быть про-
должено.
После окончания лечения назначают профилактический приём витамина D3 в
дозе 200-400 ME с октября по апрель в течение 2-2.5 лет.
У детей старше года можно использовать препараты рыбьего жира.
Препараты витамина D назначают в сочетании с витаминами группы В (Вр В2,
BJ, С, А, Е. Особенно важна комбинация с витаминами В2и С, так как при их дефи-
ците эффекта от лечения витамином D может не быть.
Для нормализации функции паращитовидных желёз и уменьшения выражен-
ности вегетативных симптомов в комплексное лечение рахита включают препара-
ты калия и магния (панангин*, аспаркам*) из расчёта 10 мг/кг массы тела в сут в
течение 3-4 нед.
Для стимуляции метаболических процессов, улучшения весо-ростовых показа-
телей, устранения мышечной гипотонии назначают оротат калия по 10-20 мг/кг в
сут, карнитин по 2-3 капли 1 раз в день в течение 1-3 мес.
Детям, находящимся на естественном вскармливании, и недоношенным реко-
мендуют 2-3-недельные курсы препаратов кальция, доза которых зависит от
возраста, тяжести костных и обменных нарушений. В табл. 11-6 представлено
содержание кальция в различных препаратах. Для коррекции обмена фосфора
используют кальция глицерофосфат или остеогенон* (178 мг кальция и 82 мг фос-
фора в одной таблетке) в течение 3-4 нед.
Таблица 11-6. Содержание кальция в различных препаратах (Рожинская Л.Я., Родионова С.С.,
Марова Е.И., 1997)
Препараты кальция Содержание кальция, мг/г соли
Карбонат кальция 400
Фосфат кальция трёхосновной 400
Фосфат кальция двухосновной ангидрат 290
Хлорид кальция 270
Фосфат кальция двухосновной дигидрат 230
Цитрат кальция 211
Глицерофосфат кальция 191
Лактат кальция 130
Глюконат кальция 90
Для улучшения всасывания солей кальция и фосфора в кишечнике применяют
цитратную смесь (кислота лимонная 2,1 г; натрия цитрат 3,5 г; вода дистиллиро-
ванная 100 мл) в течение 10-12 дней по 1 ч. л. 3 раза в день. Лимонная кислота
способствует поддержанию кислой реакции в кишечнике, образует растворимый и
легкоусваяемый комплекс цитрата кальция.
Во время лечения витамином D периодически проводят пробу Сулковича, опре-
деляющую выделение кальция с мочой, а также оценивают содержание кальция в
плазме крови для своевременного выявления гиперкальциемии.
Показания для госпитализации
Тяжёлые формы рахита, протекающие на неблагоприятном фоне (недоношен-
ные дети, имеющие соматические заболевания в стадии декомпенсации), а также
необходимость дифференциальной диагностики с рахитоподобными заболева-
ниями при неэффективности стандартной терапии.
278
РАХИТ
ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ
Дети, перенёсшие рахит I степени, наблюдаются педиатром до 2 лет, а перенёс-
шие рахит П-Ш степени — в течение 3 лет. Все дети подлежат ежеквартальному
осмотру.
По показаниям педиатр может назначить биохимическое исследование крови
(определение содержания кальция, фосфора и щелочной фосфатазы), денситоме-
трию или рентгенографию костей, консультировать ребёнка у ортопеда, хирурга.
Рахит не является противопоказанием для профилактических прививок. После
окончания лечения витамином D ребёнок может быть вакцинирован.
ПРОГНОЗ
При своевременных диагностике и лечении нетяжёлых форм рахита прогноз
для жизни и здоровья благоприятный. При тяжёлом течении болезни и рециди-
вирующем процессе прогноз для здоровья относительно благоприятный, так как
могут сохраняться грубые нарушения опорно-двигательного аппарата, требующие
наблюдения и лечения у ортопеда, хирурга.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Детские болезни / Под ред. А.А. Баранова — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.
Доскин В.А., Косенкова Т.В., Авдеева Т.Г. и др. Поликлиническая педиатрия. - М.,
2002.
Запруднов А.М., Григорьев К.И., Харитонова Л.А. Детские болезни. - М.: ГЭОТАР-МЕД,
2004. - Т. 1.
Запруднов А.М., Григорьев К.И. Рахит у детей. — М., 1997.
Коровина Н.А., Захарова И.Н. Современные подходы к профилактике и лечению наруше-
ний фосфорно-кальциевого обмена у детей. — М., 2000.
Профилактика и лечение рахита у детей. — М„ 1998.
Новиков П.В. Рахит и рахитоподобные заболевания у детей: профилактика, превентив-
ная терапия. - М., 1998.
Новиков П.В. Витамин D-дефицитный рахит у детей: особенности современного тече-
ния, профилактики и лечения // Вопросы детской диетологии. — 2003. — Т. 1. — № 2. —
С. 39-46.
Романюк ФП., Алферов В.П., Колмо Е.А., Чугунова О.В. Рахит. - СПб., 2002.
Святкина К.А., Хвуль А.М., Рассолова М.А. Рахит. — М., 1964.
Струков В.И. Рахит у недоношенных детей. — Terpol, Польша, 1999.
Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. —
928 с.
Глава 12
Остеопороз у детей
Остеопороз [остеопения, снижение минеральной плотности кост-
ной ткани (МПКТ)] —сложное многофакторное заболевание с мед-
ленным бессимптомным прогрессированием до момента развития
переломов костей.
Согласно определению, принятому на международной конфе-
ренции в Копенгагене (1993), «остеопороз — это системное забо-
левание скелета, характеризующееся снижением костной массы и
нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к
увеличению хрупкости кости и риску переломов».
До настоящего времени не существует единой терминологии
относительно патологического состояния костной ткани. В лите-
ратуре до сих пор обсуждается вопрос о возможности постановки
диагноза «остеопороз», если есть только снижение костной массы,
но переломов ещё нет. В таких случаях одни авторы рекомендуют
использовать термин «остеопения», или «асимптоматический осте-
опороз». Другие исследователи называют остеопенией снижение
массы костной ткани, определяемое инструментально (денситоме-
трическим способом), без учёта причин и характера структурных
изменений кости.
КОДЫ ПО МКБ-10
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра
представлено большое число рубрик, посвящённых остеопорозу.
Наиболее частые формы остеопороза, возникающего в детском
возрасте, можно отнести к рубрикам:
М81.4. Лекарственный остеопороз.
М80.4. Лекарственный остеопороз с патологическим переломом.
М81. Остеопороз без патологического перелома.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Остеопороз, по данным ВОЗ, занимает четвёртое место по зна-
чимости проблемы (диагностики, лечения, профилактики) среди
неинфекционных заболеваний у взрослых после болезней сердечно-
сосудистой системы, онкологической патологии, сахарного диабета.
Это объясняется его широкой распространённостью, многофактор-
ной природой, частой инвалидизацией, а иногда смертью больных в
результате переломов проксимальных отделов бедренной кости.
Эпидемиология остеопороза в педиатрической практике нахо-
280 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
профилактических учреждениях специальной диагностической аппаратуры,
отечественных нормативов для оценки костной плотности, недостаточной осве-
домлённостью практических педиатров о данной патологии у детей.
Последние сведения о частоте встречаемости остеопороза в детском возрасте
имеют большой разброс — от 5 до 59%. Однако большинство отечественных авто-
ров считают, что наибольшую частоту сниженной минеральной плотности костной
ткани регистрируют у подростков. Эпидемиология переломов свидетельствует о
том, что их максимум в детском возрасте приходится на 5-7, 13-14 лет и может
быть обусловлен значительным увеличением длины тела на фоне недостаточного
накопления с возрастом костной массы.
ПРОФИЛАКТИКА
В литературе имеются сведения о связи профилактики остеопороза взрослых
и накопления костной массы в детском возрасте. Авторы утверждают, что если
минеральная масса кости в детстве была снижена на 5-10%, то в пожилом возрасте
частота перелома шейки бедра увеличивается на 25-30%. В литературе приводят
данные о прямой зависимости МПКТ женщин от потребления в детстве и юности
продуктов питания, богатых кальцием, о возможности прироста пика костной
массы у взрослых на 5-10% за счёт потребления возрастной нормы кальция в
раннем детском возрасте. По данным зарубежных авторов, этого достаточно для
двукратного снижения риска переломов в более поздние периоды жизни.
Важнейший физиологический этап развития скелета, определяющий прочность
костей на протяжении всей жизни человека, — формирование пиковой костной
массы. Её интенсивное накопление происходит именно в детском возрасте, осо-
бенно в период полового созревания. Предполагают, что остеопороз чаще форми-
руется в тех случаях, когда костная масса не добирает генетически обусловленной
величины.
Таким образом, от состояния костной массы растущего организма во многом
будут зависеть риск развития и степень тяжести остеопороза у взрослых в физио-
логические периоды жизни (беременности, лактации, старения), при возможных
заболеваниях, связанных с нарушением обмена кальция.
Основные меры профилактики остеопороза и переломов в детстве, следователь-
но, и в трудоспособном, и в пожилом возрасте, включают обеспечение полноцен-
ного питания. Адекватное потребление кальция — наиболее важный фактор для
достижения оптимальной массы костей и их размера. Физиологические нормы
потребления кальция представлены в табл. 12-1.
Таблица 12-1. Оптимальное потребление кальция в различные периоды жизни человека
Возрастные и физиологические периоды жизни человека Потребность в кальции, мг/сут
Новорождённые и дети до 6 мес 400
1-5 лет 600
6-10 лет 800-1200
Подростки и взрослые до 24 лет 1200-1500
Беременные и лактирующие женщины 1200-1500
Женщины 25-50 лет, мужчины 25-65 лет 1000
Женщины в постменопаузе, мужчины и женщины старше 65 лет 1500
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 281
Однако при нарушениях процессов усвоения кальция его дополнительное
поступление в организм не приведёт к значимому увеличению костной массы.
о Факторы, улучшающие всасывание кальция в кишечнике:
- обеспеченность витамином D (по 400-500 МЕ/сут), при его дефиците вса-
сывается в 5-7 раз меньше кальция;
- оптимальное соотношение кальция и фосфора в пищевом рационе (2:1);
- оптимальное соотношение кальция и жира (0,04-0,08 г кальция на 1 г жира);
при избытке жира в кишечнике образуются плохо растворимые кальциевые
мыла, которые выводятся с калом, способствуя потере кальция.
❖ Алиментарные факторы, которые снижают всасывание кальция в кишечнике:
- пищевые волокна (в зерновых, фруктах, овощах);
- фосфаты (в рыбе, мясе);
- оксалаты (в какао, шоколаде, шпинате, щавеле).
Основными источниками кальция в питании являются молоко и молочные про-
дукты, содержание кальция в которых представлено в табл. 12-2.
Таблица 12-2. Содержание кальция в основных продуктах питания
продукт Содержание кальция, г/100 г Количество продукта, содержащее суточную норму кальция
Молоко, кефир 3,2% 120 650-1000 мл
Сметана 10% 90 1000-1300 мл
Творог 9% 164 500-730 г
Сыр твёрдый 1000 100-120 г
Бобовые 115-150 500-1200 г
Овощи, фрукты 20-50 1500-6000 г
Шоколад молочный 150-215 500 г
Мясо 10-20 4000-12 000 г
Рыба 20-50 1500-6000 г
Хлеб 20-40 2000-6000 г
При невозможности восполнить потребности кальция с пищей необходимо здо-
ровому ребёнку назначать препарат кальция. В табл. 12-3 представлено количе-
ство элементарного кальция в разных его солях. Чаще используют карбонат, реже
цитрат кальция, как правило, в комбинации с физиологической дозой витамина D
(400 ME). Физиология обмена кальция такова, что максимальное его выведение
происходит в ночное время. Именно поэтому принимать эти препараты целесоо-
бразно вечером, лучше во время еды, тщательно разжёвывая.
Таблица 12-3. Содержание элементарного кальция в его различных солях
Соли кальция Содержание элементарного Са в мг на 1 г соли кальция
Карбонат 400
Хлорид 270
Цитрат 200
Глицерофосфат 191
Лактат 130
Глюконат 90
282 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Профилактику остеопороза необходимо начинать ещё в антенатальном перио-
де, когда идёт активное отложение кальция в формирующейся костной ткани
плода, требующее мобилизации кальция из организма матери. В связи с этим во
время беременности потребности женщины в кальции, как и в белке, витаминах и
других микронутриентах, возрастают.
Профилактика остеопороза в постнатальном периоде включает, прежде всего,
сохранение грудного вскармливания. Кальций в грудном молоке содержится в
относительно небольшом количестве (в 4 раза меньше, чем в коровьем молоке).
Однако идеальное соотношение в нём кальция и фосфора, наличие лактозы, созда-
ющей оптимальную pH кишечника, обеспечивают максимальную биодоступность
минеральных солей для младенца.
При организации искусственного вскармливания следует использовать только
адаптированные заменители грудного молока, соотношение кальция и фосфора в
которых приближено к их соотношению в женском молоке и содержание витами-
на D обеспечивает физиологическую потребность.
Рациональное введение прикорма (с 4-6 мес) — важный фактор профилактики
остеопороза.
Другой важной составляющей профилактики остеопороза у детей является уме-
ренная физическая нагрузка, причём именно динамическая, когда дети двигаются,
а не статическая, когда ребёнок вынужден долго стоять или поднимать тяжести.
Согласно многочисленным исследованиям, физические нагрузки для профи-
лактики остеопороза у школьников должны включать ежедневные упражнения
и/или занятия спортом не менее 60 мин. Интенсивность занятий может иметь
умеренный или более энергичный характер (групповые игры с мячом, прыжки со
скакалкой, бег и т.д.).
Таким образом, рациональное питание, обеспечивающее кальцием, витами-
ном D, комплексом заменимых и незаменимых микронутриентов, в сочетании с
умеренной физической нагрузкой—эффективные меры для профилактики остео-
пороза у детей.
Профилактика вторичного остеопороза при различных заболеваниях зависит
от многих факторов: тяжести и длительности патологического процесса, харак-
тера терапии, возраста детей. Обязательно потребление суточной нормы кальция
(пищевого и/или медикаментозного) в комбинации с витамином D в профилакти-
ческой дозе (400 ME).
При использовании глюкокортикоидных препаратов с предполагаемой дли-
тельностью лечения не менее 2 мес, независимо от дозы ребёнку необходимо сразу
в профилактических целях назначать противоостеопоретические препараты. При
суточной дозе ГК не более 0,5 мг/кг рекомендуется использование активных мета-
болитов витамина D в дозе не менее 0,25 мкг/сут. Если суточная доза ГК состав-
ляет не менее 1 мг/кг, целесообразно применение кальцитонина в виде интрана-
зального спрея в дозе 200 МЕ/сут. Допустимо сочетание названных препаратов,
которые потенцируют эффективность друг друга.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Единой классификации остеопороза, в том числе остеопороза в детском воз-
расте, не существует. Разные подходы к классификациям остеопороза отражают
различные патофизиологические, морфологические, этиологические крите-
рии.
В практической деятельности врача чаще используют классификацию остеопо-
роза, построенную по этиопатогенетическому принципу. Она предполагает раз-
деление остеопороза на первичный, не обусловленный каким-либо заболеванием,
влиянием медикаментов, внешней среды, и вторичный, включающий воздействие
перечисленных причин.
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 283
Данная классификация принята на заседании Российской ассоциации по остео-
порозу (1997), дополнена Н.А. Коровиной и соавт. (2000).
Классификация остеопороза.
• Первичный остеопороз.
❖ Постменопаузальный остеопороз (тип 1).
о Сенильный остеопороз (тип 2).
❖ Ювенильный остеопороз.
❖ Идиопатический остеопороз.
• Вторичный остеопороз.
❖ Связанный с заболеваниями эндокринной системы:
- эндогенным гиперкортицизмом (болезнью и синдромом Иценко-Кушинга);
- тиреотоксикозом;
- гипогонадизмом;
- гиперпаратиреозом;
- сахарным диабетом (тип 1);
- гипопитуиторизмом, полигландулярной недостаточностью.
❖ Связанный с ревматическими заболеваниями:
- ревматоидным артритом;
- системной красной волчанкой (СКВ);
- анкилозирующим спондилоартритом.
о Связанный с заболеваниями органов пищеварения:
- резецированным желудком;
- мальабсорбцией;
- хроническими заболеваниями печени.
о Связанный с заболеваниями почек:
- хронической почечной недостаточностью;
- почечным тубулярным ацидозом;
- синдромом Фанкони;
- фосфат-диабетом.
❖ Связанный с заболеваниями крови:
- миеломной болезнью;
- талассемией;
- системным мастоцитозом;
- лейкозами и лимфомами.
❖ Связанный с другими заболеваниями и состояниями:
- иммобилизацией (длительным постельным режимом, параличами);
- овариоэктомией;
- хроническими обструктивными заболеваниями лёгких;
- алкоголизмом;
- нервной анорексией.
- нарушением питания;
- трансплантацией почек.
❖ Связанный с генетическими нарушениями:
- несовершенным остеогенезом;
- синдромом Марфана;
- синдромом Элерса-Данлоса;
- гомоцистинурией.
❖ Связанный с применением медикаментов;
- ГК;
- иммуносупрессантов;
- гепарина;
- алюминийсодержащих антацидов.
- противосудорожных препаратов.
- препаратов тиреоидных гормонов.
284 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Необходимо отметить, что внедрение и совершенствование новых методов
диагностики остеопороза позволило распознавать снижение МПКТ у детей при
заболеваниях, не перечисленных в данной классификации.
• При ювенильном дерматомиозите, склеродермии (Голованова Н.Ю., 2006).
♦ При болезни Крона, неспецифическом язвенном колите (Яблокова Е.А., 2006).
• При гломерулонефрите (Игнатова М.С., 1989; Коровина Н.А., 2005).
• При синдроме Шерешевского-Тёрнера (Юрасова Ю.Б., 2008) и др. *
В структуре остеопороза взрослых преобладает первичный (постменопаузаль-
ный) остеопороз. В детском возрасте наиболее распространён вторичный, медика-
ментозый, остеопороз, вызываемый применением ГК.
Первичный ювенильный остеопороз диагностируют после исключения инду-
цирующих его заболеваний. Он характеризуется генерализованным уменьшением
МПКТ вследствие снижения интенсивности костеобразования. ♦ * ч
ЭТИОЛОГИЯ
Нарушение накопления костной массы в детском возрасте может быть резуль-
татом взаимодействия многих неблагоприятных факторов, которые можно сумми-
ровать в представленные ниже категории. ,
❖ Факторы риска развития остеопороза у детей и подростков: <
- генетические и антропометрические факторы;
- пол (женский); >
- возраст (период интенсивного роста и созревания); — *
- национальность (принадлежность к европеоидной, кавказской расам);
- генетическая предрасположенность;
- низкая масса тела ребёнка в данный момент, при рождении; низкая масса
тела у родителей; . . ,, , ч
-недоношенность; гн‘ ** ‘ Ч
- гормональные факторы; Ф 'ц* г:
- позднее наступление менархе (после 15 лет); *’
- беременность; ‘ ’ 1
- образжизни; , . > % - *г\”
- гиподинамия; й ‘' »f
- избыточные физические нагрузки;
k - вредные привычки (алкоголизм, курение, злоупотребление кофе);
- особенности питания;
- рахит, перенесённый в раннем детстве.
Среди внешнесредовых факторов наибольшее отрицательное влияние на кост-
ный метаболизм детей оказывают гипокинезия и несбалансированный характер
питания.
Особое значение имеет дефицит пищевого кальция, который может возникать
и при нормальной «кальциевой» диете в случае избытка в рационе, например,
фосфатов, пищевых волокон, уменьшающих его всасывание в слизистой оболочке
кишечника. Недостаточное употребление кальция может сопровождаться не только
уменьшением МПКТ, но и отрицательно влиять на линейный рост костей ребёнка.
Костная масса снижается при дефиците в рационе белка, фосфора, йода, фтора;
микроэлементов (магния, меди, цинка, марганца); витаминов, причём не только
витамина D, но и витаминов труппы В, К, С.
Неблагоприятное воздействие на кость в полной мере реализуется при опреде-
лённой наследственной предрасположенности к остеопорозу. По данным разных
авторов, генетические факторы определяют вариабельность МПКТ на 50-80%.
Нарушение формирования костного матрикса и его минерализации может быть
связано с полиморфизмом гена рецептора витамина D, эстрогенов, коллагена
I типа, кальцитонина и др.
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 285
Установлено, что при воздействии внешних факторов риска МПКТ достоверно
чаще снижалась, если у родственников ребёнка были косвенные признаки остеопоро-
за, а именно: наличие в любом возрасте перелома при падении с высоты своего роста
без ускорения; в пожилом возрасте—уменьшение роста, появление сутулости.
ПАТОГЕНЕЗ
Костная ткань—динамическая система, в которой на протяжении жизни одно-
временно протекают процессы рассасывания старой кости и образования новой,
что составляет цикл ремоделирования костной ткани.
В детском возрасте кость подвергается более интенсивному ремоделированию,
особенно в периоды энергичного роста. Наиболее интенсивные процессы роста
и минерализация кости происходят в периоды раннего возраста, препубертата.
В пубертатный и постпубертатный периоды также происходит значительный рост
скелета, костная масса продолжает увеличиваться.
Интенсивный рост с одновременным гистологическим созреванием создаёт для
кости ребёнка особое положение, при котором она очень чувствительна к любым
неблагоприятным воздействиям (нарушению питания, двигательного режима,
состоянию мышечного тонуса, лекарственным препаратам и др.).
Постоянно происходящие процессы резорбции и образования новой костной
ткани регулируются различными факторами.
❖ К ним относят:
- кальцийрегулирующие гормоны (паратгормон, кальцитонин, активный
метаболит витамина D3—кальцитриол);
- другие гормоны (ГК, андрогены надпочечников, половые гормоны, ти-
роксин, СТГ, инсулин);
- ростовые факторы (инсулиноподобные ростовые факторы — ИРФ-1,
ИРФ-2, ростовой фактор фибробластов, трансформирующий фактор ро-
ста р, ростовой фактор тромбоцитарного происхождения, эпидермальный
ростовой фактор):
- местные факторы, продуцируемые костными клетками (интерлейкины,
простагландины, остеокластактивирующий фактор).
Значительный прогресс в понимании механизмов развития остеопороза был
достигнут благодаря открытию новых членов семейства лигандов фактора некроза
опухоли-а (остеопротегерина), новых рецепторов (рецепторы активации ядерного
фактора транскрипции). Они играют ключевую роль в формировании, дифферен-
цировке и активности костных клеток и могут быть молекулярными посредниками
других медиаторов ремоделирования костной ткани.
Нарушение продукции перечисленных факторов, их взаимодействия, чувстви-
тельности к ним соответствующих рецепторов приводит к развитию патологиче-
ских процессов в костной ткани, наиболее частым из которых является остеопороз
с последующими переломами.
Уменьшение костной массы при остеопорозе происходит вследствие дисбаланса
процессов костного ремоделирования.
О При этом выделяют 2 главные патологические характеристики костного
обмена:
- остеопороз с высокой интенсивностью костного обмена, при котором уси-
ленная резорбция не компенсируется нормальным или повышенным про-
цессом костеобразования;
- остеопороз с низким костным обменом, когда процесс резорбции нахо-
дится на нормальном или незначительно повышенном уровне, но имеется
снижение интенсивности процесса костеобразования.
Оба вида остеопороза могут развиваться как различные ситуации у одного и
того же больного.
286 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Наиболее тяжёлый вариант вторичного остеопороза у детей развивается при
лечении ГК. При этом большое значение имеют длительность терапии ГК, доза,
возраст ребёнка, степень тяжести основного заболевания, наличие дополнитель-
ных факторов риска развития остеопороза. Предполагают, что у детей «безопас-
ной» дозы ГК относительно воздействия на костную ткань не существует.
Глюкокортикоидный остеопороз обусловлен биологическими эффектами есте-
ственных гормонов коры надпочечников — ГК, в основе которых лежат молеку-
лярные взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами на клетках костной
ткани.
Главная черта ГК — отрицательное влияние на оба процесса, составляющих
основу ремоделирования костной ткани. Они ослабляют формирование кости и
ускоряют костную резорбцию. Патогенез стероидного остеопороза многокомпо-
нентен.
❖ С одной стороны, ГК оказывают прямое подавляющее влияние на функцию
остеобластов (клеток костной ткани, ответственных за остеогенез):
- замедляют созревание клеток-предшественников остеобластов;
- ингибируют стимулирующий остеобласты эффект простагландинов и ро-
стовых факторов;
- усиливают ингибирующее действие паратгормона на зрелые остеобласты;
- способствуют апоптозу остеобластов, подавляют синтез костного морфо-
генного белка (важный фактор остеобластогенеза).
Всё это ведёт к замедлению костеобразования.
❖ С другой стороны, ГК оказывают непрямое стимулирующее влияние на
костную резорбцию:
- замедляют абсорбцию кальция в кишечнике, воздействуя на клетки сли-
зистой оболочки;
- уменьшают реабсорбцию кальция в почках;
- приводят к отрицательному балансу кальция в организме и транзиторной
гипокальциемии;
- это, в свою очередь, стимулирует секрецию паратгормона и усиливает ре-
зорбцию костной ткани.
Потеря кальция обусловлена, главным образом, подавлением синтеза витами-
на D и экспрессии его клеточных рецепторов.
Двойное влияние ГК на кость обусловливает быстрое развитие остеопороза, и
как следствие, возрастающий риск переломов в течение первых 3-6 мес лечения
ГК. Наибольшая потеря костной ткани (от 3-27 до 30-50%, по данным разных
авторов) у взрослых и детей развивается также на первом году использования
ГК. Хотя в последующем снижение МПКТ выражено в меньшей степени, отрица-
тельная динамика сохраняется в течение всего периода применения ГК. У детей
данное влияние усугубляется возрастными особенностями костной ткани, так как
ГК действуют на растущую кость. Для глюкокортикоидного повреждения скелета
в детском возрасте типична задержка линейного роста.
При развитии остеопороза страдает и кортикальная, и трабекулярная костная
ткань. Позвоночник почти на 90% состоит из трабекулярной ткани, в бедренной
кости её содержание не превышает 20%. Структурные различия между кортикальной
и трабекулярной костью заключаются в степени их минерализации. Кортикальная
кость кальцифицирована в среднем на 85%, трабекулярная — на 17%.
Структурные особенности кости определяют её функциональные различия.
Кортикальная кость выполняет механическую и защитную функции, трабекуляр-
ная — метаболическую (гомеостатическую, поддерживающую постоянную кон-
центрацию кальция и фосфора ремоделирующую).
Процессы ремоделирования протекают более активно в трабекулярной кости,
поэтому признаки остеопороза, особенно при использовании ГК-препаратов, рань-
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 287
ше появляются в позвонках, позднее — в шейке бедренной кости. Истончение
трабекул и нарушение их структуры расценивают как основной дефект при остеопо-
розе, так как в условиях нарушенного ремоделирования достаточное формирование
новой качественной костной ткани невозможно, происходят костные потери.
Кортикальная кость истончается вследствие резорбционных полостей, что при-
водит к порозности костной ткани. Потеря костной массы, порозность, появление
микропереломов — основы для переломов костей непосредственно в детском воз-
расте и/или в дальнейшем периоде жизни.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В большинстве случаев остеопороз протекает бессимптомно. Осложнением
тяжёлого остеопороза являются переломы трубчатых костей, а при глюкокорти-
коидном остеопорозе — чаще компрессионные переломы позвонков. Вследствие
этого ряд больных предъявляет жалобы на чувство усталости в области спины,
особенно при вертикальной нагрузке, на боль в области грудного или пояснич-
ного отдела позвоночника, которые обусловлены сдавлением нервных корешков
позвонками, деформированными из-за компрессионного перелома. Выраженность
болевого синдрома может быть различной: от сильной боли, обездвиживающей
пациента, до ощущений, возникающих только при надавливании или поколачи-
вании по позвонкам. Умеренные боли уменьшаются или исчезают после отдыха в
положении лёжа.
Следствием переломов позвонков могут быть также снижение роста, деформа-
ция грудной клетки, «горб» (грудной кифоз), особенно выраженные у взрослых
пациентов.
Следует помнить, что если у ребёнка возникает костный перелом при падении с
высоты своего роста без ускорения, необходимо обследовать его на предмет диа-
гностики остеопороза. Это не относится к ситуациям при переломе костей черепа,
плоских костей, фаланг пальцев.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
❖ Для биохимической оценки минеральной плотности кости существуют сле-
дующие методы исследований:
- характеристика фосфорно-кальциевого обмена;
- определение биохимических маркёров ремоделирования кости.
При оценке биохимических показателей обязательны рутинные методы иссле-
дования — определение содержания кальция (ионизированной фракции) и фос-
фора крови, суточной экскреции кальция и фосфора с мочой, а также экскреции
кальция с мочой натощак по отношению к концентрации креатинина в этой же
порции мочи.
Большое количество исследований, посвящённых остеопорозу в детском воз-
расте, доказывает, что чаще всего рутинные биохимические показатели фосфорно-
кальциевого обмена не изменены или меняются незначительно и кратковременно
даже при выраженном остеопорозе с переломом.
Высокоспецифичные, чувствительные методы диагностики остеопороза — опре-
деление уровня паратгормона, кальцитонина, активных метаболитов витамина D в
крови. Данные методы имеют строгие показания для их использования и в прак-
тической медицине ещё не получили широкого распространения. Паратгормон
определяют при подозрении на гиперпаратиреоз (первичный или вторичный) как
причину остеопороза; активные метаболиты витамина D — для диагностики гене-
тической остеомаляции витамин D-зависимого рахита.
Для определения состояния костного ремоделирования в крови и моче иссле-
дуют высокочувствительные биохимические маркёры костного метаболизма
288 остеопороз у детей
(табл. 12-4). При патологической ситуации они отражают преобладание нарушен-
ной функции костеообразования или костной резорбции. К маркёрам костеобра-
зования относят общую щелочную фосфатазу (в большей степени её костный изо-
фермент), пропептид человеческого коллагена I типа, остеокальцин. Последний
показатель считают наиболее информативным. Маркёры резорбции костной
ткани — тартрат-резистентная кислая фосфатаза крови, оксипролин, коллаге-
новые перекрёстные группы (cross-links): пиридинолин и дезоксипиридинолин в
моче натощак; Н-концевой телопептид мочи. Наиболее точные и важные маркёры
костной резорбции — пиридинолин и дезоксипиридинолин мочи.
Таблица 12-4. Биохимические маркёры костного ремоделирования
Показатели активности костеобразования Показатели активности резорбции кости
Активность щелочной фосфатазы (кровь): общая щелочная фосфатаза костная щелочная фосфатаза Оксипролин (моча)
Коллагеновые перекрёстные группы (cross-links): пиридинолин (моча); дезоксипиридинолин (моча)
Остеокальцин (кровь) Н-концевой телопептид (моча)
Т артрат-резистентная
Пропептид человеческого коллагена 1 типа (кровь) Кислая фосфатаза (кровь)
Определение биохимических маркёров костного метаболизма важно не только
для характеристики костного обмена, но и для выбора препарата, повышающего
минеральную плотность кости, контроля за эффективностью терапии, оптималь-
ной профилактики остеопороза.
Инструментальные методы
Наиболее доступный метод инструментальной диагностики остеопороза —
визуальная оценка рентгенограмм костей (при глюкокортикоидном остеопоро-
зе — костей позвоночника).
❖ Характерные рентгенологические признаки снижения минеральной плотно-
сти кости:
- повышение «прозрачности», изменение трабекулярного рисунка (исчезно-
вение поперечных трабекул, грубая вертикальная трабекулярная исчерчен-
ность);
- истончение и повышенная контрастность замыкательных пластинок;
- снижение высоты тел позвонков, их деформация по типу клиновидных или
«рыбьих» (при выраженных формах остеопороза).
Однако при анализе рентгенографических снимков невооружённым глазом
практически невозможно количественно оценить минеральную плотность костной
ткани. Деминерализация кости может быть выявлена при рентгенографии в случае
уменьшения плотности не менее чем на 30%. Рентгенографические исследования
имеют большое значение при оценке деформаций и компрессионных изменений
позвонков.
Более точны количественные методы оценки костной массы (денситометрия,
от английского слова density — «плотность»). Денситометрия позволяет выявить
костные потери на ранних стадиях с точностью до 2-5%. Различают ультразву-
ковые, а также рентгеновские и изотопные методы (моно- и двухэнергетическая
денситометрия, моно- и двухфотонная абсорбциометрия, количественная КТ).
Рентгеновские методы костной денситометрии основаны на передаче рент-
геновских лучей из наружного источника через кость к детектору. Узкий пучок
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 289
рентгеновских лучей направляют на измеряемый участок кости. Интенсивность
пропущенного через кость пучка регистрируют детекторной системой.
❖ Основные показатели, определяющие минеральную плотность костной
ткани:
- минеральное содержание кости, выраженное в граммах минерала в иссле-
дуемом участке;
- минеральная плотность кости, которую рассчитывают на диаметр кости и
выражают в г/см2;
- Z-критерий, выраженный в процентах от половозрастного норматива и в
величинах стандартного отклонения (standard deviation) от среднетеорети-
ческой нормы (SD, или сигма).
Первые 2 критерия — абсолютные показатели плотности кости исследуемого
участка, Z-критерий — относительная величина. У детей и подростков используют
только этот относительный показатель денситометрии.
У взрослых пациентов помимо Z-критерия рассчитывают Т-критерий, который
выражают в процентах от пика костной массы у лиц соответствующих пола и расы в
возрасте 40 лет (когда минеральный состав кости считают оптимальным), а также в
величинах стандартного отклонения. Этот показатель — основной для оценки степе-
ни выраженности деминерализации кости по критериям ВОЗ у взрослых.
Оба критерия (Z- и Т-) выражают в цифрах со знаками (+) или (-). Величину
сигмы от -1 до -2,5 трактуют как остеопению, что требует обязательного про-
филактического лечения и мониторинга, так как существует реальная опасность
переломов.
При снижении костной плотности до значений, превышающих стандартное
отклонение более чем на 2,5, риск переломов возрастает — состояние трактуют
как остеопороз. При наличии перелома (переломов) и изменении Z-критерия, пре-
вышающего стандартное отклонение более чем на 2,5 (например, -2,6; -3,1 и так
далее) констатируют тяжёлый остеопороз (табл. 12-5).
Таблица 12-5. Диагностические «инструментальные» категории снижения минеральной плотности
костной ткани
T-score или Т-критерий Диагноз Риск переломов
От +2,0 до -0,9 Нормальная МПКТ Низкий
От -1,0 до -2,49 Остеопения Умеренный
От -2,5 или меньше без переломов Остеопороз Высокий
От -2,5 или меньше с переломами Тяжёлый остеопороз Очень высокий
Все приборы вычисляют Z- и Т-критерии в процентах и величинах стандартно-
го отклонения от нормативных показателей сигмы.
Согласно более поздним исследованиям МПКТ у детей (2003), были предложены
другие денситометрические критерии оценки костной плотности. Констатировать
«низкую костную плотность в соответствии с возрастом» или «ниже ожидаемых
показателей для возрастной группы» следует при Z-критерии менее -2,0 SD
(например, -2,1; -2,6 SD и т.д.).
Монофотонные и моноэнергетические денситометры удобны для скрининговых
исследований, контроля лечения, но они могут определять минеральную костную
плотность только в периферических отделах скелета (например, в лучевой кости).
С помощью данного метода невозможно оценить костную массу в проксимальном
отделе бедра, позвонках. Намного шире возможности двухфотонных и двухэнер-
гетических костных денситометров.
290 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Моно- и двухэнергетические (рентгеновские) денситометры обладают преиму-
ществом перед фотонными, так как не требуют замены источника изотопов, обла-
дают большой разрешающей способностью, имеют меньшую лучевую нагрузку.
Количественная КТ позволяет определить и измерить кортикальный и губ-
чатый слои кости, представить истинную костную плотность. Точность метода
высокая, однако лучевая нагрузка значительно превышает таковую при вышеопи-
санных методах.
Ультразвуковая костная денситометрия основана на измерении скорости рас-
пространения ультразвуковой волны в кости. В основном её используют в качестве
скрининг-метода. В табл. 12-6 приведена сравнительная характеристика костных
денситометров.
Какую же костную область должен выбрать педиатр для наиболее информатив-
ного денситометрического исследования? Строгих рекомендаций не существует.
Выбор участка измерения зависит от ряда факторов. Потеря костной массы про-
исходит во всех участках скелета, но неравномерно. Целесообразно исследовать
те кости, которые имеют больший риск перелома. Чаще рентгеновскую денсито-
метрию проводят в области проксимальных отделов бедренных костей и пояс-
ничного отдела позвоночника. Это обусловлено тем, что потери костной массы
гетерогенны и между 2 точками определения существуют различия, требующие
проведения 2 исследований одновременно.
Таблица 12-6. Сравнительная характеристика костных денситометров
Вид костного денситометра Точность измерения, % Участки измеряемой МПКТ в скелете Время иссле- дования, мин Лучевая нагрузка, мил- лирентген
Моноэнергетический 2 Средний и дистальный радиус кости 3-4 3-4
Двухэнергетический 1 Любой участок + морфометрия позвонков 6-15 2-3
Количественная КТ 5-7 Любой участок; даёт объёмный показатель; отдельно измеряет трабекулярную и кортикальную кость 15 100-1000
Ультразвуковой 3-4 Большеберцовая, пяточная кость 5-7 Нет
Поскольку ГК-терапия в большей степени влияет на МПКТ позвоночника, чем
бедренной кости или предплечья, для ранней диагностики остеопороза и оценки
эффективности его лечения целесообразно применять рентгеновскую двухэнерге-
тическую денситометрию поясничных позвонков. Несмотря на использование в
клинической практике, денситометрию костей предплечья не считают общепри-
знанным методом, данные которого достаточны для окончательной постановки
диагноза остеопороза.
Денситометрия выявляет наиболее достоверный фактор риска возникновения
переломов — сниженную МПКТ. Именно поэтому её определение необходимо
включать в перечень инструментальных исследований при подозрении на остео-
пороз, при этом предпочтительнее использовать двухэнергетическую денситоме-
трию костей позвоночника.
Согласно международным рекомендациям, определение МПКТ (позвоночник,
проксимальный отдел бедренной кости) с помощью методов костной денситоме-
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 291
трии следует проводить всем взрослым пациентам, которым планируется лечение
ГК в дозе более 7,5 мг/сут в течение более 6 мес. Пациентам, не получающим тера-
пию остеопороза, денситометрию следует повторять через каждые 6 мес, а у полу-
чающих это лечение — не реже 1 раза в год. Данные рекомендации с некоторыми
изменениями можно перенести на детский контингент.
По мере накопления исследовательского материала, посвящённого остеопорозу,
выяснилось, что возможны ситуации, когда в результате лечения остеопороза про-
исходит увеличение МПКТ, однако частота переломов остаётся такой же высокой.
Или наоборот, МПКТ не увеличивается, несмотря на специфическую терапию, при
этом частота переломов достоверно уменьшается. Предполагают, что это может
быть связано с изменением качества (микроархитектоники) кости, что невоз-
можно протестировать современными методиками. Именно поэтому некоторые
авторы называют денситометрию «суррогатным» методом определения фактора
риска возникновения переломов, несмотря на специфичность и большую чувстви-
тельность этого исследования.
Тем не менее костная денситометрия остаётся наиболее ценным инструмен-
тальным методом диагностики остеопороза и профилактики переломов. Наиболее
распространена классификация остеопороза ВОЗ, основанная на оценке денсито-
метрического Т-критерия (для детей — Z-критерия).
В программное обеспечение костных денситометров включены нормативные
показатели плотности костной ткани различных участков скелета в зависимости
от пола и возраста, расы, рассчитанные на основе проведения больших популяци-
онных исследований. На территории России денситометрические программы рас-
считаны для обследования детей с 5-летнего возраста. Провести денситометрию
у ребёнка моложе 5 лет невозможно, а с 5-летнего возраста допустимо только на
аппарате, имеющем данную возрастную программу.
В ряде педиатрических исследований особое внимание было уделено анализу
показателей МПКТ с учётом костного возраста и стадии пубертата по Tanner. При
последующем пересчёте результатов обследования с учётом вышеуказанных пока-
зателей были получены значимые отличия. Это связано с нередким несоответстви-
ем биологического и паспортного возраста ребёнка, имеющего остеопороз.
Унифицированных рекомендаций относительно денситометрических исследо-
ваний у детей не существует.
❖ Показаниями для проведения рентгеновской двухэнергетической абсорб-
ционной денситометрии в детском возрасте могут быть:
- перелом (переломы), возникший при падении с высоты роста без ускорения;
- терапия ГК препаратами более 2 мес;
- наличие факторов риска развития остеопороза;
- контроль терапии остеопороза (не ранее чем через 1 год от начала лече-
ния).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика остеопороза не представляет больших трудно-
стей. При наличии клинических симптомов (см. выше) для подтверждения остео-
пороза необходимы инструментальные методы исследования (денситометрия,
в крайнем случае — рентгенография костей позвоночника), в противном случае
диагноз подтвердить невозможно. При инструментальном выявлении сниженной
МПКТ диагноз остеопороза очевиден, необходимо лишь решить вопрос о том,
является ли остеопороз синдромом или основным заболеванием.
У детей раннего возраста остеопороз приходится дифференцировать с остеома-
ляцией, для которой характерны только деминерализация и размягчение костей
без выраженного изменения белкового синтеза в матриксе. Основа остеомаля-
ции — повышенное количество неминерализованной остеоидной ткани.
292 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Классический пример остеомаляции — поражение костной системы при мине-
ралодефицитном рахите (в период разгара), гораздо реже — при заболевании из
группы генетических остеомаляций. При рахите клинические проявления включа-
ют в зависимости от возраста изменение формы черепа (краниотабес, уплощение
костей черепа, наличие лобных и теменных бугров), О-образное искривление ног,
мышечную гипотонию. Рутинные лабораторные исследования выявляют сниже-
ние уровня фосфора (реже кальция), повышение уровня щелочной фосфатазы
крови. Для остеопороза подобные биохимические изменения не характерны.
При значительном снижении минеральной плотности костной ткани неясно-
го происхождения большое значение в дифференциальной диагностике имеют
биопсия костной ткани, гистологическое и гистоморфометрическое исследования.
Однако применение этого метода ограничено (особенно у детей в России) как по
причине инвазивности и травматичности, так и из-за недостаточного количества
патоморфологических лабораторий со специальным оборудованием для гисто-
морфометрии.
Примеры формулировки диагноза
Формулировка диагноза остеопороза.
❖ Форма:
- остеопороз первичный (например, ювенильный идиопатический);
- остеопороз вторичный (указывают возможную причину).
Наличие или отсутствие переломов костей (их локализация).
Указывают снижение МПКТ по Z-критерию, а также данным двухэнергетиче-
ской абсорбционной денситометрии.
❖ Характер течения заболевания:
- положительная динамика;
- стабилизация;
- прогрессирование.
Положительная динамика устанавливается при повышении МПКТ через год от
предыдущего исследования при отсутствии новых переломов (если они были ранее).
Стабильным можно считать состояние, когда нет новых переломов, МПКТ
остаётся на прежнем уровне.
Прогрессирование остеопороза определяют при возникновении новых перело-
мов и/или снижении МПКТ за год.
Оценка динамики течения остеопороза важна для принятия решения о дальней-
шей его терапии.
• Примеры развёрнутых диагнозов остеопороза.
4 Идиопатический ювенильный тяжёлый остеопороз с переломом лучевой
кости и малоберцовой кости 3 года назад (Z-критерий костей предплечья
-1,6; через 1 год —1,8); стабилизация. (Несмотря на значение Z-критерия
из разряда «остеопения», диагноз «тяжёлый остеопороз» выставляют из-за
наличия переломов в анамнезе.)
❖ Лекарственный (глюкокортикоидный) остеопороз по типу остеопении без
переломов у больного СКВ (Z-критерий позвонков -2,1).
❖ Вторичный остеопороз без переломов смешанного генеза у больной систем-
ной склеродермией (Z-критерий позвонков -2,7).
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения
• Задачи лечения остеопороза:
❖ ликвидация жалоб (болевого синдрома);
❖ предотвращение костных переломов;
❖ замедление или прекращение потери костной массы;
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 293
❖ нормализация показателей костного метаболизма;
❖ обеспечение нормального роста ребёнка.
Коррекция остеопороза в детском возрасте осложнена тем, что в отличие от
взрослого пациента со сформированной костной тканью у ребёнка ещё только
должно произойти накопление кальция в костях для создания в будущем пиковой
костной массы.
Немедикаментозное лечение
Симптоматическое лечение предусматривает диету, сбалансированную по каль-
цию, фосфору, белку, жирам, микроэлементам (см. раздел «Профилактика»).
• В качестве симптоматических анальгетических средств при острой боли
используют:
❖ иммобилизацию (кратковременную, чаще на несколько дней, не более
2 нед);
❖ крайне осторожное вытяжение позвоночника под руководством опытного
методиста по лечебной физкультуре;
❖ применение полужёсткого прилегающего корсета с захватом грудного и
поясничного отделов позвоночника;
❖ мышечную релаксацию с применением препаратов, уменьшающих мышеч-
ный тонус, но не более 3 дней;
❖ НПВП.
При хронической боли, которая, как правило, имеет меньшую интенсивность,
особое значение приобретает щадящий двигательный режим с исключением
резких движений, толчков, поднятия тяжестей. Необходима дозированная физи-
ческая нагрузка в виде специальных упражнений для укрепления мышц спины,
которая не только увеличивает устойчивость позвоночника, но и улучшает его
кровоснабжение, препятствуя дальнейшему уменьшению костной массы. Показан
лёгкий массаж, в том числе подводный.
Медикаментозное лечение
Симптоматические средства лечения остеопороза, помимо анальгетиков, — пре-
параты солей кальция.
Препараты кальция относят к группе медикаментов для дополнительного, но не
основного лечения остеопороза.
• Патогенетическое лечение включает назначение лекарственных средств,
направленных на различные составляющие процесса костного ремоделирова-
ния:
❖ подавление повышенной костной резорбции;
❖ стимуляцию образования кости;
❖ нормализацию обоих этих процессов;
❖ нормализацию минерального гомеостаза (устранение вероятного дефицита
витамина D) (табл. 12-7).
Наряду с представленной классификацией препаратов по преимущественному
механизму действия существует деление лекарственных средств по доказанной для
них возможности достоверно предотвращать новые переломы костей.
Препаратами первой линии считают:
❖ бисфосфонаты последнего поколения (соли алендроновой, ризедроновой,
памидроновой кислот);
❖ кальцитонин;
❖ эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов;
❖ активные метаболиты витамина D.
294 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Таблица 12-7. Патогенетические препараты для лечения остеопороза
Классы препаратов Препараты
Замедляющие костную резорбцию Эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов Кальцитонины Бисфосфонаты Кальций
Стимулирующие образование кости Фториды Паратгормон Гормон роста Анаболические стероиды Андрогены
Действующие на оба звена ремоделирова* ния костной ткани Активные метаболиты витамина D Оссеин-гидроксиапатитный комплекс Иприфлавон Вещества, содержащие фосфаты, стронций, кремний, алюминий Тиазиды
Для остальных антиостеопоретических средств достоверное снижение частоты
возникновения новых переломов костей не доказано.
При глюкокортикоидном остеопорозе нарушены различные этапы обмена
костной ткани, но у детей в большей степени усилены процессы резорбции. В этом
случае с успехом применяют препараты первой и третьей групп.
Препараты последнего поколения бисфосфонатов (соли алендроновой, ризе-
дроновой кислот) — самые сильные по действию на костную ткань, они не только
увеличивают МПКТ, но и уменьшают риск возникновения переломов, в том числе
позвонков. Бисфосфонаты — препараты выбора, в том числе и у детей за рубежом.
Их успешно применяют для лечения не только постменопаузального, но и глюко-
кортикоидного остеопороза. Однако в России нет разрешения на использование
данных бисфосфонатов в детском возрасте.
Препарат группы бисфосфонатов предшествующего поколения — этидроновая
кислота отличается доступностью и дешевизной. Данные относительно его поло-
жительного влияния на кость неоднозначны. Одни авторы считают, что эффектив-
ность этидроновой кислоты при глюкокортикоидном остеопорозе очень мала (в
тысячу раз меньше по сравнению с алендроновой кислотой). Другие исследова-
тели показали, что этидронат достоверно, по их данным, уменьшает резорбцию
кости лишь на четвёртом году лечения остеопороза.
Известно также, что этидроновая кислота при непрерывном использовании
отрицательно действует на остеобласты, делая кость не только плотной, но и
хрупкой (эффект «замороженной кости»). Чтобы избежать данного негативного
влияния, рекомендуют назначать его по прерывистой схеме (единого протокола
не существует), например, 2 нед принимать, 11 нед не принимать, повторяя циклы.
Этот препарат традиционно используют, например, в Канаде, ряде других стран,
но не применяют в США. Российские авторы в немногочисленных исследованиях
показали эффективность прерывистой схемы этидроната в лечении остеопороза у
больных с ревматическими заболеваниями.
К средствам с самым быстрым антирезорбтивным и анальгетическим эффектом
относят кальцитонин (чаще всего используют кальцитонин лосося). Он облада-
ет сильным воздействием на костную ткань. Препарат имеет 2 лекарственные
формы — инъекционную (во флаконе) и назальный спрей. Эффект кальцитони-
на, в том числе анальгетический, при парентеральном использовании выражен
сильнее, чем при инстилляции в носовой ход. Инъекционный кальцитонин более
эффективен при остеопорозе позвоночника, чем при остеопорозе других костей, а
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 295
интраназальный кальцитонин, по некоторым данным, обладает меньшей эффек-
тивностью относительно воздействия на МПКТ позвоночника. Однако спрей при-
менять удобнее, особенно у детей.
Несмотря на длительное использование в практике кальцитонина в форме
назального спрея, единых рекомендаций по режиму его использования не суще-
ствует. Одни авторы приводят данные о его положительном эффекте при еже-
дневном назначении в течение одного года и даже 5 лет. Другие настаивают на
различных интермиттирующих схемах, например, 1 мес — «оп» (назначать),
1 мес — «off» (не назначать) или 2 мес — «оп», 2 мес — «off». Повторять цикл они
рекомендуют не менее 3 раз.
В литературе появилась информация о перспективной возможности использо-
вания орального кальцитонина у взрослых пациентов, но пока эта лекарственная
форма проходит клинические испытания.
В течение многих лет традиционно для лечения остеопороза применяли пре-
параты витамина D. Их разделяют на 3 группы.
• Нативные витамины — холекальциферол (вигантол, витамин D3), эргокаль-
циферол (витамин D2).
• Структурные аналоги витамина D2 (печёночные метаболиты) — дигидротахи-
стерол (тахистин); 25-OH-D3 (кальцидиол) — используют преимущественно
при лечении гипокальциемии.
• Активные метаболиты витамина D — 1-альфа-ОН-О3 (альфакальцидол),
1-альфа-25-ОН2-П3 — кальцитриол (рокальтрол).
Печёночный метаболит кальцидиол не имеет каких-либо преимуществ перед
нативными формами витамина D. Считают, что возмещение дефицита витамина D
нативными формами — не лечение, а диетическая рекомендация.
Зарубежными авторами показано, что нативные витамин D и печёночные мета-
болиты даже в высоких дозах не способны увеличить минеральную плотность
кости и предотвратить потерю костной массы, в том числе при глюкокортикоид-
ном остеопорозе.
Кальцитриол обладает хорошей быстротой действия и узким терапевтическим
диапазоном, поэтому при его применении существует высокий риск развития
гиперкальциемии и гиперкальциурии. Наиболее безопасны в этом плане препара-
ты альфакальцидола.
Альфакальцидол оказывает многоплановое влияние на костную ткань, быстро
действует, легко дозируется, достаточно быстро выводится из организма, не требует
гидроксилирования в почках для осуществления своего метаболического эффекта.
Особенность этой формы состоит в том, что для превращения в конечный про-
дукт [1-альфа-25-ОН-П3 (кальцитриол)] необходимо только гидроксилирование
в печени в положении 25. Скорость такого превращения регулируется физиоло-
гическими потребностями организма, что в определённой степени предотвращает
риск развития гиперкальциемии. Альфакальцидол может быть эффективен и при
заболевании почек, поскольку нарушенный этап почечного гидроксилирования не
задействован.
Таким образом, лишь активные метаболиты витамина D действительно увели-
чивают МПКТ и снижают риск переломов костей.
Альфакальцидол — единственное противоостеопоретическое средство, которое
можно применять без препаратов кальция. Однако добавление солей кальция в
терапию остеопороза увеличивает эффективность базисного препарата (в боль-
шей степени замедляется потеря массы кости, уменьшается частота переломов
костей). Альфакальцидол в комбинации с карбонатом кальция успешно применя-
ют для лечения глюкокортикоидного остеопороза. Он выполняет роль «грузового
лифта», доставляя кальций по «месту требования».
296 ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ
Своеобразным «прорывом» в лечении остеопороза в XXI в. стало появление лекар-
ственной формы паратгормона. Он обладает двойным действием на кость — умень-
шает резорбцию и обладает анаболическим действием (стимулирует остеогенез). По
эффективности он превосходит все известные противоосгеопоретические препараты.
Но инъекционный способ введения в течение 1-1,5 лет ежедневно ограничивает
его использование. К тому же появились данные, что при длительном применении
паратгормона у крыс могут возникать остеосаркомы. Препарат очень перспекти-
вен, но необходимо его дальнейшее изучение, особенно у детей. .
Большинство исследований по лечению остеопороза основано на длительном
применении 1 или 2 остеотропных препаратов, влияющих на один из многих
механизмов развития заболевания. Учитывая гетерогенность и многофактор-
ность в патогенезе остеопороза, физиологию костной ткани, в которой на протя-
жении жизни происходят неразрывно связанные между собой процессы костной
резорбции и костного формирования, представляется целесообразным сочетанное
использование препаратов, влияющих на разные стороны процесса костного ремо-
делирования. Применяют схемы как одновременного длительного использования
2 или 3 препаратов, влияющих на костную резорбцию или костное формирование,
так и последовательного их назначения. Можно использовать постоянный или
прерывистый режимы лечения. Чаще комбинируют активные метаболиты вита-
мина D с кальцитонином и бисфосфонатами, в том числе у детей. Например, при
лечении кальцитонином возможно развитие гипокальциемии и вторичное повы-
шение уровня паратгормона. Присоединение к лечению альфакальцидола позво-
ляет предотвратить эти нежелательные эффекты, потенциировать положительное
действие кальцитонина.
Лечение остеопороза у детей представляет собой трудную, до конца не решён-
ную задачу.
Для лечения остеопороза, в том числе глюкокортикоидного, у детей применяют
бисфосфонаты, кальцитонин, активные метаболиты витамина D в сочетании с
препаратами кальция.
Применение гормональных препаратов (эстрогенов, селективных модуляторов
эстрогеновых рецепторов) в детском возрасте неприемлемо из-за нежелательного
вмешательства в гормональный фон ребёнка или подростка.
Отечественные исследователи отмечают хороший лечебный эффект кальцито-
нина при остеопорозе и альфакальцидола при остеопении у детей.
Препараты альфакальцидола безопасны, обладают хорошей переносимостью у
детей, возможно их длительное применение.
Комбинированную терапию остеопороза у детей (как и у взрослых) используют
весьма успешно, чаще сочетают кальцитонин-спрей с альфакальцидолом.
Таким образом, несмотря на большое количество лекарственных средств для
лечения остеопороза на фармацевтическом рынке, в распоряжении практического
педиатра имеется не так много препаратов первой линии. Среди них — бисфос-
фонаты (на территории России только соли этидроновой кислоты), кальцитонин,
активные метаболиты витамина D в сочетании с препаратами кальция. В доступной
литературе не найдено чётких унифицированных рекомендаций к назначению дан-
ных препаратов у детей, что требует дальнейшего исследования в этой области.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение остеопороза у детей не применяют.
Показания к консультации других специалистов
Показания к консультации других специалистов возникают при неясной причи-
не остеопороза, особенно тяжёлой его форме. В этих случаях возможны консуль-
тации эндокринолога, генетика, ортопеда, онколога.
ОСТЕОПОРОЗ У ДЕТЕЙ 297
Показания к госпитализации
Дети с остеопорозом требуют госпитализации при наличии переломов, вторич-
ном остеопорозе для лечения основного заболевания, а также при значительно
сниженной МПКТ без переломов, если причина остеопороза не определена. В этом
случае необходима госпитализация с диагностической целью.
ПРОГНОЗ
Прогноз для жизни при различных видах остеопороза в детском возрасте, как
правило, благоприятный.
Прогноз относительно потенциальных переломов зависит от степени снижения
МПКТ, адекватности антиостеопоретической терапии, выполнения ребёнком дие-
тических рекомендаций, соблюдения двигательного режима.
При вторичном остеопорозе при исключении или минимизации основной его
причины возможна полная нормализация МПКТ.
Остеопороз у детей чаще являясь осложнением тяжёлых соматических забо-
леваний, следствием медикаментозной терапии. Своевременная профилактика,
симптоматическое лечение в сочетании с патогенетической терапией благоприят-
но влияют на процессы ремоделирования кости, гомеостаз кальция, значительно
улучшают прогноз.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение:
Клинические рекомендации. — М., 2007. - 171 с.
Голованова Н.Ю. Снижение минеральной плотности костной ткани при системных забо-
леваниях у детей. Диагностика, лечение, профилактика: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. —
М., 2006. - 46 с.
Коровина Н.А., Творогова Т.М., Гаврюшова Л.П. Остеопороз у детей: Пособие для вра-
чей. - М., 2005. - 45 с.
Петеркова В.А., Коровина Н.А. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей.
Диагностика, лечение, профилактика: Научно-практическая программа. — М., 2006. —
48 с.
Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей. — М.,
2000. - С. 121-175.
Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко Т.В. и др. Остеопения у детей: Пособие для
врачей. — М., 2005. — 40 с.
Юрасова Ю.Б. Ранняя диагностика и обоснование терапевтической коррекции остеопе-
нии при наследственных и приобретённых заболеваниях у детей: Автореф. дис.... д-ра мед.
наук. - М., 2008. - 47 с.
Яблокова Е.А. Снижение минеральной костной плотности при воспалительных заболе-
ваниях желудочно-кишечного тракта. Методы диагностики, лечения: Автореф. дис.... канд.
мед. наук. — М„ 2006. — 23 с.
Boling Е.Р. Secondary osteoporosis: underlying disease and the risk for the glucocorticosteroid-
induced osteoporosis // Clin. Ther. - 2004Jan. - Vol. 26(1). — P. 1-14.
Cassidy J.T. Osteopenia and osteoporosis in children // Clin. Exp. Rhtumat. — 1999. —
Vol. 17.- N 2. - P. 245-250.
Chin C.M, Gutierrez M, Still J.G, Kosutic G. Pharmacokinetics of modified oral calcitonin prod-
uct in healthy volunteers // Pharmacotherapy. — 2004 Aug. — Vol. 24(8). — P. 994-1001.
Christodoulou C., Cooper C. What is osteoporosis? // Postgrad. Med. J. — 2003 Mar. —
Vol. 79(929). - P. 133-138.
Cranney A., Welch V., Adasbi J.D. et al. The Cochrane Library. Issue 2. — Oxford (UK): Update
Software, 2000.
Davidson M.R. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment //J. Midewi-
fery Womens Health. - 2003 Jan-Feb. - Vol. 48(1). - P. 39-52.
Deluca H.F. Overreview of general physiological features and function of vit. D // Am. J. Clin.
Nutr. - 2004 Dec. - Vol. 80 (6 Suppl). - P. 1689S-96S.
Глава 13
Наследственные болезни
соединительной ткани
Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии сое-
динительной ткани — ДСТ) — группа нозологических форм, кото-
рые объединяют нарушения структурных белков и ферментных
систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболе-
ваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической
практике, полиорганность поражений, выраженный клинический
полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дис-
плазия» означает нарушение формирования органов и тканей в
эмбриональном и постнатальном периодах.
Все наследственные или врождённые болезни соединительной
ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соедини-
тельной ткани, имеющие определённый тип наследования и очер-
ченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана,
Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро-
дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной
ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой
симптоматики.
В то время как популяционная частота монотонных дефектов
соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно
распространены, могут быть не только генетически детерминиро-
ваны, но и развиваться вследствие различных влияний внешней
среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и
доброкачественные формы. Клеточные элементы соединитель-
ной ткани представлены фибробластами и их разновидностями
(остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами),
макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами).
Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: кол-
лагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань
выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную),
трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пла-
стическую (репаративную) и морфогенетическую (структурно-
образовательную).
Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы
тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют
распространённый характер, реже — локальный с преимуществен-
ным поражением каких-либо органов и систем. При наследствен-
ных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом
разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 299
структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и окси-
пролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотипические и
органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше — плотная
или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые
одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разде-
лить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-,
экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плот-
ной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета
и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию,
деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое
нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражени-
ем рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность),
гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной,
сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных
сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопро-
вождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна,
Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).
ДСТ — аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержа-
ния отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к
снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение
(инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные
мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле кол-
лагена, уменьшение его термической стабильности, замедление спиралеобразова-
ния, изменение посттрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной
деградации.
КОД ПО МКБ-10
В МКБ-10, в классе XVII (врождённые аномалии и пороки), рассматривают
дифференцированные ДСТ — синдромы Марфана (Q87.4), Элерса-Данло (Q79.6),
несовершенный остеогенез (Q78.0), метафизарную дисплазию (Q78.5). Группа
НДСТ может быть отнесена к XIII классу (болезни костно-мышечной системы
и соединительной ткани), например, М35.7 — синдром марфаноидной гипер-
мобильности [154750 согласно электронному каталогу наследственных заболе-
ваний Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Национального центра био-
технологической информации США (NCBI) — http'.//www.ncbi.nlm.nih,^ov/omim\.
Подавляющее большинство системных или локальных дефектов соединительной
ткани имеет свой код в OMIM (здесь и далее информация из каталога дана по
состоянию на май 2008 г.).
Синдром Марфана
Синдром Марфана (Marfan) (СМ) — наследственное заболевание, характери-
зуемое системным поражением соединительной ткани (Q87.4; OMIM 154700). Тип
наследования — аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различ-
ной экспрессивностью. Частота диагностированных случаев — 1 на 10 000-15 000,
тяжёлых форм — 1 на 25 000-50 000 новорождённых. Мальчики и девочки болеют
с одинаковой частотой.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Характерны раннее начало и постепенное формирование клинической карти-
ны. У новорождённых отмечают только арахнодактилию и долихостеномелию.
Больных отличает высокий рост, дефицит массы тела, долихоцефалия, удлинённое
лицо, длинные тонкие конечности (долихостеномелия), арахнодактилия, гипопла-
зия мышц и подкожной клетчатки, неловкость движений. Кожа гиперэластична,
300 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
суставы гипермобильны, часто встречают высокое аркообразное нёбо, деформа-
ции грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и аномалии позвоночника
(сколиоз в 60%, кифоз, ювенильный остеохондроз, гипермобильность в шейном
отделе), плоскостопие, систолический шум. Длина III пальца кисти — 10 см и
более (скрининг-тест на СМ у старших детей); соотношение размаха рук к длине
тела — более 1,03. Патология зрения (миопия высокой степени, подвывих — у 75%
больных, сферичность или уменьшение размеров хрусталика, отслойка сетчатки)
и астеническое телосложение становятся заметными в 1-3 года, деформации груд-
ной клетки формируются в 4-7 лет, сердечно-сосудистая патология — в 2-7 лет и
позже, изменения скелета максимальны к 14-16 годам.
Характерны поражения крупных сосудов и сердца (до 90% больных), чаще
всего обнаруживают пролапс митрального клапана, расширение аорты вплоть
до её аневризмы. Нередко выявляют бедренные или паховые грыжи, варикозное
расширение вен, привычные вывихи, кровоточивость, нефроптоз, эмфизему лёг-
ких, спонтанный пневмоторакс. Интеллект снижен у 20-25% пациентов, в 50%
случаев выражены нарушения эмоционально-волевой сферы. Вместе с тем среди
больных (фараон Эхнатон, А. Линкольн, Н. Паганини, Х.К. Андерсен, III. де Голль,
К.И. Чуковский) люди, отличавшиеся высоким интеллектом, эмоциональностью,
креативным и нестандартным мышлением.
ЭТИОЛОГИЯ
В 95% случаев СМ вызван мутациями в гене белка фибриллина (15q21.1) —
гликопротеида, участвующего в микрофибриллярной системе, обеспечивающей
основу эластическим волокнам соединительной ткани. В 5% встречают мутации
в генах, кодирующих синтез а2-цепей коллагена (7^22.1), вызывающие развитие
заболевания с относительно лёгкой клинической картиной. У всех больных в
биоптате кожи и культуре фибробластов выявляют снижение числа микрофи-
брилл.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ
Существует 3 простых и точных признака для обнаружения арахнодактилии.
• Признак I пальца, или симптом Штейнберга (Steinberg), — I палец выступает
из-за гипотенара при сжатом кулаке.
• Признак запястья, или симптом Уолкера-Мердока (Walker-Murdoch), —
захождение I пальца за мизинец при схватывании кисти в области лучезапяст-
ного сустава другой руки.
• Пястный индекс (рентгенологический признак) — средняя длина пясти,
делённая на среднюю ширину отрезка от 2-й до 4-й пястной кости, в норме
составляет 5,4-7,9, а при СМ — более 8,4.
Диагностика СМ основана на международных Гентских критериях, принятых
группой экспертов. В основу алгоритма положено выделение больших и малых
критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в
органах и системах (табл. 13-1). Большие критерии свидетельствуют о наличии
в соответствующей системе органов патологически значимых изменений, малые
критерии — о вовлечении той или иной системы в патологию. Требования к диа-
гностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза.
Для обследуемого пациента:
• если семейная или наследственная история не отягощены, СМ устанавливают
при наличии больших критериев по меньшей мере в двух различных системах
органов и вовлечённости третьей системы;
• в случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у дру-
гих, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовле-
чённости второй системы.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 3Q1
Таблица 13-1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Раере A. et al., 1996)
Большие критерии (признаки) Малые критерии (признаки)
Костно-скелетные
Четыре из восьми:
• килевидная деформация грудной клетки;
• воронкообразная деформация грудной клетки, тре-
бующая хирургического вмешательства;
• отношение верхнего и нижнего сегментов тела
<0,89 или отношение между размахом рук и длиной
тела 21,03;
• положительные тесты I пальца и запястья;
• сколиоз >20* или спондилолистез;
• снижение возможности выпрямления локтя до 170*
и менее;
• медиальное смещение медиальной лодыжки, приво-
дящее к плоскостопию;
• протрузия вертлужной впадины любой степени
(подтверждённая рентгенологически)
• Умеренная воронкообразная деформация грудной
клетки
• Гипермобильность суставов
• Арковидное нёбо со окучиванием зубов
• Деформация черепа (долихоцефалия, гипоплазия
скуловых костей, энофтальмоз, скошенные вниз глаз-
ные щели, ретрогнатия)
Изменения в костно-суставной системе соответствуют большому критерию, если выявляют не менее 4 из
вышеназванных 8 больших признаков. Костно-суставная система вовлечена, если выявляют не менее 2 боль-
ших признаков или 1 большой и 2 малых признака
Система органов зрения
Подвывих хрусталика • Аномально плоская роговица (по результатам кера- тометрии) • Повышенная осевая длина глазного яблока (по дан- ным УЗИ-измерений) с миопией • Гипоплазия радужной оболочки или гипоплазия мерцательной мышцы, вызывающая миоз
Зрительная система вовлечена, если выявляют 2 малых критерия
Сердечно-сосудистая система
• Расширение восходящей аорты с регургитацией или без неё и вовлечение как минимум синусов Вальсальвы; или • Расслоение восходящей аорты • Пролапс митрального клапана • Расширение ствола лёгочной артерии при отсут- ствии клапанного или периферического лёгочного стеноза или любой другой очевидной причины в воз- расте моложе 40 лет • Обызвествление митрального кольца в возрасте моложе 40 лет • Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте моложе 50 лет
Сердечно-сосудистая система вовлечена, если выявляют 1 большой и 1 малый критерии
Система органов дыхания
Отсутствуют • Спонтанный пневмоторакс, или • Апикальные буллы, подтверждённые рентгенограм- мой грудной клетки
Лёгочная система вовлечена, если выявляют 1 малый критерий
Кожа
Отсутствуют • Атрофические стрии, не связанные с выраженными изменениями массы тела, беременностью или частым локальным механическим воздействием • Рецидивирующие или послеоперационные грыжи
302 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Окончание табл. 13-1
Кожа вовлечена, если выявляют 1 малый критерий Твёрдая мозговая оболочка
Пояснично-крестцовая дуральная эктазия, выявленная на КТ или МРТ Отсутствуют
Семейный и наследственный анамнез
• Наличие близких родственников, которые неза- висимо удовлетворяют данным диагностическим критериям • Наличие мутации в гене FBN1 • Наличие среди родственников ДНК-маркёров СМ Отсутствуют
Вовлечение при наличии 1 большого критерия
Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диа-
гностирован СМ, достаточно большого критерия в семейном анамнезе, а также
одного большого критерия в одной системе органов и вовлечённости другой
системы.
В 15% случаев случаи СМ спорадические, родители могут иметь стёртые при-
знаки, частота заболевания увеличивается при возрасте отца более 50 лет. В семьях
больных часты заболевания ЖКТ, вегетативные и вертеброгенные нарушения,
болезни глаз. При подозрении на СМ обязательно офтальмологическое обсле-
дование. В моче больных определяют повышенное содержание оксипролина,
гликозаминогликанов, данные показатели неспецифичны и встречаются при всех
нарушениях обмена соединительной ткани, при этом экскреция оксипролина
отражает тяжесть болезни. Нарушена агрегационная функция тромбоцитов.
Пролапс митрального клапана встречают у большинства больных, при СМ чаще,
чем при первичном пролапсе митрального клапана выявляют прогиб, увеличение
размеров створок и нарушения хорд.
Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, имеющими мар-
фаноидный фенотип. Помимо СМ авторами Гентских критериев выделены наслед-
ственные состояния, фенотипически сходные с ним.
• Наследственная контрактурная арахнодактилия (OMIM 121050).
• Семейная аневризма грудной аорты (OMIM 607086).
• Наследственное расслоение стенки аорты (OMIM 132900).
• Наследственная эктопия хрусталика (OMIM 129600).
• Семейная марфаноидная внешность (OMIM 154750).
• MASS-фенотип (OMIM 604308).
• Синдром наследственного пролапса митрального клапана (OMIM 157700).
• Синдром Стиклера (наследственная прогрессирующая артроофтальмопатия,
OMIM 108300).
• Синдром Шпритцена-Гольдберга (марфаноидный синдром с краниосиносто-
зом, OMIM 182212).
• Гомоцистинурия (OMIM 236200).
• Синдром Элерса-Данло (кифосколиотический тип, OMIM 225400; гипермо-
бильный тип, OMIM 130020).
• Синдром гипермобильности суставов (OMIM 147900).
Все эти наследственные расстройства соединительной ткани имеют общие
клинические черты с СМ, поэтому к критериям диагностики столь важно строгое
отношение. Учитывая сложности молекулярно-генетических исследований, диа-
гностика СМ и вышеназванных синдромов, имеющих с ним ряд общих фенотипи-
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 3Q3
ческих проявлений, остаётся, прежде всего, клинической задачей. Если у пациента
отсутствуют 2 больших критерия в 2 системах и признаки вовлечения третьей,
диагноз СМ не может быть поставлен.
Среди перечисленных выше близких к СМ синдромов особенно распростране-
ны и относятся в группе НДСТ марфаноподобная внешность, MASS-фенотип, син-
дром гипермобильности суставов и синдром наследственного пролапса митраль-
ного клапана.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Противопоказаны тяжёлые физические нагрузки. С раннего возраста пока-
заны курсы массажа и ЛФК. Хирургическое лечение патологии глаз, сердечных
клапанов и аневризм. Медикаментозная терапия - см. лечение синдрома Элерса-
Данло. Прогноз зависит от тяжести поражения сердца и лёгких. Инвалидизация
за счёт патологии зрения. Наиболее частая причина смерти — поражение сердца
и сосудов.
Синдром Элерса-Данло
Синдром Элерса-Данло (Ehlers-Danlos) (СЭД; Q79.6) — генетически гете-
рогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах кол-
лагена, либо в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие
в созревании волокон коллагена. Характеризуется гиперэластичностью кожи,
подкожными сферулами, переразгибанием суставов, лёгкой ранимостью тканей
и геморрагическим синдромом. Истинная распространённость неизвестна вслед-
ствие сложности верификации и большого числа лёгких форм, частота диагно-
стированных случаев — 1 на 5000 новорождённых, тяжёлые формы встречают
редко (1:100 000).
КЛАССИФИКАЦИЯ
В генетической классификации описано 11 типов и ряд подтипов с разным
наследованием, клиническими особенностями и биохимическими дефектами
(табл. 13-2).
ЭТИОЛОГИЯ
СЭД — группа заболеваний соединительной ткани, различающихся по типу
наследования, клиническим особенностям и биохимическому дефекту. В боль-
шинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, сопровождается
уменьшением количества или изменением структуры коллагена.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ
Объём обследования определяется наличием ведущих клинических призна-
ков заболевания. Существенное значение имеет генеалогическое исследование
и молекулярно-генетические методы диагностики. Диагностику СЭД проводят
согласно Вилльфраншской классификации (Beighton Р. et al., 1998) (табл. 13-3).
Таблица 13-2. Генетическая классификация и диагностические признаки различных типов синдрома Элерса-Данло
1 II Ill IV V VI VII VIII X XI
Класси- ческий Мягкий Гипер- мобильный Артериальный (сосудистый) Х-сцеп- ленный Кифосколио- тический Артрохала- зийный Зубной (периодон- тический) Дисфибро- нектинеми- ческий Семейная гипермо- бильность
Код OMIM 130000 130010 130020 130050 305200 225400 130060 130080 225310 147900
Гиперэластичность кожи + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -
Гипермобильность суставов + + + + + + + + Только паль- цы + + + + + + + + + + +
Ранимость кожи + + + + + - + + + + + - + + -
Кожные кровоизлияния + + + - + + + + + + + - + + + + —
Отслойка сетчатки + - - - + - + + + - - - -
Генерализованный периодонтит - - - * — - - + + + - -
Варикозное расшире- ние вен + — - - - - - - - -
Аневризмы, разрывы сосудов + - - + + + - - - - + -
Деформация скелета + + - - - - + + -* - - +
Низкий или карликовый рост - - - - - - + + - - -
Преждевременные роды + + — - - — - - - - -
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Окончание табл. 13-2
Тип наследования Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Х-сцепленный рецессивный Аутосомно- рецессивный Аутосомно- доминантный Генетическая гетероген- ность Аутосомно- рецессивный Аутосомно- доминантный
Первичный дефект Нарушение синтеза кол- лагена (Zj И а, V, а, 1 типа Нарушение синтеза колла гена а? V типа Недостаточ- ность син- теза колла- гена at III, тенасгина X Недостаточ- ность синтеза коллагена a. III Дефицит лизилокси- дазы Дефицит лизилгидрок- силазы Нарушение синтеза колла гена oij и a, I типа Неизвестен Аномалия фибронектина Неизвестен
Локализация гена 9q34.2-q34.3; 2q31; 17q21- q22 9q34.2-q34.3 2q31 6р21.3 2q31 Неизвестен 1р36.3-р36.2 7q22.1 17q21.31 -q22.05; 12р13 2q34 Неизвестен
Примечания.
• В генетической классификации выделяют тип VIIC (дерматоспараксическая форма) с аутосомно-рецессивным наследованием вследствие дефицита проколлаген
N-протеиназы (ген на 5q23), обусловливающей снижение синтеза протоколлагена. Заболевание характеризуют гиперэластичностью и ранимостью кожи, нали-
чием грыж, микрогнатией, дефицитом массы тела, голубым цветом склер, аномалиями эмали зубов.
• В генетической классификации выделяют прогероидную форму, не имеющую номера типа, обусловленную дефектом биосинтеза протеодерматан сульфата
вследствие низкой активности ксилозилпротеин 4-р-галактосульфатрансферазы (OMIM 130070, дефект на 5q35.2-q35.3), проявляющаяся прогерией, контракту-
рами суставов, алопецией, задержкой психического развития.
• IX тип в генетической классификации не выделяется, его считают неспецифичным, для него не выявлен генетический дефект.
• XI тип выделен в каталоге OMIM, но для него не определён биохимический и генетический дефект, очевидно его сходство с III типом.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 3Q5
306 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Таблица 13-3. Вилльфраншская классификация синдрома Элерса-Данло (Beighton р. et al., 1998)
Большие критерии Малые критерии Молекулярный дефект
Классический тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130000
Повышенная растя- жимость кожи Широкие атрофи- ческие рубцы (про- явление слабости Гладкая, бархатистая кожа Подкожные кистоподобные узелки Подкожные сферические образования Осложнения гипермобильности суставов (растяже- ние сустава, вывихи и подвывихи, плоскостопие) Pro a,(V) или Pro (^(У) коллаген-цепей типа V Ненормальная структура воло- кон коллагена по типу «цветной капусты»
тканей) Мышечная гипотония, задержка развития крупной
Гипермобильность моторики
суставов Ушибы и кровоподтёки при незначительных ударах Выраженные проявления растяжимости и слабости тканей (грыжа пищеводного отверстия, анальный пролапс в детском возрасте, цервикальная недо- статочность) Хирургические осложнения (послеоперационные грыжи) Генетическая предрасположенность к заболеванию
Гипермобильный тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130020
Кожные патологи- ческие проявления (гиперрастяжимость и/или гладкая, бар- хатистая кожа) Генерализованная суставная гипермо- бильность Рецидивирующие смещения (подвывихи) суставов Хронические боли в суставах/конечностях Генетическая предрасположенность к заболеванию Мутации генов синтеза коллагена Illa,, тенаскина X
Сосудистый тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130050
Тонкая, просвечи- вающая кожа Артериальная/ инте- стинальная/ маточ- ная слабость или разрывы Обширные крово- подтёки и поверх- ностное травмиро- вание Характерный внеш- ний вид лица Акрогерия (атрофия кожи конечностей) Гипермобильность малых суставов Разрыв сухожилий и мышц Эквиноварусная деформация стоп (косолапость) Варикозное расширение вен в юношеском возрасте Артерио-венозная каротидно-кавернозная фистула Пневмоторакс/пневмогемоторакс Недоразвитие десны Генетическая предрасположенность к заболеванию, случаи внезапной смерти среди близких родствен- ников Аномальная структура коллагена III, вырабатываемого фибробла- стами. Мутации гена C0L3A1
Кифосколиотический тип, аутосомно-рецессивное наследование, OMIM 225400
Генерализованная гипермобильность суставов Тяжёлая мышечная гипотония в момент рождения Врождённый сколи- оз, прогрессирую- щее течение Слабость склер и разрыв глазного яблока Слабость тканей, включая атрофические рубцы Легко возникающие экхимозы (гематомы) Разрыв артерий Марфаноидный внешний облик Роговица чрезмерно малого диаметра Рентгенологически значимое нарушение остеоге- неза Семейный анамнез, например, болезнь сибсов Дефицит лизилгидроксила- зы, являющейся коллаген- модифицирующим ферментом
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 307
Окончание табл. 13-3
Артрохалазийный тип, аутосомно-доминантное наследование, 0М1М 130060
Тяжёлая генерали- зованная гипермо- бильность суставов с рецидивирующими подвывихами Врождённое двусто- роннее смещение тазобедренного сустава Повышенная растяжимость кожи Слабость тканей, включая атрофические рубцы Легко возникающие экхимозы (гематомы) Мышечная гипотония Кифосколиоз Лёгкий остеопороз (при рентгенологическом иссле- довании) Выявление цепей pNa,(f) или pNa2(l) электрофоретиче- ским методом в коллагене кожи. Полный или частичный про- пуск экзона 6 в сДНК коллагена C0L1A1 или C0L3A2
Дерматоспараксический тип, аутосомно-рецессивное наследование, OMIM 225410
Тяжёлая форма слабости кожи. Провисающая, излишняя кожа Мягкая, рыхлая текстура кожи Легко возникающие экхимозы (гематомы) Преждевременный разрыв плодных оболочек Большие грыжи (пупочные, паховые) Недостататочная активность проколлаген-пептидазы. Подтверждение основано на результатах электрофореза цепо чек pNa,(l) и pNa2(l) коллагена I типа дермы
Для диагностики СЭД необходимо выполнение следующих требований.
• Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого
критерия. При соответствующих возможностях наличие одного или более
больших критериев гарантирует подтверждение СЭД на лабораторном уров-
не.
• Малый критерий — признак, обладающий меньшим уровнем диагностиче-
ской специфичности. Наличие одного или более малых критериев вносит свой
вклад в диагностику того или иного типа СЭД.
• При отсутствии больших критериев для установления диагноза малых недо-
статочно. Наличие малых критериев даёт основание предполагать наличие
состояния, подобного СЭД, характер которого будет разъясняться по мере
того, как станет известной его молекулярная основа. Поскольку встречае-
мость малых критериев существенно выше, чем больших, в полном согласии
с Вилльфраншским пересмотром наличие только малых критериев даёт осно-
вание для диагностики элерсоподобного фенотипа.
Критерии диагностики СМ и СЭД включают гипермобильность суставов.
В случае невыполнения соответствующих критериев гипермобильность необходи-
мо рассматривать как самостоятельное состояние.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Богатая белком диета, содержащая костные бульоны, студни, заливные блюда.
Курсы массажа, физиотерапии, лечебная физкультура. Посиндромная терапия,
зависящая от выраженности органных изменений. Медикаментозное лечение с
использованием аминокислотных (карнитин, нутраминос), витаминных (витами-
ны D, С, Е, Вр В2, В^, минеральных комплексов (магнеВ6*, кальций-В3-Никомед*,
магнерот*), хондроитина сульфата перорально и местно, глюкозамин, оссеин-
гидроаппатитных комплексов (остеокеа*, остеогенон*), трофических препаратов
(АТФ, инозин, лецитин*, коэнзим Q10*). Указанные препараты принимают соче-
танными курсами 2-3 раза в год продолжительностью 1-1,5 мес (Кадурина Т.И.,
2000).
Прогноз благоприятный, серьёзнее при I (вследствие артропатий) и IV (вслед-
ствие кровотечений и разрывов сосудов) типах СЭД. Детей следует ориентировать
на выбор профессии, не связанной с физическими нагрузками, работой стоя.
308 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Несовершенный остеогенез
Несовершенный остеогенез (osteogenesisimperfecta, болезнь Лобштейна-Вролика;
Q78.0) — наследственное заболевание, проявляющееся повышенной ломкостью
костей, чаще вызванное мутациями в генах коллагена I типа, обусловленное
нарушением функций остеобластов, что приводит к нарушению эндостального и
периостального окостенения. Частота у новорождённых — 7,2 на 10 000, наиболее
распространён IV тип.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Описывают до 8 видов генетических дефектов. По клинической картине выде-
ляют 4 типа (табл. 13-4).
Таблица 13-4. Характеристика типов несовершенного остеогенеза
Тип Наследование Локализация дефекта Клинические проявления
IA (OMIM 166200) IB (OMIM 166240) Аутосомно- доминантное Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 поли- пептид) Ген COL1A2 на 7q22.1 (коллаген I, а-2 поли- пептид) Дефект не локализован Хрупкость костей, голубые склеры, отсутствие тугоухости, переломы чаще всего в дошкольном возрасте с развитием прогрессирующих деформа- ций длинных трубчатых костей Тип А — без незавершённого дентиногенеза Тип В — с завершённым дентиногенезом
II (OMIM 166210) (OMIM 610854) Аутосомно- рецессивное ПА — ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 полипептид) Ген COL1A2 на 7q22.1 (коллаген I, а-2 поли- пептид) IIB — ген CASP на Зр22 (хрящассоциированный протеин) Перинатально-летальный тип: множественные переломы костей, возникающие внутриутробно либо в родах, деформации бедренных костей, нарушение костеобразования черепа по типу «мембранозного», голубые склеры, развитие син- дрома дыхательных расстройств, приводящего к перинатальной гибели
III (OMIM 259420) Аутосомно- рецессивное Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 поли- пептид) Рецидивирующие переломы длинных трубчатых костей, часто во время родов, прогрессирующая деформация скелета, гиперподвижность суставов, нормальные склеры, неизменённый слух
IV (OMIM 166220) Аутосомно- доминантное Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 поли- пептид) Хрупкость костей с редко возникающими пере- ломами, приводящими к деформации костей, нор- мальный цвет склер, неизменённый слух Тип А — без незавершённого дентиногенеза Тип В — с завершённым дентиногенезом
По срокам начала заболевания выделяют раннюю (Вролика, переломы воз-
никают внутриутробно или сразу после рождения ребенка) и позднюю форму
(Лобштейна, переломы возникают после начала ходьбы).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Типичный признак — склонность к переломам трубчатых костей, рёбер и клю-
чиц при минимальной травме; чем раньше возникают проявления, тем тяжелее
протекает заболевание. Другие аномалии: укорочение и искривление конечностей
вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры
суставов, голубые склеры, жёлто-коричневый цвет зубов, деформации позвоноч-
ника и грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преоб-
ладание за счёт этого мозгового черепа над лицевым, отосклероз. Переломы хоро-
шо срастаются с образованием костной мозоли. Нехарактерны переломы костей
черепа. Дети часто обездвижены, отстают в соматическом развитии.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 309
ЭТИОЛОГИЯ
Одно из наиболее частых моногенных заболеваний соединительной ткани,
вызванное мутациями в генах, кодирующих синтез о^- и а2-цепей коллагена
I типа. Клинический полиморфизм обусловлен характером мутаций: инсерции,
делеции, сплайсинговые и нонсенс-мутации — всего описано свыше 160. Наиболее
тяжёлые формы наблюдают в случаях замены глицина на другую аминокислоту;
мутации гена коллагена а2 протекают благоприятнее, чем аг Нередки спорадиче-
ские случаи. Снижена дифференцировка остеобластов, нарушено отложение солей
кальция и фосфора, недостаточна продукция и заторможена резорбция костного
вещества.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ
Диагностические критерии:
• повышенная ломкость костей;
• голубые склеры;
• жёлтые, «янтарные» зубы;
• отосклероз.
Рентгенологические изменения в диафизах трубчатых костей: диффузный
остеопороз вплоть до прозрачности кости, резкое истончение кортикального слоя,
уменьшение поперечника диафизов с расширением метафизов, сетчатый рисунок
губчатого вещества, множественные костные мозоли, искривление под влиянием
тяги мышц. При определении клиренса фосфатов и кальция по креатинину сниже-
на их почечная реабсорбция.
Дифференциальный диагноз с различными формами рахита, гипофосфатази-
ей, ювенильным идиопатическим остеопорозом, метафизарными хондродиспла-
зиями.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Щадящий образ жизни. Диета, богатая белком, кальцием, фосфором и магнием,
витамины С, Е, Вр В2, В6, биодобавки, содержащие аминокислоты (глицин, метио-
нин, лизин, пролин, глютамин). Массаж, физиотерапия (индуктотермия, электо-
рофорез с солями кальция на трубчатые кости).
Применяют 2 группы препаратов, влияющих на костное ремоделирование:
костеобразующие, действие которых направлено на восстановление утраченной
костной массы (фториды, кальцитонин) и антирезорбенты, способные замедлять
потерю костной массы (соли кальция, витамин D, бисфосфонаты). Как правило,
на длительное время назначают витамин D — колекальциферол в лечебных дозах
(до 8-10 тыс. ME) или альфакальцидол (1-1,5 мкг/сут) и средства, содержащие
кальций, карбонаты (витакальцин, кальций-П3-Никомед*, витрум остеомаг*) или
оссеин-гидроксиапатитные комплексы (остеогенон*, остеокеа*). С ними можно
сочетать следующие группы препаратов.
• Препараты кальцитонина (в виде назального спрея по 100-200 МЕ/сут),
лечение сопровождается торможением процесса потери костной ткани, повы-
шением ее минеральной плотности и снижением частоты переломов.
• Бифосфонаты (этидроновая, памидроновая, алендроновая, золедроновая кис-
лоты) обладают существенной антирезорбтивной активностью. Длительно
назначают этидроновую кислоту (по 10 мг/кг в сут в/в 3-7 дней в мес или
внутрь по 20 мг/кг курсами до 30 дней). При лечении памидроновой кисло-
той (по 0,5-1 мг/кг) уменьшается частота переломов, увеличивается степень
минерализации костной ткани, уменьшаются боли в костях.
При несовершенном остеогенезе 3-го типа раннее начало лечения (со 2-го мес
жизни) неридронатом оказывает положительное влияние на рост и частоту пере-
ломов. Начало применения в 6 мес приводит к снижению частоты переломов, но
31 о НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
не сопровождается увеличением остеокальцина и инсулиноподобного фактора
роста.
При деформациях проводят курсы консервативной терапии, готовя пациентов
к оперативным ортопедическим методам лечения. Прогноз плохой при ранних
формах. Частая причина гибели — инфекционные заболевания, связанные с обе-
здвиженностью.
Недифференцированная дисплазия соединительной ткани
НДСТ — не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа,
комплекс мультифакториальных заболеваний, патогенетическую основу которых
составляют индивидуальные особенности генома; клиническая манифестация про-
воцируется действием повреждающих условий внешней среды (внутриутробные
факторы, пищевые дефициты). В литературе встречается много вариантов обо-
значений НДСТ: мезенхимальная недостаточность, мезенхимоз, MASS-фенотип,
соединительнотканные дисплазии сердца, синдром гипермобильности суставов,
гематомезенхимальные дисплазии и др. Все эти термины подчёркивают част-
ные стороны общей проблемы наследственной слабости соединительной ткани.
Клинически такие дети наблюдаются у различных узких специалистов, которые
назначают каждый своё лечение, порой несвоевременное и не дающее нужного
эффекта.
Вследствие отсутствия точной диагностики популяционная частота НДСТ не
изучена, однако встречаются они значительно чаще дифференцированных форм.
ЭТИОЛОГИЯ
Заболевание мультифакториальное, чаще связанное с аномалией коллагена или
других белков соединительной ткани (эластина, фибриллина, коллагеназ). В син-
тезе 27 типов коллагена принимают участие 42 гена, описано более 1300 мутаций
в 23 из них. Разнообразие мутаций и их фенотипических проявлений усложняет
диагностику. Учитывая широкую представленность соединительной ткани в орга-
низме, данная группа нарушений нередко осложняет течение заболеваний органов
и систем. Кожа, опорно-двигательный аппарат, клапаны сердца, все слои стенки
пищевода (кроме эпителия) имеют мезенхимальное происхождение. Дошкольный
и младший школьный возраст выделяют как критические периоды по формирова-
нию соединительнотканной недостаточности. Основные органы-мишени — кожа,
опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая, нервная системы. Степень
изменений внутренних органов находится в тесной зависимости от количества
внешних проявлений НДСТ.
НДСТ — генетически гетерогенная группа, которая служит основой формиро-
вания различных хронических заболеваний. Существуют приобретённые формы,
возникающие в результате влияния разнообразных неблагоприятных факторов
на плод в период его внутриутробного развития. Данные родословных свидетель-
ствуют о накоплении в семьях больных детей такой патологии, как остеохондроз,
остеоартроз, варикозное расширение вен, геморрой и т.д. Выделено множество
фенотипических признаков ДСТ и микроаномалий, которые можно разделить
на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и внутренние, то есть
поражение ЦНС и органную патологию. Прогностические факторы генеалогиче-
ского анамнеза для формирования ДСТ — наличие признаков у родственников I и
II степени и сибсов деформации грудной клетки, пролапса митрального клапана,
гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи, патологии позвоночника,
миопии. Антенатальные критерии неблагоприятного прогноза: возраст матери
старше 30 лет, неблагоприятное течение беременности, острые заболевания мате-
ри в I триместре.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 311
НДСТ диагностируют в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических при-
знаков не укладывается ни в один из дифференцированных синдромов. Причиной
считают мультифакториальные воздействия на плод в период внутриутробного
развития, способные вызвать дефекты генетического аппарата. Дифференцировка
таких соединительнотканных структур, как позвоночник, кожа, клапаны сердца,
крупные сосуды, происходит в одни сроки фетального развития, поэтому сочета-
ние диспластических изменений в этих системах наиболее вероятно.
НДСТ играет большую этиологическую роль в формировании нейроциркулятор-
ной дисфункции. По нашим данным, около трети обследованных по поводу нейро-
циркуляторной дисфункции детей имеют комплекс признаков ДСТ. Исходный
фон для её формирования — слабость субэндотелиального слоя сосудов, аномалии
развития и ослабление связочного аппарата позвонков; в родах из-за этого часты
кровоизлияния и травмы шейного отдела позвоночника. Ювенильный остео-
хондроз и высокая скорость роста в пубертатный период усиливают нарушения
кровоснабжения в вертебробазилярном бассейне. Высока частота аллергических
заболеваний, среди которых превалирует бронхиальная астма.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Выделяют 10 диспластических синдромов и фенотипов: марфаноподобная
внешность; марфаноподобный фенотип; MASS-фенотип (Mitral valve, Aorta,
Skeleton, Skin); первичный пролапс митрального клапана; элерсоподобный фено-
тип (классический или гипермобильный); доброкачественная гипермобильность
суставов; неклассифицируемый фенотип ДСТ; повышенная диспластическая стиг-
матизация; повышенная диспластическая стигматизация с преимущественно вис-
церальными проявлениями. Выявлены различия в клинической симптоматике
отдельных синдромов и фенотипов, имеющих различное прогностическое значе-
ние. Неклассифицированный фенотип и повышенная диспластическая стигмати-
зация имеют минимальные клинические проявления и близки к вариантам нормы
(Земцовский Э.В., 2007).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Фенотипические признаки соединительнотканной дисплазии:
• конституциональные особенности (астеническое телосложение, дефицит
массы);
• собственно синдром ДСТ (аномалии развития лицевого черепа и скелета,
конечностей, включая кифосколиоз, деформацию грудной клетки, гипермо-
бильность суставов, гиперэластичность кожи, плоскостопие);
• малые аномалии развития, которые сами по себе не имеют клинического зна-
чения, а выступают в роли стигм.
Установлена тесная взаимосвязь между количеством внешних фенов, степенью
выраженности внешних диспластических нарушений и изменениями соедини-
тельнотканного каркаса внутренних органов — внутренними фенотипическими
признаками синдрома.
Один из важных признаков НДСТ — астеническое телосложение, харак-
терно его сочетание с костными деформациями, гипермобильностью суставов.
Отмечают истончение, гиперэластичность, ранимость кожи, очаги депигментации
и субатрофии. При обследовании сердечно-сосудистой системы часто выявляют
систолический шум. У половины больных диагностируют нарушения сердечно-
го ритма, чаще — блокаду правой ножки пучка Гиса и экстрасистолии. При ЭКГ
выявляют пролапсы клапанов, аневризмы межпредсердной перегородки и сину-
сов Вальсальвы, расширение корня аорты и так называемые малые аномалии
сердца: дополнительные хорды в полости левого желудочка, дистонии папилляр-
ных мышц. Поражение сердца обычно протекает относительно благоприятно.
312 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Существует определённая связь между количеством, степенью выраженности
фенов НДСТ и числом малых аномалий сердца. Генерализованной формой НДСТ
следует называть случаи, при которых удаётся выявить признаки клинически зна-
чимого вовлечения в дефект 3 и более органов и систем.
Отмечено частое сочетание неполноценности соединительнотканных структур
сердца с отклонениями в функционировании вегетативной нервной системы.
Частые симптомы — психовегетативные расстройства: повышенный уровень тре-
вожности, эмоциональная неустойчивость. У детей с НДСТ с нарушениями ритма
и проводимости синдром вегетативной дисфункции протекает преимущественно
по ваготоническому типу, в виде синкопальных и астенических состояний, карди-
алгии, головных болей напряжения и часто сопровождается психопатологически-
ми расстройствами. По данным кардиоинтервалографии, практически все дети с
ДСТ сердца имеют проявления вегетативной дисрегуляции, что свидетельствует о
снижении возможностей адаптации. По мере нарастания синдрома ДСТ наблюда-
ют изменения личностно-характерологических особенностей, отражающие повы-
шение склонности к психической дезадаптации.
Трахеобронхиальную дискинезию регистрируют в ряде случаев за счёт нару-
шения упругости трахеи и бронхов, обструктивный синдром протекает тяжело и
длительно.
ЖКТ как один из наиболее богатых коллагеном при ДСТ вовлекается в пато-
логический процесс, что проявляется микродивертикулёзом кишечника, нару-
шением экскреции пищеварительных соков и перистальтики. Практически у всех
больных с наследственными болезнями соединительной ткани выявляют поверх-
ностные воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, патологические
рефлюксы в сочетании с хеликобактерной колонизацией, нарушением моторики
желудка.
Со стороны мочевыделительной системы диагностическое значение имеют
нефроптоз, повышенная подвижность почек, пиелоэктазия, удвоение почек, орто-
статическая протеинурия, повышенная экскреция оксипролина и гликозоамино-
гликанов.
В клинической картине отмечают геморрагический синдром за счёт тромбо-
цитарных нарушений, снижения синтеза фактора Виллебранда. Часты носовые
кровотечения, петехиально-пятнистые высыпания на коже, кровоточивость дёсен,
длительность кровотечений при порезах. Развитие геморрагического синдрома
связано не только с неполноценностью соединительной ткани сосудов, но и с
несостоятельностью сократительного аппарата тромбоцитов и ассоциировано с
вегетативными нарушениями. Эти сдвиги часто сочетаются с развитием лейко- и
тромбоцитопенией, с нарушениями тромбоцитарного гемостаза, неполноценно-
стью коагуляции. Часты нарушения иммунологической компетентности вслед-
ствие дистрофических изменений тимолимфоидной ткани. Характерно большое
количество очагов хронической инфекции. При ДСТ была обнаружена склонность
пациентов к развитию аутоиммунных процессов.
Неврологическую патологию выявляют у большинства больных детей (верте-
бробазилярную недостаточность на фоне нестабильности или дисплазии шейного
отдела позвоночника, ювенильный остеохондроз, spina bifida, внутричерепную
гипертензию, мигрени, нарушения терморегуляции). У детей пубертатного воз-
раста происходит трансформация симптомов, основными органами-мишенями
становятся позвоночник и орган зрения.
Процесс унификации медицинской терминологии привёл к утверждению в
качестве международного термина «гипермобильный синдром». Хотя данный
термин и не исчерпывает всего многообразия сочетаний невоспалительных пора-
жений соединительной ткани, на сегодняшний день его нужно признать удачным.
Достоинства термина — выделение генерализованной гипермобильности суставов
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 313
как наиболее характерного и легкоопределяемого клинического признака дан-
ной группы заболеваний, а отсутствие в определении слова «сустав» ориентирует
врача на внесуставные (системные) проявления синдрома. Важной причиной для
принятия международным медицинским сообществом именно этого названия
была разработка критериев диагноза гипермобильного синдрома и существование
простой балльной системы (шкала Бейтона) (табл. 13-5), позволяющей оценить
присутствие генерализованной гипермобильности. Стандартное обследование
артрологических пациентов (рентгенография поражённого сустава, исследование
крови на острофазовые показатели) признаков патологии не выявляет. Ключ к
диагнозу — выявление гипермобильности суставов при исключении других рев-
матических заболеваний (последнее является обязательным условием). Нужно
помнить, что человек с гипермобильностью может заболеть любым другим забо-
леванием суставов.
Таблица 13-5. Распознавание генерализованной гипермобильности суставов (Beighton Р.)
Способность Справа Слева
1 Разгибание мизинца >90’ 1 1
2 Приведение большого пальца через сторону и назад до соприкосновения с предплечьем 1 1
3 Переразгибание локтевого сустава >10’ 1 1
4 Переразгибание колена >10* 1 1
5 Прижать кисти рук к полу, не сгибая колени (1 балл) 1
Максимальное количество баллов — 9
Степень подвижности суставов имеет в популяции нормальное распределе-
ние. Гипермобильность суставов отмечают приблизительно у 10% людей, лишь
у небольшой части из них она носит патологический характер. Наличие гипер-
мобильности нередко удаётся установить у кровных родственников (преимуще-
ственно со схожими проблемами). В 75% случаев начало клинических проявлений
приходится на школьный возраст, наиболее частый вариант при этом — артралгии
коленных суставов. Повышенная амплитуда движений уменьшает стабильность
сустава и увеличивает частоту вывихов.
Гипермобильность — результат слабости и растяжимости связок, которые
носят наследственный характер. Особое значение в этом отношении имеют гены,
кодирующие синтез коллагена, эластина, фибриллина и тенаскина. Клиническая
значимость определяется частыми вывихами и подвывихами, артралгиями, веге-
тативными дисфункциями. Таким образом, пониманию взаимооотношений между
гипермобильностью суставов и синдромом гипермобильности суставов помогает
формула Р. Грэхема (2000):
Пшермобильность суставов + Симптоматика = Синдром гипермобильности.
При механической перегрузке на фоне сниженной резистентности хряща и других
соединительнотканных структур могут возникать участки микронекрозов и воспа-
ления (артрит с синовитом или бурситом), нагрузочная артропатия при дисплазии
костно-хрящевого аппарата. Большинство пациентов страдают невоспалительными
заболеваниями суставов (артрозы, хронические заболевания позвоночника).
Характерные признаки нагрузочной артропатии:
• семейные формы ранних остеоартритов или остеохондроза;
• наличие в анамнезе повреждений и разрывов связок, суставов, подвывихов,
суставных и костных болей;
314 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
• связь болевого синдрома с физической нагрузкой;
• невысокая активность воспаления, стихание её по мере снижения нагрузок,
быстрое купирование болей и восстановление движений;
• поражение одного или двух суставов по оси;
• ограниченность выпота;
• наличие локальной болезненности сустава;
• наличие остепороза, гипермобильности суставов и других признаков диспла-
зии соединительной ткани.
Всё же чаще встречают пациентов с «размытыми» признаками НДСТ. Выявление
фенотипических признаков НДСТ в сочетании с вышеперечисленными прояв-
лениями должно навести врача на мысль о возможности клинически значимого
системного дефекта соединительной ткани.
В нашей клинике проведено обследование группы детей с клинически значимой
суммой признаков ДСТ независимо от диагноза (п=119; 57 мальчиков, 62 девочки;
средний возраст — 10,44±3,89 лет). Отбор детей проводили в соответствии с разрабо-
танной и опубликованной нами в учебниках «Детские болезни» (2007) и «Педиатрия»
(2002,2003,2005,2007) таблицей диагностических признаков (табл. 13-6).
Таблица 13-6. Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани, выявляемые при осмотре
Анамнез • Медленное заживление ран и рубцов • Боли в суставах • Боли в позвоночнике • Кардиалгии • Чувство недостатка воздуха • Повышенная утомляемость • Синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость по сосудисто-тромбоцитарному типу
Общий осмотр • Длина тела >95 центиля • Соотношение размаха рук к длине тела >1,03 • Грыжи, диастазы мышц • Астеническое телосложение • Гипоплазия мускулатуры и жировой ткани
Кожа • Атрофические стрии, видимая сосудистая сеть • Повышенная растяжимость кож • Очаги депигментации • Пигментные пятна • Гипертрихоз • Гемангиомы, ангиоэктазии • Экхимозы, положительная проба щипка • Сухая морщинистая кожа • Поперечные складки на животе
Голова • Долихоцефалия, асимметрия черепа • Длинная или короткая шея • Аномалии ушных раковин (низкое расположение и асимметрия; неправильное развитие завитков; малые или приросшие мочки ушей; большие, маленькие или оттопыренные уши) • Высокое или готическое нёбо • Расщепление язычка • Аномалии прикуса • Исчерченность языка • Нарушенный рост зубов и их аномалии • Искривление носовой перегородки
Туловище • Деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уменьшение передне- заднего размера) • Сколиоз за счёт дисплазии связочного аппарата • Грудной лордоз
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 315
Окончание табл. 13-6
Лицо • Широко или близко расположенные глаза • Короткие или узкие глазные щели • Патология глаз (вывихи хрусталика, кератоконус, анизокория, голубые склеры, колобомы) • Скошенность подбородка • Малый или большой рот
Руки • Гипермобильность суставов (переразгибание, положительный симптом большого пальца) • Длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца • Утолщение ногтевых фаланг, син-, полидактилия, нарушение роста ногтей • Короткие или кривые мизинцы • IV палец короче II
Ноги • Увеличение длины стопы, плоскостопие • Гипермобильность суставов (переразгибание коленных суставов, сгибание стопы >45’) • Расширение вен, недостаточность венозных клапанов • Привычные вывихи и подвывихи суставов • Сандалевидная щель • X- и О-образное искривление ног
Примечание. Каждый фен оценивают от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности (0 —
отсутствие фена; 1 — незначительная; 2 — средняя; 3 — значительная выраженность фенотипи-
ческого признака). Дети с суммой баллов более 30 имеют диагностически значимый комплекс
признаков ДСТ. При подсчёте оценивают только баллы, полученные при объективном осмотре.
Сумма баллов более 50 позволяет думать о дифференцированной ДСТ.
Самые многочисленные жалобы были связаны с кардиальной и вегетативной
симптоматикой. В структуре признаков заболевания преобладали головные боли
(28,6%), рецидивирующая обструкция бронхов (19,3%), кашель (19,3%), затруд-
нение носового дыхания (17,6%), боли в животе (16,8%), высыпания на коже
(12,6%), суставные боли (10,9%), повышенная утомляемость (10,9%), субфебри-
литет (10,1%).
В структуре основных диагнозов обращает на себя внимание высокая частота
аллергических заболеваний, выявленных у 25,2% детей (большинство составила
бронхиальная астма — 18,5% группы); второй по частоте была нейроциркулятор-
ная дисфункция — 20,2%. На третьем месте были заболевания костно-мышечной
системы и соединительной ткани, выявленые у 15,1% (ДСТ составила 10,9%
группы). Заболевания органов пищеварения обнаружены у 10,1% детей. Все дети
имели сопутствующие диагнозы, подавляющее большинство — более одного.
Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани фигурировали
у 37,0%, НДСТ выставлена у 19,3%, инфекционные заболевания органов дыха-
ния — у 27,7%, аллергические у — 23,5%, заболевания ЖКТ — у 20,2%, нервной
системы — у 16,8%.
Особенности ЭКГ выявлены у 99,1% (в среднем 2,2 ЭКГ-феномена на ребён-
ка). Метаболические нарушения — у 61,8%, блокада ножек пучка Гиса — у 39,1%,
синусовая аритмия — у 30,1%, эктопический ритм — у 27,3%, смещение электри-
ческой позиции — у 25,5%, синдром ранней реполяризации желудочков — у 24,5%,
смещение электрической оси вправо — у 20,0%. На ЭхоКГ малые аномалии сердца
выявлены у 98,7% (в среднем 1,8 на ребёнка). Самыми частыми аномалиями было
наличие хорд в полости левого желудочка (60,0%), пролапс митрального клапана
I степени (41,9%), пролапс трёхстворчатого клапана I степени (26,7%), пролапс
клапанов лёгочного ствола (10,7%), расширение синусов Вальсальвы (10,7%), что
значительно превышает популяционную частоту находок на ЭхоКГ.
При УЗИ органов ЖКТ изменения выявлены у 37,7% (в среднем 0,72 находки
на обследованного). Деформация жёлчного пузыря — у 29,0%, добавочные доли
селезёнки — у 3,5%, увеличение эхогенности поджелудочной железы и стенки
жёлчного пузыря, дисхолия, гипотония жёлчного пузыря — по 1,76% соответ-
316 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
ственно, другие изменения — в 7,9%. При УЗИ почек нарушения диагностированы
у 23,5% детей (в среднем 0,59 находки). Тйперподвижность почек выявлена — в
6,1%, пиелоэктазия — в 5,2%, удвоение чашечно-лоханочной системы и нефроп-
тоз — по 3,5%, гидронефроз — у 2,6%, другие изменения — у 7%.
Нарушения при нейросонографии выявлены у 39,5% (0,48 на обследованно-
го): двусторонняя дилатация боковых желудочков — у 19,8%, их асимметрия — у
13,6%, односторонняя дилатация — у 6,2%, другие изменения — у 8,6%. При рент-
генографии и УЗИ отмечена высокая частота нарушений в шейном отделе позво-
ночника (81,4%, в среднем 1,63 на обследованного): нестабильность выявлена у
46,8%, сколиоз шейного отдела позвоночника — у 44,1 %, краниальный подвывих
CjC2 — у 22,0%, гипоплазия — у 18,6%, аномалия Киммерли — у 15,3%, другие
изменения — у 17,0% детей. При ультразвуковой допплерографии магистральных
сосудов головы нарушения выявлены у 76,9% (1,6 находки на одного обследован-
ного). Асимметрия кровотока по позвоночным артериям выявлена у 50,8%, по
внутренним сонным артериям — у 32,3%, по общим сонным артериям — у 16,9%,
асимметрия оттока по яремным венам — у 33,8%, другие нарушения — у 23,1%.
При регистрации агрегационной функции тромбоцитов нарушения выявлены у
73,9% детей, средние значения по группе ниже референтных.
Остеоденситометрия позвоночника и всего скелета проводилась 18 детям.
Значимое снижение МПКТ поясничных позвонков было выявлено у 12 детей
(66,7%). У 16 детей МПКТ позвонков была ниже средневозрастных значений
в среднем на -1,43а По данным остеоденситометрии всего скелета, снижение
МПКТ более 1,5а выявлено у 7 детей (38,9%; в среднем -0,72а).
Таким образом, результаты обследования могут быть охарактеризованы как
полиорганные нарушения, чаще со стороны сердечно-сосудистой, нервной,
опорно-двигательной систем. Кроме комплекса фенотипических признаков ДСТ
каждый ребёнок имел признаки нескольких нарушений со стороны органов и
систем: изменения ЭКГ, малые аномалии сердца, изменения в шейном отделе
позвоночника и асимметрии кровотока, особенности строения внутренних орга-
нов, снижение МПКТ. В среднем на ребёнка приходится более 8 тех или иных осо-
бенностей (4 — со стороны сердца; 1,3 — со стороны органов брюшной полости;
3,2 — со стороны шейных позвонков и сосудов). Некоторые из них можно отнести
к функциональным (изменения на ЭКГ, наличие асимметрий кровотока на ультра-
звуковой допплерографии, нестабильность шейного отдела позвоночника, дефор-
мации жёлчного пузыря), другие носят морфологический характер (гипоплазия и
подвывих шейных позвонков, малые аномалии сердца, снижение МПКТ).
Снижение МПКТ может иметь значение в формировании раннего остеохондро-
за, сколиоза, нарушений кровоснабжения в шейном отделе позвоночника. НДСТ
играет большую этиологическую роль в генезе нейроциркуляторной дисфункции
у детей. Исходный фон для её формирования — слабость субэндотелиального
слоя сосудов, аномалии развития и ослабление связочного аппарата позвон-
ков. Вследствие этого в родах часты кровоизлияния и травмы шейного отдела
позвоночника. Процессы ремоделирования кости и костеобразования на 75-85%
находятся под генетическим контролем. Неотложные попытки снижения лавины
переломов костей в пожилом возрасте (2/3 из них в этом возрасте позвоночные и
бедренные) должны начинаться с подросткового возраста и преследовать преду-
преждение позднего остеопороза.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ
Общепринятые алгоритмы диагностики НДСТ отсутствуют. Сложность диа-
гностики усугубляется отсутствием точного определения характера и количества
(специфичности) признаков. Пик диагностики приходится на старший школьный
возраст. Прогностические факторы генеалогического анамнеза для формирования
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 317
НДСТ — признаки ДСТ у родственников I и II степени (деформации грудной клет-
ки, пролапсы клапанов сердца, гипермобильность суставов, гиперрастяжимость и
истончение кожи, патология позвоночника, миопия). Данные родословных свиде-
тельствуют о накоплении в семьях патологии, относящейся к ДСТ: остеохондроза,
полиартрита, варикозной болезни, грыж, геморрагических заболеваний. Наличие
гипермобильности суставов нередко удаётся установить у кровных родственни-
ков.
По нашему опыту, в клинической практике для выявления детей со значимой
суммой признаков ДСТ целесообразна её количественная оценка (см. табл. 13-6).
Данную таблицу рекомендовано использовать как скрининговый метод для
выявления детей старше 5 лет, подлежащих углублённому обследованию, она не
предназначена для нозологической диагностики и не заменяет критериев. Сумма
баллов более 30 не даёт права выставить диагноз, но обосновывает необходимость
назначения обследования для подтверждения органных изменений, так как висце-
ральные признаки дизморфогенеза соединительной ткани тесно связаны с систем-
ным дефектом соединительной ткани.
Определённые сочетания внешних признаков позволяют предположить тот
или иной синдром или фенотип. Наиболее низкой специфичностью и диагно-
стической чувствительностью обладают суставные фены и гипермобильность
суставов, так как они могут выявляться практически при всех диспластических
синдромах и фенотипах. Также низкую специфичность имеют такие, как мио-
пия, сколиоз и астеническое телосложение. Наибольшей диагностической чув-
ствительностью обладают кожные фены, арахнодактилия, деформации грудной
клетки. Наиболее тесно с внешними и внутренними фенами ДСТ связаны малые
аномалии сердца.
Синдром гипермобильности суставов диагностируют при наличии 2 больших
критериев, 1 большого и 2 малых, либо 4 малых критериев (табл. 13-7). Двух малых
критериев достаточно, если есть близкий родственник, страдающий данным заболе-
ванием. Синдром гипермобильности суставов исключают при синдромах Марфана
или Элерса-Данло (кроме гипермобильного типа). Синдром гипермобильности
суставов — распространённый и доброкачественный вариант НДСТ, с другой сто-
роны, он может быть симптомом более серьёзного и клинически значимого забо-
левания. При выявлении признаков синдрома гипермобильности суставов следует
оценить наличие и степень выраженности костно-скелетных и кожных фенов дис-
плазии и признаков вовлечения сердечно-сосудистой системы и органов зрения.
Таблица 13-7. Пересмотренные диагностические критерии доброкачественной формы синдрома
гипермобильности суставов (Grahame R. et Al., 2000)
Большие критерии Малые критерии
Показатель Бейтона 4/9 или выше (как в момент обследования, так и в прошлом)* Артралгии 4 или более суставов в течение более чем 3 мес* Показатель Бейтона 1,2 или 3/9* Артралгии (>3 мес) в 1-3 суставах или боль в спине, спондиллёз, спондиллёз/спондиллолистез* Смещение/подвывих более чем одного сустава или одного сустава с неоднократным повторением Воспаление мягких околосуставных тканей. Три или более поврежде- ний (например, эпикондилит, тендосиновит, бурсит) Марфаноидная внешность Аномалии кожи: полосы, гиперрастяжимость, тонкая кожа, образова- ние рубцов по типу папиросной бумаги Признаки, связанные с органами зрения: эпикант, миопия, антимонго- лоидный разрез глаз Варикозно расширенные вены или грыжа, выпадение матки/прямой кишки
* Сочетания больших и малых критериев под номерами 1 и 2 соответственно взаимоисключаются.
318 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Диагноз НДСТ, заподозренный при осмотре, требует инструментального обсле-
дования. Диагностические признаки ДСТ, выявляемые при обследовании:
• сердечно-сосудистая система: систолический шум, пролапсы клапанов, анев-
ризмы межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы, ложные хорды,
дистонии папиллярных мышц, расширение корня аорты;
• система органов дыхания: трахеобронхиальная дискинезия, гипервентиляци-
онный синдром, гиперреактивность бронхов;
• система органов пищеварения: склонность к воспалительным заболеваниям
слизистых оболочек желудка и кишечника, стойкие перегибы и деформации
жёлчного пузыря, чрезмерно длинный гипопластичный кишечник, висцероп-
тоз;
• мочевыделительная система: нефроптоз, атония чашечно-лоханочной систе-
мы, повышенная подвижность почек, удвоение почек или мочевыводящих
путей, ортостатическая протеинурия, выделение повышенного количества
оксипролина;
• ЦНС: нарушения терморегуляции, асимметрия сухожильных рефлексов,
пирамидные расстройства, Spina bifida, ювенильный остеохондроз;
• опорно-двигательная система: нестабильность шейного отдела, сколиоз груд-
ного и шейного отдела позвоночника, подвывихи шейных позвонков, сниже-
ние МПКТ.
Для диагностики целесообразно использовать критерии вышеуказанных 10
диспластических синдромов и фенотипов.
Марфаноподобная внешность предполагает признаки преимущественного вовле-
чения костно-скелетной системы (наличие четырёх и более костно-скелетных
фенов).
Марфаноподобный фенотип (рис. 13-1, см. цв. вклейку) включает широкий диа-
пазон состояний от «неполного синдрома Марфана» до относительно более лёгких
состояний, которые диагностируют при признаках вовлечения как минимум 3
систем: костно-скелетной, сердечно-сосудистой и хотя бы одной из двух — лёгоч-
ной или зрительной. Ниже приведён перечень висцеральных признаков:
• сердечно-сосудистая система: дилатация аорты, малые аномалии сердца
(кроме пролапса митрального клапана), расширение лёгочной артерии, каль-
циноз митрального клапана;
• лёгочная система: трахеобронхиальная дискинезия, спонтанный пневмото-
ракс в анамнезе;
• система органов зрения: миопия, аномально плоская роговица.
MASS-фенотип распознают:
• при пролапсе митрального клапана;
• расширении аорты в пределах 2о;
• вовлечении кожи (гиперрастяжимости, стриях);
• вовлечении костно-скелетной системы.
Первигный (изолированнный) пролапс митрального клапана*.
• ЭхоКГ-признаки пролапса митрального клапана, в том числе с миксоматоз-
ной дегенерацией створок;
• признаки вовлечения кожи, костно-скелетной системы и суставов;
• отсутствие признаков расширения аорты.
Элерсоподобный фенотип (классический) включает широкий диапазон состоя-
ний от «неполного» СЭД до весьма лёгких и клинически менее значимых состоя-
ний, которые диагностируют при признаках вовлечения кожи, мышечной систе-
мы, а также сосудов.
Элерсоподобный гипермобильный фенотип:
• гипермобильность суставов (до 4 баллов по Бейтону);
• боли менее 3 мес в 1-3 суставах, редкие подвывихи, спондиллёз;
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 319
• осложнения гипермобильности (растяжения, вывихи и подвывихи, плоско-
стопие);
• признаки вовлечения кожи и/или костно-скелетной системы.
Доброкачественная гипермобильность суставов'.
• признаки гипермобильности суставов (4 и более баллов по Бейтону);
• нет артралгий и вовлечения костно-скелетной системы и кожи.
Неклассифицируемый фенотип НДСТ (рис. 13-2, см. цв. вклейку):
• выявляют 6 и более любых внешних фенов ДСТ;
• отсутствует достаточное количество признаков для диагностики вышепере-
численных диспластических фенотипов.
Повышенная диспластическая стигматизация:
• 3-5 внешних фена ДСТ;
• разные варианты сочетания костно-скелетных, кожных и суставных фенов;
• нет значимых малых аномалий сердца и других висцеральных признаков ДСТ.
Повышенная диспластигеская стигматизация с преимущественно висцеральны-
ми проявлениями:
• единичные внешние фены дисплазии;
• 3 и более малых аномалий сердца и/или соединительнотканного каркаса дру-
гих внутренних органов.
Выявлены достоверные различия в клинической симптоматике отдельных
диспластических синдромов и фенотипов, имеющих различное прогностическое
значение. Неклассифицированный фенотип и повышенная диспластическая стиг-
матизация имеют минимальные клинические проявления дисплазии и близки к
вариантам нормы (Земцовский Э.В., 2007). Фенотипы 1-4 частично совпадают по
клиническим проявлениям с синдромом Марфана, 5-7 — с классическим и гипер-
мобильным типами СЭД. В случае 3 последних типов можно говорить о некласси-
фицируемой ДСТ. У детей дифференцировать НДСТ по синдромам и фенотипам
несколько сложнее вследствие неоконченного формирования органов и систем.
Клинически дифференцированные и недифференцированные формы не всегда
можно чётко разграничить, зачастую диагноз формулируют лишь при количе-
ственном подсчёте признаков (см. табл. 13-6).
Перспективна молекулярно-генетическая диагностика врождённой ДСТ. Однако
большинство биохимических и молекулярно-генетических методов трудоёмки и
требуют дорогостоящего оборудования. Именно поэтому для проведения скри-
нингового обследования детей наиболее доступны клинико-анамнестические и
функциональные методы обследования. Таких детей зачастую наблюдают различ-
ные узкие специалисты, которые назначают каждый своё лечение, порой несвоев-
ременное и не дающее нужного эффекта. Ребёнку выставляют множество диагно-
зов, при этом отсутствует осмысление патологии организма в целом. Необходимо
выделить таких больных в особую группу высокого риска с полиорганной патоло-
гией (Николаев К.Ю. и соавт., 2006).
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Совместное наблюдение педиатром, ортопедом. Диета, богатая микроэлемента-
ми; лечебная физкультура, массаж, мануальная терапия; витаминно-минеральные
(Супрадин*, Дуовит*, Олиговит*, Компливит*), аминокислотные комплексы,
препараты кальция (Кальций-П3-Никомед*, Кальцимакс), магния (CaMgxenaT*,
Магнерот*. МагнеВ6*) хондроитинсульфат внутрь и местно, трофическая терапия
(см. лечение синдрома Элерса-Данло). Рекомендуют курсовое назначение вита-
минов Е, С, В6 в лечебных дозах, препаратов полиненасыщенных жирных кислот
(омега-3, супрема ойл, азеликапс), калия (панангин*), АТФ, рибоксина. Терапия
зависит от ведущих клинических проявлений со стороны систем органов.
Прогноз благоприятный, с возрастом проявления уменьшаются.
320 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Гладких Н.Н., Ягода А.В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для
выявления малых аномалий сердца // Клиническая медицина. — 2004. — 82(7). — 30-33 с.
Дёмин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А. Значение соединительнотканных
дисплазий в патологии детского возраста // Вопросы современной педиатрии. — 2005. —
4(1). - 50-56 с.
Зазерская И.Е., Асеев М.В., Баранов В.С. и соавт. Остеопороз. Генетическая предрасполо-
женность, современная диагностика, профилактика: Методические рекомендации / Под
ред. Э.К. Айламазяна.— СПб.: Изд-во НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН,
2003. - 32 с.
Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца.— СПб.: Политекс, 2000. —
115 с.
Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. — СПб.: Ольга,
2007. - 80 с.
Кадурина Т.И. Наследственные колагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспан-
серизация).— СПб.: Невский диалект, 2000. — 271 с.
Николаев К.Ю., Отева Э.А., Николаева А.А. и соавт. Дисплазия соединительной ткани и
полиорганная патология у детей школьного возраста // Педиатрия. — 2006. — № 85(2). —
89-91 с.
Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 6-е изд.— СПб.: Питер, 2007. — Т. 2. — 587-
603 с.
Adib N., Davies К., Grahame R. et al. Joint hypermobility syndrome in childhood. A not so ben-
ing multisystem disorder? // Rheumatology (Oxford). — 2005. - Vol. 44(6). - P. 744-750.
Beighton R. Inherited Disoders of Sceleton. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988. —
• P. 403-433.
Beighton P., De Paere A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology,
Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 77(1). - P. 31-37.
Bravo J.F., Wolff C. et al. Clinical Study of Hereditary Disoders of Connective Tissues in a
Chilean Population. Joint Hypermobility Syndrome and Vascular Ehlers-Danlos Syndrome //
Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54(2). - P. 515-523.
De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syn-
drome// Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 62(4). - P. 417-426.
Grahame R. Joint hypermobility and genetic collagen disorders: are they related // Arch. Dis.
Child. - 1999. - Vol. 80(2). - P. 188-191.
Grahame R., Bird H.A., Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis
of bining joint hypermobility syndrome (BJHS) // J. of Rheum. — 2000. — Vol. 27(7). —
P. 1777-1779.
Grahame R. Time to take hypermobility seriously (in adults and children) // Rheumatology
(Oxford). - 2001. - Vol. 40(5). - P. 485-487.
Shaw N.J. Osteoporosis in paediatrics // Arch. Dis. Child. — 2007. — Vol. 92(2). — P. 169-
175.
Рис. 9-1. ДНК-верификация делеции длинного плеча хромосо-
мы 22 методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH):
в одной хромосоме 22 — две метки, в другой — одна метка.
Рис. 11-2. Рентгенологические проявления рахита в период разгара.
Рис. 13-1. Дисплазия соединительной ткани с марфаноидным фенотипом (гипермобил ьнос
вов, долихостеномелия, арахнодактилия, астеническое телосложение).
Рис. 13-2. Дисплазия соединительной ткани с неклассифицируемым фенотипом (воронко»
деформация грудной клетки, кифоз, долихоцефалия, деформация ушных раковин).
Рис. 21-1. Общий вид больной
при ювенильном ревматоидном
артрите.
Рис. 21-2. Пятнисто-папулёзные высыпания на коже.
Рис. 21 -3. Пятнистые высыпания на коже.
Рис. 24’4. Симметричная припухлость koj
суста0°в-
Рис. 21-5. Компьютерная томография тазобедренных суставов.
Рис. 21-6. Деформация коленных и голено-
стопных суставов.
Рис. 21-7. Компьютерная томография коленных суставов.
Рис. 21-8. Поражение мелких суставов кистей.
Рис. 21 -9. Значительное ограничение движений в лучезапястных суставах.
Рис. 22-1. Артрит правого коленного сустава.
Рис. 22-2. Артрит левого коленного сустава.
Рис. 22-3. Ахиллобурсит справа.
Рис. 22-4. Сосискообразная деформация пальцев стоп.
Рис. 23-2. Типичное поражение суставов при юве-
нильном спондилоартрите - артриты коленных, голе-
ностопных, суставов предплюсны.
А Б В
Рис. 23-3. Больной ЮАС. Асимметричный олигоартикулярный суставной синдром с формированием
сгибательно-приводящей контрактуры и подвывиха левого тазобедренного сустава: А - возрасте
14 лет; Б, В - в возрасте 22 лет.
Рис. 23-5. Рентгенограмма стоп больного
ювенильным спондилоартритом: деструкция в
суставах предплюсны, крупные остеофиты, эро-
зии, резкое сужение щелей.
Рис. 23-4. Поражение суставов предплюсны
(тарзит) и теносиновиты области наружной и
внутренней лодыжек у больного ЮАС.
Рис. 23-6. Рентгенограмма стоп больного ювенильным анкилозирующим спонилоартритом: «анки-
лозирующий тарзит».
Рис. 23-7. Артрит межфалангового сустава
1-го пальца кисти у больного ювенильным
анкилозирующим спондилоартритом.
Рис. 23-8. Деструктивный коксит с форми-
рованием анкилоза правого тазобедренного
сустава у больной ЮАС.
Рис. 23-9. Рентгенограмма дистальных
отделов стоп больного ЮАС: краевая эрозия
в месте прикрепления капсулы сустава 1-го
пальца стопы.
Рис. 23-10. Выраженный ахиллобурсит спра-
ва, теносиновиты области внутренней лодыжки
больного ЮАС.
Рис. 23-11. Остеофиты в месте фиксации план-
тарной фасции к нижним краям пяточных бугров
(указано стрелками) у больного ЮАС.
Рис. 23-12. Эрозии пяточной кости у больного ЮАС: А - рентгенограмма; Б - сцинтиграфическое
исследование (значительное накопление радиофармпрепарата справа); В - компьютерная томогра-
фия; Г - прогрессирование рентгенологических изменений с формированием остеофитов верхнего
и нижнего краёв пяточной кости при исследовании в динамике через 4 года.
Рис. 23-13. Дактилит («сосискообразная»
дефигурация) 3-го пальца кисти.
Рис. 23-14. Анкилоз дугоотростчатых сочлене-
ний в шейном отделе позвоночника у больного
ЮАС.
Рис. 23-16. «Мутилирующий» вариант ювенильного псориатического артрита с наличием множе-
ственных разнонаправленных подвывихов, вывихов и контрактур.
Рис. 23-17. Типичные проявления ЮПсА: артрит дистального межфалангового сустава 3-го пальца
правой кисти; «осевое» поражение трёх суставов одного пальца (IV пальца левой и V пальца правой
кисти).
Рис. 23-18. Дактилит трёх пальцев кистей с развитием периоститов: А - внешний вид кистей;
Б - рентгенограмма.
Рис. 23-19. Рентгенограмма таза
больного ЮАС: двусторонний сакро-
илеит % стадии с симптомом «псевдо-
расширения» суставной щели.
Рис. 23-20. Рентгенограмма таза
больного ЮАС: сакроилеит III ста-
дии - частичный анкилоз крестцово-
подвздошных сочленений, «костные
мостики» больше выражены справа.
Рис. 23-21. Рентгенограмма таза
больного ЮАС: сакроилеит IV ста-
дии - полный анкилоз крестцово-
подвздошных сочленений и анкилоз
симфиза.
Рис. 23-22. Двусторонний сакроилеит у больно-
го ЮАС: эрозии, расширение щелей крестцово-
подвздошных сочленений, субхондральный
склероз. Патологические изменения определя-
ются в обеих сочленяющихся костях, но более
выражены в подвздошных костях.
Рис. 26-1. Волчаночная бабочка.
Рис. 26-2. Капиллярит при СКВ.
Рис. 27-1. Симптом Готтрона при юве-
нильном дерматомиозите: эритематозные
папулы с кератозом над мелкими суставами
кистей (пястно-фаланговыми, проксималь-
ными и дистальными межфаланговыми).
Рис. 27-2. Симптом Гопрона при юве-
нильном дермагомиозите: эритематозные
папулы с кератозом над коленным суста-
вом.
Рис. 27-3. Проявления системной васкулопатии при ювенильном дерматомиозите: распространён-
ное сетчатое ливедо со сгущением над коленными суставами (симптом Готтрона).
Рис. 27-4. Типичные эритематозные изменения на лице при ювенильном дерматомиозите: параор-
битальная эритема с отёком («симптом лиловых очков»), разлитая эритема лица, хейлит.
Рис. 27-5. Проявления системной васкулопатии при ювенильном дерматомиозите: древовидное
ливедо в области плечевого пояса и на бёдрах с выраженными трофическими нарушениями (изъ-
язвления, корочки) у ребенка младшего возраста.
Рис. 27-6. Поверхностно расположенные вскры-
вающиеся кальцинаты на фоне яркого сетчатого
ливедо у ребенка с ювенильным дерматомиози-
том.
Рис. 27-7. Массивные кальцинаты (каль-
цификация всей двуглавой мышцы бедра) у
девочки с длительно не купирующейся актив-
ностью ювенильного дерматомиозита.
Рис. 27-8. Массивные кальцинаты мышц
голеней у ребенка с ювенильным дермато-
миозитом.
Рис. 28-1. Кисетный рот при системной скле-
родермии.
Рис. 28-2. «Сотовое лёгкое» при системной склеродермии.
Глава 14
Эпидемиология
заболеваний крови
Болезни крови у детей и подростков условно возможно разделить
на незлокачественные и злокачественные.
Основные группы незлокачественных заболеваний крови у детей
и подростков:
• анемии различного генеза;
• болезни лейкоцитов и тромбоцитов;
• геморрагические заболевания и тромбофилии;
• синдромы костно-мозговой недостаточности;
• болезни селезёнки и лимфатических узлов;
• лейкемоидные реакции крови;
• некоторые другие.
Злокачественные болезни крови (ранее называемые гемобласто-
зами):
• острые лейкозы;
• хронический миелолейкоз;
• лимфомы;
• гистиоцитозы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиология злокачественных болезней крови представлена в
главе «Эпидемиология онкологических заболеваний у детей».
В последние годы, по данным официальной статистики
Министерства здравоохранения РФ, отмечен рост заболеваемости
болезнями крови у детей (рис. 14-1 А) и подростков (рис. 14-1Б).
Рис. 14*1. Заболеваемость
болезнями крови и кроветвор-
ных органов детей в возрасте
от 0 до 14 лет (А) и подрост-
ков от 15 до 18 лет (Б) в РФ в
период с 1992 по 2002 г. (дан-
ные официальной статистики
Минздрава РФ).
§
§
8
г*
«
X
2000
1800 •
1600 -
1400
1200 -
1000 -
800 •
600
400 -
200
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Годы
322 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ крови
2000 -1
1800 -
1600 -
1400 -
1200 -
1000 -
800 -
600 -
400 -
200 -
О -
о?* о?*3
,о> ЧР> чо>
Годы
Рис. 14-2. Заболеваемость анемиями детей в возрасте от 0 до 14 лет (А) и подростков от 15 до
18 лет (Б) в РФ в период с 1992 по 2002 г. (данные официальной статистики Минздрава РФ).
АНЕМИИ
Для РФ характерен рост заболеваемости анемией как детей (рис. 14-2А), так и
подростков (рис. 14-2Б).
Железодефицитные анемии
КОД ПО Г.1КБ10
D50. Железодефицитная анемия.
Важная частотная характеристика: 90% анемий у детей — железодефицитные
анемии, у взрослых эта цифра достигает 80%. Остальные 10% (у взрослых 20%)
приходятся на другие виды анемий: наследственные и приобретённые гемоли-
тические анемии, конституциональные и приобретённые апластические анемии
(АА). Истинные цифры заболеваемости и распространённости ЖДА у детей в
нашей стране неизвестны, но, скорее всего, достаточно высоки, особенно у детей
раннего возраста. Масштабность проблемы можно оценить, рассмотрев данные
ВОЗ: 3 600 000 000 человек на земле имеют латентный дефицит железа и ещё
1 800 000 000 человек страдают ЖДА.
Дефицит витамина В12
КОД ПО Г.1КБ-10
D51. Витамин В12-дефицитная анемия.
Дефицит витамина В12 очень редко встречают в педиатрической практике.
Системный дефицит витамина В12 возникает вследствие его нарушенного всасыва-
ния или дефицита в пище, например, у детей на грудном вскармливании при недо-
статочности данного витамина у матери. Тканевый дефицит витамина В12 может
возникнуть вследствие редкого дефекта транспортного механизма.
Три типа мальабсорбции витамина В12 у детей:
• врождённое изолированное отсутствие внутреннего фактора при нормальной
в других отношениях функции желудка. Мегалобластная анемия при этом
обычно развивается до возраста 2,5 лет;
• пернициозная анемия, подобная этой же болезни у взрослых, с атрофией желудка
и антителами против внутреннего фактора в сыворотке крови. Развивается после
10 лет. У части детей развиваются множественные эндокринные нарушения;
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ 323
• мальабсорбция при нормальной секреции внутреннего фактора вследствие
генерализованного нарушения всасывания; обширных операций на кишечни-
ке; заболеваний кишечника; семейного избирательного дефекта всасывания
витамина В12 в подвздошной кишке, сопровождаемого доброкачественной
протеинурией (синдром Имерслунд-1)эосбек).
Дефицит фолиевой кислоты
КОД ПО МКБ-10
D52. Фолиеводефицитная анемия.
Четыре случая развития дефицита фолиевой кислоты в педиатрической практике:
• недоношенные дети;
• инфекции;
• мальабсорбция;
• хронический гемолиз.
Достоверных сведений о заболеваемости дефицитом фолиевой кислоты нет.
Гемоглобинопатии
Генетически детерминированные дефекты белкового синтеза могут быть коли-
чественными, влияющими на темпы синтеза цепей глобина (талассемии) или каче-
ственными вследствие нарушений структуры цепей (гемоглобинопатии). Наиболее
известные гемоглобинопатии (гемоглобин S, С, D, Е) обусловлены замещениями
в p-цепях глобина. Чаще всего при рождении ребёнка их не выявляют в связи с
тем, что в это время синтез p-цепей незначителен. Замещения в a-цепях можно
обнаружить как при рождении ребёнка, так и в дальнейшем, хотя они обычно бес-
симптомны. Замещения в у-цепях выявляют только в неонатальном периоде; заме-
щения в 5-цепях не могут быть обнаружены до возраста 5-6 мес, когда в норме
впервые появляется гемоглобин А2. Гемоглобинопатии с изменением структуры
не p-цепей встречают редко и они представляют в основном теоретический инте-
рес, так как не имеют клинических проявлений (анемии, желтухи и др).
Талассемии
КОД ПО МКБ-10
D56. Талассемия.
Заболевание наиболее распространено в Средиземноморье, Юго-Восточной
Азии, Ближнем и Среднем Востоке, государствах Закавказья (Азербайджане,
Армении, Грузии), Средней Азии (Таджикистане, Туркмении, Узбекистане), РФ,
Дагестане и Поволжье (Татарии, Башкирии). Среди русского населения частота
обнаружения гена р-талассемии в гетерозиготном состоянии составляет около 1%;
а-талассемию встречают практически в тех же популяциях, что и р-талассемию.
Широкая миграция населения привела к увеличению количества больных в нети-
пичных регионах РФ. Распространению гена талассемии способствуют этнические
факторы, обычаи, родственные браки.
Серповидноклеточная анемия
КОД ПО МКБ-10
D57. Серповидноклеточные нарушения.
Серповидноклеточная анемия — аутосомно наследуемое заболевание, вызванное
аномальной структурой р-глобина и гомозиготным носительством S-гемоглобина.
Серповидноклеточная анемия сочетается с гемоглобинопатиями С, D, Е или талас-
семией. Заболевание редкое, обычно описывают единичные случаи; встречают у
жителей Азербайджана, Грузии, Дагестана.
324 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ крови
Ферментопатии
ДЕФИЦИТ ГЛЮК030-6-Ф0СФАТДЕГИДР0ГЕНАЗЫ
КОД ПО МКБ-10
D55.0. Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
[Г-6-ФД].
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) достаточно широко рас-
пространён в мире. Примерно 400 000 000 человек являются носителями пато-
логического гена. Описано более 50 вариантов этого фермента среди различных
расовых и этнических групп. Среди афроамериканцев частота дефицита Г-6-ФД
составляет от 6 до 20-30%; курдских евреев частота носительства патологического
гена — 0,7%. В России, по данным популяционного генетического исследования,
проведённого в 70-80 гг. XX в., носительство гена составляло среди русских
0,4, татар — 3,3, удмуртов — 2,2, чеченцев — 1,3, народов Дагестана — 5-11,3%.
Высокая частота заболевания отмечена среди населения Закавказских государств.
ДЕФИЦИТ ПИРУВАТКИНАЗЫ
КОД ПО МКБ-10
D55.2. Анемия вследствие нарушений гликолитических ферментов.
Дефицит пируваткиназы — заболевание, приводящее к развитию хронической
несфероцитарной гемолитической анемии. В литературе описано более 400 пациен-
тов с дефицитом пируваткиназы преимущественно из Северной Европы. Описаны
случаи болезни среди мексиканцев, итальянцев, японцев, афроамериканцев, сирий-
цев. Большинство вариантов дефицита пируваткиназы — сложное гетерозиготное
носительство, однако описано и гомозиготное носительство, вызванное чаще всего
близкородственными браками. К настоящему времени выявлено 62 генные мута-
ции, затрагивающие в основном места присоединения фермента к субстрату.
ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗОФОСФАТИЗОМЕРАЗЫ
КОД ПО МКБ-10
D55.1. Анемия вследствие других нарушений глутатионового обмена.
Дефицит глюкозофосфатизомеразы занимает третье место среди энзимопатий
после дефицита Г-6-ФД и пируваткиназы. В литературе описано более 40 семей
с данным заболеванием. Частота гетерозиготного носительства в большинстве
популяций не изучена, существуют данные только японских исследователей, пока-
завших распространённость в 2,3 случаях на 1000 населения.
Мембранопатии
НАСЛЕДСТВЕННАЯ СФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (БОЛЕЗНЬ
МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА)
КОД ПО МКБ-10
D58. Другие наследственные гемолитические анемии.
Наследственная сфероцитарная гемолитическая анемия — заболевание, отно-
сящееся к группе наследственных анемий, в основе которых лежит молекулярный
дефект белков мембраны эритроцита.
Виды дефектов белков мембраны эритроцитов:
• изолированный дефект спектрина;
• комбинированный дефект спектрина и анкирина (30-60% случаев);
• парциальный дефицит белка полосы 3 (15-40% случаев);
• дефицит белка 4.2;
• дефицит других мембранных белков.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ крови 325
Распространённость наследственной сфероцитарной гемолитической анемии
среди жителей Северной Европы — 1 случай на 5000 человек. Примерно с такой
же частотой наследственную сфероцитарную гемолитическую анемию встречают
в США — 22 случая на 100 000 населения. Заболевание одинаково часто развива-
ется у лиц мужского и женского пола. Наследуется по доминантному типу, однако
степень экспрессии гена вариабельна, в связи с чем создаётся впечатление, что
болезнь «перепрыгнула» через поколение; кроме того, в одной семье тяжесть тече-
ния процесса может быть различной.
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ 3ЛЛ'1ПТ0ЦИТ03(ОВАЛОЦИТОЗ)
КОД ПО МКБ-10
D58.1 Наследственный эллиптоцитоз.
Наследственный эллиптоцитоз — заболевание, в основе которого также лежит
дефект мембраны эритроцитов.
Причины развития наследственного эллиптоцитоза:
♦ мутации а- и р-спектрина;
• мутация белка 4.1;
• мутация гликофорина С.
По-видимому, болезнь повсеместна. Распространённость хорошо изучена в
США и составляет 3-5 случаев на 10 000 населения. В районах, эндемичных по
малярии, она значительно выше: в Африке, например, достигает 0,6% всего насе-
ления.
Анемия при хронических болезнях
КОД ПО МКБ-10
D63.8. Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в дру-
гих рубриках.
Анемия при хронических болезнях — заболевание, сопровождающее болезни
соединительной ткани, сепсис, остеомиелит, туберкулёз и др. Анемию при хрони-
ческих болезнях почти не учитывают как самостоятельное заболевание; сведений
о её распространённости нет. При ряде хронических заболеваний частота встре-
чаемости достигает 100%.
АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
И В ПРОЦЕССЕ ДИАЛИЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ
КОД ПО МКБ-10
D63. Анемия при хронических болезнях, классифицированных в других рубри-
ках.
Преддиализная стадия ХПН сопровождается анемией в 60-80% случаев, в тер-
минальной стадии ХПН анемию выявляют в 100% случаев.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
(синдром Мошкович)
КОД ПО МКБ-10
М31.1. Тромботическая микроангиопатия.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — редкое заболевание.
Основные патофизиологические механизмы:
• множественное микротромбообразование;
• интенсивная агрегация тромбоцитов;
• диссеминированная закупорка мелких артерий и артериол пластиночными
тромбами;
326 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ
• вторичный неиммунный гемолиз;
• тромбоцитопения потребления;
• ишемическое поражение мозга, почек, печени, сердца и других органов.
В отличие от гемолитико-уремического синдрома при ТТП нет связи с инфекци-
ей; обычно болезнь развивается у детей старше 3 лет. Сведений о заболеваемости
нет.
Семейный наследственный эритроцитоз
КОД ПО ГЛКБ-1 о
D75.0. Семейный эритроцитоз.
Семейный наследственный эритроцитоз — заболевание, характеризую-
щееся увеличением массы эритроцитов и повышением уровня гемоглобина.
В России эндемический очаг семейного наследственного эритроцитоза выявлен
Л.А. Поляковой в 1997 г. на территории Чувашии, причём только в популяции
чувашей. Распространённость семейного наследственного эритроцитоза среди
детей и подростков от 0 до 18 лет на территории Чувашской Республики составляет
11,8 на 100 000 детей. Заболевание регистрируют среди девочек в 1,5 раза чаще.
Апластические анемии
КОД ПО ГЛКБ-10
D61. Другие апластические анемии.
Виды АА:
• врождённые [анемия Фанкони (АФ), анемия Даймонда-Блекфена (АДБ),
врождённый дискератоз, анемия Швахмана-Даймонда-Оски, амегакариоци-
тарная тромбоцитопения];
• приобретённые (идиопатические, вызванные вирусами, лекарствами или
химическими веществами).
АА встречают с частотой 1-2 случая на 1 000 000 населения в год и считают ред-
кими болезнями крови. Приобретённые АА развиваются с частотой 0,2-0,6 случая
на 100 000 детей в год. Среднегодовой показатель заболеваемости АА у детей в
период с 1979 по 1992 г. в Республике Беларусь — 0,43±0,04 на 100 000 детей.
Разницы в показателе заболеваемости АА у детей до катастрофы на Чернобыльской
АЭС и после не получено.
АНЕМИЯ ДАЙМОНДА-БЛЕКФЕНА
КОД ПО ГЛКБ-10
D61.0. Конституциональная апластическая анемия.
АДБ описана под многими названиями: парциальная красноклеточная аплазия,
врождённая гипопластическая анемия, истинная эритроцитарная анемия, первич-
ная красноклеточная болезнь, эритрогенезис имперфекта. Заболевание редкое,
L.K. Diamond и соавт. в 60-е гг. XX в. описали всего 30 случаев этой болезни, к
настоящему времени описано более 400 случаев.
Длительное время считали, что заболеваемость АДБ составляет 1 случай на
1 000 000 живых новорождённых. В 1992 г. L. Wranne сообщил о более высокой
заболеваемости — 10 случаев на 1 000 000 новорождённых. Показатель заболевае-
мости АДБ по данным французского и английского регистров составляет 5-7 слу-
чаев на 1000 000 живых новорождённых. Соотношение по полу почти одинаково.
Более 75% случаев АДБ — спорадические; 25% семейный характер, причём в неко-
торых семьях зарегистрировано несколько больных. Регистр больных АДБ США и
Канады включает 264 больных в возрасте от 10 мес до 44 лет.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ 327
АНЕМИЯ ФАНКОНИ
КОД ПО МКБ-10
D61.0. Конституциональная апластическая анемия.
АФ — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множе-
ственными врождёнными физическими аномалиями, прогрессирующей костномоз-
говой недостаточностью и предрасположенностью к развитию злокачественных
новообразований. Заболеваемость АФ — 1 случай на 360 000-3 000 000 населе-
ния. Заболевание распространено среди всех национальностей и этнических групп.
Минимальный возраст проявления клинических признаков — период новорож-
дённое™, максимальный — 48 лет. В регистре больных АФ НИИ детской гемато-
логии М3 РФ зафиксированы данные 69 больных. Средний возраст манифестации
заболевания — 7 лет (2,5-12,5 лет). Выявлено 5 семейных случаев.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Пурпура и другие геморрагические состояния
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА
КОД ПО МКБ-10
D69.3. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), по мнению многих
гематологов,— часто встречаемое геморрагическое заболевание. Однако в един-
ственном в нашей стране исследовании показано, что показатель заболеваемости
ИТП составляет в Челябинской области 3,82±1,38 случая на 100 000 детей в год и
не имеет тенденции роста.
ТРОМБОЦИТОПАТИИ
КОД ПО МКБ-10
D69.1. Качественные дефекты тромбоцитов.
Тромбоцитопатии - группа заболеваний, при которых геморрагический син-
дром обусловлен качественной неполноценностью тромбоцитов при нормальном
или несколько сниженном их количестве. Различают наследственные и приоб-
ретённые (вторичные) тромбоцитопатии. Полагают, что тромбоцитопатии имеют
большую распространённость: болеет каждый десятый человек в мире. Дети с
наследственными тромбоцитопатиями составляют 60-80% общего количества
больных с наследственными нарушениями системы гемостаза. В работах последних
лет показано, что классические наследственные тромбоцитопатии у детей в 24%
случаев связаны с наследуемыми дефектами рецепторов, ферментов и морфологии
тромбоцитов, а в 76% случаев определяются наследственными дефектами строения
коллагена, нарушениями фосфорно-кальциевого и других видов обмена.
Гемофилия
КОД ПО МКБ-10
D66. Наследственные дефицит фактора VIII.
D67. Наследственный дефицит фактора IX.
Заболевание встречают с частотой 1-2 случая на 10 000 новорождённых маль-
чиков в год. Соотношение гемофилии А (дефицит фактора VIII) и гемофилии В
(дефицит фактора IX) — 4:1. Заболеваемость гемофилией мальчиков в РФ имеет
тенденцию к росту за счёт появления так называемых спорадических случаев гемо-
филии. Эти случаи объясняют спонтанными генетическими мутациями или реали-
зацией скрытого гетерозиготного носительства патологического гена. Повышение
328
Годы
Рис. 14-3. Динамика показателя распространённости гемофилии типа А и В у мальчиков Москвы
(суммарно) за период с 1986 по 1995 г. и его линейный тренд (на 100 000 мальчиков в возрасте от
0 до 14 лет).
качества специализированной медицинской помощи больным гемофилией при-
вело к росту показателя распространённости гемофилии и крайне низкой смерт-
ности от этой болезни в детском возрасте. По данным Детского гематологического
центра при Измайловской детской клинической больнице, распространённость
гемофилии в Москве имеет явную тенденцию к росту (рис. 14-3).
Болезнь Виллебранда
КОД ПО МКБ-10
D68.0. Болезнь Виллебранда.
Болезнь Виллебранда (БВ) — самое частое наследственное геморрагическое
заболевание в мире. По данным эпидемиологического исследования, объединив-
шего наблюдения за больными БВ в нескольких сотнях гематологических отделе-
ний и центров США, Европы и Азии, заболеваемость тяжёлыми формами болезни
составила 1,38-1,53 случая на 1 000 000 населения. Е. Werner и соавт. (1993) обсле-
довали 600 здоровых детей в 3 американских штатах.
Критерии постановки диагноза (Werner Е. и др.):
• наличие симптомов кровоточивости у больного;
• снижение фактора Виллебранда у больного;
• наличие симптомов кровоточивости хотя бы у одного близкого родственника.
Диагноз БВ установлен у 8 (1,3%) детей. К. Shinmyozu и соавт. (1991) в своём
исследовании показали, что распространённость бессимптомного снижения уров-
ня фактора Виллебранда в популяции составляет 1,3%. Таким образом, популя-
ционные исследования показали, что приблизительно 1-1,5% населения земного
шара могут страдать БВ. Нескольких типов БВ (типы I, ПА, ПВ, ИМ, UN, III),
субклиническое течение процесса у значительной части больных, трудности лабо-
раторной диагностики (необходимость определения фактора Виллебранда и его
мультимеров и антигенов, фактора VIII и др.) приводят к тому, что заболевание в
ряде случаев не диагностируют. Первичное выявление заболевания при травмах и
проведении операций представляет большую опасность для больного.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ 329
В Москве среднегодовой показатель заболеваемости БВ составил в период с
1978 по 1995 г. 0,78±0,1 случая на 10 000 живых новорождённых мальчиков и
девочек. Среднегодовой показатель распространённости БВ в г. Москве за эти
же годы - 10,06±1,79 случая на 100 000 детского населения. В детской практике
почти отсутствует смертность от БВ; за 18 лет наблюдения зарегистрирован один
случай смерти больного, в связи с чем показатель смертности составил 0,0078 на
10 000 мальчиков и девочек, рождённых живыми.
Нейтропении
КОД ПО МКБ-10
D70. Агранулоцитоз.
Нейтропении — заболевания, выявляемые преимущественно у детей до 3 лет.
Заболеваемость аутоиммунной нейтропенией, в дальнейшем имеющей хрониче-
ское течение, составляет более 1 случая на 1 000 000 детей в год.
Лимфоаденопатии и регионарные лимфадениты
КОД ПО МКБ-10
D75. Другие болезни крови и кроветворных органов.
Принято считать, что лимфоаденопатии и лимфадениты встречают в педиатри-
ческой практике часто. Необходимо иметь в виду, что в кабинете врача-педиатра, а
тем более врача-гематолога (онколога) происходит концентрация больных, в том
числе и с увеличенными лимфатическими узлами, то есть приходится иметь дело
с так называемой госпитальной выборкой. Обследование 1607 детей в возрасте
6-16 лет, осмотренных преимущественно в весенне-летний период вне эпидемии
респираторных заболеваний, показало, что частота встречаемости лимфоаде-
нопатий - 1,9%, лимфаденитов — 1,5%. По данным НИИ детской онкологии и
гематологии РОНЦ РАМН, из 678 больных Москвы, направленных для обследо-
вания по поводу подозрения на злокачественное новообразование лимфоидной и
кроветворной системы в течение одного года, опухолевые заболевания выявлены
у 71 больного (10,6%). У остальных больных выявлены реактивные лимфоадено-
патии, связанные с острым и хроническим воспалением или другими причинами.
Таким образом, количество больных с увеличенными вследствие пролифератив-
ного заболевания лимфатическими узлами составляет в общей популяции детей
всего 1% и увеличивается до 10% благодаря искусственной концентрации в спе-
циализированном онкогематологическом учреждении.
Лейкемоидные реакции крови в зависимости от гиперпродукции клеток в
периферической крови разделяют на нейтрофильные, эозинофильные, лимфо-
цитарные и моноцитарные. Наиболее часто развивается лейкемоидная реакция
крови нейтрофильного типа. Любой так называемый сдвиг формулы крови влево
при воспалении — не что иное, как лейкемоидная реакция крови нейтрофильного
типа. Распространённость этой лейкемоидной реакции крови неизвестна, скорее
всего, велика. На втором месте по частоте встречаемости находится лейкемоидная
реакция крови эозинофильного типа.
Причины лейкемоидных реакций крови эозинофильного типа:
• паразитарные заболевания;
• аллергические реакции.
В результате анализа гемограмм 1321 ребёнка в возрасте от 6 мес до 14 лет из
г. Клинцы и Клинцовского района Брянской области выявлено, что повышенное
количество эозинофилов (более 6%) в периферической крови зарегистрировано у
26,3% детей; у 20,6% обнаружили лейкоцитоз (более 10,0х109/л), что позволило
диагностировать у них лейкемоидную реакцию крови эозинофильного типа.
330 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ
Причины эозинофилии:
• паразитозы (33,4%);
• аллергические состояния (5,2%);
• хронические очаги инфекции (0,98%).
У детей, проживающих в городе, эозинофильные реакции крови встречают в
2 раза чаще, чем у сельских детей, что объясняется неблагоприятным экологиче-
ским воздействием.
Глава 15
Болезни эритрона
Анемия — состояние гипоксемии, связанное со снижением числа
циркулирующих эритроцитов и/или нарушением их способности
восполнять потребности тканей в кислороде. Основным маркёром
анемии служит концентрация гемоглобина (НЬ), осуществляющего
доставку кислорода к тканям. Дополнительные маркёры анемии:
• сродство гемоглобина к кислороду;
• внутрисосудистый объём потребления кислорода;
• частота сердечных сокращений;
• удельный объём сердца;
• артериальная оксигенация.
Границей между нормой и патологической анемией принято счи-
тать показатель концентрации гемоглобина менее 110 г/л.
Если у пациента есть признаки анемии, то в первую очередь необ-
ходимо установить её причину: вызвано ли заболевание патологи-
ческими изменениями одной клеточной линии (например, эритро-
цитов) или нескольких клеточных линий (например, эритроцитов,
лейкоцитов и тромбоцитов). Нарушения 2 или 3 клеточных линий
обычно указывают на:
• вовлечение в патологический процесс костного мозга (АА, лей-
коз);
• заболевания иммунной системы (патологию соединительной
ткани, синдром приобретённого иммунодефицита — СПИД);
• деструкцию клеток на периферии (иммунную нейтропению, ИТП);
• иммунную гемолитическую анемию как на самостоятельное
заболевание или в сочетании с другой патологией;
• секвестрацию клеток (гиперспленизм).
Ниже приведена этиологическая классификация анемий, в
табл. 15.1 представлены их диагностические критерии.
Этиологическая классификация анемий
Нарушения образования эритроцитов:
• дефицит макроэлементов и витаминов:
❖ алиментарный дефицит железа (например, белково-железо-
дефицитная анемия);
❖ повышенная потребность, например, рост (железо), гемолиз
(фолиевая кислота);
❖ снижение абсорбции:
- специфическое — недостаточность внутреннего фактора
(витамин В12);
332 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
- генерализованное — синдром мальабсорбции (например, фолиевая кис-
лота, железо);
< повышенная потеря крови:
- острая (железо);
- хроническая — кишечные кровотечения (железо);
• дефицит железа;
• дефицит фолатов;
• дефицит витамина В12;
• дефицит витамина С;
• белковая недостаточность;
• дефицит витамина В6;
• недостаточность тироксина;
• заболевания костного мозга:
< патология одной клеточной линии:
- мегакариоцитопения:
- амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура;
- дефекты предшественников эритроцитов:
- врождённая эритроцитарная аплазия (АДБ);
- приобретённая эритроцитарная аплазия (транзиторная эритробласто-
пения детей);
- дефекты предшественников лейкоцитов (не связано с анемией):
- врождённая нейтропения;
< патология всех клеточных линий (АА, характеризующаяся панцитопенией
и гипоклеточным костным мозгом):
- конституциональная:
- АФ;
- семейная анемия без аномалий;
- врождённый дискератоз;
- приобретённая:
- идиопатическая;
- вторичная;
< инфильтрация костного мозга:
- de novo (например, лейкоз);
- вторичная (например, нейробластома, лимфома);
• дизэритропоэтическая анемия (подавление эритропоэза, снижение утилиза-
ции железа):
❖ инфекция;
❖ патология почек и заболевания печени;
< диссеминированные злокачественные новообразования;
> заболевания соединительной ткани.
Потеря крови:
• острая постгеморрагическая анемия;
• хроническая постгеморрагическая анемия.
Гемолитическая анемия:
• внутриклеточный гемолиз:
о патологические изменения мембран эритроцитов (сфероцитоз, эллиптоцитоз);
< патологические изменения активности ферментов эритроцитов (пируватки-
назы, Г-6-ФД, глютатионредуктазы);
> дефекты гемоглобина:
- гема;
- глобина:
- качественные (например, серповидные клетки);
- количественные (например, талассемия);
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 333
• внеклеточный гемолиз:
о иммунной природы:
- изоиммунный;
- аутоиммунный:
- идиопатическая анемия;
- вторичная анемия:
иммунологические нарушения (например, СКВ);
патологические изменения одной клеточной линии (например, эритро-
цитов);
патологические изменения нескольких клеточных линий (например,
лейкоцитов и тромбоцитов);
❖ неиммунной природы (идиопатическая, вторичная анемия):
- микроангиопатическая анемия;
- токсическая анемия.
Таблица 15-1. Основные критерии диагностики анемий у детей
Заболевание Диагностические критерии
Дефицит железа Гипохромные микроцитарные эритроциты, уровень MCV, МСН и МСНС снижены, высокий уровень ROW, сниже- ние концентрации ферритина в сыворотке крови, высо- кий уровень FEP, гваяковая проба на скрытую кровь в кале положительна
Дефицит фолатов Макроцитарные эритроциты, высокий уровень MCV и RDW, мегалобластный костный мозг, низкое содержа- ние фолатов в сыворотке крови и эритроцитах
Дефицит витамина В,? Макроцитарные эритроциты, высокий уровень MCV и RDW, мегалобластный костный мозг, низкое содержа- ние витамина В12 в сыворотке крови, сниженная кислот- ность желудка; положительный тест Шиллинга
Дефицит витамина С Клинические признаки авитаминоза (цинга)
Белковая недостаточность Квашиоркор (синдром депигментации и отёка подкож- ной клетчатки)
Дефицит витамина Вв Гипохромные эритроциты, сидеробластный костный мозг, высокое содержание ферритина в сыворотке крови
Недостаточность тироксина Кретинизм, низкое содержание Т4, высокое содержа- ние ТТГ
Амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пур- пура Синяки и геморрагии на коже конечностей, отсутствие мегакариоцитов, кровотечения из слизистых оболочек, ранний возраст
Врождённая эритроцитарная аплазия (ДДБ) Отсутствие эритроидных предшественников при иссле- довании костного мозга
Приобретённая эритроцитарная аплазия (транзи- торная эритробластопения у детей) Отсутствие эритроидных предшественников — перио- дическое
Врождённая нейтропения Нейтропения, периодические инфекции
Анемия Фанкони Множественные врождённые патологии, ломкость хро- мосом
Семейная анемия без аномалий Наследственность, отсутствие врождённых аномалий
334 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Окончание табл. 15-1
Врождённый дискератоз Выявление патологических изменений кожи и слизистой оболочки
Идиопатическая анемия Нет установленной причины
Вторичная анемия Результат воздействия лекарственных препаратов, радиации, домашних токсинов, инфекций; связана с иммунологическим заболеванием
Инфильтрация костного мозга de novo (например, лейкоз) Исследование костного мозга: морфология, цитохи- мия, иммунологические маркёры, цитогенетика клеток, инфильтрирующих костный мозг
Вторичная инфильтрация костного мозга (напри- мер, нейробластома, лимфома) Исследование костного мозга и ликвора, визуализа- ция скелета, органов грудной и брюшной полости. Биологические маркёры, иммуноцитология, цитогенетика
Дизэритропоэтическая анемия, вызванная инфек- цией Случаи системных заболеваний
Дизэритропоэтическая анемия, вызванная патоло- гией почек и заболеваниями печени Исследование функций почек и печёночные пробы
Дизэритропоэтическая анемия, вызванная дис- семинированными злокачественными новообразо- ваниями Клинические проявления
Дизэритропоэтическая анемия, вызванная заболе- ваниями соединительной ткани Ревматоидный артрит/СКВ
Острая постгеморрагическая анемия Оценка кровопотери, ОЦК, определение концентра- ции НЬ после восстановления ОЦК
Хроническая постгеморрагическая анемия Проба Оверта или тест на скрытую кровь
Внутриклеточный гемолиз вследствие патологиче- ских изменений мембран эритроцитов (сфероци- тоз, эллиптоцитоз) Морфологическое исследование крови, кривая Прайс- Джонса, осмотическая резистентность
Внутриклеточный гемолиз вследствие патологиче- ских изменений ферментов эритроцитов (пируват- киназы, Г-6-ФД, глутатионредуктазы) Аутогемолиз, ферментативный ответ
Качественная анемия, вызванная дефектами гемо- глобина (например, серповидные клетки) Электрофорез НЬ
Количественная анемия, вызванная дефектами гемоглобина (например, талассемия) Содержание Hb F, НЬ А?
Иммунная анемия Проба Кумбса
Идиопатическая или вторичная анемия с внеклеточ- ным гемолизом Проба Кумбса, выявление антител
Иммунологические нарушения (например, СКВ) Снижение С3, С4, СН^, ANA положительный
Иммунологические нарушения одной клеточной линии (например, эритроциты) Анемия — проба Кумбса положительная
Иммунологические нарушения нескольких клеточ- ных линий (например, лейкоциты, тромбоциты) Нейтропения — иммунная ИТП, тромбоцитопения
Микроангиопатическая анемия • Внутрисосудистый гемолиз как результат тромбогемор- рагического синдрома
Токсическая анемия Отравление грибами, укусы ядовитых змей и т.д.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 335
МАЗОК КРОВИ
Гипохромный микроцитарный
Низкий MCV
(размер красных
клеток <7 мкм)
Макроцитарный+ Нормоцитарный Специфический
Высокий MCV (размер красных клеток <8,5 мкм) Нормальный MCV (размер красных клеток <7,2-7,9 мкм См. табл. 15-2
Железодефицитная анемия
Талассемия
Сидеробластная анемия
Хроническая инфекция
Отравление спинном
Наличие гемоглобина Е
Атрансферринемия
Врождённые нарушения
метаболизма железа
Дефицит меди
Выраженное нарушение
питания
Здоровый новорождённый
Усиление эритропоэза*
Состояние после спленэктомии
Заболевание печени**
Обструктивная желтуха**
Апластическая анемия
Гипотиреоидизм
Мегалобластпые анемии
Синдром Дауна
Острая потеря крови
Инфекции
Патология почек
Заболевание соединительной ткани
Заболевание печени
Диссеминированные злокачественные
новорообразоваиия
Ранние стадии дефицита железа
Апластическая анемия
Инфильтрация костною мозга
Дизэритропоэтическая анемия
Рис. 15-1. Алгоритм диагностики анемий на основе исследования мазка крови.
+ Ложный макроцитоз (высокий показатель MCV) может быть результатом макроагглютинации крас-
ных клеток (например, Mycoplasma pneumoniae и аутоиммунная гемолитическая анемия);
* повышенный уровень ретикулоцитов;
* * на основе увеличения площади клеточных мембран, что, в свою очередь, ведёт к увеличению
отношения поверхности клетки к её объёму. Площадь мембран увеличивается вследствие изменения
липидного обмена красных клеток и липидного баланса при данных патологиях.
ДИАГНОСТИКА
При диагностике анемий очень информативен анализ мазка крови. Результаты
анализа указывают на характер анемии (гипохромный, микроцитарный, нормо-
или макроцитарный), а также специфические морфологические изменения (напри-
мер, сфероциты, серповидные клетки, мишеневидные клетки). Средний объём
эритроцита (MCV) свидетельствует о размерах красных клеток, определяя, напри-
мер, микроцитоз (<7 мкм), макроцитоз (>8,5 мкм) или нормоцитоз (7,2-7,9 мкм).
На рис. 15-1 представлен алгоритм диагностики анемий при исследовании препа-
ратов крови. В табл. 15-2 приведён метод дифференциальной диагностики анемий,
основанный на специфических морфологических изменениях красных клеток.
Таблица 15-2. Специфические нарушения морфологии эритроцитов
Тип нарушения Определение При каких заболеваниях или состояниях встречается
Мишеневидные клетки Увеличение показателя отно- шения поверхности клетки к её объёму Талассемия; гемоглобинопатии: - НЬ АС или СС; - Hb SS, SC, S-Thal; - заболевания печени; - состояние после спленэктомии или гипоелления; - выраженный дефицит железа; - Hb Е (гетерозиготный или гомозиготный); - LCAT-недостаточность: - врождённая лецитин-холестерол-ацилтрансферазная недостаточность (помутнение роговицы, протеинурия, мишеневидные клетки, выраженная анемия); - абеталипопротеинемия
336 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Продолжение табл. 15-2
Сфероциты Снижение отношения поверх- ности клетки к её объёму Наследственный сфероцитоз; АВО-несовместимость: потеря антительных фрагментов мембран эритроцитов; аутоиммунная гемолитическая анемия: потеря антитель- ных фрагментов мембран эритроцитов; микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАНА): потеря фрагмента эритроцита после взаимодействия с изменённой поверхностью клетки; SS-патология: фрагмент эритроцита перемещается в ретикулоэндотелиальную систему; гиперспленизм; ожоги: фрагмент повреждённых эритроцитов удаляется селезёнкой; посттрансфузионные состояния; недостаточность пируваткиназы: фрагмент повреждённых эритроцитов удаляется селезёнкой
Эхиноциты 10-30 отростков равной вели- чины распределены по поверх- ности эритроцитов. Вызваны изменениями во внеклеточном или внутриклеточном микроо- кружении Уремия; дегидратация; заболевания печени; недостаточность пируваткиназы; пептическая язва или карцинома желудка; состояние после трансфузии эритроцитов; редкие врождённые анемии вследствие уменьшения содержания внутриклеточного калия
Акантоциты (шпоровидные клетки) Клетки с 5-10 отростками раз- личной длины, отростки хао- тично расположены, различной толщины с широким основани- ем; изменённые клетки меньше нормальных, т.к. последние имеют сферическую форму Заболевания печени; Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) (и другие МАНА); состояние после спленэктомии или гипоспления; дефицит витамина Е; гипотироидизм; абеталипопротеинемия: редкая врождённая патология; 50-100% клеток — акантоциты; сопутствующие нарушения (мальабсорбция жиров, пигментация сетчатки, неврологи- ческие нарушения); состояния мальабсорбции
Пикноциты Искривлённые, гиперхромные, сморщенные эритроциты; могут быть похожи на эхиноциты и акантоциты —
Шизоциты Клетки шлемовидной, треу- гольной формы или небольшие фрагменты. Образованы вслед- ствие фрагментации при взаи- модействии с патологической поверхностью сосудов (напри- мер, фибриновые тяжи, васку- лит, искусственные сосуды, участвующие в циркуляции) ДВС-синдром; тяжёлая гемолитическая анемия (например, недостаточ- ность Г-6-ФД); микроангиопатическая гемолитическая анемия; гемолитический уремический синдром; протезирование сердечного клапана, патология сердечно- го клапана, сердечные бляшки, коарктация аорты; заболевания соединительной ткани (например, СКВ); синдром Казабаха-Меррита; молниеносная пурпура; тромбоз почечных вен; ожоги (сферошизоцитоз как результат воздействия высо- ких температур); тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура; отторжение пересаженных тканей; уремия, острый тубулярный некроз, гломерулонефрит; злокачественная гипертензия; системный амилоид оз; цирроз печени; диссеминированный канцероматоз; хроническая рецидивирующая шистоцитарная гемолити- ческая анемия
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 337
Окончание табл. 15-2
Эллиптоциты Эллиптоидные клетки, нормох- ромные; в норме составляют менее 1% общего содержания эритроцитов; большие количе- ства редко бывают у здоровых пациентов Наследственный эллиптоцитоз; дефицит железа (с нарастанием тяжести, гипохромия); SS-патология; большая талассемия; тяжёлая бактериальная инфекция; малая SA; лейкоэритробластная реакция; мегалобластная анемия; при любой анемии могут присутствовать до 10% эллип- тоцитов; малярия
Каплевидные клетки Клетки в форме капли, обычно микроцитарные, часто ещё и гипохромные Новорождённый; большая талассемия; лейкоэритробластные реакции; миелопролиферативный синдром
Стоматоциты Выраженное щелевидное про- светление в центре клетки Норма (в небольших количествах); наследственный стоматоцитоз; талассемия; острое алкогольное отравление; RhO-патология (отсутствие Rh-комплекса); заболевания печени; злокачественные новообразования
Ядерные эри- троциты Обнаружение ядерных клеток в периферической крови после первой недели жизни считают патологией Новорождённый (первые 3-4 дня жизни); выраженная стимуляция костного мозга; гипоксия (особенно нарушения сердечной деятельности); острое кровотечение; тяжёлая гемолитическая анемия (например, талассемия, SS-гемоглобинопатия); врождённые инфекции (сепсис, врождённый сифилис, цитомегаловирус, краснуха); состояние после спленэктомии или гипоспления: в норме селезёнка удаляет; ядерные эритроциты; лейкоэритробластные реакции: наблюдаются в сочетании с экстрамедуллярным гемопоэзом и замещением костного мозга, чаще при лейкозах и солидных опухолях; может быть при грибковых и микобактериальных инфек- циях; каплевидные эритроциты, 10 000-20 000 лейкоцитов (WBCs) с небольшим или значительным числом метамие- лоцитов, миелоцитов и промиелоцитов; тромбоцитоз с большими тромбоцитами, содержащими ядра; мегалобластная анемия; дизэритропоэтические анемии
Пузырчатые клетки Под мембраной эритроцита присутствует свободный от гемоглобина участок, похожий на пузырь Недостаточность Г-6-ФД (во время эпизодов гемолиза); SS-патология; эмболия лёгкого
Базофильные включения Грубые или тонкие пятнистые базофильные включения, пред- ставляющие агрегаты рибосо- мальной РНК Гемолитическая анемия (например, малая талассемия); ЖДА; отравление свинцом
Тельца Говелла-Жолли Небольшого размера, чётко распознаваемые, округлые, хорошо окрашенные включе- ния; 1 мкм в диаметре; рас- положены по периферии клетки Постспленэктомия или гипоспления; новорождённый; мегалобластные анемии; дизэритропоэтические анемии; различные виды анемий (редко ЖДА, наследственный сфероцитоз)
338 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Для дифференциальной диагностики анемий достаточно информативны пока-
затели MCV и уровня ретикулоцитов (рис. 15-2). Повышение числа ретикулоцитов
свидетельствует о хронической кровопотере или гемолизе, нормальный или сни-
женный уровень — о нарушении образования красных клеток крови.
Уровень ретикулоцитов помогает определить степень анемии; ретикулоцитар-
ный индекс (см. ниже) — наиболее точный показатель эритропоэза. У пациентов
с кровотечением или гемолизом ретикулоцитарный индекс составляет около 3%,
Нормальный
Высокий
Низкий Нормальный Высокий
Геморрагии
Гемолитическая
анемия
Угнетение костного мозга
Злокачественная опухоль
Апластическая анемия
врождённая, приобретённая
Аплазия красных Инфекция
Дайемонда Блэкфэпа
Транзиторная
эритробластопения
детей (ТЕС)
ПРОБА КУМБСА
Положительная
---------- Внеклеточная
Отрицательная----------А. Клеточная
I
Гемоглобинопатия
Элетрофорез гемоглобина
Энзимопатия
Ферментативный ответ
I
Патология мембран
Морфология
Аутогемолиз
Осмотическая резистентность
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Первичная
Вторичная (например, при
заболеваниях соединительной ткани,
под влиянием лекарственных
препаратов)
Иммунная гемолитическая анемия Rh,
АВО-несовместимые трансфузии
Б. Внеклеточная
Идиопатическая
Вторичная
Лекарственные препараты
Инфекции
Микроангиопатия
Рис. 15-2. Алгоритм диагностики анемий на основе данных показателей среднего объёма эритро-
цитов и уровня ретикулоцитов.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 339
тогда как у больных с анемией вследствие снижения продукции эритроцитов этот
индекс менее 3%, а чаще — менее 1,5%.
Показатели MCV и RDW, определяемые при исследовании крови на автомати-
ческом анализаторе, помогают установить морфологию и природу анемий, что, в
свою очередь, привело к разработке классификации, основанной на данных этих
индексов (табл. 15-3).
Таблица 15-3. Классификация анемий на основании показателей среднего объёма эритроцита и
ширины распределения эритроцитов по объёму
RDW Уровень MCV
низкий нормальный высокий
Нормальная Микроцитарная гомо- генная Нормоцитарная гомогенная Макроцитарная гомогенная
Нормальная Гетерозиготная талас- семия Хронические заболе- вания Норма Хроническое заболевание Хроническое заболевание печени Неанемическая гемоглобинопатия (например, AS, АС) Химиотерапия Хронический миелоцитарный лейкоз Геморрагия Наследственный сфероцитоз АА Предлейкоз
Высокая Микроцитарная гетеро- генная Нормоцитарная гетерогенная Макроцитарная гетерогенная
Высокая Дефицит железа S р-талассемия НЬН Фрагментация эритро- цитов Ранние стадии недостаточности железа или фолатов Смешанные недостаточности Гемоглобинопатии (например, SS.SC) Миелофиброз Сидеробластная анемия Дефицит фолатов Дефицит витамина В12 Иммунная гемолитическая анемия Холодовые агглютинины
В более сложных случаях проводят пункцию костного мозга с окрашиванием препарата для опре-
деления запасов железа и выявления признаков сидеробластной анемии. Исследования костного
мозга позволяют определить нормобластную, мегалобластную или сидеробластную морфологию.
На рис. 15.3 представлены возможные причины каждой из них.
Ретикулоцитарный индекс = Число ретикулоцитов х (Гематокрит больного/
Гематокрит нормальный).
Например, количество ретикулоцитов соответствует 6%, гематокрит — 15%:
Ретикулоцитарный индекс = 6 х (15/45) = 2%.
Диагностическое обследование включает следующие этапы:
• детальное изучение истории болезни и физикальное обследование больного
(см. табл. 15-1);
• полный клинический анализ крови для установления причины анемии:
вызвана ли она патологическими изменениями только одной клеточной
линии (эритроциты) или 3 клеточных линий (эритроциты, лейкоциты, тром-
боциты);
• определение морфологических характеристик анемий на основании исследо-
вания мазка крови (см. табл. 15-2), показателей MCV (см. рис. 15-1,15-2) и
RDW (см. табл. 15-3), а также морфологии лейкоцитов и тромбоцитов;
340 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
ВИДЫ КОСТНОМОЗГОВОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ
НОРМОБЛАСТНОЕ МЕЖОБЛАСТНОЕ СИДЕРОБЛАСТНОЕ
Железодефицитная Дефицит витамина В и Первичная
анемия Дефицит фолиевой кислоты Врождённая
Инфекция Заболевания почек Патология соединительной ткани Гемолитическая анемия Другие Врождённое нарушение синтеза ДНК Приобретённое нарушение синтеза ДНК Индуцированное лекарственными препаратами Приобретённая
Рис. 15-3. Причины нормо-, мегало- и сидеробластной морфологии костного мозга.
• исследование аспирата костного мозга (проводят по мере необходимости) для
определения эритроидной, миелоидной или мегакариоцитарной морфологии,
определяющей тип эритропоэза (нормо-, мегало- или сидеробластный), а
также для исключения патологии со стороны костного мозга (например, ДА,
лейкоза, доброкачественной или злокачественной инфильтрации костного
мозга, рис. 15-3);
• установление более глубоких причин анемий с помощью дополнительных тестов.
Лабораторные методы исследования, используемые при диагностике анемий:
• первичные методы исследования:
❖ определение уровня НЬ и гематокрита;
❖ определение количества эритроцитов и их индексов, включая MCV и RDW;
❖ определение количества ретикулоцитов;
❖ изучение окрашенного мазка крови;
❖ определение количества лейкоцитов и их предшественников;
❖ определение количества тромбоцитов;
• предполагаемый дефицит железа:
❖ свободные протопорфирины эритроцитов;
❖ уровень ферритина сыворотки крови;
о исследование кала на скрытую кровь;
❖ сканирование путём внутривенного введения "шТс-меченых эритроцитов
для обнаружения меккелева дивертикула;
❖ эндоскопия (восходящей и нисходящей кишки);
• предполагаемый дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты:
❖ исследование костного мозга;
❖ уровень витамина В12 в сыворотке крови;
о уровень фолатов сыворотки крови;
❖ исследование желудка после введения гистамина;
❖ тест на абсорбцию витамина В12 (радиоактивный кобальт, тест Шиллинга);
• предполагаемая гемолитическая анемия:
❖ признаки поломок эритроцитов:
- анализ мазка крови;
- уровень билирубина сыворотки крови;
- экскреция уробилиногена мочи;
- гаптоглобин сыворотки крови;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 341
о- признаки регенерации эритроцитов:
- анализ мазка крови;
- уровень ретикулоцитов;
- рентген скелета;
❖ признаки гемолитической анемии:
- анализ мазка крови;
- тест на осмотическую резистентность;
- тест на аутогемолиз;
- исследование НЬ:
- серповидный тест;
- электрофорез НЬ;
- определение Hb F — мазок по Клейхауеру-Бетке;
- тест на нагревание;
- исследование ферментов:
- исследование телец Гейнца;
- ферментативный анализ;
❖ признаки внеклеточной иммунной гемолитической анемии:
- антиглобулиновый тест;
- тест на лизис кислот сыворотки крови;
- сахарозный гемолитический тест;
- антитела Доната-Ландштейнера;
- антиядерные антитела (ANA);
• предполагаемая АА или лейкоз:
❖ аспирация и биопсия костного мозга — цитохимия, иммунологические мар-
кёры;
хромосомный анализ;
❖ рентген скелета;
• другие тесты, обычно применяемые при диагностике первичной патологии:
❖ серология вирусов, например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
❖ определение ANA, комплемента, СН50;
❖ тест на содержание крови в моче;
Ф определение концентрации креатинина;
❖ биопсия тканей (кожи, лимфатических узлов, печени).
Железодефицитная анемия
Описано 3 железодефицитных состояния (ЖДС):
• прелатентный дефицит железа;
• латентный дефицит железа;
• ЖДА.
При прелатентном дефиците железа содержание железа снижено только в депо
при сохранении транспортного и гемоглобинового фондов. Отсутствие клиниче-
ских проявлений и чётких критериев диагностики позволяют не придавать этому
состоянию практического значения. Латентный дефицит железа, составляющий
70% всех ЖДС, считают не болезнью, а функциональным расстройством с отри-
цательным балансом железа, оно не имеет самостоятельного кода по МКБ-10.
При латентном дефиците железа наблюдается характерная клиническая картина:
сидеропенический синдром, но содержание НЬ остаётся в пределах нормальных
значений, что не позволяет выявить лиц с этим состоянием из общей популяции
по этому лабораторному параметру. ЖДА (код по МКБ-10 — D50) — болезнь,
самостоятельная нозологическая форма, составляющая 30% всех ЖДС. При этом
заболевании выявляют:
• анемический и сидеропенический синдромы;
• снижение концентрации НЬ и сывороточного железа (СЖ);
342 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
• повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС);
• снижение концентрации сывороточного ферритина (СФ).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Материалы, опубликованные ВОЗ (1998), позволяют осознать важность про-
блемы дефицита железа (ДЖ): в мире 1,8 млрд человек страдают ЖДА.
ЖДА может быть названа социально значимым заболеванием.
Распространённость ЖДА у детей в возрасте 2,5 лет в Нигерии составляет 56%,
в России — 24,7%, в Швеции — 7%. По мнению экспертов ВОЗ, если распростра-
нённость ЖДА превышает 30%, эта проблема выходит за рамки медицинской и
требует принятия решений на государственном уровне.
По данным официальной статистики М3 РФ, в России наблюдается значитель-
ный рост заболеваемости анемией детей и подростков.
В детском возрасте 90% всех анемий составляют ЖДА. Таким образом, назна-
чая приём препаратов железа при всех анемиях, врач «угадает» в 9 случаях из 10.
Остальные 10% анемий включают врождённые и приобретённые гемолитические
и АА, а также анемии при хронических болезнях.
В норме организм взрослого здорового человека содержит около 3-5 г железа,
таким образом, железо может быть отнесено к микроэлементам. Железо рас-
пределено в организме неравномерно. Приблизительно 2/3 железа содержится в
Hb эритроцитов — это циркулирующий фонд (или пул) железа. У взрослых этот
пул составляет 2-2,5 г, у доношенных новорождённых — 0,3-0,4 г, и у недоно-
шенных новорождённых — 0,1-0,2 г. Относительно много железа содержится в
миоглобине: 0,1 г — у мужчин и 0,05-0,07 г — у женщин. В организме человека
содержится более 70 белков и ферментов, в состав которых входит железо (напри-
мер, трансферрин, лактоферрин), суммарное количество железа в них составляет
0,05-0,07 г. Железо, переносимое транспортным белком трансферрином, состав-
ляет около 1% (транспортный фонд железа). Для медицинской практики чрезвы-
чайно важны запасы железа (депо, запасной фонд), составляющие около 1/3 всего
железа в организме человека. Функцию депо выполняют следующие органы:
• печень;
• селезёнка;
• костный мозг;
• головной мозг.
Железо содержится в депо в виде ферритина. Количество железа в депо может
быть охарактеризовано с помощью определения концентрации СФ. На сегодняш-
ний день СФ — единственный международно-признанный маркёр запасов железа.
Конечный продукт обмена железа — гемосидерин, откладывающийся в тканях.
Железо — важнейший кофактор ферментов митохондриальной дыхательной
цепи, цитратного цикла, синтеза ДНК, оно играет важную роль в связывании и
транспорте кислорода НЬ и миоглобином; белки, содержащие железо, необходимы
для метаболизма коллагена, катехоламинов, тирозина. Вследствие каталитиче-
ского действия железа в реакции Fe2+«->Fe3+, свободное нехелатированное железо
образует гидроксильные радикалы, способные вызвать повреждение клеточных
мембран и гибель клеток. В процессе эволюции защита от повреждающего дей-
ствия свободного железа была решена с помощью образования специализиро-
ванных молекул для абсорбции железа из пищи, его всасывания, транспорта и
депонирования в нетоксичной растворимой форме. Транспорт и депонирование
железа осуществляются специальными белками: трансферрином, трансферрино-
вым рецептором, ферритином. Синтез этих белков регулируется с помощью специ-
ального механизма и зависит от потребностей организма.
Метаболизм железа у здорового человека замкнут в цикл. Ежедневно человек
теряет около 1 мг железа с биологическими жидкостями и слущенным эпители-
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 343
ем ЖКТ. Ровно столько же способно всасываться в ЖКТ из продуктов питания.
Следует чётко представлять, что железо поступает в организм только с продукта-
ми питания. Таким образом, ежедневно 1 мг железа теряется и 1 мг всасывается.
В процессе разрушения старых эритроцитов освобождается железо, которое ути-
лизируется макрофагами и вновь используется при построении гема. В организме
существует специальный механизм всасывания железа, однако выводится оно
пассивно, то есть физиологического механизма выведения железа не существует.
Следовательно, если всасывание железа из пищи не удовлетворяет потребностям
организма, ДЖ возникает независимо от причины.
ЭТИОЛОГИЯ
Известно более 10 видов нарушений обмена железа, приводящих к развитию
ЖДС. Наибольшее значение имеют:
• ДЖ в пище, имеющий значение в развитии ЖДС как у детей от самого раннего
до подросткового возраста, так и у взрослых и людей пожилого возраста;
• нарушение всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах
тонкой кишки в результате воспаления, аллергического отёка слизистой обо-
лочки, лямблиоза, инфицированное™ Helicobacter jejuni, при кровотечениях;
• нарушение перехода Fe3+-»Fe2K вследствие дефицита андрогенов, аскорбино-
вой кислоты, атрофического гастрита, приводящих к недостаточному образо-
ванию гастроферрина.
ДИАГНОСТИКА
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, стандартизованы следующие критерии
диагностики ЖДА:
• снижение уровня СЖ менее 12 мкмоль/л;
• повышение ОЖСС более 69 мкмоль/л;
• насыщение трансферрина железом менее 17%;
• содержание НЬ ниже 110 г/л в возрасте до 6 лет и ниже 120 г/л — в возрасте
старше 6 лет.
Таким образом, ВОЗ рекомендует достаточно точные критерии для диагностики
ЖДА, однако методы диагностики требуют забора крови из вены и проведения
достаточно дорогих биохимических исследований, что не всегда возможно в
российских лечебных учреждениях. Имеются попытки минимизации критериев
диагностики ЖДА.
Федеральная служба по заболеваемости, эпидемиологии и образованию (United
States Federal Government Centers for Disease Control — CDC) co штаб-квартирой в
Атланте (Джорджия, США) рекомендует использовать для диагностики ЖДА
2 доступных критерия: снижение концентрации НЬ и гематокрита (Ht) при
отсутствии у больного других заболеваний. Устанавливают предположительный
диагноз ЖДА и назначают лечение препаратами железа на 4 нед из расчёта 3 мг
элементарного железа на 1 кг массы тела больного в сутки. Достоинство данных
рекомендаций — регистрация ответа на терапию препаратами железа по строго
фиксированным критериям. К концу 4-й нед лечения концентрация НЬ должна
повыситься на 10 г/л по отношению к исходной, a Ht — на 3%. Такой ответ под-
тверждает диагноз «ЖДА», и лечение продолжают в течение нескольких месяцев.
Если ответ не получен, рекомендуют остановить лечение препаратами железа и
пересмотреть данный случай с точки зрения диагностики процесса. Перегрузка
железом организма за 4 нед при приёме препаратов железа внутрь маловероятна.
Лабораторную диагностику ЖДА осуществляют с помощью:
• общего анализа крови, выполненного «ручным» методом;
• анализа крови, выполненного на автоматическом анализаторе крови;
• биохимических исследований.
344 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
При диагностике любой анемии обязательно выполнение общего анализа крови
с определением количества ретикулоцитов. Врач ориентируется на гипохромный
и микроцитарный характер анемии. В общем анализе крови, выполненном «руч-
ным» методом, выявляют:
• снижение концентрации НЬ (<110 г/л);
• нормальное или сниженное (<3,8х1012/л) количество эритроцитов;
• снижение цветового показателя (<0,76);
• нормальное (реже слегка повышенное) содержание ретикулоцитов (0,2-1,2%);
• увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (>12-16 мм/ч);
• анизоцитоз (характерны микроциты) и пойкилоцитоз эритроцитов.
Ошибка определения параметров может достигать 5% и более. Стоимость одно-
го общего анализа крови составляет около 5 долларов США.
Точным и удобным методом диагностики и дифференциальной диагностики
служит метод определения эритроцитарных показателей на автоматических анали-
заторах крови. Исследование проводят как в венозной, так и в капиллярной крови.
Ошибка в определении параметров значительно ниже, чем при «ручном» методе,
и составляет менее 1%. При развитии ДЖ раньше всего повышается показатель
выраженности анизоцитоза эритроцитов — RDW (норма <14,5%). С помощью
определения MCV регистрируют микроцитоз (норма — 80-94 фл). Кроме того,
снижается среднее содержание НЬ в эритроците — МСН (норма — 27-31 пг) и
средняя концентрация НЬ в эритроците — МСНС (норма — 32-36 г/л). Стоимость
одного анализа, выполненного на автоматическом гематологическом анализаторе,
составляет около 3 долларов США.
Биохимические показатели, подтверждающие ДЖ в организме, информативны,
однако требуют забора крови из вены и достаточно дороги (стоимость однократ-
ного определения СЖ, ОЖСС, СФ составляет более 33 долларов США). Наиболее
важным критерием ДЖ считают снижение концентрации СФ (<30 нг/мл). Однако
ферритин — белок острой фазы воспаления, его концентрация на фоне воспале-
ния или беременности может быть повышена и «замаскирует» имеющийся ДЖ.
Необходимо иметь в виду, что показатель СЖ нестабилен, так как содержание
железа в организме подвержено колебаниям, имеющим суточный ритм, и зависит
от диеты. Насыщение трансферрина железом — расчётный коэффициент, опреде-
ляемый по формуле:
(СЖ/ОЖСС) х 100%.
Трансферрин не может быть насыщен железом более чем на 50%, что обуслов-
лено его биохимической структурой, чаще всего насыщение составляет от 30 до
40%. При падении насыщения трансферрина железом ниже 16% эффективный
эритропоэз невозможен.
Основные причины развития ЖДА у детей и подростков:
• алиментарный ДЖ вследствие несбалансированного питания;
• ДЖ при рождении;
• повышенные потребности организма в железе вследствие бурного роста
ребёнка;
• потери железа, превышающие физиологические.
И.Я. Конь (2001) приводит 3 основных алиментарно-зависимых фактора в раз-
витии ДЖ у детей:
• сниженное поступление железа с пищей;
• сниженное всасывание;
• увеличенные потери.
Рассматривают следующие причины сниженного поступления железа с пищей:
• отсутствие грудного вскармливания;
• использование в питании детей раннего возраста частично адаптированных и
неадаптированных молочных смесей, не обогащённых железом каш;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 345
• позднее введение прикорма;
• сниженное потребление витамина С и др.
К понижению всасывания железа приводит использование в питании боль-
шого количества растительных волокон, избыток белка, кальция, полифенолов.
Увеличенные потери железа возможны при раннем введении в питание ребёнка
цельного молока и кефира, что приводит к появлению диапедезных кровотечений
из желудка и тонкой кишки и потерям Hb путём экскреции с калом.
Для профилактики ДЖ по-прежнему важна работа по повышению распростра-
нённости грудного вскармливания. В грудном молоке содержится железо с самой
высокой биологической доступностью — 50%, что не имеет аналогов.
В рационе человека выделяют гемовые и негемовые продукты питания; неге-
мовые продукты питания преобладают (90%), гемовые составляют около 10%.
Степень усвоения железа из этих видов продуктов питания также различна.
Усвоение железа из риса, кукурузы, сои, бобов, фасоли, шпината, муки составляет
1-7% его содержания в продукте. Усвоение железа из мясных продуктов составля-
ет от 18-20 до 30%.
Многолетнее питание продуктами растительного происхождения — поставщи-
ками трудноусвояемого негемового железа — и отказ от мясных продуктов, бога-
тых легкоусвояемым гемовым железом, может приводить к ЖДА. Это подтверж-
дается осмотром вегетарианцев. «Цивилизованные» вегетарианцы западных стран
обязательно применяют поливитамины, микроэлементы, в том числе и препараты
железа на фоне растительной диеты, что и позволяет им иметь нормальный уро-
вень НЬ.
Анемия беременных обычно вызвана 2 причинами: отрицательным балансом
железа в организме и его недостаточным поступлением. ДЖ в организме беремен-
ной опасен многочисленными рисками для неё самой и для плода, в частности:
• плацентарной недостаточностью;
• внутриутробной гибелью плода;
• выкидышами;
• преждевременными родами;
• низкой массой тела ребёнка при рождении;
• преэклампсией;
• пиелонефритом;
• послеродовыми инфекциями;
• кровоточивостью.
Потребности беременной в железе настолько возрастают, что не могут быть
покрыты с помощью обычной диеты, даже при всасывании железа, возросшем в
несколько раз. Общие затраты железа беременной складываются из:
• дополнительных эритроцитов матери — 450 мг;
• тканей плода, плаценты и пуповины — 360 мг;
• потери крови в процессе родов — 200-250 мг;
• ежесуточной потери через ЖКТ и с потом — 1 мг;
• потери с молоком при кормлении грудью — 1 мг.
Суммарные потери железа составляют более 1000 мг.
Критериями анемии у беременных считают снижение концентрации НЬ менее
110 г/л в I и III триместрах беременности и менее 105 г/л — во II триместре.
Как известно, концентрация НЬ у 30% женщин после родов ниже 100 г/л, а у
10% женщин — ниже 80 г/л, что соответствует анемии средней степени тяжести,
требующей лечения и усугубляющейся в связи с периодом лактации. Причины
развития послеродовой анемии у женщин:
• истощение запасов железа в депо в процессе беременности;
• потеря крови во время родов.
346 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Потеря крови при физиологически протекающих родах составляет 400-500 мл
(200-250 мг железа), а при многоплодной беременности или кесаревом сечении
повышается до 900 мл (450 мг железа). Традиционные методы лечения послеро-
довой анемии:
• переливание эритроцитарной массы в тяжёлых случаях, требующих неотлож-
ного лечения;
• применение препаратов железа для приёма внутрь в случаях нетяжёлой анемии.
Применение внутривенных препаратов железа при лечении послеродовой
анемии оказалось эффективным и быстрым методом лечения. Это чрезвычайно
важно в связи с тем, что женщин рано выписывают из родильного дома и им
предстоит период лактации, требующий дополнительно не менее 1 мг железа в
сутки. Как показали результаты исследований, применение препарата венофер*
[железа (Ш) гидроксид сахарозный комплекс; 3 внутривенных введения по 200 мг
в течение недели] приводит к революционному результату: в группе из 30 женщин
отмечено повышение средней концентрации НЬ с 70,7 до 109,3 г/л. Таким обра-
зом, продемонстрирован переход тяжёлой анемии в лёгкую в рекордно короткие
сроки. Подобное лечение служит альтернативой гемотрансфузиям. В нашей стране
такие же результаты получены группой сотрудников под руководством профессора
Р.И. Шалиной (2003).
Хроническую постгеморрагическую анемию, связанную с длительной потерей
небольшого объёма крови, также относят к ЖДА и лечат по принципам лечения
ЖДА. При лечении хронической постгеморрагической анемии прежде всего необ-
ходимо обнаружить источник кровопотери и устранить его. Для пациентов муж-
ского пола более характерны потери из ЖКТ, вызванные:
• язвенными кровотечениями;
• полипами толстой кишки;
• неспецифическим язвенным колитом;
• ангиоматозом кишечника;
• наличием меккелева дивертикула;
• опухолями желудка и кишечника (у взрослых);
• кровотечениями из геморроидальных образований (у взрослых).
У пациентов женского пола на первом месте стоят кровотечения, связанные
с ювенильными маточными кровотечениями у девушек пубертатного возраста
и длительными и обильными менструациями, отмечаемыми у 12-15% женщин
репродуктивного возраста. Потери НЬ из ЖКТ занимают у женщин второе место.
Доноры, часто сдающие кровь (регулярные доноры), находятся в группе риска
развития ЖДС или уже имеют ЖДА. Преодоление ДЖ у доноров возможно с
помощью:
• перерывов в сдаче крови (не менее 3 мес);
• полноценного питания;
• назначения препаратов железа для приёма внутрь.
Единственный недостаток этих рекомендаций — необходимость их длительного
выполнения. Быстрое преодоление ДЖ у регулярных доноров принципиально воз-
можно с помощью введения внутривенных препаратов железа, например, с помо-
щью зарегистрированного в нашей стране препарата венофер*. Для этого имеются
следующие обоснования:
• венозный доступ при заборе крови обеспечен;
• объём кровопотери известен;
• величину потери железа из организма рассчитывают исходя из объёма сдан-
ной крови (одномоментная эксфузия 500 мл цельной крови приводит к потере
250 мг железа).
При этом увеличивается себестоимость цельной крови и её компонентов, одна-
ко необходимо, прежде всего, учитывать самочувствие донора, снижение качества
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 347
его жизни в период преодоления ЖДА. Вполне возможно, что использование вну-
тривенных препаратов железа позволит донорам чаще сдавать кровь, что важно
при существующем дефиците доноров.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику ЖДА следует проводить с анемией при хрони-
ческих болезнях и анемиями, вызванными дефицитом фолиевой кислоты или вита-
мина В12, то есть внутри группы «дефицитных» анемий. Анемия при хронических
болезнях — самостоятельная нозологическая форма, имеющая код по МКБ-10 —
D63.8. Основные причины развития анемии при хронических болезнях:
• наличие основного хронического заболевания (как правило, известного вра-
чам!);
• инфекции, протекающие хронически (туберкулёз, сепсис, остеомиелит);
• системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, СКВ);
• хронические заболевания печени (гепатиты, цирроз);
• злокачественные новообразования.
Патогенез развития анемии при хронических болезнях окончательно неясен,
однако известны следующие механизмы:
• нарушение метаболизма железа при его достаточном количестве в организме,
при этом затруднено использование железа и реутилизация его из макрофагов;
• гемолиз эритроцитов;
• супрессия эритропоэза ингибиторами (средние молекулы, продукты пере-
кисного окисления липидов, цитокины, ФИО, ИЛ-1, замещение опухолевыми
клетками;
• неадекватная продукция эритропоэтина: повышение его выработки в ответ на
анемию, однако его количество недостаточно для компенсации анемии.
Лабораторные критерии диагностики анемии при хронических болезнях:
• снижение концентрации НЬ (нерезкое);
• снижение количества эритроцитов (нерезкое);
• микроцитарный характер анемии;
• норморегенераторный характер анемии;
• снижение СЖ;
• снижение ОЖСС (!);
• нормальное или повышенное (!) содержание СФ;
• увеличение СОЭ.
ЛЕЧЕНИЕ
Принципы лечения
Препараты железа — основные лекарства для лечения ЖДА, они представлены
многочисленными формами препаратов железа для приёма внутрь (капли, сироп,
таблетки).
В табл. 15-4 представлены современные препараты железа для приёма внутрь,
зарегистрированные и доступные в России. Для расчёта необходимого количества
препарата необходимо знать содержание элементарного железа (Fe2+ или Fe3+) в
данной лекарственной форме препарата (капле, таблетке, драже, флаконе) и объём
упаковки.
Выбор препарата железа — прерогатива врача. Врач выбирает препарат в соот-
ветствии с финансовыми возможностями пациента или его родителей, переноси-
мостью препарата и собственным опытом применения препарата железа.
Вместе с тем каждый врач должен быть информирован об имеющейся в миро-
вой практике тенденции смены солевых препаратов железа, часто демонстри-
рующих низкую комплайентность, на препараты нового поколения — гидроксид
полимальтозный комплекс трёхвалентного железа (Мальтофер*, Феррум-Лек*).
348 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Таблица 15-4. Список некоторых препаратов железа для приёма внутрь
Препарат Состав препарата (в одном драже, таблет- ке, в 1 мл капель или сиропа) Форма выпуска Содержание элементар- ного железа
Железа сульфат (актиферрин*) Сульфат железа 113,85 мг, D.L-серин 129 мг в 1 кап- суле Капсулы, в блистере 10 кап- сул, по 2 и 5 блистеров в упаковке Fe2+: 34,5 мг в капсуле
Железа сульфат (актиферрин*) Сульфат железа 47,2 мг, D.L-серин 35,6 мг, глюкоза и фруктоза 151,8 мг, калия сорбат 1 мг в 1 мл капель Капли для приёма внутрь, 30 мл во флаконе Fe24: 9,48 мг в 1 мл
Железа сульфат (актиферрин*) Сульфат железа 171 мг, D.L-серин 129 мг, глюкоза, фруктоза в 5 мл сиропа Сироп, 100 мл во флаконе Fe2+: 34 мг в 5 мл
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат (мальтофер*) Г идроксид-полимальтозный комплекс Раствор для приёма внутрь, 30 мл во флаконе с капель- ницей Fe34 50 мг в 1 мл раствора (20 капель)
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат + фолиевая кислота (мальтофер Фол*) Г идроксид-полимальтозный комплекс, фолиевая кисло- та 0,35 мг в 1 таблетке Жевательные таблетки, 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в упаковке Fe3*: 100 мг в 1 таблетке
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат (мальтофер*) Г идроксид-полимальтозный комплекс Жевательные таблетки, в бли- стере 10 таблеток, по 3 и 50 блистеров в упаковке Fe34:100 мг в 1 таблетке
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат (мальтофер*) Г идроксид-полимальтозный комплекс Сироп, 150 мл во флаконе Fe3+: 10 мг в 1 мл
Железа сульфат + аскорбиновая кислота (Сорбифер Дурулес*) Сульфат железа 320 мг, аскорбиновая кислота 60 мг Таблетки, покрытые оболоч- кой, по 30 и 50 таблеток во флаконе Fe34: 100 мг в 1 таблетке
Железа сульфат (тардиферон*) Сульфат железа 256,3 мг, мукопротеоза 80 мг, аскор- биновая кислота 30 мг Таблетки, покрытые оболоч- кой, 10 таблеток в блистере, 3 блистера в упаковке Fe24: 80 мг
Тотема* В 10 мл раствора: 50 мг глюконата железа, 1,33 мг глюконата марганца, 0,7 мг глюконата меди, глицерол, глюкоза, сахароза, лимон- ная кислота, цитрат натрия и др. Раствор для приёма внутрь, ампулы по 10 мл, по 20 шт. в упаковке Fe24: 5 мг в 1 мл
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 349
Окончание табл. 15-4
Железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комл*) Фумарат железа 154 мг, фолиевая кислота 0,5 мг Капсулы, 10 капсул в блисте- ре, 3 блистера в упаковке Fe24 50 мг в 1 капсуле
Железа сульфат + аскорбиновая кис- лота (ферроплекс) Сульфат железа 50 мг, аскорбиновая кислота 30 мг Драже, в упаковке 100 шт. Fe24 10 мг в 1 драже
Ферронал® Глюконат железа 300 мг в 1 таблетке Таблетки, покрытые оболоч- кой, в блистере 10 таблеток, 1 блистер в упаковке Fe24 30 мг в таблетке
Хеферол® Фумарат железа 350 мг в 1 капсуле Капсулы, во флаконе 30 шт. Fe24115 мг в капсуле
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат (Феррум Лек‘) Г идроксид-полимальтозный комплекс Жевательные таблетки, 10 таблеток в стрипе, 3 стри- па в упаковке Fe3+100 мг в 1 таблетке
Железа (III) гидрок- сид полимальтозат (Феррум Лек‘) Гидроксид-полимальтозный комплекс Сироп, 100 мл во флаконе Fe34 10 мг в 1 мл
Ферлатум* Протеин сукцинилат желе- за 800 мг в 15 мл Раствор для приёма внутрь, 15 мл во флаконе, 10 флако- нов в упаковке Fe24 40 мг в 15 мл
Поливитамин + минеральные соли (фенюльс*) Сульфат железа 150 мг, аскорбиновая кислота 50 мг, рибофлавин 2 мг, тиамин 2 мг, никотина- мид 15 мг, пиридоксина гидрохлорид 1 мг, пантоте- новая кислота 2,5 мг Капсулы, 10 капсул в блисте- ре, 1 блистер в упаковке Fe2* 45 мг в 1 капсуле
Недостатки применения солевых препаратов железа при лечении больных ЖДА:
• опасность передозировки, вплоть до отравлений, вследствие негибкого дози-
рования, пассивного, неконтролируемого всасывания;
• выраженный металлический вкус и окрашивание эмали зубов и дёсен, иногда
стойкое;
• взаимодействие с пищей и другими препаратами;
• частый отказ пациентов от лечения (30-35% больных, начавших лечение).
Врачи обязаны предупреждать пациентов или их родителей о возможных
отравлениях солевыми препаратами железа. Как показано М.К. Соболевой и
О.В. Кольцовым (2002), проанализировавшими все случаи отравлений лекарства-
ми в Новосибирске за 15 лет, отравления препаратами железа составляют всего
1,6% всех случаев отравлений у детей, но в 41,2% случаев заканчиваются леталь-
ным исходом.
Свойства и преимущества препаратов на основе гидроксид-полимальтозного
комплекса:
• высокая эффективность;
• высокая безопасность: нет риска передозировки, интоксикации и отравления;
350 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
• отсутствие потемнения зубов и дёсен;
• приятный вкус, нравится детям;
• отличная переносимость, определяющая регулярность лечения;
• отсутствие взаимодействия с медикаментами и продуктами питания;
• антиоксидантные свойства;
• существование лекарственных форм для всех возрастных групп (капли, сироп,
жевательные таблетки, разовые ампулы, препарат железа с фолиевой кисло-
той для беременных).
Парентеральные (внутримышечные, внутривенные) препараты железа показа-
ны:
• при тяжёлой форме ЖДА (около 3% больных);
• при непереносимости препаратов железа для приёма внутрь;
• при язвенной болезни или операциях на ЖКТ, даже в анамнезе;
• при необходимости быстрого насыщения организма железом.
Расчёт доз
Дозу препарата рассчитывают конкретному больному с учётом:
• степени анемического состояния (I, II, III степень);
• массы тела больного;
• терапевтического плана лечения ЖДА, используемого в данном лечебном
учреждении.
Правильный расчёт дозы препарата железа — чрезвычайно важный принцип
лечения. Складывается впечатление; что большинство случаев неэффективного
лечения препаратами железа связано с неадекватной (заниженной) дозировкой
препаратов. Расчёт дозы препаратов железа важен в педиатрической практике,
когда врач имеет дело и с новорождёнными детьми, и с подростками, масса тела
которых соответствует массе тела взрослого. Используют терапевтический план
(табл. 15-5), апробированный у детей, подростков и взрослых.
Таблица 15*5. Терапевтический план лечения железодефицитной анемии в зависимости от степени
тяжести
Степень тяжести анемии (концентра- ция НЬ, г/л) Длительность лечения, мес
1 3 4 6
Доза препарата железа, мг/кг в сут
Лёгкая (110-90) 5 3 -
Средняя(90-70) 5-7 3-5 3 -
Тяжёлая (<70) 8 5 3
Длительность курса лечения
Критерием излечения от ЖДА считают преодоление тканевой сидеропении
(а не достижение нормального уровня НЫ), что может быть зафиксировано по
нормализации уровня СФ. Как показал клинический опыт, для этого требуется не
менее 3-6 мес в зависимости от тяжести анемии. Неэффективное лечение препа-
ратами железа и так называемые рецидивы заболевания могут быть связаны с пре-
кращением лечения препаратами железа по достижении нормального уровня НЬ.
Контроль эффективности лечения
Эффективность лечения препаратами железа оценивают по нескольким пока-
зателям:
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 351
• ретикулоцитарной реакции на 7-10-й день от начала лечения препаратами
железа;
• началу повышения концентрации НЬ после 4 нед лечения препаратами железа
(возможно использование критериев ответа на лечение препаратами железа,
рекомендуемых американскими специалистами: повышение концентрации НЬ
на 10 г/л и повышение Ht на 3% по отношению к исходному уровню);
• исчезновению клинических проявлений заболевания через 1-2 мес лечения;
• преодолению тканевой сидеропении, определяемому по уровню СФ, через
3-6 мес от начала лечения (в зависимости от степени тяжести анемии).
Оценка первых 3 показателей особенно важна в случаях, когда врач не имеет
возможности провести наиболее информативные лабораторные исследования,
подтверждающие ДЖ в организме (MCV, МСНС, МСН, RDW, СЖ, ОЖСС, насы-
щение трансферрина железом, СФ).
Заместительную терапию эритроцитарной массой следует проводить по строгим
показаниям. В настоящее время значительно повышены требования к определе-
нию показаний к переливанию компонентов крови у конкретного больного. Врач,
назначающий трансфузию, обязан учесть эффект и возможный вред предстоящей
гемотрансфузии. С гемотрансфузиями связаны риск трансмиссии различных
инфекций (гепатиты, СПИД), образования нерегулярных антител, супрессии соб-
ственного гемопоэза - их следует рассматривать как трансплантацию клеток, так
как клетки получены от аллогенного донора. Принципиально важно информиро-
вание пациента или его родителей (опекунов) о состоянии больного, необходимо-
сти трансфузии и связанном с ней риске. Иногда гемотрансфузии невозможны по
религиозным соображениям (Свидетели Иеговы). Решение о проведении транс-
фузии (например, эритроцитарной массы) может принять врач, находящийся в
данный момент у постели больного, с учётом:
• характера заболевания;
• тяжести анемии;
• угрозы дальнейшего снижения концентрации НЬ;
• переносимости анемии больным;
• стабильности гемодинамических показателей.
Просьба врачей назвать показатели концентрации НЬ, при которых необходи-
мо переливание эритроцитарной массы, — распространённая ошибка, поскольку
такой подход не учитывает вышеуказанных показателей. Мнение об отсутствии
показаний для переливания эритроцитарной массы при ЖДА, как правило, обо-
сновано. Даже тяжёлые ЖДА можно успешно лечить с помощью препаратов желе-
за для приёма внутрь, внутримышечных или внутривенных препаратов железа.
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ И РАННЕГО
ВОЗРАСТА
Представление о том, что снижение концентрации НЬ у беременной не оказы-
вает влияния на развитие плода, ошибочно. ДЖ у плода приводит к необратимым
нарушениям:
• роста массы мозга;
• процесса миелинизации и проведения нервных импульсов через синапсы.
Эти изменения необратимы, их не удаётся корректировать препаратами железа,
назначаемыми в первые месяцы жизни ребёнка. В последующем у ребёнка отмеча-
ют задержку психического и моторного развития, нарушение когнитивных функ-
ций. Американскими исследователями показано, что даже спустя 5 лет после ЖДА,
перенесённой в возрасте 12-23 мес, у ребёнка отмечают задержку умственного и
моторного развития, а также трудности с обучением.
Наиболее интенсивный рост отмечается у детей до года и у подростков в
пубертатном периоде. Педиатрам известно, что в возрасте 3 мес у многих детей
352 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
выявляется сниженный уровень НЬ (105-115 г/л). Это явление также было заре-
гистрировано американскими врачами и послужило основанием для разработки
соответствующих рекомендаций. Для детей в возрасте 3 мес была установлена
нижняя граница нормы концентрации НЬ, соответствующая 95 г/л, поскольку это
транзиторное снижение уровня НЬ выражено у большинства детей в популяции.
Снижение концентрации НЬ у большинства детей в 3 мес связано с переходом эри-
троидных клеток с синтеза фетального Hb (НЬ F) на НЬ А2 представляет «физио-
логическую анемию» и лечения не требует. Концентрацию НЬ следует определять
в 6 мес: в этом возрасте её значения соответствуют норме (110 г/л и более).
Если ребёнок находится на грудном вскармливании и не относится к какой-
либо группе риска (недоношенность, из многоплодной беременности, рождён-
ный с низкой массой тела), продолжается грудное вскармливание и наблюдение
ребёнка. Назначение препаратов железа в профилактических дозах, обычно
составляющих 50% лечебной дозы, показано детям из указанных групп риска
развития ЖДА.
Постоянный контроль содержания НЬ следует осуществлять до 18 мес:
• у детей с низкой массой тела при рождении;
• у недоношенных детей;
• у детей, не получающих молочных смесей, содержащих железо.
С 6-го до 18-го мес уровень НЬ следует контролировать, если ребёнок:
• получает коровье молоко до 12 мес;
• на грудном вскармливании после 6 мес получает недостаточное количество
железа с прикормом;
• болен (хронические воспалительные заболевания, диетические ограничения,
обильная кровопотеря из-за травмы, приём препаратов, нарушающих всасы-
вание железа).
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ У ПОДРОСТКОВ
Подростки, особенно девушки 12-18 лет, нуждаются в скрининге содержа-
ния НЬ. Целесообразно ежегодное определение уровня НЬ у девушек и женщин,
имеющих обильные кровопотери при менструации или иной природы, низкое
потребление железа с пищей, ЖДА в анамнезе. Не относящиеся к этим группам
риска небеременные не нуждаются в частом контроле содержания НЬ и могут
обследоваться раз в 5 лет, если употребляют пищу, богатую железом и усиливаю-
щую его всасывание. Юноши также нуждаются в контроле уровня НЬ, если интен-
сивно занимаются тяжёлыми видами спорта (анемия атлетов). При выявлении
ЖДА проводят её лечение.
Проведение профилактических прививок у детей с ЖДС не противопоказано,
не требует нормализации уровня НЬ, так как количество иммунокомпетентных
клеток достаточно.
Россия может и должна опираться на опыт борьбы с ЖДС, полученный в
других странах. Наиболее чётко меры профилактики ЖДС сформулированы в
национальных «Рекомендациях по профилактике и лечению дефицита железа в
США» (1998): первичная профилактика подразумевает правильное полноценное
питание, вторичная — активное выявление латентного дефицита железа и ЖДА
при диспансеризации, медицинских осмотрах и посещении врача.
Мегалобластные анемии
Мегалобластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся присут-
ствием мегалобластов в костном мозге и макроцитов в периферической крови.
Более чем в 95% случаев мегалобластная анемия развивается в результате дефи-
цита фолатов и витамина В12 или врождённой аномалии их метаболизма.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 353
этиология
Выделяют следующие причины развития мегалобластной анемии.
Дефицит витамина В12:
• алиментарный дефицит (содержание в рационе питания витамина В12 <2 мг/
сут; дефицит витамина В12 у матери, приводящий к сниженному содержанию
витамина В12 в грудном молоке);
• нарушения абсорбции витамина В12:
о недостаточность внутреннего фактора (фактора Кастла):
- пернициозная анемия;
- хирургическое вмешательство на желудке:
- тотальная гастрэктомия;
- частичная гастрэктомия;
- желудочный шунт;
- действие едких веществ;
❖ функциональная аномалия внутреннего фактора;
❖ биологическая конкуренция:
- избыточный рост бактерий в тонкой кишке;
- анастамозы и фистулы;
- слепые петли и карманы;
- стриктуры;
- склеродермия;
- ахлоргидрия;
- гельминты (Diphylobothrium latum)',
❖ нарушения всасывания в подвздошной кишке:
- семейное избирательное нарушение всасывания витамина В12 (синдром
Имерслунд-Г]ресбека);
- лекарственно индуцированное нарушение всасывания витамина В12;
- хронические заболевания поджелудочной железы;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- гемодиализ;
- заболевания, поражающие подвздошную кишку:
- резекция и шунт подвздошной кишки;
- локальный энтерит;
- целиакия;
• нарушения транспорта витамина В12:
❖ наследственный дефицит транскобаламина II;
❖ транзиторный дефицит транскобаламина II;
❖ частичный дефицит транскобаламина I;
• нарушения метаболизма витамина В12:
❖ наследственные:
- дефицит аденозилкобаламина;
- дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut\ mut)\
- комбинированный дефицит метилкобаламина и аденозилкобаламина;
- дефицит метилкобаламина;
❖ приобретённые:
- заболевания печени;
- белковая недостаточность (квашиоркор, маразм);
- лекарственно обусловленные (например, аминосалициловая кислота, кол-
хицин, неомицин, этанол, оральные контрацептивы, метформин).
Дефицит фолатов:
• алиментарный дефицит;
• повышенная потребность:
❖ алкоголизм и цирроз печени;
354 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
о беременность;
о новорождённые;
< заболевания, связанные с повышением клеточной пролиферации;
• врождённое нарушение всасывания фолиевой кислоты;
• лекарственно индуцированное нарушение всасывания фолиевой кислоты;
• обширная резекция кишечника, резекция тощей кишки.
Комбинированный дефицит фолиевой кислоты и витамина В12:
• тропическая спру;
• глютен-зависимая энтеропатия.
Врождённые нарушения синтеза ДНК:
• оротовая ацидурия;
• синдром Леша-Нихана;
• тиамин-зависимая мегалобластная анемия;
• дефицит ферментов, необходимых для метаболизма фолиевой кислоты:
о Ы5-метил-тетрагидрофолат-трансферазы;
о формиминотрансферазы;
❖ дигидрофолат-редуктазы;
• дефицит транскобаламина II;
• аномальный транскобаламин II;
• гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия.
Лекарственно и токсин-индуцированные нарушения синтеза ДНК:
• антагонисты фолатов (метотрексат);
• аналоги пурина (меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин);
• аналоги пиримидина (флуороурацил®, 6-азауридин);
• ингибиторы рибонуклеотид-редуктазы (цитозин арабинозид, гидроксикарба-
мид);
• алкилирующие агенты (циклофосфамид);
• оксид азота;
• мышьяк;
• хлорэтан.
Кроме того, мегалобластная анемия может быть вызвана эритролейкемией.
Дефицит витамина В12
Витамин В12 (кобаламин — СЫ) поступает в организм в основном с продуктами
животного происхождения (такими как мясо, молоко) и усваивается путём абсорб-
ции. Абсорбция витамина В12 — многоэтапный процесс, включающий:
• протеолитическое высвобождение кобаламина из белков;
• присоединение кобаламина к белку желудочного секрета (внутренний фак-
тор — IF, фактор Кастла);
• узнавание комплекса «IF-кобаламин» рецепторами слизистой оболочки под-
вздошной кишки;
• транспорт через илиальные энтероциты в присутствии ионов кальция;
• высвобождение в циркуляцию системы воротной вены в комплексе с транс-
кобаламином II (ТС II) — белком сыворотки крови.
Обычно дефицит витамина В12 у детей раннего возраста вызван его недостаточ-
ным поступлением с пищей в организм матери.
Наиболее частое нарушение абсорбции витамина В12 — пернициозная анемия.
Это хроническое заболевание, развивающееся вследствие нарушения поступления
кобаламина вследствие недостаточности IF в желудочном секрете. Недостаточное
содержание IF в желудочном секрете может быть вызвано врождённым дефи-
цитом этого фактора или приобретёнными причинами, в том числе иммунными
(выработкой аутоантител против IF и париетальных клеток слизистой оболочки
желудка).
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 355
Для высвобождения кобаламина из белкового комплекса, в форме которого соеди-
нение поступает с пищей, необходимы кислая реакция среды и пепсиновая активность
желудочного сока. Именно поэтому пернициозная анемия развивается при некоторых
заболеваниях желудка (атрофическом гастрите, частичной гастрэктомии).
При отсутствии или повреждении IF поступление кобаламина в энтероци-
ты становится невозможным, что приводит к развитию пернициозной анемии.
Недостаточность IF может быть как врождённой, так и приобретённой.
Нарушение метаболизма витамина В12 во многих случаях развивается при недо-
статочном белковом питании (квашиоркор), заболеваниях печени. Некоторые
лекарственные средства влияют на абсорбцию и метаболизм витамина В12.
Дефицит фолиевой кислоты
Дефицит фолиевой кислоты может быть как врождённым, так и приобретён-
ным; последний встречается чаще.
Причины дефицита фолиевой кислоты.
• Неадекватное поступление вследствие:
❖ пристрастий в питании, низкого экономического уровня;
❖ способов приготовления пищи (длительное кипячение приводит к потере
40% фолатов);
❖ вскармливания козьим молоком (1л содержит 6 мкг фолатов);
❖ нарушения питания (квашиоркор, маразм);
❖ специальных диет (при фенилкетонурии, болезни кленового сиропа);
❖ недоношенности;
❖ состояния после трансплантации костного мозга (специальная обработка
пищи).
• Нарушения абсорбции:
❖ врождённая изолированная мальабсорбция фолатов;
приобретённая:
- идиопатическая стеаторея;
- тропическая спру;
- полная или частичная гастрэктомия;
- множественные дивертикулы тонкой кишки;
- резекция тощей кишки;
- воспаление подвздошной кишки;
- болезнь Уиппла;
- лимфома кишечника;
- лекарственные препараты: антибиотики широкого спектра действия, ди-
фенилгидантоин (Дилантин), примидон, барбитураты, контрацептивы
для приёма внутрь, циклосерин, метформин, этанол, пищевые аминокис-
лоты (глицин, метионин);
- состояние после трансплантации костного мозга (тотальное облучение,
лекарственные препараты, поражение кишечника).
• Повышенная потребность:
❖ усиленный рост (недоношенность, беременность);
❖ хронический гемолиз, особенно в сочетании с неэффективным эритропоэзом;
❖ дизэритропоэтические анемии;
❖ злокачественные заболевания (лимфома, лейкоз);
❖ гиперметаболические состояния (например, инфекции, гипертиреоидизм);
❖ обширные поражения кожи (лишаеподобный дерматит, эксфолиативный
дерматит);
❖ цирроз печени;
❖ состояние после трансплантации костного мозга (регенерация костного
мозга и эпителиальных клеток).
356. БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
• Нарушения метаболизма фолиевой кислоты:
❖ врождённые:
- дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы;
- недостаточность глутамат-формиминотрансферазы;
- функциональная недостаточность 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-
метилтрансферазы вследствие патологии СЫЕ и CblG;
- недостаточность дигидрофолат-редуктазы;
- дефицит метил-тетрагидрофолат-циклогидролазы;
- первичная недостаточность 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-
метилтрансферазы;
❖ приобретённые:
- лекарственные препараты: антагонисты фолатов (ингибиторы
дигидрофолат-редуктазы): метотрексат, пириметамин, триметоприм, пен-
тамидин®;
- дефицит витамина В12;
- алкоголизм;
- патология печени.
• Повышенная экскреция:
❖ регулярный диализ;
❖ дефицит витамина В12;
❖ заболевания печени;
❖ заболевания сердца.
Алиментарный дефицит фолатов занимает второе место в мире по распростра-
нённости среди дефицитных состояний (после алиментарного ДЖ) и развивается
в результате недостаточного питания и голодания. Частота заболеваний у женщин
выше, чему мужчин. Запасы фолатов истощаются в течение 3 мес при повышенной
потребности в них (во время беременности, в период лактации). При недоста-
точном содержании фолатов в организме плода его нервная система развивается
неправильно. Именно поэтому до зачатия и во время беременности женщинам
назначают фолиевую кислоту с профилактической целью. Недостаточное посту-
пление фолиевой кислоты в период беременности приводит к преждевременным
родам и рождению детей с низкой массой тела. При рождении клинические про-
явления дефицита фолатов наблюдаются редко. Быстрый рост в первые несколько
недель жизни ребёнка сопровождается повышенной потребностью в фолиевой
кислоте, поэтому в этот период с профилактической целью рекомендуют назна-
чать препарат по 0,05-0,2 мг в сут.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОБАЛАМИНА И ФОЛАТОВ
Начальные проявления (могут наблюдаться в течение нескольких месяцев до
появления развёрнутой клинической картины):
• мегалобластная анемия;
• парестезии;
• болезненность языка или всей ротовой полости;
• красный гладкий («лакированный») язык;
• потеря массы тела (как результат анорексии);
• трудности при ходьбе и выполнении тонких движений руками;
• усталость;
• летаргия.
Развёрнутые клинические проявления:
• нарушения пигментации:
❖ нежно-жёлтая окраска кожи (сочетание бледности с лёгкой иктеричностью);
❖ появление очагов гиперпигментации и витилиго;
❖ обесцвечивание волос;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 357
• фебрильная лихорадка (часто встречается);
• поражения ЖКТ:
о- глоссит;
❖ потеря аппетита (до анорексии), тошнота, рвота;
о - стул кашицей несколько раз в день или диарея, метеоризм;
❖ иногда псевдоопухоль брюшной полости за счёт гипертрофии мышц пило-
рического сфинктера;
о - эпизодические боли в животе различной интенсивности;
• поражения нервной системы в виде периферической нейропатии (за счёт
дегенеративных процессов в задних и латеральных отделах спинного мозга, а
также в периферических нервах):
о- апатия, слабость;
о- раздражительность;
о задержка психомоторного развития и потеря навыков, особенно двигатель-
ных, у детей раннего возраста;
4 наличие непроизвольных движений;
о- мышечная гипотония, отсутствие рефлексов;
о- парестезии конечностей, отсутствие чувствительности;
о- потеря ориентации на фоне нарушения походки;
❖ положительная проба Ромберга;
❖ спастический парез с повышением коленных и голеностопных рефлексов;
❖ появление рефлекса Бабинского.
ДИАГНОСТИКА
При сборе анамнеза пациента обращают внимание на:
• длительный приём антибиотиков и антиконвульсантов;
• тип диеты/питания;
• наличие и длительность диареи;
• хирургические вмешательства на ЖКТ.
Общий анализ крови выявляет:
• анемию;
• повышение эритроцитарных индексов (MCV — может быть до 110-140 фл,
RDW);
• макроцитоз эритроцитов;
• много макроовалоцитов;
• выраженный анизопойкилоцитоз эритроцитов;
• наличие телец Жолли и колец Кебота;
• лейкопению (до 1,5x109/л);
• гиперсегментацию ядер нейтрофилов (5 и более сегментов);
• тромбоцитопению (до 50х109/л).
При исследовании костного мозга обнаруживают признаки мегалобластного
типа кроветворения:
• клетки крупные;
• ядра зернистые, исчерченные;
• цитоплазма клеток более зрелая по сравнению с ядром;
• диссоциация ядра и цитоплазмы сильнее выражена в более зрелых клетках;
• встречаются клетки, содержащие ядра со слабоконденсированным хромати-
ном;
• множественные, иногда патологические митозы;
• остатки ядер, тельца Жолли;
• клетки, содержащие 2 или 3 ядра;
• качественные нарушения эритропоэза;
• огромные (гигантские) метамиелоциты с подковообразными ядрами;
358 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
• гиперсегментацию нейтрофилов;
• многоядерные мегакариоциты.
Результаты анализа мочи выявляют стойкую протеинурию (признак специфи-
ческого нарушения всасывания витамина В12 в подвздошной кишке).
Определяют:
• уровень витамина В12 в сыворотке крови: нормальные значения — 200-
300 пг/мл;
• уровень фолатов в сыворотке крови: нормальное значение — более 5-6 нг/мл
(низкое — менее 3 нг/мл, пограничное — 3-5 нг/мл);
• уровень фолатов в эритроцитах: нормальное значение — 74-640 нг/мл;
• уровень экскреции оротовой кислоты для диагностики оротурии.
Деоксиуридиновый тест проводят для дифференциации между дефицитом вита-
мина В12 и фолиевой кислоты.
Тест Шиллинга проводят для определения активности IF и абсорбции витами-
на ВJ2 в кишечнике.
Тест Шиллинга с использованием коммерческого IF проводят в случае нарушен-
ного простого теста Шиллинга для дифференциации между патологией IF и спец-
ифическим нарушением всасывания витамина В,2 в подвздошной кишке (синдром
Имерслунд-Гресбека) или дефицитом транскооаламина II. В случае наслоения
бактериальной инфекции тест следует повторить после курса антибактериальной
терапии (после лечения тетрациклином тест обычно приходит в норму).
Проводят исследование желудочной кислотности (исходной и после стимуля-
ции гистамином), содержания IF в желудочном соке (в том числе после добавления
соляной кислоты для выявления в желудочном соке антител к IF), биопсию слизи-
стой оболочки желудка.
Определяют антитела к IF и париетальным клеткам в сыворотке крови.
Кроме того, определяют уровень голотранскобаламина II в сыворотке крови:
при дефиците витамина В12 концентрация голотранскобаламина II (кобаламина,
связанного с транскобаламином II) существенно ниже нормальных значений, что
предшествует снижению уровня общего кобаламина сыворотки крови.
В сыворотке крови и в моче определяют концентрацию метилмалоновой кисло-
ты и гомоцистеина: при дефиците фолатов содержание метилмалоновой кислоты
в пределах нормы, гомоцистеина — повышено.
Для диагностики врождённой метилмалоновой ацидурии возможно определе-
ние метилмалоната в амниотической жидкости или в моче беременной.
Проводят тесты на мальабсорбцию.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение дефицита витамина В72
Профилактику проводят в случае гастрэкомии и резекции подвздошной
кишки.
Начальная суточная доза витамина В12 составляет 0,25-1,0 мг (250-1000 мкг) в
течение 7-14 дней. В качестве альтернативной схемы (при способности организма
надолго запасать витамин) используют внутримышечное введение препарата в
дозе 2-10 мг (2000-10 000 мкг) ежемесячно. В большинстве случаев терапию про-
водят пожизненно.
При дефиците транскобаламина II терапевтический ответ достигается вве-
дением высоких доз витамина В]2, содержание кобаламина в сыворотке крови
необходимо поддерживать на достаточно высоком уровне. Адекватный контроль
заболевания обеспечивается введением внутримышечно 10 мг (10 000 мкг) вита-
мина В12 2-3 раза в нед.
При метилмалоновой ацидурии и нарушении синтеза коферментов кобаламина
витамин В12 назначают в дозе 0,01-0,02 мг (10-20 мкг) в сут, однако для некого-
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 359
рых больных эта доза недостаточна. Возможно введение препарата путём кордо-
центеза.
При В12-дефицитной мегалобластной анемии отмечается повышение количе-
ства ретикулоцитов на 3-4-й день лечения, максимально — на 6-8-й день, к 20-му
дню лечения количество ретикулоцитов нормализуется. Содержание ретикулоци-
тов обратно пропорционально степени выраженности анемии. В костном мозге
мегалоцитоз начинает исчезать через 6 ч после введения витамина В12 и через 72 ч
после начала лечения полностью отсутствует. Снижение выраженности невроло-
гических симптомов отмечают через 48 ч, отставание в психомоторном развитии
прекращается через несколько месяцев. Часто у больных отмечают остаточные
неврологические изменения.
Необходимо помнить, что назначение фолиевой кислоты больным с мегало-
бластной анемией вследствие дефицита витамина В12 приводит к обратному раз-
витию только гематологической симптоматики, а неврологическая в большинстве
случаев прогрессирует или остаётся неизменной, поэтому её применение противо-
показано.
Профилактика дефицита фолиевой кислоты
Профилактика дефицита фолиевой кислоты состоит в коррекции питания
(устранении симптомов мальабсорбции и причин алиментарного дефицита
фолатов). Назначают приём препаратов фолиевой кислоты коротким курсом.
Пожизненно фолиевую кислоту в дозе 1-2 мг в сут назначают:
• при хроническом гемолизе (например, талассемии):
• при неэффективности аглиадиновой диеты;
• при синдроме мальабсорбции.
Лечение дефицита фолиевой кислоты
Оптимальный результат лечения достигается при назначении фолиевой кисло-
ты в дозе 100-200 мкг в сут. Одна таблетка содержит 0,3-1,0 мг фолиевой кислоты,
раствор для инъекций — 1 мг/мл. Длительность терапии составляет несколько
месяцев, пока не сформируется новая популяция эритроцитов.
При терапии наследственной недостаточности дигидрофолат-редуктазы лече-
ние проводят не фолиевой кислотой, а N-5-формилтетрагидрофолиевой кисло-
той.
Обратное развитие симптомов дефицита фолиевой кислоты происходит доволь-
но быстро. В течение 24-48 ч после приёма препарата снижается уровень СЖ
(обычно до низких значений); уровень ретикулоцитов повышается к 2-4-му дню
лечения, достигая пика на 4-7-е сут. Одновременно с повышением числа ретику-
лоцитов увеличивается содержание лейкоцитов и тромбоцитов. Мегалобластные
изменения в костном мозге исчезают в течение 24-48 ч от начала терапии, однако
крупные миелоциты и метамиелоциты могут сохраняться в течение нескольких
месяцев. Улучшение аппетита и общего состояния больного отмечают через
1-2 дня. Уровень НЬ нормализуется на 2-6-й нед лечения.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Пгавный признак гемолитической анемии — уменьшение продолжительности
жизни эритроцитов (<120 дней). Разрушение эритроцитов может быть обуслов-
лено как внутриклеточными (патологией мембраны, ферментов, гемоглоби-
на), так и внеклеточными причинами. Алгоритм диагностики гемолитической
анемии включает оценку совокупности клинических проявлений заболевания,
характерных лабораторных изменений, выявление причины возникновения
гемолиза.
360 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ
ВСЛЕДСТВИЕ АНОМАЛИИ ЭРИТРОЦИТОВ
Дефекты мембраны эритроцитов (мембранопатии):
• первичные мембранопатии со специфическими морфологическими наруше-
ниями (изменениями белкового состава мембраны):
< наследственный сфероцитоз;
наследственный овалоцитоз;
< наследственный стоматоцитоз:
- со сниженной осмотической резистентностью эритроцитов;
- с повышенной осмотической резистентностью эритроцитов;
- с нормальной осмотической резистентностью эритроцитов;
- с RhO;
❖ врождённая гемолитическая анемия с дегидратацией эритроцитов (повы-
шено содержание Na+, понижено содержание К+, повышена осмотическая
резистентность эритроцитов);
• изменение фосфолипидного состава мембраны;
• наследственная недостаточность АТФазы;
• вторичные дефекты мембран эритроцитов — абеталипопротеинемия.
Дефекты ферментов эритроцитов (ферментопатии):
• нарушения анаэробного гликолиза — дефицит:
< пируваткиназы;
< гексокиназы;
❖ глюкозофосфат-изомеразы;
< фосфофруктокиназы;
< альдолазы;
❖ триозофосфат-изомеразы;
< фосфоглицераткиназы;
• нарушения пентозофосфатного шунта:
❖ дефицит Г-6-ФД;
❖ дефицит 6-фосфоглюконатдегидрогеназы;
< дефекты синтеза глутатиона;
- дефицит глутатионредуктазы;
- дефицит глутатионпероксидазы;
- дефицит глутатион-5-трансферазы;
• нарушения метаболизма нуклеотидов:
< дефицит пиримидин-5’-нуклеотидазы;
❖ дефицит аденилаткиназы;
Ф избыток аденозин-деаминазы.
Нарушения синтеза гемоглобина:
• нарушения синтеза гема:
❖ врождённая сидеробластная анемия;
❖ врождённая эритропоэтическая порфирия;
• нарушения синтеза глобина:
❖ качественные гемоглобинопатии (аномальные гемоглобины);
❖ количественные гемоглобинопатии (талассемии).
Врождённые дизэритропоэтические анемии:
• тип I;
• тип П;
• тип III;
• тип IV.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 361
ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ гемолитической анемии,
НЕ СВЯЗАННЫЕ С АНОМАЛИЯМИ ЭРИТРОЦИТОВ
Иммунные причины развития гемолитической анемии:
• изоиммунные:
❖ гемолитическая болезнь новорождённых;
❖ трансфузия несовместимой крови;
• аутоиммунные — IgG; комплемент; смешанные — IgG + комплемент:
❖ идиопатические:
- с тепловыми антителами;
- с холодовыми антителами;
- с антителами Доната-Ландштейнера;
❖ вторичные:
- при инфекционных заболеваниях, вызванных вирусами (Эпстайна-Барр,
цитомегаловирусом, гепатита, простого герпеса, кори, краснухи, гриппа
типа А, коксаки типа В, ВИЧ) или бактериями (стрептококками, брюш-
ным тифом, Escherichia cdli (септицемией), Mycoplasma pneumonia)',
- при приёме лекарственных препаратов и действии химических агентов
(хинина, хинидина, фенацитина, о-аминосалициловой кислоты, цефало-
тина, препаратов пенициллина, тетрациклина, рифампицина, сульфани-
ламидов, хлорпромазина, пирамидона®, дипирона, инсулина свинца);
- при гематологических заболеваниях (лейкозах, лимфомах, лимфопроли-
феративном синдроме, ИТП — синдроме Эванса, пароксизмальной холо-
довой гемоглобинурии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии);
- при иммунных заболеваниях (СКВ, узелковом периартериите, склеродер-
мии, дерматомиозите, ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном
колите, агаммаглобулинемии, синдроме Вискотта-Олдрича, дисгаммагло-
булинемии, недостаточности IgA, аутоиммунном тиреоидите, гепатите, ау-
тоиммунной гемолитической анемии с положительной пробой Кумбса);
- при опухолях (тератоме яичников, дермоидных опухолях, тимоме, карциноме).
Неиммунные причины развития гемолитической анемии:
• идиопатические;
• вторичные:
❖ инфекции:
- вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит);
- бактериальные (стрептококковые, септицемия Е. coli, Clostridium perfrin-
gens, Bartonella bacilliformisy,
- паразитарные (малярия, гистоплазмоз);
> лекарственные препараты и химические агенты:
- фенилгидрозин;
- витамин К;
- нитробензин;
- сульфоны;
- фенацетин®;
- ацетила мид;
- свинец;
❖ гематологические заболевания:
- лейкоз;
- АА;
- мегалобластная анемия;
- пикноцитоз;
❖ микроангиопатическая гемолитическая анемия:
- ТТП;
- гемолитикоуремический синдром;
362 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
- хроническая рецидивирующая шистоцитарная гемолитическая анемия;
- ожоги;
- маршевая гемоглобинурия;
- искусственные клапаны сердца;
о другие:
- болезнь Вильсона-Коновалова;
- эритропоэтическая пурпура;
- остеопороз;
- гиперспленизм.
Клинические признаки, свидетельствующие о наличии гемолиза:
• бледность кожных покровов и слизистых оболочек;
• желтушность кожных покровов и слизистых оболочек;
• тёмная моча (возможна связь с приёмом медикаментов или контактом с
химическими агентами);
• увеличение печени и/или селезёнки.
При сборе данных анамнеза учитывают:
• этническую принадлежность (выявление Hb S у лиц негроидной расы,
дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у лиц еврейской националь-
ности, талассемии у жителей Средиземноморья, Средней Азии, Республик
Кавказа);
• возраст [выявление у новорождённых детей с положительным резус-фактором,
рождённых от матерей с отрицательным резус-фактором; у детей с группой
крови А(П) или В(Ш), рождённых от матерей с группой крови 0(1)];
• наличие желчнокаменной болезни у больного и/или его родителей;
• персистирующую анемию с повышенным количеством ретикулоцитов;
• хронические трофические язвы голеней.
Лабораторные показатели характеризуют повышенное разрушение эритроци-
тов с усилением катаболизма НЬ и усиление эритропоэза.
Лабораторные тесты, применяемые для выявления гемолиза
Об усилении катаболизма гемоглобина свидетельствуют:
• уровень билирубина сыворотки крови (общий и непрямой);
• уровень уробилирубина в моче;
• уровень уробилирубина в кале;
• уровень гаптоглобина в плазме крови;
• концентрация свободного НЬ в плазме крови;
• уровень метгемальбумина в плазме крови;
• уровень метгемоглобина в плазме крови;
• содержание гемосидерина в моче;
• содержание НЬ в моче;
• содержание дипирролов в моче;
• морфология эритроцитов периферической крови;
• исследование продолжительности жизни эритроцитов (51Сг, дифлуорофос-
фат - 32DFP).
Об усилении эритропоэза свидетельствуют:
• число ретикулоцитов в периферической крови;
• наличие и число нормобластов в периферической крови;
• исследование костного мозга (гиперплазия эритроидного ростка);
• рентгенография плоских костей («волосковые» изменения).
Скорость катаболизма НЬ зависит от типа гемолиза (внутриклеточного или вну-
трисосудистого). При внутриклеточном гемолизе выявляется повышение уровня
билирубина за счёт непрямой фракции, количества уробилина в кале и моче. При
внутрисосудистом гемолизе отмечаются:
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 363
• повышение уровня свободного НЬ плазмы кровИ;
• гемоглобинурия;
• гемосидеринурия;
• понижение уровня гаптоглобина в плазме крови вплоть до его полного отсут-
ствия;
• повышение уровня метгемальбумина (соединение свободного гема с альбуми-
ном) и метгемоглобина плазмы крови.
Причины острой гемоглобинурии:
• трансфузия несовместимой крови;
• действие медикаментов и химических агентов;
• инфекции (Clostridiumperfringens, Bartonella baciUformis, малярийный плазмодий);
• ожоги;
• механические причины (искусственный клапан сердца).
Гемолиз часто вызывают:
• лекарственные средства:
❖ фенилгвдразин;
❖ сульфоны;
фенацетин0;
о ацетиламид в больших дозах;
• химические агенты:
❖ нитробензин;
❖ свинец;
❖ случайная инфузия воды;
• токсины:
❖ укусы змей;
❖ укусы пауков.
Редко вызывают гемолиз:
• при дефиците Г-6-ФД или аномального нестабгшыюго НЬ:
сульфаниламиды;
о нитрофураны;
❖ противомалярийные препараты;
❖ антипиретики;
❖ витамин К;
❖ употребление в пищу плодов растений семейства бобовых (фавизм);
❖ нафталин;
• при повышенной чувствительности:
❖ хинин;
❖ хинидин;
❖ парааминосалициловая кислота;
❖ фенацитин0
Причины хронической гемоглобинурии:
• пароксизмальная холодовая гемоглобинурия;
• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
• маршевая гемоглобинурия;
• гемолиз с холодовыми агглютининами.
Эритропоэз усиливается в ответ на снижение уровня НЬ, этот процесс характе-
ризуется:
• ретикулоцитозом и появлением нормобластов периферической крови;
• расширением эритроидного ростка костного моЗГа;
• экспансией кроветворного костного мозга (деформацией плоских костей скелета);
• укорочением продолжительности жизни эритроцитов (при использовании
изотопа 51Сг);
• специфической морфологией эритроцитов.
364 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Для уточнения причины гемолиза необходимо проведение дополнительного
обследования.
Необходимые лабораторные исследования для выявления причины гемолиза:
• вызванного внутренними причинами (аномалиями эритроцитов):
мембранопатиями:
- морфология и морфометрия эритроцитов;
- осмотическая резистентность эритроцитов по Идельсону (с инкубацией и
без неё);
- пробы на аутогемолиз;
- электрофорез мембранных белков;
- электрофорез мембранных липидов;
- сканирующая электронная микроскопия;
❖ гемоглобинопатиями:
- морфология эритроцитов;
- проба на серповидность;
- электрофорез НЬ;
- тест на стабильность гемоглобина;
- сродство НЬ к кислороду;
- биосинтез цепей глобина;
- количество фетального НЬ;
- окраска на тельца Гейнца;
❖ ферментопатиями:
- качественные тесты на дефицит ферментов;
- тест на аутогемолиз;
- количественное определение активности ферментов;
• вызванного внешними причинами:
проба Кумбса прямая и непрямая;
❖ тест Хема;
❖ тест Доната-Ландштейнера.
Мембранопатии
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ
Чаще встречается у жителей Северной Европы, где распространённость заболе-
вания составляет 1 на 5000 населения.
Аутосомно-доминантный тип наследования встречается примерно в 75% слу-
чаев заболевания. У членов семьи пациента тяжесть анемии и степень сфероци-
тоза может варьировать. В 25% случаев семейный анамнез отсутствует. У части
пациентов изменения лабораторных показателей минимальны, что предполагает
аутосомно-рецессивный тип наследования, остальные случаи — результат спон-
танных мутаций.
Первичный дефект при наследственном сфероцитозе — нестабильность мем-
браны эритроцитов вследствие нарушения функции или недостаточности скелет-
ного белка эритроцитов. Наиболее характерен дефект спектрина и/или анкирина,
однако может быть и дефицит других скелетных белков: белка полосы 3, белка
полосы 4.2. Обычно (75-90%) встречается дефицит спектрина. Тяжесть заболе-
вания, а также степень сфероцитоза (по оценке осмотической резистентности и
морфометрии эритроцитов) зависят от степени дефицита спектрина. У гомози-
готных пациентов с уровнем спектрина, составляющим до 30-50% нормального,
развивается выраженная гемолитическая анемия, часто трансфузионно зависимая.
Недостаточность анкирина наблюдается примерно у 50% детей, родители которых
здоровы. Риск развития заболевания у других детей составляет менее 5%.
Вследствие дефицита скелетного белка развиваются следующие нарушения:
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 365
• потеря мембраной липидов:
• уменьшение соотношения площади поверхности клетки к её объему (потеря
поверхности);
• изменение формы эритроцитов (сфероцитоз):
• ускорение поступления натрия в клетку и его выхода из клетки, что вызывает
дегидратацию клетки;
• быстрая утилизация АТФ с усилением процесса гликолиза;
• разрушение незрелых форм эритроцитов;
• секвестрация эритроцитов в системе фагоцитирующих макрофагов селезёнки.
Изменения гематологических показателей:
• анемия различной степени тяжести, при апластическом кризе — до
20-30 г/л;
• ретикулоцитоз;
• некоторое снижение MCV;
• повышение МСНС и RDW.
При морфологической оценке эритроцитов периферической крови выявляют
микросфероцитоз различной степени выраженности, отмечают повышенную
плотность клеток, полихромазию. Содержание микросфероцитов — главный мар-
кёр тяжести заболевания. Повышенная плотность клеток чаще наблюдается при
серповидноклеточных состояниях. В случае наследственного сфероцитоза такие
клетки отражают не степень тяжести заболевания, а черты фенотипа. Средний
диаметр эритроцитов снижен (<7,5 мкм), индекс сфероцитоза снижен (<3,5),
индекс овалоцитоза не изменён (0,78-1,0).
Снижение осмотической резистентности эритроцитов — лизирование эритроци-
тов в более высоких концентрациях раствора натрия хлорида по сравнению с нор-
мальными клетками — как до, так и после инкубации (24 ч при 37 °C). Увеличение
МСНС или плотности эритроцитов при нормальной осмотической резистентности
эритроцитов свидетельствует о наследственном сфероцитозе.
Наблюдается повышение аутогемолиза через 24 и 48 ч, корригируемое добав-
лением глюкозы.
Уменьшается продолжительность жизни 51Сг-меченых эритроцитов, характерна
их повышенная секвестрация в селезёнке.
В костном мозге обнаруживаются нормобластическая гиперплазия эритроидно-
го ростка, повышение уровня железа.
Изменения в биохимическом анализе крови:
• повышение общего билирубина за счёт непрямой фракции;
• при обтурационной желтухе вследствие желчнокаменной болезни, ослож-
нившей наследственный сфероцитоз, возможно повышение прямой фракции
билирубина.
Клиническая картина заболевания
Наблюдаются анемия и желтуха, их тяжесть зависит от степени гемолиза, рети-
кулоцитоза и способности печени конъюгировать и экскретировать непрямой
билирубин. Характерна спленомегалия.
Диагностику заболевания осуществляют по клинической картине, данным
семейного анамнеза и перечисленным выше специфическим гематологическим
показателям.
Осложнения
Гемолитический криз — резкое усиление процессов гемолиза, нередко на фоне
инфекции.
Эритробластопенический (апластический) криз — арест созревания клеток
эритроидного ряда — часто связан с мегалобластными изменениями. Обычно про-
366 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
воцируется парвовирусной инфекцией В19, так как парвовирус В19 поражает раз-
вивающиеся нормобласты, вызывая транзиторное прекращение их продукции.
Дефицит фолатов за счёт ускоренного оборота эритроцитов может привести к
развитию ярко выраженной мегалобластной анемии.
Желчнокаменная болезнь встречается примерно у половины нелеченых боль-
ных, с возрастом вероятность её развития повышается.
Вторичная перегрузка железом встречается редко.
Лечение
Назначают фолиевую кислоту по 1 мг в сут в период гемолиза.
При тяжёлом гемолитическом или апластическом кризе (НЬ <60 г/л) проводят
заместительную терапию эритроцитарной массой, очищенной от лейкоцитов.
Спленэктомию применяют в плановом порядке. Перед проведением оператив-
ного лечения необходимо вакцинировать больного против менингококковой и
пневмококковой инфекции, а также гемофильной инфекции типа В.
При желчнокаменной болезни применяют холецистэктомию.
Диспансерное наблюдение
Рекомендуют осмотр гематолога, общий анализ крови с подсчётом ретикулоци-
тов (раз в месяц при среднетяжёлой и тяжёлой формах, раз в квартал — при лёгкой
и минимальной формах).
Биохимический анализ крови (определение содержания общего и непрямого
билирубина, активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, ЛДГ, концентрации СЖ,
ОЖСС, насыщение трансферрина железом, СФ) проводят раз в квартал при сред-
нетяжёлой и тяжёлой формах, раз в 6 мес — при лёгкой и минимальной формах.
УЗИ органов брюшной полости рекомендуют раз в 6-12 мес.
Ферментопатии эритроцитов
Различают 2 основных биохимических пути энергетического обмена в эри-
троцитах: гликолитический путь Эмбдена-Мейергофа (анаэробный) и пентозо-
фосфатный гликолиз. При дефектах любого из ферментов, участвующих в этих
процессах, развивается гемолиз.
ДЕФИЦИТ ПИРУВАТКИНАЗЫ
Пируваткиназа — один из основных ферментов гликолитического пути.
Пируваткиназа катализирует превращение фосфоэнолпирувата в пируват и, таким
образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ (аденозинтрифос-
фата). Фермент аллостерически активируется фруктозо-1,6-дифосфатом (Ф-1,6-ДФ)
и ингибируется образующейся АТФ. При дефиците пируваткиназы в эритроцитах
накапливается 2,3-дифосфоглицерат и другие продукты гликолиза. Концентрация
АТФ, пирувата и лактата в эритроцитах снижена. Парадоксально то, что концентра-
ция аденозинмонофосфата (АМФ) и АДФ в эритроцитах также снижена в основном
за счёт зависимости АТФ от фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и других фермен-
тов, вовлечённых в синтез адениновых нуклеотидов. Дефицит АТФ также влияет
на синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Поскольку уровень гликолиза
ограничен доступностью (количеством) НАД, недостаточный синтез НАД способ-
ствует дальнейшему уменьшению образования АТФ и провоцирует гемолиз эритро-
цитов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гематологические показатели
В общем анализе крови обнаруживают признаки гемолитической несфероци-
тарной анемии:
• концентрацию НЬ — 60-120 г/л;
• гематокрит — 17-37%;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 367
• нормохромию:
• нормоцитоз (у детей до года и при высоком ретикулоцитозе возможен макро-
цитоз);
• ретикулоциты 2,5-15%, после спленэктомии — до 70%;
• морфологические признаки:
❖ полихромазию эритроцитов;
❖ анизоцитоз;
❖ пойкилоцитоз;
❖ возможно наличие нормобластов.
Осмотическая резистентность эритроцитов до инкубации не изменена, после
инкубации снижена, корригируется добавлением АТФ.
Аутогемолиз значительно повышен, корригируется добавлением АТФ, но не
глюкозы.
Активность пируваткиназы эритроцитов снижена до 5-20% нормальной, содер-
жание 2,3-дифосфоглицерата и других промежуточных метаболитов гликолиза
повышено в 2-3 раза; за счёт повышения содержания 2,3-дифосфоглицерата кри-
вая диссоциации кислорода сдвинута вправо (снижено сродство НЬ к кислороду).
Скрининговый тест базируется на флюоресценции НАДН в ультрафиолетовом
свете: к тестируемой крови добавляют фосфоэнолпируват, НАДН и лактатдеги-
дрогеназу, наносят на фильтровальную бумагу и исследуют в ультрафиолетовом
свете. При дефиците пируваткиназы пирувата не образуется, и НАДН не использу-
ется, вследствие этого флюоресценция сохраняется в течение 45-60 мин. В норме
флюоресценция исчезает через 15 мин.
Клиническая картина
Тяжесть состояния варьирует, может отмечаться анемия тяжёлой степени, не
индуцированная приёмом лекарственных средств. Желтуха обычно развивается
с рождения. Почти всегда присутствует спленомегалия. С возрастом развивают-
ся желчнокаменная болезнь, вторичная перегрузка железом и изменение костей
скелета (вследствие частых трансфузий эритроцитарной массы). Апластические
кризы провоцируются парвовирусной В19-инфекцией.
Лечение
Фолиевая кислота по 0,001 г/сут ежедневно.
Заместительная терапия эритроцитарной массой для поддержания уров-
ня НЬ более 70 г/л.
Спленэктомию применяют только при повышении потребности в трансфузиях
эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при Ht эритроцитарной массы
75%), спленомегалии, сопровождающейся болями в левом подреберье и/или угро-
зой разрыва селезёнки, а также при явлениях гиперспленизма. Перед проведением
оперативного лечения необходимо вакцинировать пациента против менингокок-
ковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В.
Нежелательно использовать салицилаты, так как в условиях дефицита пируват-
киназы салицилаты провоцируют нарушение окислительного фосфорилирования
в митохондриях.
ДЕФИЦИТ ГЛЮК030-6-Ф0СФАТДЕГИДР0ГЕНАЗЫ
Г-6-ФД — первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функ-
ция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходи-
мого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму.
Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кис-
лорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.
Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и
приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и вариан-
368 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
та Г-6-ФД. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-
ФД. Дефицит Г-6-ФД сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные
мужского пола всегда гемизиготны, женского — гомозиготны.
Клиническая картина
Тяжесть состояния варьирует, может развиваться анемия тяжёлой степени, не
индуцированная лекарственными препаратами и/или химическими агентами.
Желтуха обычно развивается с рождения. Почти всегда присутствует спленоме-
галия. В отдалённые сроки часто образуются камни в жёлчном пузыре, развивает-
ся вторичная перегрузка железом, характерны изменения костей.
Наблюдаются апластические кризы, провоцируемые парвовирусной инфекци-
ей В19.
Лечение
Необходимо исключить приём лекарственных препаратов, провоцирующих
гемолиз. Рекомендуют приём фолиевой кислоты.
При снижении концентрации НЬ менее 60 г/л проводят заместительную тера-
пию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчёт объёма эритроцитар-
ной массы представлены ниже).
Спленэктомию применяют только при развитии вторичного гиперспленизма,
так как операция не приводит к прекращению гемолиза.
Гемоглобинопатии
Гемоглобинопатии — наследственное качественное (аномальные гемоглобины)
или количественное (талассемии) нарушение синтеза глобиновых цепей.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ (ТАЛАССЕМИИ)
В зависимости от дефицита той или иной глобиновой цепи, выделяют р- и
а-талассемии.
р-Талассемия
р-Талассемия (р-тал) — гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся
уменьшением или отсутствием синтеза р-глобиновых цепей. В зависимости от
тяжести состояния выделяют 3 формы р-тал: большую, промежуточную и малую.
Тяжесть клинических проявлений прямо пропорциональна степени дисбаланса
глобиновых цепей. В зависимости от степени снижения синтеза р-глобиновых
цепей выделяют:
• р°-талассемию (Р°-тал), при которой синтез р-глобиновых цепей полностью
отсутствует;
• р+-талассемию (Р+-тал), при которой синтез р-глобиновых цепей сохранён.
Малая форма р-талассемии
У гетерозиготных пациентов болезнь, как правило, протекает бессимптомно,
уровень НЬ соответствует нижней границе нормы или слегка снижен. Индексы
MCV и МСН снижены до типичного уровня в 60-70 фл (норма — 85-92 фл) и
20-25 пг (норма — 27-32 пг) соответственно. Гематологические характеристики
также включают:
• микроцитоз;
• гипохромию;
• анизопойкилоцитоз с мишеневидностью и базофильной пунктацией эритро-
цитов периферической крови;
• незначительное расширение эритроидного ростка в костном мозге.
Увеличение селезёнки развивается редко и обычно выражено незначительно.
Диагностическими тестами считают электрофорез НЬ и подсчёт уровня НЬ А2,
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 369
как правило, вдвое превышающего норму (норма соответствует 2,0-3,5%).
Уровень Hb F в половине случаев слегка повышен — не превышает 5%. Биосинтез
in vitro цепей глобина выявляет дефицит p-цепей: соотношение а/p составляет
1,5-2,0 (норма — 0,9-1,1). Изредка значения концентрации Hb F, НЬ А2, индексов
MCV и МСН у гетерозиготных пациентов могут быть нормальными.
Большая форма (^-талассемии
Типичные клинико-гематологические черты заболевания появляются на 6-м
месяце жизни, после переключения на взрослый тип глобинового синтеза, и про-
являются в виде тяжёлой гипохромной микроцитарной гемолитической анемии,
требующей регулярных гемотрансфузий для поддержания адекватного уровня НЬ.
У детей, не получающих заместительной терапии, тяжёлая анемия приводит к
высокой ранней смертности в возрасте 3-4 лет при р°-тал или в возрасте 8-12 лет
при р -тал. К клиническим проявлениям также относят:
• прогрессирующее увеличение печени и селезёнки;
• типичные изменения плоских костей вследствие экспансии костного мозга;
• патологические переломы трубчатых костей.
Вторичный гиперспленизм, приводящий к тромбоцитопении, лейкопении и
ускоренному разрушению перелитых эритроцитов, ещё больше осложняет кли-
ническую картину. Задержка роста и полового развития начинает обращать на
себя внимание к 10 годам. Течение заболевания у неадекватно леченных больных
осложняется перегрузкой железа в результате трансфузий и повышением всасыва-
емости железа в кишечнике. Гематологически большая форма р-тал, в дополнение
к глубокой анемии, характеризуется типичными изменениями морфологии эри-
троцитов в виде гипохромии, микроцитоза, анизопойкилоцитоза, полихромазии,
фрагментации, базофильной пунктации; в периферической крови присутствует
множество нормобластов. Вследствие массивной деструкции эритроидных пред-
шественников в костном мозге, уровень ретикулоцитов обычно невысок. Костный
мозг гиперклеточный, с выраженной гиперплазией эритроидного ростка с бедно
гемоглобинизированными нормобластами.
При отсутствии заместительной терапии средний уровень НЬ составляет
50-60 г/л у пациентов, гомозиготных по р°-тал, и 70 г/л (несколько выше) - у
пациентов, гомозиготных по Р+-тал. Уровень НЬ А2 варьирует в значительных
пределах, Hb F всегда повышен и может составлять до 80% общего уровня НЬ.
Вследствие повышенной продукции и селективной выживаемости F-клеток, Hb F
в эритроцитах обычно распределён гетерогенно.
Больные большой формой р-тал нуждаются в заместительной терапии эритро-
цитарной массой уже с раннего возраста. Адекватный трансфузионный режим обе-
спечивает им нормальный уровень жизни, блокирует гиперактивность костного
мозга, предотвращает развитие деформаций плоских костей и раннего проявления
гиперспленизма.
(/-Талассемия
а-Талассемия (а-тал) — гемолитическая анемия, вызванная дефицитом син-
теза а-глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких
а-глобиновых генов. Снижение синтеза a-цепей приводит к накоплению свобод-
ных у- и p-цепей и формированию из них тетрамеров-у4 (Hb Bart’s) и нестабильно-
го Р4 (Hb Н) с последующим ускорением разрушения эритроцитов. Обладая очень
высоким сродством к кислороду, эти тетрамеры не могут выполнять функцию
переноса кислорода. Таким образом, клиническая картина тяжёлой а-тал харак-
теризуется комбинацией гипохромной анемии, гемолиза и дефектного транспорта
кислорода вследствие различных количеств физиологически неэффективного НЬ
в эритроцитах. В результате степень тканевой гипоксии значительно превышает
ожидаемую при соответствующей степени анемии.
370 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Выделяют 4 группы клинических синдромов а-тал:
• немое носительство;
• а-тал с минимальными изменениями;
• гемоглобинопатию Н;
• а-талассемическую водянку плода.
Тяжесть фенотипического проявления а-тал прямо пропорциональна сниже-
нию а-глобинового синтеза.
Немое носительство (а-тал-2 гетерозиготы)
Фенотипически немые носители а-тал мало отличаются от здоровых детей.
MCV обычно в пределах 78-80 фл, при этом МСН может соответствовать нижней
границе нормы. Все другие гематологические параметры соответствуют норме.
Некоторые немые носители могут даже иметь нормальные показатели MCV в
пределе 80-85 фл. В крови некоторых из них в период новорождённое™ выявля-
ют небольшие количества Hb Bart’s (<2%), исчезающего в течение первых месяцев
жизни.
Лечение
Трансфузионная терапия
Показания к началу трансфузионной терапии:
• большая форма 0-тал, гемоглобинопатия Н при уровне НЬ ниже 70 г/л;
• промежуточная и большая формы 0-тал, гемоглобинопатия Н при уровне НЬ
70-90 г/л при выраженном отставании физического развития, наличии кост-
ных изменений, значительном увеличении селезёнки.
Переливание эритроцитарной массы при талассемии необходимо для поддержа-
ния уровня НЬ около 120 г/л, что предотвращает развитие вторичного гиперспле-
низма, деформации костей скелета и гиперволемии за счёт угнетения собственного
неэффективного эритропоэза. Интервал между трансфузиями в среднем составля-
ет 2-6 нед и зависит от возможности пациента посещать клинику с определённой
частотой, а также от объёма имеющейся эритроцитарной массы.
При отсутствии интеркуррентных заболеваний темп снижения концентра-
ции НЬ после переливания составляет примерно 10 г/л в нед. Объём переливаемой
эритроцитарной массы определяют в зависимости от интервала между трансфу-
зиями и концентрации имеющейся эритроцитарной массы.
В среднем для повышения уровня НЬ пациента на 10 г/л необходимо 3 мл эри-
троцитарной массы на килограмм массы тела больного при Ht эритроцитарной
массы 70%. Железо накапливается в организме медленнее всего при предтранс-
фузионном уровне НЬ 90-100 г/л и при интервалах между трансфузиями, превы-
шающих 2 нед.
Хелаторная терапия при вторичной (посттрансфузионной) перегрузке
железом
Перегрузка организма железом может быть рассчитана по количеству перели-
той эритроцитарной массы, насыщению трансферрина железом или уровню СФ.
Эти параметры коррелируют как с общими запасами железа в организме, так и с
содержанием железа в печени (прямое измерение количества железа в сухом веще-
стве биоптата печени путём спектрометрии атомарной абсорбции). Больные боль-
шой формой 0-тал в среднем получают 165 (140) мг эритроцитарной массы/кг
в год, что соответствует 180 (160) мг Fe/кг в год или 0,49 (0,44) мг Fe/кг в сут (в
скобках приведены значения для спленэктомированных больных). Избыток желе-
за накапливается в клетках системы фагоцитирующих макрофагов, их ёмкость
составляет около 10-15 г железа; затем железо откладывается во всех паренхима-
тозных органах и коже, приводя к развитию угрожающих жизни осложнений:
• циррозу печени;
• кардиомиопатии;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 371
• сахарному диабету;
• гипотиреозу;
• гипопаратиреозу;
• гипогонадизму.
Единственная возможность предотвратить поражение органов и тканей —
длительное назначение хелатирующих агентов. Для достижения отрицательного
баланса железа у трансфузионно-зависимых пациентов необходима экскреция
0,4-0,5 мг/кг железа ежедневно.
Стандартную хелаторную терапию проводят препаратом дефероксамином
(Десфералом* — ДФ) подкожно в дозе 20-40 мг/кг в сут у детей и 40-50 мг/кг в
сут у взрослых за 8-12 ч 5-7 дней в нед постоянно или внутривенно непрерывно в
течение 24 ч в течение 7 дней с последующим переходом на подкожное введение.
Введение ДФ начинается при уровне ферритина сыворотки (СФ) более 100 нг/мл
или железа печени более 3,2 мг/г сухого вещества. Стартовая доза ДФ для детей —
25-30 мг/кг 5 ночей в нед. Терапия осуществляется под контролем терапевтическо-
го индекса, который должен поддерживаться не менее 0,025. У детей до 5 лет неже-
лательно использовать ДФ в дозе более 35 мг/кг, до окончания периода роста -
более 50 мг/кг. Если хелаторная терапия начинается до 3-летнего возраста, необ-
ходим тщательный мониторинг процессов роста и развития костей.
„ средняя дневная доза (мг/кг)
Терапевтический индекс = —----------*——— •
СФ (нг/мл)
Показания к внутривенному назначению дефероксамина:
• абсолютные:
тяжёлая перегрузка железом:
- СФ постоянно более 2500 мкг/л;
- железо в печени более 15 мг/г сухого вещества;
> существенное поражение сердца:
- аритмия;
- сердечная недостаточность;
• дополнительные:
❖ сложности с проведением регулярных подкожных инфузий;
❖ период беременности;
❖ планируемая ТКМ;
❖ активный вирусный гепатит.
Деферазирокс - ещё один пероральный хелатор, который в настоящее время
используется в качестве монотерапии первой линии при трансфузионной пере-
грузке железом у пациентов с талассемией. Рекомендуемая стартовая доза у паци-
ентов с большой формой талассемии — 20 мг/кг однократно в сут с возможным
увеличением до 40 мг/кг.
Спленэктомия
Показания к проведению спленэктомии при талассемических синдромах:
• повышение потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-
220 мл/кг в год (при её Ht 75%);
• спленомегалия, сопровождающаяся болями в левом подреберье и/или угро-
зой разрыва селезёнки;
• явления гиперспленизма.
Спленэктомию при талассемических синдромах следует проводить по очень
строгим показаниям в возрасте не ранее 5 лет после завершения профилактиче-
ской вакцинации, включающей менингококковую, пневмококковую вакцины,
гемофильную вакцину типа В и вакцину против гепатита В (не ранее чем через
2 нед после вакцинации).
372 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
Учитывая склонность больных талассемией к гиперкоагуляции, непосредственно
перед проведением оперативного вмешательства необходимо исследование гемо-
стаза, назначение профилактических доз ацетилсалициловой кислоты (80 мг/кг
в сут) или антикоагулянтов прямого действия в раннем послеоперационном
периоде.
Диспансерное наблюдение
Раз в месяц — общий клинический анализ крови.
Раз в квартал — исследование обмена железа, биохимический анализ крови
(концентрация глюкозы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, активность
щелочной фосфатазы, у-ГТП, АЛТ, ACT, ЛДГ).
Раз в 6 мес — ЭКГ, ЭхоКГ (измерение объёмов желудочков, сократительной
способности миокарда, фракции выброса, систолических и диастолических пока-
зателей).
Раз в год — вирусологическое обследование:
• маркёры гепатита В и С, ВИЧ;
• биопсия печени с определением содержания железа в сухом веществе;
• оценка функции эндокринных желёз: определение концентрации свободного
Т4, ТТГ, паратгормона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирую-
щего гормона, тестостерона, эстрадиола, кортизола; тест на толерантность к
глюкозе, денситометрия, определение уровня общего и ионизированного
кальция в крови.
При выявлении отклонений от нормы следует проводить соответствующее
лечение.
Качественные гемоглобинопатии (аномальные гемоглобины)
Клинически значимые аномальные гемоглобины могут быть стабильными
(например, Hb S, Hb С, Hb Е) и нестабильными (например, Hb Koln, Hb Volga,
Hb Alesha). Наследование аутосомно-доминантное.
СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ
Серповидноклеточная анемия обусловлена гомозиготностью по Hb S или двой-
ной гетерозиготностью: НЬ S-0-талассемия или Hb SC (Hb SE, Hb SD).
Патофизиология серповидноклеточной анемии
Точечная мутация в 6-м кодоне р-глобинового гена (замена валина на глютами-
новую кислоту) приводит к изменению свойств белковой молекулы глобина.
• Hb S имеет более отрицательный заряд, чем НЬ А, и вследствие этого другую
электрофоретическую подвижность.
• Деоксиформа Hb S менее растворима, то есть после передачи атома кислорода
Hb S полимеризуется, изменяя форму эритроцитов (в виде серпа); процесс
полимеризации Hb S частично обратим.
• Серповидные эритроциты склеиваются, прилипают к поверхности эндотелия
сосудов, что нарушает реологические свойства крови, приводя к вазоокклю-
зивным кризам и инсультам, и быстро разрушаются, приводя к гемолизу.
Гематологические черты заболевания:
• анемия — средней тяжести до тяжёлой, нормохромная, нормоцитарная;
• тест на серповидность положительный;
• ретикулоцитоз;
• нейтрофилёз (достаточно часто);
• количество тромбоцитов часто повышено;
• морфология эритроцитов периферической крови:
❖ серповидные клетки;
о высокая полихромазия;
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 373
о нормобласты;
о мишеневидные эритроциты;
❖ тельца Жолли (возможно);
• СОЭ низкая (серповидные эритроциты не могут образовывать «монетные
столбики»);
• электрофорез гемоглобина — Hb S движется медленнее, чем НЬ А.
Кризы
Вазоокклюзивный (болевой) криз
Самое частое проявление серповидноклеточной анемии. В основном поражают-
ся кости и мышцы. Провоцирующими факторами служат инфекции, дегиратация,
холод и гипоксия. Дактилит (синдром рук-ног) — болезненное опухание тыльных
поверхностей кистей и стоп — характерен для детей до 5 лет. Костные, клинически
сходные с остеомиелитом, чаще начинаются в возрасте 3-4 лет. Абдоминальные
симптомы (опоясывающий синдром) развиваются в результате окклюзии сосудов
брыжейки и инфаркта печени, селезёнки или лимфатических узлов, в этих слу-
чаях необходима дифференциальная диагностика с острым животом. Лёгочный
синдром (острый грудной синдром) встречается достаточно часто, в основном у
подростков и взрослых, и служит основной причиной хронических заболеваний
лёгких и смерти, наступающей в результате прогрессирующей дыхательной недо-
статочности и множественных инфарктов внутренних органов. Острый грудной
синдром необходимо дифференцировать с пневмонией. Лечение симптоматиче-
ское (антибактериальная и инфузионная терапия, анальгетики, кислород). Такие
факторы, как половая связь, мастурбация, инфекция и локальная травма, способ-
ствуют развитию приапизма, в некоторых случаях приводящего к импотенции.
Болезненная гематурия умеренной степени развивается вследствие папиллярного
некроза почек. Кризы ЦНС могут сопровождаться:
• судорогами;
• менингеальными признаками;
• слепотой;
• ретинопатией;
• головокружением;
• острым нарушением мозгового кровообращения;
• инфарктом мозга.
Частота встречаемости кризов ЦНС составляет 7-29%, средний возраст их раз-
вития — 7,7 лет. Высок риск развития субарахноидальных кровоизлияний.
Секвестрационный криз
Наиболее часто локализуется в селезёнке (селезёночная секвестрация), разви-
вается редко, в возрасте 5-24 мес, часто приводит к летальному исходу. Признаки,
характерные для клинической картины:
• спленомегалия (сброс большого количества крови в селезёнку);
• внезапная острая боль в животе, сопровождающаяся тошнотой и рвотой;
• резкое снижение уровня НЬ, приводящее к гиповолемическому шоку и смерти.
Печёночная секвестрация проявляется:
• внезапным болезненным увеличением печени;
• выраженным повышением уровня билирубина за счёт его прямой фракции;
• повышением активности трансаминаз (АЛТ, ACT).
Может развиться в любом возрасте при фиброзе селезёнки. Лечение состоит в
немедленном восполнении ОЦК и коррекции анемии, а также удалении селезёнки.
Апластический криз
Наиболее часто вызывается парвовирусной инфекций В19. Признаки, характер-
ные для клинической картины:
• резкое глубокое снижение уровня НЬ (вплоть до 10 г/л) с отсутствием ретику-
лоцитов и нормобластов в периферической крови;
374 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
• число тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, не изменено;
• существенное снижение уровня билирубина в сыворотке крови.
Купируется чаще всего самостоятельно в течение 10 дней. При резком снижении
содержания НЬ показано переливание эритроцитарной массы.
Гемолитический криз
Сопровождается резкой слабостью, бледностью, иктеричностью склер, могут
быть боли в животе. В общем анализе крови отмечается снижение Ht до 15% и
ниже, ретикулоцитоз. Через несколько дней гемолиз постепенно прекращается.
При тяжёлой анемии показано переливание эритроцитарной массы.
Инсульт
Частое осложнение серповидноклеточной анемии у детей. Развивается вслед-
ствие окклюзии крупных сосудов головного мозга, часто нескольких. Вероятность
повторных инсультов высока. Регулярные переливания эритроцитарной массы,
поддерживающие уровень Hb S не более 30%, существенно снижают риск развития
повторных инсультов. При острых нарушениях мозгового кровообращения необ-
ходимы срочное обменное переливание с использованием эритроцитарной массы,
дегидратация с защелачиванием.
Мегалобластический криз
Вызван повышенной потребностью в фолиевой кислоте в результате усиленного
эритропоэза, предотвращается профилактическим приёмом фолиевой кислоты
внутрь.
Лечение
Трансфузионная терапия при серповидноклеточной анемии чревата повыше-
нием вязкости крови до тех пор, пока уровень Hb S не будет значительно снижен;
Ht не должен превышать 25-30% перед началом трансфузии эритроцитарной
массы. Неотложное переливание крови показано только при необходимости уве-
личения транспортной функции крови без выраженного снижения уровня Hb S,
например;
• при тяжёлой анемии;
• при секвестрационном кризе;
• при апластическом кризе;
• в случае кровопотери;
• перед оперативным вмешательством.
Постоянные переливания эритроцитарной массы проводит при необходимости
снижения уровня Hb S менее 30% (инсульте, иногда при тяжёлом болевом кризе,
беременности, перед оперативным вмешательством), для этого переливают эри-
троцитарную массу из расчёта 10-15 мл/кг каждые 3-4 нед. Обменное перелива-
ние быстро нормализует Ht и снижает уровень Hb S. Его проводят по жизненным
показаниям:
• при остром грудном синдроме тяжёлого течения;
• при инсульте;
• при артериальной гипоксемии;
• рефрактерном приапизме;
• перед офтальмологической операцией;
• перед ангиографией сосудов головного мозга.
При развитии перегрузки железом проводится хелаторная терапия (см. раздел
«Талассемии»).
Для длительного снижения уровня Hb S может быть использована фармаколо-
гическая стимуляция синтеза фетального НЬ, эффективная примерно в 80%
случаев. С этой целью назначают гидроксикарбамид (гидреа*) в дозе 20-30 мг/кг
в сутки постоянно, эффект дозозависимый.
Кроме того, применяют трансплантацию костного мозга.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 375
ПРИОБРЕТЁННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Принято выделять несколько основных групп приобретённых гемолитических
анемий:
• аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные продукцией антител
против естественных антигенов мембраны эритроцитов;
• токсические (в том числе лекарственные) гемолитические анемии, обуслов-
ленные воздействием препаратов, токсинов, ядов и других внешних факторов,
способных вызвать гемолиз;
• микроангиопатические гемолитические анемии, обусловленные, как при-
нято считать, повреждением эритроцитов отложениями фибрина в мелких
сосудах.
Микроангиопатии встречаются в частности:
• при ДВС-синдроме;
• при ТТП;
• при гемолитико-уремическом синдроме;
• при тяжёлой АГ;
• при васкулитах;
• при эклампсии;
• при метастазирующих опухолях.
Аутоиммунные гемолитические анемии
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) обусловлены выработкой анти-
тел против естественных антигенов мембраны эритроцитов с их последующей
деструкцией клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Реже, если аутоанти-
тела способны активировать комплемент по классическому пути, происходит вну-
трисосудистый лизис клеток-мишеней. Клиренс «сенсибилизированных» анти-
телами клеток происходит преимущественно в селезёнке, в меньшей степени — в
печени и периферических лимфатических узлах.
АИГА классифицируют в зависимости от характеристик опосредующих их
аутоантител: температуры, при которой антитела реагируют с эритроцитами, и
способности вызывать их агглютинацию и гемолиз. Тепловыми называют антите-
ла, связывающие эритроциты при температуре 36 °C, холодовыми — реагирующие
с эритроцитами при температуре не более 26 °C. Антитела, на холоде связываю-
щиеся с эритроцитами, а в тепле — вызывающие гемолиз, называют двухфазными.
Если антитела способны только агглютинировать эритроциты, то их называют
агглютининами (полными или неполными), если они активируют комплемент и
вызывают внутрисосудистый гемолиз, то речь идёт о гемолизинах.
Согласно указанным признакам, выделяют следующие виды АИГА:
• с неполными тепловыми агглютининами;
• пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (АИГА с двухфазными гемо-
лизинами Доната-Ландштейнера);
• с полными холодовыми агглютининами.
Изредка тепловые агглютинины могут быть полными и принадлежать к клас-
су IgM. Описаны также случаи комбинированных АИГА с тепловыми и холодо-
выми антителами, в частности, после инфекционного мононуклеоза, когда вирус
Эпстайна-Барр активирует огромный пул В-лимфоцитов, продуцирующих широ-
кий спектр антител.
По этиологии АИГА могут быть идиопатическими или вторичными по отно-
шению к инфекциям, иммунодефицитным синдромам, аутоиммунным заболева-
ниям, лимфопролиферативным синдромам [хронический лимфоцитарный лейкоз
(ХЛЛ), лимфомы], опухолям, экспозиции к медикаментам.
376 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
ДИАГНОСТИКА
Диагноз АИГА подтверждают положительной прямой пробой Кумбса (прямой
антиглобулиновый тест) либо сенсибилизированной пробой Кумбса (полибрено-
вый тест). Использование в реакции Кумбса антител против IgG, IgM и C3d позво-
ляет определить изотип антител и фиксацию комплемента. При отрицательной
пробе Кумбса выявление антител, связанных с эритроцитами, следует принимать
во внимание только при наличии других признаков аутоиммунного гемолиза.
Непрямая проба Кумбса, выявляющая антиэритроцитарные антитела в сыворотке
крови, не имеет отношения к диагнозу АИГА.
АИГА с неполными тепловыми агглютининами — самая частая форма у взрос-
лых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая
гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей
АИГА с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопа-
тической, иммунодефицитные синдромы и СКВ — самые частые причины вторич-
ной АИГА. У взрослых эта форма АИГА часто сопутствует другим аутоиммунным
синдромам, ХЛЛ и лимфомам.
Антитела при АИГА с неполными тепловыми агглютининами относят к клас-
су IgG, они не способны связывать комплемент. Соответственно, эритроциты
выводятся из кровотока посредством их связывания и эритрофагоцитоза в основ-
ном в селезёнке. По специфичности антитела часто направлены против детерми-
нант, ассоциированных с комплексом Rh-антигенов.
Клиническая картина АИГА с неполными тепловыми агглютининами склады-
вается из анемического синдрома (бледности, слабости, сердцебиения) и гиперби-
лирубинемии (желтухи, потемнения мочи, изредка — синдрома сгущения жёлчи:
болей в правом подреберье, резкого увеличения печени и жёлчного пузыря, пере-
растянутых густой слоистой жёлчью). Реже отмечают боли в животе и пояснице,
более характерные для внутрисосудистого гемолиза.
К лабораторным характеристикам АИГА относят:
• снижение содержания НЬ и Ht;
• гипербилирубинемию;
• повышение содержания ретикулоцитов.
При дебюте гемолиза и при эпизодах его усиления типичен гиперлейкоцитоз
нередко до 20-25х109/л с левым сдвигом. При дебюте АИГА иногда регистрирует-
ся ретикулоцитопения вследствие быстрого клиренса ретикулоцитов антителами
и запаздывания гиперплазии и гиперпролиферации эритроидного ростка костного
мозга в ответ на гемолиз. Количество тромбоцитов, как правило, нормальное или
незначительно повышено. Снижение концентрации тромбоцитов ниже 100х109/л
приводит к необходимости исключать синдром Фишера-Эванса, при котором
АИГА сочетается с ИТП. Синдром Фишера-Эванса значительно более устойчив
к терапии, чем «простая» АИГА. При дебюте АИГА содержание билирубина
повышено как за счёт прямой, так и за счёт непрямой его фракции, в дальнейшем
вследствие увеличения экспрессии белка MDR доминирует непрямой билирубин.
Длительное повышение концентрации прямого билирубина характерно для мас-
сивного гемолиза и развития синдрома сгущения жёлчи. У маленьких детей вслед-
ствие резкого относительного преобладания массы функциональной печёночной
паренхимы над массой циркулирующих эритроцитов концентрация билирубина
может не повышаться даже при выраженном гемолизе.
ЛЕЧЕНИЕ
Агрессивность подхода к лечению АИГА с неполными тепловыми агглютини-
нами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концен-
трации НЬ. Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности
ретикулоцитоза, чем от показателей содержания НЬ и Ht, поскольку ретикулоциты
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 377
очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высоко-
го уровня 2,3-дифосфоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (>10%) дети
хорошо переносят даже очень низкие уровни НЬ — 35-45 г/л. Если ЛИГА раз-
вилась после инфекционного заболевания, уровень НЬ не ниже 55-60 г/л, рети-
кулоцитоз высок, клиническая переносимость анемии хорошая, и темпы падения
гемоглобина не более 10 г/л в нед, то выжидательная тактика может быть оправ-
данна. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2-6 мес.
В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.
Медикаментозное лечение
Внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3-5 г/кг (т.е. вдвое-втрое
превышающих таковые при ИТП!) достаточно эффективно и применимо у малень-
ких детей с нетяжело протекающей постинфекционной, или «поствакцинальной»,
АИГА с неполными тепловыми агглютининами. В остальных случаях основой
лечения служат ГК. Стартовая доза преднизолона составляет 2 мг/кг. Такую дозу
применяют до нормализации уровня НЬ, ретикулоцитоза и билирубина, но не
менее месяца. Эффект начального лечения преднизолоном никогда не бывает
моментальным: концентрация НЬ начинает повышаться через 7-10 дней. В то же
время при рецидивах гемолиза, когда гиперплазия эритроидного ростка костного
мозга чрезвычайно выражена, подъём уровня НЬ может начаться очень быстро.
Нормализация ретикулоцитоза всегда запаздывает по отношению к нормализа-
ции концентрации НЬ. Если содержание НЬ достигает нормальных величин, но
ретикулоцитоз остаётся выраженным и проба Кумбса положительна, то говорят
о компенсированном гемолизе. Полным ответом считают нормализацию уров-
ня НЬ и ретикулоцитов. Полной гематологической ремиссией считают норма-
лизацию уровня НЬ и ретикулоцитов при отрицательной пробе Кумбса. После
нормализации содержания НЬ и ретикулоцитов, сохраняющейся в течение по
крайней мере 2 нед, можно приступать к снижению дозы преднизолона. АИГА с
неполными тепловыми агглютининами относят к стероидзависимым синдромам,
имеющим с тенденцию к рецидивам начиная с определённой дозы препарата.
Для преднизолона минимальная пороговая доза обычно составляет 10-20 мг в
сут. Соответственно, до 25-30 мг в сут дозу можно снижать достаточно быстро:
по 5-10 мг в нед под контролем степени ретикулоцитоза и концентрации эритро-
цитов. После этого дозу снижают на 1,25-2,50 мг в нед в зависимости от массы
тела ребёнка. Проба Кумбса часто остаётся положительной, несмотря на стойкий
полный гематологический ответ, что не считают препятствием к снижению дозы
и полной отмене преднизолона, однако больные с сохраняющейся положительной
пробой Кумбса склонны к рецидивам гемолиза.
Если в течение 2-2,5 мес лечения преднизолоном в дозе 2 мг/кг не достигнуто
полной нормализации уровня НЬ и ретикулоцитов или если ремиссия заболева-
ния зависит от недопустимо высоких доз преднизолона, необходимо рассмотреть
вопрос об альтернативном лечении. Весьма эффективный медикаментозный
подход к лечению рефрактерных или стероидзависимых больных — лечение
циклофосфамидом. Внутривенное введение 400 мг/м2 циклофосфамида с соответ-
ствующей дозой месна раз в 2-3 нед часто приводит к удивительно быстрому купи-
рованию гемолиза и нормализации уровня НЬ. Обычный курс лечения состоит из
3, максимум 4 введений и не вызывает ранних осложнений в виде нейтропении и
геморрагического цистита. В то же время риск позднего канцерогенного действия
циклофосфамида делает решение о его применении непростым, особенно для
детей. Среди других иммуносупрессантов при АИГА с наибольшим успехом при-
меняют азатиоприн.
Плазмаферез и иммуноадсорбция на колонках со стафилококковым про-
теином А могут оказать выраженный временный эффект, однако их необходимо
378 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
сопровождать агрессивной иммуносупрессивной терапией, поскольку эти методы
чреваты синдромом рикошета.
Спленэктомию, прежде прочно занимавшую место во второй линии терапии
АИГА у детей, по вышеупомянутым причинам сегодня применяют реже. Тем не
менее зачастую удаление селезёнки — единственный метод, способный «обуздать»
тяжёлый гемолиз. Вопрос об удалении селезёнки решают для каждого больного
индивидуально. При выборе решения принимают во внимание:
• возраст больного;
• тяжесть гемолиза;
• доступность, стоимость и побочные явления медикаментозного лечения,
необходимого для поддержания парциального или полного ответа.
Пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (ПХГ) вызывают антитела клас-
са IgG, связывающиеся с эритроцитами при низкой температуре и активирующие
комплемент при температуре тела. Ранее ПХГ чаще всего ассоциировали с поздними
стадиями врождённого сифилиса — формой, ныне почти не встречающейся. Сегодня
наиболее частая — спорадическая, транзиторная форма ПХГ. У детей ПХГ чаще
всего опосредована антителами анти-Р специфичности. Антитела при ПХГ реаги-
руют с эритроцитами при охлаждении и вызывают острейший внутрисосудистый
гемолиз с острой гемоглобинурией и поражением почек вплоть до острой почечной
недостаточности (ОПН). В клинической картине доминируют боли в животе, лихо-
радка, бледность с отхождением мочи цвета «вишнёвого сиропа» (по словам мам) и
«розового портвейна» (по словам отцов). В моче, постоявшей на воздухе, образуются
чёрные хлопья. Нередко развивается тромбоцитопения потребления, поэтому пона-
чалу ПХГ иногда нелегко дифференцировать с гемолитико-уремическим синдромом.
ПХГ — самоограниченный синдром, самостоятельно разрешающийся в течение
нескольких недель/месяцев. Поскольку аутоантитела класса IgM секретируются
В-лимфоцитами, не контролируемыми Т-лимфоцитами, при лечении ПХГ ГК неэф-
фективны. Обычно для лечения ПХГ достаточно не допускать охлаждения ребёнка
и проводить грамотную инфузионную терапию во время гемолитического криза.
Переливаемую эритроцитарную массу необходимо подогреть до 37 °C.
АИГА с полными холодовыми агглютининами (cold agglutinin disease) у детей
встречаются гораздо реже других форм. У взрослых это заболевание обнаружива-
ют нередко: эта форма либо вторична по отношению к лимфопролиферативным
синдромам, гепатиту С, инфекционному мононуклеозу, либо идиопатическая. При
идиопатической форме анемии, однако, также показано присутствие клональной
экспансии популяции морфологически нормальных лимфоцитов, продуцирующих
моноклональный IgM. В подавляющем большинстве случаев антитела направ-
лены против углеводных детерминант комплекса I/i поверхности эритроцитов.
В 90% случаев антитела специфичны в отношении I, а в 10% — образуются анти-
тела против i. Несмотря на то что при этой форме АИГА антитела реагируют с
эритроцитами при низкой температуре и связывают комплемент, явный внутри-
сосудистый тромбоз является редкостью, а клиренс «сенсибилизированных» эри-
троцитов опосредуется СЗб-рецепторами макрофагов печени и в меньшей степени —
селезёнки. Провокацией гемолитического криза часто служит переохлаждение: на
прогулках в холодную погоду и на ветру, при купании и т.д. Гемолиз при болезни
холодовых агглютининов часто носит подострый характер, без катастрофических
падений концентрации НЬ. Проба Кумбса при этой форме негативна в реакции
с анти-IgG, но положительна в реакции с анти-СЗб. Типична яркая спонтанная
агглютинация эритроцитов на стекле. Лечение ГК, циклофосфамидом и интер-
фероном, а также спленэктомия недостаточно эффективны при АИГА с полными
холодовыми агглютининами, и полные ремиссии редки. В связи с этим возникает
необходимость поиска и внедрения новых методов медикаментозного, в первую
очередь иммуносупрессивного лечения АИГА.
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 379
Лечение ритуксимабом (моноклональными антителами к молекуле CD20), уже
в течение нескольких лет используемым при лечении онкогематологических и
аутоиммунных заболеваний, стало ещё одним эффективным методом консерва-
тивного лечения АИГА, хотя вопрос о его месте в настоящее время окончательно
не решён. Естественно, пока ритуксимаб не считают препаратом первой линии
терапии, однако в последующих линиях его место очевидно. С другой стороны,
хорошая эффективность ритуксимаба при болезни холодовых агглютининов,
обычно резистентной к стандартной иммуносупрессивной терапии, может вскоре
выдвинуть его в первую линию. Показания к назначению ритуксимаба при АИГА:
• аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные тепловыми или холодо-
выми антителами;
• синдром Фишера-Эванса:
при рефрактерности к терапии первой (ГК) и второй (спленэктомия, цикло-
фосфамид, высокие дозы иммуноглобулинов) линии;
при зависимости от высоких (>0,5 мг/кг в сут) доз ГК.
Обычный курс терапии ритуксимабом состоит из 4 введений в разовой дозе
375 мг/м2 с недельным интервалом. Согласно имеющимся данным, на ритукси-
маб отвечает 50-80% больных с АИГА. Как правило, параллельно с лечением
ритуксимабом рекомендуют применять ГК в прежней дозе, если она составляет не
более 1 мг/кг в сут. Другую иммуносупрессивную терапию (например, азатиоприн,
циклоспорин) рекомендуют отменить. Однако при катастрофическом гемолизе,
непосредственно угрожающем жизни пациента, возможно сочетание ритуксимаба
с любыми другими методами терапии (сверхвысокие дозы ГК, циклофосфамид,
высокие дозы иммуноглобулина в/в). Как правило, снижение темпа гемолиза и
начало повышения уровня НЬ наступает со 2-3-й нед терапии, однако качество
ответа может значительно варьировать — от полного прекращения гемолиза до его
более или менее полной компенсации. Ответившими считают больных, не нуж-
дающихся в гемотрансфузиях и повысивших уровень НЬ не менее чем на 15 г/л.
Примерно у 25% больных после достижения ремиссии наступает рецидив, как
правило, в течение первого года, с большой вероятностью повторного ответа на
ритуксимаб. Описаны случаи, когда больные с успехом получали 3 и даже 4 курса
ритуксимаба.
Трансфузионная терапия при аутоиммунном гемолизе
Показания к трансфузии эритроцитарной массы зависят не от уровня НЬ на
данный момент, а от клинической переносимости анемии и от темпов падения
содержания НЬ. Каждая трансфузия может вызвать внутрисосудистый гемолиз,
однако отказ от трансфузии может привести к смерти больного. Необходимо пом-
нить: чем массивнее трансфузия, тем массивнее гемолиз, поэтому цель трансфузии
при АИГА — не нормализация концентрации НЬ, а поддержание Ht на клинически
достаточном уровне. Минимальное типирование крови для трансфузий при АИГА
включает:
• определение АВО-принадлежности;
• определение полного резус-фенотипа (D, Сс, Ее);
• типирование по антигенам Келла и системы Даффи.
Трансфузии эритроцитарной массы при АИГА связаны с определёнными труд-
ностями. Во-первых, все образцы крови одной группы агглютинируют, соот-
ветственно, по классическим канонам, несовместимы. Во-вторых, в Российских
клиниках невозможно дифференцировать аллоантитела, развившиеся в результате
предыдущих гемотрансфузий и способные вызывать тяжелейший внутрисосуди-
стый гемолиз, от аутоантител, вызывающих внутриклеточный гемолиз. Именно
поэтому к трансфузиям рекомендуют относиться максимально консервативно.
Для профилактики фебрильных негемолитических реакций рекомендуют лейко-
380 БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА
фильтрацию эритроцитарной массы фильтрами III—IV поколений или в крайнем
случае её отмывание. Отмывание эритроцитарной массы не ослабляет гемолиза и
не снижает риска образования аллоантител.
Лекарственная гемолитическая анемия
Лекарственная гемолитическая анемия развивается вследствие воздействия
многих лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз. Известно 3 механизма
развития лекарственной (иммунной) гемолитической анемии.
Первый механизм развития гемолиза заключается в том, что препарат вызыва-
ет образование антител класса IgG к антигенам эритроцита (часто относящимся
к Rh-антигенам). В результате развивается АИГА с тепловыми агглютининами.
Подобный механизм образования антиэритроцитарных антител описан при при-
менении многих препаратов, в частности, метилдопы, тенипозида, некоторых
НПВП.
Для реализации второго механизма развития гемолиза необходимо связывание
лекарственного препарата или его метаболита с мембранными белками эритро-
цитов, вследствие чего образовавшийся комплекс реагирует с соответствующими
антителами. Этот так называемый гаптенный механизм типичен для некоторых
антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин), особенно при их
применении в высоких дозах.
Третий механизм развития гемолиза связан с тем, что антитела класса IgM реа-
гируют с лекарственным препаратом в кровотоке и образовавшийся иммунный
комплекс на короткий срок присоединяется к эритроциту, в результате чего насту-
пает активация комплемента и развивается внутрисосудистый гемолиз.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение лекарственной гемолитической анемии заключается:
• в устранении этиологического фактора (отмене препарата);
• в назначении специфического лечения, направленного на устранение гемо-
лиза;
• в симптоматическом лечении.
Токсические гемолитические анемии
этиология
Гемолиз эритроцитов могут вызывать многие химические вещества и бактери-
альные токсины. Гемолиз вызывают такие химические вещества, как:
• мышьяковистый водород;
• свинец;
• соли меди (вследствие угнетения активности пируваткиназы и некоторых
других ферментов эритроцитов);
• хлораты калия и натрия;
• резорцин;
• нитробензол;
• анилин.
Описаны случаи гемолитической анемии после укуса пчёл, скорпионов, пауков,
змей (в частности, гадюк). Очень распространены и опасны отравления грибами,
особенно сморчками, чреватые тяжёлым острым гемолизом.
Механизм гемолиза
Механизм гемолиза при токсических гемолитических анемиях может быть раз-
личным. Иногда гемолиз развивается вследствие резкого окислительного эффекта
(как при энзимопатических анемиях), нарушения синтеза порфиринов, продукции
БОЛЕЗНИ ЭРИТРОНА 381
аутоиммунных факторов и т.д. Чаще всего при токсических анемиях наблюдается
внутрисосудистый гемолиз. Гемолитические анемии могут возникать и при инфек-
ционных заболеваниях. Например, малярийный плазмодий способен проникать
внутрь эритроцитов, которые затем элиминируются селезёнкой, a Clostridium
welchii выделяют а-токсин-лецитиназу, взаимодействующую с мембранными
липидами эритроцитов с образованием гемолитически активного лизолецити-
на. Возможны и другие варианты: абсорбция бактериальных полисахаридов на
эритроцитах с последующим образованием аутоантител, разрушение бактериями
поверхностного слоя мембраны эритроцитов и др.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В зависимости от течения выделяют острые и хронические токсические гемо-
литические анемии. При острых токсических гемолитических анемиях возникает
внутрисосудистый гемолиз, проявляющийся гемоглобинемией, гемоглобинурией,
а также иногда сопровождающийся явлениями коллапса и анурии. Одна из наи-
более ярких моделей острого токсического гемолиза — так называемый гироми-
трийный синдром, возникающий вследствие отравления грибами рода Gyromitra
из группы сморчковых грибов — строчками (Gyromitra esculenta, Строчок обыкно-
венный). Помимо острого внутрисосудистого гемолиза (ДВС-синдрома), гироми-
трийный синдром включает:
• гастроинтестинальные симптомы, проявляющиеся в первые 6-24 ч после
отравления и продолжающиеся от 1 до 3 дней;
• неврологический синдром с астенией и резкой головной болью;
• гипертермию;
• гепатит с выраженным цитолизом.
При этой форме острого гемолиза весьма вероятен летальный исход.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение состоит в прекращении контакта с токсическим агентом или в эли-
минации такового (в том числе, если возможно, с помощью соответствующего
антидота), а при инфекционных заболеваниях — в адекватной антибактериальной
или противогрибковой терапии. При тяжёлой анемии показана заместительная
терапия. Помимо этого больной нуждается в экстренной посиндромной терапии
(лечение почечной недостаточности, гепатита, неврологического синдрома).
Глава 16
Болезни нейтрофильных
гранулоцитов и лимфатической
системы
Нейтрофильные лейкоциты — первая линия защиты от бакте-
риальных инфекций. Когда количество или качество этих клеток
отклоняется от нормы, дети подвержены серьёзным, часто угро-
жающим жизни инфекциям. Кроме того, такие нарушения могут
быть маркёром многих системных заболеваний. Интерпретация
изменений числа лейкоцитов — задача, которую очень часто долж-
ны решать врачи практически всех специальностей.
В большинстве случаев лейкоцитоз — результат острого вос-
паления, нейтрофилёза или нарушений функций, чаще всего раз-
вивающихся в результате вполне банальных причин при различ-
ных доброкачественных процессах. Однако при оценке больных
с изменениями показателей нейтрофилов необходимо помнить,
что есть ряд редких и очень опасных заболеваний, обусловленных
именно нарушениями в системе нейтрофилов, наличие которых
можно предположить по аномальной частоте и атипичному течению
инфекционных эпизодов. Однако на основании одних клинических
признаков уточнить их характер невозможно. Диагноз может быть
поставлен только в результате специальных исследований.
КОДЫ ПО МКБ-10
С91.1. Хронический лимфоцитарный лейкоз.
D70. Нейтропения (врождённая) (вызванная лекарственным
веществом) (первичная) (периодическая) (спленическая) (ток-
сическая) (циклическая).
Р61.5. Нейтропения у новорождённого преходящая (изоиммун-
ная) (переданная от матери).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость ХГБ — от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1
на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном
мальчики, значительно реже девочки.
Дефицит миелопероксидазы (МПО) — самая распространённая
врождённая патология фагоцитов, частота полного наследственного
дефицита МПО составляет от 1:1400 до 1:12 000.
Синдром Швахмана-Даймонда встречается с частотой 1:10 000-
20 000 живых новорождённых.
Частота аллоиммунной или изоиммунной нейтропении новорож-
дённых — 2 случая на 1000 живых новорождённых.
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ 383
ПРОФИЛАКТИКА
Для профилактики инфекций при ХЛЛ используют ко-тримоксазол (бактрим*):
5 мг/кг в сут по триметоприму постоянно. Рекомбинантный интерферон-у (IFN-y)
50 мкг/кг подкожно 3 раза в нед в сочетании с ко-тримоксазолом существенно
снижает частоту и риск опасных инфекций. Эффективна местная профилактика:
обработка кожи и ран раствором водорода пероксида.
Профилактику дефицита МПО не проводят.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Среди заболеваний, связанных с качественными дефектами нейтрофильных
лейкоцитов, выделяют 2 основные группы расстройств: обусловленные дефектами
в механизме фагоцитоза (киллинга микроорганизмов) и обусловленные дефекта-
ми в механизме двигательной активности нейтрофилов.
Расстройства в механизме фагоцитоза (микробного киллинга).
• Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ).
• Наследственный дефицит МПО.
• Морфологические аномалии лейкоцитов.
• Синдром Чедиака-Хигаси.
Дефекты подвижности нейтрофилов.
• Дефицит адгезии лейкоцитов {Leukocyte Adhesion Deficiency — LAD): LAD-1.
• Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl-
Lewis X, — LAD-2.
Морфологические аномалии лейкоцитов.
• Аномалия Пельгера-Хюэта.
• Наследственная гиперсегментация ядер нейтрофилов. Приобретённая гипер-
сегментация ядер нейтрофилов.
• Семейная вакуолизация лейкоцитов. Приобретённая вакуолизация цитоплаз-
мы нейтрофилов.
• Аномалия Адлера-Рейлли.
Заболевания, обусловленные или сопровождающиеся изменением коли-
чества лейкоцитов (нейтропении)
Первичные наследственные нейтропении
Среди первичных нейтропений выделяют генетически детерминированные
(наследственные), иммунные и хроническую доброкачественную нейтропению
детского возраста.
Хронические нейтропении с нарушением созревания нейтрофилов в костном
мозге на уровне про- или миелоцитов («с высоким обрывом созревания»).
• Синдром (болезнь) Костманна.
• Циклические нейтропении.
• Хроническая нейтропения с нарушением выхода гранулоцитов из костного
мозга (миелокахексия).
• Синдром Швахмана-Даймонда.
• Нейтропения у больных с первичными иммунодефицитами.
Приобретённые нейтропении
• Иммунные нейтропении встречаются как синдром при заболеваниях соеди-
нительной ткани (СКВ, ЮРА, склеродермия), лимфопролиферативных (ХЛ,
НХЛ, ХЛЛ), гистиоцитозах.
• Первичные иммунные формы в основном встречаются у детей первых 2 лет
жизни:
❖ трансиммунные нейтропении (при наличии у беременной аутоиммунной
нейтропении);
❖ аллоиммунная или изоиммунная нейтропения новорождённых;
384 БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
о первичная аутоиммунная нейтропения (АИН) у детей встречается в 65% слу-
чаев первичных нейтропений. Различают АИН острые (продолжительность
нейтропении до 4 мес) и хронические (продолжительность более 4 мес); по
тяжести — лёгкие, среднетяжёлые и тяжёлые.
• Лекарственные нейтропении.
Лейкемоидные реакции — реактивные, функциональные изменения кроветвор-
ного аппарата в ответ на воздействие специфического фактора.
• Нейтрофильные лейкемоидные реакции.
• Эозинофильные реакции крови, идиопатический гиперэозинофильный син-
дром.
• Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Хроническая гранулематозная болезнь — наследственное заболевание, обу-
словленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в
ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат
генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента
НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его актив-
ной формы — супероксида. Супероксид — основной компонент респираторного
взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетическо-
го дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных
вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных — Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефек-
та различают 4 основных вида ХГБ: полное отсутствие образования (Х-сцепленная
форма — 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нару-
шению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны лока-
лизация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические
особенности вариантов.
Наследственный дефицит миелопероксидазы. Тип наследования —
аутосомно-рецессивный. Дефекты могут быть в структурных или регуляторных
генах с большой вариабельностью мутаций. МПО участвует в оптимизации кисло-
родозависимой цитотоксичности, модулирует воспалительный ответ. Частичный
дефицит может быть наследственным или приобретённым. Даже при полном
отсутствии МПО фагоцитоз и бактерицидность нейтрофилов не нарушены, так как
для уничтожения микроорганизмов используется МПО-независимая система. В то
же время у больных отсутствует кандидозная киллерная активность.
Синдром Чедиака-Хигаси — заболевание с генерализованной клеточной
дисфункцией. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефек-
том Lptf-протеина. Характерный признак этого синдрома — гигантские пероксида-
зоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах перифериче-
ской крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов.
Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплаз-
ме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области. Патогенез
заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением
системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с
мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяс-
нена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть
пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного мета-
болизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие
задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных фер-
ментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены актив-
ность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов.
Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ системы 385
Дефекты подвижности нейтрофилов. Вследствие структурных дефектов ней-
трофилы теряют способность мигрировать к месту инфекции и участвовать в фаго-
цитозе, что обусловливает несостоятельность противоинфекционной защиты.
Дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency — LAD). LAD
типа 1 — наследование аутосомно-рецессивное, заболевание встречается у лиц обо-
его пола. В основе заболевания лежит мутация гена, кодирующего 02-субъединицу
интегрина нейтрофилов (центральное звено клеточных комплемент-зависимых
взаимодействий). Содержание на поверхности клеток рецепторов, участвующих
в процессах адгезии (CDlla/CD18), резко снижено или не определяется. LAD-1
характеризуется нарушением трансэндотелиальной адгезии и хемотаксиса нейтро-
филов, а также способности к перевариванию СЗЫ-опсонизированных бактерий.
Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl-Lewis X
(LAD-2). Вероятный тип наследования аутосомно-рецессивный, встречается край-
не редко. Дефект адгезии нейтрофилов LAD-2 связывают с нарушением метабо-
лизма фукозы, вероятно, вследствие мутации фукозилтрансферазных генов.
Другие аномалии, связанные с дефектной подвижностью нейтрофилов, описа-
ны в единичных случаях.
Морфологические аномалии лейкоцитов
Аномалия Пельгера-Хюэта наследуется аутосомно-доминантно, проявля-
ется нарушением сегментации ядер нейтрофилов без нарушения их функций.
Число сегментов не превышает 2, характерны ядра в форме пенсне, палочки
или гири. Хроматин ядер грубоглыбчатый, пикнотичный, то есть пельгеровские
нейтрофилы — клетки с законченной дифференцировкой ядра и цитоплазмы.
Клинических симптомов нет, инфекции протекают обычно. Специального лече-
ния не требуется.
Приобретённую «псевдопельгеровскую аномалию» (также без нарушения
функций) можно наблюдать при миелопролиферативных заболеваниях, инфекци-
ях (кишечных, гриппе, малярии, диссеминированном туберкулёзе), приёме меди-
каментов (сульфаниламидов, доцетаксела и др.).
Наследственная гиперсегментация ядер нейтрофилов передаётся
аутосомно-доминантно. Число сегментов при аномалии — более 4 (в норме чаще
3 сегмента), содержание гиперсегментированных нейтрофилов в крови — более
5%. Функции не нарушены. Приобретённая гиперсегментация ядер нейтрофилов
может наблюдаться при лечении цитостатиками (винкристином, гидрооксикар-
бамидом, меркаптопурином, цитарабином) и преднизолоном, характерна для
больных с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12, что может помочь в диа-
гностике этих состояний.
Семейная вакуолизация лейкоцитов характеризуется наличием крупных
липидосодержащих вакуолей в цитоплазме гранулоцитов и моноцитов. Встречается
в семьях с врождённым ихтиозом и прогрессирующей мышечной дистрофией. Не
имеет клинического значения.
Приобретённая вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов в сочетании с ток-
сической зернистостью характерна для тяжёлой бактериальной или грибковой
инфекции, ожогов, выраженных воспалительных процессов. Может появляться
при лечении цитостатиками (циклофосфамидом).
Аномалия Адлера-Рейлли. В лейкоцитах и других клетках крови содержится
крупная, грубая, часто обильная азурофильная зернистость. Может быть связана,
как и наличие специфических включений, с наследственными нарушениями мета-
болизма мукополисахаридов.
Заболевания, обусловленные или сопровождающиеся изменением коли-
чества лейкоцитов (нейтропении)
Нейтропении встречаются как синдром или их диагностируют как первичное
заболевание нейтрофильных лейкоцитов и/или их предшественников. Критерий
386 БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
нейтропений у детей старше года и взрослых — снижение абсолютного числа ней-
трофилов (палочкоядерных и сегментоядерных) в периферической крови до 1,5 тыс.
в 1 мкл крови и ниже, у детей первого года жизни — до 1 тыс. в 1 мкл и ниже.
Причины нейтропений разделяют на 3 основные группы.
• Нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефектов
клеток-предшественниц и/или микроокружения или нарушение миграции
нейтрофилов в периферическое русло — главным образом, наследственные
нейтропении и синдром нейтропении при А А.
• Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула,
накопления нейтрофилов в очагах воспаления — перераспределительный
механизм.
• Деструкция в периферическом русле крови и в различных органах фагоцита-
ми — иммунные нейтропении и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация
при инфекциях, воздействие других факторов.
Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов.
Синдромы нейтропении характерны для многих заболеваний крови [острые
лейкозы, АА, миелодиспластический синдром (МДС)], соединительной ткани,
первичных иммунодефицитных состояний, вирусных и некоторых бактериальных
инфекций.
Синдром Костманна (детский генетически детерминированный агранулоци-
тоз) — наиболее тяжёлая форма наследственной нейтропении. Тип наследования -
аутосомно-рецессивный, могут быть спорадические случаи и доминантный тип
наследования. У части больных преимущественно при спорадических формах
выявлена мутация гена, кодирующего образование эластазы нейтрофилов (ген
ELA-2). Уровень генетического дефекта пока не найден. Часть больных с синдро-
мом Костманна (13-27%) имеют точечную мутацию гена рецептора гранулоци-
тарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Эти пациенты относятся к
группе высокого риска развития МДС и ОМЛ.
Циклическая нейтропения. Редкое (1-2 случая на 1 000 000 населения)
аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты цикличе-
ской нейтропении имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как пра-
вило, на первом году жизни. Встречают спорадические случаи в любом возрасте.
В основе циклической нейтропении лежит нарушение регуляции гранулопоэза с
нормальным, даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора в
период выхода из криза. У больных циклической нейтропенией описана мутация
гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития циклической нейтро-
пении неоднороден.
Хроническая генетически детерминированная нейтропения с нарушени-
ем выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия). Предполагается
аутосомно-рецессивный тип наследования. Нейтропения обусловлена 2 дефекта-
ми: укорочением жизни нейтрофилов, их ускоренным апоптозом на территории
костного мозга и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная
активность гранулоцитов. Типичны изменения в миелограмме: костный мозг
нормо- или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соот-
ношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Наблюдается
гиперсегментация ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга и вакуо-
лизация цитоплазмы, количество гранул в ней уменьшено. В периферической
крови — лейко- и нейтропения в сочетании с моноцитозом и эозинофилией.
Пирогеналовая проба отрицательная.
Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется нейтропенией и экзокринной
недостаточностью поджелудочной железы в сочетании с метафизарной дисплази-
ей (25% больных). Наследование аутосомно-рецессивное, бывают спорадические
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ системы 387
случаи. Причина нейтропении кроется в поражении клеток-предшественниц и
стромы костного мозга. Нарушен хемотаксис нейтрофилов.
Нейтропения — частый симптом при первичных иммунодефицитах.
Положительный семейный анамнез. Обследование определяет изменения содер-
жания иммуноглобулинов, популяций лимфоцитов. Нейтропению выявляют при
Х-сцепленной агаммаглобулинемии (в 26% случаев), Х-сцепленном гипер-IgM-
синдроме (40-50% случаев), общевариабельной иммунной недостаточности,
ВИЧ-инфекции. Прогноз обусловлен характером иммунологического дефекта.
Аллоиммунная, или изоиммунная, нейтропения новорождённых воз-
никает у плода вследствие антигенной несовместимости нейтрофилов плода и
матери. Изоантитела матери относятся к классу IgG, они проникают через пла-
центарный барьер и разрушают нейтрофилы ребёнка. Изоантитела — обычно
лейкоагглютинины, они реагируют с клетками больного и его отца, не реагируют
с клетками матери.
Лекарственные нейтропении чаще всего встречаются у взрослых (72%)
и детей старшего возраста. У детей эти формы относительно редки. Они могут
иметь иммунный механизм или быть проявлением цитотоксического синдрома.
Встречается лекарственная идиосинкразия, обусловленная ферментопатией или
расстройствами метаболизма у пациента.
Развитие лейкемоидных реакций часто определяется индивидуальной реак-
тивностью организма. Количественные изменения лейкоцитов и формулы крови
ребёнка необходимо сопоставить с его возрастными показателями.
Нейтрофильные лейкемоидные реакции развиваются преимущественно
при инфекции или воспалении. Значительный лейкоцитоз особенно характерен
для сепсиса. Лейкемоидные реакции нейтрофильного типа характеризуются повы-
шением числа лейкоцитов в 2-3 раза — до 50х109/л и выше и сдвигом формулы
влево, то есть до молодых форм вплоть до миелоцитов и даже промиелоцитов в
результате активного поступления их из депо костного мозга и маргинального
пула; выраженность сдвига коррелирует с тяжестью инфекции.'Нейтрофилии
можно наблюдать при узелковом периартериите, ревматоидном артрите, ожогах,
отравлениях, травматическом или операционном шоке, диабетическом ацидозе,
лечении ГК и Г-КСФ, у 10% новорождённых с синдромом Дауна. Нейтрофильный
лейкоцитоз можно наблюдать в дебюте некоторых вирусных инфекций: кори,
ветряной оспы, инфекционных гепатитов, полиомиелита, а также при ряде прото-
зойных и паразитарных инфекций (пневмоцистозе, трихинеллёзе, филяриозе).
Эозинофильные реакции крови. Умеренная эозинофилия с повышением
числа лейкоцитов менее 30х109/л характерна для паразитарной (трихинеллёза,
аскаридоза, строгилоидоза, анкилостомоза, филяриоза) и протозойной (малярии,
токсоплазмоза, лямблиоза кишечника) инфекций. Самая высокая доброкаче-
ственная эозинофилия типична для токсокароза (лейкоцитоз может достигать
100х109/л, эозинофилы — 60-90%). Умеренная эозинофилия крови (до 20% при
лейкоцитозе до 10 тыс./мкл) встречается у больных с аллергическими заболевани-
ями (экземой, поллинозами, крапивницей). Описана семейная доброкачественная
эозинофилия с абсолютным количеством клеток 0,4-0,44х109/л.
Эозинофилия крови как синдром сопровождает такие заболевания, как лимфо-
ма Ходжкина, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), лучевая болезнь, злокаче-
ственные опухоли, цирроз печени, узелковый периартериит.
Наиболее тяжёлый вариант — идиопатический гиперэозинофильный син-
дром — большая эозинофилии крови с поражением висцеральных органов,
в первую очередь сердца, с развитием тяжёлого продуктивного эндокардита,
инфильтратами в лёгких. Дифференцировать от истинного острого эозинофиль-
ного лейкоза.
388 БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа. Чаще всего реактивный
лимфоцитоз возникает при коклюше уже в катаральный период и достигает мак-
симума в конвульсивной стадии (лейкоцитоз до 40-80x109/л, лимфоциты — до
70-80%). Такая картина крови сохраняется до 5-6 нед. Менее выраженная лимфо-
цитарная реакция крови характерна для вирусных инфекций — краснухи, разгара
ветряной оспы, вирусных гепатитов, полиомиелита, эпидемического паротита.
Особая реакция крови с лейкоцитозом лимфоцитарно-моноцитарного харак-
тера с появлением плазматических клеток и атипичных мононуклеаров со вто-
рой недели болезни характерна для инфекционного мононуклеоза и близких к
нему вирусных заболеваний. Лейкоцитоз в разгар заболевания может достигать
20-25х109/л, лимфоциты — 50-70%, моноциты — 10-50%. В исходе заболевания
могут быть лейкопения и нейтропения.
Инфекционный лимфоцитоз — заболевание вирусного генеза — напоминает
инфекционный мононуклеоз, но протекает легче и встречается редко. В течение
нескольких недель количество лейкоцитов значительно повышено (50-100х109/л
и даже больше), они представлены зрелыми лимфоцитами; бывает умеренная
абсолютная эозинофилия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления хронической болезни почек (ХБП) — как правило,
в течение первых 2 лет жизни у детей развиваются тяжёлые повторные бакте-
риальные или грибковые инфекции. Частота и тяжесть варьируют в зависимо-
сти от варианта ХГБ. Девочки заболевают в старшем возрасте, течение болезни
среднетяжёлое и лёгкое. Главный клинический признак — образование гранулём.
Поражаются преимущественно лёгкие, кожа, слизистые, лимфатические узлы.
Характерны печёночные и подпечёночные абсцессы, остеомиелит, перианальные
абсцессы и свищи. Могут быть менингит, стоматиты, сепсис. Пневмонии, вызван-
ные В. cepatiq, протекают остро, с высокой вероятностью смерти при неправиль-
ном лечении антибиотиками; грибковые инфекции, особенно аспергиллёз, также
чрезвычайно опасны, имеют длительное хроническое течение с лимфаденитом,
гепатоспленомегалией, колитом, поражением почек, мочевого пузыря, пищевода.
Наследственный дефицит миелопероксидазы протекает бессимптомно, но
есть склонность к грибковой инфекции, особенно у больных с диабетом — к инва-
зивным микозам.
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси — рецидивирующие
пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фото-
фобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с
аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне
бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитар-
ный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаде-
нопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика — эпизоды судо-
рог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная
отсталость. Прогноз неблагоприятен.
Клиническая картина LAD зависит от выраженности дефекта. У больных с
полным отсутствием СД18/СД11Ь дебют заболевания наблюдается в периоде
новорождённости; незаживление пупочной раны, омфалит, периректальные цел-
люлиты, язвенные стоматиты, сепсис с фатальным течением. При умеренной
выраженности дефекта — частые повторные бактериальные инфекции, в основ-
ном кожно-слизистые, периодонтиты, синуситы, поражения ЖКТ (эзофагит,
эрозивный гастрит, некротизирующий энтероколит). Характерно отсутствие гноя
в очагах воспаления. В разгар инфекции типичны персистирующий лейкоцитоз
(нередко гиперлейкоцитоз) и нейтрофилёз, при реконвалесценции число нейтро-
филов снижается. Клиническая картина и принципы терапии LAD-2 аналогичны
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ 389
таковым при LAD-1. Дефект фукозилирования, характерный для LAD-2, помимо
иммунодефицита проявляется в специфическом фенотипе больных детей: малень-
кий рост, плоское лицо, широкая переносица, короткие конечности, широкие
ладони, отставание в умственном и психомоторном развитии. Нейтрофилы боль-
ных не способны прилипать к эндотелию сосудов и проникать в очаг воспаления.
Клиническая картина нейтропений обусловлена, прежде всего, выраженно-
стью нейтропении, а течение болезни зависит от её причины и формы. Лёгкие ней-
тропении могут протекать бессимптомно или у больных возникают частые острые
вирусные и локализованные бактериальные инфекции, хорошо поддающиеся
стандартным методам лечения. Среднетяжёлые формы характеризуются часты-
ми рецидивами локализованной гнойной инфекции и ОРВИ, рецидивирующими
инфекциями ротовой полости (стоматитом, гингивитом, пародонтозом). Может
быть бессимптомное течение, но с агранулоцитозом. Тяжёлые нейтропении харак-
теризуются общим тяжёлым состоянием с интоксикацией, лихорадкой, частыми
тяжёлыми бактериальными и грибковыми инфекциями, некротическими пораже-
ниями слизистых оболочек, реже кожи, деструктивными пневмониями, высоким
риском развития сепсиса и высокой летальностью при неадекватном лечении.
Синдром Костманна — дебют заболевания в первые месяцы жизни или в пери-
од новорождённое™ в виде тяжёлых рецидивирующих бактериальных инфекций:
стоматата, хронического гингивита, повторных пневмоний, в том числе деструк-
тавных. Типичен глубокий агранулоцитоз (<0,Зх109/л нейтрофилов). Характерна
миелограмма: сохраняются только делящиеся нейтрофильные клетки, промиело-
циты и/или миелоциты, увеличено число эозинофилов и моноцитов. В промиело-
цитах встречаются атипичные ядра, крупные азурофильные гранулы и вакуоли в
цитоплазме. Без специального лечения больные раньше погибали к 2-3 годам.
Клинически ЦН проявляется регулярно повторяющимися с определённой перио-
дичностью нейтропеническими кризами, во время которых у больных возника-
ют лихорадка, стоматиты, гингивиты, фарингиты, лимфадениты и другие очаги
локализованной бактериальной инфекции; редко могут быть абсцессы в лёгких
и септицемия. Вне криза состояние больных нормализуется. Развитее инфекций
обусловлено падением числа нейтрофилов до единичных, с моноцитозом и часто с
эозинофилией. Нейтропенические кризы длятся от 3 до 10 сут, после чего показате-
ли гемограммы нормализуются. Интервалы между кризами составляют в среднем
21 сут (колебания от 14 сут до 3 мес). Очень редко кризы сопровождаются цикличе-
ской тромбоцитопенией. Иногда с синдрома ЦН начинается синдром Швахмана.
Клинические симптомы хронической генетически детерминированной
нейтропении — рецидивирующие локализованные бактериальные инфекции,
включая пневмонии, рецидивирующие стоматиты, гингивит, — появляются на
первом году жизни. На фоне бактериальных осложнений возникает нейтрофиль-
ный лейкоцитоз, который через 2-3 сут сменяется лейкопенией.
Синдром Швахмана-Даймонда обычно начинается с частных инфекций и
стеатореи в первые 10 лет жизни. Более чем у половины больных течение заболе-
вания тяжёлое, с частыми инфекционными эпизодами. Наиболее типично пора-
жение респираторного тракта. Характерно отставание в физическом развитии.
Может страдать интеллект. У других пациентов течение заболевания относительно
доброкачественное, несмотря на нейтропению. Отсутствие стеатореи у больного с
нейтропенией не исключает синдром Швахмана; для обнаружения нарушенного
всасывания липидов необходимо специальное исследование.
В случаях, когда нейтропения — один из симптомов при первичных имму-
нодефицитах, характерны частые повторные тяжёлые бактериальные и вирусные
инфекции, задержка физического развития, различные сыпи, хроническая диарея,
гепатоспленомегалия, лимфаденопатия у детей первых лет жизни, аутоиммунные
феномены.
390 БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Аллоиммунная, или изоиммунная, нейтропения новорождённых про-
текает бессимптомно или в лёгкой и среднетяжёлой формах, крайне редко — в
тяжёлой. Число лейкоцитов, тромбоцитов и показатели красной крови остаются
в пределах нормы.
Острая тяжёлая АИН — острый иммунный агранулоцитоз, чаще возникает у
детей старшего возраста и взрослых. Клинически проявляется лихорадкой, фарин-
гитом, стоматитом, пневмонией; при неадекватном лечении быстро развивается
сепсис с высокой летальностью.
ДИАГНОСТИКА
Главный диагностический критерий ХГБ — тест NBT {NitroBlue Tetrazolium —
тест с тетразолием нитросиним) или исследование хемолюминесценции нейтро-
филов. Методики высокочувствительны, но требуют тщательности проведения
исследования и интерпретации его результатов во избежание ошибок диагностики.
При более редких вариантах болезни исследуют экстракты нейтрофилов на содер-
жание цитохрома Ь558 методом иммуноблотинга или с помощью спектрального
анализа. Наиболее точны, но менее доступны молекулярно-биологические методы
диагностики ХГБ с определением структурных дефектов соответствующих генов.
Диагностику дефицита адгезии лейкоцитов типа 1 проводят на основа-
нии иммунофенотипирования нейтрофилов методом проточной цитометрии для
выявления дефицита экспрессии CD 18 и CD 11b на их поверхности.
Диагностика нейтропений основана на данных анамнеза болезни, оценке
семейного анамнеза, клинической картины, показателей гемограмм в динами-
ке. Дополнительные исследования, позволяющие диагностировать этиологию и
формы нейтропении, включают:
• клинический анализ крови с подсчётом числа тромбоцитов 2-3 раза в нед в
течение 6 мес;
• исследование пунктата костного мозга при тяжёлой и среднетяжёлой нейтро-
пении; по показаниям проводят специальные тесты (культуральные, цитоге-
нетические, молекулярные и др.).
• определение содержания сывороточных иммуноглобулинов:
• исследование титра антигранулоцитарных антител в сыворотке крови боль-
ного с определением антигранулоцитарных антител к мембране и цитоплазме
нейтрофилов с помощью моноклональных антител — по показаниям (харак-
терно для вирус-ассоциированных форм).
Общие диагностические критерии генетически детерминированных ней-
тропений — отягощённая наследственность, манифестная клиническая картина с
первых месяцев жизни, постоянная или циклическая нейтропения (0,2-1,0х109/л
нейтрофилов) в сочетании с моноцитозом и в половине случаев — с эозинофилией
в периферической крови. Антигранулоцитарные антитела отсутствуют. Изменения
в миелограмме определяются формой заболевания. Молекулярно-биологические
методы могут выявить генетический дефект.
Диагноз циклической нейтропении документируют результатами анализов крови
2- 3 раза в нед на протяжении 6 нед, исследование миелограммы не требуется.
В гемограмме пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда нейтропения
обычно глубокая (<0,5 в мкл); в 70% случаев — тромбоцитопения, редко — макро-
цитарная анемия. В костном мозге — гипоплазия, нарушение созревания нейтро-
филов, выявляются аномалии стромы.
Аллоиммунную, или изоиммунную, нейтропению новорождённых диа-
гностируют в период новорождённости и первые 3 мес жизни. Диагноз подтверж-
дается наличием изоантител в сыворотке крови больного.
Критерии диагностики АИН:
• аутоантигранулоцитарные антитела в сыворотке крови больного;
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ 391
• связь нейтропении с перенесёнными инфекционными (чаще вирусными) забо-
леваниями и/или приёмом медикаментов (сульфаниламидные, НПВП и др.);
• повышение содержания плазматических клеток в периферической крови и
обратная корреляционная зависимость их числа от количества нейтрофилов;
• распространение иммунного конфликта на другие клетки крови.
Основной критерий — аутоантитела к нейтрофилам.
У детей раннего возраста преобладают острые среднетяжёлые формы АИН.
При этом варианте число лейкоцитов, тромбоцитов, показатели красной крови
соответствуют норме, абсолютная нейтропения составляет 0,5-1,0х109/л. Может
наблюдаться ЖДА. В миелограмме нейтрофильный росток соответствует норме
или увеличивается, уменьшается число палочкоядерных и сегментоядерных ней-
трофилов, может повышаться содержание лимфоцитов. Остальные показатели
костного мозга соответствуют норме.
Для диагностики лекарственной нейтропении антитела к лекарственным пре-
паратам определяют в специальных реакциях с добавлением препарата в пробу.
При высоком лейкоцитозе с левым сдвигом проводят дифференциальную диа-
гностику с хроническим миелолейкозом.
Описаны отдельные случаи умеренной асимптоматической нейтрофилии —
до 15 000-25 000/мкл, обычно с увеличением палочкоядерных форм — так
называемые генетическая или этническая нейтрофилии. Это диагноз исключения
в результате анализа подробного семейного анамнеза, полного обследования и
динамического наблюдения.
При выявлении относительного, тем более абсолютного лимфоцитоза в ана-
лизах крови необходимо исключить острый лимфолейкоз; кроме того, возможны
доброкачественные лимфоаденопатии и хронический тонзиллит. Оценивают
общее состояние ребёнка, степень выраженности и характер лимфопролифера-
тивного синдрома, ведут поиск клинических симптомов депрессии кроветворения.
Подозрение в отношении острого лимфолейкоза возникает, если в анализах крови,
кроме лимфоцитоза, есть анемия, тромбоцитопения, бластные клетки. В сомни-
тельных случаях диагноз уточняется на основании исследования миелограммы.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Основной стратегический принцип ведения больных — профилактика и раннее
лечение инфекций.
Критически важно своевременное начало лечения инфекций: назначают анти-
биотики широкого спектра действия с учётом выделяемого у больного возбуди-
теля, курс лечения более продолжителен, чем у обычных пациентов. Учитывая
функциональную несостоятельность нейтрофилов, несмотря на нейтрофилёз при
тяжёлых инфекциях, особенно грибковых, показаны трансфузии гранулоцитов.
При своевременной диагностике, адекватной профилактике и правильном лече-
нии детям с ХГБ может быть обеспечено удовлетворительное качество жизни. При
тяжёлом течении и риске развития инвалидизации радикальный метод лечения —
аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, решение о проведе-
нии которой зависит от многих факторов и принимается коллегиально; такое лече-
ние проводят в условиях высокоспециализированных клиник. Разрабатываются
подходы к генной терапии, однако пока это сугубо экспериментальный метод.
При дефиците МПО лечение инфекций проводят по общим принципам.
Осторожно назначают антибиотики, особенно при длительных курсах. Прогноз
благоприятный.
При лечении синдрома Чедиака-Хигаси принимаются симптоматические
меры, защита кожи и глаз от инсоляции. В лечении инфекционных эпизодов —
комбинация антибиотиков широкого спектра действия. При развитии гемофаго-
цитоза показана полихимиотерапия с включением ГК (преимущественно декса-
392 БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
метазона), винкристина, этопозида, эндолюмбальными введениями метотрексата,
заместительной терапией компонентами крови. Единственный радикальный метод
лечения, как и при многих других первичных иммунодефицитах, — аллогенная
трансплантация костного мозга (ТКМ).
Лечение дефицита адгезии лейкоцитов типа 1 заключается в правильной
тактике антибактериального лечения в период острых инфекций с учётом резуль-
татов бактериологических исследований и в использовании всех возможностей
купирования инфекций, включая трансфузии гранулоцитов. Прогноз неблаго-
приятный. Излечение возможно только при проведении аллогенной ТКМ при
наличии совместимого донора. При среднетяжёлом течении возможно значи-
тельное снижение частоты и тяжести инфекции при адекватной лекарственной
(ко-тримоксазол) и стоматологической профилактике.
Больному с абсолютным числом нейтрофилов <500/мкл и лихорадкой неза-
висимо от предполагаемой причины нейтропении немедленно следует начать
эмпирическое антибактериальное лечение, эффективное по отношению к воз-
будителям, которые чаще всего бывают причиной инфекций у этих пациентов (в
том числе на фоне химиотерапии — Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli, Klebsiella spp.). Дальнейшая тактика определяется характером и
течением нейтропении.
Основной метод лечения при синдроме Костманна - рекомбинантный
Г-КСФ (филграстим и ленограстим) в терапевтической дозе 6-100 мкг/кг в сут,
препарат вводят подкожно. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально,
чтобы сохранять абсолютное число нейтрофилов выше 1000/мм3. Применяют
пожизненно, переносимость хорошая. В период обострения инфекций исполь-
зуют антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты.
В особо тяжёлых случаях показаны трансфузии донорских гранулоцитов. Учитывая
высокий риск развитий лейкемии, больным следует находиться под медицинским
контролем с динамической оценкой гемограммы. При резистентности к лечению
Г-КСФ или появлении мутации гена рецептора Г-КСФ показана аллогенная ТКМ.
Основной метод лечения циклической нейтропении — Г-КСФ (филграстим
или ленограстим) в суточной дозе 3-5 мкг/кг подкожно. Введение препарата
начинают за 2-3 сут до криза и продолжают до нормализации показателей крови.
Другая тактика — постоянное лечение Г-КСФ ежедневно или через день 2-3 мкг/кг
подкожно. Этого достаточно, чтобы поддержать число нейтрофилов более 0,5/мкл,
что обеспечивает удовлетворительное качество жизни больных. При развитии
инфекций — антибактериальная и местная терапия. Риск лейкозов не повышен.
Активное лечение хронической генетически детерминированной нейтро-
пении проводят в период обострения бактериальной инфекции с использованием
антибиотиков широкого спектра действия. В тяжёлых случаях назначают Г-КСФ,
переливают донорские гранулоциты.
У 1/3 больных с синдромом Швахмана-Даймонда развиваются миелолей-
козы. Лечение симптоматическое: антибактериальная и заместительная терапия
по показаниям. При нейтропении назначается Г-КСФ 1-2 мкг/кг в сут. При риске
развития ОМЛ возможна ТКМ, однако результаты её неудовлетворительны из-за
высокой трансплантационной летальности.
Лечение нейтропении при первичных иммунодефицитах комплексное:
симптоматическая, заместительная терапия, лечение основного заболевания,
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Основной препарат — имму-
ноглобулин внутривенно в высоких дозах. При глубокой нейтропении назначается
Г-КСФ. Противопоказаны: использование при профилактической вакцинации
живых вакцин и трансфузии необлучённых препаратов крови при необходимости
заместительной терапии (см. главу «Изменения анализа крови при других заболе-
ваниях»).
БОЛЕЗНИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ 393
Лечение инфекции при аллоиммунной, или изоиммунной, нейтропении
новорождённых проводят обычными средствами. При среднетяжёлых формах
показано использование иммуноглобулинов (IgG) для внутривенного введения
(ВВИГ), при редких тяжёлых — Г-КСФ в комбинации с ВВИГ и антибиотика-
ми широкого спектра действия. При отсутствии инфекций лечение не проводят.
Заболевание саморазрешается к 3-4-месячному возрасту. Профилактические при-
вивки выполняют через год после достижения ремиссии в полном объёме.
Лечение АИН определяется тяжестью состояния и вариантом течения. При
лёгких формах специальное лечение не проводят. При среднетяжёлой и тяжёлой
АИН используют ГК в дозе 2-5 мг/кг в сут, иммуноглобулин человека нормаль-
ный (ВВИГ — октагам*, сандоглобулин*, биавен*) в курсовой дозе 1,5-2 г/кг.
Препараты выбора - ростовые факторы Г-КСФ в дозе 8-10 мкг/кг в сутки в
сочетании с базисной терапией (антибактериальной, противогрибковой и/или
противовирусной). При хронической АИН эффективны Г-КСФ и ВВИГ. У детей
с АИН вопрос о проведении профилактических прививок решают в зависимости
от её причины. После острой первичной АИН лёгкой формы прививки следует
отложить на срок до 1 года. При тяжёлых формах и хроническом течении тактика
индивидуальна.
Для устранения лекарственной нейтропении достаточно исключить препа-
рат или уменьшить его дозу. В тяжёлых случаях назначают Г-КСФ и посиндромное
лечение.
В случаях нейтрофилии необходимо определить её причину и лечить основное
заболевание.
При эозинофильных реакциях крови необходимо лечить основное заболе-
вание. Дополнительно назначают антигистаминные препараты, сорбенты, гипо-
аллергенную диету.
При идиопатическом гиперэозинофильном синдроме прогноз плохой, в
подавляющем большинстве случаев заболевание заканчивается летально в тече-
ние нескольких месяцев. Показаны лечение ГК, цитостатическая терапия.
Лечение всех вариантов лимфоцитарных реакций крови обусловлено харак-
тером основного заболевания.
Глава 17
Синдромы костномозговой
недостаточности
Апластические анемии
Смысл понятия «апластическая анемия» (АА) заключается в
сочетании снижения содержания гемоглобина и эритроцитов в
периферической крови с опустошённым, недеятельным костным
мозгом. Очевидно, что этот термин, введённый в конце XIX в. и
отражающий только внешнюю, самую яркую феноменологию груп-
пы достаточно разнородных заболеваний, не точен. Действительно,
не менее важный признак приобретённых АА — поражение грану-
ло- и мегакариоцитарного ростков. С другой стороны, такие терми-
ны, как «депрессии кроветворения» или «синдромы костномозго-
вой недостаточности», либо неточны по сути, либо являются более
широкими понятиями. Так, к этим группам относят синдромы,
имеющие принципиальные этиологические и/или патогенетиче-
ские отличия от АА, например, миелодиспластические синдромы
или хронические лимфоцитарные лейкемии из крупных грануляр-
ных лимфоцитов.
Следует отметить, что в гематологической практике термин
«апластическая анемия» применяют только для обозначения при-
обретённых трёхлинейных аплазий. Синдромы монолинейных
цитопений в сочетании с аплазией или редукцией соответствующего
ростка в костном мозге имеют другие названия.
Трёхлинейная АА впервые описана Паулем Эрлихом в 1888 г. у
беременной, погибшей от фульминантной болезни, проявлявшейся
тяжёлой анемией, лихорадкой и кровотечениями. Эрлих подчер-
кнул удивительное несоответствие между анемией, лейкопенией и
опустошённым, лишённым эритроидных и миелоидных предше-
ственников костным мозгом. Собственно, эти 2 признака — панци-
топения и бедный костный мозг — и в настоящее время служат глав-
ными диагностическими критериями АА. Изучение заболеваний,
которые также сопровождаются панцитопенией, но не имеют ниче-
го (либо имеют мало) общего с АА, привело к добавлению в ряд
необходимых критериев диагноза АА ещё нескольких признаков:
отсутствие увеличения печени и селезёнки, миелофиброз, а также
клинические и морфологические признаки миелодиспластического
синдрома или острого лейкоза.
В настоящее время под термином «апластическая анемия» пони-
мают панцитопению различной тяжести при сниженной клеточно-
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 395
сти костного мозга, не сопровождаемую гепатоспленомегалией, при отсутствии
миелофиброза, острого лейкоза или МДС.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Современная классификация АА берёт за основу этиологический принцип
построения.
Классификация приобретённых апластических анемий
• Идиопатические АА.
• Вторичные АА (чаще всего вызваны препаратами золота, тиреостатиками,
НПВП, противоэпилептическими препаратами и хлорамфениколом).
❖ Медикаментозные:
- дозозависимые;
- идиосинкратические.
❖ Поствирусные:
- вирусы гепатита:
- вирус Эпстайна-Барр;
- вирус иммунодефицита человека (на фоне иммунопатологических син-
дромов).
❖ Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
❖ Гйпогамма-глобулинемия.
❖ Эозинофильный фасциит.
Как видно из приведённой классификации, АА способны вызывать множество
этиологических факторов. Отдельно стоит рассмотреть случаи аплазии кроветво-
рения, вызванные дозозависимым действием цитотоксических химиопрепаратов
и облучения, поскольку их частота, клиническое поведение, механизмы развития
и безальтернативность принципов их лечения коренным образом отличаются от
остальных форм АА.
Подавляющее большинство случаев — идиопатические, то есть такие, для кото-
рых не было или не могло быть установлено этиологической связи. По данным
Европейского регистра по трансплантации костного мозга, 87% АА — идиопати-
ческие и только 13% приходится на случаи с выясненной этиологией, примерно по
6% из них приходится на постгепатитные и лекарственные аплазии.
В группе лекарственных аплазий выделяют дозозависимые АА, при которых
аплазия костного мозга выступает закономерным результатом миелотоксических
воздействий (ионизирующую радиацию, цитотоксические препараты). В этом
случае помимо гемопоэтической ткани поражаются и другие быстропролифери-
рующие ткани — слизистые оболочки кишечника и ротовой полости, волосяные
фолликулы.
При идиосинкратических АА аплазия служит результатом непредсказуемого
действия нецитотоксического лекарственного препарата. Точные механизмы,
вовлечённые в развитие идиосинкратических лекарственных АА, неизвестны.
Известно, что у пациентов с идиосинкратическими лекарственными аплазиями
частота достижения гематологической ремиссии после проведения иммуносупрес-
сивной терапии такая же, как у пациентов с идиопатической формой заболевания,
а это свидетельствует в пользу иммуноопосредованного механизма.
Постгепатитные, или, точнее, гепатит-ассоциированные, аплазии в азиатской
популяции встречаются вдвое чаще, нежели среди европейцев. Типичный синдром
«гепатит-аплазия» развивается преимущественно у мальчиков и молодых мужчин
и начинается с гепатита, зачастую тяжёлого, сопровождающегося значительным
повышением уровня печёночных ферментов и билирубина в крови, который, как
правило, элиминируется без врачебного вмешательства в течение 2-3 мес, однако
на фоне возвращения «печёночных проб» к норме развивается АА. Следует особо
396 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
подчеркнуть, что к настоящему времени доказано, что ни один из известных
вирусов гепатита (А, В, С, D, Е, F, GB) не служит причиной синдрома «гепатит-
аплазия». Учитывая высокий уровень гематологических ремиссий после лечения
АТГ и необходимость проведения иммуносупрессивного кондиционирования
перед геноидентичной ТКМ, для постгепатитных аплазий также постулирован
иммуноопосредованный механизм развития.
Случаев АА, ассоциированных с другими доказанными причинами (не лекар-
ственные препараты и не гепатит) регистрируют очень мало (около 1% общего
числа АА), и для подавляющего большинства аплазий идентифицировать при-
чину их развития крайне сложно даже при самом тщательном поиске причинно-
следственных связей, то есть эти аплазии являются идиопатическими.
АА встречается редко. В Европе частота АА, по данным крупного исследования,
проведённого в 1980-1984 гг., охватившего популяцию численностью 112 000 000
человек, составила 2 случая на 1 000 000 в год.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Многочисленными исследованиями доказано, что у больных с АА повреждена
прежде всего гемопоэтическая составляющая костного мозга. При исследовании
содержания наиболее ранних предшественников гемопоэза в костном мозге боль-
ных АА выявлен их глубокий дефицит. Это снижение количества гемопоэтических
предшественников сохраняется и после успешной иммуносупрессивной терапии.
Итак, очевидно, что АА — это если и не аутоиммунные заболевания в чистом
виде, то по крайней мере, иммуноопосредованные синдромы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Ретроспективными исследованиями установлено, что средний интервал от воздей-
ствия этиологического агента до возникновения панцитопении составляет 6-8 нед.
Симптомы АА напрямую связаны со степенью снижения 3 важнейших пока-
зателей периферической крови — гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов.
Подавляющее большинство больных АА обращаются к врачу по поводу крово-
точивости, причём угрожающие жизни кровотечения в качестве первого клини-
ческого проявления болезни встречаются очень редко. В типичных случаях речь
идёт о петехиальной сыпи, кровоточивости дёсен и легко возникающих экхимо-
зах. Серьёзные висцеральные кровотечения — желудочно-кишечные, почечные и
внутричерепные — возникают позже. Анемический синдром проявляется лёгкой
утомляемостью, шумом в ушах, ощущением пульсации в голове, усталостью и
другими классическими симптомами анемии. Как правило, дети хорошо пере-
носят даже очень тяжёлую анемию. По данным литературы, тяжёлые инфекции
редко выступают первыми симптомами болезни, однако, по нашим данным, это
не совсем так. Нехарактерны для АА снижение массы, спленомегалия, лимфаде-
нопатия и боли. Появление этих симптомов заставляет искать другую причину
панцитопении.
Помимо внимательного клинического осмотра минимальный спектр необходи-
мых диагностических исследований при подозрении на АА включает:
• гемограмму с определением ретикулоцитов и ручным подсчётом лейкоцитар-
ной формулы;
• миелограмму из 2-3 анатомически различных точек;
• трепанобиопсию костного мозга;
• пробу на ломкость хромосом с диэпоксибутаном*’ или митомицином (мито-
мицин С*);
• биохимический анализ крови.
Для АА типично конкордатное снижение показателей производных всех 3
главных ростков костномозгового кроветворения (эритроцитов, гранулоцитов и
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 397
тромбоцитов), несмотря на различную кинетику зрелых элементов крови. У боль-
шинства пациентов число лимфоцитов и моноцитов также снижено. Абсолютное
число ретикулоцитов неадекватно тяжести анемии. Повышение фетального гемо-
глобина наряду с макроцитозом типично для АА. Повышение активности сыво-
роточных трансаминаз, за исключением случаев гепатит-ассоциированных АА
нехарактерно. Относительно высокий ретикулоцитоз, повышение билирубина
и лактатдегидрогеназы говорит о сопутствующем синдроме — пароксизмальной
ночной гемоглобинурии.
Состояние костного мозга при АА должно быть оценено как по данным аспи-
рата из нескольких точек, так и по данным трепанобиопсии. По данным исследо-
вания пунктата оценивают морфологию резидентных элементов эритро-, грану-
ле- и мегакариоцитопоэза. Дизэритропоэз — весьма частая характеристика при
АА, типично также выявление «мегалобластоидности» эритроидных элементов,
асинхронии созревания ядра и цитоплазмы эритробластов — эти признаки очень
трудно дифференцировать от дисплазии эритроидного ряда, выявляемой при
миелодиспластических синдромах. Зачастую в пунктате выявляется повышение
количества плазматических клеток и макрофагов с явлениями фагоцитоза эри-
троцитов. Выявление лейкемических бластов в аспирате заставляет пересмотреть
диагноз.
В 1976 и 1979 гг. Брюсом Камиттой и соавт. была выделена группа простейших
показателей периферической крови и костного мозга, определяющих тяжесть
течения заболевания и прогноз больных АА.
Критерии тяжёлой формы апластической анемии
Клеточность костного мозга, по данным трепанобиопсии, менее 25% (или <50%
при клеточности нелимфоидных элементов костного мозга <30%) и 2 или более из
следующих показателей:
• нейтрофилы менее 500/мкл;
• тромбоциты менее 20 000/мкл;
• корригированный ретикулоцитоз менее 40 000/мкл (<1%).
В дальнейшем была выделена сверхтяжёлая форма АА, для которой характерны
те же показатели, что и для тяжёлой, но с количеством нейтрофилов менее 200/
мкл. Остальные случаи квалифицируются как нетяжёлая форма АА (умеренная,
среднетяжёлая).
Дифференцировать приобретённые АА необходимо от конституциональных
форм, гипопластического дебюта острого лимфобластного лейкоза, миелодиспла-
стических синдромов и гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов.
ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЁННЫХ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ
Поскольку причины развития панцитопении при АА — иммуноопосредован-
ное истощение пула и снижение пролиферативной способности гемопоэтических
предшественников, то существует 2 возможности коррекции АА — замещение
недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибирования
пролиферации резидентных стволовых клеток. Действительно, оба этих подхода
широко применяют для лечения АА. В первом случае речь идёт об аллогенной
трансплантации костного мозга, во втором — об иммуносупрессивной терапии.
Если в качестве критерия эффективности избрать долгосрочную выживаемость
и отсутствие необходимости трансфузионной поддержки, то оба метода равно
эффективны при лечении АА.
Подытоживая данные о трансплантации костного мозга у детей с АА, следует
отметить несколько принципиальных моментов:
• ТКМ от HLA-совместимого сиблинга обеспечивает долгосрочную выживае-
мость у 66-94% больных с АА;
398 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
• применение режимов кондиционирования, основанных на использовании
высоких доз циклофосфамида с антитимоцитарным иммуноглобулином или
без такового, ассоциировано с риском отторжения у 10-24% больных;
• использование циклоспорина увеличивает выживаемость больных после
ТКМ;
• результаты трансплантаций от альтернативных доноров примерно вдвое
хуже, чем от HLA-совместимых сиблингов.
Иммуносупрессивная терапия
Эффективность антитимоцитарного глобулина в лечении АА колеблется в
пределах 30-70%. Начало гематологического ответа после лечения антителами
к тиреоглобулину (АТГ) регистрируют в среднем на 8-12-й нед лечения (разброс
от 2 нед до 1 года и более). Темпы улучшения показателей периферической крови
могут быть разными, причём медленнее всего восстанавливается уровень количе-
ства тромбоцитов.
Несмотря на то что улучшение показателей периферической крови наблюдается
более чем у половины больных АА после лечения АТГ, подавляющее большин-
ство из них так и не достигает нормальных показателей количества форменных
элементов крови. В целом для больных, достигших ремиссии после лечения АТГ,
характерно персистирование количественных аномалий клеточных элементов
периферической крови. Содержание гемоглобина и нейтрофилов ниже, чем у здо-
ровых людей, при этом самой частой резидуальной аномалией выступает тромбо-
цитопения. Кроме того, закономерно выявляются макроцитоз и аномальная мор-
фология моноцитов. При исследовании костного мозга часто отмечают снижение
содержания мегакариоцитов.
Ни одного больного, достигшего гематологического ответа после лечения АТГ,
нельзя считать полностью излеченным. Две серьёзные опасности омрачают про-
гноз у пациентов, чувствительных к лечению АТГ, - рецидивы АА и развитие
поздних клональных гемопоэтических аномалий.
Если повторные курсы иммуносупрессивной терапии способны вернуть реци-
дивировавших больных в состояние гематологической ремиссии, то вторая груп-
па поздних гематологических аномалий — миелодиспластические синдромы и
острые лейкозы — коренным образом влияет на прогноз течения заболевания.
Случаи изменения АА в ОМЛ и МДС были известны и до внедрения терапии АТГ,
однако их частота была очень низка — не более 5%. В проведённом Европейским
регистром анализе репрезентативной популяции из 860 больных АА, получивших
иммуносупрессивную терапию, риск развития МДС составил 9,6%, а ОМЛ — 6,6%
через 10 лет после проведения курса АТГ. Интересно, что риск развития МДС/
ОМЛ был значительно выше среди спленэктомированных пациентов, у больных
старшего возраста, у больных, получавших андрогены, а также при проведении
более чем одного курса АТГ. Таким образом, качество восстановления гемопоэ-
за после успешной терапии АТГ отличается от такового после аллогенной ТКМ.
Интересно, что вопреки расхожему мнению функциональные характеристики
костного мозга после успешного лечения АТГ и ТКМ идентичны: в обоих случаях
обнаруживается глубокий дефицит как ранних, так и коммитированных предше-
ственников клеток крови.
Вторым препаратом, эффективным при лечении приобретённых АА, высту-
пает циклоспорин, который обусловливает селективную супрессию клеточно-
опосредованных иммунных реакций посредством ингибирования интерлейкин-
2-зависимой активации Т-клеток и подавляет секрецию IFN-y и TNF.
Иммуносупрессивное действие циклоспорина высокоселективно: он не обладает
цитотоксическим действием, не ингибирует функции NK-клеток и не нарушает
продукции Т-лимфоцитами гранулоцитарно-макрофагального колониестимули-
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 399
рующего фактора (ГМ-КСФ). В полном соответствии с ожиданиями тяжесть
аплазии была самым значимым фактором прогноза при лечении циклоспорином:
больные со сверхтяжёлой аплазией имели вдвое меньше шансов на гематологи-
ческий ответ. Во всех исследованиях больших групп больных АА, которым про-
водили лечение циклоспорином, у части пациентов, достигших гематологической
ремиссии, развивается феномен так называемой циклоспориновой зависимости —
состояния, при котором для поддержания ремиссии, необходимо длительное,
иногда многолетнее, если не пожизненное продолжение лечения циклоспорином.
Была исследована эффективность монотерапии циклоспорином у 66 детей — пол-
ный и частичный ответ достигнут у 52% пациентов.
В конце 80-х — начале 90-х гг. появились многочисленные сообщения об
эффективности Г-КСФ у больных рефрактерными АА. С учётом высокой эффек-
тивности Г-КСФ в отношении стимуляции гранулоцитопоэза и того факта, что
главной причиной неудач в лечении тяжёлых и сверхтяжёлых АА служит ранняя
«инфекционная» летальность, предположили, что добавление Г-КСФ поможет
элиминировать раннюю летальность и повысить эффективность иммуносупрес-
сивной терапии. Действительно, первое исследование эффективности комбиниро-
ванной иммуносупрессии «АТГ + циклоспорин» в сочетании с 90-дневным курсом
Г-КСФ, проведённое в Европе в 1991-1995 гг., у 100 пациентов позволило добить-
ся выживаемости 87%. Второе исследование по аналогичной схеме, проведённое
в Германии и Австрии у 86 детей с АА, продемонстрировало, что уровень полных
или частичных ремиссий составил 80% через 18 мес. В то же время японское ран-
домизированное исследование комбинации АТГ «циклоспорин ± Г-КСФ» не пока-
зало преимущества ни в одной из ветвей. Одним из потенциальных осложнений
длительного применения Г-КСФ при АА служит повышенный риск эволюции в
миелодиспластические синдромы и ОМЛ.
Другие методы лечения АА — монотерапия ГК, андрогены, спленэктомия, вита-
мины — либо малоэффективны, либо совсем неэффективны при лечении АА.
Подытоживая опыт консервативного лечения АА, необходимо выделить сле-
дующие важнейшие моменты:
• комбинированная иммуносупрессивная терапия «АТГ + CsA» приносит
лучшие результаты по сравнению с монотерапией АТГ у больных с тяжёлой
АА и выступает терапией выбора, обеспечивающей выживаемость, сравни-
мую с ТКМ, у детей с тяжёлыми и сверхтяжёлыми АА, не имеющих HLA-
совместимого донора;
• качество ремиссии после успешного лечения «АТГ + CsA» иное, нежели после
аллогенной ТКМ: полное восстановление нормального гемопоэза случается
редко. Долгосрочный прогноз больных АА после ИСТ осложняется риском
развития вторичных МДС и ОМЛ;
• рецидивы после успешной иммуносупрессии бывают достаточно частым
событием: не менее х/3 больных, достигших ремиссии, подвержены реци-
дивам. Кинетика гематологического ответа (постепенное повышение пока-
зателей крови и медленное достижение плато), а также наличие поздних
ремиссий предполагают длительную иммуносупрессивную терапию CsA;
• применение Г-КСФ позволяет снизить раннюю смертность от инфекционных
осложнений и повысить частоту достижения ремиссии после иммуносупрес-
сивной терапии.
Наследственные трёхростковые апластические анемии
Несмотря на то что группа наследственных АА включает немного сивдромов,
её изучение весьма важно с точки зрения понимания физиологии и патологии
гемопоэза.
400 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Врождённые трёхлинейные апластические анемии
• Анемия Фанкони.
• Врождённый дискератоз.
• Ретикулярный дисгенез.
• Анемии, развивающиеся в результате эволюции «парциальных» монолиней-
ных цитопений.
• Синдром Швахмана-Даймонда, амегакариоцитарная тромбоцитопения.
Симптоматические
На фоне синдромов Ниймеген, Секеля, Дубовитца, Мак-Кьюсика.
Анемия Фанкони
АФ была впервые описана в 1927 г. швейцарским педиатром Гвидо Фанкони,
который сообщил о 3 братьях с панцитопенией и физическими пороками. Термин
«анемия Фанкони» был предложен Негели в 1931 г. для обозначения комбинации
семейной АА и врождённых физических пороков. Сегодня для установления диа-
гноза АФ не обязательно наличие ни пороков развития, ни АА как таковой. АФ —
редкое аутосомно-рецессивное заболевание, её частота составляет 1 на 360 000
родившихся детей с соотношением 1,1:1 в пользу мальчиков.
К настоящему времени известно о более чем 1200 случаях анемии Фанкони и их
количество быстро увеличивается в результате внедрения методов лабораторной
диагностики, позволяющих установить диагноз заболевания у сиблингов больного
АФ ещё до манифестации АА, а также у больных с характерными пороками раз-
вития, но без гематологических аномалий.
Клиническая характеристика анемии Фанкони
Средний возраст установления диагноза АФ составляет 7,9 лет среди мальчиков
и 9 — среди девочек, причём 75% случаев АФ диагностируют в период с 3 до 14 лет.
Настороженность в отношении АФ ни в коем случае не должна ограничиваться
возрастными рамками: вариации возраста пациентов, в котором устанавливался
диагноз, необычайно широки — от рождения до 48 лет и от рождения до 32 лет для
лиц женского и мужского пола соответственно.
Классический облик больного анемией Фанкони — низкий рост, микроцефалия,
микрофтальмия, смуглый оттенок кожи («постоянный загар»), участки гипер- и
гипопигментации кожи и слизистых оболочек и уродливые I пальцы рук. При ане-
мии Фанкони различные органы и системы поражаются врождёнными пороками
и аномалиями развития в неравной степени. Около 6% больных вообще не имеют
никаких аномалий. Ранее такие случаи описывались в литературе под названием
анемии Эстрена-Дамешека — по имени авторов, которые в 1947 г. описали 2 семьи
с конституциональной гипопластической анемией без пороков развития. Диагноз
АФ должен быть обязательно подтверждён тестами на гиперчувствительность
хромосом, тем более что аномалии развития могут быть общими для АФ и других
наследственных АА, например, врождённого дискератоза. Выраженность поро-
ков развития может сильно варьировать даже в пределах одной семьи: известно
множество случаев АФ среди сиблингов, у одного из которых не было пороков
развития, а у другого были.
Лабораторные признаки анемии Фанкони
Трёхростковая аплазия выступает наиболее типичной манифестацией АФ, одна-
ко наблюдения за инициально гематологически интактными гомозиготами пока-
зали, что зачастую тромбоците- или лейкопения предшествуют развитию панци-
топении. Первые гематологические аномалии при АФ закономерно обнаруживают
после респираторных вирусных инфекций, прививок, иногда гепатитов — так, как
это характерно и для идиопатических АА. Для АФ даже в доанемическую фазу
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 401
типичен выраженный макроцитоз, сопровождающийся значительным повышени-
ем уровня фетального гемоглобина. Пунктат костного мозга, как правило, обеднён
кроветворными клеточными элементами, преобладают лимфоциты, встречаются
плазматические, тучные клетки и стромальные элементы — клиническая кар-
тина, неотличимая от идиопатической АА. Зачастую в аспирате костного мозга
обнаруживают дисмиелопоэз и дизэритропоэз, в частности, мегалобластоидность,
благодаря которой Фанкони назвал эту анемию «пернициозиформной». В биопта-
тах костного мозга на ранних стадиях заболевания выявляются гиперклеточные
участки активного резидуального гемопоэза, которые исчезают по мере прогрес-
сирования заболевания.
Один из фундаментальных феноменов, характерных для клеток крови больных
АФ, — это их склонность к формированию специфических хромосомных анома-
лий — разрывов, сестринских обменов, эндоредупликаций при культивировании
клеток in vitro. Инкубация ФГА-стимулированных лимфоцитов больных АФ с
бифункциональными алкилирующими агентами, которые вызывают сшивки
ДНК между гуанидиновыми основаниями, расположенными как на одной, так и
на двух комплементарных цепях — нитроген-мустардом₽, препаратами платины,
митомицином и особенно диэпоксибутаномр, — резко увеличивает количество
аберраций. Этот феномен, получивший название кластогенного эффекта, лежит
в основе современной диагностики и дифференциальной диагностики анемии
Фанкони, поскольку спонтанные аберрации могут как отсутствовать у больных
АФ, так и присутствовать у больных с другими синдромами, в частности с синдро-
мом Ниймеген. Под влиянием бифункциональных алкилирующих агентов проис-
ходит замедление клеточного цикла: клетки больных АФ останавливаются в G2
фазе митотического цикла, что послужило основанием для разработки ещё одного
диагностического теста для АФ с помощью метода проточной флюориметрии.
Возраст первого появления АФ в одной семье часто конкордантен, но может
и существенно варьировать, в том числе и у однояйцевых близнецов. В прошлом
при отсутствии специфического лечения (андрогены или трансплантация костного
мозга) и проведении только гемотрансфузий заболевание неуклонно прогрес-
сировало: 80% больных умирали от осложнений панцитопении в течение 2 лет
после установления диагноза АА и практически все больные умирали через 4 года.
Необходимо упомянуть, что зафиксировано несколько случаев спонтанного улуч-
шения и даже полного восстановления гематологических показателей.
Вторыми по частоте развития гематологической презентацией АФ выступают
острые лейкозы и миелодиспластические синдромы. Примерно у 10% больных
АФ, клинические случаи которых описаны в литературе, впоследствии развился
острый лейкоз. Во всех случаях, за исключением 2, лейкозы были миелоидны-
ми. Описаны даже случаи установления диагноза АФ у пациента с резидуальной
цитопенией через много лет после успешной химиотерапии ОМЛ. Несколько ниже
частота развития миелодиспластических синдромов — около 5%, причём только у
1/5 из этих больных прослежена дальнейшая эволюция МДС в ОМЛ и несколько
больных с МДС прожили более 10 лет. Согласно исследованиям Международного
регистра анемии Фанкони риск развития ОМЛ или МДС у больных АФ равен 52%
к 40 годам. Зачастую выявляют кариотипические аномалии (моносомию 7, трисо-
мию 21, делецию 1), которые позволяют квалифицировать ОМЛ и МДС у больных
анемией Фанкони как вторичные. Интересно, что, хотя риск развития МДС/ОМЛ
у больных с хромосомными аномалиями примерно в 10 раз выше, чем без тако-
вых, наличие хромосомных аберраций не означает обязательного развития МДС.
Клоны, несущие аномалии, могут спонтанно исчезать или сменять друг друга.
Кроме гематологических аномалий для больных АФ характерна склонность
к развитию опухолей. Риск развития злокачественных опухолей у больных АФ
составляет 10%, из них 5% приходится на долю опухолей печени и 5% — на
402 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
остальные опухоли. Опухоли реже встречаются у детей — средний возраст диа-
гностики опухолей печени составляет 16 лет, а остальных опухолей — 23 года.
Опухоли печени (гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома, аденома и др.), а
также пелиоз («кровяные озерца») встречаются чаще у мужчин (соотношение
1,6:1), причём применение андрогенов увеличивает риск их возникновения. В
то же время внепечёночные опухоли чаще встречаются у женщин (соотношение
3:1) даже после исключения опухолей гинекологической сферы. Самые частые
формы рака при АФ — чешуйчатоклеточные карциномы языка и рак пищевода, на
которые приходится более 30% всех внепечёночных опухолей при АФ, остальные
опухоли встречаются в 5-7 раз реже.
Лечение анемии Фанкони
Как уже было указано, симптоматическое лечение АА при АФ не способно
коренным образом изменить прогноз заболевания. Первой и единственной
на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить кратко- и
среднесрочный прогноз при АФ, являются андрогены. Впервые они с успехом
были применены для лечения АФ Shahidi и Diamond в 1959 г. На Западе самым
популярным андрогеном с относительно приемлемыми побочными эффектами
служит оксиметалон (доза 2-5 мг/кг), в России по-прежнему используют метан-
дростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). При лечении андрогенами гематологический
ответ различного качества достигается примерно у 50% больных. Эффект от
андрогенов проявляется через 1-2 мес, затем происходит подъём уровня лей-
коцитов, а в последнюю очередь увеличивается число тромбоцитов, причём
для достижения плато ответа тромбоцитов нередко требуется 6-12 мес. При
отмене андрогенов практически у всех пациентов происходит рецидив заболе-
вания, отсутствие рецидива панцитопении после отмены андрогенов описано
лишь у небольшого числа больных и, как правило, было связано с наступлением
пубертата. Именно поэтому после достижения максимума гематологического
улучшения дозу андрогенов следует осторожно снижать, не отменяя её совсем.
Применение андрогенов значимо увеличивает продолжительность жизни у
ответивших на лечение пациентов: медиана продолжительности жизни состав-
ляет 9 лет после установления диагноза против 2,5 лет соответственно для тех
пациентов, у которых лечение андрогенами не было эффективным. Ранее в целях
предотвращения несвоевременного закрытия зон роста совместно с андрогенами
назначали преднизолон в дозе 5-10 мг через день, однако самостоятельного зна-
чения в лечении АФ ГК не имеют.
На настоящий момент единственным методом окончательного излечения гема-
тологического синдрома при АФ служит аллогенная трансплантация гемопоэтиче-
ских стволовых клеток (ТГСК). Всего в мире проведено более 250 трансплантаций
гемопоэтических клеток по поводу анемии Фанкони.
Особую сложность представляет проблема лечения лейкемий и миелодиспла-
стических синдромов у больных АФ, поскольку повышенная чувствительность
тканей этих больных ко многим химиотерапевтическим агентам и сниженный
костномозговой резерв предрасполагают к развитию тяжёлой висцеральной
и гематологической токсичности. К настоящему времени подавляющее боль-
шинство из более 100 больных АФ с лейкемиями и миелодиспластическими
синдромами погибло. Как правило, смерть наступает в течение 2 мес после уста-
новления диагноза лейкемии, хотя случаи диагностики АФ через много лет после
успешного лечения острого лейкоза говорят по крайней мере о теоретической
возможности успешной химиотерапии. Более оптимистичен прогноз у больных
ОМЛ и МДС, которым была проведена аллогенная ТГСК без предшествующей
химиотерапии.
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 403
Врождённый дискератоз
Первое описание врождённого (конгенитального) дискератоза (Dyskeratosis
congenita) выполнено дерматологом Цинссером в 1906 г., а в 30-х гг. оно было
дополнено также дерматологами Колем и Энгманом, поэтому другое название
этой редкой формы наследственной патологии — «синдром Цинссера-Коля-
Энгмана». Классическая диагностическая триада врождённого дискератоза (ВД)
состоит из следующих признаков: ретикулярной гиперпигментации кожи лица,
шеи и надплечий, дистрофии ногтей и лейкоплакии слизистых. Всего описано
около 200 случаев ВД. Три четверти случаев наследуются по Х-сцепленному рецес-
сивному типу, остальные — аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные.
Соответственно типам наследования соотношение мужчин и женщин составляет
4,7:1. Интересно, что случаи аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного
наследования на самом деле могут представлять собой случаи Х-сцепленного насле-
дования с несимметричной инактивацией Х-хромосомы у женщин-носительниц,
когда активна только Х-хромосома, несущая мутацию гена ВД. Один из генов
конгенитального дискератоза картирован в области Xq28 и получил название дис-
керина. Постулирована роль дискерина в ингибировании апоптоза экспрессирую-
щих его клеток.
Необходимо отметить поразительный разброс в возрасте установления диа-
гноза. В целом создаётся впечатление, что аутосомно-доминантный вариант ВД
протекает мягче, чем Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный.
Примерно у 85% больных развивается АА — таким образом, ВД выступает
второй по частоте после анемии Фанкони конституциональной формой костно-
мозговой недостаточности. Изменения кожи и её придатков чаще всего обнару-
живаются в первые 10 лет жизни, причём особенно типичны изменения ногтей:
сначала они становятся ломкими, приобретают продольную исчерченность и
становятся похожими на ногти, поражённые грибком. С возрастом изменения
ногтей прогрессируют и зачастую во вторую декаду жизни отдельные ногтевые
пластинки полностью исчезают, особенно это характерно для V пальцев ступней.
Ретикулярная депигментация носит вариабельный характер — от эфемерного
сероватого сетчатого рисунка кожи до крупных, диаметром около 4-8 мм, участ-
ков депигментации на тёмном гиперпигментированном фоне. Особенно ярко
проявляется ретикулярная депигментация в области шеи и груди. Лейкоплакия
слизистой оболочки полости рта чаще появляется во второй декаде жизни.
Характерная черта всех кожных проявлений ВД — их усугубление с возрастом.
Как правило, признаки эктодермальной дисплазии появляются на несколько
лет раньше развития цитопении, иногда диагноз ВД устанавливается уже после
появления гематологических изменений, хотя ретроспективный анализ чаще
всего позволяет выявить более раннюю манифестацию других характерных при-
знаков. Следует отметить, что описаны и случаи появления характерных кожных
изменений уже после развития АА. Помимо классической диагностической триа-
ды у больных ВД описано множество аномалий производных эктодермы, порой
дающих весьма причудливые клинические сочетания, приводящие больных к
врачам самых разных специальностей.
Средний возраст установления диагноза аплазии кроветворения при ВД состав-
ляет около 8 лет, примерно совпадая с возрастом манифестации панцитопении при
анемии Фанкони. Самые частые первые клинические симптомы — это повторные
носовые кровотечения вследствие прогрессирующей тромбоцитопении, кото-
рая предшествует появлению анемии и нейтропении зачастую на несколько лет.
Гематологические характеристики АА при ВД не имеют каких-либо специфи-
ческих черт — наряду с панцитопенией выявляются макроцитоз и повышение
концентрации Hb F. Если исследование костного мозга выполнено в ранней фазе
404 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
болезни, клеточность его может быть повышена, но в дальнейшем, с нарастанием
цитопении, клеточность костного мозга неизбежно падает.
При врождённом дискератозе поражаются производные всех 3 зародышевых
листков — энто-, мезо- и эктодермы. Среди аномалий, описанных при ВД, интерес-
но отметить тяжёлый прогрессирующий иммунодефицит, иногда сочетающийся
с гипоплазией мозжечка (синдром Hoyeraall-Hreidarsson), склонность к развитию
цирроза и фиброза печени и лёгких, а также предрасположенность к злокачествен-
ным новообразованиям. Злокачественные опухоли зарегистрированы более чем у
20 больных ВД, чаще всего поражались полость ротоглотки и ЖКТ, по гистологи-
ческому типу преобладали аденокарциномы и чешуйчатоклеточные карциномы.
В отличие от анемии Фанкони, исследования чувствительности к бифункцио-
нальным кластогенам клеток больных ВД всех типов наследования (диэпоксибу-
танур, митомицину или нитроген-мустарду*’) не выявляют повышенного числа
хромосомных аномалий, что позволяет чётко дифференцировать эти 2 заболева-
ния, иногда фенотипически похожих. Консервативное лечение костномозговой
недостаточности при ВД весьма затруднительно и до настоящего времени мало-
перспективно. У некоторых пациентов транзиторного улучшения кроветворения
можно добиться с помощью андрогенов.
Опыт аллогенной трансплантации костного мозга при ВД противоречив: при-
живления трансплантата удаётся добиться у подавляющего большинства больных,
однако аномально высокая смертность от РТПХ, веноокклюзивной болезни пече-
ни, почек и лёгких ограничивает применение этого метода. По всей вероятности,
высокодозная радиохимиотерапия и реакция «трансплантат против хозяина»
ускоряют естественную эволюцию поражённых производных мезо- и энтодермы,
поскольку у больных с ВД случаи веноокклюзивной болезни и идиопатического
цирроза печени, равно как и идиопатической интерстициальной пневмонии, опи-
саны как варианты естественной эволюции болезни и вне контекста аллогенной
ТКМ. Ещё одно препятствие на пути успешной трансплантации костного мозга
кроется в возможном использовании в качестве донора сиблинга, также страдаю-
щего ВД, у которого симптомы заболевания ещё не выявляются.
Парциальная красноклеточная аплазия
Термин «парциальная красноклеточная аплазия» (ПККА) описывает группу
нозологических форм, характеризующихся анемией в сочетании с ретикулоци-
топенией и исчезновением или значительной редукцией числа морфологически
определяемых, равно как и ранних коммитированных предшественников эритро-
поэза в костном мозге. Классификация разделяет ПККА на врождённые и приоб-
ретённые формы.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• Врождённые:
конституциональная;
❖ анемия Даймонда-Блекфена.
• Фетальные:
❖ водянка плода вследствие внутриутробной инфекции парвовирусом В19.
• Приобретённые:
❖ транзиторные;
❖ транзиторная эритробластопения детей (ТЭД);
❖ парвовирусная инфекция на фоне напряжённого эритропоэза.
• Опухолеассоциированные:
тимома, лимфомы, хронический лимфолейкоз, МДС, хронический миело-
идный лейкоз (ХМЛ), карциномы.
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 405
• Иммунные:
❖ идиопатические;
❖ системные заболевания соединительной ткани.
• Лекарственные.
Самые частые формы таких заболеваний у детей — это анемия Даймонда-
Блекфена, транзиторная эритробластопения детей и апластические кризы при
врождённых гемолитических анемиях. Опухоль-ассоциированные, лекарственные
и иммунные формы ПККА у детей очень редки.
Анемия Даймонда-Блекфена
АДБ - самая известная форма ПККА у детей. Заболевание названо по имени
авторов, описавших в 1938 г. четверых детей с характерными признаками заболе-
вания.
Всего зарегистрировано более 500 случаев АДБ, частоту синдрома оценивают
как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек
составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев АДБ, в том
числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как
аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90%
случаев АДБ диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов
анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз АДБ у детей старшего возраста
должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА.
Примерно 25-30% случаев АДБ связано с мутацией гена рибосомального белка S19,
значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом,
связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
Диагностические критерии АДБ:
• нормохромная, часто макроцитарная анемия;
• глубокая ретикулоцитопения;
• нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания
эритроидных предшественников;
• нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
• нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина, хотя и может быть повышен, не служит
диагностическим признаком. Редко у больных АДБ с первых месяцев жизни в
костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут
быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике
лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиоп-
сии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная
тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко
сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза — бур-
стобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов.
Уровень эритропоэтина у больных АДБ резко повышен.
Клиническая картина АДБ исчерпывается бледностью и другими симптомами
тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания,
однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени
в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С
гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Для больных АДБ характерны врождённые аномалии развития, однако их
спектр и выраженность значительно отличаются от анемии Фанкони. Характерно
также хроническое течение АДБ; у части больных, чаще в период пубертата, отме-
чают спонтанную ремиссию. АДБ — предлейкемический синдром: ОМЛ развились
минимум у 8 больных.
Дифференцировать АДБ необходимо от других форм ПККА у детей, главным
образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клиническо-
406 СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
го проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют
против АДБ.
Единственной эффективной группой препаратов в лечении АДБ выступа-
ют ГК. Обычно лечение начинают с преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сут.
Ретикулоцитарный ответ ожидается через 2 нед, вслед за которым следует подъём
уровня гемоглобина. После выхода значений гемоглобина на плато дозу предни-
золона необходимо постепенно снижать до минимальной, позволяющей поддер-
живать уровень гемоглобина выше 90 г/л. Зачастую для поддержания гематоло-
гического ответа достаточно использовать дозы в районе 2,5-5 мг в сут или через
день. Если на стандартные дозы преднизолона ответа не получено, оправдано при-
менение повышенных доз — 5 мг/кг в сут. Повышенные дозы возможно применять
в режиме пульс-терапии по 7 дней с последующим 2-недельным перерывом. Всего
проводят 3-4 пульс-терапии. При достижении ответа можно либо увеличивать
интервалы между курсами, либо переводить пациента на ежедневный приём ГК в
стандартных дозах с последующим снижением до минимально эффективных доз.
Использование сверхвысоких доз метилпреднизолона — 30-100 мг/кг, несмотря
на относительную популярность, не доказало своей высокой эффективности.
В целом к применению ГК чувствительно около 70% пациентов, однако 20%
ответивших впоследствии становятся резистентными к ним. Интересно, что
из больных, первично не ответивших на ГК, часть отвечает при последующих
попытках, поэтому пробное лечение ГК необходимо время от времени воз-
обновлять (1 раз в 1-2 года). Лечение пациентов с АДБ ростовыми фактора-
ми — интерлейкином-3 и эритропоэтином, несмотря на лабораторные предпо-
сылки, оказалось абсолютно неэффективным. Место циклоспорина, несмотря
на несколько отдельных сообщений об успешном лечении, в терапии больных с
АДБ сомнительно. Аллогенную трансплантацию костного мозга можно предло-
жить больным, имеющим HLA-геноидентичного сиблинга, если они не чувстви-
тельны к лечению ГК.
Больным, у которых ГК неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих
неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста,
диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной транс-
фузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или дефе-
рипроном.
Транзиторная эритробластопения детей
ТЭД выступает, по всей вероятности, самой частой формой ПККА у детей, однако
вследствие транзиторного характера далеко не все случаи ТЭД зафиксированы.
Типичным признаком выступает наличие «вирусной» продромы, через несколь-
ко недель после которой развивается анемический синдром. Анемия в соответ-
ствии с названием синдрома бывает нормохромной и гипорегенераторной, то
есть сочетается с ретикулоцитопенией и полным отсутствием эритробластов у
90% пациентов. Нарушений других гемопоэтических ростков не обнаруживают.
Врождённые аномалии развития, характерные для АДБ, не встречаются при ТЭД.
Причиной эритробластопении при ТЭД служит наличие гуморальных или кле-
точных ингибиторов эритропоэза. Диагноз ТЭД ставится ретроспективно, после
разрешения анемии. На «выходе» реконвалесценты ТЭД демонстрируют признаки
«стрессового» гемопоэза — экспрессию I антигена на эритроцитах и повышение
фетального гемоглобина. Лечения ТЭД не требуется, за исключением трансфузий
при плохой переносимости анемии.
Парциальная красноклеточная аплазия вследствие парвовирусной инфекции
Парвовирус В19 — широко распространённый в природе вирус. Самым ярким
острым синдромом, вызываемым парвовирусом В19 у детей, служит внезапная
СИНДРОМЫ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 407
экзантема. Рецептором вируса выступает Р-антиген поверхности эритроцитов
и эритробластов, поэтому поражение эритропоэза типично для любой инфек-
ции парвовирусом В19. Быстрый клиренс вируса и высокий «мобилизационный
резерв» эритропоэза — главные причины отсутствия серьёзных гематологических
последствий инфекции парвовирусом В19 у гематологически интактного иммуно-
компетентного хозяина. Если анализ крови взяли непосредственно после острой
инфекции, в нём обнаруживается ретикулоцитопения. У пациентов с напря-
жённым гиперпролиферативным эритропоэзом, характерным для хронических
гемолитических анемий, талассемий, дизэритропоэтических анемий, поражение
эритрокариоцитов парвовирусом В19 вызывает тяжёлую, но транзиторную крас-
ноклеточную аплазию, разрешающуюся в течение нискольких недель. Реже апла-
стический криз развивается при других анемиях, в частности при ЖДА. Для этого
вида ПККА типично присутствие немногочисленных, но практически патогно-
моничных гигантских пронормобластов. Диагноз транзиторного апластического
криза легко установить у больных с документированным хроническим гемолизом,
однако у больных с субклинической гемолитической анемией апластический криз
может быть первым проявлением заболевания. У больных с апластическим кри-
зом на момент презентации ПККА, как правило, имеется виремия, поэтому зафик-
сировать диагноз ПККА вследствие парвовирусной инфекции можно с помощью
обнаружения вируса в костном мозге или крови с помощью dot WoZ-гибридизации.
Амплификация вирусного генома с помощью ПЦР менее надёжна, поскольку пар-
вовирус может длительно персистировать в костном мозге после острой инфекции
совершенно бессимптомно.
У больных с врождённым или приобретённым иммунодефицитом, лишённых
адекватного противовирусного ответа, парвовирус В19 может вызывать хрониче-
скую тяжёлую ПККА. У таких детей эффективно введение высоких доз (2-4 г/кг)
коммерческих внутривенных иммуноглобулинов, которые содержат достаточное
количество антител к парвовирусу.
Глава 18
Патология гемостаза
ГЕМОФИЛИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Гемофилии — группа заболеваний, при которых дефицит факторов
свёртывания (чаще VIII и IX) приводит к появлению геморрагиче-
ского синдрома. Выделяют врождённые и приобретённые формы.
Чаще обнаруживают врождённые гемофилии: гемофилия А (дефи-
цит фактора VIII) и гемофилия В (дефицит фактора IX, — болезнь
Кристмаса). Намного реже встречается гемофилия С (дефицит фак-
тора XI), очень редко — конкомитированная гемофилия (одновре-
менный дефицит факторов VIII и IX), часто сопровождаемая нару-
шением цветового зрения. Приобретённая гемофилия у детей бывает
редко, как правило, при появлении антител к факторам свёртывания
при аутоиммунных и миелопролиферативных заболеваниях.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость гемофилией составляет 13-14 на 100 000 муж-
чин. Соотношение гемофилии А и гемофилии В составляет 4:1.
Наследственный характер гемофилии отмечен у 70-90% пациентов,
спорадический — у 10-30%.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• Очень тяжёлая форма гемофилии (при очень тяжёлой форме
гемофилии активность фактора VIII/IX не превышает 0,99%).
• Тяжёлая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX состав-
ляет 1-2,99%).
• Среднетяжёлая форма гемофилии (активность фактора VIII/
IX - 3-4%).
• Лёгкая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX —
5-12%).
• Стёртая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX —
13-50%).
ЭТИОЛОГИЯ
Наследование гемофилии Х-сцепленное. Все дочери больных
гемофилией — облигатные носители аномальных генов; все сыно-
вья — здоровы. Вероятность того, что сын матери-носительницы
будет болен гемофилией, составляет 50%, и вероятность того, что
её дочь станет носительницей заболевания, также 50% (рис. 18-1).
ПАТОЛОГИЯ гемостаза 409
носительницы
заболевания
Рис. 18-1. Наследование гемофилии (схема).
здоровы
больны гемофилией
Гемофилией могут страдать девочки, рождённые от больного гемофилией мужчины
и женщины-носительницы, а также при синдроме Тёрнера. У женщин-носительниц
кровоточивость может происходить во время менструаций и при операциях.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина гемофилии А и гемофилии В идентична; тип гемофилии
устанавливают только при лабораторном исследовании, в том числе и при количе-
ственном определении факторов свёртывания.
Кровотечения
Кровотечения отсроченные, возникают через несколько часов после травмы.
Кровотечения в неонатальном периоде: кефалогематома, кровоизлияния в обла-
сти ягодиц при ягодичном предлежании, кровотечение из пупочного канатика.
Позже — кровотечения при прорезывании зубов или при ранении уздечки языка,
гематомы в местах ушибов и внутримышечных инъекций, кровотечение при обре-
зании крайней плоти.
Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста,
они связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.
Кровоизлияния
Возможны кровоизлияния в суставы, чаще в крупные: коленные, голеностоп-
ные, локтевые. С момента самостоятельного хождения ребёнка ведущим сим-
птомом становятся межмышечные гематомы. Кровь в полости сустава вызывает
воспаление синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к раз-
рушению суставного хряща, развитию остеоартроза, фиброза и анкилоза сустава с
последующей атрофией мышц. Пострадавший сустав обычно становится местом
повторных кровоизлияний.
Кровоизлияние в подвздошно-поясничную мышцу вызывают боль в животе,
сгибательную контрактуру бедра (клинически имитирует поражение тазобедрен-
ного сустава), ригидность мышц передней брюшной стенки, что нередко принима-
ют за острый аппендицит. При пальпации области поражённой мышцы обнаружи-
вают плотное болезненное образование.
Симптомы при кровоизлиянии в головной мозг развиваются стремительно
или по нарастанию (беспокойство или заторможённость, рвота, головная боль,
стволовые симптомы: горизонтальный и вертикальный нистагм, анизокория, рас-
стройства ритма дыхания и сердечных сокращений). Любые признаки повышения
внутричерепного давления при отсутствии в анамнезе травмы головы — показание
к немедленному заместительному лечению. Кровоизлияния в спинной мозг встре-
чаются реже; они вызывают нарастающие периферические парезы.
Гематурия
Гематурию чаще отмечают у детей старше 5 лет. Причинами её могут быть
травмы поясничной области, иммунокомплексное поражение почек, высокая
410 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
активность урокиназы, оксалурия у пациентов с повторными гемартрозами и
частыми приёмами анальгетиков, аномалии развития или положения почек.
Макрогематурия чаще возникает спонтанно. Иногда ей сопутствуют дизурия,
боли в поясничной области (вплоть до почечной колики), по ходу мочеточников
или уретры. После нескольких болезненных позывов к мочеиспусканию отходят
сгустки крови и боли уменьшаются.
Лёгкая форма гемофилии сопровождается минимальной кровоточивостью, и её
выявляют в более зрелом возрасте при оперативных вмешательствах или значи-
тельных травмах.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
• Диагностируют по удлинению времени свёртывания цельной крови и активи-
рованного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); время кровоте-
чения и протромбиновое время не изменены.
• Тип и тяжесть гемофилии определяют по снижению коагулянтной активности
антигемофильных глобулинов в плазме (факторы VIII и IX).
• Поскольку активность фактора VIII может быть снижена и при болезни
Виллебранда, у пациентов с впервые обнаруженной гемофилией А следует
определить содержание антигена фактора Виллебранда (при гемофилии А
содержание антигена остаётся нормальным).
• Скрининг пациентов на наличие ингибиторов к факторам VIII и/или IX осо-
бенно необходим перед плановыми хирургическими вмешательствами.
• Пренатальная диагностика и выявление носителей.
Гемофилию А диагностируют, анализируя ген фактора VIII, а гемофилию В —
ген фактора IX. Применяют два метода: «полимеразная цепная реакция —
полиморфизм длин рестрикционных фрагментов» и «полимеразная цепная
реакция с обратной транскрипцией». Для каждого метода необходимо неболь-
шое количество крови или биоптата ворсинок хориона, что даёт возможность
диагностировать гемофилию пренатально на ранней стадии беременности
(8-12 нед).
ЛЕЧЕНИЕ
Основной компонент лечения гемофилии — своевременное адекватное замести-
тельное воздействие, восполняющее уровень дефицитного фактора в плазме.
В настоящее время существует три метода лечения больных гемофилией:
• профилактический;
• лечение на дому;
• лечение по факту возникновения кровотечения.
Профилактический метод
Это наиболее прогрессивный метод. Его цель — поддержание активности
дефицитного фактора на уровне около 5% нормы во избежание кровоизлияний
в суставы. Профилактическое лечение начинают в возрасте 1-2 года до воз-
никновения первого гемартроза или сразу после него. В лечении применяют
концентраты факторов свёртывания (КФС) высокой степени очистки (табл. 18-1
и 18-2). Препараты вводят 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза в неделю
при гемофилии В (так как период полувыведения фактора IX более продолжи-
тельный) из расчёта 25-40 МЕ/кг. Длительность профилактического лечения —
от нескольких месяцев до пожизненного. У пациентов отсутствуют поражения
опорно-двигательного аппарата, они полностью социально адаптированы и
могут заниматься спортом.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 4Ц
Таблица 18-1. Концентраты фактора свёртывания крови VIII, зарегистрированные в России
Препарат Способ получения Инактивация вируса Применение
Гемофил М‘ Иммуноаффинная хромато- графия с моноклональными антителами к фактору VIII* Сольвент-детергентная + иммуноаффинная хромато- графия Гемофилия А, Ингибиторная гемофи- лия А**
Иммунат* Ионообменная хромато- графия Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия А, Ингибиторная гемо- филия А,** болезнь Виллебранда
Коэйт-ДВИ* Хроматография Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия А, ингибитор- ная гемофилия А**
Эмоклот Д.И. ‘ Хроматография Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия А, ингибитор- ная гемофилия А **
* Стабилизирован альбумином. ** При титре ингибитора менее 10 БЕ (единиц Бетезда) на 1 мл.
Таблица. 18*2. Концентраты фактора свёртывания крови IX, зарегистрированные в России
Препарат Способ получения Инактивация вируса Применение
Иммунин* Ионообменная хроматография Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия В, ингиби- торная гемофилия В
Аимафикс* Хроматография Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия В
Октанайн Ф‘ Хроматография Двойная: сольвент- детергентная + термическая Гемофилия В, ингиби- торная гемофилия В
Подходы в назначении этих препаратов такие же, как и при гемофилии А.
Лечение на дому
Рекомендуется больным либо с менее выраженным геморрагическим синдромом,
либо при ограниченных возможностях лекарственного обеспечения. Препарат вводят
сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.
Немедленное введение препарата способствует остановке кровотечения на раннем
этапе, предотвращает повреждение тканей или образование массивного гемартроза
при меньшем расходе препаратов. Для лечения на дому также применяют КФС.
Лечение по факту возникновения кровотечения
Такое лечение требует небольшого количества препаратов, но не позволяет
избежать массивных межмышечных и забрюшинных гематом и кровоизлияний
в ЦНС. Пациенты страдают прогрессирующей артропатией и социально дезадап-
тированы. Им назначают неочищенные, не прошедшие вирусную инактивацию
препараты: фактор свёртывания крови VIII (криопреципитат*), СЗП, концентрат
нативной плазмы (КПП).
Выбор метода лечения зависит от формы и тяжести гемофилии, а также от лока-
лизации кровоизлияния или кровотечения.
Для лечения лёгкой формы гемофилии с уровнем фактора более 10% и
женщин-носительниц гемофилии А с уровнем фактора VIII менее 50% применя-
ют десмопрессин, который обеспечивает освобождение фактора VIII и фактора
Виллебранда из депо эндотелиальных клеток. Десмопрессин вводят внутривенно
капельно в дозе 0,3 мкг/кг в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида за
15-30 мин. Десмопрессин показан при необширных хирургических вмешатель-
ствах и при проведении операций у женщин-носительниц. При тяжёлой форме
гемофилии требуется лечение концентратами факторов VIII/IX.
412 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Известно, что 1 ME фактора, введённая из расчета на 1 кг массы пациента, повы-
шает активность фактора VIII в плазме крови на 2% при гемофилии А и фактора IX
на 1% при гемофилии В. Дозу факторов VIII/IX определяют по формулам:
Доза ребёнку до года = масса телахжелаемый уровень фактора (%);
Доза ребёнку после года = масса телахжелаемый уровень фактора (%)х0,5.
Рекомендуемые дозы факторов VIII/IX в конкретных случаях разные. Все КФС
вводят внутривенно струйно.
В начальной стадии острого гемартроза КФС вводят из расчёта 10 МЕ/кг, в
поздней стадии — 20 МЕ/кг с повторным введением каждые 12 ч. Желаемый уро-
вень фактора — 30-40%.
Пункция сустава
Показания к пункции сустава: первичный гемартроз; болевой синдром вслед-
ствие массивного гемартроза; рецидивирующий гемартроз; обострение хрониче-
ского синовита.
В полость сустава после аспирации крови вводят гидрокортизон (гидрокорти-
зона гемисукцинат*) 50-100 мг через день, а для пролонгированного лечения —
бетаметазон (дипроспан*).
При наличии признаков хронического синовита в стадии обострения и рециди-
вирующих гемартрозах рекомендуют серию пункций 1-3 раза в неделю до полного
купирования воспаления на фоне ежедневного гемостатического лечения (всего
4-6 пункций).
При отсутствии достаточного эффекта или невозможности адекватного лечения
показана синовэктомия (радиоизотопная, артроскопическая или открытая). Через
1-2 дня после операции пациентам назначают физиотерапию и курс профилакти-
ческого гемостатического лечения в течение 3-6 меС-
Лечение при кровоизлияниях в подвздошно-поясничную мышцу
КФС вводят в дозе 30-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч 0 течение 2-3 сут при условии
постельного режима и ограничения физических нагрузок.
Лечение при носовых кровотечениях
При носовых кровотечениях КФС вводят из расчёта 10-20 МЕ/кг каждые
8-12 ч с одновременным орошением слизистой оболочки носа карбазохромом
(адроксоном*), трансамином®, этамзилатом (дициноном*), 5% аминокапроновой
кислотой и тромбином.
Лечение прн кровотечениях слизистых оболочек полости рта
Такие кровотечения носят длительный характер. На месте повреждения часто
образуется рыхлый сгусток, который не позволяет краям раны соединиться. После
введения КФС, из расчёта 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч, следует удалить сгусток и
обеспечить соединение краёв раны. Антифибринолитические средства: аминока-
проновая кислота, трансамин®. Фибриновый клей и охлаждённая протёртая пища
способствуют местному гемостазу.
Санация ротовой полости
Перед лечением кариозного зуба достаточно однократного внутривенного
введения концентратов факторов или, при гемофилии А, фактора свёртывания
крови VIII (криопреципитата*). В течение 72-96 ч до и после процедуры назнача-
ют аминокапроновую кислоту: детям 5% аминокапроновую кислоту внутривен-
но капельно в дозе 100 мг/кг на одну инфузию, взрослым — внутрь до 4-6 г/сут
аминокапроновой кислоты за 4 приёма. Гемостатическое лечение начинают
перед операцией и продолжают 2-3 сут после неё. Препарат вводят из расчета
10-15 МЕ/кг для экстракции резцов и 20 МЕ/кг при удалении больших корен-
ных. Дополнительно используют местные и системные антифибринолитические
средства, фибриновый клей. Рекомендуют строгую щадящую диету и холодное
питьё.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 413
Дни лечения 1 2 3 456789 10 17
Концентрат фактора VIII 40 МЕ/кг
или IX
Преднизолон (внутрь) 1 мг/кг в сутки Быстрая отмена
Постельный режим
Рис. 18-2. Протокол ведения больных гемофилией с почечным кровотечением (схема).
Лечение при почечных кровотечениях
Протокол лечения почечных кровотечений представлен на рис. 18-2. Гемо-
статическое воздействие проводят до купирования макрогематурии в дозе 40 МЕ/кг
на введение. Желаемый уровень фактора — 40%. Кроме этого, назначают короткий
курс преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки с последующей быстрой отменой.
Применение аминокапроновой кислотой пациентами с почечными кровотече-
ниями противопоказано в связи с риском тромбоза почечных клубочков.
Желудочно-кишечные кровотечения
При желудочно-кишечных кровотечениях показано эндоскопическое иссле-
дование для уточнения причины и источника кровотечения. Протокол лечения
представлен на рис. 18-3. Желаемый уровень фактора — 60-80%. Необходимо
активное применение ингибиторов фибринолиза, а также лечение, общепринятое
при эрозивно-язвенных заболеваниях желудка и кишечника.
Опасные для жизни кровотечения, в том числе кровоизлияния в головной
мозг, и обширные хирургические вмешательства требуют введения КФС из рас-
чёта 50-100 МЕ/кг 1-2 раза в сутки до купирования признаков кровотечения и
последующего поддерживающего лечения меньшими дозами до заживления раны.
Протокол ведения больного гемофилией с внутричерепным кровоизлиянием
представлен на рис. 18-4. Непрерывная инфузия КФС в дозе 2 МЕ/кг в час обе-
спечивает их постоянный уровень не ниже 50% нормы. Кроме того, показано при-
менение ингибиторов фибринолиза. В дальнейшем гемостатическое воздействие
ведут по схеме профилактического лечения в течение 6 мес.
При отсутствии КФС используют фактор свёртывания крови VIII (криопреци-
питат*), СЗП и КНП (содержат фактор IX).
Средняя активность 1 дозы фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата*)
составляет 75 ME. Препарат поддерживает уровень фактора VIII в пределах 20-40%,
что достаточно для проведения хирургических вмешательств. Вводят медленно, вну-
тривенно струйно, в дозе 30-40 ед/кг через 8,12, 24 ч, в зависимости от желаемого
уровня и вида кровотечения. 1 ед/кг препарата повышает уровень фактора на 1%.
Дни лечения 1 2 3 4 5 ... 10 11-20
Концентрат фактора VIII 100 60 40
ИЛИ IX , МЕ/КГ
Трансамин* □ □
ЭГДС, колоноскопия □
* Трансамин внутривенно капельно в изотоническом растворе хлорида натрия: от 0-1 года -
0,15-0,4 г; 2-3 года — 0,3-0,7 г; 4-6 лет — 0,5-1,3 г; 7-14 лет — 0,8-2,0 г.
Рис. 18-3. Протокол ведения больных гемофилией с желудочно-кишечными кровотечениями (схема).
414 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Недели лечения 1 2 3 4
Концентрат фактора VIII или IX до 80-100% до 60% до 40% до 30%
Дегидратация
(Диакарб, триампур)
Противосудорожные средства
(Аминалон, гамалон, ноотропил, витамины группы В)
Трансамин* □
* Расчёт дозы трансамина см. на рис. 18-3.
Рис. 18-4. Протокол ведения больного гемофилией с внутричерепным кровоизлиянием.
При невозможности лечения больных гемофилией В концентратом фактора IX
используют КНП из расчета 20-30 мл/кг в сутки в 2 приёма до стабилизации состоя-
ния, а при его отсутствии — СЗП. В1 дозе СЗП/КНП в среднем содержится 50-100 ME
фактора IX. Вводят СЗП/КНП из расчёта 1 доза на 10 кг массы пациента.
Объективные ограничения применения фактора свёртывания крови VIII (крио-
преципитата*), СЗП и КНП:
• нестандартизованность и незначительный гемостатический эффект (приво-
дят с детства к артропатии с ограничением движений, а в дальнейшем — к
ранней инвалидности);
• низкая очистка препаратов и отсутствие противовирусной инактивации
(поэтому 50-60% больных гемофилией имеют положительные маркёры гепа-
тита С, 7% —постоянные носители вируса гепатита В;
• высокая частота аллергических и посттрансфузионных реакций;
• угроза перегрузки кровообращения из-за введения больших объёмов этих
средств при минимальной концентрации в них факторов свёртывания;
• иммуносупрессия;
• низкое качество жизни пациентов.
Ингибиторная форма гемофилии
Появление у пациентов с гемофилией циркулирующих антикоагулянтов-
ингибиторов, относящихся к классу имммуноглобулинов G, осложняют течение
болезни. Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 7 до 12%, а
при очень тяжёлой гемофилии — до 35%. Ингибитор чаще появляется у детей
7-10 лет, но может быть обнаружен в любом возрасте. Появление ингибитора к
факторам VIII/IX отягощает прогноз заболевания: кровотечения становятся про-
фузными, сочетанными, развивается тяжёлая артропатия, приводящая к ранней
инвалидности. Длительность циркуляции ингибитора составляет от нескольких
месяцев до нескольких лет. Определение возможного ингибитора проводят в обя-
зательном порядке у каждого пациента, как перед началом лечения, так и в его
процессе, особенно при отсутствии эффекта от заместительного воздействия.
Присутствие ингибитора в крови подтверждают тестом Бетезда (Bethesda).
Величина измерений — единица Бетезда (BE). Чем больше концентрация инги-
битора в крови, тем больше количество единиц Бетезда (или выше титр Бетезда).
Низким считается титр ингибитора менее 10 ед/мл, средним — от 10 до 50 ед/мл,
высоким — более 50 ед/мл.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИНГИБИТОРНЫМИ ФОРМАМИ ГЕМОФИЛИИ
Повышение эффективности лечения пациентов с низким титром ингибитора
достигают большими дозами концентратов фактора. Дозу подбирают эмпириче-
ски, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, а затем поддерживают концен-
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 415
трацию фактора VIII в крови пациента на заданном уровне в течение требуемого
срока.
При кровотечениях, угрожающих жизни, или при необходимости хирургиче-
ского вмешательства, обычно используют свиной фактор свёртывания крови VIII
(Hyate-O), активированные препараты протромбинового комплекса: антиинги-
биторный коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно*) и (Autoplexp), эптаког
альфа [активированный] (НовоСэвен*). Свиной фактор свёртывания крови при-
меняют при высоком титре ингибиторов в крови (от 10 до 50 BE и выше). У 40%
пациентов через 1-2 нед лечения появляется ингибитор к свиному фактору VIII.
Лечение начинают с дозы 100 МЕ/кг (2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней), кото-
рую при необходимости увеличивают. Для профилактики аллергических реакций
и тромбоцитопении обязательна премедикация гидрокортизоном.
Концентраты протромбинового комплекса (КПК) и активированные кон-
центраты протромбинового комплекса (аКПК) обеспечивают гемостаз в обход
действия фактора VIII/IX. В их состав входят факторы VII и X в активированном
виде, что значительно повышает эффективность лечения. Антиингибиторный
коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно*) вводят в дозе 40-50 МЕ/кг (мак-
симальная разовая доза — 100 ед/кг) каждые 8-12 ч.
Эптаког альфа [активированный] (НовоСэвен*) образует комплекс с тканевым
фактором и активирует факторы IX или X. Препарат вводят каждые 2 ч. Дозы
от 50 мкг/кг (при титре ингибитора менее 10 ВЕ/мл) и 100 мкг/кг (при титре
10-50 ВЕ/мл) до 200 мкг/кг (при титре более 100 ВЕ/мл). В комбинации с ним,
как и с антиингибиторным коагулянтным комплексом (Фейба Тим 4 Иммуно*),
назначают антифибринолитические средства. Превышение доз антиингибиторно-
го коагулянтного комплекса (Фейба Тим 4 Иммуно*) и эптакога альфа [активиро-
ванного] (НовоСэвен*) приводит к тромботическим побочным реакциям.
В комплексном лечении ингибиторных форм гемофилии возможно применение
плазмафереза. После удаления ингибитора пациенту вводят 10 000-15 000 ME
концентрата фактора свёртывания крови VIII. Применяют различные виды имму-
носупрессии: ГК, иммунодепрессанты.
Выработка иммунологической толерантности
По боннскому протоколу
В первый период вводят фактор свёртывания крови VIII по 100 МЕ/кг и анти-
ингибиторный коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно*) по 40-60 МЕ/кг
2 раза в сутки ежедневно до снижения ингибитора до 1 ВЕ/мл.
Во второй период фактор свёртывания крови VIII вводят по 150 МЕ/кг 2 раза в
сутки до полного исчезновения ингибитора. В дальнейшем большинство пациен-
тов возвращают к профилактическому лечению.
Высокодозное лечение по протоколу Мальмё
Лечение назначают пациентам с титром ингибитора более 10 ВЕ/кг. Проводят
экстракорпоральную абсорбцию антител с одновременным введением циклофос-
фамида (циклофосфана*) (12-15 мг/кг внутривенно в первые двое суток, а затем
2-3 мг/кг применяют внутрь с 3 по 10-е сутки). Первоначальную дозу фактора
свёртывания крови VIII рассчитывают так. чтобы полностью нейтрализовать
оставшийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень фактора свёртывания
крови VIII более чем на 40%. Затем фактор свёртывания крови VIII вводят повтор-
но, 2-3 раза в день, чтобы его уровень в крови сохранялся в пределах 30-80%.
Кроме этого, сразу после первого применения фактора свёртывания крови VIII,
пациенту внутривенно вводят нормальный человеческий иммуноглобулин G в
дозе 2,5-5 г в первые сутки или 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней.
Лечение с использованием промежуточных доз препаратов фактора VHI вклю-
чает их ежедневное введение в дозе 50 МЕ/кг.
416 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Применение низких доз фактора свёртывания крови VIII предполагает пер-
вичное введении его в высокой дозе для нейтрализации ингибитора. В дальней-
шем фактор вводят по 25 МЕ/кг каждые 12 ч на протяжении 1-2 нед ежедневно,
далее — через день. Протокол применяют при угрожающих жизни кровотечениях
и при хирургических вмешательствах.
Осложнения заместительного лечения
Появление ингибитора к дефицитным факторам в крови, развитие тромбоци-
топении, гемолитическая анемия и вторичный ревматоидный синдром. Также к
осложнениям относят инфицирование вирусами гепатитов В и С. ВИЧ, парвавиру-
сом В 19 и цитомегаловирусом.
Практические рекомендации
• Больные и члены их семей должны получать специализированную меди-
цинскую помощь в центрах по лечению гемофилии, где их обучают навыкам
внутривенных инъекций и основам заместительного лечения.
• Воспитание детей обычное, отличается только тем, что с раннего детства
необходимо избегать травм (обкладывать кроватку подушками, не давать
игрушки с острыми углами и т.д.).
• Возможны занятия только неконтактными видами спорта, например, плава-
нием.
• Регулярно проводят профилактическую санацию зубов.
• Больных вакцинируют против вирусных гепатитов В и А.
• Оперативные вмешательства, экстракции зубов, профилактические прививки
и любые внутримышечные инъекции проводят только после адекватного
заместительного лечения.
• НПВП можно применять по строгим показаниям, только при наличии гемо-
филической артропатии и обострении хронического синовита. Необходимо
избегать приёма дезагрегантов и антикоагулянтов.
• Перед оперативными вмешательствами и при неэффективности лечения про-
водят скрининг пациентов на наличие ингибитора к VIII или IX факторам.
• Два раза в год у больных определяют маркёры вирусных гепатитов В и С и
ВИЧ а также делают биохимический анализ крови с исследованием печёноч-
ных проб.
• Раз в год больные проходят диспансеризацию.
• Оформляют инвалидность детства.
Ориентировочная потребность одного больного гемофилией в дефицитном
факторе свёртывания крови в год считается равной 30 000 ME. Возможны также
расчёты потребности в антигемофильных препаратах в зависимости от числен-
ности населения: 2 ME фактора на каждого жителя в год или 8500 доз фактора
свёртывания крови VIII (криопреципитата*) на 1 млн жителей в год.
БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА
БВ — геморрагическое заболевание вследствие качественных или количествен-
ных нарушений фактора Виллебранда (ФВ). БВ бывает наследственная или при-
обретённая.
Наследственная болезнь Виллебранда
Причина наследственной БВ — полиморфизм гена, кодирующего синтез ФВ.
Наследственная БВ является наиболее распространённым геморрагическим забо-
леванием. Частота носительства дефектного гена ФВ в популяции достигает 1 на
100 человек, но лишь 10-30% из них имеют клинические проявления.
ФВ экспрессируется в эндотелиоцитах и мегакариоцитах. Он содержится в
альфа-гранулах тромбоцитов, эндотелиоцитах, в плазме и субъэндотелиальном
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 417
матриксе. ФВ состоит из полимеров прогрессивно увеличивающейся молекуляр-
ной массы. Разделяют лёгкие, средние, тяжёлые и сверхтяжёлые мультимеры с
молекулярной массой приблизительно от 540 кДа у димеров до нескольких тысяч
килодальтон у самых крупных мультимеров. Чем больше молекулярная масса ФВ,
тем больше их тромбогенный потенциал.
В гемостазе ФВ играет двоякую роль: опосредует адгезию тромбоцитов к субэн-
дотелиальным структурам и взаимную адгезию тромбоцитов в процессе образо-
вания тромба, служит «носителем» фактора VIII в плазме, значительно удлиняя
время его циркуляции.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Выделяют три типа БВ:
• Тип 1 — харакгеризуется количественным уменьшением содержания ФВ в
крови различной степени тяжести;
• Тип 2 — характеризуется качественными изменениями ФВ. Вычленяют четы-
ре подтипа: 2А, 2В, 2М, 2N;
• Тип 3 — практически полное отсутствие ФВ в крови.
Псевдоболезнь Виллебранда (тромбоцитарный тип) возникает вследствие
повышенного связывания ФВ с гликопротеидом Ib-IX-V, что связано с измене-
ниями структуры последнего. Это приводит к ускоренной элиминации, в первую
очередь, наиболее высокомолекулярных комплексов ФВ из плазмы и диспропор-
циональному снижению его активности по сравнению с антигеном. При заболева-
нии возможна умеренная тромбоцитопения. Псевдоболезнь Виллебранда фено-
типически похожа на тип 2В БВ, но отличается от него локализацией нарушения.
Для дифференциального диагноза необходимо провести RIPA с низкими концен-
трациями ристомицина. В этом тесте с плазмой здорового донора и тромбоцитами
пациента агрегация будет наблюдаться у больного псевдо-болезнью Виллебранда,
а при исследовании с тромбоцитами здорового донора и плазмой больного агрега-
ция будет наблюдаться у пациента с БВ (тип 2В).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основное клиническое проявление БВ — повышенная кровоточивость при
травмах или патологических процессах. Поскольку при БВ страдает функция оста-
новки кровотечения, для этого заболевания характерны первичные кровотечения,
начинающиеся сразу после травмы.
Характер и тяжесть геморрагического синдрома при БВ зависят от формы забо-
левания. В целом, можно условно выделить три варианта.
• Геморрагический синдром по микроциркуляторному типу. Характерен для 1,
2А, 2В, 2М типов БВ. Типичны кожный гемисиндром в виде экхимозов, пете-
хий, кровотечения из травмированных слизистых оболочек, длительные кро-
вотечения из лунок удалённых или выпавших зубов, носовые кровотечения,
маточные кровотечения у девочек после начала менструаций, интраопераци-
онные и послеоперационные кровотечения, желудочно-кишечные кровоте-
чения и кровотечения из мочевых путей. Менее характерны кровотечения из
мест инъекций и гематомы мягких тканей после различных травм.
• Клинически напоминает гемофилию. У больных выражен геморрагиче-
ский синдром по смешанному (гематомному и микроциркуляторному) типу.
Характерен для пациентов с БВ 3-го типа, реже — для больных тяжёлыми
формами других типов. Первые проявления заболевания возникают уже
в периоде новорождённое™: кожный гемисиндром, гематомы и кровоте-
чения из мест инъекций. Позже — гематомы мягких тканей; кровотечения
при травмах слизистых оболочек рта, при смене зубов; кровотечения из ран
кожи и слизистых оболочек, кровотечения носовые, кишечные и из мочевых
418 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
путей. После начала менструаций у девочек нередки маточные кровотечения.
Кровоизлияния в суставы, так же как и при гемофилии, могут появиться на
первом году жизни. Для них характерны интраоперационные и послеопера-
ционные кровотечения.
• Клиническая картина схожа с наблюдаемой у больных гемофилией А с сопо-
ставимым уровнем фактора свёртывания крови VIII: гематомный тип крово-
точивости, редко сопровождаемый поражением суставов. Характерен кожный
гемсиндром в виде гематом, отсроченный, возникающей через несколько
часов или дней после наступления травмы, кровотечения при травмах и после
операций. У пациентов с БВ типа 2М могут возникать посттравматические
гематомы мягких тканей.
Осложнения геморрагических проявлений
У детей с БВ возможно развитие хронической постгеморрагической анемии.
Артропатии возникают у детей с рецидивирующими гемартрозами при 3-ем типе
БВ. Описаны единичные случаи формирования псевдоопухолей.
Помимо геморрагических проявлений, нередко БВ сочетается с явлениями
мезенхимальной дисплазии, что может влиять на выраженность геморрагического
синдрома.
ДИАГНОСТИКА
Диагностические критерии БВ:
• типичный геморрагический синдром;
• снижение специфической активности ФВ (снижение vWF:RCo, vWF:CBA,
vWF:FVIIIB);
• для типа 2В — положительная RIPA с низкими концентрациями ристоцетина.
Характеристика основных показателей системы гемостаза при его нарушениях
вследствие различных причин представлена в табл. 18-3.
Активность ФВ связана с АВО групповой принадлежностью крови. У лиц с груп-
пой крови 1(0) конституционально снижено содержание ФВ.
Таблица 18*3. Нормы vWF:Ag, рекомендованные Всемирной ассоциацией тромбоза и гемостаза в
зависимости от группы крови
Группа крови Нормальное содержание vWF:Ag
0 36-157%
А 49-234%
В 57-241%
АВ 64-238%
ЛЕЧЕНИЕ
Как любое наследственное заболевание, вылечить БВ нельзя; возможны лишь
лечение или профилактика проявлений заболевания.
Специфическое гемостатическое воздействие (концентраты фактора
Виллебранда, десмопрессин).
Препараты ФВ показаны при типе 3 и тяжёлом течении других типов БВ.
Введение СЗП при БВ с гемостатической целью не рационально из-за относитель-
но низкой концентрации в ней ФВ. Фактор свёртывания крови VIII (криопреципи-
тат*) содержит в 10 раз больше ФВ в единице объёма. Его недостатки — высокий
риск инфицирования гемотрансфузионными инфекциями и содержание большого
количества балластных веществ, в том числе с выраженной иммуногенной активно-
стью. Поэтому, несмотря на низкую цену, его применение нерационально.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 419
Наиболее эффективно использование очищенных вирус-инактивированных
концентратов (фактор свёртывания крови VIII + фактор Виллебранда).
Десмопрессин
Синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина — 1-дезамино-
8-П~аргинин вазопрессин (десмопрессин) стимулирует высвобождение ФВ из
депо, приводящее к повышению концентрации фактора в плазме крови. Наиболее
эффективно применение десмопрессина при типе 1 БВ, но возможен эффект и при
типе 2А. Препарат вводят 1 раз в сутки внутривенно капельно в дозе 0,3 мкг/кг в
50-100 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 20-30 мин, либо
подкожно в такой же дозе без разведения. Существуют дозированные спреи, содер-
жащие высококонцентрированный десмопрессин для интраназального введения
в дозе 150-300 мкг. Длительное применение (в течение нескольких дней подряд)
приводит к формированию тахифилаксии вследствие истощения ФВ в депо. Не
рекомендуют использовать у детей до 3 лет.
Антифибринолитики
Аминокапроновая кислота вводят внутривенно капельно из расчёта 100 мг/кг
в течение первого часа, затем 30 мг/кг в час. Максимальная суточная доза состав-
ляет 18 г. Можно принимать внутрь. Транексамовую кислоту можно принимать
внутрь или внутривенно капельно в дозе 20-25 мг/кг каждые 8-12 ч. Показания к
применению: маточные кровотечения, кровотечения из слизистых оболочек поло-
сти рта, носовые и желудочно-кишечные кровотечения. Транексамовую кислоту
применяют, как правило, в сочетании со специфическим гемостатическим лечени-
ем, но в лёгких случаях — основным препаратом.
При кровотечениях из мочевых путей применение антифибринолитиков кате-
горически противопоказано из-за риска обтурации сгустками крови мочевыводя-
щих путей.
Местные гемостатические препараты
Местные гемостатические препараты, — фибриновый клей, аминометилбен-
зойная кислота (гемостатическая губка с амбеном*) и другие, — показаны при
оперативном лечении и в стоматологической практике. Этамзилат (дицинон*)
применяют в качестве дополнительного гемостатического препарата при купиро-
вании кровотечений различной этиологии, часто эффективен для профилактики
носовых кровотечений. Препарат вводят парентерально в дозе 3-5 мг/кг 3 раза в
сутки. При энтеральном приёме дозу можно увеличить в 1,5-2 раза.
Осложнения лечения БВ
Введение ФВ с целью гемостаза у пациентов с 3-м типом БВ в 10-15% случаев
вызывает образование ингибитора (блокирующих антител). При ингибиторе вве-
дение концентратов ФВ противопоказано из-за риска развития постинфузионных
анафилактических реакций.
Для гемостаза возможно применение рекомбинантного активированного кон-
центрата фактора VII (эптаког альфа активированный, НовоСэвен*) в средней дозе
90 мкг/кг каждые 2-4 ч до остановки кровотечения. Показано применение антифи-
бринолитиков и воздействия, направленные на элиминацию ингибитора (примене-
ние гормонов, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина и др.).
Приобретённая болезнь Виллебранда
Приобретённая болезнь Виллебранда — геморрагическое состояние, лабора-
торно и клинически сходное с нарушениями, характерными для врождённой БВ.
Всего описано около 300 случаев приобретённой БВ. У детей развитие приобретён-
ной БВ происходит на фоне заболеваний сердца, сосудов, соединительной ткани,
системных и онкологических процессов.
Патогенетические механизмы формирования дефицита ФВ:
• специфические антитела к фактору VIII/ФВ;
420 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
• неспецифические антитела, формирующие иммунные комплексы и активи-
рующие клиренс ФВ;
• абсорбция ФВ клетками злокачественных опухолей;
• повышение протеолитической деградации ФВ;
• потеря тяжелых молекул ФВ при стрессе с высоким напряжением сдвига в
условиях активного кровотока;
• снижение синтеза или высвобождения ФВ.
ДИАГНОСТИКА
Признаки приобретенной и наследственной БВ клинически сходны, и также не
различаются методы лабораторной диагностики. Необходимо не только исследо-
вать состояние гемостаза, но и диагностировать основное заболевание.
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое воздействие и/или профилактика кровотечений. В ряде
случаев эффективно применение десмопрессина и концентрата фактора VIII + ФВ
(фактор свёртывания крови VIII + фактор Виллебранда). Возможно применение
антиингибиторного коагулянтного комплекса (Фейба Тим 4 Иммуно*) и эптакога
[альфа активированного] (НовоСэвен*). Патогенетическое лечение включает воз-
действие на основное заболевание.
Таблица 18-4. Рекомендуемые дозы препаратов фактора Виллебранда для некоторых клинических
ситуаций у детей
Характер кровотечения Доза, МЕ/кг Число введений Необходимый уровень в плазме крови
Большие операции, аденотонзиллото- мии (профилактика кровотечения) 50-70 Раз в сутки >50% до наступления репа- рации
Небольшие хирургические вмеша- тельства (профилактика кровотече- ния) 30-60 Раз в сутки >30-50% до наступления репарации
Небольшие хирургические вмеша- тельства (профилактика кровотече- ния) 30-60 Раз в сутки >30-50% 2-3 дня
Маточные кровотечения 50-80 Раз в сутки >50% до прекращения
Носовые кровотечения 30-60 Однократно >30-50%
ТРОМБОФИЛИЯ
Основная роль гемостаза заключается в сохранении жидкого состояния крови
в сосудах и создания гемостатической «пробки», закрывающей дефект сосуда при
травме или патологическом процессе, предотвращая кровопотерю. Гемостатическая
пробка не должна мешать кровоснабжению органов.
Образование тромба — процесс динамический, в котором принимают участие
три основных фактора: гемостатические компоненты крови, состояние сосудистой
стенки и динамика тока крови (триада Вирхова). В норме компоненты находятся
в динамическом равновесии, что способствует поддержанию гемостатического
баланса. Нарушение любого из компонентов триады Вирхова может привести к
изменению гемостатического баланса в сторону недостаточного или избыточного
тромбообразования. В случае тромбофилии, как правило, происходит нарушение
нескольких компонентов системы гемостаза, и часто нельзя вычленить ведущее
нарушение.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 421
Тромбофилия — хроническое состояние организма, при котором на протя-
жении длительного периода (месяцы, годы, в течение всей жизни) существует
тенденция либо к спонтанному тромбообразованию, либо к неконтролируемому
распространению тромба за пределы повреждения. Обычно под понятием «тром-
бофилия» понимают генетически детерминированное состояние, однако суще-
ствуют приобретённые состояния повышенной склонности к тромбообразованию.
Поэтому мы считаем, что рационально разделять тромбофилии на врождённые и
приобретённые.
Нельзя ставить равенство между тромбофилией, тромбозом и тромбоэмболией,
так как тромбофилия определяет лишь потенциальную возможность, которая не
обязательно реализуется в виде тромбоза.
Тромбоз — патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и
ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоэмболией
называют обтурацию артериального сосуда тромбом, образовавшимся в лежащих
выше отделах кровеносной системы и попавшим в сосуд с током крови.
Развитие тромбоза является следствием взаимодействия факторов патогенеза
тромбообразования. Тромбозы бывают артериальные и венозные.
Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тром-
боцитов, соединенных фибриновыми мостиками, — белые тромбы. Артериальные
тромбы преимущественно пристеночные. Важнейшие факторы формирования
артериального тромба — врождённая или приобретённая аномалия сосудистой
стенки и патологическая активация тромбоцитов. Наиболее частая аномалия —
атеросклероз. Кроме него возможны врождённые нарушения развития сосудов,
ангиоматозные образования, инфекционное поражение эндотелия, ятрогенные
нарушения.
Венозные тромбы включают значительное количество эритроцитов и фибрина;
они часто полностью обтурируют просвет сосуда. Основной механизм образо-
вания венозного тромба связан с повышением свёртываемости крови и стазом.
В детском возрасте ведущее значение приобретает катетеризация вен для прове-
дения инфузий.
Тромбозы у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. В первом полуго-
дии жизни частота тромботических эпизодов составляет 5,1 на 100 000 детей в год,
а после 6 мес колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 000 детей в год. Венозные тромбозы у
детей встречаются примерно в 2 раза чаще артериальных.
Факторы патогенеза патологического тромбообразования бывают врождённые
и приобретённые. Среди врождённых факторов выделяют наследственные, как
правило, связанные с генетически обусловленным изменением активности раз-
личных белков гемостаза или с повышением в крови концентрации веществ, обла-
дающих протромботической активностью.
Факторы тромбофилии, связанные с изменением активности белков гемостаза,
в свою очередь тоже можно подразделить на несколько групп:
• патологическое снижение активности антикоагулянтов;
• патологическое повышение активности прокоагулянтов;
• полиморфизм прокоагулянтов, защищающий их от воздействия ингибито-
ров.
Значение каждой группы факторов неодинаково: если роль факторов первой и
второй категорий доказана, то факторы, второй категории, очевидно, менее зна-
чимы.
В эту группу факторов можно также отнести различные аномалии развития
сосудов, существенно повышающие риск патологического тромбообразования,
которые нельзя отнести к наследственным.
Приобрётенные факторы разнообразны. У детей они редко становятся един-
ственной причиной патологического тромбообразования, но часто служат «послед-
422 патология гемостаза
ней каплей», ведущей к тромбозу или эмболии. Среди приобретённых факторов у
детей ведущее место занимают внутривенные катетеры.
Наследственные факторы риска тромбообразования у детей:
• дефицит АТШ;
• дефицит протеина С;
• дефицит протенина S;
• полиморфизм гена фактора V (фактор V Лейдена);
• полиморфизм гена протромбина (однонуклеотидная замена G20210A)',
• полиморфизм тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ша;
• дисфибриногенемия;
• гиперлипопротеинемия;
• гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер);
• талассемия (постспленэктомический тромбоз печёночных вен);
• серповидно-клеточная анемия.
Приобретённые факторы риска тромбообразования у детей:
• катетеризация вен, особенно длительное нахождение катетера в вене;
• повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости с уменьшением
. ОЦК);
• операция или травма;
• инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит);
• аутоиммунные заболевания (волчаночный антикоагулянт, антифосфолипид-
ный синдром, сахарный диабет, болезнь Бехчета и др.);
• нефротический синдром;
• врождённые пороки развития сердца и сосудов;
• онкологические заболевания;
• химиотерапия: аспарагиназа (L-аспарагиназа*). преднизолон;
• заболевания печени;
• назначение концентратов протеина С.
Факторы, роль которых в развитии тромбозов неясна:
• высокий уровень активности факторов свёртывания крови VIII, XI, XII, ФВ,
ингибитора активатора плазминогена;
• дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов
плазминогена, тромбомодулина.
Важный фактор, учитываемый при риске патологического тромбообразо-
вания, — возраст пациента. У детей риск тромбообразования наиболее велик в
неонатальном периоде. Считается, что у новорождённых повышен риск тромбооб-
разования вследствие низкой фибринолитической активности естественных анти-
коагулянтов (АТШ, протеины S и С (П5, ПС) и относительно высокой активности
факторов VIII и ФВ. Возможно, правильнее говорить о меньшей устойчивости
гемостатического баланса, что связано с относительно низкой концентрацией мно-
гих белков гемостаза, ведущей к облегчению возникновения тромботических или
геморрагических нарушений.
Возрастает риск развития тромботических осложнений у детей недоношенных
или с задержкой внутриутробного развития.
Для возникновения тромбоза в детском возрасте необходимо взаимодействие
целого ряда факторов. При изолированном факторе риска, как правило, тромбозы
манифестируют во взрослом возрасте. Однако у пациентов с тяжёлым дефицитом
АТШ, ПС, и П8 развитие спонтанных или спровоцированных минимальными воз-
действиями тромбозов возможно уже в раннем возрасте.
Среди приобретённых факторов риска тромбоза на первом месте у детей всех
возрастов стоит катетеризация центральных вен. Этот фактор присутствует у 90%
детей с тромбозами в возрасте до года и у 66% детей с тромбозами старше года.
Более того, дети с обширными тромбозами вследствие катетеризации централь-
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 423
ных вен имеют серьёзный риск длительно сохраняющихся осложнений, включая
посттромботический синдром. В большинстве случаев тромбозы, связанные с уста-
новкой катетеров, возникают в системе верхней полой вены и в сердце. Система
нижней полой вены может страдать при установке катетера в пупочную вену.
Лабораторная диагностика
Лабораторный анализ для выявления патогенетических факторов тромбо-
за необходимо проводить сразу же после диагностики, до начала лечения.
Рекомендуемый набор тестов включает: АЧТВ, протромбинового времени, фибри-
ноген, факторы свёртывания крови V, VII, VIII, IX, XI, XII, ФВ, исследование
резистентности к активированному ПС, активность АТШ, ПС, П8, плазминогена,
д-димеры, время лизиса эуглобулинового сгустка, тесты для выявления волча-
ночного антикоагулянта — тест с ядом гадюки Рассела, тесты нейтрализации на
фосфолипидах или тромбоцитах, исследование активности факторов при после-
довательных разведениях плазмы, микст-тесты для определения характера инги-
битора. Определяют активность и наличие антигена активатора плазминогена и
ингибитора активатора плазминогена-1. Необходимо определять уровень гомоци-
стеина в крови, а также генетический полиморфизм фактора V Лейдена, метилте-
трагидрофолат редуктазы, протромбина (однонуклеотидная замена G20210A).
Лечение тромбозов у детей
В настоящее время проблема лечения детей недостаточно изучена. Возможно,
что для детей старшего возраста допустимы подходы к лечению тромбозов, при-
нятые у взрослых. Тем не менее, существуют данные, предполагающие различие
реакций взрослых и детей (особенно до 6-месячного возраста) на антикоагулянт-
ное и тромболитическое лечение. Возрастные особенности состояния системы
гемостаза необходимо учитывать при назначении лечения.
Основная тактика ведения детей с тромбозами заключается в назначении на первом
этапе гепаринотерапии с последующим переходом на длительное применение непря-
мых антикоагулянтов. Рекомендуют минимум 3 мес после прекращения действия
факторов патогенеза тромбоза проводить поддерживающее лечение антикоагулян-
тами. При наличии нетяжёлых наследственных факторов тромбофилии воздействие
антикоагулянтов должно быть продлено до 6 мес, а при сохраняющемся серьёзном
риске рецидива тромбоза непрямые антикоагулянты можно применять годами.
Заместительное применение СЗП или концентратов протеина С (ПС), AT III
можно проводить для лечения тромботических эпизодов, связанных с тяжёлым
дефицитом ПС, ПБ, AT III, для профилактики тромбозов при необходимости инва-
зивного лечения либо при присоединении дополнительных факторов риска тром-
боза (например, инфекции), особенно у детей раннего возраста. У новорождённых
и детей первых месяцев жизни антикоагулянтное и тромболитическое лечение
может быть неэффективным из-за низкого возрастного уровня AT III и плазмино-
гена. В этом случае показана инфузия СЗП.
В тромболитическом лечении артериальных и венозных тромбозов успеш-
но применяют рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (алтеплаза).
Эффективно и относительно безопасно применение у детей сочетание проуроки-
назы и гепарина натрия (гепарина*).
Другими антикоагулянтами служат синтетические аналоги гирудина, блоки-
рующие активные сайты тромбина, в том числе связанного с фибриногеном. Не
влияют на АЧТВ и не связываются с тромбоцитами, редко вызывают геморрагиче-
ские осложнения. Есть данные об их эффективном использовании у детей.
Анкродр — предотвращает образование перекрёстных связей фибрина и облег-
чает его расщепление плазмином. Хорошо зарекомендовал себя при гепаринин-
дуцированной тромбоцитопении с тромбозом. Эффективность препарата у детей
пока не исследована.
424 патология гемостаза
ЗАБОЛЕВАНИЯ ТРОМБОЦИТОВ
Тромбоциты, или кровяные пластинки, играют ключевую роль в процессах
сосудисто-тромбоцитарного гемостаза — начальной стадии тромбообразования.
Тромбоциты представляют собой безъядерные клеточные элементы крови раз-
мером 1-4 мкм (молодые формы тромбоцитов крупнее) и продолжительностью
жизни 7-10 сут. 1/3 тромбоцитов находится в селезёнке и 2/3 — в кровотоке.
Количество тромбоцитов в периферической крови человека варьирует в пределах
150 000-400 000/мм3. Средний объём тромбоцита составляет 7,1 фемтолитров
(1х1015л).
При снижении количества тромбоцитов или нарушении их функции возможно
возникновение кровотечений. Наиболее типичны кровотечения из повреждённой
кожи и слизистых оболочек: петехии, пурпура, экхимозы, носовые, маточные,
желудочно-кишечные кровотечения, гематурия. Внутричерепные кровоизлияния
встречаются достаточно редко.
Иммунные тромбоцитопении
Наиболее частая причина развития тромбоцитопении — иммунная деструкция
кровяных пластинок под действием ауто-, алло- или лекарственно-индуцирован-
ных антител. Возможный патогенез иммунной тромбоцитопении представлен на
рис. 18-5. Ниже перечислены основные причины, приводящие к развитию тромбо-
цитопении.
Патофизиологическая классификация тромбоцитопенических состояний
I. Повышенное разрушение тромбоцитов (при нормальном или увеличенном
количестве мегакариоцитов в костном мозге — мегакариоцитарная тромбоцито-
пения).
• Иммунные тромбоцитопении.
❖ Идиопатические:
-ИТП.
❖ Вторичные:
- индуцированы инфекциями, в том числе вирусными (ВИЧ, цитомегало-
вирус [ЦМВ], Эпстайна-Барр, герпес, коревая краснуха, корь, эпидемиче-
ский паротит, парвовирус В19) и бактериальными (туберкулёз, тиф);
- лекарственно-индуцированные;
- посттрансфузионная пурпура;
- аутоиммунная гемолитическая анемия (синдром Фишера-Эванса).
Рис. 18-5. Возможный патогенез иммунной тромбоцитопении.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 425
- СКВ;
- гипертиреоз;
- лимфопролиферативные заболевания;
- аллергия, анафилаксия.
о Врождённые иммунные тромбоцитопении:
- врождённая трансиммунная тромбоцитопения;
- врождённая аллоиммунная тромбоцитопения;
- фетальный эритробластоз — резус-несовместимость.
• Неиммуные тромбоцитопении
❖ Вызванные повышенным потреблением тромбоцитов:
- микроангиопатическая гемолитическая анемия;
- ДВС-синдром;
- хроническая рецидивирующая шизоцитарная гемолитическая анемия;
- гемолитико-уремический синдром;
- ТТЛ;
- синдром Казабаха-Мерритта (гигантская гемангиома);
- «синие» пороки сердца.
❖ Вызванные повышенным разрушением тромбоцитов:
- лекарственные (ристоцетин, протамин сульфат, блеомицин и др.);
- стеноз аорты;
- инфекции;
- кардиальные (искусственные клапаны, репарация внутрисердечных де-
фектов и др.);
- злокачественная гипертония.
II. Нарушение распределения и депонирования тромбоцитов
• Птерспленизм (портальная гипертензия, болезнь Гоше, врождённые «синие»
пороки сердца, новообразования, инфекции и др.)
• Гипотермия.
III. Снижение продукции тромбоцитов (снижение или отсутствие мегакариоци-
тов в костном мозге — амегакариоцитарная тромбоцитопения)
• Пшоплазия или угнетение мегакариоцитов 1
❖ Лекарственные (хлортиазиды, эстрогены, этанол, толбутамид и др.).
о- Конституциональные:
- тромбоцитопения при TAR-синдроме (врождённое отсутствие лучевых
костей); /
- врождённая гипоплазия тромбоцитов без аномалий;
- врождённая гипопластическая тромбоцитопения с микроцефалией;
- краснушная эмбриофетопатия;
- трисомия 13,18;
- анемия Фанкони.
❖ Неэффективный тромбоцитопоэз:
- мегалобластная анемия (дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты);
- тяжёлая ЖДА;
- наследственные тромбоцитопении;
- пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
❖ Нарушения регуляции тромбоцитопоэза:
- недостаточность тромбопоэтина;
- перемежающийся дисгенез тромбоцитов;
- циклическая тромбоцитопения.
❖ Метаболические нарушения:
- метилмалоновая ацидемия;
- кетоновая глицинемия;
426 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
- дефицит карбоксилсинтетазы;
- изовалериановая ацидемия;
- идиопатическая гиперглицинемия;
- новорождённые от матерей с гипотиреозом.
Наследственные заболевания тромбоцитов 2:
- синдром Бернара-Сулье;
- аномалия Мея-Хегглина;
- синдром Вискотга-Олдрича;
- сцепленная с полом тромбоцитопения;
- средиземноморская тромбоцитопения.
Приобретённые апластические заболевания:
- идиопатические;
- лекарственно-индуцированные (передозировка противоопухолевых пре-
паратов, органический и неорганический мышьяк, мезантоин, триметин,
антитиреоидные, противодиабетические, антигистаминные препараты,
бутадион, инсектициды, препараты золота, идиосинкразия к левомице-
тину);
- радиационные;
- вирус-индуцированные (гепатиты, ВИЧ, вирус Эпстайна-Барр и др.).
• Инфильтративные процессы в костном мозге
Доброкачественные:
- остеопетроз;
- болезни накопления.
> Злокачественные:
- новообразования: лейкозы, миелофиброз, Лангергансово-клеточный ги-
стиоцитоз.
- вторичные: лимфомы, нейробластома, метастазы солидных опухолей.
При снижении числа мегакариоцитов в костном мозге в дополнение к аспира-
ции, для предотвращения типичных ошибок, обязательно выполняют биопсию
костного мозга. Эти состояния ассоциированы с нормальным или повышенным
количеством мегакариоцитов в костном мозге.
Идиопатическая (аутоиммунная)
тромбоцитопеническая пурпура
ИТП — заболевание, характеризующееся изолированным снижением количе-
ства тромбоцитов (менее 100 000/мм3) при нормальном или повышенном коли-
честве мегакариоцитов в костном мозге и наличием на поверхности тромбоцитов
и в сыворотке крови антитромбоцитарных антител, вызывающих повышенную
деструкцию тромбоцитов.
ИТП бывает острой, хронической и рецидивирующей. При острой форме коли-
чество тромбоцитов нормализуется (более 150 000/мм3) в течение 6 мес после
постановки диагноза без возникновения рецидивов. При хронической форме
тромбоцитопения менее 150 000/мм3 длится более 6 мес. При рецидивирующей
форме количество тромбоцитов после возврата к нормальному уровню снова
снижается. Для детей более характерна острая форма, для взрослых — хрониче-
ская. Клинические признаки острой и хронической форм ИТП представлены в
табл. 18-6.
Вследствие того, что ИТП часто протекает транзиторно, истинная заболевае-
мость не установлена. Учтённая заболеваемость составляет около 1 на 10 000 слу-
чаев в год (3-4 на 10 000 случаев в год среди детей до 15 лет).
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 427
Таблица 18-6. Клинические признаки острой и хронической идиопатической тромбоцитопенической
пурпуры
Клинические признаки Острая ИТП Хроническая ИТП
Возраст Дети 2-6 лет Взрослые
Пол Роли не играет М/Ж—1:3
Сезонность Весеннее время Роли не играет
Предшествующие инфекции Около 80% Обычно нет
Ассоциированные аутоиммунные состояния (СКВ и др.) Не характерно Характерно
Начало Острое Постепенное
Количество тромбоцитов, в мм3 Более 20 000 40 000-80 000
Эозинофилия и лимфоцитоз Характерно Редко
Уровень IgA Нормальный Снижен
Антитромбоцитарные антитела - -
GpV Часто Нет
Gpllb/llla Редко . Часто
Продолжительность Обычно 2-6 нед Месяцы и годы
Прогноз Спонтанная ремиссия в 80% случаев Неустойчивое длительное течение
Как сказано выше, в основе патогенеза ИТП — повышенное разрушение
нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной
системы. В опытах с меченными тромбоцитами установлено, что продолжитель-
ность жизни тромбоцитов снижается от 1-4 ч до нескольких минут. Повышение
содержания иммуноглобулинов (IgG) на поверхности тромбоцитов и частота
деструкции кровяных пластинок при ИТП пропорциональны уровню тромбоцит-
ассоциированных IgG (PAIgG). Мишенями для аутоантител являются гликопро-
теины (Gp) мембраны тромбоцитов: Gp Ilb/IIIa, Gp Ib/IX и Gp V.
Люди с HLA-фенотипом В8 и В12 имеют повышенный риск развития заболевания
при наличии у них преципитирующих факторов (комплексы антиген-антитело).
Пик заболеваемости ИТП приходится на возраст от 2 до 8 лет, при этом мальчи-
ки и девочки болеют с одинаковой частотой. У детей младше 2 лет (инфантильная
форма) заболевание характеризуется острым началом, тяжёлым клиническим
течением с развитием глубокой тромбоцитопении менее 20 000/мм3, плохим отве-
том на воздействие и частой хронизацией процесса — до 30% случаев. Риск дебюта
хронической ЙТП у детей также увеличен у девочек старше 10 лет при длитель-
ности заболевания более 2-4 нед до момента постановки диагноза и количестве
тромбоцитов более 50 000/мм3. В табл. 18-7 показаны различия между хрониче-
ской инфантильной и хронической детской ИТП.
В 50-80% случаев заболевание возникает через 2-3 нед после инфекционно-
го заболевания или иммунизации (натуральная оспа, живая коревая вакцина и
др.). Наиболее часто начало ИТП ассоциируют с неспецифическими инфекциями
верхних дыхательных путей, приблизительно в 20% случаев — специфическими
(коревая краснуха, корь, ветряная оспа, коклюш, эпидемический паротит, инфек-
ционный мононуклеоз, бактериальные инфекции).
428 патология гемостаза
Таблица 18*7. Различия между хронической инфантильной и хронической детской идиопатической
тромбоцитопенической пурпурой
Признаки Хроническая инфальтильная ИТП Хроническая детская ИТП
Возраст (месяцы) 4-24 Более 24
Мальчики/девочки 3:1 3:1
Начало Внезапное Постепенное
Предшествующие инфекции (вирусные) Обычно нет Часто
Количество тромбоцитов при диа- гностике, в мм3 Более 20 000 40 000-80 000
Ответ на лечение Плохой Временный
Частота от общей заболеваемо- сти, % 30 10-15
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления ИТП зависят от выраженности тромбоцитопении.
Геморрагический синдром проявляется в виде множественных петехиально-
синячковых высыпаний на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках. Так как
петехии (1-2 мм), пурпура (2-5 мм) и экхимозы (более 5 мм) могут также сопро-
вождать другие геморрагические состояния, дифференциальный диагноз ставят
по количеству тромбоцитов в периферической крови (рис. 18-6) и продолжитель-
ности кровотечения (рис. 18-7).
Кровоточивость появляется при снижении количества тромбоцитов менее
50 000/мм3. Угроза серьёзных кровотечений возникает при глубокой тромбоци-
топении менее 30 000/мм3. В начале заболевания носовые, десневые, желудочно-
кишечные и почечные кровотечения обычно нехарактерны, редко бывают рвота
Рис. 18-6. Клинические подходы к дифференциальной диагностике геморрагического синдрома на
основании количества тромбоцитов.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 429
Рис. 18*7. Клинический подход к диагностике пурпуры на основании времени кровотечения.
кофейной гущей и мелена. Возможны тяжёлые маточные кровотечения. В 50%
случаев заболевание проявляется в склонности к образованию экхимозов в местах
ушибов, на передней поверхности нижних конечностей, над костными выступами.
Глубокие мышечные гематомы и гемартрозы также не характерны, но могут быть
следствием внутримышечных инъекций и обширных травм. При глубокой тром-
боцитопении происходят кровоизлияния в сетчатку глаза, редко — кровотечение
в среднее ухо, приводящее к снижению слуха. Кровоизлияние в мозг бывает в 1%
случаев при острой ИТП, в 3-5% — при хронической ИТП. Обычно ему предше-
ствует головная боль, головокружение и острое кровотечение какой-либо другой
локализации.
При объективном обследовании у 10-12% детей, особенно раннего возраста,
можно выявить спленомегалию. В этом случае дифференциальный диагноз прово-
дят с лейкозом, инфекционным мононуклеозом, СКВ, синдромом гиперспленизма.
Увеличение лимфатических узлов при ИТП быть не должно, если только это не
связано с перенесённой вирусной инфекцией.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
При лабораторном обследовании выявляют тромбоцитопению менее 100 000/мм3,
увеличение среднего объёма тромбоцита (MPV) по данным автоматического ана-
лизатора крови до 8,9±1,5 мкм3. В табл. 18-8 приведена классификация заболева-
ний тромбоцитов в зависимости от их размера.
Таблица 18*8. Классификация заболеваний тромбоцитов в зависимости от их размера
MPV повышен MPV норма (7,1 мкм) MPV снижен
ИТП и другие состояния с повышен- ным производством и потреблением тромбоцитов, в том числе ДВС- синдром Состояния, при которых костный мозг малоклеточный или поражён злокаче- ственными заболеваниями Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Бернаре-Сулье - TAR-синдром
430 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Окончание табл. 18-8
Аномалия Мея-Хегглина - Болезни накопления
Синдром Альпорта - Железодефицитная анемия
Мукополисахаидозы, синдром «серых» тромбоцитов - -
Синдром «дырявых» тромбоцитов («швейцарский» сыр) - -
Синдром Монреальских тромбоцитов - -
В периферической крови у пациентов с ИТП, помимо тромбоцитопении, может
быть умеренная эозинофилия. При выраженной кровопотере развивается ане-
мия.
В пунктате костного мозга, который проводят для исключения других онкоге-
матологических заболеваний, находят раздражение мегакариоцитарного ростка,
слабую «отшнуровку» тромбоцитов при нормальных эритроидном и миелоидном
ростках. У части больных обнаруживают умеренную эозинофилию.
При исследовании коагуляционного профиля, необязательном при стандарт-
ном ИТП, выявляют увеличение времени кровотечения, снижение или отсутствие
ретракции сгустка, нарушение утилизации протромбина при нормальных уровнях
фибриногена, протромбинового времени и активированного парциального тром-
бопластинового времени.
Лабораторные исследования у пациентов с тромбоцитопенией включают:
• общий анализ крови с мазком и определением количества тромбоцитов;
• исследование пункгата костного мозга;
• анализ крови на АНФ, анти-ДНК, фракции комплемента СЗ, С4, антитромбо-
цитарные антитела, уровень плазменного гликокалицина, проведение пробы
Кумбса;
• определение протромбинового времени, активированного парциально-
го тромбопластинового времени, уровня фибриногена, продуктов распада
фибриногена;
• определение мочевины, креатинина крови, печёночных проб;
• анализ крови на оппортунистические инфекции (ВИЧ, Эпстайна-Барр вирус,
парвовирус);
• исключение вторичных форм тромбоцитопении.
Основные критерии для постановки диагноза ИТП:
• отсутствие клинических признаков системных и онкогематологических забо-
леваний;
• изолированная тромбоцитопения при нормальном количестве эритроцитов и
лейкоцитов;
• нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге
при нормальных эритроидных и миелоидных элементах;
• исключение вторичных форм тромбоцитопении при гиперспленизме, микро-
ангиопатической гемолитической анемии, ДВОсиндроме, лекарственно-
индуцированной тромбоцитопении, СКВ, вирусных инфекциях (Эпстайна-
Барр вирус, ВИЧ, парвовирус).
ЛЕЧЕНИЕ
Поскольку в основе патогенеза ИТП лежит деструкция нагруженных аутоан-
тителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы, основными
принципами лечения являются:
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 431
• уменьшение продукции аутоантител;
• нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами;
• устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клет-
ками ретикулогистиоцитарной системы.
При отсутствии кровотечений из слизистых оболочек, слабо выраженных экхи-
мозах после ушибов, количестве тромбоцитов более 35 000/мм3 лечение обычно
не требуется. Больным следует избегать занятий контактными видами спорта.
Менструирующим девочкам полезны длительно действующие препараты проге-
стерона (Депо-провера* и другие) для задержки менструации на несколько меся-
цев с целью профилактики интенсивных маточных кровотечений.
Глюкокортикоиды
Механизм действия
• Угнетение фагоцитоза тромбоцитов с фиксированными на их поверхности
антителами в селезёнке.
• Нарушение выработки антител.
• Нарушение связывания аутоантител с антигеном.
Показания
Кровотечения из слизистых оболочек; выраженная пурпура и обильные гема-
томы на местах ушибов, особенно на голове и шее; прогрессирующая пурпура;
тромбоцитопения более 3 нед; рецидивирующая тромбоцитопения; количество
тромбоцитов менее 20 000/мм3 у первичных пациентов с минимальной пурпурой.
Режимы введения
• Стандартные дозы пероральных ГК - преднизолон 1-2 мг/кг в сутки или
60 мг/м2 в сутки в течение 21 дня с постепенной отменой. Дозу снижают
независимо от количества тромбоцитов, ремиссию оценивают по оконча-
нии курса. При отсутствии ремиссии или снижение количества тромбоцитов
после достижения нормальных показателей глюкокортикоидное воздействие
не продолжают. При отсутствии полного гематологического ответа во время
стандартного курса ГК отмену преднизолона производят «прерывистым
курсом» (через день после перерыва по 5 мг). Возможно повторение курса
ГК спустя 4 нед. Длительное применение ГК при ИТП нежелательно, так как
может привести к депрессии тромбоцитопоэза.
• Высокие дозы пероральных ГК 4-8 мг/кг в сутки в течение 7 дней или
10-30 мг/кг в сутки метилпреднизолона в течение 3-7 дней с быстрой отме-
ной препарата. Через неделю курсы повторяют (2-3 курса).
• Высокие дозы парентеральных ГК 10-30 мг/кг в сутки метилпреднизолона
или солюмедрол 500 мг/м2 в (утки внутривенно в течение 3-7 дней в тяжёлых
случаях для более быстрого купирования геморрагического синдрома. При
необходимости дальнейшего лечения пациента переводят на приём стандарт-
ных доз внутрь.
• Для стероидорезистентных пациентов с ИТП возможна «пульс-терапия»
дексаметазоном - 6 циклов по 0,5 мг/кг в сутки (максимально 40 мг/сут) по
4 дня каждые 28 дней, приём внутрь.
Эффективность приёма ГК, по данным разных авторов, составляет 50-80%.
Побочные эффекты при их применении: симптомы гиперкортицизма, язвенная
болезнь, гипергликемия, гипертензия, увеличение риска инфекции, миопатия,
гипокалиемия, стероидный психоз, нарушение функции яичников у девочек,
задержка роста.
Внутривенный иммуноглобулин
Механизм действия:
• обратимая блокада Fc-рецепторов макрофагов;
• подавление синтеза аутоантител В-лимфоцитами;
432 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
• защита тромбоцитов и/или мегакариоцитов от антител;
• модуляция хелперной и супрессорной активности Т-лимфоцитов;
• подавление комплемент-зависимого повреждения тканей;
• выздоровление от персистирующих вирусных инфекций за счёт введения
специфических антител.
Показания при острой ИТП:
• при возможности — воздействие первой линии;
• неонатальная симптоматическая иммунная тромбоцитопения;
• дети в возрасте до 2 лет, резистентные к воздействию ГК.
Современные препараты внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) должны соот-
ветствовать требованиям ВОЗ, определённым в 1982 г.: минимум 1000 порций
крови, минимум 90% иммуноглобулинов G, нативный иммуноглобулин G (высокая
активность Fc-фрагмента), нормальное деление иммуноглобулинов G на подклас-
сы, физиологичный период полураспада. Кроме того, ВВИГ должны иметь низкую
антикомплементарную активность и двойную вирус-инактивацию (чистый иммуно-
глобулин G). В табл. 18-9 представлены препараты ВВИГ, разрешённые к примене-
нию в России. Характеристика препаратов ВВИГ представлена в табл. 18-10.
Таблица 18-9. Препараты внутривенного иммуноглобулина, разрешённые к применению в России
Готовые к употреблению В виде концентратов
Иммуноглобулин человека нормальный (интрагло- бин‘) («Biotest», Германия), иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (имбио- гам‘) («ИМБИО», Россия), (октагам*) («Octapharma», Швейцария), ИГ ВЕНА Н.И.В* («Kedrion», Италия) Иммуноглобулин («Biochemie», Австрия) сандоглобу- лин® («Sandoz», Швейцария), иммуноглобулин челове- ка нормальный (Эндобулин С/Д*) (Австрия), (Биавен B.H.®(«Pharma Biajini», Италия), (Веноглобулин*) («Paster Merieux», Франция), иммуноглобулин челове- ка нормальный (Габриглобин*) («Ивановская ОСПК», Россия)
Таблица 18-10. Сравнительная характеристика препаратов внутривенного иммуноглобулина
ИГ вена Иммуноглобулин человека нор- мальный (окта- гам*) Иммуноглобулин человека нормальный (интраглобин*) Сандоглобулин*
IgG, мг/мл 49-51 51-53 41-42 45-47
Fc интегрированные молекулы, % 98-101 99-102 68-87 81-88
IgA, мг/мл 0-0,015 0,05-0,1 1,5-2,0 0,5-0,75
IgM, мг/мл 0 0,01-0,02 0,06-0,08 0,01-0,02
Стабилизатор Мальтоза Мальтоза Глюкоза Сукроза
Титр CMV-антител, ЕД/мл 50,0 22,0-23,0 12,0 Более 10,0
Режимы введения внутривенного иммуноглобулина
• При острой ИТП — общая доза 1-2 г/кг на курс по схеме: 400 мг/кг в сутки в
течение 5 дней или 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней. Дети моложе 2 лет легче
переносят 5-дневный протокол приёма препаратов I и II поколений.
• При хронической ИТП — начальная доза 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней,
затем единичные инфузии в дозе 0,4-1 г/кг, в зависимости от ответа,
для поддержания безопасного уровня тромбоцитов (более 30 000/мм3).
Использование ВВИГ полезно сочетать с альтернирующими курсами ГК.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 433
Ответ на воздействие у пациентов с острой ИТП происходит в 80-96,5% случа-
ев. По сравнению с применением ГК быстрее увеличивается количество тромбо-
цитов при эпизодах кровотечения сопоставимой длительности. Около 65% детей с
ИТП, резистентных к ГК, достигают длительной ремиссии после курса ВВИГ.
Побочные эффекты препаратов ВВИГ:
• анафилактические реакции (у пациентов со сниженным уровнем IgA);
• головная боль (20% случаев);
• лихорадка с ознобом (1-3% случаев);
• гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.
В научной литературе был описан случай развития асептического менингита
после инфузии ВВИГ, а также инфицирование реципиентов ВВИГ (Гаммагард*’,
«Бакстер») вирусом гепатита С, но с 1994 г., после совершенствования технологии
производства препаратов, такие ситуации больше не встречались.
Профилактическое назначение парацетамола (10-15 мг/кг каждые 4 ч) и
дифенгидрамина (димедрола*) (1 мг/кг каждые 6-8 ч) уменьшает частоту и
тяжесть лихорадки с ознобом, а внутривенное введение дексаметазона в дозе
0,15-0,3 мг/кг позволяет купировать головную боль при инфузиях ВВИГ.
Комбинированное применение глюкокортикоидов и внутривенного
иммуноглобулина
Показания:
• кровотечение из слизистых оболочек;
• обширные петехии, пурпура и экхимозы;
• симптомы и/или признаки внутренних кровотечений, в особенности внутри-
черепных.
Комбинированное применение вызывает более быстрое увеличение числа
тромбоцитов, чем каждый препарат по отдельности. Его применяют при угро-
жающих жизни кровотечениях и при подготовке к хирургическому вмешательству.
В неотложных случаях в качестве глюкокортикоида можно применять метилпред-
низолон 30 мг/кг в сутки в течение 3 дней или солюмедрол в дозе 500 мг/м2.
Анти-ИйО-иммуноглобулин
Механизм действия:
• блокада Fc-рецепторов макрофагов нагруженными антителами эритроцитами;
• подавление образования антитромбоцитарных антител;
• иммуномодулирующий эффект.
Условия применения при ИТП — RhD-позитивные не спленэктомированные
пациенты.
Препараты анти-КИП-иммуноглобулина: «WinRho*7» (Winnipeg, Manitoba,
Канада), «NABI*7» (Воса Ration, FL, США), «Partogamma*7» (Biagini, Pisa, Италия),
«Resogam*7» (Genteon Pharma, Германия). В России препараты анти-RhD-
иммуноглобулина производят на станциях переливания крови (Ивановской,
Московской и др.). 1500 ME препарата соответствуют 300 мкг анти-D-
иммуноглобулина.
Режим введения:
• оптимальная курсовая доза 50 мкг/кг на курс в виде однократной внутривен-
ной инфузии или дробного внутримышечного введения в течение 2-5 дней;
• при концентрации гемоглобина в крови больного менее 100 г/л, доза пре-
парата составляет 25-40 мкг/кг на курс, при гемоглобине 100 г/л — 40-80-
100 мкг/курс;
• повторные курсы анти-П-иммуноглобулина с интервалом 3-8 нед для под-
держания количества тромбоцитов более 30 000/мм3.
Количество тромбоцитов и уровень гемоглобина контролируют на 3-4-е сут
после начала воздействия. Отсутствие гематологического ответа на первый курс
434 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
анти-П-иммуноглобулина не является противопоказанием для проведения второго
курса, так как 25% пациентов, не ответивших на лечение, достигают гематологиче-
ского ответа при повторном введении препарата. Среди пациентов, резистентных
к ГК, 64% достигают ремиссии после курса анти-П-иммуноглобулина. Значимое
увеличение количества тромбоцитов отмечают через 48 ч после введения препара-
та, поэтому его не рекомендуют применять в угрожающих жизни ситуациях.
Побочные реакции:
• гриппоподобный синдром (температура, озноб, головная боль);
• падение уровня гемоглобина и гематокрита вследствие гемолиза, подтверж-
даемого положительной пробой Кумбса.
Случаев инфицирования вирусами при применении препаратов анти-D-
иммуноглобулина не зарегистрировано. Острые аллергические реакции мало-
вероятны. Описаны IgE-опосредованные и вызванные иммунными комплексами
аллергические реакции. У пациентов с дефицитом IgA аллергические реакции
не описаны. Гемолиз обычно внесосудистый. В описанных немногочисленных
случаях внутрисосудистого гемолиза хроническая почечная недостаточность не
развивалась. Среднее снижение уровня гемоглобина составляет 5-20 г/л и бывает
кратковременным (1-2 нед).
Применение анти-КИЛ-иммуноглобулина безопасно, удобно, дёшево и эффективно
у 79-90% пациентов с хронической ИТП, причём у детей больше, чем у взрослых.
Механизмы действия ГК, ВВИГ и анти-Л-иммуноглобулина представлены в
табл. 18-11.
Таблица 18-11. Механизм действия глюкокортикоидов, внутривенного иммуноглобулина и анти-D-
иммуноглобулина
Эффект ГК Внутривенный имму- ноглобулин Анти-D- иммуноглобулин
Повышение резистентности капилляров + - -
Блокада ретикулоэндотелия +/- + +
Связывание антител к тромбо- цитам + +/- -
Нарушение связывания Fc R + + +/-
Угнетение Т-лимфоцитов + + -
Синтез иммуноглобулинов Повышается Повышается Норма/повышается
Продукция цитокинов Повышается Повышается Норма
Интерферон-альфа
Интерферон-альфа-2Ь может применяться при лечении пациентов с хрониче-
ской ИТП, резистентных к ГК. Гематологический ответ достигается у 72% пациен-
тов, в том числе у 33% не ответивших на ГК.
Механизм действия при ИТП: подавление продукции аутоантител за счёт
ингибирующего эффекта интерферон-альфа-2Ь на выработку иммуноглобулинов
В-лимфоцитами.
Режим введения: 0,5-2x106 ЕД, в зависимости от возраста, подкожно или вну-
тримышечно 3 раза в неделю (обычно понедельник-среда-пятница) в течение
1-1,5 мес. Гематологический ответ отмечают на 7-39-й день от начала лечения.
При отсутствии гематологического ответа лечение прекращают, при наличии —
продолжают до 3 мес. После окончания курса препарат либо отменяют, либо
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 435
назначают в поддерживающей дозе с уменьшением кратности введения до 1-2 раз
в неделю (подбирают индивидуально). При рецидиве заболевания (обычно через
2-8 нед после окончания применения) показан повторный курс, который имеет
такую же эффективность. Длительность поддерживающего лечения интерферон-
альфа-2Ь при наличии гематологического ответа не определена.
Побочные эффекты: гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль,
миалгии), боль и покраснение в месте инъекции, печёночная токсичность, угнетение
миелопоэза (при дозах, превышающих 2x106 ЕД), депрессии у подростков.
Для уменьшения выраженности побочных эффектов (гриппоподобный син-
дром) перед первыми введениями препарата рекомендуют профилактическое
назначение парацетамола.
Даназол
Даназол представляет собой синтетический андроген со слабой вирилизирую-
щей активностью и иммуномодулирующим действием (восстановление функции
Т-супрессоров).
Механизм действия даназола при идиопатической тромбоцитопениче-
ской пурпуре:
• модулирует экспрессию Fc-гамма-рецепторов на мононуклеарных фагоцитах
и препятствует деструкции нагруженных антителами тромбоцитов;
• подавляет продукцию аутоантител;
• обладает синергизмом с ГК, способствует освобождению стероидов от связи с
глобулинами и увеличивает их доступ к тканям.
Режим введения:
10-20 мг/кг в сутки внутрь (300-400 мг/м2) в 2-3 приёма в течение 3 мес и
более для стабилизации эффекта.
Побочные эффекты:
акне, гирсутизм, увеличение веса, печёночная токсичность.
Гематологический ответ происходит примерно у половины детей с хрониче-
ской ИТП, в том числе у пациентов, резистентных к ГК. Эффективность лечения
увеличивается после проведения спленэктомии. В большинстве случаев ответ
неполный.
Винкристин
Применяют винкристин в дозе 0,02 мг/кг (максимально 2 мг) внутривенно,
еженедельно, всего 4 введения.
Винбластин
Винбластин применяют в дозе 0,1 мг/кг (максимально 10 мг) внутривенно, еже-
недельно, всего 4 введения.
В случае эффективности воздействия винкристина и винбластина происходит
быстрое увеличение количества тромбоцитов, часто до нормального уровня.
Большинство детей нуждаются в повторных введениях препарата с 2-3-недельным
интервалом для поддержания безопасного количества тромбоцитов. При отсут-
ствии ответа на лечение в течение 4 нед дальнейшее использование препаратов не
показано.
Полная гематологическая ремиссия в течение 0,5-4 лет описана приблизитель-
но у 10% пациентов, транзиторный ответ — у половины.
Побочные эффекты: периферическая нейропатия, лейкопения, алопеция, запо-
ры, некрозы при попадании в подкожную клетчатку.
Циклофосфамид
Циклофосфамид (циклофосфан*) применяют в качестве иммунодепрессанта.
Гематологический ответ у пациентов с хронической ИТП во время лечения дости-
436
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
гает 60-80% и сохраняется дольше по сравнению с другими препаратами. Полный
гематологический ответ после окончания лечения происходит в 20-40% случаев.
Лучшие результаты показаны у спленэктомированных пациентов с малой длитель-
ностью заболевания.
Механизм действия — подавление пролиферации лимфоцитарных клонов, уча-
ствующих в иммунном ответе.
Режим введения: 1-2 мк/кг в сутки, принимают внутрь. Гематологический ответ
достигают через 2-10 нед от начала курса.
Побочные эффекты: угнетение миелопоэза, алопеция, печёночная токсичность,
геморрагический цистит, лейкемия (отдалённое осложнение).
Азатиопрнн
У пациентов с аутоиммунными заболеваниями азатиоприн применяют в каче-
стве иммунодепрессанта. Увеличение числа тромбоцитов отмечают у 50% пациен-
тов с ИТП, а полный гематологический ответ — у 10-20%.
Режим введения: 1-5 мг/кг в сутки (200-400 мг). До достижения максималь-
ного ответа продолжительность лечения может составлять 3-6 мес. Так как после
окончания применения препарата заболевание рецидивирует, необходимо под-
держивающее лечение.
Побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, умеренная нейтропения, лим-
фомы (отдалённое осложнение).
Преимущество данного препарата у детей заключается в более низкой частоте
развития опухолей по сравнению с циклофосфамидом (циклофосфаном*).
Циклоспорин
Циклоспорин (циклоспорин А) — нестероидный иммуносупрессант, вызываю-
щий угнетение клеточного иммунитета. Препарат действует на активированные
Т-лимфоциты-эффекторы, подавляя продукцию цитокинов (интерлейкина-2,
интерферона-гамма, фактора некроза опухоли).
Режим введения: принимают внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки в течение нескольких
месяцев. Гематологический ответ наблюдается через 2-4 нед от начала приёма в
виде некоторой стабилизации клинико-гематологических показателей, снижения
уровня антитромбоцитарных антител. Рецидивы заболевания возникают сразу
после отмены препарата.
Побочные эффекты: гипомагнийемия, гипертензия, печёночная и почечная ток-
сичность, вторичные опухоли (отдалённые осложнения). Серьёзность побочных
эффектов и неубедительный эффект, вызываемый применением циклоспорина,
делает его применение при ИТП нежелательным.
Трансфузии тромбоцитов
Проведение трансфузии тромбоцитов показано в случае развития неврологиче-
ской симптоматики, указывающей на возможность внутричерепных кровоизлия-
ний, а также при проведении оперативных вмешательств у пациентов с глубокой
тромбоцитопенией, резистентных к консервативному лечению. Хотя продол-
жительность жизни кровяных пластинок невелика, трансфузии тромбоцитов
могут оказать временный гемостатический эффект. При этом боязнь увеличения
продолжительности ИТП вследствие риска сенсибилизации только теоретиче-
ская. Трансфузии тромбоцитов применяют у пациентов с ИТП высокого риска с
положительным клиническим эффектом. Переливание тромбоконцентрата осу-
ществляют дробно по 1-2 дозы в час или по 6-8 доз каждые 4-6 ч до достижения
клинико-гематологического ответа. Эффект трансфузии усиливают предваритель-
ным введением ВВИГ.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 437
Спленэктомия
В случае отсутствия эффекта от консервативного лечения, наличия глубокой
тромбоцитопении, геморрагического синдрома и угрозы развития опасных для
жизни кровотечений, больным показано проведение спленэктомии. Вопрос об
операции решают индивидуально при каждом случае.
Показания к спленэктомии:
• тяжёлая острая ИТП с наличием жизнеугрожающих кровотечений при отсут-
ствии ответа на медикаментозное воздействие;
• длительность заболевания больше 12 мес, тромбоцитопения менее 10 000/мм3
и кровотечения в анамнезе;
• хроническая ИТП с признаками кровоточивости и постоянным уровнем
тромбоцитов менее 30 000/мм3 при отсутствии ответа на лечение в течение
нескольких лет.
У ведущих активный образ жизни, часто травмирующихся пациентов спленэк-
томия может быть произведена ранее.
Вследствие риска развития после операции генерализованных инфекций, сплен-
эктомию проводят только при наличии чётких показаний. Операция редко бывает
необходима в течение 2 лет с момента постановки диагноза, так как тромбоци-
топения хорошо переносится и легко контролируется благодаря применению ГК
и ВВИГ. Спонтанное восстановление количества тромбоцитов может наступить
через 4-5 лет, следовательно, необходим очень осторожный подход к выполнению
операции. У детей с хронической ИТП случаи спонтанной ремиссии отмечают в
10-30% случаев через несколько месяцев или лет после постановки диагноза, у
взрослых очень редко.
Подготовка к спленэктомии включает в себя назначение ГК, ВВИГ или анти-
D-иммуноглобулина. ГК назначают в полной дозе за день до, в день операции и
в течение нескольких дней после её проведения, так как большинство пациентов
имеют надпочечниковую недостаточность вследствие предыдущего их примене-
ния. При появлении активного кровотечения непосредственно перед операцией
может потребоваться трансфузия тромбоцитов и эритромассы, а также введение
метилпреднизолона (солюмедрола) в дозе 500 мг/м2 в сутки. Перед плановой
операцией обязательно ультразвуковое исследование органов брюшной полости
для выявления дополнительных селезёнок (15% случаев), а в спорных случаях —
радиоизотопное скенирование.
Полное и длительное восстановление количества тромбоцитов после сплен-
эктомии бывает приблизительно у 50% пациентов. Хорошим прогностическим
признаком считается ответ на приём ГК и ВВИГ до операции (эффективность
спленэктомии в 80-90%), а также отсутствие антитромбоцитарных антител после
её проведения. 25% детей, перенёсших спленэктомию, не достигают клинико-
гематологического ответа и нуждаются в дальнейшем лечении.
Предпочтительно выполнение операции лапароскопическим методом (возмож-
но у 90% пациентов) позволяет уменьшить объём оперативного вмешательства,
уровень операционной кровопотери, обеспечить пациенту более быстрое возвра-
щение к активной жизни и сократить сроки госпитализации. Послеоперационный
рубец при этом имеет длину около 1 см и не вызывает дискомфорта.
Случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций в позднем послеопе-
рационном периоде, особенно у детей, перенесших спленэктомию до 5 лет, состав-
ляет 1:300 больных в год. Большинство из них происходит в течение 2 лет после
операции. К основным причинам относят пневмококковую и менингококковую
инфекции, развивающиеся по типу молниеносного сепсиса с ДВС крови и крово-
излияниями в надпочечники. Поэтому не позднее, чем за две недели до операции
рекомендовано введение пневмококковой, менингококковой и вакцины против
Haemophilus influenzae и длительный, не менее 2 лет, профилактический приём бен-
438 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
зилпенициллина после спленэктомии. Некоторые авторы предлагают ограничить-
ся введением бициллина-5* (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин
прокаин) ежемесячно в течение 6 мес после операции.
Возможной альтернативой спленэктомии является эндоваскулярная окклюзия
селезёнки, проведение которой возможно и у пациентов с глубокой тромбоци-
топенией. Для достижения стойкого клинико-гематологического эффекта необ-
ходимо поэтапное выключение 90-95% паренхимы органа. Иммунологическая
реактивность организма после проведения эндоваскулярной окклюзии селезёнки
сохраняется за счёт функционирования 2-5% селезёночной ткани, сохраняющих
кровоснабжение за счёт коллатералей, что важно в педиатрической практике.
Возможно использование проксимальной эндоваскулярной окклюзии селезёнки
за несколько дней до спленэктомии с целью уменьшения риска операции.
Плазмаферез
У пациентов с персистирующей тромбоцитопенией и жизнеугрожающими кро-
вотечениями, несмотря на медикаментозное вмешательство и проведение спленэк-
томии, возможно использование реинфузии плазмы, пропущенной через колонки
с протеином А для быстрого удаления антитромбоцитарных антител. У пациентов
с тяжёлой ИТП при этом ускоряется элиминация циркулирующего антитромбо-
цитарного фактора.
Лечение детей с жизнеугрожающими кровотечениями:
• трансфузии тромбоцитов;
• солюмедрол 500 мг/м2 в сутки внутривенно в 3 введения;
• внутривенно иммуноглобулин 2 г/кг на курс;
• немедленная спленэктомия.
Данные мероприятия могут быть произведены по отдельности или в комбина-
ции в зависимости от тяжести и ответа на лечение.
Прогноз у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой
• У 70-80% пациентов ремиссия наступает в течение 6 мес, у 50% — в течение
1 мес от начала заболевания.
• Наступление спонтанной ремиссии после года заболевания нехарактерно, но
может быть отмечено даже через несколько лет.
• Прогноз заболевания не зависит от пола, тяжести инициального состояния и
обнаружения эозинофилии в костном мозге.
• При выявлении причины ИТП прогноз зависит от её устранения.
• Состояние приблизительно 50-60% пациентов с хронической ИТП стабили-
зируется без какого-либо лечения и спленэктомии.
Вторичная тромбоцитопеническая пурпура
Как было сказано ранее, тромбоцитопения может быть идиопатической или
вторичной в результате ряда известных причин. Вторичная тромбоцитопения, в
свою очередь, может быть разделена в зависимости от количества мегакариоци-
тов.
Дефицит тромбопоэтина
Редкой врождённой причиной хронической тромбоцитопении с появлением
многочисленных незрелых мегакариоцитов в костном мозге является дефицит
тромбопоэтина.
Лечение состоит в трансфузиях плазмы от здоровых доноров или пациентов с
ИТП, которое приводит к повышению количества тромбоцитов и появлению при-
знаков созревания мегакариоцитов, либо заместительного применения тромбо-
поэтина.
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА 439
Наследственные тромбоцитопении
СЦЕПЛЕННЫЕ С ПОЛОМ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
Тромбоцитопения со сцепленным с полом типом наследования
Тромбоцитопения со сцепленным с полом типом наследования обнаружена
исследователями в нескольких семьях. Присутствие нормального количества
мегакариоцитов в костном мозге наводит на мысль о том, что тромбоцитопения
происходит вследствие сокращения продолжительности жизни тромбоцитов,
вызванного их внутренним дефектом. Пациенты плохо отвечают на применение
ГК, однако, проведение спленэктомии в некоторых случаях приводит к полной
ремиссии.
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича проявляется экземой, рецидивирующими инфек-
циями и тромбоцитопенией. Признаки заболевания появляются в неонатальном
периоде или в первые месяцы жизни. Чаще всего дети умирают в раннем возрасте.
В неонатальном периоде кровотечения часто представлены меленой, позднее при-
соединяется пурпура. Тромбоцитопения связана с укорочением жизни тромбоци-
тов, вызванным их внутренним дефектом, и с нарушением продукции в костном
мозге. Проявления заболевания усиливаются при рецидивирующих гнойных
инфекциях, включая отит, пневмонию, поражение кожи. У пациентов снижена
резистентность и к небактериальным инфекциям, включая вирус простого герпеса
и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.
Гематологические проявления:
• тромбоцитопения (количество тромбоцитов около 30 000/мм3);
• анемия (вызвана потерей крови);
• лейкоцитоз (вызван инфекциями);
• нормальное или повышенное количество мегакариоцитов;
• отсутствие изогемагглютининов, снижение уровня IgM, нормальный или
повышенный уровень IgG и IgA;
• в некоторых случаях дефект клеточного иммунитета.
Лечение
• Аллогенная ТКМ, особенно у пациентов с низкой или дискордантной экспрес-
сией белка WASP, по возможности, в первые 5 лет жизни.
• Спленэктомия в тяжёлых случаях у детей старше 5 лет (при невозможности
проведения ТКМ) в связи с повышенным риском неконтролируемых инфек-
ций после операции.
• Поддерживающие курсы ВВИГ.
• Трансфузии тромбоцитов при геморрагических проявлениях.
• Назначение ГК-эффекта на тромбоцитопению не оказывают, применяют при
экземе.
АУТОСОМНО-НАСЛЕДУЕМЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
Это гетерогенная группа заболеваний, включающая в себя и доминантные и
рецессивные формы тромбоцитопении как моносиндрома, и доминантную анома-
лию Мея-Хегглина.
В случае тромбоцитопении как моносиндрома описаны семьи как с доминант-
ным, так и с рецессивным типом наследования. Исследование костного мозга
обычно позволяет выявить нормальное количество мегакариоцитов при сокраще-
нии продолжительности жизни тромбоцитов, связанное с их внутренним дефек-
том.
Аномалия Мея-Хегглина включает:
• аутосомно-доминантный тип наследования;
• тромбоцитопению различной степени выраженности;
440 ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
• наличие гигантских тромбоцитов с нормальной функцией и продолжительно-
стью жизни;
• наличие телец Деле в цитоплазме гранулоцитов;
• нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге;
• большинство пациентов не имеют симптомов заболевания, у некоторых отме-
чают геморрагические проявления. В периоде новорождённое*™ кровотече-
ния отсутствуют.
Глава 19
Трансплантация
гемопоэтических стволовых
клеток у детей и подростков
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — про-
цедура, позволяющая лечить многие тяжёлые врождённые и приоб-
ретённые заболевания, эффективного альтернативного лечения кото-
рых не существует. Больных с любым заболеванием, которое может
быть излечено высокодозной химиотерапией и/или восстановлением
полноценной функции зрелых потомков стволовых клеток (эритроци-
тов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов), можно рассматривать в
качестве кандидатов на ТГСК. Количество процедур трансплантации в
мире постоянно возрастает, достигая в последние годы порядка 40 000
в год, из которых не менее четверти проводят детям.
Существует два вида ТГСК:
• аллогенная трансплантация (алло-ТГСК), при которой в каче-
стве трансплантата используют гемопоэтические клетки от
семейного или совместимого неродственного донора:
• аутологичная (ауто-ТГСК), в случае которой трансплантируют
собственный материал больного.
ПОКАЗАНИЯ
В табл. 19-1 приведены заболевания, при которых показана ТГСК.
Таблица 19-1. Заболевания, потенциально излечимые при помощи трансплантации гемопоэтиче-
ских стволовых клеток
Врождённые Приобретённые
злокачественные незлокачественные
Врождённые иммунодефицит- ные состояния с дефектом Т-клеточного звена Гемофагоцитарные лимфоги- стиоцитозы Врождённые и наследственные моно-, ди- и трехростковые аплазии Гемоглобинопатии и талассеми- ческие синдромы Болезни накопления (мукопо- лисахаридозы, муколипидозы, лизосомальные болезни) Остеопетроз Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Неходжкинские лимфомы Болезнь Ходжкина Миелодиспластические синдромы Нейробластома Другие опухоли АА Пароксизмальная ночная гемогло- бинурия Гистиоцитарные синдромы (гистио- цитоз из клеток Лангерганса, син- дромы активации макрофагов) Истинная эритроцитарная аплазия Аутоиммунные синдромы: • СКВ • склеродермия; • ревматоидный артрит; • рассеянный склероз; • ИТП; • синдром Фишера-Эванса
442 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК у ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Необходимо отметить, что приведён неполный список. Кроме того, допустим
его пересмотр, поскольку появление эффективных и менее агрессивных методов
медикаментозного лечения может либо перемещать трансплантацию во вторую
линию терапии, либо делать её вовсе ненужной. Яркое тому подтверждение —
высокая эффективность стандартной химиотерапии ОЛЛ у детей, лечение про-
миелоцитарного лейкоза, основанное на комбинации химиотерапии и ATRA,
а также начальный опыт генной терапии некоторых врождённых синдромов.
Исследования в области геномики и протеомики онкологических заболеваний
создают предпосылки для получения новых эффективных лекарственных средств
с помощью молекулярно направленного синтеза. О перспективности подобных
препаратов свидетельствуют, например, среднесрочные результаты клинических
испытаний иматиниба (гливека*) против ХМЛ.
Показаний для аутологичной трансплантации существенно меньше, чем для
аллогенной. Ауто-ТГСК показана главным образом при солидных опухолях.
Генетические синдромы (иммунодефициты, гемоглобинопатии, нейтропении и
подобные им заболевания) лежат вне области применения аутологичных транс-
плантаций. При злокачественных гомеопатиях проводят преимущественно алло-
ТГСК. Необходимо отметить, впрочем, что в случае лечения сверхвысокими
дозами химиопрепаратов, непереносимыми без трансплантации гемопоэтиче-
ских стволовых клеток, аутотрансплантации производят положительный эффект.
В табл. 19-2 приведены показания для того или иного вида ТГСК в случае син-
дромов, связанных с нарушениями функционирования гемопоэтической ткани у
детей.
Таблица 19-2. Показания к трансплантации гемопоэтических клеток у детей со злокачественными
гемопатиями
Синдром Вид трансплантации
алло ауто
ОЛЛ
1 ПР Ph’ (+) Рефрактерные к индукционной терапии t(4;11) ? Никто
>2 ПР Все, кроме поздних экстрамедул- лярных рецидивов 7
Рефрактерный рецидив Никто Никто
ОМЛ
1 ПР Все, кроме t(15;17), t(8;21) inv16 7
>2 ПР Все Все
Рефрактерный рецидив без лейке- мических клеток в периферической крови Все Никто
Рефрактерный рецидив с лейкеми- ческими клетками в перифериче- ской крови Никто Никто
Рецидив после ТГСК Все Никто
ХМЛ
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 443
Окончание табл. 19-2
Хроническая фаза, фаза акселе- рации Все 9 •
Бластный криз (лучше после реставрации хронической фазы) Все 9 •
Злокачественные лимфомы
1 ПР При неполном ответе на первые 2-3 курса химиотерапии При неполном ответе на первые 2-3 курса химиотерапии
Неполная ремиссия Все Все
>2 ПР Все Все
Первичная резистентность Все Все
Рефрактерный рецидив Никто Никто
Болезнь Ходжкина
1 ПР Никто Никто
Неполная ремиссия Все
2 ПР Ранний рецидив
Химиочувствительный рецидив HLA-геноидентичные Все
Рефрактерный рецидив Немиелоаблативные режимы Никто
В педиатрии показания к трансплантации не ограничены злокачественными
гемопоэтическими и негемопоэтическими опухолями и синдромами костномоз-
говой недостаточности, а включают множество наследственных синдромов, свя-
занных с нарушением функции как гемопоэтической, так и негемопоэтических
тканей. Ниже приведены наследственные синдромы, корригируемые ТГСК.
• Успешно корригируемые (абсолютные показания к трансплантации).
❖ Дефекты лимфоидного звена:
- ретикулярная дисгенезия;
- Х-сцепленная тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность Т(-)
В(+) (дефицит общей у^цепи рецепторов IL-2, IL-7, IL-15);
- дефицит аденозин дезаминазы;
- дефицит пуриннуклеозид фосфорилазы;
- гипер IgM синдром (дефицит С1)40-лиганда, дефект проведения сигнала
CD40- CD40-L);
- синдром Ди Георге;
- синдром Вискотта-Олдрича;
- синдром Луи-Бар;
- синдром Чедиака-Хигаси;
- синдром 1))иселли;
- семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
- тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность с дисплазией хря-
щей и волос;
- аутоиммунный лимфопролиферативный синдром;
- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (синдром Пуртильо).
❖ Нарушения продукции и функции гранулоцитов:
- синдром Костманна;
444 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
- хроническая гранулёматозная болезнь;
- аутосомно-доминантный агранулоцитоз.
о Синдромы костномозговой недостаточности:
- АФ;
- АДБ;
- синдром Швахмана-Даймонда;
- амегакариоцитарная тромбоцитопения;
- наследственный дискератоз.
❖ Талассемии и гемоглобинопатии:
- большая талассемия и гомозиготная серповидно-клеточная анемия.
❖ Дефекты тромбоцитов:
- тромбастения Гланцмана.
❖ Лизосомальные болезни и другие нарушения обмена:
- синдром Гурлера;
- синдром Санфилиппо В;
- болезнь Гоше;
- болезнь Фабри;
- болезнь Рефсума;
- метахроматическая лейкодистрофия;
- синдром Вольмана;
- фукозидоз;
- синдром Оммена;
- болезнь Нимана-Пика В.
• Частично корригируемые (относительные показания к трансплантации).
❖ Болезнь Гюнтера.
❖ Синдром Санфилиппо А.
❖ Синдром Моркио В.
❖ Синдром Марото-Лами.
❖ Адренолейкодистрофия.
❖ Болезнь Леша-Нихана.
• Потенциально корригируемые (отсутствие достаточного количества наблю-
дений).
❖ Циклическая нейтропения.
Синдром ленивых лейкоцитов.
❖ Аутосомно-рецессивный остеопетроз.
❖ Хронический кожно-слизистый кандидиаз.
о Дефекты красного ростка:
- АДБ;
- мембранопатии с тяжёлым гемолизом;
- эритропоэтическая порфирия;
- ферментопатии (дефицит пируваткиназы, тяжёлый дефицит глюкозо-6-
фосфат дегидрогеназы);
- не HbS гемоглобинопатии.
❖ Дефекты фагоцитоза:
- липохромный гистиоцитоз;
- дефицит тубулина;
- дефицит лактоферрина;
- дефицит миозина.
❖ Лизосомальные болезни и другие нарушения обмена:
- синдром Шелье;
- синдром Санфилиппо С и D;
- маннозидоз;
- сиалидоз;
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 445
- муколипидоз III типа;
- болезнь Нимана-Пика D;
- болезнь кленового сиропа;
- галактоземия;
- синдром Баттена;
- синдром Моркио А;
- пигментная ксеродерма;
- пропионовая ацидемия;
- другие.
Показания к трансплантации определяются либо сразу после установления
диагноза, либо в течение первых нескольких недель после начала лечения. Реже
вопрос о трансплантации встаёт в более поздние сроки — например, после рециди-
ва острого лимфобластного лейкоза или, что в педиатрической практике случается
не так уж и редко, после рождении HLA-совместимого сиблинга.
Показания к трансплантации какого-либо заболевания определяются не только
теоретической возможностью его излечения с помощью ТГСК. Не меньшее зна-
чение имеет соматический статус пациента до трансплантации, наличие органных
дисфункций, латентных инфекций, а также уверенность в том, что больному будет
обеспечен надлежащий уход и мониторинг не только в раннем посттрансплантаци-
онном периоде, но и в дальнейшем.
HLA-ТИПИРОВАНИЕ и выбор донора
После принятия решения о том, что трансплантация показана, необходимо
провести HLA-типирование пациента и потенциальных доноров (в первую оче-
редь сиблингов и других родственников больного). Наиболее адекватно ДНК-
типирование как по I, так и по II классу HLA-антигенов. Впрочем, для первого класса
можно применять и тест комплемент-зависимой микролимфоцитотоксичности.
Учитывая, что гены HLA локализованы в пределах одной хромосомной области
(сегменте МНС) и наследуются сцепленно, типирование членов одной семьи может
проводиться по 6 антигенам: двум HLAA, двум HLAB и двум DRB1. Совместимым
геноидентичным семейным донором считают брата или сестру реципиента, серо-
логически совпадающих по всем 4 антигенам I класса и молекулярно — по двум
генам DRB1, определяемым методами промежуточного или высокого разрешения.
Совместимость донора и реципиента на 6/6 означает полное аллельное соответ-
ствие вышеуказанных локусов в пределах хромосомного сегмента МНС, независи-
мо от общего количества типированных генов. Если невозможно установить про-
исхождение аллелей донора и реципиента (например, родители имеют один общий
аллель или более) или обнаружено полное совпадение с одним из родителей либо
другим родственником, то такого донора называют семейным феноидентичным.
При подборе неродственного донора необходимый минимум типируемых генов
равен десяти — по паре А, В, С, DR и DQ. Согласно современным представлениям
в случае совпадения по 10 антигенам из 10, донора считают совместимым и под-
ходящим для неродственной трансплантации. В некоторых случаях совместимость
на 9/10 может быть расценена как приемлемая. При острых лейкозах неродствен-
ные трансплантации от совместимых и приемлемых доноров дают результаты,
идентичные таковым в случае геноидентичных трансплантаций. Результаты транс-
плантаций несколько хуже в случае ХМЛ и некоторых незлокачественных заболе-
ваний. В настоящее время при наличии в 49 регистрах 37 стран около 8 миллио-
нов потенциальных добровольных доноров вероятность нахождения донора для
реципиента кавказской расы совместимого по 10 аллелям равна 68%. Поскольку в
регистрах представлены данные о типировании лиц преимущественно кавказоид-
ной расы, шансы найти совместимого донора для многих этнических групп, слабо
представленных в европейских и американских регистрах, существенно ниже.
446 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
ПРЕДТРАНСПЛАНТАЦИОННОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Поскольку трансплантация — сложная процедура, чреватая тяжёлыми инфекци-
онными и органными осложнениями, очень важно приложить все усилия для того,
чтобы пациент подошёл к пересадке в наилучшем клиническом состоянии, будучи
способным перенести высокодозную химиотерапию, период нейтропении, полный
объём иммуносупрессивной терапии, РТПХ и т.д. Предтрансплантационное обсле-
дование реципиента окончательно подтверждает статус заболевания и приносит
информацию, которая позволяет предвидеть тяжесть последствий высокодозной
терапии, вероятность развития органных осложнений, связанных с иммуносу-
прессивной терапией, выявить латентные инфекционные очаги, генетические
различия донора и реципиента для мониторинга химеризма и т.д. Ниже указаны
необходимые предтрансплантационные обследования.
Потенциального донора обследуют на серологические признаки ЦМВ, ВИЧ,
токсоплазмоза, гепатитов, поскольку от этих данных зависит обработка транс-
плантата, подход к профилактике инфекций после ТГСК и иногда сама возмож-
ность выполнения ТГСК. Необходимым требованием к донору костного мозга
служит, во-первых, отсутствие противопоказаний к забору костного мозга или
стволовые клетки периферической крови (СКПК), и, во-вторых, отсутствие у
донора заболеваний, способных причинить вред реципиенту. При наследствен-
ных заболеваниях необходимо однозначно доказать, что донор-сиблинг здоров.
В одних случаях это сделать легко — например, при талассемии или анемии
Фанкони, а в других трудно, если вообще возможно - как, к примеру, при гемофа-
гоцитарных лимфогистиоцитозах.
РЕЖИМЫ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
В большинстве случаев кондиционирование преследует три цели: удаление
патологических клеток, создание «ниш» для приживления трансплантата и индук-
цию глубокой иммуносупрессии, которая предотвращает отторжение. В качестве
патологических клеток Moiyr выступать как опухолевые популяции, так и незло-
качественные, но функционально дефектные стволовые клетки — например, при
талассемиях или серповидноклеточной анемии. Подходы, используемые в режи-
мах кондиционирования, можно разделить на три группы в зависимости от их
доминирующего свойства, иммуносупрессивного или противоопухолевого, хотя
некоторые компоненты сочетают в себе оба эффекта.
К преимущественно миелосупрессивным препаратам со слабым иммуносупрес-
сивным потенциалом относятся: бусульфан, цитозин-арабинозид, ингибиторы
топоизомеразы II (этопозид, митоксантрон) арабинопиранозилметил нитрозомо-
чевина, карбоплатин.
Для циклофосфамида характерно преобладание иммуносупрессивных свойств
над миелосупрессивными/противоопухолевыми. В свою очередь антитимоци-
тарный глобулин, антилимфоцитарные моноклональные антитела и лимфоидное
облучение оказывают исключительно иммуносупрессивное влияние.
Наконец, тотальное облучение тела, мельфалан и тиотепа сочетают сильные
миело- и иммуносупрессивный эффекты.
Основа режимов кондиционирования — препараты или воздействия, миело-
токсический эффект которых значительно меньше висцеральной токсичности
(бусульфан, мельфалан, тотальное облучение тела). Вторым компонентом, как
правило, служит иммуносупрессант (циклофосфамид, флударабин). Усиленные
режимы дополнительно включают один из противоопухолевых препаратов (это-
позид, тиотепа и т.д.). Суммарные дозы препаратов, включенных в режимы конди-
ционирования, подобраны на грани тяжёлой висцеральной токсичности.
Выбор режима кондиционирования диктуется диагнозом, стадией заболева-
ния клиническим состоянием реципиента, наличием технической возможности
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 447
выполнения тотального облучения тела и (в случае аллогенной трансплантации)
степенью совместимости донора, наличием аллосенсибилизации и необходимо-
стью Т-деплеции трансплантата. Чем агрессивнее основное заболевание, тем боль-
ше стремление к максимальной интенсификации режимов кондиционирования.
Классические режимы кондиционирования чрезвычайно агрессивны по опреде-
лению, поскольку их дозы отрабатывались для достижения максимальной эради-
кации опухолевых клеток на грани жизнеугрожающей токсичности.
При аллогенной трансплантации риск рецидива наименьший, что дости-
гается как сверхинтенсивной химиотерапией, так и аллогенным эффектом
«трансплантат-против-опухоли». В то же время для алло-ТГСК характерна
повышенная смертность из-за токсичности режимов кондиционирования, РТПХ и
поздней инфекционной летальности. Летальность, связанная с непосредственной
токсичностью режимов кондиционирования, составляет около 5% у детей и около
20% у реципиентов старше 55 лет. Кроме того, высокодозные режимы вызывают
развитие поздних осложнений, значительно ухудшающих качество жизни изле-
ченных пациентов. Всё это заставляет искать режимы кондиционирования с более
низким потенциалом нежелательных последствий.
С начала 70-х годов стало известно, что для приживления донорского костного
мозга при некоторых заболеваниях (АА) необходима интенсивная иммуносупрес-
сия.
В середине 80-х годов было замечено, что лечебное действие аллогенной ТГСК
напрямую коррелирует с возникновением хронической болезни РТПХ. Такой
противоопухолевый эффект, присущий аллогенной трансплантации, был назван
реакцией «трансплантат-против-лейкемии». Важная роль этого феномена в
клиническом излечении пациентов показана при ХМЛ, острых лейкозах, юве-
нильном миеломоноцитарном лейкозе, множественной миеломе, миелофиброзе и
хроническом лимфолейкозе. Более того, с помощью редукции иммуносупрессив-
ной терапии и дозированных инфузий донорских лимфоцитов стало возможным
в какой-то мере «управлять» эффектом «трансплантат-против-лейкемии». Из
этих наблюдений стало ясно, что лечебный эффект алло-ТГСК, по крайней мере,
отчасти связан с установлением иммунологического контроля над опухолью с воз-
можностью её последующей полной эрадикации.
Другим важным открытием явилось доказательство облегчения приживления
аллогенного трансплантата с помощью повышения в 5-10 раз количества транс-
плантируемых гемопоэтических предшественников. Этого можно достичь в резуль-
тате «мобилизации» гемопоэтических предшественников с помощью Г-КСФ.
Наконец, появление в клинической практике аналогов нуклеозидов и, в част-
ности, флударабина, который в дозах, не вызывающих практически никакой
органной токсичности, способен вызывать многомесячный «паралич» функции
Т-лимфоцитов, сделало возможным испытание так называемых немиелоаблатив-
ных режимов.
Классическая концепция ТГСК делает акцент на интенсивности режима конди-
ционирования, который опустошает костный мозг, оказывает мощное противоопу-
холевое действие и подавляет иммунную систему реципиента. Основная функция
трансплантата в этом случае — восстановление гемопоэза.
Для миелоаблативных режимов характерно быстрое установление полного
донорского химеризма. В отличие от этого, при немиелоаблативных режимах силь-
ная иммуносупрессия, обеспечиваемая флударабином, малыми дозами тотального
облучения тела, и во многих режимах, антитимоцитарным глобулином, сочетается
с умеренной, полностью обратимой миелосупрессией. Задачей циторедуктивной
терапии в данном случае является создание «ниш» для донорских гемопоэтиче-
ских стволовых клеток. Снижение количества Т-лимфоцитов реципиента и подав-
ление их функции обеспечивают приживление трансплантата.
448 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Главное преимущество немиелоаблативных режимов — сниженная ранняя вис-
церальная токсичность, делающая возможным применение аллогенной ТГСК у
пожилых пациентов, а также у всех потенциальных кандидатов на эту процедуру,
клиническое состояние которых не позволяет рассчитывать на благополучный
исход классической трансплантации. Вследствие малоинтенсивной химиотерапии
аплазия кроветворения может не развиваться вовсе, либо быть очень короткой.
Соответственно, в отношении тяжести посттрансплантационного периода и в
необходимости интенсивной сопроводительной терапии (наркотические аналь-
гетики, парентеральное питание, антибиотики и другие препараты) немиелоабла-
тивные трансплантации переносятся гораздо легче. Опыт первых лет использова-
ния режимов со сниженной интенсивностью даёт основание полагать, что в случае
злокачественных заболеваний проведение немиелоаблативных трансплантаций
оправдано при следующих условиях:
• невозможность проведения классической миелоаблативной ТГСК (клиниче-
ское состояние или органные дисфункции, препятствующие проведению клас-
сической трансплантации, ранний рецидив после миелоаблативной транс-
плантации);
• медленный темп прогрессии опухоли;
• способность опухоли индуцировать аллогенный иммунный ответ.
Естественно, что при врождённых и приобретённых АА и при некоторых имму-
нодефицитах применяют только такие режимы.
ПРОЦЕДУРА ТРАНСПЛАНТАЦИИ
Собственно трансплантация — процедура технически несложная: трансплантат
переливают пациенту внутривенно. В качестве источника стволовых клеток может
использоваться костный мозг, «мобилизованные» СКПК или пуповинная кровь.
Костный мозг, забранный у донора путём множественных пункций задних верх-
них гребней подвздошной кости, трансплантируют в количестве 20-30 мл/кг массы
тела. Клеточность трансплантата костного мозга должна превышать ЗхЮ8 клеток/кг
массы реципиента.
Стволовые клетки мобилизуются в периферическую кровь с помощью росто-
вых факторов (при аллогенной трансплантации) или сочетанием химиотерапии и
ростовых факторов (при аутологичной трансплантации) и собираются с помощью
клеточных сепараторов. Качество трансплантата СКПК определяется по содержа-
нию CD34*. Оптимальным считают введение >5х106 CD344 клеток на килограмм
массы реципиента. Дозы аллогенных клеток выше 10х106 СО34+/кг ассоциирова-
ны с повышенной смертностью после трансплантации. Приживление после транс-
плантации СКПК происходит значительно быстрее, чем после трансплантации
костного мозга, особенно в отношении тромбоцитов.
ОТТОРЖЕНИЯ И РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ-ПР0ТИВ-Х03ЯИНА»
Несмотря на сильный иммуносупрессивный эффект режима кондициониро-
вания, резидуальные лимфоциты, пережившие мощное цитотоксическое воз-
действие, в некоторых случаях способны к отторжению трансплантата. С другой
стороны лимфоциты, содержащиеся в трансплантате — 3-10х107/кг при пересадке
костного мозга и в 10 раз больше при трансплантации СКПК, — при отсутствии
профилактики вызывают у большого числа реципиентов аллогенной ТГСК смер-
тельную РТПХ. Это обусловливает необходимость длительной иммуносупрессив-
ной терапии после ТГСК.
ПРОФИЛАКТИКА
Наилучший метод профилактики РТПХ — удаление Т-клеток из трансплантата
(Т-деплеция). Частота острой РТПХ при современных методах очистки составляет
менее 5%. Вместе с тем, Т-деплеция сопровождается риском отторжения транс-
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 449
плантата, развития рецидивов злокачественных гемопатий, а также значительно
отсроченным восстановлением клеточного иммунитета. Последнее сопряжено
с повышенной вероятностью поздних смертельных вирусных и бактериальных
инфекций. В связи с перечисленными фактами Т-деплецию применяют главным
образом при гаплоидентичных трансплантациях. Современная профилактика
отторжения и РТПХ при HLA-идентичных трансплантациях основана на при-
менении ингибиторов кальциневрина — циклоспорина или, реже, такролимуса, к
которому добавляют второй препарат — метотрексат или микофенолата мофетил.
Введение циклоспорина начинается за день до инфузии стволовых клеток и про-
должается в течение 3-12 мес при отсутствии РТПХ и значительно дольше при её
наличии. Метотрексат вводят 3-4-кратно с 1-го по 11-й день после транспланта-
ции с интервалом 2-4 дня.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота острой РТПХ у реципиентов родственных HLA-геноидентичных транс-
плантаций, несмотря на профилактику, составляет 30-70%. При неродственных
ТГСК этот показатель может составлять 80-90%. Смертность от РТПХ и осложне-
ний её лечения составляет 20-30%. У детей эти показатели существенно меньше,
чем у взрослых.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
К необходимым условиям для развития РТПХ относят:
• наличие в трансплантате достаточного количества иммунокомпетентных клеток;
• наличие у реципиента антигенов, отсутствующих у донора и способных акти-
вировать Т-лимфоциты донора;
• неспособность самого реципиента развить иммунный ответ против транс-
плантата.
РТПХ рассматривают в настоящее время как иммунопатофизиологический про-
цесс, состоящий из двух последовательных фаз: афферентной и эфферентной.
В ходе афферентной фазы ткани реципиента активируют донорские
Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты пролиферируют и функционально
разделяются на собственно цитотоксические эффекторы и Т-клетки, секретирую-
щие провоспалительные цитокины.
В эфферентную фазу Т-клетки, реактивные в отношении реципиента, поврежда-
ют ткани хозяина как непосредственно, так и опосредованно через мобилизацию
вторичных эффекторов: NK-клеток и макрофагов.
РТПХ, развившаяся до 100-го дня после ТГСК, считается острой, после этого
срока — хронической. Однако клиническая практика, показывает, что развитие
классических симптомов острой РТПХ может возникать значительно позже
100 дней, особенно при трансплантациях стволовых клеток периферической крови
и попытках слишком ранней или быстрой отмены иммуносупрессивной терапии.
Известно, что риск развития у пациентов острой РТПХ различен. Неоспоримо,
что главным детерминантом вероятности острой РТПХ является степень генети-
ческого различия между донором и реципиентом. Например, при трансплантациях
от однояйцовых близнецов вероятность развития тяжёлой РТПХ практически
нулевая, а при гаплоидентичных трансплантациях или при использовании непол-
ностью совместимых неродственных доноров она составляет 70-90%. Повышает
риск РТПХ и трансплантация от донора женского пола реципиенту мужского пола.
К дополнительным факторам риска относят возраст реципиента — чем он старше,
тем выше риск РТПХ.
Основные мишени острой РТПХ — кожа, ЖКТ и печень. Реже поражаются
слизистые рта, конъюнктива и роговица, лёгкие, дыхательные пути, экзокринные
железы.
450 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ-ПРОТИВ-ХОЗЯИНА*»
Широко принятая клиническая классификация острой РТПХ выделяет четыре
степени поражения (grade) каждой из трёх главных мишеней — кожи, печени и
кишечника и четыре клинических стадии (stage), определяемых в зависимости от
степени поражения каждого из органов и их комбинации (табл. 19-3,19-4).
Таблица 19-3. Классификация острой реакции «трансплантат-против-хозяина* по степени орган-
ного поражения
Степень (grade) 1 II III IV
Кожа Сыпь <25% поверх- ности тела Сыпь 25-50% поверхности тела Генерализованная эритродерма Буллёзный эпидер- молиз
Диарея, мл/сут
Кишечник 500-1000 Изолированная тош- нота и рвота 1000-1500 >1500 Сильная боль Илеус
Билирубин, Цмоль/л
Печень 34-51 51-102 102-255 >255
Таблица 19-4. Классификация острой реакции «трансплантат-против-хозяина» по клиническим
стадиям
Стадия (stage) 0 нет 1 лёгкая II умеренная III тяжёлая IV жизнеугрожающая
Кожа 0 1-11 НН НН IHV
Кишечник 0 0 1 11-111 II-IV
Печень 0 0 1 11-111 II-IV
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
К самым типичным и ранним симптомам кожной РТПХ относят покраснение
кожи. В разные сроки, чаще через 5-7 дней после образования эритемы, появляет-
ся красная пятнисто-папулёзная сыпь, которая может быть локализована повсюду,
в том числе на ладонях и стопах, и имеет тенденцию к слиянию. Изредка возникает
буллёзное поражение кожи с отслоением эпидермиса, и пациент приобретает вид
«ожогового» больного. Дальнейшие волны кожной РТПХ не всегда протекают на
фоне сильной эритемы, и инфильтративный компонент может быть выражен в
меньшей степени.
При кишетной РТПХ поражение локализовано преимущественно в тонкой и
толстой кишке. Самое типичное проявление кишечной РТПХ — диарея. По вре-
мени диарейный синдром либо совпадает с кожными проявлениями РТПХ, либо
следует вскоре за ними. В дебюте кишечной РТПХ стул обычно жидкий, богатый
белком, без патологических примесей, зелёного цвета. Иногда стул сохраняется
полуоформленным и обращает на себя внимание лишь его учащение до 5-8 раз
в сутки. При прогрессировании кишечной РТПХ стул приобретает водянистый
характер, иногда его объём доходит до нескольких литров в сутки с развитием обез-
воживания и тяжёлых электролитных нарушений. Зачастую из-за существенной
потери белка вследствие экссудации через кишечную стенку развивается гипоаль-
буминемия. В случае неэффективности лечения в стуле появляется примесь крови,
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 451
которая, в зависимости от локализации преимущественного поражения и скоро-
сти кишечного транзита, может быть тёмно-красной, ярко-красной или чёрной.
Поскольку РТПХ может поражать любой отдел ЖКТ, помимо примеси крови в
стуле может наблюдаться и рвота с кровью. Боль не характерна для дебюта и ран-
ней фазы кишечной РТПХ, однако появление выраженной гематомезии зачастую
совпадает с развитием кишечного болевого синдрома.
Особой формой РТПХ, пока не входящей в общепринятые классификации,
является изолированная пищеводно-желудогная РТПХ. При этой форме клиниче-
ская картина состоит из тяжёлой анорексии, мучительной тошноты и рвоты без
каких-либо нарушений стула.
Необходимо различать острую кишечную РТПХ и инфекционные поражения
толстой и тонкой кишки — нейтропенический энтероколит, псевдомембранозный
колит и ЦМВ-колит, ротавирусный гастроэнтерит и т.д. Необходимо отметить, что
РТПХ способна развиваться на фоне инфекций или непосредственно запускаться
вследствие инфекционного поражения кишечника, что может затруднить поста-
новку точного и своевременного диагноза.
В петени основным объектом поражения при острой РТПХ является эпителий
жёлчных капилляров, поэтому главное клиническое проявление РТПХ — желтуха
и соответствующее ей увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови.
Последнее касается преимущественно прямой фракции билирубина. Вместе с
тем, в случае значительного увеличения содержания прямого биллирубина абсо-
лютные значения непрямой фракции также могут быть существенно повышены.
Типичное, хотя и неспецифичное проявление печёночной РТПХ — умеренный
рост активности сывороточной щёлочной фосфатазы, сопутствующий повышению
концентрации билирубина. Активность «печёночных» ферментов в крови тради-
ционно не принимают в расчёт как критерий поражения печени при РТПХ, однако
иногда повышение активности АЛТ и ACT служат единственным проявлением
данной формы РТПХ.
ЛЕЧЕНИЕ
Несмотря на прогресс в понимании патофизиологии острой РТПХ основным
средством её лечения в течение более 30 лет остаётся системное применение ГК.
В качестве стартовой терапии РТПХ пациенту назначают метилпреднизолон в дозе
2 мг/кг внутривенно. Полным ответом на ГК считают абсолютное исчезновение
старых и отсутствие новых проявлений РТПХ. Сохранение той же клинической
стадии РТПХ или степени органного поражения расценивают как отсутствие отве-
та (рефрактерность). Если на фоне лечения ГК клиническая стадия или степень
органного поражения нарастают, то говорят о прогрессии. Снижение клинической
стадии РТПХ на одну и более при неполном её разрешении считают частичным
ответом на ГК. Деление на неполный эффект и рефрактерность достаточно услов-
но, поскольку не до конца разрешившаяся РТПХ в прогностическом отношении
ненамного лучше, чем рефрактерная и может точно также требовать альтерна-
тивного лечения. О рецидиве острой РТПХ говорят в случае возникновения её
симптомов повторно после полного разрешения на фоне проводимого лечения.
Международным консенсусом закреплены следующие критерии рефрактерности/
резистентности к ГК:
• прогрессия в течение трёх дней от начала лечения метилпреднизолоном в дозе
2 мг/кг
• отсутствие положительной динамики в течение 7 дней лечения метилпредни-
золоном по 2 мг/кг;
• неполный ответ в течение 14 дней лечения метилпреднизолоном по 2 мг/кг.
Вероятность полного и окончательного разрешения первой волны РТПХ с
помощью инициальной терапии ГК составляет 40-60%, у остальных больных
452 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
РТПХ либо рецидивирует на каком-либо из этапов снижения доз ГК, либо оказы-
вается резистентной к ним.
При резистентности РТПХ к ГК применяют препараты 2-й линии — АТГ имму-
ноглобулин антитимоцитарный (АТГ-Фрезениус С, тимоглобулин, антилимфолин
и пр.), микофенолата мофетил, реже - моноклональные антитела к различным
антигенам лимфоцитов — анти-СПЗ муромонаб-СОЗ и даклизумаб. Прогноз при
рефрактерной к ГК РТПХ плохой — выживает не более 30% пациентов.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ У РЕЦИПИЕНТОВ
Интенсивная миело- и иммуноаблативная терапия, применяемая для подготов-
ки реципиента к трансплантации, РТПХ и интенсивная медикаментозная имму-
носупрессия повреждают практически все естественные факторы антимикробной
защиты: физическую целостность кожи и слизистых, функцию и количество ней-
трофилов и макрофагов, функцию Т- и В-лимфоцитов, опсонизирующую функцию
селезёнки и другие. Вследствие этого больные подвержены широкому спектру
оппортунистических инфекций. По существу реципиенты ТГСК страдают от тяжё-
лого комбинированного иммунодефицита. Риск развития тех или иных инфекций
распределён неравномерно в течение посттрансплантационного периода и зависит
от скорости восстановления уровня нейтрофилов, развития РТПХ и успешности её
лечения (рис. 19-1).
Существует несколько постулатов, определяющих принципы лечения инфекций
у реципиентов ТГСК.
Фактор риска
РТПХ
Гипоспленизм
Дефицит lgG2
Пневмококк, Н. influenza
Дисфункция
Т-лимфоцитов
и макрофагов
Аспергиллёз’
Пневмоцистоз
Т-клеточный
дефицит
Токсоплазмоз
ЦМВ
VZV
А Adeno, ВК,
Нейтропения
Мукозит
Грамотрицательные и грамположительные бактерии, Candida, HSV
0 2
6
>
8 10 12 14 Недели
Рис. 19*1. Факторы риска и сроки развития инфекций после аллогенной трансплантации гемопоэ-
тических стволовых клеток. * К предрасполагающим факторам развития инвазивного аспергиллёза
также относятся предшествующая бронхолёгочная колонизация и дисфункция ресничек бронхиаль-
ного эпителия.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ и подростков 453
• Все инфекции, возникающие у скомпрометированных иммунологически больных,
потенциально смертельны и имеют склонность к фульминантному течению.
• Возникновение любой, даже самой тяжёлой, инфекции после ТГСК может
иметь скудные локальные клинические симптомы и маскироваться призна-
ками токсичности высокодозной химиотерапии. Самое типичное проявление
инфекции — лихорадка неясного генеза.
• Эмпирическое лечение инфекции должно быть начато немедленно по воз-
никновении подозрения на неё. Коррекцию терапии проводят в соответствии
с клиническим и, при доступности соответствующих данных, микробиологи-
ческим ответом.
• Очень важно установить точный этиологический диагноз. В связи с этим макси-
мум диагностических мероприятий должен быть выполнен в кратчайшие сроки.
• Критическим является восстановление нарушенных факторов защиты.
Медикаментозное предупреждение бактериальных инфекций после ТГСК —
чрезвычайно сложная задача, единых подходов к которой нет. Мнения о целесо-
образности проведения так называемой селективной деконтаминации значитель-
но разнятся, хотя в большинстве центров все же прибегают к профилактическому
применению фторхинолонов в перитрансплантационный период.
В отличие от антибактериальной профилактики необходимость предупреж-
дения грибковых инфекций очевидна. Практически все реципиенты ТГСК в
настоящее время получают длительную профилактику флуконазолом, применение
которого улучшает выживаемость после алло-ТГСК. Необходимая длительность
приёма флуконазола неизвестна, однако показано, что его продлённое примене-
ние увеличивает выживаемость больных. Если у больного до трансплантации был
инвазивный лёгочный аспергиллёз, то назначают вориконазол на весь период
нейтропении и лечения ГК. Помимо противогрибковой и антибактериальной про-
филактики все реципиенты ТГСК должны получать профилактику пневмоцистной
пневмонии триметоприм/сульфаметоксазолом в дозе 20-30 мг/кг в сутки по суль-
фаметоксазолу 3 дня в неделю до трансплантации и начиная с 21-го дня после неё
вплоть до окончания посттрансплантационной иммуносупрессии. Эффективность
такой профилактики приближается к 100%.
Профилактика вирусных инфекций чаще всего сводится к внутривенному
назначению ацикловира в дозе 250 мг/м2 3 раза в сутки начиная со дня (-7)
и заканчивая днём, когда препарат можно принимать через рот. Далее приём
ацикловира (или валацикловира) внутрь продолжается минимум до срока
180 дней после трансплантации. Профилактическое применение ганцикловира
или фоскарнета способно предотвратить раннюю реактивацию ЦМВ и ранние
ЦМВ-ассоциированные синдромы, поэтому в некоторых центрах эти препараты
применяют для лечения больных высокого риска (например, серопозитивных
реципиентов Т-деплетированного костного мозга). Однако потенциальная миело-
токсичность первого средства и нефротоксичность второго ограничивают их при-
менение. Не менее серьёзную опасность представляет увеличение частоты поздних
ЦМВ-пневмоний в связи с замедлением становления анти-ЦМВ иммунитета.
Несмотря на многоплановые и дорогие профилактические мероприятия, инфек-
ции остаются серьёзной проблемой раннего посттрансплантационного периода.
Поражение слизистых и абсолютный агранулоцитоз предрасполагают к развитию
фульминантных бактериемий, которые в группе реципиентов ТГСК встречаются
гораздо чаще, чем в других группах пациентов.
К типичным возбудителям, высеваемым из крови реципиентов ТГСК, относят
коагулазоотрицательные стафилококки, зеленящие стрептококки, грамотрица-
тельные бактерии (Е. coli, К. pneumoniae, Ps. aeruginosa) и грибы рода Candida.
Первый же эпизод лихорадки у больного после ТГСК служит показанием к
немедленному началу агрессивной эмпирической антибактериальной терапии.
454 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Выбор первоначального алгоритма лечения зависит от тяжести состояния боль-
ного, проводимых профилактических мероприятий, проявления признаков септи-
ческого шока, клинической нестабильности и каких-либо локальных симптомов.
Кроме того, интенсивность режима кондиционирования и наличие поражений
полости рта и ЖКТ также влияют на выбор стартовой терапии. Базовыми пре-
паратами инициального режима являются бета-лактамы широкого спектра с
антисинегнойной активностью (цефепим, пиперациллин/тазобактам, меропенем,
цефтазидим). В зависимости от клинической картины бета-лактам комбинируют с
амикацином и/или ванкомицином.
Время ожидания до постановки вопроса о коррекции алгоритма лечения состав-
ляет 72 ч в случае отсутствия ухудшения состояния пациента. При сохранении
лихорадки в течение этого периода, обычно производят смену бета-лактама и
назначение эмпирической антимикотической терапии. Оптимальным препаратом
для противогрибкового лечения у реципиентов аллогенной ТГСК, которым необ-
ходимо совместное применение противогрибковых препаратов и нефротоксично-
го циклоспорина, является каспофунгии. В случае аутологичной трансплантации
в качестве препарата выбора по-прежнему используют амфотерицин В вследствие
его дешевизны (рис. 19-2).
Как правило, больные выписываются из отделения трансплантации в течение
5-7-й недели после ТГСК. В этот период особую опасность для больных, попав-
ших из стерильного окружения в нестерильное, представляют плесневые грибы,
респираторные вирусы и капсулообразующие бактерии. При развитии умеренной
и тяжёлой РТПХ необходима комбинированная иммуносупрессивная терапия,
поэтому большинство серьёзных инфекций, наблюдаемых в этой фазе, возникают
именно у пациентов с РТПХ. Все инфекции, особенно сопровождаемые призна-
Рис. 19-2. Алгоритм эмпирической антимикробной терапии при лихорадке неясной этиологии у
реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. * Нестабильность: артериальная
гипотензия, нарушения сознания, ознобы, тяжёлый мукозит, признаки фокальной инфекции.
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков 455
ками системного воспалительного ответа, должны лечиться современными анти-
биотиками широкого спектра, активными в отношении пневмококка, гемофилюса,
клебсиеллы и синегнойной палочки, с последующей коррекцией в зависимости от
ответа.
Излюбленной локализацией инфекций в промежуточном посттранспланта-
ционном периоде являются лёгкие, что связано с поражением функции ресни-
чек респираторного тракта, реактивацией эндогенных вирусов и контактом с
банальными инфекционными агентами. Если лёгочная инфекция имеет очаговый
характер, то её этиология чаще всего бактериальная или грибковая. В связи с этим
инициальная терапия обычно состоит из антибиотиков широкого спектра. Однако
зачастую в этой стадии лёгочное поражение имеет диффузный интерстициальный
характер вирусной природы. Среди этиологических агентов доминирует ЦМВ,
значительно реже выделяют аденовирус, респираторно-синтициальный вирус,
вирусы парагриппа и гриппа. Если инфекционный агент не обнаружен, то такие
случаи относят к «идиопатическим» интерстициальным пневмонитам. Ранее
ЦМВ-пневмонию относили к доминирующим факторам смертности в промежу-
точную посттрансплантационную фазу. До 15-20% всей посттрансплантационной
летальности было или непосредственно обусловлено ЦМВ-пневмонией, или тесно
связано с ней. В настоящее время и частота ЦМВ-пневмонии, и смертность от
этого осложнения значительно снизились. У детей риск ЦМВ-пневмонии в целом
существенно ниже, чем у взрослых. Наилучшей мерой контроля ЦМВ-инфекции
на сегодняшний день считают мониторинг виремии и упреждение заболевания.
Выявление виремии в доклинической фазе позволяет начать эффективное лече-
ние ганцикловиром и предупредить развития тяжёлых висцеральных поражений.
Симптомы развившейся ЦМВ — одышка, сухой кашель, лихорадка и прогрессирую-
щая гипоксемия. Рентгенологическая картина — интерстициальное поражение, не
имеющее существенных отличий от других интерстициальных пневмоний. Диагноз
ЦМВ-пневмонии подтверждают обнаружением либо характерных включений ЦМВ
в клетках, полученных из лёгких при бронхо-альвеолярном лаваже, либо цито-
мегаловирусной ДНК в лаважной жидкости больного. Лечение ЦМВ-пневмонии
очень затруднительно, наилучший на сегодня метод — ганцикловир и высокие
дозы иммуноглобулина антицитомегаловирусный (1 г/кг через день 3 раза, далее
по 500 мг/кг 1 раз в неделю) позволяют вылечить только 50% больных.
Другой частой причиной интерстициальной пневмонии с высокой летальностью
в прошлом была Pneumocystis carinii. Профилактическое применение триметопри-
ма/сульфаметоксазола против данного возбудителя в высшей степени эффектив-
но. Практически все случаи развития пневмоцистоза связаны с перерывом в про-
филактике длительностью более двух недель. В лечении развившейся пневмонии
препаратом выбора служит триметоприм/сульфаметоксазол внутривенно в дозе
75-100 мг/кг по сульфаметоксазолу на 21 день. Для улучшения диффузии кис-
лорода очень важно предотвратить задержку жидкости, кроме того, возможно,
что назначение ГК уменьшает интерстициальный воспалительный компонент и
улучшает оксигенацию.
Инфекционное интерстициальное лёгочное поражение может быть вызвано и вну-
триклеточными микроорганизмами — микобактериями, легионеллой, микоплазмой
и хламидией, профилактику которых обычно не проводят после ТГСК. Установить
этиологический диагноз в таких случаях можно только при исследовании лаважной
жидкости микробиологическими и молекулярно-биологическими методами.
Другие инфекционные поражения, часто возникающие в промежуточный пост-
трансплантационный период, включают синуситы (бактериальной или грибковой
этиологии), кожные инфекции или катетерный сепсис.
Пациенты, достигшие поздней посттрансплантационной фазы (после сото-
го дня) без экстенсивной хронической РТПХ, сравнительно редко страдают от
456 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
серьезных инфекций. Пациенты же, получающие иммуносупрессивное лечение
РТПХ, остаются подвержены высокому риску тяжёлых инфекций, в основном
бактериальной и грибковой этиологии.
Из вирусных инфекций на этом этапе чаще возникает реактивация вируса
Varicella zoster. Профилактика ацикловиром снижает частоту реактивации Varicella
zoster до 180-го дня, однако в более поздних стадиях его влияние не отличается от
эффекта плацебо. Несмотря на то, что zoster-инфекция зачастую ограничена одним
или несколькими дерматомами, она может диссеминировать и вызвать тяжёлые
висцеральные поражения (гепатиты, пневмонии, энцефалиты). Во всех случаях
zoster-инфекции в первые 7 дней рекомендуют применять ацикловир внутривенно
(500 мг/м2 каждые 8 ч), и только если инфекция остаётся ограниченной дермато-
мами можно перейти на пероральное назначение ацикловира (500 мг/м2 5 раз в
день) или валацикловира (1000 мг/м2 3 раза в день).
РЕЦИПИЕНТЫ АУТОЛОГИЧНЫХ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ
Подходы к профилактике и лечению инфекций в перитрансплантационную
фазу совпадают у реципиентов аллогенных и аутологичных трансплантаций,
поскольку иммуносупрессивный и миелоаблативный потенциал режимов конди-
ционирования идентичен. Однако отсутствие посттрансплантационной иммуносу-
прессии существенно снижает инфекционные риски после выхода из агранулоци-
тоза. В связи с этим после восстановления числа гранулоцитов профилактическое
назначение флуконазола не рекомендовано. Профилактику пневмоцистоза и
реактивации HSV и Varicella zoster проводят ацикловиром (зовираксом*) до дня
(+90), если основное заболевание (например, болезнь Ходжкина) не требует более
длительного приёма препарата. Профилактика пневмококковой и гемофилюсной
инфекции не отличается от таковой у реципиентов алло-ТГСК, хотя функция селе-
зёнки может страдать меньше, чем при аллогенных трансплантациях.
РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Причинами смерти после ТГСК служат токсичность режимов кондициониро-
вания, РТПХ, инфекции, а также рецидивы заболевания. Все эти факторы взаи-
мосвязаны: при продвинутых стадиях злокачественных гемопатий выше риск и
токсичности, и РТПХ, и рецидивов. Ниже приведены результаты, достижимые с
помощью ТГСК (табл. 19-5).
Таблица 19-5. Основные результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Нозология Выживаемость, %
алло-ТГСК ауто-ТГСК
ОЛЛ 30-60 -
ОМЛ 30-70 40-50
ХМЛ ХФ 50-90 ФА 30 БК 5-10 -
Лимфомы - 50-70
Апластические анемии 80-90 -
Иммунодефициты 50-75 -
Гемоглобинопатии 50-80 -
Солидные опухоли - 20-30
Глава 20
Гемотрансфузионная терапия
в педиатрической практике
Успехи, достигнутые в последние десятилетия в детской гемато-
логии/онкологии, иммунологии, неонатологии, детской хирургии,
реанимации и интенсивной терапии, трансплантации стволовых
гемопоэтических клеток, сделали гемотрансфузионную терапию
неотъемлемой частью их лечебной тактики. Трансфузиологию
новорождённых, детей и подростков в настоящее время рассматри-
вают как субспециальность трансфузионной медицины со своими
технологиями и методами, обусловленными возрастной специфи-
кой становления и развития физиологических и патологических
процессов детского организма.
К сожалению, в большинстве стран отсутствуют национальные
стандарты и специальные инструкции для детей. Это связано с
трудностью организации и проведения контролируемых ран-
домизированных клинических исследований по использованию
компонентов крови в педиатрической практике. Именно поэтому
основные положения детской и неонатальной трансфузиологии
экстраполированы из клинической трансфузиологии взрослых
больных. К ним относят:
• отсутствие показаний к переливанию цельной крови (свежей,
консервированной, а также прямых переливаний, в том числе
от родителей)1;
• использование принципа гемокомпонентного лечения, суть
которого состоит в дифференцированном применении кле-
точных или белковых компонентов крови в зависимости от их
дефицита при той или иной патологии с учётом функциональ-
ной полноценности клеток и белков;
• жёсткое ограничение показаний к компонентному лечению с
целью максимального снижения риска посттрансфузионных
реакций и осложнений и, прежде всего, переноса трансмиссив-
ных прионных, вирусных, бактериальных, грибковых и пара-
зитарных заболеваний;
• ограничение использования СЗП для восполнения объёма
(предпочтительно — альбумин или синтетические коллоиды),
факторов свёртывания (предпочтительно — концентраты фак-
1 Исключение составляют заменные переливания у новорождённых с Rh- и
АВО-несовместимостью и операции с применением экстракорпорального кро-
вообращения.
458 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
торов VIII, IX, PPSB, Фейба, АТ-Ш) и антител (предпочтительно — иммуно-
глобулины для внутривенного введения)1;
• строгое соблюдение стандартов кроводачи (500,0+50,0), доз, получаемых из
этой крови плазмы — 250,0, эритроцитарной массы — 250,0 и тромбоцитар-
ной взвеси — 0,5-0,75x10”;
• неукоснительное соблюдение правил хранения и проведения трансфузий
компонентов крови.
Правила хранения компонентов крови
• Цельная кровь и эритроциты — при +2...+6 °C до 4 нед.
• СЗП (замороженная в первые 4 ч после забора) — при -18...-20 °C и ниже
(12 мес).
• Тромбоциты в мешках на магнитных мешалках (встряхивателях, вибрато-
рах) — при +22...+24 °C (5 сут).
Примечание: у недоношенных детей и новорождённых используют эритроци-
тарную массу со сроком хранения не более 5-7 сут из-за угрозы гиперкалиемии.
Правила проведения трансфузий компонентов крови
• Контролируют маркировку, группы крови донора и реципиента, проводят
перекрёстную пробу на совместимость.
• Осматривают флакон, мешок с компонентом на повреждение и/или гемолиз.
• Компоненты крови не подогревают в мешке, их можно подогревать только во
время прохождения по трубке (системе).
• Переливание компонентов крови проводят только через фильтры с порами
170-260 мем. Нельзя подсоединять к инфузионным системам, содержащим
жидкости (5% декстроза вызывает гемолиз, Рингер Лактат* из-за содержания
Са^ может вызвать свёртывание).
• Вводят медленно, особенно в первые 30 мин (биологическая проба).
• Помнят о контроле через 2 ч после трансфузии.
Положения гемотрансфузнологни, сформулированные в последние
десятилетия
• Организация аппаратного забора крови у доноров с использованием закры-
тых систем на сепараторах крови. С помощью этих технологий в течение
30 мин можно получить 600 мл плазмы, в течение 1ч — 500 мл эритроцитов и
в течение 2,5 ч — 4-6 доз тромбоцитов, что особенно важно в условиях огра-
ничения безвозмездного донорства в России.
• Применение скрининга крови и компонентов на трансмиссивные инфекции.
В табл. 20-1 представлен перечень обязательных исследований крови и ком-
понентов в педиатрии и неонатологии, в то время как современный скрининг
крови и компонентов, проводимый на станциях переливания крови, не вклю-
чает исследования на ЦМВ, HTLV-1, так как это не актуально для взрослых
пациентов.
• Обязательные лейкофильтрация и облучение компонентов в неонатологии и
гематологии/онкологии для предупреждения посттрансфузионных реакций
«трансплантат против хозяина» (РТПХ) у иммунологически скомпрометиро-
ванных пациентов.
Таблица 20*1. Скрининг крови и компонентов в педиатрии и неонатологии.
Трансмиссивные инфекции Маркеры
HVG-B HbsAg; anti-Hbcor IgM (EIA, ELISA); anti-HBs
HVG-C Антитела к Ag C100-3 (ИБ)
1 СПЗ в международной практике используют как сырьё для получения препаратов плазмы (аль-
бумин, иммуноглобулин, факторы свёртывания и др.).
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 459
Окончание табл. 20-1
Другие гепатиты (D, G, F, Е и др.) Определение активности сывороточной АЛТ
ВИЧ Ш1 (р24, др160 и др.)
ЦМВ Обязательно (ИФА)
HTLV-1 Обязательно (EUSA)
Сифилис Единые стандарты для взрослых и детей
Серологические тесты (ABO, RhD) Единые стандарты для взрослых и детей
Примечание: запрещено использовать доноров с любыми формами энцефалита, малярии, парази-
тарных заболеваний, лептоспирозом, геморрагическими лихорадками.
Правильная и эффективная организация лечебной гемотрансфузионной помо-
щи потребовала создания отделений переливания крови (отделений трансфузио-
логии, банков крови) в многопрофильных детских больницах, где есть отделения
гематологии/онкологии, неонатологии, реанимации и интенсивной терапии.
Организация таких отделений в Российской Федерации позволила решить вопрос
заготовки компонентов за счёт семейного донорства для конкретного лечебно-
профилактического учреждения, производить забор компонентов с помощью
сепараторов, приблизить скрининг компонентов крови к требованиям, осущест-
влять действенный контроль за состоянием организации гемотранфузионной
помощи, включающий соблюдение правил хранения компонентов, их трансфузии
и профилактики многочисленных осложнений.
Основные причины и опасности гемотрансфузионных осложнений в
педиатрии и неонатологии
• Технические погрешности:
❖ ошибки в документации трансфузионных сред;
❖ воздушная эмболия;
❖ тромбоэмболия;
4 превышение объёмов трансфузий и сроков хранения трансфузионных сред;
4 перегревание, переохлаждение;
❖ бактериальное загрязнение.
• Негемолитические реакции и осложнения:
4 пирогенные;
❖ аллергические;
4 анафилактические;
4 цитратная интоксикация (гипокальциемия);
4 гиперкальциемия;
❖ гемосидероз;
❖ недоучёт противопоказаний к трансфузиям;
4 гиперволемия;
❖ синдром массовых трансфузий;
4 острая лёгочная и/или сердечная недостаточность;
❖ коагулопатия (ДВС-синдром и др.).
• Иммунные реакции и осложнения:
4 несовместимость по системе АВО;
несовместимость по,системе резус;
❖ несовместимость по* системе Келл, Даффи, Чел ано и др.;
4 опасный универсальный донор 0(1) группы;
4 аллоиммунизация;
4 аллоиммунная рефрактерность;
4 болезнь «трансплантат против хозяина»;
460 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
о иммуносупрессия;
< тромбоцитопеническая пурпура.
• Трансмиссивные инфекции:
о бактериемия/септицемия;
< вирусы гепатита (HVB, HVC, HVD, HVG, HVE, HVF и др.);
< вирусы иммунодефицита (HIV I/II);
❖ Т-лимфотропный вирус (HTLVI/II);
о цитомегаловирус;
❖ малярия;
о сифилис;
❖ токсоплазмоз;
❖ хламидиоз;
❖ грибковые заболевания;
• о паразитарные заболевания;
❖ прионные заболевания.
Важное направление работы отделений трансфузиологии в многопрофильных
детских больницах — заготовка аутокрови и аутокомпонентов для плановых опе-
раций и других манипуляций, при которых необходима заместительная терапия.
В ряде ЛПУ, где проводят трансплантации стволовых гемопоэтических клеток,
заготавливают, обрабатывают и сохраняют стволовые клетки костного мозга,
периферической и пуповинной крови.
ГЕМОТРАНСФУЗИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ОСТРОЙ КРОВОПОТЕРЕ
Острая кровопотеря у детей чаще всего обусловлена травмой, наследственными
или приобретёнными нарушениями гемостаза, осложнениями болезней сосудов,
внутренними кровотечениями (разрыв аневризмы, перфорация язвы, расширение
вен пищевода). Острая кровопотеря/геморрагический шок клинически прояв-
ляются также как острый гемолиз и/или инфекционный токсикоз/дегидрата-
ция. Начальные признаки острой кровопотери и угрожающего шока, такие как
бледность, холодный пот, беспокойство, учащённый пульс и дыхание, бывают
слабо выражены и нередко врачи не замечают их. К моменту появления очевид-
ных клинических симптомов кровопотери и сердечно-лёгочной недостаточности
(тахикардия или брадикардия, ступор, гипотония, слабый пульс, похолодание
конечностей и др.) ребёнок уже теряет 20-25% ОЦК. Гемотрансфузионная такти-
ка при острой кровопотере основана на коррекции известных звеньев патогенеза
кровопотери: изменений ОЦК и нарушений центральной гемодинамики (сниже-
ние ОЦК, общего периферического сопротивления, нарушения функции сердца,
падение АД, нарушение центральной гемодинамики и дыхания), микроциркуля-
ции (снижение скорости кровотока, повышение вязкости, шунтирование крово-
тока, ухудшение газообмена, секвестрация и депонирование крови, нарушение
циркуляции в лёгких, печени, почках) и транскапиллярного обмена (изменение
гидродинамического и онкотического давления в капиллярах, нарушение ультра-
фильтрации и реабсорбции, гипоксия тканей). В гемотрансфузионной тактике
необходимо учитывать и защитно-приспособительные (компесаторные) реакции
организма при потере 10-15% ОЦК: вазоконстрикция, перераспределение крови,
аутогемодилюция, увеличение ударного и минутного объёма сердца, повышение
АД и т.д. В этой связи принципиальное правило ведения острой кровопотери гла-
сит: гемотрансфузию крови или эритроцитов необходимо проводить только при
восстановлении ОЦК кристаллоидами и/или коллоидами.
Правила трансфузий эритроцитов при острой кровопотере и/или гемолизе
• Клинические проявления недостаточности возникают при потере 25% и более
ОЦК (гиповолемия, артериальная гипотензия, нарушение центральной гемо-
динамики, микроциркуляции, сердечно-сосудистая недостаточность).
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 461
• I этап — гемодилюция (восполнение ОЦК кристаллоидами и/или коллоида-
ми; 30-40 мл/кг).
• II этап — трансфузия эритроцитов из расчёта 15-20 мл/кг.
• При потере ОЦК более 30-40% возможны трансфузии эритроцитарной массы
и кровезаменителей одновременно.
• При потере ОЦК менее 10% и/или отсутствии клинических признаков гипо-
волемии гемотрансфузии не показаны.
ГЕМОТРАНСФУЗИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ АНЕМИЙ
При хронической постгеморрагический анемии, хроническом гемолизе или
анемии, связанной с нарушенным кровообразованием, в тактике гемотрансфузи-
онного лечения необходимо учитывать тот факт, что в отличие от взрослых дети
более толерантны к анемии из-за большего сердечно-лёгочного резерва и отсут-
ствия коронарных заболеваний. Организм ребёнка быстро компенсирует потерю
кислородтранспортной способности из-за дефицита эритроцитов посредством
смещения кривой диссоциации кислорода вправо и снижения сродства к кисло-
роду. Увеличения сердечного выброса не происходит, пока концентрация гемо-
глобина не станет ниже 70 г/л. Важно иметь ввиду два основных правила ведения
больных: необходимо ориентироваться не на гематологические, а на клинические
показатели (наличие или отсутствие сердечно-сосудистых и/или дыхательных
симптомов, нарушений со стороны ЦНС) и медленно вводить эритроциты при
уровне НЬ<50 г/л.
Возможен проспективный расчёт требуемой общей дозы эритроцитов: 1 см3 кле-
ток/кг увеличивает гематокрит на 1%. Особенности эритроцитотерапии новорож-
дённых изложены ниже.
Показания к трансфузиям эритроцитов при хронической анемии
• Гемоглобин 70-80 г/л (Ht 0,25-0,3):
❖ трансфузии проводят при нестабильности сердечно-сосудистой системы
и/или продолжающемся кровотечении;
❖ доза составляет 10 см3/кг в течение 3-4 ч.
• Гемоглобин менее 50 г/л (Ht 0,2)
❖ скорость трансфузии уменьшают до 3-5 см3/кг в течение 3-4 ч, тщательно
мониторируют жизненно-важные функции;
❖ повторные трансфузии проводят через 12-24 ч.
При введении 1 см3 клеток/кг гематокрит увеличивается на 1%.
ТРОМБОЦИТОТЕРАПИЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Трансфузии концентратов тромбоцитов имеют большое значение преимуще-
ственно в детской гематологии/онкологии. Показания к заместительному лече-
нию тромбоцитами — тромбоцитопении/тромбоцитопатии, сопровождаемые
кровоточивостью, и депрессии кроветворения, вызванные заболеваниями или
миелотоксическим действием химиопрепаратов. Показания к трансфузиям тром-
боцитов представлены ниже. При соматических заболеваниях, острых состояни-
ях, реанимации и интенсивной терапии детей и подростков в настоящее время
тромбоциты практически не используют. Назначение тромбоцитов при тромбо-
геморрагическом синдроме исключено. Показания к использованию тромбоцитов
в неонатальный период подробно изложены ниже.
Показания к трансфузиям и расчёт дозы тромбоцитов в детской гемато-
логии/онкологии
• Количество тромбоцитов менее 15-20х103 в 1 мкл при высокодозовой поли-
химиотерапии.
• Количество тромбоцитов менее 30-50х103 в 1 мкл при кровотечении или кро-
воизлияних в слизистые/ при операциях.
462 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
• Количество тромбоцитов менее 100 000 при наличии кровоизлияния в мозг.
• Одна доза тромбоцитов от 5х1010 до 1x10” клеток или 4 дозы на 1 м2 тела.
• Доза тромбоцитов при аферезе — 4-6x10* клеток или одна доза (расчёт для
введения: одна доза на 10 мг или одна доза при аферезе).
• Формула расчёта прироста тромбоцитов:
Прирост тромбоцитов =[5,5x1010 (число доз)х0,5]: (общий объем кровихЮ).
Одна доза тромбоцитов повышает уровень на 10-12х103 в 1 мкл.
ТРАНСФУЗИИ КОНЦЕНТРАТОВ ЛЕЙКОЦИТОВ
Обсуждение целесообразности лечебного применения концентратов лейко-
цитов, основная эффективная часть которых — нейтрофильные лейкоциты, в
педиатрической практике ограничено в связи с недостаточностью лечебного
эффекта, высокой стоимостью компонента, техническими трудностями получе-
ния больших доз концентрата (2-Зх109/кг), выраженными побочными эффекта-
ми и опасностью передачи трансмиссивных инфекций. У онкогематологических
больных с тяжёлой нейтропенией (менее 0,5х109/л) и документированной бакте-
риальной инфекцией, не поддающейся антибактериальному лечению, возможно
использование лейкоконцентрата 2,0-5,0х10810 с интервалом 24 ч; концентрат
необходимо вводить не позднее 6-12 ч после заготовки. Для концентрата суще-
ствуют требования по совместимости донора и реципиента по системам АВО и Rh.
Для этой категории больных может быть использован концентрат лейкоцитов,
полученных при лейкоферезе у больных ХИЛ в хронической фазе заболевания.
Возможности использования концентрата при неонатальном сепсисе приведены
ниже.
ТРАНСФУЗИИ СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННОЙ ПЛАЗМЫ
В связи со сложившейся в нашей стране ситуацией, связанной с недостатком
официальных препаратов плазмы и/или их генно-инженерных аналогов, показа-
ния к использованию СЗП искусственно расширены без достаточных к тому осно-
ваний. Универсальных общепринятых доказательных показаний к использованию
СЗП в лечебной педиатрической практике немного, по существу они ограничены
лечением наследственных коагулопатий (в условиях дефицита/отсутствия кон-
центратов свёртывания), ДВС (коагулопатия потребления) и геморрагической
болезни новорождённых, особенно, недоношенных детей (замещение PIVKA-
белков, кофактор которых — витамин К).
Британский Комитет по стандартизации службы крови предложил обоснован-
ные рекомендации для использования СЗП в педиатрии:
• документированный изолированный дефицит факторов свертывания (II,
V, VII, VIII, IX, X, XI и XIII) или ингибиторов (АТ-Ш, протеины С и S,
С1-эстераза) при отсутствии специфического препарата;
• дефицит витамина К;
• острый ДВС-синдром;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошкович);
• сепсис (включая сепсис новорождённых):
• тяжёлое поражение печени;
• совместно с эритроцитарной массой больным, которым необходимы экстра-
корпоральное кровообращение или заместительные обменные трансфузии
при гемолитической болезни новорождённых («модифицированная кровь»).
Для лечения большинства заболеваний рекомендована стандартная доза СЗП —
10-15 мл/кг массы пациента. В тех случаях, когда после первой трансфузии про-
тромбиновое время больше 18 с или активированное тромбопластиновое время
больше 60 с может быть необходима дополнительная трансфузия с постоянным
клиническим контролем динамики кровотечения.
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 463
ТРАНСФУЗИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ В НЕОНАТОЛОГИИ
Руководство к переливанию эритроцитарной массы
Новорождённые, особенно глубоконедоношенные, — группа пациентов, кото-
рым наиболее часто осуществляют трансфузии. Всего несколько лет назад 80%
недоношенных детей с весом при рождении менее 1,5 кг проводили множествен-
ные переливания эритроцитарной массы, а у многих из них суммарный объём
перелитой массы превышал собственный объём крови при рождении. Меньше
детей получали другие компоненты крови, такие как СЗП, криопреципитат, кон-
центраты тромбоцитов и гранулоцитов (нейтрофилов).
Среднее количество трансфузий на одного ребёнка (вес при рождении менее
1,5 кг) снизилось с 7,0 в 1982 г. до 5,0 в 1989 г. и 2,7 в 1993 г. (р <0,001). Процент
недоношенных детей (вес при рождении 1,0-1,5 кг), которым не проводили транс-
фузий, увеличился с 17% в 1982 г. до 32% в 1989 г. и 64% в 1993 г. Напротив, для
100% глубоконедоношенных детей (вес при рождении менее 1,0 кг) были необхо-
димы переливания эритроцитарной массы независимо от времени исследования.
Особое значение имеет эффективное ведение пациентов с ранней анемией недо-
ношенных, поскольку 70% трансфузий осуществляют в течение первого месяца
жизни. Продолжающееся улучшение выживаемости глубоконедоношенных детей
ставит врача перед необходимостью переливаний компонентов крови. Для боль-
шого количества недоношенных детей переливание компонентов крови, несо-
мненно, необходимо, что не позволяет неонатологам избежать этой процедуры.
Практические рекомендации по переливанию эритроцитов у новорождённых
противоречивы и вариабельны вследствие ограниченных знаний клеточной и
молекулярной биологии эритропоэза во время перинатального периода, а также
неполного понимания ответа грудного ребёнка на анемию. Обычно переливание
эритроцитов проводят для поддержания гемоглобина или гематокрита на уров-
не, считающимся наиболее подходящем для клинического состояния ребёнка.
Общепринятый спектр показаний к переливанию эритроцитарной массы пред-
ставлен ниже.
Показания к переливанию компонентов крови у новорождённых
• Эритроциты:
❖ гемоглобин <130 г/л (Ht<40%) при тяжёлых кардиопульмональных рас-
стройствах;
❖ гемоглобин <100 г/л (Ht<30%) при умеренных кардиопульмональных рас-
стройствах;
❖ гемоглобин <100 г/л (Ht<30%) при большом оперативном вмешательстве;
❖ гемоглобин <80 г/л (Ht<24%) при симптомах анемии;
❖ кровотечение с потерей >25% объёма циркулирующих эритроцитов.
• Тромбоциты:
❖ количество тромбоцитов <100x10* при кровотечении;
❖ количество тромбоцитов <50x10* при проведении инвазивных процедур;
❖ количество тромбоцитов <20x10* при отсутствии кровотечения и клиниче-
ской стабильности;
❖ количество тромбоцитов <100x10* при отсутствии кровотечения, но клини-
ческой нестабильности.
• СЗП:
❖ тяжёлый дефицит факторов свёртывания при кровотечении;
❖ тяжёлый дефицит факторов свёртывания при проведении инвазивных
исследований;
❖ дефицит витамина К, сопровождаемый кровотечением;
❖ дилюционная коагулопатия, сопровождаемая кровотечением;
❖ тяжёлый дефицит антикоагулянтных белков.
464 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
• Нейтрофилы:
❖ количество нейтрофилов <Зх106/л при наличии молниеносного сепсиса в
первую неделю жизни;
❖ нейтрофилы <1х106/л при наличии молниеносного сепсиса после первой
недели жизни.
Клинические показания к переливанию эритроцитарной массы у недоношен-
ных детей с умеренной анемией (гематокрит менее 24%, гемоглобин менее 80 г/л),
которые не находятся в критическом состоянии, чрезвычайно вариабельны.
В целом, клинически стабильным детям с умеренной анемией не нужны перели-
вания эритроцитарной массы до тех пор, пока у них не развиваются выраженные
проблемы, связанные с анемией или корригируемые с помощью переливания
эритроцитов. Например, сторонники переливаний эритроцитарной массы с целью
лечения нарушений кардиопульмонального ритма считают, что низкое количество
эритроцитов в крови способствует появлению тахипноэ, диспноэ, апноэ, тахикар-
дии или брадикардии из-за пониженного поступления кислорода в дыхательный
центр головного мозга. Переливания эритроцитов могут снижать количество эпи-
зодов апноэ вследствие улучшения обеспечения кислородом ЦНС.
Другое клиническое показание к переливанию эритроцитарной массы, правда,
вызывающее споры, — необходимость поддержания достаточного уровня гемато-
крита для лечения необъяснимой задержки роста. Некоторые неонатологи счита-
ют, что плохая прибавка в весе также служит показанием к переливанию эритро-
цитов, особенно если уровень гематокрита менее 24% (гемоглобин менее 80 г/л)
и при этом присутствуют другие признаки дистресса (тахикардия, затруднённое
дыхание, слабое сосание и крик, сниженная активность). В этих случаях задержку
роста объясняют увеличением метаболических затрат для адекватного дыхания.
На практике решение о переливании эритроцитов основано на желании под-
держать гематокрит или гемоглобин на уровне, наиболее благоприятном для
клинического состояния ребёнка. Исследователи, которые считают этот подход
слишком неточным, предлагают использовать физиологические критерии, такие
как определение массы циркулирующих эритроцитов и венозного насыщения кис-
лородом для разработки показаний к трансфузионным мероприятиям. Однако эти
перспективные, но технически сложные методы трудно применить в ежедневной
неонатологической практике.
Для небольших объёмов трансфузий (10-15 мл/кг) во многих отделениях
переливания крови или банках крови предпочитают использовать эритроциты,
полученные от аллогенных доноров, суспендированные в растворах, обладающих
антикоагулянтными и предохраняющими свойствами, и осаждённые или центри-
фугированные перед переливанием. Недоношенным детям переливают относи-
тельно свежие эритроциты из-за повышения содержания калия и кислотности и
снижения содержания 2-глютатионредуктазы в эритроцитах в процессе хранения.
Для осуществления больших объёмов трансфузии у новорождённых предпочти-
тельно использовать только свежие или отмытые эритроциты.
Альтернанты трансфузиям эритроцитов
Обнаружение низкой концентрации эритропоэтинов в плазме недоношенных
детей обеспечивает рациональную основу для применения рекомбинантного
человеческого эритропоэтина для лечения анемии недоношеннных. Более чем в
двадцати контролируемых исследованиях тестировали различные дозы и схемы
применения рекомбинантного эритропоэтина у недоношенных детей. Результаты
исследований противоречивы, поэтому окончательный вывод об оптимальном
лечении с применением его невозможен. Несомненно то, что правильно подобран-
ные дозы эритропоэтина в сочетании с назначением железа эффективно стимули-
руют эритропоэз, о чем свидетельствует возрастающая активность эритроидных
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 465
предшественников в костном мозге и повышение количества ретикулоцитов в
периферической крови. При этом достигают главного эффекта лечения — сниже-
ния потребности в трансфузиях эритроцитов у детей.
Ещё одна альтернатива переливанию аллогенных эритроцитов — использо-
вание плацентарной крови в качестве источника аутологичных клеток крови.
Однако сбор, хранение и трансфузия плацентарной крови после родов нужно
тщательно обсуждать, поскольку необходимо учитывать, по меньшей мере, три
фактора, прежде чем внедрять в практику переливание сохранённой плацентар-
ной крови. Во-первых, из плацентарной крови далеко не всегда можно выделить
необходимое количество эритроцитов, чтобы в дальнейшем избежать аллогенных
трансфузий. Во-вторых, не решён вопрос о стерильности плацентарной крови.
Поскольку бактериальная контаминация плацентарной крови весьма вероятна,
необходимо тщательное тестирование для обеспечения максимальной безопас-
ности. В-третьих, необходимо поддержание приемлемого качества сохраняемой
плацентарной крови. Исходя из указанных соображений, сбор и сохранение её
до настоящего времени не приветствуют. Напротив, вновь возник интерес к более
позднему пережатию пуповины после рождения, так как известно, что указанный
подход позволяет увеличить объём крови, циркулирующую массу эритроцитов и
улучшить кардиоваскулярную гемодинамику новорождённого.
Руководство к переливанию тромбоцитов
Несмотря на то, что использование профилактических переливаний тромбо-
концентрата для предотвращения кровоизлияний у недоношенных новорождён-
ных изучали достаточно подробно, нет сообщений о рандомизированных исследо-
ваниях, свидетельствующих о неэффективности предложенной лечебной тактики
для новорождённых, страдающих кровотечениями в условиях тромбоцитопении.
Даже теоретические вопросы, касающиеся относительного риска различной
степени тромбоцитопении в различных клинических условиях у детей в период
новорождённое™, остаются без ответа. Тем не менее, логичны переливания тром-
боцитов в ряде ситуаций; основные показания перечислены выше. Жёсткие пока-
заниями к трансфузии — лечение уже присутствующего кровотечения и предот-
вращение его развития в условиях инвазивных процедур. Небольшие разногласия
существуют по поводу адекватности использования уровня тромбоцитов 50х109/л
в качестве показания к трансфузии в вышеуказанных случаях. Существует практи-
ка применения переливаний для лечения кровотечений, протекающих при более
высоком количестве тромбоцитов (50-100х109/л), а также для снижения риска
развития внутричерепного кровоизлияния у недоношенных из группы высокого
риска, когда количество тромбоцитов не превышает 100х109/л.
Профилактическое переливание тромбоцитов оправдано в двух случаях — для
предотвращения кровотечения, когда тяжёлая тромбоцитопения представляет
фактор высокого риска развития спонтанного кровотечения, а также для поддер-
жания нормального числа тромбоцитов, чтобы не дать ребёнку перейти в группу
высокого риска по развитию различных патологических процессов. Относительно
первого показания, большинство врачей согласны, что наиболее рационально
применение трансфузии, если уровень тромбоцитов ребёнка менее 20x109/л.
Во-первых, существует высокий риск развития спонтанных кровотечений, если
количество тромбоцитов снижается далее. Во-вторых, этот риск повышается даже
у здоровых новорождённых, испытывающих транзиторные аномалии тромбоци-
тов и факторов свёртывания, также оказывающих вклад в развитие кровоточиво-
сти. Практически любой стресс может усиливать упомянутые аномалии, увеличи-
вая риск формирования кровотечения по сравнению с ожидаемым соответственно
степени тромбоцитопении. В-третьих, тяжёлая тромбоцитопения чаще всего воз-
никает у больных детей, которые получают лечение по поводу основных проблем,
466 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
и применяемые препараты могут в свою очередь нарушать функцию тромбоцитов.
Поскольку все эти факторы встречаются одновременно у глубоконедоношенных
детей, некоторые неонатологи отдают предпочтение профилактическим перелива-
ниям тромбоконцентрата, когда уровень тромбоцитов падает ниже 50х109/л, а при
особо тяжёлых состояниях — ниже 100х109/л.
Обоснованность второй рекомендации (поддержания нормального уровня
тромбоцитов у недоношенных детей без признаков кровотечения) не подтвержде-
на. Внутричерепные кровоизлияния часто происходят у больных недоношенных
детей, и, хотя этиологическая роль тромбоцитопении и терапевтические преиму-
щества трансфузий тромбоцитов не доказаны, логично рассматривать тромбоци-
топению как фактор риска.
Руководство к переливанию плазмы
Гемостаз у новорождённого отличается по количественным и качественным
показателям от ребёнка старшего возраста или взрослого, и существует высокий
потенциал для кровотечений или тромбозов.
Материнские факторы свёртывания не проникают через плаценту, и уровень
соответствующих белков у плода зависит от эндогенного образования. Синтез
факторов свёртывания у плода начинается в первом триместре, и концентрация их
по мере увеличения срока гестации нарастает. При рождении средний уровень кон-
тактных факторов (то есть XII и XI факторов, прекалликреина и кининогена с высо-
кой молекулярной массой) составляет 40-50% от уровня взрослых у доношенных
детей и 30-40% у недоношенных. Витамин К-зависимые факторы (II, VII, IX и X)
составляют 40-50% от уровня взрослых у доношенных детей и 30-50% у недоно-
шенных, при этом чрезвычайно низкие показатели характерны для очень незрелых
новорождённых. Уровень факторов VIII, XIII и фибриногена сравним с показате-
лями у взрослых, хотя у некоторых детей при рождении количество XIII фактора
может быть очень низким. Естественные антикоагулянтные белки (антитром-
бин III, протеины С и S) составляют 30-50% от уровня взрослых. Фибринолиз
изучен значительно хуже, но, скорее всего его показатели также снижены из-за
низкого уровня плазминогена. Показания к переливанию СЗП у новорождённых
перечислены выше: восстановление концентратов эритроцитов для имитации
цельной крови при массивных трансфузиях (например, заменные переливания
или сердечно-сосудистые операции), при кровотечениях, обусловленных дефици-
том витамина К, ДВС-синдроме с кровотечением, а также в случаях врождённого
дефицита факторов свёртывания, когда более специфическое лечение (очищенные
концентраты факторов) недоступно или не приносит успеха. Профилактическое
использование СЗП с целью предотвращения внутрижелудочкового кровоизлия-
ния у недоношенных детей не рекомендуют. Хотя в ряде случаев СЗП используют
в качестве восстановительной среды для коррекции гематокрита эритроцитарной
массы перед переливанием в небольших объёмах, эту практику не стоит поддер-
живать, поскольку СЗП для этой цели не обладает преимуществами перед стериль-
ными растворами. Соответственно, использование СЗП при частично заменных
трансфузиях для лечения неонатального синдрома повышенной вязкости крови
(эритроцитоза) не является необходимым, поскольку доступны более безопасные
коллоидные растворы. При лечении детей с кровотечениями, криопреципитат чаще
рассматривают в качестве альтернативы СЗП, поскольку он обладает меньшим объ-
ёмом. Однако криопреципитат содержит только фибриноген, VIII и XII факторы и
неэффективен для лечения выраженного дефицита других важнейших факторов
свёртывания, несмотря на необходимость ограничения объёмов.
Руководство к переливанию гранулоцитов
Новорождённые обычно очень чувствительны к тяжёлым бактериальным
инфекциям, что связано с дефектами в системе защиты, способствующими раз-
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Д67
витию инфекционного процесса. Полиморфноядерные нейтрофилы, выделенные
из крови новорождённых, обладают качественными и количественными анома-
лиями, которые обусловливают повышенную заболеваемость и смертность от
бактериальных инфекций. Учитывая вышеизложенные аномалии количества и
функционирования нейтрофилов у новорождённых, трансфузии гранулоцитарной
массы используют для лечения неонатального сепсиса независимо от наличия ней-
тропении. Новорождённые с признаками фульминантного сепсиса, относительной
нейтропенией (количество нейтрофилов менее 3,0х109/л в течение первой недели
жизни или менее 1,0х109/л в последующем) и резко сниженным пулом хранения
в костном мозге (количество постмитотических гранулоцитов менее 10% от всех
ядерных клеток костного мозга) имеют высокий риск летального исхода при лече-
нии только антибактериальными препаратами. Существующие представления на
этот счёт изложены выше.
Идеальный концентрат нейтрофилов для переливания новорождённому: коли-
чество клеток в пределах 1-2х109/кг на одну инфузию, объём 10—15 мл/кг; донор
должен быть серонегативен к ЦМВ и другим признанным вирусам, а также необ-
ходима совместимость по группам крови. Идеально проведение у-облучения кле-
точных продуктов крови, предназначенных для новорождённых. Гранулоциты не
следует долго хранить, переливание проводят в пределах нескольких часов после
получения. До тех пор, пока не будет получена дополнительная информация,
единственным продуктом, показавшим свою эффективность, должен быть концен-
трат, полученный путём автоматического лейкафереза.
Альтернативы переливаниям нейтрофилов
Не все неонатологи назначают переливания гранулоцитов. Их точная роль не
установлена с помощью контролированных клинических исследований. Более
того, приготовление концентрата гранулоцитов сложное и дорогое, а процесс
сбора и переливания нейтрофилов новорождённым представляет риск для ребёнка
и донора. В связи с этим предлагают альтернативные виды лечения. К сожалению,
их эффективность сегодня достаточно спорная, степень риска определена только
приблизительно, необходимы широкомасштабные дорогостоящие исследова-
ния, прежде чем их можно рекомендовать для широкой практики. Предложены
два направления — применение иммуноглобулина для внутривенного введения
(ВВИГ) и миелоидных цитокинов или ростовых факторов.
Использование ВВИГ для предотвращения или лечения неонатального сепсиса
многообещающее, так как может позволить скорригировать аномалии гумораль-
ного иммунитета и функции нейтрофилов. Показано, что ВВИГ обладает преиму-
ществами, особенно в случае совместного применения с антибиотиками, при
лечении экспериментальных инфекций, вызванных широким спектром микро-
организмов. Ожидаемое повышение опсонизирующей активности наблюдали при
инфузии ВВИГ, при этом также улучшались показатели кинетики нейтрофилов.
Не были отмечены ни нейтропения, ни истощение запасного пула, а нейтрофилы
высвобождались из костного мозга и быстро аккумулировались в очагах воспале-
ния. И, хотя клинические испытания у детей имеют противоречивые результаты,
ВВИГ помогает предотвращать и лечить инфекции. Дозы ВВИГ для новорождён-
ных и недоношенных детей отрабатывают, средние дозы составляют 0,3-0,5 г/кг
массы тела.
Терапия миелоидными цитокинами может быть полезна с целью предот-
вращения или лечения неонатального сепсиса в будущем. Большое количество
цитокинов (растворимых молекул), включая ростовые факторы и интерлейкины,
продуцируемые широким спектром клеток, регулируют образование клеток крови
(то есть гемопоэз) и их активность. Цитокин, в первую очередь ответственный
за образование и активацию нейтрофилов, — Г-КСФ. В исследованиях его у
468 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
новорождённых получены противоречивые результаты, авторы обнаружили сни-
женный или равный уровень Г-КСФ по сравнению со взрослыми. Несмотря на
чрезвычайно вариабельные результаты, уровень Г-КСФ обычно несколько ниже
у недоношенных детей по сравнению с доношенными. При этом способность лей-
коцитов новорождённого к увеличению образования Г-КСФ в ответ на различные
стимулы снижена у недоношенных детей. Уровень Г-КСФ в плазме, по сообщени-
ям ряда авторов, значительно выше у детей с инфекционными процессами, но при
этом многие исследователи отмечают снижение экспрессии мРНК и белка Г-КСФ в
лейкоцитах новорождённых. Это наиболее выражено, когда осуществляют попыт-
ки увеличить образование цитокина путем активации клетки. Похожие результаты
получены по образованию ГМ-КСФ в лейкоцитах новорождённых.
При клинических испытаниях назначение рекомбинантных Г-КСФ и ГМ-КСФ
новорождённым с тяжёлыми инфекциями приносит значительные преимущества.
Комбинированное лечение Г-КСФ и фактором роста стволовых клеток или интер-
лейкином 6 было эффективнее, чем терапия только с использованием Г-КСФ.
Улучшение излечения от инфекции и уровня выживаемости сопровождала коррек-
ция нейтропении и аномальной кинетики нейтрофилов.
РИСК ПРИ ТРАНСФУЗИЯХ НОВОРОЖДЁННЫМ
Общий риск при переливании аллогенной крови
Неизбежная потребность в многочисленных трансфузиях больным новорож-
дённым, особенно продуктов, полученных от множества доноров, создаёт высо-
кий риск заражения инфекционными заболеваниями. Более того, тяжесть этих
приобретённых инфекций может быть значительно выражена из-за незрелости
иммунитета новорождённого.
В ранних исследованиях процент новорождённых и детей с ВИЧ, полученным
в результате переливаний, а не других способов передачи, был диспропорцио-
нально высок по сравнению с процентом взрослых, инфицированных в результате
трансфузии: до 15% детских случаев ВИЧ-инфекции были вызваны переливанием
крови по сравнению с 2% у взрослых, правда эти показатели были получены до
того, как были внедрены современные методы скрининга и тестирования доноров.
В настоящее время частота передачи ВИЧ при переливаниях теоретически воз-
можна и составляет 1 на 680 000 экспозиций к донорской крови. Разные группы
авторов сообщают о более высокой или более низкой экспрессии ВИЧ у детей по
сравнению с взрослыми. Независимо от этих противоречий необходимы усилия,
направленные на искоренение этого редкого теперь осложнения переливаний
компонентов крови у детей.
Уровень трансфузионного гепатита у новорождённых точно не определён.
Несмотря на то, что частоту гепатита ни А, ни В (преимущественно гепатита С)
считают низкой, его уровень, обусловленный трансфузиями, сложно достоверно
определить. Нет оснований думать, что частота его выше у детей по сравнению
с общими цифрами (1 случай на 100 000 экспозиций). Расстройства, связанные с
гепатитом С, приводящие к отдалённым последствиям (постгепатитный цирроз,
рак печени), вызывают серьёзную тревогу, если гепатит был получен в ранний
период детства, поскольку он обусловит необходимость длительного дорогостоя-
щего лечения и развитие инвалидности.
Риск неинфекционной природы, связанный с осуществлением трансфузий,
включает передозировку жидкости, развитие РТПХ, электролитный и кислотно-
основной дисбаланс, перегрузку железом, повышенную чувствительность к окис-
лительному повреждению, контакт с пластиковыми компонентами, гемолиз после
переливания плазмы при активации Т-антигена эритроцитов, иммуносупрессию,
аллоиммунизацию, хотя аллоиммунизация к эритроцитарным и лейкоцитарным
антигенам у маленьких детей встречается редко. Некоторые побочные эффекты
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 469
наблюдают только при проведении массивных трансфузий, таких как заменное
переливание крови, при которых используют достаточно большой объём крови;
они встречаются редко при осуществлении более частых переливаний в малых
объёмах. Потенциальный риск гемотрансфузии включает тяжёлые осложнения,
поэтому переливание необходимо проводить только по строгим показаниям и при
использовании оптимальных технических условий.
Уменьшение количества лейкоцитов для предотвращения
цитомегаловирусной инфекции
Некоторые инфекционные агенты ассоциированы с лейкоцитами, и степень
риска передачи инфекции при трансфузии может быть уменьшена при значи-
тельном снижении содержания лейкоцитов в клеточных компонентах крови.
Примером таких микроорганизмов могут служить герпесвирусы (ЦМВ, вирус
Эпстайна-Барр), ретровирусы (человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус)
и некоторые бактерии (Yersinia enterocoliticd). Первичная ЦМВ-инфекция, как и
при других герпесвирусах, начинается с острого, транзиторного, часто субклини-
ческого течения, которое затем сменяется латентным состоянием хронической
инфекции, которое до сих пор не изучено. Скорее всего, ЦМВ ассоциируется с
клетками, считают, что удаление лейкоцитов из трансфузируемых продуктов,
полученных от серопозитивного донора, должно приводить к снижению риска
инфицирования серонегативного реципиента.
Если принимают решение о трансфузиях компонентов, представляющих низкий
риск передачи ЦМВ, клеточные продукты следует получать от серонегативных
доноров или эффективно удалять лейкоциты. Некоторые центры используют
замороженные деглицеролизированные эритроциты, и этот подход позволяет
снизить или предотвратить риск передачи ЦМВ. Следует учитывать, что заморо-
женные эритроциты дороги, при этом неизбежна потеря части клеток при дегли-
церолизации, что приведёт к экспозиции большего числа доноров. Точно также
замороженные тромбоциты не передают ЦМВ, но в большинстве центров этот
продукт недоступен. Более практичная альтернатива — клеточные компоненты
крови, подвергшиеся удалению лейкоцитов с помощью фильтров. Содержание
лейкоцитов в пределах 5х106 в одной дозе по безопасности сравнимо с продуктами,
полученными от серонегативного донора.
Альтернатива удалению лейкоцитов — использование компонентов крови,
полученных от доноров, не обладающих антителами к ЦМВ. Существует строгая
рекомендация о том, что серонегативные дети должны получать только сероне-
гативные компоненты крови. Несмотря на то, что этот подход позволяет значи-
тельно снизить частоту инфицирования ЦМВ, он тем не менее несовершенен.
Существуют сообщения о 1-4% случаев ЦМВ-инфекции, доказанной сероконвер-
сией с образованием антител к ЦМВ, виремией или вирурией, после переливания
серонегативных продуктов крови.
Гамма-облучение для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина»
Новорождённых, особенно глубоконедоношенных, считают группой риска по
развитию реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансфузиями.
Однако на сегодняшний день не существует объективных данных, свидетель-
ствующих, насколько этот риск повышен, а также о необходимости (если таковая
существует) переливать облученные компоненты крови. Сведения в указанной
области ограничены и противоречивы. Не вызывает сомнения, что иммунная
система новорождённого аномальна, многие функции её нарушены по сравнению с
показателями более старших детей и взрослых. «Иммуномодулирующий» эффект
трансфузии на иммунную систему новорождённого в значительной степени неиз-
вестен, несмотря на актуальность знаний по этому вопросу, особенно у категории
детей, получающих многочисленные переливания в первые недели жизни.
470 ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
В1990 году Sanders и Graeber впервые подробно описали детей, у которых РТПХ
развилась на первом году жизни. В течение 12 лет накоплены сведения о сотнях
детей, умерших на первом году жизни из-за развития РТПХ вследствие транс-
фузии, причём у большинства этих пациентов присутствовали факторы риска,
при наличии которых рекомендуют переливать только облучённые компоненты
крови: врождённое иммунодефицитное состояние, внутриутробные или заменные
трансфузии по поводу тяжёлого гемолитического заболевания, переливания от
кровнородственного донора.
В настоящее время сложно распознать всех детей группы высокого риска по
развитию посттрансфузионной РТПХ, которым необходимы облучённые клеточ-
ные компоненты крови. Первичное иммунодефицитное состояние может быть
не выявлено вскоре после рождения, когда нужна трансфузия. Из опасения про-
пустить ребёнка, относящегося к группе высокого риска, необходимо обеспечить
всех недоношенных детей облучёнными компонентами крови, не стараясь тща-
тельно проводить разделение на группы высокого и низкого риска. В ряде случаев
этот подход становится стандартом практики для местных учреждений, и следует
признать, что решение о переливании облучённых компонентов часто базируется
на логических умозаключениях и юридических правилах, а не на научной основе.
Глава 21
Ювенильный ревматоидный
артрит
СИНОНИМЫ
В зависимости от вида классификации, заболевание имеет сле-
дующие названия: юношеский артрит (МКБ-10), ювенильный
идиопатический артрит (ILAR), ювенильный хронический артрит
(EULAR), ювенильный ревматоидный артрит (ACR).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — артрит неустанов-
ленной причины, длительностью более 6 нед, развивающийся у
детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии
суставов.
КОД ПО МКБ-10
М08. Юношеский артрит.
М08.0. Юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (серо-
позитивный или серонегативный).
М08.1. Юношеский (ювенильный) анкилозирующий спондилит.
М08.2. Юношеский (ювенильный) артрит с системным началом.
М08.3. Юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный).
М08.4. Пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит.
М08.8. Другие ювенильные артриты.
М08.9. Юношеский артрит неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЮРА — одно из наиболее частых и самых инвалидизирую-
щих ревматических заболеваний, которое встречается у детей.
Заболеваемость ЮРА составляет от 2 до 16 человек на 100 000 дет-
ского населения в возрасте до 16 лет. Распространённость ЮРА в
разных странах — от 0,05 до 0,6%. Распространённость ЮРА у детей
до 18 лет на территории Российской Федерации — 62,3 на 100 000,
первичная заболеваемость — 16,2 на 100 000. У подростков рас-
пространённость ЮРА — 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет — 45,8
на 100 000), первичная заболеваемость — 28,3 на 100 000 (у детей
до 14 лет — 12,6 на 100 000). Чаще ревматоидным артритом болеют
девочки. Смертность составляет 0,5-1%.
ПРОФИЛАКТИКА
В связи с тем, что этиология ЮРА неизвестна, первичную про-
филактику не проводят.
472 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
КЛАССИФИКАЦИЯ
Используют три классификации заболевания: классификация ЮРА Американ-
ской коллегии ревматологов (ACR), классификация ювенильного хронического
артрита Европейской лиги против ревматизма (EULAR), классификация ювениль-
ного идиопатического артрита Международной лиги ревматологических ассоциа-
ций (ILAR), которые представлены в таблице 21-1). Сравнительная характеристи-
ка всех классификационных критериев представлена в табл. 21-2.
Таблица 21-1. Классификации ювенильных артритов
Классификация Американской коллегии ревматологов Классификация Европейской лиги против ревматизма Классификация Международной лиги ревматологических ассоциаций
Ювенильный ревматоидный артрит системный; ювенильный ревматоидный артрит полиартикулярный (серопозитив- ный, серонегативный); ювенильный ревматоидный артрит олигоартикулярный Ювенильный хронический артрит системный; ювенильный хронический артрит полиартикулярный; ювенильный ревматоидный артрит (серопозитивный); ювенильный хронический артрит олигоартикулярный; ювенильный псориатический артрит; ювенильный анкилозирующий спондилит Ювенильный идиопатический артрит системный; ювенильный идиопатический артрит полиартикулярный (серонегативный); ювенильный идиопатический артрит полиартикулярный (серопозитив- ный); ювенильный идиопатический артрит олигоартикулярный: (персистирую- щий, прогрессирующий); псориатический артрит; энтезитный артрит; другие артриты
Таблица 21-2. Классификационные критерии ювенильных артритов
Критерии Классификация Американской кол- легии ревматологов (учитывают клиниче- ские критерии, дебют и течение) Классификация Европейской лиги против ревматизма (учитывают клини- ческие и серологи- ческие критерии, дебют) Классификация Международной лиги рев- матологических ассоциа- ций (учитывают клини- ческие и серологические критерии, дебют и течение)
Количество вариантов дебюта 3 6 7
Количество подтипов тече- ния 9 - 2
Возраст дебюта артрита <16 лет <16 лет <16 лет
Длительность артрита >6 нед >3 мес >6 нед
Включение ювенильного анкилозирующего спонди- лита нет да да
Включение ювенильного псориатического артрита нет да да
Включение воспалительных заболеваний кишечника нет да да
Включение реактивного артрита нет нет нет
Исключение всех других болезней да да да
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 473
Классификация ILAR нуждается в доработке, так как 20% детей с артритом либо
не удовлетворяют критериям ни одной категории, либо удовлетворяют критери-
ям больше, чем одной категории. Каждый врач, наблюдающий детей с артритом
должен понимать, что ЮРА — это гетерогенное заболевание, которое нуждается в
ранней диагностике и назначении адекватной терапии ещё до развития деструкции
суставов и инвалидизации ребёнка.
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология ЮРА до настоящего времени изучена недостаточно. Однако извест-
но, что ЮРА — заболевание с полигенным типом наследования. В его развитии
принимают участие факторы наследственности и окружающей среды.
Открыть множество этиологических факторов. Наиболее частые среди них —
вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, травмы суставов,
инсоляция или переохлаждение организма, прививки, особенно на фоне или сразу
после перенесённой ОРВИ или бактериальной инфекции. При этом инфекция не
играет роль непосредственной причины артрита, а служит триггерным фактором
в развитии иммунопатологических и воспалительных процессов. Выявлена связь
времени начала заболевания с перенесённой ОРВИ, кишечными инфекциями,
инфицированием хламидиями, микоплазмами, р-гемолитическим стрептококком.
Известны случаи, когда ЮРА развивался после вакцинации против кори, красну-
хи, паротита, гепатита В. Возникновение ЮРА связывают также с перинатальным
инфицированием вирусом гриппа A2H2N2, а также парвовирусом В19, вирусами
Коксаки и Эпстайна-Барр.
Наследственную предрасположенность к ЮРА подтверждают семейные случаи
этого заболевания, результаты исследования близнецовых пар, иммуногенетиче-
ские данные. Наиболее часто в качестве маркёров риска развития ЮРА называют
антигены А2, В27, реже В35, DR5, DR8.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез ЮРА интенсивно изучают в последние годы. В основе развития
болезни лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.
Чужеродный антиген поглощается и перерабатывается антигенпрезентующими
клетками (дендритными, макрофагами и другими), которые, в свою очередь, пре-
зентируют его (или информацию о нём) Т-лимфоцитам. Взаимодействие анти-
генпрезентирующей клетки с CD4+ лимфоцитами стимулирует синтез ими соот-
ветствующих цитокинов. Интерлейкин-2 (ИЛ-2), вырабатываемый при активации
Т-хелперов 1-го типа, взаимодействует со специфическими ИЛ-2-рецепторами
на различных клетках иммунной системы. Это вызывает клональную экспансию
Т-лимфоцитов и стимулирует рост В-лимфоцитов. Последнее приводит к масси-
рованному синтезу иммуноглобулинов G плазматическими клетками, повышению
активности естественных киллеров и активирует макрофаги. Интерлейкин-4
(ИЛ-4), синтезируемый Т-хелперами 2-го типа, вызывает активацию гуморально-
го звена иммунитета (синтез антител), стимуляцию эозинофилов и тучных клеток,
а также развитие аллергических реакций.
Активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и синовиоциты спо-
собны вырабатывать определённый набор провоспалительных цитокинов, кото-
рые играют существенную роль в развитии системных проявлений и в поддержа-
нии хронического воспаления в суставах.
Ревматоидный синовит имеет тенденцию к первичнохроническому течению с
последующей деструкцией мягких тканей, хряща и кости. Деструкцию всех ткане-
вых компонентов сустава вызывает формирование паннуса, включающего акти-
вированные макрофаги, фибробласты и активно пролиферирующие синовиаль-
ные клетки. Активированные макрофаги и синовиоциты продуцируют большое
474 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-8), гранулоцито-
макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-6. Провоспалительные
цитокины играют ведущую роль в поддержании хронического воспаления и
деструкции хряща и кости при ЮРА. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют пролиферацию
синовиоцитов и остеокластов, усиливают синтез простагландинов, коллагеназы и
стромелизина клетками синовиальной оболочки, хондроцитами и остеобластами,
а также индуцируют синтез других цитокинов клетками синовиальной мембраны,
в частности ИЛ-6 и ИЛ-8. ИЛ-8 усиливает хемотаксис и активирует полиморф-
ноядерные лейкоциты. Активированные лейкоциты вырабатывают большое коли-
чество протеолитических ферментов, что усиливает процесс резорбции хряща и
кости. При ЮРА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от
паннуса в связи с системной выработкой цитокинов иммунокомпетентными клет-
ками и синовиоцитами.
Таким образом, массированные самомодифицирующиеся реакции системы
иммуннобиологического надзора организма приводят к развитию хронического
воспаления, к необратимым изменениям в суставах, внесуставным проявлениям (в
том числе к полиорганной недостаточности), к инвалидизации пациентов.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют несколько вариантов течения ЮРА: системный, полиартикулярный,
олигоартикулярный.
Системный вариант течения
На долю системного варианта течения приходится 10-20% случаев (рис. 21-1,
см. цв. вклейку). Развивается в любом возрасте. Мальчики и девочки болеют с
одинаковой частотой. Диагноз системного варианта ЮРА устанавливается при
наличии артрита, сопровождающегося или лихорадкой (или с предшествующей
документированной лихорадкой) в течение минимум 2 нед в сочетании с двумя и
более ниже перечисленными признаками:
• сыпь;
• серозит;
• генерализованная лимфаденопатия;
• гепатомегалия и/или спленомегалия.
При постановке диагноза системного ЮРА следует оценить наличие и выражен-
ность системных проявлений. Течение заболевания острое или подострое.
Лихорадка — фебрильная или тактическая, с подъёмами температуры преиму-
щественно в утренние часы, часто сопровождается ознобом. При снижении темпе-
ратуры возникают проливные поты.
Сыпь имеет пятнистый и/или пятнисто-папулёзный характер, линейная, не
сопровождается зудом, не стойкая, появляется и исчезает в течение короткого вре-
мени, усиливается на высоте лихорадки, локализуется преимущественно в области
суставов, на лице, на боковых поверхностях туловища, ягодицах и конечностях
(рис. 21-2,21-3, см. цв. вклейку). В ряде случаев сыпь может быть уртикарной или
геморрагической.
При системном варианте ЮРА возникает поражение внутренних органов.
Поражение сердца протекает чаще по типу миоперикардита. При этом больной
жалуется на боли в области сердца, в левом плече, в левой лопатке, при перикар-
дите — в эпигастральной области; на чувство нехватки воздуха, сердцебиение.
Ребёнок может занимать вынужденное положение — сидя. При осмотре врач дол-
жен обратить внимание на наличие цианоза носогубного треугольника, акроциа-
ноза, пульсации области сердца, эпигастральной области. При перкуссии границ
относительной сердечной тупости выявляют расширение влево. При аускультации
сердца тоны приглушены, выслушивают выраженный систолический шум, часто
ювенильный ревматоидный артрит 475
над всеми клапанами; характерна тахикардия, вплоть до пароксизмальной, при
перикардите определяют шум трения перикарда. При рецидивирующем пери-
кардите развивается прогрессирующий фиброз с формированием «панцирного»
сердца.
Поражение лёгких может проявляться пневмонитом или плевропневмонитом.
Больной жалуется на чувство нехватки воздуха, сухой или влажный непродук-
тивный кашель. При осмотре следует обратить внимание на наличие цианоза,
акроцианоза, одышки, на участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры,
крыльев носа. При аускультации выслушивают обильные мелкопузырчатые хрипы
и крепитацию в нижних отделах лёгких.
При развитии фиброзирующего альвеолита больные жалуются на быструю
утомляемость, одышку, возникающую сначала при физической нагрузке, затем и
в покое; на сухой, малопродуктивный кашель. При осмотре выявляют цианоз, при
аускультации - непостоянные мелкопузырчатые хрипы. Врач должен помнить о
возможности развития фиброзирующего альвеолита при ЮРА и относиться вни-
мательно к пациенту, так как для начальных стадий характерно несоответствие
выраженности одышки незначительным физикальным изменениям в лёгких
(ослабленное дыхание).
Полисерозит, как правило, проявляется перикардитом, плевритом, реже пери-
гепатитом, периспленитом, серозным перитонитом. Поражение брюшины может
сопровождаться болями в животе различного характера. При ЮРА полисерозит
характеризуется небольшим количеством жидкости в серозных полостях.
При системном ЮРА может развиться васкулит. При осмотре врач должен
обращать внимание на цвет ладоней и стоп. Возможно развитие ладонного, реже
подошвенного, капиллярита, локальных ангионевротических отёков (чаще в обла-
сти кисти), появление цианотичной окраски проксимальных отделов верхних и
нижних конечностей (ладоней, стоп) и мраморности кожных покровов.
Лимфаденопатия — частый признак системного варианта ЮРА. Следует оце-
нить размеры, консистенцию, подвижность лимфатических узлов, наличие болез-
ненности при их пальпации. В большинстве случаев выявляют увеличение лим-
фатических узлов практически всех групп до 4-6 см в диаметре. Лимфатические
узлы, как правило, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой или с
подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции.
У большинства больных определяют увеличение размеров печени, реже селе-
зёнки, которые, как правило, безболезненные при пальпации, с острым краем
плотноэластичной консистенции.
Системный вариант ЮРА может протекать с олиго-, полиартритом или с отсро-
ченным суставным синдромом.
При системном варианте с олигоартритом или отсроченным суставным
синдромом артрит, как правило, симметричный. Поражаются преимуществен-
но крупные суставы (коленные, тазобедренные, голеностопные). Преобладают
экссудативные изменения, в более поздние сроки развиваются деформации и
контрактуры (рис. 21-4, см. цв. вклейку). Практически у всех больных в среднем
на 4-м году болезни (а иногда и раньше) развивается коксит с последующим асеп-
тическим некрозом головок бедренных костей (рис. 21-5, см. цв. вклейку). В ряде
случаев суставной синдром отсроченный и развивается через несколько месяцев, а
иногда и лет после дебюта системных проявлений. Ребёнка беспокоят артралгии и
миалгии, усиливающиеся на высоте лихорадки.
При системном варианте с полиартритом с начала болезни формируется
полиартикулярный или генерализованный суставной синдром с поражением
шейного отдела позвоночника, преобладанием пролиферативно-экссудативных
изменений в суставах, быстрым развитием стойких деформаций и контрактур,
амиотрофии, гипотрофии (рис. 21-6,21-7, см. цв. вклейку).
476 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
При системном варианте ЮРА могут развиться следующие осложнения:
• сердечно-лёгочная недостаточность;
• амилоидоз;
• задержка роста (особенно выражена при начале заболевания в раннем дет-
ском возрасте и пол партикулярном суставном синдроме);
• инфекционные осложнения (бактериальный сепсис, генерализованная вирус-
ная инфекция);
• синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (или гемафагоцитарный синдром) характеризу-
ется резким ухудшением состояния, гектической лихорадкой, полиорганной недо-
статочностью, геморрагической сыпью, кровоточивостью слизистых оболочек,
нарушением сознания, комой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, тромбо-
цитопенией, лейкопенией, снижением СОЭ, повышением сывороточного уровня
триглицеридов, активности трансаминаз, повышением содержания фибриногена
и продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак), снижением
уровня факторов свертывая крови (II, VII, X). В пунктате костного мозга обнаруж-
вают большое количество макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки.
Развитие синдрома активации макрофагов могут спровоцировать бактериальная,
вирусная (цитомегаловирус, вирус герпеса) инфекции, лекарственные препараты
(НПВП, соли золота и др.). При развитии синдрома активации макрофагов воз-
можен летальный исход.
Полиартикулярный вариант течения
На долю полиартикулярного варианта ЮРА приходится 30-40% случаев. Во
всех классификациях полиартрикулярный вариант в зависимости от наличия или
отсутствия ревматоидного фактора разделяют на два подтипа: серопозитивный и
серонегативный.
Серопозитивный по ревматоидному фактору подтип составляет около 30%
случаев. Развивается в возрасте 8-15 лет. Чаще болеют девочки (80%). Этот вари-
ант расценивают как ревматоидный артрит взрослых с ранним началом. Течение
заболевания подострое.
Суставной синдром характеризуется симметричным полиартритом с пораже-
нием коленных, лучезапястных, голеностопных, а также мелких суставов кистей и
стоп (рис. 21-8, см. цв. вклейку). Структурные изменения в суставах развиваются в
течение первых 6 мес болезни с формированием анкилозов в мелких костях запя-
стья уже к концу первого года болезни (рис. 21-9, см. цв. вклейку). У 50% пациен-
тов развивается деструктивный артрит.
Серонегативный по ревматоидному фактору подтип составляет менее 10%
случаев. Развивается в возрасте от 1-15 лет. Чаще болеют девочки (90%). Течение
заболевания подострое или хроническое.
Суставной синдром характеризуется симметричным поражением крупных и
мелких суставов, включая височно-нижнечелюстные сочленения и шейный отдел
позвоночника. Течение артрита у большинства относительно доброкачественное,
у 10% пациентов развиваются тяжёлые деструктивные изменения в основном в
тазобедренных и височно-нижнечелюстных суставах. Существует риск развития
увеита.
В ряде случаев заболевание сопровождается субфебрильной лихорадкой и
лимфаденопатией.
Осложнения полиартикулярного варианта:
• сгибательные контрактуры в суставах;
• тяжёлая инвалидизация (особенно при раннем начале);
• задержка роста (при раннем начале заболевания и высокой активности
ЮРА).
ювенильный ревматоидный артрит 477
Олигоартикулярный вариант течения
На долю олигоартикулярного варианта ЮРА приходится около 50% случаев.
По классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций, оли-
гоартрит может быть персистирующим и прогрессирующим. Персистирующий
олигоартрит диагностируют, когда в течение всего периода болезни поражено до
четырёх суставов; прогрессирующий олигоартрит — при увеличении количества
поражённых суставов после 6 мес болезни. Для характеристики артрита исполь-
зуют следующие критерии: возраст начала, характер суставного поражения (пора-
жены крупные или мелкие суставы, в процесс вовлечены суставы верхних или
нижних конечностей, суставной синдром симметричный или асимметричный),
наличие АНФ, развитие увеита.
Согласно критериям Американской коллегии ревматологов, олигоартикуляр-
ный вариант разделяют на 3 подтипа.
Подтип с ранним началом (50% случаев) развивается в возрасте от 1 года
до 5 лет. Встречается преимущественно у девочек (85%). Для суставного синдро-
ма характерно поражение коленных, голеностопных, локтевых, лучезапястных
суставов, часто асимметричное. У 25% больных течение суставного синдрома
агрессивное с развитием деструкции в суставах. Иридоциклит возникает у 30-50%
больных.
Подтип с поздним началом (10-15% случаев) чаще всего относят к дебюту
юношеского анкилозирующего спондилита. Развивается в возрасте 8-15 лет.
Болеют преимущественно мальчики (90%). Суставной синдром асимметричный.
Поражаются суставы преимущественно нижних конечностей (пяточные области,
суставы стоп, тазобедренные суставы), а также илеосакральные сочленения, пояс-
ничный отдел позвоночника. Развиваются энтезопатии. Течение суставного син-
дрома очень агрессивное, у больных быстро развиваются деструктивные измене-
ния (особенно в тазобедренных суставах) и инвалидизация. У 5-10% развивается
острый иридоциклит.
Подтип, встречающийся среди всех возрастных групп, характеризуется
началом в возрасте 6 лет. Чаще болеют девочки. Суставной синдром протекает,
как правило, доброкачественно, с нетяжёлыми энтезопатиями, без деструктивных
изменений в суставах.
Осложнения олигоартикулярного варианта ЮРА:
• асимметрия роста конечностей в длину;
• осложнения увеита (катаракта, глаукома, слепота);
• инвалидизация (по состоянию опорно-двигательного аппарата, глаз).
В классификации ILAR различают ещё три категории ЮРА.
Энтезитный артрит
В категорию энтезитного артрита включают артрит, который сочетается с энте-
зитом или артрит с двумя и более из следующих критериев: боли в илеосакраль-
ных сочленениях; боли в позвоночнике воспалительного характера; наличие HLA
В27; наличие в семейном анамнезе переднего увеита с болевым синдромом, спон-
дилоартропатий или воспалительного заболевания кишечника; передний увеит,
ассоциированный с болевым синдромом, покраснением глазного яблока или све-
тобоязнью. Для характеристики артрита оценивают возраст начала, локализацию
артрита (поражены мелкие или крупные суставы), характер артрита (аксиальный,
симметричный или прогрессирует в полиартрит).
Псориатический артрит
Диагноз псориатического артрита устанавливают у детей с псориазом и артри-
том; детей с артритом и семейным анамнезом, отягощённым по псориазу у род-
ственников первой линии родства, с дактилитом и другими поражениями ногтевой
478 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
пластинки. Для характеристики артрита используют следующие критерии: возраст
начала, характер артрита (симметричный или асимметричный), течение артрита
(олиго- или полиартрит), наличие АНФ, увеита.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
При системном варианте ЮРА часто выявляют лейкоцитоз (до 30-50 тыс.
лейкоцитов) с нейтрофильным сдвигом влево (до 25-30% палочкоядерных лей-
коцитов, иногда до миелоцитов), повышение СОЭ до 50-80 мм/ч, гипохромную
анемию, тромбоцитоз, повышение концентрации С-реактивного белка, IgM и IgG
в сыворотке крови.
При полиартикулярном варианте выявляют гипохромную анемию, незна-
чительный нейтрофильный лейкоцитоз (до 15х109/л), СОЭ выше 40 мм/ч.
Иногда определяют положительный АНФ в сыворотке крови в невысоком титре.
Ревматоидный фактор положительный при серопозитивном варианте ЮРА,
отрицательный — при серонегативном варианте. Повышены сывороточные кон-
центрации IgM, IgG, С-реактивный белок. При серопозитивном варианте ЮРА
встречается HLA DR4 антиген.
При олигоартикулярном варианте с ранним началом иногда выявляют типич-
ные для ЮРА воспалительные изменения показателей крови. У части больных
лабораторные показатели находятся в пределах нормы. У 80% больных выявляют
положительный АНФ в сыворотке крови, ревматоидный фактор отрицательный,
высока частота обнаружения HLA А2.
При олигоартикулярном варианте с поздним началом в клиническом анализе
крови выявляют гипохромную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение
СОЭ более 40 мм/ч. Иногда обнаруживают положительный АНФ в невысоком
титре, ревматоидный фактор отрицательный. Повышены сывороточные концен-
трации IgM, IgG, С-реактивного белка. Высока частота обнаружения HLA В27.
Определение степени активности заболевания по лабораторным показателям
(Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997):
• 0 степень — СОЭ до 12 мм/ч, С-реактивный белок не определяется:
• I степень — СОЭ 13-20 мм/ч, С-реактивный белок слабоположительный
(«+»);
• II степень — СОЭ 21-39 мм/ч, С-реактивный белок положительный («++»);
• III степень — СОЭ 40 мм/ч и более, С-реактивный белок резко положитель-
ный («+++»,«++++»).
Инструментальные методы
При наличии миоперикардита на ЭКГ будут признаки перегрузки левых и/или
правых отделов сердца, нарушение коронарного кровообращения, повышение
давления в системе лёгочной артерии.
ЭхоКГ позволяет выявить дилатацию левого желудочка, снижение фракции
выброса левого желудочка, гипокинезию задней стенки левого желудочка и/или
межжелудочковой перегородки; признаки относительной недостаточности
митрального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в лёгочной
артерии; при перикардите — сепарацию листков перикарда, наличие свободной
жидкости в полости.
При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявляют уве-
личение размеров сердца за счёт левых отделов (реже тотальное), увеличение кар-
диоторакального индекса, усиление сосудисто-интерстициального рисунка лёгких
пятнисто-ячеистого характера, очаговые тени. При фиброзирующем альвеолите
на ранних стадиях выявляют усиление и деформацию лёгочного рисунка, при
прогрессировании — тяжистые уплотнения, ячеистые просветления, формируется
картина «сотового» лёгкого.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 479
Важный этап обследования пациента — рентгенологическое исследование
суставов.
Определение стадии анатомических изменений (по Штейнброккеру):
• I стадия — эпифизарный остеопороз;
• И стадия — эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение сустав-
ной щели, единичные эрозии;
• III стадия — деструкция хряща и кости, формирование костно-хрящевых эро-
зий, подвывихи в суставах;
• IV стадия — критерии III стадии + фиброзный или костный анкилоз.
Кроме того, определяют функциональный класс (по Штейнброккеру).
• I класс: функциональная способность суставов и возможность к самообслужи-
ванию сохранены.
• II класс: функциональная способность суставов частично утрачена, возмож-
ность к самообслуживанию сохранена.
• III класс: функциональная способность суставов и способность к самообслу-
живанию частично утрачены.
• IV класс: функциональная способность суставов и способность к самообслу-
живанию утрачены полностью.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ЮРА и других заболеваний представлена в
табл. 21-3.
Таблица 21-3. Дифференциальная диагностика ювенильного ревматоидного артрита
Заболевание Особенности суставного синдрома Примечания
Острая ревматическая лихо- радка Полиартралгии без видимых изменений в суставах; при ревматическом артрите симметричное поражение крупных суставов нижних конечностей без деформаций, носит мигрирующий характер, быстро купируется на фоне противовоспалительной терапии НПВП и ГК; развивается через 1,5-2 нед после острой стрептококковой инфекции
Реактивные артриты Развиваются через 1,5-2 нед после перене- сённых инфекционных заболеваний мочепо- ловых органов, вызванных хламидиями, или диареи, вызванной йерсиниями, сальмо- неллами, шигеллами; асимметричное пора- жение суставов, чаще нижних конечностей: коленных, голеностопных, мелких суставов стоп; развитие одностороннего сакроилеита, тендовагинита пяточного сухожилия и подо- швенного фасциита, периоститов пяточных бугров Йерсиниоз может протекать с лихорадкой, сыпью, артралгиями, артритом, высокими лаборатор- ными показателями активности и может быть «маской» системного варианта ювенильного ревмато- идного артрита; для йерсиниоза характерно шелушение кожи ладоней и стоп; симптомоком- плекс, включающий уретрит, конъюнктивит, артрит, пораже- ние кожи и слизистых оболочек (дистрофия ногтей с кератозом, кератодермия на подошвах и ладонях), наличие HLA-B27, полу- чил название болезнь Рейтера
Септический артрит Начинается остро; чаще протекает как моноартрит, с выраженной интоксикацией, повышением температуры, острофазовых показателей воспаления, что не характерно для олигоартрита с ранним началом
480 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Продолжение табл. 21-3
Псориатический артрит Асимметричный олиго- или полиартрит с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп или крупных суста- вов (коленных, голеностопных); развивается тяжёлый деструктивный (мутилирующий) артрит с резорбцией костной ткани, анки- лозами; сакроилеит и спондилоартрит в сочетании с поражением периферических суставов Имеются типичные псориатиче- ские изменения кожных покровов и ногтей
Ювенильный анкилозирую- щий спондилит Поражение суставов нижних конечностей (тазобедренных и коленных) Характерно наличие HLA В27, энтезопатий; симптомы пораже- ния позвоночника и крестцово- подвздошных сочленений появ- ляются обычно спустя несколько лет; характерна прогрессирую- щая деструкция хряща с анки- лозированием илеосакрального сочленения
СКВ В начальный период болезни возника- ют полиартралгии летучего характера и несимметричное поражение суставов; в разгар болезни — симметричное поражение суставов, не сопровождающееся эрозиями и стойкими деформациями, утренней ско- ванностью Подтверждается наличием типич- ной эритемы лица, полисерозита (чаще плеврита), нефрита, пора- жения ЦНС, лейкопении и тром- боцитопении, волчаночного анти- коагулянта, АНФ, антител к ДНК, антифосфолипидных антител
Системная склеродермия Артралгии, переходящие в подострый или хронический артрит, суставы поражаются симметрично; в процесс вовлекаются мел- кие суставы кистей и лучезапястные суставы с минимальными экссудативными проявле- ниями, но выраженным уплотнением мягких тканей, развитием сгибательных контрактур, подвывихами Сочетается с характерными кожными и рентгенологическими изменениями
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) Артралгии или артрит, суставной синдром нестойкий Полиморфная, преимущественно геморрагическая сыпь на нижних конечностях, крупных суставах, ягодицах; сочетается с абдоми- нальным и почечным синдромом
Хронический язвенный колит и болезнь Крона Периферический асимметричный артрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей; спондилит, сакроилеит; связан с активностью основного заболевания Высокая частота обнаружения HLA В27
Туберкулёз Выраженные артралгии, поражение позво- ночника, односторонний гонит, коксит; развиваются диффузный остеопороз, крае- вые дефекты костей, редко ограниченная костная полость с наличием секвестра; разрушение суставных концов костей, их смещение и подвывихи; также различают реактивный полиартрит, развивающийся на фоне висцерального туберкулёза; характер- но поражение мелких суставов Сочетается с положительными туберкулиновыми пробами
Болезнь Лайма (системный клещевой боррелиоз) Моно-, олиго-, симметричный полиартрит; возможно развитие эрозий хряща и костей Сочетается с клещевой эрите- мой, поражением нервной систе- мы, сердца
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 481
Окончание табл. 21-3
Вирусные артриты Суставной синдром кратковременный, пол- ностью обратимый Встречаются при остром вирус- ном гепатите, краснухе, эпи- демическом паротите, оспе, арбовирусной инфекции, инфек- ционном мононуклеозе и др.
Гипертрофическая остеоар- тропатия (синдром Мари- Бамбергера) Дефигурация пальцев в виде «барабанных палочек», гипертрофические периоститы длинных трубчатых костей, артралгии или артриты с выпотом в полость суставов; Сим- метричное поражение дистальных суставов верхних и нижних конечностей (запястья, предплюсны, коленных суставов) Встречается при туберкулёзе, фиброзирующем альвеолите, раке лёгкого, саркоидозе
Гемофилия Сопровождается кровоизлияниями в суставы с последующей воспалительной реакцией и выпотом; поражаются коленные суставы, реже локтевые и голеностопные, лучеза- пястные, плечевые и тазобедренные; срав- нительно редко — суставы кистей, стоп и межпозвонковые суставы Начинается в раннем детском возрасте
Лейкозы Оссалгии, летучие артралгии, несимметрич- ный артрит с резкими постоянными болями в суставах, экссудативным компонентом и болевыми контрактурами Необходимо исключить при системных вариантах ювенильно- го ревматоидного артрита
Неопластические процессы (нейробластома, саркома, остеоидная остеома, мета- стазы при лейкозах) Могут сопровождаться миалгиями, оссалгия- ми, артралгиями, моноартритом; характерен выраженный болевой синдром в периартику- лярных областях, тяжёлое общее состояние, не коррелирующее с активностью артрита Сочетается с типичными гемато- логическими и рентгенологиче- скими изменениями
Гипотиреоз Артралгии с небольшим отёком мягких тка- ней и невоспалительным выпотом в полость сустава; поражаются коленные, голеностоп- ные суставы и суставы кистей, может раз- виться симптом запястного канала Характерны нарушения формиро- вания скелета, замедление роста длинных трубчатых костей и око- стенения, остеопороз, мышечная слабость, миалгии
Пример формулировки диагноза
В диагноз выносят вариант ЮРА, степень активности, позитивность (или нега-
тивность) по ревматоидному фактору, анатомический класс, функциональный
класс, а также осложнения заболевания и осложнения терапии.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения
• Подавление воспалительной и иммунологической активности процесса.
• Купирование системных проявлений и суставного синдрома.
• Сохранение функциональной способности суставов.
• Предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации паци-
ентов.
• Достижение ремиссии.
• Повышение качества жизни больных.
• Минимизация побочных эффектов терапии.
Немедикаментозное лечение
В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим
ребёнка. Полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана,
482 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению
остеопороза, быстрому развитию анкилоза. Физические упражнения способству-
ют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипе-
де, плавание, прогулки. Бег, прыжки, активные игры нежелательны. Рекомендуют
сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жёстком матрасе и тон-
кой подушке. Исключить психоэмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.
У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничить потребление
углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета. Рекомендуют употребле-
ние пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики
остеопороза.
Лечебная физкультура — важнейший компонент лечения юношеского артрита.
Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объёма движений в суста-
вах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы. При
поражении тазобедренных суставов рекомендуют тракционные процедуры на
поражённую конечность после предварительной консультации ортопеда, хожде-
ние на костылях. В период развития коксита и асептического некроза тазобедрен-
ных суставов передвижение больного без костылей противопоказано. Лечебную
физкультуру необходимо проводить в соответствии с индивидуальными возмож-
ностями больного.
Применяют статические ортезы (шины, лонгеты, стельки) и динамические
отрезы (лёгкие съёмные аппараты). Для статических ортезов необходима преры-
вистость иммобилизации: их следует носить или надевать в свободное от занятий
время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы
во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выражен-
ном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника рекомендуют
ношение корсета или реклинирующей системы; при поражении суставов шейного
отдела позвоночника — головодержателя (мягкого или жёсткого).
Медикаментозное лечение
Для лечения юношеского артрита используют несколько групп препаратов:
НПВП, ГК, иммунодепрессанты и биологические агенты, полученные генноин-
женерным путём. Применение НПВП и ГК способствует быстрому уменьшению
боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает прогрес-
сирования деструкции суставов. Иммуносупрессивная и биологическая терапия
приостанавливают развитие деструкции и инвалидизации.
Лечение системного ювенильного ревматоидного артрита
При развитии опасных для жизни системных проявлений проводят пульс-
терапию метилпреднизолоном в дозе 10-15 мг/кг, а при необходимости —
20-30 мг/кг на введение в течение 3 последовательных дней.
Пульс-терапию метилпреднизолоном сочетают с назначением иммуносу-
прессивной терапии. При раннем юношеском артрите с системным началом
(длительность менее 2 лет) проводят пульс-терапию метотрексатом в дозе
50 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в виде внутривенных инфузий в тече-
ние 8 нед. В последующем метотрексат вводят подкожно или внутримышечно в
дозе 20-25 мг/м2 поверхности тела в неделю. Как правило, тяжёлые системные
проявления купируются уже через 4 нед после начала комбинированного приме-
нения метотрексата с метилпреднизолоном, в связи с чем большинству больных
назначение преднизолона внутрь не требуется. В случае сохранения системных
проявлений, высоких лабораторных показателей активности болезни после
4-недельного курса лечения к терапии может быть добавлен циклоспорин в дозе
4,5-5,0 мг/кг в сутки для приёма внутрь.
Для уменьшения побочных эффектов метотрексата следует назначать фолие-
вую кислоту в дозе 1-5 мг в дни, свободные от приёма препарата.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 483
При длительном непрерывно рецидивирующем течении заболевания, генера-
лизованном суставном синдроме, высокой активности, гормонозависимости после
завершения 8-недельного курса пульс-терапии метотрексатом сразу назначают
комбинированную терапию метотрексатом в дозе 20-25 мг/м2 поверхности тела
в неделю (подкожно или внутримышечно) и циклоспорином в дозе 4,5-5 мг/кг в
сутки.
При коксите с асептическим некрозом или без него применяют комбинирован-
ную терапию: метотрексат в дозе 20-25 мг/м2 поверхности тела в неделю (подкож-
но или внутримышечно) и циклоспорин в дозе 4,5-5,0 мг/кг в сутки.
При неэффективности метотрексата в дозе 20-25 мг/м2 поверхности тела в
неделю (подкожно или внутримышечно) в течение 3 мес целесообразно прове-
дение комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином. Метотрексат
назначают в дозе 20-25 мг/м2 поверхности тела в неделю (подкожно или внутри-
мышечно), циклоспорин — 4,5-5,0 мг/кг в сутки.
При неэффективности стандартной терапии иммунодепрессантами и ГК пока-
зана терапия биологическим агентом — ритуксимабом, которую необходи-
мо проводить в условиях специализированного ревматологического отделения.
Разовая доза препарата составляет 375 мг/м2 поверхности тела. Ритуксимаб вво-
дят внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нед. За 30-60 мин до каждой инфузии
рекомендуют провести премедикацию ГК (метилпреднизолон в дозе 100 мг вну-
тривенно), анальгетиками и антигистаминными препаратами (например, параце-
тамолом и дифенгидрамином). Для снижения риска развития побочных эффектов
инфузию ритуксимаба проводят через инфузомат.
При неэффективности иммуносупрессивной терапии, парентерального введе-
ния ГК, биологических агентов, назначают ГК внутрь в дозе 0,2-0,5 мг/кг в сутки
в сочетании с перечисленными выше методами лечения.
Показание для применения иммуноглобулина нормального человеческо-
го — наличие интеркуррентной инфекции. Предпочтительно использование
иммуноглобулина, содержащего антитела классов IgG, IgA и IgM. Дозы и режим
введения: 0,3-0,5 г/кг на курс. Препарат вводят ежедневно внутривенно не более
5 г на инфузию. При наличии показаний иммуноглобулин нормальный челове-
ческий можно применять параллельно с пульс-терапией метилпреднизолоном и
метотрексатом или сразу после её проведения.
Показания для назначения антибактериальной терапии: бактериальная
инфекция, сепсис, общевоспалительная системная реакция (лихорадка, лейко-
цитоз с нейтрофильным сдвигом в лейкоцитарной формуле влево, полиорган-
ная недостаточность), сопровождающаяся сомнительным (0,5-2 нг/мл) или
положительным (>2 нг/мл) значением прокальцитонинового теста даже без
очага инфекции, подтверждённой бактериологическим и/или серологическим
методами.
Следует назначать препараты с широким спектром действия (аминогликозиды
III и IV поколения, цефалоспорины III и IV поколения, карбапенемы и др.). При
явных признаках сепсиса показано сочетанное применение 2-3 антибиотиков
разных групп с целью подавления активности грамположительной, грамотрица-
тельной, анаэробной и грибковой флоры.
Препараты вводят внутривенно или внутримышечно. Продолжительность
курса лечения составляет 7-14 дней. При необходимости антибиотики заменяют
и продлевают курс лечения.
Показания для назначения антиагрегантов, антикоагулянтов, активаторов
фибринолиза — изменения в коагулограмме, свидетельствующие о склонности к
тромбообразованию или коагулопатии потребления.
Цель терапии — коррекция показателей сосудисто-тромбоцитарного звена
гемостаза.
484 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
Следует назначать сочетание антикоагулянтов (гепарин натрия или надропарин
кальция), дезагрегантов (пентоксифиллин, дипиридамол) и активаторов фибри-
нолиза (никотиновая кислота).
Гепарин натрия вводят внутривенно или подкожно (4 раза в сутки) из расчё-
та 100-150 ЕД/кг под контролем значений АЧТВ. Надропарин кальция вводят
подкожно 1 раз в сутки из расчёта 80-150 анти-Ха ЕД/кг. Продолжительность
лечения прямыми антикоагулянтами составляет 21-24 сут с последующим назна-
чением антикоагулянтов непрямого действия (варфарин).
Пентоксифиллин вводят внутривенно из расчёта 20 мг/кг 2 раза в сутки в тече-
ние 21-30 дней.
Дипиридамол назначают внутрь в дозе 5-7 мг/кг в сутки, разделённой на 4 при-
ёма. Длительность приёма не менее 3 мес.
Никотиновую кислоту вводят внутривенно в суточной дозе 5-10 мг, разделён-
ной на 2 введения.
Последовательность введения препаратов для инфузионной терапии:
• метилпреднизолон растворяют в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% рас-
твора натрия хлорида (продолжительность введения 30-40 мин);
• антибиотики вводят по общепринятым правилам для каждого препарата;
• симптоматическая терапия (дезинтоксикационная, кардиотропная) по пока-
заниям;
• пентоксифиллин растворяют в 0,9% раствора натрия хлорида (суточную дозу
разделяют на 2 введения);
• иммуноглобулин нормальный человеческий вводят внутривенно в соответ-
ствии с инструкцией по применению;
• гепарин натрия вводят внутривенно (круглосуточно) или подкожно 4 раза в
сутки, подкожные инъекции надропарина кальция проводят 1 раз в сутки;
• никотиновую кислоту в суточной дозе 5-10 мг растворяют в 0,9% раствора
натрия хлорида и вводят внутривенно 2 раза в сутки.
При наличии выраженного выпота в суставах проводят внутрисуставные
инъекции ГК (метилпреднизолона, бетаметазона, триамцинолона). Дозы и пока-
зания к применению представлены в табл. 21-4 и 21-5.
Таблица 21-4. Дозы глюкокортикоидов для внутрисуставного введения
Суставы Препарат и его доза
Крупные (коленные плечевые, голеностопные) Метипреднизолон (1,0 мл —40 мг); бетаметазон (1,0 мл —7 мг)
Средние (локтевые, лучезапястные) Метилпреднизолон (0,5-0,7 мл — 20-28 мг); бетаме- тазон (0,5-07 мл — 3,5-4,9 мг)
Мелкие (межфаланговые, пястнофаланговые) Метилпреднизолон (0,1-0,2 мл - 4-8 мг); бетамета- зон (0,1-0,2 мл — 0,7-1,4 мг)
Таблица 21-5. Показания для назначения локальной терапии глюкокортикоидами при ювенильном
ревматоидном артрите
Показания и условия применения Условия назначения метилпреднизолона Условия назначения бетаметазона
Синовит с преобладанием экс- судации Мелкие, средние, крупные суставы Артрит крупных, средних суставов; тендовагиниты; бурситы
Болевой синдром в суставах с преобладанием пролиферации Показан (не вызывает атрофии мяг- ких тканей) Нежелателен (вызывает атрофию мягких тканей)
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 485
Окончание табл. 21-5
Синовит и системные про- явления Лимфаденопатия, гепатоспленомега- лия, субфебрильная лихорадка, сыпь Фебрильная, тактическая лихорадка, сыпь, кардит, полисерозит
Синовит, синдром Кушинга при одновременном лечении пред- низолоном Показан (не усиливает надпочечнико- вую недостаточность) Нежелателен (усиливает надпочеч- никовую недостаточность)
Тип конституции Показан при всех типах конституции Нежелателен при лимфатико- гипопластической конституции
Из НПВП чаще всего применяют диклофенак в дозе 2-3 мг/кг в сутки. При
тяжёлых системных проявлениях от назначения НПВП следует воздержаться, так
как они могут спровоцировать развитие синдрома активации макрофагов. Режим
дозирования различных НПВП представлен в таблице 21-6.
Таблица 21-6. Дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской
ревматологической практике
Препарат Доза, мг/кг в сутки Максимальная доза, мг/сут Число приёмов
Диклофенак 2-3 100 2-3
Индометацин 1-2 100 2-3
Напроксен 15-20 750 2
Пироксикам 0,3-0,6 20 2
Ацетилсалициловая кислота 75-90 4000 3-4
Ибупрофен 35-40 800-1200 2-4
Нимесулид 5 250 2-3
Мелоксикам 0,3-0,5 15 1
Сулиндак” 4-6 300 2-3
Толметин»' 25-30 1200 2-3
Сургам” - 450 1-4
Флугалин” 4 200 2-4
Симптоматическая терапия включает препараты, нормализующие функцию
сердечно-сосудистой, дыхательной систем, гипотензивные средства и др.
Лечение юношеского ревматоидного артрита
(серопозитивного и серонегативного)
Среди НПВП предпочтительно применение диклофенака в дозе 2-3 мг/кг,
селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 — нимесулида в дозе 5-10 мг/кг
в сутки, мелоксикама у детей старше 12 лет в дозе 7,5-15 мг в сутки (см.
табл. 21-6).
Внутрисуставное введение ГК проводят при наличии выраженного выпота в
суставах (см. табл. 21-4,21-5).
Иммуносупрессивная терапия: показано раннее назначение (в течение пер-
вых 3 мес болезни) метотрексата в дозе 12-15 мг/м2 поверхности тела в неделю
подкожно или внутримышечно.
486 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
При недостаточной эффективности метотрексата в указанной дозе в течение
3-6 мес целесообразно повышение его дозы до 20-25 мг/м2 поверхности тела в
неделю при хорошей переносимости.
При неэффективности высокой дозы метотрексата в течение 3-6 мес и/или
развитии побочных эффектов проводят комбинированную иммуносупрессивную
терапию с лефлуномидом. Лефлуномид назначают по следующей схеме:
• у детей с массой тела >30 кг — 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, далее в
дозе 20 мг 1 раз в сутки;
• у детей с массой тела <30 кг — 50 мг в сутки в течение 3 дней, затем не более
10 мг в сутки.
Можно проводить лечение лефлуномидом без применения 3-дневной дозы
насыщения в дозе 0,6 мг/кг в сутки, а также монотерапию лефлуномидом при
непереносимости метотрексата и развитии побочных эффектов.
При неэффективности комбинированной терапии в течение 3-6 мес целесо-
образно применение биологического агента — инфликсимаба. Препарат вводят
внутривенно по следующей схеме: 0-я, 2-я, 6-я неделя и далее каждые 8 нед в дозе
3-20 мг/кг на введение. Средняя эффективная доза инфликсимаба — 6 мг/кг.
В случае недостаточной эффективности можно продолжить введение инфликси-
маба по указанной выше схеме, но повысить дозу препарата и/или сократить про-
межуток между инфузиями до 4-5 нед. Лечение инфликсимабом проводят в соче-
тании с приёмом метотрексата в дозе 7,5-15 мг/м2 поверхности тела в неделю.
При неэффективности иммуносупрессивной и биологической терапии, паренте-
рального введения ГК возможно назначение ГК внутрь в дозе не более 0,25 мг/кг в
сутки в сочетании с перечисленными выше методами лечения.
Лечение олигоартикулярного (пауциартикулярного)
ювенильного ревматоидного артрита
Среди НПВП предпочтительно применение диклофенака в дозе 2-3 мг/кг,
селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 — нимесулида в дозе 5-10 мг/кг в
сутки, мелоксикама у детей старше 12 лет в дозе 7,5-15 мг в сутки (см. табл. 21-6).
При наличии выраженного выпота в суставах проводят внутрисуставные
инъекции ГК: метилпреднизолона, бетаметазона, триамцинолона (см. табл. 21-4,
21-5).
Иммуносупрессивная терапия зависит от подтипа олигоартикулярного ЮРА.
При подтипе с ранним началом рекомендуют раннее назначение (в течение
первых 3 мес болезни) метотрексата в дозе 7,5-10 мг/м2 поверхности тела в неде-
лю.
При неэффективности стандартных доз метотрексата возможно повышение
его дозы до 15 мг/м2 поверхности тела в неделю или назначение инфликсимаба в
сочетании с метотрексатом по описанной выше схеме.
В случае развития увеита целесообразно применение циклоспорина в дозе
3,5-5 мг/кг в сутки.
В случае сохранения активности суставного синдрома и развития ремиссии уве-
ита на фоне лечения циклоспорином целесообразно применение комбинирован-
ной иммуносупрессивной терапии метотрексатом и циклоспорином. Метотрексат
назначают в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю (подкожно или внутри-
мышечно), циклоспорин — 4,5-5,0 мг/кг в сутки.
При неэффективности комбинированной терапии и высокой активности увеита
показано лечение инфликсимабом в сочетании с метотрексатом или циклоспори-
ном. Инфликсимаб вводят внутривенно по следующей схеме: на 0-й, 2-й, 6-й неде-
ле и затем каждые 8 нед в дозе 3-20 мг/кг на введение. Средняя эффективная доза
инфликсимаба составляет 6 мг/кг. В случае недостаточной эффективности можно
продолжить введение инфликсимаба по указанной выше схеме, но повысить дозу
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 487
препарата и/или сократить промежуток между инфузиями до 4-5 нед. Лечение
инфликсимабом проводят в сочетании с приёмом метотрексата в дозе 7,5-15 мг/м2
поверхности тела в нед или циклоспорином в дозе 4,5 мг/кг.
При подтипе с поздним началом показано раннее назначение (в течение пер-
вых 3 мес болезни) сульфасалазина в дозе 30-40 мг/кг в сутки. Лечение следует
начинать с дозы 125-250 мг в сутки (в зависимости от массы ребёнка). Повышение
дозы сульфасалазина до расчётной проводят по 125 мг 1 раз в 5-7 дней под кон-
тролем клинико-лабораторных показателей (клинический анализ крови, уровни
мочевины, креатинина, активность трансаминаз и концентрация общего билиру-
бина в сыворотке крови).
При неэффективности сульфасалазина в течение 3-6 мес проводят терапию
биологическим агентом — инфликсимабом.
При увеите местно применяют дексаметазон, бетаметазон в каплях, субконъюн-
ктивально, ретробульбарно, а также используют капли с противовоспалительны-
ми препаратами и мидриатики (лечение увеита должен проводить офтальмолог).
Хирургическое лечение
Основные виды оперативного лечения - протезирование суставов, тенотомии,
капсулотомии.
Показаниями к хирургическому лечению:
• тяжёлые деформации суставов, значительное ограничение движений в суста-
вах;
• анкилозы суставов (проводят протезирование суставов);
• развитие асептического некроза головок бедренных костей (проводят эндо-
протезирование тазобедренных суставов);
• выраженные контрактуры суставов, не поддающиеся медикаментозному и
консервативному ортопедическому лечению (проводят тенотомии, капсуло-
томии).
Показания к консультации других специалистов
• Консультация окулиста показана всем больным с поражением суставов, сни-
жением остроты зрения.
• Консультация эндокринолога показана при синдроме Кушинга, нарушении
роста.
• Консультация отоларинголога показана при наличии очагов хронической
инфекции в носоглотке.
• Консультация стоматолога, ортодонта показана при кариесе, нарушении роста
челюстей, зубов и прикуса.
• Консультация фтизиатра показана при положительной реакции Манту, лим-
фаденопатии.
• Консультация гематолога, онколога показана при оссалгиях, упорных артрал-
гиях, тяжёлом общем состоянии при наличии олигоартрита, тяжёлых систем-
ных проявлениях с гематологическими нарушениями.
• Консультация ортопеда показана при функциональной недостаточности
суставов, нарушении роста костей в длину, подвывихах, для разработки реа-
билитационных мероприятий.
• Консультация генетика показана при множественных малых аномалиях раз-
вития, синдроме дисплазии соединительной ткани.
Показания к госпитализации
Показания к госпитализации перечислены ниже:
• развитие системных проявлений (лихорадка, поражение сердца, лёгких);
• выраженное обострение суставного синдрома;
• подбор иммуносупрессивных препаратов;
488 ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ артрит
• отсутствие эффекта при амбулаторном лечении обострения;
• присоединение интеркуррентной инфекции;
• наличие сомнении в правильности установленного диагноза;
• проведение реабилитационных мероприятий в периоды обострения суставно-
го синдрома (особенно при поражении тазобедренных суставов).
Подтверждение диагноза и выбор тактики лечения проводят в специализиро-
ванном детском ревматологическом отделении.
ПРОГНОЗ
При системном варианте ЮРА у 40-50% детей прогноз благоприятный, может
наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких
лет. Однако обострение заболевания может развиться спустя годы после стой-
кой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение
заболевания. Наиболее неблагоприятный прогноз у детей с упорной лихорадкой,
тромбоцитозом, длительной терапией ГК. У 50% больных развивается тяжёлый
деструктивный артрит, у 20% — во взрослом возрасте отмечается амилоидоз, у
65% — тяжёлая функциональная недостаточность.
Все дети с ранним дебютом полиартикулярного серонегативного юношеского
артрита имеют неблагоприятный прогноз. У подростков с серопозитивным поли-
артритом высок риск развития тяжёлого деструктивного артрита, инвалидизации
по состоянию опорно-двигательного аппарата.
У 40% больных с олигоартритом с ранним началом формируется деструктив-
ный симметричный полиартрит. У больных с поздним началом возможна транс-
формация заболевания в анкилозирующий спондилит. У 15% больных с увеитом
возможно развитие слепоты.
Увеличение уровня С-реактивного белка, IgA, IgM, IgG — достоверный признак
неблагоприятного прогноза развития деструкции суставов и вторичного амилои-
доза.
Смертность при юношеском артрите невысока. Большинство летальных исхо-
дов связано с развитием амилоидоза или инфекционных осложнений у больных
с системным вариантом ЮРА, нередко возникающих в результате длительной
глюкокортикоидной терапии. При вторичном амилоидозе прогноз определяется
возможностью и успехом лечения основного заболевания.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Алексеева Е.И. и др. Ревматология. Клинические рекомендации / Под общ. ред.
Е.Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005,2006. - С. 120-140.
Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология, патоге-
нез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. — М.: ВЕДИ, 2007. — 360 с.
Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Насонова Е.Л., Насоновой В.А. —
ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.
Рациональная фармакотерапия детских заболеваний / Под ред. Баранова А.А., Воло-
дина Н.Н., Самсыгиной Г.А. — М.: Литтерра, 2007. — С. 780-809.
Cassidy J., Petty R. Texbook of paediatric rheumatology / 5th ed. — Elsevier Saunders, 2005.
Szer I.S., Kimura Y. Malleson P.N., Southwood T.R. Arthritis in children and Adolescents.
Juvenile Idiopathic Arthritis. — Oxford University Press, 2006. — 456 p.
Глава 22
Реактивный артрит
Реактивный артрит — асептическое воспалительное заболевание
суставов, развивающееся в ответ на внесуставную инфекцию; пред-
полагаемый первичный агент невозможно выделить из суставов с
использованием обычных искусственных питательных сред.
КОД ПО МКБ-10
М00-М03. Инфекционные артропатии.
М05-М14. Воспалительные полиартропатии.
М15-М19. Артрозы.
М20-М25. Другие поражения суставов.
М30-М36. Системные поражения соединительной ткани.
М40-М43. Деформирующие дорсопатии.
М45-М49. Спондилопатии.
М50-М54. Другие дорсопатии.
М60-М63. Болезни мышц.
М65-М68. Поражения синовиальных оболочек и сухожилий.
М70-М79. Другие болезни мягких тканей.
М80-М85. Нарушения плотности и структуры кости.
М86-М90. Другие остеопатии.
М91-М94. Хондропатии.
М95-М99. Другие нарушения костно-мышечной системы и сое-
динительной ткани.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота реактивных артритов в структуре ревматических заболе-
ваний разных стран составляет 8,6-41,1%.
По данным отдела медицинской статистики Минздрава РФ,
распространённость реактивного артрита в 2005 г. среди детей до
18 лет составила 86,9 на 100 000, первичная заболеваемость — 32,7
на 100 000 детского населения. В структуре ревматических забо-
леваний в 2002 г. у детей до 14 лет реактивный артрит составляет
57,5%, у подростков — 41,8%.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичной профилактики реактивных артритов не существует.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Диагноз реактивного артрита ставят на основании диагности-
ческих критериев, принятых на III Международном совещании по
реактивным артритам в Берлине в 1995 г. (табл. 22-1).
490 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
Согласно этим критериям диагноз «реактивный артрит» правомочен лишь в
том случае, если у больного выявлен типичный периферический артрит, проте-
кающий по типу асимметричного олигоартрита с преимущественным поражением
суставов нижних конечностей.
Таблица 22-1. Берлинские диагностические критерии реактивного артрита
Показатель Диагностический критерий
Периферический артрит Асимметричный Олигоартрит (поражение до 4 суставов) Преимущественное поражение суставов ног
Инфекционные проявления Диарея Уретрит Время возникновения: в течение 4 нед до развития артрита
Лабораторное подтверждение инфекции Необязательно, но желательно при наличии выраженных кинических проявле- ний инфекции Обязательно при отсутствии явных клинических проявлений инфекции
Критерии исключения Установленная причина развития моно- или олигоартрита: спондилоартропатии; септический артрит; кристаллический артрит, лаймская болезнь; стрептококковый артрит
Необходимы клинические признаки инфекции (диареи или уретрита), пере-
несённой за 2-4 нед до развития артрита. Лабораторное подтверждение в этом
случае желательно, но не обязательно. При отсутствии клинических проявлений
инфекции учитывают её подтверждающие лабораторные данные (табл. 22-2).
Таблица 22-2. Лабораторные тесты для подтверждения артритогенной инфекции
Метод обследования Материал
Культуральный анализ Кал Синовиальная жидкость Отделяемое из уретры
Серологическое обследование — выявление антител к артрито- генным микроорганизмам Кровь Синовиальная жидкость
Полимеразная цепная реакция — определение бактериальной ДНК Эпителиальные клетки из уретры Синовиальная жидкость
Иммунофлюоресцентная микроскопия — выявление бактерий в синовиальной мембране Клетки синовиальной оболочки
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время к реактивным артритам относят в основном заболевания,
связанные с кишечной и мочеполовой инфекциями, ассоциированными с анти-
геном гистосовместимости В27 (HLA-B27).
Две группы артритов:
• мочеполовые;
• постэнтероколитические.
Этиология мочеполового реактивного артрита:
• хламидия трахоматис (С7. Trachomatis, серовар D, К);
• уреаплазмы.
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ 491
Этиология постэнтероколитического реактивного артрита:
• иерсинии (У. enterocolitica серотип 03 и 09, У. pseudotuberadosis)',
• сальмонеллы (S. enteritidis, S. Oranienburg, S. typhimurium)-,
• шигеллы (S.flexneri 2-2 a);
• кампилобактер (Campilobacterjejuni).
Инфекции респираторного тракта, связанные с Mycoplasma pneumonia и
особенно Chlamydia pneumonia — частые причины развития реактивного
артрита.
Существуют данные о связи реактивного артрита с кишечной инфекцией,
вызванной Clostridium difficile и некоторыми паразитарными инфекциями. Однако
о связи этих реактивных артритов с HLA-B27 данных нет.
В настоящее время одна из наиболее частых причин развития реактивных
артритов — хламидийная инфекция. В структуре реактивных артритов хламидий-
ные артриты составляют до 80%.
Источники инфекции при хламидиозе — люди, млекопитающие, птицы.
Заражение человека С. pneumoniae и С. psittaci происходит воздушно-капельным
и воздушно-пылевым путём. С. trachomatis передаётся половым, вертикальным,
контактно-бытовым путём, при прохождении плода через инфицированные
родовые пути матери. В детском возрасте половой путь передачи не актуален.
Реактивный артрит может развиться при заражении всеми видами хламидий.
Иммунный ответ на внедрение микроорганизма:
• активация макрофагов;
• локальное образование секреторного IgA (период полураспада 58 дней);
• активация клеточного звена иммунитета;
• выработка антител класса IgM против хламидийного липополисахарида
(родоспецифический антиген) в течение 48 ч после заражения (период полу-
распада 5 дней);
• синтез антител класса IgG против хламидийного липополисахарида с 5-го по
20-й день после заражения (период полураспада 23 дня);
• синтез антител класса IgG к основному белку наружной мембраны (видоспе-
цифический антиген) через 6-8 нед.
У больных с хронически протекающим хламидийным реактивным артри-
том выявляют аномалии иммунного ответа: нарушение соотношения между
Т-супрессорами и Т-хелперами (снижение числа Т-хелперов), выраженное сниже-
ние относительного и абсолютного числа В-клеток, снижение числа естественных
киллерных клеток.
Все изменения в иммунном ответе организма больных способствуют хрониза-
ции процесса. В реализации генетически детерминированной предрасположен-
ности индивидуума к развитию реактивного артрита выделяют носительство
HLA-B27.
В развитии заболевания выделяют инфекционную (раннюю) и аутоиммунную
(позднюю) фазы.
Стадии развития хламидиоза
Инфицирование — попадание возбудителя на слизистые оболочки.
Первичная региональная инфекция — первичное поражение клеток мишеней.
В этом процессе участвуют две разные формы микрооганизма (элементарное и
ретикулярное тельце). Длится 48-72 ч.
Генерализация процесса:
• гематогенное и лимфагенное распространение возбудителя;
• множественное поражение эпителиальных клеток;
• появление клинических симптомов.
Развитие иммунопатологических реакций, преимущественно у детей с HLA-
В27.
492 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
Исход инфекционного процесса. Процесс может остановиться на одной из фаз:
• резидуальная фаза (формируются морфологические и функциональные изме-
нения в органах и системах; возбудитель отсутствует);
• фаза хронического хламидиоза;
• фаза иммунной аутоагрессии.
В происхождении реактивных артритов, связанных с кишечной инфекцией,
основное значение придают инфекции и генетической предрасположенности.
Однако истинный характер взаимоотношений микро- и макроорганизма все ещё
не ясен.
«Артритогенные» микроорганизмы проникают в слизистую оболочку кишеч-
ника и размножаются внутри полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов.
В дальнейшем бактерии и продукты их жизнедеятельности проникают из первич-
ного очага в органы-мишени. По данным экспериментальных исследований наи-
более длительное время микроорганизмы находятся в клетках, экспрессирующих
HLA-B27.
Роль HLA-B27 в развитии реактивного артрита до конца не ясна. Этот антиген
относят к 1 классу антигенов лейкоцитарного антигена главного комплекса гисто-
совместимости человека (HLA), обнаруживаемых на поверхности большинства
клеток организма (в том числе лимфоцитах, макрофагах) и участвующих в реа-
лизации иммунного ответа. Предполагают, что HLA-B27 обусловливает развитие
аномальной иммунной реакции на патогенную кишечную и мочеполовую микро-
флору. В сыворотке крови больных иногда обнаруживают антитела, перекрёстно
реагирующие с HLA-B27. Антиген гистосовместимости В27 даёт перекрёстные
серологические реакции с хламидиями и некоторыми грамотрицательными энте-
робактериями, что обусловлено феноменом микробной антигенной мимикрии.
Согласно этой гипотезе в составе клеточной стенки ряда кишечных бактерий и
хламидий находятся белки, содержащие фрагменты структурно сходные с отдель-
ными участками молекулы HLA-B27. Допускают, что перекрёстно реагирующие
антитела способны оказывать повреждающее действие на собственные клетки
организма, экспрессирующие достаточное для этого число молекул HLA-B27.
С другой стороны считают, что такое перекрёстное реагирование препятствует осу-
ществлению адекватного иммунного ответа против внутриклеточных паразитов и
их эффективной элиминации, способствуя персистированию инфекции.
О значении генетических факторов в патогенезе реактивных артритов свиде-
тельствует тесная ассоциация их с HLA-B27, выявляемого при мочевых артритах
в 80-90% случаев и несколько реже при постэнтероколитических артритах (гипо-
теза микробной мимикрии).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Один из ярких представителей реактивных артритов — синдром Рейтера или
уретро-окуло-синовиальный синдром.
Синдром Рейтера — воспалительный процесс, развивающийся в хронологиче-
ской связи с инфекцией мочеполового тракта или кишечника и проявляющийся
классической триадой симптомов — уретритом, конъюнктивитом, артритом.
Синдром Рейтера чаще всего начинается с симптомов поражения мочеполового
тракта через 2-4 нед после перенесённой кишечной инфекции или предполагае-
мого заражения хламидиозом или бактериями кишечной группы. В последующем
присоединяются симптомы поражения глаз и суставов.
Поражение мочеполового тракта характеризуется стёртостью клинической
картины. У мальчиков развивается баланит, инфицированные синехии, фимоз, у
девочек — вульвит, вульвовагинит, лейко- и микрогематурия, цистит. Поражение
мочеполового тракта может на несколько месяцев предшествовать развитию
суставного синдрома.
РЕАКТИВНЫЙ артрит 493
Поражение глаз — коньюнктивит, чаще катаральный, невыраженный, непро-
должительный, но склонный к рецидивированию. При иерсиниозном реактивном
артрите конъюнктивит может быть гнойным, тяжёлым. У 30% больных развива-
ется острый иридоциклит, угрожающий слепотой. Поражение глаз также может на
несколько месяцев или лет предшествовать развитию суставного синдрома.
Поражение опорно-двигательного аппарата — ограниченный асимметричный,
моно-, олиго- и реже полиартрит. В процесс преимущественно вовлекаются суста-
вы ног, с наиболее частым поражением коленных, голеностопных суставов, плюс-
нефаланговых, проксимальных и дистальных межфаланговых суставов пальцев
стоп (рис. 22-1, 22-2, см. цв. вклейку).
Артрит может начинаться остро, с выраженными экссудативными изменениями.
У некоторых пациентов повышается температура, вплоть до фебрильных цифр.
Экссудативный артрит при болезни Рейтера хламидийной этиологии протекает
без боли, скованности, выраженного нарушения функции, с большим количеством
синовиальной жидкости, непрерывно рецидивируя. Поражение суставов характе-
ризуется длительным отсутствием деструктивных изменений, несмотря на рециди-
вирующий синовит. Характерно развитие теносиновита и бурсита, ахиллобурсита,
одностороннего поражения грудино-ключичного сочленения (рис. 22-3, см. цв.
вклейку).
Типично для реактивного артрита — поражение первого пальца стопы, форми-
рование «сосискообразной» деформации пальцев стоп за счёт выраженного отёка
и гиперемии поражённого пальца (рис. 22-4, см. цв. вклейку).
У ряда больных развиваются энтезит и энтезопатии (боли и болезненность при
пальпации в местах прикрепления сухожилий к костям). Наиболее часто энтезо-
патии определяют по ходу остистых отростков позвонков, гребней подвздошных
костей, в местах проекции крестцово-подвздошных сочленений, прикрепления
ахиллова сухожилия к бугру пяточной кости, а также в месте прикрепления подо-
швенного апоневроза к бугру пяточной кости. Для больных реактивным артритом
характерны боли в пятках (талалгии), боли, скованность и ограничение подвижно-
сти в шейном и поясничном отделе позвоночника и илеосакральных сочленениях.
Эти клинические симптомы характерны для мальчиков подросткового возраста с
HLA-B27; высок риск формирования ювенильного спондилоартрита.
При затяжном (6-12 мес) или хроническом (более 12 мес) течении болезни
характер суставного синдрома меняется, увеличивается число поражённых суста-
вов, артрит становится более симметричным, чаще вовлекаются суставы верхних
конечностей и позвоночник.
Классические симптомы синдрома Рейтера хронологически не связаны между
собой, что затрудняет диагностику. Иногда даже при тщательном обследовании не
удаётся выявить признаков одного из симптомов (уретрита или конъюнктивита),
что заставляет расценивать заболевание как неполный синдром Рейтера. Помимо
классической триады симптомов при болезни Рейтера нередко выявляют пораже-
ние кожи и слизистых оболочек. Они проявляются кератодермией ладоней и стоп,
псориазоподобными высыпаниями, трофическими изменениями ногтей. У детей
также развиваются эрозии слизистой оболочки полости рта по типу стоматита
или глоссита, часто клинически не проявляющиеся и остающиеся незамеченными.
Другие внесуставные проявления: лимфаденопатия, реже гепатоспленомегалия,
миоперикардит, аортит.
Постэнтероколитический реактивный артрит протекает более остро, агрессив-
нее, чем реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией. При
постэнтероколитическом реактивном артрите более явная хронологическая связь
с перенесённой кишечной инфекцией. Заболевание протекает с выраженными
симптомами интоксикации, лихорадкой, острым суставным синдромом, высокими
показатели лабораторной активности.
494 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
Диагностические критерии постэнтероколитического артрита:
• развитие артрита спустя 1-4 нед после диареи;
• преимущественно острый характер суставного поражения (припухлость,
повышение местной температуры, покраснение кожи над суставами, резкая
болезненность при движении;
• асимметричное поражение суставов;
• преимущественное поражение крупных суставов (коленных, голеностоп-
ных);
• олиго-, полиартрит;
• возможные бурситы, тендовагиниты;
• значительные сдвиги лабораторных показателей;
• повышенные титры антител к возбудителям кишечной инфекции и антигене-
мия;
• торпидность суставного синдрома, хронизация процесса;
• HLA-B27 у 60-80% пациентов.
В ряде случаев реактивный артрит протекает без отчётливых внесуставных
проявлений, относящихся к симптомокомплексу синдрома Рейтера (конъюнкти-
вит, уретрит, кератодермия). В таких случаях ведущий в клинической картине —
суставной синдром, характеризующийся преимущественным асимметричным
поражением суставов нижних конечностей. По числу поражённых суставов пре-
обладает моно- и олигоартрит. В целом характер и течение артрита аналогичны
синдрому Рейтера. Для реактивного артрита типично поражение первого пальца
стопы, формирование «сосискообразной» деформации пальцев стоп. У ряда боль-
ных возможно развитие энтезита и энтезопатий. Вне зависимости от наличия
внесуставных проявлений у этих детей имеется высокий риск формирования юве-
нильного спондилоартрита.
При отсутствии полной клинической картины синдрома Рейтера (даже при
характерном суставном синдроме) диагностика реактивного артрита представляет
значительные трудности. Характерный моно- или олигоартрит с преимуществен-
ным поражением суставов ног, выраженной экссудацией; связанный с перенё-
сенной кишечной или мочеполовой инфекцией или серологическими маркёрами
данных инфекций позволяет отнести заболевание к вероятному реактивному
артриту.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз синдрома Рейтера или реактивного артрита ставят на основании дан-
ных о предшествующей инфекции, анализа особенностей клинической картины и
данных лабораторных и инструментальных методов обследования и результатов
этиологической диагностики.
Этиологическая диагностика
Иммунологический метод:
• выявление антигена хламидий в эпителиальных клетках, полученных в
результате соскобов из уретры и конъюнктивы, синовиальной жидкости (пря-
мой иммунофлюоресцентный анализ др.);
• выявление антител к антигенам хламидий в сыворотке крови и синовиальной
жидкости (реакция связывания комплемента, прямая и непрямая иммуно-
флюоресценция):
❖ острая фаза хламидиоза или обострение хронического процесса — IgM
антитела в течение первых 5 дней, IgA антитела — в течение 10 дней, IgG
антитела — через 2-3 нед;
❖ реинфекция или реактивация первичной хламидийной инфекции — повы-
шение уровня IgG антител, IgA антитела, единичные IgM антитела;
хроническое течение хламидиоза — постоянные титры IgG и IgA антител;
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ 495
❖ бессимптомное течение хламидиоза, персистенция возбудителя — низкие
титры IgA антител;
❖ перенесённая хламидийная инфекция — низкий титр IgG антител.
• выявление антител к бактериям кишечной группы в сыворотке крови (мето-
дики реакции прямой гемагглютинации, реакции связывания комплемента).
Морфологический метод — выявление морфологических структур возбудителя
(окраска препаратов, иммунофлюоресцентный анализ).
Культуральный метод — выделение хламидий (культура клеток, куриные
эмбрионы, лабораторные животные).
Молекулярно-биологический метод — выявление ДНК возбудителя (ПЦР и
др.) Метод используют для выявления ДНК-возбудителя в крови и синовиальной
жидкости.
Бактериологическое исследование кала.
Бактериологическое исследование мочи.
Диагностические критерии синдрома Рейтера:
• хронологическая связь развития заболевания с перенесённой мочеполовой
или кишечной инфекцией;
• асимметричный артрит с преимущественным поражением суставов ног, талал-
гией, энтезопатией;
• признаки воспалительного процесса в мочеполовом тракте и глазах;
• обнаружение антител к хламидиям и/или другим артритогенным микроорга-
низмам в крови и /или их антигенов в биологических материалах;
• поражение кожи и слизистых оболочек;
• наличие HLA-B27.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Наиболее частые заболевания, требующие дифференциальной диагностики с
реактивным артритом — инфекционные артриты, заболевания связанные с инфек-
цией, сопровождающиеся артритами, ортопедическая патология и разные формы
ювенильного идиопатического артрита.
Вирусные артриты
В настоящее время известно, что около 30 вирусов могут вызывать развитие
острого артрита.
Этиология вирусного артрита:
• вирусы краснухи;
• парвовирус;
• аденовирус;
• вирус гепатита В;
• герпес-вирусы различных типов;
• вирус паротита;
• энтеровирусы;
• вирус Коксаки;
• ЕСНО-вирусы.
Распространённость вирусных артритов среди взрослых выше, чем у детей.
Клиническая картина чаще представлена артралгиями. Клинические симптомы
длятся в течение 1-2 нед и исчезают без остаточных явлений.
Поражение мелких суставов характерно для вирусного артрита, связанного с
перенесённой краснухой и гепатитом или проведением вакцинации против этих
инфекций.
Поражение 1-2 крупных суставов (чаще коленных) характерно для вирусного
артрита, вызванного вирусами паротита, герпес-зостер.
При некоторых вирусных артритах возбудителя обнаруживают в полости суста-
ва (краснуха, ветряная оспа, герпес, ЦМВ), в других случаях — циркулирующие
496 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
иммунные комплексы (ЦИК), содержащие вирус (гепатит В, аденовирус 7), в тре-
тьих — ни вируса, ни антигена найти не удаётся.
Диагноз вирусного артрита ставят на основании хронологической связи с пере-
несённой вирусной инфекцией или вакцинацией, клинической картины острого
артрита.
Постстрептококковый артрит
Диагностические критерии постстрептококкового артрита:
• появление артрита на фоне или спустя 1-2 нед после перенесённой носогло-
точной инфекции (стрептококковой этиологии);
• одновременное вовлечение в процесс преимущественно средних и крупных
суставов;
• отсутствие летучести суставного синдрома;
• небольшое число вовлечённых суставов (моно-, олигоартрит);
• возможная торпидность суставного синдрома к действию НПВП;
• нерезкие сдвиги в лабораторных показателях;
• повышенные титры постстрептококковых антител;
• хронические очаги инфекции в носоглотке (хронический тонзиллит, фарин-
гит, гайморит);
• восстановление функции опорно-двигательного аппарата в результате лече-
ния включающего санацию хронических очагов инфекции;
• негативность по HLA-B27.
Лаймская болезнь
Лаймская болезнь — заболевание, вызываемое спирохетами В. burgdoifery,
характеризующееся поражением кожи, суставов и нервной системы.
Возбудитель попадает в организм в результате укуса клеща вида Ixodes.
Клинические проявления зависят от стадии заболевания. Ранняя стадия: мигри-
рующая эритема (при поражении кожных покровов) и лимфоцитарный менингит
(при поражении нервной системы), проявляющийся головной болью, лихорадкой,
тошнотой, рвотой, парестезтиями, парезом черепномозговых нервов. Поражение
костно-мышечной системы — артралгии и миалгии.
Для поздней стадии лаймской болезни характерны атрофические изменения на
коже, развитие хронического прогрессирующего менингоэнцефалита, артритов.
Диагностика лаймской болезни основана на характерной клинической кар-
тине, факте пребывания пациента в эндемичной зоне, укусе клеща в анамнезе.
Подтверждают диагноз серологическими методами, выявляющими антитела к
В. burgdorfer.
Септический артрит
Заболевание выявляют у 6,5% детей с ювенильными артритами, чаще у девочек,
в раннем возрасте (75%), из них у детей до 2 лет в 50% случаев.
Этиологический фактор — преимущественно Staphylococcus aureus и
Haemophilus influenzae.
Септический артрит сопровождают системные проявления заболевания (лихорад-
ка, тошнота, головная боль); возможно развитие генерализованной инфекции: менин-
гита, гнойных поражений кожи, остеомиелита и поражением респираторного тракта.
Локальные клинические признаки: интенсивная боль в суставе, гиперемия,
гипертермия, отёчность окружающих тканей, болевое ограничение подвижности.
По числу поражённых суставов преобладает моноартрит (93%), 2 сустава — 4,4%,
3 сустава и более —1,7% пациентов. Наиболее часто поражаются коленные и тазо-
бедренные, реже — локтевые, плечевые, лучезапястные суставы.
Диагноз ставят на основании клинической картины, характера синовиальной
жидкости, результатов посева синовиальной жидкости на флору с определением
чувствительности к антибиотикам, рентгенологических данных (в случае развития
остеомиелита).
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ 497
Туберкулёзный артрит
Туберкулёзный артрит — одно из частых проявлений внелёгочного туберкулёза.
Развивается чаще у детей раннего возраста вследствие первичной туберкулёзной
инфекции. Заболевание протекает по типу моноартрита коленного, тазобедрен-
ного, реже лучезапястного суставов, являющегося результатом туберкулёзной
деструкции костей и суставных тканей. Значительно реже поражаются позвоноч-
ник и кости пальцев (туберкулёзный дактилит). Диагноз предполагают на осно-
вании данных семейного анамнеза (контакт с больным туберкулёзом), лёгочной
формы туберкулёза у родственников, сведений о вакцинации БЦЖ, данных реак-
ции Манту и её динамики.
Клиническая картина представлена общими симптомами туберкулёзной инфек-
ции (интоксикацией, субфебрильной температурой, вегетативными нарушениями)
и локальными симптомами (болями в суставах, преимущественно в ночное время,
явлениями артрита). Для подтверждения диагноза необходимы рентгенологиче-
ские данные, анализ синовиальной жидкости, биопсия синовиальной оболочки.
Гонококковый артрит
Заболевание вызывает Neisseria gonorrhoeae, чаще встречается у подростков,
ведущих активную половую жизнь. Развивается при асимптомном течении гоно-
реи или гонококковой инфекции глотки и прямой кишки.
Диагноз ставят на основании данных анамнеза, культуральных исследований
материалов из мочеполового тракта, глотки, прямой кишки, содержимого кожных
пузырьков, посева синовиальной жидкости, выделения микроорганизма из крови.
Ювенильный ревматоидный артрит
Наибольшие трудности представляет дифференциальный диагноз реактивного
артрита с олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита в
связи со сходной клинической картиной (олигоартрит, преимущественное пораже-
ние нижних конечностей, поражение глаз в виде конъюнктивита, увеита).
Диагноз ювенильного ревматоидного артрита ставят на основании прогресси-
рующего течения артрита, иммунологических изменений (положительный АНФ),
появления характерных иммуногенетических маркёров (HLA-A2, DR-5, DR-8),
рентгенологических изменений в суставах, характерных для ювенильного ревма-
тоидного артрита.
В случае ассоциации олигоартрита «маленьких» девочек с артритогенными
инфекциями (хламидийной, кишечной, микоплазменной) неэффективность анти-
бактериальной терапии косвенно свидетельствует в пользу ювенильного ревмато-
идного артрита.
Более подробно вопросы дифференциального диагноза ЮРА представлены в
методическом пособии «Ювенильный ревматоидный артрит. Клиника, диагности-
ка, лечение» курса детской ревматологии кафедры ревматологии ФППОВ.
Ювенильный спондилоартрит
Ювенильный спондилоартрит — возможный исход хронического течения реак-
тивного артрита у предрасположенных лиц (HLA-B27 носителей). Суставной син-
дром (так же как и при реактивном артрите) представлен асимметричным моно-,
олигоартритом с преимущественным поражением суставов ног. Характерны осевые
поражения пальцев рук и ног с развитием «сосискообразной» деформации, энтезиты,
ахиллобурситы, тендовагиниты, энтезопатии, ригидность позвоночника. Основные
признаки, позволяющие поставить диагноз ювенильного спондилоартрита, — рент-
генологические данные, свидетельствующие о наличии сакроилеита (одно- или
двустороннего). Верификация диагноза ювенильный спондилоартрит требует назна-
чения иммуносупрессивной терапии, препарат выбора — сульфасалазин.
Принципы терапии реактивных артритов:
• разработка дифференцированной терапии с учётом выявленных инфекций,
длительности течения и степени активности реактивного артрита;
498 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
• проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами
у детей старше 10 лет) при остром реактивном артрите, ассоциированном с
хламидийной инфекцией;
• назначение комбинированной терапии иммуномодуляторами и антибиотика-
ми (макролидами, тетрациклинами у детей старше 10 лет) при хроническом
течении реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфек-
ции;
• назначение антибиотиков (аминогликозидов) больным с острым и хрони-
ческим течением постэнтероколитического варианта реактивного артрита и
серологическими маркёрами кишечных инфекций;
• проведение антибактериальной терапии перед назначением иммуносупрес-
сивных препаратов. Если ребёнок уже получает иммуносупрессивную тера-
пию, на время проведения антибактериальной терапии производят времен-
ную отмену базисного лечения;
• лечение НПВП и внутрисуставное введение ГК применяют у больных с реак-
тивным артритом в качестве симптоматической терапии по необходимости.
Три вида лечения реактивного артрита.
• Этиотропное.
• Патогенетическое.
• Симптоматическое.
Этиотропное лечение
В связи с тем, что хламидия — внутриклеточный паразит, выбор антибактери-
альных препаратов ограничен их способностью накапливаться внутриклеточно.
Препараты выбора: макролиды, тетрациклины и фторхинолоны.
Однако, тетрациклины и фторхинолоны токсичны, обладают побочными
эффектами, ограничивающими их применение в детской практике. В связи с этим
наиболее часто для лечения хламидиоза у детей используют макролиды (ази-
тромицин, рокситромицин, спирамицин, джозамицин). У подростков возможно
использование доксициклина (дети старше 12 лет).
Лечение антибиотиком более эффективно в острой стадии синдрома Рейтера
(хламидии активно размножаются, и метаболически активное ретикулярное тель-
це чувствительно к антибактериальным препаратам).
При хламидиозе не назначают антибиотики пенициллинового ряда в связи с
возможностью перехода хламидий в L-подобные формы и развитием хронической
персистирующей хламидийной инфекции.
Этиотропное лечение реактивного артрита, ассоциированного с кишеч-
ной инфекцией
Для реактивных артритов, связанных с кишечной инфекцией, однозначных
рекомендаций по антибактериальной терапии не существует. Предполагают, что
к началу манифестации артрита инфекция уже купирована и нет необходимости
в лечении антибактериальными средствами. По мнению некоторых ревматоло-
гов, прогноз при реактивном артрите и возможность его трансформации в хро-
ническую форму, ювенильный спондилоартрит, псориатический артрит связаны
с наследственной предрасположенностью пациента и этиологией заболевания,
однако не зависит от проведённой антибактериальной терапии. Всем детям с
реактивным артритом при выявлении антител к бактериям кишечной группы в
диагностических титрах или бактерий кишечной группы при бактериологиче-
ском обследовании кала целесообразно проведение антибактериальной терапии.
Препараты выбора - аминогликозиды (амикацин).
Антибактериальная терапия позволяет добиться сероконверсии, клинической
ремиссии у большинства больных и даёт возможность назначить при необходимо-
сти иммуносупрессивные препараты.
реактивный артрит 499
Патогенетическое лечение
Монотерапия антибиотиками недостаточна при затяжном и хроническом
течении реактивного артрита, ассоциированном с персистирующей хламидийной
инфекцией.
В этот период, как правило, рецидивирует лишь суставной синдром, а не вся
триада симптомов. Учитывая особенности взаимодействия микро- и макроорга-
низма целесообразно использование различных иммуномодулирующих средств
для лечения хронического хламидийного артрита.
У больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией иммунная
система функционирует неадекватно, и полноценный иммунный ответ не форми-
руется или формируется слишком медленно. Над защитными реакциями преоб-
ладают иммунопатологические. Учитывая эти особенности, показано применение
различных иммуномодулирующих средств, влияющих на иммунный ответ макро-
организма. Иммуномодуляторы активируют иммунный ответ и опосредованно
индуцируют активность микроорганизма, что делает его доступным для воздей-
ствия антибиотиков.
Необходимо отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия
не существует. Однако если бы таковые и существовали, то в силу многокомпо-
нентное™ и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой
высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс
сложных последовательных изменений.
Группы препаратов в зависимое™ от влияния на систему иммунобиологическо-
го надзора:
• препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы
защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витами-
ны);
• препараты, преимущественно стамулирующие моноциты/макрофаги: (пре-
параты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
• препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетаческие
иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетаческие аналоги, ИЛ-2,
ИЛ-1Ь);
• препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты.
Для лечения реактивных артритов хламидийной этиологии у детей разработаны
и апробированы схемы терапии с использованием тамуса экстракта, азоксимера.
Схема комбинированного лечения экстрактом тимуса (тактивин*) и
антибиотиком у больных с хроническим течением реактивного артрита,
ассоциированного с хламидийной инфекцией
Тимуса экстракт подкожно по 1,0 мл через день, общее количество инъекций —10.
Антибиотик назначают на 5-й день лечения, т.е. после второй инъекции
тамуса экстракта. Возможно использование любого антибиотика, обладающего
протавохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин,
джозамицин) в возрастных дозах. У детей старше 12 лет возможно использование
доксициклина. Курс лечения антибиотаком составляет 7-10 дней для блокады
2-3 жизненных циклов хламидий.
Тимуса экстракт (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериального
лечения.
Общая продолжительность курса комбинированной протавохламидийной тера-
пии — 20 дней.
Контроль общего анализа крови целесообразно проводить 1 раз в 7 дней, био-
химические показатели контролировать до и после начала лечения.
500 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
Схема комбинированного лечения глюкозаминил мурамилдипептидом и
антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита,
ассоциированного с хламидийной инфекцией
Глюкозаминил мурамилдипептид в виде сублингвальных таблеток. Детям до
5 лет целесообразно назначать по 1 мг 3 раза в день, детям старше 5 лет — 2 мг
3 раза в день. Курс лечения — 24 дня.
Антибиотик на 7-й день приёма глюкозаминил мурамилдипептида. Возможно
использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной актив-
ностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин) в возрастных
дозах. У детей старше 8 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения
антибиотиком 7-10 дней для перекрытия 2-3 жизненных циклов хламидий.
Глюкозаминил мурамилдипептид до 24-го дня после завершения курса анти-
бактериального лечения.
Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических пока-
зателей до и после начала лечения.
Схема комбинированного лечения азоксимером (полиоксидоний*) и
антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита,
ассоциированного с хламидийной инфекцией
Азоксимер внутримышечно по 0,03 мг на одно введение. Препарат вводят через
день, общее число инъекций — 10.
Антибиотик после 2-й инъекции азоксимера, то есть на 4-й день лечения.
Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидий-
ной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин и т.д.)
в возрастных дозах (приведены выше). У детей старше 8 лет возможно использо-
вание доксициклина. Курс лечения антибиотиком не менее 7-10 дней для пере-
крытия 2-3 жизненных циклов хламидий.
Азоксимер (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериальной терапии.
Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических пока-
зателей до и после начала лечения.
На 5-7-й день от начала лечения иммуномодулятором у больных хрониче-
ским реактивным артритом возможно обострение суставного синдрома, про-
являющееся нарастанием экссудации в суставе, усилением болевого синдрома и
нарушением функции сустава. У ряда больных также может отмечаться повы-
шение температуры.
Обострение суставного синдрома можно расценивать как переход неактивной
фазы жизненного цикла хламидий в активную вследствие стимуляции иммун-
ного ответа на фоне лечения иммуномодулятором. Активация внутриклеточно
расположенных хламидий приводит к их интенсивному делению, разрушению
макрофагов с последующим обострением суставного синдрома. Этот феномен —
положительный эффект лечения иммуномодулятором, в связи с тем, что в этот
период микроорганизм становится чувствительным к воздействию антибактери-
альных препаратов.
Для купирования островоспалительных изменений в суставах целесообразно
внутрисуставное введение ГК, применение НПВП в возрастных дозах.
Контроль эффективности патогенетического и этиотропного лечения проводят
не ранее, чем через 1 мес, оптимально — через 3 мес после проведённого лечения.
При неэффективности курса комбинированного лечения рекомендованы
повторные курсы лечения со сменой иммуномодуляторов и антибиотиков.
В ряде случаев после успешно проведённого лечения возможно реинфицирова-
ние, что требует повторного назначения противохламидийной терапии.
Важный фактор успешного лечения ребёнка с реактивным артритом, ассо-
циированного с хламидийной инфекцией, — диагностика и лечение членов семьи
больного.
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ 5Q1
Симптоматическое лечение
Для лечения суставного синдрома при реактивном артрите применяют НПВП.
В рамках лечения подбирают наиболее эффективный препарат с наилучшей
переносимостью. При использовании НПВП в ревматологии нужно помнить о
том, что развитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от аналь-
гезирующего. Обезболивание происходит в первые часы после приёма, в то время
как противовоспалительный эффект появляется только на 10-14-й день постоян-
ного, регулярного приёма НПВП.
Лечение начинают с минимальной дозы, повышая её через 2-3 дня при хорошей
переносимости. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых
и суточных доз препаратов, характеризующихся хорошей переносимостью, при
сохранении ограничений на максимальные дозы ацетилсалициловой кислоты,
индометацина, пироксикама.
При длительном курсовом лечении НПВП принимают после еды (в ревматоло-
гии). Для получения быстрого анальгезирующего и жаропонижающего эффекта
НПВП назначают за 30 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая 0,5-1 стака-
ном воды. После приёма НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться в целях
профилактики эзофагита. Время приёма препарата определяется временем макси-
мально выраженной симптоматики, с учётом хронофармакологии препаратов, что
позволяет достичь большего эффекта при меньшей суточной дозе. При утренней
скованности целесообразен как можно более ранний приём быстро всасывающих-
ся НПВП или назначение на ночь длительно действующих препаратов.
Таблица 22-4. Нестероидные противовоспалительные препараты, используемые в детской практике
и рекомендуемые дозы
Препарат Доза, мг/кг в день Максимальная доза Число приёмов
Диклофенак-натрий 2-3 100 2-3
Индометацин 1-2 100 2-3
Напроксен 15-20 750 2
Пироксикам 0,3-0,6 20 2
Ибупрофен 35-40 800-1200 2-4
Нимесулид 5 250 2-3
Мелоксикам 0.3-0.5 15 1
Сургам - 450 1-4
Флугалин 4 200 2-4
Глюкокортикоиды
ГК — наиболее мощные противовоспалительные средства, используемые в
лечении реактивных артритов в острый период и период обострения суставного
синдрома. Однако их применение ограничено преимущественно внутрисуставным
способом введения.
Внутрисуставное введение ГК пролонгированного действия — важная состав-
ляющая комплексного лечения реактивного артрита. Метилпреднизолон и бета-
метазон обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом.
В настоящее время синтезированы ГК для внутрисуставного введения; их
применение позволило существенно повысить эффективность и безопасность
локальной терапии. Препараты пролонгированного действия: метилпреднизо-
502 РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ
лона ацетат — препарат средней продолжительности действия, бетаметазона
ацетат + бетаметазона натрия фосфат и бетаметазона пропионат + бетаметазона
натрия фосфат — длительно действующие средства.
ГК, введённые в полость сустава, обладают быстрым местным и системным про-
тивовоспалительным эффектом. Об этом свидетельствует статистически достовер-
ное уменьшение воспалительных изменений в пунктированных и непунктирован-
ных суставах, числа и выраженности внесуставных проявлений у всех больных уже
в течение первых 12-24 ч после введения препарата. Общий противовоспалитель-
ный эффект локальной терапии ГК — следствие системной абсорбции введённых
в сустав гормонов, составляющей 30-90%. Быстродостигаемый терапевтический
эффект локального введения пролонгированных ГК позволяет купировать острые
воспалительные изменения при реактивном артрите.
ГК в полость сустава или вокруг него вводят лишь при признаках экссудации.
Предпочтение отдают метилпреднизолону. При его недостаточной эффективности
или непродолжительности действия, для достижения более выраженного и стой-
кого эффекта оптимально использование бетаметазона, содержащего быстро- и
медленно всасывающуюся фракцию бетаметазона (немедленное развитие эффекта
и его пролонгирование соответственно).
При высокой терапевтической эффективности локальная терапия ТК не имеет
каких-либо существенных побочных эффектов.
Побочные эффекты в результате нарушения правил применения при локальной
терапии ГК:
• атрофия кожи, подкожной клетчатки, мышц при попадании препарата под-
кожно;
• синдром Кушинга;
• гормонозависимость, гормонорезистентность;
• инфекционные осложнения при нарушении правил асептики и антисептики
при проведении артроцентеза;
• пролиферативные реакции.
Побочные реакции, традиционные для всех ГК развиваются при частом, бес-
контрольном внутрисуставном введении препаратов. Они наиболее выражены при
использовании бетаметазона, относящегося к сильным долгодействующим ГК.
Частоту введения ГК определяет активность суставного синдрома, но не чаще
1 раза в месяц.
Иммуносупрессивная терапия
Иммуносупрессивную терапию применяют при хроническом течении артрита,
появлении признаков спондилоартрита, особенно у HLA-B27 позитивных боль-
ных при высоких лабораторных показателях СОЭ, сывороточной концентрации
С-реактивного белка, IgG. Препарат выбора — сульфасалазин, реже метотрексат.
Сульфасалазин применяют у больных с острым и хроническим течением реак-
тивного артрита, угрожаемых по развитию спондилоартритов, HLA-B27 пози-
тивных пациентов, с клиническими признаками заинтересованности крестцово-
подвздошных сочленений и позвоночника. Основные фармакологические эффекты
препарата — противовоспалительный и антибактериальный (бактериостатиче-
ский). У детей с риском развития ювенильного спондилоартрита сульфасалазин
используют в качестве болезнь-модифицирующего препарата (базисной терапии).
Сульфасалазин — препарат выбора при спондилоартропатиях, ассоциированных с
хроническим воспалительным процессом в кишечнике (неспецифическом язвен-
ном колите и болезни Крона). Препарат рекомендован для использования при
олигоартикулярных и полиартикулярных вариантах суставной формы ювениль-
ного ревматоидного артрита.
При наличии показаний и для предотвращения появления побочных эффек-
тов необходимо начинать лечение с низких доз — 250 мг в день (по 125 мг в
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ 5Q3
2 раза в сутки). Дозу препарата постепенно повышают под контролем клинико-
лабораторных показателей (числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов; сыво-
роточной концентрации мочевины, креатинина, уровня трансаминаз, билирубина
сыворотки крови) по 125 мг в 5-7 дней до терапевтической дозы. Рекомендуемые
дозы 30-40 мг/кг массы 1 раз в сутки до 60 мг/кг 2 раза в сутки во время еды или
после еды, запивая молоком. Клинический эффект наступает к 4-8-й неделе лече-
ния.
ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОЗ
У большинства детей реактивный артрит заканчивается полным выздоровле-
нием. Такой исход типичен в случае развития реактивного артрита, связанного с
иерсиниозной и кампилобактерной инфекцией. У части больных эпизоды реак-
тивного артрита рецидивируют, появляются признаки спондилоартрита, особенно
у HLA-B27 позитивных больных. В литературе существуют данные, что у 3 из
5 больных, позитивных по HLA-B27 после перенесённого реактивного артрита,
вызванного сальмонеллёзом, развивается псориаз. По нашим данным, у некото-
рых больных с реактивным артритом в процессе наблюдения происходит транс-
формация в типичный ювенильный ревматоидный артрит, со всеми соответствую-
щими клинико-рентгенологическими изменениями.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Алексеева Е.И. и др. Ревматология. Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насоно-
ва. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005,2006. - С. 120-140.
Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей // Вопросы современной
педиатрии. — 2003. — Т. 2. — № 1. — С. 51-56.
Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Валиева С.И. Реактивные артриты.
Учебно-методическое пособие. — Издание ММА им. И.М. Сеченова. — М., 2004. — С. 134.
Рациональная фармакотерапия детских заболеваний / Под ред. Баранова А.А.,
Володина Н.Н., Самсыгиной Г.А. — М.: Литтерра, 2007. — С. 780-809.
Насонов Е.Л. и др. Ревматология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа,
2008.-С.720.
Szer I.S., Kimura Y., Malleson P.N., Southwood T.R. Arthritis in children and Adolescents.
Juvenile Idiopathic Arthritis. — Oxford University Press, 2006. — P. 456.
Texbook of paediatric rheumatology. — 5th Ed. I Cassidy J., Petty R., eds. — Elsevier Saunders,
2005.
Глава 23
Анкилозирующий
спондилоартрит и другие
спондилоартропатии
Ювенильные спондилоартриты — группа клинически и патоге-
нетически сходных ревматических заболеваний детского возрас-
та, включающая ювенильный анкилозирующий спондилоартрит
(ЮАС), ювенильный псориатический артрит (ЮПсА), реактивные
(постэнтероколитические и урогенные) артриты, ассоциирован-
ные с НЬА-В27-антигеном, синдром Рейтера, энтеропатические
артриты при воспалительных заболеваниях кишечника (регионар-
ный энтерит, язвенный колит). В данной группе различают также
недифференцированные спондилоартриты (для обозначения тех
клинических ситуаций, когда у пациента есть только отдельные,
характерные для спондилоартритов проявления, и отсутствует весь
симптомокомплекс конкретной нозологической формы, что, по
сути, служит этапом формирования заболевания и при естественной
эволюции, как правило, приводит к развитию ЮАС или псориати-
ческого артрита).
Характерным для ювенильного начала недифференцированного
спондилоартрита может быть так называемый синдром серонега-
тивной артро/энтезопатии (SEA-синдром), введённый в практи-
ку педиатрической ревматологии в 1982 г. канадскими учёными
A. Rosenberg и R. Petty для разграничения с ЮРА. Острый передний
увеит также нередко рассматривают в качестве одного из вариантов
ювенильных спондилоартритов при условии исключения других
причин офтальмологической патологии. К группе ювенильных
спондилоартритов относят и редкие синдромы, ассоциированные
с кожными изменениями (пустуллёз, угревая сыпь) и остеитом
(синдром SAPHO, хронический рецидивирующий мультифокаль-
ный остеомиелит), характерные для детей и подростков в большей
степени, чем для взрослых.
Общие характеристики ювенильных спондилоартритов:
• преимущественная заболеваемость лиц мужского пола;
• особенности суставного синдрома, отличные от ревматоидного
артрита по клинической характеристике, локализации и про-
гнозу;
• отсутствие ревматоидного фактора в сыворотке крови;
• частое вовлечение в патологический процесс позвоночника;
• высокая частота носительства НЬА-В27-антигена;
• тенденция к семейной агрегации по НЬА-В27-ассоциированным
заболеваниям.
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 505
Несмотря на патогенетическую обоснованность объединения в группу юве-
нильных спондилоартритов перечисленных заболеваний, использование этого
термина в повседневной врачебной практике сопряжено с определёнными про-
блемами. Так, в Международной классификации болезней десятого пересмотра
(МКБ-10) не предусмотрено отдельной рубрики для всей группы спондилоартри-
тов, поэтому применение в медицинских документах и формах статистической
отчётности обобщающего термина «ювенильный спондилоартрит» или диагноза
«недифференцированный спондилоартрит», кодируемых в рубрике М46, искажает
данные о распространённости ревматических заболеваний у детей. ЮАС согласно
МКБ-10 рассматривают в рубрике М08 «Ювенильный артрит» и ему соответству-
ет пункт М08.1. ЮПсА и энтеропатические артриты отнесены к рубрике М09, а
реактивные артропатии — к рубрике М02. На практике значительному количеству
детей и подростков, страдающих спондилоартритами, ставят диагнозы «ювениль-
ный хронический артрит» (М08.3, М08.4) и даже «ювенильный ревматоидный
артрит (ЮРА)» (М08.0), что объясняется характерным для юношеского начала
спондилоартрита длительным периодом неспецифических клинических прояв-
лений, так называемой преспондилической стадией болезни. ЮАС занимает цен-
тральное место в группе ювенильных спондилоартритов, являясь её прототипом.
Данное заболевание обычно рассматривают как идентичное анкилозирующему
спондилоартриту (АС) взрослых, хотя значительные особенности клинической
картины ЮАС дают основание обсуждать его нозологическую обособленность.
Центральное положение АС/ЮАС в группе спондилоартритов обусловлено тем,
что любое из заболеваний, входящих в эту группу, не только может иметь отдель-
ные черты АС, но и привести в итоге к его развитию, практически неотличимому
от идиопатического АС.
ЮАС — хроническое воспалительное заболевание периферических суставов,
сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, возникающее до 16-летнего
возраста, характеризуемое преимущественной заболеваемостью лиц мужского
пола, тенденцией к семейной агрегации и ассоциацией с НЬА-В27-антигеном.
Синоним АС/ЮАС, постепенно выходящий из употребления в научной литера-
туре, — термин «болезнь Бехтерева».
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Точные данные о распространённости ювенильных спондилоартритов отсут-
ствуют, они основаны, главным образом, на математических расчётах. Если при-
нять во внимание, что среди взрослых лиц белой расы манифестный АС встре-
чается с частотой 2:1000 и выше, а среди всех случаев АС 15-30% приходится на
ювенильное начало, то распространённость ЮАС должна составлять 0,03-0,06%.
В клинической практике ЮАС распознают значительно реже из-за существенной
отсрочки в развитии главного патогномоничного проявления спондилоартрита —
поражения позвоночника. Результаты многолетних катамнестических наблюде-
ний при оценке нозологических исходов у повзрослевших пациентов показывают,
что на долю ювенильных спондилоартритов приходится до 25-35% всех случаев
ювенильного артрита. Зарубежные эпидемиологические исследования, свиде-
тельствующие о том, что заболевание каждого 3-4-го пациента среди больных
ювенильными артритами может быть отнесено к группе ювенильных спондилоар-
тритов, подтверждают эти данные. Например, по результатам крупного эпидемио-
логического исследования, проведённого в США, заболеваемость ювенильными
спондилоартритами (за исключением ЮПсА) — 1,44 на 100 000 населения, тогда
как заболеваемость ювенильными артритами в целом — 4,08 на 100 000.
Также как и АС взрослых, ювенильные спондилоартриты и особенно ЮАС
представляют собой заболевания с ярко выраженной половой детерминацией.
Мальчики заболевают в 6-11 раз чаще девочек, хотя вероятнее всего это соот-
506 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
ношение реально может равняться 5:1 или 3:1, поскольку у лиц женского пола,
как взрослых, так и детей АС часто протекает субманифестно, а при выраженных
клинических формах чаще, чем у мужчин, диагностируют ревматоидный артрит.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичную профилактику не проводят, однако, с учётом высокого риска нако-
пления родственных заболеваний в семьях, можно считать целесообразным гене-
тическое консультирование и НЬА-В27-типирование для непоражённых сибсов.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Современные представления о соотношении между собой заболеваний, отне-
сённых к кругу спондилоартритов, может отражать классификация, предложенная
в 1997 г. профессором Э.Р. Агабабовой. Различают четыре группы заболеваний.
• Спондилоартрит анкилозирующий (первичный, идиопатический) - болезнь
Бехтерева.
• Спондилоартрит (вторичный) при следующих заболеваниях:
< урогенная болезнь Рейтера;
< постэнтероколитические реактивные артриты;
< другие кишечные и мочеполовые инфекции;
< псориатический артрит;
❖ неспецифический язвенный колит и болезнь Крона;
< SAPHO-синдром.
• Спондилоартрит сочетанный/перекрёстный (с указанием сочетаний болез-
ней).
• Спондилоартрит недифференцированный (с указанием симптомов).
В международных классификациях ЮРА Американской коллегии ревматологов
и ЮХА Европейской антиревматической лиги предусмотрены отдельные рубрики
в рамках олигоартикулярного варианта — субтип II, характеризуемый преиму-
щественной заболеваемостью мальчиков, ассоциацией с Н1А-В27-антигеном и
высоким риском развития ЮАС в катамнезе (см. главу «Ювенильный ревмато-
идный артрит»). В новой классификации ювенильного идиопатического артрита,
принятой на Конгрессе Всемирной лиги ревматологических ассоциаций в 1997 г.
в Дурбане, уточнённой и дополненной на аналогичном конгрессе в 2001 г. в
Эдмонтоне, определено более конкретное место для преспондилических стадий
ювенильных спондилоартритов.
Международным сообществом педиатров-ревматологов было принято решение
называть все хронические воспалительные заболевания суставов у детей ювениль-
ным идиопатическим артритом и различать семь категорий. Дефиниция и перечень
исключений для каждой из семи рубрик не допускают возможности перекрёста
между выделенными вариантами, а в случае соответствия критериям двух рубрик и
более рекомендуют отнесение к группе «Недифференцированные артриты».
Классификация ювенильного идиопатического артрита (ILAR 1997, 2001)
• Системный артрит.
• Полиартрит, негативный по ревматоидному фактору.
• Полиартрит, позитивный по ревматоидному фактору.
• Олигоартрит:
< персистирующий;
< распространившийся.
• Артрит, сочетающийся с энтезитом.
• Псориатический артрит.
• Недифференцированный артрит:
4 не соответствует ни одной из категорий;
о отвечает критериям более, чем одной категории.
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 507
Заболевания круга спондилоартритов имеют свои истоки среди трёх последних
вариантов ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) (артрит, сочетающийся
с энтезитом; псориатический артрит и недифференцированный артрит), хотя в
редких случаях возможно развитие спондилоартрита в катамнезе у пациентов,
заболевания которых классифицированы по дебюту в рубриках системный артрит,
полиартикулярный серонегативный по ревматоидному фактору и олигоартику-
лярный варианты.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология ювенильных спондилоартритов неизвестна, причина развития дан-
ной патологии очевидно полиэтиологична.
Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих
факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания
имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факто-
ров. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь
некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций,
взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например,
НЕА-В27-антигеном. Высокая частота носительства данного антигена (70-90%)
у больных ювенильными спондилоартритами по сравнению с 4-10% в популяции
подтверждает роль HLA-B27 в патогенезе болезни.
Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе
ювенильных спондилоартритов.
• «Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анки-
лозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромо-
соме 6.
• «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-
В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариан-
тами:
❖ рецепторная теория;
❖ гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мими-
крии;
❖ плазмидная гипотеза;
❖ теория изменённого иммунного ответа.
Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения
развитию АС и ЮАС у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов,
перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive
group») антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.
Подтверждение наследственной природы АС и ЮАС — подмеченная ещё
В.М. Бехтеревым тенденция к накоплению заболеваний из группы спондилоар-
тритов в семьях больных ЮАС. Так, по наблюдениям детской клиники Института
ревматологии РАМН у 20% пациентов были установлены повторные случаи забо-
левания в семье, причём в 1/3 таких семей болели два её члена и более. Важно под-
черкнуть, что среди пациентов с отягощённой по АС наследственностью наблю-
дали приблизительно столько же НЬА-В27-негативных пациентов (около 15%),
сколько при ЮАС в целом. Доказательством генетического родства всей группы
спондилоартритов служит высокий процент повторных случаев этих болезней в
разнообразных сочетаниях в семьях больных ювенильными спондилоартритами,
причём для юношеского начала это свойственно в большей степени, чем взрослым
пациентам. Примеры родословных семей больных ювенильными спондилоартри-
тами с накоплением различных нозологических форм указанного круга болезней
представлены на рис. 23-1.
К числу других эндогенных факторов, играющих существенную роль в патоге-
незе юношеского спондилоартрита (ЮИА), относят нейроэндокринные, особенно
508 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ и другие спондилоартропатии
Анкилозирующий спондилоартрит
В Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит
S Недифференцированная спондилоартропатия
□ Псориатический артрит
Ш Реактивный постэнтероколитический артрит
S Синдром Рейтера
Q Энтеропатический спондилоартрит (при болезни Крона)
Рис. 23-1. Примеры родословных семей больных ювенильным спондилоартритом.
дисбаланс половых гормонов, возможно, объясняющий преимущественную забо-
леваемость ЮИА лиц мужского пола и наиболее частое развитие заболевания в
подростковом возрасте.
Большое значение в возникновении ЮИА имеет преморбидный фон. Обращает
внимание достаточно высокая частота множественных признаков соединительно-
тканной дисплазии, в т.ч. аномалии в строении костей, грыжи различной лока-
лизации, крипторхизм и др. У 2/3 пациентов началу заболевания предшествует
воздействие какого-либо провоцирующего фактора, как правило, травма и/или
переохлаждение.
В отсутствие указаний на хронологическую связь болезни с прямой травмой суста-
ва, существенное влияние может оказывать хроническая травматизация суставного и
связочного аппарата, особенно при занятиях силовыми видами спорта, восточными
единоборствами, популярными в последние годы среди детей и подростков.
Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад
иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание актив-
ности CD4+-лимфоцитов и дисбаланс СВ8+-клеток, ответственных за элиминацию
бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалитель-
ных цитокинов, спектр которых при ЮИА несколько отличен от ревматоидного
артрита и кроме фактора некроза опухолей TNF-a, TNF-0 включает интерферон у,
ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым дан-
ным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из
причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ спондилоартропатии 509
Основной морфологический субстрат патологических изменений при ЮАС
(также как и при спондилоартритах в целом) — развитие воспаления в области
энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброз-
ных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от
ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Научные иссле-
дования последних лет с использованием МРТ представили доказательства этому
давно отмеченному феномену. Характерное для ЮАС поражение малоподвижных
суставов (крестцово-подвздошных, межпозвонковых, симфиза и др.), а также
тазобедренных, отличающихся от других периферических суставов особенностя-
ми васкуляризации, с развитием в них воспалительных изменений приводит к хон-
дроидной метаплазии суставных капсул и синовиальных мембран, последующей
их оссификации и анкилозу.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ
Поскольку ЮАС служит прототипом для всей группы ювенильных спондилоар-
тритов, свойственные ему клинические проявления возникают при всех заболева-
ниях данной группы в виде отдельных симптомов или их сочетаний.
60-70% детей заболевают ювенильным спондилоартритом в возрасте старше
10 лет, однако, в редких случаях встречается раннее начало (до 7 лет), описан
дебют ЮАС в 2-3-летнем возрасте. Возраст возникновения заболевания опреде-
ляет спектр клинических проявлений в дебюте ЮАС и закономерности его даль-
нейшего течения.
Клинический симптомокомплекс ЮАС состоит из четырёх основных синдромов:
• периферический артрит (чаще олигоартрит с преимущественным поражением
нижних конечностей, обычно асимметричный);
• энтезопатии — воспалительные изменения в местах прикрепления сухожилий
и связок к костям;
• экстраартикулярные проявления с типичным поражением глаз, сердца, слизи-
стых оболочек, кожи, возможным вовлечением в процесс внутренних органов
(например, IgA-ассоциированная нефропатия);
• поражение осевого скелета — суставов, связок и других анатомических
структур позвоночника и примыкающих к нему сочленений (крестцово-
подвздошных, лонного, грудино-ключичных, ключично-акромиальных,
грудино-рёберных, рёберно-позвонковых, манубриобсгернального).
Варианты дебюта ювенильного анкилозирующего спондилоартрита
В зависимости от первичной локализации патологического процесса условно
различают несколько вариантов дебюта:
• изолированный периферический артрит;
• сочетание артрита и энтезита (SEA-синдром);
• одновременное поражение периферических суставов и осевого скелета (у 1/4
пациентов);
• изолированный энтезит;
• изолированное поражение осевого скелета;
• изолированное поражение глаз.
Первые три варианта дебюта возникают у 90% пациентов, тогда как последние
три — в редких наблюдениях и только у детей старше 10 лет.
В пределах детского и подросткового возраста течение ЮАС в целом отно-
сительно доброкачественное, преимущественно рецидивирующее. Характерны
длительные ремиссии, продолжительность которых иногда достигает 8-12 лет.
Однако по мере взросления ребёнка заболевание приобретает хронический, про-
грессирующий характер течения особенно за счёт нарастания симптомов пораже-
ния осевого скелета и коксита, в долгосрочном аспекте ЮАС свойственен более
тяжёлый в сопоставлении с АС взрослых прогноз.
510 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
Периферический артрит
Главные клинические черты периферического артрита при ЮИА:
• олигоартикулярное или лимитированное полиартикулярное поражение;
• асимметричность;
• преимущественное поражение суставов нижних конечностей;
• сочетание с энтезитом и другими сухожильно-связочными симптомами;
• недеструктивный характер (за исключением тарзита и коксита);
• относительно доброкачественное течение с возможностью полного обратного
развития и склонностью к развитию длительных, в том числе многолетних
ремиссий.
Самая частая локализация периферического артрита — коленные и голеностоп-
ные суставы (рис. 23-2, см. цв. вклейку). Если отчётливо выражен асимметричный
характер суставного синдрома, либо артрит протекает наиболее упорно только в
одном суставе и значительно в меньшей степени — в других, раздражение эпи-
физарных ростковых зон (чаще всего в коленном суставе) нередко приводит к
удлинению поражённой конечности. Этот механизм образования разницы в длине
следует отличать от относительного укорочения ноги при артрите тазобедренного
сустава (рис. 23-3, см. цв. вклейку), которое может возникнуть вследствие несколь-
ких причин: сгибательно-приводящей контрактуры, подвывиха или деструкции
головки бедренной кости. Коксит —прогностически наиболее серьёзное проявле-
ние периферического артрита, которое может привести к инвалидизации больных
и вызвать необходимость эндопротезирования в достаточно короткие сроки.
Поражение суставов предплюсны с формированием так называемого анкило-
зирующего тарзита — типичный клинический симптом заболеваний круга юве-
нильных спондилоартритов у детей, особенно ЮАС. Это своеобразное поражение
суставного и сухожильно-связочного аппарата стопы клинически проявляется
выраженной дефигурацией области предплюсны, как правило, со значительным
болевым компонентом, изменением окраски кожных покровов за счёт воспали-
тельных изменений, обычно сочетается с поражением периартикулярных мягких
тканей (ахиллобурситом, подошвенным фасциитом, теносиновитами в области
наружной и внутренней лодыжек; рис. 23-4, см. цв. вклейку), сопровождается
нарушением походки, иногда вплоть до потери опороспособности конечности.
Рентгенологически тарзит проявляется остеопенией, часто резко выраженной,
эрозированием суставных поверхностей предплюсневых костей, иногда в сочета-
нии с костными разрастаниями и периостальными наслоениями (рис. 23-5, см. цв.
вклейку), а при длительном течении — развитием анкилоза в суставах предплюсны
(рис. 23-6, см. цв. вклейку). Присутствие такого суставного поражения позволяет
практически полностью исключить диагноз ЮРА и прогнозировать развитие у
пациента спондилоартрита.
На том или ином этапе развития заболевания возможно вовлечение в пато-
логический процесс любых суставов, хотя сохраняется тенденция к преоблада-
нию артритов нижних конечностей и поражению суставов «хрящевого» типа,
относящихся к структурам осевого скелета: грудиноключичных, ключично-
акромиальных, рёберно-грудинных, манубрио-стернального, лонного сочлене-
ний и др. У некоторых пациентов возможно изолированное поражение суставов
первого пальца кисти (рис. 23-7, см. цв. вклейку), которое обычно мало беспокоит
ребёнка, но это выявляют при клиническом осмотре.
Формально периферический артрит редко ограничен рамками истинно оли-
гоартикулярного поражения и часто затрагивает более пяти суставов, однако,
персистенция артрита возникает лишь в некотором числе суставов (как правило,
1-3). У большинства пациентов суставной синдром нестойкий и впоследствии пре-
терпевает полное обратное развитие, нередко без каких-либо остаточных измене-
ний. Торпидное течение артрита свойственно для тазобедренных, голеностопных
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 511
и суставов предплюсны, в меньшей степени — коленных и первых пальцах стоп,
причём обычно именно в тех суставах, с поражения которых дебютировало забо-
левание.
Периферический артрит в других суставах имеет преимущественно неэрозив-
ный характер, однако, у 10% больных может возникнуть деструктивный коксит,
характер которого принципиально отличен от деструктивного коксита при «клас-
сическом» ЮРА. В отличие от асептического некроза головок бедренных костей,
свойственного ЮРА, особенно его системному варианту, при ЮАС практически
никогда не развивается остеолиз и фрагментация головки. Характерные признаки
деструктивного коксита при ЮАС — склонность к постепенному сужению щели
тазобедренных суставов с развитием анкилоза, костной пролиферации (рис. 23-8,
см. цв. вклейку). У некоторых больных ЮИА возможно появление единичных
эрозий в дистальных отделах стоп с локализацией, как правило, в местах прикре-
пления капсулы сустава (рис. 23-9, см. цв. вклейку), что по существу представляет
вариант энтезопатий.
Периферический артрит при ЮАС часто ассоциирован с поражением периарти-
кулярных тканей в виде теносиновитов, тендинитов (рис. 23-10, см. цв. вклейку),
а также различной локализации энтезопатий, служащих достаточно специфичным
проявлением ЮАС.
Энтезопатий (экстраартикулярная мышечно-скелетная симптоматика)
Большинство авторов отмечают, что у детей этот признак выявляют значи-
тельно чаще, чем при АС взрослых, а распространённость энтезопатий состав-
ляет 30-90%, причём около 1/4 больных имеют эти симптомы уже в дебюте.
Присоединение данного признака возможно практически на любом этапе болезни,
но крайне редко его обнаруживают у пациентов младше 10 лет.
Излюбленная локализация энтезопатий — область пяточных костей.
Манифестность клинических проявлений ахиллобурсита и подпяточного бурсита
облегчает их выявление, тогда как для обнаружения энтезопатий другой локализа-
ции необходимо тщательное физикальное исследование. Пальпаторная болезнен-
ность в местах прикрепления связок и сухожилий мышц к костям, а также призна-
ки тендинита чаще всего обнаруживают в области бугристостей большеберцовых
костей, надколенников, наружной и внутренней лодыжек, головок плюсневых
костей, большого и малого вертелов, гребней подвздошных костей, седалищных
бугров, остей лопаток, локтевых отростков. На практике можно наблюдать и
сухожильно-связочные симптомы необычного характера, в частности с локализа-
цией в области пупартовых связок, которые могут сопровождаться интенсивными
болями и локальным напряжением мышц в паховой области, симулируя острую
хирургическую патологию. В редких ситуациях возможно проявление оссифици-
рующего тендинита в области затылочных бугров.
Рентгенологические признаки энтезопатий чаще всего представлены остеофи-
тами по нижнему краю пяточного бугра (рис. 23-11, см. цв. вклейку), либо эро-
зированием кости в местах фиксации сухожилий, начальные признаки которого
позволяет выявить компьютерная и МРТ (рис. 23-12, см. цв. вклейку). В единич-
ных случаях возможны эрозии и периоститы в области гребней подвздошных,
седалищных костей, вертелов и других местах энтезитов.
К своеобразным проявлениям энтезита относят дактилит, выражаемый в
«сосискообразной» дефигурации пальцев вследствие одновременного воспали- ’
тельного поражения суставного и сухожильно-связочного аппарата (рис. 23-13,
см. цв. вклейку), которое возникает, как на верхних, так и на нижних конечностях.
Дактилит — типичный симптом ЮПсА, но его можно обнаружить и при других
ювенильных спондилоартритах (ЮСА). При стойком характере дактилита воз-
можно развитие периостальной реакции, требующей дифференциальной диагно-
512 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
стики с неревматическими состояниями. Характерные для ЮАС боли в области
ягодиц принято связывать с воспалением в крестцово-подвздошных сочленениях,
однако, существуют данные, объясняющие этот симптом вовлечением в патологи-
ческий процесс периартикулярных мягких тканей и полиэнтезитом.
Экстраартикулярные проявления
Поражение глаз — один из наиболее значимых внесуставных симптомов
ЮАС, чаще всего представленный острым передним увеитом (иридоциклитом),
встречающимся у 7-10% больных в детском возрасте и у 20-30% — в юношеском
и взрослом. Типична яркая клиническая симптоматика с внезапно возникающим
покраснением глазного яблока, болью и светобоязнью, однако у некоторых паци-
ентов возможно малосимптомное течение увеита. В единичных случаях патоло-
гический процесс поражает все отделы сосудистой оболочки глаза (панувеит), не
ограничиваясь только передним отрезком увеального тракта. За редким исключе-
нием увеит возникает у носителей НЬА-В27-антигена. У некоторых больных воз-
можен эписклерит в виде кратковременных и доброкачественных эпизодов.
Поражение сердца — редкое проявление ЮАС, возникающее менее чем у
3-5% больных ЮАС. Протекает изолированно или в виде сочетания следующих
симптомов:
• поражение проксимальных отделов аорты, диагностируемое только при
ЭхоКГ;
• аортальная недостаточность;
• атриовентрикулярная блокада I-II степени.
Крайне редко возникает перикардит.
Поражение почек у больных ЮАС может быть следствием нескольких причин:
• вторичного амилоидоза, редкого осложнения неконтролируемого течения
процесса у больных с персистирующей высокой активностью заболевания;
• IgA-ассоциированной нефропатии, наблюдаемой у 5-12% пациентов:
❖ проявляется изолированной гематурией либо в сочетании с небольшой про-
теинурией;
о развивается на фоне высокой активности заболевания;
о характерен высокий уровень сывороточного IgA;
• побочного действия лекарственных средств (ЛС) — НПВП или сульфасалазина;
• восходящей инфекции при урогенитальных реактивных артритах.
Поражение осевого (аксиального) скелета
Поражение осевого скелета — патогномоничное проявление ЮАС, главной
особенностью которого в отличие от АС взрослых служит отсроченное развитие
аксиальной симптоматики. ЮАС свойственна так называемая преспондилическая
стадия, продолжительность которой до появления первых симптомов поражения
позвоночника может составлять несколько (иногда более 10-15) лет. Возможна
непродолжительная преспондилическая стадия, а клиническая картина спонди-
лита возникает одновременно с другими проявлениями, если ребёнок заболел
в 12-16 лет. У детей раннего возраста (до 5-6 лет) отсрочка между первыми
симптомами болезни и развитием типичной клинической картины ЮАС может
составить 15 лет и более. Эта выявленная закономерность наводит на мысль о
том, что ключевые патогенетические механизмы развития АС находятся в тесном
взаимодействии с физиологическими процессами взросления, в первую очередь
нейроэндокринными или генетическими факторами, их детерминирующими.
Первым клиническим признаком осевого вовлечения обычно служит боль в
проекции крестцово-подвздошных сочленений и области ягодиц, проявляемая как
активными жалобами, так и при физикальном обследовании. Иногда симптомы
сакроилеита сочетаются с поражением поясничного и нижнегрудного или шейного
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 513
отделов позвоночника. Характерные для взрослых интенсивные, преимуществен-
но ночные, боли в спине нетипичны в детском возрасте. Чаще всего у детей возни-
кают непостоянные жалобы на чувство усталости и напряжения в мышцах спины
с воспалительным ритмом, т.е. возникающие в ранние утренние часы и уменьшаю-
щиеся после физических упражнений. Иногда выявляют локальную болезнен-
ность, ограничение объёма движений, сглаженность физиологических изгибов
позвоночника, особенно поясничного лордоза, региональную гипотрофию мышц.
У части больных эти симптомы значительно уменьшаются или полностью исче-
зают после адекватного лечения, а повторные рецидивы могут возникнуть лишь
через несколько лет.
Клиническую симптоматику поражения осевого скелета подтверждают рентгено-
логические признаки сакроилеита (подробно изложено в подразделе «Диагностика»)
и вышележащих отделов позвоночника. При ЮАС в отличие от АС взрослых суще-
ственно реже и в значительно более поздние сроки возникают синдесмофиты, но
возможно выявить уплотнение передней продольной связки (особенно боковых её
отделов на уровне нижнегрудных сегментов позвоночника), становящееся всё более
манифестным по мере роста и развития скелета, а также прогрессирования спонди-
лита. Межпозвонковые суставы поражены с одинаковой частотой, как при ЮАС,
так и при АС у взрослых, но, как правило, на более поздних этапах развития болез-
ни. Иногда рентгенологическая выраженность артрита межпозвонковых суставов,
например, при анкилозе дугоотросчатых сочленений в шейном отделе позвоночника
(рис. 23-14, см. цв. вклейку) превышает клинические проявления. Спондилодисцит
также может выступать в качестве одного из клинико-рентгенологических призна-
ков поражения позвоночника, свойственных ЮАС.
Для динамики развития заболевания при ЮАС характерна отчётливая зави-
симость от возраста спектра клинических проявлений с постепенной частичной
регрессией одних симптомов и манифестацией других (рис. 23-15). По мере роста
и взросления ребёнка возникает тенденция к постепенному уменьшению частоты
и выраженности рецидивов периферического артрита и энтезита и, напротив,
большей манифестации поражения глаз и осевого скелета. Возрастная эволюция
клинических симптомов заболевания приводит к типичной клинической картине
АС в возрасте старше 20 лет.
Особое место среди ЮСА занимает ювенильный псориатический артрит.
Кожный псориаз не всегда является обязательным критерием диагноза ЮПсА,
если у пациента прослеживают специфические суставные проявления и есть точ-
ная информация о наличии псориаза у родственников первой степени родства.
Появление типичных для псориаза кожных изменений и/или поражений слизи-
стых оболочек может возникнуть как одновременно с суставным синдромом, так и
через несколько лет (до 10-15) после начала артрита. Как правило, параллелизма
в сроках и выраженности периферического артрита и кожного псориаза при ЮПсА
не прослеживают.
ЮПсА может возникнуть в любом возрасте, который, как правило, обусловли-
вает особенности клинических проявлений заболевания.
• У детей до 7 лет чаще развивается олигоартрит (возможно поражение как
нижних, так и верхних конечностей) в сочетании с дактилитом.
• У детей старше 7 лет при общем преобладании олигоартикулярных вариантов
суставного синдрома чаще возникает полиартрит, вплоть до деструктивного
мутилирующего артрита.
• Относительно редкий для детей спондилоартритический вариант развивается
практически исключительно у подростков, для него характерны те же клини-
ческие особенности, что и для всей группы ЮСА.
• Редкий и наиболее тяжёлый мутилирующий вариант ЮПсА возникает пре-
имущественно при раннем (до 5 лет) дебюте заболевания, развиваются раз-
514 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
Возраст бальных
А
Артрит В том числе полиартрит
Энтезит
В
Возраст больных
й Увеит
И Поражение осевого скелета И В том числе типичная воспалительная
Рис.23-15. Динамика основных клинических синдромов (А - периферического артрита; Б - энтези-
та; В - увеита; Г - поражения осевого скелета) у больных ЮАС в зависимости от возраста.
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 515
ненаправленные подвывихи, вывихи, множественные деформации и кон-
трактуры, особенно в дистальных отделах конечностей (рис. 23-16, см. цв.
вклейку).
Характерные суставные проявления ЮПсА:
• артрит дистального межфалангового сустава (рис. 23-17, см. цв. вклейку);
• осевое поражение трёх суставов на одном пальце (см. рис. 23-17, см. цв.
вклейку);
• дактилит (рис. 23-18а, см. цв. вклейку);
• периостит (рис. 23-186, см. цв. вклейку);
• внутрисуставной остеолиз по типу ^pensile-in-сир» (««карандаш в стакане»);
• акральный остеолиз;
• мутилирующий артрит.
Внесуставные проявления ЮПсА не отличаются от таковых при других спон-
дилоартритах.
Клинические особенности поражения суставов при энтеропатических артритах
(ассоциированных с болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом) иден-
тичны ЮАС и не отличаются какой-либо специфичностью.
В отношении периферического артрита существует определённое сходство с
ЮАС при двух редких патологических состояниях, ассоциированных с кожными
проявлениями и остеитом, ~ хроническом рецидивирующем мультифокальном
остеомиелите и синдроме SAPHO (аббревиатура от <S> — синовит, «А» — аспе соп-
globata, круглые глубокие угри, «Р» — пустуллёз, «Н» — гиперостоз, «О» — осте-
ит). Отличительная особенность данной патологии — множественное поражение
костей внесуставной локализации, особенно ключиц, костей таза, тел позвонков
и др. При этом остеомиелит носит асептический характер, во всяком случае,
попытки выделить патогенный возбудитель из очага поражения, как правило,
безуспешны.
ДИАГНОСТИКА
При постановке диагноза ЮСА следует руководствоваться существующими
классификационными и диагностическими критериями, основанными на сочета-
нии анамнестических данных, клинических проявлений и необходимом минимуме
дополнительных исследований:
• рентгенография таза;
• рентгенография, МРТ и КТ позвоночника и периферических суставов (при
присутствии клинических данных);
• осмотр окулиста на щелевой лампе с целью верификации наличия и характера
увеита;
• функциональное исследование сердца;
• иммуногенетический анализ (НЕА-В27-типирование).
Наиболее приемлемые, общепризнанные классификационные критерии для
всей группы ЮСА — критерии, предложенные Европейской группой по изучению
спондилоартропатий (ESSG), которые получили высокую оценку их чувствитель-
ности и специфичности в рамках международных многоцентровых исследований.
Классификационные критерии Европейской группы по изучению
спондилоартропатий
• Боль в позвоночнике и/или артрит (асимметричный; преимущественно ниж-
них конечностей).
• Один или несколько следующих критериев (в настоящее время или в анамнезе):
❖ наличие у родственников первой или второй степени родства анкилози-
рующего спондилита, псориаза, реактивного артрита, болезни Крона или
язвенного колита;
515 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
❖ псориаз;
❖ воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или неспецифиче-
ский язвенный колит, подтверждённый рентгенологически или эндоскопи-
чески);
❖ уретрит, цервицит или острая диарея, возникшие за 1 мес до начала артри-
та;
❖ перемежающиеся боли в ягодицах;
❖ боль в пятках;
❖ сакроилеит, подтверждённый рентгенологически (двусторонний II—IV ста-
дии или односторонний III-IV стадии).
Классификационные критерии спондилоартритов оптимальны для разграни-
чения этого круга болезней с ЮРА, однако, вынесение данного группового тер-
мина в формулировку диагноза нецелесообразно, поскольку это означает понятие
«недифференцированный спондилоартрит» и диагноз в соответствии с МКБ-10,
диагноз кодируют как М46, т.е за пределами рубрики ювенильных артритов
(М08). Диагноз ювенильного хронического артрита (ЮХА) оказывается наиболее
приемлемым для обозначения преспондилических стадий ЮАС, когда заболева-
ние ещё не может соответствовать общепризнанным критериям АС. Именно этот
диагноз даёт возможность не ставить заведомо некорректный диагноз ЮРА в тех
ситуациях, когда велика вероятность развития в дальнейшем спондилоартрита.
Для акцентирования внимания на прогнозируемом исходе оправдано в форму-
лировку диагноза ЮХА выносить уточнение «НЬА-В27-ассоциированный» у тех
пациентов, которым проводили иммуногенетическое исследование и был выявлен
НЬА-В27-антиген.
Верификация диагноза ЮАС правомочна только при соответствии междуна-
родным общепризнанным критериям АС, наиболее распространёнными из кото-
рых в настоящее время являются модицифированные Нью-Йоркские критерии
(табл. 23-1). Следует учитывать, что эти критерии сориентированы, главным
образом, на манифестное поражение позвоночника и рентгенологическое под-
тверждение сакроилеита. Указанное обстоятельство делает проблематичным при-
менение данных критериев для диагностики ранних стадий заболевания, особенно
в детском возрасте с учётом характерного для ювенильного начала отсроченного
вовлечения в процесс осевого скелета и трудностей в рентгенологической верифи-
кации сакроилеита у детей и подростков из-за незавершённости процессов окосте-
нения скелета.
Таблица 23-1. Модифицированные Нью-Йоркские критерии анкилозирующего спондилоартмта
Критерии Симптомы
Рентгенологический Сакроилеит: двусторонний йН стадии или односторонний IIHV стадии
Клинические критерии Боль и скованность в нижней части спины, продолжающаяся не менее 3 мес, уменьшающаяся при физических упражнениях и не проходящая после отдыха Ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника в сагит- тальной и фронтальной плоскостях Уменьшение экскурсии грудной клетки по отношению к возрастной норме
Критерии диагноза АС Диагноз определённого АС устанавливают при наличии рентгенологиче- ского и, как минимум, одного клинического критериев Вероятный АС можно заподозрить, исходя только из клинических кри- териев или только из рентгенологического
Существуют и международные диагностические критерии (разработаны специ-
ально для диагностики ЮАС группой немецких ревматологов), известные в лите-
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 517
ратуре как критерии Гармиш-Партенкирхтен (табл. 23-2), которые, несмотря на
высокую чувствительность и специфичность, не являются на сегодняшний день
общепризнанными и не позволяют верифицировать диагноз ЮАС.
Таблица 23-2. Критерии ювенильного анкилозирующего спондилоартрита (Гармиш-Партенкирхен,
1987)
Основные критерии Дополнительные критерии
Асимметричный пауциартрит (менее пяти суставов), преимущественно нижних конечностей в дебюте заболевания (в первые 3 мес) Полиартрит ( более четырёх суставов) в дебюте забо- левания
Энтезопатия Мужской пол
Боли в пояснично-крестцовой области Возраст начала заболевания более 6 лет
Острый иридоциклит Присутствие Н1-А-В27-антигена
Семейная агрегация по заболеваниям из группы серо- негативных спондилоартритов
Два основных критерия или один-два основных и два дополнительных —
вероятный ЮАС; те же критерии и рентгенологически достоверный сакроилеит
(двусторонний II стадии или односторонний, как минимум, III стадии) — опреде-
лённый ЮАС.
В классификационных критериях ЮИА (ILAR, 1997-2001) для преспонди-
лических стадий предусмотрена рубрика «артрит, сочетающийся с энтезитом», а
для ЮПсА — отдельная рубрика с соответствующими критериями дефиниции и
исключений (табл. 23-3).
Таблица 23-3. Фрагмент классификации ювенильного идиопатического артрита (ILAR, 1997, 2001)
Нозология Определение Исключение
Артрит, сочетающийся с энтезитом Артрит и энтезит или артрит или энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/ или воспалительная боль в спине; присутствие Н1А-В27-антигена; начало артрита у мальчиков старше 6 лет; передний увеит, сопровождаемый болью, покрас- нением и светобоязнью; семейный анамнез анкилозирующего спондилоар- трита, энтезит-ассоциированного артрита, сакрои- леита при энтеропатическом артрите, синдрома Рейтера или острого переднего увеита у родствен- ников первой степени родства Псориаз, подтверждённый дер- матологом у лиц первой степе- ни родства; Положительный IgM- ревматоидный фактор; Признаки системного артрита
Псориатический артрит Артрит и псориаз или артрит и два из следующих признаков: дактилит; изменения ногтей (синдром «напёрстка», онихо- лизис); семейный псориаз, подтверждённый дерматоло- гом у лиц первой степени родства Начало артрита у мальчиков старше 6 лет; Семейный анамнез анкило- зирующего спондилоартрита, энтезит-ассоциированного артрита, энтеропатического артрита, синдрома Рейтера или острого переднего увеита у родственников первой степени родства; Положительный IgM- ревматоцдный фактор; Системный артрит
518 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
Для ЮПсА существуют диагностические критерии, называемые ванкуверскими,
которые обладают большей чувствительностью по сравнению с ILAR за счёт того,
что в них отсутствуют критерии исключения.
Ванкуверские диагностические критерии ювенильного псориатическо-
го артрита
• Определённый ЮПсА: артрит и типичная псориатическая сыпь или артрит и
три из следующих («малых») критериев:
❖ изменения ногтей (симптом «напёрстка», онихолизис);
❖ псориаз у родственников первой или второй степени родства:
❖ псориазоподобная сыпь;
❖ дактилит.
• Вероятный ЮПсА: артрит и два из четырёх малых критериев.
Основные критерии диагностики болезни Рейтера у детей (триада изменений):
• артрит;
• коньюнктивит;
• уречрит.
Диагноз энтеропатического артрита (на фоне хронических воспалительных
заболеваний кишечника) ставят при наличии:
• артрита;
• хронического заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический
язвенный колит), верифицированного эндоскопическим и гистологическим
исследованием.
Важный аспект диагностики ЮСА — физикальное исследование с оценкой
функционального состояния позвоночника. Рабочая группа ASAS (между-
народная экспертная группа, которая собирает клинические и научные данные,
используя экспертные заключения и статистические подходы для лучшей оценки
и понимания эволюции АС) рекомендует применять для оценки подвижности
позвоночника легко выполнимые способы оценки, объективно отражающие изме-
нения во всех отделах позвоночника.
Для выявления ограничения движений в сагиттальной плоскости используют
симптом Томайера — определение расстояния от кончиков пальцев до пола при
максимальном наклоне вперед, не сгибая колен. В норме оно не должно превы-
шать 5 см. При этом необходимо учитывать, что пациент с ограниченной подвиж-
ностью позвоночника, но при хорошей подвижности в тазобедренных суставах
может достать пол, поясничный отдел позвоночника при этом останется прямым,
без обычной для здорового человека дуги выпуклостью вверх. Данный тест при-
менительно к педиатрической популяции не обладает и необходимой специфич-
ностью, поскольку часто его определяют у детей и подростков с невоспалительной
ортопедической патологией и при банальном нарушении осанки и физической
детренированности ребёнка.
Для оценки подвижности поясничного отдела позвоночника используют тест
Шобера: в положении пациента стоя по средней линии спины отмечают точку на
воображаемой линии, соединяющей задние верхние ости подвздошных костей.
Затем отмечают вторую точку, на 10 см выше первой. После чего просят пациента
нагнуться максимально вперёд, не сгибая колени, и в этом положении измеряют
расстояние между двумя точками. В норме оно должно увеличиться до 15 см и
более. При этом необходимо учитывать, что в данном тесте оценивают функцио-
нальное состояние собственно поясничного отдела позвоночника, который при
ЮАС поражается позднее, чем нижнегрудной отдел. Большей информативностью
обладает модифицированный тест Шобера, отличающийся от предыдущего тем,
что отмечают две точки на 5 и 15 см выше линии, соединяющей задние верхние
ости подвздошных костей. Зарубежные учёные на основании популяционных
исследований у детей и подростков разного пола и возраста установили и свели в
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 519
соответствующие таблицы нормальные величины для модифицированного теста
Шобера.
В критериях диагноза учитывают ограничения подвижности поясничного
отдела позвоночника в двух плоскостях, поэтому необходимо оценивать движе-
ния поясничного отдела позвоночника и во фронтальной плоскости. Для этого
используют измерение бокового сгибания в этом отделе. Сначала определяют
расстояние между кончиком среднего пальца и полом, после чего больного про-
сят наклониться вбок (без наклона туловища вперёд и сгибания колен), и снова
измеряют это расстояние с помощью вертикальной линейки, стоящей на полу.
При этом оценивают разницу между исходным расстоянием и расстоянием после
наклона. В норме эта разница должна составлять не менее 10 см.
Для оценки функции грудного отдела позвоночника проводят тест Отта, опреде-
ляя расстояние между двумя точками: на уровне VII шейного позвонка и на 30 см
ниже. В норме при наклоне оно увеличивается на 5-7 см. Следует подчеркнуть
необходимость корректного выполнения данного теста с требованием максималь-
ного выпрямления спины до начала измерений. Он обладает невысокой специфич-
ностью, поскольку у пациентов с юношеским кифозом (болезнью Шойермана-
Мау) часто показывает более низкие значения по сравнению с больными ЮАС.
Ограничение экскурсии грудной клетки — важный тест, вынесенный в критерии
диагноза АС, который может свидетельствовать о вовлечении в патологический
процесс рёберно-позвоночных и рёберно-грудинных суставов. Экскурсия грудной
клетки — разница между её окружностью при вдохе и выдохе на уровне IV ребра.
В норме (в соответствии с полом и возрастом) она должна быть не менее 5 см.
При вовлечении в процесс шейного отдела позвоночника необходимо оцени-
вать подвижность во всех направлениях, так как при ЮАС, в отличие от остео-
хондроза, нарушены все виды движений. Сгибание в шейном отделе оценивают
измерением расстояния подбородок-грудина, которое в норме должно быть 0 см.
Для определения степени выраженности шейного кифоза используют симптом
Форестье, измеряя расстояние от затылка до стены при установке больного спи-
ной к стене с прижатыми к ней лопатками, ягодицами и пятками. Невозможность
достать затылком до стены свидетельствует о поражении шейного отдела, а рас-
стояние, измеренное в сантиметрах, может служить динамическим показателем
его выраженности.
Повороты и наклоны в шейном отделе позвоночника измеряют с помощью
гониометра, и в норме угол поворота должен быть не менее 70°, а угол бокового
наклона — не менее 45°.
Инструментальные исследования оказывают помощь в выявлении воспали-
тельных и структурных изменений опорно-двигательного аппарата.
Рентгенологическая оценка поражения осевого скелета у детей и подростков
представляет значительные трудности из-за незавершённости процессов окостене-
ния скелета. Известно, что на рентгенограммах таза в детском возрасте суставные
поверхности интактных крестцово-подвздошных сочленений могут выглядеть
недостаточно ровными и чёткими, часто их щели имеют неравномерную ширину,
что может быть ошибочно интерпретировано как проявления сакроилеита. Вместе
с тем, даже при значительной выраженности ростковых зон возможно выявление
бесспорных рентгенологических изменений крестцово-подвздошных сочленений,
например, остеосклероза с так называемым феноменом псевдорасширения сустав-
ной щели (рис. 23-19, см. цв. вклейку) или выраженных эрозий с единичными
костными «мостиками», соответствующих III стадии (рис. 23-20, см. цв. вклейку)
и даже полного анкилоза (рис. 23-21, см. цв. вклейку).
Существует несколько градаций рентгенологической оценки сакроилеита.
Наиболее распространено и широко известно разделение на четыре стадии по
Kellgren(входит в критерии диагноза) (табл. 23-4).
520 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ и другие спондилоартропатии
Таблица 23-4. Рентгенологические стадии сакроилеита no Kellgren (Нью-Йоркские критерии)
Стадия Изменения Особенности
0 Норма Нет изменений
1 Подозрение на сакроилеит Подозрение на наличие изменений (нечёткость краев суставов)
II Минимальные Мелкие локальные области эрозий или скле- роза без изменений ширины суставной щели
III Умеренные Умеренно или значительно выраженные при- знаки сакроилеита: эрозии, склероз, расши- рение, сужение или частичный анкилоз сустава
IV Значительные Значительные изменения с полным анкилозом сустава
Эти критерии сходны с предложенными К. Dale пятью стадиями сакроилеита.
Общие черты для обеих градаций:
• к I стадии относят изменения, подозрительные на сакроилеит, т.е. суб-
хондральный остеосклероз, некоторая неровность и нечёткость суставных
поверхностей, не исключающая возможности нормальной возрастной рентге-
нологической картины;
• ко II стадии относят явные патологические изменения (выраженный остео-
склероз не только по подвздошным, но и крестцовым сторонам суставной
щели, псевдорасширение суставной щели и/или ограниченные участки с эро-
зиями).
Согласно классификации Dale различают стадии Па (односторонние измене-
ния) и ПЬ (двусторонние изменения); III стадия более детально отражает возмож-
ность регресса субхондрального склероза и наличие эрозий; IV стадия — частич-
ный анкилоз (формально соответствует III стадии по Kellgren); V стадия — полный
анкилоз. Для количественного учёта поражения вышележащих отделов позвоноч-
ника группой экспертов ASAS был предложен индекс рентгенологической прогрес-
сии BASRI, оцениваемый в балах по следующим позициям.
• Рентгенологическая стадия сакроилеита (0-4 балла).
• Рентгенологические изменения в позвоночнике (прямая и боковая проекции
поясничного и боковая проекция шейного отделов) с балльной оценкой выра-
женности изменений в каждом сегменте по следующим градациям:
< 0 — норма (нет изменений);
о I — подозрение (нет явных изменений);
❖ II — минимальные изменения (эрозии, квадратизация, склероз + синдесмо-
фиты на двух позвонках и более);
❖ III — умеренные изменения (синдесмофиты более трёх позвонков ± сраще-
ние двух позвонков);
❖ IV — значительные изменения (сращение с вовлечением более трёх позвонков).
Использование в диагностике поражения осевого скелета, особенно сакрои-
леита, КТ оказывает неоценимую помощь в верификации изменений в случае
недостаточной информативности рентгенографии. Возможность получать изобра-
жения поперечных срезов крестцово-подвздошных сочленений позволяет визуа-
лизировать структурные изменения всех отделов суставных щелей и получить
значительно более точное представление о первых костных изменениях (исчез-
новение непрерывности замыкательной костной пластинки, локальные эрозии,
субхондральный остеосклероз, псевдорасширение щели; рис. 23-22, см. цв. вклей-
ку). Выявить ранние воспалительные изменения сакроилеиальных сочленений и
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 521
вышележащих структур позвоночника помогает МРТ, однако, методология приме-
нения этого способа в диагностике ЮАС ещё нуждается в изучении и доработке.
Ультразвуковыми методами визуализации можно подтвердить синовит в пери-
ферических суставах, что важно для оценки активности и тактики лечения.
Изменения лабораторных параметров при ЮАС неспецифичны и не могут ока-
зать существенной пользы ни в диагностике, ни в выработке тактики лечения. Как
свидетельствуют данные различных авторов и наши наблюдения у 1/4 больных
ЮАС, также как и при АС взрослых, значение СОЭ и других островоспалительных
показателей вообще никогда не превышает нормальных величин. В то же время
для другой 1/4 больных характерна высокая гуморальная активность, нередко
имеющая тенденцию к персистенции и коррелирующая, как правило, с выражен-
ностью периферического артрита.
Определённую клиническую значимость имеет HLA-тестирование, в частности
выявление В27 и антигенов, входящих в B7-CREG-rpynny («cross reactive group»).
При этом важно отметить, что иммуногенетическое исследование выполняет не
столько диагностическую, сколько прогностическую роль, поскольку В27-антиген
присутствует в генотипе далеко не всех больных ЮАС (75-90%), но зато его нали-
чие определяет некоторые особенности течения болезни. Носительство HLA-B27-
антигена ассоциировано с более высокой частотой полиартрита, тарзита, вовле-
чения мелких суставов кистей и стоп, дактилита, увеита, персистенцией высокой
лабораторной активности, а также более высокими абсолютными показателями
активности, особенно СОЭ, С-реактивного белка и IgA.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
На тех стадиях, когда клиническая картина заболевания представлена изо-
лированным суставным синдромом, важное дифференциально-диагностическое
значение придают качественной характеристике артрита, что в первую очередь
позволяет отличить ЮРА и заболевания круга спондилоартритов.
Разграничение ЮАС и других ювенильных спондилоартропатий основано,
главным образом, на анамнестических сведениях о хронологической связи забо-
левания с острым эпизодом кишечной или урогенной инфекции, а также наличии
у пациента или его ближайших родственников кожного псориаза, болезни Крона
или неспецифического язвенного колита. Необходимо ещё раз подчеркнуть, что
чёткое отличие ЮАС от других спондилоартропатий не всегда возможно из-за
общности основных клинических признаков, тенденции к образованию перекрёст-
ных синдромов между заболеваниями этой группы и возможности формировать
клиническую картину ЮАС в исходе любого спондилоартрита.
Необходимое условие дифференциальной диагностики ЮАС — исключение
всех заболеваний неревматической природы, способных вызывать сходную с ЮАС
клиническую симптоматику: септического и инфекционного (туберкулёзного,
бруцеллёзного и др.) артрита или сакроилеита, разнообразной патологии опорно-
двигательного аппарата невоспалительного генеза (дисплазии, остеохондропатии
и др.). В редких случаях может возникнуть необходимость дифференциации с
гематологическими заболеваниями или новообразрованиями. Среди злокаче-
ственных новообразований «ревматические маски», особенно суставной синдром,
оссалгии и боли в спине, чаще всего возникают при системных заболеваниях
крови, нейробластоме и группе примитивных нейроэктодермальных опухолей
(саркома Юинга и др.).
При острой локальной симптоматике поражения осевого скелета со значитель-
ным болевым синдромом и отсутствием периферических артритов у ребёнка в
первую очередь необходимо исключение болезней неревматического круга.
Острые проявления артрита в ограниченном числе суставов, особенно сочетаю-
щиеся с признаками периартикулярного поражения, требуют исключения остео-
522 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ и другие спондилоартропатии
миелита, причём как острого, подострого, так и хронического мультифокального.
Для последнего свойственны также симптомы поражения осевого скелета, иногда
со значительным болевым компонентом, а при длительном течении — развитием
деструкции не только периферических суставов, но и тел позвонков.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВОК ДИАГНОЗА
• Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (двусторонний сакроилеит
П стадия, уплотнение передней продольной связки / синдесмофитоз на уровне
Th8-ll, анкилоз дугоотросчатых сочленений CIII-CV) с поражением перифе-
рических суставов (полиартрит, стадия II), глаз (рецидивирующий иридоци-
клит OS), активность, ФН, HLA-B27 «+».
• Ювенильный хронический артрит, НЬА-В27-ассоциированный, полиартику-
лярный / олигоартикулярный вариант, с поражением глаз (иридоциклит OU,
вне обострения / двусторонний панувеит) активность, стадия, функциональ-
ная способность.
• Ювенильный псориатический артрит, олигоартикулярный вариант, актив-
ность, стадия, функциональная способность. Вульгарный псориаз, прогресси-
рующая стадия.
• Ювенильный псориатический артрит, спондилоартритический вариант, дву-
сторонний сакроилеит, стадия, поли/олигоартрит (стадия), ахиллобурсит,
HLA-B27 «+», активность, функциональная способность. Вульгарный псори-
аз, прогрессирующая стадия.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Окулист. На щелевой лампе каждые 3-6 мес осматривают всех больных юно-
шеским артритом для исключения субклинического развития увеита и осложне-
ний медикаментозного лечения; при олигоартикулярном варианте юношеского
артрита для исключения субклинического развития увеита и осложнений медика-
ментозного с ранним возрастом дебюта и наличием АНФ.
Эндокринолог. Необходимо наблюдение больных юношеским артритом для
исключения субклинического развития увеита и осложнений медикаментозного
с выраженными признаками экзогенного гиперкортицизма, нарушением роста,
нарушением толерантности к глюкозе.
Отоларинголог. Осмотр необходим с целью поиска и санации очагов хрониче-
ской инфекции в носоглотке.
Стоматолог. Выявляют кариес, нарушение роста челюстей, зубов и прикуса.
Осматривают пациентов с подозрением на «сухой синдром» (синдрома Шегрена).
Фтизиатр. Консультация необходима при положительной реакции Манту,
лимфаденопатии, для решение вопроса о возможности применения антицитоки-
нового лечения блокаторами ФНО-а.
Ортопед. Пациентов осматривают при функциональной недостаточности суста-
вов, нарушении роста костей в длину, подвывихах, для разработки реабилитацион-
ных мероприятий, определения показаний к хирургическому лечению.
Генетик. Консультация необходима при множественных малых аномалиях раз-
вития, синдроме дисплазии соединительной ткани.
ЛЕЧЕНИЕ
Нефармакологические методы
Особый акцент в лечении ЮИА необходимо уделить обучению больного рацио-
нальному режиму, выработке правильного функционального стереотипа, тщатель-
но разработанному комплексу лечебной гимнастики (ЛФК), направленному на
ограничение статических нагрузок, поддержание правильной осанки, сохранение
достаточного объёма движений в суставах и позвоночнике. Важно ориентировать
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 523
больного на выполнение ежедневных физических упражнений с целью предупре-
ждения прогрессирующего кифоза. С осторожностью необходимо относиться к
использованию у больных ЮИА, имеющих активные (или подострые) проявления
периферического артрита и/или энтезита, интенсивной ФЗТ и, особенно, бальнео-
логических процедур, нередко провоцирующих обострения. Достаточно широко
можно применять магнитолазеротерапию, особенно в лечении коксита, электро-
форез с 5% лития хлоридом*, гиалуронидазу (лидазу*) и другие антифиброзные
средства.
Медикаментозное лечение
Цели:
• подавление воспалительной и иммунологической активности процесса;
• купирование системных проявлений и суставного синдрома;
• сохранение функциональной способности суставов;
• предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации паци-
ентов;
• достижение ремиссии;
• повышение качества жизни больных;
• минимизация побочных эффектов лечения.
Терапевтическая тактика ЮАС в основном мало отличается от таковой при АС
у взрослых. Она зависит, главным образом, от спектра клинических проявлений
болезни на том или ином её этапе.
Нестероидные противовоспалительные препараты
НПВП незаменимы в лечении ЮСА в качестве симптоматических средств, спо-
собных уменьшать и даже полностью купировать проявления боли и воспаления
в суставах.
Список НПВП, разрешённых для использования в педиатрической практике,
весьма ограничен, особенно это касается детей дошкольного возраста, для кото-
рых подавляющее большинство НПВП служат препаратами «off label*.
Учитывая большой спектр побочных реакций, индуцируемых НПВП предпо-
чтение необходимо отдавать новому классу нестероидных соединений, так назы-
ваемым селективным ингибиторам ЦОГ-2. Среди препаратов этого класса только
нимесулид можно применять практически без возрастных ограничений, детям его
назначают в дозе 5 мг/кг в сутки. Мелоксикам разрешён к применению только у
детей старше 12 лет в дозе 0,15-0,25 мг/кг в сутки.
Эти средства менее токсичны в отношении ЖКТ и почек при хорошей противо-
воспалительной активности.
Нимесулид, кроме того, обладая антигистаминным и антибрадикининовым
действием, служит препаратом выбора для пациентов с сопутствующими аллерги-
ческими заболеваниями и бронхиальной астмой, а также его рассматривают как
наиболее патогенетически обоснованный препарат, поскольку он является про-
изводным сульфонанилида, родственного сульфасалазину. У пациентов с высокой
активностью заболевания возможно постепенное в течение 2-3 нед накопле-
ние противовоспалительного потенциала селективных ЦОГ-2-ингибиторов, т.е.
выраженный противовоспалительный эффект препаратов может возникнуть не
так быстро, как при применении индометацина или высоких доз диклофенака.
Однако, после достижения терапевтического эффекта противовоспалительное
действие данного средства практически идентично эффективности диклофенака.
Следует подчеркнуть, что у некоторых пациентов с высокоактивным ЮАС, так же
как и у взрослых с АС, возникает избирательная эффективность индометацина при
недостаточном ответе на любые другие НПВП. Эта немногочисленные больные
вынуждены принимать индометацин, несмотря на самую высокую из всех НПВП
частоту развития неблагоприятных побочных реакций им вызываемых.
524 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ и другие спондилоартропатии
Индометацин назначают детям из расчёта 2,5 мг/кг массы в сутки. В аналогич-
ной дозировке (2,5-3 мг/кг) применяют и диклофенак. С успехом можно исполь-
зовать напроксен в дозе 10-15 мг/кг (на короткий срок для подавления активно-
сти — 20 мг/кг) или пироксикам (0,3-0,6 мг/кг у детей старше 12 лет), не забывая,
однако, о высокой гастроэнтерологической токсичности последнего. Иные НПВП
при ЮИА, как правило, малоэффективны.
Общие рекомендации по продолжительности применения НПВП при ЮИА —
ориентация на сохранение признаков активности заболевания, в первую очередь,
суставного синдрома. После купирования признаков активности лечение НПВП
следует продолжить в течение 1,5-2 мес.
Базисное противовоспалительное лечение
Показания для назначения болезнь-модифицирующих (базисных) ЛС —
стойкое сохранение активности заболевания с периферическими артритами,
энтезитами, увеитом. Целесообразным и патогенетически оправданным следует
считать применение в качестве базисного препарата сульфасалазина из расчёта
30-50 мг/кг в сут (суммарно не более 2 г в сутки).
В целях предупреждения серьёзных побочных реакций, возможных у неболь-
шой части пациентов с индивидуальными особенностями метаболизма (медлен-
ный тип ацетилирования), полной суточной терапевтической дозы достигают
постепенно, в течение 1,5-3 нед, начиная с 0,25 г/сут под контролем общего само-
чувствия и анализа периферической крови. Следует избегать назначения сульфа-
салазина у пациентов с IgA-нефропатией, поскольку это может усугубить выра-
женность мочевого синдрома.
В последние годы при ЮСА в качестве базисного препарата начали использо-
вать метотрексат в дозе 10 мг/м2 в неделю, а у некоторых больных обосновано
применение комбинации сульфасалазина и метотрексата. Метотрексат назначают
внутрь или внутримышечно (подкожно) в фиксированный день недели, причём
парентаральный способ введения характеризует лучшая переносимость и более
высокая эффективность из-за лучшей биодоступности по сравнению с перораль-
ным способом применения. Назначение метотрексата показано в случаях упорной
клинико-лабораторной активности, резистентной к проводимому лечению, осо-
бенно в сочетании с эрозивным артритом мелких суставов стоп, рецидивирующим
увеитом, а также у пациентов с IgA-нефропатией. Для улучшения переносимости
метотрексата используют также фолиевую кислоту. В день его приёма целесо-
образно отменить НПВП (особенно диклофенака) или снизить дозу.
У значительной части больных ЮСА (около 25% по данным детской клиники
Института ревматологии РАМН) базисное лечение не используют либо по причи-
не плохой переносимости сульфасалазина и невозможности приёма метотрексата
(например, при сопутствующих очагах инфекции, частых вирусных заболеваниях,
эрозивном гастродуодените), либо в силу отсутствия клинических показаний к
назначению базисных средств. Наш опыт, согласующийся с мнением большин-
ства других исследователей, свидетельствует, что препараты базисного действия
малоэффективны при изолированном поражении позвоночника (так называемой,
центральной форме ЮАС).
Лечение глюкокортикоидами
Иногда возникает необходимость назначения и ГК в дозе 0,2-0,5 мг/кг в
сутки, как эквивалента высоких доз НПВП. Применение ГК оправдано у больных,
имеющих длительно персистирующую высокую активность заболевания с выра-
женными стойкими сдвигами гуморальных показателей иммунитета, а также при
развитии таких системных проявлений, как IgA-ассоциированная нефропатия или
увеит при условии, что использование НПВП в адекватных дозах неэффективно.
У пациентов с преобладанием симптомов поражения осевого скелета, особенно
при выраженных воспалительных болях и скованности в позвоночнике, сниже-
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 525
нии дыхательной экскурсии эффективно применение трёхдневной пульс-терапии
метилпреднизолоном 15 мг/кг (как разовым курсом, так и программно, например,
ежеквартально).
Большое значение имеет проведение внутрисуставных инъекций, а также
введение ГК в места наиболее выраженных энтезитов и теносиновитов. Для вну-
трисуставных инъекций используют ГК пролонгированного действия: препараты
бетаметазонар, триамцинолон, реже — метипреднизолон. В Европейских странах
и Северной Америке в педиатрической практике используют для внутрисустав-
ных инъекций почти исключительно триамцинолона гексацетонидр (препарат не
зарегистрирован в России), многократно доказавший своё преимущество перед
другими препаратами в ходе контролируемых исследований.
Лечение антицитокиновыми лекарственными средствами
Постоянно продолжающийся поиск эффективных средств патогенетического
лечения ревматических заболеваний привёл к внедрению в последние годы в кли-
ническую практику препаратов антицитокинового действия, в первую очередь,
блокаторов фактора некроза опухолей (TNF-a). Инфликсимаб, представляющий
собой моноклональные антитела к TNF-a, и этанерсептр (растворимые рецеп-
тора TNF-a). Их с успехом начали применять при наиболее тяжёлых вариантах
серонегативных спондилоартритов у взрослых, препараты весьма эффективны
при высокоактивном течении спондилоартрита у детей. Возможность активного
использования данных ЛС ограничена возрастными рамками, так как они не заре-
гистрированы к применению у детей и могут быть назначены только при особых
клинических ситуациях для преодоления медикаментозной рефрактерное™ и при
отсутствии противопоказаний (очаги хронической инфекции, тубинфицирован-
ность, риск новообразований и др.). Многолетний опыт применения инфликси-
маба при спондилоартритах у взрослых показал возможность стойкого снижения
активности заболевания и улучшения прогноза. Инфликсимаб вводят в средней
дозе 5 мг/кг внутривенно капельно с интервалами 2 нед, 4 нед (между второй
и третьей инфузиями) и далее каждые 8 нед. Противопоказания к применению
инфликсимаба — несанированные инфекционные очаги, особенно туберкулёзная
инфекция.
Использование рациональных схем лечения больных ЮСА, своевременная
его коррекция при неэффективности или появлении новых симптомов позволяет
достигнуть контроля активности патологического процесса у подавляющего боль-
шинства больных и значительно улучшить прогноз.
Оценка эффективности лечения
В клинической практике критерии эффективности лечения — уменьшение
частоты и выраженности рецидивов периферического артрита и энтезита, сниже-
ние лабораторной активности, улучшение функциональной способности, достиг-
нутые в результате использования лекарственных средств. Эффект от использова-
ния НПВП, ГК (пероральных и внутрисуставных), а также биологических агентов
наступает в короткие сроки — как правило, в течение первых нескольких суток.
Напротив, болезнь-модифицирующее влияние базисных ЛС правомочно ожидать
не ранее чем через 2-3 мес приёма с постепенным нарастанием эффективности по
мере кумуляции препарата в процессе длительного применения.
В научных исследованиях и клинических испытаниях используют специальные
методики оценки эффективности лечения. При АС у взрослых применяют ком-
бинированный индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index),
оценивающий на основании анкетирования больного с использованием 100-
миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) пять клинических показа-
телей: боль в позвоночнике, боль в суставах, длительность и выраженность боли
в позвоночнике, утомляемость, степень неприятных ощущений, возникающих при
пальпации каких-либо областей. Индекс BASDAI не используют в оценке эффек-
526 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ
тивности лечения у детей из-за отсутствия валидации, а также специальных версий
опросников. В педиатрической практике при ЮИА для этого можно применять
методику, разработанную в последние годы для ЮРА/ЮИА [1, 20].
Согласно этой методике оценивают шесть показателей:
• число «активных» суставов (учитывают 75 суставов);
• количество суставов с ограничением функции (учитывают 75 суставов);
• СОЭ и/или С-реактивный белок;
• общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ);
• оценка общего самочувствия по мнению пациента или его родителей (ВАШ);
• оценка функциональной способности с помощью Опросника Childhood Health
Assesment Quesionnare (CHAQ).
Динамика перечисленных показателей в процессе лечения даёт основание
судить о степени эффективности: 30% улучшение показателей позволяет считать
эффект умеренно положительным, 50% — хорошим; 70% — очень хорошим.
Осложнения и побочные эффекты лечения
Спектр побочных эффектов медикаментозного лечения различен и зависит от
фармакологической группы, а также конкретного используемого ЛС.
К спектру побочных эффектов НПВП относят следующие, расположенные в
порядке приоритетности:
• гастропатии в виде диспепсии и/или развития НПВП-индуцированного
повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, наиболее характер-
ные для индометацина, ацетилсалициловой кислоты, пироксикама, диклофе-
нака;
• гепатотоксичность, которая возможна при использовании любых НПВП,
чаще диклофенака;
• нефротоксичность, встречаемая при использовании любых НПВП, в том
числе селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• миелотоксичность, характерная для фенилбутазона, индометацина;
• неблагоприятные реакции со стороны ЦНС, наблюдаемые при использовании
асцетилсалициловой кислоты, индометацина, иногда — ибупрофена;
• усиление хондродеструкции, характерное для индометацина.
Наиболее важные побочные эффекты сульфасалазина и метотрексата - потен-
циальная гепатотоксичность, а также характерные для всей группы антиметаболи-
тов идиосинкразические побочные эффекты, которые зависят от индивидуальных
особенностей конкретного пациента. При использовании метотрексата возникают
диспепсические реакции, частота которых нарастает по мере увеличения длитель-
ности приёма препарата.
Применение биологических агентов, особенно современных блокаторов TNF-a
сопряжено с высоким риском развития оппортунистических инфекций, а также
гипотетическим риском увеличения частоты новообразований.
Предупредить развитие осложнений и значительной части неблагоприятных
реакций помогает строгое следование рекомендациям по показаниям и дозам ЛС,
а также мониторирование побочных эффектов.
Ошибки и необоснованные назначения
Наиболее распространённые ошибки лечения ЮСА касаются необоснованного
назначения ГК с развитием экзогенного гиперкортицизма (чаще всего в тех ситуа-
циях, когда диагноз ошибочно трактуют как ЮРА). Иногда необоснованно при-
меняют базисные препараты в случае гипердиагностики спондилоартрита у паци-
ентов с периферическим артритом и патологией позвоночника неревматической
природы. Изолированное поражение осевого скелета при достоверном ЮАС также
не служит достаточным основанием для базисного лечения, поскольку основной
точкой приложения патогенетического действия этих ЛС служит периферический
артрит и энтезит. Серьёзные последствия может вызвать применение активной
АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ И ДРУГИЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ 527
физиотерапии и бальнеолечения у пациентов с «активным» периферическим
суставным синдромом и энтезитом. Недооценка сопутствующих основному забо-
леванию инфекций до назначения иммуносупрессивного лечения метотрексатом и
биологических агентов чревата потенциально опасными осложнениями.
Хирургические методы лечения
По общепринятому мнению ювенильное начало спондилоартрита обусловли-
вает неблагоприятный прогноз в отношении деструктивного поражения суставов,
особенно тазобедренных. В этой связи у 20-25% больных ЮАС во взрослом
возрасте возникает необходимость в выполнении эндопротезирования крупных
суставов.
У пациентов детского возраста, имеющих фиксированные контрактуры тазобе-
дренных суставов, могут быть с успехом применены малотравматичные хирурги-
ческие методы лечения — миоаддуктофасциотомия, использование дистракцион-
ной системы, что позволяет улучшить функцию и отодвинуть сроки выполнений
эндопротезирования.
ПРОГНОЗ
Прогноз для жизни и длительного сохранения функциональной способно-
сти в целом благоприятный. При большой давности ЮАС, как правило, уже во
взрослом возрасте причиной развития инвалидизации может быть деструкция
тазобедренных суставов, требующая эндопротезирования, либо анкилозирование
межпозвонковых суставов шейного отдела позвоночника. Поражение глаз редко
имеет неблагоприятное течение; аортит ухудшает прогноз и может быть причиной
летального исхода, что возникает крайне редко. На летальность при ЮАС влияет
амилоидоз, в связи с этим особую важность приобретает своевременное и адекват-
ное лечение активного воспалительного процесса.
Возможные пути эволюции ЮАС и его прогноз необходимо учитывать педиатру-
ревматологу при профессиональной ориентации и социальной реабилитации
подростков. С пациентами старшего возраста и их родителями целесообразно
обсудить проблему генетической основы заболевания, как фактора риска для буду-
щего потомства. По литературным данным риск, что НЬА-В27-гетерозиготный
отец передаст заболевание сыну, составляет не более 5%, а дочери — ещё меньше.
Систематическое длительное врачебное наблюдение с контролем лабораторных
показателей и своевременной коррекцией лечения позволяет значительно умень-
шить риск осложнений ЮАС и улучшить прогноз.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. —
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.
Никишина И.П. Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит. В кн. Кардиология и
ревматология детского возраста / Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. — М.: ИД
Медпрактика-Мб, 2004. - С. 621-649.
Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology. - 5th ed. - Philadelphia: W.B.
Saunders, 2005.
Burgos-Vargas R. Juvenile onset spondyloarthropathies: therapeutic aspects // Ann. Rheum.
Dis. - 2002. - Vol. 61 (suppl. III). - P. iii33-iii39.
Homeff G., Burgos-Vargas R. TNF-a antagonists for the treatment of juvenile-onset spondy-
loarthritides // Clin. Exp. Rheumatol. — 2002. — Vol. 20 (suppl. 28). — P. 137-142.
Pepmueller P.H., Moore T.L. Juvenile onset spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol. —
2000. - Vol. 12. - P. 269-273.
Sieper J., Braun J., Rudwaleit M., Boonen A., Zink A. Ankylosing spondilitis: an overview //
Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61. — Suppl. Ш. — P. Ш8-18.
Aggarwal A., Hissaria P., Misra R. Juvenile ankylosing spondylitis — is it the same disease as
adult ankylosing spondylitis? // Rheumatol. Int. — 2005. — Vol. 25. — P. 94-96.
528 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ и другие спондилоартропатии
Stone М., Warren R.W., Bruckel J. et al. Juvenile-onset ankylosing spondylitis is accociatied with
worse functional outcomes than adult-onset ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. - 2005. -
Vol. 53. - P. 445-451.
Gensler L.S., Ward M.M., Reveille J.D. et al. Clinical, radiographic and functional differences
between juvenile-onset and adult-onset ankylosing spondylitis: results from the PSOAS cohort //
Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 233-237.
Глава 24
Амилоидоз
(амилоидная дистрофия)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Амилоидоз — нарушение белкового обмена, сопровождающееся
образованием в тканях специфического белково-полисахаридного
комплекса (амилоида) и поражением многих органов и систем.
КОД ПО МКБ-10
Е85 Амилоидоз.
Е85.0 Наследственный семейный амилоидоз без невропатии.
Е85.1 Невротический наследственный семейный амилоидоз.
Е85.2 Наследственный семейный амилоидоз неуточнённый.
Е85.3 Вторичный системный амилоидоз.
Е85.4 Ограниченный амилоидоз.
Е85.8 Другие формы амилоидоза.
Е85.9 Амилоидоз неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота заболевания среди мужчин и женщин при первичном
амилоидозе одинакова. Возраст начала болезни колеблется от 17
до 60 лет, а длительность болезни — от нескольких месяцев до
23 лет. Сроки начала заболевания трудно установить, так как пер-
вые клинические проявления не соответствуют началу отложения
амилоида.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика первичного амилоидоза не разработана. При
вторичном амилоидозе профилактика сводится к своевременному
выявлению и адекватному лечению заболеваний, которые могут
стать причиной его развития.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Согласно классификации Номенклатурного комитета
Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень
ВОЗ, 1993) выделяют пять форм амилоидоза.
• AL-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, L — light chains,
лёгкие цепи) — первичный, связанный с миеломной болезнью
(амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болез-
ни).
• АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретённый амилои-
доз) - вторичный амилоидоз на фоне хронических воспа-
530 АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ)
лительных, ревматических, заболеваниях, а также при средиземноморской
семейной лихорадке (периодической болезни).
• ATTR-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, TTR — transthyretin, транстире-
тин) — наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полиней-
ропатия) и старческий системный амилоидоз.
• АР2М-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, Р2М — Р2-микроглобулин) —
амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.
• Локализованный амилоидоз чаще развивается у людей старческого воз-
раста (AIAPP-амилоидоз — при инсулиннезависимом сахарном диабете,
АВ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера, AANF-амилоидоз — старческий
амилоидоз предсердий).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В зависимости от этиологии и особенностей патогенеза выделяют идиопатиче-
ский (первичный), приобретённый (вторичный), наследственный (генетический),
локальный амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и APUD-амилоидоз.
Наиболее часто встречается вторичный амилоидоз, который по происхождению
приближается к неспецифическим (в частности иммунным) реакциям. Он раз-
вивается при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, туберкулёзе,
хроническом остеомиелите, бронхоэктатической болезни, реже при лимфограну-
лёматозе, опухолях почки, лёгкого и других органов, сифилисе, неспецифическом
язвенном колите, болезнях Крона и Уиппла, подостром инфекционном эндокар-
дите, псориазе и др. Наследственный амилоидоз в нашей стране обычно связан с
периодической болезнью, которая передаётся по аутосомно-доминантному типу.
При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Реже
встречаются другие формы наследственного амилоидоза. В частности, выделяют
португальский нейропатический амилоидоз, характеризующийся периферической
полинейропатией, нарушением функции кишечника, иногда изменением внутри-
сердечной проводимости, импотенцией. Отложения амилоида обнаруживают во
многих органах, в основном в стенках мелких сосудов и нервах. Аналогичный
вариант семейного амилоидоза описан в Японии, Швейцарии, Германии. Финский
вариант — амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной невропатией. Известны
также наследственный кардиопатический амилоидоз (датский тип), нефропатиче-
ский амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей. В отличие от вторичного и
наследственного амилоидоза при первичном амилоидозе установить причину или
наследственный характер заболевания не удаётся. По структуре амилоида и харак-
теру поражения внутренних органов к первичному амилоидозу близок амилоидоз
при миеломной болезни, который выделяют в отдельную группу. В последнее
время обращают внимание на развитие амилоидоза в старческом возрасте (осо-
бенно у лиц старше 70-80 лет), когда поражаются головной мозг, аорта, сердце,
поджелудочная железа. Описывают новые формы амилоидоза, в частности амило-
идоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, характеризующийся
деструктивной артропатией, синдромом запястного канала и костными дефекта-
ми. Характер взаимосвязи между амилоидозом и атеросклерозом до настоящего
времени не выяснен, хотя есть указания, что атероматозные изменения могут
способствовать отложению амилоида.
APUD-амилоидоз — особый вид локальной эндокринной формы амилоидоза,
при котором образование основного компонента амилоидной фибриллы проис-
ходит из продуктов жизнедеятельности клеток APUD-системы (апудоцитов). Это
заболевание часто развивается при апудомах, опухолях из APUD-клеток. К APUD-
амилоидозу относят амилоидоз стромы щитовидной железы при медуллярном
раке, островков поджелудочной железы, амилоидоз паращитовидных желёз при
аденоме, гипофиза, а также изолированный старческий амилоидоз предсердий.
АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ) 531
В последнее время предлагается подразделять амилоидоз по биохимическому
составу амилоидных фибрилл.
• АА-амилоид - наиболее часто встречающийся амилоидный белок, аналогом
которого в сыворотке является белок SAA. Данный тип амилоидного белка
обнаруживают при вторичном амилоидозе и амилоидозе при периодической
болезни. Его сывороточный предшественник (SAA) — это белок, который
присутствует в сыворотке крови при остром воспалении, опухолях, беремен-
ности, ревматических заболеваниях и других состояниях. Показано, что белок
SAA синтезируется гепатоцитами, инициатором его синтеза является интер-
лейкин 1.
• AF-амилоид выявляют при наследственных формах амилоидной полинев-
ропатии. Вероятно, что сывороточный предшественник AF — одна из поли-
морфных форм нормального преальбумина. AL-амилоид состоит из 1g и
фрагментов лёгких цепей 1g.
• В 80-х годах у больных, длительно находящихся на гемодиализе, начали часто
выявлять синдром запястного канала, причиной которого было отложение
амилоида в синовиальной оболочке (AH-амилоид). Р2-Микроглобулин — это
сывороточный предшественник этого типа амилоидного белка.
• AS-амилоид наблюдается у клинически гетерогенной группы больных пожи-
лого возраста. Сывороточный предшественник данного типа амилоидного
белка — это преальбумин.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления амилоидоза разнообразны и зависят от локализа-
ции амилоидных отложений, их распространённости. Локализованные формы
амилоидоза, например амилоидоз кожи, долго протекают бессимптомно, как и
старческий амилоидоз, при котором отложения амилоида в мозге, поджелудочной
железе, сердце нередко обнаруживают только на вскрытии.
Развёрнутой клиническая картина становится при поражении почек, наиболее
частой локализации амилоида. Постепенное распространение амилоидных отло-
жений и вовлечение в процесс сосудистой стенки обусловливают развитие веду-
щих симптомов амилоидоза почек. К ним относятся нарастающая протеинурия
с типичным возникновением нефротического синдрома, постепенное снижение
кровотока, уменьшение клубочковой фильтрации, азотемия, нередко нефрогенная
АГ. При этом в случаях вторичного амилоидоза могут сохраняться проявления
основного заболевания, при котором развился амилоидоз. Клиническая картина в
этом случае приобретает своеобразный характер, при котором признаки нефропа-
тии, особенно начинающейся, могут быть едва заметны.
Протеинурия, важнейший и наиболее достоверный симптом амилоидоза почек,
развивается при всех его формах, однако наиболее характерна и выражена при
вторичном амилоидозе, когда он встречается в 64-72% случаев. Протеинурия
может быть выявлена в разные сроки: как в первые 3 года, так и после 10 лет
существования основного заболевания. Как правило, протеинурия сохраняет-
ся и при развитии ХПН, включая её терминальную стадию. Продолжительная
потеря белка почками, а также ряд других факторов (усиление распада белка в
организме, уменьшение поглощения, а иногда и усиление выведения белка через
ЖКТ) приводят к развитию гипопротеинемии с гипоальбуминемией и связанного
с ними отёчного синдрома. Сочетание массивной протеинурии с выраженными
отёками — характерный клинический признак амилоидоза почек. Одновременно
с гипопротеинемией, а иногда и опережая её, развивается диспротеинемия.
Характер её может зависеть от особенностей того заболевания, при котором раз-
вился амилоидоз, но часто и сам по себе амилоидоз сопровождается заметным,
хотя и неспецифическим, изменением соотношения между различными фракция-
532 АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ)
ми белков плазмы. Одновременно с выраженной диспротеинемией у большинства
больных наблюдаются изменённые осадочные пробы, а также увеличение СОЭ,
что может быть следствием диспротеинемии.
Весьма частый признак выраженного амилоидоза — гиперлипидемия.
Повышение содержания холестерина с нарушением соотношения липопротеи-
дов и увеличением ^-липопротеидов и триглицеридов крови может быть весь-
ма значительным, особенно у детей, хотя и не столь высокой степени, как при
нефротическом варианте хронического гломерулонефрита. Гиперхолестеринемия
обычно сохраняется у истощённых больных также в уремической стадии вместе
с высокой протеинурией и отёками. Такое сочетание массивной протеинурии,
гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии и отёков, состав-
ляющих классический нефротический синдром, весьма характерно для ами-
лоидоза почек. Нефротический синдром развивается в среднем у 60% больных
амилоидозом почек. Нефротический синдром, обусловленный амилоидозом,
может протекать классически или без отёков, а также в сочетании с АГ и при-
знаками поражения печени, селезёнки, надпочечников, ЖКТ, поджелудочной
железы. Наиболее характерно постепенное развитие нефротического синдрома
вслед за длительной стадией умеренной протеинурии, которая может протекать
весьма длительное время. Это отличает амилоидоз почек от хронического гломе-
рулонефрита, при котором нефротический синдром часто возникает уже в начале
болезни и в дальнейшем рецидивирует. Следует отметить, что у некоторых боль-
ных амилоидозом появление этого синдрома, спровоцированное интеркуррентной
инфекцией, охлаждением, травмой, лекарственными воздействиями, вакцинацией
или обострением основного заболевания, может также казаться внезапным. Если
предшествующая стадия амилоидоза не была своевременно выявлена, отёки и
выраженная протеинурия могут быть ошибочно расценены, как признаки острого
гломерулонефрита или обострения хронического. Возникновение нефротического
синдрома, как и при других нефропатиях, свидетельствует о тяжести поражения
почек. Его течение при амилоидозе отличается стойкостью и рано появляющейся
резистентностью к различным мочегонным средствам. Спонтанные ремиссии,
хотя и описаны, но встречаются редко. Помимо протеинурии, обнаруживают
ряд других изменений мочи, составляющих мочевой синдром. Они менее зна-
чительны и, по сравнению с другими нефропатиями, мало выражены. Обычно,
соответственно степени протеинурии, обнаруживаются гиалиновые и реже зерни-
стые цилиндры, дающие резко положительную ШИК-реакцию. Они не обладают
основными свойствами амилоида: метахромазией с кристаллическим фиолетовым
и дихроизмом. Сравнительно часто, выявляют стойкую микрогематурию, иногда
макрогематурию. ЛеЙкоцитурия может встречаться с сопутствующим пиелонеф-
ритом или без него. При амилоидозе можно обнаружить липидурию с наличием
двоякопреломляющих кристаллов в осадке мочи.
Поражение канальцевого аппарата почек при амилоидозе изучено недоста-
точно, но отложение амилоида в мозговом веществе почек может привести к
полиурии и резистентности к вазопрессину, затруднению реабсорбции воды в
собирательных трубках и канальцевому ацидозу, не поддающемуся коррекции
бикарбонатом. При амилоидозе нарушение функции почек не всегда отражает
степень гистологической загруженности их амилоидом. Экскреторная функция
почек может быть сохранной при нефротическом синдроме, свидетельствующем
о значительных отложениях амилоида. Обычно клинически почечная недостаточ-
ность при амилоидозе не отличается от ХПН другой этиологии и характеризуется
медленно развивающейся азотемией со всеми известными её симптомами. Часто
она протекает в сочетании с большой протеинурией и отсутствием нефрогенной
АГ. Быстрое падение клубочковой фильтрации при амилоидозе может быть связа-
но с тромбозом почечных вен, чему может способствовать резкое обезвоживание
АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ) 533
в результате бесконтрольного применения мочегонных средств. Клинические
проявления поражения почек при наследственных формах амилоидоза во многом
напоминают нефропатию при вторичном амилоидозе, но обычно сочетаются с
поражением других органов и систем (симптомы периодической болезни, гипер-
тонический синдром, различные аллергические проявления).
До последнего времени вовлечение в процесс почек при первичном амилоидозе
не считалось характерным, так как обычно отмечается поражение других органов
и систем (сердца, нервной системы, ЖКТ). При первичном амилоидозе, за исклю-
чением локального, процесс всегда генерализованный, нередко с преобладающей
патологией того или иного органа или системы.
Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдают у всех больных первичным
амилоидозом. В процесс могут вовлекаться артериальные и венозные сосуды любо-
го калибра. Патология сердца характеризуется большим числом неспецифических
признаков: одышкой, сердцебиением, болями в груди, изменением границ и тонов,
аритмиями, симптомами того или иного порока сердца или инфаркта миокарда,
перикардита. ЭКГ-картина также разнообразна и неспецифична. Важно подчер-
кнуть, что поражение сердца типично для первичного генерализованного амилоидо-
за, и часто сердечная недостаточность бывает непосредственной причиной смерти.
При неясной этиологии сердечной недостаточности, особенно у больных пожилого
возраста, и устойчивости её к лечению всегда следует думать об амилоидозе сердца.
Поражение лёгких отмечается у половины больных и проявляется одышкой,
кровохарканьем, геморрагическими инфарктами, рецидивирующими пневмония-
ми, лёгочной недостаточностью, развитием картины фиброзирующего альвеолита
и альвеолярно-капиллярного блока. Сочетание с сердечной недостаточностью
утяжеляет картину заболевания и затрудняет диагностику лёгочной патологии,
однако прогрессирующая одышка, рецидивирующая пневмония наряду с другими
клиническими признаками позволяют заподозрить амилоидоз лёгких.
Более чем у половины больных имеются изменения со стороны ЖКТ: боли
в животе, запоры, сменяющиеся поносами, метеоризм, рвота, тошнота, атония
кишечника и желудка амилоидные язвы с развитием перитонита и т.п. Особенно
типична макроглоссия с трещинами и пролежнями, длина языка может достигать
при этом 15 см и более. Увеличение языка может вести к дизартрии, слюнотечению,
дисфагии и даже полной невозможности пережевывать и проглатывать пищу.
Поражение селезёнки и лимфатических узлов встречается также у половины
больных. Выраженное увеличение лимфатических узлов обычно служит осно-
ванием для того, чтобы заподозрить лимфогранулёматоз, саркоидоз, туберкулёз,
однако стоит учитывать и вероятность амилоидного генеза увеличения последних.
Вовлечение в процесс печени и селезёнки характеризуется увеличением и уплот-
нением органов при небольшой болезненности и относительной сохранности
функций. Казуистическими случаями может быть возникновение портальной
гипертензии и печёночной недостаточности. Поражение надпочечников можно
заподозрить при стойкой гипотонии и адинамии. АГ встречается крайне редко
потому, что поражение почек, в отличие от вторичного амилоидоза, встречается
реже (около 40%) и менее выражено.
При поражении поджелудочной железы возможны развитие латентного сахарно-
го диабета и изменение активности панкреатических ферментов. Неврологическая
симптоматика, свойственная отдельным формам наследственного первичного
амилоидоза, при вторичном амилоидозе может появиться в терминальной (уре-
мической) стадии болезни.
При амилоидозе наблюдаются также гиперфибриногенемия, тромбоцитоз,
анемия (чаще при ХПН или как проявление заболевания, при котором развился
амилоидоз), костномозговой плазмоцитоз, повышение содержания гексозаминов
и снижение уровня кальция в сыворотке крови.
534 АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ)
ДИАГНОЗ
Амилоидоз следует подозревать при нефропатии, стойкой тяжёлой сердечной
недостаточности, синдроме мальабсорбции или полиневропатии неясной этио-
логии. При нефротическом синдроме или ХПН необходимо, помимо гломеруло-
нефрита, исключить и амилоидоз. Вероятность амилоидоза увеличивается при
гепато- и спленомегалии.
Лабораторная диагностика
• В клиническом анализе крови — анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ; в
биохимическом анализе крови почти в 80% случаев в начале заболевания
выявляют гипопротеинемию (снижена в основном фракция альбуминов),
гиперглобулинемию, гипонатриемию, гипопротромбинемию, гипокальцие-
мию. При поражении печени может наблюдаться гиперхолестеринемия, в
ряде случаев — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ.
• При оценке функции щитовидной железы возможно выявление гипотиреоза.
• При оценке функции почек наблюдаются проявления почечной недостаточ-
ности. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилин-
дры, эритроциты, лейкоциты.
• При копрологическом исследовании наблюдаются выраженные стеаторея,
амилорея, креаторея.
Достоверным методом диагностики амилоидоза служит биопсия почки.
Достаточно часто амилоид обнаруживают и при биопсии прямой кишки, печени,
десны. При изолированном поражении сердца диагноз может быть поставлен при
эндомиокардиальной биопсии.
Дифференциальная диагностика
Амилоидоз дифференцируют с большой группой заболеваний.
• При поражениях ЖКТ — с хроническим гастритом, язвенной болезнью
желудка и двенадцатиперстной кишки.
• При периферической полиневропатии — с сахарным диабетом, алкоголиз-
мом, дефицитом некоторых витаминов.
• При синдроме пястного канала - с гипотиреозом, травматическим поврежде-
нием.
• При рестриктивной кардиомиопатии — с острым миокардитом вирусной
этиологии, эндомиокардиальным фиброзом, саркоидозом, гемохроматозом.
• При нефротическом синдроме — с гломерулонефритом, тромбозом почечных
вен.
• При ХПН — с гломерулонефритом, обструкцией мочевыводящих путей, ток-
сическим воздействием на почки, острым канальцевым некрозом.
• При симметричном полиартрите — с ревматоидным артритом, псориатиче-
ским артритом, СКВ.
• При интерстициальном поражении лёгких — с фиброзирующим альвеолитом,
саркоидозом, пневмокониозами.
• При деменции — с болезнью Альцгеймера, деменцией при множественных
инфарктах мозга.
ЛЕЧЕНИЕ
При вторичном амилоидозе проводится лечение основного заболевания: при
ревматических заболеваниях подбирают иммуносупрессивную терапию с целью
подавления активности заболевания, при хронических гнойных процессах при-
меняют антибиотики или оперативное лечение, при онкологических заболеваниях
удаляют опухоли и т.п. Кроме того, существуют средства, тормозящие развитие
амилоидоза. Наиболее эффективный препарат, который применяют при лечении
АМИЛОИДОЗ (АМИЛОИДНАЯ ДИСТРОФИЯ) 535
периодической болезни, — колхицин. Используют также диметилсульфоксид и
препараты (например, мелфалан), угнетающие функцию клонов лимфоцитов, син-
тезирующих лёгкие цепи иммуноглобулинов. Эти цепи участвуют в формировании
амилоидной фибриллы при первичном амилоидозе и амилоидозе при миеломной
болезни (AL-амилоид). При ХПН, АГ, синдроме мальабсорбции, сердечной недо-
статочности проводят также симптоматическое лечение.
Колхицин при длительном приёме угнетает костномозговое кроветворение и
вызывает агранулоцитоз, панцитопению, тромбоцитопению, АА. В связи с этим
необходимо периодически проводить общий анализ крови. Следует предупредить
пациента о том, что при первых признаках инфекционного заболевания (слабость,
головная боль, боль в горле, повышение температуры тела) следует обратиться к
лечащему врачу.
При амилоидозе почек на стадии ХПН возможно применение гемодиализа и
трансплантации почки.
ПРОГНОЗ
Прогноз при развившемся амилоидозе неблагоприятный. Большинство боль-
ных погибают в течение нескольких лет от почечной недостаточности. В некото-
рых случаях возможно развитие ремиссии на фоне приёма колхицина и лечения
основного заболевания.
Глава 25
Системные васкулиты
Системные васкулиты (СВ) — гетерогенная группа заболеваний,
основной морфологический признак которых — воспаление сосу-
дистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от
типа, размера, локализации поражённых сосудов и тяжести сопут-
ствующих воспалительных изменений. Системные васкулиты —
относительно редкая патология человека. Эпидемиологических
исследований по заболеваемости ювенильными формами СВ нет.
В научной и научно-практической литературе СВ рассматривают в
группе ревматических заболеваний. Основой рабочих классифика-
ций системных васкулитов, предлагаемых специалистами, служат
морфологические признаки: калибр поражённых сосудов, некроти-
зирующий или гранулёматозный характер воспаления, наличие в
гранулёмах гигантских многоядерных клеток. В МКБ-10 системные
васкулиты вошли в рубрику XII «Системные поражения соедини-
тельной ткани» (М30-М36) с подразделами «Узелковый полиарте-
риит и родственные состояния» (МЗО) и «Другие некротизирующие
васкулопатии» (М31).
Классификация системных васкулитов МКБ-10
• МЗО Узелковый полиартериит и родственные состояния.
4- М30.0 Узелковый полиартериит.
❖ М30.1 Полиартериит с поражением лёгких (Чёрджа-Сгросс),
аллергический и гранулёматозный ангиит.
❖ М30.2 Ювенильный полиартериит.
❖ МЗО.З Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром
(Кавасаки).
❖ М30.8 Другие состояния, связанные с узелковым полиарте-
риитом.
• М31 Другие некротизирующие васкулопатии.
< М31.0 Пшерчувствительный ангиит, синдром Гудпасчера.
❖ М31.1 Тромботическая микроангиопатия, тромботическая и
тромбоцитопеническая пурпура.
❖ М31.2 Смертельная срединная гранулёма.
❖ М31.3 Гранулёматоз Вегенера, некротизирующий респира-
торный гранулёматоз.
< М31.4 Синдром дуги аорты (Такаясу).
❖ М31.5 Гигантоклеточный артериит с ревматической полими-
алгией.
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 537
❖ М31.6 Другие гигантоклеточные артерииты.
❖ М31.8 Другие уточнённые некротизирующие васкулопатии.
❖ М31.9 Некротизирующая васкулопатия неуточнённая.
В детском возрасте (за исключением гигантоклеточного артериита с ревматиче-
ской полимиалгией) могут развиться различные васкулиты, хотя в целом многими
СВ преимущественно болеют взрослые. Однако в случае развития заболевания
из группы системных васкулитов у ребёнка оно отличается остротой начала и
течения, яркими манифестными симптомами и в то же время — более оптими-
стичным прогнозом в условиях ранней и адекватной терапии, чем у взрослых. Три
заболевания из перечисленных в классификации начинаются или развиваются
преимущественно в детском возрасте и имеют отличные синдромы от СВ взрослых
пациентов, поэтому могут быть обозначены как ювенильные системные васкули-
ты: узелковый полиартериит, синдром Кавасаки, неспецифический аортоартериит.
К ювенильным системным васкулитам безусловно относят и пурпуру Шенлейна-
Геноха (геморрагический васкулит), хотя в МКБ-10 заболевание классифицирова-
но в разделе «Болезни крови» как аллергическая пурпура Шенлейна-Геноха.
ЮВЕНИЛЬНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
Болезнь Шенлейна-Геноха
Болезнь Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит, анафилактоидная пур-
пура, геморрагический васкулит, аллергическая пурпура, геморрагическая пур-
пура Геноха, капилляротоксикоз) — распространённое системное заболевание
с преимущественным поражением микроциркуляторного русла кожи, суставов,
ЖКТ, почек.
КОД ПО ГЛКБ-10
D69.0 Аллергическая пурпура.
зпндгапег.эгия
Частота болезни Шенлейна-Геноха (БШГ) составляет 23-25 на 10 000 населе-
ния; чаще болеют дети от 4 до 7 лет, несколько чаще мальчики.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика не разработана. Профилактика обострений и рециди-
вов БШГ заключается в предупреждении обострений, санации очагов инфекций,
отказе от приёма антибиотиков, устранении контакта с аллергенами, провоци-
рующими факторами — охлаждением, физическими нагрузками, стрессовыми
ситуациями.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Принятой классификации нет. В рабочих классификациях БШГ выделяют:
• фазу болезни (начальный период, рецидив, ремиссия);
• клиническую форму (простая, смешанная, смешанная с поражением почек);
• основные клинические синдромы (кожный, суставной, абдоминальный,
почечный);
• степень тяжести (лёгкая, среднетяжёлая, тяжёлая);
• характер течения (острое, затяжное, хроническое рецидивирующее).
ЭТИОЛОГИЯ
Причины возникновения болезни остаются невыясненными. Одни авторы свя-
зывают БШГ с различными инфекциями, другие большее значение придают аллер-
гической настроенности организма, что при наличии хронических очагов инфекции
(хронический тонзиллит, кариес, тубинфицированность и другие) приводит к
538 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
снижению иммунитета. БШГ — гиперергическая сосудистая реакция на различные
факторы, чаще инфекционные (стрептококк и другие бактерии, вирусы, микоплаз-
ма). В ряде случаев развитию болезни предшествуют вакцинация, пищевые и лекар-
ственные аллергены, укус насекомого, травма, охлаждение и т.д. Непосредственно
началу заболевания чаще предшествуют также вирусная или бактериальная инфек-
ция. Аллергические реакции в анамнезе, в основном в виде пищевой аллергии или
лекарственной непереносимости, встречаются значительно реже. Не исключена
роль наследственных факторов, так, отмечена связь с HLA В35.
ПАТОГЕНЕЗ
В патогенезе БШГ имеют значение: гиперпродукция иммунных комплексов,
активация системы комплемента, повышение проницаемости сосудов, повреж-
дение эндотелия сосудов, гиперкоагуляция. В основе повреждения сосудов при
данном заболевании лежит генерализованный васкулит мелких сосудов (артериол,
венул, капилляров), характеризующийся периваскулярной инфильтрацией грану-
лоцитами, изменениями эндотелия и микротромбозом. В коже эти повреждения
ограничиваются сосудами дермы, но экстравазаты достигают эпидермиса. В ЖКТ
могут быть отёк и подслизистые кровоизлияния, возможны и эрозивно-язвенные
повреждения слизистой оболочки. В почках отмечают сегментарный гломерулит
и окклюзию капилляров фибриноидными массами; более старые повреждения
характеризуются отложением гиалинового материала и фиброзом. В результате
в микрососудах развивается асептическое воспаление с деструкцией стенки, уве-
личением её проницаемости, запускается механизм гиперкоагуляции, ухудшаются
реологические свойства крови, возможно истощение антикоагулянтного звена
свёртывающей системы крови, отмечается свободнорадикальный стресс, что ведёт
к ишемии тканей.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Общие проявления. Заболевание начинается обычно остро, при субфебриль-
ном, реже фебрильном повышении температуры тела, а иногда и без температур-
ной реакции. Клиническая картина может быть представлена одним или несколь-
кими из характерных синдромов (кожный, суставной, абдоминальный, почечный),
в зависимости от чего выделяют простую и смешанную формы болезни.
Кожный синдром (пурпура) встречается у всех больных. Чаще в начале
болезни, иногда вслед за абдоминальным или другим характерным синдромом на
коже разгибательных поверхностей конечностей, преимущественно нижних, на
ягодицах, вокруг крупных суставов появляется симметричная мелкопятнистая или
пятнисто-папулёзная геморрагическая сыпь. Интенсивность сыпи различна — от
единичных элементов до обильной, сливной, иногда в сочетании с ангионевроти-
ческими отёками. Высыпания носят волнообразный, рецидивирующий характер.
У большинства геморрагический васкулит начинается с типичных кожных высы-
паний — мелкопятнистые, симметрично расположенные элементы, похожие на
синячки, не исчезающие при надавливании. Высыпания на коже лица, туловища,
ладонях и стопах бывают реже. При угасании сыпи остаётся пигментация, на месте
которой при частых рецидивах появляется шелушение.
Суставной синдром — второй по частоте признак болезни. Степень поражения
суставов варьирует от артралгий до обратимых артритов. Поражаются преиму-
щественно крупные суставы, особенно коленные и голеностопные. Появляются
болезненность, отёк и изменение формы суставов, которые держатся от несколь-
ких часов до нескольких дней. Стойкой деформации суставов с нарушением их
функции не бывает.
Абдоминальный синдром, обусловленный отёком и геморрагиями в стенку
кишки, брыжейку или брюшину, наблюдают почти у 70% детей. Больные могут
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 539
жаловаться на умеренные боли в животе, которые не сопровождаются диспепти-
ческими расстройствами, не причиняют особых страданий и проходят самостоя-
тельно или в первые 2-3 дня от начала лечения. Однако нередко сильные боли в
животе носят приступообразный характер, возникают внезапно по типу колики,
не имеют чёткой локализации и продолжаются до нескольких дней. Может быть
тошнота, рвота, неустойчивый стул, эпизоды кишечного и желудочного кровотече-
ния. Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания, рецидивирующий
характер болей требуют совместного наблюдения пациента педиатром и хирур-
гом, так как болевой синдром при БШГ может быть обусловлен как проявлением
болезни, так и её осложнением (инвагинация, перфорация кишечника).
Почечный синдром встречается реже (40-60%) и в большинстве случаев не
возникает первым. Он проявляется гематурией различной степени выраженности,
реже — развитием гломерулонефрита (Шенлейна-Геноха нефрит), преимуще-
ственно гематурической, но возможно и нефротической формы (с гематурией).
Гломерулонефрит морфологически характеризуется очаговой мезангиальной про-
лиферацией с отложением иммунных комплексов, содержащих IgA, а также СЗ
компонент комплемента и фибрин. Иногда наблюдают диффузный мезангио-
капиллярный гломерулонефрит, в тяжёлых случаях сочетающийся с экстракапил-
лярными полулуниями. С возрастом частота поражения почек повышается. Ведущий
симптом — умеренная гематурия, как правило, сочетающаяся с умеренной протеин-
урией (менее 1 г/сут). При остром течении в дебюте заболевания может возникать
макрогематурия, не имеющая прогностического значения. Пюмерулонефрит чаще
присоединяется на первом году заболевания, реже - в период одного из рецидивов
или после исчезновения внепочечных проявлений БШГ.
Течение имеет циклический характер: чётко очерченный дебют спустя 1-3 нед
после перенесённой острой вирусной или бактериальной инфекции, вакцинации и
других причин и выздоровление через 4-8 нед. Описаны единичные наблюдения
БШГ у детей, протекающей крайне тяжело в виде молниеносной пурпуры.
Нередко течение приобретает волнообразный характер с повторными высыпа-
ниями (в виде моносиндрома или в сочетании с другими синдромами), рециди-
вирующими на протяжении 6 мес, редко 1 года и более. Как правило, повторные
волны высыпаний при наличии абдоминального синдрома сопровождаются появ-
лением почечного синдрома.
Хроническое течение свойственно вариантам с Шенлейна-Геноха нефритом
или с изолированным непрерывно рецидивирующим кожным геморрагическим
синдромом.
ДИАГНОСТИКА
Клиническое обследование
Диагноз устанавливают по характеру остро возникшего кожного синдрома,
прежде всего по наличию симметрично расположенной мелкопятнистой геморра-
гической сыпи на нижних конечностях. Трудности возникают, если первым про-
явлением болезни служат боли в суставах, животе или изменения в анализах мочи.
В этих случаях постановка диагноза возможна лишь при последующем появлении
типичной сыпи.
Лабораторная диагностика
При типичной картине БШГ в анализе периферической крови может быть
умеренный лейкоцитоз с нейтрофилёзом, эозинофилией, тромбоцитоз. При отсут-
ствии кишечного кровотечения уровень гемоглобина и число эритроцитов нор-
мальны.
Общий анализ мочи изменён при наличии нефрита, возможны транзиторные
изменения мочевого осадка.
540 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
Система свёртывания крови при БШГ характеризуется склонностью к гипер-
коагуляции, поэтому определение состояния гемостаза должно быть исходным и
последующим для контроля достаточности терапии. Гиперкоагуляция максималь-
но выражена при тяжёлом течении. Для определения состояния гемостаза и эффек-
тивности назначенного лечения следует контролировать уровень фибриногена,
растворимых комплексов фибрин-мономера, комплекс тромбин-антитромбин III,
Д-димеры, протромбиновый фрагмент F1+2 и фибринолитическую активность
крови.
Волнообразное течение БШГ, появление симптомов нефрита — основания
для определения иммунного статуса, выявления персистирующей вирусной или
бактериальной инфекции. Как правило, у детей с БШГ увеличены концентрации
С-реактивного белка, IgA в сыворотке крови. Иммунологические изменения в виде
повышения уровня IgA, ЦИК и криоглобулинов чаще сопровождают рецидиви-
рующие формы и нефрит.
Биохимический анализ крови имеет прикладное значение, лишь при поражении
почек выявляют изменение уровня азотистых шлаков и калия сыворотки крови.
Инструментальные методы
По показаниям назначают ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ
органов брюшной полости. Появление признаков поражения почек - основание
для проведения УЗИ почек, динамической нефросцинтиграфии, поскольку неред-
ко у этих детей выявляют аномалии развития органов мочевыводящей системы,
признаки дизэмбриогенеза почек, нарушение накопительной и выделительной
функций почек. Эти результаты позволяют прогнозировать течение нефрита при
БШГ, контролировать лечение, упорство проявлений гломерулонефрита, несмотря
на проводимую терапию, — показание к биопсии почки.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь с заболе-
ваниями, которым свойственна геморрагическая пурпура: инфекциями (инфекци-
онный эндокардит, менингококцемия), другими ревматическими заболеваниями,
хроническим активным гепатитом, опухолями, лимфопролиферативными заболе-
ваниями, многие из этих болезней протекают с поражением суставов и почек.
Наличие мелкой (петехиальной) сыпи может вызвать подозрение на тромбо-
цитопеническую пурпуру, но для БШГ характерна типичная локализация сыпи (на
ягодицах, нижних конечностях), при этом не бывает тромбоцитопении.
Абдоминальный синдром при БШГ следует отличать от заболеваний, сопрово-
ждающихся картиной острого живота, в том числе острого аппендицита, непро-
ходимости кишечника, прободной язвы желудка, иерсиниоза, неспецифического
язвенного колита. В пользу БШГ свидетельствуют схваткообразные боли, на
высоте которых появляются кровавая рвота и мелена, и сопутствующие изменения
кожи, суставной синдром. При преобладании желудочно-кишечных симптомов
клиническая картина может напоминать картину острого живота, поэтому при
обследовании каждого больного с острыми болями в животе следует помнить о
БШГ и искать сопутствующие высыпания, нефрит или артрит.
При тяжёлом поражении почек может возникнуть предположение об остром
гломерулонефрите, в дифференциальной диагностике помогает выявление других
проявлений БШГ. Если больной страдает хроническим заболеванием почек, необ-
ходимо выяснить, не было ли у него в прошлом БШГ. Почечные формы болезни
следует дифференцировать прежде всего от IgA-нефропатии, протекающей с реци-
дивами макрогематурии или микрогематурией.
Дифференциальная диагностика с другими ревматическими заболеваниями
редко вызывает затруднения. Исключение составляет СКВ, которая в дебюте
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ ЭД
может иметь симптомы геморрагического васкулита, но при этом выявляют имму-
нологические маркёры (антитела к ДНК, АНФ), не свойственные БШГ.
Рригег ’Мрмулпрлччи диагноза
Болезнь Шенлейна-Геноха, смешанная форма, затяжное течение средней тяже-
сти, рецидив. Кожный, геморрагический, суставной, абдоминальный синдромы.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
Показаниями к госпитализации служат дебют, рецидив БШГ.
Немедикаментозное лечение
В острый период обязательны госпитализация, постельный режим на период
кожных высыпаний, гипоаллергенная диета. Постельный режим необходим для
улучшения кровообращения до момента исчезновения сыпи и боли с последую-
щим постепенным его расширением. Нарушение постельного режима часто при-
водит к усилению или повторным высыпаниям. Гйпоаллергенная диета с исклю-
чением облигатных аллергенов (шоколад, кофе, какао, цитрусовые — лимоны,
апельсины, грейпфрут, мандарины; куриное мясо, чипсы, газированные цветные
напитки, орешки, сухарики солёные, все красные овощи и фрукты) показана всем
больным в острый период. При выраженных болях в животе назначают стол № 1
(противоязвенный). При нефротическом варианте гломерулонефрита используют
бессолевую диету с ограничением белка.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение проводят с учётом фазы болезни, клинической
формы, характера основных клинических синдромов, степени тяжести, характера
течения.
Критерии степени тяжести:
• лёгкая — удовлетворительное самочувствие, необильные высыпания, воз-
можны артралгии;
• средней тяжести — обильные высыпания, артралгии или артрит, периодиче-
ские боли в животе, микрогематурия, следовая протеинурия;
• тяжёлая — высыпания обильные, сливные, элементы некроза, ангионевро-
тические отёки; упорные боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение;
макрогематурия, нефротический синдром, ОПН.
Медикаментозное лечение состоит из патогенетического и симптоматического.
Патогенетическая терапия по характеру и продолжительности зависит от
локализации сосудистого поражения и его тяжести. Для лечения используют
гепарин натрия в индивидуально подобранной дозе. Практически во всех слу-
чаях назначают антиагреганты, по показаниям — активаторы фибринолиза.
Причём, если при лёгком течении достаточно лечение только антиагрегантами,
то при среднетяжёлых и тяжёлых формах необходимо сочетание антикоагулян-
тов с антиагрегантами. ГК назначают при тяжёлом течении заболевания и при
Шенлейна-Геноха нефрите. Из лекарственных средств с иммунодепрессивным
эффектом при нефрите назначают циклофосфамид, азатиоприн, производные
4-аминохинолинового ряда. В случае наличия острых или обострения хрониче-
ских очагов инфекции используют антибиотики; если инфекционный процесс
поддерживает рецидивирование БШГ, в комплекс лечения включают иммуногло-
булины для внутривенного введения.
Ниже приведены показания к назначению и методика использования патогене-
тических методов лечения БШГ.
• Антиагреганты — все формы заболевания. Дипиридамол (курантил*, персан-
тин*) в дозе 5-8 мг/кг в сутки в 4 приёма; пентоксифиллин (трентал*, агапу-
542 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
рин*) 5-10 мг/кг в сутки в 3 приёма; тиклопидин (тиклид*) по 250 мг 2 раза в
сутки. При тяжёлом течении для усиления антиагрегантного эффекта назна-
чают два препарата одновременно. Активаторы фибринолиза — никотиновая
кислота, ксантинола никотинат (теоникол*, компламин*) — дозу подбирают
с учётом индивидуальной чувствительности, обычно она составляет 0,3-0,6 г
в сутки. Длительность лечения зависит от клинической формы и степени
тяжести: 2-3 мес — при лёгком течении; 4-6 мес — при среднетяжёлом; до
12 мес — при тяжёлом рецидивирующем течении и Шенлейна-Геноха нефри-
те; при хроническом течении проводят повторные курсы в течение 3-6 мес.
• Антикоагулянты — активный период среднетяжёлой и тяжёлой форм.
Применяют гепарин натрия или его низкомолекулярный аналог — надропа-
рин кальция (фраксипарин*). Дозу гепарина натрия подбирают индивидуаль-
но в зависимости от степени тяжести заболевания (в среднем 100-300 ЕД/кг.
реже — более высокие дозы), ориентируясь на положительную динамику и
показатели коагулограммы. При среднетяжёлом течении лечение обычно длит-
ся до 25-30 дней; при тяжёлом — до стойкого купирования клинических син-
дромов (45-60 дней); при Шенлейна-Геноха нефрите срок гепаринотерапии
определяют индивидуально. Препараты отменяют постепенно по 100 ЕД/кг
в сутки каждые 1-3 дня.
• ГК — тяжёлое течение кожного, суставного, абдоминального синдромов,
поражение почек. При простой и смешанной форме без поражения почек доза
преднизолона внутрь составляет 0,7-1,5 мг/кг в сутки коротким курсом (7-20
дней). При развитии нефрита Шенлейна-Геноха назначают 2 мг/кг в сутки на
протяжении 1-2 мес с последующим снижением по 2,5-5,0 мг 1 раз в 5-7 дней
до отмены.
• Цитостатики - тяжёлые формы нефрита, кожный синдром с некрозами на фоне
высокой иммунологической активности. Производные 4-аминохинолина —
при угасании тяжёлых симптомов на фоне снижения дозы преднизолона или
после его отмены.
• Антибиотики — интеркуррентные инфекции в дебюте или на фоне болезни,
наличие очагов инфекции.
• ВВИГ — тяжёлое, непрерывно рецидивирующее течение заболевания, ассоции-
рованное с бактериальными и/или вирусными инфекциями, не поддающимися
санации. ВВИГ вводят в низкой и средней курсовой дозе (400-500 мг/кг).
Симптоматическое лечение включает инфузионную терапию, антигиста-
минные препараты, энтеросорбенты, НПВП. При лечении рецидивирующих форм
особое внимание следует уделять поиску возможной причины, поддерживающей
патологический процесс. По нашим данным, чаще всего это инфекционные факто-
ры, поэтому санация очагов инфекции нередко приводит к ремиссии.
При тяжёлом течении заболевания в острый период используют внутривен-
ное введение декстрана (реополиглюкина*), глюкозо-новокаиновой смеси (в
соотношении 3:1). Антигистаминные препараты эффективны у детей, имею-
щих в анамнезе пищевую, лекарственную или бытовую аллергию, проявления
экссудативно-катарального диатеза, аллергические заболевания (поллиноз, отёк
Квинке, обструктивный бронхит, бронхиальную астму). Используют клема-
стин (тавегил*), хлоропирамин (супрастин*), мебгидролин (диазолин*), хифе-
надин (фенкарол*) и другие препараты в возрастных дозах в течение 7-10 дней.
Энтеросорбенты [лигнин гидролизный (полифепан*), смектит диоктаэдрический
(смекта*), повидон (энтеросорб*), активированный уголь 3-4 раза в сутки на про-
тяжении 5-10 дней] необходимы больным с отягощённым аллергологическим
анамнезом в случаях, когда пищевые агенты служили провоцирующим факто-
ром заболевания. Энтеросорбенты связывают в просвете кишечника токсины и
биологически активные вещества, тем самым препятствуя их проникновению в
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 543
системный кровоток. НПВП назначают коротким курсом в случае выраженного
суставного синдрома.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение (лапароскопия, лапаротомия) показано при раз-
витии симптомов «острого живота» у пациента с абдоминальным синдромом.
Кроме того, в период ремиссии по показаниям (хронический тонзиллит) проводят
тонзилэктомию.
Показания к консультации других специалистов
• Хирург — выраженный абдоминальный синдром.
• ЛОР, стоматолог — патология ЛОР-органов, необходимость санации зубов.
• Нефролог — Шенлейна-Геноха нефрит.
ПРОГНОЗ
Исход в целом благоприятный. Выздоровление после дебюта отмечают более
чем у половины больных. Возможно длительно рецидивирующее течение заболе-
вания, при этом частота рецидивов колеблется от однократных за несколько лет до
ежемесячных. При развитии абдоминального синдрома возможны хирургические
осложнения (инвагинация, кишечная непроходимость, перфорация кишечника
с развитием перитонита). Шенлейна-Геноха нефрит может осложниться почеч-
ной недостаточностью острого периода. Прогноз определяет степень поражения
почек, в результате которого может развиться хроническая почечная недостаточ-
ность. Неблагоприятный прогноз связан с наличием нефротического синдрома, АГ
и экстракапиллярной пролиферации в виде полулуний.
Узелковый полиартериит
Узелковый полиартериит (болезнь Куссмауля-Майера, классический узелко-
вый полиартериит, узелковый полиартериит с преимущественным поражением
внутренних органов, узелковый полиартериит с преимущественным поражением
периферических сосудов, узелковый полиартериит с ведущим тромбангиитиче-
ским синдромом) - острое, подострое или хроническое заболевание, в основе
которого лежит поражение периферических и висцеральных артерий, преимуще-
ственно мелкого и среднего калибра, развитие деструктивно-пролиферативного
артериита и последующей периферической и висцеральной ишемии.
КОД ПО МКБ-10
• МЗО.О Узелковый полиартериит.
• М30.2 Ювенильный полиартериит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота узелкового полиартериита у детей не известна. В настоящее время
крайне редок классический узелковый полиартериит (УП), чаще встречается
ювенильный полиартериит (ЮП), отличающийся выраженным гиперерги-
ческим компонентом с возможным формированием очагов некрозов кожи и
слизистых оболочек и гангрены дистальных отделов конечностей. Заболевание
встречается во всех периодах детства, но ЮП чаще начинается в возрасте до
7 лет и у девочек.
ПРОФИЛАКТИКА.
Первичная профилактика не разработана. Профилактика обострений и рециди-
вов заключается в предупреждении обострений, санации очагов инфекций.
544 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
См. раздел «Диагностика».
ЭТИОЛОГИЯ
УП относят к полиэтиологическим заболеваниям. Возможными причинами его
возникновения могут быть инфекционные факторы, лекарственные препараты,
вакцинация. При классическом УП у большинства больных выявляют инфициро-
вание вирусом гепатита В. При ЮП начало заболевания и его обострения совпа-
дают с респираторной вирусной инфекцией, тонзиллитом или отитом, реже — с
лекарственной или вакцинальной провокацией. Возможна роль наследственной
уязвимости сосудистой системы и предрасположенность к ревматическим заболе-
ваниям — нередко у ближайших родственников имеются различные сосудистые,
ревматические и аллергические заболевания.
ПАТОГЕНЕЗ
В патогенезе УП основную роль играют иммунокомплексные процессы с акти-
вацией комплемента и накоплением лейкоцитов в зоне фиксации иммунных ком-
плексов. Иммуннокомплексное воспаление развивается в стенке мелких и средних
артерий. Вследствие чего возникают деструктивно-пролиферативный васкулит,
деформация сосудистого русла, замедление кровотока, реологические и гемокоа-
гуляционные нарушения, тромбоз просвета сосудов, тканевая ишемия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для острого периода характерны повышение температуры, боли в суставах,
мышцах и различные сочетания типичных клинических синдромов — кожного,
тромбангиитического, неврологического, кардиального, абдоминального, почеч-
ного.
Общие проявления. Заболевание у большинства детей начинается остро:
повышается температура тела, которая в течение нескольких недель ежедневно
достигает 38-39 °C, через несколько часов снижаясь до нормальных цифр, что
сопровождается профузным потом и нарастающей дистрофией. Позже появляют-
ся боли в суставах, мышцах и признаки системного поражения сосудистого русла.
Реже заболевание развивается исподволь, подостро. В таком случае пациент дли-
тельно отмечает слабость, недомогание, субфебрилитет или немотивированные
кратковременные подъёмы температуры тела. Типичные клинические синдромы
появляются только спустя несколько месяцев. Последовательность возникновения
синдромов, варианты их сочетания бывают различными, чем и объясняют поли-
морфизм клинической картины УП.
Кожный синдром у детей встречается значительно чаще, чем у взрослых.
Типичными кожными изменениями считают ливедо, подкожные или внутрикож-
ные узелки и локальные отёки. Ливедо (стойкие цианотичные пятна в виде ветвей
дерева или выраженной мраморности) встречается у большинства больных, рас-
полагается чаще на дистальных отделах конечностей, изменяя окраску от яркой до
бледной в период ремиссии. Единичные или множественные узелки пальпируют
по ходу крупных сосудов и в сети ливедо. На фоне лечения они исчезают через
несколько дней. Болезненные плотные отёки локализуются на кистях, стопах, в
области суставов; по мере развития болезни они могут исчезнуть, или на их месте
формируется некроз кожи.
Тромбангиитический синдром развивается почти у каждого третьего паци-
ента с ЮП и проявляется быстрым формированием некрозов кожи и слизистых
оболочек, гангрены дистальных отделов конечностей. Процесс сопровождается
сильными приступообразными болями, а также чувством жжения и распирания в
области крупных суставов и дистальных отделов конечностей. После назначения
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 545
адекватной терапии боли прекращаются, постепенно мумифицируются и демар-
кируются очаги кожных некрозов и сухой гангрены концевых фаланг. Наряду с
кожными некрозами и дистальной гангреной нередко наблюдают клиновидный
некроз языка. Эпителизация и заживление некрозов кожи и слизистых оболочек
происходят через несколько дней, мумифицированные фаланги отторгаются не
ранее второго месяца от начала лечения.
Неврологический синдром. Поражение периферической нервной системы в
виде асимметричного полиневрита (множественного мононеврита) — характер-
ный признак классического УП. Полиневрит развивается остро с гиперестезии
в зоне поражения; затем появляются сильные боли по типу каузалгий, а через
несколько часов или недель развиваются параличи различных отделов конеч-
ностей. При ЮП поражение периферической нервной системы обычно проявля-
ется картиной мононеврита. С наступлением ремиссии движения в поражённых
конечностях восстанавливаются. Кроме того, у всех больных в активном периоде
выявляют симптомы поражения вегетативной нервной системы: прогрессирующее
снижение веса, профузную потливость, каузалгический характер болей.
Абдоминальный синдром. У пациентов часто наблюдают приступообразные
боли в животе, которые могут сопровождаться диспептическими явлениями,
пальпаторную болезненность по ходу кишечника без признаков раздражения
брюшины, умеренное увеличение печени. Боли и диспептические явления быстро
проходят на фоне патогенетической терапии. В тяжёлых случаях могут развивать-
ся единичные или диффузные язвы, некрозы или гангрена кишечника, в том числе
аппендикса.
Почечный синдром с ренальной гипертензией встречается при классиче-
ском УП. Особого внимания заслуживает характерный для этого заболевания син-
дром АГ, обусловленный ишемией юкстагломерулярного аппарата почек с нару-
шением механизма ренин-ангиотензин-альдостерон. Изменения мочевого осадка
в таких случаях незначительны (умеренная следовая протеинурия и микрогемату-
рия), функциональное состояние почек не нарушается. Тяжесть состояния детей и
серьёзность прогноза обусловлены стойким повышением АД, иногда достигающим
величины 220/110-240/170 мм рт.ст. Именно у этих пациентов нередко наблюда-
ют смертельный исход. При положительном эффекте терапии наступает ремиссия.
Уровень АД снижается, изменения мочевого осадка исчезают.
Кардиальный синдром на высоте активности наблюдают у многих больных,
но он не определяет основную тяжесть УП. Клинически у больных отмечают рас-
ширение границ сердца, выраженную тахикардию, систолический шум над обла-
стью сердца. При инструментальных исследованиях можно выявить признаки
нарушения коронарного кровообращения, проводимости, изменений в сердечной
мышце, перикардиального выпота, в случае АГ — гипертрофии миокарда. На фоне
патогенетической терапии ишемические и воспалительные изменения в сердце
исчезают.
Лёгочный синдром у большинства детей не имеет клинических проявлений,
его выявляют только при рентгенологическом исследовании в виде усиления
сосудистого рисунка, тяжистосги корней, иногда — в виде адгезивных процессов в
плевральных листках, т.е. картины пневмонита.
Общие проявления УП и ЮП аналогичны, но локальные симптомы и синдромы
различны (табл. 25-1) в связи с преимущественной сосудистой патологией (внут-
ренние органы — при классическом УП, периферические сосуды — при ЮП).
Течение УП может быть острым, подострым и хроническим (рецидивирую-
щим). При остром течении наблюдают короткий начальный период и бурную
генерализацию сосудистых поражений. Подострое течение имеет постепенное
начало, его чаще отмечают при классическом УП, признаки активности заболева-
ния удерживаются на протяжении 1-2 лет. УП, ассоциированный с вирусом гепа-
546 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
тита В, протекает с синдромом АГ (нередко злокачественной), отличается более
острым началом и нередко неблагоприятным течением. Хроническое течение с
чередованием обострений и ремиссий встречается преимущественно при ЮП.
В первые годы обострения возникают через 0,5-1,5 года, после 2-4 обострений
ремиссия может удлиняться до 5 лет и более.
Таблица 25-1. Клиника узелкового полиартериита в зависимости от преимущественной локализа-
ции васкулита
Клинический вариант Ведущие клинические симптомы и синдромы активной фазы
Классический АГ ренального генеза. Множественный мононеврит. Коронарит. Изолированное или генерализованное некротическое поражение кишечника. Маркёры вируса гепатита В
Ювенильный Боль в суставах, мышцах, гиперестезия. Узелки, ливедо, локальные отёки, поли- неврит. Тромбангиитический синдром — очаги некроза кожи, слизистых оболочек, дистальная гангрена
ДИАГНОСТИКА
Клиническое обследование
Распознавание УП нередко затруднено, что связано с неспецифичностью
начальных симптомов, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием
специфических лабораторных маркёров. Основой диагноза служит прежде всего
клиническая картина, которая становится очевидной на протяжении первых 3 мес
болезни. При установлении диагноза учитывают специфические клинические син-
дромы (основные диагностические критерии). Вспомогательное значение имеют
такие признаки, как повышение температуры тела, потеря массы тела, боли в
суставах и мышцах, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, маркёры вирусного гепатита В
(табл. 25-2,25-3).
Таблица 25-2. Классификационные критерии узелкового полиартериита у детей (здесь и далее
критерии расположены по специфичности и чувствительности от высшего к низшему проценту)
Критерии Уточнение
Основные
Множественный асимметричный мононеврит или асимметричный полиневрит Сочетанное или последовательное поражение лучевого, локтевого, срединного, малоберцового и других нервов
Ишемическое поражение кишечника Инфаркт, некроз стенки кишки с единичными или мно- жественными очагами поражения
Синдром АГ Стойкое увеличение диастолического давления в соче- тании с мочевым синдромом и, возможно, маркёрами гепатита В
Характерные ангиографические изменения Аневризмы мелких и средних внутриорганных артерий в сочетании с очаговой сосудистой деформацией (печё- ночных, почечных и других артерий)
Некротизирующий васкулит (по данным биопсии) Деструктивно-пролиферативный васкулит мелких и срединных артерий мышечного типа, выявленный при биопсии
Вспомогательные
Похудание Снижение массы тела более 15% исходного за короткий период, не связанное с голоданием
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 547
Окончание табл. 25~2
Боли в суставах и/или мышцах Упорные боли, каузалгия крупных суставов и мышц дис- тальных отделов конечностей
Лихорадка Повышение температуры тела выше 38 *С ежедневное или эпизодическое с профузными потами на протяже- нии 2 нед или более
Лейкоцитоз периферической крови Лейкоцитоз более 20,0x1 Р/л, определяемый в трёх последовательных анализах
Диагноз УП устанавливают при наличии не менее двух основных или одного
основного и трёх вспомогательных критериев.
Таблица 25-3. Классификационные критерии ювенильного полиартериита
Критерии Уточнение
Основные
Гангрена пальцев и/или кожные некрозы Острое развитие сухой асимметричной гангрены с вовлечением НИ пальцев рук, мумифицирование участков кожи
Узелковые высыпания Внутрикожные или подкожные узелки до 1 см в диа- метре по ходу сосудов
Инфаркт языка Болезненный клиновидный цианоз языка с развитием некроза
Ливедо древовидное Цианотичная груболетлистая сеть на дистальных отделах конечностей, усиливающаяся на холоде и в положении стоя
Вспомогательные
Некротизирующий васкулит (по данным биопсии) Деструктивно-пролиферативный васкулит мелких и средних артерий мышечного типа, выявленный при биопсии
Похудание Снижение массы тела более 15% исходного за корот- кий период, не связанное с голоданием
Боли в суставах и/или мышцах Упорные боли, каузалгия крупных суставов и мышц дистальных отделов конечностей
Лихорадка Повышение температуры тела выше 38 *С ежедневное или эпизодическое с профузными потами на протяже- нии 2 нед или более
Лейкоцитоз периферической крови Лейкоцитоз более 20,0х1(У/л, определяемый в трёх последовательных анализах
Диагноз ювенильного полиартериита устанавливают при наличии не менее трёх
основных или двух основных и трёх вспомогательных критериев.
Лабораторная диагностика
В активном периоде УП в общем анализе крови определяют умеренную нормо-
хромную анемию» нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ.
В общем анализе мочи могут быть выявлены транзиторные изменения осадка.
Биохимический анализ крови имеет прикладное значение, выявляя изменения
некоторых показателей, в частности трансферазной активности и азотистых шлаков.
548 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
При иммунологическом исследовании в активный период у всех больных
определяют увеличение концентрации С-реактивного белка, можно выявить уме-
ренное повышение IgA, IgG, положительный ревматоидный фактор.
Система свёртывания крови при УП характеризуется склонностью к гипер-
коагуляции, поэтому определение состояния гемостаза должно быть исходным и
последующим для контроля достаточности терапии. Гиперкоагуляция максималь-
но выражена при ЮП.
У больных классическим УП обнаруживают HBsAg и другие маркёры гепа-
тита В (без клинико-лабораторных и эпидемиологических признаков данного
заболевания).
Пмптрументальпие методы
По показаниям назначают ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографию грудной клетки, УЗИ
органов брюшной полости, ангиографию, биопсию.
На ЭКГ можно выявить признаки нарушения метаболических процессов в
миокарде, тахикардию. При наличии миокардита могут быть зафиксированы
замедление проводимости, экстрасистолия, снижение электрической активности
миокарда. При поражении коронарных артерий выявляют ишемические измене-
ния в сердечной мышце.
При ЭхоКГ в случае миокардита отмечают расширение полостей сердца, утол-
щение и/или гиперэхогенность стенок и/или папиллярных мышц, снижение
сократительной и насосной функций миокарда, при наличии перикардита — рас-
слоение или утолщение листков перикарда.
При УЗИ органов брюшной полости, почек чаще отмечают неспецифические
изменения в виде усиления сосудистого рисунка и/или эхогенности паренхимы.
На рентгенограмме грудной клетки в активный период болезни отмечают усиле-
ние сосудистого рисунка, иногда — изменение лёгочного интерстиция.
Аортографию назначают при УП, протекающем с АГ, с диагностической и
дифференциально-диагностической целью. На ангиограммах мщуг быть выявле-
ны аневризмы средних и мелких сосудов почек, печени, селезёнки и дефекты кон-
трастирования паренхимы поражённых органов, что служит ангиографическим
критерием заболевания.
Биопсию кожи, подкожной клетчатки и мышц, редко — почки, проводят в
сомнительных случаях. Биопсию желательно проводить до начала базисной тера-
пии. Морфологический признак, подтверждающий диагноз УП, — деструктивно-
продуктивный васкулит, который можно выявить, только если биопсию проводят
из участка кожи с узелком, ливедо или вблизи некроза.
Дифференциальная диагностика
При остром начале ЮП с высокой температурой тела, суставными и мышечны-
ми болями, кожными высыпаниями, гепатомегалией нередко возникает необходи-
мость в дифференциальной диагностике с сепсисом, ювенильным ревматоидным
артритом, ювенильным дерматомиозитом, СКВ, синдромом Кавасаки, неспецифи-
ческим аортоартериитом.
При проведении дифференциальной диагностики следует представлять, что для
УП не характерен свойственный ювенильному ревматоидному артриту деструктив-
ный артрит, в противоположность ювенильному дерматомиозиту при ЮП не столь
выражен синдром мышечной слабости, ливедо и кожные некрозы располагаются
преимущественно на дистальных отделах конечностей, не наблюдают периорби-
тальную лиловую эритему. В отличие от СКВ у больных с ЮП чаще встречается
древовидное, а не сетчатое ливедо, дистальная гангрена, гиперлейкоцитоз. Для
УП не характерны эндокардит, полисерозит и нефротический синдром, при нём не
определяют LE-клетки. Вопросы дифференциальной диагностики УП с синдромом
Кавасаки и аортоартериитом изложены в соответствующих разделах.
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 549
Дифференциальная диагностика затруднена при внезапном возникновении у
ребёнка высокого АД. В подобных случаях диагноз УП приходится устанавливать
нередко методом исключения, последовательно отвергая предположение о фео-
хромоцитоме, стенозе почечных артерий, пиелонефрите с исходом в нефроскле-
роз, хроническом гломерулонефрите. В пользу УП свидетельствует: стойкий высо-
кий уровень АД, сочетающийся с признаками системного поражения сосудистого
русла, лихорадкой, увеличением СОЭ и лейкоцитозом, HBs-антигенемией (без
клиники гепатита).
Пглйлер формулировки диагноза
Узелковый полиартериит, ассоциированный с вирусным гепатитом В, активный
период. Синдром АГ, абдоминальный синдром, полинейропатия. Состояние после
нарушения мозгового кровообращения.
Ювенильный полиартериит, активный период. Артралгии, миалгии, гипе-
рестезия. Узелки, ливедо, локальные отёки, полиневрит. Тромбангиитический
синдром — клиновидный некроз языка, очаги некроза кожи, гангрена концевых
фаланг IV-V пальцев правой и IV пальца левой кисти.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
Показаниями к госпитализации служат дебют, обострение болезни, обследова-
ние с целью определения протокола лечения в ремиссии.
Немедикаментозное лечение
В острый период обязательны госпитализация, постельный режим, диета № 5.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение проводят с учётом фазы болезни, клинической
формы, характера основных клинических синдромов, степени тяжести. Оно вклю-
чает патогенетическую и симптоматическую терапию.
Патогенетическая терапия. Её характер и продолжительность зависят от
локализации сосудистого поражения и его тяжести. Основа патогенетической
терапии — ГК. В случае высокой активности назначают цитостатик (циклофос-
фамид). При ЮП максимальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/кг.
Больным с выраженным тромбангиитическим синдромом проводят 3-5 сеансов
плазмафереза, ежедневно синхронизированного с пульс-терапией метилпредни-
золоном (10-15 мг/кг). Максимальную дозу преднизолона больные получают
4-6 нед и более до исчезновения клинических признаков активности и улучшения
лабораторных показателей. Затем суточную дозу снижают по 1,25-2,5 мг через
5-14 дней до 5-10 мг в сутки. Поддерживающее лечение проводят не менее 2 лет.
При высокой АГ, служащей препятствием для назначения ГК в адекватной дозе,
в комплексе с низкими дозами преднизолона (0,2-0,3 мг/кг в сутки) применяют
цитостатики (циклофосфамид) из расчёта 2-3 мг/кг в сутки, через месяц дозу
уменьшают в 2 раза и продолжают лечение до наступления ремиссии. Современной
альтернативой приёму циклофосфамида внутрь служит интермиттирующая тера-
пия — внутривенно 12-15 мг/кг 1 раз в месяц в течение года, затем 1 раз в 3 мес и
ещё через год — отмена лечения.
С целью улучшения кровообращения применяют антикоагулянты. Гепарин
натрия вводят больным с тромбангиитическим синдромом и инфарктами вну-
тренних органов 3-4 раза в день подкожно или внутривенно в суточной дозе
200-300 ЕД/кг под контролем показателей коагулограммы. Лечение гепарином
натрия проводят до клинического улучшения. Для уменьшения тканевой ишемии
назначают антиагреганты: дипиридамол (курантил*), пентоксифиллин (трентал*),
тиклопидин (тиклид*) и другие сосудистые препараты.
550 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
При классическом УП преднизолон назначают коротким курсом (при злокаче-
ственной АГ не назначают совсем), базисное лечение — терапия циклофосфами-
дом; в случае тяжёлого (кризового) течения дополнительно проводят плазмаферез
(синхронно с пульс-терапией).
Симптоматическое лечение. При выраженных гиперестезиях и болях в суста-
вах, мышцах применяют обезболивающие, при АГ — гипотензивные средства.
Антибиотики назначают в случае присоединения интеркуррентных инфекций в
дебюте или на фоне болезни, наличия очагов инфекции. Длительное использова-
ние ГК и цитостатиков влечёт за собой развитие побочных эффектов, требующих
соответствующего лечения. При лечении цитостатиками побочные эффекты —
агранулоцитоз, гепато- и нефротоксичность, инфекционные осложнения; при
лечении ГК — медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, задержка
линейного роста, инфекционные осложнения. Для профилактики и лечения остео-
пении и остеопороза используют кальция карбонат, кальцитонин (миакальцик*)
и альфакальцидол. Инфекционные осложнения развиваются при лечении и ГК, и
цитостатиками. Они не только лимитируют адекватность базисного лечения, но и
поддерживают активность болезни, что приводит к удлинению лечения и нарас-
танию его побочных проявлений. Эффективный метод лечения и профилактики
инфекционных осложнений — использование ВВИГ. Показаниями к их назначе-
нию служат высокая активность патологического процесса в сочетании с инфек-
цией или инфекционные осложнения на фоне противовоспалительной иммуноде-
прессивной терапии. Курс лечения составляет от 1 до 5 внутривенных вливаний,
курсовая доза стандартных или обогащённых ВВИГ - 200-1000 мг/кг.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение показано при развитии симптомов «острого живота» у
пациентов с абдоминальным синдромом. При пальцевой гангрене — некрэктомия.
В период ремиссии у больных с ЮП, рецидивирующим в связи с хроническим тон-
зиллитом, проводят тонзилэктомию.
Показания к консультации других специалистов
• Невропатолог, окулист — высокий уровень АД, симптомы поражения нервной
системы.
• Хирург — выраженный абдоминальный синдром; сухая гангрена пальцев
конечностей.
• ЛОР, стоматолог - патология ЛОР-органов, необходимость санации зубов.
ПРОГНОЗ
Исходом заболевания может быть относительная или полная ремиссия сроком
от 4 до 10 лет и более, 10-летняя выживаемость больных с ЮП приближается к
100%. Более неблагоприятный прогноз имеет классический УП, ассоциированный
с вирусным гепатитом В и протекающий с синдромом АГ. Наряду с возможной
длительной ремиссией в тяжёлых случаях может наблюдаться смертельный исход.
Причины смерти — перитонит, кровоизлияния в мозг или его отёк с синдромом
вклинения, реже — хроническая почечная недостаточность.
Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки)
Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (острый детский лихорадочный
кожно-слизисто-железистый синдром, болезнь Кавасаки, синдром Кавасаки) -
остро протекающее системное заболевание, характеризующееся морфологиче-
ски преимущественным поражением средних и мелких артерий с развитием
деструктивно-пролиферативного васкулита, идентичного узелковому полиарте-
рииту, а клинически — лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лим-
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 551
фатических узлов, возможным поражением коронарных и других висцеральных
артерий.
КОД ПО МКБ 10
М30.3 Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Синдром Кавасаки (СК) встречается чаще, чем другие формы системных
васкулитов. В Японии СК встречается чаще, чем в других странах — ежегодно
регистрируют приблизительно 112 случаев этого заболевания на 100 000 детей до
5-летнего возраста, в США — 10-22, в Германии, Финляндии, Швеции — 6,2-9, в
Италии — 14,7. Прослеживается и сезонность заболеваемости (пик приходится на
ноябрь-февраль и июнь-август) с некоторым различием по странам. Болеют дети,
преимущественно в возрасте от нескольких недель до 5 лет; соотношение маль-
чиков и девочек — 1,5:1. В последние годы появились сообщения о единичных
случаях СК у взрослых 20-30 лет.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика не разработана. Вторичную профилактику тромбоза
коронарных артерий проводят в случае наличия аневризмы коронарных артерий.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Выделяют полный и неполный синдром Кавасаки (см. раздел «Диагностика»).
ЭТИОЛОГИЯ
Наличие сезонной изменчивости и цикличности заболевания позволяет пред-
положить его инфекционную природу, но до настоящего времени подтвердить
данное предположение не удалось. В качестве возможных причинных агентов рас-
сматривались многие организмы и токсины: вирусы (Эпстайна-Барр, ретро-вирус,
парвовирус В19), стрептококк, стафилококк, кандида, риккетсия, спирохеты, бак-
териальные токсины (стрептококка, стафилококка), образование суперантигена
под воздействием токсина. Обсуждают и вопросы расовой предрасположенности в
связи с достоверно большей заболеваемостью в странах Востока.
ПАТОГЕНЕЗ
Хотя этиологический фактор ещё предстоит выявить, признано, что в пато-
генезе большую роль может играть иммунная активация, что подтверждают, в
частности, выявлением отложений иммунных комплексов в поражённых тканях и
развитием деструктивно-пролиферативного васкулита. Предполагают, что в ответ
на воздействие токсина или инфекционного агента активированные Т-клетки,
моноциты и макрофаги секретируют разные цитокины, которые вызывают кли-
нические проявления болезни.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
СК характеризуется цикличностью проявлений, выраженностью лихорадки, на
фоне которой развиваются симптомы поражения слизистых оболочек, кожи, лим-
фатических узлов и различных систем, прежде всего сердечно-сосудистой.
Общие проявления. Заболевание начинается остро с повышения температуры
тела, как правило, до высоких цифр (39 °C и выше). Характерна возбудимость
больного, выраженная в большей степени, чем при других лихорадочных состоя-
ниях у детей. Больные страдают от высокой температуры, нередко им причиняет
мучение боль в мелких суставах, животе. В отсутствие лечения лихорадка продол-
жается 7-14 дней (иногда до 36).
Поражение слизистых оболочек. На фоне высокой лихорадки в течение
нескольких дней появляется гиперемия конъюнктив без выраженных экссудатив-
552 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
ных проявлений. Двусторонний конъюнктивит сохраняется в течение 1-2 нед и
исчезает. С первых дней болезни наблюдают сухость, гиперемию и трещины губ,
гиперемию слизистой оболочки ротовой полости, отёк сосочков языка, который
на второй неделе становится «малиновым».
Поражение кожи. Вскоре после дебюта или с началом лихорадки на туловище,
конечностях и паховых областях возникает сыпь в различных вариантах: непра-
вильной формы эритематозные бляшки, скарлатиноподобная сыпь, мультиформ-
ная эритема. Возможна эритема промежности, которая в течение 48 ч переходит в
десквамацию. Через несколько дней от начала болезни появляется эритема и/или
уплотнение кожи ладоней и подошв, сопровождающееся резкой болезненностью и
ограничением подвижности пальцев кистей и стоп. Одновременно возникают гипе-
ремия ладоней и подошв, интенсивная эритема и плотный отёк кистей и стоп. На
второй неделе сыпь отцветает. Спустя 2-3 нед появляется периногтевое пластинча-
тое шелушение с распространением на пальцы, а иногда — на всю кисть или стопу.
Поражение лимфатических узлов. Характерно значительное увеличение (не
менее 1,5 см в диаметре) одного или нескольких шейных лимфатических узлов.
Поражение сердечно-сосудистой системы. Патологические измене-
ния сердечно-сосудистой системы встречаются почти у половины больных.
Кардиальные изменения клинически проявляются тахикардией, аритмией, рит-
мом галопа, появлением сердечных шумов; может развиться застойная сердечная
недостаточность. Характер и локализацию патологии определяют с помощью
инструментальных методов. Чаще это перикардиальный выпот, изменения мио-
карда и митральная регургитация. Изменения оболочек сердца сопровождают
острую фазу болезни и обычно имеют положительную динамику по мере улуч-
шения состояния больного и выздоровления. В то же время отличительная осо-
бенность данного васкулита — риск быстрого развития аневризм коронарных
артерий. Аневризмы коронарных артерий обычно возникают в сроки от 1 до 4 нед
от начала лихорадки, новые поражения редко удаётся зафиксировать спустя 6 нед.
Одно- или двустороннее поражение коронарных артерий представлено расшире-
нием сосуда, поражаются преимущественно проксимальные отделы сосудов.
Помимо коронарных артерий, могут быть вовлечены другие сосуды, включая
брюшную аорту, верхнюю брыжеечную, подмышечные, подключичные, плечевые,
подвздошные и почечные артерии с дистальной ишемией и некрозом в результате
активного васкулита.
Другие проявления. У половины пациентов возникает боль в суставах, в
40-45% — поражение ЖКТ, печени, реже развиваются признаки поражения
почек, ЦНС. Артралгии или полиартрит мелких суставов кистей и стоп, с после-
дующим поражением коленных и голеностопных суставов появляются на первой
неделе болезни. Проявления со стороны ЖКТ включают гепатомегалию, водянку
жёлчного пузыря, диарею и панкреатит. Редко встречаются такие проявления как
асептический менингит, лёгочные инфильтраты и плевральный выпот. Указанные
синдромы и симптомы проходят бесследно через 2-3 нед.
Течение. Синдром Кавасаки отличается циклическим течением с чередованием
трёх стадий: острая лихорадочная стадия продолжительностью 1-2 нед, подострая
стадия — 3-5 нед, выздоровление — через 6-10 нед с момента начала болезни.
В отдельных случаях (3%) возможны рецидивы, которые обычно развиваются в
течение 12 мес, чаще у детей до 3 лет и у тех, кто имел кардиальные проявления в
дебюте СК.
ДИАГНОСТИКА
Клиническое обследование
Для установления диагноза СК должны присутствовать 5 из 6 основных кри-
териев, обязательно включая лихорадку, или 4 основных симптома в сочетании с
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 553
коронарными аневризмами. При меньшем количестве критериев и наличии при-
знаков поражения сердца состояние классифицируют как неполный (атипичный)
СК. При оценке симптомов учитывают, что развитие указанных признаков не
может быть объяснено наличием другого заболевания.
Основные критерии болезни Кавасаки:
• повышение температуры тела не менее 5 дней;
• гиперемия конъюнктивы;
• воспалительные изменения слизистой оболочки губ и полости рта;
• ладонная и подошвенная эритема с отёком и последующим шелушением кожи
пальцев;
• полиморфная сыпь;
• негнойное увеличение шейного лимфатического узла (более 1,5 см в диаме-
тре).
Лабораторная диагностика
Общий анализ крови. На ранних этапах болезни выявляют лейкоцитоз,
значительное увеличение СОЭ, нередко нормохромную анемию и тромбоцитоз.
В подострой стадии заболевания возрастает количество тромбоцитов и часто
достигает 1000х109/л или более на 3-й неделе заболевания.
Биохимический анализ крови. Может отмечаться эпизодическое повыше-
ние активности трансаминаз, при водянке жёлчного пузыря с функциональной
обструкцией билиарного тракта может быть повышен уровень прямого билируби-
на и уробилиногена.
Иммунологический анализ крови. Характерно увеличение содержания
С-реактивного белка.
Анализ мочи. Нередко в острой фазе определяют небольшую протеинурию,
микрогематурию и стерильную пиурию.
Поясничная пункция (при менингеальном синдроме). В ликворе выявляют
мононуклеарный плеоцитоз с нормальным содержанием белка и глюкозы.
Инструментальные методы
ЭКГ. В острой и подострой стадиях можно наблюдать снижение вольтажа зубца
R, депрессию сегмента ST, уплощение или инверсию зубца Т при нарушении про-
водимости — удлинение интервалов P-R или Q-T.
ЭхоКГ следует проводить с первой-второй недели СК, к концу месяца и в
случае поражения коронарных артерий — каждые 3 мес до года и затем — 1 раз
в 6 мес. Могут быть выявлены перикардиальный выпот, изменения миокарда и
митральная регургитация, преимущественно лёгкой степени.
Коронарная ангиография выявляет не только аневризмы, но и стенозы
любых отделов коронарных артерий. Её проводят после выздоровления пациента
при дальнейшем наблюдении.
Дифференциальная диагностика
Клиническая картина СК симулирует многие детские заболевания.
Дифференциальную диагностику проводят с вирусными инфекциями, токсикозом,
со скарлатиной, псевдотуберкулёзом, мультиформной эритемой, стафилококковой
токсикодермией, сепсисом, лекарственной болезнью, дебютом ювенильного рев-
матоидного артрита, узелковым полиартериитом. Диффузная эритема, корочки,
петехии, пурпура, формирование везикул не характерны для синдрома Кавасаки
и должны вызвать подозрение на другую болезнь. С учётом морфологической
идентичности сосудистых изменений при дифференциальной диагностике следует
учитывать, что при СК в отличие от узелкового полиартериита не встречаются
узелки, дистальная гангрена, АГ, аппендикулярный артериит, множественный
асимметричный мононеврит.
554 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
Пример формулировки диагноза
Синдром Кавасаки, подострая стадия, коронарит, пластинчатое шелушение
пальцев рук.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
Показаниями к госпитализации служат дебют, рецидив болезни, инфаркт мио-
карда, необходимость коронарографии у ребёнка, необходимость хирургического
вмешательства на коронарных артериях, обследование с целью определения про-
токола лечения в период ремиссии.
Медикаментозное лечение
Так как этиология неизвестна, терапия имеет неспецифический характер. Она
направлена на модуляцию иммунного ответа и ингибирование активации тром-
боцитов для предотвращения коронарных аневризм. Основной метод лечения —
сочетание ацетилсалициловой кислоты с ВВИГ; применение последнего снижает
риск повреждения коронарных артерий с 25 до 5% и менее.
ВВИГ используют в курсовой дозе 2 г/кг (желательно в первые 10 дней болез-
ни). В проведённом метанализе доказано, что введение ВВИГ в дозе 2 г/кг одно-
кратно более эффективно предупреждает формирование коронарных аневризм,
чем ежедневное использование по 0,4 г/кг в течение 5 дней. Препарат следует
вводить со скоростью не более 20 капель в минуту, наблюдать за пациентом в
течение инфузии и 1-2 ч после её окончания. ВВИГ применяют в сочетании с
ацетилсалициловой кислотой, которую назначают в суточной дозе 50-80 мг/кг
до снижения повышенной температуры тела и в дозе 3-5 мг/кг в сутки на про-
тяжении 6 нед при отсутствии поражения коронарных артерий. При наличии
аневризм коронарных артерий ацетилсалициловую кислоту назначают до тех
пор, пока они не исчезнут (12 мес и более). Примерно 10% больных, несмотря на
лечение ВВИГ, имеют резистентную или повторную лихорадку. В данном случае
может помочь повторный курс ВВИГ в дозе 1 г/кг в сутки, но неизвестно, предот-
вращает ли он аневризмы. Часть пациентов резистентна к ВВИГ. У них наиболь-
ший риск развития аневризм и длительного течения болезни. Есть сообщения о
том, что у некоторых больных, резистентных к ВВИГ, возможно использование
пульс-терапии ГК.
Длительное ведение перенёсших СК пациентов с аневризмами должно быть
направлено на профилактику ишемической болезни сердца и атеросклероза
(длительный приём ацетилсалициловой кислоты, коррекция гиперлипидемии
и т.д.).
Хирургическое лечение
При развитии стеноза коронарной артерии, а также повторных эпизодах коро-
нарной ишемии (или после инфаркта миокарда), связанных с аневризмой коро-
нарной артерии, у лиц перенёсших синдром Кавасаки проводят аорто-коронарное
шунтирование, ангиопластику или стентирование.
Показания к консультации других специалистов
• Ревматолог — для диагностики СК, если ребёнок госпитализирован в инфек-
ционную больницу.
• Инфекционист — для исключения инфекционного заболевания, если ребёнок
госпитализирован в ревматологическое или соматическое отделение.
• Кардиохирург — в случае развития стеноза коронарной артерии, а также при
повторных эпизодах коронарной ишемии для решения вопроса о хирургиче-
ском лечении.
системные васкулиты 555
ПРОГНОЗ
Прогноз чаще благоприятный. Большинство пациентов выздоравливают.
Повторные рецидивы СК редки и их риск выше в первые 12 мес после первого
эпизода болезни. Летальность составляет 0,1-0,5%. Непосредственная причина
смерти в острый период болезни — миокардит или аритмия, в подострый — раз-
рыв коронарной аневризмы или острая сердечно-сосудистая недостаточность в
результате коронарного тромбоза, в период реконвалесценции — инфаркт миокар-
да. Отдалённый прогноз СК до сих пор не ясен. Динамика коронарных аневризм
прослежена в нескольких исследованиях. Почти в половине случаев коронарные
аневризмы регрессируют в течение 2 лет. Однако приведены сообщения о молодых
взрослых, пострадавших от инфаркта миокарда спустя десятилетия после заболе-
вания.
Неспецифический аортоартериит
Неспецифический аортоартериит (синдром дуги аорты, болезнь Такаясу, болезнь
отсутствия пульса) — деструктивно-продуктивный сегментарный аортит и субаор-
тальный панартериит богатых эластическими волокнами артерий с возможным
поражением их коронарных и лёгочных ветвей.
КОД ПО МКБ 10
М31.4 Синдром дуги аорты (Такаясу).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Неспецифический аортоартериит (НАА) начинается чаще в возрасте от 10
до 20 лет, преимущественно болеют лица женского пола. В подавляющем числе
наблюдений первые симптомы болезни появляются в возрасте 8-12 лет, но воз-
можно начало болезни и в дошкольном возрасте.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика не разработана. Вторичная профилактика заключает-
ся в предупреждении обострений, санации очагов инфекций.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В соответствии с характером деформации выделяют стенотический, дефор-
мирующий либо сочетанный (сочетание аневризм и стеноза) варианты НАА. По
локализации поражения различают 4 типа неспецифического аортоартериита
(табл. 25-4).
Таблица 25-4. Типы неспецифического аортоартериита по локализации поражения
Типы Локализация
1 Дуга аорты и отходящие от неё артерии
И Нисходящий, брюшной отделы аорты, чревная, почечная, бедренная и другие артерии
III Смешанный вариант (распространённое поражение сосудов области дуги и других отделов аорты)
IV Поражение лёгочных артерий, сочетающееся с любым из трёх типов
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология заболевания не установлена. Среди возможных причин обсуждают
роль инфекции (в частности, туберкулёза), вирусов, лекарственной и сывороточ-
ной непереносимости. Существуют сведения о генетической предрасположенности
556 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
к неспецифическому аортоартерииту, что иллюстрируется развитием болезни у
однояйцевых близнецов и связью с HLA Bw52, Dwl2, DR2 и DQw (в Японской
популяции).
ПАТОГЕНЕЗ
В патогенезе заболевания больше значение отводят аутоиммунным механиз-
мам. В патологический процесс вовлекаются vasa vasorum, медиа и адвентиция
аорты и крупных кровеносных сосудов в области их устья или проксимальных
отделов. При микроскопическом исследовании выявляют мукоидное набухание,
фибриноидный некроз, инфильтративно-пролиферативную клеточную реакцию и
склероз стенок поражённых отделов сосудистой системы с характерной картиной
сегментарного деструктивного, деструктивно-пролиферативного и фибропласти-
ческого панаортита и панартериита. Деструкция эластического каркаса может
привести к формированию аневризм, а тромбоваскулит и деформация просвета
сосудов — к артериальной окклюзии, что клинически проявляется ишемическими
расстройствами и синдромом асимметрии или отсутствия пульса.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
НАА свойственны общевоспалительные проявления и сочетание различных
синдромов: недостаточности периферического кровотока, кардиоваскулярного,
цереброваскулярного, абдоминального, лёгочного, АГ. Классический признак
заболевания — синдром асимметрии или отсутствия пульса.
Общие проявления. Заболевание имеет две фазы: острую, продолжающуюся
от нескольких недель до нескольких месяцев, и хроническую — с обострениями
или без них. В дебюте острой фазы наблюдают субфебрилитет или немотивиро-
ванные фебрильные «свечи», усталость, боли в мышцах перемежающего характера
(при физической нагрузке), узловатую эритему или геморрагии на коже. На про-
тяжении многих месяцев определяют увеличенную СОЭ (до 50-60 мм/ч). Через
несколько месяцев в зависимости от локализации патологического процесса появ-
ляются те или иные характерные симптомы и синдромы (табл. 25-5).
Таблица 25-5. Локализация аортоартериита и клинические синдромы
Локализация патологического процесса Клинические синдромы
Подключичные, плечевые, бедренные, подко- ленные артерии Синдром перемежающейся хромоты. Синдром асимметрии или отсутствия пульса Патологические сосудистые шумы
Сонные артерии Головная боль. Ухудшение зрения, ретинопатия. Нарушение мозгового кровообращения. Сосудистый шум над сонными артериями
Лёгочные артерии Лёгочная гипертензия
Почечные артерии Почечная гипертензия
Чревная, мезентериальная артерии Боль в животе, рвота, диарея
Синдром недостаточности периферического кровотока отражает ише-
мию ниже места стеноза или окклюзии крупной артерии и проявляется «пере-
межающимися» болями. Боли при нагрузке в одной или обеих руках или ногах с
ощущением усталости и онемения пальцев встречаются при поражении подклю-
чичных или подвздошных (бедренных) артерий; боли в спине — при поражении
позвоночных артерий. Наиболее важен для диагностики синдром асимметрии
или отсутствия пульса и АД. Наиболее часто пульс не определяется на левой
лучевой артерии.
системные васкулиты 557
Кардиоваскулярный синдром. При наличии кардиоваскулярного синдрома
характерны боли по ходу сосудов, над суженными, но проходимыми артериями
выслушивают шумы (над аортой и крупными сосудами). В случае поражения
венечных артерий может возникать болевой синдром, но чаще больные не предъ-
являют типичных жалоб на боль в области сердца. При поражении восходящего
отдела аорты выявляют уплотнение, дилатацию, иногда формирование аневриз-
мы, что может привести к аортальной недостаточности. В патологический про-
цесс могут вовлекаться коронарные артерии с соответствующей симптоматикой.
Повышение АД сочетается преимущественно с поражением почечных артерий.
Цереброваскулярный синдром наблюдают обычно у больных с поражени-
ем сосудов области дуги аорты и её сонных и брахиоцефальных ветвей. Нередко
неврологические нарушения служат первыми признаками болезни. Наиболее
часто встречаются головная боль, обмороки, нарушение мозгового кровообраще-
ния и ухудшение зрения. При осмотре глазного дна выявляют сужение артерий,
расширение вен, артериовенозные анастомозы.
Абдоминальный синдром в виде приступов болей в животе, нередко с рвотой
и диареей, наблюдают при поражении брюшной аорты и мезентериальных сосу-
дов. При возникновении аневризмы брюшной аорты в брюшной полости пальпи-
руют пульсирующее образование, над которым выслушивают сосудистый шум.
Лёгочный синдром при НАА у детей редко имеет клинические проявления
(кашель, кровохарканье, рецидивирующие пневмонии), рентгенологически может
отмечаться деформация сосудисто-интерстициального лёгочного рисунка, расши-
рение корней, адгезивные изменения плевральных листков, а по данным ЭКГ —
признаки лёгочной гипертензии.
Синдром АГ — следствие поражения почечных артерий. АД повышается через
несколько месяцев от начала заболевания и иногда сочетается с умеренной про-
теинурией.
Осложнения зависят от локализации и характера поражения сосудов. Наиболее
серьёзные из них: инсульт, инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточ-
ность, сердечная недостаточность, расслоение аневризмы аорты, которые могут
быть и основными причинами смерти больных с НАА.
Течение. При переходе острой фазы в хроническую температура тела нормали-
зуется, состояние становится удовлетворительным, дети ведут нормальный образ
кизни. Однако у некоторых из них отмечают головокружения и обмороки при
изменении положения тела (каротидный синдром), снижение остроты зрения,
ишемические явления в конечностях. При осмотрев большинстве случаев выявля-
ют асимметрию или отсутствие пульса и АД на одной из конечностей, сосудистые
шумы, а в ряде случаев — артериальную гипертензию. В периоды обострений пато-
логический процесс возобновляется там же или распространяется на интактные
ранее отделы аорты. В первом случае могут наступить расслаивание стенки аорты
и возникновение аневризм с риском разрыва этого участка, во втором появляются
не имевшие места ранее синдромы заболевания.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз НАА устанавливают на основании типичных клинических признаков и
данных инструментальных исследований (табл. 25-6).
Габлица 25-6. Классификационные критерии неспецифического аортоартериита у детей
Критерии Уточнение
Синдром отсутствия пульса Асимметрия пульса и АД (более 10 мм рт.ст.) на конечностях, отсутствие пульса на одной или двух лучевых или других артериях
558 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
Окончание табл. 25-6
Инструментальное подтверждение патологии аорты и крупных артерий Деформация — стенозы, аневризмы дуги, нисходящей и брюшной аорты и/или области устья или проксимальных отделов отходящих от неё артерий
Патологические сосудистые шумы Грубые шумы, определяемые при аускультации над сонными, подключичными, бедренными артериями, брюшной аортой
Синдром перемежающейся хромоты Асимметричные боли и утомляемость в дистальных мышцах ног, возникающие при нагрузке
Синдром АГ Развитие стойкого повышения АД в течение болезни
Увеличение СОЭ Стойкое повышение СОЭ более 33 мм/ч более 3 мес
Наличие 4 и более критериев достаточно для установления диагноза.
Клиническое обследование
На практике диагноз неспецифического аортоартериита устанавливают чаще
лишь при выявлении асимметрии (отсутствия) пульса или АГ, в среднем — к концу
второго года заболевания. Однако наблюдение показывает возможность более
ранней диагностики при условии ориентации в поиске локального дефицита цир-
куляции у девочки (особенно старше 10 лет) с повышенной СОЭ неустановленной
причины.
Б случае НАА внимательный осмотр, пальпация пульса и измерение АД на
руках и ногах, аускультация по ходу аорты и над магистральными артериями (под-
ключичными, сонными, бедренными), сопоставление клинических симптомов с
возможной локализацией сосудистого повреждения, а также результаты инстру-
ментальных исследований позволяют верифицировать до этого не установленный
диагноз.
Лабораторная диагностика
Общий анализ крови. В острой фазе определяют умеренную анемию, нейтро-
фильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ (40-70 мм/ч).
Биохимический анализ крови. При поражении почечных сосудов в случае
почечной недостаточности выявляют повышение уровня азотистых шлаков и
калия сыворотки крови.
Иммунологический анализ крови. В острой фазе определяют увеличение
содержания С-реактивного белка, могут быть выявлены антикардиолипиновые
антитела.
Общий анализ мочи. Возможна транзиторная протеинурия.
Инструментальные методы
ЭКГ. При поражении коронарных артерий могут быть выявлены ишемические
изменения в миокарде.
ЭхоКГ. При поражении восходящего отдела аорты определяют увеличение
диаметра просвета поражённого участка аорты, неравномерное утолщение стенки.
При значительном увеличении просвета аорты может отмечаться относительная
недостаточность аортального клапана.
УЗИ почек. При поражении почечной артерии можно визуализировать измене-
ния почечной артерии и выявить изменение размеров почки.
Допплерография. Дуплексное сканирование — наиболее удобная методика
обнаружения сосудистого поражения при НАА. Незаменимо на ранних этапах
болезни, неинвазивно и позволяет не только визуализировать сосуд, но и параллель-
но оценивать линейную и объёмную скорости кровотока, индекс сопротивления.
системные васкулиты 559
КТ позволяет оценить толщину сосудистой стенки, визуализировать аневриз-
мы, в том числе расслаивающие, сформировавшийся тромб,
Рентгеноконтрастная ангиография представляет достоверную информацию
об облитерирующем заболевании артерий, строении стенки сосуда и топике пораже-
ния. Её применяют в тех случаях, когда планируют хирургическое вмешательство.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят в начальном периоде с ревматизмом,
болезнью Шенлейна-Геноха, узелковым полиартериитом, другими ревматически-
ми заболеваниями, врождённой патологией магистральных сосудов.
При ревматизме, в отличие от неспецифического аортоартериита, отмечают
асимметричный преходящий летучий полиартрит. Сердечная недостаточность
развивается обычно при повторных атаках на фоне порока сердца или текущего
эндокардита.
В противоположность болезни Шенлейна-Геноха геморрагическая сыпь при
НАА располагается несимметрично, сочетается с полиморфными элементами,
кардиоваскулярными симптомами; боли в животе развиваются не в первые дни
заболевания, а через несколько месяцев.
Узелковому полиартерииту не свойственны асимметрия или отсутствие пульса и
АД, сердечная недостаточность. В то же время у больных НАА не наблюдают таких
симптомов, как узелки, ливедо, некрозы кожи и слизистых оболочек, полиневрит.
При обнаружении асимметрии пульса и АД, выявлении деформации аорты и её
ветвей с помощью вспомогательных инструментальных методов НАА дифференци-
руют от врождённой патологии магистральных сосудов, для которых не характерны
длительная лихорадка, боли в мышцах и суставах, сыпь, ухудшение зрения, боли в
животе. Врождённая деформация аорты обычно клинически бессимптомна.
Аортит встречается как редкое проявление некоторых ревматических заболе-
ваний — ревматизма, ревматоидного артрита, серонегативных спондилоартритов,
болезни Бехчета. Помимо типичной клиники, при дифференциальной диагности-
ке учитывают и локализацию поражения. При перечисленных заболеваниях вос-
палительные изменения распространяются только на проксимальный отдел дуги
аорты, в некоторых случаях формируется недостаточность аортального клапана.
Пример формулировки диагноза
Неспецифический аортоартериит II тип, острая фаза. Аневризма брюшной
аорты с расслоением стенки, сужение левой и окклюзия правой подвздошных
артерий.
Неспецифический аортоартериит III тип, острая фаза. Стеноз левой сонной и
правой подключичной артерий. Стеноз левой почечной артерии. Стеноз инфраре-
нального отдела аорты. Стенозы чревного ствола и верхней брыжеечной артерии.
Артериальная гипертензия.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
Показания к госпитализации: дебют, обострение болезни, обследование с целью
определения протокола лечения в ремиссии, необходимость хирургического вме-
шательства.
Немедикаментозное лечение
В острый период обязательны госпитализация, постельный режим, диета № 5.
Медикаментозное лечение
Патогенетическое лечение. В острой фазе назначают средние дозы предни-
золона (1 мг/кг в сутки со снижением дозы через 1-2 мес до поддерживающей) и
560 СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
метотрексат (не менее 10 мг/м21 раз в неделю). Максимальную дозу преднизолона
дают до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности про-
цесса, после чего её медленно уменьшают до поддерживающей (10-15 мг/сут).
В хронической фазе НАА больной получает поддерживающие дозы преднизолона
и метотрексат (обычно в первоначальной дозе), при отсутствии активности про-
цесса в течение 1-2 лет терапию отменяют.
Симптоматическое лечение. По показаниям назначают курсы лечения пре-
паратами, улучшающими коллатеральное кровообращение (пентоксифиллин,
дипиридамол и др.). Больным с АГ проводят гипотензивную терапию. В случае
антифосфолипидного синдрома в острой фазе назначают антикоагулянты с после-
дующим переходом на варфарин или ацетилсалициловую кислоту.
Хирургическое лечение
По показаниям (одиночная мешотчатая аневризма аорты, расслаивание анев-
ризмы, высокий уровень АД и односторонний стеноз почечной артерии) проводят
оперативное вмешательство: протезирование, шунтирование, эндартерэктомия и
другое.
Показания к консультации других специалистов
• Невропатолог, окулист — высокий уровень АД, цереброваскулярный син-
дром.
• Фтизиатр — тубинфицированность пациента с НАА.
• Хирург — выраженный абдоминальный синдром. Решение вопроса необходи-
мости оперативного лечения.
• ЛОР, стоматолог — патология ЛОР-органов, необходимость санации зубов.
ПРОГНОЗ
Большинство больных, перенёсших острую фазу неспецифического аортоарте-
риита или несколько обострений, длительное время остаются трудоспособными.
Прогноз в целом благоприятный, длительность жизни больных составляет деся-
тилетия. Более серьёзен прогноз у детей раннего возраста, с распространённым
поражением аорты и её ветвей и хроническим рецидивирующим течением болез-
ни, при поражении почечных артерий и АГ. Летальность минимальная. Причиной
смерти в тяжёлых случаях может быть: недостаточность кровообращения, разрыв
аневризмы аорты, кровоизлияние в мозг, хроническая почечная недостаточность.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Исаева Л.А., Лыскина Г.А. Узелковый периартериит у детей. - М.: Медицина, 1984. -
205 с.
Лыскина Г.А. Клиническая картина и прогноз слизисто-кожного лимфонодулярного
синдрома (Кавасаки) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2007. — №. 2. -
С. 31-35.
Лыскина Г.А. Системные васкулиты // Детская ревматология. Руководство для врачей /
Под ред. АА. Баранова, Л.К. Баженовой. — М.: Медицина, 2002. — С. 221-270.
Лыскина Г.А, Системные васкулиты // Рациональная фармакотерапия детских заболе-
ваний / Под ред. А.А. Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. - М.: Литгера, 2007. -
С. 842-871.
Лыскина Г.А.Системные васкулиты // Практическое руководство по детским болез-
ням. Кардиология и ревматология детского возраста (Т. 3) / Под ред. Г.А. Самсыгиной,
М.Ю. Щербаковой. - М.: МЕДПРАКТИКА, 2004. - С. 650-671.
Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. - Ярославль:
Верхняя Волга, 1999.
Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболева-
ний. — М.: Литгера, 2003. - 506 с.
Покровский А.В., Зотиков А.Е., Юдин В.И. и др. Диагностика и лечение неспецифического
аортоартериита. Руководство для практикующих врачей. — М.: ИРИСЪ, 2003. — 144 с.
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ 561
Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. — М.: Медицина, 1988.
John Н. Stome, Leonard Н. Calabrese, Charles D. Pusey et al. Vasculitis. A Collection of Pearls
and Myths // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2001. - Vol. 27. - N 4. - P. 677-728.
Johnston S.L., Rock R.J., Compels M.M. Takayasu arteritis: a review // J. Clin. Pathol. —
2002. - Vol. 55. - N 7. - P. 481-486.
Newburger J.W., Takahashi M., Gerber M.A. et al. Diagnosis, treatment, and long-term manage-
ment of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic
Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young,
American Heart Association // Pediatrics. — 2004. — Vol. 114. — P. 1708-1733.
Глава 26
Системная красная волчанка
СКВ — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этио-
логии, в основе которого лежит генетически обусловленное нару-
шение иммунной регуляции, определяющее образование органоне-
специфических АТ к антигенам ядер клеток с развитием иммунного
воспаления в тканях многих органов.
КОД ПО МКБ-10
М32.1. Системная красная волчанка.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
СКВ — наиболее часто встречающееся заболевание из группы
системных заболеваний соединительной ткани. Распространённость
СКВ у детей в возрасте от 1 до 9 лет составляет 1,0-6,2 случаев, а в
возрасте 10-19 лет — 4,4-31,1 случаев на 100 000 человек детского
населения, а заболеваемость — в среднем 0,4-0,9 случаев на 100 000
человек детского населения в год.
СКВ редко поражает детей дошкольного возраста; подъём забо-
леваемости отмечают с возраста 8-9 лет, наиболее высокие показа-
тели фиксируют в возрасте 14-18 лет. СКВ болеют преимуществен-
но девочки, соотношение больных девочек и мальчиков в возрасте
до 15 лет составляет в среднем 4,5:1.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика не разработана, поскольку этиоло-
гия СКВ окончательно не установлена. В целях предотвращения
обострений заболевания следует избегать инсоляции и примене-
ния ультрафиолетового облучения (УФО): использовать солнцеза-
щитные кремы; носить одежду, максимально закрывающую кожу,
головные уборы с полями; отказаться от поездок в регионы с высо-
ким уровнем инсоляции.
Необходимо уменьшить психоэмоциональные и физические
нагрузки: следует обучать детей на дому (они могут посещать
школу лишь при развитии стойкой клинико-лабораторной ремис-
сии), ограничить круг их общения для уменьшения риска развития
инфекционных заболеваний.
Вакцинацию детей проводят только в периоде полной ремис-
сии заболевания по индивидуальному графику. Введение гамма-
глобулина можно осуществлять только при наличии абсолютных
показаний.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 563
КЛАССИФИКАЦИЯ
Характер течения и степень активности СКВ устанавливают в соответствии с
классификацией В.А. Насоновой (1972-1986).
Характер течения определяют с учётом остроты начала, времени наступления
генерализации процесса, особенностей клинической картины и скорости прогрес-
сирования заболевания. Выделяют 3 варианта течения СКВ:
• острый - с внезапным началом, быстрой генерализацией и формировани-
ем полисиндромной клинической картины, включающей поражение почек
и/или ЦНС, высокой иммунологической активностью и нередко неблагопри-
ятным исходом при отсутствии лечения;
• подострый — с постепенным началом, более поздней генерализацией, вол-
нообразностью с возможным развитием ремиссий и более благоприятным
прогнозом;
• первично-хронический — с моносиндромным началом, поздней и клини-
чески малосимптомной генерализацией и относительно благоприятным про-
гнозом.
У детей в большинстве случаев отмечают острое и подострое течение СКВ.
Выделяют следующие клинико-иммунологические варианты болезни.
Подострая кожная волчанка (subacute lupus erythematosus) — субтип СКВ,
характеризующийся распространёнными папулосквамозными и/или ануляр-
ными полициклическими кожными высыпаниями и фоточувствительностью
при относительной редкости развития тяжёлого нефрита или поражения ЦНС.
Серологический маркёр этого заболевания — антитела (АТ) к Ro/SSA.
Неонатальная волчанка (neonatal lupus) — синдромокомплекс, включающий
эритематозные высыпания, полную поперечную блокаду сердца и/или другие
системные проявления, которые могут быть отмечены у новорождённых от мате-
рей, страдающих СКВ, болезнью Шёгрена, другими ревматическими заболевания-
ми, или клинически асимптомных матерей, в сыворотке крови которых содержат-
ся AT (IgG) к ядерным рибонуклеопротеидам (Ro/SSA или La/SSB). Поражение
сердца может быть выявлено уже при рождении ребёнка.
Лекарственный волчаночноподобный синдром (drug-induced lupus) харак-
теризуется клиническими и лабораторными признаками, сходными с идиопати-
ческой СКВ, и развивается у больных на фоне лечения определёнными лекар-
ственными препаратами: антиаритмическими (прокаинамидом, хинидином),
антигипертензивными (гидралазином, метилдопа, каптоприлом, эналаприлом,
атенололом, лабеталолом, празозином и др.), психотропными (хлорпромазином,
перфеназином, хлорпротиксеном, карбонатом лития), антиконвульсантами (кар-
бамазепином, фенитоином и др.), антибиотиками (изониазидом, миноциклином),
противовоспалительными (пеницилламином, сульфасалазином и др.), диурети-
ками (гидрохлоротиазидом, хлорталидоном), гиполипидемическими (ловастати-
ном, симвастатином) и др.
Паранеопластический волчаночноподобный синдром имеет клинические
и лабораторные признаки, характерные для СКВ, и может развиваться у больных
со злокачественными новообразованиями. У детей встречается крайне редко.
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология СКВ до настоящего времени остаётся неясной, что вызывает труд-
ности диагностики и лечения. Предполагают, что на развитие заболевания оказы-
вают влияние различные эндо- и экзогенные факторы.
Генетигеская предрасположенность. О роли наследственности свидетельствуют:
• высокая частота развития СКВ в семьях больных (7-12% случаев у родствен-
ников 1-й и 2-й степени родства);
564 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
• более высокая конкордантность (частота поражения обоих партнеров близне-
цовой пары) среди монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизигот-
ными (2%);
• обнаружение у клинически асимптомных родственников больных анти-
нуклеарных АТ, гипергамма-глобулинемии, ложноположительной реакции
Вассермана и др.
Генетическая предрасположенность к развитию СКВ, вероятно, обусловле-
на наследованием предрасполагающих генов, каждый из которых определяет
какой-либо аспект иммунного ответа, клиренса иммунного комплекса, апоптоза,
регуляции воспаления и др. Разные комбинации этих независимо сегрегирующих
дефектных генов вызывают различные нарушения иммунного ответа, приводя к
патологическим процессам и появлению тех или иных клинических признаков
заболевания.
Пациенты с СКВ имеют высокую частоту специфических генетических маркё-
ров. Носительство HLA-DR2 или HLA-DR3 независимо повышает риск развития
СКВ в 2-3 раза, а наличие гаплотипа Al, В8, DR3 определяет 10-кратное повы-
шение риска у представителей европеоидной расы. У больных с СКВ обнаружены
ассоциации некоторых аллелей генов DQ-локуса с наличием специфических АТ, в
частности АТ к ДНК, АТ к Sm-антигену, АТ к Ro- и La-антигенам и др.
Отмечена связь развития СКВ с генетически обусловленным дефицитом раз-
личных компонентов комплемента (Clq, С2, С4), что сопряжено с нарушением
клиренса иммунного комплекса. Наличие «С4А нулевой аллели» в большинстве
случаев ассоциировано с делецией сегмента региона HLA класса III, включающего
гены С4А и СУР21А. Полное отсутствие С4 (результат гомозиготности в обоих
локусах) определяет 17-кратное повышение риска развития СКВ.
Отмечена ассоциация СКВ с полиморфизмом генов цитокинов, в частности
ФНО-а, гена ИЛ-lRa (антагониста рецептора ИЛ-1), гена промоутера ИЛ-10 и др.
Показано, что определённые аллели генов FcyRIIa- и FcyIIIA-рецепторов, свя-
зывающих подклассы IgG, ассоциированы с нарушением клиренса и развитием
опосредованных иммунными комплексами проявлений СКВ, в частности, волча-
ночного нефрита.
Обнаружены точечные мутации в структуре гена, влияющего на концентрацию
в сыворотке лектина, необходимого для эффективной активации комплемента.
Вероятно, определённое значение имеют особенности метаболизма, в частно-
сти, выявлена ассоциация СКВ с «нулевыми аллелями» гена фермента глютатион-
S-трансферазы.
Гормональные факторы. Роль половых гормонов в этиологии СКВ обусловлена
их воздействием на иммунный ответ: эстрогены способствуют иммунологической
гиперреактивности благодаря поликлональной активации В-клеток и повышению
синтеза АТ, а андрогены, напротив, оказывают иммуносупрессивное действие, сни-
жая образование АТ и подавляя клеточные реакции. С этим связано преобладание
женщин среди больных СКВ, связь начала заболевания с наступлением менархе у
девочек-подростков, повышение активности заболевания во время беременности
и после родов.
У женщин репродуктивного возраста с СКВ наблюдают пониженные уровни
тестостерона, прогестерона и высокие уровни эстрогенов, у больных обоего пола —
повышенный уровень пролактина и низкий уровень дегидроэпиандростерона.
Факторы внешней среды. Первостепенное значение имеет инсоляция, воз-
действие которой часто провоцирует начало и последующие обострения СКВ.
УФО приводит к деградации ДНК в клетках кожи, которая начинает проявлять
антигенную детерминированность, стимулирует апоптоз кератиноцитов, сопро-
вождающийся экспрессией рибонуклеопротеинов на их поверхности, нарушает
метаболиизм фосфолипидов клеточной мембраны, стимулируя В-клетки и вызы-
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 5(5
вая аутоиммунные реакции у предрасположенных индивидуумов. УФО усиливает
высвобождение ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНО-а, способствуя развитию локального
воспаления, а также повышает общий уровень иммунного ответа.
Инфекция. У больных нередко отмечают высокие титры АТ к вирусу Эпстайна-
Барр, ретровирусам и другим, включая АТ к участкам протеинов, гомологичным
HLA-антигенам человека, при отсутствии явной инфекции, что позволяет пред-
полагать их возможную роль в качестве триггеров СКВ. Вероятнее, повышенные
титры АТ к вирусам — результат поликлональной активации В-клеток, а не свиде-
тельство их специфической роли в генезе заболевания.
В качестве косвенных свидетельств роли бактериальной инфекции рассматри-
вают способность ДНК некоторых бактерий стимулировать синтез антиядерных
аутоантител, нередкое развитие обострений СКВ после бактериальной инфекции
и др.
ПАТОГЕНЕЗ
Отличительноая особенность СКВ — нарушения иммунной регуляции, сопрово-
ждающиеся утратой иммунологической толерантности к собственным антигенам
и развитием аутоиммунного ответа с продукцированием широкого спектра АТ, в
первую очередь к хроматину (нуклеосоме) и его отдельным компонентам, натив-
ной ДНК и гистонам.
В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежат 2 взаимосвязанных про-
цесса: поликлональная активация В-лимфоцитов в ранней фазе заболевания и
антигенспецифическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. У больных
СКВ отмечают увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием
гипергамма-глобулинемии; антигенспецифическую пролиферацию или врождён-
ный дефект их определённых подтипов, синтезирующих органонеспецифические
аутоантитела; уменьшение количества естественных киллеров и супрессорных
Т-клеток; увеличение популяции CD4+ Т-клеток (хелперов); нарушение сигналь-
ных функций иммунных клеток; гиперпродукция ТЬ2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6,
ИЛ-10); повышенный фетальный микрохимеризм.
Установлено, что активацию и дифференцировку В-клеток регулирует стимуля-
тор В-лимфоцитов (B-lymphcyte stimulator — BlyS). Полагают, что взаимодействие
BlyS и соответствующего рецептора, относящегося к суперсемейству (ФИО),
играет важную роль в патогенезе СКВ, что продемонстрировано в эксперименте
(у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобный
синдром, напоминающий СКВ у человека).
Основное звено в патогенезе СКВ — генетически детерминированные или инду-
цированные дефекты апоптоза (программированной гибели клеток). Нарушение
клиренса апоптозных клеток (часто с экспрессированными на их поверхности
ядерными антигенами) и их фрагментов определяет накопление клеточных анти-
генов в крови и тканях-мишенях, что способствует инициации иммунного ответа.
Развитие многих клинических проявлений СКВ связано с повреждением тка-
ней, обусловленным образованием АТ и формированием иммунных комплексов.
При почечном поражении иммунные комплексы содержат нуклеарные антиге-
ны (в том числе ДНК), комплементсвязывающие антинуклеарные AT (IgGl, IgG3)
и АТ к ДНК. Эти комплексы образуются в сосудистом русле или формируются in
situ, где АТ соединяются с ядерными антигенами, связанными с компонентами
клубочков, или нативными гломерулярными антигенами. Образовав депозиты в
мезангии или субэндотелиальном слое базальной мембраны, иммунные комплек-
сы активируют систему комплемента, что приводит к генерации хемотаксических
факторов и миграции лейкоцитов и мононуклеаров. Эти клетки фагоцитируют
иммунные комплексы и высвобождают медиаторы (цитокины и активаторы
свёртывания крови), поддерживающие гломерулярное воспаление. Хронический
566 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
воспалительный процесс может приводить к развитию склероза и снижению
почечных функций.
При мембранозной нефропатии депозиты формируются в субэпителиальном
слое и комплемент активируется в области, отделённой от циркулирующих в крови
клеток базальной мембраной. Протеинурия у этих пациентов развивается вслед-
ствие повреждения клеток эпителия, а не активного воспаления.
Иммунные комплексы также обнаруживают при иммунофлюоресценции или
электронной микроскопии в дермо-эпидермальном стыке кожи, хориоидальном
сплетении и др. В развитии васкулита, тромбоцитопении, лейкопении, анемии,
органического поражения головного мозга могут играть роль АТ к различным
антигенам на поверхности клеток (лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, ней-
рональных клеток и др.).
Системное иммунное воспаление при СКВ также может быть связано с цито-
кинзависимым (ИЛ-1 и ФНО-а) повреждением эндотелия, активацией лейкоци-
тов и системы комплемента, что имеет большое значение в поражении органов,
недоступных для иммунных комплексов, например, ЦНС.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина СКВ характеризуется выраженным полиморфизмом,
однако почти у 20% детей наблюдают моноорганные варианты дебюта заболе-
вания. Течение болезни обычно волнообразное, с чередованием периодов обо-
стрений и ремиссий. В целом СКВ у детей отличается более острым началом и
течением болезни, более ранней и бурной генерализацией и менее благоприятным
исходом, чем у взрослых.
Общие проявления
Первыми симптомами начала заболевания или его обострения у большинства
детей бывают лихорадка (обычно интермиттирующая), нарастающая слабость,
недомогание, снижение аппетита, уменьшение массы тела, усиленное выпадение
волос.
Поражение кожи и её придатков
Кожный синдром, отмечаемый у детей с СКВ, отличается большим разнообра-
зием.
Волганогная «бабогкаъ — наиболее характерное проявление СКВ, которое отме-
чают у 80% больных, из них у 40% — в дебюте заболевания. «Бабочка» представ-
ляет собой симметричные эритематозные высыпания на коже лица, располагаю-
щиеся в скуловой области и области переносья, по форме напоминающие фигуру
бабочки с раскрытыми крыльями; высыпания могут распространяться за пределы
скуловой области на кожу лба, подбородка, свободного края ушной раковины и её
мочки (рис. 26-1, см. цв. вклейку).
Волчаночная «бабочка» может быть в виде:
• эритемы, проявляющейся гиперемией кожи с чётко очерченными границами,
инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом с последующей рубцовой
атрофией;
• яркого рожистого воспаления с инфильтрацией, гиперемией, мелкими некро-
зами, покрытыми корочками, и отёком лица;
• центробежной эритемы стойких эритематозно-отёчных пятен с нерезким
фолликулярным гиперкератозом, располагающихся в центре лица;
• васкулитной «бабочки» — нестойкого разлитого покраснения с цианотичным
оттенком в средней зоне лица, усиливающегося при волнении, воздействии
инсоляции и др.
Эритематозные высыпания также могут отмечаться на открытых участках
кожи: верхней трети груди и спины (область «декольте»), над локтевыми и колен-
ными суставами.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 567
Дискоидные очаги — эритематозные высыпания с гиперемированными краями
и депигментацией в центре, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и
последующей рубцовой атрофией. Локализуются преимущественно на коже воло-
систой части головы, лица, шеи, верхних конечностей. У детей такие высыпания
наблюдают обычно при хроническом течении СКВ.
Фотосенсибилизация — повышение чувствительности кожи к воздействию
солнечного излучения, типично для больных СКВ. Характерные эритематозные
высыпания на коже обычно появляются у детей в весенне-летний период, их
яркость увеличивается после пребывания на солнце или лечения УФО.
Капиллярит — отёчная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках
пальцев, ладонях (рис. 26-2, см. цв. вклейку) и подошвенной поверхности стоп,
наблюдаемая у большинства детей в остром периоде заболевания.
Геморрагические высыпания в виде петехиальных или пурпурозных элементов,
располагающихся обычно симметрично на коже дистальных отделов конечностей,
в первую очередь нижних, нередко отмечают у детей с СКВ как кожный васкулит.
Сетчатое ливедо (синевато-фиолетовые пятна, образующие сетку, на коже
нижних, реже верхних конечностей и туловища) и подногтевые микроинфаркты
(тромбоваскулит капилляров ногтевого ложа).
Неспецифические кожные высыпания часто наблюдают у больных при высокой
активности СКВ; они могут быть представлены всеми основными морфологиче-
скими видами кожных элементов: от пятнисто-папулёзных до буллёзных.
Синдром Рейно (периодически развивающаяся ишемия пальцев, обусловленная
вазоспазмом и структурными поражениями сосудов) наблюдают у детей значи-
тельно реже, чем у взрослых.
Алопеция очень характерна для больных СКВ. В активном периоде заболевания
у больных отмечают истончение и повышенное выпадение волос, что приводит к
гнёздному или диффузному облысению.
Поражение слизистых оболочек
Поражение слизистых оболочек полости рта, отмечаемое более чем у 30% детей
преимущественно в активном периоде заболевания, включает:
• волчаночную энантему (эритематозно-отёчные пятна с чёткими границами и
иногда с эрозивным центром, располагающиеся в области твёрдого нёба);
• афтозный стоматит (безболезненные эрозивные или, реже, более глубокие
язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой);
• хейлит — поражение красной каймы губ, чаще нижней (подчёркнутость обод-
ка по краю губы, отёчность, гиперемия, формирование трещинок, в некоторых
случаях эрозии и язвочки с последующим развитием рубцовой атрофии).
Поражение суставов
Суставной синдром наблюдают практически у всех детей с СКВ, причём у 80%
из них уже в начальном периоде заболевания. Этот синдром имеет мигрирующий
характер поражения, редко приводит к формированию стойких деформаций,
за исключением симметричных веретенообразных деформаций проксимальных
межфаланговых суставов II-IV пальцев кистей без нарушения их функции.
Артралгии характерны для активного периода заболевания. Они локализуются
в крупных и мелких суставах конечностей, чаще всего коленных, голеностопных,
локтевых и проксимальных межфаланговых суставах пальцев кистей, реже — в
плечевых, локтевых, лучезапястных, иногда в тазобедренных суставах и шейном
отделе позвоночника.
Артрит. Острый артрит при СКВ обычно протекает с множественным, чаще
симметричным поражением суставов (в первую очередь проксимальных меж-
фаланговых пальцев рук, коленных, голеностопных, локтевых), сопровождается
выраженными периартикулярными реакциями, болевыми контрактурами, но
быстро исчезает после начала лечения ГК. Подострый и хронический полиартрит
568 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
характеризуется более длительным, волнообразным и нередко прогрессирующим
течением, болезненностью, умеренной экссудацией, сопровождается ограничени-
ем функции поражённых суставов, жалобами на непродолжительную утреннюю
скованность. При рентгенологическом исследовании обнаруживают умеренные
изменения в виде эпифизарного остеопороза (I стадия по Штейнброкеру).
Костные изменения
Асептические некрозы, характеризующиеся костно-хрящевой секвестрацией с
вторичным остеосклерозом, у детей формируются значительно реже, чем у взрос-
лых. Обычно они локализуются в области эпифиза головки бедра (редко в других
костях), приводя к нарушению функции поражённой конечности и инвалидизации
больного.
Поражение мышц
Поражение мышц наблюдают у 30-40% детей в активном периоде СКВ. Оно
выражено миалгиями или полимиозитом с вовлечением симметрично расположен-
ных, чаще проксимальных мышц конечностей.
При полимиозите, кроме болей в мышцах, отмечают их болезненность при
пальпации, некоторое снижение мышечной силы, умеренное повышение актив-
ности ферментов мышечного распада (креатинфосфокиназы — КФК, альдолазы).
Исходом полимиозита может быть развитие умеренной гипотрофии. Волчаночный
полимиозит следует дифференцировать от стероидной миопатии, развивающейся
у больных на фоне лечения ГК.
Поражение серозных оболочек
Поражение серозных оболочек (полисерозит) — характерное проявление СКВ,
наблюдается у 30-50% детей.
Плеврит обычно симметричный, сухой, реже выпотной, редко имеет яркую
клиническую манифестацию. Клинически развитие плеврита может проявляться
кашлем, появлением боли в грудной клетке, усиливающейся при глубоком дыха-
нии, шумом трения плевры при аускультации. На рентгенограммах отмечают утол-
щение костальной, междолевой или медиастинальной плевры, а также плевро-
перикардиальные спайки. В отдельных случаях заметно массивное скопление
экссудата в плевральных полостях.
Перикардит у детей наблюдают чаще, чем у взрослых. Типичные клинические
симптомы перикардита включают тахикардию, одышку, шум трения, но в боль-
шинстве случаев перикардит протекает клинически малосимптомно, его обнару-
живают только с помощью ЭхоКГ: на снимке заметны утолщение и сепарация
листков эпи- и перикарда. При высокой активности заболевания перикардит
обычно сопровождается скоплением экссудата. Редко при возникновении массив-
ного выпота может возникнуть угроза тампонады сердца. При редко встречаю-
щемся констриктивном перикардите формируются спайки в полости перикарда
вплоть до её облитерации.
В отдельных случаях у больных наблюдают картину асептического перитонита.
Поражение дыхательной системы
Наблюдают у 10-30% детей с СКВ на разных этапах заболевания.
Острый волчаночный пневмонит изредка наблюдают при высокой активности забо-
левания, проявляясь симптомокомплексом, характерным для пневмонии (кашлем,
одышкой, акроцианозом, выявлением ослабления дыхания и хрипов в лёгких при
аускультации и т.д.). На рентгенограмме в этих случаях выявляют обычно симметрич-
но расположенные инфильтративные тени в лёгких, дисковидные ателектазы.
Хроническое диффузное интерстициальное поражение лёгких может форми-
роваться при относительно длительном течении СКВ. Физикальные признаки
поражения лёгких при этом скудные или отсутствуют. С помощью методов функ-
циональной диагностики выявляют снижение функции лёгких, нарушения лёгоч-
ного кровотока, на рентгенограмме отмечают усиление и деформацию сосудисто-
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 569
интерстициального рисунка с потерей чёткости его очертаний и расширением
просвета сосудов.
Дёготные (альвеолярные) геморрагии. обнаруживаемые у детей очень редко,
могут привести к летальному исходу. У больных при этом отмечают признаки
острого респираторного дистресс-синдрома с быстрым снижением показателей
гемоглобина и гематокрита и развитием выраженной гипоксемии.
Дёготную гипертензию у детей наблюдают очень редко, она формируется обыч-
но при антифосфолипидном синдроме (АФС).
Характерно высокое стояние диафрагмы вследствие диафрагматита, плевроди-
афрагмальных спаек и сращений, снижения тонуса мышц диафрагмы.
Поражение сердца
Поражение сердца у детей с СКВ наблюдают в 50% случаев.
Миокардит при тяжёлом течении характеризуется расширением границ сердца,
изменениями звучности тонов, нарушениями сердечного ритма и проводимости,
снижением сократительной способности миокарда, появлением признаков сердеч-
ной недостаточности. При высокой активности заболевания миокардит обычно
сочетается с перикардитом. В большинстве случаев миокардит имеет скудные
клинические признаки, его диагностируют только при комплексном инструмен-
тальном исследовании.
Вероятно формирование у больных миокардиодистрофии.
Эндокардит. При СКВ может быть поражён клапанный или пристеночный
эндокард. В большинстве случаев наблюдают вальвулит митрального, реже аор-
тального или трёхстворчатого клапанов или его последствия в виде уплотнения
створок, не вызывающие нарушений гемодинамики и не создающие условий для
возникновения органических шумов. Формирование пороков сердца вследствие
эндокардита при СКВ не характерно и встречается крайне редко.
Для СКВ характерен атипитный бородавтатый эндокардит Либмана-Сакса с
образованием бородавчатых наложений диаметром 1-4 мм в участках мелких
изъязвлений эндокарда и возможным появлением мелких перфораций створок
клапанов и разрывом хорд.
Коронарит (васкулит коронарных артерий), обусловливающий нарушение пер-
фузии миокарда, может сопровождаться болью за грудиной или в области сердца,
но обычно протекает клинически асимптомно. Отмечены единичные случаи раз-
вития у подростков инфаркта миокарда.
Поражение почек
Нефрит клинически диагностируют у 70-75% детей с СКВ, у большинства из
них он развивается в течение первых 2 лет с момента начала заболевания, а при-
мерно у трети — уже в дебюте. От характера поражения почек во многом зависят
прогноз и исход заболевания в целом.
При морфологическом исследовании почек отмечают признаки иммуноком-
плексного гломерулонефрита (ГН) различного типа (табл. 26-1).
Таблица 26-1. Классификация Всемирной организации здравоохранения поражения почек при
системной красной волчанке
Тип Описание Клинико-лабораторные признаки
I Отсутствие изменений по данным световой, иммуно- флюоресцентной и электронной микроскопии Отсутствуют
НА Мезангиальный ГН с минимальными изменениями (отсутствие светооптических изменений в биоптате при наличии отложений иммунных комплексов в мезангиу- ме по данным иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии) Отсутствуют
570 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Окончание табл. 26-1
ив Мезангиальный ГН (различная степень мезангиальной гиперклеточности с наличием иммунных депозитов в мезангии) Протеинурия <1 г/сут, эритроциты 5-15 в п/зр
III Очаговый пролиферативный ГН (активное или хрони- ческое, сегментарное или тотальное, эндо- или экс- тракапиллярное повреждение с вовлечением менее 50% клубочков) Протеинурия <2 г/сут, эритроциты 5-15 в п/зр
IV Диффузный пролиферативный ГН (те же изменения, что в классе III с вовлечением более 50% клубочков) Протеинурия >2 г/сут, эритроциты >20 в п/зр, АГ, почечная недостаточ- ность
V Мембранозный ГН (равномерное утолщение базальной мембраны клубочков вследствие субэпителиального и внутримембранного отложения иммунных комплексов) Протеинурия >3,5 г/сут, скудный мочевой осадок
VI Хронический гломерулосклероз (диффузный и сегмен- тарный гломерулосклероз, атрофия канальцев, интер- стициальный фиброз, артериолосклероз) АГ, почечная недостаточность
В классификацию волчаночного нефрита у детей, основанную на клинических
данных (В.И. Карташёва, 1982), включены:
• нефрит выраженной формы с нефротическим синдромом (НС) (характери-
зуется диффузными отёками, массивной протеинурией, гипопротеинемией,
гиперхолестеринемией, выраженной гематурией в большинстве случаев со
стойкой АГ и гиперазотемией);
• нефрит выраженной формы без НС (характеризуется протеинурией с потерей
белка в пределах 1,5-3 г/сут, значительной эритроцитурией, нередко макро-
гематурией, умеренной АГ и азотемией);
• нефрит латентной формы (характеризуется умеренно выраженным мочевым
синдромом: протеинурия <1,3 г/сут, гематурия <20 эритроцитов в п/зр).
Наиболее неблагоприятный прогноз вероятен при быстропрогрессирующем
волчаночном нефрите, характеризующемся наличием НС, выраженной (иногда
злокачественной) АГ и быстрым развитием почечной недостаточности, приводя-
щей к неблагоприятному исходу в течение нескольких недель или месяцев.
Кроме ГН, спектр почечной патологии при СКВ включает тубулоинтерстици-
альное поражение, а также тромботическое поражение сосудов различного кали-
бра в рамках АФС.
Поражение желудочно-кишечного тракта
Поражение ЖКТ отмечают при СКВ у 30-40% больных. В остром периоде
обычно отмечают снижение аппетита, диспепсические расстройства. При эндо-
скопическом исследовании нередко диагностируют воспалительное поражение
слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда с
образованием эрозий и даже язв.
Поражение кишегника встречается относительно редко и главным образом
обусловлено поражением сосудов брыжейки. Васкулит мезентериальных артерий
с последующим развитием тромбоза может приводить к возникновению геморра-
гий, инфарктов и некрозов с последующей перфорацией и развитием кишечного
кровотечения или фибринозно-гнойного перитонита. Возможен симптомоком-
плекс злокачественно текущей болезни Крона (терминального илеита).
Поражение пегени. Гепатомегалию разной степени, чаще реактивного харак-
тера, диагностируют у большинства больных СКВ. У 10-12% пациентов наряду
с гепатомегалией отмечают умеренное повышение уровня печёночных фермен-
тов (обычно в 2-3 раза), обусловленное тромботической микроангиопатией.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 571
В отдельных случаях возможно развитие гепатита, инфарктов печени, тромбоза
печёночных вен (синдром Бадда-Киари).
Поражение поджелудочной железы (панкреатит) может быть следствием
патологического процесса в рамках СКВ или обусловлено воздействием боль-
ших доз ГК.
Поражение нервной системы
Психоневрологическая симптоматика при СКВ чрезвычайно многообразна,
поскольку возможно поражение любых отделов нервной системы. Характерные
для клиники СКВ проявления наблюдаются у 30-50% детей.
Органический мозговой синдром, развитие которого обусловлено тромботи-
ческой васкулопатией или диффузным поражением, опосредованным антиней-
рональными АТ, сопровождается ухудшением когнитивных функций (памяти,
внимания, мышления), что может приводить к заметному снижению интеллекта,
и появлением эмоционально-личностных расстройств (эмоциональной лабиль-
ности, раздражительности, апатии, депрессии).
Психические нарушения при СКВ у детей отличаются клиническим полимор-
физмом, тенденцией к рецидивированию, их выраженность обычно коррелирует с
тяжестью соматических нарушений. При высокой активности возможно развитие
острого психоза с появлением продуктивной симптоматики в виде зрительных и
слуховых галлюцинаций, шизофреноподобных расстройств, аффективных син-
дромов (маниакального и депрессивного), двигательного беспокойства, наруше-
ния сна и др.
Головные боли, в том числе мигренозного характера, обычно интенсивные,
наблюдают в активном периоде заболевания обычно у больных СКВ с АФС.
Судорожный синдром, проявляющийся обычно генерализованными эпилепти-
формными припадками, характерен для высокоактивной СКВ.
Хорея, аналогичная малой хорее при ревматизме, может быть односторонней
или генерализованной.
Транзиторные нарушения мозгового кровообращения, характеризующиеся обще-
мозговой, очаговой или смешанной симптоматикой, сохраняющейся не более 24 ч,
и ишемический инсульт наблюдают у детей значительно реже, чем у взрослых. Их
возникновение обусловлено тромбозом или тромбоэмболией внутримозговых
артерий при наличии антифосфолипидных антител.
Внутримозговые кровоизлияния могут быть вызваны АГ или тромбоцитопенией,
субарахноидальное кровоизлияние и субдуральная гематома — цереброваскулитом.
Поражение спинного мозга, обусловленное ишемическим некрозом и демиели-
низацией волокон, у детей наблюдают редко. Оно может сопровождаться симме-
тричным поражением грудного отдела спинного мозга. При этом диагностируют
нижний парапарез, нарушение чувствительности в нижней половине туловища,
тазовые расстройства, выраженные боли в спине. Прогноз при «поперечном мие-
лите» неблагоприятен.
Поражение черепно-мозговых нервов (глазодвигательных, тройничного, лицево-
го или зрительного) может быть изолированным или сочетаться с другими ство-
ловыми симптомами.
Поражение периферической нервной системы протекает по типу симметричной
дистальной, преимущественно сенсорной полиневропатии, редко — множествен-
ной мононевропатии. В отдельных случаях развивается синдром 1ййенна-Барре
(острая воспалительная полирадикулоневропатия).
Поражение нервной системы при СКВ может иметь вторичный характер и
быть обусловлено АГ, уремией, гипоксемией, инфекционными заболеваниями,
приёмом ГК (приводят к стероидным психозам) и др. Уточнение генеза пораже-
ния нервной системы необходимо для проведения патогенетически обоснован-
ного лечения.
572 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Кумулятивная оценка поражения различных органов при СКВ
В целях определения тяжести органного поражения при СКВ определяют
индекс повреждения SLICC/ACR Damage Index (табл. 26-2). В балльную оценку
включают все типы повреждения с начала заболевания, обусловленные СКВ и
развившиеся вследствие проводимой терапии и сохраняющиеся в течение 6 мес
и более.
Таблица 26-2. Индекс повреждения при системной красной волчанке SUCC /ACR Damage Index
Признак Счёт, баллы
Органы зрения (каждый глаз) при клинической оценке
Любая катаракта 1
Изменение сетчатки или атрофия зрительного нерве 1
Нервная система
Когнитивные нарушения (снижение намят, трудности со счётом, плохая концентрация, трудности в разговорной речи или при письме, нарушение уровня исполнения) или боль- шие психозы ?
Судорожные припадки, требующие лечения более 6 мес 1
Инсульты когда-либо (счёт 2 балла, если более одного эпизода) или церебральная резекция, не связанная с новообразованием 1-2
Черепно-мозговая или периферическая невропатия (за исключением зрительной) 1
Поперечный миелит 1
Почки
Клубочковая фильтрация <50 мл/мин 1
Протеинурия >3,5 г/сут 1
Конечная стадия почечного заболевания (вне зависимости от диализа или транспланта- ции) 3
Лёгкие
Лёгочная гипертензия (выбухание правого желудочка или звонкий II тон над лёгочной артерией) 1
Фиброз лёгкого (физикально и рентгенологически) 1
Сморщенное лёгкое (рентгенологически) 1
Плевральный фиброз (рентгенологически) 1
Инфаркт лёгкого (рентгенологически) 1
Сердечно-сосудистая система
Аортокоронарное шунтирование 1
Инфаркт миокарда когда-либо (счёт 2 балла, если >1) 1-2
Кардиомиопатия (дисфункция желудочков) 1
Поражение клапанов (диастолический или систолический шум >3/6) 1
Перикардит в течение 6 мес (или перикардэктомия) 1
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 573
Окончание табл. 26-2
Периферические сосуд ы
Перемежающаяся хромота в течение 6 мес 1
Небольшая потеря ткани («подушечек» пальцев) 1
Значительная потеря ткани когда-либо (потеря пальца или конечности) (счёт 2 балла, если более чем в одном месте) 1-2
Тромбоз вены с отёком, изъязвлением или венозным стазом 1
Желудочно-кишечный тракт
Инфаркт/реэекция кишечника (ниже д венад цатиперстной кишки), селезёнки, печени или жёлч- ного пузыря когда-либо по любым причинам (счёт 1 балл, если более чем в одном месте) 1-2
Мезентериальная недостаточность 1
Хронический перитонит 1
Стриктуры или хирургические операции на верхней части ЖКТ 1
Костно-мышечная система
Атрофия мышц или слабость 1
Деформирующий или эрозивный артрит (включая вправимые деформации, исключая васкулярные некрозы) 1
Остеопороз с переломами или коллапсом позвонков (исключая аваскулярный некроз) 1
Аваскулярный некроз (счёт 2 балла, если >1) 1-2
Остеомиелит 1
Разрыв сухожилий 1
Кожа
Рубцовая хроническая алопеция 1
Обширное рубцевание или панникулит (кроме волосистой части головы и подушечек пальцев) 1
Изъязвления кожи (исключая тромбоз) в течение более 6 мес 1
Половая система
Преждевременная недостаточность гонад 1
Эндокринная система
Сахарный диабет (вне зависимости от терапии) 1
Малигнизация
Исключая дисплазию (счёт 2 балла, если более одной локализации) 1-2
ДИАГНОСТИКА
Диагноз СКВ ставят на основании совокупности имеющихся у больного кли-
нических, инструментальных, лабораторных и морфологических признаков, что
требует проведения комплексного обследования.
574 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Лабораторная диагностика
Клинигеский анализ крови. Для активного периода СКВ характерно увеличение
СОЭ, развитие лейкопении с лимфопенией, реже обнаруживают гемолитическую
анемию с положительной реакцией Кумбса. Гйпохромная анемия может быть
следствием хронического воспалительного процесса и интоксикации, скрытых
кровотечений и др.
Тромбоцитопению (чаще умеренную) обычно диагностируют у пациентов со
вторичным АФС. В отдельных случаях развивается аутоиммунная тромбоцитопе-
ния, обусловленная появлением АТ к тромбоцитам.
Общий анализ моги. Выявляют протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, цилин-
друрию различных степеней выраженности, коррелирующих с типом и активно-
стью волчаночного нефрита.
Биохимигеский анализ крови. Изменения биохимических показателей неспец-
ифичны, их исследование проводят для оценки функций различных органов и
систем. Повышение уровня С-реактивного белка для СКВ не характерно, его обыч-
но отмечают при присоединении вторичной инфекции.
Иммунологические исследования
АНФ (антинуклеарные АТ) — гетерогенная группа АТ, реагирующих с различ-
ными компонентами ядра. Чувствительность этого теста очень значительна (95%
больных СКВ), но специфичность невелика (нередко его определяют у больных с
другими ревматическими и неревматическими заболеваниями).
АГ к двуспиральной ДНК регистрируют у 20-70% больных СКВ. Высоко-
специфичны для СКВ, их уровень обычно коррелирует с активностью заболева-
ния, особенно при наличии волчаночного нефрита.
АГ к гистонам более характерны для лекарственного волчаночноподобного
синдрома, при СКВ ассоциированы с развитием артрита.
АГ к Sm-антигену высокоспецифичны для СКВ, однако их определяют лишь у
20-30% больных.
Регистрируемые низкие титры АГ к малым ядерным рибонуклеопротеидам при
СКВ обычно ассоциированы с синдромом Рейно и лейкопенией; их высокие титры
обнаруживают у больных смешанным заболеванием соединительной ткани.
АГ к SS-A/Ro-антигену, SS-B/La-антигену менее характерны для СКВ, ассоции-
рованы с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом и лёгочным фибро-
зом. Их обнаруживают у 60-80% больных с синдромом Шегрена, эти антигены
также характерны для подострой кожной и лекарственной волчанки.
АГ к кардиолипину (АКЛ), АТ к ^-гликопротеину I, волганогный антикоагулянт
определяют в среднем у 60% детей с СКВ. Это маркёры вторичного АФС.
Ревматоидный фактор (аутоантитела класса IgM, реагирующие с Fc-фрагментом
IgG) нередко отмечают у детей с СКВ, имеющих выраженный суставной синдром.
IE-клетки — полиморфноядерные нейтрофилы (реже эозинофилы или базофи-
лы) с фагоцитированным ядром клетки или отдельными его фрагментами, образу-
ются при наличии антител к комплексу «ДНК-гистон». Эти клетки обнаруживают
в среднем у 70% детей с СКВ.
Снижение общей гемолитигеской активности комплемента (СН50) и его компонен-
тов (СЗ, С4) обычно коррелирует с активностью волчаночного нефрита и в отдельных
случаях может быть следствием генетически детерминированного дефицита.
Инструментальные методы
Опорно-двигательный аппарат: рентгенография костей и суставов, УЗИ
суставов и мягких тканей, МРТ (при наличии показаний), денситометрия.
Дыхательная система: рентгенография органов грудной клетки (не реже
одного раза в год), КТ органов грудной клетки (при наличии показаний), ЭхоКГ
(для выявления лёгочной гипертензии).
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 575
Сердечно-сосудистая система: ЭКГ, ЭхоКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру
(при наличии показаний).
ЖКТ: УЗИ органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, КТ и МРТ
(при наличии показаний).
Нервная система: при наличии показаний — электроэнцефалография, КТ, МРТ.
Для установления диагноза СКВ наиболее широко используют классификаци-
онные критерии Американской ревматологической ассоциации (табл. 26-3).
Таблица 26*3. Критерии Американской ревматологической ассоциации для диагностики СКВ
(1997)
Критерии Определение
Высыпания в скуловой области Фиксированная эритема плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки
Дискоидные высыпания Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератотическим нарушением и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубчики
Фотосенсибилизация Кожные высыпания как результат необычной реакции на инсоляцию по дан- ным анамнеза или наблюдениям врача
Язвы полости рта Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, наблюдае- мые врачом
Артрит Неэрозивный артрит 2 или более периферических суставов, характеризую- щийся болезненностью, припухлостью или выпотом
Серозит а) Плеврит (плевральные боли в анамнезе, шум трения плевры при аускуль- тации, плевральный выпот); б) перикардит (шум трения перикарда, выпот в перикарде, ЭКГ-признаки)
Поражение почек а) Стойкая протеинурия >0,5 г/сут; б) цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, смешанные цилиндры)
Неврологические нарушения Судороги или психоз, не связанные с приёмом лекарств или метаболическими нарушениями вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса
Гематологические нарушения а) Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом; б) лейкопения (<4х109/л) при 2 или более определениях; в) лимфопения (<1,5х10®/л) при 2 или более исследованиях; г) тромбоцитопения (<100х109/л), не связанная с приёмом лекарств
Иммунные нарушения а) АТ к нативной ДНК в повышенных титрах; б) наличие АТ к Sm-антигену; в) наличие АФА: повышенный титр АКЛ (IgM или IgG); выявление волчаночного антикоагулянта стандартным методом; ложноположительная реакция Вассермана в течение не менее 6 мес при отсутствии сифилиса, подтверждённом с помощью реакции иммобилиза- ции бледной трепонемы или в тесте абсорбции флюоресцирующих анти- трепонемных антител
АНФ (антинуклеарные АТ) Повышение титра АНФ в тесте иммунофлюоресценции или в другом сход- ном, не связанное с приёмом лекарств, способных вызывать лекарственную волчанку
При наличии у больного 4 или более признаков в любом сочетании диагноз
СКВ считают достоверным, при наличии 3 признаков — вероятным.
Чувствительность данных критериев составляет 78-96%, а специфичность —
89-96%.
576 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Дифференциальная диагностика
У большинства детей (>80%) обычно уже в течение нескольких недель (реже
месяцев) с момента появления первых симптомов формируется полисиндром-
ная клиническая картина с признаками поражения различных органов и систем.
При наличии у больного волчаночной «бабочки» диагноз обычно устанавлива-
ют в ранние сроки с момента начала заболевания. Трудности диагностики СКВ
возникают при отсутствии у ребёнка характерных эритематозных высыпаний.
Дифференциальную диагностику в таких случаях необходимо проводить с заболе-
ваниями, имеющими полисиндромную клиническую картину:
• ревматическими системными формами юношеского ревматоидного артрита,
юношеским дерматомиозитом, острой ревматической лихорадкой, болезнью
Шенлейна-Геноха, первичным АФС, узелковым полиартериитом, микроско-
пическим полиартериитом и др;
• гематологическими заболеваниями: гемолитической анемией, ИТП;
• лимфопролиферативными заболеваниями: лимфогранулематозом, лимфомой;
• инфекционными болезнями: боррелиозом (лаймской болезнью), гепатитами
В и С с внепечёночными проявлениями, туберкулёзом, сифилисом, иерсинио-
зом, ВИЧ-инфекцией и др;
• воспалительными заболеваниями кишечника: неспецифическим язвенным
колитом с системными проявлениями, болезнью Крона;
• болезнями почек: гломерулонефритом и др.;
• инфекционным эндокардитом;
• лекарственной волчанкой и паранеопластическим волчаночноподобным син-
дромом.
Пример формулировки диагноза
При формулировке диагноза следует указать вариант течения и степень актив-
ности (см. далее) СКВ, клинические признаки и изменения лабораторных показа-
телей, отмеченные у больного. Кроме того, указывают осложнения и сопутствую-
щие заболевания.
Например: СКВ подострого течения, активность III степени, нефротический
нефрит (диффузный пролиферативный, IV типа), почечная недостаточность, АГ,
дерматит на лице «бабочка», ладонный капиллярит, артралгии, лейкопения, нор-
мохромная анемия.
Степени активности СКВ
Активность СКВ определяют на основании тяжести состояния больного с учё-
том совокупности и степени выраженности имеющихся клинических и лаборатор-
ных признаков заболевания.
Выделяют 3 степени активности СКВ.
При высокой активности (III степени) отмечают высокую лихорадку, выра-
женные изменения со стороны внутренних органов (нефрит с НС, эндомиокар-
дит, перикардит с выпотом и/или экссудативный плеврит), тяжёлое поражение
ЦНС, кожи (дерматит), опорно-двигательного аппарата (острый полиартрит
и/или полимиозит) и другие, сопровождающиеся выраженными изменениями
лабораторных показателей, в том числе значительным повышением СОЭ (более
45 мм/ч) и иммунологических показателей (повышение титров АНФ и АТ к ДНК,
значительное снижение общей гемолитической активности комплемента и его
компонентов СЗ, С4).
Волчаночный криз констатируют у больных в критических состояниях, харак-
теризующихся развитием функциональной недостаточности какого-либо органа
на фоне чрезмерно высокой активности патологического процесса.
При умеренной активности (II степени) лихорадка обычно субфебрильная,
признаки поражения различных органов выражены умеренно. У больных могут
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 5П
отмечать полиартралгии или полиартрит, дерматит, умеренную реакцию со сто-
роны серозных оболочек, нефрит без НС и нарушения почечных функций, мио-
кардит и др. СОЭ повышена в пределах 25-45 мм/ч, отмечают повышение титров
АНФ, АТ к ДНК, циркулирующих иммунных комплексов.
При низкой активности (I степени) общее состояние больных обычно не нару-
шено, лабораторные показатели изменены мало, признаки поражения внутренних
органов определяют только при комплексном инструментальном исследовании.
Клинически отмечают неяркие признаки кожного и суставного синдромов.
Оценка степени активности патологического процесса имеет решающее значе-
ние для определения тактики лечения больного на каждом этапе болезни.
Состояние ремиссии констатируют при отсутствии у больного клинических и
лабораторных признаков активности процесса.
Для более точной оценки состояния пациентов при динамическом наблюдении
используют различные балльные индексы (табл. 26-4,26-5).
Таблица 26*4. Оценка активности системной красной волчанки по шкале ECLAM (European
Consensus Lupus Activity Measurement)
1. Общие симптомы (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)
Лихорадка Утренняя температура выше 37,5 *С, не связанная с инфекцией
Усталость Субъективное ощущение повышенной утомляемости
2. Симптомы поражения суставов (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)
Артрит Неэрозивный артрит с поражением 2 и более периферических суста- вов (запястья, дистальных или проксимальных межфаланговых суставов, пястно-фаланговых суставов)
Артралгии Локализованная боль без объективных симптомов воспаления 2 и более периферических суставов)
За. Симптомы активного поражения кожи и слизистой
Эритематозная сыпь в скуловой области Фиксированная эритема плоская или возвышающаяся в скуловой области с тенденцией к распространению на носогубную область
Генерализованная сыпь Пятнисто-папулёзная сыпь, не связанная с приёмом лекарств. Может быть на любом участке тела вне зависимости от пребывания на солнце
Дискоидная сыпь Эритематозная или депигментированная возвышающаяся бляшка с при- росшей иератической чешуйкой или фолликулярной пробкой
Кожный васкулит Включая дигитальные язвы, пурпуру, крапивницу, буллёзные высыпания
Язвы ротовой полости Язвы во рту или носоглотке, обычно безболезненные, обнаруживаемые врачом
36. Развитие симптомов поражения кожи и слизистых (х 1 балл, если вышеназванные признаки появля- ются вновь; +1 балл, если отмечают нарастание выраженности признаков после последнего наблюдения)
4. Миозит (х 2 балла, если подтверждён повышенными уровнями КФК и/или данными ЭМГ или гистологиче- ским исследованием)
5. Перикардит (х 1 балл, если подтверждён с помощью ЭКГ или ЭхоКГ или выслушиванием шума трения перикада при аускультации)
6. Признаки поражений кишечника (любые из перечисленных ниже х 2 балла)
Васкулит кишечника Очевидные признаки острого васкулита кишечника
578 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Окончание табл. 26-4
Асептический перитонит Выпот в брюшной полости при отсутствии инфекции
7. Симптомы лёгочных нарушений (любые из перечисленных ниже х 1 балл)
Плеврит Адгезивный или экссудативный, подтверждённый аускультативно или рент- генологически)
Пневмонит Единичные или множественные затемнения на рентгенограмме, отражаю- щие активность заболевания и не связанные с инфекцией
Прогрессирующая одышка -
8. Симптомы психоневрологических нарушений (любые из перечисленных ниже х 2 балла)
Головная боль/мигрень Недавно развившаяся, стойкая или персистирующая, трудно поддающаяся лечению анальгетиками и легко — лечению ГК
Эпиприступы Малые или большие припадки и хореокинетический синдром, не раз- вившиеся вследствие побочного действия лекарств и метаболических нарушений
Инсульт -
Энцефалопатия Снижение памяти, ориентации, восприятия, способности к счёту
Психозы При отсутствии действия лекарств
9а. Симптомы поражений почек (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)
Протеинурия Суточная протеинурия >0,5 г/сут
Мочевой осадок Эритроцитурия, цилиндрурия
Гематурия Макроскопическая или микроскопическая
Повышение уровня креатинина или снижение клиренса креатинина -
96. Развитие симптомов поражений почек (х 2 балла, если любой из вышеперечисленных признаков пора-
жения почек отмечают вновь или наблюдают ухудшение по сравнению с последним наблюдением)
10. Признаки гематологических нарушений (любые из перечисленных ниже х 1 балл)
Негемолитическая анемия Кумбс-негативная гипохромная или нормохромная анемия без ретикуло- цитоза)
Гемолитическая анемия Кумбс-позитивная гемолитическая анемия с ретикулоцитозом
Лейкопения <3500 или лимфопения <1500 в мкл
Тромбоцитопения <100 000 в мкл
11. СОЭ <25 мм/ч при отсутствии других причин
12. Гипокомплементемия (любые из перечисленных ниже х 1 балл)
СЗ Радиальная диффузия или нефелометрия
СН50 Стандартный гемолитический метод
126. Развивающаяся гипокомплементемия (х 1 балл при значительном снижении уровня комплемента (С4)
по сравнению с последним наблюдением
Финальный счёт
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 579
Если миозит, симптомы психоневрологических нарушений и поражений почек —
единственные регистрируемые среди пунктов 1-10, следует добавить 2 балла. Если
при подсчёте получилось не целое число, его следует округлить до меньшего при
значении менее 6 и до большего — при значении более 6. Если финальный счёт
более 10, необходимо округлить его до 10.
Таблица 26*5. Оценка активности системной красной волчанки по шкале SLEDAI-2K
Баллы SLEDAI-счвт Симптомы Определение
8 - Эпилептический при- ступ Недавно возникший. Следует исключить метаболиче- ские, инфекционные и лекарственные причины
8 Психоз Нарушение способности выполнять действия в нор- мальном режиме вследствие выраженного изменения восприятия действительности, включая галлюцинации, беспокойность мышления, значительное снижение ассо- циативных способностей, истощение мыслительной дея- тельности, выраженная алогичность мышления, стран- ное дезорганизованное или кататоническое поведение. Следует отличать от подобных состояний, вызванных уремией или лекарственными препаратами
8 Органические мозговые синдромы Нарушения умственной деятельности с нарушением ориентации, памяти или других интеллектуальных спо- собностей с острым началом и нестойкими клиниче- скими симптомами, включая затуманенностъ сознания со сниженной способностью к концентрации и неспо- собностью сохранять внимание к окружающему, плюс минимум два из следующих: нарушение восприятия, бессвязная речь, бессонница или сонливость в дневное время, снижение или повышение психомоторной актив- ности. Следует исключить вероятность метаболических, инфекционных и лекарственных воздействий
8 - Зрительные нарушения Изменения на сетчатке (включая клеточные тельца, кровоизлияния, серозный экссудат или геморрагии в сосудистой оболочке) или неврит зрительного нерва. Следует отличать от нарушений, вызванных гипертензи- ей, инфекцией, лекарственными воздействиями
8 - Нарушение функций черепно-мозговых нервов Впервые возникшая чувствительная или двигательная невропатия черепно-мозговых нервов
8 - Головная боль Выраженная персистирующая головная боль (мож<т быть мигренозной), не поддающаяся лечению наркоти- ческими анальгетиками
8 - Нарушение мозгового кровообращения Впервые возникшее нарушение мозгового кровообраще- ния. Следует отличать от нарушений, возникших вслед- ствие атеросклероза
8 - Васкулит Язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, око- лоногтевые инфаркты, геморрагии или данные биопсии или ангиограммы, подтверждающие васкулит
4 - Артрит £2 болезненных суставов с признаками воспаления (отёк или выпот)
4 - Миозит Проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциирован- ная с повышенным уровнем КФК/альдолазы, или данные ЭМГ или биопсии, подтверждающие миозит
580 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Окончание табл. 26-5
4 - Цилиндрурия Зернистые или эритроцитарные цилиндры
4 - Гематурия >5 эритроцитов в п/зр. Следует исключить гематурию, обусловленную мочекаменной болезнью, инфекциями и другими причинами
4 - Протеинурия >0,5 г/сут
4 - Лейкоцитурия >5 лейкоцитов в п/зр. Следует исключить вероятность инфекционных причин лейкоцитурии
2 — Высыпания на коже Высыпания воспалительного характера
2 — Алопеция Повышенное очаговое или диффузное выпадение волос
2 — Язвы слизистой обо- лочки Изъязвление слизистой оболочки рта и носа
2 - Плеврит Боль в грудной клетке с шумом трения плевры или выпотом или угощение плевры
2 — Перикардит Перикардиальная боль с одним из следующих призна- ков: шум трения перикарда, электрокардиографическое или эхографическое подтверждение
2 - Низкий комплемент Падение уровня СН50, СЗ или С4 ниже нижней границы нормы (по данным тестирующей лаборатории)
2 - Повышенные уровни анти-ДНК >25% связывания по методу Фарра (Farr) или превыше- ние нормальных значений тестирующей лаборатории
1 - Лихорадка >38 ’С, следует исключить инфекционные причины
1 — Тромбоцитопения <100х109/л, следует исключить фактор лекарственного воздействия
1 - Лейкопения <3x1 (Р/л, следует исключить фактор лекарственного воздействия
Общий SLEDAI-счёт_______________________________
В графу SLEDAI-счёт вносят баллы, если данный симптом есть на момент
осмотра или имел место в течение 10 предшествовавших осмотру дней. SLEDAI-
2К в отличие от шкалы SLEDAI позволяет учесть персистирующую активность,
связанную с наличием кожных высыпаний, язв слизистых оболочек, алопеции
протеинурии. В шкале SLEDAI учитывают только рецидив или первичное возник-
новение таких признаков, как кожная сыпь, алопеция, язвы слизистых оболочек
и протеинурия, а в шкале SLEDAI-2K — любой вариант данных признаков (вновь
возникший, рецидив, персистирующая активность).
ЛЕЧЕНИЕ
СКВ — хроническое заболевание, при котором полного и окончательного
излечения добиться невозможно. Цели лечения состоят в подавлении активности
патологического процесса, сохранении и восстановлении функциональных воз-
можностей поражённых органов и систем, индукции и поддержании клинико-
лабораторной ремиссии, предупреждении рецидивов для достижения значитель-
ной продолжительности жизни больных и обеспечения достаточно высокого её
качества.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 581
Немедикаментозное лечение
Необходимо обеспечить больному щадящий режим. Конролировать массу
тела. В целях предотвращения остеопороза рекомендуют запретить подрост-
кам курение, советовать включать в рацион продукты с высоким содержанием
кальция и витамина D. В период ремиссии следует проводить занятия лечебной
физкультурой.
Медикаментозное лечение
Лечение при СКВ основано на патогенетических принципах, оно направлено
на подавление синтеза аутоантител, снижение активности иммунного воспаления,
коррекцию гемостаза. Тактику лечения определяют для каждого ребенка индиви-
дуально с учётом его конституциональных особенностей, клинических симптомов
и активности СКВ, эффективности ранее проводимого лечения и его переносимо-
сти больным, а также других параметров.
Лечение СКВ проводят длительно и непрерывно, необходимо своевременно
чередовать интенсивную и поддерживающую иммуносупрессивную терапию с
учётом фазы заболевания, осуществлять постоянный контроль её эффективности
и безопасности.
Лечение глюкокортикоидами
ГК - препараты первого ряда в лечении СКВ, они оказывают противовоспали-
тельное, иммуномодулирующее и антидеструктивное действие.
Принципы системного лечения глюкокортикоидами
• Использование ГК короткого действия (преднизолона или метилпреднизоло-
на).
• Ежедневный приём ГК внутрь (альтернирующая терапия ГК — приём препа-
ратов через день при СКВ — малоэффективна, сопряжена с высоким риском
развития рецидивов, её плохо переносят большинство больных).
• Приём ГК преимущественно в утренние часы (первую половину дня) с учётом
физиологического ритма их выделения.
Дозу ГК определяют в зависимости от тяжести состояния, активности и ведущих
клинических симптомов болезни с учётом индивидуальных особенностей ребёнка.
Доза преднизолона составляет:
• при высокой и кризовой активности СКВ 1-1,5 мг/кг в сут (но не более 70-80
мг/сут);
• при умеренной активности СКВ 0,7-1,0 мг/кг в сут;
• при низкой активности СКВ 0,3-0,5 мг/кг в сут.
Лечение максимальной подавляющей дозой ГК проводят обычно в течение 4~*8
недель до достижения клинического эффекта и снижения активности патологи-
ческого процесса с последующим уменьшением дозы препарата до индивидуаль-
но подобранной поддерживающей (£0,2-0,3 мг/кг в сут) к 6-12 мес от начала
лечения. Дозу ГК уменьшают постепенно, замедляя темп её снижения по мере
уменьшения дозы (принцип снижения суточной дозы препарата на 5-10% каждые
7,10,14,30 дней) в зависимости от быстроты развития терапевтического эффек-
та, реакции больного на предыдущее снижение дозы и выраженности побочного
действия ГК.
Рекомендуют длительный приём поддерживающей дозы ГК, способствующий
сохранению ремиссии (нарушение режима приёма ГК или их быстрая отмена
могут привести к обострению заболевания или развитию синдрома отмены).
Полная отмена ГК возможна только при многолетней клинико-лабораторной
ремиссии и условии сохранности функциональных возможностей надпочечников.
Пульс-терапия ГК предполагает внутривенное введение сверхвысоких доз
метилпреднизолона (10-30 мг/кг в сут, но не более 1000 мг/сут; доза для взрослых
больных обычно составляет 500-1000 мг/сут) в течение 3 дней.
582 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Пульс-терапия обусловливает более быструю положительную динамику состоя-
ния больного по сравнению с приёмом внутрь ГК, в некоторых случаях позволяет
добиться положительного эффекта при лечении больных, резистентных к перо-
ральным ГК, быстрее начать снижение дозы (стероидосберегающий эффект), что
позволяет уменьшить выраженность побочных реакций.
Пульс-терапия ГК показана при купировании кризовых состояний и лечении
тяжёлых форм СКВ при высокоактивном нефрите, тяжёлом поражении ЦНС,
активном васкулите, экссудативном плеврите и перикардите, тромбоцитопении,
гемолитической анемии и др.
Противопоказаниями для проведения пульс-терапии ГК могут быть: неконтро-
лируемая АГ, уремия, сердечная недостаточность, острый психоз.
Цитотоксические средства
Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества
жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы
цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.
Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит, тяжёлое поражение
ЦНС, резистентность к предшествующей терапии ГК, необходимость усиления
иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация
стероидсберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.
В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения сле-
дует использовать один из следующих ЦС: циклофосфамид, азатиоприн, цикло-
спорин, микофенолата мофетил и метотрексат.
Циклофосфамид — препарат выбора среди ЦС, в первую очередь для лечения
активного волчаночного нефрита. По данным метаобзора, преимущества ком-
бинированной терапии ГК и циклофосфамидом диффузного пролиферативного
волчаночного нефрита (IV класс в классификации ВОЗ) по сравнению с моно-
терапией ГК состоят в сохранении функций почек, уменьшении риска удвоения
сывороточного креатинина, повышении почечной и общей выживаемости, сниже-
нии летальности и риска развития рецидивов. Терапия ГК в сочетании с циклофос-
фамидом по сравнению с монотерапией ГК имеет преимущества по воздействию
на протеинурию, гипоальбуминемию и частоту развития рецидивов и при мем-
бранозном волчаночном нефрите (V класс в классификации ВОЗ). Комбинация
ГК с циклофосфамидом, способствуя поддержанию более стойкой и длительной
ремиссии, позволяет максимально снизить дозу ГК, принимаемых перорально
(стероидсберегающий эффект).
В клинической практике используют 2 различных режима введения циклофос-
фамида:
• ежедневный приём внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сут в целях снижения числа
лейкоцитов в периферической крови до 3,5-4,0х109/л (>3,0х109/л) в течение
нескольких месяцев;
• пульс-терапию — периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз
препарата. Распространена схема введения циклофосфамида 1 раз в мес в
дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м2 с учётом переносимости на протяжении 6 мес с
последующим введением препарата 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет.
Принципы пульс-терапии циклофосфамидом
• Выбор дозы циклофосфамида следует осуществлять в соответствии с величи-
ной клубочковой фильтрации (при её падении ниже 30 мл/мин доза препара-
та должна быть уменьшена).
• Следует контролировать количество лейкоцитов в крови на 10-14-й день
после введения препарата (при снижении уровня лейкоцитов <4,0х109/л
необходимо уменьшить следующую дозу на 25%).
• Необходимо увеличение интервала между ведением циклофосфамида при
развитии инфекционных осложнений.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 583
Приём циклофосфамида внутрь сопряжён с более частым развитием осложне-
ний у детей, поэтому этот способ используют реже.
Интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с ГК призна-
на стандартом лечения пролиферативного волчаночного нефрита (III, IV классы
в классификации ВОЗ), однако терапевтические схемы могут варьировать. При
тяжёлых формах нефрита после индукционной пульс-терапии циклофосфамидом
в течение 6 мес рекомендуют перейти сначала на введение препарата 1 раз в 2 мес
в течение следующих 6 мес и лишь затем вводить препарат 1 раз в квартал. Для
поддержания ремиссии некоторые специалисты предлагают продолжать введение
циклофосфамида 1 раз в квартал на протяжении 30 мес.
Для детей предложена менее агрессивная схема пульс-терапии циклофосфами-
дом в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед до получения очевидного эффекта с последующим
переходом на введение препарата 1 раз в квартал.
Следует отметить, что статистически значимых различий эффективности пульс-
терапии при применении высоких или более низких доз циклофосфамида, а также
длинных (24 мес) или коротких (6 мес) курсов лечения у взрослых, по данным
метаобзора (R.S. Flanc et al., 2005), не отмечено.
Риск развития побочных эффектов при лечении циклофосфамидом зависит от
суммарной курсовой дозы препарата: если доза не превышает 200 мг/кг, вероят-
ность тяжёлых побочных эффектов мала, однако она значительно повышается
при кумулятивной дозе более 700 мг/кг. Ввиду этого разрабатывают комбиниро-
ванные схемы лечения, в которых циклофосфамид после достижения ремиссии
заменяют менее токсичными ЦС.
У взрослых продемонстрирована эффективность кратковременной (6 мес)
пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 0,5-1,0 г/м2 в сочетании с приёмом ГК
внутрь с дальнейшим переводом пациента на базисную терапию микофенолата
мофетилом (0,5-3,0 г/сут) или азатиоприном (1-3 мг/кг в сут) и продолжением
лечения ГК. В рандомизированных исследованиях у взрослых с пролиферативным
нефритом (III, IV классы в классификации ВОЗ) показано, что короткие курсы
циклофосфамида (6 пульсов) в дозе 500 мг каждые 2 нед с последующим пере-
ходом на азатиоприн так же эффективны, как и лечение по классической схеме,
однако такой метод менее токсичен.
Различные схемы лечения волчаночного нефрита у взрослых представлены в
таблице 26-6.
Таблица 26-6. Схемы лечения активного волчаночного нефрита
Фаза индукции ремиссии Фаза поддержания ремиссии
Пульс-терапия метилпреднизолоном, ГК внутрь в дозе 0,5 мг/кг в сут + пульс-терапия циклофосфамидом (7 в/в введений) 1 раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5-1 г/м2 (возможна комбинация с пульс-терапией метил- преднизолоном). При наличии показаний можно продлить ежемесячное введение циклофосфамида до 9-12 мес ГК внутрь в снижаемой дозе + пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 0,5-1,0 г/м2 раз в 3 мес до 24 мес
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь 0,5 мг/кг в сут (1 мг/кг в сут) 4 нед + пульс-терапия циклофосфамидом (6 в/в введений), 1 раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5 r/м2 (затем 0,75 и 1,0 г/м2 с учётом переносимости препарата, но не более 1,5 г на введение) ГК внутрь (снижение дозы на 2,5 мг/сут каждые 2 нед до поддерживающей) + пульс- терапия циклофосфамидом (2 введения 1 раз в квартал), затем азатиоприн через 2 нед после циклофосфамида в стартовой дозе 2 мг/кг в сут (снижение до 1 мг/кг в сут с учётом пере- носимости препарата)
584 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Окончание табл. 26-6
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь в дозе 0,5 мг/кг в сут (1 мг/кг в сут) 4 кед + пульс-терапия циклофосфамидом (6 введений по 500 мг каждые 2 нед — суммарная доза циклофосфамида 3,0 г) ГК внутрь (снижение дозы на 2,5 мг/сут каж- дые 2 нед до поддерживающей) + азатиоприн через 2 нед после циклофосфамида в старто- вой дозе 2 мг/кг в сут (снижение до 1 мг/кг в сут с учётом переносимости препарата)
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сут + пульс-терапия циклофосфамидом (6 в/в введений) раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5-1,0 г/м2 (но не более 1,5 г на введение) ГК внутрь в снижаемой дозе + микофенолата мофетил внутрь в дозе 0,5-3,0 г/сут
Пульс-терапия метилпреднизолоном, затем ГК внутрь + циклофосфамидом в дозе 2 мг/кг в сут на протяжении 3 мес ГК внутрь + азатиоприн в течение 21 мес
Пульс-терапия циклофосфамидом также, позволяет контролировать экстраре-
нальные симптомы высокоактивной СКВ: она более эффективна и безопасна при
тяжёлом поражении ЦНС, чем пульс-терапия метилпреднизолоном, показана при
стероидрезистентной или стероидзависимой тромбоцитопении, активном васку-
• лите, лёгочных геморрагиях, интерстициальном лёгочном фиброзе, при лечении
высокоактивной СКВ с АФС.
Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к
традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтер-
нативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжёлыми
осложнениями.
Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантаци-
ей стволовой клетки или без неё) предложена для лечения наиболее тяжёлых
пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако
сопряжена с высоким риском развития осложнений (агранулоцитоза, сепсиса и
др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг
в сут в течение 4 последовательных дней с последующим введением Г-КСФ до
достижения количества нейтрофилов не менее 1,0х109/л в течение 2 последова-
тельных дней.
Азатиоприн менее эффективен, чем циклофосфамид, при лечении пролифера-
тивного волчаночного нефрита. Препарат используют для поддержания индуци-
рованной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита,
используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с
менее тяжёлыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным
и распространённым кожным синдромом, что способствует снижению активно-
сти процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить
потребность больных в ГК (стероидсберегающий эффект).
Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сут (число лей-
коцитов в крови не должно быть ниже 5,0х109/л). Эффект лечения развивается
медленно и отчётливо выражен через 5-12 мес.
Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии,
но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения
у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина
считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого
НС, обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).
Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата
при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных
средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности
циклоспорина при тромбоцитопении.
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 585
Терапевтическая доза циклоспорина составляет 3-5 мг/кг в сут, концентрация
его в крови не должна превышать 150 нг/мл. Клинический эффект обычно отмеча-
ют на 2-й мес лечения. При достижении ремиссии дозу циклоспорина постепенно
уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг в сут/мес до поддерживающей (в среднем 2,5 мг/кг в
сут). С учётом возможного развития зависимости от циклоспорина после отмены
препарата можно рекомендовать азатиоприн или циклофосфамид.
Препараты микофеноловой кислоты (не зарегистрированы для лечения
аутоиммунных заболеваний в РФ)
Микофенолата мофетил — селективный иммунодепрессант. По данным метаа-
нализа (Мооге и Derry, 2006), микофенолата мофетил в сочетании с ГК сопоставим
по эффективности с пульс-терапией циклофосфамидом в сочетании с ГК, менее
токсичен и реже приводит к развитию инфекционных осложнений у взрослых
при лечении этим препаратом пролиферативного и мембранозного волчаночного
нефрита для индукции ремиссии.
Микофенолата мофетил может быть использован для индукции ремиссии вол-
чаночного нефрита, резистентного к циклофосфамиду, его назначают при невоз-
можности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных
эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил можно использовать
для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к другим
цитотоксическим средствам. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и
для поддержания ремиссии, индуцированной циклофосфамидом.
Терапевтическая доза микофенолата мофетила для взрослых составляет 2-3 г/
сут, её вводят внутрь в 2 приёма. Детям рекомендованы дозы микофенолата мофе-
тила из расчёта 600 мг/м2 2 раза в сут.
Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты
(препарат майфортпикУ), эффективность которой аналогична эффективности
микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побоч-
ных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика*7 для взрослых состав-
ляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м2
2 раза в день внутрь.
Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и цикло-
фосфамидом («синхронная» терапия) — один из наиболее интенсивных методов
лечения, используемый для лечения наиболее тяжёлых пациентов с СКВ.
Показания к «синхронной» терапии: СКВ высокой или кризовой активности,
сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией; высокоактивный
нефрит с почечной недостаточностью (в особенности быстропрогрессирующий
волчаночный нефрит); тяжёлое поражение ЦНС; отсутствие эффекта комбиниро-
ванной пульс-терапии ГК и ЦС; криоглобулинемия; наличие АФС, резистентного
к стандартной терапии.
Метотрексат рекомендуют использовать в лечении нетяжёлых «непочечных»
вариантов СКВ с резистентными кожным и суставно-мышечным синдромами для
более быстрого достижения ремиссии и снижении дозы ГК.
Метотрексат обычно назначают внутрь 1 раз в нед в дозе 7,5-10,0 мг/м2 в тече-
ние 6 мес и более. Эффект лечения оценивают не ранее чем через 4-8 нед.
Для снижения частоты и выраженности побочных реакций, связанных с дефи-
цитом фолатов, больным рекомендуют приём фолиевой кислоты.
Аминохинолиновые препараты
Пщроксихлорохин и хлорохин сходны по клинической эффективности, однако
второй значительно токсичнее.
Аминохинолиновые препараты обычно применяют при СКВ низкой активно-
сти. Эти препараты способствуют исчезновению кожных высыпаний и суставных
поражений при кожно-суставной форме СКВ; снижают риск развития тяжёлых
обострений заболевания, снижают потребность больных в ГК. Аминохинолиновые
586 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
препараты подключают к лечению в целях поддержания ремиссии и предупрежде-
ния рецидивов при снижении доз ГК или отмене ЦС. В сочетании с антиагреганта-
ми аминохинолиновые препараты используют для профилактики тромботических
осложнений у пациентов с СКВ и АФС.
Гйдроксихлорохин в максимальной дозе 0,1-0,4 г/сут (до 5 мг/кг в сут) и хло-
рохин в максимальной дозе 0,125-0,25 г/сут (до 4 мг/кг в сут) в течение 2-4 мес
с последующим её снижением в 2 раза применяют длительно, в течение 1-2 лет и
более. Начального терапевтического эффекта от применения аминохинолиновых
препаратов достигают в среднем через 6 нед, максимума - через 3-6 мес, а после
отмены он сохраняется ещё в течение 1-3 мес.
С учётом возможности развития «офтальмологических» побочных эффектов
(дефектов аккомодации и конвергенции, отложений АХП в роговице или ток-
сических поражений сетчатки) необходимо проводить регулярное обследование
больных не реже 1 раза в год.
Внутривенный иммуноглобулин используют для лечения больных СКВ с тяжё-
лыми обострениями и неренальной патологией, тромбоцитопенией, поражением
ЦНС, распространённым поражением кожи и слизистых, АФС, пневмонитом, в
том числе резистентных к ГК и ЦС. Кроме того, внутривенный иммуноглобулин
при СКВ активно применяют для лечения и профилактики инфекционных ослож-
нений.
Методики применения внутривенного иммуноглобулина не стандартизованы.
Курсовая доза препаратов составляет 0,8-2,0 г/кг, её вводят обычно внутривенно
в 2-3 приёма в течение 2-3 последовательных дней или через день. Для профилак-
тики и лечения оппортунистической инфекции при СКВ, протекающей с умерен-
ной активностью, достаточно дозы 0,4-0,5 г/кг.
Наряду с базисной иммуносупрессивной терапией в лечении СКВ по показани-
ям используют прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, гипотензив-
ные ЛС, диуретики, антибиотики, ЛС для профилактики и лечения остеопороза и
другие симптоматические ЛС.
Хирургическое лечение
Проводят при показаниях и строят на общепринятых принципах.
Показания к консультации других специалистов
Окулист: уточнение генеза нарушений зрения.
Невролог: уточнение характера и генеза поражения нервной системы, подбор
симптоматической терапии при появлении или сохранении неврологической сим-
птоматики.
Психиатр: определение тактики ведения больного при появлении или сохране-
нии психопатологической симптоматики, уточнение генеза психических наруше-
ний (проявления основного заболевания, осложнения ГК и др.), подбор симпто-
матической терапии.
Показания к госпитализации
В активном периоде болезни лечение больных следует проводить в стационаре,
по возможности в специализированном отделении.
Показания к госпитализации:
• клинические и лабораторные признаки активности СКВ у больного;
• необходимость коррекции проводимой терапии при её неэффективности или
при появлении лекарственных осложнений;
• возникновение инфекционных осложнений;
• появление признаков АФС.
При уменьшении активности и развитии ремиссии лечение можно продолжить
в амбулаторно-поликлиническом учреждении. Необходимо многолетнее дис-
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 587
пансерное наблюдение и регулярные клинико-инструментальные обследования
и лабораторные исследования для раннего обнаружения признаков обострения
заболевания или развития возможных осложнений.
ПРОГНОЗ
При раннем установлении диагноза и длительном лечении показатели 5-летней
выживаемости больных СКВ достигают 95-100%, 10-летней — более 80%.
Прогностически неблагоприятными факторами считают: мужской пол, нача-
ло заболевания в возрасте до 20 лет, нефрит в дебюте заболевания, диффузный
пролиферативный нефрит (IV класс), снижение клиренса креатинина, выявле-
ние фибриноидного некроза, интерстициальный фиброз, атрофии канальцев в
биоптатах, артериальную гипертензию, высокие титры АТ к ДНК и низкий СЗ,
присоединение инфекции, поражение ЦНС, значительное повышение индекса
органного поражения (ACR damage score index) с 1-го по 3-й годы болезни, наличие
волчаночного антикоагулянта и криоглобулинемии, тромбоз.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Карташёва В.И. Волчаночный нефрит у детей. — М.: Медицина, 1999. — 189 с.
Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка у детей: Клинические рекомендации. -
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 20 с.
Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка // Детская ревматология: Руководство
для врача / Под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. — М.: Медицина, 2002. — С. 64-137.
Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка // Рациональная фармакотерапия дет-
ских заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. А.А. Баранова,
Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. — М.: Литтерра, 2007. — Т. 1. — С. 878-902.
Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани:
Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2004. — 640 с.
Системная красная волчанка / Клинические рекомендации + Фармакологический спра-
вочник / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 487-
496.
Системная красная волчанка // Рациональная фармакотерапия ревматических заболе-
ваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. —
М.: Литтерра, 2003. — 507 с.
Системная красная волчанка // Национальное руководство по ревматологии / Под ред.
В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 419-446.
Dubois' Lupus Erythematosus / Eds. D.J. Wallace, B.H. Hahn. — 6th ed. — Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins, 2002. — 1348 p.
Flanc R.S., Roberts M.A., Strippoli G.F.M. et al. TYeatment of lupus nephritis: Cochrane
Review // The Cochrane Library. — 2005. — Issue 1.
Moore A., Derry S. Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort stud-
ies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis // Arthritis Res. and Ther. - 2006. - Vol. 8. -
P. 182.
Ranchin B. Fargue S. New treatment strategies for proliferative lupus nephritis: keep children in
mind: Rewiew // Lupus. — 2007. — Vol. 16. — P. 684-691.
Treatment of the rheumatic diseases: Companion to Kelly’s Textbook of Rheumatology / Eds.
M.H. Weisman, M.E. Weinblatt, J.S. Louie. — 2th ed. — W.B. Saunders Company, 2001. — 563 p.
Глава 27
Ювенильный дерматомиозит
Ювенильный дерматомиозит (ювенильный идиопатический дер-
матомиозит, юношеский ^ерматополимиозит) — тяжёлое прогрес-
сирующее системное заболевание с преимущественным поражением
поперечно-полосатой мускулатуры, кожных покровов и сосудов
микроциркуляторного русла.
КОД ПО МКБ-10
МЗЗ.О. Юношеский дерматополимиозит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость ювенильного дерматомиозита (ЮДМ) - 3,2
на 1 000 000 детей до 17 лет с колебаниями в различных этнических
группах. Заболевание дебютирует в любом возрасте, но чаще всего
начало приходится на возраст 4-10 лет. Чаще болеют девочки.
КЛАССИФИКАЦИЯ
ЮДМ выделен в отдельную форму в широко используемой клас-
сификации идиопатических воспалительных миопатий по A. Bohan
и J.B. Peter. Отличия ЮДМ от дерматомиозита (ДМ) взрослых -
распространённый васкулит, выраженные миалгии, более частое
вовлечение в процесс внутренних органов, высокая частота раз-
вития кальциноза, отсутствие ассоциации с неопластическим про-
цессом (за исключением единичных случаев).
Классификация идиопатических воспалительных миопатий по
A. Bohan и J.B. Peter (1975).
• Первичный идиопатический полимиозит.
• Первичный идиопатический дерматомиозит.
• Опухолевый дерматомиозит/полимиозит.
• Ювенильный дерматомиозит/полимиозит, ассоциированный с
васкулитом.
• Дерматомиозит/полимиозит в сочетании с другими системны-
ми заболеваниями соединительной ткани.
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология неизвестна. Согласно современным представлени-
ям, ЮДМ — мультифакториальное заболевание, развивающееся в
результате антигенной стимуляции аутоиммунного ответа по типу
молекулярной мимикрии пОД воздействием факторов окружающей
среды, по всей вероятности, у генетически предрасположенных
лиц.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ 589
В настоящее время наибольшее значение в качестве этиологического фактора
придают инфекционным агентам. Эпидемиологические исследования часто ука-
зывают на инфекционные заболевания в течение 3 мес, предшествующие дебюту
ЮДМ. Предполагают, что аутоиммунный ответ развивается по механизму молеку-
лярной мимикрии благодаря схожести инфекционных антигенов и аутоантигенов
макроорганизма. Этиологически значимые инфекционные агенты при ЮДМ:
вирусы гриппа, парагриппа, гепатита В, пикорнавирусы (Коксаки В), парвовирус,
простейшие (Toxoplasmagondii). Среди бактериальных возбудителей подчёркивают
роль Borrelia burgdorferi и р-гемолитического стрептококка группы А.
Другие предполагаемые этиологические факторы при ЮДМ: некоторые вак-
цины (против тифа, холеры, вирусов гепатита В, кори, краснухи и эпидемическо-
го паротита), инсоляция и лекарственные вещества (Д-пеницилламин, гормон
роста).
В пользу наследственной предрасположенности свидетельствуют случаи семей-
ного ДМ. Важное доказательство наследственной предрасположенности к заболе-
ванию — высокая (по сравнению с популяционной) частота встречаемости опреде-
лённых иммуногенетических маркёров, в частности лейкоцитарных антигенов
главного комплекса гистосовместимости человека — HLA В8 и DR3.
ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время доказано, что ключевое звено патогенеза ДМ как у детей,
так и у взрослых,— микроангиопатия с вовлечением капилляров эндомизия.
В основе поражения сосудистой стенки лежит отложение депозитов, состоящих
из антител к неизвестному антигену в эндотелиальных клетках и активированных
компонентов системы комплемента С5Ь-9 в виде так называемого мембрано-
атакующего комплекса (МАС). Отложение этих комплексов индуцирует некроз
эндотелия, приводящий к потере капилляров, ишемии и деструкции мышечных
волокон. Отложение МАС было выявлено на самых ранних стадиях болезни, до
изменений в мышцах. Этот процесс регулируют цитокины, продуцируемые имму-
нокомпетентными и эндотелиальными клетками, в свою очередь, вызывающими
активацию Т-лимфоцитов, макрофагов и вторичное разрушение миофибрилл.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина ЮДМ отличается многообразием, обусловленным гене-
рализованным поражением микроциркуляторного русла, однако ведущие синдро-
мы — кожный и мышечный.
Кожные изменения
Классические кожные проявления ЮДМ — симптом Готтрона и гелиотропная
сыпь. Симптом Готтрона — эритематозные, иногда шелушащиеся кожные элемен-
ты (признак Готтрона), узелки и бляшки (папулы Готтрона), возвышающиеся над
поверхностью кожи разгибательных поверхностей проксимальных межфаланго-
вых, пястно-фаланговых (рис. 27-1, см. цв. вклейку), локтевых, коленных (27-2,
27-3, см. цв. вклейку), редко — голеностопных суставов. Иногда симптом Готтрона
представлен только неяркой эритемой, впоследствии полностью обратимой. Чаще
всего эритема расположена над проксимальными межфаланговыми и пястно-
фаланговыми суставами и впоследствии оставляет после себя рубчики.
Классическая гелиотропная сыпь при ЮДМ — лиловые или эритематозные
периорбитальные кожные высыпания на верхних веках и пространстве между
верхним веком и бровью (симптом «лиловых очков»), часто в сочетании с пери-
орбитальным отёком (рис. 27-4, см. цв. вклейку).
Эритематозная сыпь располагается также на лице, груди, шее (V-образная),
верхней части спины и верхних отделах рук (симптом «шали»), животе, ягодицах
бёдрах и голенях. Часто у больных выявляют древовидное ливедо (рис. 27-5, см.
590 ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ
цв. вклейку) в области плечевого пояса и проксимальных отделов конечностей (что
характерно для больных младшего возраста), возможно и на лице. Выраженная
васкулопатия приводит к образованию поверхностных эрозий, глубоких язв кожи,
вызывает остаточную гипопигментацию, атрофию, телеангиэктазии и склероз раз-
личной степени выраженности. Ранний признак заболевания — изменения ногте-
вого ложа (гиперемия околоногтевых валиков и разрастание кутикулы).
Кожные проявления ЮДМ предшествуют поражению мышц на несколько
месяцев или даже лет (в среднем на полгода). Изолированный кожный синдром
в дебюте встречают чаще, чем мышечный или мышечно-кожный. Однако в неко-
торых случаях указанные кожные проявления появляются спустя месяцы после
дебюта миопатии.
Поражение скелетных мышц
Кардинальный симптом — симметричная слабость проксимальных групп мышц
конечностей и мышц туловища различной степени выраженности. Чаще всего
поражены мышцы плечевого и тазового поясов, сгибатели шеи и мышцы брюш-
ного пресса.
Обычно родители начинают замечать, что у ребёнка появляются затруднения
в выполнении действий, ранее не вызывающих проблем: подъём по лестнице,
вставание с низкого стула, постели, горшка, пола. Ребёнку трудно сесть на пол из
положения стоя; ему приходится опираться на стул или свои колени, чтобы под-
нять игрушку с пола; при вставании с постели он помогает себе руками. Прогресс
заболевания приводит к тому, что ребёнок плохо удерживает голову, особенно
когда ложится или встаёт, не может самостоятельно одеться, причесать волосы.
Часто родители считают эти симптомы проявлением общей слабости и не фик-
сируют своё внимание на них, поэтому при сборе анамнеза следует прицельно
расспрашивать их об этом. При выраженной мышечной слабости ребёнок часто
не может оторвать голову или ногу от постели, сесть из положения лёжа, в более
тяжёлых случаях — не может ходить.
Не характерно поражение глазных мышц и дистальных групп мышц конечно-
стей. Вовлечение дистальной мускулатуры конечностей встречают у детей младше-
го возраста или при тяжёлом и остром течении болезни.
Грозные симптомы — поражение дыхательной и глотательной мускулатуры.
Вовлечение межрёберных мышц и диафрагмы приводит к дыхательной недостаточ-
ности. При поражении мышц глотки возникают дисфагия и дисфония: изменяется
тембр голоса — ребёнок начинает гнусавить, попёрхиваться, возникают трудности
при глотании твёрдой, а иногда и жидкой пищи, редко жидкая пища выливается
через нос. Дисфагия может привести к аспирации пищи и стать причиной развития
аспирационной пневмонии или непосредственно летального исхода.
Нередко пациенты жалуются на мышечную боль, хотя слабость может и не
сопровождаться болевым синдромом. В дебюте и разгаре заболевания при осмотре
и пальпации можно выявить у больного плотный отёк или плотность и болезнен-
ность мышц конечностей, преимущественно проксимальных. Симптомы пораже-
ния мышц могут предшествовать кожным проявлениям. Однако если кожный син-
дром отсутствует на протяжении длительного времени, то речь идёт о ювенильном
полимиозите, встречаемом в 17 раз реже, чем ЮДМ.
Воспалительные и некротические процессы в мышцах сопровождаются дистро-
фическими и склеротическими изменениями, приводящими к мышечной дистро-
фии и формированию сухожильно-мышечных контрактур. При умеренно выра-
женном процессе они развиваются в локтевых и коленных суставах, при тяжёлом
течении носят распространённый характер. Своевременно начатое лечение при-
водит к полной регрессии контрактур. Длительно нелеченый воспалительный
процесс в мышцах, напротив, вызывает стойкие изменения, обусловливающие
инвалидизацию больного.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ дерматомиозит 591
Степень мышечной дистрофии и атрофии подкожно-жировой клетчатки (липо-
дистрофии) прямо пропорциональна длительности заболевания до начала лечения
и наиболее характерна для первично-хронического варианта ЮДМ, когда диагноз
ставят поздно и лечение начинают через несколько лет от начала болезни.
Поражение мягких тканей
Кальциноз мягких тканей (преимущественно мышц и подкожной жировой
клетчатки) — особенность ювенильного варианта заболевания, развивается в 5 раз
чаще, чем при ДМ взрослых, особенно часто — в дошкольном возрасте. Его частота
колеблется от 11 до 40%, чаще составляя около 1/3 больных; сроки развития — от
6 мес до 10-20 лет от начала заболевания.
Кальциноз (ограниченный или диффузный) — отложение депозитов солей
кальция (гидроксиапатитов) в коже (рис. 27-6, см. цв. вклейку), подкожной жиро-
вой клетчатке, мышцах или межмышечных фасциях в виде единичных узелков,
крупных опухолевидных образований, поверхностных бляшек или распростра-
нённо. При поверхностном расположении кальцинатов возможна воспалительная
реакция окружающих тканей, нагноение и отторжение их в виде крошковатых
масс. Глубоко расположенные кальцинаты мышц, особенно единичные, выявляют
только при рентгенологическом исследовании (рис. 27-7,27-8, см. цв. вклейку).
Развитие кальциноза при ЮДМ отражает степень выраженности, распростра-
нённости и цикличности воспалительного некротического процесса. Кальциноз
чаще развивается при отсроченном начале лечения и, по нашим данным, в 2 раза
чаще при рецидивирующем течении болезни. Его появление утяжеляет прогноз
в связи с частым инфицированием кальцинатов, развитием суставно-мышечных
контрактур в случае их расположения вблизи суставов и в фасциях.
Поражение суставов
Суставной синдром при ЮДМ проявляется артралгиями, ограничением под-
вижности в суставах, утренней скованностью как в мелких, так и крупных суставах.
Экссудативные изменения встречают реже. Как правило, изменения в суставах
регрессируют на фоне лечения и лишь редко, в случае поражения мелких суставов
кистей, оставляют после себя веретенообразную деформацию пальцев.
Поражение сердца
Системный мышечный процесс и васкулопатия обусловливают частое вовле-
чение в патологический процесс миокарда, хотя при ЮДМ могут страдать все 3
оболочки сердца и коронарные сосуды вплоть до развития инфаркта миокарда.
Однако малая выраженность клинических симптомов и их неспецифичность объ-
ясняют трудность клинической диагностики кардита. В активный период у боль-
ных возникают тахикардия, приглушённость сердечных тонов, расширение границ
сердца, нарушение сердечного ритма.
Поражение лёгких
Поражение дыхательной системы при ЮДМ встречают довольно часто, что
обусловлено, прежде всего, вовлечением в процесс дыхательной мускулатуры
(с развитием дыхательной недостаточности) и глоточных мышц (с нарушением
глотания и возможным развитием аспирационных пневмоний). В то же время
существует группа больных с поражением интерстиция лёгких различной степени
выраженности — от усиления лёгочного рисунка на рентгенограмме и отсутствием
клинической симптоматики до тяжёлого быстропрогрессирующего интерстици-
ального процесса (по типу фиброзирующего альвеолита Хамона-Рича). У этих
больных лёгочный синдром приобретает ведущее значение в клинической карти-
не, плохо поддаётся лечению ГК и определяет неблагоприятный прогноз.
Поражение желудочно-кишечного тракта
Основная причина поражения ЖКТ при ЮДМ — распространённый васкулит
с развитием трофических расстройств, нарушением иннервации и поражением
гладкой мускулатуры. Всегда настораживает в клинике ДМ у детей появление
592 ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ
жалоб на боли в горле и по ходу пищевода, усиливающиеся при глотании; боли в
животе, носящие нерезкий, разлитой характер. Основой болевого синдрома могут
быть несколько причин. Наиболее серьёзные причины — эзофагит, гастродуоде-
нит, энтероколит, обусловленные как катаральным воспалением, так и эрозивно-
язвенным процессом. При этом возникают незначительные или профузные
кровотечения (мелена, кровавая рвота), возможны перфорации, приводящие к
медиастиниту, перитониту и в некоторых случаях — к смерти ребёнка.
Другие клинические проявления
Для ЮДМ характерны поражения слизистых оболочек полости рта, реже -
верхних дыхательных путей, конъюнктивы глаза, влагалища. В остром периоде
нередко обнаруживают умеренное увеличение печени, полилимфаденопатию
обычно при сопутствующем инфекционном процессе. При активном ЮДМ воз-
можно развитие полисерозита.
Примерно у 50% больных возникает субфебрильная температура, достигающая
фебрильных цифр лишь при сопутствующем инфекционном процессе. При остром
и подостром течении заболевания пациенты предъявляют жалобы на недомогание,
утомляемость, похудание. У многих больных, чаще младшего возраста, наблюдают
раздражительность, плаксивость, негативизм.
Варианты течения ювенильного дерматомиозита, предложенные Л.А. Исаевой
и М.А. Жвания (1978):
• острое;
• подострое;
• первично-хроническое.
Острое течение характеризуется бурным началом (тяжёлое состояние больного
развивается за 3-6 нед) с высокой лихорадкой, ярким дерматитом, прогрессирую-
щей мышечной слабостью, нарушением глотания и дыхания, болевым и отёчным
синдромом, висцеральными проявлениями. Острое заболевание наблюдают при-
мерно в 10% случаев.
При подостром течении полная клиническая картина проявляется в течение
нескольких месяцев (иногда в течение года). Развитие симптомов более посте-
пенное, температура субфебрильная, висцеральные поражения встречают реже,
возможен кальциноз. Подострое течение характерно для большинства больных
(80-85%).
Для первично-хронического течения (5-10% случаев) характерно постепенное
начало и медленное прогрессирование симптомов на протяжении нескольких лет
в виде дерматита, гиперпигментации, гиперкератоза, минимальной висцеральной
патологии. Преобладают общедистрофические изменения, атрофия и склероз
мышц, склонность к развитию кальцинатов и контрактур.
Степени активности процесса:
• I степень;
• II степень;
• III степень;
• кризовая.
Разделение больных по степени активности процесса проводят на основании
выраженности клинических проявлений (в первую очередь, степени мышечной
слабости) и уровня повышения «ферментов мышечного распада».
Миопатический криз — крайняя степень тяжести поражения поперечнополо-
сатых мышц, включая дыхательные, гортанные, глоточные, диафрагмальные и
др.; основа — некротический панмиозит. Больной полностью обездвижен, разви-
ваются миогенный бульбарный и паралич дыхания, создающие жизнеугрожаю-
щую ситуацию вследствие дыхательной недостаточности гиповентиляционного
типа.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ 593
ДИАГНОСТИКА
Неинвазивные методы исследования
Электрокардиография
На ЭКГ выявляют признаки нарушения метаболических процессов в миокарде,
тахикардию. При миокардите зафиксированы замедление проводимости, экс-
трасистолы, снижение электрической активности миокарда. Изредка наблюдают
ишемические изменения в сердечной мышце — отображение генерализованной
васкулопатии, затрагивающей коронарные сосуды.
Эхокардиографическое исследование
ЭхоКГ при миокардите показывает расширение полостей сердца, утолщение
и/или гиперэхогенность стенок и/или папиллярных мышц, снижение сократи-
тельной и насосной функции миокарда, при перикардите — расслоение или утол-
щение листков перикарда.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
По данным УЗИ выявляют неспецифические изменения в печени и селезёнке:
усиление сосудистого рисунка и/или эхогенности паренхимы.
Спирография
На спирограмме (проводят после 5 лет) отмечают рестриктивные изменения в
результате снижения силы дыхательных движений.
Рентгенография органов грудной клетки
На рентгенограмме у большинства больных определяют усиление сосудистого
рисунка, иногда локальное, в редких случаях — изменения лёгочного интерстиция,
высокое стояние диафрагмы в результате её пареза. У больных, длительно не полу-
чавших лечения, формируется деформация лёгочного рисунка.
Электромиография
На электромиограмме (ЭМГ) при нормальной скорости проведения нервного
импульса определяют миогенный характер изменений в виде снижения амплиту-
ды и укорочения продолжительности потенциалов действия мышечных волокон,
спонтанной активности в виде фибрилляций.
Лабораторные исследования
Общий анализ крови
Общий анализ крови в остром периоде ЮДМ, как правило, не изменён или
возникают умеренное повышение СОЭ (20-30 мм/ч), небольшой лейкоцитоз
(10-12х109/л), нормохромная анемия, однако зачастую указанные изменения
обусловлены ассоциацией с инфекцией.
Биохимический анализ крови
Повышение уровня «ферментов мышечного распада» (КФК, ЛДГ, ACT, АЛТ,
альдолазы), имеющих диагностическое значение. При остром процессе, прогресси-
рующем поражении скелетной мускулатуры уровень КФК и ЛДГ превышает норму
в 10 раз и более. Уровень КФК на момент первичного обследования повышен у
2/3 больных ЮДМ. Уровень ЛДГ, являясь менее специфичным, но более чув-
ствительным тестом, повышен у 4/5 больных, однако в меньшей степени; на фоне
лечения он дольше остаётся повышенным. Уровень ACT превышает норму чаще и в
большей степени, чем АЛТ. Целесообразно исследовать уровень всех 5 ферментов
в сыворотке крови при ЮДМ в связи с тем, что у одного пациента в отдельные про-
межутки времени может быть повышен уровень лишь одного из них.
Иммунологическое обследование
В активный период болезни выявляют некоторые иммунологические сдвиги.
Определение миозитспецифических антител на практике не применяют в связи с
низкой частотой их выявления при ювенильной форме болезни. Лишь при интер-
стициальном лёгочном синдроме определение анти-}о-1-антител имеет практиче-
скую ценность.
594 ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ
В настоящее время положительный АНФ в активную фазу болезни выявляют
в 50-86% в зависимости от чувствительности методики (как правило, не в столь
высоком титре, как при СКВ), достигая обычно 1:40-1:80. Примерно у 1/4 пациен-
тов в активный период можно выявить повышение уровня IgG, у каждого десятого
больного — положительный ревматоидный фактор. При выраженном синдроме
васкулита положительны реакции на антитела к кардиолипинам (АКЛ).
Инвазивные методы исследования
В биоптатах мышц обнаруживают изменения воспалительного и дегенератив-
ного характера: клеточную инфильтрацию между мышечными волокнами и вокруг
мелких сосудов с преобладанием лимфоцитов, участием гистиоцитов и плазма-
тических клеток; некроз мышечных волокон с потерей поперечной исчерченно-
сти, элементами регенерации. При хроническом процессе преобладают атрофия
мышечных волокон, признаки интерстициального фиброза.
На наш взгляд, в типичных случаях диагноз устанавливают на основании кли-
нической картины и данных лабораторных исследований. Данные ЭМГ и биопсии
мышц не всегда соответствуют установленным критериям из-за артефактов и скле-
ротических изменений, искажающих результаты, в связи с чем прибегать к этим
методам диагностики следует в спорных, неясных случаях.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику ювенильного дерматомиозита проводят с
большим количеством заболеваний.
Ювенильный полимиозит очень редко развивается в детском возрасте. Для него
характерны слабость проксимальных и дистальных отделов конечностей, гипото-
ния, дисфагия. Заболевание чаще с хроническим течением, плохо поддаётся лече-
нию ГК. Для подтверждения диагноза необходима биопсия мышц. Полимиозит на
первом году жизни может быть проявлением внутриутробной инфекции.
Инфекционный миозит вызывают вирусы, простейшие и бактерии. Вирусный
миозит вызывают вирусы гриппа А и В, коксаки В, заболевание длится 3-5 дней,
сопровождается выраженными миалгиями, лихорадкой, катаральными и общими
симптомами.
Клиническая картина при токсоплазмозе напоминает ДМ.
Трихинеллёз сопровождается лихорадкой, диареей, болями в животе, эозино-
филией, отёком параорбитального пространства и мышц, чаще лица, шеи и груди.
Нейромышечные заболевания и миопатии (миодистрофия Дюшена, Myas-
thenia gravis, миотония и др.) отличаются отсутствием типичных кожных прояв-
лений.
Миодистрофия Дюшена отличается медленно прогрессирующей мышечной
слабостью (преимущественно проксимальной) при отсутствии уплотнения мышц,
наследственным характером.
Для Myasthenia gravis характерно вовлечение глазных и дистальных мышц
конечностей, уменьшение чувства слабости после назначения холинергических
препаратов.
Миозит при других системных заболеваниях соединительной ткани, в частности
при СКВ, перекрёстных синдромах, системной склеродермии, достаточно выра-
жен, сопровождается миалгиями, отчётливой мышечной слабостью и повышением
уровня «ферментов мышечного распада». В таких случаях в диагностике имеют
значение выраженность других клинических симптомов, присутствие иммуноло-
гических маркёров других системных заболеваний соединительной ткани.
Оссифицирующий прогрессирующий миозит (болезнь Мюнхмайера) — редкое
наследственное аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся фиброзом и
кальцификацией больших осевых мышц, приводящее к тугоподвижности и тяжё-
ЮВЕНИЛЬНЫЙ дерматомиозит 595
лой инвалидизации. Процесс начинается с мышц шеи и спины, распространяясь
на конечности.
Необходимо помнить, что мышечная слабость может быть проявлением неко-
торых эндокринопатий (гипо- и гипертиреоз, гипо- и гиперпаратиреоидизм,
сахарный диабет, стероидная миопатия, болезнь Аддисона, акромегалия), метабо-
лических нарушений (болезни накопления гликогена, митохондриальные миопа-
тии), токсической и лекарственной миопатии (Д-пеницилламин, колхицин и др.)
Пример формулировки диагноза
При формулировке диагноза, помимо самого заболевания, необходимо указать
течение, степень активности в настоящий момент, перечислить основные клини-
ческие синдромы.
«Ювенильный дерматомиозит, острое течение, активность III степени. Кожный
синдром, афтозный стоматит, миопатический синдром с генерализованным пора-
жением скелетной, глоточной и дыхательной мускулатуры, распространённые
отёки, миоперикардит, распространённый кальциноз. Осложнение: аспирацион-
ная очаговая пневмония в нижней доле левого лёгкого».
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика ЮДМ не разработана. Для предотвращения реци-
дивов заболевания первостепенное значение имеет адекватное снижение дозы
базисных препаратов, в первую очередь ГК. Основные факторы, приводящие к
обострению ЮДМ,— быстрое снижение и преждевременная отмена ГК, инсоляция
и вакцинация, инфекционные заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
Первичное обследование и лечение больных с ЮДМ всегда проводят в условиях
специализированного ревматологического стационара.
Немедикаментозное лечение
Больным ЮДМ показана ранняя активизация для предотвращения формиро-
вания выраженной мышечной дистрофии, контрактур и остеопороза. По мере
стихания активности заболевания назначают дозированную физическую нагрузку
(ЛФК). Массаж не проводят до полного стихания воспалительной активности в
мышцах. В периоде ремиссии возможна реабилитационная терапия в специальных
санаториях (сернистые, радоновые, рапные ванны) для уменьшения выраженно-
сти контрактур.
Медикаментозное лечение
Показана патогенетическая (базисная) иммуносупрессивная и противовоспали-
тельная терапия.
Основное лечение ЮДМ направлено на подавление аутоиммунного воспаления
в коже, мышцах и других органах. Основа патогенетической терапии при ЮДМ —
ГК, по показаниям назначают цитостатики (ЦС).
Симптоматическая терапия направлена на устранение нарушений микроцирку-
ляции, обмена веществ, поддержание функций внутренних органов, предотвраще-
ние осложнений заболевания и терапии.
Принципы патогенетической терапии:
• раннее назначение;
• индивидуальный подход при выборе наиболее рациональной схемы лечения
с учётом клинических проявлений, степени активности и характера течения
заболевания;
596 ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ
• преемственность (своевременное чередование подавляющей и поддерживаю-
щей дозы препаратов с учётом фазы заболевания):
• постоянный контроль эффективности и безопасности проводимой терапии;
• длительность и непрерывность лечения;
• постепенное медленное снижение дозы;
• отмена только на фоне стойкой клинико-лабораторной ремиссии.
Основа лечения ЮДМ, как и многих других ревматических заболеваний,—
системные ГК. Назначают ГК внутрь, при дисфагии возможно введение через
зонд, а при выраженной — парентерально. Лечение ЮДМ проводят ГК короткого
действия (преднизолон, метилпреднизолон).
Лечение ЮДМ начинают сразу после установления диагноза, так как раннее
начало приводит к лучшему исходу вплоть до полной регрессии заболевания.
Максимальная подавляющая доза преднизолона при ЮДМ — 1 мг/кг. При высо-
кой активности заболевания, кризовых состояниях допустимо назначение более
высокой дозы, однако не более 1,5 мг/кг. Предпочтительно сочетание приёма
преднизолона в дозе 1 мг/кг внутрь с другими методами лечения. Суточную дозу
препарата делят, приём назначают в первой половине дня с упором на ранние
утренние часы. Альтернирующий приём (через день) при ЮДМ неэффективен.
Максимальную дозу назначают на 6-8-й нед (в зависимости от активности
болезни), после чего начинают постепенное медленное снижение дозы до под-
держивающей (желательна замена преднизолона на метилпреднизолон ввиду
меньшей выраженности его минералкортикоидной активности; 5 мг преднизолона
эквивалентно 4 мг метилпреднизолона). Чем меньше доза преднизолона, тем мед-
леннее проводят её снижение, причём за счёт более позднего приёма. При хорошем
ответе на ГК снижение дозы преднизолона проводят таким образом, чтобы через
6 мес лечения она составляла не менее 0,5 мг/кг, а к концу первого года лечения —
не менее 0,25-0,3 мг/кг от исходной (1 мг/кг). При признаках торпидности про-
цесса темпы снижения дозы ГК замедляют, для преодоления стероидорезистент-
ности подключают дополнительные методы лечения.
Длительность приёма ГК рассчитывают индивидуально в каждом случае в зави-
симости от эффективности этого вида лечения у данного больного, определяемой
сроками купирования клинических проявлений и достижения ремиссии, наличием
рецидивов, своевременностью начала адекватной терапии. Но даже при раннем
назначении ГК, хорошем ответе на лечение и отсутствии рецидивов общая дли-
тельность лечения составляет не менее 3 лет (в среднем — 3-5 лет), при торпидном
и/или рецидивирующем течении — 3 года и более. Отмену ГК производят только
на фоне стойкой, длительной (>1 года) клинико-лабораторной ремиссии.
При высокой активности заболевания (П-Ш степени активности, криз), жиз-
неопасных нарушениях, специальных показаниях усиливают терапию с помощью
дополнительных методов лечения. К ним относят пульс-терапию ГК, в том числе
в сочетании с плазмаферезом, цитостатические препараты, внутривенные имму-
ноглобулины.
Пульс-терапия — внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз препара-
та. Её применение позволяет в максимально быстрые сроки купировать высокую
воспалительную активность заболевания, и, таким образом, избежать назначения
очень высоких доз пероральных ГК. Используют метилпреднизолон в разовой дозе
10-15 мг/кг, в среднем 2-5 процедур ежедневно или через день. Препарат разво-
дят в 100-250 мл физиологического раствора натрия хлорида или 5% раствора
глюкозы и вводят в течение 35-45 мин. Открытые исследования показали эффек-
тивность пульс-терапии у больных с острым, активным течением заболевания;
при раннем назначении — уменьшение степени функциональной недостаточности
и распространённости кальциноза в дальнейшем. Пульс-терапия метилперднизо-
лоном хорошо зарекомендовала себя при нетяжёлых обострениях ЮДМ, позволяя
ювенильный дерматомиозит 597
купировать нарастающую активность болезни без повышения дозы преднизолона.
Тяжёлые обострения ЮДМ, тем не менее, всегда требуют повышения дозы перо-
ральных ГК до максимальной.
В отечественных контролируемых исследованиях доказана эффективность при
ЮДМ дискретного плазмафереза (ПАФ), особенно в сочетании с пульс-терапией, —
так называемой синхронной терапии. В зависимости от активности заболевания
используют 3-5 процедур ПАФ через день, через 6 ч после каждого сеанса про-
водят пульс-терапию из расчёта 10-12 мг/кг. Применение ПАФ без адекватной
иммуносупрессии приводит к ухудшению состояния из-за развития синдрома
«рикошета». Показание к синхронизации ПАФ с пульс-терапией ГК — высокая
активность ЮДМ (III степень, миопатический криз), в том числе и при тяжё-
лых обострениях (на фоне повышения доза преднизолона — до 1 мг/кг). Другие
показания к синхронной терапии при ЮДМ: яркий распространённый кожный
синдром, длительно нелеченый или неадекватно леченый процесс, торпидность
клинических симптомов на фоне пероральной терапии ГК.
Современная тактика ведения больных с ЮДМ подразумевает раннее назначение
цитостатических препаратов при умеренной и высокой активности болезни, позво-
ляющее быстрее достичь стойкой клинико-лабораторной ремиссии, сокращая сроки
приёма высоких доз ГК. Необходимо помнить, что цитостатики неэффективны в
качестве монотерапии, их назначают при ЮДМ только в сочетании с ГК.
Традиционно при ЮДМ применяют метотрексат, во многих руководствах по
лечению воспалительных миопатий он обозначен как препарат выбора из «средств
второго ряда» в связи с оптимальным соотношением «эффективность/токсич-
ность». Метотрексат относят к антипролиферативным средствам, однако при
использовании низких доз он оказывает преимущественно противовоспалитель-
ный эффект.
Метотрексат назначают 1 раз в нед, поскольку более частый приём препарата
ассоциирован с развитием острых и хронических токсических реакций. У детей
используют приём метотрексата внутрь в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела 1 раз
в нед. Дозу увеличивают постепенно под контролем общего анализа крови и уров-
ня трансаминаз. Для уменьшения токсичности препарата дополнительно назнача-
ют фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут ежедневно, кроме дня приёма метотрексата.
Эффект развивается через 1-2 мес лечения, длительность приёма — 2-3 года до
достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии при условии отсутствия
осложнений.
Альтернативные цитостатики при ЮДМ (например, при неэффективности
метотрексата) — азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин А. Азатиоприн
менее эффективен по сравнению с метотрексатом.
Циклофосфамид назначают внутрь в дозе 1-2 мг/кг или в виде интермит-
тирующей пульс-терапии (10-15 мг/кг в мес) при жизнеопасных изменениях.
Препарат хорошо зарекомендовал себя при интерстициальном поражении лёгких
при ИВМ.
При стероидорезистентном варианте заболевания эффективен циклоспорин А,
применяемый в дозе 3-5 мг/кг в сут с дальнейшим переходом на поддерживаю-
щую дозу 2-2,5 мг/кг в сут в течение нескольких месяцев или лет до достижения
клинического эффекта. В настоящее время препарат с успехом применяют при
интерстициальном поражении лёгких, в том числе быстропрогрессирующем.
Аминохинолиновые (антималярийные) препараты не имеют самостоятельно-
го значения в терапии ЮДМ, эффективность их при этом заболевании спорна.
В зарубежной литературе существует мнение, что эти препараты могут быть
использованы для купирования обострений кожного синдрома при ДМ без повы-
шения дозы ГК, а при «дерматомиозите без миозита» эффективны в качестве
598 ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ
монотерапии. В некоторых случаях их используют для поддержания ремиссии
заболевания на фоне низкой поддерживающей дозы ГК.
Данные об эффективности при ДМ взрослых и ЮДМ таких новых лекарствен-
ных средств, как микофенолата мофетил, такролимус, флударабин, биологических
препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб), противоречивы.
Отдельное место в терапии ЮДМ занимают внутривенные иммуноглобулины
(ВВИГ). При ЮДМ эффективность ВВИГ продемонстрирована в нескольких
открытых исследованиях, мультицентровой анализ которых проведён Rider L. и
Miller F. в 1997 г. Он показал, что применение ВВИГ в дозе 2 г/кг в мес в течение
3-9 мес (на фоне приёма ГК) позволило купировать проявления кожного син-
дрома у 29% и миопатического — 30% из 27 пациентов с ЮДМ, резистентных к
терапии ГК. У 8 пациентов отмечено уменьшение или исчезновение кальцинатов.
Механизмами иммуносупрессивного действия ВВИГ считают ингибирование про-
воспалительных цитокинов, блокирование отложения компонентов системы ком-
племента, конкурентное связывание с Fc-рецепторами макрофагов, В-лимфоцитов
и антигенов-мишеней, конкуренция за распознавание антигенов сенсибилизиро-
ванными Т-клетками. При ДМ наибольшее значение имеет способность ВВИГ
блокировать отложения комплексов белков комплемента (МАС) в капиллярах
эндомизия за счёт связывания СЗЬ, препятствующего включению активированно-
го белка СЗ в С5-конвертазу.
Чёткая схема применения ВВИГ при ЮДМ не отработана. Для достижения
иммуносупрессивного эффекта ВВИГ назначают в дозе 2 мг/кг в мес, дробя эту
дозу на 2 приёма в течение 2 последовательных дней (альтернативный вариант —
0,4 мг/кг в сут в течение 5 последовательных дней). Лечение проводят в течение
6-9 мес до достижения значительного клинического улучшения, нормализации
уровня ферментов «мышечного распада» и возможности снизить дозу ГК. ВВИГ
неэффективны в качестве стартовой и монотерапии ДМ, их используют в качестве
дополнительного средства при стероидорезистентных вариантах заболевания.
ВВИГ также применяют как заместительные препараты при развитии интерку-
рентных инфекций. В этом случае курсовая доза составляет 200-400 мг/кг, наи-
большая эффективность отмечена при сочетании ВВИГ с антибактериальными
препаратами.
Большое значение в лечении ЮДМ имеет симптоматическая терапия, направ-
ленная на коррекцию нарушений, обусловленных самим заболеванием, профилак-
тику и лечение осложнений терапии.
В остром периоде ЮДМ необходимо назначать инфузионную, дезинтоксика-
ционную терапию (глюкозо-солевые растворы), препараты, улучшающие микро-
циркуляцию (пентоксифиллин, препараты никотиновой кислоты), антиагреганты
и антикоагулянты. При выраженном васкулите, сопутствующем антифосфолипид-
ном синдроме после окончания курса прямых антикоагулянтов (гепарин натрия)
больного переводят на оральные антикоагулянты (варфарин) с регуляцией дозы
согласно значениям МНО. Возможен длительный приём ацетилсалициловой кис-
лоты.
Для улучшения микроциркуляции при стихании активности процесса, в период
неполной ремиссии, на фоне приёма глюкортикоидов больной ЮДМ постоянно
получает сосудистые препараты (пентоксифиллин, ницерголин и др.) и антйагре-
ганты.
Наиболее эффективная профилактика кальциноза — адекватная терапия,
позволяющая быстро купировать воспалительно-некротический процесс в мыш-
цах. Однако дополнительно для профилактики и лечения кальциноза используют
этидроновую кислоту, обладающую одновременно и умеренным противоостеопо-
ретическим действием. Этидроновую кислоту применяют внутрь, в виде аппли-
каций с ДМСО и электрофореза на участки кальциноза. К сожалению, длительно
ювенильный дерматомиозит 599
существующий распространённый кальциноз практически не поддаётся коррек-
ции, однако относительно свежие кальцинаты уменьшаются или даже полностью
рассасываются.
Необходимо своевременное подключение препаратов, предотвращающих раз-
витие тяжёлых побочных эффектов ГК. В первую очередь проводят профилак-
тику стероидного остеопроза: на протяжении всего периода лечения ГК больной
получает препараты кальция (но не более 500 мг/сут) в сочетании с колекальци-
феролом и кальцитонин. На фоне приёма преднизолона или метилпреднизолона,
особенно в больших дозах, необходима практически постоянная профилактика
поражения верхних отделов ЖКТ — чередование антацидных и обволакивающих
средств. Учитывая свойство ГК повышать экскрецию калия и магния, больной
должен постоянно получать соответствующие препараты.
Хирургическое лечение
В последнее время в литературе появились данные о возможной оперативной
коррекции тяжёлых инвалидизирующих последствий ЮДМ (кальцинаты, кон-
трактуры).
Показания к консультации других специалистов
Пациентам с ЮДМ, как и всем больным, принимающим ГК, показана консуль-
тация окулиста 1 раз в 6 мес в связи с тем, что одно из редких побочных эффек-
тов — катаракта.
ПРОГНОЗ
В последние годы, благодаря улучшению диагностики и расширению арсенала
лекарственных средств, значительно улучшился прогноз ЮДМ. При своевремен-
но начатом и адекватно проводимом лечении у большинства больных удаётся
достичь стойкой клинико-лабораторной ремиссии. По данным Л.А Исаевой, и
М.А. Жвания (1978), наблюдавших 118 больных, летальные исходы отмечены в
11% случаев, глубокая инвалидность — у 16,9% детей. В последние десятилетия
тяжёлая функциональная недостаточность развивается при ЮДМ не более чем в
5% случаев, доля летальных исходов не превышает 1,5%.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Исаева Л.А., Жвания М.А. Дерматомиозит у детей. — Мл Медицина, 1978. — С. 232.
Карташёва В.И. Критические состояния и неотложная терапия при диффузных болезнях
соединительной ткани у детей. — М., 1995. — С. 236.
Маслиева Р.И., Лыскина Г.А., Рябова Т.В. Лечение ювенильного дерматомиозита //
Педиатрическая фармакология. — 2003. — Т. 1. — № 4 — С. 51-58.
Рябова Т.В. Дерматомиозит. В кнл Детская ревматология: Руководство для врачей /
Под. ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. — Мл Медицина, 2002. — С. 179-209.
Cassidy J.T., Petty R.E. Juvenile dermatomyositis // In: Textbook of Pediatric Rheumatology (4,h
edn.), W.B. Saunders. — London, 2001. — P. 465-504.
Pachman L.M. Inflammatory myopathy in children // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1994. -
Vol. 20. - № 4. - P. 919-942.
Rennebohm R. Juvenile dermatomyositis // Pediatr. Ann. — 2002. — Vol. 31. — № 7. —
P. 426-433.
Rider L.G., Miller F.W. Classification and treatment of the juvenile idiopathic inflammatory
myopathies // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1997. - Vol. 23. — № 3. — P. 619-655.
Wargula J.C. Update on juvenile dermatomyositis: new advances in understanding its etiopatho-
genesis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 595-601.
Глава 28
Ювенильная системная
склеродермия
Синоним — прогрессирующий системный склероз.
Ювенильная системная склеродермия (ЮССД) — хроническое
полисистемное заболевание из группы системных заболеваний
соединительной ткани, развивающееся в возрасте до 16 лет и харак-
теризующееся прогрессирующими фиброзно-склеротическими
изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних
органов и вазоспастическими реакциями по типу синдрома Рейно.
КОДЫ ПО МКБ-10
М32.2. Системный склероз, вызванный лекарствами и химиче-
скими соединениями.
М34. Системный склероз.
М34.0. Прогрессирующий системный склероз.
М34.1. Синдром CREST.
М34.8. Другие формы системного склероза.
М34.9. Системный склероз неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Ювенильная системная склеродермия — редкое заболевание.
Первичная заболеваемость ЮССД — 0,05 на 100 000 населения.
Распространённость системной склеродермии у взрослых коле-
блется в пределах 19-75 случаев на 100 000 населения, заболевае-
мость — 0,45-1,4 на 100 000 населения в год, при этом доля детей в
возрасте до 16 лет среди больных системной склеродермией (ССД)
составляет менее 3%, а детей в возрасте до 10 лет — менее 2%.
ССД у детей чаще начинается в дошкольном и младшем школь-
ном возрасте. В возрасте до 8 лет ССД встречается одинаково часто
у мальчиков и у девочек, а среди детей более старшего возраста пре-
обладают девочки (3:1).
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика ЮССД не разработана. Вторичная
профилактика заключается в предотвращении рецидивов болезни и
предполагает предупреждение чрезмерной инсоляции и переохлаж-
дения организма, запрет на контакт кожи больного с различными
химическими реагентами и красителями, защиту кожных покровов
от возможных травм, необоснованных инъекций. Рекомендуется
ношение теплой одежды, особенно перчаток и носков, по воз-
можности избегания стрессовых ситуаций, воздействия вибрации,
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 601
курения, употребления кофе, а также приёма лекарств, вызывающих вазоспазм
или повышение вязкости крови. В активном периоде заболевания не следует про-
водить профилактические прививки.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Ювенильную системную склеродермию, при которой наряду с распростра-
нённым поражением кожи в процесс вовлекаются внутренние органы, следует
отличать от ювенильной ограниченной склеродермии, которая характеризуется
развитием склероза кожи и подлежащих тканей без поражения сосудов и вну-
тренних органов, хотя нередко эти заболевания объединяют общим термином
«Ювенильная склеродермия».
Классификации ЮССД нет, поэтому используют классификацию, разработан-
ную для взрослых пациентов.
Клинические формы ССД
• Пресклеродермия. Может быть диагностирована у ребёнка с синдромом
Рейно при наличии специфических антител (АТ) — AT Sc/-70, АТ к центроме-
ре (в последующем в большинстве случаев развивается ЮССД).
• ССД с диффузным поражением кожи (диффузная форма) — быстропрогрес-
сирующее распространённое поражение кожи проксимальных и дистальных
отделов конечностей, лица, туловища и раннее поражение (в течение первого
года) внутренних органов, выявление АТ к топоизомеразе I (ScZ-70).
• ССД с лимитированным поражением кожи (акросклеротическая форма) —
длительный изолированный синдром Рейно, который предшествует ограни-
ченному поражению кожи дистальных отделов предплечий и кистей, голе-
ней и стоп, поздние висцеральные изменения, выявление АТ к центромере.
Особенность ЮССД — атипичный кожный синдром в виде очагового или
линейного (по гемитипу) поражения кожи, который не является классиче-
ским акросклеротическим вариантом.
• Склеродермия без склеродермы — висцеральные формы, при которых в
клинической картине преобладает поражение внутренних органов и синдром
Рейно, а изменения кожи минимальны или отсутствуют.
• Перекрёстные формы — сочетание признаков ССД и других системных забо-
леваний соединительной ткани или ювенильного ревматоидного артрита.
Течение ССД — острое, подострое и хроническое.
Степени активности заболевания: I — минимальная, II — умеренная и III —
максимальная. Определение степени активности ССД носит условный характер и
основано на клинических данных — выраженности клинических симптомов, рас-
пространённости поражения и скорости прогрессирования заболевания.
Стадии ССД:
• I — начальная, выявляют 1-3 локализации болезни;
• II — генерализация, отражает системный, полисиндромный характер
болезни;
• III — поздняя (терминальная), появляется недостаточность функции одного
или нескольких органов.
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология склеродермии (СД) изучена недостаточно. Предполагают сложное
сочетание гипотетических и уже известных факторов: генетических, инфекционных,
химических, в том числе лекарственных, которые приводят к запуску комплекса ауто-
иммунных и фиброзообразующих процессов, микроциркуляторных нарушений.
Обсуждают связь склеродермии с вирусными инфекциями. Предполагают,
что вирусы способны провоцировать болезнь за счёт молекулярной мимикрии.
Известно, что у детей склеродермия часто развивается после перенесённых острых
602 ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
инфекционных заболеваний, вакцинации, стресса, чрезмерной инсоляции либо
переохлаждения.
Генетическая предрасположенность к склеродермии подтверждается наличием
семейных случаев заболевания, в том числе у монозиготных близнецов, а также
отягощённой наследственностью по ревматическим и иммуноопосредованным
заболеваниям. Когортные исследования показали, что ССД отмечается у 1,5-1,7%
родственников больных I степени родства, что значительно превышает популяци-
онную частоту.
Число факторов внешней среды, которые повреждают эндотелий сосудов с
последующим развитием иммунных реакций и формированием фиброза, непре-
рывно растёт. В последние годы установлены склеродермические и склеродер-
моподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, силиконом, парафином,
органическими растворителями, бензином, после приёма определённых лекарств
[блеомицина, триптофана (L-триптофана*)], употребления в пищу недоброкаче-
ственных продуктов питания («синдром испанского токсического масла»).
ПАТОГЕНЕЗ
Главные звенья патогенеза ССД — процессы усиленного коллагено- и фибро-
зообразования, нарушение микроциркуляции в результате воспалительных изме-
нений и спазма мелких артерий, артериол и капилляров, нарушения гуморального
иммунитета с выработкой аутоантител к компонентам соединительной ткани —
ламинину, коллагену IV типа, компонентам клеточного ядра.
У больных склеродермией развивается склеродермоспецифический фенотип
фибробластов, которые продуцируют избыточное количество коллагена, фибро-
нектина и гликозамингликанов. Избыточное количество синтезированного кол-
лагена депонируется в коже и подлежащих тканях, в строме внутренних органов,
приводя к развитию характерных клинических проявлений болезни.
Генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла — второе
важное звено патогенеза болезни. Поражение эндотелия при ССД объясняют
присутствием в сыворотке некоторых больных фермента гранзим А, который
секретируется активированными Т-лимфоцитами и расщепляет коллаген IV типа,
вызывая повреждение базальной мембраны сосудов. Поражение эндотелия сопро-
вождается повышением уровня VIII фактора свертывания и фактора Виллебранда
в сыворотке. Связывание фактора Виллебранда с субэндотелиальным слоем спо-
собствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость
сосудов, и развитию отёка. Активированные тромбоциты выделяют тромбоцитар-
ный фактор роста и трансформирующий фактор роста £ (ТФР-р), которые вызы-
вают пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, стимулируют синтез
коллагена, вызывают фиброз интимы, адвентиции и периваскулярных тканей, что
сопровождается нарушением реологических свойств крови. Развиваются фиброз
интимы артериол, утолщение стенок и сужение просвета сосудов вплоть до их пол-
ной окклюзии, микротромбоз и, как следствие, ишемические изменения.
Нарушения клеточного иммунитета также играют роль в патогенезе склеродер-
мии. Об этом свидетельствуют образование мононуклеарных клеточных инфиль-
тратов в коже в ранних стадиях заболевания, вокруг сосудов и в местах скопления
соединительной ткани, нарушение функции Т-хелперов и естественных киллеров.
В поражённой коже больных ССД обнаруживают ТФР-р-тромбоцитарный фактор
роста, фактор роста соединительной ткани и эндотелин-I. ТФР-р стимулирует син-
тез компонентов экстрацеллюлярного матрикса, включая коллагены I и III типов,
а также опосредованно способствует развитию фиброза, ингибируя активность
металлопротеиназ. При ССД нарушается не только клеточный, но и гуморальный
иммунитет, в частности, наличие некоторых АТ предполагает роль аутоиммунных
реакций.
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 603
Важное звено патогенеза — обнаруженные при ССД нарушения апоптоза
фибробластов. Таким образом, происходит селекция популяции фибробластов,
устойчивых к апоптозу и функционирующих в автономном режиме максимальной
синтетической активности без дополнительной стимуляции.
Появление синдрома Рейно — вероятно, результат нарушения взаимодей-
ствия некоторых эндотелиальных (оксид азота, эндотелин-I, простагландины),
тромбоцитарных медиаторов (серотонин, p-тромбоглобулин) и нейропептидов
(пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный интестинальный поли-
пептид).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ЮССД имеет ряд особенностей:
• кожный синдром нередко представлен атипичными вариантами (очаговое
или линейное поражение, гемиформы);
• поражение внутренних органов и синдром Рейно встречаются реже, чем у
взрослых, клинически менее выражены;
• специфичные для ССД иммунологические маркёры (антитопоизомеразные
АТ — ScZ-70, и антицентромерные АТ) выявляют реже.
Общие симптомы
В дебюте ССД у больных можно продолжительно наблюдать изолированный
синдром Рейно. Отмечают потерю массы тела, слабость, снижение толерантности
к физической нагрузке. Острое начало болезни характеризуется повышением тем-
пературы тела, у части больных — высокой лихорадкой.
Поражение кожи
Кожный синдром наблюдают практически у всех больных. Он играет ведущую
роль в точной диагностике.
Выделяют 3 стадии кожного поражения.
• Стадия отека — появление на коже участков сосудистого стаза, пятен с харак-
терным лиловым венчиком по периферии. В зависимости от интенсивности
отёка кожа может принимать различную окраску — от белой до синюшно-
розовой.
• Стадия индурации — утолщение кожи тестовидной консистенцией, кожа
плотно спаяна с подлежащими тканями, не собирается в складку. Цвет ста-
новится бело-жёлтым, восковидным, может приобретать окраску слоновой
кости.
• Стадия склероза и атрофии — первоначально кожа становится плотной и
утолщённой, имеет характерный блеск, желтоватую окраску; нарушается
работа сальных и потовых желёз. Поражаются придатки кожи: отмечается
выпадение волос, атрофия волосяных фолликулов, развивается дистрофия
ногтей. Позже кожа истончается, приобретает пергаментный вид, становится
неравномерно окрашенной, сухой. Сквозь истончённую кожу просвечивают
подкожные сосуды, формируя своеобразный сосудистый рисунок. В местах
костных выступов кожа изъязвляется, развиваются грубые трофические нару-
шения, трещины с вторичным инфицированием.
В зависимости от распространённости и характера поражения выделяют
несколько вариантов кожного синдрома при ССД у детей.
• ССД с диффузным поражением кожи — быстрое тотальное индуративное
поражение кожного покрова. При поражении кожи туловища у детей может
появиться ощущение «корсета» или «панцыря», в некоторых случаях ограни-
чивающее экскурсию грудной клетки.
• При акросклеротическом варианте ССД в первую очередь поражаются
дистальные отделы конечностей (кисти рук, реже стопы). Пальцы вследствие
604 ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
отёка и индурации становятся плотными и их трудно сжать в кулак (склеро-
дактилия), формируются контрактуры, кисти приобретают вид «когтистой
лапы». Характерен синдром Рейно с нарушением трофики концевых фаланг
пальцев рук и ног, развитием дигитальных рубчиков и пренекрозов у 1/3
больных. Типичные склеродермические изменения кожи лица приводят
к выпадению ресниц, бровей, возникают маскообразность лица, гипоми-
мия; истончаются ушные раковины, нос («птичий нос»), губы, затруднено
открывание рта, вокруг которого формируются морщины («кисетный» рот)
(рис. 28-1, см. цв. вклейку).
• Проксимальная форма ССД — поражение кожи туловища и проксимальных
отделов конечностей выше пястных и плюсневых суставов.
• Гемисклеродермия — поражение одной конечности и одностороннее пора-
жение туловища и одноимённых конечностей, иногда с распространением
области поражения на кожу шеи и половины лица. Глубокие трофические
нарушения в области поражения — нередко причина уменьшения объёма
конечности и нарушения её роста, приводящие к инвалидизации ребёнка.
• Атипичная форма ССД — стёртое или очаговое поражение кожи.
Телеангиэктазии (локальные расширения капилляров и мелких сосудов, неред-
ко напоминающие звёздочки) характерны для ССД с ограниченным поражением
кожи, их обнаруживают у 80% больных в поздних стадиях развития заболевания.
Акросклеротическому варианту ССД свойственно образование мелких кальци-
натов в мягких тканях, особенно часто в периартикулярных областях (на пальцах,
в области локтевых и коленных суставов и др.), подвергающихся травматиза-
ции. Подкожный кальциноз получил название синдрома Тибьерже-Вайссенбаха.
Кальциноз (С) в сочетании с синдромом Рейно (R), нарушением моторики пище-
вода (Е), склеродактилией (S) и телеангиэктазиями (I) свойствен особой форме
ССД — CREST-синдрому.
Синдром Рейно
Наблюдается у 75% больных ЮССД и представляет собой феномен трёхфазного
изменения цвета кожи пальцев рук, реже рук и ног (в отдельных случаях кончика
носа, губ, кончика языка, ушных раковин), обусловленный симметричным парок-
сизмальным вазоспазмом. В первой фазе отмечается побледнение кожи, возникает
чувство похолодания или онемения; во второй фазе развивается цианоз, а в тре-
тьей — покраснение пальцев с ощущением жара, «ползания мурашек», болезнен-
ности.
При длительно сохраняющемся синдроме Рейно нарастает фиброз, отмечается
уменьшение объёма концевых фаланг пальцев, возможно появление язв на их кон-
чиках с последующим рубцеванием, а в отдельных случаях — развитие гангрены.
Редко при ЮССД наблюдается «системный синдром Рейно», вызванный спаз-
мом артерий внутренних органов (сердца, лёгких, почек, ЖКТ), головного мозга,
органа зрения и др. Клинически он проявляется подъёмом АД, нарушением коро-
нарного кровотока, головными болями, внезапным нарушением зрения и слуха.
Поражение опорно-двигательного аппарата
Опорно-двигательный аппарат страдает у 50-70% больных ЮССД, в боль-
шинстве случаев характерно симметричное полиартикулярное поражение. Дети
жалуются на боли в суставах, ощущение «хруста», нарастающее ограничение дви-
жений в мелких суставах кистей (иногда стоп), а также лучезапястных, локтевых,
голеностопных и коленных суставах. Нередко развиваются нарушения походки,
трудности в самообслуживании, при письме.
Первоначально отмечают умеренные экссудативные изменения суставов.
Наиболее характерен псевдоартрит — изменение конфигурации суставов и фор-
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 605
мирование контрактур вследствие фиброзно-склеротического процесса в периар-
тикулярных тканях.
Вследствие трофических нарушений возможно развитие остеолиза ногтевых
фаланг пальцев с их укорочением и деформацией. Развивается склеродактилия —
уплотнение кожи и подлежащих тканей пальцев, истончение и укорочение конце-
вых фаланг рук, реже ног.
В случае локализации склеродермического очага на лице и голове по типу «удар
саблей» формируются выраженные костные деформации лицевого черепа с запа-
дением и истончением кости, гемиатрофия зубочелюстного аппарата с развитием
грубых функциональных и косметических дефектов.
В начальном периоде отмечают умеренные миалгии в среднем у 30% больных.
В некоторых случаях развивается полимиозит (преимущественно проксимальных
мышц) с умеренным снижением мышечной силы, болезненностью при пальпации,
повышением КФК, изменениями на ЭМГ. Иногда развивается атрофия мышц.
Поражение желудочно-кишечного тракта
Наблюдается у 40-80% больных, проявляется затруднением проглатывания
пищи, диспепсическими расстройствами, потерей массы тела.
Наиболее часто на ранних стадиях болезни в процесс вовлекается пищевод.
Наблюдают нарушения прохождения пищи по пищеводу, что может сопрово-
ждаться болью, отрыжкой, необходимостью запивать еду большим количеством
жидкости. При рентгенографии пищевода с барием выявляют гипотонию пищево-
да с расширением его в верхних отделах и сужением в нижней трети, нарушение
моторики с задержкой пассажа бариевой взвеси, при эзофагогастродуоденоскопии
(ЭГДС) диагностируют гастроэзофагеальный рефлюкс и признаки эзофагита ино-
гда с образованием эрозий и язв.
При поражении желудка и кишечника нарушается переваривание и всасывание
пищи. Больные отмечают боли в животе, тошноту, рвоту, метеоризм, диарею или
запоры.
Поражение лёгких
Основа лёгочной патологии — интерстициальное поражение лёгких (диффуз-
ный альвеолярный, интерстициальный и перибронхиальный фиброз), развивает-
ся у 28-40% больных ЮССД. Утолщение стенок альвеол, снижение их эластично-
сти, разрыв альвеолярных перегородок приводит к образованию кистоподобных
полостей и очагов буллёзной эмфиземы. Фиброз сначала развивается в базальных
отделах, затем становится диффузным, формируется «сотовое лёгкое» (рис. 28-2,
см. цв. вклейку). Особенность пневмофиброза — поражение сосудов с развитием
лёгочной гипертензии (вторичная лёгочная гипертензия), однако формирование
лёгочной гипертензии возможно и при отсутствии пневмосклероза (первичная
лёгочная гипертензия). У детей лёгочную гипертензию встречают редко, лишь у
7% больных, и считают неблагоприятным прогностическим признаком.
Сухой кашель, одышка при физической нагрузке свидетельствуют о пораже-
нии лёгких. Зачастую клинические проявления лёгочного процесса отсутствуют,
изменения обнаруживают лишь при инструментальном обследовании. Функции
внешнего дыхания нарушаются раньше появления рентгенологических признаков.
Снижаются жизненная ёмкость лёгких и диффузионная способность, в поздней
стадии — нарушения по рестриктивному типу. При рентгенографии лёгких отме-
чают симметричное усиление и деформацию лёгочного рисунка, двусторонние сет-
чатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках
лёгких, иногда общий «мутный» фон. Большое значение для оценки состояния
лёгких имеет КТ с высоким разрешением, которая позволяет обнаружить началь-
ные изменения в лёгких, симптом «матового стекла».
606 ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
Поражение сердца
Встречается у детей не часто, на начальных стадиях заболевания у 8% больных,
возрастая при увеличении длительности болезни. Изменения связаны с фибрози-
рованием миокарда, эндокарда и перикарда. Поражение миокарда носит характер
преимущественно склеродермического кардиосклероза. Изменения со стороны
эндокарда в виде фибропластического эндокардита с исходом в клапанный скле-
роз у детей встречается редко, эндокардит обычно имеет поверхностный характер.
Возможно развитие сухого фибринозного перикардита, что при инструменталь-
ном исследовании проявляется утолщением перикарда, плевроперикардиальными
спайками.
В начальной стадии поражения при эхокардиографии у больных выявляют
отёк, уплотнение и нечёткость структур миокарда, в более поздние сроки — при-
знаки кардиосклероза в виде прогрессирующих нарушений ритма и проводимости,
снижение сократительной способности миокарда. Иногда формируется сердечная
недостаточность.
Поражение почек
Почки при ССД поражаются у детей редко. Хроническую склеродермическую
нефропатию выявляют у 5% больных. Она характеризуется следовой протеинури-
ей или минимальным мочевым синдромом. Иногда отмечают нефритоподобные
изменения, сопровождающиеся нарушением функций почек и повышением АД.
Истинная «склеродермическая почка» (склеродермический почечный криз)
встречается у менее 1% больных. Клинически проявляется быстрым нарастанием
протеинурии, злокачественной АГ и быстропрогрессирующей почечной недо-
статочностью как результат поражения интерлобулярных и малых кортикальных
артериол с развитием ишемических некрозов.
Поражение нервной системы
Поражение нервной системы наблюдают у детей редко в форме перифериче-
ского полиневритического синдрома, тригеминальной невропатии. Локализация
очага склеродермии на голове («удар саблей») может сопровождаться судорож-
ным синдромом, гемиплегической мигренью, очаговыми изменениями в головном
мозгу.
ДИАГНОСТИКА
Для диагностики предложены предварительные диагностические критерии
ЮССД, разработанные европейскими ревматологами (Pediatric Rheumatology
European Society, 2004). Для установления диагноза необходимо 2 больших и по
крайней мере один малый критерий.
«Большие» критерии
• Склероз/индурация.
• Склеродактилия (симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи
пальцев).
• Синдром Рейно.
«Малые» критерии
• Сосудистые:
❖ изменения капилляров ногтевого ложа по данным капилляроскопии;
❖ дигитальные язвы.
• Гастроинтестинальные:
❖ дисфагия;
❖ гастроэзофагеальный рефлюкс.
• Почечные:
❖ почечный криз;
❖ появление АГ.
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 607
• Кардиальные:
о аритмия;
о сердечная недостаточность.
• Лёгочные:
о лёгочный фиброз (по данным КТ и рентгенографии);
❖ нарушение диффузии лёгких;
❖ лёгочная гипертнезия.
• Скелетно-мышечные:
❖ сгибательные сухожильные контрактуры;
❖ артрит;
> миозит.
• Неврологические:
❖ нейропатия;
> синдром карпального канала.
• Серологические:
>АНФ;
❖ специфические AT (Scl-70, антицентромерные, PM-Sct).
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования имеют относительное диагностическое значение,
но помогают оценить степень активности, функциональное состояние некоторых
внутренних органов.
• Клинический анализ крови. Увеличение СОЭ, умеренный транзиторный лей-
коцитоз и/или эозинофилию отмечают лишь у 20-30% больных, поэтому их
изменения не всегда коррелируют с активностью болезни.
• Общий анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому, пробу Реберга выполняют
при подозрении на поражение почек — выявляют умеренный мочевой син-
дром, снижение фильтрационной и концентрационной функций почек.
• Биохимический анализ крови. Гйперпротеинемию, главным образом за счёт
повышения фракции гамма-глобулинов, отмечают у 10% больных.
Иммунологические исследования
Содержаниесывороточного иммуноглобулина G повышеноу 30%, С-реактивного
эелка — у 13% больных ЮССД; ревматоидный фактор выявляют у 20% больных
2СД, АНФ (чаще гомогенного, крапчатого свечения) — у 80% больных, что сви-
^етельствует об активности заболевания и нередко определяет выбор более агрес-
сивной терапии.
Специфические для склеродермии АТ — Scl-70 (антитопоизомеразные) выявля-
ет у 20-30% детей с ССД, чаще при диффузной форме заболевания, антицентро-
лерные АТ — примерно у 7% детей при лимитированной форме ССД.
Инструментальные методы исследования
• Опорно-двигательный аппарат:
❖ рентгенография суставов;
❖ ЭМГ для оценки степени поражения мышц.
• Органы дыхания:
❖ исследование функции внешнего дыхания;
❖ рентгенография грудной клетки;
о КТ высокого разрешения (по показаниям).
• Сердечно-сосудистая система:
❖ ЭКГ;
❖ ЭхоКГ;
❖ мониторирование ЭКГ по Холтеру (по показаниям).
608 ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
• Желудочно-кишечный тракт:
копрограмма;
УЗИ брюшной полости;
❖ рентгенография пищевода с барием;
эзофагогастродуоденоскопия;
❖ ректо- и колоноскопия (по показаниям).
• Нервная система:
электроэнцефалография;
< МРТ головного мозга (по показаниям).
Широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для
ССД признаки — дилятацию капилляров, их редукцию с образованием аваскуляр-
ных полей, появление кустовидных капилляров.
Пример формулировки диагноза
Ювенильная системная склеродермия, диффузная форма, острое течение,
активность II степени. Плотный отёк, индурация кожи туловища верхних и ниж-
них конечностей. Поражение пищевода (гипотония), начальный интерстициаль-
ный фиброз легких.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальную диагностику ССД следует проводить с другими заболевани-
ями склеродермической группы: ограниченной слеродермией, смешанным заболе-
ванием соединительной ткани, склеродермой Бушке, диффузным эозинофильным
фасциитом, а также с ЮРА, ювенильным дерматомиозитом.
Склеродермоподобные изменения кожи могут наблюдаться и при некоторых
неревматических заболеваниях: фенилкетонурии, прогерии, кожной порфирии,
диабете и т.д.
ЛЕЧЕНИЕ
Немедикаментозное лечение
Больным показаны физиотерапия, массаж и лечебная физкультура, которые спо-
собствуют поддержанию функциональных возможностей опорно-двигательного
аппарата, укреплению мышц, расширению амплитуды движений в суставах, пре-
пятствуют нарастанию сгибательных контрактур.
Медикаментозное лечение
В качестве базисной терапии используют ГК, цитотоксические средства и анти-
фиброзные препараты.
Средства с глюкокортикостероидной активностью
При наличии клинических и лабораторных признаков воспалительной и имму-
нологической активности в раннюю фазу ССД показаны ГК — преднизолон или
метилпреднизолон в средних дозах 15-30 мг/сут с последующим их снижением
при достижении терапевтического эффекта и полной отменой. ГК позволяют ста-
билизировать кожный процесс, купировать проявления артрита, активного мио-
зита, серозита, альвеолита. При выраженном фиброзе, в позднюю стадию болезни,
ГК не только неэффективны, но и усиливают склеротические процессы.
Имеются отдельные сообщения об эффективности пульс-терапии ГК при ССД
в лечении лёгочной гипертензии, обусловленной поражением сосудов лёгких при
отсутствии тромбоза и интерстициального поражения.
Цитотоксические средства
Циклофосфамид — цитотоксический препарат из группы алкилирующих
агентов, препарат выбора для лечения интерстициального поражения лёгких, диф-
фузной формы ЮССД быстропрогрессирующего течения.
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 609
Предложены различные схемы использования циклофосфамида у взрослых,
эффективность которых доказана в ретроспективных исследованиях.
• Пульс-терапия (внутривенное введение препарата в мегадозах): 1 раз еже-
месячно в течение 6 мес, затем при положительной динамике лёгочных функ-
циональных тестов — 1 раз в 2 мес, при сохранении положительной динами-
ки — 1 раз в 3 мес.
• Введение циклофосфамида сочетают с ежедневным приёмом внутрь ГК в дозе
0,5-0,8 мг/кг в течение 8 нед, затем дозу уменьшают до 0,3 мг/кг в течение
12-18 мес; длительность пульс-терапии циклофосфамида — не менее 2 лет.
<> Циклофосфамид в дозе 750 мг (в/в капельно) в сочетании с метилпреднизо-
лоном в дозе 125 мг на инфузию, которые проводят 1 раз в 3 нед в течение
6 мес.
❖ Циклофосфамид внутрь по 1-2мг/кг в сут в сочетании с преднизолоном
внутрь по 40 мг/сут через сут признан перспективным методом лечения
начальных стадий интерстициального поражения лёгких при ССД.
Оба режима пульс-терапии циклофосфамида ассоциированны с серьёзными
побочными эффектами: лейкопенией, анемией, гепатотоксичностью, геморраги-
ческим циститом, выпадением волос, тошнотой, рвотой.
Метотрексат эффективен в лечении ранней (<3 лет от начала заболевания)
диффузной ССД при подкожном введении и приёме внутрь. Метотрексат показан
при выраженном поражении суставов, мышц, периартикулярных контрактурах,
распространённом поражении кожи. Он не влияет на висцеральные поражения.
Метотрексат назначают в дозе 10мг/м21 раз в нед совместно с фолиевой кислотой
в стандартной дозе (ежедневно, кроме дня приёма метотрексата).
Первоначально лечение метотрексатом сочетают с приёмом ГК в дозе 0,5 мг/кг
в сут в течение 6-8 нед со снижением дозы до поддерживающей 0,1-0,25 мг/кг
в течение 12-18 мес с последующей полной отменой. Следует с осторожностью
назначать метотрексат детям с хроническими очагами инфекции, временно
отменять препарат при возникновении интеркуррентных заболеваний. Лечение
метотрексатом проводят не менее 2 лет. Необходимо проводить мониторинг
безопасности лечения, контролируя ежеквартально гемограмму, биохимические
показатели функций печени.
Имеются данные о большей эффективности метотрексата, применяемого у
детей в больших дозах — 20-25 мг/м2 в нед внутримышечно или подкожно.
Циклоспорин используют в лечении ССД, однако потенциальная нефроток-
сичность ограничивает широкое применение препарата в клинической практике,
поскольку требует проведения тщательного мониторинга за состоянием почечных
функций и уровнем АД.
Циклоспорин в дозе 2-3 мг/сут оказывает при ССД положительное воздействие
на кожные изменения, не влияя на состояние внутренних органов.
Имеются отдельные сообщения об эффективности циклоспорина при лечении
прогрессирующего интерстициального поражения лёгких при ССД при неэффек-
тивности ЦФ.
Азатиоприн в сочетании с низкими дозами ГК может использоваться в лече-
нии интерстициального поражения лёгких при ССД, что приводит к стабилизации
функции лёгких и улучшению состояния больных ССД. Это показано в пилотных
исследованиях.
Антифиброзная терапия
Пеницилламин — наиболее широко применяемый препарат этой группы в лече-
нии ССД. Он нарушает синтез коллагена, расщепляет перекрёстные связи между
вновь образующимися молекулами тропоколлагена, способствует его выведению
из организма, угнетает работу фибробластов. Препарат назначают вначале в
малых дозах в среднем 3 мг/кг в сут, при хорошей переносимости дозу постепенно
61 о ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
увеличивают до 8-10 мг/кг в сут (250-375 мг/сут), которую больной принимает в
течение 3-5 лет. Антифиброзное действие пеницилламина реализуется медленно,
выраженный клинический эффект наблюдают через 6 мес от начала лечения. При
быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи, фиброзе
внутренних органов пеницилламин комбинируют с ГК в дозе 0,5 г/кг в течение
8 нед. Далее дозу ГК постепенно уменьшают до полной отмены через 12-18 мес.
Преимущества лечения высокими дозами пеницилламина не подтверждены.
Препарат в средних дозах обычно хорошо переносят больные, но при развитии
побочных эффектов (диспептические нарушения, афтозный стоматит, кожные
высыпания, нефропатия, эозинофилия, цитопения и др.) необходимо уменьшить
дозу или прекратить приём.
Другие лекарственные средства
Эффективность колхицина, а также а- и у-интерферонов, которые использо-
вали ранее в качестве антифиброзных препаратов, не получила подтверждения
при проведении открытых исследований, что не позволяет рекомендовать их для
использования.
Коррекция нарушений микроциркуляции
Используют препараты различных групп — вазодилятаторы, дезагреганты, при
необходимости — антикоагулянты. Показания к назначению — синдром Рейно и
его осложнения (ишемия, некрозы), лёгочная, почечная гипертензия.
• Блокаторы кальциевых каналов приводят к умеренному, но достоверному
уменьшению частоты и тяжести приступов вазоспазма. Подбор дозы блока-
торов кальциевых каналов у детей осуществляют с учётом индивидуальной
переносимости, возраста и массы ребенка. Препараты короткого действия —
нифедипин, препараты пролонгированного действия — нифедипин (корин-
фар ретард*), амлодипин (норваск*), назначение которых предпочтительнее.
• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — каптоприл,
эналаприл — назначают больным с истинной склеродермической почкой,
сопровождающейся выраженной вазоконстрикцией и АГ. У взрослых капто-
прил используют по 12,5-50 мг 3 раза в сут, эналаприл — по 10-40 мг в сут.
• Селективный ингибитор обратного захвата серотонина — кетансерин® в дозе
60-120 мг/сут показал эффективность в отношении лечения синдрома Рейно
в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых.
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II — лозартан по 25-100 мг в сут.
В пилотном исследовании проведено сравнение эффективности лозартана
(50 мг/сут) и нифедипина (40 мг/сут) в течение 12 нед для лечения вторич-
ного синдрома Рейно при ССД. Отмечено уменьшение тяжести приступов
вазоспазма, причём более выраженное при лечении лозартаном, чем при
лечении нифедипином, а уменьшение частоты приступов отмечено только
при лечении лозартаном. Используют для продолжительного лечения.
• Симпатолитики, в частности празозин, дают временный эффект, который
исчезает через несколько недель.
• В клинической практике довольно широко используют пентоксифиллин
(трентал*) в больших дозах (у взрослых — до 400 мг 3 раза в сут), однако
контролируемых исследований по оценке результатов его применения нет.
Для лечения тяжёлого синдрома Рейно применяют низкомолекулярные гепари-
ны4. Эффект наступает через 4 нед лечения.
В последние годы для лечения выраженных ишемических осложнений у боль-
ных ССД используют синтетический аналог простагландина Е, алпростадил (в/в
по 0,1-0,4 мкг/кг в мин) и илопрост (в/в 0,5-2 нг/кг в мин), что позволяет быстро
улучшить состояние больных. Курсовое лечение состоит в среднем из 7-10 инфу-
зий.
ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 611
Местное лечение
Наружно применяют аппликации 20-30% раствора диметилсульфоксида с
добавлением сосудорасширяющих, противовоспалительных средств на поражен-
ные участки кожи. Для введения препаратов используют фонофорез. Применяют
мази, содержащие кортикостероиды, — метилпреднизолона ацепонат (адвантан4),
мометазон (элоком*); вазотропные препараты — гепариновая мазь4, троксерутин
(троксевазин*); средства для улучшения трофики тканей — хондроитина сульфат
(хондроксид*), актовегин4, солкосерил4, контрактубекс4 и др.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение у детей практически не используют.
Показания к консультации специалистов
При локализации очагов склеродермии на голове и лице пациенты нуждаются в
консультации окулиста (осмотр щелевой лампой), невролога.
Показания к госпитализации
• Впервые выявленная ЮССД для полного обследования и подбора лечения.
• Необходимость мониторинга состояния ребёнка и контроля проводимого
лечения, оценки её эффективности и переносимости.
• Появление признаков прогрессирования заболевания и необходимость кор-
рекции лечения.
ПРОГНОЗ
Прогноз в отношении жизни у детей с ССД значительно более благоприятен, чем
у взрослых. Смертность у детей с ССД в возрасте до 14 лет составляет всего 0,04 на
1 000 000 населения в год. Пятилетняя выживаемость детей с ССД составляет 95%.
Причины летального исхода — прогрессирующая сердечно-лёгочная недостаточ-
ность, склеродермический почечный криз. Возможны формирование выраженных
косметических дефектов, инвалидизация больных в связи с нарушением функции
опорно-двигательного аппарата и развитием висцеральных поражений.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Левина С.Г. Ювенильная склеродермия. В кн.: Детская ревматология: Руководство для
врачей / Под ред. А.А. Баранова и Л.К. Баженовой. - М.: Медицина, 2002. — С. 138-178.
Сигидин А.Я., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Системная склеродермия. В кн.: Диффузные
болезни соединительной ткани: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2004. - С. 341-
487.
Подчерняева Н.С. Системная склеродермия. В кн.: Кардиология и ревматология детско-
го возраста / Под ред. Г.А. Самсыгиной и М.Ю. Щербаковой. — М.: МЕДПРАКТИКА-М,
2004. - С. 721-735.
Подчерняева Н.С. Системная склеродермия. В кн.: Рациональная фармакотерапия
детских заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. А.А. Баранова,
Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. — М.: Литгерра, 2007. — С. 924-938.
Cassidy J., Petty R. Textbook of Pediatric Rheumatology. Four edition // Churchill Living-
stone. - 2001. - P. 538-602.
Foeidvari I., Woulters C., Avcin T., Zulian F. Results of a multinational survey regarding prefer-
ences of pediatric rheumatologists in the treatment of juvenile systemic sclerosis // Ann. Rheum.
Dis. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. 11. - P. 110.
Laxer R., Zulian F. Reynaud phenomenon, sderoderma, overlap syndromes and other fibrosing
syndromes // Current Opin Rheumatol. — 2006. — Vol. 18. — P. 606-613.
Martini G., Foeidvari I., Russo R. et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunologi-
cal features of 153 patients in an international database // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54. —
P. 3971-3978.
Rozenkranz M., Agle L., Ethmiou P., Lehman T. Systemic and localized scleroderma in children:
current and future treatment options // Paediatr. Drugs. — 2006. — Vol. 8. — P. 85-87.
612 ЮВЕНИЛЬНАЯ СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
Zulian F. Scleroderma in children // Rheum Dis. Clin. N. Am. - 2005. — Vol. 52. — P. 521-
545.
Zulian F., Martini G. Childhood systemic sclerosis // Current Opin. Rheumatol. — 2007. -
Vol. 19. - P. 592-597.
Zulian F., Woo P., Athrea B. et al. The Pediatric European Society / American College of
Rheumatology / European League against Rheumatism provisional classification criteria for juve-
nile systemic sclerosis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 57. - P. 203-212.
@ янсаиоо шэ9М11Ыэ11 ;
». * s < * । h Г * ь *” It
wX'.r Л." . .. .. .‘ .... ... ..
t
6? eseirj
Глава 30
Инфекции мочевой системы
у детей
Инфекции мочевой системы (ИМС) — до настоящего времени
один из самых обсуждаемых вопросов среди педиатров и детских
нефрологов. Это связано как с большой распространённостью
заболевания, так и с нерешёнными вопросами терминологии, обсле-
дования и лечения детей. Благодаря внедрению ультразвукового
исследования беременных стала возможной антенатальная диагно-
стика аномалий развития мочевыводящих путей, сопровождаемых
нарушением уродинамики и пиелоэктазией (например, мегауретер,
первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс), что обеспечивает
раннее планирование диспансерного наблюдения и лечения в пост-
натальном периоде, проведение профилактических мероприятий
среди детей с высоким риском развития ИМС. Всё большее значе-
ние приобретает статическая и динамическая реносцинтиграфия,
позволяющая выявить развитие нефросклероза и прогнозировать
осложнения пиелонефрита. Создание новых антибактериальных
препаратов и определение чувствительности микробной флоры
мочи к ним позволили дифференцированно выбирать лекарствен-
ные средства и длительность их применения, что обеспечивает
ремиссию и выздоровление. Проведение контролируемых рандо-
мизированных исследований изменило подход к обследованию,
лечению и диспансерному наблюдению детей с ИМС.
Инфекции мочевыводящих путей
ИМС — микробно-воспалительное заболевание органов мочевой
системы без указания конкретной локализации. Термин «инфекция
мочевой системы» используют до уточнения локализации воспали-
тельного процесса и этиологии воспаления.
КОДЫ ПО МКБ-10
N1O. Острый тубулоинтерстициальный нефрит.
Nil. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит.
N11.O. Необструктивный хронический пиелонефрит, связан-
ный с рефлюксом.
N11.1. Хронический обструктивный пиелонефрит.
N13.7. Уропатия, обусловленная пузырно-мочеточниковым реф-
люксом.
N30. Цистит.
N30.0. Острый цистит.
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 615
N3O.1. Интерстициальный цистит (хронический).
N30.9. Цистит неуточнённый.
N31.1. Рефлекторный мочевой пузырь, не классифицированный в других
рубриках.
N34. Уретрит и уретральный синдром.
N39.0. Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость ИМС в различных регионах Российской Федерации коле-
блется от 5,6 до 27,5%. В среднем она составляет 18 случаев на 1000 детской попу-
ляции.
Анализ данных мировой статистики показывает, что в развитых странах
Западной Европы, также как и в России, проблема ИМС становится актуальной
уже с первых дней жизни ребёнка (табл. 30-1).
Таблица 30-1. Распространённость инфекций мочевой системы в странах Западной Европы
Страна Год Авторы Распространённость ИМС, % Объект исследования
Англия 2000 Christian М.Т. et al. 8,40 Девочки до 7 лет
1,70 Мальчики до 7 лет
Швеция 2000 Jakobsson В. et al. 1,70 Девочки
1,50 Мальчики (мультицентровое иссле- дование; данные 26 педиатрических центров Швеции)
Англия 1999 Poole C. 5,00 Девочки
1,00 Мальчики
Швеция 1999 Hansson S, et al. 1,60 Мультицентровое исследование дет- ской популяции
Финляндия 1994 Nuutinen M. et al. 1,62 Девочки до 15 лет
0,88 Мальчики до 15 лет
Среди доношенных новорождённых частота ИМС достигает 1%, недоношен-
ных — 4-25%. Новорождённые с экстремально низкой массой тела (<1000 г)
имеют риск развития ИМС в течение всего первого года жизни. Манифестация
ИМС у детей первого года жизни, как правило, связана с развитием микробно-
воспалительного процесса в паренхиме почки (пиелонефрита). Если в этом возрас-
те не поставлен правильный диагноз и не проведено соответствующее лечение, то
очень высока вероятность рецидивирующего течения пиелонефрита с последую-
щим формированием очагов нефросклероза (сморщивания почки).
Неоднократно было показано, что подавляющее число больных с ИМС состав-
ляют девочки, за исключением детей первого года жизни: среди новорождённых
в 4 раза чаще ИМС диагностируют у мальчиков. Со 2-го по 12-й мес жизни ИМС
одинаково часто встречают у мальчиков и девочек, после года — чаще у девочек.
К 7-летнему возрасту 7-9% девочек и 1,6-2% мальчиков имеют как минимум один
эпизод ИМС, подтверждённый бактериологически.
Наиболее вероятна диагностика ИМС у детей первых 2 лет жизни, имеющих
лихорадку, причина которой при сборе анамнеза и осмотре ребёнка остаётся неяс-
ной (табл. 30-2).
616 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Таблица 30-2. Частота выявления инфекций мочевой системы у детей с лихорадкой
Страна Год Авторы Распространённость ИМС, % Объект исследования
США 2002 Reddy Р.Р., Redman J.F. 3-10 Дети первых 2-3 мес жизни с лихорадкой
США 2000 Baraff L.J. 3-4 Мальчики младше 2 лет с лихорадкой
8-9 Девочки младше 2 лет с лихорадкой
США 2000 Kaplan R.L. et al. 7,5 Девочки младше 2 лет с лихорадкой
Австралия 1999 Haddon R.A. et al. 5 Дети от 3 мес до 3 лет с лихорадкой
США 1999 Shaw K.N., Gorelik M.H. 3-5 Дети первых 4 лет жизни с лихорадкой
США 1999 American Academy of Pediatrics 5 Дети первых 2 лет жизни с лихорадкой
КЛАССИФИКАЦИЯ
В соответствии с локализацией воспалительного процесса выделяют инфекции
верхних отделов мочевой системы (пиелонефрит, пиелит, уретерит) и нижних
(цистит, уретрит):
• пиелонефрит — микробно-воспалительное заболевание паренхимы почки;
• пиелит — микробно-воспалительное заболевание собирательной системы
почки (лоханки и чашечек), которое редко встречают изолированно;
• уретерит — микробно-воспалительное заболевание мочеточников;
• цистит — микробно-воспалительное заболевание мочевого пузыря;
• уретрит — микробно-воспалительное заболевание мочеиспускательного кана-
ла.
Наиболее частые варианты ИМС у детей — пиелонефрит и цистит.
ЭТИОЛОГИЯ
Бактериологические исследования, проведённые в разных регионах России,
показали, что спектр микрофлоры зависит от многих факторов:
• возраста ребёнка;
• пола;
• срока гестации к моменту рождения ребёнка;
• периода заболевания (дебют или рецидив);
• условий инфицирования (внебольничное или больничное);
• наличия анатомической обструкции или функциональной незрелости;
• резистентности организма ребёнка;
• состояния микробиоценоза кишечника;
• региона проживания;
• методов и сроков проведения посевов мочи.
В различных условиях возникновения ИМС преобладают Enterobacteriaceae,
прежде всего Escherichia coli (до 90% исследований). Однако у госпитальных боль-
ных возрастает роль энтерококков, синегнойной палочки, клебсиеллы, протея.
По данным многоцентровых исследований (Страчунский Л.С., 2001), структура
микрофлоры мочи у детей с внебольничной ИМС в различных территориях
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 6*17
К pneumoniae (8,0)
Е colt (53,1)
Рис. 30-1. Структура микрофлоры (%) при внебольничной ИМС у детей РФ.
Staphylococcus (3,7) Другие (7,2)
P. aeruginosa (5.4)
Enterobactcr (5.7)
Enterococus (8,5)
Proteus spp (8.5)
Российской Федерации однотипна, хотя этиологическая роль отдельных видов
бактерий может существенно отличаться от средних показателей (Коровина Н.А.
и др., 2006). В большинстве случаев ИМС вызвана одним видом микроорга-
низмов, но при частом рецидивировании заболевания и аномалиях развития
мочевой системы могут выявлять микробные ассоциации (рис. 30-1). Среди
детей с рецидивирующим пиелонефритом около 62% имеют микстинфекцию.
Существует гипотеза, предполагающая связь ИМС с внутриутробной Коксаки-
вирусной инфекцией, а также с вирусами гриппа, парагриппа, ftS-вирусами, адено-
вирусами, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса I и II типа. Большинство
нефрологов рассматривают вирусы как фактор, способствующий присоединению
бактериальной инфекции.
Наряду с бактериями развитие ИМС может быть обусловлено урогенитальным
хламидиозом, уреаплазмозом и микоплазмозом, особенно у детей с вульвитом,
вульвовагинитом, уретритом и баланопоститом. Грибковое поражение мочевыво-
дящих путей, как правило, встречают у детей с иммунодефицитными состояниями
(недоношенных, с гипотрофией, внутриутробным инфицированием, пороками
развития, длительное время получавших иммуносупрессивную терапию), у кото-
рых более характерны ассоциации бактерий с грибами.
ПАТОГЕНЕЗ
Пути инфицирования
Обсуждают 3 пути инфицирования при ИМС: восходящий (или уриногенный),
гематогенный и лимфогенный.
Уриногенный (или восходящий) путь инфицирования наиболее распространён
у детей. Восходящему пути инфицирования способствует колонизация уропа-
тогенными микроорганизмами преддверия влагалища, периуретральной обла-
сти, препуциального мешка и дистальных отделов мочеиспускательного канала.
В норме колонизации уропатогенной флорой у девочек препятствует нормальная
вагинальная микрофлора, представленная главным образом лактобактериями,
продуцирующими молочную кислоту (снижают вагинальную pH), и перекись
водорода, что создаёт неблагоприятную среду для роста уропатогенных микробов.
Нарушение влагалищной микрофлоры может быть связано с дефицитом эстро-
генов, снижением локальной секреции IgA. При рецидивирующей ИМС уровень
секреторного IgA резко снижается, нарушается секреция лизоцима. У новорождён-
ных концентрация секреторного IgA в моче крайне низка, что служит фактором
риска развития ИМС в неонатальном периоде.
Проникновение микробов из периуретральной области в мочеиспускательный
канал в норме затруднено током мочи. Соответственно чем чаще и обильнее моче-
испускания, тем меньше риск восходящего инфицирования мочевыводящих путей.
Более короткий мочеиспускательный канал у девочек и турбулентность тока мочи
в момент мочеиспускания облегчают проникновение бактерий в мочевой пузырь
618 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
и являются одними из основных причин более высокой частоты ИМС у девочек.
Наряду с нарушениями мочеиспускания и местного иммунитета проникновению
микроорганизмов в мочеиспускательный канал может способствовать ранняя сек-
суальная активность. В процессе полового акта наружное отверстие мочеиспуска-
тельного канала подвергается механическому воздействию, облегчающему про-
никновение уропатогенных микробов, колонизирующих влагалищную область.
В странах, где традиционным считают обрезание, частота ИМС у мальчиков
очень низка.
Гематогенный путь инфицирования наиболее вероятен при бактериальных
инфекциях, сепсисе, апостематозном нефрите. Наличие лимфогенного пути инфи-
цирования спорно. Существует гипотеза о лимфогенной миграции микроорганиз-
мов, сопряжённой с процессом их транслокации из кишечника в мезентериальные
лимфатические узлы и кровеносное русло.
Развитие инфекции в мочевом пузыре
Проникновение уропатогенных бактерий в мочевой пузырь не всегда сопрово-
ждается развитием воспалительного процесса. Хотя моча — хорошая питательная
среда, у здоровых детей мочевыводящие пути стерильны за исключением дис-
тальной части мочеиспускательного канала. Наряду с механическим вымывани-
ем микробов током мочи существует ряд защитных факторов, обеспечивающих
сохранность слизистой оболочки мочевого пузыря. Клеточный слой переходного
эпителия покрыт плёнкой мукополисахарида (гликозаминогликана, обладающего
гидрофильными свойствами). Слой гликозаминогликана препятствует контакту
бактерий с уроэпителием, затрудняет их адгезию. Экзогенные механические и
химические воздействия разрушают мукополисахаридный слой. Однако в течение
суток этот слой способен восстанавливаться, сохраняя свое протективное дей-
ствие.
В норме в мочевом пузыре бактерии уничтожаются в течение 15 мин. Местная
защита органа резко снижается, если увеличивается количество остаточной мочи.
Известно, что концентрация бактерий в мочевом пузыре в несколько раз умень-
шается при частом опорожнении, что служит одним из способов профилактики
ИМС. Однако у детей раннего возраста (до 4-5 лет) отмечают физиологическую
неспособность к полному опорожнению мочевого пузыря. Неполное опорожнение
мочевого пузыря часто наблюдают на фоне хронических запоров.
Антимикробные свойства мочи обеспечены её высокой осмолярностью, низ-
кой pH, высоким содержанием мочевины и органических кислот. Эти свойства
значительно меньше выражены у грудных детей, что способствует повышенной
восприимчивости к ИМС. Содержащиеся в нормальной моче уромукоиды (напри-
мер, белок Татт-Horsfall) и олигосахариды препятствуют адгезии к уроэпителию
маннозо-чувствительных штаммов кишечной палочки.
Микроорганизмы могут проникать в мочевой пузырь, минуя мочеиспускатель-
ный канал, при наличии пороков развития (например, пузырно-влагалищных и
пузырно-кишечных свищей).
Развитие инфекции в мочеточниках и почечной паренхиме
В норме проникновению бактерий в мочеточники и восхождению их к лохан-
кам препятствуют смыкание устьев мочеточников и их дистально направленная
перистальтика. Нарушение этих факторов и любые другие варианты расстройств
нормальной уродинамики, приводящие к дилатации мочеточников, облегчают
восходящий транспорт микроорганизмов.
Развитие инфекции в почечной паренхиме сопровождается синтезом антибак-
териальных антител, направленных против О- и К-антигенов и Р-фимбрий Е. coli.
Концентрация антител в сыворотке крови имеет прямую связь с выраженностью
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 619
воспаления и образованием очагов сморщивания почечной паренхимы. Наряду с
синтезом антител активируется фагоцитоз. В результате внутрисосудистой агре-
гации гранулоцитов и отёка возможно развитие локальной ишемии, приводящей
к формированию склероза. Повышение концентрации IgG и IgA стимулирует
образование комплемента, в свою очередь усиливающего активность медиаторов
воспаления. Локальное воспаление в почечной паренхиме предотвращает рас-
пространение инфекции из очага её развития. В просвете почечных канальцев
под влиянием воспаления освобождаются лизоцим, супероксидаза, приводящие
к образованию кислородных радикалов, токсичных не только для бактерий, но и
для тубулярных клеток.
Наиболее подвержены микробно-воспалительному процессу почечные сосоч-
ки и мозговой слой. Это объясняют меньшей интенсивностью кровотока, более
низкой pH, большей осмолярностью и более высокой концентрацией аммония по
сравнению с корковой зоной. Перечисленные факторы создают благоприятные
условия для роста бактерий и подавляют хемотаксис лейкоцитов.
Известно, что у новорождённых, не способных к полноценным иммунным реак-
циям, инфекционный процесс в почечной паренхиме склонен к генерализации с
септическим характером течения, низкие значения почечного кровотока в этой
возрастной группе предрасполагают к развитию сморщивания почек.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические признаки цистита у детей:
• учащённое болезненное мочеиспускание малыми порциями (дизурии);
• боли в области мочевого пузыря, болезненность при пальпации в надлобко-
вой области;
• неполное одномоментное опорожнение мочевого пузыря, неудержание мочи;
• субфебрильная или нормальная температура;
• лейкоцитурия;
• бактериурия.
Клинические признаки пиелонефрита:
• преимущественно фебрильная температура (38 °C и выше);
• боли в поясничной области, животе;
• симптомы интоксикации (бледность, вялость, снижение аппетита, головная
боль, рвота);
• лейкоцитурия;
• бактериурия;
• протеинурия (незначительная или умеренная, как правило, не превышающая
1 г/сут);
• нарушение процесса концентрирования мочи, особенно в острый период;
• нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево;
• повышенная СОЭ (>20 мм/ч);
• высокий уровень острофазных белков: С-реактивного белка, Р-белков,
Р2-микроглобулина.
Клиническая картина в зависимости от возраста
Наиболее подвержена инфицированию мочевая система новорождённых и детей
раннего возраста (первых 2 лет жизни). Это связано с анатомо-физиологическими
особенностями (внутрипочечным расположением лоханок, извитыми и гипото-
ничными мочеточниками, незрелостью их нервно-мышечного аппарата) и физио-
логической недостаточностью местного иммунитета. Известно, что синтез IgG у
детей полностью формируется к 2-3 годам, a IgA — к 5-7 годам жизни.
В клинической картине ИМС у новорождённых и детей раннего возраста пре-
обладают неспецифические симптомы интоксикации: лихорадка, бледность или
620 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
мраморность кожных покровов, вялость, снижение аппетита, рвота и срыгивание,
недостаточная прибавка массы или её потеря, диарея.
Единственным симптомом ИМС у детей раннего возраста (особенно новорож-
дённых и первого года жизни) может быть повышение температуры (лихорадка).
Эквивалентом дизурий у детей первого года жизни могут быть беспокойство
или плач перед, во время и после мочеиспускания, покраснение лица, «кряхтение»,
напряжение надлобковой области, мочеиспускание малыми порциями, слабость и
прерывистость струи мочи.
У детей старшего возраста наряду интоксикацией выявляют локальные симпто-
мы: боли в животе и поясничной области, болезненность в рёберно-позвоночном
углу при поколачивании и пальпации, болезненность над лоном и дизурии.
ДИАГНОСТИКА
При обследовании детей с предполагаемой ИМС предпочтение отдают малоин-
вазивным методам, обладающим высокой чувствительностью. Сложность поста-
новки диагноза ИМС, прежде всего, отмечают у детей раннего возраста (новорож-
дённых и первых 2 лет жизни) и на это существует несколько причин.
• Признаки ИМС у детей раннего возраста неспецифичны, ИМС без лихорад-
ки может быть пропущена или выявлена случайно; у новорождённых ИМС
может ассоциироваться с бактериемией, менингитом.
• Идеально чистая моча у новорождённых и детей раннего возраста может быть
получена только инвазивными методами: трансуретральной катетеризацией
мочевого пузыря или надлобковой пункцией мочевого пузыря с последующей
аспирацией образца мочи.
Диагностическая ценность симптомов и методов обследования
Лихорадка
Многочисленными исследованиями показано, что среди причин острой лихо-
радки у детей от 3 лет до 20% занимают пневмония, бактериемия, менингит и
ИМС. Особое внимание следует уделять детям с лихорадкой до 39 °C и выше.
R. Bachur и М.В. Harper (2001), обследуя 37 450 детей первых 2 лет жизни с лихо-
радкой, выявили бактериурию у 30% пациентов, при этом частота ложнополо-
жительных результатов не превышала 1:250. Лихорадка — клинический признак
вовлечения паренхимы почки, то есть развития пиелонефрита.
Необходимо предполагать ИМС у каждого ребёнка с непонятным недомогани-
ем и исследовать мочу у всех детей с лихорадкой.
Бактериурия
Диагностика ИМС должна быть основана на выделении культуры из специально
собранной мочи. Идеальный метод — аспирационная пункция мочевого пузыря.
Выявление бактериального роста из мочи, полученной путём пункции, в 100% слу-
чаев подтверждает ИМС (данный метод обладает 100% чувствительностью и специ-
фичностью). Однако аспирационная пункция требует хорошо обученного персона-
ла, достаточно неприятна для ребёнка и не может использоваться многократно.
Доказано, что для выделения бактерий моча должна быть собрана при свобод-
ном мочеиспускании в чистую ёмкость после тщательного туалета промежности.
Отсутствие роста культуры из мочи, полученной при свободном мочеиспускании,
однозначно исключает диагноз ИМС. Ramage et al. (1999) показали, что при тща-
тельном очищении промежности ребёнка чувствительность исследования проб
мочи, полученной при свободном мочеиспускании, достигает 88,9%, специфич-
ность — 95%. Недостаток метода свободного мочеиспускания — высокий риск
контаминации, особенно у детей первых месяцев жизни. Необходимо помнить,
что типичные контаминанты — незолотистый стафилококк, зеленящий стрепто-
кокк, микрококки, коринебактерии и лактобациллы.
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 621
Диагностические критерии бактериурии при пиелонефрите
Диагностически значимой следует считать бактериурию:
< 100 000 и более микробных тел/мл (колониеобразующих единиц/мл) в
моче, собранной в стерильную ёмкость при свободном мочеиспускании;
< 10 000 и более микробных тел/мл мочи, собранной с помощью катетера;
Heidrich F. et al. (2001) считают диагностически значимым не менее 1000
колониеобразующих единиц/мл мочи, полученной при катетеризации
мочевого пузыря;
< любое число колоний в 1 мл мочи, полученной при надлобковой пункции
мочевого пузыря;
< для детей первого года жизни, не получавших антибиотики, при исследова-
нии мочи, собранной при свободном мочеиспускании, диагностически зна-
чима бактериурия: 50 000 микробных тел/мл мочи Е. coli, 10 000 микроб-
ных тел Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosae.
Анализ мочи
Диагностика бактериального воспаления в органах мочеполовой системы у
детей может быть проведена с помощью скрининг-тестов (тест-полосок), опреде-
ляющих в моче эстеразу лейкоцитов и нитрит. Отсутствие эстеразы и нитрита
одновременно позволяет исключить бактериальную инфекцию мочеполовой
системы (табл. 30-3).
Таблица 30-3. Чувствительность и специфичность скрининг-тестов при инфекциях мочевой системы
(Stephen М. Downs, 1999)
Скриниг-тест Чувствительность Специфичность
Эстераза лейкоцитов +++ (до 94%) ++ (63-92%)
Нитрит + (16-82%) +++ (90-100%)
Определение бактериурии (dipslide} ++ (до 87%) +++ (до 98%)
Протеинурия +++ -
Гематурия +++ -
Микроскопия мочи
Правильный сбор мочи и тщательное проведение микроскопии (подсчёт лей-
коцитов) может иметь чувствительность до 100% и специфичность — до 97%.
Показатели зависят от квалификации персонала, времени исследования образца
мочи. Установлено, что трёхчасовая задержка исследования мочи после её сбора
снижает качество результатов более чем на 35% (Poole С., 1999). Если невозможно
исследовать мочу в течение ближайшего часа, образцы мочи должны храниться в
холодильнике!
Большинство педиатров-нефрологов считают, что для выявления лейкоцитурии
достаточно проведения общего анализа мочи с подсчётом количества лейкоцитов
в поле зрения.
Критерии лейкоцитурии: в общем анализе мочи лейкоцитов не менее 5 в поле зре-
ния. В сомнительных случаях целесообразно исследование мочи по Нечипоренко
(в норме количество лейкоцитов составляет 2000/мл мочи или 2х106/л мочи).
Инструментальные методы диагностики
Ультразвуковое исследование органов мочевой системы
УЗА относят к неинвазивным и безопасным методам инструментального обсле-
дования у детей с ИМС. Проведение УЗИ возможно в любое удобное для больного
и врача время. Использование цветной и импульсной допплерографии расширило
622 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
диагностическую значимость ультразвукового метода исследования, который
позволяет выявить гидронефроз, дилатацию лоханок и дистального отдела моче-
точников, гипертрофию стенок мочевого пузыря, мочекаменную болезнь, призна-
ки острого ренального воспаления и сморщивания почки.
Цистоуретерография
Проведение цистоуретерографии показано всем детям младше 2 лет с ИМС.
Необходимость такого жёсткого подхода обусловлена высокой частотой пузырно-
мочеточникового рефлюкса (ПМР), который выявляют у 50% детей первого года
жизни с ИМС. Дети с высокой степенью рефлюкса (IV и V) в 4-6 раз чаще имеют
сморщивание почки, чем дети с низкой степенью ПМР (I, II, III), и в 8-10 раз чаще,
чем дети без ПМР. Чем раньше выявлен ПМР, тем больше вероятность правиль-
ного выбора лечения и профилактики рецидивов ИМС. Оптимально проведение
цистографии не только при тугом наполнении мочевого пузыря, но и во время
микции (рис. 30-2,30-3).
Сцинтиграфия (реносцинтиграфия)
Статическая нефросцинтиграфия с Technetium-99ia-dimercaptosuccinic acid
(DMSA) позволяет обнаружить степень и распространённость нарушений в почеч-
ной паренхиме при пиелонефрите, степень сморщивания почки. В настоящее
время реносцинтиграфию считают наиболее точным методом выявления сморщи-
вания почки у детей (табл. 30-4).
Рис. 30-2. Степень ПМР у новорождённых с фетальной дилатацией лоханки более 4 мм (McIlroy Р.J.
et al., 2000).
40-1
35-
^зо-
- 25-
§ 20-
15-
10-
5
0-
37,5
со
Рис. 30-3. Степень ПМР у детей с острым пиелонефритом через год после дебюта болезни
(Garin Е.Н., Olavarria F., Garcia N.V., 2006).
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 623
Таблица 30-4. Частота изменений в паренхиме при DMSA у детей с ИМС и рефлюксом (Clarke S.E.
et al., 1996; Ajdinovic В. et al., 2006)
Условия проведения исследования Результаты исследования c DMSA, %
нормальные сомнительные патологические
ИМС (Ajdinovic В. et al., 2006) 51 11 38
ИМС (Clarke S.E. et al., 1996) 50 13,7 36,5
ИМС без ПМР (Ajdinovic В. et al., 2006) 72 13 15
ИМС+ПМР (Ajdinovic В. et al., 2006) 37 10 53
Чувствительность реносцинтиграфии достигает 84%, специфичность — 92%.
Особого внимания заслуживают дети младше 4 лет с манифестным течением
ИМС, лихорадкой и симптомами интоксикации (рвотой, снижением аппетита или
анорексией). Среди пациентов со сморщиванием почки свыше 50% имеют множе-
ственные участки повреждения паренхимы (рис. 30-4).
Статическая реносцинтиграфия ограничивается определением дефектов парен-
химы. Динамическая реносцинтиграфия с технецием даёт возможность опреде-
лить характер почечной гемодинамики, нарушения секреторной и экскреторной
функций почек, исключить обструкцию мочевыводящих путей.
Экскреторная урография
В течение длительного времени экскреторная (внутривенная) урография была
единственным методом диагностики аномалий мочеполовой системы. Однако
УЗИ позволило выявить многие аномалии более безопасно и менее инвазивно.
Вследствие этого показания для проведения экскреторной урографии ограничены.
В настоящее время для экскреторной урографии используют йогексол или йодик-
санол, не оказывающие отрицательного влияния на функции почек.
Цистоскопия
Цистоскопию относят к методам инструментального обследования детей с ИМС
для диагностики цистита, уретрита, аномалий мочевого пузыря и мочеиспуска-
тельного канала.
ЛЕЧЕНИЕ
Позднее начало адекватной антимикробной терапии у детей с ИМС ведёт к
серьёзным последствиям: повреждению паренхимы почки (с возможным форми-
рованием участков сморщивания) и сепсису. Анализ результатов сцинтиграфии,
проведённой в течение 120 ч с момента начала лечения (Hiraoka М. et al., 2003)
показал, что антимикробная терапия, назначенная детям с лихорадкой и подо-
Рис. 30-4. Частота патологических изменений при DMSA у детей с различной степенью рефлюкса
(Ajdinovic В. et al., 2006).
624 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
зрением на ИМС в первые 24 ч болезни, позволяет полностью избежать очаговых
дефектов в паренхиме почки. Начало лечения в более поздние сроки (2-5 сут)
приводит к появлению дефектов паренхимы у 30-40% детей.
Выбор антимикробной терапии
Первоначальный выбор терапии ИМС всегда эмпирический. Он основан на
знании преобладающих уропатогенов у детей данной возрастной группы, пред-
полагаемой антибактериальной чувствительности микрофлоры и клиническом
статусе ребёнка (табл. 30-5). В подавляющем большинстве случаев оправдан
эмпирический выбор защищённых пенициллинов, цефалоспоринов III поколения
(например, цефиксима) или аминогликозидов. По данным Allen U.D. et al. (1999),
чувствительность Е. coli к аминогликозидам может достигать 98%. К препаратам
выбора можно отнести амоксиклав* или аугментин*. Основная проблема при
выборе антимикробной терапии ИМС связана с развитием резистентности микро-
флоры мочи. Резистентность чаще развивается при аномалиях мочевыводящих
путей, вследствие этого при смене антибактериальной терапии необходимо руко-
водствоваться доказанной чувствительностью микрофлоры мочи к антимикроб-
ному средству.
Таблица 30-5. Антимикробные средства, рекомендуемые для лечения инфекций мочевой системы
у детей
Препарат Чувствительность микрофлоры Способ введения и дозы
Амоксициллин £. coli, Klebsiella В рот: детям до 2 лет — 20 мг/кг троекратно; 2-5 лет — 125 мг троекратно; 5-10 лет — 250 мг троекратно; старше 10 лет — 250-500 мг троекратно В/м: 50 мг/кг в сут в 2 введения
Аугментин* (амоксиклав*) Е coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella, Salmonella В/в: детям первых 3 мес жизни 30 мг/кг на введение с интервалом 12 ч; в возрасте от 3 мес до 12 лет — 30 мг/кг на введение каждые 6-8 ч; старше 12 лет разовая доза — 1,2 г каждые 6-8 ч. В рот: детям младше 9 мес не назначают; детям младше 12 лет дают в виде сиропа; детям в возрасте от 9 мес до 2 лет — 2,5 мл (0,156 г/5 мл) на приём; от 2 до 7 лет — 5 мл (0,156 г/5 мл) на приём; от 7 до 12 лет — 10 мл (0,156 г/5 мл) на приём; старше 12 лег — 0,375 г на приём (в виде сиропа или таблеток)
Цефалексин E. coli В рот: детям с массой до 40 кг — 25-50 мг/кг в сут в 4 приёма; более 40 кг — 250-500 мг каждые 6-12 ч
Цефотаксим E. coli, Citrobacter, Proteus mirabilis, Klebsiella, Providencia, Serratia, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa В/м и в/в: 50-180 мг/кг в сут
Цефтриаксон E. colt, Citrobacter, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter В/м и в/в: новорождённым до 2 нед — 20-50 мг/кг в сут однократно; старше 2-недельного возраста, 50-100 мг/кг в сут однократно
Цефиксим E. coll, Proteus mirabilis, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, N. gonorrhoeas, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes В рот: детям от 6 мес до 12 лет — 4 мг/кг каждые 12 ч; детям старше 12 лет и массой более 50 кг- 400 мг 1 раз в сут или 2 мг 2 раза в сут
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 625
Окончание табл. 30-5
Цефаклор £ со//, Haemophilus influenzae, Proteus mirabil'is, Klebsiella В рот: 20 мг/кг в сут в 3 приёма. При проведении противорецидивного лечения: 5-10 мг/кг в сут в 1-3 приёма
Гентамицин E. coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter В/м и в/в: новорождённым и недоношенным — 2-5 мг/кг в сут в 2 введения; детям младше 2 лет — 2-5 мг/кг в сут в 2 введения, детям старше 2 лет — 3-5 мг/кг в сут в 2 введения (допускается однократ- ное введение суточной дозы гентамицина в/в)
Амикацин E coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter В/м и в/в: первая инъекция — 10 мг/кг, последую- щие — 7,5 мг/кг (интервал введения 12 ч); допуска- ется однократное введение суточной дозы амикацина в/в
Нетилмицин E coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter В/м и в/в: недоношенным и новорождённым младше 7 дней — 6 мг/кг в сут в 2 введения; новорождённым старше 7 дней, детям до 2 лет — 7,5-9 мг/кг в сут в 2 введения; детям старше 2 лет — 6-7,5 мг/кг в сут в 2 введения; допускают однократное введение суточной дозы нетилмицина в/в
Налидиксовая кислота E. coli, Proteus, Klebsiella В рот: 15-20 мг/кг в сут однократно на ночь (для профилактики рецидива ИМС)
Триметоприм E coli, Proteus, Klebsiella В рот: 2-3 мг/кг в сут однократно на ночь (для про- филактики рецидива ИМС)
Фурагин £ coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter В рот: 2-3 мг/кг в сут однократно на ночь (для про- филактики рецидива ИМС); 6-8 мг/кг в сут (лечебная доза)
Показания для назначения
Парентеральное (внутривенное или внутримышечное) введение антимикроб-
ных средств показано детям с лихорадкой, токсикозом, невозможностью прове-
дения терапии через рот, а также для обеспечения оптимальной антимикробной
концентрации в крови, ликвидации острой инфекции, предупреждения уро-
сепсиса и снижения вероятности ренального повреждения. При внутривенном
введении медикаментов детям с ИМС рекомендуют однократную суточную дозу
цефтриаксона, при внутримышечном — в соответствии с официальными реко-
мендациями. После клинического улучшения (как правило, спустя 24-48 ч от
начала лечения) и при отсутствии рвоты ребёнок может быть переведён на приём
препарата через рот (ступенчатая терапия).
Длительность курса антимикробной терапии
Многочисленными исследованиями доказано, что длительность антимикроб-
ной терапии у детей с ИМС не должна быть меньше 7 дней. Оптимальная продол-
жительность антибактериальной терапии пиелонефрита составляет 10-14 дней.
Оценка эффективности антибактериальной терапии
Клиническое улучшение в течение 24-48 ч с момента начала лечения. При
правильно подобранном лечении моча становится стерильной через 24-48 ч.
Уменьшение или исчезновение лейкоцитурии на 2-3-е сут от начала лечения
(табл. 30-6).
626 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Таблица 30-6. Эффективность и безопасность некоторых антибактериальных препаратов у детей с
инфекцией мочевой системы
Препарат Эффективность, % Безопасность (частота побочных эффектов и осложнений), %
Этимицин (Zhao С. et al., 2000) 85,3 8,6
Нетилмицин (Zhao С. et al., 2000) 83,9 9,4
Сульбактам (Li J.T. et al., 1997) 85 5
Цефотаксим (Li J.T. et al., 1997) 81 10
Норфлоксацин (Goettsch W. et al., 2000) 97,6 -
Триметоприм (Goettsch W. et al., 2000) 74,7 -
Нитрофурантоин (Goettsch W. et al., 2000) 94,8 -
Амоксициллин (Goettsch W. et al., 2000) 65,2 -
Отсутствие ремиссии после 14-го дня лечения возможно у пациентов с аномалией
развития мочевыводящих путей. Вопрос о необходимости продолжения антибак-
териальной терапии должен решаться после проведения повторного обследования
ребёнка, определения культуры в моче и её чувствительности к антимикробным пре-
паратам, микроскопии мочи. Показана консультация детского нефролога и уролога.
Необходимые исследования в период проведения антибактериальной терапии.
• На 2-е-З-и сут лечения необходимо провести микроскопию мочи. Показа-
нием для повторного определения степени бактериурии и чувствительности
микрофлоры мочи к антимикробным препаратам служит отсутствие клини-
ческого улучшения в течение первых 48 ч терапии.
• После завершения антибактериальной терапии провести исследование мочи и
общего анализа крови.
Профилактика рецидивов инфекций мочевой системы
Основное показание для назначения противорецидивной терапии — аномалии
мочеполовой системы, обменные нарушения, определяющие развитие рецидивов.
В настоящее время для противорецидивного лечения ИМС рекомендуют следую-
щие медикаменты.
• Фурагин* по 2-3 мг/кг в сут однократно на ночь при отсутствии бактериурии.
• Котримоксазол 2 мг по триметоприму + 10 мг по сульфаметоксазолу на кг/сут
однократно на ночь.
• Налидиксовая кислота по 15-20 мг/кг в сут однократно на ночь.
Длительность противорецидивной терапии составляет не менее 3 мес.
В составе комплексной терапии обострений и в качестве профилактики реци-
дивов целесообразно назначение растительного лекарственного препарата
Канефрон Н1. Препарат обладает комплексным действием: противовоспалитель-
ным, мягким диуретическим, антимикробным, спазмолитическим, повышает
эффективность антибактериальной терапии и уменьшает количество повторных
обострений заболевания. Применяется длительно: у грудных детей — по 10 капель
3 раза в сут; у дошкольников — по 15 капель 3 раза в сут; у детей школьного воз-
раста — по 25 капель или 1 драже 3 раза в сут.
Диспансерное наблюдение за больными пиелонефритом осуществляют в течение
5 лет. Вакцинацию детей проводят в период клинико-лабораторной ремиссии.
1 Канефрон Н (Бионорика АГ, Германия) — капли для приёма внутрь во флаконах по 100 мл и
драже по 60 шт. в упаковке.
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ 627
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Вялкова А.А., Зыкова Л.С., Гриценко В.А. и др. Клинико-микробиологические подходы к
этиологической диагностике и лечению инфекции мочевой системы у детей // Второй съезд
педиатров-нефрологов России: Сборник материалов. — М. — 2000. — С. 77.
Игнатова М.С. Эволюция представлений о микробно-воспалительных заболеваниях
органов мочевой системы. В сб.: Материалы российской научно-практической конференции
«Актуальные проблемы нефрологии: инфекции мочевой системы у детей». — Оренбург. —
2001. - С. 18-31.
Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Мумладзе Э.Б., Горяйнова А.Н.
Фармакотерапия инфекции мочевой системы у детей: Руководство для врачей-педиатров. —
М., 2006. - 99 с.
Папаян А.В., Стяжкина И.С., Фаязова М.П. Лечение инфекции мочевыводящих путей
у новорождённых. В сб.: Материалы международной школы по детской нефрологии
«Актуальные проблемы детской нефрологии». — Владивосток. — 2001. — С. 34-46.
Страчунский Л.С., Шевелев А.Н. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих
путей у детей // Детский доктор. — 2000. — № 5. — С. 32-33.
Ajdinovic В. et al. Technetium-99m-dimercaptosuccinic acid renal scintigraphy in children with
urinary tract infection // Hell. J. Nucl. Med. - 2006. - Jan.-Apr. - Vol. 9(1). — P. 27-30.
Allen U.D. et al. Risk factors for resistance to «first-line» antimicrobials among urinary tract iso-
lates of Escherichia coli in children // CMAJ. — 1999. — May 18. — Vol. 16 (10). — P. 1436-1440.
American Academy of Pediatrics: Practice Parameter: The Diagnosis, Treatment, and Evaluation
of the initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children // Pediatrics. — 1999. —
Vol. 103. - N 4. - P. 843-852.
Anderson N.G., Allan R.B., Abbott G.D. Fluctuating fetal renal pelvis: marker of high-grade
vesicoureteral reflux //Pediatr. Nephrol. - 2004. — Jul. — Vol. 19(7). — P. 749-753.
Ataei N. et al. Evaluation of acute pyelonephritis with DMSA scans in children presenting after
the age of 5 years // Pediatr. Nephrol. — 2005. — Oct. — Vol. 20(10). — P. 1439-1444.
Bachur R., Harper M.B. Reliability of the urinalysis for predicting urinary tract infections in
young febrile children // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2001. — Jan. — Vol. 155(1). — P. 6-65.
Baraff L.J. Management of fever without source in infants and children // Ann Emerg. Med. —
2000. - Dec. - Vol. 36(6). - P. 602-614.
Bloomfield Р.» Hodsson E.M., Craig J.C. Antibiotics for acute pyelonephritis in children //
Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. - Jan. - Vol. 25(1). — CD003772.
Doganis D., Siafas K., Mavrikou M. et al. Does early treatment of urinary tract infection prevent
renal damage? // Pediatrics. - 2007. — Oct. — Vol. 120(4). — P. 922-928.
Garin E.H. et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic
prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study // Pediatrics. —
2006. - Vol. 117(3). -P. 626-632.
Heidrich F.J., Barone M.A., Spiegler E. UTI: diagnosis and evaluation in symptomatic pediatric
patients // Clin. Pediatr. (Phila). - 2001. - May. - Vol. 40(5). - P. 302-303.
Hellerstein S. Antibiotic treatment for urinary tract infections in pediatric patients // Minerva
Pediatr. - 2003. - Oct.: 55(5). - P. 395-406.
Hiraoka M., Hashimoto G. Tsuchida et al. Early treatment of urinary infection prevents
renal damage on cortical scintigraphy // Pediatr. Nephrology. — 2003. — Feb. — Vol. 18(2). —
P. 115-118.
Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Antibitic for acute pyelonephritis in children // Cochrane
Database Syst. Rev. - 2007. - Oct. - Vol. 17(4). - CD003772.
Keren R., Chan E. A meta-analysis of randomized, controlled trials comparing short- and long-
course antibiotic therapy for urinary tract infection in children // Pediatrics. — 2002. — May. —
Vol. 109(5). - E70-0.
Nuutinen M., Uhari M. Recurrence and follow up after urinary tract infection under the age of
1 year // Pediatr. Nephrol. - 2001. - Jan. - Vol. 16(1). — P. 69-72.
Pohl A. Modes of administration of antibiotics for symptomatic severe urinary tract infec-
tions // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Oct. — Vol. 17(4). — CD003237.
Poole C. The use of urinary dipstix in children with high-risk renal tracts // Br J Nurs. —
1999. - Apr.22-Mar. - Vol. 12; 8(8). - P. 512-516.
Ramage I.J. et al. Accuracy of clean-catch urine collection in infancy // J. Pediatr. — 1999. —
Dec. - Vol. 135(6). - P. 664-666.
628 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Reddy Р.Р., Redman J.F. The management of childhood urinary tract infections //J. Ark. Med.
Soc. - 2002. - Nov. - Vol. 99(5). - P. 156-158.
Schlager T.A. Urinary tract infections in children younger than 5 years of age: epidemiology,
diagnosis, treatment, outcomes and prevention // Pediatr Drugs. - 2001. — 3(3). - P. 219-227.
Swerkersson S. et al. Relationship among vesicoureteral reflux, urinary tract infection and renal
damage in children //J. Urol. - 2007. - Aug. - Vol. 178(2). - P. 647-651.
Williams GJ., Lee A., Craig J.C. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract
infection in children // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Jul. 19. - Vol. 3. - CD001534.
Глава 31
Острый постстрептококковый
гломерулонефрит
Острый постстрептококковый ГН (острый гломерулонефрит,
острый нефрит, постинфекционный ГН) — иммунокомплексное
заболевание с диффузным поражением почек, преимущественно
клубочков, возникающее через 10-14 дней после стрептококковой
инфекции (ангины, импетиго, скарлатины, пиодермии и др.) и
характеризующееся нефритическим синдромом.
КОДЫ ПО МКБ-10
NOO. Острый нефритический синдром.
N00.0. Острый нефритический синдром с незначительными
гломерулярными нарушениями.
N04. Нефротический синдром.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость постстрептококковым ГН составляет в среднем
32,4 случая на 100 000 детей. Большинство случаев спорадические,
эпидемические вспышки возникают редко. Зимой и весной возник-
новение постстрептококкового ГН ассоциируется с ОРВИ, летом
и осенью — с пиодермией. В последние десятилетия в развитых
странах отмечается снижение частоты ГН до 10-15% всех ГН, что
связано с улучшением социально-экономических условий. В раз-
вивающихся странах постстрептококковый ГН — причина 40-70%
всех ГН. Пик заболеваемости приходится на дошкольный и млад-
ший школьный возраст (5-9 лет), менее 5% детей переносят ГН до
2-летнего возраста. Постстрептококковый ГН в 2 раза чаще бывает у
мальчиков. В последние годы в России увеличилась заболеваемость
острым постстрептококковым ГН, что связано с увеличением часто-
ты стрептококковой инфекции у детей из-за появления устойчивых
штаммов к основным антибактериальным препаратам, используе-
мым в клинической практике.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика острого постстрептококкового ГН заключается в
предупреждении и раннем лечении стрептококковой инфекции зева,
миндалин, кожи и придаточных пазух носа. Профилактическое зна-
чение имеют выявление и санация очагов хронической инфекции
в полости рта и носоглотке (хронического тонзиллита, гайморита,
аденоидита, кариеса). Важны также и общеукрепляющие меро-
приятия: закаливание, занятия физической культурой, соблюдение
правил личной гигиены.
630 ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
КЛАССИФИКАЦИЯ
В России широко используют клиническую классификацию острого ГН, при-
нятую в 1976 г. в г. Виннице (табл. 31-1).
Таблица 31-1. Клиническая классификация острого гломерулонефрита
Клинические проявления острого постстрептококкового ГН Активность патологического процесса Состояние функций почек
Нефритический синдром (НС) Изолированный мочевой синдром НС с гематурией и АГ Период начальных проявлений. Период обратного развития. Переход в хронический ГН Без нарушения функций почек. С нарушением функций почек. ОПН
ЭТИОЛОГИЯ
Причина развития острого гломерулонефрита — нефритогенные штаммы
^-гемолитического стрептококка группы А. Заболевание развивается через
10-14 дней после назофарингеальной инфекции (ангины) или через 3 нед после
кожных инфекций (импетиго, пиодермии). К нефритогенным М-штаммам
^-гемолитического стрептококка относят: штаммы 1, 4, 12, вызывающие острый
ГН после фарингитов, и штаммы 2, 49, 55, 57, 60, вызывающие острый ГН после
кожных инфекций.
Провоцирующими факторами развития острого постстрептококкового ГН
могут быть переохлаждение и ОРВИ.
ПАТОГЕНЕЗ
Стрептококк выделяет токсины и ферменты (стрептолизин, гиалуронидазу,
стрептокиназу), инициирующие выработку специфических антител с последую-
щим образованием ЦИК, локализующихся на капиллярной стенке клубочков и
активирующих системы комплемента, который способствует выработке многочис-
ленных медиаторов воспаления и цитокинов, вызывающих клеточную пролифера-
цию. Не исключено, что первоначально стрептококковые антигены локализуются
в мезангиуме и в субэндотелиальном пространстве гломерул, а в последующем
реагируют с антителами с образованием ЦИК. Идентифицированы 2 стрептокок-
ковых антигена: зимоген и глицеральдегидфосфатдегидрогеназа. Они индуцируют
выработку АТ с последующей активацией медиаторов воспаления в гломеруляр-
ных клетках.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В типичных случаях острый постстрептококковый ГН проявляется нефрити-
ческим синдромом, для которого характерны периферические отёки, АГ, моче-
вой синдром в виде микрогематурии и умеренной протеинурии (до 1 г/сут).
Макрогематурия отмечается в 25-50% случаев.
В клиническом анализе крови выявляют увеличение СОЭ, умеренный лейко-
цитоз, анемию лёгкой степени. У 50-80% больных отмечают повышенный титр
антистрептолизина О (АСЛО) в крови. Характерный признак острого постстреп-
тококкового ГН — снижение концентрации С3-компонента системы комплемента в
крови при нормальной концентрации С4-компонента, что наблюдают у 90% боль-
ных в первые 2 нед от начала заболевания. Нефротический синдром развивается
редко (2-5 %). Он проявляется распространёнными отёками, выраженной протеи-
нурией (>3 г/сут), гипоальбуминемией и гиперлипидемией. У 50-70% больных
страдают функции почек — развивается олигурия (диурез <1 мл/кг в ч у детей до
года или <0,5 мл/кг в ч у старших детей). ОПН у детей с острым постстрептокок-
ковым ГН встречается редко (1-5% больных).
ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 631
Клиническое течение заболевания в большинстве случаев характеризуется
обратимым и последовательным разрешением проявлений ГН и восстановлением
функций почек.
Острая стадия заболевания длится, как правило, 5-7 дней, но может про-
должаться и более 3 недель. Через 1-2 нед после начала заболевания исчезают
макрогематурия и отёчный синдром, через 2-4 нед нормализуется АД и восста-
навливаются функции почек. Через 3-6 мес от начала заболевания у подавляю-
щего большинства больных нормализуется концентрация С3-компонента системы
комплемента в крови, отсутствуют протеинурия и гематурия. Через год гематурия
сохраняется лишь у 2% детей, протеинурия — у 1%.
ДИАГНОСТИКА
Клиническое обследование
Диагноз острого постстрептококкового ГН устанавливают на основании стреп-
тококковой инфекции в анамнезе (через 2-4 нед после ангины или обострения
хронического тонзиллита, через 3-6 нед — после импетиго), характерной клини-
ческой картины заболевания с развитием нефритического синдрома и обратимым
последовательным разрешением проявлений ГН с восстановлением функций
почек.
Лабораторная диагностика
Диагноз острого постстрептококкового ГН подтверждают:
• снижение концентрации С3-компонента системы комплемента в крови при
нормальной концентрации С4-компонента на 1-й нед заболевания;
• нарастание титра АСЛО в динамике (в течение 2-3 нед);
• обнаружение при бактериологических исследованиях мазка из зева
р-гемолитического стрептококка группы А.
Инструментальные методы
При УЗИ почки нормальных размеров, возможно их незначительное увеличе-
ние в объёме с повышением эхогенности.
Радиоизотопные исследования для диагностики постстрептококкового ГН
неинформативны и отражают лишь степень нарушения функционального состоя-
ния почек.
При развитии не типичных для постстрептококкового ГН проявлений выпол-
няют пункционную биопсию почек в целях определения морфологического
варианта гломерулопатии, назначения адекватного лечения и оценки прогноза
заболевания. Показания к биопсии почек:
• снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 50% от возрастной
нормы;
• длительное снижение концентрации С3-компонента системы комплемента в
крови, сохраняющееся более 3 мес;
• стойкая макрогематурия в течение более 3 мес;
• развитие НС.
Морфологически острый постстрептококковый ГН — экссудативно-
пролиферативный эндокапиллярный ГН с пролиферацией эндотелиальных и
мезангиальных клеток. В некоторых случаях наблюдаются экстракапиллярные
полулуния в капсуле Боумена-Шумлянского. При электронной микроскопии .
(ЭМ) субэндотелиально, субэпителиально и в мезангии обнаруживают отложения
иммунных комплексов. При иммунофлюоресценции обнаруживают гранулярное
свечение IgG и С3-компонента комплемента, локализованных вдоль стенок клу-
бочковых капилляров, чаще над мезангиальной зоной.
632 ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
IgA-нефропатия (болезнь Берже)
Характеризуется торпидной микрогематурией и персистирующей макрогема-
турией на фоне ОРВИ. Дифференциальную диагностику можно провести только
при биопсии почек со световой микроскопией и иммунофлюоресценцией. Для
IgA-нефропатии характерна гранулярная фиксация отложений IgA в мезангиуме
на фоне пролиферации мезангиоцитов.
Мембранопролиферативный ГН (МПГН) (мезангиокапиллярный)
Протекает с нефритическим синдромом, но сопровождается более выраженны-
ми отёками, АГ и протеинурией, а также значительным увеличением концентра-
ции креатинина в крови. При МПГН отмечается длительное (>6 нед) снижение
концентрации С3-компонента комплемента в крови в отличие от транзиторного
снижения С3-компонента комплемента при остром постстрептококковом ГН. Для
диагностики МПГН необходимо проведение нефробиопсии.
Болезнь тонких базальных мембран
Для неё характерна торпидная микрогематурия семейного характера на фоне
сохранных функций почек. При биопсии выявляют типичные изменения почеч-
ной ткани в виде диффузного равномерного истончения базальной мембраны
клубочков (<200-250 нм более чем в 50% гломерулярных капилляров). При экс-
траренальных проявлениях патологии необходимо исключать поражение почек
на фоне системных заболеваний и геморрагического васкулита. Для исключения
системной патологии исследуют кровь на наличие маркёров: LE-клеток, антител
к ДНК, АНФ, волчаночного антикоагулянта, антинейтрофильных цитоплазма-
тических АТ (АНЦА), антифосфолипидных и антикардиолипиновых АТ. Также
определяют концентрацию криопреципитатов.
Наследственный нефрит
Может впервые проявиться после ОРВИ или стрептококковой инфекции, в том
числе и в виде макрогематурии. Однако при наследственном нефрите не типично
развитие нефритического синдрома, а гематурия носит персистирующий харак-
тер. Кроме того, в семьях больных обычно имеются однотипные заболевания
почек, случаи развития ХПН, нейросенсорная тугоухость. Наиболее часто встре-
чается Х-сцепленный доминантный тип наследования наследственного нефрита,
аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный варианты встречаются реже.
Предположительный диагноз ставят на основании анализа родословной. Для диа-
гностики наследственного нефрита необходимо наличие 3 из 5 признаков:
• гематурия у нескольких членов семьи;
• больные с ХПН в семье;
• истончение и/или нарушение структуры (расщепление) гломерулярной
базальной мембраны (ГБМ) при электронной микроскопии нефробиоптата;
• двусторонняя нейросенсорная тугоухость, определяемая при аудиометрии;
• врождённая патология зрения в виде переднего лентиконуса (в России встре-
чается редко).
При наследственном нефрите, особенно у мальчиков, в течении заболевания
прогрессирует протеинурия, появляется АГ и снижается СКФ. Это не характерно
для острого постстрептококкового ГН, протекающего с последовательным исчез-
новением мочевого синдрома и восстановлением функций почек.
Выявление мутации в гене коллагена 4-го типа (COL4A3 и COL4A4) подтверж-
дает диагноз наследственного нефрита при соответствующем симптомокомплексе
заболевания.
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит
При развитии почечной недостаточности на фоне острого постстрептококко-
вого ГН необходимо исключить быстропрогрессирующий ГН (БПГН), прояв-
ляющийся прогрессирующим увеличением концентрации креатинина в крови за
ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ БЗЗ
короткий промежуток времени и НС. При остром постстрептококковом ГН ОПН
имеет кратковременный характер и функции почек быстро восстанавливаются.
Для БПГН, связанного с микроскопическим полиангиитом, характерны признаки
системной патологии и АНЦА в крови.
Примеры формулировки диагноза
Острый постстрептококковый гломерулонефрит, нефритический синдром,
период начальных проявлений с нарушением функций почек.
Острый постстрептококковый гломерулонефрит, изолированный мочевой син-
дром, период обратного развития без нарушения функций почек.
Острый постстрептококковый гломерулонефрит, нефротический синдром с
гематурией и АГ, переход в хронический гломерулонефрит с нарушением функций
почек.
ЛЕЧЕНИЕ
Общие принципы лечения острого постстрептококкового ГН включают соблю-
дение режима и диеты, проведение этиотропной и патогенетической терапии в
зависимости от особенностей клинического течения и осложнений заболевания.
Показания к госпитализации
При сохраняющейся АГ, выраженной протеинурии, снижении функционально-
го состояния почек, длительной макрогематурии необходимо госпитализировать
ребёнка для проведения дифференциальной диагностики с другими вариантами
гломерулонефрита, оптимального лечения, определения функционального состоя-
ния почек в динамике.
Немедикаментозное лечение
При остром постстрептококковом ГН с нефритическим синдромом и АГ необхо-
димо соблюдать постельный режим до нормализации АД (£1 нед). При улучшении
самочувствия и снижении АД режим постепенно расширяют.
Необходимо ограничить приём жидкости, поваренной соли и белка. Жидкость
назначают исходя из диуреза за предыдущий день с учётом экстраренальных
потерь (примерно 500 мл для детей школьного возраста). При достижении нор-
мального АД, исчезновении отёчного синдрома постепенно увеличивают потре-
бление соли начиная с 1 г/сут. Ограничивать употребление животных белков (до
0,5 г/кг в сут) нужно не более 2-4 нед до нормализации концентрации креатинина
и мочевины в крови.
При изолированном мочевом синдроме без экстраренальных проявлений
острого постстрептококкового ГН обычно нет необходимости ограничивать
режим и диету. Назначают стол № 5 по Певзнеру.
Медикаментозное лечение
При АГ у детей с острым постстрептококковым ГН в качестве гипотензивных
средств, используют тиазидные диуретики и блокаторы медленных кальциевых
каналов.
Из тиазидных диуретиков применяют фуросемид внутрь (в/м или в/в по
показаниям) по 1-2 мг/кг массы тела 1-2 раза в сут, при необходимости дозу
увеличивают до 3-5 мг/кг. Из блокаторов медленных кальциевых каналов
используют нифедипин сублингвально в дозе 0,25-0,5 мг/кг в сут, разделяя
общую дозу на 2-3 приёма, или амлодипин внутрь по 2,5-5 мг 1 раз в сут, до
нормализации АД. При сохранении функций почек и отсутствии гиперкалиемии,
а также в случае недостаточной эффективности блокаторов медленных каль-
циевых каналов назначают ингибиторы АПФ: каптоприл внутрь по 0,5-1,0 мг/кг
в сут в 3 приёма или эналаприл внутрь по 5-10 мг/кг в сут в 1-2 приёма.
634 ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
В качестве гипотензивных средств у подростков с острым стрептококковым ГН воз-
можно использование блокаторов рецепторов ангиотензина II (лозартан внутрь по
25-50 мг 1 раз в сут, валсартан внутрь по 40-80 мг 1 раз в сут). Значительно реже
у детей применяют р-адреноблокаторы.
Вне зависимости от клинического течения заболевания необходимо проведение
антибактериальной терапии с учётом чувствительности стрептококковой флоры.
Чаще пользуют антибиотики пенициллинового ряда: амоксициллин внутрь в дозе
30 мг/кг в сут в 2-3 приёма на 2 нед или амоксициллин + клавулановая кислота
внутрь по 20-40 мг/кг в сут в 3 приёма на 2 нед (амоксиклав*, аугментин*, фле-
моклав солютаб*). Вторым курсом оптимально применять макролиды II или Ш
поколений:
• джозамицин внутрь по 30-50 мг/кг в сут в 3 приёма в течение 2 нед;
• мидекамицин внутрь 2 раза в день перед едой: детям до 12 лет по 30-50 мг/кг
в сут, детям старше 12 лет по 400 мг 3 раза в сут на 7-10 дней;
• рокситромицин внутрь по 5-8 мг/кг в сут 2 раза в день не более 10 дней.
Длительность антибактериальной терапии — 4-6 нед. Некоторые специалисты
назначают бициллин-5* внутримышечно в течение 4-5 мес:
• детям дошкольного возраста по 600 000 ЕД 1 раз в 3 нед;
• детям с 8 лет — по 1 200 000 ЕД 1 раз в 4 нед.
При выраженной гиперкоагуляции с повышением концентрации фибриногена в
крови более 4 г/л используют:
• антиагреганты — дипиридамол внутрь по 5-7 мг/кг в сут в 3-4 приёма на
3 мес;
• антикоагулянты:
❖ гепарин натрия по 200-250 ЕД/кг в сут 4 раза в день подкожно;
❖ низкомолекулярные гепарины — надропарин кальция (подкожно 1 раз в
сут в дозе 171 МЕ/кг или 0,01 мл/кг курсом на 3-4 нед), далтепарин натрия
(подкожно 1 раз в сут в дозе 150-200 МЕ/кг, разовая доза не должна превы-
шать 18 000 ME, курс — 3-4 нед).
Больным с НС, сохраняющимся более 2 нед, стабильным повышением концен-
трации креатинина в крови (без тенденции к нарастанию и нормализации) при
отсутствии возможности проведения биопсии почек следует назначить преднизо-
лон внутрь в дозе 1 мг/кг в сут (детям до 3 лет <2 мг/кг в сут) в течение 2-3 нед до
восстановления функций почек.
Хирургическое лечение
Тонзиллэктомия необходима:
• при хроническом тонзиллите;
• установленной связи ГН с обострением хронического тонзиллита или с анги-
ной;
• повышении активности АСЛО в крови и положительном результате мазка из
зева на гемолитический стрептококк группы А.
Тонзиллэктомию проводят не ранее чем через 8-12 нед от начала острого пост-
стрептококкового ГН.
Показания к консультации других специалистов
При стойко сохраняющейся АГ необходима консультация офтальмолога для
исследования глазного дна в целях исключения ангиопатии сосудов сетчатки.
Консультация отоларинголога необходима при подозрении на хронический тон-
зиллит, аденоидит для выбора метода лечения (консервативное, хирургическое).
При наличии у ребёнка кариозных зубов необходима консультация стоматолога в
целях санации ротовой полости.
ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕЛТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 635
ПРОГНОЗ
У 90-95% детей, больных острым постстрептококковым ГН, протекающим с
нефритическим синдромом, постепенно уменьшаются проявления заболевания и
в течение 5-10 дней исчезает отёчный синдром, через 2-4 нед от начала заболева-
ния нормализуется АД, исчезает гематурия и восстанавливаются функции почек.
Менее чем у 1% больных симптомы заболевания прогрессируют до развития
ХПН.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Игнатова М.С. Диагностика и лечение заболеваний органов мочевой системы. В кн.:
Соматические болезни у детей: Руководство для врачей / Под общ. ред. М.С. Игнатовой. —
М.; Оренбург, 2002. - С. 494-577.
Brouhard В.Н., Travis L.B: Acute postinfectionus glomerulonephritis. In: Edelman C.M. ed. //
Pediatr. Kid. Disease. — 1992. - P. 1169-1221.
Cole B.R., Salinas-Madrigal L. Acute Proliferative Glomerulonephritis and Crescentic
Glomerulonephritis. In: Barratt T.M., Avner E.D., Harmon W.E., eds. // Pediatr. Nephrol..
4th ed. - Lippincott. - 1999. - P. 669-689.
Herthelius M., Berg U. Renal function during and after childhood acute poststreptococcal glom-
erulonephritis // Pediatr. Nephrol. — 1999. — N 13(9). — P. 907-911.
Mikhael G., Postlethwaite Et.R. Post-infectious glomerulonephritis. In: ESPN handbook. //
Medcome. - 2002. - P. 268-274.
Popovic-Rolovic M., Kostic M., Antic-Peco A. et al. Medium- and long-term prognosis of
patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis // Nephrol. — 1991. - N 58(4). -
P. 393-399.
Roy S. 3rd., Stapleton F.B. Changing perspectives in children hospitalized with poststreptococcal
acute glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. - 1990. — N 4(6). — P. 585-588.
Simckes A.M., Spitzer A Poststreptococcal acute glomerulonephritis // Pediatr. Rev. — 1995. —
N 16(7). - P. 278-279.
Глава 32
Хронический гломерулонефрит
Хронический гломерулонефрит (ХГН) — группа заболеваний
почек с преимущественным поражением клубочков, имеющих раз-
личные этиологию, патогенез, клинико-морфологические проявле-
ния, течение и исход.
Основные клинические типы ГН (острый, хронический и быстро-
прогрессирующий) — самостоятельные нозологические формы, но
их характерные признаки могут встречаться и при многих систем-
ных заболеваниях.
ХГН — заболевание, как правило, с прогрессирующим течением,
приводящим к развитию ХПН при большинстве морфологических
вариантов уже в детском возрасте. В педиатрической нефрологии
ХГН занимает 2-е место в структуре причин ХПН после группы
врождённых и наследственных нефропатий.
КОДЫ ПО МКБ 10
Согласно МКБ-10 ХГН может относиться к следующим разделам
в зависимости от клинических проявлений и морфологического
варианта течения (табл. 32-1).
Таблица 32-1. Классификация различных клинических и морфологических вариантов хронического
гломерулонефрита в соответствии с МКБ-10
Синдром Патологический признак Код по МКБ-10
Рецидивирующая и устой- чивая гематурия Рецидивирующая и устойчивая гематурия N02
Незначительные гломерулярные нарушения N02.0
Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N02.1
Диффузный мембранозный гломерулонефрит N02.2
Диффузный мезангиальный пролиферативный гломеруло- нефрит N02.3
Диффузный эндокапилярный пролиферативный гломеру- лонефрит N02.4
Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит N02.5
Хронический нефритиче- ский синдром Хронический нефритический синдром N03
Незначительные гломерулярные нарушения N03.0
Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N03.1
Д иффузный мембранозный гломерулонефрит N03.2
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 637
Окончание табл. 32-1
Диффузный мезангиальный пролиферативный гломеруло- нефрит N03.3
Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломеру- лонефрит N03.4
Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит N03.5
Другие изменения N03.8
Неуточнённое изменение N03.9
Нефротический синдром Нефротический синдром N04
Незначительные гломерулярные нарушения N04.0
Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N04.1
Диффузный мембранозный гломерулонефрит N04.2
Диффузный мезангиальный пролиферативный гломеруло- нефрит N04.3
Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломеру- лонефрит N04.4
Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит N04.5
Изолированная протеину* рия с уточнённым морфо- логическим поражением Изолированная протеинурия с уточнённым морфологиче- ским поражением N06
Незначительные гломерулярные нарушения N06.0
Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N06.1
Диффузный мембранозный гломерулонефрит N06.2
Диффузный мезангиальный пролиферативный гломеруло- нефрит N06.3
Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломеру- лонефрит N06.4
Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит N06.5
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость ГН в среднем составляет 33 на 10 000 детей. Каждый год в США
выявляют 2 новых больных с первичным нефротическим синдромом на 100 000
детей. В последние годы отмечают тенденцию к увеличению частоты стероид-
резистентного нефротического синдрома (СРНС) у детей и взрослых преимуще-
ственно за счёт фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС).
ФСГС у детей с НС выявляют в 7-10% всех почечных биопсий, произведённых
в связи с протеинурией. НС чаще встречается в Азии, чем в Европе.
Мембранозная нефропатия — один из наиболее частых вариантов ХГН у взрос-
лых пациентов и составляет в среднем 20-40% в структуре всех ГН. У детей мем-
бранозная нефропатия с НС встречается менее чем в 1% случаев.
МПГН достаточно редко встречается у детей — лишь в 1-3% всех биопсий.
Наиболее часто ГН у детей выявляют в возрасте от 5 до 16 лет. Манифестация
идиопатического НС в большинстве случаев происходит в 2-7 лет. Заболевание у
мальчиков возникает в 2 раза чаще, чем у девочек.
638 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
IgA-нефропатия — одна из наиболее часто встречаемых форм первичных гло-
мерулопатий в мире: её распространённость варьирует от 10-15% в США до 50% в
Азии. IgA-нефропатию чаще выявляют у лиц мужского пола в соотношении 2:1 (в
Японии) и 6:1 (в северной Европе и США). Семейные случаи наблюдают у 10-50%
больных в зависимости от региона проживания.
Частота БПГН до настоящего времени не установлена, что связано с редкостью
патологии, особенно у детей. Большинство исследований БПГН носят описатель-
ный характер и проведены в небольших группах пациентов.
ПРОФИЛАКТИКА
Основа профилактики ХГН — своевременное выявление и устранение очагов
инфекции в организме, регулярное исследование мочевого осадка после интеркур-
рентных заболеваний, что позволяет своевременно выявлять и лечить скрытые,
латентно протекающие формы ХГН. Укрепление организма ребёнка: закаливание,
физическая культура, соблюдение гигиенических мероприятий — тоже важные
профилактические мероприятия.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время не разработана единая клиническая классификация ГН,
отражающая взгляд на заболевание как на единую клинико-морфологическую
нозологическую единицу. В основу наиболее распространенной отечественной
классификации ХГН заложены клинико-лабораторные синдромы.
• Форма ХГН.
4 Нефротическая.
4 Смешанная.
4 Гематурическая.
• Активность почечного процесса.
4 Период обострения.
< Период частичной ремиссии.
< Период полной клинико-лабораторной ремиссии.
• Состояние функций почек.
4 Без нарушения.
4 - С нарушением.
❖ ХПН.
В настоящее время широко используют морфологическую классификацию ХГН,
выделяющую 7 основных морфологических вариантов:
• минимальные изменения;
• мембранозный ГН;
• мембрано-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН);
• мезангиопролиферативный ГН (МзПГН);
• фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС);
• фибропластический ГН;
• быстропрогрессирующий гломерулонефрит (экстракапиллярный с полулу-
ниями) (БПГН).
Отдельно рассматривают IgA-нефропатию — вариант МзПГН, которая харак-
теризуется персистирующей микро- и/или макрогематурией с преимущественной
фиксацией IgA в мезангии.
В зависимости от патогенетических механизмов развития выделяют следующие ГН:
• неиммунные гломерулопатии:
4 минимальные изменения;
4 ФСГС;
4 мембранозная нефропатия;
• иммуновоспалительные пролиферативные ГН:
4 МзПГН;
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 639
❖ МПГН;
❖ диффузный экстракапиллярный ГН (с полулуниями);
❖ фокальный ГН.
По течению ХГН может быть:
• рецидивирующим (периодически возникают спонтанные или лекарственные
ремиссии);
• персистирующим (наблюдают постоянную активность ГН с длительным
сохранением нормальной функции почек);
• прогрессирующим (активность ГН постоянная, но с постепенным снижением
СКФ и формированием ХПН);
• быстропрогрессирующим (формирование ХПН происходит в течение несколь-
ких месяцев).
Как вариант персистирующего течения можно выделить латентное (торпидное)
течение — с низкой активностью и малосимптомными проявлениями ХГН.
В зависимости от чувствительности к ГК выделяют следующие варианты НС.
• Стероид-чувствительный НС (СЧНС) характеризуется развитием полной
клинико-лабораторной ремиссии заболевания на фоне приёма преднизолона
внутрь в дозе 2 мг/кг в сут (£60 мг/сут) в течение 6-8 нед.
• СРНС — протеинурия сохраняется после курса преднизолона внутрь в дозе
2 мг/кг в сут (£60 мг/сут) в течение 6-8 нед и последующих 3 внутривенных
введений метилпреднизолона в дозе 20-30 мг/кг, но не более 1 г на введе-
ние.
• Часто рецидивирующий НС (ЧРНС) характеризуется возникновением реци-
дивов заболевания чаще, чем 4 раза в год или более 2 раз за 6 мес (при условии
проведения курса глюкокортикоидной терапии с применением рекомендо-
ванных доз и сроков лечения).
• Стероид-зависимый НС (СЗНС) характеризуется развитием рецидивов забо-
левания при снижении дозы преднизолона или в течение 2 нед после его отме-
ны (при условии проведения рекомендованного курса глюкокортикоидной
терапии).
ЭТИОЛОГИЯ
Этиологический фактор устанавливают у 80-90% пациентов с острым ГН и
чишь в 5-10% случаев ХГН. У 30% взрослых больных мембранозной нефропати-
ей возможно выявить связь заболевания с антигенами вируса гепатита В, лекар-
ственными антигенами. Выделяют 4 основные группы этиологических факторов,
инициирующих развитие ХГН.
• Инфекционные факторы:
❖ микробные (^-гемолитический стрептококк группы А, стафилококк, воз-
будители туберкулёза, малярии, сифилиса);
❖ вирусные (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус иммунодефици-
та человека, герпес-вирусы и др.).
• Механические и физические воздействия:
4- травма;
о инсоляция;
❖ переохлаждение.
• Аллергические и токсические воздействия:
❖ пищевые продукты (облигатные аллергены, глютен и др.);
❖ химические вещества (соли тяжёлых металлов, препараты золота);
4 лекарственные средства;
4 - наркотические вещества.
• Вакцинации.
640 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
ПАТОГЕНЕЗ
В зависимости от патогенетических механизмов развития ХГН выделяют
несколько его форм.
• ГН, связанный с нарушением заряда ГБМ у детей с минимальными измене-
ниями.
• Иммунокомплексный ГН (составляющий в структуре всех ГН до 80-90%),
обусловленный повышенным образованием патогенных ЦИК, образованием
иммунных комплексов in situ, снижением фагоцитоза.
• Антительная форма ГН, обусловленная появлением антител к ГБМ (синдром
ТУдпасчера, некоторые варианты БПГН).
В большинстве случаев эти патогенетические механизмы сочетаются, но обыч-
но присутствует один ведущий.
При IgA-нефропатии генетические и приобретённые факторы, в том числе
нарушения иммунорегуляции, могут приводить к нарушению гликозилирования
молекул IgA с последующим отложением их в мезангиальном матриксе, способ-
ствуя развитию гломерулярного повреждения с активацией различных цитокинов,
вазоактивных факторов и ряда хемокинов. Молекулярно-генетические исследо-
вания крови больных с семейной формой IgA-нефропатии выявили ассоциацию
заболевания у 60% больных с мутацией гена на хромосоме 6 в регионе 6q22-23.
Недавно была установлена связь развития IgA-нефропатии с мутацией гена на
хромосоме 4 в локусах 4q22.l-32.21 и 4q33-36.3. IgA-нефропатия — многофак-
торное заболевание.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ХГН чаще всего имеет первично хроническое течение, реже возникает как
следствие острого ГН. Для ГН характерна триада синдромов: мочевой, отёчный
(нефритического или нефротического типа) и АГ. В зависимости от сочетания этих
3 основных синдромов выделяют следующие клинические формы ХГН: гематури-
ческую, нефротическую и смешанную.
НС — симптомокомплекс, для которого характерны:
• протеинурия более 3 г за сутки (50 мг/кг в сут);
• гипоальбуминемия менее 25 г/л;
• диспротеинемия (уменьшение уровня у-глобулинов, увеличение уровня
а2-глобулинов);
• гиперхолестеринемия и гиперлипидемия;
• отёки.
Особенности клинической картины и течения различных морфологических
вариантов хронического гломерулонефрита
Минимальные изменения — самая частая причина НС у детей (у мальчиков
в 2 раза чаще, чем у девочек). Заболевание нередко возникает после инфекции
верхних дыхательных путей, аллергических реакций, сочетается с атопическими
заболеваниями. Для НСМИ характерно развитие СЧНС и отсутствие АГ, гемату-
рии; функции почек длительно остаются сохранными.
ФСГС, как правило, характеризуется развитием СРНС более чем у 80% паци-
ентов. Менее чем у 1/3 больных заболевание сопровождается микрогематурией
и АГ.
Мембранозная нефропатия у большинства больных проявляется НС, реже
персистирующей протеинурией, микрогематурией и АГ.
МПГН у детей, в отличие от взрослых, как правило, бывает первичным. Клини-
ческие проявления МПГН включают развитие нефритического синдрома в дебюте
заболевания с последующим развитием НС, нередко с гематурией и АГ. Характерно
снижение концентрации С3- и С4-фракций комплемента в крови.
ХРОНИЧЕСКИЙ гломерулонефрит 641
МзПГН проявляется персистирующей гематурией, усиливающейся до степени
гакрогематурии на фоне ОРВИ, характеризуется медленно прогрессирующим
ечением.
IgA-нефропатия. Её клинические проявления могут широко варьировать от
симптоматической торпидной изолированной микрогематурии (в большинстве
лучаев) до развития БПГН с формированием ХПН (крайне редко). При IgA-
[ефропатии возможно развитие 5 клинических синдромов:
• бессимптомной микрогематурии и незначительной протеинурии — наиболее
распространённых проявлений заболевания, их выявляют у 62% больных;
• эпизодов макрогематурии преимущественно на фоне или сразу после ОРВИ,
возникающих у 27% пациентов;
• острого нефритического синдрома в виде гематурии, протеинурии и АГ, он
характерен для 12% больных;
• НС - отмечается у 10-12% больных;
• в редких случаях IgA-нефропатия может дебютировать в виде БПГН с выра-
женной протеинурией, АГ, снижением СКФ.
БПГН. Ведущий синдром — быстрое снижение почечных функций (удвоение
входного уровня креатинина крови в сроки от нескольких недель до 3 мес),
сопровождаемое НС и/или протеинурией, гематурией и АГ. Нередко БПГН —про-
дление системной патологии (СКВ, системные васкулиты, эссенциальная сме-
нянная криоглобулинемия и др.). В спектре форм БПГН выделяют ГН, связанный
: АТ к ГБМ (синдром гудпасчера — с развитием геморрагического альвеолита с
тёгочным кровотечением и дыхательной недостаточностью) и с АНЦА (грануле-
матоз Вегенера, узелковый периартериит, микроскопический полиангиит и другие
заскулиты).
1ИАГН0СТИКА
Клинический диагноз ставят на основании типичной клинической карти-
1ы (НС, протеинурии, гематурии, АГ), данных лабораторных исследований,
дозволяющих установить активность ГН и оценить функциональное состояние
дочек. Только проведение гистологического исследования почечной ткани
дозволяет установить морфологический вариант ГН. При этом необходимо
зценить наличие показаний к проведению биопсии почек, от результатов кото-
)ой могут зависеть выбор дальнейшей тактики лечения и прогноз заболевания
табл. 32-2).
Габлица 32-2. Показания к проведению биопсии почек у детей с хроническим гломерулонефритом
Клинический синдром или заболевание Показания для биопсии почек
НС СРНС
НС на первом году жизни
Вторичный НС
Протеинурия Персистирующая протеинурия >1 г за сут
Снижение функций почек
Подозрение на системную или семейную патологию
Гематурия Подозрение на наследственную патологию почек
Длительная гломерулярная гематурия
Протеинурия >1 г за сут
642 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
Окончание табл. 32-2
Острый нефритический синдром Прогрессирование заболевания через 6-8 нед от манифеста- ции (нарастание протеинурии, стойкая АГ, снижение функций почек)
Системные заболевания: васкулиты, волчаноч- ный нефрит Для уточнения диагноза
Снижение функций почек
БПГН Во всех случаях
ХПН Для уточнения характера поражения почек в целях уточнения прогноза заболевания после заместительной терапии (в начальной стадии ХПН и при отсутствии уменьшения раз- меров обеих почек)
Морфологический субстрат минимальных изменений — нарушения структуры
и функции подоцитов, выявляемые при ЭМ нефробиоптата, приводящие к потере
зарядной селективности ГБМ и к возникновению протеинурии. Депозитов имму-
ноглобулинов в гломерулах нет. У части больных с НСМИ процесс трансформиру-
ется в ФСГС.
Морфологические характеристики ФСГС:
• фокальные изменения — склероз отдельных клубочков;
• сегментарный склероз — склероз нескольких долей клубочка;
• глобальный склероз — полное поражение клубочка.
При ЭМ нефробиоптата выявляют диффузную потерю «малых» отростков
подоцитов. При иммунофлюоресценции в 40% случаев выявляют свечение IgM
сегментарного характера в поражённых гломерулах. В настоящее время выделяют
5 морфологических вариантов ФСГС (в зависимости от топического уровня пора-
жения гломерул): типичный (неспецифический), сосудистый (в зоне сосудистой
ножки), клеточный, канальцевый (канальцевая сторона клубочка), коллапсирую-
щий.
Характерная особенность мембранозной нефропатии — выявляемое при мор-
фологическом исследовании нефробиоптата диффузное утолщение стенок капил-
ляров клубочков, связанное с субэпителиальным отложением иммунных комплек-
сов, расщеплением и удвоением ГБМ.
МПГН представляет собой иммунную гломерулопатию, для которой характер-
ны пролиферация мезангиальных клеток и расширение мезангия, утолщение и
расщепление (двухконтурность) стенки капилляров за счёт интерпозиции в них
мезангия. При гистологическом исследовании с применением ЭМ выделяют 3
морфологических типа МПГН, хотя до настоящего времени интерпретация мор-
фологических признаков МПГН остаётся предметом дискуссий.
• I тип МПГН характеризуется нормальной lamina densa в ГБМ и преимуще-
ственным наличием субэндотелиальных депозитов иммунных комплексов.
• II тип МПГН (болезнь «плотных» депозитов) представлен плотными гомоген-
ными депозитами в ГБМ.
• При III типе МПГН (при окраске серебром ультратонких срезов) определяют
разрывы lamina densa в ГБМ и накопление нового мембраноподобного веще-
ства, расположенного слоями. Чаще встречается смешанный характер депози-
тов, расположенных субэндотелиально, субэпителиально и в мезангиуме.
МзПГН характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширени-
ем мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангиуме и субэндотелии.
Диагноз IgA-нефропатии ставят на основании клинической картины (микро- или
макрогематурии, чаще во время или после ОРВИ), данных семейного анамнеза
и, главным образом, морфологического исследования почечной ткани. Характер
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 643
и выраженность клинико-лабораторных проявлений заболевания имеют лишь
относительное значение для диагностики IgA-нефропатии.
Лабораторные исследования
Содержание IgA в крови не обладает высоким диагностическим значением,
так как повышен у 30-50% взрослых больных и только у 8-16% детей. Титр
АСЛО в крови увеличен лишь у небольшого количества больных. Концентрация
С3-фракции комплемента в крови не снижена. Биопсия кожи не имеет высокой
специфичности и чувствительности для диагностики IgA-нефропатии. При гисто-
логическом исследовании почечной ткани больных с IgA-нефропатией выявляют
преимущественную фиксацию гранулярных депозитов IgA в мезангии гломерул
(нередко в сочетании с депозитами IgM и Cj), нередко отмечают расширение
мезангия за счёт гиперпролиферации клеток. При ЭМ у 40-50% детей и 15-40%
взрослых можно выявить изменения ГБМ в виде субэндотелиальных депозитов,
наличие которых указывает на неблагоприятный прогноз заболевания.
При иммунофлюоресцентном исследовании почечной ткани выделяют 5 типов
БПГН:
• I — линейное свечение иммуноглобулинов, нет АНЦА;
• II — гранулярное свечение иммуноглобулинов, нет анти-ГБМ и АНЦА;
• III — нет свечения иммуноглобулинов, АНЦА+;
• IV - линейное свечение анти-ГБМ, АНЦА+;
• V - нет анти-ГБМ и АНЦА.
Дифференциальная диагностика
Нередко дифференциальная диагностика между острой и хронической форма-
ми ГН затруднена. Важно уточнить срок от начала инфекционного заболевания
до появления клинических проявлений ГН. При остром ГН этот период состав-
ляет 2-4 нед, а при ХГН может быть всего несколько дней или чаще не отмечают
связи с перенесёнными заболеваниями. Мочевой синдром может быть одинаково
выражен, но стойкое уменьшение относительной плотности мочи ниже 1015 и
снижение фильтрационной функции почек более характерны для хронического
процесса. Кроме того, для острого постстрептококкового ГН характерна низкая
концентрация С3-фракции комплемента в крови при нормальном содержании С4.
Чаще всего возникает необходимость проводить дифференциальную диагно-
стику между различными морфологическими вариантами ХГН.
Течение МПГН в ряде случаев может напоминать проявления IgA-нефропатии,
но сопровождается, как правило, более выраженной протеинурией и АГ, харак-
терно снижение концентрации С3-фракции комплемента в крови, нередко в
комбинации со снижением концентрации С4. Диагноз подтверждают только при
нефробиопсии.
Дифференциальная диагностика с IgA-нефропатией возможна только на основа-
нии изучения биоптатов почек с проведением иммунофлюоресцентного исследования
и выявлением преимущественно гранулярного отложения депозитов IgA в мезангии.
Кроме того, дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, про-
текающими с торпидной гематурией.
• Наследственный нефрит (синдром Альпорта) проявляется персистирующей
гематурией различной степени выраженности, нередко в сочетании с протеи-
нурией. Характерен семейный характер патологии почек, ХПН у родствен-
ников, нередко отмечают нейросенсорную тугоухость. Наиболее частый тип
наследования — Х-сцепленный доминантный, редко встречаются аутосомно-
рецессивный и аутосомно-доминантный.
• Болезнь тонких базальных мембран. Наряду с торпидной гематурией, часто
семейного характера, при ЭМ почечной ткани отмечают диффузное равно-
644 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
мерное истончение ГБМ (<200-250 нм более чем в 50% гломерулярных
капилляров). Отсутствуют свойственные IgA-нефропатии отложения депози-
тов IgA в мезангии и расширение мезангиального матрикса.
• Нефрит при геморрагическом васкулите (болезни Шенлейн-Геноха), в отли-
чие от IgA-нефропатии, сопровождают экстраренальные клинические про-
явления в виде симметричной геморрагической сыпи преимущественно
на голенях, нередко в сочетании с абдоминальным и суставным синдро-
мами. Гйстопатологические изменения в нефробиоптатах в виде фиксиро-
ванных депозитов IgA в мезангии клубочков идентичны таковым при IgA-
нефропатии.
Нередко возникает необходимость исключать поражение почек при системных
заболеваниях соединительной ткани: СКВ, узелковом периартериите, микро-
скопическом полиангиите, синдроме Вегенера и др. Для уточнения диагноза
необходимо определять в крови маркёры системной патологии: АНФ, антитела
к ДНК, АНЦА (перинуклеарные и цитоплазматические), ревматоидный фактор,
концентрацию фракций комплемента, LE-клетки, криопреципитины в крови.
Исследование антител к ГБМ и АНЦА проводят для уточнения природы БПГН и
обоснования терапии.
Манифестация волчаночного нефрита по клинической картине может быть
сходна с IgA-нефропатией, однако в дальнейшем, как правило, присоединяются
системные экстраренальные клинические проявления, отмечают повышение титра
антител к ДНК и снижение концентрации компонентов системы комплемента в
крови, обнаруживают волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам М
и G, реже выявляют LE-клетки.
Примеры формулировки диагноза
Хронический гломерулонефрит, гематурическая форма, IgA-нефропатия, пери-
од обострения, без нарушения функции почек (ХБП 1).
Хронический гломерулонефрит, нефротическая форма (стероид-чувствительный
нефротический синдром), период полной клинико-лабораторной ремиссии, без
нарушения функций почек (ХБП 1).
Хронический гломерулонефрит, смешанная форма (стероид-резистентный
нефротический синдром с АГ, фокально-сегментарный гломерулосклероз), с нару-
шением функций почек (ХБП 3).
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения
Терапевтическая тактика при ХГН у детей включает патогенетическое лечение
с использованием ГК и, по показаниям, иммуносупрессантов, а также проведение
симптоматической терапии с применением диуретиков, гипотензивных средств,
коррекцию осложнений заболевания.
У детей с врождённым или инфантильным нефротическим синдромом до
применения глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии необходимо
проведение нефробиопсии. Раннее выявление причин развития врождённого и
инфантильного нефротического синдрома позволяет избежать необоснованного
назначения иммуносупрессивной терапии. При подозрении на генетическое забо-
левание у ребёнка с врождённым и инфантильным нефротическим синдромом
показано проведение молекулярно-генетического исследования в целях иден-
тификации возможных мутаций в генах, участвующих в формировании органов
мочевой системы, в том числе кодирующих белки щелевой диафрагмы.
Показания к госпитализации
При ХГН у детей госпитализация целесообразна в следующих случаях.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 645
• При ЧРНС или стероид-зависимом НС для назначения иммуносупрессивной
терапии в целях отмены преднизолона и коррекции токсических осложне-
ний.
• При СРНС в целях проведения нефробиопсии для установления морфологи-
ческого варианта ХГН, а также для проведения патогенетической иммуносу-
прессивной терапии с индивидуальным подбором дозы препарата.
• При неконтролируемом характере АГ, требующей проведения суточного
мониторирования АД с индивидуальным подбором комбинированной гипо-
тензивной терапии.
• При снижении функционального состояния почек для дифференциальной
диагностики с различными вариантами ХГН, проведения нефропротективной
терапии.
• Для мониторирования активности ХГН и функционального состояния почек
при использовании иммуносупрессивной терапии в целях оценки эффектив-
ности и безопасности лечения.
Немедикаментозное лечение
При наличии нефритического или НС больные ХГН должны соблюдать постель-
ный режим до нормализации АД, исчезновения или значительного уменьшения
отёчного синдрома. При улучшении самочувствия, снижении АД и исчезновении
отёков режим постепенно расширяют.
На этот же период времени в диете ограничивают жидкость и поваренную соль
в целях уменьшения отёчного синдрома и АГ. Жидкость назначают по диурезу
предыдущего дня с учётом экстраренальных потерь (примерно 500 мл для детей
школьного возраста). С нормализацией АД и исчезновением отёчного синдрома
постепенно увеличивают потребление соли, начиная с 1,0 г/сут. У больных с при-
знаками почечной недостаточности острого периода ограничивают также посту-
пление белка животного происхождения на период не более 2-4 нед для уменьше-
ния азотемии, протеинурии и гиперфильтрации.
При малосимптомном течении ХГН и у детей с гематурической формой ХГН
обычно нет необходимости в ограничении режима и диеты. Используют печёноч-
ный стол (диета № 5 по Певзнеру).
Аглютеновая диета с исключением продуктов, богатых злаковым белком глюте-
ном (все виды хлеба, макаронные изделия, манная, овсяная, пшённая, пшеничная
крупы, сладости из пшеничной и ржаной муки) можно применять у больных с
IgA-нефропатией только при наличии АТ к антигенам глиадинсодержащих (глю-
тен содержащих) продуктов. При этом не доказан выраженный положительный
эффект на функциональное состояние почек.
Медикаментозное лечение
Терапия ХГН зависит от особенностей клинического течения, чувствительности
к ГК при наличии НС, морфологического варианта патологии и степени наруше-
ния функций почек.
У детей с различными морфологическими вариантами ХГН, особенно при
СРНС, необходимо проведение посиндромной терапии; это связано с частым раз-
витием отёчного синдрома и АГ. Для коррекции отёчного синдрома применяют
фуросемид внутрь, внутримышечно, внутривенно в дозе 1-2 мг/кг 1-2 раза в сут,
при необходимости дозу увеличивают до 3-5 мг/кг. При рефрактерных к фуросе-
миду отёках у детей с НС назначают внутривенно капельно 20% раствор альбу-
мина из расчёта 0,5-1 г/кг на введение в течение 30-60 мин. Используют также
спиронолактон (верошпирон*) внутрь по 1-3 мг/кг (до 10 мг/кг) 2 раза в сут во
вторую половину дня (с 16 до 18 часов). Диуретический эффект наступает не ранее
чем на 5-7-й день лечения.
646 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
В качестве гипотензивной терапии у детей с АГ, обусловленной ХГН, назнача-
ют ингибиторы АПФ преимущественно пролонгированного действия (эналаприл
внутрь по 5-10 мг в сут в 2 приёма или др.). Широко применяют блокаторы мед-
ленных кальциевых каналов (нифедипин внутрь по 5 мг 3 раза в сут, у подростков
возможно увеличение дозы до 20 мг 3 раза в сут; амлодипин внутрь до 5 мг 1 раз
в сут). В качестве гипотензивных средств у подростков с ХГН возможно использо-
вание блокаторов рецепторов к ангиотензину II: козаар* (лозартан) — по 25-50 мг
1 раз в сут, диован* (валсартан) — по 40-80 мг 1 раз в сут. Значительно реже
у детей с ХГН применяют кардиоселективные ^-адреноблокаторы (атенолол
внутрь до 12,5-50 мг 1 раз в сут).
Назначение антикоагулянтов и антиагрегантов показано для профилакти-
ки тромбозов детям с ХГН с выраженным НС при гипоальбуминемии менее
20-15 г/л, повышенном уровне тромбоцитов (>400х109/л) и фибриногена (>6 г/л)
в крови. В качестве антиагрегантов, как правило, используют дипиридамол внутрь
в дозе 5-7 мг/кг в сут в 3 приёма в течение 2-3 мес. Назначают гепарин под кожу
брюшной стенки из расчёта 200-250 ЕД/кг в сут, разделённые на 4 введения,
курс — 4-6 нед. Используют также низкомолекулярные гепарины: фраксипарин*
(подкожно 1 раз в сут по 171 МЕ/кг или по 0,1 мл/10 кг, курс — 3-4 нед) или фраг-
мин* (подкожно 1 раз в сут по 150-200 МЕ/кг, разовая доза не должна превышать
18 000 ME, курс — 3-4 нед).
При манифестации НС [исключая врождённый (инфантильный НС) и НС, свя-
занный с наследственной патологией или генетическим синдромом] назначают
преднизолон внутрь по 2 мг/кг в сут в или по 60 мг/м2 (<80 мг/сут) ежедневно в
3-4 приёма (2/3 дозы в утренние часы) в течение 8 нед; затем переводят на альтер-
нирующий курс приёма ГК из расчёта 1,5 мг/кг через день — 6 нед; после — посте-
пенное снижение дозы до полной отмены в течение 1-2 мес. При уменьшении
длительности лечения ГК у большинства детей с манифестацией СЧНС возникают
рецидивы заболевания в ближайшие 6 мес после отмены ГК, что указывает на
высокую вероятность развития ЧРНС в последующие 3 года.
Лечение редко рецидивирующего СЧНС заключается в назначении преднизоло-
на внутрь в дозе 2 мг/кг в сут или по 60 мг/м2 (£80 мг/сут), ежедневно в 3-4 приёма
(2/3 дозы в утренние часы) до исчезновения протеинурии в 3 последовательных
анализах мочи, затем перевод на альтернирующий курс приёма преднизолона из
расчёта 1,5 мг/кг через день в течение 4 нед с последующим постепенным сниже-
нием дозы до полной отмены в течение 2-4 нед.
Больным с ЧРНС и СЗНС, имеющих в большинстве случаев выраженные
стероид-токсические осложнения, при достижении ремиссии с использованием ГК
на фоне альтернирующего курса преднизолона назначают иммуносупрессивные
препараты, которые способствуют удлинению ремиссии заболевания. В последую-
щем дозу преднизолона постепенно снижают до полной отмены в течение 2-4 нед.
Рекомендуют строго регламентировать курсовую дозу препаратов, которая не
должна превышать предельно допустимую (для хлорбутина* — 10-11 мг/кг, для
циклофосфана* — 200 мг/кг). При увеличении этих доз резко возрастает потенци-
альный риск развития отдалённых осложнений, особенно гонадотоксичных.
• Хлорбутин* используют внутрь из расчёта 0,15-0,2 мг/кг в сут в течение
8-10 нед под контролем клинического анализа крови для исключения цито-
пенического эффекта.
• Циклофосфан* назначают внутрь в дозе 2,5-3 мг/кг в сут в течение 8-10 нед
под контролем концентрации эритроцитов крови.
• Циклоспорин А применяют внутрь из расчёта 5 мг/кг в сут в 2 приёма под кон-
тролем концентрации препарата в крови (целевой уровень — 80-160 нг/мл)
при переходе на альтернирующий приём преднизолона в течение 3 мес. Затем
дозу циклоспорина А постепенно снижают до 2,5 мг/кг в сут и продолжают
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 647
терапию до 9 мес (иногда дольше). Отмену препарата производят постепенно,
снижая дозу препарата по 0,1 мг/кг в нед.
• Микофенолата мофетил используют внутрь из расчёта 1-2 г в сут в 2 приёма в
течение 6 мес, при эффективности лечение продолжают до 12 мес. По сравне-
нию с другими иммуносупрессантами спектр побочных токсических эффектов
микофенолата мофетила наименьший.
• В качестве препарата выбора у детей с ЧРНС и СЗНС, у которых обострения
НС спровоцированы ОРВИ, используют левамизол в дозе 2,5 мг/кг через
день в течение 6-12 мес. Применение данного препарата позволяет снизить
частоту рецидивов и отменить ГК примерно у половины больных. При приёме
левамизола еженедельно проводят контрольные анализы крови. При выявле-
нии лейкопении (< 2500 в мл) дозу препарата уменьшают вдвое или препарат
временно отменяют до восстановления содержания лейкоцитов в крови. При
рецидивах НС на фоне приёма левамизола назначают преднизолон по обыч-
ной схеме, левамизол временно отменяют и назначают снова при переходе на
альтернирующий курс преднизолона.
Выбор иммуносупрессивной терапии у пациентов с СРНС зависит как от функ-
ционального состояния почек, так и от морфологического варианта ГН, выражен-
ности тубуло-интерстициального и фибропластического компонентов в почечной
ткани. Большинство рандомизированных контролируемых исследований эффек-
тивности различных иммуносупрессивных препаратов при СРНС у детей проведе-
ны при МИ и ФСГС.
Все иммуносупрессивные препараты, используемые при СРНС, назначают, как
правило, на фоне альтернирующего курса преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг
через день (<60 мг за 48 ч) в течение 6-12 мес с постепенным снижением дозы до
полной отмены.
Ниже приведены часто применяемые режимы патогенетической терапии СРНС.
• Циклофосфан* вводят внутривенно капельно или струйно медленно по
10-12 мг/кг 1 раз в 2 нед (повторять двукратно), затем по 15 мг/кг 1 раз в
3-4 нед в течение 6-12 мес (суммарная курсовая доза — до 200 мг/кг).
• Циклофосфан* применяют внутрь по 2-2,5 мг/кг в сут в течение 12 нед.
• Циклоспорин А используют внутрь по 5 мг/кг в сут в 2 приёма под контролем
концентрации препарата в крови (целевой уровень в точке Со — 80-160 нг/мл)
в течение 3 мес на фоне альтернирующего приёма преднизолона, затем по
2,5 мг/кг в сут в течение 9 мес и более с постепенным снижением дозы пре-
парата по 0,1 мг/кг в нед до полной отмены или длительно применяют дозу
2,5 мг/кг в сут.
• Микофенолата мофетил назначают внутрь по 1-2 г в сут в 2 приёма на фоне
альтернирующего приёма преднизолона в течение не менее 6 мес, при эффек-
тивности лечение продолжают до 12-18 мес. В целях контроля возможных
токсических проявлений стартовая доза микофенолата мофетила в первые
1-2 нед терапии должна составлять 2/3 от полной терапевтической дозы
(табл. 32-3).
Таблица 32-3. Расчёт стартовой и терапевтической доз микофенолата мофетила для лечения ХГН
у детей
Масса тела пациен- та, кг Стартовая д оза, мг Полная доза, мг Полная доза, мг/кг в сут
утро вечер УП» вечер
25-30 250 250 500 250 25-30
30-40 250 250 500 500 25-33
648 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
Окончание табл. 32>3
40-45 500 250 750 500 28- 31
45-50 500 500 750 750 30-33
50-55 500 500 1000 750 32-35
255 500 500 1000 1000 <36
• Такролимус (програф*) применяют внутрь в дозе 0,1 мг/кг в сут на фоне аль-
тернирующего приёма преднизолона с последующим возможным увеличени-
ем дозы под контролем концентрации препарата в крови (целевая концентра-
ция составляет 5-10 нг/мл).
При СРНС и ФСГС, согласно рекомендациям доказательной медицины, опти-
мально назначение циклоспорина А как в виде монотерапии, так и в комбинации
с альтернирующим курсом перорального приёма преднизолона или в сочетании с
пульс-терапией метилпреднизолоном (табл. 32-4). Метилпреднизолон вводят вну-
тривенно капельно в 5% растворе глюкозы в течение 20-40 мин (максимальная
доза на введение не должна превышать 1 г/1,73м2).
Таблица 32-4. Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме Waldo F.B. (1998)
Неделя Метилпреднизолон, по 30 мг/кг в/в Преднизолон ЦиклоспоринА
1-2 3 раза в нед - -
3-8 1 раз в нед 2 мг/кг через день 6 мг/кг в сут
9-29 - 1 мг/кг через день 3 мг/кг в сут
30-54 - 0,5 мг/кг через день 3 мг/кг в сут
При СРНС возможно также комбинированное применение пульс-терапии
метилпреднизолоном и перорального приёма преднизолона и циклофосфамида*
(табл. 32-5).
Таблица 32-5. Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме Mendoza S.A. (1990)
Неделя Метилпреднизолон по 30 мг/кг в/в Количество введений Преднизолон по 2 мг/кг через дем Циклофосфамид по 2-2,5 мг/кг в сут per оз
1-2 Через д ень (3 раза в нед) 6 Не назначают -
3-10 1 раз в нед 8 + -
11-18 1 раз в2 нед 4 + +
19-50 1 раз в мес 8 Медленное снижение -
51-82 1 раз в 2 мес 4 Медленное снижение -
При мембранозной нефропатии с изолированной протеинурией (<3 г в сут)
без признаков НС и нарушения функционального состояния почек целесообразна
выжидательная тактика в отношении назначения иммуносупрессивных препара-
тов в связи с высокой частотой развития спонтанной ремиссии заболевания. В этот
период назначают только ингибиторы АПФ.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 649
При мембранозной нефропатии с НС или с изолированной протеинурией с нару-
шением функций почек возможно комбинированное применение пульс-терапии
метилпреднизолоном с пероральным приёмом преднизолона и хлорамбуцила
по следующей схеме Ponticelli (1992): метилпреднизолон внутривенно 30 мг/кг
1 раз в сут 3 дня, затем преднизолон внутрь по 0,4 мг/кг в сут в течение 27 дней,
затем хлорамбуцил внутрь по 0,2 мг/кг в сут в течение следующего месяца. Курс
терапии — 6 мес с чередованием: месяц ГК (метилпреднизолон внутривенно и
преднизолон per os) и месяц хлорамбуцил — всего проводят 3 цикла.
При неэффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов со СРНС с
нефропротективной целью длительно назначают ингибиторы АПФ в виде моно-
терапии или в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II (у детей
старшего возраста и подростков).
• Каптоприл внутрь по 0,5-1,0 мг/кг в сут в 2-3 приёма.
• Эналаприл внутрь по 5-10 мг в сут в 1-2 приёма.
• Валсартан (диован*) по 40-80 мг в сут за приём.
• Лозартан (козаар*) внутрь по 25-50 мг в сут за приём.
Эти препараты способствуют уменьшению выраженности АГ и протеинурии
даже у нормотензивных больных, снижая темпы прогрессирования заболевания.
При быстропрогрессирующем течении ХГН применяют плазмаферез и назна-
чают комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном*
на фоне перорального приёма преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сут в течение
4-6 нед, затем по 1 мг/кг через день — 6-12 мес с последующим постепенным сни-
жением дозы до полной отмены.
У детей с гематурической формой ХГН (как правило, это МзПГН и IgA-
нефропатия), протекающей с протеинурией менее 1 г в сут или с изолированной
гематурией и сохранными функциями почек, лечение заключается в длительном
(годами) применении в качестве нефропротекторов ингибиторов АПФ.
Больным с IgA-нефропатией с выраженной протеинурией более 3 г в сут или НС
и сохранными функциями почек применяют ГК (преднизолон внутрь по 1-2 мг/кг
в сут, максимум по 60 мг в сут, в течение 6-8 нед, затем по 1,5 мг/кг через день с
постепенным снижением дозы, общий курс — 6 мес) в комбинации с иммуносу-
прессантами (циклофосфаном*, микофенолата мофетилом), а также приём инги-
биторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина II.
При IgA-нефропатии, протекающей с выраженной протеинурией более 3 г
в сут и со снижением почечных функций (СКФ <70 мл/мин), проводят рено-
протективную терапию ингибиторами АПФ и полиненасыщенными жирными
кислотами — омега-34 внутрь по 1 капсуле 2-3 раза в сут; курс — не менее 3 мес.
Полиненасыщенные жирные кислоты могут способствовать замедлению сниже-
ния СКФ за счёт снижения синтеза медиаторов гломерулярного повреждения и
агрегации тромбоцитов у больных с ХПН, не оказывая влияния на протеинурию.
Хирургическое лечение
Проведение тонзиллэктомии необходимо только при чёткой связи обострений
хронического тонзиллита или ангин с активизацией ХГН, появлением макроге-
матурии, нарастанием титра АСЛО в крови в динамике заболевания, наличием
патогенной микрофлоры в мазке из зева. Тонзиллэктомия может приводить к сни-
жению частоты эпизодов макрогематурии, уменьшению выраженности гематурии
без значимого влияния на функциональное состояние почек.
Показания к консультации других специалистов
При стойкой АГ целесообразна консультация офтальмолога для исследования
глазного дна в целях исключения ангиопатии сосудов сетчатки. При ассоциации
врождённого или инфантильного НС, СРНС с рядом аномалий развития других
650 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
органов (глаз, половой системы и др.) необходима консультация генетика для
исключения наследственной патологии или генетического синдрома. Консультация
ЛОР-врача необходима при подозрении на хронический тонзиллит, аденоидит для
решения вопроса о характере проводимой терапии (консервативная, хирургиче-
ская). При наличии у ребёнка кариозных зубов необходима консультация стома-
толога в целях санации ротовой полости.
ПРОГНОЗ
У детей с ХГН прогноз зависит от клинической формы заболевания, морфоло-
гического варианта патологии, функционального состояния почек и эффектив-
ности проводимой патогенетической терапии. У детей с ХГН, протекающим с изо-
лированной гематурией в виде МзПГН, или с СЧНС без нарушения функций почек
и без АГ, прогноз благоприятный. Для ХГН с СРНС характерно прогрессирующее
течение заболевания с развитием ХПН в течение 5-10 лет более чем у половины
больных.
Факторы неблагоприятного прогноза МзПГН — выраженная протеинурия, раз-
витие НС и АГ.
Течение МПГН прогрессирующее, приблизительно у 50% детей ХПН развива-
ется в течение 10 лет, только у 20% детей функции почек остаются сохранными на
протяжении 20 лет. Рецидивы заболевания наблюдают достаточно часто в транс-
плантированной почке.
Прогноз мембранозного ГН относительно благоприятный, возможны спонтан-
ные ремиссии (до 30%).
У больных с ФСГС в среднем период от появления протеинурии до развития
ХПН составляет 6-8 лет. Более чем у 50% больных с ФСГС развивается рецидив
заболевания в течение 2 лет после трансплантации почки.
Для IgA-нефропатии характерно медленное прогрессирование заболевания:
через 5 лет от начала заболевания ХПН развивается у 5% детей, через 10 —
у 6%, через 15 — у 11%. Факторами, указывающими на неблагоприятный про-
гноз заболевания, считают АГ, выраженную протеинурию, семейный характер
заболевания и снижение функций почек при первых проявлениях заболевания.
К морфологическим признакам неблагоприятного течения IgA-нефропатии относят:
• тубуло-интерстициальный фиброз;
• гломерулосклероз;
• гиалиновый артериолосклероз;
• клеточные полулуния (>30%).
После трансплантации почки рецидивы IgA-нефропатии отмечают у 30-60%
взрослых реципиентов, при этом потеря трансплантата отмечается более чем у
15% пациентов.
Прогноз больных БПГН определяют по распространённости поражения и, в
первую очередь, по количеству клубочков с полулуниями. При наличии полулуний
более чем в 50% клубочков БПГН редко подвержен ремиссии и без специальной
терапии почечная выживаемость не превышает 6-12 мес. При поражении менее
30% клубочков, особенно при наслоении полулуний на ранее существовавший
ГН, например, при IgA-нефропатии, нарушенные функции почек способны вос-
становиться при своевременной адекватной терапии. При умеренном поражении
(30-50% клубочков) потеря почечной функции происходит медленнее, но без
терапии развивается терминальная ХПН.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Игнатова М.С., Коровина Н.А. Диагностика и лечение нефропатий у детей: Руководство
для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. — 332 с.
Игнатова М.С., Курбанова Э.Г. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдрома
у детей. - М., 2000. — 101 с.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 651
Abeyagunawardena A.S., Dillon MJ., Rees L. et al. The use of steroid-sparing agents in steroid-
sensitive nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. — 2003. — Vol. 18. — P. 919-924.
Ballardie F.W., Roberts I.S. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in
progressive IgA nephropathy //J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13. - P. 142-148.
Bargman J.M. Management of minimal lesion glomerulonephritis: Evidence-based
recommendations // Kid. Int. — 1999. — Vol. 55. — Suppl. 70, — P- 3-16.
Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis: Evidence-based recommenda-
tions // Kid. Int. - 1999. - Vol. 55. - Suppl. 70. - P. 26-32.
Durkan A.M., Hodson E.M., Willis N.E., Craig J.C. Immunosuppressive agents in childhood
nephrotic syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials // Kid. Int. - 2001. -
Vol. 59. - P. 1919-1927.
Habashy D. Hodson E.M., Craig J.C. Interventions for steroid-resistant nephrotic syndrome: a
systematic review // Pediatr. Nephrol. — 2003. — Vol. 18. — P. 906-912.
Jindae K.K. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis:
Evidence-based recommendations // Kid. Int. — 1999. — Vol. 55. — Suppl. 70. — P. 33-40.
Korbet S.M. Primary focal segmental glomerulosclerosis // J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. —
Vol. 9(7). - P. 1333-1340.
Levin A. Management of membranoproliferative glomerulonephritis: Evidence-based
recommendations // Kid. Int. — 1999. — Vol. 55. — Suppl. 70. — P. 41-46.
Mendoza S.A., Reznik V.M., Griswold W.R. et al. Treatment of steroid-resistant focal segmental
glomerulosclerosis with pulse methylprednisolone and alkylating agents // Pediatr. Nephrol. —
1990. - Vol. 4. - P. 303-307.
Norman M. Management of idiopathic membranous nephropathy: Evidence-based
recommendations // Kid. Int. 1999. - Vol. 55. — Suppl. 70. - P. 47-55.
Waldo F.B., Benfield M.R., Kohaut E.C. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with
methylprednisolone, cyclosporine A and prednisone // Pediatr. Nephrol. - 1998. — Vol. 12. —
P. 397-400.
Yoshikawa N„ Tanaka R., lijima K. Pathophysiology and treatment of IgA nephropathy in
children//Pediatr. Nephrol. - 2001. - Vol. 16(5). - P. 446-457.
Глава 33
Наследственные тубулопатии
Тубулопатии — гетерогенная группа болезней, объединённых
наличием нарушений в канальцевом эпителии нефрона функций
одного или нескольких белков-ферментов, которые перестают
выполнять функцию реабсорбции одного или нескольких про-
фильтровавшихся из крови через гломерулы в тубулы веществ, что
и определяет развитие заболевания. Различают первичные и вто-
ричные тубулопатии. Первичные предусматривают наследственный
дефект генов, регулирующих функцию того или иного фермента
канальцев, вследствие чего развивается патология обычно с первых
месяцев или лет жизни ребёнка. В настоящее время известны далеко
не все гены, мутация которых приводит к развитию наследственных
тубулопатий.
Существует несколько классификаций первичных (наследствен-
ных) тубулопатий.
Один из вариантов — выделение заболеваний, при которых
преимущественно страдает реабсорбционная способность прокси-
мального и дистального участков, собирательных трубочек или всех
участков канальцев.
Классификация первичных тубулопатий по локализации дефекта.
• С преимущественным поражением проксимальных канальцев
(болезнь и синдром де Тони-Дебре-Фанкони, глицинурия,
цистинурия, фосфат-диабет, почечный тубулярный ацидоз
II типа (младенческий), почечная глюкозурия и др.).
• С преимущественным поражением дистального канальца
(почечный тубулярный ацидоз I типа, нефрогенный несахар-
ный диабет, псевдогипоальдостеронизм).
• С нарушением реабсорбции натрия в эпителиальном натриевом
канале кортикальной части собирательных трубочек с ранним
развитием:
о- АГ (синдром Лиддла, гиперальдостеронизм и др.);
❖ артериальной гипотензии (синдромы Барттера, 1йтельма-
на).
• С повреждением всего канальцевого аппарата (нефронофтиз).
Оптимальной для практического врача считают классификацию,
основанную на выделении ведущего клинического симптомоком-
плекса. В настоящее время известно более 30 различных первичных
тубулопатий, количество их увеличивается по мере дальнейшего
изучения патофизиологии почек. По мнению некоторых авторов,
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ 653
целесообразно классифицировать тубулопатии по ведущему клиническому про-
явлению. Приведённая ниже классификация не претендует на представление всех
существующих наследственных тубулопатий и ограничена наиболее распростра-
нёнными заболеваниями.
Классификация наследственных тубулопатий по ведущему клиническому сим-
птому (синдрому).
• Наследственные тубулопатии, протекающие с полиурией.
❖ Почечная глюкозурия.
❖ Почечный несахарный диабет (псевдогипоальдостеронизм):
- Х-сцепленный рецессивный;
- аутосомно-доминантный;
- аутосомно-рецессивный.
• Наследственные тубулопатии, протекающие с деформацией скелета.
❖ Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони (аутосомно-доминантный, аутосомно-
рецессивный, Х-сцепленный тип наследования).
❖ Почечный дистальный тубулярный метаболический ацидоз I типа:
- классический, аутосомно-доминантный;
- аутосомно-рецессивный.
• Фосфат-диабет (гипофосфатемический рахит, витамин D-резистентный):
- гипофосфатемический рахит Х-сцепленный доминантный;
- гипофосфатемический рахит аутосомно-доминантный;
- гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией аутосомно-рецессивный.
• Почечный дистальный канальцевый метаболический ацидоз 1типа (аутосомно-
доминантный, аутосомно-рецессивный).
• Почечный проксимальный канальцевый метаболический ацидоз II типа (ауто-
сомно-рецессивный с задержкой умственного развития и поражением глаз).
• Комбинированный дистальный и проксимальный почечный канальцевый
метаболический ацидоз III типа (аутосомно-рецессивный с остеопорозом).
• Наследственные тубулопатии, протекающие с нефролитиазом:
- цистинурия;
- первичная гипероксалурия;
- глицинурия;
- ксантнурия;
- алкаптонурия;
- синдром Дента;
- другие (см. «Наследственные тубулопатии, протекающие с деформацией
скелета»).
• Наследственные тубулопатии, протекающие с АГ:
- синдром Лиддла (аутосомно-доминантный);
- псевдогипоальдостеронизм (синдром Гордона);
- «мнимый» избыток минералокортикоидов.
• Наследственные тубулопатии, протекающие с артериальной гипотензией:
- синдром Барттера тип I (неонатальный);
- синдром Барттера тип II (неонатальный);
- синдром Барттера тип III (классический);
- синдром Барттера с глухотой.
• Наследственные тубулопатии, протекающие с синдромом гипомагниемии:
- синдром Гйтельмана;
- синдром семейной гипомагниемии с гиперкальциурией, метаболическим
ацидозом и нефрокальцинозом (аутосомно-рецессивный);
- гипомагниемия с вторичной гипокальциемией (аутомсомно-рецессивная);
- изолированная семейная гипомагниемия (аутосомно-рецессивная, ауто-
сомно-доминантная) .
654 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ
Среди многочисленных наследственных тубулопатий особое внимание привле-
кает синдром и болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони в связи с тяжестью и достаточ-
ной распространённостью этой патологии.
Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони
Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони — первичная наследственная тубулопатия,
для которой характерна триада симптомов: глюкозурия, генерализованная гипе-
раминоацидурия и гиперфосфатурия.
Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони чаще рассматривают как синдром, связанный
с цистинозом, галактоземией, гликогенозами, тирозинемией, непереносимостью
фруктозы, болезнью Коновалова-Вильсона, метахроматической лейкодистро-
фией, недостаточностью пируваткарбоксилазы, недостаточностью митохондри-
альной фосфоенолпируваткарбоксикиназы, воздействием токсических веществ
(ифосфамида, аминогликозидов, просроченных тетрациклинов, тяжёлых метал-
лов) или развивающийся в связи с такими приобретёнными болезнями, как
амилоидоз, дефицит витамина D и др. Однако, по мнению ряда авторов, болезнь
де-Тони-Дебре-Фанкони может быть самостоятельной болезнью, относящейся к
наиболее тяжёлым рахитоподобным заболеваниям.
В отечественной литературе чаще употребляются термин «синдром де-Тони-
Дебре-Фанкони» или «Дебре-де-Тони-Фанкони синдром», также распространены
термины: «глюкоаминофосфатдиабет», «глюкофосфаминный диабет», «почечный
нанизм с витамин D-резистентным рахитом», «идиопатический ренальный синдром
Фанкони», «наследственный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони». В зарубежной лите-
ратуре наиболее распространены термины: «Renal Fanconi syndrome», «Fanconi syn-
drome», «primary de-lbni-Debre-Fanconisyndrome», «InheritedFanconi syndrome» и др.
КОД ПО МКБ10
Е72.0. Нарушения транспорта аминокислот.
OMIM - 134 600.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболевание встречается в различных регионах мира. Частота болезни состав-
ляет, по современным данным, 1 на 350 000 новорождённых. По-видимому, учи-
тывают не только болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони, но и развившийся в периоде
новорождённосги синдром де-Тони-Дебре-Фанкони.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика первичной наследственной тубулопатии - болезни де-Тони-
Дебре-Фанкони — своевременное медико-генетическое консультирование при
наличии подобного заболевания в семье. Генетический риск для сибсов (братьев и
сестёр) составляет 25%.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони классифицируют по типу передачи заболева-
ния:
• аутосомно-рецессивное;
• аутосомно-доминантное с картированием гена на хромосоме 15 в локусе
15ql5;
• спорадические случаи, при которых не исключена мутация de novo.
ЭТИОЛОГИЯ
Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта оста-
ются малоизученными. Предполагают, что в основе лежит либо аномалия транс-
портных белков почечных канальцев, либо мутация гена, обеспечивающая непол-
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ 655
ноценносгь ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот и
фосфора. Существуют данные о первичных нарушениях митохондрий при болезни
де-Тони-Дебре-Фанкони. Генетический дефект определяет степень выраженности
болезни. Различают полный и неполный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони, то
есть могут быть все 3 основных биохимических дефекта или только 2 из них.
ПАТОГЕНЕЗ
Клинические и экспериментальные данные подтверждают нарушение транс-
мембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих
пор не выяснено, структурный или биохимический дефект лежит в основе болезни.
Рахитоподобные изменения развиваются либо в связи с сочетанным влиянием
ацидоза и гипофосфатемии, либо только гипофосфатемии. По мнению ряда иссле-
дователей, в основе патологии лежит снижение внутриклеточных запасов АТФ.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Как правило, первые проявления болезни манифестируют на первом году жизни
ребёнка. Правда, у наблюдаемых нами 10 детей с болезнью до-Тони-Дебре-Фанкони
первые симптомы появились после полутора лет жизни. Сначала обращают на себя
внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребёнок
начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации
преимущественно нижних конечностей валыусного или варусного типа. Развивается
мышечная гипотония, и в 5-6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При про-
грессировании тубулярных расстройств к 10-12 годам жизни возможно развитие
ХПН. Кроме вышеперечисленных симптомов выявляют патологические изменения
и со стороны других органов. Среди 10 упомянутых выше детей, находившихся под
нашим наблюдением, у 7 были выявлены офтальмологические отклонения, у 6 —
патология ЦНС, у 5 — патология сердечно-сосудистой системы и анатомические ано-
малии органов мочевой системы, у 4 — патология ЛОР-органов и ЖКТ, в единичных
случаях — эндокринные нарушения и иммунодефицитные состояния.
ДИАГНОСТИКА
Для подтверждения диагноза необходимы рентгеноконтрастные исследования
костей и расширенные лабораторные исследования крови и мочи.
Лабораторная диагностика
В биохимическом анализе крови характерными признаками считают сниже-
ние содержания кальция (<2,1 ммоль/л), фосфора (<0,9 ммоль/л), повышение
активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз (ВЕ=10-12 ммоль/л).
Выявляют глюкозурию, фосфатурию, генерализованную гипераминоцидурию (до
2-2,5 г/24 ч). При этом отмечают потерю глицина, аланина, пролина, глютамино-
вой кислоты, то есть нарушение всех транспортных систем мембранного переноса
в канальцах. Характерна протеинурия тубулярного типа — наличие в моче лёгких
цепей иммуноглобулинов, лизоцима, р2-микроглобулинов. Отмечают снижение
концентрации натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с
уменьшением её содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой
приводит к выраженной картине метаболического ацидоза. Выявлено нарушение
биоэнергетики в виде снижения активности ферментов энергетического обмена:
а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы.
При этом практически у всех больных отмечено нарушение пероксидации в виде
повышения в крови содержания молочной и пировиноградной кислот.
Инструментальные методы
В качестве обязательных инструментальных исследований в диагностике болез-
ни де-Тони-Дебре-Фанкони широко используют рентгенографию костей скелета
656 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ
для обнаружения деформации конечностей и нарушений структуры костной
ткани — остеопороза (как правило, системного) и отставания темпов роста
костной ткани от календарного возраста ребёнка. Для костной ткани характерна
грубоволокнистая структура, нередко обнаруживают эпифизиолиз. В дистальных
отделах бедренных и проксимальных отделах большеберцовых костей обнару-
живают ячеистую структуру костной ткани и шпороподобные образования. На
поздних стадиях болезни выявляют остеопороз, возможны переломы трубчатых
костей. Для определения степени выраженности остеопороза используют рентге-
ноденситометрию.
При радиоизотопном исследовании обнаруживают накопление радиоизотопа в
костных зонах интенсивного роста больного.
При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани структура кост-
ных балок нарушена, выявляют лакуны и слабую минерализацию кости.
При нефробиопсии отмечают своеобразную картину проксимальных канальцев
(по форме напоминают «лебединую шею»), выявляют атрофию эпителия, фиброз
интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях забо-
левания. При электронно-микроскопическом исследовании в эпителии выявляют
большое количество митохиндрий.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят со всеми заболеваниями, при кото-
рых развивается синдром де-Тони-Дебре-Фанкони. К ним относят следующие
наследственные болезни:
• галактоземию;
• гликогеноз I типа;
• тирозинемию;
• цистиноз;
• несовершенный остеогенез;
• болезнь Коновалова-Вильсона;
• талассемию;
• врождённый нефротический синдром;
• почечный тубулярный ацидоз.
Кроме наследственных болезней дифференциальный диагноз проводят с при-
обретенными патологическими состояниями:
• отравлениями тяжёлыми металлами, химическими веществами и лекарствен-
ными средствами, особенно с просроченным сроком действия;
• вторичным гиперпаратиреозом;
• тяжёлыми ожогами;
• множественной миеломой;
• сахарным диабетом.
Примеры формулировки диагноза
Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони. OMIM-134 600. Хроническая почечная недо-
статочность, терминальная стадия. Вторичный гиперпаратиреоз. Системный
остеопороз. Варусная деформация конечностей.
Гликогенез I типа. Синдром де-Тони-Дебре-Фанкони. Хроническая почечная
недостаточность I степени.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения
Немедикаментозное и медикаментозное лечение пациентов с болезнью де-Тони-
Дебре-Фанкони очень близко по сути, так как предусматривает коррекцию элек-
тролитных нарушений (устранение дефицита калия и бикарбонатов), сдвигов в
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ 657
кислотно-основном равновесии. Необходимо назначение и симптоматической
терапии.
Немедикаментозное лечение
Диетотерапия
Поскольку необходимо ограничить выведение серосодержащих аминокислот, в
качестве диетических средств подходит картофельная и капустная пища. Лечение
активными препаратами витамина D целесообразно проводить при диете с огра-
ничением соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие:
молока, фруктовых соков. Необходимо широко использовать препараты, содержа-
щие калий, следует употреблять чернослив, курагу, изюм. При резко выраженном
дефиците калия целесообразно добавлять панангин* или аспаркам*. Если резко
выражен ацидоз, то одной диеты недостаточно, следует применять гидрокарбонат
натрия, цитратные смеси.
Медикаментозное лечение
Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко использу-
ются активные препараты витамина D: 1,25(OH)D3 или 1(OH)D3. Начальные дозы
витамина D3 составляют 10 000-15 000 ME в сут, затем дозу постепенно увеличи-
вают до максимальной — 100 000 ME в сут. Повышение дозы витамина D3 прово-
дят под контролем содержания в крови кальция и фосфора и прекращают его при
нормализации этих показателей. Обязательно назначение препаратов кальция,
фитина. Лечение проводят повторными курсами для предотвращения рецидива.
При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновении признаков
ацидоза показаны массаж и солёно-хвойные ванны.
Хирургическое лечение
При выраженных костных деформациях показана хирургическая коррекция,
которую проводят при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью
не менее 1,5 лет.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
При выраженных изменениях со стороны почек: высокая протеинурия, гипер-
тензия, анатомические аномалии — показаны консультации нефролога и уролога.
При явлениях гиперпаратиреоидизма обязательна консультация эндокринолога.
В случаях офтальмологических расстройств — окулиста.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания к госпитализации: резко выраженные обменные нарушения и дефор-
мация скелета.
ПРОГНОЗ
Прогноз заболевания обычно связан с тяжёлыми изменениями почечной парен-
химы: пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, ХПН. Развитие ХПН тре-
бует заместительной терапии.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Вельтищев Ю.Е. Тубулопатии / Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология:
Руководство для врачей. — Л.: Медицина, 1989. — С. 257-276.
Баум М. Детская нефрология. — М.: Практика, 2000. — С. 225-228.
Кирилина С.А. Характеристика нарушений клеточной биоэнергетики и возможности их
коррекции янтавитом при поликистозной болезни почек и болезни де-Тони-Дебре-Фанкони
у детей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 28 с.
Наточин Ю.В. Клиническая физиология почек у детей / Папаян А.В., Савенкова Н.Д.
Клиническая нефрология детского возраста. — СПб.: СОТИС, 1997. — С. 9-42.
658 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТУБУЛОПАТИИ
Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. — М.:
Триада X, 2006. — 336 с.
Lichter-Konecki U., Broman K.W.. Blau Е. et al. Genetic and physical mapping of the locus
for autosomal dominant Fanconi syndrome, on chromosome 15ql5.3 // Am. J. Hum. Genet. -
2001. - Vol. 68. - P. 264-268.
Morris A.M., Tailor R., Brich-Vfchin M. Neonatal Fanconi Syndrome due to deficiency of com-
plex 3 of the respiratory chain // Pediatr. Nephrol. — 1995. — Vol. 9. — P. 407-411.
Trivedi B., Tannen R. Effect of respiratory acidosis on intracellular pH // Am. J. Physiol. —
1986. - Vol. 250. - P. 2.
Willoughhy C., Laing C. Mapping of autosomal dominant renal Fanconi syndrome in two
families supports linkage to chromosome 15ql5.3 // Abstract book from the World Congress of
Nephrology. 8-12 June 2003. — Berlin. — P. 638.
Г лава 34
Острая почечная
недостаточность
ОПН — неспецифический синдром различной этиологии, раз-
вивающийся в связи с внезапным выключением гомеостатических
функций почек, в основе которого лежит гипоксия почечной ткани
с последующим преимущественным повреждением канальцев и раз-
витием интерстициального отёка. Синдром проявляется нарастаю-
щей азотемией, электролитным дисбалансом, декомпенсированным
ацидозом и нарушением способности к выделению воды.
Термин «острая почечная недостаточность» впервые предложил
J. МегШ (1951) вместо прежних обозначений «анурия» и «острая
уремия».
КОДЫ ПО МКБ-10
N17. Острая почечная недостаточность.
N17.0. Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом.
N17.1. Острая почечная недостаточность с острым кортикальным
некрозом.
N17.2. Острая почечная недостаточность с медуллярным некро-
зом.
N17.8. Другая острая почечная недостаточность.
N17.9. Острая почечная недостаточность неуточнённая.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В среднем ОПН встречается у 3 детей на 1 000 000 населения, из
них 1/3 составляют дети грудного возраста.
В периоде новорождённосги заболеваемость ОПН, требующей
диализа, составляет 1 на 5000 новорождённых. По официальным
данным, ОПН служит причиной 8-24% всех поступлений в отделение
интенсивной терапии и реанимации новорождённых. В возрасте от
6 мес до 5 лет заболеваемость ОПН составляет 4-5 на 100 000 детей.
В данной возрастной группе основная причина ОПН — гемолитико-
уремический синдром. В школьном возрасте частота ОПН зависит, в
первую очередь, от распространённости заболеваний гломерулярного
аппарата почек и составляет 1 на 100 000 детей.
ПРОФИЛАКТИКА
• Своевременная коррекция снижения ОЦК, адекватные меро-
приятия, направленные на борьбу с шоком, гипоксически-
ишемическим поражением органов и систем, исключение
нефротоксических препаратов, наблюдение за хирургическими
660 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
больными в постоперационном периоде в плане предупреждения развития у
них ДВС-синдрома и инфекционных осложнений.
• Проведение УЗИ почек у детей начиная с первых месяцев жизни для исключе-
ния аномалий развития органов мочевой системы.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В зависимости от уровня воздействия повреждающего фактора, приводящего к
развитию ОПН, различают ОПН:
• преренальную (при нарушениях почечной перфузии вследствие резкого
снижения АД, гиповолемии, шока различного генеза, блокаде почечных
канальцев, например, при гемолизе и рабдомиолизе);
• ренальную (обусловливает непосредственное повреждение паренхимы при
различных заболеваниях почек, в том числе воспалительных, сосудистых,
токсических воздействиях);
• постренальную (возникает при обструктивной уропатии вследствие заболе-
ваний мочевыводящих путей).
По степени сохранности диуреза различают неолигурическую (характерна
для новорождённых) и олигурическую ОПН.
Характерные черты неолигурической ОПН:
• нормальный диурез;
• снижение СКФ;
• увеличение экскреции калия;
• снижение реабсорбции воды и натрия;
• увеличение азотемии (креатинин сыворотки крови >130 мкмоль/л, мочевина
>17 ммоль/л).
Преренальная и постренальная ОПН представляют собой функциональную
ОПН, а ренальная — органическую. Однако длительно текущая функциональная
ОПН переходит в органическую, так как за это время происходит повреждение
паренхимы почек независимо от первоначального фактора, приведшего к разви-
тию почечной недостаточности.
Следует подчеркнуть, что нельзя отождествлять понятия «олигурия» и «ОПН».
Так, развитие олигурии (уменьшение суточного объёма мочи более чем на 2/3)
может быть защитной физиологической реакцией почек на снижение почечного
кровотока в ответ на дегидратацию, гиповолемию, артериальную гипотензию,
гипотермию и др. Если степень снижения ренального кровотока отражается на
состоянии фильтрационной функции почек и приводит к умеренному развитию
азотемии (повышению сывороточного креатинина на 20-50%), то правомочно
говорить о развитии функциональной (преренальной) почечной недостаточности.
В тех случаях, когда функциональные нарушения приводят к структурным изме-
нениям паренхимы почек, олигурия отражает развитие истинной, органической
(ренальной) ОПН и всегда сопровождается выраженной азотемией.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины острой почечной недостаточности у новорождённых
• Преренальные факторы (внутриутробная дегидратация, кровотечение, асфик-
сия, шок, врождённые пороки сердца, застойная сердечная недостаточность и
другие состояния, приводящие к гиповолемии и снижению почечной перфу-
зии). Преренальная ОПН может перейти в результате прогрессирования в
ренальную почечную недостаточность.
• Ренальные факторы (шок, тромбозы почечных сосудов, ятрогенные воздей-
ствия в анте- и постнатальном периодах).
• Постренальная обструкция мочевых путей:
< инфекции (например, двусторонняя блокада лоханочно-мочеточникового
соустья грибковыми эмболами при диссеминированном кандидозе);
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 661
❖ пороки развития мочевой системы (клапан и стриктура уретры, уретероце-
ле, обструкция мочеточниково-лоханочного и мочеточниково-пузырного
сегментов);
❖ блокада мочевых путей кристаллами солей (уролитиаз может развиваться
даже у новорождённых, особенно у недоношенных с гиперкальциурией).
У новорождённых наиболее часто (примерно в 80-85% случаев) ОПН возникает
вследствие воздействия преренальных факторов. Основные факторы риска разви-
тия ОПН у детей неонатального периода: гипоксия плода и новорождённого, гене-
рализованная инфекция, гиповолемия и тромбоз почечных сосудов. Ишемические
повреждения — наиболее частая причина ОПН. В результате ишемии почек могут
развиться некроз и апоптоз. Дополнительными факторами, способствующими
развитию некроза почечной ткани, могут быть полипрагмазия, использование
нефротоксичных лекарственных средств и перегрузка белковыми препаратами.
Причины острой почечной недостаточности в грудном и старшем возрасте
• Заболевания и состояния, связанные с поражением клубочкового аппарата
почек (системные васкулиты, гломерулонефрит, гемолитико-уремический
синдром, посттравматический шок и в эндемических районах — геморрагиче-
ская лихорадка с почечным синдромом), приводящие к развитию ренальной
ОПН.
• Преренальные и ренальные факторы (дегидратация, кровотечение, сепсис,
гипоксия, шок, тромбоз почечной вены), приводящие к острому канальцево-
му некрозу.
В старших возрастных группах более чем в 50% случаев к ОПН приводят
ренальные факторы. В отличие от взрослых, у детей постренальная олигурия
встречается крайне редко (менее 1% всех случаев развития олигурии).
Необходимо отметить, что вследствие функциональной незрелости почек дети
раннего возраста более подвержены развитию ОПН в ответ на стрессовые ситуа-
ции, чем дети старшего возраста и взрослые.
ПАТОГЕНЕЗ
ОПН развивается за период от нескольких часов до нескольких дней в ответ
на различные повреждения проявляется азотемией, олигоанурией, нарушением
кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса. Возникает при вне-
запном, потенциально обратимом снижении СКФ (табл. 34-1).
Таблица 34-1. Нормальные показатели скорости клубочковой фильтрации и показатели максималь-
ной осмоляльности мочи (Garcia-Nieto V., Santos F., 2000)
Показатели Новорождённые 1~2 нед жизни 6-12 мес жизни 1-3 года Взрослые
СКФ, мл/мин на 1,73 м2 26,212 54,818 77114 96+22 118118
Максимальная осмоляль- ность мочи, мосмоль/кг Н20 543150 619181 8641148 75011330 82511285
Остаётся спорным, с какого уровня снижение СКФ на 50% и более, сохраняю-
щееся по крайней мере в течение 24 ч, свидетельствует о возникновении ОПН.
Это сопровождается повышением концентрации креатинина в плазме крови более
0,11 ммоль/л у новорождённых и пропорционально выше у детей более старшего
возраста. Дополнительный диагностический признак — олигурия. Ведущие пато-
физиологические звенья в развитии симптомов ОПН — водно-электролитные
нарушения, метаболический ацидоз, накопление углекислоты, усиление вентиля-
ции, поражение лёгких и патологическое дыхание.
662 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Синдром ОПН редко бывает изолированным, чаще он развивается в составе
полиорганной недостаточности. Особенность течения данного синдрома — его
цикличность с возможностью полного восстановления нарушенных почечных
функций. Тем не менее летальность при ОПН составляет 10-75%. Широкий раз-
брос выживаемости связан с различным характером заболеваний, обусловливаю-
щих развитие ОПН.
В неонатальном периоде риск развития ОПН повышен из-за незрелости почек.
Травная отличительная особенность у доношенного новорождённого — низкая
СКФ и минимальный почечный кровоток. У новорождённых также весьма огра-
ничена физиологическая способность почек как к концентрированию, так и к
разведению мочи, следовательно, возможности регуляции нарушений гемостаза
минимальны. При этом функционирующие нефроны у них находятся в юкстаме-
дуллярном слое и относительно хорошо защищены от гипоксии. Именно поэтому
преходящая ишемия почек у новорождённых возникает достаточно часто (при
неблагоприятном течении родов, развитии асфиксии), но редко приводит к истин-
ному кортикальному некрозу. Фактически почки реагируют на изменение гемоди-
намики и гипоксию только снижением скорости фильтрации. После нормализации
гемодинамики и ликвидации повреждающего агента исчезают и нарушения функ-
ций почек.
При снижении почечной перфузии или сосудистого объёма повышается реаб-
сорбция растворённых веществ, в том числе и мочевины. В физиологических
условиях 30% профильтрованной в клубочках мочевины реабсорбируется. Этот
процент возрастает при снижении почечной перфузии. Поскольку креатинин не
реабсорбируется, повышение обратного всасывания мочевины приводит к уве-
личению соотношения «мочевина/креатинин» в крови. Данное состояние часто
определяют как преренальную азотемию.
В ряде случаев прогрессирование нарушений общей гемодинамики и циркуля-
ции крови, резкое обеднение почечного кровотока вызывают почечную афферент-
ную вазоконстрикцию с перераспределением ренального кровотока. При тяжёлой
ишемии коркового слоя почки СКФ падает до критических величин, практически
до нуля, с последующим ишемическим некрозом эпителия извитых канальцев
почек. Основной клинический признак острого тубулярного некроза — развитие
олигоанурии.
Синдром ОПН может быть обусловлен воспалением в паренхиме и интерстиции
почек (ГН или тубулоинтерстициальный нефрит). Наряду с ишемией паренхи-
матозному поражению почек способствует эндогенная интоксикация (микроб-
ные токсины, провоспалительные медиаторы, биологически активные вещества,
свободные радикалы кислорода и др.), которые влияют на систему свёртывания
крови.
У больных с чисто нефротическим синдромом ОПН может быть связана с
отёком интерстициальной ткани, повышением гидростатического давления в
проксимальных канальцах и боуменовой капсуле и, соответственно, со снижением
фильтрационного давления и величины СКФ. Гемодиализ с массивной ультра-
фильтрацией или введение альбумина, устраняющего интерстициальный отёк,
способны восстановить функции почек.
В ряде случаев анурия при гломерулярном поражении почек может быть
следствием обтурации канальцев белковыми массами или кровяными сгустками,
например, у больных IgA-нефропатией с эпизодами макрогематурии.
Снижение СКФ может быть обусловлено процессами быстроразвивающейся
пролиферации в клубочках со сдавлением капиллярных петель и/или тубулоин-
терстициальными изменениями, а также высвобождением вазоактивных веществ
и цитокинов из моноцитов и других клеток, что служит прямым показанием для
проведения плазмафереза.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 663
При септических состояниях патогенетическое звено — тяжёлый анаэробный
бактериальный шок и связанный с ним гемолиз.
Несмотря на многообразие этиологических факторов органической ОПН, её
патогенез состоит из следующих основных патологических процессов:
• почечной вазоконстрикции, вызывающей тканевую ишемию;
• снижения проницаемости гломерулярных капилляров, приводящего к паде-
нию СКФ;
• обструкции канальцев клеточным детритом;
• трансэпителиального обратного тока фильтрата в околоканальцевое про-
странство.
Гемодинамический фактор играет доминирующую роль в патогенезе синдрома.
Его описывает известный феномен (тубулогломерулярная обратная связь), суть
которого — повреждение эпителиальных клеток проксимальных канальцев вслед-
ствие воздействия каких-либо факторов, приводящее к снижению реабсорбции
солей и воды в начальной части нефрона. Повышенное поступление ионов Na+ и
воды в дистальные отделы нефрона служит стимулом для освобождения юкстагломе-
рулярным аппаратом вазоактивных веществ (ренина). Ренин вызывает и поддер-
живает спазм приводящих артериол с перераспределением почечного кровотока,
запустеванием артериол и уменьшением СКФ. Всё это приводит к уменьшению
экскреции солей и воды. Сигнал обратной связи, подаваемый канальцами для
снижения потока крови и СКФ в условиях избыточной экскреции растворов, назы-
вают тубулогломерулярной обратной связью. В физиологических условиях он
обеспечивает механизм безопасности для ограничения СКФ при перегрузке функ-
циональной способности канальцев. Однако при остром почечном повреждении
активация этого механизма ещё больше снижает почечный кровоток, ограничивая
доставку питательных веществ, усугубляя повреждение канальцев.
В олигоанурическую стадию ОПН гемодинамический фактор не играет доми-
нирующей роли. Когда почечное повреждение уже произошло, попытки повы-
сить ренальный кровоток не дают существенного повышения СКФ и не улучшают
течение ОПН.
Вследствие значительного повреждения реабсорбционной способности нефро-
нов, изменения нормального кортикомедуллярного осмотического градиента в
условиях снижения скорости фильтрации происходит увеличение фракционной
или абсолютной экскреции воды. Все вышеизложенные механизмы и объясняют
развитие полиурической стадии ОПН.
В стадию восстановления роль гемодинамического фактора вновь выступает
на первый план. Повышение почечного кровотока параллельно повышает СКФ и
усиливает диурез. Длительность восстановительной стадии определяется остаточ-
ной массой действующих нефронов. Скорость восстановления почек находится в
прямой зависимости от почечного кровотока в фазе восстановления.
Патологические изменения при ОПН в большинстве случаев ограничены раз-
личной степенью дистрофических изменений нефрона. Своевременное исполь-
зование на современном этапе консервативных методов детоксикации, замести-
тельной почечной терапии позволяет трактовать синдром ОПН как обратимое
состояние.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В течении ОПН различают 4 стадии:
• начальную — воздействие повреждающего агента на эпителиальные клетки
канальцев (длительность составляет несколько часов);
• олигоанурическую — сохранение относительно низкой СКФ, на фоне сниже-
ния диуреза нарастает азотемия (эта стадия может продолжаться несколько
дней, в случае проведения диализа возможно развитие следующей стадии);
664 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• полиурическую — восстановление водовыделительной функции почек (про-
должается несколько недель; около 80% пациентов в этом периоде переносят
какую-либо инфекцию, что может быть причиной летального исхода);
• восстановление — стадия медленного восстановления нормальной скорости
клубочковой фильтрации и функций канальцев (длительность составляет
6-24 мес).
В начальной стадии ОПН в клинической картине преобладают симптомы того
патологического процесса, который осложняется повреждением почек, поэтому
олигурия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия и азотемия обычно затушёвы-
ваются проявлениями основного заболевания. Олигурия менее 0,3 мл/(кгхч) -
основное клиническое проявление ОПН. В олигоанурическую стадию преоблада-
ют снижение диуреза и нарастание азотемии, явления уремической интоксикации.
В этот период смертность наиболее высока. При адекватном лечении вслед за
олигоанурической стадией наступает полиурическая ОПН, при которой диурез
в 2-3 раза превышает возрастную норму и сочетается с низкой осмолярностью
мочи. Гипонатриемию сменяет гипернатриемия, а гиперкалиемию — гипока-
лиемия. В эту стадию в состоянии ребёнка нет заметного улучшения, сохраняются
заторможенность, мышечная гипотония, гипорефлексия, парезы и параличи.
В крови высокие показатели азотемии, а в моче много белка, лейкоцитов, эритро-
цитов, цилиндров, что связано с выделением погибших клеток канальцевого эпи-
телия и рассасыванием инфильтратов. В данной стадии нередко происходит насло-
ение инфекции вплоть до развития септического состояния. Продолжительность
стадии восстановления — от нескольких месяцев до нескольких лет до полного
восстановления функции нефрона.
В неосложнённых случаях в крови выявляют метаболический ацидоз на фоне
ацидотического дыхания и респираторный алкалоз. В осложнённых случаях аци-
доз сменяется метаболическим алкалозом (длительные рвоты) или сочетается с
дыхательным ацидозом (отёк лёгкого). Изменение электролитного обмена харак-
теризуют гипонатриемия, гипохлоремия, гипермагниемия, гиперфосфатемия, гипо-
кальциемия, которые сочетаются с клиническими симптомами, отражающими
влияние этих нарушений на ЦНС и кровообращение (сомнолентностью или комой,
судорогами, нарушениями сердечного ритма). У большинства детей отмечают также
гиперкалиемию, однако у части новорождённых, несмотря на резкое уменьшение
диуреза, возникает гипокалиемия (вследствие рвоты и профузных поносов).
Уремическая интоксикация выражается в появлении кожного зуда, беспокой-
ства или заторможённости, неукротимой рвоты, диареи, признаков сердечно-
сосудистой недостаточности.
ДИАГНОСТИКА
Основные критерии ОПН:
• повышение содержания креатинина в плазме крови более 0,1 ммоль/л;
• снижение диуреза менее 0,5-1,0 мл/(кгхч);
• ацидоз и гиперкалиемия.
В случае выявления азотемии без олигурии правомочен диагноз неолигуриче-
ской формы ОПН. У новорождённых с ОПН гиперкалиемия и метаболический
ацидоз могут отсутствовать.
Осложнения со стороны других систем органов при острой почечной
недостаточности
• Дыхательная система:
❖ «шоковое лёгкое» (респираторноый дистресс-синдром);
❖ отёк легких;
❖ пневмония;
❖ гидроторакс.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 665
• Сердечно-сосудистая система:
4> АГ (например, в результате задержки жидкости в организме);
❖ сердечная недостаточность;
4 выпот в полости перикарда;
❖ нарушения ритма сердца (вследствие электролитных расстройств).
• Желудочно-кишечный тракт:
❖ стрессовые язвы и эрозии, в том числе сопровождающиеся кровотечением;
❖ уремический гастроэнтерит;
❖ перитонит;
❖ гепатомегалия.
• ЦНС:
❖ уремическая энцефалопатия;
❖ отёк мозга;
о микро- и макрокровоизлияния.
• Система кроветворения:
4- ДВС-синдром;
❖ анемия (при гемолитико-уремическом синдроме);
❖ тромбоцитопения (при гемолитико-уремическом синдроме);
4- нарушения функции тромбоцитов;
❖ лейкоцитоз (иногда).
• Иммунная система:
4> снижение устойчивости к инфекциям с повышением риска инфекцион-
ных осложнений любых манипуляций (ИВЛ, катетеризации вен, мочевых
путей).
Длительность ОПН различна, зависит от общего состояния, проводимого лече-
ния и течения основного патологического процесса.
Диагностика ОПН включает выявление олигоанурии, определение характера
олигурии (физиологическая или патологическая) и диагностику заболевания,
обусловившего развитие ОПН. Необходимо тщательное измерение диуреза у
больного, анамнез которого позволяет заподозрить развитие ОПН, контроль
клинических и биохимических параметров крови и мочи, а также исследование
кислотно-основного состояния крови (КОС).
Установление причины острой почечной недостаточности
У детей с олигоанурией первоначально необходимо исключить пороки разви-
тия мочевой системы. Для этого рекомендуют проведение УЗИ органов мочевой
системы. Это наиболее простой, доступный и неинвазивный метод диагностики,
который применяют для исключения или подтверждения двусторонних аномалий
почек, мочеточников и различных видов инфра- и внутривезикальной обструк-
ции.
Допплеровское исследование почечного кровотока применяют для своев-
ременной диагностики начальной стадии ОПН (то есть ренальной ишемии).
Микционную цистоуретрографию обычно используют у мальчиков для
исключения наличия клапана задней уретры и других видов обструкции мочевых
путей. Метод чувствительный и специфичный для выявления инфравезикальной
обструкции, но несёт в себе опасность инфицирования мочевых путей.
После исключения постренальной почечной недостаточности у ребёнка с оли-
гоанурией необходимо установить причины ренальной или преренальной ОПН.
При выявлении олигоанурии необходимо срочное определение уровня креа-
тинина, азота мочевины и калия в крови в целях подтверждения или исключения
диагноза ОПН. Эти исследования повторяют ежедневно. При органической ОПН
концентрация креатинина в плазме повышается на 45-140 мкмоль/л в сут. При
функциональной олигурии уровень креатинина не изменяется или повышается
очень медленно в течение нескольких дней.
666 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Для дифференциальной диагностики функциональных и органических нару-
шений в олигурическую стадию ОПН проводят диагностическую нагрузочную
пробу (пробу с водной нагрузкой): в течение 1 ч внутривенно вводят 5% раствор
глюкозы* и изотонический раствор хлорида натрия в соотношении 3:1 из расчёта
20 мл/кг с последующим однократным введением фуросемида (2-3 мг/кг). При
функциональных расстройствах после пробы диурез превышает 3 мл/(кгхч). При
органических поражениях нефрона олигурия сохраняется и после нормализации
на фоне лечения системной гемодинамики и газового состава крови.
Различные индексы помогают дифференцировать преренальную ОПН от
ренальной, однако ни один из них не имеет терапевтического преимущества, а
также диагностической достоверности по сравнению с нагрузкой жидкостью и
ответом диуреза. Наиболее полезный мочевой индекс — индекс почечной недо-
статочности (ИПН), который вычисляют по формуле:
ИПН-Ш.и :Р .
Na ст сг
где UN8 — концентрация натрия в моче; UCT — концентрация креатинина в моче;
Рст — концентрация креатинина в плазме.
При значении ИПН менее 3 олигурия преренальная, более или равном 3 —
ренальная. Хотя этот индекс достаточно чувствителен при ренальной почечной
недостаточности, он не имеет диагностической ценности для недоношенных мла-
денцев, возраст которых при рождении менее 31 недели гестации.
Пример формулировки диагноза
Гемолитико-уремический синдром, ренальная острая почечная недостаточ-
ность, олигоанурическая стадия.
ЛЕЧЕНИЕ
Терапевтические мероприятия при олигурии необходимо начинать с введе-
ния катетера для выявления обструкции нижних мочевых путей, диагностики
рефлюкса, сбора мочи для анализов и мониторирования мочи. При отсутствии
внутрипочечной обструкции и врождённого порока сердца как причину олигурии
необходимо заподозрить преренальную ОПН и начать введение жидкости.
Проба с водной нагрузкой. При подозрении на преренальную ОПН лечение
необходимо начинать как можно быстрее, не ожидая результатов лабораторных
исследований. Для восстановления ОЦК рекомендуют инфузионную нагрузку
изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы* в объёме
20 мл/кг в течение 2 ч. Жидкостная нагрузка служит как диагностической, так и
терапевтической процедурой. Когда гиповолемия — единственная причина наблю-
даемой олигоанурии, диурез нормализуется, как правило, в пределах нескольких
часов. При отсутствии диуреза и сохранении гиповолемии [центральное венозное
давление (ЦВД) менее 10-20 см вод.ст., артериальная гипотензия, тахикардия]
инфузионную терапию необходимо продолжить с использованием СЗП или рас-
твора крахмала в объёме 20 мл/кг в течение 2 ч. Увеличение диуреза свидетель-
ствует о преренальной олигурии. Отсутствие диуреза при достижении нормово-
лемии (в течение 18-24 ч) свидетельствует об органической ОПН. Проведение
инфузионной терапии без должного контроля и в неадекватном объёме на фоне
органической ОПН может привести к перегрузке жидкостью организма (отёку
лёгких, мозга, АГ, сердечной недостаточности).
Необходимы своевременная коррекция преренальных нарушений при острых
состояниях и адекватная хирургическая тактика при постренальных причинах,
поддержание нормальных показателей гомеостаза для завершения репаративных
процессов в почке.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 667
Позднее поступление больного в стационар (при сохранении олигурии и азоте-
мии более 24-48 ч) с большей степенью вероятности свидетельствует о течении у
ребёнка, особенно старшего возраста, ренальной ОПН.
Основа лечения больных органической ОПН — заместительная почечная
терапия, включающая прерывистый гемодиализ, гемофильтрацию, гемодиафиль-
трацию, непрерывные низкопоточные экстракорпоральные методики и перитоне-
альный диализ. Наиболее важные факторы, влияющие на выбор вида диализа, —
показания к диализу и общее состояние больного.
Абсолютное показание к началу диализного лечения — органическая (реналь-
ная) почечная недостаточность, клиническим признаком которой является ану-
рия.
Показания к экстренному диализу
• Анурия более 1 сут.
• Олигурия, осложнённая:
❖ гипергидратацией с отёком лёгкого и/или дыхательной недостаточностью,
неконтролируемой АГ;
❖ нарушениями со стороны ЦНС;
о - сердечной недостаточностью;
❖ гиперкалиемией более 7,5 ммоль/л;
❖ декомпенсированным метаболическим ацидозом (BE <12 ммоль/л);
❖ приростом креатинина более 120 мкмоль/сут.
• Потребность в обеспечении адекватного питания при длительной олигурии.
Диализ необходим, когда консервативное лечение не в состоянии обеспечить
коррекцию указанных нарушений.
Следовательно, решение о начале диализа зависит не столько от таких критери-
ев, как мочевина или креатинин плазмы, а в первую очередь опирается на общее
состояние больных с учётом клинического течения ОПН. Эти симптомы не только
указывают на необходимость в заместительной почечной терапии, но в большей
степени служат сигналом к прекращению интенсивного инфузионного лечения и
стимуляции диуреза, поскольку её продолжение может быть опасно для жизни.
Основные принципы лечения и профилактики острой почечной недостаточности
• Выявление детей с повышенным риском развития ОПН и обеспечение им
адекватного поступления жидкости, сердечно-сосудистой и дыхательной под-
держки, создание оптимального микроклимата вокруг ребёнка (температур-
ный комфорт и оксигенация).
• Устранение причин сниженной перфузии почек — нормализация ОЦК, гемо-
динамики, а при застойной сердечной недостаточности — проведение ультра-
фильтрации.
• В случае положительной пробы с жидкостной нагрузкой (то есть при увеличе-
нии диуреза) продолжение мероприятий по компенсации имеющего дефици-
та жидкости при снижении темпов инфузии под контролем ЦВД.
• При лечении недоношенных новорождённых необходимо учитывать, что у
них гемодинамические «интересы» почек и мозга противоположны. Лечебные
мероприятия, направленные на улучшение почечной перфузии (введение
допамина, быстрое повышение ОЦК, переливание коллоидных растворов),
могут приводить к разрыву сосудов в области герменативного матрикса и
кровоизлиянию в полости желудочков мозга.
• Отсутствие увеличения диуреза после жидкостной нагрузки у новорождённо-
го с нормальным сердечным выбросом и, следовательно, нормальной перфу-
зией почек свидетельствует о наличии паренхиматозного поражения почек,
следовательно, необходим гемодиализ.
668 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• Поддержание жидкостного баланса — основа лечения больного в додиализ-
ном периоде и при невозможности его проведения. Вес пациента должен
снижаться на 0,5-1% в сут (результат калорических потерь, а не неадекватной
инфузионной терапии).
• При оценке потребностей ребёнка в жидкости необходимо учитывать физио-
логические потери, метаболические потребности и предшествующий жид-
костный баланс. Инфузионную терапию строго контролируют для дости-
жения нормоволемии, критерии которой - нормализация ЦВД, АД, ЧСС,
устранение сухости кожного покрова и слизистых оболочек, нормализация
тургора тканей и восстановление диуреза. В дальнейшем поступление жид-
кости в сумме должно быть равно неучтённым плюс измеренным потерям
(с мочой, стулом, по дренажам и пр.). Неучтённые потери в норме составляют
1/3 расчётной потребности в жидкости, их можно определить исходя из энер-
гетических потребностей, например, 30-35 мл на 100 ккал в сут. Однако паци-
енты, получающие увлажнённый воздух через интубационную трубку или
паровые ингаляции, имеют сниженную потребность в неучтённых потерях.
Если у больного высокая температура или он расположен под нагревателем
или в кювезе, неучтённые потери будут значительно больше расчётных.
• При тяжёлом состоянии эти факторы у новорождённых быстро меняются,
что требует динамического подхода к инфузионной терапии. После введения
базового объёма жидкости в течение 4-8 ч в зависимости от характера пато-
логии оценивают эффективность лечения на основании показателей диуреза,
концентрации мочи и биохимических показателей мочи и крови, оценивают
жидкостный баланс и реакцию на проводимое лечение, далее рассчитывают
жидкостную нагрузку на следующие 4-8 ч. При правильном назначении
объёма вводимой жидкости уровень натрия плазмы должен оставаться
стабильным (130-145 ммоль/л). Быстрая потеря веса, повышение натрия
плазмы указывают на неадекватную инфузионную терапию. Прибавка веса
в комбинации со снижением уровня натрия плазмы свидетельствует о нарас-
тании гипергидратации.
• Коррекцию дефицита объёма при анурии необходимо осуществлять очень
аккуратно и теми компонентами, дефицит которых наиболее выражен (эри-
троцитарная масса при выраженной анемии — НЬ <70 г/л, СЗП при ДВС-
синдроме и т.п.).
• В связи с часто наблюдаемой при ОПН гиперкалиемией необходимо помнить
о том, что уровень калия в плазме не служит точным критерием содержания
калия в организме, интерпретация этого показателя возможна лишь с учётом
КОС больного. Так, концентрация калия плазмы 7,5 ммоль/л менее опасна
при метаболическом ацидозе (например, при pH 7,15 и уровне бикарбоната
8 ммоль/л), чем при алкалозе (например, при pH 7,4 и уровне бикарбоната
25 ммоль/л).
• При ОПН возможно развитие гипонатриемии и метаболического ацидоза.
Снижение количества натрия сыворотки ниже 130 ммоль/л обычно бывает
результатом чрезмерных потерь натрия или нарастания гипергидратации,
поэтому введение концентрированных растворов натрия не показано из-за
возможности увеличения внутрисосудистого объёма, развития АГ и застойной
сердечной недостаточности. Метаболический ацидоз — неизбежное следствие
нарушения функций почек из-за задержки водородных ионов, сульфатов,
фосфатов. Обычно респираторные механизмы могут компенсировать лёгкую
степень ацидоза. Если способность к дыхательной компенсации нарушена,
необходимо специальное лечение дыхательной недостаточности.
• Сердечная недостаточность при ОПН развивается вследствие перегрузки или
токсического миокардита и вызывает значительное снижение сердечного
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 669
выброса, потому обязательна инотропная поддержка во время диализа и
в междиализный период (допамин, добутамин, адреналина гидрохлорид).
Традиционное назначение диуретиков не может быть использовано для лече-
ния сердечной недостаточности даже при гипергидратации и гиперволемии
из-за анурии. Сердечные гликозиды могут быть назначены с учётом тяжести
нарушения почечной функции, но их эффективность, как правило, невелика.
• АГ часто возникает при ОПН, особенно на фоне острого гломерулонефрита и
ГУС. Основные препараты для лечения АГ — ингибиторы АПФ и перифери-
ческие вазодилататоры (гидралазин). При необходимости к ним добавляют
блокаторы медленных кальциевых каналов, а при преимущественном повы-
шении диастолического АД (>100 мм рт.ст.) рационально добавление р- или
а-адреноблокаторов. Обычно сочетанием этих препаратов удаётся добиться
снижения АД при отсутствии отёков. Невозможность достижения эффекта —
показание к проведению ультрафильтрации.
• Развитие дыхательной недостаточности у детей с энцефалопатией сме-
шанного генеза (среднетяжёлой и тяжёлой формы) с сопутствующими
гидроцефально-гипертензионным и судорожным синдромами указывает на
необходимость ИВЛ.
• Гипергидратация у детей с ОПН часто приводит к интерстициальному отёку
лёгких — «ригидному лёгкому», необходима ИВЛ.
• У детей с гемолитико-уремическим синдромом микротромбозы мелких вет-
вей лёгочной артерии могут приводить к дисбалансу вентиляции и перфузии,
что требует проведения ИВЛ.
• Питание детей с ОПН — чрезвычайно важная проблема из-за преобладания
процессов катаболизма. Необходимо адекватное поступление калорий для
усиления энергетического метаболизма. В то же время ограничение приёма
жидкости у пациентов с тяжёлой олигурией снижает поступление калорий
и пищевых веществ. Внутривенное введение эссенциальных аминокислот
(аминостерила, аминовена, нефрамина) и глюкозы приводит к положитель-
ному азотистому балансу, улучшению репарации, поддержанию веса, сни-
жению уровня мочевины и смягчению уремических симптомов у больных с
ОПН.
• Фармакокинетика всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой,
существенно меняется в анурической стадии ОПН, что определяет необхо-
димость изменения дозы и кратности введения препаратов. При диализном
лечении также необходима коррекция дозы тех лекарств, которые способны
проникать через мембрану диализатора.
• Антибактериальное лечение при ОПН применяют с осторожностью, с учётом
нефротоксичности большинства антибиотиков. В случае развития ОПН на
фоне септических состояний или бактериальной инфекции дозу антибиоти-
ков подбирают с учётом клиренса эндогенного креатинина в зависимости от
групповой принадлежности антибактериального препарата. Эти рекоменда-
ции могут быть только ориентировочными и дозы следует подбирать инди-
видуально, так как элиминация во время гемодиализа или гемофильтрации
недостаточно изучена для всех лекарств, а в большинстве случаев различия в
диализной технике не учитываются. Профилактическое назначение антибио-
тиков допустимо при начале проведения перитонеального диализа на фоне
течения кишечной инфекции.
Оценка эффективности лечения
Об эффективном лечении ОПН свидетельствуют восстановление диуреза, нор-
мализация уровней продуктов азотистого обмена, электролитов в крови и КОС,
отсутствие или устранение осложнений, улучшение общего состояния больных.
870 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Наиболее распространённые ошибки и необоснованные назначения
• Назначение фуросемида на фоне невосполненного ОЦК.
• Упорное увеличение дозы фуросемида при отсутствии эффекта.
• Назначение маннитола.
• Интенсивная и бесконтрольная инфузионная терапия на фоне олигоанурии.
• Продолжение консервативного лечения при наличии показаний к диализу.
• Применение ганглиоблокаторов [азаметония бромид (пентамин*)] с гипотен-
зивной целью.
ПРОГНОЗ
Исход ОПН зависит от многих факторов. Очень большое значение имеет харак-
тер основного заболевания. Летальность при ОПН выше у детей, перенёсших
операции на сердце, с сепсисом, полиорганной недостаточностью, а также при
позднем начале лечения (достигает 50%).
Высокая летальность у новорождённых с врождённой сердечной недостаточно-
стью или с аномалиями развития мочевой системы, низкая — у детей с обратимы-
ми состояниями, такими как гипоксия или шок. Среди выживших новорождённых
с ОПН более 40% имеют сниженную СКФ и канальцевые дисфункции. При уро-
логических аномалиях частота остаточных нарушений функций почек возрастает
до 80%.
Работами морфологов показано, что после ОПН полного структурного вос-
становления почки не происходит и всегда присутствуют очажки склеротиче-
ских изменений. Прогноз при неолигурической ОПН обычно лучше, чем при
ОПН с олигурией: полное восстановление функций почек происходит более
чем у половины больных, у остальных — развитие интерстициального нефрита.
Неолигурическая ОПН, по-видимому, отражает умеренное повреждение почек.
Своевременное лечение с помощью диализа значительно улучшает прогноз и
снижает смертность.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Байбарина Е.Н., Буркова А.С., Евтеева Н.В. Острая почечная недостаточность у ново-
рождённых: стандарты диагностики и лечения: Пособие для врачей. — М.: Сфера, 2000. —
32 с.
Ермоленко Е.М. Острая почечная недостаточность // Нефрология / Под ред.
И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — С. 580-595.
Зверев Д.В. Фармакотерапия и диететика при острой почечной недостаточности //
Нефрология / Под ред. М.С. Игнатовой. — М.: Медпрактика, 2003 - Т. 3. - С. 37-44.
Зверев Д.В., Музуров А.Л., Попа А.В., Харламова Т.Ю. Роль перитонеального диализа
в лечении, почечной недостаточности у детей // Нефрология и диализ. — 1999. — Т.1 —
№5.-С. 12-20.
Зверев Д.В. Чугунова О.Л. Острая почечная недостаточность // Лекции по педиатрии.
Т. 6. Нефрология / РГМУ. - М., 2006. - С. 165-179.
Папаян А.В., Ниоде П., Бенаменьо Ж.П. и др. Острая почечная недостаточность у ново-
рождённых детей: Лекция. — СПб., 2000. - 24 с.
Хэйкок Д.Б. Острая почечная недостаточность у детей // Международный семинар по
нефрологии. — М., 1995.
Airede A., Bello М., Weerasinghe H.D. Acute renal failure in the newborn: incidence and out-
come //J. Pediatr. Child. Health. - 1997. - Vol. 111. - N 3. - P. 246-249.
Anil Kumar Saxena, MD, MRCP (Dublin) Dopamine «Renal-Dose»: An Appraisal of Current
Concepts, Controversies & Concerns // Dial. TYansplant. - 2002. - Vol. 31. - N 9. - P. 615.
Hentschel R„ Lodige B., Bulla M. Renal insufficiency in the neonatal period // Clin. Nephrol. —
1996. - Vol. 46. - P. 54-58.
Gaudio K.M., Siegel N.J. Pathogenesis and treatment of acute renal failure // Ped. Clin. North
Am. - 1987. - Vol. 34. - N 3. - P. 771-778.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 671
Kellum J.A., Garuban А.К. Pharmacologic therapy in acute renal failure // From Critical Care
Nephrology / Eds. C. Ronso, R. Bellomo. — 1998. — P. 1155-1159.
Joseph T. Flynn Choice of dialysis modality for management of pediatric acute renal failure 11
Pediatr. Nephrol. - 2002. - Vol. 17. - P. 61-69.
Karlowicz M.G., Adelman R.D. Acute renal failure in the neonate // Clin. Perinatol. — 1992. —
Vol. 19. - N1. - P. 139-158.
Глава 35
Хроническая почечная
недостаточность
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ХПН — неспецифический синдром, развивающийся при необ-
ратимом снижении гомеостатических функций почек вследствие их
тяжёлого прогрессирующего заболевания.
КОДЫ ПО МКБ-10
N18.0. Терминальная стадия поражения почек.
N18.8. Другие проявления хронической почечной недостаточ-
ности.
N18.9. Хроническая почечная недостаточность неуточнённая.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
По данным литературы, частота возникновения ХПН среди
детей составляет 3-50 на 1 000 000 детского населения. Ежегодно
4-6 человек из 1 000 000 пациентов в возрасте до 15 лет нуждаются
в начале заместительной почечной терапии в связи с ХПН.
ФАКТОРЫ РИСКА
Основные факторы риска развития ХПН:
• торпидное прогрессирующее течение нефропатии;
• раннее снижение почечных функций;
• почечный дизэмбриогенез;
• нарастающая нестабильность клеточных мембран;
• вляние лекарственных препаратов.
В группу риска по развитию ХПН входят больные, страдающие:
• тканевым почечным дизэмбриогенезом;
• тяжёлыми уропатиями;
• тубулопатиями;
• наследственным нефритом;
• склерозирующими вариантами нефрита.
ПРОФИЛАКТИКА
Мероприятия по профилактике склерозирования почечной
паренхимы и уменьшения массы функционирующих нефронов,
приводящие к снижению риска развития ХПН:
• пренатальная диагностика различных пороков развития моче-
выводящих путей;
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 673
• своевременная хирургическая коррекция обструктивных уропатий;
• эффективное лечение приобретённых заболеваний почек и оценка факторов
прогрессирования.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Существует много различных классификаций нарушений функций почек, раз-
работанных отечественными и зарубежными авторами и основанных на разных
принципах. В качестве последних выступают: величина клубочковой фильтрации,
концентрация сывороточного креатинина, нарушение функций канальцев и ста-
дийность клинических симптомов. В нашей стране единой общепринятой класси-
фикации нарушений функций почек у детей не существует.
По степени вовлечения в патологический процесс различных отделов нефрона
выделяют:
• парциальную ХПН — изолированное или комбинированное нарушение функ-
ций почек;
• тотальную ХПН — полный симптомокомплекс гомеостатических нарушений,
связанных с включением в патологический процесс всех элементов нефрона;
• терминальную ХПН — конечная стадия заболевания, при которой большая
часть нефронов не функционирует и компенсаторные возможности почек
исчерпаны. СКФ в этой стадии составляет менее 15 мл/мин.
Важно учесть, что клинические признаки ХПН во многом зависят от основ-
ного заболевания, приведшего к её развитию. Прогрессирование заболевания
при поражении клубочкового аппарата и преимущественном вовлечении в про-
цесс тубулоинтерстиция протекает по-разному. С этих позиций большой интерес
представляет классификация нарушений функций почек у детей, предложенная
М.С. Игнатовой и соавт. (1986), которая учитывает доминирующий субстрат пора-
жения (табл. 35-1).
Таблица 35-1. Классификация нарушений функций почек (Игнатова М.С., Гроссман П., 1986)
Степень нарушений Клубочковый аппарат Канальцевый аппарат
пно Изменений функций нет Изменений функций нет
ПН 1 Нарушение циркадного ритма фильтрации Нарушение циркадного ритма канальцевых функций
ПН На Компенсированные и субкомпенсирован- ные нарушения фильтрации Компенсированные и (^компенсированные нарушения канальцевых функций
ПН Нб-ХПН 1 Декомпенсированные нарушения фильтра- ции и канальцевых функций Декомпенсированные нарушения канальцевых функций и фильтрации
ПН Il-ХПН III Тотальная с нарушением гомеостаза Чаще парциальная с нарушением гомеостаза
ХПН III- терминальная ПН Терминальная тотальная Терминальная, чаще тотальная
* ПН - почечная недостаточность; ХПН — хроническая почечная недостаточность.
Кроме того, можно выделить классификацию стадий ХПН, предложенную
В.И. Наумовой (1991).
В компенсированной (первой) стадии отмечают лишь снижение резервных воз-
можностей почек без нарушения гомеостатических констант.
Субкомпенсированная (вторая) стадия характеризуется непостоянной гипера-
зотемией, повышением концентрации креатинина и нарушением парциальных
почечных функций.
674 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
В декомпенсированной (третьей) стадии выражены признаки ХПН.
Терминальная (четвёртая) стадия — конечная стадия ХПН (уремия).
В соответствии с клинической классификацией различают 3 стадии ХПН:
• начальную (СКФ = 40-60 мл/мин);
• консервативную (СКФ = 15-40 мл/мин);
• терминальную (СКФ <1-015 мл/мин).
В 2002 г. Европейской ассоциацией нефрологов была разработана единая клас-
сификация хронической болезни почек, к которой отнесена и хроническая почеч-
ная недостаточность.
ХБП возникает в результате длительного (>3 мес) течения любого почечного
заболевания. В основу её классификации положена величина СКФ, рассчитанная
по формулам и не зависящая от сбора суточной мочи. Выделяют 5 стадий ХБП
(табл. 35-2).
Таблица 35-2. Классификация хронической болезни почек (NKF/KDOQI, 2002)
Стадия Симптомы Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин
1 Признаки нефропатии (поражение почек и/или микроальбу- минурия), нормальная или повышенная СКФ £90
II Признаки нефропатии (поражение почек и/или микроальбу- минурия), умеренное снижение СКФ 60-89
III Снижение СКФ средней степени 30-59
IV Снижение СКФ выраженной степени 15-29
V Терминальная почечная недостаточность <15
Более точные значения клиренса креатинина для определения СКФ у детей
предоставляет формула Шварца (1976):
Клиренс креатинина (мл/мин) = К х рост (см)/креатинин сыворотки (мг/дл).
Существует и другая формула:
Клиренс креатинина = К х рост (см) х 80/креатинин сыворотки (мкмоль/л),
где К = 0,55 для всех детей в возрасте от 2 до 12 лет и для девушек от 13 до 18 лет.
Для юношей от 13 до 18 лет К = 0,77.
Для детей необходима специфическая оценка функций почек, так как нор-
мальная величина СКФ изменяется в зависимости от возраста, пола, физических
данных и нарастает по мере созревания ребенка, приближаясь к средним взрослым
значениям к возрасту около 2 лет (табл. 35-3).
Таблица 35-3. Нормальный уровень гломерулярной фильтрации у детей и подростков (Warady В.А.,
Chadha V„ 2007)
Возраст Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин
1-я нед 41 ±15
2-8-я нед 66125
Старше 8 нед 96122
2-12 лет 133127
13-21 год (мужчины) 140130
13-21 год (женщины) 126122
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 675
ЭТИОЛОГИЯ
Развитие ХПН возможно уже в неонатальном периоде. При этом клиренс
креатинина у новорождённых с ХПН составляет менее 30 мл/мин, а в возрасте
6 мес они уже нуждаются в диализе. В литературе описан случай развития у ново-
рождённого терминальной стадии (end stage) почечной недостаточности на фоне
приёма матерью нимесулида в качестве токолитика (для снижения тонуса матки).
Со вторых суток жизни ребёнок находился на диализе.
Причинами развития ХПН у детей раннего возраста считают наследственные и
врождённые нефропатии:
• агенезию млн гипоплазию почек;
• поликистоз почек;
• кистозные дисплазии;
• пороки развития собирательной системы и структуры почек;
• двусторонний гидронефроз;
• мегауретер;
• интра- и инфрапузырную обструкцию.
Причины развития ХПН у детей преддошкольного возраста:
• наследственные и врождённые нефропатии, микрокистоз почек (врождённый
нефротический синдром);
• последствия перенесённых заболеваний:
❖ гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, тромбоцитопе-
ния, уремия);
❖ канальцевый некроз;
❖ тромбоз почечных вен и др.
Причины возникновения ХПН у детей дошкольного и школьного возраста:
• приобретённые заболевания почек:
❖ хронический и подострый гломерулонефрит;
Ф капилляротоксический и волчаночный нефрит;
ф тубулоинтерстициальные болезни почек и др.;
• в меньшей степени — наследственные и врождённые нефропатии и послед-
ствия перенёсенных заболеваний;
• сахарный диабет и АГ (становятся ведущими факторами развития почечной
недостаточности только у взрослых).
Этиология ХПН у детей неодинакова в разных странах. Так, в Финляндии
врождённый нефротический синдром рассматривают в качестве одной из главных
причин ХПН. В Аргентине ведущая причина развития ХПН у детей (в 35% случа-
ев) — гемолитико-уремический синдром.
Причины развития терминальной стадии ХПН значительно различаются у
взрослых и детей (табл. 35-4). Если у последних преобладают врождённые заболе-
вания и гломерулонефрит, то у взрослых — сахарный диабет и АГ.
Знание причин, приводящих к развитию ХПН, и особенностей её клиниче-
ской картины при различных заболеваниях позволяет разработать мероприятия,
предупреждающие её прогрессирование, и разные подходы к консервативному
лечению.
Факторы, способствующие прогрессированию ХПН:
• АГ;
• протеинурия;
• гиперлипидемия;
• инфекция мочевых путей (в меньшей степени).
676 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Таблица 35-4. Распространённость заболеваний, вызвавших развитие терминальной стадии хрони-
ческой почечной недостаточности (Holmberg Ch., 2001)
Заболевания Дети, % Взрослые, %
Врождённая патология 39 1
Гломерулонефрит 24 15
Кистозные поражения почек 5 3
Метаболические болезни 3 1
ГУСДТП* 3 1
Сахарный диабет 1 39
АГ 0 33
Другие 26 10
* ГУС — гемолитико-уремический синдром; ТТЛ - тромботическая тромбоцитопеническая пур-
пура.
ПАТОГЕНЕЗ
Установлено, что у большинства больных с СКФ около 25 мл/мин и ниже
терминальная ХПН возникает неизбежно, независимо от характера заболевания.
Существует адаптивный ответ внутрипочечной гемодинамики на потерю массы
действующих нефронов: снижение сопротивления в афферентной (более выра-
женное) и эфферентной артериолах функционирующих нефронов, приводящее
к усилению скорости внутриклубочкового плазмотока, то есть к гиперперфузии
клубочков и повышению гидравлического давления в их капиллярах. В результате
возникает гиперфильтрация, а впоследствии — гломерулосклероз. Дисфункция
эпителия канальцев (прежде всего, проксимальных) тесно связана с развитием
тубулоинтерстициального фиброза. Канальцевый эпителий способен к синтезу
широкого спектра цитокинов и факторов роста. В ответ на повреждение или пере-
грузку он усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез эндотелина и других
цитокинов, способствующих тубулоинтерстициальному воспалению и склерозу.
При сопутствующей АГ в условиях нарушенной ауторегуляции внутрипочечной
гемодинамики системное АД влияет на гломерулярные капилляры, усугубляя
гиперперфузию и повышение внутриклубочкового гидравлического давления.
Напряжение стенки капилляров приводит к нарушению целостности и прони-
цаемости базальной мембраны, а в дальнейшем — к транссудации молекул белка
в мезангий. Механическое повреждение сопровождается дисфункцией клеток клу-
бочка с высвобождением цитокинов и факторов роста, действие которых стимули-
рует пролиферацию мезангия, синтез и расширение мезангиального матрикса и, в
конечном счёте, приводит к гломерулосклерозу. Любое повреждение стенки сосуда
стимулирует агрегацию тромбоцитов с выбросом тромбоксана — мощного вазо-
констриктора, играющего интегральную роль в развитии АГ. Усиление реактив-
ности и агрегации тромбоцитов стимулирует гиперлипидемия, сочетание которой
с АГ сопровождается ещё более выраженными изменениями клубочков.
Морфологический субстрат ХПН — гломерулосклероз, характеризующийся
независимо от первичной патологии почек запустеванием клубочков, склерозом
мезангия, экспансией внеклеточного матрикса, в состав которого входят ламинин,
фибронектин, гепарансульфат протеогликан, коллаген IV типа и интерстици-
альный коллаген (в норме отсутствует в клубочках). Увеличение внеклеточного
матрикса, замещающего функционально активную ткань, — комплексный про-
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 677
цесс, протекающий с участием различных факторов роста, цитокинов и тепловых
шоковых протеинов.
Факторы прогрессирования ХПН: АГ, уменьшение массы функционирующих
нефронов более чем на 50%, образование фибрина в клубочке, гиперлипидемия,
персистирующий нефротический синдром. При ХПН происходит нарушение осмо-
и волюморегуляции, ионного состава крови, кислотно-основного состояния. При
этом нарушается экскреция конечных продуктов азотистого обмена, чужеродных
веществ, метаболизм белков, углеводов и липидов и увеличивается секреция
избытка органических веществ и биологически активных субстанций.
Снижение клубочковой фильтрации при ХПН до 30-20 мл/мин приводит к
нарушению ацидоаммониогенеза и истощению щелочного резерва. Вследствие
снижения выделения ионов водорода в виде аммония в условиях сохранной
способности к ацидификации мочи развиваются ацидоз и нарушение процессов
реабсорбции бикарбонатов в канальцевом аппарате почек. Изменение КОС спо-
собствует развитию остеопатии, гиперкалиемии и анорексии. Ухудшение функ-
ций почек сопровождается гиперфосфатемией и гипокальциемией, увеличением
активности ЩФ и гиперсекрецией паратагормона паращитовидными железами.
По мере ухудшения функций почек снижается продукция активных метаболи-
тов витамина D. В результате уменьшаются всасывание кальция в кишечнике и
реабсорбция в почках, что приводит к развитию гипокальциемии. Отмечена пря-
мая корреляция между падением почечной функции и снижением концентрации в
крови 1,25(ОН)2 витамина D3.
В высокой концентрации фосфат выступает в роли уремического токсина, что
определяет неблагоприятный прогноз. Гиперфосфатемия также способствует раз-
витию гипокальциемии, вторичного гиперпаратиреоза, остеопороза, АГ, атеро-
склероза. Пшерпаратиреоз в сочетании с нарушением продукции активного мета-
болита витамина D [1,25(ОН)2 витамина D3] способствует повышению активности
остеокластов в костях, что приводит к вымыванию кальция из них и развитию
почечной остеодистрофии.
Почки — источник эндогенного эритропоэтина (около 90%), поэтому ХПН
приводит к патогенетически значимому дефициту ренального эритропоэтина. При
этом нарушается образование эритробластов, синтез глобина и развивается ане-
мия. Обнаружена прямая зависимость между уровнем креатинина и гемоглобина
в крови. У взрослых анемия возникает на более поздних этапах ХПН, чем у детей.
Кроме того, у последних нередко отмечают задержку роста, причём чем раньше
возникла ХПН, тем значительней она выражена. Самые значительные отклоне-
ния в физическом развитии наблюдают у детей с врождённой патологией органов
мочевой системы.
Патогенез нарушений роста до конца не изучен. Его возможные причины при
ХПН:
• эндогенные (почечное заболевание или синдром);
• недостаток белка или снижение энергетической ценности пищи;
• нарушение водно-электролитного баланса;
• ацидоз;
• почечная остеодистрофия;
• почечная анемия;
• гормональные нарушения.
Доказано, что задержка роста при ХПН у детей не связана со снижением
секреции гормона роста или недостатком инсулиноподобного фактора роста-1.
Предполагают, что она обусловлена повышением содержания белков, связы-
вающих последний вследствие снижения клубочковой фильтрации, что, в свою
очередь, приводит к уменьшению биологической активности инсулиноподобного
фактора роста-1.
678 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
У 50% всех детей пубертатного возраста с ХПН обнаруживают задержку поло-
вого созревания и гипогонадизм. Уремия, возникающая до и во время полового
созревания, вызывает более выраженные изменения экзокринной тестикулярной
функции, чем ХПН, развившаяся после созревания гонад.
Нерациональное питание детей быстро приводит к развитию белково-
энергетической недостаточности, которая обычно сочетается с признаками остео-
дистрофии.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В начальной стадии ХПН жалобы больных и клинические симптомы в значи-
тельной степени могут быть связаны с основным заболеванием. В отличие от ОПН,
ХПН развивается постепенно. Клиническая картина чаще формируется при СКФ
менее 25 мл/мин. Осложнения, поражения других органов и систем при ХПН у
детей возникают раньше, чем у взрослых, и носят более выраженный характер.
Клинические признаки начальной стадии ХПН (СКФ = 40-60 мл/мин):
• частэ отсутствуют;
• возможны полиурия, умеренная анемия;
• в 40-50% случаев развивается АГ.
Клинико-лабораторные признаки консервативной стадии ХПН (СКФ = 15-
40 мл/мин):
• слабость, снижение трудоспособности, анорексия;
• полиурия, никтурия;
• АГ, анемия, остеопороз (у большинства больных);
• компенсированный ацидоз;
• остеодистрофия (в том числе сопровождающаяся отставанием в росте);
• задержка умственного развития и полового созревания;
• повышение концентрации креатинина, азота мочевины, паратагормона;
• гипокальциемия, гиперфосфатемия, снижение содержания 1,25(ОН)2 витами-
на D3 (кальцитриола).
Клинико-лабораторные признаки терминальной стадии ХПН (СКФ <15-
20 мл/мин):
• олигурия (вместо полиурии при консервативной стадии ХПН);
• выраженные периферические отёки (вплоть до анасарки), асцит, жидкость в
перикарде, плевральной полости;
• выраженные нарушения водно-электролитного обмена (гиперкалиемия,
гиперфосфатемия, гипокальциемия);
• нарушения КОС (декомпенсированный метаболический ацидоз);
• поражения периферической и ЦНС (нарушение сознания, судорожный син-
дром, полинейропатия);
• поражение ЖКТ (уремическая гастропатия);
• рефрактерная анемия;
• сердечно-сосудистые нарушения: перикардит, миокардит, гипертрофия лево-
го желудочка» аритмии» АГ, сердечная недостаточность (вплоть до развития
отёка легких);
• иммунологические нарушения (в том числе иммунологическая ареактив-
ность — отсутствие выработки антител после прививки против гепатита В и
др-);
• тяжёлая остеодистрофия.
Симптомы почечной остеодистрофии в условиях растущего детского организма
выражены сильнее, чем у взрослых. Почечная остеодистрофия включает в себя все
скелетные нарушения: фиброзный остеит, остеомаляцию, остеосклероз и задерж-
ку роста. Изменения скелета у детей сходны с таковыми при рахите и включают
«чётки», Гариссонову борозду, утолщение запястий, лодыжек и костно-хрящевых
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 679
соединений, мышечный гипотонус. Деформация конечностей чаще возникает в
метафизарных зонах, в то же время искривления диафизарных отделов длинных
костей обычно отсутствуют.
Особенности клинической картины хронической почечной недостаточности
у детей первого года жизни
ХПН сопровождается выраженными метаболическими нарушениями, так как
обмен веществ у новорождённых и детей грудного возраста в 5 раз выше, чем у
подростков. Клинические признаки: анорексия, рвота, метаболический ацидоз,
быстрое развитие почечной остеодистрофии, задержка умственного развития. При
тяжёлой степени врождённой ХПН эти симптомы наблюдают уже с первых меся-
цев жизни. Именно поэтому новорождённые с гипоплазией почек и обструктивной
уропатией часто нуждаются в интенсивной терапии уже в неонатальном периоде.
На 3-4-й нед жизни почки постепенно адаптируются, концентрация креатинина
обычно снижается до 90-270 мкмоль/л и, как правило, развивается полиурия с
потерей солей. В этот период необходим тщательный контроль баланса жидкости
и электролитов, но это очень сложная задача, так как на фоне выраженного мета-
болического ацидоза у детей развивается анорексия, причём съеденную пищу они
удерживают плохо.
ДИАГНОСТИКА
Этапы диагностики ХПН.
• Анамнез заболевания: наличие и продолжительность протеинурии, АГ,
задержка физического развития, рецидивирующая инфекция мочевой систе-
мы и др.
• Семейный анамнез: указания на поликисгоз, синдром Альпорта, системные
заболевания соединительной ткани и др.
• Объективный осмотр: задержка роста, дефицит массы тела, деформации ске-
лета, признаки анемии и гипогонадизма, повышение АД, патология глазного
дна, снижение остроты слуха и др.
• Инструментальные методы обследования позволяют установить этиологию
основного заболевания, приведшего к ХПН. Они включают ультразвуковое
исследование (УЗИ) органов мочевой системы с оценкой почечного кровото-
ка, микционную цистоуретрографию, экскреторную урографию, нефросцин-
тиграфию, нефробиопсию, денситометрию и др.
• Клинические, лабораторные и инструментальные исследования для уточне-
ния тяжести ХПН: определение концентрации креатинина, азота мочевины,
СКФ.
• Диагностика осложнений ХПН: определение содержания общего белка, аль-
бумина, калия, натрия, кальция, фосфора, железа, ферритина и трансферрина,
паратагормона, гемоглобина, активности ЩФ, абсолютного числа лимфоци-
тов, суточной экскреции белка, электролитов, аммиака и титруемых кислот,
концентрационной способности почек; оценка КОС; электрокардиография,
эхокардиография, мониторирование АД, рентгенологическое подтверждение
остеодистрофии и др.
В зависимости от заболевания, вызвавшего необратимую гибель нефронов,
ХПН диагностируют как на ранних этапах развития, так и в стадии декомпенса-
ции. Например, при выраженном гломерулонефрите (гематурия, протеинурия, АГ,
отёки) ХПН диагностируют раньше. В случае латентного течения наследственных
и врождённых нефропатий ХПН определяют только лишь в терминальной ста-
дии.
Наличие у ребёнка жажды, субфебрильной температуры, полиурии, задержки
физического развития (более чем на 1/3 от возрастной нормы) должно послужить
680 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
поводом для исключения ХПН. При подтверждении лабораторными исследова-
ниями полиурии, никтурии, гипоизостенурии, анемии, азотемии и электролитных
нарушений диагноз ХПН не оставляет сомнений. Концентрация мочевины не
всегда точно отражает тяжесть нарушения функциональной способности почек и
массу функционирующих нефронов. Мочевина при ряде заболеваний не только
фильтруется, но частично реабсорбируется и секретируется. Содержание креа-
тинина в крови считают более стабильным показателем. Величина его секреции
и реабсорбции незначительна, поэтому его концентрацию в крови используют
для определения клубочковой фильтрации. Более точные значения СКФ у детей
предоставляет формула Шварца (подробно описана в разделе «Классификация»).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
В начальных стадиях ХПН полиурию часто ошибочно интерпретируют как:
• гипофизарный несахарный диабет, но отсутствие эффекта от применения
адиурекрина*, отрицательная проба с питуитрином* и гиперазотемия позво-
ляют заподозрить ХПН;
• ОПН; в отличие от ХПН, ей свойственно внезапное начало, обратная после-
довательность в развитии олигоанурической и полиурической фазы, а также
лучший прогноз.
Выраженную анемию при ХПН нередко ошибочно трактуют как анемию неяс-
ной этиологии. Резистентность к противоанемической терапии, полиурия, гипо-
* стенурия и развитие в дальнейшем гиперазотемии указывают на ХПН.
В терминальной стадии ХПН практически исключён ошибочный диагноз, что
связано с тяжестью характерных клинических симптомов.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Поликистоз почек, аутосомно-рецессивный тип наследования, хроническая
почечная недостаточность, терминальная стадия (хроническая болезнь почек,
V стадия).
ЛЕЧЕНИЕ
До начала лечения больного с ХПН необходимо определить заболевание, при-
ведшее к развитию почечной недостаточности, стадию и основные клинические и
лабораторные симптомы нарушения функций почек. Важным для тактики ведения
считают однозначное толкование этих важных показателей, а значит, и использо-
вание одинаковых терминологических и диагностических подходов.
Больные с ХПН нуждаются в коррекции диеты и синдромном лечении.
Рекомендована высококалорийная диета с низким содержанием белка, способ-
ствующая профилактике белково-энергетической недостаточности.
Низкобелковая диета. Продукты обмена белка играют важную роль в иммун-
ных и неиммунных механизмах прогрессирования ХПН (увеличение почечного
плазмотока, приводящее к гемодинамическим нарушениям). Соблюдение низко-
белковой диеты на ранних стадиях почечной недостаточности способствует сни-
жению избыточной концентрации фосфора и замедлению развития вторичного
гиперпаратиреодизма и почечной остеодистрофии. Однако не рекомендовано
резко уменьшать содержание белка в рационе детей (в отличие от взрослых).
У детей в зависимости от возраста, пола и степени выраженности ХПН оно должно
составлять от 0,6 до 1,7 г/кг массы тела в сут (70% — белки животного проис-
хождения).
В целях профилактики белково-энергетической недостаточности (БЭН), риск
развития которой у детей с ХПН выше, чем у взрослых, и при вынужденном
исключении из диеты ряда продуктов, необходима их полноценная замена дру-
гими, равнозначными по пищевой и биологической ценности. Рекомендовано
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 681
применение кетоаналогов аминокислот, а также включение в рацион продуктов
из сои.
Гипофосфатная диета. Гипофосфатную диету необходимо соблюдать при
СКФ менее 50 мл/мин, при этом содержание фосфора в суточном рационе не
должно превышать 800-1000 мг. К продуктам, богатым фосфатами, относят моло-
ко и молочные продукты, бобы, сою, фасоль, горох, чечевицу, белковые продукты
(яйца, баранина, птица, ливер, печень, лососевые рыбы, сардины, сыры), хлебные
и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли), шоколад, орехи.
Так как детям трудно соблюдать гипофосфатную диету, то, начиная с ранних
стадий ХПН, при суточном содержании в пище более 1 г фосфатов назначают
вещества, связывающие их.
Медикаментозное лечение
• Консервативное лечение почечной недостаточности начинают уже на ранних
стадиях её развития и определяют выраженностью основного заболевания и
ХПН, наличием осложнений со стороны других органов и систем.
• Диспансерному наблюдению у нефролога подлежат дети с длительно теку-
щими заболеваниями почек и снижением клиренса эндогенного креатинина
ниже 70 мл/мин.
• Для небольшого уменьшения содержания азотистых шлаков в сыворот-
ке крови можно использовать энтеросорбенты, связывающие креатинин,
мочевину и другие токсичные продукты, секретируемые в ЖКТ. Абсолютное
противопоказание к назначению сорбентов — язвенный процесс и/или крово-
течения в ЖКТ.
• Лечение должно включать меры профилактики остеодистрофии: регулярный
контроль концентрации Са2\ паратагормона, фосфатов, активности ЩФ
начиная с ранних этапов хронического заболевания почек у детей (при СКФ
<60 мл/мин), назначение препаратов кальция в сочетании с активными мета-
болитами витамина D3.
• Основные мероприятия по профилактике и лечению остеодистрофии у боль-
ных, получающих заместительную почечную терапию:
❖ поддержание нормальной концентрации кальция в крови;
❖ обеспечение адекватного содержания кальция в диализной жидкости;
❖ снижение потребления фосфатов с пищей;
о применение веществ, связывающих фосфаты;
❖ назначение активных форм метаболитов витамина D3;
❖ коррекция ацидоза;
❖ полноценная очистка воды, используемой для приготовления раствора для
гемодиализа.
• Назначение препаратов витамина D до возникновения явных признаков
гиперпаратиреоза (гипокальциемии, повышения концентрации паратагормо-
на, активности ЩФ в крови), способствующее профилактике остеодистрофии
и удовлетворительному развитию ребёнка. Для успешного лечения и профи-
лактики почечной остеодистрофии содержание паратагормона должно быть
в пределах нормальных показателей, свойственных додиализной стадии, и
составлять 150-250 пг/мл у детей, находящихся на диализе.
• Применение ингибиторов АПФ способствует профилактике прогрессирования
склеротических изменений в почках вследствие уменьшения ренальной гипер-
перфузии и снижения АД. Следовательно, ингибиторов АПФ в сочетании с
антагонистами ангиотензиновых рецепторов, p-адреноблокаторами и блока-
торами медленных кальциевых каналов можно отнести к базовой терапии АГ.
Например, каптоприл внутрь по 0,3-0,5 мг/кг в 2-3 приёма или эналаприл
внутрь по 0,1-0,5 мг/кг 1 раз в сут длительно (под контролем АД).
682 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• Ранняя коррекция анемии, позволяющая обеспечить снижение индекса
массы левого желудочка у больных в додиализной и диализной стадии ХПН.
Лечение эритропоэтином бета начинают, если при повторном исследовании
концентрация гемоглобина не превышает 110 г/л. Отсутствие эффекта или
недостаточный ответ на лечение эритропоэтином бета обычно обусловлен
абсолютным или функциональным дефицитом железа. Его препараты реко-
мендовано назначать всем больным с анемией.
• Больным с ХПН в додиализный и диализный период при содержании гемо-
глобина менее 110 г/л возможно назначение следующей схемы лечения: эри-
тропоэтин бета подкожно 2-3 раза в нед в еженедельной дозе 50-150 МЕ/кг
под контролем концентрации гемоглобина, гематокрита, определяемых один
раз в 2-4 нед. При необходимости разовую дозу повышают один раз в 4 нед
на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной концентрации гемоглобина. Затем
назначают поддерживающую дозу: у детей с массой тела менее 10 кг —
75-150 ЕД/кг (около 100 ЕД/кг); 10-30 кг - 60-150 ЕД/кг (около 75 ЕД/кг);
более 30 кг — 30-100 ЕД/кг (около 33 ЕД/кг). Одновременно назначают пре-
параты железа (трёхвалентного).
Цель лечения — повышение концентрации гемоглобина на 10-20 г/л в мес.
Если после начала лечения эритропоэтином бета или после очередного увеличения
дозы содержание гемоглобина возрастает менее чем на 7 г/л за 2-4 нед, то дозу
препарата увеличивают на 50%. Если абсолютное повышение концентрации гемо-
глобина после начала лечения превышает 25 г/л в мес или его содержание превос-
ходит целевое, то еженедельную дозу эритропоэтина бета снижают на 25-50%.
Заместительная почечная терапия при хронической почечной недостаточности
Проблема замещения утраченных почечных функций у детей сложна и до
настоящего времени не решена во всём мире. Это обусловлено технической
сложностью выполнения маленькому ребёнку пересадки почки и создания дли-
тельно функционирующего сосудистого доступа для проведения гемодиализа,
а также трудностью медикаментозного замещения утраченных гуморальных
функций почек. Принятие решения о заместительной почечной терапии должно
быть своевременным, чтобы предотвратить необратимые последствия уремии
для опорно-двигательного аппарата, задержку развития ребёнка и поражение
внутренних органов.
Показания к началу заместительной почечной терапии у детей с ХПН:
• СКФ менее 10,5 мл/мин;
• возникновение симптомов уремии и её осложнений: перикардита, тошноты,
рвоты, отёков, устойчивых к лечению, тяжёлого ацидоза, нарушений свёртывае-
мости крови, нейропатии, выраженной БЭН при СКФ менее 15-20 мл/мин.
Нефрологическая служба должна иметь возможность использования всех трёх
способов заместительной почечной терапии (перитонеального диализа, гемодиализа
и трансплантации почки), что позволит выбрать оптимальный для пациента метод.
Для полноценного гемодиализа необходимо проведение сеансов длительностью
4-5 ч 3 раза в нед при условии тщательного контроля процесса, особенно у детей и
больных с нестабильной гемодинамикой.
Абсолютных противопоказаний к гемодиализу нет, но возможны случаи, когда
проведение сеанса невозможно по техническим причинам.
Противопоказания к выполнению гемодиализа:
• малая масса тела ребёнка и невозможность в связи с этим осуществить сосуди-
стый доступ для обеспечения адекватного потока крови;
• сердечно-сосудистая недостаточность;
• геморрагический синдром (опасность тяжёлых кровотечений на фоне гепари-
низации).
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 683
В этих ситуациях показано проведение перитонеального диализа. Перито-
неальный доступ у детей легко выполним. Осложнения, связанные с катетером,
как правило, не опасны для жизни. Постоянный амбулаторный перитонеальный
диализ выполняют дома родители, процедура безболезненна и занимает мало вре-
мени. Периодически (один раз в 2 нед) выполняют исследование крови, а также
осмотр больного в клинике.
Преимущества перитонеального диализа:
• меньше ограничений по отбору больных детей по сравнению с гемодиализом
(особенно это касается возраста и массы тела ребёнка);
• у больных на перитонеальном диализе отмечено лучшее сохранение остаточ-
ной функции почек, чем у пациентов на гемодиализе. Именно поэтому пери-
тонеальный диализ больше подходит больным со значительной остаточной
функцией почек и возможностью её восстановления;
• по данным литературы, лучшие результаты трансплантации почки отмечены
у больных, находившихся на перитонеальном диализе;
• перитонеальный диализ обеспечивает более высокое качество жизни: дети
могут жить дома, посещать школу, вести активный образ жизни.
В качестве стартового метода лечения предпочтительно использовать пери-
тонеальный диализ, способствующий сохранению остаточной функции почек и
более благоприятный для сердечно-сосудистой системы.
Противопоказания к проведению перитонеального диализа:
• негерметичность брюшной полости (наличие илеостом, дренажей, ранние
сроки после лапаротомии);
• спаечный процесс и опухолевые образования в брюшной полости, ограничи-
вающие её объём;
• гнойная инфекция брюшной стенки или перитонит.
Диализ у детей с ХПН обычно начинают только в целях последующей транс-
плантации почек, так как сроки пребывания ребёнка на диализе ограничены.
Следует помнить, что в сочетании с медикаментозным лечением он не восполняет
утраченные гуморальные функции почек. Именно поэтому желательно, чтобы
время ожидания трансплантации не превышало 1-2 лет, а при усилении отста-
вания в физическом развитии, нарастании симптомов почечной остеодистрофии
было значительно меньшим.
Трансплантация почки — оптимальный метод коррекции терминальной стадии
ХПН у ребёнка. Абсолютных противопоказаний к трансплантации у детей не суще-
ствует. К относительным, временным противопоказаниям, требующим лечения и
проведения диализа, можно отнести злокачественные новообразования и неко-
торые заболевания, сопровождающиеся высоким риском рецидива в трансплан-
тате. Основной источник органов для детей — взрослые доноры. Размеры почки
взрослого человека позволяют пересадить её ребёнку даже младшего возраста.
Пороговыми показателями ребёнка, после достижения которых возможна транс-
плантация почки от взрослого донора, считают рост 70 см и массу 7 кг. Для транс-
плантации почки используют как трупных, так и живых родственных доноров. Они
должны быть совместимы с реципиентом по группе крови, иметь отрицательный
перекрёстный лимфоцитотоксический тест (отсутствие цитолиза при совмещении
лимфоцитов донора и сывороткиреципиента). Желательно совпадение антигенов
главного комплекса гистосовместимости (HLA).
После пересадки почки ребёнок в течение всего периода функционирования
трансплантата должен получать иммуносупрессивную терапию, направленную на
профилактику отторжения. Основной принцип режима иммуносупрессии — ком-
бинирование 2-3 препаратов в небольших дозах. Их выбор зависит от наличия
и степени выраженности побочных эффектов. Основываясь на этих принципах,
ребёнку подбирают режим иммуносупрессии, не сопровождающийся значимыми
побочными эффектами и не влияющий на качество жизни.
684 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Оценка эффективности лечения
Об эффективном лечении ХПН свидетельствуют отсутствие прогрессирующего
повышения концентрации креатинина и азота мочевины в крови, анемии, остеоди-
строфии и других осложнений ХПН, нормальное развитие и удовлетворительное
самочувствие больных.
ПРОГНОЗ
Каждому из методов заместительной почечной терапии свойствен определён-
ный период выживаемости, и трансплантацию также считают не конечным, а
только одним из этапов лечения. После потери функции трансплантата возможен
возврат на перитонеальный диализ или при потере функции брюшины — перевод
на гемодиализ с последующей повторной трансплантацией. Современный уровень
развития заместительной почечной терапии позволяет прогнозировать несколько
десятилетий активной и полноценной жизни. Тем не менее ХПН считают про-
грессирующим заболеванием и смертность среди детей, получающих диализ, в
30-150 раз выше, чем в общей популяции. На современном этапе ожидаемая про-
должительность жизни для ребёнка, начавшего получать диализ до 14-летнего
возраста, составляет около 20 лет (данные США). Именно поэтому диагностиче-
ский и терапевтический подход к ХПН должен быть направлен на первичную про-
филактику, диагностику на ранних стадиях и активное лечение на всех этапах.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Ермоленко В.М. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. — М.:
Медицина, 2000. - С. 596-682.
Зверев Д.В., Мазуров А.Л., Попа АВ., Харламова Т.Ю. Роль перитонеального диализа
в лечении почечной недостаточности у детей // Нефрология и диализ. — 1999. — № 5. -
С. 12-20.
Зверев Д.В. Чугунова О.Л., Руснак Ф.И. Хроническая почечная недостаточность //
Лекции по педиатрии. Т. 6. Нефрология. — РГМУ. — М., 2006. — С. 180-200.
Земченков А.Ю., Томилина Н.А. К/ДОКИ обращается к истокам хронической почечной
недостаточности (О новом разделе рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации
и оценке тяжести хронических заболеваний почек) // Нефрология и диализ. - 2004. -
№ 3. - С. 204-220.
Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. - М.: Медицина, 1989. — 456 с.
Игнатова М.С., Гросман П. Хроническая почечная недостаточность у детей. — М.:
Медицина, 1986. — 224 с.
Молчанова Е.А., Валов А.Л. Результаты формирования регистра хронической почечной
недостаточности у детей в 2000-2002 гг. // Нефрология и диализ. —2004. - № 3. — С. 221-
225.
Наумова В.И., Папаян А.В. Почечная недостаточность у детей. - М.: Медицина, 1991. -
288 с.
Папаян А.В., Панков Е.А. Клиническая нефрология детского возраста / Папаян А.В.,
Савенкова Н.Д. — СПб.: Сотис, 1997. — С. 637-690.
Руснак Ф.И. Роль диеты с ограничением белка в замедлении прогрессирования хрониче-
ской почечной недостаточности у детей // Вопросы детской диетологии. - 2003. — № 3. -
С. 40-43.
Тареева И.Е. Нефрология. — Т. 1,2. — М., 1995. — 910 с.
Aparicio М., Chauvenan Р., De Precigout V. et al. Nutrition and outcome on renal replacement
therapy of patients with chronic renal failure treated by supplement very low protein diet //J. Am.
Soc. Nephrol. - 2000. - Vol. 11. - P. 708-716.
Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.N. Dietary protein intake and the progressive nature
of kidney disease: the role of hemodinamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of
progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease // N. Engl. J.
Med. - 1982. - P. 307-652.
Bunchman T.E. Chronic dialysis in the infant less than 1 year of age // Pediatr. Nephrol. -
1995. - Vol. 9. - P. 18-22.
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 685
Fogo А.В. Mechanisms of progression of chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol. — 2007. —
Vol. 22. - P. 2011-2022.
NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evalution Classification
Stratification // A. J. K. D. - 2002. - Vol. 39. - P. 1-266.
Peruzzi L., Gianoglio B., Porcellini G. et al. Neonatal end stage renal failure associated with
maternal assumption of nimesulide as tocolytic // Pediatr. Nephrol. — 1999. — Vol. 9. — P. 40.
Van Dyck M., Sidler S., Proesmans W. Chronic renal failure in infants: effect of strict conserva-
tive treatment on growth // Eur. J. Pediatr. — 1998. — Vol. 157. — P. 759-762.
Warady B.A., Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective // Pediatr.
Nephrol. - 2007. - Vol. 22. - P. 1199-2009.
Глава 36
Мочекаменная болезнь
«Мочекаменная болезнь» («почечнокаменная болезнь», «уро-
литиаз» и «нефролитиаз») — термины, которые определяют кли-
нический синдром образования и перемещения камней в мочевой
системе.
Мочекаменная болезнь - заболевание, вызванное нарушением
обмена веществ, связанным с различными эндогенными и/или
экзогенными причинами, которое нередко носит наследственный
характер и проявляется наличием камня в мочевыводящей системе
или отхождением камня.
Мочевые камни (конкременты) — необычно твёрдые, нераство-
римые вещества, образующиеся в системе прямых мочевых каналь-
цев почек.
КОДЫ ПО МКБ-10
N20. Камни почки и мочеточника.
N20.0. Камни почки.
N20.1. Камни мочеточника.
N20.2. Камни почек с камнями мочеточника.
N20.9. Мочевые камни неуточнённые.
N21. Камни нижних отделов мочевых путей.
N21.0. Камни в мочевом пузыре (исключено: коралловидные
конкременты).
N21.1. Камни в уретре.
N21.8. Другие камни в нижних отделах мочевых путей.
N21.9. Камни в нижних отделах мочевых путей неуточнённые.
N22. Камни мочевых путей при болезнях, классифицированных
в других рубриках.
N23. Почечная колика неуточнённая.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Уролитиаз — одно из самых распространённых урологических
заболеваний с выраженной эндемичносгью. Удельный вес мочека-
менной болезни среди других урологических заболеваний состав-
ляет 25-45%. Эндемичными районами по мочекаменной болезни
считают ряд стран Северной и Южной Америки, Африки, Европы
и Австралию. Мочекаменной болезнью ежегодно заболевают 0,1%
всего населения земного шара. На нашем континенте чаще всего
мочекаменную болезнь наблюдают среди населения Казахстана,
Средней Азии, Северного Кавказа, Поволжья, Урала, Крайнего
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 687
Севера. В эндемичных районах отмечают высокую распространённость мочека-
менной болезни и у детей. По данным многих авторов, мочекаменная болезнь
у детей составляет в Таджикистане 54,7% всех урологических заболеваний детско-
го возраста, в Грузии — 15,3% общего числа всех больных с заболеваниями моче-
вой системы. В Казахстане мочекаменная болезнь у детей составляет 2,6% всех
хирургических больных и 18,6% общего числа урологических больных.
Мочекаменная болезнь встречается в любом возрасте, но у детей и пожилых
камни почек и мочеточников выявляют реже, а камни мочевого пузыря — чаще. В
правой почке камни обнаруживают чаще, чем в левой. Двусторонние камни почек
у детей наблюдаются в 2,2-20,2%, у взрослых — в 15-20% случаев. Мочекаменную
болезнь регистрируют у детей всех возрастных групп, включая новорождённых,
но чаще в возрасте 3-11 лет. У детей уролитиаз в 2-3 раза чаще обнаруживают у
мальчиков.
ПРОФИЛАКТИКА
Выделяют несколько этапов профилактики: первичная профилактика раз-
вития мочекаменной болезни у детей с отягощённой наследственностью, при
наличии факторов риска развития мочекаменной болезни, обменной нефропа-
тии, исходом которой в ряде случаев может быть мочекаменная болезнь. Основа
первичной профилактики мочекаменной болезни — безмедикаментозная тера-
пия и, прежде всего, повышенный питьевой режим и диетические рекомендации
с учётом варианта нарушения обмена веществ. Например, при дизметаболиче-
ской нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией назначают капустно-
картофельную диету. И только при отсутствии эффекта безмедикаментозной
терапии используют лекарственные препараты с учётом варианта нарушения
обмена или выявленных факторов риска. При абсорбтивной гиперкальциурии
ограничивают употребление продуктов, содержащих кальций, применяют тиа-
зидные диуретики. При дизметаболической нефропатии назначают антиокси-
данты и мембраностабилизирующие вещества — витамины В6, А и Е, ксидифон*.
димефосфон*, а также фитопрепараты, предупреждающие кристаллообразова-
ние в моче, обладающие противовоспалительным и антиоксидантным свойства-
ми (канефрон Н*. цистон*, фиторен* и др.).
Для вторичной профилактики рецидивов камнеобразования (метафилактика)
помимо безмедикаментозной терапии используют лекарственные средства. Кроме
того, назначают препараты, позволяющие поддерживать оптимальный уровень
pH в соответствии с вариантом нарушения обмена веществ (блемарен*, уралит*,
цитратная смесь* и др.), курсами 2 раза в год литолитические препараты, такие
как канефрон Н*. цистон*, фиторен*, листья кеджибилинга, пролит*, фитолизин*,
цистенал*, спазмоцистенал*. уролесан*, экстракт марены красильной, ависан*.
пинабин* и др. При наличии у пациента мочевой инфекции назначают лечение
и проводят мероприятия по профилактике рецидивов.
Важную роль в комплексном лечении больных мочекаменной болезнью и про-
филактике рецидивного камнеобразования играет санаторно-курортное лечение.
Минеральные воды повышают диурез, позволяют изменить pH мочи и её электро-
литный состав. Санаторно-курортное лечение целесообразно рекомендовать после
отхождения камня или его удаления оперативным путём при удовлетворительной
функции почек и достаточной динамике опорожнения лоханки и мочеточника.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• По локализации в органах мочевой системы:
❖ в почках (нефролитиаз);
❖ мочеточниках (уретеролитиаз);
❖ мочевом пузыре (цистолитиаз).
688 МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
• По виду камней:
❖ ураты,
❖ фосфаты;
❖ оксалаты;
❖ цистиновые камни и др.
• По течению болезни;
❖ первичное формирование камней;
рецидивное (повторное) формирование камней.
• Особые формы мочекаменной болезни:
❖ коралловидные камни почек;
> камни единственной почки;
мочекаменная болезнь у беременных.
ЭТИОЛОГИЯ
Не существует единой теории этиологии мочекаменной болезни, поскольку в
каждом конкретном случае можно выявить свои факторы (или группы факторов)
и заболевания, приведшие к развитию метаболических нарушений, таких как
гиперурикурия, гиперкальциурия, гипероксалурия, гиперфосфатурия, изменение
ацидификации мочи, и возникновению мочекаменной болезни. В возникновении
указанных метаболических сдвигов одни авторы отводят ведущую роль экзоген-
ным факторам, другие — эндогенным причинам. В табл. 36-1 суммированы основ-
ные этиологические факторы развития мочекаменной болезни.
Таблица 36-1. Этиологические факторы развития мочекаменной болезни
Эндогенные факторы Экзогенные факторы
наследственные приобретённые
Наследственные нарушения уро- динамики верхних и/или нижних мочевых путей; наследственные тубулопатии; наследственные нарушения активности ферментов, гормонов или дефицит/избыток витаминов Инфекция мочевой системы; заболевания пищеварительного тракта, печени и жёлчных путей; врождённые и приобретенные нарушения уро- динамики верхних и/или нижних мочевых путей; длительная или полная иммобилизация; вторичные нарушения активности ферментов, гормонов или дефицита/избытка витаминов; вторичные тубулопатии; заболевания, приводящие к мочекаменной болезни (остеопороз, лейкемия, метастазы в кости, множественная миеломная болезнь и др.) Климат; геологическая структура почвы; химический состав воды и флоры; пищевой и питьевой режимы населения; условия быта и труда, включая экологические и профессиональные вредности; ятрогенные факторы
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез мочекаменной болезни разные авторы связывают с одной из трёх
основных гипотез:
1) усиленной преципитации-кристаллизации;
2) формирования матрицы — ядрообразование;
3) недостаточности ингибиторов кристаллизации.
В первой гипотезе преципитации-кристаллизации подчёркивают значение
перенасыщения мочи кристаллоидами, что приводит к их осаждению в виде
кристаллов. Такой механизм, очевидно, преобладает в ряде случаев (цистинурия,
уратурия, трипельфосфатная кристаллурия и т.д.). Однако этим нельзя объяснить
происхождение оксалатно-кальциевого камнеобразования, при котором экскре-
ция основных камнеобразующих компонентов практически не повышена. Кроме
того, возможно транзиторное повышение концентрации камнеобразующих соеди-
нений, которое не всегда можно уловить.
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 689
Матричная гипотеза камнеобразования основана на предположении, что ряд
органических субстанций вначале формирует ядро, на котором в дальнейшем про-
исходит рост камня вследствие преципитации кристаллов. К таким субстанциям
некоторые авторы относят мочевой микроглобулин, коллаген, мукопротеиды и
т.д. Несмотря на то что мочевой микроглобулин всегда обнаруживают в почечных
камнях, нет доказательств его первичной роли в образовании конкрементов. Моча
может удерживать в растворённом состоянии значительно большее количество
солей, чем водные растворы, в связи с наличием в ней ингибиторов кристалло-
образования.
Третья гипотеза связывает развитие мочекаменной болезни с отсутствием
ингибиторов даже при нормальной концентрации солей в моче. Однако нет дока-
зательств отсутствия какого-то одного ингибитора при камнеобразовании или
постоянного дефицита основных ингибиторов кристаллообразования у больных
мочекаменной болезнью.
Упомянутые гипотезы камнеобразования, несомненно, отражают некоторые
механизмы развития мочекаменной болезни.
Однако совершенно необходимо рассматривать патогенез камнеобразования
с точки зрения источников происхождения значительных количеств кристал-
лоидов, матричных субстанций, причин снижения концентрации экскретируемых
с мочой ингибиторов кристаллообразования.
Повышение камнеобразующих веществ в сыворотке крови приводит к увеличе-
нию их выделения почками — основным органом, участвующим в поддержании
гомеостаза, — и к перенасыщению мочи. В перенасыщенном растворе соли выпа-
дают в виде кристаллов, что в дальнейшем служит фактором образования снача-
ла микролитов, а затем за счёт оседания новых кристаллов — мочевых камней.
Однако моча часто бывает перенасыщена солями (вследствие изменения характе-
ра питания, климатических условий и др.), но при этом образования конкрементов
не происходит. Наличие только одного перенасыщения мочи недостаточно для
образования конкремента. Для развития мочекаменной болезни необходимы и
другие факторы, такие как нарушение оттока мочи, инфекция мочевых путей и т.д.
Кроме того, в моче присутствуют вещества, способствующие поддержанию солей
в растворённом виде и препятствующие их кристаллизации: цитрат, ионы магния,
цинка, неорганический пирофосфат, гликозаминогликаны, нефрокальцин, белок
Тамма-Хорсвалля и т.д. Низкая концентрация цитрата может быть идиопатиче-
ской или вторичной (метаболический ацидоз, снижение калия, приём тиазидных
диуретиков, снижение концентрации магния, почечно-канальциевый ацидоз,
диарея). Цитрат свободно фильтруется клубочками почек и в 75% реабсорбиру-
ется в проксимально-извитых канальцах. Большинство вторичных причин при-
водит к снижению выделения цитрата с мочой за счёт усиленной реабсорбции в
проксимально-извитых канальцах.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Камни в почках могут быть бессимптомными и обнаруживаться как случайная
находка на рентгенограмме или при ультразвуковом исследовании почек, которое
нередко проводится по другим причинам. Они также могут проявляться тупой
болью в боку сзади. Классический симптом почечных камней — периодическая
мучительная боль. Она начинается в поясничной области сзади, затем распро-
страняется кпереди и вниз на живот, в пах, половые органы и медиальную часть
бедра. Возможны также рвота, тошнота, повышенное потоотделение и общая
слабость. Интенсивная боль может продолжаться несколько часов, за ней следует
тупая боль в боку. Пациент с почечной коликой выглядит тяжелобольным и бес-
покойным, поворачивается с боку на бок, пытаясь облегчить боль. Частый сим-
птом при почечной колике — гематурия различной степени выраженности вплоть
690 МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
до развития макрогематурии. Иногда отмечают лихорадку и озноб. Объективное
обследование позволяет обнаружить болезненность и рефлекторное напряжение
соответствующей поясничной области. Глубокая пальпация усиливает дискомфорт
больного, но болезненность при внезапном ослаблении давления отсутствует.
Возможна инфекция мочевых путей. Обструкция мочевыводящих путей, если она
есть, обычно односторонняя. Однако у детей раннего возраста типичная класси-
ческая картина почечной колики встречается редко, обычно отмечают лихорадку,
признаки интоксикации, беспокойство и рвоту. В этом случае диагноз можно
поставить только после комплексного обследования ребёнка.
У детей конкременты мочевого пузыря клинически проявляются болями
в животе, дизурическими явлениями (задержкой мочеиспускания, учащённым и
болезненным мочеиспусканием). У 10% детей камни и песок отходят самопро-
извольно. Конкременты мочевого пузыря чаще бывают фосфатными или сме-
шанными, желтовато-белого цвета, обычно больших размеров, нередко плотно
фиксированы к слизистой мочевого пузыря (лигатурные). В большинстве случаев
выявляют бактериурию и непостоянную лейкоцитурию. При анализе родослов-
ных в семьях детей с камнями мочевого пузыря наследственная предрасположен-
ность к заболеваниям почек не выявлена.
Наиболее тяжелое течение мочекаменной болезни отмечают у детей с коралло-
видными камнями и множественным рецидивным камнеобразованием в почках.
В этих группах преобладают мальчики (4:1). Почти у всех детей конкременты
обнаруживают в дошкольном возрасте при упорно прогрессирующем увеличении
размеров камня или количества рецидивов конкрементов в почке. Коралловидное
камнеобразование чаще всего протекает бессимптомно, выявляется случайно уже
при резком снижении функции поражённой почки. Для всех детей с коралловидны-
ми камнями характерно упорное торпидное течение и малоэффективная терапия
пиелонефрита. Нередко у таких детей отмечается наличие ХПН с уменьшением
гломерулярной фильтрации на 20-40%. У части детей рентгенологически выявля-
ют аномалии строения почек. По данным родословных, в 40% случаев отмечают
наследственную предрасположенность к мочекаменной болезни по линии матери.
У детей с одиночными камнями почек и мочеточника конкременты различ-
ной локализации и степени плотности хорошо определяются рентгенологически.
Конкременты нередко вызывают нарушения функций почек, расширение и дефор-
мацию чашечно-лоханочной системы. У детей с одиночными камнями в почках
нередко отмечают самопроизвольное отхождение конкрементов. Благодаря эла-
стичности и меньшей ригидности тканей мочевых путей особенностями симптома-
тики у детей считают меньшую частоту и тяжесть некупирующихся почечных колик
и относительно более частое отхождение камней небольших размеров и песка.
Конкременты у детей чаще бывают фосфатно- или оксалатно-кальциевыми.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
Изучают мочевой осадок, обращая особое внимание на солевые кристаллы.
Кристаллы моногидрата оксалата кальция овальной формы, похожи на эритро-
циты. Кристаллы дигидрата оксалата кальция пирамидной формы и напоминают
конверт. Кристаллы фосфата кальция слишком малы для обнаружения в обычном
световом микроскопе и подобны аморфным осколкам. Кристаллы мочевой кисло-
ты также обычно напоминают аморфные осколки, но для них характерен жёлто-
коричневый цвет. Несколько реже дигидраты мочевой кислоты могут быть ром-
бовидными или напоминать шестигранные ромбы на колоде карт. В нормальной
моче можно обнаружить любой из этих кристаллов, их наличие не считают диа-
гностическим признаком болезни. Однако цистиновые кристаллы всегда означают
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 691
цистинурию. Цистиновые кристаллы — плоские шестиугольные пластинки, подоб-
ные бензольным кольцам, но в отличие от них кольца цистиновых кристаллов
могут иметь равные или неравные грани. Кристаллы фосфата аммония с магнием
по форме напоминают прямоугольные призмы, похожие на «крышки гроба».
При наличии камней (самопроизвольно вышедших или полученных в резуль-
тате оперативного вмешательства) определяют их химический состав. По составу
камни — смесь минералов с органическими веществами, чаще всего в них выяв-
ляют оксалаты, фосфаты, ураты, карбонаты. Реже встречаются цистиновые, ксан-
тиновые, белковые, холестериновые камни. Камни, как правило, слоистые, число
камнеобразующих минералов не более 3, остальные минералы обнаруживают в
виде примесей.
Оксалатные камни
Эти камни образованы кальциевыми солями щавелевой кислоты, плотные,
чёрно-серые, с шиповатой поверхностью. Они легко ранят слизистую оболочку,
в результате чего кровяной пигмент окрашивает их в темно-коричневый или чёр-
ный цвет.
Фосфатные камни
Содержат кальциевые соли фосфорной кислоты. Поверхность их гладкая или
слегка шероховатая, форма разнообразная, консистенция мягкая. Они белые или
светло-серые, образуются в щелочной моче, быстро растут, легко дробятся.
Уратные камни
Состоят из мочевой кислоты или её солей. Камни жёлто-кирпичные, твёрдой
консистенции, с гладкой поверхностью.
Карбонатные камни
Образованы кальциевыми солями угольной кислоты. Они белые, с гладкой
поверхностью, мягкие, различной формы.
Цистиновые камни
Состоят из сернистого соединения аминокислоты цистина. Они жёлтовато-
белые, округлой формы, мягкой консистенции, с гладкой поверхностью.
Белковые камни
Образуются, главным образом, из фибрина с примесью солей и бактерий.
Небольшого размера, плоские, мягкие, белые.
Холестериновые камни
Состоят из холестерина, встречаются в почках очень редко. Они чёрные, мяг-
кие, легко крошатся.
Инструментальные методы
Для диагностики мочекаменной болезни широко используют рентгенологиче-
ские методы исследования. На рентгенограммах почек, мочеточников и мочевого
пузыря выявляют кальциевые камни, но без дифференцировки их типов. На рент-
генограммах почек, мочеточников и мочевого пузыря в сочетании с томограмма-
ми или использованием цифровых методов изображения почек, мочеточников и
мочевого пузыря легче определить локализацию почечных камней и их идентифи-
цировать. Оксалатные камни обычно маленькие, плотные, с чёткими границами.
Цистиновые камни слабо видны, мягкие и восковидные. Струвитные камни (из
фосфата магния и аммония) — неправильной формы, плотные. Мочекислые камни
прозрачны в рентгеновских лучах и не видны на рентгенограммах почек, мочеточ-
ников и мочевого пузыря.
Внутривенная пиелография
Помогает уточнить локализацию камней в мочевых путях, степень обструкции
и функции почек. Рентгенопрозрачная обструкция, обнаруживаемая на пиело-
грамме, предполагает наличие мочекислого камня. Однако может потребоваться
неконтрастная КТ-сканограмма для исключения злокачественной опухоли эпи-
692 МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
телия мочевых путей. При исследовании почечных камней диагностическая цен-
ность ультразвуковой эхографии меньше.
Ультразвуковое исследование органов мочевой системы
Позволяет определить обструкцию, а также размер и расположение более круп-
ных камней.
Цистоскопия
Показана для выявления и извлечения камней из мочевого пузыря, а также уда-
ления из мочеточников камней, расположенных вблизи мочеточниково-пузырного
соустья.
Дифференциальная диагностика
При наличии признаков почечной колики необходимо исключать заболевания,
протекающие с болевым синдромом [желчнокаменную болезнь, острый аппенди-
цит, инфаркт миокарда, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка,
панкреатит, псоас-абсцесс, острый или обострение хронического пиелонефрита,
уротуберкулёз, папиллярный некроз, опухоли почек, инфаркт почки, тромбоз
почечных и печёночных вен, а у лиц женского пола (особенно в подростковом воз-
расте) — гинекологические заболевания: острый аднексит, внематочную беремен-
ность, кисты яичников, эндометриоз и др.].
Примеры формулировки диагноза
Мочекаменная болезнь, коралловидный камень правой почки, рецидивное фор-
мирование камней. Вторичный обструктивный пиелонефрит, рецидивирующее
течение, активная фаза, функция почек сохранна.
Мочекаменная болезнь, камень мочевого пузыря (1,0x0,4 см), первичное кам-
необразование.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение и профилактика мочекаменной болезни у детей и взрослых остаётся
по-прежнему трудной задачей. Лечение больных при почечнокаменной болезни
может быть консервативным и оперативным. Как правило, проводят комплексное
лечение.
Ввиду того что многие вопросы этиологии и патогенеза мочекаменной болезни
не разрешены, удаление камня из почки оперативным путём не означает излече-
ния больного.
Цели лечения
Консервативное лечение направлено на коррекцию биохимических изменений
в крови и моче, ликвидацию болевых ощущений и воспалительного процесса,
на профилактику рецидивов и осложнений заболевания, а также способствует
отхождению мелких конкрементов до 5 мм. Консервативное лечение показано в
основном в тех случаях, когда конкремент не вызывает нарушения оттока мочи,
гидронефротической трансформации или сморщивания почки в результате вос-
палительного процесса, например, при небольших камнях в почечных чашечках.
Консервативную терапию проводят также при наличии противопоказаний к опе-
ративному лечению нефроуретеролитиаза.
Консервативная терапия состоит из общеукрепляющих мероприятий, диетиче-
ского питания, медикаментозного и санаторно-курортного лечения.
Показания к госпитализации
Показания для срочной госпитализации и неотложной операции при мочека-
менной болезни:
4 камни в обоих мочеточниках;
❖ камень мочеточника единственно функционирующей почки;
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 693
❖ камень лоханки, осложнённый острым пиелонефритом;
❖ макрогематурия, вызванная камнем и не поддающаяся консервативной тера-
пии;
о анурия или острая задержка мочи, причина которых — камни в мочевых путях.
Показанием к госпитализации могут служить приступ почечной колики, осо-
бенно не снимаемый спазмолитическими препаратами, наличие коралловидного
камня, для решения вопроса о тактике ведения и часто или непрерывно реци-
дивирующий пиелонефрит у пациента с мочекаменной болезнью. Кроме того,
необходимо госпитализировать детей в целях проведения дифференциального
диагноза и установления причин камнеобразования, в частности, для исключения
наследственных и эндокринных заболеваний и дальнейшего подбора терапии
(консервативной и/или хирургической).
Немедикаментозное лечение
Диетотерапия способствует восстановлению нормального обмена веществ
и поддержанию гомеостаза. Её назначают в зависимости от вида нарушения
солевого обмена. Важную роль в терапии, и особенно для профилактики мочека-
менной болезни у детей, играет диета, включающая ограничение оксалогенных
(лиственные овощи) и содержащих ураты (мясо птицы, шпроты, субпродукты)
продуктов и высокожидкостный питьевой режим.
Медикаментозное лечение
Умеренное гипокальциемическое действие оказывают витамины А и Е, которые
тормозят процессы перекисного окисления липидов, снижают концентрацию сво-
бодных радикалов кислорода, в то время как недостаточность витамина Е усили-
вает метастатическую кальцификацию аорты, сердца и почек.
В последние годы для подавления резорбции костной ткани и развития гипер-
кальциемии применяют различные бисфосфонаты — синтетические аналоги есте-
ственных неорганических пирофосфатов, принимающих участие в обмене кальция
и фосфора в организме. Показано, что использование отечественного бисфосфо-
ната — ксидифона* (калия и натрия этидроната) приводит к нормализации целого
ряда патологических изменений в обмене кальция.
Особое место в лечении нефроуретеролитиаза занимают мероприятия по купи-
рованию почечной колики и литолитические препараты.
Ниже приведены наиболее часто применяемые препараты для лечения мочека-
менной болезни у детей и взрослых.
• Препараты для растворения (литолиза) мочевых камней и ощелачи-
вания мочи. Лекарственному литолизу подвергают уратные и смешанные
камни. Учитывая, что уратные камни возникают на фоне снижения pH мочи,
для их растворения необходимо создать постоянно повышенные значения pH
мочи (pH 6,2-6,8), что достигают приёмом цитратных смесей. Лекарственный
литолиз камней другой химической структуры считают лишь вспомогатель-
ным методом лечения (например, для достижения наилучшей дезинтеграции
при литотрипсии, отхождения резидуальных фрагментов). Комплексное
влияние цитрата на физико-химическое состояние мочи приводит к раство-
рению уратов, микрокальцинатов, в первую очередь, оксалатных камней,
смешанных магний-аммониево-фосфатных, способствуя торможению кам-
необразования. Лечение препаратами цитрата способствует формированию
высокорастворимых комплексов с кальцием, увеличивая тем самым ингиби-
рующую активность мочи.
❖ Цитратные смеси:
- блемарен*;
- уралит У*.
694 МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
❖ Растительные литолитические препараты:
- гинджалелинг*;
- кеджибилинг*;
- цистон*;
- канефрон Н*;
- фитолизин*;
- цистенал*;
- спазмоцистенал*;
- уролесан*;
- экстракт марены красильной;
- ависан*;
- пинабин*.
• Спазмолитические препараты. Препараты этой группы применяют
в качестве терапии, направленной на устранение приступа почечной колики.
Спазмоанальгетики улучшают отхождение мелких конкрементов, умень-
шают отёк тканей при длительном стоянии конкремента. Учитывая, что
воспалительные изменения обычно сопровождаются болью и лихорадкой,
целесообразно в ряде случаев комбинировать спазмолитики с НПВП. Для
лечения мочекаменной болезни применяют как нейротропные, так и мио-
тропные спазмолитики. Наиболее часто в России применяется препарат
дротаверин.
• НПВП — наиболее часто используемые обезболивающие и противовоспали-
тельные средства;
❖ кетопрофен;
о - диклофенак;
❖ кеторолак и др.
• Тиазидные диуретики (гипотиазид*. индапамид) применяют для лече-
ния идиопатической гиперкальциурии, они подавляют реабсорбцию ионов
натрия и хлора в проксимальных канальцах почек.
• Цитрат калия снижает насыщение мочи солями кальция, связывая кальций
и уменьшая концентрацию ионов кальция. Благодаря этому ощелачиваю-
щему эффекту он также повышает диссоциацию мочевой кислоты, снижая
количество труднорастворимой недиссоциированной кислоты, и уменьшает
склонность к образованию уратных камней. Цитрат калия предпочтительнее
цитрата натрия в предотвращении уролитиаза.
Хирургическое лечение
Хирургическое удаление конкрементов из органов мочевой системы (рентген-
эндоурологические операции, открытые операции, литотрипсия) — основной
метод лечения. Однако с устранением конкремента в организме не прекращается
процесс камнеобразования, который без фармакологической коррекции нередко
становится причиной вторичного и рецидивного нефролитиаза.
Лечебные мероприятия при мочекаменной болезни заключаются не только
в удалении камня (или его самостоятельном отхождении), но и в проведении
дальнейшего противорецидивного лечения. Это связано с тем, что, по данным
некоторых авторов, рецидивы заболевания в зависимости от той или иной формы
мочекаменной болезни возникают у 10-40% больных без противорецидивного
лечения.
Разнообразие причин и клинических форм мочекаменной болезни делает
противорецидивное лечение сложной задачей, которая должна быть максималь-
но индивидуализирована в зависимости от клинической формы заболевания,
химического состава мочевых камней, выявленных изменений в лабораторных
показателях и т.д.
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 695
Противорецидивное лечение основано на диетических рекомендациях, коррек-
ции биохимических изменений, применении мембраностабилизирующих препа-
ратов, проведении лекарственного литолиза (по показаниям) и т.д.
Показания к консультации других специалистов
При подозрении на наследственную и эндокринологическую причину кам-
необразования показаны консультации генетика и эндокринолога, при решении
вопроса об оперативном лечении — уролога, специалиста по литотрипсии.
ПРОГНОЗ
Прогноз зависит от основного процесса, вызвавшего камнеобразование. При
большинстве наследственных и эндокринологических заболеваний прогноз небла-
гоприятный. При мелких камнях в мочевой системе, как правило, удаётся удалить
камни консервативным путём, особенно при использовании современных лито-
литических препаратов. При проведении в последующем метафилактики прогноз
благоприятный. В случае же крупных камней (10 мм и более) в почечной лоханке
и/или чашечках, особенно коралловидных, консервативная терапия чаще всего
неэффективна и прогноз, как правило, неблагоприятный. Камень почки постепен-
но увеличивается в размерах, создаёт условия для нарушения оттока мочи, воз-
никновения и прогрессирования пиелонефрита. При своевременном оперативном
лечении прогноз благоприятный, однако определённую угрозу всегда представля-
ет рецидив камнеобразования, поскольку нефролитиаз — заболевание не только
почки, но и всего организма, и удаление камня не означает ликвидацию заболе-
вания. У детей рецидив камнеобразования регистрируют в 3-10% наблюдений,
у взрослых - в 11-28,5%. Для предупреждения рецидивного камнеобразования
рекомендуют проводить комплексное лечение (противовоспалительное, литоли-
тическое, диетическое и т.д.).
При камнях мочевого пузыря прогноз зависит в основном от характера забо-
левания, нарушающего отток мочи из мочевого пузыря и лежащего в основе кам-
необразования (стриктура мочеиспускательного канала, опухоли предстательной
железы и др.). При устранении этого заболевания прогноз благоприятный, в про-
тивном случае наиболее вероятен рецидив камнеобразования в мочевом пузыре.
При условии экстренного удаления камня из мочеиспускательного канала тем
или иным способом прогноз благоприятный.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Рапопорт Л.М., Васильев П.В. Показания к цитратной терапии
с целью подготовки к ДЛТ // Материалы Пленума правления Российского общества уроло-
гов. - М„ 2003. - С. 59-60.
Багиров Р.И. Современные методы лечения уратного уролитиаза: Автореф. дис.... канд.
мед. наук. — М„ 2007. — 28 с.
Дзеранов Н.К., Бешлиев Д.А. Лечение мочекаменной болезни - комплексная медицин-
ская проблема // Consilium-medicum: Урология (приложение). — 2003. — С. 18-22.
Дзеранов Н.К., Лопаткин Н.А. Мочекаменная болезнь. Клинические рекомендации. — М.:
Оверлей, 2007. — 296 с.
Казилов Б.М. Основание дифференцированной тактики хирургического и консерватив-
ного лечения мочекаменной болезни у детей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1995.
Камынина С.А. Комбинированное оперативное лечение коралловидного нефролитиаза:
Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2004. — 28 с.
Матковская Т.А., Попов К.Н., Юрьева Э.А. Бисфосфонаты. - М.: Химия, 2001. — 222 с.
Юрьева Э.А., Османов И.М., Матковская Т.А., Длин В.В. и др. Современные подходы к
фармакологической коррекции нарушений обмена кальция при мочекаменной болезни у
детей // Вест, педиатр, фармакол. нутрициол. — 2004. — Т. 1. — № 1. — С. 36-43.
Глава 37
Заболевания пищевода
ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПИЩЕВОДА
Атрезия пищевода (Q39.0, Q39.1) — наиболее часто встречаю-
щийся в период новорождённости и диагностируемый сразу после
рождения порок развития. Перечисленные ниже пороки развития
манифестируют позже, часто осложняются аспирационной пневмо-
нией, гипотрофией, эзофагитом.
Врождённый трахеально-пищеводный свищ
без атрезии
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Врождённый трахеально-пищеводный свищ без атрезии — пато-
логический канал, выстланный грануляционной тканью или эпите-
лием, сообщающий неизменённый просвет пищевода с просветом
трахеи.
КОД ПО МКБ-10
Q39.2. Врождённый трахеально-пищеводный свищ без атрезии.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Очень редкая патология, диагностируемая у 4% детей с атрезией
пищевода.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Порок сопровождается дисфагией при кормлении, наиболее
выраженной при проглатывании воды. Возникают приступы кашля,
цианоза, развивается аспирационная пневмония.
Другой вероятный признак трахеально-пищеводного свища —
постоянное вздутие живота в эпигастральной области. При зондо-
вом кормлении ребёнка все вышеперечисленные симптомы исче-
зают.
ДИАГНОСТИКА
Окончательно диагноз устанавливают в хирургическом отделе-
нии при трахеобронхоскопии.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение хирургическое.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 697
Врождённый стеноз пищевода
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Врождённый стеноз пищевода — сужение просвета пищевода, обычно в области
аортального сужения, возникающее вследствие гипертрофии мышечной оболочки
пищевода при наличии в стенке пищевода фиброзного или хрящевого кольца либо
образовании тонких мембран слизистой оболочки.
КОД ПО МКБ-10
Q39.3. Врождённый стеноз пищевода.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Редкий порок развития, встречающийся у 1 на 25-50 тыс. новорождённых.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Небольшие стенозы длительно протекают бессимптомно, манифестируя при
введении в рацион ребёнка твёрдой пищи. При выраженном стенозе отмечают
дисфагию и срыгивание во время и после кормления ребёнка. При значительном
сужении пищевода формируется супрастенотическое расширение. У детей старше
года возникают рвота застойным содержимым без примеси жёлчи, не имеющая
кислого запаха (пищеводная рвота), дискомфорт, чувство давления и боль за
грудиной, снижается аппетит. Дети старшего возраста особенно тщательно пере-
жёвывают пищу, запивая её жидкостью.
ДИАГНОСТИКА
Подтверждением диагноза считают клинические симптомы, данные фиброэзо-
фагогастроскопии, рентгеноконтрастного исследования пищевода.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Киста или опухоль средостения, врождённые аномалии аорты и крупных сосудов.
ЛЕЧЕНИЕ
Консервативное (бужирование или дилатация), оперативное (рассечение мем-
браны либо иссечение суженного участка с наложением анастомоза).
Пищеводная перепонка
синонимы
Врождённая мембранная диафрагма пищевода, мембранозная атрезия.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Пищеводная перепонка — мембрана, закрывающая отверстие пищевода, пред-
ставляющая собой лоскут соединительной ткани, покрытый ороговевающим
эпителием. Патология почти всегда локализована в верхнем отделе пищевода.
В мембране часто есть отверстия, частично пропускающие пищу.
КОД ПО МКБ-10
Q39.4. Пищеводная перепонка.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Встречается у 7% больных, страдающих дисфагиями.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
При введении в рацион ребёнка твёрдой пищи возникает дисфагия. При зна-
чительных размерах отверстия в мембране пища попадает в желудок. Дети, как
698 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
правило, тщательно пережёвывают пищу. Под действием остатков пищи мембрана
часто воспаляется.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ставят на основании клинических симптомов, данных фиброэзофагога-
строскопии, контрастного исследования пищевода.
ЛЕЧЕНИЕ
Постепенное расширение пищевода зондами различного диаметра. Диафрагму,
полностью перекрывающую просвет пищевода, удаляют под эндоскопическим
контролем.
Врождённый короткий пищевод
СИНОНИМЫ
Брахиэзофа1ус, желудок грудной.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Врождённый короткий пищевод — аномалия развития, формирующаяся
в фетальный период, при которой дистальный отдел пищевода выстлан желудоч-
ным эпителием, а часть желудка расположена выше диафрагмы.
КОД ПО МКБ-10
Q39.8. Другие врождённые аномалии пищевода.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
После кормления у детей возникают срыгивания, рвота иногда с примесью
крови в результате развития эзофагита. Симптомы обусловлены недостаточностью
кардии, сопровождающейся гастроэзофагеальным рефлюксом; нарушение может
осложниться рефлюкс-эзофагитом, пептической язвой, стриктурой пищевода.
ДИАГНОСТИКА
Часто отличить порок от скользящей хиатальной грыжи можно только при
операции.
ЛЕЧЕНИЕ
При выраженной клинической картине лечение хирургическое. При отсутствии
сращений пищевода и аорты можно восстановить нормальное положение пищево-
да и желудка путём их растяжения.
Врождённая халазия кардии
синонимы
Врождённая недостаточность кардии, зияние кардии.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Халазия кардии — врождённая недостаточность кардиального отдела пищевода
из-за недоразвития интрамуральных симпатических ганглиозных клеток.
КОД ПО МКБ-10
Q39.8. Другие врождённые аномалии пищевода.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Вследствие недостаточности кардиального отдела пищевода происходит мало-
интенсивное вытекание несгвороженного молока после кормления, усилива-
ющееся при глубоком вдохе или низком положении головы. Иногда отмечают
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА В99
рвоту «потоком». Осложнения возможны те же, что и при врождённом коротком
пищеводе.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ставят с учётом клинической картины, данных фиброэзофагогастро-
скопии, контрастного исследования пищевода.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение хирургическое.
АХАЛАЗИЯ ПИЩЕВОДА
синонимы
Кардиоспазм.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Ахалазия пищевода — первичное нарушение моторной функции пищевода, харак-
теризующееся повышением тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), что при-
водит к нарушению его расслабления и снижению перистальтики пищевода.
КОД ПО МКБ-10
К.22.0. Ахалазия пищевода.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость ахалазии составляет в среднем 1 на 10 000, но лишь
у 5% заболевание манифестирует в возрасте до 15 лет.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В патогенезе ахалазии предполагают роль генетических, нейрогенных, гормо-
нальных и инфекционных причин. О возможном участии генетических факторов
свидетельствуют случаи ахалазии у сиблингов, в том числе монозиготных близне-
цов. Однако популяционные исследования не подтвердили вертикальный семей-
ный путь передачи. В развитии ахалазии возможно участие Herpes zoster и аутоим-
мунных механизмов. В Южной Америке ахалазию считают одним из симптомов
болезни Шагаса, вызываемой Trypanosoma cruzi. В большинстве случаев этиологию
ахалазии установить не удаётся.
Моторные нарушения при ахалазии связаны с нарушением функции постган-
глионарных ингибирующих нейронов, обеспечивающих расслабление НПС путём
высвобождения вазоактивного интестинального полипептида (ВИП) и окиси
азота. По мере развития ахалазии происходит дегенерация и резкое уменьшение
количества ганглиев межмышечного сплетения в дистальном сегменте пищевода.
В некоторых случаях описана воспалительная инфильтрация межмышечного
сплетения и выраженный периневральный фиброз, сопровождающийся дегене-
ративными изменениями гладкой мускулатуры пищевода и интерстициальных
клеток Кахаля-Ретциуса. Нарушения моторной функции при ахалазии были отме-
чены не только в пищеводе, но и в желудке, кишечнике и жёлчном пузыре.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Ахалазия пищевода у детей встречается значительно реже, чем у взрослых,
может возникнуть в любом возрасте, чаще после 5 лет. Первые симптомы не
привлекают внимание врача, диагноз устанавливают с опозданием. С. Нурко в
2000 году опубликовал данные метаанализа клинических симптомов ахалазии у
475 детей: наиболее частые симптомы — рвота во время или сразу после еды (80%)
и дисфагия (76%).
700 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
В раннем возрасте во время кормления возникает рвота нествороженным
молоком без примесей желудочного содержимого, ребёнок «давится», поскольку
перистальтика нижнего сегмента пищевода не сопровождается открытием кардии.
После приёма пищи или во время сна возможны срыгивания, ночной кашель,
прогрессирующая дисфагия. Больные ощущают, как пища проходит по пищеводу,
жалуются на боли за грудиной, ночную регургитацию, частые бронхиты, пневмо-
нии. Хроническое нарушение питания может привести к отставанию в физическом
развитии, прогрессировании анемии.
ДИАГНОСТИКА
На обзорной рентгенограмме грудной и брюшной полости заметно расширение
средостения и горизонтальный уровень жидкости с воздухом в пищеводе. В желуд-
ке газовый пузырь отсутствует.
При рентгеноконтрастном исследовании бариевая взвесь задерживается над
суженной кардией, создавая картину «опрокинутого пламени свечи», «хвоста
редиски», затем барий поступает в желудок. Пищевод может быть значительно
расширен, иногда приобретает S-образную форму.
Эндоскопия необходима для исключения опухоли и других органических при-
чин стеноза. При ахалазии отмечают расширение пищевода, видны остатки пищи
или мутной жидкости над суженной кардией, но под лёгким давлением эндоскопа
всегда удаётся провести аппарат в желудок.
Манометрия позволяет точнее оценить характер моторных нарушений пищево-
да и тонус НПС. Для ахалазии характерно:
❖ повышение тонуса НПС примерно вдвое (в норме 25-30 мм рт.ст.), иногда
давление не превышает верхнюю границу нормы;
❖ отсутствие перистальтики пищевода по всей длине, иногда сохраняются лишь
низкоамплитудные сокращения;
❖ неполное расслабление НПС (в норме расслабление стопроцентное, при аха-
лазии не превышает 30%);
❖ давление в пищеводе выше давления в фундальном отделе желудка в среднем
на 6-8 мм рт.ст.
Радиоизотопная сцинтиграфия с "“Тс позволяет оценить особенности прохож-
дения по пищеводу твёрдой или жидкой пищи с изотопной меткой. Исследование
может быть полезно в дифференциальной диагностике ахалазии и вторичных
нарушений перистальтики пищевода (например, при склеродермии).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Ахалазию следует отличать от заболеваний, сопровождающихся обструкцией
пищевода (врождённый стеноз пищевода, кисты или опухоли средостения, пороки
развития сосудов, стеноз пищевода на фоне тяжёлой гастроэзофагеальной реф-
люксной болезни и пищевода Барретта).
ЛЕЧЕНИЕ
Консервативное лечение. Поскольку этиология ахалазии неизвестна, лечение
заболевания направлено на устранение симптомов и уменьшение функциональной
обструкции НПС. В настоящее время считают, что лишь нитраты и блокаторы мед-
ленных кальциевых каналов обладают доказанным клиническим эффектом.
Нитраты вызывают расслабление гладкой мускулатуры, в том числе НПС.
Наибольшую клиническую эффективность имеет изосорбида динитрат (нитросор-
бид*) в дозе 5-10 мг в сут. При оценке данных эзофагоманометрии установлено,
что препарат снижает тонус НПС на 30-65%, приводя к облегчению состояния
53-87% больных. Однако при длительном приёме эффективность лечения снижа-
ется, возникают побочные эффекты (чаще всего головная боль).
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 701
Блокаторы медленных кальциевых каналов нарушают активацию сокращений
гладкой мускулатуры. В клинических исследованиях нифедипин в дозе 10-20 мг
в сут снижает тонус НПС у больных ахалазией, ускоряя транзит по пищеводу. На
фоне длительного лечения (6-18 мес) препарат эффективно устраняет симптомы
заболевания у 2/3 больных, преимущественно с лёгкой формой заболевания.
Побочные эффекты в виде расширения вен, жара и общей гипотензии наблюда-
лись редко и были выражены лишь в начале курса лечения. Исследований у детей
не проведено, в связи с чем целесообразность длительной (многолетней) медика-
ментозной терапии представляется спорной.
В ряде исследований было показано, что инъекции ботулинического токсина
в область НПС снижают его тонус. Однако при динамическом наблюдении оказа-
лось, что для поддержания эффекта необходимы повторные инъекции препарата,
а ответ на лечение со временем ослабевает. Данные результаты не позволяют рас-
сматривать инъекции ботулинического токсина в качестве метода выбора у детей.
Пневматическая баллонокардиодилатация — один из наиболее эффективных
методов лечения ахалазии; опыт применения у детей подтверждает эффективность
методики примерно в 60% случаев. С учётом относительной простоты и резуль-
тативности метод нашёл широкое применение у взрослых и детей как основной
метод лечения ахалазии.
Хирургическое лечение. Миотомия показана при неэффективности консерва-
тивной терапии. Перспективный метод лечения — лапароскопическая миотомия —
альтернатива пневматической баллонокардиодилатации.
ДИСКИНЕЗИИ ПИЩЕВОДА
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Дискинезии пищевода — нарушение моторики пищевода при отсутствии гастро-
эзофагеального рефлюкса и признаков воспаления слизистой оболочки.
КОД ПО МКБ-10
К22.4. Дискинезии пищевода.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• Нарушение перистальтики грудного отдела пищевода:
❖ гипермоторные дискинезии (сегментарный эзофагоспазм — «пищевод
щелкунчика», диффузный эзофагоспазм, неспецифические двигательные
нарушения);
❖ гипомоторные дискинезии.
• Нарушение деятельности сфинктеров пищевода:
❖ нижнего (недостаточность кардии — гастроэзофагеальный рефлюкс, кар-
диоспазм);
❖ верхнего.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Выделяют первичные и вторичные дискинезии пищевода. Предположительно
в основе патогенеза первичных дискинезий лежат изменения нервной и гумораль-
ной регуляции деятельности пищевода, а вторичные рассматривают в качестве
симптомов заболеваний пищевода, других органов и систем.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для гипермоторных дискинезий пищевода характерны загрудинные боли,
ощущение комка в горле, чаще возникающее при неврозах и истерии вследствие
спазма начальных отделов пищевода. Дисфагия (у 90% пациентов) непостоянная,
парадоксальная (затруднение при прохождении жидкой пищи при нормальном
702 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
проглатывании густой), с усилением симптомов от слишком горячей или холодной
пищи, а также при психоэмоциональном стрессе. В раннем возрасте возможны
приступы апноэ, брадикардии, периодическая регургитация.
В случае гипомоторных дискинезий пищевода возникают дисфагия, чувство
тяжести в эпигастральной области после еды, аспирация пищи с развитием хро-
нического бронхита и пневмонии, эндоскопическая картина эзофагита, снижение
давления в области нижнего пищеводного сфинктера.
При нарушении деятельности верхнего сфинктера пищевода затруднено гло-
тание вследствие ослабления сфинктера и пищеводно-глоточного рефлекса; при
поражении нижнего — кардиоспазм с яркой психосоматической картиной, посто-
янным ощущением комка в горле, учащением дыхания и жалобами на нехватку
воздуха, попёрхиванием пищей, ощущением жжения и боли за грудиной, изжогой,
отрыжкой воздухом и съеденной пищей.
ДИАГНОСТИКА
Эндоскопически слизистая оболочка пищевода выглядит нормальной, при
рентгеноскопии можно обнаружить спазмы. Диагноз устанавливают на основании
данных, полученных при манометрии пищевода.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дискинезии пищевода дифференцируют с аномалиями развития пищевода
и магистральных сосудов, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение дискинезий пищевода включает устранение психотравмирующих ситу-
аций, диету с исключением острой, холодной и очень горячей пищи, а также меди-
каментозную спазмолитическую терапию (блокаторы медленных кальциевых
каналов, нитраты, см. выше). Опубликованы данные об эффективности антиде-
прессантов, психотерапии.
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ГЭРБ — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся пище-
водными и внепищеводными клиническими симптомами, возникающими вслед-
ствие ретроградного заброса желудочного или желудочно-кишечного содержимого.
КОД ПО МКБ-10
К21.0. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Истинная частота ГЭРБ у детей неизвестна. Частота диагностики рефлюкс-
эзофагита у детей с заболеваниями пищеварительной системы составляет, по дан-
ным разных авторов, 8,7-17%.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Единой классификации ГЭРБ у детей не разработано. Ниже приведена рабочая
классификация Приворотского В.Ф. и Лупповой Н.Е. (2006).
I. Степень выраженности гастроэзофагеального рефлюкса (по результатам
эндоскопического исследования):
❖ без эзофагита;
>с эзофагитом (I-IV степени). Степень моторных нарушений в зоне
пищеводно-желудочного перехода (А, В, С).
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 7Q3
II. Степень выраженности гастроэзофагеального рефлюкса (по результатам
рентгенологического исследования):
❖ гастроэзофагеальный рефлюкс I—IV степени, скользящая грыжа пищевод-
ного отверстия диафрагмы.
III. Степень выраженности клинических симптомов:
❖ лёгкая;
❖ средняя;
❖ тяжёлая.
IV. Инфицирование Н. pylori'.
о НР(+);
❖ НР(-).
V. Внепищеводные признаки ГЭРБ:
❖ бронхолёгочные;
❖ оториноларингологические;
❖ кардиологические;
❖ стоматологические.
VI. Осложнения ГЭРБ:
❖ пищевод Барретта;
❖ стриктура пищевода;
о постгеморрагическая анемия.
ДИАГНОСТИКА
По сочетанию клинической картины и эндоскопических признаков выделяют
следующие формы ГЭРБ у детей.
Типичная форма
Диагноз может быть поставлен при наличии у больного пищеводных жалоб
в сочетании с эндоскопически и гистологически подтверждённым эзофагитом.
При этом наличие скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и вне-
пищеводных симптомов возможно, но не обязательно.
Эндоскопически негативная форма
В практике педиатра встречается относительно редко. Диагноз устанавливают
при 2 кардинальных признаках: пищеводных жалобах и внепищеводных симпто-
мах. При эндоскопическом исследовании картина эзофагита отсутствует, однако
при суточной pH-метрии удаётся определить патологический гастроэзофагеаль-
ный рефлюкс.
Бессимптомная форма
Отсутствие специфических пищеводных симптомов сочетается с эндоскопиче-
скими признаками эзофагита. Нередко эти признаки — случайная находка при
фиброэзофагогастродуоденоскопии по поводу болевого абдоминального син-
дрома. Суточная pH-метрия подтверждает патологический гастроэзофагеальный
рефлюкс.
Метапластическая форма
При данной форме гистологическое исследование обнаруживает желудочную
метаплазию. Клинические симптомы эзофагита, скользящей грыжи пищеводного
отверстия диафрагмы, внепищеводные признаки заболевания возможны, но не
обязательны. Метапластическую форму следует отличать от пищевода Барретта,
считающегося осложнением ГЭРБ. Кардинальный признак — обнаружение участ-
ков кишечной метаплазии с возможной дисплазией на фоне воспаления слизистой
оболочки.
704 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ГЭРБ — следствие патологического гастроэзофагеального рефлюкса: кислотно-
го (pH <4,0), щелочного (pH >7,5) или смешанного.
Патологический гастроэзофагеальный рефлюкс возникает в любое время суток,
очень часто (>50 эпизодов в день), практически не зависит от приёма пищи.
Провоцируемое гастроэзофагеальным рефлюксом повреждение слизистой обо-
лочки пищевода приводит к формированию пищеводных и внепищеводных сим-
птомов.
Основные факторы, формирующие гастроэзофагеальный рефлюкс:
❖ недостаточность нижнего пищеводного сфинктера;
❖ нарушение клиренса пищевода;
❖ нарушение гастродуоденальной моторики.
Перечисленные факторы могут быть обусловлены регуляторными нарушения-
ми либо воспалительными изменениями желудка и двенадцатиперстной кишки.
Скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы усугубляет течение ГЭРБ.
Сочетание такой грыжи с дуоденогастральным рефлюксом — фактор риска фор-
мирования метаплазии кишечного типа (пищевода Барретта) у детей с длительно
существующим гастроэзофагеальным рефлюксом. Группу риска составляют дети,
перенёсшие хроническую внутриутробную гипоксию, асфиксию в родах, имеющие
постнатальную гипоксию, тяжелотекущие инфекции и поражения ЦНС.
Дополнительные факторы, провоцирующие развитие ГЭРБ:
❖ нарушение режима и качества питания;
❖ состояния. сопровождающиеся повышением внутрибрюшного давления
(запоры, неадекватная физическая нагрузка, длительное наклонное положе-
ние туловища, ожирение и т.д.);
❖ респираторная патология (бронхиальная астма, муковисцидоз, рецидивиру-
ющий бронхит и т.д.);
❖ лекарственные препараты (холинолитики, седативные и снотворные средства,
p-адреноблокаторы, нитраты и др.);
❖ курение, употребление алкоголя.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В структуре клинических симптомов ГЭРБ у детей выделяют пищеводные
и внепищеводные симптомы.
К пищеводным признакам относятся изжога, регургитация, симптом «мокрого
пятна на подушке», отрыжка (воздухом, кислым, горьким), периодическая боль за
грудиной, боль или неприятные ощущения при прохождении пищи по пищеводу
(одинофагия), дисфагия. Степень выраженности этих симптомов у детей обуслов-
лена преимущественно состоянием моторики нижнего пищеводного сфинктера,
а не морфологическим состоянием слизистой оболочки пищевода.
Внепищеводные симптомы в основном связаны с вовлечением бронхолёгочной,
сердечно-сосудистой систем и ЛОР-органов. По данным разных авторов, часто-
та гастроэзофагеального рефлюкса при бронхиальной астме у детей колеблется
от 55 до 80%. Есть сведения о связи развития гастроэзофагеального рефлюкса с
хронической пневмонией, рецидивирующим и хроническим бронхитом, муковис-
цидозом. Связанная с гастроэзофагеальным рефлюксом бронхиальная обструкция
может быть заподозрена у детей при возникновении приступов кашля или удушья
преимущественно в ночное время, после обильной еды. Следует также учитывать
комплекс респираторных и эзофагеальных симптомов, наличие положительного
эффекта от пробной антирефлюксной терапии, затяжное течение и неатопическую
природу бронхиальной астмы, несмотря на адекватное лечение.
К оториноларингологическим симптомам относят постоянное покашливание,
чувство першения в горле, охриплость голоса, боли в ухе, частые отиты.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 7Q5
Установлена связь гастроэзофагеального рефлюкса с эрозиями эмали зубов
и развитием кариеса. Ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом карди-
оваскулярные симптомы — аритмии вследствие инициации эзофагокардиального
рефлекса, боли в области сердца.
В раннем возрасте ГЭРБ манифестирует срыгиваниями в сочетании со сни-
жением массы тела, возможна рвота «фонтаном», с примесью крови или жёлчи,
встречаются респираторные нарушения вплоть до апноэ и синдрома внезапной
смерти. При хиатальной грыже возможны необычные движения головой и шеей,
связанные с эпизодами рефлюкса (синдром Сандифера).
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Диагноз основной: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (рефлюкс-
эзофагит П-В степени), среднетяжёлая форма.
Осложнение: постгеморрагическая анемия.
Диагноз сопутствующий: бронхиальная астма, неатопическая, среднетяжёлая
форма, межприступный период; хронический гастродуоденит с повышенной кис-
лотообразующей функцией желудка, НР(-), стадия клинической субремиссии.
ДИАГНОСТИКА
Рентгеноскопия
После обзорного снимка грудной и брюшной полостей стоя исследуют пищевод
и желудок с барием в прямой и боковой проекциях, в положении Тренделенбурга
с небольшой компрессией брюшной полости. Оценивают проходимость и диаметр
пищевода, рельеф слизистой оболочки, характер перистальтики. Для ГЭРБ харак-
терен обратный заброс контраста из желудка в пищевод.
Эндоскопия
Эндоскопия позволяет оценить состояние слизистой оболочки пищевода, а
также степень выраженности моторных нарушений в области нижнего пищевод-
ного сфинктера. Для объективной оценки удобно пользоваться эндоскопическими
критериями Г. Титгат (1990) в модификации.
Эндоскопические критерии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
у детей (по Г. Титгат в модификации В.Ф. Приворотского)
• Морфологические изменения:
о I степень — умеренно выраженная очаговая эритема и/или рыхлость слизи-
стой оболочки абдоминального отдела пищевода;
0 II степень — тотальная гиперемия абдоминального отдела пищевода с очаго-
вым фибринозным налётом, одиночными поверхностными эрозиями преи-
мущественно линейной формы на верхушках складок слизистой оболочки;
степень — распространение воспаления на грудной отдел пищевода.
Множественные (сливающиеся) эрозии, расположенные нециркулярно.
Возможна повышенная контактная ранимость слизистой оболочки;
❖ IV степень — язва пищевода. Синдром Барретта. Стеноз пищевода.
• Моторные нарушения:
❖ умеренно выраженные моторные нарушения в области нижнего пищевод-
ного сфинктера (подъём Z-линии до 1 см), кратковременное провоцирован-
ное субтотальное (по одной из стенок) пролабирование на высоту 1-2 см,
снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера;
❖ отчётливые эндоскопические признаки недостаточности кардии, тотальное
или субтотальное провоцированное пролабирование на высоту более 3 см с
возможной частичной фиксацией в пищеводе;
❖ выраженное спонтанное или провоцированное пролабирование выше ножек
диафрагмы с возможной частичной фиксацией.
706 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
Гистологическое исследование
Гистологическая картина рефлкжс-эзофагита характеризуется гиперплазией
эпителия в виде утолщения слоя базальных клеток и удлинения сосочков. Также
обнаруживают инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, полно-
кровие сосудов подслизистого слоя. Реже определяют дистрофические изменения,
значительно реже — метапластические изменения и дисплазию эпителия.
Внутрипищеводная pH-метрия (суточное рН-мониторирование)
Данный метод — «золотой стандарт» определения патологического гастроэзофа-
геального рефлюкса, позволяющий не только обнаружить рефлюкс, но и уточнить
степень его выраженности, выяснить влияние различных провоцирующих момен-
тов на его возникновение, подобрать адекватное лечение. Гастроэзофагеальный
рефлюкс у взрослых и детей старше 12 лет следует считать патологическим, если
время, за которое pH достигает 4,0 и ниже, составляет 4,2% всего времени запи-
си, а общее число рефлюксов превышает 50. Характерно повышение индекса
De Meester, в норме не превышающего 14,5.
Интраээофатеальная импедансометрия
Методика основана на изменении интраэзофагеального сопротивления
в результате гастроэзофагеального рефлюкса и восстановлении исходного уровня по
мере очищения пищевода. Метод может быть использован для диагностики гастроэ-
зофагеального рефлюкса, исследования пищеводного клиренса, определения сред-
него объёма рефлюктата, диагностики скользящей грыжи пищеводного отверстия
диафрагмы, дискинезии пищевода, недостаточности кардии. В ходе исследования
также оценивают кислотность желудочного сока в базальную фазу секреции.
Манометрия пищевода
Манометрия пищевода — один из наиболее точных методов исследования
функции нижнего пищеводного сфинктера. Методика не позволяет непосред-
ственно диагностировать рефлюкс, однако с её помощью возможно исследовать
границы нижнего пищеводного сфинктера, оценить его состоятельность и способ-
ность к релаксации при глотании. Для ГЭРБ характерно снижение тонуса данного
сфинктера.
Ультразвуковое исследование
УЗИ не относят к разряду высокочувствительных методов диагностики ГЭРБ,
но заподозрить заболевание возможно. Диаметр нижней трети пищевода более
11 мм (во время глотка — 13 мм) может указывать на выраженную недостаточ-
ность кардии и возможное формирование скользящей грыжи пищеводного отвер-
стия диафрагмы (нормальный диаметр пищевода у детей составляет 7-10 мм).
Радиоизотопная сцинтиграфия
Радиоизотопная сцинтиграфия с ’’“Тс позволяет оценить пищеводный клиренс
и эвакуацию из желудка; чувствительность метода колеблется от 10 до 80%.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
У детей раннего возраста клиническая картина ГЭРБ с упорными срыгиваниями
и рвотами, не купирующаяся традиционной диетотерапией, требует исключения
пороков развития ЖКТ (ахалазии кардии, врождённого стеноза пищевода, врож-
дённого короткого пищевода, грыж пищеводного отверстия диафрагмы, пилоро-
стеноза), миопатий, аллергических и инфекционно-воспалительных заболеваний
ЖКТ. В старшем возрасте ГЭРБ следует дифференцировать с ахалазией, грыжей
пищеводного отверстия диафрагмы. Особенно ценны данные эндоскопического
и рентгенологического методов исследования; обнаружение при эзофагоскопии
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 707
признаков эзофагита не исключает другую этиологию состояния. Среди эзофаги-
тов различают несколько форм.
• Химический эзофагит — следствие проглатывания жидкостей, содержащих
кислоты или щёлочи и вызывающих химический ожог пищевода. Чаще забо-
левание бывает спровоцировано случайным употреблением препаратов быто-
вой химии детьми раннего возраста. Заболевание развивается остро, сопрово-
ждается сильной болью, слюнотечением. При эндоскопическом исследовании
в первые часы можно видеть выраженный отёк, признаки некроза слизистой
оболочки обычно выражены сильнее в верхней и средней трети пищевода.
Дальнейшее течение зависит от глубины ожога.
• Аллергический (эозинофильный) эзофагит — следствие специфического
иммунного ответа на пищевые аллергены (белок коровьего молока, куриного
яйца и т.д.). Заболевание может иметь сходную с ГЭРБ клиническую карти-
ну, при эндоскопическом исследовании обнаруживают признаки эзофагита
(обычно I степени). В отличие от ГЭРБ суточная pH-метрия не обнаруживает
признаков патологического гастроэзофагеального рефлюкса, а при гистоло-
гическом исследовании обнаруживают смешанную инфильтрацию со значи-
тельным количеством эозинофилов (>20 в поле зрения).
• Инфекционный эзофагит — один из симптомов инфекций, вызываемых виру-
сом простого герпеса, цитомегаловирусом, криптоспоридиями и грибами рода
Candida. Кандидоз пищевода характеризуется белыми очаговыми налётами
на слизистой оболочке пищевода, плохо снимающимися и содержащими
мицелий гриба. Эзофагит, ассоциированный с герпетической или цитомега-
ловирусной инфекцией, не имеет специфической клинической картины или
эндоскопических признаков. Диагноз может быть установлен только при
иммуногистохимическом исследовании. Наряду с воспалительными изме-
нениями в пищеводе возможны нарушения моторики, поэтому дифферен-
циальная диагностика с ГЭРБ затруднена. У большинства детей сочетаются
инфекционный и рефлюксный механизмы эзофагита.
• Травматический эзофагит — следствие механической травмы (при длительном
зондовом питании, проглатывании острых предметов). Тщательно собранный
анамнез, данные рентгенологического и эндоскопического исследований
помогают установить правильный диагноз.
• Специфический эзофагит, возникающий при болезни Крона и некоторых
системных заболеваниях, обычно сопровождается другими признаками
болезни, помогающими правильно трактовать обнаруженные эндоскопиче-
ские изменения.
В развитии эзофагита у одного пациента могут принимать участие несколько
причин, поэтому следует рассматривать каждую из них, назначая лечение с учётом
индивидуальных особенностей этиологии заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечебные мероприятия при ГЭРБ состоят из 3 компонентов: 1) комплекс
немедикаментозных воздействий, главным образом нормализация образа жизни,
режима дня и питания; 2) консервативная терапия; 3) хирургическая коррекция.
Лечение детей раннего возраста
Согласно рекомендациям ESPGHAN (2005), лечение срыгиваний состоит из
нескольких последовательных этапов.
• Постуральная терапия (лечение положением): кормить ребёнка следует
в положении сидя, удерживая под углом 45-60°. После кормления положе-
ние следует сохранять не менее 20-30 мин, затем ребёнка можно уложить на
спину, приподняв головной конец на 30°.
708 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
• Диетическая коррекция: следует увеличить число кормлений, уменьшив
разовый объём питания. При естественном вскармливании используют загу-
стители грудного молока (смесь «Био-Рисовый отвар», HIPP). Детям стар-
ше 2 мес можно давать перед кормлением более плотную пищу (1 чайную
ложку безмолочной рисовой каши). Детям на искусственном вскармливании
показаны смеси с загустителями, содержащие камедь (клейковину бобов
рожкового дерева), например, «Нутрилон АР», «Фрисовом», «Хумана АР»,
«Нутрилак АР» или рисовый крахмал (амилопектин), например, «Сэмпер-
Лемолак», «Энфамил АР».
• Прокинетические средства: домперидон (мотилиум*, мотилак*) по 1-2 мг/кг
в сут в 3 приёма или метоклопрамид (церукал*) по 1 мг/кг в сут в 3 приёма за
30 мин до еды в течение 2-3 нед.
• Антациды (при эзофагите I степени): фосфалюгель* %-'Л пакетика 4-6 раз
в день между кормлениями в течение 3-4 нед.
• Антисекреторные препараты (при эзофагите П-Ш степени): ингибиторы про-
тонной помпы — омепразол (лосек*) по 1 мг/кг в сут 1 раз в день за 30-40 мин
до кормления в течение 3-4 нед. Данные зарубежных мультицентровых
исследований доказывают безопасность ингибиторов протонной помпы при
назначении детям раннего возраста; ESPGHAN позволяет рекомендовать оме-
празол детям с 6-месячного возраста.
Лечение детей старшего возраста
Важную роль в лечении играет коррекция образа жизни ребёнка.
• Поднятие головного конца кровати не менее чем на 15 см. Данная мера умень-
шает продолжительность закисления пищевода.
• Введение диетических ограничений:
❖ снижение содержания жиров в рационе (сливки, сливочное масло, жирная
рыба, свинина, гусь, утка, баранина, торты), так как жиры снижают тонус
нижнего пищеводного сфинктера;
❖ повышение содержания белка в рационе, так как белки повышают тонус
нижнего пищеводного сфинктера;
❖ уменьшение объёма пищи;
• > ограничение раздражающих продуктов (соки цитрусовых плодов, томаты,
кофе, чай, шоколад, мята, лук, чеснок, алкоголь и др.) для предупреждения
прямого повреждающего действия на слизистую оболочку пищевода и сни-
жения тонуса нижнего пищеводного сфинктера.
• Снижение массы тела (при ожирении) для устранения предполагаемой при-
чины рефлюкса.
• Выработка привычки не есть перед сном, не лежать после еды для уменьшения
объёма желудочного содержимого в горизонтальном положении.
• Устранение тесной одежды, тугих поясов во избежание повышения внутри-
брюшного давления, усиливающего рефлюкс.
• Предупреждение глубоких наклонов, длительного пребывания в согнутом
положении (поза «огородника»), поднятия тяжестей более 8-10 кг в обеих
руках, физических упражнений, связанных с перенапряжением мышц брюш-
ного пресса.
• Ограничение приёма лекарственных средств, снижающих тонус нижнего
пищеводного сфинктера или замедляющих перистальтику пищевода (седа-
тивные, снотворные, транквилизаторы, блокаторы медленных кальциевых
каналов, теофиллин, холинолитики).
• Исключение курения, значительно снижающего давление нижнего пищевод-
ного сфинктера.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА 7Q9
Медикаментозное лечение
Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита, эндоскопически негативный
вариант, а также гастроэзофагеальный рефлюкс с рефлюкс-эзофагитом I степени:
❖ антацидные препараты преимущественно в виде геля или суспензии: алюми-
ния фосфат (фосфалюгель*), маалокс*, алмагель* — 1 доза 3-4 раза в день
через 1 ч после еды и на ночь в течение 2-3 нед. Гевискон* детям 6-12 лет
назначают внутрь по 5-10 мл после еды и перед сном;
❖ прокинетические средства: домперидон (мотилиум*, мотилак*) по 10 мг
3 раза в день, метоклопрамид (церукал*) по 10 мг 3 раза в день за 30 мин до
еды в течение 2-3 нед;
❖ симптоматическое лечение (например, ассоциированной с гастроэзофагеаль-
ным рефлюксом респираторной патологии).
Гастроэзофагеальный рефлюкс с рефлюкс-эзофагитом II степени:
❖ антисекреторные препараты группы ингибиторов протонной помпы: омепра-
зол (лосек*. омез*, гастрозол*, ультоп* и др.), рабепразол (париет*), эзомепра-
зол (нексиум*) по 20-40 мг в день за 30 мин до еды в течение 3-4 нед;
❖ прокинетические средства в течение 2-3 нед.
Гастроэзофагеальный рефлюкс с рефлюкс-эзофагитом III-IV степени:
❖ антисекреторные препараты группы ингибиторов протонной помпы на про-
тяжении 4-6 нед;
❖ прокинетические средства в течение 3-4 нед;
❖ цитопротекторы: сукральфат (вентер*) по 0,5-1 г 3-4 раза в день за 30 мин до
еды в течение 3-4 нед.
Принимая во внимание роль нервной системы (особенно вегетативного отдела)
в патогенезе гастроэзофагеального рефлюкса, признаки вегетативной дистонии
или патологии ЦНС, показано назначение комплексного лечения, учитывающего
все звенья патогенеза ГЭРБ:
❖ вазоактивных препаратов (винпоцетина, циннаризина);
❖ ноотропных средств (гопантеновой кислоты, пирацетама);
❖ препаратов комплексного действия (инстенона*, фенибута*, глицина и др.);
❖ седативных препаратов растительного происхождения (препаратов пустыр-
ника, валерианы, хмеля, зверобоя, мяты, боярышника).
Пример базисной лечебной программы:
❖ фосфалюгель* — 3 нед;
❖ мотилиум* — 3-4 нед.
Показано повторение курса лечения прокинетическими средствами через
1 мес.
Вопрос о целесообразности назначения антисекреторных препаратов (бло-
каторов Н2-рецепторов гистамина или ингибиторов протонной помпы) решают
индивидуально с учётом преобладающего клинического симптомокомплекса,
результатов исследования кислотообразующей функции желудка (гиперсекретор-
ный статус), суточного рН-мониторирования (выраженный кислотный гастроэ-
зофагеальный рефлюкс), а также при недостаточной эффективности базисной
лечебной программы.
Физиотерапия
Применяют форез синусоидально-модулированными токами с церукалом* на
эпигастральную область, дециметровые волны на воротниковую зону, аппарат
«Электросон».
В период ремиссии детям рекомендуют санаторно-курортное лечение в учреж-
дениях желудочно-кишечного профиля.
710 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА
Хирургическое лечение
Фундопликацию обычно проводят по методике Ниссена или Таля. Показания
к фундопликации:
❖ выраженная клиническая картина ГЭРБ, существенно снижающая качество
жизни больного несмотря на неоднократные курсы медикаментозного анти-
рефлюксного лечения;
❖ длительно сохраняющиеся эндоскопические симптомы рефлюкс-эзофагита
III—IV степени на фоне неоднократных курсов лечения;
❖ осложнения ГЭРБ (кровотечения, стриктуры, пищевод Барретта);
❖ сочетание ГЭРБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.
Диспансерное наблюдение
Наблюдение за больным ребёнком вплоть до перевода во взрослую поликли-
ническую сеть осуществляют участковый педиатр и районный гастроэнтеролог.
Частота назначения осмотров зависит от клинико-эндоскопических данных и
составляет не менее 2 раз в год.
Частоту проведения фиброэзофагогастродуоденоскопии определяют индивиду-
ально исходя из клинико-анамнестических данных, результатов предшествующих
эндоскопических исследований и длительности клинической ремиссии.
• При эндоскопически негативной форме ГЭРБ и рефлюкс-эзофагите I степени
исследование показано только при обострении заболевания или при переводе
во взрослую сеть.
• При ГЭРБ и/или рефлюкс-эзофагите П-Ш степени фиброэзофагогастродуо-
деноскопию выполняют 1 раз в год либо при обострении заболевания, а также
при переводе во взрослую сеть.
• При ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом IV степени (язва пищевода, пищевод
Барретта) исследование проводят каждые 6 мес на первом году наблюдения
и каждый год — в последующие (при условии клинической ремиссии заболе-
вания).
Исследование секреторной функции желудка (pH-метрию) выполняют не чаще
одного раза в 2-3 года. Необходимость и сроки проведения повторного суточного
рН-мониторирования определяют индивидуально.
Противорецидивное лечение
Назначение антацидных и прокинетических средств, антисекреторных пре-
паратов в период стойкой клинико-морфологической ремиссии не показано, но
можно выписать медикаменты симптоматического ряда для приёма больным «по
требованию».
При эзофагите Ш-IV степени показано пролонгированное назначение инги-
биторов протонной помпы (1-3 мес) в поддерживающей (половинной) дозе. С
противорецидивной целью показаны осенне-весенние курсы фито- и витаминоте-
рапии, бальнеолечение.
Детям с ГЭРБ в стадии неполной клинико-эндоскопической ремиссии реко-
мендуют занятия физкультурой в основной группе без сдачи норм на время и без
участия в соревнованиях; в стадии полной клинико-эндоскопической ремиссии
разрешены занятия в основной группе.
Глава 38
Хронический гастрит
и гастродуоденит у детей
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Хронический гастрит (ХГ) — хроническое рецидивирующее
очаговое или диффузное воспаление слизистой (подслизистой)
оболочки желудка с нарушением физиологической регенерации,
склонный к прогрессированию, развитию атрофии и секретор-
ной недостаточности, лежащих в основе нарушения пищеварения
и обмена веществ.
Хронический гастродуоденит (ХГД) — хроническое воспаление
со структурной (очаговой или диффузной) перестройкой слизистой
оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также формиро-
ванием секреторных, моторных и эвакуаторных нарушений.
КОД ПО МКБ-10
К29. Гастрит и дуоденит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ХГ и ХГД — наиболее распространённые гастроэнтерологические
заболевания детского возраста, встречающиеся с частотой 300-400
на 1000 детского населения, причём изолированные поражения не
превышают 10-15%.
В структуре заболеваний верхних отделов ЖКТ ХГД составляет
53,1%, ХГ — 29,7%, хронический дуоденит — 16,2%. Неязвенной
гастродуоденальной патологией страдают дети всех возрастных
групп, однако наиболее часто заболевание диагностируют в воз-
расте 10-15 лет. В младшем школьном возрасте половых отличий в
частоте ХГ и ХГД нет, а в старшем школьном возрасте чаще страда-
ют мальчики.
Частота ХГ, связанного с инфекцией Н. pylori, варьирует в зави-
симости от возраста ребёнка и составляет у детей 4-9 лет 20%,
10-14 лет — 40%, старше 15 лет и у взрослых — 52-70%.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика хронического гастрита состоит из эпидемиологи-
ческих мероприятий, направленных на предотвращение заражения
Н. pylori и кишечными инфекциями, глистно-паразитарных инва-
зий, организацию рационального вскармливания и адекватного
питания, формирование здорового образа жизни. Помимо этого
ребёнку, страдающему ХГ и ХГД, необходима консультация гастро-
712 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
энтеролога 2 раза в год (чаще в осенне-весенний период) и лечение «по требова-
нию» при возникновении тех или иных симптомов заболевания.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В педиатрической практике за основу была принята классификация ХГ, ХД
и ХГД, предложенная в 1994 году А.В. Мазуриным и соавт. В 1990 году на
IX Международном конгрессе по гастроэнтерологии была разработана современ-
ная классификация гастритов, называемая Сиднейской системой, дополненная в
1994 году. На её основе была несколько пересмотрена и дополнена классификация,
принятая в России на IV Съезде Союза педиатров России в 2002 году (табл. 38-1).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
На фоне сохранения актуальности алиментарного, кислотно-пептического,
аллергического, аутоиммунного, наследственного факторов в развитии ХГ и ХГД
инфекционный фактор считают решающим и определяющим. Н. pylori — основ-
ной этиологический фактор развития хронических воспалительных заболеваний
органов гастродуоденальной зоны, который существенно повышает риск развития
язвенной болезни и рака желудка.
Длительное пребывание Н. pylori в слизистой оболочке желудка приводит к
нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации со стимуляцией провоспали-
тельных и иммунорегуляторных цитокинов, что формирует специфический Т- и
В-клеточный ответ и провоцирует атрофический процесс, интерстициальную
метаплазию и неоплазию.
У детей ассоциация гастродуоденальной патологии с инфекцией Н. pylori при
эрозивных поражениях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки
колеблется от 58 до 85%, а при гастритах или гастродуоденитах без деструктивных
изменений — от 43 до 74%.
Основные пути передачи Н. pylori — орально-оральный через предметы личной
гигиены, а также фекально-оральный.
Агрессивная среда желудка критически непригодна для обитания микроорга-
низмов. Благодаря способности продуцировать уреазу Н. pylori может превращать
мочевину, проникающую в просвет желудка путём пропотевания через стенки
капилляров, в аммиак и СО2. Последние нейтрализуют соляную кислоту желу-
дочного сока и создают локальное защелачивание вокруг каждой клетки Н. pylori.
В этих условиях бактерии активно мигрируют сквозь слой защитной слизи, при-
крепляются к эпителиальным клеткам, проникают в крипты и железы слизистой
оболочки. Антигены микроорганизмов стимулируют миграцию нейтрофилов и
способствуют развитию острого воспаления.
В основе данных состояний лежат регуляторные расстройства, затрагивающие
корковые и подкорковые центры, вегетативную нервную систему, рецепторный
аппарат желудка, систему нейротрансмиттеров и биологически активных веществ.
В этом процессе сложную роль играют нейромедиаторы (катехоламины, серото-
нин, гистамин, брадикинин и др.), о чём свидетельствует открытие всё большего
количества этих веществ, общих для ткани мозга и желудка. Циркулируя в крови,
они оказывают не только прямое воздействие на рецепторы органов и тканей, но
и регулируют деятельность гипофиза, структур ретикулярной формации, форми-
руют долговременное стрессовое состояние.
Помимо ХГ, ассоциированного с Н. pylori, 5% детей страдают аутоиммунным
гастритом,вызванным образованиемантителкслизистойоболочкежелудка(атрофи-
ческийгастритвСиднейской системе классификации). Истинная частота аутоиммун-
ного гастрита у детей неизвестна. Обнаружена взаимосвязь аутоиммунного хрониче-
ского гастрита с другими аутоиммунными заболеваниями (пернициозной анемией,
аутоиммунным тиреоидитом, полиэндокринным аутоиммунным синдромом,
Таблица 38*1. Классификация хронического гастрита, дуоденита, гастродуоденита у детей
По проис- хождению Этиологические факторы Топография Формы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки Периоды заболевания Характер кислотной продукции желудка
эндоскопическая морфологическая
Первичный (экзогенный) • Инфекционный: ❖ Н. pylori; > другие бактерии, вирусы, грибы. • Токсический реактивный (химиче- ский, радиационный, лекарствен- ный, стрессовый, алиментарный) • Гастрит: ❖ антральный; ❖ фундальный; ❖ пангастрит. • Дуоденит: ❖ бульбит; ❖ постбульбарный; ❖ пандуоденит. • Гастродуоденит • Эритематозный/ экссудативный. • Нодулярный. Эрозивный (с пло- скими или припод- нятыми дефектами). • Геморрагический. • Атрофический. Смешанный • По глубине поражения: ❖ поверхностный; ❖ диффузный. • По характеру поражения: ❖ с оценкой степени воспа- ления, активности, атрофии, кишечной метаплазии; » без оценки степени (субатро- фия, специфические, неспеци- фические) Обострение. Неполная клиническая ремиссия. Полная клиническая ремис- сия. Клинико-эндоскопическая ремиссия. Кпинико-эндоскопически- морфологическая ремиссия Повышенная. Неизменённая. Пониженная
Вторичный (эндогенный) Аутоиммунный (при болезни Крона, гранулематозе, целиакии, системных заболеваниях, саркоидозе и др.)
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ 713
714 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
сахарным диабетом I типа, хроническим аутоиммунным гепатитом, первичным
билиарным циррозом, неспецифическим язвенным колитом, идиопатическим
фиброзирующим альвеолитом, гипогаммаглобулинемией, болезнью Аддисона,
витилиго). Частота аутоиммунного хронического гастрита при этих заболеваниях
значительно превышает аналогичный показатель в популяции (12-20%).
Основным антигеном для аутоантител на слизистой оболочке желудка ранее
считали секреторные канальцы и микросомы париетальных клеток. Современные
биохимические и молекулярные исследования идентифицировали в качестве
основного антигена париетальных клеток а- и р-субъединицы Н4, К4-АТФазы,
а также внутренний фактор и гастринсвязывающие белки.
Важную роль в патогенезе аутоиммунных органоспецифических заболеваний,
в том числе аутоиммунного ХГ, играет система HLA, необходимая для процессинга
и презентации антигенов. Такая презентация инициирует сложное взаимодействие
между антигенами клеток-мишеней, антигенпрезентирующими клетками, CD44-
хелперными Т-лимфоцитами, эффекторными Т-клетками и СВ84-супрессорными
Т-лимфоцитами. В результате активации Т-лимфоцитов запускается продукция
у-интерферона, некоторых цитокинов и добавочных молекул (молекулы межкле-
точной агрессии ICAM-1, белки теплового шока, CD44 и другие, необходимые для
координации иммунных реакций). Одновременно происходит индукция синтеза
определённых антител В-лимфоцитами. Все эти вещества приводят к экспрессии
клетками-мишенями антигенов HLA класса II, ICAM-1, различных цитокинов
и аутоантигенов, ещё более модифицирующих иммунные реакции.
Предполагают, что инфекция Н. pylori может не только вызывать классический
антральный гастрит В, но и играть роль триггерного механизма в запуске ауто-
иммунных реакций в слизистой оболочки желудка. В экспериментах на мышах
показано, что продукция антипариетальных аутоантител зависит от антигенного
статуса. Эти феномены связаны с молекулярной мимикрией и высокой гомологией
между антигенами Н. pylori и Н4, К4-АТФазой париетальных клеток.
В настоящее время триггерную роль в иммунопатологических поражениях
верхних отделов ЖКТ отводят вирусу герпеса IV типа, вирусу Эпстайна-Барр,
цитомегаловирусу, а также сочетанию вышеперечисленных вирусов с Н. pylori.
Особые формы гастрита, отнесённые к химическим, радиационным, лекарствен-
ным и другим поражениям, диагностируют у 5% детей; остальные типы гастритов
встречаются ещё реже. Нередки случаи, когда у одного и того же больного сочета-
ется нескольких этиологических факторов.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина складывается из 2 основных синдромов: болевого и дис-
пептического.
Боль в животе различна по интенсивности, может быть ранней (возникает во
время или через 10-20 мин после еды), поздней (беспокоит больного на голодный
желудок или спустя 1-1,5 ч после приёма пищи). Локализована боль, как правило,
в эпигастральной и пилородуоденальной областях. Возможна иррадиация боли
в левое подреберье, левую половину грудной клетки и руку.
Среди диспептических симптомов наиболее часто возникают отрыжка, тошно-
та, рвота, нарушение аппетита. Характерных клинических симптомов у инфекции
Н. pylori нет, возможно бессимптомное течение.
Клинический вариант аутоиммунного гастрита, сопровождающегося атрофией
слизистой оболочки желудка, анацидностью, гипергастринемией и пернициозной
анемией, у детей практически не встречается. В детском возрасте заболевание про-
текает бессимптомно, не имеет морфологических особенностей и диагностируется
при обследовании больных другими аутоиммунными состояниями по содержанию
антипариетальных аутоантител.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ 715
ДИАГНОСТИКА
Для установления диагноза необходимо собрать анамнез, в том числе генети-
ческий и эпидемиологический, а также выяснить жалобы пациента. Особое вни-
мание следует обратить на характер питания, наличие вредных привычек, сопут-
ствующие заболевания и предшествующее медикаментозное лечение.
Физикальное исследование проводят по традиционной методике.
Обязательные лабораторные исследования — общий анализ крови и мочи, ана-
лиз кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови (определение концен-
трации общего белка, альбумина, холестерина, глюкозы, амилазы, билирубина,
железа, активности трансаминаз).
Для диагностики инфекции Н. pylori используют инвазивные или неинвазивные
методы исследований согласно рекомендациям Европейской группы по изучению
данного возбудителя. Инвазивные методы требуют проведения фиброгастроско-
пии для получения биоптата, для неинвазивных эндоскопическое исследование
не требуется. Высокочувствительные диагностические тесты применяют для скри-
нинга и первичной диагностики инфекции, а высокоспецифичные — для контроля
эрадикационного лечения.
К неинвазивным методам диагностики инфекции Н. pylori относят:
вдыхательные тесты с регистрацией продуктов жизнедеятельности Н. pylori
(углекислый газ, аммиак);
❖ обнаружение специфических антихеликобактерных антител классов А и G
путём иммуноферментного анализа, экспресс-тестов на основе реакции пре-
ципитации или иммуноцитохимических исследований с использованием
капиллярной крови больного;
❖ ПЦР с пробами кала.
Инвазивные методы диагностики инфекции Н. pylori включают;
❖ бактериологический метод (определение штамма Н. pylori, установление его
чувствительности к применяемым препаратам);
❖ ПЦР в биоптате слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
❖ уреазный тест.
Инвазивные методы для первичной диагностики используют всё реже.
Путём многолетних мультицентровых исследований удалось разработать
алгоритм диагностики, позволяющий в короткие сроки обнаружить и эффек-
тивно лечить инфекцию Н. pylori, добиваясь полной эрадикации возбудителя
и длительной ремиссии заболевания, значительно снижая процент различных
осложнений.
Первичная диагностика (неинвазивные методы) включает дыхательный тест,
иммуноферментный анализ, ПЦР в кале. Контроль эрадикации назначают через
6 нед после проведённого лечения, при условии, что в этот период пациент не
принимает других лекарственных средств (антибиотики, ингибиторы протонной
помпы, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, антациды, адсорбенты и др.), как
минимум 2 методами, чаще инвазивными. В настоящее время всё шире применяют
методы генотипирования Н. pylori, в том числе для определения резистентности к
кларитромицину.
При определении эрадикации инвазивными методами необходимо исследовать
фрагмент слизистой оболочки антрального и фундального отделов желудка.
Из лабораторных исследований для диагностики аутоиммунного гастрита
у детей применяют определение специфических аутоантител к Н', Ю-АТФазе
париетальных клеток желудка и фактору Кастла, содержания витамина В12 в сыво-
ротке крови.
Диагноз ХГ и ХГД подтверждают после эндоскопического и гистологического
исследований, обнаружения инфекции Н. pylori, определения желудочной кислот-
ности и вегетативного статуса, а также консультации невролога и психоневролога.
716 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
ЭГДС — важнейший метод подтверждения диагноза, позволяющий оценить рас-
пространённость и характер поражения, получить биоптаты для морфологическо-
го исследования и определения инфекции Н. pylori. При этом можно обнаружить
эндоскопические признаки, косвенно свидетельствующие об инфекции Н. pylori:
язвы луковицы двенадцатиперстной кишки, множественные разнокалиберные
выбухания слизистой оболочки антрального отдела желудка в виде «булыжной
мостовой» (нодулярный гастрит), мутную слизь в просвете желудка, отёк и утол-
щение складок антрального отдела желудка.
Диагностируя ХГ, в первую очередь необходимо опираться на морфологическое
строение слизистой оболочки желудка (рис. 38-1).
Помимо основных критериев в визуально-аналоговой шкале могут быть отме-
чены и другие признаки патологического процесса, например лимфоидные фол-
ликулы, состоящие из В-лимфоцитов и образующиеся в ответ на антигенную
стимуляцию (в 100% случаев подтверждает инфекцию Н. pylori), микротромбозы,
кровоизлияния, гиперсекреция (последствия нарушения микроциркуляции).
В отличие от взрослых, для которых характерна гистологическая картина
активного, со значительной полиморфоноядерной инфильтрацией хеликобактер-
ного гастрита, у детей воспалительно-клеточный инфильтрат чаще всего содер-
жит плазматические клетки и лимфоциты. Инфильтрация обычно поверхност-
Степень обсеменения
Н. pylori
Степень инфильтрации
полиморфноядерных
лейкоцитов
Степень инфильтрации
мононуклеарных клеток
Норма Слабая (1+) Средняя (2+) Сильная (3+)
Стадия атрофии
антрального отдела
Стадия атрофии
фундального отдела
Стадия кишечной
метаплазии
Рис. 38-1. Визуально-аналоговая шкала.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ 717
ная, очень редко имеет место воспаление слизистой оболочки на всю толщину.
Характерным гистологическим признаком хеликобактерного гастрита у детей
считают наличие лимфоидных фолликулов с регенераторными центрами, локали-
зующихся в собственной пластинке слизистой оболочки желудка.
Для ранней диагностики аутоиммунного гастрита у детей в биоптатах тела
желудка желательно дополнительно оценивать степень очаговой деструкции фун-
дальных желёз.
Гистологические признаки хронического гастродуоденита, связанного с приё-
мом НПВП, вызваны коллагеновыми заболеваниями, по поводу которых назна-
чают НПВП (дезорганизацией соединительной ткани, неполноценным коллагено-
зом, пролиферативным капилляритом и артериолитом).
Для оценки желудочной секреции возможно использование зондовых и беззон-
довых методов. Чаще всего применяют следующие исследования:
❖ фракционное зондирование, позволяющее оценить секреторную, кислого- и
ферментообразующую функции желудка:
❖ внутрижелудочную pH-метрию — точное исследование, дающее возможность
непрерывно оценивать секреторные процессы одновременно в различных
отделах желудка, в пищеводе или двенадцатиперстной кишке;
о- проведение pH-метрии или введение в желудок индикаторной жидкости во
время эндоскопического исследования.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Хронический гастрит и гастродуоденит дифференцируют от функциональной
диспепсии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболева-
ний пищевода, кишечника, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы
и почек.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Всем пациентам показана консультация оториноларинголога и стоматолога,
при сопутствующей анемии - гематолога, при выраженном болевом синдроме —
хирурга. При обнаружении в сыворотке крови антител к вирусу Эпстайна-Барр
или наличии антигенов вируса в биоптатах показана консультация инфекциони-
ста. При выраженных психосоматических расстройствах показана консультация
психолога и/или психотерапевта.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
• Хеликобактерный хронический гастрит, активный, преимущественно антраль-
ный, с повышенной кислотообразующей функцией желудка, в стадии обостре-
ния.
• Хронический первичный гастродуоденит, НР(+), поверхностный гастрит тела
желудка, нодулярный антральный гастрит, эрозивный бульбит, с повышенной
кислотообразующей функцией желудка, дуоденогастральный рефлюкс, в ста-
дии обострения.
• Хронический первичный гастродуоденит, НР(-), поверхностный, распро-
странённый с сохранённой кислотообразующей функцией желудка, в стадии
ремиссии.
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения
Основная цель лечения — нормализация функционального и морфологического
состояния клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки для
достижения длительной и стойкой ремиссии заболевания.
718 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
Первый этап: лечебные мероприятия направлены на уменьшение действия фак-
торов агрессии (подавление кислотно-пептического фактора, эрадикация Н. pylori,
купирование гипермоторики и дисфункции центральной и вегетативной нервных
систем).
Второй этап: лечение ориентировано на восстановление резистентности слизи-
стой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Третий этап: восстановительное лечение (желательно немедикаментозное) для
нормализации функционального и морфологического состояния клеток слизистой
оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Показания к госпитализации
Лечить хронический гастрит в стадии обострения можно амбулаторно или
в стационаре дневного пребывания. Показание к госпитализации — выраженный
болевой синдром, клиническая картина желудочного кровотечения при эрозивном
гастродуодените, психотравмирующая ситуация или социально-неблагоприятные
условия дома.
Общие принципы лечения
Обязательная составная часть лечения детей, страдающих ХГ и ХГД, — соблю-
дение лечебно-охранительного режима и диеты, выбор которых зависит от сопут-
ствующей патологии, стадии заболевания, характера назначенных лекарственных
средств. Так, при обострении заболевания диета должна быть щадящей (стол № 1
по Певзнеру), а если ребёнок получает коллоидный висмута трикалия дицитрат
(де-нол*), то показана безмолочная диета (стол № 4), как и в случае патологии
кишечника.
Медикаментозное лечение
Выбор лекарственных средств зависит от выраженности клинических симпто-
мов заболевания, вовлечения в патологический процесс других органов и систем,
особенно ЖКТ, наличия инфекции Н. pylori, анализа результатов предыдущего
лечения, функционального состояния желудка и вегетативного статуса.
Из лекарственных препаратов, используемых в настоящее время для лечения
ХГ и ХГД, наиболее известны антациды, уменьшающие кислотность желудочного
содержимого путём химического взаимодействия с соляной кислотой в полости
желудка. Эффективность антацидов оценивают по кислотонейтрализующей спо-
собности, у современных средств колеблющейся в пределах 20-105 мЭкв/15 мл
суспензии. Суточная кислотонейтрализующая способность антацидов зависит от
вида препарата, лекарственной формы и кратности приёма.
Опубликованы данные о том, что антацидные средства не только уменьшают
кислотность желудочного содержимого, но и способствуют повышению защитных
свойств слизистой оболочки путём стимуляции синтеза простагландинов и эпи-
дермального фактора роста. Предпочтение отдают невсасывающимся антацидам,
действующим по механизму буферной ёмкости. Эти препараты медленнее нейтра-
лизуют и адсорбируют соляную кислоту, зато не оказывают системных побочных
эффектов.
Антациды безопасны, отнесены к безрецептурным лекарственным средствам,
но обладают побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями.
Наибольшим лечебным эффектом среди антацидов обладают алюминийсодер-
жащие лекарственные средства (алюминия гидроксид*, магния гидроксид, симе-
тикон и алюминия фосфат), оказывающие быстрый симптоматический эффект,
имеющие удобную форму выпуска (гели, жевательные таблетки) и хорошие
органолептические характеристики, однако способствуют развитию запоров, в
ряде случаев нарушают всасывание ферментов, провоцируют гипофосфатемию.
Большим спросом пользуются антациды, содержащие алюминия и магния гидрок-
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ 71Q
сид, наиболее известен алюминия фосфат (маалокс*). Данный антацид благодаря
оптимальному соотношению алюминия и магния благоприятно влияет на мотор-
ную функцию кишечника.
Алюминия гидроксид*, магния гидроксид назначают по одной дозировочной
ложке 3 раза в сут в течение 2-3 нед, симетикон — по одной дозировочной ложке
3 раза в сут на протяжении 2-3 нед, алюминия фосфат — внутрь по 1 пакету 3 раза
в сут (для детей до 5 лет — 0,5 пакета 3 раза в сут) в течение 2-3 нед.
Антацидные препараты назначают через 1 ч после еды, приурочивая к прекра-
щению буферного действия пищи в период максимальной желудочной секреции,
через 3 ч после еды для восполнения антацидного эквивалента, сниженного из-за
эвакуации желудочного содержимого, на ночь и сразу же после сна до завтрака.
В различных клинических ситуациях необходим индивидуальный подбор адек-
ватного антацидного препарата с учётом особенностей ритма продукции соляной
кислоты по данным рН-метрии.
Антисекреторные препараты занимают важное место в лечении гастродуоде-
нальной патологии. К ним относят периферические М-холинолитики, блокаторы
Н2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса.
В педиатрической практике чаще используют селективные М-холинолитики,
антисекреторный эффект которых невелик, непродолжителен и часто сопровожда-
ется побочными реакциями (сухостью во рту, тахикардией, запорами и др.). Более
мощное антисекреторное действие оказывают блокаторы Н2-рецепторов гистами-
на. предпочтительны препараты II и III поколений (ранитидин, фамотидин).
Детям ранитидин назначают внутрь по 300 мг в сут в 2 приёма в течение
1,5-2 мес. Фамотидин детям старше 12 лет выписывают для приёма внутрь по
20 мг 2 раза в сут.
Лечение блокаторами Н2-рецепторов гистамина должно быть продолжитель-
ным (>3-4 нед) с постепенным снижением дозы препарата (в течение такого же
срока) для исключения синдрома отмены, характеризующегося резким повыше-
нием кислотовыделения и ранним рецидивом заболевания. Новые исследования
показали, что блокаторы Н2-рецепторов гистамина поддерживают уровень pH
выше 4,0 не более чем 65% времени наблюдения, к ним быстро развивается при-
выкание, что ограничивает их эффективность.
Ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, лансопразол, пантопра-
зол, рабепразол и эзомепразол, оказывают высокоселективное тормозящее дей-
ствие на кислотообразующую функцию желудка. Ингибиторы протонной помпы
действуют не на рецепторный аппарат париетальной клетки, а на внутриклеточ-
ный фермент Н\ Ю-АТФазу, блокируя работу протонной помпы и продукцию
соляной кислоты.
Все ингибиторы протонной помпы представляют собой неактивные пролекар-
ства избирательного действия. После приёма внутрь они всасываются в тонкой
кишке, попадают в кровоток и транспортируются к месту действия — париеталь-
ной клетке слизистой оболочки желудка. Путём диффузии ингибиторы протонной
помпы накапливаются в просвете секреторных канальцев. Здесь они переходят в
активную форму — сульфенамид, связывающийся с SH-группами Н+, К4-АТФазы,
образуя ковалентную связь. Молекулы фермента необратимо ингибируются,
вследствие чего секреция ионов водорода возможна лишь вследствие синтеза
новых молекул Н‘, К*-АТФазы.
Для лечения ХГ и ХГД детям ингибиторы протонной помпы назначают по
1 мг/кг массы тела. В возрасте до 5 лет используют растворимые формы (МАПС-
таблетки) омепразола или эзомепразола. У более старших детей используют все
лекарственные формы.
В России наиболее широко распространены препараты омепразола, назнача-
емые по 20 мг 2 раза в сут или по 40 мг в вечерние часы. В клинической практике
ЧШ ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
детям старше 12 лет выписывают новые ингибиторы протонной помпы, такие как
рабепразол (париет*) и эзомепразол.
Рабепразол быстрее других ингибиторов протонной помпы концентрируется
в активную (сульфаниамидную) форму, оказывая ингибирующее действие уже
через 5 мин после приёма. Эзомепразол (нексиум*) — S-изомер омепразола.
Основное показание к назначению блокаторов Н2-рецепторов гистамина и инги-
биторов протонной помпы — высокая кислотообразующая функция желудка.
Препараты местного защитного действия — цитопротекторы, в том числе
сукральфат и препараты коллоидного висмута.
Сукральфат (сульфатизированный дисахарид, скомбинированный с гидрооки-
сью алюминия) взаимодействует с дефектом слизистой оболочки, образуя плёнку,
в течение 6 ч защищающую от действия кислотно-пептического фактора. Препарат
связывает изолецитин, пепсин и жёлчные кислоты, повышает содержание проста-
гландинов в стенке желудка и увеличивает выработку желудочной слизи. Назначают
сукральфат в дозе 0,5-1 г 4 раза в сут за 30 мин до еды и на ночь.
Препараты коллоидного висмута (де-нол‘) по механизму действия близки
к сукральфату. Кроме перечисленного выше, препараты коллоидного висмута угне-
тают жизнедеятельность Н. pylori, благодаря чему эти средства широко используют
в антихеликобактерном лечении.
Прокинетики — регуляторы моторно-эвакуаторной функции. При гастродуо-
денальной патологии часто возникают спазм, гастро- и дуоденостаз, дуоденога-
сгральный и гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром раздражённого кишечника;
данные симптомы требуют соответствующей медикаментозной коррекции.
Наиболее эффективные антирефлюксные лекарственные средства, исполь-
зуемые в настоящее время в педиатрии, — блокаторы дофаминовых рецепто-
ров, к которым относят метоклопрамид (церукал*) и домперидон (мотилиум*).
Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропи-
лорической моторики, что приводит к ускорению эвакуации содержимого желудка
и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. При назначении метокло-
прамида в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела ребёнка 3-4 раза в сут часто возникают
экстрапирамидные реакции, что ограничивает применение препарата.
Домперидон обладает выраженным антирефлюксным эффектом, практиче-
ски не вызывает экстрапирамидных расстройств. Мотилиум* назначают в дозе
от 0,25 мг/кг в виде суспензии или таблеток за 15-20 мин до еды и перед сном
(3-4 раза в день). Препарат нельзя сочетать с антацидами, так как для его всасы-
вания необходима кислая среда.
На IX Съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия
развития» (2000, Москва) были приняты и утверждены схемы лечения хелико-
бактериоза у детей.
В рекомендуемых схемах все препараты принимают одномоментно в течение
7 или 14 дней 2 раза в сут (фуразолидон назначают 4 раза в сут).
Препараты для лечения инфекции Н. pylori у детей
Висмута трикалия дицитрат (де-нол‘) — 4 мг/кг.
Амоксициллин (флемоксин солютаб*) — 25-30 мг/кг (<1 г/сут).
Кларитромицин (клацид*, фромилид*) - 7,5 мг/кг (<500 мг/сут).
Рокситромицин (рулид*) — 5-8 мг/кг (<300 мг/сут).
Азитромицин (сумамед*) — 10 мг/кг (S1 г/сут).
Нифурател (макмирор*) — 15 мг/кг.
Фуразолидон — 20 мг/кг.
Метронидазол — 40 мг/кг.
Омепразол (лосек*, лосек-МАПС‘) — 0,5 мг/кг.
Ранитидин (зантак*) - 300 мг/сут.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ 721
Современные схемы лечения инфекции Н. pylori у детей
Однонедельная тройная схема лечения с висмута трнкалия дицитратом
Схема № 1:
❖ висмута трикалия дидитрат;
❖ амоксициллин (флемоксин солютаб*) / рокситромицин / кларитромицин /
азитромицин;
❖ нифурател (макмирор*) / фуразолидон / метронидазол.
Схема № 2:
❖ висмута трикалия дицитрат;
❖ рокситромицин / кларитромицин / азитромицин;
❖ амоксициллин (флемоксин солютаб*).
Однонедельная тройная схема лечения с блокаторами Н\ К+-АТФазы
Схема № 1:
❖ омепразол (хелол*);
❖ рокситромицин / кларитромицин / азитромицин;
о нифурател (макмирор*) / фуразолидон / метронидазол.
Схема № 2:
❖ омепразол (хелол*);
❖ рокситромицин / кларитромицин / азитромицин;
❖ амоксициллин (флемоксин солютаб*).
Однонедельная квадротерапия
• висмута трикалия дицитрат.
• амоксициллин (флемоксин солютаб*) / рокситромицин / кларитромицин /
азитромицин.
• нифурател (макмирор*) / фуразолидон.
• омепразол.
Квадротерапию рекомендуют для лечения заболевания, вызванного штаммами,
резистентными к антибиотикам, а также при неудачном предыдущем лечении
и в том случае, когда определение чувствительности штамма затруднено.
Причины неэффективности эрадикационного лечения
Немодифицируемые факторы:
❖ первичная резистентность Н. pylori;
❖ непереносимость используемых препаратов.
Модифицируемые факторы:
❖ неадекватное лечение:
- исключение антибиотиков;
- несоблюдение длительности приёма антибиотиков;
- низкие дозы антибиотиков;
- неправильный выбор антибиотиков.
о использование малоэффективных схем лечения;
о нерациональное назначение антибиотиков для лечения других заболеваний;
❖ внутрисемейная циркуляция Н. pylori.
Наиболее частые причины неэффективности эрадикационного лечения — выра-
женная резистентность штаммов Н. pylori к используемым препаратам и несоблю-
дение больными предписанной схемы лечения из-за непереносимости препаратов
и низкой комплайентности лечения.
Эффективность эрадикационного лечения ХГ и ХГД, ассоциированных
с инфекцией Н. pylori, во многом зависит от грамотного выбора схемы эрадикации,
учитывающей как фармакокинетическое действие препаратов, так и социально-
экономические аспекты проводимого лечения.
Учитывая экологическую нишу, которую занимает И. pylori, проводимое анти-
бактериальное лечение должно отвечать следующим требованиям:
722 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ГАСТРОДУОДЕНИТ У ДЕТЕЙ
о эффективность используемых препаратов в отношении Н. pylori;
о применение кислотоустойчивых антибиотиков:
❖ способность препаратов к проникновению под слой желудочной слизи;
❖ локальное действие препаратов (в области слизистой оболочки);
❖ быстрое выведение препаратов из организма, отсутствие кумуляции.
Амоксициллин 125,250,500 мг (флемоксин солютаб*) — антибиотик, высоко-
эффективный в лечении хеликобактерной инфекции у детей благодаря уникаль-
ной лекарственной форме (таблетка, пригодная для принятия целиком, разжё-
вывания, растворения в жидкости с образованием суспензии). Помимо удобства
и безопасности применения, данный антибиотик образует наибольшую площадь
соприкосновения со слизистой оболочкой желудка, обеспечивая эрадикацию.
Н. pylori не развивает резистентности к препаратам висмута, практически не
образует резистентности к амоксициллину, но постоянно возрастает число штам-
мов, резистентных к метронидазолу и кларитромицину. В настоящее время метро-
нидазол исключают из существующих схем лечения хеликобактериоза, заменяя
нифурателом (макмирором**) и фуразолидоном.
Хронические воспалительные заболевания верхних отделов ЖКТ, ассоцииро-
ванные с Н. pylori, в 85% случаев приводят к изменению качественного и коли-
чественного состава микрофлоры толстой кишки, усугубляемому назначаемыми
препаратами. В связи с этим в комплекс лечения детей с заболеваниями верхних
отделов ЖКТ, ассоциированными с инфекцией Н. pylori, целесообразно с первого
дня лечения включать пробиотики; бифидумбактерин форте* по 10 доз 2 раза в
день, бифиформ* по 1 капсуле 2 раза в день или линекс* по 1 капсуле 2 раза в день
за 20-30 мин до еды в течение 7-10 дней.
Продолжительность лечения ХГ и ХГД зависит от ряда причин (остроты тече-
ния заболевания, выраженности тех или иных клинических симптомов со стороны
желудка и двенадцатиперстной кишки, других органов ЖКТ, ассоциации с инфек-
цией Н, pylon) и в среднем составляет 3-4 нед.
После 7-дневного курса по тройной схеме с использованием де-нола* возможна
двойная тактика: продление курса де-нола* до 3-4 нед или замена препарата на
антацидные средства в возрастных дозировках на тот же срок.
Использование в антихеликобактерной терапии ингибиторов протонной помпы
или блокаторов Н2-рецепторов гистамина требует продления курса лечения этими
препаратами до 3-4 нед. Отмена ингибиторов протонной помпы может быть одно-
моментной, в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина синдрома рикошета
не возникает. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина требуют постепенной отмены,
что удлиняет курс лечения.
ПРОГНОЗ
Эффективно проведённое эрадикационное лечение гарантирует благоприятный
прогноз. Повторное реинфицирование Н. pylori наступает не более чем в 1-1,5%
(при условии, что в окружении ребёнка нет носителей микроорганизма, в этом
случае реинфицирование наступает в 15-30%).
После эрадикации Н. pylori воспалительная реакция слизистой оболочки желуд-
ка исчезает в течение 2-6 мес; без клинических симптомов заболевание не требует
дополнительного лечения.
• Макмирор (нифурател) - таблетки, покрытые оболочкой. Одна таблетка содержит 200 мг ннфу-
ратела, в упаковке 20 таблеток. Производитель - Doppel Farmaceutid S.r.I. Италия. Отпускается
по рецепту врача.
Глава 39
Язвенная болезнь желудка
и двенадцатиперстной кишки
у детей
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки
представляет собой хроническое, циклически протекающее заболе-
вание, характеризующееся язвообразованием в желудке, двенадца-
типерстной кишке, реже — в постбульбарных отделах.
КОД ПО МКБ-10
К25. Язва желудка.
К26. Язва двенадцатиперстной кишки.
К28. Гастроеюнальная язва.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Язвенная болезнь (ЯБ) — одно из самых распространённых среди
взрослого населения заболеваний. По материалам зарубежных и
отечественных статистических исследований, язвенной болезнью
желудка и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК)
страдает каждый 10-й житель европейских стран, США или России.
В настоящее время на учёте у гастроэнтерологов находится более
3,5 млн больных этой патологией.
Распространённость ЯБ у детей в различных странах мира раз-
лична, точной статистики нет. Так, по данным Детской больни-
цы Британской Колумбии (Канада), ежегодно из 4 млн паци-
ентов у 4-6 детей диагностируют новые случаи ЯБ. По данным
Нижегородского научно-исследовательского института детской
гастроэнтерологии в России распространённость ЯБ составляет
1,6±0,1 на 1000 детского населения. Последние данные свидетель-
ствуют, что язвенный процесс у детей в 99% локализован в луковице
двенадцатиперстной кишки, в 0,5-0,75% — в желудке, а в 0,25% слу-
чаев диагностируют сочетанную локализацию. Язвенный процесс в
желудке у детей чаще носит острый характер различной этиологии
(стресс, травма, инфекция, лекарственные поражения ит.д.). Данные
подтверждены результатами длительного (более 3 лет) регулярного
планового клинико-эндоскопического наблюдения, позволившего
исключить хронический язвенный процесс в желудке.
JU ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ
Эпидемиологические исследования, основанные на тщательном изучении анам-
нестических данных, клинико-эндоскопических и функциональных параллелей,
позволяют установить частоту ЯБДК в зависимости от возраста и пола ребён-
ка. Зафиксированы случаи обнаружения ЯБДК у детей первого года жизни, в
дошкольном возрасте заболеваемость составляет 0,4 на 1000, а у школьников —
2,7 на 1000 детского населения. При этом ЯБ у девочек чаще обнаруживают в
возрасте 10-12 лет. а у мальчиков — в 12-15 лет. Половых различий до 4-8 лет
не отмечают, однако с возрастом формируется тенденция к преобладанию числа
мальчиков, страдающих ЯБДК, над девочками в соотношении 3:1, достигающем к
18 годам 5:1.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика ЯБ включает контроль состояния верхних отделов
ЖКТ (особенно у детей с отягощённой наследственностью по ЯБ), эпидемиологи-
ческие мероприятия, направленные на предотвращение заражения Н. pylori, кон-
троль соблюдения адекватного возрасту режима и качества питания, пропаганду
здорового образа жизни, а также своевременное эрадикационное лечение при
обнаружении инфекции Н. pylori, коррекцию вегетативных дисфункций.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В англоязычной литературе термины «ЯБ» и «пептическая язва» используют
как синонимы, применяя как к эрозиям, так и к язвам желудка и двенадцатиперст-
ной кишки. Эрозия — дефект слизистой оболочки, не проникающий до мышечной
пластинки, в то время как язва представляет собой более глубокое повреждение,
идущее внутрь подслизистой основы.
ЯБ делят на первичную и вторичную. Различают первичные пептические язвы,
ассоциированные с Н. pylori, и хеликобакгер-негативные (идиопатические), нося-
щие хронический характер и имеющие тенденцию к рецидивированию.
Причины возникновения вторичных пептических язв разнообразны: физио-
логический стресс, ожоги, гипогликемия, черепно-мозговая травма, применение
лекарственных средств, инфекции, аутоиммунные заболевания, гиперсекреторные
и иммунно-опосредованные состояния, сосудистая недостаточность, цирроз пече-
ни и др. Вторичные пептические язвы в зависимости от этиологических причин
могут иметь как острое, так и хроническое течение.
Отечественная медицинская школа чётко делит ЯБ и симптоматические изъ-
язвления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, встречающиеся при раз-
личных заболеваниях и состояниях.
В педиатрической практике наибольшее распространение получила классифи-
кация ЯБ по А.В. Мазурину.
Патологический процесс может быть локализован в желудке, двенадцатиперст-
ной кишке (луковице и постбульбарных отделах), также возможно сочетание
поражения. Различают следующие фазы заболевания: обострение, неполная кли-
ническая ремиссия и клиническая ремиссия. Выделяют неосложнённую и ослож-
нённую формы ЯБ, последняя включает кровотечение, пенетрацию, перфорацию,
стеноз привратника и перивисцерит. Подлежит оценке функциональное состояние
гастродуоденальной зоны (кислотность желудочного содержимого, моторика
могут быть повышены, понижены или в норме). Клинически и эндоскопически ЯБ
классифицируют следующим образом:
❖ I стадия — свежая язва;
❖ II стадия — начало эпителизации язвенного дефекта;
❖ Ш стадия — заживление язвенного дефекта при выраженном гастродуодените;
❖ IV стадия — клинико-эндоскопическая ремиссия.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ 725
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Предложено много теорий развития ЯБ (воСпалительно-гастритическая,
кортико-висцеральная, нервно-рефлекторная, психосоматическая, ацидопептиче-
ская, инфекционная, гормональная, сосудистая, иммунологическая, травматиче-
ская), но ни одна из них не вмещает полностью изменения, реализующиеся в виде
язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В
связи с этим ЯБ считают полиэтиологическим заболеванием с неоднородностью
генетических предрасполагающих факторов.
Выделяют ряд наиболее важных этиологических факторов развития ЯБ:
❖ наследственно-генетические;
❖ нейропсихические (психотравмы, устойчивые стрессы, в том числе семейные
конфликты);
❖ нейроэндокринные;
❖ алиментарные;
❖ инфекционные;
❖ иммунные.
Генетическая предрасположенность к ЯБ реализуется путём увеличения синтеза
соляной кислоты в желудке (генетически детерминированное увеличение массы
обкладочных клеток и гиперактивность секреторного аппарата), повышения
содержания гастрина и пепсиногена (повышение концентрации сывороточного
пепсиногена I, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и обнаруживаемое
у 50% больных ЯБ). У больных ЯБ диагностируют дефект образования слизи
во внутренней оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, выражающийся
дефицитом мукополисахаридов, в том числе фукогликопротеинов, синдрохон-
дроитинсульфатов и глюкозаминогликанов.
Определённое влияние на формирование язвенного дефекта имеет нарушение
моторики верхнего отдела ЖКТ в виде застоя кислого содержимого или ускорения
эвакуации из желудка в двенадцатиперстную кишку без адекватного ощелачива-
ния кислоты.
В результате обследования генетического статуса больных ЯБ по 15 системам
фенотипического полиморфизма было установлено, что ЯБДК чаще развивается у
обладателей 0(1) группы крови, Rh-отрицательных и фенотипа Gml(-). Напротив,
обладатели группы крови В(1Н), Rh-положительные, Lewis a-b- и фенотипа Gml(+)
обычно не страдают ЯБДК. Важный фактор генетического детерминирования
ЯБ — нарушение кровоснабжения слизистой оболочки желудка (преимущественно
малой кривизны) и луковицы двенадцатиперстной кишки.
Клинико-генеалогический анализ родословных детей с ЯБДК показал, что
наследственная предрасположенность к патологии ЖКТ у них составила 83,5%, в
том числе более половины детей имели отягощённую наследственность по ЯБЖ
и ЯБДК.
Важную роль в развитии ЯБ играют нервно-психические нарушения, влияющие
на функцию иммунной системы. Влияние стрессового фактора установлено у 65%
хелйкобактер-позитивных и у 78% хеликобактер-негативных детей с ЯБ.
Нейроэндокринные факторы реализуются через механизмы APUD-системы
(гастрин, бомбезин, соматостатин, секретин, холецистокинин, мотилин, энкефали-
ны, ацетилхолин). Гастрин представляет собой кишечный гормон, продуцируемый
G-клетками желудка под действием ацетилхолина (характеризует действие блуж-
дающего нерва), продуктов частичного гидролиза белков пищи, специфического
«гастрин-рилизинг-пептида» (бомбезина) и растяжения желудка. Гастрин стиму-
лирует желудочную секрецию (превосходит гистамин в 500-1500 раз), способству-
ет гиперплазии фундальных желёз желудка, оказывает ульцеропротективное дей-
ствие. Гиперпродукция гастрина или гистамина могут быть признаком синдрома
Золлингера-Эллисона, мастоцитоза.
726 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ
Ацетилхолин также служит индуктором повышения продукции гистамина
ECL-клетками (Entero-chromaffine-like cell), что приводит к гиперсекреции и гипе-
рацидности желудочного сока и снижению резистентности слизистой оболочки
желудка к ацидопептической агрессии.
Соматостатин тормозит желудочную секрецию, подавляя продукцию G-клетками
гастрина, увеличивая объём продукции бикарбонатов поджелудочной железой
в ответ на снижение pH в двенадцатиперстной кишке.
Происходит изучение роли мелатонина в развитии и течении язвенного про-
цесса. Мелатонин — гормон эпифиза (шишковидного тела), синтезируемый
также энтерохромаффинными клетками (ЕС-клетками) ЖКТ. Доказано участие
мелатонина в регуляции биоритмов организма, антиоксидантные и иммуномоду-
лирующие эффекты, влияние на моторику ЖКТ, микроциркуляцию и пролифера-
цию слизистой оболочки, способность угнетать кислотообразование. Мелатонин
влияет на органы ЖКТ как непосредственно (взаимодействуя с собственными
рецепторами), так и путём связывания и блокады рецепторов гастрина.
В патогенезе участвует не только увеличение секреции интестинальных гормо-
нов, но и генетически обусловленная гиперчувствительность обкладочных клеток
к гастрину, гистамину.
Алиментарные факторы реализуются при нарушении диеты: нерегулярном
питании, употреблении жареной, копчёной пищи, использовании продуктов с
большим содержанием соли, экстрактивных веществ, консервантов, усилителей
вкуса.
Главным фактором хронического ульцерогенеза считают воспаление слизистой
оболочки гастродуоденальной зоны, вызываемое и поддерживаемое Н. pylori.
Регулярно публикуют данные о том. что язвенная болезнь относится к гастри-
тассоциированным болезням. Н. pylori контактирует с цитокинами, выделяемыми
различными клетками эпителия слизистой оболочки, в первую очередь с интер-
лейкином 8, изменяющим показатели хемотаксиса, хемокинеза, агрегации и
высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Возникновение или
рецидив ЯБ могут быть вызваны продолжающимся воздействием изменённых
сигнальных систем, запущенных Н. pylori, даже если возбудитель подвергся эра-
дикации.
Патогенез ЯБДК всё ещё недостаточно изучен. Актуальна концепция смеще-
ния равновесия между агрессивными и защитными факторами, что вызывает
повреждение слизистой оболочки. К агрессивным относят кислотно-пептический
фактор и пилорический хеликобактериоз, а к защитным — слизь желудка и две-
надцатиперстной кишки (гликопротеиды, бикарбонаты, иммуноглобулины и др.),
высокую репаративную активность слизистой оболочки при условии адекватного
кровоснабжения.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что индивидуальные разли-
чия составляющих естественной резистентности позволяют нейтрализовать или
уменьшить «агрессивность» того или иного фактора риска (генетическая предрас-
положенность, нарушение равновесия между факторами агрессии или защиты), а
также инактивировать воздействие триггеров, изолированно не способных при-
вести к развитию ЯБ.
Доказана значительная роль вегетативного дисбаланса в развитии ЯБ (провока-
ция изменений гомеостаза, повышение интенсивности местных факторов агрессии
и снижение защитных свойств слизистого барьера, гипергемокоагуляция, сни-
жение иммунологической резистентности и активизация местной микрофлоры,
нарушение моторики).
Резидуально-органический фон и/или психотравмирующие ситуации (депрес-
сия) через повышение тонуса парасимпатической нервной системы приводят к
желудочной гиперсекреции и формированию язвенного дефекта в двенадцати-
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ 727
перстной кишке. В свою очередь, длительное течение ЯБДК способствует фор-
мированию психоэмоциональных нарушений, в том числе депрессии, прогресси-
рованию вегетативных нарушений в системе серотонина, усугубляющих течение
патологического процесса. Язвообразованию способствуют как ваготония (путём
стимуляции желудочной секреции), так и симпатикотония (нарушение микроцир-
куляции в стенке органа).
Врождённая гиперплазия продуцирующих гастрин G-клеток антрального отде-
ла желудка и двенадцатиперстной кишки способствует гипергастринемии и желу-
дочной гиперсекреции с последующим формированием язвенного дефекта в две-
надцатиперстной кишке.
Колонизация Н. pylori антрального отдела желудка у пациента с повышенной
чувствительностью приводит к развитию G-клеточной гиперплазии, желудочной
гиперсекреции, желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке и форми-
рованию язвенного дефекта. Возможность и последствия колонизации Н. pylori
слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки зависят от особенно-
стей макроорганизма, в том числе от состояния иммунной системы, особенностей
штамма Н. pylori (факторы патогенности).
Влияние иммунных факторов на развитие ЯБ обусловлено как дефектами
иммунной реактивности организма (наследственными или приобретёнными), так
и воздействием факторов патогенности Н. pylori, нарушением биоценоза верхних
отделов ЖКТ.
Исследования состояния иммунной системы у детей с ЯБДК, ассоциирован-
ной с инфекцией Н. pylori, продемонстрировали нарушения иммунного статуса,
обусловленные дисбалансом в системе цитокинов (интерлейкины 1, 4, 6, 8, 10
и 12, трансформирующий фактор роста-p, интерферон-у), повышением содер-
жания антител класса IgG к тканевым и бактериальным антигенам, усилением
продукции нейтрофилами активных форм кислорода. Обнаруженную у детей с
ЯБДК продукцию антител класса IgG к структурам тканей организма (эластину,
коллагену, денатурированной ДНК) и антигенам тканей ЖКТ (желудок, тонкая
и толстая кишка, поджелудочная железа) можно считать признаком аутоиммун-
ного генеза обострения заболевания. Выработка аутоантител к тканям желудка
при инфицировании Н. pylori доказана и у взрослых. Усиление продукции актив-
ных форм кислорода нейтрофилами у детей с ЯБДК свидетельствует об участии
секретируемых нейтрофилами токсических веществ в деструктивном процессе.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические симптомы ЯБДК многообразны, а типичная картина формируется
не всегда, что значительно затрудняет диагностику.
Ведущая жалоба при ЯБДК — боль различной выраженности, зависящая от
возраста, индивидуальных особенностей больного, состояния его нервной и эндо-
кринной систем, анатомических особенностей язвенного дефекта, выраженности
функциональных нарушений ЖКТ. Обычно боль локализована в эпигастральной
или параумбиликальной области, иногда разлита по всему животу. В типичном
случае боль интенсивная, возникает регулярно, принимает ночной и «голодный»
характер, уменьшается при приёме пищи. Возникает так называемый мойниганов-
ский ритм боли (голод — боль — приём пищи — светлый промежуток — голод —
больит.д.).
Диспептические расстройства в виде рвоты, отрыжки, тошноты, изжоги у детей
встречаются реже, чем у взрослых. С увеличением продолжительности заболева-
ния частота диспептических симптомов возрастает. У части больных отмечают
снижение аппетита, задержку физического развития, склонность к запорам или
неустойчивый стул.
728 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ
По мере прогрессирования ЯБДК усугубляется эмоциональная лабильность,
из-за болевых ощущений нарушен сон, характерна повышенная утомляемость,
может развиться астеническое состояние.
Установлено, что взаимосвязи клинических симптомов и стадии ЯБДК нет даже
при типичной клинической картине заболевания у 50% больных, а у четверти
пациентов течение бессимптомно. При этом эквивалентом обострения ЯБ бывает
разнообразная нейровегетативная симптоматика.
Чаще всего первые эпизоды болей в животе у 43% больных возникают в возрас-
те от 7 до 9 лет, почти во всех случаях без явной причины. У большинства детей
боли несистематические и нечёткие. Жалобы на диспепсические расстройства при
первом поступлении отмечают у 24% детей. При пальпации живота болезненность
обнаруживают у 70% больных, чаще в эпигастральной области.
Рецидив ЯБДК имеет аналогичную клиническую картину, однако жалобы на
боли в животе возникают реже (менее больных), а пальпация живота болезненна
примерно у 2/3 детей.
У некоторых детей при поздней диагностике заболевания или рецидивирующем
течении заболевания происходит относительно быстрое формирование осложне-
ний: деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, кровотечения, перфора-
ции и пенетрации. У детей с осложнениями ЯБДК клинические симптомы могут
быть стёрты.
Желудочно-кишечным кровотечениям могут предшествовать боли в эпига-
стрии или другие симптомы, однако «бессимптомное» кровотечение может стать
единственным симптомом (у 25% детей с первичными язвами двенадцатиперстной
кишки). Скрытое кровотечение, не влияющее на тактику лечения и не фиксиру-
емое, бывает почти при каждом рецидиве болезни.
Перфорация — тяжёлое осложнение ЯБ, требующее экстренного хирургиче-
ского лечения. Наиболее часто (около 80%) перфорация происходит в передней
стенке луковицы двенадцатиперстной кишки. Клинические симптомы перфора-
ции — острая («кинжальная») боль в эпигастральной области, резкое напряжение
мышц передней брюшной стенки («доскообразный живот»), признаки пневмопе-
ритонеума и перитонита с быстрым ухудшением состояния больного. При рент-
генологическом исследовании в 75-90% случаев обнаруживают свободный газ
в брюшной полости.
Пенетрация — распространение язвы за пределы стенки желудка и двенадца-
типерстной кишки в окружающие ткани и органы. В связи с отсутствием прямых
эндоскопических признаков, указывающих на пенетрацию язвы, часто это ослож-
нение не распознают как у детей, так и у взрослых. На возможную пенетрацию ука-
зывают изменение клинической картины, возникновение опоясывающих болей
или иррадиация в спину (пенетрация в поджелудочную железу), в правое под-
реберье (пенетрация в малый сальник), вверх и влево с имитацией болей в сердце
(пенетрация язвы субкардиального и кардиального отделов желудка). При рент-
генологическом обследовании на пенетрацию указывают дополнительная тень
взвеси сульфата бария рядом с силуэтом органа, трёхслойность язвенной «ниши»,
наличие перешейка и длительная задержка бария.
Деформация луковицы двенадцатиперстной кишки может привести к стенозу,
наиболее часто отмечаемому в привратнике и постбульбарном отделе двенад-
цатиперстной кишки. Возникновение стеноза в период обострения язвенного
процесса на фоне отёка тканей и спастических сокращений гладкой мускулатуры
считают функциональным стенозом, а наличие стойкого сужения просвета орга-
на вследствие рубцовых деформаций характеризуют как органический стеноз.
Установление у больного «шума плеска» при пальпации в эпигастрии натощак
указывает на выраженный пилоробульбарный стеноз.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ 729
ДИАГНОСТИКА
Анамнез
При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на отягощённую гастро-
дуоденальной патологией наследственность, характер питания, вредные привычки
и сопутствующие заболевания, спектр применяемых лекарственных препаратов.
Физикальное обследование
Осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию проводят по традиционной мето-
дике. Кроме полученных данных, в постановке диагноза опираются на результаты
инструментальных, морфологических и лабораторных методов исследования,
в том числе эзофагогастродуоденоскопии, pH-метрии и диагностики инфекции
Н. pylori.
Лабораторные исследования
Обязательные лабораторные исследования: клинический анализ крови, мочи
и кала, исследование кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови (кон-
центрация общего белка, альбуминов, холестерина, глюкозы, амилазы, билируби-
на, железа, активности трансаминаз).
Алгоритм диагностики инфекции Н. pylori у детей с ЯБДК соответствует таково-
му при гастродуоденальной патологии и описан в предыдущей главе.
Учитывая многообразие клинических симптомов ЯБДК, основным методом
в диагностике заболевания считают эзофагогастродуоденоскопию, позволяющую
не только обнаружить язвенно-воспалительные изменения слизистой оболочки
ЖКТ, но и проследить динамику язвенного процесса, диагностировать осложне-
ния, определить характер моторно-эвакуаторных нарушений. Кроме того, при эзо-
фагогастродуоденоскопии возможно выполнение прицельной биопсии слизистой
оболочки ЖКТ под визуальным контролем для проведения морфологического
исследования биоптата и диагностики обсеменённости микрофлорой, в том числе
и Н. pylori. Морфологическое исследование позволяет уточнить особенности тече-
ния ЯБ, по мнению некоторых учёных, оно играет роль главного метода определе-
ния активности воспалительного процесса.
УЗИ органов брюшной полости при ЯБ показано для диагностики сопутству-
ющей патологии гепатобилиарной системы и поджелудочной железы.
Рентгенологический метод используют, прежде всего, для поиска осложнений
течения язвенного процесса (рубцовая деформация органов, стенозы, конвер-
генция складок, моторно-эвакуаторные нарушения гастродуоденальной зоны).
Обнаружение язвенной ниши служит прямым признаком заболевания и позволяет
определить локализацию, размеры, глубину язвенного дефекта. У детей исполь-
зование рентгенологических методов ограничено высокой лучевой нагрузкой
и сравнительно меньшей диагностической значимостью этих методов.
Для оценки состояния желудочной секреции используют зондовые и беззондо-
вые методы.
Фракционное зондирование позволяет достоверно оценить секреторную, кис-
лото- и ферментообразующую функции желудка. Исследование проводят в 3 фазы
секреторного цикла: тощаковую, базальную (межпищеварительную) и стимули-
рованную (пищеварительную). В качестве стимуляторов используют различные
фармакологические препараты (гистамин, пентагастрин). Одновременно метод не
позволяет оценить pH в реальном времени, определить параметр изолированно
в том или ином отделе желудка, в пищеводе или двенадцатиперстной кишке, что
снижает диагностическую ценность фракционного зондирования.
Суточный мониторинг pH осуществляют с помощью следующих приборов:
компактного носимого регистрирующего блока, pH-метрического зонда с накож-
ным хлорсеребряным электродом сравнения, компьютера с программным обе-
730 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ
спечением. Суточное мониторирование pH даёт возможность исследовать кисло-
топродуцирующую функцию желудка в условиях, максимально приближенных к
физиологическим, изучить влияние на кислотопродукцию различных эндогенных
и экзогенных факторов, в том числе медикаментозных препаратов, а также точно
фиксировать дуоденогастральные и гастроэзофагеальные рефлюксы. Данная
методика позволяет не только определить ритм секреции желудка, но и осуще-
ствить индивидуальный подбор дозы антисекреторных препаратов под контролем
уровня pH. Суточную pH-метрию предпочтительно проводить дважды: первый раз
без назначения медикаментозных препаратов, а второй раз — на фоне лечения для
оценки эффективности коррекции.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
При первичном клиническом обследовании больного ребёнка чёткие критерии
ЯБ отсутствуют, в связи с чем необходимо проводить дифференциальную диа-
гностику болевого абдоминального и диспептического синдромов с клинической
картиной других заболеваний ЖКТ, лёгких, сердца:
❖ эзофагит, в том числе эрозивный;
❖ обострение хронического гастродуоденита;
о язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
❖ эрозивный гастродуоденит, дуоденит;
❖ острый холецистит и обострение хронического холецистита;
о острый панкреатит и обострение хронического панкреатита:
о заболевания сердца (ревматизм, кардиалгия, кардиомиопатия);
о пневмония, плеврит.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Всем больным показана консультация стоматолога, оториноларинголога, гема-
толога — при признаках желудочно-кишечного кровотечения или анемии, хирур-
га — при выраженном болевом синдроме и возможности развития осложнений.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, I стадия («свежая» язва перед-
ней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки), хеликобактер-положительная,
рефлюкс-эзофагит, антральный гастрит с повышенной кислотообразующей функ-
цией, дуоденит, деформация луковицы двенадцатиперстной кишки.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Цель лечения ЯБ — купирование клинических симптомов заболевания и зажив-
ление язвенного дефекта, впоследствии — проведение реабилитационных меро-
приятий, направленных на восстановление структурно-функциональных наруше-
ний гастродуоденальной зоны и профилактику рецидивов язвенного процесса.
Важная задача — решение вопроса о месте проведения лечения ЯБ у детей.
Общепризнано, что при впервые обнаруженной ЯБ обязательно стационарное
обследование и лечение, корректируемое с учётом анамнеза, особенностей пси-
хического состояния ребёнка и психологического климата в семье, школе или
детском саду.
У некоторых детей формируется ярко выраженное сопротивление пребыванию
в больнице. Возникновение подобного ответа не зависит ни от пола, ни от возраста
ребёнка. В этом случае само нахождение ребёнка в стационаре становится стрессо-
вым фактором, способствуя сохранению жалоб и прогрессированию заболевания.
Таким образом, обязательной госпитализации подлежат следующие больные:
о с впервые обнаруженной ЯБ в стадии обострения;
❖ при осложнённом и часто рецидивирующем течении заболевания;
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ 731
❖ при значительной выраженности или трудности купирования болевого син-
дрома в течение недели амбулаторного лечения;
❖ при невозможности организации лечения и контроля в поликлинических
условиях.
Общие принципы лечения ЯБ включают соблюдение диеты и охранительного
режима.
Лечебное питание — важное направление комплексного лечения. В настоя-
щее время оспаривают целесообразность назначения «щадящей» диеты при
условии адекватной лекарственной коррекции. Нецелесообразность примене-
ния столов № 1а и № 16 по Певзнеру связана с их афизиологичностью по содер-
жанию белков, жиров, углеводов и микроэлементов, а также неблагоприятным
воздействием на психоэмоциональное состояние ребёнка. При обострении ЯБ,
сопровождающемся выраженными болями в животе, целесообразно назначе-
ние постельного режима и диеты, основанной на механическом, термическом
и химическом щажении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной
кишки. Результаты исследований показывают, что для ЯБ характерны нару-
шения процессов утилизации лактозы, прогрессирующие по мере углубления
морфологических изменений в гастродуоденальной зоне, длительности и тяже-
сти течения воспалительного процесса. Применение диеты № 1, включающей
значительные количества молока, ограничено несовместимостью продукта с
приёмом препаратов висмута. В таких случаях показано назначение безмолоч-
ной диеты (стол № 4).
Назначение медикаментозных препаратов для коррекции гастродуоденальной
патологии, описанное в предыдущей главе, полностью соответствует таковому
при ЯБ.
Исходя из представленных выше концепций патогенеза ЯБДК, выделяют сле-
дующие направления лечения:
❖ эрадикацию инфекции И. pylori',
❖ подавление желудочной секреции и/или нейтрализацию кислоты в просвете
желудка;
❖ защиту слизистой оболочки от агрессивных влияний и стимуляцию репара-
тивных процессов;
❖ коррекцию состояния нервной системы и психической сферы.
Целесообразность проведения антихеликобактерного лечения при ЯБ обуслов-
лена следующими факторами.
• У 90-99% больных с дуоденальной язвой ускоряется рубцевание язвенного
дефекта.
• Эрадикация Н. pylori приводит к снижению частоты рецидивов ЯБ с 60-100
до 8-10%.
• Эрадикация позволяет снизить частоту рецидивов желудочно-кишечного кро-
вотечения при осложнённом течении ЯБ.
При первичном обнаружении инфекции Н. pylori назначают тройную схему
лечения на базе ингибиторов протонной помпы или висмута трикалия дицитрата
(первая линия лечения). Показаниями к проведению квадротерапии у этой катего-
рии больных считают большие или множественные язвы, а также угрозу или нали-
чие желудочно-кишечного кровотечения. Квадротерапия также показана больным
с ЯБ, если эрадикация в результате первой линии лечения не удалась.
Вопросы поддерживающего лечения ЯБДК в настоящее время обсуждают
широко. Сезонное лечение больных с ЯБДК (весной и осенью) многие исследова-
тели оценивают как неэффективное и экономически неоправданное.
Для профилактики обострений ЯБДК необходим клинико-эндоскопический
контроль (на первом году после постановки диагноза — 1 раз в 3-4 мес, на втором
и третьем — 1 раз в 6 мес, далее каждый год).
732 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ
При неэффективности эрадикационного лечения для заживления дефектов сли-
зистой оболочки, предотвращения частых рецидивов заболевания (3-4 раза в год)
и осложнений ЯБ и сопутствующих заболеваний, требующих применения НПВП,
показано поддерживающее назначение антисекреторных препаратов в половин-
ной дозе. Другой вариант — профилактическое лечение <по требованию*, в случае
возникновения клинических симптомов обострения предусматривающее приём
одного из антисекреторных препаратов в полной суточной дозе на протяжении
1-2 нед, а затем в половинной дозе на такой же срок.
Современный подход к лечению ЯБДК у детей позволяет достичь полной
репарации язвенного дефекта за 12-15 дней, существенно снижается частота
рецидивов заболевания. Клинико-эндоскопическая ремиссия у 63% детей с ЯБДК,
получавших адекватное антихеликобактерное лечение, продолжается в среднем
4,5 года. О трансформации течения ЯБ под влиянием современных методов лече-
ния свидетельствует также частота осложнений заболевания, за последние 15 лет
снизившаяся вдвое по деформации луковицы двенадцатиперстной кишки, с 8 до
1,8% — по желудочно-кишечным кровотечениям.
ПРОГНОЗ
Своевременное обнаружение ЯБ у детей, адекватное терапевтическое лечение,
регулярное диспансерное наблюдение и профилактика рецидивов позволяют
добиться стойкой клинико-эндоскопической ремиссии заболевания в течение
многих лет, что значительно повышает качество жизни больных.
Глава 40
Болезни поджелудочной железы
ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гйпоплазия (код по МКБ-10 Q45.0) и эктопия поджелудочной
железы (код по МКБ-10 Q45.8) сопровождаются нарушением экзо-
кринной функции в сочетании с дефектами эндокринной или без
них. Характерно раннее присоединение симптомов дефицита жиро-
растворимых витаминов. Диагностика основана на ультразвуковом
исследовании органов брюшной полости, определении активности
эластазы в кале, данных копрологического исследования и липидо-
граммы кала. Дополнительные исследования направлены на изуче-
ние эндокринной функции.
Синдром Швахмана-Даймонда
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Синдром Швахмана-Даймонда — это аутосомно-рецессивное
заболевание, характеризующееся недостаточностью поджелудочной
железы, нейтропенией, нарушением хемотаксиса нейтрофилов, АА,
тромбоцитопенией, метафизарным дизостозом, задержкой физиче-
ского развития. Распространённость составляет 1:50 000. Выявлен
SBDS-ген (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome-gene), на 7 хро-
мосоме, в зоне 7qll, мутации которого приводят к развитию этого
заболевания.
КОД ПО МКБ-10
К86. Другие болезни поджелудочной железы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Манифестация происходит обычно в возрасте 3-5 мес после вве-
дения прикорма, редко раньше. Возникают диарея до 4-10 раз в сут,
часто интермиттирующего характера, обильный зловонный жир-
ный стул. Аппетит резко снижен, быстро развивается дистрофия,
возникает задержка физического и нервно-психического развития.
Часто обнаруживают деформации скелета, признаки остеопении,
сопровождающиеся спонтанными переломами. В периферической
крови отмечают нейтропению, нормохромную и нормосидеремиче-
734 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
скую анемию, тромбоцитопению, сочетающуюся с геморрагическим синдромом.
Печень плотная, с острым краем. Дети с синдром Швахмана-Даймонда подверже-
ны бактериальным инфекциям дыхательной системы и кожи (бронхитам, пневмо-
нии, абсцессам, псевдофурункулёзу, пиодермии).
Некоторые клинические симптомы (гипоплазия поджелудочной железы, стеа-
торея, патология лёгких и печени) требуют исключения муковисцидоза. При
синдроме Швахмана-Даймонда потовая проба и другие тесты на муковисцидоз
отрицательны.
ЛЕЧЕНИЕ
Показаны высококалорийная диета с ограничением жиров, богатая белками,
с добавлением среднецепочечных триглицеридов, заместительное назначение
препаратов поджелудочной железы, своевременное антибактериальное лечение
инфекций.
Муковисцидоз
Муковисцидоз — моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР
(муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), характеризу-
ющееся поражением экзокринных желёз жизненно важных органов, обычно
имеющее тяжёлое течение и неблагоприятный прогноз.
КОД ПО МКБ-10
Е84. Кистозный фиброз.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родите-
ля гетерозиготны по аномальному гену МВТР, вероятность рождения больного
ребёнка равна 25% при каждой беременности. Частота случаев муковисцидоза в
России составляет, по данным ГУ Медико-генетического научного центра РАМН,
1 на 10 000-12 000 новорождённых.
Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) расположен на длин-
ном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяжённость около 250 000 пар
нуклеотидов и включает 27 экзонов. CFTR относят к суперсемейству АТФ-
связывающих протеинов. Это трансмембранный белок, расположенный на
поверхности большинства эпителиальных клеток, функционирующий как цАМФ-
зависимый хлорный канал. CFTR участвует также в регуляции других ионных
каналов и мембранный транспорт. В настоящее время известно около 1200 мута-
ций гена МВТР, наиболее частая для России мутация — MF508, вторая по частоте -
CFTR dele 2,3.
ПАТОГЕНЕЗ
Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза
белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, обе-
спечивающий пассивный транспорт ионов хлора. В результате данной патологии
экзокринные железы выделяют вязкий секрет с высокой концентрацией электро-
литов и белка.
Основные по тяжести — поражения бронхолёгочной системы и поджелудочной
железы. Вовлечение дыхательных путей типично для муковисцидоза, но ранние
лёгочные изменения обычно возникают после 5-7 нед жизни ребёнка в виде
гипертрофии бронхиальных слизистых желёз и гиперплазии бокаловидных кле-
ток. Нарушен механизм самоочищения бронхов, что способствует размножению
патогенной микрофлоры и возникновению воспаления — бронхиолитов и бронхи-
тов. Впоследствии развиваются отёк слизистой оболочки, вторичный бронхоспазм
и уменьшение просвета бронхов, увеличение продукции вязкого бронхиального
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 735
секрета, прогрессивное ухудшение мукоцилиарного клиренса — возникает пороч-
ный круг бронхиальной обструкции.
В патогенезе расстройств ЖКТ главную роль играют секреторные нарушения,
в основе содержащие уменьшение водно-электролитного компонента и сгущение
панкреатического сока, затруднение оттока и застой, приводящий к расширению
выводных протоков, атрофии железистой ткани и развитию фиброза. Развитие
указанных изменений в поджелудочной железе происходит постепенно, достигая
стадии полного рубцевания к 2-3 годам. Происходит нарушение экскреции фер-
ментов поджелудочной железы (липазы, трипсина и амилазы) в полость кишки.
Наиболее ранний и грозный кишечный симптом — мекониальный илеус (обту-
рационная непроходимость терминального отдела подвздошной кишки вслед-
ствие скопления вязкого мекония), развивающийся из-за панкреатической недо-
статочности и дисфункций желёз тонкой кишки. Мекониальный илеус, по данным
литературы, возникает у 5-15% больных (в среднем у 6,5%), его принято считать
признаком тяжёлой формы муковисцидоза.
Изменения гепатобилиарной системы, обычно длительно протекающие бессим-
птомно, отмечают практически у всех больных в разном возрасте.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Выделяют 3 формы муковисцидоза:
1) смешанную (75-80%);
2) преимущественно лёгочную (15-20%);
3) преимущественно кишечную (5%).
Некоторые авторы выделяют также печёночную форму, характеризуюуюся
циррозом, портальной гипертензией и асцитом, изолированную электролитную
(псевдосиндром Барттера), мекониальную непроходимость, атипичные и стёртые
формы муковисцидоза.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
У большинства пациентов первые симптомы заболевания становятся заметны
на первом году жизни, при этом до 6 мес заболевание манифестирует в 60% случа-
ев. В неонатальном периоде муковисцидоз сопровождается признаками интести-
нальной обструкции (мекониальный илеус), в ряде случаев перитонитом, связан-
ным с перфорацией кишечной стенки. До 70-80% детей с мекониальным илеусом
больны муковисцидозом. Длительная неонатальная желтуха, обнаруживаемая у
50% больных мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим
признаком муковисцидоза.
У детей грудного возраста отмечают следующие типичные симптомы данного
заболевания:
❖ рецидивирующие или хронические респираторные симптомы (кашель или
одышку);
❖ рецидивирующую или хроническую пневмонию;
❖ отставание в физическом развитии:
❖ неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул:
❖ хроническую диарею;
❖ выпадение слизистой оболочки прямой кишки;
❖ затяжную неонатальную желтуху;
❖ «солёность» кожи;
❖ дегидратацию при жаркой погоде (вплоть до теплового удара);
❖ хроническую гипоэлектролитемию;
❖ данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие
сибсов со сходными клиническими симптомами;
❖ гипопротеинемию, отёки.
736 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В старшем возрасте отмечают задержку физического развития, зловонный
жирный стул, частые бактериальные инфекции дыхательных путей, признаки
холестаза.
ДИАГНОСТИКА
В настоящее время диагноз муковисцидоза основывают на следующих критери-
ях, предложенных di Sanl'Agnese:
❖ хронический бронхолёгочный процесс;
❖ характерный кишечный синдром;
❖ повышенное содержание электролитов в поте;
❖ семейный анамнез (наличие братьев и сестёр, больных муковисцидозом).
Достаточно сочетания любых 2 признаков. Разработаны и предложены для вне-
дрения новые критерии диагностики муковисцидоза, включающие 2 блока:
❖ один из характерных клинических симптомов, либо случай муковисцидоза
в семье, либо положительный результат неонатального скрининга по иммуно-
реактивному трипсину;
❖ повышенная концентрация хлоридов пота (>60 ммоль/л), или 2 идентифици-
рованные мутации, либо значение разности назальных потенциалов в преде-
лах от -40 до -90 мВ.
Диагноз считают подтверждённым, если имеет место хотя бы один критерий из
каждого блока.
Для диагностики муковисцидоза используют ряд методов, различающихся по
информативности и трудоёмкости. К ним относят определение концентрации
натрия и хлора в поте, копрологическое исследование, ДНК-диагностику, измере-
ние разности назальных потенциалов, определение активности эластазы-1 в кале.
Потовая проба
Наиболее надёжный и достоверный метод, «золотой стандарт» прижизненной
диагностики муковисцидоза — потовая проба. У большинства здоровых детей
концентрация натрия и хлора в секрете потовых желёз не превышает 40 ммоль/л.
Интервал 40-60 ммоль/л считают пограничным, в этом случае потовую пробу
следует повторить. При получении аналогичных повторных результатов постанов-
ка окончательного диагноза требует тщательного анализа клинической картины.
Хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора выше
80 ммоль/л, диагностическими при классической методике потового теста по
Гибсону и Куку считают значения, превышающие 60 ммоль/л.
Генетическое тестирование
Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисци-
дозом, технически невозможно. Если ни одну из 10 наиболее часто встречающихся
в данном регионе мутаций обнаружить не удаётся ни в одной из хромосом пациен-
та, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.
Твсты на недостаточность функции поджелудочной железы
Наиболее информативным и доступным следует считать тест на определение
эластазы-1 в кале, объективно отражающий степень недостаточности экзокрин-
ной функции поджелудочной железы и не зависящий от проводимого заместитель-
ного лечения панкреатическими ферментами. При копрологическом исследовании
обнаруживают повышение экскреции нейтрального жира, в липидограмме кала
повышена общая экскреция липидов, триглицеридов, в меньшей степени — дигли-
церидов и фосфолипидов.
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 737
Неонатальный скрининг
Концентрации иммунореактивного трипсина в крови новорождённых, стра-
дающих муковисцидозом, в 5-10 раз превосходят содержание иммунореактивного
трипсина у здоровых детей данного возраста. Для измерения его концентрации
высушенные пятна крови новорождённых исследуют с помощью радиоиммунного
или ферментосвязанного анализа (ELISA или ФСА) на 5-й и 21-й день жизни.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение муковисцидоза направлено:
❖ на обеспечение адекватной эвакуации вязкой мокроты из дыхательных путей;
❖ борьбу с инфекцией дыхательных путей;
^компенсацию панкреатической недостаточности и обеспечение хорошего
физического развития.
Показана высококалорийная диета, богатая белками, с умеренным ограниче-
нием жиров, добавлением среднецепочечных триглицеридов. В раннем возрасте
предпочтительно грудное вскармливание. Детям часто необходим дополнитель-
ный приём хлорида натрия, особенно в жаркое время года или при потере жидко-
сти (гипертермия, диарея, тахипноэ, повышенное потооделение).
Используют муколитики, например ацетилцистеин (от 30 мг/кг в сут в 2-3 при-
ёма или на приём внутрь, ингаляционно 50 мг, т.е. 0,25 мл 20% раствора). При
выраженном синдроме мукостаза возможно применение препаратов амброксо-
ла [ингаляционно 1,0-1,5 мл в разведении 0,9% раствором натрия хлорида 1:1
(внутрь по 1,0-1,5 мг/кг в сут)].
Для коррекции ферментативной недостаточности поджелудочной железы назна-
чают микрокапсулированные панкреатические ферменты креон* 10 000-50 000,
панцитрат*. По рекомендациям ВОЗ начальная доза препаратов составляет 500-
1000 ЕД липазы на 1 кг массы тела в каждое кормление. Детям грудного возраста
показано назначение 2500-3300 ЕД на 120 мл молока или молочной смеси, что
примерно соответствует 400-800 ЕД липазы на 1 г жира в питании детей старшего
возраста. Адекватную дозу ферментных препаратов подбирают индивидуально.
Частое развитие дефицита жирорастворимых витаминов требует дополни-
тельного введения в следующих дозах: витамин А — 5-10 000 ME, витамин D —
400-2000 ME, витамин Е - 25 мг в сут детям до 6 мес, витамин К — 2-5 мг в сут.
Наиболее эффективным считают применение водорастворимых форм витаминов.
Проводят коррекцию синдрома холестаза, антибактериальное лечение при пер-
вых признаках обострениях бронхолёгочного процесса с учётом вида и чувстви-
тельности выделяемой из бронхиального секрета микрофлоры.
ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ У ДЕТЕЙ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Хронический панкреатит (ХП) — воспалительный процесс в поджелудоч-
ной железе с фазово-прогрессирующим течением, очаговыми или диффузными
деструктивными и дегенеративными изменениями ацинарной ткани, протоковой
системы, развитием функциональной недостаточности различной степени выра-
женности и последующим снижением внешней и внутренней секреторных функ-
ций.
КОД ПО МКБ-10
К86.1. Другие хронические панкреатиты.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Проблемы панкреатологии детского возраста относят к наиболее сложному
разделу клинической гастроэнтерологии. Как свидетельствуют работы ведущих
738 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
гастроэнтерологов, распространённость панкреатита в последние десятилетия
отчётливо растёт как у взрослых, так и у детей.
У больных раннего возраста относительно чаще диагностируют пороки раз-
вития поджелудочной железы, у более старших — острые и хронические пан-
креатиты. Данные о встречаемости ХП у детей в структуре заболеваний органов
пищеварения по результатам специализированных педиатрических лечебных
учреждений крайне разноречивы и составляют от 5 до 25% всех больных с гастро-
энтерологической патологией.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика направлена на предотвращение панкреатита у детей
из группы высокого риска (часто болеющие дети, дети из социально неблагопо-
лучных семей с несоблюдением принципов рационального питания; пациенты,
перенёсшие инфекционные заболевания; больные с гастроэнтерологической пато-
логией и др.). Вторичная профилактика заключается в своевременном противо-
рецидивном и восстановительном лечении.
СКРИНИНГ
Наиболее доступные и информативные методы диагностики ХП — ультразвуко-
вое исследование поджелудочной железы и определение фекальной эластазы-1.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В детской гастроэнтерологии общепринятой классификации заболеваний под-
желудочной железы нет. Для практического использования предложена рабо-
чая классификация хронического панкреатита у детей, отражающая этиологию,
клинико-морфологический вариант, течение, особенности секреторной функции
железы, осложнения панкреатита, обосновывающая комплекс терапевтических
мероприятий.
Классификация хронического панкреатита у дотей
• Этиология:
❖ первичный;
❖ вторичный.
• Клинический вариант:
❖ рецидивирующий болевой;
❖ латентный.
• Период заболевания:
❖ обострение;
❖ стихание обострения:
❖ ремиссия.
• Тяжесть течения:
❖ лёгкое;
❖ среднетяжёлое;
❖ тяжёлое.
• Тип панкреатической секреции:
❖ гиперсекреторный;
❖ гипосекреторный;
❖ обструктивный.
• Нарушение инкреторной функции:
❖ гиперинсулизм;
❖ гипофункция инсулярного аппарата.
• Морфологический вариант:
❖ интерстициальный (отёчный);
❖ паренхиматозный;
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 739
❖ кистозный;
❖ кальцифицирующий.
• Осложнения:
❖ псевдокисты;
❖ кальцификаты;
❖ левосторонний плеврит;
❖ асцит;
❖ абсцесс;
❖ свищи;
❖ кровотечение;
❖ холестаз;
❖ тромбофлебит селезёночной вены;
❖ сахарный диабет.
ЭТИОЛОГИЯ
Хронический панкреатит у детей, как и у взрослых, имеет полиэтиологическую
природу и служит основной формой патологии поджелудочной железы. У детей
ведущей этиологической причиной считают болезни двенадцатиперстной кишки
(41,8%), желчевыводящих путей (41,3%), реже — патологию кишечника, анома-
лии развития поджелудочной железы, травмы живота. Сопутствующие факторы:
бактериально-вирусные инфекции (гепатит, энтеровирусная, цитомегаловирусная,
герпетическая, микоплазменная инфекции, инфекционный мононуклеоз, эпидеми-
ческий паротит, сальмонеллёз, сепсис и др.) и гельминтозы (описторхоз, сгронги-
лоидоз, лямблиоз и др.). Системные заболевания соединительной ткани, болезни
дыхания, эндокринных органов (гиперлипидемии, чаще I и V типа; гиперпарати-
реоидизм, гиперкальциемия, гипотиреоз), ХПН и другие состояния могут способ-
ствовать развитию панкреатита. Доказано токсическое действие некоторых лекар-
ственных препаратов на ацинарную ткань, приводящее к развитию лекарственного
панкреатита (ГК, сульфаниламиды, цитостатики, фуросемид, метронидазол. НПВП
и др.). Необратимые изменения поджелудочной железы могут наступить вследствие
употребления алкогольсодержащих напитков и других токсических веществ.
Генетические и врождённые факторы также могут стать причиной развития
выраженных морфологических изменений в поджелудочной железе при наслед-
ственном панкреатите, муковисцидозе, синдроме Швахмана-Даймонда, изолиро-
ванном дефиците панкреатических ферментов.
Частота наследственного панкреатита среди других этиологических форм
составляет от 3 до 5%, наследование происходит по аутосомно-доминантному
типу. Развитие заболевания обусловлено генной мутацией панкреатических фер-
ментов (трипсиногена и трипсина). Мутация гена катионического трипсиногена
R117H приводит к потере контроля над активацией протеолитических ферментов в
поджелудочной железе. Как правило, клиническая симптоматика наследственного
панкреатита формируется в 3-5 лет, заболевание отличается тяжестью болевого и
диспептического синдрома. С возрастом нарастает частота рецидивов, развивается
выраженная панкреатическая недостаточность. При ультразвуковом исследовании
диагностируют кальцифицирующий панкреатит.
В этиологии хронического панкреатита велика роль аллергических болезней,
пищевой сенсибилизации, употребления продуктов питания, содержащих ксено-
биотики и различные добавки, неблагоприятно действующие на поджелудочную
железу. Если причину развития панкреатита уточнить не удаётся, диагностируют
идиопатический панкреатит. Некоторые исследователи выделяют аутоиммунный
вариант панкреатита, в том числе первичный.
У большинства детей ХП развивается вторично (86%), как первичное заболева-
ние встречается гораздо реже — у 14% больных.
740 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ПАТОГЕНЕЗ
Для понимания механизма развития патологического процесса в поджелудоч-
ной железе все факторы следует разделить на 2 группы. Первая — факторы, вызы-
вающие затруднение оттока панкреатического сока и приводящие к протоковой
гипертензии. Вторая — факторы, способствующие непосредственному первично-
му поражению ацинарных клеток железы. Выделение ведущего этиологического
момента необходимо для обоснованного назначения лечебных мероприятий.
Основное звено механизма развития большинства форм ХП - активация пан-
креатических ферментов в протоках и паренхиме железы. В каскаде патологиче-
ских реакций особое место принадлежит протеолитическим ферментам (трип-
сину, хемотрипсину и др.) и реже — липолитическим энзимам (фосфолипазе А).
Процесс аутолиза приводит к отёку, деструкции ацинарных клеток, инфильтрации,
при рецидивировании — к склерозированию и фиброзу железы с развитием секре-
торной недостаточности. Благодаря мощным ингибиторным системам патологи-
ческий процесс в железе может ограничиться интерстициальным отёком без раз-
вития некроза, что чаще отмечают в детском возрасте. Нередко ХП у детей — исход
ранее перенесённого острого панкреатита.
Переход в хронические формы может быть субклиническим, в дальнейшем при-
водящим к осложнениям (киста, изменения протоковой системы и др.).
В генезе ХП важную роль играют и медиаторы воспаления. К противовоспа-
лительным цитокинам относят интерлейкины 1, 6, 8, фактор некроза опухоли,
фактор агрегации тромбоцитов. При этом продукция цитокинов не зависит от при-
чины панкреатита. Активация цитокиновых реакций оказывает повреждающее
действие на ациноциты поджелудочной железы.
Патологический процесс в поджелудочной железе может начаться в результате
дефицита гастроинтестинальных гормонов и биологически активных веществ.
Доказано снижение числа гормонопродуцирующих клеток, синтезирующих секре-
тин, холецистокинин, панкреозимин, серотонин при болезнях двенадцатиперстной
кишки с нарушением моторики и развитием атрофических процессов в слизистой
оболочке. Нарушение метаболизма и депонирования интестинальных гормонов
приводит к дистрофическим изменениям в железе, затруднению оттока панкреа-
тического секрета, нарушению моторики двенадцатиперстной кишки, снижению
давления в ней и дисфункции сфинктерного аппарата. В этих условиях происходит
атрофия ацинарных клеток и замена их соединительной тканью.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина ХП у детей вариабельна и зависит от давности заболева-
ния, формы и стадии развития болезни, степени расстройства внешне- и внутри-
секреторной функций железы, наличия сопутствующей патологии других органов.
Несмотря на многообразие клинических симптомов панкреатита, ведущим син-
дромом считают болевой.
Характерны приступообразные боли в верхней половине живота, эпигастраль-
ной области (77%), правом и левом подреберьях (58%). У10% детей боли ноющие,
усиливаются после приёма пищи и во второй половине дня, чаще обусловлены
нарушением диеты (грубая, жирная, жареная, сладкая, холодная пища, газирован-
ные напитки), значительной физической нагрузкой и вирусными заболеваниями.
Болевые кризы продолжаются от 1 до 2-3 ч, реже 4-5 ч или до нескольких суток.
Отмечают иррадиацию болей в спину, левую и правую половину грудной клетки,
иногда ощущения приобретают опоясывающий характер (56%). Приступ, как
правило, ослабевает в положении сидя при наклоне туловища вперед в коленно-
локтевом положении.
Другая группа симптомов ХП — диспептические расстройства. Наиболее типич-
ны снижение аппетита (78%), рвота, возникающая на высоте болевого криза.
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 741
тошнота, отрыжка, изжога, метеоризм. Нередко бывают запоры (38%) или раз-
жижение стула (24%). В период манифестации болезни у 30% больных отмечают
снижение массы тела от 5 до 10 кг.
Обычно заболевание сопровождается астеновегетативным синдромом: больные
жалуются на утомляемость, головную боль, эмоциональную лабильность, раз-
дражительность. У части больных выраженный болевой синдром сопровождается
повышением температуры тела, воспалительными изменениями в крови.
В период обострения панкреатита определяют отчётливую болезненность
в области проекции головки, тела или хвоста поджелудочной железы. Для детей
характерна разлитая болезненность одновременно в нескольких зонах: эпига-
стральной, правом и левом подреберье, в проекции двенадцатиперстной кишки.
Регистрируют патологические симптомы Кача, Мейо-Робсона, обнаруживают
пузырные симптомы, умеренное увеличение размеров печени.
Как правило, особенности клинических симптомов обусловлены тяжестью хро-
нического панкреатита. Для тяжёлой формы характерны длительные, выраженные
болевые кризы с локализацией по всей верхней половине живота с иррадиацией и
разнообразными диспептическими расстройствами. Частота и тяжесть обострений
нарастают с возрастом ребёнка. Это характерно для панкреатита, развившего-
ся на фоне выраженных органических изменений в двенадцатиперстной кишке
(дуоденостаз, дивертикулы, стенозирующий папиллит, артериомезентериальная
компрессия и др.) и в желчевыводящих путях (желчнокаменная болезнь, анома-
лии протоковой системы). Возможно развитие осложнений (ложные кисты, лево-
сторонний плеврит, панкреолитиаз, гастродуоденальные эрозии и язвы, абсцессы,
симптомы холестаза, сахарный диабет и др.).
При среднетяжёлой форме клиническая картина панкреатита менее выражена,
течение относительно благоприятное. Болевой синдром возникает периодически
после нарушений диеты, физического переутомления. Боли обычно локализуются
в эпигастрии, левом подреберье, иногда усиливаются до резких болевых присту-
пов, но быстро купируются. Диспептические расстройства умеренно выражены.
При лёгкой форме боли обычно кратковременные, носят ноющий или присту-
пообразный характер. Локальная болезненность локализована преимущественно
в проекции поджелудочной железы, без иррадиации. Прогноз этой формы пан-
креатита благоприятный.
Ранняя диагностика панкреатита основана на комплексном применении
лабораторно-инструментальных методов исследования как во время болевого
криза, так и при дальнейшем наблюдении в целях уточнения этиологии, стадии
болезни, морфологических особенностей органа, состояния протоковой системы,
степени нарушений внешне- и внутрисекреторной функции, диагностики ослож-
нений, оценки состояния смежных органов пищеварения и выбора эффективной
лечебной тактики.
ДИАГНОСТИКА
Анамнез
Анамнез предусматривает анализ особенностей развития ребёнка в разные
периоды жизни, характер питания, наследственность, сроки возникновения ран-
них симптомов заболевания.
Физикальное обслодование
Следует оценить трофический статус больного, клинические симптомы болез-
ни, характер стула.
Лабораторные исследования
• Биохимический анализ крови:
742 болезни поджелудочной железы
о активность амилазы, липазы, трипсина сыворотки крови;
> содержание креатинина, мочевины, глюкозы и кальция;
о активность трансаминаз, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы,
концентрация белков острой фазы воспаления;
❖ содержание инсулина, С-пептида, глюкагона.
• Клинический анализ крови.
• Клинический анализ мочи (активность амилазы, липазы, глюкозы).
Повышение концентрации амилазы, липазы, трипсина и его ингибиторов
в сыворотке крови, а также амилазы, липазы в моче отражает активность вос-
палительного процесса в поджелудочной железе и свидетельствует о панкреатите.
Амилаза входит в группу индикаторных ферментов. Уровень амилаземии у здо-
ровых детей — величина постоянная. Показатель активности амилазы поддер-
живает почечная и внепочечная элиминация фермента, он практически не зави-
сит от функционального состояния других ферменто-продуцирующих органов.
Определение активности амилазы в моче — информативный и удобный скрининг-
тест при заболеваниях поджелудочной железы. Длительно регистрируемое повы-
шение активности амилазы в моче даже на фоне нормальной концентрации фер-
мента в крови может свидетельствовать об осложнённом течении хронического
панкреатита или формировании ложной кисты. При остром панкреатите содержа-
ние амилазы в крови и моче увеличивается в 10 раз и более. Частота обнаружения
гиперферментемии зависит от фазы болезни и сроков поступления пациента в
стационар. Информативно исследование изоферментов амилазы, особенно при
нормальной общей амилазной активности.
Нормальная или незначительно повышенная активность ферментов в крови
и моче у больных не исключает хронического процесса в поджелудочной желе-
зе. В этом случае для диагностики ХП используют провокационные тесты:
исследуют активность сывороточных ферментов натощак и после стимуляции.
Гйперферментемия («феномен уклонения») после введения раздражителей может
свидетельствовать о патологическом процессе в железе или препятствии оттоку
панкреатического сока. Доказана высокая диагностическая информативность
исследования активности эластазы в крови, повышающейся раньше и сохраня-
ющейся дольше, чем изменения активности других панкреатических ферментов.
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы при микроскопическом
исследовании фекального мазка характеризуется увеличением содержания ней-
трального жира (стеаторея) и непереваренных мышечных волокон (креаторея).
При лёгкой степени поражения поджелудочной железы копрограмма может быть
не изменена.
В настоящее время широко распространено определение фекальной эластазы-1,
включённое в группу стандартных методов исследования поджелудочной железы.
Эластаза-1 не разрушается при пассаже через кишечник, на данный показатель не
влияет приём панкреатических ферментов. Иммуноферментный метод диагно-
стики эластазы-1 информативней, высокоспецифичен (93%) и позволяет оценить
степень нарушения внешнесекреторной функции. Содержание эластазы-1 в норме
составляет 200-550 мкг/г кала, при умеренной экзокринной недостаточности
100-200 мкг/г, при тяжёлой степени — менее 100 мкг/г.
Функциональные методы исследования поджелудочной железы
Ведущая роль в изучении состояния железы принадлежит функциональным
методам, чаще всего используют прямые тесты оценки внешней секреции. Прямые
методы изучения панкреатической секреции — определение концентрации панкре-
атических ферментов, бикарбонатов в дуоденальном секрете или панкреатическом
соке в базальных условиях (натощак) и после введения различных стимуляторов,
что позволяет оценить резервные возможности органа.
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 743
Наиболее полное представление о внешнесекреторной деятельности под-
желудочной железы даёт исследование с интестинальными гормонами (сти-
муляторами секреции) секретином (1 ЕД/кг) и панкреозимином (1 ЕД/кг).
Секретин-панкреозиминовый тест — «золотой стандарт» диагностики патологии
поджелудочной железы, необходимый для верификации диагноза ХП.
Нарушения секреторной функции могут быть охарактеризованы 3 патологиче-
скими типами панкреатической секреции:
• гиперсекреторный тип — повышение концентрации панкреатических фер-
ментов при нормальном или увеличенном объёме секреции и содержании
бикарбонатов. Встречается при обострении панкреатита, отражает начальные
неглубокие воспалительные изменения в поджелудочной железе, связанные
с гиперфункцией ацинарных клеток:
• гипосекреторный тип — снижение активности ферментов на фоне нормаль-
ного или пониженного объёма сока и бикарбонатов, свидетельствующее о
качественной недостаточности панкреатической секреции. Часто возникает
при ХП, протекающем с фиброзными изменениями в органе;
• обтурационный тип — уменьшение количества панкреатического сока при
любом содержании ферментов и бикарбонатов. Этот вариант секреции воз-
никает при обтурации протоков поджелудочной железы (стенозирующий
папиллит, дуоденит, спазм сфинктера Одди, холедохолитиаз, обтурация фате-
рова соска, аномалии протоков и др.).
Первые 2 типа можно рассматривать как переходные, отражающие разные
стадии прогрессирования воспалительных изменений в железе. У детей чаще про-
исходит нарушение ферменто-синтезирующей функции поджелудочной железы,
снижение содержания бикарбонатов и секреции можно наблюдать только при
выраженной панкреатической недостаточности.
Все перечисленные патологические типы секреции отражают различную сте-
пень функционально-морфологических изменений поджелудочной железы, что
обеспечивает дифференцированный подход к лечению.
Непрямой метод изучения панкреатической секреции, включающий определе-
ние активности панкреатических ферментов в дуоденальном соке после пищевой
стимуляции (Лунд-тест) и при введении раздражителей поджелудочной железы
внутрь, не получил распространения в педиатрической практике ввиду малой чув-
ствительности методики и сложности оценки конечных продуктов гидролиза.
Инструментальные исследования
К инструментальным методам исследования поджелудочной железы относят
трансабдоминальное УЗИ, эндоскопическую ультрасонографию, КТ, МРТ, эндо-
скопическую ретроградную панкреатохолангиографию. Не утратили своего зна-
чения обзорная рентгенография брюшной полости (диагностика кальцинатов в
проекции поджелудочной железы) и рентгеноконтрастное исследование верхних
отделов ЖКТ — один из этапов оценки анатомо-топографических взаимоотноше-
ний органов гастродуоденохоледохопанкреатического комплекса.
УЗИ поджелудочной железы — ведущий метод диагностики морфологиче-
ских изменений в железе, позволяющий установить изменение размеров, эхо-
плотности, наличие гипо- и гиперэхогенных образований, состояние протоко-
вой системы. При рецидивирующем течении ХП контур железы часто бывает
неровным, паренхима уплотнена, содержит гиперэхогенные участки (фиброз или
микрокальциноз). Нередко диагностируют кисты. Повторные УЗИ позволяют
оценить эффективность лечения, обнаружить осложнения и определить прогноз.
Ультразвуковая семиотика панкреатита зависит от степени и стадии патологиче-
ского процесса.
744 болезни поджелудочной железы
Разработана новая методика качественной оценки морфологической струк-
туры поджелудочной железы с применением физиологической нагрузки (патент
№ 2163464, 2001). С этой целью рассчитывают соотношение суммы размеров
железы после пищевой нагрузки к сумме этих показателей натощак. Прирост
суммы линейных размеров поджелудочной железы после приёма стандартного
завтрака менее 5% свидетельствует о высокой вероятности хронического панкреа-
тита. При увеличении размеров на 6-15% диагностируют реактивный панкреатит.
Соотношение свыше 16% — показатель нормальной постпрандиальной реакции
поджелудочной железы.
При эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии детально изуча-
ют протоковую систему поджелудочной железы и желчевыводящих протоков. На
панкреатохолангиограммах можно увидеть различные аномалии развития прото-
ков железы, неровность контуров в виде стенозов и расширений, задержку контра-
ста или ускоренное опорожнение протоков, отложение кальция внутри протоков,
обызвествление паренхимы поджелудочной железы. Одновременно диагностиру-
ют изменения жёлчных путей.
Эндоскопическая ультрасонография позволяет провести осмотр двенадцати-
перстной кишки в целях обнаружения эрозий, язв или дивертикулов, зону фате-
рова соска — в целях диагностики папиллита, оценить состояние билиарного
и панкреатического протоков.
Основные показания к КТ и магнитно-резонансной холангиопанкреатогра-
фии — осложнённое течение ХП, подозрение на объёмный процесс в поджелудоч-
ной железе и смежных органах пищеварения.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Необходимый и сложный этап диагностики ХП у детей — исключение ряда
заболеваний, протекающих со сходными симптомами*, муковисцидоз, эрозивно-
язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, болезни желчевыво-
дящих путей (холелитиаз, холангиты, аномалии развития). Трудности возникают
при дифференциальной диагностике с болезнями тонкой кишки, при выраженном
синдроме мальабсорбции (целиакия, дисахаридазная недостаточность, хрониче-
ский энтерит и др.). Установить окончательный диагноз удаётся при последова-
тельном выполнении диагностического протокола, подтверждающего патологию
поджелудочной железы. Для хронического панкреатита характерны болевой
синдром, внешнесекреторная недостаточность, воспалительно-дистрофический
процесс (положительный амилазный, эластазный и другие тесты) и изменение
структуры поджелудочной железы (УЗИ, КТ, эндоскопическая ретроградная пан-
креатохолангиография и др.).
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
При тяжёлом состоянии больного ХП, упорном болевом абдоминальном син-
дроме, развитии осложнений показана консультация детского хирурга, эндокрино-
лога. Наличие объёмного процесса в железе требует консультации детского онко-
лога. Для подтверждения наследственного характера панкреатита рекомендована
консультация генетика.
При сопутствующих заболеваниях других органов и систем необходима кон-
сультация врачей соответствующих специальностей (пульмонолога, эндокриноло-
га, нефролога, невролога и др.).
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Хронический панкреатит, первичный, болевая форма, обострение, тяжёлое
течение, гипосекреторный тип секреции. Осложнения: псевдокисты, левосторон-
ний плеврит. Сопутствующий диагноз: хронический гастродуоденит, обострение.
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 7Д5
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения
Создание функционального покоя для поджелудочной железы, купирование
болевого синдрома, ингибирование панкреатической секреции, предотвращение
развития осложнений.
Показания к госпитализации
Манифестацию и обострение ХП следует считать показаниями для госпитали-
зации.
Н:медикаментозное лечение
Основные принципы лечения ХП предусматривают обязательное назначение
лечебного питания с пониженным содержанием жира и физиологической нормой
белка для обеспечения функционального покоя поджелудочной железы.
Лечебное питание при ХП основано на механическом, термическом и химиче-
ском щажении поджелудочной железы, подавлении гиперферментемии, уменьше-
нии застоя в протоках и двенадцатиперстной кишке, уменьшении рефлекторной
возбудимости жёлчного пузыря.
К настоящему времени разработана концепция нутритивной поддержки при
панкреатите, пересмотрено отношение к продолжительности «голодной» диеты,
парентеральному (ПП) и энтеральному питанию (ЭП). Доказано, что голодание
усиливает темпы липолиза, провоцирует гипо- и диспротеинемию, метаболиче-
ский ацидоз, усугубляет дегенеративные изменения в поджелудочной железе.
Нутритивная поддержка предусматривает полноценное кормление с частичным
или полным ПП и ЭП. Основная цель метода — обеспечение организма высоко-
энергетическими веществами (углеводами, липидами), пластическим материалом
(аминокислотами), а также коррекция метаболических расстройств и восстанов-
ление трофологического статуса больного. Ранние ПП и ЭП ускоряют репаратив-
ные процессы в ЖКТ. Алгоритм нутритивной поддержки корректируют с учётом
состояния больного, показана диета № 5П. Лечебное питание представляет собой
фармакотерапию различных метаболических нарушений — основной путь каче-
ственного обеспечения энергопластических потребностей организма больного.
При тяжёлом течении ХП назначают полное ПП — единственный способ бел-
ково-энергетической нутритивной поддержки в подобной ситуации. Современные
препараты для ПП позволяют нормализовать азотистый, энергетический и водно-
солеаой обмен; в их состав входят донаторы пластического материала для синтеза
белка (растворы аминокислот), растворы углеводов (мальтодекстроза) и жировые
эмульсии, способствующие иммобилизации циркулирующей в крови панкреатиче-
ской липазы и восполнению дефицита незаменимых ш-3 и ш-6 жирных кислот.
Растворы аминокислот (аминостерил*, аминосол*, полиамин* и др.) вводят вну-
тривенно, у детей суточная потребность в белках составляет 2-4 г/кг. Назначают
раствор аминосола* в дозе 600 ккал внутривенно капельно со скоростью 20-40 в
мин, 500-1000 мл/сут, новорождённым с массой тела до 5 кг — 100-200 мл/сут,
детям с массой тела более 5 кг — 1000 мл/сут.
Жировые эмульсии интралипид* или липофундин* 10-20% должны состав-
лять 5-10% калорийности питания. Внутривенно назначают 10% раствор липо-
фундина* капельно, вводят со скоростью 20-30 в мин из расчёта 1-2 г/кг в сут
(10-20 мл/кг в сут), 20% раствор по 5-10 мл/кг в сут, максимальная суточная доза
составляет 4 г/кг.
Глюкоза обеспечивает основную калорийность смесей для ПП. У детей первого
года жизни суточная потребность в глюкозе достигает 25-30 г/кг в сут. В раство-
ры для ПП также входят вода, электролиты, минеральные вещества и витамины.
Эффективность ПП оценивают по стабилизации массы тела ребёнка, повышению
746 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
содержания сывороточного альбумина, уровня гемоглобина и восстановлению
моторики ЖКТ.
При стихании болевого синдрома и диспептических расстройств ребёнка пере-
водят на ЭП через назогастральный зонд (установленный в тощей кишке) или
приём смесей через рот. При сохранении основных функций ЖКТ предпочтение
отдают раннему ЭП, имеющему ряд преимуществ. Если при парентеральном пита-
нии ЖКТ выключен из пищеварения, что ведёт к снижению содержания пищева-
рительных ферментов и прекращению их активной циркуляции в системе «тон-
кая кишка-кровь-ткань», то при ЭП темпы поступления питательных веществ
в клетку регулируют механизмы, поддерживающие гомеостаз.
При панкреатите детям назначают смеси «Нутриэн», «Нутризон», «Пентамен»
и др. Жиры смесей представлены триглицеридами, содержащими жирные средне-
цепочечные кислоты, легко гидролизующиеся панкреатической липазой и всасы-
вающиеся в кровеносных сосудах воротной вены, минуя лимфатическую систему.
Жирные среднецепочечные кислоты в составе смеси для ЭП уменьшают осмо-
лярность, увеличивают абсорбцию макронутриентов, уменьшают объём стула.
Специализированные смеси можно применять в виде коктейлей или напитков
(второй завтрак или полдник).
Медикаментозное лечение
Важнейшее значение в острый период панкреатита придают ликвидации боле-
вого синдрома, для чего чаще всего используют сочетание анальгетиков и спаз-
молитиков. Метамизол натрия назначают внутрь детям 2-3 лет по 50-100 мг:
4-5 лет — 100-200 мг; 6-7 лет — 200 мг; 8-14 лет — 250-300 мг 2-3 раза в сут,
внутримышечно или внутривенно 50% раствор по 0.1-0.2 мл/10 кг, но не более 2 г
в сут. Парацетамол внутрь детям 6-12 мес назначают по 0,0025-0,05 г; 2-5 лет -
0,1-0,15 г; 6-12 лет — 0,15-0,25 г 2-3 раза в сут; старше 12 лет — 0,5 г 2-3 раза
в сут. Папаверин назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно,
детям от 6 мес до 1 года — по 10 мг; 1-2 лет — 20 мг; 3-4 года — 30 мг; 5-6 лет -
40 мг; 7-10 лет — 50 мг; 10-14 лет — 100-200 мг в сут. Дротаверин дают внутрь
детям 1-6 лет по 0,001-0,02 г 1-2 раза в сут, 6-12 лет — 0,02 г 1-2 раза в сут.
Внутримышечно или внутривенно вводят 2% раствор препарата детям 1-4 года по
0.5 мл; 5-6 лет — 0,75 мл; 7-9 лет — 1,0 мл; 10-14 лет — 1,5 мл 1-3 раза в сут.
В целях уменьшения болевого синдрома применяют также М-холиноблокаторы.
Платифиллин выписывают внутрь, подкожно, внутримышечно по 0,2-3 мг на
приём в зависимости от возраста; высшая разовая доза составляет 0.01 г, суточ-
ная - 0,03 г. Гйосцина бутилбромид назначают внутрь детям младше 6 лет - по
10 мг 3-5 раз в сут, старше 6 лет — 1-20 мг 3-5 раз в сут подкожно, внутримышеч-
но или внутривенно; детям младше 3 лет по 5 мг 3-4 раза в сут; 3-6 лет - 10 мг
3-4 раза в сут; старше 6 лет — 20 мг 3 раза в сут.
Для создания функционального покоя поджелудочной железы и подавления
желудочной секреции используют антисекреторные средства: селективные бло-
каторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы. Эти препараты
показаны 1-2 раза в сут или однократно на ночь в течение 2-3 нед. Ранитидин
детям назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно по 2-8 мг/кг 2-3 раза
в сут (не более 300 мг в сут) в течение 14-21 дня. Фамотидин дают внутрь детям до
7 лет по 20 мг в сут; старше 7 лет — 20-40 мг в сут в течение 14-21 дня. Омепразол
назначают внутрь или внутривенно по 20 мг в сут, в течение 7-10 дней.
Коррекцию моторной функции желудка, двенадцатиперстной кишки, желчевы-
водящих путей достигают назначением лекарственных средств, нормализующих
эвакуаторную деятельность. Домперидон внутрь детям старше 5 лет назначают по
5 мг 2 раза в сут, старше 10 лет - 10 мг 2 раза в сут в течение 7-10 сут. Цизаприд
болезни поджелудочной железы 747
внутрь детям до 1 года назначают по 1-2 мг 2 раза в сут; 1-5 лет - 2,5 мг;
6-12 лет — 5 мг; старше 12 лет — 5-10 мг 3 раза в сут в течение 7-14 дней.
Основной препарат, применяемый для ингибирования панкреатической гипер-
ферментемии в период обострения панкреатита — октреотид, аналог эндогенного
соматостатина. Введение октреотида быстро купирует болевой синдром, зна-
чительно тормозит секрецию поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой
кишки, ингибирует моторику ЖКТ, снижает внутрипротоковую гипертензию,
подавляет секрецию биологически активных веществ (секретина, холецистокини-
на, панкреозимина, соляной кислоты, пепсина). Противовоспалительное действие
октреотида связано со стабилизацией клеточных мембран, блокадой цитокиноге-
неза, продукции простагландинов. Длительность действия препарата составляет
10-12 ч, вводят подкожно и внутривенно, детям до 7 лет назначают 25-50 мкг,
старше 7 лет — 50-100 мкг 2-3 раза в сут в течение 5-10 дней.
Для купирования интенсивного болевого синдрома широко используют пан-
креатические ферменты, обезболивающее действие которых обусловлено тем, что
при поступлении протеолитических ферментов (трипсина) в двенадцатиперстную
кишку происходит торможение секреции секретина и холецистокинина, ингиби-
рование панкреатической секреции, снижение давления в протоках и паренхиме
железы, уменьшение интенсивности боли.
Заместительная ферментная терапия ХП направлена на устранение нарушений
переваривания жиров, белков и углеводов. В педиатрической практике предпо-
чтение отдают ферментным препаратам, устойчивым к действию соляной кислоты
за счёт кислотоустойчивой оболочки, обладающим активностью липазы не менее
25 000 ЕД на приём, имеющим оптимум действия в диапазоне pH 5-7, равномерно
и быстро перемешивающимся с пищей, включающим микрокапсулы не более 2 мм
в диаметре, быстро высвобождающим ферменты в двенадцатиперстной кишке.
Наиболее эффективны микрогранулированные ферменты креон* и панцитрат*.
Ферментные препараты, допущенные к применению у детей разного возрас-
та, — креон 10 000* и креон 25 000*. Дозу ферментов подбирают индивидуально до
получения терапевтического эффекта с учётом динамики клинико-лабораторных
показателей. По достижении ремиссии больного переводят на поддерживающее
лечение панкреатическими ферментами. Креон 10 000* (2500-3333 ЕД липа-
зы) назначают внутрь детям до 1 года на каждые 120 мл грудного молока или
молочной смеси — 1/4-1/3 капсулы, максимальная доза не должна превышать
10 000 ЕД на 1 кг массы тела в сут, детям старше 1 года и взрослым — 1-2 капсулы
на приём пищи, 1/2-1 капсула при лёгкой закуске, максимальная доза не более
15 000-20 000 ЕД на 1 кг массы тела в сут. Панкреатин внутрь детям младше
1 года назначают по 0,1-0,15 г, 1-2 года — 0,2 г, 3-4 года - 0,25 г; 5-6 лет - 0,3 г:
7-9 лет — 0,4 г; 10-14 лет — 0,5 г 3-6 раз в сут.
Доказано, что при введении любого экзогенного фермента в двенадцатиперстную
кишку по механизму обратной связи происходят блокирование выработки собствен-
ных панкреатических ферментов, уменьшение секреции поджелудочной железы,
снижение внутрипротокового давления и стихание болевого синдрома. Критериями
адекватной дозы пищеварительных ферментов считают увеличение массы тела ребён-
ка, уменьшение метеоризма, нормализацию стула и показателей копрограммы.
Для достижения максимального терапевтического эффекта заместительного
лечения показано назначение антацидных препаратов, подавляющих действие
соляной кислоты желудочного сока. Целесообразно использовать невсасыва-
ющиеся антациды, содержащие соединения алюминия и магния (алмагель*, маа-
локс*, фосфалюгель*). Применение кальция карбоната* и магния оксида считают
нецелесообразным, данные препараты могут усугублять стеаторею. Алюминия
фосфат внутрь детям до 6 мес назначают по 4 г (1/4 пакетика или 1 чайная ложка)
748 БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
до 6 раз в сут. после 6 мес — 8 г (1/2 пакетика или 2 чайные ложки) до 4 раз в сут,
детям старше 6 лет — 16-32 г (1-2 пакетика) 2-3 раза в сут, через 1 ч после еды в
течение 14-21 дня. Алюминия гидроксид* внутрь детям младше 7 лет назначают
по 5 мл 3 раза в сут, старше 7 лет — 10-15 мл 3 раза в сут (через 1 ч после еды и
на ночь).
При выраженном обострении ХП больному вводят реополиглюкин*, глюкозо-
солевые растворы, 10-20% раствор альбумина, СЗП. Альбумин применяют в виде
10% раствора, вводят внутривенно капельно по 100 мл в сут, всего 3-5 введений.
СЗП применяют внутривенно капельно по 100-200 мл в сут, всего 3-5 введений.
Антибактериальное лечение показано для предупреждения вторичного инфици-
рования, при угрозе формирования кист, свищей, перитонита и развития других
осложнений. Амоксициллин/клавулановая кислота детям младше 1 года назнача-
ют внутрь по 0,187-0,234 г; 1-7 лет — 0,375-0,468 г; 7-14 лет — 0,750-0,936 г за
3 приёма, внутривенно в возрасте от 1 мес до 12 лет вводят по 90 мг/кг массы тела
в сут, старше 12 лет — 3,6-4,8 г в сут на введение. Цефотаксим применяют внутри-
мышечно и внутривенно по 50-100 мг/кг в сут за 2-4 введения.
При внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы патогене-
тически обоснована коррекция содержания жирорастворимых витаминов (A, D,
Е, К), а также витамина С и группы В. Эффективность лечения ХП оценивают
по динамике болевого и диспептического синдромов, нормализации активности
ферментов в крови и моче, показателей копрограммы, содержания фекальной
эластазы и увеличению массы тела ребёнка.
Хирургическое лечение
При аномалиях развития органов гастродуоденохоледохопанкреатической
зоны, деструктивном панкреатите и различных осложнениях ХП показано хирур-
гическое лечение.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ
Состояние больных с ХП необходимо длительно мониторировать, продолжи-
тельность наблюдения зависит от формы панкреатита, течения и степени нару-
шения внешне- и внутрисекреторной функции. Важный фактор комплексного
лечения ХП — санаторно-курортное лечение, в том числе на бальнеологических
курортах.
ПРОГНОЗ
У детей комплексное лечение панкреатита позволяет добиться стабилизации
процесса и компенсации нарушенных функций ЖКТ. У части больных при тяжё-
лом течении болезни на фоне аномалий двенадцатиперстной кишки, жёлчных
путей, структуры поджелудочной железы, наследственном характере патологии,
развитии осложнений прогноз менее благоприятен. Добиться успешных резуль-
татов лечения можно при правильной организации реабилитации больных,
что предупреждает прогрессирование ХП, улучшает качество жизни и медико-
социальную адаптацию ребёнка.
Глава 41
Синдром мальабсорбции
синонимы
Синдром нарушенного кишечного всасывания, синдром хрониче-
ской диареи, спру.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Синдром мальабсорбции (СМА) — группа патологических сос-
тояний, возникающих вследствие врождённого или приобретённого
дефекта полостного, пристеночного или мембранного пищеваре-
ния (мальдигестия), кишечного транспорта пищевых ингредиен-
тов (мальабсорбция), приводящего к нарушению обмена веществ
(мальнутриция). Понятия «мальдигестия», «мальабсорбция» и
«мальнутриция» в настоящее время объединены в единый тер-
мин — «мальабсорбция». К развитию данного состояния могут при-
вести различные патологические процессы.
ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРОТЕКАЮЩИХ С СИНДРОМОМ
МАЛЬАБСОРБЦИИ
• Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы.
❖ Пороки развития поджелудочной железы (эктопия, ануляр-
ная и раздвоенная железа, гипоплазия).
❖ Синдром Швахмана-Даймонда.
❖ Муковисцидоз.
❖ Дефицит трипсиногена.
❖ Дефицит липазы.
❖ Панкреатит.
• Синдром холестаза любой этиологии.
• Первичные заболевания кишечника.
❖ Первичные нарушения переваривания и всасывания белка
и углеводов:
- дефицит энтерокиназы, дуоденазы, трипсиногена;
- недостаточность лактазы (транзиторная, первичная взрос-
лого типа, вторичная);
- дефицит сахаразы-изомальтазы;
- врождённая мальабсорбция моносахаров (глюкозы-
галактозы, фруктозы).
❖ Первичные нарушения всасывания жирорастворимых веществ:
- абеталипопротеидемия;
- нарушение всасывания жёлчных солей.
750 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
❖ Нарушение всасывания электролитов:
- хлоридная диарея,
- натриевая диарея.
❖ Нарушение всасывания микронутриентов:
- витаминов: фолатов, витамина В12;
- аминокислот: цистина, лизина, метионина; болезнь Хартнупа, изолиро-
ванное нарушение всасывания триптофана, синдром Лоу;
- минеральных веществ: энтеропатический акродерматит, первичная
гипомагниемия, семейная гипофосфатемия; идиопатический первичный
гемохроматоз, болезнь Менкеса (нарушение всасывания меди).
❖ Врождённые нарушения структуры энтероцита:
- врождённая атрофия микроворсин (синдром включения микроворсин);
- интестинальная эпителиальная дисплазия (tuffting enteropathy)-,
- синдромальная диарея.
• Воспалительные заболевания кишечника.
❖ Кишечные инфекции.
❖ Болезнь Крона.
❖ Аллергические заболевания кишечника.
❖ Инфекционные и воспалительные заболевания кишечника при врождённых
иммунодефицитах:
- болезнь Брутона;
- дефицит IgA;
- комбинированный иммунодефицит;
- нейтропения;
- приобретённый иммунодефицит.
< Аутоиммунная энтеропатия.
< Целиакия.
• Снижение абсорбционной поверхности.
❖ Синдром короткого кишечника.
< Синдром слепой петли.
• Белково-энергетическая недостаточность.
• Патология кровеносных и лимфатических сосудов (кишечная лимфангиэкта-
зия).
• Эндокринопатии и гормонпродуцирующие опухоли (випома, гастринома,
соматостатинома, карциноид и др.).
• Паразитарные поражения ЖКТ.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Нарушения полостного пищеварения происходят при изменении активности
некоторых собственных ферментов тонкой кишки — энтеропептидазы, дуоде-
назы. Кроме того, изменение гетерофазности в просвете кишки, двигательной
активности, количества поступающих пищеварительных субстратов, активности
регуляторных пептидов, состав пищи могут нарушить полостное пищеварение.
Известен ряд гормоноактивных опухолей, продуцирующих регуляторные пептиды
(гастринома, випома, соматостатинома и др.), протекающих с выраженным нару-
шением пищеварения. Классический вариант изменения расщепления пищи в про-
свете тонкой кишки — муковисцидоз, когда резко снижена активность ферментов
поджелудочной железы, нарушена вязкость секретов. Множество инфекционных
и паразитарных заболеваний протекает с нарушением процессов гидролиза и вса-
сывания в кишке.
Пристеночный и мембранный гидролиз и всасывание пищевых веществ зави-
сят от множества факторов, в том числе активности ферментных и транспортных
систем, состояния муцина, состава микрофлоры, структуры компонентов ели-
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 751
зистой оболочки и др. Функциональная активность энтероцита зависит от его
топографии на ворсинке, состояния пристеночного слоя слизи, характеристики
структурных компонентов, скорости обновления и миграции, степени дифферен-
цировки и созревания клеток, состояния микроворсинок (гликокаликса).
Нарушения структурных компонентов тонкой кишки, уменьшение площади
всасывания приводят к формированию СМА, в связи с чем при синдроме корот-
кой тонкой кишки (врождённом или пострезекционном), атрофии ворсин при
целиакии, инфекционных процессах, лямблиозе, воздействии некоторых меди-
каментозных средств и радиации, дефиците дисахаридаз формируются тяжёлые
нарушения обменных процессов, страдает физическое и нервно-психическое раз-
витие ребёнка.
Известны состояния, связанные с функцией кровеносной и лимфатической
систем кишечника, приводящие к развитию СМА. Врождённая лимфангиэктазия
приводит к тяжёлой потере белков, липидов, кальция через ЖКТ.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Начальные этапы дифференциальной диагностики СМА основаны на оценке
характера стула. Для большинства заболеваний, протекающих с СМА, характерна
диарея или полифекалия. При определённых болезнях преобладает водянистый
характер стула (дисахаридазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальаб-
сорбция, хлоридная диарея, випома). Стеаторея имеет место при муковисцидозе,
абеталипопротеидемии, целиакии, экссудативной энтеропатии. Изменения вса-
сывания ряда микроэлементов, аминокислот, витаминов не влияют на характер
стула, диареи не возникает, а симптомы связаны с формированием дефицитных
состояний и могут отражаться на функции многих систем и органов (костной,
лимфатической, нервной ткани, крови, глаз и т.п.).
Указанные различия клинических симптомов при СМА значительно затрудня-
ют диагностическую программу, вынуждая применять современные методы обсле-
дования. При этом не следует забывать об анамнестических данных, в том числе
о пищевом анамнезе ребёнка (табл. 41-1, 41-2), эти сведения важны для выбора
диагностического пути и назначения адекватного диетического и медикаментоз-
ного лечения.
Для дифференциальной диагностики важно учитывать возраст пациента,
время возникновения первых симптомов заболевания. В период новорождён-
ности манифестируют врождённый дефицит лактазы, алактазия, вторичная
лактазная недостаточность, врождённая глюкозо-галактозная мальабсорбция,
врождённая хлоридная диарея, врождённая натриевая диарея, врождённый
дефицит трипсиногена, первичная гипомагнеземия, врождённый дефицит энте-
рокиназы, первичный иммунный дефицит, энтеропатический акродерматит,
непереносимость белка коровьего молока и сои, болезнь Минкеса. В возрасте
от 1 мес до 2 лет манифестируют дефицит сахаразы, изомальтазы, вторичная
дисахаридазная недостаточность, врождённый дефицит липазы, недостаточ-
ность поджелудочной железы с гематологическими изменениями (синдром
Швахмана-Даймонда), целиакия, интестинальная лимфангиэктазия, атрезия
жёлчных путей, неонатальный гепатит, мальабсорбция аминокислот, врождён-
ная мальабсорбция фолиевой кислоты, мальабсорбция витамина В12, парази-
тарные инфекции, пищевая аллергия, иммунный дефицит. В возрасте от 2 лет до
пубертатного периода развиваются симптомы вторичной дисахаридазной недо-
статочности, целиакии, болезни Уиппла, паразитарных инфекций, вариабельно-
го иммунного дефицита, абеталипопротеинемии.
752 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Таблица 41-1. Связь манифестации заболевания с особенностями питания ребёнка
Манифестация после введения Заболевания
Глютенсодержащие продукты Целиакия
Коровье молоко, молочные смеси Непереносимость белков коровьего молока Лактазная недостаточность
Сахарсодержащие продукты Сахаразная-изомальтаэная недостаточность
Различные продукты Пищевая аллергия и псевдоаллергия
Отмена грудного вскармливания Нерациональное питание Энтеролатический акродерматит
Таблица 42-2. Связь ухудшения стула с особенностями питания ребёнка
Продукты питания, провоцирующие ухудшение стула Заболевания
Молочные продукты Лактазная недостаточность Непереносимость белков коровьего молока Глюкоэо-галактозная мальабсорбция
Продукты, содержащие сахарозу Сахаразная-изомальтаэная недостаточность Глюкоэо-галактозная мальабсорбция
Продукты, содержащие глюкозу и галактозу, но не фруктозу Глюкоэо-галактоэная мальабсорбция
Продукты, содержащие крахмал Мальабсорбция крахмала (связана с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы или пер- вичным или вторичным нарушением пристеночного пищеварения)
Различные продукты Пищевая аллергия и псевдоаллергия
Изменение объёма вводимой пищи Нерациональное питание Аномалии ЖКТ Гормонпродуцирующие опухоли
Жирные продукты Нерациональное питание Заболевания, приводящие к экзокринной недостаточ- ности поджелудочной железы Заболевания печени и желчевыводящих путей
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Закономерности развития патологического процесса и основных патологиче-
ских симптомов при различных видах СМА, обусловленных непереносимостью
какого-либо компонента пищи, схожи, а тактика ведения таких больных практи-
чески не имеет различий, обусловленных этиологическим фактором. Главный вид
лечения больных с СМА — диетическая коррекция и лечебное питание, основанное
на определении и элиминации причинно-значимых нутриентов с обязательным
обеспечением адекватной замены. Важен индивидуальный подход к составлению
элиминационного рациона.
Необходимо учитывать:
о- дефицитные синдромы, требующие максимально быстрой коррекции;
4 степень гипотрофии и обусловленное ею нарушение толерантности к пище-
вым нагрузкам;
4 функциональное состояние печени, поджелудочной железы, почек, лимити-
рующее нагрузки белком и жиром;
4 высокую чувствительность кишечника больных детей к осмотической нагрузке;
4 возраст ребёнка;
4 аппетит и индивидуальное отношение к предлагаемым продуктам и блюдам.
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 753
Второй важный компонент выхаживания детей с СМА — уход и профилактика
вторичных инфекционных осложнений. Необходимо обеспечить достаточную
комплайентность проводимому лечению, для чего как к уходу, так и кормлению
следует привлекать мать больного ребёнка — именно от её навыков и мотивации
зависит эффективность лечения в амбулаторных условиях.
Редкие формы СМА, обусловленные врождёнными, генетическими дефектами
ферментных и/или транспортных систем, врождёнными или приобретёнными
морфологическими аномалиями ЖКТ, требуют специфического терапевтического,
а подчас и хирургического лечения с привлечением высококвалифицированных
врачей-специалистов, обследования и наблюдения в условиях крупных специали-
зированных медицинских центров.
ВРОЖДЁННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА, ПРОТЕКАЮЩИЕ
С СИНДРОМОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Лактазная недостаточность
Лактазная недостаточность — заболевание, провоцирующее возникновение
синдрома мальабсорбции (водянистой диареи) и обусловленное нарушением рас-
щепления лактозы в тонкой кишке.
Первичная лактазная недостаточность — снижение активности лактазы при
сохранном энтероците. К первичной лактазной недостаточности относят врож-
дённую лактазную недостаточность, лактазную недостаточность взрослого типа
и транзиторную лактазную недостаточность недоношенных детей.
Вторичная лактазная недостаточность — снижение активности лактазы, свя-
занное с повреждением энтероцита. Повреждение энтероцита возможно при
инфекционном или аллергическом (например, сенсибилизация к белкам коровье-
го молока) воспалительном процессе в кишечнике, а также при уменьшении пула
энтероцитов из-за уменьшения площади слизистой оболочки кишки вследствие
атрофии ворсин, снижения длины тощей кишки после резекции или при врождён-
ном синдроме короткой кишки.
Врождённая алактазия - редкое заболевание, спровоцированное мутацией
вне гена LCT, кодирующего синтез лактазы. В Финляндии описаны случаи дан-
ного заболевания, названные «рецессивными заболеваниями финского типа».
Транзиторная лактазная недостаточность недоношенных связана с низкой актив-
ностью фермента у детей, родившихся ранее 34-36-й нед гестации.
Вторичная лактазная недостаточность часто возникает у детей раннего возраста
на фоне инфекционных, аллергических заболеваний как компонент пострезек-
ционного синдрома при ряде аномалий развития кишечника. Лактаза щёточной
каёмки в сравнении с другими дисахаридаэами расположена ближе к вершине вор-
син, особенно в двенадцатиперстной кишке, чем обусловлена частота лактазной
недостаточности по сравнению с дефицитом других ферментов при повреждении
слизистой оболочки любой этиологии.
КОДЫ ПО МКБ-10
Е73.0. Врождённая недостаточность лактазы.
Е73.1. Вторичная недостаточность лактазы.
Е73.8. Другие виды непереносимости лактозы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Поступление в толстую кишку непереваренной лактозы вызывает метеоризм
и вздутие кишечника из-за образования большого количества газов при фермен-
тации. У маленьких детей метеоризм может стать причиной срыгиваний, но это
754 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
малохарактерно для изолированной лактазной недостаточности. Когда количе-
ство поступившей лактозы превышает утилизационные возможности бактерий
развивается осмотическая диарея. Характерен переваренный стул жёлтого цвета с
кислым запахом, разжиженный, пенистый. Патологические примеси отсутствуют.
При первичной лактазной недостаточности тяжесть клинических симптомов чёткс
коррелирует с дозой потреблённой лактозы. Выраженность клинической картины
нарастает с увеличением количества потребляемого молока. Характерно беспо-
койство через несколько минут после начала кормления при сохранении хорошего
аппетита. Иная ситуация возникает при снижении количества молочнокислой
микрофлоры. В этом случае компенсаторные возможности утилизирующей лак-
тозу микрофлоры снижены, диарея возникает при меньших количествах непере-
варенной лактозы, pH в кишечнике сдвигается в щелочную сторону, что усу!убляет
дисбактериоз. Такая ситуация характерна для сочетания первичной лактазной
недостаточности с дисбактериозом кишечника либо вторичной лактазной недо-
статочности и кишечной инфекции. В этих случаях стул может иметь патологи-
ческие примеси (слизь, зелень). При диарее возможно развитие эксикоза, гипо-
трофии, особенно при врождённой алактазии. Возникновение ацидоза, упорной
рвоты, аминоацидурии для изолированной первичной лактазной недостаточности
нехарактерно, подобная симптоматика требует дифференциальной диагностики
с наследственными нарушениями обмена веществ и другими заболеваниями.
ДИАГНОСТИКА
В основе диагностики лактазной недостаточности лежит оценка клинической
картины, диеты во время манифестации заболевания (получал ли ребёнок лактозу
с питанием), поиск факторов, приводящих к вторичной лактазной недостаточ-
ности. Отклонения от нормы результатов перечисленных ниже исследований без
клинических симптомов не требуют лечебных мероприятий.
• Определение содержания углеводов в кале отражает общую способность
к усвоению углеводов. Метод не позволяет дифференцировать различные
виды дисахаридазной недостаточности между собой, однако совместно с кли-
ническими данными достаточен для скрининга и контроля правильности под-
бора диеты. В грудном возрасте содержание углеводов в кале не должно пре-
вышать 0,25%, у детей старше 1 года эта проба должна быть отрицательной.
• Определение содержания водорода, метана или меченного ,3С СО2 в выды-
хаемом воздухе. Методы отражают активность микрофлоры по ферментации
лактозы. Определять концентрацию газов целесообразно после дозированной
нагрузки обычной или меченной лактозой. Диагностическим критерием у
взрослых и детей старшего возраста считают повышение водорода в выдыха-
емом воздухе после нагрузки лактозой на 20 ppm (частиц на миллион).
• Нагрузочные тесты с лактозой определяют гликемию, регистрируемую до
и после нагрузки лактозой в дозе 2 г/кг массы. При лактазной недостаточ-
ности имеет место плоский или уплощённый тип гликемической кривой (в
норме прирост гликемии составляет более 1,1 ммоль/л). Нагрузочные тесты
с лактозой малоприемлемы для диагностики лактазной недостаточности в
ситуациях, когда можно предполагать нарушение всасывания и повреждение
слизистой оболочки кишки.
• Методика определения активности лактазы в биоптатах или смывах со сли-
зистой оболочки тонкой кишки лишена недостатков предыдущих методов.
Данный метод считают «золотым стандартом» диагностики лактазной недо-
статочности, но инвазивность метода ограничивает его использование.
• Молекулярно-генетическая диагностика, основанная на выявлении мутации
гена-интрона, разработана для лактазной недостаточности «взрослого типа».
Тест считают экономически целесообразным, проводят однократно, что удоб-
СИНДРОМ мальабсорбции 755
нее для пациента, чем нагрузочные тесты. У детей до 12 лет метод может быть
использован только для исключения лактазной недостаточности.
Дифференциальную диагностику проводят с водянистыми диареями другой
этиологии.
ЛЕЧЕНИЕ
В основе лечения лактазной недостаточности лежит диетотерапия — ограни-
чение потребления лактозы, степень снижения подбирают с учётом экскреции
углеводов с калом. При заболеваниях, приводящих к вторичной лактазной недо-
статочности, основное внимание следует уделить лечению основного заболевания.
Снижение количества лактозы в диете служит временным мероприятием, необхо-
димым для восстановления слизистой оболочки тонкой кишки.
У детей раннего возраста наиболее рациональной считают тактику индиви-
дуального поэтапного подбора количества лактозы в диете. Не следует полно-
стью исключать лактозу из питания ребёнка, даже если обнаружена врождённая
лактазная недостаточность, так как лактоза служит пребиотиком и источником
галактозы. Если ребёнок находится на естественном вскармливании, оптималь-
ным способом снижения потребления лактозы принято считать использование
препаратов лактазы, смешанных со сцеженным грудным молоком. Для детей до
1 года разрешено применение пищевой добавки «Лактаза Бэби». Препарат дают
при каждом кормлении (770-800 мг лактазы или 1 капсулу «Лактаза Бэби» на
каждые 100 мл молока), начинаемого с порции сцеженного молока с лактазой,
а затем ребёнка докармливают из груди.
Детям, находящимся на искусственном или смешанном вскармливании, следует
подобрать питание с максимальным количеством лактозы, не вызывающим нару-
шения пищеварения и повышения содержания углеводов в кале. Индивидуальный
подбор диеты осуществляют путём комбинации безлактозного продукта и стан-
дартной адаптированной смеси в соотношении 2:1, 1:1 или 1:2. При отсутствии
аллергии к белкам коровьего молока используют безлактозные адаптированные
молочные смеси, при наличии аллергии — смеси на основе глубокого гидролизата
белка. При выраженном дефиците лактазы, неэффективности снижения количе-
ства лактозы вдвое, низколактозные или безлактозные продукты применяют в
качестве монотерапии. При вторичной лактазной недостаточности на фоне пище-
вой аллергии коррекцию диеты следует начинать с безлактозных смесей на основе
полного гидролизата белка. Смеси на основе соевого белка не считают препарата-
ми выбора при диетотерапии лактазной недостаточности.
Дефицит сахаразы-изомальтазы
Описаны 3 фенотипа врождённого дефицита фермента, обусловленные мутация-
ми гена, контролирующего синтез ферментного комплекса. Опубликованы данные
о локализации данного гена в хромосоме 3. Патогенетические изменения сходны с
лактазной недостаточностью с той разницей, что сахароза и изомальтоза — не пре-
биотики, нарушение их расщепления быстрее ведёт к развитию дисбиоза кишечни-
ка. Заболевание манифестирует на первом месяце жизни только при искусственном
вскармливании продуктами, содержащими крахмал, декстрины (мальтодекстрин),
сахарозу или при допаивании ребёнка водой с добавлением сахара. Обычно мани-
фестация заболевания происходит после введения прикорма.
КОД ПО МКБ-10
Е74.3. Другие нарушения всасывания углеводов в кишечнике.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика основана на повышении содержания крахмала при копрологи-
ческом исследовании, повышении концентрации углеводов в стуле. «Золотым
756 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
стандартом» диагностики, как и при лактазной недостаточности, принято считать
определение активности ферментов в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки.
Данный метод позволяет дифференцировать различные виды дисахаридазной
недостаточности между собой.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение заключается в элиминационной диете с исключением сахарозы, дек-
стрина, крахмала, пищевого сахара.
Недостаточность дуоденазы, энтеропептидазы
(энтерокиназы)
Описан врождённый дефицит энтерокиназы, а также транзиторная недостаточ-
ность фермента у глубоко недоношенных детей. Вследствие дефицита энтероки-
назы нарушается перевод трипсиногена в трипсин, как следствие — расщепление
белка в тонкой кишке. При патологии двенадцатиперстной кишки возможен также
дефицит дуоденазы, приводящий к пептидазной недостаточности.
При врождённом дефиците энтерокиназы симптомы заболевания отмечают
с рождения. У ребёнка частый жидкий стул, нарастают признаки белковой недо-
статочности. При значительной гипопротеинемии возникает отёчный синдром,
развивается гипотрофия.
КОД ПО МКБ-10
К90.4. Нарушения всасывания, обусловленные непереносимостью, не класси-
фицированные в других рубриках.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика основана на определении активности дуоденазы и энтеропепти-
дазы в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки, дуоденальном содержимом
(в смывах со слизистой оболочки). Дифференциальную диагностику проводят
с другими водянистыми диареями*, наиболее сходна с дефицитом энтерокиназы
клиническая картина дефицита трипсиногена.
ЛЕЧЕНИЕ
При отёчном синдроме, связанном с дефицитом белка, показано парентераль-
ное введение альбумина. Увеличивают содержание белка в диете с одновременным
назначением ферментных препаратов. Обязательно применение ферментных пре-
паратов, содержащих протеазы (мезим-форте*. креон*).
ПРОГНОЗ
При своевременной диагностике и коррекции прогноз благоприятный.
Мальабсорбция глюкозы-галактозы
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Мальабсорбция глюкозы-галактозы — заболевание, наследующееся по
аутосомно-рецессивному типу, связанное с патологией белка-переносчика глюко-
зы и галактозы. Возможны мутации в хромосоме 22 гена, кодирующего белок. При
данном заболевании в кишечнике нарушено всасывание моносахаров, что прово-
цирует осмотическую диарею, быстро приводящую к обезвоживанию. Возможно
нарушение реабсорбции глюкозы в канальцах почек. Всасывание фруктозы не
нарушено.
КОД ПО МКБ-10
Е74.3. Другие нарушения всасывания углеводов в кишечнике.
СИНДРОМ мальабсорбции 757
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
С первых суток энтерального питания возникают частый водянистый стул с кис-
лым запахом, боли в животе и метеоризм, связанные с повышенным выделением
газов бактериями, ферментирующими сахара. Возможна глюкозурия. В отличие от
лактазной недостаточности, заболевание протекает тяжело, быстро прогрессируют
симптомы дегидратации, гипотрофии.
ДИАГНОСТИКА
Диагностируют заболевание при сочетании повышенной экскреции углеводов
с калом, гипогликемии, глюкозурии, гипернатриемии. Дифференцируют с состоя-
ниями, сопровождающимися вторичными нарушениями всасывания, например,
воспалительные заболевания с дисахаридазной недостаточностью (назначение
безлактозной диеты не улучшает состояние больных).
ЛЕЧЕНИЕ
Отсутствие смесей для искусственного вскармливания на основе фруктозы
затрудняет вскармливание новорождённых энтеральным путём. Больным детям
необходимо парентеральное или элементное энтеральное питание.
Нарушения синтеза липопротеина В
Липопротеин В необходим для образования хиломикронов, липопротеинов
низкой и очень низкой плотности — транспортной формы липидов при поступле-
нии из энтероцита в лимфу. Нарушения синтеза липопротеина В отмечают при 3
заболеваниях:
о абеталипопротеинемия (болезнь Бассена-Корцвейга);
❖ гомозиготная гипобеталипопротиенемия;
❖ болезнь Андерсона.
КОД ПО МКБ-10
Е78.6. Недостаточность липопротеинов.
ПАТОГЕНЕЗ
Абеталипопротеинемия связана с дефицитом микросомального белка, пере-
дающего триглицериды в эндоплазматический ретикулум энтероцитов и клеток
печени, в результате чего не образуются липопротеиды, содержащие апопроте-
ин В. Другие апопротеины у больных успешно синтезируются. Нарушение приво-
дит к тому, что липиды (преимущественно триглицериды) не транспортируются
в лимфу и кровь. Неспособность синтезировать апопротеин В-48 и образовывать
хиломикроны приводит к мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов
(преимущественно Е и А).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
На первом году жизни преобладают изменения деятельности ЖКТ: стеаторея,
рвота, боль в животе, снижены темпы нарастания массы тела. Типично присоеди-
нение анемии с акантоцитозом, снижение продолжительности жизни эритроци-
тов, уменьшение содержания жирных кислот и холестерина в плазме. Диагноз
подтверждают при отсутствии липопротеина В в плазме. В биоптатах слизистой
оболочки обнаруживают вакуолизацию энтероцитов, отсутствие апопротеина В
при высокой концентрации триглицеридов.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение заключается в назначении смесей с низким содержанием жиров,
включающих среднецепочечные триглицериды. Необходимо постоянное допол-
нительное введение жирорастворимых витаминов (витамин Е в дозе 100 мг в сут).
758 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Своевременное назначение лечения позволяет предотвратить тяжёлые необ{
мые неврологические и офтальмологические нарушения.
Первичная мальабсорбция жёлчных кислот
Первичная мальабсорбция жёлчных кислот связана с нарушением актив)
транспорта жёлчных кислот в подвздошной кишке.
КОД ПО МКБ-10
К90.8. Другие нарушения всасывания в кишечнике.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Характерно сочетание водянистой диареи с выраженной стеатореей. Сниж
концентрация жёлчных кислот в крови и моче, повышена экскреция с кал
После нагрузки меченым холинглицином в выдыхаемом воздухе повышено сод
жание МС.
Токсичные для бактерий жёлчные кислоты препятствуют ферментации угле:
дов в толстой кишке. В ответ на попадание большого количества жёлчных соле
нижние отделы ЖКТ возникают компенсаторные сдвиги, направленные на гоМ'
стазирование энтеральной среды и приводящие к повышению секреции жидкое
солей и жиров в полость кишки. Неадсорбированные жирные кислоты наруша
всасывание ионов кальция, магния, цинка, селена, усугубляют неполноту всасы)
ния воды и натрия в толстой кишке. Для лечения назначают продукты со сниже
ным содержанием жиров, препараты уродезоксихолевой кислоты.
Хлоридная диарея
Хлоридную диарею диагностируют у 1 новорождённого из 30 000, заболевай
наследуется по аутосомно-рецессивному типу, связано с хромосомным дефекте
7q31.
КОД ПО МКБ-10
Е87.8. Другие нарушения водно-солевого равновесия, не классифицирование
в других рубриках.
ПАТОГЕНЕЗ
В основе заболевания лежит генетический дефект активного транспорта хло{
или бикарбоната в подвздошной и толстой кишке. Секреция хлоридов в желудке
почечный транспорт не нарушены. Натрий и хлор секретируются также в просве
кишечника, причём хлор поступает быстрее. В результате нарушенного всасыв;
ния хлора электролит в больших количествах экскретируется с калом. Ионны
баланс организма поддерживается путём активизации всасывания бикарбонатног
иона, что приводит к снижению pH в просвете кишки и повышению pH в кров)
Без адекватного замещения электролитов возникает тяжёлый алкалоз, гипохлоре
мия, гипокалиемия, гипонатриемия. Позднее содержание сывороточного натри
несколько повышается благодаря развитию вторичного гиперальдостеронизма.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Отличительный признак анамнеза — многоводие у матери, расширение и пере
полнение жидкостью участков кишечника плода по данным УЗИ. Дети рождаютс
недоношенными, меконий часто отсутствует или его мало. С первых дней жизн
ребёнка после каждого кормления происходит рвота «фонтаном». Окружност
живота новорождённого увеличена, перистальтика ослаблена вплоть до парети
ческой непроходимости. Стул жидкий, водянистый, 10-20 раз в сут. На этом фон
развиваются тяжёлая дегидратация, гипотрофия, мышечная гипотония, олигуриг
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 759
В крови быстро нарастает алкалоз вследствие абсорбции бикарбоната. Следствием
дегидратации может быть гипертермия.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз можно заподозрить по многоводию у матери; информативно суще-
ственное повышение экскреции хлора (>15 ммоль/л) у новорождённого, в 4 раза и
более превышающее суммарную экскрецию натрия и калия. Потеря хлора быстро
приводит к метаболическому алкалозу, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохло-
ремии. Моча имеет щелочную реакцию, снижена экскреция хлора. При рентге-
нологическом исследовании обнаруживают резкое расширение подвздошной и
толстой кишки большим количеством жидкости.
ЛЕЧЕНИЕ
Детям рекомендуют пожизненное замещение электролитов и жидкости из рас-
чёта 10 ммоль/кг массы тела: 2-3 ммоль/кг в виде калия хлорида и 7-8 ммоль/кг в
виде натрия хлорида. С этой целью назначают внутрь 0,7% раствор натрия хлори-
да и 0,3% раствор калия хлорида.
Натриевая диарея
Натриевая диарея (код по МКБ-10 — Е87.1. Гйпоосмолярность и гипонатрие-
мия) — редкое заболевание, связанное с дефектом Na/H^-переносчика и сниже-
нием абсорбции натрия. Для течения беременности, как и при хлоридной диарее,
типично многоводие. У детей с рождения имеет место тяжёлая секреторная диа-
рея, в результате эксикоза развивается олигурия. В отличие от хлоридной диареи,
экскреция натрия с калом преобладает над экскрецией хлора. Типичен ацидоз.
Лечение заключается в назначении растворов для оральной регидратации.
Болезнь Менкеса
В группу заболеваний, связанных с дефицитом транспортных каналов меди,
входят классическая болезнь Менкеса (болезнь закрученных или стальных волос),
мягкий вариант болезни Менкеса, синдром затылочного рога (Х-сцепленная вялая
кожа, синдром Элерса-Данло, IX тип).
КОД ПО МКБ-10
Е73.0. Врождённая недостаточность лактазы.
ПАТОГЕНЕЗ
Медь необходима для работы множества ферментных систем. У плода в усло-
виях дефицита меди формируются пороки развития, стигмы дисэмбриогенеза.
Из-за нарушения свойств эластина и коллагена падает резистентность сосудистой
стенки, что приводит к кровоизлияниям и нарушениям васкуляризации органов.
Дети рождаются недоношенными, в раннем неонатальном периоде часто возни-
кают гипотермия, непрямая гипербилирубинемия. Характерные черты лица при
рождении: толстые нависающие челюсти, раздутые щёки, губы своеобразного
вида («лук Купидона»), аномальные волосы и брови, гипермобильность суставов,
дивертикулы мочевого пузыря и уретры. Развиваются тяжёлая диарея, невроло-
гические расстройства (мышечная гипотония, задержка психомоторного разви-
тия, судорожный синдром). Быстро присоединяются инфекционные поражения
мочевой системы, возможны пневмония и сепсис. Без лечения дети погибают в
2-3-летнем возрасте.
Диагноз основан на обнаружении ангиопатий при артериографии, кровоизлия-
ний, в том числе внутричерепных, характерного фенотипа новорождённого. При
ренгенологическом исследовании диагностируют изменения метафизов, перело-
мы, остеопороз.
760 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Назначают гисгидинат меди*’, начальная доза для новорождённых - 100-200 мг/сут,
в дальнейшем лечение корректируют под контролем насыщения медью.
Энтеропатический акродерматит (болезнь Данбольта-Клосса)
Энтеропатический акродерматит — заболевание, связанное с нарушением вса-
сывания цинка, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу. В результате
дефекта в проксимальных отделах тонкой кишки нарушается формирование более
200 ферментов. Доминируют нарушения роста и деления клеток; страдают ЖКТ
(атрофия ворсин слизистой оболочки кишечника, вторичное снижение активно-
сти дисахаридаз), иммунная система (лимфопения, нарушение дифференцировки
Т-клеток, снижение антителообразования).
КОД ПО МКБ-10
Е83.2. Нарушения обмена цинка.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Заболевание манифестирует уже со 2-3-й нед жизни при отмене грудного моло-
ка, раннем начале искусственного вскармливания. Возникает частый водянистый
стул, развивается анорексия, снижается прибавка массы тела. Характерна повы-
шенная нервно-рефлекторная возбудимость. Изменения на коже в виде симме-
тричной сыпи вокруг рта, носовых ходов, за ушами, на дистальных отделах конеч-
ностей возникают постепенно: вначале высыпания носят эритематозный характер,
затем образуются буллы, везикулы, пустулы, гиперкератоз. При повреждении
слизистых оболочек развиваются гингивиты, стоматиты, глосситы, блефариты,
конъюнктивиты. На иммунодефицитном фоне быстро присоединяется вторичная
инфекция.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика основана на оценке клинической картины, обнаружении снижения
содержания цинка в сыворотке крови, экскреции цинка с мочой, абсорбции 65Zn.
В биохимическом анализе крови отмечают снижение активности щелочной фосфа-
тазы, повышение содержания аммония, снижение концентрации р-липопротеидов,
изменение иммунного статуса. Гистологическое исследование слизистой оболочки
позволяет обнаружить характерные включения в клетках Паннета. Заболевание диф-
ференцируют с вторичным нарушением всасывания цинка при воспалительных забо-
леваниях кишечника, атрофии слизистой оболочки, пострезекционном синдроме.
ЛЕЧЕНИЕ
Назначают сульфат, ацетат* или глюконат цинка* по 10-20 мг в сут детям пер-
вого года жизни, для пациентов старше года суточная доза составляет 50-150 мг
в зависимости от возраста.
Врождённое нарушение всасывания фолиевой кислоты
Врождённое нарушение всасывания фолиевой кислоты — редкое заболевание, насле-
дующееся по аутосомно-рецессивному типу. Транспорт фолиевой кислоты нарушен не
только в кишечнике, но и затруднено проникновение микроэлемента в ликвор.
КОД ПО МКБ-10
D52. Фолиеводефицитная анемия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В первые месяцы жизни возникают диарея, задержка физического развития,
стоматит, неврологические симптомы (судороги). Важнейший симптом — мегало-
бластная анемия.
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 761
ДИАГНОСТИКА
Определяют содержание фолатов в эритроцитарной массе или ликворе. Возможно
определение всасывания фолиевой кислоты после нагрузки в дозе от 5 до 100 мг.
При необходимости проводят исследование пунктата костного мозга. Иногда обна-
руживают экскрецию с мочой оротовой кислоты и формиминоглутамата.
ЛЕЧЕНИЕ
Заместительное лечение заключается в назначении фолиевой кислоты в суточ-
ной дозе до 100 мг, ответ на введение препарата внутрь вариабелен (у некоторых
пациентов происходит усиление судорог). При неэффективности показан паренте-
ральный путь введения. Есть данные об эффективности препаратов фолиниевой
кислоты.
Мальабсорбция витамина В12
Существует несколько врождённых форм дефектов транспорта и абсорбции
кобаламина.
• Наследственный дефицит внутреннего фактора Касла.
• Нарушение транспорта кобаламина через энтероцит (синдром Иммерсленда-
Гресбека).
• Дефицит транскобаламина-2 (переносчика кобаламина).
КОД ПО МКБ-10
D51. Витамин-В12-дефицитная анемия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина развивается с первых месяцев жизни ребёнка. Отмечают
слабость, бледность, задержку физического развития, диарею. Через 6-30 мес
после возникновения первых симптомов отмечают неврологические нарушения:
задержку умственного развития, невропатии, миелопатии.
Приобретённые дефициты витамина (при резекции желудка) отличаются мень-
шей тяжестью и отсутствием неврологических нарушений.
ДИАГНОСТИКА
В анализе крови, помимо мегалобластной анемии, имеет место панцитопения,
нарушение функций гранулоцитов с дефектами гуморального и клеточного имму-
нитета. Иногда ошибочно ставят диагноз лейкоза из-за обнаружения незрелых
предшественников лейкоцитов в гипоклеточном костном мозге. Сывороточное
содержание транскобаламина обычно в пределах нормы.
ЛЕЧЕНИЕ
Назначают гидроксокобаламин в высокой дозе — 0.5-1.0 мг/кг ежедневно до
гематологической ремиссии, а затем 2 раза в нед. Фолиевую кислоту применяют
по 15 мг внутрь 4 раза в день. Применение фолатов без кобаламина при данном
заболевании противопоказано.
Кишечная лимфангиэктазия
Лимфангиэктазия может быть локальной, поражающей подслизистую и сероз-
ную оболочку, сочетающейся с расширением лимфатических капилляров других
органов. Из-за недостаточного поступления аминокислот происходит нарушение
синтеза альбумина, а затем и гаммаглобулинов в печени. Вследствие потери лим-
фоцитов развивается лимфопения.
Первичная лимфангиэктазия наследуется чаще по аутосомно-рецессивному
типу. Манифестация может произойти в разном возрасте в зависимости от
762 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
того, как долго резервы синтетической функции печени смогут компенсировать
потери.
КОД ПО МКБ-10
К55.8. Другие сосудистые болезни кишечника.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Часто доминирует отёчный синдром, диарея может отсутствовать. Возможна
гипокальциемия, провоцирующая судороги. Слабость, утомляемость, потеря
массы тела связаны с гипокалиемией. Лишь у некоторых больных заболевание
сопровождается упорными поносами, полифекалией, вздутием живота, стеаторе-
ей, асцитом. Часто встречаются односторонние лимфатические отёки конечностей,
половых органов.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ставят при эндоскопическом исследовании (слизистая оболочка тон-
кой кишки гипертрофирована и напоминает букле) со взятием материала для
биопсии. Контрастная лимфография позволяет обнаружить расширенные лимфа-
тические капилляры. При рентгеновском исследовании брюшной полости иногда
обнаруживают признаки гипотонии, уровни жидкости, утолщение стенок кишки.
В копрограмме положительна реакция на плазменный белок.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение предусматривает диету с повышенным содержанием белка и ограниче-
нием жиров. При выраженном отёчном синдроме назначают антагонисты альдо-
стерона (верошпирон*).
Врождённые нарушения структуры слизистой оболочки кишки
Проведение дифференциальной диагностики при осмотических диареях требу-
ет исключения нарушений переваривания и всасывания, врождённых заболеваний
с нарушением структуры энтероцита и иммуновоспалительных заболеваний.
Так называемые хронические некупируемые диареи у новорождённых начина-
ются в первые дни или недели жизни, не имеют провоцирующего инфекционного
фактора, характеризуются тяжёлым жизнеугрожающим течением. В отличие от
нарушений переваривания и всасывания, диарея не прекращается при отмене
энтерального питания. Такие состояния могут быть связаны с врождёнными нару-
шениями строения энтероцитов.
Врождённая атрофия микроворсин (синдром выключения микроворсин) харак-
теризуется наличием цитоплазматических включений, содержащих микровор-
сины, в области апикального полюса энтероцита, на аналогичной поверхности
зрелого энтероцита микроворсин нет. Данные нарушения можно обнаружить
при электронной микроскопии. Патология связана, вероятно, с дефектом эндо-
или экзоцитоза и нарушением процесса реструктуризации мембраны. Новейшие
исследования позволили обнаружить нарушения экзоцитоза гликопротеина. При
световой микроскопии биоптатов слизистой оболочки отмечают атрофию ворсин,
скопление PAS-положительного материала на апикальном полюсе энтероцитов.
КОД ПО МКБ-10
Р78.3. Неинфекционная диарея у новорождённого.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Типичная клиническая картина характеризуется началом водянистой диареи
в первые дни жизни ребёнка, иногда в стуле имеется примесь слизи. Диарея столь
интенсивна, что в течение нескольких часов приводит к дегидратации, за сутки
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 783
ребёнок может потерять до 30% массы тела. Объём стула составляет 150-300 мл/кг
массы тела в сут, содержание натрия в кале повышено (100 ммоль/л). Развивается
метаболический ацидоз. Перевод на полное парентеральное питание позволяет
несколько снизить объём стула, но не менее 150 мл/кг в сут. Сочетание с пороками
развития других органов нехарактерно. У некоторых детей возникает зуд кожи в
связи с повышением концентрации жёлчных кислот в крови. В отдельных случаях
отмечают признаки дисфункции проксимальных канальцев почек.
Важным дифференциально-диагностическим признаком, помимо сохранения
диареи на полном парентеральном питании, принято считать отсутствие много-
водия у матери при данном заболевании в отличие от хлоридной и натриевой
диареи.
ЛЕЧЕНИЕ
Детям показано пожизненное парентеральное питание. Характерно быстрое
развитие холестаза и нарушений функции печени. Часто возникает вторичная
инфекция, септическое состояние. Больные с атрофией микроворсин часто нужда-
ются в трансплантации кишечника.
Эпителиальная дисплазия
Заболевание связано с дефектом базальной мембраны, приводящим к наруше-
нию прикрепления энтероцита и формированию скоплений клеток; округлые энте-
роциты располагаются кучками без контакта с базальной мембраной. Изучается
роль патологии десмосом в возникновении данного заболевания.
Клиническая картина напоминает врождённую атрофию микроворсин. Объём
стула варьирует в диапазоне 100-200 мл/кг в сут, содержание натрия — 100-
140 ммоль/л. В анамнезе не бывает многоводия беременности; часто больные
дети рождаются от близкородственных браков, в семье имеют место случаи гибели
детей в первые месяцы жизни. Сочетание пороков развития также нехарактерно.
У некоторых пациентов обращают на себя внимание жёсткие волосы, признаки
фотофобии (поверхностный кератит). Степень тяжести данного заболевания
более вариабельна, чем при врождённой атрофии микроворсин, но жизнеугро-
жающая диарея также встречается часто.
Синдромальная (фенотипическая) диарея
Молекулярно-генетическая основа заболевания до настоящего времени неясна.
При биопсии обнаруживают атрофию ворсин в сочетании с воспалительными
инфильтратами в собственной пластинке слизистой оболочки. Эта группа забо-
леваний впервые описана О. Гулетом и соавт., характеризуется задержкой вну-
триутробного развития, тяжёлой персистирующей диареей и особым фенотипом
(дисморфизм лица, гипертелоризм, мягкие, легковыпадающие волосы, узлова-
тый трихорексис). Типичны иммунологические нарушения (снижение реакции
антиген-антитело при нормальном содержании иммуноглобулинов, извращение
результатов антигенспецифических кожных проб, несмотря на положительную
реакцию пролиферации in vitro). Больные дети часто рождаются от близкород-
ственных браков. Тяжесть заболевания вариабельна.
764 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
ИММУНОВОСПАПИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА,
ПРОТЕКАЮЩИЕ С СИНДРОМОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Аутоиммунная энтеропатия
Аутоиммунная энтеропатия — персистирующая белоктеряющая диарея,
сопровождающаяся продукцией аутоантител, признак активного аутоиммунного
Т-клеточного воспаления. Морфологически сопровождается атрофией ворсин и
массивной мононуклеарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой
оболочки тонкой кишки.
Выделяют 3 типа аутоиммунной энтеропатии:
❖ I тип — ZPEX-синдром (иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энте-
ропатия, Х-сцепленный тип наследования) — наиболее тяжёлый вариант,
болеют только мальчики;
> II тип — /РЕХ-подобный синдром — более мягкое течение, болеют мальчики
и девочки;
❖ III тип — изолированное поражение ЖКТ.
КОД ПО МКБ-10
D89.8. Другие уточнённые нарушения с вовлечением иммунного механизма, не
классифицированные в других рубриках.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Аутоиммунная энтеропатия манифестирует уже на 1-3-й нед жизни, сопро-
вождается тяжёлой диареей. Диарея — не единственный симптом в отличие от
заболеваний, связанных с патологией энтероцитов. Для ЕРЕХ-синдрома типич-
но развитие сахарного диабета, гломерулонефрита, гемолитической анемии с
положительной реакцией Кумбса. Характерен стул с примесью крови, экскреция
плазменных белков и выведение их в кале, снижение содержания альбумина сыво-
ротки, повышение клиренса о^-антитрипсина. Обнаруживают признаки системной
воспалительной реакции, по результатам биохимического анализа крови и дан-
ным копрологического исследования имеет место воспалительный синдром. При
иммуногистохимическом исследовании на поверхности энтероцитов обнаружива-
ют антитела к антигенам энтероцитов. В большинстве случаев дети погибают на
первом году жизни.
ЛЕЧЕНИЕ
Полная отмена энтерального питания иногда приводит к улучшению, но при
тяжёлом течении диарея сохраняется. Также в комплексное лечение включают
системные ГК и цитостатические препараты. В некоторых случаях положительный
эффект отмечают после операции трансплантации костного мозга.
Аллергические заболевания кишечника
Раннее искусственное вскармливание с введением чужеродных белков (коро-
вьего, соевого) может привести к развитию пищевой аллергии у детей, особенно
относящихся к группе риска по аллергическим заболеваниям. К аллергическим
причинам СМА относят аллергический энтероколит и энтеропатию.
КОД ПО МКБ-10
К52.9. Неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточнённый.
ПАТОГЕНЕЗ
В основе заболевания лежит реакция гиперчувствительности замедленного
типа (IgE-независимая). Предполагают значительную роль дефицита регулятор-
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 765
ных Т-клеток с нарушением формирования реакций толерантности. Повышение
проницаемости кишечной стенки при аллергическом энтерите ведёт к контакту
аллергенов (в том числе бактериального происхождения) с иммунокомпетентны-
ми клетками собственной пластинки слизистой оболочки, что провоцирует фор-
мирование поливалентной сенсибилизации.
Аллергический энтероколит манифестирует в первый месяц жизни в виде
синдрома срыгивания, диареи, типичны примесь крови в стуле, снижение темпов
физического развития. Возможны кожные и респираторные симптомы аллергии.
Тяжесть диареи при аллергическом энтероколите редко приводит к развитию
типичного СМА.
Аллергическая энтеропатия, обусловленная пищевой сенсебилизацией, возни-
кает редко, более характерна для детей старше 4 мес и сопровождается персисти-
рующей диареей, гипотрофией, рвотой. Как и при аллергических энтероколитах,
причинно-значимыми аллергенами служат белки молока и сои. При гистологиче-
ском исследовании обнаруживают атрофию ворсин, инфильтрацию собственной
пластинки слизистой оболочки эозинофилами, повышение количества межэпите-
лиальных лимфоцитов.
ДИАГНОСТИКА
В диагностике важно изучение анамнеза. Скарификационные пробы имеют
большее диагностическое значение при негативных результатах (исключают
данный диагноз). При IgE-опосредованных реакциях информативно определение
титра специфических IgE в крови: их высокое содержание требует назначения
элиминационной диеты. Возможность IgE-независимых реакций при энтеритах и
колитах требует сочетания вышеназванных тестов с пробами, позволяющими диа-
гностировать гиперчувствительность замедленного типа.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение — элиминационная диета. При аллергии к белкам коровьего молока
рационально назначение смесей на основе гидролизата белка высокой степени, но
это не гарантирует от сохранения аллергических реакций, связанных с остаточной
антигенной активностью. В таком случае показано питание на основе аминокис-
лот. Учитывая сложность патогенеза заболевания, не рекомендуют назначение
продуктов на основе других чужеродных белков, в том числе соевого.
Целиакия
синонимы
Глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь
Гй-Гертера-Гейбнера.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Целиакия — хроническая генетически детерминированная аутоиммунная
Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непере-
носимостью специфических белков эндосперма злаковых культур с развитием
обратимой гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и
синдрома мальабсорбции. «Токсичными» для больных целиакией считают белки-
проламины: глиадин пшеницы, секаин ржи и хордеин ячменя. Реагенность авеина
овса в настоящее время ставят под сомнение.
Предполагаемая заболеваемость целиакией в России составляет 1 на 1000.
Профилактика целиакии заключается в сохранении естественного вскармливания
и позднем введении злаковых прикормов, содержащих глютен.
766 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
КОД ПО МКБ-10
К90.0. Целиакия.
ЗТИОПАТОГЕНЕЗ
Этиология и патогенез заболевания окончательно не выяснены. Изучают роль
генетической предрасположенности (конкордантность монозиготных близнецов
более 70%), обусловливающей развитие аутоиммунного воспаления преимуще-
ственно слизистой оболочки тонкой кишки с выработкой аутоантител, развитием
прогрессирующей атрофии слизистой оболочки и полинутриентной недостаточ-
ности на фоне синдрома мальабсорбции.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Общепринятой классификации целиакии нет. Выделяют формы и периоды
течения.
• Формы:
❖ типичная;
❖ атипичная (малосимптомная);
❖ скрытая (латентная).
• Периоды:
о активный;
❖ ремиссии.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В типичном случае целиакия манифестирует через 1,5-2 мес после введения
злаковых продуктов в рацион, приблизительно в 6-8-месячном возрасте ребёнка.
Первыми симптомами типичной целиакии служат эмоциональная лабильность,
снижение аппетита, замедление темпов физического развития, изменения пула
(учащение дефекации, полифекалия, стеаторея). Формируется недостаточность
питания: снижение массы тела, исчезновение подкожного жирового слоя, сниже-
ние мышечного тонуса, увеличение живота, метеоризм, утрата ранее приобретён-
ных навыков, отёки. Возможны и другие признаки полинутриентной недостаточ-
ности.
Атипичная целиакия характеризуется атрофией слизистой оболочки кишки,
наличием серологических маркёров, однако клинически сопровождается каким-
либо изолированным симптомом при отсутствии прочих (чаще анемия или низкий
рост).
При латентной целиакии возникает атрофия слизистой оболочки кишки, опре-
деляются серологические маркёры, а клинические симптомы отсутствуют.
ДИАГНОСТИКА
Больным с подозрением на целиакию показано проведение серологического
исследования. Возможно определение в крови антиглиадиновых антител и ауто-
антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе. В настоящее время наиболее
чувствительным и специфичным тестом на целиакию считают определение кон-
центрации аутоантител, однако более доступно исследование содержания анти-
глиадиновых антител.
Больным с целиакией для подтверждения диагноза показано обязательное
эндоскопическое исследование с гистологической оценкой биоптата слизистой
оболочки тонкой кишки. Патогномоничных эндоскопических признаков целиа-
кии нет. Описывают отсутствие складок в тонкой кишке, их патологическую
поперечную исчерченность. Морфологические изменения слизистой оболочки
при целиакии включают частичную или полную атрофию ворсин, углубление
крипт, снижение соотношения «высота ворсины/глубина крипты» ниже 1,5, уве-
личение количества межэпителиальных лимфоцитов, массивную инфильтрацию
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 767
собственной пластинки плазмоцитами и лимфоцитами, увеличение митотического
индекса энтероцитов в криптах, уплощение эпителиального пласта и значительное
уменьшение высоты щёточной каёмки.
При затруднении интерпретации данных для верификации диагноза возможно
проведение провокационного теста. Диету расширяют на срок до 1 мес при усло-
вии врачебного наблюдения за состоянием пациента. Результаты оценивают через
месяц или при возникновении симптомов заболевания, выполняют повторное
серологическое и гистологическое исследование. Если признаки целиакии отсут-
ствуют, расширенную диету оставляют до 6 мес; спустя этот срок либо в случае
возникновения симптомов заболевания проводят повторное серологическое и
гистологическое исследование, устанавливая окончательный диагноз. При под-
тверждённом диагнозе целиакии провокация запрещена! Исключение — возраст
старше 7 лет при условии письменного согласия родителей или опекуна больного
ребёнка.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение — пожизненная строгая безглютеновая диета. Назначение лекарствен-
ных препаратов носит вспомогательный характер, но в ряде случаев жизненно
необходимо.
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ, СВЯЗАННЫЙ С УМЕНЬШЕНИЕМ
ПОВЕРХНОСТИ ВСАСЫВАНИЯ
Снижение адсорбирующей поверхности развивается вследствие изменения
микроструктуры слизистой оболочки или недостаточной длины одного или
нескольких отделов кишки. При гипотрофии различной этиологии, в том числе
вследствие СМА, длительном полном ПП, алиментарной дистрофии в слизистой
оболочке тонкой кишки развивается гипотрофия ворсин, углубляются крипты,
снижается собственная ферментативная активность слизистой оболочки. В исходе
оперативного вмешательства на кишечнике как в остром послеоперационном
периоде, так и в отдалённые сроки может сформироваться мальабсорбция, обу-
словленная развитием синдрома короткой кишки, — зависимости от парентераль-
ного питания вследствие недостаточной длины кишки. Также СМА может возни-
кать на фоне врождённого синдрома короткой кишки.
КОД ПО МКБ-10
К91.2. Нарушение всасывания после хирургического вмешательства, не класси-
фицированное в других рубриках.
ПАТОГЕНЕЗ ПОСТРЕЗЕКЦИОННОГО СИНДРОМА
После оперативного вмешательства происходит значительная морфологи-
ческая и функциональная перестройка кишечника, благодаря чему даже при
значительных объёмах резекции сохраняется возможность эффективного пере-
варивания и всасывания вводимых энтерально пищевых веществ, что позволяет
достаточно быстро отменить полное ПП и перейти хотя бы на частичное ЭП; по
данным М. Васа (1999), это возможно при длине оставшейся части кишки более
16 см. Принципиальная возможность адаптации кишечника к потере части органа
обусловлена способностью кишечника к росту в длину, возможностью увеличения
поверхности всасывания, саморегуляции переваривающей, всасывательной, секре-
торной и других функций.
Для реализации адаптационных возможностей кишечника необходимы: доста-
точная длина кишки, устранение воспаления кишечной стенки, структурная
целостность и функциональная активность кишечного эпителия, нормальный
лимфо- и кровоток в слизистой оболочке, восстановление кишечной моторики,
768 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
нормализация нервной и эндокринной регуляции функций кишечника, активность
больших пищеварительных желёз, восстановление микробиоценоза, снижение
интенсивности процессов катаболизма в организме в целом. Однако адаптацион-
ная способность кишечника лимитирована. В качестве положительных изменений
микроструктуры слизистой оболочки кишки в пострезекционный период следует
рассматривать увеличение высоты ворсин, толщины и полное восстановление
структуры слизистой оболочки в сохранных отделах тонкой кишки.
Важнейшее условие функционирования ЖКТ — гомеостаз энтеральной среды.
Данный механизм обеспечивает восприятие недостаточного всасывания в дис-
тальных отделах кишки как недостаточность поступления веществ (преимуще-
ственно воды, солей и жиров) в полость проксимальных отделов, что стимулирует
секрецию данных веществ в полость двенадцатиперстной кишки. В ряде случаев
объём секрета может превышать объём вводимого питания. Чем меньше остаточ-
ная длина кишки, тем больше потери в полость кишки путём секреции.
Особенно выражен дисбаланс между секретируемой и адсорбируемой жидкостью
при резекции отделов, отвечающих за всасывание солей и воды (терминальный
отдел подвздошной кишки и толстая кишка). Введение гипоосмолярных растворов
способствует повышению секреции, в связи с чем их использование не рекомендова-
но при риске гиперсекреции. Резекция подвздошной кишки, наложение еюностомы
обычно сопровождается существенным повышением синтеза регуляторного пепти-
да гастрина, стимулирующего секрецию соляной кислоты. Активация желудочной
секреции ведёт к преципитации жёлчных солей, нарушению работы панкреатиче-
ских ферментов, ускорению моторики кишечника. Наиболее значимые нарушения
секреции отмечают в раннем послеоперационном периоде, в дальнейшем эти сим-
птомы могут быть менее выражены и компенсированы.
Всасывание макро- и микронутриентов существенно зависит от локализации
и объёма резекции. Оперативное вмешательство на двенадцатиперстной или
тощей кишке может не привести к клинически выраженной мальабсорбции (при
условии небольшого объёма резекции и отсутствии энтерита интактная подвздош-
ная кишка постепенно берёт на себя функцию всасывания моносахаридов и липи-
дов, в норме адсорбируемых в тощей кишке).
Резекция тощей кишки у детей в 60% случаях сопровождается мальдигестией
дисахаридов, преимущественно лактозы. У большинства детей обнаруживают
нарушения переваривания и всасывания жиров с преобладанием последних. Эти
изменения ведут к задержке физического развития детей, перенёсших резекцию
тощей кишки на первом месяце жизни. Массивная резекция подвздошной кишки
практически всегда сопровождается снижением всасывания жёлчных солей.
Компенсаторные сдвиги, направленные на установление гомеостаза энтеральной
среды, приводят к повышению секреции жидкости, солей и жиров в полость две-
надцатиперстной и начального отдела тощей кишки, в результате чего возникает
стеаторея. Большое количество жёлчных солей и жирных кислот поступает в
толстую кишку, нарушая всасывание дивалентных ионов (кальция, магния, цинка,
селена), усугубляя неполноценность всасывания воды и натрия в толстой кишке.
Жёлчные кислоты токсичны для бактерий, вследствие чего они препятствуют
бактериальной ферментации углеводов. Поступление большого количества длин-
ноцепочных жирных кислот в толстую кишку стимулирует всасывание оксалатов,
повышая риск мочекаменной болезни. Повышенная экскреция углеводов с калом
наблюдается при вскармливании продуктами, содержащими лактозу или другие
сахара. Значимо для больных нарушение всасывания витамина В12, провоциру-
ющее мегалобластную анемию.
Изменения переваривания и всасывания тесно связаны с нарушениями мотори-
ки. В раннем послеоперационном периоде при локальном воспалении возникает
парез кишечника. После резекции терминального отдела подвздошной и толстой
СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 769
кишки со временем отмечают ускорение пассажа пищевых веществ по кишечни-
ку. Пострезекционное ускорение пассажа не означает активизации нормальной
моторной активности, а лишь отражает укорочение длины кишки и активизацию
перистальтики в ответ на увеличение секреции.
Важнейшей терапевтической задачей лечения больных с кишечной недоста-
точностью считают адекватное обеспечение организма пищевыми веществами.
Основная стратегия — постепенный перевод пациента на ЭП и полная отмена ПП
без ущерба для нутритивного статуса больного.
Основная задача предварительной стадии (полного ПП) — нормализация обме-
на веществ: восполнение потерь жидкости и электролитов, покрытие текущих
потребностей в жидкости и ингредиентах парентеральным путём. Другие задачи,
решаемые на этой стадии, - нормализация моторики кишечника, устранение
гиперсекреции.
Предпочтительно круглосуточное введение растворов для парентерального
питания. Потери жидкости и электролитов со стулом или рвотой следует строго
фиксировать и полностью компенсировать. Общее количество жидкости скла-
дывается из суммы стандартной суточной потребности в жидкости, объёма, ком-
пенсирующего потери за прошедший период (ликвидация эксикоза в случае его
развития), текущих потерь.
Для коррекции гиперсекреции возможно использование антагонистов
Н2-рецепторов гистамина. Эти препараты в большинстве случаев не влияют на
всасывание пищевых ингредиентов и не ускоряют отмену парентерального введе-
ния жидкости, но необходимы для уменьшения потерь жидкости и электролитов
секрецией. Наибольший опыт накоплен в отношении ранитидина (по 2 мг/кг в сут
в 3 приёма внутрь, 1,5 мг/кг в сут внутривенно). Препарат можно назначать детям,
рекомендуемая доза составляет 0,5 мг/кг, приём каждые 12 ч.
В острую стадию начинают ЭП в целях поддержания функций ЖКТ. Потребности
организма по-прежнему восполняют преимущественно парентеральным путём.
Раннее начало ЭП сокращает срок ПП для новорождённых, перенёсших резекцию
кишки, уменьшает частоту развития холестаза. Ориентироваться следует на вос-
становление перистальтики кишечника и устранение нарушений жизненно важных
органов. Обычно рекомендуют начать ЭП в виде длительной инфузии с постоянной
скоростью через зонд сразу после ликвидации послеоперационного пареза кишечни-
ка. Кормление энтеральным путём требует строгого соблюдения правил асептики.
Для успешности ЭП важно правильно подобрать продукт, хорошо усваива-
емый пациентом, с данным объёмом вмешательства. После адекватного усвоения
глюкозо-солевого раствора можно начать введение продукта для ЭП. Энтеральную
нагрузку наращивают постепенно, сначала по концентрации и осмолярности, а
затем по количеству. Высокая осмолярность полуэлемеитных продуктов, широко
используемых во взрослой практике, требует разведения препарата. Поддержание
низкой осмолярности смеси («300 мосм/л) — важное условие успешности ЭП.
Данное условие легче соблюсти путём использования в продуктах для ЭП олиго-
меров и полимеров (полисахариды, протеины, триглицериды). Вначале концен-
трация продукта должна быть ниже рекомендуемой изготовителем (выбранную
и приготовленную в асептических’условиях смесь вводят, разбавив водой в соот-
ношении 1:1 или сильнее). Затем концентрацию и объём питания постепенно
повышают.
Подбор продукта, объёма и скорости введения выполняют с учётом толерантно-
сти больного. Толерантность к питанию оценивают по массе тела ребёнка, объёму
и осмолярности мочи (показатель фиксируют каждые 8 ч), объёму стула, уровню
экскреции углеводов. Объем стула более 20 мл/кг в сут считают показанием к сни-
жению темпов энтеральной нагрузки.
Л*.
770 СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ
Следующий шаг — переход с круглосуточного на цикличное ПП; длительность
инфузионной терапии сокращают не более чем на 2 ч в сут.
Транзиторная стадия предусматривает активное увеличение объёма питания
и усложнение его состава в целях обеспечения основных потребностей организма
энтеральным путём, полную отмену ПП.
В поддерживающую стадию усвоение ингредиентов ЭП достигает индивидуаль-
ного максимума. ПП отменяют, когда пациент может усвоить более 70% потреб-
ности энтеральным путём.
Глава 42
Воспалительные заболевания
кишечника
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — группа забо-
леваний, характеризующихся неспецифическим иммунным вос-
палением стенки кишки, поверхностным или трансмуральным.
В настоящее время в группу ВЗК входят следующие нозологии:
ь неспецифический язвенный колит (НЯК);
❖ болезнь Крона;
ь недифференцируемый колит.
НЯК — хроническое заболевание, при котором диффузное воспа-
ление, локализованное в пределах слизистой оболочки (реже про-
никающее в подслизистый слой), поражает только толстую кишку
на разном протяжении.
Болезнь Крона (гранулематоз кишечника, терминальный
илеит) — хроническое рецидивирующее заболевание, характери-
зующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сег-
ментарным поражением разных отделов ЖКТ.
Эпидемиология, этиопатогенез, клиническая картина этих забо-
леваний имеют много общих черт, в связи с чем на ранних стадиях
бывает трудно верифицировать диагноз. В таких случаях правомоч-
на формулировка «недифференцируемый колит», подразумевающая
хроническое заболевание кишечника, имеющее черты, характерные
как для язвенного колита, так и для болезни Крона.
В группу неинфекционных энтероколитов включают ряд дру-
гих заболеваний: эозинофильный колит, микроскопический колит,
лимфоцитарный колит, коллагеновый колит, энтероколит при
системных заболеваниях.
КОДЫ ПО МКБ-10
В классе XI «Болезни органов пищеварения» выделен блок
К50-К52 «Неинфекционный энтерит и колит», куда включены раз-
личные варианты ВЗК.
К50. Болезнь Крона (регионарный энтерит).
К50.0. Болезнь Крона тонкой кишки.
К50.1. Болезнь Крона толстой кишки.
К50.8. Другие разновидности болезни Крона.
К50.9. Болезнь Крона неуточнённая.
К51. Язвенный колит.
К51.0. Язвенный (хронический) энтероколит.
К51.1. Язвенный (хронический) илеоколит.
К51.2. Язвенный (хронический) проктит.
772 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
К51.3. Язвенный (хронический) ректосигмоидит.
К51.4. Псевдополипоз ободочной кишки.
К51.5. Мукозный проктоколит.
К51.8. Другие язвенные колиты.
К51.9. Язвенный колит неуточнённый.
К52.9. Неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость НЯК составляет 30-240, болезни Крона - 10-150 на
100 000 населения, эти заболевания постоянно «молодеют». В Германии ВЗК
страдают около 200 000 человек, из них 60 000 приходится на детей и подростков;
ежегодно регистрируют около 800 новых случаев ВЗК в педиатрической практике
[Беренс Р., Будерус С., 2005].
Отмечен значительный рост распространённости тяжёлых ВЗК, главным обра-
зом среди городского населения индустриально развитых стран. Соотношение
заболеваемости «город/село» равно 5:1, преимущественно болеют молодые люди
(средний возраст заболевших — 20-40 лет), хотя заболевание может начаться
в любом возрасте. Частота ВЗК в детском возрасте достаточно высока (табл. 42-1).
Таблица 42-1. Частота воспалительных заболеваний кишечника у детей и подростков в разных
регионах мира (на 100 000 детского населения в год)
Авторы Регион Период Болезнь Крона НЯК
Kugathasan et al., 2003 США, Висконсин 2000-2001 4,6 2,4
Dumo С., 1999 Торонто, Канада 1991-1996 3,7 2,7
Sawczenko et al., 2003 Великобритания 1998-1999 3,0 2,2
Barton J.R. et al., 1989 Armitage E. et al., 1999 Шотландия 1981-1992 2,8 1,6
Cosgrove M. et al., 1996 Уэльс 1989-1993 3,1 0,7
Gottrand et al., 1991 Франция, Па-де-Кале 1984-1989 2,1 0,5
Olafsdottir E.J., 1991 Северная Норвегия 1984-1985 2,5 4,3
Langholz E. et al., 1997 Дания, Копенгаген 1962-1987 0,2 2,0
Lindberg E. et al., 2000 Швеция 1993-1995 1,3 3,2
До сих пор не накоплено достаточно данных, касающихся возрастного рас-
пределения больных при первой манифестации ВЗК у детей и подростков, хотя
отмечено, что почти у 40% больных первые симптомы заболевания возникают до
достижения ими 10 лет.
Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Распространённость ВЗК
в разных регионах мира значительно варьирует (см. табл. 42-1). В1960-1980 годах
большинство эпидемиологических исследований зафиксировали градиент заболе-
ваемости ВЗК с севера на юг (более высокие показатели в северных регионах). С
90-х годов отмечают постепенное сглаживание градиента и смещение его в направ-
лении запад-восток. По материалам, представленным на I Международном конгрес-
се по ВЗК (Мадрид, 2000), в ближайшие десятилетия прогнозируют эпидемию ВЗК в
Восточной Европе. В большинстве стран НЯК обнаруживают в несколько раз чаще,
чем болезнь Крона; соотношение «НЯК/болезнь Крона» колеблется от 2:1 до 8-10:1.
В Европе зафиксирована тенденция к росту заболеваемости болезнью Крона.
Распространённость ВЗК по России в целом неизвестна. Первые эпидемио-
логические данные, проведённые в Московской области, свидетельствуют, что
распространённость заболевания в европейской части России соответствует сред-
ним показателям, полученным в Центральной Европе [Белоусова Е.А., 2002].
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА 773
Распространённость НЯК составляет 22,3. а болезни Крона — 3,5 случая на
100 000 населения. Показатели, регистрируемые в России, отличаются от других
стран крайне негативными тенденциями, в том числе преобладанием тяжёлых
форм ВЗК с высокой летальностью (в 3 раза выше, чем в большинстве стран),
поздней диагностикой заболеваний (диагноз НЯК лишь в 25% случаев устанавли-
вают в течение первого года болезни), большим числом осложнённых форм ВЗК.
При поздней диагностике опасные для жизни осложнения развиваются в 29% слу-
чаев. При установлении диагноза болезни Крона в течение 3 лет от манифестации
частота осложнений составляет 55%, при более поздней диагностике — 100% слу-
чаев имеют осложнённое течение.
ПРОФИЛАКТИКА
Причины развития ВЗК до сих пор неизвестны, в связи с чем специфиче-
ские профилактические меры не разработаны. Профилактические мероприятия
направлены на пропаганду здорового образа жизни, борьбу с вредными привычка-
ми, профилактику стрессов и внедрение рационального питания с употреблением
достаточного количества пищевых волокон и эссенциальных веществ.
СКРИНИНГ
Скрининг ВЗК заключается в регулярных осмотрах лиц, имеющих отягощённый
наследственный анамнез по ВЗК, оценке маркёров воспалительного ответа (количе-
ства лейкоцитов и лейкоцитарной формулы периферической крови, С-реактивного
белка) и показателей копрограммы (лейкоцитов, эритроцитов и слизи).
КЛАССИФИКАЦИЯ
До настоящего времени в нашей стране не разработаны общепризнанные
и утверждённые классификации болезни Крона и НЯК, в различных клиниках
используют частные модификации рабочих классификаций. На Всемирном кон-
грессе гастроэнтерологов (Монреаль, 2005) были приняты международная клас-
сификация болезни Крона (табл. 42-2), заменившая Венскую классификацию,
и международная классификация НЯК (табл. 42-3).
Таблица 42-2. Международная классификация болезни Крона (Монреальский Всемирный конгресс
гастроэнтерологов, 2005)
Критерий Индекс Пояснение
Возраст манифестации (age at diagnosis) А1 Младше 16 лет
А2 От 17 до 40 лет
АЗ Старше 40 лет
Локализация (location) L1 Илеит
12 Колит
L3 Илеоколит
L4 Изолированное поражение верхних отделов ЖКТ*
Течение (behaviour) В1 Не стенозирующее, не пенетрирующве (воспалительное)
В2 Стенозирующее
ВЗ Пенетрирующее
Р Перианалыюе поражение**
Примечание:
* — L4 может быть самостоятельным либо сочетанным с L1-L3 (поражение верхних и нижних
отделов ЖКТ).
— Индекс «р». дополнительный по отношению к В1-ВЗ, вводят при поражении перианальной
зоны.
774 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
Таблица 42-3. Международная классификация неспецифического язвенного колита (Монреальский
Всемирный конгресс гастроэнтерологов, 2005)
Критерий Индекс Расшифровка Пояснение
Распространённость (extent) Е1 Язвенный проктит Поражение дистальнее ректосигмоидного перехода
Е2 Левосторонний (дистальный) язвенный колит Поражение дистальнее селезёночного угла
ЕЗ Распространённый язвенный колит (панколит) Поражена вся толстая кишка (воспаление проксималь- нее селезёночного угла)
Тяжесть (severity) $0 Клиническая ремиссия Симптомы отсутствуют
S1 Лёгкий Стул 4 раза в сут и реже (с примесью крови или без неё); отсутствуют какие-либо системные симптомы; нормальная концентрация белков острой фазы
S2 Среднетяжёлый Стул более 4 раз в сут и минимальные симптомы системной интоксикации
S3 Тяжёлый Частота стула 6 раз в сут и более с примесью крови; частота пульса 90 в мин и более; температура 37,5 *С и более; гемоглобин 105 г/л и менее; СОЭ 30 мм/ч и более
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология ВЗК окончательно не изучена. По современным представлениям,
ВЗК — многофакторные заболевания (рис. 42-1), в патогенезе возможно влияние
генетической предрасположенности, нарушений иммунорегуляции и аутоиммун-
ного компонента. В основе патологии лежат повреждения иммунных механиз-
мов, но антигены, провоцирующие эти изменения, не идентифицированы. На
роль таких агентов могут претендовать бактериальные антигены и их токсины,
аутоантигены. Вторичные эффекторные механизмы приводят к извращению
иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитию неспеци-
фического иммунного воспаления в стенке или слизистой оболочке кишки.
Рис. 42-1. Роль различных факторов в развитии воспалительных заболеваний кишечника.
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА 775
Существенную роль играет генетически обусловленная повышенная проницае-
мость кишечной стенки, приводящая к снижению функции кишечного барьера
для бактерий и токсинов.
Нарушение иммунного ответа выражено в селективной активации различ-
ных субпопуляций Т-лимфоцитов и изменении функций макрофагов, что при-
водит к выбросу медиаторов воспаления (эйкозаноидов, факторов активации
тромбоцитов, гистамина, кининов, цитокинов, активных форм кислорода) и
деструкции ткани. Этому же способствует образование иммунных комплек-
сов, фиксированных в очаге поражения. Повреждение эпителия, вызванное
перечисленными факторами, сопровождается образованием новых антиге-
нов эпителиального происхождения. Миграция из сосудистого русла в очаг
повреждения мононуклеарных клеток и нейтрофилов усиливает воспалитель-
ную инфильтрацию слизистой оболочки и приводит к высвобождению новых
порций медиаторов воспаления. Персистенция прежних антигенов и появление
новых замыкает «порочный круг».
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические симптомы ВЗК могут быть сгруппированы в несколько основных
синдромов:
❖ кишечный синдром;
❖ синдром внекишечных изменений;
❖ синдром эндотоксемии;
❖ синдром метаболических расстройств.
Кишечный синдром
Особенности кишечного синдрома зависят от локализации патологического
процесса (табл. 42-4,42-6).
• Примесь крови в стуле отмечают у 95-100% больных НЯК. При болезни
Крона видимая кровь в каловых массах необязательна, особенно при высоком
расположении очага в правых отделах толстой и тонкой кишке. Количество
крови может быть различным — от прожилок до профузных кишечных кро-
вотечений.
• Диарею отмечают у 60-65% больных ВЗК; частота стула колеблется от 2-4
до 8 раз в сут и более. Диарея характерна для распространённых форм НЯК,
интенсивность зависит от протяжённости поражения. Наиболее выражен
диарейный синдром при поражении правых отделов толстой кишки (тоталь-
ный или субтотальный колит). При левосторонних формах диарея выражена
умеренно. При болезни Крона диарея встречается у большинства больных
с поражением толстой и/или тонкой кишки.
• Тенезмы — ложные позывы на дефекацию с выделением крови, слизи и гноя
(«ректальный плевок») практически без каловых масс, характерны для НЯК
и свидетельствуют о высокой активности воспаления в прямой кишке.
• Жидкий стул и/или тенезмы возникают при ВЗК преимущественно в ночное
время, что характерно для органических, но не функциональных поражений
толстой кишки.
• Запор (обычно в сочетании с тенезмами) характерен для ограниченных дис-
тальных форм НЯК и обусловлен спазмом кишечного сегмента, лежащего
выше зоны поражения.
• Боль в животе — типичный симптом болезни Крона, для НЯК нетипичный.
При НЯК эпизодически могут возникать спастические боли, связанные
с дефекацией.
776 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
Таблица 42-4. Частота клинических симптомов при болезни Крона в зависимости от локализации
Клинический симптом Частота возникновения симптома в зависимости от локализации патологического процесса, %
илеит илеоколит КОЛИТ
Диарея =100 =100 =100
Абдоминальная боль 65 62 55
Кровотечение 22 10 46
Потеря массы тела 12 19 22
Перианальное поражение 14 38 36
Внутренние фистулы 17 34 16
Кишечная обструкция 35 44 17
Мегаколон 0 2 11
Артрит 4 4 16
Спондилит 1 2 5
Синдром внекишечных изменений
Внекишечные системные нарушения характерны как для НЯК, так и для болез-
ни Крона, встречаются в 5-20% случаев и обычно сопровождаются тяжёлыми
формами заболеваний. Все внекишечные симптомы условно можно разделить на
2 группы: иммунного (аутоиммунного) происхождения и обусловленные другими
причинами (синдром мальабсорбции и его последствия, длительный воспалитель-
ный процесс, нарушение гемокоагуляцин, табл. 42-5).
Синдром эндотоксемии
Эндотоксемия обусловлена высокой активностью воспалительного процес-
са и нарушением барьерной функции кишечника. Основные симптомы: общая
интоксикация, фебрильная лихорадка, тахикардия, анемия, увеличение СОЭ,
лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до незрелых форм, токсическая
зернистость нейтрофилов, повышение уровня белков острой фазы (С-реактивный
белок, серомукоид, фибриноген).
Синдром метаболических расстройств
Метаболические расстройства — следствие диареи, токсемии, избыточной
потери белка с калом, спровоцированных экссудацией и нарушением всасывания.
Клинические симптомы аналогичны синдрому мальабсорбции любой этиологии:
потеря массы тела, обезвоживание, гипопротеинемия, гипоальбуминемия с разви-
тием отёчного синдрома, электролитные нарушения, гиповитаминозы.
Таблица 42-5. Системные признаки воспалительных заболеваний кишечника (Белоусова Е.А.,
2002)
Симптомы Часто встречающиеся (5-20%) Редко встречающиеся (<5%)
Связанные с активностью Афтозный стоматит Узловатая эритема Артриты Поражение глаз Тромбозы и тромбоэмболии Гангренозная пиодермия
Не связанные с активностью Сакро илеит Псориаз Ревматоидный артрит Анкилозирующий спондилоартрит Склерозирующий холангит Холангиогенная карцинома
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА ' 777
Окончание табл. 42-5
Последствия мальабсорб- ции, воспаления и др. Стеатогепатит Остеопороз Анемия Желчнокаменная болезнь Амилоидоз
Таблица 42-6. Особенности клинической картины при воспалительных заболеваниях кишечника
(НИИ детской гастроэнтерологии М3 РФ, 2001)
Клинические симптомы НЯК Болезнь Крона
Боль (локализация, харак- тер) Чаще по всему животу, при дефекации Чаще в правой подвздошной области, после еды
Тенезмы Бывают часто Непостоянно
Диарея Непостоянно Непостоянно
Запоры Крайне редко в период ремиссии Могут быть
Метеоризм Бывает Крайне редко
Кровь в стуле При обострении всегда Не всегда
Нарушение всасывания При тяжёлых формах При поражении тонкой кишки
Анальная область Мацерация перианальной кожи Частые повреждения в виде тре- щин и кондилом
Внекишечные симптомы (перечислены в порядке убывания частоты возник- новения) Встречаются почти у 60% больных, причём у '/< — сочетанные. Возможны реактивные и аутоиммунные поражения печени, почек, под- желудочной железы, желчевыделительной системы; артриты; анкилозирующий спонди- лит; узловатая эритема, стоматиты, поражение глаз, тромбогеморрагические симптомы, нару- шение физического и полового созревания Встречаются реже, преобладают поражения желчевыделительной системы, суставов, глаз, анемиза- ция, общая интоксикация
ДИАГНОСТИКА
Диагностика ВЗК у детей построена на клинических, лабораторных, рентгено-
эндоскопических и гистологических признаках. Изучаемые лабораторные пока-
затели необходимы как для оценки тяжести основного процесса, так и для диф-
ференциальной диагностики. В анализах крови могут быть обнаружены анемия,
обусловленная дефицитом железа и фолиевой кислоты, тромбоцитоз, повышение
СОЭ и содержания белков острой фазы. При длительно текущем заболевании
потери белка и мальабсорбция приводят к гипоальбуминемии, дефициту вита-
минов, электролитов и микроэлементов. Ведутся исследования специфических
маркёров воспалительных заболеваний толстой кишки: антинейтрофильные цито-
плазматические антитела (pANCA) чаще обнаруживают при НЯК, антитела к гри-
бам Saccharomyces cerevisiae (ASCA) более характерны для болезни Крона.
Рентгенологические методы малоинвазивны, позволяют оценить структуру
и функцию кишки, ригидность стенки, обнаружить подслизистый отёк, псевдоди-
вертикулы, свищи, стенозы, язвенные и эрозивные дефекты.
Эндоскопия имеет большое вспомогательное значение, показана при необхо-
димости взятия материала для биопсии из толстой и терминального отдела под-
вздошной кишки. Эндоскопическая картина имеет особенности при различных
вариантах ВЗК, но не всегда позволяет верифицировать диагноз. У детей часто
обнаруживают лимфоидную гиперплазию терминального отдела подвздошной
кишки — это вариант нормы.
Хотя биопсия слизистой оболочки имеет поверхностный характер, исследо-
вание позволяет установить некоторые гистологические признаки различных
778 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
вариантов ВЗК у детей. Для болезни Крона характерны очаговость, прерывистость
поражения, скопление гистиоцитов и лимфоцитов (так называемые микрогра-
нулёмы), истинные гранулёмы в подслизистой основе и собственной пластинке.
Для НЯК более характерны непрерывность и поверхностность поражения, атро-
фия слизистой оболочки и значительное снижение числа бокаловидных клеток.
С увеличением числа биоптатов заметно возрастает информативность гистологи-
ческого метода диагностики.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Детей с ВЗК следует вести и наблюдать совместно с гастроэнтерологом; при
осложнениях необходима обязательная консультация хирурга-колопроктолога
для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение ВЗК у детей аналогично таковому у взрослых, должно соответствовать
современным принципам доказательной медицины. Тактика лечения ВЗК отлича-
ется от таковой у взрослых лишь в отношении индивидуальных доз и некоторых
других ограничений (табл. 42-7, 42-9). До настоящего времени опубликовано
сравнительно небольшое количество контролируемых исследований, в связи с чем
стратегию лечения ВЗК у детей строят на результатах, полученных при лечении
взрослых. Дозы рассчитывают исходя из массы тела, за исключением метотрекса-
та, дозу которого рассчитывают исходя из площади поверхности тела (табл. 42-8,
42-10). Максимальная доза соответствует рекомендуемой дозе у взрослых.
Цели лечения
Достижение ремиссии, приведение физического и нервно-психического разви-
тия в соответствие с возрастной нормой, предупреждение нежелательных побоч-
ных эффектов и осложнений.
Медикаментозное лечение
Лекарственные препараты могут быть применены как в виде монотерапии,
так и в различных комбинациях соответственно индивидуальной необходи-
мости. Показано, что одновременное назначение системных ГК и препаратов
5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) или салазосульфапиридина не имеет осо-
бых преимуществ по сравнению с монотерапией ГК.
С учётом достоверно меньшей частоты побочных реакций препаратов 5-АСК
(месалазин) их назначение предпочтительно. Доза 5-АСК должна составлять
50-60 мг/кг массы тела в сут, максимальная — 4,5 г в сут.
ГК показаны больным, у которых применение 5-АСК и САСП не даёт необходи-
мого эффекта, а также пациентам с поражением верхних отделов ЖКТ (от пище-
вода до тощей кишки), внекишечными симптомами. Течение ВЗК у детей обычно
более тяжёлое, с чем связан высокий процент стероидозависимых пациентов.
Учитывая тяжёлые побочные действия системных ГК, исследователи возла-
гают большие надежды на препараты топического глюкокортикоида будесонида
(буденофальк*). Около 90% препарата метаболизируется при первом прохожде-
нии через печень, в связи с чем частота побочных эффектов существенно ниже
(= в 2,4 раза). Будесонид показан больным с лёгкими и среднетяжёлыми форма-
ми заболевания в фазе обострения, а также пациентам с поражением дистальных
отделов подвздошной и восходящей ободочной кишки. Оптимальная доза будесо-
нида составляет 9 мг в сут.
У больных с хроническим непрерывным течением ВЗК дополнительное при-
менение азатиоприна или его активного метаболита 6-меркаптопурина (6-МП)
может помочь снизить дозу ГК в среднем на 60%. Свищи на фоне применения
перечисленных препаратов закрываются в 40% случаев. Рекомендуемая доза
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА 779
азатиоприна составляет 2,5 мг/кг, 6-МП — 1-1,5 мг/кг в сут. Побочные эффекты
возникают достаточно часто, включают лихорадку, панкреатит, диспептические
расстройства, повышенную частоту инфекционных заболеваний. Панкреатит —
противопоказание к назначению азатиоприна. Возникновения данных побочных
эффектов можно избежать при постепенном повышении дозы (назначают полови-
ну дозы в первые 4 нед лечения), а также при условии регулярного контроля лабо-
раторных показателей и активности тиопуринметилтрансферазы. У больных с
низкой активностью фермента повышен риск возникновения побочных реакций.
Эффект от лечения отмечают уже в первые 2-4 мес, в некоторых случаях через
6 мес.
Применение антибиотиков в лечении ВЗК основано на предположении, что
некоторые антигены бактерий выступают в качестве триггера патологической
иммунной защиты слизистой оболочки кишки. Тем не менее до настоящего време-
ни нет результатов исследований, подтверждающих роль антибиотиков в достиже-
нии ремиссии или снижении активности ВЗК. Только метронидазол в дозе 20 мг/кг
в сут у больных болезнью Крона доказанно эффективнее, чем плацебо; при лече-
нии прианальных свищей препарат высокоэффективен.
Циклоспорин А не считают препаратом, подходящим для длительного лечения,
его назначают при обострении на период накопления концентрации азатиоприна.
Представляют интерес сообщения о местном применении такролимуса в виде
мази у детей с поражением полости рта и перианальной области, рефрактерными
к другим препаратам.
Метотрексат считают препаратом выбора при неэффективности ГК или тяжёлых
побочных реакциях на лечение. Назначают подкожно в дозе 15 мг/кг 1 раз в нед.
Новый препарат для лечения ВЗК, рефрактерных к стандартной схеме лече-
ния, — инфликсимаб. В состав препарата входят химерические антитела к фактору
некроза опухоли а — одному из самых мощных провоспалительных цитокинов.
Эффективность этого препарата доказана только у взрослых пациентов, опыт при-
менения у детей ограничен. В детской практике препарат разрешёен только для
лечения болезни Крона.
У больных с поражением дистальных отделов толстой кишки местное
лечение предпочтительнее, чем системная терапия, поскольку эффективность
позволяет избежать или снизить выраженность побочных реакций. К сожа-
лению, в детской практике НЯК чаще (до 70-80%) представлен панколитом,
вследствие чего местную терапию приходится комбинировать с назначением
системных препаратов.
Осложнения и недостаточный ответ на проводимое медикаментозное лечение
принято считать показанием для хирургического лечения.
Таблица 42-7. Алгоритм выбора лечения при неспецифическом язвенном колите
Особенности заболевания Лечение
Обострение Лёгкое обострение — месалазин или сульфасалазин Обострение средней степени тяжести — ГК, месалазин или суль- фасалазин Тяжёлое обострение — ГК, месалазин или сульфасалазин, ПП или ЭП
Поддержание ремиссии Месалазин или сульфасалазин, диета, богатая пищевыми волок- нами, компенсация дефицита витаминов и микроэлементов
Хроническое активное и осложнённое течение, стероидозависимость, поддержа- ние ремиссии после лечения циклоспори- ном или такролимусом Азатиоприн
780 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
Таблица 42-8. Возрастные дозировки основных лекарственных средств при неспецифическом
язвенном колите у детей
Препарат Доза
Преднизолон и др. 1-2 мг/кг в сут внутрь или в/в (£40-60 мг)
Сульфасалазин 25-75 мг/кг в сут(£4 г/сут)
Месалазин 30-60 мг/кг в сут (5 4,8 г/сут)
Азатиоприн 1-2 мг/кг в сут при условии контроля содержания метаболитов 6-МП в сыворотке крови
В-Меркаптопурин 1-1,5 мг/кг в сут при условии контроля содержания метаболитов 6-МП в сыворотке крови
Циклоспорин 4-8 мг/кг в сут внутрь или в/в (сывороточное содержание 200-250 мкг/мл)
Такролимус 0,15 мг/кг в сут внутрь (сывороточное содержание 10-15 мкг/мл)
Инфликсимаб 5 мг/кг в/в
Таблица 42-9. Алгоритм выбора терапии при болезни Крона
Особенности заболевания
Обострение ГК топические (будесонид) и системные (преднизолон), месалазин или сульфоса- лазин. Иммуносупрессанты (азатиоприн, 6-меркапгопурин). Элементная диета
Поддержание ремиссии Месалазин или сульфасалазин. Диета, богатая пищевыми волокнами, компен- сация дефицита витаминов и микроэлементов, холестирамин* при хологенной диарее
Хроническое активное и осложнённое течение Азатиоприн, антитела к фактору некроза опухоли а
Таблица 42-10. Возрастные дозировки основных лекарственных средств при болезни Крона
у детей
Препарат Доза
Преднизолон, гидрокортизон 1-2 мг/кг в сут внутрь или в/в (£40-60 мг)
Будесонид 9 мг — стартовая доза, 6 мг — подд ерживающая
Сульфасалазин 25-75 мг/кг в сут(£4 г/сут)
Месалазин 30-60 мг/кг в сут (£4,8 г/сут)
Метронидазол 10-20 мг/кг в сут
Азатиоприн 1-2 мг/кг в сут при условии контроля содержания метаболитов 6-МП в сыво- ротке крови
6-Меркаптолурин 1-1,5 мг/кг в сутки при условии контроля содержания метаболитов 6-МП в сыворотке крови
Метотрексат 15 мг/м2 (£25 мг/сут)
Талидомид** 1-2 мг/кг (однократная доза на ночь)
Инфликсимаб 5 мг/кг в/в
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА 781
ПРОГНОЗ
Прогноз при большинстве форм ВЗК неблагоприятный, особенно в случае при-
соединения осложнений (при НЯК — токсическая дилатация или перфорация
толстой кишки, кишечное кровотечение, сепсис, тромбозы и тромбоэмболии, рак
толстой кишки; при болезни Крона — стенозы и стриктуры, свищи, абсцессы, сеп-
сис, тромбозы и тромбоэмболии, рак толстой кишки).
Глава 43
Функциональная диспепсия
синонимы
Неязвенная диспепсия, эссенциальная диспепсия, идиопа-
тическая диспепсия, псевдоязвенный синдром, эпигастральный
дистресс-синдром.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Функциональная диспепсия (ФД) — комплекс расстройств, вклю-
чающий боль или дискомфорт в эпигастральной области, раннее
насыщение, тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу и не обусловленный
органическим поражением ЖКТ. Особенность синдрома у детей -
преимущественная локализация боли в околопупочной области
(55-88%); у 95% детей боль возникает в границах треугольника,
основание которого — правая рёберная дуга, а вершина — пупочное
кольцо.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость ФД в популяции составляет 25-40% и при-
близительно одинакова во всех возрастных группах. Согласно новой
редакции Римских критериев (2006), данный термин не применяют
до достижения ребёнком 4 лет по причине недостаточной структу-
рированности жалоб, необходимых для постановки диагноза.
Согласно Римским критериям III (2006) выделяют постпран-
диальный (дискинетический по Римским критериям II) и болевой
(язвенноподобный по Римским критериям II) варианты ФД. Первый
характеризуется преобладанием диспепсии, второй — абдоминаль-
ной болью. Непременным условием для постановки диагноза счита-
ют сохранение или рецидивирование симптомов не менее 3 мес.
Патогномоничными для ФД считают ранние (возникающие
после приёма пищи) боли, быстрое насыщение, ощущение вздутия и
переполнения в верхней половине живота. Часто боль носит ситуа-
ционный характер: возникают утром перед уходом в дошкольное
учреждение или школу, накануне экзаменов или других волнующих
событий в жизни ребёнка. Во многих случаях ребёнок (родители)
не могут указать на связь симптомов с какими-либо факторами.
У пациентов с ФД нередко бывают различные невротические рас-
стройства, чаще по тревожному и астеническому типу, нарушения
аппетита и сна. Характерно сочетание абдоминальной боли с боля-
ми иной локализации, головокружениями, потливостью.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ 783
Синдром диспепсии может быть клинической маской различных инфекцион-
ных и соматических заболеваний, пищевой непереносимости. Так, при глистных
инвазиях и лямблиозе наряду с диспепсией могут развиваться интоксикация,
поражение кожи и дыхательных путей аллергического характера, нарушения
переваривания и всасывания питательных веществ. Синдром диспепсии в 2-3 раза
чаще отмечают у детей с атопическими заболеваниями, что связано с влиянием
биогенных аминов на желудочную моторику и секрецию. В подобных случаях, как
правило, не удаётся установить связь между обострениями атопических заболева-
ний и диспептическими расстройствами.
Доказана взаимосвязь между синдромом диспепсии и поражениями слизистой
оболочки верхних отделов ЖКТ, в частности, хеликобактер-ассоциированным
гастритом. Помимо воспалительной реакции, симптомы диспепсии могут быть
обусловлены нарушением секреции гастроинтестинальных пептидов и соляной
кислоты, часто возникающих при персистенции Н. pylori на желудочном эпите-
лии. В случае морфологического подтверждения воспаления слизистой оболочки
желудка и выделении микроорганизма правомочен диагноз «хронический гастрит
с синдромом диспепсии».
Наиболее распространённые этиологические факторы ФД у детей: невротиче-
ские нарушения, стрессы, психосоциальная дизадаптация, вегетативные дисфунк-
ции (Печкуров Д.В. и др., 2007). Доказана провоцирующая роль алиментарных
нарушений (отсутствие режима питания, переедание, злоупотребление углевода-
ми, грубой растительной клетчаткой, острыми и раздражающими слизистую обо-
лочку желудка продуктами) и приёма некоторых лекарственных препаратов. Как
правило, перечисленные факторы выступают в сочетании с хеликобактериозом,
лямблиозом, глистными инвазиями, гастроинтестинальной аллергией. В этих слу-
чаях следует говорить о неязвенной диспепсии.
Ведущими механизмами в развитии ФД считают висцеральную гиперчув-
ствительность и двигательные нарушения. Первая может возникать за счёт цен-
тральных (повышенное восприятие структурами ЦНС афферентных импульсов)
и периферических (снижение порога восприимчивости рецепторного аппарата)
механизмов. Основные варианты двигательных нарушений: гастропарез (осла-
бление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации содер-
жимого), желудочная дисритмия (нарушение антродуоденальной координации,
развитие перистальтики желудка по тахи-, брадигастритическому или смешанному
типу), нарушение аккомодации желудка (снижение способности проксимального
отдела желудка к расслаблению после приёма пищи под действием нарастающего
давления содержимого на его стенки).
Различают угнетающие и стимулирующие медиаторы двигательной активности
желудка. К угнетающим факторам относят секретин, серотонин, холецистокинин,
вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y. пептид YY и тиротропин-
высвобождающие пептиды; к стимулирующим — моталин, гастрин, гистамин,
субстанцию Р, нейротензин, эндорфины. Следовательно, формированию дискине-
тических нарушений способствует изменение гормональной регуляции ЖКТ.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциально-диагностические мероприятия при ФД проводят в 3 этапа.
I — определение пациентов с высоким риском органической диспепсии по
данным анамнестических, клинических и доступных лабораторных данных,
направление на срочное гастроэнтерологическое обследование.
II — устранение или коррекция этиологических факторов и патогенетических
механизмов ФД в группе детей с низким риском органической диспепсии.
III - определение формы функциональных расстройств ЖКТ в соответствии
с классификацией, принятой на X Съезде детских гастроэнтерологов России
(Москва, 2004).
784 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
Среди заболеваний, составляющих группу органических диспепсий у детей, наи-
большее значение представляет язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки; распространённость данного заболевания составляет 1 на 1000 населения
в возрасте от 0 до 14 лет. Среди детей раннего возраста случаи язвенной болезни
единичны, в возрастной группе 4-9 лет распространённость не превышает 0,4%,
а среди подростков заболеваемость язвенной болезнью достигает 3 на 1000. Более
редкие причины органической диспепсии в детском возрасте — хронический холе-
цистит и панкреатит, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), дивертикулиты ЖКТ.
Клиническая диагностика перечисленных заболеваний — непростая задача
даже для опытного гастроэнтеролога, однако обострения, а тем более осложнения
сопровождаются весьма яркими симптомами, в литературе обозначаемыми как
симптомы тревоги (табл. 43-1).
Таблица 43-1. Симптомы тревоги при органической диспепсии
Симптомы Заболевания Осложнения
Интенсивная и некупирующаяся боль Язвенная болезнь, холецистит, панкреатит, ЖКБ, дивертикул Пенетрация, перфорация, обтура- ция, дивертикулит
Повышение температуры, интоксикация, воспалительные изменения в крови Холецистит, панкреатит, ЖКБ, дивертикул Абсцесс, эмпиема, обтурация, дивертикулит
Примесь крови в рвотных массах или стуле, бледность, слабость, обмороки, падение АД, анемия Язвенная болезнь, дивертикул Кровотечение
Потеря массы тела Тяжёлые общие заболевания с абдоминальным синдромом, опухоли
Так как в структуре синдрома диспепсии у детей преобладает язвенная болезнь,
ранняя диагностика данного заболевания признана приоритетной задачей.
Эпидемиологические критерии, повышающие риск язвенной болезни: возраст
старше 10 лет (= в 10 раз), принадлежность к мужскому полу (в 3-4 раза), отяго-
щённая наследственность (в 6-8 раз). Клинически на наличие язвенной болезни
указывают ночные и «голодные» боли, сильные редкие боли, изжога и отрыжка
кислым (рис. 43-1). При наличии у ребёнка хотя бы одного из перечисленных
симптомов тревоги показана ЭГДС в первоочередном порядке. Противопоказания
к ЭГДС — острые нарушения кровообращения, лёгочная и сердечная недостаточ-
ность, выраженные анатомо-топографические изменения в пищеводе, психиче-
ские заболевания, тяжёлое состояние больного, угроза кровотечения.
УЗИ — неинвазивный и доступный метод скрининга патологических состоя-
ний. Если ребёнку в течение длительного времени не проводили УЗИ печени,
поджелудочной железы и жёлчного пузыря, исследование показано для исклю-
чения аномалий развития данных органов, опухолей и кист, ЖКБ, портальной
гипертензии и цирроза печени. Распространённость перечисленных состояний в
детском возрасте невысока и нет данных о том, что в популяции пациентов с син-
дромом диспепсии показатель выше. Тем не менее скрининг этих заболеваний
необходим в целях возможно ранней диагностики, поэтому однократное УЗИ
брюшной полости ребёнку с синдромом диспепсии обязательно. Определение
сократительной функции жёлчного пузыря при первичном обращении следует
считать излишним и необоснованно увеличивающим сроки и стоимость обсле-
дования.
К наиболее вероятным этиологическим факторам ФД относят психосоциаль-
ные. Обнаружение неблагоприятной ситуации в семье, проблем со сверстниками, в
школе, повышенных нагрузок требует доверия и терпения как от пациента, так и от
врача. Именно эти ситуации чаще остальных приводят к развитию невротических
реакций, астенического и тревожного синдрома.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ 785
Рис. 43-1. Комбинированное применение тестов для диагностики язвенной болезни.
Для астенического синдрома характерны усталость, упадок физических
и умственных сил, разбитость, слабость, гиперестезия, нарушения сна, непере-
носимость обычных нагрузок. Тревожность — пониженное настроение с чувством
внутреннего напряжения, тревога за себя или близких, непоседливость, излишняя
двигательная хаотичная активность, усиливающаяся по вечерам. Многочисленные
тесты позволяют педиатрам диагностировать невротические синдромы, требу-
ющие консультации специалиста.
Диспепсия может играть роль одного из висцеральных симптомов вегетатив-
ных дисфункций. Для облегчения диагностики и уточнения формы вегетативного
расстройства ЖКТ удобно использовать таблицу А.М. Вейна в модификации
(табл. 43-2).
Таблица 43-2. Признаки, лежащие в основе исследования вегетативного тонуса желудочно-
кишечного тракта (no А.М. Вейну в модификации, 2000)
Признак Симпатическая реакция Парасимпатическая реакция
Саливация Уменьшено, слюна густая Усилено, слюна жидкая
Кислотность Нормальная Повышена, отрыжка кислым, изжога
Кишечная моторика Снижена, атонические запоры Повышена, диарея, спастические запоры
Тошнота Нехарактерна Характерна
Тип боли Постоянная Приступообразная
По преобладанию у пациента тех или иных симптомов можно судить о типе
вегетативной дистонии, назначить соответствующие вегетотропные препараты.
В 2/3 случаев у детей с ФД имеет место преобладание парасимпатической регуля-
ции ЖКТ.
Роль Н. pylori в развитии синдрома диспепсии до настоящего времени не оче-
видна. Неоспоримо доказано, что персистенция Н. pylori вызывает воспалительные
786 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
изменения слизистой оболочки желудка, но данные нарушения часто не коррели-
руют с клиническими симптомами диспепсии. Эпидемиологические исследования
не обнаружили достоверных отличий частоты встречаемости Н. pylori в группе
лиц с диспепсией и без таковой, в связи с чем проведение тестов на Н. pylori целе-
сообразно только в тех случаях, когда эрадикация возбудителя регламентирована
действующими стандартами (Маастрихт, 2000).
Немаловажный фактор, способный вызвать синдром диспепсии, — глистные
и паразитарные инвазии. Ведущим механизмом в этом случае считают не воспале-
ние слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, а воздействие токсинов на функ-
циональное состояние мышечного и секреторного аппарата. Помимо лямблий,
относящихся к простейшим, известно не менее 10 гельминтозов, протекающих с
диспептическим синдромом. Признаки инвазии: сочетанное поражение различ-
ных отделов ЖКТ, аллергические состояния, эозинофилия или анемия, выражен-
ный астеновегетативный синдром. В подобных случаях необходимо копрологиче-
ское исследование с обогащением или концентрацией материала (по Фюллеборну,
Шульману или методом формалин-эфирного обогащения). Нативное исследова-
ние кала на яйца гельминтов и цисты лямблий, даже многократное, не обладает
достаточной чувствительностью, а ложноотрицательный результат исследования
вводит врача в заблуждение. Большей информативностью обладают иммуноло-
гическое обследование крови, обнаружение антигенов паразитов в каловом мате-
риале.
При сочетании ФД с дисфункциями кишечника следует исключить заболевания,
протекающие с СМА, например лактазную недостаточность или целиакию. Для
этой цели проводят копрологическое исследование, пробы на редуцированные
углеводы, специфические иммунологические тесты.
ЛЕЧЕНИЕ
В лечении ФД важно соблюдать этапность и последовательность.
Симптоматическое лечение направлено на устранение клинических призна-
ков с учётом патогенетических механизмов, начинается на первичном приё-
ме. Обеспечивает быстрый, зачастую непродолжительный эффект. Этиотропное
лечение основано, как правило, на инструментальных и лабораторных данных.
Позволяет устранить обнаруженные причины синдрома диспепсии и обеспечить
долговременный благоприятный прогноз.
Для повышения эффективности симптоматического лечения особенно важна
правильная интерпретация жалоб больного, так как многие современные препа-
раты высокоселективны в отношении механизма действия и точки приложения.
Целесообразно применять критерии функциональных заболеваний ЖКТ, приня-
тые на национальном и международном уровне и позволяющие рационализиро-
вать диагностические и лечебные мероприятия (рис. 43-2).
Домперидон
При дискинетическом варианте хороший эффект обеспечивает приём антаго-
ниста периферических допаминовых рецепторов домперидона (мотилиум*, моти-
лак*). Препарат обладает прокинетическим эффектом, повышает тонус нижнего
пищеводного сфинктера, улучшает желудочную аккомодацию и антродуоденаль-
ную координацию, способствует устранению диспептических симптомов. После
приёма внутрь быстро всасывается, биодоступность около 15%, плохо проникает
через гематоэнцефалический барьер. Максимальная концентрация в плазме —
через 1 ч. период полувыведения составляет 7-9 ч. Интенсивно метаболизируется
в стенке кишки и печени, выводится через кишечник и почки.
Показания к применению: неязвенная диспепсия, тошнота и рвота любой
этиологии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, симптоматическое лечение
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ 787
Рис. 43-2. Алгоритм обследования и лечения пациентов с синдромом диспепсии при первичном
обращении.
788 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
язвенной болезни. Противопоказания: пролактинома, повышенная чувствитель-
ность к компонентам препарата. Взаимодействия: при одновременном примене-
нии с холинолитиками, антацидами и ингибиторами желудочной секреции падает
эффективность домперидона.
Детям 5-11 лет назначают по 5 мг 3-4 раза в день за 20 мин до еды, с 12 лет
разовая доза составляет 10 мг, курс лечения продолжается от 2 до 4 нед.
При болевом варианте ФД прокинетики часто неэффективны. В этих случаях
предпочтительно использование спазмолитиков, миотропных или действующих
на вегетативные нервные окончания. Неселективный миотропный спазмолитик
дротаверин (но-шпа*) действует путём ингибирования фермента фосфодиэсте-
разы IV, что повышает концентрацию цАМФ и расслабляет гладкую мускулату-
ру. Независимо от типа вегетативной иннервации дротаверин влияет на ЖКТ,
сердечно-сосудистую, мочеполовую, ЦНС, что не всегда желательно. При приёме
внутрь и парентерально быстро и полностью абсорбируется. Максимальная кон-
центрация достигается в течение 45-60 мин, период полувыведения составляет
16-22 ч. Метаболизируется в печени, выводится в виде метаболитов с мочой
и калом.
Показания к применению: спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ и мочеполо-
вой системы любой этиологии, альгодисменорея, головные боли, напряжения.
Противопоказания: тяжёлая почечная, печёночная и сердечная недостаточность,
с осторожностью применяют при артериальной гипотензии.
Суточная доза для детей в возрасте от 1 до 6 лет составляет 40-120 мг, для детей
старше 6 лет — от 80 до 200 мг в 2-5 приёмов, курс лечения обычно не превышает
7 дней.
Во многих случаях боль и дискомфорт связаны с нарушением вегетативной
регуляции верхних отделов ЖКТ по парасимпатическому типу. В подобных ситуа-
циях обосновано назначение современных высокоселективных в отношении ЖКТ
антихолинергических средств.
Гиосцина бутилбромид
Пюсцина бутилбромид (бускопан*) — блокатор М-холинорецепторов, обладает
ганглиоблокирующим эффектом, что обеспечивает эффективное купирование
болевого синдрома, снижает секрецию пищеварительных желёз. Практически
не проникает через гематоэнцефалический барьер. После приёма внутрь макси-
мальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч, полностью выводится из
организма в течение 48 ч. Метаболизируется в печени, выделяясь затем с жёлчью
и через почки.
Показания к применению: спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ, желчевыдели-
тельных и мочеполовых путей, альгидисменорея, комплексное лечение язвенной
болезни, холецистита и холангита. Противопоказания: глаукома, миастения,
кишечная непроходимость, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга.
Взаимодействия: усиливает антихолинергическое действие антигистаминных
средств, трициклических антидепрессантов, хинидина, амантадина, усиливает
тахикардию, вызываемую р-адреномиметиками.
Препарат назначают детям с 6 лет по 5-20 мг 3 раза в сут внутрь или ректально
курсом до 2 нед.
Пирензепин
Пирензепин (гастроцепин*) — антисекреторное средство. Избирательно блоки-
рует Mj-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев, тормозя стимули-
рующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию. Цитопротективное
действие связано с улучшением микроциркуляции в слизистой оболочке, подавле-
нием интрагастрального протеолиза. После приёма внутрь из ЖКТ всасывается
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ 789
до 50% дозы. Максимальная концентрация в плазме создаётся через 3-4 ч, пери-
од полувыведения составляет 8-20 ч. Всосавшаяся часть препарата выделяется
с мочой и жёлчью в неизменённом виде.
Показания к применению: болевой вариант ФД, изжога, комплексное лечение язв
желудка и двенадцатиперстной кишки различной этиологии. Противопоказания:
глаукома, I триместр беременности. Взаимодействия: эффект усиливается при
назначении в комбинации с алюминийсодержащими антацидами.
Назначают детям с 6 лет в суточной дозе 25-50 мг в 2 приёма, курс лечения
составляет до 8 нед.
Одна из наиболее широко применяемых и безопасных групп лекарственных
средств для лечения ФД — антациды. Современные невсасывающиеся антациды на
основе алюминия и магния помимо кислотонейтрализующего эффекта обладают
адсорбирующим и цитопротективным действием, что уменьшает выраженность
патологических симптомов. Тем не менее при монотерапии эффективность данной
группы препаратов недостаточна. Антациды с низким содержанием алюминия
обладают умеренным послабляющим эффектом, что полезно при сочетании дис-
пепсии и склонности к запорам.
Препарат гидроталцит (рутацид*) имеет слоисто-сетчатую структуру, обе-
спечивающую медленное высвобождение ионов алюминия и магния, зависящее
от интрагастрального pH. Оказывает защитное действие на слизистую оболочку
желудка, уменьшает протеолитическую активность пепсина, связывает жёлчные
кислоты. Практически не всасывается из ЖКТ, выделяется с калом.
Показания к применению: острый и хронический гастрит, неязвенная диспеп-
сия, рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
вне обострения. Противопоказания: почечная недостаточность, повышенная чув-
ствительность к компонентам препарата. Взаимодействия: снижает всасывание
тетрациклинов, фторхинолонов, антикоагулянтов, препаратов железа.
Гйдроталцит может быть назначен детям с 6 лет по 250-500 мг 3-4 раза в сут
через час после еды, продолжительность курса — до 2-4 нед.
Достойная альтернатива антацидам — альгинаты, группа препаратов на осно-
ве морских водорослей, обладающих продолжительным действием, эффективно
купирующих изжогу и улучшающих пищеварение. Гевискон* после приёма внутрь
реагирует с кислым содержимым желудка, образуя на поверхности слизистой обо-
лочки гель, при рефлюксе защищающий пищевод от действия желудочного сока.
Препарат незначительно всасывается из ЖКТ.
Показания к применению: симптоматическое лечение диспепсии, связанной
с повышенной кислотностью желудочного сока и гастроэзофагеальным рефлюк-
сом (изжога, кислая отрыжка). Противопоказания: непереносимость компонентов
препарата, в том числе мяты.
Препарат может быть назначен детям с 6 лет по 5-10 мл, с 12 лет — по 10-20 мл
3 раза в сут.
Антисекреторные средства в лечении неязвенной диспепсии у детей младше
12 лет применяют редко из-за возрастных ограничений, кроме того, гиперсекре-
ция в патогенезе заболевания у детей играет меньшую роль, чем у взрослых. При
необходимости в данной возрастной группе в качестве препарата выбора назнача-
ют гастроцепин.
Различные формы функциональных расстройств нередко сочетаются, к сим-
птомам неязвенной диспепсии могут присоединиться билиарная дисфункция или
раздражение кишечника. Подобные осложнения часто обусловливают стойкость
болевого синдрома при лечении, в связи с чем врач должен анализировать все
жалобы больного, в том числе не укладывающиеся в типичную картину неязвен-
ной диспепсии, и учитывать их при назначении лечения.
790 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
Пациенты с невротическими расстройствами и депрессией нуждаются в кон-
сультации психотерапевта; коррекцию умеренно выраженных астенических и
тревожных расстройств у детей и подростков с неязвенной диспепсией проводят
педиатры и гастроэнтерологи на первичном приёме. При астеническом синдроме
показано назначение витаминов, растительных биостимуляторов, соляных и хвой-
ных ванн; больным рекомендуют увеличить продолжительность сна, организовать
прогулки на свежем воздухе, временно снизить нагрузки.
При тревожных расстройствах, нарушениях сна показаны седативные средства
растительного происхождения: валериана, мята перечная, мелисса. Перечисленные
компоненты входят в состав препарата персен*, помимо седативного обладающего
и спазмолитическим действием. Показания к применению: повышенная нервно-
рефлекторная возбудимость, бессонница, раздражительность, комплексное лече-
ние функциональных расстройств ЖКТ. Противопоказания: артериальная гипо-
тензия, непереносимость компонентов препарата. Взаимодействия: усиливает
действие снотворных, гипотензивных средств и анальгетиков центрального дей-
ствия. Разрешён к применению у детей старше 3 лет в форме таблеток (1-3 таблет-
ки в сут), с 12 лет — в форме капсул (1-2 капсулы в сут).
В амбулаторной практике широко используют антидепрессивный эффект зве-
робоя (деприм*, негрустин*). Препараты зверобоя назначают детям старше
6-летнего возраста.
Глава 44
Синдром раздражённого
кишечника
синонимы
Дискинезия толстой кишки, хронический спастический колит.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Синдром раздражённого кишечника (СРК) — функциональное
кишечное расстройство, при котором абдоминальная боль или дис-
комфорт ассоциированы с дефекацией, изменением привычного
ритма функционирования кишечника или расстройством дефекации.
КОДЫ ПО МКБ-10
К58. Синдром раздражённого кишечника.
К58.0. Синдром раздражённого кишечника с диареей.
К58.9. Синдром раздражённого кишечника без диареи.
К59. Другие функциональные кишечные нарушения.
К59.0. Запор.
К59.1. Функциональная диарея.
К59.2. Неврогенная возбудимость кишечника, не классифици-
рованная в других рубриках.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
15-20% населения земного шара страдают СРК, причём 2/3 лиц,
имеющих симптомы СРК, не обращаются за медицинской помо-
щью. Соотношение женщин и мужчин варьирует от 1:1 до 2:1.
Средний возраст пациентов составляет 24-41 год, 13,5% больных
в возрасте 15-34 лет. Распространённость СРК среди детей и под-
ростков США и Европы составляет около 10-14%, в России данный
показатель составляет 14-24%.
В Китае при обследовании 5403 школьников в возрасте 6-18 лет
распространённость СРК составила 13%; соотношение мальчиков и
девочек 1:1,8. Заболевание с равной частотой регистрируют у детей
младше 12 лет (12%) и подростков старше 13 лет (11%). Среди
старших детей наибольшая распространённость зафиксирована
в возрасте 15-16 лет (17%).
КЛАССИФИКАЦИЯ
Римские критерии III (2006) включают следующие рубрики.
• С — функциональные расстройства кишечника.
• С1 — синдром раздражённого кишечника.
792 СИНДРОМ РАЗДРАЖЁННОГО КИШЕЧНИКА
• С2 — функциональное вздутие.
• СЗ — функциональный запор.
• С4 — функциональная диарея.
• С5 — неспецифическое функциональное кишечное расстройство.
СРК — устойчивая совокупность функциональных расстройств продолжитель-
ностью не менее 12 нед на протяжении последних 12 мес. сопровождающаяся
болью (дискомфортом) в животе, отвечающей следующим характеристикам:
о проходит после дефекации;
❖ сопровождается изменением частоты и консистенции стула;
•» на протяжении 25% продолжительности заболевания сочетается с 2 (или
более) стойкими симптомами нарушения функции кишечника (изменение
частоты стула, консистенции кала, выделение слизи с калом, метеоризм, нару-
шение акта дефекации — императивные позывы, тенезмы, чувство неполного
опорожнения кишки, дополнительные усилия при дефекации).
Для СРК характерна изменчивость и рецидивирующий характер жалоб, не
бывает прогрессирования, потери массы тела. Возможно усиление расстрой-
ства под действием стресса, не исключена связь с другими функциональными
расстройствами (синдромом раздражённого желудка, вегетативной дистонией,
ортостатическими сосудистыми расстройствами, неврозами, синдромом раздра-
жённого мочевого пузыря и др.).
Согласно Римским критериям III (2006), диагноз СРК устанавливают при нали-
чии рецидивирующей абдоминальной боли или ощущения дискомфорта в области
живота в течение 3 дней каждого месяца за последние 3 мес в сочетании с любыми
2 (или более) из следующих признаков:
улучшение состояния после дефекации;
о начало связано с изменением частоты стула;
о начало связано с изменением формы кала.
Оценивать консистенцию испражнений и определять вариант СРК помогает
Бристольская шкала кала.
• Тип 1 — отдельные твёрдые, как орехи, комки, трудно продвигаются.
• Тип 2 — в форме колбаски, но комковатый.
• Тйп 3 — в форме колбаски, но с ребристой поверхностью.
• Тип 4 - в форме колбаски или змеи, гладкий и мягкий.
• Тйп 5 — мягкие маленькие шарики с ровными краями.
• Тйп 6 — рыхлые частицы с неровными краями; кашицеобразный кал.
• Тйп 7 — водянистый кал без твёрдых частиц.
Первые 2 типа свидетельствуют в пользу запора, 6-й и 7-й указывают на нали-
чие диареи.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Римские критерии III (2006) акцентируют внимание специалистов на основных
клинических симптомах СРК:
•» частоте дефекации менее 3 раз в нед или более 3 раз в день:
о шероховатый и твёрдый либо мягкий и водянистый стул;
о натуживание во время дефекации;
о императивные позывы к дефекации (невозможность задержать опорожнение
кишки), ощущение неполного опорожнения кишки;
о выделение слизи во время дефекации;
•» чувство переполнения, вздутия или переливания в животе.
Как и критерии предыдущего пересмотра. Римские критерии III выделяют 3
основные формы СРК: с болью и метеоризмом, с диареей либо запором. Такое
деление удобно с практической точки зрения (помогает определить тактику
лечения), но в значительной степени условно, поскольку у половины больных
СИНДРОМ РАЗДРАЖЁННОГО КИШЕЧНИКА 793
имеет место сочетание различных симптомов и трансформация одной формы СРК
в другую (смена запоров поносами и наоборот).
Абдоминальная боль — обязательный элемент клинической картины СРК,
значительно варьирующий по интенсивности от лёгкого дискомфорта и терпимой
ноющей боли до постоянной и даже нестерпимой, имитирующей кишечную коли-
ку. Для СРК характерны возникновение боли сразу после еды, вздутие живота,
усиление перистальтики, урчание, диарея или урежение стула. Боли стихают после
дефекации и отхождения газов, как правило, не беспокоят по ночам. Болевой
синдром при СРК не сопровождается потерей массы тела, лихорадкой, анемией,
увеличением СОЭ.
К вспомогательным симптомам, помогающим идентифицировать вариант СРК,
относят нарушение транзита и акта дефекации. Патологической считают частоту
стула более 3 раз в день (диарея) и менее 3 раз в нед (запоры). Для СРК характер-
на утренняя диарея, возникающая после завтрака в первую половину дня, а также
отсутствие диареи по ночам; примесь слизи в кале наблюдается в 50%.
Большое количество жалоб, психопатологические расстройства вполне характер-
ны для больных СРК. Среди жалоб доминируют симптомы вегетативных расстройств
(ощущение кома в горле, нарушения ритма «сон-бодроствование», дизурия, дисме-
норея), сопутствующих функциональных заболеваний органов пищеварения (дис-
функции билиарного тракта и поджелудочной железы, тошнота, отрыжка, рвота,
боли в правом подреберье и др.), психопатологических расстройств (депрессия,
тревожность, фобии, истерия, панические атаки, ипохондрия).
ЭТИОЛОГИЯ
СРК — результат нарушения биологической, психологической и социальной
адаптации человека, в основе формирования лежат изменение висцеральной чув-
ствительности и двигательной активности кишечника, стойкие нарушения коопе-
рации нервной и иммунной систем организма.
Основными звеньями развития СРК считают:
❖ нарушение функций холинергических и адренергических нервов, дисбаланс
нейротрансмиттеров и регуляторных пептидов (холецистокинин, моталин,
нейротензин), опиоидных пептидов (энкефалины, эндорфины, вазоактивный
интестинальный пептид, серотонин и др.);
❖ повышенную чувствительность гладкой мускулатуры толстой кишки к инте-
стинальным регуляторам;
о лабильность ЦНС, когда кишечник играет роль органа-мишени, реализующей
нарушение регуляции функций висцеральных органов. Меняется порог боле-
вой чувствительности, нарушается восприимчивость рецепторного аппарата
кишки.
Наиболее тяжёлые формы СРК развиваются у детей и подростков, перенёсших
тяжёлые жизненные потрясения.
Подавление позыва к дефекации (дефицит времени в утренние часы, путеше-
ствия, стеснительность, некомфортность туалета), приводящее к частичной или
полной утрате физиологического рефлекса дефекации, способствует развитию
СРК.
ДИАГНОСТИКА
СРК — диагноз исключения. Для детского возраста симптомами, исключающи-
ми диагноз СРК, считают немотивированное уменьшение массы тела, сохранение
симптомов ночью (во время сна), постоянную интенсивную боль в животе, про-
грессирование состояния, лихорадку, ректальные кровотечения, безболезненные
поносы, стеаторею, непереносимость лактозы, фруктозы и глютена, изменение
лабораторных показателей (Римские критерии III, 2006).
794 СИНДРОМ РАЗДРАЖЁННОГО КИШЕЧНИКА
Исключают органические заболевания кишечника — полипоз, дивертикулёз,
болезнь Крона и НЯК, кишечные и паразитарные инфекции, синдром короткой
тонкой кишки, долихосигму, туберкулёз. Начальные стадии нейроэндокринных
опухолей ЖКТ (гастриномы, карциноидный синдром и випомы) могут протекать
под маской диарейной или болевой формы СРК. Тиреотоксикоз и сахарный диабет
с автономной диабетической энтеропатией иногда протекают по типу диарейной
формы СРК.
Пищевые продукты и лекарственные препараты могут вызывать раздражение
кишечника. Наиболее распространённые пищевые провокаторы — жирная пища,
кофе, газообразующие продукты и напитки, обильная еда, изменения привычного
питания, алкогольсодержащие напитки. Среди лекарственных препаратов раздра-
жающим действием на кишечник обладают антибиотики, слабительные средства,
препараты сенны, железа и жёлчных кислот.
Предменструальный период, длительное психоэмоциональное и интеллекту-
альное напряжение, испуг, волнение могут привести к развитию признаков СРК,
быстро исчезающих после отдыха и разрешения стрессовой ситуации. В качестве
формы СРК можно рассматривать «медвежью болезнь».
Алгоритм диагностики
Неспецифичность клинической картины поражения кишечника крайне затруд-
няет постановку диагноза на нозологическом уровне. Гораздо проще определить
сформировавшиеся патологические синдромы и начать симптоматическое лечение.
Диагностический алгоритм состоит из 5 этапов.
• Постановка предварительного диагноза.
• Выделение доминирующего симптома и его клинической формы синдрома.
• Исключение клинических симптомов по Римским критериям III (2006), не соот-
ветствующих диагнозу СРК, проведение дифференциальной диагностики.
• Исключение органического заболевания путём выполнения диагностических
тестов (клинического и биохимического анализов крови, копрологического
исследования, анализа кала на яйца глистов, эзофагогастродуоденоскопии,
УЗИ органов брюшной полости и малого таза, сигмо- или колоноскопии,
ирригоскопии).
• Назначение первичного курса лечения на срок от 6 нед, контроль адекватности
диагноза с учётом результатов лечения.
При эффективности лечения ставят окончательный диагноз СРК, при неэффек-
тивности необходимо дополнительное обследование.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечебное питание
Диету подбирают индивидуально в зависимости от ведущих клинических сим-
птомов. Исключают острые приправы, продукты, богатые эфирными маслами,
сырые овощи, фрукты, ограничивают молоко. Набор продуктов корректируют
с учётом переносимости, характера моторных расстройств, преобладания про-
теолитической (гнилостной) или сахаролитической (бродильной) микрофлоры.
Питание дробное, 5-6 раз в день.
При СРК с преобладанием диареи рекомендуют механически и химически
щадящие диеты № 46 и 4в (в зависимости от клинической картины). Показаны
продукты, содержащие мало соединительной ткани, — телятина, нежирная свини-
на, мясо кролика, белое мясо индейки и курицы, нежирная рыба.
При СРК с преобладанием запоров диетическое лечение этапное. На первые
2 нед рекомендуют диеты № 46 и 4в, обогащённые продуктами и блюдами с мяг-
ким послабляющим эффектом. Нормализации моторной деятельности кишечника
способствуют хорошо разваренные овощи, спелые фрукты после тепловой обра-
синдром раздражённого кишечника 795
ботки, растительное масло, кисломолочные напитки с низкой кислотностью (на
более 50-60 °Т), фруктово-ягодные соки из спелых плодов некислых сортов. Затем
ребёнка переводят на диету № 3 с добавлением пшеничных отрубей и обязатель-
ным соблюдением достаточного питьевого режима.
Нормализация моторио-звакуаторной функции кишечника
При СРК с преобладанием запоров, боли в животе назначают спазмолитики
и препараты, разжижающие кишечное содержимое.
Дротаверин — спазмолитическое средство, производное изохинолина, действу-
ет непосредственно на гладкие мышцы гастроинтестинальной, билиарной, уроге-
нитальной и сердечно-сосудистой систем путём ингибирования фосфодиэстеразы
и нарушения внутриклеточного накопления цАМФ, что приводит к расслаблению
миоцитов благодаря инактивации лёгкой цепи киназы миозина. Детям 1-6 лет
внутрь назначают по 40-120 мг в сут (2-3 раза по 1/2-1 таблетке), старше 6 лет —
80-200 мг в сут (2-5 раз по 1 таблетке).
Дротаверин форте* для детей старше 6 лет суточная доза составляет 80-200 мг
(1-2,5 таблетки), разовая — 40 мг (1/2 таблетки).
Дицикловерин — М-холиноблокатор, четвертичный амин. Обладает антихоли-
нергической активностью, вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Детям в
возрасте от 6 мес до 2 лет назначают по 5 мг 3-4 раза в сут, старше 2 лет — 10 мг
3-4 раза в сут.
Основные недостатки дротаверина и дицикловерина:
❖ неселективность влияния на мышечную оболочку толстой кишки;
о наличие нежелательных эффектов, обусловленных воздействием на гладкую
мускулатуру других органов ЖКТ;
❖ системные антихолинергические эффекты (сухость во рту, тахикардия, нару-
шение потоотделения и мочеиспускания).
Мебеверин оказывает антиспастический эффект, снижая проницаемость клеток
гладкой мускулатуры для ионов натрия, уменьшая отток ионов калия, вследствие
чего постоянной релаксации или гипотонии не возникает. Детям старше 12 лет
капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Назначают по 1 капсуле
(200 мг) 2 раза в сут за 20 мин до еды (утром и вечером).
Трнмебутин регулирует перистальтику ЖКТ, воздействуя на опиоидные рецеп-
торы. Вводят препарат внутрь, ректально и парентерально. Режим дозирования
индивидуальный. Суточная доза для приёма внутрь не должна превышать 300 мг,
для ректального введения —100-200 мг. При внутримышечном или внутривенном
введении разовая доза составляет 50 мг. Детям препарат разрешён с первого года
жизни, доза зависит от возраста.
Гиосцина бутилбромид — блокатор М-холинорецепторов, расслабляюще
действует на гладкую мускулатуру внутренних органов, не оказывает антихо-
линергического влияния на ЦНС. Детям старше 6 лет назначают по 10-20 мг
3 раза в сут внутрь с небольшим количеством воды. Детям в возрасте от 1 года до
6 лет — по 5-10 мг внутрь или ректально — по 7,5 мг 3-5 раз в сут; детям младше
1 года — внутрь по 5 мг 2-3 раза в сут или ректально — по 7,5 мг до 5 раз в сут.
Для детей старше 12 лет разрешены отилония бромид8 и пинавериума бромидр.
Пинавериума бромид₽ блокирует кальциевые каналы рецепторов, расположен-
ных в слизистой оболочке кишечника, и кальциевые каналы гладкой мускулатуры
кишечной стенки; препарат назначают по 100 мг 3-4 раза в день во время еды,
после стихания острых симптомов поддерживающая дозировка — 50 мг 3-4 раза
в день от 2 до 6 нед.
Лактулозу широко используют в повседневной педиатрической практике
в качестве эффективного и безопасного слабительного средства, многие препараты
796 СИНДРОМ РАЗДРАЖЁННОГО КИШЕЧНИКА
разрешены с рождения, дозу подбирают индивидуально. Длительность приёма не
ограничена, так как привыкания не происходит.
Макрогол — изоосмотическое слабительное средство, состоящее из длинных
линейных полимеров, посредством водородных связей удерживающих молекулы
воды, разжижающей каловые массы и облегчающей их эвакуацию. Препарат кос-
венно действует на перистальтику, не вызывая раздражающего эффекта. Не всасы-
вается из ЖКТ, действовать начинает через 24-48 ч после приёма.
В России зарегистрирована детская лекарственная форма макрогола - тран-
зипег*. В возрасте от 1 года до 6 лет назначают 1-2 саше в сут (предпочтительно
утром). Максимальная суточная доза — 5,9 г (2 саше по 2,95 г). Содержимое саше
следует растворить в 50 мл воды. Детям 6-12 лет назначают 1-2 саше в сут (пред-
почтительно утром). Максимальная суточная доза составляет 8,85 г (3 саше по
2,95 г).
При СРК с преобладанием поносов, вызванных гиперкинетической дискине-
зией кишечника, применяют препараты, восстанавливающие слизистый барьер
кишечника и обеспечивающие усиление факторов защиты.
Сукральфат детям старше 4 лет назначают по 0,5-1 г 4 раза в сут (за 1 ч до
основных приёмов пищи и перед сном) из расчёта 40-80 мг/кг массы тела за
4 приёма.
Де-нол* принимают за 30 мин до еды; детям 4-8 лет необходимо 8 мг/кг в сут,
эту дозу разделяют на 2 приёма; в 8-12 лет дают по 1 таблетке (120 мг) 2 раза в
сут. Детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 4 раза в сут за 30 мин до завтра-
ка, обеда и ужина, последний раз — перед сном, либо по 2 таблетки 2 раза в сут.
Таблетку запивают несколькими глотками воды (не молока).
Смектит диоктаэдрический детям младше 1 года назначают по 1 пакетику
в сут; от 1 года до 2 лет — 2 пакетика в сут; старше 2 лет — 2-3 пакетика в сут.
Содержимое пакетика растворяют в 50 мл воды и распределяют на несколько
приёмов в течение дня.
Лоперамид применяют в качестве симптоматического средства. Детям старше
5 лет назначают по 1 капсуле (0,002 г) 1-5 раз в день. Детям 1-5 лет препарат дают
в виде раствора, содержащего 0,2 мг/мл по 1 чайной ложке (5 мл) на 10 кг массы
тела 2-3 раза в день. Детям младше 1 года препарат не назначают.
Восстановление нормального кишечного биоценоза и химизма кишечного
содержимого
Для нормализации состава микрофлоры кишечника используют пробиоти-
ки и пребиотики, многие больные нуждаются в антибактериальном лечении.
Показания к назначению антибактериальных препаратов:
❖ избыточный бактериальный рост в кишечнике (тонкой кишке);
❖ неэффективность предшествующего лечения без применения антибактери-
альных средств.
При наличии показаний к антибактериальному лечению целесообразно назна-
чить антисептические средства внутрь. Нифуроксазид назначают детям старше
1 мес по 200-600 мг в сут в 2-3 приёма. Интетрикс* можно давать с рождения из
расчёта 10 мг/кг в сут 1-3 раза в день.
Проводят 1-2 курса лечения продолжительностью 5-7 дней со сменой препара-
та перед очередным курсом.
После антибактериального лечения необходимы пробиотики - препараты,
содержащие нормальную кишечную микрофлору.
Коррекция психоэмоциональных нарушений
Лечение психоэмоциональных нарушений включает приём психотропных
средств, психотерапию, аутогенные тренировки, лечебную физкультуру под кон-
тролем психотерапевта.
синдром раздражённого кишечника 797
Примерная схема лечения больных СРК с преобладанием запоров:
❖ диета предусматривает тёплую, малошлаковую, нераздражающую пищу, воз-
можно добавление пищевых волокон (отруби):
❖ назначение спазмолитиков (тримебутин, мебеверин, гиосцина бутилбромид);
❖ коррекция стула (транзипег* или препараты лактулозы):
❖ назначение психотропных препаратов (при наличии психоэмоциональных
расстройств, после консультации психоневролога);
❖ консультация физиотерапевта, при необходимости — физиотерапевтическое
лечение;
❖ неэффективность лечения на протяжении 7 дней (сохранение метеоризма,
выделение слизи с калом) требует дополнительного назначения антибактери-
ального препарата (интетрикс* или нифуроксазид) на 7 дней с последующим
приёмом пробиотика в течение 2 нед.
Примерная схема лечения больных СРК с преобладанием диареи:
❖ диета (см. выше);
❖ спазмолитики (мебеверин, гиосцина бутилбромид);
❖ смектит диоктаэдрический (сукральфат);
❖ лоперамид:
❖ нерезультативность или нестабильность эффекта по истечении 5-7 дней
лечения требует дополнительного назначения антибактериального препарата
(интетрикс* или нифуроксазид) с последующим приёмом пробиотика;
❖ психотропные препараты, физиолечение — при необходимости, после кон-
сультации психоневролога или физиотерапевта.
ПРОГНОЗ
Прогноз заболевания благоприятный. Течение болезни хроническое, рециди-
вирующее, но не прогрессирующее. Риск развития воспалительных заболеваний
кишки, колоректального рака у больных СРК такой же, как. в общей популяции,
что определяет тактику наблюдения пациентов, поэтому нет необходимости в про-
ведении частых колоноскопических исследований.
Качество жизни пациентов с СРК в отношении питания, сна, отдыха, актив-
ной деятельности снижено. По результатам популяционного исследования среди
учеников старших классов школ Новосибирска установлено, что 49% школьни-
ков с СРК обращаются по поводу заболевания к врачу, 21% подростков прошли
эндоскопическое исследование. Занятия в школе в течение последнего года из-за
плохого самочувствия пропустили 62% подростков с СРК.
Симптомы СРК (боли в животе неизменной локализации, диарея, метеоризм)
нередко приводят к дефициту питания, постепенному исключению из рациона
всё большего количества пищевых продуктов. Обычно патологические симптомы
стойко существуют в течение многих лет лишь с незначительными колебаниями
тяжести состояния. Обострения чаще сопряжены не с психогенными, а с сомато-
генными факторами (отклонением от стереотипа питания, изменением привыч-
ной схемы фармакотерапии).
Глава 45
Дисфункциональные
расстройства желчевыводящей
системы
синонимы
Дискинезии желчевыводящих путей, гипертоническая дискине-
зия сфинктера Одди, спазм сфинктера Одди.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Дисфункции желчевыводящей системы — комплекс функциональ-
ных расстройств продолжительностью свыше 3 мес, сопровождаю-
щихся болью в животе, локализующейся в правом подреберье.
КОД ПО МКБ-10
К82.0. Дисфункциональные расстройства желчевыводящей сис-
темы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Статистических данных, основанных на принципах доказатель-
ной медицины, до настоящего времени не собрано. Приведённые в
отечественной литературе показатели встречаемости дисфункции
желчевыводящей системы у детей основаны на учёте клинических
дисфункций, служащих причиной частых визитов к врачу-педиатру
и занимающих 2-е место среди болезней ЖКТ. Частота возникнове-
ния гипомоторных дискинезий жёлчного пузыря у детей варьирует
от 40 до 99%.
СКРИНИНГ
УЗИ жёлчного пузыря с исследованием сократительной функции
позволяет установить тип дисфункции. Состояние сфинктера Одди
определяют при гепатобилисцинтиграфии.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Римские критерии III (2006) в разделе «Функциональные рас-
стройства жёлчного пузыря и сфинктера Одди» включают следу-
ющие рубрики.
• Е — функциональные расстройства жёлчного пузыря и сфин-
ктера Одди.
• Е1 — функциональное расстройство жёлчного пузыря.
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 799
• Е2 — функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди.
• ЕЗ — функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
По сравнению с Римскими критериями П изменения связаны со строгим огра-
ничением числа лишних инвазивных процедур и хирургических вмешательств
у пациентов с болями в верхней части живота. Билиарные и панкреатические
боли следует определять по локализации, тяжести, времени начала, длительности
и связи с типичными симптомами ГЭРБ, функциональной диспепсии и СРК.
ЭТИОЛОГИЯ
Нарушения функционирования жёлчного пузыря нередко возникают на фоне
общего невроза, диэнцефального вегетативного криза, вирусного гепатита, других
инфекций и интоксикаций. Предполагают, что различные аномалии развития жел-
чевыводящих путей служат одним из основных факторов дисфункций билиарного
тракта.
В качестве важной причины дисфункции сфинктера Одди многие авторы рас-
сматривают холецистэктомию. Удаление жёлчного пузыря приводит к наруше-
нию депонирования жёлчи и регуляции моторики сфинктера Одди. Свободное,
постоянное выделение жёлчи в двенадцатиперстную кишку провоцирует развитие
дуоденита, повышение частоты дуоденогастральных рефлюксов, стимулирует
моторику ЖКТ. Дискинезии двенадцатиперстной кишки, особенно по гипертони-
ческому типу, часто вызывают спастическое сокращение сфинктера Од ди, препят-
ствующее нормальному оттоку жёлчи.
Желчевыводящие пути часто вовлечены в патологический процесс при пер-
вичных поражениях фатерова соска и сфинктера Одди (например, при стенозе
большого дуоденального сосочка). Стенозирующий дуоденальный папиллит может
сформироваться вторично на фоне острого или обострившегося хронического пан-
креатита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и других заболеваний.
ПАТОГЕНЕЗ
Двигательная активность жёлчного пузыря, сфинктера Одди и других отделов
ЖКТ взаимосвязана. Благодаря координации сократительной активности жёлч-
ного пузыря, мигрирующего моторного комплекса и сфинктера Одди происходит
наполнение жёлчного пузыря в промежутке между приёмами пищи. В регуляции
сократительной активности сфинктера Одди принимают участие:
> висцеро-висцеральные рефлексы, вызываемые растяжением полых органов
в процессе пищеварения и под воздействием компонентов пищи;
о гуморальные факторы (холецистокинин, гастрин, секретин);
^нейромедиаторы вазоинтестинальный полипептид и оксид азота, вызыва-
ющие расслабление гладких мышечных клеток желчевыводящих путей, а
также ацетилхолин и тахикинины, способствующие сокращению гладких
мышечных клеток;
о у-аминомасляная кислота и соматостатин стимулируют, а опиоидные пептиды
подавляют выделение релаксирующих медиаторов;
о- эндогенные опиаты при связывании с р- и 5-опиоидными рецепторами мио-
цитов стимулируют двигательную активность, а при связывании с к-рецепто-
рами — снижают её.
Градиент давления между системой протоков и двенадцатиперстной кишкой
регулирует сфинктер Одди. Эпизоды повышения тонуса («запирающая актив-
ность») сфинктера Одди сопровождаются пассивным расширением жёлчного
пузыря, заметного повышения давления в жёлчных путях при этом не проис-
ходит. Однако жёлчный пузырь способен играть роль буферного резервуара
только в случаях сохранения его сократительной функции. Нарушение коор-
динации в работе сфинктера Одди и жёлчного пузыря приводит к повышению
800 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
давления в желчевыводящей системе и формированию болевого синдрома раз-
личной интенсивности. Спазм сфинктера Одди в сочетании с повышением тону-
са жёлчного пузыря приводит к резкому увеличению давления в протоковой
системе, развитию острой боли в животе. Спазм сфинктера Одди в сочетании
с атонией жёлчного пузыря способствует медленному нарастанию давления,
сопровождающемуся тупой ноющей болью в животе. Недостаточность сфин-
ктера Одди и гипотония жёлчного пузыря приводят к самоистечению жёлчи
в двенадцатиперстную кишку с возникновением сфинктерита и т.д. Вариантов
дискоординации работы жёлчного пузыря и сфинктера Одди множество, пато-
генез этих нарушений сложен и недостаточно изучен.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
К группе общих симптомов относят утомляемость, раздражительность, сниже-
ние работоспособности у школьников, плаксивость у дошкольников. У некоторых
детей возникает двигательная расторможённость, у других — гиподинамия, воз-
можны потливость, сердцебиение и другие симптомы. Установлена связь ухуд-
шения самочувствия с психосоциальными факторами. Существенно влияют на
состояние больных особенности характера, детям из данной группы свойственны
добросовестность, пунктуальность, обязательность, ранимость, подозрительность,
высокие требования к личной гигиене, самообвинение и замкнутость.
При дисфункциях желчевыводящей системы, обусловленных заболеваниями
ЖКТ, ребёнка беспокоят чувство тяжести в эпигастральной области, тошнота,
рвота, отрыжка, горечь во рту, изменение частоты стула и другие нарушения,
возникновение которых связано с несвоевременным выделением жёлчи в двенад-
цатиперстную кишку, нарушением переваривания жиров, дуоденогастральным
и гастроэзофагеальным рефлюксами и др.
Функциональные нарушения билиарного тракта у детей тесно взаимос-
вязаны с вегетативными дисфункциями, вследствие чего манифестируют в
дошкольном возрасте, прогрессируют в ранний школьный период, а в возрасте
старше 10 лет могут быть зарегистрированы в качестве заболевания. Наиболее
устойчивый признак дисфунции билиарного тракта — боли в животе, разно-
образные по возникновению, продолжительности, периодичности, локализа-
ции, интенсивности.
При гиперфункции жёлчного пузыря (гиперкинетическая форма) возникают
боли приступообразного характера, колющие, режущие, сжимающие, сопрово-
ждающиеся тошнотой, отрыжкой, рвотой. В промежутке между приступами дети
жалоб не предъявляют.
При гипофункции жёлчного пузыря (гипотоническая форма) боли приоб-
ретают постоянный давящий характер, периодически усиливаются. Характерно
чувство распирания или тяжести в правом подреберье. Возможны пузырные сим-
птомы Кера, Ортнера, Боаса и др. Дети жалуются на горечь во рту, тошноту, иногда
возникает рвота.
Гиперфункция сфинктера Одди может приводить к возникновению острой боли
в правом подреберье, напоминающей по интенсивности приступ жёлчной колики,
сопровождающейся тошнотой и рвотой, возможна желтушность склер и кожных
покровов.
При недостаточности сфинктера Одди ребёнка беспокоят ранние боли после
приёма жирной пищи, сочетающиеся с тошнотой и рвотой, возможны отрыжка
и изжога.
Ни один из описанных симптомов не патогномоничен для дисфункциональных
нарушений билиарного тракта, в связи с чем постановка клинического диагноза
для врача амбулаторной практики крайне сложна.
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 801
ДИАГНОСТИКА
Физикальные обследования
При сборе анамнеза уточняют характер, частоту и локализацию болей. При
объективном исследовании оценивают цвет кожных покровов, размеры печени,
цвет стула и мочи. Крайне редко возможно обнаружение точечных симптомов
(Ортнера, Кера и др.).
Лабораторные исследования
По результатам биохимического анализа сыворотки крови может быть
повышена активность ферментов — маркёров холестаза (щелочная фосфатаза,
у-глутамилтранспептидаза).
Инструментальные исследования
Манометрию сфинктера Одди с раздельным канюлированием жёлчного и
панкреатического сегментов, считающуюся «золотым стандартом» диагностики
дисфункций билиарного тракта, не применяют у детей из-за инвазивности, трав-
матичности и возможности развития осложнений.
Диаметр жёлчного протока может быть измерен при УЗИ. Увеличение диаметра
общего жёлчного протока после жирной пищи или введения холецистокинина
отражает нарушение оттока жёлчи, что может свидетельствовать о наличии дис-
функции билиарного тракта.
Наиболее приемлемой для практического использования у детей считают гепа-
тобилиарную сцинтиграфию, при необходимости дополняемую фармакологиче-
скими тестами (неостигмин морфиновый, введение релаксанта нитроглицерина).
Сканирование начинают после введения внутрь препаратов имидодиацетило-
вой кислоты, меченной технецием ("“Тс). Через 1 ч максимальную активность
лекарственного средства фиксируют в жёлчных протоках, жёлчном пузыре и
двенадцатиперстной кишке, а минимальную — в печени. Доказана тесная корре-
ляция между результатами холесцинтиграфии и манометрического исследования
сфинктера Одди.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Функциональные нарушения желчевыводящей системы дифференцируют
с острым животом, приступом жёлчной колики, острым панкреатитом и холеци-
ститом. Гипотонические состояния и недостаточность сфинктера Одди могут быть
схожи с хроническими заболеваниями желудка, двенадцатиперстной кишки, хро-
ническим панкреатитом.
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения
Восстановление функциональных расстройств билиарного тракта.
Немедикаментозное лечение
При дисфункции с повышением тонуса сфинктеров назначают полноценную
диету с нормальным содержанием белка, максимальным ограничением жиров (в
первую очередь тугоплавких — бараньего, гусиного, внутреннего) и продуктов,
усиливающих процессы брожения и гниения в кишечнике (цельного свежего
молока, сдобного теста, консервов и др.). Необходимы продукты с высоким содер-
жанием витаминов А, С, группы В, а также растительной клетчатки и жидкости,
что способствует оттоку жёлчи и опорожнению кишечника. Пищу следует прини-
мать небольшими порциями 5-6 раз в день.
Исключают мясные, грибные и рыбные бульоны, зелёные щи, жирные сорта
мяса и рыбы, животные жиры, жареные блюда, в том числе оладьи и блины.
802 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
свежевыпеченный хлеб, изделия из сдобного и слоёного теста, яичные желтки,
консервы, колбасы, копчёности, горчицу, перец, хрен, уксусную эссенцию любой
концентрации, лук, чеснок, щавель, редис, горох, грибы, какао, шоколад, мороже-
ное, кислые фрукты и ягоды.
Рекомендуют серый, грубый, ржаной подсушенный хлеб, не сдобное, сахарное
печенье. Супы следует готовить на овощном отваре, разрешены любые овощи,
крупы, макаронные изделия, фруктовые супы. Нежирные сорта мяса и птицы
желательны в отварном виде, запечённые с предварительным отвариванием, тушё-
ные с удалением сока, нежирные сорта рыбы (треска, судак, окунь, навага, щука и
др.) в отварном или запечённом виде. Белковый омлет можно готовить 1 раз в нед
из 1 яйца. Показаны сметана в блюдах, творог обезжиренный в натуральном или
запечённом виде, сыры до 30% жирности, кисломолочные однодневные нежирные
продукты (кефир, простокваша и др.). Овощи разрешены в сыром, отварном, печё-
ном виде; лук перед добавлением в блюда следует отваривать. Фрукты допустимы
все, кроме кислых. Из напитков рекомендуется отвар шиповника, некислые соки,
разбавленные пополам с водой, чай с молоком или лимоном, кофе с молоком,
компоты из сухофруктов. Нельзя употреблять очень холодную и очень горячую
пищу.
При гипомоторных нарушениях в рационе ребёнка необходимы овощи
и фрукты, богатые пищевыми волокнами (курага, клубника, малина, овсяная мука,
сушёный шиповник и др.), снижающие содержание холестерина и триглицеридов,
литогенность жёлчи. Показаны пшеничные отруби, богатые солями магния, равно
как гречневая, овсяная крупа и морская капуста. Американская ассоциация дие-
тологов рекомендует рассчитывать потребление пищевых волокон посредством
добавления числа 5 к возрасту ребёнка. К примеру, ребёнок в возрасте 4 лет дол-
жен получать 9 г пищевых волокон, а в 17 лет — 22 г.
Диету следует обогатить растительными рафинированными маслами, добав-
ляемыми в готовые блюда после окончания кулинарной обработки. Используют
кукурузное, оливковое, льняное, соевое, арахисовое масло. Хорошее желчегонное
действие оказывают белковые липотропные продукты (творог, рыба, яичные
белки, нежирное мясо).
Пищу подают в отварном или запечённом виде, измельчение необязательно.
Температура готовых блюд обычная, число приёмов пищи — 5-6 раз в сут.
Медикаментозное лечение
Основными лекарственными средствами купирования и предупреждения при-
ступов острой боли в животе при дисфункциях билиарного тракта считают спаз-
молитики. Целесообразно применение препаратов с быстрым достижением мак-
симальной концентрации в сыворотке, например, быстродействующих нитратов
под язык, холиноблокаторов и ингибиторов фосфодиэстеразы I типа для паренте-
рального введения.
Быстродействующие нитраты (нитроглицерин) наиболее эффективны для
купирования тяжёлых приступов боли. Препарат дают под язык в дозе 2,5-5 мг в
возрасте 7-12 лет; 5-10 мг 1 раз в сут ребёнку старше 12 лет. Платифиллин назна-
чают внутрь или подкожно 1 мг в возрасте 5 лет: 2 мг — в 10 лет; 3-4 мг ребёнку
старше 12 лет. Пюсцина бутилбромид вводят внутримышечно или внутривенно по
10-20 мг детям старше 12 лет. Миотропные спазмолитики (дротаверин) назнача-
ют внутримышечно по 0,5 мл 2% раствора 2-3 раза в сут в 5 лет, 1 мл — ребёнку
10 лет; 1,5-2 мл — с 15 лет. Спазмолитики растительного происхождения (хола-
гол* по 5-20 капель на сахаре или хофитол* по 1 таблетке внутрь) показаны при
приступе гипертонической дискинезии.
При тяжёлых, длительно некупируемых болях применяют наркотические
анальгетики, такие как промедол*, внутримышечно 0,25 мл 1% раствора в возрасте
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 803
5 лет; 0,5 мл — в 10 лет; 0,75-1,0 мл для ребёнка 15 лет 1-2 раза в сут. Необходимо
избегать употребления кодеина и морфиноподобных препаратов.
Для предупреждения развития приступов применяют внутрь курсами в течение
1-2 мес один из ингибиторов фосфодиэсгеразы TV типа, блокаторов натриевых
и кальциевых каналов:
❖ дротаверин внутрь по 0,01 мг (ребёнку 5 лет) 3-4 раза в сут; 0,02 мг (10 лет)
3-4 раза в сут или 0,03-0,04 мг (15 лет) 3-4 раза в сут;
❖ папаверина внутрь или ректально по 5 мг (ребёнку от 6 мес до 2 лет); 5-10 мг
(3-4 года); 10 мг (5-6 лет); 10-15 мг (7-9 лет) 15-20 мг (10-14 лет) 3-4 раза
в сут;
❖ отилония бромид® внутрь */2 таблетки по 40 мг (ребёнку 5 лет) либо 1 таблет-
ка (10 лет и старше) 2-3 раза в сут;
❖ мебеверин внутрь по 50 мг (с 6 лет); 100 мг (9-10 лет), 150 мг (старше 10 лет)
за 20 мин до еды 2 раза в сут;
❖ гимекромон детям старше 12 лет внутрь по 200-400 мг 3 раза в сут.
Действие гимекромона напоминает биологические эффекты холецистокинина.
Препарат оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди
и сфинктер жёлчного пузыря, обеспечивает отток жёлчи в двенадцатиперстную
кишку, снижает давление в билиарной системе, практически не влияет на гладкие
миоциты другой локализации.
Лекарственные средства, устраняющие гипертонус жёлчного пузыря:
• платифиллин внутрь по 0,001 г (5 лет), 0,002 г (10 лет), 0,003 г (15 лет)
2-3 раза в сут до еды;
• гимекромон по 0,1 г — 1/2 таблетки (5-10 лет), 0,2 г — 1 таблетка (15 лет)
3 раза в сут за 30 мин до еды в течение 2 нед.
Для стимуляции желчеобразования используют холеретики истинные, в част-
ности лекарственные средства, содержащие жёлчь или жёлчные кислоты:
❖ холензим* внутрь по 1/2 таблетки (ребёнку 5-10 лет) или 1 таблетке (15 лет)
после еды 3 раза в сут в течение 2 нед;
❖ аллохол* — детям до 7 лет по 1 таблетке, старше 7 лет — по 2 таблетки 3 раза
в сут на протяжении 3-4 нед.
Синтетические лекарственные средства:
❖ циквалон внутрь по 1/2 таблетки (ребёнку 5-10 лет) или 1 таблетке (15 лет)
после еды в течение 2 нед;
❖ оксафенамид* внутрь по 1/2 таблетки (ребёнку 5-10 лет) или 1 таблетке
(15 лет) перед едой 3 раза в сут в течение 2 нед.
Широко применяют желчегонные препараты растительного происхождения:
❖ фламин* внутрь по 1/2 таблетки (ребёнку 5-10 лет) или 1 таблетка (15 лет) за
30 мин до еды в течение 2 нед;
❖ гепабене* внутрь по 1 капсуле 3 раза в сут во время еды на протяжении 2 нед;
❖ хофитол* внутрь по 1 таблетке (ребёнку 5-10 лет) или 2 таблетки (15 лет)
3 раза в сут перед едой в течение 2 нед;
❖ олиметин* по 1-2 капсулы 3 раза в сут до еды в течение 3 нед.
Для повышения секреции жёлчи и снижения её вязкости, а также стимуляции
крово- и лимфообращения в печени назначают минеральные воды средней мине-
рализации («Ессентуки № 4» внутрь 3 мл/кг за 30 мин до еды в течение 1 мес) либо
гидрохолеретики:'
❖ магния сульфат 20% раствор, по */2 столовой ложки 2-3 раза в сут;
❖ ксилит” по 5 г 2 раза в сут после еды на протяжении 2 нед;
❖ сорбитол 2,5 г (ребёнку 5-10 лет); 5 г (15 лет) 2 раза в сут за 30 мин до еды
в течение 2 нед.
804 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
Осложнения и побочные эффекты
Некоторые лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие
или вызывать побочные эффекты.
• Холензим* противопоказан больным с повышенной чувствительностью к бел-
кам коровьего молока.
• Оксафенамид* не применяют при дистрофических процессах в печени.
• Гепабене* обладает послабляющим действием.
• Платифиллин не назначают при нарушениях функций почек.
• Папаверин противопоказан при нарушениях атривентрикулярной проводи-
мости.
• Гимекромон не применяют при язвенной болезни и гемолитической анемии.
ПРОГНОЗ
При правильно уточнённом виде дисфункции прогноз благоприятный.
Адекватное лечение приводит к полной нормализации имеющихся нарушений.
ХОЛЕЦИСТИТЫ
Острый холецистит
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Острый холецистит (ОХ) — острое воспаление жёлчного пузыря.
КОД ПО МКБ-10
К81.0. Острый холецистит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Данных о соотношении частоты ОХ и других заболеваний билиарного тракта в
детском возрасте нет, хотя ОХ может быть причиной госпитализации больных с
картиной острого живота. В подавляющем большинстве случаев (90-95%) ОХ —
самое частое осложнение желчнокаменной болезни, лишь в 5-10% развивается
без конкрементов в жёлчном пузыре.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В зависимости от характера патоморфологических изменений в жёлчном пузы-
ре различают следующие формы острого первичного воспаления: катаральную,
флегмонозную, гангренозную.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Катаральный холецистит представляет собой воспаление, ограниченное
слизистой и подслизистой оболочками, характеризующееся отёчностью и
утолщением стенки жёлчного пузыря, увеличением его размеров. Слизистая
оболочка гиперемирована, инфильтрирована клеточными элементами, имеет
участки геморрагий. По мере ликвидации острых воспалительных изменений
происходит фиброзирование. В случае отложения фибрина формируются спай-
ки, обусловливающие деформацию органа. При закупорке пузырного протока
(рубцами, камнем) развивается водянка жёлчного пузыря, зачастую протекаю-
щая скрыто.
При флегмонозном холецистите гнойное воспаление с инфильтрацией захва-
тывает все слои утолщённой стенки жёлчного пузыря. Орган увеличен, снаружи
покрыт фибрином, слизистая оболочка резко гиперемирована либо красно-бурого
цвета, покрыта фибрином, местами некрозирована с единичными или множе-
ственными язвами. В стенке жёлчного пузыря возможно образование абсцессов,
прорывающихся в пузырь или его ложе. Содержимым пузыря могут быть жёлчь,
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 805
воспалительный экссудат, гной. В случае облитерации пузырного протока разви-
вается эмпиема жёлчного пузыря.
Гангренозный холецистит характеризуется выраженными морфологически-
ми изменениями жёлчного пузыря, возникающими в результате значительных
нарушений кровоснабжения, включая тромбоз сосудов. Гангрена захватывает
слизистую оболочку органа, может быть очаговой, в редких случаях омертвева-
ет весь пузырь; перфорация приводит к выходу инфицированного содержимого
в брюшную полость.
Воспалительный процесс может быть прогредиентным либо замершим на
любой стадии воспаления. У детей самая частая форма поражения жёлчного пузы-
ря — катаральный холецистит.
ЭТИОЛОГИЯ
Ведущая роль в развитии ОХ принадлежит инфекции (кишечная палоч-
ка, стафилококк, стрептококк, протей, энтерококк, брюшнотифозная палочка).
Исследуют патогенетическую роль ферментов и проферментов поджелудочной
железы, поступающих в жёлчные протоки и жёлчный пузырь и провоцирующих
острый ферментативный холецистит.
ПАТОГЕНЕЗ
Инфекция может проникать в жёлчные протоки и жёлчный пузырь различными
путями:
❖ восходящий путь — микроорганизмы попадают в билиарный тракт из две-
надцатиперстной кишки через выходное отверстие большого дуоденального
сосочка. Заброс дуоденального содержимого облегчён недостаточностью
сфинктера Одди при одновременной интрадуоденальной гипертензии;
о нисходящий (гематогенный) путь — инфекция занесена в билиарный тракт из
любого органа по большому кругу кровообращения;
❖ лимфогенный путь обусловлен тем, что жёлчный пузырь и жёлчные прото-
ки связаны лимфатическими сосудами с другими органами ЖКТ. Кишечная
палочка, протей, энтерококки и другие представители условно-патогенной
микрофлоры при неспецифических или воспалительных изменениях слизи-
стой оболочки кишечника при условии повышенной проницаемости кишеч-
ного барьера способны проникать в билиарный тракт лимфогенным и гема-
тогенным путями, а также per continuitatem.
В патогенезе острого воспаления и некротических изменений в стенке жёлчно-
го пузыря придают значение повышению внутрипузырного давления. Причины
нарушения разнообразны, но основная — нарушение оттока жёлчи из жёлчного
пузыря вследствие гипертонуса сфинктера Одди, спазма сфинктера пузырного
протока (Люткенса), закупорки его комочками слизи или микролитами.
Большое значение в запуске патологических процессов имеет лизолецитин,
конвертируемый из лецитина жёлчи фосфолипазой А, высвобождающейся при
травматизации слизистой оболочки жёлчного пузыря. В патогенезе ОХ значи-
тельную роль играет повышенный синтез простагландинов Е и FIa. Вследствие
жёлчной гипертензии происходит снижение кровоснабжения слизистой оболочки
жёлчного пузыря, что способствует нарушению естественного барьера для микро-
организмов. Инфицирование, преимущественно анаэробное (75%), увеличивает
воспалительную экссудацию в просвет жёлчного пузыря, повышая внутрипузыр-
ное давление и усугубляя повреждение слизистой оболочки органа.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Заболевание начинается остро, внезапно, часто в ночное время сильнейшей
болью в правом подреберье, эпигастральной области, реже в других областях
806 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
живота (у детей дошкольного возраста). Ребёнок крайне беспокоен, мечется в
постели, пытаясь найти положение, облегчающее боль. Возникают тошнота, рвота
с примесью жёлчи, нередко многократная и не приносящая облегчения.
У детей дошкольного (до 7 лет) и младшего школьного возраста (8-11 лет) боли
в животе бывают разлитыми или неопределёнными, что создаёт диагностические
трудности и провоцирует врачебные ошибки. У больных подросткового возраста
(12-13 лет) боль выраженная, резкая, «кинжального» характера начинает локали-
зоваться в правом подреберье. Отмечают иррадиацию такой боли в правое плечо,
лопатку, правую половину поясницы и подвздошную область.
Возникновение описанных нестерпимых, «кинжальных» болей в животе обу-
словлено:
♦ воспалительным процессом в стенке жёлчного пузыря, в особо тяжёлых слу-
чаях переходящим на брюшину;
❖ затруднением оттока жёлчи из пузыря;
❖ повышением внутрипузырного давления;
❖ растяжением жёлчного пузыря.
При физикальном обследовании обращают внимание на повышение температу-
ры тела до 38-39 °C и выше, нередко с предшествующим ознобом и потливостью.
Быстро нарастает токсикоз. Язык сухой, обложен беловато-серым налётом. Живот
вздут, особенно в правой половине, дыхательные движения ограничены. При поверх-
ностной пальпации живота рано определяется местное, а затем распространённое
напряжение типа drfense musculaire (мышечная защита). Печень может выступать на
2-3 см из-под края рёберной дуги по правой средней ключичной линии, умеренно
болезненна. Селезёнка обычно не пальпируется, но может определяться при флег-
мозной и гангренозной формах ОХ. Желтушность кожных покровов, иктеричность
склер — непостоянные признаки, обычно обусловленные нарушением функцио-
нального состояния печени в сочетании с холестазом. В крови отмечают лейкоцитоз
от 10-12х109/л до 20х10’/л и более, нейтрофилёз со сдвигом в сторону юных форм.
В моче повышено содержание уробилина, возможна протеинурия.
Течение ОХ зависит от особенностей морфологических изменений в жёлчном
пузыре.
При катаральном холецистите — самой частой форме воспаления жёлчного
пузыря у детей — болевой приступ держится 2-3 дня, редко дольше. Боль посте-
пенно стихает под воздействием проводимого лечения либо спонтанно. Несмотря
на то что данной форме ОХ свойственна относительная доброкачественность тече-
ния, возможен переход в флегмозный или гангренозный холецистит. Исход ката-
рального воспаления — водянка жёлчного пузыря (hydrops vesicae felleae), часто
возникающая после лёгкого болевого приступа и без анамнестических данных о
поражении билиарного тракта. Ребёнок не предъявляет никаких жалоб, лишь у
некоторых детей возможны тупые (неопределённые) боли в правом подреберье,
иногда тошнота.
Флегмонозная форма ОХ начинается как катаральный холецистит, но в даль-
нейшем протекает тяжело. Быстро нарастает интоксикация, резко ухудшается
общее состояние ребёнка, повышение температуры тела носит ремитирующий
характер, есть ознобы. Боль в животе интенсивная, постоянная, сопровождается
тошнотой, рвотой. Язык сухой, обложенный. Живот вздут, при пальпации резко
болезнен в правом подреберье, в этой же области определяют доскообразное
напряжение брюшной стенки. В крови — выраженный лейкоцитоз, нейтрофилёз
со значительным сдвигом влево. Нередки осложнения: водянка или эмпиема
жёлчного пузыря, перихолецистит, холангит, панкреатит, подпечёночный или
поддиафрагмальный абсцесс.
При гангренозной форме ОХ состояние больных внезапно ухудшается, воз-
никают «кинжальные» боли в животе, холодный обильный пот, испуг. Возможно
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 807
коллаптоидное состояние. Вследствие перфорации жёлчного пузыря развивается
картина разлитого жёлчного перитонита: прекращение отхождения газов и кала,
живот вздут, пульс учащён до 120-140 в мин, тошнота, рвота, сухой язык, осунув-
шееся лицо, запавшие глаза, желтушность кожных покровов. При ограниченном
перитоните состояние больного не столь тяжёлое. Характерны общие симптомы
гнойной инфекции: лихорадка, ознобы, тахикардия, лейкоцитоз, нейтрофилёз со
сдвигом влево.
Помимо водянки жёлчного пузыря возможны другие осложнения ОХ.
• Эмпиема жёлчного пузыря возникает вследствие обтурации шейки или пузыр-
ного протока скоплением гноя либо конкрементом. Ребёнка беспокоят силь-
ные боли в правом подреберье. Кашель, глубокий вздох, изменение положения
больного в постели приводят к резким и приступообразным (пульсирующим)
болям в правом подреберье. Температура тела высокая, подчас гектического
характера с ознобами, проливными потами. В дальнейшем боли стихают, но
остаётся чувство тяжести, давления в правом подреберье, болезненность при
пальпации. Полного выздоровления без соответствующего лечения не насту-
пает, после травмы, при стрессе, физическом перенапряжении, погрешностях
в питании, присоединении ОРЗ возможны обострения.
• Перихолецистит развивается вследствие реакции окружающих жёлчный
пузырь органов. После рассасывания воспалительного отёка остаются сра-
щения с сальником, привратником желудка, поперечной ободочной кишкой
и др. У больных с «замурованным» жёлчным пузырём отмечают нарушения
моторно-эвакуаторной и секреторной деятельности, а задержка пассажа
жёлчи способствует формированию билиарного сладжа, микролитов, а затем
конкрементов. Болевые приступы могут рецидивировать в течение длитель-
ного времени.
• Холангит, тяжёлое осложнение ОХ, характеризуется прогредиентным ухудше-
нием состояния больного. Температура тела тактическая, возникают сильней-
шие ознобы, головные боли, слабость, анорексия, рвота. Печень увеличена
и болезненна, спленомегалия умеренная. Возникает желтушность кожных
покровов.
• Подпечёночный или поддиафрагмальный абсцесс развивается после прорыва
гнойного содержимого жёлчного пузыря под печень или диафрагму; заболе-
вание во многом аналогично жёлчному перитониту.
ДИАГНОСТИКА
Физикальное обследование
Данные анамнеза, как правило, неинформативны, заболевание развивается вне-
запно. При осмотре больного определяют вынужденное положение, желтушность
кожных покровов. Пальпаторно устанавливают область максимальной болезнен-
ности живота (правое подреберье), размеры печени и селезёнки.
Лабораторные исследования
Анализ крови клинический:
❖ повышение числа лейкоцитов — при катаральной форме ОХ — 10-12х109/л,
при флегмонозной и гангренозной — 15-20х10’/л и более;
❖ нейтрофилёз со сдвигом влево;
❖ СОЭ от 20-30 до 50-60 мм/ч.
Анализ мочи — увеличение концентрации жёлчных пигментов.
Анализ кала — отсутствие стеркобилина.
Биохимическое исследование крови:
❖ повышение содержания билирубина за счёт прямой (конъюгированной)
фракции;
808 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
< увеличение концентрации экскреторных энзимов, служащих биохимически-
ми маркёрами холестаза: щелочная фосфатаза (особенно печёночный изоэн-
зим), у-глутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и др.;
❖ повышение концентрации белков острой фазы воспаления: преальбумин,
Р2-гликопротеин, С-реактивный белок и др.;
о- повышение активности трансаминаз.
Инструментальные исследования
УЗИ позволяет обнаружить признаки ОХ: утолщение стенок жёлчного пузыря
более 3-4 мм, «удвоенный» контур стенки и увеличение размеров органа, пери-
везикальную жидкость. При динамическом исследовании можно судить о форме
воспаления жёлчного пузыря.
При лапароскопическом исследовании в случае катарального ОХ серозный
покров дна и тела жёлчного пузыря гиперемирован, сосуды инъецированы.
Пузырь напряжён и увеличен. При флегмонозной форме ОХ стенка органа резко
отёчна и гиперемирована, видны субсерозные геморрагии, наложения фибрина на
жёлчном пузыре и окружающих органах. В правом подпечёночном пространстве
и правом латеральном канале образуется желтоватый выпот. Гангренозную форму
воспаления, кроме перечисленных признаков, характеризует образование очагов
некроза на стенке жёлчного пузыря.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ОХ необходимо дифференцировать с заболеваниями, протекающими на фоне
острых и внезапно возникающих болей в животе: аппендицитом острым, пан-
креатитом острым, язвенной болезнью, плевритом правосторонним, пневмонией
правосторонней, почечной коликой правосторонней.
ЛЕЧЕНИЕ
Детей с ОХ срочно госпитализируют. Назначают строгий постельный режим,
наблюдение педиатра, детского хирурга и других специалистов для определения
тактики ведения.
Немедикаментозное лечение
Показано воздержание от приёма пищи. Если дети дошкольного (до 7 лет)
и школьного возраста с катаральной формой ОХ определённое время могут нахо-
диться без еды, то к больным раннего возраста (до 3 лет) необходим индивидуаль-
ный подход. Не исключено парентеральное питание.
Медикаментозное лечение
Для купирования болевого приступа применяют спазмолитические и аналгези-
рующие препараты, в тяжёлых случаях — промедол*, пантопон»’. Боль может быть
устранена внутривенным введением 2-5 мл 0,5% раствора новокаина*, разведён-
ного глюкозой, или 0,9% раствором натрия хлорида. Эффективна паранефральная
блокада. С дезинтоксикационной целью вводят 5% раствор глюкозы, маннитол,
гемодез*.
Особое место занимает антибактериальное лечение, несмотря на то что опреде-
лить этиологически значимые микроорганизмы не всегда удаётся. Выбирая лекар-
ственный препарат, следует учитывать степень проникновения антибиотика из
крови в жёлчь. При нормальной проходимости желчевыводящих путей прекрасно
поступают в жёлчь антибиотики следующих групп: пенициллины (азлоцил-
лин, мезлоциллин®, пиперациллин®), тетрациклины (доксициклин, тетрациклин),
макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокснтромицин, эритромицин), цефа-
лоспорины (цефтриаксон). Соотношение концентраций этих препаратов в жёлчи
и крови составляет 5:1 и более.
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 809
Хорошее проникновение в жёлчь отмечают при использовании ампицилли-
на, цефалоспоринов (цефазолина, цефамандола, цефоперазона), линкозамидов
(клиндамицина, линкомицина), фторхинолонов (офлоксацина), карбапенемов
(имипенема, меропенема), хлорамфеникола. Содержание антибиотиков в жёлчи
может в 2-5 раз превышать концентрацию в крови.
Другие антибактериальные средства (метронидазол) поступают из крови
в жёлчь умеренно, концентрация препарата в биологических средах практически
равна.
Важно комбинированное использование противомикробных средств. Препараты
выбора:
❖ цефтриаксон + метронидазол;
о цефоперазон + метронидазол.
Альтернативным режимом антибиотикотерапии считают следующие сочетания:
о гентамицин (или тобрамицин) + ампициллин + метронидазол;
❖ офлоксацин + метронидазол.
Антибиотики не всегда могут приостановить деструктивный процесс в жёлчном
пузыре, это обстоятельство предопределяет особенности наблюдения за больными
с ОХ с участием детского хирурга.
Хирургическое лечение
Флегмонозный и гангренозный ОХ подлежит хирургическому лечению. Лечение
больных с ферментативным ОХ направлено на раннюю декомпрессию жёлчных
путей. Последняя осуществляется лапароскопически или традиционным хирурги-
ческим доступом.
ПРОГНОЗ
При ранней диагностике и целенаправленном лечении прогноз катаральной
формы ОХ вполне благоприятный. В случае флегмонозной и гангренозной форм
ОХ исход заболевания не всегда предсказуем.
Хронический холецистит
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Хронический холецистит (XX) — воспалительно-дистрофическое заболевание
жёлчного пузыря с хроническим течением и рецидивирующей подострой клини-
ческой картиной.
КОД ПО МКБ-10
К81.1. Хронический холецистит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Данных о распространённости XX среди пациентов детского возраста нет.
В хирургической практике у больных с подозрением на холелитиаз в 5-10% слу-
чаев устанавливают «бескаменный» холецистит.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Общепринятая классификация XX в педиатрии не разработана. В качестве рабо-
чей классификации XX в детском возрасте может быть представлена следующая
схема.
Клинические особенности:
❖ с преобладанием воспалительного процесса;
о преобладанием дискинезии билиарного тракта;
о наличием камней (калькулёзный);
810 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
❖ в сочетании с паразитарной инвазией (описторхоз, фасциолёз, клонорхоз,
лямблйоз).
Стадии заболевания:
❖ обострение;
❖ ремиссия.
Типы дискинезии:
❖ жёлчного пузыря (гиперкинезия, гипокинезия);
❖ сфинктера Одди (гипертонус, гипотонус).
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Основной морфологический признак XX — уплотнение и утолщение стенки
жёлчного пузыря от 2-3 мм и более. Визуально определяют деформацию пузы-
ря, спайки с соседними органами, расцениваемые как признаки вялотекущего и
длительного воспалительного процесса. Микроскопическое исследование позво-
ляет установить лимфогистиоцитарную инфильтрацию эпителия, подслизистого
и мышечного слоёв, увидеть полиповидные разрастания, метаплазию эпителия по
пилорическому или кишечному типу. В случае кишечной метаплазии клетки ста-
новятся бокаловидными. В мышечной оболочке отмечают разрастание соедини-
тельной ткани, очаговый склероз, утолщение миоцитов вследствие гипертрофии.
Синусы Рокитанского-Ашоффа глубоки, нередко достигают субсерозного слоя,
могут содержать микроабсцессы, псевдодивертикулы, создающие благоприятные
условия для формирования вялотекущего воспалительного процесса. Ходы Люшка
ветвистые, с кистозными расширениями, проникающие до субсерозного слоя, что
способствует распространению патологического процесса на серозную оболочку,
развитию перихолецистита и деформации жёлчного пузыря.
Сосуды собственной пластинки слизистой оболочки полнокровны либо сужены,
возможен стаз эритроцитов в просвете капилляров слизистой оболочки и мышеч-
ного слоя, диапедезные кровоизлияния. Вследствие склерозирования сосудистой
стенки и сужения просвета сосудов развивается ишемия, усиливающая дистро-
фические процессы в жёлчном пузыре и объясняющая прогредиентный харак-
тер патологического процесса. Если нарушения поверхностны, функциональное
состояние жёлчного пузыря не меняется. В случае выраженных морфологических
симптомов с формированием хронического атрофического холецистита проис-
ходит нарушение секреторной, всасывательной и сократительной деятельности
органа.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины развития XX не всегда ясны. Допускают, что заболевание может быть
исходом ОХ, но данные анамнеза подтверждают это предположение лишь у неко-
торых детей. Почти всегда есть указания на различные инфекционные заболева-
ния (хронический тонзиллит, кариес, аппендицит, пиелонефрит, кишечные инфек-
ции и др.). Высок риск возникновения XX у детей с панкреатитом, НЯК, болезнью
Крона. Хотя инфекция может быть не диагностирована, её роль в патогенезе XX
не исключена. Значение инфекции возрастает в случае снижения бактерицидности
жёлчи и нарушения механизмов местной неспецифической защиты.
Развитие XX обусловливают дисфункции жёлчного пузыря, жёлчных прото-
ков, сфинктера Одди. Риск возникновения XX высок при близком расположении
выводных протоков панкреатического и общего жёлчного протока. Поступление
секретов поджелудочной железы в общий жёлчный проток и проксимальнее
способствует формированию ферментативного XX. Поражение жёлчного пузыря
возможно при аллергических, эндокринных заболеваниях (ожирение), гельмин-
тозах, протозоозах. Повышен риск возникновения XX после операций на органах
брюшной полости, проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреа-
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 811
тографии. Значительна роль количественно-качественных нарушений питания,
физического и нервно-психического перенапряжения. Вялотекущий патологиче-
ский процесс в жёлчном пузыре развивается при осадке — «билиарном сладже»,
узелковом периартериите, синдроме Кароли.
ПАТОГЕНЕЗ
Проникновение инфекции в жёлчный пузырь возможно восходящим, гема-
тогенным или лимфогенным путём, как и при ОХ. Инфекционный процесс, как
правило, локализован в области шейки органа и приводит к поражению анато-
мического сифона (шеечный холецистит или сифонопатия). Значение придают
моторно-эвакуаторным нарушениям, меняющим пассаж жёлчи и вызывающим
её застой. Нарушения биохимизма жёлчи (дисхолия), с одной стороны, усугу-
бляют хронический вялотекущий воспалительный процесс, с другой — способ-
ствуют формированию асептического процесса в слизистой оболочке жёлчного
пузыря. Уменьшение концентрации жёлчных кислот нарушает бактерицид-
ность жёлчи.
В жёлчи падает содержание slgA на фоне повышения концентрации IgA и IgM,
в меньшей степени IgG. Роль slgA состоит в предотвращении воздействия микро-
организмов и их токсинов на слизистую оболочку жёлчного пузыря. Нарушения
облегчают проникновение различных антигенов (бактериальных, алиментарных,
ксенобиотиков и др.) в собственную пластинку слизистой оболочки при одно-
временной стимуляции плазмоцитов, синтезирующих IgG. Снижение содержания
IgM интерпретируют как компенсаторную реакцию, так как по биологическим
свойствам данный иммуноглобулин близок к slgA.
Увеличение концентрации IgA в жёлчи способствует элиминации антигенов
в виде иммунных комплексов.
Претерпевают изменения факторы неспецифической защиты (фагоцитоз, спон-
танная миграция, розеткообразование). Аутоиммунный компонент при XX сохра-
няется длительно, внося вклад в хронизацию патологического процесса и склон-
ность заболевания к рецидивам.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Заболевание начинается постепенно, протекает длительно с периодами ухуд-
шения (обострений) и улучшения (ремиссий). Возникают головные боли, утом-
ляемость, вялость, нарушения сна и аппетита. Возможен субфебрилитет, блед-
ность кожных покровов, тёмные круги под глазами, функциональные изменения
сердечно-сосудистой системы (тахи-, брадикардия, аритмия, скачки АД).
Кардинальный признак XX — боль в животе. Боль обычно тупая, неопределён-
ная, возникает через 30-60 мин после приёма пищи, особенно жирной, жареной,
высокобелковой. Отмечают тошноту, изжогу, отрыжку пищей и воздухом, горечь
во рту, рвоту (чаще у детей дошкольного возраста). Нередко боль возникает после
физической нагрузки (бега, поднятия тяжестей), при сотрясении тела (спортивных
занятиях, поездках на транспорте), вследствие стресса, на фоне или вскоре после
интеркуррентных заболеваний, иногда без видимой причины. При обострении
XX боли сильные, приступообразные, напоминающие синдром острого живота.
Отмечают иррадиацию болей в правое плечо и лопатку, правую поясничную
область. Продолжительность приступа — от нескольких минут до 0,5-1 ч, редко
дольше. Дети неоднократно поступают в стационар с подозрением на острый
аппендицит.
После стихания боли дети преимущественно школьного возраста жалуются на
тяжесть либо дискомфорт в правом подреберье (синдром правого подреберья) и
эпигастральной области.
812 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
Второй кардинальный симптом XX - умеренная гепатомегалия. Печень высту-
пает из-под края рёберной дуги по правой средней ключичной линии обычно на
2 см, реже на 3-4 см, умеренно болезненна при пальпации, мягкоэластической
консистенции, с закруглённым краем.
Желтушное окрашивание кожных покровов, иктеричность склер наблюдают
редко (5-7%), у детей школьного возраста в этом случае необходимо проводить
дифференциальную диагностику с синдромом Жильбера (доброкачественная
гипербилирубинемия).
При длительном течении XX и частых обострениях возможно развитие перихо-
лецистита, перидуоденита, холангита, папиллита и других осложнений. Возникают
условия для формирования конкрементов как в жёлчном пузыре, так и в жёлчных
протоках. В случае поражения сифона пузырь перестаёт функционировать («отклю-
чённый» жёлчный пузырь). Если возникают сращения между жёлчным пузырём и
правым изгибом толстой кишки, возможно развитие синдрома Вербрайка. У детей
отмечают рецидивирующие боли в правом верхнем квандранте живота или эпига-
стральной области, сопровождающиеся тошнотой и метеоризмом. Симптоматика
наиболее выражена днём, когда больные находятся в вертикальном положении,
много двигаются, изменяют положение тела.
ДИАГНОСТИКА
Физикальное обследование
При сборе анамнеза обращают внимание на наследственность, перенесённые
инфекционные заболевания (в том числе вирусный гепатит и кишечные инфек-
ции), характер питания, наличие физических перегрузок и стрессовых ситуаций.
Оценивают физическое развитие, цвет кожных покровов, пальпаторно определя-
ют размеры печени, болезненность в различных отделах живота. Некоторое диа-
гностическое значение имеют болевые точки (симптомы) Кера, Мерфи, Грекова-
Ортнера, Мюсси и др.
Лабораторные исследования
Анализ крови клинический — в период обострения XX возможен умеренный
лейкоцитоз.
Биохимическое исследование крови — при обострении XX происходит повыше-
ние содержания экскреторных энзимов (щелочная фосфатаза, лейцинаминопепти-
даза, у-глутамилтранспептидаза), умеренное увеличение активности трансаминаз.
Инструментальные исследования
При дуоденальном зондировании обращают внимание на время получения
порции жёлчи. Длительная задержка этой порции заставляет предполагать гипер-
тонус сфинктеров Одди и Люткенса. Осуществляют посев жёлчи, но результаты
микробиологического исследования следует оценивать с учётом возможности
примешивания содержимого двенадцатиперстной кишки. О литогенности жёлчи
судят по результатам физико-химического исследования. В период обострения
XX падает содержание жёлчных кислот (таурохолевой, гликохолевой), повыше-
но содержание литохолевой кислоты, холестерина. Данные нарушения приводят
к уменьшению холатохолестеринового коэффициента, нарушению коллоидной
устойчивости жёлчи, формированию холестериновых конкрементов. Возрастает
концентрация билирубина, наблюдают повышение содержания С-реактивного
белка, гликопротеидов, свободных аминокислот. Усиленную секрецию белка в
пузырной жёлчи рассматривают в качестве одного из факторов холелитиаза, а уве-
личение концентрации аминокислот — как результат воспалительного процесса.
Рентгенологическое исследование жёлчного пузыря (пероральная, внутривен-
ная холецистография), осуществляемое по строгим показаниям, позволяет судить
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 813
о форме, положении и моторно-эвакуаторной функции органа. После приёма
пищевого раздражителя оценивают скорость опорожнения пузыря. В случае дли-
тельной эвакуации рентгеноконтрастного вещества можно предполагать снижение
моторики либо затруднение пассажа жёлчи по пузырному протоку. Не исключён
шеечный холецистит.
УЗИ — приоритетный метод диагностики заболевания. Важным эхографиче-
ским признаком XX считают локальное или диффузное утолщение стенки жёлч-
ного пузыря (2-3 мм и более).
Дифференциальная диагностика
Дифференциация XX часто происходит методом исключения других заболева-
ний органов ЖКТ: гастродуоденита, язвенной болезни, панкреатита, колита, СРК,
хронического гепатита и др. Необходимо отвергнуть правосторонний нефроптоз,
гидронефроз, у девочек — гинекологические заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения
Создание рационального для возраста ребёнка режима дня, назначение адекват-
ного питания, медикаментозных и немедикаментозных средств.
В период обострения XX, особенно при выраженном болевом синдроме, детей
госпитализируют. Назначают постельный режим, длительность которого зависит
от общего состояния больного. При стихании обострения, учитывая хроническое
течение заболевания, лечебные мероприятия осуществляют в амбулаторных усло-
виях, например в стационаре одного дня.
Немедикаментозное лечение
Важно обеспечение достаточного сна, пребывания на свежем воздухе, двига-
тельной активности, регулярности питания, посильных занятий в школе и дома.
Для школьников противопоказаны спортивные соревнования, злоупотребле-
ния аудиовизуальной информацией. Необходимо создание доброжелательной
обстановки в семье, исключение стрессовых ситуаций, физических и нервно-
психических перегрузок.
Питание должно соответствовать столу № 5. Пищу принимают дробно (5-6 раз),
небольшими порциями, в строго отведённое время, что обеспечивает регулярное
опорожнение жёлчного пузыря. Соотношение белков, жиров, углеводов должно
составлять 1:1:4. Важно обеспечить достаточное количество витаминов и микро-
элементов.
Исключают консервированные либо длительно хранящиеся пищевые про-
дукты, особенно мясо-молочные и рыбные. Недопустим приём холодной пищи,
употребление газированных и тонизирующих напитков, солёной пищи, пряностей
и т.п. Не разрешают жареную, жирную, острую еду, копчёности, соусы, сдобные
кондитерские изделия, мороженое. Не показаны пищевые аллергены: шоколад,
орехи, цитрусовые, некоторые ягоды и фрукты, отдельные виды рыбы.
Вследствие нарушения энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот
и нарушения процессов пищеварения у детей часто возникают запоры, в связи
с чем показаны овощи (морковь, тыква, баклажаны, свёкла), а также фрукты (изюм,
курага, чернослив, арбуз, дыня), способствующие нормализации моторной функ-
ции кишечника. При назначении диеты необходимо учитывать состояние ЖКТ,
а также индивидуальную непереносимость отдельных пищевых продуктов.
Медикаментозное лечение
Антибактериальные препараты назначают только в период обострения заболе-
вания. Следует учитывать выраженность болевого и диспептического синдромов,
изменения в анализах крови (лейкоцитоз, повышение СОЭ), а также результаты
814 ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
УЗИ или других инструментальных методов. Применяют антибиотики, накапли-
вающиеся в жёлчи (см. раздел «Острый холецистит»). Длительность антибактери-
ального лечения не должна превышать 10-12 дней, поскольку побочное действие
антибиотиков (аллергия, изменения микрофлоры кишечника, воздействие на
слизистую оболочку ЖКТ) нередко превосходит необходимость полной стерили-
зации желчевыводящих путей.
Сульфаниламидные препараты используют редко, так как они уступают по
эффективности антибиотикам и неблагоприятно влияют на печень. Тем не менее
при непереносимости антибиотиков в случаях сопутствующего колита или острой
диареи, предположительно вызванных сальмонеллами, шигеллами, иерсиниями
и другими чувствительными возбудителями, сульфаниламиды можно назначить
коротким курсом (ко-тримоксазол на 5 дней).
При лямблиозе показаны нитрофурановые препараты (фуразолидон, фуралта-
дон, нитрофурантоин) — 2-3 курса с перерывом в 5-7 дней. Метронидазол (три-
хопол*, клион*) детям 2-5 лет назначают по 250 мг, 5-10 лет — 375 мг, старше
10 лет — 500 мг в 2 приёма после еды в течение 5-10 дней.
Возникновение у больного нейровегетативных и психоэмоциональных изме-
нений, «уход в болезнь» (преимущественно у девочек подросткового возраста)
требуют назначения седативных средств - тазепам*, рудотель*, седуксен* и др.
Для купирования боли используют спазмолитичесие средства (дротаверин,
платифиллин, папаверин, пирензепин). В случае гипертонуса сфинктера Одди
больным может быть назначен атропин, метацин*, препараты красавки (см. раздел
«Желчнокаменная болезнь»).
Желчегонные средства применяют в зависимости от особенностей течения XX,
сопутствующих заболеваний органов ЖКТ. Холецистокинетики эффективны при
дисфункциональных расстройствах билиарного тракта по гипотоническому типу,
часто сочетающихся с эзофагитом, гастритом, дуоденитом. Назначают ксилитр,
маннит*, сорбитол, магния сульфат* либо подсолнечное, оливковое, облепиховое
масло. К сильнодействующим холекинетикам относят яичные желтки. Мощным
лекарственным средством считают холецистокинин.
При гипертонических дискинезиях жёлчного пузыря показано применение
истинных холеретиков (лиобил*, аллохол*, холензим*. и др.), оказывающих
положительное влияние на секреторный и фильтрационный процесс желчеобра-
зования в печени. Кроме того, использование препаратов, содержащих жёлчь
или жёлчные кислоты, играет роль заместительного лечения: у больных снижено
содержание некоторых ингредиентов жёлчи, в том числе липидного комплекса,
холевой кислоты и холестерина, что приводит к изменениям субстратных отно-
шений в проксимальных отделах кишечника и нарушению процессов резорбции
жира. Последнее обстоятельство существенно препятствует всасыванию жирора-
створимых витаминов.
Синтетические препараты (оксафенамид*, цикловалон, никодин*) обладают
холеретическими свойствами, а распадаясь в организме на составные части, ока-
зывают бактериостатическое и бактерицидное действие. Последнее немаловажно,
учитывая перемещение процессов всасывания из проксимальных отделов ЖКТ
в дистальные, где ведущую роль играет бактериальная микрофлора.
Препараты растительного происхождения нетоксичны, обладают мягким дей-
ствием, практически не имеют противопоказаний к применению, способствуют
нормализации обменных процессов. К ним относят холосас*, холагол*, розанол®,
фламин*, экстракт кукурузных рыльцев и др. Растительный препарат гепабене*
содержит плоды расторопши пятнистой и экстракт дымянки аптечной. Помимо
желчегонного действия препарат обладает спазмолитическим и гепатопротек-
тивным эффектами, снижает тонус сфинктера Одди. Одно из патогенетических
звеньев лечения XX — витаминотерапия.
ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЁЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ 815
В комплексном лечении, учитывая частоту поражения слизистой оболочки
верхних отделов ЖКТ, применяют антацидные нСаДс°рбируемые препараты,
главным образом алюминий- и магнийсодержащие. Широко используют двух-
компонентные лекарственные средства: алмагель*. гелюсил®, маалокс* и др.
Высокоэффективнен алмагель-нео‘, помимо алюминия и магния содержащий
симитикон. Гидроокись алюминия активно связывае? жёлчные кислоты, облада-
ющие мощным детергентным действием и в неионизиР°ванном состоянии оказы-
вающие повреждающее действие на слизистую оболочку желудка.
При нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы, а также
для нормализации полостного пищеварения рекомендованы ферментные препара-
ты (фестал*, энзистал*. дигестал®, мезим-форте*) и дрУ™6 лекарственные средства.
Не утратили своего значения терапевтические тупажи по Демьянову с ксили-
том*', сорбитолом, 30% раствором магния сульфата. Поскольку у детей отмечают
повышение желудочной секреции и кислотообразоваг1ия» целесообразно назначе-
ние слабоминерализованных щелочных вод в подогр£том виДе (35-45 °C) из рас-
чёта 3 мл/кт массы тела 3 раза в день.
Эффективна фитотерапия с назначением отваров ромашки аптечной, цветков
календулы, крушины, пижмы обыкновенной, валерилы лекарственной и др.
Удобно применение быстрорастворимого желчегонн0го чая «Холафлюкс», пред-
ставляющего собой комбинацию экстракта листьев шпината, плодов чертополоха,
травы лапчатки ценной, чистотела, тысячелистника, 1«>рня солодки, ревеня, корня
и листьев одуванчика, корневищ куркумы, алоэ.
После стихания обострения показаны физиотерапевтические мероприятия,
оказывающие согревающее, спазмолитическое, седативное действие, усилива-
ющие образование и отделение жёлчи. Применяют параФИН0‘ и озокеритолечение,
широко используют индуктотермию, диатермию, токй УВЧ, лечебные грязи. При
дискинезиях жёлчного пузыря показан электрофор^3 магния сульфата, папаве-
рина, новокаина на область печени. Назначают микроволновое и ультразвуковое
лечение. Патогенетически обоснованно использование кислородотерапии — так
называемых кислородных коктейлей. Широко применяют лечебную физкультуру
и массаж.
Больным показано санаторно-курортное лечение не ранее чем через 3 мес после
обострения. Рекомендуют бальнеологические курорты с минеральными водами
для питья (Белокуриха, Березовские минеральные воды, Горячий ключ, Ессентуки,
Железноводск, Ижевские минеральные воды, НальчИк- Пятигорск, Старая Русса,
озеро Шира).
ПРОГНОЗ
Прогноз заболевания в детском возрасте благоприятный, но в дальнейшем воз-
можно образование конкрементов в жёлчном пузыре и жёлчных протоках.
Глава 46
Желчнокаменная болезнь
синонимы
Холелитиаз.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ЖКБ у детей — мультифакториальное заболевание, сопрово-
ждающееся образованием конкрементов в жёлчном пузыре и/или
жёлчных протоках.
КОДЫ ПО МКБ-10
К80. Желчнокаменная болезнь [холелитиаз].
К80.0. Камни жёлчного пузыря с острым холециститом.
К80.1. Камни жёлчного пузыря с другим холециститом.
К80.2. Камни жёлчного пузыря без холецистита.
К80.3. Камни жёлчного протока с холангитом.
К80.4. Камни жёлчного протока с холециститом.
К80.5. Камни жёлчного протока без холангита или холецистита.
К80.8. Другие формы холелитиаза.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость ЖКБ в России составляет 10-20% взрослого
населения, в Ирландии — 5%, в Великобритании —10%, в Швеции -
38%, в Японии — 8-9%. У индейцев Северной Америки — до 32%.
Распространённость ЖКБ среди детского населения неизвестна.
СКРИНИНГ
Обнаружение конкрементов в жёлчном пузыре при УЗИ.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В педиатрии общепризнанной классификации нет, пользуются
схемой, принятой Съездом научного общества гастроэнтерологов
России в 2002 г.
• I стадия — начальная или предкаменная:
❖ густая неоднородная жёлчь;
сформирование билиарного сладжа с включением микро-
литов; замазкообразная жёлчь; сочетание замазкообразной
жёлчи с микролитами.
• II стадия — формирование жёлчных камней:
с локализация: в жёлчном пузыре; в общем жёлчном протоке;
в печёночных протоках;
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 817
❖ количество конкрементов: одиночные; множественные;
❖ состав: холестериновые; пигментные; смешанные;
❖ клиническое течение: латентное; с клиническими симптомами — болевая
форма с типичными жёлчными коликами; диспептическая форма; под
маской других заболеваний.
• III стадия - стадия хронического рецидивирующего калькулёзного холеци-
стита.
• IV стадия — стадия осложнений.
ЭТИОЛОГИЯ
Единой причины образования жёлчных камней нет. Желчнокаменная болезнь
независимо от возраста — мультифакториальное заболевание. Ведущее значение
в камнеобразовании у детей придают наследственным факторам, предполагают
врождённое нарушение обмена фосфолипидов, снижение активности лецитин-
холестерил-ацилтрансфераз, а также дефект липопротеина. Главенствующую роль
отводят генам и белкам-транспортёрам, участвующим во внутрипечёночной экс-
креции жёлчи в канальцы, а также генам, детерминирующим липидный состав
крови и жёлчи. По системе HLA генами-детерминантами ЖКБ служат антигены
гистосовместимости I класса — В12 и В18.
Не-вызывает сомнений роль аномалий развития желчевыводящей системы,
приводящих к застою жёлчи как в пузыре, так и во внутрипечёночных жёлчных
ходах. Оказывают влияние особенности питания (употребление жиров, легкоу-
свояемых белков и углеводов, дефицит витаминов, свежих овощей и фруктов).
Пожизненную профилактику гиперлипидемии, гиперинсулинемии, гиперхолесте-
ринемии, ожирения обеспечивает естественное вскармливание. В женском молоке
много таурина, улучшающего всасывание липидов, повышающего секрецию жёлч-
ных кислот и снижающего скорость секреции холестерина. Таурин обладает про-
тективным эффектом в отношении образования холестериновых камней.
Нельзя недооценивать неблагоприятное влияние ксенобиотиков, лекарствен-
ных средств, биологически активных веществ и т.п. Микрофлора ЖКТ осущест-
вляет гидролитические, восстановительные анаэробные процессы. При снижении
детоксикационной функции микрофлоры ЖКТ возникают метаболические (эндо-
токсемия) и структурные повреждения клеточных органелл, гепатоцитов и печени
в целом, жёлчь приобретает литогенные свойства. В связи с этим считают возмож-
ным как врождённый, так и приобретённый характер камнеобразования.
Исключительное значение имеет гиподинамия, сопровождающаяся нарушени-
ем внешнесекреторной функции печени, пассажа жёлчи и гипотонией жёлчного
пузыря. Велико влияние невротизирующих факторов (перегруженность школьной
программы, чрезмерное использование аудиовизуальной техники, раннее при-
общение к производственной деятельности и т.п.). Исключительно негативны
последствия алкоголизма, активного и пассивного курения, токсикомании.
ПАТОГЕНЕЗ
В патогенезе желчнокаменной болезни существенную роль играет изменение
соотношения жёлчных кислот и других компонентов жёлчи. В механизме образо-
вания холестериновых жёлчных камней ведущее значение имеют нарушение син-
теза и энтерогепатической циркуляции холестерина, жёлчных кислот, гиперсекре-
ция мукоидных субстанций, снижение эвакуаторной функции жёлчного пузыря.
Образование литогенной жёлчи — сложный биохимический процесс, первичным
звеном литогенеза служит нарушение синтеза печёночных ферментов (повышение
активности З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы и снижение актив-
ности холестерин-76-гидролазы). Вследствие этого в печени синтезируется избы-
точное количество холестерина и недостаточное количество жёлчных кислот.
818 ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
Повышение секреции мукоидных субстанций (муцин, гликопротеиды) сли-
зистой оболочкой и снижение эвакуаторной функции жёлчного пузыря спо-
собствуют формированию ядра будущего конкремента. Активация анаэробной
микрофлоры кишечника приводит к нарушению деконъюгации жёлчных кислот,
усиленному образования вторичных жёлчных кислот (деоксихолевая и литохоле-
вая), уменьшению содержания третичной жёлчной кислоты (урсодеоксихолевая).
Все перечисленные этапы повышают литогенность жёлчи.
При пигментном литогенезе основное значение имеет высокая концентрация
неконъюгированной свободной фракции билирубина в жёлчи и холестатические
процессы в печени и жёлчных путях. Установлено, что формированию пигментных
жёлчных камней в детском возрасте способствует постепенное накопление меди и
железа в жёлчи. Оба микроэлемента образуют прочные соединения с высокомо-
лекулярными белками и свободным билирубином жёлчи, приводя к образованию
жёлчных камней. Чёрные пигментные камни встречаются при сочетании желчно-
каменной болезни с циррозом печени, при гемолитических желтухах, врождённых
пороках сердца, тиреотоксикозах. Коричневые конкременты возникают в резуль-
тате вторичного инфицирования жёлчных путей, чаще первично образуются
в жёлчных протоках. Считают, что под влиянием Escherichia coli или Clostridium
spp. высвободившийся из диглюкуронида билирубин внутри жёлчных протоков
связывается с кальцием, образуя нерастворимый водой билирубинат кальция,
под воздействием органического матрикса выпадает в осадок в виде коричневого
пигмента.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина холелитиаза в детском возрасте не столь типична, как
у взрослых, потому что конкременты в желчевыводящих путях не вызвают острого
воспалительного процесса в жёлчном пузыре, имеющего классические симпто-
мы калькулёзного холецистита или холангита. Тем не менее у детей возможны
несколько вариантов клинической картины ЖКБ:
❖ латентное течение (бессимптомное камненосительство);
❖ болевая форма с типичными жёлчными коликами;
❖ диспептическая форма;
❖ под маской других заболеваний.
Бессимптомное камненосительство диагностируют, когда конкременты в жёлч-
ном пузыре или жёлчных протоках — случайная диагностическая находка у ребён-
ка, не имеющего жалоб. Данная клиническая стадия ЖКБ составляет примерно
половину больных (41-48%).
Особого внимания заслуживают дети, у которых приступ «острого живота»
напоминает по характеру жёлчную колику, сопровождается рефлекторной рво-
той, реже — иктеричностью склер и кожных покровов, обесцвеченностью стула.
Желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек не
свойственно детям с холелитиазом. При возникновении иктеричности предпо-
лагают нарушение пассажа жёлчи, а при сочетании с ахоличным калом и тёмной
мочой — механическую желтуху. Приступы типичной жёлчной колики отмечают
у 5-7% детей с ЖКБ.
Диспептическая форма — наиболее частый клинический вариант ЖКБ в дет-
ском возрасте. Боль в животе и диспептические расстройства — основные жалобы,
позволяющие заподозрить ЖКБ у ребёнка. Боли весьма разнообразны по харак-
теру, могут быть локализованы в эпигастрии, пилородуоденальной зоне, области
пупка, правом подреберье. У детей пре- и пубертатного возраста боли локализуют-
ся в правом подреберье.
Характер болей зависит от размера камней. Множественные, мелкие, легко
перемещающиеся камни, особенно в сочетании с дисфункциональными расстрой-
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 819
ствами по гипермоторному типу, провоцируют острые боли. Больным с единичны-
ми камнями и снижением эвакуаторной функции жёлчного пузыря свойственны
тупые, тянущие, неопределённые боли в животе.
Следует обратить внимание на характер клинической картины в зависимости от
локализации и подвижности конкрементов. У детей чаще обнаруживают подвиж-
ные, флотирующие конкременты. Именно такие камни служат причиной острой
боли в животе неопределённой локализации. Детей с неподвижными конкремен-
тами беспокоят тупые, ноющие боли в правом подреберье.
У детей с конкрементами в области дна жёлчного пузыря заболевание чаще про-
текает бессимптомно с последующим формированием ноющих болей, тогда как
локализация камней в теле и шейке провоцирует острые боли в животе, сопрово-
ждающиеся тошнотой и рвотой. Описанные клинические симптомы ЖКБ связаны
с особенностями иннервации жёлчного пузыря.
Как известно, область дна пузыря — так называемая немая (безболезненная)
зона. Область тела умеренно болезненна; высокой болевой чувствительностью
обладают шейка пузыря, пузырный и общий жёлчный протоки. Попадание кон-
кремента в чувствительные зоны вызывает приступ острой боли в животе, тогда
как камень в области дна пузыря длительное время может существовать бессим-
птомно.
Болям предшествует приём жирной пищи либо физическая нагрузка. Ранние
боли возникают вскоре после погрешности в диете, носят приступообразный
характер, обычно связаны с нарушением пассажа жёлчи в двенадцатиперстную
кишку вследствие сопутствующих аномалий развития, а также нарушений дея-
тельности сфинктеров ЖКТ. Поздние боли, напротив, тупые, ноющие, обуслов-
лены сопутствующими заболеваниями верхних отделов ЖКТ (гастродуоденит,
язвенная болезнь и др.).
Существует связь между характером болевого синдрома и особенностями веге-
тативной нервной системы. Так, у ваготоников заболевание протекает с приступа-
ми острых болей, тогда как для детей с симпатикотонией характерно длительное
течение заболевания с преобладанием тупой, ноющей боли. Кроме того, при повы-
шении тонуса симпатического звена вегетативной нервной системы резко снижена
сократительная способность жёлчного пузыря, что приводит к застою жёлчи, нару-
шению процессов пищеварения и обострению сопутствующих заболеваний верхних
отделов ЖКТ. В клинической картине преобладают симптомы гипомоториой дис-
кинезии желчевыводящих путей. У детей с ваготонией провоцирующими факторами
болевого приступа служат различные психоэмоциональные перегрузки, стрессы.
Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы стимулирует сокращение
мускулатуры жёлчного пузыря и расслабляет сфинктер Одди.
Таким образом, клиническая картина ЖКБ у детей не имеет характерных сим-
птомов, наблюдающихся у взрослых при обострении калькулёзного холецистита.
У детей дошкольного возраста заболевание напоминает приступ гипертонической
дискинезии желчевыводящих путей. В старшем возрасте ЖКБ протекает под
маской эзофагита, хронического гастродуоденита, язвенной болезни и др.
ДИАГНОСТИКА
Физикальное обследование
Для диагностики заболевания важен тщательный сбор анамнеза. Температура
тела обычно не изменена; диагностическая ценность «точечных» болевых сим-
птомов (Йонаша, Риделя, Ляховицкого, Харитонова и др.) у детей невелика.
Редко обнаруживают симптомы Трекова-Ортнера, Кера, Мюсси. Гепатомегалия
для детей с ЖКБ не характерна. Умеренное выступание печени (на 1-2 см) из-под
края рёберной дуги по правой среднеключичной линии возможно при нарушении
оттока жёлчи.
820 ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
Лабораторные нсслодонання
В первую очередь исследуют ферменты сыворотки крови - индикаторы
холестатического синдрома (печёночная фракция щелочной фосфатазы,
у-глутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы и др.). Значительно повы-
шено содержание в крови триглицеридов; концентрация общих липидов снижена.
Одновременное повышение уровня триглицеридов, неэтерифицированных жир-
ных кислот и фосфолипидов свидетельствует о выраженном нарушении метабо-
лизма жёлчных кислот.
Инструментальные нсслодонання
Наиболее информативно УЗИ; обнаружение камней в жёлчном пузыре у боль-
ных детей происходит в 95-99%.
Рентгенологические методы, в том числе холеграфия и КТ, в диагностике холе-
литиаза малоинформативны, так как позволяют обнаружить лишь кальцифициро-
ванные жёлчные камни.
Магнитно-резонансную холангиопанкреатографию у детей с ЖКБ применяют
для обнаружения конкрементов жёлчных протоков, включая внутрипечёночные
жёлчные ходы, а также аномалий развития желчевыводящих путей. По диагно-
стической значимости метод не уступает эндоскопической ретроградной холан-
гиопанкреатографии.
Для диагностики «отключённого жёлчного пузыря» используют сцинтигра-
фию жёлчных протоков с "тТс-замещёнными имидодиуксусными кислотами.
Отсутствие на сканограмме метки в жёлчном пузыре через 90 мин после внутри-
венного введения препарата свидетельствует об обтурации пузырного протока.
Метод позволяет также диагностировать нарушения концентрационной и сокра-
тительной способности жёлчного пузыря, оценить проходимость внепечёночных
жёлчных ходов, дисфункцию сфинктеров Одди и Люткенса.
Дифференциальная диагностика
Желчнокаменную болезнь дифференцируют с эзофагитом, гастритом, гастро-
дуоденитом, хроническим панкреатитом, хронической дуоденальной непроходи-
мостью. Особые трудности представляют случаи госпитализации детей с картиной
«острого живота». В подобной ситуации ЖКБ дифференцируют с острым аппенди-
цитом, ущемлением грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, язвенной болезнью
желудка и двенадцатиперстной кишки, заворотом кишечника, кишечной непрохо-
димостью, а у девочек — с гинекологическими заболеваниями (аднексит, перекрут
кисты яичника и др.). Сходные симптомы возможны при заболеваниях мочевыде-
лительной системы — пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь и др.
ЛЕЧЕНИЕ
Немедикаментозное лечение
При обострении ЖКБ ребёнка необходимо госпитализировать. Назначают
физиотерапию, направленную на улучшение оттока жёлчи: парафиновые и озоке-
ритовые аппликации, индуктотермия на область печени. Целесообразно примене-
ние электрофореза магния, 1% раствора папаверина, 0,2% раствора платифилли-
на. Полезны пресные или хвойные ванны с температурой 37-37,5 °C по 7-12 мин
через день. Курс составляет 10-12 ванн. Показано санаторно-курортное лечение
на курортах Железноводск, Ессентуки, Горячий ключ, в местных восстановитель-
ных и реабилитационных центрах.
Приём пищи должен быть регламентирован; назначают стол № 5. Просмотр
телевизионных передач и копьютерныеигры ограничивают до 2 ч/сут. Физические
нагрузки, включая спортивные соревнования, ограничивают, чтобы не спровоци-
ровать боли в животе, тем не менее полное исключение физических упражнений и
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ 821
прогулок на свежем воздухе недопустимо из-за риска развития гипокинетического
синдрома.
Медикаментозное лечение
Применяют препараты жёлчных кислот — производные деоксихолевой кисло-
ты. В детском возрасте используют только урсодеоксихолевую кислоту, детям до
3 лет препарат назначают в виде сиропа, детям старше 4 лет — в капсулах, внутрь
10 мг/(кгхсут). Всю дозу следует принять вечером перед сном, запивая жидкостью
(вода, чай, соки, молоко и др.). Урсодеоксихолевая кислота обладает хорошей
переносимостью, не имеет побочных действий. Длительность лечения составляет
от 6 до 24 мес непрерывным курсом.
При длительном медикаментозном литолизе жёлчных камней назначают гепа-
топротекторы комбинированного действия — гепабене*. хофитол*. Выбирая
препарат, ориентируются на функциональное состояние желчевыводящих путей.
При гипертонической дисфункции применяют гепабене* (1 капсула во время еды
3 раза в сутки, 1 капсула перед сном в течение 1-3 мес), обладающий спазмолити-
ческим действием. При гипотонии жёлчного пузыря назначают хофитол* внутрь
по 1 таблетке в возрасте 5-10 лет или по 2 таблетки в 15 лет 3 раза в сутки перед
едой в течение 2 нед.
Противопоказания к назначению консервативного лечения:
❖ осложнённое течение ЖКБ (острый и хронический холецистит, жёлчная
колика и другие заболевания);
❖ отключенный жёлчный пузырь;
❖ ожирение III степени;
❖ хронические гепатиты и цирроз печени;
❖ хроническая диарея;
❖ единичные конкременты диаметром более 15 мм, множественные, занимаю-
щие более 50% просвета жёлчного пузыря;
❖ беременность;
❖ карцинома жёлчного пузыря;
❖ холедохолитиаз.
При тяжёлом течении ЖКБ литолитическое лечение показано в тех случаях,
когда вероятность неблагоприятного исхода оперативного вмешательства выше
риска летального исхода ЖКБ, например у детей с врождёнными пороками
сердца, гемолитической анемией и другими тяжёлыми соматическими заболе-
ваниями.
Перед началом лечения родителей и самого ребёнка следует проинформировать
о длительности лечения, составляющей от 6 мес до 2 лет, и о частоте рецидивов
камнеобразования после окончания лечения.
Терапевтический эффект и побочные действия применяемых препаратов кон-
тролируют в первые 3 мес каждые 4 нед, исследуя активность ферментов крови, а
затем выполняя УЗИ жёлчных путей каждые 6 мес.
При лечении урсодеоксихолевой кислотой крайне редко развивается диарея,
исчезающая самостоятельно на 4-5-й день от начала лечения либо после сни-
жения дозы лекарственных средств. Последующее увеличение дозы не приводит
к возобновлению диареи.
Даже тщательный отбор пациентов с показаниями к литолитическому лече-
нию и правильный подбор лекарственных препаратов позволяет добиться успеха
лишь в 22-25% случаев у детей с ЖКБ на стадии формирования жёлчных кам-
ней. У 68% детей на стадии билиарного сладжа лечение не предотвращает реци-
дивов камнеобразования, формирования осадка, приступов жёлчной колики и
осложнений.
822 ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
Хирургическое лечение
Метод, альтернативный консервативному, — лапароскопическая холецистэкто-
мия. Показания к хирургическому вмешательству определяют, учитывая следую-
щие факторы:
о- возраст ребёнка;
о- величина и место расположения жёлчных камней;
о- длительность заболевания;
клиническая форма ЖКБ (бессимптомное камненосительство, болевая форма,
жёлчная колика).
Детям до 3 лет рекомендовано наблюдение педиатра и хирурга, по показаниям
назначают литолитическую терапию, при рецидивирующих болях в животе — опе-
ративное лечение. В этом возрасте возможно спонтанное растворение жёлчных
камней.
В возрасте от 3 до 12 лет показано плановое оперативное вмешательство детям
с диспептической формой ЖКБ и жёлчной коликой. Выполнение холецистэктомии
в этом возрасте патогенетически обосновано, так как удаление шокового органа не
приводит к нарушению функциональной способности печени и жёлчных путей.
Формирования посгхолецистэктомического синдрома не происходит.
Детям 12-15 лет хирургические вмешательства следует проводить только по
экстренным показаниям. Операция, наркоз в период разбалансирования нейроэн-
докринных функций могут запустить наследственно обусловленные хронические
заболевания; возможно быстрое (в течение 1-2 мес) формирование алиментарно-
конституционального ожирения, АГ, интерстициального нефрита.
ПРОГНОЗ
В случаях ранней диагностики и адекватного лечения прогноз благоприятный.
Глава 47
Хронические вирусные гепатиты
Хронические вирусные гепатиты — заболевания, обусловленные
гепатотропными вирусами с парентеральным путём инфицирова-
ния, сопровождающиеся гепатолиенальным синдромом, повышени-
ем активности печёночных ферментов и длительной персистенцией
вирусов-возбудителей.
КОДЫ ПО МКБ-10
В18. Хронический вирусный гепатит.
В18.0. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом.
В18.1. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента.
В18.2. Хронический вирусный гепатит С.
В18.8. Другой хронический вирусный гепатит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Источник инфицирования при хроническом вирусном гепати-
те — человек, переносящий острую форму гепатита В, С, D, G или
страдающий хроническим вирусным гепатитом указанной этио-
логии, а также носители. Передаются вирусы гепатитов В, С, D, G
через парентеральные манипуляции, в анте- и перинатальном пери-
одах, при трансфузиях крови и препаратов крови, оперативных вме-
шательствах, внутривенном употреблении психотропных веществ,
а также половым путём. Во всех странах, в том числе в Российской
Федерации, постоянно регистрируют десятки тысяч новых случаев
хронических вирусных гепатитов. В России наиболее распростра-
нены гепатиты В и С; на долю хронических заболеваний печени,
обусловленных вирусами гепатита D и G, приходится не более 2%.
В настоящее время благодаря повсеместной вакцинопрофилактике
гепатита В резко уменьшается число вновь заразившихся данным
заболеванием. Согласно статистике Госсанэпиднадзора, в РФ за
2005-й год было обнаружено 68 333 впервые заболевших хрониче-
скими вирусными гепатитами, в том числе 1063 ребёнка; 2/3 случа-
ев пришлось на хронический гепатит С. Возрастает количество так
называемых носителей. За вышеуказанный период в качестве носи-
телей вируса гепатита В было зарегистрировано 72 678 человек, из
них 1877 детей, а носителей вируса гепатита С — 151452 человек, из
них детей 6447. Именно носители составляют основной резервуар
инфекции.
824 ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
ПРОФИЛАКТИКА
С 2002 г. в РФ, согласно Национальному календарю прививок, начата вакци-
нация против гепатита В. С этой целью применяют рекомбинантные вакцины
Комбиотех, Энджерикс В, HBVAX II, Эувакс, Шанвак-В и другие. Детей вакцини-
руют в первые сутки жизни, далее через 3 и 6 мес. Детям, не получившим прививки
до 1 года и не относящимся к группам риска, вакцину вводят по схеме «0-1-6 мес».
Против гепатита В обязательно прививают подростков 11-13 лет по той же схеме.
Новорождённых от матерей с любым вариантом гепатита В прививают с рождения
по схеме «0-1-2 мес» с ревакцинацией в 12 мес.
Широко вакцинируют медицинских работников и лиц из групп риска по зара-
жению гепатитом В. Вакцинация против гепатита В приводит к постепенному сни-
жению уровня инфицированное™ населения России вирусом гепатита В.
Вакцина против гепатита С до настоящего времени не разработана, в связи с чем
профилактику гепатита С строят на пресечении всех возможностей парентераль-
ного (в том числе трансфузионного) инфицирования.
СКРИНИНГ
Тестирование на виремию, обусловленную вирусами гепатита В и С, показы-
вает, что в популяции населения России данные вирусы встречаются с частотой
0,5-10%, а у лиц из группы риска (больные онкогематологическим процессом,
гемофилией, получающие гемодиализ и т.п.) — с частотой 15-50%. При дальней-
шем обследовании у лиц с В- или С-виремией обнаруживают острые и хрониче-
ские гепатиты В и С.
КЛАССИФИКАЦИЯ
С 1994 г. принята всемирная классификация хронических гепатитов, согласно
которой у больного с хроническим вирусным гепатитом следует верифициро-
вать этиологию заболевания, определить степень активности и стадию процесса
(табл. 47-1).
Таблица 47-1. Классификация хронического гепатита
Вид гепатита Серологические маркёры Степень активности Степень фиброзиро- вания
Хронический гепатит В HbsAg, HbeAg, ДНК HBV Минимальная Низкая Умеренная Выраженная Нет фиброза Слабовыраженный фиброз (лёгкий фиброз) Умеренный фиброз Выраженный фиброз Цирроз
Хронический гепатит D HbsAg, анти-HDU, РНК HDV
Хронический гепатит С Акт-HCV, РНК HCV
Хронический гепатит G Анти-HGU, РНК HGV
Аутоиммунный, тип I Антитела к ядерным антигенам
Аутоиммунный, тип II Антитела к микросомем печени и почек
Аутоиммунный, тип III Антитела к растворимому печё- ночному антигену и печёночно- панкреатическому антигену
Лекарственно- индуцированный Нет маркёров вирусных гепатитов и редко обнаруживают аутоантитела
Криптогенный Нет маркёров вирусных и аутоиммун- ных гепатитов
Этиологические агенты хронических вирусных гепатитов — вирусы гепатитов
с парентеральным механизмом инфицирования, прежде всего вирусы гепатитов В
и С, в значительно меньшей степени — гепатитов D и G.
ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ 825
ПАТОГЕНЕЗ
Хронические вирусные гепатиты формируются в результате несостоятельности
Т- и В-систем иммунитета, а также неэффективности системы мононуклеарных
фагоцитов, приводящей к устойчивой персистенции возбудителей и сохранению
воспалительного процесса в печени за счёт реакции иммунного цитолиза.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основными симптомами хронических вирусных гепатитов считают астенове-
гетативный и гепатолиенальный синдромы; в 50% случаев обнаруживают внепе-
чёночные знаки в виде телеангиэктазий, капилляритов и пальмарной эритемы.
Желтухи при хронических вирусных гепатитах практически не бывает, за исклю-
чением случаев сопутствующего пигментного гепатоза (чаще в виде синдрома
Жильбера), а также синдрома холестаза.
ДИАГНОСТИКА
Анамнез
Важен семейный анамнез (возможно родители, сибсы болели или болеют
острым или хроническим гепатитом В, С, D, G). Возможны анте- и перинатальный,
парентеральный пути инфицирования ребёнка.
Физикальное обследование
Учитывают общее состояние больного, признаки астенодиспептического син-
дрома, увеличение и изменение консистенции печени, увеличение размеров селе-
зёнки, внепечёночные знаки и геморрагические элементы.
Лабораторные исследования
Осуществляют биохимическое исследование крови (общий билирубин и его
фракции, активность трансаминаз, белковый спектр сыворотки крови, осадоч-
ные пробы), клинический анализ крови (гемограмма, лейкоцитарная формула,
количество тромбоцитов, протромбиновый индекс). Обязательно серологическое
исследование на маркёры вирусов: на вирус гепатита В — HBsAg, анти-НВс, ДНК
HBV; на вирус гепатита С - анти-HCV, РНК HCV; на вирус гепатита D — HBsAg,
анти-HDV, РНК HDV; на вирус гепатита G - РНК HGV.
Инструментальные исследования
Проводят ультразвуковое сканирование печени, жёлчного пузыря, селезёнки,
поджелудочной железы.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
При хроническом заболевании печени решающее значение имеют сероло-
гические исследования для обнаружения маркёров вирусов гепатита В, С, D, G.
Проводят дифференциальную диагностику с заболеваниями печени, обусловлен-
ными наследственной патологией (болезнь Вильсона-Коновалова, гликогенозы,
дефицит а,-антитрипсина, синдром Алажилля, болезнь Гоше, поражение печени
при муковисцидозе, жировая дистрофия печени).
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Необходимость в консультации хирурга-гепатолога возникает при возможности
формирования цирроза печени. Сопутствующая соматическая патология также
требует обращения к консультантам с учётом профиля соматической патологии.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Хронический гепатит В низкой степени активности, слабый фиброз.
Хронический гепатит С умеренной активности, умеренный фиброз.
826 ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения
Подавление репликации вируса-возбудителя, уменьшение воспаления и фибро-
зирования печени.
Показания к госпитализации
Больных с хроническими вирусными гепатитами после первичной диагностики
заболевания госпитализируют в отделение вирусных гепатитов. После комплекс-
ного обследования и назначения лечения возможно дальнейшее амбулаторное
наблюдение. В случае выраженных жалоб астенодиспептического характера или
развития холестаза больных следует госпитализировать повторно.
Немедикаментозное лечение
Больные с хроническими вирусными гепатитами соблюдают диету, близкую
к диете № 5.
Медикаментозное лечеиие
Согласно существующим международным и отечественным соглашениям, боль-
ным с хроническими вирусными гепатитами назначают противовирусное лечение
при виремии и повышенной активности трансаминаз. При хроническом гепатите В
виремией считают обнаружение в сыворотке крови наряду с HBsAg также HBEAg
или ДНК HBV; при хроническом гепатите D — HBsAg, РНК HDV; при хроническом
гепатите С — РНК HCV; при хроническом гепатите G — РНК HGV.
Основной препарат — интерферон-а, назначаемый детям до 3 лет исключитель-
но в виде виферона* (суппозитории ректальные), а детям старше 3 лет - в виде
виферона* или парентеральных форм (реаферон*, реальдирон* и т.п.) из расчёта
3 млн МЕ/м2 площади тела ребёнка в сутки на протяжении 6-12 мес. При хрони-
ческом гепатите В в случае неэффективности интерферона-а детям старше 2 лет
назначают нуклеозидный аналог ламивудин в суточной дозе 2 мг/кг массы тела.
В качестве гепатопротектора назначают фосфоглив* в капсулах в течение 6 мес.
Хирургическое лечение
При констатации сформированного цирроза печени решают вопрос о целесоо-
бразности хирургического лечения.
Дальнейшее ведение
Детей с хроническими вирусными гепатитами постоянно наблюдают в амбула-
торных условиях. После назначения лечения в стационаре контрольное обследова-
ние необходимо через 1 мес и далее каждые 3 мес в течение 1 года. Впоследствии,
если состояние не ухудшается, показано диспансерное наблюдение каждые 6 мес.
При необходимости проводят коррекцию лечения и назначают дополнительные
обследования.
Прогноз
При хронических вирусных гепатитах происходит многолетняя персистенция
вируса-возбудителя, возможно сочетание с активным патологическим процессом.
При хроническом гепатите В в течение 5-10 лет имеет место неуклонное снижение
активности болезни; 10% больных освобождаются от вируса вследствие накопле-
ния антител к поверхностному антигену (анти-НВ5), при стойкой нормализации
активности ACT и АЛТ наступает выздоровление. В 1-1,5% случаев формирует-
ся цирроз, а в остальных 89% возникает длительная ремиссия с носительством
НВ^. При хроническом гепатите D прогноз неблагоприятный — в 20-25% слу-
чаев процесс перетекает в цирроз печени; освобождения от возбудителя не насту-
пает. Хронический гепатит С течёт длительно, «мягко», без прекращения виремии
в течение многих лет, с периодическим повышением активности трансаминаз
и с весьма выраженной склонностью к фиброзированию.
Глава 48
Цирроз печени
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Цирроз — анатомическое понятие, подразумевающее перестрой-
ку структуры органа вследствие развития фиброза и узелков регене-
рации. Дезорганизация долек и сосудистых триад печени приводит
к портальной гипертензии, развитию вне- и внутрипечёночных
портокавальных анастомозов, дефициту кровоснабжения узелков.
С клинической точки зрения, цирроз — хроническое диффузное
поражение печени с разрастанием нефункциональной соединитель-
ной ткани. Билиарным называют цирроз, развившийся вследствие
хронического холестаза.
Следует отметить, что фиброз — не синоним цирроза. В случае
фиброза, как правило, не нарушено функциональное состояние
печени, а единственный клинический симптом — нарушение пор-
тального кровотока с формированием портальной гипертензии.
Часто фиброз обнаруживают случайно. Образование узлов регене-
рации без фиброза (например, при частичной узловой трансформа-
ции печени) также не считают циррозом.
КОДЫ ПО МКБ-10
К74. Цирроз и фиброз печени.
К74.6. Другой и неуточнённый цирроз печени.
К74.4. Вторичный билиарный цирроз.
К74.5. Билиарный цирроз неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В детской практике частота развития цирроза печени не уста-
новлена. Заболевание составляет 1,2% среди всех причин смерти
в США. От хронических заболеваний печени и цирроза ежегодно
умирает 35 000 человек.
ПРОФИЛАКТИКА
Вакцинация против вирусных гепатитов А и В.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Морфологически выделяют 3 формы цирроза — мелкоузловой,
крупноузловой и смешанный. С клинической точки зрения, цирроз
следует классифицировать по этиологическому фактору.
828 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
ЭТИОЛОГИЯ
Причиной цирроза у детей служат различные заболевания гепатобилиарной
системы:
• вирусные и аутоиммунные гепатиты;
• токсические поражения печени;
• билиарная атрезия;
• синдром Алажиля и несиндромальная форма гипоплазии внутрипечёночных
жёлчных протоков;
• метаболические нарушения: дефицит «,-антитрипсина, гемохроматоз, глико-
геновая болезнь IV типа, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше, прогрессиру-
ющий семейный внутрипечёночный холестаз III типа, порфирии, муковисци-
доз. При болезни Вильсона, тирозинемии, фруктоземии, галактоземии цирроз
печени формируется в случае несвоевременного лечения этих болезней;
• нарушения синтеза или экскреции жёлчных кислот (болезнь и синдром
Байлера);
• первичный билиарный цирроз;
• первичный склерозирующий холангит;
• нарушения венозного оттока: синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная
болезнь, правожелудочковая сердечная недостаточность;
• алкогольное поражение печени;
• криптогенный цирроз;
• другие причины (саркоидоз, паразитарные поражения печени, гипервитами-
ноз А и др.).
ПАТОГЕНЕЗ
В основе развития цирроза печени лежит некроз гепатоцитов, приводящий
к коллапсу печёночных долек, диффузному образованию фиброзных септ и воз-
никновению узлов регенерации. Ведущее место в патогенезе цирроза печени
принадлежит коллагену I и III типов, откладывающемуся в печёночных дольках
(пространство Диссе), тогда как в норме эти типы коллагена обнаруживают
в портальных трактах и вокруг центральных вен. Эндотелиальные клетки синусои-
дов теряют васкуляризацию и становятся непроницаемы для белков (альбумина,
факторов свёртываемости крови и др.). Синтез коллагена в пространстве Диссе
осуществляют клетки Ито, специализирующиеся на накоплении липидов. Под дей-
ствием воспалительных цитокинов эти клетки становятся подобны миофибробла-
стам и начинают продуцировать коллаген. Просвет синусоидов уменьшается, что
способствует повышению сосудистого сопротивления. Ограниченные фиброзны-
ми септами гепатоциты регенерируют, образуя сферические дольки, значительно
нарушающие кровоток. Жёлчные протоки облитерируются, нарушая отток жёлчи.
Вследствие этих изменений образуются коллатерали, соединяющие портальную
вену с терминальными отделами печёночных вен, минуя печёночную паренхиму.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические симптомы цирроза печени включают желтуху, кожный зуд раз-
личной степени выраженности (по мере нарушения синтетической функции
печени зуд уменьшается вследствие снижения синтеза жёлчных кислот), гепато-
спленомегалию, усиление сосудистого рисунка в области живота и груди, общие
симптомы (анорексия, потеря массы тела, слабость и уменьшение мышечной
массы). В тяжёлых случаях происходит формирование выраженной венозной
сети на животе в виде «головы медузы». Могут возникать желудочно-кишечные
кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или прямой кишки. Часто
имеют место телеангиэктазии, пальмарная эритема, изменения ногтей («барабан-
ные палочки»), периферическая нейропатия и печёночная энцефалопатия.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 829
ДИАГНОСТИКА
Физикальное обследование
При сборе анамнеза необходимо установить сроки возникновения первых кли-
нических признаков и закономерности развития заболевания, наличие в семейном
анамнезе случаев патологии гепатобилиарной системы.
При физикальном обследовании необходимо оценить физическое развитие
ребёнка, степень выраженности желтухи, наличие усиленного сосудистого рисун-
ка на груди и животе, внепечёночных симптомов (телеангиэктазии, пальмарная
эритема, «барабанные палочки», периферическая нейропатия и др.), отёчного
синдрома. Следует измерить размеры печени и селезёнки, окружность живота (при
асците), оценить цвет стула и мочи.
Лабораторные исследования
Биохимическое исследование крови:
❖ снижение показателей, отражающих синтетическую функцию печени (кон-
центрация альбумина, холинэстеразы, холестерина). Наиболее ранним при-
знаком формирующегося билиарного цирроза служит снижение активности
фермента холинэстеразы, что в большинстве случаев предшествует возникно-
вению других признаков;
❖ ферменты цитолиза (АЛТ, ACT) и маркёры холестаза (у-глутамил-
транспептидаза, щелочная фосфатаза) могут быть повышены либо в норме
(в зависимости от стадии процесса). При динамическом наблюдении за боль-
ным отмечают постепенное снижение активности данных показателей;
❖ смешанная гипербилирубинемия.
Для коагулограммы характерно снижение фибриногена и протробинового
индекса, что обусловлено нарушением синтетической функции печени.
В клиническом анализе крови можно обнаружить анемию, тромбоците- и лейкопе-
нию, обусловленную гиперспленизмом и печёночноклеточной недостаточностью.
Инструментальные исследования
При УЗИ устанавливают, что размеры печени увеличены либо меньше нормы,
паренхима приобретает повышенную эхогенность. Сосудистый рисунок, как
правило, обеднён. Выражены признаки портальной гипертензии — повышение
скорости кровотока по портальной системе, печёночным и селезёночной венам,
увеличение размеров селезёнки, скопление жидкости в брюшной полости.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия позволяет обнаружить расширение вены
пищевода при портальной гипертензии.
Морфологическое исследование биоптата печени считают «золотым стандар-
том» диагностики цирроза печени. Мелкая бугристость характерна для билиарно-
го цирроза, крупные узлы свидетельствуют о постгепатитном циррозе или других
причинах. Для мелкоузлового цирроза характерны небольшие, одинаковых раз-
меров, узлы паренхимы диаметром до 3-5 мм, окружённые неширокими про-
слойками соединительной ткани. Эти узлы, как правило, включают одну дольку
печени. При микроскопическом исследовании биоптатов печени обнаруживают
нарушение долькового строения печени, узлы регенерации или ложные дольки,
фиброзные прослойки или септы, окружающие ложные дольки, утолщение печё-
ночных трабекул, изменения гепатоцитов (крупные клетки регенераторного типа
с полиморфными, гиперхромными ядрами) и фрагментацию ткани печени.
ОСЛОЖНЕНИЯ
К осложнениям цирроза относят портальную гипертензию, спонтанный бакте-
риальный перитонит, печёночную энцефалопатию, гепаторенальный и печёночно-
лёгочный синдромы, гепато- и холангиокарциному.
830 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Портальная гипертензия — повышение давления в портальной (воротной) вене,
приводящее к увеличению градиента давления между портальной и нижней полой
веной. Повышение сопротивления портальному кровотоку приводит к образова-
нию портосистемных коллатералей. Формирование асцита связано с повышением
давления во внутрипечёночных лимфатических сосудах и пропотеванием жидко-
сти через капсулу печени в брюшную полость. Дополнительным фактором слу-
жит нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ
в печени, провоцирующее сывороточной концентрации ренина, альдостерона,
ангиотензина, вазопрессина, приводящее к задержке натрия и воды.
Спонтанный бактериальный перитонит — наиболее часто развивающееся
инфекционное осложнение цирроза. В этом случае смертность у взрослых
достигает 61-78%. Развитие спонтанного бактериального перитонита иниции-
рует микробная контаминация асцитической жидкости. Основным источником
обсеменения брюшной полости служит микрофлора толстой кишки, проникаю-
щая в асцитическую жидкость вследствие повышенной проницаемости кишеч-
ной стенки. Более редкие причины — гематогенное распространение инфекции
на фоне персистирующей бактериемии, инфицирование при парацентезе или
наложении перитонеовенозного шунта. Повышенная склонность больных цир-
розом печени к развитию бактериальных осложнений обусловлена снижением
неспецифической резистентности организма. В патогенезе спонтанного бакте-
риального перитонита важную роль играет асцитическая жидкость в качестве
среды для контакта факторов неспецифической резистентности с микроор-
ганизмами. Предполагают, что при большом объёме асцитической жидкости
уменьшается возможность контакта полиморфноядерных лейкоцитов с бакте-
риальными клетками.
Печёночная энцефалопатия при циррозе печени — наиболее тяжёлое и про-
гностически неблагоприятное осложнение. Эндогенные нейротоксины и амино-
кислотный дисбаланс, накапливающиеся в результате печёночноклеточной недо-
статочности, приводят к отёку и функциональным нарушениям астроглии. Эти
изменения повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяют
активность ионных каналов, нарушают процессы нейротрансмиссии и обеспече-
ния нейронов макроэргическими соединениями.
Наиболее значимый нейротоксин — аммиак, повышение концентрации кото-
рого связано со снижением синтеза мочевины (орнитиновый цикл инактивации
аммиака) и глутамина в печени. Аммиак в неионизированной форме проникает
через гематоэнцефалический барьер, оказывая нейротоксическое действие.
Аминокислотный дисбаланс при печёночной недостаточности — увеличение
содержания в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина и
др.) и снижение концентрации аминокислот с разветвлённой боковой цепью.
Избыточное поступление ароматических аминокислот в головной мозг сопрово-
ждается синтезом ложных трансмиттеров, структурно подобных норадреналину
и допамину.
Печёночная энцефалопатия включает разнообразные нервно-психические рас-
стройства, корректная оценка которых в детской практике, особенно в течение
первого года жизни, затруднительна. Наиболее объективным критерием диа-
гностики считают результаты электроэнцефалографии. В зависимости от стадии
печёночной энцефалопатии обнаруживают замедление активности a-ритма раз-
ной степени выраженности и появление 5- и 0-активности. В старшем возрасте
возможно проведение психометрического тестирования для обнаружения наруше-
ний, характерных для I и II стадий печёночной энцефалопатии. Тест связи чисел и
тест «число-символ» направлены на определение быстроты познавательной дея-
тельности. Тест линии и тест обведения пунктирных фигур позволяют определить
быстроту и точность тонкой моторики.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 831
Диагностическое значение имеет определение концентрации аммиака в крови.
У большинства больных концентрация аммиака повышена, однако нормальное
содержание аммиака не может служить основанием для исключения диагноза
печёночной энцефалопатии.
Наиболее информативные методы диагностики — магнитно-резонансная спек-
троскопия и вызванные потенциалы головного мозга. При магнитно-резонансной
спектроскопии отмечают повышение интенсивности сигнала Т1 базальных гангли-
ев и белого вещества мозга, а также снижение соотношения миоинозитол/креа-
тин, повышение пика глутамина в сером и белом веществе мозга. Выраженность
этих изменений коррелирует со степенью тяжести печёночной энцефалопатии.
Чувствительность данного метода приближается к 100%.
Метод вызванных потенциалов головного мозга имеет меньшую чувствитель-
ность (около 80%). Основные изменения касаются замедления интерпиковых
латентностей.
Гепаторенальный синдром представляет собой прогрессирующую почечную недо-
статочность, развивающуюся на фоне цирроза печени и протекающую с портальной
гипертензией. Клинико-лабораторные симптомы включают олигурию, повышение
содержания сывороточного креатинина и снижение клубочковой фильтрации.
Гепатопульмональный синдром включает увеличение альвеолярно-
артериального градиента и расширение внутрилёгочных сосудов, характеризуется
одышкой, деформацией пальцев рук в виде «барабанных палочек» и гипоксемией.
Может начаться лёгочная гипертензия, уменьшение жизненной ёмкости лёгких,
печёночный гидроторакс.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Проводят дифференциальную диагностику с хроническими заболеваниями
гепатобилиарной системы, внепечёночной портальной гипертензией.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Обнаружение цирроза печени служит показанием к консультации хирурга и
невропатолога.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Билиарный цирроз печени в исходе атрезии внепечёночных жёлчных протоков.
Портальная гипертензия (асцит, варикозное расширение вен пищевода II степени).
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показанием к госпитализации служит развитие жизненно опасных осложнений,
необходимость парентерального введения лекарственных препаратов, проведение
трансплантации печени.
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения — профилактика и коррекция осложнений цирроза печени.
Немедикаментозное лечение
Диета высококалорийная, содержащая разветвлённые аминокислоты.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение предусматривает коррекцию осложнений цирроза
печени.
Портальная гипертензия. Ключевым звеном лечения асцита считают ограни-
чение натрия в диете, что часто труднодостижимо у детей. Вторая составляющая —
обеспечение достаточного количества калия. При назначении диуретиков препара-
том выбора принято считать спиронолактон, назначаемый в дозе 2-3 мг/(кгхсут).
Вслучаенеэффективносги используютфуросемидвдозе 1-Змг/(кгхсут). Назначение
832 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
диуретиков требует ежедневного контроля диуреза, массы тела, окружности живо-
та и содержания электролитов в крови. Опасность лечения диуретиками состоит в
риске коллапса при слишком резкой потере жидкости, гипонатриемии разведения
вследствие недостаточной секреции антидиуретического гормона, провокации
портосистемной энцефалопатии вследствие водно-электролитных и циркулятор-
ных нарушений.
Развитие асцита сопровождается гипоальбуминемией, снижающей онкотиче-
ское давление и обусловливающей неэффективность диуретического лечения.
Для коррекции гипоальбуминемии используют растворы альбумина из расчёта
1 г/(кгх сут). Асцит считают рефрактерным в случае невозможности контролиро-
вать накопление жидкости на фоне применения максимальных доз диуретиков в
сочетании с инфузией альбумина. В этом случае показано проведение парацентеза
и удаление жидкости.
При портальной гипертензии градиент давления между воротной и нижней
полой венами возрастает, приводя к образованию портосистемных коллатера-
лей. Основой фармакологического лечения варикозно расширенных вен вслед-
ствие портальной гипертензии служит уменьшение портального кровотока и/или
печёночного сопротивления, способствующее снижению портального давления.
Используютвазоконстрикторы(вазопрессин*,неселективные|}-адреноблокаторы),
уменьшающие висцеральный кровоток, портальный кровоток и портальное давле-
ние. Препаратом выбора считают пропранолол (обзидан*) в дозе 1-2 мг/(кгхсут)
под контролем АД и пульса. При отсутствии побочных эффектов данный препарат
можно применять в течение года и дольше. Обосновано также использование
вазодилататоров (нитроглицерин и др.), но в детской практике подобные препара-
ты применяют ограниченно.
Возможно использование блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидин,
фамотидин и др.), уменьшающих кислотность желудочного содержимого, но эти
препараты не препятствуют варикозному расширению вен.
Недавние исследования эффективности склеротерапии для профилактики кро-
вотечений показали, что методика не имеет существенных преимуществ перед
фармакотерапией и сопровождается более высокой летальностью. Использование
склеротерапии оправдано в случае противопоказаний к другим методам лечения.
Купирование острого кровотечения предполагает отмену кормлений, установку
назогастрального зонда, уменьшение объёма жидкости до 2/3 физиологической
потребности, введение гемостатических препаратов. При неэффективности кон-
сервативного лечения проводят склеротерапию.
Спонтанный бактериальный перитонит. Препаратом выбора для лече-
ния спонтанного бактериального перитонита считают антибиотик из группы
цефалоспоринов III поколения — цефотаксим, обладающий минимальной гепа-
тотоксичностью. Неэффективной антибиотикотерапию считают при отсутствии
клинического эффекта в течение 3 дней после начала лечения, значительное коли-
чество нейтрофилов в асцитической жидкости, наличие резистентной к данному
антибиотику микрофлоры по результатам посева. В дальнейшем выбор препарата
осуществляют с учётом чувствительности высеваемой микрофлоры. В настоящее
время большое внимание уделяют профилактике спонтанного бактериального
перитонита у больных с циррозом печени.
Печёночная энцефалопатия. Лечение данного заболевания, в особенности
тяжёлых форм, сопряжено со значительными трудностями. Во взрослой практике
летальность составляет 25-80% в зависимости от степени тяжести. Важный компо-
нент лечения — диета, предусматривающая ограничение белка и достаточную энер-
гетическую ценность (140-150 ккал/кг в сутки). Используемые в настоящее время
лекарственные препараты направлены на снижение степени гипераммониемии.
Наиболее известный и широко используемый препарат — лактулоза (дюфалак*).
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 833
Гепаторенальный синдром. Лечение гепаторенального синдрома включает
ограничение поваренной соли в диете. При выраженной гипонатриемии показано
уменьшение объёма употребляемой жидкости. Среди лекарственных препаратов,
участвовавших в научных исследованиях, но не утверждённых до настоящего
времени стандартами лечения, следует отметить орнипрессинр (аналог вазопрес-
сина*), оказывающий вазоконстрикторное действие, устраняющий гипердинами-
ческий тип кровообращения, увеличивающий клубочковую фильтрацию и экскре-
цию натрия. Другой препарат — апротинин (ингибитор калликреин-кининовой
системы), вызывает сужение сосудов внутренних органов с увеличением почечно-
го кровотока.
Признаны неэффективными следующие методы лечения: гемодиализ, перито-
неальный диализ, введение плазмозаменителей, парацентез и применение вазоак-
тивных препаратов системного действия.
Гепатопульмональный синдром. Первые признаки данного синдрома счита-
ют показанием к трансплантации печени в максимально короткие сроки.
Хирургическое лечение
Радикальным методом лечения служит трансплантация печени. Оптимальные
сроки проведения операции определяют с учётом риска развития жизнеугрожаю-
щих осложнений, для оценки которых у детей старшего возраста и взрослых широ-
ко используют классификацию Чайлда-Пью (табл. 48-1).
Таблица 48-1. Определение степени тяжести цирроза печени по шкале Чайлда-Пью (обобщённые
данные литературы)
Показатель Группа по Чайлду-Пыо
А В • С
Концентрация билирубина в сыворотке, мг% <2,0 2-3 >3
Концентрация альбумина в сыворотке, г% >3,5 3-3,5 <3
Протромбиновое время, с 1-4 4-6 >6
Асцит Нет Ненапряжённый, легко поддаётся лечению Напряжённый, плохо под- даётся лечению
Неврологические нарушения Нет Минимальные (1-11) Кома (III-IV)
Питание Хорошее Среднее Сниженное (истощение)
Высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений цирроза печени, следова-
тельно, показания к трансплантации печени имеют пациенты, отнесённые по шкале
Чайлда-Пью в группу В и С. В группе А риск развития осложнений минимален;
пациент может получать консервативное лечение до перехода в стадию В или С.
В детской практике объективная оценка осложнений цирроза печени имеет
важнейшее значение; тяжесть состояния может существенно влиять на выживае-
мость после операции и вероятность развития послеоперационных осложнений.
В связи с этим определение оптимальных сроков проведения трансплантации
печени особенно важно. Одним из показателей в шкале Чайлда-Пью при оценке
функции печени служит степень выраженности энцефалопатии, определение кото-
рой затруднительно у детей раннего вОзраста.'Учитывая данный фактор, были пред-
ложены другие шкалы, включающие более широкий спектр лабораторных показа-
телей и позволяющие оценить тяжесть состояния пациента первого года жизни для
определения оптимальных сроков выполнения трансплантации печени:
❖ наличие асцита, +15 баллов;
❖ содержание холестерина <100 мг/дл или <2,5 ммоль/л, +15 баллов;
❖ содержание непрямого билирубина 3-6 мг/дл или 51-103 мкмоль/л, + 11 бал-
лов;
834 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
❖ содержание общего билирубина >6 мг/дл или >103 мкмоль/л, +13 баллов;
❖ протромбиновый индекс <50%, +10 баллов.
Используя данную шкалу, по сумме баллов определяют риск летальности в
течение 6 мес. При сумме баллов более 40 существует высокий риск летального
исхода (более 75%) в связи с развитием осложнений цирроза печени. При сумме
29-39 риск составляет 75%, если сумма баллов составляет менее 28, то вероят-
ность развития осложнений минимальна и летальность в течение 6 мес составляет
менее 25%.
ПРОГНОЗ
Прогноз неблагоприятный без трансплантации печени. Выживаемость детей
после данной операции составляет более 90%.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А.А. Шептулина. — М.: ГЭОТАР-
МЕД. 2001. - 527 с.
Белоусова К.Е. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: Триада, 2002. — 128 с.
Бельмер С.В., Мухина Ю.Г. и др. Проект рабочего протокола по диагностике и лечению
целиакии у детей (вариант 4): Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России
«Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» // Вопросы детской диетоло-
гии. - 2004. - № 2 (1). - С. 92-99.
Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина,
А.И. Хазанова. — М.: Миклош, 2007. — 602 с.
Детская гастроэнтерология / Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. -
М., 2002. - 592 с.
Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтероло-
гии. — М.: М-Вести, 2001. - 430 с.
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Методические рекомендации. — М.:
Москва, 2005.
Корсунский А.А., Щербаков П.Л., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пище-
варения у детей. - М.: Медпрактика-М, 2002. - 168 с.
Кузин М.И. Хирургические болезни. - М., 2002. - 784 с.
Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. - М.: Медицина.
2005. - 504 с.
Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. — 423 с.
Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Гришина Н.И. и др. Лактазная недостаточность при хро-
нических гастродуоденитах и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей //
Актуальные проблемы педиатрии. — Ярославль, 1997. — С. 71-72.
Мухина Ю.Г., Чубарова А.И. и др. Проект рабочего протокола по диагностике и лечению
лактазной недостаточности у детей: Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов
России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» // Вопросы детской дие-
тологии. - 2004. - №2 (1). - С. 101-103.
Особенности фармакотерапии в детской гастроэнтерологии / Под ред. А.М. Запруднова. -
М., 1998. - 168 с.
Печкуров Д.В., Щербаков П.Л., Каганова Т.И. Синдром диспепсии у детей. - М.:
Медпрактика-М, 2007. —143 с.
Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.П!.. Лейдерман И.Н. Нутритивная под-
держка больных в критических состояниях. — М.: М-Вести, 2002. — 320 с.
Практическое руководство по детским болезням. Т. 2: Гастроэнтерология детского воз-
раста / Под ред. С.В. Бельмера и А.И. Хавкина. — М., 2003. — 121 с
Рациональная фармакотерапия детских заболеваний: Рук. для практикующих врачей.
Кн. 2 / Под ред. А.А. Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. — М.: Литтерра, 2007. -
С. 49-64.
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для
практикующих врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: Литтерра, 2007. — 1045 с.
Рекомендации по обследованию и лечению больных с синдромом диспепсии / Под ред.
В.Т. Ивашкина. — М„ 2001. — 30 с.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 835
Секреты гастроэнтерологии: Пер. с англ. / Под ред. А.А. Курыгина и И.С. Осипова. - М-:
СПб.: БИНОМ. Невский Диалект, 1998. - 1023 с.
Учайкин В.Ф., Нисевич Ц.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до TTV. - М.:
Новая Волна, 2003. — 432 с.
Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопро-
сы): Руководство для врачей в 2 т. / Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. — М-:
ГЭОТАР-Медиа, 2006. - Т. 2. - 464 с.
Фролькис А.В. функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. - Л-:
Медицина, 1991. — 224 с.
Халиф И.Л., Лоранская И-Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический
язвенный колит и болезнь Крона): Клиника, диагностика, лечение. — М.: Миклош, 2004. -
88 с.
Цуман В.Г., Римарчук Г.В., Щербина В.И. и др. Острый панкреатиту детей: Методические
рекомендации. — М., 2003. — 41 с.
Глава 49
Лихорадочные состояния
Температура тела относится к основным показателям функ-
ционального состояния организма, его гомеостаза. При увеличении
температуры тела происходит угнетение жизнедеятельности пато-
генных микроорганизмов и усиление процессов фагоцитоза, хемо-
таксиса, синтеза иммуноглобулинов, выброса у-интерферона и фак-
тора некроза опухоли, стимуляции формирования клеток памяти.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Тип лихорадки — важная характеристика любого заболевания.
Лихорадки различают по длительности. Острая лихорадка продол-
жается до 2 нед, подострая — до 6 нед, длительность хронической
может быть свыше 6 нед. По степени повышения температуры тела
выделяют:
❖ субфебрильную — до 38 °C;
❖ умеренную — до 39 °C;
❖ фебрильную — до 41 °C;
❖ гиперпиретическую - свыше 41 °C.
Тип лихорадки - важная характеристика любого заболевания. По
характеру колебаний температурной кривой выделяют следующие
типы лихорадок:
• постоянную лихорадку, при которой повышение температу-
ры до 39-40 °C сохраняется на одном уровне на протяжении
нескольких суток или недель, а суточные колебания не превы-
шают одного градуса;
• интермиттирующую лихорадку, которая характеризуется
колебаниями температуры не менее чем на 1° С, при этом тем-
пература может достигать нормальных пределов;
• ремиттирующую лихорадку, при которой суточные измене-
ния температуры тела могут быть аналогичными интермитти-
рующей лихорадке, но в отличие от последней, температура не
снижается до нормальных значений;
• гектическую лихорадку, которая сопровождается подъёмом
температуры выше 40 °C и её быстрым снижением до субфе-
брильных цифр;
• атипичную лихорадку, при которой повышение температуры
тела от высоких до умеренно высоких значений происходит без
определённой закономерности.
На изменение температуры в течение суток влияют несколько
факторов. Решающим фактором считают количество пирогенов и
ЛИХОРАДОЧНЫЕ состояния 837
чувствительность к ним центра терморегуляции. Кроме того, имеет значение состоя-
ние системы теплоотдачи, системы трофической иннервации. Существенную роль
играет процесс образования веществ — разобщителей окислительного фосфорили-
рования, а также запас энергетического материала — жировой ткани в организме.
Известно, что температура тела ребёнка неодинакова в разных местах её изме-
рения. Сразу после рождения температура в прямой кишке колеблется в пределах
36,6-38,1 °C, в первые сутки - 36,5-37,4 °C, на вторые сутки — 36,9-37,4 °C.
В дальнейшем температурный диапазон сохраняется более или менее постоянно,
с небольшими отклонениями в сторону снижения или повышения. В подмышеч-
ной впадине по сравнению с прямой кишкой температура меньше на 0,3-0,6 °C, а
во рту - на 0.2-0.3 °C.
У новорождённых терморегуляция сформирована недостаточно, особенно
недоразвиты механизмы теплоотдачи. Вследствие этого они легко перегреваются
и переохлаждаются.
При некоторых инфекционных заболеваниях, родовых травмах, оперативных
вмешательствах у новорождённых и детей первого года жизни может развиться
гипертермический синдром, проявляющийся резким повышением температуры,
сопровождаемым судорогами и расстройствами со стороны ЦНС, представляющими
серьёзную опасность для жизни. Гипертермический синдром у детей первого года
жизни не является истинной лихорадкой, поскольку механизмы терморегуляции в
этом возрасте недостаточно развиты, вследствие чего наблюдается рост теплопро-
дукции на фоне интоксикации. Гипертермический синдром у новорождённых может
возникать при инфекционном нейротоксикозе, метаболическом ацидозе, нарушени-
ях микроциркуляции головного мозга, отёке мозга и при других состояниях, оказы-
вающих повреждающее воздействие на гипоталамический центр терморегуляции.
Быстрое развитие лихорадки у детей связано с высокой интенсивностью обмен-
ных процессов в детском организме.
У детей первых месяцев жизни недостаточный уровень созревания коры мозга,
её защитной и регулирующей функции обусловливает усиленное воздействие
любого физического фактора на организм.
Одно из наиболее грозных осложнений лихорадки — фебрильные судороги.
Среднепопуляционный риск возникновения фебрильных судорог составляет 3%
и возрастает при наличии в анамнезе матери фебрильных судорог в детстве.
Температура, при которой появляются судороги, в большинстве случаев коле-
блется от 38,5 °C до 41 °C (в среднем 39,3 °C). Судороги чаще возникают в первые
12-24 часа после повышения температуры, обычно на высоте лихорадки.
Фебрильные судороги составляют 85% всех судорожных синдромов у детей.
Более других подвержены судорогам дети 17-23 мес. В15% наблюдений фебриль-
ные судороги отмечают в возрасте до 4 лет. Периоды максимальной вероятности
фебрильных судорог приходятся на 4-5-й, 7-8-й, 11-12-й месяцы жизни ребён-
ка. Чаще всего фебрильные судороги возникают у детей на фоне ишемически-
гипоксической энцефалопатии.
Появление фебрильных судорог обусловлено внутримозговой гиперосмо-
лярностью и отёчным синдромом. Гипертермия и развивающаяся гипоксия
способствуют нарушению энергетического обмена, метаболизма фосфолипидов
в мозговой ткани, активации процессов ПОЛ, стимуляции синтеза простагландина
F2, который вызывает спазм церебральных сосудов и наряду с простагландином
Е1 воздействует на терморегуляторный центр. Отсюда возникает необходимость
применения антипростагландиновых препаратов в качестве патогенетического
лечения при фебрильных судорогах.
При лихорадочных состояних развивается вегетативный дисбаланс, проявляю-
щийся симпатической активацией. Повышение тонуса симпатического отдела веге-
тативной нервной системы обусловливает учащение сердцебиений на 8-10 ударов
838 ЛИХОРАДОЧНЫЕ состояния
при повышении температуры тела на 1 °C. Спазм периферических сосудов, наблю-
даемый в начальном этапе лихорадки, приводит к подъёму АД. Преобладание воз-
буждения симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной
системы в разные стадии лихорадки обусловливает снижение секреторной актив-
ности всех пищеварительных желёз, двигательные расстройства желудка и кишеч-
ника, изменение тонуса кишечника.
Лихорадка влияет на ЦНС. Может происходить как угнетение, так и активация
высшей нервной деятельности. В клинической картине отмечают головную боль,
сонливость, апатию, гиперестезию. У детей младшего возраста могут быть бред,
галлюцинации.
Лихорадочный процесс способен влиять на дыхательную функцию повышени-
ем частоты дыхания. На каждый 1 °C выше 37 °C число дыхательных движений
больше на 4 дыхания в минуту, а число сердечных сокращений - на 20 ударов.
Несмотря на это, поступление кислорода уже не обеспечивает возрастающие
тканевые потребности, и в конченом итоге развивается относительная гипоксия.
Степень гипертермии, при которой возникают эти расстройства, очень вариабель-
на. Чаще всего она соответствует температуре тела, равной 39-40 °C, но зависит
от индивидуальных особенностей организма ребёнка. Чем младше ребёнок, чем
тяжелее протекал у него период новорождённости (особенно если уже есть сопут-
ствующие повреждения), тем раньше развивается декомпенсация.
При лихорадочных состояниях часто обнаруживают отрицательный азотистый
баланс — увеличение выделения с мочой азотистых продуктов обмена. Причины
этого — интоксикация с повышенным катаболизмом белков и голодание, вызван-
ное понижением аппетита и ухудшением усвояемости пищи. Преобладание ката-
болических процессов над анаболическими также связано с действием эндогенных
пирогенов, ПЛ-1 и ФНО-а. Эти цитокины также ответственны за снижение актив-
ности липопротеинкиназы и блокирования неолипогенеза в жировой клетчатке.
Изменения в углеводном процессе происходят в основном за счёт активации
гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. В печени активируются процессы
гликогенолиза, снижаются запасы гликогена, в крови отмечают гипергликемию.
Лихорадка часто сопровождается изменением водно-электролитного обмена.
На I стадии усиление почечного кровотока сопровождается повышением диуреза.
На II стадии диурез снижается, происходит задержка воды. В связи с повышенной
секрецией альдостерона ограничено выведение из организма ионов натрия и соот-
ветственно меньше выделяется ионов хлора. На Ш стадии лихорадки диурез вновь
повышается, увеличивается и секреция воды, ионов натрия и хлора потовыми
железами.
Каждое повышение температуры целесообразно рассматривать с прогностиче-
ских позиций.
Если теплопродукция соответствует теплоотдаче, у ребёнка возникает благо-
приятная, так называемая «розовая» лихорадка. Она получила своё название из-за
окраски кожного покрова больного. Кожа умеренно гиперемирована, тёплая, влаж-
ная на ощупь. Поведение ребёнка при этом практически не меняется.
Если на фоне гипертермии больной ощущает холод, озноб, его кожные покровы
бледные, с цианотичным оттенком ногтевых лож и губ, конечности холодные, а
повышение температуры тела прогрессирует, то это — «бледная» лихорадка. Она
сопровождается тахикардией, одышкой, возможны судороги.
ЛЕЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ
У большинства детей умеренная лихорадка не вызывает серьёзного дискомфор-
та. Если ребёнок, несмотря на лихорадку, остаётся активным, то назначение жаро-
понижающих будет преждевременным — в этом случае необходимо дальнейшее
наблюдение за развитием заболевания. В соответствии с рекомендациями ВОЗ
ЛИХОРАДОЧНЫЕ СОСТОЯНИЯ 839
назначение жаропонижающих препаратов показано при повышении ректальной
температуры выше 39 °C, когда нет факторов риска и лихорадка протекает благо-
приятно — «розовая лихорадка» (табл. 49-1).
Таблица 49-1. Показания к введению антипиретиков, по рекомендациям ВОЗ
Группы детей Только температура Температура с ознобом и болями
здоровые 0-2 мес здоровые >2 мес* группа риска: - перые 3 мес жизни - с фебрильными судорогами в анамнезе - с патологией ЦНС - с хроническими заболеваниями сердца и лёгких - с наследственными метаболическими заболеваниями >38,0 ’С >39,5 ’С >38,5 'С <38,0 'С <39,5 ’С <38,5 ’С
* При гипертермии с нарушением микроциркуляции назначение жаропонижающих препаратов
сочетают с интенсивным растиранием кожи.
В данной ситуации рекомендуется обильное питьё и физические методы охлаж-
дения: ребёнка раздевают и обтирают водой комнатной температуры. Обтирание
холодной водой или водкой не показано, так как это может привести к спазму
периферических сосудов, что уменьшит теплоотдачу. Ухудшение общего самочув-
ствия даже на благоприятном преморбидном фоне — показание для назначения
антипиретиков при любой температуре. Неблагоприятное течение лихорадки
с выраженной интоксикацией, нарушением периферического кровообращения
(«бледный тип») требует применения жаропонижающих препаратов при темпе-
ратуре, превышающей 38 °C. Факторы риска: тяжёлое лёгочное или сердечно-
сосудистое заболевание (которые могут декомпенсироваться при лихорадке),
возраст до 3 мес, фебрильные судороги в анамнезе, заболевания ЦНС и наслед-
ственные метаболические заболевания (рис. 49-1).
Если ребёнок в группе риска, то значения температуры, при которой показано
назначение антипиретиков, тоже варьируют в зависимости от течения лихорадки.
Так при благоприятной «розовой лихорадке» необходимо снижать температуру,
превышающую 38-38,5 °C, а при «бледной лихорадке» показано снижение темпе-
ратуры выше 37,5 °C.
Важно помнить о недопустимости курсового применения антипиретиков без
поиска этиологии лихорадки. Такая тактика опасна диагностическими ошибками,
при которых истинная причина лихорадки пропускается, и серьёзные бактериаль-
ные заболевания, такие, как пневмония и пиелонефрит, остаются нераспознан-
ными. Применение регулярной антипиретической терапии на фоне антибиотиков
также не может быть оправдано, так как это затрудняет контроль за эффективно-
стью этиотропной терапии. Необходимо помнить и о возможных вегетативных
нарушениях, которые могут явиться причиной лихорадки у детей в подростковом
возрасте. При этом характерен подъём температуры в период бодрствования, при
эмоциональном напряжении и физической активности. Лихорадки такого типа не
купируются назначением антипиретиков, так как в основе их патогенеза не лежит
увеличение синтеза простагландинов, который является мишенью для этих препа-
ратов. Поэтому назначение антипиретиков в таких случаях необоснованно.
Неблагоприятное течение лихорадки требует несколько иной тактики лечения.
Необходимо сочетать приём жаропонижающих препаратов с антигистаминными
и сосудорасширяющими средствами. Разовые дозы антипиретиков являются стан-
дартными. При этом гипертермическая лихорадка, наличие выраженного токси-
коза требуют назначение антипиретика в парентеральной форме, и препаратом
выбора в такой ситуации будет являться анальгин (рис. 49-2).
840 ЛИХОРАДОЧНЫЕ состояния
Рис. 49-1. Алгоритм применения антипиретиков у детей.
Рис. 49-2. Алгоритм неотложной помощи при лихорадках.
ЛИХОРАДОЧНЫЕ состояния 841
В настоящее время среди анальгетиков-антипиретиков принято выделять две
группы:
❖ НПВП: (ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, ибупрофен);
❖ парацетамол.
Механизм действия всех жаропонижающих средств заключается в блокирова-
нии синтеза простагландинов в гипоталамусе. Противовоспалительный эффект
НПВП связан с периферическим действием этих препаратов в очаге воспаления
и подавлением синтеза простагландинов местно. Парацетамол в отличие от этих
препаратов действует только центрально, на уровне гипоталамуса.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин*) известна как эффективный анальге-
тик и антипиретик, однако её использование у детей до 15 лет противопоказано
в связи с опасностью такого грозного осложнения, как синдром Рея. Развитие
синдрома Рея связывают с применением ацетилсалициловой кислоты у детей
на фоне ОРВИ. Синдром Рея характеризуется неукротимой рвотой с появлени-
ем токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией внутренних органов,
преимущественно печени и головного мозга. По данным FDA, летальность
составляет более 50%. За последние годы в связи с ограничением примене-
ния ацетилсалициловой кислоты отмечается снижение частоты синдрома Рея.
Однако ацетилсалициловую кислоту продолжают необоснованно широко приме-
нять у детей как родители (до 20%), так и педиатры (до 60%). Помимо синдрома
Рея, для ацетилсалициловой кислоты характерны и другие побочные эффекты,
связанные с блокадой синтеза протективных простагландинов Е. К ним отно-
сятся желудочно-кишечные кровотечения, аспириновая астма и гипогликемия.
Применение ацетилсалициловой кислоты у новорождённых может приводить
к билирубиновой энцефалопатии.
Метамизол натрия (анальгин*) также относится к группе НПВП. Метамизол
натрия более чем в 30 странах выведен с фармацевтического рынка и его приём
строго ограничивается. Данная ситуация обусловлена высоким относитель-
ным риском развития агранулоцитоза при даже непродолжительном (менее
10 дней) приёме препарата. По данным исследований, около 20% родителей
в качестве антипиретика используют метамизол натрия. Применение метами-
зола натрия должно быть ограничено неотложными ситуациями, такими, как
злокачественная гипертермия, лечение сильной острой боли в послеопераци-
онном периоде у детей до 6 мес, когда применение наркотических анальгетиков
противопоказано, при острой почечной или жёлчных коликах, а также в других
острых клинических ситуациях, когда необходимо использовать парентераль-
ную форму препарата.
Препаратами выбора у детей являются ибупрофен и парацетамол. Парацетамол
назначается детям от 3 мес до 15 лет составляет 10-15 мг/кг каждые 6 ч. За счёт
центрального механизма действия парацетамол в отличие от НПВП не раздра-
жает слизистую оболочку желудка; его можно назначать детям с бронхиальной
обструкцией. В большинстве случаев передозировок парацетамола описывается
его гепатотоксическое действие при «курсовом» применении. Гепатотоксичность
проявляется при концентрации парацетамола в крови выше 150 мкг/мл (через
4 ч), речь идёт о дозах, намного превышающих суточную дозу в 60 мг/кг. Приём
активаторов цитохрома Р450, таких, как рифампицин, фенобарбитал, повышает
токсичность парацетамола. В случае передозировки парацетамола необходимо
провести промывание желудка и немедленно назначить специфический антидот —
N-ацетилцистеин (вначале 150 мг/кг в/в в 200 мл 5% раствора глюкозы* в течение
15 мин, затем 50 мг/кг в 1 л 5% раствора глюкозы* в течение 16 ч). К противо-
показаниям к применению парацетамола относят возраст до 1 мес, выраженные
нарушения функций печени и почек, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы,
заболевания крови.
842 ЛИХОРАДОЧНЫЕ состояния
Одним из успешно применяющихся препаратов, в состав которых
входит парацетамол, является Цефекон® Д.
Цефекон* Д - жаропонижающий и болеутоляющий препарат для
детей в форме ректальных суппозиториев на основе парацетамола про-
изводства ОАО «Нижфарм», Россия.
Выпускается в трёх готовых к применению дозировках для детей от
1 месяца до 12 лет.
При использовании Цефекона* Д действие активного вещества про-
должается более длительно по сравнению с парацетамолом в форме
сиропа. Это делает удобным применение Цефекона* Д перед сном.
Цефекон* Д не имеет в составе красителей и консервантов, поэтому
подходит детям со склонностью к аллергии.
Цефекон* Д можно использовать даже в том случае, если лихорадка
у ребёнка сопровождается тошнотой или рвотой. Прием препарата не
провоцирует новые приступы тошноты и рвоты, а необходимая доза
активного вещества поступает в организм и снижает температуру.
Маленькому ребёнку можно ввести суппозиторий Цефекон* Д даже во
сне. ведь очень часто подъём температуры отмечается в середине ночи,
когда малыш окончательно не проснулся или. проснувшись, каприз-
ничает и отказывается принимать сироп или таблетку. В этом случае
удобно использовать именно ректальные суппозитории Цефекон* Д, не
причиняя беспокойства ребёнку.
Для детей более старшего возраста Цефекон* Д - препарат выбора
при гипертермическом синдроме на фоне заболеваний желудочно-
кишечного тракта, особенно верхних его отделов. Ректальные суппо-
зитории Цефекон* Д в этом случае — это возможность избежать отри-
цательного воздействия лекарства на слизистую оболочку желудка и
двенадцатиперстной кишки.
Цефекон* Д — удобное средство от жара и боли для детей!
Ибупрофен применяется в дозе от 5 до 20 мг/(кгхсут). Действие наступает через
30-60 мин, пик активности наблюдается через 2-3 ч. Максимальная концентра-
ция в плазме достигается через 45 мин после приёма; длительность действия до
8 ч. В отличие от парацетамола ибупрофен оказывает не только центральное, но
и периферическое действие, с чем связан его противовоспалительный эффект.
Ингибирование синтеза простагландинов в очаге повреждения приводит к сни-
жению активности воспаления, уменьшению фагоцитарной продукции цитоки-
нов острой фазы воспаления. Выраженная противовоспалительная активность
ибупрофена обусловливает расширение показаний для ибупрофена в сравнении
с парацетамолом. В связи с этим ибупрофен используется при инфекционных
заболеваниях, сопровождающихся воспалением, гипертермией и болью. Согласно
многим исследованиям, противовоспалительное действие ибупрофена потенци-
рует его жаропонижающую активность. Побочное действие ибупрофена является
общим для группы препаратов НПВП и связано с ингибированием синтеза про-
тективных простагландинов Е. Возможными побочными эффектами могут быть
тошнота, анорексия, гастроинтестинальные расстройства, нарушения функции
печени, аллергические реакции, анемия и тромбоцитопения, головокружение,
нарушение сна. Острое отравление развивается при применении ибупрофена
в дозе, превышающей 100 мг/кг. Детям, принявшим ибупрофен в дозе более
100 мг/кг показано промывание желудка и наблюдение на дому в течение 4 ч. При
приёме свыше 200 мг/кг показана госпитализация.
Глава 50
Острая сердечная
недостаточность
Острая сердечная недостаточность (ОСН) — клинический син-
дром, характеризующийся внезапным нарушением системного
кровотока в результате снижения сократительной способности
миокарда. ОСН может возникать как осложнение инфекционно-
токсических и аллергических заболеваний, острых экзогенных
отравлений, миокардитов, нарушений сердечного ритма, а также
при быстрой декомпенсации хронической сердечной недостаточ-
ности, обычно у детей с врождёнными и приобретёнными поро-
ками сердца, кардиомиопатиями, АГ. Следовательно, ОСН может
возникать у детей без хронической сердечной недостаточности и
у детей с таковой (острая декомпенсация хронической сердечной
недостаточности).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Основные причины развития острой сердечной недоста-
точности:
❖ повреждение миокарда;
❖ перегрузка объёмом и/или давлением;
❖ нарушения сердечного ритма.
Ведущую роль в обеспечении адаптационно-компенсаторных
реакций сердца играют симпатоадреналовая система, механизм
Франка-Старлинга, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Патогенетические формы острой сердечной недостаточности
• Энергетически-динамическая форма возникает в результате
первичных нарушений обменных и энергетических процессов
в миокарде (недостаточность миокарда повреждения, или асте-
ническая форма, по А.Л. Мясникову).
• Гемодинамическая форма. Сердечная недостаточность обу-
словлена перегрузкой и вторичными обменными расстройства-
ми на фоне гипертрофии (недостаточность миокарда перена-
пряжения, или гипертоническая форма, по А.Л. Мясникову).
При оценке ОСН целесообразно выделять её клинические вари-
анты.
Клинические варианты острой сердечной недостаточности:
❖ левожелудочковая;
❖ правожелудочковая;
❖ тотальная.
844 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Гемодинамические варианты острой сердечной недостаточности:
❖ систолическая;
❖ диастолическая;
❖ смешанная.
Степени недостаточности: I, II, III и IV.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные клинические признаки ОСН: одышка, тахикардия, расширение гра-
ниц сердца вследствие расширения полостей сердца или гипертрофии миокарда,
увеличение размеров печени, особенно левой доли, периферические отёки, увели-
чение центрального венозного давления. По данным ЭхоКГ выявляют снижение
фракции выброса, по данным рентгенографии органов грудной полости - застой-
ные явления в лёгких.
Острая левожелудочкевая недостаточность
Клинически проявляется симптомами сердечной астмы (интерстициальная
стадия ОЛЖН) и отёка лёгких (альвеолярная стадия ОЛЖН). Приступ сердечной
астмы начинается внезапно, чаще в ранние утренние часы. Во время приступа
ребёнок беспокоен, жалуется на нехватку воздуха, стеснение в груди, страх смерти.
Возникают частый, мучительный кашель с выделением скудной светлой мокроты,
одышка по смешанному типу. Типично положение ортопноэ. При аускультации
выслушивают жёсткое дыхание с удлинённым выдохом. Влажные хрипы вначале
могут не выслушиваться или определяется скудное количество мелкопузырчатых
хрипов над нижними отделами лёгких.
Отёк лёгких проявляется выраженной одышкой инспираторного или смешанного
типа. Дыхание шумное, клокочущее; кашель влажный, с выделением пенистой мокро-
ты, как правило, окрашенной в розовый цвет. Возникают симптомы острой гипоксии
(бледность, акроцианоз), возбуждение, страх смерти, часто нарушается сознание.
Острая правожелудочковая недостаточность
Острая правожелудочковая недостаточность является результатом резкой пере-
грузки правых отделов сердца. Она возникает при тромбоэмболии ствола лёгочной
артерии и её ветвей, врождённых пороках сердца (стеноз лёгочной артерии, ано-
малия Эбштейна и др.), тяжёлом приступе бронхиальной астмы и др.
Развивается внезапно: мгновенно появляются чувство удушья, стеснения за
грудиной, боли в области сердца, резкая слабость. Быстро нарастает цианоз, кожа
покрывается холодным потом, возникают или усиливаются признаки повышения
центрального венозного давления и застоя в большом круге кровообращения:
набухают шейные вены, быстро увеличивается печень, которая становится болез-
ненной. Пульс слабого наполнения, значительно учащается. Артериальное давле-
ние снижено. Возможно появление отёков в нижних отделах тела (при длительном
горизонтальном положении — на спине или на боку). Клинически от хрониче-
ской правожелудочковой недостаточности она отличается интенсивными болями
в области печени, усиливающимися при пальпации. Определяются признаки дила-
тации и перегрузки правого сердца (расширение границ сердца вправо, систоличе-
ский шум над мечевидным отростком и протодиастолический ритм галопа, акцент
II тона на лёгочной артерии и соответствующие изменения ЭКГ). Уменьшение дав-
ления наполнения левого желудочка вследствие правожелудочковой недостаточ-
ности может привести к падению минутного объёма левого желудочка и развитию
артериальной гипотензии, вплоть до картины кардиогенного шока.
Тотальная сердечная недостаточность
Возникает в основном у детей раннего возраста. Для неё характерны признаки
застоя в большом и малом круге кровообращения (одышка, тахикардия, увеличе-
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 845
ние печени, набухание шейных вен, мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы
в лёгких, периферические отёки), приглушённость тонов сердца, снижение систем-
ного АД.
Кардиогенный шок
У детей он возникает при быстром нарастании левожелудочковой недостаточ-
ности, на фоне жизнеугрожающих аритмий, разрушении клапанов сердца, тампо-
нады сердца, тромбоэмболии лёгочной артерии, острого миокардита, острой дис-
трофии или инфаркта миокарда. При этом резко уменьшаются сердечный выброс
и ОЦК со снижением артериального и пульсового давления. Кисти и стопы холод-
ные, рисунок кожных покровов «мраморный», «белое пятно» при надавливании
на ногтевое ложе или центр ладони исчезает медленно. Кроме того, как правило,
возникает олигурия, сознание нарушено, снижено ЦВД.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение острой сердечной недостаточности проводят с учётом клинических и
лабораторных данных, результатов дополнительных методов исследования. При
этом очень важно определить форму, вариант и степень её тяжести, что позволит
наилучшим образом проводить лечебные мероприятия.
При тяжёлой острой сердечной недостаточности очень важно придать воз-
вышенное положение ребёнку, обеспечить покой. Питание не должно быть
обильным. Необходимо ограничить приём поваренной соли, жидкости, острых и
жареных блюд, продуктов питания, способствующие метеоризму, а также стиму-
лирующих напитков (крепкий чай, кофе). Детям грудного возраста лучше всего
давать сцеженное грудное молоко. В некоторых случаях при тяжёлой сердечной
недостаточности целесообразно осуществлять парентеральное питание или зон-
довое кормление.
Неотложная помощь при острой левожелудочкоеой недостаточности
При наличии признаков сердечной астмы и отёка лёгких ребёнку придают воз-
вышенное положение с опущенными ногами, обеспечивают проходимость дыха-
тельных путей, проводят ингаляцию кислорода, пропущенного через 30% этанола,
в течение 15-20 мин, чередуя её с 15-минутными ингаляциями увлажнённого
кислорода.
Детям всех возрастов необходимо назначать фуросемид в дозе 1-3 мг/кг
внутривенно болюсно, максимальная доза 6 мг/кг. С целью уменьшения пред-
и постнагрузки внутривенно капельно назначают вено- и вазодилататоры
(нитроглицерин из расчёта 0,1-0,7 мкг/(кгхмин), нитропруссид натрия в дозе
0,5-1 мкг/(кгхмин).
Сохраняющиеся признаки отёка лёгких при стабилизации гемодинамики могут
свидетельствовать об увеличении проницаемости мембран, что диктует необхо-
димость добавления в комплексную терапию ГК (гидрокортизон из расчёта 2,5-
5 мг/(кгхсут), преднизолон — 2-3 мг/(кгхсут) внутривенно или внутримышечно).
Для снижения повышенной возбудимости дыхательного центра детям старше
2 лет показано введение 1% раствора морфина (0,05-0,1 мг/кг) или 1% раствора,
а с целью повышения толерантности к гипоксии внутривенно вводят 20% раствор
натрия оксибата по 50-70 мг/кг. При наличии бронхоспазма и брадикадии целе-
сообразно внутривенно вводить 2,4% раствор аминофиллина в дозе 3-7 мг/кг в
10-15 мл 20% раствора декстрозы. Аминофиллин противопоказан при коронар-
ной недостаточности и электрической нестабильности миокарда.
Современные методики медикаментозного лечения свели к минимуму значи-
мость наложения венозных жгутов на конечности, однако, если провести адек-
ватную лекарственную терапию невозможно, этот способ гемодинамической
разгрузки не только может, но и должен применяться, особенно при бурно про-
846 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
грессирующем отёке лёгких. Жгуты накладываются на 2-3 конечности (верхняя
треть плеча или бедра) на 15-20 мин, с повторением процедуры через 20-30 мин.
Непременным условием при этом является сохранение пульса на артерии дисталь-
нее жгута.
Гипокинетический вариант острой левожелудочковой недостаточности
С целью повышения сократительной способности миокарда применяют пре-
параты быстрого действия с коротким периодом полувыведения (симпатомиме-
тики). Из них наиболее часто используют добутамин [2-5 мкг/(кгхмин)] и допа-
мин [3-10 мкг/(кгхмин)]. При декомпенсированной сердечной недостаточности
назначают сердечные гликозиды (строфантин в дозе 0,01 мг/кг или дигоксин в
дозе 0,025 мг/кг внутривенно медленно или капельно). Применение сердечных
гликозидов наиболее оправдано у детей с тахисистолической формой мерцания
или трепетания предсердий.
Гиперкинетический вариант острой левожелудочковой недостаточности
На фоне нормального или повышенного АД следует ввести ганглиоблокаторы
(азаметония бромид в дозе 2-3 мг/кг, гексаметония бензосульфонат — 1-2 мг/кг,
арфонад — 2-3 мг/кг). Они способствуют перераспределению крови из малого
круга в большой («бескровное кровопускание»). Их вводят внутривенно капельно
под контролем АД, которое должно снижаться не больше чем на 20-25%. Кроме
того, при этом варианте показано назначение 0,25% раствора дроперидола (0,1-
0,25 мг/кг) внутривенно, а также нитроглицерина, нитропруссида натрия.
Неотложная помощь при острой правожелудочковой и тотальной сердечной
недостаточности
В первую очередь необходимо устранить причины, вызывающие сердечную
недостаточность, начать оксигенотерапию.
Чтобы повысить сократительную способность миокарда, назначают симпато-
миметики (допамин, добутамин). До настоящего времени используют сердечные
гликозиды [дигоксин назначают при гемодинамической форме сердечной недо-
статочности в дозе насыщения 0,03-0,05 мг/(кгхсут)]. Поддерживающая доза
составляет 20% от дозы насыщения. В условиях гипоксии, ацидоза и гиперкапнии
сердечные гликозиды лучше не назначать. Их также не следует применять при
перегрузке объёмом и диастолической сердечной недостаточности.
Назначение вазодилататоров зависит от патогенетических механизмов гемо-
динамических нарушений. Для уменьшения преднагрузки показано назначение
венозных дилататоров (нитроглицерин), для уменьшения постнагрузки — артери-
альных (гидралазин, нитропруссид натрия).
В комплексную терапию указанных вариантов сердечной недостаточности
необходимо включать кардиотрофические препараты, при наличии отёчного син-
дрома назначают диуретики (фуросемид).
Неотложная помощь при кардиогенном шоке
Ребёнок с кардиогенным шоком должен находиться в горизонтальном положе-
нии с приподнятыми под углом 15-20° ногами. С целью увеличения ОЦК и повы-
шения АД следует проводить инфузионную терапию. Обычно для этого используют
реополиглюкин* в дозе 5-8 мл/кг + 10% раствор глюкозы и 0,9% раствор хлорида
натрия в дозе 50 мл/кг в соотношении 2 к 1 с добавлением кокарбоксилазы и 7,5%
раствора калия хлорида в дозе 2 ммоль/кг массы тела, 10% раствор декстрозы.
При сохранении низкого АД назначают ГК и симпатомиметики (допамин,
добутамин). При кардиогенном шоке с умеренной артериальной гипотензией
более предпочтительно использовать добутамин, при выраженной артериальной
гипотензии — допамин. При их одновременном использовании достигают более
выраженного повышения АД. При нарастании артериальной гипотензии допа-
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 847
мин лучше использовать в комбинации с норэпинефрином, который, оказывая
преимущественно а-адреностимулирующее действие, вызывает сужение перифе-
рических артерий и вен (при этом коронарные и церебральные артерии расширя-
ются). Норэпинефрин, способствуя централизации кровообращения, увеличивает
нагрузку на миокард, ухудшает кровоснабжение почек, способствует развитию
метаболического ацидоза. В связи с этим при его применении АД следует повы-
шать лишь до нижней границы нормы.
У детей с синдромом «дефекта диастолы», развивающегося на фоне резко выра-
женной тахикардии, нужно вводить препараты магния (калия и магния аспараги-
нат в дозе 0,2-0,4 мл/кг внутривенно).
С целью уменьшения потребности в кислороде и обеспечения седативного
эффекта рекомендуют использовать ГАМК (в виде 20% раствора по 70-100 мг/кг),
дроперидол (по 0,25 мг/кг) внутривенно.
ОСТРАЯ СОСУДИСТАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Под сосудистой недостаточностью следует понимать клинический синдром,
при котором возникает несоответствие между ОЦК и объёмом сосудистого русла.
В связи с этим сосудистая недостаточность может возникать из-за уменьшения
ОЦК (гиповолемический, или циркуляторный, тип сосудистой недостаточности)
и по причине увеличения объёма сосудистого русла (васкулярный тип сосудистой
недостаточности), а также в результате сочетания указанных факторов (комбини-
рованный тип сосудистой недостаточности).
Острая сосудистая недостаточность проявляется в виде различных вариантов
обморока, в виде коллапса и шока.
Обморок
Обморок (лат. syncope) — внезапная кратковременная потеря сознания, обу-
словленная преходящей ишемией головного мозга.
У детей встречаются различные варианты обморочных состояний. Они отлича-
ются друг от друга этиологическими факторами и патогенетическими механизма-
ми. Однако существуют сходные патогенетические изменения, главным из кото-
рых считают внезапно возникающий приступ острой гипоксии головного мозга.
В основе развития такого приступа лежит рассогласованность функционирования
его интегративных систем, что вызывает нарушение взаимодействия психовегета-
тивных, соматических и эндокринно-гуморальных механизмов, обеспечивающих
универсальные приспособительные реакции.
Классификация обмороков
• Неврогенные обмороки:
❖ вазодепрессорный (простой, вазовагальный);
❖ психогенный;
< > синокаротидный;
❖ ортостатический;
❖ никтурический;
4 кашлевой;
❖ гипервентиляционный;
<> рефлекторный.
• Соматогенные (симптоматические) обмороки:
❖ кардиогенный:
❖ гипогликемический;
ь гиповолемический;
❖ анемический;
о респираторный.
• Лекарственные обмороки.
848 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления различных вариантов обморочных состояний сходны.
Периоды развития обморока: предобморочное состояние (гипотимия), пери-
од утраты сознания и послеобморочное состояние (восстановительный период).
• Предобморочное состояние. Его продолжительность обычно составляет от
нескольких секунд до 2 мин. Возникают головокружение, тошнота, ощущение
нехватки воздуха, общий дискомфорт, нарастающая слабость, чувство тревоги
и страха, шум или звон в ушах, потемнение в глазах, неприятные ощущения
в области сердца и в животе, сердцебиение. Кожные покровы становятся блед-
ными, влажными и холодными.
• Период утраты сознания может продолжаться от нескольких секунд
(при лёгком обмороке) до нескольких минут (при глубоком обмороке).
В этот период при обследовании больных выявляют резкую бледность кожи,
выраженную мышечную гипотонию, слабый редкий пульс, поверхностное
дыхание, артериальную гипотензию, расширение зрачков со сниженной реак-
цией на свет. Возможны клонические и тонические судороги, непроизвольное
мочеиспускание.
• Восстановительный период. Дети быстро приходят в сознание. После обмо-
рока какое-то время сохраняются тревожность, чувство страха, адинамия,
слабость, одышка, тахикардия.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ
При обмороке необходимо уложить ребёнка горизонтально, приподняв ноги
под углом 40-50°. Одновременно следует расстегнуть воротник, ослабить пояс,
обеспечить доступ свежего воздуха. Можно обрызгать лицо ребёнка холодной
водой, дать вдохнуть пары нашатырного спирта.
При затянувшемся обмороке рекомендуют подкожно ввести 10% раствор кофе-
ина (0,1 мл на год жизни) или никетамид (0,1 мл на год жизни). Если сохраняется
выраженная артериальная гипотензия, то назначают 1% раствор фенилэфрина
(0,1 мл на год жизни) внутривенно струйно.
При выраженной ваготонин (снижение диастолического АД до 20-30 мм рт.ст.,
урежение пульса больше чем на 30% от его возрастной нормы) назначают 0,1%
раствор атропина из расчёта 0,05-0,1 мл на год жизни.
Если обморок обусловлен гипогликемическим состоянием, то следует внутри-
венно ввести 20% раствор декстрозы в объёме 20-40 мл (2 мл/кг), если гиповоле-
мическим состоянием, то проводят инфузионную терапию.
При кардиогенных обмороках осуществляют мероприятия, направленные на уве-
личение сердечного выброса, устранение жизнеугрожающих сердечных аритмий.
Коллапс
Коллапс (лат. collapsus — ослабевший, упавший) — одна из форм острой сосу-
дистой недостаточности, обусловленная резким снижением сосудистого тонуса и
уменьшением ОЦК. При коллапсе снижается артериальное и венозное давление,
возникает гипоксия головного мозга, угнетаются функции жизненно важных орга-
нов. В основе патогенеза коллапса лежит увеличение объёма сосудистого русла и
уменьшение ОЦК (комбинированный тип сосудистой недостаточности). У детей
коллапс наиболее часто возникает при острых инфекционных заболеваниях и
экзогенных отравлениях, тяжёлых гипоксических состояниях, острой надпочеч-
никовой недостаточности.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические варианты коллапса. В педиатрии принято различать симпати-
котонический, ваготонический и паралитический коллапс.
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 849
• Симпатикотонический коллапс возникает при гиповолемии, связанной,
как правило, с эксикозом или кровопотерей. При этом происходит компен-
саторное повышение активности симпатико-адреналовой системы, возни-
кает спазм артериол и централизация кровообращения (гиповолемический
тип сосудистой недостаточности). Характерны бледность и сухость кожных
покровов, а также слизистых оболочек, быстрое уменьшение массы тела,
похолодание кистей и стоп, тахикардия; черты лица становятся заостривши-
мися. У детей преимущественно снижается систолическое АД, резко уменьша-
ется пульсовое АД.
• Ваготонический коллапс наиболее часто возникает при отёке головного
мозга инфекционно-токсического или другого происхождения, который
сопровождается повышением внутричерепного давления и активацией пара-
симпатического отдела вегетативной нервной системы. Это в свою очередь
вызывает вазодилатацию, увеличение объёма сосудистого русла (васкуляр-
ный тип сосудистой недостаточности). Клинически при ваготоническом
коллапсе возникают мраморность кожных покровов с серовато-цианотичным
оттенком, акроцианоз, брадикардия. Выявляют красный разлитой дермогра-
физм. АД резко снижено, особенно диастолическое, в связи с чем пульсовое
АД повышено.
• Паралитический коллапс возникает в результате развития метаболического
ацидоза, накопления токсических метаболитов, биогенных аминов, бактери-
альных токсинов, вызывающих повреждение рецепторов сосудов. При этом
у детей резко снижается АД, пульс становится нитевидным, возникают тахи-
кардия, признаки гипоксии головного мозга с угнетением сознания. Могут
появляться сине-багровые пятна на коже.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ
Ребёнку придают горизонтальное положение с приподнятыми ногами, обе-
спечивают свободную проходимость дыхательных путей, приток свежего воздуха.
Одновременно следует согреть ребёнка с помощью тёплых грелок и горячего чая.
Ведущую роль в лечении коллапса играет инфузионно-трансфузионная терапия,
с помощью которой достигают соответствия между ОЦК и объёмом сосудистого
русла. При кровотечениях осуществляют переливание эритроцитарной массы, при
дегидратации — инфузию кристаллоидов (0,9% раствор натрия хлорида, раствора
Рингера*, дисоль*, 5% и 10% раствор декстрозы и др.), коллоидных плазмозаме-
нителей (чаще всего производные декстранов). Кроме того, можно осуществлять
трансфузию плазмы, 5% и 10% раствора альбумина.
Лечение в зависимости от клинического варианта коллапса
• Симпатикотонический коллапс. На фоне инфузионной терапии назначают
препараты, снимающие спазм прекапиллярных артериол (ганглиоблокаторы,
папаверин, бендазол, дротаверин), которые вводят внутримышечно. При вос-
становлении ОЦК нормализуется ЦВД, возрастает сердечный выброс, повыша-
ется АД и в значительной степени увеличивается мочеотделение. Если сохраня-
ется олигурия, то можно думать о присоединении почечной недостаточности.
• Ваготонический и паралитический коллапс. Основное внимание уделяют
восстановлению ОЦК. Для инфузионной терапии с целью поддержания ОЦК
можно использовать реополиглюкин* (10 мл/кг в час), 0,9% раствор натрия
хлорида, раствор Рингера* и 5-10% раствор декстрозы (10 мл/кг в час) или
гидроксиэтилкрахмал. Последний назначают детям только старше 10 лет, так
как он может вызвать анафилактические реакции. При тяжёлом коллапсе
скорость введения плазмозамещающих жидкостей можно увеличить. В этом
случае целесообразно ввести начальную ударную дозу кристаллоидов из рас-
чёта 10 мл/кг в течение 10 мин, как при шоке, и осуществлять внутривенное
850 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
введение со скоростью 1 мл/(кгхмин) до стабилизации функций жизненноваж-
ных органов. Одновременно внутривенно вводят преднизолон до 5 мг/кг, гидро-
кортизон до 10-20 мг/кг, особенно при инфекционном токсикозе, поскольку
гидрокортизон, возможно, оказывает прямой антитоксический эффект, свя-
зывая токсины. Кроме того, может использовать дексаметазон из расчёта
0,2-0,5 мг/кг.
При сохранении артериальной гипотензии на фоне проведения инфузионной
терапии целесообразно внутривенно ввести 1% раствор фенилэфрина из рас-
чёта 0,5-1 мкг/(кгхмин) внутривенно, 0,2% раствор норэпинефрина из расчёта
0,5-1 мкг/(кгхмин) в центральную вену под контролем за АД. В менее тяжёлых
случаях фенилэфрин можно вводить подкожно, а при отсутствии «Инфузомата»
можно вводить в виде 1% раствора внутривенно капельно (0,1 мл на год жизни в
50 мл 5% раствора декстрозы) со скоростью 10-30 капель в минуту под контро-
лем за АД. Норэпинефрин рекомендуют использовать при лечении септического
шока. Однако в связи с выраженной вазоконстрикцией его использование суще-
ственно ограничено, так как побочными эффектами лечения могут быть гангре-
на конечности, некроз и изъязвление больших участков тканей при попадании
его раствора в подкожно-жировую клетчатку. При введении малых доз (менее
2 мкг/мин) препарат оказывает кардиостимулирующее действие через актива-
цию p.-адренорецепторов. Добавление низких доз допамина (1 мкг/кг в минуту)
способствует снижению вазоконстрикции и сохранению почечного кровотока
на фоне введения норэпинефрина. При лечении коллапса можно использовать
допамин в кардиостимулирующей (8-10 мкг/кг в минуту) или сосудосуживающей
(12-15 мкг/кг в минуту) дозах.
ГИПЕРТОНИЧЕСКИЕ КРИЗЫ
Под гипертоническим кризом следует понимать внезапное повышение АД,
вызывающее значительное ухудшение состояния здоровья и требующее оказания
неотложной помощи.
У детей и подростков гипертонические кризы преимущественно возникают при
вторичных (симптоматических) артериальных гипертензиях.
НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПРИЧИНЫ ВТОРИЧНЫХ АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ
• Заболевания почек и почечных сосудов (острый и хронический гломе-
рулонефрит, пиелонефрит, стеноз и тромбоз почечных артерий, гипоплазия
почек, рефлюкс-нефропатия, гидронефроз, опухоль Вильмса, состояние после
трансплантации почек и др.).
• Заболевания сердца и сосудов (коарктация аорты, аортоартериит, недоста-
точность аортального клапана).
• Эндокринные заболевания (феохромоцитома, гиперальдостеронизм, гипер-
тиреоз, гиперпаратиреоз, синдром Кушинга, диэнцефальный синдром).
• Заболевания ЦНС (травма головного мозга, внутричерепная гипертензия).
• Приём лекарственных средств [симпатомиметики, ГК, анаболические сте-
роиды, наркотики (кодеин и др.)].
Однако у детей старшего возраста и подростков гипертонический криз может
возникать и при первичной АГ.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ
• I тип — гиперкинетический (симпатоадреналовый, нейро вегетативный).
• II тип — гипокинетический (норадреналиновой, водно-солевой).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина зависит от типа гипертонического криза.
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 851
Гипертонический криз I типа. Характерно внезапное повышение систоли-
ческого (преимущественно), диастолического и пульсового АД. При этом у детей
преобладают жалобы нейровегетативного и кардиального характера. У них воз-
никают сильная головная боль, головокружение, тошнота, иногда рвота, слабость.
Дети возбуждены, испытывают чувство страха. Типичны жалобы на сердцебиение,
боль в области сердца. Часто возникают красные пятна на лице и туловище, похо-
лодание конечностей, озноб, дрожь, потливость, ухудшение зрения и слуха. После
криза, как правило, выделяется большое количество мочи с низким удельным
весом. При лабораторном обследовании в крови определяют лейкоцитоз, содер-
жание глюкозы в сыворотке крови повышено, выявляют признаки гиперкоагуля-
ции, в моче — протеинурия, гиалиновые цилиндры. Продолжительность приступа
обычно составляет не больше 2-3 ч.
Гипертонический криз II типа развивается более медленно. У больных
значительно повышаются систолическое и особенно диастолическое АД, а пуль-
совое — не изменяется или снижается. В клинической картине преобладают изме-
нения со стороны ЦНС, уровень норадреналина в крови повышен при нормальном
содержании глюкозы. Продолжительность может составлять от нескольких часов
до нескольких дней.
При гипертонических кризах могут возникать осложнения, угрожающие жизни
ребёнка: гипертоническая энцефалопатия, отёк головного мозга, геморрагический
или ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, отёк лёгких, ОПН,
ретинопатия, кровоизлияние в сетчатку глаза.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ
АД рекомендуют снижать постепенно до верхних границ возрастной нормы. За
первый час систолическое АД снижают не больше чем на 20-25% от исходного
значения, диастолическое — не больше чем на 10%.
Детям с гипертоническим кризом показаны строгий постельный режим; частое
(через каждые 10-15 мин) определение АД, постоянная оценка состояния здоро-
вья; при необходимости записывают электрокардиограмму. Лечение гипертониче-
ского криза зависит от наличия осложнений.
Неосложнённый гипертонический криз
• Гипертонический криз I типа. Его лечение, особенно при наличии тахикар-
дии, целесообразно начинать с введения p-адреноблокаторов (атенолол вво-
дят со скоростью 0.7-1.5 мг/(кгхсут), метопролол — 3-5 мг/(кгхсут). Лечение
можно начинать и с нифедипина, который назначают под язык или внутрь
в дозе 0,25-0,5 мг/кг. При недостаточном эффекте можно использовать кло-
нидин в дозе 0,002 мг/кг под язык или внутрь, каптоприл [1-2 мг/(кгхсут)]
сублингвально, 0,25% раствор дроперидола (0,1 мг/кг) внутривенно.
• Гипертонический криз II типа. В первую очередь следует назначить нифе-
дипин под язык (0,25-0,5 мг/кг). Одновременно с нифедипином назначают
быстродействующий диуретик фуросемид из расчёта 1-2 мг/кг внутривенно
струйно. Вслед за этим рекомендуют назначать ингибиторы АПФ. При воз-
буждении, высокой активности симпатоадреналовой системы обосновано
применение дроперидола, диазепама (0,25-0,5 мг/кг).
Осложнённый гипертонический криз
• Гипертоническая энцефалопатия, острое нарушение мозгового кро-
вообращения, судорожный синдром. Кроме нифедипина и фуросемида,
назначают 0,01% раствор клонидина внутримышечно или внутривенно, маг-
ния сульфат, диазепам. Кроме того, можно внутривенно капельно вводить
нитропруссид натрия в дозе 0,5-10 мг/(кгхмин) с постепенным её увеличени-
ем или использовать ганглиоблокаторы.
852 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• Острая левожелудочковая недостаточность. При гипертоническом кризе
с проявлениями острой левожелудочковой недостаточности оказание неот-
ложной помощи рекомендуют начинать с внутривенного введения нитрогли-
церина [0,1-0,7 мкг/(кгхмин)], нитропруссида натрия [2-5 мкг/(кгхмин)]
или гидралазина (0.2-0,5 мг/кг). Кроме того, обязательно (особенно при
отёке лёгких) назначают фуросемид. При недостаточном эффекте применяют
клонидин, дроперидол, диазепам.
• Феохромоцитома. Катехоламиновые кризы купируют с помощью
а-адреноблокаторов. Фентоламин разводят в 0,9% растворе натрия хлорида
и вводят внутривенно очень медленно по 0,5-1 мг через каждые 5 мин до нор-
мализации АД). Троподифен вводят внутривенно очень медленно по 1-2 мг
через каждые 5 мин до снижения АД).
НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА
Пароксизмальные тахикардии
Пароксизмальная тахикардия — нарушение ритма сердца, которое проявляется
внезапными приступами сердцебиения со специфическими электрокардиографи-
ческими проявлениями (частота сердечных сокращений более 150-160 в минуту
у старших детей и более 200 — у младших), продолжительностью от нескольких
минут до нескольких часов.
Наиболее частые причины пароксизмальных тахикардий:
❖ нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма;
❖ органические поражения сердца;
❖ электролитные нарушения;
❖ психоэмоциональное и физическое напряжение.
Виды пароксизмальных тахикардий. Большинство авторов выделяют две
основные формы пароксизмальной тахикардии: наджелудочковую (суправентри-
кулярную) и желудочковую.
• Пароксизмальные суправентрикулярные тахикардии. У детей в боль-
шинстве случаев они носят функциональный характер, чаще возникают
в результате изменения вегетативной регуляции сердечной деятельности.
• Желудочковые пароксизмальные тахикардии. Они возникают редко. Их
относят к жизнеугрожающим состояниям. Как правило, они возникают на
фоне органических заболеваний сердца.
ЛЕЧЕНИЕ
Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия
При лечении пароксизмальной наджелудочковой тахикардии проводят вагус-
ные пробы, назначают препараты, воздействующие на ЦНС, и антиаритмические
лекарственные средства.
• Вагусные пробы (рефлекторное воздействие на блуждающий нерв).
❖ Массаж каротидного синуса. На каждый синус воздействуют поочерёдно
по 10-15 с, начиная с левого как более богатого окончаниями блуждающего
нерва.
❖ Проба Вальсальвы — натуживание на максимальном вдохе при задержке
дыхания в течение 30-40 с.
< • Механическое раздражение глотки — провокация рвотного рефлекса.
У более младших детей эти процедуры заменяют сильным надавливанием на
живот, которое часто вызывает рефлекс натуживают или рефлекс «ныряль-
щика». Этот комплексный рефлекс также можно вызвать с помощью раз-
дражения головы и (или) лица ребёнка ледяной водой. Необходимо быть
готовым к лечению выраженной брадикардии и даже асистолии, которые
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 853
могут возникать из-за резкого повышения тонуса блуждающего нерва при
подобном прерывании суправентрикулярных аритмий.
• Препараты, воздействующие на центральную нервную систему.
Купирование приступа пароксизмальной наджелудочковой тахикардии следу-
ет начинать с назначения препаратов, нормализующих корково-подкорковые
взаимоотношения. Можно назначать фенибут* (от !4 до 1 таблетки), кар-
бамазепин (10-15 мг/кг в сутки), настойку валерианы* (1-2 капли на год
жизни), настойку пиона* (1-2 капли на год жизни), настойку боярышника*
(1-2 капли на год жизни), а также препараты калия и магния (калия и магния
аспарагинат).
• Антиаритмические препараты
При неэффективности вышеперечисленной терапии через 30-60 мин назнача-
ют антиаритмические препараты, которые применяют последовательно (при
отсутствии эффекта на предыдущий) с интервалом 10-20 мин. Сначала реко-
мендуют применять 1% раствор трифосаденина* без разведения в возрастной
дозе 0,5 мг/кг внутривенно струйно быстро (за 2-3 с). При необходимости пре-
парат можно ввести повторно в двойной дозе через 5-10 мин.
Если на электрокардиограмме комплекс QRS узкий, а применение трифоса-
денина* не привело к прекращению приступа, рекомендуют использовать
0,25% раствор верапамила внутривенно на 0,9% растворе натрия хлорида в
дозе 0,1-0,15 мг/кг. К противопоказаниям для его назначения относят атрио-
вентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, синдром Вольффа-
Паркинсона-Уайта, выраженное нарушение сократительной способности
миокарда, приём p-адреноблокаторов. При необходимости после верапамила
при суправентрикулярной тахикардии внутривенно медленно вводят 0,1-0,3 мл
0,025% раствора дигоксина.
Прекращение приступа суправентрикулярной тахикардии можно достигнуть
с помощью p-адреноблокаторов (пропранолол назначают в дозе 0,01-0,02 мг/
кг с её увеличением до максимальной суммарной в 0,1 мг/кг, эсмолол — в
дозе 0,5 мг/кг и другие внутривенно). Однако у детей препараты этой группы
используют редко.
Пароксизмальная тахикардия с широкими комплексами QRS
Купирование приступа тахикардии после использования трифосаденина*
вначале проводят гилуритмалом, амиодароном или прокаинамидом совместно
с фенилэфрином, и только при отсутствии эффекта используют лидокаин в виде
1% раствора внутривенно струйно медленно на 5% растворе декстрозы из расчёта
0,5-1 мг/кг.
Лечение при невозможности записи электрокардиограммы
Показано внутривенное медленное введение 2,5% раствора гилуритмала в дозе
1 мг/кг. Кроме того, применяют 5% раствор амиодарона внутривенно медленно
на 5% растворе декстрозы в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта внутривенно
медленно вводят 10% раствор прокаинамида на 0,9% растворе натрия хлорида из
расчёта 0,15-0,2 мл/кг с одновременным внутримышечным введением 1% раство-
ра фенилэфрина в дозе 0,1 мл на год жизни.
Электроимпульсная терапия
При неэффективности медикаментозного лечения, сохранении приступа в тече-
ние 24 ч, а также при нарастании признаков сердечной недостаточности проводят
электроимпульсную терапию.
Мерцание предсердий
В настоящее время различают бради- и тахисистолическую формы мерцания
предсердий. В связи с меньшим влиянием на гемодинамику брадисистолическая
форма мерцания предсердий имеет более благоприятное течение. Клинически
854 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
тахисистолическая форма может проявляться в виде право- и левожелудочковой
недостаточности. На электрокардиограмме интервалы R-R разные, отсутствуют
зубцы Р.
ЛЕЧЕНИЕ
Препарат выбора при тахисистолической форме мерцания предсердий, особен-
но осложнившейся сердечной недостаточностью, — дигоксин. При его назначении
могут возникать побочные эффекты: ишемия кишечника, атриовентрикулярная
блокада, непароксизмальная узловая тахикардия, желудочковые аритмии. В связи
с этим дигоксин не применяют при атриовентрикулярной блокаде, гипертро-
фической кардиомиопатии, выраженной гипокалиемии и/или гипомагниемии,
синдроме слабости синусового узла, синдроме WPW. Препарат неэффективен при
многофокусной предсердной тахикардии.
При невозможности использования дигоксина для прекращения приступа
мерцания предсердий лечение целесообразно начинать с медленного (5-10 мин)
внутривенного введения 0,25% раствора верапамила из расчёта 0,1-0,15 мг/кг.
Если верапамил не приводит к восстановлению синусового ритма, то уменьшение
частоты сокращения желудочков за счёт замедления атриовентрикулярной прово-
димости способствует улучшению состояния больных.
У подростков возможно использовать 2,5% раствор аймалина (антиарит-
мический препарат IA класса) из расчёта 1 мг/кг, который в меньшей степени
вызывает снижение АД. Его применяют при синдроме WPW, однако его эффект
при мерцании предсердий непродолжительный. Кроме того, можно использовать
10% раствор прокаинамида из расчёта 0,15-0,2 мл/кг внутривенно, нитроглице-
рин под язык. Для восстановления синусового ритма в условиях стационара можно
использовать хинидин (до 18 мкг/кг в сутки) или дизопирамид по 0,1-0,2 г через 6 ч.
Нарушения проведения электрического импульса в сердце
и синдром Морганьи-Адамса-Стокса
Брадикардии и брадиаритмии приводят к синдрому малого сердечного выброса,
если частота сердечных сокращений составляет менее 70% от возрастной нормы.
В норме нижний предел ЧСС за минуту у бодрствующих детей старше 5 лет состав-
ляет 60, младше 5 лет — 80: для детей первого года жизни — 100, первой недели
жизни — 95. Во время сна эти пределы ниже: менее 50 в минуту у детей старше
5 лет и менее 60 — для детей раннего возраста.
У детей самые частые и опасные, но относительно благоприятно отвечающие
на лечение нарушения проводимости — синусовые брадикардии, обусловлен-
ные повышенным тонусом блуждающего нерва на фоне гипоксии. Синдром
Морганьи-Адамса-Стокса (МАС) — синкопальное состояние, развивающееся
на фоне асистолии, с последующим развитием острой ишемии мозга. Чаще всего
он развивается у детей с атриовентрикулярной блокадой П-1П степени и синдро-
мом слабости синусового узла при частоте сокращения желудочков менее 70-60
в минуту у детей раннего возраста и 45-50 — у старших детей.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Ребёнок внезапно бледнеет, теряет сознание, дыхание становится редким и
судорожным с последующей его остановкой и нарастающим цианозом. Пульс и
АД не определяются, частота сердечных сокращений составляет 30-40 в мину-
ту. Возможно развитие судорог, непроизвольного мочеиспускания и дефекации.
Продолжительность приступа может составлять от нескольких секунд до несколь-
ких минут. Чаще приступ проходит самостоятельно или после соответствующих
лечебных мероприятий, но возможен летальный исход.
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 855
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение гипоксемии в сочетании с одно-, двукратным введением возрастных
доз атропина внутривенно или в мышцы дна полости рта, как правило, быстро
приводит к восстановлению частоты сердечных сокращений. Более активного
лечения требуют брадикардии, возникшие на фоне различных отравлений (яды
некоторых мухоморов, фосфоорганические вещества, p-адреноблокаторы, опиа-
ты, барбитураты, блокаторы кальциевых каналов). В этих случаях дозу атропина
увеличивают в 5-10 раз и проводят инфузию изопреналина.
Неотложную помощь при рецидивах асистолической формы приступов МАС
начинают с прекардиального удара (у детей раннего возраста его наносить не реко-
мендуют), затем внутривенно вводят 0,1% раствор атропина из расчёта 10-15 мкг/кг
или 0,5% раствор изопреналина струйно в дозе от 0,1-1 мкгДкгхмин) до 3-
4 мкгДкгхмин), а в старшем возрасте — 2-10 мкгДкгхмин). Атропин можно повтор-
но вводить каждые 3-5 мин (в зависимости от эффекта) до достижении общей
дозы 40 мкг/кг (0,04 мг/кг). При недостаточной эффективности медикаментозно-
го лечения проводят чреспищеводную, наружную чрескожную или интравенозную
электростимуляцию сердца под электрокардиографическим контролем.
В детской практике редко применяют 0,1% раствор эпинефрина в дозе 10 мкг/кг,
так как при тяжёлых нарушениях проводимости существует опасность развития
фибрилляции желудочков. Эпинефрин вводят внутривенно струйно при началь-
ной терапии фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии без пульса,
после чего осуществляют дефибрилляцию с энергией заряда 360 Дж. Введение
эпинефрина можно повторять каждые 3-5 мин. Препарат также применяют при
наличии электрической активности сердца без пульса и асистолии. При симпто-
матической брадикардии, не чувствительной к атропину и чрескожной электро-
кардиостимуляции, эпинефрин вводят внутривенно капельно из расчёта 0,05-
1 мкгДкгхмин).
Наиболее целесообразно для профилактики остановки сердца при выраженной
гиперкалиемии внутривенно медленно вводить 10% раствор хлорида кальция
в дозе 15-20 мг/кг. При неэффективности его вводят повторно через 5 мин. После
применения препарата нельзя назначать гидрокарбонат натрия, так как он увели-
чивает содержание неионизированного кальция. Эффективное действие хлорида
кальция продолжается в течение 20-30 мин, поэтому необходимо проводить
инфузию 20% раствора декстрозы (4 мл/кг) с инсулином (1 ЕД на 5-10 г декстро-
зы), чтобы повысить скорость вхождения калия в клетки.
Важно учитывать, что препараты кальция у детей усиливают токсическое дей-
ствие сердечных гликозидов на миокард, в связи с чем необходимо соблюдать
большую осторожность при их назначении. В случае интоксикации сердечными
гликозидами целесообразно вводить 25% раствор магния сульфата в дозе 0,2 мл/кг
и 5% раствор димеркапрола из расчёта 5 мг/кг. Для повышения экскреции калия
необходимо ввести фуросемид в дозе 1-3 мгДкгхсут). Для удаления калия также
применяют катионообменные смолы (натрия полистирен-сульфонат, каэксилат
назначают по 0,5 г/кг в 30-50 мл 20% раствора сорбитола внутрь или 1 г/кг в
100-200 мл 20% раствора декстрозы в прямую кишку. Наиболее эффективное
средство снижения уровня калия в сыворотке — гемодиализ.
ИШЕМИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА
Стенокардия и острая коронарная недостаточность
К нестабильной стенокардии у подростков относят впервые возникшую стено-
кардию, прогрессирующую стенокардию и очаговую дистрофию миокарда. При
нестабильной стенокардии возникает давящая, тянущая или сжимающая боль
856 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
за грудиной с иррадиацией в левую руку и лопатку, которая возникает в ответ на
физическую и эмоциональную нагрузку, приём пищи, воздействие холода. Острая
коронарная недостаточность у детей и подростков связана в основном с экзоген-
ными причинами.
ЛЕЧЕНИЕ
Необходимо прежде всего обеспечить полный покой. Болевой синдром можно
купировать с помощью нифедипина, который назначают по 10 мг внутрь. Более
быстрый эффект достигают при приёме нитроглицерина (1/4-1/2 таблетки) под
язык каждые 5—10 мин до купирования боли. При затянувшемся ангинозном при-
ступе показано назначение фентанила с дроперидолом, тримеперидина, метами-
зола натрия. При психомоторном возбуждении назначают диазепам (0,25-0,5 мг/кг),
фенибут, гопантеновую кислоту. Гепарин натрия назначают из расчёта 150-250 ЕД/кг.
С целью профилактики фибрилляции желудочков целесообразно вводить 1% рас-
твор лидокаина (1-1,5 мг/кг) или 5% раствор бретилия тозилата (1-5 мг/кг).
ОСТРЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДОВ
Расслаивающаяся аневризма аорты
Клинические проявления заболевания могут быть разнообразными.
Расслаивающаяся аневризма аорты может возникать у больных с АГ, перенесён-
ными ангиохирургическими операциями, синдромом Марфана и другими наслед-
ственными заболеваниями соединительной ткани.
Для расслаивающейся аневризмы аорты характерны резкая боль в грудной
клетке или животе, симптомы шока, при пальпации живота можно определить
пульсирующую упругую опухоль, пульс на артериях нижних конечностях может
отсутствовать. АД на руках и ногах отличается.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ
Купируют болевой синдром введением 1-2% раствора тримеперидина (0,1 мл
на год жизни) или 1% раствора морфина (0,15 мг/кг) в возрасте старше 2 лет,
кетамина в дозе 0,5-2 мкг внутривенно или 2-6 мг/кг внутримышечно. Для
купирования психомоторного возбуждения необходимо ввести диазепам в дозе
0,25-0,5 мг/кг внутривенно. Затем проводят инфузионную терапию развиваю-
щегося гиповолемического шока [0,9% раствор натрия хлорида, 5-10% раствор
декстрозы, раствор Рингера* вводят со скоростью от 10 мл/(кгхч) и под контролем
за АД, полиглюкин*]. В последние годы препаратом выбора при расслаивающейся
аневризме аорты считают ганглиоблокатор короткого действия арфонад, который
вводят внутривенно капельно в виде 0,01% раствора (50 мг препарата в 500 мл
0,9% раствора натрия хлорида) с начальной скоростью 1 мг/мин с постепенным
её повышением каждые 3-5 мин до достижения желаемого эффекта (наибольшая
скорость — 15 мг/мин).
Тромбоэмболия лёгочной артерии
Развитию тромбоэмболии лёгочной артерии способствуют такие факторы, как
постельный режим, заболевания сердца, патология послеоперационного периода,
переломы, варикозная болезнь, ожирение.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Она зависит от степени поражения сосудов системы лёгочной артерии. Больные
предъявляют жалобы на одышку, боль в грудной клетке, кашель, кровохарканье.
Объективно выявляют тахипноэ, цианоз, тахикардию, набухание вен верхней
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 857
половины тела, увеличение печени. Аскультативные изменения напоминают кар-
тину пневмонии, шум трения плевры выявляют в более позднем периоде. В тяжё-
лых случаях возникают внезапная потеря сознания, судороги, признаки острой
сосудистой или сердечно-сосудистой недостаточности (кардиогенного шока).
Клиническая картина может быть стёртой, что часто приводит к несвоевремен-
ной диагностике или нераспознаванию заболевания. На электрокардиограмме
могут возникать инфарктоподобные изменения с признаками перегрузки правых
отделов сердца (P-pulmonale, увеличение зубца R в отведениях II, III, aVF, V,, V2,
выраженный зубец S в отведениях Vs-V6 и др.), но без патологического зубца Q,
и при наличии зубца S,. Из результатов дополнительных методов исследования
диагностическое значение имеют снижение рО2 и инфильтраты на рентгенограмме
грудной клетки.
ЛЕЧЕНИЕ
Неотложная помощь при тромбоэмболии лёгочной артерии у детей и под-
ростков зависит от тяжести заболевания. При молниеносной форме проводят
первичную сердечно-лёгочную реанимацию, выполняют интубацию трахеи и осу-
ществляют ИВЛ, оксигенотерапию 50% кислородом. С целью обезболивания вво-
дят наркотические анальгетики [1% раствор морфина (0,1-0,15 мг/кг) или 1-2%
раствор тримеперидина (0,1 мл на год жизни)]. Для снятия психомоторного воз-
буждения внутривенно вводят диазепам в дозе 0,3-0,5 мг/кг (10-20 мг). С целью
нейролептанальгезии можно использовать 0,005% раствор фентанила (1-2 мл),
1% раствор морфина или 1-2% раствор тримеперидина, если их не вводили ранее,
с 1-2 мл 0,25% раствора дроперидола.
Тромболитическую терапию в течение первых 2 ч проводят с использованием
стрептокиназы в дозе 100 000-250 000 ЕД внутривенно капельно в течение часа.
С этой же целью можно использовать внутривенно гепарин натрия в дозе 200-
400 ЕДДкгхсут) под контролем коагулограммы, дипиридамол (5-10 мг/кг).
Для инфузионной терапии используют растворы коллоидов и кристаллоидов
(0,9% раствор натрия хлорида, 5-10% раствор декстрозы, раствор Рингера* вво-
дят со скоростью 10-20 мл/кг в час). Для инотропной поддержки внутривенно
капельно медленно вводят допамин 5-15 мкг/(кгхмин) (50 мг разводят в 500 мл
инфузионного солевого раствора). При этом систолическое АД у подростков необ-
ходимо поддерживать на уровне не менее 100 мм рт.ст.
При развитии желудочковых нарушений ритма из-за риска возникновения фибрил-
ляции желудочков необходимо назначить 1% раствор лидокаина (1-1,5 мг/кг).
Больных госпитализируют в отделение реанимации.
Острые нарушения венозного кровообращения
Флеботромбоз нижних конечностей возникает у больных с тяжёлыми общими
заболеваниями, переломами.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Возникает отёк, поверхностные вены конечности становятся плотными, тыль-
ное сгибание стопы и пальпация икроножных мышц сопровождаются болью.
Может возникать цианоз конечности. Отмечают замедленное опорожнение вен
тыла стопы при подъёме ноги выше горизонтальной линии, ослабление пульсации
на стопе. Отсутствие отёка не позволяет исключить тромбоз глубоких вен, что тре-
бует проведения флебографии. Следует иметь в виду, что тромбоз поверхностных
вен конечностей опасности не представляет, в то время как при тромбозе глубоких
вен существует угроза тромбоэмболии лёгочной артерии.
858 ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ЛЕЧЕНИЕ
На конечность накладывают эластический бинт, придают ей возвышенное
положение. Гепарин натрия вводят внутривенно струйно в дозе 4 000-5 000 ME
или из расчёта 150-600 МЕДкгхсут) в связи с риском дальнейшего тромбооб-
разования. При необходимости обезболивание осуществляют наркотическими
анальгетиками [вводят 1-2% раствор тримеперидина (0,1 мл на год жизни в воз-
расте старше 6 мес)].
Глава 51
Шок
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Шок — патологический процесс, сопровождаемый прогресси-
рующим несоответствием доставки и потребления кислорода, при-
водящий к нарушению аэробного гликолиза и снижению образова-
ния АТФ, при дефиците которого происходит нарушение функции
клеток. Клинически шок проявляется генерализованными наруше-
ниями кровообращения, при этом чаще всего характерна прогресси-
рующая недостаточность тканевой перфузии.
У детей проявление шока менее отчётливо, чем у взрослых, так
как у них эффективно работают компенсаторные механизмы, и
снижение АД часто происходит только на поздней стадии, когда
шок уже не поддаётся лечению. Это связано с физиологической
симпатикотонией детского организма, опосредованной высокой
активностью симпатоадреналовой системы. Ранняя диагностика и
лечение шока позволяют сохранить жизнь ребёнка.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Существует много классификаций шока, по ведущему пусковому
фактору можно выделить следующие его типы:
❖ гиповолемический;
о кардиогенный;
❖ обструктивный;
• о распределительный (септический, анафилактический, нейро-
генный).
Любой конкретный пациент с шоком может иметь патогене-
тические признаки нескольких видов шока. Например, ребёнок с
политравмой может изначально страдать от гиповолемического
шока, вызванного кровотечением, а впоследствии может развиться
эндотоксемия. Септический, анафилактический, нейрогенный и
другие распределительные шоки сопровождаются гиповолемией,
которая, правда, является относительной в результате артериальной
и венозной вазодилатации, повышенной проницаемости капилля-
ров и перемещения альбуминов в интерстиций.
Принято выделять три стадии шока;
о компенсированная;
о гипотензивная (декомпенсированная);
❖ необратимая.
860 шок
С патофизиологических позиций шоковые состояния, независимо от этиологи-
ческого фактора, целесообразно разделить на две категории:
❖ со сниженным сердечным выбросом и нарушенной общей периферической
тканевой перфузией;
❖ с нормальным или повышенным сердечным выбросом и нарушенным рас-
пределением периферического кровотока. Различить эти группы можно лишь
в том случае, когда устранена гиповолемия и достигнута адекватная предна-
грузка.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Патогенетические стадии расстройства центрального и периферического кро-
вообращения при шоке имеют чёткие клинические проявления и могут быть
выявлены при шоке любой этиологии. Однако конкретная причина шока накла-
дывает отпечаток на взаимоотношения между стадиями и продолжительностью
каждой из них. На определённой стадии шок любой этиологии переходит в фазу,
в которой может возникнуть порочный круг патологических расстройств, превы-
шающий возможности самостоятельного восстановления перфузии и кислород-
ного насыщения тканей. На этой стадии возникает цепь патологических явлений
комплексных и недостаточно изученных в настоящее время механизмов наруше-
ний в системе регуляции агрегатного состояния крови вплоть до тромбогеморра-
гического синдрома.
В ранней компенсированной стадии гомеостатические механизмы функциони-
руют для поддержания необходимой перфузии «центральных» органов. В этой
стадии АД, диурез и сердечная функция остаются на относительно нормальном
уровне, но уже есть симптомы неадекватной перфузии тканей. В гипотензивной
стадии происходит нарушение циркуляторной компенсации вследствие ишемии,
повреждения эндотелия, образования токсических метаболитов. Это происходит
во всех органах и системах. Когда этот процесс вызывает необратимые функцио-
нальные потери, то регистрируют терминальную или необратимую стадию шока.
В клинической практике наряду с истинной необратимостью шока возможны
состояния, при которых скрытые причины могут стимулировать необратимость.
Устранение их может позволить перевести больных в категорию с «обратимым»
шоком.
Важнейшие из этих причин следующие:
❖ неверная оценка реакции кровообращения на инфузионную терапию;
❖ неадекватная инфузионная терапия;
❖ гипоксия в связи с неадекватной ИВЛ и как следствие недиагностированного
пневмоторакса или тампонады сердца;
❖ недиагностированный ДВС-синдром в стадии гиперкоагуляции;
❖ упорное стремление восполнить дефицит объёма циркулирующих эритро-
цитов, несмотря на их неизбежную внутрилёгочную агрегацию и увеличение
внутрилёгочного шунтирования и гипоксии;
❖ необоснованное лечение белковыми препаратами, в частности альбумином,
в условиях поражения капиллярных мембран лёгких и усиления в этих ситуа-
циях интерстициального отёка лёгких и гипоксии.
При всех вариантах шоковых состояний нарушается нормальная деятель-
ность практически всех органов и развивается полиорганная недостаточность.
Непосредственные обстоятельства, определяющие выраженность наблюдаемой
полиорганной дисфункции, — это различная способность органов противостоять
гипоксии и снижению кровотока, характер шокового фактора и исходное функ-
циональное состояние органов.
Отклонение показателей гомеостаза за пределы определённых границ ассоции-
ровано с высокой смертностью.
шок 861
Высокая смертность может быть обусловлена такими факторами, как:
❖ тахикардия более 150 в мин у детей и боле 160 в мин у младенцев;
❖ систолическое АД менее 65 у новорождённых, менее 75 у младенцев, менее 85
у детей и менее 95 мм рт.ст. у подростков;
о тахипноэ более 50 в мин у детей и более 60 в мин у младенцев;
❖ снижение индекса оксигенации (P^yFiOJ менее 300 мм рт.ст.;
❖ уровень гликемии менее 60 и более 250 мг%;
< > содержание бикарбоната менее 16 мэкв/л;
❖ концентрация сывороточного креатинина не менее 140 мкмоль/л в первые
7 дней жизни и в возрасте старше 12 лет; >55 с 7-го дня жизни до 1 года; >100
у детей от 1 года до 12 лет;
о протромбиновый индекс менее 60%;
❖ международное нормализованное отношение не менее 1,4;
❖ сердечный индекс менее 2 л/(минхм2).
Снижение сердечного индекса менее 2 л/(минхм2) клинически проявляется
симптомом «бледного пятна» — удлинением времени капиллярного заполнения
более 2 с после надавливания на кожу, похолоданием кожи дистальных отделов
конечностей.
Гиповолемический шок связан с потерей жидкости из организма. Это воз-
можно при кровотечении, травме, ожоге, кишечной непроходимости, перитоните,
рвоте и диарее при кишечной инфекции, осмотическом диурезе при диабетиче-
ском кетоацидозе или вследствие недостаточного поступления жидкости в орга-
низм. При гиповолемическом шоке наблюдается абсолютный дефицит ОЦК, но
чаще всего наряду с дефицитом интраваскулярного объёма быстро развивается и
дефицит эктраваскулярной жидкости. При гиповолемическом шоке гипоксически-
ишемическое повреждение возникает на раннем этапе. Реперфузионные измене-
ния, развивающиеся после ишемии, играют критическую роль в тканевом повреж-
дении. При этом шоке характерна эндогенная интоксикация, которая возникает
либо сразу, под действием шокового фактора, либо на последующих стадиях шока.
Анатомо-физиологические особенности детского организма, которые включают
сниженную активность фагоцитарной реакции, низкую продукцию и высокое
потребление иммуноглобулинов, высокую васкуляризацию кишечника, недоста-
точность системы детоксикации, обусловливают быструю генерализацию инфек-
ционного процесса. Эндогенную интоксикацию обычно считают универсальным
компонентом септического шока, эндотоксин приводит к периферической вазо-
дилатации, снижению периферического сопротивления и нарушению энергетиче-
ского метаболизма.
Геморрагический шок проявляется бледностью, ранней компенсаторной тахи-
кардией, повышающей сердечный выброс, что позволяет поддерживать доставку
кислорода, несмотря на снижение уровня гемоглобина. Компенсаторное тахипноэ
и снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO.j) до
уровня менее 60 мм рт.ст. свидетельствует о гипоксии. Дальнейшее снижение РаО2
ведёт к неадекватной сатурации гемоглобина кислородом, а тахипноэ —
к снижению РаСО2 и, исходя из уравнения альвеолярного газа, пропорционально-
му повышению Р„О2и соответственно повышению РаО2. Ишемия на ранних стади-
ях проявляется тахикардией, так как из-за уменьшения ударного объёма сердца
при гиповолемии или снижении сократительной способности миокарда сердечный
выброс может поддерживаться за счёт увеличения частоты сердечных сокраще-
ний. При этом системная вазоконстрикция способствует сохранению кровотока
в жизненно важных органах. Дальнейшее снижение сердечного выброса сопро-
вождается развитием гипотензии, нарушением кровоснабжения головного мозга
и нарушением сознания. На этой финальной стадии шока развивается ацидоз
с высоким анионным интервалом, что подтверждено лабораторными анализами.
862 шок
Нарушение метаболизма глюкозы при шоке ведёт к появлению ацидоза с ани-
онным интервалом более 16 ммоль/л и гипогликемии (недостаток глюкозы как
субстрата) или гипергликемии (развитие инсулинорезистентности), либо нормо-
гликемии (сочетание дефицита глюкозы и инсулинорезистентности).
Кардиогенный шок развивается из-за значительного снижения контрактиль-
ности миокарда при врождённых пороках сердца, миокардите, кардиомиопатии,
аритмии, сепсисе, отравлениях, инфаркте миокарда, травме миокарда.
Возникновение препятствия для нормального кровотока в сердце или круп-
ных сосудах с последующим снижением сердечного выброса ведёт к развитию
обструктивного шока. Наиболее частые причины его развития — тампонада
сердца, напряжённый пневмоторакс, массивная лёгочная эмболия, закрытие
фетальных коммуникаций (овального окна и артериального протока) при дуктус-
зависимых врождённых пороках сердца. Обструктивный шок манифестирует
симптомами гиповолемического шока, быстро ведёт к развитию сердечной недо-
статочности и остановке сердца.
При распределительных шоках отмечено неадекватное перераспределение ОЦК
с недостаточной органной и тканевой перфузией.
Септический шок развивается на фоне системной воспалительной реакции,
возникающей в ответ на внедрение микроорганизмов во внутреннюю среду макро-
организма. Эндотоксемия и неконтролируемый выброс медиаторов воспаления -
цитокинов — приводит к вазодилатации, повышенной проницаемости сосудов,
ДВС, полиорганной недостаточности.
Анафилактический шок - тяжёлая аллергическая реакция на различные
антигены пищи, вакцин, лекарств, на токсины и другие антигены, при которой раз-
вивается венодилатация, системная вазодилатация, повышенная проницаемость
сосудистого русла и лёгочная вазоконстрикция.
При анафилактическом шоке кожные, респираторные и кардиоваскулярные
симптомы сочетаются.
Наиболее часто встречающиеся симптомы:
❖ кожные — уртикарная сыпь:
❖ респираторные — обструкция верхних и/или нижних дыхательных путей;
❖ сердечно-сосудистые — тахикардия, гипотензия.
При нейрогенном шоке из-за повреждения головного или спинного мозга
выше уровня Th6 сердце и сосуды теряют симпатическую иннервацию, что при-
водит к неконтролируемой вазодилатации. При нейрогенном шоке артериальная
гипотензия не сопровождается компенсаторной тахикардией и периферической
вазоконстрикцией. Клинически нейрогенный шок проявляется артериальной
гипотензией с большой пульсовой разницей, брадикардией или нормальной часто-
той сердечных сокращений.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение шоковых состояний у детей преследует цель восстановить достав-
ку кислорода к тканям и оптимизировать баланс между тканевой перфузией и
метаболическими потребностями тканей. Для этого необходимо улучшить окси-
генацию крови, увеличить сердечный выброс и его распределение, снизить потре-
бление кислорода тканями и провести коррекцию метаболических нарушений.
Программа интенсивного лечения больного в шоке предусматривает следующие
врачебные действия:
❖ восполнение дефицита ОЦК и обеспечение оптимальной пред- и постнагрузки;
❖ поддержание сократительной функции миокарда;
❖ респираторную поддержку;
❖ аналгоседацию;
❖ применение стероидных гормонов;
шок 863
❖ антибиотикотерапию;
о предупреждение реперфузионных повреждений;
о коррекцию нарушений гемостаза (гипо- и гипергликемии, гипокальциемии,
гиперкалиемии и метаболического ацидоза).
Восполнение дефицита ОЦК и обеспечение оптимального уровня предна-
грузки и постнагрузки необходимо проводить всегда. Абсолютный или относи-
тельный дефицит ОЦК устраняют инфузионной терапией под контролем ЦВД и
почасового диуреза, который в норме должен быть не менее 1 мл/(кгхч). ЦВД
должно составлять 10-15 мм рт.ст., при этом преднагрузка адекватна, и гипово-
лемия не становится причиной циркуляторной недостаточности. Ограничением
интенсивности инфузионной терапии и необходимости применения инотропных
средств может послужить появление таких симптомов, как увеличение размеров
печени, появление влажного кашля, нарастающих тахипноэ и влажных хрипов
в лёгких. Снижение преднагрузки ниже нормы практически всегда ведёт к умень-
шению сердечного выброса и появлению признаков циркуляторной недостаточ-
ности. Несмотря на то, что нейроэндокринные реакции ребёнка на кровотечение
соответствуют взрослому организму, степень гипотензии и снижение сердеч-
ного выброса, сопровождающие умеренную (15% объёма крови) кровопотерю,
у ребёнка относительно больше, поэтому важную роль играет возмещение даже
умеренной кровопотери. Объёмы инфузионных средств и их взаимосочетание
во многом зависят от этапа оказания медицинской помощи и стадии шока.
Восполнение ОЦК приводит к увеличению венозного возврата с последующим
повышением АД, сердечного выброса, что в свою очередь увеличивает перфузию
и оксигенацию тканей. Объём и темп инфузии зависят от предполагаемой вели-
чины гиповолемии. Инфузионную терапию рекомендуют начинать с применения
болюсного введения физиологического раствора. Первый болюс — 20 мл/кг —
вводят за 5-10 мин, с последующей клинической оценкой его гемодинамического
эффекта. При гиповолемическом, распределительном и обструктивном шоке за
первый час объём инфузии может быть до 60 мл/кг, а при септическом шоке даже
до 200 мл/кг. При кардиогенном шоке и отравлениях ф-адреноблокаторами и
блокаторами кальциевых каналов) объём первого болюса должен быть не более
5-10 мл/кг, вводимого за 10-20 мин.
После введения изотонических кристаллоидов в дозе 20-60 мл/кг и при необ-
ходимости введения жидкости могут быть применены коллоидные растворы,
особенно у детей с пониженным онкотическим давлением (при дистрофии, гипо-
протеинемии).
При геморрагическом шоке для возмещения кровопотери используют эритро-
циты (10 мл/кг) или цельную кровь (20 мл/кг). Гемотрансфузия повышает кон-
центрацию гемоглобина, что приводит к уменьшению тахикардии и тахипноэ.
О положительной динамике от проведения инфузионной терапии говорит сни-
жение ЧСС, увеличение АД и уменьшение шокового индекса (ЧСС/АД).
Сохранение артериальной гипотензии с каждым часом увеличивает летальность
вдвое.
Если при подобной скорости к концу первого часа не получен эффект, то необхо-
димо продолжить инфузию и одновременно назначить допамин. Иногда приходится
прибегать к струйному введению растворов, которым принято считать скорость
свыше 5 мл/(кгхмин). Следует также учитывать, что простое возмещение дефици-
та ОЦК может быть затруднено на фоне распространённого сосудистого спазма, за
счёт влияния патологической афферентной импульсации, включая болевой фактор.
В связи с этим показано проведение нейровегетативной блокады 0,25% раствором
дроперидола в дозе 0,05-0,1 мл/кг. Нормализацию микроциркуляции также можно
обеспечить введением антиагрегантов, таких, как дипиридамол (курантил*) 2-3 мг/кг,
пентоксифилин (трентал*) 2-5 мг/кг, гепарин 300 ЕД/кг.
864 шок
Уменьшение постнагрузки имеет значение для улучшения функции миокарда
у детей. В стадии децентрализации кровообращения при шоке высокое систем-
ное сосудистое сопротивление, плохая периферическая перфузия и сниженный
сердечный выброс могут быть компенсированы путём уменьшения постнагруз-
ки. Подобное сочетание влияния на постнагрузку с инотропным эффектом
может обеспечить оптимальные условия работы для повреждённого миокарда.
Нитропруссид натрия, нитроглицерин вызывают вазодилатацию, снижают пост-
нагрузку, генерируют оксид азота — фактор, расслабляющий эндотелий, снижают
вентиляционно-перфузионные нарушения. Доза нитропруссида натрия для детей
составляет 0,5-10 мкг/(кгхмин), нитроглицерина — 1-20 мкг/(кгхмин).
Лёгочное сосудистое русло играет патогенетически важную роль у больных,
у которых нарушение гемодинамики при шоке сочетается с высокой лёгочной
гипертензией на фоне некоторых врождённых пороков сердца, респираторного
дистресс-синдрома. сепсиса. Тщательный мониторинг и поддержание ОЦК необ-
ходимы при применении вазодилататоров для снижения лёгочного сосудистого
сопротивления. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, такие, как нифеди-
пин и дилтиазем, могут снижать лёгочное сосудистое сопротивление, но в настоя-
щее время опыт их использования для детей незначительный.
Одна из важнейших проблем лечения шоковых состояний — поддержание
сократительной функции миокарда. Сердечный индекс должен быть не менее
2 л/(минхм2) при кардиогенном и от 3,3 до 6 л/(минхм2) при септическом шоке.
В настоящее время с этой целью широко используют различные средства,
влияющие на инотропную функцию сердца. Наиболее рациональным из этих
препаратов признан допамин, который стимулирует а-, р- и допаминергические
симпатические рецепторы и оказывает разнообразные эффекты. В малых дозах -
0.5-2 мкг/(кгхмин) — он первично вызывает расширение сосудов почек, поддер-
живая почечную перфузию, уменьшает артериовенозное шунтирование в тканях,
повышая периферический кровоток, улучшая коронарное и брыжеечное кровоо-
бращение. Эффекты малых доз сохраняются и при воздействии на малый круг
кровообращения, что способствует ликвидации лёгочной гипертензии. В средних
дозах — 3-5 мкг/(кгхмин) — проявляется его инотропный эффект с повышением
ударного объёма и сердечного выброса, усиливается сократительная способность
миокарда. В такой дозе допамин мало изменяет частоту сердечных сокращений,
снижает венозный возврат крови к сердцу, то есть уменьшает преднагрузку.
Допамин, обладая а-сосудосуживающей активностью, снижает перифериче-
скую и почечную перфузию, повышая постнагрузку на миокард. Преобладает
повышение систолического и диастолического АД. Степень проявления этих
эффектов индивидуальна, поэтому необходим тщательный мониторинг для
оценки ответа пациента на допамин. В качестве инотропного вазодилататора
используют также добутамин, применяемый в дозе 1-20 мкг/(кгхмин). Так как
добутамин — 0,-адренергический антагонист с положительным инотропным и
хронотропным эфеектом, он расширяет периферические сосуды в системном и
лёгочном кровообращении, ослабляет спазм лёгочных сосудов в ответ на гипок-
сию. В дозах более 10 мкг/(кгхмин), особенно у детей младше 2 лет, добутамин
может вызвать гипотензию из-за значительного снижения постнагрузки, обу-
словленной а2-опосредованной блокадой освобождения норэпинефрина из пре-
синасов. Добутамин не обладает свойствами селективного стимулятора почечной
перфузии, и в настоящее время его считают препаратом, наиболее отвечающим
понятию «чисто инотропный препарат».
Эпинефрин (адреналин*) в дозе 0,05-0,3 мкг/(кгхмин) стимулирует а- и р,-,
Р2-адренорецепторы, вызывая генерализованную симпатическую реакцию: при
этом повышаются сердечный выброс, АД, увеличивается потребление кислоро-
да. нарастает лёгочное сосудистое сопротивление и появляется ишемия почек.
шок 865
Эпинефрин повышает сократимость миокарда и вызывает сокращение остановив-
шегося сердца. Но его использование для крайних случаев ограничивает множество
неблагоприятных действий, таких, как анафилактический шок и сердечно-лёгочная
реанимация. Большие дозы адреналина могут замедлить кровообращение в сердце
или даже ухудшить кровоснабжение миокарда. Парасимпатомиметики (атропин)
при лечении шока у детей обычно бесполезны, хотя и повышают чувствитель-
ность к эндогенным и экзогенным катехоламинам, особенно при восстановлении
сердечной деятельности через фазу медленного ритма. В настоящее время атропин
используют для снижения бронхорреи при введении кетамина. Использование
активных препаратов кальция (хлорид кальция, глюконат кальция) для стимуля-
ции сердечной деятельности, ещё недавно применяемых традиционно в практике
реанимации, в настоящее время представляется сомнительным. Только при гипо-
кальциемии препараты кальция дают отчётливый инотропный эффект. При нор-
мокальциемии внутривенное болюсное введение кальция вызывает лишь возрас-
тание периферического сопротивления, способствует усилению неврологических
расстройств на фоне ишемии мозга.
Сердечные гликозиды, такие, как дигоксин, строфантин, ландыша травы гли-
козид (коргликон*), способны улучшать показатели кровообращения при шоке
благодаря положительному влиянию на сердечный выброс и хронотропному
эффекту. Однако при развитии острой сердечной недостаточности и аритмии при
шоке сердечные гликозиды не должны быть препаратами первого ряда в связи с их
способностью увеличивать потребность миокарда в кислороде, вызывая тканевую
гипоксию и ацидоз, что резко снижает их терапевтическую эффективность и уве-
личивает вероятность интоксикации. Сердечные гликозиды могут быть назначены
только после стартовой терапии шока и восстановления гомеостаза. В этих случаях
чаще используют быструю дигитализацию, при которой половину дозы препарата
вводят внутривенно и половину — внутримышечно.
Коррекция метаболического ацидоза позволяет улучшить функцию миокарда
и других клеток, снизить системное и лёгочное сосудистое сопротивление, умень-
шить необходимость в респираторной компенсации метаболического ацидоза.
Следует помнить, что метаболический ацидоз является лишь симптомом болезни,
и поэтому все усилия должны быть направлены на устранение этиологического
фактора, нормализацию гемодинамики, улучшение почечного кровотока, устра-
нение гипопротеинемии, улучшение тканевых окислительных процессов путём
введения глюкозы*, инсулина, тиамина, пиридоксина, аскорбиновой, пантоте-
новой и пангамовой кислот. Сохраняющийся на фоне лечения шока ацидоз с
признаками недостаточной перфузии тканей может указывать на неадекватность
терапии или на продолжающуюся кровопотерю (при геморрагическом шоке).
Целенаправленно коррекцию КОС путём введения растворов буферов следует
проводить только после устранения гиповолемии и гипогликемии при наличии
декомпенсированного ацидоза при pH меньше 7,25 и в случае метаболического
ацидоза с низким анаонным интервалом, связанного с большими почечными и
желудочно-кишечными потерями бикарбонатов. При шоке коррекцию ацидоза
гидрокарбонатом натрия следует проводить осторожно, так как перевод ацидоза в
алкалоз ухудшает кислородтранспортные свойства крови из-за смещения кривой
диссоциации оксигемоглобина влево и способствует накоплению натрия в орга-
низме, особенно при сниженной перфузии почек. Возникает опасность развития
гиперосмолярного синдрома, который может быть причиной внутричерепных
кровоизлияний, особенно у новорождённых и недоношенных детей. У детей пер-
вых месяцев жизни нагрузка натрием не компенсирована усилением натрийуреза,
задержка натрия ведёт к развитию отёков, в том числе отёка мозга. Натрия гидро-
карбонат вводят медленно внутривенно, в дозе 1-2 ммоль/кг. У новорождённых
используют раствор в концентрации 0,5 ммоль/мл, чтобы избежать острого изме-
866 шок
нения осмолярности крови. Часто больному необходимо 10-20 ммоль/кг для того,
чтобы корригировать глубокий ацидоз. Назначение гндрокарбоната натрия допу-
стимо при смешанном дыхательном и метаболическом ацидозе на фоне ИВЛ. Для
коррекции метаболического ацидоза также показано использование трометамол
(трисамина*), который является эффективным буфером, устраняя вне- и внутри-
клеточный ацидоз. Его используют в дозе 10 мл/(кгхч) с добавлением в раствор
натрия и калия хлоридов и глюкозы, так как трометамол увеличивает выведение
натрия и калия из организма. Новорождённым вводят трометамол с добавлением
только глюкозы*. Трометамол не показан при центральных расстройствах дыха-
ния и анурии.
На протяжении многих лет терапию стероидными гормонами широко приме-
няли при лечении шока. Наиболее часто используемые препараты — гидрокор-
тизон, преднизолон и дексаметазон. В основе теории лечения ГК лежит много-
образие эффектов, включающих свойство этих препаратов повышать сердечный
выброс. Они обладают стабилизирующим влиянием на активность лизосомаль-
ных ферментов, антиагрегационным влиянием на тромбоциты, положитель-
ным воздействием на транспорт кислорода. Антигипотензивное действие вместе
с мембраностабилизирующим и противоотёчным эффектами, а также влияние
на микроциркуляцию и торможение высвобождения лизосомальных ферментов
составляют основу их противошокового действия и способности предупреждать
развитие полиорганной недостаточности. Определяя показания для использова-
ния глюкокортикоидов, необходимо оценивать этиологию шока. Так анафилак-
тический шок служит абсолютным показанием к глюкокортикоидной терапии
после введения адреналина и антигистаминных препаратов. При геморрагическом
и септическом шоках глюкокортикоиды применяют на фоне специфической
терапии. Заместительная терапия или стресс-дозы ГК при этих видах шока будут
необходимы. При адреналовой недостаточности применяются физиологические
[12.5 мг/(кгхсут)] или стрессовые дозы [50-100 мг/(кгхсут)] гидрокортизо-
на. Относительные противопоказания при шоковых состояниях минимальны,
поскольку показания носят всегда витальный характер. Очевидна зависимость
успеха стероидной терапии от времени её начала: чем раньше начато лечение
стероидными гормонами, тем менее выражены симптомы полиорганной недо-
статочности. Однако, наряду с положительными эффектами стероидной терапии,
при септическом шоке в настоящее время отмечают также отрицательные стороны
их действия. Отмечено, что массивная стероидная терапия способствует развитию
внесосудистого инфекционного фактора, поскольку ингибиция полиморфно-
ядерных клеток замедляет их миграцию во внеклеточное пространство. Известно
также, что стероидная терапия способствует возникновению желудочно-кишечных
кровотечений и снижает толерантность организма больного в шоковом состоянии
к глюкозной нагрузке.
Постоянно прогрессируют иммунотерапевтические подходы к лечению септи-
ческого шока. С целью детоксикации применяют поликлональную СЗП с высоким
титром антиэндотоксических антител, иммуноглобулиновые препараты — имму-
ноглобулин человека нормальный (пентаглобин*, интраглобин*, иммуновенин*,
октагам*). Пентаглобин* вводят внутривенно новорождённым и грудным детям
в дозе 1,7 мл/(кгхч) с применением перфузора. Детям более старшего возраста по
0,4 мл/(кгхч) непрерывно до достижения дозы 15 мл/кг в течение 72 ч.
Рекомбинантный аналог интерлейкина-2 человека (rIL-2), в частности дрож-
жевой рекомбинантный аналог — отечественный препарат ронколейкин*, заре-
комендовал себя эффективным средством иммунотерапии при тяжёлой гнойно-
септической патологии. У детей ронколейкин* применяют внутривенно капельно.
Схемы применения ронколейкина* у детей и взрослых одинаковые. Препарат
разводят в изотоническом растворе натрия хлорида для инъекций. Разовая доза
шок 867
препарата у детей зависит от возраста: от 0,1 мг для новорождённых до 0,5 мг у
детей старше 14 лет.
Такая целенаправленная иммунокоррекция позволяет достичь оптимального
уровня иммунной защиты.
Шоковые состояния у детей сопровождаются угнетением ретикулоэндотели-
альной системы, поэтому в комплекс лечения необходимо включать антибиотики,
но следует помнить, что их назначение не так жизненно необходимо в первые
часы проведения неотложных мероприятий по сравнению с направленной имму-
нотерапией. Лечение начинают с препаратов цефалоспоринового ряда третьего
поколения [цефотаксим 100-200 мг/(кгхсут), цефтриаксон 50-100 мг/(кгхсут),
цефоперазон/сульбактам 40-80 мкг/(кгхмин)] в сочетании с аминогликозадами
[амикацин 15-20 мг/(кгхсут)]. Особый интерес представляет поражение кишеч-
ника при шоке, так как синдром общего реактивного воспаления, ведущий к поли-
органной недостаточности, связан с кишечником. Используют метод селективной
деконтаминации кишечника и энтеросорбция как вариант антибактериальной
терапии. Селективная деконтаминация при применении энтеральной смеси из
полимиксина, тобрамицина, амфотерицина избирательно позволяет подавить
нозокомиальную инфекцию. Энтеросорбция с использованием таких препаратов,
как смектит доктаэдрический (смекта*), кремния диоксид коллоидный (поли-
сорб*), воулен, хитозан, позволяет снизить не только активность азотистых шла-
ков, но и степень эндотоксемии.
Болеутоление и седация — необходимые компоненты программы лечения при
многих видах шока, при которых факторы боли и гиперактивности ЦНС игра-
ют значительную роль. В этих случаях показано применение ингаляционных и
неингаляционных анестетиков. Из обширного арсенала неингаляционных нарко-
тических препаратов применяют натрия оксибат (натрия оксибутират*) и кета-
мин. Достоинство данных препаратов связано с антигипоксическим эффектом и
отсутствием угнетающего влияния на кровообращение. Натрия оксибат вводят на
фоне постоянной оскигенотерапии в дозе 75-100 мг/кг. Кетамин в дозе 2-3 мг/кг
[0,25 мг/(кгхч) в дальнейшем] вызывает диссоциированную анестезию — состоя-
ние, при котором одни участки мозга угнетаются, а другие — возбуждаются. При
лечении шока важно, что проявление этого процесса — выраженное анальгетиче-
ское действие в сочетании с поверхностным сном и со стимуляцией кровообра-
щения. Кроме того, кетамин, освобождая эндогенный норэпинефрин, оказывает
инотропное действие на миокард, а также, блокируя продукцию интерлейкина-6,
уменьшает выраженность системной воспалительной реакции. В качестве препара-
тов первого ряда при болевом синдроме используют также комбинации фентанила
с дроперидолом и метамизол натрия (баралгин*). Опиоидные анальгетики: омно-
пон* и тримеперидин (промедол*) — как метод обезболивания при шоке у детей
имеют значительно больше ограничений, чем показаний из-за способности повы-
шать внутричерепное давление, угнетать дыхательный центр и кашлевой рефлекс.
Следует избегать включения в анальгетические смеси папаверина, который может
вызывать нарушение сердечного ритма и усиление артериальной гипотензии.
Чётко показана высокая эффективность в интенсивной терапии шока таких
антиоксидантов, как витамин Е (токоферол*), ретинол, каротен, аллопуринол,
ацетилцистеин, глютатион.
Одна из главных целей в терапии шока — гарантировать оптимальную достав-
ку кислорода. Сатурация смешанной венозной крови (из лёгочной артерии)
(SvO2) признана идеальным методом оценки потребления кислорода. Сатурация
венозной крови из верхней полой вены более 70% эквивалентна 62% сатурации
смешанной венозной крови. Сатурация крови из верхней полой вены может быть
использована как суррогатный маркёр доставки кислорода. Её величина более
70% при гемоглобине выше 100 г/л, нормальном АД и времени заполнения капил-
868 шок
ляров менее 2 с может свидетельствовать об адекватной доставке и потреблении
кислорода. В шоковом состоянии гипоксия у детей развивается не только вслед-
ствие нарушения тканевой перфузии, но и из-за гиповентиляции и гипоксемии,
обусловленных снижением функции дыхательных мышц, а также внутрилёгочным
шунтированием вследствие респираторного дистресс-синдрома. Происходит уве-
личение кровенаполнения в лёгких, возникает гипертензия в системе лёгочных
сосудов. Повышенное гидростатическое давление на фоне увеличенной проницае-
мости сосудов способствует переходу плазмы в интерстициальное пространство и
в альвеолы. В результате этого происходит уменьшение растяжимости лёгких,
снижение продукции сурфактанта, нарушение реологических свойств бронхиаль-
ного секрета, микроателектазирование. Суть диагностики острой дыхательной
недостаточности (ОДН) при шоке любой этиологии состоит в последовательном
решении трёх диагностических задач:
❖ оценка степени ОДН, так как это диктует тактику и экстренность лечебных
мероприятий;
❖ определение вида дыхательной недостаточности, необходимое при выборе
характера проводимых мероприятий;
❖ оценка ответа на первичные мероприятия для составления прогноза угрожаю-
щего состояния.
Общая схема лечения состоит из восстановления проходимости дыхательных
путей с помощью улучшения реологических свойств мокроты и трахеобронхиаль-
ного лаважа; обеспечение газообменной функции лёгких методом оксигенации
в сочетании с постоянным положительным давлением на выдохе. При неэффек-
тивности других методов лечения дыхательной недостаточности показано ИВЛ.
ИВЛ — основной компонент замещающей терапии, используемой при полной
декомпенсации функции внешнего дыхания. Если пострадавшему в течение перво-
го часа не удаётся ликвидировать артериальную гипотензию, то это также являет-
ся показанием для перевода его на ИВЛ с FiO2=0,6. При этом нужно избегать высо-
ких концентраций кислорода в газовой смеси. Важно отметить, что проведение
неадекватной дыхательной терапии также представляет потенциальную угрозу
развития тяжёлых неврологических нарушений. Например, длительная вентиля-
ция с использованием высоких концентраций кислорода (FiO2 свыше 0,6) без кон-
троля за рО2 и рСО2 может приводить к гипероксии, гипокапнии, респираторному
алкалозу, на фоне которого развивается выраженный спазм церебральных сосудов
с последующей ишемией мозга. Значительно ухудшает ситуацию сочетание гипо-
капнии и метаболического алкалоза, развитию которого способствует необосно-
ванно частое использование фуросемида (лазикса*).
Аналгоседация и ИВЛ, кроме того, уменьшают потребление кислорода.
Необходимо отметить особенности лечения таких типов шока, как обструк-
тивный, анафилактический и нейрогенный. Распознавание и устранение при-
чин обструктивного шока — главная задача терапии, наряду с инфузионной.
Восстановление ударного объёма и тканевой перфузии происходит после перикар-
диоцентеза и дренирования полости перикарда при тампонаде сердца, пункции и
дренирования плевральной полости при напряжённом пневмотораксе, проведения
тромболитической терапии (урокиназой, стрептокиназой или альтеплазой) при
тромбоэмболии лёгочных артерий. Немедленная непрерывная круглосуточная
инфузия простагландина Е1 или Е2 у новорождённых с дуктус-зависимыми поро-
ками сердца предотвращает закрытие артериального протока, что при таких поро-
ках сохраняет им жизнь. При функционирующем артериальном протоке и подо-
зрении на дуктус-зависимый порок введение простина начинается с низких доз
0,005-0,015 мкг/(кгхмин). Если признаки закрытия артериального протока или
если артериальный проток достоверно закрыт, инфузию начинают с максималь-
ной дозы — 0,05-0,1 мкг/(кгхмин). В последующем после открытия артериаль-
шок 869
ного протока дозу снижают до 0,005-0,015 мкгДкгхмин). При анафилактическом
шоке в первую очередь в/м вводят адреналин в дозе 10 мкг/кг, антигистаминные
препараты (более эффективна комбинация Н,- и Н2-блокаторов гистаминовых
рецепторов) и глюкокортикоидные гормоны. Для купирования бронхоспазма
через небулайзер ингалируют сальбутамол. Для устранения гипотензии необходи-
ма инфузионная терапия и применение инотропных средств. При лечении нейро-
генного шока выделяют несколько специфических моментов:
> необходимость уложить пациента в положение Тренделенбурга;
❖ использование вазопрессоров при рефрактерном к инфузионной терапии шоке;
> согревание или охлаждение по необходимости.
Цели лечения
Разработанные и реализованные в клинической практике принципы и мето-
ды интенсивной терапии шока у детей способствуют оптимизации и улучшению
результатов лечения. Ближайшей целью при терапии шока является достижение
нормализации АД, частоты и качества периферического пульса, потепление кожи
дистальных отделов конечностей, нормализация времени заполнения капилляров,
ментального статуса, сатурации венозной крови более 70%, появление диуреза
более 1 млДкгхч), снижение сывороточного лактата и метаболического ацидоза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Костюченко А.Л. Угрожающие жизни состояния в практике врача первого контакта. —
СПб: Специальная литература, 1998. — 248 с.
Молочный В.П. Интенсивная терапия и реанимация детей. — Хабаровск: Изд-во ДВГМУ,
2003. - 204 с.
Рагимов А.А., Щербакова Г.Н. Руководство по инфузионно-трансфузионной терапии. —
М.: МИА, 2003. - 182 с.
Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. — М.: Медицина, 1994. — 368 с.
Роджерс М., Хелфаера М. Руководство по педиатрии. (Неотложная помощь и интенсив-
ная терапия). - СПб.: Питер, 1999. — 1120 с.
Сумин С.А. Неотложные состояния. — М.: Фармацевтический мир, 2000. — 464 с.
Цыбулькин Э.К. Угрожающие состояния у детей. Экстренная врачебная помощь. — СПб.:
Специальная литература, 1999. - 216 с.
Josef A. Carcillo, Kato Han, John Lin, Richard Orr. Goal-directed management of pediatric
shock in the emergency department // Clinical Pediatric Emergency Medicine. — 2007 Jul. -
P. 165-175.
PALS Provider Manual. American Heart Association, 2006.
Глава 52
Острая дыхательная
недостаточность
ОДН — состояние, характеризующееся нарушением нормального
газового состава артериальной крови: доставки достаточного коли-
чества кислорода в артериальную кровь и выведения соответствую-
щего количества углекислого газа из венозной крови в альвеолы.
Нарушение лёгочного газообмена приводит к уменьшению раО2
(гипоксемии) и увеличению р,СО2 (гиперкапнии). Диагностический
критерий ОДН — снижение раО2 ниже 50 мм рт.ст. и/или р,СО2
больше 50 мм рт.ст. при отсутствии внутрисердечного шунтиро-
вания. Однако и при нормальных показателях газового состава
крови ОДН может развиться за счёт напряжения работы аппарата
внешнего дыхания; диагноз в таких случаях ставят только на осно-
вании клинических данных. Дыхательная недостаточность — син-
дром, характерный для различных заболеваний. Определённые
анатомо-физиологические особенности органов дыхания у детей
предрасполагают к возникновению синдрома острой дыхательной
недостаточности.
Анатомо-физиологические особенности органов дыхания у детей:
❖ «экспираторное» строение грудной клетки;
❖ низкие абсолютные величины дыхательного объёма и «мёрт-
вого пространства»;
> физиологическое тахипноэ;
> узкие дыхательные пути;
> слабость дыхательных мышц;
❖ относительно меньшая активность сурфактанта.
Три типа ОДН:
« гипоксемическая;
❖ гиперкапническая;
> смешанная.
Гипоксемическая (шунто-диффузионная) ОДН — недостаточ-
ная оксигенация крови при относительно адекватной вентиляции:
низкое раО2 в сочетании с нормальным или несколько сниженным
раСО2. Главная особенность — нарушение альвеолярно-капиллярной
перфузии с внутрилёгочным шунтированием крови без изменения
альвеолярной вентиляции. Альвеолярно-капиллярная разница по
кислороду увеличена.
Гиперкапническая (вентиляционная) ОДН — снижение раО2
при увеличении раСО2 в результате первичной гипервентиляции
с последующим резким снижением объёма вентиляции и выра-
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 871
женной гиперкапнией. Основа — патологическое увеличение вентиляционно-
перфузионных отношений с резкой альвеолярной гиповентиляцией.
Смешанная ОДН проявляется гипервентиляцией, увеличением альвеолярно-
капиллярной разницы. Пшоксемия менее выражена, чем при гипоксемической ОДН.
Патофизиологические механизмы ОДН.
• Недостаточная вентиляция.
• Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений.
• Внутрилёгочное право-левое шунтирование.
• Нарушение альвеолярно-капиллярной диффузии.
В педиатрической практике наиболее часто встречают нарушение вентиляционно-
перфузионных отношений, редко — нарушение альвеолярно-капиллярной диффу-
зии.
Для каждого возраста характерны свои наиболее частые причины ОДН. Среди
новорождённых ОДН чаще наблюдают у недоношенных и детей с врождённы-
ми пороками сердца и лёгких. У детей в возрасте от 1 года до 2 лет наиболее
частые причины ОДН — респираторные инфекции и заболевания сердца, у детей
7-12 лет — бронхиальная астма.
ДИАГНОСТИКА ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Клинические проявления ОДН разнообразны и зависят от причины и влияния
нарушений газового состава крови на органы-мишени — лёгкие, сердце, нервную
систему (табл. 52-1). Специфической симптоматики ОДН не существует.
Таблица 52-1. Клинические проявления острой дыхательной недостаточности
Система Симптомы
Общее состояние Слабость, потливость
Дыхательная система Тахипноэ Брадипноэ Апноэ Снижение или отсутствие дыхательных звуков Цианоз Парадоксальное дыхание Раздувание крыльев носа «Кряхтящий выдох* Свистящее дыхание
Сердечно-сосудистая система Тахикардия Брадикардия Гипертензия Гипотензия Аритмия Парадоксальный пульс Остановка сердца
ЦНС Отёк диска зрительного нерва Респираторная энцефалопатия Кома Астериксис
При появлении у ребёнка одного или нескольких клинических признаков необ-
ходимо провести анализ газового состава крови, позволяющий не только подтвер-
дить диагноз ОДН, но и осуществить мониторинг клинического развития процес-
са. Газовый состав крови — «золотой стандарт» интенсивной терапии: раО2, SaO2,
раСО2 и pH. Дополнительно возможно измерение карбоксигемоглобина (НБСО) и
метгемоглобина (MetHb). Кровь для исследования берут из любого отдела сосуди-
стой системы (венозного, артериального, капиллярного), получая при этом раз-
личные значения для оценки оксигенации и вентиляции (табл. 52-2).
872 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Таблица 52-2. Нормальные показатели газового состава крови
Артериальная кровь Венозная кровь Кровь лёгочной артерии
Парциальное давление кислорода рД, мм рт.ст. 100 40 40
Сатурация гемоглобина кислородом 8,0,, % 96-98 70 75
Парциальное давление углекислого газа рьСО2, мм рт.ст. 40 46 45
pH 7,40 7,36 7,35
Гйпоксемия — снижение раО., <60 мм рт.ст. и SaO2 <90% в крови. Для начальной
стадии характерны тахипноэ, тахикардия, умеренная АГ, сужение периферических
сосудов: в последующем развиваются брадикардия, артериальная гипотензия, цианоз,
нарушение интеллектуальной функции, судороги, дезориентация, кома. При лёгкой
гипоксемии появляется умеренная гиповентиляция, нарушение интеллектуальной
функции и зрения. Тяжёлая гипоксемия (раО, <45 мм рт.ст.) вызывает лёгочную
гипертензию, нарушение сердечного выброса, функции миокарда и почек (задержка
натрия), ЦНС (головные боли, сомнолентность, судороги, энцефалопатия), приводит
к анаэробному метаболизму с последующим развитием лактат-ацидоза.
Гйперкапния (раСО2 >60 мм рт.ст.) также приводит к нарушению сознания и сер-
дечного ритма, АГ. Ранняя диагностика и оценка тяжести зависит от результатов
анализа газового состава крови.
Побочные эффекты гипоксемии, гиперкапнии и лактат-ацидемии оказывают
синергичные или адиттивные действия на другие органы. Респираторный ацидоз
потенцирует гипертензивный эффект, вызванный гипоксемией, и усиливает невро-
логическую симптоматику.
Цианоз — важный показатель ОДН.
Цианоз бывает двух видов:
❖ центральный:
❖ периферический.
Центральный цианоз развивается при патологии дыхательной системы или
при некоторых врождённых пороках сердца и проявляется при гипоксемической
гипоксии. Периферический цианоз — следствие гемодинамических проблем (ише-
мическая гипоксия). Цианоз отсутствует у больных, страдающих анемией, вплоть
до появления тяжёлой гипоксемии.
Необходима общая клинико-лабораторная оценка, так как не всегда степень
дыхательного дистресса коррелирует со степенью оксигенации и альвеолярной
вентиляции. В связи с разнообразными проявлениями острой дыхательной недо-
статочности у детей возникают определённые трудности в диагностике. Для кли-
нической и лабораторной диагностики развития ОДН необходима её своевремен-
ная и правильная оценка (табл. 52-3).
Таблица 52-3. Основные критерии диагностики острой дыхательной недостаточности у детей
Клинические Лабораторные
Тахипноэ-брадипноэ, апноэ Парадоксальный пульс Уменьшение или отсутствие дыхательных шумов Стридор, свистящее дыхание, хрюканье Выраженное втяжение уступчивых мест грудной клет- ки с использованием вспомогательной дыхательной мускулатуры Цианоз при введении 40% кислорода (исключить врождённый порок сердца, нарушения сознания раз- личной степени рД <60 мм рт.ст. при введении 60% кислорода (исключить врождённый порок сердца) р СО, >60 мм рт.ст. pH <7,3 Жизненная ёмкость лёгких <15 мл/кг Максимальное инспираторное давление <25 см вод.ст.
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 873
ОБСТРУКЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Различаютобсгрукцию верхних и нижних дыхательных путей. Причины обструк-
ции дыхательных путей — различные заболевания и повреждения (табл. 52-4). В
тех случаях, когда препятствие газотоку во время дыхания возникает в ротовой
полости, глотке или гортани, дыхательные нарушения рассматривают в связи
с обструкцией верхних дыхательных путей, ниже гортани — обструкция нижних
дыхательных путей. Обструкция вызывает тотальное расстройство газообмена —
асфиксию, приводящую в отдельных случаях к смертельному исходу.
Таблица 52-4. Причины обструкции верхних дыхательных путей (М.С. Rogers, 1995)
Врождённые заболевания Приобретённые заболевания и повреждения
Сужения внутреннего просвета дыхательных путей: подсвязочный стеноз; мембрана; киста; ларингоцеле; опухоль; ларингомаляция; ларинготрахео-эзофагеальная мембрана; трахеомаляция; трахеопищеводный свищ. Наружные сдавливания и повреждения: сосудистое кольцо; цистогигрома. Родовая травма. Неврологические расстройства. Аномалии черепно-лицевой области. Гипокальциемия Инфекции: заглоточный абсцесс; ангина Людвига; ларинготрахеобронхит; эпиглоттит; грибковая инфекция; перитонзиллярный абсцесс; дифтерия; бактериальный трахеит. Травма: постинтубационный отёк; посттрахеостомический стеноз. Ожоги дыхательных путей (термический или химиче- ский). Аспирации инородных тел. Системные нарушения. Опухоли. Неврологические повреждения. Хроническая обструкция верхних дыхательных путей. Гипертрофический тонзиллит и аденоиды
При острых респираторных заболеваниях ведущую роль играет нарушение
внешнего дыхания с последующим развитием респираторной гипоксемии.
Общие принципы лечения острой обструкции дыхательных путей у детей
в зависимости от конкретного патологического состояния: восстановление про-
ходимости верхних дыхательных путей, ликвидация бронхиальной обструкции,
коррекция метаболических нарушений, антибактериальная терапия, при необхо-
димости интубации трахеи и ИВЛ.
эпиглоттит
Острый эпиглоттит — заболевание гортани, вызываемое гемофильной палочкой
типа Ь, ведущее к острой дыхательной недостаточности (ОДН обструктивного типа).
Болеют чаще дети 2-12 лет, редко — взрослые.
Болезнь нередко начинается с респираторной инфекции, незначительной боли
в горле, нарушений фонации, затруднения глотания, повышения температуры
тела. Симптомы могут быстро прогрессировать до полной непроходимости горта-
ни, развивающейся в течение 4-6 ч с момента возникновения. При этом ребёнок
находится в сидячем положении с выдвинутым вперёд подбородком; шейный
отдел позвоночника максимально разогнут; язык выступает иэ ротовой полости;
обильное слюнотечение. Кашель возникает редко.
При вдохе и выдохе прослушивают звуки с преобладанием низких тонов.
Тяжёлый стридор, ретракция в области над грудиной и под ней с явлениями циа-
ноза указывают на угрозу полной непроходимости дыхательных путей.
При осмотре зева: тёмно-вишневая инфильтрация корня языка, отёчный и вос-
палённый надгортанник.
874 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
При ларингоскопии: отёчные черпаловидные хрящи, воспалённые надсвязоч-
ные структуры окружающих тканей. В ряде случаев исследование может вызвать
у ребёнка ларингоспазм, требующий немедленного вмешательства. Диагноз уста-
навливают при прямом осмотре глотки и гортани.
Рентгенографию выполняют только в случае сомнительного диагноза и
при условии, что ребёнка сопровождает врач, владеющий методом интубации.
Диагностические признаки — тень надгортанника при увеличенном объёме
набухшей мягкой ткани, округлённый и утолщённый край черпалонадгортанных
складок.
Дети с эпиглоттитом нуждаются в экстренной госпитализации. Транспортировку
осуществляют только в положении сидя. При необходимости — интубация трахеи.
Парентерально вводят амоксициллин/клавуланат [40 мг/(кгхсут)[ или цефтриак-
сон [100-200 мг/(кгхсут)]. Крайняя мера — трахеостомия.
СТЕНОЗИРУЮЩИЙ ЛАРИНГОТРАХЕИТ (СИНДРОМ КРУПА)
Стенозирующий ларинготрахеит — воспалительное заболевание верхних дыха-
тельных путей, приводящее к стенозу гортани.
Возбудители заболевания:
❖ вирус гриппа А;
о вирус парагриппа I и II типов;
❖ РС-инфекция;
о аденовирусная инфекция;
❖ дифтерия:
❖ другие бактериальные инфекции;
о химический ожог при отравлениях.
Заболевание возникаетглавнымобразомудетей в возрасте 1-6летна 1-2-е сутки
респираторной инфекции.
Стенозирующий ларинготрахеит развивается в результате отёка гортани ниже
голосовой щели, выражающегося в инспираторном стридоре. Отёк голосовых свя-
зок проявляется дисфонией (охриплостью голоса).
В результате уменьшения диаметра дыхательных путей возрастает сопротивле-
ние току воздуха и увеличивается работа дыхания: тахипноэ, включение в работу
дыхания дополнительных групп мышц. При прогрессировании обструкции воз-
можно нарушение газообмена с последующим развитием гипоксемии, цианоза и
накопления углекислого газа. Это поздние признаки крупа — предвестники полной
непроходимости дыхательных путей и остановки дыхания.
В начале заболевания у ребёнка появляется кашель (чаще лающий), осиплость
голоса, вдох затруднён, дыхание становится шумным с участием вспомогательной
мускулатуры.
При стенозе I степени ребёнок в ясном сознании, беспокоен, периодически
появляется инспираторная одышка, кожные покровы обычной окраски, ЧСС пре-
вышает возрастную норму на 5-10%.
При стенозе II степени наблюдают выраженное втяжение уступчивых мест груд-
ной клетки, стридорозное дыхание слышно на расстоянии, периодически цианоз
при возбуждении, ЧСС превышает норму на 10-15%.
При стенозе Ш степени возникает аритмичное дыхание на фоне выраженного
удушья, выпадение пульса на вдохе, пароксизмальная тахикардия, раО2 снижено
до 70 мм рт.ст., постоянный акроцианоз кожи и слизистых оболочек. Сознание
спутанное, ребёнок заторможен.
Для стеноза IV степени характерно поверхностное аритмичное дыхание, разли-
той общий цианоз, брадикардия, кома, асфиксия, раО2 ниже 70 мм рт.ст.
Эффективность лечебных мероприятий при остром стенозе гортани зависит
от своевременности их применения. Интенсивную терапию ОДН надо начинать
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 875
с аэрозольных ингаляций крупнодисперстными аэрозолями с высокой седимента-
цией. Лечение стеноза гортани I степени симптоматическое: введение седативных
препаратов (диазепам 4-5 мг/кг), паровые щёлочные ингаляции, оксигенотера-
пия увлажнённым 40% О2, дексаметазон 0,3 мг/кг внутримышечно, антибиотики
широкого спектра действия. При нарастающем стенозе гортани (стеноз П-Ш сте-
пени) терапию начинают с внутримышечного или внутривенного введения дек-
саметазона 0,3-0,5 мг/кг или преднизолона 2-5 мг/кг; показаны ингаляционные
кортикостероиды (будесонид 1-2 мг или флутиказон 50-100 мкг) с помощью
небулайзера, оксигенотерапия увлажнённым 40-100% О2, антибиотики широкого
спектра действия. Антигистаминные препараты применяют только при сопут-
ствующих аллергических состояниях. При стенозе IV степени терапию начинают
с ингаляции эпинефрина 0,1%-0,01 мг/кг (или, в крайнем случае, инстилляция
в носовые ходы в разведении 1 к 7-10), затем вводят дексаметазон 0,6 мг/кг вну-
тривенно. При нарастании гипоксии — сердечно-лёгочная реанимация, интубация
трахеи, ИВЛ, оксигенотерапия увлажнённым 100% О2. Коникотомия при подскла-
дочном стенотическом ларинготрахеите, как правило, неэффективна в связи с тем,
что стеноз распространяется ниже подскладочного пространства. Если интубация
трахеи невыполнима, производят трахеотомию.
Для дифтерии зева на фоне постепенно прогрессирующего стеноза гортани
характерны плёнчатые беловато-желтоватые или сероватые налёты, появляющие-
ся сначала в пределах преддверия гортани, затем в зоне голосовой щели, приводя
к развитию стеноза. Подчелюстные и заднешейные регионарные лимфатические
узлы резко увеличены, болезненны, ткани вокруг них отёчны.
Госпитализация обязательна при любой степени крупа, транспортировка осу-
ществляется с возвышенным положением верхней части туловища.
При дифтерии гортани всегда экстренная госпитализация в инфекционное
отделение на фоне лечения ОДН в зависимости от степени стеноза. Независимо
от стадии заболевания немедленно вводят противодифтерийную сыворотку. Дозу
сыворотки (15 000 до 40 000 АЕ) определяет распространённость процесса и ста-
дия заболевания.
СИНДРОМ ОСТРОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ
Обструктивные нарушения в нижних дыхательных путях возникают в резуль-
тате препятствия движению воздуха в трахее на уровне киля трахеи, крупных и
средних бронхах.
Патологические состояния и заболевания, сопровождающиеся бронхообструк-
тивным синдромом:
❖ бронхиальная астма;
❖ острый или рецидивирующий обструктивный бронхит;
❖ бронхиолит;
❖ сердечная недостаточность;
❖ хронический обструктивный бронхит;
о пневмонии;
❖ отравления фосфоротравляющими веществами;
❖ опухолевые поражения трахеобронхиального дерева.
В одних случаях (бронхиальная астма, обструктивный бронхит) нарушения
бронхиальной проходимости доминируют в клинической картине заболевания,
в других (пневмония) — протекают скрыто, однако оказывая существенное влияние
на течение основного заболевания и обусловливая возникновение осложнений.
Патогенетические механизмы бронхиальной обструкции:
❖ спазм гладкой мускулатуры бронхов;
❖ отёк слизистой оболочки бронхиального дерева с возможной транссудацией
отёчной жидкости в просвет бронхов;
876 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
❖ гиперсекреция слизи;
❖ гнойные корки, закрывающие просвет бронхов;
❖ коллапс бронхиол из-за давления на них извне раздутыми альвеолами;
❖ дискинезия бронхов.
В большинстве случаев формирование нарушений бронхиальной проходимости
обусловлено всеми механизмами, однако у каждого конкретного больного удель-
ный вес их неодинаков, что и объясняет разнообразие клинической картины.
У детей первых трёх лет жизни преобладает гиперкриния, у детей старшего воз-
раста — бронхоспастический компонент.
Развитие обструкции на уровне бронхиол проявляется экспираторной одыш-
кой, свистящими хрипами высокого тембра на фоне локального ослабления дыха-
ния, выраженным нарушением газового состава крови.
Обструктивный бронхит и бронхиолит
В большинстве случаев обструктивный бронхит и бронхиолит вызывает вирус-
ная инфекция в сочетании с аллергическим компонентом. Выделяют респиратор-
ный синцитиальный вирус, парагрипп, риновирусы. В последнее время возросла
роль хламидийной и микоплазменной инфекций. В отличие от обструктивного
бронхита, при бронхиолите поражены мелкие бронхи и бронхиолы. Бронхиолы
инфильтрированы; проходимость резко нарушена, как при приступе бронхиаль-
ной астмы.
Обструктивный бронхит характерен для детей раннего возраста, бронхиолит -
преимущественно для детей первых месяцев жизни.
Заболевание начинается внезапно и проявляется гипертермией, одышкой, бес-
покойством.
При осмотре в акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура.
При перкуссии лёгких коробочный звук; при аускультации прослушивают боль-
шое количество влажных, преимущественно мелкопузырчатых хрипов.
Естественное следствие бронхиолита — гипоксия (55-60 мм рт.ст.), метабо-
лический и респираторный ацидоз. Тяжесть дыхательной недостаточности при
бронхиолите определяют по шкале Флетчера (табл. 52-5).
Таблица 52-5. Шкала тяжести острого бронхиолита
Критерий 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла
ЧДД в 1 мин Менее 40 40-50 51-60 Более 60
Затруднённое дыхание Нет Слегка Только при выдохе При выдохе и вдохе менее 1:1
Отношение времени вдоха и выдоха 2,5:1 1,3:1 1:1 Менее 1:1
Участие вспомогательных дыхательных мышц Нет Сомнительно Умеренное Выражено
Средство первой помощи для лечения синдрома острой бронхиальной обструк-
ции — ингаляция сальбутамола (2-6 лет — 100-200 мкг, 6-12 лет — 200 мкг,
старше 12 лет - 200-400 мкг) или ипратропиум бромида (2-6 лет — 20 мкг,
6-12 лет — 40 мкг, старше 12 лет — 80 мкг) с помощью дозирующего аэрозольного
ингалятора или небулайзера. Возможно применение комбинированного бронхо-
спазмолитика — ипратропия бромида + фенотерола (до 6 лет — 10 кап, 6-12 лет -
20 кап, старше 12 лет — 20-40 кап). Для ингаляций детей раннего возраста исполь-
зуют спейсер, аэрочамбер. При нарастающей ОДН вводят гормоны (преднизолон
2-5 мг/кг внутримышечно или внутривенно) и проводят повторные ингаляции
бронхоспазмолитика (ипратропия бромид + фенотерол. ипратропия бромид). При
ограничении проведения ингаляций показано введение 2,4% 4 мг/кг аминофилли-
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 877
на внутривенно струйно медленно в течение 10-15 мин на изотоническом растворе
натрия хлорида. Обязательна оксигенотерапия 40-60% кислородом, инфузионная
терапия. При выраженной ОДН и неэффективности дыхания интубация трахеи,
вспомогательная ИВЛ с 100% кислородом.
Острый приступ бронхиальной астмы
Острый приступ бронхиальной астмы — остро развившееся или прогрессивно
ухудшающееся экспираторное удушье. Клинические проявления: одышка, спасти-
ческий кашель, затруднённое или свистящее дыхание. Для обострения бронхи-
альной астмы характерно снижение скорости выдоха, проявляющееся снижением
ОФВ1 (объёма форсированного выдоха за первую секунду) и пиковой скорости
выдоха при проведении спирометрии.
Объём проводимой терапии зависит от степени тяжести обострения
(табл. 52-6).
Таблица 52-6. Критерии оценки тяжести приступа бронхиальной астмы у детей
Признаки Лёгкий при- ступ Среднетяжёлый приступ Тяжёлый приступ Угроза остановки дыха- ния (Status astfunaticus)
Физическая активность Сохранена Ограничена Вынужденное положение Отсутствует
Разговорная речь Сохранена Ограничена; отдельные фразы Речь затруднена Отсутствует
Сфера сознания Иногда воз- буждение Возбуждение Возбуждение, испуг, «дыхатель- ная паника» Спутанность сознания, гипоксическая или гипокс- гиперкапническая кома
Частота дыхания Дыхание уча- щённое Выраженная экспираторная одышка Резко выраженная экспираторная одышка Тахипноэ или брадипноэ
Участие вспомогатель- ной мускулатуры, втя- жение ярёмной ямки Нерезко выра- жено Выражено Резко выражено Парадоксальное торакоаб- доминальное дыхание
Свистящее дыхание Обычное конце выдоха Выражено Резко выражено «Немое лёгкое», отсут- ствие дыхательных шумов
Частота пульса Увеличена Увеличена Резко увеличена Уменьшена
FEV1,PEFb%ot нормы или лучших значений больного >80% 50-80% <50% от нормы <33% от нормы
рог N >60 мм рт.ст. <60 мм рт.ст. <60 мм рт.ст.
р,СОг <45 мм рт.ст <45 мм рт.ст. >45 мм рт.ст. >45 мм рт.ст.
Алгоритм терапии лёгкого приступа бронхиальной астмы
Ингаляция одного бронходилатационного препарата с помощью дозирующего
аэрозольного ингалятора или небулайзера.
Используемые препараты
Сальбутамол (Р2-адреномиметик короткого действия); разовая доза через инга-
лятор 100-200 мкг, небулайзер — 1,25-2,5 мг (1/2-1 небулы).
Ипратропия бромид (М-холинолитик); разовая доза через ДАИ 20-40 мкг
(1-2 дозы), 0,4-1 мл через небулайзер.
Комбинированный препарат ипратропия бромид + фенотерол; разовая доза
0,5-1 мл через небулайзер, 1-2 дозы с помощью ДАИ (50 мкг фенотерола + 20 мкг
ипратропия бромида).
878 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Через 20 мин оценивают состояние пациента. Критерии эффективности про-
водимого лечения — уменьшение одышки, количества сухих хрипов в лёгких и
увеличение пиковой скорости выдоха. При слабо выраженной положительной
динамике назначают повторную дозу бронхолитического препарата; отсутствии
эффекта — проводят переоценку степени тяжести приступа бронхиальной астмы и
в соответствии с состоянием корригируют терапию.
Алгоритм терапии среднетяжёлого приступа бронхиальной астмы
Производят 1-2 ингаляции бронхолитических препаратов через ингялатор или
небулайзер: сальбутамол 2,5 мг (2,5 мл), ипратропия бромид + фенотерол 0,5 мл
(10 кап) у детей до 6 лет и 1 мл (20 кап) у детей старше 6 лет в течение 5-10 мин.
Применяют ингаляционные ГК: 0,5-1 мг будесонида в небулах, парентерально
1-2 мг/кг преднизолона. Терапию оценивают через 20 мин. Неудовлетворительный
эффект — повторная доза бронхолитического препарата, глюкокортикоида. При
отсутствии дозирующего аэрозольного ингалятора или небулайзера применяют
аминофиллин 4-5 мг/кг внутривенно струйно медленно в течение 10-15 мин на
изотоническом растворе натрия хлорида. После ликвидации лёгкого или среднетя-
жёлого приступа необходимо продолжить лечение Р2-адреномиметиками каждые
4-6 ч в течение 24-48 ч, при среднетяжёлом приступе возможен перевод на про-
лонгированные бронхолитики (Р2-адреномиметики, метилксантины) до нормали-
зации клинических и функциональных показателей. Необходимо назначение или
коррекция базисной противовоспалительной терапии.
Алгоритм терапии тяжёлого приступа бронхиальной астмы
Используют р2-адреномиметики через 20 мин в течение 1 ч, затем каждые 1-4 ч
или проводят длительную небулизацию.
Предпочтительно применение небулайзера: сальбутамол 2,5 мг или ипратропия
бромид + фенотерол 0,5-1 мл, будесонид 0,5-1 мг, системные ГК — 60-120 мг
преднизолона внутривенно или 2 мг/кг внутрь. Если больной не может создать пик
потока на выдохе, назначают эпинефрин подкожно в дозе 0,01 мл/кг или 1 мг/мл,
максимальная доза 0,3 мл. При отсутствии ингаляционной техники (недоступны
небулайзер и дозирующий ингалятор) или при недостаточном эффекте вводят 2,4%
аминофиллина внутривенно струйно медленно в течение 20-30 мин, затем (при
необходимости) внутривенно капельно в течение 6-8 ч. Оценивают эффективность
лечения: при удовлетворительном результате (улучшение состояния, рост пиковой
скорости выдоха, SaO2) используют небулайзер каждые 4-6 ч в течение 24-48 ч,
системные ГК 1-2 мг/кг каждые 6 ч; при неудовлетворительном (нарастание сим-
птомов. отсутствие роста пиковой скорости выдоха, SaO2) — повторное введение
системных ГК: 2 мг/кг внутривенно, внутримышечно [суммарно до 10 мг/(кгхсут)
или per os детям до года — 1-2 мг/(кгхсут), 1-5 лет — 20 мг/сут, старше 5 лет -
20-60 мг/сут; аминофиллин — внутривенно непрерывно или дробно каждые 4-5 ч
под контролем концентрации теофиллина в крови.
После ликвидации приступа назначают бронхолитики каждые 4 ч: Р2-агонисты
короткого действия 3-5 дней, возможен перевод на пролонгированные бронхо-
литики ф2-адреномиметики, метилксантины); системные кортикостероиды вну-
тривенно, внутримышечно или per os 3-5 дней 1-2 мг/(кгхсут) до купирования
бронхиальной обструкции. Коррекция базисной терапии кортикостероидами
с увеличением дозы в 1,5-2 раза.
Алгоритм терапии астматического статуса
Обязательны оксигенотерапия 100% кислородом, мониторирование АД, часто-
та дыхания, ЧСС, пульсоксиметрия. Преднизолон 2-5 мг/кг или дексаметазон
0,3-0,5 мг/кг внутривенно; эпинефрин 0,01 мл/кг подкожно или 1 мг/мл (мак-
симальная доза до 0,3 мл). При отсутствии эффекта применяют 2,4% 4-6 мг/кг
аминофиллина внутривенно в течение 20-30 мин, с последующим продолжением
в дозе 0,6-0,8 мг/(кгхч), используя изотонический раствор натрия хлорида и
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 879
5% раствор глюкозы (1:1). Нарастающая гипоксия требует проведения интубации,
ИВЛ, инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами в дозе 30-50 мл/кг со
скоростью 10-15 капель в минуту.
Инородные тела дыхательных путей и аспирационный синдром
Инородное тело может частично или полностью нарушать проходимость дыха-
тельных путей.
Клинические признаки обструкции:
4 неэффективный кашель;
❖ инспираторная одышка с вовлечением вспомогательной мускулатуры; участие
в дыхании крыльев носа;
❖ свистящие хрипы на выдохе;
❖ стридор;
❖ цианоз кожи и слизистых оболочек.
Баллотирующие инородные тела
Большая часть всех аспирированных инородных тел попадает в бронхи, и лишь
10-15% остаётся на уровне гортани или полости рта и может быть удалено при
осмотре. Постоянно действующий отрицательный фактор — время, прошед-
шее с момента аспирации. Баллотирующие инородные тела в связи с большой
опасностью для жизни и особенностью клиники выделяют в отдельную группу.
Большинство таких тел имеют гладкую поверхность (семена арбуза, подсолну-
ха, кукурузы, гороха). При кашле, смехе, беспокойстве они легко перемещаются
в трахеобронхиальном дереве, потоки воздуха подбрасывают их к голосовой щели,
раздражая истинные голосовые связки, смыкающиеся мгновенно. В этот момент
слышен (даже на расстоянии) звук хлопанья инородного тела о сомкнутые связки.
Иногда баллотирующее тело застревает в голосовой щели и вызывает приступ уду-
шья. Коварность баллотирующих тел заключается в том, что в момент аспирации
больной испытывает в большинстве случаев кратковременный приступ удушья,
затем на некоторое время его состояние улучшается. При длительном спазме голо-
совых связок возможен смертельный исход.
Фиксированные инородные тела
Состояние больных при инородных телах, фиксированных в трахее, бывает
тяжёлым. Внезапно появляется кашель, дыхание учащено и затруднено, появля-
ется втяжение уступчивых мест грудной клетки, выражен акроцианоз. Ребёнок
старается занять положение, облегчающее дыхание. Голос не изменён. При пер-
куссии коробочный звук над всей поверхностью лёгких; при аускультации дыхание
ослаблено одинаково с обеих сторон. Большую опасность представляют инород-
ные тела, фиксированные в области бифуркации трахеи. При дыхании они могут
смещаться в ту или иную сторону и закрывать вход в основной бронх, вызывая
его полное закрытие с развитием ателектаза лёгкого. Состояние больного в таком
случае ухудшается, одышка и цианоз нарастают.
Аспирация рвотных масс часто происходит у детей, находящихся в коме, во
время наркоза, при отравлениях или угнетении ЦНС, вызванном другими причи-
нами, т.е. в тех случаях, когда нарушен механизм кашля. Аспирацию пищи наблю-
дают преимущественно у детей первых 2-3 мес жизни. При попадании пищевых
масс в дыхательные пути развивается реактивный отёк слизистой оболочки, при
аспирации кислого желудочного сока к местному реактивному отёку присоединя-
ется токсический отёк дыхательных путей (синдром Мендельсона). Клинические
проявления — быстро нарастающая асфиксия, цианоз, выраженный ларинго- и
бронхоспазм, падение АД.
Несмотря на яркую клиническую картину, указывающую на вероятность
аспирации инородного тела, диагностика бывает затруднена, поскольку при
большинстве баллотирующих инородных тел физикальные данные минимальны.
880 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Неотложная помощь — максимально быстрое удаление инородного тела, устране-
ние спазма бронхов и бронхиол. У детей до 1 года необходимо нанести 5-8 ударов
по спине (ребёнка кладут на руку взрослого животом вниз, голова ниже туловища),
затем перевернуть ребёнка и произвести несколько толчков в грудную клетку (на
уровне нижней трети грудины на один палец ниже сосков). У детей старше 1 года
выполняют приём Хаймлиха (до 5 раз), находясь сзади сидящего или стоящего
ребёнка. Если инородное тело видно, его извлекают карцангом, пинцетом, щипца-
ми Мэгилла; рвотные массы, остатки пищи удаляют из ротоглотки отсосом. После
освобождения дыхательных путей подают 100% кислород с помощью маски или
дыхательного мешка.
Немедленное вмешательство не показано при частичной обструкции дыха-
тельных путей (при нормальном цвете кожных покровов и кашлевом рефлексе).
Пальцевое исследование и удаление инородного тела вслепую у детей противопо-
казано в связи с тем, что существует возможность продвижения инородного тела
вглубь с развитием полной обструкции.
Во время оказания неотложной помощи больному придают дренирующее поло-
жение, опустив головной конец кровати. Как можно быстрее производят интуба-
цию трахеи и аспирацию содержимого трахеи и бронхов для ликвидации обструк-
ции. Раздувная манжетка на интубационной трубке предохраняет дыхательные
пути от повторного попадания в них рвотных масс. При отсутствии эффективного
спонтанного дыхания проводят ИВЛ. Через трубку в дыхательные пути вводят
50 мл изотонического раствора натрия хлорида с последующей эвакуацией отсо-
сом. Процедуру повторяют несколько раз до полного очищения дыхательных
путей. При ограничении интубации проводят коникотомию, пункцию крико-
тиреоидной связки, установку катетера большого калибра или пункцию трахеи
2-3 иглами большого диаметра. Оксигенотерапия 100% кислородом.
Госпитализация обязательна даже при удалении инородного тела, транспорти-
ровка всегда в положении сидя.
Отек лёгких
Отёк лёгких — патологическое увеличение объёма внесосудистой жидкости
в лёгких, развивающееся вследствие повышения гидростатического давления
в лёгочных сосудах, снижения онкотического давления плазмы крови; повышения
проницаемости сосудистой стенки, внутригрудного давления и перераспределения
крови из большого в малый круг кровообращения.
Виды отёка лёгких:
❖ кардиогенный;
❖ некардиогенный.
У детей чаще возникает некардиогенный отёк лёгких, обусловленный резким
возрастанием отрицательного давления в грудной клетке при неустранённой
обструкции дыхательных путей, возобновлении спонтанного дыхания после его
остановки и длительной сердечно-лёгочной реанимации, аспирации, тяжёлой
гипоксии (повышении проницаемости капилляров), утопления. Кардиогенный
отёк у детей развивается при левожелудочковой недостаточности, обусловленной
пороками митрального клапана, аритмиями, миокардитом, гипергидратацией
вследствие избыточной инфузионной терапии.
Клинические признаки: одышка, кашель с кровянистой мокротой.
При аускультации - влажные хрипы, иногда клокочущее дыхание. Тахикардия
переходит в тахиаритмию, нарушения сердечного ритма; одышка с втяжением
уступчивых мест грудной клетки. При осмотре выявляют отёки на ногах, расши-
рение границ сердца.
Важный показатель — увеличение ЦВД (15-18 см вод.ст.).
Развивается дыхательный и метаболический ацидоз.
ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 881
Лечение отёка лёгкого начинают с придания возвышенного положения больно-
му (головной конец кровати приподнят). Вводят фуросемид в дозе 1-2 мг/кг внутри-
венно, при отсутствии эффекта повторяют введение через 15-20 мин; преднизолон
5-10 мг/кг. Обязательна оксигенотерапия 40-60% кислородом, пропущенным
через 33% спирт; самостоятельное дыхание в режиме положительного давления
в конце выдоха. При неэффективности проводимых мероприятий — перевод на
ИВЛ в режиме положительного давления в конце выдоха; детям старше 2 лет
вводят внутримышечно или внутривенно 1% тримеперидин (0,1 мл/год жизни).
Госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Синдром острого внутриплеврального напряжения
Острое напряжение в плевральной полости развивается в результате спонтанно-
го или травматического напряжённого пневмоторакса, некорректных медицинских
манипуляций. Спонтанный пневмоторакс может возникнуть у внешне здорового
ребёнка, при бронхиальной астме, пневмонии, муковисцидозе, бронхоэктазии.
Пневмоторакс характеризует внезапная, быстро нарастающая одышка и циа-
ноз, боль в грудной клетке, выраженная тахикардия с парадоксальным пульсом,
артериальная гипотензия, смещение средостения в здоровую сторону. Смерть
наступает в течение нескольких минут от острой гипоксии, электромеханической
диссоциации.
Неотложную помощь начинают с проведения оксигенотерапии 100% кис-
лородом. Основное мероприятие при напряжённом пневмотораксе — пункция
плевральной полости в положении тела «полулёжа» под анестезией (1-2 мл
0,5% новокаина) во втором межреберье по передней или средней аксиллярной
линии по верхнему краю нижележащего ребра. Для удаления жидкости (кровь,
гной) пункцию проводят в пятом межреберье по средней подмышечной линии.
Если пациент без сознания, то анестезию не проводят. При извлечении иглы кожу
вокруг прокола сжимают пальцами и обрабатывают клеолом*.
Лечебные мероприятия при клапанном пневмотораксе — пассивный дренаж по
Бюлау.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Балаболкин И.И., Блохин Б.М., Вёрткин А.Л. и др. Догоспитальная помощь больным с
бронхиальной астмой: Методические рекомендации. — М., 2000.
Вайдль Р„ Ренч И., Штерцель Г. Экстренная помощь на догоспитальном этапе. Основы
реанимации и врачебной помощи на дому: Пер. с нем. - Мн.: Медтраст. - Киев: Книга-
плюс, 1997. - С. 271,
Лекманов А.У., Балаболкин И.И., Дорошенко А.Н. Астматическое состояние у детей:
принципы диагностики и интенсивной терапии //Дет. доктор. — 2000. — № 1. - С. 14-16.
Мюллер 3. Неотложная помощь: Справочник практического врача. — М.: Медпресс-
информ, 2005. — С. 455.
Цыбулькин Э.К. Угрожающие состояния у детей. Экстренная врачебная помощь. - СПб.,
2000. - С. 216.
Шиляев Р.Р., Каганов Б.С., Баклушин А.Е.. Чемоданов В.В. Неотложная помощь детям на
догоспитальном этапе. — М.: Династия, 2003. — С. 184.
Пюбальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы («GINA»). —
Пересмотр 2006 г.
Интенсивная терапия в педиатрии: В 2 томах. Том 1: Пер. с англ. / Под ред.
Дж. П. Моррея. — М.: Медицина, 1995. — С. 464.
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилак-
тика». — М., 1997.
Неотложные состояния у детей / Под ред. В.П. Молочного, М.Ф. Рзянкиной, Н.Г. Жила. —
Ростов-на-Дону, 2006. — С. 413.
Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей: Пособие для врачей / Н.А. Геппе,
Д.С. Коростовцев, А.Б. Малахов, А.У. Лекманов и др. — М., 1999.
882 ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Руководство по педиатрии. Неотложная помощь и интенсивная терапия: Пер. с англ. /
Под ред. М. Роджерса, М. Хелфаера. — СПб.: Питер, 1999. - С. 1120.
Руководство по скорой медицинской помощи. — ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 787.
Справочник Видаль, Лекарственные препараты в России. — М.: Астра Фарм Сервис,
2007.
Фармакотерапия неотложных состояний: Пер. с ант. / Под ред. Э.Э. Звартау. - М.; СПб.:
БИНОМ: Невский Диалект, 1999. — С. 633.
Глава 53
Болевой синдром
ОБЩИЕ ПРОБЛЕМЫ
Боль — неприятные сенсорные или эмоциональные ощущения,
ассоциирующиеся с острым или потенциально возможным раз-
рушением тканей. Клинически необходимо выделять боли поверх-
ностные и глубокие. Поверхностные чаще бывают чётко локали-
зованными и острыми, нередко они связаны с изменениями кожи
или близко расположенных структур. Глубинные боли тупые, их
локализация выражена меньше, они иррадиируют в соседние обла-
сти или по зонам Захарьина-Геда.
Анализируя боль необходимо выяснить время её возникновения,
степень интенсивности (постоянная, флюктуирующая, позволяет
ли спать), место основного расположения, иррадиацию, пред-
шествующие факторы. Каков был эффект предпринятых вмеша-
тельств? Какова динамика боли: боль уменьшилась, без изменений,
усилилась. Врач должен не только сам понять причину боли, но и
объяснить её маленькому пациенту и его родителям. Ведь среди
прочего недостаток взаимопонимания и доверия к врачу порождает
конфликты и неудачи в коррекции болей.
ГОЛОВНЫЕ БОЛИ
Головные боли — одна из наиболее частых жалоб, с которой люди
обращаются к врачу. Более 80% населения развитых стран Европы и
Америки страдает от острых или хронических головных болей.
Причины головных болей мщут быть следующие.
• Черепно-мозговые травмы (сопровождающиеся неврологиче-
ской симптоматикой или без неё), посткоммоционный синдром,
эпи- и субдуральные гематомы. Критерии связи головной боли
с травмой: рассказ пациента о характере травмы и возникших
при этом неврологических расстройствах; наличие в анамнезе
случаев потери сознания различной длительности; посттрав-
матическая амнезия, длившаяся более 10 мин; возникновение
боли не позднее 10-14 дней после острой черепно-мозговой
травмы; длительность постравматической боли не более 8 нед.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы. Инфаркты мио-
карда, кровоизлияния, транзиторные ишемические атаки,
субарахноидальные кровоизлияния, аневризмы сосудов мозга,
артерииты, венозные тромбозы, АГ и гипотония.
884 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
• Внутричерепные процессы внесосудистой природы. Повышение внутричереп-
ного давления (абсцессы, опухоли, гематомы). Окклюзионная гидроцефалия,
низкое ликворное давление (постпункционный синдром, ликворея).
• Инфекции. Менингит, энцефалит, остеомиелит костей черепа, внемозговые
инфекционные заболевания.
• Головные боли, связанные с метаболическими заболеваниями. Гипоксия,
гиперкапния.
• Эндокринные нарушения.
• Заболевания глаз, ушей, околоносовых пазух, височно-нижнечелюстного
сустава (синдром Костена).
• Поражение черепно-мозговых нервов (тригеминальная невралгия, поражение
языкоглоточного нерва).
• Интоксикации, приём химических веществ, лекарственных препаратов.
Алкоголь, окись углерода, кофеин, нитроглицерин, антидепрессанты, адрено-
миметики, эрготаминовые, бесконтрольный приём анальгетиков.
Следует помнить, что чем младше пациент, тем вероятнее органическая при-
чина головных болей.
Самостоятельными формами головных болей считают мигрень, кластерную
боль, головную боль напряжения.
При наличии головной боли необходимо уточнить частоту, локализацию, длитель-
ность и выраженность боли, провоцирующие факторы и сопутствующие симптомы
(тошнота, рвота, изменения зрения, лихорадка, мышечная ригидность и т.д.).
Вторичные головные боли обычно обладают специфическими признаками.
Например, остро возникшая тяжёлая боль по всей голове с повышением темпера-
туры тела, светобоязнью, ригидностью затылочных мышц указывает на менингит.
Объёмные образования, как правило, вызывают подострые прогрессирующие боли,
возникающие ночью или вскоре после пробуждения, возможны вариации интенсив-
ности болей в зависимости от положения больного (лёжа или стоя), тошнота или
рвота. Позднее появляются такие признаки, как судороги, нарушения сознания.
Головные боли напряжённого типа обычно хронические или продолжительные,
сжимающие, стягивающие. Они типично локализуются в лобных или теменных
областях.
Боли при субарахноидальных кровоизлияниях возникают осгро и. как
правило, интенсивные, могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут.
Локализуются чаще в передней части головы. Регрессия боли медленная, на аналь-
гетики практически не реагирует. При подозрении на субарахноидальное крово-
течение показаны КТ или МРТ, ангиография. При неконтрастных исследованиях
кровь определяется как образование повышенной плотности, обычно в базальных
цистернах. В диагностических целях проводят и спинномозговую пункцию.
Кровоизлияния в мозг. Ежегодная частота нарушений мозгового кровоо-
бращения (при исключении травм, в том числе родовых, и интракраниальной
инфекции) — 2-3 на 100 000 детей до 14 лет и 8,1 на 100 000 подростков 15-18 лет.
Самая распространённая причина нарушений мозгового кровообращения (НМК)
у детей — артериовенозные мальформации. У подростков причинами НМК могут
быть васкулиты, диффузные болезни соединительной ткани, некорригируемая
АГ, лимфомы, лейкозы, гистиоцитоз, инфекции с тромбозами мозговых сосудов,
наркомания.
Мигрень проявляется периодически возникающими приступами интенсивной
головной боли пульсирующего характера, как правило односторонней. Боль лока-
лизуется преимущественно в глазнично-височно-лобной области и в большинстве
случаев сопровождается тошнотой, рвотой, плохой переносимостью яркого света
и громких звуков (фото- и фонофобия). После завершения приступа возникают
сонливость и вялость.
БОЛЕВОЙ СИНДРОМ 885
Особенностью мигрени у детей и подростков является превалирование вари-
антов без ауры, то есть продромальная фаза выявляется не всегда. Она может
проявляться в виде эйфории, депрессии. Мигрень у детей беспорядочная (дисфре-
ническая), с дезориентацией, агрессивностью, искажением речи. После приступа
дети успокаиваются и засыпают. При мигрени необходимо записать ЭЭГ. Это —
«золотое правило» диагностики в таких случаях. Регистрируют ЭЭГ дважды:
в период приступа и между приступами.
Принципы лечения приступа мигрени предполагают создание покоя, огра-
ничение световых и звуковых раздражителей, применение анальгетиков, про-
гиворвотных и так называемых специфических препаратов (агонистов 5НТ-1-
серотониновых рецепторов, алкалоидов спорыньи и её производных).
Повышение внутричерепного давления сопровождается или проявляется
тошнотой, рвотой, брадикардией, спутанностью сознания и застойными явления-
ми в сосках зрительных нервов. Выраженность перечисленных симптомов зависит
от степени и длительности внутричерепной гипертензии. Однако их отсутствие
никак не свидетельствует против повышения давления. Боль может возникать
утром и уменьшаться или угасать к вечеру (при вертикальном положении насту-
пает облегчение). Первый признак начинающегося застоя на глазном дне — отсут-
ствие венного пульса. При подозрении на повышение внутричерепного давления
необходимо немедленно выполнить КТ. люмбальная пункция противопоказана.
Доброкачественная внутричерепная гипертензия — pseudotumor cerebri.
Для этого состояния характерно повышение внутричерепного давления без при-
знаков интракраниального объёмного процесса, обструкции желудочковой или
субарахноидальной систем, инфекции или гипертензионной энцефалопатии.
У детей внутричерепная гипертензия может следовать за тромбозом мозговых вен,
менингитом и энцефалитом, а также лечением ГК, избыточным приёмом витами-
на А или тетрациклина. Клинически состояние проявляется головными болями
(чаще умеренными), отёком сосочка зрительного нерва. Площадь слепого пятна
увеличивается. Единственное серьёзное осложнение синдрома доброкачествен-
ной внутричерепной гипертензии — частичная или полная потеря зрения на один
глаз — встречается у 5% больных. При pseudotumor cerebri запись ЭЭГ обычно не
выявляет существенных изменений. КТ- или MPT-изображение в норме или пред-
ставляет уменьшенную желудочковую систему. После того как МРТ или КТ позво-
ляют убедиться в нормальных анатомических соотношениях в задней черепной
ямке, возможна спинномозговая пункция. Обнаруживают существенно повышен-
ное внутричерепное давление, но сама жидкость не изменена. Пункция является
и лечебным мероприятием. Иногда приходится делать несколько пункций в день,
чтобы добиться нормализации давления. Однако у 10-20% больных заболевание
рецидивирует.
Боли напряжённого типа - самые распространённые в этой группе (до 54%
всех случаев головных болей). Как и любой субъективный симптом, боли варьи-
руют по силе и времени, усиливаются при физическом или психическом стрессе.
Они обычно возникают у людей, чья профессия сопряжена с продолжительной
концентрацией внимания, эмоциональным напряжением, длительным неудоб-
ным положением головы, шеи. Усугубляют ситуацию недостаточная двигательная
активность (как на работе, так и во внерабочее время), подавленное настроение,
страхи и недосыпание.
Клинически выявляют монотонные, тупые, сдавливающие, стягивающие, ною-
щие боли, как правило двусторонние. Субъективно они воспринимаются как
диффузные, без чёткой локализации, но иногда пациенты отмечают локальные
боли: преимущественно в лобно-теменных, лобно-височных, затылочно-шейных
областях, а также с вовлечением мышц лица, плеч, надплечий с обеих сторон, что
объясняется напряжением мышц шейного корсета. Своеобразие жалоб в том, что
886 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
пациенты описывают ощущения не как боли, а как чувство сдавливания, сжима-
ния головы, дискомфорта, ощущения «шлема», «каски», «стянутости головы».
Подобные ощущения усиливаются при ношении головного убора, причёсывании,
прикосновении к волосистой части головы.
Посттравматические боли развиваются после сотрясения или контузии
мозга либо в результате травм шейного отдела позвоночника. Они могут быть
чрезвычайно интенсивными и упорными. Причём нет корреляции между степе-
нью тяжести травмы, наличием посттравматического болевого синдрома и его
выраженностью. Синдром часто сочетается с утомляемостью, головокружениями,
сонливостью, нарушениями усидчивости и внимания.
Боли, связанные с нервными стволами, принято разделять на несколько видов.
• Периферические нейропатии (дегенеративные). Здесь болевые ощущения
обычно двусторонние, прежде всего появляются в кистях и стопах, часто
ассоциируются с дисэстезиями. Нередко сопутствуют сахарному диабету,
гипотиреоидизму, поступлению в организм токсинов (свинец, полицикличе-
ские углеводороды).
• Боли от сдавления (туннельный, карпальный синдром; наличие перелома
в анамнезе, торакотомия с последующими межрёберными болями; грыжесе-
чение с развитием позднее сдавления подвзошно-полового нерва).
• Радикулопатии. Наиболее типичное проявление — боли в спине с иррадиацией
в соматом.
• Каузалгии (симпатические боли).
• Невралгии. Могут быть пароксизмальными и непароксизмальными. Известны
прежде всего как итог повреждения V или X черепных нервов. Рано формиру-
ются триггерные зоны.
БОЛИ В ОБЛАСТИ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ
Обычно боли возникают в передних отделах грудной клетки.
Боли в области грудной клетки условно разделяют на следующие группы:
• кардиоваскулярные боли (патология коронарных артерий, кардиомиопатии,
стеноз аорты, регургитация, перикардит, расслоение аорты, эмболия или
инфаркт лёгких, лёгочная гипертензия);
• лёгочного генеза (плеврит с или без пневмонии, пневмоторакс);
• желудочно-кишечного генеза (спазмы пищевода, эзофагит, рефлюкс, язвенная
болезнь, панкреатит, холецистит);
• нейромышечного происхождения (миозиты, хондриты, оститы, невриты);
• прочие (опоясывающий лишай, травмы, опухоли средостения, гипервентиля-
ционный синдром, необъяснимые причины).
Боли могут быть острыми, хроническими, рецидивирующими, поверхностными
(нейромышечные, костные) или глубокими (кардиального генеза, а также эзофа-
гит, опухоли средостения).
Подробный анамнез и клиническое обследование позволяет дифференцировать
кардиальные боли и боли, обусловленные заболеваниями других органов.
Боли в грудной клетке могут возникать при нарушениях ритма сердца.
В таких случаях наблюдают толчкообразные, неприятные ощущения. Они воз-
никают и в покое, нередко исчезают при нагрузке. При подробном опросе, как
правило, выясняется, что наряду с болями пациенты ощущают чувство перебоев,
сердцебиений, «замирания» сердца.
Острый перикардит протекает с прекардиальными болями, варьирующими
по интенсивности от чувства тупого давления до выраженных резких. Боли усили-
ваются при кашле, дыхании, в положении лёжа. Дыхание частое, неглубокое. При
аускультации выслушивается шум трения перикарда, характеристика которого при
разной степени фибринозных наложений изменяется от нежного шороха до грубого
БОЛЕВОЙ СИНДРОМ 887
машинного звука. Шум трения перикарда усиливается при надавливании фонендо-
скопом, сгибании пациента, глубоком вдохе. На ЭКГ при перикардите во всех отве-
дениях регистируется низкий вольтаж (при выраженном выпоте вольтаж колеблется
в такт дыханию), и подъём сегмента ST имеет горизонтальную или вогнутую форму.
Сложности в дифференциальной диагностике перикардита случаются при синдроме
ранней реполяризации. Он встречается чаще у молодых пациентов с ваготонией и
протекает с небольшим подъёмом сегмента ST. Кроме того, при перикардите неред-
ко отмечают заострённый зубец Р и инвертированный зубец Т.
Боли в груди при поражении плевры проявляются своей зависимостью от
дыхания. Они усиливаются при вдохе и уменьшаются (иногда почти до полно-
го исчезновения) на выдохе, поэтому больные предпочитают дышать часто и
поверхностно. Боль иррадиирует на соматом Захарьина-Геда по ходу чувстви-
тельной ветви соответствующего нерва. Таким образом, при поражении плевры,
выстилающей центральные отделы диафрагмы, боль распространяется в плечи, а
при поражении периферических отделов диафрагмальной плевры — в живот. При
аускультации сухой париетальный плеврит характеризуется типичным шумом
трения плевры, усиливающимся при углублении дыхания. Двусторонний шум тре-
ния плевры у молодых крепких людей при общем нетяжёлом состоянии нередко
сопровождает вирусные инфекции, особенно Коксаки.
Функциональные боли в области сердца нередко наблюдают у девушек и
эмоциональных юношей, при синдроме гипермобильности, пролапсе митрального
клапана. Провоцирует появление кардиалгий духота, эмоциональные нагрузки.
Обычно такие боли развиваются не во время физической работы, а после неё.
Физическая нагрузка приводит даже к улучшению состояния. Боли могут быть
тупыми, прекардиальными, иногда длятся часами. В других случаях боли могут
быть простреливающими по типу мимолётного интенсивного укола, чётко лока-
лизованными, сопровождающимися затруднением выдоха. Изменений на ЭКГ и
ЭхоКГ не выявляют.
ОСТРАЯ БОЛЬ В ЖИВОТЕ
Органы брюшной полости иннервируются двумя путями. Соответственно
висцеральная боль формируется собственно в тканях и распространяется от
висцеральной плевры по веточкам вегетативной нервной системы. Чувство сома-
тической боли исходит от сгенкн брюшной полости и париетальной брюшины,
снабжаемых веточками ЦНС.
Основные причины висцеральных болей: быстрое повышение давления
в полых органах, напряжение капсулы, интенсивное сокращение мышц. По харак-
теру висцеральные боли сжимающие, колющие или пронзащие могут сопрово-
ждаться тошнотой, рвотой, бледностью, потливостью, беспокойством больного.
Усиливаются в покое и облегчаются при поворотах в постели, ходьбе. Маленькие
дети при такой боли «сучат ножками». Чаще висцеральные боли манифестируют
кишечными коликами.
Соматические боли возникают при раздражении брюшины или брыжейки.
Характеризуются постоянством, локализуются в месте наибольшего поражения
(например, правая нижняя часть живота при аппендиците), иррадиация болей
соответствует нейросегменту поражённого органа. Соматические боли исходят из
париетальной брюшины, стенки брюшной полости, из ретроперитонеального про-
странства. Для практических целей оправдано деление болей на острые («острый
живот») и хронические или хронически рецидивирующие.
Пациент с болями в животе требует контакта терапевта (педиатра) и хирур-
га — постоянного или эпизодического (но от этого не менее важного). При ана-
лизе боли врач должен прояснить для себя следующие вопросы: 1) начало боли;
2) условия её появления или усиления; 3) развитие; 4) миграция; 5) локализация и
888 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
радиация: 6) характер боли; 7) интенсивность: 8) продолжительность; 9) условия
облегчения боли.
Остро возникшие боли интерпретируют по критериям их начала, интенсивно-
сти, по месту возникновения и по общему состоянию пациента. Точный ответ на
эти вопросы важен для дифференциальной диагностики хирургических и терапев-
тических острых болей в животе. Такой выбор всегда сложен и ответственен. Даже
после, казалось бы, окончательного ответа на поставленный вопрос в пользу тера-
певтических болей, т.е. неоперативного, терапевтического лечения, врач должен
постоянно возвращаться к проблеме дифференциальной диагностики хирургиче-
ской и терапевтической боли. Ведь острая боль может быть началом нового забо-
левания (например, аппендицит) или неожиданным проявлением хронического
(пенетрация язвы желудка).
Словосочетание «острый живот» подразумевает интенсивные боли в животе,
возникшие резко и продолжающиеся в течение нескольких часов. Такие боли
часто имеют неуточнённую этиологию и по локальной и общей клинической
картине воспринимаются как неотложная хирургическая ситуация. Основной
симптом при хирургическом «остром животе» — интенсивные, коликообразные
или продолжительные боли, обычно сопровождаемые илеусом и/или симптомами
раздражения брюшины, что отличает их от терапевтической патологии.
При коликообразных висцеральных болях (боли при холелитиазе, механиче-
ском илеусе) пациенты скрючиваются от боли, мечутся в постели.
При соматической боли (перитонит) пациенты неподвижны, лежат на спине.
Определяются мышечная защита, симптом Щёткина-Блюмберга, боль при пер-
куссии в месте наибольшего раздражения брюшины. В целях дальнейшей диф-
ференциальной диагностики необходимо провести перкуссию области печени
(тупость отсутствует при пневмоперитонеуме), аускультацию кишечных шумов
(«гробовая тишина» — при перитоните, высокие металлические звуки при механи-
ческом илеусе), ректальное и гинекологическое обследования. Местные признаки
сопровождаются общей симптоматикой: повышение температуры, лейкоцитоз
с нейтрофилёзом и токсической зернистостью, рвота, задержка газов и стула, тахи-
кардия, нитевидный пульс, сухой язык, мучительная жажда, эксикоз, запавшие
глаза и щёки, заострившийся нос. пятнистая гиперемия лица, беспокойство, холод-
ный пот, падение АД. Эти общие изменения свидетельствуют как о хирургической
патологии, так и о распространённости и тяжести процесса.
Причины «острого живота»: острый аппендицит: острый механический илеус:
ущемлённая грыжа; травма органа брюшной полости (разрыв селезёнки, печени,
кишки, кисты); спайки после оперативного вмешательства на органах брюшной
полости: опухолевые и воспалительные стенозы: инвагинация; обструкция ино-
родными телами, в том числе жёлчными камнями: дивертикулит; язва желудка и
кишки; перфорация; острый холецистит с перитонитом; перекрут сальника, кисты,
опухоли; разрыв маточной трубы при внематочной беременности; сосудистая
патология (тромбоз мезентериальных артерий, эмболия бифуркации аорты или
аневризма аорты).
Признаки «острого живота», не требующие обычно оперативного вмешатель-
ства, возникают при остром панкреатите, остром холецистите, острых гастрите,
энтероколите, дивертикулите, раздражённой толстой кишке, при остром гепатите,
острой застойной печени, алкогольном гепатите, гемохроматозе, нефролитиазе,
цистопиелите, аднексите, срединных болях, а также при мезентериальном лимфа-
дените, туберкулёзном, гонококковом, хламидийном перитонитах, при семейной
средиземноморской лихорадке (периодической болезни).
При обследовании ребёнка с синдромом болей в животе следует обращать
внимание на сопутствующие симптомы. Лихорадка — признак инфекции или вос-
паления, тахикардия и гипотензия — гиповолемии. Если пациент — девочка пубер-
БОЛЕВОЙ СИНДРОМ 889
татного возраста, находящаяся в состоянии шока, необходимо учесть вероятность
перекрута кисты яичника, аборта, эктопической беременности. Гипертензия может
быть признаком васкулита или гемолитико-уремического синдрома. Дыхание
Куссмауля характерно для диабетического кетоацидоза.
Сочетание локализации боли с симптомами раздражения брюшины и неко-
торыми другими признаками позволяет сразу выбрать группу заболеваний для
дифференциальной диагностики.
• Разлитые боли в животе с симптомом Щёткина-Блюмберга — диффузный
перитонит. Разлитые боли без симптома Щёткина-Блюмберга — острый
илеус.
❖ Тонкокишечный илеус (колики, рвота, запавший живот при высоком илеу-
се, метеоризм — при низкой непроходимости). Необходимо исследовать
ворота возможных грыж, исключить спаечную непроходимость.
❖ Непроходимость толстой кишки. Задержка стула и газов, рвота появляется
поздно.
• Боли в эпигастральной области с раздражением брюшины — местный пери-
тонит при перфорации язвы (живот как доска), острый панкреатит (мягкая
мышечная защита).
• Боли в эпигастральной области без раздражения брюшины — острый гастрит,
панкреатит, дебют аппендицита (через несколько часов боли опускаются
вправо вниз), плевропневмония, перикардит, инфаркт миокарда, диабетиче-
ская кома, коллагенозы, порфирия, расслаивающая аневризма аорты.
• Боли в околопупочной области с раздражением брюшины — серозный перито-
нит.
• Боли в околопупочной области без раздражения брюшины — механический
илеус, пупочная грыжа, острый энтероколит, раздражённая толстая кишка.
• Боли в правом подреберье с раздражением брюшины — острый холеци-
стит, перфорирующая или пенетрирующая язва двенадцатиперстной кишки,
острый панкреатит, острый перигепатит, острый аппендицит.
• Боли в правом подреберье без раздражения брюшины - холелитиаз, абсцесс
печени, острая застойная печень, гепатит, правосторонняя плевропневмония,
почечная колика, опоясывающий лишай.
• Боли в левом подреберье с раздражением брюшины — перфорация язвы
желудка, панкреатит, разрыв пищевода, разрыв селезёнки.
• Боли в левом подреберье без раздражения брюшины — инфаркт селезёнки или
другие варианты поражения селезёнки и левой почки, панкреатит, плеврит,
инфаркт миокарда, ущемлённая диафрагмальная грыжа.
• Боли в правой подвздошной области с раздражением брюшины - острый
аппендицит, аднексит, разрыв маточной трубы, перекрут кисты яичника.
• Боли в правой подвздошной области без раздражения брюшины — энтерит
регионарный, острый илеит, срединные боли, поражения яичника, меккелев-
ский дивертикулит, панкреатит, тромбоз тазовых вен, паховая грыжа, коксит.
• Боли в левой подвздошной области с раздражением брюшины — острый
дивертикулит.
• Боли в левой подвздошной области без раздражения брюшины — дивертику-
лёз толстой кишки, раздражённая толстая кишка.
• Боли в надлобковой области — острая задержка мочи, расслаивающая анев-
ризма аорты, острый тромбоз подвздошных сосудов.
Наиболее вероятные причины болей в животе у детей первого года
жизни
• Аномалии развития.
• Меконеальный илеус.
• Некротизирующий энтероколит.
890 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
• Инвагинация.
• Ущемлённая грыжа.
• Гастроэнтерит.
• Инфантильные колики.
• Запор.
• Инфекция мочевыводящих путей.
• Болезнь Пфшспрунга.
Наиболее вероятные причины болей в животе у детей в возрасте
2-5 лет
• Гастроэнтерит.
• Аппендицит.
• Запор.
• Инфекция мочевыводящих путей.
• Инвагинация.
• Травма.
• Вирусные инфекции.
• Пурпура Шёнлейна-Геноха.
• Мезоаденит.
Наиболее вероятные причины болей в животе у детей 6-11 лет
• Гастроэнтерит.
• Аппендицит.
• Запор.
• Функциональные боли.
• Инфекция мочевыводящих путей.
• Травма.
• Вирусные инфекции.
• Пурпура Шёнляйна-Геноха.
• Мезоаденит.
Наиболее вероятные причины болей в животе у подростков 12-18 лет
• Аппендицит.
• Гастроэнтерит.
• Запор.
• Холелитиаз.
• Панкреатит.
• Дисменорея.
• Срединные боли.
• Воспалительные заболевания таза.
• Аборт.
• Внематочная беременность.
• Перекрут яичек/яичников.
• «Острая мошонка» (орхит, травма).
БОЛИ В СПИНЕ И КОНЕЧНОСТЯХ
Боль в спине, особенно впервые возникшая, острая, тем более — нарастающая,
требует самого пристального внимания и максимальной ответственности врача.
Этиология болей в спине различна в зависимости от возраста, что определяет так-
тику врача. Чем младше ребенок, тем более вероятно, что боль в спине не связана
с напряжением скелетно-мышечной системы и имеет органический характер.
Боль в спине может быть разделена на следующие категории.
• Расстройства, связанные с механическими причинами:
о растяжение сухожилия или мышцы;
о грыжа пульпозного ядра межпозвонкового диска;
❖ апофизеолиз;
БОЛЕВОЙ СИНДРОМ 891
❖ нарушение осанки;
❖ компрессионный перелом позвонка.
• Расстройства, связанные с ростом:
❖ спондилолизис, спондилолистез;
❖ болезнь Шейерманна-Мау (остеохондропатический кифоз).
• Воспаление и инфекции:
❖ дисцит и остеомиелит позвонка;
❖ кальцификация межпозвоночного диска;
❖ ревматические заболевания (анкилозирующий спондилит, реактивные
спондилоартропатии);
❖ серповидно-клеточная анемия и серповидно-клеточный болевой криз;
❖ эпидуральный абсцесс.
• Неопластический процесс:
❖ позвоночника или спинномозгового канала;
❖ мышцы.
• Психогенные причины.
У большинства пациентов с болью в спине причина боли неизвестна, и она прак-
тически всегда проходит без лечения. Однако для исключения более серьёзного
состояния необходим сбор анамнеза и физическое обследование.
Анамнез.
• Основной анамнез.
❖ Характеристики боли, включая тяжесть, тип, начало и продолжительность,
предшествующее лечение и ограничения, усиливающие и облегчающие
факторы.
❖ История травмы.
• Спортивный и рабочий анамнез.
❖ Системные симптомы: лихорадка, плохое самочувствие, воспаление радуж-
ной оболочки, уретрит, артрит.
• Семейный анамнез (ревматологические заболевания).
• Неврологические симптомы.
Причинные факторы и факторы, влияющие на синдром болей в спине
Боли в спине в дошкольном возрасте встречаются крайне редко, могут появ-
ляться уже в младшем школьном возрасте наряду с болями в животе и головной
болью, распространнённосгь которых в указанном возрасте значительно выше. В
подростковом возрасте частота встречаемости и спектр болевого синдрома суще-
ственно не отличаются от взрослых.
При наличии болей в спине следует обратить внимание на следующие факторы.
• Питание: фаст фуд, сладости, сладкие напитки, кофе, курение, алкоголь.
• Травма.
• Асимметрия туловища.
• Высокорослость (рост, превышающий средние возрастные нормативы данной
популяции на два сигмальных отклонения и более). Наиболее часто боли в
спине регистрируются у высокорослых юношей.
• Женский пол.
• Избыточная спортивная активность или нацеленность на рекорды.
• Боли в горле, головные боли, дневная усталость.
• Депрессия. Низкая самооценка. Повышенная внутренняя тревожность по
отношению к собственному здоровью. Недостаточная поддержка ребёнка
родителями.
• Боли в спине у родителей.
о Особенно отчётливую связь болей в спине у детей и родителей отмечают
при полиалгическом синдроме, т.е. при одновременных жалобах на голов-
ные боли, боли в горле, в животе. Корреляция растёт с ростом числа жалоб,
892 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
а значимая связь выявлена даже при жалобах пациентов на боли, возникаю-
щие только в 2 областях.
• Эмоциональные факторы.
❖ Низкий самоконтроль эмоций у мальчиков и девочек. Чрезмерно высокий
самоконтроль эмоций у девочек.
❖ Имеет значение чувство ожидания боли и погружённость в её ощущение.
При экспериментальной провокации болей путём давления холодным
предметом на фоне тревожной беседы боль воспринималась испытуемы-
ми как сильная. И, наоборот, при отвлечении внимания — как слабая.
Толерантность к боли у мальчиков старшего возраста выше, чем у мальчи-
ков младшего возраста. Толерантность к боли у девочек занимает промежу-
точное положение.
• Стресс.
❖ Трудности взаимоотношений.
• Сидячий образ жизни. Снижение физической активности.
❖ Просмотр телевизора более 2 ч в день — фактор риска возникновения болей
в спине.
• Снижение эластичности мускулатуры верхней части туловища.
❖ Боли в спине прямо коррелируют со сниженной выносливостью длинной
мышцы спины к изометрической нагрузке. Чем выносливее мышца, тем
меньше вероятность жалоб на боли в спине. Частота болей в спине выше
у девочек, чем у мальчиков. Чем больше рост девочки, тем вероятнее боль.
• Снижение подвижности люмбального отдела позвоночника в сагиттальной
плоскости.
• Низкая школьная успеваемость.
• Повышенная масса тела (слабая корреляция). Достоверная корреляция при
индексе массы тела более 25 кг/м2.
• Нарушение осанки в сагиттальной плоскости (слабая корреляция).
При расшифровке суставного синдрома важно сразу выделить острый моно-
артрит, хронический моноартрит, острый полиартрит и хронический полиартрит.
Такая градация позволяет провести целенаправленную дифференциальную диа-
гностику.
Наиболее частые причины (до 90%) острого моноартрита: гнойная инфекция,
травмы и кристаллы (подагра, псевдоподагра). Однако с моноартрита нередко
дебютируют системные поражения соединительной ткани. Анамнестические све-
дения о резком или постепенном начале расстройств, вероятных этиологических
факторах, семейных вариантах подагры или уратных камнях почек, повышенной
температуре или безлихорадочных вариантах, наличие паратиреоидизма позволя-
ют вести поиск в нужном направлении.
Необходимо исследовать синовиальную жидкость и, при необходимости,
выполнить артроскопию. Синовиальную жидкость подразделяют на геморраги-
ческую (для дифференциальной диагностики с травмой важно определить число
и функциональную способность тромбоцитов, время кровотечения): невоспали-
тельную (предположить остеоартрит; при плохом ответе на лечение показана
артроскопия); воспалительную (искать бактерии, кристаллы, иммунное воспа-
ление).
Хронический моноартрит может протекать с выпотом в суставную полость.
(Необходимо выполнить пункцию. При воспалительной жидкости предполагают
вирусную инфекцию, гнойную флору, наличие микобактерий, грибков. При невос-
палительной жидкости — искать кристаллы). При отсутствии выпота решающей
для диагноза является рентгенография.
Полиартрит может быть проявлением: реактивного артрита, ревматизм, син-
дрома Рейтера, лаймской болезни, гонококковой инфекции, псориаза, анкилози-
БОЛЕВОЙ СИНДРОМ 893
рующего спондилоартрита, СКВ, системного васкулита, саркоидоза, колита, крас-
нухи, вирусного гепатита, подагры и псевдоподагры. (Два последних состояния
обычно дебютируют с моноартрита.)
БОЛИ, СВЯЗАННЫЕ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОСУДОВ
Такие боли могут быть при нижеперечисленных состояниях.
• Функциональные нарушения сосудов (вазомоторные боли):
❖ вазоспазм первичный или вторичный (синдром Рейно, акроцианоз, эрго-
тизм):
❖ вазодилатация (эритромелалгия).
• Облитерирующие заболевания сосудов:
❖ артериальных (в том числе преимущественно периферических или орган-
ных сосудов): артерииты, ангииты, диабетическая ангиопатия;
❖ венозных (флебиты, тромбофлебиты, тромбоз глубоких вен):
❖ лимфатических (воспалительные, паразитарные).
• Нарушения микроциркуляции (патология сосудов или изменения реологиче-
ских свойств крови).
• Наследственно обусловленные синдромы (Марфана, Элерса-Данлоса, Милроя
и многие др.).
• Компрессия сосуда (рубцы, опухоли), травмы.
• Смешанные варианты.
Эмболические закупорки артерий обусловлены неожиданным перекрытием
просвета артерии эмболом. Эмболы чаще образуются в сердце. Условием их обра-
зования в сердце являются длительное трепетание предсердий при его пороках,
застойной дилатационной кардиомиопатии, синдроме слабости синусового узла,
инфекционный эндокардит (эмболы чаще мелкие, септические), миксомы (опухо-
левые эмболы).
На втором месте по частоте стоит артериоартериальная эмболия. Тромбы
в артериях образуются при аневризмах, после катетеризаций, при высокой эози-
нофилии. Очень редко эмболы мигрируют из вен (перекрёстная эмболия при арте-
риовенозных фистулах, наложениях шунтов). Тромбы в сердце, эмболы в артериях
крупного и среднего калибра хорошо выявляет эхография, эмболы в мелких арте-
риях обнаруживают обычно ангиографически.
Эмболия артерии проявляется резкой болью с чётким началом. Боль возникает
практически одновременно, но фиксируется больным чуть позже. Развивается
ишемический синдром (бледность и похолодание конечности, снижение двига-
тельной активности вплоть до потери функции). Если эмбол блокировал кровоток
по крупной артерии (например, бедренной), то предотвратить гангрену конечно-
сги может только экстренное хирургическое вмешательство.
БОЛИ В КОСТЯХ
Такие боли бывают обусловлены разнообразной патологией костей, сосудов,
суставов, мышц, нервов, сенсомоторными расстройствами, иррадиирующими
болями при заболеваниях сердца, лёгких, плевры, печени и селезёнки, пищевари-
тельного и мочеполового трактов.
Только небольшая часть болей, воспринимаемая пациентами как боли в костях,
действительно связана с поражением опорного аппарата. Чаще — это заболевания
мышц, сосудов, нервов, соединительной ткани. В то же время многие патологи-
ческие процессы в костях длительное время протекают безболезненно. Таким
образом, диагноз заболевания костей нередко приходится ставить по принципу
исключения и обязательно с применением рентгеновских и изотопных методов
исследования.
894 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
Генерализованные метаболические нарушения костей, как правило, манифести-
руют прежде всего в позвонках, т.е. в костях, испытывающих постоянную нагруз-
ку. Боли при этом тупые, часто без точной локализации. Остеопороз клинически
длительное время не выявляется. Его обнаруживают почти исключительно на
этапе компрессионных переломов позвонков или шейки бедра при минимальных,
а нередко и нефиксируемых травмах. Боли в костях, возникающие при статиче-
ской нагрузке (поясничные позвонки, тазовые кости, ноги), имеют тенденцию
к нарастанию и уменьшению или могут полностью исчезать в горизонтальном
положении.
Опухоли костей имеют достаточно характерную локализацию. Доброка-
чественные опухоли локализуются преимущественно в области колен (35%).
Большинство доброкачественных опухолей возникают в детстве, ио обнаружива-
ют их уже у взрослых. В любом возрасте одинаково часто встречается хондросар-
кома, а остеосаркома — как правило, у детей и подростков. Решающее значение
в диагностике опухолей костей имеют рентгеновские методы исследования.
Остеовекрозы асептические (остеохондрозы, локализованный остеохон-
дрит). Асептические некрозы костей, дагностическими критериями которых
являются местная болезненность, особенно при нагрузке, длящаяся неделями.
Рентгенологически выявляют просветвление, затем уплотнение и выздоровление
с сохранением дефекта в конкретном участке кости.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Делягин В.М., Мальцев В.И., Румянцев А.Г. Лекции по клинической диагностике вну-
тренних болезней. — Киев: Морион, 2007. — 663 с.
Andersen L., Wedderkopp N., Leboeuf-Yde Ch. Association between back pain and physical
fitness in adolescents //Spine. — 2006. — Vol. 31. — P. 1740-1744.
Attard A., Corlett M., Kidner N. et al. Safety of early pain relief for acute abdominal pain //
British Medicine Journal. —1992. — Vol. 305. — P. 554-556.
Green H., Glassock R., Kelly M. (Ed.) Introduction of clinical medicine. - Philadelphia: B.C.
Decker Inc., 1991. - 794 p.
filing S.. Clasen M. (Hrs.) Klinik Leitfaden Padiatrie. — Miinchen: Urban & Fischer. 2000. -
816 s.
Leung A., Sigalt D. Acute abdominal pain in children // American Family Physician. — 2003. —
Vol. 67. - P. 2321-2326.
Pomeranz A., Busey S., Sabnis S. (Eds.) Pediatric decision-marking strategies. - Philadelphia:
Saunders, 2002. — 361 p.
Глава 54
Острые аллергические
заболевания
К неотложным состояниям в аллергологии относятся остро раз-
вивающиеся ситуации аллергического генеза немедленного типа.
В педиатрической ургентной практике наиболее распространены
такие состояния, как риноконъюнктивиты, острые аллергодермато-
зы, анафилактический шок.
ОСТРЫЕ РИНОКОНЪЮНКТИВИТЫ
Патогенетическую основу составляют IgE-обусловленные аллер-
гические реакции. Риноконъюнктивиты — классический пример
атопических заболеваний, для которых характерно наличие гипер-
продукции IgE, высокого уровня специфических IgE и ДО4-антител,
дисбаланса иммунорегуляторных клеток. Развитие изменений
в иммунной системе у больных с рииоконъюнктивитами является
следствием сенсибилизации организма к аллергенам и наследствен-
ной предрасположенности к аллергическим реакциям и заболева-
ниям.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Аллергический ринит
Больных беспокоит профузный насморк, неукротимые приступы
чихания, затруднение носового дыхания вплоть до полного его пре-
кращения. Одновременно возникает зуд твёрдого нёба, глотки, сли-
зистой оболочки носа, ушных проходов. Эти явления сопровожда-
ются интоксикацией, появляется утомляемость, снижение аппетита,
потливость, раздражительность, плаксивость, нарушение сна. Такие
симптомы, как ринорея и заложенность носа, способствуют разви-
тию синуситов, евстахиитов, отитов, полипов, бронхиальной астмы.
Морфологическим выражением острого аллергического ринита
является отёк и эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки
носа. Риноскопическая картина: слизистая оболочка бледно-серая,
отёкшая, иногда видны пятна Воячека (участки ишемии). Серозно-
слизистое отделяемое содержит большое количество эозинофи-
лов. Острый аллергический ринит может сопровождаться острым
синуситом. При этом в процесс вовлекается слизистая оболочка
верхнечелюстных пазух. Рентгенографическая картина варьирует
от лёгкой завуалированное™ и отёчно-пристеночного набухания
слизистой оболочки до интенсивного гомогенного понижения про-
896 ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
зрачности пазух. Динамика процесса обычно благоприятна, кроме случаев при-
соединения бактериальной инфекции.
Аллергический конъюнктивит
Среди аллергических заболеваний глаз поражения, обусловленные аллергией
к пыльце, составляют 14,2%. Пгазные проявления поллиноза характерны для
90-95% детей. Изолированные поражения оболочек глаз при пыльцевой аллергии
редки. Встречаются сочетания: дерматит и конъюнктивит, конъюнктивит и ири-
доциклит, поражения передних отделов глаза и сетчатки или зрительного нерва.
Аллергическое поражение глаз у детей практически всегда сочетается с поражени-
ем ЛОР-органов.
Больные жалуются на зуд и покраснение век, ощущение «песка» в глазах,
светобоязнь, слезотечение, в тяжёлых случаях блефароспазм. Частый вариант
поражения—дерматит век. Появляется ощущение тяжести век, сильный зуд. При
объективном обследовании определяются сухость и гиперемия кожи век, на них
имеются чешуйки и трещины. Нередко возникает отёк Квинке.
Конъюнктивит — наиболее часто встречающееся поражение глаз. Аллергичес-
кий конъюнктивит отмечают у 95,1% больных поллинозом. При нём резко выра-
жены субъективные симптомы в виде ощущения инородного тела в глазах, «песка
за веками». Жалобы на зуд, жжение в области глаз, ощущение усталости и боли
в области надбровных дуг. Наиболее характерный объективный признак пораже-
ния конъюнктивы — гиперемия слизистой оболочки. Это явление называют сим-
птомом «красного глаза». Характерно, что гиперемия слизистой оболочки ярко
выражена на веках и постепенно ослабевает по направлению к роговице (конъ-
юнктивальная инъекция). При перикорнеальной инъекции гиперемия нарастает
в обратном направлении — от век к роговице. Перикорнеальная инъекция или
сочетание её с конъюнктивальной (смешанная инъекция) указывают на более
тяжёлое поражение глаз (кератит, увеит). На слизистой оболочки век при конъ-
юнктивите видны гиперемированные сосочки, представляющие собой гиперпла-
зированные элементы лимфоидной ткани. Они особенно хорошо заметны на фоне
отёка слизистой оболочки, называемого хемозом. Отёк может быть настолько
выраженным, что слизистая оболочка выпадает в виде валика между веками, а
роговица погружена в глубину отёка. Хемоз может привести к нарушению трофики
роговицы. Отделяемое из глазной щели слизистое, бесцветное или светло-жёлтого
цвета, прозрачное, имеет форму комочков или длинных нитей.
Поражение сосудистой оболочки (увеит) и сетчатки (ретинит) — редкое, но
опасное проявление аллергии. При воспалении радужной оболочки и цилиарного
тела (иридоциклит) больной испытывает резкие боли в глазу. При объективном
обследовании, помимо цилиарной инъекции, выявляют изменение цвета радужки,
зрачок поражённого глаза сужается, форма зрачка становится фестончатой.
ЛЕЧЕНИЕ
Фармакотерапия аллергических ринитов, конъюнктивитов заключается
в использовании противоаллергических средств различных групп. Основные
препараты в лечении аллергических ринитов — антигистаминные препараты.
Их терапевтическое действие связано с блокадой рецепторов гистамина на кле-
точных структурах разных тканей. Практически все антигистаминные препараты
I поколения [хлоропирамин (супрастин*), клемастин (тавегил*), дифенгидрамин
(димедрол*), прометазин (пипольфен*), мебгидролин (диазолин*), хифенадина
гидрохлорид (фенкарол*)] обладают значительно выраженной антигистаминной
активностью. После парентерального введения или приёма внутрь терапевти-
ческий эффект антигистаминных препаратов проявляется через 15-30 мин и
достигает максимума через час. Следует подчеркнуть, что важное место в тера-
ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 897
пии аллергических ринитов принадлежит антигистаминным препаратам нового
поколения, таким, как лоратадин, цетиризин, эбастин (кестин*), дезлоратадин
(эриус*), левоцетиризин.
Местное лечение аллергических риноконъюнктивитов
В настоящее время местно (в форме глазных капель и назального спрея) при-
меняются топические антигистаминные средства, такие, как левокабастин, азела-
стин.
Среди средств, стабилизирующих мембраны тучных клеток, можно выделить
глазные капли и интраназальные формы кромоглициевой кислоты (кромоглин*,
кромогексал*, лекролин*). При острых конъюнктивитах инстилляция глазных
капель даёт быстрый эффект. Их можно применять как монотерапию или сочетать
между собой. Необходимо применять топические антигистаминные препараты
(азеластин). Выраженным профилактическим эффектом при аллергических пора-
жениях обладает кромоглициевая кислота (кромогексал*, ломузол*, оптикром*).
Препараты значительно уменьшают зуд, светобоязнь, слезотечение, гиперемию и
предупреждают сосочковые разрастания слизистой оболочки век.
Местную терапию следует начинать с промывания век и конъюнктивы. Для
обеспечения противоотёчного и противозудного действия к 10 мл такой смеси
добавляется 10 капель 0,1% раствора эпинефрина (адреналина*) и 0,05 г тетракаи-
на (дикаина*). Эффективным может быть введение в конъюнктивальный мешок
0,05% раствора нафазолина (нафтизина*) по 1-2 капле 2-3 раза в день, 0,25-
0,5% раствора фенилэфрина (мезатона*) по 1-2 капли 2-3 раза в день в течение
нескольких дней. При выраженных симптомах аллергического поражения глаз и
в случаях малой эффективности терапии антигистаминными и симпатомимети-
ческими средствами показано назначение топических глюкокортикоидных пре-
паратов. При поражениях конъюнктивы в глазную щель инсталлируют суспензии
кортизола (адрезона) или гидрокортизона, растворы преднизолона, дексаметазона
(дексазона*), закладывают гидрокортизоновую мазь и глазные лекарственные
плёнки с дексаметазоном.
При лечении аллергического ринита также используют сосудосуживающие пре-
параты (деконгестанты): фенилэфрин, ксилометазолин (отривин*, галазолин*).
Их применение симптоматическое, ограничено 10 днями из-за эффекта тахифи-
лаксии и возможности развитая медикаментозного ринита; применяют комбина-
ции с антигистаминными препаратами, например препарат виброцил*.
При тяжёлых проявлениях аллергического ринита лечение проводится главным
образом топическими кортикостероидами [мометазон (назонекс*), флутиказон
(фликсоназе*), беклометазон (альдецин*)]. При регулярном и длительном исполь-
зовании они подавляют различные стадии аллергического воспаления. Достигая
высокой концентрации в назальном эпителии, они подавляют заложенность носа,
ринорею, чихание, зуд.
При присоединении инфекции к аллергическому конъюнктивиту возникает
необходимость местного назначения антибиотиков. В последнее время широкое
применение нашли капли софрадекс*, в состав которых входят грамицидин С,
дексаметазон, фрамицетан.
ОСТРЫЕ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗЫ
К острым аллергическим заболеваниям кожи относят крапивницу, отёк
Квинке, токсидермию, многоформную, экссудативную эритему, синдром
Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Эта заболевания характеризуются пора-
жением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов с возможным развитием
жизнеугрожающих состояний, требующих проведения ургентной интенсивной
терапии. Данные формы аллергодерматозов характеризуются острым диффузным
898 ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
или локализованным поражением кожи с зудом разной интенсивности, склонно-
стью к рецидивированию и хроническому течению.
Аллергическая крапивница
Приблизительно 15-20% детей хотя бы 1 раз переносят крапивницу. В боль-
шинстве случаев крапивница имеет лёгкое течение, но она может переходить в
более тяжёлую генерализованную форму, которая в исключительных случаях при-
водит к анафилактическому шоку или отёку гортани. Крапивница может вызывать
обструкцию верхних дыхательных путей, угрожая жизни больного. Ведущий меха-
низм развития крапивницы—реагиновый механизм повреждения. При перелива-
ниях крови может включаться II тип механизма повреждения; при введении ряда
лекарственных препаратов, антитоксических сывороток, гамма-глобулинов —
иммунокомплексный механизм повреждения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Высыпания при острой крапивнице представляет собой мономорфную сыпь
с эритемной каймой. Иногда сыпь похожа на скарлатинозную и коревую.
Заболевание начинается остро и сопровождается сильным зудом кожи. На
местах зуда появляются гиперемированные участки сыпи. По мере нарастания
отёка сосочкового слоя дермы папулёзные элементы бледнеют. При экссудации
в центре папул образуются элементы в виде пузырьков, а также развивается
отёк сосочкового слоя. Патогенетическим звеном становится повышение про-
ницаемости микроциркуляторного русла и развитие острого отёка в окружающей
области. При крапивнице капилляры подкожной клетчатки становятся прони-
цаемыми, наряду с этим наблюдают расширение сосудов и небольшую эозино-
фильную инфильтрацию.
Нередко отёк кожи в течение нескольких часов может менять свою интенсив-
ность и сопровождаться сильным зудом. В некоторых случаях можно видеть гир-
ляндоподобную форму отёка и эритему с бледным запавшим центром. Помимо
кожных проявлений при отёке слизистой оболочки ЖКТ может наблюдаться
абдоминальный синдром. Обычно он начинается с тошноты, рвоты сначала пищей,
затем жёлчью. Возникает острая боль, вначале локальная, затем разлитая по всему
животу, сопровождаемая метеоризмом с усиленной перистальтикой кишечника.
В этот период может наблюдаться положительный симптом Щёткина-Блюмберга.
Приступ заканчивается профузным поносом. Абдоминальные отёки сочетаются
с кожными проявлениями в 20-40% случаев. При локализации патологического
процесса в урогенитальном тракте развивается картина острого цистита с острой
задержкой мочи. Отёки половых органов сопровождаются соответствующей кли-
нической картиной. Иногда отмечают припухлость суставов, повышение темпера-
туры от субфебрилитета до интермиттирующей лихорадки, головную боль, общее
недомогание с симптомами интоксикации.
Крапивница может приобретать геморрагический характер за счёт выхода
из сосудистого русла эритроцитов, которые распадаются в окружающей ткани.
Размеры элементов сыпи различны — от нескольких миллиметров до десят-
ка сантиметров. Они могут быть отдельно расположенными или сливными.
Предпочтительная локализация элементов — на разгибательных поверхностях
конечностей, туловище и ягодичной области. Длительность острого периода — от
нескольких часов до нескольких суток. Крапивница нередко рецидивирует.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ
Назначают гипоаллергенную диету с исключением гистаминолибераторов.
В острый период при крапивнице, связанной с употреблением аллергена внутрь,
назначают энтеросорбенты (активированный уголь, смекта); очистительную
ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 899
клизму, обильное питьё. Препаратами первой линии ПРИ острой крапивнице явля-
ются антигистаминные препараты. При острой крапивнице применяют препараты
I поколения — 2% раствор супрастина*. 1% раствор дифенгидрамина (димедро-
ла*) 0,03-0,05 мл/кг внутримышечно, клемастин (т^вегил*) 0,1 мл на год жизни.
Возможно применение антигистаминных препаратов нового поколения (цетири-
зин 5-10 мг, акривастин 4-8 мг, лоратадин 5-10 мг, фексофенадин 60-120-180 мг,
эбастин 10-20 мг, левоцетиризин 5 мг, дезлоратадин 5 мг) внутрь.
К препаратам второй линии при лечении крапивницы относят ГК — преднизо-
лон 2 мг/кг (внутримышечно или внутривенно) или дексаметазон 4-8 мг внутри-
мышечно, внутривенно, который назначается при генерализованной крапивнице,
токсико-аллергическом состоянии. При тяжёлой острой крапивнице их использу-
ют коротким курсом 5-7 дней.
Отёк Квинке
Отёк Квинке—это морфологический вариант крапивницы, представляет собой
чётко ограниченный отёк кожи и подкожной клетчатки. В15-20% наблюдают отёк
Квинке без крапивницы. По патогенезу отёк Квинке может быть аллергическим и
псевдоаллергическим. В псевдоаллергическую форм/ в качестве самостоятельного
синдрома включается наследственный (идиопатический) ангионевротический
отёк.
Особенно опасным является отёк Квинке в области гортани, который диа-
гностируют примерно в 20-30% случаев. При возникновении отёка гортани
наблюдают клиническую картину стенозирующего ларинготрахеита, которая про-
является охриплостью голоса, «лающим» кашлем с одышкой инспираторного или
инспираторно-экспираторного характера. Возможна смерть от асфиксии. Дыхание
становится шумным, стридорозным, с втяжением уступчивых мест грудной клет-
ки. Кожные покровы и слизистые оболочки цианотичные, наблюдают акроцианоз.
Со стороны ЦНС отмечают возбуждение. При ухудшении состояния отёк распро-
страняется ниже, на слизистую оболочку трахеобронхиального дерева, в бронхи
и паренхиму лёгких, вызывая бронхообструктивн^й синдром. Отёк слизистой
оболочки ЖКТ сопровождается кишечной коликой- тошнотой, рвотой (причина
диагностических ошибок и необоснованных оперативных вмешательств).
Установление диагноза отёка Квинке не представляет трудности, если отёк
сопровождает крапивницу в острой или хронической рецидивирующей форме.
Трудности возникают при идентифицировании локальных отёков без крапивни-
цы. Для клинической картины наследственного ангионевротического отёка харак-
терно длительное формирование очень плотных отёков, при этом часто возникают
отёк гортани и абдоминальный синдром. При этом отсутствует кожный з>д, кра-
пивница и нет эффекта от применения антигистаминных препаратов.
ЛЕЧЕНИЕ ОТЁКА КВИНКЕ
Необходимо прекращение дальнейшего поступления в организм предполагае-
мого аллергена, противоаллергическая терапия антигистаминными препаратами.
При наличии выраженных нарушений дыхания, дисфагии, абдоминального синдро-
ма вводят преднизолон внутривенно или внутримышечно в дозе 1-2 мг/кг каждые
4-6 ч. При бронхоспазме внутривенно вводится аминофиллин (эуфиллин*), а
также сальбутамол или комбинированный препара? беродуал* через небулайзер;
показано введение 0,1% раствора эпинефрина—0,01 мл/кг.
В тяжёлых случаях при отсутствии рациональной помощи больные могут
погибнуть от асфиксии. В связи с этим требуется проведение интенсивной тера-
пии, включающей интубацию, кислородотерапию и при нарастании дыхательной
недостаточности проведение ИВЛ. При лёгкой и средней тяжести отёк гортани
продолжается от 1 ч до 1 сут.
900 ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Лечение наследственного ангионевротического отёка заключается в поддер-
жании проходимости верхних дыхательных путей (интубация трахеи, при её
невозможности следует произвести крикотиреоидотомию или трахеостомию).
Назначают инфузионную терапию: 250-300 мл внутривенно капельно свежей или
свежезамороженной нативной одногруппной плазмы (действие связано с содер-
жанием в плазме С!-ингибитора), 100-200 мл внутривенно капельно 5% раствора
аминокапроновой кислоты (ингибитор протеаз С]-эстеразы, кининогеназы), затем
по 100 мл внутривенно капельно каждые 4 часа, дексаметазон в дозе 8-12 мг вну-
тривенно, высокоэффективен бетаметазон 1-2 мл внутримышечно. Также назна-
чают симптоматическую терапию: спазмолитические, обезболивающие средства.
В целях предотвращения приступа назначают синтетические андрогены (дана-
зол, станазол) и аминокапроновую кислоту.
Токсидермия
Токсидермия — острое аллергическое заболевание кожи, которое развивается у
детей с повышенной чувствительностью к пищевым и лекарственным аллергенам,
и составляет от 5 до 12% всех аллергодерматозов.
Основной признак токсидермии — полиморфная сыпь пятнисто-папулёзного
и пузырчатого характера, в первую очередь на разгибательных сторонах конеч-
ностей, на тыльных поверхностях кистей, стоп. Элементы сыпи имеют разную
форму, диаметр не превышает 2-3 см. Могут также поражаться слизистые оболоч-
ки полости рта, половых органов. Высыпания иногда сопровождает субфебрильная
температура, боли в суставах и мышцах, в тяжёлых случаях—интоксикация в виде
анорексии, вялости и адинамического синдрома. Присутсвует кожный зуд, интен-
сивность которого высокая, особенно в период острых воспалительных высыпа-
ний. Зуд усиливается ночью, но и днём бывает достаточно интенсивным, может
приводить к бессоннице и психоэмоциональному напряжению. Токсидермия
может сочетаться с отёком лица, кистей рук и стоп. После угасания сыпи отмечают
стойкую пигментацию и шелушение.
Многоформная экссудативная эритема
Многоформная экссудативная эритема является тяжёлой формой аллерго-
дерматозов у детей. Это острое рецидивирующее заболевание с наследственной
предрасположенностью, IgE-зависимым механизмом формирования. Возникает
в основном в возрасте от 1 года до 6 лет. Заболевание представляет собой полиэ-
тиологический синдром гиперсенсибилизации. Вызывается бактериальной, в
первую очередь стрептококковой, и медикаментозной сенсибилизацией, имеют-
ся данные о роли вирусной инфекции в развитии заболевания. Часто возникает
при обострении тонзиллита, синусита или при других инфекционных болезнях.
Высыпания сопровождаются субфебрильной температурой, синдромом интокси-
кации. Многоформная экссудативная эритема проявляется в виде эритематозных
высыпаний на коже и слизистых оболочках. Высыпания локализуются преиму-
щественно на туловище и конечностях. Высыпания могут сохраняться до 2-3 нед.
Выделяют три патогистологических типа поражения: дермальный, смешанный
дермоэпидермальный и эпидермальный. В анализах крови отмечают лейкоцитоз,
увеличение СОЭ, повышенную активность трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Синдром Стивенса-Джонсона
Синдром Стивенса-Джонсона — наиболее тяжёлая форма аллергодерматоза
у детей. Основные триггеры заболевания—лекарственные препараты, как прави-
ло антибиотики, анальгин, аспирин. Заболевание начинается остро с повышения
температуры до фебрильных цифр. Характерен синдром интоксикации, мышеч-
ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 901
ные боли. Поражается кожа лица, шеи, конечностей и туловища. В период острых
воспалительных высыпаний появляются экссудативно-инфильтративные эпидер-
модермальные образования округлой формы красного цвета. Группировка сыпи
неправильная и несистематизированная. Высыпания характеризуются зудом,
жжением, болезненностью, чувством напряжения. Обязательным компонентом
данного синдрома являются эрозии с элементами некроза на слизистых оболочках
рта и мочеполового тракта. Отмечают буллёзные элементы, симптом Никольского
отрицательный. В особо тяжёлых случаях возникают желудочно-кишечные кро-
вотечения. В общем анализе крови выявляют лейкопению, анемию, в анализах
мочи — лейкоцитурию, эритроцитурию. В биохимических анализах отмечают
появление С-реактивного белка, увеличение активности трансаминаз, амилазы и
щелочной фосфатазы, гиперкоагуляцию и активацию тромбоцитов. Диагностика
синдрома основана на тяжёлом течении, развитии буллёзных элементов и пораже-
нии слизистых оболочек. Сравнительно редко наблюдают токсическое поражение
паренхиматозных органов.
Синдром Лайелла
Синдром Лайелла — наиболее тяжёлый вариант аллергического буллёзного
дерматита, смертность составляет до 25%. Это заболевание может развиться
в любом возрасте. Причиной, как правило, является применение лекарственных
препаратов, и в первую очередь антибиотиков, чате при сочетании нескольких
антибиотиков одновременно. Начальные проявления напоминают многоформную
экссудативную эритему, которые сменяются образованием больших плоских пузы-
рей. На некоторых участках кожи эпидермис снимается без видимой предшеству-
ющей буллёзной реакции под влиянием лёгкого надавливания или прикосновения
(положительный симптом Никольского). На месте вскрывшихся пузырей обнажа-
ются обширные эрозивные поверхности ярко-красного цвета. При присоединении
инфекции чрезвычайно быстро наблюдают развитие сепсиса. Могут появляться
кровоизлияния с последующим некрозом и изъязвлением. Возможно поражение
слизистых оболочек глаз с изъязвлением роговицы, приводящее к нарушению
зрения, рубцовым изменениям век. На слизистых оболочках рта, носоглотки,
половых органов также могут появляться пузыри, эрозии, глубокие трещины
с гнойно-некротическим налётом. Могут присоединяться токсические или токсико-
аллергические поражения сердца в виде очагового или диффузного миокардита,
поражения печени, почек, кишечника. Поражаются мелкие сосуды по типу васку-
лита, капиллярита, узелкового периартериита. Выражен симптом интоксикации,
гипертермия, анорексия. Тяжесть состояния зависит от площади поражения кожи.
При поражении свыше 70% кожи состояние оценивается как крайне тяжёлое
с угрозой для жизни, отмечают витальные нарушения, связанные с явлениями
токсического отёка мозга, аритмию дыхания, синдром малого сердечного выброса.
При лабораторном исследовании выявляют анемию, нейтропению, лимфопению,
повышение СОЭ до 40-50 мм/ч, гипопротеинемию, С-реактивный белок, увеличе-
ние активности щелочной фосфатазы, трансаминаз и амилазы. Характерны элек-
тролитные нарушения, гипокалиемия и гиперкальциемия. Отмечают нарушения
гемостаза в виде гиперкоагуляции и снижение фибринолитической активности
с возможным развитием ДВС-синдрома.
ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗОВ
Ургентная терапия аллергодерматозов должна быть только этиопатогенети-
ческой. Необходимо установить связь манифестации заболевания с экспозицией
причинно-значимого аллергена. Исключение аллергена должно быть максималь-
но полным, при этом следует учитывать возможность его скрытого присутствия
как компонента в других пищевых продуктах, так и перекрёстного реагирования.
902 ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Большое значение имеет проведение энтеросорбции с использованием повидона
(энтеродеза*), лигнина гидролизного (полифепана*), кальция алгината (альгисор-
ба*), смекты* и энтеросгеля*.
Наиболее эффективными противовоспалительными препаратами являются ГК,
которые показаны как в острых, так и в хронических фазах аллергодерматозов.
В настоящее время используют разные топические стероиды в виде крема, мази
[метилпреднизолона ацепонат (адвантан*), мометазона фуроат] короткими интер-
миттирующими курсами.
Обязательный компонент лечения тяжёлых форм аллергодерматозов —
местные антибактериальные средства. Необходимым этапом является удаление
в стерильных условиях разрушенного эпидермиса и освобождение эрозий от
корочек, промывание и обработка раневых поверхностей для профилактики
инфицирования и развития септических осложнений. На эрозивные поверх-
ности рекомендуется осторожно наносить аппликатором смеси топических
кортикостероидов, анестезирующих, кератопластических и противовоспали-
тельных средств. С этой целью используются топические стероиды в сочетании
с актовегином* или солкосерилом*. Применяют топические препараты, облада-
ющие минимальными побочными эффектами при сохранении высокой степени
противовоспалительного действия. Предпочтение отдаётся ГК-препаратам
последнего поколения — метилпреднизолону ацепонату (адвантан*) и момета-
зону фуроату (элоком*). Эти средства существуют в виде кремов, мази, жирной
мази и эмульсии.
Современная системная терапия аллергодерматозов у детей предусматри-
вает назначение антигистаминных препаратов. В острый период для получе-
ния быстрого эффекта необходимо парентеральное введение антигистаминных
средств I поколения (клемастин, хлоропирамин внутримышечно в возрастной
дозировке). При уменьшении тяжести лучше использовать антигистаминные
препараты нового поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин, дезлоратадин,
фексофенадин).
Пероральное и парентеральное введение ГК показано у детей с тяжёлым про-
градиентным течением аллергодерматозов и при недостаточной эффективности
местного лечения ГК. Длительность применения системных ГК не должна превы-
шать 7 дней.
У детей с аллергодерматозами часто наблюдают вторичные кожные инфекции,
обусловленные смешанной флорой. В таких случаях наиболее оптимальны препа-
раты, содержащие 3 действующих компонента: стероидный, антибактериальный и
противогрибковый. К этой группе относится тридерм*, состоящий из 1% клотри-
мазола, 0,5% бетаметазона дипропионата, 0,1% гентамицина сульфата.
При синдроме Лайелла и Стивенса-Джонсона показано инфузионное введение
альбумина из расчёта 10 мл/кг с использованием препаратов, улучшающих микро-
циркуляцию [пентоксифиллин (трентал*, агапурин*)], дезагрегантов [тиклопидин
(тиклид*)] и антикоагулянтов (гепарин). Внутривенно преднизолон 5 мг/кг. Также
применяется инозин (рибоксин*), пиридоксин, аскорбиновая, пантотеновая и
пангамовая кислоты с целью усиления гидрокарбонатной буферной системы. В
особенно тяжёлых случаях при синдромах Стивенса-Джонсона и Лайелла реко-
мендуется постоянная инфузия гепарина из расчёта 200-300 ЕД/кг. В тяжёлых
случаях, при неэффективности вышеуказанной этапной терапии, особенно при
большой площади поражений кожи, появлении новых пузырей и нарастании
некроза тканей, показано проведение плазмофереза. Необходимый компонент
лечения аллергодерматозов — обезболивание и седация. В этих случаях показано
применение диазепама (седуксена*), оксибата натрия, омнопона*, промедола*,
кетамина, вызывающего диссоциированную анестезию.
ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 9Q3
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
Анафилактический шок развивается остро после контакта больного с непере-
носимым аллергеном и представляет собой угрожающее жизни состояние, которое
сопровождается нарушением гемодинамики, приводящей к недостаточности кро-
вообращения и гипоксии во всех жизненно важных органах. Особенность анафи-
лактического шока — возможное развитие кожных проявлений в виде уртикарий,
эритемы, отёка, бронхоспазма перед или одновременно с появлением гемодинами-
ческих нарушений. Летальность при этом состоянии составляет 10-20%.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Степень выраженности анафилактического шока зависит от быстроты развития
сосудистого коллапса и нарушения функции головного мозга.
Для анафилактического шока характерна стадийность течения. В первой стадии
отмечают общее возбуждение или, наоборот, вялость, страх смерти, пульсирую-
щую головную боль, шум или звон в ушах, сжимающие боли за грудиной; возни-
кает кожный зуд, уртикарная сыпь, отёк Квинке, гиперемию склер, слёзотечение,
заложенность носа, ринорею, зуд и першение в горле, спастический сухой кашель.
АД в этой стадии в пределах нормы; ЦВД — на уровне нижней границы нормы.
Для второй стадии характерно снижение АД до 60% от возрастной нормы,
жёсткое дыхание, сухие рассеянные хрипы; пульс слабого наполнения, частота
сердечных сокращений до 150% от возрастной нормы, развивается синдром мало-
го сердечного выброса. Спутанность сознания, компенсаторная одышка, форми-
рование шокового лёгкого. Прогностически плохие предвестники — появление
акроцианоза на фоне общей бледности, гипотония и олигоанурия.
Третья стадия характеризуется крайне тяжёлым состоянием, сознание отсут-
ствует, отмечают резкую бледность кожных покровов, холодный пот, олигоа-
нурию, дыхание частое, поверхностное, повышенная кровоточивость тканей.
Диастолическое АД не определяют, пульс нитевидный, тахикардия. Возникает
сладж-синдром, ДВС-синдром.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ
Необходимо уложить больного горизонтально с несколько приподнятыми
ногами, согреть его, провести энергичный массаж живота и конечностей, полость
рта и дыхательные пути очистить от слизи и рвотных масс, голову ребёнка повер-
нуть набок для предупреждения аспирации. Выше места введения медикамента
или укуса (ужаления) необходимо по возможности наложить жгут, ослабляемый
на 1-2 мин. Контроль АД постоянно, не снимая манжетки.
Внутримышечно или внутривенно вводят 0,1% раствор адреналина* из расчёта
0,01 мл/кг (не более 0,3 мл) и преднизолон 10 мг/кг. Назначается хлоропирамин
(супрастин*) 2% раствор или дифенгидрамин (димедрол*) 1% раствор — 0,05 мл/кг
внутривенно, внутримышечно. При низкой эффективности необходимо повторное
внутривенное введение препаратов через 10-15 мин. При сохранении явлений
бронхоспазма проводят ингаляции сальбутамола 1,25-2,5 мг (1/2-1 небулы) или
2,4% раствор аминофиллина (эуфиллина*) 4-5 мг/кг внутривенно капельно. При
сохранении артериальной гипотензии показано введение 0,9% раствора натрия
хлорида 10-30 мл/(кгхч) внутривенно с введением фенилэфрина (мезатона*)
1-40 мкгДкгхмин) или допамина 6-10 мкгДкгхмин). Проводят оксигенотера-
пию: 40-60% кислород через носовой катетер. При неадекватности дыхания, АД
ниже 70 мм рт.ст., развитии отёка гортани необходима ИВЛ. При низкой реакции
на эпинефрин применяют глюкагон по 1-2 мг внутривенно струйно, затем капель-
но со скоростью 5-15 мкг/мин до получения эффекта. Повторно вводят ГК при
рефрактерном бронхоспазме и для предотвращения возврата симптомов через
6-8 ч (бифазные реакции). При хорошем ответе на терапию назначаются анти-
9Q4 ОСТРЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
гистаминные препараты внутрь каждые 6 ч в течение двух суток, преднизолон
1-2 мг/кг каждые 4-6 ч или эквивалентные дозы других ГК.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармус
Принт, 1998.
гущин И.С. Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта.
Отчёт о международной конференции // Новости науки и медицины. Аллергия, астма и
клиническая иммунология. — 1998. - №9. - С. 5-8.
Емельянов А.В. Крапивница и отёк Квинке: Пособие для врачей — СПб., 2002.
Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок. — М.: Медицина, 1983. - 160 с.
Малышев В.Д., Веденина И.В. Интенсивная терапия. - М.: Медицина, 2002. - 584 с.
Михельсон В.А. Интенсивная терапия в педиатрии. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 552 с.
Руководство по скорой медицинской помощи. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2007. - 787 с.
ARIA 2001. Диагностика и лечение аллергического ринита и его влияние на астму:
Руководство.
Charlesworth E.N. Urticaria and angioedema: a clinical spectrum // Ann Allergy asthma
Immunol. 1996 Jun. — Vol. 76. — P. 484-495.
Felix S.B., Baumann G., Berdel W.F. Systemic anaphylaxis-separation of cardiac reactions from
respiratory and peripheral vascular events // Res. exp. med. Berl. — 1990. — Vol. 190, N 4. -
P. 239-252.
Felix S.B., Baumann G., Hashemi T. et al. Effect of histamine Hl-receptor blockade on respi-
ratory and cardiac manifistation of systemic anaphylaxis // Agents actions. - 1991. - Vol. 33,
N 3-4. - P. 349-358.
Глава 55
Неотложные состояния
в эндокринологии
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Острая надпочечниковая недостаточность — синдром, разви-
вающийся в результате резкого снижения или полного прекращения
продукции гормонов корой надпочечников.
Этиология
У детей первых 3 лет жизни вследствие анатомо-физиологической
незрелости надпочечников острая надпочечниковая недостаточ-
ность может развиться при воздействии даже незначительных
экзогенных факторов (стрессы, ОРВИ, инфекционные заболева-
ния и др.). Развитием острого гипокортицизма сопровождаются
такие состояния, как врождённая дисфункция коры надпочечни-
ков, хроническая надпочечниковая недостаточность, двустороннее
кровоизлияние в надпочечники, в том числе синдром Уотерхауса-
Фридериксена при менингококцемии. Острую надпочечниковую
недостаточность наблюдают при аутоиммунном адреналите, тром-
бозе надпочечниковой вены, врождённых опухолях надпочечни-
ков, туберкулёзе, герпесе, дифтерии, цитомегалии, токсоплазмозе,
листериозе. К острому гипокортицизму может привести лечение
антикоагулянтами, адреналэктомия, острая гипофизарная недоста-
точность, отмена ГК. В период новорождённое™ гипокортицизм —
следствие родовой травмы надпочечников, как правило, при родах
в тазовом предлежании.
Клиническая картина
Начальные симптомы острой надпочечниковой недостаточности:
адинамия, мышечная гипотония, угнетение рефлексов, бледность,
анорексия, снижение АД, тахикардия, олигурия, нелокализованные
боли в животе разной интенсивности, включая синдром острого
живота. Без лечения быстро прогрессирует гипотония, появляются
признаки нарушения микроциркуляции в виде акроцианоза, «мра-
морности» кожных покровов. Тоны сердца глухие, пульс нитевид-
ный. Возникает рвота, частый жидкий стул, приводящие к эксикозу
и анурии.
Клиническая картина вплоть до комы развёртывается достаточно
внезапно, иногда без каких-либо продромальных явлений (двусто-
роннее кровоизлияние в надпочечники различного генеза, синдром
отмены ГК). Значительно реже так манифестирует аддисонова
906 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
болезнь (молниеносная форма), исключительно редко — центральные формы над-
почечниковой недостаточности. Острый гипокортицизм на фоне инфекционного
заболевания сопровождается развитием резкого цианоза, одышки, судорог, ино-
гда — петехиальной сыпи на коже.
Для декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности характер-
ны постепенное, на протяжении недели и более, усиление пигментации кожных
покровов, общей слабости, потеря аппетита, тошнота, учащающаяся рвота, боли
в животе. Развиваются адинамия, выраженная депрессия, прострация, и при
нарастающей сердечно-сосудистой недостаточности больной впадает в кому.
Критерии диагноза
Развитие надпочечниковой недостаточности вероятно у любого остро заболев-
шего ребенка, особенно раннего возраста, с явлениями шока, коллапса, частым
пульсом слабого наполнения. Заболевание возможно и у детей с признаками
недостаточного питания, отстающих в развитии, с гипертермией, гипогликемией
и судорогами.
Для хронической надпочечниковой недостаточности характерна гиперпиг-
ментация в области разгибательных и крупных складок, наружных половых
органов, по белой линии живота, ареол. Дифференциальный диагноз проводят
с кишечными инфекциями, отравлениями, коматозными состояниями раз-
личного генеза, острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной
полости, пилоростенозом. Срыгивания и рвоты с первых дней жизни возмож-
ны при дисахаридазной недостаточности, мальабсорбции глюкозы-галактозы,
патологии ЦНС гипоксического, травматического или инфекционного гене-
за, сольтеряющей форме адреногенитального синдрома. Неправильное, а тем
более гермафродитное, строение гениталий всегда должно являться поводом
для исключения различных вариантов врождённой дисфункции коры надпо-
чечников. Неэффективность проводимой инфузионной терапии с применением
вазопрессоров у детей с остро возникшими заболеваниями обычно указывает на
надпочечниковую природу криза.
Минимальное диагностическое обследование при подозрении на острую над-
почечниковую недостаточность включает определение электролитов сыворотки
крови (гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия). Гипонатриемия и гипер-
калиемия, по данным экспресс-анализа электролитов, характерны для минера-
локортикоидной недостаточности, а изолированная гипонатриемия может быть
одним из проявлений глюкокортикоидной недостаточности.
Характерный гормональный профиль при острой надпочечниковой недоста-
точности: снижение уровня кортизола и/или альдостерона в сыворотке крови, а
также уровня 17-оксипрогестерона в сыворотке крови. Содержание АКТГ повы-
шено при первичном гипокортицизме и снижено — при вторичном. Кроме того,
в суточной моче отмечают низкий уровень 17-ОКС и 17-КС.
На ЭКГ при гиперкалиемии — желудочковая экстрасистолия, расщепление
зубца Р, двуфазный зубец Т с первой отрицательной фазой. УЗИ надпочечников
выявляет наличие кровоизлияний, или гипоплазии.
Неотложные медицинские мероприятия
При выраженных клинических признаках эксикоза в первую очередь необхо-
димо провести инфузионную терапию в объёме возрастной суточной потребно-
сти. Скорость введения инфузионных растворов (0,9% раствор натрия хлорида и
5-10% раствор глюкозы* — в отношении 1:1, плазма, альбумин 10%) опосредова-
на величинами АД и при шоковых нарушениях гемодинамики варьирует от 10-20
до 40 млДкгхч) и более, с подключением в необходимых случаях вазопрессоров
и препаратов инотропной поддержки: мезатон 10-40 мкгДкгхмин), добутамин
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 907
или допамин от 5-8 мкгДкгхмин) до 15 мкгДкгхмин) у детей раннего возраста, а
также эпинефрин — 0,1-1 мкгДкгхмин).
В случае тяжёлого ацидоза (pH <7,2) под контролем показателей кислотно-
основного состояния вводят раствор натрия гидрокарбоната (с учётом BE). При
острой надпочечниковой недостаточности противопоказано назначение любых
инфузионных сред, содержащих калий. Как только появляется возможность
оральной регидратации, инфузионную терапию прекращают.
Стартовая суточная доза гидрокортизона сукцината (Солу-Кортеф*) составляет
10-15 мг/кг, преднизолона — 2,5-7 мг/кг.
В первые сутки лечение проводят по следующей схеме:
❖ 10% раствор глюкозы* — 2-4 мл/кг (при уровне гликемии <3 ммоль/л):
❖ 0,9% раствор натрия хлорида — 10-30 мл/кг;
❖ гидрокортизон внутривенно (50 мг в 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида):
1 мл/ч — новорождённые, 2 мл/ч — дети дошкольного возраста, 3 мл/ч -
школьники;
❖ гидрокотизон внутримышечно (2-3 введения): 12,5 мг — детям до 6 мес,
25 мг — от 6 мес до 5 лет, 50 мг — пациентам 5-10 лет, 100 мг - старше
10 лет.
На вторые сутки:
❖ гидрокортизон вводят внутримышечно — 50-100 мг (2-3 введения);
❖ дезоксикортикостерона ацетат* (дезоксикортон), внутримышечно однократ-
но — 1-5 мг.
Переход с внутривенного на внутримышечное введение возможен сразу после
исчезновения микроциркуляторных нарушений. В дальнейшем, при отсутствии
клинических и лабораторных признаков острой надпочечниковой недостаточ-
ности, дозу снижают на 30-50% с одновременным уменьшением кратности
инъекций - каждые 2-3 сут вплоть до поддерживающей дозы, с последующим
переводом на энтеральные препараты в эквивалентных дозах. При использова-
нии преднизолона энтеральный минералокортикоид 9-фторкортизон₽ назначают
в возрастных дозах сразу после прекращения рвоты. Если вводится гидрокортизон,
то 9-фторкортизоном” назначают, как правило, только после достижения под-
держивающей дозы гидрокортизона. При синдроме Уотерхауса-Фридериксена,
несмотря на тяжесть состояния, надпочечниковая недостаточность, как правило,
транзиторная, и нет дефицита минералокортикоидов, поэтому применяют только
ГК в течение 1-3 сут, ориентируясь на состояние гемодинамики.
Заместительную терапию при хроническом гипокортицизме проводят пожиз-
ненно; преднизолон 5-7,5 мг/сут, флудрокортизон (кортинефф*) 50 -100 мкг/сут
(при отсутствии гипертензии и/или гипокалиемии).
КАТЕХОЛАМИНОВЫЙ КРИЗ ФЕОХРОМОЦИТОМА
Катехоламиновый криз — угрожающее жизни неотложное состояние. Оно раз-
вивается в основном при феохромоцитоме (хромаффиноме) — гормонпродуци-
рующей опухоли хромаффинной ткани.
Этиология
Частота феохромоцитомы в популяции составляет 1-3 случая на 100 000 чело-
век; а среди больных с АГ — 0,05-0,2%. Примерно в 10% случаев феохромоци-
тома оказывается семейным заболеванием и наследуется аутосомно-доминантно.
Злокачественными бывают менее 10% феохромоцитом. Они, как правило, лока-
лизуются вне надпочечников и секретируют дофамин. Обычно феохромоцитома
секретирует как адреналин, так и норадреналин, но преимущественно норадре-
налин. Очень редко преобладающим катехоламином является дофамин. Кроме
катехоламинов, феохромоцитома может продуцировать: серотонин АКТГ, ВИП,
908 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
соматостатин, опиоидные пептиды, а-МСГ, кальцитонин, паратгормон-подобные
пептиды и нейропептид У (сильный вазоконстриктор).
Катехоламиновый криз может быть обусловлен передозировкой уличных нар-
когенов, таких, как кокаин и амфетамины.
Клиническая картина
Больные чаще всего жалуются на головную боль, потливость, сердцебиение,
раздражительность, потерю массы тела, боли в груди, тошноту, рвоту, слабость
или утомляемость. Менее часто наблюдаются нарушения зрения, ощущение жара,
одышка, парестезии, приливы, полиурия, полидипсия, головокружение, дурнота,
судороги, брадикардия (отмечаемая самим больным), ощущение комка в горле,
шум в ушах, дизартрия, позывы на рвоту, безболезненная гематурия.
Обычны жалобы на боли в эпигастральной области, нарушение перистальтики
кишечника и запор. Иногда наблюдают ишемический колит, кишечную непрохо-
димость, мегаколон. При феохромоцитоме повышен риск желчнокаменной болез-
ни. Сужение сосудов конечностей под влиянием катехоламинов может вызывать
боль и парестезию, перемежающуюся хромоту, синдром Рейно, ишемию, трофи-
ческие язвы.
Ведущее клиническое проявление феохромоцитомы — изменение уровня АД
(у 98% больных). Причём гипертонические кризы могут сменяться артериальной
гипотензией.
Другие признаки избытка катехоламинов: потливость, тахикардия, аритмия,
рефлекторная брадикардия, усиленный верхушечный толчок, бледность кожи
лица и туловища, возбуждение, тревога, страх, гипертоническая ретинопатия,
расширенные зрачки; очень редко — экзофтальм, слезотечение, бледность или
гиперемия склер, отсутствие реакции зрачка на свет. Больные, как правило, худые;
масса тела не соответствует росту; характерны тремор, синдром Рейно, или мра-
морность кожи. У детей иногда — отёк и цианоз кистей; влажная, холодная, лип-
кая и бледная кожа рук и ног; «гусиная кожа», цианоз ногтевых лож. Пальпация
объёмного образования, обнаруженного в области шеи или в брюшной полости,
может вызвать приступ.
Катехоламиновые кризы при феохромоцитоме примерно у 75% больных разви-
ваются не реже одного раза в неделю. Со временем приступы случаются всё чаще,
но тяжесть их не увеличивается. Продолжительность приступа обычно менее
одного часа, но некоторые приступы мшут длиться целую неделю. Для приступов
характерны одни и те же симптомы: сердцебиение и нехватка воздуха, холодные
и влажные кисти и стопы, бледное лицо, резко повышается АД. Тяжёлые или
длительные приступы сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушениями зрения,
болями в груди или животе, парестезией, судорогами, повышением температуры
тела.
Приступы бывают вызваны психическим возбуждением, физической нагруз-
кой, изменением позы, половым актом, чиханием, гипервентиляцией, мочеиспу-
сканием и т.п. Провоцировать приступы способны некоторые запахи, а также
потребление сыра, пива, вина и крепких алкогольных напитков. Приступы могут
быть также спровоцированы медицинскими исследованиями (пальпацией, ангио-
графией, интубацией трахеи, общей анестезией, родами и оперативными вмеша-
тельствами). Они возникают и на фоне приёма 0-адреноблокаторов, гидралазина,
трициклических антидепрессантов, морфина, налоксона, метоклопрамида, дропе-
ридола и др.
Массивное освобождение норадреналина, а также допамина и серотонина при
передозировке кокаина или амфетаминов может быть причиной развития у под-
ростков не только тяжёлой АГ, но и острого коронарного синдрома, инфаркта
миокарда, нарушений ритма сердца, внутримозговых кровоизлияний, пневмо-
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 909
торакса, некардиогенного отёка лёгких, некроза кишечника, злокачественной
гипертермии.
Критерии диагиоза
Основной критерий диагноза феохромоцитомы — повышенный уровень катехо-
ламинов в моче или в плазме. Необходимо визуализировать опухоль (КТ и МРТ).
Неотложные медицинские мероприятия
Самый надёжный способ лечения феохромоцитомы — её удаление, особенно
в случае неэффективности гипотензивной терапии в течение 3 ч после повторного
введения неселективного блокатора ..-адренорецепторов — троподифена — в дозе
2-4 мг (или фентоламина 2-5 мг) внутривенно струйно каждые 5 мин.
Для снижения АД также используют нитропруссид натрия [0,5-8 мкгДкгхмин)
до достижения эффекта]. Для предупреждения или устранения аритмий на фоне
блокады а-адренорецепторов применяют пропранолол 1-2 мг внутривенно каж-
дые 5-10 мин или зсмолол [0,5 мг/кг внутривенно, затем в виде инфузии со ско-
ростью 0,1-0,3 мгДкгхмин)]. Для стабилизации гемодинамики можно назначить
лабеталолр, каптоприл, верапамил или нифедипин. В случае эффективной блока-
ды а-адренорецепторов может потребоваться восполнение ОЦК. Для определения
нужного количества жидкости измеряют давление заклинивания лёгочной арте-
рии.
Длительно действующий а-адреноблокатор феноксибензамин*’ назначают сна-
чала по 10 мг 2 раза в сутки, затем дозу постепенно увеличивают ежесуточно на
10-20 мг и доводят до 40-200 мг/сут. Не менее эффективен празозин (селектив-
ный at-адреноблокатор), обычно назначаемый в дозе 1-2 мг 2-3 раза в сутки.
Если операция невозможна из-за тяжёлого состояния больного или при нали-
чии метастазов злокачественной феохромоцитомы, применяют метирозинр —
ингибитор тирозингидроксилазы.
При метастазирующих феохромоцитомах, секретирующих ВИП и кальцитонин,
эффективен соматостатин. При злокачественной феохромоцитоме применяют
лечение циклофосфамидом, винкристином и дакарбазиномр.
При передозировке кокаина или амфетаминов используют нитроглицерин
внутрь или внутривенно, нитропруссид натрия [0,1-3 мкгДкгхмин)], фентоламин,
блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 0,06 мг/кг, нифедепин 10 мг 3-4 раза
в сутки), бензодиазепины (диазепам по 0,1 мг/кг внутривенно и повторно — в
пределах 0,3-0,5 мг/кг, мидазолам 0,1-0,2 мг/кг). Следует иметь в виду, что вве-
дение p-адреноблокаторов может приводить к ухудшению состояния и летальным
исходам в связи с усугублением коронароспазма, ишемии миокарда и парадоксаль-
ной АГ (превалирование а-адренергической активации).
ДЕКОМПЕНСИРОВАННЫЙ КЕТОАЦИДОЗ.
ДИАБЕТИЧЕСКИЕ КОМЫ
КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА
Кетоацидотическая кома — состояние, которое развивается на фоне сахарного
диабета и характеризуется гипергликемией и высоким уровнем кетонемии.
Этнология
Поздняя диагностика сахарного диабета 1-го типа, интеркуррентные заболе-
вания, хирургические вмешательства, травмы, стрессовые ситуации; нарушения
режима лечения.
910 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Клиническая картина и критерии диагноза
I стадия компенсированного диабетического кетоацидоза характеризуется
жаждой, полиурией, головной болью, головокружением, сонливостью, снижением
аппетита, тошнотой, болями в животе. В выдыхаемом воздухе ощущается лёгкий
запах ацетона. Уровень p-гидроксибутирата достигает 3 ммоль/л. Развиваются
симптомы дегидратации.
На II стадии декомпенсированного диабетического кетоацидоза сознание ста-
новится сопорозным, реакция зрачков на свет и сухожильные рефлексы снижены.
Развивается тахикардия. АД низкое. Присоединяется абдоминальный синдром
с частой рвотой, жидким стулом и явлениями псевдоперитонита. Полиурия сме-
няется олигурией.
III стадия — диабетическая кетоацидотическая кома — характеризуется потерей
сознания, угнетением рефлексов, узкими зрачками с отсутствием реакции на свет.
Запах ацетона ощущается в помещении. Выражены явления дегидратации и нару-
шения гемодинамики. Дыхание Куссмауля. Определяют гепатомегалию, анурию.
Гипергликемия на уровне 20-30 ммоль/л, уровень кетоновых тел в крови 1,7-
17 ммоль/л. Осмоляльность плазмы не превышает 320 мОсм/кг. Определяется
кетонурия.
Неотложные медицинские мероприятия
Лечение больных в состоянии кетоацидоза или кетоацидотической комы надо
начинать немедленно. В первый час внутривенно капельно вводят 0,9% раствор
натрия хлорида со скоростью 20 млДкгхч), в первые 12 ч — 50% всей суточной
потребности. В следующие 6ч — 25% расчётной дозы; в оставшиеся 6ч — послед-
ние 25% суточного объёма жидкости (всего 100-120 мл/кг). При гликемии
12-12 ммоль/л вводят также 5% раствор глюкозы* (доза инсулина прежняя),
затем — 0,9% раствор натрия хлорида. Инсулин короткого действия вводят в дозе
0,1 ЕД/кг, затем — 0,1 ЕДДкгхч) внутривенно капельно до нормализации pH.
Контроль гликемии проводят ежечасно, определение параметров КОС (pH, BE)
1 раз в 1-2 ч. При отсутствии инфузомата инсулин вводят ежечасно 0,1 ЕД/кг
внутривенно струйно. Если pH <7, вводят 4% раствор натрия гидрокарбоната со
скоростью не более 5 мл/кг в первые 1-3 ч. Инфузию прекращают при достижении
pH 7. Проводится промывание желудка и очистительная клизма с натрия гидро-
карбонатом. Для предотвращения гипокалиемии вводят калия хлорид. Показаны
оксигенотерапия 50% увлажнённым О2, установка катетера в мочевой пузырь.
Для профилактики отёка головного мозга в первые 6 ч от начала лечения необ-
ходимо избегать резкого снижения гипергликемии и введения большого количе-
ства гипотонических растворов, поддерживая гликемию на уровне 10-15 ммоль/л.
После нормализации pH инсулин вводят каждые 2 ч.
ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА
Гиперосмолярная диабетическая кома — коматозное состояние, которое харак-
теризуется гипергликемией выше 50 ммоль/л и отсутствием кетоза.
Этиология
Этот вариант комы развивается при состояниях, сопровождающихся дегидрата-
цией: рвота, понос, наличие несахарного диабета и т.п. К факторам, усугубляющим
дефицит инсулина, относятся интеркуррентные заболевания, хирургические вме-
шательства. приём циметидина, ГК, катехоламинов, |}-адреноблокаторов, фуро-
семида, маннитола, тиазидовых диуретиков, блокаторов медленных кальциевых
каналов.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 911
Клиническая картина
Тйперосмолярная кома развивается медленнее, чем диабетический кетоацидоз.
Характеризуется гипертермией, выраженным эксикозом при отсутствии ацидоза,
ранним появлением неврологических нарушений (афазия, галлюцинации, судоро-
ги).
Критерии диагноза
Уровень гликемии 50-100 ммоль/л, гипернатриемия. Уровень кетоновых тел
в моче и крови в норме или незначительно повышен. Осмоляльность плазмы
330-500 мОсм/кг; pH крови 7,38-7,45; BE +/- 2 ммоль/л.
Неотложные медицинские мероприятия
Первоначально регидратацию проводят с помощью 0,45% раствора натрия хло-
рида: детям младше года вводят до 1000 мл, в возрасте 1-5 лет — 1000-1500 мл,
5-10 лет — 2000 мл, подросткам 10-15 лет — 2000-3000 мл. При уменьшении
осмолярности крови ниже 320 мОсм/л переходят на введение 0,9% раствора
натрия хлорида. При снижении гликемии ниже 13,5 ммоль/л назначают 5-10%
раствор глюкозы*. В первые 6 ч необходимо ввести 50% суточного количества
жидкости, в последующие 6ч — 25% и в оставшиеся 12 ч - остальные 25%.
Стартовая доза инсулина, несмотря на высокую гликемию, не должна превы-
шать 0,05 ЕДДкгхч), поскольку больные отличаются высокой чувствительностью
к инсулину, а при быстром снижении глюкозы может возникнуть отёк мозга.
Вводят гепарин натрия, витамины группы В и С, антибиотики широкого спектра
действия.
ЛАКТАЦИДЕМИЧЕСКАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА
Лактацидемическая диабетическая кома — коматозное состояние, которое
характеризуется незначительным уровнем гликемии, снижением щелочного резер-
ва крови, pH и повышением уровня молочной кислоты в крови.
Этиология
Причиной лактацидемической диабетической комы могут быть:
❖ хроническая гипоксия у лиц с декомпенсацией сахарного диабета;
❖ тяжёлая дегидратация организма при гиперосмолярной диабетической коме.
Клиническая картина
В течение нескольких часов или нескольких дней у больных нарастает слабость,
повышается утомляемость, появляются выраженные боли в мышцах и сердце.
Сонливость переходит в кому. Симптомы гипервентиляции (дыхание Куссмауля)
более выраженные, чем при кетоацидозе с аналогичными показателями pH.
Клиническая особенность данного варианта комы — развитие гемодинамических
проблем (острая сердечно-сосудистая недостаточность). Нередко причиной смер-
ти служит паралич дыхательного центра.
Критерии диагноза
Снижение щелочного резерва крови (BE 10 ммоль/л и ниже), снижение
кислотно-основного состояния (pH 7,2-6,8), в крови повышен уровень молочной
кислоты (выше 1,33 ммоль/л). Уровень кетоновых тел в крови ниже 1,7 моль/л.
Неотложные медицинские мероприятия
Вводят 4% раствор натрия гидрокарбоната, внутривенно капельно (25% от
объёма жидкости, соответствующего возрастной норме ребёнка), 0,9% раствор
натрия хлорида. Затем 5% раствор глюкозы* до 50% суточного объёма [из рас-
чёта 100-150 мл/(кгхсут)] аскорбиновая кислота, кокарбоксилаза 50-100 мг.
912 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Несмотря на относительно невысокий уровень гликемии при выраженном лакта-
цидозе чувствительность тканей к инсулину низкая, в связи с чем показана повы-
шенная скорость введения инсулина [стартовая — 0,15 ЕДДкгхч)]. При низкой
эффективности фармакологической коррекции состояния необходим гемодиализ.
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Пшогликемическая кома - состояние, обусловленное снижением уровня глю-
козы крови ниже 2,8 ммоль/л (у новорождённых ниже 2,2 ммоль/л).
Этиология
В первую очередь гипогликемия возникает в связи с передозировкой инсулина,
на фоне физических нагрузок и нарушений диеты. Заболевания печени и почек, а
также алкоголь способствуют её развитию. Гипогликемия у новорождённых детей
наблюдается при недоношенности, внутриутробной задержке развития, гипок-
сии, асфиксии, гипотермии, сепсисе, врождённых пороках сердца. Эта проблема
может возникнуть у детей с дефицитом глюкагона, при гликогенозе I типа, галак-
тоземии, непереносимости фруктозы, при надпочечниковой недостаточности.
Существенное значение имеют и следующие факторы: сахарный диабет у матери,
гемолитическая болезнь, обменные переливания крови, гиперплазия или аденома
островковых клеток поджелудочной железы, непереносимость лейцина, лечение
матери хлорпрамидом или бензотиадиазидами. Необходимо учитывать возмож-
ность инсуломы.
Клиническая картина
Дети внезапно становятся безучастными к происходящему, вялыми, сонли-
выми. Возникает чувство голода, головная боль, головокружение, быстро про-
ходящие изменения со стороны зрения. Возможны немотивированные реакции:
плач, эйфория, агрессивность, аутизм, негативизм. При отсутствии своевременной
помощи сознание затемняется, возникают тризм, миоклонии и/или генерализо-
ванные судороги.
Критерии диагноза
«Внезапная» потеря сознания на фоне удовлетворительного самочувствия
ребёнка, страдающего сахарным диабетом. Явлений дегидратации нет. Дыхание
ровное, пульс удовлетворительного наполнения, АД нормальное или с тенденцией
к повышению. Зрачки широкие, их реакция на свет сохранена. Сухожильные реф-
лексы живые. Исследование гликемии подтверждает диагноз.
Неотложные медицинские мероприятия
Установив диагноз, необходимо немедленно внутривенно болюсно ввести 40%
раствор глюкозы* (по 2 мл/кг, не превышая суммарную дозу 5 мл/кг) до полного
восстановления сознания. При необходимости проводят инфузии в убывающей
концентрации раствора глюкозы* 20-10-5%, кроме того, вводят дексаметазон или
метилпреднизолон. Ппокагон — внутримышечно или подкожно 0,02 мг/кг.
Допустимо введение эпинефрина 10 мкг/кг. При длительности комы в тече-
ние нескольких часов необходимо ввести 25% раствор магния сульфата в дозе
0,1-0,2 мл/кг. В случае инсуломы назначают ингибиторы инсулиновой секреции:
диазоксид*’ (гиперстат₽), октреотид (сандостатин*), при диагнозе неоплазм —
стрептозоцин*0 (заносар₽).
ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЙ КРИЗ
Гипокальциемический криз — состояние, характеризующееся повышенной
нервно-рефлекторной возбудимостью и приступами тетании вследствие стойкого
снижения уровня кальция в крови.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 913
Этиология
Гипокальциемический криз может быть следствием гипофункции паращито-
видных желёз при идиопатическом гипопаратиреозе или следствием нарушения
развития околощитовидных желёз (изолированный агенез либо дисгенез паращи-
товидных желёз, синдром Ди Георге). Хирургические операции, радиойодтерапия
заболеваний щитовидной железы, злокачественные или гранулематозные забо-
левания и дегенеративные процессы паращитовидных желёз также имеют суще-
ственное значение. Данное осложнение сопровождает аутоиммунное поражение
паращитовидных желёз, наблюдается при гемохроматозе, талассемии, болезни
Уилсона. Причиной может быть как недостаточность секреции паратгормона,
так и недостаточность гена кальций-чувствительного рецептора или гипомагне-
зиемии. У новорождённых детей гипокальциемия бывает идиопатической или
опосредованной гиперпаратиреозом матери, сахарным диабетом, асфиксией и
недоношенностью.
Гипокальциемия иногда возникает и при гиперсекреции паратгормона: если к
нему развивается резистентность или происходит секреция биологически неактив-
ного паратгормона. Причинами гипокальциемии могут также быть состояния после
лечения болезни Педжета и после лечения диффузного токсического зоба, успеш-
ная терапия рахита, метастазы остеобластических опухолей (рак молочной желе-
зы и простаты), недостаточность витамина D (нарушение 25-гидроксилирования,
la-гидроксилирования, энтерогепатической регуляции, алиментарный дефицит,
недостаток ультрафиолета). Гипокальциемия сопровождает и такие заболевания,
как мальабсорбция, стеаторея, рвота и диарея, синдром короткого кишечника,
острый панкреатит, алкоголизм, ХПН.
Кроме того, гипокальциемия бывает ятрогенной природы: при введении фос-
фатов (или как следствие их избытка в пище), этилендиаминтетрауксусной кис-
лоты (ЭДТА), тиазидовых диуретиков, применение актиномицина, неомицина,
слабительных, фенобарбитала и других противосудорожных средств, ингибиторов
резорбции костной ткани (кальцитонина, бифосфонатов), при массивной транс-
фузии цитратной крови, операциях в условиях экстракорпорального кровообра-
щения.
Клиническая картина
Основной симптом гипокальциемии, независимо от её причины, — повышение
нервно-мышечной возбудимости и тонические судороги. У новорождённых и
детей раннего возраста гипокальциемия часто бывает бессимптомной, но в ряде
случаев выявляют признаки гипервозбудимости: тремор подбородка, конеч-
ностей, мышечные подёргивания, клонус стоп, пронзительный крик. Возможны
ларингоспазм. нарушения дыхания (тахипноэ, эпизоды апноэ, инспираторный
стридор), вздутие живота, рвота, мышечная гипотония.
Ранние симптомы: парестезии, «покалывания» губ и в кончиках пальцев,
подёргивания или тянущие боли в мышцах. Типичны судорожные сокращения
мышц предплечья и кисти («рука акушера»), стоп («конская стопа»). Тяжёлая
гипокальциемия приводит к нарушению сердечного ритма и снижению АД.
В относительно лёгких случаях судороги нередко оказываются спровоцированы
факторами, приводящими к сдвигу КОС в сторону алкалоза, — гипервентиляцией
(крик, плач, физическая нагрузка, гипертермия), применением диуретиков, рво-
той. Выраженность клинических проявлений тетании в значительно большей мере
зависит от скорости возникновения гипокальциемии, чем от степени снижения
кальция в крови.
914 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Критерии диагноза
Гйпокальциемию констатируют, если уровень общего кальция в крови доношен-
ных новорождённых и детей более старшего возраста ниже 2 ммоль/л (ионизиро-
ванный кальций — ниже 0,75-0,87 ммоль/л), а у недоношенных новорождённых -
ниже 1,75 ммоль/л (ионизированный кальций — ниже 0,62-0,75 ммоль/л).
Неотложные медицинские мероприятия
При приступе тетании вводят соли кальция в дозе 10-20 мг/кг в пересчёте на
кальций, или 10-15 мл 10% раствора кальция хлорида либо глюконата кальция -
внутривенно струйно медленно под контролем пульса (введение прекращают при
появлении брадикардии). Далее лучше применять 1% раствор 2-3 раза в сутки
или вводить глюконат кальция через катетер в центральную вену капельно в 0,9%
растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы*. При необходимости вну-
тривенное введение препаратов кальция можно повторять каждые 6-8 ч. Затем
препараты кальция назначают внутрь в дозе 50 мг/(кгхсут) (запивать молоком).
При сохранении симптомов скрытой тетании вводят 25% раствор магния сульфата
в дозе 0,2-0,5 мл/кг внутривенно струйно.
Основные лекарственные средства для поддерживающей терапии в меж-
приступный период — различные формы витамина D и препараты кальция.
Предпочтителен карбонат кальция, а также комбинированные растворимые его
соли в суточной дозе 1-2 г (элемента). Следует иметь в виду, что избыток белковой
пищи, богатой фосфором (мясо, яйца, печень), может спровоцировать гипокаль-
циемический криз.
ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЙ КРИЗ
Гиперкальциемический криз — угрожающее жизни неотложное состояние,
диагностируемое при повышении уровня кальция в крови выше 3 ммоль/л
(у доношенных новорождённых — выше 2,74 ммоль/л, а у недоношенных - выше
2,5 ммоль/л).
Этиология
Гиперкальциемический криз наблюдают при обострении нелеченного пер-
вичного гиперпаратиреоза, при быстрой дегидратации у больных первичным
гиперпаратиреозом, при гипервитаминозе В, при быстром развитии острой формы
синдрома Бернетта или обострении его хронической формы, при тяжёлой миелом-
ной болезни, введении больших количеств магния. У больных первичным гипер-
паратиреозом гиперкальциемический криз может быть спровоцирован беремен-
ностью, переломами, инфекцией, малоподвижностью, приёмом всасывающихся
антацидов (карбоната кальция).
Среди медиков популярна мнемоническая форма (приём для запоминания)
причин гиперкальциемии: «VITAMINS TRAP». Эта аббревиатура действительно
перечисляет большинство причин: V — витамины, I — иммобилизация, Т -
тиреотоксикоз, А — болезнь Аддисона, М — молочно-щелочной синдром, I — вос-
палительные нарушения, N — заболевание, связанное с новообразованиями, S -
саркоидоз, Т — тиазидные диуретики и другие лекарственные средства (литий).
R — рабдомиолиз, А — СПИД, Р — болезнь Педжета, парентеральное питание,
феохромоцитома и заболевания паращитовидных желёз.
Пшеркальциемией сопровождаются заболевания, приводящие к усиленному
вымыванию кальция из костей или снижению поглощения кальция костной тка-
нью. Усиленное всасывание кальция в кишечнике и снижение его экскреции поч-
ками тоже способны провоцировать гиперкальциемию.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 815
Клиническая картина
Гиперкальциемия переносится относительно легко, если она развивается посте-
пенно, и очень тяжело, даже лёгкая или умеренная, — если возникает остро.
Появляются слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, сознание изменяется
от возбуждения вплоть до сопора и комы. Выявляют артериальную гиперто-
нию, аритмии, укорочение интервала Q-T. При снижении ОЦК может развить-
ся артериальная гипотензия. Характерны снижение СКФ и концентрационной
способности почек, полиурия, жажда, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь.
Экскреция кальция может колебаться от низкой до значительно повышен-
ной. Гйперкальциемию нередко сопровождают язвенная болезнь, желудочно-
пищеводный рефлюкс, острый панкреатит, запор.
Критерии диагноза
Наличие и клинические проявления заболеваний, сопровождающихся гипер-
кальциемией. Выявление сопутствующего алкалоза, гипохлоремии, гипокалиемии
и гипофосфатемии. Увеличение паращитовидных желёз, регистрируемое УЗИ, КТ
с контрастированием и МРТ, с помощью субтракционной сцинтиграфии с М1Т1 и
"Тс, флебографии.
Неотложные медицинские мероприятия
Для нормализации экскреции кальция проводят инфузию изотонического рас-
твора натрия хлорида (подросткам до 4 л/сут) и одновременно назначают фуросе-
мид внутривенно по 1 мг/кг 1-4 раза в сутки. С этой же целью показано назначение
ГК (гидрокортизон 5-10 мг/кг, преднизолон 2 мг/кг массы тела — внутривенно,
внутримышечно или внутрь). В тяжёлых случаях возможно использование дли-
тельной инфузии калия фосфата* 0,25-0,5 ммоль/кг. Для подавления резорбции
костной ткани применяют препараты кальцитонина (миакальцик* в первые сутки
вводят из расчёта 5-10 МЕ/кг внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия
хлорида каждые 6-12 ч; затем в той же суточной дозе внутримышечно 1-2 раза в
день). Необходимо ограничить потребление продуктов, содержащих повышенное
количество кальция, прекратить приём препаратов витамина D.
После устранения опасной для жизни гиперкальциемии при первичном гипер-
паратиреозе проводят хирургическое лечение.
ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ
Тйреотоксический криз — угрожающее жизни осложнение нелеченого или
неправильно леченного тиреотоксикоза, проявляющееся тяжёлыми полиорганны-
ми нарушениями и высокой летальностью.
Этиология
Роль провоцирующих факторов могут играть стрессовые ситуации, физиче-
ское перенапряжение, острые инфекции, в том числе в период новорождённое™,
внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ, прекращение тиреостати-
ческой терапии, оперативные вмешательства, в первую очередь на щитовидной
железе, экстракция зуба.
Клиническая картина
Развитие тиреотоксического криза у детей проявляется повышением темпе-
ратуры тела более 40 °C, резкими головными болями, бредом, галлюцинациями,
общим двигательным и психическим беспокойством, сменяющимся адинами-
ей, сонливостью и потерей сознания. Наблюдают нарушения со стороны ЖКТ:
диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли, иктеричность кожных покровов.
916 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Происходит нарушение функции почек, диурез снижается вплоть до анурии.
Может развиться сердечная недостаточность. Иногда — острая атрофия печени.
Критерии диагноза
Диагноз устанавливают на основании данных анамнеза и соответствующих
клинических проявлений. Состояние необходимо дифференцировать прежде
всего с феохромоцитомой, сепсисом и гипертермией другого генеза. Лабораторное
обследование обнаруживает повышенное содержание тиреоидных гормонов
в сыворотке крови, при низком уровне или отсутствии ТТГ. Изменения общего
анализа крови (анемия, лейкоцитоз), биохимического анализа крови (гиперглике-
мия, азотемия, гиперкальциемия, повышение активности печёночных ферментов)
отражают тяжесть развивающихся органных нарушений.
Неотложные медицинские мероприятия
После доступа к вене необходимо ввести водорастворимые формы гидрокорти-
зона (Солу-Кортеф*) в дозе 2 мг/кг на инъекцию. Такое же количество препарата
вводят внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида и 5% растворе
глюкозы* с добавлением 5% раствора аскорбиновой кислоты (20 мг/кг) в течение
3-4 ч. Можно применить другие ГК (преднизолон или дексаметазон). В некоторых
случаях возникает необходимость внутримышечно вводить минералокортикоиды:
дезоксикортикостерона ацетат* (дезоксикортон) 10-15 мг/сут под контролем АД
и диуреза в первые сутки, затем доза снижается до 5 мг/сут.
Инфузионную терапию проводят натрийсодержащими растворами в зависимо-
сти от степени обезвоживания: из расчёта 50 мл/(кгхсут) или 2000 мл/м2 — для
возмещения физиологических потребностей в жидкости и 10% от расчётного
объёма — на регидратацию, но не превышая 2-3 л до стабилизации параметров
гемодинамики и возможности приёма жидкости внутрь. При неукротимой рвоте
можно применить внутривенно 10% раствор хлорида натрия из расчёта 1 мл на год
жизни и метоклопрамид в дозе до 0,5 мг/кг.
Для уменьшения реакции со стороны сердечно-сосудистой системы вводят
02-адреноблокаторы: 0,1% раствор индерала” или пропранолола (обзидан*, ана-
прилин*) назначают внутривенно в дозе 0,01-0,02 мл/кг, подросткам макси-
мально — до 0,15 мг/(кгхсут). Препараты можно применять внутрь (атенолол),
дозируя по изменению ЧСС (не более 100 в минуту у подростков) и АД. Когда
имеются противопоказания для применения Р2-адреноблокаторов (при бронхи-
альной астме, шоке, острой сердечной недостаточности), назначают 25% раствор
резерпина 0,1 мл на год жизни. Показано применение седативных препаратов,
предпочтительно диазепама в дозе 0,3 мг/кг. В случае повышения температуры
тела используют физические методы охлаждения. Проводят оксигенотерапию
(50% О2). Ингибиторы протеолитических ферментов (апротинин) назначают
в условиях стационара.
При данных о развитии отёка мозга в случае комы вводят внутривенно ман-
нитол 1 г/кг в виде 10-15% раствора, фуросемид 1-3 мг/кг, а также 25% раствор
магния сульфата 0,2 мл/кг.
Для снижения эндогенного синтеза тиреоидных гормонов назначают антитирео-
идные препараты — производные тиоурацила (тиамазол или мерказолил* 40-60 мг
сразу, затем по 30 мг каждые 6 ч. при необходимости - через желудочный зонд)
или аналоги метимазолар (фавистанр, тапазол” в дозе 100-200 мг/сут). В тяжёлых
случаях применяют раствор Люголя* внутривенно капельно в виде 1% раство-
ра (50-150 капель йодида натрия на 1 л 5% раствора глюкозы*). В дальнейшем
показано введение раствора Люголя* внутрь по 3-10 капель (до 20-30 капель)
2-3 раза в сутки с молоком или через тонкий желудочный зонд. Применяют также
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ 917
10% раствор йодида натрия по 5-10 мл в микроклизмах каждые 8 ч. При неэффек-
тивности неотложных мероприятий проводят гемосорбцию.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Beach С.В. Hypocalcemia. — eMedicine.— Emergency Medicine, 2007.
Behrman E.B. et al. Nelson Textbook of Pediatrics. - 16th ed. — Saunders, 2000. — 2414 р.
Brook C.G.D., Hindmarsh P.C. Clinical Pediatric Endocrinology. — 4th ed. — Blackwell Seince,
2001. - 5012 p.
Felig Ph., Frohman L.A. Endocrinology and Metabolism. - 4th ed. — McGrawhill, 2001. -
1562 p.
Larsen P.R. et al. (Ed) Williams Textbook of Endocrinology. - 10th ed. - Saunders, 2003. —
1927 p.
Lee S.L. Sonia Ananthakrishnan Hyperthyroidism. — eMedicine. - Emergency Medicine,
2007.
Lifshits F. (Ed.) Pediatric Endocrinology. - 3th ed.- Dekker, 1996. - 947 p.
Klauer K.M. Adrenal Insufficiency and Adrenal Crises. — eMedicine. — Emergency Medicine,
2007.
Osama Hamdy. Diabetic Ketoacidosis. - eMedicine.- Emergency Medicine, 2007.
Hemphill R.R. Hypercalcemia. — eMedicine.— Emergency Medicine, 2007.
Raghavan V.A. et al. Hypoglycemia. - eMedicine.— Emergency Medicine, 2007.
Rucker D.W. Diabetic Ketoacidosis. - eMedicine.— Emergency Medicine, 2007.
Sagarin M., McAfee A. Hyperosmolar Hyperglycemic Nonketotic Coma. — eMedicine.—Emer-
gency Medicine, 2007.
Sneeks F.C. Hypoglycemia. — eMedicine.— Emergency Medicine, 2007.
Sperling M.A. (Ed.) Pediatric Endocrinology. 2nd. — Saunders, 2002. — 796 p.
Sweeney A.T., Blake M.A., Melby I.C. Pheochromacytoma. — eMedicine. — Emergency
Medicine, 2007.
Глава 56
Неотложные состояния
в неврологии
КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Кома — клиническое состояние, обусловленное нарушениями
функций ЦНС. Нарушения по мере усугубления их тяжести при-
водят к потере координирующей роли ЦНС, что сопровождается
спонтанной самоорганизацией жизненно важных органов и функ-
циональных систем. Они в свою очередь утрачивают способность
участвовать в процессах гомеостаза и гомеореза развития орга-
низма. Потеря сознания — следствие дисфункции ретикулярной
активирующей системы и нейронов головного мозга, а также дис-
локации его структур.
Различают первичные комы (при непосредственном поражении
вещества головного мозга и его оболочек) и вторичные (связанные
с недостаточностью функций внутренних органов, заболеваниями
эндокринной системы, общесоматическими заболеваниями, при
отравлениях и т.д.). Кроме того, используют такие клинически
значимые обозначения: супратенториальная, субтенториальная и
метаболическая комы. Поскольку при коме возможно повышение
внутричерепного давления, отёк и дислокация структур головного
мозга, различают «стабильные» (при метаболических нарушениях,
например при печёночной недостаточности) и «нестабильные»
комы (при черепно-мозговой травме, менингите и энцефалите).
ПРИЧИНЫ
Наиболее вероятная причина комы у детей грудного возраста —
это первичные или вторичные поражения ЦНС вследствие инфек-
ционного процесса (менингиты, энцефалиты, генерализованный
инфекционный токсикоз). В дошкольном возрасте, как правило,
отравление, а у детей старше 6 лет — травма головы. Независимо от
возраста угнетение сознания возможно вследствие метаболических
нарушений (в том числе при гипоксии).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Самостоятельное патологическое значение имеют только глубо-
кие степени комы с угнетением дыхательного и сосудодвигательно-
го центра. Помимо полной потери сознания и развития арефлексии,
по мере усугубления тяжести комы появляются характерные изме-
нения дыхания. При декортикации (кома I) наблюдают патоло-
гический тип дыхания Чейна-Стокса, при децеребрации (кома П)
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ 919
возникает тип дыхания Куссмауля и редкие, поверхностные вдохи в завершающей
стадии. Параллельно изменяются параметры гемодинамики: прогредиентно пада-
ет АД и частота сердечных сокращений.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Для оценки тяжести комы используют шкалу Глазго и её модифицированный
вариант для стационара — шкала Пгазго-Питсбург.
По шкале Глазго оценивают характер ответа на голос и на боль — по таким при-
знакам как открывание глаз, вербальный и двигательный ответ. Максимальная
оценка 15 баллов. При оценке ниже 9 баллов состояние признают крайне тяжёлым.
Минимально возможная оценка — 3 балла. По шкале Глазго-Питсбург дополни-
тельно оценивают реакции черепных нервов, наличие судорог и характер дыхания.
Максимальная оценка по этой шкале —35 баллов. При смерти мозга — 7 баллов.
Если пациент на ИВЛ (т.е. нельзя оценить такие параметры, как «спонтанное
дыхание» и «речевые реакции»»), оценка по шкале снижается соответственно до
25 баллов и 5 баллов.
При усугублении тяжести комы первыми угнетаются конъюнктивальный и
роговичный рефлексы. Угасание корнеальных рефлексов относят к неблагопри-
ятным прогностическим признакам. Диагностически значимую информацию
в оценке степени тяжести комы даёт проверка окулоцефального рефлекса. Если у
пациента без сознания при повороте головы направо и налево не отмечают содру-
жественное движение обоих глаз и взор как бы фиксирован по средней линии
(эффект кукольных глаз), то это свидетельствует о патологии полушарий головно-
го мозга (кома I) и об отсутствии поражения ствола.
Чтобы оценить состояние детей в коме, обязательно проверяют симптомы
Брудзинского и Бабинского. Появление одностороннего рефлекса Бабинского у
ребёнка в коме указывает на очаговое поражение головного мозга на стороне, про-
тивоположной тестируемой конечности. Двусторонний рефлекс с последующим
угасанием свидетельствует об углублении тяжести комы независимо от локального
поражения вещества мозга. При спинальных поражениях рефлекс не определяет-
ся. Положительные симптомы Брудзинского, выявленные у ребёнка в коме, указы-
вают на раздражение оболочек (менингит, менингоэнцефалит, субарахноидальное
кровоизлияние). Кроме того, необходимо оценить изменения диаметра зрачков,
движений глазных яблок и глазное дно, особенно обращая внимание на возмож-
ную асимметрию (результат очаговых поражений вещества головного мозга!). При
метаболических комах реакция зрачков на свет сохранена.
Необходимые диагностические процедуры (в том числе и на догоспитальном
этапе) включают оценку ЭКГ, определение концентрации гемоглобина, уровня
гликемии, выявление кетонурии, исследование на наличие психотропных средств
в моче и этанола в слюне (с помощью визуальной тест-полоски), а также КТ и
МРТ.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
При коме 11—111 степени, осложнённой недостаточностью кровообращения,
после 100% О2 гипероксигенации проводят интубацию трахеи с предварительной
премедикацией атропином. Не следует забывать о возможной травме шейного
отдела позвоночника, в связи с чем необходима его иммобилизация. В желудок
для отсасывания содержимого и его декомпрессии вводят зонд. Затем проводят
инфузию реополиглюкина* или кристаллоидов со скоростью, обеспечивающей
поддержание уровня систолического АД более 80 мм рт.ст. у старших детей, а
при черепно-мозговой травме для поддержания перфузии головного мозга на
10 мм рт.ст. выше нижней границы возрастной нормы. В том случае, если не про-
ведена защита дыхательных путей, пациента при транспортировке укладывают на
920 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ
бок (вполоборота). Обязателен контроль уровня температуры тела и диуреза (воз-
можность разрыва мочевого пузыря!).
При подозрении на гипогликемию вводят 20-40% раствор глюкозы*. Для про-
филактики энцефалопатии Вернике до инфузии растворов глюкозы* необходимо
ввести тиамин. Для защиты нейронов головного мозга подростков в коме можно
применить современные антиоксиданты: семакс*, мексидол* или метилэтилпири-
динол (эмоксипин*).
Таким больным назначают также антигипоксанты, такие как актовегин*.
Продолжают вводить антиоксиданты (аскорбиновая кислота) и, кроме того,
доэнергопротекторы (реамберин* и цитофлавин*). В стационаре для активации
рецепции целесообразно дополнить лечение центральными холиномиметиками.
например холина альфосцератом (глиатилин*). Не рекомендуется использовать
дыхательные аналептики и психостимуляторы.
Пациенты в коме подлежат экстренной госпитализации в отделение реанима-
ции и интенсивной терапии. Чрезвычайно важно определить необходимость кон-
сультации и оперативного лечения в нейрохирургическом стационаре (супратен-
ториальные комы при черепно-мозговой травме, внутримозговые и субдуральные
гематомы, субарахноидальное кровоизлияние).
ОТЁК ГОЛОВНОГО МОЗГА
Отёк головного мозга — универсальная неспецифическая реакция мозга, харак-
теризующаяся нарушениями водно-ионного равновесия в системе «нейрон-глия-
адвентиций».
ПРИЧИНЫ
Отёком головного мозга могут сопровождаться нейротиксикоз, нейроинфек-
ции. травмы головного мозга, метаболические нарушения. Главные причины отёка
мозга - гипоксия и гипоксемия, особенно в сочетании с повышением уровня
углекислоты. Важную роль играют расстройства метаболизма (гипопротеинемия),
ионного равновесия, а также аллергические состояния. У детей в основе отёка
головного мозга лежат АГ и повышение температуры тела, поскольку они способ-
ствуют вазодилатации.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
На развитие отёка головного мозга у детей указывают симптомы повыше-
ния внутричерепного давления (проявляется в виде общемозгового синдрома),
нарастание тяжести неврологических изменений и степени нарушения сознания,
а также синдром дислокации структур головного мозга. На фоне клинических
проявлений основного заболевания увеличиваются слабость, вялость, головная
боль. Возникают или усиливаются парезы и параличи, происходит отёк соска
зрительного нерва. По мере распространения отёка развиваются судороги, нарас-
тают вялость, сонливость, нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы
и дыхания, появляются патологические рефлексы.
Отёк головного мозга у грудных детей характеризуется возбуждением, головной
болью, пронзительным «мозговым* криком, некупируемой гипертермией, выбу-
ханием большого родничка, появлением ригидности затылочных мышц, сопором,
комой и судорогами. К первым признакам развития отёка головного мозга при
синдроме Рейе и ОПН относится появление децеребрационной ригидности с рас-
ширением зрачков.
При синдроме дислокации мозговых структур развиваются симптомы височно-
теменного или затылочного вклинения головного мозга: появление сходящегося
косоглазия, анизокории и усугубление нарушений витальных функций. Для ком-
прессии среднего мозга характерны окуломоторные кризы с расширением зрачка
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ 921
и фиксацией взора, повышение мышечного тонуса, тахикардия, колебания АД,
гипертермия. При сдавлении ствола наступает утрата сознания, наблюдаются
мидриаз, анизокория, рвота. Симптомы ущемления мозжечка: брадикардия, бра-
дипноэ, рвота, дисфагия, парестезии в области плеч и рук, ригидность затылочных
мышц, возникающая до появления других симптомов, и остановка дыхания.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Вероятность развития отёка головного мозга нужно учитывать при любой
неясной потере сознания, судорогах, гипертермии, особенно на фоне какого-либо
заболевания. Существенное значение имеют повторные, даже кратковременные,
гипоксические состояния. Диагностировать отёк помогает КТ или МРТ мозга, а
также рентгенография черепа. Спинномозговую пункцию следует проводить толь-
ко в условиях стационара.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
При отёке головного мозга у детей проводят ревизию верхних дыхательных
путей и обеспечивают их проходимость. Дают 50% кислород через маску или
носовые катетеры. ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции проводят в усло-
виях стационара. Назначают маннитол внутривенно каждые 6-8 ч с последующим
введением фуросемида (лазикса*). Для снижения внутричерепного давления воз-
можно применение магния сульфата.
Для обеспечения нейроплегии, снижения потребности в кислороде и при судо-
рожном синдроме применяют диазепам, дроперидол или натрия оксибат (натрия
оксибутират*). Рекомендовано введение дексаметазона и наркоз с помощью бар-
битуратов — гексобарбитал (гексенал*), фенобарбитал. Проводится инфузионная
терапия в объёме суточных потребностей в жидкости. Для улучшения микроцир-
куляции в головном мозге внутривенно капельно применяют пентоксифиллин
(трентал*). На 2-3-и сутки лечения отёка головного мозга, но не в острый период,
возможно назначение пирацетама.
При транспортировке больной с отёком головного мозга и острым повышени-
ем внутричерепного давления должен лежать на спине с приподнятым головным
концом.
ОСТРАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ
Острая полинейропатия, или синдром П1йена-Барре, — аутоиммунное воспа-
ление периферических и черепных нервов, с поражением миелиновых оболочек и
развитием острого нервно-мышечного паралича.
ПРИЧИНЫ
Заболевание возникает после перенесённой острой респираторной инфекции
или диареи, а также при аллергических состояниях и токсических воздействиях.
При синдроме Тййена-Барре бактериологическое исследование кала часто обна-
руживает CampylobacterJejunu. Синдром ассоциирован с такими бактериальными
инфекциями, как Haemophilus influenzae. Mycoplasma pneumoniae и Borrelia burgdor-
fer, с цитомегаловирусами, вирусом Эпстайна-Барр, а также развивается в резуль-
тате вакцинации (против гриппа, гепатита С и т.д.) и приёма ряда лекарственных
средств.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
При данном варианте полинейропатии выявляют парестезии в пальцах рук и
ног, невыраженные нарушения чувствительности по типу «чулок», восходящий
или одновременно развившийся двусторонний острый вялый паралич верхних
и нижних конечностей, мышц лица и дыхательной мускулатуры с быстрым раз-
витием остановки дыхания, делириозный синдром, расстройства вегетативной
922 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ
регуляции, нарушения кровообращения в виде колебания АД и брадикардии.
Интенсивность симптомов нарастает в течение нескольких дней, иногда до 4 нед.
Восстановление начинается через 2-4 нед после прекращения прогрессирования
заболевания и длится 6-12 мес.
Синдром Гййена-Барре ассоциирован с острой воспалительной демиелинизи-
рующей полинейропатией, острой моторной и мотосенсорной аксональной нейро-
патией, а также с синдромом Миллера-Фишера, для которого характерны атаксия,
арефлексия и офтальмоплегия.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
В начале заболевания изменений температуры тела не наблюдают. Для поста-
новки диагноза необходимо убедиться в том, что есть нарастающая слабость
в верхних и нижних конечностях, развивается арефлексия, вегетативная дисфунк-
ция, в процесс вовлечены черепные нервы, содержание белка в спинномозговой
жидкости высокое. В динамике развития заболевания не выявляют нарастания
нарушений чувствительности.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
При синдроме Гййена-Барре необходимы экстренная интубация трахеи, ИВЛ,
при необходимости назначают седативную терапию. Для купирования АГ исполь-
зуют p-адреноблокаторы и нитропруссид натрия. В случае артериальной гипотен-
зии показана внутривенная инфузия реополиглюкина*, при брадикардии — вве-
дение атропина. ГК не применяют, так как они не дают эффекта. В необходимых
случаях проводят катетеризацию мочевого пузыря. Назначают слабительные
средства. Поскольку аналгетическая активность НПВП при синдроме Гййена-
Барре невысокая, рекомендуется назначать габапентин или карбамазепин, а также
трициклические антидепрессанты в сочетании с трамадолом.
В условиях стационара внутривенно применяют высокие дозы иммуноглобу-
лина (интратект* и ипидакрин) и проводят плазмаферез. Необходимо назначение
гепарина натрия [эноксапарин натрия, надропарин кальция (фраксипарин*)].
Пациента с поражением черепных нервов кормят через назогастральный зонд. Для
профилактики развития мышечных контрактур показаны физиотерапевтические
мероприятия (Andrew Miller, Edward A. Michelson, Francisco Talavera et al., 2007).
ДЕЛИРИОЗНЫЙ СИНДРОМ
Делирий — особая форма нарушения сознания — его глубокое помрачнение с
галлюцинациями, бессвязной речью, двигательным возбуждением.
ПРИЧИНЫ
Наиболее вероятными причинами делириозного синдрома у детей могут быть
отравление лекарственными средствами, перегревание, токсикомании, острые
инфекции. У подростков делирий возможен после применения антидепрессантов,
нейролептиков или антихолинергических средств, а также при алкоголизме.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для делирия характерны заторможенность, дезориентация, иллюзорное вос-
приятие ситуации, ловля «снежинок», «маленьких зверьков». В начале развития
делирия отмечают нарастающее беспокойство, чувство страха, особенно в вечер-
нее время, потливость, гиперемию лица, тахикардию, гипотензию, мелкоразма-
шистый тремор и общую слабость. Затем отмечают сужение объёма мышления
и помрачение сознания, изменяющееся во времени. Дезориентация, иллюзорное
восприятие ситуации и окружающего мира обостряются в вечернее и ночное
время, начинаются оптические и тактильные галлюцинации. Возможна декомпен-
сация вегетативных функций и кровообращения.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ 923
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Характерный анамнез, нарушения поведения и сознания, особенно в ночное
время. Наличие оптических и тактильных галлюцинаций. Мидриаз. Атаксия.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Если пациент не опасен для себя и окружающих, вводят диазепам или лора-
зепам, или хлордиазепоксид. При возбуждении пациента, если отсутствуют про-
тивопоказания, рекомендуют галоперидол (противопоказано при отравлении).
Необходимо внутривенно ввести глюкозу* и тиамин. При наступлении глубокого
сна требуется поддержание проходимости дыхательных путей и ликвидация воз-
можных нарушений кровообращения. При артериальной гипотензии внутривенно
капельно вводят реополиглюкин*. преднизолон с подключением в тяжёлых случа-
ях микроструйного введения фенилэфрина (мезатона*) или допамина. Купируют
нарушения ритма сердца: при суправентрикулярной тахикардии назначают вера-
памил, при желудочковой тахикардии и угрожаемых желудочковых экстрасисто-
лах - лидокаин. Показано применение фолиевой кислоты, барбитуратов и магния
сульфата.
Если причина развития делирия — отравление медикаментами, проводят про-
мывание желудка водой через зонд, вводят активированный уголь, затем при-
меняют солевое слабительное (натрия или магния сульфат), делают очиститель-
ную клизму. Необходима оксигенотерапия 50% Ог Для выведения токсических
веществ из организма вначале обеспечивают гемодилюцию: внутривенно капельно
в течение 10 мин вводят 0,9% раствор хлорида натрия, 5-10% раствор глюкозы*,
дисоль*, и затем фуросемид (лазикс*).
При превалировании соматических проблем больного госпитализируют
в ОРИТ, в случае стабильного общего состояния — в психиатрическое отделение
(после осмотра психиатром бригады скорой помощи).
МИГРЕНОЗНЫЙ СТАТУС
Мигренозный статус — более выраженные и продолжительные в сравнении
с обычным приступом симптомы мигрени.
ПРИЧИНЫ
Развитие мигрени обусловлено наследственной предрасположенностью к неа-
декватному регулированию тонуса сосудов головного мозга (спазм и последующая
вазодилатация) в ответ на действие различных факторов внешней и внутренней
среды. В генезе приступа ведущая роль отводится таким нейропептидам, как
серотонин и допамин, активирущим выброс воспалительных цитокинов клетками
эндотелия, тромбоцитами и др., что сопровождается вазодилатацией и периваску-
лярной реакцией.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Мигренозный статус характеризуется такими симптомами: тяжёлая головная
боль, тошнота, рвота, фотофобия, временные нарушениями зрения, гиперестезия
органов чувств. Аура выявляется менее, чем в 20% случаев.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Многочасовая головная боль, в отличие от обычного приступа мигрени, не пре-
кращается после сна. Рвота носит изнуряющий характер и появляется независимо
от времени суток на фоне головной боли. Имеются фотопсии, затуманивание
зрения, амблиопия. Продолжительность нарушений зрения — несколько десятков
минут.
924 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Пациента помещают в затемнённую, изолированную от шума комнату. В неко-
торых случаях облегчение боли достигается холодными компрессами на голову.
Для купирования мигренозного статуса при неэффективности парацетамола или
ибупрофена у детей старше 2 лет и подростков применяют НПВП внутримышеч-
но (диклофенак, напроксен, кетопрофен) или per rectum (индометацин), а также
антигистаминные препараты. У подростков возможно назначение кеторолака
или трамадола. При возбуждении внутримышечно вводят диазепам (седуксен*).
Возможно применение преднизолона и фуросемида (лазикса*) для дегидратации
головного мозга. При рвоте у детей старше 2 лет и подростков назначают прохло-
перазин** (компазин₽), метоклопрамид (церукал*) или дроперидол.
У подростков для повышения активности серотонинергической системы (что
сопровождается нормализацией тонуса сосудов головного мозга) возможно при-
менение таких селективных агонистов 5-НТ1 рецепторов, как суматриптан, золми-
триптан, норатриптанр, ризатриптан® или элетриптан (релпакс*). Эти лекарствен-
ные средства, а также препараты спорыньи (эргометрина тартрат*' и т.п.) детям не
назначают (Blanda М., Jeff Т., 2007).
Дети с мигренозным статусом, в отличие от пациентов с обычными присту-
пами мигрени, должны быть госпитализированы в неврологическое отделение.
Профилактику приступов мигрени у таких больных проводят с помощью валь-
проевой кислоты (депакина*) или дивалпрекса натрияр(комбинация вальпроата
натрияр и вальпроевой кислоты). Кроме того, с этой целью возможно применение
антидепрессантов и p-адреноблокаторов, или мети сер гидар. Ограничивают часто-
ту и длительность приступов мигрени клонидин и блокаторы кальциевых каналов
(нимодипин, верапамил, нифедепин).
СУДОРОЖНЫЙ СИНДРОМ
ПРИЧИНЫ
К развитию судорог может привести множество эндогенных и экзогенных
факторов: интоксикация, инфекция, травмы, заболевания ЦНС. Судорожный
синдром — типичное проявление эпилепсии, спазмофилии, токсоплазмоза, энце-
фалитов, менингитов и других заболеваний. Судороги возникают при нарушениях
обмена веществ (гипокальциемия, гипогликемия, ацидоз), эндокринопатии, гипо-
волемии (рвота, понос), перегревании. У новорождённых причиной судорог могут
быть асфиксия, гемолитическая болезнь, врождённые дефекты ЦНС.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Судорожный синдром у детей развивается внезапно. Возникает двигательное
возбуждение. Взгляд становится блуждающим, голова запрокидывается, челю-
сти смыкаются. Характерно сгибание верхних конечностей в лучезапястных
и локтевых суставах, сопровождающееся выпрямлением нижних конечностей.
Развивается брадикардия. Возможна остановка дыхания. Цвет кожных покровов
изменяется, вплоть до цианоза. Затем, после глубокого вдоха, дыхание становится
шумным, а цианоз сменяется бледностью. Судороги могут носить клонический,
тонический или клонико-тонический характер в зависимости от вовлечённости
структур головного мозга. Чем меньше возраст ребёнка, тем чаще отмечаются
генерализованные судороги.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Судороги у детей с повышением температуры тела, вероятно, фебрильные.
В таком случае в семье ребёнка отсутствуют больные с судорожными присту-
пами, нет указаний на судороги в анамнезе при нормальной температуре тела.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ 925
Фебрильные судороги обычно развиваются в возрасте от 6 мес до 5 лет. При этом
характерны их кратковременность и низкая частота (1-2 раза за период лихорад-
ки). Температура тела во время приступа судорог более 38 °C, отсутствуют клини-
ческие симптомы инфекционного поражения головного мозга и его оболочек. На
ЭЭГ вне приступов судорог очаговой и судорожной активности не выявляют, хотя
есть данные о перинатальной энцефалопатии у ребёнка.
У детей с неврастенией и неврозом случаются аффективно-респираторные
судороги, генез которых обусловлен аноксией, в связи с кратковременным, спон-
танно разрешающимся апноэ. Эти судороги развиваются преимущественно у детей
в возрасте от 1 года до 3 лет и представляют собой конверсионные (истерические)
приступы. Возникают обычно в семьях с гиперопекой. Приступы могут сопро-
вождаться потерей сознания, однако дети быстро выходят из этого состояния.
Температура тела при аффективно-респираторных судорогах в норме, явлений
интоксикации не отмечают.
Судороги, сопровождающие синкопальные состояния, угрозы для жизни не
представляют и лечения не требуют. Мышечные сокращения (крампи) возникают
в результате нарушений метаболизма, как правило, обмена солей. Например, раз-
витие повторных, кратковременных в течение 2-3 мин судорог между 3 и 7 днями
жизни («судороги пятого дня») объясняют снижением концентрации цинка у
новорождённых детей.
При неонатальной эпилептической энцефалопатии (синдроме Отахара) раз-
виваются тонические спазмы, возникающие сериями как в период бодрствования,
так и во сне.
Атонические судороги проявляются в падениях из-за внезапной утраты мышеч-
ного тонуса. При синдроме Леннокса-Гасто внезапно утрачивается тонус мышц,
поддерживающих голову, и голова ребёнка падает. Синдром Леннокса-Гасто
дебютирует в возрасте 1-8 лет. Клинически он характеризуется триадой при-
ступов: тонические аксиальные, атипичные абсансы и миатонические падения.
Приступы возникают с высокой частотой, нередко развивается эпилептический
статус, резистентный к лечению.
Синдром Веста дебютирует на первом году жизни (в среднем в 5-7 мес).
Приступы происходят в виде эпилептических спазмов (флексорных, экстензор-
ных, смешанных), затрагивающих как аксиальную мускулатуру, так и конечности.
Типичны короткая продолжительность и высокая частота приступов в день, их
группировка в серии. Отмечают задержку психического и моторного развития
с рождения.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Если судороги сопровождаются резкими нарушениями дыхания, кровообраще-
ния и водно-электролитного обмена, т.е. проявлениями, непосредственно угро-
жающими жизни ребёнка, лечение следует начинать с их коррекции.
Для купирования судорог предпочтение отдают препаратам, которые вызы-
вают наименьшее угнетение дыхания, — мидазоламу или диазепаму (седуксен*,
реланиум*, релиум*), а также оксибату натрия. Быстрый и надёжный эффект даёт
введение гексобарбитала (гексенала*) или тиопентала натрия. При отсутствии
эффекта можно применить закисно-кислородный наркоз с добавлением галотана
(фторотана*).
При явлениях тяжёлой дыхательной недостаточности показано использование
длительной ИВЛ на фоне применения мышечных релаксантов [лучше атракурия
безилат (тракриум*)[. У новорождённых и детей грудного возраста при подозре-
нии на гипокальциемию или гипогликемию необходимо вводить соответственно
глюкозу* и глюконат кальция.
926 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЙ СТАТУС
Эпилептический статус — судорожный припадок, продолжающийся у детей
в течение 30 мин, или серия припадков, следующих друг за другом с такой часто-
той, что в промежутках между ними пациент не успевает прийти в сознание.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Нередко эпилептический статус у детей — сигнал дебюта эпилепсии, но случа-
ется, что судорожные припадки впервые возникают на более поздних стадиях её
развития. У новорождённых припадок происходит с неполной утратой сознания и
сохранностью его на внешние раздражители.
Генерализованный эпилептический статус может проявляться тонико-
клоническими, тоническими, клоническими, миоклоническими судорогами. При
эпилептическом статусе без судорог у больных на ЭЭГ регистрируют пикволновый
ступор и медленные волны, отражающие состояние эпилептической сумеречности
сознания (малая длительная эпилепсия). Частичный эпилептический статус может
быть элементарным, соматодвигательным или дисфазическим. Для сложного
частичного эпилептического статуса (височнодолевая эпилепсия или длительный
эпилептический ступор) характерно стойкое сохранение эпилептической сумереч-
ности сознания.
При генерализованном эпилептическом статусе нарушается основное свойство
эпилептического припадка — способность к самокупированию. Число припадков
при эпилептическом статусе может достигать нескольких десятков или сотен
в сутки. Развиваются дыхательные нарушения, недостаточность гемодинамики,
прогрессируют нарушения мозгового метаболизма, углубляется коматозное состо-
яние вплоть до летального исхода.
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
Эпилептический статус диагностируют при длительности судорожного при-
ступа свыше пороговых значений: от 5-10 мин до более 1 ч. В период эпилепти-
ческого статуса изменения ЭЭГ отражают явления гипоксии и отёка головного
мозга. После купирования эпилептического статуса у детей возможно усиление
пароксизмальной активности на ЭЭГ, что вовсе не свидетельствует об ухудшении
состояния — в этот период наблюдается восстановление способности нейронов
генерировать электрические потенциалы.
НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Ребёнка с эпилептическим припадком не рекомендуется крепко держать, так как
это может привести к травмам. Пациента укладывают на плоскую поверхность, а
под голову подкладывают подушку или свёрнутое одеяло. Для предотвращения
прикусывания языка, губ и щёк, по возможности, следует положить что-нибудь
мягкое между зубами. Необходимо предотвратить и западение языка. Голову пово-
рачивают в сторону и придают телу положение Тренделенбурга.
В случае сохранения спонтанного дыхания после повторных судорог (и вслед
за внутривенным введением антиконвульсантов) проводят оксигенотерапию
50-100% увлажнённым О2. При неврологической депрессии дыхания необходи-
мы интубация трахеи и ИВЛ. Проводят отсасывание содержимого ротоглотки и
дыхательных путей.
Необходимо обеспечить доступ к вене и начать инфузионную терапию после
купирования судорог. В зависимости от возраста рекомендуется ввести 20% или
40% раствор глюкозы. Специально ограничивать объём вводимой жидкости при
эпилептическом статусе следует только при перегрузке. Пациенту надо периоди-
чески менять положение тела. В связи с задержкой выделения мочи, в мочевой
пузырь вводят постоянный катетер.
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ 927
Противосудорожная терапия эпилептического статуса
При лечении эпилептического статуса не рекомендуется применять препара-
ты, неизвестные лечащему врачу. В настоящее время чаще используют диазепам
(седуксен*, реланиум*) или мидазолам. Препаратом выбора при эпилептических
судорогах может стать фенитоин (дифенин*). В случае продолжения судорожных
припадков применяют фенобарбитал или тиопентал натрия. Возможно внутри-
венное введение сульфата магния.
При некупирующемся припадке или при длительной транспортировке следует
начать лечение отёка мозга: вводят дексаметазон, маннитол, фуросемид (лазик-
са*). Кроме того, показан режим гипервентиляции лёгких, при необходимости —
проводят ингаляционный наркоз с помощью галотана (фторотан*). После лик-
видации судорог с целью мягкой дегидратации продолжают применять сульфат
магния и ацетазоламид (диакарб*).
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте / Под ред. Дж.М. Пеллока,
Э.К. Майера. — М.: Медицина, 1988. — 576 с.
Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Соловьёва М.Е. Эпилепсия. Приложение к журналу
«Здоровье». — М.: Здоровье, 2001. — 63 с.
Эпилептический статус // Руководство по педиатрии. Неотложная помощь и интенсив-
ная терапия / Под ред. М. Роджерса, М. Хелфайера. — СПб.: Питер, 1999. — С. 478-495.
Blanda М., Jeff Т. Wright Headache, Migraine // Emergency Medicine. — 2007.
Gossman William G. Delerium Tremens I I Emergency Medicine. - 2007.
Huff L Stephen Status Epilepticus // Emergency Medicine. — 2007.
Miller A., Edward A. Michelson, Francisco Talavera et al. Guillain-Ваггё Syndrome // Emer-
gency Medicine. — 2007.
The Clinical Practice of Emergency Medicine. — 2nd ed. — 1996.
Глава 57
Несчастные случаи
В развитых странах несчастные случаи — ведущая причина дет-
ской смертности и инвалидизации детей, особенно в мегаполисах. В
США от несчастных случаев ежедневно погибают 15 детей. По дан-
ным ЮНИСЕФ, дети в возрасте от 1 года до 4 лет чаще всего тонут.
Для детей 5-10 лет главная угроза — несчастные случаи на дорогах.
Основные причины смерти в возрастной группе 10-17 лет — убий-
ства и самоубийства.
УТОПЛЕНИЕ
Под утоплением понимают смерть от асфиксии вследствие погру-
жения в воду. Утопление чаще всего сочетается с травмой шейного
отдела позвоночника (особенно Cv), получаемой при нырянии, а
также нередкой причиной утопления становится алкогольное или
наркотическое опьянение. Наиболее часто гибель от утопления
регистрируют в подростковом и юношеском возрасте, а также
у детей первых лет жизни.
В патогенезе утопления в пресной воде имеют значение два
фактора: отмывание сурфактанта из лёгочных альвеол и быстрое
всасывание гипотоничной воды из альвеол в сосудистое русло
(гиперволемия), что приводит к микроателектазам, гипоксии, отёку
лёгких, а в постреанимационном периоде - к ОПН и гемоли-
зу. При продолжительном воздействии тёплой воды развивается
энергетическое истощение, коллапс, гипосистолия и брадикардия.
Длительное воздействие холодной воды приводит к перифериче-
скому сосудистому спазму, мышечному окоченению, фибрилляции
желудочков. Чем больше аспирировано воды, тем больше вероят-
ность фибрилляции. Утопление в морской воде сопровождается
аналогичными нарушениями, но с пропотеванием воды в просвет
альвеол и развитием гиповолемии, артериальной гипотензии после
спасения. При «сухом» утоплении, т.е. вследствие ларингоспазма,
острой асфиксии и гипоксии, также развивается фибрилляция.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ УТОПЛЕНИИ У ДЕТЕЙ
Помощь пострадавшему в сознании, без нарушения гемодинами-
ки и дыхания ограничивают согреванием и приёмом валокордина*
по 1 капле на год жизни.
Если у пострадавшего развивается тахипноэ, брадикардия, нару-
шение сознания и судороги, необходимо очистить ротоглотку от
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 929
слизи и обеспечить поддержание проходимости дыхательных путей после удале-
ния воды из лёгких и желудка. Пострадавшего следует уложить на бок и надавить
ладонью на верхнюю часть живота или положить его лицом вниз и, обхватив
туловище руками в области живота, поднять вверх, выдавливая воду. Затем
проводят оксигенотерапию через маску, начиная с введения чистого кислорода
(100%). Судороги купируют внутримышечным или внутривенным введением
0,5% раствора диазепама (седуксена*) в дозе 0,3-0,5 мг на 1 кг массы тела или
мидазолама* в дозе 0,1-0,15 мг на 1 кг массы тела. При брадикардии внутримы-
шечно вводят 0,1% раствор атропина* в дозе 0,1 мл на год жизни или 10-15 мкг
на 1 кг массы тела при экстренной интубации трахеи (вместе с диазепамом).
Содержимое желудка необходимо удалить с помощью зонда, чтобы предотвра-
тить аспирацию. Назогастральный зонд оставляют в желудке для декомпрессии.
Необходимо исключить травму шейного отдела позвоночника, характерными
признаками которой могут быть парадоксальное дыхание, вялость, артериаль-
ная гипотензия, брадикардия.
При сохранении спонтанного дыхания проводят вентиляцию через маску под
постоянным положительным давлением в дыхательных путях, используя чистый
кислород (100%). При остановке дыхания обеспечивают интубацию трахеи, ИВЛ
с положительным давлением конца выдоха 4-6 см вод.ст. Затем вводят внутривен-
но струйно 1% раствор фуросемида (лазикса*) из расчёта 0,5-1 мг на 1 кг массы
тела повторно и 2,4% раствор аминофиллина (эуфиллина*) в дозе от 2-3 мг до
4-6 мг на 1 кг массы тела внутривенно струйно или капельно. Проводят ингаля-
цию 100% кислородом, пропущенным через 33% раствор этанола.
Пострадавшим с гипотермией проводят сердечно-лёгочную реанимацию парал-
лельно с мероприятиями по согреванию до температуры тела более 32 °C.
При истинном утоплении после проведения сердечно-лёгочной реанимации
у детей наблюдают цианоз, набухание вен шеи и конечностей, выделение из поло-
сти рта и носовых ходов пенистых масс (иногда розового цвета), АГ, фибрилляция
желудочков, отёк лёгких.
При асфиксическом (сухом) утоплении кожные покровы бледные, зрачки рас-
ширены, быстро наступает рефлекторная остановка сердца или фибрилляция.
Выделения пены не происходит.
В случае спасения у детей возможно отсутствие остаточных неврологических
расстройств. Это связано с быстрым развитием гипотермии, способствующей
большей устойчивости ЦНС к гипоксии, с сохранением в дыхательных путях и
лёгких некоторого объёма воздуха, благодаря которому может продолжаться газо-
обмен при ларингоспазме с развитием рефлекторной брадикардии и усилением
кровотока в головном мозге и сердце.
ТЕРМИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ
Термические ожоги
Под термическим ожогом подразумевают последствия воздействия высокой
температуры (открытого пламени, горячего жидкого или твёрдого вещества) на
кожу и подлежащие ткани.
Местные изменения при термических оЯсогах зависят от их глубины:
❖ при I степени — гиперемия кожи;
❖ при II степени — гибель эпидермиса с образованием пузырей;
❖ при ША степени — частичный, а при П1Б степени — полный некроз кожи;
❖ при IV степени некроз захватывает подлежащие ткани.
Ожоги до ША степени относят к поверхностным, так как при их заживлении
происходит эпителизация кожи. Ожоги ШБ-IV степени глубокие, заживают
с образованием фиброзных рубцов и определяют тяжесть ожоговой болезни.
930 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
Площадь поражения кожи при ожогах чаще всего определяют правилом «девят-
ки». Голова и шея, грудь, живот, половина поверхности спины, рука, бедро, голень
имеют площадь поверхности, соответствующую 9% общей поверхности тела.
У детей соотношение между различными частями тела меняется с возрастом,
поэтому лучше ориентироваться по площади ладони пациента, приблизительно
соответствующей 1% поверхности тела. При термическом ожоге дыхательных
путей к общей площади поражения кожи добавляют 10-15%. Ингаляционные
ожоги у детей рассматривают как угрозу прогредиентного развития ожогового
шока. Помимо определения площади и глубины ожога, существенное значение
в оценке тяжести состояния имеет поражение функционально важных областей
стоп, кистей, лица и промежности.
Неотложная помощь при ожогах у детей без клинических признаков раз-
вития шока
Начинают с охлаждения места ожога и окружающей поверхности кожи ней-
тральной жидкостью (водой) до момента исчезновения боли, ио не менее 10 мин,
для того чтобы остановить процесс повреждения кожи. У подростков орошение
холодной водой (15-20 °C) проводят в течение 30 мин. Необходимо освободить
повреждённые участки кожи от одежды до того, как она остынет, срезая не при-
липшую одежду вокруг участка повреждения и не вскрывая пузырей, чтобы не
создавать условий для их инфицирования.
Если ожоги кожи до ША степени имеют площадь поражения менее 9% (у детей
до 5 лет — менее 5%), для обезболивания внутримышечно вводят 50% раствор
метамизола натрия (анальгина*) 10 мг на 1 кг массы тела и 1% раствор дифенги-
драмина (димедрола*) 0,1 мл на год жизни или 5% раствор трамадола (трамала*)
в дозе 1-1,5 мг на 1 кг массы тела.
При ожогах кожи ША степени тяжести с площадью поражения более 9%, как
правило, развивается ожоговый шок, поэтому для обезболивания внутривенно
вводят наркотические анальгетики — 1-2% раствор тримеперидина (промедола*)
или омнопона* 0,1 мл на год жизни или 0,2 мг на 1 кг массы тела (у детей в воз-
расте более 6 мес).
При ожогах половых органов и промежности уже на догоспитальном этапе
необходимо ввести катетер в мочевой пузырь, так как отёк тканей может привести
к задержке мочи. Активную инфузионную терапию при ожогах на догоспитальном
этапе, особенно в раннем возрасте, не практикуют, так как гиповолемия за счёт
плазморрагии развивается через 4-6 ч. Такое лечение необходимо при ожоговом
шоке, когда развиваются гемодинамические нарушения уже в первые минуты с
момента травмы.
Экстренную профилактику столбняка детям и подросткам проводят в случае
нарушений в календаре прививок:
• непривитым (старше 5 мес) — 0,5 мл анатоксина столбнячного* и 250 ME
иммуноглобулина человека противостолбнячного*;
• при пропущенной последней ревакцинации — 0,5 мл анатоксина столбняч-
ного*:
• при проведении только 1-2 вакцинаций в анамнезе менее 5 лет назад вводят
0,5 мл анатоксина столбнячного*, а более 5 лет — 1 мл анатоксина столбняч-
ного* и 250 ME иммуноглобулина человека противостолбнячного*.
При ингаляционном ожоге дыхательных путей горячим воздухом и при тяжё-
лом ожоге лица целесообразна интубация трахеи, рентгенография грудной клетки,
определение газового состава крови, уровня карбоксигемоглобина.
При термических ожогах век и глазного яблока в конъюнктивальную полость
закапывают анестезирующие вещества — 3-5 капель 0,25% раствора тетракаина
(дикаина*) или 2% раствора лидокаина*. На область глаз накладывают асептиче-
скую бинокулярную повязку.
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 931
Отморожения
Отморожение — повреждение тканей при воздействии низкой температу-
ры. Местное повреждение может возникнуть при температуре как выше, так и
ниже точки замерзания воды. В основе патогенеза отморожения лежат нервно-
сосудистые реакции, приводящие к нарушению тканевого обмена, аноксии тканей,
повышению вязкости крови, повышенному тромбообразованию и прекращению
кровообращения. Повреждение тканей сосудистого русла возможно вследствие
воздействия холода на конечности в течение 1-2 ч.
Отморожения могут быть поверхностные и глубокие. Различают четыре степе-
ни тяжести отморожения:
• При I степени отморожения отмечают побледнение кожи, потерю чувстви-
тельности, в том числе исчезновение ощущения холода и дискомфорта
в повреждённой области, а при её отогревании возникает жжение, боль, зуд,
покраснение и отёк мягких тканей.
• При И степени отморожения на отёчной ко>ке бледно-синюшной окраски
образуются пузыри различной величины, наполненные желтоватой жидко-
стью с геморрагическим оттенком, распространяющиеся до кончиков паль-
цев. Болевая и тактильная чувствительность отсутствуют несколько часов.
• При III степени отморожения развивается тотальный некроз кожи и под-
лежащих тканей. Пузыри с геморрагическим Содержимым не распространя-
ются до дистальных отделов пальцев. Капиллярное кровообращение отсут-
ствует, развивается общая гипотермия. Ткани после отогревания остаются
твёрдыми.
• При IV степени отморожения происходит омертвение всех слоёв тканей, в том
числе костей. Кожа багровая, быстро покрывается пузырями, наполненными
жидкостью чёрного цвета. Повреждённая зона чернеет и мумифицируется,
развивается сухая, а в случае присоединения Инфекции — влажная гангрена.
Отсутствуют все виды чувствительности. Способность конечности к движе-
нию сохраняется. Возможно развитие осложнений — рабдомиолиза с острой
почечной недостаточностью.
Неотложная помощь при отморожении у детей
Какие-либо растирания отмороженных участков тела недопустимы из-за воз-
можного поверхностного повреждения и инфицирования кожи. Необходимо уку-
тать пострадавшего ребёнка в тёплое одеяло, согреть дыханием, телом, а на пора-
жённую конечность наложить асептическую и термоизолирующую многослойную
повязку. В тёплом помещении можно начать постепенное, поэтапное согревание
в тёплой воде, начиная от 32-34 до 45 °C в течение 30-45 мин. Если боль, воз-
никающая при согревании, быстро проходит, пальцы принимают обычный вид,
чувствительность восстанавливается, то конечность вытирают насухо и обрабаты-
вают 33% раствором этанола. При II степени отморожения пузыри не вскрывают,
обрабатывая кожу этанолом (этиловым спиртом %%*). Если целостность стенки
пузыря нарушена, отслоившиеся участки эпидермиса удаляют, накладывают асеп-
тическую повязку.
Если при согревании пальцы остаются бледными, боль усиливается, то постра-
давшего необходимо экстренно госпитализировать. Для обезболивания внутри-
мышечно вводят ненаркотические (50% раствор Метамизол натрия — анальгин*
10 мг на 1 кг массы тела) и наркотические анальгетики (1-2% раствор триме-
перидина (промедол*) или омнопон* 0,1 мл на год жизни]. Давящие повязки не
накладывают, так как это способствует деструкции тканей. Конечности придают
возвышенное положение, а пальцам кисти — функционально выгодную позицию.
Внутримышечно или внутривенно вводят преднизолон* 3-5 мг на 1 кг массы тела
с целью профилактики надпочечниковой недостаточности.
932 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
При III-IV степени отморожения после обезболивания удаляют пузыри, при
нарастании отёка делают линейные насечки на коже, накладывают влажно-
высыхающие повязки с антисептиками. При развитии некрозов проводят некрэкто-
мию. Внутривенно вводят декстран (ср. мол. масса 30 000-40 000) — реополиглю-
кин* или гидроксиэтилкрахмал (рефортан ГЭК*) 10-20 мл на 1 кг массы тела в сутки
в сочетании с пентокифиллином (тренталом*) 0,6 мг на 1 кг массы тела в час |или
с ксантинола никотинатом (компламином®)] и с подкожным введением гепарина
натрия* 100-300 ЕД на 1 кг массы тела в сутки в 4-6 приёмов. С целью профилак-
тики гнойных осложнений применяют антибиотики широкого спектра действия:
ингибиторозащищённые пенициллины, цефалоспорины III-IV поколения).
Химические ожоги
Химические ожоги представляют собой повреждение тканей при непосред-
ственном воздействии химических агентов. Чаще поражаются лицо, кисти рук,
пищевод и желудок. Среди основных веществ, вызывающих ожоги, выделяют:
❖ кислоты [серная (H2SO4), соляная (НС1), азотная (ЫНО.(), плавиковая (HF) и
др-];
❖ щёлочи [гидроксид натрия (каустическая сода — NaOH), гидроксид калия
(поташ — КОН) и др.];
❖ алюминийорганические соединения, бензин, керосин:
❖ соли тяжёлых металлов (хлорид цинка, нитрат серебра и др.);
❖ некоторые летучие масла:
❖ фосфор.
Тяжесть поражения кожи и слизистых оболочек при химическом ожоге зависит
от концентрации вещества и длительности его воздействия на ткани.
Внешние признаки повреждения тканей при воздействии реагентов зависят от
химического вещества и не всегда отражают их глубину и тяжесть.
• Для химического ожога кожи концентрированными растворами кислот харак-
терно образование плотного, сухого струпа (коагуляционный некроз). При
ожоге серной кислотой струп вначале белый, затем с сине-зелёным оттен-
ком и, наконец, чёрный. При ожоге соляной кислотой струп мягкий жёлто-
коричневого цвета с последующим высыханием и затвердеванием. После его
отторжения обнажается гранулирующая поверхность, иногда кровоточащая.
• При воздействии растворов щёлочей струп мягкий, рыхлый и влажный (кол-
ликвационный некроз). Боль при ожогах щёлочами более интенсивная, чем
при ожогах кислотами.
• При поражении солями тяжёлых металлов в высокой концентрации (нитратом
серебра и др.) образуется сухой, ограниченный струп различных оттенков.
• При попадании фосфора на поверхность тела происходит его самовоспламе-
нение. в результате чего возникает термический ожог. Кожа на повреждён-
ном участке вначале покрывается сухим, дымящимся струпом, светящимся
в темноте, затем образуется пояс жёлто-серого цвета, переходящего в корич-
невый.
При попадании токсических веществ внутрь наиболее опасны химические
ожоги щёлочами и концентрированными растворами аммиака (NH0. При ожоге
пищевода щелочными растворами интоксикация выражена слабо и на первый
план в клинической картине выходят симптомы глубокого поражения его стенок.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ХИМИЧЕСКИХ ОЖОГАХ У ДЕТЕЙ
Первая помощь при химическом ожоге — промывание поражённого участка
тела проточной водой не менее 10-20 мин. Исключение составляют ожоги негашё-
ной известью (оксидом кальция, СаО), когда при промывании водой происходит
усиление ожога с расширением площади поражения, а также ожоги органически-
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 933
ми соединениями алюминия: бензин, керосин (происходит воспламенение). При
попадании оксида кальция необходимо очистить кожу и наложить примочки
с 20% раствором глюкозы*, а при попадании алюминийорганических соединений,
бензина и керосина — механически их удалить.
Порошкообразное вещество перед промыванием водой удаляют путём механи-
ческого очищения. При попадании химического вещества на слизистые оболочки,
в конъюнктивальную полость их смывают водно-солевыми растворами. При
химическом ожоге глаз у детей и подростков проводят длительное и обильное
промывание конъюнктивального мешка кипячёной водой или нейтрализующим
раствором с помощью шприца струйно, направляя поток в медиальный угол, также
проводят местное обезболивание. При химическом ожоге глотки, гортани и пище-
вода необходимо промывание ротовой полости, пищевода и желудка водой 18 °C.
приём растительного масла (по 2-3 столовых ложки) и кусочков льда.
При химических ожогах кожи концентрированными растворами кислот, поми-
мо воды, поверхность ожога обрабатывают 2-4% раствором натрия гидрокарбо-
ната*, а при ожогах щёлочами накладывают примочки с 1-3% раствором борной
кислоты*, лимонной или уксусной кислот. При ожогах фенолами необходимо
промывание 40-70% раствором этанола с последующей обработкой оливковым
маслом.
После промывания и очищения раны на поражённую поверхность накладыва-
ют стерильную повязку с хлорамфениколом (синтомицина линиментом*), мазью
Вишневского*.
При поражении фтороводородной кислотой (HF) необходимо промывание
водой, подкожное введение 10% раствора глюконата кальция* и смачивание им
поражённой поверхности на фоне регионарной анестезии и применения наркоти-
ческих анальгетиков. Введение глюконата кальция* продолжают до момента пре-
кращения болей. Лечебный эффект данного препарата обусловлен преципитацией
ионов фтора в повреждённых тканях.
При ожогах фосфором необходимо накинуть на горящую поверхность любую
ткань, смоченную водой, очистить рану от фосфора, после чего наложить повязку,
обильно смоченную 2% раствором меди сульфата* (медного купороса), 5% рас-
твором натрия гидрокарбоната* (пищевой соды) или 3-5% раствором калия пер-
манганата*.
Для обезболивания вводят ненаркотические (50% раствор метамизола натрия —
анальгина* 10 мг на 1 кг массы тела), наркотические анальгетики [1-2% раствор
тримеперидина (промедола*) или омнопон* 0,1 мл на год жизни]. Для сниже-
ния спазма гладких мышц стенки пищевода и гортани внутримышечно вводят
0,1% раствор атропина* 10-15 мкг на 1 кг массы тела или 2% раствор папаверина*
0,1 мл на год жизни.
ПОРАЖЕНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКИМ ТОКОМ
Поражение электрическим током высокого напряжения обусловливает тяжёлые
термические повреждения, вплоть до обугливания (поверхностные ожоги, раны
в местах входа и выхода тока, ожоговые дуги). При воздействии тока низкого напря-
жения на первый план выходит развитие сердечных аритмий, первичная и вторич-
ная остановка дыхания, расстройства сознания, парестезии и параличи. Смерть
при электротравме наступает из-за механической асфиксии, нарушения сердечной
деятельности, шока, зачастую без внешних признаков ожога. К особенностям кли-
нической смерти при электротравме у детей относят её удлинение до 8-10 мин, что
позволяет повысить эффективность сердечно-лёгочной реанимации.
При прохождении электротока через головной мозг может наступить мгновен-
ная смерть, обусловленная блокадой центров регуляции функций жизненно важ-
ных органов и систем, могут возникнуть сердечные аритмии, фибрилляция желу-
934 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
дочков, острая печёночная недостаточность, ларингоспазм, бронхоспазм, паралич
диафрагмы, паралич дыхательной мускулатуры и ОПН. Поражение электротоком
скелетной мускулатуры и сосудов сопровождается выраженным болевым син-
дромом, почечной недостаточностью, коллапсом. Электротравма может вызы-
вать различные неврологические расстройства: общемозговые (кома, судороги)
и/или очаговые нарушения (парезы конечностей, эпилепсия), а также поврежде-
ние спинного мозга и нейропсихические расстройства.
Поражение переменным током приводит к более тяжёлым последствиям, чем
воздействие постоянного тока.
Выделяют четыре степени тяжести электротравмы:
• При электротравме I степени ребёнок в сознании, возбуждён, либо оглушён.
Характерно тоническое сокращение мышц поражённой конечности, боль
в области ожога, тахипноэ и тахикардия, бледность кожи.
• При П степени развивается тяжёлый болевой синдром вплоть до шока, созна-
ние может отсутствовать. Возможны различные нарушения ритма сердца,
судороги и развитие дыхательной недостаточности. Ожоги более обширные
и глубокие.
• Для П1 степени характерно развитие комы, нарушений ритма сердца, шока,
острой дыхательной недостаточности, ларингоспазма.
• При IV степени наступает клиническая смерть, вследствие фибрилляции желу-
дочков.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ПОРАЖЕНИИ ЭЛЕКТРИЧЕСКИМ ТОКОМ У ДЕТЕЙ
Необходимо прекратить контакт с источником электрического тока, провода
снимают деревянными, пластиковыми и резиновыми предметами. Далее ребёнка
укладывают горизонтально, освободив грудную клетку от одежды.
• В случае клинической смерти проводят сердечно-лёгочную реанимацию,
включающую электрическую дефибрилляцию и ИВЛ. При проведении дефи-
брилляции у детей применяют разряд из расчёта 4 Дж на 1 кг массы тела.
• При лёгком поражении ребёнку показано седативное лечение и обезболивание
анальгетиками.
• При сохраняющихся симптомах бронхоспазма применяют ипратропия бро-
мид* (детям 2-6 лет в дозе 20 мкг, 6-12 лет — 40 мкг, старше 12 лет — 80 мкг),
ипратропия бромид + фенотерол (беродуал*) в небулайзере (детям до 6 лет —
по 10 капель, 6-12 лет — 20 капель, старше 12 лет — 20-40 капель) или саль-
бутамол* (100-200 мкг) в виде ингаляций.
• При болевом синдроме вводят 50% раствор метамизола натрия (анальгина*)
10 мг/кг, 1-2% раствор тримеперидина (промедола*) или омнопон* 0,1 мл на
год жизни.
• При судорожном синдроме рекомендовано введение диазепама (седуксена*)
0,3-0,5 мг/кг или мидазолама* 0,1-0,15 мг/кг внутримышечно, преднизоло-
на* — 2-5 мг/кг внутривенно, внутримышечно.
• При развитии шока проводят катетеризацию вены, инфузионную терапию
кристаллоидами, коллоидами из расчёта 15-20 млДкгхч), вспомогательное
дыхание, мониторинг витальных показателей, купирование сопутствующих
нарушений ритма сердца.
СИНДРОМ ДЛИТЕЛЬНОГО СДАВЛИВАНИЯ
Синдром длительного сдавливания развивается при длительном (в течение
нескольких часов) придавливании какой-либо части тела. После освобождения
конечности может развиться эндотоксический шок. Освобождённая конечность
увеличена в объёме за счёт отёка, синюшная, образуются пузыри с геморраги-
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 935
ческой жидкостью. Быстро развивается ОПН вследствие токсического («средние
молекулы», миоглобин) и циркуляторного поражения.
В связи с быстрыми темпами ухудшения состояния детей с синдромом длитель-
ного сдавливания ещё до освобождения конечности необходимо внутримышечно
ввести наркотические анальгетики — 1-2% раствор тримеперидина (промедола4)
или омнопон* 0,1 мл на год жизни. Седативное лечение проводят диазепамом
(седуксен*) 0,1-0,3 мг/кг внутримышечно. Необходимо наложить артериальный
жгут с целью профилактики эндотоксического шока.
После освобождения конечности проводят её тугое пеленание в дистально-
проксимальном направлении до нижних туров жгута, который у детей реко-
мендуют накладывать на срок до 30 мин, затем распускать на 1 мин и повторно
накладывать на 30 мин, вплоть до поступления ребёнка в стационар. Необходим
тщательный осмотр пострадавшего для исключения переломов костей. Важно обе-
спечить транспортную иммобилизацию: конечность обкладывают льдом, ребёнка
укладывают на щит в горизонтальном положении, а повреждённую конечность
приподнимают на 15-30°.
В связи с повышенной нагрузкой на почки, обусловленной массивной миогло-
бинурией, для предотвращения шока и улучшения микроциркуляции в почечной
ткани внутривенно капельно вводят кристаллоиды — 0,9% раствор натрия хло-
рида, 5% раствор глюкозы*, натрия ацетат + натрия хлорид (дисоль*) по 10 мл/
(кгхч) под контролем АД. Инфузионную терапию необходимо сочетать с микро-
струйным введением допамина* по 1-4 мкгДкгхмин) при сохранённом АД или
по 5-12 мкДкгхмин) при развитии шока. Целесообразно ввести антибиотики
широкого спектра действия (цефалоспорины III—IV поколения, аминогликозиды),
иммуноглобулины. В стационаре при развитии ОПН проводят плазмаферез и
гемодиализ.
ОСТРЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Ведущее значение в изменении состояния пострадавших при пожаре имеет
непосредственное повреждение горячим воздухом и продуктами горения слизи-
стых оболочек дыхательных путей, а также ингаляционное отравление токсиче-
скими веществами, в том числе угарным газом (монооксидом углерода, СО).
В клинической картине преобладает обструкция верхних или нижних дыха-
тельных путей, что обусловлено как рефлекторным ларинго- и/или бронхоспаз-
мом, так и отёком лёгкого.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ПОРАЖЕНИИ ПРОДУКТАМИ
ГОРЕНИЯ
На месте пожара всем пострадавшим с дыхательными расстройствами показа-
но введение бронхолитиков: 200 мг сальбутамола*, ипратропия бромида* (детям
2-6 лет в дозе 20 мкг, 6-12 лет — 40 мкг, старше 12 лет — 80 мкг), ипратропия
бромида + фенотерол (беродуала*) в небулайзере (детям до 6 лет — по 10 капель,
6-12 лет — 20 капель, старше 12 лет — 20-40 капель). При использовании небу-
лайзера сальбутамол* применяют в дозе 1,25-2,5 мг, а ипратропия бромид* — в
дозе 125-250 мкг в 0,5-1,0 мл. Далее применяют ингаляционные ГК: бетаметазон,
будесонид (пульмикорт*) или флунизонид детям до 6 лет в дозе 0,25-0,5 мг, а стар-
ше 6 лет — 1 мг. В необходимых случаях — преднизолон* по 2-5 мг/кг или декса-
метазон* по 0,3-0,5 мг/кг. При сохранении признаков бронхиальной обструкции
необходимо дополнительно ввести 2,4% раствор аминофиллина (эуфиллина*)
по 4-6 мг/кг, внутривенно капельно. Обязательно проведение оксигенотерапии
чистым (100%) увлажнённым кислородом, а при болевом синдроме — внутри-
мышечное введение 50% раствора метамизола натрия (анальгина*) 10 мг/кг.
936 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
Наличие клинических признаков острой дыхательной недостаточности считают
показанием к госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Отравление монооксидом углерода (угарным газом)
Монооксид углерода (СО) обладает гораздо более выраженным сродством
к гемоглобину, чем кислород, и создаёт с гемоглобином прочное соединение -
карбоксигемоглобин, который препятствует нормальному переносу кислорода
к тканям. Токсическое действие СО не ограничивается развитием гипоксии тканей
и сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина. Монооксид углерода связывает
цитохромы, приводя к угнетению дыхания на уровне митохондрий и к молочно-
кислому ацидозу. Развивается демиелинизация белого вещества головного мозга,
отёк, некрозы, петехиальные кровоизлияния. Характерна депрессия миокарда
с развитием артериальной гипотензии.
Клиническая картина острого отравления угарным газом характеризуется
нарастающей гипоксией ЦНС (ослабление внимания, нарушение восприятия
света, головные боли, головокружения, шум в ушах). При осмотре кожа бледная
или тёмно-вишнёвого (сине-багрового) цвета, могут развиваться некрозы кожи
с образованием пузырей. Возникают тошнота, рвота, мышечная слабость. Дыхание
поверхностное, прерывистое, возможны судороги, потеря сознания, развитие
шока. Причина смерти при отравлении монооксидом углерода — отёк лёгких и
головного мозга.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ МОНООКСИДОМ УГЛЕРОДА
Необходимо немедленно вывести пострадавшего из заражённой зоны.
Пациентам, находящимся в сознании, для стимуляции дыхательного центра
периодически дают вдохнуть пары 10% раствора аммиака (нашатырного спирта).
Необходима ревизия верхних дыхательных путей, при угнетении дыхания — вспо-
могательное дыхание, оксигенация чистым кислородом (100%). При развитии отёка
лёгких — интубация трахеи, ИВЛ под положительным давлением 4-6 см вод.ст..
дегидратация (фуросемид 1-2 мг/кг). Пострадавшего согревают, по возможности,
прикладывают холод на область головы.
Определяют уровень карбоксигемоглобина и газовый состав крови, проводят
ЭКГ. ренптенографию грудной клетки. При отёке головного мозга необходимо
применение осмотических диуретиков - маннитола* 1-1,5 г/кг — и гипербариче-
ская оксигенация под давлением до трёх атмосфер.
ПОРАЖЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ МОРСКОЙ ФАУНОЙ
Различают ядовитые и неядовитые укусы морскими животными и рыбами.
Неядовитые, но обширные повреждения могут наносить акулы, мурены, угри,
барракуды и др. В этих случаях неотложную помощь оказывают по стандартной
схеме лечения ран: остановка кровотечения, восполнение объёма циркулирующей
крови,обезболивание.
Медузы и полипы поражают токсической субстанцией, содержащейся в стрека-
тельных клетках и вызывающей анафилактические реакции, иногда со смертель-
ным исходом. При контакте с медузой у человека возникают сильное жжение и
боль, гиперемия и отёк кожи, иногда пузыри. Через 15-20 мин возникают боли
в мышцах и суставах, озноб, чувство сдавления за грудиной, у некоторых -
бронхоспазм, кишечные расстройства. Эти симптомы стихают через 2-4 дня.
Некоторые медузы (морская оса, физалия) содержат сильнодействующий ней-
ропаралитический яд немедленного действия, что может привести к остановке
дыхания и сердечной деятельности.
Неотложная помощь при развитии патологических симптомов вследствие
контакта с медузами и полипами заключается в удалении остатков медузы с кожи
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 937
и обработке кожи 70% раствором этанола или 3% раствором уксуса, после чего
накладывают масляный компресс или питательный крем на жирной основе. Кроме
этого, необходимо внутримышечное введение антигистаминных препаратов, обе-
зболивание ненаркотическими и наркотическими анальгетиками, противошоко-
вые мероприятия. Не рекомендуют промывать место контакта с медузой пресной
и морской водой. В первом случае происходит разрушение стрекательных клеток с
выходом токсина, во втором — «оживление» иссохших стрекательных клеток. При
контакте с медузами, содержащими нейропаралитический яд, важна своевремен-
ная сердечно-лёгочная реанимация.
Нейропаралитическим ядом могут поразить также и некоторые виды морских
рыб (хвостокол, крылатка, скорпена, морской дракончик и др.), моллюсков (кону-
сы), голубой осьминог. Клиническая картина при укусе (уколе): местные признаки
воспаления (боль и эритема), удушье, слабость, брадикардия, судороги, остановка
сердца и дыхания.
В таких случаях рану необходимо промыть морской водой. Для нейтрали-
зации яда целесообразно подержать повреждённую часть тела в горячей воде
(40-50 °C) в течение 30-90 мин. На поражённую конечность накладывают
не тугой венозный жгут проксимальнее места укола (не позднее чем в первые
15 мин) или давящую повязку. Целесообразно проведение местной ново-
каиновой блокады, внутримышечное введение антигистаминных препаратов
и анальгетиков, дезинтоксикационная терапия. При уколах некоторых видов
морских ежей или ската рекомендуют раннее введение налоксона* в качестве
анальгетика-антагониста по 0,01 мг/кг. При остановке сердца и дыхания прово-
дят сердечно-лёгочную реанимацию.
Отравление может быть вызвано употреблением некоторых видов промысло-
вых рыб (тунца, морского окуня, скумбрии и др.), питающихся фитопланктоном,
содержащим нейротоксический яд — сигуатоксин. Болезнь получила название
«сигуатера». В клинической картине отравления преобладают диспепсические
явления, онемение языка и губ, галлюцинации, нарушение температурной чув-
ствительности, в тяжёлых случаях сердечно-сосудистая недостаточность, останов-
ка дыхания.
При подобных отравлениях необходимо троекратное промывание желудка водой
из расчёта 15-20 мл/кг, введение в желудок активированного угля* до 1 г/кг, в каче-
стве солевого слабительного используют 10% раствор натрия сульфата* из расчёта
200-250 мг/кг. Показана оксигенотерапия 50% кислородом, гемодиллюция и ИВЛ
в необходимых случаях.
УКУСЫ ЯДОВИТЫХ ЗМЕЙ
По данным ВОЗ, отравление змеиным ядом ежегодно регистрируют
у 500 000 человек, среди них 6-8% случаев — с летальным исходом. Наиболее
ядовитыми для человека считают представителей четырёх семейств:
❖ аспиды (кобра);
❖ гадюковые (гадюки, эфа, порза и гремучие змеи);
❖ ямкоголовые (щитомордник);
❖ морские змеи (пеламида).
Выделяют две основные группы ядовитых змей: с «коротким зубом» (аспиды и
некоторые ямкоголовые) и «длинным зу^ом» (гадюкообразные, щитомордники).
Первые содержат нейротоксин, блокирующий болевые ощущения и вызывающий
остановку дыхания и кровообращения. Вторые выделяют гематотоксин, вызываю-
щий местный некроз, резкую боль и ДВС-синдром. Некоторые виды ямкоголовых
(каскавела, массасауга) содержат оба токсина.
Наиболее тяжело протекают отравления при укусе в голову и шею или при
попадании яда непосредственно в кровь. При укусе аспидов и морских змей часто
938 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
боль отсутствует, однако в течение 20-30 мин состояние резко ухудшается, раз-
вивается слабость, чувство онемения в области лица и туловища, а также кол-
лапс вследствие выброса гистамина. В последующем может развиться паралич и
периферический парез, в том числе диафрагмы, что может привести к асфиксии и
остановке кровообращения.
При укусах гадюковых и ямкоголовых змей характерно возникновение
острейшей боли в месте укуса, резко выраженной местной реакции, серозно-
геморрагического отёка конечности с переходом на туловище. Развивается ДВС-
синдром, шок.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ УКУСАХ ЗМЕЙ
Венозный жгут или давящую повязку накладывают на 30 мин только при укусе
аспидов и морских змей. При укусах гадюкообразных и щитомордника жгут
накладывать нельзя, так как это приводит к резкому ухудшению кровообраще-
ния в конечности. Пострадавшего необходимо положить в тень с приподнятыми
ногами, выдавить и убрать яд, обработать рану этанолом, бриллиантовым зелё-
ным*, но не перманганатом калия*, так как окислители усиливают повреждающее
действие яда, также необходимо обеспечить иммобилизацию конечностей, ввести
антигистаминные препараты. Обезболивание проводят ненаркотическими аналь-
гетиками (редко наркотиками).
При укусах змей нельзя прижигать рану, прикладывать холод, разрезать и обка-
лывать место укуса любыми препаратами, так как это приводит к дополнительно-
му инфицированию раны, усилению резорбтивного действия яда. Не рекомендуют
отсасывание яда ртом вследствие риска поражения ядом через микротравмы
полости рта спасающего.
При укусе аспидовых, в частности кобры, применяют моновалентную антиток-
сическую лошадиную очищенную концентрированную жидкую сыворотку против
яда кобры*, а при укусе гадюковых и щитомордника необходимо применение
поливалентной лошадиной очищенной концентрированной жидкой сыворотки
против ядов змей гюрзы, эфы, кобры* или, если есть достоверная информация
о виде змеи, — моновалентных сывороток. Вначале сыворотку вводят в разведе-
нии 1:100 внутрикожно в количестве 0,1 мл, затем при отсутствии аллергической
реакции 0,1 мл в неразведённом виде подкожно и через 30 мин всю дозу 10-50 мл
вводят внутримышечно в подлопаточную область (введение сыворотки по методу
Безредки). По жизненным показаниям противозмеиную сыворотку вводят вну-
тривенно от 10-20 мл (500-1000 ЕД) до 70-80 мл после предварительного внутри-
венного, внутримышечного введения 1% раствора дифенгидрамина (димедрола*)
1 мг/кг и преднизолона в дозе 5 мг на 1 кг массы тела.
Введение сыворотки предусмотрено при признаках системного действия яда,
развития ДВС-синдрома и тяжёлого нарастающего «восходящего» отёка. При
нетяжёлом течении отравления без явных соматических реакций сыворотку вво-
дить нежелательно, из-за высокого риска развития тяжёлых аллергических реак-
ций, вплоть до анафилактического шока. При нарушении дыхания и кровообраще-
ния показана ИВЛ и сердечно-лёгочная реанимация, лечение гиповолемического
шока и ДВС-синдрома.
УКУСЫ ПАУКООБРАЗНЫХ, ПЕРЕПОНЧАТОКРЫЛЫХ
И ДРУГИХ НАСЕКОМЫХ
В месте укуса скорпиона возникает резкая, нестерпимая боль, сохраняющаяся
несколько часов, и пузырьки, заполненные жидкостью, с последующим обра-
зованием тёмно-розовой точки. Быстро развиваются признаки интоксикации:
лихорадка, слабость, головокружение: затем судороги, затруднённое дыхание и
НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ 939
глотание, повышение АД, в тяжёлых случаях — шок и остановка дыхания. Для
укуса тарантула характерно только местное действие. Укус каракурта (чёрной
вдовы) часто безболезненный, но через 10-15 мин симптомы быстро прогресси-
руют, достигая максимума через 2 ч после укуса. Типичен феномен «наслоения
боли» различного характера, резкая слабость в нижних конечностях, возбуж-
дение, чувство страха, напряжение мышц брюшного пресса, менингеальные
симптомы, задержка мочи. Постепенно развивается токсигенная АГ, отёк лёгких,
кома. При неблагоприятном исходе смерть наступает максимум на вторые сутки,
летальность достигает 4%.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ УКУСАХ ПАУКООБРАЗНЫХ
При укусе паукообразных яд выдавливают из ранки и вытирают салфеткой.
Ранку обрабатывают 1% раствором перманганата калия*. Для обезболивания
при укусе скорпиона проводят новокаиновую блокаду 0,5% раствором прокаина
(новокаина*) по 5-10 мл, также применяют метамизол натрия (анальгин*), нарко-
тики. Для купирования токсигенной гипертонии применяют |}-адреноблокаторы —
0,1% раствор пропранолола (обзидана*) от 0,01-0,02 мг до 0,1 мг/кг внутривенно
или внутрь. При укусе каракурта вводят 25% раствор магния сульфата* по 0,2 мл
на 1 кг массы тела, а также 10% раствор кальция глюконата* по 1,0 мл на год жизни
внутривенно.
Введение антитоксической сыворотки (сыворотка против яда паука каракурта
лошадиная очищенная концентрированная жидкая*) по методу Безредки в объё-
ме 10-20 мл при укусе скорпионом или 20-60 мл при укусе каракуртом показано
только в тяжёлых случаях после внутривенного применения антигистаминных
препаратов и ГК (преднизолона* 2-5 мг/кг или дексаметазона* 0,5 мг/кг). Очень
важно ввести сыворотку в первый час после укуса.
При укусе пчелы, других перепончатокрылых насекомых (шмеля, осы, шерш-
ня) и муравьёв может развиться реакция в виде локального покраснения кожи,
умеренной боли, отёчности и последующего зуда. Укус в ротовой полости ребёнка
может привести к обструкции верхних дыхательных путей. К признакам системной
анафилаксии у пострадавших относят появление генерализованной уртикарной
сыпи, отёка в области лица, кожного зуда, сухого кашля, диспепсии. Развивается
ларинго- и бронхоспазм, шок, отёк лёгких, кома. Летальный исход в случае разви-
тия системной анафилаксии возможен в течение первых 30 мин с момента укуса.
В случае множественных укусов (от 10 и более) симптомы токсического пораже-
ния подобны системной анафилактической реакции.
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ УКУСЕ ПЕРЕПОНЧАТОКРЫЛЫХ НАСЕКОМЫХ
Необходимо удалить жало и обработать ранку 10% раствором аммиака (наша-
тырным спиртом) или водой с мылом. Особенно важно удалить жало при мно-
жественных укусах как можно раньше, так как сумка с ядом в ранке продолжает
пульсировать, что приводит к большему его поступлению. Местно — холодные
компрессы, лёд. При локализации укуса в области конечности и развитии значи-
тельного отёка ей придают возвышенное положение и проводят иммобилизацию.
При симптомах системной анафилаксии внутривенно вводят 0,1% раствор эпи-
нефрина (адреналина*) 0,1 мл на год жизни (10 мкг/кг). Показано применение
антигистаминных препаратов: 1% раствора дифенгидрамина (димедрола*), 2%
раствора хлоропирамина (супрастина*) 0,03-0,05 мл/кг или клемастина (тавеги-
ла*) 0,1 мл на год жизни; ГК (преднизолона* 5 мг/кг или дексаметазона* 0,5 мг/кг),
бронхолитиков: 100-200 мг сальбутамола*, 20-80 мкг ипратропия бромида* на
ингаляцию, 10-40 капель ипратропия бромида + фенотерол (беродула*) в небу-
лайзере.
940 НЕСЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Вайдль Р., Ренн И., Штерцель Г. Экстренная помощь на догоспитальном этапе. Основы
реанимации и врачебной помощи иа дому: Пер. с ием. — Мн.: Медтраст, Киев: Книга-плюс,
1997. - 271 с.
Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. - Л.:
Медицина. 1989. - 320 с.
Интенсивная терапия в педиатрии: В 2 т.: Пер. с англ. / Под общ. ред. Дж.П. Моррея. -
М.: Медицина. — Т.2. — 1995. — 464 с.
Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ. / Под общ. ред. Дж.Э. Тинтиналли,
Р.Л. Кроума, Э. Руиза. - М.: Медицина, 2001. — 1016 с.
Неотложные состояния у детей: Справочник / Под общ. ред. Ю.Е. Вельтищева,
Б.А. Кобринского. - М.: Медицина, 1994. — 272 с.
Педиатрия. Неотложные состояния у детей / Под общ. ред. В.П. Молочного,
М.Ф. Рзянкииой, Н.Г. Жила. - Ростов-на-Дону, 2006. — 413 с.
Неотложная помощь и интенсивная терапия: Руководство по педиатрии: Пер. с англ. /
Под общ. ред. М. Роджерса, М. Хелфаера. — СПб.: Питер, 1999. — 1120 с.
Руководство по тропическим болезням / Под общ. ред. А.Я. Лысенко. — М.: Медицина,
1983. - 511 с.
Руководство по скорой медицинской помощи. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 787 с.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2007.
Фармакотерапия неотложных состояний: Пер. с англ. / Под общ. ред. Э.Э. Звартау. - М.:
БИНОМ-СПб.: Невский Диалект, 1999. - 633 с.
Цыбулькин Э.К. Угрожающие состояния у детей. Экстренная врачебная помощь. - СПб.:
Специальная Литература, 2000. — 216 с.
Экстренная помощь в медицинской практике / Под общ. ред. К. Ожильви. — М.:
Медицина, 1987. - 672 с.
Глава 58
Эпидемиология онкологических
заболеваний у детей
Солидные новообразования у детей могут быть разделены на
незлокачественные и злокачественные. Особый интерес для спе-
циалистов представляют злокачественные новообразования, так
как они занимают второе место в структуре смертности детей стар-
ше года (после травм и несчастных случаев). Ущерб для общества
в связи с недожитием онкологических больных огромен. В послед-
ние 15 лет наметился значительный прогресс в лечении многих
онкологических заболеваний. Именно поэтому так важны сведения
о структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями
в детской практике. Данная глава содержит зарубежные литератур-
ные данные и результаты отечественных исследований по изучению
распространённости болезней крови и злокачественных новообра-
зований среди детей и подростков.
Во всём мире наблюдается медленный, но неуклонный рост показа-
теля заболеваемости детей злокачественными новообразованиями. По
данным Института медицинской статистики и документации (Майнц,
Германия), показатель заболеваемости злокачественными опухолями
вырос за 12 лет (с 1980 по 1992 год) с 10 до 14,6 (рис. 58-1).
Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями обу-
словлен прежде всего увеличением количества опухолей ЦНС и лим-
фом. В России также зарегистрирован рост заболеваемости злокаче-
ственными новообразованиями детей и подростков (рис. 58-2).
Структура злокачественных заболеваний кроветворной и иммун-
ной системы (гемобластозов) и злокачественных новообразований
солидного характера представлена на рис. 58-3. Структура заболе-
ваемости злокачественными новообразованием наиболее полно и
достоверно определена в странах с развитой системой сбора и обра-
ботки информации о больных (США, Германия, Франция), имею-
щих национальные регистры. Представленная структура почти не
изменилась в последние 2-3 десятилетия. Это «золотой стандарт»
статистики в области онкологии. Любые изменения приведённой
структуры (например, преобладание лимфом в африканских стра-
нах) должны быть чётко доказаны специальными эпидемиологиче-
скими исследованиями и доведены до сведения врачей.
Структура заболеваемости злокачественными новообразования-
ми имеет возрастные особенности. В возрасте 15-19 лет значитель-
но меняется структура заболеваемости гемобластозами — уменьша-
ется доля острых лейкозов и значительно возрастает доля лимфом
(рис. 58-4).
942 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ заболеваний у детей
1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993
Годы
Рис. 58-1. Динамика заболеваемости детей 8 возрасте до 15 лет злокачественными новообразова-
ниями и некоторыми их разновидностями: А—все новообразования, Б—лейкозы, В — опухоли ЦНС,
Г — лимфомы (ФРГ, 1980-1993 годы, стандартизовано по возрасту населения в 1987 году).
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Годы
Рис. 58-2. Заболеваемость злокачественными новообразованиями детей в возрасте до 14 лет (А) и
подростков в возрасте 15-18 лет (Б) в период с 1992 по 2002 год (данные официальной статистики
Министерства здравоохранения Российской Федерации).
Врачи, работающие в области детской гематологии и онкологии, должны знать
структуру заболеваемости болезнями крови и злокачественными новообразова-
ниями, основные частотные характеристики отдельных нозологических форм
(заболеваемость, распространённость, смертность, выживаемость) и тенденции
их изменения в нашей стране. Это не только повышает образовательный уровень
врача, но и позволяет обосновать объём специализированной помощи в регионе,
адекватно планировать диагностику и лечение болезней крови, организовать реги-
ональный регистр болезней крови у детей и подростков, отслеживать динамику
основных эпидемиологических процессов.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ 943
Ретикулоэндотелиальные
опухоли (3%) Другие опухоли (5%)
Рис. 58-3. Структура злокачественных новообразований у детей в возрасте до 15 лет.
Хронический
миелолейкоз (3%)
Рис. 58-4. Структура заболеваемости гемобластозами среди подростков 15-19 лет в Российской
Федерации за период с 1994 по 2000 год.
Глава 59
Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — группа клинически
гетерогенных клональных злокачественных новообразований из
клеток-предшественников лимфоцитов, обычно имеющих опреде-
лённые генетические и иммунофенотипические характеристики.
Вторичные аномалии клеточной дифференцировки и/или проли-
ферации приводят к увеличению продукции и накоплению лимфо-
бластов в костном мозге и инфильтрации лимфатических узлов и
паренхиматозных органов. При отсутствии лечения ОЛЛ быстро
становится фатальным заболеванием.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Более 80% всех лейкозов у детей имеют лимфоидное проис-
хождение, из них 80% составляют опухоли из предшественников
В-лимфоцитов, 1% — опухоли из зрелых В-клеток, около 15% про-
исходят из Т-лимфоцитов, менее 5% имеют неопределённое клеточ-
ное происхождение.
ОЛЛ — самое частое онкологическое заболевание детского воз-
раста, составляющее около 25% всех злокачественных новообразо-
ваний в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах равна 30-40
случаев на 1 000 000 детского населения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные клинические признаки ОЛЛ — слабость, лихорадка,
недомогание, боли в костях и/или суставах, геморрагический син-
дром (кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, кож-
ные геморрагии), бледность. Лихорадка обычно связана с бактери-
альной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией,
особенно у детей с выраженной нейтропенией (менее 500 нейтро-
филов в мкл). Слабость возникает в результате анемии и интокси-
кации.
Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и
с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе).
Он приводит к появлению петехий и экхимозов, мелены, рвоты
с кровью. Кровотечение из ЖКТ обычно вызвано тромбоцитопени-
ей, коагулопатией или токсическим воздействием химиотерапевти-
ческих препаратов на слизистую оболочку.
Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной кап-
сулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объёма костного
мозга приводят к появлению болей. Рентгенографически обнару-
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 945
живают характерные изменения, особенно в трубчатых костях, около крупных
суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептиче-
ского некроза. В процессе длительного лечения преднизолоном и метотрексатом
могут возникать патологические переломы, в том числе переломы позвоночника.
Боли и отёки суставов могут быть приняты за симптомы ревматоидного артрита
или других заболеваний.
Распространение бластов в лимфатические узлы и паренхиматозные органы
приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезёнки. Клинически орган-
ные поражения проявляются болями в животе, расширением средостения с разви-
тием синдрома сдавления, увеличением яичек у мальчиков. Инициальное увеличе-
ние яичек в виде безболезненных плотных одно- или двусторонних инфильтратов
отмечено в 5-30% случаев первичного ОЛЛ. Истинная частота поражения яич-
ников неизвестна, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до
35%. Яичники особенно часто поражаются при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном
варианте ОЛЛ.
Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической
инфильтрации, при этом клинические симптомы могут отсутствовать. В процессе
лечения почки могут увеличиваться вследствие повышения в плазме крови кон-
центрации мочевой кислоты и других продуктов метаболизма пуринов, закупори-
вающих почечные канальцы.
Редкие осложнения — инфильтрация миокарда и выпотной перикардит
вследствие обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.
Кардиомиопатия может развиться позже в результате инфекционных осложнений
и применения кардиотоксичных антрациклиновых антибиотиков.
Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увеличе-
нием лимфатических узлов средостения или с увеличением тимуса (характерно
для Т-клеточного лейкоза), с лейкемической инфильтрацией лёгочной ткани
или кровоизлияниями в неё. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения
с инфекционным процессом.
Наиболее частые признаки поражения глаз при ОЛЛ — кровоизлияния в сетчат-
ку, инфильтрация сосудов и отёк соска зрительного нерва, возникающие в резуль-
тате нейролейкоза, тромбоцитопении, коагулопатии.
Проявлениями нейролейкемии могут быть поражения черепных нервов, обще-
мозговые и менингеальные симптомы.
Возможно появление лейкемидов — синюшных плотных безболезненных
инфильтративных элементов на коже. Любое повреждение кожных покровов
становится входными воротами для инфекции, поэтому часто обнаруживают
паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы
инъекций.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ОЛЛ ставят на основании данных анамнеза, физикального обследова-
ния и лабораторных исследований.
Лабораторная диагностика
Общий анализ крови: количество лейкоцитов может быть нормальным, сни-
женным или повышенным; часто, хотя и не всегда, обнаруживают бластные клет-
ки; характерны гипорегенераторная нормохромная анемия и тромбоцитопения.
Биохимический анализ крови: характерно повышение активности ЛДГ;
определяют также показатели функций почек и печени.
Миелограмма: костномозговую пункцию необходимо проводить минимум из
двух точек (у детей до 2 лет это пяточные кости или бугристости большеберцовых
костей, у детей старшего возраста — задние и передние ости подвздошных костей)
946 ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
для забора достаточного количества диагностического материала. Забор материа-
ла желательно проводить под общей анестезией. Необходимо сделать 8-10 мазков
из каждой точки, а также собрать материал для иммунофенотипирования, цитоге-
нетического и молекулярно-генетического исследований.
Спинномозговая пункция — обязательное диагностическое мероприятие,
проводимое специалистом в условиях седации и при наличии в периферической
крови тромбоцитов в количестве не менее 30 000 в мкл (при необходимости перед
пункцией проводят трансфузии тромбоцитарной массы). Для приготовления
цитопрепарата необходимо не менее 2 мл спинномозговой жидкости.
Инструментальная диагностика
Желательно (а при наличии неврологической симптоматики — обязательно)
проведение КТ головного мозга.
Ультразвуковое исследование позволяет определить размеры инфильтриро-
ванных паренхиматозных органов и увеличенных лимфатических узлов брюшной
полости, малого таза и забрюшинного пространства, размеры и структуру яичек.
Рентгенография грудной клетки позволяет обнаружить увеличение средосте-
ния, выпотной плеврит. Рентгенографию костей и суставов выполняют по показа-
ниям.
Чтобы уточнить диагноз и исключить поражения сердца, проводят электрокар-
диографию и эхокардиографию. Показаны консультации окулиста, оториноларин-
голога (осмотр глазного дна, придаточных пазух носа).
Специальные методы диагнестики
Диагностика ОЛЛ основана на оценке опухолевого субстрата — костного мозга,
ликвора.
Цитологическое исследование костного мозга позволяет обнаружить гипер-
клеточность, сужение ростков нормального кроветворения и инфильтрацию бласт-
ными клетками — от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью.
Морфологическое сходство злокачественных лимфобластов и нормальных
клеток-предшественников требует определения процентного соотношения
лимфобластов в мазках костного мозга, окрашенных по Романовскому-Гймзе.
Морфологическая классификация ОЛЛ, согласно критериям группы FAB (Франко-
Американо-Британская кооперативная группа), предусматривает на основании
определения размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков
подразделение бластов на группы Lr L2 и L3. Более 90% случаев ОЛЛ у детей
относят к варианту Lp 5-15% — к L2, менее 1% — к L3. В настоящее время острый
лейкоз со зрелым В-фенотипом (L3) относят к группе неходжкинских лимфом
(в данном разделе этот вариант не рассматривается).
Цитохимическое исследование — следующий обязательный этап диагно-
стики. С помощью цитохимического окрашивания выявляют принадлежность
клеток к определённой линии дифференцировки. Обязательно используют окра-
шивание на миелопероксидазу (реакция клеток, принадлежащих к лимфоидной
линии дифференцировки, отрицательна). ШИК-реакция на гликоген помогает
дифференцировать лимфоидные бласты вследствие характерного гранулярного
окрашивания цитоплазмы. Окраска Суданом чёрным положительна в миелоидных
клетках с типичным расположением гранул. Кислую фосфатазу обнаруживают при
Т-клеточном лейкозе.
Иммунофенотипирование — одно из основных исследований, опреде-
ляющее клеточную принадлежность бластной популяции и прогноз заболе-
вания. Специфические поверхностные и цитоплазматические антигены Т- и
В-лимфоцитов используют в качестве маркёров для идентификации, определения
происхождения и стадии дифференцировки лимфоидных клеток. Использование
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 947
панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение
процентного соотношения их экспрессии в бластной популяции позволяет указать,
к Т- или В-линии относится лейкемический клон у данного больного. На результа-
тах иммунофенотипирования бластных клеток, согласно современной классифи-
кации, основан диагноз ОЛЛ (табл. 59-1).
Таблица 59-1. Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза
Вариант лейкоза Иммунологические маркёры
Острый лимфобластный лейкоз В-линии
С019‘ и/или СО79а‘ и/или CD22* цитоплазматический
Экспрессия не менее чем двух из трёх пан-В-клеточных маркёров
Большинство случаев ТдГ и HLA-DR’; при зрелом В-ОЛЛ часто обнаруживают ТдТ
Про-В-ОЛЛ (BI) Нет экспрессии других маркёров
«Общий»-ОЛЛ (BII) CD10*
Пре-В-ОЛЛ (Bill) Цитоплазматический IgM'
Зрелый В-ОЛЛ (BIV) Цитоплазматические или поверхностные к* или Г
Острый лимфобластный лейкоз Т-линии
СОЗ* цитоплазматический или мембранный; большинство случаев ТдГ, HLA-DR, С034' (эти маркёры не играют роли в диагностике и классификации)
Про-Т-ОЛЛ (П) CD7*
Пре-Т-ОЛЛ (TH) CD2* и/или CDS1, и/или CD8'
Кортикальный Т-ОЛЛ (Till) GDIs*
Зрелый Т-ОЛЛ (TIV) CD3* мембранный, CDIa'
о/р'-Т-ОЛЛ (а) Анти-TCRa/p’
у/8’-Т-ОЛЛ (Ь) Анти-TCR у/8*
ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз.
Цитогенетические и молекулярно-генетические методы в последние годы
широко применяют для изучения лейкемических клеток. Методы позволяют оце-
нить состояние хромосомного аппарата — количество хромосом и их структурные
изменения (транслокации, инверсии, делеции). Цитогенетические аномалии и
ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках
с нормальным диплоидным кариотипом) — значимые прогностические факто-
ры. Выявление клональных аномалий, характерных для клеток опухоли данного
пациента, позволяет отслеживать количество этих клеток в динамике заболевания
на молекулярно-генетическом уровне и определять минимальную резидуальную
клеточную популяцию. Идентификация и молекулярная характеристика генов,
регуляция или функция которых может быть повреждена в результате хромосом-
ных изменений, способствует пониманию молекулярных основ злокачественной
трансформации.
Цитогенетические характеристики включены в критерии определения прогноза
заболевания (табл. 59-2).
Важный прогностический фактор — оценка минимальной резидуальной болез-
ни, то есть оценка количества остаточных лейкемических клеток у пациента
в ремиссии. Техника выявления минимальной резидуальной болезни заключена
в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических
методов (можно обнаружить одну аномальную клетку на 100 нормальных) или
полимеразной цепной реакции (ПЦР позволяет обнаружить одну патологическую
948 ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
клетку из 10s нормальных). Очень чувствительный метод — проточная цитофлюо-
риметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом.
Высокий уровень минимальной резидуальной болезни после индукции ремиссии
или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом.
Таблица 59-2. Прогностические факторы исхода терапии острого лимфобластного лейкоза
Факторы Благоприятный прогноз Неблагоприятный прогноз
Возраст Старше 1 года и младше 9 лет Младше 1 года и старше 9 лет
Пол Женский Мужской
Лейкоцитоз <50 000 в мкл >50 000 в мкл
ДНК-индекс >1,16 <1,16
Количество хромосом в бластных клетках >50 <45 (особенно 24-38)
Ответ на 8-й день лечения Нет бластов в крови Есть бласты в крови
ЦНС-статус ЦНС Г ЦНС 2 или ЦНС 3*
Цитогенетика Трисомия (+4) или (+10) t(4;11), 1(9;22)
Молекулярная генетика TEL/AML1 Реаранжировка MLL
Иммунофенотип В-предшественники Т-клеточный
ЦНС — центральная нервная система, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.
* ЦНС 1 — отсутствие бластных клеток в ликворе, ЦНС 2 — бластные клетки в ликворе при отсут-
ствии цитоза (<5 клеток в мкл), ЦНС 3 — бластные клетки и цитоз в ликворе (25 клеток в мкл).
Нейролейкемия
Лейкемические клетки могут попадать в ЦНС из системного кровотока, путём
миграции через венозный эндотелий и из петехиальных геморрагий (глубокая
тромбоцитопения в момент диагностики заболевания ассоциирована с высокой
частотой нейролейкемии). Согласно альтернативной гипотезе, лейкемические
клетки могут распространяться напрямую из костного мозга костей черепа в суб-
дуральное пространство и далее в ЦНС по адвентиции венул и оболочкам нервов.
Знание конкретного механизма проникновения клеток может иметь клиническое
приложение: в случаях прямого проникновения клеток из костного мозга в ЦНС
наиболее эффективно локальное лечение, причём не только краниальное облуче-
ние, но и интратекальное введение химиопрепаратов. В случае распространения
лейкемических клеток из системной циркуляции большее значение имеет систем-
ная полихимиотерапия. Механизм проникновения опухолевых клеток в ЦНС
зависит от типа лейкемических клеток, от количества их в системном кровотоке
и наличия геморрагического синдрома, от возраста пациента и зрелости гемато-
энцефалического барьера. Именно в ЦНС подавляющее большинство опухолевых
клеток находится вне митотического цикла, эти клетки могут персистировать
в ликворе очень долго — в течение десятков лет. Наличие всего одной бластной
клетки в 1 мкл спинномозговой жидкости означает, что количество этих клеток во
всём ликворном пространстве равно, по меньшей мере, 105.
ЛЕЧЕНИЕ
Основные принципы лечения ОЛЛ у детей разработаны в США ещё в конце
1960-х годов. По сути, они не претерпели изменений до настоящего времени.
Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремис-
сии с использованием трёх и более агентов, вводимых в течение 4-6 нед, муль-
тиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия,
как правило, с использованием антиметаболитов в течение 2-3 лет. Обязательный
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 940
компонент - профилактика и лечение нейролейкемии. Учитывая плохое проник-
новение препаратов через гематоэнцефалический барьер, ещё в 1965 году было
предложено обязательное использование специфической терапии, направленной
на санацию ЦНС. Детей с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, высоким лейкоцитозом и
детей в возрасте до года относят к группе высокого риска по развитию нейролейке-
мии. Основные методы профилактики и лечения нейролейкоза — интратекальное
введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) в возрастных
дозах и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения.
Теоретически терапия должна длиться до тех пор, пока не будет разрушена вся
популяция лейкемических клеток, но не дольше. К сожалению, до настоящего
времени нет надёжного метода определения остаточной опухоли, однако в рандо-
мизированных клинических исследованиях показано, что оптимальная длитель-
ность терапии — 2-3 года. Как правило, лечение состоит из ежедневного приёма
меркаптопурина и еженедельного введения метотрексата, дозы модифицируют
в зависимости от количества лейкоцитов.
К концу 1970-х годов стало ясно, что подобная терапия позволяет вылечить
лишь половину детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс связан с определением
биологической гетерогенности лимфобластного лейкоза, введением между-
народной цитологической классификации (FAB) и системы прогностических
факторов, разделением больных на группы риска и разработкой дифферен-
цированных программ лечения, организацией мультицентровых исследова-
ний и кооперативных клинических групп, развитием исследований в области
фармакокинетики различных цитостатических препаратов (с целью создания
более эффективных режимов химиотерапии) и интенсивным развитием сопро-
водительной терапии.
Всё это привело к созданию следующего поколения программ химиотерапии
ОЛЛ. Большинство современных протоколов построено на принципах интен-
сивной инициальной полихимиотерапии для максимального разрушения пула
лейкемических клеток. Их основа — использование цитостатических препаратов
в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротация), применение высокодозных
режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии
с применением в большинстве случаев краниального облучения. Эти достижения
позволили в США и странах Западной Европы к концу 1980-х годов преодолеть
70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ. К лучшим прото-
колам, применяемым в настоящее время, относят программы групп BFM и COALL
(Германия), а также целый ряд протоколов американских исследовательских
групп - DFCI81-01, POG, CCSG.
На основании результатов лечения по данным протоколам, а также на опыте,
накопленном группой BFM, в России была разработана новая программа лече-
ния ОЛЛ у детей, названная Москва-Берлин 91 (ALL-MB-91). Основная идея
данной программы химиотерапии — представление о ключевой роли оккультной
(скрытой) нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач
в лечении острого лимфолейкоза у детей. В данном протоколе преднизолон заме-
нён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев)
применения аспарагиназы. Локальную химиопрофилактику нейролейкемии про-
водят в течение первого года лечения тремя препаратами. Специальные требова-
ния нового протокола — отказ от применения высокодозной интенсивной химио-
терапии и лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности
в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови, а также отказ от
краниального облучения у большей части пациентов.
Результаты лечения оказались полностью сопоставимы с программой ALL-
BFM-90 (рис. 59-1-59-3).
950 ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Рис. 59-1. Сравнение общей выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших
лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
Рис. 59-2. Сравнение бессобытийной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом,
получавших лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 951
Рис. 59-3. Сравнение безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом,
получавших лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
РЕЦИДИВЫ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА
Победную точку в лечении ОЛЛ у детей можно будет поставить только после
значительного улучшения результатов лечения рецидивов. По сравнению с резуль-
татами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами острого
лимфолейкоза остаётся низкой, 5-летняя выживаемость этих пациентов не превы-
шает 35-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых
подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного
мозга и др. Выделяют изолированные и комбинированные, костномозговые и
экстрамедуллярные (с поражением ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других
органов), очень ранние (в течение 6 мес от установления диагноза), ранние (до
18 мес после установления диагноза) и поздние (через 18 мес после установления
диагноза) рецидивы. В отличие от лечения первичного ОЛЛ, мировой опыт хими-
отерапевтического лечения рецидивов крайне ограничен. В немногочисленных
публикациях проанализированы группы, включающие не более 50-100 пациен-
тов. Единственное исключение — серия исследований германской группы BFM,
начавшихся в 1983 году. К марту 1997 года в рамках этих исследований проанали-
зированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом ОЛЛ.
Пациентов распределяли на группы риска только в зависимости от локализации
рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов были разработаны
с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных острым лимфо-
лейкозом как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным
протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химио-
терапии в онкологии. Лечение было основано на применении двух различных
высокодозных комбинаций цитостатиков — терапевтических элементов (блоков),
чередуемых друг с другом с интервалом в 2-3 нед от начала одного до начала дру-
гого. Каждый блок химиотерапии включал высокие дозы метотрексата (HD МТХ)
в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами (так называемые терапевтические
элементы R, и Rj). В исследовании ALL-REZ-BFM-90 добавлен новый терапев-
тический элемент R, (высокие дозы цитарабина). Результаты этих исследований
опубликованы. Ниже приведены основные их положения.
952 ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
• Важнейшие факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве ОЛЛ, -
временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному
диагнозу и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний,
ранний и поздний рецидив), локализация (изолированная костномозговая,
экстрамедуллярная и комбинированная) и иммунофенотип лейкемических
клеток.
• В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость составляет
при позднем рецидиве — 38%, при раннем — 17%, при очень раннем - 10%.
• В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при экс-
трамедуллярном рецидиве — 44%, при комбинированном - 34%, при изоли-
рованном костномозговом — 15%.
• При рецидиве Т-клеточного острого лимфолейкоза долгосрочная выживае-
мость составляет 9%, при рецидиве острого лимфолейкоза с любым другим
иммунофенотипом — 26%.
• Различий в результатах лечения при использовании разных режимов приме-
нения высокодозного метотрексата (1 г/м2 в течение 36 ч и 5 г/м2 в течение
24 ч) не обнаружено.
• Введение терапевтического элемента R3 (высокие дозы цитарабина) в исследо-
вании ALL-REZ-BFM-90 не улучшило результатов лечения.
• Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних кост-
номозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-25%.
В исследовании ALL-REZ-BFM-90 впервые достоверно показано влияние
интенсивности химиотерапии, а именно длительности перерывов между блоками
(между началом одного и началом следующего за ним терапевтического элемента,
согласно протоколу, не должно проходить более 21 дня). У 66 пациентов с переры-
вом между первым и вторым блоком менее 21 дня выживаемость составила 40%,
а у 65 больных с перерывом более 25 дней — 20%. Таким образом, интенсивность
химиотерапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью про-
ведения терапевтических элементов.
Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по про-
токолам ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показал, что стратификация на
группы риска и соответственно варианты лечения должны быть пересмотрены.
Можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом (группа Sj
в новом исследовании ALL-REZ-BFM-95). Это пациенты с поздними изолирован-
ными экстрамедуллярными рецидивами, составляющие не более 5-6% всех боль-
ных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе составля-
ет 77%. Около 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного
прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S3).
От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным про-
гнозом: с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинирован-
ными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25%
всех пациентов — 301 из 1188). Это группа S4. Выживаемость в группах S3 и S,
составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения одинаково плохие в обеих груп-
пах, между ними значительны различия в уровне достижения ремиссии и уровне
терапевтически обусловленной летальности в период индукции. Если в группе S3
ремиссии достигают у 80% пациентов, то в группе S4 — только у 50%. Помимо
высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов, очень много больных в груп-
пе S4, в отличие от группы S3, погибают от токсического влияния терапевтических
препаратов. В то же время в группе S3 низкая выживаемость связана с высоким
уровнем повторных рецидивов и малой длительностью второй ремиссии, редко
превышающей 8 мес. Наиболее многочисленную группу представляют больные с
промежуточным прогнозом (группа S2). Это пациенты с поздними изолированны-
ми и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедул-
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 953
лирными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза
(652 из 1188 или 55% всех пациентов). Выживаемость в данной группе составляет
в среднем 36% (от 30 до 50%).
Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ-BFM-
95. Основная терапевтическая идея данного исследования для пациентов групп S3
и S4 — более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьше-
ние токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических
препаратов. С этой целью произведена замена первых двух терапевтических эле-
ментов R, и R2 на менее интенсивные блоки Ft и Fa, терапевтический элемент R3
исключён. Лечение пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (группа S4)
также претерпело изменение. Суть его — попытка преодоления лекарственной
резистентности опухолевых клеток с помощью новых тестовых комбинаций
цитостатиков, включающих идарубицин и тиотепу. Высокодозную интенсивную
химиотерапию у этих пациентов исключают полностью. Решение о целесообраз-
ности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента при-
нимают индивидуально в каждом конкретном случае.
Разделение больных с рецидивами ОЛЛ на группы риска в соответствии с про-
токолом ALL-REZ-BFM-95 представлено в табл. 59-3.
Таблица 59-3. Определение групп S,-S4 в соответствии с терапевтическим протоколом ALL-REZ-
BFM-95
Локализация Время
Очень ранние рецидивы Ранние рецидивы Поздние рецидивы
Не Т-клеточный иммунофенотип
ЭМ S, S, S.
км % s3 S,
эм+км s.
Пре-Т-клеточный иммунофенотип
ЭМ S, S, S,
KM s4 S.
ЭМ+КМ s. s,
КМ - костномозговые рецидивы, ЭМ - экстрамедуллярные рецидивы.
Разрабатываются новые подходы к терапии рецидивов ОЛЛ (трансплантация
костного мозга, иммунотерапия и др.). Исследования группы BFM показали, что
оптимальный метод лечения детей с поздним рецидивом — полихимиотерапия.
Трансплантацию костного мозга лучше проводить при раннем (очень раннем) или
повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как
хорошие результаты лечения поздних рецидивов с использованием полихимио-
терапии имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования
при трансплантации костного мозга.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Каждый из современных протоколов лечения ОЛЛ ставит свои задачи, решение
которых вливается в общее международное течение по оптимизации терапии этого
заболевания. Например, в итальянской версии протокола группы BFM — AIEOP —
исследователи оставили краниальное облучение только для детей с гиперлейкоци-
тозом, превышающим 100 000 клеток в мкл, и с Т-клеточным вариантом острого
лимфолейкоза, добившись при этом адекватного контроля над возникновением
нейрорецидивов. Германо-австрийская группа BFM обнаружила принципиаль-
954 ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
ное значение раннего ответа (сокращение массы опухоли) на предфазу лечения
преднизолоном и интратекальным метотрексатом и ввела этот показатель в каче-
стве одного из наиболее информативных прогностических факторов. Основное
достижение группы CCG (Children’s Cancer Group, США) — улучшение результатов
терапии путём интенсификации лечения пациентов из группы среднего риска.
Бессобытийная выживаемость — event-free survival (EFS) — при этом возросла
с 75 до 84% (р<0,01), а замена преднизолона на дексаметазон снизила количество
нейрорецидивов и повысила общую выживаемость. В протоколах группы DFCI
(Dana-Farber Cancer Institute, США) внимание уделяется замене обычного крани-
ального облучения на гиперфракционированное, что позволяет уменьшить веро-
ятность поздних осложнений. Эта группа занимается также проблемой ангиогене-
за лейкемии и возможности применения антиангиогенных препаратов в терапии
заболевания. В настоящей версии протокола в качестве одного из прогностических
факторов исследуют тест на лекарственную чувствительность in vitro (МТТ-тест —
тест с метилтиазолилтетразолием) к основным антилейкемическим препаратам —
преднизолону, винкристину, даунорубицину и аспарагиназе. Французские после-
дователи протоколов группы BFM (FRALLE) показали одинаковую эффективность
применения высокодозного и среднедозного метотрексата у пациентов из группы
стандартного и среднего риска и отсутствие влияния колониестимулирующих фак-
торов на выживаемость. Северное Общество по детской гематологии и онкологии
(NOPHO; Норвегия, Дания, Швеция) исследует прогностическое и клиническое
значение определения минимальной резидуальной болезни в процессе лечения
ОЛЛ, а также занимается оптимизацией поддерживающей терапии по фармако-
логическим параметрам (измерение концентрации метаболитов меркаптопурина
и метотрексата). POG (Pediatric Oncology Group, США) фокусирует своё внимание
на минимизации терапии у детей с хорошими инициальными прогностическими
факторами (лейкоцитоз менее 50 000 в мкл, возраст 1-9 лет, ДНК-индекс >1,16,
трисомия хромосом 4 и 10), наблюдаемыми в 20% случаев В-линейного острого
лимфолейкоза (выживаемость в этой группе составляет 95%). St. Jude Children’s
Research Hospital (SICRH, США) предлагает индивидуализировать терапию в зави-
симости от клиренса цитотоксических препаратов. Общая тенденция — уменьше-
ние токсичности проводимой терапии (например, сокращение группы пациентов,
нуждающихся в краниальном облучении за счёт интенсивной интратекальной и
системной терапии). Разные исследователи предлагают свои варианты лечения
пациентов группы высокого риска — от введения высокодозного цитарабина
детям младше года до аллогенной трансплантации костного мозга всем детям
с неблагоприятным прогнозом.
Глава 60
Острый миелобластный лейкоз
Острый миелобластный лейкоз составляет пятую часть всех
острых лейкозов у детей. Распространённость острого миелобласт-
ного лейкоза в мире приблизительно одинакова и составляет 5,6
случаев на 1 000 000 детей.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Дебют острого миелобластного лейкоза почти лишён специфи-
ческих черт. Наиболее частые проявления — лихорадка, гемор-
рагический синдром, анемия, вторичные инфекции. Несмотря на
инфильтрацию костного мозга, боль в костях появляется не всегда.
Инфильтрацию печени, селезёнки и лимфатических узлов реги-
стрируют у 30-50% пациентов. Поражение ЦНС отмечено в 5-10%
случаев, при этом у большинства детей неврологические симптомы
отсутствуют.
Поражение кожи наиболее характерно для моноцитарного вари-
анта острого миелобластного лейкоза. Крайне редко изолирован-
ная кожная инфильтрация возникает при манифестации заболе-
вания, чаще наблюдают экстрамедуллярные хлоромы в сочетании
с типичной инфильтрацией костного мозга. В дебюте острого
миелобластного лейкоза у 3-5% детей выявляют гиперлейкоци-
тоз, наиболее характерный для миеломоноцитарного и моноци-
тарного вариантов. Проявлениями гиперлейкоцитоза могут быть
респираторный дистресс-синдром вследствие нарушения перфузии
лёгочных капилляров и прогрессирующая неврологическая сим-
птоматика (головная боль, сонливость, кома) вследствие гипоксии
ЦНС. Промиелоцитарный вариант лейкоза может манифестировать
в форме ДВС-синдрома с развитием массивных кровотечений и
тромбозов.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Исторически диагностика острого миелобластного лейкоза осно-
вана на цитоморфологии. Заболевание представляет собой морфо-
логически гетерогенную группу.
В настоящее время общепризнана классификация по критериям
FAB (French-American-British Cooperative Group). Основа этой клас-
сификации — соответствие морфологического субстрата лейкоза
определённому ряду и уровню дифференцировки нормальных гемо-
поэтических клеток (табл. 60-1).
956 ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Таблица 60-1. FAB-классификация острого миелобластного лейкоза
Обозначение Название Характеристика
AML-M0 ОМЛ с минимальной диффе- ренцировкой Отсутствие созревания, активность миелопероксидазы менее 3%, есть иммунологические маркёры миелоидной дифференцировки
AML-M, ОМЛ без созревания Количество бластов превышает или равно 90% неэритро- идных клеток, активность миелопероксидазы менее 3%
aml-m2 ОМЛ с созреванием Более 10% миелоидных клеток имеют признаки созрева- ния до промиелоцитов, количество моноцитов менее 20%
AML-M, Острый промиелоцитарный лейкоз Доминирующие клетки — промиелоциты с выраженной атипией
AML-M„ Острый промиелоцитарный лейкоз Доминирующие клетки — промиелоциты с микрогрануляци- ей и резко положительной реакцией на миелопероксидазу
aml-m4 Острый миеломоноцитарный лейкоз Количество миеломоноцитарных бластных клеток с моно- цитарным компонентом более 20% и менее 80%
AML-M4Eo Острый миеломоноцитарный лейкоз Вариант М, с атипичными эозинофилами (>5%)
AML-M_ Острый монобластный лейкоз Количество монобластов в костном мозге >80%
AML-Ma Острый монобластный лейкоз Количество монобластов и моноцитов в костном мозге £80%
AML-M6 Острый эритроидный лейкоз Доля эритробластов среди нуклеаров в костном мозге £50%, доля бластов среди неэритроидных клеток — более 30%
AML-M, Острый мегакариоцитарный лейкоз Морфологические черты мегакариобластов, CD41", CD6V
Морфологические и иммунологические признаки
Морфологическая находка, высокоспецифичная для острого миелобластного
лейкоза, — так называемые палочки Ауэра. Если реакция на миелопероксидазу
отрицательна, что характерно для варианта Мо, и обнаруживают палочки Ауэра,
необходимо выставить диагноз острого лейкоза варианта Мг При вариантах М, и
М2 с t(8;21) часто наблюдают длинные нежные нитеподобные палочки Ауэра; при
варианте М3 в цитоплазме можно увидеть пучки этих палочек.
Иммунологические признаки миелоидной дифференцировки включают нели-
нейные маркёры гемопоэтических предшественников CD34 и HLA-DR, панмие-
лоидные маркёры CD13, CD33 и CD65; маркёры, ассоциированные с моноцитами
и гранулоцитами CD14 и CD15; линейные мегакариоцитарные маркёры CD41 и
CD61; внутриклеточную миелопероксидазу.
Значение проточной цитофлюорометрии в диагностике острого миелобластно-
го лейкоза существенно в случаях, когда необходима верификация вариантов Мо
и Мг а также в диагностике бифенотипического лейкоза. Кроме того, метод
позволяет разграничить варианты Мо и Мр а также варианты с гранулоцитарной
дифференцировкой — М2 и М3.
Для определения стратегии лечения важно выделение так называемого острого
бифенотипического лейкоза (biphenotypic acute leukemia, BAL). Критерии диагности-
ки бифенотипического лейкоза основаны на оценке соотношения специфических
лимфоидных и миелоидных маркёров, экспрессируемых бластными клетками.
Цитогенетическая характеристика
Значение современных лабораторных исследований в диагностике острого
миелобластного лейкоза многократно возросло в течение двух последних деся-
острый миелобластный лейкоз 957
тилетий. Наибольшую важность приобрели цитогенетические характеристики,
именно они признаны решающими прогностическими факторами. До начала
1990-х годов исследования проводили на клеточном уровне: оценивали структу-
ру и число хромосом, наличие хромосомных аберраций в опухолевых клетках.
Позднее исследования были дополнены молекулярно-биологическими методами,
объектом изучения при этом стали химерные гены, появившиеся в результате
аберраций хромосом, и белки — продукты их экспрессии. Цитогенетические изме-
нения в лейкемических клетках обнаруживают у 55-78% взрослых пациентов
и у 77-85% детей. Ниже приведено описание наиболее частых и значимых в кли-
ническом отношении хромосомных аберраций при остром миелобластном лейко-
зе и их прогностическое значение.
Самая частая хромосомная аберрация — t(8;21)(q22;q22), идентифицированная
в 1973 году. В 90% случаев t(8;21) ассоциирована с вариантом М2, в 10% — с М,.
Транслокацию t(8;21) относят к числу аберраций «благоприятного прогноза». Её
обнаруживают у 10-15% детей с острым миелобластный лейкозом.
Транслокация, ассоциированная с острым промиелоцитарным лейко-
зом, - t(15;17)(q22;ql2) с образованием химерного гена PML-RARa. Частота
обнаружения этой аномалии составляет 6-12% всех случаев острого миелобласт-
ного лейкоза у детей, при варианте М3 она равна 100%. Транскрипт PML-RARa —
маркёр лейкемии, то есть у пациентов, достигших ремиссии, его не обнаруживают,
а повторное его выявление во время морфологической ремиссии — предвестник
клинического рецидива острого промиелоцитарного лейкоза.
Инверсия хромосомы 16 — inv(16)(pl3;q22) - и её вариант t(16;16) харак-
терны для миеломоноцитарного лейкоза с эозинофилией М4Е0, хотя наблюдаются
и при других вариантах острого миелобластного лейкоза.
Реаранжировка Ilq23/MLL. Регион 23 длинного плеча одиннадцатой хромо-
сомы достаточно часто становится участком структурных реаранжировок у детей
с острым лейкозом — как лимфобластным, так и миелобластный. При первичном
остром миелобластном лейкозе аномалию llq23 обнаруживают у 6-8% больных,
при вторичном — у 85%, что связано с воздействием эпиподофиллотоксинов —
ингибиторов топоизомеразы.
Инверсия inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) описана при всех вариантах
острого миелобластного лейкоза, за исключением МуМ^ и М4Е0. Несмотря на
отсутствие связи между определённым FAB-вариантом и инверсией хромосо-
мы 3, у большинства больных в костном мозге обнаруживают общие морфоло-
гические признаки: увеличение числа мегакариоцитов и многочисленные микро-
мегакариоциты.
Транслокация t(6;9)(p23;q34) описана более чем у 50 пациентов с острым
миелобластным лейкозом. В большинстве случаев это единственная хромосомная
аномалия. Несколько чаще t(6;9) выявляют у пациентов с М2 и М4 вариантами,
хотя встречается она при всех формах острого миелобластного лейкоза.
Транслокация t(8;16)(pll;pl3) описана у 30 больных острым миелолейко-
зом, преимущественно при вариантах М4 и М5. Чаще аномалию обнаруживают
у юных пациентов, в том числе у детей до года.
Моносомия (-5) и делеция del(5)(q-). Потеря участка длинного плеча или
всей пятой хромосомы не связана с каким-Либо определённым вариантом острого
миелобластного лейкоза. Часто это дополнительная аномалия при сложных абер-
рациях.
Моносомия (-7) и делеция del(7)(q-). Моносомия в седьмой паре хромо-
сом — вторая по частоте, после трисомии (+8), аберрация среди количественных
транслокаций (то есть транслокаций, изменяющих число хромосом).
Трисомия (+8) — наиболее частая количественная аберрация, составляющая
5% всех цитогенетических изменений при остром миелобластном лейкозе.
958 ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Делеция del(9)(q~). Потеря длинного плеча девятой хромосомы часто сопро-
вождает благоприятные аберрации t(8;21), реже inv(16) и t(15;17), не оказывая
влияния на прогноз.
Трисомия (+11), подобно другим трисомиям, может быть солитарной анома-
лией, но чаще встречается совместно с другими численными или структурными
хромосомными аберрациями.
Трисомия (+13) в 25% бывает солитарной аберрацией, чаще наблюдаемой
у пациентов в возрасте 60 лет. Она ассоциирована с хорошим ответом на терапию,
однако рецидивы отмечаются часто и общая выживаемость невысока.
Трисомия (+21). Данную аномалию обнаруживают у 5% больных острым
миелобластным лейкозом, менее чем в 1% случаев она является солитарной. Связи
с каким-либо вариантом FAB не обнаружено.
Помимо перечисленных выше, существуют описанные у очень небольшого
числа пациентов транслокации, роль которых в развитии заболевания и про-
гностическое значение не ясны. Это количественные аберрации четвёртой, девя-
той и двадцать второй пар хромосом, а также структурные транслокации t(l;3)
(p36;q21), t(l;22)(pl3;ql3), I(3;21)(q26;q22), t(7;ll)(pl5;pl5), t(ll:17)(q23,q25) и
t(16;21)(pll;q22).
. ЛЕЧЕНИЕ
Общая стратегия лечения
В современной гематологии терапию лейкозов, в том числе и острого миело-
бластного, необходимо проводить в специализированных стационарах по строгим
программам. Программа (протокол) включает перечень необходимых для диагно-
стики исследований и жёсткий график их проведения. После завершения диагно-
стического этапа пациент получает лечение, предусмотренное этим протоколом,
с жёстким соблюдением сроков и порядка элементов терапии. В настоящее время
в мире существуют несколько ведущих исследовательских групп, анализирующих
диагностику и лечение острого миелобластного лейкоза у детей в мультицентро-
вых исследованиях. Это американские исследовательские группы CCG (Children’s
Cancer Group) и POG (Pediatric Oncology Group), английская группа MRC (Medical
Research Council), немецкая группа BFM (Berlin-Frankfurt-Munster), японская CCLG
(Children’s Cancer and Leukemia Study Group), французская LAME (Leucamie AiquS
Mydloi'de Enfant), итальянская AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia
Pediatric) и др. Результаты их исследований — основные источники современ-
ных знаний о диагностике, прогнозе и лечении острого миелобластного лейкоза
у детей.
Основная цель лечения — эрадикация лейкемического клона с последующим
восстановлением нормального гемопоэза.
Первый этап — индукция ремиссии. Для прогноза важна оценка чувствитель-
ности к терапии после проведения индукционного курса. Окончательную оценку,
согласно большинству протоколов, проводят после двух курсов лечения.
Постремиссионная терапия должна состоять не менее чем из трёх блоков. Это
может быть только химиотерапия или химиотерапия с последующей аутологичной
или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Некоторые
терапевтические режимы включают поддерживающую терапию. Важный эле-
мент — профилактика и лечение поражений ЦНС путём интратекального введе-
ния цитостатических препаратов, системной высокодозной терапии, а иногда и
краниального облучения. Основной препарат для интратекальной терапии при
остром миелобластном лейкозе — цитозин-арабинозид, в некоторых протоколах
дополнительно используют преднизолон и метотрексат.
Современная терапия острого миелобластного лейкоза должна быть дифферен-
цированной, т.е. различной по интенсивности (а значит, и по токсичности) в зави-
ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 959
симости от группы риска. Кроме того, лечение должно быть настолько специфич-
ным, насколько это возможно.
Терапия индукции
Цитотоксическая терапия острого миелобластного лейкоза вызывает транзи-
торную, но тяжёлую миелосупрессию с высоким риском инфекций и геморрагиче-
ских осложнений. Спектр цитостатических препаратов, эффективных в отношении
острого миелобластного лейкоза, достаточно невелик. Базовые препараты —
цитозин-арабинозид, антрациклины (даунорубицин, митоксантрон, идарубицин),
этопозид, тиогуанин.
Классически индукцию ремиссии острого миелобластного лейкоза проводят
семидневным курсом. В течение всех 7 дней пациент получает цитозин-арабинозид
в дозе 100-200 мг/(м2хсут), который в течение трёх дней комбинируют с дауно-
рубицином в дозе 45-60 мг/(м2хсут). Большинство протоколов основано на этой
классической схеме «7+3», к которой могут быть добавлены тиогуанин, этопозид
или другие препараты. При применении таких терапевтических схем ремиссии
достигают у 90% больных.
В 1989-1993 годах группа CCG провела исследование 589 детей с острым мие-
лобластным лейкозом. Исследование показало преимущество индукции в режиме
интенсивного тайминга. Суть этого режима в том, что больные получают индук-
ционную терапию, состоящую из двух одинаковых 4-дневных курсов с интерва-
лом 6 дней. Каждый курс лечения включает цитозин-арабинозид, даунорубицин,
этопозид и тиогуанин. Необходимость повторения курса лечения строго через
фиксированный интервал, независимо от показателей гемопоэза, обусловлена
тем, что лейкемические клетки, которые находились во время первого курса вне
митотической фазы, войдут в неё ко времени начала второго курса и подвергнутся
цитотоксическому воздействию химиопрепаратов. Преимущество интенсивного
тайминга в достоверном увеличении EFSc 27% у больных, получавших ту же тера-
пию в стандартном режиме, до 42%. В настоящее время группа CCG опубликовала
данные о пилотном исследовании индукции интенсивного тайминга с использова-
нием идарубицина, показаны преимущества этого препарата в терапии индукции
у детей.
Группа MRC в исследовании AML-9 (1986 год) показала преимущества прод-
лённой терапии индукции (5-дневную индукцию с применением даунорубицина,
цитозин-арабинозида и тиогуанина сравнивали с 10-дневной). Несмотря на более
высокий уровень смертности от токсичности (21 против 16%), уровень достижения
ремиссии был выше в группе продлённой терапии. Следующее исследование этой
группы — AML-10 — включало 341 ребёнка. Индукционная терапия в AML-10 была
основана на стандартных дозах цитозин-арабинозида и даунорубицина с добавле-
нием третьего препарата — этопозида или тиогуанина, в зависимости от группы
рандомизации. Индукция в AML-12 (в исследование включены 529 детей) состояла
из схемы ADE (цитозин-арабинозид + даунорубицин + этопозид), в другой группе
рандомизации — из схемы АМЕ (цитозин-арабинозид + митоксантрон + этопозид).
Ремиссия в обоих исследованиях составила 92%, смерть в индукции и резистентные
острые миелобластные лейкозы — по 4%. Уровень ремиссии в обеих ветвях про-
токола AML-12 (ADE и АМЕ) был практически одинаковым — 90 и 92%. В начале
1990-х годов DFS при остром миелобластном лейкозе увеличилась с 30 до 50%;
с 1995 года (протокол AML-12) значение данного показателя составляет 66%.
Индукция по протоколу исследовательской группы LAME состоит из стандарт-
ных доз цитозин-арабинозида и митоксантрона (суммарная доза 60 мг/м2), ремис-
сия достигнута у 90% больных.
В России наиболее хорошо известны протоколы группы BFM. До 1993 года
индукционная терапия состояла из курса ADE (цитозин-арабинозид + даунору-
960 ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
бицин + этопозид). Согласно протоколу AML-BFM-93 (исследование включает
471 ребёнка), индукционная терапия в одной группе рандомизации была преж-
ней — ADE, в другой группе — состояла из цитозин-арабинозида, этопозида и ида-
рубицина. Уровень достижения ремиссии среди всех пациентов составил 82,2%.
Показано, что введение идарубицина достоверно увеличило редукцию бластов у
пациентов к 15-му дню от начала индукционной терапии, однако это не повлияло
на частоту достижения ремиссии и DFS, которая в этих группах была сходной.
Постиндукционная терапия
Большинство протоколов в качестве постремиссионной терапии предполагает
два или более курса цитостатиков. Как правило, не менее одного курса полихимио-
терапии основано на высоких дозах цитозин-арабинозида (1-3 г/м2 в одно введе-
ние). Дополнительные препараты — этопозид и/или антрациклины (идарубицин
или митоксантрон).
Наиболее успешны протоколы, предусматривающие три постремиссионных
блока химиотерапии, часть которых проводят в режиме интенсивного тайминга
и/или с использованием высоких доз цитозин-арабинозида.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Современная терапия острого миелобластного лейкоза предусматривает для
определённых категорий пациентов трансплантацию гемопоэтических стволовых
клеток (ТГСК). Существуют два принципиально различных вида транспланта-
ции — аллогенная и аутологичная.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — эффектив-
ный, но высокотоксичный метод антилейкемической терапии. Антилейкемический
эффект алло-ТГСК обеспечивается кондиционированием с аблативной химиоте-
рапией и иммунологическим эффектом «трансплантат против лейкемии» — обо-
ротной стороной синдрома «трансплантат против хозяина». С1990 года отмечено
улучшение результатов терапии у детей, получивших стандартную индукцию
ремиссии, основанную на применении цитозин-арабинозида и антрациклинов,
консолидирующую терапию и, при наличии родственного HLA-идентичного доно-
ра, аллогенную ТГСК. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых
клеток — наиболее эффективный метод профилактики рецидива, однако в первую
ремиссию острого миелобластного лейкоза он показан только пациентам из груп-
пы высокого риска.
По сравнению с аллогенной, роль аутологичной трансплантации в профилакти-
ке рецидива не столь очевидна.
Терапия острого промиелоцитарнего лейкоза
Вариант М3 по FAB — особый вид острого миелолейкоза. Его регистрируют во
всех регионах мира, но в некоторых он существенно преобладает. Среди всех случа-
ев острого миелобластного лейкоза в США и Европе на острый промиелоцитарный
лейкоз приходится 10-15%, в то время как в Китае — около трети, а среди латино-
американской популяции — до 46%. Основное звено патогенеза и диагностический
признак острого промиелоцитарного лейкоза — транслокация t(15;l7)(q22;ql2)
с образованием химерного гена PML-RARa. В клинической картине лидирует коа-
гулопатия (в равной степени вероятны ДВС и гиперфибринолиз), которая может
усугубляться на фоне химиотерапии, формируя высокий уровень смертности от
геморрагического синдрома в начале лечения (20%). Неблагоприятные в отноше-
нии прогноза факторы — инициальный лейкоцитоз (количество лейкоцитов пре-
вышает 10х10’/л) и экспрессия CD56 на лейкемических промиелоцитах.
В течение последних 20 лет прогноз для пациентов с острым промиелоцитар-
ным лейкозом изменился с «фатального в высокой вероятности» на «выздоровле-
ние в высокой вероятности». Наибольший вклад в эти перемены внесло введение
ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ 961
в терапию all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA). ATRA — патогномоничный диф-
ференцирующий агент, подавляющий транскрипцию PML-RARa, обрывающий
путь лейкемогенеза и инициирующий дозревание атипичных промиелоцитов до
гранулоцитов in vivo и in vitro. Применение ATRA в индукции позволяет достичь
ремиссии у 80-90% пациентов с развившимся de novo острым промиелоцитарным
лейкозом. ATRA нивелирует проявления коагулопатии и не вызывает аплазии кро-
ветворения, что снижает вероятность кровотечений и сепсиса в раннем периоде
лечения. Стандартная доза ATRA 45 мг/(м2хсут). Показана возможность снижения
дозы препарата без изменения эффективности.
Большинству пациентов для достижения ремиссии достаточно применения
ATRA в качестве монотерапии, однако без дополнительной терапии заболева-
ние практически всегда рецидивирует в течение первого полугодия. Наилучшая
стратегия - комбинирование ATRA с индукционной химиотерапией. Показано,
что индукция с использованием all-транс-ретиноевой кислоты в комбинации с
антрациклинами, несколько курсов основанной на антрациклинах консолидации и
поддерживающая низкодозная терапия с или без ATRA обеспечивает 75-85% EFS
в течение 5 лет у взрослых. Применение ATRA в индукции одновременно с химио-
терапией даёт более высокую безрецидивную выживаемость, чем последователь-
ное использование препаратов. Применение поддерживающей терапии также
уменьшает вероятность рецидива, а увеличение дозы антрациклинов в индук-
ционной терапии и ATRA в консолидации может улучшить результаты лечения
больных группы риска.
Результаты исследований эффективности лечения острого промиелоцитарного
лейкоза у детей до настоящего времени не опубликованы, однако природа заболе-
вания и принципы терапии одинаковы во всех возрастных группах.
ПРОГНОЗ
Современные представления о прогнозе острого миелобластного лейкоза выгля-
дят следующим образом: в группе «хорошего прогноза» вероятность 5-летней
выживаемости составляет 70% и более, вероятность рецидива меньше 25%;
в группе «промежуточного прогноза» выживаемость составляет 40-50%, реци-
див возникает у 50% пациентов; категория «плохого прогноза» характеризуется
высокой вероятностью рецидива (более 70%) и низкой вероятностью 5-летней
выживаемости — менее 25%.
Глава 61
Неходжкинские лимфомы
Неходжкинские лимфомы — собирательное название группы
системных злокачественных опухолей иммунной системы, проис-
ходящих из клеток внекостномозговой лимфоидной ткани.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость детскими неходжкинскими лимфомами в
Европе, Северной Америке и России составляет 6-10 случаев на
1 000 000 детей. На неходжкинские лимфомы приходится 5-7%
всех злокачественных опухолей детского возраста. Пик заболевае-
мости — 5-10 лет, дети до 3 лет болеют крайне редко. Среди боль-
ных до 14 лет значительно преобладают мальчики: соотношение
мальчиков и девочек составляет, по данным отечественных авторов,
3,2:1. У подростков этот показатель меняется вследствие увеличе-
ния частоты неходжкинских лимфом у девочек и составляет 1,4:1.
БИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Неходжкинские лимфомы - опухоли из лимфоидных клеток
различной гистогенетической принадлежности и степени диффе-
ренцировки. Группа включает более 25 заболеваний. Различия био-
логии видов неходжкинских лимфом обусловлены особенностями
образующих их клеток. Именно составляющие клетки определяют
клиническую картину, чувствительность к терапии и долгосрочный
прогноз. Для большинства лимфом известны специфические неслу-
чайные хромосомные транслокации и реаранжировки рецепторов,
имеющие ключевое значение в патогенезе.
Согласно принятой ВОЗ в 1999 году Классификации опухоле-
вых заболеваний гемопоэтической и лимфоидной ткани, виды
неходжкинских лимфом определяют на основании морфологии,
иммунофенотипа, генетических особенностей опухолевых клеток и
клинического оформления болезни.
Классификация построена на основании предложений Группы по
исследованию лимфом, объединившей основные позиции Кильской
(преимущественно Европейской) классификации и так называемой
Рабочей Формулировки, используемой в США и Канаде.
Неходжкинские лимфомы разделены на основные группы
в зависимости от принадлежности к Т- или В-лиииям лимфопоэз.
Дальнейшая детализация определена степенью дифференцировки
опухолевых клеток, локализацией и гистологической структурой
опухоли, особенностями течения заболевания.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ 963
Основные виды неходжкинских лимфом у детей
У детей спектр гистологических вариантов неходжкинских лимфом относитель-
но узок. Доказано, что все виды уже на самых ранних этапах презентации явля-
ются генерализованными, а в 95% случаев — высоко злокачественными. Опухоли
развиваются преимущественно из клеток-предшественников Т- и В-лимфоцитов,
имеют диффузное гистологическое строение. На основании морфологических и
гистологических характеристик детские неходжкинские лимфомы можно разде-
лить на три основные группы - лимфомы Беркитта (и беркиттоподобные), лимфо-
бластные и крупноклеточные. Данная классификация практически соответствует
разделам Рабочей Формулировки и удобна с точки зрения терапии (используемые
в России протоколы лечения детских неходжкинских лимфом, разработанные
группой БФМ, предполагают похожее подразделение на три основные терапевти-
ческие группы). Однако этот подход стал причиной ошибки в определении такти-
ки лечения детей с крупноклеточными лимфомами в первые годы использования
упомянутых протоколов в России, когда больные получали лечение по протоколу
для анапластической крупноклеточной лимфомы, тогда как варианты диффузных
крупноклеточных лимфом из предшественников В-лимфоцитов требуют более
агрессивной терапии. В настоящее время диагностику неходжкинских лимфом
необходимо проводить соответственно международному протоколу ВОЗ.
Для детей в возрасте до 15 лет типичны следующие гистологические варианты
неходжкинских лимфом.
• Лимфобластные лимфомы, в подавляющем большинстве случаев состоящие
из Т-, редко (около 10%) из В-клеток-предшественников;
• Диффузные В-клеточные, 70% которых составляет лимфома Беркитта и бер-
киттоподобная со зрелоклеточным В-иммунофенотипом, обязательные эле-
менты которого — наличие поверхностного IgM (или лёгких цепей), высокий
пролиферативный показатель Ki 67 (до 100% клеток), наличие реаранжиров-
кн C-mic, специфические транслокации 8;14,8;22 и 2;8.
• Крупноклеточные лимфомы (15-20% детских лимфом), принадлежащие
преимущественно В-линии лимфопоэза.
Среди крупноклеточных лимфом выделяют несколько вариантов, что не влияет
на выбор тактики лечения. Треть детских крупноклеточных лимфом составляет
анапластическая крупноклеточная лимфома с Т-иммунофенотипом (очень редко
В-клеточная илн из клеток, не несущих ни Т-, ни В-клеточных маркёров), акти-
вационным маркёром CD30 и специфической хромосомной транслокации между
участками и хромосом 2 и 5 — t (2:5) — с участием гена киназы анапластической
лимфомы (alk).
Редко, не более чем у 5% больных, диагностируют другие варианты неход-
жкинских лимфом — периферическая крупноклеточная, фолликулярная, истинная
гистиоцитарная, неклассифицируемая.
Очень высокий пролиферативный потенциал обусловливает быстрый рост дет-
ских лимфом. У большинства пациентов (80%) диагноз устанавливают в продви-
нутых стадиях болезни, в то время как заболевание уже на ранних этапах развития
является первично генерализованным.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Анамнез недлителен, симптомы биологической активности отмечены не более
чем у 10-15% больных. Клинические проявления обусловлены преимущественно
локализацией и массой опухоли.
У детей 40-50% неходжкинских лимфом инициально локализованы в брюш-
ной полости: в илеоцекальной области, аппендиксе, восходящей кишке, мезенте-
риальных и других группах внутрибрюшных лимфатических узлов. Увеличение
живота при общем удовлетворительном состоянии ребёнка может быть первым
964 НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
симптомом заболевания. При физикальном обследовании можно пропальпиро-
вать опухоль или выявить асцит, гепатоспленомегалию. Нередкий инициальный
симптомокомплекс — картина острого живота: боли, тошнота и рвота, симптомы
кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного крово-
течения или перфорации кишки. Внутрибрюшная локализация характерна для
очень быстро растущей лимфомы Беркитта (и для беркиттоподобных лимфом),
прогрессирование заболевания происходит быстро, что обусловливает необходи-
мость скорейшей диагностики и срочного начала комплексной терапии.
Локализация опухоли в средостении и тимусе (20-25% детских неходжкинских
лимфом) приводит к развитию симптомов сдавления: навязчивый кашель без при-
знаков воспаления, затруднение дыхания и глотания, головные боли, расширение
вен, отёк шеи и лица. Часто наличие опухоли сочетается с плевральным выпотом,
что усиливает симптомы дыхательной недостаточности, выпот в перикард может
привести к тампонаде сердца. Быстро развивается поражение костного мозга
с цитопенией, поражение ЦНС с судорогами, нарушением сознания. Из-за стре-
мительного роста опухоли (чаще лимфобластной Т-клеточной) перечисленные
симптомы быстро становятся жизнеугрожающими.
Около 10-15% неходжкинских лимфом у детей локализовано в области кольца
Вальдейера, головы и шеи. Поражение данной области характеризуется вовлече-
нием слюнных желёз, отёком нижней челюсти, односторонним увеличением гло-
точной миндалины с соответствующей симптоматикой, включая развитие пареза
черепно-мозговых нервов в дебюте болезни.
Другие инициальные локализации: любые группы периферических лимфатиче-
ских узлов (характерно асимметричное увеличение и уплотнение узлов при отсут-
ствии признаков воспаления); поражение почек с развитием почечной недостаточ-
ности; поражение костей, эпидурального пространства, орбиты, кожи (редко).
ДИАГНОСТИКА
Комплекс необходимых диагностических исследований при подозрении на
неходжкинскую лимфому включает следующие мероприятия.
• Сбор анамнеза и подробный осмотр с оценкой размеров и консистенции всех
групп лимфатических узлов.
• Клинический анализ крови с подсчётом тромбоцитов (отклонения чаще отсут-
ствуют, возможна цитопения).
• Биохимический анализ крови с оценкой функции печени, почек, определени-
ем активности ЛДГ, повышение которой имеет диагностическое значение и
характеризует величину опухоли.
• Исследование костного мозга для выявления опухолевых клеток — пункция из
трёх точек с подсчётом миелограммы; определяют процентное соотношение
нормальных и злокачественных клеток, их иммунофенотип.
• Люмбальная пункция с морфологическим исследованием цитопрепарата лик-
вора для определения поражения ЦНС (возможно наличие в спинномозговой
жидкости опухолевых клеток).
Ключевой элемент диагностики неходжкинских лимфом - получение опухолево-
го субстрата. Стандартно проводят хирургическую биопсию опухоли с получением
достаточного количества материала. Характер опухоли верифицируют на основании
цитологического и гистологического исследования с оценкой морфологии и имму-
ногистохимии, на основании цитогенетического и молекулярного анализа.
При наличии выпота в плевральной или брюшной полости показан торако- или
лапароцентез с комплексным исследованием клеток полученной жидкости. Данное
исследование в ряде случаев позволяет избежать хирургической биопсии.
Для определения локализации и распространённости поражения необходимо
применение следующих методов визуализации.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ 965
• Рентгенография органов грудной клетки (в двух проекциях) позволяет обна-
ружить увеличение тимуса и лимфатических узлов средостения и их локали-
зацию, наличие плеврита, очагов в лёгких.
• УЗИ органов брюшной полости и таза проводят немедленно при подозрении
на объёмное образование; исследование позволяет выявить опухоль, асцит,
очаги в печени, селезёнке.
Для получения более детальной информации о состоянии грудной и брюшной
полости показано проведение КТ. КТ или МРТ показана при наличии симптомов
поражения ЦНС, костей. При подозрении на поражение костей применяют также
скеннирование с технецием, галлием.
По показаниям проводят консультации оториноларинголога, офтальмолога и
других специалистов.
При подозрении на неходжкинскую лимфому биопсию опухоли (торако- или
лапароцентез) рассматривают как ургентную операцию, получение и анализ суб-
страта опухоли необходимы в первые два (в крайнем случае — три) дня после
госпитализации ребёнка в специализированный стационар. Хирургическое вмеша-
тельство должно быть максимально щадящим, чтобы специфическая противоопу-
холевая терапия могла быть начата безотлагательно.
Все исследования проводят до начала специфической терапии, за исключением
редких жизнеугрожающих ситуаций (например, синдрома сдавления).
СТАДИРОВАНИЕ
Клиническую стадию определяет распространённость опухолевого процесса.
Стадирование проводят в соответствии со следующими критериями.
• Стадия I. Одиночный лимфатический узел или экстранодальная опухоль без
локального распространения (за исключением медиастинальной, абдоми-
нальной и эпидуральной локализации).
• Стадия II. Несколько лимфатических узлов или экстранодальных опухолей
по одну сторону диафрагмы с локальным распространением или без него (за
исключением медиастинальной и эпидуральной локализации). При макро-
скопически полном удалении опухоли стадию определяют как резецирован-
ную (II R), при невозможности полного удаления - как нерезецированную
(IINR). Эти градации учитывают при определении программы терапии.
• Стадия III. Опухолевые образования по обе стороны диафрагмы, внутригруд-
ная, параспинальная и эпидуральная локализации опухоли, обширная нере-
зектабельная внутрибрюшная опухоль.
• Стадия IV. Любая локализация первичной опухоли при вовлечении ЦНС,
костного мозга и/или при мультифокальном поражении скелета.
Поражением костного мозга большинство онкогематологов считают наличие
в миелограмме менее 25% опухолевых клеток. Если количество бластов в миело-
грамме превышает 25%, ставят диагноз острого лейкоза. Последующую верифика-
цию диагноза проводят путём цитохимического исследования, иммунофенотипи-
рования. цитогенетического и молекулярного анализа.
ЛЕЧЕНИЕ
Принципиально важно адекватное лечение инициальных синдромов, обу-
словленных локализацией и массой опухоли (синдромы сдавления) и метабо-
лическими нарушениями в связи с её распадом (синдром лизиса опухоли). При
неходжкинской лимфоме терапевтические мероприятия начинают немедленно
при поступлении больного в стационар с обеспечения венозного доступа, решения
вопроса о необходимости и характере инфузионной и антибактериальной терапии.
Начальную терапию осуществляют через периферический катетер, катетеризацию
центральной вены производят под общей анестезией одновременно с диагности-
966 НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
ческими процедурами. Обязателен контроль биохимических показателей для сво-
евременного выявления метаболических нарушений.
Основа эффективного лечения детских неходжкинских лимфом - полихи-
миотерапия. режимы и интенсивность которой определяются вариантом и стадией
заболевания. При всех детских неходжкинских лимфомах обязательна профи-
лактика нейролейкоза. Локальную (на место поражения) лучевую терапию не
используют, за исключением редких случаев (с целью уменьшения массы опухоли
при синдроме сдавления).
В разных странах предложены приблизительно одинаковые по эффективности
программы лечения неходжкинских лимфом у детей. В Европе это протоколы
группы БФМ (Германия, Австрия) и СФОП (Франция). В России широко приме-
няют программы, основанные на протоколах группы БФМ 1990 и 1995 года, но,
к сожалению, не всегда унифицированно и корректно.
Программы лечения разных вариантов неходжкинских лимфом различ-
ны. Они зависят от гистологической структуры и иммунофенотипа опухоли.
Лимфобластные лимфомы из клеток-предшественников (преимущественно Т-,
реже В-линии) необходимо лечить одинаково, независимо от иммунологической
принадлежности. Другую тактику применяют при большинстве детских неход-
жкинских лимфом с более зрелым В-клеточным иммунофенотипом — лимфомы
Беркитта и В-крупноклеточные лимфомы. Отдельный протокол предложен в рам-
ках БФМ для анаплазированной крупноклеточной и периферической Т-клеточной
лимфомы. Таким образом, большинство детей с неходжкинскими лимфомами
(около 80%) получают терапию по одному из двух базовых протоколов:
❖ для В-клеточных неходжкинских лимфом и для В-клеточного острого лимфо-
бластного лейкоза:
❖ для не-В-клеточных лимфобластных неходжкинских лимфом.
Лечение последней группы опухолей — непростая задача, пока оно недостаточ-
но успешно. Необходима разработка новых программ с использованием других
групп препаратов, иммунотерапии.
Основные элементы программной полихимиотерапии
Лимфобластные лимфомы из клеток-предшественниц, преимущественно
Т-клеточные, реже неходжкинские лимфомы из клеток В-линии:
❖ длительный непрерывный курс полихимиотерапии, подобный программам
лечения острого лимфобластного лейкоза с использованием ГК. винкристи-
на, циклофосфамида, метотрексата и др. (суммарная продолжительность
24-30 мес);
❖ базовые препараты - производные антрациклина;
❖ непрерывная поддерживающая терапия меркаптопурином и метозрексатом
в течение 1,5-2 лет;
❖ интенсивность инициальной фазы терапии определяется стадией заболевания;
❖ профилактика и лечение поражения ЦНС включают обязательные эндолюм-
бальные введения цитостатиков (цитарабин и метотрексат) и ГК в возрастных
дозах, а также краниальное облучение в дозе 12-24 Гр больным лимфомой
III-IV стадии.
В-клеточные неходжкинские лимфомы (лимфома Беркитта и беркиттоподоб-
ная, диффузные В-крупноклеточные лимфомы):
❖ 5-6-дневные курсы высокодозной полихимиотерапии в жёстко определённом
режиме;
❖ основные препараты — метотрексат в высокой дозе и циклофосфамид (фрак-
ционированно);
❖ цитостатическую нагрузку (число курсов) определяют стадия заболевания,
масса опухоли (вычисленная по активности ЛДГ). возможность полной её
резекции;
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ 967
о поддерживающую терапию не применяют;
❖ общая продолжительность лечения — 2-6 курсов от 1 до 6 мес;
❖ профилактика поражения ЦНС путём эндолюмбального введения цитостати-
ков.
При лечении поражений ЦНС показано использование резервуара Омайо. Для
больных группы высокого риска (стадия IV и В-клеточный острый лимфобласт-
ный лейкоз) при отсутствии полной ремиссии в определённые протоколом сроки
необходимо решить вопрос о возможности аллогенной или аутогенной трансплан-
тации гемопоэтических стволовых клеток, использовании направленной иммуно-
терапии и других экспериментальных подходов.
Появившийся в последние годы препарат ритуксимаб (мабтера*), содержащий
гуманизированные анти-СЦ20 антитела, показал хорошие результаты при лечении
агрессивных В-клеточных лимфом взрослых. Препарат позволил преодолеть реф-
рактерность опухоли, не оказывая выраженного токсичного действия на больного.
Проводятся исследования с включением ритуксимаба в программы полихимиоте-
рапии у детей с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, с рефрактерным
течением и рецидивами В-клеточных неходжкинских лимфом.
Протокол лечения анапластической крупноклеточной лимфомы практически
повторяет вышеперечисленные элементы курсовой полихимиотерапии без после-
дующей поддержки. Интенсивность полихимиотерапии ниже, чем в протоколе
для В-клеточной неходжкинской лимфомы, в основном за счёт меньшей дозы
метотрексата (за исключением IV стадии заболевания, которую при этом виде
лимфомы наблюдают редко).
Излечение (5-летняя бессобытийная выживаемость) у детей с основными
вариантами неходжкинской лимфомы составляет, в зависимости от стадии забо-
левания, около 80%: при локализованных опухолях I и II стадии выживаемость
практически равна 100%, в «продвинутых» стадиях (Ш и IV), особенно при
поражении ЦНС, этот показатель ниже — 60-70%. Именно поэтому чрезвычайно
важно выявлять заболевание своевременно и начинать лечение на ранних стадиях
болезни, использовать максимально радикальную терапию, а также искать новые
способы воздействия на опухоль.
Лечение рецидивов неходжкинской лимфомы — сложная задача, при лимфоме
Беркитта практически бесперспективная. При других вариантах лимфом эффек-
тивность лечения при рецидиве также очень низка. Помимо интенсивной полихи-
миотерапии, в лечении рецидивов возможно использование экспериментальных
методов — иммунотерапии антителами против опухолевых В-клеток (ритуксимаб)
и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Протоколы лечения детских лимфом включают подробную разработку диа-
гностических и лечебных мероприятий с учётом особенностей течения болезни,
возможных ургентных ситуаций, а также рекомендации по оценке эффективности
проводимого лечения и динамическому наблюдению за пациентами после его
завершения. Выполнение программной терапии возможно при строгом соблюде-
нии не только режимов полихимиотерапии, но и всего комплекса вышеуказанных
мер в условиях специализированных отделений в составе многопрофильных
высококвалифицированных детских стационаров. Только такой подход позволяет
получить хорошие результаты лечения при неходжкинской лимфоме — высоко-
злокачественном и одном из самых частых онкологических заболеваний детского
возраста.
Глава 62
Лимфома Ходжкина
Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) —
злокачественная опухоль лимфоидной ткани, имеющая специфи-
ческую гранулематозную гистологическую структуру. Заболевание
встречается во всех возрастных группах, за исключением детей
первого года жизни; в возрасте до 5 лет встречается редко. Среди
всех лимфом у детей болезнь Ходжкина составляет около 40%.
В возрастной группе до 12 лет чаще болеют мальчики, у подростков
соотношение заболевших мальчиков и девочек приблизительно
одинаково. Заболеваемость детей лимфогранулематозом, по дан-
ным Международных регистров, составляет 0,7-0,9 случаев на
100 000 детей. Риск развития лимфомы Ходжкина выше у детей
с первичным иммунодефицитом (атаксия-телеангиэктазия, агамма-
глобулинемия), ревматоидным артритом и СКВ. В России коррект-
ной статистики заболеваемости лимфогранулематозом нет.
БИОЛОГИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
Этиология заболевания неизвестна. Обсуждается роль вируса
Эпстайна-Барр, выявленного в опухолевых клетках при лимфогра-
нулематозе (чаще всего при смешанноклеточном варианте у детей
младшей возрастной группы). Предложена гипотеза патогенеза
лимфомы Ходжкина, согласно которой в основе неконтролируемой
пролиферации опухолевых клеток, образовавшихся в лимфати-
ческом узле в результате мутации герминогенных В-лимфоцитов,
лежит блок запрограммированной смерти, апоптоза.
Опухолевый субстрат лимфомы Ходжкина — гигантские клетки
Березовского-Штернберга-Рид, количество их в опухоли не превы-
шает 1-10%. В 90% случаев эти клетки происходят из относитель-
но зрелых медленно пролиферирующих В-клеток зародышевых
центров лимфатических узлов, в остальных случаях это потомки
Т-лимфоцитов (возможно, цитотоксических) или натуральных кил-
леров. Клетки Березовского-Штернберга способны продуцировать
цитокины, что обусловливает формирование специфической грану-
лематозной гистологической структуры опухоли и развитие харак-
терных клинических проявлений болезни.
Морфологическая характеристика
Обнаружение клеток Березовского-Штернберга — непременное
условие постановки диагноза лимфомы Ходжкина. В ряде случа-
ев наряду с типичными гигантскими (до 25 мкм) двухъядерными
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА 969
клетками можно увидеть крупные одноядерные формы — клетки Ходжкина,
«лакунарные» клетки, а также крупные многоядерные формы с просветлениями
(«лакунами») в цитоплазме. Основную массу опухоли составляют многочислен-
ные лимфоциты (в основном Т-клетки), гистиоциты, гранулоциты, эозинофилы
и клетки стромы. В зависимости от соотношения этих клеточных элементов, их
расположения и структуры опухоли предложена гистологическая классифика-
ция (1971 год), дополненная согласно Международной классификации лимфо-
идных опухолей ВОЗ (1999 год). Выделены классические варианты лимфомы
Ходжкина — нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, вариант с лим-
фоидным преобладанием и с лимфоидным истощением; отдельно описан вариант
с нодулярным лимфоидным преобладанием. Наиболее широко распространены
вариант с нодулярным склерозом и смешанноклеточный вариант (доля других
форм составляет у детей не более 10%). В России смешанноклеточный вариант
лимфогранулематоза обнаруживают у детей в 75% случаев.
При иммунофенотипировании выявляют особенности варианта с нодулярным
лимфоидным преобладанием, а также ряд маркёров, позволяющих подтвердить
диагноз. Наиболее значимо обнаружение CD15 и CD30, при варианте с нодуляр-
ным лимфоидным преобладанием выявляют В-клеточный антиген CD20.
Специфических цитогенетических и молекулярных характеристик опухолевых
клеток (на уровне стандартных методов исследования) при лимфогранулематозе
не описано. Приоритетное значение для диагностики болезни Ходжкина имеет
высококачественная гистологическая оценка.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основной симптом — увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия).
Среди экстранодулярных локализаций следует отметить (до четверти случаев)
поражение селезёнки, нередко в процесс вовлекаются плевра и лёгкие. Возможно
поражение любых органов — костей, кожи, печени, костного мозга. Крайне редко
наблюдают прорастание опухоли в спинной мозг, специфическую инфильтрацию
почек и щитовидной железы.
Лимфаденопатия
Лимфатические узлы безболезненные, плотные и подвижные, часто располо-
жены в виде конгломератов, признаки воспаления отсутствуют. Увеличение лим-
фатических узлов происходит постепенно и асимметрично. В 90% случаев иници-
ально увеличиваются наддиафрагмально расположенные группы лимфатических
узлов, в 60-80% — шейные, в 60% — медиастинальные. Могут быть увеличены
над- и подключичные, подмышечные, а также внутрибрюшные и паховые лимфа-
тические узлы.
Для медиастинальной локализации характерны следующие особенности:
❖ поражаются лимфатические узлы переднего и среднего средостения, редко
тимус;
ъ течение заболевания длительное время может быть асимптоматическим;
❖ при значительном увеличении постепенно развиваются характерные сим-
птомы — навязчивый непродуктивный кашель, синдром верхней полой вены
(расширение вен шеи, лица), охриплость голоса, дисфагия, диспноэ;
❖ возможно прорастание в плевру, лёгкие, трахею, пищевод с развитием соот-
ветствующей симптоматики (чаще развивается плеврит, изредка перикар-
дит).
Спленомегалия
Селезёнка при лимфогранулематозе увеличивается часто, но не всегда за счёт
опухолевого поражения (при удалении органа очаги поражения выявляют лишь
в 26% случаев). Практически всегда обнаруживают поражение лимфатических
970 ЛИМФОМА ХОДЖКИНА
узлов ворот селезёнки и парааортальных узлов. Симптомы гиперспленизма не раз-
виваются даже при выраженной спленомегалии.
Поражение лёгких
Для поражения лёгких при лимфогранулематозе характерны следующие осо-
бенности:
❖ лимфатические узлы средостения и/или корня лёгкого не поражаются;
❖ локализация и тип поражения различны — перибронхиально, в виде распро-
странённых очагов, иногда с распадом;
❖ утолщение плевры с наличием выпота.
Точная диагностика возможна только при помощи МРТ.
Поражение центральной нервной системы
Поражение ЦНС может развиться в далеко зашедших случаях лимфомы
Ходжкина, чаще в результате распространения из паравертебральных лимфатиче-
ских узлов по нервным путям и сосудам в спинномозговой канал и интракраниаль-
но, либо вследствие диссеминации.
Симптомы обусловлены сдавлением опухолью мозговой ткани с развитием
парезов и параличей, появлением болей, судорог, повышением внутричерепного
давления.
Поражение костей и костного мозга
Кости при лимфогранулематозе поражаются редко, чаще процесс локализован
в позвонках, тазобедренных суставах.
Костный мозг вовлекается в патологический процесс в 5-10% случаев.
Поражение диагностируют при обнаружении очагов лимфогранулематозной
ткани с единичными клетками Ходжкина и Березовского-Штернберга при гисто-
логическом исследовании костного мозга, полученного путём трепанобиопсии.
В аспирационном материале специфические для лимфомы Ходжкина клетки почти
никогда не выявляют. Поражение костного мозга, наряду с нередким феноменом
гемофагоцитоза, может быть причиной цитопении.
Часто лимфома Ходжкина сопровождается тромбоцитопенической пурпурой
с типичной клинической картиной. Наблюдают Кумбс-позитивную гемолитическую
анемию, что в начале заболевания может затруднить верификацию диагноза.
Синдром биологической активности
Важен и патогномоничен для лимфомы Ходжкина синдромокомплекс биологи-
ческой активности, обусловленный продукцией цитокинов:
♦ интермиттирующая лихорадка (с подъёмом температуры тела выше 38 °C),
не связанная с инфекцией, не купируемая адекватной противоинфекционной
терапией;
❖ ночной обильный пот;
❖ потеря массы тела (при определении стадии учитывают потерю массы более
чем на 10% в течение предшествующих 6 мес).
Возможны и другие симптомы (кожный зуд, слабость, анорексия), не учитывае-
мые при стадировании.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
В клиническом анализе крови обнаруживают умеренный нейтрофилёз и лим-
фопению, практически у всех больных выявляют повышение СОЭ. Возможны
умеренная эозинофилия и тромбоцитоз (эти изменения не имеют прямого диа-
гностического значения).
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА 971
В биохимическом анализе крови специфических изменений нет. Активность
лактатдегидрогеназы не повышена или повышена не более чем в 2 раза по сравне-
нию с нормальными значениями (большее повышение активности возможно при
гемолизе). Увеличение концентрации ферритина, церулоплазмина и фибриногена
не имеет диагностического значения, но в некоторых клиниках эти показатели
учитывают в качестве прогностических факторов.
Специфические изменения биохимических показателей (повышение содер-
жания прямого и непрямого билирубина) возможны при редких инициальных
поражениях печени, при холестазе вследствие сдавления опухолью, а также при
гемолитической анемии.
Иммунологические исследования выявляют количественные и качественные
нарушения Т-клеточного звена иммунитета как при прогрессировании заболе-
вания, так и в состоянии ремиссии. Эти изменения могут сохраняться в течение
многих лет после выздоровления. Тйпичны лимфопения, уменьшение количества
циркулирующих Т-хелперов, снижение способности лимфоцитов к митогенсти-
мулированной бласттрансформации. У больных лимфомой Ходжкина угнетение
кожных тестов на туберкулин может затруднить диагностику туберкулёза. Эти
показатели не имеют значения для диагностики болезни, но состояние иммуноде-
фицита необходимо учитывать при наблюдении за лицами, перенёсшими лимфо-
гранулематоз.
Для оценки поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина проведе-
ние пункционной аспирационной биопсии практически всегда неинформатив-
но. Обязательный элемент обследования — трепанобиопсия из четырёх точек
(за исключением стадий болезни IA и ПА).
Инструментальные методы
Диагностическая лапаротомия в настоящее время используется крайне
редко, только в тех исключительных случаях, когда получение субстрата опухоли
невозможно другим способом. Во время процедуры проводят ревизию брюшной
полости для выявления возможного поражения. Необходима биопсия увеличен-
ных более 1,5 см доступных групп лимфатических узлов, краевая биопсия обеих
долей печени. Спленэктомия не рекомендована.
Радиорентгенографические методы исследования необходимы не столько для
подтверждения диагноза лимфогранулематоза, сколько для уточнения локализа-
ции поражений, их распространённости, т.е. для определения стадии болезни и
объёма необходимой противоопухолевой терапии.
Рентгенография грудной клетки — самый доступный, обязательный и доста-
точно информативный метод исследования при подозрении на лимфому. Снимки
делают в двух проекциях (прямой и боковой), что позволяет выявить увеличение
лимфатических узлов средостения, инфильтраты в лёгких, их величину и располо-
жение, степень смещения органов грудной клетки, наличие выпота в плевральной
полости и в полости перикарда.
Ультразвуковое исследование брюшной полости, лимфатических узлов
даёт информацию об увеличении лимфатических узлов, наличии инфильтратов
в паренхиматозных органах. Метод используют как исследование первой линии
диагностики, так и для проведения динамического контроля с целью оценки
результатов лечения или состояния ремиссии.
КТ грудной клетки, брюшной полости, полости малого таза — высокоинформа-
тивный неинвазивный метод, позволяющий верифицировать наличие и характер
поражения, особенно при применении констрастирования. Однако при использо-
вании КТ недостаточно чётко визуализируются ворота селезёнки и печени, мезен-
териальные и подвздошные лимфатические узлы. У детей до 3 лет проведение КТ
может быть затруднено по техническим причинам (необходимость наркоза).
972 ЛИМФОМА ХОДЖКИНА
МРТ используется для выявления поражений костей и ЦНС.
Радиоизотопная диагностика полезна для подтверждения наличия костных
поражений (исследование с препаратами технеция) и контроля состояния ремис-
сии по накоплению радиофармпрепарата в лимфатических узлах средостения
(исследование с препаратами галлия).
СТАДИРОВАНИЕ
По Международной клинической классификации выделяют четыре стадии лим-
фогранулематоза, определение которых со времени первых разработок практиче-
ски не изменилось (табл. 62-1).
Таблица 62-1. Клиническая классификация (стадирование) лимфогранулематоза
Стадия Определение
1 Поражение одной группы лимфатических узлов (1) или одного нелимфоидного органа или обла- сти (1 Е)
и Поражение более двух групп лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (II) или наличие локальных очагов в нелимфоидном органе или регионе + поражение одной или нескольких групп лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (II Е). Число поражённых групп лимфатиче- ских узлов может быть указано в определении стадии
ill Поражение групп лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы (III), с поражением или без поражения селезёнки (III С) и/или наличием локальных очагов в нелимфоидном органе или обла- сти (III Е, III СЕ). Выделяют поражение верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота селезёнки печени, чревные) — стадия III 1, нижних абдоминальных лимфатических узлов (параа- ортальные, мезентериальные, подвздошные) — стадия III 2, поражение лимфатических узлов таза — стадия III 3
IV Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких нелимфоедных органов или тканей с поражением или без поражения лимфатических узлов. Поражение печени и костно- го мозга всегда означает стадию IV
Поражение органов или тканей должно быть подтверждено гистологически.
Поражение лёгких диагностируют по результатам рентгенографии и КТ (биопсия
не обязательна).
При наличии хотя бы одного из симптомов активности в определение стадии
добавляют букву В, при их отсутствии — букву А.
Определение стадии без использования инвазивных методов — стадирование.
Уточнение распространения опухоли с помощью хирургического вмешательства
(лапаротомия со спленэктомией, биопсия печени и внутрибрюшных лимфати-
ческих узлов, трепанобиопсия) — хирургическое стадирование (при этом стадию
классифицируют как патологическую). При современных возможностях визуали-
зации хирургическое стадирование применяют всё реже, тем более что существует
риск таких осложнений лапаротомии со спленэктомией, как развитие молниенос-
ного сепсиса (в любые сроки после операции), кишечной непроходимости, спаеч-
ной болезни. Для профилактики сепсиса до спленэктомии пациентов необходимо
вакцинировать против пневмококка и Haemophilus influenzae.
Показания для применения того или иного метода стадирования определяют в
зависимости от используемых в клинике терапевтических программ. Если основой
лечения является лучевая терапия, необходимо как можно более точно определить
локализацию поражения с помощью хирургического стадирования. Проведение
хирургического вмешательства может потребоваться для получения материала в
сложных диагностических ситуациях.
ЛЕЧЕНИЕ
В разных странах разработаны многочисленные программы лечения лимфомы
Ходжкина. Их принципиальные элементы — лучевая терапия и полихимиоте-
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА 973
рапия с использованием относительно узкого спектра препаратов. Возможно
применение только радиотерапии, только химиотерапии или комбинации обоих
методов. Программы радио- и химиотерапии лимфогранулематоза постоянно
совершенствуются: увеличивается их эффективность, уменьшается непосредствен-
ная и поздняя токсичность без развития резистентности. Тактику терапии лимфо-
мы Ходжкина определяют стадия болезни и возраст пациента.
Общепринято, что лечение больных с генерализованной формой заболевания
(стадии III и IV) начинают с полихимиотерапии. При локализованных стадиях
обсуждают возможности моно- и комбинированной терапии, существуют прото-
колы без облучения или без применения химиопрепаратов. Наиболее длительный
и убедительный по эффективности опыт накоплен при использовании комбиниро-
ванного лечения с облучением инициально вовлечённых зон поражения. Данная
тактика позволяет уменьшить объём и суммарную дозу облучения и химиоте-
рапии без снижения эффективности. Принципиально важно при использовании
этого метода качественно обследовать пациента, поскольку необлучение поражён-
ных лимфатических узлов или органов почти неизбежно приводит к рецидивам,
лечение которых представляет непростую задачу. При разработке химиотерапев-
тических протоколов необходимо соблюдать общие принципы:
❖ каждый из используемых препаратов должен обладать активностью против
опухоли:
❖ комбинируют препараты с разным механизмом противоопухолевого и токси-
ческого действия в максимально допустимых дозах;
❖ поддерживающую терапию при лимфогранулематозе не используют, так как
она не улучшает показатели выживаемости и увеличивает риск вторичных
опухолей.
Предложенные в 1970-е годы режимы полихимиотерапии МОРР (мустарген,
винкристин, прокарбазин и преднизолон) и ABVD (доксорубицин, блеомицин,
винбластин, дакарбазин) — базовые во многих протоколах лечения лимфогра-
нулематоза. Их используют в качестве первой линии терапии в альтернирующем
режиме с различной повторяемостью, в зависимости от стадии, с облучением или
без него. По данным Стенфордской Университетской детской клиники (США),
5-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) при такой тактике составляет 95%.
Тот же принцип использован Французской рабочей группой по лечению болезни
Ходжкина. Вследствие высокой онкогенности мустаргена в современных прото-
колах его заменяют на циклофосфамид (курс СОРР), в курсы полихимиотерапии
включают этопозид, ифосфамид, ломустин, цитарабин, препараты платины. Для
лечения резистентных форм лимфогранулематоза всё шире используют иммуно-
терапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (преимущественно
аутологичную).
Результаты лечения лимфомы Ходжкина в отечественных клиниках до 1990-х
годов невозможно корректно оценивать из-за отсутствия унифицированного
определения стадийности и используемых методов терапии. В течение последнего
десятилетия в большинстве детских специализированных клиник России исполь-
зуют протокол лечения лимфогранулематоза, разработанный детскими онкоге-
матологами Германии. Данный протокол показал высокую эффективность при
низкой токсичности HD-DAL-90: бессобытийная выживаемость в течение 10 лет
составила 81%, общая выживаемость — 94%.
Глава 63
Опухоли центральной нервной
системы
Первичные новообразования ЦНС — наиболее распространён-
ные солидные опухоли детского возраста (16-20%). По частоте
встречаемости они уступают только лейкозам. В 95% случаев ново-
образования поражают головной мозг.
Опухоли головного мозга у детей по сравнению со взрослыми,
имеют ряд особенностей. В первую очередь это высокая часто-
та инфратенториально расположенных образований (2/3, или
42-70%, опухолей мозга у детей) с преимущественным поражением
(до 35-65%) структур задней черепной ямки. Среди нозологиче-
ских форм по частоте преобладают астроцитомы различной степени
дифференцировки, медуллобластома, эпендимомы и глиомы ствола
мозга.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В 1926 году Бейли и Кушинг разработали классификацию опухо-
лей головного мозга, основанную на общей концепции онкологии.
Согласно данной концепции, опухоли развиваются из клеток, нахо-
дящихся на различных стадиях морфологического и функциональ-
ного развития. Авторы предположили, что каждой стадии развития
глиальной клетки соответствует своя опухоль. На модификации
работы Бейли и Кушинга основано большинство современных мор-
фологических и гистологических классификаций.
Современная гистологическая классификация опухолей ЦНС
(ВОЗ, 1999 год) полнее отражает гистогенез и степень злока-
чественности ряда новообразований благодаря использованию
в нейроморфологии новейших методов, в том числе иммуногисто-
химии и молекулярно-генетического анализа. Опухоли ЦНС у детей
характеризуются гетерогенностью клеточного состава. Они содер-
жат нейроэктодермальный, эпителиальный, глиальный и мезенхи-
мальный компоненты. Определение гистологического вида опухоли
основано на выявлении преобладающего компонента клеток. Ниже
приведена классификация ВОЗ 1999 года с сокращениями.
Гистологические варианты опухолей ЦНС
• Нейроэпителиальные опухоли.
❖ Астроцитарные опухоли.
❖ Олигодендроглиальные опухоли.
❖ Эпендимарные опухоли.
о- Смешанные глиомы.
❖ Опухоли сосудистого сплетения.
ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 975
о Глиальные опухоли неясного происхождения.
❖ Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли.
❖ Паренхиматозные опухоли шишковидной железы.
о Эмбриональные опухоли.
• Опухоли черепных и спинальных нервов.
❖ Шваннома.
❖ Нейрофиброма.
о Злокачественная опухоль периферического нервного ствола.
• Опухоли мозговых оболочек.
❖ Опухоли из менингоэпителиальных клеток.
❖ Мезенхимальные неменингоэпителиальные опухоли.
❖ Первичные меланоцитарные поражения.
❖ Опухоли неясного гистогенеза.
• Лимфомы и опухоли кроветворной ткани.
о Злокачественные лимфомы.
❖ Плазмоцитома.
❖ Гранулоклеточная саркома.
• Опухоли из зародышевых клеток (герминогенные).
❖ Герминома.
❖ Эмбриональный рак.
❖ Опухоль желточного мешка.
о Хориокарцинома.
❖ Тератома.
❖ Смешанные герминогенные опухоли.
• Опухоли области турецкого седла.
о Краниофарингиома.
❖ Гранулярная клеточная опухоль.
• Метастатические опухоли.
Данная классификация предусматривает определение нескольких степеней
злокачественности астроцитарных и эпендимарных опухолей. Используют сле-
дующие критерии:
❖ клеточный плеоморфизм;
❖ митотический индекс;
❖ атипия ядер;
❖ некрозы.
Степень злокачественности определяют как сумму четырёх перечисленных
гистологических признаков.
Фенотипическая классификация
Помимо исключительно морфологических и гистогенетических концеп-
ций, существует фенотипический подход к классификации опухолей ЦНС.
Иммуногистохимические и молекулярные методы используют как дополнение
к стандартной световой и электронной микроскопии, что позволяет более точно
и объективно определить тип клеток опухоли головного мозга. Ряд опухолей
фенотипически полиморфны, поскольку состоят из тканей различного генеза.
При иммуногистохимическом исследовании атипичной тератоид-рабдоидной
опухоли выявлено, что рабдоидные клетки часто экспрессируют эпителиальный
мембранный антиген и виментин, реже — актин гладкомышечных клеток. Эти
клетки также могут экспрессировать глиальный фибриллярный кислый белок,
нейрофиламенты и цитокератины, но никогда не экспрессируют десмин и маркёры
герминативно-клеточных опухолей. Мелкие эмбриональные клетки экспресси-
руют маркёры нейроэктодермальной дифференцировки и десмин непостоянно.
Мезенхимальная ткань экспрессирует виментин, а эпителий — цитокератины раз-
976 ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
личной молекулярной массы. Тератоид-рабдоидные опухоли имеют значительную
пролиферативную активность, индекс мечения пролиферативного маркёра Ki-67
в подавляющем большинстве случаев превышает 20%.
Классификация опухолей головного мозга у детей
Опухоли головного мозга у детей отличаются от таковых у взрослых. Среди
взрослых существенно преобладают супратенториальные опухоли, преимуще-
ственно глиомы. Большинство новообразований у детей расположены инфра-
тенториально, около 20% составляют недифференцированные эмбриональные
опухоли. Прогноз определяют биологическая природа опухоли и хирургическая
доступность, поэтому при разном расположении сходных по гистологическому
виду опухолей прогноз может быть различным.
Из множества гистологических типов опухолей головного мозга среди детей
наиболее распространена группа эмбриональных опухолей, состоящих из низко-
дифференцированных нейроэпителиальных клеток. Согласно классификации ВОЗ
1999 года, эта группа включает медуллобластому, супратенториальную примитив-
ную нейроэктодермальную опухоль, атипичную тератоид-рабдоидную опухоль,
медуллоэпителиому и эпендимобластому. Подавляющее большинство опухолей
представлено первыми тремя гистологическими типами.
Выделение эмбриональных опухолей основано на следующем:
о они возникают исключительно в детском возрасте;
<► имеют однотипное клиническое течение, характеризуемое выраженной
склонностью к лептоменингеальному распространению, что обусловливает
необходимость профилактического краниоспинального облучения;
<► большинство опухолей этой группы (медуллобластома, супратенториальная
примитивная нейроэктодермальная опухоль и эпендимобластома) состоят
преимущественно из примитивных или недифференцированных нейроэпите-
лиальных клеток, хотя содержат также клетки, морфологически напоминаю-
щие неопластические астроциты, олигодендроциты, эпендимарные клетки,
нейроны или меланоциты (некоторые опухоли могут содержать гладкие или
поперечноисчерченные миофибриллы, фиброзно-коллагенозную ткань).
Опухоли с вышеперечисленными чертами типичны для мозжечка (медулло-
бластома). Однако гистологически идентичные опухоли могут также возникать
в полушариях мозга, гипофизе, стволе мозга, в спинном мозге. В этом случае их
обозначают термином «супратенториальная примитивная нейроэктодермальная
опухоль». Разделение медуллобластомы и примитивной нейроэктодермальной
опухолей основано на их молекулярных и биологических свойствах. В группу
эмбриональных опухолей включены, ввиду высокого риска их лептоменинге-
ального распространения, и недавно выделенные в отдельный гистологический
вариант атипичные тератоид-рабдоидные опухоли. Гистологически эти новооб-
разования отличаются от эмбриональных опухолей ЦНС. они состоят из тканей
различного генеза — крупных рабдоидных клеток в сочетании с участками нейро-
эктодермального, мезенхимного и эпителиального происхождения. В отдельных
случаях опухоль может состоять только из рабдоидных клеток, две трети опухолей
имеют выраженный мелкоклеточный эмбриональный компонент.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Опухоли головного мозга
Наиболее частые клинические проявления опухолей головного мозга — повы-
шение внутричерепного давления и очаговая неврологическая симптоматика.
Неврологические симптомы у детей с опухолями головного мозга больше зави-
сят от локализации опухоли, чем от гистологической структуры новообразования.
Возраст ребёнка к моменту заболевания также влияет на клиническую картину.
ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 977
Неврологические расстройства связаны с непосредственной инфильтрацией или
сдавлением нормальных структур головного мозга, либо с опосредованной задерж-
кой оттока спинномозговой жидкости и повышением внутричерепного давления.
Основные клинические симптомы опухолей головного мозга у детей
• Головная боль (у детей младшего возраста может проявляться в виде повы-
шенной раздражительности).
• Рвота.
• Увеличение размеров головы у новорождённых и детей младшего возраста
вследствие повышения внутричерепного давления.
• Зрительные расстройства:
❖ снижение остроты зрения;
❖ диплопия вследствие паралича VI пары черепных нервов (у детей младшего
возраста диплопия проявляется частым морганием или интермиттирующим
страбизмом);
❖ отёк диска зрительного нерва вследствие повышения внутричерепного дав-
ления;
❖ синдром Парино (сочетание пареза или паралича взора вверх с параличом
конвергенции);
❖ выпадение полей зрения вследствие поражения зрительных путей.
• Судороги.
• Психические расстройства (сомнолентность, раздражительность, изменения
личности).
• Нарушение походки и равновесия.
• Эндокринологические расстройства.
• Диэнцефальный синдром (отставание в развитии, кахексия или прибавка в весе).
Повышение внутричерепного давления
Повышение внутричерепного давления — одно из ранних клинических проявле-
ний опухоли головного мозга, характеризуемое классической триадой симптомов:
утренние головные боли, рвота без тошноты, косоглазие или другие расстройства
зрения. Появление симптомов и синдромов зависит от скорости роста опухоли.
Медленно растущие опухоли вызывают значительные смещения нормальных
структур мозга и ко времени появления первых симптомов могут достигать боль-
ших размеров. Быстро растущие опухоли клинически проявляются раньше, когда
их размер ещё невелик.
Первые признаки повышения внутричерепного давления чаще неспецифичны и
не локализованы, развиваются подостро. Для детей школьного возраста типичны
снижение успеваемости, усталость, жалобы на острые приступообразные головные
боли. Классическая головная боль при повышении внутричерепного давления воз-
никает при вставании с постели, облегчается рвотой, уменьшается в течение дня.
Продолжительность головных болей до установления диагноза обычно составляет
менее 4-6 мес, к этому времени появляются дополнительные связанные с опухо-
лью симптомы — раздражительность, анорексия, задержка развития; позже — сни-
жение интеллектуальных и физических возможностей (иногда эти признаки воз-
никают уже в начале заболевания). Важно измерять окружность головы ребёнка,
поскольку черепные швы остаются незакрытыми на протяжении первых несколь-
ких лет жизни, а хроническое повышение внутричерепного давления приводит
к макроцефалии. Осмотр глазного дна позволяет выявить признаки отёка диска
зрительного нерва, клинически проявляющегося периодической «смазанностью»
зрения. У детей с повышенным внутричерепным давлением можно наблюдать и
симптом «заходящего*солнца» (нарушение взгляда вверх).
Симптомы инфратенториальных опухолей
При опухолях, расположенных в задней черепной ямке, очаговые симптомы
могут отсутствовать, в клинической картине доминируют симптомы повыше-
978 ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ния внутричерепного давления (опухоли, локализованные в полушариях мозга,
на ранних стадиях развития часто характеризуются очаговыми симптомами -
судорогами, выпадением полей зрения, нейропатией или дисфункцией кортико-
спинального тракта). Для опухолей мозжечка характерны нарушения походки и
равновесия.
Симптомы супратенториальных опухолей
У детей проявления супратенториальных опухолей могут не зависеть от их
размера и расположения. Очаговые симптомы обычно предшествуют повышению
внутричерепного давления. Неспецифические головные боли могут быть связаны
с ранними корковыми симптомами и наличием судорожных эпизодов. Возможны
большие судорожные припадки, а также более лёгкие эпизоды с неполной потерей
сознания (комплексные частичные припадки) или преходящие местные симптомы
без потери сознания (частичные припадки). Возможно развитие гемипарезов и
гемианестезии, выпадение полей зрения. У некоторых пациентов с опухолевыми
процессом в лобных или теменно-затылочных долях, при поражении III желудоч-
ка отмечают только повышение внутричерепного давления.
Исследование полей зрения показано с целью картирования н отслеживания
любого поражения зрительного пути.
Срединнорасположённые супратенториальные опухоли вследствие воздействия
на гипоталамус и гипофиз могут вызывать эндокринные нарушения. Диэнцефальный
синдром у пациентов в возрасте от 6 мес до 3 лет с опухолями гипоталамуса или
III желудочка проявляется отставанием в развитии и кахексией.
Около 15-45% первичных опухолей головного мозга, особенно эмбриональных
и опухолей из герминогенных клеток, к моменту диагностики диссеминируют
в другие отделы ЦНС. Неврологические нарушения при этом иногда затеняют
симптомы первичной опухоли.
Опухоли спинного мозга
Опухоли спинного мозга у детей составляют 5% всех опухолей ЦНС. Они могут
располагаться в любом отделе, вызывая компрессию мозгового вещества.
Характерны жалобы на боли в спине (в 50% случаев), усиливающиеся в лежа-
чем положении и уменьшающиеся в положении сидя. Большинству опухолей
спинного мозга сопутствует мышечная слабость, вовлечение определённых групп
мышц зависит от уровня поражения спинного мозга.
Наиболее частые симптомы и синдромы опухолей спинного мозга: резистент-
ность при сгибании туловища, спазм паравертебральных мышц, деформация
спины (прогрессирующий сколиоз), нарушение походки, изменения рефлексов
в виде снижения в верхних конечностях и оживления в нижних, нарушения чувстви-
тельности соответственно уровню поражения (в 30% случаев), положительный сим-
птом Бабинского, нарушение функции сфинктеров мочевого пузыря и/или ануса,
нистагм (при поражении верхних отделов шейного отдела спинного мозга).
Опухоли спинного мозга делят на две группы.
• Интрамедуллярные опухоли (астроцитомы, эпендимомы и олигодендроглио-
мы).
• Экстрамедуллярные опухоли:
❖ интрадуральные, ассоциированные с болезнью Реклингхаузена (у девочек-
подростков более вероятны менингиомы);
❖ экстрадуральные — чаще нейробластомы, прорастающие через межпозво-
ночное отверстие, и лимфомы.
Опухоли позвонков могут прорастать в спинномозговой канал, вызывая эпи-
дуральную компрессию спинного мозга и параплегии (например, гистиоцитоз
из клеток Лангерганса, поражающий грудной или шейный отдел позвоночника,
саркома Юинга).
опухоли центральной нервной системы 979
ДИАГНОСТИКА
Гистологическое исследование — решающий метод верификации диагноза,
определяющий как тактику (объём оперативного вмешательства), так и стратегию
(прогноз, использование лучевой терапии, химиотерапии, повторные оператив-
ные вмешательства) лечения опухолей ЦНС.
ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое лечение
Стандартный и ключевой метод лечения опухолей ЦНС — хирургическое уда-
ление. За последние три десятилетия выживаемость больных опухолями ЦНС
значительно улучшилась благодаря появлению современных методов диагностики
(широкое распространение магнитно-резонансной терапии с контрастным усиле-
нием), совершенствованию нейрохирургической техники, нейроанестезиологии и
реаниматологии, улучшению сопроводительной терапии.
Ведущую роль в лечении пациентов с опухолями головного мозга играет ней-
рохирургия. Операция позволяет максимально удалить опухоль и разрешить
проблемы, связанные с масс-эффектом (симптомы внутричерепной гипертензии
и неврологический дефицит), то есть устранить непосредственную угрозу жизни
больного, а также получить материал для определения гистологического вида
опухоли. Особое значение имеет макроскопически полное удаление опухоли,
поскольку результаты лечения пациентов с тотально удалённым новообразовани-
ем лучше, чем результаты лечения больных с большой резидуальной опухолью.
Полнота удаления опухоли определяется на основании протокола операции и
сравнения данных КТ и МРТ до хирургического вмешательства и спустя 24-72 ч
после его завершения.
Стереотаксическая биопсия показана при неоперабельных опухолях с целью
установления гистологического типа новообразования.
Лучевая терапия
Лучевая терапия — ещё один важнейший компонент лечения детей с опухолями
мозга. Определение оптимальной дозы и полей облучения зависит от размера и
расположения опухоли, а также от ожидаемого её распространения. Тотальное
облучение ЦНС применяют при высокой вероятности распространения опухоли
с током ликвора.
При большинстве опухолей доза облучения определяется необходимостью
контроля опухоли и толерантностью нормальной мозговой ткани. Толерантность
зависит от ряда факторов, в том числе от анатомического расположения (ствол
мозга и гипоталамус наиболее чувствительны к облучению), дозы облучения и
возраста ребёнка. Дозы в 54 Ц), 45 Ц) и 35 Ц), назначаемые 5 дней в неделю еже-
дневно фракционно (от 1,6 до 1,8 Ц) для локальных полей головного и спинного
мозга соответственно), применяют у детей старше 3 лет, то есть при практиче-
ски завершённом развитии мозга. У детей младшего возраста такие дозы могут
вызвать повреждение нервных клеток, задержку умственного и физического раз-
вития. Именно поэтому лучевую терапию детям младше 3 лет не проводят.
Полихимиотерапия
Полихимиотерапия играет важную роль в комплексном лечении опухолей
головного мозга у детей. Благодаря её применению за последние 20 лет результа-
ты лечения существенно улучшились. Она особенно актуальна при определённых
гистологических видах опухолей у детей раннего возраста, которым проведение
лучевой терапии желательно отложить или исключить полностью, а также при
неоперабельных новообразованиях и при метастазировании.
980 ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
В течение длительного времени применение системной химиотерапии при опу-
холях головного мозга считали нецелесообразным и малоэффективным. Среди
обоснований такой точки зрения на первом месте выступало наличие гематоэн-
цефалического барьера. Гематоэнцефалический барьер замедляет проникновение
высокомолекулярных водорастворимых препаратов из крови в ткани мозга, тогда
как низкомолекулярные жирорастворимые вещества легко его преодолевают. На
самом деле гематоэнцефалический барьер не является серьёзным препятствием
для обычных химиотерапевтических препаратов, так как при многих опухолях
мозга его функция нарушена. Гетерогенность опухолей, клеточная кинетика,
методы введения и пути элиминации лекарственных препаратов играют более
значительную, чем гематоэнцефалический барьер, роль в определении чувстви-
тельности конкретной опухоли к химиопрепаратам. Менее чувствительны к хими-
отерапии опухоли с низким митотическим индексом и медленным ростом, более
чувствительны быстрорастущие опухоли с высоким митотическим индексом.
С 1979 года в рамках SIOP были начаты экспериментально-клинические
разработки методов комплексного лечения опухолей головного мозга у детей
с применением химиотерапии. Показано, что в данной ситуации эффективны
более 20 современных цитостатиков, в том числе производные нитрозомочеви-
ны (CCNU, BCNU, ACNU), метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, этопозид,
тенипозид, тиотепа, темозоломид, а также алкалоиды растения барвинок розовый
(винкристин, винбластин) и препараты платины. Введение химиопрепаратов
непосредственно в спинномозговую жидкость позволяет получить значительно
более высокую концентрацию препаратов как в спинномозговой жидкости, так и
в окружающих тканях мозга. Такой способ введения наиболее применим у детей
младшего возраста при высоком риске метастазирования по ликворным путям и
невозможности проведения лучевой терапии.
Традиционно химиотерапию применяют в качестве адъювантной после
оперативно-лучевого лечения.
До недавнего времени применение химиотерапии при рецидивах было огра-
ничено (использовались только некоторые препараты). В настоящее время прак-
тически все авторы указывают на высокую непосредственную эффективность
комбинации химиопрепаратов при рецидивной медуллобластоме (эффективность
лечения в первые 3 мес составляет 80%).
Глава 64
Опухоли костей
Опухоли костей составляют 5-9% всех злокачественных новооб-
разований детского возраста.
Гистологически кости состоят из нескольких видов тканей:
костной, хрящевой, фиброзной и кроветворной костномозговой.
Соответственно этому опухоли костей могут иметь различное про-
исхождение и отличаться значительным разнообразием.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Ниже приведена современная гистологическая классификация.
Она охватывает все доброкачественные и злокачественные опухоли
костей у детей и взрослых.
• Костеобразующие опухоли.
4 Доброкачественные:
- остеома;
- остеоид-остеома и остеобластома.
❖ Промежуточные:
- агрессивная остеобластома.
❖ Злокачественные:
- остеосаркома.
• Хрящеобразующие.
4 Доброкачественные:
- хондрома;
- энхондрома;
- остеохондрома;
- хондробластома;
- хондромиксоидная фиброма.
4 Злокачественные:
- хондросаркома
• Гигантоклеточная (остеокластома).
• Круглоклеточные опухоли.
о Саркома Юинга.
4 Примитивная нейроэктодермальная опухоль.
4 Злокачественная лимфома кости.
• Сосудистые опухоли.
• Другие соединительнотканные опухоли.
• Другие опухоли.
• Опухолеподобные процессы.
4 Солитарная костная киста.
4 Аневризмальная костная киста.
982 опухоли костей
❖ Метафизарный фиброзный дефект.
о Эозинофильная гранулёма.
4 Фиброзная дисплазия.
❖ Коричневая опухоль при гиперпаратиреоидизме.
❖ Гигантоклеточная (репаративная) гранулёма.
Биология опухолей костей имеет характерные особенности, которые учитыва-
ют при стадировании и выборе тактики лечения.
Веретеновидноклеточные саркомы образуют солидные структуры с центрифу-
гальным характером роста. Периферические отделы — наиболее незрелая часть
этих опухолей. Опухолевые клетки и компоненты окружающих тканей могут
формировать псевдокапсулу. Важный признак злокачественности — способность
опухолевых клеток проникать через псевдокапсулу и образовывать новые очаги
в окружающих тканях. Высокозлокачественные саркомы могут формировать
очаги, не связанные с основной опухолью.
Существует три способа местного роста костных опухолей:
❖ рост с компрессией нормальной ткани;
❖ непосредственная деструкция нормальной ткани;
❖ резорбция кости реактивными остеокластами.
К наиболее частым злокачественным опухолям костей относят остеосаркому и
саркому Юинга.
ОСТЕОСАРКОМА
Остеосаркома — высокозлокачественная первичная опухоль кости, состоящая
из веретеновидных клеток и характеризуемая образованием остеоида или незре-
лой костной ткани.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость остеосаркомой составляет 2,1 на 1 000 000 населения в год.
Возрастной пик заболеваемости приходится на КР19 лет. В более старшем воз-
расте опухоль, как правило, возникает на преморбидном фоне (болезнь Педжета,
предшествующее облучение костей, множественные экзостозы, фиброзная дис-
плазия кости).
Наиболее частая локализация остеосаркомы (до 90% случаев) — длинные труб-
чатые кости. Кости, формирующие коленный сустав, поражаются в 50% случаев,
проксимальный конец плечевой кости — в 25%.
ДИАГНОСТИКА
В половине случаев остеосаркомы отмечено повышение активности щелочной
фосфатазы в плазме крови, однако данный признак неспецифичен, так как его
обнаруживают при многих заболеваниях костей.
Местно выявляют опухоль плотной консистенции, связанную с костью.
Боль — наиболее частая жалоба пациентов с остеосаркомой. В прилегаю-
щих суставах, как правило, выпота не обнаруживают, движения сохранены.
Патологические переломы возникают менее чем в 1% случаев. Системные сим-
птомы также редки.
Визуализирующие методы
Рентгенография
Наиболее частые рентгенологические признаки опухолей костей — очаги
остеолиза или патологического (опухолевого) остеогенеза. Нередко наблюдают
смешанную картину с преобладанием того или иного компонента. Наиболее сло-
жен в диагностическом плане остеолитический тип костных изменений. В этом
случае остеосаркому необходимо дифференцировать от фибросаркомы, костных
опухоли костей 983
кист, гигантоклеточной опухоли. Опухолевый остеогенез — один из достоверных
признаков остеосаркомы.
Рентгенографическую оценку опухолей костей проводят по следующим пара-
метрам.
• Локализация опухоли. Согласно теории «поля», опухоли из веретеновидных
клеток (в том числе остеосаркома) локализуются преимущественно в области
метафизов длинных трубчатых костей, в то время как опухоли из круглых
мелких клеток (саркома Юинга, неходжкинские лимфомы) — в области диа-
физов.
• Границы опухоли. Отражают скорость роста и реакцию окружающих тканей.
Для злокачественных и агрессивных доброкачественных опухолей характер-
ны нечёткие границы или их отсутствие.
• Деструкция костей. Данный признак — достоверный симптом опухоли
кости. Наиболее выраженную костную деструкцию выявляют при высокозло-
качественных новообразованиях. Она служит маркёром опухолевой актив-
ности.
• Состояние костного матрикса (патологический остеогенез). Участки повы-
шенной плотности могут быть обусловлены наличием кальцификатов, очагов
склероза или новообразованной костной ткани.
• Реакция надкостницы. Доброкачественные опухоли, как правило, не вызы-
вают деструкцию надкостницы. Злокачественные опухоли костей, напротив,
характеризуются наличием выраженной периостальной реакции с широкой
переходной зоной и вовлечением в процесс мягких тканей.
Важную роль в оценке распространённости опухоли играет сцинтиграфическое
исследование костей. Взаимоотношение опухоли с окружающими тканями оцени-
вают с помощью ангиографии и МРТ.
ЛЕЧЕНИЕ
До начала 1980-х годов общепринятой тактикой лечения локализованной
формы остеосаркомы была ампутация конечности до вышерасположенного, по
отношению к поражённой кости, сустава. Органосохраняющие операции стали
возможны благодаря внедрению химиотерапии и совершенствованию ортопедиче-
ской техники. В настоящее время такие операции проводят большинству больных
остеосаркомой, результаты лечения при этом не ухудшаются. Необходимое усло-
вие проведения органосохраняющих операций — возможность резекции опухоли
в пределах здоровых тканей с последующим восстановлением функций конечно-
сти. Обязательно учитывают желание пациента относительно вида операции.
Объём операции определяют локализация и размер опухоли. Для качественного
проведения хирургического этапа лечения чрезвычайно важна чёткая визуали-
зация очага. Объём удаления и долгосрочные последствия операции во многом
зависят от вовлечения в опухолевый процесс нервно-сосудистых пучков. Для их
точной визуализации целесообразно проведение предоперационной ангиографии.
Поражение опухолью магистральных сосудов и нервов, а также обширное вовле-
чение окружающих тканей или их контаминация опухолевыми клетками, опреде-
ляемые путём биопсии, — противопоказание к проведению органосохраняющих
операций.
Химиотерапия внесла существенный вклад в улучшение результатов лечения
остеосаркомы. Наиболее эффективные препараты — доксорубицин, цисплатин,
ифосфамид и метотрексат в высокой дозе. Основная цель послеоперационной
химиотерапии — достижение локального контроля опухоли.
Остеосаркома — малочувствительная к радиоактивному излучению опухоль.
Противоопухолевый эффект достигается лишь дозами, приводящими к тяжёлым
и необратимым побочным эффектам. В настоящее время облучение применяют
984 опухоли костей
с паллиативной целью при неудалимых опухолях (остеосаркома осевого скелета,
костей лицевого черепа) и при наличии костных метастазов.
САРКОМА ЮИНГА
Саркома Юинга — вторая по частоте опухоль костей в детском возрасте. Пик
заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни.
Заболеваемость у детей до 15 лет составляет 3,4 на 1 000 000 детского населения.
Мальчики заболевают несколько чаще.
Саркома Юинга тесно связана с примитивными нейроэктодермальными опу-
холями. При этих заболеваниях выявляют одни и те же хромосомные трансло-
кации t(ll;22) или t(21;22), а также поверхностный белок р30/32 mic2 (CD99).
Дифференциальный критерий — экспрессия нейрональных маркёров (NSE, Leu7,
PGP9.5, S100). При саркоме Юинга экспрессируется не более одного маркёра, при
примитивных нейроэктодермальных опухолях — два и более.
При указанных выше хромосомных транслокациях образуются гены EWS/FL11
и EWS/ERG — маркёры остаточной болезни.
Гистологически саркома Юинга представлена мелкими круглыми анапла-
зированными клетками с внутриплазматическими отложениями гликогена.
Иммуногйстохимически обнаруживают мезенхимальный маркёр (виментин),
в некоторых случаях — нейрональные маркёры (NSE, S100 и др.).
Поражение при саркоме Юинга наиболее часто локализовано в области диа-
физов длинных трубчатых костей. Бедренная кость поражается в 20-25% случаев,
кости нижней конечности в целом — в половине случаев заболевания. На кости
таза приходится 20% всех случаев опухоли, на кости верхней конечности — 15%.
Более редкие локализации — позвоночник, рёбра, кости черепа.
Для саркомы Юинга характерно раннее метастазирование в лёгкие, кости и
костный мозг.
Метастатическое поражение наблюдают в 20-30% случаев первично выявлен-
ной опухоли, а микрометастазирование — в 90%. Метастатическое поражение
лимфатических узлов возникает редко, что даёт основание рассматривать саркому
Юинга как первично системное заболевание.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина саркомы Юинга неспецифична. Преобладают местные
симптомы в виде припухлости, уплотнения тканей. Боль в месте развития опу-
холи часто становится первым симптомом, заставляющим обратиться к врачу.
С течением времени характер боли меняется от перемежающейся к постоянной,
интенсивность её нарастает. Данная симптоматика обусловливает необходимость
дифференциальной диагностики с остеомиелитом. При поражении нижних конеч-
ностей может развиться хромота, при поражении позвоночника - неврологиче-
ские симптомы в виде парезов и параличей конечностей. Системные проявления
(ухудшение общего состояния, лихорадка) наблюдают в продвинутых стадиях
заболевания.
ДИАГНОСТИКА
В диагностике саркомы Юинга, наряду с внимательным изучением анамнеза и
физикальным обследованием, важную роль играют методы визуализации.
Рентгенологическую оценку производят по тем же критериям, что и при остео-
саркоме. Характерный рентгенологический признак саркомы Юинга — перио-
стальная реакция в виде пластинчатых наслоений («луковая шелуха»). Возможно
обнаружение костных спикул. Для уточнения протяжённости поражения и вовле-
чения окружающих тканей рекомендована КТ или МРТ.
Сцинтиграфия костей скелета важна в диагностике костных метастазов.
Глава 65
Опухоли мягких тканей
Саркомы мягких тканей — группа злокачественных опухолей,
происходящих из примитивной мезенхимальной ткани. Они состав-
ляют около 7-11% всех злокачественных новообразований детско-
го возраста. Половина мягкотканных сарком представлена рабдо-
миосаркомой. Наряду с рабдомиосаркомой наиболее часто у детей
развиваются синовиальные саркомы, фибросаркомы и нейрофи-
бросаркомы. Нерабдомиосаркомные опухоли мягких тканей более
характерны для взрослых. Локализация сарком мягких тканей
отличается большим разнообразием.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Гистологически саркомы мягких тканей крайне неоднородны.
Ниже представлены варианты злокачественных сарком и гистогене-
тически соответствующие им виды тканей (табл. 65-1).
К мягкотканным саркомам также относят внекостные опухоли из
костной и хрящевой ткани (экстраоссарная остеосаркома, миксоид-
ная и мезенхимальная хондросаркома).
Морфологически сложно провести дифференциальную диагно-
стику между нерабдомиосаркомными мягкотканными опухолями.
Для уточнения диагноза используют электронную микроскопию,
иммуногистохимические и цитогенетические исследования.
Сам по себе гистологический вид опухоли мягких тканей (за
исключением рабдомиосаркомы) не даёт чёткого представления
о клиническом течении и прогнозе заболевания. Чтобы опреде-
лить корреляцию между гистологическим вариантом и поведением
опухоли, многоцентровая исследовательская группа POG (Pediatric
Oncology Group, США) в ходе проспективного исследования выде-
лила три варианта гистологических изменений, которые можно
использовать в качестве факторов прогноза. Степень гистологи-
ческих изменений определяли по показателям клеточное™, кле-
точного плеоморфизма, митотической активности, выраженности
некроза и инвазивного роста опухоли. Показано, что опухоли тре-
тьей группы (степень III) по сравнению с первой и второй имеют
значительно худший прогноз.
ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ 987
Таблица 65-1. Гистологическая классификация сарком мягких тканей
Ткани Виды опухолей
Опухоли поперечно-полосатой мышечной ткани Рабдомиосаркома
Опухоли гладкомышечной ткани Лейомиосаркома
Опухоли фиброзной ткани Инфантильная фибросаркома
Дерматофибросаркома
Фиброгистиоцитарные опухоли Злокачественная фиброцитарная гистиоцитома
Опухоли жировой ткани Липосаркома
Сосудистые опухоли Ангиосаркома
Лимфангиосаркома
Гемангиоперицитома злокачественная
Гемангиоэндотелиома
Саркома Калоши
Опухоли из оболочек периферических нервов Злокачественная шваннома
Опухоли различного гистогенеза Злокачественная мезенхимома
Опухоль Тритона
Опухоли неизвестного гистогенеза Синовиальная саркома
Эпителиоидная саркома
Альвеолярная саркома мягких тканей
Злокачественная меланома мягких тканей
Десмопластическая саркома из мелких круглых кле- ток
• Степень I.
о- Миксоидная и высоко дифференцированная липосаркома.
о- Глубоко расположенная дерматофибросаркома.
о- Хорошо дифференцированная или инфантильная фибросаркома.
о- Хорошо дифференцированная гемангиоперицитома.
❖ Хорошо дифференцированная злокачественная опухоль оболочек перифе-
рических нервов.
❖ Внекостная миксоидная хондросаркома.
❖ Злокачественная фиброцитарная гистиоцитома.
• Степень II.
«Мягкотканные саркомы, не включённые в первую и третью группы.
Признаки некроза обнаруживают менее чем на 15% поверхности опухоли,
при микроскопии с увеличением х40 выявляют менее пяти фигур митоза
в 10 полях зрения, нет атипии клеточных ядер, клеточность невысокая.
• Степень III.
о- Плеоморфная или круглоклеточная липосаркома.
о- Мезенхимальная хондросаркома.
о- Внекостная остеосаркома.
о- Опухоль Тритона.
о- Альвеолярная саркома мягких тканей.
<> Синовиальная саркома.
о Эпителиоидная саркома.
о- Светлоклеточная саркома мягких тканей (злокачественная меланома мяг-
ких тканей).
988 опухоли мягких тканей
❖ Мягкотканные саркомы, не включённые в первую группу, имеющие при-
знаки некроза более чем на 15% поверхности или более 5 фигур митоза при
микроскопии с увеличением х40.
СТАДИРОВАНИЕ
В настоящее время нет общепринятого стадирования сарком детского воз-
раста. Наиболее употребительны две классификации — классификация TNM
Международного Противоракового Союза (International Union Against Cancer)
и классификация Международной группы по изучению рабдомиосаркомы
(International Rhabdomyosarcoma Study Group).
Классификация TNM
• Первичная опухоль.
❖ Т( — опухоль ограничена органом (тканью), из которого она происходит.
< • Т2 — опухоль выходит за пределы органа (ткани).
- Ть — опухоль в диаметре меньше или равна 5 см.
_ Т2() _ опухоль больше 5 см в диаметре.
• Регионарные лимфатические узлы.
о- No — регионарные лимфатические узлы не поражены.
❖ Nj — поражение регионарных лимфатических узлов.
<• Nx — недостаточно данных для оценки вовлечения лимфатических узлов.
• Отдалённые метастазы.
❖ Мо — отдалённые метастазы отсутствуют.
❖ М, — есть отдалённые метастазы.
Прогностическая значимость факторов TNM показана в ряде работ по исследо-
ванию сарком мягких тканей у детей.
Классификацию International Rhabdomyosarcoma Study Group, изначально создан-
ную для рабдомиосаркомы, в настоящее время используют для всех мягкотканных
опухолей. Она учитывает объём остаточной опухоли после операции и наличие
метастазов.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления зависят от места расположения опухоли и её отноше-
ния к окружающим тканям. Как правило, выявляют локальные симптомы опухо-
левого роста. Общие симптомы (лихорадка, потеря массы и др.) наблюдают редко,
чаще в далеко зашедших стадиях заболевания.
ДИАГНОСТИКА
Верификация диагноза саркомы мягких тканей представляет значительные
трудности. При проведении биопсии важно получить достаточное количество опу-
холевой ткани не только для рутинного гистологического, но и для иммуногисто-
химического, цитогенетического и молекулярно-биологического исследования.
ЛЕЧЕНИЕ
Стратегия лечения опухолей у детей и взрослых различна, что связано
с несколькими моментами:
• проведение органосохраняющих операций у детей сопряжено с большими
трудностями технического характера вследствие анатомических и функцио-
нальных особенностей;
• применение лучевой терапии у детей раннего возраста может привести
к серьёзным осложнениям (например, к нарушению роста отдельных органов
и организма в целом), более выраженным, чем у взрослых:
• в детской онкологии отработаны более жёсткие схемы высокодозной химио-
терапии, включающие многокомпонентные режимы (проведение подобного
ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ 989
химиотерапевтического лечения у взрослых зачастую невозможно в связи
с худшей переносимостью);
• долговременные эффекты всех видов терапии у детей социально более значи-
мы в связи с потенциально большей продолжительностью жизни по сравне-
нию со взрослыми.
Перечисленные различия определяют необходимость тщательно выбирать
тактику лечения с обязательным учётом индивидуальных особенностей ребёнка и
потенциального риска отсроченных осложнений.
В связи с редкостью нерабдомиосаркомных опухолей мягких тканей их лече-
ние следует проводить в рамках многоцентровых исследований, позволяющих
получать достоверные результаты и на их основании оптимизировать методы
лечения. В лечении данного вида опухолей должны принимать участие спе-
циалисты различного профиля: хирурги, химиотерапевты, радиологи. В связи
с необходимостью проведения в ряде случаев калечащих операций целесообраз-
но раннее включение в лечебный процесс ортопедов, реабилитологов и психоло-
гов, от которых в дальнейшем в немалой степени будет зависеть качество жизни
пациента.
На хирургическом этапе лечения определяют возможность полного иссече-
ния опухоли в пределах здоровых тканей. Это крайне важный прогностический
фактор. Отсутствие остаточной опухоли означает благоприятный прогноз. При
сохранении остаточной опухоли рассматривают необходимость и возможность
повторной радикальной операции.
Роль химиотерапии при саркомах мягких тканей неоднозначна. По отно-
шению к химиотерапии общепринято деление опухолей на чувствительные
(PMC-подобные), умеренно чувствительные и нечувствительные. На основании
этого деления построен ряд современных программ лечения сарком мягких тка-
ней (CWS, SIOP). К чувствительным в плане химиотерапии опухолям относят
рабдомиосаркому, внекостную саркому Юинга, периферические нейроэктодер-
мальные опухоли, синовиальную саркому. К умеренно чувствительным относят
злокачественную фиброцитарную гистиоцитому, лейомиосаркому, злокачествен-
ные опухоли сосудов, альвеолярную саркому мягких тканей и липосаркому.
Нечувствительны к химиотерапии фибросаркома (за исключением врождённой) и
нейрофибросаркома (злокачественная шваннома).
За исключением рабдомиосаркомы и синовиальной саркомы, в крупных про-
спективных исследованиях при использовании адъювантной химиотерапии
у детей с саркомами мягких тканей улучшения результатов лечения (общая и бес-
событийная выживаемость) не было.
Базовыми препаратами, используемыми при лечении сарком мягких тканей,
уже долгое время остаются винкристин, дактиномицин, циклофосфамид и док-
сорубицин (схема VACA). В ряде исследований показана большая эффективность
ифосфамида по сравнению с циклофосфамидом. В связи с неудовлетворительны-
ми на сегодняшний день результатами лечения при неполном удалении опухоли
ведётся поиск новых препаратов, более эффективных комбинаций и схем химио-
терапии.
Роль лучевой терапии в лечении сарком мягких тканей заключена в обеспе-
чении локального контроля опухоли. Дозы облучения в различных протоколах
варьируют от 32 до 60 Г)). По данным некоторых исследователей, совместное
использование хирургического и лучевого лечения позволяет добиться адек-
ватного локального контроля у 80% пациентов. В некоторых клиниках активно
внедряют альтернативные методы лучевого воздействия — брахитерапию и
интраоперационное облучение пучком электронов. Предоперационное облучение
опухоли, показавшее хорошие результаты у взрослых, в детской онкологии при-
меняют реже.
990 опухоли мягких тканей
При местном рецидиве заболевания пытаются иссечь опухоль повторно. В этих
случаях эффективна неадъювантная химиотерапия, в том числе у детей младшей
возрастной группы с фибросаркомой и гемангиоперицитомой. Среди всех сарком
мягких тканей названные опухоли, а также дерматофибросаркома и злокачествен-
ная фиброцитарная гистиоцитома, отличаются менее агрессивным течением и
редко метастазируют. Их излечение зачастую возможно путём хирургического
удаления.
При не полностью удалённой альвеолярной саркоме мягких тканей проведение
химиотерапии малоэффективно.
Десмопластическая опухоль из мелких круглых клеток — опухоль неизвест-
ного гистогенеза — обычно локализована в брюшной полости и малом тазу, что
делает затруднительным её полное удаление. В этом случае тактика основана на
комплексном использовании хирургического, лучевого и химиотерапевтического
лечения.
Лечение при светлоклеточной саркоме мягких тканей преимущественно хирур-
гическое с возможным облучением при остаточной опухоли. Попытки использо-
вать химиотерапию в данном случае оказались неэффективными.
При таких крайне злокачественных опухолях, как ангиосаркома и лимфангио-
саркома, прогноз определяется возможностью их полного удаления. Есть сообще-
ние об успешном применении при этом виде опухоли паклитаксела.
Гемангиоэндотелиома, по злокачественности занимающая промежуточное
положение между гемангиомой и гемангиосаркомой, у детей наиболее часто
локализована в печени. Она может расти бессимптомно и даже спонтанно регрес-
сировать. Иногда эту опухоль сопровождает развитие коагулопатии потребления
(синдром Казабаха-Меррита). В этом случае необходима активная хирургическая
тактика. Есть сообщения об успешном использовании химиотерапии (винкристин,
дактиномицин, циклофосфамид) и интерферона альфа-2а. При отсутствии эффек-
та показана трансплантация печени.
Особого внимания заслуживает лечебная тактика при внекостной остеосаркоме.
Эффективность химиотерапии при этом виде опухоли остаётся малоизученной.
Однако, согласно мнению некоторых авторов, лечение этого новообразования
необходимо осуществлять по принципам, разработанным для терапии сарком
мягких тканей.
При невозможности полного иссечения опухоли или при наличии метастазов
обязательно проводят лучевую и химиотерапию. Общая четырёхлетняя выжи-
ваемость при использовании схемы VACA составляет приблизительно 30%, без-
рецидивная — 11%. Хирургическое лечение солитарных метастазов показано
при их локализации в лёгких. В настоящее время проводят настойчивые попытки
повышения эффективности лечения в этой группе пациентов путём интенсифи-
кации химиотерапии и использования новых схем с включением ифосфамида и
доксорубицина.
Нерешённая проблема — терапия рецидивов сарком мягких тканей. При
построении тактики лечения учитывают предыдущую терапию, локализацию про-
цесса и состояние больного. Излечение возможно в небольшом числе случаев при
проведении полного иссечения опухоли и её метастазов. Эффективность лучевой и
химиотерапии при рецидивах не выяснена и требует оценки в рандомизированных
многоцентровых исследованиях.
ПРОГНОЗ
Прогноз при саркомах мягких тканей зависит от гистологического типа, полно-
ты хирургической резекции, наличия или отсутствия метастазов, возраста боль-
ного, а также от ряда факторов, специфичных для той или иной опухоли. При
фибросаркоме и гемангиоперицитоме прогноз значительно лучше у пациентов
ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ 991
младшего возраста. При нейрофибросаркоме и липосаркоме прогноз определяет
полнота иссечения. При лейомиосаркоме прогноз хуже, если опухоль развивается
в пределах желудочно-кишечного тракта. Распространённость процесса, объём
остаточной опухоли и степень злокачественности — решающие прогностические
факторы при опухолях сосудов (гемангиоэндотелиома, ангиосаркома, лимфосар-
кома). Наличие метастазов — крайне неблагоприятный прогностический фактор
при любом новообразовании. Поздние метастазы, значительно ухудшающие про-
гноз, характерны для альвеолярной саркомы и меланомы мягких тканей.
Глава 66
Нейробластома
Термин «нейробластома» введён Джеймсом Райтом в 1910 году.
В настоящее время под нейробластомой понимают опухоль эмбрио-
нального типа, возникающую из клеток-предшественников сим-
патической нервной системы. Одна из важных дифференциально-
диагностических характеристик опухоли - повышенная продукция
катехоламинов и экскреция их метаболитов с мочой.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
На долю нейробластомы приходится 7-11% всех злокачествен-
ных опухолей у детей, она занимает четвёртое место по частоте
встречаемости среди солидных новообразований детского возрас-
та. Заболеваемость составляет 0,85-1,1 на 100 000 детей в возрасте
до 15 лет. В зависимости от возраста данный показатель значитель-
но варьирует: на первом году жизни он равен 6:100 000 детей (самая
частая опухоль у детей до года), в возрасте 1-5 лет — 1,7:100 000,
в возрасте 5-10 лет — 0,2:100 000, среди детей старше 10 лет забо-
леваемость снижается до 0,1:100 000.
БИОЛОГИЯ ОПУХОЛИ
Одна из отличительных особенностей данной опухоли — спо-
собность к спонтанной регрессии, напоминающая обратное раз-
витие симпатической нервной системы в период эмбриогенеза.
Симпатические хромаффинные параганглии возникают на ранних
сроках эмбрионального развития в мозговом веществе надпо-
чечников. К восьмой неделе эмбриогенеза гормонально активные
паренхиматозные клетки адреналовой системы достигают больших
размеров, а к моменту рождения резко уменьшаются.
Ещё одна характерная особенность нейробластомы — способ-
ность к дифференцировке in vitro под влиянием различных факто-
ров (ретиноевая кислота, фактор роста нервной ткани, папаверин).
Вместе с тем in vivo опухоль отличается крайне агрессивным ростом
и бурным метастазированием.
Скрининговые исследования нейробластомы выявили много-
кратное увеличение частоты этой опухоли у младенцев первого
полугодия жизни. Такое несоответствие с регистрируемой заболева-
емостью объясняется феноменом спонтанного обратного развития
нейробластомы в большей части случаев. Регрессия, как правило,
происходит при определённых биологических характеристиках
опухоли: триплоидный набор хромосом, отсутствие амплификации
НЕЙРОБЛАСТОМА 993
N МГС-гена и аномалии первой хромосомы (потеря короткого плеча). С возмож-
ностью спонтанной регрессии опухоли ассоциировано также отсутствие экспрес-
сии теломеразы и рецептора нейротрофина TRK-A.
МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛИ
Гистологическая диагностика может представлять значительные трудности
из-за морфологического сходства данной опухоли с примитивными нейроэктодер-
мальными опухолями, лимфомами и рабдомиосаркомой.
Опухолевые клетки при нейробластоме сходны с эмбриональными нейробла-
стами симпатической ткани. Микроскопически опухоль представлена мелкими
круглыми клетками-нейробластами с крупными ядрами и узким ободком цито-
плазмы. В опухолевой ткани можно выделить три основных компонента — нейро-
бластоматозный, ганглионейроматозный и промежуточный. Преобладание того
или иного компонента определяет степень дифференцировки нейробластомы.
Выделяют недифференцированный (все клетки опухоли представлены нейробла-
стами), низкодифференцированный (ганглиоцитарная дифференцировка отмече-
на менее чем у 5% клеток) и дифференцированный (более 5% клеток имеют при-
знаки дифференцировки) тип нейробластомы. Прогноз наиболее благоприятен
при последнем типе опухоли.
Интегральная классификация (1986 год) удобна при определении прогноза
в клинической практике. В данной классификации соотнесены такие показате-
ли, как возраст пациента и гистологические особенности нейробластомы (сте-
пень дифференцировки нейробластов, выраженность стромального компонента,
индекс митоз/кариорексис). Согласно данной классификации, прогноз наиболее
благоприятен при сочетании хорошо дифференцированного типа опухоли и воз-
раста ребёнка менее 1 года.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
В настоящее время известны некоторые генетические аномалии, характерные
для нейробластомы и определяющие прогноз заболевания. Наиболее значимая
генетическая аномалия — амплификация гена N MYC. Независимо от возраста
пациента, обнаружение данной аномалии имеет неблагоприятное прогностическое
значение. Амплификация N MYC часто сочетается с делецией короткого плеча
первой хромосомы и увеличением длинного плеча хромосомы 17. Последняя
аберрация сама по себе имеет неблагоприятное прогностическое значение.
Гиперплоидный набор хромосом в опухолевых клетках ассоциирован с благо-
приятным прогнозом, особенно у детей первого года жизни. Повышение экспрес-
сии гена рецептора нейротрофина-TRK-A — ещё один благоприятный прогности-
ческий признак.
КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ ПО СТАДИЯМ
Наиболее распространена в настоящее время международная система стадиро-
вания нейробластомы INSS (International Neuroblastoma Staging System).
• Стадия I: локализованная макроскопически полностью удалённая опухоль без
поражения лимфатических узлов (допустимо вовлечение непосредственно
прилежащих к опухоли полностью удалённых лимфатических узлов); то же
при билатеральной опухоли.
• Стадия II.
❖ Стадия Па: макроскопически не полностью удалённая унилатеральная
опухоль без поражения лимфатических узлов (допустимо вовлечение непо-
средственно прилежащих к опухоли полностью удалённых лимфатических
узлов).
< Стадия ПЬ: унилатеральная опухоль с поражением лимфатических узлов на
той же стороне.
994 НЕЙРОБЛАСТОМА
• Стадия Ш: не полностью удалённая опухоль, переходящая срединную линию
с поражением лимфатических узлов или без него, либо унилатеральная опу-
холь с поражением лимфатических узлов на противоположной стороне, либо
не полностью удалённая срединная опухоль с билатеральным ростом или
двусторонним поражением лимфатических узлов (за срединную линию при-
нимают позвоночный столб).
• Стадия IV: диссеминация опухоли в костный мозг, кости, удалённые лимфати-
ческие узлы, печень, кожу и/или другие органы.
❖ Стадия IVS: локализованная опухоль (стадии I, Па или ПЬ) с диссеминацией
только в печень, кожу и/или костный мозг у детей младше года (инфиль-
трация костного мозга не превышает 10% опухолевых клеток в мазке, mlBG
отрицательный).
В отличие от других злокачественных опухолей при микроскопически определяе-
мой остаточной опухоли in situ устанавливают диагноз заболевания I стадии в связи с
возможной в большинстве случаев спонтанной регрессией. Этот феномен возможен
и при макроскопически определяемой остаточной опухоли П и Ш стадий.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления характеризуются крайним разнообразием и зависят
от локализации и степени поражения того или иного органа.
Наиболее часто опухоль локализуется в надпочечниках (40% случаев), далее по
частоте следуют забрюшинное пространство (25-30%), заднее средостение (15%),
малый таз (3%) и область шеи (1%). Редкие и неустановленные локализации
наблюдают в 5-15% случаев нейробластомы.
Боль — клинически значимый симптом у 30-35% пациентов, лихорадку наблю-
дают у 25-30%, потерю массы тела — у 20% больных. В течение длительного
времени возможно бессимптомное течение, частота которого зависит от стадии
процесса: при стадии I — 48%, в стадии II — 29%, в стадии III — 16%, в стадии IV —
5%, в стадии IVS — в 10% случаев.
При расположении опухоли в шейно-грудном отделе симпатического ствола
в ряде случаев отмечен синдром Горнера (птоз, миоз, энофтальм, ангидроз на сто-
роне поражения). При локализации процесса в ретробульбарном пространстве воз-
можно появление симптома «очков» с экзофтальмом. Навязчивый кашель, дыха-
тельные расстройства, деформация грудной стенки, дисфагия и частые срыгивания
характерны для опухоли, расположенной в заднем средостении. Распространение
процесса из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагмальные
отверстия описывают как симптом «песочных часов» или «гантелей». При локали-
зации в забрюшинном пространстве пальпаторно можно определить каменистой
плотности практически несмещаемую опухоль с бугристой поверхностью. Ранняя
фиксация опухоли происходит из-за быстрого врастания в спинномозговой канал
через межпозвоночные отверстия. В этом случае на первый план могут выходить
неврологические симптомы в виде парезов и параличей.
При поражении костного мозга возникает миелодепрессия, проявляющаяся
анемическим и тромбоцитопеническим синдромами, а также инфекционными
эпизодами при развитии нейтропении.
В редких случаях вследствие секреции опухолью вазоинтестинальных пептидов
одним из ведущих симптомов становится массивная диарея.
Метастазы в кожу при нейробластоме имеют вид плотных узлов синюшно-
багровой окраски.
Рецидивы при локализованных формах относительно редки (18,4%), одна-
ко у половины пациентов с рецидивом обнаруживают отдалённые метастазы.
Характерна чёткая зависимость частоты рецидивов от возраста: чем старше ребё-
нок в момент установления первичного диагноза, тем выше частота развития у
НЕЙРОБЛАСТОМА 995
него рецидива. Наиболее часто при рецидивах нейробластомы очаги поражения
локализуются в костях, костном мозге, лимфатических узлах. Значительно реже
поражаются кожа, печень и головной мозг.
ДИАГНОСТИКА
Рутинные клинические исследования включают сбор анамнеза, физикальное
обследование, развёрнутый анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ
крови с обязательным исследованием активности лактатдегидрогеназы и концен-
трации ферритина. Наиболее вероятная причина повышения количества ферри-
тина — увеличение его синтеза опухолевыми клетками с последующей секрецией
в плазму крови.
Визуализация опухоли возможна различными методами (УЗИ, рентгенография,
КТ, МРТ), каждый из которых имеет определённые преимущества. Сочетание
методов позволяет получить наиболее полную картину процесса. Объём опухоли
рассчитывают умножением трёх взаимно перпендикулярных размеров, выражен-
ных в сантиметрах, и делением полученного произведения на 2.
Диагноз нейробластомы ставят морфологически при исследовании биопсийно-
го материала, полученного из первичной опухоли или метастазов, либо при выяв-
лении поражения костного мозга в сочетании с повышением (более чем в три раза
по сравнению с нормальными значениями) концентрации катехоламинов или их
дериватов в крови или в моче.
К производным катехоламинов, имеющим особую диагностическую ценность при
нейробластоме, относят ванилилминдальную, гомованилиновую кислоты и дофамин.
Концентрация ванилилминдальной и гомованилиновой кислот повышена у 85%
пациентов, концентрация дофамина — у 90% больных. Экскреция катехоламинов не
имеет прогностической значимости, но высокое соотношение ванилилминдальной и
гомованилиновой кислот свидетельствует о наличии щокодифференцированной опу-
холи и связано с худшим прогнозом (зависимость прямо пропорциональная).
Дополнительный диагностический маркёр — нейронспецифическая энолаза,
выделяемая нейроэндокринными клетками опухоли, определяемая при иммуноги-
стохимическом исследовании. Высокая активность этого фермента свидетельству-
ет о большой распространённости процесса. Другие маркёры нейробластомы —
ганглиозид GD2, хромогранин А, нейропептид Y. Следует отметить, что ни один из
перечисленных показателей не является для этого вида опухоли специфичным.
Остеосцинтиграфию с 99шТс и последующую рентгенографию выявленных оча-
гов гиперфиксации изотопа используют для визуализации возможных костных
метастазов.
Сцинтиграфия с йобенгуаном (М-йодбензилгуанидин*. I131) имеет опреде-
лённые преимущества, так как данный изотоп избирательно накапливается на
катехоламиновых рецепторах клеток нейробластомы, благодаря чему возмож-
на визуализация как первичного опухолевого очага, так и метастазов. За день
до исследования и в течение 3 дней после него необходим приём йодида калия
с целью защиты щитовидной железы.
Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 точек) входит в обязательный
диагностический минимум при подозрении на нейробластому, так как костный
мозг поражается в 10% случаев. В качестве дополнительного метода исследования
используют трепанобиопсию костного мозга.
Все подозрительные на метастазы очаги необходимо подвергнуть биопсии.
Для верификации диагноза морфологическое исследование дополняют имму-
ногистохимическим и молекулярно-биологическим- Это особенно важно при про-
ведении дифференциальной диагностики между т#к называемыми мелкокругло-
клеточными опухолями (лимфомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли,
рабдомиосаркома).
996 НЕЙРОБЛАСТОМА
ЛЕЧЕНИЕ
В настоящее время программное лечение нейробластомы проводят в соответ-
ствии с группой риска. К независимым факторам риска относят возраст пациента
старше одного года и наличие амплификации N МУС гена. Многие исследователь-
ские группы вводят различные дополнительные факторы риска.
Эффективность лечения оценивают по критериям ответа на лечение:
❖ полная ремиссия (CR) — опухоль не определяется:
❖ очень хорошая частичная ремиссия (VGPR) — уменьшение объёма опухоли
на 90-99%;
❖ частичная ремиссия (PR) — уменьшение объёма опухоли более чем на 50%;
❖ смешанная ремиссия (MR) — нет новых очагов, уменьшение старых очагов
более чем на 50%, увеличение некоторых очагов не более чем на 25%;
❖ нет ремиссии (NR) — уменьшение очагов менее чем на 50%, увеличение неко-
торых очагов не более чем на 25%:
❖ прогрессия (PROG) — новые очаги или увеличение старых более чем на 25%
либо поражение костного мозга de novo.
Лечение нейробластомы должно быть комплексным. Хирургическое удаление
опухоли основано на принципе возможно более полного иссечения в пределах
здоровых тканей. Препятствием для соблюдения этого принципа может быть
расположение опухоли в труднодоступных областях. Результаты большинства
исследований показывают, что полное удаление первичной опухоли улучшает
выживаемость.
Тактика лечения зависит от стадии процесса и группы риска.
При I-II стадии выделяют группу «наблюдения», для которой не предусмо-
трено проведение химиотерапии. В эту группу входят пациенты младше года без
амплификации N МУС-гена и без жизнеугрожающих симптомов (тяжёлое общее
состояние, выраженная дыхательная, почечная недостаточность и др.). Некоторые
исследователи включают в эту группу также детей старше года с нейробластомой
I-Па стадии без амплификации N МУС-гена и без жизнеугрожающих симптомов.
Частота излечения пациентов группы низкого риска превышает 90%. К этой
группе большинство исследователей относят 1-П стадию заболевания при отсут-
ствии амплификации N МУС и стадию IVS при наличии благоприятных био-
логических факторов (благоприятный гистологический тип, гиперплоидность
и отсутствие амплификации N МУС-гена). В I стадии лечение ограничивается
хирургическим иссечением опухоли и наблюдением. При сохранении остаточной
опухоли проводят химиотерапию. Наличие тяжёлых жизнеугрожающих ослож-
нений — показание к проведению химиотерапии. Наиболее широко используют
карбоплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид. При отсутствии эффек-
та возможно применение лучевой терапии. Ведение IVS стадии в ряде случаев
(отсутствие тяжёлых осложнений и прогрессии опухоли) ограничивается только
наблюдением. В исследовании, включавшем 80 детей с IVS стадией нейробла-
стомы, выживаемость при использовании данной тактики составила 100%; при
развитии симптомов проведение низкодозной химиотерапии позволило добиться
выживаемости в 81% случаев. По данным ряда исследований, резекция опухоли
в этих случаях не приводит к повышению выживаемости.
К средней группе риска относят пациентов младше года с нейробластомой
III-IV стадии и отсутствием N МУС-амплификации, а также пациентов старше года
с нейробластомой стадии Ш, отсутствием N МУС-амплификации и благоприят-
ным гистологическим вариантом опухоли. Излечение пациентов средней группы
риска возможно в 70% случаев. При этом наиболее высокие показатели излечения
наблюдают у детей младше года. Химиотерапия включает те же препараты, что и
для группы низкого риска, но её длительность и кумулятивные дозы цитостатиков
увеличиваются.
НЕЙРОБЛАСТОМА 997
Наиболее сложная задача — лечение пациентов группы высокого риска,
к которой относят случаи с NМУС-амплификацией и/или неблагоприятным гисто-
логическим вариантом опухоли и IV стадией у детей старше года. Выживаемость
в этой группе низка и составляет 10-40%. Даже при агрессивной тактике лечения
нередко наблюдается развитие рецидивов.
Стандартный подход — использование высокодозных режимов химиотерапии
с включением циклофосфамида, ифосфамида, цисплатина, карбоплатина, винкри-
стина, доксорубицина, дакарбазина и этопозида. Место расположения первичной
опухоли подлежит последующему облучению.
Определённую роль в улучшении результатов лечения играет аутологичная
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В крупном рандомизиро-
ванном исследовании в группе детей, получивших высокодозную химиотера-
пию с аутологичной пересадкой очищенных гемопоэтических стволовых клеток,
3-летняя бессобытийная выживаемость составила 34% (в группе детей, получав-
ших только консолидирующую химиотерапию, — лишь 18%). В этом же исследова-
нии было показано преимущество применения изотретиноина (13-цис-ретиноевая
кислота*) в течение 6 мес после окончания химиотерапии. Бессобытийная выжи-
ваемость в течение 3 лет при использовании дифференцирующей терапии данным
препаратом оказалась значительно выше.
В настоящее время исследуются новые терапевтические подходы к лечению
нейробластомы высокого риска. Определённые успехи достигнуты при использо-
вании моноклональных антител к антигенам нейробластомных клеток. Накоплен
опыт использования химерных иммуноглобулинов к ганглиозиду 2, экспресси-
руемому на клетках нейробластомы. После связывания антитела на опухолевой
клетке в результате активации комплемента или антителозависимой цитотоксич-
ности происходит её лизис. Метод используют у пациентов группы высокого риска
в качестве адъювантной терапии при наличии опухоли минимального объёма.
Направленная радиотерапия йобенгуаном (I131) оказалась успешной у ряда паци-
ентов с остаточной опухолью. На стадии клинических испытаний находятся новые
методы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (миелоаблативные
режимы с йобешуаном-I131, тандемная трансплантация и др.).
Лучевая терапия
Результаты проведённых исследований не показали преимуществ в отноше-
нии выживаемости пациентов с нейробластомой, получавших радиотерапию.
В настоящее время облучение применяют при наличии остаточной опухоли после
проведения химиотерапии или с паллиативной целью. Доза облучения составляет
36-40 Гр. У детей младшего возраста следует тщательно рассчитывать максималь-
но допустимую лучевую нагрузку на различные органы и ткани и возможные нега-
тивные последствия на растущий организм.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нейробластома — одна из наиболее своеобразных опухолей человека, способная
и к самостоятельной регрессии, и к бурному росту. Прогноз при этом заболевании
зависит от возраста пациента и ряда биологических признаков. Наиболее актуаль-
ны в настоящее время в отношении нейробластомы следующие проблемы:
❖ целесообразность проведения массового скрининга;
❖ определение группы детей, не нуждающихся в терапии (группа наблюдения);
❖ лечение рецидивов и рефрактерных форм опухоли;
❖ поиск лекарственных средств целенаправленного действия на клетки нейро-
бластомы;
о- возможность противоопухолевой вакцинации.
Решение этих вопросов может коренным образом изменить прогноз одного из
наиболее частых злокачественных заболеваний у детей.
Глава 67
Опухоль Вильмса
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Опухоль Вильмса (нефробластома) — злокачественное эмбрио-
нальное новообразование почки. На нефробластому приходится
около 6% всех злокачественных новообразований у детей, это наи-
более частая опухоль почки, вторая по частоте экстракраниальная
солидная опухоль детского возраста и вторая по частоте злока-
чественная опухоль забрюшинного пространства. Билатеральное
поражение наблюдают в 5-6% случаев. Заболеваемость нефробла-
стомой составляет 9 случаев на 1 000 000 детей. Девочки и мальчики
заболевают с одинаковой частотой. Пик заболеваемости приходит-
ся на возраст 3-4 года. В 70% случаев опухоль Вильмса возникает у
детей в возрасте 1-6 лет, в 2% — у новорождённых (чаще в добро-
качественном варианте). Обычно наблюдают спорадические случаи
нефробластомы, но у 1% больных выявляют семейную предрас-
положенность.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Связь с пороками развития стала ключом к раскрытию генетиче-
ской природы опухоли Вильмса. В патогенезе нефробластомы важ-
ную роль играют рецессивные опухолевые гены (гены супрессоры).
Цитогенетические исследования и методы молекулярного анализа
позволили определить полиморфизм, гомозиготность или гетеро-
зиготность генов. Потеря гетерозиготности приводит к активации
опухолевого гена-супрессора и запускает развитие злокачественно-
го процесса.
В клетках опухоли Вильмса идентифицирована делеция
в коротком плече хромосомы 11 (11р13). Ген WT1 опухоли
Вильмса кодирует фактор транскрипции, определяющий нормаль-
ное развитие почечной ткани и гонад. Патологическая линейная
мутация с участием WTl-гена была идентифицирована у паци-
ентов с синдромом WAGR и синдромом Денис-Драш, а также
у больных с билатеральной нефробластомой. Специфическую
мутацию WTl-гена обнаруживают у 10% больных спорадической
опухолью Вильмса.
Второй ген опухоли Вильмса (WT2) расположен в локусе 11р15.5,
этот ген вызывает потерю клетками специфической гетерозигот-
ности, что приводит к опухолевой прогрессии. Такую же хромо-
сомную аномалию определяют у пациентов с синдромом Бекуита-
опухоль вильмса ggg
Видеманна и гемигипертрофией. Ген WT2 наследуется по женской линии, он
образуется вследствие геномного импринтинга.
У 20% больных опухолью Вильмса выявляют аллельную потерю длинного
плеча 16-й хромосомы. Предполагают существование гена семейной нефробласто-
мы, однако локализация его пока не установлена.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее частое, а иногда и единственное, клиническое проявление опухоли
Вильмса — пальпируемое или визуализируемое объёмное образование брюшной
полости. В отличие от нейробластомы, лишь 20% пациентов с нефробластомой
жалуются на боли в животе, как правило, связанные с кровоизлиянием в опухоль.
В редких случаях первым проявлением болезни становится синдром «острого
живота», который обусловлен разрывом опухоли. Гематурию обнаруживают
у 15% больных, чаще при микроскопическом исследовании. Гипертензию выяв-
ляют приблизительно у 25% пациентов, она обусловлена преимущественно повы-
шенной продукцией опухолевыми клетками ренина, в меньшей степени — сдавле-
нием почечных сосудов. Иногда возникает полицитемия, при этом концентрация
в крови эритропоэтина может быть повышенной или оставаться в пределах нормы.
Полицитемию чаще наблюдают у мальчиков старшего возраста при низкой клини-
ческой стадии заболевания. Всех детей с полицитемией необходимо обследовать
для исключения опухоли Вильмса.
Иногда у пациентов с опухолью Вильмса выявляют вторичную болезнь
Виллебранда. Если она подтверждена клиническими и лабораторными исследо-
ваниями, в лечение необходимо внести коррективы. Приобретённая вторичная
болезнь Виллебранда излечивается при адекватном лечении опухоли Вильмса.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
В табл. 67-1 представлен стандартный объём исследований, необходимый для
установления диагноза опухоли Вильмса.
Таблица 67-1. Объём необходимых исследований при подозрении на опухоль Вильмса
Анамнез Семейный онкологический анамнез, врожденные дефекты
Медицинский осмотр Выявление врождённых аномалий (аниридия, гемигипертрофия, урогениталь- ные аномалии), измерение АД
Общий анализ крови Наличие или отсутствие полицитемии
Общий анализ мочи Наличие или отсутствие микрогематурии
Биохимический анализ крови Концентрация мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активность глютами- ноксалоацетаткиназы, глутаминпируваткиназы, лактатдегидрогеназы и щелоч- ной фосфатазы в сыворотке крови
Оценка гемостаза Протромбиновое время, тромбопластиновое время, концентрация фибрино- гена, время кровотечения (если повышено, определяют концентрацию факто- ра VIII, антигена фактора Виллебранда)
Оценка сердечной деятель- ности Электрокардиография и эхокардиография показаны всем больным, получаю- щим антрациклины (эхокардиография, кроме того, позволяет выявить опухо- левый тромб в правом предсерд ии)
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости -
КТ органов брюшной полости с прицельным исследованием Позволяет уточнить наличие и функцию контрлатеральной почки, исключить билатеральное поражение почек, вовлечение в опухолевый процесс маги- стральных сосудов и лимфатических узлов, определить опухолевую инфиль- трацию печени
1000 ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА
Окончание табл. 67-1
Рентгенография органов грудной полости (в трёх про- екциях) -
КТ органов грудной полости Позволяет выявить малые метастазы, которые могут быть скрыты рёбрами или диафрагмой и пропущены при рантгенографическом исследовании орга- нов грудной полости
Радиоизотопное исследова- ние скелета Исследование показано только в случае светлоклеточной саркомы почки, которая может метастазировать в кости
КТ или МРТ головного мозга Исследование показано в случае рабдоидных опухолей, часто ассоцииро- ванных с опухолями ЦНС, и светлоклеточной саркомы почки, которая может метастазировать в головной мозг
Хромосомный анализ клеток периферической крови Исследование показано при врождённых аномалиях (аниридия, синдром Бекуита-Видеманна, гемигипертрофия)
ЦНС - центральная нервная система.
На дооперационном этапе необходимо исследовать функцию непоражённой
контрлатеральной почки, исключить метастазы в лёгких, наличие опухолевых
тромбов в нижней полой вене.
СТАДИРОВАНИЕ
В табл. 67-2 представлена клинико-патологическая система стадирования,
рекомендуемая национальной исследовательской группой по изучению опухоли
Вильмса (NWTS).
Таблица 67-2. Клинико-патологическое стадирование*
Стадия Характеристика опухоли
I Опухоль ограничена почкой и полностью удалена, почечная капсула интактна. Разрыва опухоли до операции и во время удаления нет. Опухоль удалена радикально, маргинально опухолевая ткань не определяется
II Опухоль прорастает капсулу почки, но полностью удалена, выявлено региональное распространение опухали (то есть прорастание опухоли в мягкие ткани, окружающие почку). Мочеточники не вовлечены в опухолевый процесс, отсутствует инвазия почечной лоханки. После операции признаков опухоли нет
III Ограниченная брюшной полостью остаточная опухоль без гематогенных метастазов, а также нали- чие любого из нижеперечисленных факторов. А. Морфологически подтверждённое вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов за пределами парааортальной зоны* **. Б. Диффузная перитонеальная контаминация опухолевыми клетками с ипсилатеральным распро- странением до или во время операции или с распространением опухолевых клеток по брюшине в связи с разрывом опухоли до или во время операции. В. Перитонеальные имплантаты опухоли. Г. Послеоперационно макроскопически или микроскопически определяют остаточную опухоль. Д. Опухоль полностью не удалена из-за инфильтрации жизненно важных структур
IV Гематогенные метастазы: метастазы в лёгкие, печень, кости, головной мозг
V Билатеральная опухоль на момент установления диагноза: необходимо исследование с каждой сто- роны, согласно критериям установления диагноза на дооперационном этапе. Данную стадию раз- деляют на ряд подстадий. А. Поражение одного из полюсов обоих почек. Б. Поражение одной почки с вовлечением в опухолевый процесс ворот органа (тотальное или суб- тотальное) и одного из полюсов второй почки. С. Поражение обеих почек с вовлечением ворот (тотальное или субтотальное)
* В каждом случае необходимо установить гистологическую форму опухоли (благоприятная или
неблагоприятная).
** Вовлечение лимфатических узлов грудной клетки или других экстраабдоминальиых локализа-
ций рассматривают как стадию IV.
ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА 1001
ПАТОЛОГО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Опухоль Вильмса происходит из клеток примитивной метанефрической бла-
стемы и характеризуется многообразием гистологической картины. Классический
вариант опухоли Вильмса представлен бластемными клетками и дисплазирован-
ными эпителиальными канальцами, содержит мезенхиму или строму. Определение
в опухолевой ткани эпителиальных зародышевых клеток и клеток стромы привело
к появлению термина «трёхфазная гистологическая картина», характеризующего
классический вариант опухоли Вильмса. Каждый тип клеток опухоли Вильмса
может дифференцироваться в различных направлениях, повторяя стадии почеч-
ного эмбриогенеза. Соотношение клеточных типов в опухолевой ткани у разных
пациентов может существенно отличаться.
Следует отметить, что светлоклеточная саркома почки и рабдоидная опухоль
почки не являются вариантами опухоли Вильмса.
Анапластическая опухоль Вильмса
Наличие клеточной анаплазии при опухоли Вильмса — единственный критерий
«неблагоприятной» гистологической картины. Фокальную анаплазию от диффуз-
ной отличает степень распределения в опухолевой ткани. В первом случае ана-
плазированные ядра фокусно ограничены одним или несколькими участками без
анаплазии. Для установления морфологического диагноза диффузной анаплазии
необходимо наличие анаплазированных клеток в любой экстраренальной локали-
зации (мочеточники, экстракапсулярный инфильтрат, регионарные или отдалён-
ные метастазы), анаплазия в биоптате опухоли (более чем в одном срезе).
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение опухоли Вильмса зависит от стадии и гистологической структуры
(табл. 67-3). Нефробластома — одна из первых опухолей, в лечении которой был
применён комплексный подход.
Таблица 67-3. Лечение опухоли Вильмса (протокол Национальной исследовательской группы по
изучению опухоли Вильмса)
Стадия Лечебные мероприятия
Стадия 1 (благоприятная гистологическая структура) Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия — дакти- номицин + винкристин
Стадия 1 анаплазия (неблагоприятная гистологическая структура) Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия (дактино- мицин + винкристин) в течение 6 мес
Стадия II (благоприятная гистологическая структура) Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия в режи- ме 1 (дактиномицин + винкристин)
Стадия III (благоприятная гистологиче- ская структура) Операция, лучевая терапия на ложе опухоли в суммарной очаго- вой дозе 10,8 Гр, химиотерапия — дактиномицин + винкристин + доксорубицин
Стадия W (благоприятная гистологиче- ская структура) Операция, лучевая терапия на ложе опухоли в суммарной очаго- вой дозе 10,8 Гр, химиотерапия — дактиномицин + винкристин + доксорубицин
Стадия II-IV (неблагоприятная гистологи- ческая структура) К дактиномицину, винкристину и доксорубицину добавляют цикло- фосфамид
Детям моложе 12 мес рекомендовано снижение дозы всех химиопрепаратов иа 50%.
Химиотерапевтическое лечение полными дозами препаратов проводят детям старше 12 мес.
Хирургическое лечение заключено в удалении опухоли, установлении её гисто-
логического вида и стадии заболевания. Лучевую терапию при нефробластоме
применяют в некоторых случаях в Ш и IV стадиях заболевания. Режим химиоте-
рапии при нефробластоме зависит от стадии заболевания и включает применение
дактиномицина, винкристина и доксорубицина. Предоперационную химиотера-
1002 ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА
пию в США используют редко, однако в Европе (в том числе и в России) она обяза-
тельна. Одна из проблем предоперационной химиотерапии — ошибочность доопе-
рационного диагноза опухоли Вильмса в 6% случаев. Исследовательская группа
SIOP аргументирует необходимость предоперационной химиотерапии тем, что
большинство ошибочных диагнозов представлено нейробластомой. Исследования
SIOP показали, что предоперационная химиотерапия уменьшает частоту разрывов
опухоли во время операции с 32 до 4%, а также снижает стадию заболевания —
у 80% пациентов после 4-недельной предоперационной химиотерапии винкристи-
ном и дактиномицином на момент хирургического вмешательства обнаруживали
нефробласгому в I— II стадии. В США предоперационную химиотерапию применя-
ют только у пациентов с диссеминированным поражением или с неоперабельной
опухолью, а также при двусторонней нефробласгоме.
ПРОГНОЗ
Прогноз у больных с нефробласгомой зависит от ряда факторов.
Неблагоприятные прогностические факторы:
❖ III-V стадия;
о метастазы в парааортальные лимфатические узлы;
о анапластическая или саркоматозная гистологическая структура;
о разрыв опухоли до или во время операции;
о метастазы в печени (метастазирование в лёгкие благоприятнее, чем метаста-
зирование в печень).
В табл. 67-4 представлена выживаемость больных с нефробласгомой в зависи-
мости от стадии заболевания и гистологической структуры опухоли.
Таблица 67-4. Результаты лечения опухоли Вильмса
Стадия (благоприятная гистологическая структура) Безрецидиаиая двухлетняя выживаемость, % Общая четырбхлпняя выживаемость, %
1 89 95,6
II 87,4 91,1
III 82 90,9
IV 79 80,9
Глава 68
Ретинобластома
Ретинобластома — наиболее широко распространённое злокаче-
ственное новообразование в детской офтальмологии. Это врождён-
ная опухоль эмбриональных структур сетчатки, первые признаки
которой появляются в раннем возрасте. Ретинобластома может воз-
никать спорадически или передаваться по наследству.
Заболеваемость варьирует в пределах 1 на 15 000-30 000 живых
новорождённых. В США она составляет около 200 новых случаев
в год, из которых 40-60 являются двусторонними.
Около 80% случаев ретинобластомы диагностируют до 3-4 лет,
пик заболеваемости приходится на 2 года. Двустороннее поражение
диагностируют раньше, чем одностороннее.
Ретинобластома часто сочетается с множественными врождён-
ными аномалиями: кардиоваскулярные пороки развития, расще-
лина твёрдого нёба, кортикальный гиперостоз, несовершенный
дентиногенез, семейная врождённая катаракта.
Ретинобластома известна международному онкологическому
сообществу как практически идеальная модель изучения канцеро-
генеза, особенно его наследственного характера. Причина возник-
новения данной опухоли — мутация обеих копий или потеря аллеля
гена RB1 (ген-супрессор, расположенный в области 13ql4), что при-
водит к нарушению контроля клеточного цикла, так как данный ген
кодирует ядерный фосфопротеин с молекулярной массой 110 кДа,
супрессирующий репликацию ДНК. Ретинобластома развивается
у 80-90% носителей хромосомного дефекта, что отражает модель
развития злокачественных новообразований itwo-htts model*, раз-
работанную Кнудсоном. Согласно этой модели, наследственные
злокачественные новообразования развиваются при герминативно-
клеточной мутации в сочетании с соматической мутацией аналогич-
ного аллеля. Для развития ненаследственного рака необходимы две
соматические мутации. Первая мутация, согласно теории Кнудсона,
возникает в фазе презиготы, поэтому аномальный ген содержат все
клетки организма. В фазе постзиготы для туморогенеза необходима
всего одна мутация (соматическая). Данная теория объясняет раз-
витие билатеральной или мультифокальной формы заболевания
у пациентов с отягощённым наследственным анамнезом. Наличие
аномальной копии или потеря аллеля во всех клетках организма
объясняет также причину более раннего развития опухоли у паци-
ентов с семейной формой заболевания. Необходимость двух парал-
1004 РЕТИНОБЛАСТОМА
лельных соматических мутаций в ходе онкогенеза объясняет преобладание унифо-
кальной опухоли у пациентов с ненаследственной формой ретинобластомы.
Дети с семейной формой заболевания (40% всех ретинобластом) склонны
к развитию второго новообразования. Как правило, это солидные опухоли, появ-
ляющиеся в 70% случаев в зоне облучения, в 30% случаев — в других областях.
Наиболее часто возникают саркомы, в том числе остеосаркома.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
Гистологически опухоль представлена мономорфной массой мелких клеток с
высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. Поля мелких клеток с голу-
бой цитоплазмой сочетаются с выраженной васкуляризацией. Клетки склонны
к образованию широко известных «donat-like» структур, формируемых вокруг
светлого пространства (данные структуры также называют розетками Флекснера-
Винтерштейнера или истинными ретинобластомными розетками). Второй вид
типичных для ретинобластомы структур - флоретты, напоминающие букеты цве-
тов. У некоторых больных ретинобластомой обнаруживают розетки Райта — ско-
пления клеток, типичные для опухолей семейства ПНЕТ. В обширных опухолях
часто преобладает некротический компонент, кальцинаты обнаруживают в 95%
случаев. Второй редкий субтип ретинобластомы представлен тонким слоем «опу-
холи», обширно поражающей сетчатку.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее часто наблюдаемые внешние признаки — страбизм и лейкокория
(«белый» рефлекс глазного дна). На сетчатке опухоль выглядит как один или
множество очагов белесоватого цвета. Опухоль может расти эндофитно, с про-
никновением во все среды глаза, или экзофитно, поражая сетчатку. Другие
симптомы — периорбитальное воспаление, фиксированный зрачок, гетерохро-
мия радужки. Потеря зрения у маленьких детей может не проявляться жало-
бами. Если нет вторичной глаукомы или воспаления, интраокулярные опухоли
безболезненны. Наличие опухоли в передних отделах глазного яблока, как и
метастазирование, ассоциировано с плохим прогнозом. Основные пути метаста-
зирования ретинобластомы — контактно по оптическому нерву, по оболочкам
зрительного нерва, гематогенно (по венам сетчатки) и путём эндофитного про-
растания в орбиту.
Опухоль развивается в области обоих глаз (билатеральная ретинобластома)
в 25-40% случаев. Средний возраст больных к моменту установления диагно-
за — 13 мес. Большинство случаев диагностируют в возрасте до 2 лет, в основном
благодаря наличию скрининга среди пациентов с отягощённым наследственным
анамнезом. После 5 лет диагностируют лишь 8% случаев заболевания.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ретинобластомы устанавливают на основании клинического офталь-
мологического обследования, рентгенографии и ультрасонографии без патомор-
фологического подтверждения. При наличии семейного анамнеза детям необхо-
дим осмотр офтальмолога сразу после рождения.
Для подтверждения диагноза и определения объёма поражения (в том числе
выявления опухоли пинеальной области) рекомендована КТ или МРТ орбиты.
Дифференциальную диагностику проводят с ретинопатией недоношенных,
персистирующим первичным гиперпластическим стекловидным телом и тяжёлым
увеитом вследствие токсокароза или токсоплазмоза.
СТАДИРОВАНИЕ
Существует несколько систем стадирования. Как правило, достаточно подраз-
делять стадии на основании положения и размеров интраокулярной опухоли,
РЕТИНОБЛАСТОМА 1005
вовлечения оптического нерва, распространения в орбите и наличия отдалённых
метастазов.
• Стадия I — опухоль сетчатки.
• Стадия II — опухоль глазного яблока.
• Стадия III — регионарное эксграокулярное распространение.
• Стадия IV — наличие отдалённых метастазов.
ЛЕЧЕНИЕ
Ретинобластома — одна из солидных опухолей детского возраста, наиболее
успешно поддающихся лечению при условии своевременной диагностики и тера-
пии с использованием современных методов (брахитерапия, фотокоагуляция,
термохимиотерапия, криотерапия, химиотерапия). Общая выживаемость, по
различным литературным данным, варьирует от 90 до 95%. Основные причины
смерти в первой декаде жизни (до 50%) — развитие интракраниальной опухоли
синхронно или метахронно с ретинобластомой, плохо поддающееся контролю
метастазирование опухоли за пределы ЦНС, развитие дополнительных злокаче-
ственных новообразований.
Выбор метода лечения зависит от размера, локализации и количества очагов,
опыта и возможностей медицинского центра, риска вовлечения второго глаза.
У большинства детей с односторонними опухолями обнаруживают достаточно
продвинутую стадию болезни, часто без возможности сохранения зрения пора-
жённого глаза. Именно поэтому методом выбора зачастую становится энуклеация.
Если диагноз поставлен рано, может быть предпринято альтернативное лечение
в попытке сохранить зрение — фотокоагуляция, криотерапия или облучение.
Лечение двустороннего поражения во многом зависит от распространения забо-
левания с каждой стороны. Двусторонняя энуклеация может быть рекомендована
в том случае, если болезнь так распространена, что о сохранении зрения не может
быть и речи. Чаще удаляют только более поражённый глаз или, если зрительная
функция хотя бы немного сохранена, от энуклиации отказываются и лечат заболе-
вание консервативно. Инициальный курс облучения, даже у пациентов с продви-
нутыми стадиями болезни, приводит к опухолевой регрессии, зрение может быть
частично сохранено. При обнаружении экстраокулярного распространения при-
меняют другие методы. Распространение в орбиту, головной мозг, костный мозг
свидетельствует о плохом прогнозе. Такие пациенты нуждаются в химиотерапии и
облучении орбиты или ЦНС.
При энуклеации необходимо определить степень проникновения опухоли
в зрительный нерв или оболочки глаза. От степени проникновения в зрительный
нерв и склеру зависит риск возникновения метастазов. Таким пациентам необхо-
дима химиотерапия, а в некоторых случаях и облучение орбиты. Важный техни-
ческий момент энуклеации — удаление достаточно длинного участка оптического
нерва вместе с глазным яблоком. Уже через 6 нед после операции может быть
поставлен искусственный глаз. Косметический дефект возникает в связи с тем, что
у маленьких детей после удаления глаза нормальный рост орбиты замедляется.
Это происходит и после облучения костей орбиты.
В табл. 68-1 представлены показания к разным видам лечения.
Преимущество криотерапии и фотокоагуляции по сравнению с облучением
в меньшем количестве осложнений и возможности проведения повторных курсов
лечения. Недостаток методов в том, что они неэффективны при большой массе
опухоли. Кроме того, они могут вызвать появление рубца на сетчатке с большей,
чем при облучении, потерей зрения (особенная осторожность необходима при
вовлечении в процесс места выхода зрительного нерва).
Лучевую терапию традиционно применяют при больших опухолях с вовлече-
нием зрительного нерва, при множественном поражении. Односторонние соли-
1006 РЕТИНОБЛАСТОМА
тарные опухоли диаметром менее 15 мм и толщиной менее 10 мм, расположен-
ные на расстоянии боле 3 мм от диска зрительного нерва, можно лечить местно
радиоактивными пластинами с использованием кобальта (“Со), иридия (1921г) или
йода (ш1) без вовлечения окружающих тканей. Ретинобластому относят к радио-
чувствительным опухолям. Цель облучения — достаточный локальный контроль
с сохранением зрения. Рекомендуемые дозы: 40-50 Ij) в режиме фракционирова-
ния за 4,5-6 нед. При вовлечении зрительного нерва или прорастании в орбиту
необходима лучевая терапия на всю орбитальную область в дозе 50-54 Ц) за
5-6 нед. При наличии трилатеральной ретинобластомы с вовлечением пинеаль-
ной области рекомендовано краниоспинальное облучение.
Таблица 68-1. Показания к видам лечения при ретинобластоме
Процедура Показание
Энуклеация Нет возможности сохранить зрение
Неоваскулярная глаукома
Невозможность контроля опухоли консервативными методами
Невозможность обследовать сетчатку после консервативной терапии
Криотерапия Небольшие первичные или рецидивные опухоли в передних отделах сетчатки
Небольшие рецидивы после облучения
Фотокоагуляция Небольшие первичные или рецидивные опухоли в задних отделах сетчатки
Неоваскуляризация сетчатки при радиационной ретинопатии
В последнее время большое внимание уделяют снижению вероятных побочных
эффектов путём применения метода облучения с латеральных портов, внедрения
интенсивной химиотерапии с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых
клеток. Стандартные режимы химиотерапии не показали значимой эффективно-
сти, так как интраокулярное проникновение химиопрепаратов снижено, а опухоль
экспрессирует мембранный гликопротеин р170 и быстро становится резистентной.
К препаратам, применяемым в комбинированном лечении ретинобластомы, отно-
сят винкристин, препараты платины, циклофосфамид, этопозид, доксорубицин.
Учитывая то, что у 90% больных процесс носит ограниченный характер, контроля
над опухолью достигают преимущественно локальным воздействием.
При рецидиве и метастатическом распространении процесса прогноз крайне
неблагоприятный.
Выживаемость больных с ретинобластомой достигает 90%, поэтому основные
направления терапии связаны с попытками сохранить зрительную функцию и
уменьшить количество осложнений. Перспективно раннее выявление носителей
мутантного RB-гена и его прямое замещение.
Глава 69
Редкие виды опухолей
Герминогенноклеточные опухоли
Герминогенноклеточные опухоли происходят из плюрипотент-
ных зародышевых клеток. Нарушение дифференцировки этих
клеток приводит к возникновению эмбриональной карциномы и
тератомы (эмбриональная линия дифференцировки) или хори-
окарциномы и опухоли желточного мешка (экстраэмбриональ-
ный путь дифференцировки). Нарушение развития унипотент-
ных примитивных зародышевых клеток приводит к развитию
герминомы. Гистологическая структура этих опухолей обычно не
характерна для той анатомической области, где они расположены.
Герминогенноклеточные опухоли могут возникать как в половых
органах, так и вне их. Внегонадные герминогенноклеточные опу-
холи локализованы по срединной линии, т.е. вдоль пути миграции
примордиальных зародышевых клеток.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Гистологическая классификация герминогенноклеточных опухо-
лей разработана ВОЗ в 1985 году.
• Опухоли одного гистологического типа.
❖ Герминома (дисгерминома, семинома).
❖ Сперматоцитная семинома.
« Эмбриональный рак.
❖ Опухоль желточного мешка (эндодермального синуса).
« Хориокарцинома.
«-Тератома (зрелая, незрелая, со злокачественной трансфор-
мацией, с односторонней направленностью дифференциров-
ки).
• Опухоли более чем одного гистологического типа.
Герминогенноклеточные опухоли составляют менее 3% всех
злокачественных новообразований у детей. У подростков 15-19 лет
их доля составляет 14%. Герминогенные опухоли в различных воз-
растных группах имеют свои биологические особенности.
Для детей младшего возраста характерны внегонадные гермино-
генные опухоли, большинство из которых представлено тератома-
ми. Тератомы содержат элементы всех трёх зародышевых листков
(эктодермы, эндодермы и мезодермы). Зрелая тератома состоит
из хорошо дифференцированных тканей. Незрелую тератому под-
разделяют в зависимости от содержания незрелой нейроглиальной
1008 РЕДКИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ
или бластемной ткани на три гистологических подтипа. Тератома — как зрелая,
так и незрелая — может содержать элементы различных герминогенноклеточных
опухолей, а в редких случаях — элементы других опухолей (нейробластомы, рети-
нобластомы). Наиболее часто тератомы локализованы в крестцово-копчиковой
области.
У детей старшего возраста и подростков внегонадные герминогенноклеточные
опухоли чаще всего расположены в средостении.
Часто герминогенноклеточные опухоли половых органов сочетаются с порока-
ми развития (смешанная и чистая дисгенезии гонад, гермафродитизм, криптор-
хизм и др.).
Гистологически герминогенноклеточные опухоли яичка у детей представляют
собой опухоли эндодермального синуса. Для подростков характерны семиномы.
Герминогенноклеточные опухоли яичников чаще наблюдают у девочек в период
полового созревания. Гистологически они могут быть представлены дисгермино-
мой, тератомой разной степени зрелости, опухолью желточного мешка или вклю-
чать несколько гистологических типов.
Цитогенетические аномалии
Характерная цитогенетическая аномалия — изохромосома короткого плеча
хромосомы 12, обнаруживаемая в 80% случаев герминогенноклеточных опухолей.
Для герминогенноклеточных опухолей яичка характерны хромосомные аномалии
в виде делеции короткого плеча хромосомы 1, длинного плеча хромосомы 4 или 6, а
также ди- или тетраплоидии. При семиномах часто обнаруживают анеуплоидию.
У детей с синдромом Кляйнфелтера (увеличение числа Х-хромосом) повышен
риск возникновения герминогенноклеточных опухолей средостения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления герминогенноклеточных опухолей во многом зави-
сят от локализации. При опухолях яичников доминирующим может стать боле-
вой синдром, при этом значительно затруднена дифференциальная диагностика
с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости и малого таза. При
поражении влагалища в ряде случаев отмечают кровянистые выделения. Опухоли
яичек, как правило, безболезненны и часто обнаруживаются при внешнем осмотре.
Клинические проявления внегонадных опухолей зависят от нарушения функций
близлежащих органов. При локализации в средостении вероятно возникновение
нарушений дыхания, кашля. Крестцово-копчиковые тератомы могут вызывать
нарушения функций тазовых органов. При выявлении любых трудно объяснимых
клинических проявлений необходимо помнить о возможности опухолевого забо-
левания.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика
Характерная особенность герминогенноклеточных опухолей - секреторная
активность. При опухоли желточного мешка в крови обнаруживают повышение кон-
центрации альфа-фетопротеина (АФП), при хориокарциноме — ^-хорионического
гонадотропина (р-ХГТ). Герминома также может продуцировать р-ХГТ. Эти суб-
станции используют в качестве маркёров для диагностики заболевания и дина-
мической оценки опухолевого процесса. Большинство герминогенноклеточных
опухолей у детей имеет в своем составе элементы опухоли желточного мешка, что
служит причиной повышения концентрации АФП. Динамическое определение
этого маркёра даёт возможность оценивать ответ опухоли на терапию. Важно
помнить, что концентрация АФП у детей до 8 мес крайне изменчива, оценку пока-
зателя необходимо проводить с учётом возрастных изменений (табл. 69-1).
РЕДКИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ 1QQ9
Таблица 69-1. Средняя концентрация альфа-фетопротеина в сыворотке крови в зависимости от
возраста
Возраст Средняя концентрация (±стандартное отклонение), нг/мл
Недоношенные новорождённые 134,73141,44
Доношенные новорождённые 48,41134,72
До 2 нед 33,11132,5
2 нед-1 мес 9,45112,61
2 мес 3231278
3 мес 88187
4 мес 74156
5 мес 46,5119
6 мес 12,519,8
7 мес 9,717,1
8 мес 8,515,5
СТАДИРОВАНИЕ
Стадию заболевания определяют распространённость опухолевого процесса и
полнота хирургического иссечения.
• Стадия I. Ограниченная опухоль, иссечённая в пределах здоровых тканей.
• Стадия II. Микроскопически не полностью удалённая опухоль; опухоль, про-
растающая капсулу, или наличие микрометастазов в регионарных лимфати-
ческих узлах.
• Стадия III. Макроскопически не полностью удалённая опухоль, вовлечение
регионарных лимфатических узлов (более 2 см в диаметре), опухолевые клет-
ки в асцитической или плевральной жидкости.
• Стадия IV. Отдалённые метастазы.
При опухолях яичников широко используют разделение по стадиям
Международной федерации гинекологов-онкологов (FIGO).
• Стадия I. Опухоль ограничена яичниками:
❖ 1а — поражение одного яичника, капсула интактна, нет асцита;
❖ lb — поражение обоих яичников, капсула интактна, нет асцита;
❖ 1с — нарушение целостности капсулы, опухолевые клетки в перитонеальных
смывах, опухолевый асцит.
• Стадия II. Опухоль яичников, ограниченная областью малого таза:
❖ Па — распространение только на матку или маточные трубы;
❖ ПЬ — распространение на другие органы малого таза (мочевой пузырь, пря-
мая кишка, влагалище);
❖ Пс — распространение на органы малого таза в сочетании с признаками,
описанными для стадии 1с.
• Стадия III. Опухоль выходит за пределы малого таза или есть поражение лим-
фатических узлов:
❖ Ша — микроскопические опухолевые отсевы вне малого таза;
❖ П1Ь - опухолевые узлы менее 2 см;
❖ Шс - опухолевые узлы более 2 см или поражение лимфатических узлов.
• Стадия IV. Отдалённое поражение органов, включая печень и/или плевру.
ЛЕЧЕНИЕ
Результаты лечения злокачественных герминогенноклеточных опухолей до
разработки эффективных схем полихимиотерапии были крайне неудовлетвори-
тельными. Общая трёхлетняя выживаемость больных при использовании только
1010 РЕДКИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ
хирургического или лучевого лечения составляла 15-20%. Введение химиоте-
рапии привело к повышению 5-летней выживаемости до 60-90%. Стандартные
препараты для лечении герминогенноклеточных опухолей — цисплатин, этопо-
зид и блеомицин (схема РЕВ). У детей младше 16 лет используют схему JEB, где
цисплатин заменён на карбоплатин, что обеспечивает равную эффективность при
меньшей нефро- и ототоксичности (прямого сравнения эффективности схем JEB
и РЕВ в рандомизированных исследованиях не проводилось). Ифосфамид также
эффективен в лечении герминогенноклеточных опухолей и широко используется
в современных схемах химиотерапии.
ПРОГНОЗ
Прогноз при герминогенноклеточных опухолях зависит от локализации ново-
образования и стадии процесса, а также от возраста пациента (чем моложе боль-
ной, тем прогноз благоприятнее) и гистологического варианта (при семиномах
прогноз благоприятнее).
Опухоли печени
Первичные опухоли печени составляют 1-2% всех злокачественных новообра-
зований детского возраста. В табл. 69-2 представлены наиболее распространённые
виды опухолей печени у детей.
Таблица 69-2. Опухоли печени у детей
Злокачественные Доброкачественные
Гепатобластома Гемангиома
Гепатоцеллюлярная карцинома Гамартома
Рабдомиосаркома Гемангиоэндотелиома
Ангиосаркома Кисты (простые)
Мезенхимальная саркома Аденома
Среди злокачественных опухолей чаще всего встречаются гепатобластома и
гепатоцеллюлярная карцинома. Известно несколько врождённых аномалий, при
которых отмечено повышение риска возникновения опухолей печени: гемиги-
пертрофия. врождённая агенезия почек или надпочечников, синдром Видеманна-
Бекуита (органомегалия, омфалоцеле, макроглоссия, гемигипертрофия), меккелев
дивертикул. Ниже перечислены заболевания, при которых также повышен риск
возникновения опухолей печени.
• Цирроз печени:
❖ семейный холестатический цирроз детского возраста;
❖ билиарный цирроз вследствие атрезии жёлчных протоков;
цирроз при гигантоклеточном гепатите.
• Метаболические нарушения:
❖ наследственная тирозинемия;
❖ болезнь Пфке;
❖ врождённая цистинурия в сочетании с гемигипертрофией;
❖ недостаточность Oj-антитрипсина.
• Воздействие лекарственных препаратов:
❖ андрогены;
❖ метотрексат.
• Инфекционные заболевания:
❖ хронические вирусные гепатиты В и С.
• Другие заболевания и состояния:
❖ семейный аденоматозный полипоз.
1012 РЕДКИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ
Всем пациентам проводят оценку печёночных функций (определение актив-
ности трансаминаз, концентрации маркёров холестаза, определение показателей
белоксинтетической функции, параметров свёртываемости крови). Кровь иссле-
дуют на маркёры вирусных гепатитов (в первую очередь В и С).
СТАДИРОВАНИЕ
Классификация по стадиям учитывает остаточный объём опухоли после хирур-
гического иссечения.
• Стадия I. Полностью удалённая опухоль при отсутствии метастазов.
• Стадия П. Микроскопически не полностью удалённая опухоль, отсутствие
метастазов; разрыв опухоли во время операции.
• Стадия III. Макроскопически не полностью удалённая опухоль или вовлече-
ние регионарных лимфатических узлов; отсутствие метастазов.
• Стадия IV. Наличие отдалённых метастазов.
ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое удаление опухоли печени — неотъемлемая часть эффективного
лечения. Помимо резекции самой опухоли, эффективно хирургическое иссечение
единичных метастатических очагов в лёгких и головном мозге.
Предоперационная химиотерапия может привести к уменьшению размеров
опухоли, что способствует более полному её иссечению. Кроме того, химиоте-
рапия снижает риск интраоперационных осложнений. Адъювантную химиоте-
рапию при гепатобластоме проводят после полного иссечения опухоли в объёме
четырёх курсов с использованием цисплатина, винкристина и доксорубицина.
При полностью удалённой гепатоцеллюлярной карциноме рекомендации носят
общий характер — проведение повторных курсов химиотерапии цисплатином
и доксорубицином. Есть сообщения об успешном использовании химиотерапии
при наличии метастатических очагов в лёгких. Химиотерапию можно применять
и с паллиативной целью. Гепатобластома более чувствительна к химиотерапии,
чем гепатоцеллюлярная карцинома.
Наиболее часто используют схемы химиотерапии, включающие доксорубицин,
цисплатин, винкристин и фторурацил. В III-IV стадиях и при неполной резекции
опухоли возможно использование высокодозного цисплатина в сочетании с этопо-
зидом. Альтернативная терапия в этих случаях — хемоэмболизация опухоли через
печёночную артерию или ортотопическая трансплантация печени.
Роль лучевой терапии ограничена случаями неполного удаления опухоли. Как
правило, эффективная доза облучения превышает лучевую толерантность печё-
ночной ткани. Облучение, проведённое непосредственно после операции, значи-
тельно замедляет регенераторные процессы в печени.
Трансплантация печени — высокоэффективный метод лечения опухолей.
В настоящее время 5-летняя посттрансплантационная выживаемость при гепа-
тобластоме составляет более 80%, а при гепатоцеллюлярной карциноме — около
65%. К факторам риска развития рецидива в посттрансплантационный период
относят размер опухоли, вовлечение лимфатических узлов, наличие отдалённых
метастазов, прорастание опухоли в сосуды, мужской пол. При наследственной
тирозинемии и семейном холестатическом циррозе трансплантацию печени сле-
дует проводить в.максимально ранние сроки до развития тяжёлых органных нару-
шений и возникновения опухоли.
Лечение рецидивов гепатобластомы успешно при условии их радикального
удаления. Вопрос о тактике лечения зависит от многих факторов и решается инди-
видуально. При рецидиве гепатоцеллюлярного рака прогноз крайне неблагопри-
ятный.
РЕДКИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ 1Q13
ПРОГНОЗ
Прогноз при опухолях печени определяется радикальностью хирургического
лечения и гистологическим вариантом.
Общая 2-летняя выживаемость при I-II стадиях гепатобластомы составляет
90%. при III стадии — 60%, при IV стадии — 20%. Прогноз гепатоцеллюлярной
карциномы III—IV стадиях крайне неблагоприятный.
К благоприятным гистологически вариантам опухолей печени относят гепато-
бластому с фетальной гистологической структурой и фиброламеллярную карци-
ному; к неблагоприятным - гепатобластому с эмбриональной гистологической
структурой и гепатоцеллюлярную карциному.
Предметный указатель
А
Амилоидоз 529
Аневризма аорты
расслаивающаяся 856
Анемия 322
-апластическая 326,394
- гемолитическая
- - аутоиммунная 375
- - лекарственная 380
- - токсическая 380
- - наследственная 359
- Даймонда-Блекфена 326,404,405
-железодефицитная 322,341
- мегалобластная 352
- при хронических болезнях 325
-серповидноклеточная 323,372
-Фанкони 327,400
Аортоартериит неспецифический 555
Аплазия парциальная красноклеточ-
ная 406
Артрит
-реактивный 489
- ювенильный ревматоидный 471
Болезнь
- Виллебранда 328
- - наследственная 416
- - приобретённая 419
- Данбольта-Клосса 760
- желчнокаменная 816
- Костманна 383
- Крона 771
- Менкеса 759
- Минковского-Шоффара 324
- мочекаменная 686
- Шенлейна-Геноха 537
- язвенная желудка и двенадцати-
перстной кишки 723
Б
Брадикардии и брадиаритмии 854
В
Васкулиты системные ювенильные
537
Волчанка красная системная 562
Вскармливание
-естественное 108
- искусственное и смешанное 115
Г
Гастрит хронический 711
Гемоглобинопатия 323,368
Гемотрансфузия 457
Гемофилия 327,408
- ингибиторная форма 414
Генетика ребёнка 96
Гепатит вирусный хронический 823
Гломерулонефрит хронический 636
Д
Делирий 922
Дерматомиозит ювенильный 588
Дефицит
- глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
324
- пируваткиназы 324
Дискератоз врождённый 403
Дискинезия
- желчевыводящих путей 798
- толстой кишки 791
Дисморфология 207
- врождённые пороки развития 208
-деформации 210
-дизрупции 211
Диспепсия функциональная 782
Дисплазия соединительной ткани
недифференцированная 310
3
Заболевания
- кишечника воспалительные 771
- митохондриальные 207,231
- - диагностика 235
— обусловленные дефектами элек-
тронного транспорта и окислитель-
ного фосфорилирования 258
— обусловленные мутациями в ядер-
ном геноме 249
— обусловленные нарушением обме-
на пирувата 254
- - обусловленные нарушением
0-окисления жирных кислот с раз-
личной длиной углеродной цепи 256
— обусловленные нарушениями
цикла Кребса 257
- -общие принципы лечения 240
-моногенные 206
- поджелудочной железы 733
-хромосомные 201
И
Иммунопрофилактика 177
- национальный календарь профилак-
тических прививок 182
- порядок проведения профилактиче-
ских прививок 177
- поствакцинальные осложнения 194
К
Кетоацидоз 909
Колит язвенный 771
Коллапс 848
Кома 918
-диабетическая 909
- - гиперосмолярная 910
- - гипогликемическая 912
- - лактацидемическая 911
- кетоацидотическая 909
Конъюнктивит аллергцчеаснй 896
Крапивница аллергическая 898
Криз
- гиперкальциемичесяий 914
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ ] Ц15
- гипокальциемический 912
- катехоламиновый 907
- тиреотоксический 915
- гипертонический 850
Л
Лейкоз
- лимфобластный острый 944
- лимфоцитарный хронический 382
- миелобластный острый 955
Лимфоаденопатии и регионарные
лимфадениты 329
Лимфома
- неходжкинская 962
-Ходжкина 968
Лихорадка 836
М
Мальабсорбция 749
- врождённые заболевания кишечника
753
- иммуновоспалительные заболевания
кишечника 764
- уменьшение поверхности всасыва-
ния 767
Мерцание предсердий 853
Мигрень 923
Муковисцидоз 734
Н
Недостаточность
- дыхательная острая 870
- коронарная острая 855
- надпочечниковая острая 905
- почечная острая 659
- - хроническая 672
- сердечная острая 843
- сосудистая острая 847
Нейробластома 992
Нейтропении 329
О
Обморок 847
Ожоги
-термические 929
-химические 932
Опухоль
- Вильмса 998
- герминогенно-клеточная 1007
1016 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
- головного мозга 976
- костей 981
- - остеосаркома 982
- - саркома Юинга 984
- печени 1010
- саркомы мягких тканей 986
- спинного мозга 978
Остеогенез несовершенный 308
Остеопороз 279
Отёк
- головного мозга 920
- Квинке 899
Отморожения 931
Отравление угарным газом 936
П
Панкреатит хронический 737
Питание здорового ребёнка 108
Пищевода заболевания
- атрезия 696
- ахалазия 699
- врождённый стеноз 697
- гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь 702
-дискинезия 701
- короткий пищевод 698
- пищеводная перепонка 697
Полиартериит узелковый 543
Поликлиника детская 38
- профилактическое наблюдение за
здоровыми детьми 43
Полинейропатия 921
Поражение электрическим током 933
Прикорм 123
Пурпура и другие геморрагические
состояния 327
Р
Развитие ребёнка
- нарушения 101
- психомоторное 104
- физическое 102
Расстройства питания 148
- белково-энергетическая недостаточ-
ность 148
- избыточная масса тела
и ожирение 168
Рахит 261
Ретинобластома 1003
Ринит аллергический 895
С
Синдром
- Беквита-Видеманна 220
- болевой 883
- Вискотта-Олдрича 439,443
- Гриселли 443
- ДиГеорге 443
- длительного сдавливания 934
- Золлингера-Эллисона 353
- Имерслунд-Гресбека 353
- Казабаха-Мерритта 425
- Костманна 386
-Лайелла 901
-Леша-Нихана 354
- Луи-Бар 443
- Марфана 219,299
- Мошкович 325
- Нунан 221
- Пуртильо 443
- раздражённого кишечника 791
- Рейтера 504
- слизисто-кожный лимфонодуляр-
ный (Кавасаки) 550
- Стивенса-Джонсона 900
- тромбоцитопения с отсутствием
лучевой кости 222
- Фишера-Эванса 424
- Чедиака-Хигаси 384,391,443
- Швахмана-Даймонда 383,386,
389,733
- Шерешевского-Тернера 100
- Элерса-Данло 220,303
- CHARGE-ассоциация 223
- SAPHO 504
- VATER-ассоциация 223
- WPW 854
Состояния неотложные 836
Спондилоартрит
-анкилозирующий 504
- псориатический 504
Статус эпилептический 926
Стенокардия 855
Судороги 924
Сфероцитоз наследственный 364
Т
Талассемия 323,368
Тахикардия пароксизмальная 852
Тестирование генетическое 224
Токсидермия 900
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 1Q17
Трансплантация гемопоэтических
стволовых клеток 441
Тромбофилия 420
Тромбоцитопения
- идиопатическая (аутоиммунная) 426
-иммунная 424
Тромбоэмболия лёгочной артерии 856
У
Укусы
- морских животных и рыб 936
- паукообразных, перепончатокры-
лых и других насекомых 938
- ядовитых змей 937
Утопление 928
Ф
Феохромоцитома 907
Ферментопатии 324
X
Холецистит
-острый 804
-хронический 809
Ц
Цирроз печени 827
Ш
Шок 859
-анафилактический 862,903
-геморрагический 861
-гиповолемический 861
-кардиогенный 845,862
-нейрогенный 862
-септический 862
Э
Эритема экссудативная многоформ-
ная 900
Эритробластопения транзиторная 406
Наугно-практигеское издание
ПЕДИАТРИЯ
Национальное руководство
В двух томах
Том1
Подписано в печать 21.11.2008. Формат 70x1001/16.
Бумага офсетная. Печать офсетная. Объём 64 пл. +1,25 п.л. цв. вкл.
Тираж 3000 экз. Заказ № 2616.
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
119435, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а,
тел.: (495) 921-39-07, факс: (499) 246-39-47,
e-mail: info@geotar.ru, http://www.geotar.ru
Отпечатано в ОАО «Типография “Новости”».
105005, г. Москва ул. Ф. Энгельса, 46.
ISBN 978-5-9704-1086-8
11И1
9*785970*4108681
9'
10868'
О проекте «Национальные руководства»
«Национальные руководства» серия практических руководств для
непрерывного последипломного образования врачей по основным
медицинским специальностям.
Аудитория национальных руководств - врачи различных специаль-
ностей, работающие как в учреждениях первичного звена, так и в
стационарах; интерны, ординаторы, аспиранты; студенты старших
курсов медицинских вузов; преподаватели медицинских вузов и уч-
реждений последипломного образования; руководители лечебных
учреждений.
К участию в подготовке национальных руководств приглашены
ведущие российские специалисты. В редакционный совет вошли
главные специалисты-эксперты Минздравсоцразвития России, ру-
ководители профессиональных медицинских обществ, академики
РАН и РАМН, руководители научно-исследовательских учреждений
и медицинских вузов.
Национальные руководства должны стать основой информацион-
ного обеспечения непрерывного профессионального образования
врачей, проводимого пид эгидой медицинских обществ.
В данной книге Вы найдёте ответы
на важные практические вопросы:
• Что необходимо делать при возникновении острых аллерги-
ческих реакций?
• Каковы современные диагностические и лечебные алгорит-
мы инфекционных заболеваний?
• Какие современные методы диагностики муковисцидоза су-
ществуют?
• Как можно предотвратить ранние осложнения сахарного диа-
бета?
• Что делать при подозрении на туберкулёз лёгких?
• Какое место занимают биологические препараты в лечении
воспалительных заболеваний кишечника?
• Какие подходы к лечению ревматических болезней сущест-
вуют?
ISBN 978-5-9704-1086-8
9 785970 А 10868