/
Автор: Зилва Дж.Ф. Пэннелл П.Р.
Теги: функциональные расстройства расстройства обмена веществ общая терапия медицина химия биохимия клиническая диагностика клиническая медицина
ISBN: 5-225-00220-X
Год: 1988
Текст
Дж.Ф.Зилва, ПРПэннелл
клиническая
химия
в диагностике
и лечении
Клиническая химия
в
диагностике и лечении
Clinical Chemistry
in
Diagnosis and Treatment
JOAN F. ZILVA
M.D., B.Sc., F.R.C.P., F.R.C.Path., D.C.C. (Biochem.)
Professor of Chemical Pathology, Charing Cross and Westminster Medical
School, London; Honorary Consultant in Chemical
Pathology, Westminster Hospital, London
P. R. PANNALL
M.B., B.Ch. (Witwatersrand), F.F.Path. (S.A.),
F.R.C.Path., F.R.C.P.A., F.A.A.C.B.
Director in Clinical Chemistry,
The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide;
Senior Clinical Lecturer, University of Adelaide
Fourth Edition
LLOYD-LUKE (MEDICAL BOOKS) LTD
49 NEWMAN STREET
LONDON
1984
Клиническая химия
В
диагностике и лечении
Дж.Ф.Зилва
ПРПэннелл
Перевод с английского профессора В. 3. Горкина
Под редакцией академика АМН СССР Т. Т. БЕРЕЗОВА
Москва « Меди цина »
1988
ББК 53.5
361
УДК 616-008.9-074
Издание рекомендовано к переводу акад. АМН СССР С. С. Дебовым и
акад. АМН СССР Т. Т. Березовым
Зилва Дж. Ф., Пэннелл П. Р.
361 Клиническая химия в диагностике и лечении: Пер. с
англ. — М.: Медицина, 1988, 528 с.: ил. ISBN 5—225—
-00220—X
Книга представляет собой фундаментальное практическое руко-
водство, в котором не только содержатся обширные сведения по ме-
дицинской и биологической химии (патобиохимии), но и даны осно-
вы для правильной интерпретации результатов биохимических ана-
лизов и обоснования выбора рациональной врачебной тактики при
различных заболеваниях человека.
Для клиницистов всех специальностей, биохимиков, врачей-лабо-
рантов.
3
4110000000-208
039(01)-88
95-88
ББК 53.5
t LLOYD—LUKE (Medical Books) LTD., 1984
Перевод на русский язык. Издательство
«Медицина», Москва, 1988
ISBN 5-225—00220-Х
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие к русскому изданию................................... 7
Предисловие к четвертому изданию................................. 9
Введение.....................................................11
Единицы химической патологии.....................................12
Список сокращений................................................15
Глава I. Почки: почечные камни...................................18
Глава II. Обмен натрия и воды....................................46
Глава III. Обмен калия: лечение диуретиками......................81
Исследования при дисфункциях почек, нарушениях ме-
таболизма воды и электролитов......................94
Глава IV. Гомеостаз ионов водорода: содержание газов в крови 101
Исследования расстройств, связанных с нарушением
баланса ионов водорода..........................................133
Глава V. Гипоталамус и гипофиз......................137
Глава VI. Кора надпочечников: АКТГ...................150-
Глава VII, Половые железы: гонадотропины, пролактин ... 168
Исследования расстройств функций гипофиза, надпо-
чечников и половых желез.........................178
Глава VIII. Функции щитовидной железы: ТТР................186
Исследования функций щитовидной железы . . . 199
Глава IX. Обмен углеводов и его взаимосвязи.............203
Исследования нарушений обмена углеводов . . . 231
Принципы парентерального питания..............238
Глава X. Липиды и липопротеиды плазмы крови . . . . 241
Глава XI. Обмен кальция, фосфатов и магния..............259
Исследования расстройств обмена кальция .... 286
Глава XII. Всасывание в кишечнике: функции поджелудочной же-
лезы и желудка..................................................293
Исследования при предполагаемых расстройствах вса-
сывания ..........................................316
Глава XIII. Заболевания печени и желчные камни . . . . . 321
Исследования при предполагаемых заболеваниях пе-
чени .............................................339
Глава XIV. Белки мочи и плазмы крови..................344
Показания к определению содержания белка . . . 369
Глава XV. Ферменты плазмы крови в диагностике .... 372
Глава XVI. Врожденные нарушения обмена веществ .... 389
Глава XVII. Обмен пуринов и солей мочевой кислоты .... 408
5
Глава XVIII. Обмен железа....................................
Исследования нарушений обмена железа ....
Глава XIX. Порфирии.......................................
Глава XX. Витамины...........................................
Глава XXI. Беременность и терапия пероральными контрацептива-
ми ..........................................................
Глава XXII. Биохимические эффекты новообразований ....
Глава XXIII. Спинномозговая жидкость.........................
Методика исследования СМЖ......................
Глава XXIV. Мониторинг лекарственных средств.................
Глава XXV. Вклад клинициста в повышение информативности ре-
зультатов лабораторных исследований..........................
Глава XXVI. Запросы на выполнение анализов и интерпретация по-
лученных результатов .........................................
Эталонные величины..............................
Предметный указатель............................
417
431
434
443
457
466
482
486
487
497
510
519
522
ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ИЗДАНИЮ
Предлагаемая вниманию читателей книга Дж. Ф. Зилва и
П. Р. Пеннеля «Клиническая химия в диагностике и терапии»
представляет собой фундаментальный научный труд, написанный
известными специалистами в области медицинской химии. На ос-
новании многолетнего собственного практического опыта работы
в данной области науки авторам удалось создать руководство, наи-
более полно отражающее состояние проблемы химической пато-
логии, роль прецизионных методов биохимического анализа и
значение получаемых лабораторных данных для правильной по-
становки диагноза заболевания, проверки эффективности методов
лечения и прогноза болезни.
В книге даны основные теоретические, в том числе химические
предпосылки, лежащие в основе развития той или иной патоло-
гии. Подчеркивается необходимость тщательного учета индиви-
дуальных различий показателей химического состава и особенно-
стей метаболизма органов и тканей человека, обусловливающих
индивидуальные колебания этого биохимического статуса в про-
цессе развития болезни. Однако подобный подход, отвечающий
концепции Уилса о «биохимической индивидуальности» человека,
не следует абсолютизировать, особенно если это касается организ-
ма больного, у которого некая «биохимическая норма» до болезни
практически не может быть установлена. О подобном пока еще от-
даленном подходе мечтали многие исследователи, в том числе
С. Р. Мардашев, который в 1970 г. в предисловии к монографии
«Медицинская энзимология» писал, что настанет время, когда у
каждого человека будут определять не только ферментный спектр
сыворотки крови, но и суточные колебания, свойственные только
ему.
Особое внимание в книге уделено важности выполнения био-
химических анализов квалифицированными специалистами. С этим
положением авторов следует целиком согласиться, поскольку ка-
чество проводимых исследований, как и производительность труда
специалиста, в значительной мере зависят от искусства владения
им приемами и методами работы.
Процесс разработки биохимических основ лечения множествен-
ных нарушений обмена веществ при патологии особенно наглядно
продемонстрирован авторами на примере составления схем лече-
ния, основанных на гипотетических величинах показателей нару-
шения обмена. В то же время эти правила и рекомендации авторы
рассматривают как весьма приблизительные и общие, так как в
реальных условиях возможны другие решения.
Весьма интересны главы XXV и XXVI, посвященные таким
7
важным вопросам, как вклад клинициста в повышение информа-
тивности лабораторных исследований, отбор образцов для выпол-
нения анализов и интерпретация полученных результатов. Авторы
справедливо считают, что лабораторные исследования могут до-
казывать лишь наличие или отсутствие недостаточности или, на-
против избыточности какого-либо химического компонента клетки,
но для выяснения причин нарушений необходимо проведение до-
полнительных клинических и рентгенологических исследований.
Помимо интерпретации лабораторных данных и указания их зна-
чения для понимания сущности болезни, в книге даны практичес-
кие рекомендации по применению наиболее информативных диаг-
ностических тестов: например, для постановки точного диагноза
сахарного диабета авторы рекомендуют провести серию разнооб-
разных лабораторных анализов (ацетоновых тел, глюкозы в био-
логических жидкостях) в зависимости от стадии развития и тяже-
сти болезни, при этом подчеркивается необходимость соблюдения
сроков доставки в биохимическую лабораторию биоматериалов для
анализа и важность высокой точности результатов, определяющих
наряду с клиническим состоянием тактику лечащего врача и соот-
ветственно назначение адекватного лечения.
Собственный опыт работы в клинике и использование литера-
турных данных позволило авторам разработать, с моей точки зре-
ния, вполне обоснованные и весьма полезные правила последова-
тельности проведения химических тестов с целью определения
степени нарушения функций органов и тканей и характера расст-
ройств обмена веществ при патологии.
Таким образом авторами создано оригинальное и полезное ру-
ководство, которое ясно и четко отвечает на вопрос: чем может
помочь современная клиническая химия врачу при диагностике и
лечении заболеваний человека.
Можно надеяться, что знакомство широкого круга клинических
биохимиков с такими учебными руководствами как «Biochemistry
in Clinical Practice» (Williams D. L., Marks V., London, 1983), a
также предлагаемая читателям книга Д. Ф. Зилва и П. Р. Пеннел-
ла «Clinical Chemistry in Diagnosis and Treatment» (London, 1984)
будет способствовать тому, что обучение основам химической па-
тологии и новым методам исследования перестанет быть делом
лишь отдельных центров и войдет в официальные программы
высших медицинских учебных заведений и институтов усовершен-
ствования врачей в нашей стране.
Июль, 1986 г. Академик АМН СССР Т. Т. Березов
ПРЕДИСЛОВИЕ К ЧЕТВЕРТОМУ ИЗДАНИЮ
Мы вновь переработали значительную часть текста, что было
вызвано как появлением новых данных со времени нашего пре-
дыдущего издания, так и тем, что, по мнению некоторых читате-
лей, изложение материала в отдельных главах оказалось менее
ясным, чем мы надеялись. Мы включили новую главу, посвящен-
ную важному вопросу контроля метаболизма лекарственных
средств в организме.
Читатели, пользующиеся этой книгой при подготовке к экза-
менам в аспирантуру, часто просят нас расширить текст. Однако
мы считаем, что следует избегать чрезмерного увеличения объема
книги и числа обсуждаемых в ней проблем. Надеемся, что нам
удалось достичь разумного сочетания различных материалов.
Январь, 1984 г.
Д. Ф. Зилва
П. Р. П э н н е л л
ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ
Эта книга предназначена прежде всего для выпускников ме-
дицинских институтов и молодых врачей. Она основана на много-
летнем опыте обучения студентов и аспирантов и повседневной
практической работы в отделе химической патологии. Книга на-
писана для тех, кто лучше всего усваивают то, что хорошо поня-
ли. Везде, где возможно, мы даем объяснение фактического мате-
риала. Если такое объяснение представляет собой рабочую гипо-
тезу (как, например, в случаях эктопического продуцирования
гормонов), мы подчеркиваем это обстоятельство. Если же явление
еще не имеет объяснения, это указано в тексте. Собственный опыт
преподавания и беседы со студентами убедили нас в том, что мно-
гие из них предпочли бы прочесть длинный текст, если он более
понятный, чем краткий вариант. Мы подробно обсуждаем баланс
электролитов и кислотно-щелочное равновесие, так как, исходя из
нашего опыта, клиницистам чаще всего встречаются такие про-
блемы, и они их нередко недооценивают. Некоторые темы, такие
как порфирии и состояния, связанные с избытком железа в орга-
низме, излагаются довольно подробно, так как в некоторых регио-
нах мира эти патологические состояния широко распространены.
Рассматривая каждую тему, мы старались подчеркнуть значи-
мость ее изучения для клиники. В приложениях к отдельным гла-
вам даны некоторые сведения по терапии, которые трудно оты-
скать в обобщенной форме в других книгах. В двух главах рас-
сматриваются вопросы оптимального использования результатов
лабораторных исследований, а также условия и правила, которые
следует соблюдать при сборе материала и интерпретации данных.
Мы подчеркиваем, что патологи и клиницисты должны работать
как единая группа, систематически обсуждая полученные резуль-
таты. Мы предлагаем диагностические тесты, которые, исходя из
нашего опыта, являются наиболее значимыми. Так, например, при
дифференциальной диагностике гиперкальциемии очень полезен
тест на подавление стероидами, результаты весьма трудоемких ис-
следований экскреции фосфатов могут привести к ошибочным зак-
лючениям, а определения содержания кальция в моче вообще бес-
полезны.
При изучении материала следует проработать каждую главу
от начала до конца. Для повторения предусмотрены сводные таб-
лицы и выводы по каждой главе. Краткие подзаголовки в оглав-
лении должны облегчить использование книги в качестве спра-
вочника.
Май, 1971 г.
Д. Ф. Зилва
П. Р. Пэннелл
ВВЕДЕНИЕ
В данной книге представлены в сжатой форме все те факты и
теоретические обобщения из области биохимии и патохимии, ко-
торые необходимы для правильной оценки результатов анализов,
обычно выполняемых в отделах клинической химии или химиче-
ской патологии. Неуклонно следуя фундаментальным общим
принципам, авторы приложили немало усилий для того, чтобы
сделать изложение логичным и легко понятным. Предполагается,
что читатель уже знаком с основами медицины и биохимии. Это
позволит ему без особых затруднений понять даже довольно слож-
ные взаимосвязи процессов обмена веществ, чтобы затем приме-
нять эти знания в медицинской практике.
Я с большим удовольствием прочитал эту книгу в процессе ее
подготовки. В ней изложен совершенно новый подход к интерпре-
тации результатов биохимических исследований. По моему мне-
нию, эта книга принесет пользу всем читателям, для которых она
предназначена; более того, я полагаю, что они получат удовольст-
вие от ее чтения.
Январь, 1971 г.
И. Ф. Маклэген
ЕДИНИЦЫ ХИМИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ
В химической патологии для выражения результатов анализов
используют различные системы единиц. Например, данные об
электролитах обычно приводят в мэкв/л, о белках — в г/100 мл, о
холестерине — в мг/100 мл. В разных лабораториях могут исполь-
зовать различные единицы измерения: содержание кальция может
быть выражено в мг/100 мл или мэкв/л; в Великобритании резуль-
таты исследований содержания мочевины выражают в мг моче-
вины на 100 мл, тогда как в США обычно дают данные о мг
азота мочевины на 100 мл. Это обстоятельство может быть
причиной путаницы и даже опасных ошибок, особенно при пере-
мещении больного из одной больницы в другую (или переезде в
другую страну).
Международная система единиц (СИ)
Желательность международной стандартизации единиц изме-
рения очевидна. Такая стандартизация уже осуществлена во мно-
гих областях науки и техники.
К химической патологии относятся следующие основные реко-
мендации:
1. В тех случаях, когда известна относительная молекулярная
масса (ОММ) исследуемого вещества, единицей количества веще-
ства должен быть моль или кратные доли моля.
тт „ , ч масса в г
Число молей (моль) =---------
v ’ ОММ
Наиболее распространенные единицы в химической патоло-
гии — миллимоли (ммоль), микромоли (мкмоль) и наномоли
(нмоль).
2. Единица объема — литр. Единицами концентрации, следо-
вательно, являются ммоль/л, мкмоль/л или нмоль/л.
Примеры
1. Результаты, которые прежде выражали в мэкв/л.
Число эквивалентов (экв) —------м?с— ° г----=
эквивалентная масса
__масса в г X валентность
~ ОММ
а) для таких одновалентных ионов, как натрий и калий, эти
величины будут численно одинаковы. Натрий: 140 мэкв/л станет
140 ммоль/л;
12
б) для поливалентных ионов, таких как кальций или магний
(оба двухвалентные), величины, выраженные в старых единицах,
следует разделить на валентность. Например, магний: 2 мэкв/л
станет 1 ммоль/л.
2. Результаты, которые прежде выражали в мг/100 мл.
Если прежде результаты анализов выражали в мг/100 мл, то
для пересчета в ммоль/л необходимо прежнюю величину разде-
лить на ОММ (чтобы перейти от мг к ммолям), а затем умножить
на 10 (для перехода от 100 мл к литру). Таким образом, удобно
делить прежние величины на Vio ОММ вещества. Так, например,
ОММ мочевины 60, глюкозы 180. Содержание мочевины 60 мг/100
мл и глюкозы 180 мг/100 мл равно в обоих случаях 10 ммоль/л.
Пересчетный фактор 10 используют лишь в тех случаях, ког-
да рассчитывают концентрацию. Общее количество выведенной
из организма за 24 ч мочевины в мг в 60 раз больше, чем в
ммолях.
Исключения
1. Единицы давления (например, мм рт. ст.) выражают в пас-
калях (или килопаскалях — кПа). 1 кПа = 7,5 мм рт. ст. Таким
образом, давление кислорода, равное 75 мм рт. ст., составляет
10 кПА. Паскали входят в систему единиц СИ.
2. Белки. Биологические жидкости содержат сложную смесь
белков, имеющих различные ОММ. Поэтому рекомендуется сохра-
нить грамм (г) как единицу массы, но в качестве единицы объема
использовать литр (л). Таким образом, общее содержание белка,
равное 7 г/100 мл, станет 70 г/л.
3. Выражение 100 мл изменяется на декалитр (дл).
4. Единицы активности ферментов пока не подлежат измене-
нию. Отметим, что в дефиниции международной единицы актив-
ности фермента не оговорена температура, при которой проводят
реакцию.
5. Содержание некоторых компонентов, таких как иммуногло-
булины и ряд гормонов, все еще выражают в международных или
других специальных единицах.
В настоящее время разные лаборатории находятся на различ-
ных стадиях внедрения новой номенклатуры. В этой книге мы
следовали таким правилам:
1. В тех случаях, когда старые и новые единицы численно оди-
наковы, мы приводим только новые единицы (например, для нат-
рия и калия).
2. Содержание белков мы выражаем только в г/л.
3. В тех случаях, когда использование новых единиц является
общепринятым, мы приводим новые единицы, а также соответству-
ющие им старые единицы, заключенные в квадратные скобки.
Ниже мы приводим таблицу для пересчета некоторых особен-
но часто встречающихся в практической работе величин.
Отметим, что:
13
1 моль = 1000 ммоль
1 ммоль (10~3 моль) •= 1000 ммоль
1 мкмоль (10~6 моль) -= 1000 нмоль (наномоль)
1 нмоль (10-9 моль) = 1000 пмоль (пикомоль).
Некоторые приблизительные коэффициенты
пересчета в единицы СИ
Белки
Сыворотки крови
Обпщй Альбумин > г/дл X 10 = г/л
Иммуноглобулины
Билирубин Газы РО2 РСО2 Глюкоза Железо ОРСЖ Кальций Плазма крови Моча Кортизол Плазма крови Моча Креатинин Плазма крови Моча Моча Концентрация Суточная экскреция Мочевина Ураты Фосфор Холестерин 5-0 ИУК ВМК Эстриол Жиры фекалий мг/дл-е-0,058 = мкмоль/л } мм рт. ст. 4-7,5 = кПа мг/дл-И8 = ммоль/л } мкг/дл4-5,6 = мкмоль/л мг/дл4-4 = ммоль/л мг/24 ч-е = ммоль/24 ч мкг/дл4-0,036 = нмоль/л мкг/24 ч 4-0,36 = нмоль/24 ч мг/дл4-0,011 = мкмоль/л мг/24 44-0,11 = мкмоль/24 ч мг/дЛ4-100 = г/л г/24 ч мг/дл4-6 = ммоль/л мг/дл->17 = ммоль/л мг/дл-еЗ = ммоль/л мг/дл-5-39 = ммоль/л | мг/24 44-0,2 = мкмоль/24 ч мг/24 44-0,3 = мкмоль/24 ч г/24 44-0,3 =ммоль/24 ч
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВП Аргинин-вазопрессин [антидиуретический гормон (АТТ ТА 1
АД АДГ Альдолаза Антидиуретический гормон [питрессин, аргинин-вазо- прессин (АВП)]
АКТГ АЛ АЛТ AM АМК Адренокортикотропный гормон (кортикотропин) 5-Аминолевулинат Аланинаминотрансфераза а-Амилаза 28 Азот мочевины крови (в мг/дл= — X мочевина крови в мг/дл или 2,8 X мочевина крови в ммоль/л)
ACT АФРТ ББД ВДГА Аспартатаминотрансфераза Аденинфосфорибозилтрансфераза Белок Бенс-Джонса Водная диарея, гипокалиемия и ахлоргидрия (синдром Вернера—Моррисона)
ВКЖ ВМК ВНКЖ ГГТ ГД гот гпт ГР ГРТ ГРЧ гсик Внеклеточная жидкость Ванилил-миндальная кислота (ОММК) Внутриклеточная жидкость у-Глутамилтрансфераза (у-Глутамилтранспептидаза) Глутаматдегидрогеназа Глутаматоксалоацетат трансаминаза (ACT) Глутаматпируват трансаминаза (АЛТ) Гормон роста (соматотропин) Гонадотропин-рилизинг гормон Гормон роста человека Гормон, стимулирующий интерстициальные клетки (ЛГ)
Г-6-Ф Г-6-ФД ГФРТ гхч ДА ДАВП Г люкозо-6-фосфат Г люкозо-6-фосфатдегидрогеназ а Гипоксантинфосфорибозилтрансфераза Гонадотропин хориона человека Диоксифенилэтиламин 1-Дезамино-8-В-аргинин-вазопрессин (десмопрессин ацетат)
ДЗПА Декарбоксилирование и захват предшественников ами- тт А1Э
ДИТ ДНК док ДОФА дохк ±± иъ Дийодтирозин Дезоксирибонуклеиновая кислота Дезоксикортикостерон Диоксифенилаланин 1,25-Диоксихолекальциферол
15
дсщ Длительно действующий стимулятор щитовидной же- лезы
зс ЗЭс иг изсд инсд ицд кк КоА КРФ ксг КФ КФК лг лдг лпвп лпнп лпонп ЛХАТ МИТ мег МЭИ Захват смолой (Тз или Т4) Золлингера—Эллисона синдром Иммун ог лобулин Инсулинзависимый сахарный диабет Инсулиннезависимый сахарный диабет Изоцитратдегидрогеназа Креатинкиназа Кофермент А Кортикотропин-рилизинг-фактор Кортизолсвязывающий глобулин (транскортин) Кислая фосфатаза Креатинфосфокиназа Лютеинизирующий гормон (лютропин) Лактатдегидроген аза Липопротеиды высокой плотности Липопротеиды низкой плотности Липопротеиды очень низкой плотности Лецитинхолестерол-ацилтрасфераза Монойодтирозин а-Меланоцитостимулирующий гормон (меланотропин) Множественная эндокринопатия (плюригландулярный синдром)
NAD NADPH НТД НЭЖК ОБ ОВД ОБО ОГС ОД ОИУК 11-ОКС 17-ОКС омм оммк ОРСЖ Никотинамидаденин-динуклеотид Никотинамидаденин-динуклеотидфосфат 5-Нуклеотидаза Неэтерифицированные жирные кислоты (СЖК) Общий белок Оксибутиратдегидрогеназа Общая вода организма 17-Оксогенные стероиды Осмотическое давление 5-Оксииндолуксусная кислота 11-Оксикортикостероиды (кортизол) 17-Оксикортикостероиды (17-оксогенные стероиды) Относительная молекулярная масса 4-Окси-З-метокси-миндальная кислота (ВМК) Общий резерв связывания железа (обычно соответст- вует содержанию трансферрина)
от ОТФ охк ПАГБ ПЕГ ПГ ПЛС 5-Окситриптамин (серотонин) 5-Окситриптофан 25-Оксихолекальциферол Поверхностный антиген гепатита Б Порфобиноген Паратгормон (гормон паращитовидной железы) Пролактостатин (фактор, ингибирующий высвобожде- ние пролактина)
плч Плацентарный лактоген человека
16
РГЛ Рилизинг-гормон лютропина
РНК Рибонуклеиновая кислота
РФ Рилизинг-фактор (рилизинг-гормон; Либерии)
РФ-ФСГ-ЛГ Рилизинг-фактор фолликулостимулирующего и люте-
инизирующего гормонов
СГБД Сывороточная гидроксибутират дегидрогеназа
СГОТ Сывороточная глутаматоксалоацетат трансаминаза
(ACT)
СГПТ Сывороточная глутаматпируват трансаминаза (АЛТ)
СЖК Свободные жирные кислоты
СКФ Скорость клубочковой фильтрации
СОЭ Скорость оседания эритроцитов
СМЖ Спинномозговая жидкость
СТИ Свободного тироксина индекс
Тз Трийодтиронин
Т4 Тироксин (тетрайодтиронин)
ТПФ Тиаминпирофосфат
ТРФ Тиротропин-рилпзинг фактор (гормон)
ТСГ Тироксинсвязывающий глобулин
ТСП Тироксинсвязывающий преальбумин
ТТГ Тест на толерантность к глюкозе
ТТР Тиротропин (тироидстимулирующий гормон)
УВ Относительная плотность (удельный вес)
УДФ Уридилдифосфат
УТФ Уридилтрифосфат
ФАД Флавинадениндинуклеотид
ФМН Флавинмононуклеотид
ФПП Фактор, предотвращающий пеллагру (никотинамид:
ниацин)
ФРПФ Фосфорибозилпирофосфат
ФСГ Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)
ХК Холекальциферол
ЦТК Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса или цикл
лимонной кислоты)
ЩФ Щелочная фосфатаза
ЭДТА Этилендиаминтетраацетат (секвестрен)
ЭМп Эмбдена—Мейергофа путь (путь гликолиза)
2 Заказ № 1407
ГЛАВА I
ПОЧКИ: ПОЧЕЧНЫЕ КАМНИ
ПОЧКИ
Почки обеспечивают экскрецию конечных продуктов обмена
веществ и играют важную роль в поддержании постоянства соста-
ва внутренней среды организма, обеспечивая баланс воды и раст-
воримых соединений. Нормальная функция почек зависит от ряда
факторов: целостности клеток клубочков и канальцев, нормально-
го кровоснабжения, нормальной секреции (и ее регуляции по
принципу механизма обратной связи) гормонов, действующих на
почки.
Прочими функциями почек, не рассматриваемыми далее в этой
главе, являются образование эритропоэтина — гормона, стимули-
рующего эритропоэз (более подробно с этим вопросом можно оз-
накомиться по учебникам гематологии); образование ренина
(с. 55); превращение 25-оксихолекальциферола в активный 1,25-
диоксихолекальциферол (с. 263).
Пассивная фильтрация
Ежесуточно в просвет канальцев поступает около 200 л ультра-
фильтрата плазмы крови главным образом в результате фильтра-
ции в клубочках (возможна также ультрафильтрация через про-
странства между клетками канальцев). Этот поток жидкости из
крови обусловлен тем, что гидростатическое давление в капилля-
рах почек выше, чем в просвете канальцев. Любой фактор, умень-
шающий эту разницу в давлении, снижает скорость фильтрации.
Поскольку такая фильтрация является процессом пассивным,
фильтрат содержит диффундирующие компоненты примерно в тех
же концентрациях, что и плазма. Например, ежедневно в 200 л
фильтрата поступает около 30 000 ммоль натрия, 800 ммоль калия,
300 ммоль ионизированного кальция, 1000 ммоль (180 г) глюкозы
и 800 ммоль (48 г) мочевины при их нормальной концентрации в
плазме крови. Большой объем фильтрата позволяет эффективно
удалять конечные продукты обмена веществ, такие как мочевину,
но если бы основная масса воды и жизненно важных растворимых
соединений не возвращались в организм, то в течение нескольких
часов из-за недостаточности воды и электролитов наступила бы
смерть.
Здоровая почка фильтрует лишь небольшие, количества белка
и связанных с белком соединений, причем большая их часть реаб-
сорбируется. Обусловленное коллоидами осмотическое давление
(с. 52) плазмы поэтому несколько выше, чем в содержимом ка-
нальцев; оно имеет тенденцию препятствовать фильтрации из-за
наличия градиента гидростатического давления. Этот осмотичес-
кий эффект выражен так слабо, что обычно им можно пренебречь.
18
Но следует помнить, что обильные внутривенные вливания могут
привести к значительному разбавлению плазменных белков, а,
следовательно, к развитию аномально высокой скорости фильтра-
ции и нежелательной потери части введенной внутривенно жид-
кости.
Функция канальцев
От скорости фильтрации зависит общее количество фильтруе-
мой воды и растворимых соединений, но не состав ультра-
фильтрата.
Хотя ежесуточно фильтруется примерно 200 л плазмы, при
этом образуется лишь 2 л мочи. Ее состав значительно отличается
от такового плазмы крови (а, следовательно, и фильтрата). Содер-
жание отдельных компонентов мочи не только изменяется неза-
висимо друг от друга, но также варьирует в широких пределах в
соответствии с потребностиями организма. Реабсорбция примерно
99% общего объема ультрафильтрата и регуляция содержания от-
дельных растворимых соединений указывают на то, что в клетках
канальцев происходит избирательный активный транспорт раство-
римых соединений против физико-химических градиентов. Этот
процесс требует энергии, она поступает обычно в виде аденозин-
трифосфата (АТФ). На активный транспорт отрицательно воздей-
ствуют гибель клеток, ферментные яды и гипоксия, нарушающие
образование АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.
Перенос зараженных ионов создает электрохимический гради-
ент, препятствующий дальнейшему переносу. Это явление сводится
к минимуму благодаря двум процессам — изоосмотическому транс-
порту и ионному обмену.
Изоосмотический транспорт, происходящий главным образом в
проксимальной части канальцев, обеспечивает реабсорбцию основ-
ной массы компонентов ультрафильтрата, жизненно необходимых
для организма. Активный транспорт одного иона приводит к пас-
сивному передвижению несущего противоположный заряд иона в
направлении, определяемом электрохимическим градиентов. На-
пример, изоосмотическая реабсорбция натрия (Na+) зависит от
наличия диффундирующих отрицательно заряженных ионов (та-
ких как С1_). Этот процесс является изоосмотическим, поскольку
активный транспорт растворимых соединений вызывает соответст-
вующее движение воды в этом же направлении. Изоосмотический
транспорт происходит также в дистальной части нефрона, но в
этом месте он менее существен.
Ионный обмен происходит преимущественно в более дисталь-
ных отделах нефрона; в этом месте он важен для тонкой регуля-
ции процесса после завершения реабсорбции. В результате этого
процесса происходит обмен ионов, имеющих одинаковый заряд,
обычно катионов; при этом не создаются ни электрохимические, ни
осмотические градиенты, следовательно, общее перемещение анио-
нов или воды незначительно. Например, Na+ может реабсорбиро-
2*
19
ваться в обмен на выделение ионов калия (К+) или водорода
(Н+). Процессы ионного обмена Na+ и Н+ происходят также в
проксимальных отделах нефрона, но эти отделы более важны для
реабсорбции бикарбонатов, чем для тонкой регуляции состава мо-
чи (см. главу IV).
Ряд других веществ, таких как фосфаты и ураты, могут как
секретироваться в просвет почечных канальцев, так и реабсорби-
роваться.
В организме все клетки осуществляют оба типа транспорта
ионов. Но в большинстве клеток механизмы переноса ионов (насо-
сы) распределены равномерно на окружающей клетку мембране,
и в результате их функционирования растворимые соединения про-
никают внутрь клетки или выходят из нее. В клетках почечных
канальцев, кишечника, многих секреторных органов такие насосы
расположены на мембране, ограничивающей одну из поверхностей
клетки. Они транспортируют растворимые соединения между про-
светом протока и кровью.
Клетки почечных канальцев не принимают существенного уча-
стия в превращениях таких конечных продуктов обмена веществ,
как мочевина. В основном вся мочевина фильтрата попадает в мо-
чу. Лишь небольшое ее количество пассивно диффундирует обрат-
но вместе с водой. Концентрация мочевины в моче зависит от ко-
личества реабсорбированной воды.
Реабсорбция в проксимальной части канальцев
В проксимальной части канальцев происходит активный про-
цесс обратного всасывания из фильтрата более 70% натрия и
ионизированного кальция, а также почти всего калия. Многие не-
органические анионы следуют электрохимическому градиенту, а
реабсорбция натрия ограничивается наличием в системе хлори-
да — основного диффундирующего аниона фильтрата (с. 127).
Бикарбонат почти полностью регенерируется (хотя не путем об-
ратного всасывания в строгом смысле этого слова) после процессов
обмена с участием ионов натрия и водорода (см. главу IV). Специ-
фические механизмы активного переноса обеспечивают почти пол-
ную реабсорбцию глюкозы, уратов и аминокислот. Фосфаты реаб-
сорбируются не полностью, и их наличие в содержимом канальцев
важно для обеспечения буферных свойств биологических жидко-
стей. Угнетение реабсорбции фосфатов паратиреоидным гормоном
(ПГ) может происходить здесь или в более дистальных отделах
канальцев, и именно оно вызывает развитие гипофосфатемии при
избытке ПГ.
Изоосмотическая реабсорбция 70—80% воды фильтрата в про-
ксимальных отделах канальцев зависит от описанного выше пе-
реноса растворимых соединений.
Таким образом, почти все пригодные для повторного использо-
вания питательные вещества и основная масса электролитов и
воды реабсорбируются в проксимальных отделах канальцев. В
просвете канальцев остаются почти полностью такие попавшие в
20
фильтрат конечные продукты обмена веществ, как мочевина и кре-
атинин, которые не могут быть повторно использованы организ-
мом.
От дистального до проксимального отделов канальцев происхо-
дит тонкая гомеостатическая регуляция экскреции воды и раство-
римых соединений. Мы обсудим вопрос о перемещении воды в поч-
ках, а затем обрисуем в общих чертах регуляцию секреции раство-
римых соединений в дистальных отделах канальцев и в собира-
тельном протоке.
Реабсорбция воды: концентрирование
и разбавление мочи
Вода всегда реабсорбируется пассивно, следуя осмотическому
градиенту. Для создания этого градиента необходим активный
транспорт растворимых соединений. Процесс реабсорбции состоит
из двух основных стадий: изоосмотической реабсорбции воды в
проксимальных отделах канальцев и дифференцированной реаб-
сорбции воды и растворимых соединений в петле Генле, дисталь-
ном отделе канальцев и собирательном протоке.
Изоосмотическая реабсорбция воды в проксимальном отделе
канальцев. В нефроне реабсорбируется 99% воды фильтрата. От
70 до 80% воды (т. е. от 140 до 160 л ежедневно) возвращается в
организм через проксимальные отделы канальцев.
Проксимальные отделы канальцев проходят через корковый
слой почки; их стенки свободно проницаемы для воды. Активная
реабсорбция растворимых веществ из фильтрата сопровождается
пассивным обратным всасыванием осмотически эквивалентного ко-
личества воды. Скорость кровотока здесь высока; удаление раство-
римых веществ и воды происходит быстро. Процессы реабсорбции
воды и растворимых веществ совершаются почти одновременно.
Жидкость, поступающая в петлю Генле, хотя и имеет значительно
уменьшенный объем, остается почти изоосмотичной. Реабсорбция
не может обеспечить нужную величину внеклеточной осмоляльно-
сти; она только возвращает в организм из фильтрата основную
массу воды и растворимых веществ.
Дифференцированная реабсорбция воды и растворимых ве-
ществ в петле Генле, дистальном отделе канальцев и собиратель-
ном протоке. В норме ежедневно в петлю Генле поступает от 40
до 60 л воды. Этот объем далее уменьшается примерно до 2 л, но
если организму требуется коррекция внеклеточной осмоляльности,
то доля реабсорбируемой воды варьирует в зависимости от его по-
требностей. При крайне больших колебаниях в потреблении воды
осмоляльность мочи может изменяться в пределах от 40 до 1400
ммоль/кг. (Сравните эти величины с нормальными для плазмы и,
следовательно, для клубочкового фильтрата, составляющими при-
мерно 290 ммоль/кг). Так как в проксимальном отделе канальца
нет дифференцированной реабсорбции воды и растворимых ве-
ществ, корреляция должна происходить на участке нефрона от
21
конца проксимального от-
дела канальца до конца
собирательного протока.
Принято считать, что в
процессах дифференциро-
ванной реабсорбции воды
и растворимых веществ
участвуют два механизма:
а) противоточного умно-
жения — активного про-
цесса в петле Генле, при-
водящего к возникновению
высокой осмоляльности в
мозговом слое почки; при
этом осмоляльность мочи
снижается. При функцио-
нировании этого механиз-
ма в отсутствие анти-
диуретического гормона
(АДГ) образуется разбав-
ленная (гипоосмоляльная)
моча;
б) противоточного об-
мена — пассивного про-
цесса, протекающего толь-
ко в присутствии АДГ и
обеспечивающего реабсор-
бцию воды без раствори-
мых веществ из дисталь-
ных отделов канальцев и
собирательных протоков в
восходящие прямые сосу-
ды (vasa recta) по осмоти-
ческому градиенту, созда-
ваемому противоточным
умножением. Таким путем достигается концентрация мочи и раз-
бавление плазмы.
Противоточное умножение. Согласно общепринятой
теории, этот процесс происходит в петле Генле. Растворимые сое-
динения подвергаются активному транспорту (перекачиванию) из
восходящего в нисходящее колено петли Генле, тогда как жид-
кость протекает по петле. Имеются экспериментальные доказа-
тельства перекачивания в этом месте хлоридов.
Жидкость, поступающая в нисходящее колено из проксималь-
ного отдела канальца, почти изоосмоляльна, т. е. имеет равную с
общим кровотоком осмоляльность. Она обычно несколько ниже
300 ммоль/кг, но для удобства при обсуждении мы будем пользо-
ваться округленной величиной.
Предположим, что петля заполнена, перекачивание не проис-
22
ходит и состояние жидко-
сти в петле постоянно. Ос-
моляльность по своей пет-
ле и в прилегающих ме-
дуллярных тканях будет
примерно 300 ммоль/кг
(рис. 1).
Допустим, что 1 ммоль/
кг растворимого соедине-
ния перекачивается из вос-
ходящего (В) в нисходя-
щее (Н) колено петли Ген-
ле без изменения столба
жидкости (рис. 2).
Если продолжать такое
перекачивание в отсутст-
вие перемещения жидко-
сти, содержимое колена Н
станет гиперосмоляльным,
а колена В в такой же сте-
пени гипоосмоляльным.
Предположим теперь,
что эта жидкость переме-
щается таким образом,
что происходит сдвиг на
две цифры, как это показа-
но ниже на рис. 3.
По мере продолжения
этого процесса все больше
растворимых соединений
перекачивается из колена
В в колено Н (рис. 4).
Если в результате пе- рис 4—g схема динамики противоточно-
ремещения жидкости го умножения.
вновь произойдет сдвиг на
две цифры ситуация будет следующей (рис. 5).
Если эти явления имеют место одновременно и непрерывно, то
при непроницаемости для воды стенки дистальной части колена В,
их следствиями будут: 1) увеличение осмоляльности у концов пет-
ли. Поскольку стенки петли проницаемы для воды и растворимых
соединений, достигается осмотическое равновесие со всеми окру-
жающими тканями и более глубокими медуллярными слоями поч-
ки, включая находящуюся в прямых сосудах кровь, которая также
будет иметь повышенную осмоляльность; 2) выход гипоосмоляль-
ной жидкости через восходящее колено.
Окончательный результат будет следующим (рис. 6).
В отсутствие АДГ стенки дистальных отделов канальцев и со-
бирательных протоков непроницаемы для воды, осмоляльность не
меняется, и выводится гипоосмоляльная моча.
23
Противоточный обмен в сочетании с противоточным умноже-
нием имеют важное значение для концентрирования мочи. Оно
может происходить только в присутствии АДГ и зависит от слу-
чайного взаиморасположения собирательных протоков и восходя-
щих ветвей прямых сосудов, что определяется сближенностью в
пространстве всех анатомических компонентов мозгового слоя мо-
чи (рис. 7). Нисходящие ветви прямых сосудов и собирательные
протоки также расположены близко друг к другу, но этот фактор
оказывает лишь небольшое влияние на осмоляльность мочи. Воз-
действие АДГ делает стенки дистального отдела канальцев и со-
бирательных протоков проницаемыми для воды, перемещение ко-
торой затем следует осмотическому градиенту, создающемуся в ре-
зультате противоточного умножения. Моча, таким образом,
концентрируется по мере прохождения собирательных протоков
через медуллярный слой почки с нарастающей гиперосмоляльно-
стью. Такая нарастающая концентрация жидкости по мере ее пе-
ремещения вдоль протоков привела бы к уменьшению осмотичес-
кого градиента, если бы не было противоточного перемещения еще
более концентрированной крови в обратном направлении. Таким
образом сохраняется этот градиент и вода реабсорбируется до тех
пор, пока осмоляльность мочи не достигнет уровня, характерного
для наиболее глубоких слоев почки (в 4 или 5 раз выше соответст-
вующих величин для плазмы крови). Разбавленная кровь переме-
щается по направлению к корковомую слою почки и вскоре посту-
пает в общий кровоток, способствуя снижению осмоляльности
плазмы.
Вне зависимости от степени доказанности этих представлений
с механизме описанных явлений ясно, что как концентрирование,
так и разбавление мочи определяются активными процессами, ко-
торые нарушаются при повреждении канальцев.
Теперь рассмотрим более подробно функционирование этого
механизма при крайних пределах поступления воды в организм с
учетом того, что в норме происходит быстрая коррекция даже не-
больших изменений осмоляльности плазмы.
Избыточное поступление воды. Поступление в ор-
ганизм большого количества воды приводит к разведению внекле-
точной жидкости. При этом снижение осмоляльности прекращает
образование АДГ. Так как стенки собирательных протоков стано-
вятся непроницаемыми для воды, функционирует противоточное
умножение и образуется разбавленная моча. Однако коррекция
осмоляльности плазмы достигается только при переносе в общий
кровоток гиперосмоляльной среды, созданной противоточным ум-
ножением.
Установлено, что при максимальном диурезе после водной на-
грузки осмоляльность у конца собирательной трубки может дости-
гать лишь 600 ммоль/кг, тогда как максимум составляет около
1400 ммоль/кг. Увеличение объема циркулирующей жидкости
усиливает кровоток в почках. Более быстрое движение крови в
прямых сосудах может способствовать вымыванию гиперосмоляль-
24
Кровь,
Притекающая
к прямым
Нровь,
оттекающая от
Изоосмотичесная
Нровь
-—► Направление тона крови или мочи
Л----* Направление движения растворимых веществ (умножение)
’’0—' Направление; движения воды (обмен)
Рис. 7. Противоточный механизм.
ной среды мозгового слоя почек, возвращению части растворимых
веществ (но не избытка воды) в общий кровоток. Таким образом,
с мочой не только выводится воды больше, чем в норме, но также
больше растворимых соединений поступает в общий кровоток в
результате реабсорбции. Гиперосмоляльность в мозговом слое поч-
ки, а следовательно, способность максимального концентрирова-
ния мочи могут полностью восстановиться до исходного уровня
только через несколько дней после прекращения длительной вод-
ной нагрузки. Это следует учитывать при интерпретации результа-
тов теста на концентрирование мочи в тех случаях, когда имеется
подозрение на наличие полидипсии.
Ограниченное поступление воды. Ограниченное
поступление воды приводит к повышению осмоляльности плазмы
крови, что в свою очередь ведет к образованию АДГ и создает ус-
ловия для противоточного обмена. Уменьшение объема циркули-
рующей крови замедляет кровоток в прямых сосудах почек. Это
сопровождается повышением гиперосмоляльности в мозговом слое
почек, обусловленным противоточным умножением и, следователь-
но, усилением противоточного обмена.
Осмотический диурез. При физиологических условиях
наибольшее значение для создания определенного уровня осмо-
25
ляльности клубочкового фильтрата имеют натрий и ассоциирован-
ные с ним анионы. За активным процессом удаления натрия из
проксимального отдела канальцев следует пассивная реабсорбция
воды. Предположим, что в кровотоке циркулирует значительное
количество другого осмотически активного соединения, которое
легко фильтруется в клубочках, но в проксимальных отделах ка-
нальцев практически не подвергается ни активной, ни пассивной
реабсорбции. Таким соединением является маннит, который почти
не диффундирует через клеточные мебраны. По мере того как
реабсорбируются вода и натрий, повышается концентрация ман-
нита, осмотический эффект которого затрудняет дальнейшую диф-
физую воды. Поскольку реабсорбируется меньшее, чем обычно, ко-
личество воды, больший объем жидкости поступает в петлю Генле
и протекает через систему канальцев. Скорость реабсорбции воды
в дистальном отделе канальцев и в собирательных протоках огра-
ничена, в результате чего из организма выводится большое коли-
чество воды. Отметим также, что осмотическое давление мочи в
проксимальном отделе канальцев все еще равно таковому крови.
Однако в содержимом канальцев натрий имеет меньшее значение
для поддержания постоянства уровня осмотического давления, чем
в крови. Присутствие маннита компенсирует эту разницу. Неболь-
шое количество мочевины диффундирует обратно в проксималь-
ный отдел канальцев, а основная часть глюкозы активно реабсор-
бируется. Однако если эти соединения фильтруются при высоких
концентрациях, их реабсорбируется меньше, и тогда они действу-
ют как осмотические диуретики.
Регуляция гомеостаза растворимых соединений
в дистальных отделах канальцев и собирательных протоках
Во всех отделах нефрона происходит реабсорбция натрия в
обмен на ионы водорода. В проксимальном отделе канальцев ос-
новным результатом этого обмена является возврат в кровоток из
первичной мочи бикарбоната. В дистальном, отделе канальцев и в
собирательных протоках обычно реабсорбируются оставшиеся в
фильтрате бикарбонаты. Весьма вероятно, что с регуляцией гомео-
стаза ионов водорода связано и образование бикарбоната, взамен
потерянного во внеклеточных буферных системах. Альдостерон
стимулирует этот обмен. Возможные механизмы данного явления
обсуждаются в главе IV.
В дистальных отделах нефрона альдостерон стимулирует реаб-
сорбцию натрия в обмен на кальций. Наиболее важный сигнал,
управляющий секрецией альдостерона, поступает с почечным кро-
вотоком. Процесс реабсорбции натрия является составной частью
гомеостатического механизма, обеспечивающего баланс натрия и
воды (гл. II).
В клетках канальцев ионы калия и водорода конкурируют за
ионы натрия.
В проксимальных отделах канальцев не реабсорбируется при-
близительно 30% профильтрованного ионизированного кальция
26
первичной мочи. Значительная доля этого кальция реабсорбирует-
ся в дистальных отделах нефрона (возможно, в петле Генле). Ре-
абсорбцию кальция стимулирует гормон паращитовидных желез и
подавляют такие воздействующие на функции петли Генле диуре-
тики, как фуросемид. Лишь около 2% профильтрованного в клу-
бочках кальция попадает в мочу.
Неясно, где происходит секреция уратов; возможно, в дисталь-
ном отделе канальцев.
Резюме
Большой суточный объем фильтрата обеспечивает выведение
из организма конечных продуктов обмена веществ со скоростью,
равной скорости их образования.
Основная масса воды, электролитов и пригодных для повторно-
го использования организмом промежуточных продуктов обмена
веществ реабсорбируется в проксимальных отделах канальцев.
Тонкая гомеостатическая регуляция осуществляется в более
дистальных отделах нефрона, часто под контролем гормонов.
ХИМИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК
Различные отделы нефрона тесно взаимосвязаны анатомически
и зависят от общего кровоснабжения. При любых нарушениях
функций почек в той или иной мере страдают все части нефрона,
хотя иногда преобладают нарушения функций либо клубочков, ли-
бо канальцев. В разделе «Недостаточность кровоснабжения почек»
приведены примеры преимущественного нарушения функций клу-
бочков и канальцев. В конечном счете характер нарушений свойств
плазмы крови и мочи при заболеваниях почек зависит от доли по-
раженных клубочков и канальцев и от числа вовлеченных в пато-
логический процесс нефронов. Однако понять заболевания почек,
очевидно, легче, если рассматривать гипотетические изолирован-
ные нефроны сначала с низкой скоростью клубочковой фильтрации
(СКФ) при нормальной функции канальцев, затем с повреждением
канальцев при нормальной СКФ.
Пониженная СКФ при нормальной функции канальцев
Если клетки проксимального отдела канальцев способны реаб-
сорбировать нормальное общее количество растворимых соедине-
ний и, следовательно, воды, то реабсорбция значительно часто
уменьшенного объема фильтрата будет обеспечена изоосмотиче-
скими процессами, что само по себе уменьшит объем мочи.
У лиц с низкой СКФ часто стимулирована секреция антидиуре-
тического гормона, который, воздействуя на дистальные отделы
нефрона, способствует реабсорбции воды в избытке по сравнению
с растворимыми соединениями. При этом происходит дальнейшее
уменьшение объема мочи и значительное увеличение ее осмоляль-
ности (по сравнению с плазмой крови). Такая высокая осмолял-
ность обусловлена главным образом соединениями, которые в ка-
27
пальцах активно не реабсорбируются. Например, концентрация
мочевины в моче высокая. Такая ответная реакция дистальной ча-
сти канальцев происходит только в присутствии АДГ; в его отсут-
ствие даже нормальные нефроны продуцируют разбавленную мочу.
Количество экстрагируемых мочевины и креатинина почти ис-
ключительно зависят от СКФ. Если выведение отстает от их вы-
работки, увеличивается содержание этих соединений в плазме
крови.
Фосфаты и ураты высвобождаются при распаде клеток. Уро-
вень их в плазме крови нарастает потому, что уменьшается клу-
бочковая фильтрация. Основная масса поступающего в прокси-
мальный отдел канальцев уменьшенного количества этих соеди-
нений может реабсорбироваться. При небольшом объеме ультра-
фильтрата нарушаются секреторные свойства дистального отдела
канальцев. Эти факторы способствуют дальнейшему повышению
содержания указанных соединений в плазме крови.
Значительная часть уменьшенного количества профильтрован-
ного натрия реабсорбируется при участии изоосмотических меха-
низмов. Меньшее, чем обычно его количество оказывается доступ-
ным для обмена на ионы водорода и калия. (Последний может ре-
абсорбироваться в проксимальных отделах канальцев.)
Эти явления приводят к следующим двум важным результатам:
1) уменьшению секреции ионов водорода во всех отделах нефрона
(бикарбонат может быть возвращен в кровоток только при нали-
чии процесса секреции ионов водорода), поэтому концентрация
бикарбоната в плазме крови будет низкой; 2) снижению секреции
калия в дистальном отделе канальцев с задержкой калия в орга-
низме.
Секреция альдостерона в общий кровоток будет максимальной
лишь в тех случаях, когда низкая СКФ обусловлена уменьшен-
ным кровоснабжением почек. Достигающий дистального отдела
канальцев натрий будет почти полностью реабсорбирован в обмен
на Н+ и К+; концентрация натрия в моче будет низкой.
В плазме венозной крови при поражениях нейрона обнаружи-
вают высокие концентрации мочевины и креатинина, низкую кон-
центрацию бикарбоната (при низком значении pH), гиперкалие-
мию, гиперурикемию и гиперфосфатемию.
В моче, объем которой уменьшен, обнаруживают: а) низкую
концентрацию натрия, если почечный кровоток снижен (при сти-
муляции секреции альдостерона); б) высокую концентрацию мо-
чевины и, следовательно, высокую осмоляльность, если секреция
АДГ стимулирована.
Угнетенная функция канальцев при нормальном
функционировании клубочков
Повреждения клеток канальцев сопровождаются изменениями
состава и объема мочи.
В проксимальном отделе канальцев при нарушении реабсорб-
ции растворимых соединений нарушается и изоосмотическая ре-
28
абсорбция воды. При этом может быть также нарушено функцио-
нирование противоточного механизма и снижена его способность
реагировать на АДГ. В результате из организма выводятся боль-
шие объемы разбавленной мочи.
В канальцах не происходит секреция водородных ионов; по-
этому не может нормально осуществляться реабсорбция бикарбо-
натов и подкисление мочи.
Нарушается ответная реакция на воздействие альдостерона
обменных механизмов с участием натрия. Моча содержит непро-
порционально высокую концентрацию натрия по сравнению с по-
чечным кровотоком.
В проксимальном отделе канальцев нарушается реабсорбция
калия; содержание его в плазме крови может быть низким.
Нарушается реабсорбция глюкозы, фосфатов, уратов и амино-
кислот. Содержание фосфатов и уратов в плазме крови может быть
низким.
В плазме венозной крови обнаруживают при этом нормальное
содержание мочевины и креатинина, мало бикарбонатов при низ-
ком pH, гипокалиемию, гипофосфатемию и гипоурикемию.
В моче, объем которой увеличен, обнаруживают: а) относитель-
но высокую концентрацию натрия, даже если почечный кровоток
уменьшен; б) непропорционально низкую концентрацию мочеви-
ны (и, следовательно, низкую осмоляльность), даже при стимуля-
ции секреции АДГ.
Клинические синдромы при заболеваниях почек
Функции клубочков и канальцев могут быть нарушены в раз-
личной степени при целом ряде заболеваний. На рис. 8 мы попы-
тались отразить значение этих двух факторов при оценке резуль-
татов лабораторных исследований. Пунктирная линия указывает
на вариабильность этих соотношений.
Если СКФ снижена настолько, что составляет менее 30% от
нормы, то происходит задержка таких почти не реабсорбируемых
в канальцах веществ как мочевина и креатинин с последующим
повышением их концентрации в плазме крови.
Степень задержки калия, уратов и фосфатов зависит от соот-
ношения между задержкой в клубочках и потерей в результате
нарушенной реабсорбции в проксимальном отделе канальцев. При
резко выраженном нарушении функций клубочков фильтрация
снижается настолько, что, несмотря на угнетение реабсорбции,
уровень указанных веществ в плазме крови нарастает. При резко
выраженном нарушении функций канальцев образование первич-
ной мочи в клубочках оказывается превышенным в результате на-
рушения реабсорбции профильтрованных калия, уратов и фосфа-
тов. Аналогичным образом объем мочи зависит от соотношения
между объемом ультрафильтрата и его долей, реабсорбированной
в канальцах. Напомним, что в норме реабсорбируются 99% воды
ультрафильтрата. При значительном нарушении функций клубоч-
9
pH, Na +
Объем мочи
Плазма крови
НСО3
Мочевина и
Нреатииин
К +
Ураты
Фосфаты
Моча
Мочевина ““
Концентрированная
УВ
Осмоляльность
Нарушения функций почек
рттрИзменения, свидетельствующие о нарушениях функций клубочков
у/А (тест на незначительные дисфункцик-нлкрено мочевины
или креатинина)
□ Изменения, свидетельствующие о нарушениях Функций канальцев
(тест на незначительные дисфуннцкк— тест На
концентрирование воды)
ОПН—острая
почечная недостаточность
ХПН— хроническая
почечная недостаточность
Рис. 8. Результаты некоторых лабораторных исследований плазмы и мочи
при нарушениях функций почек (см. текст).
ков фильтрация не происходит, и у больного развивается анурия.
В случаях тяжелого нарушения функций канальцев, хотя фильт-
рация и снижена, реабсорбция в канальцах угнетена, и больной
страдает полиурией.
Содержание мочевины и креатинина в плазме крови в основ-
ном зависит от функционирования кубочков, а их концентрация в
моче — от функционирования канальцев. Даже при нарушениях
клубочковой фильтрации состав фильтрата соответствует составу
ультрафильтрата плазмы крови. Функционирование канальцев оп-
ределяет любые отмечаемые при исследованиях мочи отклонения
от этих соотношений. Чем меньше число функционирующих ка-
нальцев, тем меньше различия между концентрациями исследуе-
мых соединений в моче и в плазме крови. Независимо от степени
повреждения клубочков содержание исследуемых соединений в
моче, не соответствующее состоянию гидратации, указывает на по-
ражение канальцев.
Во многих случаях показатели уровня бикарбонатов в плазме
крови низкие. Развивающийся метаболический ацидоз может усу-
30
гублять гиперкалиемию, связанную с нарушением функций клу-
бочков.
Заболевания почек не оказывают непосредственного воздейст-
вия на концентрацию натрия в плазме крови.
Острая олигурия
Согласно определению, у взрослого человека олигурией счита-
ют экскрецию менее 400 мл мочи за сутки. Обычно это свидетель-
ствует о снижении СКФ.
Острая олигурия без существенного поражения почек, но с
низкой СКФ обусловлена механическими факторами, уменьшаю-
щими градиент гидростатического давления между почечными ка-
пиллярами и содержимым канальцев.
Наиболее частой причиной этого синдрома является низкое
внутрикапиллярное давление. Известный под наванием „недоста-
точность почечного кровотока11 (преренальная уремия), он может
развиться в результате либо опустошения сосудистого русла (по-
теря всего объема крови — кровоизлияние; потеря плазмы кро-
ви — дегидратация), либо снижения давления крови в условиях
шока.
Более редкой непосредственной причиной олигурии является
повышение давления в канальцах, что может быть результатом
интра- и экстраренальных затруднений оттока мочи (постреналь-
ная уремия).
Интраренальные препятствия могут быть следствием перекры-
вания просвета канальцев гемоглобином, миоглобином и очень
редко уратами или кальцием. Другие причины интраренальной за-
купорки, такие как мочевые цилиндры и отек канальцевых клеток,
обычно являются результатом непосредственного поражения
почек.
Экстраренальные препятствия оттоку мочи могут создаваться
почечными камнями, новообразованиями, рубцами или гипертро-
фированной предстательной железой. Любая из этих причин мо-
жет вызвать внезапную закупорку мочевыводящих путей. Обнару-
жение у мужчины пальпируемого мочевого пузыря, как правило,
указывает на гипертрофию предстательной железы, хотя возмож-
ны и другие причины закупорки мочеиспускательного канала.
Раннее устранение причины резкого уменьшения СКФ, связан-
ного с воздействием механических факторов, быстро приводит к
увеличению мочеотделения. Чем дольше больному не оказывается
помощь, тем больше опасность ишемического или обусловленного
повышенным давлением повреждения почек.
Острая олигурия из-за поражения почек часто может развиться
в результате одного из вышеуказанных состояний или, например,
септицемии, отравления различными ядами, острого гломеруло-
нефрита.
У детей обычно встречается острый гломерулонефрит. Этот
диагноз подтверждается обнаружением эритроцитов в моче и све-
дениями о перенесенной в прошлом ангине.
31
Если причина олигурии не ясна, следует иметь в виду возмож-
ность септицемии.
При дифференциальной диагностике острой олигурии необхо-
димо отличать недостаточность почечного кровотока от поражения
почек, которое может быть следствием этого нарушения крово-
снабжения.
Наиболее частой причиной снижения СКФ при относительно
нормальной функции канальцев является, по-видимому, недоста-
точность почечного кровотока, как правило, обусловленная сни-
жением объема циркулирующей крови в результате кровотечений
или дегидратации. Другими причинами подобного шокового синд-
рома могут быть инфаркт миокарда, повреждения органов брюш-
ной полости (например, разрывы тканей при внематочной бере-
менности, острый панкреатит или прободение пептической язвы)
и интраваскулярный гемолиз (в том числе вследствие перелива-
ния крови, не соответствующей по группе крови реципиента).
Проявления этого синдрома обратимы, если давление крови (или
точнее почечный кровоток) восстанавливается до нормы в течение
нескольких часов. Чем дольше давление крови остается значи-
тельно пониженным по сравнению с нормой, тем больше опасность
ишемического повреждения почек. Поскольку при вовлечении в
патологический процесс в основном клубочков функции канальцев
остаются относительно в норме, типичные результаты лаборатор-
ных исследований плазмы крови и мочи вследствие низкой СКФ
в нефроне будут соответствовать таковым, описанным выше.
У больных обычно отмечают гипотензию; возможно также на-
личие клинических признаков дегидратации. К перечисленным
выше типичным показателям может добавиться гемоконцентрация.
Обусловленная нарушением функций почек уремия отягощается
усилением распада белка либо в связи с повреждением тканей,
либо наличием крови в желудочно-кишечном тракте или в боль-
ших гематомах. При этом аминогруппы высвобождаемых амино-
кислот превращаются в печени в мочевину. Такой же эффект мо-
жет иметь и внутривенное вливание аминокислот. Усиленный рас-
пад тканей также усиливает гиперкалиемию, гиперурикемию и
гиперфосфатемию.
Острая олигурическая почечная недостаточность часто разви-
вается после периода снижения СКФ, обусловленного недостаточ-
ностью почечного кровотока. Такая олигурия, по-видимому, явля-
ется следствием повреждения клубочков и недостаточным крово-
снабжением коркового слоя почек; она усугубляется повышением
давления в канальцах, так как отек затрудняет поступательное
движение их содержимого. Как показано на рис. 8, для этой ста-
дии заболевания характерны показатели, отмечаемые при пораже-
нии клубочков. Тот факт, что поражены канальцы, становится оче-
видным, если изменены концентрации компонентов мочи. В неко-
торых случаях эти данные можно использовать при дифференци-
альной диагностике двух видов острой олигурии — обусловленной
либо повреждением непосредственно почек, либо недостаточностью
32
.почечного кровотока. Однако лабораторные исследования редко
бывают необходимыми. При возвращении к норме величин давле-
ния крови и состояния гидратации у больного с недостаточностью
почечного кровотока выведение мочи возрастает. Если же этого не
происходит или если олигурия имеет место при нормальных гид-
ратации и давлении крови, вероятность диагноза поражения почек
возрастает. При использовании результатов лабораторных иссле-
дований следует учитывать их ограниченность. Если почечный
кровоток остается низким (у больного еще отмечаются признаки
дегидратации или гипотония), то секреция альдостерона будет
максимальной и функционирующие канальцы будут адекватно
реагировать, осуществляя избирательную реабсорбцию натрия с
помощью обменных механизмов в дистальных отделах канальцев.
Показателем адекватного функционирования почечных канальцев
и почек в целом обычно считают наличие в моче концентрации
натрия, меньшей 30 ммоль/л. Менее информативны результаты из-
мерений осмоляльности мочи или другие показатели избиратель-
ной реабсорбции воды, так как секреция АДГ стимулирована не
всегда. После возвращения почечного кровотока к норме судить о
функционировании канальцев по результатам измерений концент-
рации натрия в моче уже нельзя. В отсутствие альдостерона адек-
ватным ответом канальцев в норме является снижение избира-
тельной реабсорбции натрия. Если предполагают поражение
почек, то после того как признаки дегидратации устранены, воду
больным следует давать осторожно. В условиях неспособности
клубочковых мембран осуществлять нормальную фильтрацию (да-
же при наличии соответствующего гидростатического градиента)
существует опасность чрезмерной гидратации организма.
По мере выздоровления больного олигурия сменяется поли-
урией. Функции клубочков восстанавливаются раньше, чем функ-
ции канальцев по мере нарастания кровотока в корковом слое по-
чек и рассасывания отека в области локализации канальцев. При
увеличении мочеотделения и особенно при увеличении осмотиче-
ского давления за счет мочевины результаты лабораторных иссле-
дований постепенно становятся близкими к тем, которые характер-
ны для патологических состояний с преимущественным (или да-
же исключительным) нарушением функционирования канальцев.
Полиурия может истощить водные запасы организма и запасы
электролитов. Имевшая место первоначально гиперкалиемия мо-
жет смениться гипокалиемией. Долго сохраняется слабовыражен-
иый ацидоз, что является общей особенностью для поражений
клубочков и канальцев. Наконец, с восстановлением функциони-
рования канальцев достигается нормализация работы почек.
Хроническая почечная недостаточность
В редких случаях развитие хронической почечной недостаточ-
ности может следовать за приступом острой олигурической почеч-
ной недостаточности. Обычно хроническая почечная-—недостаточ-г
ность является конечным результатом развития целого ряда* нхгго*'
3 Заказ № 1407
логических состояний, к числу которых относятся хронический
гломерулонефрит, хроническая обструктивная уропатия, наследст-
венная висцеральная аномалия, стеноз почечной артерии, а так-
же любое из патологических состояний, перечисленных ниже в
ряду возможных причин, ведущих к нарушению фунционирования
канальцев. Фактор, инициирующий заболевание, не всегда удает-
ся установить.
При остром олигурическом заболевании почек имеет место диф-
фузное повреждение их тканей, вовлекающее фактически все не-
фроны. Очевидно, что такая ситуация быстро приводит к смерти.
Если у больного, которого не лечили, развивается хроническая
почечная недостаточность, то это означает, что некоторые нефро-
пы в почках сохраняют функциональную активность. Гистологи-
ческими методами можно показать, что не все нефроны поражают-
ся в равной мере. Некоторые нефроны могут быть разрушены пол-
ностью, другие могут быть совершенно нормальными. В ряде
нефронов одни функции могут быть нарушены в большей мере,
чем другие. Такая мозаичность (пятнистость) распространения
патологических изменений в ткани почек может объяснить неко-
торые особенности хронической почечной недостаточности.
Полиурическая стадия. Первоначально функционирование клу-
бочков может обеспечивать постоянство содержания мочевины и
креатинина в плазме крови. По мере вовлечения в патологический
процесс большего количества клубочков скорость экскреции моче-
вины снижается и перестает соответствовать скорости ее образо-
вания при распаде белков. Поэтому содержание мочевины в плаз-
ме крови, а также концентрация мочевины в фильтрате функцио-
нирующих нефронов нарастает. В таких нефронах может иметь
место осмотический диурез. В других нефронах канальцы могут
быть поражены в большей мере, чем клубочки, Как нарушения
функций канальцев в нефронах с функционирующими клубочка-
ми, так и осмотический диурез в интактных нефронах приводят к
полиурии. Если потерю жидкости компенсирует поступление в ор-
ганизм большого количества воды, экскреция мочевины может
продолжаться благодаря интенсивному функционированию клу-
бочков. В конечном счете усиленная экскреция в клубочках в нор-
ме может компенсировать сниженную проницаемость патологиче-
ски измененных клубочков; устанавливается новое стабильное
состояние при повышенном содержании мочевины в плазме крови.
На этой стадии заболевания результаты лабораторных исследова-
ний мочи и плазмы крови характерны таковым при патологичес-
ких процессах, протекающих с преимущественным поражением
канальцев (см. рис. 8). О нарушении функционирования клубоч-
ков свидетельствует высокое содержание мочевины в плазме кро-
ви. Если поддерживать на должном уровне состояние гидратации
у таких больных, они годами могут чувствовать себя удовлетвори-
тельно при умеренно повышенном содержании мочевины в плазме
крови. Содержание калия варьирует с тенденцией к повышению.
Олигурическая стадия. Если разрушение нефрона продолжа-
34
ется, то заболевание постепенно приобретает особенности, харак-
терные для патологических процессов, протекающих с преимуще-
ственным поражением клубочков. Развивающаяся олигурия при-
водит к резкому увеличению содержания мочевины и калия в
плазме крови. Эта стадия заболевания часто является терминаль-
ной. Но прежде, чем сделать такое заключение, следует убедиться
в том, что внезапное увеличение содержания мочевины и калия в
плазме крови не обусловлено истощением резервов электролитов
и воды в организме.
Диагноз хронической почечной недостаточности обычно не вы-
зывает сомнений. Во всяком случае, химические анализы мочи
диагностике не помогают.
Побочные аномалии при почечной недостаточности
Обычно для оценки тяжести и особенностей течения почечной
недостаточности в плазме крови определяют содержание мочеви-
ны или креатинина и электролитов (особенно калия). Другие
отклонения показателей, хотя и не имеют значения для диагности-
ки расстройств и оценки состояния функций почек, могут быть
неправильно интерпретированы, если причины их возникновения
не установлены. Параллельное увеличение содержания уратов в
плазме крови и мочевины не всегда однозначно указывает на на-
личие первичной гиперурикемии. В плазме крови нарастает так-
же уровень фосфатов, тогда как содержание кальция снижается.
При хронической почечной недостаточности на протяжении не-
скольких лет вторичный гиперпаратиреоидизм может привести к
заболеванию костной системы с высоким уровнем щелочной фос-
фатазы в пламе крови. Гипокалиемию в тех случаях, когда нет
признаков поражения костной системы, следует лечить только
после коррекции гипофосфатемии.
Легкие формы уремии с нормальным мочеотделением
Небольшое повышение содержания мочевины в плазме крови
отмечают часто как побочное действие лабораторных исследова-
ний, особенно у пожилых людей. Оно почти однозначно указывает
на небольшое поражение почек, которое не требует лечения, если
симптомы заболевания не нарастают.
При сердечной недостаточности, сопровождающейся застойны-
ми явлениями, кровоснабжение почек может нарушаться настоль-
ко, что развивается легкая форма уремии. Результаты лаборатор-
ных исследований при этом характерны для основного заболева-
ния; часто отмечают признаки разбавления крови.
Синдромы, указывающие на преимущественное поражение
канальцев
Первичное преимущественное поражение канальцев, а не клу-
бочков наблюдается при целом ряде патологических состояний.
Образование рубцов часто приводит в конечном счете к хрониче-
ской почечной недостаточности. Первоначально больной может
3*
35
жаловаться на полиурию; при обследовании у него обнаруживают
гипокалиемию, гипофосфатемию и гипоурикемию, характерные
для патологических состояний, протекающих с преимущественным
поражением канальцев (см. рис. 8). Описанные выше эффекты
обусловлены главным образом неспособностью проксимального от-
дела канальцев реабсорбировать основную массу фильтрата. При
этом возможно наличие глюкозурии, фосфатурии, общей амино-
ацидурии, что в совокупности составляет признаки так называемо-
го приобретенного синдрома Фанкони.
Истощение резервов электролитов и воды может привести к
недостаточности почечного кровотока. Если это последнее явление
удается предотвратить введением в организм достаточного количе-
ства воды, содержание в плазме крови мочевины и креатинина ча-
сто остается в пределах нормы. Иногда необходимо дополнитель-
ное введение калия.
Существует целый ряд причин поражения клеток канальцев.
Образование осадка малорастворимых веществ в клетках каналь-
цев или вокруг них.
У взрослых к числу наиболее распространенных факторов, спо-
собствующих развитию таких патологических состояний, относят-
ся гиперкальциемия, гиперурикемия, протеинурия Бенс-Джонса.
Среди многочисленных врожденных аномалий обмена веществ
(рассмотренных в соответствующих главах и обсуждаемых в гл.
XVI) известны заболевания, связанные с поражением почечных
канальцев в результате внутриклеточного накопления метаболитов
или других токсических соединений. К числу таких заболеваний
относятся: галактоземия (галактозо-1-фосфат), врожденная непе-
реносимость фруктозы (фруктозо-1-фосфат), болезнь Вильсона
(медь), цистиноз (цистин), болезнь Фабри (глюкофосфолипиды).
Инфицирование в случаях раннего пиелонефрита.
Вакуолизация клеток канальцев, обусловленная длительной ги-
покалиемией.
Поражение экзогенными токсинами, к числу которых относятся
нефротоксические лекарственные средства (например, фенацетин),
другие яды (в частности, тяжелые металлы).
Если подозревают поражение канальцев, можно использовать
тест на концентрацию мочи. Свойство продуцировать концентриро-
ванную мочу в условиях ограниченного поступления воды в орга-
низм зависит от нормального функционирования канальцев (про-
тивоточное умножение) и от наличия АДГ. Нарушение этого свой-
ства обычно свидетельствует о заболевании почек. Но, если возни-
кают какие-либо сомнения, можно провести повторное тестирова-
ние после введения АДГ (питрессин) или его синтетического ана-
лога ДАВП.
Нефротический синдром
При нефротическом синдроме повышается проницаемость клу-
бочков. Белки плазмы крови, за исключением имеющих наиболь-
шую ОММ, могут проходить через биомембраны клубочков и экс-
36
кретироваться с мочой по нескольку граммов белка за сутки. Это
явление оказывает воздействие главным образом на белки плаз-
мы крови. Более полное обсуждение этого вопроса представлено в
гл. XIV. Лишь на поздних стадиях заболевания, когда многие клу-
бочки перестают функционировать, развивается уремия.
Низкие концентрации мочевины в плазме крови
Иногда при исследованиях плазмы крови обнаруживают, что
концентрация мочевины в ней ниже 3 ммоль/л или даже 1 ммоль/л.
Обычно причиной этого бывает повышенная СКФ, обусловленная:
1) беременностью (особенно у молодых женщин), 2) чрезмерным
объемом и частотой внутривенных вливаний (особенно у пациен-
тов, находящихся в больнице), 3) неадекватной секрецией АДГ.
В редких случаях уменьшение в плазме крови концентрации
мочевины может быть следствием снижения синтеза мочевины, что
может быть обусловлено: 1) патологическими изменениями зна-
чительной части ткани печени; 2) недостаточностью белка в пи-
тании; 3) врожденной патологией цикла образования мочевины
(только у детей).
Тесты на функции клубочков
Содержание веществ в плазме крови
Содержание мочевины и креатинина в плазме крови зависит
от соотношения между их синтезом и экскрецией.
Мочевина образуется при распаде аминокислот в печени и,
следовательно, является продуктом превращения белков, посту-
пающих с пищей, или белков тканей организма. Скорость синтеза
мочевины возрастает при потреблении обогащенной белком дие-
ты, усиленном эндогенном катаболизме в условиях голодания или
повреждения тканей, при всасывании аминокислот и пептидов
после кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт. Способность
нормальных почек экскретировать мочевину велика. Увеличение
содержания мочевины в плазме крови до величин, превышающих
пределы нормальных колебаний, возможно только при потребле-
нии диеты, чрезмерно обогащенной белком. В условиях резкого
усиления катаболизма при значительном повреждении тканей или
при кратковременном полном голодании содержание мочевины в
плазме крови может превысить норму, особенно потому, что функ-
ции почек в таких случаях часто немного нарушены в связи с из-
менениями их кровоснабжения. При хроническом голодании со-
держание мочевины в плазме крови обычно несколько снижено
из-за истощения белка в организме. Несмотря на эти оговорки,
следует помнить, что существенное увеличение содержания моче-
вины в плазме крови, как правило, указывает на нарушение функ-
ции почек. Это заключение почти однозначно при содержании
мочевины в плазме крови, превышающем 15 ммоль/л (мочевины
более 90 мг/дл; азота мочевины крови более 42 мг/дл). Вероят-
37
ность диагноза нарушения функций почек возрастает, если изве-
стна причина такого нарушения или если в моче обнаружен белок,
цилиндры или клетки. В тех случаях, когда все еще остаются
сомнения, следует определить содержание креатинина в плазме
крови.
Состав диеты относительно мало влияет на содержание креати-
нина в плазме крови, так как в основном он образуется эндогенно
в результате распада тканевого креатина. Содержание креатинина
в плазме крови при повреждениях тканей нарастает, но в меньшей
степени, чем мочевины. Поэтому теоретически содержание креати-
нина в плазме крови представляется более информативным пока-
зателем функции почек, чем содержание мочевины. Однако уровни
креатинина в плазме крови здоровых лиц варьируют так же ши-
роко, как и мочевины. Несмотря на внедрение автоматизирован-
ных методов, позволяющих более точно и быстро определять со-
держание креатинина, методы определения мочевины часто ока-
зываются более точными и производительными, особенно при
близких к норме величинах содержания мочевины в плазме кро-
ви. Вопрос о том, исследовать ли оба параметра во всех случаях
или ограничиваться определением содержания мочевины, изучая
содержание креатинина лишь в особенно сложных случаях, в каж-
дой лаборатории решают по-разному.
Существенное и особенно прогрессирующее увеличение содер-
жания в плазме крови мочевины или креатинина можно с уверен-
ностью считать признаком поражения почек, если имеются олигу-
рия и данные анамнеза, указывающие на возможные заболевания
почек, а также в тех случаях, когда в моче обнаруживают белок,
цилиндры, клетки или бактерии в значительном количестве. Изме-
нения содержания мочевины и креатинина в плазме крови отра-
жают вариации клиренса. На основании определения уровней мо-
чевины и креатинина в плазме крови можно судить о динамике
развития заболеваний почек.
Клиренс
Существенное увеличение содержания мочевины или креати-
нина в плазме Крови происходит в тех случаях, когда разрушено
более 60% ткани почек (для показателей мочевины это утвержде-
ние справедливо лишь при условии потребления пищи с нормаль-
ным или низким содержанием белка и в отсутствие его чрезмерно-
го катаболизма). Тесты на клиренс (более чувствительные) позво-
ляют определить объем крови, который теоретически может быть
полностью очищен от данного вещества в течение 1 минуты. Так,
например:
клиренс креатинина (мл/мин) =
_____креатинин мочи X объем мочи (мл)_
креатинин плазмы крови X время сбора (мин)
Концентрации креатинина в плазме крови и в моче следует
выражать в одинаковых единицах (например, в ммоль/л).
38
Если необходимо измерить истинную СКФ, требуется выбрать
такое вещество, которое экскретируется исключительно в резуль-
тате ультрафильтрации в клубочках и реабсорбируется или не
секретируется в канальцах. Таким веществом считают инулин. В
организме млекопитающих инулин не синтезируется и для изме-
рения клиренса необходимо вводить его либо непрерывно внутри-
венно, чтобы поддерживать его уровень в кровотоке постоянным
во время проведения тестирования, либо однократно парентераль-
но с последующим повторным взятием крови, с тем чтобы можно
было вычислить концентрацию инулина за время сбора мочи. Для
рутинной работы такие исследования клиренса экзогенных ве-
ществ мало приемлемы.
Синтезируемые в организме вещества обычно присутствуют в
кровотоке в почти постоянных концентрациях в течение проведе-
ния всего тестирования. Поэтому кровь достаточно взять только
в середине периода сбора мочи. При клинических исследованиях
измеряют клиренс креатинина или (относительно редко) мочеви-
ны. Ни одно из этих веществ не удовлетворяет указанным выше
требованиям не реабсорбироваться из первичной мочи или не сек-
ретироваться клетками канальцев. Из проксимальных отделов ка-
нальцев небольшие количества мочевины диффундируют обратно
в кровоток. Поэтому величины клиренса мочевины ниже, чем ину-
лина. В канальцах происходит секреция небольших количеств
креатинина, поэтому его клиренс выше, чем инулина. Скорость
распада белка, влияющая на содержание мочевины в плазме кро-
ви, не изменяет скорости клиренса мочевины почками. Хотя прак-
тически можно выбрать любой из этих тестов традиционно, в кли-
никах обычно исследуют клиренс креатинина.
При исследовании клиренса мочевины необходимо прежде все-
го предотвратить путем добавления солей ртути разрушения мо-
чевины такими микроорганизмами, как Proteus vulgaris, которые
могут быть в моче. Если они присутствуют, то следует предпочесть
короткие периоды сбора мочи (например, собирать 3 порции в те-
чение 1 ч) длительному сбору мочи (например, в течение 24 ч).
Креатинин также может быть разрушен в результате жизнедея-
тельности бактерий. Поэтому анализы всегда нужно делать вскоре
после того, как моча собрана.
Следует отметить, что тесты на клиренс дают одинаково низкие
величины и при недостаточности почечного кровообращения, и
при патологических состояниях, обусловленных постренальными
причинами, как при истинных поражениях почек. Поэтому диф-
ференциальная диагностика этих заболеваний при помощи таких
тестов невозможна.
Точность и информативность данных о клиренсе
Исследования содержания мочевины и креатинина в плазме
крови дают возможность судить о динамике имеющейся почечной
недостаточности. Данные о клиренсе часто используют для опре-
деления менее отчетливо выраженных нарушений функций почек.
39
Обсуждаемые тесты не позволяют характеризовать функции ка-
нальцев.
По ряду причин данные о клиренсе менее точны и воспроизво-
димы, чем показатели содержания веществ в плазме крови.
Каждый метод лабораторных исследований имеет свойственное
ему ограничение точности. Неточность двух сочетанных методов
превышает ошибку каждого из них. При вычислении клиренса ис-
пользуют результаты анализов как мочи, так и плазмы крови.
Наибольшая ошибка любого метода, основанного на сборе мо-
чи за определенный период времени, будет в цифре, обозначающей
объем мочи. Аккуратно собрать мочу считается трудным даже для
высококвалифицированных лабораторных работников и образо-
ванных, заинтересованных в результатах анализов пациентов.
Сбор мочи плохо проинструктированными персоналом или паци-
ентами приводит к ошибочным результатам. При удлинении пе-
риода сбора мочи ошибка будет уменьшаться.
В долго хранившейся или инфицированной моче возможно ча-
стичное разрушение как креатинина, так и мочевины. Эта ошибка
увеличивается с удлинением периода сбора мочи.
Менее всего вероятно, что лечение будет основано на низких
показателях клиренса при нормальном содержании исследуемых
веществ в плазме крови. Если же такая ситуация возникает, сле-
дует иметь в виду указанные выше ограничения. По нашему мне-
нию, исследования клиренса едва ли бывают когда-либо необхо-
димыми.
Предлагаемые схемы обследования больных с олигурией или
полурией см. ниже.
Биохимические принципы лечения нарушений
функций почек
Олигурическая почечная недостаточность. При дегидратации
или кровотечениях олигурию, обусловленную только снижением
СКФ, следует лечить путем введения соответствующей жидкости.
При олигурической почечной недостаточности, связанной с по-
вреждением паренхимы почек, целями лечебных мероприятий яв-
ляются: 1) ограничение поступления в организм жидкости и нат-
рия. Больному следует давать лишь столько жидкости, сколько
необходимо для восполнения ее потерь; 2) обеспечение эффектив-
ного безбелкового источника энергии, с тем чтобы предотвратить
возможное при усиленном эндогенном катаболизме усугубление
уремии и гиперкалиемии; 3) предотвращение развития гиперка-
лиемии.
Диуретики несколько увеличивают почечный кровоток. В не-
которых случаях при острой олигурической почечной недостаточ-
ности можно ускорить выздоровление введением таких осмотиче-
ских диуретиков как маннит или больших доз других диуретиков,
таких как фуросемид или этакриновая кислота (урегит).
При хронической почечной недостаточности с полиурией це-
40
лью лечения является восполнение потерь жидкости и электроли-
тов. Истощение резервов натрия и воды в организме может отяго-
щать уремию.
Гемодиализ или перитонеальный диализ удаляет мочевину и
токсичные вещества из кровотока, корректирует баланс электроли-
тов, если диализовать кровь пациента против жидкости, содержа-
щей свойственные крови в норме концентрации электролитов,
ионизированного кальция и других компонентов ее плазмы, но не
мочевину. При этом кровь протекает над диализационной мембра-
ной прежде, чем вновь поступает в организм. Возможно также ис-
пользование в качестве диализационной мембраны складок брю-
шины с ее кровеносными капиллярами по одну сторону и соответ-
ствующей жидкостью, вводимой в полость брюшины, по другую.
Предпочитают относительно медленное снижение концентрации
мочевины из-за опасности чрезмерной гидратации клеток при рез-
ком падении внеклеточной осмоляльности. Диализ используют в
случаях поддающейся в принципе излечению острой олигуричес-
кой почечной недостаточности для того, чтобы помочь больному
преодолеть кризисную ситуацию. В тех случаях хронической по-
чечной недостаточности, когда это показано, прибегают к диализу
как регулярно проводимой лечебной процедуре. Диализ применя-
ют также, когда готовят больных к пересадке почки и в послеопе-
рационном периоде до тех пор, пока трансплантат не начнет функ-
ционировать нормально.
ПОЧЕЧНЫЕ КАМНИ
Почечные камни обычно состоят из продуктов обмена веществ,
в норме имеющихся в первичной моче, часто в концентрациях,
близких к величинам их максимальной растворимости. Незначи-
тельные изменения состава мочи могут вызвать осаждение этих
соединений в ткани почек в виде кристаллов или камней. Хотя
данный раздел посвящен образованию камней, следует помнить,
что кристаллурия и поражение паренхимы почек могут развиться
при таких же обстоятельствах, и что лечение всех этих патологи-
ческих состояний будет одинаковым.
Условия, благоприятствующие образованию камней
К числу таких условий относятся:
1) высокая концентрация в моче одного или нескольких ком-
понентов клубочкового фильтрата, обусловленная: а) уменьшени-
ем объема мочи (при нормальной функции почек) при длитель-
ном ограничении поступления в организм воды или чрезмерной
потере жидкости, как это, например, наблюдается в условиях тро-
пиков, благоприятствующих образованию камней большинства ти-
пов, особенно если при этом воздействует также один из перечис-
ленных ниже факторов; б) чрезмерно высокой скоростью экскре-
ции продуктов обмена образующих камни веществ, что является
следствием либо повышения содержания вещества в клубочковом
41
фильтрате (при высокой концентрации этого вещества в плазме
крови), либо нарушения нормальной реабсорбции вещества из
фильтрата.
2) изменения pH мочи, иногда возникающие при бактериаль-
ной инфекции и способствующие образованию осадков различных
солей при разных концентрациях ионов водорода.
3) застой мочи при возникновении факторов, препятствующих
нормальному мочеотделению.
4) отсутствие соответствующих ингибиторов. Предполагается,
что моча в норме содержит ингибитор (ы) роста кристаллов окса-
лата кальция. В моче больных, у которых систематически обра-
зуются кальциевые камни, такой ингибитор, по-видимому, отсут-
ствует.
Состав мочевых камней
Различают следующие виды мочевых камней: 1) содержащие
кальций. К их числу относятся камни, состоящие из оксалата или
фосфата кальция (содержащие или не содержащие фосфаты маг-
ния и аммония); 2) содержащие мочевую кислоту; 3) содержащие
цистин; 4) содержащие ксантин.
Камни, состоящие из солей кальция. К этой категории отно-
сятся 70—90% всех почечных камней. Гиперкальциурия способ-
ствует образованию кальциевых осадков, а вид соли зависит от pH
мочи, наличия в системе оксалатов или фосфатов. Во всех случа-
ях образования почечных камней у больных следует определить
содержание кальция в плазме крови. Если полученные величины
будут в пределах нормы, анализ следует периодически повторять.
Гиперкальциемия вызывает при нормальном функционирова-
нии почек гиперкальциурию. В таких случаях определение содер-
жания кальция в моче диагностического значения не имеет. При-
чины и дифференциальная диагностика гиперкальциемии обсуж-
даются на с. 286.
У многих больных с почечными камнями, состоящими из солей
кальция, содержание кальция в плазме крови остается в пределах
нормы. Именно в таких случаях исследования суточной экскреции
кальция с мочой могут дать полезную информацию. Наиболее рас-
пространенной причиной гиперкальциурии с нормокальциемией
считают так называемую идиопатическую гиперкальциурию. Это
название говорит о том, что этиология данного патологического со-
стояния нам неизвестна. Поскольку у некоторых из этих больных
может быть ранняя стадия первичного гиперпаратиреоидизма,
следует периодически определять у них содержание кальция в
плазме крови, особенно в тех случаях, когда уровень фосфатов в
плазме снижен. Усиленное высвобождение кальция из костей, как,
например, при быстро прогрессирующем остеопорозе (когда утра-
та матрикса сопровождается вторичной декальцификацией) или
при длительном ацидозе (когда усилена ионизация солей каль-
ция), всегда вызывает гиперкальциурию, но лишь в редких слу-
42
чаях — гиперкальциемию. При одном из типов почечного каналь-
цевого ацидоза не только повышена кальциевая нагрузка на поч-
ки, но также (в результате относительного ощелачивания мочи)
возникают условия, способствующие образованию кальциевых
осадков в почках и в мочевыводящем тракте. Однако такие случаи
встречаются редко.
Усиленная экскреция оксалатов способствует образованию ок-
салата кальция, нерастворимого, даже если уровень выведения
кальция из организма находится в пределах нормы. Причиной по-
вышенного уровня оксалатов может быть потребление определен-
ных продуктов питания. Если почечные камни встречаются у де-
тей, следует подумать о возможности весьма редких врожденных
аномалий обмена оксалатов — первичных гипероксалурий.
Мы уже упоминали о том, что щелочная среда способствует
образованию кальциевых осадков. При высоких значениях pH
осаждаются преимущественно фосфаты кальция, тогда как почеч-
ные камни, состоящие из оксалатов кальция, образуются при лю-
бых значениях pH. Состоящие из фосфатов кальция мочевые кам-
ни особенно часто образуются при хроническом инфицировании
почек содержащими уреазу (катализирующую гидролиз мочеви-
ны) микроорганизмами (например, Proteus vulgaris), в присутст-
вии которых происходит превращение мочевины в аммиак.
Во многих случаях непосредственную причину образования
кальциевых осадков установить не удается.
Содержащие кальций почечные камни обычно белого цвета и
твердые. Такие камни непроницаемы для ионизирующих излуче-
ний. Фосфаты кальция, осаждаясь, особенно часто образуют в по-
чечных лоханках роговидные камни, легко видимые при рентгено-
скопии.
Лечебные мероприятия при камнях, содержащих кальций. Ха-
рактер таких мероприятий зависит от причин, способствовавших
образованию камней. Необходимо снизить концентрацию кальция
в моче. Эту задачу можно решить путем лечения основного заболе-
вания (особенно гиперкальциемии). Если это не представляется
возможным, следует ограничить поступление в организм кальция
с продуктами питания и по возможности уменьшить всасывание
кальция из кишечника пероральным приемом фосфатов. Если нет
почечной недостаточности, концентрацию кальция в моче снижа-
ют, поддерживая на высоком уровне поступление жидкости в ор-
ганизм. Образование осадков солей зависит именно от их концент-
рации, а не от общей суточной экскреции.
Камни, состоящие из мочевой кислоты. Эти камни составляют
примерно 10% всех почечных камней. Их образование иногда
связывают с гиперурикемией (вне зависимости от наличия или от-
сутствия клинических признаков подагры). Осаждению уратов
способствует кислая моча. В большинстве случаев непосредствен-
ную причину возникновения камней выявить не удается.
Камни, состоящие из мочевой кислоты, обычно мелкие, лом-
кие, желтовато-коричневого цвета, но могут быть и настолько
43
крупными, что образуют «роговидные» структуры. Мочекислые
камни не задерживают ионизирующие излучения, но видны при
внутривенной пиелографии.
Лечение гиперурикемии мы обсуждаем в гл. XVII. Если кон-
центрация уратов в плазме крови в пределах нормы, то поступле-
ние жидкости в организм следует удерживать на высоком уровне
и следить за тем, чтобы моча была щелочной. Обедненная пури-
нами диета может способствовать снижению синтеза и, следова-
тельно, экскреции уратов.
Цистиновые камни. Эти камни встречаются редко. У здоровых
людей концентрация цистина в моче в пределах его растворимо-
сти. В тяжелых случаях врожденной цистинурии предел раство-
римости цистина может быть превышен. При этом в почках боль-
ного образуются камни, которые непроницаемы для ионизирую-
щих излучений. Подобно солям мочевой кислоты, растворимость
цистина выше в щелочной, чем в кислой моче. Принципы лечения
такие же, как и при мочекислых камнях. В качестве лекарствен-
ного средства можно также применять пеницилламин.
Ксантиновые камни. Эти камни очень необычны. Они могут об-
разоваться при редком врожденном заболевании ксантинурии. Об
обнаружении ксантиновых камней после введения в организм та-
ких ингибиторов ксантиноксидазы, как аллопуринол, в литературе
сообщений нет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Почки
1. Функционирование почек зависит от скорости фильтрации и
функционирования канальцев.
2. Низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ведет к
олигурии, уремии и задержке в организме наряду с мочевиной
других конечных продуктов обмена азотистых соединений (в том
числе уратов и фосфатов), снижению содержания бикарбонатов в
плазме крови и метаболическому ацидозу, гиперкалиемии.
3. При поражениях канальцев имеют место: полиурия (моча
чрезмерно разбавлена и содержит слишком много натрия, что не
соответствует уровню гидратации организма больного); низкое
содержание в плазме крови бикарбонатов и метаболический аци-
доз; гипокалиемия; гипофосфатемия и гипоурикемия.
4. При заболеваниях почек в большинстве случаев происходят
нарушения функций как клубочков, так и канальцев. Клинические
симптомы зависят от относительной степени поражения клубочков
и канальцев и от общего количества нефронов, вовлеченных в па-
тологический процесс.
5. Низкая СКФ в отсутствие значительного поражения почек
может быть результатом снижения градиента гидростатического
давления между плазмой капиллярной крови и содержимым ка-
нальцев, что обычно обусловлено недостаточностью почечного кро-
44
вотока, но может быть вызвано постгломерулярными препятствия-
ми для оттока мочи.
6. При остром олигурическом поражении почек и при недоста-
точности почечного кровотока результаты лабораторных исследо-
ваний плазмы крови одинаковы.
7. Дифференциальную диагностику между олигурией при не-
достаточности почечного кровотока, когда канальцы функциони-
руют относительно нормально, и острой олигурической почечной
недостаточностью лучше всего проводить на основании клиничес-
ких наблюдений. Лишь в тех случаях, когда представляется веро-
ятным снижение кровотока в почках, следует определять концент-
рацию натрия в моче.
8. В большинстве случаев уровни содержания мочевины или
креатинина в плазме крови позволяют судить об изменениях кли-
ренса в почках. Эти показатели полезны для диагностики и по-
следующего ведения больных с заболеваниями почек. Функции
канальцев можно характеризовать, измеряя концентрирующую
способность почек.
9. Тесты на клиренс отличаются относительно низкими точно-
стью и воспроизводимостью.
Почечные камни
1. Образованию почечных камней способствуют следующие
факторы: высокое содержание в моче компонентов, из которых со-
стоит камень (такое повышение концентраций компонентов может
быть обусловлено олигурией или высокой скоростью экскреции
соответствующих веществ); величина pH мочи, оптимальная для
выпадения в осадок компонентов камня; застой мочи.
2. В 70—90% случаев почечные камни содержат кальций. Их
происхождение, как правило, имеет идиопатический характер; од-
нако гиперкальциемию, особенно обусловленную первичным ги-
перпаратиреоидизмом, как возможный этиологический фактор сле-
дует исключить.
3. В 10% случаев почечные камни состоят из мочевой кислоты.
4. В редких случаях причиной образования почечных камней
является цистинурия, ксантинурия или гипероксалурия.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
De Wardener Н. Е. The Kidney—4th ed. Edinburgh and London. Churchill Li-
vingston, 1973.
Rose G. A. Urinary Stones: Clinical and Laboratory Aspects. — Lancaster:
M. T. P. Press, 1982.
ГЛАВА II
ОБМЕН НАТРИЯ И ВОДЫ
Процессы регуляции баланса воды и натрия в организме на-
столько взаимосвязаны, что их невозможно рассматривать от-
дельно.
В норме натрий является количественно преобладающим вне-
клеточным катионом, который (в сочетании с ассоциированными
анионами) в значительной мере определяет осмотическое давле-
ние внеклеточной жидкости (ВКЖ). Оно зависит от концентрации
и изменяется при колебаниях скорее относительных (а не абсо-
лютных) величин содержания воды и натрия. Нарушение соотно-
шения между последними приводит к гипо- или гипернатриемии, а
наблюдаемые клинические симптомы отражают последующие из-
менения осмотического давления.
Если организм теряет эквивалентные количества натрия и во-
ды, то это не влияет на осмоляльную концентрацию. Наблюдаемые
при этом клинические симптомы идентичны таковым при неадек-
ватном объеме циркулирующей крови. Изменения объема и осмо-
тического давления могут происходить одновременно.
Процессы переноса ионов натрия, калия и водорода через кле-
точные мембраны часто являются взаимосвязанными. Нарушения
гомеостаза ионов калия и водорода обычно сопровождают нару-
шения гомеостаза натрия. Одновременно могут происходить из-
менения соотношений таких ассоциированных анионов, как хло-
риды и бикарбонаты. Все эти факты следует учитывать при оцен-
ке результатов клинических исследований.
БАЛАНС ВОДЫ И НАТРИЯ
Организм человека, масса которого составляет 70 кг, содержит
примерно 45 л воды и 3000 ммоль осмотически активного натрия.
Поддержание гомеостаза организма зависит от равновесия между
поступлением и выведением. Вода и электролиты поступают в ор-
ганизм с пищей и питьем и теряются с мочой, калом и потом. Кро-
ме того, примерно 500 мл воды в сутки выводится из организма с
выдыхаемым воздухом.
Выведение через почки
и желудочно-кишечный тракт
Обмен воды и электролитов в почках и в кишечнике во многом
сходен. Общие потери в обоих случаях зависят от баланса между
объемами фильтрата, полученного в проксимальных отделах, и ма-
териала, реабсорбированного в более дистальных отделах. Это со-
отношение могут нарушить любые факторы, воздействующие либо
на пассивную фильтрацию, либо на функционирование эпители-
альных клеток.
46
В дополнение к тем примерно 200 л воды и 30 000 ммоль нат-
рия, фильтрирующимися почками, еще 10 л воды и 1500 ммоль
натрия ежесуточно поступают в желудочно-кишечный тракт. Пу-
тем пассивной фильтрации организм мог бы примерно за 3 ч
потерять всю внеклеточную воду и весь натрий. В норме 99 %
воды и натрия первичной мочи реабсорбируются. В конечном сче-
те за сутки из организма выводится с мочой примерно от 1,5 до
2 л воды и 100 ммоль натрия; с фекалиями — 100 мл воды и 15
ммоль натрия. Нарушение функционирования механизмов всасы-
вания вызывает резкие отклонения от нормы процессов обмена
воды и натрия.
Пассивная фильтрация. Основная масса воды и электролитов,
которые заполняют почки и кишечник, проникают в них из плаз-
мы крови путем ультрафильтрации через биомембраны почечных
клубочков и через так называемые «плотные сочленения» между
эпителиальными клетками, выстилающие просветы почечных ка-
нальцев или кишечника. Эти сочленения далеко не так «плотны»,
как это считают. Они легко проницаемы для воды, а также (хотя
и в несколько меньшей степени) для небольших молекул и ионов.
Наиболее важным фактором, поддерживающим фильтрацию в
почках и в тонком кишечнике, находящемся в состоянии покоя,
является гидростатический градиент между плазмой крови и со-
держимым органов. После приема пищи поступление жидкости в
просвет кишечника значительно возрастает благодаря временному
увеличению осмоляльности содержимого кишечника при частич-
ном переваривании продуктов питания. Активно секретируемые
пищеварительные соки составляют лишь небольшую долю общего
объема содержимого кишечника. Чрезмерное введение в организм
жидкостей с лечебными целями может (путем усиления кровото-
ка в почках и кишечнике, а также путем снижения осмотического
давления коллоидов в кровеносных капиллярах) вызвать слишком
большую пассивную потерю жидкости организмом. Высокая кон-
центрация растворимых соединений в содержимом органов может
вызывать осмотический диурез или осмотическую диарею.
Реабсорбция основной массы веществ. Транспорт растворимых
соединений через биомембраны сопровождается изоосмотическим
перемещением воды. Основную массу растворимых веществ, вса-
сывающихся в проксимальных отделах почечных канальцев или
в находящемся в состоянии покоя тонком кишечнике, составляют
натрий и ассоциированные с ним анионы. После приема пищи из
содержимого кишечника всасываются главным образом раствори-
мые соединения, образующиеся при ее переваривании. Дисфунк-
ция эпителиальных клеток обоих органов нарушает изоосмотиче-
скую реабсорбцию основной массы компонентов фильтрата и мо-
жет нарушить диурез или вызвать диарею.
Тонкая регуляция. В дистальных отделах нефрона и кишечни-
ка осуществляются процессы тонкой регуляции обмена воды и
растворимых веществ. Клинически наиболее важны воздейст-
1 ия на почки антидиуретического гормона (АДГ) и альдостерона.
47
Потери с потом и выдыхаемым воздухом
В норме за сутки с потом и с выдыхаемым воздухом из орга-
низма выводится до 900 мл воды. С потом за сутки организм те-
ряет менее 30 ммоль натрия. Хотя АДГ и альдостерон влияют в
определенной степени на состав пота, его выделение в первую оче-
редь зависит от температуры тела. Выведение воды из организма
с выдыхаемым воздухом зависит от частоты дыхания, не завися-
щей от потребностей организма в воде. В норме выведение воды из
организма с потом и с выдыхаемым воздухом быстро компенсиру-
ется изменениями выведения воды через почки и желудочно-ки-
шечный тракт. Однако следует учитывать, что при обеспечении
потребности организма в воде и натрии процессы их выведения с
потом и выдыхаемым воздухом не поддаются регулирующим воз-
действиям. Указанные процессы могут иметь важное значение в
условиях нарушения функционирования гомеостатических меха-
низмов и при сильном истощении тканевых резервов в результате
либо ограниченного потребления, либо чрезмерного выведения.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВОДЫ И НАТРИЯ В ОРГАНИЗМЕ
При незначительных нарушениях обмена воды и электролитов
их общее содержание в тканях может иметь меньшее значение,
чем распределение в организме.
Распределение электролитов
В организме имеются два основных вида жидкости с разным
составом электролитов, а именно: внутриклеточная, в которой пре-
обладающим катионом является калий, и внеклеточная с преоб-
ладанием натрия.
Внеклеточную жидкость можно подразделить на интерстици-
альную (межклеточную) жидкость с очень низким содержанием
белка, и интраваскулярную жидкость (плазму), содержащую бе-
лок в высокой концентрации.
Распределение электролитов между клетками
и внеклеточной жидкостью
Внутриклеточная концентрация натрия составляет менее */io
его содержания во внеклеточной жидкости (ВКЖ), тогда как кон-
центрация калия внутри клеток примерно в 30 раз выше, чем вне
их. Если оценивать абсолютные величины, то приблизительно
95% натрия, участвующего в обмене веществ, находится вне кле-
ток и примерно такая же доля калия — внутри клеток. Для того
чтобы поддерживать эти различия в концентрации электролитов,
необходимы затраты энергии.
Другие ионы имеют тенденцию перемещаться через клеточные
мембраны попутно с натрием и калием. Мы уже упоминали об
ионах водорода. Ионы магния и фосфатов, например, преобладают
48
внутри клеток, а хлоридов — вне клеток. На распределение всех
этих ионов, а также бикарбонатов воздействуют те же факторы,
которые влияют на распределение натрия и калия.
Распределение электролитов между плазмой
и интерстициальной жидкостью
Эндотелий кровеносных сосудов в отличие от клеточных мем-
бран проницаем для небольших ионов. В плазме, но не в интерсти-
циальной жидкости имеются значительные концентрации белка.
Концентрации электролитов поэтому несколько выше в интерсти-
циальной жидкости, благодаря чему уравновешивается изоосмоти-
ческое воздействие концентрации белков внутри сосудов. Различия
в концентрации электролитов настолько малы, что ими можно пре-
небречь. Практически можно считать, что содержание электроли-
тов в плазме отражает в целом их концентрацию во внеклеточной
жидкости.
Распределение воды в организме
Немногим более половины воды организма находится внутри
клеток. Из общего количества внеклеточной воды примерно 15—
20% приходится на плазму. Все остальное составляет внесосуди-
стая внеклеточная интерстициальная жидкость.
Проникновение воды через стенки клеток определяется суще-
ствующей in vivo разницей осмотического давления между внутри-
и внеклеточными жидкостями. Перемещение воды через стенки
кровеносных сосудов зависит от соотношения in vivo эффективно-
го осмотического (или онкотического) давления плазмы крови и
общего наружного гидростатического давления. Понимание этих
факторов важно для правильной интерпретации результатов ис-
следований электролитов плазмы крови.
Осмотическое давление
Общее движение воды через мембрану, проницаемую только
для воды, зависит от разности концентраций растворенных ве-
ществ по обе стороны мембраны. При любой данной концентрации
(масса/объем), чем больше частицы, или чем больше их молеку-
лярная масса, тем меньше их число в единице объема, и тем мень-
шим будет оказываемый ими осмотический эффект. Однако если
мембрана свободно проницаема не только для воды, но и для не-
больших частиц, то они не оказывают осмотического эффекта; на
движение воды оказывают воздействие более крупные молекулы.
Три фактора важно учитывать при объяснении распределения во-
ды в организме: 1) число частиц в единице объема; 2) концентра-
ционный градиент по обе стороны мембраны; 3) соотношение меж-
ду размером частиц и проницаемостью мембраны.
4 Заказ Ns 140?
49
Осмотическое давление плазмы: распределение воды
по обе стороны клеточных мембран
Определения понятий осмолярность и осмоляльность см. ниже.
Измеряемая осмоляльность плазмы крови. Осмотическое давле-
ние плазмы крови обычно измеряют по разности точек замерзания
чистой воды и плазмы. Полученный результат дает сведения об
общем осмотическом давлении или об осмотическом эффекте, ко-
торый оказывала бы совокупность всех растворенных молекул и
ионов в системе с мембраной, проницаемой только для воды. Табл. 1
Таблица 1. Приблизительные величины вкладов компонентов плазмы
крови в поддержание ее осмоляльности
Осмоляльность (ммоль/кг) % от общей
Натрий и анионы 270 92
Калий и анионы 7
Кальций (ионизированный) и анпоны 3+
Магний и анионы 1 +
Мочевина 5 8
Глюкоза 5
Белок Приблизительно 1)
Всего ... Приблизительно 292
показывает, что наиболее значительный вклад (90% и более) в
поддержание величины осмотического давления вносят натрий и
ассоциированные с ним анионы (главным образом хлориды); воз-
действие белков при этом настолько мало, что им можно прене-
бречь. Единственное существенное различие между жидкостью,
находящейся вне сосудистого русла, и плазмой крови заключает-
ся в содержании белка. Поэтому общая осмоляльность плазмы кро-
ви почти идентична осмоляльности жидкости, омывающей клетки.
Разницей между величинами гидростатического давления по
обе стороны клеточных мембран можно пренебречь. Степень гид-
ратации клетки определяется разностью осмотического давления
между внутри- и внеклеточными жидкостями. Клеточные мембра-
ны свободно проницаемы для воды. Отдельные химические соеди-
нения диффундируют или подвергаются активному переносу через
биомембраны с разной скоростью. Однако скорость диффузии в
клетку воды всегда выше скорости диффузии растворенных в ней
веществ. В норме общая внутриклеточная осмоляльность, завися-
щая главным образом от калия и ассоциированных с ним анионов,
равна осмоляльности ВКЖ, определяемой преимущественно нат-
рием и ассоциированными анионами. Поэтому общее перемещение
воды в клетки или из них в конечном счете не происходит. При
патологических состояниях быстрые изменения внеклеточной кон-
центрации растворимых веществ влияют на гидратацию клеток.
Более медленные изменения, когда успевает произойти перерас-
50
пределение растворимых веществ, оказывают на гидратацию кле-
ток меньшее воздействие.
Поскольку у здоровых лиц натрий и ассоциированные с ним
анионы определяют по меньшей мере на 90% величину осмоляль-
ности плазмы крови (см. табл. 1), быстрые изменения концентра-
ции натрия влияют на гидратацию клеток. При этом повышение
концентрации натрия вызывает дегидратацию клеток, а уменьше-
ние — чрезмерную гидратацию. При нормальном содержании мо-
чевины и глюкозы они вносят очень небольшой вклад в создание
измеряемой величины осмоляльности плазмы крови. Однако ука-
занные соединения приобретают важное в этом отношении значе-
ние в тяжелых случаях уремии и гипергликемии, когда концент-
рации мочевины и глюкозы в плазме крови возрастают в 15 и бо-
лее раз по сравнению с нормой. Скорость диффузии в клетки мо-
чевины примерно в 100 000 раз меньше, чем воды. Это обстоятель-
ство уменьшает воздействие мочевины на осмотическое давление
при длительной уремии; изменения гидратации клеток могут про-
исходить при внезапных колебаниях содержания мочевины. Глю-
коза быстро потребляется в процессах обмена веществ в клетках,
куда она поступает благодаря процессам активного переноса, и
внутриклеточное содержание глюкозы обычно бывает низким.
Лишь при значительной гипергликемии существенно изменяется
гидратация клеток. Хотя уремия и гипергликемия могут привести
к дегидратации клеток, однако воздействие нормальных концент-
раций мочевины и глюкозы на осмоляльность плазмы крови на-
столько мало, что уменьшение содержания этих растворимых ве-
ществ (в противоположность уменьшению содержания натрия) не
вызывает чрезмерной гидратации клеток.
Поскольку скорость изменения является даже более важной,
чем абсолютная величина концентрации, слишком усердное лече-
ние в случаях выраженной гипернатриемии (введением гипотони-
ческих жидкостей), уремии (гемодиализом) или гипергликемии
(большими дозами инсулина) может вызвать опасную повышен-
ную гидратацию клеток головного мозга.
Концентрации других растворимых веществ, таких как каль-
ций, калий или магний, которые оказывают лишь небольшое воз-
действие на осмоляльность плазмы крови, даже при патологиче-
ских состояниях редко изменяются более чем в 3 раза и не оказы-
вают существенного влияния на изменения осмоляльности.
Такие вещества как маннит, которые не подвергаются активно-
му переносу в клетки, можно вводить внутривенно для уменьше-
ния отека головного мозга. Эти соединения используют и как ос-
мотические диуретики. (Гипертонические растворы глюкозы или
мочевины также применяют для этих целей.) Они влияют на ре-
зультаты измерений общей осмоляльности плазмы крови.
При содержании в плазме крови 100 мг/дл этилового спирта
осмоляльность измеряется примерно на 20 ммоль/кг.
Рассчитанная осмолярность плазмы крови. Мы должны стре-
миться к тому, чтобы охарактеризовать осмотический эффект как
4*
51
функцию разности концентраций внутри- и внеклеточной жидко-
стей. Даже если бы оказалось возможным измерить осмоляльность
плазмы крови со 100% точностью, мы все же смогли бы лишь
грубо оценить величину осмоляльности клетки на основе данных о
предшествующих стадиях ее развития и проницаемости клеточных
мембран для растворимых компонентов плазмы крови, имеющих
наибольшее значение для изменения осмоляльности. Почти во
всех случаях показатели осмолярности плазмы крови, вычислен-
ные на основании данных о концентрациях натрия, мочевины и
глюкозы, и правильно интерпретированные, следует считать не ме-
нее (по крайней мере клинически) информативными, чем резуль-
таты измерений истинной осмоляльности плазмы крови. Преиму-
ществом метода, основанного на вычислениях, является возмож-
ность идентифицировать растворимый компонент, имеющий наи-
большее значение для осмоляльности клетки. Из множества пред-
ложенных формул приведенная ниже представляется нам простой
и удовлетворяющей предъявляемым к ней требованиям.
Если все величины выражены в ммоль/л, то приблизительная
величина общей осмолярности будет равна:
2[Ыа+]-|-[мочевина]-|-[глюкоза[
Фактор 2, относящийся к величине концентрации натрия, учи-
тывает ассоциированные анионы и предполагает полную иониза-
цию. Исключение из расчета калия частично компенсирует непол-
ноту ионизации.
Этот расчет не является правомерным, если в кровяном русле
имеется неизвестное количество такого осмотически активного ве-
щества, как маннит или этиловый спирт, а также в случаях выра-
женной гиперпротеинемии или липемйи (см. раздел об осмоляр-
ности и осмоляльности).
Осмотическое давление коллоидов плазмы:
распределение воды по обе стороны стенок капилляров
На распределение воды по обе стороны стенки кровеносных ка-
пилляров воздействует осмотический эффект белков плазмы кро-
ви, но не концентрация электролитов.
Поддержание постоянства давления крови зависит от удержи-
вания в сосудистом русле воды при гидростатическом давлении,
превосходящем таковое интерстициальной жидкости. При этом ги-
дростатическое давление способствует перемещению жидкости во
внесосудистое пространство. В отсутствие эффективно противо-
действующего этому процессу осмотического давления произошла
бы быстрая потеря воды из сосудистого русла.
В отличие от клеточных мембран стенки капилляров прони-
цаемы для небольших молекул. Поэтому натрий почти не оказы-
вает осмотического эффекта в кровеносных капиллярах. Наимень-
шей из молекул, концентрация которых в кровотоке значительна,
но вне кровеносных сосудов очень низка, является молекула аль-
бумина (ОММ 65 000). В норме стенка капилляров мало прони-
52
цаема для него. Поэтому концентрация альбумина является наи-
более важным фактором, противостоящим общему наружному гид-
ростатическому давлению. Белки с большей молекулярной массой,
хотя в совокупности присутствующие почти в такой же концент-
рации (масса/объем) как и альбумин, имеют гораздо меньшее зна-
чение для осуществления указанного эффекта вследствие больше-
го размера их молекул. Этот эффект осмотического давления в си-
стемах со стенками кровеносных сосудов представляет собой кол-
лоидно-осмотическое или онкотическое давление.
Поскольку белки имеют весьма небольшое значение для ве-
личин измеряемой осмоляльности плазмы крови (см. табл. 1), ре-
зультаты измерений осмоляльности не могут быть использованы
для оценки осмотических эффектов по обе стороны стенок капил-
ляров.
Единицы измерения осмотического давления:
осмолярность и осмоляльность
Концентрации молекул можно выразить либо как молярность,
т. е. число молей (или ммолей) на 1 л раствора, либо как моляль-
ность, т. е. число молей (или ммолей) на 1 кг растворителя. Эти
величины очень близки, если молекулы растворены в чистой воде
при тех концентрациях, которые встречаются в биологических
жидкостях. Плазма крови, однако, представляет собой сложный
раствор. Он содержит также большие молекулы, такие как белки,
и общий объем раствора (вода плюс белок) превышает объем
растворителя (только вода). Небольшие молекулы растворены
только в воде, и при концентрации белка 70 г/л объем воды при-
мерно на 6% меньше общего объема раствора (иными словами,
моляльность будет на 6% больше молярности). Как правило, при
измерениях содержания отдельных ионов, таких как натрий, их
концентрацию выражают как молярность (ммоль/л).
Осмотическое давление также можно выразить либо как осмо-
лярность, т. е, число молей на 1 л раствора, либо как осмоляль-
ность, т. е. число ммолей на 1 кг растворителя.
Термин миллиосмоль (мосмоль) применяли для выражения
осмолярности и осмоляльности; в настоящее время его использо-
вание не рекомендуют.
Результаты, получаемые наиболее распространенным криоско-
пическим (основанным на измерении точки замерзания) методом
измерения осмотического давления плазмы крови, указывают на
ее осмоляльность. Но результаты расчета осмотического давления
с учетом вкладов растворенных ионов и молекул выражают как
осмолярность. Осмометр, таким образом, измеряет осмотическую
концентрацию во внеклеточной воде. Именно эта осмоляльная, но
не осмолярная концентрация оказывает действие по обе стороны
стенок клеток, а также влияет на функционирование гомеостати-
ческих механизмов.
В норме, хотя измеряемая осмоляльность должна была бы пре-
вышать рассчитанную осмолярность (из-за наличия белка в плаз-
53
ме крови), между этими двумя цифрами разница очень небольшая.
Это происходит потому, что неполная диссоциация, например,
Nad на Na+ и С1_ уменьшает осмотический эффект почти в той
же мере, в какой объем, занимаемый белком, повышает его. При
этом рассчитанная осмолярность весьма близка к истинной. Это
положение может быть неверным при выраженной гиперлипемии
или гиперпротеинемии, когда объем, занимаемый белками или ли-
пидами, значительно превышает 6% от измеряемого объема плаз-
мы крови. В этих случаях отдают предпочтение определениям ос-
моляльности. Молярная концентрация натрия, измеренная мето-
дом пламенной фотометрии, может при таких условиях оказаться
значительно ниже истинной концентрации в водной фазе плазмы
крови. Такие трудности обычно не возникают, если измеряют мо-
ляльную концентрацию натрия при помощи соответствующих
ион-селективпых электродов. Поскольку моча в норме не содержит
ни белков, ни липидов, прямое сопоставление показателей мочи и
крови можно осуществить только путем измерения осмоляльности
обеих биологических жидкостей. Расчет осмолярности мочи не
представляется целесообразным из-за значительной вариации кон-
центраций различных растворимых веществ, которые обычно не
определяют; во всех случаях следует измерять осмоляльность.
РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА НАТРИЯ И ВОДЫ
Ниже мы представляем упрощенное изложение сложных воп-
росов.
Регуляция обмена натрия
Если в организме человека потребление натрия находится под
контролем специального механизма, то он представляется менее
важным, чем механизм жажды, регулирующий потребление воды.
Выведение натрия из организма контролируется главным образом
минералокортикоидным гормоном альдостероном.
Альдостерон
Альдостерон секретируется клетками клубочковой зоны коры
надпочечников. Он воздействует на процессы обмена ионов нат-
рий-калий и натрий-водород через все клеточные мембраны. По-
мимо клеток почечных канальцев, альдостерон воздействует так-
же на выведение натрия с фекалиями и распределение электроли-
тов в организме.
В дистальных отделах нефрона он усиливает реабсорбцию нат-
рия из содержимого канальцев в обмен на ионы калия или водо-
рода. В конечном счете результатом этих процессов является за-
держка в организме натрия (преобладающая над задержкой воды)
и выведение ионов калия и водорода. Концентрация натрия в мо-
че низка, если в кровотоке много альдостерона.
54
В регуляции по принципу обратной связи секреции альдосте-
рона участвуют многие факторы. Среди них величины локальных
концентраций электролитов в надпочечниках и в почках, очевидно,
менее важны с точки зрения клиники или физиологии, чем воздей-
ствия системы ренин-ангиотензин на надпочечники.
Система ренин-ангиотензин
Ренин представляет собой протеолитический фермент, секре-
тируемый группой клеток, расположенных в непосредственной
близости от почечных клубочков (и называемых поэтому юкста-
гломерулярным аппаратом). В кровяном русле ренин действует
на субстрат (аг-глобулин), образуя ангиотензин I. Этот декапеп-
тид расщепляется далее при участии пептидазы, локализованной
преимущественно в легких, до ангиотензина II. Этот пептидный
гормон в организме оказывает два главных эффекта: 1) воздейст-
вует непосредственно на стенки кровеносных сосудов, вызывая
сужение их просвета и способствуя, очевидно, таким образом под-
держанию постоянства уровня давления крови; 2) стимулирует
секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпо-
чечников.
Наиболее важным фактором, усиливающим образование рени-
на, представляется уменьшение почечного кровотока (по-видимому,
изменения среднего уровня давления крови в афферентных арте-
риолах почек и являются непосредственным стимулом). Снижен-
ный почечный кровоток часто обусловлен общими нарушениями
давления крови в организме. Устранению этих нарушений способ-
ствуют оба эффекта ангиотензина II: 1) сужение просвета крове-
носных сосудов может привести к повышению давления крови
раньше, чем объем циркулирующей крови мог бы быть восполнен;
2) альдостерон способствует задержке натрия в организме, что
обычно сопровождается задержкой воды и восполнением объема
циркулирующей крови.
На основании данных о регуляции секреции альдостерона и его
действии мы можем сделать следующее упрощенное заключение.
Альдостерон вызывает задержку натрия. Секрецию альдостерона
стимулирует ренин, для образования которого важен объем цир-
кулирующей крови. Следовательно, объем циркулирующей крови
регулирует общую задержку натрия.
Натрийуретический гормон. Имеются некоторые указания на
то, что и третий фактор (вероятно, гормональной природы) может
участвовать в регуляции экскреции натрия при определенных ус-
ловиях. Считают, что этот фактор секретируется в ответ на увели-
чение объема плазмы крови и тормозит реабсорбцию натрия в
проксимальных отделах канальцев. Предполагают, что его секре-
ция в условиях образования отеков прекращается.
В последующем изложении мы будем исходить из положения
о решающем значении ренин-альдостеронового механизма в ре-
гуляции процессов выведения натрия из организма.
55
Регуляция обмена воды
Как потребление, так и выведение воды из организма контро-
лируются системой, к числу компонентов которой относится гра-
диент осмотического давления на мембранах клеток гипоталами-
ческих центров. Эти анатомически взаимосвязанные центры регу-
лируют жажду и секрецию пептидного антидиуретического гормо-
на (АДГ : аргинин-вазопрессин). В стимуляции функционирова-
ния обоих центров участвуют осмотический градиент, способству-
ющий перемещению воды из клеток (при относительно высокой
осмоляльности вне клеток). Нормализация повышенной внекле-
точной осмоляльности постепенно достигается и увеличением по-
требления воды, регулируемого жаждой, и усиленной задержкой
воды (по сравнению с реабсорбцией растворимых веществ), когда
АДГ действует на собирательные протоки почек. Быстрое увели-
чение внеклеточной осмоляльности лишь на 2% приводит к уси-
лению секреции АДГ в 4 раза, тогда как уменьшение осмоляль-
ности на 2% сопровождается полным прекращением секреции
АДГ. При этом концентрация натрия изменяется на 3 ммоль/л.
Более медленные изменения могут почти не оказать влияния на
указанные процессы, если осмотический градиент сведен к мини-
муму в результате перераспределения растворимых веществ.
Резкое уменьшение объема циркулирующей крови в некоторых
случаях стимулирует секрецию АДГ и жажду, несмотря на гипо-
осмоляльность плазмы крови. Такие процессы не являются адек-
ватными уровню осмолярности. В этих случаях значительная до-
ля задерживаемой в организме воды поступает в клетки в со-
ответствии с осмотическим градиентом и, таким образом, ока-
зывается относительно неэффективной для коррекции гипово-
лемии.
В норме осмоляльность плазмы крови в значительной мере за-
висит от концентрации в ней натрия. Как уже отмечалось выше,
объем циркулирующей крови регулирует задержку натрия в орга-
низме, а концентрация натрия регулирует содержание воды в ор-
ганизме. (Необходимо подчеркнуть, что такое заключение будет
ошибочным при уремии, гипергликемии или после внутривенных
вливаний таких веществ как маннит.)
В некоторых случаях действию АДГ противостоят другие фак-
торы, например, при осмотическом диурезе, обусловленном глюко-
зой, мочевиной, аминокислотами или маннитом, моча, хотя и не
гипоосмоляльная, содержит больше воды, чем натрия. Возможно
истощение резервов воды у больных даже при адекватной секре-
ции АДГ (и высокой осмоляльности мочи) в условиях паренте-
рального питания или при повреждении тканей, когда имеет ме-
сто усиленный распад белка и образование избытка мочевины из
освобождаемых при этом аминокислот.
Как и в примерах с натрием и альдостероном, такие не свя-
занные с действием АДГ явления обычно считаются относительно
второстепенными.
56
Взаимосвязь между гомеостазом натрия и воды
Натрий благодаря своему осмотическому эффекту регулирует
секрецию АДГ, а вода благодаря воздействию на почечный крово-
ток регулирует секрецию альдостерона. Но АДГ регулирует выве-
дение воды, а альдостерон — выведение натрия из организма.
Между процессами гомеостаза (поддержания постоянства кон-
центрации) натрия и воды имеется взаимосвязь, что и показано на
упрощенной схеме (рис. 9). На этом рисунке не отмечена жажда
как регуляторный механизм, но следует помнить, что увеличение
осмоляльности не только уменьшает выведение воды из организ-
ма, но также усиливает жажду, вследствие чего увеличивается
поступление воды в организм. Диагональ, разделяющая прямо-
угольник на рис. 9 на два треугольника (А и Б), указывает, что
изменения гидратации могут непосредственно менять концентра-
ции натрия.
При объяснении сути явлений, происходящих при патологиче-
ских состояниях, мы будем неоднократно возвращаться к этой схе-
ме. Читателю следует помнить, что данная схема является упро-
щенной. Она не отражает воздействия перемещений жидкости че-
рез стенки клеток на внеклеточные концентрации и объем, не
касается изменений содержания других осмотически активных
растворимых веществ, помимо натрия, а также не описывает пе-
рераспределение растворимых веществ при хронических наруше-
ниях внеклеточной осмоляльности.
Рис. 9. Упрощенный цикл гомеостаза натрия и воды. (При уремии, гипер-
гликемии и после внутривенных вливаний гиперосмоляльиых растворов
таких веществ, как маннит или аминокислоты, значительные изменения
осмоляльности могут быть обусловлены не натрием, а другими факторами.)
57
ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БАЛАНСА НАТРИЯ И ВОДЫ
Измерить поступление в организм воды и натрия при обследо-
ваниях больных, получающих жидкую пищу (внутрь или внутри-
венно), не составляет труда. Однако при потреблении твердой
пищи сделать это не так просто (но в этих случаях точные изме-
рения обычно не требуются).
Выведение веществ из организма через почки также легко
поддается измерению. Эта задача затрудняется при необходимо-
сти исследовать выведение с фекалиями, потом и выдыхаемым
воздухом (незаметные потери). Получение такой информации мо-
жет быть важным при нарушениях гомеостаза, когда потери через
экстраренальные пути увеличены, а также у больных, находящих-
ся в бессознательном состоянии, или у детей. У этих лиц необхо-
димо обеспечить адекватный уровень гидратации и затем поддер-
живать их в состоянии равновесия. Задача врача трудна. Он дол-
жен поддерживать нормальный гомеостаз без помощи чувстви-
тельных и взаимосвязанных гомеостатических механизмов орга-
низма.
Оценка состояния гидратации
Оценку состояния гидратации организма больного производят
на основании клинических наблюдений и результатов лаборатор-
ных исследований, указывающих на концентрирование или разве-
дение крови. Необходимо подчеркнуть, что оба указанных метода
оценки гидратации приблизительные и могут развиться весьма
тяжелые нарушения обмена воды прежде, чем они будут обнару-
жены клиническими или лабораторными методами.
При потерях внеклеточной жидкости (не обусловленных крово-
течениями) в содержимом кровеносных сосудов отмечают умень-
шение воды, а также электролитов при одновременном повышении
концентраций больших молекул и клеточных элементов, о чем
свидетельствует увеличение содержания всех белковых фракций
плазмы крови, гемоглобина и показателей гематокрита (концент-
рирование крови). При повышении же уровня гидратации все эти
показатели резко уменьшаются (разведение крови). На результа-
ты этих исследований безусловно влияют предсуществовавшие
отклонения от нормы содержания белков или эритроцитов. Хотя
динамика изменений всегда более информативна, чем результаты
однократного исследования, необходимо помнить, что содержание
как белков, так и гемоглобина может изменяться, например, после
переливания крови, а также в результате первичного заболевания.
Проблема оценки состояния гидратации может оказаться труд-
ной, но обычно разрешимой, если учесть данные анамнеза, ре-
зультаты клинических наблюдений и лабораторных исследований.
В некоторых случаях целесообразно определение концентрации
натрия в моче.
58
Оценка состояния баланса жидкостей
При оценке ежесуточных изменений баланса жидкостей в ор-
ганизме наиболее важное значение принадлежит результатам из-
мерений потребления и выведения. «Неощущаемые потери» обыч-
но считают равными приблизительно 900 мл за сутки. Эту величи-
ну следует сопоставить с «неощущаемым» образованием в процес-
сах обмена вещества примерно 500 мл воды за сутки. Поэтому
общие «неощущаемые потери», составляя разность между этими
двумя величинами, равны примерно 400 мл за сутки. Этот основ-
ной объем жидкости в дополнение к объему, равному измеренным
потерям (моча, рвотные массы и другие), выведенным из орга-
низма в течение предшествующих 24 ч, необходимо вводить еже-
суточно пациентам, организм которых гидратирован в пределах
нормы, но не способен поддерживать свой баланс. Если же пред-
полагается что уровень гидратации отличается от нормального,
необходимо отрегулировать поступление жидкости в организм та-
ким образом, чтобы вернуть уровень гидратации к норме. Во всех
случаях при расчете необходимого суточного объема жидкости
следует учитывать объем жидкости, выведенный из организма за
предшествующие 24 ч. Такой расчет правомерен, если состояние
гидратации организма пациента на протяжении всего периода об-
следования было нормальным.
Необходимо помнить, что при лихорадке больной может терять
с потом 1 л или даже больше жидкости. При учащенном дыхании
или при использовании респиратора потери воды с выдыхаемым
воздухом могут быть значительными. В таких случаях неощущае-
мые потери жидкости могут превосходить 400 мл за сутки.
При многих тяжелых заболеваниях пациенты страдают недер-
жанием мочи, что затрудняет или делает невозможным измерение
объема выводимой мочи. Ежедневное взвешивание позволяет оце-
нить изменения содержания жидкости в организме (масса 1 л
воды составляет 1 кг). За короткий промежуток времени измене-
ния массы нерастворимых компонентов организма будут неболь-
шими и можно считать, что изменения общей массы тела будут
определяться изменениями баланса жидкостей. К сожалению, при
очень тяжелых заболеваниях пациенты не могут сидеть в тариро-
ванных креслах. Некоторые больницы располагают тарированны-
ми кроватями, на которых взвешивают больных вместе с постель-
ным бельем, массу которого учитывают.
При тяжелых заболеваниях оценка баланса жидкостей может
быть сопряжена с большими трудностями. Следует стремиться к
тому, чтобы как можно более точно измерить потребление и выве-
дение жидкости из организма. В большинстве случаев тщательный
учет этих величин более важен, чем результаты часто повторяе-
мых определений содержания электролитов в плазме крови. Не-
брежный учет объемов потребляемых и выводимых жидкостей не
только бесполезен, но и может приводить к опасным недоразуме-
ниям.
59
Оценка состояния натрия в организме
Важное значение натрия определяется осмотическим эффек-
том его концентрации. Следует систематически наблюдать за со-
держанием натрия в плазме крови, принимая соответствующие
меры для корректировки объема, с тем чтобы поддерживать нор-
мальное распределение жидкости между клетками и внеклеточной
средой. Нужно учитывать наличие и других осмотически актив-
ных растворимых веществ. Измерения общего содержания натрия
в организме не представляются необходимыми.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВОДЫ И НАТРИЯ
Эти нарушения связаны с изменениями внеклеточной осмо-
ляльности и, следовательно, гидратации клеток (натрий), а также
объема циркулирующей крови (вода).
Клинические проявления нарушений концентрации
натрия
Определение концентрации натрия является не вполне адек-
ватной заменой измерения осмоляльности. Важное значение в ор-
ганизме имеет осмотический градиент натрия, но не содержание
последнего. Следует помнить о том, что эти показатели не всегда
взаимосвязаны непосредственно.
- Если происходит изменение концентрации натрия, но не дру-
гих внеклеточных растворимых веществ, то непосредственные кли-
нические проявления зависят преимущественно от разницы ве-
личин осмотического давления по обе стороны клеточной мембра-
ны. При постепенных изменениях концентраций, когда имеется
достаточно времени для перераспределения таких способных к
диффузии растворимых веществ как мочевина и, следовательно,
для уравнивания величин осмоляльности без значительных пере-
мещений воды, клинические проявления могут быть незначитель-
ными.
Гипонатриемия может указывать на внеклеточную гипоосмо-
ляльность, сопровождающуюся чрезмерной гидратацией клеток.
Последняя, однако, может соответствовать уровню осмоляльности.
Так, например, острая уремия, гипергликемия, внутривенные вли-
вания аминокислот или маннита, а также высокое содержание
этилового спирта в плазме крови увеличивают внеклеточную ос-
моляльность. Последующее гомеостатическое разбавление общей
внеклеточной среды до уровня нормальной осмоляльности приво-
дит к гипонатриемии. Следовательно, гипонатриемия свидетель-
ствует о частичной или полной компенсации гиперосмоляльности,
но не гипоосмоляльности. При резко выраженной гиперлипемии
(особенно в случаях внутривенного введения липидов при парен-
теральном питании) или гипопротеинемии гипонатриемия цель-
ной плазмы крови сочетается с нормальной концентрацией натрия
60
в водной фазе плазмы крови и, следовательно, осмоляльностью в
норме у стенок клеток. Вводить внутривенно соли натрия больным
с компенсаторной гипонатриемией опасно. Важно также исклю-
чить возможность искусственной гипонатриемии, связанной со
взятием у пациента крови, вместо которой внутривенно вводят
жидкости, содержащие натрий в низких концентрациях.
В тех случаях, когда гипонатриемия отражает истинную гипо-
осмоляльность, чрезмерная гидратация клеток головного мозга мо-
жет привести к головным болям, спутанности сознания и, нако-
нец, к судорогам.
Гипернатриемия всегда свидетельствует о внеклеточной гп-
перосмоляльности с опасностью дегидратации клеток. Поскольку
растворимые вещества (кроме натрия) в плазме нормальной крови
содержатся в очень низких концентрациях (см. табл. 1), резко
выраженная гипогликемия, например, могла бы снизить осмоляль-
ность плазмы крови лишь приблизительно на 5 ммоль/кг при фоне
280 ммоль/кг. Гипергликемия в противоположность этому может
увеличивать осмоляльность плазмы крови даже на 50 ммоль/л.
Следовательно, соответствия между нормальным состоянием ос-
моляльности и существенной гипернатриемии быть не может.
Клиническими проявлениями дегидратации клеток головного
мозга являются жажда, спутанность сознания и, наконец, кома.
По сравнению с гипернатриемией гипонатриемия встречается
значительно чаще и обычно бывает компенсированной. Число слу-
чаев, когда гипонатриемия свидетельствует об истинной гипоосмо-
ляльности, по-видимому, близко к числу случаев гипернатриемии,
которая всегда указывает на гиперосмоляльность.
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА НАТРИЯ И ВОДЫ
Нарушения баланса натрия и воды, как правило, связаны с
чрезмерным их выведением из организма, обычно через желудоч-
по- кишечный тракт. Возможно увеличение этих потерь, если объ-
ем и состав жидкостей, вводимых внутривенно, избраны ошибоч-
но. При этом восполнение потерь жидкости организмом будет
относительно неэффективным, а усиление экскреторной функции
желудочно-кишечного тракта может ухудшить состояние таких
больных.
В более редких случаях первичное нарушение происходит
вследствие избыточной или недостаточной секреции альдостерона
или АДГ.
Недостаточность аоды и натрия
Наш организм всегда теряет воду и натрий одновременно, но
дисбаланс между потерей каждого из них встречается относитель-
но часто. Такое несоответствие может быть обусловлено составом
теряемой или компенсирующей жидкости.
6Ь
Первичные эффекты зависят от состава плазмы крови и теряе-
мой организмом жидкости.
Если концентрации натрия в каждой из них сходны, то истоще-
ние объема жидкости тела более вероятно, чем изменение концент-
рации натрия в плазме крови (изоосмоляльное истощение).
Если концентрации натрия значительно понижены, то относи-
тельно больше воды, чем натрия, теряется из плазмы крови, что
может привести к развитию гипернатриемии, даже при небольшом
уменьшении объема жидкости.
Ни один из продуктов секреции организма не имеет такую вы-
сокую концентрацию натрия как плазма крови. Гипонатриемия,
вследствие преимущественного истощения резервов натрия, как
правило является результатом неправильного лечения, так как
обычно развитие этого состояния обусловлено другими факторами.
Состояние обмена воды и натрия в дальнейшем зависят от эф-
фективности гомеостатических механизмов, а также от наличия и
состава компенсирующих жидкостей.
ИЗООСМОЛЯРНОЕ ИСТОЩЕНИЕ РЕЗЕРВОВ ЖИДКОСТИ
Причины изоосмолярных потерь жидкости
Во всех продуктах секреции желез тонкого кишечника от две-
надцатиперстной до подвздошной кишки (включительно) в про-
дуктах секреции, поступающих через желчные протоки и из
поджелудочной железы, а также в моче, экскретируемой при
минимальном уровне функционирования почечных канальцев
концентрации натрия составляют от 120 до 140 ммоль/л. К числу
патологических состояний, при которых происходят потери орга-
низмом приблизительно изоосмолярной жидкости, относятся:
1) фистулы тонкого кишечника (в том числе созданные в резуль-
тате хирургической операции на подвздошной кишке); 2) закупор-
ка кишечника; 3) паралитический заворот кишок. При двух
последних состояниях жидкость, накапливающаяся в кишечнике
(подобно моче в мочевом пузыре), поступает из ВКЖ; 4) значи-
тельные поражения почечных канальцев при минимальных дис-
функциях клубочков (например, стадия выздоровления после
острой олигурической или хронической полиурической почечной
недостаточности).
Резко выраженное истощение резерва жидкости в организме
чаще бывает обусловлено потерями жидкости через желудочно-ки-
шечный тракт, чем заболеваниями, приводящими к дисфункции
почечных канальцев.
Последствия потерь изоосмолярной жидкости
Уменьшение общего объема циркулирующей крови снижает
кровоток в почках, вследствие чего развивается недостаточность
почечного кровообращения с последующими олигурией, уремией
и другими явлениями, описанными выше. Количества теряемых
62
при этом организмом натрия и воды почти эквивалентны, содер-
жание натрия в плазме крови обычно остается в норме, и пациен-
ты могут не ощущать жажды, несмотря на резкое истощение
объема жидкости в организме.
Гемоконцентрирование при увеличении содержания белка в
плазме гемоглобина и показателей гематокрита подтверждает факт
потери организмом значительного объема жидкости. Однако не
следует исключать возможность такой потери, если гемоконцентри-
рование не обнаружено. У пациента могла быть анемия или гипо-
протеинемия, а в случаях шока повышение проницаемости капил-
ляров могло привести к гипоальбуминемии вследствие облегчения
диффузии альбумина в интерстициальную жидкость.
Резкое снижение объема циркулирующей крови (гиповолемия)
приводит к гипотонии.
Изоосмолярная гиповолемия встречается относительно часто,
и перечисленные выше проявления обычно обозначают термином
«дегидратация». Важно помнить, что менее очевидное истощение
резервов жидкости в организме в результате преимущественной
потери воды (по сравнению с натрием) столь же опасно.
Изменения, связанные с функционированием
гомеостатических механизмов
При нормальной деятельности почечных канальцев (в проти-
воположность тем случаям, когда изоосмолярное истощение резер-
вов жидкости обусловлено повреждением канальцев) возможно
функционирование гомеостатических механизмов (см. рис. 9).
Треугольник Б. Сниженный почечный кровоток, стимулируя
секрецию ренина и, следовательно, альдостерона (I—V), приводит
к избирательной реабсорбции натрия (V—VI) и снижению кон-
центрации натрия в моче.
Треугольник А. Реабсорбированный из первичной мочи натрий,
повышая осмоляльность плазмы крови, стимулирует секрецию
АДГ (VI—VIII); реабсорбируются эквивалентные количества
воды и натрия. Эти процессы способствуют коррекции объема
жидкости и поддержанию концентрации натрия в плазме крови в
пределах нормы. В некоторых случаях резкое истощение объема
жидкости в организме стимулирует секрецию АДГ и, следователь-
но, задержку воды, достаточную, чтобы вызвать слабую гипонат-
риемию. Значительная часть этой воды перемещается в относи-
тельно хорошо гидратированные клетки из опустошенного (и те-
перь гипоосмолярного) внеклеточного пространства.
Даже полная задержка натрия и воды не могла бы возместить
экстраренальные потери, превосходящие таковые при нормальном
мочевыведении. Натрий и вода должны возмещаться адекватными
количествами с тем, чтобы обеспечить почки субстратом (сырьем).
Однако важно помнить, что избыточное восполнение, особенно
жидкостями с несоответствующими концентрациями, приводит к
нежелательным последствиям. Восполнение изоосмолярных потерь
63
жидкостью с низкой концентрацией натрия рассматривается ниже
как наиболее распространенная причина преимущественного исто-
щения резервов натрия.
Эффекты внутривенного восполнения
потерь жидкости
В тех случаях, когда не всасывается достаточное количество
поступающей внутрь жидкости из-за потери через желудочно-ки-
шечный тракт, обычно требуются ее внутривенные введения. Рас-
смотрим такие случаи у больных с нормальным функционировани-
ем почечных канальцев.
Восполнение уменьшенного объема циркулирующей крови
можно контролировать, анализируя клинические наблюдения, из-
меряя объем выведенной мочи, сопоставляя между собой результа-
ты повторных определений содержания мочевины в плазме крови.
Как только первоначальная потеря жидкости будет возмещена, со-
держание мочевины в плазме крови снизится до нормы. На этом
этапе возникает опасность того, что введение чрезмерного количе-
ства усилит потери жидкости через желудочно-кишечный тракт; в
случаях закупорки кишечника или паралитического заворота ки-
шок возможно накопление жидкости в уже растянутом кишечнике.
Рассматривая подобные потери, связанные с чрезмерными внут-
ривенными вливаниями, следует помнить, что пассивная фильтра-
ция определяется гидростатическим давлением в капиллярах, ко-
торому лишь в небольшой степени противостоит осмотическое дав-
ление, создаваемое коллоидами содержимого кровеносных капил-
ляров. Внутривенное вливание безбелковой жидкости увеличивает
этот гидростатический градиент и снижает противостоящий осмо-
тический градиент в результате разбавления белков плазмы крови.
При коррекции гиповолемии естественное усиление фильтрации в
почках неизбежно сопровождается менее желательными потерями
жидкости через желудочно-кишечный тракт, которые усугубляют-
ся при введении пациентам чрезмерных объемов жидкости. Выве-
дение избытка жидкости с мочой, хотя и причиняет неудобство
больному, с точки зрения клинициста, является менее важным.
Для того чтобы установить тот момент, когда восполнение по-
терь жидкости будет достаточным, но не чрезмерным, клинических
наблюдений мало. Могут быть полезными результаты определений
концентрации натрия в моче. Если она не превышает 30 ммоль/л
за тот период, когда отмечалось снижение объема циркулирующей
крови, то можно считать, что почечные канальцы функционируют
нормально, и использовать результаты последующих определений
для оценки циркулирующего альдостерона. Очень низкая концент-
рация натрия в моче свидетельствует о том, что кровоток в почках
все еще снижен настолько, что стимуляция секреции ренина явля-
ется максимальной, и объем внутривенно вводимой жидкости сле-
дует увеличить. Если концентрация натрия в моче больного с нор-
мально функционирующими почечными канальцами значительно
<64
превышает 30 ммоль/л, то это свидетельствует о введении в орга-
низм избытка жидкости и указывает на необходимость уменьше-
ния скорости внутривенных вливаний. В некоторых случаях не-
обходимы повторные определения содержания натрия в моче до
тех пор, пока закупорка кишечника не будет устранена. Если все
потери жидкости поддаются измерению^ дальнейшее поддержание
нормального баланса может быть основано на тщательном учете
количества поступающей в организм и выводимой из него жид-
кости.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЕ ИСТОЩЕНИЕ РЕЗЕРВОВ НАТРИЯ
Эффекты, связанные с составом вводимой
внутривенно жидкости
Мы уже упоминали о том, что в организме нет таких продуктов
секреции, в которых концентрация натрия была бы значительнее
выше, чем в плазме крови. Преимущественное истощение резервов
натрия в организме почти всегда связано с внутривенными влива-
ниями. Состав внутривенно вводимой жидкости имеет даже более
важное значение, чем ее объем.
Обычно больным вводят внутривенно изоосмолярные жидкости
в избытке по сравнению с объемом потерь. В послеоперационном
периоде вливают солевой раствор глюкозы, содержащий пример-
но 30 ммоль/л натрия. Входящая в состав внутривенно вводимой
жидкости глюкоза делает ее изоосмолярной, несмотря на низкую
концентрацию натрия, и после внутривенного вливания включает-
ся в реакции обмена веществ, а натрий плазмы и осмоляльность
разбавляются остающейся гипоосмолярной жидкостью. Функцио-
нирование гомеостатических механизмов направлено на корриги-
рование этой гипоосмоляльности.
Вернемся к рис. 9.
Треугольник А. Функционирование этих механизмов направле-
но на коррекцию гипоосмоляльности и, следовательно, на обеспе-
чение нормальной гидратации клетки.
В условиях гипоосмоляльности (VI—VIII) секреция АДГ пре-
кращается. Вода из организма выводится с мочой (VIII—I).
Диагональ I—VI указывает на то, что этот процесс способст-
вует восстановлению осмоляльности за счет объема. Однако если
объем поддерживают, восполняя потери с мочой введением эффек-
тивной гипотонической жидкости, гипоосмоляльность судя по ги-
понатриемии сохраняется.
При этих условиях лечения возможно даже усугубление исто-
щения резервов натрия в организме. Если не восполнять потери
жидкости, происходящие за счет мочеотделения, то это приведет к
усилению секреции альдостерона (I—V), задержке натрия в орга-
низме (V—VI) и обратной последовательности процессов, изобра-
женных в треугольнике А, в результате чего произойдет нормали-
зация баланса как натрия, так и воды. Однако вследствие увеличе-
ния объема плазмы крови после внутривенных вливаний прекра-
5 Заказ № 1407
65
тится секреция альдостерона, и натрий будет теряться с мочой, не-
смотря на истощение его резервов в организме и гипоосмоляль-
ность. В конечном счете внутривенные вливания восстанавливают
объем циркулирующей крови, но при этом из-за гипоосмоляльности
происходит чрезмерная гидратация клеток.
Клинические симптомы в таких случаях характерны для
состояния гипоосмоляльности.
Данные лабораторных исследований свидетельствуют о гипо-
натриемии и выведении больших объемов разбавленной мочи
(вследствие угнетения секреции АДГ), а если в организм посту-
пает избыточное количество жидкости, — о разбавлении крови,
Снижении в плазме крови концентрации мочевины в результате
увеличения СКФ (избыточные внутривенные вливания — одна из
наиболее распространенных причин снижения содержания моче-
вины в плазме крови), повышении концентрации натрия в моче
(из-за угнетения секреции альдостерона).
Нет поэтому ничего удивительного в том, что гипонатриемия —
частое явление в послеоперационном периоде. При нормальном
функционировании почек это не приводит к серьезным осложнени-
ям, так как после прекращения внутривенных вливаний описанные
выше механизмы быстро нормализуют осмоляльность и баланс
натрия и воды. Однако вводя попеременно солевой раствор глюко-
зы и изотонический солевой раствор, удается поддерживать у
большинства больных, как показывает опыт нашей работы, содер-
жание натрия и мочевины в плазме крови относительно в норме.
Если почки функционируют нормально (о чем свидетельствуют
показатели диуреза), то опасность перегрузки системы кровооб-
ращения остается минимальной.
При тяжелых патологических состояниях, когда поражены
гомеостатические механизмы, внутривенные вливания солевого
раствора глюкозы особенно часто приводят к гипонатриемии.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЕ ИСТОЩЕНИЕ РЕЗЕРВОВ ВОДЫ
Этот синдром обусловлен преимущественной потерей организ-
мом воды по сравнению с потерей натрия и обычно связан либо
с потерей жидкости, в которой концентрация натрия ниже, чем в
плазме крови, либо с ограничением поступления воды в организм.
В поте, желудочном соке, фекалиях при диарее концентрация нат-
рия составляет примерно половину таковой в плазме крови. При
несахарном диабете, во время осмотического диуреза, при редко
встречающихся наследственных заболеваниях, связанных с угне-
тением воздействия АДГ на почечные канальцы, содержание нат-
рия в моче низкое. Поскольку гиперосмоляльность вследствие
преимущественной потери воды вызывает жажду, пациенты ощу-
щают ее лишь в тех случаях, когда не пьют воды или пьют ее в
недостаточном количестве.
В клинике различают прежде всего явления дефицита воды при
нормальном функционировании гомеостатических механизмов.
66
Избыточные потери жидкости могут происходить из-за: 1) чрез-
мерного потения; 2) потери желудочного сока; 3) выведения жид-
ких фекалий с низким содержанием натрия (обычно при гастроэн-
теритах у детей); 4) потери с выдыхаемым воздухом (особенно в
условиях искусственного дыхания); 5) потери жидкости при об-
ширных ожогах. Недостаточное поступление жидкости в организм
может быть обусловлено неадекватным потреблением воды или
возникновением механических препятствий для ее поступления в
организм, а также нарушением гомеостатических механизмов за-
держки воды.
Кроме того, возможно нарушение адекватного физиологическо-
го ответа на возникновение чувства жажды, например, у коматоз-
ных больных или у детей. Значительное истощение объема жидко-
сти, по-видимому, не может развиться, если регуляторный
механизм чувства жажды функционирует нормально, и если вода
поступает в организм. При несахарном диабете истощение объема
воды вызвано дефицитом АДГ. Действие АДГ может быть прев-
зойдено (и может не обеспечивать реабсорбцию воды) при осмоти-
ческом диурезе. При нефрогенном несахарном диабете нарушается
ответ клеток почечных канальцев на воздействие высоких концент-
раций АДГ.
Как правило, при патологических состояниях, связанных с
преимущественным истощением резервов воды в организме, кли-
ницисты отмечают участие двух (или большего числа) из пере-
численных выше факторов.
Преимущественное истощение резервов воды при нормальном
функционировании гомеостатических механизмов. В связи с после-
дующим объяснением вернемся к рис. 9.
Треугольник Б. Непосредственные эффекты: 1) преимущест-
венная потеря воды по сравнению с таковой натрия приводит к
увеличению как осмоляльности, так и концентрации натрия в
плазме крови (диагональная линия I—VI); 2) уменьшение объема
циркулирующей крови снижает кровоток в почках и стимулирует
образование альдостерона (I—V). В организме задерживается нат-
рий, и его содержание в плазме крови увеличивается (V—VI).
Треугольник А. Компенсаторные эффекты. Повышенная осмо-
ляльность плазмы крови стимулирует: 1) чувство жажды, что при-
водит к увеличению потребления воды, если она доступна и если
организм больного может ее воспринять (на диаграмме не показа-
но); 2) секрецию АДГ (VI—VIII). При этом уменьшается объем
выводимой мочи (VIII—I), и потери организмом воды через почки
сводятся к минимуму.
Истощение водных резервов организма быстро корректируется,
если в организм поступает достаточное количество воды. Если же
она не поступает или происходит ее постоянная потеря, то меха-
низм, изображаемый треугольником А, не может функционировать
эффективно, и гомеостаз нарушается. Гипернатриемия, таким
образом, является одним из первых показателей истощения водных
резервов организма. Важно помнить, что гипернатриемия может
5*
67
развиться до того, как станут очевидными обычные клинические
симптомы истощения объема воды в организме, являющиеся при-
знаками: 1) гиперосмоляльности; 2) олигурии вследствие секре-
ции АДГ; 3) и наконец, истощения резервов воды.
Данные лабораторных исследований при таких ситуациях по-
казывают: 1) гипернатриемию; 2) концентрирование крови (в ре-
зультате истощения водных резервов); 3) слабовыраженную уре-
мию (обусловленную истощением объема жидкости и, следователь-
но, низкой СКФ); 4) уменьшение объема экскретируемой мочи,
высокие осмоляльность и концентрация мочевины (из-за воздейст-
вия АДГ); 5) низкую концентрацию натрия в моче (вследствие
высокого содержания альдостерона в крови).
Недостаточность гомеостатических механизмов задержки воды
в организме. Эти синдромы встречаются относительно редко.
Несахарный диабет может развиться в результате повреждения
гипофиза или гипоталамической области головного мозга при
травмах головы или во время гипофизэктомии, а также при ново-
образованиях в этой области. В ряде случаев непосредственная
причина развития заболевания остается неизвестной (идиопатиче-
ский несахарный диабет).
Врожденный нефрогенный несахарный диабет представляет
собой редко встречающееся наследственное заболевание почечных
канальцев, при котором уровень АДГ в крови высок, но канальцы
на него не реагируют. Новорожденный ребенок выделяет большие
объемы мочи, что быстро приводит к дегидратации организма.
У таких детей трудно количественно оценить экскрецию мочи, а
крики, обусловленные жаждой, могут быть неверно поняты.
Обратимся вновь к рис. 9 и к предшествующему разделу текста.
Первая стадия этого заболевания идентична описанной в пре-
дыдущем разделе. Поскольку механизмы, изображаемые треуголь-
ником А, не функционируют, компенсация невозможна, и вскоре
наступает такой момент, когда поступление не может адекватно
восполнить потери.
Клинические симптомы и результаты лабораторных исследова-
ний идентичны описанным в предыдущем разделе, за исключением
того, что развивается не олигурия, а полиурия, и осмоляльность
мочи и концентрация мочевины в ней низки. Такие показатели
обусловлены недостаточностью АДГ. Если остаются какие-либо
сомнения в отношении диагноза, можно умышленно ограничить
поступление воды в организм. В отсутствие АДГ или в тех случа-
ях, когда клетки канальцев на него не реагируют, концентрирова-
ние мочи не происходит, и осмоляльность плазмы крови возра-
стает. В случае истинной недостаточности АДГ экскреция концент-
рированной мочи возможна при условии введения в организм экзо-
генного АДГ (в виде ДАВП или питрессина). При нефрогенном
несахарном диабете в кровотоке уже имеется максимальное коли-
чество АДГ, и его введение не окажет влияния на реабсорбцию
воды.
Больные, находящиеся в бессознательном состоянии. Синдром
68
преимущественного истощения резервов воды в организме с ги-
пернатриемией обычно наблюдают у больных, находящихся в бес-
сознательном состоянии, у лиц с признаками спутанности созна-
ния, у детей при гастроэнтеритах и пневмониях. Истощение водных
ресурсов организма при этих патологических состояниях обычно
обусловлено не одной, а несколькими непосредственными причи-
нами: 1) лихорадочное состояние, сопровождаемое потерями гипо-
тонического пота; 2) повышенная частота дыхания при пневмони-
ях, ацидозе, повреждениях стволовой части мозга; в таких случаях
потери воды с выдыхаемым воздухом возрастают; 3) увлажнители,-
присоединяемые к респираторам, не всегда достаточно эффектив-
ны, и гипервентиляция при искусственном дыхании может способ-
ствовать истощению резервов воды в организме; 4) больным могут
вводить внутривенно гипертонические растворы (например, глю-
козы или аминокислот при парентеральном питании). В организме
больных возможны повреждения тканей, сопровождаемые распа-
дом белков с образованием мочевины. Коматозное состояние может
наступить при сахарном диабете с глюкозурией. Все зти факторы
не только еще больше увеличивают гиперосмоляльность плазмы
крови, но и вызывают осмотический диурез, который, преодолевая
эффект АДГ, приводит к дальнейшим потерям воды; 5) после
травм головы может развиться истинный несахарный диабет;
6) больной не может реагировать на развитие гиперосмоляльности
увеличением количества выпиваемой воды.
В тех случаях, когда воздействуют факторы 4 и 5, выведение из
организма больших объемов мочи способствует истощению водных
резервов (а не является признаком хорошей гидратации). При этом
если больной страдает недержанием, объем потерь определить
трудно. Может оказаться, что гомеостатические механизмы не спо-
собны адекватно реагировать на гиперосмоляльность (факторы 5
и 6). В таких ситуациях гипернатриемию обнаруживают иногда
еще до появления обычных клинических признаков истощения
водных резервов. Гипернатриемия опасна тем, что приводит к де-
гидратации клеток. Наблюдение за состоянием общего баланса
жидкостей в организме помогает достаточно рано обнаружить
истощение водных резервов у больных, которым угрожает разви-
тие гипернатриемии, и провести соответствующие лечебные меро-
приятия.
Подобный синдром наблюдается также у больных с обширными
ожогами, находящихся в бессознательном состоянии или обнару-
живающих признаки спутанности сознания. При этом вода из
приходящей в соприкосновение с воздухом ВКЖ испаряется, тогда
как электролиты частично реабсорбируются, попадая в кровоток.
Распад тканей и парентеральное питание способствует осмотиче-
скому диурезу.
Гиперосмолярный солевой раствор никогда не следует исполь-
зовать для промывания желудка в случае отравлений. Продвиже-
ние воды в кишечник в соответствии с осмотическим градиентом и
частичное всасывание натрия могут вызвать значительную гипер-
69
натриемию. В бессознательном состоянии или при рвоте больной
не способен реагировать на развитие гиперосмоляльности питьем
воды. В такой ситуации часто наступает смерть.
Недостаточность механизмов гомеостаза натрия
При несахарном диабете функционирование гомеостатических
механизмов быстро приводит к изменениям осмоляльности. В про-
тивоположность этому потери натрия вследствие недостаточности
альдостерона инициируют гомеостатические процессы, направлен-
ные на поддержание постоянства осмоляльности за счет общего
объема. Ситуации, описываемые в этом разделе, встречаются редко.
Из рассматриваемых ниже патологических состояний чаще дру-
гих встречается болезнь Аддисона. Для этой болезни характерен
гипоальдостеронизм. Сообщалось и о первичной недостаточности
ренина. Крайне редко встречается «ложная» болезнь Аддисона,
при которой казалось бы совершенно нормальные клетки почечных
канальцев не способны реагировать на альдостерон.
Преимущественные потери организмом натрия (по сравнению
с таковыми воды) уменьшают осмоляльность плазмы крови, что
влечет за собой прекращение секреции АДГ (треугольник А,
рис. 9). Начинается потеря организмом воды (до момента норма-
лизации осмоляльности), в результате чего уменьшается объем
циркулирующей крови.
Гомеостатические механизмы, изображаемые треугольником Б,
при этом не функционируют. Постоянство осмоляльности долгое
время поддерживается поэтому за счет потерь воды. В далеко за-
шедших патологических состояниях стимулирующее действие ги-
поволемии циркулирующей крови на секрецию АДГ может
превзойти эффекты механизмов этого цикла и привести к гипоос-
моляльности.
При этом наблюдают: 1) симптомы истощения резервов жидко-
сти в организме, 2) позже — признаки гипоосмоляльности.
Данные лабораторных исследований указывают на следующие
явления: 1) концентрирование крови (обусловленное истощением
объема жидкости); 2) недостаточность кровообращения в почках
с некоторой уремией (вследствие истощения водных резервов);
3) гипонатриемию; 4) неадекватно повышенную концентрацию
натрия в моче на фоне истощения объема жидкости (из-за недо-
статочности альдостерона).
Избыток воды и натрия
При нормальном функционировании гомеостатических меха-
низмов избыток воды и натрия так быстро устраняется, что ему не
придают особого значения. Описываемые ниже синдромы обычно
обусловлены недостаточностью гомеостатических механизмов.
Избыток жидкости при неизменной разности величин осмоти-
ческого давления по обе стороны клеточной мембраны приводит к
70
гипертензии и перегрузке сердца, следствием чего может быть
сердечная недостаточность. Отеки развиваются при уменьшении
содержания альбумина в крови, так как пониженное онкотическое
давление и повышенное внутрисосудистое гидростатическое давле-
ние способствуют перемещению воды в интерстициальную жид-
кость. Данные лабораторных исследований указывают при этом
на разбавление крови. Если почечные клубочки функционируют
нормально, содержание мочевины в плазме крови остается
низким.
Вторичный альдостеронизм, отеки. Строго говоря, термин вто-
ричный альдостеронизм применим для обозначения любого из
патологических состояний, описанных выше в разделах, посвящен-
ных истощению резервов воды и натрия. Во всех этих случаях
секреция альдостерона стимулируется в ответ на уменьшение
кровотока в почках. Однако обычно термин вторичный альдостеро-
низм используют для обозначения таких состояний, при которых
(из-за того что первичные отклонения от нормы не были устране-
ны) повышенная в течение длительного времени секреция альдо-
стерона сама по себе становится причиной аномалий.
Альдостерон секретируется в ответ на стимуляцию системы ре-
нин-ангиотензин при уменьшении кровотока в почках. Последнее
может быть результатом либо местных аномалий в кровеносных
сосудах почек, либо уменьшения объема циркулирующей крови.
Вторичный альдостеронизм (в общепринятом смысле этого
слова) имеет место при следующих условиях: 1) перераспределе-
ние внеклеточной жидкости, ведущее к уменьшению объема плаз-
мы крови на фоне нормального или увеличенного общего объема
внеклеточной жидкости. Эти явления обусловлены снижением
онкотического давления плазмы крови и, следовательно, связаны с
низким содержанием альбумина в плазме крови. При этом разви-
ваются отеки. Примерами таких патологических состояний могут
быть заболевания печени (когда нарушение катаболизма альдосте-
рона усугубляет гиперальдостеронизм), нефротический синдром,
дефицит белка в пищевом рационе; 2) повреждения кровеносных
сосудов почек, приводящие к уменьшению в них кровотока. При-
мерами таких состояний, при которых отеков обычно не бывает,
могут служить эссенциальная злокачественная и почечная гипер-
тензия (в частности, при стенозе почечных артерий); 3) сердечная
недостаточность. В этих случаях два фактора могут вызвать умень-
шение кровотока в почках. Во-первых, может быть низким удар-
ный объем сердца, с чем связано снижение давления в капиллярах
почек. Во-вторых, высокое внутрисосудистое гидростатическое
давление в венах может вызвать перераспределение жидкостей и
отек. Нарушается также распад альдостерона.
При таких ситуациях функционируют регуляторные механиз-
мы, изображенные на рис. 9. Уменьшение кровотока в почках сти-
мулирует секрецию альдостерона (I—V). Задержка в организме
натрия стимулирует секрецию АДГ (V—VIII) и, следовательно,
способствует задержке воды (VIII—I).
71
", „пгт «птпоых уровень натрия в плазме изменяется или Таблица 2. Гипотетические цифровые пРиме₽ыо«“™“«ИвИ1п;^ела°х^ормы 1 i Принцип коррекции ,и О § § ° « « Д й Й 2 о £ & ’S ft 4 О й И $ й 2,5 S О й- В ® Й S ® § Я ® о В ° В я £ о Е Я 2 h Д^ га Ф И о Ф Е Ь ф » Ч S Ф и и Ч и И «мя’ёадиияд ЕЙ25Й® £ к к Й а д й 2 м я фЯОшфМД.Д 2 5 а ° Д р, So и о s So Pt и в с н я Я о. Г о. “ Ч = a gO & Й « ч § ч ® Ч и « s CQ aS о CQ И О Z О И Я S £ » ОМ1=С Ж Ft Д И « р Я о >j я Полужирным шрифтом выделены величины, свойственные норме. Не учтены перемещения жидкости через стенки клеток, что н£ скольк™ньшил?Рбы изме™н™ уровня натрия в плазме. Обратите особое внимание на относительно небольшое уменьшение объема жидкости при гипернатриемии.
Клинические ^симптомы § « I а I 1 i ® К ~ | § § 2 | § о л й л , g S „ м S 2 к 2 а 2 а 3 я “ 2- ® 2 2^8 2 й &до о о о о HS w В ы К 2 л а Л й Н о Л ДО О*® Он й Он й оф о Э й 2 ьи 2 н ф д ф й нйй'Оо voqHqOq 'о о а о £1 & н В о й ч й ч о vs S со о « о и о s о й к и к Soo Ий а ИНи ИРн Й а W Рн И S м Qt-H И £ g g
Гемоконцентри- рование или разбавление > Й 1 Оф ф Ф > Ф 2. о &Е § S«0 § a t o<aS © и Ч ф ЁГ В 2 cL &3 g Чйй ч И g S&* И аз аз д И 5? ЛИ О ф сб св Ф Ф О 2 ЧФф в *- vo \о й S И В 5 о И* й н И со со О & н со § И 2 ХОДДН ф О 3 ев св Св S О ® Л 8> св й ф Й й ф К«2н £ сьЗ-§ К сь а д-
А Л » и О В eg О R м aS« 2 g о" о® о СЧ СЧ СЧ СЧ щ 1Л ЧТ ЧТ , Ю Ю
уровень ЧавВКЖ, ммоль оо о о о О Э о о о о о ® SS S о о со — сч ж сч эт °® _ <ясч -у гч сч го сч со
ВКЖ, л S S S § - SS
Пример - 6 &2« « ш SS §2дй "s Is s s «® g |® «3 « ° 50 ° 2 g » 'g-2- и g to 2 nn „ о н и « ф ш ° I 2 и- ’В ч S t-и В S ° ® < 40 ° m 1 о Pt Дю 2*-^ °® Й «> и w и м йа >и и < Ни S< wg §S« S д О ® Я £ Да Е Я ®к й ® я § X я g & 55 ДКЯиф'о' мВ «я &м й1» §а«и йй Дю ОфйЙи- g Д 2 ®и о. о о § M В S. ф « св ф йно ® ф Й н S • .2 ° св J“b а ф Рч В Й о К В д М£д и ® я Д'&Д'О и д р1 i? &
Од ОД и в 9<§ 9.S К § о Л «| о$ ° 1 О * со со Г Л 2 свн 2 со о £ Н н и ЙМ (sj Я Н
§ ф и и =М g >н S 3 в В я 3 §So ®и^ св Ч й н Й Л & И Д « ф « § о . Д § о о Э н И о н & О н Я § ф—. ° § 3 ®§ 3 & В go 5 нхо М рю о Д S о, Я о м Н о СО И-2-нК ЙЧ'-К Е-'--я
Функционирование этих регуляторных
механизмов направлено на нормализацию
объема циркулирующей крови, но в условиях
гипоальбуминемии или сердечной недостаточ-
ности возрастает объем жидкости, поступаю-
щей в межклеточное пространство, и работа
цикла начинается вновь. Возникает порочный
круг, когда постоянство объема циркулирую-
щей крови может быть сохранено только за
счет удерживания воды в организме, что при-
водит к возникновению отеков. Если же оте-
ков нет, развивается гипертензия.
Этот цикл должен только стимулировать
задержку воды в организме параллельно за-
держке натрия. Однако у многих пациентов
со вторичным альдостеронизмом, сопровож-
дающимся отеками, наблюдают гипонатрие-
мию.
Возможно, что перемещение жидкости
из сосудистого русла в межклеточное прост-
ранство уменьшает объем циркулирующей
крови в такой мере, что происходит стимуля-
ция секреции альдостерона, не соответствую-
щая уровню осмоляльности. Независимо от
того, является ли это объяснение правиль-
ным, следует помнить, что при наличии оте-
ков общее содержание натрия в организме по-
вышено, даже если имеется гипонатриемия
(см. табл. 2).
Гипокалиемия реже встречается при вто-
ричном, чем при первичном, альдостеронизме.
Причина этого противоречия не ясна. Воз-
можно, оно связано с уменьшением количест-
ва натрия, попадающего в дистальные отделы
канальцев. При помощи диуретических
средств, действие которых направлено на пет-
ли Генле, гипокалиемию удается устранить
легче в случаях вторичного гиперальдостеро-
низма, чем у здоровых лиц.
Наблюдаемые в таких случаях клиниче-
ские симптомы соответствуют таковым пер-
вичного заболевания.
Результаты лабораторных исследований
указывают на нормальное или низкое содер-
жание натрия в плазме крови, на уменьшение
экскреции натрия с мочой, а также на явле-
ния, определяемые характером первичного за-
болевания (например, гипоальбуминемия,
уремия и т. д.).
73
72
Преимущественный избыток воды
Перегрузка водой может иметь место при недостаточности нор-
мальных гомеостатических механизмов или при обстоятельствах,
когда их мощность оказывается относительно небольшой (по срав-
нению с поступающим объемом). Подобные ситуации могут воз-
никать: 1) при нарушениях функционирования почечных клубоч-
ков, когда теряемая организмом жидкость с низкой концентрацией
натрия замещается избыточным объемом таковой. У этих пациен-
тов следует тщательно контролировать баланс жидкостей; 2) при
неадекватной секреции АДГ (термин «неадекватная» мы приме-
няем в этой книге для описания случаев, когда секреция гормона
продолжается, хотя в норме она должна была бы прекратиться).
АДГ или пептид, обладающий АДГ-подобной активностью, может
вырабатываться тканью злокачественного новообразования не
эндокринного происхождения (см. гл. XXII, где этот вопрос обсуж-
дается более подробно). Неадекватная секреция (возможно, при
участии гипофиза или даже гипоталамуса) происходит при целом
ряде патологических состояний, в том числе и инфекционных.
В таких случаях биосинтез АДГ не регулируется по принципу об-
ратной связи и поэтому продолжается даже при низкой внеклеточ-
ной осмоляльности. Доказательством этого положения является
факт выведения относительно концентрированной мочи при нали-
чии разбавленной плазмы крови; 3) во время внутривенных вли-
ваний препаратов гормона задней доли гипофиза, например, окси-
тоцина (синтоцинон, питоцин) с целью стимуляции сократитель-
ной деятельности матки при родах. Подобно АДГ окситоцин обла-
дает антидиуретическим эффектом. Если гормональные препараты
вводят в растворе глюкозы (5%), то последняя включается в реак-
ции обмена веществ и в конечном счете происходит задержка воды
в организме. Если внутривенные вливания продолжают, то может
развиться опасная гипонатриемия и гипосмоляльность. Следует
тщательно следить за состоянием баланса жидкостей в организме
и концентрацией натрия в плазме крови. Рекомендуют часть дозы
окситоцина вводить в изотоническом солевом растворе.
Если мы вновь обратимся к рис. 9, то увидим как в норме осу-
ществляется коррекция последствий приема избытка воды.
Треугольник Б. Непосредственные эффекты: 1) избыток воды
способствует снижению содержания натрия в плазме крови (стрел-
ка по диагонали) (I—VI); 2) усиленный кровоток в почках отклю-
чает секрецию альдостерона, способствуя увеличению потерь нат-
рия с мочой и, следовательно, дальнейшему снижению содержания
натрия в плазме крови (V—VI).
Треугольник А. Компенсаторные эффекты: секреция АДГ
прекращается (VI—VIII), выводятся большие объемы разбавлен-
ной мочи (VIII—I).
Функционирование гомеостатических механизмов, изображен-
ных треугольником А, нарушается при поражениях почечных ка-
нальцев, неадекватной секреции АДГ (не поддающейся регуляции
74
по принципу осмотического механизма обратной связи), наличии
в системе окситоцина. В этих случаях вторая стадия процесса не-
возможна.
Клинически имеются признаки избытка воды в организме, а
при быстрой чрезмерной гидратации — гипоосмоляльности.
У больных с неадекватной секрецией АДГ гипоосмоляльность
обычно развивается постепенно, благодаря чему имеется время
для перераспределения растворимых веществ по обе стороны сте-
нок клеток. Клинические симптомы могут отсутствовать, несмотря
на очень низкую концентрацию натрия в плазме крови. В противо-
положность этому введение окситоцина в 5% глюкозе снижает
осмоляльность в течение нескольких часов, что серьезно грозит
чрезмерной гидратацией головного мозга.
В такой ситуации данные лабораторных исследований свиде-
тельствуют о разбавлении крови и гипонатриемии.
При недостаточности функций почечных клубочков развивает-
ся уремия. Если она обусловлена неадекватной секрецией АДГ,
содержание мочевины в плазме крови будет относительно низким.
Преимущественный избыток натрия
Преимущественный избыток натрия, как правило, обусловлен
неадекватной секрецией чрезмерных количеств альдостерона или
других кортикостероидов при синдроме Конна (первичный альдо-
стеронизм) или синдроме Кушинга. Задержка в организме натрия
способствует задержке воды, доводя до минимума изменения кон-
центрации натрия в плазме крови.
Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Примерно в по-
ловине всех случаев первичный альдостеронизм (секреция избытка
альдостерона, не поддающаяся регуляции по принципу обратной
связи) обусловлен доброкачественной аденомой коры надпочечни-
ков, секретирующей альдостерон. Примерно 10% таких аденом
множественные, в большинстве остальных случаев имеет место
двусторонняя узелковая гиперплазия надпочечников.
Читателю следует вновь обратиться к рис. 9. Избыток альдосте-
рона способствует задержке натрия (V—VI); повышенная кон-
центрация натрия приводит к стимуляции секреции АДГ
(VI—VIII) и задержке воды в организме (VIII—I). Восполнение
водных ресурсов способствует нормализации содержания натрия
в плазме крови (стрелка по диагонали, I—VI). Механизмы, изо-
браженные треугольником Б, при этом функционируют, и секре-
ция альдостерона не может прекратиться. Поэтому уровень натрия
в плазме крови поддерживается на верхней границе нормального
диапазона. Продолжительное воздействие альдостерона вызывает
задержку натрия за счет потери из организма калия, что приво-
дит к истощению его резервов.
Клинически имеются признаки, свидетельствующие об избытке
жидкости в организме (у пациентов повышено давление крови,
но отеки бывают редко), а также о гипокалиемии.
75
Лабораторные исследования показывают: 1) гипокалиемию
(обусловленную избытком альдостерона); 2) высокое содержание
бикарбонатов в плазме крови; 3) содержание натрия в плазме кро-
ви, соответствующее верхней границе нормы или несколько превы-
шающее ее; 4) низкую концентрацию натрия в моче на ранних
стадиях заболевания. В дальнейшем экскреция натрия может воз-
растать, возможно, в связи с повреждением проксимальных отде-
лов канальцев в условиях гипокалиемии.
Гипокалиемический алкалоз развивается почти во всех случаях
истощения резервов калия. Однако сочетание этих показателей и
гипертензии у больных с потерями калия без явных причин (таких
как прием слабительных или диуретических средств) должно слу-
жить указанием на возможность первичного альдостеронизма. До-
полнительными косвенными данными могут быть высокий уровень
альдостерона и низкое содержание ренина в крови (при вторичном
альдостеронизме всегда повышено содержание и альдостерона, и
ренина). Проведение таких исследований возможно не во всех ла-
бораториях, но в тех редких случаях, когда предполагается первич-
ный альдостеронизм, после тщательного клинического обследова-
ния их можно выполнить в специальных центрах.
Определение содержания натрия в моче
Определение ежедневных потерь организмом натрия с мочой и
другими биологическими жидкостями с целью их количественного
восполнения не только бесполезно, но может быть и опасно.
Экскреция натрия с мочой отражает состояние кровотока в почках,
но не содержание натрия в организме. У больных с уменьшенным
объемом циркулирующей крови восполнение небольшого количе-
ства выведенного натрия не будет адекватным, а у больных с чрез-
мерным объемом жидкостей восполнение значительных количеств
выведенного натрия приведет к созданию его избытка в организме.
Можно предотвратить гидратацию клеток, вводя жидкость, содер-
жащую натрий и воду, в таком соотношении, которое будет под-
держивать в пределах нормы их концентрацию в плазме крови,
общий объем вводимой жидкости зависит от состояния гидратации.
Определение концентрации натрия в произвольно взятом образ-
це мочи может помочь при расчете необходимого объема жидко-
сти для внутривенного введения, а также при дифференциальной
диагностике недостаточности почечного кровообращения и пораже-
ния почек.
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ НАТРИЯ В ПЛАЗМЕ
В табл. 2 представлены в обобщенной форме те ситуации, ког-
да могут быть обнаружены гипернатриемия и гипонатриемия, а
также указаны некоторые клинические признаки, могущие помочь
при дифференциальной диагностике. Необходимо помнить два
важных положения: 1) гипернатриемия почти всегда указывает на
со
св
tr
Я
Ч
\о
св
Ь
1 Приблизительная осмоляльность по отношению к плазме крови еч сч цэ —-- —*сч , Х-» сч съ —< сч ю — —, — —< X X X X X х X X X XXX XXX X
« и ммоль/л Illi 1 1 1 1 1 III «-1*1
Глюкоза, ммоль/л (Г/дл) сч и? |||| III III | ОСЧ 00 00 ю ф сч г- ь- ю —»сч сч сч ю
НСО3 Л св св iiii ।11।। ।i i I ч ч ч со ст> ь* ю сч о
ты, ммоль/л О SSfcS ьгаьшЙ | | | Joo— |
Электро ли bi iiii । । । । । mi । со
се X SSfcco tcofcSSJ fecoo ^?счсо со — со —«— —со© — — — —
<Ь 6 н СО Ц св м н g и з w л Он а О ж ‘Ч О о е- W й е « s sg.>.s < о „ . . о И л S' S* g - _ Д Д g g ft р, н j § Ящсч g< М<0ОМ< £ И й •§gco©-o gSt=Ctxl и sg sa а. к g о о о о w S я я Он О И ОС. О R
1 Чаще всего применяемый раствор гидрокарбоната. Обратите внимание на значительную гиперосмолярность. Назначать только
по очень серьезным показаниям.
г Цифры в скобках означают концентрацию в граммах на 1 дл.
76
77
Таблица 4. Некоторые гиперосмолярные растворы
Электролиты, ммоль/л Глюкоза или сорбит
Na К С1 ммоль/л г/дл
Аминофузин L 600 40 30 14 550 10 (как сорбит)
Аминоплекс 5 35 28 43 690 12,5 (как сорбит)
Аминоплекс 12 35 30 67 —
Синтамин 14 73 60 70 —
Вамин 9 Глюкоза 50 20 55 556 10 (как глюкоза)
истощение резервов воды в организме; 2) гипонатриемия чаще
обусловлена избытком воды, чем истощением резервов натрия.
Если это действительно так, то содержание натрия в организме
может быть нормальным, но чаще оно бывает повышенным. В слу-
чаях первичного истощения резервов натрия при нелеченой болез-
ни Аддисона у больного будет истощение объема жидкости орга-
низма, как по клиническим, так и лабораторным данным на фоне
небольшой или умеренной уремии.
У многих больных отмечают снижение содержания натрия в
плазме крови примерно до 120 ммоль/л. Если нет признаков исто-
щения объема жидкости в организме, лечение в таких случаях не
требуется. При значительной уремии, гипергликемии и других со-
стояниях, когда на осмоляльность плазмы крови существенно
влияют другие вещества, умеренной гипонатриемией можно пре-
небречь.
БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ
ОБМЕНА НАТРИЯ И ВОДЫ
Необходимо особо подчеркнуть, что лечение не должно быть
основано только на результатах определения содержания натрия в
плазме крови. Гипонатриемия сама по себе лишь в редких случаях
требует лечения. Оценка изменений клинических симптомов в ходе
заболевания, а также данных лабораторных исследований, указы-
вающих на концентрирование или разбавление крови и на содер-
жание мочевины в плазме крови, помогает распознать причину
низкой концентрации натрия путем характеристики состояния гид-
ратации и функции почек. На основании этих сведений определя-
ют, нужна ли коррекция уровня натрия. В редких случаях могут
оказаться полезными данные о концентрации натрия в моче или
об осмоляльности. Гипернатриемия, однако, всегда требует лече-
ния путем медленного внутривенного вливания гипотонических
жидкостей.
78
аминокислот, содержащие электролиты
Са, ммоль/л Mg, ммоль/л Азот, г/л Другие компоненты, ммоль/л Калории. кДж/л
— 5 7,6 Ацетата 10 2500(595)
— — 5,0 Этанола 1086 Малата 103 4200(1000)
— 2,5 12,4 Ацетата 54 1300(315)
— — 14,3 Ацетата 14 Н2РО4~ 30 1600(380)
2,5 1,5 9,4 — 2700(643)
В табл. 2 использованы гипотетические величины для иллюст-
рации различных сочетаний нарушений обмена натрия и воды, а
также принципы их лечения. Эти правила следует рассматривать
лишь как самые общие рекомендации по лечению часто в сложных
клинических ситуациях. Тем не менее они могут помочь избежать
некоторых опасных ошибок в лечении растворами электролитов.
Если нарушается функционирование гомеостатических меха-
низмов, особенно при почечной недостаточности, необходимо под-
держивать состояние гидратации в пределах нормы в соответствии
с принципами, изложенными на с. 58 (табл. 3, 4, 5, 6).
Таблица 5. Растворы глюкозы для внутривенных вливаний,
не содержащие электролиты (применяют обычно как источник энергии)
Глюкоза (%) Глюкоза, ммоль) л Осмолярность кДж/л Калории/л
5 277 Изоосмолярный 860 (205)
10 555 Гиперосмолярный 1720 (410)
20 1110 Гиперосмолярный 3440 (820)
40 2220 Гиперосмолярный 6880 (1640)
Таблица 6. Другие гиперосмолярные растворы, применяемые обычно
в качестве осмотических диуретиков или для уменьшения отека
головного мозга
Концентрация (ммоль/л) кДж/л
Маннит 10% 20% Мочевина 4% 30% 550 1100 667 5000 0 0 0 (но может содержать 10% фруктозу. ЧТО 0 дает 1720 кДж/л)
79
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Механизмы гомеостаза натрия и воды взаимосвязаны.
В процессах обмена натрия часто участвуют ионы калия и водо-
рода.
2. Распределение жидкости между клетками и внеклеточной
жидкостью зависит от разницы осмотического давления между
внутри- и внеклеточной жидкостью. Изменения осмотического дав-
ления обычно обусловлены колебаниями концентрации натрия.
3. Распределение жидкости между сосудистым руслом и меж-
клеточным пространством зависит от соотношения между гидро-
статическим и эффективным осмотическим давлением плазмы кро-
ви. Последнее в значительной мере определяется концентрацией
альбумина.
4. Секреция альдостерона является наиболее важным фактором,
воздействующим на содержание натрия в организме.
5. Секрецию альдостерона регулирует система ренин-ангиотен-
зин, реагирующая на изменения кровотока в почках.
6. Секреция АДГ является наиболее важным фактором, воздей-
ствующим на выведение воды из организма.
7. Секрецию АДГ регулирует осмоляльность плазмы крови, ко-
торая зависит главным образом от концентрации натрия.
8. Клинические проявления нарушений обмена воды и натрия
обусловлены: (а) изменениями внеклеточной осмоляльности, зави-
сящей преимущественно от концентрации натрия. При патологиче-
ских состояниях концентрации мочевины и глюкозы могут иметь
важное значение; (б) изменениями объема циркулирующей крови.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
De Wardener Н. Е. The natriuretic hormone. — Ann. clin. Biochem., 1982, 19,
137—140.
Tan 8. У., Malrow P. J. Aldosterone in hypertension and edema. — In: Meta-
bolic control and Disease/Eds. P. K. Bodny, L. E. Rosenberg. — 8th Editi-
on. — Philadelphia: Saunders, 1980, 1501—1533.
Weitzman R., Vorherr H., Kleeman C. R. Water metabolism and the neurohypo-
physeal hormones. — In: Metabolic Control and Disease/Eds. P. K. Bodny,
L. E. Rosenberg. — 8th Edition. — Philadelphia: Saunders, 1980, 1241—
1323.
Zilva J. F. Fluid and electrolyte disturbances and their management. — In:
Intestinal Obstruction/Eds. H. Ellis. — New York: Appleton-Century-Crofts,
1982, 23—37.
ГЛАВА III
ОБМЕН КАЛИЯ: ЛЕЧЕНИЕ ДИУРЕТИКАМИ
Общее содержание калия в организме человека составляет
примерно 3000 ммоль.
Калий является преимущественно внутриклеточным ионом. Во
внеклеточной жидкости содержится примерно 2% от общего коли-
чества калия, имеющегося в организме. Поэтому содержание калия
в плазме крови не может быть надежным показателем количества
калия в организме. Однако это кажущееся противоречие создает
затруднения скорее теоретического, чем реального характера. Дело
в том, что именно концентрация калия в плазме крови имеет пер-
востепенное значение для проведения немедленного лечения. Как
гиперкалиемия, так и гипокалиемия, если они значительно выра-
жены, представляются опасными и требуют лечения вне зависи-
мости от состояния резервов внутриклеточного калия. Однако для
того, чтобы наметить план лечения, следует оценить ситуацию в
общих чертах.
Для нормальной деятельности сердца и нервно-мышечной си-
стемы важное значение имеет низкая внеклеточная концентрация
ионов калия (так же, как кальция и магния).
ФАКТОРЫ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА КОНЦЕНТРАЦИЮ
КАЛИЯ В ПЛАЗМЕ
Благодаря преимущественной локализации калия внутри кле-
ток существует резерв ионов калия. Поэтому концентрация калия
в плазме крови в противоположность таковой натрия лишь в неко-
торой мере зависит от изменений водного баланса. Гиперкалиемия,
часто сопровождающая дегидратацию, в большей степени свя-
зана с задержкой калия в почках, чем непосредственно с концент-
рированием крови.
Существуют три основные пути поступления калия во внекле-
точную среду и выхода из нее: 1) кишечник; 2) почки (клубочки,
клетки канальцев); 3) мембраны всех других клеток организма.
Кишечник
Всасывание калия происходит в тонком кишечнике. Поступле-
ние калия с продуктами питания, возмещающее его потери с мочой
и калом, достигает 100 ммоль/сут и менее.
Во всех отделах кишечника калий выходит из внеклеточной
среды при концентрации, близкой или несколько превышающей
его концентрацию в плазме крови. Всего за сутки в просвет кишеч-
ника поступает примерно 60 ммоль калия. В значительной мере
этот калий (вместе с тем, который поступает с пищей) реабсорби-
руется; оформленные фекалии содержат менее 10 ммоль калия.
Как и при нарушениях обмена натрия, чрезмерные потери калия
через желудочно-кишечный тракт при диарее, при вскрытии тон-
6 Заказ № 1407
81
кого кишечника или через фистулы определяются выведением
жидкости, поступающей в просвет кишечника из организма, а не
с продуктами питания. Однако длительное голодание может при-
вести к дефициту калия и гипокалиемии.
Почки
Фильтрат. Концентрации калия в ультрафильтрате и в плазме
крови примерно одинаковы. Поскольку объем ультрафильтрата
очень велик, ежесуточные потери калия через почки могли бы со-
ставить примерно Уз от его общего содержания в организме (т. е.
приблизительно 800 ммоль), если бы не было регулируемой дея-
тельности почечных канальцев. Фактическая ежесуточная потеря
калия с мочой, хотя и варьирует значительно, составляет пример-
но 10% от этой величины.
Канальцы. Реабсорбция калия происходит почти исключительно
в проксимальных отделах почечных канальцев, и повреждение
последних может привести к истощению резервов калия в орга-
низме.
Калий секретируется в дистальных отделах канальцев и в со-
бирательных протоках в обмен на натрий. Ионы водорода конку-
рируют с калием в этом обменном процессе, который стимулирует-
ся альдостероном. При функционировании проксимальных отде-
лов канальцев потеря организмом калия через почки определяется
тремя факторами: 1) количеством натрия, который может участ-
вовать в процессе обмена. Оно зависит от скорости фильтрации,
количества натрия в первичной моче и реабсорбции натрия в прок-
симальном отделе канальцев и в петле Генле. Этот последний про-
цесс угнетают многие мочегонные средства; 2) относительным со-
держанием ионов водорода и калия в клетках дистальных отделов
канальцев и собирательных протоков, а также способностью секре-
тировать Н+ в обмен на Na+ (угнетение этого процесса встречается
при лечении ингибиторами карбонатдегидратазы и при некоторых
типах канальцевого ацидоза); 3) содержанием альдостерона в кро-
вотоке. После потери организмом воды (что обычно сопровождает
чрезмерное выведение калия через желудочно-кишечный тракт) и
при почти всех заболеваниях, требующих лечения диуретиками,
уровень альдостерона в крови повышен.
Клеточные мембраны
Калий является преобладающим внутриклеточным катионом.
В соответствии с градиентом концентрации происходит непрерыв-
ный выход калия из клеток. Расположенный на поверхности кле-
ток натриевый насос противодействует потере клетками калия.
Этот насос выкачивает натрий из клеток в обмен на ионы калия и
водорода.
Обычно перемещение калия через клеточные мембраны сопро-
вождается перемещением натрия в противоположном направлении,
но в процентном выражении изменение содержания внеклеточно-
го натрия будет значительно меньше, чем калия. Для иллюстрации
82
этого положения рассмотрим следующий упрощенный пример.
Предположим, что вне- и внутриклеточный объемы равны. В плаз-
ме крови содержится 140 ммоль/л натрия и 4 ммоль/л калия.
Внутри клеток соотношение концентраций этих элементов обрат-
ное. Обмен 4 ммоль/л натрия на калий через клеточную мембрану
удвоит концентрацию калия в плазме крови (что клинически яв-
ляется очень значительным изменением), но при этом концентра-
ция натрия в плазме крови снизится лишь до 136 ммоль/л.
Общая потеря калия клетками происходит: 1) в случае потери
калия из ВКЖ и компенсации таковой за счет его внутриклеточ-
ного резерва; 2) при неэффективной работе натриевого насоса (на-
пример, при диабетическом кетоацидозе и гипоксических состояни-
ях) ; 3) при ацидозах, когда калий вытесняется из клеток.
Общее увеличение содержания калия в клетках происходит:
1) при усилении функционирования натриевого насоса, как,
например, после введения глюкозы и инсулина. Этот эффект, кото-
рый можно использовать для лечения гиперкалиемии, является
основной причиной перехода от гиперкалиемии к гипокалиемии во
время лечения диабетической комы; 2) при алкалозах. Алкалоз
можно вызывать с целью лечения гиперкалиемии.
Взаимосвязь между ионами водорода и калия
Поступление калия во все клетки зависит от внеклеточной кон-
центрации ионов водорода. Изменение соотношений К+ и Н+
в клетках дистальных отделов почечных канальцев влияет на вы-
ведение калия из организма с мочой. При ацидозе повышенные
потери калия из клеток в ВКЖ в сочетании с уменьшенной секре-
цией в мочу приводят к гиперкалиемии. При алкалозе гипокалие-
мия обусловлена как общим увеличением поступления калия в
клетки, так и усиленным выведением его с мочой.
Поскольку К+ и Н+ взаимосвязаны, нарушение баланса калия
изменяет баланс ионов водорода в организме.
В клетках, участвующих в процессах всасывания (например,
в клетках почечных канальцев), натриевый насос локализован,
по-видимому, только на тех поверхностях, которые не выходят в
соответствующие полости. В почках натрий, получаемый из содер-
жимого канальцев, перекачивается через клетки в обмен на К+
или Н+. Если К+ теряется из ВКЖ, уменьшается его содержание
и в клетках. При нормальном функционировании клеток каналь-
цев происходит обратное всасывание натрия в обмен на меньшее
количество К+, но большее Н+, чем обычно. В результате выводит-
ся кислая моча, несмотря на внеклеточный алкалоз. В образова-
нии Н+ в клетках канальцев участвует карбонат дегидратаз а (КД).
кд
н2о+со2 —> н+4-нсо*3
Указанная реакция ускоряется по мере того, как все больше
Н+ секретируется в мочу. При этом увеличивается образование
6*
83
НСОз-, поступающего в ВКЖ, что сопровождается реабсорбцией
натрия. Поэтому для хронического истощения резервов калия ха-
рактерны повышение концентрации НСОз- в плазме крови и вне-
клеточный алкалоз. Эти явления рассматриваются как чувстви-
тельный показатель истощения резервов калия (даже в отсутствие
гипокалиемии), если нет других причин повышения концентрации
бикарбонатов в плазме крови (таких, как респираторные заболева-
ния) и особенно, если имеются сведения о воздействии факторов,
вызывающих истощение запасов калия в организме (например, ле-
чение диуретиками). Сочетание гипокалиемии и высокой концент-
рации биокарбонатов в плазме крови чаще всего обусловлено исто-
щением резервов К+. Первичный метаболический алкалоз как
причина указанных явлений встречается редко. Таковы наруше-
ния, отмечаемые при хронических истощениях резервов калия в
организме.
При острых потерях калия небольшая задержка высвобожде-
ния калия из клеток может привести к более существенной гипо-
калиемии, чем при соответствующих хронических процессах (даже
в условиях одинакового истощения резервов калия). При этом уве-
личение содержания бикарбонатов в плазме крови встречается от-
носительно редко, поскольку для значительной задержки в орга-
низме бикарбонатов почками требуется несколько суток.
Теоретически избыток калия мог бы вызвать внутриклеточный
алкалоз и внеклеточный ацидоз с низким уровнем бикарбонатов в
Таблица 7. Взаимозависимость между содержанием калия
и бикарбонатов в плазме
[К+] в плазме крови [НСОз-] в плазме Наиболее ве- роятная причина Примеры патологических состояний
Нижняя граница I Хроническое исто- Лечение диуретиками
Н или | щение К+ 1 Хроническая диарея (систематическое при- менение слабительных)
| или || Н или | Острое истощение К+ Острая тяжелая диарея Фистулы и т. Д.
I Респираторный алкалоз Чрезмерное использова- ние респиратора Истерическое учащение дыхания
I I Метаболический ацидоз 1 Почечная недостаточ- ность Диабетический кетоаци- доз
t t Респираторный Бронхопневмония
Н Острая нагрузка К+ Избыточное введение К+ при лечении
1 Необходимо подчеркнуть, что эти примеры следует рассматривать как самые
общие. Так, например, при значительной диарее потери организмом бикарбонатов
могут быть так велики, что [НСО3-] уменьшается, несмотря на истощение резер-
вов калия. Аналогичным образом поражение почечных канальцев приводит к тому,
что в организме развивается истощение запасов как НСО3—, так и К+.
84
плазме крови. Однако сочетание гиперкалиемии и низкой концент-
рации бикарбонатов в плазме крови обычно обусловлено часто
встречающимся метаболическим ацидозом, а не первичным избыт-
ком калия, который бывает крайне редко. При респираторном аци-
дозе содержание бикарбонатов в плазме крови увеличено, уровень
калия в ней также несколько повышен.
Результаты рассмотрения этих ситуаций обобщены в табл. 7.
НАРУШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ КАЛИЯ В ПЛАЗМЕ
Изменения концентрации калия в плазме крови при любом па-
тологическом состоянии невозможно полностью объяснить воздей-
ствием какого-либо одного фактора. Так, например, при заболева-
ниях, сопровождающихся потерями организмом калия через же-
лудочно-кишечный тракт, одновременные потери воды приводят к
вторичному гиперальдостеронизму. Подобно этому, многие патоло-
гические состояния, при которых показано лечение диуретиками,
сопровождаются гиперальдостеронизмом. Усугубляя эффекты по-
тери организмом электролитов и воды, гиперальдостеронизм мо-
жет также вызвать общее усиление поступления калия в клетки.
Однако если истощение запасов воды и натрия значительное,
уменьшение содержания натрия в первичной моче ограничивает
процесс обмена натрия на калий в дистальных отделах канальцев;
при этом альдостерон не может вызвать максимальные, свойствен-
ные ему эффекты. По мере регидратации организма больного будет
постепенно выявляться гипокалиемия. Это явление следует пред-
видеть.
Гипокалиемия
Обычно к гипокалиемии приводит истощение резерва калия в
организме, хотя между этими явлениями может и не быть зависи-
мости, если скорость выхода калия из клеток равна или больше
скорости его удаления из ВКЖ. Гипокалиемия может развиться
вне зависимости от истощения резервов калия, если происходит пе-
ремещение калия внутрь клеток, как это имеет место при состоя-
ниях, связанных с алкалозом, и при редком заболевании — врож-
денном периодическом параличе.
После приема внутрь диуретиков, способствующих выведению
из организма калия с мочой, в течение нескольких часов возможна
транзиторная, дезориентирующая гипокалиемия. Обнаружение бо-
лее высокого содержания калия в повторно взятых образцах крови
обычно не следует считать лабораторной ошибкой.
Предлагается следующая классификация возможных причин
гипокалиемии.
I. Преимущественно из-за потерь калия из организма.
1. Преимущественно вследствие потерь калия из ВКЖ через желудоч-
но-кишечный тракт при повторной рвоте, диарее, фистулах кишечника. По-
тери организмом калия через желудочно-кишечный тракт обычно усугубля-
85
ются вторичным гиперальдостеронизмом, являющимся следствием потери во-
ды. При таких ситуациях происходит чрезмерное выведение калия из ор-
ганизма с мочой, что в некоторых случаях приобретает более важное значе-
ние для процесса истощения резервов калия, чем первичное заболевание.
Необходимо отметить в этой связи следующие важные положения:
концентрация калия в жидкой фазе продуктов секреции желез кишеч-
ника, полученных из фистулы вскоре после операции, а также в фекалиях
при диарее может в 5—10 раз превышать концентрацию калия в плазме
крови. Длительное выведение любых продуктов секреции желез кишечника
сопровождается истощением резервов калия, особенно в тех случаях, когда
выведение калия с мочой усилено в результате развития вторичного альдо-
стеронизма.
Гипокалиемия может развиться у людей, систематически принимающих
слабительные (но часто отказывающихся сознаться в этом).
Значительную потерю калия может вызвать редко встречающаяся боль-
шая ворсинчатая аденома кишечника, секретирующая слизистое отделяемое.
2. Гипокалиемии, преимущественно обусловленные удалением калия из
ВКЖ через почки. В этих случаях важное значение имеют факторы, пере-
численные ниже.
а. Повышенная активность механизма обмена натрия на калий в ди-
стальных отделах канальцев, возникающая при следующих состояниях.
Вторичный гиперальдостеронизм, часто усугубляющий эффект других
факторов, приводящих к истощению резервов калия.
Синдром Кушинга и лечение стероидами. Длительное лечение глюкокор-
тикоидами или их чрезмерное образование в организме способствуют раз-
витию гипокалиемии вследствие воздействия минералокортикоидов на ди-
стальные отделы канальцев.
Первичный гиперальдостеронизм.
Лечение кортикотропином, или АКТГ; действие эктопического АКТГ.
Лечение карбеноксолоном, применяемым для ускорения заживления пе-
птических язв. Препарат усиливает также действие альдостерона. Истоще-
ние резерва калия отмечают иногда как побочный эффект при лечении кар-
беноксолоном.
Потребление сладостей, содержащих лакричный корень. В экстрактах
лакричного корня содержится глицирризиновая кислота, обладающая аль-
достероноподобным действием. Гипокалиемия встречается также у лиц, си-
стематически жующих табак.
б. Избыток натрия, участвующего в процессе обмена на калий в ди-
стальных отделах почечных канальцев. Такому обмену способствует воздей-
ствие диуретиков, угнетающих функционирование натриевого насоса в пет-
лях Генле, а также вторичный гиперальдостеронизм.
в. Пониженный обмен ионов натрия и водорода в почках, способствую-
щий обмену натрия на калий. Такие ситуации возникают при действии ин-
гибиторов карбонатдегидратазы и канальцевом ацидозе.
г. Уменьшение реабсорбции калия в проксимальных отделах почечных
канальцев вследствие недостаточности функций почечных канальцев (на-
пример, на стадии выздоровления после острой олигурической почечной не-
достаточности), а также при синдроме Фанкони, причиной которого обычно
является гиперкальциемия.
II. Гипокалиемия, преимущественно связанная с уменьшенным поступ-
лением калия в организм. Такое состояние наблюдается при хроническом
голодании. Если снижено также потребление воды и соли, развивается вто-
ричный гиперальдостеронизм, усугубляющий гипокалиемию.
III. Гипокалиемия, преимущественно связанная с перераспределением
калия в организме (увеличение поступления его в клетки). Такая ситуация
развивается в результате введения в организм глюкозы и инсулина с целью
коррекции тяжелой гиперкалиемии. При врожденном периодическом парали-
че (очень редкое заболевание) явления периодически наступающего парали-
ча обусловлены поступлением калия внутрь клеток.
IV. Гипокалиемия, связанная с выходом калия из ВКЖ посредством не-
скольких путей. К их числу относятся: а) поступление в клетки и в мочу
86
{при алкалозе), б) поступление в клетки, мочу и кишечник при сужении
привратника желудка с алкалозом. Потери калия в мочу и клетки, возмож-
но, являются более важными причинами гипокалиемии, чем его выход в
желудочный сок.
Г иперкапиемия
Гиперкалиемия обычно развивается в тех случаях, когда ско-
рость выхода калия из клеток выше скорости его экскреции. Воз-
можны следующие причины гиперкалиемии:
1. Поступление в организм избытка калия. При этом он может посту-
пать в ВКЖ из кишечника или сосудистого русла в результате передозиро-
вок калия как лекарственного средства или вследствие продолжения его
введения, после того как истощение резерва калия в организме уже устра-
нено.
2. Нарушение экскреции калия почками. Такая ситуация может воз-
никать в тех случаях, когда:
а) подавлено функционирование механизма обмена натрия на калий
в дистальных отделах почечных канальцев, что встречается при гипоальдо-
етеронизме (например, болезни Аддисона). Аналогичные эффекты на фоне
небольших нарушений функции почек могут вызывать ингибиторы про-
стагландинов, например, индометацин. Обмен натрия на калий подавляют
диуретики, действующие на дистальные отделы канальцев как антагонисты
альдостерона, а также соединения, непосредственно блокирующие натрие-
вый насос.
б) в дистальных отделах канальцев слишком мало натрия, который мог
бы быть использован для обмена на калий. Такая ситуация возникает при
истощении запасов натрия в организме и недостаточности функции почеч-
ных клубочков. Одновременно развивающийся ацидоз и поступление натрия
из клеток обычно усугубляют гиперкалиемию.
3. Перераспределение калия в организме. При значительном поврежде-
нии тканей калий поступает из клеток в ВКЖ.
4. Поступление калия в ВКЖ различными путями. На фоне поступления
калия в ВКЖ из клеток экскреция калия с мочой может быть снижена при
ацидозах и гипоксии. В последнем случае отмечают нарушение во всех
клетках функции натриевых насосов. Задержка калия в организме связана
с их недостаточностью в клетках дистальных отделов почечных канальцев.
При резко выраженной гипоксии состояние гиперкалиемии усугубляет аци-
доз, связанный с накоплением в организме молочной кислоты.
Диабетический кетоацидоз. На ранних стадиях нелеченного
диабета калий выводится из клеток и, несмотря на большие поте-
ри с мочой и последующее истощение его резервов в организме,
обычно развивается гиперкалиемия. Она обусловлена частичным
блокированием натриевых насосов в связи с нарушением метабо-
лизма глюкозы из-за отсутствия инсулина. По мере развития пато-
логического состояния в генезе гиперкалиемии участвуют еще два
фактора — истощение резервов жидкости на фоне низкой СКФ и
ацидоз вследствие образования кетоновых тел.
При лечении инсулином и введением жидкостей действие всех
этих факторов обратимо. По мере поступления калия в клетки его
уровень во внеклеточном пространстве снижается; становится оче-
видным истощение его резервов в организме. В процессе лечения
необходимо систематически измерять содержание калия в плазме
крови и, как только оно начнет уменьшаться, пациентам следует
назначать препараты калия.
87
Измерение потерь капия через почки
и желудочно-кишечный тракт
Гипокалиемия лишь в очень редких случаях бывает связана с
избыточным выведением калия из организма только через почки
или желудочно-кишечный тракт. Измерения таких потерь с целью
их количественного возмещения могут в конечном счете привести
еще к более опасным врачебным ошибкам, чем в случаях лечения
нарушений метаболизма натрия. Не поддаются измерению процес-
сы обмена катионов через клеточные мембраны. Если скорость по-
ступления калия из клеток в ВКЖ выше, чем скорость его выведе-
ния из ВКЖ через почки и желудочно-кишечный тракт, то возме-
щение измеренной потери калия может поставить под угрозу
жизнь больного, усугубляя явления гиперкалиемии. В тех случаях,
когда преобладает перемещение калия из ВКЖ в клетки, лечение,
основанное на учете экскреции калия с мочой, может быть неэф-
фективным. Более того, выведение большого количества калия с
мочой может быть биологически адекватным процессом, если, на-
пример, при травматическом повреждении множества клеток про-
исходит высвобождение ионов калия из клеток, теряющих свойство
их удерживать. Было бы не менее рационально и несколько более
безопасно количественно возмещать потерю глюкозы с мочой при
нелеченом диабете, чем использовать для подобных целей резуль-
таты определений содержания калия в моче. Это сравнение следует
помнить при оценке величины ежесуточных измерений потерь
организмом любого биохимического компонента, особенно при
контролировании процесса парентерального питания. Действитель-
но важное значение имеют уровни калия в плазме крови и единст-
венный надежный способ оценки эффективности лечения при
быстро изменяющемся состоянии больного — это многократные
повторные измерения этого параметра. Содержание бикарбонатов
в плазме крови при хроническом истощении резерва калия в орга-
низме может помочь выявить восполнение клеточного резерва.
Определения содержания калия в моче с целью выяснения пер-
вичной причины истощения резервов калия в организме дают ре-
зультаты, которые в диагностическом отношении чаще бывают
дезориентирующими, чем полезными. В большинстве случаев
экстраренальные потери калия организмом связаны с истощением
водных ресурсов и, следовательно, с вторичным альдостеронизмом.
Высокий уровень экскреции калия с мочой не является доказа-
тельством того, что дисфункция почек — первичная причина пато-
логии. Экскрецию с мочой калия менее 20 ммоль/сут можно ожи-
дать только при гипокалиемии на фоне хорошей гидратации орга-
низма в условиях наличия экстраренальных потерь калия, когда
секреция альдостерона в организме подавлена. Пониженная
экскреция калия с мочой указывает на экстраренальные потери
его организмом, тогда как повышенная не исключает эти потери
как возможную первичную причину патологии.
В некоторых случаях результаты измерений pH мочи могут по-
88
мочь отличить внеклеточный алкалоз, обусловленный экстраре-
нальным истощением резервов калия, от гипокалиемии вследствие
алкалоза. Если первичным является истощение резервов калия,
происходит обмен на ионы натрия преимущественно ионов водоро-
да, но не калия, в результате чего моча обычно становится кислой.
Если же первичным является алкалоз, то моча, как правило, быва-
ет соответственно щелочной.
ЛЕЧЕНИЕ ДИУРЕТИКАМИ
Для процессов накопления жидкости при отеках характерен
избыток натрия в организме, даже если имеет место гипонатрие-
мия.
Диуретики действуют, угнетая реабсорбцию натрия в почечных
канальцах и вызывая вторично потерю воды организмом. Эти пре-
параты можно также применять для лечения гипертонической бо-
лезни. Все диуретики в определенной мере воздействуют на баланс
калия. Этот эффект следует предвидеть особенно у больных со вто-
ричным альдостеронизмом.
Диуретики можно разделить на две основные группы:
1. Диуретики, ингибирующие натриевый насос в петлях Генле
и, следовательно, реабсорбцию воды. Повышенное содержание нат-
рия в дистальных отделах канальцев и в собирательных протоках
усиливает здесь обмен натрия на калий (чему способствует имею-
щийся при этом гиперальдостеронизм). Как свидетельствует наш
опыт, длительное лечение диуретиками почти неизменно вызывает
значительное истощение резервов калия и в ряде случаев симпто-
мы гипокалиемии, даже если больные принимали препараты калия
(правда, это положение вызывает сомнения). При длительном ле-
чении диуретиками обычно наблюдают повышение содержания
бикарбонатов в плазме крови. Это явление объясняется тем, что
после снижения уровня калия в ВКЖ усиливается обмен Na+ на
JH+ в дистальных отделах почечных канальцев. При этом высокий
уровень НСОз~ в плазме является более чувствительным показате-
лем истощения резерва К+, чем его концентрация в плазме.
Диуретики тиазидной группы действуют в месте соединения
петли Генле и дистального отдела почечного канальца (кортикаль-
ный сегмент петли нефрона). Истинными петлевыми диуретиками,
блокирующими натриевый насос в ее восходящем колене, являются
фуросемид (лазикс), буметанид и этакриновая кислота (урегит).
2. Диуретики, либо непосредственно ингибирующие альдосте-
рон, либо угнетающие механизмы обмена в дистальных отделах
почечных канальцев и в собирательных протоках. Такие диурети-
ки вызывают задержку калия в организме, что может приводить к
гиперкалиемии, особенно при нарушениях функции почек; этим
больным не следует назначать препараты калия.
К числу калийсберегающих диуретиков относятся спиронолак-
тон (верошпирон) — конкурентный антагонист альдостерона, ами-
89
лорид и триамтерен — ингибиторы механизма обмена Na+ на К+
в попечных канальцах.
Диуретики этой группы часто применяют в сочетании с тако-
выми, усиливающими экскрецию калия, когда не удается устра-
нить гипокалиемию при помощи препаратов калия, или для того,
чтобы усилить выведение из организма натрия, ингибируя его ре-
абсорбцию в нескольких отделах нефрона одновременно.
Кроме того, ингибиторы карбонатдегидратазы (например, диа-
карб) блокируют реабсорбцию натрия в проксимальных отделах
почечных канальцев и действуют как диуретики. В настоящее вре-
мя их редко используют в качестве диуретиков из-за опасности
развития ацидоза и ввиду их относительной неэффективности.
Клинические признаки нарушений метаболизма
калия
Клинические признаки нарушения метаболизма калия обуслов-
лены изменениями внеклеточной концентрации ионов калия.
Гипокалиемия, препятствуя проведению нервных импульсов к
мышцам, вызывает мышечную слабость, гипотонию, аритмии серд-
ца и может делать токсичным действие гликозидов наперстянки.
Гипокалиемия может также отягощать течение паралитического
заворота кишок.
Истощение внутриклеточных резервов калия приводит к вне-
клеточному алкалозу. При этом уменьшается ионизация солей
кальция. При длительном, постепенно развивающемся истощении
резервов калия возможно появление судорог и тетаническое сокра-
щение мышц. Этот синдром сопровождается повышением содержа-
ния бикарбонатов в плазме крови.
Длительное истощение резервов калия в организме приводит к
поражениям клеток почечных канальцев, что может осложнить
течение заболевания.
С резко выраженной гиперкалиемией всегда сопряжена опас-
ность остановки сердца. Как гипокалиемия, так и гиперкалиемия
вызывают характерные изменения электрокардиограммы.
Лечение нарушений метаболизма калия
Отклонения от нормы уровня калия в плазме требуют коррек-
ции вне зависимости от общего состояния резервов калия в орга-
низме. Однако необходимо попытаться оценить состояние резервов
калия с тем, чтобы можно было предвидеть внезапные изменения
концентрации калия в плазме крови (например, в ходе лечения
диабетической комы). Многократные повторные определения со-
держания калия в плазме необходимы для того, чтобы контролиро-
вать ход лечения.
Гиперкалиемия. Лечение гиперкалиемии основано на трех
принципах. При тяжелой гиперкалиемии применяют первые два
принципа.
90
Очень тяжелая гиперкалиемия может вызвать остановку серд-
ца. Так как кальций и калий оказывают противоположные воздей-
ствия на мышцу сердца, непосредственную опасность можно све-
сти к минимуму путем внутривенного вливания солей кальция,
обычно в виде глюконата. Таким путем можно выиграть время,
необходимое для проведения мероприятий, направленных на сни-
жение концентрации калия в плазме крови.
Содержание калия в плазме может быть снижено быстро (в те-
чение одного часа) путем повышения скорости его поступления в
клетки. Глюкоза и инсулин стимулируют метаболизм углеводов и
функцию натриевого насоса. Внутривенное вливание гидрокарбо-
ната, способствуя развитию алкалоза, также повышает скорость
поступления калия в клетки. По причинам чисто практического ха-
рактера такое лечение, связанное с внутривенными вливаниями,
не может продолжаться неопределенно долго, но оно позволяет
осуществить лечебные мероприятия, рассчитанные на длительные
сроки.
При умеренной гиперкалиемии можно использовать лечебные
мероприятия, эффект которых развивается относительно медленно.
Калий можно удалить из организма со скоростью, которая превы-
шает (или равна) скорость его поступления в ВКЖ, назначая
ионообменные смолы внутрь или в прямую кишку. Ионообменные
смолы, не всасываясь, осуществляют обмен калия на ионы натрия
или кальция. При этом происходит снижение содержания калия в
плазме крови на фоне истощения его общего резерва, который
можно восполнить позже.
Гипокалиемия. При легкой гипокалиемии препараты калия сле-
дует назначать перорально до тех пор, пока не будет отмечена нор-
мализация уровня калия и бикарбонатов в плазме крови. Необхо-
димо периодически определять концентрации этих компонентов.
При лечении препаратами, назначаемыми внутрь, передозировки
встречаются редко; чаще применяемая доза бывает недостаточной.
Здоровый человек за сутки теряет с мочой примерно 60 ммолей
калия; при лечении диуретиками отмечают экскрецию значительно
больших количеств калия. К моменту развития гипокалиемиче-
ского алкалоза общий дефицит калия в организме может достигать
нескольких сотен ммолей. При гипокалиемии больным следует на-
значать по меньшей мере 80 ммоль калия в сутки, но если содер-
жание калия в плазме крови не будет нарастать, может потребо-
ваться значительное увеличение этой дозы.
При тяжелой гипокалиемии, особенно если больной не может
принимать препараты, назначаемые внутрь, необходимо с осторож-
ностью вводить калий внутривенно. Диарея не только ограничивает
всасывание принимаемого перорально калия, но сама по себе
может усугубляться под влиянием его препаратов. В таких слу-
чаях могут быть целесообразны их внутривенные вливания.
Существует мнение, что лечить гипокалиемию можно, назна-
чая большие количества фруктов или фруктовых соков. Судя по
данным табл. 8, если бы у больного и была возможность съесть
91
Таблица 8. Содержание калия во фруктах и фруктовых соках
Приблизительное содержа- ние К+, ммоль Приблизительное коли- чество, содержащее 50 ммоль
Томатный сок Сок апельсиновый кон- сервированный Сок апельсинов свежий Бананы 82 в 1 л 42 в 1 л 30 в 1 л 8 в 1 банане 610 мл 1200 мл 1700 мл 6 бананов
необходимые количества соответствующих продуктов, развиваю-
щаяся диарея сделала бы это бесполезным. Относительно высокая
стоимость указанных продуктов представляется второстепенным
фактором.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Изменения концентрации калия в плазме крови отражают
общий результат изменений содержания калия в ВКЖ и клетках,
в почках и кишечнике.
2. В развитие любых патологических состояний вовлекается
много факторов. Систематически контролируемый уровень калия в
плазме является единственным надежным показателем, которым
следует руководствоваться при лечении любых патологических со-
стояний.
3. Нарушения гомеостаза ионов водорода часто сопровождают
дисбаланс калия, так как ионы водорода и калия конкурируют
между собой в процессе обмена на натрий в почечных канальцах.
Повышение в плазме крови содержания бикарбонатов (ТСо2) мо-
жет указывать на истощение внутриклеточного резерва калия.
4. Клинические проявления расстройств метаболизма калия
обусловлены его воздействием на передачу нервных импульсов к
мышцам и сердцу.
5. Различают две основные группы диуретиков: (а) ингибирую-
щие натриевый насос в петле Генле и вызывающие истощение
резерва калия; (б) противодействующие действию альдостерона
либо непосредственно, либо косвенно, влияя на транспорт катионов
Na+ и К+, транспортный механизм и вызывая задержку калия в
организме.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Lant A. F. Modern diuretics and kidney. — J. Clin. Path., 1981, 34, 1267—
1275.
Diuretics. — In: British National Formulary (1984), No. 7, pp. 68—69. British
Medical Association and Pharmaceutical Socitey of Great Britain.
92
ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ
Препараты, содержащие капий 1
Один грамм калия хлорида содержит 13 ммоль калия.
Для внутривенных вливаний
Эти препараты следует вводить только в случаях значительного исто-
щения резервов калия или когда препараты, назначаемые внутрь, либо не
могут быть приняты больным, либо неэффективны. В большинстве случаев
следует предпочесть препараты калия перорально. Внутривенные введения
препаратов калия следует назначать с осторожностью, особенно при наруше-
ниях функции почек. При этом необходимо соблюдать следующие правила:
1) в случаях олигурии внутривенные вливания препаратов калия показаны
только при тяжелом и доказанном дефиците калия в организме; 2) содержа-
ние калия в растворе для внутривенного введения не должно превышать 40
ммопь/л; 3) скорость внутривенного введения препаратов калия не должна,
как правило, превышать 20 ммоль/ч.
Концентрированный раствор калия хлорида. Раствор содержит 20 ммоль
калия хлорида в 10 мл.
Предостережение. Этот раствор никогда не следует назначать неразбав-
ленным. Его нужно добавить к содержимому полного флакона с другой жид-
костью для внутривенных вливаний. (При добавлении 10 мл к содержимому
сосуда объемом 500 мл жидкости создается концентрация 40 ммоль/л.)
Калия хлорид и глюкоза для внутривенных вливаний. Гиперосмоляльный
раствор, содержащий 5% глюкозы и 40 ммоль/л калия хлорида.
Пероральные
1. Таблетки калия (шипучие). Содержат 6,5 ммоль К+ в 1 таблетке (в ви-
де гидрокарбоната и кислого тартрата).
2. «Слоу»-К. Содержит 8 ммоль К+ в 1 таблетке (в виде хлорида).
3. Сандо-К. Содержит 12 ммоль К+ в 1 таблетке (в виде гидрокарбоната
и хлорида).
4. Клореф-С. Содержит 20 ммоль К+ в порции порошка (в виде хло-
рида).
5. Клореф в таблетках. Содержат 6—7 ммоль К+ (преимущественно в
виде хлорида и гидрокарбоната).
ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ГИПЕРКАЛИЕМИИ
Неотложная терапия
Кальция хлорид (или глюконат). Внутривенно вводят 10% раствор с
непрерывной записью ЭКГ. Такое лечение препятствует действию калия на
мышцу сердца, но не изменяет концентрации калия.
Предупреждение. Кальций никогда не следует добавлять в растворы,
содержащие гидрокарбонат, так как образующийся при этом карбонат каль-
ция нерастворим.
Внутривенное введение раствора, содержащего 50 г глюкозы и 20 единиц
растворенного инсулина, быстро снижает концентрацию калия в плазме
крови, способствуя его поступлению в клетки. В менее критических ситуа-
циях можно вводить раствор, содержащий 10 единиц растворенного инсули-
на в 1 л 10%, глюкозы.
При ацидозе вместо инсулина и глюкозы можно вводить гидрокарбонат.
В течение 5 мин можно ввести 40 мл 8,4% раствора гидрокарбоната натрия
(40 ммоль гидрокарбоната).
1 Препараты производятся в Великобритании.—Примеч. ред.
93
Лечение, рассчитанное на длительный срок
Натрия или кальция полистиренсульфонат (Резониум А. Кэйексалат или
Кальция Резониум) принимают ежесуточно внутрь по 20—60 г (разовая до-
за 15 г) или вводят в виде задерживаемой клизмы порциями по 10—40 г в
небольшом количестве воды каждые 4—12 ч. Эти мероприятия способствуют
выведению калия из организма.
ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ДИСФУНКЦИЯХ ПОЧЕК,
НАРУШЕНИЯХ МЕТАБОЛИЗМА ВОДЫ И ЭЛЕКТРОЛИТОВ
Мониторинг баланса жидкости
Мы уже подчеркивали, что тщательная, систематическая регистрация
объемов поступающей в организм и выводимой жидкости не менее важна,
чем результаты ежедневных определений содержания электролитов в плазме
крови.
У больных, находящихся в бессознательном состоянии, или у теряющих
много жидкости, нарушения водного баланса могут развиваться настолько
постепенно, что они не будут замечены при просмотре зарегистрированных
объемов поступившей и выведенной жидкости за одни сутки, особенно если
при этом не учитывать неощутимые потери. Регистрация динамики общего
баланса жидкостей облегчает раннее распознавание развивающихся наруше-
ний, когда еще можно осуществить коррекцию, предупреждая возникновение
серьезных отклонений от нормы. Это особенно важно в тех случаях, когда
имеется опасность преимущественного истощения резервов воды, так как
клиническая диагностика этого патологического состояния более затрудни-
тельна, чем диагностика чаще наблюдаемого пзоосмолярного истощения вод-
ных резервов.
Указанное патологическое состояние может оставаться незамеченным до
тех пор, пока не разовьется гипернатриемия.
Приведенный ниже пример показывает, как незаметно в течение не-
многих дней может развиться серьезное заболевание. Все объемы выражены
в миллиметрах. Минимальную величину нечувствительных потерь считали
равной 400 мл. При таком способе расчета более вероятна некоторая недо-
оценка потерь жидкости организмом, чем переоценка данных величин. В этих
условиях опасность перегрузки организма пациента жидкостями сводится
к минимуму.
День Потребле- ние Измеренное выведение Общее выве- дение (минимум) Баланс Суммарный баланс
1 2000 1900 2300 -300 —300
2 2000 2000 2400 —400 —700
3 2100 1900 2300 -200 -900
4 2200 2000 2400 —200 -1100
При выборе жидкости для внутривенного вливания следует руководст-
воваться результатами исследования электролитов плазмы крови. При на-
несении данных о суммарном балансе жидкости на тот же график, на ко-
тором представлены результаты ежедневных определений содержания нат-
рия и мочевины в плазме крови, обычно удается обнаружить признаки воз-
можной гипернатриемии и недостаточности почечного кровообращения до
того, как они станут опасными.
Величины нечувствительных потерь жидкости следует считать более
значительными при высокой температуре окружающей среды, если у боль-
ного лихорадочное состояние, учащенное дыхание или когда пациенты те-
ряют много жидкости через желудочно-кишечный тракт (в частности, при
закупорке кишечника).
94
Исследования при острой олигурии
Целью исследований является идентификация угрожающих жизни со-
стояний, установление внепочечных или связанных с воздействиями на поч-
ки причин олигурии.
1. Необходимо срочно определить содержание электролитов (особенно
калия) в плазме. Содержание мочевины и/или креатинина менее существен-
но для выбора способа лечения. Провести коррекцию угрожающей гиперка-
лиемии.
2. Следует исключить внепочечные причины олигурии. Если удается
пальпировать мочевой пузырь, то у мужчины наиболее вероятной причиной
олигурии является гипертрофия предстательной железы.
3. При гипотонии и/или признаках дегидратации организма следует со-
брать по возможности образцы мочи и поместить их в холодильник. Если в
дальнейшем возникнет необходимость в исследованиях мочи, будет уверен-
ность в том, что материал для анализов был получен при соответствующем
состоянии пациента. Исследуйте содержание в моче белка и цилиндров. Их
обнаружение указывает на существенное поражение почек. Инфицирование
мочевыводящих путей может быть обнаружено при бактериологическом ис-
следовании.
4. При регидратации следует тщательно измерять объем выводимой
мочи и обращать внимание на начальные признаки чрезмерной гидратации
организма пациента. В случаях преренальной олигурии отмечают быстрое
нарастание мочеотделения, причем в течение 24 ч начинается снижение кон-
центрации мочевины и/или креатинина в плазме крови. Если после адекват-
ной регидратации сохраняется олигурия и содержание мочевины в плазме
кровп продолжает нарастать, вероятно, имеется поражение почек. В таких
случаях баланс жидкости в организме следует поддерживать, как описано
на с. 56.
5. В тех очень редких случаях, когда остаются какие-либо сомнения,
следует определить концентрацию натрия в образцах мочи, полученных при
поступлении больного в клинику. Если концентрация натрия не превышает
30 ммоль/л, значительное поражение почек маловероятно.
6. Содержание калия в плазме крови необходимо определять по меньшей
мере один раз в сутки. Результаты этих анализов учитывают при выборе
тактики лечения.
Исследования при полиурии
I. Подтвердите факт наличия полиурии и исключите ее очевидные при-
чины.
1. Ознакомьтесь с историей болезни и, если это возможно, попытайтесь
дифференцировать истинную полиурию (выведение большого объема мочи
за 24 ч) и частое мочеиспускание (общий объем мочи, выведенный за 24 ч,
в пределах нормы, но мочеиспускание чаще чем обычно).
2. Не было ли у больного недавно острой олигурии? Если была, то, ве-
роятно, у пациента началась фаза полиурии, которая требует соответствую-
щего лечения.
3. Не делают ли пациенту внутривенные вливания, особенно растворов
с низкой концентрацией натрия? Если делают, установите соответствующий
режим выполнения внутривенных вливаний.
4. Есть ли причина для осмотического диуреза? Например, нет ли резко
выраженной глюкозурии, обусловленной сахарным диабетом в тяжелой фор-
ме или с внутривенными вливаниями глюкозы? Не было ли значительных
повреждений тканей, которые могли бы привести к перегрузке мочевиной?
Не было ли внутривенных вливаний аминокислот?
Если подобные причины были, их надо охарактеризовать и приступить
к соответствующему лечению или изменить режим проведения внутривен-
ных вливаний.
5. Нет ли очевидной причины развития несахарного диабета (например,
травмы головы) ?
95
6. Не принимает ли пациент диуретики?
II. Дифференцируйте полиурию, обусловленную обильным поступлением
жидкости в организм от недостаточности механизмов гомеостаза.
1. Каково состояние гидратации организма пациента по данным клини-
ческих наблюдений? Дегидратация указывает на недостаточность механиз-
мов гомеостаза.
2. Если возможно, тщательно регистрируйте поступление жидкости в
организм и выведение из него.
а) отрицательный баланс указывает на недостаточность механизмов го-
меостаза.
б) положительный баланс указывает на то, что полидипсия является
первичной. Необходимо проверить не потребляет ли пациент жидкость скрыт-
но (истерическая полидипсия) и исключена ли возможность добавления
жидкости к моче.
3. В плазме крови определите содержание мочевины/креатинина (и элек-
тролитов).
а) очень высокое содержание мочевины/креатинина указывает на хро-
ническую почечную недостаточность.
б) низкое или соответствующее нижней границе нормы содержание мо-
чевины/креатинина указывает на полидипсию как первичную причину со-
ответствующей полиурии. Спросите у пациента, потребляет ли он жидкости
в зависимости от чувства жажды. Помните, что в случаях истерической по-
лидипсии пациенты могут давать неверные ответы.
в) несколько повышенное или соответствующее верхней границе нормы
содержание мочевины/креатинина (мочевина примерно до 15 ммоль/л) ука-
зывает на отклонение от нормы концентрирующей способности почечных
канальцев.
4. Если содержание мочевины/креатинина в плазме крови несколько по-
вышено, осторожно увеличивайте поступление жидкости в организм. Сниже-
ние концентрации мочевины в условиях регидратации свидетельствует о том,
что поражение почечных клубочков, по-видимому, было минимальным. Ищи-
те причину поражения канальцев.
а) ознакомьтесь с перечнем использованных лекарственных средств,
особенно анальгетиков;
б) отправьте образец мочи на микробиологическое исследование (пие-
лонефрит) ;
в) в плазме крови определите содержание кальция и уратов;
г) рассмотрите возможность врожденных заболеваний у детей (гл. XVI);
д) убедитесь в отсутствии других причин, перечисленных на с. 36.
5. Если все еще не удается дифференцировать полидипсию от пораже-
ния канальцев и несахарного диабета, обратитесь в лабораторию с просьбой
о проведении теста на концентрирование мочи, если необходимо с вазопрес-
сином или ДАВП.
При легкой степени поражения канальцев лечите назначением повышен-
ного потребления жидкостей.
7. Если подтвержден диагноз несахарного диабета, но очевидной причи-
ны для его развития не было, необходима консультация невропатолога.
Исследования при почечных камнях
1. Если возможно, отправьте почечный камень в лабораторию для ана-
лиза.
2. Убедитесь в отсутствии гиперкальциемии и гиперурикемии. Если есть
одно из этих состояний, необходимо соответствующее лечение.
3. Если содержание кальция в плазме крови в пределах нормы, соберите
суточную мочу (в сосуде, содержащем кислоту для предотвращения выпаде-
ния солей кальция в осадок) с целью определения концентрации кальция в
моче. При обнаружении гиперкальциурии требуется ее коррекция.
4. Если результаты всех перечисленных выше тестов отрицательные, ис-
следуйте мочу на цистин. Это особенно важно при наличии наследственной
96
предрасположенности. Если качественный тест положительный, следует про-
вести количественное определение содержания цистина в суточной моче.
5. При щелочной моче и наличии признаков ацидоза в организме боль-
ного проведите тест с нагрузкой хлоридом аммония.
6. Если почечные камни обнаружены у детей, низкое содержание ура-
тов в плазме крови и высокое содержание ксантина в моче указывают на
ксантинурию. В тех случаях, когда результаты указанных анализов в пре-
делах нормы, исследуйте суточную экскрецию оксалатов, чтобы исключить
первичную гипероксалурию как причину образования почечных камней.
Исследования нарушений обмена электролитов
В двух предшествующих главах мы охарактеризовали патологические
состояния, при которых концентрации натрия или калия могут отклоняться
от нормы. Мы указывали, что отклонения от нормы, особенно при определе-
нии содержания натрия, могут не иметь важного значения с точки зрения
клинициста, так же, как нормальные величины не являются гарантией нор-
мального баланса. Прежде чем просить лабораторию выполнить анализ, кли-
ницисту следует предварительно оценить возможность практического исполь-
зования его результатов при диагностике и лечении.
В работе большинства лабораторий химической патологии определения
содержания натрия и калия занимают количественно преобладающее место.
Часто эти анализы выполняют одновременно, хотя результаты исследований
калия обычно более полезны, чем натрия.
Клиницисту необходимо помнить следующее:
1. Регулярно определять содержание натрия в плазме крови:
а) у больных, находящихся в бессознательном состоянии или со спу-
танностью сознания, и у детей, организм которых теряет жидкость; во всех
этих случаях существует опасность развития гипернатриемии;
б) при диабетической коме или у больных, находящихся в прекоматоз-
ном состоянии, учитывая опасность длительной гиперосмолярности, обуслов-
ленной гипернатриемией, несмотря на успешную нормализацию уровня глю-
козы в плазме крови;
в) при дегидратации или у больных, теряющих много жидкости. В этих
случаях результаты определений содержания натрия важны для диагностики
и для выбора тактики заместительной терапии.
2. Следует регулярно определять содержание калия (и бикарбонатов) в
плазме крови при всех патологических состояниях, вызывающих отклонения
от нормы содержания калия (и бикарбонатов) и требующих соответствующе-
го лечения:
а) при нарушениях процессов выведения жидкостей через желудочно-
кишечный тракт или почки (особенно при лечении диуретиками, стероидами
или АКТГ);
б) при лечении препаратами калия;
в) при почечной недостаточности;
г) при диабетической коме или прекоматозном состоянии.
3. При обследовании больных, находящихся в ясном сознании, нормаль-
но гидратированных и не теряющих слишком много или слишком мало
жидкости, результаты определений содержания натрия в плазме можно ис-
пользовать в редких случаях. Обычно встречается легкая гипонатриемия,
как правило, не требующая лечения. Если нет почечной недостаточности, ре-
зультаты определения содержания калия в плазме крови таких пациентов
также бесполезны.
Исследования при гипокалиемии
При гипертонической болезни гипокалиемический алкалоз, как правило,
обусловлен лечением диуретиками; первичный альдостеронизм встречается
очень редко. Еще более редки случаи гипокалиемии, обусловленной эктопи-
ческой секрецией АКТГ.
Ниже мы перечисляем мероприятия, осуществление которых почти всег-
7 Заказ № 1407 97
да позволяет исключить необходимость проведения дорогостоящих и трудо-
емких определений содержания гормонов.
1. Убедитесь в отсутствии таких очевидных причин потерь организмом
калия как диарея.
2. Тщательно изучите перечень применявшихся лекарственных средств.
Обратите особое внимание на способствующие выведению калия диуретики,
слабительные, стероиды, АКТГ или лечение синактеном; в редких случаях
стероидоподобные эффекты могут быть обусловлены карбеноксолоном или
препаратами, содержащими экстракты лакричного корня.
3. Просмотрите данные о содержании натрия в плазме крови. Если оно
повышено или соответствует верхней границе нормы, гипокалиемия, воз-
можно, обусловлена стероидоподобными эффектами.
4. Если нет клинических противопоказаний, приостановите все терапевти-
ческие мероприятия, воздействующие на выведение калия из организма. В лю-
бом случае это необходимо, если в дальнейшем требуется определение содер-
жания гормонов, поскольку медикаментозная терапия влияет на результаты
этих анализов.
5. Назначьте перорально препараты калия с тем, чтобы нормализовать
содержание калия и бикарбонатов (Тсоа) в плазме крови.
6. Отмените препараты калия.
В большинстве случаев содержание калия в плазме крови останется в
пределах нормы и дальнейшие исследования не потребуются.
Если содержание калия в сыворотке крови вновь быстро уменьшается
без какой-либо видимой причины, или если препараты калия в адекватной
дозировке не устраняют гипокалиемию, а также если нет доказательств по-
ражения почечных канальцев, может потребоваться исследование содержа-
ния соответствующих гормонов. Образцы материала для анализа должны
быть получены при тщательно контролируемых условиях. Важно установить
контакт с лабораторией прежде, чем просить исследовать содержание ренина
(или ангиотензина) и альдостерона (для исключения первичного альдосте-
ронизма), а также кортизона/АКТГ (для проверки возможности эктопиче-
ской секреции гормона).
Секреция АКТГ и, следовательно, кортизона стимулируется при стрессе;
умеренно повышенное их содержание в плазме крови не всегда указывает
на эктопическую секрецию гормонов.
В тех случаях, когда остается неясным, обусловлен ли гипокалиемиче-
ский алкалоз прежде всего истощением резервов калия или алкалозом, могут
помочь результаты измерений pH мочи. На первичное истощение резервов
калия обычно указывает кислая реакция мочи.
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТОВ ПРИ НАРУШЕНИЯХ
ФУНКЦИИ ПОЧЕК, ОБМЕНА ВОДЫ И ЭЛЕКТРОЛИТОВ
Прежде чем приступать к проведению тестов, установите контакт с ра-
ботниками лаборатории. Это необходимо как для того, чтобы обеспечить
наилучшее качество и своевременность анализов, так и для ознакомления с
особенностями правил проведения тестов.
Тест на концентрирование мочи
У здорового человека ограничение потребления воды в течение несколь-
ких часов приводит к максимальной стимуляции секреции АДГ. Воздействие
АДГ на собирательные протоки усиливает реабсорбцию воды; при этом экс-
кретируется концентрированная моча. Максимальная реабсорбция воды не
происходит либо при нарушениях механизма противоточного умножения
(см. гл. I), либо при низком содержании АДГ.
При нормальном функционировании механизма обратной связи для по-
лучения максимального эффекта достаточен обычный уровень АДГ. В этих
условиях введение экзогенного АДГ не повышает концентрирующую способ-
ность почек. Если, однако, первичным патологическим состоянием является
98
весахарный диабет, при котором функция почечных канальцев не нарушена,
введение АДГ нормализует концентрирующую способность почек.
Если организм пациента уже дегидратирован, данный тест проводить
не следует. В таких случаях достаточно установить, что отношение величин
осмоляльности мочи и плазмы крови (см. ниже) является низким. Этот факт
имеет диагностическое значение, и необходимость в ограничении потребле-
ния жидкости отпадает. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во
время тестирования, которое следует прекратить, если осмоляльность плаз-
мы крови достигает верхней границы нормы или превышает ее. Если паци-
ент испытывает сильное недомогание, следует, взяв образцы крови и мочи,
прекратить тест. Если ощущение недомогания не совпадает во времени с
увеличением осмоляльности плазмы крови до верхней границы нормы (или
выше), это ощущение можно объяснить причинами психологического ха-
рактера.
Процедура
Накануне дня проведения теста, начиная с 18 ч, пациенту не следует
давать ни пищи, ни воды.
В день проведения теста:
7 ч — мочевой пузырь опорожнить. Взять кровь и измерить осмоляль-
ность плазмы. Если осмоляльность низкая, истощение водных резервов ма-
ловероятно. При избыточном потреблении воды следует ожидать полиурии.
Если осмоляльность плазмы высокая, тест следует прекратить и измерить
осмоляльность мочи.
8 ч — опорожнить мочевой пузырь и взять кровь. Измерить осмоляль-
ность плазмы крови и мочи. Если осмоляльность мочи превышает
850 ммоль/кг, тестирование может быть закончено. Если осмо-
ляльность мочи ниже этой величины, а осмоляльность плазмы кро-
ви в пределах нормы, то следует измерить осмоляльность мочи, собранной
в 9 ч и затем, если это необходимо, измерить с интервалами в 1 ч до 12 ч.
Интерпретация
Если максимальная осмоляльность мочи не превышает 850 ммоль/кг
при нормальной или повышенной осмоляльности плазмы крови, то это ука-
зывает на нарушение концентрирующей способности почек, обусловленное
либо поражением почечных канальцев, либо несахарным диабетом. (У здо-
ровых лиц отношение осмоляльности мочи к осмоляльности плазмы должно
превышать 3.) В большинстве случаев дифференциальная диагностика меж-
ду этими заболеваниями не вызывает затруднений. Если же они все же воз-
никают, можно провести тест с ДАВП или с вазопрессином (либо в заключе-
ние теста на концентрирование мочи, либо в другой день).
При длительной чрезмерной гидратации организма, обычно обусловлен-
ной истерической полидипсией, возможно временное ухудшение концентри-
рующей способности почек в связи с вымыванием из мозгового слоя почек
зоны гиперосмоляльности. В таких случаях следует повторить тест после
относительного ограничения потребления воды в течение нескольких дней.
Если отмечаются признаки дегидратации, проведение теста противопоказа-
но. Рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом с тем, чтобы своевре-
менно заметить признаки истинного недомогания, связанного с повышени-
ем осмоляльности плазмы крови, а также, чтобы предотвратить питье воды
больным тайком.
Тест с ДАВП или вазопрессином
ДАВП (1-дезамино-8-П — аргинин вазопрессин; десмопрессин ацетат)
представляет собой мощный синтетический аналог вазопрессина.
Тест проводят в соответствии с описанной выше процедурой, но накану-
не дня тестирования в 19 ч пациенту вводят внутримышечно 4 мкг ДАВП
или 5 единиц масляной суспензии вазопрессина танната. Если концентри-
рующая способность почек нарушена вследствие поражения почечных ка-
7*
99
пальцев, ДАВП или вазопрессин это нарушение не уменьшает. Но если ука-
занное нарушение связано с несахарным диабетом, осмолярность мочи на
фоне ДАВП или вазопрессина увеличивается.
Ограничения метода измерения относительной
плотности
Мы рекомендовали измерять осмоляльность мочи, учитывая многочис-
ленные ограничения метода измерения относительной плотности, перечис-
ленные ниже. Если нет осмометра, то более полезными могут быть резуль-
таты определений содержания мочевины в моче. Превышение этих показа-
телей в 90—100 раз по сравнению с ее концентрацией в плазме указывает на
хорошее функционирование почечных канальцев.
1. Гидрометры часто дают неточные данные. Прибор должен показывать
относительную плотность дистиллированной воды 1. Если нет, следует вво-
дить соответствующий фактор поправки.
2. Моча должна иметь ту температуру, при которой калиброван гидро-
метр (обычно 15°C). Определения относительной плотности мочи сразу же
после мочеиспускания могут приводить к серьезным ошибкам.
3. При считывании показаний гидрометр должен плавать свободно. Ес-
ли он касается стенок сосуда, будут получены неверные результаты. Это
измерение должен выполнять опытный работник.
4. Сахара, белки, рентгеноконтрастные препараты, применяемые для
внутривенной пиелографии, изменяют относительную плотность мочи. В их
присутствии высокие величины относительной плотности мочи не всегда сви-
детельствуют о нормальном функционировании почек. Белки, обладающие
высокой молекулярной массой, лишь в очень небольшой мере изменяют ве-
личину осмоляльности. Глюкоза, однако, существенно изменяет эту величи-
ну. Содержание 150 ммоль/л (2,7 г/дл) глюкозы в моче повышает ее отно-
сительную плотность на 0,001, а осмоляльность — на 150 ммоль/кг.
ГЛАВА IV
ГОМЕОСТАЗ ИОНОВ ВОДОРОДА:
СОДЕРЖАНИЕ ГАЗОВ В КРОВИ
За сутки происходит освобождение от 50 до 100 ммоль ионов
водорода из клеток в 15—20 л ВКЖ. Скорость этого процесса в
течение суток варьирует; быстро действующие гомеостатические
механизмы удерживают внеклеточную концентрацию ионов водо-
рода почти постоянной, примерно 40±5 нмоль/л (pH около 7,4).
Баланс ионов водорода обеспечивается их секрецией преимущест-
венно в мочу и поэтому поражения почек приводят к ацидозу.
В результате происходящих при аэробных условиях реакций
обмена веществ составляющие углеродный скелет органических
соединений атомы углерода, водорода и кислорода превращаются
в воду и двуокись углерода (СОг). Не воздействуя на баланс ато-
мов водорода непосредственно, образующаяся СОг представляет
собой важный компонент буферной системы. Регуляция содержа-
ния СОг зависит от нормального функционирования легких. Вы-
свобождение ионов водорода происходит в процессе метаболизма
аминокислот или при промежуточных превращениях углеродных
скелетов органических соединений.
При превращении азота аминогрупп в мочевину или сульфгид-
рильных групп некоторых аминокислот в сульфаты высвобождают-
ся равномолярные количества ионов водорода. При потреблении с
пищей богатых белками продуктов реакция мочи становится кис-
лой. Клинически значение этого источника ионов водорода отно-
сительно невелико.
При анаэробном метаболизме углеводов (например, во время
мышечной деятельности) образуются лактаты, тогда как при ана-
эробном метаболизме жирных кислот (например, в период голода-
ния) и кетогенных аминокислот накапливаются ацетоацетаты; в
обоих случая! высвобождаются (непосредственно или опосредован-
но) эквимолярные количества Н+. При патологических состояниях
скорость этих реакций может возрастать в такой степени, что они
вызывают значительное снижение pH, приводя к лактатному аци-
дозу или кетоацидозу.
Ионы водорода участвуют во многих процессах анаболизма, в
том числе глюконеогенезе.
Вероятность развития ацидоза выше, чем алкалоза, так как при
реакциях обмена веществ образуются ионы водорода, но не гидрок-
сила.
Определения понятий
Кислотами называют соединения, обладающие свойством диссо-
циировать с образованием ионов водорода (протона или Н+). Осно-
ваниями называют соединения, обладающие свойством присоеди-
нять ионы водорода. В табл. 9 представлены примеры кислот и
оснований, имеющих важное значение в огранизме человека.
101
Таблица 9.
Кислоты Конъюгированные основания
Угольная кислота Н2СОз ч* Н+ Молочная кислота СНзСНОНСООН зрь Н+ Ион аммония NH4+ Н+ Ортофосфорная кислота (однозамещенная) Н2РО4 Н+ Ацетоуксусная кислота СН3СОСН2СООН Н+ Р-Оксимасляная кислота СН3СНОИСН2СООН Н+ +НСО3- Бикар бонат- ный ион + СН2СНОНСОО~ Лактатный ион +NH3 Аммиак + НРО4= Ортофосфат- ный ион +СНзСОСН2СОО~ Ацетоацетат- ный ион +СН3СНОНСН2СОО- Р-Оксибути- ратный ион
Щелочами называют соединения, обладающие свойством дис-
социировать с образованием гидроксильных (ОН-) ионов. Посколь-
ку ОН- не является первичным продуктом метаболизма, значению
щелочей в данной главе уделено меньше внимания.
Сильными кислотами называют соединения, которые диссоции-
руют в значительной мере в водной среде; иными словами, они об-
разуют много водородных ионов. Соляная кислота относится к
числу сильных кислот; в ее растворах представлены почти исклю-
чительно ионы Н+ и С1~. Кислоты, примеры которых приведены в
табл. 9, химически являются слабыми; в водной среде они диссо-
циируют в небольшой степени и образуют относительно мало
ионов водорода. В организме даже весьма небольшие изменения
pH имеют важное значение и приводят к нарушениям физиологи-
ческих функций.
Термин буферное действие применяют для обозначения процес-
са, в результате которого происходит замена сильной кислоты (или
основания) на слабую, что приводит к уменьшению числа свобод-
ных ионов водорода (Н+). В условиях «перехвата» ионов водорода
буфером изменения pH меньше тех сдвигов, которые имели бы ме-
сто в отсутствие буфера.
Например:
Н+С1- + НСО3 Н2СО3 + NaCl
Сильная Буфер Слабая Нейтраль-
кислота кислота ная соль
Мерой активности ионов водорода является pH. Первоначально
pH называли logio величины обратной концентрации ионов водоро-
да ([Н+]) в моль/л. Хотя известно, что это определение строго го-
воря не совсем точно, для данного обсуждения оно удовлетвори-
тельно. Величина logio любого числа представляет собой показатель
102
степени, в которую следует возвести 10 для того, чтобы получить
данное число. Так
log 100 = log 102 = 2 и log 107 =7.
Предположим, что [Н+] равна 10-7 (0,000 0001) ммоль/л
Тогда log[H+] = —7
Но pH = log—---------log[H+] = 7
Тем читателям, которые не имеют склонности к математике,
напомним лишь несколько положений.
Поскольку при pH 6 [Н+]=10-6 (0,000001) моль/л
(1000 нмоль/л) и при рН7 [Н+]=10-7 (0,0000001) моль/л
(100 нмоль/л), изменению величины pH на 1 соответствует сдвиг
[Н+] в 10 раз. Такой сдвиг значительно превышает то изменение,
которое представляется очевидным при сопоставлении величин pH.
Хотя подобные изменения не происходят в организме при жизни,
в условиях патологических состояний возможны сдвиги pH на
0,3 единицы. Величина 0,3 представляет собой log 2. Поэтому сни-
жению pH на 0,3 (например, от 7,4 до 7,1) соответствует удваива-
ние [Н+] от 40 до 80 нмоль/л. И в этом случае при использовании
величин pH весьма значительные изменения [Н+] кажутся неболь-
шими. (Сравните с изменением концентрации натрия в плазме
крови от 140 до 280 ммоль/л.) Величины pH мочи варьируют в
значительно большей мере, чем pH крови. В моче [Н+] может
возрастать в 1000 раз, что соответствует снижению pH на 3 еди-
ницы.
Уравнение Гендерсона — Гассельбалха. Мы уже видели, что
буфер принимает на себя «удар» при добавлении кислоты к систе-
ме, как бы заменяя сильную кислоту на слабую. Когда основания,
перечисленные в колонке 2 табл. 9, взаимодействуют с Н+, образу-
ются соответствующие кислоты, указанные в колонке 1. Такие сла-
бые кислоты и соответствующие им основания составляют буфер-
ные пары. В водном растворе величина pH зависит от соотношения
этой кислоты и соответствующего ей основания.
Рассмотрим в качестве примера бикарбонатную пару. Угольная
кислота (Н2СО3) диссоциирует на Н+ и НСОз- до тех пор, пока не
будет достигнуто равновесие (в этом случае значительно смещен-
ное в пользу Н2СО3), при котором соотношение указанных продук-
тов остается постоянным (К). Поэтому мы можем записать:
К[Н2СО3] = [Н+]Х1НСО-31
(т. е. при состоянии равновесия концентрации Н2СО3 в К раз боль-
ше, чем произведение [Н+] и [НСОз-]).
В результате перестановки получаем:
[Н+| = К
1 [НСО-8]
i Хотя в некоторых лабораториях выражают результаты в тер-
103
минах [Н+], эта практика еще не получила широкого распростра-
нения. В этой книге мы будем применять понятие pH.
pH — log
1
[Н+1
В приведенном выше уравнении для [Н+] проделаем логариф-
мирование и превращение в обратные величины (при логарифми-
ровании умножение заменяется сложением).
Log7s?=lo8i+Iog
[НСО-Э]
н2со3
. 1
Log— называется рК
Поэтому pH=pK-|-log
[НСО-81
[Н2СО31
Данное уравнение (пример уравнения Гендерсона — Гассель-
балха) применимо для любой буферной пары. Важно отметить, что
величина pH зависит от соотношения концентраций основания
(в данном случае [НСОз~]) и кислоты (в данном случае Н2СО3).
Практически непосредственно измерить очень низкую концент-
рацию угольной кислоты невозможно. При равновесии с растворен-
ным СО2 и после введения в уравнение концентрации двуокиси уг-
лерода вместо [Н2СОз~] общая константа диссоциации будет рав-
на сумме констант следующих двух реакций:
KiiH2co3]=|H+]x[Hco-3]
И К2[СО2]Х!Н2О]-[Н2СО4
Эту объединенную константу обычно обозначают К'. Величина
рК' равна примерно 6,1. Уравнение Гендерсона — Гассельбалха
для бикарбонатной системы приобретает теперь следующий вид:
pH —6,1 -Flog 1^1-
Практически в крови измеряют парциальное давление углекис-
лого газа Рсо2. Концентрацию растворенного в плазме СО2 рассчи-
тывают, умножая РСо2 на константу растворимости для двуокиси
углерода. Если Рсо2 выражено в килопаскалях (кПа), то констан-
та равна 0,23, если в миллиметрах ртутного столба — 0,03.
Поэтому, если Рсо2 выражено в кПа, уравнение приобретает
следующую, используемую в дальнейшем изложении, форму:
и £ 1 I 1 [НСО-з]
pH = 6,1 4- log —--—
И Рсо2Х0,23
104
ГОМЕОСТАЗ ИОНОВ ВОДОРОДА
Необходимо отметить следующие положения:
1. Ионы водорода могут взаимодействовать с водой, поддержи-
вая pH в норме. Такое явление имеет место при окислительном
фосфорилировании. В ходе превращения Н2СО3 в СОг и Н2О также
происходит включение Н+ в молекулу воды.
Н++НСО~3 Н2СО3 со2н-н2о
Поскольку реакция обратима, инактивация Н+ будет продол-
жаться до тех пор, пока происходит удаление СОг, что приводит к
истощению резерва бикарбонатов.
2. Взаимодействие ионов водорода с буферными системами —
процесс временный. Ионы водорода все еще остаются в организме;
присутствие слабокислотного компонента буферной пары обеспечи-
вает уменьшение сдвига pH (см. уравнение Гендерсона — Гассель-
балха). Если Н+ не полностью нейтрализованы или удалены из
организма, и их образование продолжается, буферная емкость
истощается в такой мере, что происходит значительное измене-
ние pH.
3. Ионы водорода могут быть выведены из организма только
через почки и желудочно-кишечный тракт. Функционирование это-
го механизма сопряжено с образованием бикарбонатного иона
(НСО3_). В почках таким путем секреция избытка Н+ обеспечива-
ет регенерирование буферной емкости.
Системы регуляции
Двуокись углерода и ионы водорода относятся к числу потен-
циально токсичных продуктов соответственно аэробных и анаэроб-
ных реакций обмена веществ. Хотя наиболее значительная доля
СО2 выводится из организма через легкие, некоторая часть обра-
зующегося СО2 превращается в бикарбонаты, что приводит к со-
зданию буферной системы. Таким образом, инактивация одного
токсического продукта создает условия для того, чтобы свести к
минимуму эффект другого.
Уравнение Гендерсона — Гассельбалха для любой буферной
пары имеет следующий вид:
pH — рК+log ([основание]:[кислот а])
Буферная пара наиболее эффективно стабилизирует pH в диа-
пазоне, близком к величине рК для данной пары. Оптимальный pH
для ВКЖ равен 7,4, но рК/ для бикарбонатной системы составляет
6,1. Несмотря на этот кажущийся недочет, бикарбонатная система
является наиболее важным буфером нашего тела, обеспечивающим
свыше 60% буферной емкости крови. Более того, эта система за-
нимает центральное положение среди всех других важных меха-
низмов гомеостаза ионов водорода, включая гемоглобиновую бу-
ферную систему (которая обеспечивает в основном остающиеся
105
40% буферной емкости крови), а также секрецию ионов водорода
в почках.
Аэробные реакции обмена веществ обеспечивают в изобилии
поступление СОг (в уравнении знаменатель):
pH = 6,l-J-log
[НСО-3]
РСО2Х 0,23
Регуляция уровня СО2 легкими и дыхательным
центром
Парциальное давление СОг в плазме крови в норме составляет
примерно 5,3 кПа (40 мм рт. ст.). Поддержание постоянства этого
уровня зависит от равновесия между высвобождением СОг в ре-
зультате реакций обмена веществ и его потерями из организма
через альвеолы легких.
Последовательность этапов указанных процессов такова:
1) вдыхаемый кислород переносится гемоглобином от легких к
тканям; 2) клетки тканей используют кислород при аэробных ре-
акциях метаболизма, в ходе которых углерод органических соеди-
нений окисляется до СОг; 3) СОг диффундирует в соответствии с
концентрационным градиентом из клеток в ВКЖ и возвращается с
кровью в легкие, где и поступает в выдыхаемый воздух; 4) часто-
та дыхания и, следовательно, скорость выведения из организма
СОг регулируется хеморецепторами дыхательного центра гипота-
ламической области головного мозга, реагирующими на изменения
СОг (или pH) циркулирующей крови. Если Рсоа значительно пре-
вышает 5,3 кПа (или если pH понижается), частота дыхания воз-
растает. Для выведения СОг из организма здоровые легкие облада-
ют большими резервными возможностями.
Следовательно, в организме осуществляются не только процес-
сы, обеспечивающие в изобилии образование СО2, но в норме функ-
ционирование дыхательного центра и легких может точно регули-
ровать в узком диапазоне также и концентрацию СО2 (воздействуя
таким путем на величину знаменателя в уравнении Гендерсона —
Гассельбалха).
При заболеваниях легких или отклонениях от нормы процессов
регуляции дыхания прежде всего изменяется Рсоа.
Регуляция уровня бикарбонатов почками
и эритроцитами
В клетках почечных канальцев и в эритроцитах часть СО2, за-
держанная легкими, используется для образования бикарбонатов
(в результате чего изменяется величина числителя в уравнении
Гендерсона — Гассельбалха). В физиологических условиях эрит-
роциты осуществляют тонкую регуляцию уровня бикарбонатов в
плазме в ответ на изменения Рсог в легких и в тканях. Почки иг-
рают ведущую роль в поддержании постоянства концентрации
бикарбонатов в циркулирующей крови.
106
Система карбонатдегидратазы
Карбонатдегидратаза (КД; карбоангидраза) катализирует пер-
вую реакцию в цепи превращений:
кд
со2+н2о —> Н2СО3 —» Н+ 4- нсо-3
В эритроцитах и в клетках почечных канальцев не только име-
ется высокая концентрация КД, но и существуют условия для
удаления одного из продуктов, а именно Н+. Поэтому положение
равновесия обеих реакций сдвинуто вправо, в результате чего
образуется НСОз-. Поскольку один из компонентов реакций —
вода — в избытке, а один из продуктов — Н+ —выводится, обра-
зование НСОз- будет ускорено либо повышением внутриклеточ-
ной концентрации другого компонента — СО2, либо снижением
таковой другого продукта — НСОз-.
При Рсо2 плазмы крови 5,3 кПа (концентрация СО2 примерно
1,2 моль/л — см. с. 104) эти две ткани поддерживают в норме
постоянную внеклеточную концентрацию бикарбонатов 25 ммоль/л.
Соотношение во внеклеточной жидкости [НСОз-]: [СО2] (обе ве-
личины в ммоль/л) несколько превышает 20:1. По уравнению
Гендерсона—Гассельбалха можно рассчитать, что при рК, равном
6,1, это соотношение соответствует величине pH, очень близкой к
7,4. Увеличение внутриклеточного Рсо2 или снижение внутрикле-
точной [НСОз-] ускоряет образование НСОз-, уменьшая до мини-
мума изменения указанного соотношения и, следовательно, изме-
нения pH.
Образование бикарбонатов в эритроцитах (рис. 10)
Гемоглобин является важным буфером крови
pH=pK4-logM-
[ННЬ]
Однако в организме он эффективно функционирует только в
сочетании с бикарбонатной системой.
Рис. 10. Образование би-
карбонатов в эритроци-
тах.
107
Поскольку аэробные процессы обмена веществ в эритроцитах
почти не происходят, они вырабатывают относительно мало СОг.
Из плазмы крови в соответствии с концентрационным градиентом
СО2 диффундирует в клетки, где карбонатдегидратаза катализи-
рует ее взаимодействие с водой, приводящее к образованию уголь-
ной кислоты. По мере диссоциации Н2СОз освобождающийся Н+
в основном взаимодействует с гемоглобином как буферной систе-
мой. В эритроцитах повышается концентрация НСОз-, который
диффундирует в ВКЖ в соответствии с концентрационным гради-
ентом. При этом электрохимическая нейтральность обеспечивается
диффузией в клетки хлорида (хлоридный сдвиг).
В физиологических условиях повышение Рсо2 в крови, отте-
кающей от тканей, стимулирует образование НСОз- в эритроци-
тах; снижение Рсо2 в крови, оттекающей от легких, угнетает его.
При этом обеспечивается относительное постоянство артериове-
нозной разницы соотношений [НСОз-]: [СО2] и, следовательно,
величины pH. Указанные процессы не оказывают существенного
влияния на общий баланс НСОз-.
При патологических состояниях, влияющих на Рсо2> функ-
ционируют те же механизмы, что и в норме. Повышение внутри-
клеточного Рсо2 способствует увеличению, а понижение Рсо2 —
уменьшению внеклеточных [НСОз-]. Однако поскольку буферная
емкость гемоглобина ограничена, эритроциты лишь в небольшой
мере обеспечивают гомеостаз при хронических расстройствах рав-
новесия Н+.
Почки
Роль карбонатдегидратазы также исключительно важна в ме-
ханизмах гомеостаза ионов водорода, которыми располагают поч-
ки. Ионы водорода секретируются клетками почечных канальцев
в их просвет, где буферное действие обеспечивается компонента-
ми клубочкового ультрафильтрата. В противоположность гемо-
глобину эритроцитов запас этих буферных систем непрерывно
пополняется за счет фильтраций в почечных клубочках. По этой
причине, а также учитывая тот факт, что избыток Н+ может быть
удален из организма только с мочой, почки имеют наибольшее
значение в процессах компенсации при хроническом ацидозе.
Буферная емкость гемоглобина была бы быстро исчерпана, если
бы почки не участвовали в этих компенсаторных процессах.
В почках функционируют два механизма регуляции [НСОз-]
в ВКЖ: реабсорбция бикарбонатов и их образование.
Реабсорбция бикарбонатов — наиболее важный механизм ста-
билизации динамического равновесия. Двуокись углерода, необхо-
димая для функционирования механизма карбонатдегидратазы в
клетках почечных канальцев, образуется в просветах почечных
канальцев из бикарбонтов ультрафильтрата. При этом общей
потери ионов водорода в конечном счете не происходит.
Образование бикарбонатов представляет собой очень важный
для устранения ацидоза механизм, функционирующий в услови-
108
Рис. 11. Реабсорбция бикарбонатов из первичной мочи в почечных ка-
нальцах.
ях соответствия уровня СО2, стимулирующего карбонатдегидра-
тадную реакцию в клетках почечных канальцев и в ВКЖ. При
этом происходят общие потери ионов водорода. Уменьшение вне-
клеточной [НСОз-] также стимулирует функционирование этого
механизма.
Реабсорбция бикарбонатов (рис. 11). В норме моча почти не
содержит бикарбонатов.
Поверхности клеток почечных канальцев, обращенные в их
просвет, непроницаемы для бикарбонатов, вследствие чего их не-
посредственная реабсорбция невозможна. В просвете канальцев
из бикарбонатов сначала образуется СО2, а в клетках канальцев
эквивалентное количество СО2 превращается в бикарбонаты.
Функционирование этого механизма зависит от действия карбо-
натдегидратазы в клетках канальцев и секреции Н+ из клеток в
просвет канальцев в обмен на натрий, попадающий в фильтрат
вместе с бикарбонатами. На рис. 11 представлена последователь-
ность этапов этого процесса:
а) бикарбонаты проникают через клубочки в ультрафильтрат.
Их концентрация в нем, как и в плазме крови, примерно
25 ммоль/л;
109
0“ Na
Рис. 12. Образование бикарбонатов в клетках почечных канальцев (О- —
основание, не являющееся бикарбонатом).
б) профильтрованный бикарбонат взаимодействует с ионами
водорода, секретируемыми клетками канальцев, с образованием
Н2СО3;
в) при диссоциации Н2СО3 образуются СОг и вода. В прокси-
мальном отделе канальцев эту реакцию катализирует карбонат-
дегидратаза, локализованная на обращенных в просвет канальцев
биомембранах их клеток. В дистальных отделах нефрона, гдв
величина pH обычно ниже, Н2СО3, по-видимому, диссоциирует
спонтанно;
г) при повышении Рсоа в просвете канальцев происходит диф-
фузия СО2 в клетки почечных канальцев в соответствии с кон-
центрационным градиентом;
д) в условиях повышения внутриклеточной [СОг] карбонат-
дегидратаза катализирует ее взаимодействие с водой, приводящее
вновь к образованию угольной кислоты, которая диссоциирует на
Н+ и НСОз-;
е) по мере секреции Н+ [инициирующей таким образом выше-
описанную последовательность, начиная с пункта б)] внутрикле-
точная концентрация НСОз~ нарастает, и бикарбонат диффунди-
рует в ВКЖ, что сопровождается реабсорбцией натрия в обмен
на ,Н+.
Благодаря этому бесконечно повторяющемуся циклу в орга-
низме сохраняются буферные системы, которые в противном слу-
110
чае могли бы быть выведены из него клубочковой фильтрацией.
Секретируемые Н+ имеют своим источником внутриклеточную
воду и вновь включаются в состав воды в просвете канальцев.
Поскольку баланс ионов водорода не изменяется и общее количе-
ство бикарбонатов не увеличивается, этот механизм не корректи-
рует ацидоз, но может поддерживать устойчивое состояние.
Образование бикарбонатов (рис. 12). Механизм образования
бикарбонатов в клетках почечных канальцев идентичен таковому
реабсорбции бикарбонатов, но при его функционировании из орга-
низма выводятся Н+ и увеличивается количество НСОз-, что
делает данный механизм идеальным для устранения ацидоза.
Повышение Рсо2 или уменьшение [НСОз-] в клетках почеч-
ных канальцев может стимулировать активность карбонатдегид-
ратазы. При этом увеличение [СОг] является косвенным следстви-
ем повышения внеклеточного Рсо2- В противоположность эритро-
цитам клетки почечных канальцев в результате метаболических
аэробных реакций непрерывно продуцируют СО2, которая диф-
фундирует из клеток в ВКЖ в соответствии с концентрационным
градиентом. Повышение внеклеточного Рсо2 уменьшая этот гра-
диент, замедляет указанный процесс диффузии, что приводит к
повышению внутриклеточного Рсо2- Наоборот, уменьшение вне-
клеточной [НСОз-], увеличивая концентрационный градиент, уси-
ливает выведение этого аниона из клеток.
В норме весь профильтрованный бикарбонат реабсорбируется
при участии описанного выше механизма. Как только завершает-
ся реабсорбция бикарбонатов, секреция Н+ и образование НСОз-
зависят от наличия в ультрафильтрате других буферных систем
(О' на рис. 12). В противоположность бикарбонатной в этих
буферных системах нет соединений, способных диффундировать
в клетки почечных канальцев, а ионы водорода не включаются
в состав воды. Ионы водорода выводятся из организма с мочой в
виде НО. В клетках бикарбонаты образуются из клеточной СОг,
но не бикарбонатов первичной мочи, и, следовательно, происходит
общее увеличение количества бикарбонатов. Как обычно, когда
с мочой экскретируется 1 ммоль Н+, в ВКЖ вместе с натрием
поступает 1 ммоль НСОз-.
Этот механизм очень похож на функционирующий в эритро-
цитах, но в отличие от последних клетки почечных канальцев не
перемещаются между легкими и периферическими тканями. На
них поэтому воздействует относительно постоянное РСо2- Связан-
ное с секрецией ионов водорода образование бикарбонатов приоб-
ретает очень важное значение при ацидозе, когда оно стимули-
руется уменьшением внеклеточной [НСОз-] (метаболический
ацидоз) или повышением внеклеточного Рсо2 (дыхательный аци-
доз).
Буферные системы мочи. В образование бикарбонатов с секре-
цией Й+, помимо бикарбонатной, вовлечены и другие буферные
системы. Среди них наиболее важны фосфатная и аммонийная.
Фосфатная буферная пара. При pH 7,4 фосфаты
111
клубочкового ультрафильтрата преимущественно представлены
ионами двузамещенных фосфатов (НРО4=), которые могут, при-
соединяя Н+, становиться ионами однозамещенных фосфатов
(Н2РО4^). Величина рК пары равна 6,8.
pH = 6,8 + log
[НРО=4]
[HsPO-4]
Даже при небольшом ацидозе из солей костной ткани высво-
бождается больше кальция и фосфатных ионов, чем при нормаль-
ных значениях pH. При этом потребности в увеличении экскре-
ции Н+ с мочой соответствует повышение буферной емкости клу-
бочкового фильтрата, что обусловлено увеличением содержания
в нем фосфатов, высвобождаемых из костной ткани.
Роль аммиака. По мере увеличения секреции Н+ все боль-
шее количество двузамещенных фосфатов превращается в одно-
замещенные до тех пор, пока (при pH менее 5,5) основная масса
фосфатов не будет в этой форме. При тяжелом ацидозе важное
значение приобретает образование бикарбонатов, но фосфаты мочи
не могут поддерживать постоянную непрерывную секрецию ионов
водорода. Преобладающий количественно в моче анион хлорид
не может оказать буферное действие на ионы водорода (хлористо-
водородная или соляная кислота ионизирована почти полностью).
По мере того как моча становится более кислой, в ней нарастает
содержание ионов аммония. По-видиому, амиак мочи способствует
дальнейшей секреции ионов водорода и образованию бикарбона-
тов.
В клетках почечных канальцев имеется фермент глутаминаза,
катализирующий гидролиз конечной аминогруппы глутамина
(G1uCONH2) с образованием глутамина (GluCOO-) и иона аммо-
ния.
Н2О + GIuCONH2 > GluCOO’ -j- NH\
Аммиак и ион аммония образуют буферную пару
pH = pK4-Iog
[NH8]
[NH+J ’
но значение pH для этой системы равно примерно 9,8, а при pH
7,4 равновесие резко смещено к NH4+. ДиффузияРШз из клеток
в мочу происходит со значительно большей скоростью, чем NH4+.
При кислой реакции мочи обратная диффузия NH3 не происходит,
так как он жадно взаимодействует с секретируемыми (при учас-
тии карбонат дегидратазы) ионами Н+. В этой ситуации возможна
экскреция ионов водорода в виде хлорида аммония. Поэтому при
сильном ацидозе образование бикарбонатов может продолжаться
даже после того, как буферная емкость фосфатов истощена. Дис-
социацию NH4+ в клетках обеспечивает выведение NH3 с мочой.
Однако эта диссоциация высвобождает Н+ в клетках. Казалось
бы, нет никакого смысла в буферном действии в отношении сек-
112
ретируемых Н+ в моче, если одновременно Н+ образуются в клет-
ках.
Объяснение этих явлений возможно на основе изучения пре-
вращений глутамата (GluCOO-), образующегося одновременно с
ионом аммония. Глутамат после дезаминирования до а-оксоглута-
рата может превращаться в глюкозу путем глюконеогенеза — про-
цесса, при котором используется эквивалентное количество Н+.
Таким образом, высвобождаемые в клетках Н+ могут включаться
в состав глюкозы.
Клетки канальцев
GkjCONH2
н2о +
I лутаминаза г_, -
+ н 0--------------► nh t + giuco0
«д . 1
СО2----►Н + НСО3 NH3 +LH +
Глюконеогенез
Глюкоза-
Моча
Н+ + NH3—NH,
Как обычно, конечным результатом является увеличение
НСО3-
При ацидозе повышается активность глутаминазы и усилива-
ется глюконеогенез.
Образование бикарбонатов в желудочно-кишечном тракте
В клетках слизистой оболочки кишечника бикарбонаты обра-
зуются при участии карбонатдегидратазы. Они могут поступать
либо в ВКЖ, либо в просвет кишечника, но в любом случае необ-
ходимым условием является перекачивание Н+ в противополож-
ном направлении. Электрохимическая нейтральность обеспечива-
ется либо обменом Na+ на Н+ при участии механизма, обратного
функционирующему в почках, либо перемещением С1- вместе
с Н+.
Секреция кислоты в желудке. Париетальные клетки желудка
секретируют Н+ вместе с С1- в его полость. Как только Н+ С1-
поступают в полость желудка, увеличивается [НСОз-] в ВКЖ, что
объясняет явление щелочного прилива после приема пищи.
У здорового человека это явление быстро корректируется секре-
цией бикарбонатов по мере того, как пищевые массы перемеща-
ются по желудочно-кишечному тракту. Этот механизм важен для
объяснения развития метаболического алкалоза, обусловленного
стенозом пилорической части желудка.
Секреция бикарбоната натрия клетками поджелудочной желе-
зы и желчных протоков. Содержимое двенадцатиперстной кишки
является щелочным, поскольку поступающий в него через общий
желчный проток секрет содержит много бикарбонатов. Секреция
бикарбоната натрия клетками поджелудочной железы и желчных
8 Заказ № 1407
ИЗ
Плазма крови Париетальные клетки Полость желудка
Результат воздействия на плазму Прирост бикарбонатов и потеря
хлоридов
Просвет проксимальных
отделов тонкого кишечника
Плазма крови Нлетки поджелудочной
железьГили желчных
-------------------протонов
Результат воздействия на плазму Потери бикарбоната натрия
Просвет подвздошной
Плазма крови Плетни подвздошной
или толстой кишки
или толстой кишки
Результат воздействия на плазму Потери бикарбонатов и
прирост хлоридов
Рис. 13. Возможные механизмы превращений бикарбонатов в желудочно-
кишечном тракте.
протоков представляет собой процесс, обратный его реабсорбции
в клетках почечных канальцев. Функционирующие в поджелудоч-
ной железе и желчных протоках механизмы стимулируются мест-
ным повышением Рсоа, когда Н+ перекачиваются из железистых
клеток в ВКЖ и реагируют с НСОз-, образуемым париетальными
клетками желудка. Эти процессы аналогичны стимуляции образо-
вания бикарбонатов в почках при повышении Рсоа в просвете ка-
нальцев. Потеря организмом большого количества дуоденального
сока может вызвать истощение резерва бикарбонатов.
114
Секреция бикарбонатов и реабсорбция хлоридов клетками же-
лудочно-кишечного тракта. По мере продвижения содержимого
желудочно-кишечного тракта по кишечнику в его просвет посту-
пают бикарбонаты, тогда как хлориды перемещаются в противо-
положном направлении под действием механизма, обратного
функционирующему в слизистой оболочке желудка. Таким обра-
зом корректируются происходящие в желудке потери хлоридов и
увеличение содержания бикарбонатов. Предпочтительная реаб-
сорбция хлоридов мочи при функционировании этого механизма
объясняет факт развития гиперхлоремического ацидоза после
трансплантации мочеточника в подвздошную кишку или в тол-
стый кишечник.
На рис. 13 представлены в общем виде механизмы превраще-
ний бикарбонатов в желудочно-кишечном тракте.
Итак, СОг играет ведущую роль в гомеостазе ионов водорода.
Несмотря на казалось бы неблагоприятную для функционирова-
ния в физиологических условиях величину рК бикарбонатной
буферной системы, тенденция НгСОз к образованию газообразной
СОг, парциальное давление которой благодаря регулирующим воз-
действиям дыхательного центра и легких поддерживается в диа-
пазоне 5,3 кПа, а также способность клеток почечных канальцев
и эритроцитов поддерживать [НСОз-], равной 25 ммоль/л при
данном Рсоа, обеспечивают стабилизацию pH на уровне, превос-
ходящем величину рК этой системы. Нарушения функций почек
или легких приводят к расстройствам регуляции внеклеточного
pH. Ингибирование активности карбонатдегидратазы (с. 124)
снижает образование бикарбонатов в эритроцитах и клетках по-
чечных канальцев, угнетает реабсорбцию бикарбонатов из клубоч-
кового фильтрата и приводит к истощению резерва бикарбона-
тов.
Помимо бикарбонатов и гемоглобина, к числу буферных си-
стем организма относятся белки плазмы крови и тканей. Внутри-
клеточные белки имеют важное значение для местных буферных
эффектов, но роль белков плазмы крови в гомеостазе ионов водо-
рода весьма мала. Фосфатные буферные системы, имеющие
рК 6,8, очень важны для обеспечения буферных эффектов в моче,
где их концентрация может достигать 25 ммоль/л. В плазме кро-
ви концентрация фосфатов составляет лишь около 1 ммоль/л, и
они не играют важной роли в буферном действии крови.
НАРУШЕНИЯ ГОМЕОСТАЗА ИОНОВ ВОДОРОДА
В нарушениях гомеостаза ионов водорода участвуют бикарбо-
натные буферные пары. При дыхательных нарушениях первич-
ными являются изменения содержания СОг, но при так называе-
мых метаболических расстройствах прежде всего изменяется
[НСОз-], тогда как отклонения от нормы в содержании СОг яв-
ляются вторичными.
8* 115
Измерения, применяемые для оценки баланса ионов
водорода
Измерения pH крови указывают лишь на наличие явного аци-
доза или алкалоза. Если имеются отклонения от нормы величины
pH крови, то причиной этого может быть нарушение механизма
регуляции содержания СОг (включающего легкие и дыхательный
центр) или дисбаланс между использованием бикарбонатов для
обеспечения буферных эффектов и их реабсорбцией и образова-
нием в клетках почечных канальцев и в эритроцитах. Однако
нормальная величина pH крови не исключает возможности нару-
шения перечисленных процессов; она может поддерживаться ком-
пенсаторными механизмами. Для оценки этих факторов необхо-
димо определение содержания компонентов бикарбонатной буфер-
ной системы. Концентрацию растворенной СО2 рассчитывают,
умножая измеренное Рсо2 на константу растворимости данного
газа (0,23, если Pcq2 выражено в кПа; 0,03, если оно выражено
в миллиметрах ртутного столба).
pH и Рсо2. Для измерения этих величин следует использо-
вать артериальную кровь, так как имеется значительная артерио-
венозная разница в величинах pH и Рсо2. Поскольку на резуль-
таты определений Рсо2 некоторыми методами может влиять при-
сутствие эритроцитов, для исследования требуется цельная (гепа-
ринизированная) кровь.
Важное значение имеет методика взятия крови, подробно опи-
санная на с. 135.
Измерение [НСОз-] в крови. Для определения концентрации
бикарбонатов в циркулирующей крови можно применить один из
следующих двух методов.
1. Общая концентрация бикарбонатов (ТСо2) в плазме крови.
Это, по-видимому, наиболее часто и легко измеряемый показатель
гомеостаза ионов водорода. Для обеспечения надежных результа-
тов требуется получить достаточное количество плазмы крови
(с. 133). Если нет необходимости определять pH и Рсо2, можно
использовать для анализов венозную кровь, что является опреде-
ленным преимуществом данного метода, позволяющего оценить
суммарное содержание в плазме крови бикарбонатов, угольной
кислоты и растворенной СО2. При pH 7,4 отношение [НСОз-] к
концентрациям двух других указанных компонентов составляет
примерно 20:1, а при pH 7,1—10 : 1. Таким образом, если Тсо2
равна 21 ммоль/л, то доля [НСОз-] при pH 7,4 составляет
20 ммоль/л и при pH 7,1 — несколько более 19 ммоль/л. На долю
Н2СОз + СО2 приходится соответственно лишь 1 моль/л и несколь-
ко меньше 2 ммоль/л. Следовательно, Тсо2 дает адекватное пред-
ставление о концентрации бикарбонатов в плазме крови.
2. Фактическая концентрация бикарбонатов. Для этого анали-
за берут цельную артериальную кровь. Рассчитывают по уравне-
нию Гендерсона—Гассельбалха, используя измеренные величины
116
pH и Pco2 (в кПа).
pH = 6,1-]-log
[НСО-3]
Рсо2х0,23
Определяемая таким путем величина характеризует [НСОз-]
цельной крови и по причинам, рассмотренным выше, обычно хо-
рошо коррелирует с Тсо2 плазмы крови. Если известны два дру-
гих параметра, то целесообразнее использовать именно этот метод.
Ацидоз
Ацидоз обусловлен уменьшением отношения [НСОз-]: Рсо2
в ВКЖ.
pH = 6,1-4-log
[ нсо-з ]
Рсо2Х0,23
При метаболическом (нереспираторном) ацидозе первичным
нарушением в бикарбонатной буферной системе является умень-
шение [НСОз-].
При респираторном ацидозе первичным нарушением в бикар-
бонатной буферной системе является повышением Рсо2.
Как при метаболическом, так и при респираторном ацидозах
отношение [НСОз-] : Рсо2 и, следовательно, pH можно нормализо-
вать, изменяя концентрацию другого компонента буферной пары
в направлении, соответствующем таковому первичного нарушения.
Эта компенсация может быть частичной или полной. При метабо-
лическом ацидозе компенсаторный сдвиг заключается в снижении
Рсо2; при респираторном ацидозе — в увеличении [НСОз-].
При полностью компенсированном ацидозе величина pH в пре-
делах нормы. Однако содержание других компонентов, фигури-
рующих в уравнении Гендерсона—Гассельбалха, отклоняется от
нормы. Полная нормализация всех этих параметров возможна
только после устранения первичного нарушения.
Метаболический ацидоз
Первичным нарушением в бикарбонатной буферной системе
при метаболических ацидозах является уменьшение [НСОз-], ко-
торое, уменьшая соотношение [НСОз-]: [СОг], приводит к сниже-
нию pH. Причиной этого может быть: выведение бикарбонатов из
организма через почки или желудочно-кишечный тракт; 2) нару-
шение образования бикарбонатов и 3) использование их при бу-
ферном действии по отношению к Н+. Для обеспечения электро-
нейтральности в условиях уменьшения числа отрицательно заря-
женных ионов необходимо либо заменить их эквивалентным
числом одного или нескольких других анионов, либо устранить
из системы эквивалентное число одного или нескольких катионов.
Классифицируя метаболические ацидозы с учетом этих положе-
ний, мы можем объяснить многие сопутствующие ацидозу явле-
ния. Можно также оценить значение определений хлоридов.
117
При любых вычислениях, связанных с соотношениями между
анионами и катионами, следует пользоваться миллиэквивалента-
ми (м-экв), а не миллимолями (ммоль), поскольку моль может
быть поливалентен (нести несколько зарядов на моль) и посколь-
ку один отрицательный заряд уравновешивает один положитель-
ный (1 эквивалент катионов уравновешивает 1 эквивалент анио-
нов). У здорового человека более 80% внеклеточных анионов
приходится на долю хлоридов и бикарбонатов. Остальные 20%
(иногда их называют неизмеряемыми анионами) составляют бел-
ки, а также встречающиеся обычно в низких концентрациях ура-
ты, фосфаты, сульфаты, лактаты и другие органические анионы.
При патологических состояниях концентрация белков остается
относительно постоянной, но содержание других неизмеряемых
анионов может значительно варьировать.
У здорового человека более 90% катионов плазмы крови со-
ставляют натрий и калий. Остальное включает низкие концентра-
ции кальция и магния, которые обычно не определяют, так как
даже при патологических состояниях они изменяются мало.
Разность между общими измеряемыми концентрациями катио-
нов (натрия и калия) и анионов (хлоридов и бикарбонатов), ино-
гда называемая анионным промежутком, в норме составляет
примерно 15—20 м-экв/л. Если принять неизмеряемые анионы
за А-, то характерную для нормы ситуацию можно выразить так:
[Na+] + fK4 = [НСО-,]+[С1Ч+[А-1
140 -J- 4 = 25 + 100 19 м-экв/л
Анионный разрыв, обусловленный А", равен 19 м-экв/л.
В табл. 10 обобщены данные об изменениях концентраций
анионов и катионов при низкой [НСОз-] в условиях метаболиче-
ского ацидоза.
Рассматривая последующие примеры, мы будем считать, что
[НСОз-] снижается на 10 ммоль/л (10 м-экв/л).
1. Повышение [А-]. При недостаточности почечных клубочков
на фоне нормального функционирования канальцев образование
бикарбонатов нарушено в результате снижения количества:
1) натрия, доступного для обмена на Н+ и 2) буферного аниона
О- (см. рис. 12), взаимодействующего с Н+. Эти буферные анио-
ны попадают в категорию неизмеряемых анионов (А-). Задержка
каждого миллиэквивалента этих анионов снижает на 1 м-экв ко-
личество секретируемых Н+ и, следовательно, на 1 м-экв количе-
ство образуемого НСОз-. Поэтому задерживаемый анион А- заме-
щает НСОз-. Если нет осложнений, содержание хлоридов не
изменяется. (Подчеркнуты величины, отличающиеся от нормы.)
[Na+] + ]К+] = [HCO-J + [Cl-] 4-} A-]
140 4 = 15 4- 100-[-29 м-экв/л
В этом примере [НСОз-] уменьшилась от 25 до 15, тогда как
[А-] повысилась от 19 до 29 м-экв/л. Анионный промежуток (пол-
118
Таблица 10. Изменения концентрации ионов, компенсирующие
уменьшение [НСО3~], при метаболическом ацидозе
Нарушения Измеряемые Неизмеряемые анионы Анионный промежуток
катион 1N1+] анион LC1- ] смесь [А—] отдельные [X-J
Недостаточность клубоч- ков н н t
Кетоацидоз и лактат- ацидоз н н
Выведение через желу- дочно-кишечный тракт или недостаточность почечных канальцев Трансплантация моче- точника, диакарб, ка- нальцевый ацидоз, NH4C1 н Резуль 1 таты варь Н (лактат или ке- токисло- та) абельны Н н
Примечание. Последняя группа встречается наиболее редко. Необходимо
подчеркнуть, что такими представляются изменения в отсутствие осложнений.
В клинической практике часто встречаются сочетанные поражения.
ностью определяемый [А-]) соответственно увеличился на ту же
величину.
При общей почечной недостаточности поражение канальцев
приводит к дальнейшему снижению образования бикарбонатов.
При этом электрохимическая нейтральность поддерживается вы-
ведением других ионов.
Величина pH понижена, если образование бикарбонатов в поч-
ках нарушено настолько, что не соответствует скорости утилиза-
ции бикарбонатов в периферических тканях.
pH ф = 6,1 + log tHC0~aU -
Рсо2х0,23
Так как дыхательный центр реагирует на ацидоз, наступает ком-
пенсация. Выведение из организма СОг происходит через аль-
веолы легких, и величина pH нормализуется. В тех случаях, ког-
да ацидоз компенсирован, Рсо2 низкое.
Если определить содержание мочевины в плазме крови, то
обычно причина снижения [НСОз-] становится очевидной.
Коррекция возможна только после повышения СКФ (напри-
мер, путем устранения дегидратации). При ацидозе, обусловлен-
ном необратимой клубочковой недостаточностью, обычно противо-
показаны все способы лечения, кроме диализа, поскольку суще-
ствует опасность введения натриевых солей щелочей в организм
119
больного в условиях нарушения экскреции натрия.4Другие спосо-
бы лечения (за исключением диализа) редко необходимы.
2. Повышение содержания отдельных анионов (X-), отличных
от хлоридов. Такими анионами являются ацетоацетат и р-окси-
бутиран (при кетоацидозе), а также лактат (при лактатном аци-
дозе).
При обоих названных синдромах увеличение [X-] обусловлено
их чрезмерным образованием, но не уменьшением экскреции. При
этом одновременно вырабатывается Н+. Поэтому в организме на-
растает содержание кислот. Уменьшение [НСОз-] — результат его
утилизации при буферном действии в отношении Н+, которые
сопровождают X-.
нсо-3+Н+------ Н2СО3 —► со2+Н2О
Таким путем X- замещает НСОз-.
[Na+j -НКЧ = [НСО"3] + IC1-J -И А-]+[X-]
140 + 4 = 15 -к- 100 + 19 + 10 м-экв/л
Анионный промежуток
Если нет осложнений, содержание хлоридов не изменяется.
В этом примере уменьшение [НСОз-] от 25 до 15 м-экв/л воз-
мещается 10 м-экв/л аниона X-. Следовательно, анионный проме-
жуток соответствует сумме [А-] и [X-], т. е. 29 м-экв/л.
При отсутствии осложнений описанные выше почечные и эри-
троцитарные механизмы функционируют нормально.
Реабсорбция бикарбонатов из клубочкового фильтрата проис-
ходит полностью.
Уменьшение [НСОз-] в ВКЖ стимулирует их образование в
клетках почечных канальцев и эритроцитах (см. рис. 10 и 12).
Отклонения [НСОз-] от нормы наблюдают лишь в тех случаях,
когда скорость образования бикарбонатов уступает скорости их
утилизации. Моча становится кислой, так как скорость секреции
Н+, сопряженная с образованием бикарбонатов, возрастает.
Благодаря функционированию этого тонкого механизма доба-
вочные (и потенциально токсичные) количества Н+ превращают-
ся в воду после оказания на них буферного действия НСОз- и,
следовательно, инактивируются вокруг мест их образования. При
восполнении запасов бикарбонатов происходит повторная утили-
зация воды; при этом вновь высвобождается Н+, но на этот раз
в клетках почечных канальцев, где он немедленно выводится из
организма. Вода таким образом используется как пассивный пере-
носчик водорода от места его выработки к месту секреции
(рис. 14), хотя в этих процессах участвуют не те же самые вода
и СОг. Вода доступна свободно, а СОг непрерывно образуется в
клетках почечных канальцев.
Когда при ацидозе происходит стимуляция дыхательного цент-
ра, СОг, образуемая при буферных эффектах бикарбонатов, вы-
120
ВКЖ
Клетка почечного
канальца
Н с О з + Н Моча
н2со3
Л
Н2О Метаболическая
СО2
Рис. 14. «Челночные» перемещения инов водорода между местами осуще-
ствления буферных эффектов и почками.
водится из организма через легкие, резервная емкость которых
настолько велика, что Рсо2 крови никогда не повышается в усло-
виях их нормального функционирования. Дыхательный центр
продолжает реагировать на снижение pH до тех пор, пока пони-
жение Рсо2 не становится достаточным для коррекции соотноше-
ния [НСОз-]: Рсо2, когда ацидоз компенсируется. Полная коррек-
ция за счет функционирования почек возможна лишь при усло-
вии снижения выработки Н+ до такого уровня, который соответ-
ствовал бы скорости их утилизации.
Постановка диагноза обычно не вызывает затруднений. Наи-
более распространенной причиной кетоацидоза является нелече-
ный диабет. Обнаружение высокой концентрации глюкозы в кро-
ви указывает на причину низкой [НСОз-]. В некоторых случаях
при голодании кетоз может быть достаточно тяжелым, чтобы вы-
звать ацидоз.
Наиболее распространенной причиной лактатного ацидоза
является нарушение аэробных процессов обмена веществ при тка-
невой гипоксии у больных, находящихся в состоянии шока и с
пониженным давлением крови. На основании клинических наблю-
дений обычно удается установить непосредственную причину аци-
доза. Такие лекарственные средства, как фенформин или сали-
цилаты (при передозировке), также могут нарушать метаболизм
молочной кислоты и приводить к лактатному ацидозу. В тех слу-
чаях, когда по неясной причине обнаруживают уменьшение
(НСОз-], следеут ознакомиться с перечнем применявшихся лекар-
ственных средств.
При нарушениях кровоснабжения тканей диабетический кето-
ацидоз может осложняться лактатным ацидозом. Как при лактат-
ном, так и кетоацидозе истощение резервов жидкости в организме
и гипотония могут приводить к снижению СКФ, что способствует
дальнейшему усугублению ацидоза за счет нарушения функцио-
нирования почек. Оценить относительное значение этих различ-
ных факторов в процессах, способствующих уменьшению [НСОз-],
обычно не представляется возможным. Для решения практиче-
ских задач в этом, однако, нет необходимости. Лечебные меро-
121
приятия должны быть направлены на улучшение тканевого кро-
воснабжения путем регидратации соответствующими жидкостями
и применением других способов нормализации давления крови.
Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином. В случаях
очень тяжелого ацидоза может быть показано внутривенное введе-
ние изоосмолярных или даже гиперосмолярных растворов бикар-
бонатов. Этот способ лечения следует применять с осторожностью,
так как существует опасность быстрого развития гиперосмоляльно-
сти плазмы крови и гипокалиемии. Нарушения дыхательных
функций, затрудняющие компенсаторное выведение СОг из орга-
низма, также требуют лечения.
3. Выведение из организма через желудочно-кишечный тракт
анионов и катионов. В имеющем щелочную реакцию содержимом
двенадцатиперстной кишки концентрация бикарбонатов в 2 раза
выше, чем в плазме крови. Выведение из организма через фис-
тулу содержимого двенадцатиперстной кишки может уменьшить
[НСОз-] в плазме и вызвать ацидоз. Электрохимическая нейтраль-
ность поддерживается выведением из организма анионов и катио-
нов в эквивалентных количествах. Концентрации электролитов в
плазме, первоначально зависящие от состава теряемых организ-
мом жидкостей, определяются главным образом составом жидко-
стей, применяемых для восполнения объема циркулирующей кро-
ви. Скорость образования в почках НСОз- при снижении их
концентрации возрастает; отклонения [НСОз-] от нормальных
величин развиваются только в условиях очень быстрого выведе-
ния бикарбонатов через желудочно-кишечный тракт. Однако при
сильном истощении резервов жидкости в организме, когда снижа-
ется СКФ, возможно нарушение функционирования почек, с чем
связано ускоренное развитие ацидоза.
Постановка диагноза обычно основана на клинических данных
и не вызывает затруднений.
Лечение направлено на восстановление объема жидкости
назначением соответствующего раствора. Обычно, если удается
поддерживать адекватную СКФ, почки корректируют ацидоз без
применения бикарбонатов. Но при потерях организмом значи-
тельных количеств бикарбонатов может потребоваться их введе-
ние.
При недостаточности почечных канальцев возможно выведе-
ние из организма аналогичной смеси ионов с мочой. Реабсорбция
и образование НСОз- в почках нарушаются в результате расстрой-
ства механизмов секреции Н+ в канальцах. Полиурия указывает
на причину низкой концентрации анионов НСОз-.
4. Повышение С1-. В рассмотренных выше пунктах 1 и 2
уменьшение [НСОз-] компенсируется за счет увеличения неизме-
ряемых анионов; в отсутствие осложнений [С1-] не изменяется.
В пункте 3 отмечены вариабельные изменения [С1—]. Сочетание
низкой [НСОз-] и высокой [С1—], известное под названием гипер-
хлоремический ацидоз, встречается редко. Обычно его развитие
может быть предсказано на основании результатов клинических
122
обследований. В таких случаях анионный промежуток остается в
пределах нормы.
т+[КЧ=Ihco-8i+[ci-i+Ia-]
140 + 4 = 15 -(—110 + 19 м-экв/л
а) Подобное сочетание можно было бы обнаружить в случае
потери НСОз- из организма при эквивалентном обмене на хлори-
ды. Это происходит при трансплантации мочеточников в под-
вздошную кишку или в толстый кишечник, клетки которых
подобно клеткам почечных канальцев способны к активному
транспорту ионов. В норме в этой части желудочно-кишечного
тракта реабсорбция воды и электролитов уже почти завершена.
Однако если в просвет кишечника поступает содержащая хлори-
ды жидкость, то клетки кишечника реабсорбируют часть этих
хлоридов в обмен на НСОз-. Поэтому истощение резерва бикар-
бонатов в организме может развиться, если моча через трансплан-
тированный мочеточник попадает в подвздошную кишку (или ее
петли) или в толстый кишечник. Подобные операции могут быть
показаны при новообразованиях мочевого пузыря, когда необходи-
мо его полное хирургическое удаление. Таким больным нужно
назначать перорально большие дозы бикарбонатов для преду-
преждения резкого снижения содержания бикарбонатов и повы-
шения количества хлоридов в плазме.
б) При любом патологическом состоянии, поражающем почеч-
ные канальцы, нарушается секреция Н+ и, следовательно, реаб-
сорбция и образование бикарбонатов. Однако если функции ка-
нальцевт связанные с участием не Н+, а других ионов, не наруше-
ны, то развивается гиперхлоремический ацидоз.
В норме преобладающая масса профильтрованного натрия
реабсорбируется с хлоридами. Остальная его часть, возвращающа-
яся в ВКЖ, обменивается на секретируемые Н+ или К+. Если
секреция Н+ нарушена и реабсорбируется такое же количество
натрия, как и до нарушения секреции Н+, то натрий должен вса-
сываться вместе с С1- или обмениваться на К+. Поэтому этот тип
гиперхлоремического ацидоза часто сочетается с гипокалиемией,
которая не свойственна любому другому ацидозу, когда, как пра-
вило, встречается гиперкалиемия. Существуют две причины аци-
доза этого типа — поражение почечных канальцев и введение в
организм ингибиторов карбонатдегидратазы.
Канальцевый ацидоз. Патологические состояния, приводящие
к развитию этого синдрома, обычно являются результатом приоб-
ретенных поражений почечных канальцев, вследствие чего нару-
шается нормальный процесс подкисления мочи даже после кис-
лотной нагрузки хлоридом аммония. При этом может нарушаться
либо механизм секреции Н+, либо проницаемость дистальных
отделов почечных канальцев для секретированных Н+, что позво-
ляет им диффундировать обратно в кровоток; в противополож-
ность ситуации общей недостаточности канальцев клетки почеч-
123
ных канальцев сохраняют способность к образованию аммиака.
Поскольку первичного поражения почечных клубочков нет,
содержание мочевины и креатинина в плазме часто в пределах
нормы. Однако при длительном ацидозе увеличивается высвобож-
дение свободного ионизированного кальция из костей. В почечных
канальцах этот кальций часто выпадает в осадок, и у больного
может развиться уремия, обусловленная кальцинозом и фибро-
зом почек. Усиленным распадом минеральных компонентов кост-
ной ткани можно также частично объяснить происхождение фос-
фатурии, которая во многих случаях сопровождает канальцевый
ацидоз.
Лечение диакарбом. Диакарб — это лекарственный препарат,
применяемый при лечении глаукомы. Он ингибирует активность
карбонатдегидратазы, играющей важную роль в секреции Н+
клетками почечных канальцев и в образовании НСОз- эритроци-
тами (см. рис. 10, 11 и 12). Поэтому после введения диакарба
нарушается реабсорбция и образование бикарбонатов, что приво-
дит к метаболическому ацидозу.
Суммируя данные о результатах лабораторных исследований
при метаболическом ацидозе, отметим, что: 1) [НСОз-] всегда
низкая; 2) Рсо2 обычно низкое (компенсаторный сдвиг); 3) pH
низкий (декомпенсированный или частично компенсированный
сдвиг) или в пределах нормы (полностью компенсированный
сдвиг); 4) концентрация хлоридов в большинстве случаев без
изменений. Она повышена после трансплантации мочеточников,
применения диакарба или при канальцевом ацидозе.
В выяснении причины метаболического ацидоза могут помочь
тесты: 1) определение содержания мочевины в плазме; 2) опре-
деление содержания глюкозы в плазме; 3) пробы на наличие
кетонов в моче или в крови.
Респираторный ацидоз
Результаты лабораторных исследований при респираторном и
нереспираторном ацидозах существенно различаются между
собой.
Первичным дефектом является задержка в организме СО2,
обычно вследствие общего нарушения дыхательной функции. По-
следующее повышение Рсо2 обнаруживают во всех случаях рес-
пираторного ацидоза. Для него (как и сопровождающего наруше-
ния метаболизма) характерно уменьшение соотношения
[НСОз-] : Рсо2.
рн ф =6,1 +log 1н90~а1—
SPco2+XO,23
Компенсаторные изменения [НСОз-] вызываются повышением
скорости реакции, катализируемой карбонатдегидратазой, в эрит-
124
роцитах и в клетках почечных канальцев при высоком Рсо2-
В этих условиях образование [НСОз-] ускорено, чтобы компенси-
ровать повышенное Рсо2 (см. рис. 10 и 12). Моча становится
кислой по мере увеличения секреции Н+.
При острой респираторной недостаточности (например, вслед-
ствие бронхопневмонии или астматического статуса) относитель-
но быстро функционирующий эритроцитарный механизм способ-
ствует небольшому увеличению [НСОз-]. Часто эта степень ком-
пенсации не предотвращает снижение pH.
При хронической респираторной недостаточности (например,
патологических ссотояниях, блокирующих дыхательные пути на
длительный срок) первостепенное значение имеет почечно-ка-
нальцевый механизм. Хотя буферная емкость гемоглобина огра-
ничена, до тех пор, пока клубочковый фильтрат обеспечивает
доставку адекватных количеств натрия и буферных систем для
поддержания постоянства секреции Й+, клетки почечных каналь-
цев продолжают генерировать бикарбонаты, что способствует
нормализации соотношения [НСОз-] Рсо2 • При компенсированной,
хронической респираторной недостаточности, когда величина pH
в пределах нормы, в некоторых случаях можно обнаружить содер-
жание бикарбонатов, превышающее нормальный уровень в
2 раза.
При респираторном ацидозе в артериальной крови Рсо2 всегда,
повышено.
При острой респираторной недостаточности pH артериальной
крови низкий, [НСОз-] соответствует верхней границе нормы или
несколько повышен.
При хронической респираторной недостаточности в артери-
альной крови pH в норме или низкий (в зависимости от тяжести*
заболевания); [НСОз-] повышена.
Смешанный метаболический и респираторный
ацидоз
Если при метаболическом ацидозе происходит задержка СОг
в организме, то компенсаторно нарастающая [НСОз-] в крови час-
тично используется для буферного действия не на Н2СОз, а на
другие кислоты. Процесс увеличения [НСОз-] нарушается, обра-
зуется больше СО2, и величина pH снижается до более низкого»
уровня, чем во время только задержки СО2. Эта ситуация особен-
но часто встречается у новорожденных при респираторном дист-
ресс-синдроме, сочетающемся с лактатным ацидозом, обусловлен-
ным гипоксией. Она может быть также следствием респираторной
недостаточности с кетоацидозом или почечной недостаточностью^
В таких случаях фактическая концентрация бикарбонатов
(и Тсо2) может быть высокой, нормальной или низкой в зависи-
мости от относительной патогенетической важности респиратор-
ного и метаболического компонентов.
125
Алкалоз
Алкалоз обусловлен повышением соотношения [НСОз-]: Рсоа
в ВКЖ.
pH = 6,1 —log
[НСО-8]
Рсо2Х0,23
При метаболическом алкалозе первичным дефектом в бикар-
бонатной буферной системе является увеличение [НСОз-]. Ком-
пенсаторное изменение Рсо2, если и происходит вообще, бывает
незначительным.
Прп респираторном алкалозе первичным дефектом в бикарбо-
натной буферной системе является снижение Рсоа. В качестве
компенсаторного явления уменьшается [НСОз-].
Первичными продуктами метаболизма являются не гидро-
ксильные ионы и НСОз-, а ионы водорода и СОг. Поэтому алка-
лоз встречается более редко, чем ацидоз.
Несмотря на нормальное общее содержание кальция в плаз-
ме, клиническим проявлением алкалоза может быть тетания
вследствие снижения содержания свободного ионизированного
кальция в относительно щелочной среде.
Метаболический алкалоз
Первичное увеличение [НСОз-] в плазме возможно при сле-
дующих трех ситуациях: 1) применение гидрокарбонатов; прием
внутрь высоких доз щелочей (обычно гидрокарбоната натрия)
при лечении диспепсий или внутривенных вливаниях гидрокарбо-
натов. В этих случаях причины и способы лечения не вызывают
сомнений; 2) образование бикарбонатов в почках при истощении
резерва калия; 3) образование бикарбонатов в слизистой оболоч-
ке желудка, когда выводятся ионы водорода и хлоридов при стено-
зах пилорической части или при промываниях желудка. В этих
условиях развивается гипохлоремический алкалоз.
Сужение привратника желудка. Секреция Н+С1- в полость
желудка сопровождается образованием эквивалентных количеств
НСОз- в париетальных клетках (см. рис. 13). В норме за этими
процессами следует секреция НСОз- в двенадцатиперстную киш-
ку. Поэтому при рвоте, когда желудок и двенадцатиперстная
кишка свободно сообщаются между собой, потеря секретирован-
ного НСОз- противопоставляется эффекту его образования в сли-
зистой оболочке желудка. Такие рвоты относительно мало нару-
шают баланс ионов водорода; теряются жидкость и электролиты.
Истощение объема жидкости в организме происходит и при
рвотах в случаях сужения привратника желудка. Однако затруд-
ненность сообщения между желудком и двенадцатиперстной киш-
кой снижает потери НСОз-, Na+ и К+. Выведение из желудка
Н+ стимулирует их высвобождение в клетках слизистой оболочки
желудка в ходе реакции, катализируемой карбонатдегидратазой, с
генерированием эквивалентных количеств НСОз-. Потери Н+ про-
126
должаются и, если количество бикарбонатов, выводимых с содер-
жимым двенадцатиперстной кишки и мочой недостаточно для
компенсации подъема [НСОз-] в плазме, то может развиться
алкалоз.
pH f =6,1 -f- log
[НСО-8] f
Рсо2х0,23
В условиях сужения привратника желудка коррекция алкало-
за зависит от выведения бикарбонатов из организма с мочой. Хотя
ацидоз стимулирует дыхательный центр, алкалоз, по-видимому,
существенно его не угнетает, и СОг не задерживается в организме
в количествах, достаточных для компенсации увеличения [НСОз-]
в плазме. Для реабсорбции бикарбонатов из клубочкового филь-
трата важное значение имеет секреция Н+ в просвет почечных
канальцев. Увеличение внеклеточной [НСОз-], поступившей в
ВКЖ из клеток слизистой оболочки желудка, ингибирует образо-
вание Н+ и НСОз- при участии карбонатдегидратазы в клетках
почетных канальцев, тогда как уменьшение секреции Н+ в поч-
ках угнетает реабсорбцию НСОз-. Последующее выведение из
организма с мочой НСОз- может компенсировать повышенное
образование НСОз- в слизистой оболочке желудка.
Два фактора могут нарушить эти процессы выведения НСОз-
из организма с мочой, усугубляя проявления алкалоза.
1. Снижение СКФ в результате истощения объема жидкости
в организме ограничивает общее количество НСОз-, которое мо-
жет быть выведено с мочой.
2. Концентрация хлоридов в клубочковом фильтрате может
быть снижена, что свидетельствует о гипохлоремии, обусловлен-
ной потерями с содержимым желудка. Изоосмотическая реабсорб-
ция натрия в проксимальных отделах почечных канальцев зави-
сит от пассивного обратного всасывания хлоридов в соответствии,
с электрохимическим градиентом. Снижение содержания хлори-
дов ограничивает указанную изоосмотическую реабсорбцию, а до-
ля натрия, доступного для обмена на Н+ и К+, возрастает. Кис-
лотность мочи повышается, поскольку секреция Н+ стимулирует
обратное всасывание НСОз-. Истощение резерва хлоридов будет
также повышать потери калия в обмен на натрий, усугубляя тем
самым гипокалиемию, обусловленную алкалозом.
При сужении привратника желудка рвота может таким обра-
зом привести к гипохлоремическому алкалозу, гипокалиемии, кон-
центрированию крови и слабовыраженной уремии (в связи с по-
терями жидкости).
Гипокалиемия может оставаться скрытой до тех пор, пока
организм больного находится в состоянии дегидратации. Следует
предвидеть возможность выявления гипокалиемии в ходе лечения'
таких больных. ;
Поскольку при сужении привратника желудка лечение обычно
начинают до развития гипохлоремического алкалоза, тяжелые
формы этого патологического состояния встречаются относитель-
127
но редко. Однако при наличии типичных изменений в содержа-
нии бикарбонатов и хлоридов можно (хотя в этом нет необходи-
мости) поставить диагноз исключительно на основании данных
биохимических исследований. В этих случаях содержание в плаз-
ме хлоридов может быть меньше, чем содержание натрия, не на
40 ммоль/л, как обычно, а на 80 ммоль/л.
Лечение расстройств биохимических процессов при сужении
привратника желудка (в условиях нормального функционирова-
ния почек) заключается в восполнении резервов воды и хлоридов
путем введения больших количеств физиологического раствора.
В дальнейшем коррекция алкалоза обеспечивается почками. Рас-
творы, которые из-за сужения привратника следует вводить внут-
ривенно, должны быть изоосмолярны. К ним добавляют калий,
если его концентрация в плазме находится в пределах нижней
границы нормы или понижена.
Респираторный алкалоз
При относительно нормальном транспорте СО2 в альвеолах
легких первичное снижение Рсо2 обусловлено чрезмерно частым
и глубоким дыханием (например, при истерии), что может быть
следствием таких причин, как гипервентиляция легких (выходя-
щая из-под контроля физиологических регуляторных механизмов,
хотя легкие функционируют нормально); 2) стимуляция дыха-
тельного центра в условиях повышения внутричерепного давле-
ния или поражений стволовой части головного мозга при нор-
мальной функции легких; стимуляция дыхательного центра в
условиях гипоксии при относительно нормальной суммарной диф-
фузии СО2 в легочных альвеолах; 3) отек легких; 4) долевая
пневмония; 5) коллапс или фиброз легких; 6) искусственная ги-
первентиляция легких.
Снижение Рсо2 ингибирует механизмы карбонатдегидратазы в
клетках почечных канальцев и эритроцитах, снижая образование
и реабсорбцию НСОз- (см. рис. 10, 11 и 14). Компенсаторное сни-
жение [НСОз-] благоприятствует нормализации pH. Важно не
интерпретировать низкую [НСО3-] при усиленном дыхании как
метаболический ацидоз, стимулирующий дыхательный центр.
В сомнительных случаях показаны определения pH и Рсо2 в
артериальной крови.
При респираторном алкалозе в артериальной крови всегда сни-
жено РС02, фактическая [НСОз-] находится в пределах нижней
границы нормы или снижена, pH повышен (декомпенсированный
или частично компенсированный) или в норме (полностью ком-
пенсированный сдвиг).
При передозировках салицилатов, непосредственно стимули-
рующих дыхательный центр, первоначально развивается респира-
торный алкалоз, который приводит к разобщению тканевого
дыхания и окислительного фосфорилирования. В результате
нарушения аэробных реакций обмена веществ возникает метабо-
лический (лактатный) ацидоз на фоне респираторного алкалоза.
128
Таблица 11. Обобщенные результаты исследований артериальной крови
при нарушениих гомеостаза ионов водорода
— Ill II —' ' pH рсо2 [НСО-8] Содержание K+ (плазма крови)
АцЬдоз метаболический
Т Начальные стадии Н Обычно f
л Стадии компенсации Н X 1 (| при по- чечно-ка- нальцевом ацидозе и лечении ди- акарбом)
Респираторный 1
Резкие изменения Н или f t
Компенсация Алкалоз метаболичес- н t t t
кий
Острые стадии t н t
; Хронические стадии Респираторный Н или слегка f f t
Резкие изменения H или (•
Компенсация н ; 4- 4
Подчеркнутые стрелки = первичные нарушения, дважды подчеркнутые = компенса-
торные изменения.
Примечания. 1. Общее истощение резервов калия может вызывать вне-
клеточный алкалоз. Общий алкалоз может вызывать гипокалиемию. Диагностика
первичной причицы сочетания алкалоза и гипокалиемии возможна только на осно-
вании клийического анамнеза. 2. Гипервентиляция вызывает снижение [ИСО3-] при
респираторном алкалозе. Метаболический ацидоз с низкой [НСОа~] вызывает гипер-
вентиляцию. Дифференциальная диагностика этих двух состояний возможна только
путем измерения в крови pH и/или ₽со2
Как респираторный алкалоз, так и метаболический ацидоз приво-
дят к снижению содержания НСОз- в крови, но pH может быть
повышен (если преобладает респираторный алкалоз), в норме
(если алкалоз и ацидоз уравновешивают друг друга) или снижен
(если преобладает метаболический ацидоз). Единственным спосо-
бом оценки истинного состояния баланса ионов водорода является
измерение pH крови.
В табл. 11 обобщены данные о возможных результатах лабо-
раторных исследований при нарушениях гомеостаза водорода. Для
того чтобы реально оценить необходимость использования этих
тестов, мы настоятельно рекомендуем ознакомиться с разделом,
посвященным изучению гомеостаза ионов водорода.
СОДЕРЖАНИЕ ГАЗОВ В КРОВИ
При нарушениях дыхания, связанных с ацидозом, информа-
ция о парциальном давлении кислорода (Ро2) не менее важна,
чем данные о pH, Рсо2 и [НСОз-].
9 Заказ Ns 1407
129
В нормальном газообмене через легочные альвеолы участвуют
процессы выведения из организма СОг и поступления Ог. Однако
при патологических состояниях снижение Роз и повышение Рсоа
не всегда происходят одновременно, что обусловлено следующими
двумя причинами.
1. В воде растворимость СОг значительно выше, чем О2. Ско-
рость диффузии СОг в воде в 20 раз выше, чем Ог. При отеке
легких, например, Роа в артериальной крови снижено потому, что
диффузии Ог через мембраны легочных альвеол препятствует
транссудат. Гипоксия и расширение легких стимулируют дыха-
ние, в результате чего СОг вымывается. Однако скорость транс-
порта Ог через жидкую среду не может возрасти настолько, что-
бы достичь нормализации Роа. В результате этих процессов в
артериальной крови Рсоа низкое или в норме и Роз низкое. Толь-
ко при очень тяжелых патологических состояниях отмечают по-
вышение РСОа.
2. В норме гемоглобин артериальной крови на 95% насыщен
кислородом. В плазме крови растворено очень небольшое коли-
чество кислорода, который находится в равновесии с оксигемогло-
бином. Гипервентиляция легких при нормальном атмосферном
Роа не может вызвать значительного увеличения содержания кис-
лорода в крови, оттекающей от альвеол в норме, но может, одна-
ко, привести к снижению Рсоа. Вдыхание чистого кислорода в
результате повышения Роав легких может повысить РОа в арте-
риальной крови, не изменяя, однако, насыщения гемоглобина
кислородом.
Рассмотрим ситуацию, возникающую при таких респираторных
заболеваниях, как долевая пневмония, коллапс легкого, фиброз
или инфильтрация легких. При этих заболеваниях не все альвео-
лы вовлекаются в одинаковый патологический процесс в равной
мере.
а) некоторые альвеолы не будут затронуты патологическими
изменениями. Состав оттекающей от них крови первоначально не
отличается от нормальной артериальной крови. Ускорение или
углубление дыхания может значительно снизить Рсоа, не изме-
няя, однако, ни РОа, ни насыщения гемоглобина кислородом в
этой крови.
б) в некоторые альвеолы даже при их нормальном кровоснаб-
жении может быть затруднено поступление воздуха, по-видимо-
му, из-за непроходимости бронхиол. Состав крови, оттекающей от
них, близок к таковому венозной крови (или крови из артерио-
венозного шунта). Усиленная вентиляция легких (если она не
способствует восстановлению проходимости бронхиол) не влияет
при этом на сниженное Роа и повышенное Рсоа •
в) в некоторые альвеолы при условиях недостаточности их
кровоснабжения воздух поступает нормально. Такие альвеолы по
существу представляют собой «мертвое пространство». Усиленная
вентиляция легких оказывается бесполезной, так как сколько бы
130
воздуха ни поступало в альвеолы и ни выходило из них, газо-
обмен с кровью не совершается.
Венозная и артериальная кровь (указанная в пунктах а) и б)
соответственно) прежде чем поступить в левое предсердие сме-
шивается в легочной вене. Высокое Рсоа и низкое Роа стимули-
руют тканевое дыхание. Если в легких имеется достаточное коли-
чество непораженных альвеол (а), то очень низкое Рсоа в крови,
оттекающей от них, может компенсировать высокое Рсоа в крови,
оттекающей от цлохо аэрируемых альвеол. По причинам, рас-
смотренным выше, при этом не происходит существенных изме-
нений РОа или насыщения гемоглобина кислородом. Конечным
результатом указанных процессов поэтому является низкое или
нормальное Рсоа в артериальной крови и низкое Роа.
В тех случаях, когда в легких велика доля альвеол типа б) и
в), гипервентиляция не может нормализовать Рсоа, в результате
чего в артериальной крови отмечают высокое Рсог и низкое Роа-
При нормальном кровоснабжении почти всех альвеол, но пло-
хой их аэрации в артериальной крови отмечают высокое Рсог и
низкое РОа. Такая ситуация возможна при механических или
неврологических нарушениях движений, связанных с актом ды-
хания или закупоркой бронхов или бронхиол. Однако на ранних
стадиях острого приступа астмы стимуляция дыхания растяжени-
ем альвеол может поддерживать Рсо2 в пределах нормы или даже
пониженным.
Ниже приведены две группы данных, получаемых при обсле-
довании больных с респираторными заболеваниями. Патологиче-
ские состояния, отмеченные звездочкой (*), можно отнести к
любому типу.
Низкое РОа в артериальной крови при низком или нормаль-
ном Рсоа возможно при отеке легких (нарушение диффузии),
пневмонии (*), коллапсе легкого (*), фиброзе или инфильтрации
легких (*).
Низкое РОа в артериальной крови при высоком Рсоа может
быть при травмах груди, сильном ожирении, анкилозирующем
спондилите (нарушения движений грудной клетки), полиомиели-
те, поражениях центральной нервной системы, затрагивающих
дыхательный центр (нарушения иннервации мышц, участвующих
в акте дыхания), спазмах гортани, тяжелой астме, хронических
бронхитах и эмфиземе легких (нарушения аэрации альвеол),
пневмонии (*), коллапсе легкого (*), фиброзе или инфильтрации
легких (*).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гомеостаз ионов водорода
1. В гомеостазе ионов водорода ведущую роль играет СОг.
В артериальной крови Рсо2, равное примерно 5,3 кПа, регулиру-
ется дыхательным центром и легкими.
2. При Рсоа 5,3 кПа функционирование карбонатдегидратазы
9*
131
в эритроцитах и в клетках почечных канальцев поддерживает
[НСОз-] в плазме крови примерно на уровне 25 ммоль/л.
3. В эритроцитах Н+, продуцируемые функционированием ме-
ханизма карбонатдегидратазы, подвергаются буферному действию
гемоглобина, буферная емкость которого ограничена, но имеет
важное значение при острых расстройствах гомеостаза ионов во-
дорода.
4. Клетки почечных канальцев секретируют в мочу Н+ в об-
мен на Na+. Секреция Н+ необходима для реабсорбции НСОз-,
образование которого также зависит от секреции Н+ в мочу.
5. В норме моча не содержит НСОз-. Образование НСОз-, воз-
мещающее убыль при утилизации, зависит от наличия в моче
буферных систем, особенно НРО4=.
6. Для устранения ацидозов или алкалозов за счет функцио-
нирования почек необходима нормальная скорость клубочковой
фильтрации.
7. Причиной ацидоза является снижение соотношения
[НСОз-]: Рсо2- При компенсированном ацидозе величина этого
соотношения в пределах нормы, но концентрации НСО3- и СОг
отличаются от нормальных.
8. Ацидоз может быть обусловлен повышенным образованием
ионов водорода, недостаточностью почек или легких или усилен-
ным выведением из организма бикарбонатов.
9. К алкалозу приводит повышение соотношения
[НСО3_]: РсОа. При компенсированном алкалозе величина этого
соотношения в пределах нормы, но концентрации НСОз- и СОг
отличаются от нормальных.
Содержание газов в крови
Низкое Р02 и нормальное или низкое Рсоа.
1. В воде растворимость двуокиси углерода значительно вы-
ше, чем кислорода. Поэтому при отеке легких содержание СО2 в
крови изменяется в меньшей мере, чем кислорода. За счет стиму-
ляции дыхания концентрация СО2 в крови может быть даже
снижена.
2. Артериальная кровь насыщена кислородом на 95%. Поэто-
му гипервентиляция легких не может увеличить транспорт кис-
лорода с кровью от неповрежденных альвеол, но может снизить
Рсоа. При нарушениях вентиляции и кровоснабжения легких,
когда некоторые альвеолы снабжаются кровью нормально, но
аэрируются плохо, смешивание шунтированной крови с кровью,
оттекающей от здоровых альвеол, приводит к тому, что в цирку-
лирующей артериальной крови Ро2 снижено, тогда как Рсоа в
пределах нормы или снижено.
Низкое РОа и высокое Рсо2 •
3. При общей недостаточности аэрирования альвеол, когда
нормальный газообмен нарушен, обнаруживают низкое РОа и вы-
сокое Рсоа.
132
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Zilva J. F. Disorders involving change in hydrogen ion and blood gas concentra-
tions. — In: Biochemistry in Clinical Practice/Eds. D. L. Williams,
V. Marks. — London: Heinemann Medical Books, 1983, 24—43.
Morris R. C., Sebastian A. Renal tubular acidosis and Fanconi syndrome. —
In: The Metabolic Basis of Inherited Disease/Eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyn-
gaarden, D. S. Frederickson et al. — 5th Edition. — New York: McGraw-
Hill Book Co., 1983, 1808—1843.
ИССЛЕДОВАНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ
С НАРУШЕНИЕМ БАЛАНСА ИОНОВ ВОДОРОДА
Мы обсудили механизмы, вызывающие отклонения от нормы показате-
лей баланса ионов водорода. Понимание этих механизмов является обяза-
тельным условием для критической оценки объема исследований, необходи-
мых при диагностике и лечении. Без такого понимания эта оценка не может
быть сделана и, что более опасно, полученные результаты могут быть ин-
терпретированы ошибочно.
Интерпретация данных о Тсо2 плазмы крови
Как показано в примере на с. 124, это обычно проводимое измерение
фактически дает сведения об [НСО-з] в плазме крови. Преимущество этого
анализа заключается в том, что его можно проводить, используя плазму ве-
нозной крови, одновременно с определениями, например, содержания моче-
вины, натрия и калия в плазме.
Сами по себе определения содержания бикарбонатов в плазме не дают
никакой информации о состоянии баланса ионов водорода. Так, например,
низкая концентрация бикарбонатов может сопровождать компенсированный
или декомпенсированный нереспираторный (метаболический) ацидоз или
респираторный алкалоз. Согласно уравнению Гендерсона — Гассельбалха, ве-
личина pH зависит от соотношения [НСО-з]:[СС>2]. Тем не менее Тео2 обычно
дает для клинических целей адекватную информацию.
При низком Тео а мы предлагаем следующее:
а) исключить возможность артефактов, связанных с потерями СОг in
vitro при длительном (в течение ночи) хранении исследуемого материала
или при хранении небольшого объема исследуемого материала в большом
сосуде, наполненном воздухом.
б) еще раз оцените клиническую картину. Особое внимание обратите на:
1) наличие диареи или фистул кишечника; 2) любые признаки дисфункции
почечных клубочков или канальцев (см. гл. 1); 3) гипотонию, дегидратацию
организма или другие указания на плохое кровоснабжение тканей; 4) нали-
чие в анамнезе трансплантации мочеточников в подвздошную кишку или в
толстый кишечник; 5) перечень использованных лекарственных средств;
прежде всего выясните, применялись ли бигуаниды, в частности, фенформин
или диакарб.
в) в плазме крови определите содержание мочевины и глюкозы, а также
сделайте тест на наличие кетонов в моче. В подавляющем большинстве слу-
чаев диагноз после этого становится очевидным. Если нет, то возможен рес-
пираторный алкалоз, обусловленный гипервентиляцией, или почечный ка-
нальцевый ацидоз.
Результаты измерений в артериальной крови pH и Рсог могут помочь
при дифференциальной диагностике таких относительно редко встречающих-
ся патологических состояний, как респираторный алкалоз и метаболический
ацидоз. Если предполагается почечный канальцевый ацидоз, то обнаружение
в плазме крови высокой концентрации хлоридов подтверждает это предпо-
ложение. В этих случаях показано проведение теста с нагрузкой хлоридом
аммония.
Если Тео 2 высокое:
133
а) еще раз оцените клиническую картину. Особое внимание обратите
на наличие: 1) общих респираторных заболеваний; 2) факторов, способству-
ющих истощению резервов калия в организме (например, выясните, не при-
нимает ли пациент диуретики, усиливающие экскрецию калия?); 3) сведе-
ний о приеме внутрь или внутривенном вливании бикарбонатов; 4) сильной
рвоты, которая может свидетельствовать о сужении привратника желудка,
особенно если есть диспепсия в анамнезе.
б) определите содержание калия в плазме крови.
Показания к измерению pH и Рсо2 в артериальной крови
В большинстве случаев метаболического ацидоза, когда уменьшение
[НСО_з] является первичным фактором, сведения о Тео 2 плазмы крови дают
адекватную для клинических целей информацию. Так у больной с хрониче-
ским бронхитом при высокой концентрации бикарбонатов в плазме крови
несомненно есть респираторный ацидоз, который может быть полностью или
частично компенсированным. Если нет возможности улучшить поступление
воздуха в легкие, применяя физиотерапию, отхаркивающие средства, анти-
биотики, то использование респираторов противопоказано, поскольку сниже-
ние Рсо г приведет к потерям бикарбонатов. В тех случаях, когда нет жиз-
ненных показаний к продолжению искусственного дыхания, отключение рес-
пиратора приведет к тому, что Рсо 2 вновь достигнет исходного высокого
уровня, но компенсаторное повышение концентрации бикарбонатов про-
изойдет с задержкой в течение нескольких дней. В этой ситуации сведения
о pH и Рсо 2, с точки зрения терапевта, никакой пользы не приносят.
Исследования артериальной крови можно рекомендовать в следующих
случаях:
1. Если есть сомнения относительно причины отклонений от нормы Тео 2
(например, при дифференциальной диагностике метаболического ацидоза и
респираторного алкалоза).
2. При некоторых состояниях, характеризующихся смешанными респи-
раторными и нереспираторными расстройствами (например, при остановке
сердца, почечной недостаточности, осложненной пневмонией, передозировках
салицилатов). Анализ рекомендуется проводить только в тех случаях, когда
получаемые результаты могут иметь значение для хода лечения.
3. Если было обострение хронического бронхита или если респираторное
заболевание — острое и потенциально обратимое. В этих условиях энергич-
ное лечение или искусственное дыхание могут помочь больному преодолеть
наиболее опасную стадию заболевания до улучшения состояния легких, ког-
да потребуется более точная информация (чем Тео 2 в плазме крови) для
адекватного контроля проводимого лечения.
4. Если производится взятие артериальной крови для измерения Рсо 2-
Показания к определению содержания хлоридов
Лишь при немногих патологических состояниях отмечают изменение со-
держания хлоридов. Гиперхлоремия характерна для метаболического ацидо-
за, связанного с трансплантацией мочеточников, почечного канальцевого
ацидоза, а также при лечении диакарбом. Гипохлоремия бывает при метабо-
лическом алкалозе в случаях сужения привратника желудка. Если следовать
охарактеризованной выше тактике, то обычно удается предсказать величину
содержания хлоридов, и результаты их измерения ни в чем не способствуют
улучшению диагностики или лечения.
Определение содержания хлоридов может принести пользу в двух си-
туациях:
1. Когда причина снижения Тсог не выяснена. Обнаружение высокого
содержания хлоридов (и, следовательно, нормального анионного промежут-
ка) подкрепляет предположение о возможности почечного канальцевого аци-
доза. При ацидозах, обусловленных другими неясными причинами, содержа-
ние хлоридов в пределах нормы (анионный промежуток увеличен).
134
2. Если при рвотах отмечают высокое Тсог • Когда содержание хлоридов
снижено (соответственно повышению Тсог), получает подтверждение пред-
положение о сужении привратника желудка. Аналогичные результаты могут
быть получены при компенсированном респираторном ацидозе, причина ко-
торых обычно становится очевидной, если больной страдает тяжелыми, хро-
ническими респираторными заболеваниями.
Правила проведения тестов
Тест с нагрузкой хлоридом аммония
на подкисление мочи
Ион аммония (NH+<) потенциально является кислотным началом, так
как он может диссоциировать на аммиак и Н+. В норме при введении внутрь
хлорида аммония почки должны секретировать избыток ионов водорода в
мочу.
Процедура. После полуночи не следует ни есть, ни пить.
8 ч. Больному дают принять внутрь хлорид аммония (0,1 г на кг массы
тела). Между 10 и 16 ч каждый час собирают мочу, немедленно измеряя pH
в каждой собранной порции мочи при помощи pH-метра (бумага для изме-
рения pH дает не очень точные результаты). Проведение теста можно пре-
кратить, если pH мочи в какой-либо из собранных порций снижается до 5,2
или ниже.
Интерпретация. После приема указанной дозы хлорида аммония, в ин-
тервале между 2 и 8 ч, pH мочи у здорового человека снижается до 5,2 или
ниже. Подкисление мочи не достигает такой степени при почечном канальце-
вом ацидозе. При общей почечной недостаточности за счет функционирова-
ния оставшихся непораженными нефронов могут быть получены результаты,
не отличающиеся от нормы.
Сбор материала для определения газов крови
1. Для образца артериальную кровь следует предпочесть капиллярной.
2. Рекомендуется смочить шприц гепарином и тщательно перемешать
образец. Избыток гепарина может разбавить пробу и вызвать гемолиз. За-
помните, что, если используется натриевая соль гепарина, кровь не следует
направлять для исследования электролитов, поскольку может быть обнару-
жена ложная гипернатриемия, что (если за этим последуют соответствующие
лечебные мероприятия) может стать опасным для пациента.
3. Газообмен с атмосферой надо стараться свести до минимума, оставляя
исследуемый материал в шприце с закупоренным наконечником и тщатель-
но удаляя все пузырьки воздуха.
4. До момента проведения анализов исследуемый материал хранят на
льду или в холодильнике, с тем чтобы затормозить по возможности процес-
сы обмена веществ в эритроцитах.
5. Анализы должны быть выполнены в течение часа после взятия ис-
следуемого материала.
Проба капиллярной крови. У новорожденных взятие артериальной кро-
ви может быть технически трудным. Обычно поэтому просят провести ис-
следование капиллярной крови, которую, как правило, берут из пятки. При
этом следует обратить внимание на следующее:
1. Участок поверхности тела, избранный для взятия капиллярной крови,
должен быть теплым и розовым, чтобы состав капиллярной крови был по
возможности близок к составу артериальной. Если есть признаки перифери-
ческого цианоза, получаемые результаты могут приводить к опасным ошиб-
кам.
2. Кровоток должен быть свободным. Сдавливание тканей может при-
водить к разбавлению исследуемого материала за счет ВКЖ.
3. Необходимо гепаринизировать капиллярные пробирки.
135
4. Эти пробирки должны быть заполнены кровью целиком. Наличие пу-
зырьков воздуха приводит к получению ошибочных результатов.
5. Отверстия пробирок следует закупорить (пластилином).
6. Смешивание с гепарином должно быть полным. Обычно в капилляр-
ную пробирку вводят небольшое металлическое тело, с тем чтобы затем осу-
ществить перемешивание, перемещая магнит вдоль пробирки.
7. Пробирки необходимо поместить на лед. Анализы рекомендуется про-
водить немедленно. Артериальную кровь следует брать во всех случаях,
когда это возможно.
Взятие пробы крови у плода. При дистрессе плода одним из показаний
к прерыванию родовой деятельности может быть ацидоз плода. Когда шейка
матки расширена и видна головка плода, материал для анализа можно взять
путем пункции кожных покровов головы. При этом кровь собирают в длин-
ную капиллярную пробирку, вводимую через влагалище. И в этих случаях
из-за пузырьков воздуха можно получить ошибочные результаты.
Предпочитают одновременно брать артериальную кровь у матери с тем,
чтобы потом сопоставить результаты исследований крови матери и плода.
ГЛАВА V
ГИПОТАЛАМУС И ГИПОФИЗ
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В этой и последующих трех главах кратко описаны принципы
лабораторной диагностики эндокринных расстройств. В этом раз-
деле упомянуты некоторые общие положения.
Железы внутренней секреции могут продуцировать избыточ-
ные или недостаточные количества гормонов. Это может быть
вызвано либо первичными аномалиями самих желез внутренней
секреции, либо эти нарушения могут быть вторичными по отно-
шению к расстройствам механизмов регуляции, связанных обыч-
но с функционированием гипоталамуса или гипофиза. В послед-
нем случае в самих железах внутренней секреции может перво-
начально не быть отклонений от нормы.
На секрецию большинства гормонов прямо или косвенно воз-
действуют конечные продукты секреторной деятельности эндо-
кринных желез или образующиеся под влиянием соответствующих
гормонов продукты метаболизма. Это обычно отрицательная об-
ратная связь. В результате этого явления нарастание конечных
продуктов (гормонов или негормонов) тормозит секреторную
функцию эндокринных желез. На основе этих представлений про-
водят многие исследования функций желез внутренней секреции.
Если результаты предварительных исследований близки к гра-
ницам нормы, необходимо уточнить наличие или отсутствие дис-
функций эндокринных желез. При обнаружении бесспорных ано-
малий следует помнить, что они могут быть первичными или
вторичными, обусловленными дисфункциями одного из регуля-
торных механизмов. Если при сопоставлении получаемых данных
с результатами клинических наблюдений эти вопросы выяснить
не удается, следует провести так называемые динамические тес-
ты. В таких тестах ответная реакция желез или механизмов
обратной связи стимулируется или подавляется применением
экзогенных гормонов.
Для дифференциальной диагностики избыточной секреции гор-
монов обычно применяют тесты на угнетение. Учитывают эффек-
ты вводимых в организм соединений (или их аналогов), которые
в норме угнетают секрецию гормонов по принципу обратной свя-
зи. Отсутствие такого угнетения указывает на возможность осу-
ществления процесса секреции, нерегулируемого при участии
нормального механизма обратной связи (автономная секреция).
Для дифференциальной диагностики недостаточности секреции
гормонов обычно применяют тесты на стимуляцию. При проведе-
нии этих тестов учитывают эффекты вводимых в организм троп-
ных гормонов, которые в норме стимулируют секреторную функ-
цию эндокринных желез. Отсутствие стимуляции подтверждает
предположение о недостаточности секреции гормонов соответству-
ет
ющими эндокринными железами, тогда как обнаружение нормаль-
ной стимуляции позволяет исключить указанное предположение.
В данной главе мы обсуждаем дисфункции гипофиза и гипо-
таламуса. В гл. VI, VII и VIII будут рассмотрены заболевания
соответствующих эндокринных желез-мишеней, а именно коры
надпочечников, половых желез и щитовидной железы.
Гипоталамус и гипофиз
Существует тесная взаимосвязь между нервной и эндокринной
системами; она становится особенно очевидной на примере функ-
ций гипоталамуса и двух долей гипофиза.
В норме гормоны, синтезируемые в гипоталамусе, определяют
функционирование обеих долей гипофиза, хотя по генезу и функ-
циональным особенностям передняя и задняя доли гипофиза
совершенно различны. Гипоталамус имеет обширные анатомиче-
ские связи с другими структурами головного мозга. Поэтому нет
ничего удивительного в том, что при состоянии стресса и рас-
стройствах психики изменяется секреция гормонов гипофиза и,
следовательно, гормонов многих других эндокринных желез.
Гормоны гипоталамуса
В гипоталамусе происходит биосинтез двух основных групп
гормонов, которые соответственно связаны с функционированием
задней и передней долей гипофиза.
Гипоталамус и задняя доля гипофиза
В гипоталамусе синтезируется 3 пептида, которые мигрируют
вдоль нервных проводящих путей ножки гипофиза, а затем
поступают в тканевые резервы задней доли гипофиза. Гипотала-
мус осуществляет регуляцию высвобождения этих пептидов в
кровоток.
Пептидными гормонами задней доли гипофиза являются: 1) ан-
тидиуретический гормон (АДГ, аргинин-вазопрессин), который
мы рассматривали в гл. II; 2) окситоцин — гормон (сходный по
структуре с АДГ), который регулирует выделение молока из лак-
тирующей молочной железы, а также может участвовать в ини-
циации сокращений матки при родовом акте, хотя в норме роды
возможны и в отсутствие окситоцина. В акушерской практике этот
гормон можно использовать для стимуляции родовой деятельно-
сти; 3) нейрофизин, функция которого не выяснена, но который
может способствовать транспорту и переходу в резервные формы
в задней доле гипофиза двух других указанных выше пептидных
гормонов.
Гипоталамус и передняя доля гипофиза
Гипоталамус не имеет прямой иннервационной связи с перед-
ней долей гипофиза. Однако в гипоталамусе осуществляется био-
синтез низкомолекулярных соединений (регулирующих гормонов
138
или факторов), которые транспортируются к клеткам передней
доли гипофиза через гипоталамическую портальную систему. Сеть
кровеносных капилляров, относящихся к системе гипоталамиче-
ского воротного кровообращения, в срединном возвышении голов-
ного мозга образует вены, которые проходят по ножке гипофиза,
а затем разделяются на вторичную капиллярную сеть в передней
доле гипофиза. Высокая местная концентрация гормонов гипота-
ламуса стимулирует или подавляет секрецию в общий кровоток
гормонов из клеток передней доли гипофиза.
Среди клеток передней доли гипофиза различают ацидофилы,
базофилы и хромофобы. Эта простая классификация основана на
различии свойств данных клеток при их взаимодействии с краси-
телями. При помощи более совершенных методов можно иденти-
фицировать клетки, секретирующие определенные гормоны.
К числу ацидофилов относятся клетки двух типов. Одни из
них секретируют гормон роста (ГР), другие — пролактин. Эти
простые полипептиды, в молекулах которых последовательность
аминокислотных остатков частично одинакова, могут непосредст-
венно воздействовать на периферические ткани. Нервные импуль-
сы оказывают ясно выраженное влияние на стимуляцию или
ингибирование функций гипоталамуса.
Базофилы секретируют гормоны, воздействующие на другие
Эндокринные железы. Процесс стимуляции их функционирования
обеспечивает главным образом гипоталамус. Различают три типа
клеток. Одни из них секретируют тиротропин (ТТР, тиреотроп-
ный гормон), который действует на щитовидную железу. Другие
секретируют гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ, фоллитропин) и лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютро-
пин), которые действуют на половые железы. Эти гормоны по
структуре сходны с гликопротеинами. В секреции данных гормо-
нов нервная регуляция играет менее важную роль, чем регуля-
торные механизмы, функционирующие по принципу обратной
связи. В клетках третьего типа происходит биосинтеза высокомо-
лекулярного полипептида (про-оциокортина), являющегося про-
гормоном и для адренокортикотропного гормона (АКТГ; кортико-
тропин), и для ^-липотропина (ЛПТ), которые секретируются
параллельно.
В коре надпочечников АКТГ стимулирует секрецию, но не
альдостерона, а других стероидных гормонов. В молекуле АКТГ
имеется фрагмент, обладающий меланоцитостимулирующей актив-
ностью. Поэтому при высоком содержании АКТГ в циркулирую-
щей крови часто отмечают усиление пигментации.
ЛПТ, возможно является предшественником эндорфинов, на-
поминающих по свойствам опиаты. Более подробно рассматривать
эндорфины мы не будем.
Хромофобы, которых ранее считали лишенными гормональной
активности, содержат в действительности секреторные гранулы.
Аденомы, состоящие из хромофобов, часто секретируют гормоны,
особенно пролактин.
139
Регуляция секреции гормонов передней доли гипофиза
Двумя наиболее важными физиологическими факторами, воз-
действующими на секрецию гормонов передней доли гипофиза,
являются механизмы нейрональной регуляции, а также регуля-
ции, осуществляемой по принципу обратной связи (рис. 15).
Внегипоталамические нервные импульсы модифицируют (и
иногда превосходят) эффекты других механизмов регуляции. Фи-
зический или эмоциональный стресс, психические заболевания
могут приводить к таким же результатам и даже дать толчок
развитию эндокринного заболевания. Для тестирования функций
передней доли гипофиза используют стресс гипогликемией, вызы-
ваемой введением инсулина. Стресс может также стимулировать
секрецию гормона задней доли гипофиза АДГ.
Функционирование механизма обратной связи опосредуется
содержанием гормонов железы-мишени в циркулирующей крови.
Секрецию тропного гормона обычно угнетает повышение содержа-
ния гормона железы-мишени в кровотоке. Эта отрицательная об-
ратная связь может либо непосредственно угнетать секрецию гор-
мона гипоталамуса, либо изменять его воздействие на клетки
гипофиза (большая система обратной связи). Нарастание содер-
жания гормона гипофиза может также угнетать секрецию гормо-
на гипоталамуса (малая система обратной связи).
Врожденные ритмы. Высвобождение гормонов гипоталамуса
(и, следовательно, гипофиза) происходит периодически. Сущест-
вуют определенные закономерные ритмы секреции некоторых гор-
монов. Данные о нарушении этих ритмов могут иметь диагности-
Эмоции
Проводящие пути
----н задней доле гипофиза
Приводящие пути
к передней доле гипофиза
Гормон гипоталамуса
@ Тропный гормон
©Конечный продукт секреции
эндокринной железы
(обратная связь)
Рис. 15. Регуляция секреции гормонов гипофиза.
140
Таблица 12. Последствия первичного нарушения секреции гормона
передней доли гипофиза
Гормон Избыток Недостаточность
Гормон роста Пролактин АКТГ (кортикотропин) ТТР (тиротропин) ЛС/ФСГ Акромегалия Чрезмерный рост Аменорея Бесплодие Галакторея Болезнь Иценко — Ку- шинга Гипертиреоз (очень редкие случаи) Преждевременная поло- вая зрелость Низкорослость Отсутствие лактации Вторичная гипофункция коры надпочечников Вторичный гипотиреоз Вторичная гипофункция половых желез Бесплодие
ческое значение. В соответствующих разделах мы вернемся к рас-
смотрению этого вопроса.
Воздействия лекарственных средств. Гипоталамус опосредует
передачу нервных импульсов к химическим механизмам секреции
гормонов. Не удивительно поэтому, что лекарственные средства,
стимулирующие или блокирующие действие химических медиато-
ров нервных импульсов (таких как катехоламины, ацетилхолин и
серотонин), воздействуют на секрецию гормонов гипоталамуса и,
следовательно, гипофиза. Например, такие лекарственные сред-
ства, как аминазин, препятствуют эффекту дофамина, что при-
водит к уменьшению секреции ГР (ослабленный эффект рили-
винг-фактора) и повышению секреции пролатина (ослабленный
эффект ингибирующего фактора). Противоположное действие в
организме здорового человека оказывают бромокриптин (2-бром-
а-эргокриптин), стимулирующий присоединение дофамина к ре-
цепторам гипофиза, и L-ДОФА (Ь-3,4-диоксифенилаланин), кото-
рый превращается в дофамин. У больных акромегалией бромо-
криптин вызывает парадоксальное угнетение избыточной секреции
ГР.
В последующих разделах мы обсуждаем эти эффекты, исполь-
зуемые в диагностике и терапии гипоталамо-гипофизарных рас-
стройств.
Определение гормонов гипофиза. Все гормоны гипофиза пред-
ставляют собой пептиды. Для определения их содержания обычно
применяют радиоиммунологические методы. Клиницисту следует
помнить, что специфичность и точность методов определения пеп-
тидных гормонов несопоставимы с таковыми, например, опреде-
ления натрия. Получаемые результаты следует поэтому интер-
претировать с должной осторожностью.
Нарушения секреции гормонов гипофиза. В табл. 12 представ-
лены основные клинические симптомы, указывающие на избыточ-
141
ность или недостаточность секреции гормонов гипофиза. Недоста-
точность секреции гормонов часто бывает множественной, но при
избыточной секреции речь обычно идет об одном гормоне.
ГОРМОН РОСТА (ГР)
Секрецию гормона роста ацидофильными клетками передней
доли гипофиза регулирует соотношение между гипоталамическим'
ГР-рилизинг гормоном (высвобождающим ГР) и соматостатином
(ингибирующим высвобождение ГР).
Относительно редкие периоды повышения секреции ГР обычно
связаны с физической нагрузкой, погружением в глубокий сон,
снижением содержания глюкозы в крови приблизительно через
1 ч после приема пищи. В другие периоды уровень ГР может
быть очень низким или не поддающимся определению, особенно
у детей.
Соматостатин может также ингибировать секрецию ТТР. Он
обнаружен не только в гипоталамусе и других отделах головного
мозга, но также в клетках желудочно-кишечного тракта и остров-
ков Лангерганса поджелудочной железы. Он ингибирует секре-
цию многих гормонов желудочно-кишечного тракта.
Главной функцией ГР является стимуляция роста. Об этом
свидетельствует тот факт, что недостаточность ГР в детском воз-
расте приводит к низкорослости, а избыток — к чрезмерному рос-
ту. Установлено, что ГР благоприятствует биосинтезу белка и,
взаимодействуя с инсулином, стимулирует поступление аминокис-
лот в клетки. Воздействие ГР на рост, по-видимому, опосредова-
но соматомединами, которые представляют собой полипептидные
факторы роста, синтезируемые в печени.
Для нормального роста требуются и другие факторы, такие
как адекватное питание и тироксин. Ускорение роста при половом
созревании, вероятно, обусловлено андрогенами.
ГР также оказывает влияние на метаболизм углеводов и жи-
ров. Он препятствует поступлению в клетки глюкозы, тогда как
инсулин способствует этому процессу. Непереносимость к углево-
дам может быть обусловлена избытком ГР, которому обычно
противостоит повышенная секреция инсулина. ГР стимулирует
липолиз, и поскольку нарастающие концентрации свободных жир-
ных кислот (СЖК) также противодействуют освобождению и
действию инсулина, трудно провести грань между прямыми и
косвенными антиинсулиновыми эффектами.
Гипогликемия (в противоположность гипергликемии) стиму-
лирует секрецию ГР. Недостаточность ГР у взрослых очень редко
приводит к развитию каких-либо симптомов.
Регуляция. Помимо упомянутых выше факторов, секрецию ГР
могут стимулировать стресс, голодание, быстрое снижение содер-
жания глюкозы в крови, введение некоторых аминокислот или
лекарственых средств (таких как L-ДОФА). Секрецию ГР, на
которую воздействует также содержание других гормонов, утнета-
142
ет гипергликемия. Нарушения ответной реакции на перечислен-
ные выше стимулирующие воздействия могут быть при ожире-
нии, гипотиреоизе и понижении внутренней секреции половых
желез, в некоторых случаях синдрома Кушинга и у пациентов,
которым вводят большие дозы стероидов. Эстрогены потенциируют
эффекты факторов, регулирующих секрецию ГР.
Избыток ГР: акромегалия и чрезмерный рост
У большинства пациентов с избытком ГР имеется ацидофиль-
ная аденома гипофиза, что, по-видимому, является следствием
чрезмерной стимуляции гипоталамуса. Поэтому после удаления
аденомы гипофиза такое патологическое состояние может развить-
ся вновь. Клинические симптомы зависят от того, развивается ли
данное патологическое состояние до или после окостенения эпи-
физов костей.
В детском возрасте избыток ГР приводит к чрезмерному росту.
Сопутствующее недоразвитие половых желез может задерживать
окостенение эпифизов, и в отдельных случаях рост пациентов
может превышать 2,4 м. После завершения процессов окостенения
могут развиться признаки акромегалии. Такие гиганты часто уми-
рают в юности от инфекционных заболеваний или в связи с про-
грессирующим ростом опухолей.
У взрослых после окостенения эпифизов избыток ГР вызыва-
ет акромегалию. При этом нарастает общая масса костей и мяг-
ких тканей, что приводит к увеличению размеров рук и других
частей тела в результате утолщения мягких тканей. Возможны
усиленный рост волос и стимуляция секреторной деятельности
кожных желез. Часто заметны изменения черт лица в результате
увеличения челюстей и пазух лицевых костей. Однако то обстоя-
тельство, что черты лица пациента постепенно становятся более
грубыми, может оставаться незамеченным в течение многих лет.
Первоначально больные могут жаловаться на то, что становятся
тесными обувь, обручальные кольца. Размеры внутренних органов
также нарастают; часто наблюдается кардиомегалия. Несмотря на
увеличение щитовидной железы, ее функция у больных акромега-
лией, как правило, не нарушается. Обычно имеют место расстрой-
ства менструального цикла. В результате прорастания опухоли
гипофиза в окружающие структуры могут появляться другие
симптомы. Так, например, сдавливание перекреста зрительных
нервов вызывает искажение полей зрения.
Если процесс разрушения железы внутренней секреции про-
должается, может возникать недостаточность других гормонов
передней доли гипофиза. Однако содержание пролактина может
быть повышено.
Приблизительно в 25% случаев можно обнаружить наруше-
ние толерантности к глюкозе. Но лишь примерно в половине из
этих случаев развивается симптоматический диабет. Как правило,
поджелудочная железа способна секретировать достаточно инсу-
143
лина для того, чтобы превысить антагонистический эффект ГР.
По-видимому, в этих условиях диабет развивается только у пред-
расположенных к нему пациентов.
Иногда акромегалия — одно из проявлений множественного
аденоматоза желез внутренней секреции.
Диагностика
Диагноз акромегалии ставят на основании результатов клини-
ческих наблюдений и рентгенологических исследований. Содержа-
ние ГР в сыворотке крови при акромегалии обычно выше, чем в
норме, и может достигать нескольких сот мЕд/л. Однако посколь-
ку диапазон пределов в норме очень велик, результаты обследова-
ния амбулаторных пациентов не позволяют отличить больных
акромегалией с умеренно повышенным содержанием ГР в сыво-
ротке крови от здоровых людей.
Диагноз подтверждается обнаружением повышенного содержа-
ния ГР, не устраняемого при повышении концентрации глюкозы
в плазме крови.
Во время проведения теста на толерантность к глюкозе (ТТГ)
у здорового человека содержание ГР в плазме крови значительно
снижается. При акромегалии секреция ГР автономна, и содержа-
ние ГР в плазме крови может оставаться неизменным, даже на-
растать или лишь незначительно снижаться.
Данные о содержании ГР в плазме крови могут быть также
использованы для контроля эффективности проводимого лечения.
Недостаточность гормона роста
Недостаточность ГР относительно редко бывает у нормально
сложенных, но низкорослых детей. Приблизительно у половины
из них имеется также недостаточность других гормонов. У неко-
торых пациентов возможны органические поражения передней
доли гипофиза или гипоталамуса, описана редкая, наследуемая
по аутосомно-рецессивному типу, форма заболевания, но во мно-
гих случаях причину карликового роста установить не удается.
Прогресирующая задержка роста может быть замечена уже на
протяжении первых двух лет жизни. Единственный способ лече-
ния основан на применении ГР, запасы которого ограничены.
Поэтому так важно доказать, что у больного действительно дефи-
цит ГР. Расстройства эмоциональной сферы могут сопровождать-
ся явлениями недостаточности ГР, которые не удается отличить
с помощью лабораторных проб от недостаточности ГР, обуслов-
ленной органическими причинами.
Диагностика
У здоровых детей содержание ГР в плазме крови обычно низ-
кое, и на основании определений концентрации ГР в крови редко
удается поставить диагноз. Если брать кровь для анализов в те
144
моменты, когда предполагаются физиологически высокие уровни
ГР, можно избежать проведения неприятных для пациента тестов
стимуляции секреции ГР. В качестве таких моментов выбирают
время между 60 и 90 мин после погружения в сон и приблизи-
тельно через 20 мин после усиленной физической нагрузки.
Если упомянутые выше исследования не позволяют исключить
предположение о недостаточности ГР, приходится применять тест
(один или более), связанный со стимуляцией секреции ГР. Одно-
значное доказательство получения нормального ответа на стиму-
ляцию опровергает диагноз, тогда как явное нарушение такого
ответа подтверждает диагноз.
После того, как доказана недостаточность ГР, следует устано-
вить ее причину с помощью соответствующих клинических и
рентгенологических методов.
Недостаточность гипофиза
Причины недостаточности гипофиза
К числу обычных причин этого патологического состояния
относятся: 1) разрушение или повреждение гипофиза или гипо-
таламуса первичными или вторичными опухолями. Наиболее рас-
пространенными источниками вторичных опухолей являются
молочные железы или бронхи; 2) инфаркты, как правило, после-
родовые (синдром Шихена) или в редких случаях другие тяже-
лые заболевания сердечно-сосудистой системы; 3) хирургические
операции на гипофизе или воздействия на гипофиз ионизирую-
щей радиации.
К редко встречающимся причинам недостаточности гипофиза
относятся: 1) травмы головы; 2) инфекции или гранулемы.
Явления недостаточности отдельных гормонов могут носить
идиопатический характер.
Для недостаточности гипофиза характерна описываемая ниже
клиническая картина. Это заболевание, однако, встречается ред-
ко. Предположение о гипофункции передней доли гипофиза обыч-
но возникает в следующих случаях: 1) при существовании клини-
ческих и рентгенологических доказательств наличия опухоли
гипофиза или соответствующим образом локализованной опухоли
головного мозга; 2) при понижении внутренней секреции половых
желез, гипотиреозе или недостаточности коры надпочечников,
которые, по данным предварительного тестирования, имеют вто-
ричное происхождение; 3) при низкорослости, обусловленной
(согласно данным тестов) недостаточностью ГР.
Хотя иногда и может быть недостаточность того или иного
отдельно взятого гормона (в частности, гормона роста или гонадо-
тропинов), как правило, развивается дефицит нескольких гормо-
нов. Поэтому, если доказана недостаточность одного гормона,
важно установить, нарушена или соответствует норме секреция
других гормонов. Выяснение этого вопроса необходимо не только
в связи с проблемами заместительной терапии, но также для
Ю Заказ № 1407
145
оценки способности гипофиза реагировать на стресс, например, на
такой как хирургические операции.
Передняя доля гипофиза обладает значительными функцио-
нальными резервами. Клинические симптомы недостаточности
функций передней доли гипофиза обычно отсутствуют до тех пор,
пока патологическими процессами не разрушены приблизительно
70% ткани железы. Исключение составляют случаи, сопровож-
дающиеся гиперпролактинемией, когда аменорея и бесплодие мо-
гут быть ранними симптомами.
Последствия недостаточности гормонов
Нарастающее поражение гипофиза патологическими процесса-
ми, как правило, прежде всего вызывает недостаточность гонадо-
тропинов и ГР. Содержание в плазме крови АКТГ и/или ТТР
может оставаться в пределах нормы и понизиться спустя месяцы
или даже годы. Ниже мы перечисляем клинические и биохимиче-
ские последствия недостаточности желез-мишеней.
Симптомами вторичной гипофункции половых желез, обуслов-
ленной недостаточностью гонадотропинов, являются аменорея, бес-
плодие, атрофия вторичных половых признаков, импотенция или
утрата полового влечения. Характерна утрата волосяного покро-
ва подмышечных областей и на лобке. У детей отмечается за-
держка полового созревания.
Задержка роста у детей может быть обусловлена недостаточ-
ностью гормона роста и ТТР.
Вторичный гипотиреоз (недостаточность ТТР) клинически бы-
вает невозможно отличить от первичного гипотиреоза.
Вторичная гипофункция коры надпочечников (недостаточность
АКТГ) в нескольких отношениях отличается от ее первичной
формы (болезни Аддисона). У пациентов не отмечается гипер-
пигментации, поскольку имеется недостаточность (но не избы-
ток) секреции АКТГ. Столь типичной для болезни Аддисона не-
достаточности натрия при вторичной гипофункции коры надпочеч-
ников не отмечается, поскольку секреция альдостерона (регули-
руемая не АКТГ, а ангиотензином) в пределах нормы. Однако
может быть существенная гипонатриемия, обусловленная разбав-
лением крови в результате недостаточности кортизола, необходи-
мого для нормальной экскреции воды. Кортизол необходим также
для поддержания нормального давления крови; недостаточность
АКТГ сопровождается гипотонией. Гиперкалиемия не является
обычной. В связи с недостаточностью кортизола и/или гормона
роста такие пациенты очень чувствительны к воздействию инсу-
лина, и гипогликемия при голодании может быть характерным
признаком.
Нарушения лактации, обусловленные недостаточностью про-
лактина, могут развиться в условиях послеродовых инфарктов
гипофиза (синдром Шихена). Однако при недостаточности функ-
ций гипофиза, обусловленной ростом новообразований, содержа-
146
ние пролактина часто повышено, что может вызывать галакторею
(секрецию молочных желез).
При недостаточности функций гипофиза, как и при болезни
Аддисона, пациенты могут погибнуть в связи с дефицитом секре-
ции АКТГ и, следовательно, кортизола в условиях стресса, вы-
званного, например, инфекционным заболеванием или хирургиче-
ской операцией. Другие опасные для жизни осложнения — гипо-
гликемия, чрезмерное обводнение тканей и гипотермия.
Оценка функции передней допи гипофиза
Интерпретация результатов исследований гормонов гипофиза
часто бывает затруднена, поскольку низкое содержание этих гор-
монов не всегда указывает на заболевание, а нормальный уро-
вень гормонов не позволяет исключить поражение гипофиза, обла-
дающего большими функциональными резервами. Наиболее чет-
кое подтверждение или опровержение предполагаемого диагноза
недостаточности функций гипофиза получают путем прямого из-
мерения содержания гормонов гипофиза после стимуляции.
Если прямые определения содержания гормонов гипофиза
невозможны, косвенные доказательства недостаточности функций
гипофиза могут быть получены путем обнаружения сниженной
секреции железы-мишени в условиях введения соответствующего
тропного гормона (см. гл. VI, VII и VIII), но результаты иссле-
дований часто бывает трудно интерпретировать.
Следует помнить, что длительная недостаточность гипофиза
может привести к вторичной атрофии железы-мишени, в резуль-
тате чего развивается снижение ответа на стимуляцию железы.
Отметим, что лабораторные исследования доказывают только
наличие или отсутствие недостаточности гипофиза. Для выясне-
ния ее причины необходимы клинические и рентгенологические
методы.
Гипоталамус или гипофиз!
В предшествующем изложении мы не проводили различий
между гипоталамическими и гипофизарными факторами, приводя-
щими к недостаточности гормонов гипофиза, или, иными слова-
ми, между дефицитом рилизинг-факторов и недостаточностью сек-
реции гормонов гипофиза. Недостаточность отдельных гормонов
чаще бывает гипоталамического, но не гипофизарного происхож-
дения. Одновременное наличие несахарного диабета указывает на
возможность поражения гипоталамуса, но соответствующие симп-
томы первоначально могут -не выявляться в связи с недостаточно-
стью АКТГ и, следовательно, кортизола.
Существуют тесты как для суммарной оценки функций гипо-
таламуса и гипофиза, так и для характеристики функций толь-
ко гипофиза. В некоторых случаях удается идентифицировать
локализацию патологического процесса. Так, например, ответ ТТР
на воздействие ТРФ различен в случаях вторичного гипотиреоза
гипоталамического или гипофизарного происхождения. При недо-
10*
147
статочности функций половых желез можно постулировать гипо-
таламический генез патологического состояния, если базальный
уровень гонадотропинов низок и если ответ на ЛГ/ФСГ-рилизинг-
фактор (РФ), хотя количественно и не выходящий за пределы
нормы, запаздывает.
Когда станут доступными и другие синтетические рилизинг-
гормоны, может появиться возможность дифференцировать гипо-
таламический и гипофизарный компоненты недостаточности ГР' и
АКТГ путем сопоставления ответов на стресс (оба компонента)
и на воздействие рилизинг-фактора (только гипофизарный компо-
нент).
Опухоли гипофиза
Клинические симптомы опухолей гипофиза зависят от гисто-
логического строения и размера опухоли.
В тех случаях, когда опухоль состоит из секреторных клеток,
отмечают клинические проявления избыточной секреции гормо-
нов: 1) ГР — акромегалия или чрезмерный рост; 2) АКТГ —
синдром Кушинга; 3) пролактина — бесплодие, аменорея, в неко-
торых случаях галакторея.
Большие опухоли гипофиза могут сопровождаться такими
симптомами, как: 1) нарушение зрения и головные боли, что
обусловлено сдавливанием перекреста зрительных нервов или по-
вышением внутричерепного давления; 2) недостаточность некото-
рых (или всех) гормонов передней доли гипофиза.
Несекретирующие опухоли трудно диагностировать при помо-
щи биохимических тестов, хотя комбинированная проба на сти-
муляцию гипофизарных гормонов может выявить функциональ-
ные нарушения, которые еще не проявляются клинически. Однако
во многих случаях такие опухоли сопровождаются бессимптомны-
ми гиперпролактинемиями либо потому, что опухоль секретирует
пролактин, либо потому, что нарушается естественное гипотала-
мическое ингибирование.
Краткое описание исследований, рекомендуемых при подозре-
ниях на дисфункцию гипофиза, представлено в гл. VII.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Передняя доля гипофиза секретирует гормон роста (ГР),
пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотро-
пин), Р-липотропин (ТТР, тиреоидстимулирующий гормон) и два
гипофизарных гонадотропина: фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Задняя доля гипофиза
секретирует антидиуретический гормон (АДГ) и окситоцин.
2. Секрецию гормонов передней доли гипофиза контролируют
регуляторные факторы гипоталамуса. Последние в свою очередь
находятся под регулирующим воздействием концентрации гормо-
нов в циркулирующей крови (по принципу обратной связи) или
148
реагируют на импульсы, поступающие из высших центров голов-
ного мозга.
3. ГР регулирует рост и оказывает ряд воздействий на про-
межуточные реакции обмена веществ. Избыточная секреция ГР
вызывает чрезмерный рост или акромегалию. Доказательством
автономности секреции ГР является отсутствие снижения его кон-
центрации в плазме крови во время проведения теста на толерант-
ность к глюкозе. Недостаточность ГР в детском возрасте приводит
к низкорослости (карликовость). Диагностика такой недостаточ-
ности основана на обнаружении сниженного ответа ГР на адек-
ватные стимулы.
4. При дисфункциях передней доли гипофиза обычно имеет
место недостаточность нескольких гормонов. Более редко встреча-
ется недостаточность одного гормона. Клиническими признаками
недостаточности гипофиза являются дефицит гонадотропинов и
половых гормонов, а также вторичная гипофункция коры надпо-
чечников и щитовидной железы. Диагноз ставится при обнаруже-
нии снижения функциональных резервов передней доли гипофиза
после стимуляции.
5. Опухоли гипофиза могут секретировать избыток ГР, АКТГ,
пролактина или приводить к недостаточности функций гипофиза.
Возможна гиперпролактинемия в отсутствие явных симптомов
расстройств функций эндокринных желез.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Hall R., Anderson J., Smart G. A., Besser M. Fundamentals of Clinical Endo-
crinology, 3rd edit. — London: Pitman Medical, 1980.
Besser G. M. The hypotalamus and pituitary.—Clinics in Endocr. and Metabo-
lism, 1977, 6 , 1—276.
Jadressic A., Banks L. M., Child D. F. et al. The acromegaly syndrome. Relation
between clinical features, growth hormone values and radiological charac-
teristics of the pituitary tumours. — Quart. J. Med., 1982, 51, 189—204.
Lock W. Control of anterior pituitary function. — Arch. Intern. Med., 1978, 138,
1541—1545.
ГЛАВА VI
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ: АКТГ
Надпочечник состоит из коры и мозговой части, выполняющих
различные функции. Кора надпочечников является частью эндо-
кринной системы гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Гистолог
гически в коре надпочечника взрослого человека различают три
слоя. Наружный тонкий слой (клубочковая зона) секретирует
только альдостерон. Два других слоя (пучковая и сетчатая зоны),
образуя функциональный комплекс, секретируют основную массу
гормонов коры надпочечников. Более широкий четвертый слой,
имеющийся в надпочечниках плода, исчезает после рождения.
Одной из наиболее важных функций этого слоя в течение перио-
да внутриутробного развития является биосинтез эстриола. Хотя
мозговой слой надпочечников является частью симпатической
нервной системы, глюкокортикоиды, по-видимому, необходимы на
заключительной стадии синтеза адреналина (эпинефрина).
Химия и биосинтез стероидов
Стероидные гормоны, соли желчных кислот и витамины D
образуются из холестерина, которым богаты те ткани, где проис-
ходит биосинтез стероидов. Отметим, что соединения, молекулы
которых содержат 21 атом углерода, называют С21 стероидами.
Атом углерода в положении 21 молекулы стероида обозначают
как С-21. На рис. 16 представлена принятая во всем мире систе-
ма нумерации 27 атомов углерода и буквенных обозначений четы-
рех колец молекулы холестерина; указаны также производные
холестерина. Соли желчных кислот и витамины группы D мы рас-
смотрим ниже.
Как показано на рис. 16, тип гормональной активности стеро-
идов определяется преимущественно строением боковой цепи у
С-17, но замещения в других положениях также модифицируют
гормональную активность.
Первым производным холестерина с гормональной активно-
стью является прегненолон, модификации молекулы которого ве-
дут к получению ряда важных для жизнедеятельности продук-
тов (рис. 17). Природа этих продуктов зависит от ткани и фер-
ментов, которые в ней содержатся.
Кора надпочечников
Пучковая и сетчатая зоны. Кортизол (наиболее важный про-
дукт из ряда С21 стероидов) образуется путем последовательного
присоединения гидроксильных групп у С-17, С-21 и С-11.
Андрогены (например, андростендион) образуются путем уда-
ления боковой цепи, в результате чего получаются Cig стероиды.
Синтез стероидов этих двух групп стимулирует АКТГ, секре-
тируемый передней долей гипофиза. По механизму отрицательной
150
.Андрогены (С)9)
Эстрогены (С18)
(ароматическое
Кольцо А и утрата С 19)
Витамин D
(С 27>.
Рис. 16. Нумерация атомов углерода в молекулах стероидов и производных
холестерина.
сн
I
Нлубочновая зона __________Пучновая и сетчатая зоны
Нора надпочечника
Семенники
Яичники
Рис. 17. Примеры стероидов, обладающих гормональной активностью.
(Показаны взаимосвязи и места биосинтеза стероидных гормонов. Проме-
жуточные продукты реакций не представлены.)
обратной связи на секрецию АКТГ влияет содержание кортизола
в плазме крови. Нарушение биосинтеза кортизола, обусловленное,
например, врожденной недостаточностью 21- или 11-гидроксила-
зы (наследственная гиперплазия надпочечников), влечет за собой
повышенную стимуляцию секреции АКТГ, что приводит к уси-
ленному биосинтезу стероидов обеих указанных групп. Связанное
с этим избыточное образование андрогенов вызывает развитие ви-
рилизма.
Клубочковая зона. В результате ряда других реакций гидрок-
силирования образуется альдостерон. В норме биосинтез этого
стероида регулирует не АКТГ, а система ренин-ангиотензин.
Поэтому при недостаточности АКТГ секреция альдостерона не
нарушается.
Физиология
Гормоны коры надпочечников можно разделить на три группы
в зависимости от их наиболее важных физиологических свойств.
Глюкокортикоиды. Природными глюкокортикоидами являются
кортизол и кортикостерон.
Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, а также ката-
болизм белков и жиров, в результате чего оказываются антагони-
стами некоторых эффектов инсулина. При избытке глюкокорти-
коидов нарушается толерантность к глюкозе, и изменяется рас-
пределение жировой ткани в организме.
Кортизол участвует в поддержании постоянства объема вне-
клеточной жидкости и давления крови. Он преимущественно свя-
зан с транскортином (кортизолсвязывающий глобулин, КСГ) и
альбумином. Физиологическую активность проявляет только
фракция свободного (несвязанного) кортизола, составляющая в
норме приблизительно 5% от общего его содержания (сравните с
тироксином). При повышении содержания КСГ, например, во вре-
мя беременности, возрастает концентрация связанного (и, следова-
тельно, общего) кортизола на фоне нормального или лишь незна-
чительно увеличенного уровня свободной фракции. При снижении
содержания КСГ, например, при нефротическом синдроме, отмеча-
ются противоположные эффекты (снова сравните с тироксином).
В результате происходящих в печени реакций обмена веществ
глюкокортикоиды инактивируются, образуя конъюгаты, которые
обладают большей растворимостью в воде, чем исходные, преиму-
щественно связанные с белками, гормоны, и поэтому могут экс-
кретироваться с мочой (сравните с билирубином).
Кортизон не секретируется в значительных количествах корой
надпочечников, но применяется как лекарственное средство. Он
не проявляет биологической активности до тех пор, пока не пре-
вращается в организме в кортизол (гидрокортизон).
Минералокортикоиды. Альдостерон стимулирует обмен натрия
на калий и ионы водорода через мембраны клеток. Особенно важ-
ным для регуляции гомеостаза является его действие на почки.
152
Подобно глюкокортикоидам, альдостерон экскретируется с мочой
после образования конъюгатов в печени.
Физиологические эффекты C2i стероидов частично совпадают.
Так, например, кортизол при высоких концентрациях может ока-
зывать значительный минералокортикоидный эффект.
Андрогены надпочечника. Наиболее важные андрогены надпо-
чечников — дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат
(ДГЭА-С), а также андростендион. При физиологических кон-
центрациях их андрогенные эффекты выражены лишь в неболь-
шой степени; они обладают свойством стимулировать биосинтез
белка. Оказывающий мощное андрогенное действие тестостерон
синтезируется не в коре надпочечников, а в семенниках или в
яичниках. Подобно кортизолу большинство циркулирующих
андрогенов связаны с белками, главным образом с глобулином,
связывающим половые гормоны (ГСПГ) и альбумином.
В периферических тканях осуществляются разнообразные
взаимопревращения андрогенов надпочечников и половых желез.
Образующиеся в результате этих превращений андростерон и
этиохоланолон, а также ДГЭА после осуществляемых в печени
реакций конъюгации экскретируются в виде глюкуронидов и
сульфатов.
Регуляция секреции стероидов надпочечников
Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников
функционально объединены в систему — гипоталамо-гипофизарно-
адреналовая ось (рис. 18).
Секрецию кортизола регулирует адренокортикотропный гормон
(АКТГ, кортикотропин) передней доли гипофиза. В свою очередь
секреция АКТГ зависит от рилизинг-гормона гипоталамуса (кор-
тикотропин-рилизинг-фактор, КРФ). На секрецию КРФ влияют
по меньшей мере три фактора: механизм обратной связи, врож-
денные ритмы, стресс.
Механизм обратной связи. Высокое содержание свободного
кортизола угнетает, а низкое — стимулирует секрецию КРФ и,
следовательно, АКТГ. Меланоцитстимулирующий эффект АКТГ
ответствен за усиление пигментации при болезни Аддисона, когда
уровни кортизола постоянно низкие, а содержание АКТГ посто-
янно высокое. Значительную пигментацию наблюдают также в
тех случаях, когда с целью лечения связанного с заболеванием
гипофиза синдрома Кушинга проводится адреналэктомия; при
этом устранение опосредуемой кортизолом обратной связи при-
водит к дальнейшему повышению содержания АКТГ (синдром
Нельсона).
Врожденные ритмы. Результаты исследований взятых через
короткие промежутки времени проб показали, что АКТГ секрети-
руется периодически. За каждым периодом секреции АКТГ спу-
стя 5—10 мин следует секреция кортизола. Эти периоды секреции
повторяются особенно часто ранним утром (между 6-м и 8-м ч
153
Рис. 18. Регуляция секреции кортизола (+ = стимуляция; — = ингибиро-
вание). Прямоугольниками очерчены названия динамических тестов.
сна). Наиболее редки периоды секреции АКТГ в часы, непосред-
ственно предшествующие сну. Уровни кортизола в плазме обычно
достигают максимума приблизительно между 7 и 9 ч, тогда как
минимум приходится на интервал между 23 и 4 ч.
Между секрецией АКТГ и кортизола обычно существует об-
ратная зависимость. Почти полное соответствие циркадных рит-
мов секреции АКТГ и кортизола может быть обусловлено цикли-
ческими изменениями чувствительности гипоталамических цент-
ров, участвующих в регуляции по механизму обратной связи,
к содержанию кортизола в сыворотке крови. В любое время суток
чрезмерно высокое содержание кортизола в плазме крови угне-
тает секрецию АКТГ, а чрезмерно низкое содержание кортизола
стимулирует ее. Первый из этих эффектов можно исследовать при
помощи пробы на угнетение дексаметазоном.
Нарушение описанного выше циркадного ритма секреции
АКТГ — один из наиболее ранних признаков синдрома Кушинга.
Стресс. Физический или нервный стресс могут превзойти эф-
фекты двух первых факторов и обусловить длительную секрецию
АКТГ. Возникающие при этом диагностические трудности обсуж-
даются в гл. VI. Неадекватный ответ на стресс может привести
к острой функциональной недостаточности коры надпочечников.
Стресс, вызванный инсулиновой гипогликемией, можно использо-
вать для тестирования функций гипоталамо-гипофизарно-адрена-
ловой оси.
154
АКТГ (кортикотропин)
Молекула АКТГ представляет собой одну полипептидную
цепь, состоящую из 39 аминокислотных остатков. Для биологи-
ческой активности АКТГ необходимы только 24 аминокислотных
остатка, считая от N-конца. Пептид, состоящий из этих аминокис-
лотных остатков, был синтезирован и получил название тетракоз-
актрин (синактен). Его можно использовать вместо АКТГ для
диагностических и лечебных целей. АКТГ стимулирует в коре
надпочечников биосинтез и секрецию кортизола. В значительно
меньшей степени АКТГ воздействует на образование андрогенов
в надпочечниках и в физиологических концентрациях практически
не оказывает влияния на выработку альдостерона.
Исследования, применяемые для диагностики
дисфункций коры надпочечников
1. Наиболее информативными являются результаты определе-
ний содержания кортизола. Для его измерений в плазме или моче
применяют методы, основанные на конкурентном связывании с
белком, а также радиоиммунологические. Уровень 11-оксикорти-
костероидов (11-ОКС) можно определить флуорометрическим ме-
тодом, хотя на результаты оказывают влияние неспецифические
факторы.
Вне зависимости от природы метода определения содержания
кортизола важно помнить, что этот гормон подобно тироксину,
встречается преимущественно в связанном с белком виде. Первич-
ные изменения в содержании кортизолсвязывающего глобулина
влияют на результаты, получаемые при измерениях содержания
кортизола. Об этом следует помнить, чтобы не сделать ошибоч-
ного заключения о нарушении функции коры надпочечников.
2. Результаты измерений содержания АКТГ в плазме крови
могут быть полезными при дифференциальной диагностике син-
дрома Кушинга. Выполнение таких исследований возможно толь-
ко в специализированных центрах.
3. Экскреция с мочой 17-оксостероидов (17-ОС) и общего ко-
личества 17-оксогенных стероидов (17-ОКС). Эти соединения
представляют собой соответственно продукты метаболизма и пред-
шественники андрогенов (надпочечников и половых желез) и кор-
тизола. На величине их экскреции не может быть основан надеж-
ный тест для оценки секреции стероидных гормонов. Для диагно-
стических целей проводятся определения содержания отдельных
гормонов в плазме крови и (более редко) в моче.
Ниже мы обсудим вопросы выбора соответствующих тестов.
Кровь получить легко, но содержание гормонов в плазме характе-
ризует функцию коры надпочечников только в момент взятия
крови. Полученные результаты могут дезориентировать исследова-
теля, поскольку кортизол секретируется периодически. Измерение
155
содержания стероидов в моче, собранной в течение 24 ч, отража-
ет общую суточную секрецию, но обеспечить точность сбора мочи
за определенное время бывает трудно.
ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Основными нарушениями функций коры надпочечников явля-
ются гипер- и гипофункции.
При гиперфункции происходит повышенная секреция корти-
зола (синдром Кушинга), альдостерона (первичный альдостеро-
низм, синдром Конна), андрогенов (карцинома коры надпочечни-
ка, врожденная гиперплазия надпочечника).
Среди гипофункций различают первичные (болезнь Аддисона;
врожденная гиперплазия надпочечника) и вторичные (обуслов-
ленные недостаточностью АКТГ). При первичных гипофункциях
коры надпочечников отмечают недостаточность кортизола и аль-
достерона, при вторичных — только кортизола.
Синдром Кушинга
Синдром Кушинга развивается в тех случаях, когда в цирку-
лирующей крови имеется избыток кортизола, что может быть
обусловлено следующими факторами: 1) двусторонней гиперпла-
зией надпочечников в связи с наличием в кровяном русле высо-
ких концентраций АКТГ, продуцируемого гипофизом (болезнь
Кушинга, наиболее распространенная среди взрослых пациентов
форма) или внеадреналовой опухолью (эктопическая секреция),
а также при введении с лечебными целями АКТГ или его синте-
тического аналога; 2) опухолью надпочечника (аденомой или кар-
циномой) ; 3) введением кортизола или кортизона. (Лечение вы-
сокими дозами близких по свойствам стероидов.)
В случаях, указанных в пунктах (2 и 3), содержание АКТГ
в плазме крови пациентов низкое.
Клинические симптомы и особенности нарушений
обмена веществ
Синдром Кушинга может развиться в любом возрасте. Наибо-
лее распространенная форма, в основе которой лежит зависящая
от дисфункции гипофиза гиперплазия надпочечников, обычно
встречается у женщин репродуктивного возраста. У таких паци-
ентов часто бывает базофильная аденома гипофиза, которая мо-
жет быть очень небольшой. Неизвестно, является ли эта опухоль
первичной или вторичной, связанной с избыточной секрецией
КРФ гипоталамусом.
Как правило, при высоком содержании кортизола в циркули-
рующей крови развивается ожирение туловища, лицо становится
красным, «лунообразным». У этих больных могут также возни-
кать расстройства психики, особенно депрессивные состояния.
Хотя причины этих явлений еще не изучены, многие другие кли-
156
нические признаки нарушения обмена веществ можно объяснить
(по крайней мере частично) действием кортизола.
Наиболее известные нарушения метаболизма обусловлены
глюкокортикоидным эффектом. Приблизительно в 2/з случаев от-
мечается нарушение толерантности к глюкозе, причем из числа
этих больных многие имеют гипергликемию и глюкозурию. По-
скольку кортизол по своему действию является антагонистом
инсулина, такая картина в некоторых отношениях сходна с сахар-
ным диабетом. Распад белков ускорен и углеводородные цепи
высвобождаемых аминокислот могут превращаться в глюкозу
(глюконеогенез); азот выводится из организма с мочой, резуль-
татом чего является его отрицательный баланс. Такое воздействие
на катаболизм не только вызывает остеопороз, поражение мышеч-
ной ткани (и, следовательно, слабость мышц), но также приво-
дит к истончению кожи. Склонность к образованию подкожных
кровоизлияний, пурпурных полос, особенно заметных на животе,
по-видимому, обусловлена этим истончением кожи.
Минералокортикоидный эффект кортизола приводит к тому,
что в организме задерживается поступающий в первичную мочу
натрий и, следовательно, вода, в результате чего развивается
гипертензия. Повышенное выведение калия с мочой может обус-
ловить гипокалиемию и усугубить мышечную слабость, что со-
ставляет важную особенность синдрома Кушинга, связанного с
эктопической секрецией АКТГ.
Секреция андрогенов надпочечников может быть повышенной.
Это явление, которое не бывает выраженным при синдроме Ку-
шинга, связанном с дисфункцией гипофиза, у женщин может
приводить к развитию чрезмерной волосатости и нарушениям
менструального цикла. Вирилизация отмечается редко, за исклю-
чением больных с карциномой коры надпочечника.
Основные принципы проведения исследований
при подозрении на синдром Кушинга
В тех случаях, когда при синдроме Кушинга не проводят со-
ответствующего лечения, отмечают высокую заболеваемость и
смертность. Поэтому при подозрении на синдром Кушинга необ-
ходимо проведение адекватных исследований. Обычно пациентами
являются тучные, краснолицые, отличающиеся чрезмерной воло-
сатостью женщины с гипертензией, у большинства из которых
синдрома Кушинга нет. Чаще проблема заключается не в под-
тверждении, а в исключении подозрения на синдром Кушинга.
Однако, поскольку имеющиеся в нашем распоряжении тесты не-
специфичны, необходимо использовать их в определенной логиче-
ской последовательности.
Нам необходимо получить ответы на следующие вопросы:
а) нарушена ли секреция кортизола? б) если такое нарушение
имеется, то нет ли у пациента другого патологического состояния,
которое могло бы нарушить секрецию кортизола? в) если есть
синдром Кушинга, то какова его причина?
157
а) Имеется ли нарушение секреции кортизола? Утром содер-
жание кортизола в плазме крови может быть в пределах нормы
или лишь умеренно повышено. Однако, поскольку одним из наи-
более ранних признаков синдрома Кушинга является сглажива-
ние амплитуды или нарушение циркадного ритма, обнаружение
высокой концентрации кортизола поздно вечером, когда в норме
секреция минимальна, указывает на возможность синдрома Ку-
шинга, но не подтверждает этот диагноз.
В плазме крови кортизол преимущественно связан с белком.
Лишь небольшая свободная фракция фильтруется в клубочках
почек и выводится из организма (свободный кортизол мочи).
В норме, однако, КСГ насыщен кортизолом почти полностью, и
повышение секреции кортизола приводит к преимущественному
нарастанию фракции свободного гормона с соответствующим уве-
личением свободного кортизола мочи. Поскольку циркадный ритм
отсутствует, такое повышенное содержание кортизола в плазме
крови оказывается более длительным, чем в норме, причем су-
точная экскреция кортизола с мочой нарастает в еще большей
мере. Таким образом, увеличение количества выводимого с мочой
свободного кортизола будет большим, чем повышение его содер-
жания в плазме. В тех случаях, когда синдром Кушинга обуслов-
лен карциномой коры надпочечника или эктопической секрецией
АКТГ, содержание кортизола в плазме и моче повышено особен-
но значительно.
Кроме того, снижена чувствительность нервного центра, участ-
вующего в регуляции по принципу обратной связи, к воздействию
уровней кортизола в циркулирующей крови. Введение небольшой
дозы синтетического стероида дексаметазона, угнетающего секре-
цию АКТГ и, следовательно, кортизола у здоровых лиц, не ока-
зывает такого действия при синдроме Кушинга, обусловленном
дисфункций гипофиза. В случаях опухоли надпочечника или при
эктопической секреции АКТГ дексаметазон не оказывает дейст-
вия, поскольку секреция АКТГ гипофизом уже угнетена.
Таким образом, при обследовании этих больных тест на угне-
тение дексаметазоном представляет собой чувствительную, хотя
и не вполне специфичную пробу. Свойственное здоровым людям
понижение уровня кортизола при выполнении этого теста делает
диагноз синдрома Кушинга маловероятным.
б) Имеется ли другая причина нарушения секреции кортизо-
ла? Нарушения секреции кортизола могут быть следствием не
синдрома Кушинга, а других причин. Среди них особенно важны
стресс, злоупотребление алкоголем, ожирение.
Воздействие стресса превосходит эффекты других механизмов
контроля секреции АКТГ, препятствуя нормальным циркадным
вариациям содержания кортизола в плазме крови и угнетая
функционирование системы обратной связи. Показатели свобод-
ного кортизола в моче могут быть заметно повышены, это возмож-
но даже при относительно легких соматических заболеваниях и
расстройствах психики, в частности, при эндогенных депрессив-
158
ных состояниях. Для дифференциальной диагностики между
эндогенными депрессиями и другими формами депрессивных со-
стояний используются данные об отсутствии угнетения дексаме-
тазоном. Гиперсекреция кортизола, в результате которой воспро-
изводятся клинические и биохимические показатели синдрома Ку-
шинга, может быть следствием значительного злоупотребления ал-
коголем. После исключения алкоголя эти отклонения от нормы
постепенно исчезают.
Обычное ожирение, часто сопровождаемое гирсутизмом и ги-
пертензией, может быть связано с сокращением периода полу-
распада и ускорением обмена кортизола. Однако содержание кор-
тизола в плазме и моче, как правило, бывает в пределах нормы;
после введения дексаметазона оно обычно снижается.
в) Какова причина синдрома Кушинга? Тесты, устанавливаю-
щие причину синдрома Кушинга, следует проводить только после
подтверждения этого диагноза.
Таблица 13. Результаты тестов при синдроме Кушинга
Гиперплазия коры надпочечников Опухоль коры надпочечников
дисфункция гипофиза эктопи- ческий АКТГ карцинома аденома
Диагноз Кортизол плазмы утром вечером после 2 мг дексаме- тазона Кортизол мочи повышен, может быть Н повышен повышен, может быть Н
повышен
отсутствие понижения
повышен обычно очень высокий повышен
Этиология АКТГ плазмы Кортизол плазмы пос- ле 8 мг де- ксаметазона 17-оксосте- роиды или ДГЭА-С плазмы верхняя граница Н или умерен- но повышен повышен очень низкий
понижение отсутствие понижения
обычно Н часто повышен обычно рез- ко повыше- ны в пределах нормы
159
Наиболее информативным тестом считают расчет содержания
АКТГ в плазме крови. Уровни АКТГ повышены умеренно при
гиперплазии надпочечников, обусловленной дисфункцией гипо-
физа, значительно — в случаях эктопической секреции АКТГ и
очень низкие при опухолях коры надпочечника (угнетение меха-
низма обратной связи высокими концентрациями кортизола).
Если нет возможности определить АКТГ, можно провести тест
с высокой дозой дексаметазона, принцип которого, описанный вы-
ше, заключается в том, что достаточно высокую дозу дексаметазо-
на применяют для угнетения относительно малочувствительного
мозгового центра обратной связи при синдроме Кушинга, обуслов-
ленном дисфункцией гипофиза. При двух других формах этого
синдрома, когда секреция АКТГ гипофизом уже угнетена, даже
высокая доза дексаметазона не оказывает действия.
Необходимо подчеркнуть, что результаты, полученные при про-
ведении этих тестов, могут быть правильно интерпретированы
только после постановки диагноза синдрома Кушинга. Так, напри-
мер, у больного при высоком (но адекватном) содержании корти-
зола в крови отмечают высокие концентрации АКТГ в плазме,
которые можно понизить только большой дозой дексаметазона.
Это может привести к ошибочному диагнозу синдрома Кушинга,
обусловленного дисфункцией гипофиза.
Некоторые данные могут указывать на одну из редких при-
чин синдрома Кушинга. Вирилизация (в большей степени, чем
слабовыраженный гирсутизм) говорит о возможной карциноме
коры надпочечника. Тяжелый гипокалиемический алкалоз может
быть при наличии опухолей, в которых происходит эктопический
синтез АКТГ. В связи с высоким содержанием АКТГ в организме
у таких пациентов может усиливаться пигментация кожи.
В табл. 13 суммированы результаты тестов в случае синдрома
Кушинга.
Гипофункция коры надпочечников
Первичная гипофункция коры надпочечника
(болезнь Аддисона]
Болезнь Аддисона обусловлена разрушением всех зон коры
надпочечников. Прежде одной из наиболее распространенных при-
чин такого процесса был туберкулез. В настоящее время во мно-
гих странах значительно чаще встречается атрофия надпочечни-
ков как следствие аутоиммунного процесса. В редких случаях
разрушение коры надпочечников (которое должно быть двусто-
ронним для того, чтобы привести к гормональной недостаточно-
сти) может быть связано с амилоидозом, микозами, метастазиро-
ванием злокачественных новообразований (часто из бронхов).
Клинические особенности. Выраженность клинических призна-
ков болезни Аддисона зависит от степени разрушения надпочеч-
ников. Если разрушена значительная часть их ткани, пациент
может быть в состоянии шока или дегидратации (обострение
160
болезни Аддисона, требующее неотложной медицинской помощи).
В тех случаях, когда разрушена не столь значительная часть тка-
ни железы, болезнь может быть диагностирована только после
длительного периода недомогания или при обострении, вызван-
ном стрессом. Клинические признаки этой формы болезни (утом-
ляемость, пигментация кожи и слизистой оболочки полости рта в
области щек, снижение массы тела и гипотония) встречаются так-
же при многих тяжелых хронических заболеваниях.
Наиболее грозные симптомы болезни Аддисона обусловлены
недостаточностью минералокортикоидов (альдостерона). Самой
важной биохимической аномалией при болезни Аддисона является
истощение резервов натрия в организме. Выведение почками нат-
рия сопровождается выведением воды и до тех пор, пока между
этими процессами сохраняется параллелизм, концентрация нат-
рия в плазме крови остается в пределах нормы (см. рис. 9).
Истощение объема жидкости в организме и последующее концен-
трирование крови становятся очевидными при клинических на-
блюдениях, а также, как правило, на основании данных о повы-
шении показателей гематокрита и общей концентрации белка.
Тем не менее в период кризиса резкое уменьшение объема цирку-
лирующей крови может стимулировать секрецию АДГ, в резуль-
тате чего реабсорбция воды увеличится в большей мере, чем нат-
рия, что приведет к развитию гипонатриемии. Поскольку потеря
организмом натрия обусловлена нарушением процесса его реаб-
сорбции в почечных канальцах из-за отсутствия альдостерона,
моча будет содержать высокую концентрацию натрия, не соответ-
ствующую степени истощения объема жидкости. (Однако опреде-
ление содержания натрия в моче не следует использовать как
диагностический тест.) Таким образом, обострение болезни Адди-
сона является результатом резкого истощения резервов натрия
в организме. Среди других нарушений обычно отмечают повыше-
ние концентрации калия в плазме крови и метаболический аци-
доз (при избытке минералокортикоидов в случаях первичного
гиперальдостеронизма, происходят противоположные изменения).
Истощение объема жидкости приводит к уменьшению объема
циркулирующей крови и к недостаточности кровообращения в
почках, что сопровождается снижением скорости клубочковой
фильтрации и умеренным повышением содержания мочевины в
плазме крови. При более хронически протекающих формах бо-
лезни Аддисона удается обнаружить лишь некоторые из этих
симптомов.
Недостаточность глюкокортикоидов приводит к гипотонии и по-
вышенной чувствительности к инсулину; в условиях голодания
возможна даже гипогликемия.
Признаки недостаточности андрогенов при клинических иссле-
дованиях отметить не удается, поскольку секреция тестостерона
семенниками не нарушена, а также в связи с тем, что у женщин
при недостаточности андрогенов явных симптомов не появляется.
Пигментация, развивающаяся при болезни Аддисона, по-види-
11 Заказ № 1407
161
мому, обусловлена высокой концентрацией АКТГ в кровяном рус-
ле, что связано с отсутствием ингибирования кортизолом механиз-
ма обратной связи.
Вторичная гипофункция коры надпочечника
Высвобождение АКТГ может быть нарушено при заболеваниях
гипоталамуса или передней доли гипофиза, как правило, в случа-
ях новообразований или инфарктов. Лечение кортикостероидами
угнетает высвобождение АКТГ и после него (особенно, длитель-
ного) нормализация функций механизма, контролирующего вы-
свобождение АКТГ, может происходить медленно. После дли-
тельного отсутствия стимулирующих воздействий возможна вре-
менная атрофия надпочечников.
Полное разрушение передней доли гипофиза приводит к об-
щей гипофизарной недостаточности, но, если разрушение было
лишь частичным, остаточный АКТГ может обеспечить осущест-
вление базальных функций.
Как и при частичном разрушении коры надпочечников, недо-
статочность может стать очевидной только в условиях стресса,
когда у таких пациентов (так же, как и у больных, леченных
кортикостероидами) может быстро развиться острая недостаточ-
ность надпочечников. Наиболее распространенными факторами,
вызывающими стресс, являются инфекционные заболевания и хи-
рургические операции.
Адреналовый кризис, обусловленный недостаточностью АКТГ,
связан только с отсутствием глюкокортикоидов. Он отличается
от обострения болезни Аддисона в том отношении, что секреция
альдостерона (не регулируемая АКТГ) находится в пределах
нормы; следовательно, отсутствует и характерное истощение ре-
зервов натрия, а также дегидратация, хотя возможна гипонат-
риемия, обусловленная разведением. Тем не менее это патологи-
ческое состояние угрожает жизни больного, особенно, когда раз-
виваются расстройства психики, тошнота, боли в области живота
и, как правило, гипотония (недостаточность кортизола). Как и
при первичной недостаточности глюкокортикоидов, могут быть
гипогликемия и выраженная чувствительность к инсулину.
Основные принципы обследования больных
при подозрении на гипофункцию коры надпочечника
Если больному ставят предварительный диагноз острая недо-
статочность надпочечников, следует взять кровь, с тем чтобы за-
тем можно было бы измерить содержание кортизола, но лечение-
должно быть начато немедленно.
Проведение последующих тестов может быть отложено до тех
пор, пока не минует кризис; лечение не окажет воздействия на
патологические процессы, лежащие в основе заболевания. Резуль-
таты определений содержания кортизола в первоначально взятом
162
образце крови могут помочь дифференцировать между недоста-
точностью коры надпочечников (неадекватно низкие величины)
и клинически сходными кризисными ситуациями, когда содержа-
ние кортизола заметно повышено в результате стресса. Однако на
основании результатов этого анализа нельзя дифференцировать
первичную и вторичную недостаточность коры надпочечников.
В тех случаях, когда заболевание не такое острое, следует
определить содержание кортизола в плазме крови, взятой утром;
«ели оно окажется бесспорно высоким, в последующем тестирова-
нии нет необходимости. Однако, как правило, уровень кортизола
бывает в пределах нормы. При гипофункции коры надпочечни-
ков существенное отклонение от нормы заключается в неспособ-
ности пациента реагировать на стресс адекватным повышением
секреции кортизола. Поскольку это явление может быть обуслов-
лено заболеваниями надпочечника (первичные гипофункции) или
гипоталамуса и гипофиза (вторичные гипофункции), может воз-
никнуть необходимость в исследовании функции всей гипоталамо-
гипофизарно-падпочечниковой системы. Наиболее распространен-
ной причиной гипофункции надпочечников являются поражения
коры надпочечников. Поэтому прежде всего следует оценить це-
лостность коры надпочечников. Более того, чтобы правильно
интерпретировать результаты тестов на функцию гипофиза, необ-
ходимо знать, что кора надпочечников способна реагировать на
АКТГ. Ответ коры надпочечников можно оценить, измеряя со-
держание кортизола в плазме крови после стимулирующего воз-
действия синтетическим АКТГ. Тетракозактрин (например, си-
нактен) обладает таким же биологическим действием как АКТГ,
но лишен антигенной части молекулы АКТГ, благодаря чему зна-
чительно уменьшается возможность возникновения аллергических
реакций.
В некоторых случаях ценные результаты дает определение
содержания АКТГ в плазме крови. Если обнаруживают неадек-
ватно низкие величины содержания кортизола, повышенная кон-
центрация АКТГ свидетельствует о первичной, а сниженная — о
вторичной недостаточности коры надпочечников. Таким путем
можно дифференцировать истинное заболевание коры надпочеч-
ников (когда требуется заместительная терапия минералокорти-
коидами) от обратимой атрофии, обусловленной длительным от-
сутствием АКТГ.
Экскреция кортизола с мочой часто бывает на низком уровне.
Лечение кортикостероидами
При внезапном прекращении длительного лечения кортикосте-
роидами возникает опасность развития гипофункции коры надпо-
чечников. Это явление может быть обусловлено либо вторичной
атрофией надпочечников, либо повреждением механизмов высво-
бождения АКТГ.
Простые методы оценки как состояния нервного центра обрат-
ной связи, так и реактивности гипофизарно-адреналовой системы
11* 163
основаны на определениях содержания кортизола в плазме крови,
полученной утром через 2 или 3 дня после прекращения лечения
стероидами. Если содержание кортизола в пределах нормы, то
это свидетельствует о функциональной полноценности надпочеч-
ников, гипофиза и нервного центра обратной связи. Необходимо
подчеркнуть, однако, что при этом не удается охарактеризовать
функционирование весьма важных механизмов, участвующих в
стрессорных реакциях организма.
ВРОЖДЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
В редких случаях встречается наследственная недостаточность
одного из ферментов, участвующих в процессе биосинтеза корти-
зола (рис. 19). В результате такой недостаточности содержание
кортизола в плазме крови имеет тенденцию к снижению, что при-
водит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. Последнее
явление в свою очередь приводит к гиперплазии коры надпочеч-
ников, что сопровождается усиленным образованием тех пред-
шественников кортизола, ферменты биосинтеза которых функцио-
нально полноценны. Эти предшественники могут затем подвер-
гаться другим биохимическим превращениям, особенно в процес-
сах биосинтеза андрогенов.
Наиболее часто встречается недостаточность С-21 Р-гидрокси-
лазы, участвующей в биосинтезе как кортизола, так и альдосте-
рона. !
Стимуляция биосинтеза андрогенов может приводить к следу-
ющим явлениям: 1) псевдогермофродитизм у женщин, связанный
с нарушением формирования женских наружных половых орга-
андрогены
напру андростендион
17-ОС
21-гидроксилаза'
17-ОН-прогестерон
11-дезокси
11-дезонси кортизол
11-гидроксилаза-----►
11-ОКСИ
альдостерон
кортизол
О-17-ОГС-
Рис. 19. Аномалии, наблюдаемые при врожденной гиперплазии надпочечни-
ков, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Прямоугольниками
очерчены названия веществ, определение которых имеет диагностическое
значение.
164
нов в период внутриутробного развития; 2) вирилизация у детей
с увеличением размеров наружных половых органов (независимо
от пола), появлением растительности на лобке, ускоренным рос-
том; 3) менее выраженная вирилизация у женщин в период по-
лового созревания или после него (с аменореей).
Возможно значительное угнетение биосинтеза альдостерона,
с чем связано развитие в течение первых нескольких недель жиз-
ни симптомов, напоминающих признаки болезни Аддисона. Для
этих состояний характерны частые рвоты, гипонатриемия, гипер-
калиемия, значительное истощение объема жидкости. Эти явле-
ния встречаются приблизительно у 50% пациентов при недоста-
точности 21-гидроксилазы. Но даже в тех случаях, когда содержа-
ние натрия в плазме в пределах нормы, обнаружение повышен-
ной активности ренина в плазме может свидетельствовать об
истощении резервов натрия и воды, хотя и в относительно не-
большой степени.
Во всех случаях, когда у младенцев женского пола отмечают
нарушения развития наружных половых органов, следует опреде-
лить содержание электролитов в плазме крови. При обследовании
младенцев мужского пола, когда явных признаков нарушения раз-
вития нет, предположение о врожденной гиперплазии надпочеч-
ников не возникает.
Диагностика
Обследование пациентов с подозрением на врожденную гипер-
плазию надпочечников рекомендуется проводить в специальных
центрах. Мы охарактеризуем лишь основные принципы диагно-
стики недостаточности 21-гидроксилазы (см. рис. 19).
В присутствии 21-гидроксилазы 17-оксипрогестерон претерпе-
вает только те превращения, которые ведут к синтезу кортизола.
Содержание этого прогестогена в плазме крови нарастает и может
быть измерено непосредственно; возможно также определение
уровня в моче его метаболита прегнанетриола.
Наиболее убедительное доказательство усиленного биосинтеза
андрогенов — обнаружение высокого содержания андростендиона
в плазме крови. Если нет возможности определить стероиды в
плазме крови, измеряют менее информативный индекс 11-оксиге-
нации. Поскольку заключительным этапом биосинтеза кортизола
является 11-гидроксилирование, любой фактор, блокирующий эту
цепь реакций (что и происходит при врожденной гиперплазии
надпочечников), вызывает снижение относительного содержания
стероидов, имеющих -ОН группу в положении 11, по сравнению
с общим содержанием 17-оксогенных стероидов. Отношение кон-
центраций стероидов без 11-ОН к концентрации стероидов, в мо-
лекуле которых имеется 11-ОН (индекс 11-оксигенации), обычно
бывает выше, чем в норме (рис. 19).
Для идентификации недостаточности отдельных ферментов
при врожденной гиперплазии надпочечников необходима деталь-
165
пая оценка характера экскреции стероидов (на основании иссле-
дования произвольно отобранной порции мочи).
Для лечения врожденной гиперплазии надпочечников приме-
няют кортизол (или один из аналогов глюкокортикоидов) в соче-
тании, если это необходимо, с минералокортикоидами. Такое лече-
ние не только восполняет дефицит гормонов, но также по меха-
низму обратной связи ингибирует чрезмерную секрецию АКТГ и,
следовательно, образование избытка андрогенов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Различают три группы стероидных гормонов коры надпо-
чечников: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены.
Глюкокортикоиды, примером которых может быть кортизол,
воздействуют на промежуточные реакции обмена веществ, баланс
жидкостей в организме и давление крови. Их секрецию регулиру-
ет АКТГ, поступающий из гипофиза.
Минералокортикоиды, примером которых может быть альдо-
стерон, воздействуют на баланс натрия и опосредованно на ба-
ланс воды и калия. Секрецию минералокортикоидов контролирует
система ренин—ангиотензин.
Андрогены (например, андростендион), по-видимому, оказыва-
ют анаболическое действие на биосинтез белка.
2. Секрецию АКТГ (и, следовательно, кортизола) стимулирует
КРФ, поступающий из гипоталамуса. Важными регуляторными
факторами являются: 1) врожденные ритмы, определяющие об-
щие циркадные вариации содержания кортизола в плазме крови
(минпмум — приблизительно в полночь, максимум — утром);
2) отрицательная обратная связь (при ключевой роли концентра-
ции свободного кортизола в циркулирующей крови); 3) стресс,
воздействие которого может превзойти регуляторные эффекты
обоих предыдущих факторов.
3. Наиболее информативные тесты основаны на результатах
определений содержания кортизола в плазме и моче. Показатели
уровней АКТГ в плазме могут быть важны при дифференциаль-
ной диагностике синдрома Кушинга, а также (более редко) для
дифференцирования первичной и вторичной недостаточности над-
почечников.
4. Синдром Кушинга обусловлен наличием избытка кортизо-
ла в циркулирующей крови. Причинами этого явления бывают
гиперплазия или опухоль коры надпочечника. Гиперплазия обус-
ловлена наличием избытка АКТГ, поступающего либо из гипо-
физа, либо из неэндокринной опухоли.
Исследования больных при подозрении на синдром Кушинга
направлены на последовательное получение ответов на следую-
щие три вопроса: а) имеются ли нарушения секреции кортизола?
б) если имеются, то могут ли они быть обусловлены патологиче-
скими состояниями, отличающимися от синдрома Кушинга? в) ес-
ли не могут, то каковы причины синдрома Кушинга?
166
5. Первичная адренокортикальная гипофункция (болезнь Ад-
дисона) обусловлена разрушением коркового слоя надпочечников,
что приводит к недостаточности всех гормонов, продуцируемых
соответствующими клетками. Недостаточность альдостерона вы-
зывает истощение резервов натрия и, следовательно, воды.
Диагностика основана на доказательстве неспособности коры
надпочечников реагировать на стимулирующее воздействие экзо-
генного АКТГ (или его аналога).
6. Вторичную недостаточность надпочечников вызывает сни-
жение секреции АКТГ гипофизом. Уменьшение секреции АКТГ
может быть обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофи-
за или развиться при лечении кортикостероидами.
Диагностика вторичной недостаточности надпочечников обычно
основана на доказательстве нарушения (но не отсутствия) ответа
на стимулирующее воздействие тетракозактрина (синтетический
аналог АКТГ). Если атрофия надпочечников отсутствует, состоя-
ние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы можно оценить
при помощи теста, основанного на изучении стрессорной реакции,
вызываемой введением инсулина.
7. Врожденная гиперплазия надпочечников обусловлена на-
следственной недостаточностью ферментов биосинтеза кортизола.
Симптомы этого патологического состояния развиваются вслед-
ствие дефицита кортизола и секреции избытка андрогенов. Диа-
гностика наиболее распространенной формы заболевания основана
на определении содержания 17-оксипрогестерона в плазме. Содер-
жание андрогенов в плазме при этом заболевании повышено.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Urbanic R. С., George J. М. Cushing’s disease—18 years’ experience. — Medici-
ne, 1981, 60, 14—24
Aron D. C., Tyrrell J. B., Fitzgerald P. A., Findling J. W., Forsham P. H. Cu-
shing’s syndrome: problems in diagnosis. — Medicine, 1981, 60, 25—35.
Старо L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests. — Metabolism, 1979,
28, 955—977.
Rudd В. T. Urinary 17 oxogenic and 17 .oxosteroids. A case for deletion from the
clinical chemistry repertoire. — Ann. Clin. Biochem., 1983, 20, 65—71.
ГЛАВА VII
ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ: ГОНАДОТРОПИНЫ,
ПРОЛАКТИН
Исследования эндокринологии мужской и женской репродук-
тивных систем составляют специализированную и быстро разви-
вающуюся область науки. Однако многие нарушения можно оха-
рактеризовать на основании общих принципов эндокринологиче-
ской диагностики, исходя из существующих знаний о функцио-
нальной норме. В данном разделе мы рассмотрим именно эти
принципы; более подробную информацию читатель может найти
в литературе, список которой приведен в конце настоящей главы.
СИСТЕМА ГИПОТАЛАМУС — ГИПОФИЗ — ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
Гонадотропины
Гонадотропины гипофиза — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и
фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), контролирующие функ-
ции яичников и семенников, регулируют секрецию ими гормонов.
Секрецию гонадотропинов регулирует гонадотропин-рилизинг гор-
мон (ГРГ, или ЛГ/ФСГ-РГ) гипоталамуса. Хотя существует толь-
ко один рилизинг-гормон, в процессах секреции ЛГ и ФСГ не
всегда отмечается параллелизм; возможно модифицирование этих
процессов по механизму обратной связи при участии эстрогенов
или андрогенов, продуцируемых половыми железами. Семенники
могут также вырабатывать ингибин, который тормозит секрецию
ФСГ.
Пролактин
В отличие от других гормонов гипофиза регуляция секреции
пролактина осуществляется при участии гипоталамического ин-
гибирующего (но не стимулирующего) фактора, каковым, види-
мо, является дофамин; поэтому нарушение регулирующего воз-
действия гипоталамуса вызывает гиперпролактинемию. В других
отношениях механизмы, контролирующие секрецию пролактина
и ГР, сходны. Так, например, содержание обоих гормонов в плаз-
ме крови нарастает во время сна, а также в условиях физическо-
го или нервного стресса. Очевидных путей регуляции секреции
пролактина или ГР по принципу обратной связи не существует.
Однако эстрогены стимулируют секрецию пролактина, содержа-
ние в норме которого в плазме у женщин выше, чем у мужчин.
Введение тиротропин-рилизинг фактора (ТРФ) стимулирует се-
крецию пролактина, а также ТТР, но ТРФ не является, видимо,
физиологическим фактором регуляции секреции пролактина.
Функция пролактина у небеременных женщин неизвестна.
Роль пролактина при беременности мы обсуждаем ниже.
168
Женские половые гормоны
Секреция гормонов яичниками варьирует в течение менстру-
ального цикла.
Эстрогены, образующиеся из андрогенов, отличаются от них
наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной
группы С-19 (см. рис. 16 и 17). Это небольшое различие в хими-
ческой структуре имеет существенное биологическое значение,
определяя половой диморфизм. Эстрогены необходимы для раз-
вития женских вторичных половых признаков и для функциони-
рования нормального менструального цикла. У детей эстрогены
обычно не удается обнаружить.
Наиболее важный эстроген яичников эстрадиол образуется
из синтезируемых в этих железах андрогенов. В печени и под-
кожной жировой клетчатке происходит превращение андрогенов
яичников и надпочечников в эстрон. В процессах метаболизма и
эстрадиола и эстрона образуется эстриол, характеризующийся
относительно низкой активностью.
Яичники секретируют также андрогены (главным образом
андростендион), которые вне яичников превращаются не только
в эстрон, но также в более активный андроген тестостерон. Не-
большое количество тестостерона секретируют непосредственно
яичники. У женщин содержание тестостерона в плазме крови
приблизительно в 10 раз ниже, чем у мужчин.
Прогестерон секретируется желтым телом; химически сходен с
прогестогенами коры надпочечника. Этот гормон, необходимый
для обеспечения нормального развития беременности на ранних
стадиях, участвует в подготовке эндометрия к восприятию опло-
дотворенной яйцеклетки.
Нормальный менструальный цикл
Менструальный цикл регулируется изменением как уровней
гормонов (рис. 20), так и чувствительности тканей яичников.
Фолликулярная (овуляторная) фаза. В начале цикла (во вре-
мя менструации) развитие фолликулов в яичниках находится на
начальной стадии и содержание эстрогенов низкое. Ослабление
отрицательной обратной связи создает возможности для нараста-
ния секреции ФСГ и Л Г.
Сочетанное воздействие ФСГ и ЛГ вызывает рост группы фол-
ликулов и способствует созреванию фолликулярных клеток. Сек-
рецию гормонов этими клетками стимулирует ЛГ, обеспечивая
устойчивое нарастание концентрации эстрогенов в циркулирую-
щей крови, что стимулирует регенерацию ранее отслоившегося
эндометрия. Повышение содержания эстрогенов в крови вызывает
по механизму отрицательной обратной связи небольшое снижение
секреции ФСГ гипофизом.
Одна из групп фолликулов становится относительно незави-
симой от ФСГ гипофиза, и ее рост продолжается, тогда как ос-
тальные группы фолликулов претерпевают атрофию.
169
Рис. 20. Содержание гормонов в плазме во время типичного менструального
цикла.
Овуляция. Доминирующий фолликул развивается быстро и
секретирует большое количество эстрадиола, который инициирует
бурное высвобождение ЛГ из гипофиза по механизму положи-
тельной обратной связи. Приблизительно через 16 ч после этого
происходит овуляция. Высокое содержание ЛГ, тормозя секрецию
эстрогенов, стимулирует секрецию прогестерона; фолликул посте-
пенно превращается в желтое тело.
Лютеиновая (секреторная) фаза. Эта фаза характеризуется
периодами расцвета и угасания желтого тела, которое берет па
себя функцию секреции гормонов яичника. Развитие желтого
тела, а также секрецию им прогестерона и эстрогенов стимули-
рует ЛГ. Прогестерон обеспечивает подготовку эндометрия к вос-
приятию оплодотворенной яйцеклетки. Последующие события
зависят от того, оплодотворена ли высвобожденная яйцеклетка.
Если она не оплодотворена, то менструальный цикл продолжа-
ется. но если оплодотворение произошло, наступает беременность.
Уменьшение содержания гормонов яичников по мере обрат-
ного развития желтого тела инициирует отслойку эндометрия и
менструальное кровотечение. С понижением уровней гормонов
яичников нарастают концентрации ФСГ и ЛГ. Цикл начинается
снова. Во время менструального цикла циклических изменений
содержания пролактина не происходит.
При интерпретации данных о содержании половых гормонов
необходимо учитывать стадию менструального цикла. Например,
при обследовании пациентки с жалобами на бесплодие следует
выяснить, есть ли у нее овуляция (либо спонтанно, либо в ре-
зультате лечения, направленного на ее индуцирование). Необхо-
170
димо определить содержание прогестерона в плазме крови, взя-
той во второй период менструального цикла. Если полученные
величины находятся в пределах нормы для данного периода цик-
ла, это говорит в пользу того, что овуляция произошла; резуль-
тэты, характерные для фолликулярной фазы (см. рис. 20), сви-
детельствуют об отсутствии желтого тела и, следовательно, obv-
ляции.
Беременность и лактация
Если яйцо оплодотворено, может произойти его имплантация
в эндометрий, подготовленный прогестероном (см. Лютеиновая
фаза). Вскоре функцию секреции гонадотропинов берет на себя
хорион и развивающаяся плацента. Этот гонадотропин хориона
человека (ГХЧ), близкий по структуре и действию к ЛГ, преду-
преждает обратное развитие желтого тела, когда концентрация
гонадотропинов гипофиза понижается. Благодаря действию ГХЧ
продолжают нарастать уровни эстрогенов и прогестерона и два
заключительных этапа лютеиновой фазы оказываются предотвра-
щенными. После первого триместра беременности эти гормоны
продуцирует плацента.
Возможно, благодаря высоким концентрациям эстрогенов сек-
реция пролактина постепенно нарастает после 8-й недели бере-
менности и ко времени родов может в 10—20 раз превышать ве-
личины, характерные для небеременных женщин.
Пролактин, эстрогены, прогестерон и плацентарный лактоген
человека (ПЛЧ) стимулируют развитие молочных желез в про-
цессе подготовки их к лактации. Эстрогены тормозят секрецию
молока (и прежде их применяли для этих целей в клинике). Лак-
тация может начаться только после отделения плаценты, когда
концентрация эстрогенов будет понижена.
Первоначально лактация зависит от наличия пррлактина. Ес-
ли он отсутствует (в связи, например, с инфарктом гипофиза или
после введения бромокриптина, блокирующего секрецию пролак-
тина), продуцирование молока прекращается. Кормление грудью
стимулирует секрецию пролактина. Тем не менее, хотя лактация
успешно продолжается, содержание пролактина в плазме крови
постепенно снижается после родов и через 2 или 3 мес достигает
уровня, свойственного небеременным женщинам. Помимо воздей-
ствия на молочные железы, пролактин при высокой концентра-
ции препятствует влиянию гонадотропинов на половые железы,
результатом чего является период относительного бесплодия.
Менопауза
После наступления менопаузы содержание эстрогенов в плаз-
ме крови снижается, что обусловлено недостаточностью яичников.
Устранение обратной связи с гипофизом, свойственной в норме
периоду перед менопаузой, вызывает повышение секреции ФСГ
и в меньшей степени ЛГ. Подобные явления идентичны таковым
при первичной недостаточности половых желез.
171
Нарушения функций поповых жепез у женщин
Возможные нарушения функций половых желез у женщин
могут сопровождаться одним или несколькими из следующих,
симптомов: 1) замедленное половое созревание и первичная аме-
норея; 2) бесплодие с аменореей или без нее; 3) гирсутизм;
4) вирилизация.
Обследования больных с этими состояниями описать исчер-
пывающе в этой книге не представляется возможным. Мы обра-
щаем внимание читателей на то, что более подробная информа-
ция по этим вопросам представлена в источниках, указанных в
конце данной главы. Ниже мы излагаем основные принципы
проведения исследований, не касаясь очевидных моментов и под-
черкивая фундаментальные биохимические аномалии, имеющие
особенно важное значение.
Аменорея
Аменорея, как правило, обусловлена нарушением гормональ-
ного статуса. При недостаточности яичников (эффекторный ор-
ган) содержание гонадотропинов гипофиза повышено (гиперго-
надотропный гипогонадизм). Если же причина аменореи — пора-
жение гипоталамуса или гипофиза, то секреция гонадотропинов
снижена (гипогонадотропный гипогонадизм).
Первичная аменорея — термин, который применяют, если у па-
циентки никогда не было менструаций, что, как правило, соче-
тается с замедлением полового созревания. Возраст появления
первых менструаций варьирует в широких пределах; поэтому,
если нет других признаков эндокринных расстройств (таких, как
гирсутизм и вирилизация), детальное обследование, по-видимо-
му, следует отложить до тех пор, пока пациентка не достигнет
18-летнего возраста.
Вторичная аменорея наступает при прекращении менструаций
в тех случаях, когда ранее они протекали нормально. Наиболее
распространенные причины вторичной аменореи — беременность
и менопауза; возраст появления признаков менопаузы крайне ва-
риабелен. Вторичная аменорея может развиться при любом хро-
ническом заболевании. Об этом следует постоянно помнить, преж-
де чем проводить многочисленные дорогостоящие, а порой не-
приятные и опасные для здоровья пациентов обследования.
(Обратите внимание на то, что термины «первичная» и «вторичная»
в применении к аменорее не совпадают по смыслу с применяемы-
ми для описания эндокринных заболеваний.)
Гиперпролактинемия является причиной как аменореи, так и
бесплодия. Приблизительно у 30% больных с высоким содержа-
нием пролактина в плазме крови наблюдают галакторею. Содер-
жание ЛГ и ФСГ при этом соответствует нижней границе нор-
мы, что, по-видимому, обусловлено торможением пролактином
процесса высвобождения ГРГ.
Среди причин гиперпролактинемии наибольшее значение име-
172
ют опухоли гипофиза (обычно хромофобные аденомы), которые
могут быть так малы, что их невозможно обнаружить другими ме-
тодами. Идиопатическая гиперпролактинемия может развиться
при приемах внутрь контрацептивных препаратов. Пациенты, у
которых причина гиперпролактинемии не ясна, должны нахо-
диться под наблюдением по поводу возможности развития адено-
мы гипофиза. Чем выше концентрация пролактина, тем больше
вероятность того, что причина патологического состояния — опу-
холь.
Следует с осторожностью интерпретировать данные об обна-
ружении гиперпролактинемии. Особенно важно брать кровь для
определения содержания пролактина, по меньшей мере через 2—
3 ч после пробуждения, с тем чтобы исключить возможную ошиб-
ку за счет повышения концентрации пролактина во время сна.
Необходимо также помнить, что даже такое слабое стрессорное
воздействие, как венепункция, может вызвать секрецию пролак-
тина. Этот эффект могут вызывать лекарственные средства, осо-
бенно аминазин, резерпин и метилдофа, поэтому во всех случаях
следует ознакомиться с перечнем лекарств, которые принимал
пациент.
Гиперпролактинемию иногда обнаруживают (в редких слу-
чаях в сочетании с аменореей или галантереей) в следующих си-
туациях: 1) при резко выраженном первичном гипотиреозе (по-
видимому, в связи со стимуляцией секреции пролактина избыт-
ком ТРФ). Полученные сведения о содержании пролактина в
крови не дают оснований для диагностики заболеваний гипофиза;
2) после хирургической перерезки ножки гипофиза (отсутствие
ингибирующего фактора). В этих случаях диагностические за-
труднения не возникают; 3) приблизительно в 20% случаев хро-
нической почечной недостаточности (причина неизвестна).
У пациентов с аменореей можно также обнаружить признаки
избытка андрогенов (см. ниже). В редких случаях аменорея мо-
жет быть клиническим проявлением других эндокринных рас-
стройств (таких как акромегалия или синдром Кушинга).
Гирсутизм и вирилизм
Повышение концентрации андрогенов или чувствительности
тканей к их действию вызывает эффекты, варьирующие от уси-
ленного роста волос до появления выраженных мужских вторич-
ных половых признаков. Андрогены секретируют как кора над-
почечников, так и яичники. Надпочечники секретируют дегидро-
эпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА-сульфат (ДГЭА-С), а также
андростендион; яичники — андростендион и тестостерон. Хотя
взаимопревращения андрогенов легко осуществляются вне поло-
вых желез, повышение концентраций ДГЭА и ДГЭА-С указывает
на кору надпочечников, а повышение содержания тестостерона —
на яичники как на источник усиленной секреции соответствую-
щих гормонов. В плазме крови андрогены преимущественно свя-
173
заны с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и
лишь свободная фракция является активной.
Гирсутизм и вирилизм представляют собой различные пато-
логические состояния; важно уметь их дифференцировать.
Гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице и теле) встреча-
ется относительно часто и обычно сочетается с нарушениями
менструального цикла. Может существовать связанная с наслед-
ственными факторами предрасположенность к гирсутизму. Содер-
жание андрогенов в плазме часто в пределах нормы, но может
быть и повышено (вне зависимости от того, секретируют ли эти
андрогены кора надпочечников, яичники или оба источника).
В тех случаях, когда содержание андрогенов в крови не выходит
за пределы нормы, возможно снижение уровня ГСПГ (с повы-
шением концентрации свободных андрогенов) или ткани могут
обнаруживать аномальную чувствительность к андрогенам.
Распространенная причина гирсутизма — синдром поликис-
тозного яичника, который характеризуется повышением концен-
траций ЛГ и тестостерона в плазме крови; содержание ФСГ, на-
оборот, снижено и развитие фолликулов нарушено. У пациентов
в этих случаях отмечают такие симптомы (или один из них) как
бесплодие, нарушения менструального цикла, гирсутизм или
ожирение; возможна киста яичника.
Вирилизм встречается редко, но представляет собой значи-
тельно более серьезное патологическое состояние, чем гирсутизм.
При вирилизме содержание андрогенов в плазме крови всегда по-
вышено. Обследование больных выявляет и другие свидетельства
чрезмерной секреции андрогенов: увеличение размеров клитора,
усиленный рост волос и их распределение по мужскому типу, ча-
стичное облысение височных областей головы, снижение тональ-
ности голоса, атрофия молочных желез. Основные причины ви-
рилизма — опухоли яичника и заболевания коры надпочечников.
Опухоли яичника (такие как арренобластома и гранулезоклеточ-
ная опухоль) секретируют андрогены, преимущественно тестосте-
рон. К числу заболеваний коры надпочечника относятся опухоли
(обычно карциномы), гиперплазии (в редких случаях синдром
Кушинга, обусловленный дисфункциями гипофиза; врожденная
гиперплазия надпочечников). При вирилизме отмечают увеличе-
ние содержания ДГЭА и ДГЭА-С в плазме крови.
Влияние лекарственных средств на гипоталамо-
гипофизарно-гонадную систему у женщин
В состав контрацептивных средств, предназначенных для при-
ема перорально, входят синтетические эстрогены и прогестогены.
Они предотвращают овуляцию, угнетая секрецию гонадотропи-
нов гипофизом. После прекращения приема контрацептивных
средств развиваются явления, характерные для инволюции жел-
того тела, и возникает менструальное кровотечение.
Кломифенцитрат, блокируя рецепторы эстрогенов в гипота-
ламусе, предотвращает функционирование механизма обратной
174
связи и может инициировать высвобождение гонадотропинов да-
же на фоне высоких концентраций эстрогенов и прогестерона в
циркулирующей крови. Препарат можно использовать как лекар-
ственное средство, вызывающее овуляцию у пациенток со вторич-
ным снижением внутренней секреции половых желез (лекарство
от бесплодия).
Если кломифенцитрат не вызывает овуляцию у женщин с
вышеуказанным нарушением, можно применить лечение гонадо-
тропинами. Назначают свойственный менопаузе гонадотропин
человека (преимущественно ФСГ в сочетании с некоторым коли-
чеством ЛГ) с тем, чтобы имитировать фолликулярную фазу. При
этом существует опасность чрезмерной стимуляции, что делает
необходимым систематическое наблюдение путем многократных
повторных определений содержания эстрогенов в плазме или моче
до тех пор, пока соответствующие величины не достигнут уровня,
свойственного овуляторному пику в норме. Затем назначают
ГХЧ, чтобы вызвать овуляцию, имитируя пик секреции ЛГ. Ус-
пех лечения можно оценить, получив доказательства повышения
концентрации прогестерона.
Бромокриптин быстро снижает патологически высокие уров-
ни пролактина (вне зависимости от причин их повышения); мен-
струации возобновляются, бесплодие устраняется.
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
Секрецию мощного андрогена тестостерона интерстициальны-
ми (Лейдига) клетками семенников стимулирует ЛГ. До периода
полового созревания уровни тестостерона низкие. Их нарастание
в период полового созревания определяет развитие мужских вто-
ричных половых признаков. Тестостерон тормозит секрецию го-
надотропинов по механизму отрицательной обратной связи по-
добно тому, как в организме женщины действуют гормоны яич-
ников.
В плазме содержание тестостерона обычно определяют радио-
иммунологическими методами.
Стимуляцию сперматогенеза осуществляют ФСГ. Ингибин,
продуцируемый, по-видимому, во время созревания спермы, тор-
мозит секрецию ФСГ.
Базальные концентрации пролактина у мужчин ниже, чем у
женщин.
Дисфункции половых желез у мужчин
Задержка полового созревания и бесплодие обычно состав-
ляют проявления дисфункций половых желез у мужчин. При та-
кой ситуации у них, как и у женщин, следует искать доказатель-
ства наличия других эндокринных заболеваний и синдрома Клайн-
фелтера (первичное понижение внутренней секреции половых
желез). Бесплодие, а также (в очень редких случаях) галакторея
могут быть следствием гиперпролактинемии, однако взаимосвязи
175
между гиперпролактинемией и гинекомастией не существует. Ме-
тод дифференциальной диагностики между первичной и вторнич-
ной недостаточностью семенников сходен с методикой, применяе-
мой для того, чтобы различить первичную и вторичную недоста-
точность яичников у женщин, но вместо эстрогенов определяют
содержание тестостерона.
У мужчин бесплодие обусловлено преимущественно недоста-
точностью семявыносящих протоков (недостаточность спермато-
генеза). Функции клеток Лейдига, секреция тестостерона, содер-
жание ЛГ могут быть в пределах нормы. Однако содержание
ФСГ повышено, по-видимому, в связи с недостаточностью проду-
цирования ингибина.
ОБСЛЕДОВАНИЯ ЛИЦ ОБОЕГО ПОЛА ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ
ПОЛОВОЙ ЗРЕЛОСТИ
Определения содержания гормонов могут помочь дифферен-
цировать истинную преждевременную половую зрелость, обус-
ловленную избыточной секрецией гонадотропинов, от ложной
преждевременной половой зрелости. При последней продуциро-
вание половых гормонов опухолями яичников или семенников
приводит к развитию вторичных половых признаков, но половые
железы остаются недоразвитыми. Содержание гонадотропинов в
плазме в таких случаях понижено. При обследовании мальчиков
следует помнить о возможности врожденной гиперплазии надпо-
чечников.
ДИАГНОСТИКА И ПОСЛЕДУЮЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ТРОФОБЛАСТА
Опухоли трофобласта (гидатидоподобная родинка, хорионэпи-
телиома) и некоторые тератомы секретируют ГХЧ. Для диагно-
стических целей обычные тесты, используемые при обследовании
беременных, как правило, вполне адекватны, но они не обладают
достаточной чувствительностью для последующих исследований.
Радиоиммунологический метод определения содержания ГХЧ в
плазме крови и моче по крайней мере в 20 раз более чувствите-
лен. Если проводить такие исследования повторно, через опреде-
ленные интервалы времени, можно осуществить раннюю диаг-
ностику и лечение рецидивов опухолей трофобласта. Эта методи-
ка не позволяет отличить беременность от рецидива опухоли,
поскольку при обоих патологических состояниях концентрации
ГХЧ повышены.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Секрецию гормонов половых желез регулируют гонадотро-
пины гипофиза ЛГ и ФСГ. На них в свою очередь воздействуют
рилизинг-факторы гипоталамуса, а также (посредством механиз-
ме
ма отрицательной обратной связи) уровни половых гормонов в
циркулирующей крови.
2. Циклические гормональные изменения определяют подго-
товку эндометрия к имплантации оплодотворенного яйца. В тече-
ние первой половины цикла ЛГ и ФСГ стимулируют в яични-
ках развитие фолликулов и секрецию эстрогенов. Резкое усиление
секреции ЛГ, совпадающее с серединой цикла, индуцирует ову-
ляцию в одном фолликуле, превращая его в желтое тело, кото-
рое секретирует эстрогены и прогестерон. В отсутствие имплан-
тации происходит инволюция желтого тела и по мере снижения
содержания гормонов — отслоение и выведение эндометрия (мен-
струация). При наличии имплантации развивающаяся плацента
продуцирует ГХЧ, обеспечивающий сохранение желтого тела и
предотвращающий менструацию.
3. При интерпретации данных о содержании половых гормо-
нов их следует сопоставлять со стадиями менструального цикла..
4. При первичной недостаточности яичников (и при менопау-
зе) концентрации эстрогенов снижены, а гонадотропинов — повы-
шены (отрицательная обратная связь). В случаях вторичной не-
достаточности яичников снижены концентрации как эстрогенов,,
так и гонадотропинов.
5. У мужчин ЛГ стимулирует секрецию тестостерона клетка-
ми Лейдига семенников, а ФСГ стимулирует сперматогенез. При
недостаточности семенников может быть нарушен либо только»
сперматогенез (повышена секреция лишь ФСГ), либо могут быть
нарушены также функции клеток Лейдига, когда содержание-
тестостерона снижено, а концентрации ЛГ и ФСГ повышены.
6. Гиперпролактинемия обычно обусловлена аденомой гипо-
физа. У женщин она вызывает аменорею и бесплодие (иногда в»
сочетании с галактореей). Снижение секреции пролактина, до-
стигаемое введением бромокриптина, устраняет бесплодие.
7. Определения содержания половых гормонов и гонадотропи-
нов имеют важное значение: для обнаружения овуляции, контро-
ля за ходом лечения, направленного на индуцирование овуляции;
при обследовании больных по поводу аменореи, понижения внут-
ренней секреции половых желез, бесплодия, задержки полового1
созревания, вирилизма, а также при последующих наблюдениях,
в случаях опухолей трофобласта.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Maroulis G. В. Evaluation of hirsutism and hyperandrogenemia. — Fertil. and’
Steril., 1981, 36, 273-305.
Franks S. Male reproductive endocrinology.— Clin. Obstet. Gynec., 1981, 8,.
54g_____599
Frantz A. G. Prolactin. — New Engl. J. Med., 1978, 298, 201—207.
Katz M. Polycystic ovaries. — Clin. Obstet. Gynec., 1981, 8, 715—731.
McDonough P. G. Amenorrhea—etiologic approach to diagnosis. — Fertil. and!
Steril., 1978, 30, 1—15.
177
12 Заказ № 1407
Исследования расстройств функций гипофиза,
надпочечников и половых желез
Мы рассматриваем эти вопросы в одном разделе, поскольку при дис-
функции гипофиза, особенно гипофункции, возможны явления недостаточ-
ности надпочечников или половых желез.
Подозрение на гипофункцию гипофиза. Недостаточность гормонов ги-
пофиза приводит к гипофункции эндокринных желез-мишеней. Исследова-
ние направлено на проверку факта наличия такой недостаточности, исклю-
чение возможности первичного поражения железы-мишени и затем на тести-
рование секреции гипофизарного гормона после максимальной стимуляции.
1. Определите в плазме: а) содержание ЛГ, ФСГ и эстрадиола (у жен-
щин) или тестостерона (у мужчин); б) содержание тироксина и ТТР; в) со-
держание пролактина (чтобы судить о поражениях гипоталамуса или нож-
ки гипофиза); г) содержание кортизола в 9 ч (чтобы оценить степень риска
возникновения недостаточности коры надпочечников в ходе последующего
тестирования).
2. Если обнаружен пониженный уровень гормона железы-мишени и по-
вышенный—тропного гормона, исследуйте пораженную железу-мишень.
3. Если концентрации как гормонов желез-мишеней, так и тропных гор-
монов низки или соответствуют нижней границе нормы, приступайте к про-
ведению комбинированного теста на стимуляцию гипофиза.
4. Исследуйте область гипофиза рентгенологическими методами.
Подозрение на недостаточность гормона роста. 1. Для того чтобы исклю-
чить предположение о недостаточности ГР, по-видимому, достаточно даже
однократного анализа содержания ГР в плазме, если полученный резуль-
тат бесспорно указывает на высокую его концентрацию. Кровь для анализа
следует брать в периоды физиологических максимумов содержания ГР —
немедленно после мышечной нагрузки или во время сна.
2. Если данные о содержании в плазме крови ГР при этих условиях не
позволяют исключить предположение о его недостаточности, приступайте к
проведению теста на стимуляцию гипофиза, используя либо вызванную ин-
сулином гипогликемию, либо комбинированный тест.
Подозрение на акромегалию или гигантизм. Повышенное содержание ГР
в плазме крови, не снижающееся при нарастании концентрации глюкозы в
крови, указывает на возможность нерегулируемой секреции гормона. Ба-
зальная уровень ГР в некоторых случаях (но не всегда) может быть доста-
точно высоким для того, чтобы подтвердить диагноз. Если в случаях подо-
зрения на акромегалию или гигантизм прежде всего проделать тест на угне-
тающий эффект глюкозы, это сократит время обследования пациента.
Подозрение на синдром Кушинга. Синдром Кушинга представляет собой
серьезное патологическое состояние, поддающееся лечению. Важно исклю-
чить или подтвердить диагноз, даже если клинические наблюдения дают
основания лишь для предположений. Первоначальное тестирование может
исключить диагноз, но может дать и ложный положительный результат.
А. Имеется ли у пациента синдром Кушинга?
Первоначальное тестирование можно провести, не госпитализируя боль-
ного.
1. Проделайте тест на угнетающий эффект дексаметазона в течение
ночп.
2. Определите содержание свободного кортизола в нескольких порциях
мочи, каждая из которых была собрана за 24 ч. Если при проведении этих
тестов получены результаты, не выходящие за пределы нормы, то возмож-
ность наличия синдрома Кушинга у пациента представляется небольшой.
При отклонении результатов какого-либо тестов от нормы или когда клини-
ческие данные поддерживают подозрение на синдром Кушнига, дальнейшее
тестирование следует проводить в стационаре.
3. Исследуйте суточный ритм изменений содержания кортизола, анали-
зируя плазму крови, взятую в 9 ч и 23 ч. Затем повторите тест на угнетаю-
щий эффект дексаметазона в течение ночи.
178
Если все полученные результаты находятся в пределах нормы, продол*
жайте обследование пациента в амбулаторных условиях. Проявления синдро*
ма Кушинга могут иметь перемежающийся характер, и, возможно, потребу*
ется повторение тестирования. Если какой-либо из результатов тестирова-
ния отклоняется от нормы, исключите такие факторы как стресс, алкоголизм
или депрессивные состояния. При подтверждении диагноза синдрома Ку-
шинга сразу же приступайте к проведению следующего этапа обследования.
Б. Какова причина синдрома Кушнига?
1. Очень высокое содержание кортизола в крови свидетельствует о на-
личии карциномы коры надпочечника (особенно, если у пациента имеются
признаки вирилизма) или об эктопическом продуцировании АКТГ. Проведи-
те клиническое обследование, а также исследование при помощи других ме*
тодов, обращая особое внимание на возможное наличие карциномы надпо-
чечников или бронхов. Резко выраженный гипокалиемический алкалоз ука-
зывает на возможность эктопического продуцирования АКТГ.
2. Весьма желательно определить содержание АКТГ в плазме, даже если
для этого потребуется послать исследуемый материал в специализированный
центр.
3. Проделайте тест с высокой дозой дексаметазона. Если обнаружен эф-
фект угнетения, то это свидетельствует либо о синдроме Кушинга, обуслов-
ленном дисфункцией гипофиза, либо о существенном значении психогенного
фактора. Дифференциальная диагностика может быть весьма затруднитель-
ной и зависит от тщательности обследования в клинике и последующего ле-
чения. Если эффект угнетения не обнаружен, то это свидетельствует либо
о наличии опухоли коры надпочечника (низкое содержание АКТГ), либо об
эктопической продукции АКТГ (очень высокое содержание АКТГ).
4. При наличии признаков вирилизации определите в плазме крови со-
держание андрогенов, особенно ДГЭА-сульфата.
Интерпретация результатов этих тестов представлена в обобщенной фор-
ме в табл. 13.
Подозрение на гипофункцию надпочечников
А. Подозрение на обострение болезни Аддисона
1. Прежде всего возьмите кровь с тем, чтобы немедленно определить
содержание электролитов, а затем— кортизола.
2. Немедленно приступайте к лечению стероидами. Не ожидайте полу-
чения результатов лабораторных исследований.
3. Гипонатриемия, гиперкалиемия и уремия, хотя и могут иметь местС'
при обострении болезни Аддисона, встречаются также при многих сходных
по клинической картине острых патологических состояниях. Проводите адек-
ватную терапию (см. гл. II и III).
4. Содержание кортизола в плазме можно определить позже. Если со-
держание кортизола резко повышено, это исключает аддисонов кризис. Ес-
ли оно резко снижено или его вообще не удается измерить (и если нет ос-
нований думать о дефиците КСГ), то это подтверждает диагноз обострения
болезни Аддисона.
5. Содержание кортизола в плазме крови, которое было бы в пределах
нормы при обычных условиях, может оказаться неадекватно низким в со-
стоянии стресса. Проведите краткий тест с тетракозактрипом.
Б. Подозрение на хроническую гипофункцию над-
почечников
1. Определите содержание кортизола в плазме крови. Повышенное со-
держание кортизола в любое время суток исключает диагноз болезни Аддисо-
на.
2. Если данные о содержании кортизола в плазме крови не пред-
ставляются однозначными, проведите краткий тест с тетракозактрином. По-
лучение результатов, находящихся в пределах нормы, позволяет исключить
болезнь Аддисона и делает маловероятным предположение о длительной’
вторичной недостаточности коры надпочечников (поскольку длительная не-
достаточность АКТГ приводит к обратимой утрате чувствительности надпо-
чечников к воздействию тропных стимулов).
179'
3. Если при кратком тесте с тетракозактрином не были получены одно-
значные результаты, то, прежде чем переходить к проведению последующих
тестов, возьмите кровь и отправьте ее в лабораторию, чтобы в дальнейшем
можно было определить содержание АКТГ, если это потребуется (см. ниже).
4. Госпитализируйте больного и проведите 5-часовой тест с тетракозак-
трином. Результаты, соответствующие норме, исключают первичную гипо-
функцию надпочечников; в тех случаях, когда при кратком тесте с тетрако-
зактрином получен слабый ответ, не достигавший нижней границы нормы,
результат 5-часового теста с тетракозактрином, соответствующий норме, ука-
зывает на возможность вторичной гипофункции надпочечника.
5. Если все же остаются сомнения, проделайте 3-дневный тест с тетрако-
зактрином. Нарушенный в одинаковой степени ответ на краткий, 5-часовой
и 3-дневный тесты с тетракозактрином подтверждает наличие первичной ги-
пофункции надпочечника.
6. Повышенный ответ на краткий, 5-часовой и 3-дневный тесты с тетра-
козактрином указывает на постепенную нормализацию функций надпочечни-
ка после длительного отсутствия АКТГ и свидетельствует о гипофункции ги-
поталамуса или гипофиза. Проделайте комбинированный тест на функции
гипофиза.
7. Если остаются какие-либо сомнения (и при наличии возможностей),
определите содержание АКТГ в плазме крови, полученной ранее. Если со-
держание кортизола снижено или соответствует нижней границе нормы, вы-
сокое содержание АКТГ подтверждает наличие первичной гипофункции над-
почечников; низкое содержание АКТГ указывает на возможность вторичной
гипофункции надпочечников и на желательность проведения комбинирован-
ного теста на функции гипофиза.
В. Больные, подвергаемые лечению стероидами при
подозрении на гипофункцию надпочечников
Нередко пациентов начинают лечить до того, как гипофункция надпо-
чечников доказана. Перед началом обследования таких пациентов необхо-
димо прекратить лечение любыми стероидами, такими как кортизон или гид-
рокортизон (кортизол), которые могут влиять на результаты тестирования.
Если существует какая-либо опасность провоцирования адреналового криза,
тесты на стимуляцию можно проводить в период приема дексаметазона. Это
соединение обладает биологической активностью, но не влияет на результа-
ты определений содержания кортизола в плазме крови. Посоветуйтесь с со-
трудниками лаборатории; выясните, какие аналоги стероидных соединений
влияют на результаты выполняемых лабораторией анализов.
Аменорея. Следует провести полное клиническое обследование и тща-
тельно собрать анамнез, чтобы решить, является ли аменорея первичной или
вторичной. Аменорея может сопровождать любое тяжелое заболевание.
Целью лабораторных исследований является обнаружение сниженной
внутренней секреции половых желез и дифференцирование причин, обуслов-
ленных дисфункциями либо гипофиза, либо яичников. Прежде чем предпри-
нимать такое исследование, следует проделать тест на беременность.
Если результат этого теста отрицательный, переходите к следующим
этапам исследования.
1. В плазме крови определите содержание ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Если
нет возможности определения эстрадиола, следует взять вагинальный мазон
для оценки эффектов эстрогенов.
2. Определите содержание пролактина в плазме крови.
Если содержание гонадотропинов (особенно ФСГ) повышено, тогда кан
содержание эстрогенов снижено, это указывает на недостаточность яичников.
В случаях первичной аменореи показаны исследования хромосом.
Низкое содержание эстрогенов при сниженном (или соответствующем
нижней границе нормы) содержании гонадотропинов указывает на возмож-
ность дисфункций гипоталамуса или гипофиза. Это предположение подтвер-
ждается обнаружением высокого содержания пролактина. Для дальнейшей
проверки указанного предположения рекомендуются следующие исследова-
ния.
180
Таблица 14. Результаты исследований плазмы крови
Тестостерон ДГЭА-С ЛГ ФСГ 17-ОН Прогестерон
Н или ± f t Н Н или ± t ±t Н или ± f Н Н || t Н t Н или | Н или | Н или | Н Н или | Н или 4 Н или | Н или 4 Н Н н н t Простой гирсу- тизм Поликистоз яич- ника Опухоль яичника Опухоль коры над- почечника Врожденная ги- перплазия надпо- чечников
3. Проделайте тест с ГРГ. Если обнаружен соответствующий норме го-
надотропный ответ на ГРГ, то, очевидно, поражен гипоталамус, что может
привести только к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг гормона.
Если же обнаружен пониженный по сравнению с нормой ответ на ГРГ, по-
видимому, поражен гипофиз.
4. Приступайте к проведению комбинированного теста на стимуляцию
гипофиза.
Возможность других эндокринных расстройств, таких как тиреотоксикоз
и синдром Кушинга, также следует рассмотреть и, если необходимо, исклю-
чить прп помощи соответствующих тестов. В случаях гирсутизма или вири-
лизма проводят исследования, указанные ниже.
Гирсутизм и вирилизм. Целью исследований, проводимых после полного
клинического обследования, является обнаружение причины существенного
повышения содержания андрогенов в плазме и установление источника по-
ступления гормонов (яичники или кора надпочечников).
В плазме крови определите содержание следующих соединений: 1. Те-
стостерона; 2. ДГЭА или ДГЭА-С; 3. 17-ОН-прогестерона, если имеется по-
дозрение на врожденную гиперплазию надпочечников; 4. Гонадотропинов.
Если имеются доказательства наличия других эндокринных заболеваний,
таких как синдром Кушинга, проведите соответствующие исследования.
Обсуждение диагноза первичного альдостеронизма (синдром Конна).
ПРАВИЛА ТЕСТИРОВАНИЯ ФУНКЦИИ СИСТЕМЫ
ГИПОФИЗ — НАДПОЧЕЧНИК — ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
Прежде чем приступать к тестированию, обязательно установите контакт
с сотрудниками лаборатории как для того, чтобы обеспечить максимальную
эффективность и своевременность анализов, так и для ознакомления с осо-
бенностями правил выполнения тестов.
Процедура повторного отбора проб. При выполнении многих динамиче-
ских тестов на функции эндокринных желез необходимо в течение короткого
промежутка времени отобрать несколько проб крови. Повторные венепунк-
ции неприятны для пациента и нежелательны, поскольку они вносят эле-
мент стресса, что может повлиять на результаты. С помощью постоянной
иглы эти трудности можно преодолеть. Ниже описана соответствующая про-
цедура:
1. Постоянную иглу (или канюню) с просветом достаточно большого
диаметра вводят в одну из вен предплечья и закрепляют в нужном положе-
нии при помощи полоски липкого пластыря.
2. Начинают медленное внутривенное вливание изотонического физиоло-
гического раствора с тем, чтобы просвет иглы оставался открытым. Гепарин
может влиять на результаты некоторых анализов.
181
3. Между моментами введения иглы и отбора пробы крови должно прой-
ти по меньшей мере 30 мин. Это требуется для нормализации уровня гормо-
нов, повышающегося в результате стресса.
4. Все пробы крови могут быть отобраны через постоянную иглу. Для
этого следует: а) отсоединить систему вливания физиологического раствора
(или использовать 3-ходовой кран между системой вливания и иглой); б)
отобрать и вылить 1—2 мл смеси физиологического раствора с кровью; в)
при помощи отдельного шприца отобрать нужный объем крови; г) вновь
установить систему вливания физиологического раствора.
Если развиваются нежелательные явления, такие как резкая гипоглике-
мия после введения инсулина, то, используя постоянную иглу, можно не-
медленно сделать внутривенные вливания с лечебными целями.
Комбинированный тест на стимуляцию гипофиза
При помощи этого теста измеряют содержание в крови гормонов перед-
ней доли гипофиза после стимуляции стрессом, ТРФ и ГРГ. В качестве по-
казателя секреции АКТГ в плазме крови обычно определяют содержание
кортизола. Таким образом достигается тестирование функций всей системы
гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников.
После периода полного голодания пациента в течение ночи сделайте сле-
дующее:
1. Введите постоянную внутривенную канюлю (см. выше).
2. Подождите по меньшей мере 30 мин, чтобы содержание гормонов
вернулось к исходному уровню.
3. Возьмите пробы крови для измерения базального уровня гормонов.
4. Введите внутривенно растворимый инсулин (дозу см. ниже), а затем
200 мкг ТРФ и 100 мкг ГРГ.
5. Отберите пробы крови через 30, 45, 60, 90 и 120 мин после введения
инсулина.
Предостережение. Этот тест потенциально опасен. Его следует проводить
только под непосредственным медицинским контролем. Тест противопоказан
больным с ишемической болезнью сердца или эпилепсией. Необходимо под-
готовить глюкозу для немедленного внутривенного вливания в случае раз-
вития тяжелой гипогликемии. Сразу после окончания теста пациенту нужно
поесть.
Примечания
1. Во всех отобранных пробах крови определяют уровни глюкозы, кор-
тизола, ГР, ЛГ, ФСГ, ТТР и пролактина. Пробы, предназначенные для опре-
деления содержания гормонов, перед доставкой в лабораторию следует хра-
нить при 4 °C.
2. Доза растворимого инсулина должна быть достаточной для того, что-
бы уменьшить содержание глюкозы в плазме до величин, не превышающих
2,5 ммоль/л (45 мг/дл), и вызвать симптомы гипогликемии. Обычно такая
доза составляет 0,15 Ед/кг массы тела. Если предполагают гипофункцию ги-
пофиза или коры надпочечников, а также если ранее было обнаружено низ-
кое содержание глюкозы в плазме крови, взятой натощак,- дозу инсулина
следует уменьшить до 0,1 или 0,05 Ед/кг. Наоборот, в случаях ослабления
чувствительности к действию инсулина (синдром Кушинга, акромегалия или
ожирение) могут потребоваться дозы 0,2 или 0,4 Ед/кг.
3. Если возникнет необходимость вводить глюкозу, продолжайте отби-
рать пробы крови. Это означает, что стресс был адекватным.
Интерпретация. Ознакомьтесь с эталонными величинами, используемы-
ми в лаборатории. Если методы исследований не идентичны, получаемые
результаты не следует сравнивать с данными, предоставляемыми другими
отделами.
Следует помнить, что при уменьшении содержания глюкозы в плазме
крови до величин, не превышающих 2,5 ммоль/л (45 мг/дл), на фоне клини-
ческих признаков гипогликемии уровни кортизола в плазме не должны на-
182
растать более, чем на 200 нмоль/л (7 мкг/дл) и превышать 550 нмоль/л (20
мкг/дл), но содержание ГР должно быть более 20 мЕд/л.
Показатели ТТР должны увеличиваться по меньшей мере на 2 мЕд/л
и превышать верхнюю границу нормы. Содержание пролактина и гонадотро-
пина также должно существенно нарастать.
Первичную гипофункцию коры надпочечников как причину неадекват-
ного повышения уровня кортизола в плазме крови необходимо исключить на
основании данных теста со стимуляцией тетракозактрином. При синдроме
Кушинга концентрации кортизола и ГР не увеличиваются.
Тест с гонадотропин-рилизинг гормоном
Синтетический гонадотропин-рилизинг гормон стимулирует процесс вы-
свобождения гонадотропинов из передней доли гипофиза в норме. Внутри-
венно быстро вводят 100 мкг ГРГ. В плазме крови, отобранной до внутривен-
ного влпвания, а также через 20 и 60 мин после него, определяют содержа-
ние ЛГ п ФСГ. В литературе не описано каких-либо побочных явлений, раз-
вивающихся в результате проведения этого теста.
У здоровых лиц содержание ЛГ в плазме крови нарастает по меньшей
мере на 5 Ед/л. При недостаточности гипофиза такое увеличение концентра-
ции ЛГ не происходит.
Тест с инсулиновым стрессом
Если требуется оценить только резервы АКТГ и/или ГР, то при прове-
дении комбинированного теста на стимуляцию гипофиза можно исключить
ТРФ п ГРГ.
Тест на акромегалию с угнетением глюкозой
В норме увеличение содержания глюкозы в плазме крови приводит к
угнетению секреции ГР. Это явление не отмечают, если секреция ГР не кон-
тролируется физиологическими регуляторными факторами, как у больных
с акромегалией или гигантизмом (чрезмерный рост).
После периода полного голодания пациента в течение ночи начинайте
проведение теста, для этого:
1. Введите постоянную внутривенную канюлю.
2. Подождите не менее 30 мин.
3. Отберите пробы крови для измерения базального уровня концентра-
ций глюкозы и ГР.
4. Дайте пациенту выпить 50 г глюкозы, растворенной в воде.
5. Через 30, 60, 90 и 120 мин после приема глюкозы отберите пробы кро-
ви для измерения уровней глюкозы и ГР.
Интерпретация. У здоровых лиц повышенное содержание ГР в плазме
кровп понизится до величин, не превышающих 4 мЕд/л. Если этого не про-
исходит, можно предполагать наличие акромегалии или гигантизма, хотя
такие же результаты могут быть получены при тяжелых заболеваниях пе-
чени пли почек, у лиц, злоупотребляющих героином, или у пациентов, при-
нимающих препарат леводопа.
Тестирование функций коры надпочечников путем
стимуляции тетракозактрином
Тетракозактрин поступает в продажу под названием синактен или корт-
росин.
1. Тест с проведением определения через 30 мин после стимуляции.
Пациент должен находиться в состоянии покоя:
а) берут кровь для измерения базальных концентраций кортизола (или
17-ОКС);
183
б) внутримышечно пациенту вводят 200 мкг тетракозактрина, растворен-
ного приблизительно в 1 мл стерильной воды или изотонического солевого
раствора;
в) через 30 мин берут пробу крови для определения содержания корти-
зола.
В норме уровень кортизола в плазме крови увеличивается по меньшей
мере на 200 нмоль/л (7 мкг/дл) до уровня не ниже 550 нмоль/л (20 мкг/дл).
2. Тест с 5-часовой стимуляцией.
а) берут кровь для измерения базального уровня кортизола;
б) внутримышечно вводят 1 мг депо тетракозактрина;
в) Пробы крови берут через 1 ч и 5 ч после проведения пункта б).
В норме содержание кортизола в плазме крови достигает величин от
600 до 1300 нмоль/г (22 и 46 мкг/дл) за 1 ч и от 1000 до 1800 нмоль/л (37 и
66 мкг/дл) за 5 ч. Получение таких данных позволяет исключить первичную
(но не вторичную) гипофункцию коры надпочечников. Если при этом тесте
обнаружен нарушенный ответ коры надпочечников, следует выяснить при-
чину нарушения с помощью теста с длительной стимуляцией.
3. Тест с 3-дневной стимуляцией.
а) внутримышечно один раз в день вводят по 1 мг депо тетракозактрина;
б) определяют содержание кортизола в плазме крови, отбираемой через
5 ч после каждой инъекции.
О первичной гипофункции коры надпочечников свидетельствует отсут-
ствие усиленного ответа коры надпочечников через 3 дня после стимуляции.
Если же при этом тесте обнаружен усиленный ответ коры надпочечников,
то это указывает на вторичную атрофию надпочечников.
Если существует опасность возникновения адреналового криза после от-
мены стероидов, можно назначить пациенту дексаметазон, который не ока-
зывает существенного влияния на результаты определений содержания кор-
тизола. Повторные инъекции депо тетракозактрина болезненны и могут (при
наличии ответа со стороны коры надпочечников) привести к задержке в
организме натрия и воды. Поэтому проведение этого теста противопокозано
тем пациентам, для которых подобная задержка может быть опасной..
Тест с угнетением дексаметазоном
при подозрении на синдром Кушинга
1. Тестирование в течение ночи (для диагностики синдрома Кушинга)
В 23 ч дают однократно перорально дексаметазон (2 мг). На следующее
утро в 9 ч в плазме крови определяют содержание кортизола. Если найден-
ная концентрация не превышает 190 нмоль/л, делают заключение о наличии
дексаметазонового угнетения.
2. Тестирование с применением высокой дозы (для идентификации при-
чины диагностированного синдрома Кушинга)
Начиная с 9 ч, каждые 6 ч в течение 2 дней пациенту дают перорально
дексаметазон (2 мг). На 3-й день в 9 ч определяют содержание кортизола
в плазме крови. Если найденная величина не превышает 50% от ранее из-
измеренного базального уровня, делают заключение о наличии угнетения дек-
саметазоном.
Лекарственные средства, применяемые при эпилепсии, особенно дифе-
нин, могут влиять на результаты теста с угнетением дексаметазоном. Эти
лекарства, индуцируя соответствующие ферменты в печени, повышают ско-
рость метаболизма дексаметазона, в результате чего его концентрация в
плазме может быть недостаточной для угнетения нервного центра, участ-
вующего в регуляции по механизму обратной связи.
184
Отбор проб
Следует ознакомиться в лаборатории с подробными правилами отбора и
хранения проб для анализов.
Многие гормоны стабильны в пробах крови в течение нескольких часов
или даже дней. Образцы других, таких как инсулин, ренин, АКТГ и 11-ОКС,
следует держать на холоде и, не задерживая, посылать в лабораторию.
Время отбора проб должно быть указано в направлении на выполнение
анализов.
Факторы, влияющие на результаты анализов
Содержание кортизола в плазме обычно определяют радиоиммунологи-
ческим (или аналогичным) методом. Некоторые лаборатории применяют
флуорометрический метод определения 11-оксикортикостероидов (11-ОКС).
Многие лекарственные средства могут влиять на результаты определе-
ний содержания гормонов. Особенно следует помнить о том, что: 1) гидро-
кортизон (кортизол) и кортизон (после соответствующего превращения) бу-
дут измерены обоими методами; 2) некоторые эстрогены и оральные концеп-
трацептивные средства вызывают повышение уровней КСГ (и, следователь-
но, связанного кортизола); 3) преднизолон будет влиять на результаты из-
мерений содержания кортизола большинством радиоиммунологических ме-
тодов, но не на показатели содержания 11-ОКС флуориметрическим методом;
4) спиронолактон (верошпирон) завышает (нарушая ход определения) со-
держание 11-ОКС в крови и моче; 5) дексаметазон в плазме не влияет на
результаты определений, проводимых обоими методами, но продукты его
метаболизма, выводимые с мочой, могут изменять результаты анализов, вы-
полняемых некоторыми радиоиммунологическими методами.
Номенклатура гормонов гипофиза
Для сведения упоминаем о номенклатуре, отличающейся от использо-
ванной нами в этой книге. Для обозначения гормонов гипофиза обычно при-
меняют суффикс — тропин, а для соответствующих гормонов гипоталаму-
са — либерин (высвобождающий) или — статин (угнетающий). Так, напри-
мер, высвобождение соматотропина (гормона роста) может ускорять сомато-
либерин или угнетать соматостатин. Другими гормонами гипофиза являются
пролактин (идентичное название), кортикотропин (АКТГ), тиротропин
(ТТР), лютропин (ЛГ) и фоллитропин (ФСГ).
ГЛАВА VIII
ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ТТР
Известно, что щитовидная железа продуцирует 3 гормона —
тироксин, трийодтиронин и кальцитонин. Тироксин и трийодтиро-
нин, образуемые в фолликулярных клетках щитовидной железы,,
воздействуют на процессы обмена веществ во всем организме..
Кальцитонин, вырабатываемый специализированными клетками
(С-клетки), влияет на метаболизм кальция. Взаимосвязь между
этими гормонами является скорее анатомической, чем функцио-
нальной. У низших животных клетки, секретирующие кальцито-
нин, могут быть полностью отделены от щитовидной железы.
ФИЗИОЛОГИЯ
Гормоны щитовидной железы синтезируются в ней путем
йодирования и соединения двух молекул аминокислоты тирозина.
Этот процесс требует поступления в систему достаточного коли-
чества йодида.
Йодид, поступающий в организм с пищей, быстро всасывается
в тонком кишечнике. Большинство природных пищевых продук-
тов содержит адекватные количества йодида. Исключение состав-
ляют пищевые продукты, производимые в регионах с низким со-
держанием его в почве. В этих регионах прежде была высокая
частота заболеваемости эндемическим зобом, но широкое при-
менение йодированной соли привело к тому, что случаи этого за-
болевания встречаются гораздо реже. Много йодида содержится
в пищевых продуктах морского происхождения. Среди продуктов,
питания рыба и йодированная соль — главные источники йода.
В норме приблизительно 73 абсорбированного йодида захва-
тывается щитовидной железой, остальные 2/з экскретируются поч-
ками.
Метаболизм гормонов щитовидной железы
Ниже мы кратко описываем этапы биосинтеза и секреции
гормонов щитовидной железы. Знание этого пути метаболизма
необходимо для понимания механизма действия лекарственных
средств, применяемых для диагностики или лечения дисфункций
щитовидной железы, а также для понимания явлений, наблюдае-
мых при врожденной недостаточности ряда ферментов.
Йодид подвергается активному захвату щитовидной железой.
В норме его концентрация в железе приблизительно в 20 раз
выше, чем в плазме (он может превосходить последнюю в 100 и
более раз). В слюнных и молочных железах и слизистой оболочке
желудка также возможно накопление йодида. Его захват блоки-
руют тиоцианаты и перхлораты. Претерпевший активный захват
йодид быстро превращается в свободный йод.
Остатки тирозина в высокомолекулярном гликопротеине ти-
роглобулине подвергаются йодированию с образованием моно- и
186
1 I
I
сн2снсоо'
| Трийодтиронин
NH*
(T3)
Рис. 21. Химическая структура гормонов щитовидной железы и обратного
Тз.
дийодтирозина (МИТ и ДИТ). Этот этап ингибируют карбимазол,
пропилтиоурацил и родственные им соединения, применяемые в
качестве лекарственных средств.
Йодтирозины соединяются между собой, образуя тироксин
(Т4) (ДИТ +ДИТ) и трийодтиронин (Т3) (ДИТ+МИТ) (рис. 21).
В норме синтезируется значительно больше Т4, чем Тз, но при
дефиците йода в щитовидной железе увеличивается соотношение
Тз: Т4. Эти гормоны, все еще входящие в состав тироглобулина,
находятся в виде резерва в коллоиде фолликулов щитовидной
железы.
Перед секрецией гормонов щитовидной железы происходит
захват тироглобулина клетками фолликулов. Затем под действием
протеолитических ферментов высвобождаются Т4 и Тз, которые
поступают в кровяное русло, где их немедленно связывают бел-
ки плазмы (см. ниже). Моно- и дийодтирозин, высвобождаемые
одновременно, подвергаются дейодированию при участии друго-
го фермента, а йод используется вновь.
Каждый из этих этапов осуществляется под действием специ-
фических ферментов. Врожденная недостаточность любого из них
может привести к развитию зоба, а в тяжелых случаях — гипоти-
реозу. Захват йодида, а также биосинтез и секрецию гормонов
щитовидной железы регулирует тиреотропный гормон (тиротро-
пин, ТТР) гипофиза.
187
Гормоны щитовидной железы в циркулирующей крови
В плазме крови более 99% тироксина и трийодтиронина свя-
заны с белками, преимущественно с а-глобулином, тироксинсвя-
зывающим глобулином (ТСГ) и в меньшей степени с альбумином
и с тироксинсвязывающим преальбумином. Физиологической ак-
тивностью обладают небольшие свободные фракции, регулирую-
щие секрецию ТТР гипофизом.
В периферических тканях, особенно в печени, некоторая доля
секретированного Т4 подвергается ферментативному дейодирова-
нию. Отделение атома йода от наружного (0) кольца приводит
к образованию активного гормона Т3. В норме основное количе-
ство Т3 плазмы образуется именно этим путем. Лишь небольшая
доля Т3 секретируется непосредственно щитовидной железой. Та-
кие лекарственные средства как дифенин, индуцирующие фермен-
тативную активность в печени, ускоряют это превращение, вслед-
ствие чего содержание Т4 в плазме становится низким.
Отделение атома йода от внутреннего (а) кольца приводит
к образованию обратного Т3 (о-Т3), который, по-видимому, лишен
гормональной активности. При стрессе (в частности, при хрони-
ческих заболеваниях и после введения анаприлина) этот путь
преобладает и образование Т3 снижается. Преимущества, связан-
ные с этим явлением, могут заключаться в экономии потребления
энергии.
Обычно содержание Т4 в плазме составляет приблизительно
100 нмоль/л (8 мкг/дл), но в течение первого месяца жизни оно
превышает эту величину. Содержание трийодтиронина в плазме
значительно ниже (приблизительно 1,5 нмоль/л) и имеет тенден-
цию понижаться в старости. Несмотря на эти различия в общих
концентрациях, свободные фракции Т4 и Т3 почти равны; в про-
цессах метаболизма Т3 более активен, чем Т4.
Регуляция
Секреция ТТР гипофизом регулируется преимущественно по
механизму отрицательной обратной связи свободными гормона-
ми щитовидной железы (особенно свободным Т4), циркулирующи-
ми в крови. Секрецию ТТР стимулирует также тиротропин-рили-
зинг фактор (ТРФ) гипоталамуса, но этот эффект может быть пре-
взойден при значительном повышении уровня свободного Т4 в
кротоке. Именно поэтому при тестировании на гипертиреоз экзо-
генный ТРФ не влияет на секрецию ТТР.
В обобщенной форме данные о метаболизме и регуляции гор-
монов щитовидной железы представлены на рис. 22.
Действие гормонов щитовидной железы
Гормоны щитовидной железы влияют на многие процессы об-
мена веществ в организме, вызывая их ускорение. Эти гормоны
необходимы для нормального роста, умственного развития и по-
лового созревания. Они повышают также чувствительность сер-
188
Рис. 22. Секреция, метабо-
лизм и регуляция гормо-
нов щитовидной железы.
Сплошные линии — секре-
ция и метаболизм гормо-
нов; пунктирные линии —
механизмы отрицательной
обратной связи.
Рис. 23. Интерпретация тестов на гормоны в кровотоке (см. текст).
дечно-сосудистой и центральной нервной систем к воздействию
катехоламинов и таким образом влияют на ударный объем серд-
ца и частоту сердечных сокращений.
ТЕСТЫ НА ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Лечение заболеваний щитовидной железы может быть дли-
тельным. При гипотиреозе оно может продолжаться в течение
всей жизни. Поэтому необходимо подтвердить клинический ди-
агноз лабораторными тестами. В ходе лечения исходная клини-
ческая картина исчезает. С этой проблемой часто встречаются
при обследовании пациентов, принимавших тироксин в течение
многих лет по поводу возможных дисфункций щитовидной желе-
189
зы. Оценка анамнеза может быть затруднена, если диагноз не
был адекватно поставлен.
Тесты, описываемые в этом разделе, характеризуют только
функциональное состояние щитовидной железы. Заболевания,
лежащие в основе изменений этого состояния, следует диагности-
ровать другими методами; некоторые из них будут кратко оха-
рактеризованы ниже.
Тироксин плазмы крови и корректированный тироксин
(рис. 23)
Тироксин плазмы крови. Большинство широко применяемых
методов позволяет определить общее содержание связанного с
белками и свободного тироксина. В кровотоке более 99% тирокси-
на связано с белками. Именно эту фракцию преимущественно и
определяют. Однако клинические проявления вариаций секреции
тироксина щитовидной железой обусловлены изменениями сво-
бодной фракции. Несмотря на это, концентрации связанной с бел-
ками и свободной фракций изменяются параллельно друг другу
при том условии, что содержание связывающего белка остается
почти постоянным. Обратите внимание на то, что число свобод-
ных центров связывания на поверхности ТСГ обратно пропорцио-
нально концентрации Т4 при гипертиреозе (а) и (б).
С другой стороны, возможны первичные изменения содержа-
ния связывающего белка. При эутиреозе доля ТСГ, связанного с
гормоном, составляет приблизительно 30% от общего числа цент-
ров связывания, но концентрация свободного Т4 в пределах
нормы.
Первичное увеличение содержания ТСГ (в) приводит к про-
порциональному нарастанию как связанного Т4, так и свободных
центров связывания. Такое увеличение содержания ТСГ может
быть обусловлено повышением концентрации эстрогенов при бе-
ременности или у новорожденных детей, во время лечения эстро-
генами или во время приема внутрь контрацептивных препара-
тов. В редких случаях возможен наследственный избыток ТСГ.
Были описаны семьи, у представителей которых альбумин
или преальбумин имеют повышенное сродство к Т4. В этих слу-
чаях наблюдают явления, характерные для избытка ТСГ.
Первичное понижение содержания ТСГ (г) приводит к умень-
шению как связанного Т4, так и свободных центров связывания.
Такие изменения могут быть: временными (при тяжелых забо-
леваниях) ; вследствие потери низкомолекулярных белков, как
правило, с мочой (при нефротическом синдроме); у пациентов,
принимающих андрогены или даназол; в редких случаях при на-
следственном дефиците ТСГ.
Если определять только уровни Т4, то наблюдаемые измене-
ния можно ошибочно интерпретировать как указания на гипер-
тиреоз или гипотиреоз соответственно. Обычно, если имеются
сомненля, результаты проведения тестов, рассмотренных ниже в
этой главе, в сочетании с клинической картиной позволяют оха-
190
растеризовать истинное состояние щитовидной железы. Иногда
целесообразна оценка уровня ТСГ.
Мы уже отмечали, что при первичных дисфункциях щитовид-
ной железы на фоне постоянной концентрации ТСГ измеряемое
содержание Т4 обратно пропорционально числу свободных цент-
ров связывания. При первичных изменениях свойств связываю-
щего белка концентрации Т4, ТСГ и число свободных центров свя-
зывания изменяются в том же направлении.
Следовательно, если бы мы могли оценить число свободных
центров связывания или содержание ТСГ, оказалось бы возмож-
ным выяснить, отражает ли измеренный уровень Т4 истинную
концентрацию свободного Т4.
Коррекция измененных уровней ТСГ
Для оценки и корректировки сдвигов, обусловленных измене-
ниями содержания белков, связывающих Т4, пользуются различ-
ными методами. Следует помнить, однако, что какой бы метод
ни применялся, при очень существенных отклонениях содержа-
ния ТСГ от нормальных величин проводимая коррекция часто
бывает неполной.
Оценка числа свободных центров связывания. Все методы
оценки числа свободных центров связывания основаны на добав-
лении in vitro к плазме крови пациента меченных радиоактив-
ными атомами гормонов щитовидной железы в количестве, пре-
восходящем способность ТСГ связывать их. Чем больше число
свободных центров связывания на поверхности ТСГ в исследуе-
мом материале, тем больше добавленного радиоактивного гормо-
на будет связано с белком. Теперь в систему может быть вве-
дена смола для связывания свободного гормона. Чем больше
свободных центров связывания было на поверхности белка, тем
меньше останется радиоактивного гормона, способного связаться
со смолой (рис. 24). Если отделить смолу от плазмы, можно из-
мерить количество радиоактивных соединений либо оставшихся
на поверхности ТСГ, либо связанных со смолой. Чем больше ра-
диоактивных соединений осталось в плазме или чем меньше их
связано со смолой, тем больше было число свободных центров
связывания на поверхности ТСГ.
Имеется множество модификаций этой методики. Было пред-
ложено много формул с использованием этих двух измерений
для коррекции Т4, а следовательно, оценки свободного Т4 (пока-
затель свободного тироксина или СТИ).
Можно непосредственно определить содержание ТСГ в плаз-
ме и вычислить отношение Т4 : ТСГ. Из этих двух подходов тест,
основанный на измерении связывания Т4 со смолой (используе-
мый для вычисления СТИ), более прост и доступен, чем опреде-
ления содержания ТСГ. Теоретически этот тест также предпочти-
телен, поскольку он характеризует связывание Т4 со всеми бел-
ками, а не только с ТСГ. Следует заметить, что использование
любой формулы, включающей результаты двух анализов, каждо-
191
Рис. 24. Исследование свободных центров связывания на поверхности
тироксинсвязывающего глобулина.
му из которых присуща определенная степень неточности, повы-
шает вероятность получения дезориентирующего ответа. Возмож-
но, лучше было бы рассматривать результаты этих двух анали-
зов раздельно. Дополнительная трудность возникает при обсле-
довании пациентов, принимающих лекарственные средства,
связывающие с ТСГ и вытесняющие тироксин (д). Примером та-
ких лекарственных средств могут служить салицилаты. Повы-
шенное связывание со смолой может сопровождать или не сопро-
вождать наблюдаемое при использовании этих препаратов сциже-
ние Т4. Для того чтобы правильно оценить сведения о низком
содержании Т4, необходимо знать, какие именно лекарства на-
значали данному больному.
Нормализованные уровни тироксина (например, эффективное
тироксиновое соотношение). Существует целый ряд тестов, пре-
дусматривающих поправки к величинам содержания Т4 с учетом
в единой процедуре нарушений связывающей способности белков
с выражением полученных результатов в виде соотношения, рас-
считанного при сравнении со стандартной сывороткой крови. Это
соотношение аналогично СТИ и может быть использовано в каче-
стве скринингового теста.
192
Недостатком этого подхода является то обстоятельство, что
нарушения уровня ТСГ не определяются и, следовательно, не
учитываются при интерпретации полученных результатов. Дан-
ные, приближающиеся к свойственным норме, особенно близкие
к нижней ее границе, следует подтверждать другими тестами.
Уровни свободного тироксина
В настоящее время методы определения содержания свобод-
ного тироксина вполне доступны. Хотя иногда данные, получае-
мые с помощью этих методов, могут быть более информативны-
ми, чем сведения об СТИ, при отклонениях от нормы концентра-
ций ТСГ результаты определений свободного тироксина не всегда
позволяют правильно оценить состояние функции щитовид-
ной железы пациента. Об этом следует помнить при интерпре-
тации результатов тестирования.
Трийодтиронин (Тз) плазмы крови
Радиоиммунологический метод определения содержания Тз в
плазме может быть полезен при диагностике гипертиреоза, но
этот метод не следует применять для диагностики гипотиреоза.
Поскольку Тз, подобно Т4, связан с белками, для правильной ин-
терпретации результатов может оказаться необходимой оценка
числа центров связывания.
Содержание ТТР в плазме можно определить радиоиммуноло-
гическим методом. Полученные результаты особенно важны при
диагностике первичного гипотиреоза. К сожалению, многие при-
меняемые в настоящее время методы не позволяют отличить ве-
личины содержания ТТР в плазме, соответствующие нижней гра-
нице нормы, от субнормальных величин. Для преодоления этих
трудностей используют динамические тесты.
Тесты, основанные на исследованиях процесса
захвата радиоактивного йода
Процессы метаболизма индикаторных доз радиоактивного
йода и нерадиоактивного элемента идентичны. Для характери-
стики функций щитовидной железой используют тот факт, что
скорость захвата йода этой железой повышена по сравнению с
нормой при гипертиреозе и понижена — при гипотиреозе. В на-
стоящее время определения содержания гормонов щитовидной
железы в циркулирующей крови почти полностью вытеснили те-
сты, основанные на исследовании процесса захвата радиоактивно-
го йода.
ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Наиболее распространенными клиническими проявлениями
дисфункции щитовидной железы являются: 1) гипертиреоз, обус-
ловленный повышенной секрецией гормонов щитовидной железы;
2) гипотиреоз вследствие недостаточной секреции гормонов щи-
13 Заказ № 1407
193
товидной железы; 3) увеличение размеров щитовидной железы,
которое может быть либо диффузным (зоб), либо связанным с
образованием в ткани железы одного или нескольких узелков.
Секреция гормонов щитовидной железы при этом нарушена не
всегда.
Избыток или дефицит гормонов щитовидной железы в цирку-
лирующей крови вызывает появление характерных клинических
симптомов. Однако заболевание щитовидной железы может и не
сопровождаться явлениями ее гипер- или гипофункции.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз)
Синдром, обусловленный наличием устойчивого избытка гор-
монов щитовидной железы, может быть легко диагностирован или
длительное время оставаться незамеченным. Ключевой фактор —
повышение скорости метаболизма. К числу клинических симпто-
мов относятся тремор, тахикардия, иногда аритмии, потеря массы
тела, утомляемость, потливость, диарея. Симптомы беспокойства
и эмоциональной неустойчивости могут быть значительными.
В некоторых случаях преобладает один из симптомов, например,
снижение массы тела, диарея, тахикардия или фибрилляция
предсердий.
Обычно причинами гипертиреоза являются: 1) болезнь Грейв-
са (наиболее распространенная форма); 2) токсический зоб, ха-
рактеризующийся наличием в щитовидной железе множествен-
ных или одиночных функционирующих узелков (иногда представ-
ляющих собой аденомы); 3) прием внутрь гормонов щитовидной
железы.
В редких случаях причинами гипертиреоза могут быть: 1) се-
креция тироидстимулирующего гормона опухолью трофобласти-
ческого происхождения; 2) киста яичника (при наличии ткани
щитовидной железы в тератоме яичника); 3) введение йода па-
циенту с зобом, развившимся на почве недостаточности йода;
4) опухоль гипофиза, секретирующая ТТР.
Болезнь Грейвса встречается у лиц любого возраста, чаще у
женщин, и характеризуется следующими (одним или более) симп-
томами: 1) гипертиреоз, обусловленный диффузной гиперплазией
щитовидной железы; 2) пучеглазие; 3) локальный слизистый отек
(в нижней части головы).
Болезнь Грейвса относится к числу аутоиммунных заболева-
ний щитовидной железы. В некоторых случаях удается обнару-
жить антитела к белкам щитовидной железы, а также тироидсти-
мулирующие иммуноглобулины, которые, по-видимому, и вызы-
вают гиперфункцию щитовидной железы.
При токсическом зобе, характеризующемся наличием в щито-
видной железе множественных или одиночных функционирую-
щих узелков, возможна нерегулируемая секреция гормонов щито-
видной железы. Секреция ТТР угнетается по механизму отрица-
тельной обратной связи (как при болезни Грейвса), а ткань
194
щитовидной железы, находящаяся вне узелков, не продуцирует
гормоны. Сканирование щитовидной железы позволяет опреде-
лить активные участки. Такие вызывающие явления тиреотокси-
коза узелки чаще обнаруживают у лиц пожилого возраста. При
атом у пациента может быть лишь один из признаков гиперфунк-
ции щитовидной железы (обычно симптомы нарушения функций
сердечно-сосудистой системы).
Общая особенность всех форм гипертиреоза (за исключением
очень редких случаев первичных опухолей гипофиза, секретирую-
щих ТТР) заключается в том, что секреция гормонов щитовид-
ной железы при этих патологических состояниях не зависит от
ТТР гипофиза.
Патофизиология
При гипертиреозе у большинства пациентов содержание и Т3,
и Т4 в плазме повышено. Большая доля Т3 секретируется непо-
средственно щитовидной железой, и его содержание в плазме на-
растает раньше и в большей мере по сравнению с нормой, чем
содержание Т4. В некоторых случаях отмечают увеличение уровня
только Т3 (Тз-тиреотоксикоз). Повышенные концентрации свобод-
ных гормонов щитовидной железы угнетают секрецию ТТР, кото-
рую не удается стимулировать даже при помощи ТРФ.
Гипотиреоз
Гипотиреоз обусловлен уменьшением содержания в циркули-
рующей крови одного или обоих гормонов щитовидной железы.
Это патологическое состояние развивается постепенно и скрыто.
На его ранних стадиях такие неопределенные симптомы, как лег-
кая утомляемость могут не рассматриваться в связи с гипотирео-
зом. Нет ничего неожиданного в том, что многие признаки отчет-
ливо выраженного гипотиреоза являются противоположными
признаками гипертиреоза. При гипотиреозе отмечают общее сни-
жение скорости метаболизма, умственную заторможенность, фи-
зическую медлительность, нарастание массы тела, нарушения
менструального цикла. Развивается сухость кожи, выпадают во-
лосы, голос становится хриплым, лицо делается одутловатым,
подкожная клетчатка утолщается. Такое явление развития лож-
ного отека, который при гистологическом исследовании представ-
ляется слизеподобным, объясняет происхождение термина «миксе-
дема» (слизистый отек), применяемого при описании признаков
отчетливо выраженного гипотиреоза.
В наиболее тяжелых случаях микседемы может развиться ко-
ма, сопровождающаяся глубокой гипотермией. Врожденная недо-
статочность гормонов щитовидной железы приводит к кретиниз-
му; У детей может быть нарушен рост.
Обычными причинами первичного гипотиреоза являются:
1) аутоиммунный тиреоидит; 2) болезнь (или синдром) Хашимо-
то. При этом происходит прогрессирующее разрушение ткани
13
195
щитовидной железы. В кровяном русле обнаруживают (часто в
высоких концентрациях) антитела к белкам щитовидной железы;
3) другие связанные с воспалительными процессами заболевания
щитовидной железы; 4) последствия лечения гипертиреоза путем
тиреоидэктомии или при помощи ,[1311]; 5) идиопатический гипо-
тиреоз.
В редких случаях причинами первичного гипотиреоза могут
быть: 1) экзогенные вызывающие развитие зоба факторы и лекар-
ственные средства (в том числе соли лития); 2) нарушения био-
синтеза гормонов (дисгормоногенез).
Термин «дисгормоногенез» применяют для обозначения наслед-
ственной недостаточности любого из ферментов, участвующих в
процессе биосинтеза тироксина. Несмотря на различия биохими-
ческих и клинических проявлений отдельных форм дисгормоно-
генеза, конечным результатом во всех случаях является гипоти-
реоз, обусловленный снижением биосинтеза тироксина. Как пра-
вило, продолжительная стимуляция ТТР вызывает развитие зоба.
Наиболее распространенная форма дисгормоногенеза связана с
нарушением процесса включения атомов йода в молекулу тиро-
зина.
Вторичный гипотиреоз, обусловленный дисфункциями гипо-
физа или гипоталамуса, встречается значительно реже, чем пер-
вичный. При длительно существующем вторичном гипотиреозе
возможна необходимая атрофия щитовидной железы.
Существенное различие между признаками первичного и вто-
ричного гипотиреоза связано с содержанием в плазме крови ТТР:
при первичном гипотиреозе оно повышено, при вторичном — по-
нижено.
Патофизиология
При первичном гипотиреозе уровни Т4 в плазме обычно низ-
кие. Однако на ранних стадиях заболевания они могут быть в
пределах нормы, хотя у отдельных пациентов низкие. Секреция
ТТР повышена. Высокое содержание ТТР в плазме может быть
единственным обнаруживаемым при лабораторных исследованиях
отклонением от нормы. Определения содержания Т3 диагностиче-
ского значения не имеют, так как концентрация Т3 в плазме при
гипотиреозе может оставаться в пределах нормы.
Вторичный гипотиреоз обусловлен нарушением секреции ТТР,
что может быть связано с недостаточностью гипофиза (в этом
случае ТРФ не повышает секрецию ТТР) или с аномальной сек-
рецией ТРФ гипоталамусом.
Особые проблемы диагностики гипотиреоза. Два патологиче-
ских состояния заслуживают специального обсуждения.
Гипотиреоз новорожденных. Частота заболеваний
гипотиреозом новорожденных варьирует в различных популяциях
от 1/5000 до 1/10 000. Таким образом, это патологическое состоя-
ние встречается более часто, чем многие врожденные аномалии
обмена веществ, для выявления которых рекомендуют обязатель-
196
ное проведение скрининга (гл. XVI). Клинические проявления
гипотиреоза у новорожденных минимальны, но, если лечение не
начато на протяжении первых месяцев жизни, развиваются необ-
ратимые поражения головного мозга. В течение первого месяца
жизни содержание Т4 в плазме крови повышено, но вариабельно
(это связано с высоким содержанием в организме матери на позд-
них сроках беременности эстрогенов, которые повышают уровень
ТСГ как у матери, так и у плода). Поэтому интерпретация дан-
ных о содержании Т4 в плазме новорожденных вызывает затруд-
нения. Обычно при гипотиреозе в плазме повышено содержание
ТТР. В некоторых странах у всех детей в течение приблизитель-
но недели после рождения в плазме определяют ТТР. Во всяком
случае этот анализ следует назначать всегда при наличии кли-
нических указаний на возможность гипотиреоза у новорожден-
ных.
Интерпретация результатов, полученных при
обследовании находящихся в тяжелом состоя-
нии пациентов. Интерпретация данных о содержании гормо-
нов щитовидной железы в плазме при очень тяжелых заболева-
ниях затруднительна. Обычно снижается содержание Тз, посколь-
ку возрастает доля Т4, превращаемого в обратный Т3. В некото-
рых случаях пониженное связывание с ТСГ может привести к
общему понижению содержания Т4. При этом концентрация сво-
бодного Т4, по-видимому, остается в пределах нормы, и диагно-
стика должна основываться преимущественно на результатах
клинического обследования. Читателям, интересующимся более
подробно этим вопросом, мы рекомендуем ознакомиться с источ-
никами, указанными в конце данной главы [Utiger, 1980].
Эутиреоидный зоб
Биосинтез тироксина может быть нарушен вследствие дефи-
цита йода под влиянием таких лекарственных средств, как пара-
аминосалициловая кислота или, возможно, при небольшом пони-
жении активности ферментов, катализирующих реакции синтеза
гормона. Если содержание Т4 в кровотоке понижается, секреция
ТТР по механизму обратной связи возрастает. Это стимулирует
синтез Т4 и Тз, поддерживая адекватный уровень гормонов в плаз-
ме. В результате увеличивается щитовидная железа (зоб), но
гипотиреоз не развивается. В регионах с низким содержанием
йода в почве недостаточность йода в организме (эндемический
зоб) была обычным нарушением.
Острые или хронические воспаления щитовидной железы (ти-
реоидит) могут вызывать существенные, но временные отклонения
от нормы результатов тестирования функций щитовидной желе-
зы. Такие патологические состояния встречаются относительно
редко.
197
Результаты других биохимических исследований
при заболеваниях щитовидной железы
Содержание холестерина. При гипотиреозе нарушается биосин-
тез холестерина, в еще большей степени его катаболизм, поэто-
му содержание холестерина в плазме крови остается высоким.
Гиперкальциемия при тяжелом тиреотоксикозе развивается
очень редко. При этом повышается скорость обмена веществ в
костной ткани, что обусловлено, по-видимому, непосредственным
воздействием гормона щитовидной железы.
Уровни креатинкиназы (КК) в плазме при гипотиреозе часто
повышены, но определение активности этого фермента в подоб-
ных случаях диагностического значения не имеет. При миопатии,
связанной с тиреотоксикозом, содержание КК в плазме крови так-
же может быть повышено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. В кровотоке циркулируют два гормона щитовидной железы
(помимо кальцитонина) — тироксин и трийодтиронин. Их био-
синтез зависит от адекватного поступления в организм йода и
регулируется уровнями гормонов щитовидной железы в кровяном
русле через ТТР передней доли гипофиза.
2. Для оценки уровня гормонов щитовидной железы в цирку-
лирующей крови можно определить содержание в плазме Т4, а
также, если есть подозрение на гипертиреоз, Т3. Изменения содер-
жания ТСГ могут дать дезориентирующие результаты определе-
ний Т4 и Тз, поэтому для контроля время от времени следует
проводить расчет числа свободных центров связывания и пока-
зателя свободного тироксина. Значение определений свободного
Т4 требует доказательств.
3. Избыток гормонов щитовидной железы в циркулирующей
крови приводит к развитию синдрома гипертиреоза, что возмож-
но при болезни Грейвса или наличии в щитовидной железе узел-
ка, секретирующего избыток гормонов.
Диагноз гипертиреоза ставится при обнаружении бесспорно
высокого уровня Т4 в плазме крови (после коррекции, если необ-
ходимо, повышенных уровней ТСГ); если величина Т4 вызывает
сомнения, то следует ориентироваться на явно повышенный уро-
вень Тз в плазме. В тех случаях, когда остаются сомнения, диаг-
ноз подтверждается результатами теста с ТРФ, указывающими
на пониженный ответ ТТР плазмы крови на фоне высоких уров-
ней гормонов щитовидной железы.
4. Уменьшение содержания гормонов щитовидной железы в
циркулирующей крови вызывает синдром гипотиреоза, который
может быть первичным, вследствие заболевания щитовидной же-
лезы, или вторичным, обусловленным заболеванием гипофиза или
гипоталамуса. При первичном гипотиреозе содержание ТТР в
крови повышено, при вторичном — понижено.
198
Диагноз первичного гипотиреоза ставится при обнаружении
в плазме низкого уровня Т4 и высокого ТТР. Если уровни в плаз-
ме как Т4, так и ТТР низкие, ответ ТТР на ТРФ может подтвер-
дить диагноз вторичного гипотиреоза, связанного с поражением
гипофиза, или дифференцировать его от гипотиреоза, обусловлен-
ного поражением гипоталамуса.
5. Эутиреоидный зоб представляет собой компенсированное
заболевание щитовидной железы. Результаты тестов, характери-
зующих функции щитовидной железы, могут быть в пределах
нормы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
DeGroot L. J., Niepomniszcze Н. Biosynthesis of thyroid hormone: basic and
clinical aspects. — Metabolism, 1977, 26, 665—718.
Burger H. G., Patel У. C. Thyrotrophin releasing hormone—TSH. — Clin. En-
dow. Metab., 1977, 6, 83—100.
Larsen P. R. Thyroid-pituitary interaction. Feedback regulation of thyrotrophin
secretion by thyroid hormones. — New Engl. J. Med., 1982, 306, 23—32.
Sterling K. Thyroid hormone action at the cell level. — New Engl. J. Med., 1979,
300, 117—123 and 173—177.
Utiger R. D. Decreased extrathyroid triiodothyronine production in non-thyroi-
dal illness: benefit or harm?—Amer. J. Med., 1980, 69, 807—810.
Wenzel K. W. Pharmacological interference with in vitro tests of thyroid func-
tion. — Metabolism, 1981, 30, 717—732.
ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(табл. 15)
Обычно прежде всего следует определить содержание Т4. Иногда возни-
кает необходимость в оценке нарушений свойств белков, связывающих гор-
моны щитовидной железы.
Таблица 15. Результаты тестов на функции щитовидной железы
Истинные аномалии Т4 Аномалии ТСГ
гипертиреоз гипотиреоз повышенный уровень пониженный уровень
первич- ный вторич- ный
Т4 плазмы Содержание ТТР в плазме Ответ на ТРФ Индекс свободного тироксина t 4 отсутствует t 4 t чрезмер- ный 4 4 4 СМ. текст 4 t н нормаль- ный Н1 4 н нормаль- ный Н1
1 Коррекция может быть неполной, если величины значительно отличаются от
нормы.
199
Исследования при подозрении на гипертиреоз
Определите содержание Т4 в плазме. Если величина Т4 в плазме явно
высокая и нет оснований предполагать, что повышен уровень ТСГ, то при
наличии клинических признаков тиреотоксикоза нет необходимости в прове-
дении дополнительных тестов.
Определите содержание Ts в плазме. Если концентрация Т4 в плазме в
пределах нормы или лишь слегка повышена, определите содержание Т3 в
плазме. Любое нарушение свойств белков, связывающих гормоны щитовид-
ной железы, влияет также на определяемые величины содержания Т3, и это
следует учитывать. Отчетливо повышенная концентрация Т3 подтверждает
диагноз гипертиреоза.
В редких случаях результаты определений содержания как Т4, так и Т3
бывают неоднозначными. Когда на основании клинических данных все же
считают тиреотоксикоз вероятным, существует возможность, что найденные
величины содержания гормонов щитовидной железы в сыворотке крови чрез-
мерно высоки для данного пациента. Если это действительно так, то секре-
ция ТТР передней долей гипофиза будет угнетена. Проверить это предполо-
жение непосредственно может быть не удастся, поскольку некоторые мето-
ды определения ТТР не позволяют отличать величины его содержания, со-
ответствующие нижней границе нормы, от сниженных величин. Однако мы
имеем возможность оценить ответ ТТР на введение ТРФ.
Проведите тест с ТРФ. Диагноз гипертиреоза исключается, если после
введения ТРФ наблюдают нормальное нарастание концентрации ТТР в плаз-
ме крови. Замедленное нарастание ТТР при этом не дает оснований для од-
нозначной диагностики. Если у клиницистов остаются сомнения, то лучше
всего продолжать наблюдения и повторить обследование больного позже.
Мониторинг лечения. Для контроля за ходом лечения больного гипер-
тиреозом в плазме определяют содержание Т4 и, при наличии клинических
показаний Т3. Чрезмерно интенсивное лечение может вызвать гипотиреоз.
После того, как произошло снижение содержания Т4 в плазме крови до нор-
мальных величин, следует контролировать уровень ТТР в плазме крови.
Исследования при подозрении на гипотиреоз
Определите содержание Т4 и ТТР в плазме. Четкого определения поня-
тия нижняя граница нормы для содержания Т4 в плазме крови не существу-
ет. Величины, не выходящие за пределы нормального диапазона, фактиче-
ски для данного пациента могут являться пониженными. Однако в результа-
те функционирования обратной связи в системе Т4 — гипофиз это явление
может быть обнаружено по усиленной секреции ТТР.
Очень низкие величины содержания Т4 указывают на гипотиреоз, если
отсутствует резко выраженная недостаточность ТСГ. В большинстве случаев
содержание ТТР бывает повышенным (первичный гипотиреоз). Если же оно
понижено, приступайте к проведению теста с ТРФ.
Содержание Т4, соответствующее нижней границе нормы, на фоне не-
большого повышения уровня ТТР может свидетельствовать о развитии ран-
них стадий гипотиреоза. Чтобы установить наличие аутоиммунного тиреоиди-
та, определите в циркулирующей крови содержание антител по отношению
к белкам щитовидной железы. Поскольку заместительная терапия на этих
стадиях заболевания, по-видимому, не показана, повторите тестирование че-
рез 3—6 мес.
Содержание Т4, соответствующее нижней границе нормы, на фоне нор-
мального уровня ТТР указывает либо на возможность конкуренции с ле-
карственным средством за центры связывания на поверхности ТСГ, либо на
вторичный характер гипотиреоза.
Небольшое снижение содержания Т4 в плазме крови при нормальном
уровне ТТР возможно также при тяжелых заболеваниях. Еще раз изучите
перечень применявшихся лекарственных средств и, если есть подозрение
на вторичный гипотиреоз, приступайте к проведению теста с ТРФ.
200
Проведите тест с ТРФ. а) замедленный ответ со стороны ТТР подтвер-
ждает диагноз вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипо-
физа.
б) нормальный или повышенный, но замедленный ответ, при котором
содержание ТТР выше через 60, чем через 20 мин, свидетельствует о вторич-
ном гипотиреозе, обусловленном гипофункцией гипоталамуса.
При наличии клинических показаний необходимо исследовать функции
гипофиза и гипоталамуса (с. 182).
Мониторинг лечения. Улучшение состояния пациента с первичным ги-
потиреозом, получающего заместительную терапию гормоном щитовидной
железы, следует контролировать, определяя в плазме крови содержание ТТР
и Т4.
При лечении и контроле вторичного гипотиреоза определения содержа-
ния ТТР не информативны.
Обследование больного, которому уже проводится лечение. До подтверж-
дения и документирования результатами лабораторных тестов клинического
диагноза ни одному пациенту не следует назначать заместительную терапию
гормонами щитовидной железы. В тех случаях, когда необходимо подтвер-
дить диагноз у пациента, которому уже проводится лечение, но без адекват-
ного доказательства наличия заболевания лабораторными анализами, следу-
ет определить содержание в плазме Т4 и ТТР и до тех пор, пока диагноз
гипотиреоза не подтвержден данными о низком Т4 и повышенном ТТР, ле-
чение следует прекратить. В дальнейшем тестирование следует периодиче-
ски повторять, но диагноз может быть снят не ранее, чем через 6 нед после
прекращения лечения.
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТА С ТРФ
Прежде чем приступать к проведению этого теста проконсультируйтесь
с лабораторией, затем:
а) возьмите исходную пробу крови;
Таблица 16. Влияние лекарств на определение гормонов щитовидной
железы
Препараты т4 с-т4 т3 Примечания
Эстрогены н fTCT
Пероральные контра- Ф н t |ТСГ
Некоторые рентгенокон- t н ф Блокируют Т4—”Тэ
трастные вещества (например, кислота иопаноевая) (обратимо)
Амитриптилин Н н Блокирует Т4—*Тз
Карбимазол 1 Ф ф Лечебное действие
Пропилтиоурацил 1 Лечебное действие
Андрогены Даназол 1 н ф фТСГ
ф н Снижение связыва-
ния с ТСГ
Салицилаты н Снижение связыва-
ния с ТСГ
Дифенин ф 1 н Стимулирует Т4—"Тз
Карбамазепин н
1 В отечественной медицине не применяют: используют за рубежом, в частно-
сти, в Великобритании. — Примеч, пер.
201
б) введите внутривенно в течение приблизительно 1 мин 200 мкг ТРФ
в 2 мл физиологического раствора;
в) через 20 и 60 мин после введения ТРФ возьмите пробы крови;
Во всех взятых пробах крови определите содержание ТТР.
У здоровых лиц содержание ТТР в плазме крови нарастает по меньшей
мере на 2 мЕд/л, превышая верхнюю границу нормы. Ответная реакция до-
стигает максимума на 20-й минуте.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ
ОПРЕДЕЛЕНИЙ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Лекарственные средства могут изменять величины Т4 и Т3 в плазме при
измерении их радиоиммунологическими или методами конкурентного связы-
вания с белками. Наблюдаемые подобные эффекты представлены в табл. 16.
Если первичным является изменение уровней белка, связывающего гормо-
ны щитовидной железы, то величина свободного Т4 (С=Т4) обычно остается
в пределах нормы, но коррекция измеренного Т4 (с использованием, напри-
мер, индекса свободного тироксина) может быть неполной.
ГЛАВА IX
ОБМЕН УГЛЕВОДОВ И ЕГО ВЗАИМОСВЯЗИ
Для большинства регионов мира углеводы составляют глав-
ный источник энергии в потребляемых продуктах питания. При
обычных обстоятельствах крахмал — преобладающий углевод пи-
щи, доля дисахаридов значительна, моносахаридов — небольшая.
ХИМИЯ
Наиболее физиологически важные моносахариды гексозы пред-
ставляют собой редуцирующие сахара и поэтому реагируют с таб-
летками «Клинитест», содержащими соединение меди, изменяю-
щее окраску при восстановлении. К числу гексоз относятся глю-
коза, фруктоза, галактоза.
Распространенными дисахаридами являются сахароза (фрук-
тоза + глюкоза), лактоза (галактоза + глюкоза), мальтоза (глюко-
за + глюкоза).
Лактоза и мальтоза (но не сахароза) — редуцирующие сахара.
К природным полисахаридам, молекулы которых состоят из
длинных углеводородных цепей, построенных из остатков глюко-
зы, относятся: 1) крахмал, содержащийся в растениях и представ-
ляющий собой смесь амилозы (нитевидные цепи) и амилопекти-
на (разветвленные цепи); и 2) гликоген, встречающийся в тканях
животных и представляющий собой полисахарид с сильно раз-
ветвленными углеводородными цепями в молекуле.
ФИЗИОЛОГИЯ
Значение внеклеточного уровня глюкозы
При гипогликемии в наибольшей степени повреждаются клет-
ки головного мозга. Они получают энергию в результате аэроб-
ного метаболизма глюкозы и не способны: 1) накапливать глю-
козу в значительных количествах; 2) синтезировать глюкозу;
3) метаболизировать другие субстраты, кроме глюкозы и кетонов.
Обычно последние удовлетворяют энергетические потребности
головного мозга в незначительной степени, поскольку в норме со-
держание кетонов в плазме крови очень низкое; 4) извлекать в
достаточных для их нужд количествах глюкозу из внеклеточной
жидкости, где она содержится в низкой концентрации; инсулин
не способствует поступлению глюкозы из внеклеточной жидкости
в клетки головного мозга.
Ясно, таким образом, что головной мозг во многом зависит от
внеклеточной концентрации глюкозы как источника энергии, и
что при гипогликемии высока вероятность нарушения функций
мозга. Гипергликемия, особенно быстро развивающаяся, также
может вызывать дисфункцию мозга, воздействуя на внеклеточную
203
осмоляльность. У здорового человека концентрация глюкозы в
плазме крови (внеклеточная) обычно остается в пределах от 4,5
до 11 ммоль/л, несмотря на периодические нагрузки глюкозой,
поступающей в организм из желудочно-кишечного тракта.
Поддержание концентрации глюкозы в плазме крови на уров-
не, не превышающем приблизительно 11 ммоль/л, сводит к мини-
муму возможность выведения этого источника энергии из орга-
низма. В почечных канальцах реабсорбируется почти вся глюко-
за из клубочкового фильтрата до достижения указанной концен-
трации (почечный порог), так что в норме моча почти не
содержит глюкозы, даже после приема пищи, богатой углеводами.
Задерживаемая организмом глюкозы может сохраняться в виде
резерва до возникновения потребности в ней.
Поддержание постоянства внеклеточной
концентрации глюкозы
Концентрация глюкозы в плазме зависит от равновесия меж-
ду поступлением глюкозы во внеклеточную жидкость и выходом
из нее. Поскольку в норме лишь небольшая доля глюкозы выво-
дится из организма в неизмененном виде, сохранение постоянства
концентрации в плазме в относительно узком диапазоне от 4,5 до
11 ммоль /л при значительных вариациях поступления из желу-
дочно-кишечного тракта по всей вероятности определяется про-
цессами обмена с клетками. Если мы сумеем понять механизмы
взаимодействия между тканями, лежащие в основе регуляции
этих процессов, мы сможем также объяснить нарушения метабо-
лизма углеводов при патологических состояниях (в том числе
при накоплении избытка кетоновых тел и молочнокислом аци-
дозе) .
Печень
Печень — наиболее важный непарный орган, обеспечивающий
непрерывное снабжение энергией другие ткани, в том числе го-
ловной мозг, при самых разнообразных условиях. Она играет так-
же важную роль в регуляции содержания глюкозы в плазме пос-
ле приема пищи. По многим причинам печень хорошо приспособ-
лена для осуществления этих функций.
Кровь воротной вены, оттекающая от стенки кишечника, где происходят
процессы всасывания, поступает прежде всего в печень. Клетки печени иг-
рают ключевую роль при осуществлении буферных эффектов в отношении
гипергликемии после приема богатой углеводами пищи (рис. 25).
Клетка печени обладает свойством осуществлять биосинтез гликогена в
условиях временного избытка глюкозы. Скорость синтеза гликогена (глико-
генез) из глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф) может быть повышена под влиянием
инсулина (см. рис. 25), который секретируют (5-клетки поджелудочной же-
лезы в ответ на повышение содержания глюкозы в кровяном русле.
В условиях временного избытка глюкозы печень способна частично пре-
вращать ее в жирные кислоты, которые в конечном счете образуют тканевые
резервы в виде триглицеридов жировой клетчатки (см. рис. 25).
204
Мозг
Рис. 25. Образование тканевых резервов глюкозы после приема пищи.
Поступление глюкозы в клетки печени (и головного мозга) зависит от
внеклеточной концентрации глюкозы. Инсулин не оказывает непосредствен-
ного воздействия на этот процесс. Превращение глюкозы в Г-6-Ф (первый
этап метаболизма глюкозы во всех клетках) в печени катализирует фермент
глюкокиназа, имеющий низкое сродство к глюкозе по сравнению с гексоки-
назой, обнаруживаемой в большинстве тканей. Активность глюкокиназы ин-
дуцирует инсулин, секретируемый в ответ на повышение концентрации глю-
козы в циркулирующей крови. По этим причинам в клетки печени поступает
пропорционально меньше глюкозы во время голодания, когда уровни глюко-
зы в крови воротной вены низкие, чем после приема пищи, богатой углевода-
ми. Указанные факторы способствуют в условиях голодания поддержанию
постоянства уровня поступления глюкозы в такие легко ранимые объекты
как ткани головного мозга.
При аэробных условиях в печени возможен синтез глюкозы путем глю-
конеогенеза с использованием продуцируемых в других тканях глицерина,
лактата или углеводородных цепей, образующихся при дезаминировании
большинства аминокислот (главным образом, аланина).
В печени имеется фермент (глюкозо-6-фосфатаза), который, катализируя
гидролиз Г-6-Ф, продуцируемого при расходе гликогена (гликогенолиз) или
при глюконеогенезе, способствует высвобождению глюкозы и поддержанию
постоянства ее внеклеточной концентрации в условиях голодания. Гликоге-
нолиз в печени стимулируется гормоном глюкагоном, который секретируют
а-клетки поджелудочной железы.
Во время голодания в печени возможно превращение высвобождаемых
из жировой клетчатки жирных кислот в кетоновые тела, которые могут быть
205
использованы другими тканями (в том числе и головного мозга) в качестве
источника энергии в условиях ограниченного поступления глюкозы.
Это сочетание свойств уникально для печени. Единственной
другой тканью, в которой возможен глюконеогенез и превраще-
ние Г-6-Ф в глюкозу, является корковый слой почек. Способность
почек к глюконеогенезу, по-видимому, важна преимущественно
в связи с гомеостазом ионов водорода.
Другие ткани в большей или меньшей степени могут накап-
ливать гликоген, но они не содержат глюкозо-6-фосфатазу и спо-
собны использовать гликоген лишь локально; в поддержании по-
стоянства уровня глюкозы в плазме крови этот гликоген никакой
роли не играет.
Системные эффекты, нагрузки глюкозой
Как мы уже видели, печень изменяет потенциальный гипер-
гликемический эффект богатой углеводами пищи, извлекая из
притекающей крови воротной вены относительно больше глюко-
зы, чем в условиях голодания. Однако некоторая доля глюкозы
проходит неизмененной через печень, и повышение концентра-
ции глюкозы в циркулирующей крови стимулирует секрецию
Р-клетками поджелудочной железы инсулина, который затем
может стимулировать гликогенез в печени и мышцах. Еще более
важно то обстоятельство, что поступление глюкозы в жировую
клетчатку и в клетки мышц (в противоположность ее поступле-
нию в печень и головной мозг) стимулируется инсулином, и со-
держание глюкозы в плазме быстро снижается до величин, близ-
ких к наблюдаемым в условиях голодания. Эти явления не про-
исходят при относительной или абсолютной недостаточности
инсулина (сахарный диабет). Превращение внутриклеточной
глюкозы в Г-6-Ф в клетках жировой ткани или мышц катализи-
рует фермент гексокиназа, который, имея более высокое срод-
ство к глюкозе, чем глюкокиназа печени, обеспечивает в указан-
ных клетках участие в реакциях обмена веществ глюкозы при
более низких концентрациях, чем в печени.
За счет возникающего после приема пищи избытка глюкозы
как в мышцах, так и жировой клетчатке создаются тканевые ре-
зервы углеводов, но механизм образования этих резервов и их
функции в двух указанных типах клеток совершенно различны.
Многие нарушения метаболизма углеводов можно объяснить на
основе изучения взаимозависимости реакций обмена углеводов
в каждой из этих двух тканей и печени.
Кетоацидоз
Жировая клетчатка и печень
Наиболее важным долгосрочным резервом энергии в организ-
ме являются триглицериды жировой клетчатки. Резко повышен-
ное использование этих запасов жира сопровождается накопле-
нием кетоновых тел (кетоацидоз).
206
Рис. 26. Метаболизм углеводов при голодании: избыточное накопление
кетоновых тел.
Жировая клетчатка, взаимодействуя с печенью, превращает
избыток глюкозы в триглицериды, создавая тканевые энергети-
ческие резервы преимущественно в виде триглицеридов, а не гли-
когена. Входящие в состав триглицеридов жирные кислоты обра-
зуются из глюкозы, поступающей в печень, а глицериновый ком-
понент триглицеридов — из глюкозы, поступающей в клетки жи-
ровой ткани.
В печени при синтезе триглицеридов глицерол-3-фосфат обра-
зуется из триозофосфата, а жирные кислоты — из ацетил-КоА.
Эти триглицериды транспортируются в составе ЛПОНП в жи-
ровую клетчатку, где они подвергаются гидролизу, катализируе-
мому липопротеидлипазой. Высвобождаемые жирные кислоты
(печеночного происхождения) конденсируются с глицерол-3-фос-
фатом, образующимся из глюкозы, которая поступает в жировую
клетчатку под влиянием инсулина, и накапливающиеся тригли-
цериды составляют тканевой резерв. В виде триглицеридов в ре-
зервной форме можно хранить значительно больше энергии, чем
в виде гликогена.
В условиях голодания, когда экзогенная глюкоза отсутствует,
эндогенные триглицериды жировой клетчатки претерпевают об-
ратное превращение путем липолиза в свободные жирные кисло-
ты (СЖК) и глицерин (рис. 26). Эти соединения транспортиру-
ются в печень, где глицерин включается в реакции глюконеоге-
неза на стадии образования триозофосфатов. Синтезируемая при
этом глюкоза может поступать в кровоток в то время, когда кон-
207
центрация глюкозы в плазме имела бы тенденцию к снижению,
если бы процесс глюконеогенеза не функционировал. Большин-
ство тканей, за исключением головного мозга, используют СЖК в
качестве источника энергии после превращения в ацетил-КоА.
Кроме того, в печени возможно также образование ацетоуксусной
кислоты путем ферментативного превращения двух молей аце-
тил-КоА. Ацетоуксусная кислота может быть восстановлена до
р-оксимасляной кислоты или декарбоксилирована с образованием
ацетона.
Эти кетоновые тела могут быть использованы в качест-
ве источника энергии головным мозгом и другими тканями в пе-
риоды относительной недостаточности поступления глюкозы.
Кетоацидоз, таким образом, развивается, когда главным источ-
ником энергии являются тканевые резервы жиров. Кетоны мо-
гут накапливаться в условиях голодания или при рвотах (в ре-
зультате снижения всасывания компонентов пищевых продуктов
из желудочно-кишечного тракта). Умеренный кетоацидоз может
развиться после голодания в течение всего 12 ч (это явление не
следует ошибочно интерпретировать как диабетический кетоаци-
доз).
После кратковременных периодов голодания признаки аци-
доза обычно обнаружить не удается. Но после более длительных
периодов продуцирование ионов водорода превышает компенса-
торные возможности гомеостатических механизмов, и концентра-
ция биокарбонатов в плазме снижается. В течение многих недель
постоянство концентрации глюкозы в плазме поддерживается
компенсаторными механизмами печени, но при длительном голо-
дании (как, например, при нейрогенной анорексии) или в раннем
детстве может развиться гипогликемия, сопровождающаяся кето-
ацидозом. Головной мозг может в меньшей степени пострадать
при гипогликемии, сопровождающейся кетоацидозом, чем при той
же степени гипогликемии, обусловленной действием инсулина.
В первом случае ткань мозга адаптируется к метаболизированию
кетоновых тел, тогда как во втором случае при низком содержа-
нии кетонов, мозг оказывается лишенным единственного (за ис-
ключением глюкозы) источника энергии.
Диабетический кетоацидоз — более тяжелое патологическое
состояние. Наличие гипергликемии отличает его от кетоацидоза .
при голодании, но механизм увеличения содержания кетонов при
обоих состояниях идентичен. При кетоацидозе в условиях голо-
дания количество поступающей глюкозы в клетки жировой ткани
недостаточно для обеспечения соответствующих норме уровней
гликолиза и липогенеза. При недостаточности инсулина дефицит
глюкозы внутри клеток обусловлен нарушением поступления в
них глюкозы, внеклеточная концентрация которой высока (но не
может рассматриваться как показатель высокого внутриклеточ-
ного уровня глюкозы). Явление кетоацидоза указывает на то,
что липолиз осуществляется на преобладающем пути метабо-
лизма.
208
Образование лактата и лактат-ацидоз
Скелетные мышцы и печень
После приема пищи глюкоза поступает в мышцы под влия-
нием инсулина и откладывается в виде гликогена как тканевой
резерв. Поскольку глюкозо-6-фосфатаза отсутствует, этот глико-
ген не может быть превращен в глюкозу и пригоден лишь для
использования в самих мышцах. Количественно тканевые резер-
вы гликогена скелетных мышц уступают только таковым печени.
Мышечное сокращение (рис. 27). При функциониро-
вании мышц адреналин стимулирует гликогенолиз. Образующий-
ся при этом Г-6-Ф быстро утилизируется в процессе гликолиза
и при окислении в цикле трикарбонцвых кислот, поставляя необ-
ходимую энергию. В этих условиях высокая скорость гликолиза
может не соответствовать поступлению кислорода и продукты
гликолиза могут накапливаться быстрее, чем осуществляется их
непосредственное окисление при аэробных условиях.
Суммарное уравнение реакции анаэробного гликолиза:
Глюкоза—>-2 Лактат~+2Н+
Током крови лактат переносится в печень, где он может быть
использован в процессах глюконеогенеза, поставляющих дополни-
14 Заказ № 1407
209
тельные количества глюкозы для функционирования мышц (цикл
Кори). В процессе глюконеогенеза Н+ также подвергается повтор-
ной утилизации. При аэробных условиях потребление печенью
лактата значительно превышает его продукцию.
Такое физиологическое накопление молочной кислоты во вре-
мя мышечного сокращения представляет собой обратимое явле-
ние. Молочная кислота быстро исчезает в состоянии покоя, когда
снижение скорости гликолиза дает возможность аэробным про-
цессам нормализоваться.
Патологический лактат-ацидоз
Молочная кислота, образующаяся при анаэробном гликолизе,
может быть окислена до СО2 и воды в ЦТК или превращена об-
ратно в глюкозу путем глюконеогенеза в печени. Как ЦТК, так
и глюконеогенез требуют наличия кислорода. Единственным ме-
таболическим процессом, не требующим кислорода, является ана-
эробный гликолиз.
Патологическое накопление лактата может быть обусловлено
повышенной его продукцией или сниженной утилизацией. Про-
дукция может быть повышена при нарастании скорости анаэроб-
ного гликолиза. Утилизация может быть снижена при нарушении
функционирования ЦТК или глюконеогенеза.
Клинические синдромы, связанные с лактат-ацидозом, обычно
вовлекают несколько этих факторов.
Тканевая гипоксия, обусловленная плохим кровоснабжением
тканей в условиях синдрома шока, — наиболее обычная и важ-
нейшая причина лактат-ацидоза (рис. 28). В этих условиях тка-
невая гипоксия повышает содержание лактата в плазме потому,
что: 1) ЦТК не функционирует в анаэробных условиях и окисле-
ние пирувата, а также лактата до СО2 и воды нарушено; 2) глю-
конеогенез из лактата в печени и почках не может происходить в
анаэробных условиях; 3) анаэробный гликолиз стимулирован, по-
скольку пониженный уровень АТФ не может быть нормализован
за счет ЦТК, как это происходит при аэробных условиях.
Сочетание нарушенного глюконеогенеза и стимулированного
анаэробного гликолиза лишает печень особенностей органа, по-
требляющего лактат и Н+, придавая ей свойства органа, генери-
рующего большие количества молочной кислоты.
При тяжелой гипоксии (как, например, после остановки серд-
ца) отмечают очень тяжелый ацидоз. При истощении объема
жидкости в организме этот гипоксический синдром может также
осложнять диабетический кетоацидоз.
Ниже указаны некоторые другие причины лактат-ацидоза. Во
всех случаях отмечают нарушение соответствия между образова-
нием и утилизацией пирувата.
Метформин или фенформин, лекарственные средства, приме-
няемые для лечения диабета, могут вызвать тяжелый лактат-аци-
доз. Они ингибируют как ЦТК, так и глюконеогенез. В настоя-
щее время эти препараты используют редко из-за опасности раз-
210
Рис. 28. Метаболизм углеводов при гипоксии.
вития лактат-ацидоза; применение фенформина в некоторых
странах запрещено.
Тяжелые заболевания (как, например, лейкозы) могут сопро-
вождаться лактат-ацидозом. В развитии такого ацидоза могут
участвовать различные факторы, в частности, плохое кровоснаб-
жение тканей и стимуляция анаэробного гликолиза в тканях зло-
качественных новообразований.
Внутривенное вливание фруктозы может вызвать лактат-
ацидоз. В отличие от глюкозы фруктоза, когда ее концентрация
в плазме низкая, поступает в клетки печени, где превращается
в глюкозу. Скорость анаэробного гликолиза может превзойти по-
тенциальную мощность ЦТК в печени даже в условиях слабой
гипоксии. По этой причине в настоящее время фруктозу редко
используют в качестве источника энергии при парентеральном
питании.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)
скорость гликолиза возрастает, если Г-6-Ф не может быть пре-
вращен в глюкозу в печени и почках.
Лечение лактат-ацидоза направлено на устранение его при-
чины и на ацидоз как таковой. Определения уровней лактата в
крови редко бывают необходимыми, поскольку опасным является
именно ацидоз; лактат сам по себе безвреден.
Гормоны, участвующие в гомеостазе глюкозы
Некоторые важные эффекты этих гормонов уже были описа-
ны. Обобщающие сведения об их действии представлены в
табл. 17.
Инсулин — наиболее важный гормон, регулирующий пути ме-
таболизма, описанные выше. В р-клетках островков поджелудоч-
14*
2П
Таблица 17. Действие гормонов на процессы обмена веществ
Инсулин Глюкагон Гормон роста Глюко- кортико- иды Адреналин
Обмен углеводов а) в печени — гликолиз — гликогенез — гликогенолиз — глюконеогенез б) в мышцах — захват глюкозы — гликогенез — гликогенолиз Белки — синтез — распад Липиды — синтез — липолиз ++ 1 ++ +1+1 + + + + + + + + + + +
Секреция — стимулируют — ингибируют Гипергли- кемия Аминокис- лоты Глюкагон Гормоны ЖКТ Адреналин Голодание Гипогли- кемия Амино- кислоты Голода- ние Инсулин Гипогли- кемия Стресс и сон Гипогли- кемия Стресс Стресс
Результаты Утилизиру- ет и резер- вирует име- ющуюся глюкозу Постав- ляет глюкозу Сберега- ет глю- козу Постав- ляет глюкозу
Поставляет СЖК как альтернативное топливо
Содержание СЖК плаз- мы Снижение Повышение
Содержание глюкозы плазмы Снижение Повышение
+ — стимулирует,------ингибирует.
ной железы образуется проинсулин, в состав молекулы которого
входит полипептид инсулин, состоящий из 51 аминокислотного
остатка, и соединительный пептид, состоящий из 33 аминокис-
лотных остатков. Последний связывает между собой один конец
A-цепи с другим концом В-цепи инсулина. Протеолиз проинсу-
лина высвобождает инсулин, две аминокислоты (по одной от
212
каждого конца соединительного пептида) и остающуюся часть
соединительного пептида (называемого С-пептидом). В клетках
островков образуются резервы инсулина и С-пептида, из которых
они высвобождаются в плазму в эквимолярных количествах,
преимущественно в ответ на развитие гипергликемии.
Инсулин связывается со специфическими рецепторами на по-
верхности чувствительных к инсулину клеток жировой ткани и
мышц. Наиболее важным эффектом инсулина является стимуля-
ция поступления глюкозы в эти клетки, что приводит к сниже-
нию ее содержания в плазме крови.
Таким образом, физиологический ответ на гипергликемию за-
висит от адекватной секреции инсулина, функций инсулино-ре-
цепторов, внутриклеточных процессов, развивающихся после свя-
зывания инсулина рецептором («пострецепторные реакции»).
С-пептид, по-видимому, не играет важной физиологической ро-
ли, но результаты определений его концентрации могут быть
полезны при дифференциальной диагностике причин гипогли-
кемии.
При низких концентрациях инсулина (например, в условиях
голодания) отчетливо выявляются свойства гормона роста, глю-
кокортикоидов, адреналина и глюкагона вызывать гиперглике-
мию, даже если скорость секреции этих гормонов не нарастает.
Истинное повышение секреции указанных гормонов происходит
при стрессе и акромегалии (ГР), синдроме Кушинга (глюкокор-
тикоиды), феохромоцитоме (адреналин и норадреналин).
В молекуле глюкагона имеется одна полипептидная цепь, син-
тезируемая в а-клетках островков поджелудочной железы. Сек-
реция глюкагона стимулируется гипогликемией.
Некоторые принципы, которые мы обсуждали выше, примени-
мы к проблеме парентерального питания. Этот вопрос кратко рас-
смотрен в гл. IX.
Глюкоза мочи
Глюкозурией считают наличие в моче такой концентрации
глюкозы, при которой она может быть обнаружена с помощью
относительно малочувствительного, но специфичного скрининго-
вого теста (например, Клинистикса), который содержит глюкозо-
оксидазу. Обычно клетки проксимальных отделов почечных ка-
нальцев реабсорбируют основную массу глюкозы из клубочково-
го фильтрата. Очень низкие концентрации глюкозы могут быть
обнаружены даже в моче здоровых лиц, если использовать более
чувствительные методы. Однако глюкозурия развивается только
в тех случаях, когда содержание глюкозы в плазме крови и, сле-
довательно, в клубочковом фильтрате значительно превосходит
реабсорбционную мощность почечных канальцев. Такая ситуация
может возникать потому, что: 1) уровни глюкозы в плазме крови
и в клубочковом фильтрате превышают в среднем И ммоль/л и
таким образом значительно превосходят реабсорбционную мощ-
213
ность здоровых почечных канальцев; 2) реабсорбционная мощ-
ность почечных канальцев снижена, так что глюкозурия имеет
место при более низких уровнях глюкозы в фильтрате (почечная
глюкозурия). Обычно это состояние безвредно для здоровья.
В некоторых случаях глюкозурия не развивается, хотя содер-
жание глюкозы в плазме крови превышает 11 ммоль/л. Если
объем клубочкового фильтрата мал, то общее количество глюко-
зы, поступающей к клеткам почечных канальцев, может быть
ниже нормы, даже при ее высокой концентрации. В этих усло-
виях результаты тестирования, основанного на исследованиях
мочи, могут потерять свою информативность как показатель тре-
буемой дозы антидиабетических лекарственных средств для па-
циентов, у которых нарушены функции почек.
Наиболее чувствительным при скрининге для выявления глю-
козурии является тест образца мочи, собранной приблизительно
через 1 ч после приема пищи, когда можно ожидать максималь-
ной концентрации глюкозы в плазме крови. При исследовании
мочи, собранной после периода голодания, положительные ре-
зультаты будут получены только в тех случаях, когда концен-
трация глюкозы в плазме крови натощак превышает 11 ммоль/л
(при тяжелых формах сахарного диабета или во время внутри-
венных вливаний глюкозы), или при значительной почечной глю-
козурии.
Содержащиеся в моче восстанавливающие вещества (в том
числе, глюкоза) можно обнаружить при помощи таблеток клини-
тест. При исследовании новорожденных этот тест важен, так как
наличие восстанавливающих веществ, отличающихся от глюкозы,
может свидетельствовать о наследственной аномалии метаболиз-
ма. Указанный тест можно использовать при контроле дозиров-
ки лекарственных средств в ходе лечения больных диабетом.
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Гипергликемия может развиться при синдроме сахарного диа-
бета; у пациентов, которым внутривенно вводят жидкости, содер-
жащие глюкозу; как временное явление при тяжелом стрессе;
в некоторых случаях при расстройствах мозгового кровообра-
щения.
Сахарный диабет
Сахарный диабет возникает в результате абсолютной или от-
носительной недостаточности инсулина. Согласно определению
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на основании
результатов лабораторных исследований свидетельством недоста-
точности инсулина считают содержание глюкозы в плазме крови
натощак 8 ммоль/л или (даже при нормальном уровне глюкозы в
плазме крови натощак) концентрацию 11 ммоль/л и выше через
214
2 ч после приема внутрь эквивалента 75 г глюкозы. Тяжелые
формы диабета всегда сопровождаются гипергликемией.
В качестве предварительной ВОЗ предлагает следующую клас-
сификацию случаев диабета:
1) инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, тип 1). Этим
термином обозначают те случаи, когда инсулинотерапия необхо-
дима, поскольку имеется склонность к развитию кетоацидоза. Как
правило, заболевание начинается в детстве, наиболее часто пора-
жая детей, подкожная клетчатка которых особенно богата жира-
ми (HLA типов DR3 и DR4). Было выдвинуто предположение о
том, что во многих случаях заболевание является следствием
вирусной инфекции, приводящей к разрушению р-клеток остров-
ков поджелудочной железы.
2) инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД, тип 2). Эта
форма заболевания наиболее распространенная. При ней инсулин,
хотя и может требоваться для лечения некоторых пациентов, не
является жизненно необходимым; развитие кетоацидоза отмеча-
ется значительно реже, чем при ИЗСД. Начало заболевания наи-
более часто наблюдают у взрослых людей. Различают сопровож-
дающуюся и не сопровождающуюся ожирением формы ИНСД.
К развитию синдрома ИНСД могут приводить многие наследст-
венные аномалии, с которыми связано либо снижение секреции
инсулина, либо возникновение его относительной недостаточности,
несмотря на высокое содержание этого гормона в плазме крови.
Относительная недостаточность инсулина может быть следствием
резистентности к его действию, дисфункций рецепторов или пост-
рецепторных систем.
3) диабет, связанный с другими патологическими состояния-
ми, к числу которых относятся: а) абсолютная недостаточность
инсулина, обусловленная заболеваниями поджелудочной железы
(хронический панкреатит, гемохроматоз, кистозный фиброз);
б) относительная недостаточность инсулина, обусловленная либо
избыточной секрецией гормона роста (акромегалия) или глюко-
кортикоидов (синдром Кушинга), либо повышением содержания
глюкокортикоидов вследствие введения стероидов; в) относитель-
ная недостаточность инсулина, обусловленная действием некото-
рых других лекарственных средств (например, тиазидные диуре-
тики).
4) диабет беременных. Эту форму диабета, не обнаруживае-
мого до наступления беременности, рассматривают особо, учиты-
вая его потенциальную опасность для плода. Если после родов
диагноз сахарного диабета подтверждается, то такие случаи сле-
дует отнести к одной из названных выше классификационных
групп.
Нарушение толерантности к глюкозе
Согласно определению ВОЗ, к числу лиц с нарушенной толе-
рантностью к глюкозе относят пациентов, в плазме крови кото-
рых концентрация глюкозы составляет от 8 до 11 ммоль/л через
215
2 ч после нагрузки стандартной дозой глюкозы. Из них лишь у
небольшого числа лиц в дальнейшем развивается сахарный диа-
бет. На основе обнаружения нарушенной толерантности к глюко-
зе сахарный диабет не диагностируют, учитывая серьезные пси-
хологические, социальные и экономические аспекты, связанные
с этим заболеванием. Прогнозировать во время обнаружения на-
рушенной толерантности к глюкозе дальнейшее развитие собы-
тий не представляется возможным.
Лица, которым угрожает развитие сахарного диабета
Считают, что лицам, у которых обнаружена нормальная толе-
рантность к глюкозе, угрожает развитие диабета, если, например,
в семье были или есть больные диабетом или в случаях рожде-
ния в семьях детей с ненормально большой массой тела.
Прежде лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или лиц,
которым угрожает развитие диабета, называли латентными или
потенциальными больными диабетом. В настоящее время эти
термины не применяют.
Клинические и биохимические особенности
инсулинзависимого сахарного диабета
Нарушения процессов обмена веществ при сахарном диабете
преимущественно являются следствием недостаточности инсу-
лина.
Согласно определению, при диабете непременным признаком,
обнаруживаемым хотя бы периодически, является гиперглике-
мия. Если содержание глюкозы в плазме превышает 11 ммоль/л,
и почки функционируют нормально, обычно имеет место глико-
зурия. При тяжелых формах диабета высокая концентрация глю-
козы в моче приводит к осмотическому диурезу и, следовательно,
к полиурии. Тяжелая гипергликемия сопровождается осмотиче-
ским эффектом, что вызывает чувство жажды. Продолжительный
осмотический диурез может быть причиной чрезмерного выведе-
ния электролитов с мочой. Эти классические симптомы диабета
наблюдают только в случаях далеко зашедшего патологического
процесса.
При гипергликемии повышена также скорость связывания с
глюкозой (гликозилирования) таких белков как, например, гемо-
глобин. Результат определения содержания гликозилированного
гемоглобина (Hb Aic) использовали как показатель, характери-
зующий среднюю концентрацию глюкозы в плазме на протяже-
нии всего периода существования эритроцита. Этот показатель
дает представление о состоянии процессов регуляции обмена глю-
козы в течение длительного срока. Однако технические трудности
измерения указанного параметра ограничивают возможности его
использования для оценки адекватности лечения диабета. Более
того, хотя данный показатель и может удовлетворительно харак-
теризовать среднюю концентрацию глюкозы в плазме крови, крат-
216
ковременные колебания от гипер- к гипогликемии могут быть
обнаружены только путем серийных определений содержания
глюкозы.
Гликозилирование белков таких структур как хрусталик гла-
за или базальная мембрана почечных клубочков, вероятно, может
иметь значение для развития отдаленных осложнений диабета.
Если это действительно так, важно строго контролировать уро-
вень глюкозы в плазме крови.
Другие нарушения метаболизма, обусловленные
недостаточностью инсулина
Следствием недостаточности инсулина является также разви-
тие нарушений обмена липидов. Стимулируется липолиз и повы-
шается содержание СЖК в плазме крови. В печени СЖК пре-
вращаются в ацетил-КоА и кетоны или вновь эстерифицируются с
образованием эндогенных триглицеридов и включаются в ЛПОНП.
По мере увеличения содержания ЛПНП стимулируется также
биосинтез холестерина. В крови при очень большой недостаточ-
ности инсулина могут накапливаться хиломикроны.
Стимуляция катаболизма белков может вызвать уменьшение
массы скелетных мышц.
Отдаленные последствия
Часто встречаются такие заболевания кровеносных сосудов
как недостаточность мозгового или периферического кровообраще-
ния. Нарушения микроциркуляции особенно значительно ухуд-
шают функции сетчатой оболочки глаза и почек. При диффузном
и (что встречается реже) узелковом склерозировании почечных
клубочков (синдром Киммельстила — Уилсона) может развиться
нефротический синдром. Обычны инфекционные заболевания,
которые могут осложнять патологические состояния, связанные
с поражением почек и периферических сосудов. У больных диа-
бетом новорожденные дети часто имеют большую массу тела.
Принципы лечения сахарного диабета
Мы лишь кратко рассмотрим проблему лечения сахарного
диабета.
Отдаленные осложнения сахарного диабета могут быть след-
ствием гипергликемии. Целью лечения должно быть поддержа-
ние концентрации глюкозы в плазме крови в пределах нормы. Не-
которых пациентов учат контролировать содержание глюкозы в
их крови на протяжении дня при помощи пропитанных реаген-
тами полосок фильтровальной бумаги: изменение цвета такой
полоски можно оценить количественно, используя портативный
прибор для измерения отражения света. Эта процедура связана
с неудобством, поскольку требует неоднократных пункций кожи.
Однако достаточно грамотный и аккуратный пациент может та-
ким путем подобрать нужную для него дозу инсулина более точ-
но, чем на основании результатов исследований мочи. Необходи-
217
мо, чтобы лаборатория регулярно контролировала надежность
результатов, проверяя как реагенты, так и прибор. Пациент дол-
жен находиться под постоянным медицинским наблюдением.
У пациентов с ИЗСД потребность в инсулине варьирует. Так,
например, во время любого заболевания или беременности может
возникать необходимость в повышении дозы инсулина.
У пациентов с ИНСД содержание глюкозы в крови часто уда-
ется регулировать путем диетотерапии по мере уменьшения мас-
сы тела. У относящихся к этой категории больных секрецию
инсулина могут стимулировать такие производные сульфонилмо-
чевины как бутамид или глибенкламид, применяемые в качестве
лекарственных средств. Бигуаниды (метформин или фенформин)
применяют для снижения содержания глюкозы в крови. Меха-
низм их действия полностью не выяснен, но они ингибируют глю-
конеогенез либо непосредственно, либо опосредованно. Выше уже
упоминалось об опасности развития лактат-ацидоза. Пациенты
с ИНСД в период стресса могут нуждаться в инсулине.
Острые нарушения обмена веществ при диабете
При диабете возможно развитие одного из нарушений метабо-
лизма, при которых необходима срочная медицинская помощь.
Наиболее серьзными из этих нарушений являются: 1) диабетиче-
ский кетоацидоз; 2) гиперосмоляльная бескетонная кома; 3) ги-
погликемия, обусловленная введением инсулина в большем коли-
честве, чем это было необходимо.
Диабетический кетоацидоз
Диабетический кетоацидоз является следствием ряда нару-
шений метаболизма, описанных кратко на с. 216. Развитие диа-
бетического кетоацидоза могут ускорить инфекционные заболева-
ния или желудочно-кишечные дисфункции, сопровождаемые рво-
тами. Пациент может ошибочно воздерживаться от введения
инсулина, полагая, что, если он не принимал пищи, не требуется
и инсулин. Развивающиеся последствия обусловлены преимуще-
ственно тремя факторами; гликозурией, гиперосмолярностью
плазмы крови и накоплением кетоновых тел.
Содержание глюкозы в плазме обычно в пределах 20—
40 ммоль/л (400—700 мг/дл), но может быть значительно выше,
Это приводит к выраженной гликозурии, вызывающей осмотиче-
ский диурез, результатом чего является потеря воды, а также ис-
тощение резерва электролитов в организме. При кетоацидозе
часто бывают рвоты, усугубляющие истощение резервов жидко-
сти и электролитов. Поскольку плазма крови становится гиперос-
моляльной, в процесс истощения резервов жидкости вовлекаются
как внутриклеточный, так и внеклеточный объемы, что приводит
к снижению объема циркулирующей крови, кровоснабжения по-
чек, скорости клубочковой фильтрации, резкой дегидратации кле-
ток. Обычно повышается концентрация мочевины в плазме и
218
часто наблюдают такие признаки концентрирования крови, как
нарастание показателей гематокрита и общего содержания бел-
ков. Результаты этих исследований указывают, таким образом,
на истощение объема жидкости в организме.
Вследствие недостаточности глюкозы в клетках повышается
скорость липолиза. При этом образуется СЖК больше, чем мо-
жет быть утилизировано в периферических тканях. В печени про-
исходит превращение СЖК в кетоновые тела или включение их
в молекулы эндогенных триглицеридов. Может развиться тяжелая
гиперлипемия. Продуцируемые одновременно с кетоновыми те-
лами (за исключением ацетона) ионы водорода взаимодействуют
с бикарбонатной буферной системой плазмы. По мере секреции
ионов водорода в соответствии с механизмом, описанным на
с. НО, pH мочи понижается. Хотя, как всегда, секреция Н+ свя-
зана с выработкой эквимолярных количеств бикарбонатов, этот
последний процесс не может компенсировать утилизацию бикар-
бонатов при буферных эффектах, в результате чего уровень би-
карбонатов в плазме снижается. Развивающийся метаболический
ацидоз стимулирует дыхательный центр, дыхание становится
глубже, величина Рсо2 уменьшается. Такая компенсация за счет
дыхания может поддерживать величину pH крови в пределах
нормы в течение некоторого времени, но это достигается ценой
дальнейшего уменьшения содержания бикарбонатов в плазме до
очень низкого уровня. Классическим признаком диабетического
кетоацидоза является глубокое ритмичное дыхание (дыхание
Куссмауля) с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе.
До начала лечения уровень калия в плазме может быть повы-
шенным, что, по-видимому, обусловлено ацидозом, уменьшенным
поступлением глюкозы в клетки и низкой СКФ. Необходимо учи-
тывать, однако, что с мочой выводится много калия и что в орга-
низме возникает общая недостаточность калия. Это обстоятель-
ство становится очевидным в процессе лечения, когда калий вновь
поступает в клетки, что приводит к гипокалиемии, которая может
быть тяжелой.
При обследовании пациента концентрация натрия в плазме
может быть низкой или соответствующей нижней границе нормы,
несмотря на то, что клинические признаки дегидратации выра-
жены отчетливо. Такое явление может быть обусловлено осмо-
тическим эффектом высоких внеклеточных концентраций глюко-
зы. В результате данного эффекта происходит разбавление водой,
поступающей из клеток, плазмы с понижением измеряемой кон-
центрации натрия. Тяжелая гиперлипидемия может сопровож-
даться ложной гипонатриемией. При введении инсулина в клет-
ки поступает глюкоза, за которой в соответствии с осмотическим
градиентом следует и вода. Хотя при этом достигается удовлет-
ворительное уменьшение концентрации глюкозы в плазме, явле-
ния спутанности сознания или даже коматозное состояние могут
оставаться в связи с сохранением гиперосмоляльности плазмы,
если уровень натрия в плазме нарастает быстро. Подобные си-
219
туации особенно характерны при введении изоосмолярных или
более концентрированных солевых растворов.
При типичном диабетическом кетоацидозе организм может
терять от 6 до 7 л воды и по 300—500 ммоль/натрия и калия
(каждого). Таким образом, для диабетического кетоацидоза ре-
зультатами обследования пациентов обычно являются: 1) при
клиническом обследовании: а) спутанность сознания и позже ко-
ма (гиперосмоляльность); б) усиленное дыхание (ацидоз); в) ис-
тощение объема жидкости (осмотический диурез); 2) при иссле-
довании плазмы: а) гипергликемия; б) ацидоз на фоне низкого
общего содержания СОг (бикарбонатов); в) нормальная или по-
вышенная концентрация калия; г) варьирующая концентрация
натрия; д) концентрирование крови и умеренная уремия; 3) при
исследовании мочи: а) глюкозурия и кетонурия в условиях аде-
кватного мочеотделения; б) низкий pH (если нет признаков по-
чечной недостаточности).
Результаты дополнительных исследований. Параллельно изме-
нениям содержания калия в плазме изменяется и концентрация
фосфатов. Их уровень может быть низким в течение нескольких
суток после выхода больного из состояния диабетической комы.
Как в моче, так и в плазме может быть значительно повышена
активность амилазы, что не следует обязательно интерпретировать
как указание на наличие острого панкреатита. Эти результаты
могут быть получены случайно; они не имеют никакого значения
для диагностики, прогноза или лечения. Мы упоминаем о них
для того, чтобы предостеречь от ошибочной интерпретации.
Гиперосмоляльная бескетонная кома
При диабетическом кетоацидозе всегда есть некоторая гипер-
осмоляльность, обусловленная гипергликемией, и многие симпто-
мы, в частности кома, по-видимому, связаны именно с гиперосмо-
ляльностью. Однако термин гиперосмоляльная кома (или преко-
ма) обычно используют для обозначения лишь тех состояний,
при которых отмечается значительная гипергликемия, но не вы-
раженные кетонемия или ацидоз. (Причина этой различной
степени выраженности неясна). Гиперосмоляльная кома чаще
встречается у пожилых пациентов. Уровни глюкозы в плазме
очень высокие, часто превышающие 50 ммоль/л (900 мг/дл). Воз-
никающая глюкозурия приводит к осмотическому диурезу, сопро-
вождающемуся резким истощением резервов воды и электроли-
тов. Часто развиваются гипернатриемия и уремия, обусловлен-
ные преимущественным истощением резервов воды и усугубляю-
щие признаки внеклеточной гиперосмоляльности. Полагают, что
кома является результатом развивающейся затем дегидратации
клеток головного мозга, которая может также приводить к гипер-
вентиляции легких. Как следствие гипервентиляции возникает
респираторный алкалоз, который может вызвать небольшое пони-
жение концентрации бикарбонатов в плазме. Это последнее явле-
220
ние следует отличать от сходного признака метаболического аци-
доза.
На с. 52 описано как вычислить осмолярность с той степенью
точности, которая достаточна для клинических исследований.
Другие причины комы у больных, страдающих
сахарным диабетом
Помимо нарушений обмена веществ, описанных выше, к со-
стоянию комы или спутанности сознания (прекома) у больных
диабетом могут приводить гипогликемия, расстройства мозгового
кровообращения или причины, не связанные с ними.
Гипогликемия наиболее часто является результатом случай-
ной передозировки инсулина, но может возникать при наруше-
ниях обычного режима питания или после чрезмерной физической
нагрузки на фоне обычной дозы инсулина или антидиабетических
пероральных лекарственных средств.
Нарушения мозгового кровообращения часто встречаются у
больных диабетом, поскольку среди них высока заболеваемость,
связанная с поражениями кровеносных сосудов. Эти нарушения
мозгового кровообращения могут сопровождаться гипергликемией
и гликозурией. Стимуляция дыхательного центра может вызвать
усиленное дыхание и, следовательно, респираторный алкалоз с
низким содержанием бикарбонатов в плазме. Последнее явление
следует отличать от аналогичного симптома метаболического аци-
доза. Диагностика основана на клинических наблюдениях.
Принципы лечения диабетической комы
Этот вопрос обсуждается лишь в самых общих чертах. Более
подробные сведения можно найти в работах, указанных в конце
этой главы. Лечение гипогликемии рассмотрено в гл. IX.
Кетоацидоз. Следует принять энергичные меры для восполне-
ния резервов жидкости и электролитов. Если концентрация нат-
рия в плазме в пределах нормы или снижена, начинают с введе-
ния изотонического солевого раствора. Эту процедуру продол-
жают, если содержание натрия остается в пределах нормы. Не-
обходимо тщательно следить за уровнем натрия в плазме крови,
обращая особое внимание на возможность развития гипернатрие-
мии. Если признаки гипернатриемии отмечены, следует вводить
гипотонический солевой раствор. В тех случаях, когда ацидоз вы-
ражен очень значительно, можно назначить бикарбонаты, но
добиваться полной нормализации содержания в плазме крови
бикарбонатов не обязательно, так как их уровень быстро возвра-
щается к норме после адекватной терапии с введением жидкостей
и инсулина. Следует помнить, что 8% раствор гидрокарбоната
натрия резко гиперосмолярен (см. табл. 3) и что быстрое нара-
стание pH крови может усугубить гипокалиемию. Как только
начинается понижение концентрации калия в плазме, следует
назначить препараты калия. Показан мониторинг выведения мо-
221
чи. Если оно снижается, несмотря на адекватную регидратацию,
следует с осторожностью назначить жидкости и калий.
Инсулин назначают немедленно. Вводят инсулин внутривен-
но либо непрерывно, либо небольшими, часто повторяющимися
дозами.
Факторы, способствующие развитию комы (например, инфек-
ционные заболевания), следует иметь в виду и проводить соответ-
ствующее лечение, если они обнаружены.
Систематические наблюдения за содержанием в плазме крови
глюкозы, калия и натрия необходимы для оценки характера те-
чения заболевания и для обнаружения развития гипогликемии,
гипокалиемии и гипернатриемии. Последняя может задержать
как снижение осмоляльности плазмы крови до нормальных ве-
личин, так и устранение явлений спутанности сознания или комы.
Гиперосмоляльная кома. Принципы лечения гиперосмоляльной
комы и кетоацидоза сходны. Внезапное уменьшение внеклеточной
осмоляльности может принести больше вреда, чем пользы. Осо-
бенно важно назначать небольшие дозы инсулина, чтобы медлен-
но снижать содержание глюкозы в плазме крови. Такие пациен-
ты часто очень чувствительны к действию инсулина. Резервы
жидкости в организме следует восполнять, вводя гипотониче-
ские растворы, но при резко выраженной гипернатриемии и эти
процедуры необходимо выполнять с осторожностью.
ГИПОГЛИКЕМИЯ
Согласно определению, термин гипогликемия применяют в тех
случаях, когда содержание глюкозы в плазме крови не превышает
2,5 ммоль/л (45 мг/дг). Этот критерий адекватен только при ис-
пользовании специфического метода измерения содержания глю-
козы и при условии отбора исследуемого материала в сосуд, со-
держащий ингибитор гликолиза. Низкие величины, полученные
при исследовании неправильно собранного материала, нельзя
принимать во внимание. Симптомы гипогликемии могут развить-
ся при более высокой концентрации глюкозы, по сравнению с ука-
занной выше, если произошло быстрое понижение повышенного
или даже нормального уровня глюкозы в плазме. У некоторых
людей симптомы гипогликемии могут отсутствовать даже при
концентрации глюкозы, значительно меньшей 2,5 ммоль/л, осо-.
бенно если снижение содержания глюкозы в плазме происходило
постепенно. Как уже обсуждалось выше, метаболизм головного
мозга зависит от адекватного поступления глюкозы из крови,
причем симптомы гипогликемии и гипоксии мозга сходны. Обмо-
рочное состояние, головокружение или ступор могут развиваться
быстро, приводят к коме и (в тех случаях, когда лечение не про-
водилось) к летальному исходу или необратимым поражениям
головного мозга. При быстром снижении содержания глюкозы в
плазме может наступить фаза повышенной потливости, тахикар-
дии и возбуждения, связанных с секрецией адреналина. Но эта
222
фаза может отсутствовать при постепенном снижении уровня
глюкозы или подавлении реактивности вегетативной нервной си-
стемы в связи с тем, что пациент принимает 0-адреноблокаторы
или страдает тяжелыми заболеваниями периферической нервной
системы. Уже существующие заболевания головного мозга и рас-
стройства мозгового кровообращения могут усугубить клиниче-
ские проявления гипогликемии. Быстрая нормализация концен-
трации глюкозы в плазме имеет существенное значение.
Причины гипогликемии
Удовлетворительной классификации причин гипогликемии не
существует, так как не удается четко разграничить выделяемые
группы. Практически случаи гипогликемии классифицируют,
учитывая данные анамнеза. Особое внимание при этом обращают
на принимаемые пациентом лекарственные средства и на взаи-
мосвязь между симптомами и приемами пищи вообще или опре-
деленных пищевых продуктов в частности. Обычно на основании
этих сведений удается отнести каждый данный случай к одной
из двух главных групп: 1) гипогликемия, связанная с голоданием;
2) гипогликемия, не связанная с голоданием.
Гипогликемия, связанная с голоданием. Характерно развитие
симптомов в ночное время или рано утром, усугубление клини-
ческих проявлений гипогликемии при длительных перерывах
между приемами пищи или интенсивной физической нагрузке.
Эти факты свидетельствуют об избыточной утилизации глюкозы
или о нарушениях функций механизмов, сберегающих глюкозу,
или продуцирующих ее.
К числу наиболее важных причин относят: 1) чрезмерно вы-
сокое содержание инсулина, обусловленное опухолью или гипер-
плазией клеток островков поджелудочной железы; 2) недостаточ-
ность глюкокортикоидов; 3) тяжелые заболевания печени; 4) опу-
холи, локализованные вне поджелудочной железы.
Гипогликемия, не связанная с голоданием. В типичных слу-
чаях клинические симптомы гипогликемии развиваются на про-
тяжении 5—6 ч после приемов пищи, причем может быть отме-
чена зависимость между приемами определенных пищевых про-
дуктов или лекарственных средств и признаками гипогликемии.
К числу веществ, которые могут провоцировать гипогликемию,
относятся: 1) лекарственные средства (особенно инсулин); 2) ал-
коголь; 3) глюкоза (реактивная гипогликемия); 4) галактоза (в
молоке); 5) фруктоза (в пищевых продуктах, содержащих саха-
розу) ; 6) лейцин (аминокислота, содержащаяся в казеине).
Только на основании данных анамнеза не всегда удается чет-
ко отграничить провоцирующую гипогликемию от ранних стадий
развития гипогликемии, связанной с голоданием.
На протяжении первых нескольких лет жизни проблемы ги-
погликемии особенно важны и будут рассмотрены нами специ-
ально после обсуждения ряда вопросов более общего характера.
223
Особенности гипогликемии у взрослых
Наблюдаемые симптомы можно связывать с гипогликемией
лишь в тех случаях, когда наличие гипогликемии доказано. Это
утверждение может показаться излишним, однако известны слу-
чаи, когда пациентов подвергали многочисленным тестам с целью
дифференциальной диагностики гипогликемии, которой не было,
или, что еще хуже, лечили по поводу несуществующей гипогли-
кемии.
В тех случаях, когда наличие гипогликемии доказано, необхо-
димо рассмотреть следующие наиболее важные причины этого
явления.
Гипогликемия, вызванная инсулином или другими лекарствен-
ными средствами. Эта причина, по-видимому, является наиболее
распространенной. Если пациент не вводит врача в заблуждение
сознательно, установить, какое именно лекарственное средство
вызвало гипогликемию, легко. У больных диабетом гипогликемия
может быть результатом случайной передозировки, изменения
потребности в инсулине или того, что за введением инсулина не
последовал прием пищи. Известны случаи самовведения инсу-
лина с целью самоубийства или привлечения внимания к себе.
Использование инсулина как орудия убийства представляется ма-
ловероятной возможностью. Производные сульфонилмочевины
также могут вызвать гипогликемию, особенно у пожилых людей.
Интоксикация салицилатами может усугубить проявления гипо-
гликемии. В некоторых случаях подозрения падали и на другие
лекарственные средства, в частности на антигистаминные препа-
раты. Поэтому важным этапом исследования является ознаком-
ление с перечнем лекарственных средств, которыми пользовался
пациент.
Гипогликемия, обусловленная экзогенным инсулином, угне-
тает по механизму обратной связи секрецию С-пептида. Резуль-
таты соответствующего анализа могут помочь отличить послед-
ствия введения инсулина от явлений, обусловленных секрецией
эндогенного инсулина, независимо от того, секретирует ли инсу-
лин инсулинома, происходит ли стимуляция островков поджелу-
дочной железы антидиабетическими лекарственными средствами,
или же имеются секретирующие инсулин опухоли, локализован-
ные вне поджелудочной железы.
Инсулинома. Инсулинома представляет собой опухоль, состоя-
щую из клеток островков поджелудочной железы. Как и в слу-
чаях других опухолей эндокринной системы, секреция гормона
инсулиномой является неадекватной и обычно чрезмерной. Инсу-
линомы встречаются у лиц любого возраста. Обычно у пациента
появляется единичная опухоль доброкачественного характера,
но в редких случаях эта опухоль может быть и злокачественной.
Возможно наличие множественных опухолей как проявление
синдрома множественного аденоматоза эндокринной системы. Опу-
холь состоит из р-клеток, но и другие клетки островков обычно
224
могут быть обнаружены в ней. Параллельно инсулину опухоль
секретирует и С-пептид, содержание которого в плазме поэтому
неадекватно высокое.
Клинические симптомы могут носить спорадический харак-
тер, перемежаясь с бессимптомными периодами. Типично разви-
тие приступов гипогликемии ночью и перед завтраком или их
усугубление при значительной физической нагрузке. Первые
симптомы заболевания могут быть связаны с изменениями осо-
бенностей личности и поведения пациентов, многих из которых
направляют к психиатрам.
Гипогликемия, индуцируемая алкоголем. Гипогликемия может
развиться за период между 2 и 10 ч после приема внутрь алко-
голя, обычно в значительных количествах. Большинство описан-
ных случаев относится к лицам, страдающим хроническим алко-
голизмом и находящимся в состоянии голодания или недостаточ-
ности питания, но подобные явления могут развиваться и у мо-
лодых людей после первого потребления алкоголя. По-видимому,
механизм развития гипогликемии заключается в уменьшении
продуцирования глюкозы печенью, связанном с угнетением глю-
конеогенеза в процессе метаболизма алкоголя. Гипогликемия усу-
губляется натощак или в состоянии голодания, когда глюконео-
генез является главным источником глюкозы плазмы. Не имея
результатов определения содержания глюкозы в плазме, только
на основании клинических данных отличить гипогликемию, ин-
дуцированную алкоголем, от алкогольного ступора не всегда воз-
можно. Для лечения могут потребоваться частые повторные
внутривенные вливания глюкозы. Воспроизвести гипогликемию
путем внутривенных вливаний алкоголя трудно, если пациент не
воздерживается от приемов пищи в течение от 12 до 72 ч.
Опухоли, локализованные вне поджелудочной железы. Хотя
предполагают, что многие типы злокачественных опухолей — кар-
циномы (особенно гепатоцеллюлярные) и саркомы — приводят к
развитию гипогликемии, тем не менее обычно она сопровождает
опухоли мезодермального происхождения, напоминающие фибро-
саркомы и локализованные преимущественно в забрюшинном про-
странстве. Такие опухоли растут медленно и могут достигать
больших размеров. Одним из симптомов при этом может быть ги-
погликемия, механизм развития которой неясен; возможно, это
секреция инсулиноподобного соединения или повышенная утили-
зация глюкозы.
Функциональная (реактивная) гипогликемия (чувствитель-
ность к глюкозе). У некоторых лиц развивается симптоматиче-
ская гипогликемия через 2—4 ч после еды и нагрузки глюкозой.
В очень редких случаях люди при этом теряют сознание. Анало-
гичную реактивную гипогликемию иногда наблюдают после гастр-
эктомии, когда быстрое поступление глюкозы в кишечник и быст-
рое всасывание может стимулировать чрезмерную секрецию инсу-
лина (один из типов демпинг-синдрома).
Истинная реактивная гипогликемия (за исключением наблю-
15 Заказ № 1407
225
даемой после гастрэктомии), по-видимому, встречается редко, хотя
этот диагноз ставят слишком часто.
Причины, связанные с эндокринной системой. При недостаточ-
ности надпочечников или гипофиза может быть гипогликемия.
В редких случаях она — единственный симптом таких расстройств
(см. гл. V и VI).
Нарушения функции печени. Функциональные резервы печени
так велики, что, хотя этот орган играет ключевую роль в поддер-
жании постоянства уровня глюкозы в плазме крови, гипогликемия
при заболеваниях печени встречается редко. Исключение состав-
ляют очень тяжелые случаи гепатита или некроза печени, когда
поражена вся ткань печени. У этих больных гипогликемия может
быть причиной комы. Понимание этого гораздо важнее, чем диф-
ференциальная диагностика гипогликемии.
Гипогликемия у детей
Гипогликемия у детей встречается нередко и имеет важное
значение, так как может приводить к необратимым поражениям
головного мозга, особенно в течение первых нескольких месяцев
жизни. Рассмотрим кратко лишь основные причины гипоглике-
мии у детей.
Гипогликемия новорожденных
У новорожденных низкие концентрации глюкозы в плазме,
такие как 2,2 ммоль/л (приблизительно 40 мг/дл) или в течение
первых 72 ч жизни 1,7 ммоль/мл (около 30 мл/дл), можно счи-
тать соответствующими норме. Часто в этих случаях клинические
симптомы гипогликемии отсутствуют, и она продолжается только
24 ч. У недоношенных детей (при массе тела меньше 2,5 кг) уро-
вень глюкозы в плазме в отсутствие клинических проявлений ги-
погликемии может быть ниже 1,1 ммоль/л (около 20 мг/дл).
В этом возрасте признаками гипогликемии являются судороги,
дрожание конечностей, приступы удушья с синюшностью. В по-
добных случаях требуется срочное лечение. Такая симптомати-
ческая гипогликемия может продолжаться неделю. Гипоглике-
мия новорожденных встречается особенно часто:
1) у детей, матери которых страдают диабетом. Если на про-
тяжении беременности плод претерпевает воздействие гипергли-,
кемии, происходит гиперплазия клеток островков, вследствие чего
развивается гиперинсулинизм. После родов, когда поступление
избытка глюкозы из организма матери прекращается, гиперинсу-
линизм у новорожденного может привести к гипогликемии. Тяже-
лую гипогликемию отмечают у новорожденных, матерей которых
во время беременности лечили производными сульфонилмочеви-
ны по поводу диабета. В некоторых группах пациентов частота
гипогликемии у новорожденных, матери которых страдали диабе-
том, составляет 50% и выше. Клинические симптомы гипоглике-
мии у большинства таких детей отсутствуют и представления
226
о значении обнаруживаемых низких концентраций глюкозы в
плазме противоречивы. Аналогичная гиперплазия клеток остров-
ков и гипогликемия новорожденных может встречаться в сочета-
нии с тяжелым эритробластом плода;
2) у детей, страдавших от недостаточности питания в период
внутриутробного развития (например, дети матерей с токсемией
или меньшие из пар близнецов). Обычно такие дети малы для
своего возраста. На протяжении первой недели жизни у них мо-
жет обнаруживаться тенденция к развитию гипогликемии, обус-
ловленная, по-видимому, бедностью запасов гликогена в печени.
Поскольку большая часть резерва гликогена в печени формиру-
ется после 36 нед, преждевременные роды являются фактором,
усугубляющим данное патологическое состояние. Ограниченность
жировых запасов также ограничивает доступность кетоновых тел
как альтернативного источника энергии для головного мозга, и у
таких детей обычно отмечают клинические признаки гипогли-
кемии.
Гипогликемия в раннем детстве
Вскоре после рождения или после включения в пищевой ра-
цион ребенка молока или сахарозы гипогликемия может быть
обусловлена следующими факторами.
Глпкогенозы. Недостаточность одного из нескольких фермен-
тов, участвующих в гликогенезе или гликогенолизе, приводит к
накоплению нормального или аномального гликогена. При наи-
более распространенной из этих заболеваний болезни Гирке имеет
место недостаточность глюкозо-6-фосфатазы. Так как этот фер-
мент необходим для превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу,
гипогликемия развивается натощак. К числу появляющихся в
дальнейшем расстройств обмена веществ относятся накопление
кетоновых тел и эндогенная гипертриглицеридемия (усиленный
липолиз, обусловленный недостаточностью глюкозы в клетках),
лактат-ацидоз (избыточный гликолиз) и гиперурикемия.
Развитие гепатомегалии обусловлено накоплением гликогена.
Диагноз ставится непосредственно на основании доказатель-
ства отсутствия этого фермента в образце ткани печени, полу-
ченном путем биопсии, или косвенно на основании вывода о не-
достаточности фермента в связи с отсутствием повышения в кро-
ви концентрации глюкозы после введения в организм глюкагона
(стимулирующего гликогенолиз). У таких пациентов после внут-
ривенного вливания галактозы или фруктозы, в норме превра-
щающихся в глюкозу, содержание глюкозы в плазме не нарастает,
так как образующийся Г-6-Ф не превращается в глюкозу.
Лечение заключается в назначении частых приемов пищи для
поддержания постоянства уровня глюкозы в плазме и предотвра-
щения развития повреждений головного мозга.
Галактоземия. Галактоза необходима для образования церебро-
зидов, некоторых гликопротеидов и молока во время лактации.
Избыток галактозы быстро превращается в глюкозу.
15*
227
Наиболее распространенная форма галактоземии обусловлена
недостаточностью гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы (ранее
известной под названием галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза).
Патологическое состояние становится явным только после то-
го, как в рацион ребенка включают молоко. К числу наиболее
важных признаков относятся: рвота и диарея с нарушением роста
и развития; гепатомегалия, приводящая к желтухе и циррозу;
образование катаракты; задержка умственного развития; повреж-
дение почечных канальцев (синдром Фанкони); гипогликемия.
Поскольку в моче имеется галактоза, реакция с таблетками
клинитест положительная. Это явление связано с поступлением
в организм галактозы; его может не быть, если ребенок не по-
лучает молока. Повреждение почечных канальцев может приво-
дить к генерализованной аминоацидурии.
Диагноз ставится путем идентификации с помощью хромато-
графии имеющегося в моче сахара с галактозой и доказательства
недостаточности соответствующего фермента в эритроцитах дан-
ного ребенка. Последнее определение следует проводить в пупо-
винной крови всех новорожденных, родные братья или сестры
которых страдают галактоземией.
Лечение. Из рациона следует- исключить галактозу (молоко
и молочные продукты). Эндогенный синтез галактозы (в виде
УДФ-галактозы) достаточен для удовлетворения нужд организма.
Наследственная непереносимость фруктозы. Это редкая причи-
на гипогликемии. Развитие симптомов начинается после включе-
ния в рацион ребенка сахарозы или фруктовых соков. В течение
от получаса до 1 ч после поступления в организм фруктозы раз-
виваются симптомы гипогликемии, сопровождаемые тошнотой или
рвотой, а также болями в области живота. Отмечают задержку
роста и развития, прогрессирующее поражение печени с гепато-
мегалией, желтухой и асцитом. Может развиться цирроз. Диагноз
ставится на основании наличия фруктозурии и гипогликемии пос-
ле введения фруктозы внутрь или внутривенно. В основе заболе-
вания лежит недостаточность фермента фруктозо-бис-фосфаталь-
долазы и накопление фруктозо-1-фосфата. Гипогликемия, по-ви-
димому, обусловлена угнетением гликогенолиза и глюконеогенеза
фрукт озо-1-фосфатом.
Гипогликемия в более позднем детском возрасте
Идиопатическая гипогликемия у детей может иметь множест-
венную этиологию. Обычно симптомы развиваются после перио-
дов голодания или заболеваний, сопровождающихся лихорадоч-
ным состоянием. Диагноз ставится методом исключения других
причин. Часто поражается головной мозг.
В некоторых случаях секретируется избыток инсулина, и диф-
ференциальный диагноз от инсулиномы невозможен.
Чувствительность к лейцину. В течение первых шести месяцев
жизни казеин может привести к развитию тяжелой гипогликемии.
Это действие казеина обусловлено содержанием в нем аминокис-
228
лоты лейцина. Чувствительность к лейцину, по-видимому, обус-
ловлена чрезмерной стимуляцией секреции инсулина и часто
является наследуемой особенностью. Это состояние представля-
ется самоизлечивающимся, и обычно у детей старше 6 лет оно
уже не встречается. Обнаружение гипогликемии на протяжении
получаса после нагрузки внутрь лейцином или казеином подтвер-
ждает диагноз. Лечение заключается в назначении диеты с низ-
ким содержанием лейцина.
У здоровых лиц после нагрузки лейцином не происходит су-
щественного снижения содержания глюкозы в плазме, но неко-
торые больные с инсулиномой проявляют чувствительность к
лейцину.
Кетонная гипогликемия — наиболее частая причина гипогли-
кемии среди детей на 2-м году жизни, развивающаяся после пе-
риода голодания или болезни, сопровождающейся лихорадочным
состоянием. Эти дети в периоде новорожденное™, как правило,
были «маленькими для своего возраста». Развитию гипогликемии
предшествует кетонурия (как, например, при голодании), и диаг-
ноз можно поставить при переходе на кетогенную диету (содер-
жащую много жиров при низкой калорийности) на 48 ч, в те-
чение которых появляются клинические признаки гипогли-
кемии.
Следует всегда помнить о причинах гипогликемии у взрослых,
в частности об инсулиноме.
Лечение при гипогликемии
Гипогликемию следует лечить путем срочного внутривенного
вливания по меньшей мере 10% раствора глюкозы (взрослым —
50%) после взятия пробы крови для диагностических целей.
В некоторых случаях может оказаться необходимым повторять
вливания глюкозы до тех пор, пока не будет установлена причина
гипогликемии и проведено ее лечение.
Для лечения инсулиномы рекомендуется, если возможно, ее
удаление хирургическим путем. Если такой возможности нет,
введение комбинации диазоксида и хлоротиазида может обеспе-
чить поддержание концентрации глюкозы в плазме в пределах
нормы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Глюкоза является наиболее важным компонентом среди
углеводов пищевых продуктов.
2. Головной мозг почти полностью зависит от внеклеточной
глюкозы как источника энергии, и поддержание постоянства кон-
центрации глюкозы в плазме имеет важное значение для нор-
мального функционирования мозга.
3. После приема содержащей углеводы пищи, избыток глю-
229
козы в печени и в мышцах сохраняется в виде гликогена, а в жи-
ровой ткани превращается в жир и сохраняется в таком виде,
Эти процессы стимулирует инсулин.
4. Во время голодания в печени (и в почках) распад гликоге-
на приводит к высвобождению глюкозы в кровь; в жировой тка-
ни распад триглицеридов высвобождает как глицерин, который
может быть превращен в глюкозу, так и жирные кислоты, мета-
болизируемые в большинстве тканей, за исключением головного
мозга.
5. В печени избыток жирных кислот превращается в кетокис-
лоты. Кетоновые тела могут быть использованы в качестве ис-
точника энергии тканями головного мозга и других органов.
6. В тех случаях, когда кетокислоты образуются в избытке
по отношению к мощности механизмов гомеостаза, возможно раз-
витие кетоацидоза.
7. Молочная кислота образуется: при анаэробном гликолизе;
в сокращающихся мышцах (временно); в тканях при гипоксии.
В условиях гипоксии печень становится самым важным образую-
щим (но непотребляющим) молочную кислоту органом, что при-
водит к развитию лактат-ацидоза.
Лактат-ацидоз могут вызывать и другие факторы, стимули-
рующие гликолиз и снижающие утилизацию молочной кислоты.
Некоторые лекарственные средства (в частности, бигуаниды) сни-
жают утилизацию молочной кислоты.
8. Сахарный диабет является результатом относительной или
абсолютной недостаточности инсулина. Для него характерна ги-
пергликемия, которая может быть прерывистой. При тяжелых
формах сахарного диабета усиленный липолиз может вызывать
накопление кетоновых тел, а затем ацидоз. Кома, по-видимому,
обусловлена гиперосмоляльностью. Как при кетоацидозе, так и
при гиперосмоляльной коме происходит сильное истощение ре-
зервов воды и электролитов в организме.
9. Гипогликемия может развиваться при голодании. Некото-
рые лекарственные средства или продукты питания могут вызы-
вать гипогликемию.
10. У взрослых наиболее важная причина гипогликемии в ус-
ловиях голодания — инсулинома, для диагностики которой необ-
ходимо доказать наличие в плазме высокой концентрации инсу-
лина на фоне гипогликемии. Наиболее частая причина гипогли-
кемии — введение инсулина.
11. Факторы, вызывающие гипогликемию у детей разных воз-
растов, различны. Причиной гипогликемии могут быть многие на-
следственные аномалии обмена углеводов.
12. Может оказаться необходимым внутривенное введение бо-
гатых энергией субстратов в течение длительного периода време-
ни. Глюкоза сводит к минимуму липолиз и кетоацидоз, но может
потребоваться сочетать глюкозу с растворами жиров с тем, чтобы
обеспечить достаточный запас энергии в адекватном объеме жид-
кости.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
WHO expert committee on diabetes mellitus. Second report. — WHO Tech. Rep.
Ser. No. 646, 1980.
Czech M. P. Insulin action. — Amer. J. Med., 1981, 70, 142—150.
Stanley J. C. The glucose-fatty acid cycle. — Brit. J. Anaesth., 1981, 53, 123—
129.
Stanley J. C. The glucose-fatty acid-ketone body cycle. — Brit. J. Anaesth.,
1981, 53, 131—136.
Stanley J. C. The regulation of glucose production. — Brit. J. Anaesth., 1981,
53, 137—146.
Cahill G. F. (Jr.), Me Devitt H. 0. Insulin-dependent diabetes mellitus: the-
initial lesion. — New Engl. J. Med., 1981, 304, 1454—1465.
Rotter J. I., Rimoin D. L. The genetics of the glucose intolerance disorders. —
Amer. J. Med., 1981, 70, 116—126.
Ole]sky J. M. Insulin resistance and insulin action. An in vitro and in vivo per-
spective. — Diabetes, 1981, 30, 148—162.
Bunn H. F. Nonenzymatic glycosvlation of protein: relevance to diabetes. —
Amer. J. Med., 1981, 70, 325—330.
Marks V., Rose F. C. Hypoglycaemia. 2nd edit. — Oxford: Blackwell Scientific
Publications, 1981.
ИССЛЕДОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
Исследования при подозрении на сахарный диабет
Первоначальное тестирование
Если у больного имеются симптомы тяжелой формы сахарного диабета
или гликозурия, а также в тех случаях, когда желательно исключить диаг-
ноз сахарного диабета (например, при наличии этого заболевания и у близ-
ких родственников больного), возьмите кровь для определения содержания
глюкозы в плазме. Обнаружение (по меньшей мере через 2 ч после приема
пищи) в одной произвольно взятой пробе крови концентрации глюкозы, пре-
восходящей И ммоль/л, в значительной степени подтверждает предположе-
ние о наличии диабета, а обнаружение такой концентрации глюкозы в двух
пробах крови позволяет поставить диагноз этого заболевания. Однако пред-
почтительнее взять кровь после голодания в течение по меньшей мере 10 ч,
особенно если уже было отмечено отклонение от нормы в одной произвольно
взятой пробе крови.
Интерпретация
Глюкоза плазмы крови (ммоль/л)
Норма После голода Произвольная проба
Диабет 6 и ниже
8 или выше 11 или выше
А. Диагноз сахарного диабета считают подтвержденным, если:
1) концентрация глюкозы в плазме крови, взятой натощак, дважды оп-
ределена как равная 8 ммоль/л или выше; или 2) концентрация глюкозы
в плазме крови, взятой произвольно, дважды определена равной 11 ммоль/л
или выше; или 3) установлено, что концентрация глюкозы в плазме крови,
взятой натощак, превышает 8 ммоль/л, а в плазме крови, взятой произволь-
но, превышает И ммоль/л.
Б. Результаты исследований крови, взятой произвольно, менее надежны
при исключении, чем при подтверждении диагноза сахарного диабета. Этот
диагноз считают исключенным, если в плазме крови, взятой после периода
голодания, концентрация глюкозы не менее чем дважды была найдена не
превышающей 6 ммоль/л.
231
В. Если (и только при этом условии) в любой из взятых натощак проб
крови обнаружены величины концентрации глюкозы в пределах от 6 до
8 ммоль/л или в произвольно взятых пробах найдены концентрации глюкозы
от 8 до 11 ммоль/л, приступайте к проведению теста на толерантность к глю-
козе, назначая ее внутрь.
Тест на толерантность к глюкозе, принимаемой внутрь
Если через 2 ч после приема внутрь 75 г глюкозы (или эквивалентной
дозы содержащих глюкозу продуктов) концентрация глюкозы в плазме кро-
ви равна 8 ммоль/л или ниже, то это свидетельствует об отсутствии диабета.
В этих же условиях концентрация глюкозы 11 ммоль/л или выше указывает
на наличие диабета, тогда как концентрация глюкозы от 8 до И ммоль/л сви-
детельствует о нарушенной толерантности к глюкозе.
Случайное обнаружение гликозурии или гипергликемии может служить
основанием для предположения о наличии сахарного диабета у пациента,
не имеющего клинических признаков этого заболевания. Если у такого па-
циента через 2 ч после нагрузки стандартной дозой глюкозы концентрация
глюкозы в плазме превышает 11 ммоль/л, то такой результат следует под-
твердить, прежде чем делать окончательный вывод о диагнозе.
Обследование больного диабетом, находящегося
в коматозном состоянии
Больной, страдающий диабетом, может быть в коматозном состоянии в
связи с гипергликемией, гипогликемией или с другими причинами, указан-
ными в табл. 18.
После тщательного клинического обследования пациента сделайте сле-
дующее:
1. Предупредите лабораторию о предстоящем взятии образцов для ана-
лизов и организуйте срочную доставку этого материала в лабораторию с
тем, чтобы свести к минимуму задержки при выполнении анализов.
2. Прежде всего возьмите кровь для определения содержания в плазме
глюкозы, калия и натрия. Затем возьмите кровь для определения Тсоа плаз-
мы и/или pH и РСо2 артериальной крови.
Повторная пункция артерии нежелательна и не нужна. Если первона-
чально измеряют pH артериальной крови, Тсо2 плазмы можно рассчитать,
когда окажется необходимым мониторинг кислотно-щелочного равновесия.
3. Исследуйте пробу мочи на Содержание глюкозы и кетоновых тел.
При диагностике гипергликемии не следует полагаться только на результа-
ты исследования мочи. В течение некоторого времени моча могла находить-
ся в мочевом пузыре, и результаты ее анализа могут соответствовать более
ранним по времени и значительно отличающимся по величине уровням ис-
следуемых компонентов в плазме крови.
4. Если необходимо быстро оценить уровень глюкозы в крови с помо-
щью пропитанной соответствующими реагентами полоски фильтровальной
бумаги (например, в связи с тем, что лаборатория находится так далеко,
что получение точных результатов может быть задержано), то следует об-
ратить особое внимание на соблюдение режима хранения реагентов и точ-
ность выполнения инструкции по их использованию с тем, чтобы избежать
получения неверных результатов, что может привести к опасным последст-
виям.
5. Если на основании клинических исследований или теста с использо-
ванием пропитанных реагентами полосок фильтровальной бумаги предпола-
гают гипогликемию, больному следует назначить глюкозу, не ожидая полу-
чения окончательных результатов из лаборатории. Дать глюкозу больному
диабетом менее опасно, чем назначить инсулин пациенту, у которого была
ошибочно диагностирована гипогликемия (на основании, например, резуль-
татов теста, проведенного с применением негодных реагентных полосок).
Таким образом, назначение терапии при диабетической коме должно
быть основано на клиническом диагнозе. Пробы крови должны быть на-
232
Таблица 18. Результаты лабораторных исследований при коме
у больных сахарным диабетом
Диагноз Клинические симптомы Плазма крови Моча
глюкоза [НСО-3] глюкоза кетоновые тела
Кетоацидоз Дегидрата- ция Гипервен- тиляция Повышена Понижена + + + ++ +
Гиперосмо- ляльная кома Дегидрата- ция Возможна гипервен- тиляция Резко по- вышена Н или не- сколько понижена ++ + Отсут.
Гипоглике- мия Не специ- фичные Понижена н Отсут. Отсут.
Нарушение Неврологи- Может быть Может быть Может быть Обычно от-
мозгового кровооб- ращения ческие Возможна гипервен- тиляция повышена повышена + сут.
правлены в лабораторию немедленно, но никогда не следует медлить с на-
чалом лечения из-за того, что результаты анализов еще не получены.
Необходимо с осторожностью интерпретировать результаты предваритель-
ных экспресс-анализов.
Исследования при гипогликемии
У больного с доказанной гипогликемией наиболее важный тест — опре-
деление содержания инсулина в плазме крови, когда концентрация глюкозы
в ней низка. На основании результатов этого теста можно отличить от
других причин гипогликемии случаи введения экзогенного или продуциро-
вания эндогенного инсулина. Среди последних наиболее серьезны случаи ин-
сулиномы. Если уровни инсулина в плазме крови неадекватно высокие и ос-
таются какие-то сомнения, то могут помочь результаты количественного ана-
лиза С-пептида. Высокая концентрация С-пептида в плазме указывает на
возможность секреции эндогенного инсулина (в частности, секреции, обус-
ловленной стимуляцией поджелудочной железы под влиянием производных
сульфонилмочевины). Если в подобной ситуации обнаружить С-пептид в
плазме не удается, предполагают, что имело место введение экзогенного ин-
сулина.
1. Если пациент находится в состоянии гипогликемии, то, прежде чем
назначить глюкозу, возьмите у него кровь для определения содержания глю-
козы, инсулина и С-пептида. Плазму, предназначенную для выполнения двух
последних анализов, следует сохранять до тех пор, пока наличие гипоглике-
мии не будет доказано (см. ниже). Выполнение этого этапа работы может
значительно сократить программу дальнейших исследований.
2. Нередки случаи, когда на обследования направляют пациентов, у ко-
торых в прошлом была подтвержденная документально или предполагае-
мая гипогликемия.
В этих случаях следует провести полное обследование, обращая особое
внимание на следующие моменты:
а) соотношение во времени между приступами гипогликемии и приема-
ми пищи (реактивная гипогликемия);
2за
Таблица 19. Результаты определения содержания в плазме инсулина
и С-пептида во время гипогликемии (спонтанной или вызванной
длительным голоданием)
Гипогликемия, связанная с Инсулин плазмы С-пептид плазмы
Введением инсулина Инсулиновой или эктопической секре- цией инсулина Введением производных сульфонилмо- чевины Алкоголем Внепанкреатической опухолью, не сек- ретирующей инсулин Недостаточностью гипофиза или надпо- чечников Неадекватно 1 повышен J Адекватно понижен Понижен Повышен
б) прием внутрь лекарственных средств (особенно антидиабетических)
и алкоголя. Отсутствие соответствующих указаний в истории болезни не
позволяет исключить эти моменты, поскольку пациенты могут скрывать
такие сведения;
в) возможность наличия гипофункции коры надпочечников или гипофи-
за. Если такая возможность представляется реальной, проведите исследова-
ние, как описано в гл. VII.;
г) возможность наличия опухоли, локализованной вне поджелудочной
железы.
3. В тех случаях, когда ни одну из причин идентифицировать не удает-
ся, следует попытаться вызвать гипогликемию путем голодания (до 72 ч, ес-
ли необходимо), и даже сочетая его с физической нагрузкой, проводимой
под тщательным врачебным контролем. Для определения содержания глю-
козы и инсулина следует взять кровь утром натощак (после голодания в
течение ночи), а затем повторно с интервалами в 1 ч немедленно определить
концентрацию глюкозы. Если обнаруживают развитие гипогликемии, про-
ведение теста следует прекратить.
Если в этих условиях вызвать гипогликемию не удается, то предположе-
ние о возможном значении эндогенного гиперинсулинизма как причине на-
блюдаемых симптомов, становится маловероятным.
4. В пробе крови, взятой в то время, когда наличие гипогликемии до-
казано, следует определить содержание инсулина. Если предполагают, что
введение инсулина имело место, следует определить также содержание С-
пептида.
В табл. 19 обобщены принципы интерпретации получаемых результатов.
5. Если результаты определений содержания глюкозы и инсулина на-
тощак неоднозначны, можно проделать тест на угнетающее действие инсу-
лина. Гипогликемия, вызванная внутривенным введением инсулина, должна
угнетать эндогенную секрецию инсулина и С-пептида. Отсутствие снижения
в этих условиях уровня С-пептида подтверждает предположение об автоном-
ной секреции инсулина, обусловливаемой обычно наличием инсулиномы.
Определение содержания глюкозы в плазме
или в цельной крови
Содержание глюкозы можно оценить с помощью ферментативных мето-
дов, специфичных для данного представителя сахаров, или путем измерения
общего уровня восстанавливающих соединений. С помощью методов этого
второго типа могут быть получены завышенные (на 0,3—1,1 ммоль/л и бо-
лее) данные, поскольку в исследуемых объектах, помимо глюкозы, имеются
234
и другие восстанавливающие вещества. В процентном отношении наиболь-
шая ошибка получается при измерении низких концентраций глюкозы. В та-
ких ситуациях эта ошибка может «маскировать» гипогликемию. Важно
знать, каким именно методом пользуются в Вашей лаборатории.
Поступление в клетки глюкозы зависит от ее внеклеточной концентра-
ции, о которой можно судить по содержанию глюкозы в плазме. Благодаря
процессам обмена веществ внутриклеточная концентрация глюкозы поддер-
живается на низком уровне; поэтому включение в исследуемый материал
эритроцитов разбавляет плазму, приводя к получению результатов, занижен-
ных на 10—15% по сравнению с данными, характерными для плазмы или
сыворотки крови (в зависимости от показателей гематокрита). На этом осно-
вании считают желательным исследовать именно плазму крови, но иногда
используют и цельную кровь.
Как цельную кровь, так и плазму необходимо либо исследовать немед-
ленно, либо смешать с ингибитором гликолиза. Поскольку в результате ре-
акций метаболизма глюкозы, протекающих in vitro в присутствии клеточных
элементов крови, анализ даст заниженные величины концентрации глюкозы,
в пробы вводят наряду с антикоагулянтом фторид или йодацетат (в качест-
ве ингибиторов гликолиза).
Для мониторинга глюкозы в домашних условиях используют капилляр-
ную кровь, взятую из пальца. При исследовании таких образцов обычно по-
лучают результаты, являющиеся промежуточными, по сравнению с величи-
нами, характерными для цельной крови и плазмы венозной крови.
Если нет других указаний, данные о содержании глюкозы, приводимые в
этой книге, получены с помощью специфических для определения глюкозы
методов в пробах с плазмой венозной крови.
Глюкозурия
Лучший метод обнаружения глюкозурии — использование пропитанных
реагентами полосок фильтровальной бумаги, таких как клинистикс. Инст-
рукция по их применению прилагается к реагентным полоскам. Клини-
стикс позволяет обнаружить приблизительно 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) глю-
козы в моче, но он не пригоден для проведения относительно точных изме-
рений, которые требуются при наблюдении за ходом лечения диабета. Кон-
центрация глюкозы в моче здоровых лиц варьирует от 0,1 до 0,8 ммоль/л
(1—15 мг/дл).
Гликозурия может быть обусловлена сахарным диабетом, внутривенным
вливанием глюкозы, почечной гликозурией.
При нормальном содержании в плазме глюкоза может быть в моче. Это
явление, обусловленное низким почечным порогом для глюкозы, возможно
при беременности или при имеющем обычно доброкачественный характер
врожденном (аутосомно-доминантном) состоянии. Оно также может быть
при генерализованной недостаточности проксимальных отделов почечных ка-
нальцев (синдром Фанкони). Результаты повторных определений содержа-
ния глюкозы в ряде проб крови и мочи могут помочь отличить этот син-
дром от сахарного диабета.
При анализах можно получить ложные отрицательные результаты, если
моча содержит большие количества аскорбиновой кислоты, например, после
приема терапевтических доз этого витамина или введения тетрациклинов,
препараты которых содержат аскорбиновую кислоту в качестве консерванта,
Ложноположительные результаты можно получить, если сосуд, в кото-
рый собирали мочу, был загрязнен поверхностно-активными веществами (де-
тергентами).
Восстанавливающие вещества
Клинистикс содержит фермент глюкозооксидазу, он специфичен для глю-
козы и применяется с целью обнаружения глюкозурии. Клинитест дает по-
ложительный ответ с любым восстанавливающим веществом. Этот полуко-
личественный тест дает результаты, имеющие важное значение при наблю-
235
дении за ходом лечения диабета, тогда как клинистикс для этих целей не-
удовлетворителен. При скрининге мочи новорожденных и маленьких детей
следует пользоваться клинитестом, учитывая важное диагностическое зна-
чение отличающихся от глюкозы восстанавливающих веществ (например,
галактозы) у дегей этого возраста.
Таблетки клинитест следует применять, как указано в инструкции. Они
обладают токсическим действием и требуют осторожного обращения. По
сравнению с клинистиксом этот тест менее чувствителен, но при количест-
венной оценке дает более точные результаты.
Причины положительной реакции при клинптесте. Наиболее важными
причинами положительной реакции при клинитесте является наличие в моче
следующих соединений: глюкозы, глюкуроната (часто), лактозы (часто при
беременности), фруктозы, галактозы, пентоз, гомогентизиновой кислоты
(редко).
При наличии в моче высоких концентраций уратов или креатинина воз-
можен слабый восстанавливающий эффект.
У взрослых положительная реакция при клинитесте в большинстве слу-
чаев обусловлена наличием в моче глюкозы. Тест с клинистиксом подтвер-
дит наличие или отсутствие глюкозы. Отличающиеся от глюкозы восстанав-
ливающие вещества далее идентифицируют при помощи хроматографии илв
специфических тестов.
Значение получаемых результатов может быть различным в зависимо-
сти от природы восстанавливающих веществ.
Глюкоза (см. с. 234—235).
Глюкуронаты. Многие лекарственные средства (например, салицилаты)
и их метаболиты экскретируются с мочой после соединения в печени с глю-
куроновой кислотой. Такие глюкуронаты, обладающие свойствами восстано-
вителей, относительно часто встречаются в моче.
Галактоза. Галактозу обнаруживают в моче при галактоземии.
Фруктоза. Фруктоза может появиться в моче после приемов внутрь боль-
шего количества сахара или фруктов, но обычно фруктозурия бывает при
двух редких врожденных аномалиях обмена веществ, наследуемых по ауто-
сомно-рецессивному типу.
Идиопатическая фруктозурия, обнаруживаемая почти исключительно у
лиц еврейской национальности, не является патологическим состоянием.
Наследственное нарушение толерантности по отношению к фруктозе
представляет собой серьезное заболевание, характеризуемое гипогликемией,
которая может привести к смерти в раннем детстве.
Лактоза. Лактозурия может развиться в поздние сроки беременности и
во время лактации, а также при врожденной недостаточности лактазы.
Пентозы. Пентозурия встречается очень редко. Она может быть при
следующих состояниях: 1) алиментарная пентозурия, наблюдаемая после
употребления в пищу чрезмерных количеств вишен, винограда, фруктов.
Экскретируемые пентозы являются арабинозой и ксилозой; 2) идиопатиче-
ская пентозурия — редкая, наследуемая по рецессивному типу аномалия,
характеризуемая экскрецией ксилулозы, что обусловлено блокированием ме-
таболизма глюкуроновой кислоты. Эта аномалия обычно обнаруживается у
лиц еврейской национальности и не сопровождается развитием какого-либо -
заболевания.
Гомогентизиновая кислота. Гомогентизиновая кислота появляется в моче
при редком врожденном нарушении обмена веществ — алкаптонурии. Обыч-
но о наличии в моче гомогентизиновой кислоты свидетельствует образование
темного осадка.
Кетонурия
Простые тесты, применяемые при исследовании мочи па наличие кето-
новых тел, позволяют, как правило, обнаружить ацетоацетат, поскольку чув-
ствительность используемых реагентов к ацетону ниже, чем их чувствитель-
ность к ацетоацетату, который встречается в моче в более высоких концен-
трациях, чем ацетон. Содержание Р-оксибутирата не определяют.
236
Тест Ротера. К 5 мл мочи добавляют до получения насыщенного раство-
ра смесь порошкообразных сульфата аммония и нитропруссида натрия. За-
тем добавляют 1—2 мл концентрированного аммиака и перемешивают. Пур-
пурно-красная окраска проб указывает на наличие в них ацетоацетата (или
ацетона).
Кетостикс и ацетест представляют собой, соответственно, полоски филь-
тровальной бумаги и таблетки, содержащие реагенты, используемые для
проведения теста Ротера. К реагентам прилагаются инструкции по их при-
менению. Ими более удобно пользоваться.
При помощи теста Ротера обнаруживают приблизительно 0,5 ммоль/л
(5 мг/дл) ацетоацетата, тогда как тест, проводимый с применением таблеток,
несколько менее чувствителен (10—20 мг/дл). С помощью этих методов
можно обнаружить кетонурию после голодания в течение нескольких часов.
В некоторых случаях цветные реакции, напоминающие реакцию с ацетоаце-
татом, но неидентичные ей, могут давать такие производные фталеина, как
фенолфталеин или бромсульфофталеин (БСФ).
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТОВ
Прежде чем приступать к проведению этих тестов, следует установить
контакт с сотрудниками лаборатории, поскольку в различных лабораториях
правила тестирования могут варьировать.
Тесты на толерантность к глюкозе
Тест на толерантность к глюкозе, принимаемой внутрь
На с. 232 обсуждаются показания к проведению теста на толерантность
к глюкозе и рассмотрена интерпретация получаемых результатов. Ниже мы
даем только описание процедуры теста.
1. Пациент голодает в течение ночи (не менее 10, но не более 16 ч),
Разрешается пить воду, но не другие напитки.
2. Берут натощак пробу крови для определения содержания глюкозы.
3. Дают принять эквивалент 75 г безводной глюкозы (детям 1,75 г/кт
массы тела, максимально 75 г). Раствор 75 г глюкозы в 300 мл воды гипе-
росмолярен и может не только вызвать тошноту, а иногда рвоту и диарею,
но и из-за замедленного всасывания повлиять на результаты тестирования.
Поэтому чаще пациентам дают раствор, содержащий смесь глюкозы и оли-
госахаридов, которые хотя и превращаются в глюкозу в щеточной кайме кле-
ток слизистой оболочки кишечника, но обладают благодаря большей моле-
кулярной массе менее выраженным осмотическим эффектом, чем глюкоза.
Пациенту следует выпить этот раствор в течение 5 минут.
4. Последующие пробы крови для определения содержания глюкозы бе-
рут через 1 и 2 ч. В период проведения теста пациент должен находиться
в состоянии покоя. Курение запрещается. Содержание глюкозы определяют
в плазме венозной крови с помощью специфичного для глюкозы фермента-
тивного метода.
Факторы, влияющие на результаты ТТГ
Предшествующая диета. Нет необходимости в специальных ограничени-
ях питания, если пациент был на обычной диете в течение 3—4 дней. Од-
нако, если тест проводят после периода, когда содержание углеводов в диете
было ограничено (как, например, при разгрузочной диете), толерантность к
глюкозе может быть изменена по сравнению с нормой. По-видимому, при-
чиной этого феномена является благоприятствующая глюконеогенезу адап-
тация обмена веществ к состоянию частичного голодания. Если результаты
тестирования указывают на небольшое отклонение от нормы, следует по-
вторить тест после соответствующей нормализации диеты.
Время суток. Как правило, тесты на толерантность к глюкозе проводят
в утренние часы, и цитируемые данные относятся именно к этому времени
237
суток. Доказано, что при проведении тестов после полудня отмечают более
высокие величины концентрации глюкозы в плазме и что общепринятые
нормативы могут оказаться неприменимыми. Это явление может быть обус-
ловлено суточным ритмом вариаций реактивности клеток островков подже-
лудочной железы.
Состояние здоровья. Тест на толерантность к глюкозе не следует про-
водить, если пациент был болен или соблюдал постельный режим в течение
предшествующих двух недель.
Лекарственные средства. Такие средства, как стероиды, пероральные
контрацептивы и некоторые диуретики, могут ухудшить толерантность к
глюкозе.
Тесты на гипогликемию
Тест на угнетающий эффект инсулина. 1. Пациент должен голодать 14—
16 ч (с вечера до утра), чтобы ответ на инсулин был адекватным. Разреше-
ны только небольшие количества воды.
2. Введите пациенту внутривенно постоянную канюлю и проводите не-
прерывное медленное вливание раствора цитрата натрия или физиологиче-
ского раствора, содержащего гепарин.
3. Возьмите пробы крови натощак для определения содержания глю-
козы и С-пептида.
4. Введите внутривенно растворимый инсулин (0,15 ЕД/кг массы тела).
5. Возьмите пробы крови для определения содержания глюкозы и С-
пептида через 30, 60, 90, 120 и 150 мин после введения инсулина.
Примечание. 1) Необходимо соблюдать предосторожности, указанные на
стр. 181; 2) При наличии клинических показаний можно также определить
содержание кортизола для оценки функций системы гипоталамус—гипофиз—
надпочечники.
Интерпретация. У здоровых лиц содержание С-пептида в плазме снижа-
ется более чем на 50%. Этого не происходит в большинстве случаев инсули-
номы.
Принципы парентерального питания
Принципы, которые мы обсуждали в начале этой главы, имеют важное
значение при проведении парентерального питания. Более подробные све-
дения имеются в работе, цитируемой в конце этого раздела.
Распад углеводов, жиров, а также, хотя и в меньшей степени, углерод-
ных цепей некоторых аминокислот обеспечивает организм необходимой
энергией путем сопряжения разрыва богатых энергией связей с синтезом
АТФ. Некоторые входившие в состав этих соединений элементы (углерод,
водород и кислород) выводятся из организма в виде двуокиси углерода и
воды. В виде тепла здоровый мужчина теряет за сутки приблизительно
8400 кДж (2000 ккал) энергии. Обычно эти потери сбалансированы по-
ступлением в организм с продуктами питания эквивалентных количеств уг-
леводов, жиров и белков. Если процессы выведения преобладают над процес-
сами поступления, происходит истощение энергетических резервов. Когда
эти резервы истощены, такие структурные компоненты, как белки клеток
и мышцы, могут быть использованы для извлечения энергии.
У больных энергетические потребности могут быть значительно выше,
чем у здоровых. Однако у больного пища, поступающая при еде, не всегда
может удовлетворить (полностью или частично) потребности организма в
питании.
Кратковременный курс парентерального питания
(в течение дней)
В организме человека достаточного питания имеется резерв энергии в
виде гликогена печени, которого достаточно по меньшей мере на сутки.
Этот резерв будет восполнен, как только он поест. Во время такого кратко-
срочного голодания источником энергии служат углеводы, а также жиры,
кетоацидоз обычно незначительный. Необходимо лишь поддерживать ба-
238
ланс электролитов и жидкости в организме, например, непосредственно пос-
ле хирургических операций или во время острых нарушений функций же-
лудочно-кишечного тракта. Хотя литр 5% глюкозы (декстрозы) содержит
850 кДж (205 ккал), видимо, нет необходимости назначать даже это, и, безус-
ловно, не вся вводимая жидкость должна быть представлена таким раство-
ром.
Если имеются основания считать, что за этой так называемой катабо-
лической фазой последует быстрое выздоровление, то во внутривенных вли-
ваниях аминокислот нет необходимости. Распад белков в значительной сте-
пени обусловлен индуцированной стрессом (иногда связанным с поврежде-
нием тканей) секрецией кортизола и азотистые соединения, преимуществен-
но в виде мочевины, экскретируется с мочой. При этом организм не имеет
возможности эффективно использовать вводимые азотистые соединения, по-
ка причинные факторы, вызывающие возникновение отрицательного азо-
тистого баланса, не устранены. Более того, кратковременные потери азоти-
стых соединений будут восполнены, когда пациент начнет принимать пищу.
По аналогичным причинам попытки восполнения потерь других компонен-
тов клетки в течение катаболической фазы неэффективны.
Курс парентерального питания средней
продолжительности (в течение недель)
Если планируется продлить голодание, следует сразу же приступить к
проведению парентерального питания.
Резервы гликогена в печени относительно невелики, и после того как
они исчерпаны, источником энергии служат почти исключительно тригли-
цериды. На этом этапе важной проблемой может стать кетоацидоз, если не
обеспечить организм углеводами или субстратами глюконеогенеза. Кроме
того, следует обеспечить поступление энергетических субстратов в количе-
ствах, необходимых хотя бы для поддержания баланса и восполнения запа-
сов гликогена в печени. Если нет возможности вводить указанное питание
в организм через назогастральный зонд, необходимо вливать питательные
вещества внутривенно (полное парентеральное питание). Только для того,
чтобы обеспечить ежесуточные энергетические потребности на уровне нор-
мы, потребуется 10 л 5% глюкозы. Для поддержания энергетического ба-
ланса в организме больного человека необходим еще больший объем раство-
ра глюкозы. Вводить внутривенно такие большие объемы жидкости невоз-
можно, и поэтому нужны более концентрированные растворы энергетических
субстратов.
Например, 40% раствор глюкозы содержит 6800 кДж/л. Однако этот ра-
створ очень гиперосмолярен и поэтому оказывает раздражающее действие
на вены, что приводит к местному тромбообразованию. Эту проблему можно
было бы решить, вводя центральный венозный катетер, через который жид-
кость могла бы поступать к месту назначения с большей скоростью. Но про-
цедура введения такого катетера относительно трудна технически и связана
с повышенной опасностью инфицирования. Тяжелое заболевание может при-
вести к некоторой резистентности к действию инсулина, и утилизация таких
больших количеств глюкозы может быть неэффективной, если не введен эк-
зогенный инсулин; при высокой внеклеточной концентрации глюкозы про-
исходит ее выведение с мочой и может развиться опасная гиперосмоляр-
ность. Чтобы обеспечить удовлетворительный контроль за ходом процесса,
необходимо часто применять мониторинг содержания глюкозы и плазме
крови.
Жиры можно использовать в дополнение к внутривенным вливаниям
глюкозы. Так, 10% интралипид (эмульсия масла соевых бобов) содержит
4620 кДж/л и даже в виде 20% раствора настолько мало гиперосмолярен,
что его можно вводить в периферическую вену. Имеющиеся в этом препара-
те частицы жира по размеру и характеру превращений в процессах обмена
веществ сходны с хиломикронами. Если на протяжении суток обеспечить по-
ступление в организм с постоянной скоростью некоторого количества угле-
водов, то риск развития опасного кетоацидоза сводится к минимуму. При
239
значительной липемии может быть затруднено лабораторное исследование
плазмы крови, но этого легко избежать, если перед взятием крови в течение
несколько часов вводить растворы, не содержащие липидов. Если, несмотря
на принятие таких мер, липемия сохраняется, следует снизить скорость
внутривенного вливания, поскольку организм пациента не в состоянии мета-
болизировать полностью вводимые жировые компоненты.
Применение углеводов и жиров, сводя к минимуму использование ами-
нокислот в процессах глюконеогенеза, уменьшает экскрецию азотистых сое-
динений с мочой. Однако в течение каждых суток организм всегда теряет
некоторое количество азотистых соединений, и если эти потери не воспол-
нять, процесс выздоровления может быть замедленным, восприимчивость к
инфекционным заболеваниям повышенной и, наконец, возможны значитель-
ная убыль массы мышечной ткани и остеопороз. Каждому пациенту, ко-
торый в течение длительного времени не в состоянии принимать пищу, не-
обходимо внутривенно вводить смеси, содержащие незаменимые аминокис-
лоты. При такой заместительной терапии можно руководствоваться резуль-
татами определений содержания азота мочевины в суточной моче (если по-
чечные клубочки функционируют нормально), поскольку основная масса
азота выводится из организма с мочой в виде азота мочевины. Однако в тех
случаях, когда преобладают процессы регенерации тканей, утилизация ами-
нокислот повышена (анаболическая фаза). При этом может произойти рез-
кое снижение экскреции азотистых соединений с мочой, но необходимое для
обеспечения максимальной скорости регенерации количество азотистых со-
единений может значительно превосходить их количество, задерживаемое в
организме. О начале анаболической фазы свидетельствует относительное
улучшение общего самочувствия пациента и увеличение массы его тела.
Состав некоторых растворов, применяемых для парентерального питания,
приведен на с. 77.
Длительный курс парентерального питания
(в течение месяцев)
При длительном парентеральном питании рекомендуются добавки ви-
таминов (наряду с компонентами, указанными выше). При адекватном по-
ступлении в организм витамина D назначать кальций приходится в редких
случаях, так как уменьшение содержания кальция в плазме обычно обуслов-
лено понижением уровня связанной с белком фракции (а не ионизирован-
ной). Может возникнуть необходимость в добавках магния, тогда его вклю-
чают в состав некоторых растворов аминокислот.
Во время длительной болезни распад тканей ведет к потере таких вну-
триклеточных компонентов, как фосфаты и некоторые металлы, встречающи-
еся в следовых концентрациях (например, цинк и медь). Может оказаться
нужным добавление фосфатов к растворам, вводимым внутривенно.
С мочой выводится много встречающихся в следовых концентрациях ме-
таллов. Во время катаболической фазы количественно экскретируются все
парентерально вводимые металлы, но, когда преобладает анаболизм, их экс-
креция снижается. При очень длительном парентеральном питании вовре-
мя анаболической фазы может развиться недостаточность этих металлов, что
иногда замедляет увеличение массы тела, если не вводить их дополнительно.
В работе, ссылку на которую мы приводим, имеется более подробное обсуж-
дение этого спорного вопроса.
Баланс жидкости и электролитов следует контролировать постоянно, как
это описано в гл. II и III. Почти всегда необходимы добавки калия, особенно
во время фазы анаболизма.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Blackburn G. L., Wolfe В. В. Clinical biochemistry and intravenous hyperali-
mentation. — In: Recent advances in clinical biochemistry, No. 2/Eds.
K. G. M. M. Alberti, С. P. Price, Edinburgh: Churchill Livingstone, 1931,
197—228.
240
ГЛАВАХ
ЛИПИДЫ И ЛИПОПРОТЕИДЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ
Взаимосвязь между атеросклерозом, а также ишемической бо-
лезнью сердца и нарушениями свойств липидов плазмы стиму-
лировала многие исследования в этой области. Современные пред-
ставления о физиологии и патологии липидов плазмы основаны
на концепции о липопротеинах, в виде которых липиды нахо-
дятся в циркулирующей крови. В первой части этой главы мы
останавливаемся на современной терминологии и классификациях
липидов и липопротеинов плазмы.
ТЕРМИНОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Липиды плазмы
На рис. 29 представлены химические формулы четырех типов
липидов, имеющихся в плазме.
Жирные кислоты представляют собой соединения, молекулы
которых содержат углеводородные цепи различной длины. Они
могут быть насыщенными (не содержащими двойных связей) или
ненасыщенными (с двумя и более двойными связями). В плазме
из числа насыщенных жирных кислот преобладают пальмитино-
вая (16 углеродных атомов) и стеариновая (18 углеродных ато-
мов). Жирные кислоты могут подвергаться этерификации глице-
рином с образованием глицеридов, или оставаться свободными.
В последнем случае их называют свободными жирными кислота-
ми (СЖК) или неэтерифицированными жирными кислотами
(НЭЖК). В крови СЖК преимущественно находятся в связанной
с альбумином форме. Свободные жирные кислоты, представляя
собой легко доступный источник энергии, в значительной степе-
ни удовлетворяют энергетические потребности организма. Более
подробное обсуждение этих вопросов метаболизма жиров пред-
ставлено на стр. 206—208.
Триглицериды состоят из глицерина, каждая молекула которо-
го этерифицирована тремя жирными кислотами.
Фосфолипиды являются сложными липидами, напоминающими
триглицериды, но содержащими остаток фосфата и азотистое ос-
нование. Основные фосфолипиды в плазме — лецитин (фосфати-
дилхолин) и сфингомиелин. Фосфаты и азотистые основания рас-
творимы в воде — факт, важный в транспорте липидов.
Холестерин имеет стероидную структуру, производными кото-
рой являются другие стероиды. Приблизительно 2/з имеющегося
в плазме крови холестерина этерифицированы жирными кисло-
тами с образованием эфиров холестерина. Рутинные методы ис-
следования позволяют определить общее содержание холестери-
на, но не дают возможности измерить отдельно концентрации
неэтерифицированных и этерифицированных форм.
16 Заказ № 1407 241
н н Н
I I I
н—с.—с—с— соо
н н н
Жирная нислота
Сложный эфир холестерина
Жирная
нислота
Фосфат
0 Азотистое
основание
Триглицерид
Рис. 29. Липиды плазмы крови.
Липопротеиды
Липиды относительно нерастворимы в воде, но в биологиче-
ских жидкостях они транспортируются в виде растворимых бел-
ковых комплексов, известных как липопротеины: водораствори-
мые (полярные) группы белков, фосфолипидов и свободного холе-
стерина окружают ядро, состоящее из нерастворимых (неполяр-
ных) сложных эфиров холестерина и триглицеридов. Различают
5 групп белков, называемых апопротеинами А, В, С, D и Е. Такие
подгруппы, как А-1 или С-1, специфические функции которых
известны, будут упоминаться по мере необходимости.
Липопротеины различаются между собой по размеру и составу. -
В организме в значительной степени осуществляются процессы
взаимопревращения и взаимообмена как липидных, так и белко-
вых компонентов липопротеинов. Их можно классифицировать в
зависимости от плотности, измеряемой методом ультрацентрифу-
гирования, на 4 основных класса (рис. 30).
Для транспорта холестерина наиболее важное значение имеют
два класса липопротеинов: липопротеины высокой плотности
(ЛПВП), транспортирующие холестерин из клеток, и липопроте-
ины низкой плотности (ЛПНП), транспортирующие холестерин
в клетки.
242
Рис. 30. Корреляция
липидов и липопротеидов плазмы.
Для транспорта триглицеридов наиболее важное значение
имеют липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), транс-
портирующие эндогенные триглицериды от печени к клеткам, и
хиломикроны, транспортирующие экзогенные (алиментарные)
триглицериды от кишечника.
Пятый класс липопротеинов, отсутствующий в плазме крови
здорового человека, составляют липопротеины промежуточной
плотности (ЛППП). Обычно они представляют собой транзитор-
ные промежуточные продукты превращения ЛПОНП в ЛПНП,
содержащие как холестерин, так и эндогенные триглицериды.
Плазма крови, взятой натощак у здорового человека, содержит
только ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП. У здорового человека имеется
параллелизм между величиной содержания холестерина в плаз-
ме крови и величинами, характеризующими количество холесте-
рина, включенного в ЛПНП. Аналогичный параллелизм имеется
между содержанием триглицеридов в плазме крови и в ЛПОНП.
Эти заключения справедливы также для большинства случаев
гиперлипидемии. В редких случаях может возникать необходи-
мость в характеристике липопротеинов с помощью одного или не-
скольких из следующих методов.
Ультрацентрифугирование представляет собой метод, позво-
ляющий получать однозначные результаты путем разделения ли-
попротеинов в зависимости от их плотности. При ультрацентри-
фугировании происходит седиментация ЛПВП вместе с другими
белками плазмы. Липопротеины низкой плотности обнаруживают
тенденцию к флотации. Скорость флотации выражают в едини-
цах Sf (флотация по Сведбергу). Чем выше соотношение ли-
пид : белок, тем ниже плотность липопротеина и тем выше чис-
ло St.
16*
243
Электрофорез позволяет разделять липопротеины в зависимо'
сти от величины электрического заряда их апопротеинов. Этот
метод более доступен, чем ультрацентрифугирование. Хотя в даН'
ной главе мы не пользуемся электрофоретической номенклатурой,
она отражена в названиях ряда патологических состояний, кото'
рые будут рассмотрены ниже. Путем электрофореза липопротеи'
ны удается разделить на альфа (ЛПВП), бета (ЛПНП), пре-бета
(ЛПОНП) и хиломикроновую фракции. В присутствии избытка
ЛППП полоса, соответствующая бета-фракции, может расши-
ряться.
Простая методика преципитации позволяет отделить ЛПВП
от других липопротеинов, после чего можно дифференцировать
холестерин, связанный с ЛПВП и с ЛПНП.
На рис. 30 представлены номенклатура и состав основных
классов липопротеидов.
Метаболизм липопротеидов
Липиды плазмы имеют своим источником пищу (экзогенные)
или синтезируются в организме (эндогенные).
Метаболизм экзогенных (пищевых) липидов (рис. 31). Жир-
ные кислоты и глицерин, высвобождаемые при переваривании
пищевых жиров, всасываются в клетки слизистой оболочки ки-
шечника, где они вновь этерифицируются, образуя триглицериды
и эфиры холестерина. Последние в сочетании с фосфолипидами
и апопротеинами В (необходимыми для транспорта из клетки) и
А секретируются в виде хиломикронов в систему лимфообраще-
ния и через грудной проток поступают в кровяное русло. В лим-
фе и крови апопротеины С и Е, происходящие из ЛПВП, присо-
единяются к хиломикронам. Благодаря своим большим размерам
(30—600 нм) хиломикроны обладают свойством светорассеива-
ния, которое лежит в основе помутнения плазмы крови, обнару-
живаемого иногда после приема жирной пищи (послеобеденная
липемия).
Большая часть хиломикронов метаболизируется в жировой и
мышечной тканях. Апопротеин С-2 активирует локализованный
в стенках кровеносных капилляров фермент липопротеидлипазу,
катализирующий гидролиз триглицеридов в хиломикронах до гли-
церина и жирных кислот. Эти жирные кислоты либо поступают
в клетки жировой или мышечной тканей, либо связываются с
альбумином плазмы, тогда как глицерин в печени включается в
процесс гликолиза. По мере уменьшения размеров хиломикрона
апопротеин А его поверхности, а также некоторая доля апопро-
теина С и фосфолипидов вновь включаются в состав ЛПВП. Бо-
лее мелкие остаточные частицы свойством светорассеивания не
обладают и помутнение плазмы крови исчезает. Эти короткожи-
вущие частицы состоят преимущественно из холестерина и апо-
протеинов В, С, а также Е. Они связываются со специфическими
244
Рис. 31. Метаболизм экзогенных липидов. Содержащее холестерин и три-
глицериды липопротеидное ядро окружено фосфолипидами и апопротеи-
нами (светлые участки).
Рис. 32. Метаболизм эндогенных липидов. Содержащее холестерин и три-
глицериды липопротеидное ядро окружено фосфолипидами и апопротеина-
ми (светлые участки).
печеночными рецепторами и поступают в гепатоциты, где проис-
ходит распад белка и высвобождение холестерина в клетки.
В результате этого процесса триглицериды доставляются в
жировую ткань и в мышцы, а холестерин — в печень.
Метаболизм эндогенных липидов (рис. 32). Триглицериды син-
тезируются в печени из СЖК, поступающих из жировой ткани.
При высоком уровне углеводов в рационе возможен непосредст-
венный синтез СЖК из избытка глюкозы. Эти триглицериды, а
также холестерин, синтезируемый в печени или поступающий из
остатков хиломикронов, соединяются с апопротеинами В и С и
образуют ЛПОНП. После секреции в кровь эти ЛПОНП, присо-
единяя еще большее количество апопротеина С, образуют ЛПВП.
Последние активируют липопротеидлипазу на стенках капилля-
ров, и триглицериды, подобно экзогенным триглицеридам хило-
микронов, подвергаются гидролизу и удалению из плазмы крови,
в которой остаются ЛППП. Некоторая доля ЛППП взаимодей-
ствует с рецепторами печени, тогда как остальные превращаются
в ЛПНП, состоящие почти целиком из холестерина и апопротеи-
на В. Механизм и локализация этого процесса превращения не-
известны.
Последующий метаболизм ЛПНП изучен очень частично, но
ему придают важное значение в развитии атероматоза. По-види-
мому, существуют 2 пути удаления ЛПНП из плазмы. Согласно
первому, ЛПНП после связывания со специфическими рецепто-
рами, имеющимися на поверхности мембран большинства клеток,
захватываются клетками и высвобождают холестерин, который
может быть включен в состав биомембран. Этот холестерин, уг-
нетая по механизму обратной связи начальные этапы процесса
биосинтеза холестерина в клетках, а также ингибируя биосинтез
рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, регулирует внутрикле-
точный уровень холестерина. По-видимому, в периферические
клетки необходимый холестерин поступает преимущественно из
печени. Часть ЛПНП, особенно если их концентрация в плазме
высока, может также проникать в некоторые клетки в результа-
те нерегулируемого пассивного процесса. Некоторое количество
ЛПНП могут захватывать гепатоциты, но механизм и количест-
венная характеристика этого процесса неизвестны.
Таким образом, в результате осуществления этого процесса
эндогенные триглицериды доставляются в периферические клет-
ки для обеспечения потребностей последних в энергии, а эндо-
генный холестерин — для биосинтеза мембран.
Регуляция содержания холестерина в плазме
и в клетках; роль ЛПНП и ЛПВП
Холестерин поступает в кровь и в клетки, всасываясь из пи-
щи, а также синтезируется в организме. При обычной диете ко-
личество всасывающегося холестерина почти пропорционально
его содержанию в продуктах питания. В экономически развитых
246
странах холестерин пищи содержится преимущественно в яичном
желтке (наиболее богатый источник), молочных и мясных про-
дуктах. За сутки в организм поступает с продуктами питания
приблизительно от 1,5 до 2 ммоль (от 600 до 800 мг) холестерина.
Эндогенный холестерин синтезируется преимущественно в пе-
чени, причем скорость этого процесса снижается, когда в печень
поступает экзогенный холестерин. Синтез холестерина в перифе-
рических тканях регулируется захватом ЛПНП.
Холестерин плазмы крови и ЛПНП. У здорового человека при
увеличении общего содержания холестерина в организме нара-
стает экскреция холестерина с желчью. Холестерин экскретиру-
ется либо после' его превращения в печени до желчных кислот
и их солей, либо в виде свободного холестерина. Как свободный
холестерин, так и желчные кислоты и их соли могут подвергать-
ся обратному всасыванию в подвздошной кишке (кишечно-пече-
ночная циркуляция). Лекарственные средства, которые благодаря
свойству связывать соли желчных кислот в содержимом кишеч-
ника препятствуют их реабсорбции, могут быть использованы для
снижения концентрации холестерина и ЛПНП в плазме.
При поступлении в организм с пищей очень большого коли-
чества холестерина угнетение биосинтеза холестерина в печени
может быть недостаточным для предотвращения повышения его
концентрации в плазме. Более того, насыщенные жирные кис-
лоты, которые, подобно холестерину, поступают преимуществен-
но из пищевых жиров животного происхождения, по-видимому,
способствуют увеличению ЛПНП и, следовательно, содержанию
холестерина в плазме, тогда как полиненасыщенные жирные кис-
лоты (источником которых являются главным образом расти-
тельные жиры) могут способствовать уменьшению их содержания.
Причина этого явления неизвестна.
Холестерин в клетках^ ЛПВП и ЛХАТ. Захват ЛПНП и мест-
ный синтез или высвобождение при распаде клеточных мембран
могут вызвать накопление холестерина в периферических клет-
ках. Этот избыток холестерина может быть перенесен в печень
(с последующей экскрецией в желчь) только после включения
в ЛПВП.
ЛПВП синтезируются в клетках печени и кишечника, которые
секретируют их в виде небольших комплексов с фосфолипидами,
окруженными апопротеинами А и Е. Свободный холестерин, по-
ступающий из биомембран периферических клеток или из дру-
гих липопротеидов, поглощается ЛПВП и этерифицируется. Эте-
рификацию катализирует фермент лецитинхолестерол-ацилтранс-
фераза (ЛХАТ). Для процесса этерификации требуется также
апопротеин А-1. Основное количество этерифицированного холе-
стерина переносится на ЛПНП, ЛПОНП и остаточные частицы и
таким образом достигает печени. Небольшая доля этерифициро-
ванного холестерина резервируется в ядре ЛПВП.
Мы уже упоминали о том, что при голодании ЛПВП транс-
портируют основное количество апопротеина С плазмы крови. По
247
Таблица 20. Главные типы апопротеинов
Апопро- теины Распространение Известные функции
А Хиломикроны, ЛПВП Кофактор ЛХАТ (А-1)
В Хиломикроны, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП Секреция хиломикронов Секреция ЛПОНП Связывание ЛПНП с рецепте-
С ЛПВП, ЛПОНП, ЛППП хило- микроны (из ЛПВП) Кофактор липопротеидлипазы (С-2)
D ЛПВП Перенос эфиров холестерина
Е ЛПВП, ЛПОНП, ЛППП хило- Связывание ЛППП и остаточных
микроны (из ЛПВП) частиц с рецепторами
мере повышения уровня ЛПОНП или хиломикронов эти частицы
захватывают апопротеин С-2, который активирует липопротеид-
липазу. После завершения гидролиза триглицеридов указанный
апопротеин вновь присоединяется к ЛПВП.
Апопротеины
Путь метаболизма липопротеидов, как мы видели, определя-
ется характером транспортируемых ими апопротеинов. Эти белки
не только придают липидам водорастворимость, но и необходимы
для секреции липопротеидов клетками печени и кишечника и в
процессах взаимодействия липопротеидов с рецепторами на по-
верхности клеток. Они также в табл. 20 активируют ферменты,
участвующие в метаболизме липопротеидов, обобщены функции
главных типов апопротеидов. Более подробные сведения по это-
му вопросу можно найти в работах, ссылки на которые имеются
в конце этой главы.
Диапазон нормальных колебаний содержания
холестерина в плазме
У новорожденного содержание холестерина в плазме (крови
из пупочного канатика) обычно не превышает 2,6 ммоль/Л
(100 мг/дл). Со временем, особенно в течение первого года жиз-
ни, содержание холестерина в плазме крови постепенно нара-
стает, но в детстве обычно не превышает 4,1 ммоль/л (160 мл/дл).
У наиболее обеспеченной материально части населения дальней-
шее нарастание уровня холестерина в плазме происходит после
второго десятилетия жизни. Это нарастание более значительно у
мужчин, чем у женщин, на протяжении всего репродуктивного
возраста. На 5-м и 6-м десятилетии жизни во многих популяциях
наиболее распространенная (95%) верхняя граница нормы дости-
гает 8,4 ммоль/л (330 мг/дл). Такое нарастание концентрации
248
холестерина в плазме не отмечается среди представителей менее
обеспеченных слоев населения, среди которых заболеваемость
ишемической болезнью сердца значительно ниже.
НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ
Наиболее распространенные нарушения метаболизма липидов
связаны с гиперлипидемией. Очень редко встречаются врожден-
ные аномалии, при которых возможно накопление липидов в тка-
нях, но не в крови.
Как правило, гиперлипидемия обусловлена поступлением в
организм избытка высококалорийных продуктов, особенно алко-
голя. Возможна вторичная гиперлипидемия, развивающаяся на
фоне другого заболевания, приводящего к нарушениям метабо-
лизма липидов. Более редко встречается гиперлипидемия вслед-
ствие первичного (наследственного) дефекта, степень выраженно-
сти которого могут усугубить алиментарные факторы.
Клинические проявления нарушений метаболизма
липидов
Результатом тяжелой и длительной гиперлипидемии обычно
(но не всегда) является накопление в тканях липидов, вызываю-
щее повреждение клеток. Накопление липидов, например под ко-
жей или слизистыми оболочками, может быть видимым.
Липиды могут накапливаться в стенках артерий. Этот процесс
является наиболее распространенным и важным проявлением на-
рушения метаболизма липидов. Накопление холестерина и сопро-
вождающие его клеточная пролиферация и образование фиброз-
ной ткани приводят к возникновению атероматозных бляшек.
Атеросклероз обусловлен патологическими изменениями и заку-
поркой артерий, что может быть результатом кальцификации и
изъязвления этих бляшек.
Накопление липидов в подкожной клетчатке вызывает ксан-
томатоз, клиническая картина которого, по-видимому, обычно
определяется природой липидных фракций, преимущественно во-
влекаемых в патологический процесс.
При сопровождающемся сыпью ксантоматозе на коже появ-
ляются небольшие желтые зудящие узелки. В этих случаях в
плазме крови резко повышено содержание ЛПОНП или хиломик-
ронов (триглицеридов). Если концентрация липидов в плазме
снижается до нормальных величин, то сыпь быстро исчезает.
Для бугорчатого ксантоматоза характерны желтые бляшки,
обнаруживаемые преимущественно на локтях и коленях. Эти
бляшки могут быть большими и обезображивающими. Такие про-
явления, а также имеющие вид выпуклых полосок отложения
липидов в кожных складках на ладонях сопровождаются повы-
шением содержания в плазме ЛППП (в состав которых входят
как триглицериды, так и холестерин).
249
Термином ксантелазма обозначают отложения липидов под
кожей лица вокруг глаз, что может быть связано с высокими
уровнями холестерина в ЛПНП плазмы.
Отложение липидов в сухожилиях называют ксантоматозом
сухожилий. При отложении липидов в роговой оболочке глаза
возникает характерное дугообразное образование. У лиц относи-
тельно молодого возраста (не старше 40 лет) при ксантоматозе
сухожилий или дугообразных отложениях липидов в роговой обо-
лочке глаза, как и в случаях ксантелазмы, особенно часто отме-
чают высокие уровни холестерина в ЛПНП плазмы.
Гипертриглицеридемия, обусловленная повышением содержа-
ния как хиломикронов, так и ЛПОНП (или сочетанием обоих
факторов), вызывает помутнение плазмы. Длительные и очень
высокие концентрации хиломикронов сочетаются с болями в об-
ласти живота и даже панкреатитом, а также ксантоматозом с сы-
пью. Гипертриглицеридемия часто не сопровождается клиниче-
скими проявлениями. По-видимому, имеющие высокую молеку-
лярную массу липопротеиды не вызывают атеромы. Однако для
многих пациентов с повышенным содержанием триглицеридов в
ЛПОНП характерна пониженная концентрация ЛПВП (необхо-
димых для транспорта холестерина из тканей), а в некоторых
случаях — повышенные уровни ЛПНП или ЛППП (содержащих
холестерин). Эти воздействия на метаболизм холестерина могут
объяснить несколько повышенный риск развития атером, кото-
рый связывают с гипертриглицеридемией.
Факторы, ассоциируемые с заболеваниями
сердечно-сосудистой системы
Имеются убедительные доказательства существования прямой
корреляции между содержанием ЛПНП и сердечно-сосудистыми
заболеваниями. Еще более убедительны доказательства обратной
корреляции между этими заболеваниями и содержанием ЛПВП.
Чем выше концентрация ЛПВП в плазме, тем ниже степень рис-
ка развития сердечно-сосудистых заболеваний. По-видимому,
ЛПВП выполняют защитную функцию, что не представляется
удивительным, поскольку ЛПВП принадлежит физиологическая
роль переносчиков холестерина от периферических тканей в про-
цессе его экскреции. Влияние ряда факторов, снижающих сте-
пень риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связывают
с высокими уровнями ЛПВП. Такие факторы могут быть гормо-
нальными (концентрация гормонов у женщин репродуктивного
возраста выше, чем у мужчин); физические упражнения способ-
ствуют повышению концентрации ЛПВП, тогда как питание, бо-
гатое углеводами, и курение способствуют ее снижению.
Вторичная гиперлипидемия
В большинстве случаев гиперлипидемия бывает вторичной,
обусловленной либо алиментарными факторами, либо наличием
заболеваний, при которых метаболизм липидов нарушен. К числу
250
Таблица 21. Причины вторичного повышения в плазме уровней
холестерина и триглицеридов (не означает, что это происходит всегда
одновременно)
Холестерин Триглицериды
Ожирение +
Злоупотребление алкоголем +
Сахарный диабет + +
Нефротический синдром + +
Гипотиреоз + +
Панкреатит +
Почечная недостаточность Беременность + +
Пероральные контрацептивы Закупорка желчных протоков + +
Гликогеноз типа 1 Острая порфирия + +
таких патологических состояний относятся ожирение, злоупотреб-
ление алкоголем, сахарный диабет, гипотиреоз и нефротический
синдром. В табл. 21 перечислены основные причины вторичных
гиперлипидемий.
Первичные аномалии метаболизма липидов
Полигенная гиперхолестеринемия
Для большинства семей с повышенной заболеваемостью гипер-
холестеринемией характерно нормальное распределение величин
содержания холестерина в плазме отдельных индивидуумов. При
истинной моногенной наследственной гиперхолестеринемии для
указанных величин характерно явное тримодальное распределе-
ние, когда гомозиготным носителям нормального гена, гетерози-
готам и гомозиготным носителям аномального гена соответствуют
3 отчетливо различаемых пика. Полагают, что нарушения син-
теза и превращений ЛПНП или холестерина в семьях, для ко-
торых характерно нормальное распределение с высокой средней
величиной, обусловлены аномалиями нескольких генов. Поэтому
применяют название полигенная гиперхолестеринемия. Алимен-
тарные и связанные с воздействиями внешней среды факторы
могут определять проявления этого полигенного дефекта. Относи-
тельно редко встречаются ксантомы, но степень риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний повышена.
Поскольку аномалии, обнаруживаемые при первичных нару-
шениях метаболизма липидов, можно использовать для иллюстра-
ции этапов биохимических превращений, описанных в начале
этой главы, мы рассмотрим их более подробно, чем они того за-
служивают. Обсуждая результаты лабораторных исследований
251
при каждом из этих патологических состояний, мы сопоставим
их с нарушениями физиологических функций.
Хотя обычно такие заболевания являются наследственными,
в анамнезе соответствующая информация может отсутствовать.
Некоторые особенно редко встречающиеся патологические состоя-
ния могут сопровождаться гипо-, а не гиперлипемией. Вторичные
факторы могут влиять на экспрессию генетических аномалий.
Дисфункции рецепторов
Недостаточность рецепторов для ЛПНП (наследственная ги-
перхолестеринемия) наследуется как аутосомно-доминантный при-
знак. Поскольку поступление холестерина ЛПНП в клетки сни-
жено, его содержание в плазме нарастает. Концентрация тригли-
церидов остается в пределах нормы или слегка повышается. Из
наследственных нарушений метаболизма это патологическое со-
стояние характеризуется особенно высокой смертностью. Повы-
шенная концентрация холестерина может быть обнаружена в кро-
ви из пупочного канатика.
У гомозигот рецепторы для ЛПНП фактически отсутствуют и
содержание холестерина ЛПНП в плазме крови в 3 или 4 раза
превышает величины, характерные для здоровых лиц. В связи с
развитием сердечно-сосудистых заболеваний возраст таких паци-
ентов редко превышает 20 лет. У гетерозиготных носителей ано-
мального гена число рецепторов для ЛПНП снижено приблизи-
тельно на 50% и содержание холестерина ЛПНП в плазме крови
приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых людей. У этих
больных степень риска развития сердечно-сосудистых заболева-
ний повышена в 10—50 раз. У гомозигот ксантомы сухожилий и
ксантелазмы развиваются в раннем детстве, но у гетерозиготных
носителей — только после 20 лет.
В семьях с моногенным типом наследования имеется четкое
различие между клинически здоровыми гомозиготными и гетеро-
зиготными индивидуумами, в противоположность тому, что имеет
место при более распространенном полигенном типе заболевания.
В большинстве стран моногенная гиперхолестеринемия состав-
ляет менее 5% всех случаев первичной гиперхолестеринемии.
Аномвпии, связанные с апопротеинами
Недостаточность апопротеина С-2 будет упомянута при обсуж-
дении вопроса о дисфункциях липопротеидлипазы.
Низкое содержание апопротеинов в плазме обычно сопровож-
дается не гиперлипидемией, а накоплением липидов в тканях.
Апопротеин А — важный компонент ЛПВП и снижение его
содержания приводит к недостаточности ЛПВП. Поскольку
ЛПВП имеют важное значение для транспорта холестерина, при
их недостаточности эфиры холестерина скапливаются в тканях,
особенно в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Для этого
синдрома, известного под названием болезни Танжье (синдром
252
Фредериксона), характерны увеличенные желтые миндалины, ге-
патомегалия, лимфаденопатия.
Недостаточность апопротеина В (абеталипопротеидемия; дефи-
цит ЛПНП) приводит к нарушению синтеза хиломикронов и
ЛПОНП (и, следовательно, ЛПНП). Поэтому липиды не могут
транспортироваться от кишечника или печени. Среди клиниче-
ских проявлений этого синдрома характерны стеаторея, прогрес-
сирующая атаксия, пигментозный ретинит, акантоцитоз («колю-
чие» эритроциты).
Продуцирование печенью избытка апопротеина В сопровож-
дает наследственную сочетанную гиперлипидемию. Апопротеин В
необходим для секреции хиломикронов и ЛПОНП, а также для
связывания ЛПНП с рецепторами. Приблизительно у */з пора-
женных заболеванием членов семей, в которых встречается на-
следственная сочетанная гиперлипидемия, повышено содержание
ЛПОНП в плазме вследствие первичной или вторичной стимуля-
ции биосинтеза триглицеридов. У другой трети пациентов нет
стимуляции биосинтеза триглицеридов, а отмечается только повы-
шенный уровень ЛПНП в плазме. Наконец, еще у одной трети
пациентов повышено содержание обеих фракций. Эти нарушения
обмена липидов становятся, явными только после 30 лет. Во всех
случаях риск развития сердечно-сосудистых заболеваний выше,
чем в норме. Высокое содержание триглицеридов может вызывать
ксантоматоз, сопровождающийся сыпью.
Наличие функционально аномального апопротеина Е можно
обнаружить у 1 % населения, но заболевание наследственная дис-
беталипопротеидемия (болезнь «широкой бета») возникает только
в тех случаях, когда имеется иная причина первичной или вто-
ричной гиперлипидемии. При этом нарастает содержание ЛППП
и клинически могут быть отмечены высокая частота заболева-
ний кровеносных сосудов, бугорчатый ксантоматоз, отложения
липидов в ладонных складках.
Дисфункции ферментов
Недостаточность липопротеидлипазы. Активность липопротеид-
липазы может быть снижена в результате либо недостаточности
самого фермента, либо нарушения активации фермента в связи
с недостаточностью апопротеина С-2.
Накопление хиломикронов приводит к очень значительному
помутнению плазмы крови. Истинную недостаточность липопро-
теидлипазы обычно обнаруживают в детстве по симптомам, ука-
зывающим на накопление жиров в различных органах и тканях:
в коже (сопровождающийся сыпью ксантоматоз); в печени (гепа-
томегалия) ; в кровеносных сосудах сетчатой оболочки глаза (ре-
тинальная липемия); боли в области живота (симптом, сопро-
вождающий гиперхиломикронемию).
Хиломикронемия, обусловленная недостаточностью апопротеи-
на С-2, чаще наблюдается у взрослых.
Недостаточность ЛХАТ. ЛХАТ необходима для этерификации
253
свободного холестерина. Недостаточность ЛХАТ приводит к на-
коплению свободного, преимущественно неэтерифицированного
холестерина в тканях, следствием чего является преждевремен-
ное развитие атеросклероза, помутнение роговой оболочки глаза,
повреждение почек, анемия, которая может быть обусловлена на-
рушением свойств клеточных мембран.
Продуцирование избытка триглицеридов
Наследственная эндогенная гипертриглицеридемия обуслов-
лена продуцированием избытка триглицеридов в печени. Повы-
шена секреция ЛПОНП из печени в плазму. Заболевание, по-ви-
димому, исследуется как аутосомно-доминантный признак и обыч-
но становится явным только после 40 лет. Оно может прояв-
ляться ожирением, непереносимостью глюкозы, гиперурикемией.
В сочетании с такими вторичными факторами, как сахарный
диабет или алкоголизм, указанное заболевание может привести
к очень существенному повышению содержания ЛПОНП в плаз-
ме и часто, кроме того, к хиломикронемии.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Принятие решения о необходимости лечения пациента с ги-
перлипидемией должно быть основано на результатах как кли-
нических наблюдений, так и определений содержания липидов
в плазме. Некоторые виды лечения связаны с определенным рис-
ком, степень которого следует оценить в сопоставлении с возмож-
ной пользой лечебных мероприятий.
Вторичные причины гиперлипидемии, в том числе ожирение
и злоупотребление алкоголем, следует выявить и провести соот-
ветствующее лечение.
Диета должна контролироваться вне зависимости от конкрет-
ной причины гиперлипидемии. Диета рекомендуется в зависимо-
сти от природы аномалии.
Г иперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия повышает степень риска развития сер-
дечно-сосудистых заболеваний. Поскольку липиды, осаждающие-
ся в клетках стенок артериальных сосудов, проникают в них из
плазмы (особенно из ЛПНП и ЛППП), было выдвинуто предпо-
ложение о том, что повышение концентрации липидов в плазме
приведет к нарастанию скорости их отложения на стенках сосу-
дов. Представляется обоснованным и следующее предположение
о том, что снижение концентрации липидов в плазме приведет к
замедлению скорости развития атеросклероза (см. ссылки в кон-
це главы). Степень риска, связанного с интенсивным лечением,
необходимо оценить в сопоставлении с учетом возможной пользы
лечебных мероприятий для больного. Во всяком случае необхо-
димо понимать природу нарушения липидного обмена, чтобы
обеспечить выбор национального способа лечения.
254
Ограничение количества потребляемых с пищей животных жи-
ров, яиц и молочных продуктов снижает поступление в организм
как холестерина, так и насыщенных жирных кислот. Следует по-
высить потребление полиненасыщенных жиров. Эти мероприя-
тия по контролю диеты не всегда бывают полностью успешными.
Секвестранты солей желчных кислот, такие как холестирамин
и колестипол, представляют собой смолы, которые связывают об-
разующиеся из холестерина соли желчных кислот, предотвращая
таким образом их обратное всасывание и повторное использова-
ние. При этом происходит компенсаторная стимуляция биосин-
теза холестерина в печени, но содержание холестерина в плазме
обычно понижается.
Никотиновая кислота может уменьшить секрецию ЛПОНП и,
следовательно, образование ЛПНП, но может вызвать и неприят-
ные побочные эффекты, также как приливы крови к лицу. Ни-
котиновую кислоту можно назначать в сочетании с секвестранта-
ми солей желчных кислот. Она также может быть эффективна
в тех случаях наследственной сочетанной гиперлипидемии, когда
доказано повышение секреции ЛПОНП.
Г ипертриглицеридемия
Для лечения гипертриглицеридемии могут оказаться вполне
достаточными только определенные ограничения в питании.
Ограничение количества жиров в диете может быть эффектив-
ной мерой для снижения уровня хиломикронов в плазме.
Ограничение количества углеводов в диете снижает эндоген-
ный синтез триглицеридов и может быть использовано как лечеб-
ное мероприятие в тех случаях, когда концентрация ЛПОНП в
плазме повышена.
Клофибрат представляет собой лекарственное средство, которое
может активировать липопротеидлипазу, повышая таким образом
скорость удаления из плазмы крови ЛПОНП и хиломикронов.
Клофибрат применяют для лечения наследственной дисбеталипо-
протеидемии, когда ограничения в питании оказываются неэф-
фективными. По клиническим показаниям клофибрат может
быть назначен при эндогенной гипертриглицеридемии, когда кон-
центрация ЛПОНП повышена. У больных, принимающих клофиб-
рат, относительно часто встречаются желчные камни; к числу
других побочных эффектов относятся мышечные судороги и в
редких случаях импотенция. Как всегда, риск, связанный с лече-
нием, следует сопоставить с его возможной пользой для пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Липиды в плазме транспортируются в виде липопротеидов.
2. Липиды плазмы можно классифицировать в зависимости
от их химического строения или как липопротеиды с помощью
электрофореза или ультрацентрифугирования. Для понимания
255
аномалий обмена липидов наиболее информативны данные, полу-
чаемые при анализе липопротеидов.
3. Химически фракции липидов представляют собой холесте-
рин, триглицериды, фосфолипиды и свободные жирные кислоты.
4. Основными липопротеидами являются липопротеиды высо-
кой плотности (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), очень низ-
кой плотности (ЛПОНП) и хиломикроны.
5. Холестерин встречается преимущественно в ЛПВП и в
ЛПНП, а триглицериды — в ЛПОНП и хиломикронах.
6. Гиперлипидемия может быть первичной или вторичной,
т. е. обусловленной другим заболеванием. Только при первичной
гиперлипидемии может возникать необходимость в более полной
характеристике аномалий свойств липопротеидов для разработ-
ки тактики лечения.
7. Различные генетические дефекты могут приводить к воз-
никновению сходных аномалий в свойствах липопротеидов. Для
их дифференциальной диагностики необходимы систематические
обследования членов семей больных, что лишь в редких случаях
бывает осуществимо практически из-за организационных труд-
ностей.
8. Лечение первичной гиперлипидемии основано прежде всего
на контроле диеты. Лекарственные средства могут быть исполь-
зованы дополнительно, если это необходимо. Лечение первичной
гиперлипидемии преимущественно является эмпирическим.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Havel R. J. (ed.) Lipid disorders. — Med. Clin. N. Amer., 1982, 66, 317—553.
Eisenberg S. (ed.) Lipoprotein metabolism. — Prog. Biochem. Pharmacol., 1979,
15, 1—258.
Editorial High-density lipoprotein. — Lancet, 1981, 1, 478—480.
Oliver M. F. Diet and coronary heart disease. — Brit. Med. Bull., 1981, 37, 49—
58.
Lipid research clinics programm. The lipid research clinics coronary primary
prevention trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease
II. The relationship in incidence of coronary heart disease to cholesterol
lowering. — J. Amer. Med. Ass., 1984, 251, 351—364; 365—374.
Исследования при подозрении на гиперлипидемию
Должна быть логическая последовательность в ходе обследования наци,
ента с предполагаемыми аномалиями липидов плазмы крови.
1. Имеется ли истинная гиперлипидемия?
Гиперлипидемия может быть диагностирована на основании свойствен-
ного липемии внешнего вида плазмы крови или результатов определений
содержания в ней холестерина и триглицеридов. Кровь для анализов обоих
компонентов следует брать после того, как пациент голодал 14—16 ч, так как
концентрация триглицеридов (но не холестерина) значительно изменяется
после приема содержащей жиры пищи.
Наиболее распространенной причиной получения явно липемичной плаз,
мы при взятии крови у больных, находящихся в стационаре, бывают внутри-
венные вливания жидкостей, содержащих липиды; поэтому в течение не.
256
скольких часов перед взятием крови для проведения каких-либо исследова-
ний такого типа больным не следует внутривенно вводить жидкости, со-
держащие липиды.
2. Является ли аномалия первичной или вторичной?
В большинстве случаев гиперлипидемии бывают вторичными и подда-
ются коррекции путем контроля диеты или лечения заболевания, лежащего
в основе аномалии обмена липидов.
В табл. 21 представлены основные причины вторичной гиперлипидемии,
Во всех случаях гиперлипидемии следует рассмотреть возможность наличия
сахарного диабета, гипотиреоза и нефротического синдрома. Злоупотребле-
ние алкоголем — обычная причина вторичной гипертриглицеридемии.
3. Какова природа аномалии?
Если не удается установить причину, которая могла бы вызвать вторич-
ную гиперлипидемию, то наблюдаемую аномалию следует считать первич-
ной. Выбор адекватного способа лечения в некоторых случаях зависит от
точности определения природы основного нарушения свойств липопротеидов.
Визуальная оценка внешнего вида плазмы крови может дать ценные све-
дения.
На основании результатов лабораторных исследований различают три
основные группы аномалий:
а) Преимущественное нарастание холестерина ЛПНП при прозрачной
плазме крови. Такое явление может быть при наследственной гиперхолесте-
ринемии, полигенной гиперхолестеринемии, наследственной сочетанной ги-
перлипидемии.
б) Преимущественное нарастание триглицеридов при мутной (или да-
же напоминающей по виду молоко) плазме крови, что обусловлено присут-
ствием рассеивающих свет липопротеидов с высокой молекулярной массой.
Такие явления могут быть при наследственных сочетанной гиперлипидемии
(ЛПОНП), эндогенной гипертриглицеридемии (ЛПОНП), гиперхиломикро-
немип.
Способы лечения этих патологических состояний различны; поэтому важ-
но установить, обусловлено ли помутнение плазмы крови ЛПОНП или хи-
ломикронами.
Образцы мутной плазмы выдерживают при 4 °C в течение 18 ч. За это
время на поверхности пробы большие, обладающие низкой плотностью хило-
микроны образуют сметанообразный слой. Имеющие меньшие размеры и бо-
лее высокую плотность частицы ЛПОНП не всплывают, и пробы остаются
равномерно мутными. При значительной гиперлипидемии это распределение
частиц может быть не таким четким.
в) Нарастание в одинаковой степени как холестерина, так и триглице-
ридов, что возможно при наследственных гиперлипидемии (ЛПНП и
ЛПОНП) или дисбеталипопротеинемии (ЛППП).
При этих заболеваниях часто бывают необходимы исследования липо-
протеидов методами электрофореза или ультрацентрифугирования, чтобы
оценить относительный вклад ЛПНП, ЛППП и ЛПОНП в развитие наблюдае-
мой аномалии.
4. Обследования членов семьи больного.
Эти обследования необходимы, чтобы идентифицировать природу забо-
левания, а также чтобы выявить других (возможно, не имеющих явных
клинических признаков патологического процесса) больных.
Взятие крови для исследования липидов плазмы
Содержание липидов в плазме и соотношения липопротеидов являются
вариабельными величинами, на которые влияют прием пищи, курение, по-
требление алкоголя, изменения диеты, поза больного и стресс. Важно, чтобы
условия взятия образцов крови при первичном обследовании и при после-
17 Заказ № 1407
257
Таблица 22. Классификация типов гиперлипидемии
(см. также рис. 30)
Тин по Фредериксону Электрофоретическая картина Нарастающие липопротеиды
I Повышение хиломикронов Хиломикроны
II Повышение (З-липопротеидов ЛПНП
пь Повышение пре-p и р-липопротеидов ЛПОНП п ЛПНП
III Широкая-p полоса ЛППП
IV Повышение пре-Р липопротеидов ЛПОНП
V Повышение хиломикронов и пре-р Хиломикроны и ЛПОНП
липопротеидов
дующих анализах были стандартными. В некоторых случаях может оказать-
ся необходимым повторение анализов, чтобы добиться получения наиболее
воспроизводимых результатов. Следующие факторы являются важными.
1. Перед взятием крови пациент должен голодать в течение 14—16 ч.
Больному не следует делать внутривенные вливания Жидкостей, содержащих
липиды.
2. Перед проведением исследования в течение 2 нед пациент должен
находиться на обычной для него диете и масса его тела должна оставаться
постоянной.
3. Если не проводится мониторинг лечения, больному не следует на-
значать какие-либо терапевтические мероприятия, направленные на по-
нижение содержания липидов в плазме.
4. На определяемые величины концентрации липопротеидов (как и
всех высокомолекулярных соединений) влияют застой крови в венах и
поза пациента. При взятии крови у больного в положении лежа концепт-
трация холестерина в плазме может быть приблизительно на 10% ниже,
чем при взятии крови у этого же больного в положении стоя. Зависпмость
определяемой концентрации триглицеридов от позы пациента может быть
даже несколько большей. При оценке эффекта лечения путем серии по-
вторных анализов важно стандартизовать процедуру взятия крови. На-
пример, в течение 30 мин перед взятием крови больному следует сидеть.
5. Проведение исследований, направленных на выявление и характе-
ристику типа гиперлипидемий, предпочитают отложить на 3 мес после ин-
фаркта миокарда, больших хирургических операций или любой тяжелой
болезни, поскольку стресс может изменять содержание липидов в плазме.
Однако исследования проб крови, взятой на протяжении первых 12 ч пос-
ле инфаркта миокарда, по-видимому, отражают истинные величины содер-
жания липидов в плазме.
6. Не следует гепаринизировать пробы крови; необходимо по возмож-
ности быстро отделить плазму или сыворотку от клеточных элементов кро-
ви.
Классификация по Фредериксону (ВОЗ)
Фредериксон предложил классификацию типов гиперлипидемии, осно-
ванную на результатах электрофоретических исследований. Однако элек-
трофореграммы, полученные в разное время при исследовании липидов
крови одного и того же больного с первичной гиперлипидемией, могут быть
различны, тогда как идентичные электрофореграммы могут быть получе-
ны при различных патологических состояниях. Поскольку соответствую-
щие термины все еще встречаются в медицинской литературе, читатель
может воспользоваться табл. 22 для их сравнения с общепринятой терми-
нологией.
258
ГЛАВА XI
ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФАТОВ
И МАГНИЯ
Основная масса имеющегося в организме кальция находится в
костях. Длительная недостаточность кальция вызывает заболева-
ния костной системы. Однако фракция внекостного кальция, хотя
она составляет всего 1 % от его общего содержания в организме,
очень важна из-за ее воздействия на нервно-мышечную возбуди-
мость и сердечную мышцу.
Фосфаты представляют собой наиболее важные анионы, ассо-
циируемые с кальцием в организме. Знание содержания фосфатов
в плазме крови необходимо для интерпретации нарушений метабо-
лизма кальция. Общая секреция почечными канальцами ионов во-
дорода и образование бикарбонатов зависят от наличия фосфатов
и натрия в клубочковом фильтрате. Клеточные макроэргические
фосфаты имеют очень важное биологическое значение.
Более половины имеющегося в организме магния находится в
костях. Основная масса магния, находящегося вне костей, сосредо-
точена внутри клеток. Как и в случае кальция, небольшая внекле-
точная фракция (приблизительно 1% от общего содержания)
имеет важное значение в связи с ее воздействием на нервно-мы-
шечные функции. Учитывая это сходство в распределении и фи-
зиологическом действии, метаболизм кальция и магния обсужда-
ется в одной главе.
ОБМЕН КАЛЬЦИЯ
Общее содержание кальция в организме
Общее содержание в организме кальция зависит от соотноше-
ния между его поступлением и выведением.
Факторы, влияющие на поступление кальция. Количество каль-
ция, поступающего в организм, зависит от его содержания в про-
дуктах питания. В норме человек потребляет приблизительно
25 ммоль (1 г) кальция за сутки. От 25 до 50% этого количества
подвергается всасыванию, для обеспечения которого необходим
витамин D в виде 1,25-диоксихолекальциферола.
Факторы, влияющие на выведение кальция. Кальций выводится
из организма с мочой и фекалиями. Содержащийся в фекалиях
кальций состоит из того кальция пищи, который не подвергся вса-
сыванию в желудочно-кишечном тракте, а также в значительно
большей степени из кальция, поступившего в просвет кишечника
из внеклеточной жидкости. В желудочно-кишечном тракте кальций
(как эндогенного, так и экзогенного происхождения) может стать
нерастворимым под воздействием больших количеств фосфатов или
жирных кислот. Прием фосфатов внутрь можно назначать как ле-
чебное мероприятие для регуляции всасывания и реабсорбции
17* 259
кальция. При стеаторее избыток жирных кислот в содержимом ки-
шечника способствует нарушению всасывания кальция.
Экскреция кальция с мочой зависит от его количества, цирку-
лирующего в кровеносных сосудах почечных клубочков, функцио-
нирования почек, уровней паратгормона и 1,25-диоксихолекальци-
ферола и в меньшей степени от выведения с мочой фосфатов. Ко-
личество кальция циркулирующего через клубочки, нарастает пос-
ле нагрузки кальцием или во время декальцификации костей, не
обусловленной недостаточностью кальция (остеопороз или ацидоз).
Такая декальцификация редко вызывает гиперкальциемию, по-
скольку кальций быстро выводится из организма через почки.
И, наоборот, гиперкальциемия любой этиологии вызывает гипер-
кальциурию, если почки функционируют нормально. При недоста-
точности клубочков выведение кальция с мочой снижено, даже в
условиях гиперкальциемии.
Кальций плазмы крови
Содержание кальция в плазме следует определять с точностью
до 0,05 ммоль/л (0,2 мл/дл). Изменения содержания кальция, не
достигающие этой величины, по-видимому, несущественны. В плаз-
ме циркулирующей крови кальций содержится в двух основных
формах. Фракция кальция, связанного с альбумином, составляет
несколько меньше половины общего количества кальция, опреде-
ляемого рутинными аналитическими методами. Кальций этой
фракции лишен физиологической активности и представляет собой
транспортную форму кальция, сравнимую с фракцией железа, свя-
занного с трансферрином. Большая часть остального кальция
плазмы является свободной ионизированной (Са2+) физиологиче-
ски важной фракцией (сравните с тироксином и с кортизолом).
Следует стремиться к тому, чтобы определять не общее содержа-
ние кальция, а концентрацию свободного ионизированного каль-
ция. Однако существующие методы, хотя и становятся более широ-
ко доступными, все еще не апробированы для повседневного при-
менения. Во всех случаях, когда оценивают общее содержание
кальция в плазме, следует попытаться выяснить, находится ли
концентрация свободной ионизированной фракции в пределах нор-
мы, сопоставляя данные об общем содержании кальция и альбуми-
на в одном и том же образце. Из-за воздействия позы больного на
концентрацию белка в плазме его крови содержание общего (но не
свободного ионизированного) кальция бывает ниже, если кровь
брали у больного в положении лежа, а не стоя.
По мере повышения pH высвобождение в водных растворах
свободного ионизированного кальция из его солей уменьшается.
В плазме повышение pH также способствует связыванию кальция
с белками. Поэтому при алкалозе отношение свободного ионизиро-
ванного кальция к общему содержанию кальция понижается по
двум указанным выше причинам, и, несмотря на то, что общий
уровень кальция остается в пределах нормы, может развиться
260
тетания. При патологических состояниях, сопровождающихся дли-
тельным ацидозом (например, после трансплантации мочеточников
в толстый кишечник или при почечно-канальцевом ацидозе), повы-
шается растворимость солей костной ткани и больше кальция, чем
в норме, переходит из костей во внеклеточную жидкость и, следо-
вательно, в мочу; в этих условиях даже при адекватном поступле-
нии кальция в костную ткань и нормальном функционировании
околощитовидных желез может развиться остеомаляция.
Регуляция содержания кальция в плазме
Наиболее важным регуляторным фактором, обеспечивающим
постоянство в пределах узкого диапазона колебаний концентрации
свободного ионизированного кальция в циркулирующей крови, яв-
ляется паратгормон (ПГ), секретируемый околощитовидными (па-
ращитовидными) железами. Кальцитонин, продуцируемый щито-
видной железой, оказывает на содержание кальция противополож-
ное ПГ действие. Значение кальцитонина в гомеостазе кальция ме-
нее изучено, чем роль ПГ. Оба указанных гормона, контролируя
содержание в плазме свободного ионизированного кальция, в каче-
стве резервуара этого элемента используют костную ткань. Для
действия ПГ, по-видимому, необходимы физиологические концент-
рации 1,25-диоксихолекальциферола, стимулирующего процесс вса-
сывания кальция из желудочно-кишечного тракта.
Действие паратгормона и его контроль. Паратгормон повышает
концентрацию свободного ионизированного кальция в плазме. Он
оказывает два непосредственных действия на содержание в плазме
кальция и фосфатов.
Воздействуя непосредственно на остеокласты, ПГ способствует
высвобождению солей костной ткани и поступлению их во внекле-
точную жидкость. Этот эффект приводит к повышению содержания
в плазме как кальция, так и фосфатов.
Воздействуя на клетки почечных канальцев, ПГ понижает ре-
абсорбцию фосфатов из клубочкового фильтрата, вызывая фосфа-
турию. Этот эффект способствует уменьшению содержания фосфа-
тов в плазме.
Паратгормон может также увеличивать реабсорбцию кальция
в почечных канальцах, по-видимому, стимулируя превращение
25-оксихолекальциферола в биологически активный 1,25-диоксихо-
лекальциферол (ДОХК).
Секреция ПГ, подобно таковой инсулина поджелудочной желе-
зой, не контролируется какой-либо другой эндокринной железой.
На нее влияет главным образом концентрация свободных ионов
кальция в крови, циркулирующей через околощитовидные железы.
Понижение концентрации этих ионов повышает скорость высво-
бождения гормона и секреция ПГ поддерживается на постоянном
уровне до тех пор, пока не произойдет нормализация содержания
свободного ионизированного кальция, после чего она прекраща-
ется. Недостаточность ДОХК может повышать чувствительность
этого механизма обратной связи.
261
Циркулирующая Активная форма
Рис, 33. Образование в организме активного витамина JJ из 7-дегидрохо-
лестерина.
Помня о том, что действие ПГ направлено на костную ткань и
почечные канальцы, а также, что секрецию ПГ контролирует со-
держание свободного ионизированного кальция, можно предска-
зать последствия большинства нарушений метаболизма кальция в
плане изменения концентрации кальция и фосфатов в плазме. По-
нижение концентрации свободного ионизированного кальция, если
оно не обусловлено гипопаратиреозом, вызывает фосфатурию в ре-
зультате стимуляции функций паращитовидных желез, эта потеря
организмом фосфатов превосходит тенденцию к гиперфосфатемии,
связанную с прямым воздействием ПГ на костную ткань, и в плаз-
ме устанавливается уровень фосфатов, соответствующий нижней
границе нормы или низкий. И, наоборот, высокая концентрация
кальция, если она не обусловлена избытком ПГ, прекращает про-
дуцирование этого гормона и приводит к установлению высокого
уровня фосфатов в плазме. Следовательно, уровни кальция и фос-
фатов, как правило, имеют тенденцию к однонаправленным вариа-
циям, за исключением случаев неадекватного избытка или дефици-
та ПГ (как это происходит при первичном гиперпаратиреозе или
гипопаратиреозе) или при почечной недостаточности, когда фосфа-
турический эффект ПГ понижен.
Метаболизм и действие витамина D (рис. 33). Холекальцпфе-
рол (витамин D3) образуется главным образом в коже из 7-дегид-
рохолестерина под действием ультрафиолетовых лучей и в этой
форме встречается в тканях животных, особенно в печени. Эрго-
кальциферол (D2) можно получить из растений после облучения
их ультрафиолетовыми лучами. Эти витамины группы D транспор-
тируются в плазме связанными со специфическими белками-пере-
носчиками и до тех пор, пока не претерпевают дальнейших биохи-
мических превращений, физиологической активности не прояв-
ляют.
У взрослых здоровых людей значительно больше холекальцпфе-
рола поступает из кожи, чем из продуктов питания. Последние мо-
гут быть важным источником холекальциферола в периоды роста
или беременности, а также у лиц (например, у стариков), которые
находятся преимущественно в жилых помещениях и не подверга-
ются воздействию ультрафиолетовых лучей.
В печени холекальциферол гидроксилируется до 25-оксихоле-
кальциферола (ОХК) — основной формы, в виде которой этот ви-
тамин циркулирует в кровотоке. Активность 25-гидроксилазы,
по-видимому, не контролируется по механизму обратной связи, и
скорость образования ОХК определяется преимущественно поступ-
лением холекальциферола из кожи или кишечника. Некоторое
количество ОХК после инактивации эксретируется с желчью, но
основная масса его связывается с белком и циркулирует вместе с
кровью. Этот белково-связанный ОХК составляет самый большой
резерв витамина D.
Дальнейшее гидроксилирование в почках находящегося в кро-
вяном русле ОХК до ДОХК необходимо для того, чтобы придать
соединению биологическую активность витамина. ДОХК воздейст-
263
вует на кишечник и, возможно, на почки, стимулируя процессы
абсорбции и реабсорбции кальция; в сочетании с ПГ высвобожда-
ет кальций из костной ткани. Таким образом, почка является эндо-
кринным органом, вырабатывающим и высвобождающим гормон
ДОХК. Недостаточность заключительного гидроксилирования,
по-видимому, объясняет развитие гипокальциемии при заболевани-
ях почек.
Существование латентного периода между моментом введения
терапевтических доз витамина D и проявлениями его действия мо-
жет быть обусловлено тем временем, которое требуется для осу-
ществления двух этапов гидроксилирования.
В почках образуются также 24,25- и 26,25-ДОХК, функции ко-
торых еще неясны.
Регуляция метаболизма витамина D в почках. Фермент 1а-гид-
роксилаза катализирует гидроксилирование ОХК в клетках почеч-
ных канальцев. Его активность и, следовательно, образование
ДОХК могут быть повышены при недостаточности холекальцифе-
рола или нарастании концентрации ПГ в кровотоке.
Взаимосвязь между паратгормоном и витамином D. Действие
ПГ на костную ткань нарушается в отсутствие ДОХК.
Понижение уровней внеклеточного свободного ионизированного
кальция стимулирует образование ПГ паращитовидными железа-
ми. ПГ стимулирует синтез ДОХК, и оба гормона действуют как
синергисты на резервуар кальция в костной ткани, высвобождая
кальций в кровоток. Кроме того, ДОХК повышает всасывание
кальция из просвета кишечника и почечных канальцев. При крат-
ковременном гомеостазе первостепенным является процесс обмена
кальция костной ткани, после длительной гипокальциемии стано-
вится важной стимуляция всасывания кальция. Как только коррек-
ция содержания свободного ионизированного кальция завершена,
секреция ПГ прекращается, а секреция ДОХК снижается.
Действие кальцитонина и его контроль. Кальцитонин понижает
концентрацию кальция в плазме, угнетая активность остеокластов
и, следовательно, резорбцию костной ткани. Он образуется в
С-клетках щитовидной железы, и его секреция стимулируется вы-
сокими уровнями свободного ионизированного кальция. Значение
кальцптонина для клинической медицины однозначно не установ-
лено. Хотя при медуллярной карциноме щитовидной железы кон-
центрация кальцитонина в циркулирующей крови больных может
достигать очень высоких величин, о сопровождающей это явление
гипокальциемии в литературе сообщается очень редко.
Действие гормонов щитовидной железы на костную ткань. Из-
быток гормонов щитовидной железы может ассоциироваться с гис-
тологически документируемым остеопорозом, а также повышенной
экскрецией кальция с фекалиями и мочой, обусловленными, воз-
можно, его высвобождением из кости. За исключением тех случаев,
когда избыток гормона щитовидной железы очень значителен, его
эффекты на содержание кальция в плазме бывают превышены
гомеостатическим понижением секреции ПГ и потерей кальция с
264
мочой, в результате чего гиперкальциемия при этих патологиче-
ских состояниях встречается очень редко.
Гомеостаз кальция, согласно общему правилу, регулируется
внеклеточным уровнем кальция в большей мере, чем его общим
содержанием в организме. Эффективность этой регуляции зави-
сит преимущественно от адекватности деятельности паращитовид-
ных желез, почек, кишечника, поступлений кальция и витамина D.
При нарушениях любого из перечисленных факторов содержа-
ние кальция в плазме может регулироваться за счет общих резер-
вов этого элемента в организме.
Клинические симптомы нарушений обмена кальция
Клинические проявления повышенных уровней
свободного ионизированного кальция
Воздействия на почки. Поражение почек является наиболее
опасным последствием продолжительной умеренной гиперкальцие-
мии. При высокой концентрации свободного ионизированного каль-
ция в плазме предел растворимости фосфата кальция может быть
превышен с последующим образованием солевого осадка вне кост-
ной ткани, в частности, что наиболее важно, в почках. Кальцифи-
кация почечных канальцев может привести к нарушению их спо-
собности концентрировать мочу с последующим развитием полиу-
рии, столь характерной для гиперкальциемии. При острой гипер-
кальциемии нарушение функций почек может быть обусловлено
не поражением канальцев, а обратимым угнетением их ответа на
воздействие АДГ.
Учитывая угрозу поражения почек, следует всячески стремить-
ся к диагностике даже умеренной гиперкальциемий и лечению ее
на ранней стадии.
Если концентрация свободного ионизированного кальция в клу-
бочковом фильтрате высока, то в моче соли кальция могут выпа-
дать в осадок при способствующих этому обстоятельствах. У боль-
ного могут быть обнаружены почечные камни в отсутствие сущест-
венных поражений паренхимы почек. При наличии почечных кам-
ней во всех случаях показаны повторные определения содержания
кальция в плазме.
Воздействия на нервно-мышечную возбудимость. Высокая кон-
центрация свободного ионизированного кальция угнетает нервно-
мышечную возбудимость как поперечнополосатой, так и гладкой
мускулатуры. Пациент может жаловаться на запоры и боли в об-
ласти живота. Возможна также гипотония мышц.
Воздействия на центральную нервную систему. Даже для паци-
ентов с умеренной гиперкальциемией характерны жалобы на де-
прессивное состояние. Это явление, а также анорексия, тошнота и
рвота, сопровождающие более значительное повышение содержа-
ния кальция в плазме, по-видимому, обусловлены его воздействием
на центральную нервную систему.
265
Воздействия на желудок. Кальций стимулирует секрецию гаст-
рина и, следовательно, кислоты в желудке. Имеется связь между
пептическими язвами и хронической гиперкальциемией.
Воздействие на давление крови. При гиперкальциемии у неко-
торых пациентов отмечается повышенное давление крови, которое
иногда может понижаться в ответ на уменьшение содержания
кальция в плазме.
Воздействие на сердце. Тяжелая гиперкальциемия вызывает из-
менения электрокардиограммы. Если концентрация кальция в кро-
ви превышает 3,75 ммоль/л (15 мг/дл), возникает опасность вне-
запной остановки сердца. Поэтому гиперкальциемия такой степени
требует неотложного лечения.
Клинические проявления понижения уровней
свободного ионизированного кальция
При низких уровнях свободного ионизированного кальция
(включая и те случаи, когда общая концентрация кальция в пре-
делах нормы как, например, при алкалозе) развивается повышен-
ная нейромышечная возбудимость, приводящая к тетании.
Длительная гипокальциемия, даже в легкой форме, нарушает
метаболизм хрусталика и вызывает развитие катаракты, а также
депрессивных состояний и других симптомов расстройства психи-
ки. Учитывая опасность развития катаракты, следует проверить
возможность наличия бессимптомной гипокальциемии в тех случа-
ях, когда есть основания предполагать, что паращитовидные желе-
зы могли быть повреждены (например, после частичной или пол-
ной тироидэктомии).
Влияние высоких уровней паратгормона
на костную.ткань
Высокие уровни ПГ при нормальном уровне витамина D и каль-
ция (например, первичный гиперпаратиреоз). Паратгормон воздей-
ствует на остеокласты кости, повышая их активность. В тех слу-
чаях, когда поступление в организм витамина D и кальция в пре-
делах нормы, а концентрация ПГ в кровотоке повышена в течение
длительного периода времени, при клиническом обследовании от-
мечают боли в костях, окостеневающие припухлости; рентгеноло-
гически находят генерализованную декальцификацию, субперио-
стальные эрозии, кисты костной ткани, при гистологии обнаружи-
вают нарастание числа остеокластов.
Возможна вторичная остеобластическая реакция. Остеобласты
вырабатывают фермент щелочную фосфатазу. Когда число остео-
бластов увеличивается, этот фермент высвобождается во внекле-
точную жидкость в повышенных количествах, что приводит к уве-
личению активности щелочной фосфатазы в плазме.
Воздействия избытка ПГ на кость очевидны только в некоторых
случаях при хронических патологических состояниях. Если дли-
тельность заболевания невелика (например, когда избыток ПГ
обусловлен злокачественным новообразованием или ранним пер-
266
вичным гиперпаратиреозом), эти эффекты отсутствуют. Остеобла-
стическая реакция относится к числу поздних проявлений и обыч-
но при первичном гиперпаратиреозе уровень активности щелочной
фосфатазы в плазме находится в пределах нормы или лишь уме-
ренно повышен.
Высокие уровни ПГ при недостаточности витамина D и кальция
(вызывающий рахит и остеомаляцию). Воздействие ПГ на кость в
полной мере реализуется в присутствии адекватных количеств
ДОХК. В случаях недостаточности витамина D концентрация ПГ
может быть очень высокой, но его воздействия на костную ткань
отличаются от описанных выше. Несмотря на значительную проли-
ферацию остеобластов, поступление кальция не является адекват-
ным, и при гистологическом исследовании обнаруживают остеоид-
ную ткань, которая не подверглась кальцификации. При этом в
связи с пролиферацией остеобластов активность щелочной фосфа-
тазы в плазме повышена.
При клиническом обследовании отмечают боли в костях и (в
редких случаях) окостеневающие припухлости; рентгенологически
констатируют генерализованную декальцификацию, ложные (кор-
тикальные) переломы и (в редких случаях) субпериостальные эро-
зии или кисты костной ткани; гистологически обнаруживают не-
кальцифицированный остеоид, широкие остеоидные швы, увеличе-
ние числа остеобластов и (в некоторых случаях) остеокластов; в
плазме определяют повышенную активность щелочной фосфатазы.
Эти изменения костной ткани иногда отмечают в случаях нару-
шения обратного всасывания фосфатов в почечных канальцах.
Нарушения обмена кальция
В зтом разделе нарушения обмена кальция рассматриваются в
сопоставлении с концентрациями ПГ в циркулирующей крови или
с ПГ-подобными эффектами с тем, чтобы объяснить результаты
исследований плазмы. Это сопоставление не указывает обычно на
необходимость измерения концентраций ПГ. Среди обсуждаемых
нарушений обмена различают заболевания, при которых концент-
рация ПГ повышена (секреция ПГ либо неадекватна и вызывает
повышение уровня кальция в плазме, либо адекватна и сочетается
с соответствующим нижней границе нормы или низким уровнем
кальция в плазме) или понижена (заболевания паращитовидных
желез, сопровождающиеся понижением концентрации кальция в
плазме, а также случаи адекватного угнетения секреции ПГ под
влиянием высоких концентраций кальция в плазме, не обусловлен-
ных аномальными концентрациями ПГ).
Заболевания, связанные с высокими уровнями
паратгормона в циркулирующей крови
Заболевания, обусловленные неадекватной секрецией паратгор-
мона. Термин «неадекватная секреция паратгормона» использует-
ся нами для обозначения секреции этого гормона при таких обстоя-
267
тельствах, когда он в норме должен был бы отсутствовать (т. е.
в присутствии высокой концентрации свободного ионизированного
кальция).
Такая неадекватная секреция возможна при следующих трех
обстоятельствах: 1) при первичном гиперпаратиреозе; 2) при тре-
тичном гиперпаратиреозе (в этих двух случаях гормон продуци-
руется паращитовидными железами); 3) при эктопическом образо-
вании ПГ (для обозначения этого состояния применяют также тер-
мины «псевдогиперпаратиреоз» и «четвертичный» гиперпарати-
реоз»).
При этом результаты лабораторных исследований, если почки
функционируют нормально, такие же, как при высоком содержа-
нии ПГ в циркулирующей крови: повышенная концентрация каль-
ция при нормальном или низком уровне фосфатов в плазме. Если
развивается поражение почечных клубочков, обычно вследствие
гиперкальциемии, то оба указанных показателя обнаруживают
тенденцию к нормализации; фосфаты из-за неспособности почек
отвечать на фосфатурическое воздействие ПГ, а кальций из-за по-
нижения его концентрацип в плазме при заболевании почек. На
этой стадии заболевания диагностика может быть очень затруд-
нена.
В этих случаях клинические симптомы обусловлены избытком
свободного ионизированного кальция в кровяном русле и воздейст-
вием ПГ на костную ткань.
Различия между этими синдромами зависят главным образом
от длительности заболевания.
Первичный гиперпаратиреоз. Причина первичной гиперсекре-
ции ПГ паращитовидными железами обычно аденома (иногда в
эктопической железе). Опухоли паращитовидных желез почти
всегда доброкачественны. Лишь в очень редких случаях первичный
гиперпаратиреоз вызван карциномой паращитовидных желез.
Иногда он является следствием диффузной гиперплазии этих же-
лез.
С возрастом частота случаев аденомы паращитовидных Желёз
увеличивается. Но такие аденомы встречаются и у молодых лиц, а
иногда даже у детей. Кажущееся нарастание заболеваемости у
пожилых женщин может быть просто результатом большей проз
должительности жизни женщин; в более молодой популяции забо-
леваемость, по-видимому, не зависит от пола.
Первичный гиперпаратиреоз обычно Сопровождается Симпто-
мами, связанными с высокой концентрацией свободного Ионизиро-
ванного кальция. К числу их относятся депрессивные состояния,
тошнота, анорексия и боли в области живота или нарушения функ-
ции почек (камни, полиурия или почечная недостаточность).
В других случаях диагноз может быть поставлен после случайного
обнаружения при исследовании плазмы высокой концентрации
кальция и низкой концентрации фосфатов. Во многих этих случа-
ях отсутствуют изменения костной ткани, а концентрация щелоч-
ной фосфатазы в плазме в пределах нормы или только немного По-
268
вышена. С другой стороны, у больных, имеющих резко выражен-
ные нарушения костной ткани, признаки поражения почек могут
отсутствовать. Возможно, что при условиях, способствующих вы-
падению в осадок солей кальция из мочи (например, если она
имеет щелочную реакцию), или когда больной обращает внимание
на появление симптомов заболевания уже на ранних стадиях его
развития, болезнь может быть диагностирована до того, как станут
заметны изменения костной ткани. Если же такие предупреждаю-
щие явления отсутствуют, больной обращается за медицинской
помощью уже после развития заметных поражений костной систе-
мы. Однако у некоторых больных даже через много лет нелеченый
первичный гиперпаратиреоз не вызывает развитие поражений
костной ткани.
В некоторых случаях эти больные обращаются за срочной ме-
дицинской помощью по поводу болей в области живота, рвоты и
запора, обусловленных тяжелой гиперкальциемией.
Третичный гиперпаратиреоз. Термином «третичный гиперпара-
тиреоз» обозначают такое состояние, когда паращитовидные желе-
зы в течение длительного времени находятся в условиях осуществ-
ляемой по механизму обратной связи стимуляции низкими кон-
центрациями свободного ионизированного кальция, в результате
чего развивающаяся гиперсекреция становится частично автоном-
ной. Это патологическое состояние идентично первичному гипер-
паратиреозу, за исключением предшествовавшей гипокальциемии
в анамнезе. Данное заболевание обычно диагностируют после
устранения причины первоначальной гипокальциемии (например,
путем трансплантации почки, коррекции недостаточности кальция
или витамина D). Типичные результаты биохимических исследо-
ваний вследствие высокой концентрации ПГ в кровотоке наклады-
ваются на таковые определяемые остеомаляцией, и поскольку это
патологическое состояние хроническое, активность щелочной фос-
фатазы в плазме обычно высокая.
В дальнейшем у некоторых больных уровни кальция в плазме
нормализуются.
Эктопическое образование паратгормона или родственных ему
соединений. В некоторых случаях злокачественные опухоли неэн-
докринных тканей продуцируют чуждые им пептиды, одним из
которых может быть ПГ. В таких объектах образование гормонов
не находится под нормальным, осуществляемым по принципу об-
ратной связи, контролем, и результаты первоначальных исследова-
ний указывают на неадекватный избыток ПГ. В связи с природой
основного заболевания данное патологическое состояние редко бы-
вает продолжительным, и поражения костной системы, обусловлен-
ные наличием избытка ПГ в кровотоке, незаметны. Однако актив-
ность щелочной фосфатазы может быть повышена из-за метаста-
зирования опухоли в кости и/или в печень. При гиперкальциемии,
обусловленной злокачественной опухолью, концентрация кальция
в плазме может повыситься в течение 1 дня от нормы до угрожаю-
ще высокого уровня.
269
Более подробно вопрос об эктопическом образовании гормонов
обсуждается в главе XXII.
Наследственная гипокальциурическая гиперкальциемия (на-
следственная доброкачественная гиперкальциемия). Гиперкаль-
циемия (но не аденома паращитовидных желез, подтвержденная
хирургически) была обнаружена у кровных родственников боль-
ных. Сообщалось о наличии у них неадекватно высоких концентра-
ций ПГ в плазме на фоне гиперкальциемии, а также гипокальциу-
рии. По-видимому, это состояние наследуется по аутосомно-доми-
нантному признаку, встречающемуся крайне редко. Сочетание опи-
сываемых явлений очень трудно объяснить.
Вторичный гиперпаратиреоз (адекватная секреция паратгормо-
на). При вторичном гиперпаратиреозе происходит стимуляция про-
дуцирования ПГ в паращитовидных железах в ответ на снижение
концентрации свободного ионизированного кальция в плазме. Эта
секреция ПГ является, таким образом, адекватной в том смысле,
что она необходима для нормализации содержания свободного ио-
низированного кальция. Если этот эффект оказывается достигну-
тым, то стимуляция секреции ПГ прекращается, паращитовидные
железы «отключаются». При вторичном гиперпаратиреозе, следо-
вательно, концентрация кальция в плазме либо низкая (если повы-
шенное продуцирование ПГ оказывается неадекватным для кор-
рекции гипокальциемии), либо находится в пределах нормы, но
никогда не бывает повышенной. Гиперкальциемия или содержание
кальция в плазме, соответствующее верхней границе нормы, ука-
зывает на наличие либо первичного гиперпаратиреоза (который
может быть причиной почечной недостаточности), либо третичного
гиперпаратиреоза, вызванного продолжительной недостаточностью
кальция.
Если функции почек не нарушены, то высокая концентрация
ПГ вызывает фосфатурию на фоне гипофосфатемии. Во всех слу-
чаях вторичного гиперпаратиреоза (за исключением обусловлен-
ных почечной недостаточностью) отмечается тенденция к сниже-
нию в плазме концентраций как кальция, так и фосфатов.
Если функции механизма обратной связи регуляции ПГ не на-
рушены, то любой фактор, способствующий снижению концентра-
ции свободного ионизированного кальция, вызывает вторичный
гиперпаратиреоз. При хронических патологических процессах,
если клетки костной ткани способны реагировать на ПГ, декальци-
фикация костей приводит у возрослых к остеомаляции или, в пе-
риод, предшествующий окостенению эпифизов, к рахиту. Резуль-
таты лабораторных исследований описаны на с. 267. При очень
длительном или тяжелом патологическом состоянии повышенная
концентрация ПГ может оказаться недостаточной для поддержа-
ния постоянства уровня кальция в плазме, и снижение содержа-
ния свободного ионизированного кальция может быть причиной
эффектов, описанных на с. 266.
Вторичный гиперпаратиреоз с остеомаляцией или рахитом име-
ет место в тех случаях^ когда отмечают хроническую недостаточ-
270
ность как кальция, так и витамина D. К числу предрасполагающих
к развитию заболевания факторов относятся низкое поступление в
организм витамина D и кальция при недостаточности питания, по-
ниженное всасывание витамина D при стеаторее и после гастрэк-
томии, угнетение превращения витамина D в ДОХК в результате
заболеваний почек или (в более редких случаях) печени, стимуля-
ция инактивации витамина D в печени в условиях лечения проти-
восудорожными средствами.
Вторичный гиперпаратиреоз без остеомаляции или рахита
встречается при ранней недостаточности кальция и витамина D,
а также в большинстве случаев очень редкого патологического со-
стояния псевдогипопаратиреоза.
Остеомаляция и рахит без вторичного гиперпаратиреоза могут
развиться (редко) при истощении резервов фосфатов в результате
дисфункции почечных канальцев, сопровождающейся нарушением
реабсорбции фосфатов.
Недостаточность кальция и витамина D. Для всасывания каль-
ция из желудочно-кишечного тракта необходим ДОХК. Истощение
резервов кальция преимущественно связано с недостаточным по-
ступлением в организм витамина D, а не самого кальция. В эконо-
мически развитых странах наиболее распространенной причиной,
способствующей развитию недостаточности кальция и витамина D,
является синдром нарушения всасывания, тогда как в мире в
целом более важны алиментарные факторы. В наибольшей степе-
ни развитию недостаточности кальция и витамина D подвержены
дети и беременные женщины, у которых поступление витамина из
кожи может не соответствовать повышенной потребности в нем, а
также лица, вынужденные находиться в помещениях и не подвер-
гающиеся воздействию солнечного света.
При стеаторее всасывание витамина D, который растворим в
липидах, нарушено. Кроме того, кальций, взаимодействуя в кишеч-
нике с избытком жирных кислот, образует нерастворимые мыла.
Недостаточность питания редко бывает избирательной; дефи-
цит белка в диете может приводить к снижению содержания свя-
занной с белком фракции кальция. Поэтому концентрация свобод-
ного ионизированного кальция может не быть такой низкой, как
можно было бы предполагать, судя по общему содержанию каль-
ция.
У больных, которых в течение длительного срока лечили про-
тивосудорожными средствами (барбитураты и дифенин), иногда
развивается гипокальциемия и даже остеомаляция. Было показано,
что у крыс эти лекарственные средства угнетают биосинтез в пе-
чени ферментов, катализирующих инактивацию витамина D. До
тех пор, пока холекальциферол не будет подвергнут в почках за-
ключительному гидроксилированию, он не проявляет заметной био-
логической активности. Поэтому при заболеваниях почек пациен-
ты относительно резистентны к воздействию кальциферола, и при
почечной недостаточности в течение нескольких дней может раз-
виться гипокальциемия. Снижение общего содержания кальция
271
иногда может быть в определенной степени связано с низкой кон-
центрацией белка в плазме. Тетания встречается редко, по-видимо-
му, в связи с тем, что сопутствующий ацидоз удерживает свобод-
ный ионизированный кальций на уровне, превышающем величины,
характерные для тетании. При почечной недостаточности для кор-
рекции ацидоза не следует назначать бикарбонаты, поскольку в ус-
ловиях повышения pH возможно выпадение в осадок солей каль-
ция вне костной ткани, в частности в почках, что приведет к даль-
нейшему нарушению их функций.
Остеомаляция, обычно умеренная, часто встречается при хро-
нических заболеваниях печени, особенно когда есть застой желчи.
Хотя уровни ОХК обычно низкие, они поддаются коррекции вита-
мином D. Маловероятно поэтому, чтобы 25-гидроксилирование бы-
ло нарушено в такой степени, чтобы привести к развитию остео-
маляции. По-видимому, более важны такие факторы, как пони-
женное поступление витамина D в организм и нарушенное всасы-
вание из-за недостаточности солей желчных кислот.
При всех этих состояниях низкая концентрация свободного
ионизированного кальция в плазме стимулирует продукцию ПГ,
что обычно приводит к описанным выше последствиям. Однако
при недостаточности почечных клубочков задержка в организме
фосфатов вызывает гиперфосфатемию. В условиях хронического
течения заболевания повышение активности щелочной фосфатазы
свидетельствует о том, что в костной ткани развиваются измене-
ния, характерные для остеомаляции или рахита.
Псевдогипопаратиреоз. При этом очень редком врожденном
патологическом состоянии нарушен ответ на воздействие ПГ как
почек, так и костной ткани. Поэтому содержание кальция в плазме
понижается и стимулирует секрецию ПГ. Поскольку высокая кон-
центрация ПГ не обеспечивает увеличение содержания кальция и
уменьшение содержания фосфатов в плазме, результаты биохими-
ческих исследований при этом характерны в большей степени для
гипопаратиреоза, чем для гиперпаратиреоза. Кроме того, наруша-
ется стимулирующее действие ПГ на la-холекальциферолгидрок-
силазу почек.
Заболевания, связанные с низкими уровнями
паратгормона в циркулирующей крови
При низком содержании или отсутствии ПГ в циркулирующей
крови развиваются изменения концентрации фосфатов в плазме.
Первичная недостаточность паратгормона (гипопаратиреоз).
Гипопаратиреоз может быть обусловлен аутоиммунным разруше-
нием паращитовидных желез или чаще хирургическим поврежде-
нием либо непосредственно этих желез, либо их кровоснабжения
при частичной тироидэктомии (во время тотальной тироидэктомии
или ларингэктомии удаление паращитовидных желез почти неиз-
бежно) . Отмечаемая после тироидэктомии гипокальциемия не всег-
да бывает следствием повреждения паращитовидных желез, но
может быть вызвана либо быстрым поступлением кальция в обед-
272
ненную им костную ткань при снижении до нормы концентрации
гормонов щитовидной железы, либо чаще послеоперационной гипо-
альбуминемией.
Удаление аденомы паращитовидных желез с целью лечения
первичного гиперпаратиреоза также сопряжено с некоторой опас-
ностью повреждения остающейся ткани паращитовидных желез.
Однако кажущаяся гипокальциемия после паратироидэктомии (и
после тироидэктомии) обычно преходящая и обусловлена времен-
ной гипоальбуминемией, которая часто наблюдается после любых
хирургических операций. В редких случаях, когда имеются тяже-
лые заболевания костной ткани, быстрое поступление кальция в
костную ткань по мере снижения концентрации ПГ может спо-
собствовать развитию истинной, но временной послеоперационной
гипокальциемии. Если предшествовавшая гиперкальциемия была
тяжелой и продолжительной, то активность оставшейся ткани па-
ращитовидных желез могла быть угнетена в течение столь дли-
тельного срока посредством механизма обратной связи, что мог
иметь место истинный гиперпаратиреоз с нарастанием концентра-
ции фосфатов в плазме. В таких случаях процесс нормализации
занимает несколько дней. Учитывая опасность развития катарак-
ты, после частичной тироидэктомии или удаления аденомы пара-
щитовидных желез следует всегда искать бессимптомную гипо-
кальциемию. Ранние признаки послеоперационной недостаточно-
сти паращитовидных желез могут быть преходящими. Но в тех
случаях, когда низкая концентрация кальция не нормализуется в
течение срока, превышающего несколько недель, необходимо ле-
чение. Даже при высокой квалификации хирургов существует
опасность повреждения паращитовидных желез.
Клинические симптомы гипопаратиреоза обусловлены низкой
концентрацией свободного ионизированного кальция.
Вторичное угнетение секреции паратгормона. Подобно тому
как гипокальциемия, вызванная любой причиной (кроме гипопара-
тиреоза), приводит к вторичному гиперпаратиреозу, так и гипер-
кальциемия (если она не обусловлена неадекватной секрецией ПГ)
угнетает секрецию ПГ, что сопровождается последствиями,
описанными на с. 263.
Причинами гиперкальциемии с угнетением секреции ПГ явля-
ются: избыток витамина D, идиопатическая гиперкальциемия у
детей, саркоидоз, очень тяжелый тиреотоксикоз (весьма редко),
по-видимому, некоторые случаи образования окостеневших вто-
ричных осадков и миеломы.
Клиническая картина в этих случаях определяется высоким
содержанием свободного ионизированного кальция. При этом гене-
рализованная декальцификация костей наблюдается только при
гиперкальциемии вследствие тиреотоксикоза или саркоидоза, а
также иногда миеломы или образования окостеневших осадков.
При миеломе и патологических состояниях, не затрагивающих
костную систему, уровень щелочной фосфатазы обычно в пределах
нормы.
]8 Заказ № 1407
273
Гиперкальциемия, обусловленная избытком витамина D. Пере-
дозировка витамина D повышает всасывание кальция и может вы-
звать опасную гиперкальциемию. Секреция ПГ при этом угнетена;
концентрация фосфатов обычно в пределах нормы или повышена.
Передозировка витамина D может быть связана со слишком
интенсивным лечением гипокальциемии. Ход такого лечения дол-
жен всегда контролироваться повторными определениями концент-
рации кальция и (если есть остеомаляция), активности щелочной
фосфатазы в плазме.
В некоторых случаях больные сами себе назначают избыточные
дозы витамина D. Во всех случаях, когда причина гиперкальцие-
мии неясна, следует изучить перечень лекарственных средств, ис-
пользованных больными.
Полагают, что гиперкальциемия, связанная с двумя заболева-
ниями, обусловлена повышенной чувствительностью к воздействию
витамина D. Такими заболеваниями являются: идиопатическая
гиперкальциемия у детей и гиперкальциемия при саркоидозе.
Идиопатическая гиперкальциемия у детей. В наше время, ког-
да к диете добавляют молоко и витамины, рахит — в Великобрита-
нии редкое заболевание. Однако число детей раннего возраста с
гиперкальциемией неясного происхождения на протяжении 50-х
годов нарастало. Частота проявления этого синдрома снизилась
с тех пор, как в 1957 г. назначаемая детям для приема внутрь
доза витамина D была снижена, хотя корреляция между числом
случаев гиперкальциемии и дозировкой витамина D не установле-
на. Еще более редкая и тяжелая наследственная форма гиперкаль-
циемии характеризуется, наряду с другими признаками, умствен-
ной отсталостью и выражением лица, напоминающим «лицо
эльфа».
Гиперкальциемия при саркоидозе. Гиперкальциемия, развиваю-
щаяся как осложнение саркоидоза, может быть обусловлена изме-
нением чувствительности к витамину D. Хроническая интоксика-
ция бериллием вызывает гранулематозную реакцию, очень сход-
ную с той, которая характерна для саркоидоза (и также может
быть связана с гиперкальциемией). Бериллий используют при про-
изводстве флуоресцентных ламп и в некоторых других отраслях
промышленности.
К числу других заболеваний, которые иногда сопровождаются
гиперкальциемией, относят тиреотоксикоз и злокачественные но-
вообразования костей.
Гиперкальциемия при тиреотоксикозе. Гормоны щитовидной
железы, по-видимому, оказывают прямое действие на костную
ткань. В редких случаях очень тяжелый тиреотоксикоз может вы-
звать гиперкальциемию. Если при успешном лечении гипертиреоза
устранить гиперкальциемию не удается, следует обратить внима-
ние на возможность одновременного наличия у пациента гиперпа-
ратиреоза, который может быть компонентом синдрома множест-
венной эндокринной аденопатии.
Злокачественные новообразования костей. На стр. 269 описана
274
гиперкальциемия, обусловленная эктопической продукцией ПГ или
родственных ему соединений. В литературе имеются сообщения о
развитии другого синдрома множественных метастазов в костную
ткань или миеломы; при этом происходит одновременное нараста-
ние концентраций кальция и фосфатов в плазме. Полагают, что эти
явления указывают на прямое разрушение костной ткани в резуль-
тате местного действия злокачественного новообразования. В боль-
шинстве таких случаев тщательное изучение результатов лабора-
торных исследований показывает увеличение концентрации моче-
вины в плазме1 наряду с повышением уровня фосфатов. Эти дан-
ные согласуются с представлениями о действии избытка ПГ (пли
подобного ему фактора) в условиях недостаточности почечных клу-
бочков. Более того, корреляция между частотой случаев гиперкаль-
циемии и степенью распространения поражений костной ткани не
доказана. По-видимому, в большинстве, если не во всех, подобных
случаев имеет место эктопическое образование гормона.
При наличии вторичных поражений костной ткани повышение
уровня щелочной фосфатазы обусловлено развивающейся локаль-
ной стимуляцией функций остеобластов. Эта остеобластическая
реакция отсутствует в случае эрозии костной ткани в связи с дис-
плазией костного мозга при миеломатозах, в условиях которых
уровень происходящей из костной ткани щелочной фосфатазы
плазмы остается в пределах нормы. Этот факт важно помнить при
дифференциальной диагностике миеломы и множественных пора-
жений костной ткани неизвестного происхождения.
В случаях миеломы патологически измененные белки очень
редко связывают кальций в значительной степени. Маловероятно,
чтобы этот процесс можно было рассматривать как причину гипер-
кальциемии, наблюдаемой в большинстве случаев миеломы.
Гипокальциемия в условиях шока
После приступа любого острого заболевания (в частности
острого панкреатита), вызывающего шок, может развиться времен-
ная гипокальциемия. При таких состояниях содержание альбуми-
на в плазме также уменьшается. Концентрация свободного иони-
зированного кальция почти всегда бывает в пределах нормы; лишь
в очень редких случаях она снижается при остром панкреатите.
Назначать препараты кальция следует только при наличии тета-
нии.
Заболевания костной системы, не влияющие
на содержание кальция в плазме крови
Ниже мы рассматриваем заболевания, связанные с развитием
биохимических аномалий или важные при дифференциальной ди-
агностике в сопоставлении с уже упоминавшимися патологически-
ми состояниями.
1 Авторы не обсуждают вопрос о связи между степенью разрушения
костной ткани и уровнем мочевины в плазме; в этих случаях повышается
общий азот аминокислот (Прим. ред.).
18*
275
Остеопороз. При этом заболевании первичным нарушением яв-
ляется уменьшение массы матрикса костной ткани, а вторичным —
потеря кальция. Клинически и рентгенологически остеопороз мо-
жет напоминать остеомаляцию, но соответствующие норме кон-
центрации кальция и фосфатов, а также величины активности
щелочной фосфатазы (особенно последнее) в плазме в значитель-
ной степени свидетельствуют в пользу остеопороза.
Болезнь Педжета. При этой болезни костей содержание в плаз-
ме кальция и фосфатов обычно в пределах нормы. Характерен
очень высокий уровень щелочной фосфатазы.
Нарушения реабсорбции фосфатов в почечных канальцах. Эта
группа заболеваний включает в себя ряд врожденных аномалий
функции почечных канальцев, при которых нарушается нормаль-
ный процесс реабсорбции фосфатов из клубочкового фильтрата.
Обычно у таких больных отмечают наличие рахита или остеомаля-
ции, которые, однако, в противоположность подобным заболевани-
ям плохо поддаются лечению витамином D. Этот синдром назван
резистентным рахитом. Недостаточность реабсорбции фосфатов мо-
жет быть либо единичным дефектом, как при наследственной
гипофосфатемии (доминантный Х-сцепленный признак), либо мо-
жет представлять собой часть более общего нарушения реабсорб-
ции, как при синдроме Фанкони. В этих случаях первичной явля-
ется недостаточность фосфатов, и она может обусловить наруше-
ние кальцификации костей. Обычно концентрация фосфатов в
плазме очень низкая и не нарастает после назначения витамина D;
имеет место относительная фосфатурия. Остеомаляция проявляет-
ся высокими уровнями щелочной фосфатазы в плазме. Концентра-
ция кальция в плазме обычно в пределах нормы. В этом отношении
результаты лабораторных исследований отличаются от данных,
характерных для классической остеомаляции. На фоне нормокаль-
циемии редко заметны признаки гиперпаратиреоза со стороны
костной ткани. При этом патологическом состоянии показаны вы-
сокие дозы фосфатов внутрь, возможно, в сочетании с небольшой
дозой кальциферола.
ТЕСТЫ НА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ
Судя по опыту нашей работы, если уделить достаточное внима-
ние результатам клинических наблюдений, исследований содержа-
ния в плазме кальция и фосфатов по отношению к мочевине, ще-
лочной фосфатазе и гематологическому и рентгенологическому
обследованию, то в других тестах нет необходимости, и они даже
могут быть дезориентирующими.
Содержание паратгормона в плазме
Специфичность и чувствительность радиоиммунологического
метода определения концентрации ПГ в плазме повышена, но ре-
зультаты этих анализов все еще могут дезориентировать, и, по
276
нашему мнению, этот тест редко бывает необходимым. Мы исполь-
зуем его только при строго определенных обстоятельствах.
При кальциемии, если после исключения всех факторов, упомя-
нутых в начале этого раздела, причина гиперкальциемии остается
неясной, а также когда введены канюли в кровеносные сосуды
шеи, с тем чтобы определить локализацию аденомы рентгенологи-
ческими методами. Если концентрация ПГ в крови, оттекающей
от одной железы, выше, чем в крови, оттекающей от других желез,
то это может помочь в предоперационном определении локализа-
ции аденомы. Поскольку эта процедура связана с определенным
риском, ее не следует выполнять только с этой целью.
Если функционирование механизма обратной связи не наруше-
но, то при наличии истинной гиперкальциемии (обусловленной
свободным ионизированным кальцием) отмечают понижение со-
держания ПГ. Повышение его содержания обнаруживают не толь-
ко при аденомах паращитовидных желез, но также при некоторых
опухолях, не связанных с паращитовидными железами. Эти опу-
холи могут секретировать (вне зависимости от уровня кальция)
гормон, идентичный ПГ по иммунореактивности. В противополож-
ность этому в некоторых случаях доказанные аденомы паращито-
видных желез секретируют биологически активный гормон, кото-
рый не реагирует in vitro с антителами к нескольким (но не одной)
характерным для ПГ пептидным структурам. Следует помнить, что
при первичном гиперпаратиреозе могут быть получены ложноотри-
цательные результаты определений ПГ. Более того, как мы уже
отмечали, высокие уровни ПГ не всегда подтверждают диагноз
первичного гиперпаратиреоза.
При гипокальциемии, если предполагается наличие крайне
редкого синдрома псевдогипопаратиреоза. Очень высокие уровни
ПГ, несмотря на гипокальциемию и гиперфосфатемию, указывают
на нарушение реактивности органа-мишени.
, Содержание кальция в моче
Для дифференциальной диагностики гиперкальциемии резуль-
таты определений содержания кальция в моче большой ценности
не представляют, хотя этот анализ часто просят сделать. Если
функционирование почек не нарушено, гиперкальциемия незави-
симо от величины ее развития повышает нагрузку на почечные
клубочки и вызывает гиперкальциурию. Можно ожидать, что из-
быток ПГ, повышая реабсорбцию кальция в почечных канальцах,
снизит его экскрецию с мочой до уровня более низкого по сравне-
нию с концентрацией в плазме. Однако диапазон характерных для
нормы колебаний содержания кальция в моче настолько велик, что
ожидать получения информативных результатов при проведении
такого теста с ПГ нельзя. Причинами повышения экскреции каль-
ция с мочой, несмотря на отсутствие гиперкальциемии, являются
так называемая идиопатическая гиперкальциурия, некоторые слу-
чаи остеопороза, когда нарушено накопление свойственных норме
количеств кальция в костной ткани в связи с недостаточностью
277
Таблица 23. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии
с помощью простых лабораторных тестов
Плазма крови Угне-
Диагноз фосфаты белки щелочнаг фосфатазе тение стеро- идами Примечания
Обусловленные по- вышением содержа- ния свободного иони- зированного кальция
Группа 1. Неадекват- ное содержание па- ратгормона Первичный или третичный гипер- паратиреоз Злокачественная опухоль с экто- пическим образо- ванием гормона Н н ИЛИ или 1 н Н (f мие- лома) Н или f Н или f (Н при миело- ме) Нет Да (обыч- но) При уремии из- менения содер- жания кальция и фосфатов не обнаружива- ются
Группа 2. Адекватно сниженный ПГ Витамин D Передозировка витамина D Саркоидоз Идиопатическая гиперкальцие- мия у детей Тиреотоксикоз Варьи- руют Варьи- руют Варьи- руют Н или t Н у-глоб. f Н Н Н Н или Н Н или t t Да Да Да Да ' (обыч- но) Редко Тяжелый тире- отоксикоз. Те- сты на функ- ции щитовид- ной железы аномальны
Обусловленные по- вышением кальция, связанного с белками Дегидратация Артефакт (застой крови) Н Н или или t t t t Н Н Клинические симптомы ис- тощения объе- ма жидкости. Мочевина f Коррекция при дегидратации В крови, ВЗЯ- ТОЙ без застоя, величины в норме
Гиперкальциемию, обусловленную повышением содержания кальция, связанно-
го с белками, лечить не следует.
278
Таблица 24, Дифференциальная диагностика гипокальциемии
с помощью простых лабораторных тестов
Плазма крови
Диагноз фосфаты белки мочевина щелочная фосфатаза Примечания
Обусловленные сни- жением содержания свободного ионизиро- ванного кальция Гипопаратиреоз Недостаточность кальция и витами- на D Почечная недоста- точность Псевдогипопарати- реоз Обусловленные сни- жением кальция, свя- занного с белками Чрезмерная гидра- тация Гипоальбумине- мия t t Н И н Н или | Н или | Н •1 •1 н н t н Н или | Н пли ( н t Н или f Н н н Может сонро-. вождаться ешь жением каль- ция, связанно-, го с белками Следует лечить осторожно в от-» сутствие забо- леваний костей Очень редко. Уровни ПГ по- вышены Реагирует па ограничение объема жидко- сти
Гипокальциемию, обусловленную снижением содержания кальция, связанного
с белками, лечить не следует.
матрикса, и ацидоз, при котором повышен выход из костей сво-
бодного ионизированного кальция.
При нарушении функций почечных клубочков экскреция каль-
ция будет в пределах нормы или (что встречается чаще) понижен-
ной, даже при наличии гиперкальциемии, независимо от того,
обусловлена ли она гиперпаратиреозом или другими причинами.
Тест на угнетающий эффект стероидов
Если принять во внимание рассмотренные выше факторы, то
данный тест, хотя он значительно более информативен, чем все
другие, при дифференциальной диагностике типов гиперкальцие-
мии, редко бывает необходим. При концентрации кальция в плаз-
ме, не превышающей 3 ммоль/л, полученные результаты трудно
интерпретировать.
В большинстве случаев указанный тест позволяет осуществить
дифференциальную диагностику между первичным или третичным
гиперпаратиреозом и любыми другими факторами. Почти во всех
279
случаях, за исключением первичного (или третичного) гиперпара-
тиреоза, большие дозы гидрокортизона (или кортизона) снижают
повышенную концентрацию кальция в плазме до уровня нормы.
Иногда встречаются отклонения от этого правила, но, как прави-
ло, клинический диагноз бывает ясным, а проведение теста — не-
нужным (например, при далеко зашедших злокачественных ново-
образованиях костной системы или очень тяжелом гипертиреозе).
Причины такого различия в ответе на воздействие стероидов
неясны. Особенно интересен тот факт, что содержание кальция в
крови уменьшается под воздействием стероидов даже в случаях
доказанного эктопического образования ПГ, но такого снижения
не происходит, когда этот гормон продуцируется паращитовидны-
ми железами.
Результаты биохимических исследований, которые могут быть
полезными при дифференциальной диагностике гиперкальциемии
и гипокальциемии, представлены в табл. 23 и 24 соответственно.
Биохимические основы лечения
Г иперкальциемия
Умеренная гиперкальциемия. Если концентрация кальция в
плазме больного без серьезных симптомов или изменений электро-
кардиограммы, характерных для гиперкальциемии, не превышает
3,75 ммоль/л (15 мг/дл), то настоятельной необходимости в ока-
зании срочной медицинской помощи нет. Однако сразу же после
постановки диагноза следует приступить к проведению лечения,
учитывая опасность поражения почек.
Необходимо принять меры по регидратации больного, а также,
если возможно, начать лечение причины заболевания (например,
аденомы паращитовидных желез, первичного злокачественного но-
вообразования или гипертиреоза). Считают, что петлевые диуре-
тики, такие как фуросемид, снижают концентрацию кальция в
плазме.
Представление о том, что паратиреоидэктомия показана при
кажущейся бессимптомной умеренной гиперкальциемии, обуслов-
ленной первичным гиперпаратиреозом, не является общепринятым.
Не все соглашаются с тем, что длительная гиперкальциемия дале-
ко не всегда приводит к выраженной дисфункции почек и что риск,
связанный с хирургической операцией, превышает степень риска,
создаваемого умеренной гиперкальциемией. Однако, по нашим
наблюдениям, почти все больные по собственной инициативе сооб-
щают об улучшении после успешной операции их самочувствия,
особенно по сравнению с недомоганием, характерным для периода,
предшествовавшего операции. Мы установили, что если оперирует
опытный хирург, то смертность минимальна. Решать вопрос о це-
лесообразности операции следует на основании результатов клини-
ческого обследования, учитывая особенно возраст больного, нали-
чие противопоказаний к операции, если имеются сопутствующие
280
заболевания. В тех случаях, когда операция противопоказана, про-
водят симптоматическую медикаментозную терапию с целью
устранения гиперкальциемии.
Для лечения умеренной гиперкальциемии назначают внутрь
фосфат натрия, стероиды и кальцитонин.
Назначаемый внутрь фосфат натрия, образуя в просвете ки-
шечника фосфат кальция, предотвращает всасывание кальция, по-
ступающего в желудочно-кишечный тракт, и, следовательно, уда-
ляет кальций из организма. Мы считаем этот метод лечения
эффективным и дешевым. Тенденцию к развитию осмотической
диареи можно свести к минимуму, растворяя фосфат в достаточ-
ном количестве воды; побочные эффекты при этом наблюдаются
редко. Такой способ лечения можно применять в сочетании со сте-
роидами при гиперкальциемии, связанной с неоперабельными зло-
качественными новообразованиями.
Стероиды в некоторых случаях могут снижать содержание
кальция. По сравнению с фосфатами стероиды чаще вызывают
нежелательные побочные эффекты. Стероиды стараются назна-
чать, когда есть и другие показания к их применению (например,
саркоидоз или некоторые злокачественные новообразования).
Кальцитонин очень дорог. Его следует назначать только в тех
случаях, когда лечение фосфатом невозможно.
Тяжелая гиперкальциемия. Действие как назначаемых внутрь
фосфатов, так и стероидов начинает проявляться только приблизи-
тельно через 24 ч. Если концентрация кальция в плазме превы-
шает примерно 3,75 ммоль/л (16 мг/дл), то, учитывая опасность
остановки сердца, лечение следует проводить немедленно. Точная
величина опасной концентрации кальция в организме варьирует у
разных больных. Если имеются какие-либо сомнения относительно
степени риска, следует изучить электрокардиограмму с целью вы-
явления аномалий, характерных для гиперкальциемии.
Использование внутривенных вливаний фосфатов с целью сни-
жения концентрации кальция в течение нескольких часов основано
(по крайней мере частично) на выпадении в осадок нераствори-
мых солей кальция. Поскольку в определенной степени это осаж-
дение может происходить в почках, данный способ лечения теоре-
тически связан с некоторым риском инициирования или усугубле-
ния почечной недостаточности. В нашей практической работе мы
не сталкивались с такими проблемами; гораздо серьезнее непо-
средственная опасность остановки сердца при резко выраженной
гиперкальциемии. Выше мы отметили недостатки способов лече-
ния, основанных на применении стероидов и кальцитонина. Сте-
роиды действуют слишком медленно для того, чтобы их можно
было успешно использовать при неотложной терапии тяжелой ги-
перкальциемии.
Растворы для внутривенного введения содержат смесь фосфа-
тов, натрия и калия.
Быстрые изменения концентрации кальция, как и большинст-
ва других внеклеточных компонентов, могут быть опасны, посколь-
281
ку для достижения равновесия по обе стороны клеточных мембран
требуется определенное время. Целью неотложной терапии должно
быть временное снижение концентрации кальция в плазме до безо-
пасного уровня, с тем чтобы одновременно приступить к лечению
умеренной гиперкальциемии. Слишком быстрое понижение кон-
центрации кальция может вызвать тетанию или (что более серьез-
но) гипотонию, хотя уровень кальция останется в пределах (или
даже выше) нормы. Тетания на фоне нормокальциемии может так-
же развиться при быстром понижении концентрации кальция в
сыворотке крови после удаления аденомы паращитовидных желез.
Медленное понижение концентрации кальция уменьшает также
опасность кальцификации почек.
Гипокальциемия
Послеоперационная гипокальциемия. Независимо от ее причи-
ны, гипокальциемию в течение первой недели после тироидэктомии
или паратироидэктомии следует лечить только при наличии выра-
женной тетании. При этом следует назначать не кальциферол, а
препараты кальция, действующие быстро и обладающие коротким
периодом полураспада. Несколько пониженная концентрация сво-
бодного ионизированного кальция не представляет непосредствен-
ной опасности, но помогает стимулировать нормализацию функ-
ций угнетенных клеток паращитовидных желез. Длительная гипо-
кальциемия может указывать на необратимое поражение этих же-
лез и на необходимость продолжительного (или пожизненного)
лечения кальциферолом.
Бессимптомная гипокальциемия. Гипокальциемия, независимо
от причины, если она бессимптомна или сопровождается лишь сла-
бо выраженными клиническими проявлениями, обычно хорошо
поддается лечению большими дозами витамина D, назначаемого
внутрь. Применяя только пероральные препараты кальция в до-
статочно больших дозах, трудно обеспечить существенное и дли-
тельное повышение концентрации кальция в плазме. Назначением
витамина D, стимулирующего всасывание кальция, эта цель обыч-
но может быть достигнута без приема препаратов кальция.
При почечной недостаточности гипокальциемию следует лечить
осторожно в отсутствие таких признаков остеомаляции, как повы-
шение активности щелочной фосфатазы в плазме, поскольку суще-
ствует опасность эктопической кальцификации на фоне гиперфос-
фатемии. Назначая внутрь гидроокись алюминия, можно сначала
снизить содержание фосфатов в плазме. В настоящее время доступ-
ны и применяются, особенно для лечения гипокальциемии при за-
болеваниях почек, ДОХК или 1а-оксихолекальциферол (превра-
щающийся в ДОХК в печени). Обычно в таких случаях эффектив-
ны очень высокие дозы значительно более дешевого кальциферо-
ла; при этом степень риска развития эктопической кальцификации
одинакова и не зависит от природы используемого лекарственного
средства.
282
Кажущаяся гипокальциемия, обусловленная уменьшением со-
держания альбумина, не подлежит лечению.
Гипокальциемия, сопровождающаяся тяжелой тетанией. Если
гипокальциемия сопровождается тяжелой тетанией, требуется не-
медленное лечение путем внутривенного вливания содержащих
кальций растворов (обычно глюконата кальция).
НАРУШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ФОСФАТОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ
Гипофосфатемия. Гипофосфатемия при нарушениях обмена
кальция обычно обусловлена избытком ПГ в кровотоке. В этих
условиях, а также при нарушениях реабсорбции фосфатов в поч-
ках организм теряет фосфаты.
Подобно калию, фосфаты поступают в клетки из внеклеточной
жидкости под влиянием инсулина (это происходит при лечении
диабетической комы). Такое перераспределение фосфатов обычно
является причиной гипофосфатемии у больных, получающих па-
рентеральное питание с инсулином и глюкозой. Длительное парен-
теральное питание без соответствующих добавок фосфатов может
вызвать истинное истощение резервов фосфата. Полагают, что
гипофосфатемия при парентеральном питании, обусловленная
либо истинной недостаточностью, либо перераспределением, вызы-
вает судороги. Такие больные неизменно находятся в тяжелом со-
стоянии. Если причиной наблюдаемых симптомов действительно
является гипофосфатемия, трудно объяснить, почему при избытке
ПГ в кровотоке или при гипофосфатемическом рахите, когда уров-
ни фосфатов в плазме одинаково низкие, у больных отсутствуют
эти клинические проявления.
Гиперфосфатемия. Наиболее распространенной причиной ги-
перфосфатемии является недостаточность почечных клубочков.
Важно не приступать к коррекции гипокальциемии до тех пор,
пока не будут приняты меры, направленные на снижение уровня
фосфатов в плазме.
Менее распространенные причины гиперфосфатемии — гипопа-
ратиреоз и акромегалия.
В норме содержание фосфатов в плазме у детей выше, чем у
взрослых.
ОБМЕН МАГНИЯ
Среди неорганических компонентов костной ткани магний
встречается наряду с кальцием и проявляет такие же тенденции к
миграции в костную ткань и из нее, как и кальций. Концентрации
магния во всех клетках также значительно выше, чем во внекле-
точной жидкости. Поэтому магний поступает в клетки и выходит
из них при тех же условиях, что и калий или фосфаты.
Организм может терять большие количества магния с фека-
лиями при диарее или с жидкостью, вытекающей через фистулу
кишечника.
283
Уровень магния в плазме и его регуляция. Приблизительно
35% магния (как и кальция) плазмы связано с белками. Однако
значение данной формы магния изучено в меньшей степени, чем
кальция.
Механизм регуляции содержания магния исследован недоста-
точно. Известно, что альдостерон повышает секрецию магния с мо-
чой; ПГ может также воздействовать на его всасывание и экскре-
цию.
Клинические проявления отклонений от нормы
уровня магния в плазме крови
Гипомагниемия. Симптомы гипомагниемии и гипокальциемии
очень сходны. Если у больного с тетанией концентрации в плазме
крови кальция, белка и бикарбонатов (или, что является более
точным показателем, pH крови) в пределах нормы, следует взять
кровь для определения содержания магния. Если имеются веские
основания для предположения о недостаточности магния (напри-
мер, при тяжелой диарее или потере магния через фистулу кишеч-
ника) и нельзя достаточно быстро сделать анализ, следует приме-
нить внутривенное вливание жидкости, содержащей магний, в ка-
честве терапевтического теста. Для лечения менее тяжелой недо-
статочности магния его препараты назначают внутрь.
Гипермагниемия. Гипермагниемия, вызывающая гипотонию
мышц, редко встречается без таких сопутствующих аномалий, как
гиперкальциемия или почечная недостаточность. Не всегда легко
дифференцировать отклонения от нормы результатов лабораторных
исследований, обусловленные исключительно изменениями содер-
жания магния, от последствий сопутствующих аномалий.
Причины отклонений от нормы уровня магния
в плазме крови
Гипомагниемия. Избыточные потери магния. Магний теряется
в избытке при тяжелой длительной диарее или через фистулу ки-
шечника. Эти причины вызывают развитие настолько тяжелых на-
рушений обмена магния, что их клинические проявления требуют
лечения.
Гипомагниемия, сопровождаемая гипокальциемией. Гипокаль-
циемия часто сопровождается гипомагниемией, поскольку магний
обнаруживает тенденцию к миграции в костную ткань и из нее в
сочетании с кальцием. Такое явление возможно при гипопарати-
реозе или снижении концентрации кальция после удаления адено-
мы паращитовидных желез, сочетавшейся с тяжелым поражением
костной ткани.
Гипомагниемия, сопровождаемая гипокалиемией. Поскольку
магний мигрирует в клетки и из них одновременно с калием, гипо-
магниемия часто сочетается с гипокалиемией. Такие явления
встречаются, в частности, при лечении диуретиками и при первич-
284
ном альдостеронизме. Подобные гипомагниемии редко имеют важ-
ное клиническое значение.
Гипермагниемия. Наиболее распространенной причиной гипер-
магниемии, по-видимому, является недостаточность почечных клу-
бочков (когда содержание калия в плазме также повышено). Спе-
циальное лечение, если оно требуется, применяют редко; обычно
бывает достаточно терапевтических мероприятий, ориентирован-
ных на борьбу с основным заболеванием.
Соли магния никогда не следует назначать при недостаточ-
ности почечных клубочков.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обмен кальция
1. В плазме крови приблизительно половина общего количества
кальция связана с белками и половина находится в свободной
ионизированной форме.
2. Физиологически важной фракцией является свободный иони-
зированный кальций; оценивая содержание кальция, следует учи-
тывать концентрацию альбумина в плазме.
3. Содержание кальция в плазме регулирует паратгормон. Сек-
реция паратгормона нарастает при понижении концентрации сво-
бодного ионизированного кальция.
4. Паратгормон действует на костную ткань, высвобождая каль-
ций и фосфаты в плазму. При длительном воздействии этого гормо-
на повышается активность остеобластов, а также уровень щелоч-
ной фосфатазы в плазме.
Паратгормон действует на почки, вызывая реабсорбцию каль-
ция и фосфатурию, снижающую содержание фосфатов в плазме.
Паратгормон может также стимулировать 1а-гидроксилирование
25-оксихолекальциферола.
5. Клинические симптомы и результаты лабораторных исследо-
ваний при нарушениях обмена кальция могут быть обусловлены
содержанием в циркулирующей крови свободного ионизированного
кальция, паратгормона, а также функционированием почек.
6. Избыточное неадекватное содержание паратгормона харак-
терно при первичных заболеваниях паращитовидных желез или
эктопическом образовании гормона. В этих условиях содержание
кальция в плазме повышено.
7. Повышенное адекватное содержание паратгормона отмечают
во всех случаях снижения концентрации кальция в плазме.
8. Содержание паратгормона понижено при гипопаратиреозе
(в сочетании с низкой концентрацией кальция в плазме) или при
гиперкальциемии, если она не связана с неадекватным образовани-
ем паратгормона. Причины и дифференциальная диагностика ти-
пов гиперкальциемий и гипокальциемий указаны в табл. 23 и 24.
285
Обмен магния
1. Гипомагниемия может вызывать тетанию в отсутствие гипо-
кальциемии.
2. Наиболее частая причина значительной гипомагниемии — тя-
желая диарея.
3. Концентрация магния имеет тенденцию к однонаправленным
изменениям по отношению к концентрациям кальция (в костную
ткань и из нее) и калия (в клетки и из них).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Fraser D. R. Regulation of the metabolism of vitamin D. — Physiol. Rev.,
1980, 60, 551-613.
De Luka H. F., Schnoes H. K. Vitamin D. Recent advances. — Ann. Rev. Bio-
chem., 1983, 52, 411—439.
Goodwin F. J. Symptomlect abnormalities: hypercalciemia. — Brit. J. Hosp.
Med., 1981, 28, 50-58.
Heath D. A. Vitamin D therapy. — Prescribers’ J., 1984, 21, 164—171.
Fraser D. R. The physiological economy of vitamin D. — Lancet, 1983, 1,
969—972.
Kants J. A., Paterson A. D., Russell R. G. G. Disorders of calcium and skeletal
metabolism. — In: Biochemistry in clinical practice/Eds. D. L. Williams,
V. Marks. London: Heinemann Medical, 1983, 299—325.
ИССЛЕДОВАНИЯ РАССТРОЙСТВ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ
Мы обсуждали нарушения обмена кальция в связи с их этиологией,
стремясь объяснить результаты биохимического и клинического обследо-
вания. Проблема дифференциальной диагностики обычно возникает в слу-
чаях неожиданного порой обнаружения аномалий при измерении содержа-
ния кальция в плазме.
Никогда не следует оценивать данные о содержании кальция в плаз-
ме, не учитывая сведения о концентрации альбумина и фосфатов; данные
о содержании в плазме фосфатов следует сопоставлять со сведениями о
концентрации мочевины.
Дифференциальная диагностика типов гиперкальциемии
В случаях гиперкальциемии необходимо дифференцировать три груп-
пы причин: 1) повышение уровня связанного с белком кальция на фоне
соответствующей норме концентрации свободного ионизированного каль-
ция; 2) повышение содержания свободного ионизированного кальция
вследствие неадекватного избытка ПГ; 3) повышение содержания свобод-
ного ионизированного кальция, обусловленное другими причинами и со-
провождающееся наличием адекватно низкого уровня ПГ.
По нашим данным, описываемая ниже процедура проста и очень эф-
фективна. Часто диагноз становится очевидным еще до выполнения всех
ее этапов.
А. Обусловлено ли повышение общего уровня кальция в плазме только
высоким содержанием связанной с белком фракции?
1. Каково содержание кальция в плазме?
2. Повышено ли содержание альбумина в плазме? Если оно повышено
и общее содержание кальция не превышает приблизительно 3 ммоль/л
(12 мг/дл), то причиной гиперкальциемии может быть концентрирование
крови in vivo или in vitro. Если содержание кальция значительно превы-
286
шает указанную величину, то возможна истинная гиперкальциемия, хотя
фактический уровень кальция может быть ниже, чем это кажется.
а) Если имеются клинические показания, проведите регидратацию
больного. Это мероприятие устранит гемоконцентрирование in vivo.
б) Возьмите пробу крови так, чтобы не было венозного застоя для ис-
ключения концентрирования крови in vitro.
в) Повторно определите содержание кальция и альбумина в плазме.
Если будет вновь обнаружена гиперкальциемия, необходимо выяснить при-
чину повышения концентрации свободного ионизированного кальция.
г) Если содержание кальция соответствует теперь верхней границе
нормы, повторите анализы через 3 мес, с тем чтобы исключить прогресси-
рующую гиперкальциемию.
3. Понижено ли содержание альбумина в плазме? Если да, то кон-
центрация в плазме кальция, соответствующая верхней границе нормы,
может указывать на повышение уровня свободной ионизированной фрак-
ции.
Для коррекции величин общего содержания кальция с учетом откло-
нений от нормы концентрации белка было предложено множество формул.
К сожалению, они могут дать ошибочные результаты. Сложность взаимо-
связи между концентрацией альбумина и количеством связанного с ним
кальция убедительно доказана.
Б. Какова причина повышения концентрации свободного ионизирован-
ного кальция?
Обнаружение гиперкальциемии в пробе с нормальной концентрацией
альбумина или наличие в плазме уровня кальция, соответствующего верх-
ней границе нормы, тогда как в исследуемой пробе отмечена гипоальбуми-
немия, следует рассматривать как свидетельство нарастания физиологиче-
ски активной свободной ионизированной фракции. Наиболее частые причи-
ны таких явлений — первичный гиперпаратиреоз и злокачественные ново-
образования; последние обычно (но не всегда) поддаются диагностирова-
нию другими методами.
1. Внимательно изучите перечень лекарственных средств, которые на-
значали больному. Особое внимание обратите на препараты, содержащие
витамин D.
2. Снижено ли содержание фосфатов в плазме?
а) Если содержание фосфатов понижено или соответствует нижней
границе нормы, можно ожидать, что секреция ПГ будет неадекватной.
б) Если содержание фосфатов повышено или находится в пределах нор-
мы, повышена ли концентрация мочевины в данном исследуемом образце?
Как фосфаты, так и мочевина задерживаются при недостаточности клубоч-
ков. В тех случаях, когда отмечена гиперкальциемия, для предварительной
оценки значения информации о содержании фосфатов в плазме можно ис-
пользовать рис. 34.
3. Если содержание фосфатов низкое по сравнению с содержанием мо-
чевины, следует выяснить причину ПГ-подобного эффекта. Наиболее важна
дифференциальная диагностика между первичным гиперпаратиреозом и
злокачественными новообразованиями.
а) Почечные камни или пептические язвы в анамнезе указывают на
наличие хронической гиперкальциемии и, следовательно, первичного гипер-
паратиреоза. Любое из этих состояний может сочетаться с другими.
б) Проведите повторное клиническое обследование, обращая особое
внимание на пальпацию молочных желез и состояние органов таза. Рас-
смотрите рентгенограммы грудной клетки, чтобы исключить рак бронхов.
в) Если возникло предположение о наличии миеломы и особенно если
общий уровень белка в плазме или сыворотке крови высокий, несмотря на
нормальную или низкую концентрацию альбумина, проделайте электрофо-
ретическое исследование белков сыворотки крови и мочи.
г) Если активность щелочной фосфатазы в плазме очень высокая, то
вероятность обусловленности этого явления гиперпаратиреозом мала. В тех
случаях, когда имеются рентгенологически доказанные поражения костной
287
Рис. 34. Соотношения между фосфатами и мочевиной плазмы при диффе-
ренциальной диагностике в случаях доказанной гиперкальциемии. Чем
меньше фосфатов, тем больше (и чем больше фосфатов, тем меньше) ве-
роятность первичного гиперпаратиреоза или злокачественных новообразо-
ваний. Дифференциальная диагностика этих состояний обычно проводится
на основании нехимических доказательств (см. текст) или, если остаются
сомнения, с помощью количественного определения ПГ. Этот график при-
меним только к случаям доказанной гиперкальциемии.
ткани, активность щелочной фосфатазы в плазме может быть несколько
повышена, но, как правило, она бывает в пределах нормы. Очень высокая
активность щелочной фосфатазы в плазме указывает на наличие злокаче-
ственных новообразований или другого сопутствующего заболевания. У мно-
гих пожилых людей активность щелочной фосфатазы в плазме повышена,
по-видимому, в связи с тем, что костная ткань поражена болезнью Педжета.
д) Если все перечисленные в пунктах б, в и г исследования дали отри-
цательные результаты, а также если содержание гемоглобина и величины
СОЭ находятся в пределах нормы, особенно когда в анамнезе имеется хро-
ническая гиперкальциемия, наиболее вероятно наличие первичного гипер-
паратиреоза. Нам редко приходилось прибегать в таких случаях к допол-
нительным исследованиям.
е) В тех редких случаях, когда содержание кальция в плазме составля-
ет 3 ммоль/л (12 мг/дл) или выше, может оказаться полезным тест на уг-
нетающее действие стероидов. Если при бесспорном наличии злокачествен-
ного новообразования угнетающее действие стероидов не проявляется, то
это является веским доводом в пользу первичного гиперпаратиреоза. При
более низкой концентрации кальция получаемые результаты трудно интер-
претировать.
ж) Опыт нашей работы показывает, что результаты определений содер-
жания ПГ редко помогают установить диагноз.
Следует помнить, что результаты определений содержания ПГ могут
быть однозначно интерпретированы только в тех случаях, когда одновре-
менно имеет место гиперкальциемия. В отсутствие гиперкальциемии высо-
кая концентрация ПГ может быть адекватной.
Кроме того, если обнаружить повышение концентрации ПГ не удается,
это не исключает первичный гиперпаратиреоз, поскольку имеющийся в
кровяном русле гормон может отличаться по иммунореактивности от ПГ.
288
Обнаружение высокого уровня ПГ не доказывает наличие первичного ги-
перпаратиреоза.
4. Повышено ли в плазме содержание фосфатов по сравнению с содер-
жанием мочевины?
а) Наиболее частая причина — прием внутрь витамина D (как в чистом
виде, так и в виде препаратов поливитаминов), о чем больной может быть
не информирован. По-видимому, у некоторых лиц повышена чувствитель-
ность к пище, богатой кальцием и витамином D. При врачебном наблюдении
в условиях стационара обнаружение понижения концентрации как кальция,
так и фосфатов в организме больного свидетельствует о вероятности по-
ступления внутрь витамина D.
б) Исключите наличие саркоидоза.
в) Имеется ли тяжелый тиреотоксикоз?
г) При обследовании ребенка помните об идиопатической гиперкальци-
емии.
При всех этих состояниях содержание кальция нормализуется в ус-
ловиях проведения теста на угнетение стероидами.
Если содержание в плазме фосфатов не понижено По сравнению с со-
держанием мочевины, то паратироидэктомия пациентам с гиперкальциемией
не показана.
Дифференциальная диагностика типов гипокальциемии
Как и в случае гиперкальциемии, причины гипокальциемии можно раз-
делить на 3 группы: 1) понижение уровня связанного с белком кальция на
фоне соответствующей нормы концентрации свободного ионизированного
кальция; 2) уменьшение содержания свободного ионизированного кальция
вследствие первичной недостаточности ПГ; 3) уменьшение содержания сво-
бодного ионизированного кальция, вызванное другими причинами и сопро-
вождающееся наличием адекватно высокого уровня ПГ.
А. Обусловлено ли понижение общего уровня кальция в плазме только
низким содержанием связанной с белком фракции?
Низкая концентрация альбумина в плазме может быть обусловлена
чрезмерной гидратацией организма или любым фактором, связанным с дли-
тельным ограничением поступления в организм белка, потерей его орга-
низмом, нарушением биосинтеза альбумина (заболевания печени), перерас-
пределением альбумина (шок). В этих случаях следует назначать кальций
или витамин D только при наличии клинических, рентгенологических или
других доказательств одновременного уменьшения концентрации свободно-
го ионизированного кальция.
Б. Какова причина понижения уровня свободного ионизированного
кальция?
1. Понижено ли содержание фосфатов в плазме? Если да, то в условиях
регуляторных воздействий на паращитовидные железы по механизму об-
ратной связи можно ожидать обнаружение дефицита кальция на фоне нор-
мальной секреции ПГ.
а) Повышен ли уровень щелочной фосфатазы? Положительный ответ
яа этот вопрос указывает на возможность вторичного гиперпаратиреоза
вследствие недостаточности кальция.
б) Показывают ли рентгенограммы костей признаки остеомаляции? Та-
кие данные подтверждают большую продолжительность недостаточности
кальция.
в) Выясните причины нарушения питания. Особое внимание обратите,
на недостаточное всасывание.
2. Повышено ли содержание фосфатов в плазме?
а) Если да, то при высокой концентрации мочевины можно считать не-
достаточность клубочков вероятной причиной гиперфосфатемии.
19 Заказ № 1407
289
б) Если концентрация мочевины в плазме соответствует норме, то наи-
более вероятной причиной гиперфосфатемии следует считать гипопарати-
реоз. Есть ли в анамнезе сведения о хирургической операции в области
шеи?
в) Возможен аутоиммунный гипопаратиреоз как причина гиперфосфа-
темии. В случаях, вызывающих сомнение, такой гипопаратиреоз обычно
можно отличить от еще более редкого псевдогипопаратиреоза с помощью оп-
ределения содержания ПГ (низкая концентрация при истинном гипопара-
тиреозе и очень высокая — при псевдогипопаратиреозе, когда реактивность
органа-мишени подавлена).
ЛЕЧЕНИЕ
Г иперкальциемия
Неотложная терапия при гиперкальциемии. Раствор для внутривенных
вливаний содержит такую смесь одно- и двузамещенных фосфатов, чтобы
pH был 7,4.
Смесь Na2HPO4 (безводный) — 11,50 г и КН2РО4 (безводный) — 2,58 г
доводят водой до 1 л. Ввести внутривенно 500 мл этого раствора следует в
течение 4—6 ч. Эти 500 мл содержат 81 ммоль натрия, 9,5 ммоль калия и 50
ммоль фосфора.
Прием фосфатов внутрь в течение длительного времени с целью лече-
ния при гиперкальциемии. Внутрь назначают динатриевую или дикалиевую
соли фосфорной кислоты. Выбор между ними зависит от содержания калия
в сыворотке крови.
1. Раствор должен содержать 32 ммоль фосфора в 100 мл. Этому требо-
ванию удовлетворяют растворы, содержащие 46 г/л Na2HPO4 (безводного)
или 56 г/л К2НРО4 (безводного). Нужная доза соответствует 100—300 мл/
день (дробными порциями). 100 мл содержат приблизительно 65 ммоль на-
трия или калия соответственно.
2. Шипучие таблетки фосфата содержат 16 ммоль (500 мг) фосфора,
20 ммоль натрия, 3 ммоль калия (в 1 таблетке). Ежедневная доза от 1 до
6 таблеток, которые следует обязательно растворить в воде как указано в
инструкции, чтобы снизить осмотическую концентрацию, уменьшив тем
самым возможность развития диареи.
3. Кроме того, фосфаты могут назначаться в виде целлюлозофосфата
натрия по 5 г (содержимое одной капсулы типа сухих духов) три раза в
день, после растворения в воде.
Обратите внимание на то, что гиперкальциемия обычно сопровождается
гипокалиемией. При наличии гипокалиемии назначают фосфат в виде
К2НРО4.
Гипокальциемия
Неотложная терапия при гиперкальциемии, сопровождаемой тяжелой
тетанией. Инъекции глюконата кальция — 0,22 ммоль (10 мг) кальция в
1 мл. Доза 10 мл внутривенно при первой процедуре.
Длительное лечение гипокальциемии. Лечение витамином D.
Предостережение. Начало или прекращение терапии витамином может
сопровождаться латентным периодом длительностью в несколько дней. Пос-
ле прекращения лечения витамином D в течение нескольких недель может
продолжаться нарастание концентрации кальция в плазме. Лечение следует
проводить осторожно, учитывая прогнозы, основанные на результатах оп-
ределений содержания кальция в плазме, а при остеомаляции — на данных
об активности щелочной фосфатазы. Учитывая изменчивость потребностей
организма в кальции, необходимо периодически повторно обследовать боль-
ных, принимающих поддерживающие дозы витамина D, так как существует
опасность развития гиперкальциемии. Определяя содержание кальция, сле-
дует одновременно измерять и концентрацию альбумина в плазме.
290
Остеомаляция с повышенными уровнями щелочной фосфатазы.
1. Первоначально 12,5 мг (500 000 ME) ежедневно, внутрь или внутри-
мышечно. В редких случаях назначают от 18,75 до 25 мг (от 750 000 до
1000 000 ME).
2. Когда содержание кальция в плазме достигает приблизительно 1,75
ммоль/л (7,0 мг/дл) и уровень щелочной фосфатазы приближается к норме,
следует уменьшить ежедневную дозу до 100 000 или 250 000 ME (2,50—
6,25 г). При этом кальцификация костной ткани практически нормализует-
ся; если не отменить высокую дозу витамина D, возможно быстрое разви-
тие гиперкальциемии.
3. Поддерживающие дозы варьируют от 0,63 до 2,5 мг (от 25 000 до
100 000 ME); их выбирают методом проб и ошибок таким образом, чтобы
поддерживать в пределах нормы в плазме концентрации кальция и фосфа-
тов, а также уровни щелочной фосфатазы.
Гипокальциемия при гипопаратиреозе с нормальными уровнями щелоч-
ной фосфатазы. Первоначально следует назначить относительно низкую до-
зу — 100 000 ME (2,50 мг) в день, проводя мониторинг на основе исследова-
ний концентрации кальция в плазме. И в этом случае точную дозу подби-
рают методом проб и ошибок.
Пероральные таблетки кальция
Кальция глюконат (600 мг) = 1,35 ммоль (54 мг) кальция в 1 таблетке.
Кальция глюконат (шипучие таблетки) (1000 мг)=2,25 ммоль (90 мг)
кальция в 1 таблетке.
Шипучие таблетки Сандокаль (4,5 г глюконата кальция) = 10 ммоль
(400 мг) кальция в 1 таблетке.
Кальция лактат (300 мг)=1,4 ммоль (55 мг) кальция в 1 таблетке.
Кальция лактат (600 мг)=2,8 ммоль (110 мг) кальция в 1 таблетке.
Магний
Неотложная терапия при недостаточности магния. Магния хлорид
(MgCl2-6H2O)=20 г/100 мл.
Этот раствор, содержащий 1 ммоль магния в 1 мл, можно добавлять к
Другим жидкостям, предназначаемым для внутривенных вливаний. Если
почки функционируют нормально, то за 24 ч можно ввести внутривенно до
40 ммоль (40 мл).
Лечение пероральными препаратами магния. Магния хлорид (MgCl2-
•6Н2О)=20 г/100 мл.
Данная доза составляет 5—10 мл, принимают Порциями четыре раза в
День. Каждые 5 мл содержат 5 ммоль магния. Обратите внимание на то,
что магний плохо всасывается и может поэтому вызывать осмотическую
диарею.
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТА
Тест на угнетающий эффект стероидов при дифференциальной
диагностике типов гиперкальциемии
Все пробы для определения содержания кальция в плазме следует
брать так, чтобы не было застоя венозной крови.
Процедура
1. Перед проведением теста берут по меньшей мере две пробы крови
в разные дни для определения в плазме содержания кальция и альбумина,
19* 291
2. Больному назначают внутрь гидрокортизон, 120 мг в день (по 40 мг
каждые 8 ч) в течение 10 дней.
3. На 5-й, 8-й и 10-й день берут кровь для определения содержания
кальция и альбумина.
4. На 10-й день гидрокортизон отменяют.
Интерпретация. Если к моменту завершения тестирования концентра-
ция кальция в плазме не снизилась до нормальных величин, то это являет-
ся веским доводом в пользу первичного гиперпаратиреоза. Об исключениях
из этого правила см. с. 279—280.
Во время введения стероидов может происходить значительная задерж-
ка жидкости в организме. Это явление будет способствовать разбавлению
связанного с белком кальция и может приводить к кажущемуся понижению
концентрации кальция. Данный эффект необходимо учитывать при интер-
претации результатов, полученных в результате исследований содержания
кальция.
ГЛАВА XII
ВСАСЫВАНИЕ В КИШЕЧНИКЕ: ФУНКЦИИ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЖЕЛУДКА
Наиболее важная функция желудочно-кишечного тракта — пе-
реваривание и всасывание пищевых веществ. Некоторые питатель-
ные вещества поступают в кишечник из организма, поэтому общее
всасывание меньше фактического. Так, например, липиды пище-
вых веществ при физиологических условиях всасываются почти
полностью и почти все их количество, которое в норме можно обна-
ружить в фекалиях, происходит из клеток кишечника. Этот факт
имеет важное значение при интерпретации данных о содержании
липидов в фекалиях.
Переваривание более крупных молекул связано с действием
ферментов желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения эффек-
тивности их действия питательные вещества должны быть дис-
пергированы как можно более полно, во-первых, таким механиче-
ским действием, как жевание, и, во-вторых, смешиванием пищи с
большими количествами жидкости, содержащей оптимальные кон-
центрации электролитов и ионов водорода. Мы уже знаем из
глав II, III и IV, что жидкость поступает в желудочно-кишечный
тракт преимущественно из плазмы путем пассивной ультрафильт-
рации. Образование различных концентраций бикарбонатов, ионов
водорода и хлоридов в разных отделах желудочно-кишечного трак-
та связано с активными процессами, способствующими действию
пищеварительных ферментов и активному транспорту продуктов
переваривания питательных веществ из просвета кишечника во
внеклеточную жидкость.
Обеспечение нормального баланса жидкостей, растворимых
соединений и ионов водорода зависит от активной реабсорбции
приблизительно 99% этого большого объема фильтрата и от осу-
ществляемого в дистальных отделах пищеварительного тракта про-
цесса обмена бикарбонатов на хлориды. Нарушения гомеостаза
воды, электролитов и ионов водорода часто встречаются при диа-
рее, обусловленной тяжелыми заболеваниями тонкого или толстого
кишечника, или при потерях больших объемов жидкости и элект-
ролитов из проксимального отдела пищеварительного тракта в ре-
зультате рвот или через фистулы. Подобные нарушения происхо-
дят и в тех случаях, когда всасывание из клеток проксимальных
отделов пищеварительного тракта снижено так резко, что количе-
ство жидкости и электролитов, поступающее в дистальные отделы,
превосходит их реабсорбционную мощность.
В этой главе мы рассматриваем нарушения механизмов всасы-
вания, обусловленные либо аномалиями клеток тонкого кишечни-
ка, участвующих в этих процессах, либо расстройствами нормаль-
ного переваривания пищи. При синдромах нарушения всасывания
важность отклонения от нормы процессов обмена воды, электро-
литов и ионов водорода относительно невелика. Исключение в этом
293
смысле составляют те случаи, когда грубые нарушения всасывания
вызывают резкое повышение перистальтики кишечника. Наблю-
даемые при нарушениях всасывания явления преимущественно
обусловлены расстройствами питания, поскольку питательные ве-
щества не могут проникать через клетки кишечника.
НОРМАЛЬНОЕ ПЕРЕВАРИВАНИЕ ПИЩИ И ПРЕВРАЩЕНИЕ ЕЕ
ВО ВСАСЫВАЕМЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Сложные молекулы таких соединений, как белки, полисахариды
и липиды, обычно подвергаются распаду, который катализируют
пищеварительные ферменты. Этот процесс начинается в полости
рта, где пища подвергается механическому разрушению в резуль-
тате пережевывания и смешивания со слюной, содержащей а-ами-
лазу. В желудке, где добавляется жидкость, низкий pH иницииру-
ет переваривание белка при участии пепсина. Внутренний фак-
тор1, необходимый для всасывания витамина В12, секретируется
также в желудке. Однако количественно преобладающий процесс
переваривания питательных веществ происходит в двенадцати-
перстной и проксимальном отделе тощей кишки, где уже ставшая
жидкой пищевая масса смешивается с щелочной жидкостью. Со-
держащиеся в этой жидкости ферменты поджелудочной железы
катализируют превращение белка в аминокислоты и небольшие
пептиды, полисахаридов — в моно- и дисахариды, а также олиго-
сахариды (состоящие из небольшого числа моносахаридных остат-
ков), а липидов — в моноглицериды и жирные кислоты.
Тяжелое генерализованное нарушение всасывания, связанное
с недостаточностью переваривания, встречается редко: оно, как
правило, обусловлено заболеваниями поджелудочной железы.
НОРМАЛЬНОЕ ВСАСЫВАНИЕ
Нормальное всасывание зависит от следующих факторов:
1) целостности и сохранения нормальной площади поверхности
клеток, участвующих в процессе всасывания; 2) наличия питатель-
ных веществ в пригодной для всасывания форме (что в свою оче-
редь зависит от нормального переваривания пищи); 3) оптималь-
ного соотношения между скоростью всасывания и продвижения со-
держимого по кишечнику.
В норме всасывающая поверхность тонкого кишечника очень
велика. Макроскопически можно видеть, что слизистая оболочка
кишечника образует складки, благодаря чему эта поверхность воз-
растает значительно. Такие складки покрыты микроскопическими
ворсинками, поверхность которых образуют клетки, участвующие
в процессах всасывания (рис. 35). Эта особенность строения обес-
1 Транскоррин — особый белок, специфически связывающий витамив
В12. — Примеч. ред.
294
Рис. 35. Строение всасывающей поверхности клеток тонкого кишечника.
печивает повышение всасывающей поверхности еще приблизитель-
но в 8 раз.
Если ворсинки сглажены (как, например, при энтеропатии,
связанной с повышением чувствительности к клейковине), то про-
исходит значительное уменьшение всасывающей поверхности.
Каждая клетка, участвующая в процессах всасывания в кишеч-
нике, имеет на своей поверхности множество мельчайших отрост-
ков (микроворсинок), которые можно обнаружить при помощи
электронного микроскопа (см. рис. 35). Эта особенность строения
указанных клеток увеличивает всасывающую поверхность еще
приблизительно в 20 раз.
Между микроворсинками имеются мельчайшие промежутки
(интервалы).
Подлежащие всасыванию вещества должны иметь относитель-
но небольшую молекулярную массу, что и свойственно продуктам
нормального пищеварения. Всасывание витамина В12 возможно
только после образования им комплекса с внутренним фактором,
который, связываясь с клетками кишечника, ориентирует молекулу
витамина в положение, которое пространственно благоприятствует
процессу всасывания. Характер процесса всасывания зависит от
того, растворимо ли всасываемое соединение в воде или в липидах.
Механизмы всасывания липидов и питательных веществ, раство-
295
римых в липидах, идентичны. Всасывание может быть активным,
и в этом случае оно может происходить против физико-химическо-
го градиента, или пассивным, т. е. совершающимся в соответствии
с ним.
Всасывание липидов
Переваривание нейтральных жиров. Триглицериды представ-
ляют собой сложные эфиры, образующиеся из глицерина и трех
(обычно различных) жирных кислот.
Соли желчных кислот эмульгируют жиры, поступающие в две-
надцатиперстную кишку. Они ингибируют липазу поджелудочной
железы, но этому эффекту противодействует пептидный кофермент
колипаза. Под влиянием колииазы происходит также понижение
pH-оптимума действия липазы от примерно 8,5 до 6,5. На поверх-
ности раздела в системе жиры — вода образуется комплекс, состоя-
щий из липазы, колипазы и солей желчных кислот, и липаза ката-
лизирует гидролиз связей между жирными кислотами и
глицерином, особенно в положениях 1 и 3 молекулы триглицерида.
В результате этого процесса образуются преимущественно 2-моно-
глицериды и свободные жирные кислоты, а также некоторое коли-
чество диглицеридов.
Образование мицелл. В результате агрегации моноглицеридов
и жирных кислот с солями желчных кислот образуют мицеллы,
содержащие свободный холестерин (высвобождаемый при гидро-
лизе эфиров холестерина в просвете кишечника) и фосфолипиды, а
также жирорастворимые витамины (A, D и К). Диаметр отрица-
тельно заряженных мицелл в 100—1000 раз меньше диаметра час-
тиц, обнаруживаемых в эмульсиях. Небольшие размеры и заряд
мицелл позволяют им проникать через интервалы между микровор-
синками.
Липиды в клетках кишечника. В клетках кишечника происхо-
дит ресинтез триглицеридов из моноглицеридов и жирных кислот.
Холестерин подвергается реэтерификации. Триглицериды, эфиры
холестерина и фосфолипиды, а также жирорастворимые витамины
обволакиваются слоем апопротеинов, вырабатываемых в клетках
кишечника, что и приводит к образованию хиломикронов. Хило-
микроны легко суспендируются в воде и поступают в систему
лимфообращения.
Всасывание свободных жирных кислот. Через клетки кишечни-
ка в систему воротной вены печени проникают некоторые свобод-
ные жирные кислоты с короткой или средней цепью атомов углеро-
да в молекуле.
Всасывание липидов и жирорастворимых витаминов зависит от
следующих факторов: 1) эмульгирования липидов, определяемого
наличием солей желчных кислот; 2) переваривания триглицери-
дов, катализируемого липазой и определяемого, следовательно,
нормальным функционированием поджелудочной железы; 3) вса-
296
сывающей поверхности слизистой оболочки кишечника, необходи-
мой для образования хиломикронов.
Первичные желчные кислоты синтезируются в печени из холе-
стерина. Они поступают в просвет кишечника с желчью в виде
комплексов с глицином или таурином. В щелочном содержимом
двенадцатиперстной кишки они образуют натриевые соли, которые
после осуществляемого при участии бактерий превращения в соли
вторичных желчных кислот подвергаются активной реабсорбции в
дистальных отделах подвздошной кишки. С кровотоком они вновь
поступают в печень и снова секретируются в желчь (внутрипече-
ночная циркуляция). Некоторые бактерии содержат ферменты,
катализирующие в просвет кишечника деконъюгацию солей желч-
ных кислот. Соли неконъюгированных желчных кислот менее
эффективно эмульгируют липиды, чем соли конъюгированных
желчных кислот.
Всасывание углеводов
Полисахариды, такие как крахмал и гликоген, гидролизуются
а-амилазой слюны и (что более важно) поджелудочной железы.
Продуктами гидролиза являются преимущественно 1: 4 дисахари-
ды, такие как мальтоза (глюкозаД-глюкоза); остаются негидроли-
зованными некоторые сахариды с большей ОММ, содержащие раз-
ветвленные цепи атомов углерода.
Дисахариды [(мальтоза, сахароза (глюкозаД-фруктоза) и лак-
тоза (глюкозаД-галактоза) ] гидролизуются до составляющих их
моносахаридов соответствующими дисахаридазами (мальтаза, са-
хараза или лактаза). В молекулах лимитдекстринов сахараза ката-
лизирует также гидролиз 1:4 (а изомальтаза 1: 6) связей. В про-
дуктах секреции желез пищеварительного тракта имеются лишь
незначительные количества этих ферментов, локализованных на
поверхности (щеточная каемка) клеток кишечника, где и осуще-
ствляется гидролиз.
Максимальные концентрации дисахаридаз обнаружены в прок-
симальных отделах тощей кишки.
Моносахариды всасываются в двенадцатиперстной кишке. Глю-
коза и галактоза, возможно, абсорбируются посредством общего
для обоих моносахаридов активного процесса, тогда как механизм
всасывания фруктозы иной.
Таким образом, всасывание углеводов зависит от следующих
факторов: 1) наличия амилазы, определяемого нормальным функ-
ционированием поджелудочной железы (только для всасывания
полисахаридов); 2) наличия дисахаридаз на обращенной в просвет
кишечника мембране клеток кишечника (для дисахаридов); 3) це-
лостности слизистой оболочки кишечника и механизмов активного
транспорта (для моносахаридов). '
Для всасывания полисахаридов необходимо нормальное функ-
ционирование всех трех механизмов.
297
Всасывание белков
Питание — это не единственный источник белка, поступающего
в просвет кишечника. Значительная доля подвергающегося всасы-
ванию белка поступает из продуктов секреции пищеварительных
желез и претерпевших десквамацию клеток слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта.
Распад поступающего в желудочно-кишечный тракт белка ката-
лизируют пепсин, а затем трипсин и другие протеолитические фер-
менты панкреатического сока. Превращение трипсиногена подже-
лудочной железы в активный трипсин происходит при участии
энтеропептидазы (энтерокиназа) на клеточной поверхности, обра-
щенной в просвет кишечника. Продуктами переваривания являют-
ся аминокислоты и низкомолекулярные пептиды. Последующий
гидролиз многих пептидов катализируют пептидазы щеточной
каемки.
Аминокислоты активно абсорбируются в тонком кишечнике.
Низкомолекулярные пептиды без предварительного гидролиза
активно всасываются в клетки. Абсорбция низкомолекулярных
пептидов не зависит от таковой аминокислот. Как правило, низко-
молекулярные пептиды подвергаются внутриклеточному гидро-
лизу.
Таким образом, всасывание белков зависит от следующих фак-
торов: 1) наличия протеолитических ферментов поджелудочной
железы и, следовательно, ее нормального функционирования;
2) целостности слизистой оболочки кишечника и механизмов ак-
тивного транспорта.
Всасывание витамина В12
Всасывание витамина В12 возможно только после образования
им комплекса с внутренним фактором гликопротеином, секретируе-
мым в желудке. Этот комплекс обладает свойством связываться с
клетками кишечника в дистальных отделах подвздошной кишки,
где и происходит всасывание. Таким образом, всасывание витами-
на В12 в норме зависит от следующих факторов: 1) секреции внут-
реннего фактора в желудке; 2) целостности слизистой оболочки
дистальных отделов подвздошной кишки.
Витамин В12 необходим для роста некоторых бактерий кишеч-
ника, которые, по-видимому, препятствуют всасыванию этого ви-
тамина, конкурируя за него с клетками кишечника. Следовательно,
на всасывание витамина В12 в норме влияет и микрофлора кишеч-
ника.
Всасывание других водорастворимых витаминов
Водорастворимые витамины (С и все витамины группы В, за
исключением В12) подвергаются всасыванию, по-видимому, при
участии специфических транспортных механизмов в проксималь-
298
ных отделах тонкого кишечника. При синдромах нарушения вса-
сывания клинически существенная недостаточность всех этих ви-
таминов, за исключением фолиевой кислоты, встречается относи-
тельно редко, вероятно, в связи с тем, что всасывание указанных
витаминов осуществляется независимо от такового липидов.
Всасывание кальция и магния
Кальций активно всасывается в верхней части тонкого кишеч-
ника, преимущественно в двенадцатиперстной кишке и в прокси-
мальных отделах подвздошной кишки. В норме абсорбция каль-
ция зависит от его наличия в свободной ионизированной форме
(процесс всасывания угнетается при образовании нерастворимых
солей с жирными кислотами и фосфатами) и от присутствия ви-
тамина D в виде 1,25-диоксихолекальциферола. Кальций, содержа-
щийся в фекалиях, в основном эндогенный; его источник — каль-
ций из продуктов секреции желез пищеварительного тракта.
Магний также абсорбируется посредством активного процесса,
идентичного, по-видимому, процессу всасывания кальция.
В норме всасывание кальция и магния зависит от следующих
факторов: 1) низкой концентрации жирных кислот и фосфатов в
кишечнике; 2) всасывания и метаболизма витамина D и, следова-
тельно, нормального всасывания липидов; 3) целостности слизи-
стой оболочки кишечника.
Всасывание железа
Всасывание железа, стимулируемое при анемиях, — активный
процесс, происходящий в двенадцатиперстной кишке и в прокси-
мальных отделах тощей кишки. Часть железа, попавшего в резуль-
тате всасывания в клетки кишечника, поступает в кровоток, но
некоторое его количество теряется в просвет кишечника с клетка-
ми, претерпевшими десквамацию.
На основании вышеизложенного отметим следующие положе-
ния: 1) при недостаточности поджелудочной железы нарушается
всасывание только высокомолекулярных соединений (жиры и ве-
щества, всасывающиеся как жиры; полисахариды и белки); 2) за-
болевания слизистой оболочки кишечника нарушают всасывание
низкомолекулярных веществ и продуктов переваривания высоко-
молекулярных соединений; 3) отсутствие солей желчных кислот
вызывает нарушение всасывания жиров и веществ, абсорбирую-
щихся посредством тех же механизмов, что и жиры.
СИНДРОМ НАРУШЕНИЯ ВСАСЫВАНИЯ
Клинически синдромы нарушения всасывания можно разде-
лить на связанные с генерализованным нарушением всасывания
жиров (стеаторея), белков, углеводов и других питательных ве-
ществ и синдромы, при которых нарушено всасывание одного или
нескольких специфических веществ.
299
Генерализованное нарушение всасывания
(сопровождающееся стеатореей)
Заболевания кишечника. Уменьшение всасывающей поверхности
или общее нарушение механизмов транспорта, обусловленные ли-
бо атрофией ворсинок [при 1) повышенной чувствительности к
клейковине, вызывающей заболевания подвздошной кишки и тол-
стого кишечника; 2) тропическом спру; 3) идиопатической стеато-
рее], либо хирургическим удалением значительной части тонкого
кишечника.
Обширный инфильтрат или воспаление стенки тонкого кишеч-
ника (как, например, при болезнях Крона, Уипла или лимфоме
тонкого кишечника).
Повышенная скорость эвакуации содержимого из тонкого ки-
шечника после гастрэктомии и при карциноидном синдроме.
Дисфункция поджелудочной железы
(нарушения переваривания)
1. Хронический панкреатит.
2. Фиброзное заболевание поджелудочной железы с кистозным
перерождением.
3. Инактивация липазы при низком pH в случаях синдрома
Золлингера — Эллисона.
Нарушения всасывания отдельных веществ
Измененная бактериальная микрофлора (преимущественно
жиры и витамин В12) при синдроме инфицированного кишечника
(кишечная петля), обусловленном образованием дивертикулов,
последствиями хирургических операций или лечения антибиотика-
ми широкого спектра действия.
Закупорка желчного протока (жиры).
Локализованное заболевание или хирургическое вмешательст-
во (так, например, при заболевании дистальных отделов подвздош-
ной кишки нарушается всасывание витамина В12 и реабсорбция
солей жирных кислот).
Желудочная атрофия, приводящая к нарушению всасывания
витамина В12 (пернициозная анемия).
Врожденная или приобретенная недостаточность дисахаридаз
(углеводы).
Энтеропатия экссудативная, характеризующаяся потерей белка
организмом.
Нарушения процессов транспорта определенных веществ, обус-
ловленные врожденными аномалиями их обмена.
Генерализованное нарушение всасывания
Обусловленное атрофией ворсинок. Нарушение всасывания мо-
жет быть следствием уменьшения площади всасывающей поверх-
ности в результате сглаживания ворсинок кишечника. Однознач-
300
вым доказательством наличия заболевания этого типа служит об-
наружение сглаженных ворсинок при гистологическом исследова-
нии образца, полученного путем биопсии.
Энтеропатия глютеновая (болезнь глютеновая) встречается в
любом возрасте. Атрофию ворсинок вызывает повышенная чувст-
вительность к клейковине (проростков пшеницы). Сглаживание
ворсинок и, следовательно, клинические симптомы обратимы в ус-
ловиях лечения диетой, свободной от клейковины. При этом улуч-
шение клинической картины может развиваться с задержкой до
нескольких месяцев.
При тропическом спру также происходит атрофия ворсинок, но
свободная от клейковины диета не оказывает лечебного действия.
При этом патологическом состоянии терапевтический эффект ока-
зывают антибиотики широкого спектра действия и соли фолиевой
кислоты, что указывает на важность бактериального фактора в
этиологии данного заболевания.
Термин идиопатическая стеаторея следует использовать для
обозначения только тех случаев стеатореи со сглаживанием ворси-
нок, при которых не оказывают лечебного действия ни свободная
от клейковины диета, ни антибиотики широкого спектра действия.
Хирургическая резекция значительной части тонкого кишеч-
ника может уменьшить площадь всасывающей поверхности до та-
кой степени, что это вызывает нарушения всасывания.
Обширный инфильтрат и воспаление слизистой оболочки тонко-
го кишечника могут нарушить его способность осуществлять про-
цессы всасывания. Эти патологические состояния нередко усугуб-
ляются наличием измененной бактериальной флоры.
После гастрэктомии нормальное смешивание пищи с жид-
костью, кислотой и пепсином в желудке не происходит, в связи с
чем активность ферментов в тонком кишечнике оказывается по-
ниженной по сравнению с нормой. Кроме того, повышается ско-
рость эвакуации содержимого из двенадцатиперстной кишки. Не-
смотря на это, послеоперационные нарушения всасывания редко
бывают значительными, хотя недостаточность железа в этих случа-
ях встречается относительно часто.
Карциноидный синдром связан с образованием значительного
избытка серотонина (5-окситриптамина) опухолями, содержащи-
ми аргентаффинные клетки, и возникающими обычно в тонком ки-
шечнике, а также их метастазами, локализованными, как правило,
в печени. При карциноидном синдроме, являющемся редким забо-
леванием, еще реже возникают трудности, связанные с дифферен-
циальной диагностикой недостаточного всасывания. Это наруше-
ние, по-видимому, обусловлено стимуляцией серотонином пери-
стальтики кишечника.
При заболеваниях поджелудочной железы (наиболее часто свя-
занных с острым панкреатитом) нарушения всасывания обуслов-
лены недостаточностью переваривания и затрагивают преимуще-
ственно высокомолекулярные соединения. Фиброкистозная болезнь
поджелудочной железы (кистозный фиброз; муковисцидоз) —
301
врожденное заболевание, обычно проявляющееся в раннем детском
возрасте; более редки случаи, когда данное патологическое состоя-
ние впервые отмечают у взрослого. При этом вязкие продукты сек-
реции поджелудочной железы и бронхиальных желез, блокируя
проток поджелудочной железы и бронхи, становятся причиной па-
тологических состояний, связанных с их закупоркой. Кроме того,
в патологический процесс вовлекаются и потовые железы. Поэтому
диагностика основана на обнаружении повышенной, часто прибли-
зительно в 2 раза по сравнению с нормой, концентрации натрия в
поте. У больного может быть заболевание легких или расстройство
всасывания.
Обнаружение стеатореи
При расстройствах всасывания в кишечнике переваривание жи-
ров в норме, но всасывание продуктов переваривания нарушено.
При более редко встречающейся панкреатической стеаторее состоя-
ние стенок кишечника в норме, но жиры не перевариваются.
В любом случае абсорбция жиров нарушена. Однако однозначно
доказать наличие стеатореи (стойкая ежесуточная экскреция свы-
ше 18 ммоль жиров, или 5 г жира в пересчете на жирные кислоты)
можно только при получившем развитие патологическом процессе,
уже охарактеризованном рентгенологическими и гистопатологиче-
скими методами, когда результаты тестирования не могут дать по-
лезной для клинициста информации. При значительной стеаторее
каловые массы обильные, слабо окрашенные и жирные, возможна
диарея. Определение содержания жиров в фекалиях при заболева-
ниях тонкого кишечника или поджелудочной железы не только
нечувствительный тест, но и неточный из-за трудности обеспече-
ния отбора образца фекалий в точно определенное время
(стр. 317).
Абсорбированный жир в конечном счете превращается в дву-
окись углерода и воду. В выдыхаемом воздухе можно измерить
отношение [14СОг] к немеченому СОг, если больному назначить
внутрь меченые [14С] триглицериды. Низкая величина этого отно-
шения свидетельствует о нарушении всасывания жиров. Этот тест
позволяет исключить неточности, связанные с отбором проб в оп-
ределенное время. Однако при интерпретации полученных резуль-
татов приходится делать различные допущения, а для проведения
анализов требуются дорогостоящие изотопы и особая квалифика-
ция персонала. Значение указанного теста как рутинного еще тре-
бует доказательств.
Последствия стеатореи
Сильное расстройство всасывания жиров сопровождается нару-
шением всасывания веществ, упомянутых на с. 296. Недостаточ-
ность витамина D нарушает всасывание кальция, что и составляет
одну из причин низкого содержания свободного ионизированного
кальция в циркулирующей крови, а также остеомаляции при синд-
ромах недостаточного всасывания. Поскольку кальциферол посту-
302
пает из кожи, вероятность развития выраженной недостаточности
витамина D и, следовательно, кальция наиболее велика, если наря-
ду с нарушениями всасывания существует повышенная потреб-
ность в кальции (в периоды роста или беременности), а также у
больных, вынужденных постоянно находиться в помещении. Ак-
тивность щелочной фосфатазы в плазме нарастает, если уровни
ионизированного кальция в плазме были низкими в течение доста-
точно длительного времени, чтобы вызвать остеомаляцию. Вторич-
ный гиперпаратиреоз вследствие низкой концентрации свободного
ионизированного кальция вызывает фосфатурию, сопровождаю-
щуюся низким содержанием фосфатов в плазме. В редких случаях
значительное понижение концентрации свободного ионизированно-
го кальция приводит к тетании.
Для биосинтеза в печени протромбина и других факторов свер-
тывания крови требуется витамин К. При тяжелых нарушениях
всасывания у больных может развиться склонность к кровотечени-
ям, связанная с удлинением протромбинового времени. Эта недо-
статочность протромбина (в противоположность обусловленной
заболеваниями печени) может быть устранена парентеральным
введением витамина К. Недостаточность витамина А редко сопро-
вождается клинически диагностируемыми симптомами, хотя иног-
да можно обнаружить нарушение всасывания назначаемых внутрь
препаратов витамина А.
Расстройство всасывания аминокислот и пептидов наблюдают
при заболеваниях кишечника, что связано с поражением механиз-
мов транспорта в кишечнике. При заболеваниях поджелудочной
железы резко нарушено переваривание белка. В любом случае про-
должительное заболевание может привести к генерализованной
атрофии мышц и мягких тканей, а также к остеопорозу и сниже-
нию содержания всех белковых фракций крови. Низкое содержа-
ние альбумина может вызвать отек и привести к понижению
концентрации связанного с белком кальция. Поэтому данные об
общем содержании кальция могут создать ошибочное представле-
ние о степени тяжести гипокальциемии. Уменьшение образования
антител (иммуноглобулинов) может способствовать развитию ин-
фекционных заболеваний.
Таким образом, клиническая картина при тяжелом или дли-
тельном генерализованном нарушении всасывания (как панкреа-
тического, так и интестинального генеза) может охарактеризовать-
ся следующими симптомами: 1) обильные, содержащие много
жира каловые массы (в сочетании с диареей или без нее); 2) об-
щие явления атрофии и пониженного питания (белковая недоста-
точность); 3) остеопороз и остеомаляция (недостаточность белка
и кальция); 4) отеки (гипоальбуминемия вследствие недостаточ-
ности белка); 5) геморрагии (недостаточность витамина К);
6) тетания (гипокальциемия, обусловленная недостаточностью
витамина D и кальция); 7) рецидивирующие инфекционные забо-
левания (недостаточность иммуноглобулинов).
В этих случаях результаты лабораторных исследований могут
303
показать следующее: 1) повышенную экскрецию жира с фекалия-
ми; 2) анемию [недостаточность железа и/или фолиевой кислоты,
и/или витамина В12]; 3) гипокальциемию (свободный ионизиро-
ванный и связанный с белками кальций) с гипофосфатемией;
4) повышение активности щелочной фосфатазы плазмы при остео-
маляции; 5) общее понижение концентрации всех белковых фрак-
ций сыворотки крови; 6) удлинение протромбинового времени.
В полной мере такая клиническая картина характерна только
для тех случаев, когда указанный синдром уже получил значитель-
ное развитие. В более легких случаях отмечают лишь неясные
симптомы недомогания в области органов брюшной полости и, воз-
можно, анемии, но результаты лабораторных исследований не по-
казывают отклонений от нормы.
Дифференциальная диагностика генерализованных
нарушений всасывания, связанных с дисфункциями
кишечника и поджелудочной железы
Дифференциальная диагностика стеатореи обычно основана на
результатах клинических, гематологических, гистологических и
рентгенологических исследований, которые могут быть дополнены
данными биохимического тестирования.
При обсуждении результатов таких лабораторных тестов сле-
дует помнить, что расстройства всасывания, связанные с дисфунк-
циями поджелудочной железы, преимущественно сказываются на
абсорбции тех высокомолекулярных соединений, которые должны
подвергаться перевариванию перед всасыванием.
Нарушения всасывания жиров происходят при обоих типах
указанных патологических состояний.
Анемия более часто встречается при нарушениях всасывания,
связанных с заболеваниями кишечника, но не поджелудочной же-
лезы, поскольку железо, витамин В12 и фолиевая кислота всасыва-
ются без переваривания ферментами поджелудочной железы. При
нарушениях всасывания, связанных с заболеваниями кишечника,
результаты исследований мазков крови и костного мозга указыва-
ют, как правило, на наличие сочетания недостаточности железа и
мегалобластоза. Можно обнаружить нарушения всасывания желе-
за, витамина В12 и фолиевой кислоты, при этом всасывание вита-
мина В12 не стимулируется одновременным введением внутреннего
фактора, как в случае пернициозной анемии. Белковая недостаточ-
ность может усугубить явления анемии.
Различия в метаболизме углеводов. Всасывание полисахаридов
нарушается при обоих патологических состояниях. Однако в диете
некоторые углеводы представлены моно- и дисахаридами, которые
могут подвергаться всасыванию при заболеваниях поджелудочной
железы, когда не нарушены ни активность дисахаридаз кишечни-
ка, ни активное всасывание моносахаридов. При обоих патологи-
ческих состояниях гипогликемия встречается редко. Значительное
нарушение функций поджелудочной железы является составной
частью патологического процесса, поражающего этот орган как це-
304
лостную систему, включая и fJ-клетки, секретирующие инсулин.
В противоположность этому сахарный диабет, обусловленный на-
рушением функций р-клеток, но с явно нормальной экзокринной
секрецией поджелудочной железы—часто встречающееся заболева-
ние. Гипергликемия хотя и указывает на возможность, но совершен-
но не доказывает панкреатический генез нарушений всасывания.
Тест на всасывание ксилозы. Ксилоза — это пентоза, которая,
подобно глюкозе, может абсорбироваться без переваривания, но ее
метаболизм не регулируется гормонами. Поэтому на содержание в
плазме ксилозы после того, как процесс ее всасывания завершен,
не влияют (в противоположность глюкозе) такие заболевания
желез внутренней секреции, как сахарный диабет.
Принимаемая ксилоза в норме всасывается в клетки прокси-
мальных отделов тонкого кишечника. Метаболизм абсорбировав-
шейся пентозы происходит очень медленно, и поскольку в почеч-
ных клубочках она свободно фильтруется, преобладающая ее часть
попадает в мочу. При проведении теста на всасывание ксилозы
измеряют либо количество экскретированной ксилозы, либо ее со-
держание в плазме через определенный промежуток времени после
приема порции ксилозы. Теоретически нарушения функций под-
желудочной железы не должны воздействовать на всасывание и
экскрецию ксилозы, тогда как при заболеваниях кишечника эти
процессы изменены. К сожалению, независимо от того, основан ли
тест на исследованиях плазмы или мочи, существуют несколько
источников ошибок: 1) Ксилоза всасывается преимущественно в
проксимальной части тонкого кишечника, поэтому, несмотря на
существенные нарушения функций подвздошной кишки (напри-
мер, при болезни Крона), процесс всасывания ксилозы может быть
нормальным. 2) Тест, основанный на исследованиях мочи, зависит
от точности отбора материала для анализов через 2 и 5 ч. При этом
возможные ошибки превышают присущие тем тестам, которые
требуют сбора суточной мочи. 3) Даже незначительные нарушения
функции почек снижают клубочковую фильтрацию ксилозы, что
может привести к получению ошибочного (заниженного) резуль-
тата при анализе мочи или, возможно, к получению ошибочных
(завышенных) данных о содержании ксилозы в плазме, что обыч-
но приводит к получению дезориентирующих результатов при
обследовании лиц пожилого возраста. Тест на всасывание ксилозы
не следует проводить, если концентрации мочевины и/или креати-
нина в плазме немного повышены. 4) От величины объема, в ко-
тором распределена абсорбированная ксилоза, частично зависят
как ее концентрация в плазме, так и экскреция с мочой. У больных
с отеками или значительным ожирением результаты теста могут
быть ошибочно низкими.
Тестирование экзокринной функции поджелудочной
железы
Ферменты плазмы крови. В настоящее время с помощью имму-
нологических методов можно определить содержание трипсина в
20 Заказ № 1407
305
плазме; обнаружение его низких уровней может помочь в диагно-
стике фиброкистозной болезни поджелудочной железы. Амилаза
плазмы у здоровых лиц состоит преимущественно из изофермента,
свойственного слюне, но не поджелудочной железе. Поэтому сум-
марная активность фермента существенно не понижается при
уменьшении числа клеточных элементов в случаях хронического
панкреатита. Для диагностики этих заболеваний результаты ис-
следований активности амилазы никакой ценности не представля-
ют. Однако при остром панкреатите высвобождение фермента из
поврежденных клеток обычно повышает его суммарную активность
в плазме (см. ниже).
Уровни трипсина в фекалиях крайне вариабельны, по-видимо-
му, вследствие деятельности бактерий. У взрослых для диагности-
ки гипофункции поджелудочной железы определение уровня трип-
сина в фекалиях никакого значения не имеет. У детей раннего
возраста в случаях диареи отсутствие трипсина в фекалиях указы-
вает на возможность фиброкистозной болезни поджелудочной
железы. Однако более достоверны данные о содержании трипсина
в плазме.
Ферменты двенадцатиперстной кишки. Исследования фермен-
тов поджелудочной железы и бикарбонатов в материале, получен-
ном путем дуоденального зондирования до и после стимуляции
функций поджелудочной железы секретином или панкреозимином
(гормоны, стимулирующие поджелудочную железу, секретируемые
в норме при переваривании пищи), не пригодны для рутинного
применения из-за трудности введения дуоденального зонда точно в
заданное положение и количественного отбора образца продуктов
секреции. При тесте Лунда назначают смесь кукурузного масла,
порошкового молока и глюкозы. Содержание трипсина определяют
в пробах, полученных с помощью дуоденального зонда. Результа-
ты этого теста правильны только в тех случаях, когда он выпол-
нен квалифицированным специалистом.
Дисфункции поджелудочной железы,
редко сопровождающиеся нарушениями всасывания
Существуют три относительно распространенных заболевания
поджелудочной железы, редко сопровождающихся расстройством
всасывания.
Карциному поджелудочной железы трудно диагностировать с
помощью лабораторных тестов. Исключение составляют те слу-
чаи, когда поражена головка железы, что приводит к обтурацион-
ной желтухе. Разрушение значительной части железы может спо-
собствовать позднему развитию диабета.
При остром панкреатите некроз клеток поджелудочной железы
приводит к высвобождению их ферментов в полость брюшины и
кровяное русло. Наличие панкреатического сока в полости брю-
шины вызывает резкую боль в области живота и шок. Эти симп-
томы составляют клиническую картину, общую для многих острых
абдоминальных патологических процессов, требующих неотлож-
306
ной медицинской помощи. По мере того как нарастает число кле-
ток поджелудочной железы, перевариваемых высвобождаемыми
ферментами, устанавливается порочный цикл.
Чаще всего острый панкреатит —• результат закупорки прото-
ка поджелудочной железы или обратного тока желчи по этому
протоку. Наиболее важные факторы, способствующие развитию
этого заболевания, — алкоголизм и болезни желчных протоков.
Травматическое поражение поджелудочной железы, повреждая ее
клетки, также может инициировать возникновение порочного кру-
га. Гиперкальциемия и гипертриглицеридемия могут способство-
вать развитию острого панкреатита.
Величины, характеризующие амилазу плазмы, обычно повы-
шаются в 5 и более раз. Однако следует помнить, что концентра-
ции, достигающие и даже превосходящие эти величины, могут
быть при любом остром абдоминальном патологическом состоянии,
требующем неотложной медицинской помощи, но особенно после
перфорации желудка в полость меньшего объема. Очень высокой
может быть активность амилазы в плазме при недостаточности по-
чечных клубочков или макроамилаземии, когда нарушается экс-
креция фермента. Обычно такие случаи бывают бессимптомными.
В противоположность этому при остром панкреатите активность
амилазы в плазме может быть не очень высокой; обычно она бы-
стро снижается по мере выведения фермента с мочой. Таким обра-
зом, высокая активность амилазы в плазме лишь в самых общих
чертах характеризует возможность наличия острого панкреатита;
соответствующие норме или незначительно повышенные величины
активности этого фермента не позволяют исключить указанный
диагноз.
Хроническая недостаточность поджелудочной железы, сопро-
вождающаяся стеатореей, в редких случаях может развиваться
после тяжелого приступа заболевания; более вероятно развитие
этого патологического состояния после повторных острых или под-
острых приступов.
Синдром Золлингера—Эллисона см. стр. 473.
Синдром, развивающийся после гастрэктомии
После гастрэктомии расстройство всасывания обычно бывает
незначительным. Однако быстрая эвакуация содержимого из не-
большого (подвергшегося оперативному вмешательству) остаточ-
ного желудка в двенадцатиперстную кишку может иметь два кли-
нических последствия: демпинг-синдром и гипогликемию.
Демпинг-синдром. Вскоре после приема пищи больной может
испытывать чувство дискомфорта в области живота, обморочное со-
стояние, тошноту. Полагают, что этот синдром обусловлен внезап-
ным перемещением в двенадцатиперстную кишку жидкости, имею-
щей высокое осмотическое давление. До того, как эта чрезмерно
большая нагрузка устраняется в результате всасывания, вода по-
ступает в соответствии с осмотическим градиентом из внеклеточ-
ной жидкости в просвет кишечника. Уменьшение объема плазмы
20*
307
вызывает обморочное состояние, тогда как нарастание объема
жидкого содержимого двенадцатиперстной кишки сопровождает-
ся чувством дискомфорта в области живота.
Гипогликемия, развивающаяся после гастрэктомии. Если пища,
богатая глюкозой, поступает в двенадцатиперстную кишку быст-
рее, чем обычно, то скорость всасывания глюкозы бывает очень
высокой. Резкое увеличение концентрации глюкозы в плазме вы-
зывает выброс инсулина, в результате которого ее содержание в
плазме быстро падает. При этом могут появиться симптомы гипо-
гликемии, наблюдаемые в типичных случаях приблизительно че-
рез 2 ч после приема пищи.
Указанные клинические проявления могут быть ослаблены,
если рекомендовать больному есть (часто, но мало) пищу, богатую
углеводами.
Нарушения всасывания отдельных веществ
Изменения характера бактериальной флоры
(нарушения всасывания витамина В)2 и жиров)
Синдром инфицированного кишечника (кишечная петля) свя-
зан с застоем содержимого кишечника — с последующим измене-
нием бактериальной микрофлоры. Подобные петли возникают в
результате хирургических операций или когда имеются диверти-
кулы тонкого кишечника.
Лечение антибиотиками широкого спектра действия может,
нарушая равновесие бактерий в тонком кишечнике, вызывать ана-
логичный синдром.
Витамин В12 необходим для роста многих бактерий кишечника.
При синдромах, связанных с жизнедеятельностью бактерий, часто
встречается мегалобластическая анемия. Некоторые микроорганиз-
мы содержат ферменты, катализирующие деконъюгацию солей
желчных кислот. Если число таких бактерий нарастает в резуль-
тате количественных или качественных изменений микрофлоры,
то может развиться стеаторея, обусловленная нарушением эмуль-
гирования жиров. При этом всасывание белков и углеводов обыч-
но в норме.
Закупорка желчных протоков (нарушение
всасывания жиров)
Биосинтез и секреция солей желчных кислот осуществляются
в печени. При закупорке желчных протоков соли желчных кислот
не поступают в достаточном количестве в просвет кишечника, в
результате чего развивается стеаторея. Поскольку в этих случаях
имеется резко выраженная желтуха, какие-либо затруднения при
дифференциальной диагностике возникают редко.
308
Дифференциальный диагноз стеатореи
Все описанные до сих пор патологические состояния, связан-
ные с нарушениями всасывания, могут сопровождаться стеато-
реей. Как уже было отмечено, при диагностике закупорки желч-
ных протоков затруднения возникают редко. В табл. 25 суммиро-
ваны важные для дифференциальной диагностики стеатореи
результаты лабораторных исследований.
Ни один из биохимических тестов, применяемых для обнару-
жения или дифференциальной диагностики общих нарушений вса-
сывания или стеатореи, не является чувствительным или точным.
В настоящее время использование таких методов исследования,
как эндоскопия и ультразвуковая локация, снизило потребности в
лабораторных тестах. Однако эти тесты сохраняют свое значение
для диагностики и мониторинга хода лечения тех нарушений об-
мена веществ при длительных и тяжелых нарушениях всасывания,
которые были описаны на с. 303. Предлагаемая схема проведения
исследований при подозрении на стеаторею кратко изложена на
с. 316.
Локализованный патологический процесс
или последствия хирургической операции
Местное заболевание или резекция могут приводить к избира-
тельным нарушениям всасывания веществ, в абсорбции которых
преимущественно участвуют данные анатомические образования.
Дистальные отделы подвздошной кишки участвуют в процессах
абсорбции витамина В]2 и реабсорбции солей желчных кислот.
Резекции или заболевания (например, болезнь Крона или тубер-
кулез) этой части тонкого кишечника могут вызывать мегалобла-
стическую анемию.
Пернициозная анемия
Всасывание витамина В12 невозможно в отсутствие внутрен-
него фактора. При пернициозной анемии секреция этого вещества
в желудке не происходит; при этом могут образоваться антитела
Таблица 25. Дифференциальный диагноз стеатореи
Заболевание проксималь- ных отделов тонкого кишечника Заболевание поджелудочной железы Синдром инфици- рованного кишечника
Анемия Часто сочетанная мега- лобластическая и желе- зодефицитная (диморф- ная) анемия Редко Часто мегалобла- стическая
Биопсия кишечника Может показать сгла- живание ворсинок или другую причину В норме В норме
Всасывание ксилозы Понижено В норме Обычно в норме
309
и к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору. Зна-
чительный дефицит внутреннего фактора может также развиться
после тотальной гастрэктомии или в случаях злокачественной ин-
фильтрации значительной части желудка.
Тест Шиллинга. Можно доказать нарушение всасывания вита-
мина В12, назначая небольшую дозу этого витамина, меченного ра-
диоактивными элементами, и исследуя его экскрецию с мочой.
Если нарушение всасывания обусловлено пернициозной анемией,
то введение меченого витамина В12 в сочетании с внутренним фак-
тором нормализует всасывание, но такая нормализация не проис-
ходит, если это нарушение связано с заболеванием кишечника.
Одновременно с введением меченого витамина или немедленно
после него парентерально вводят промывающую дозу нерадиоак-
тивного витамина В12, чтобы обеспечить его количественную экс-
крецию с мочой. До назначения витамина В12 следует иметь ре-
зультаты таких гематологических тестов, как исследования мазков
крови и костного мозга.
Недостаточность дисахаридаз
Генерализованные заболевания стенки кишечника обычно вы-
зывают неизбирательную недостаточность дисахаридаз, поскольку
они локализованы в щеточной каемке. По сравнению с общим рас-
стройством всасывания значение данного явления относительно
невелико; поэтому тесты для обнаружения этого синдрома следует
проводить только в отсутствие стеатореи, когда может быть нару-
шено не генерализованное, а избирательное всасывание углеводов.
Симптомы недостаточности дисахаридаз определяются воздей-
ствиями неабсорбированных осмотически активных сахаров на пи-
щеварительный тракт. К числу таких симптомов относятся обмо-
рочное состояние, дискомфорт в области живота, резко выражен-
ная диарея после поступления в желудочно-кишечный тракт
соответствующего дисахарида (сравните с демпинг-синдромом).
У детей раннего возраста диарея может быть настолько тяже-
лой, что развивается истощение резервов жидкости. В типичных
случаях фекалии имеют кислую реакцию, поскольку в присутст-
вии бактерий происходят превращения сахаров в кислоты, Сахара,
не подвергшиеся всасыванию, могут быть обнаружены в фекали-
ях. Дисахариды могут абсорбироваться без предварительного гид-
ролиза и появляться в моче.
Недостаточность лактазы. Приобретенная недостаточность лак-
тазы встречается гораздо чаще, чем врожденная форма этого па-
тологического состояния, и, по-видимому, является наиболее ши-
роко распространенным типом недостаточности дисахаридаз. Ве-
роятно, у генетически предрасположенных к ней людей она может
проявляться в детстве или даже у взрослых. Она может быть либа
обусловлена генетическими факторами, либо иметь вторичный
характер в связи с низким уровнем молочных продуктов в диете,
в результате чего не происходит индуцирование синтеза лактазы
после отнятия ребенка от груди.
310
Дефицит лактазы, связанный с недоношенностью. У недоно-
шенных новорожденных содержание лактазы в клетках кишечни-
ка может не достигать свойственного норме уровня. Первоначаль-
но эти случаи напоминают явления врожденной недостаточности
лактазы. Однако в течение нескольких дней после рождения повы-
шенная чувствительность к молоку обычно исчезает.
Врожденная недостаточность лактазы. Это палотологическое со-
стояние встречается очень редко. У детей вскоре после введения
добавок молока и молочных продуктов к диете развивается тяже-
лая диарея, которая прекращается после исключения из диеты
этих добавок.
Недостаточность сахаразы и изомальтазы обычно бывает одно-
временно. Врожденная недостаточность сахаразы и изомальтазы
встречается чаще, чем врожденная недостаточность лактазы.
Приобретенную недостаточность сахаразы и изомальтазы, а
также относящуюся к любому типу недостаточность мальтазы от-
мечают очень редко.
Наиболее надежный способ диагностики недостаточности диса-
харидаз основан на определении активности соответствующих
ферментов в полученных путем биопсии тканях кишечника.
После приема больным соответствующего дисахарида можно
определить содержание глюкозы в плазме подобно тому, как это
делают при проведении теста на толерантность к глюкозе. Если
гидролиз дисахарида невозможен, то составляющие его моносаха-
риды (глюкоза или превращающиеся в нее в клетках кишечника
сахара) не подвергаются всасыванию и кривая выглядит плоской.
Полученные результаты обычно следует сопоставлять с кривой то-
лерантности к глюкозе. Такое сопоставление становится ненуж-
ным, если у больного имеются типичные симптомы или если у ре-
бенка отмечают экскрецию с мочой дисахаридов после приема им
соответствующих сахаров.
Рентгенологическое обследование может быть полезным при
диагностике недостаточности дисахаридаз. Вначале вводят барий,
а затем барий с дисахаридом. Если всасывание сахаров не проис-
ходит, то в результате осмотического эффекта характер флоккуля-
ции бария изменяется.
Заболевание кишечника, приводящее к потере белка
Этот синдром, при котором всасывание не обнаруживает откло-
нений от нормы, но стенка кишечника аномально проницаема для
крупных молекул (подобно почечным клубочкам при нефротиче-
ском синдроме), встречается очень редко. Во многих случаях рас-
стройства всасывания, независимо от их этиологии, белки прони-
кают в просвет кишечника. Как таковое заболевание кишечника,
приводящее к потере белка, фактически не является синдромом
нарушения всасывания, а обусловлено чрезмерным поступлением
белка из организма в кишечник. Оно наблюдается при целом ряде
патологических состояний, когда имеются изъязвления кишечни-
ка, закупорка лимфатических сосудов, интестинальная лимфанги-
311
эктазия или гипертрофические поражения кишечника. Клиничес-
кая картина, напоминающая нефротический синдром, обусловле-
на гипоальбуминемией.
Диагноз может быть поставлен путем измерения количества
поступившего в кишечник после внутривенного введения вещест-
ва, близкого по молекулярной массе к альбумину. При таких ис-
следованиях используют радиоактивный поливинилпирролидов
(ПВП), декстран или альбумин. В типичных случаях электрофо-
реграммы сходны с получаемыми при нефротическом синдроме.
Подобно тому как происходит при этом синдроме, компоненты
«2-фракции, обладающие относительно высокой молекулярной мас-
сой, удерживаются в кровяном русле, тогда как все другие фрак-
ции теряются организмом.
ФУНКЦИЯ ЖЕЛУДКА '
Важными компонентами, образующимися при секреторной дея-
тельности желудка, являются соляная кислота, пепсин и внутрен-
ний фактор. Мы уже упоминали обо всех этих факторах в связи с
их важным значением для переваривания и всасывания. Потерю
соляной кислоты при стенозе привратника желудка мы рассмат-
ривали как причину метаболического алкалоза.
Стимуляция секреции желудка осуществляется двумя главны-
ми путями — при участии блуждающего нерва и посредством га-
стрина.
Блуждающий нерв в свою очередь реагирует на импульсы, по-
ступающие от коры головного мозга и возникающие в норме в свя-
зи с видом, запахом и вкусом пищи. Гипогликемия может стиму-
лировать этот регуляторный механизм; на этом факте основан
возможный способ оценки полноты ваготомии.
Гастрин представляет собой гормон, который в норме проду-
цируют G-клетки антральной части желудка при попадании в него
пищи. С током крови гастрин попадает в париетальную область
желудка, где при возможном участии гистамина осуществляет
стимуляцию секреторной деятельности. В свою очередь кислота в
пилорической части желудка угнетает секрецию гастрина, обеспе-
чивая таким образом регуляцию по принципу обратной связи.
Кальций стимулирует секрецию гастрина. Этот факт может объяс-
нить относительно высокую заболеваемость пептическими язвами
больных с хронической гиперкальциемией.
Действие гистамина осуществляется после связывания с ре-
цепторами на поверхности клеток. По-видимому, существует 2 ти-
па таких рецепторов: Hi-рецепторы, за которые гистамин конкури-
рует с антигистаминными препаратами (эти рецепторы имеются
па поверхности клеток гладкой мускулатуры), и Нг-рецепторы, на
которые антигистаминные препараты не действуют. Эти рецепторы,
находятся на поверхности париетальных клеток желудка.
312
Г иперсекреция
Гиперсекреция желудочного сока может быть связана с изъязв-
лением двенадцатиперстной кишки и при этом иметь нейрогенное
происхождение. Однако четкой грани между секрецией кислоты у
здоровых лиц и больных язвой двенадцатиперстной кишки не су-
ществует; диагностическое значение определения кислотности при
этом очень ограничено.
При редко встречающемся синдроме Золлингера—Эллисона
секреция кислоты в желудке очень высока. Развивающиеся в даль-
нейшем язвы желудка и проксимальных отделов тонкого кишечни-
ка могут привести к тяжелой диарее; низкий pH, угнетая актив-
ность липазы, может вызывать стеаторею.
Гипосекреция
Гипосекреция желудочного сока наблюдается при пернициоз-
ной анемии и, по-видимому, является результатом наличия анти-
тел к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка. Именно
эту причину считают наиболее частой; ахлоргидрия при этом
обычно не реагирует на пентагастрин в условиях голодания. Ги-
посекреция желудочного сока возможна также при поражении
значительной части желудка карциномой и хроническом гастрите.
Однако ни при одном из этих патологических состояний определе-
ния кислотности желудочного сока не помогают в диагностике.
Диагноз пернициозной анемии должен быть основан на гематоло-
гических данных и результатах теста Шиллинга. Результаты, по-
лучаемые при двух других патологических состояниях, настолько
вариабельны, что это делает их бесполезными.
Тестирование функции желудка
Рутинные тесты функции желудка основаны на измерениях
кислотности его содержимого либо в состоянии покоя, либо в ус-
ловиях стимуляции желез желудка. Введение зонда в желудок
неприятно для больного. Более того, правильные результаты могут
быть получены только в тех случаях, когда исследователь облада-
ет высокой квалификацией и способен определить, когда получен
неполный образец при зондировании, что может быть связано с
закупоркой или неверным положением желудочного зонда. По-
этому эти тесты должны проводить только опытные специалисты
и лишь в очень редких случаях, когда можно ожидать, что полу-
ченные результаты будут действительно необходимы для диагно-
стики и лечения.
Желудочный сок, собранный в состоянии покоя, или ночная
секреция. Можно аспирировать содержимое желудка, скопившееся
за ночь, измеряя общую ночную секрецию, либо можно взять
образец желудочного сока за определенное время без стимуляции
и измерить часовую секрецию. При язве двенадцатиперстной киш-
313
ки вне зависимости от способа получения желудочного сока обыч-
но отмечают его большой объем и высокую кислотность. Диагноз
синдрома Золлингера—Эллисона ставится при обнаружении в
плазме натощак большого содержания гастрина, несмотря на
очень высокую скорость секреции кислоты (образец желудочного
сока, собранный в состоянии покоя за 1 ч, более 15 ммоль/ч). .
Стимуляция секреторной функции желудка. Прямую стимуля-
цию париетальных клеток применяют для доказательства нали-
чия ахлоргидрии, которая в типичных случаях пернициозной ане-
мии не дает ответной реакции на введение пентагастрина натощак.
Как уже отмечалось, этот тест имеет ограниченное применение
для диагностики пернициозной анемии и неприятен для больного.
Пентагастрин представляет собой пентапептид, соответствующий
по структуре физиологически активной части молекулы гастрина.
Он действует непосредственно на париетальные клетки желудка
и может быть использован для стимуляции секреции кислоты.
Стимуляция желудочной секреции через блуждающий нерв
может быть проведена у больных с наличием симптомов после ва-
готомии с целью проверки полноты перерезки нерва. В качестве
стимула используют стрессорное воздействие, обусловленное гипо-
гликемией после введения инсулина (сравните с применением ин-
сулина для стимуляции секреции кортизола). После полной ваго-
томии секреции кислоты не должно быть, даже при снижении
концентрации глюкозы в плазме ниже 2,5 ммоль/л (45 мг/дл) и
наличии клинических симптомов гипогликемии и, следовательно,
стресса.
Лечение гиперсекреции. Еще несколько лет тому назад для ле-
чения пептических язв, обусловленных гиперсекрецией кислоты,
применяли только паллиативную терапию средствами, нейтрали-
зующими кислоту, и карбеноксолоном, а также хирургическое вме-
шательство. В последние годы стали назначать лекарственные
средства циметидин и ранитидин (тагамет и цантак). Они конку-
рируют с гистамином за Нг-рецепторы и таким образом снижают
непосредственно секрецию кислоты и пепсина. Первоначально кли-
нический эффект обычно бывает хорошим, но, когда лечение пре-
кращают, часто наступает рецидив.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Всасывание в кишечнике
1. В норме всасывание в кишечнике зависит от адекватного пе-
реваривания пищи (и, следовательно, от нормального функциони-
рования поджелудочной железы), а также от сохранности поверх-
ности функционирующих клеток кишечника.
2. Нормальное переваривание и всасывание жиров зависит от
наличия солей желчных кислот, а также липазы.
3. Всасывание холестерина, фосфолипидов и жирорастворимых
витаминов зависит от нормальной абсорбции триглицеридов.
314
4. При интестинальном нарушении всасывания отмечают ано-
мальную абсорбцию низкомолекулярных соединений, что обычно
обусловлено уменьшением всасывающей поверхности.
5. При панкреатическом нарушении всасывания происходит
аномальная абсорбция жиров, белков и полисахаридов, но всасы-
вание низкомолекулярных соединений обычно не нарушено.
6. Аномалии бактериальной флоры могут вызывать стеаторею
(в связи с деконъюгацией солей желчных кислот) и мегалобласти-
ческую анемию (в связи с конкуренцией за витамин В[2).
7. При закупорке желчных протоков возможно развитие стеато-
реи (в связи с отсутствием солей желчных кислот).
8. При пернициозной анемии происходит избирательное нару-
шение всасывания витамина В12 (дефицит внутреннего фактора).
9. Избирательная недостаточность дисахаридаз приводит к на-
рушению всасывания дисахаридов. Такая недостаточность по сво-
ему происхождению чаще бывает приобретенной, чем врожден-
ной.
Функция поджелудочной железы
1. Биохимические тесты на гипофункцию поджелудочной же-
лезы неудовлетворительны, за исключением тех случаев, когда их
проводят в специальных центрах.
2. Острый панкреатит сопровождается транзиторным повыше-
нием активности амилазы в плазме. Концентрация этого фермента
может быть также значительно повышена при многих острых за-
болеваниях органов брюшной полости и почечной недостаточности.
Для диагностики хронических заболеваний поджелудочной желе-
зы определение общего содержания амилазы в плазме неинформа-
тивно.
Функция желудка
1. Гиперсекреция кислоты происходит при язве двенадцати-
перстной кишки и при синдроме Золлингера—Эллисона.
2. Гипосекрецию кислоты (пентагастрин натощак) отмечают
при пернициозной анемии и инфильтрации значительной части
желудка.
3. Функции париетальных клеток можно тестировать непосред-
ственно путем стимуляции пентагастрином.
4. Стимуляцию секреторной деятельности желудка через блуж-
дающий нерв можно тестировать в условиях гипогликемии, выз-
ванной введением инсулина.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Read N. W., Corbett С. L. The function of the human gastro-intestinal tract and
its laboratory assessment. — In: Biochemistry in clinical practice/Eds.
D. L. Williams, V. Marks. London: Heinemann Medical, 1983, 67—95.
Marsh M. N. The small intestinal: mechanisms of local immunity and gluten
sensitivity. — Clin. Sci., 1981, 61, 497—503.
315
Theodossi A., Gazzard B. G. Have chemical tests a role in diagnosing melab-
sorption?—Ann. Clin. Biochem., 1984, 21, 153—165.
Hadorn B., Green J. R-, Sterchi E. E., Hauri H. P. Biochemical mechanisms in
congenital enzyme deficiencies of the small intestine. — Clin. Gastroente-
rol., 1981, 10, 671—090.
Berries J. T. Disorders of carbohydrate absorption. — Clin. Gastroenterol., 1982,
11, 17—30.
Silk D. B. A. Disorders of nitrogen absorption. — Clin. Gastroenterol., 1982, 11,
47—72.
Muller D. P. R. Disorders of lipid absorption. — Clin. Gastroenterol., 1982, 11,
119-140.
Baron J. H. Are gastric secretion tests worth while?—Proc. Roy. Soc. Med.,
1977, 70, 223—224.
ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ РАССТРОЙСТВАХ ВСАСЫВАНИЯ
В этом кратком изложении рекомендуемой схемы исследований мы об-
судим вопросы использования биохимических тестов для обнаружения и
дифференциальной диагностики нарушений процессов всасывания. Однако
необходимо подчеркнуть, что часто результаты тестов неудовлетворитель-
ные.
Можно предполагать наличие нарушений всасывания, если в анамнезе
есть хроническая диарея неизвестного происхождения, а также если ре-
зультаты клинических, рентгенологических, гематологических и/или биохи-
мических исследований указывают на недостаточность питания без какой-
либо очевидной причины.
В любом случае диагностические процедуры аналогичны.
1. Имеются ли в анамнезе указания на возможность стимуляции роста
бактерий (например, не было ли хирургических операций на кишечнике, в
результате которых могла образоваться кишечная петля; не проводилось
ли длительное лечение антибиотиками широкого спектра действия)? Не был
ли пациент в тропиках? В случае положительного ответа рассмотрите воз-
можность тропического спру.
2. Каков характер фекалий?
а) Водянистые фекалии, особенно со следами крови, указывают на воз-
можность такого заболевания толстого кишечника, как язвенный колит.
Следует помнить о возможных злоупотреблениях слабительными средства-
ми.
б) Наличие обильных, слабо окрашенных, богатых жирами фекалий
указывает на стеаторею.
в) Наличие запора с выделением твердых, сухих фекалий делает весь-
ма маловероятным предположение о возможности синдрома нарушения вса-
сывания.
3. Аномалии со стороны электролитов плазмы, особенно тяжелая гипо-
калиемия и признаки истощения внеклеточного объема жидкости без оче-
видных признаков нарушения питания, указывают на заболевание толстого
кишечника (но не на синдром нарушения всасывания в тонком кишечнике)
как причину диареи.
4. Анемия чаще бывает обусловлена заболеванием кишечника, но не
поджелудочной железы:
а) гипохромная, микроцитарная анемия может быть результатом потери
крови на любом уровне желудочно-кишечного тракта;
б) при любом хроническом заболевании возможна нормохромная, нор-
моцитарная картина крови;
в) диморфная (сочетание дефицита железа и макроцитарной анемии)
картина — веский довод в пользу нарушения процессов всасывания в ки-
шечнике;
г) низкие концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах и/или вита-
мина В12 в плазме указывают на нарушения всасывания в кишечнике.
5. Если какой-либо (или все) из перечисленных выше тестов указывает
316
на стеаторею, следует выяснить ее причину. К числу наиболее надежных
тестов относятся эндоскопия с гистологическим исследованием получен-
ных путем биопсии образцов ткани кишечника (например, обнаружение
сглаженных ворсинок указывает на глютеновую болезнь кишечника, обус-
ловленную повышенной чувствительностью к клейковине, идиопатическую
стеаторею или тропический спру; возможен инфильтрат слизистой оболоч-
ки) и рентгенологическое обследование.
6. Если остаются сомнения, можно провести расчет содержания жиров в
фекалиях. Однако, учитывая трудности точного сбора фекалий за опреде-
ленное время, бесспорно информативными можно считать только очень вы-
сокие результаты. В таких случаях, по-видимому, можно установить нали-
чие стеатореи визуально.
7. Если наличие стеатореи очевидно и результаты гистологического ис-
следования кишечника не указывают на отклонения от нормы, то следует
дифференцировать между следующими тремя наиболее важными причина-
ми: а) локальным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона); б)
синдромом инфицированного тонкого кишечника (кишечная петля); в) за-
болеванием поджелудочной железы, что редко бывает причиной наруше-
ния всасывания, за исключением тех случаев, когда в анамнезе имеются
рецидивирующие приступы панкреатита.
Такие тесты, как сканирование, в динамике могут дать полезные ре-
зультаты, особенно при подозрении на карциному поджелудочной железы.
8. Тест на всасывание ксилозы редко дает полезные результаты. Если
они в норме, то поражение проксимальных отделов кишечника представля-
ется маловероятным. Однако эти данные не исключают возможности забо-
леваний подвздошной кишки или поджелудочной железы, синдрома инфи-
цированного тонкого кишечника или кишечной петли или даже энтеропа-
тии, связанных с повышенной чувствительностью к клейковине.
9. Если доказано расстройство всасывания и результаты лабораторных
исследований указывают на недостаточное питание, следует проводить мо-
ниторинг гемоглобина крови, кальция, фосфатов, альбумина и щелочной
фосфатазы плазмы для оценки эффективности лечения.
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТОВ
Сбор материала для определения содержания
жиров в фекалиях
На с. 301 мы обсуждали недостатки определений жиров в фекалиях.
Теоретически результаты этих определений отражают разность между ко-
личеством абсорбированных жиров и поступивших в пищеварительный тракт
с продуктами питания, а также из организма. Процессы всасывания жиров,
а также их поступление в содержимое пищеварительного тракта происходят
в тонком кишечнике. За исключением тех случаев, когда перистальтика ки-
шечника резко стимулирована (при этих обстоятельствах проведение теста
обычно не показано), однократный сбор фекалий за сутки приводит к по-
лучению весьма неточных результатов по двум причинам: вариабельность
времени продвижения содержимого от двенадцатиперстной до прямой киш-
ки; вариабельность и возможная неполнота опорожнения прямой кишкп.
Было показано, что результаты исследований фекалий, собранных по-
вторно в течение последовательных 24-часовых периодов, могут различать-
ся на несколько сотен процентов. Поэтому эти данные бесполезны для оцен-
ки ежедневных потерь жиров из организма в кишечник. Чем более дли-
телен период сбора материала, тем ближе вычисленные средние суточные
величины к истинным.
По вполне очевидным причинам больной не может находиться в боль-
нице неопределенно долго. Поэтому обычно собирают фекалии в течение по
меньшей мере трех, но предпочтительнее 5 сут. Точность сбора материала
можно повысить, используя индикаторы начала и завершения периода сбо-
ра — обычно красители, назначаемые внутрь и окрашивающие фекалии.
317
Процедура
День 0. Назначают первый индикатор (обычно 2 капсулы кармина).
Когда он появляется в фекалиях, считают, что сбор фекалий начат. Посте-
пенно этот индикатор будет исчезать.
День 5. Назначают второй индикатор. Когда он появляется в фекалиях,
считают, что сбор материала завершен.
Исследования проводят со всеми образцами, собранными за время, про-
шедшее между моментами экскреции обоих индикаторов, а также с окра-
шенными порциями фекалий.
Примечания. 1. Очень важно собрать за период, предназначенный для
сбора материала, все экскретированные фекалии. Чтобы обеспечить невоз-
можность пропусков, лучше всего снабдить каждый образец этикеткой, со-
держащей следующие данные:
Фамилия больного
Палата
Дата получения образца ) Копия этих данных должна
Время получения образца г также храниться в отделе-
Порядковый номер образца ' нии
В период проведения теста больной должен пользоваться судном. Ему
следует объяснить важность полноты сбора всех экскретированных фека-
лий.
2. Время, нужное для сбора образцов, составит приблизительно неделю
(учитывая время появления индикаторов). Прежде чем приступить к прове-
дению теста, постарайтесь убедиться в том, что в течение предстоящей не-
дели больной не будет: выписан из больницы, подвергнут хирургическим
операциям (за исключением неотложных), не получит назначения клизм
или слабительных. У любого больного, которому требуются слабительные
для опорожнения кишечника, значительная стеаторея в это время крайне
маловероятна. Поскольку барий мешает определению содержания жиров, во
время проведения теста не следует назначать препараты бария ни внутрь,
ни в виде клизм.
Процедуры сбора материала и проведения анализов при исследованиях
экскреции жиров с фекалиями трудоемки и неприятны для всех (в том чи-
сле и для больного). Чтобы результат мог быть информативным, необходи-
мо тщательно контролировать сбор образцов фекалий.
Интерпретация. Получение четких данных о том, что средняя суточная
экскреция жиров превышает 18 ммоль (5 г), свидетельствует о наличии
стеатореи. Поскольку в норме почти вся масса жиров фекалий имеет эндо-
генное происхождение, изменение в очень широком диапазоне содержания
жиров в диете не влияет на результаты этих исследований.
Тест на всасывание ксилозы
Для проведения этого теста назначают внутрь ксилозу в дозе 25 г. Од-
нако всасывание ксилозы — относительно неэффективный процесс, и нали-
чие в кишечнике этой высокой дозы может в связи с ее осмотическим эф-
фектом вызвать дискомфорт в области живота и диарею, что в еще боль-
шей степени затрудняет всасывание. По этой причине предпочтительнее
доза 5 г.
Предостережение. При нарушениях функции почек этот тест не дает
достоверных результатов. Наличие отеков также искажает результаты те-
стирования, поскольку объем, в котором распределяется ксилоза, возра-
стает.
Затруднения, связанные со сбором мочи, делают этот тест неточным.
Процедура
Пациент не ест в течение ночп.
8 ч — опорожнение мочевого пузыря. Собранную мочу выливают. В ста-
кане воды растворяют 5 г ксилозы. Больной выпивает полученный раствор.
318
Мочу, экскретированную в интервале между 8 и 10 ч, собирают в со-
суд № 1.
10 ч — опорожнение мочевого пузыря, сбор мочи в сосуд № 1, который
теперь считают заполненным.
Все порции мочи, экскретированные в интервале от 10 до 13 ч, собирают
в сосуд № 2.
13 ч — опорожнение мочевого пузыря, сбор мочи в сосуд № 2, который
теперь считают заполненным.
Оба сосуда направляют в лабораторию для анализа.
Интерпретация. У здорового человека за 5 ч после момента начала те-
стирования экскретируется более 23% (1,15 г) принятой дозы. При этом за
первые 2 ч должно экскретироваться 50% или более всего выводимого из
организма количества ксилозы. При слабо выраженном нарушении всасы-
вания в кишечнике общая экскреция за 5 ч может быть в пределах нормы,
но отношение количества ксилозы, экскретированной за 2 ч, к ее количест-
ву, экскретированному за 5 ч, может быть менее 40%, что отражает задерж-
ку всасывания.
При нарушениях всасывания, обусловленных заболеваниями поджелу-
дочной железы, результаты тестирования должны быть в пределах нормы.
ТЕСТИРОВАНИЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА
Стимуляция пентагастрином
Процедура (применима ко всем типам тестов, предназначенных для
изучения секреторной функции желудка).
Начиная с 22 ч накануне дня проведения теста больной ничего не ест.
Утром в день проведения теста в желудок вводят непроницаемый для рент-
геновских лучей зонд Левина (желательно под рентгенологическим контро-
лем) таким образом, чтобы он достиг антральной части желудка. При помо-
щи липкого пластыря проксимальный конец зонда фиксируют на коже ли-
ца больного.
8 ч — весь желудочный сок аспирируют из желудка и собирают в сосуд
с этикеткой «Желудочный сок, собранный в состоянии покоя».
8—9 ч — желудочный сок собирают непрерывно в течение следующего
часа в сосуд с этикеткой «Фоновая секреция».
9 ч — внутримышечно вводят пентагастрпн в количестве 6 мкг/кг мас-
сы тела.
Четыре собранных в течение 15-минутных интервалов вре-
мени образца вносят в сосуды с этикетками, на которых ука-
зано время сбора
Все образцы направляют в лабораторию для анализа
Интерпретация
1. При ахлоргидрии, выявленной путем тестирования с пентагастрипом
натощак, ни в одном из образцов pH не снижается до 3,5.
2. Фоновая секреция кислоты, превышающая 15 ммоль ионов водорода
в течение 1 ч, не нарастающая при стимуляции, указывает на синдром
Золлингера—Эллисона. Этот диагноз можно подтвердить, если определить
содержание гастрина в плазме натощак и показать, что оно повышено в ус-
ловиях гиперхлоргидрии.
3. Если в каком-либо из образцов величина pH равна 3,5 или менее,
секрецию ионов водорода проверяют титрованием. При гиперхлоргидрии
максимальная средняя секреция кислоты (рассчитанная путем суммирова-
ния результатов, отражающих максимальную кислотность двух последова-
тельно собранных образцов, и умноженная на два, что дает величину се-
креции в течение 1 ч) превышает 40 ммоль/час.
9 —9.15 ч
9.15-9.30 ч
9.30—9.45 ч
9.45—10 ч
319
В желудочном соке, собранном в состоянии покоя, визуально оценивают
наличие крови. Большое количество химически измененной крови указывает
на возможность карциномы. Наличие следов крови может быть обусловлено
травмированием желудка при сборе желудочного сока.
Стимуляция инсулином секреторной
функции желудка
Гипогликемия, вызванная введением инсулина, стимулирует через блуж-
дающий нерв секреторную функцию желудка.
Процедура
Подготовка пациента и введение зонда описаны выше.
8 ч — опорожняют желудок. Собранный материал выбрасывают.
8—9 ч — в течение 1 ч собирают «фоновый» желудочный сок.
9 ч — внутривенно вводят растворимый инсулин (0,15 ед/кг массы тела).
9—11 ч — каждые 30 мин в течение 2 ч берут кровь для определения
содержания глюкозы в плазме. За это время каждые 15 мин собирают же-
лудочный сок.
Полученные образцы направляют в лабораторию для анализа.
Предостережение. 1. Этот тест потенциально опасен. Его следует прово-
дить только под непосредственным медицинским наблюдением. Глюкоза для
внутривенных вливаний должна быть подготовлена к немедленному ис-
пользованию в случае развития тяжелой гипогликемии. После завершения
тестирования больному следует дать еду.
2. Даже если имеется необходимость вводить глюкозу, продолжайте
сбор материала для исследования. Стрессорное воздействие, безусловно, бы-
ло адекватным.
Интерпретация. Анализ образцов желудочного сока дает информатив-
ные результаты только при понижении содержания глюкозы в плазме до
2,5 ммоль/л (45 мг/дл) или ниже и симптомах гипогликемии.
Если в какой-либо из 60-минутных порций желудочного сока содержа-
ние ионов водорода превышает 2 ммоль, реакцию считают положительной,
что свидетельствует об интактности блуждающего нерва.
ГЛАВА XIII
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫЕ
КАМНИ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ
Функции печени
Печень, как и почки, осуществляет экскрецию и дезинтоксика-
цию конечных продуктов обмена веществ. Кроме того, она выпол-
няет важные биосинтетические и метаболические функции; неко-
торые из них кратко рассмотрены ниже. Нарушения этих механиз-
мов лежат в основе многих проявлений заболеваний печени, опи-
санных в данной главе.
Общие функции в процессах обмена веществ. Кровь поступает
в печень через воротную вену. Все проникающие из кишечника
питательные вещества, за исключением жиров, прежде чем по-
пасть в кровяное русло, проходят через синусоидальные сосудис-
тые пространства печени. После приема пищи, когда в плазме
крови из воротной вены содержание глюкозы повышено, происхо-
дит биосинтез и отложение гликогена; возможно также превра-
щение глюкозы в жирные кислоты (рис. 25). Во время голодания
концентрация глюкозы в плазме циркулирующей крови поддержи-
вается постоянной благодаря распаду резервированного гликогена
и превращению в глюкозу таких субстратов, как глицерин, лактат
и аминокислоты (рис. 26 и 27). Жирные кислоты, поступающие в
печень из жировых депо, могут быть метаболизированы в цикле
трикарбоновых кислот, включены в состав триглицеридов или
превращены в кетоновые тела (рис. 26).
Функции в процессах биосинтеза. В гепатоцитах происходит
биосинтез: 1) белков плазмы крови, за исключением иммуногло-
булинов; 2) большинства факторов свертывания крови, из числа
которых протромбин, а также VII, IX и X факторы не могут быть
синтезированы в отсутствие витамина К; 3) липопротеины
ЛПОНП и ЛПВП (гл. X).
При тяжелых заболеваниях печени содержание альбумина в
плазме может быть понижено. Интерпретация этого явления бы-
вает затруднена, поскольку многие внепеченочные факторы ока-
зывают такой же эффект. Однако очень низкое содержание альбу-
мина в плазме рассматривают как определенное указание на
нарушение биосинтетической функции печени, если нет доказа-
тельств потери больших количеств белка в условиях поражений
почек, кишечника или кожи. Уровень протромбина (о котором
судят по протромбиновому времени) может быть понижен либо в
результате поражения клеток печени, либо при нарушении вса-
сывания витамина К; если клетки печени функционируют аде-
кватно, парентеральное введение этого витамина устраняет дан-
ную аномалию (см. «Холестатическая желтуха»).
21 Заказ № 1407
321
Экскреция и дезинтоксикация. Экскрецию билирубина мы рас-
сматриваем ниже. К числу других веществ, инактивируемых и
экскретируемых печенью, относятся: 1) аминокислоты, дезамини-
рующиеся в печени. При этом их аминогруппы (а также аммиак,
образуемый при участии бактерий кишечника и попадающий пос-
ле всасывания в кровь воротной вены) превращаются в мочевину;
2) холестерин, экскретируемый в желчь либо как таковой, либо
после превращения в желчные кислоты; 3) стероидные гормоны,
инактивируемые путем связывания с глюкуронатами или сульфа-
тами и экскретируемые с мочой в виде образующихся при такой
конъюгации водорастворимых соединений; 4) многие лекарствен-
ные средства, которые метаболизируются и инактивируются в пе-
чени; некоторые из них экскретируются с желчью.
Эффективность экскреции билирубина и других конечных про-
дуктов метаболизма зависит от ряда факторов: 1) адекватного
функционирования клеток печени; 2) нормального притока и от-
тока крови к печени и от нее; 3) свободной проходимости желч-
ных протоков.
Тесты, предназначенные для выявления нарушений метаболи-
ческих (включая биосинтетические и секреторные) функций пече-
ни, — относительно малочувствительные индикаторы заболеваний
этого органа, поскольку его функциональные резервы очень ве-
лики.
Функция фильтрации. Поскольку оттекающая от кишечника
кровь воротной вены поступает в печень, локализация ретикуло-
эндотелиальных купферовских клеток в печеночных синусоидах
благоприятствует извлечению абсорбированных токсичных соеди-
нений. Нарушения нормального строения (в результате, напри-
мер, цирроза или создания хирургическим путем портокавального
шунта) позволяют таким соединениям проникать в систему кро-
вообращения.
Обмен билирубина и желтуха
Желтуха представляет собой клиническое проявление повы-
шенного содержания билирубина в плазме крови. Такое явление
возможно в тех случаях, когда продуцирование билирубина пре-
вышает способность печени экскретировать его, что бывает при
следующих обстоятельствах: 1) повышенная скорость образова-
ния билирубина превышает свойственную норме способность пе-
чени к его экскреции; 2) нагрузка билирубином характерна для
нормы, но поврежденные клетки печени не могут обеспечить
конъюгацию и/или экскрецию всего билирубина; 3) в результате
заболевания желчевыводящих путей отток желчи уменьшен в та-
кой степени, что в кишечник не поступает конъюгированный би-
лирубин.
Мы обсудим эти причины при рассмотрении последовательно-
сти явлений, схематически изображенных на рис. 36.
Образование билирубина. Когда срок существования эритроци-
322
ОИИЕ билирубин
конъюгированный билирубин
। w~» уробилиноген (стеркобилиноген)
Рис. 36. Метаболизм желчных пигментов.
тов в циркулирующей крови заканчивается, они разрушаются в
ретикулоэндотелиальной системе, главным образом в селезенке.
Высвобождаемый гемоглобин расщепляется до глобина, поступа-
ющего в общий фонд белков, и гема, превращающегося в билиру-
бин после удаления железа. Это железо используется повторно.
Приблизительно 80% всей массы билирубина образуется в ре-
зультате процессов разрушения в ретикулоэндотелиальной систе-
ме. К числу других источников билирубина относятся распад не-
зрелых эритроцитов в тканях костного мозга и таких химически
родственных гемоглобину соединений, как миоглобин и цито-
хромы.
Этот неконъюгированный билирубин (т. е. билирубин, которо-
му еще не была придана водорастворимость в результате конъ-
югации с глюкуронатом в печени) поступает в печень связанным
с альбумином и у взрослых здоровых лиц составляет обнаружи-
ваемый в плазме крови билирубин. Поскольку он связан с белком,
такой билирубин не может проникать ни через почечные клубоч-
ки в мочу, ни через биомембраны мозга. Несвязанный (свобод-
ный), неконъюгированный билирубин, хотя и нерастворим в воде,
растворим в липидах. Он может проникать в клетки мозга и по-
вреждать их. У новорожденных при незрелости механизмов конъ-
югации в печени наиболее высока вероятность наличия концентра-
ций свободного билирубина, превосходящих способность белка
связывать его. При низком содержании альбумина в плазме или
вытеснении неконъюгированного билирубина из центров связыва-
ния на поверхности альбумина высокими концентрациями жирных
21* 323
кислот или таких лекарственных средств, как салицилаты и суль-
фонамиды, возрастает доля неконъюгированного свободного били-
рубина, а следовательно, степень риска заметного повреждения
мозга.
В печени происходит перенос билирубина от альбумина плаз-
мы через свободно проницаемую мембрану сосудистых синусов в
гепатоциты, где он связывается с лигандином (Y-белком). Далее
происходит активный транспорт в гладкий эндоплазматический
ретикулум и конъюгация с глюкуроновой кислотой в ходе процес-
са, катализируемого уридилдифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфе-
разой. В результате осуществления этой последовательности явле-
ний, включающей активный транспорт и реализуемой только при
наличии свободного поступления желчи, поддерживается градиент
между плазмой и содержимым клеток. Другие анионы, в частно-
сти лекарственные средства, могут конкурировать за связывание с
лигандином, нарушая таким образом конъюгацию и, следователь-
но, экскрецию билирубина.
В норме за сутки приблизительно 500 мкмоль (300 мг) били-
рубина поступает в печень и подвергается конъюгации; клетки пе-
чени взрослого здорового человека способны справиться и со зна-
чительно большими нагрузками. Желтуха, обусловленная гипер-
билирубинемией (за счет неконъюгированного билирубина), мо-
жет развиться только при следующих условиях: 1) значительное
повышение нагрузки билирубином в результате гемолиза, или рас-
пада больших масс крови в тканях после кровоизлияний; 2) нару-
шение связывания билирубина с лигандином или недостаточность
конъюгации с глюкуроновой кислотой.
Поскольку неконъюгиров энный билирубин нерастворим в воде
и в норме полностью связан с белком, он не может проникать в
мочу.
У больных нет билирубинурии, несмотря на повышение
концентрации билирубина в плазме (ахолурическая желтуха).
Экскреция билирубина с желчью. Билирубин моноглюкуронид
поступает к обращенной в сторону желчных канальцев поверхно-
сти гепатоцита, где после присоединения второго остатка глюку-
роната активно секретируется в желчные канальцы. Последующий
транспорт зависит от нормального оттока желчи, который в свою
очередь в значительной степени зависит от активной секреции
желчных кислот из гепатоцитов. При поражениях печени (а так-
же гипоксии и септицемии) и повышении давления в желчевыво-
дящих путях наиболее высока вероятность нарушения именно этих
требующих затраты энергии процессов. Повышение концентрации
конъюгированного билирубина в плазме — наиболее раннее прояв-
ление нарушения его экскреции. У взрослого при желтухе, как
правило, повышено содержание в плазме обеих фракций билиру-
бина, но преобладает конъюгированный билирубин, который раст-
ворим в воде, менее прочно (чем свободный) связывается с бел-
ками и может экскретироваться с мочой. Отражая наличие в плаз-
ме конъюгированного билирубина, билирубинемия всегда являет-
324
ся патологическим состоянием. Моча темного цвета — ранний
симптом заболевания печени и желчных протоков.
Уробилин. Конъюгированный билирубин поступает в кишеч-
ник с желчью. В дистальных отделах подвздошной кишки и тол-
стом кишечнике он подвергается при участии бактерий распаду
до ряда соединений, обозначаемых собирательным термином стер-
кобилиноген (или уробилиноген кала). Небольшая доля этих сое-
динений всасывается, попадает в систему портального кровообра-
щения и преимущественно вновь экскретируется с желчью; очень
маленькая фракция экскретируется с мочой в виде уробилино-
гена, который в свою очередь может быть окислен до уробилина.
Уробилин (оген) в противоположность билирубину часто об-
наруживают в моче здоровых лиц с помощью рутинных тестов,
особенно в тех случаях, когда экскретируется концентрированная
моча. Содержание уробилин (оген) а в моче повышено при следую-
щих условиях: 1) усиленного гемолиза, когда большие количества
билирубина поступают в кишечник и превращаются в стеркобили-
ноген. При этом образуются и всасываются повышенные количе-
ства уробилиногена, и если превышается способность печени ис-
пользовать его для повторной секреции, уробилиноген попадает в
мочу; 2) поражения печени, что нарушает повторную экскрецию
свойственных норме количеств уробилиногена в желчь.
У здорового человека экскреция уробилиногена с мочой на-
столько изменчива, что только обнаружение очень высокой кон-
центрации уробилиногена в моче во время острых приступов ге-
молиза клинически важно.
Неабсорбированный стеркобилиноген окисляется до стеркоби-
лина — пигмента, придающего коричневую окраску. Малоокра-
шенные фекалии поэтому можно рассматривать как признак за-
купорки желчных протоков.
Билирубин, уробилин и стеркобилин окрашены (желчные пиг-
менты). Уробилиноген и стеркобилиноген бесцветны.
Конъюгированный и неконъюгированный билирубин иногда
обозначают, соответственно, терминами прямой и непрямой били-
рубин.
Желчные кислоты, конечные продукты метаболизма холестери-
на, экскретируются с желчью, реабсорбируются в подвздошной
кишке и вновь экскретируются печенью (внутрипеченочная цир-
куляция) .
Биохимические тесты при заболеваниях печени
Хотя нарушения функций печени и желчных протоков могут
быть обусловлены многочисленными факторами, вариантов меха-
низма их действия относительно мало. Природу основного патоге-
нетического процесса можно охарактеризовать с помощью тестов,
которые иногда неточно называют тестами функции печени. Их
результаты, в сочетании с данными клинических наблюдений, мо-
гут указать на целесообразность проведения дополнительных тес-
325
тов (биохимических или других), которые могли бы помочь в
диагностике.
Возможны следующие патологические состояния (как таковые
пли в сочетаниях): 1) повреждения клеток печени; 2) холестаз;
3) уменьшение массы функционирующей ткани.
Повреждения клеток печени. Повреждения (от очаговых нек-
розов до разрушения значительной части органа) могут быть вы-
званы различными факторами: 1) инфекционными болезнями, как
правило, вирусными; 2) токсинами или такими лекарственными
средствами, как парацетамол (ацетаминофен), а также алкоголем.
Ген этот оксинами являются некоторые применяемые в промыш-
ленности химические соединения, например, хлорированные угле-
водороды; 3) гипоксией и/или застоем крови, в частности, при
сердечной недостаточности, сопровождающейся застойными явле-
ниями, или при шоке.
Повреждение клеток печени может также быть вторичным при
длительной закупорке желчных протоков.
Повреждение клеток печени (с некрозом или без него) вызы-
вает быстрое высвобождение внутриклеточных компонентов в кро-
воток. Чувствительные индикаторы такого повреждения — кон-
центрации в плазме ферментов аспартат (ACT, СГОТ) и аланин
(АЛТ, СГПТ) трансаминаз. Максимальных величин их концент-
рации в плазме достигают при одновременном повреждении мно-
жества клеток, например, в условиях тканевой гипоксии (шока)
или вирусного гепатита. В период выздоровления уровень обоих
ферментов быстро снижается. Активность АЛТ, имеющей более
длительный период полураспада, нормализуется последней. При
прогнозировании существенны следующие 2 обстоятельства:
1) длительное сохранение повышенной, даже в небольшой степе-
ни, активности трансаминаз в плазме, указывающее на продолжа-
ющееся разрушение печеночных клеток, которое может привести
к развитию хронического заболевания печени; 2) внезапное сни-
жение очень высоких уровней трансаминаз без улучшения клини-
ческой картины может (в редких случаях) указывать на разруше-
ние значительной массы ткани печени, так как только живые клет-
ки могут продолжать синтез ферментов.
Соотношение в плазме активности ACT и АЛТ также может
указывать на природу повреждения печени. Клетка печени содер-
жит больше ACT, чем АЛТ, но ACT имеет как в митохондриях,
так и в цитоплазме. В цитоплазме, где содержится только АЛТ,
ее концентрация выше, чем ACT. Следовательно, при таких забо-
леваниях, как вирусный гепатит, когда первичным является по-
вреждение клеточных мембран, в ВКЖ проникает относительно
больше цитоплазматических, чем митохондриальных ферментов;
поэтому в плазме активность АЛТ обычно повышена в относитель-
но большей степени, чем ACT. При патологических состояниях,
когда поражение, даже очаговое, приводит к полному разрушению
клеток печени (например, при метастазах опухолей, циррозе и
гипоксии), концентрации ACT относительно выше.
326
Активное повреждение клеток печени может вызывать повы-
шение содержания в плазме и других ферментов (например, лак-
татдегидрогеназы) , но изменения слишком неспецифичны, а мето-
ды их обнаружения не настолько чувствительны, чтобы иметь
диагностическое значение.
Холестаз. Холестаз обусловлен нарушением секреции желчи
гепатоцитами, что приводит к накоплению в плазме некоторых или
всех веществ, которые в норме экскретируются с желчью. Первич-
ное поражение — нарушение секреции желчных кислот, что мо-
жет быть обусловлено: обратным давлением, создающимся в ре-
зультате закупорки (внутри- или внепеченочной) желчных про-
токов; угнетением секреторного механизма в условиях инфекци-
онных болезней, воздействий лекарственных средств, гипоксии или
других, часто неидентифициров энных, метаболических факторов.
Наиболее широко используемый индикатор холестаза — содер-
жание в плазме фермента щелочная фосфатаза (ЩФ). При холе-
стазе стимулирован биосинтез ЩФ на синусоидальной поверхно-
сти гепатоцитов. Кроме того, если давление в желчных протоках
нарастает, ЩФ, которая уже была секретирована в желчевыводя-
щие пути, может поступать вместе с другими компонентами жел-
чи обратно в синусоиды и таким образом проникать в систему
кровообращения. В случаях внепеченочной закупорки желчных
протоков содержание ЩФ в плазме максимальное.
Последствия холестаза зависят от степени его тяжести и про-
должительности. Повышение концентрации в плазме желчных
кислот может вызывать сильный зуд в результате их отложения в
коже, тогда как понижение концентрации в просвете кишечника
нарушает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов.
Уменьшение образования тех факторов свертывания крови, для
синтеза которых необходим жирорастворимый витамин К, можно
обнаружить на ранней стадии заболевания по удлинению протром-
бинового времени. Если парентеральное введение витамина К
сокращает длительность протромбинового времени, то это указы-
вает на нормальное функционирование клеток печени. Продолжи-
тельное отсутствие желчных кислот приводит к стеаторее со всеми
характерными для нее последствиями.
При холестазе обычно, но не всегда, происходит задержка в
организме билирубина (преимущественно конъюгированного), что
сопровождается желтухой и билирубинемией. Кроме того, нару-
шается экскреция холестерина и повышается его содержание в
плазме. В тяжелых случаях холестаза, особенно при установлен-
ном билиарном циррозе, могут развиваться ксантомы.
Уменьшение массы функционирующей ткани. Функциональ-
ные резервы и способность к регенерации ткани печени велики.
При острых заболеваниях печени, когда поражена преобладающая
масса органа, доминируют недостаточность экскреторной функции
и повреждение клеток печени. Обычно регенерация клеток проис-
ходит быстро, до развития клинических симптомов, указывающих
на расстройства функций печени. Хронические заболевания пече-
327
ни могут, однако, приводить к такому значительному уменьшению
массы функционирующей ткани, что синтетические и метаболиче-
ские функции оказываются заметно поврежденными. Поскольку
резервная экскреторная мощность велика, оставшиеся неповреж-
денными клетки могут обеспечить экскрецию преобладающей мас-
сы поступающего в них билирубина, благодаря чему желтуха при
этом обычно умеренная или вообще отсутствует.
Если синтетическая функция угнетена значительно, то содер-
жание альбумина в плазме понижается и протромбиновое время
удлиняется. При этом в печени не происходит синтеза протромби-
на даже после парентерального введения витамина К (сравните
с удлинением протромбинового времени при холестатической жел-
тухе, когда синтетическая способность как таковая часто бывает
адекватной, но не происходит всасывания витамина К).
В тех случаях, когда повреждена значительная масса ткани
печени, появляются метаболические признаки печеночной недо-
статочности.
НАРУШЕНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
Для диагностики отдельных патологических состояний могут
оказаться полезными и другие тесты, помимо обсуждаемых.
Острый гепатит
Острый гепатит, как правило, вызывают вирусы, которые мо-
гут попадать в организм фекально-оральным путем (обычно ге-
патит А) или с инфицированной кровью, а также содержащими
ее продуктами (гепатит В или гепатит ни А, ни В). Аналогичную
клиническую картину могут вызывать инфекционный мононукле-
оз или некоторые лекарственные средства и токсины.
Первичное звено патологического процесса — повреждение
клетки печени, которое можно обнаружить при расчете активно-
сти ферментов в плазме, либо по вызываемым им заметным функ-
циональным нарушениям.
Больной жалуется на тошноту, потерю аппетита, ощущения
боли и дискомфорта в области печени. Часто имеют место явле-
ния холестаза; больной может заметить желтизну кожи и слизи-
стых оболочек, светлые фекалии (нарушение поступления билиру-
бина в кишечник) и темную мочу (что отражает нарастание кон-
центрации конъюгированного билирубина в плазме). К тому
времени, когда больной начинает ощущать плохое самочувствие,
активность трансаминаз (как ACT, так и АЛТ) очень высока; она
достигает максимума приблизительно в то время, когда становит-
ся заметной желтуха, и обычно остается повышенной в течение
нескольких недель.
Содержание билирубина в плазме редко превышает 350
мкмоль/л (приблизительно 20 мг/дл). Поскольку желтуха — ре-
328
зультат повреждения клеток и холестаза, повышаются уровни
как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.
Активность щелочной фосфатазы обычно лишь умеренно увеличи-
вается или даже соответствует норме. Если преобладают явления
холестаза, клиническая картина может напоминать обтурацион-
ную желтуху, для которой характерны очень высокие уровни ще-
лочной фосфатазы и билирубина в плазме. При гепатите, не сопро-
вождающемся желтухой, значительно повышенная активность
трансаминаз может быть единственным показателем наличия па-
тологического процесса.
Течение гепатита можно контролировать, определяя актив-
ность трансаминаз в плазме (нормализация активности АЛТ на-
ступает последней). Если клинические наблюдения дают основа-
ние ожидать рецидива заболевания, то это предположение можно
подтвердить, определяя трансаминазную активность, которая либо
остается повышенной, либо обнаруживает вторую волну повыше-
ния. На развитие хронической формы заболевания указывает по-
вышение содержания у-глобулинов.
Удлинение протромбинового времени — лучший показатель
тяжести и распространенности повреждений клеток печени. Од-
нако на него также влияет недостаточность солей желчных кислот.
В ряде случаев при очень тяжелых повреждениях уровни альбу-
мина могут быть очень низкими.
Этиологию гепатита часто можно определить с помощью серо-
логических тестов, которые позволяют обнаружить либо компонен-
ты вируса (вирусные антигены), либо антитела, синтезированные
в организме против этого вируса. На преклинической стадии и ста-
дии ранних симптомов гепатита В в крови имеется поверхностный
антиген вируса HBsAg. После его исчезновения обычно через не-
сколько недель образуются антитела, анти-HBs. В те недели, когда
происходит внедрение вируса, не удается обнаружить ни HBsAg,
ни анти-HBs; в крови обычно имеются антитела к сердцевинной
части вируса, анти-НВс. У ряда больных, особенно с нарушениями
иммунореактивности, у которых острая фаза заболевания часто
бывает слабовыраженной, HBsAg не исчезает. Такие больные мо-
гут быть переносчиками инфекционного заболевания, что особен-
но опасно, если они являются донорами крови.
Эпидемический гепатит, как правило, вызывает вирус А. К со-
жалению, анти-НА могут быть обнаружены в сыворотке крови
многих здоровых лиц, и серологические тесты менее информатив-
ны при диагностике, чем в случаях гепатита В. В настоящее вре-
мя, когда из числа доноров крови исключают людей, у которых
можно обнаружить HBsAg, серологические тесты при посттрансфу-
зионных гепатитах обычно дают отрицательные результаты (гепа-
тит ни А, ни В).
Острый алкогольный гепатит встречается у запойных пьяниц
часто после периода резко повышенного потребления алкоголя.
Клинические проявления могут напоминать симптомы острого ви-
русного гепатита, развивающегося на фоне хронического заболе-
329
вания печени, но содержание билирубина и активность ACT в
плазме могут быть повышены лишь умеренно. Если предполагают
острый алкогольный гепатит, то может быть целесообразным оп-
ределение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Если
она повышена (непропорционально активности трансаминаз и со-
держанию билирубина), то это указывает (хотя и не доказывает)
на возможность острого алкогольного гепатита. Макроцитоз, ги-
перурикемия и гипертриглицеридемия также указывают (но не
доказывают) на длительное злоупотребление алкоголем. В редких
случаях проявлением алкогольного гепатита может быть обтура-
ционная желтуха.
Обтурационная желтуха
Обтурационная желтуха может быть обусловлена вне- и внут-
рипеченочными причинами. Наиболее важное значение в этой свя-
зи имеют следующие патологические состояния: 1) среди внепече-
ночных причин (закупорка главного желчного протока) — желч-
ные камни в общем желчном протоке, карцинома головки подже-
лудочной железы или, что встречается реже, желчного протока
либо ампулы фатерова соска; 2) среди внутрипеченочных при-
чин — некоторые формы вирусного гепатита, первичный билиар-
ный цирроз, желтуха, вызванная некоторыми лекарственными
средствами.
При холестазах желтуха часто носит тяжелый характер и мо-
жет сопровождаться зудом, обусловленным задержкой в организ-
ме желчных кислот. Больной может заметить, что фекалии стали
светлыми (уменьшение содержания желчных пигментов в кале),
а моча темной (экскреция конъюгированного билирубина с мо-
чой). Для внепеченочной обтурационной желтухи, обусловленной
злокачественным новообразованием, типично безболезненное, про-
грессирующее течение, но в анамнезе могут быть слабые постоян-
ные боли в области спины и уменьшение массы тела. Наоборот,
если желтуха обусловлена закупоркой желчного протока находя-
щимся в его просвете желчным камнем, в анамнезе может быть
острая боль, которая (подобно желтухе в таких случаях) носит пе-
ремежающийся характер: иногда желчные камни подобных симп-
томов не вызывают. Сведения о перенесенном остром гепатите мо-
гут указывать на причину холестаза внутрипеченочного происхож-
дения.
Концентрация в плазме крови билирубина, представленного
главным образом конъюгированным билирубином, может дости-
гать 850 мкмоль/л (50 мг/дл) и более. При этом моча бывает очень
темной. При хронической обтурационной желтухе в плазме неред-
ко отмечают имеющее прогрессирующий характер нарастание ак-
тивности щелочной фосфатазы, но активность трансаминаз повы-
шается относительно мало, за исключением тех случаев, когда
длительное обратное давление содержимого желчных протоков вы-
зывает повреждение клеток печени.
330
Важно дифференцировать между вне- и внутрипеченочными
причинами холестаза. При внепеченочном холестазе обычно пока-
заны хирургические операции, которые, как правило, противопо-
казаны в случаях холестаза внутрипеченочного происхождения.
Результаты биохимических исследований при холестазах обоих
типов аналогичны. Если после клинического обследования диагноз
не становится очевидным, следует проверить наличие характер-
ных для внепеченочных обтурационных желтух признаков расши-
рения желчных протоков, используя методы ультразвуковой диа-
гностики, динамического сканирования или холангиографии.
Холестаз без желтухи
Повышение в плазме активности щелочной фосфатазы (пече-
ночного происхождения), биохимического индикатора холестаза,
может не сопровождаться (или почти не сопровождаться) увели-
чением содержания билирубина при вариабельном повышении ак-
тивности трансаминаз. При таких обстоятельствах следует учиты-
вать возможность наличия трех патологических состояний: 1) за-
купорки части желчной системы (такими внутрипеченочными па-
тологическими образованиями, как метастазы опухолей, грануле-
мы или желчные камни), приводящей к задержке в организме
компонентов желчи. Билирубин, но не ЩФ, может быть экскрети-
рован повторно гепатоцитами непораженной части печени; 2) хо-
лангита (воспаление желчных протоков), приводящего к стимуля-
ции синтеза ЩФ и проникновению желчи в кровяное русло. Би-
лирубин может быть экскретирован повторно, так же как при ча-
стичной закупорке желчных протоков; 3) первичного билиарного
цирроза, для которого характерны разрушение желчных протоков,
пролиферация и стимуляция синтеза ЩФ.
Хронические заболевания печени
Хронические или рецидивирующие симптомы, указывающие на
заболевания печени, или обнаружение повышенной (часто незна-
чительно) и не снижающейся активности трансаминаз могут быть
обусловлены несколькими патологическими состояниями. Мы об-
судим наиболее широко распространенные.
Хронический гепатит. При хроническом гепатите активность
АЛТ обычно повышена в большей степени, чем ACT. Повышение
активности АЛТ может быть единственным результатом лабора-
торных исследований, указывающим на наличие заболевания. По
мере развития заболевания эта картина изменяется.
Термином хронический персистирующий гепатит обозначают
такое патологическое состояние, при котором обнаруживают не-
значительное повышение уровней трансаминазы без клинических
проявлений или симптомов и без существенного увеличения актив-
ности на протяжении многих лет. Величины активности при этом
редко превышают в 3 раза верхнюю границу нормы. Желтуха
наблюдается редко. Аномалия в активности трансаминаз может
331
быть обнаружена случайно или может быть остаточным явлением
после острого В или ни А, ни В гепатита. Данное патологическое
состояние представляется доброкачественным.
Хронический активный гепатит обусловлен активным и про-
грессирующим процессом разрушения клеток печени; в конечном
счете он может привести к циррозу. Данное патологическое со-
стояние может быть связано с (или вызвано) HBsAg. Оно может
быть компонентом аутоиммунного процесса, в который иногда во-
влекается не один орган. В ряде случаев причина хронического
активного гепатита остается неизвестной. Первоначально изме-
нения активности трансаминаз не отличаются от описанных при
хроническом персистирующем гепатите, но по мере нарастания
числа полностью разрушенных клеток и развития цирроза актив-
ность ACT повышается и в некоторых случаях может превысить
таковую АЛТ; кроме того, может быть слабо выраженная желту-
ха. Нарастающее содержание IgG (обнаруживаемое, например, по
увеличению концентрации у-глобулинов) или наличие в кровяном
русле антител к митохондриям и ядрам клеток гладких мышц яв-
ляются наиболее ранними признаками, позволяющими дифферен-
цировать данное патологическое состояние от доброкачественного
хронического персистирующего гепатита. При разрушении значив
тельной массы печени концентрация альбумина в плазме пони-
жается.
Первичный билиарный цирроз. Первичный билиарный цирроз
представляет аутоиммунное заболевание, характеризующееся раз-
рушением и пролиферацией желчных протоков при варьирующей
степени разрушения клеток печени. Хотя на ранних стадиях оно
может напоминать по клинической картине хронический актив-
ный гепатит, но обычно имеется холестаз с зудом и очень высокой
активностью щелочной фосфатазы в плазме. Первоначально жел-
туха может быть выражена слабо, но затем она отчетливо прояв-
ляется у большинства больных. В кровотоке обычно циркулируют
антитела к митохондриям; концентрация IgM, как правило, по-
вышена. По мере развития заболевания могут развиться стеаторея
и ксантомы как следствие длительного холестаза.
Цирроз. Цирроз представляет собой либо конечную стадию
развития целого ряда воспалительных поражений печени, либо
может быть результатом длительного токсического воздействия,
обычно алкоголем. В некоторых случаях этиология цирроза оста-
ется неизвестной (криптогенный цирроз). Свойственная норме
структура печени замещается фиброзной тканью и скоплениями
регенерирующих гепатоцитов. Наиболее важные нарушения био-
химических процессов обусловлены убылью функционирующей
ткани, что приводит к гипоальбуминемии и удлинению протромби-
нового времени. Результаты других биохимических тестов могут
быть в пределах нормы, но во время фазы активного разрушения
клеток печени активность трансаминаз (особенно, а иногда исклю-
чительно, ACT) обычно повышается и развивается гипербилиру-
бинемия. Для результатов электрофоретического исследования
332
белков крови типична общая гипергаммаглобулинемия со слияни-
ем р- и у-фракций. Эти явления обусловлены ответной реакцией
иммуноглобулинов, в которой участвуют IgG и IgA, и, по-видимо-
му, являются результатом нарушений структуры печени, позволя-
ющих антигенам, абсорбируемым из кишечника, обходить свойст-
венный норме процесс фильтрации в печеночных синусоидах. По-
вышенное давление в воротной вене (портальная гипертензия) и
нарушение оттока лимфы приводят к накоплению жидкости в по-
лости брюшины (асцит). Развивающееся в дальнейшем уменьше-
ние объема крови приводит к вторичному гиперальдостеронизму,
что сопровождается обусловленной разбавлением гипонатриемией
и часто гипокалиемией.
Недостаточность функций гепатоцитов
Недостаточность функций гепатоцитов может развиваться в хо-
де тяжелого гепатита или декомпенсированного цирроза, а также
после приема внутрь таких гепатотоксических соединений, как па-
рацетамол. Обычно развивается желтуха, хотя в острых случаях
возможна смерть больного до появления желтухи. В зависимости
от стадии заболевания можно обнаружить любые (или все) харак-
терные для гепатита нарушения биохимических процессов.
К числу других особенностей относятся следующие явления:
I) тяжелые нарушения обмена электролитов, в частности, гипо-
калиемия, обусловленная вторичным гиперальдостеронизмом (при
циррозе); 2) удлинение протромбинового времени и другие нару-
шения свертывания крови; 3) снижение концентрации мочевины
в плазме. В норме аммиак, высвобождаемый при дезаминировании
аминокислот, используется в печени для синтеза мочевины. Нару-
шение этого процесса приводит к недостаточности мочевинообра-
зования и накоплению в крови аминокислот с последующей ами-
ноацидурией. Однако во многих случаях развивается почечная не-
достаточность, и, несмотря на угнетение синтеза мочевины, ее со-
держание в крови нарастает; 4) в некоторых случаях имеет место
гипогликемия.
Инвазия или инфильтрация ткани печени
Гепатомегалия может быть обусловлена инвазией или инфиль-
трацией, карциномой или лимфомой, а также грануляционной
тканью, как, например, при саркоидозе. Результаты биохимичес-
ких тестов могут быть в пределах нормы. Иногда единственное
свидетельство аномалии — повышение активности ACT; актив-
ность АЛТ также может быть повышена, но в меньшей мере. Эта
картина может отражать наличие холестаза с желтухой или без
нее. Заметные нарушения метаболических функций встречаются
редко. Если развивается первичная гепатоцеллюлярная карцинома
либо в цирротической печени, либо de novo, обычно быстро нара-
стает активность трансаминаз и ЩФ; концентрация а-фетопроте-
333
ина в плазме, как правило,, очень высока. Небольшое повышение
этих показателей не имеет значения для диагностики первичных
злокачественных новообразований печени.
Гемолитическая желтуха
Желтуха, обусловленная гемолизом, не является заболеванием
печени. Благодаря большой резервной секреторной мощности пе-
чени желтуха у взрослых обычно выражена слабо (концентрация
билирубина в плазме не превышает 70 мкмоль/л, или 4 мг/дл).
Эритроциты содержат много ACT и ЛДГ (ОБД). Повышение и
плазме активности этих ферментов после тяжелого гемолиза не
следует рассматривать как доказательство повреждения миокарда.
У новорожденных при разрушении большого числа эритроци-
тов в случаях гемолитического заболевания в сочетании с незре-
лостью механизмов превращения билирубина в печени может по-
выситься концентрация неконъюгированного билирубина до 400—
500 мкмоль/л (25—30 мг/дл) и более. Если содержание неконъ-
югированного билирубина превышает способность белков плазмы
связывать его, свободный неконъюгированный билирубин может
откладываться в тканях головного мозга и вызывать керниктерус
(ядерная желтуха). Облучая ребенка ультрафиолетовыми лучами,
разрушающими билирубин, или проводя обменное переливание
крови, можно снизить концентрацию свободного неконъюгирован-
ного билирубина. У недоношенных детей незрелость механизма
конъюгации может приводить к развитию так называемой физио-
логической желтухи. При этом состоянии, также требующем лече-
ния, концентрация неконъюгированного билирубина значительно
повышена.
Лекарственные средства воздействуют на гипербилирубинемию,
новорожденных, изменяя ее течение и тяжесть, тремя путями:
1) некоторые лекарства вытесняют билирубин, связанный с аль-
бумином плазмы, повышая степень риска отложения билирубина
в тканях головного мозга, что приводит к его повреждению. К чис-
лу этих лекарств относятся салицилаты и сульфонамиды. Из них
особенно широко применяют салицилаты; 2) новобиоцин ингиби-
рует глюкоуронилтрансферазную систему и способствует повыше-
нию содержания неконъюгированного билирубина в плазме; 3) лю-
бое лекарство, вызывающее гемолиз, усугубляет тяжесть гипер-
билирубинемии новорожденных.
Наследственная гипербилирубинемия
Существует ряд патологических состояний, видимо, наследуе-
мых, при которых единственной обнаруживаемой аномалией яв-
ляется гипербилирубинемия (с конъюгацией или без нее).
Гипербилирубинемия без конъюгации. Болезнь Жильбера пред-
ставляет собой относительно часто встречающееся патологическое
состояние, для которого характерна концентрация в плазме били-
334
рубина 20—40 мкмоль/л; в редких случаях содержание билируби-
на может превысить 80 мкмоль/л. По-видимому, в связи с неспе-
цифичностью метода исследования создается впечатление, что до-
ля конъюгированного билирубина может достигнуть 10% от его
общего содержания. Эти величины варьируют; во время интеркур-
рентных заболеваний или в период голодания они нарастают.
Данная болезнь может быть замечена в любом возрасте. Часто ее
диагностируют, когда после приступа гепатита не происходит нор-
мализации содержания билирубина в плазме или во время любого
легкого заболевания, которое из-за желтухи может быть ошибочно
принято за гепатит. Это патологическое состояние безвредно, но
его необходимо дифференцировать как от проявлений гемолиза,
так и от гепатита. У некоторых больных сокращен период полу-
распада эритроцитов. Причина гипербилирубинемии не выяснена;
она может быть следствием воздействия ряда факторов.
Синдром Криглера—Найяра, обусловленный недостаточностью
глюкуронилтрансферазы печени, является более серьезным забо-
леванием. Его обычно замечают при рождении; содержание не-
конъюгированного билирубина в плазме может возрастать в такой
степени, что связывающая способность альбумина плазмы оказы-
вается исчерпанной и может развиться керниктерус. Недостаточ-
ность фермента может быть полной (тип I) или частичной (тип
II). В последнем случае содержание билирубина в плазме можно
уменьшить применением таких лекарственных средств, как фено-
барбитал, индуцирующих синтез фермента.
Гипербилирубинемия с конъюгацией. Экскреция конъюгиро-
ванного билирубина, но не желчных кислот, нарушена при двух
патологических состояниях.
Синдром Дабина—Джонсона характеризуется небольшим, варь-
ирующим повышением уровней конъюгированного билирубина в
плазме. Билирубин поэтому имеется и в моче. Активность щелоч-
ной фосфатазы в пределах нормы. Возможна гепатомегалия и тем-
но-коричневая окраска печени за счет наличия в клетках липо-
фусциноподобного пигмента. Это патологическое состояние являет-
ся безвредным; диагноз может быть подтвержден путем
исследования характерного окрашивания образцов печеночной
ткани, полученных путем биопсии.
При клинически сходном синдроме Ротора липофусциноподоб-
ный пигмент в печени отсутствует.
ЖЕЛЧЬ И ЖЕЛЧНЫЕ КАМНИ
Желчные кислоты и соли
В организме человека происходит образование четырех желч-
ных кислот. Две из них, холевая и хенодезоксихолевая кислоты,
синтезируются в печени из холестерина и называются первичными
желчными кислотами. Они секретируются с желчью в кишечник,
где при участии бактерий превращаются во вторичные желчные
335
кислоты — дезоксихолевую и литохолевую соответственно. В жел-
чи человека желчные кислоты представлены в виде натриевых
солей, полностью конъюгированных с аминокислотами глицином
или таурином (соли желчных кислот). Некоторые из солей вто-
ричных желчных кислот подвергаются всасыванию и повторно
экскретируются печенью (внутрипеченочная циркуляция солей
желчных кислот). Поэтому желчь содержит смесь солей первич-
ных и вторичных желчных кислот.
Соли желчных кислот важны потому, что они содержат как
полярные, так и неполярные химические группы и образуют ми-
целлы. В этих мицеллах неполярные группы ориентированы в
сторону центра и образуют небольшой участок, в котором раство-
римы липиды, тогда как полярные (водорастворимые) группы на-
ходятся в наружной части мицелл.
Недостаточность солей желчных кислот в просвете кишечника
приводит к нарушению мицеллообразования и к расстройству
всасывания жиров. Такая недостаточность может быть связана с
холестатическим заболеванием печени (нарушено поступление
желчи в кишечник) или с резекцией, а также заболеванием под-
вздошной кишки (нарушение реабсорбции с уменьшением общего
запаса солей желчных кислот). Ниже мы рассмотрим роль недо-
статочности солей желчных кислот при желчнокаменной болезни.
Образование желчи
За сутки в печени образуется приблизительно от 1 до 2 л жел-
чи. Эта печеночная желчь содержит билирубин, соли желчных
кислот, фосфолипиды, холестерин, а также электролиты в кон-
центрациях, близких к имеющимся в плазме и небольшие количе-
ства белков. В желчном пузыре происходит активная реабсорбция
натрия, хлоридов и бикарбонатов вместе с изоосмотическим коли-
чеством воды. В конечном счете образуется пузырная желчь, в
10 раз более концентрированная, чем печеночная, и содержащая в
качестве преобладающего катиона натрий, а в качестве преобла-
дающих анионов соли желчных кислот. Одновременно нарастают
концентрации и других невсасываемых соединений конъюгирован-
ного билирубина, холестерина и фосфолипидов.
Желчные камни
Хотя, как правило, желчные камни содержат все компоненты
желчи, некоторые типы камней различаются по преобладающему
компоненту. Только приблизительно 10% желчных камней содер-
жат кальций в количествах, достаточных для того, чтобы придать
им свойство задерживать рентгеновские лучи (в противополож-
ность почечным камням).
Холестериновые желчные камни могут быть одиночными или
множественными и обычно не задерживают рентгеновские лучи.
336
Они бывают белыми или желтоватыми, на поверхности разреза
кристаллическими; могут иметь форму тутовой ягоды.
Пигментные желчные камни состоят преимущественно из желч-
ных пигментов в сочетании с органическими соединениями и ва-
риабельными количествами кальция. Они бывают маленькими,
множественными, темно-зелеными или черными и твердыми. В
редких случаях они обладают свойством задерживать рентгенов-
ские лучи.
Смешанные желчные камни, встречающиеся наиболее часто,
как указывает их название, состоят из смеси холестерина, желч-
ных пигментов, белка и кальция. Они бывают множественными,
имеют вид темно-коричневых многогранных камней с твердой обо-
лочкой и мягкой сердцевиной. Такие камни могут задерживать
рентгеновские лучи.
Причины образования желчных камней
Пигментные камни обнаруживают при хронических патологи-
ческих состояниях, связанных с усиленным гемолизом, например,
при наследственном сфероцитозе, когда стимулированы образова-
ние билирубина и, следовательно, его экскреция с желчью. Одна-
ко при всех других типах желчных камней этиология остается
неопределенной.
Образование содержащих холестерин камней наиболее вероят-
но в желчи, уже насыщенной этим стероидом. Преципитация об-
разует зародыш кристалла, который постепенно увеличивается по
мере дальнейшего выпадения осадка. Однако камни образуются не
у всех больных с высокой концентрацией холестерина в желчи.
К числу факторов, предрасполагающих к образованию камней,
можно отнести низкую общую концентрацию солей желчных кис-
лот или изменения соотношений концентраций различных пред-
ставителей этой группы веществ.
Сообщают, что желчные камни особенно часто встречаются у
многорожавших женщин; заболеваемость нарастает на фоне при-
менения назначаемых внутрь контрацептивных препаратов. Эти
данные можно рассматривать как свидетельство значения гормо-
нальных воздействий.
Между гиперхолестеринемией и образованием холестериновых
желчных камней какая-либо взаимосвязь отсутствует.
Проводимый рутинными методами химический анализ желч-
ных камней существенной ценности не представляет.
Последствия наличия желчных камней
Желчные камни могут неопределенно долго оставаться бес-
симптомными и обнаруживаться только при лапаротомии, прово-
димой по другому поводу, или при рентгенологическом исследова-
нии области живота. Однако наличие желчных камней может при-
водить к различным клиническим последствиям: 1) острому холе-
22 Заказ Хэ 1407
337
циститу, обусловленному закупоркой протока желчного пузыря
желчным камнем с химическим раздражением слизистой оболочки
желчного пузыря застоявшейся желчью и вторичной бактериаль-
ной инфекцией; 2) хроническому холециститу; 3) закупорке обще-
го желчного протока, если камень расположен в желчном протоке.
Клиническими проявлениями этого состояния могут быть желч-
ная колика, обтурационная желтуха (обычно перемежающаяся)
или острый панкреатит, если произошла также закупорка протока
поджелудочной железы; 4) крайне редко встречается карцинома
желчного пузыря.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Заболевания печени
1. Во многих процессах обмена веществ печени принадлежит
центральная роль.
2. Билирубин, образующийся из гемоглобина, подвергается в
печени конъюгации и экскреции в желчь. Превращение в стерко-
билиноген (уробилиноген фекалий) происходит в кишечнике.
Часть реабсорбированного уробилиногена фекалий экскретируется
с мочой.
3. Об обмене билирубина можно судить, определяя содержание
билирубина в плазме, а также визуально оценивая окраску кала
и мочи.
4. Желтуха обусловлена повышением содержания билирубина
в плазме. Возможно повышение концентрации только неконъюги-
рованного билирубина или (что часто встречается у взрослых) как
неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.
5. Результаты биохимических тестов, проведенных при перво-
начальном обследовании больных, могут оказаться характерными
для одного (или нескольких) из следующих наиболее важных па-
тологических состояний: а) повреждение клеток печени (высокая
активность трансаминаз); б) холестаз (высокая активность ще-
лочной фосфатазы); в) уменьшение массы функционирующей тка-
ни (пониженное содержание альбумина или удлинение протром-
бинового времени).
Любой из этих патологических процессов может сопровождать-
ся или не сопровождаться желтухой.
6. Результаты клинического обследования и первоначальных
биохимических тестов определяют выбор тестов, как биохимичес-
ких, так и небиохимических, для дальнейшего обследования
больного.
7. Повышение содержания неконъюгированного билирубина в
плазме обычно обусловлено гемолизом. Если такая гипербилиру-
бинемия достаточно тяжелая, то у новорожденных способность
белков плазмы связывать билирубин может быть истощена и сво-
бодный билирубин может проникать в клетки головного мозга и
вызывать керниктерус.
338
8. Существует ряд наследственных патологических состояний,
для которых характерна гипербилирубинемия. Большинство из
них относительно безвредны, но при синдроме Криглера—Найяра
возможно развитие керниктеруса.
9. Лекарственные средства могут вызывать желтуху различны-
ми путями, и ознакомление с перечнем применявшихся лекарств
имеет важное значение при обследовании пациентов с желтухой.
У новорожденных назначение некоторых лекарственных средств
может повысить степень риска развития керниктеруса.
Желчь и желчные камни
Секретируемая печенью желчь до поступления в кишечник
подвергается концентрированию в желчном пузыре. Когда в на-
сыщенной желчи выпадает осадок кристаллов холестерина, проис-
ходит образование желчных камней. Факторы, инициирующие этот
процесс, неизвестны.
При хронических заболеваниях, сопровождающихся гемолизом,
могут образоваться пигментные камни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Sherlock S. (Ed.) Virus hepatitis. — Clin. Gastroenterol., 1980, 9, 1—224. (Вы-
пуск посвящен клиническим и лабораторным особенностям вирусного
гепатита).
Czaja A. Serologic markers of hepatitis A and В in acute and chronic liver
disease. — Mayo Clin. Proc., 1979, 54, 721—723.
Czaya A., Davis G. L. Hepatitis non-A, non-B. Manifestations and impications
of acute and chronic disease. — Mayo Clin. Proc., 1982, 57, 639—652.
Whitecomb F. F., Jr. Chronic active liver disease. Difinition, diagnosis and ma-
nagement. — Med. Clin. N. Amer., 1979, 63, 413—422.
Read A, E. Some clinical features of liver cell failure: an appraisal of their
causes. — Gut, 1978, 19, 543—548.
Zimmerman H. J. Intrahepatic cholestasis. — Arch. Intern. Med., 1979, 139,
1038—1045.
Wanes T. W. Investigation of the jaundiced patient. — Brit. J. Hosp. Med.,
1982, 28, 385-391.
ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
Наиболее широко распространенные тесты, используемые при заболе-
ваниях печени, основаны на определениях в плазме крови следующих по-
казателей: 1) содержание билирубина — экскреторная функция; 2) актив-
ность трансаминаз (ACT и/или АЛТ) — повреждение клеток; 3) активность
щелочной фосфатазы — холестаз; 4) содержание альбумина и/или протром-
биновое время — синтетическая функция.
Выбор тестов может зависеть от клинических проявлений. В предшест-
вующих разделах этой главы мы рассмотрели нарушения биохимических
процессов и клиническое течение определенных патологических состояний.
Однако клинические проявления различных заболеваний могут быть сход-
ными. Кроме того, одно заболевание может иметь различные клинические
проявления. В данном разделе мы обсудим вопросы дифференциальной ди-
агностики в связи с клиническими проблемами.
Желтуха как клинический симптом. Желтуха может быть у больных
с хроническими заболеваниями печени. В случаях острого заболевания жел-
22* 339
тухой с билирубинемией (за счет конъюгированного билирубина) обычно
приходится дифференцировать острое повреждение клеток печени от застоя
желчи.
1. При сборе данных анамнеза обратите особое внимание на следующие
моменты: а) заболевания за последнее время гепатитом или инфекционным
мононуклеазом; б) переливание за последнее время крови или кровезамени-
телей; в) наличие таких сопутствующих симптомов, как боль, зуд или
уменьшение массы тела, а также потеря аппетита и тошнота; г) прием
внутрь лекарственных средств и алкоголя; д) замеченные изменения окрас-
ки мочи (темная) или кала (бледный); е) наличие гепатомегалии.
2. а) показаны определения активности трансаминаз и щелочной фос-
фатазы;
б) при наличии соответствующих клинических симптомов и если есть
преобладающее повышение активности трансаминаз, особенно когда АЛТ
превышает ACT, показано проведение серологических тестов на гепатит и
инфекционный мононуклеоз.
3. Если есть преобладающее повышение активности АЛТ, исследуйте
методами ультразвуковой и рентгенологической диагностики наличие рас-
ширения желчного протока.
а) положительный ответ указывает на наличие закупорки, что может
потребовать хирургического вмешательства;
б) отрицательный ответ свидетельствует о возможности внутрипече-
ночного застоя желчи. В таких случаях показано проведение серологиче-
ских тестов на гепатит, исследований антител к гладким мышцам, митохон-
дриям, клеточным ядрам, а также концентраций иммуноглобулинов.
Если результаты этих тестов не дают возможности поставить диагноз и
протромбиновое время в пределах нормы, то может быть показано проведе-
ние биопсии печени.
4. Если предполагают наличие острого алкогольного гепатита, то под-
твердить это предположение могут данные о том, что активность ГГТ по-
вышена в большей степени, чем трансаминаз, а также сведения о макро-
цитозе, гипертриглицеридемии и гиперурикемии. Ни один из результатов
этих исследований диагностического значения не имеет.
Предполагаемое хроническое заболевание печени
(с желтухой или без нее)
1. При клиническом обследовании больного важны следующие момен-
ты: а) предшествующий гепатит; б) потребление алкоголя; в) наличие в
анамнезе других аутоиммунных заболеваний; г) зуд или признаки расстрой-
ства всасывания.
2. Показаны определения активности трансаминаз и щелочной фосфа-
тазы:
а) если активность АЛТ выше, чем ACT, то это может быть обусловле-
но обратимым алкогольным гепатитом, хроническим персистирующим гепа-
титом или ранней стадией хронического активного гепатита;
б) если активность ACT выше, чем АЛТ, то это может быть следствием
цирроза или тяжелого хронического активного гепатита;
в) высокая активность АЛТ свидетельствует о возможности застоя жел-
чи.
3. Высокая концентрация алкоголя в крови, несмотря на то, что паци-
ент отрицает злоупотребление алкоголем, указывает (но не доказывает) на
алкогольную этиологию заболевания печени.
4. Обнаружение антител к митохондриям или гладким мышцам указы-
вает на неалкогольную этиологию.
5. Результаты электрофоретических исследований и определений содер-
жания иммуноглобулинов могут помочь в диагностике. Высокие концентра-
ции IgG и IgA, приводящие к слиянию фракций ₽- и у-глобулинов на элек-
трофореграммах, указывают на цирроз. Высокая концентрация IgG при нор-
мальном содержании IgA предполагает наличие хронического активного
гепатита, а высокое содержание IgM — билиарного цирроза.
340
6. Сочетание макроцитоза, гиперурикемии и гипертриглицеридемии ука-
зывает (но не доказывает) на хроническое злоупотребление алкоголем. Лю-
бой (или все) из этих показателей может обнаруживать отклонения от
нормы по другим причинам; любой (или все) из них может быть в преде-
лах нормы в бесспорных случаях алкоголизма.
Инвазия или инфильтрация ткани печени. 1. Значительная инфильтра-
ция печени клетками опухолей или гранулем, как при саркоидозе, может
либо не сопровождаться биохимическими аномалиями, либо приводить к
любым изменениям из числа описанных на с. 334. Из трансаминаз наиболее
чувствительным индикатором является ACT, активность которой может ока-
заться высокой, несмотря на то что активность АЛТ остается в пределах
нормы.
2. Если предполагается первичная карцинома печени, показано опреде-
ление содержания а-фетопротеина.
3. Могут быть показаны сканирование с применением радиоактивных
изотопов, другие аналогичные процедуры, а также биопсия печени.
Гипербилирубинемия без конъюгации. Желтуха, при которой концен-
трация конъюгированного билирубина в пределах нормы (или составляет
менее 10% от его общего содержания) и при которой слабо выражена или
отсутствует билирубинурия, может быть обусловлена следующими причи-
нами: 1) повышенной нагрузкой билирубином. Если для этого нет никакой
очевидной причины (такой как наличие обширных кровоподтеков), показа-
но проведение гематологических тестов для исследования гемолиза; 2) на-
следственной недостаточностью процессов захвата и конъюгации билируби-
на. Результаты других тестов, проводимых при исследованиях заболеваний
печени, обычно бывают в пределах нормы; диагпоз в этих случаях ставит-
ся, исходя из анамнеза и на основании данных исследований, исключающих
гемолиз.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ
Лекарства и их метаболиты могут повреждать печень или вызывать из-
менения, клинически и биохимически напоминающие болезни печени. Важ-
но распознать эту причину, поскольку отмена лекарства нормализует функ-
цию. Ознакомление с перечнем лекарств, которые принимал больной, яв-
ляется необходимым компонентом обследования при заболеваниях печени.
Механизм такого действия лекарств во многих случаях неизвестен; он
может быть связан с индивидуальной сенсибилизацией. Некоторые лекарст-
венные средства повреждают при передозировках печень у всех больных.
В табл. 26 перечислен ряд препаратов, могущих повреждать печень. Более
полный перечень имеется в следующей работе:
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ludwig J. Drug effects on the liver. A tabular complication of drugs and drug-
related hepatic diseases. — Dig. Dis. Sci., 1979, 24, 785—796.
Манипуляции с пробами крови больных
с подозрением на гепатит
Инфекционными следует считать пробы крови, полученные от всех боль-
ных с вирусным гепатитом, желтухой неизвестной этиологии, с положитель-
ным тестом на HBsAg, а также от больных в тяжелом состоянии на гемо-
диализе. Существует риск инфицирования любого контактирующего с та-
кими пробами лица (врачебный и средний медицинский персонал, посыль-
ные, сотрудники лаборатории). Клиницист, направляющий кровь на анализ,
обязан четко указать на возможную опасность, связанную с такими проба-
ми. Пробы следует направлять в лабораторию в герметически закупоренных
пробирках, помещенных в запаянный пластиковый мешочек.
341
Таблица 26. Воздействия некоторых препаратов на печень.
Звездочка указывает, что повреждение зависит от дозы и предсказуемо
Некроз печени Гепатоподоб- нал реакция Хронический гепатит Застой желчи
а-метилдофа + + + +
аспирин карбамазепин +* +
хлорбутин + +
хлордиазепоксид аминазин + +
хлорпропамид хлортетрациклин + +
цитотоксич. лекарства +*
дантролен эритромицин + + + +
сульфат железа +*
фторотан + + +
индометацин изониазид + + +
ингибиторы МАО +
метотрексат +
нитрофурантоин + + +
оксифенизатин + +
п-аминосалициловая кислота + +
парацетамол фенотиазины +* + +
бутадион + +
дифенин пропилтиоурацил 17 а-алкилстероиды (в пероральных контрацеп- + + +
тивах) бутамид +
вальпроат + +
ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТОВ
Быстрые тесты на компоненты желчи в моче
Моча, содержащая билирубин, обычно имеет темно-желтый или корич-
невый цвет, тогда как свежая моча, содержащая только уробилиноген, пер-
воначально имеет нормальный цвет.
Для идентификации этих веществ имеются пропитанные реагентами
полоски фильтровальной бумаги. Важно, чтобы моча была свежей.
Иктостикс (входит в состав Мультистикса и Били-Лабстикса) содержит
стабилизированный диазотированный 2,4-дихлоранилин, реагирующий с би-
лирубином с образованием азобилирубина.
При помощи этого теста удается обнаружить приблизительно 3 мкмоль/л
(0,2 мг/дл) билирубина. Препараты (например, высокие дозы аминазина)
могут давать ложноположительные реакции.
Уробилистикс содержит пара-диметиламинобензальдегид, реагирующий
с уробилиногеном, но не с порфобилиногеном.
С помощью этого теста удается обнаружить уробилиноген в моче неко-
торых здоровых лиц. Ложноположительные результаты могут давать такие
342
лекарственные средства, как пара-аминосалициловая кислота и некоторые
сульфонамиды. Положительные результаты следует подтвердить с помощью
теста на уробилин (см. ниже).
При хранении полосок фильтровальной бумаги, пропитанной реагента-
ми, и при выполнении тестов строго следуйте инструкции заводов-изгото-
вителей.
Тест на уробилин
Этот тест следует применять, если моча несвежая, так как уробилино-
ген превращается в уробилин при хранении исследуемого материала.
1. Смешайте 5 мл мочи с 2 каплями спиртового раствора йода (превра-
щение уробилиногена в уробилин).
2. Прибавьте 5 мл ацетата цинка, суспендированного в абсолютном
спирте. Перемешайте и оставьте стоять до образования осадка.
3. Зеленоватая флуоресценция надосадочной жидкости обусловлена об-
разованием комплекса цинк — уробилин. Флуоресценция особенно хорошо
видна в темном помещении, если направить острый луч света на жидкость.
ГЛАВА XIV
БЕЛКИ МОЧИ И ПЛАЗМЫ КРОВИ
БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ
Плазма крови содержит смесь белков, различающихся по про-
исхождению и функциям.
Метаболизм белков плазмы
Концентрация в плазме белков зависит от соотношения между
их синтезом и катаболизмом, а также выведением из организма.
Многие белки плазмы синтезируются в печени, но плазмати-
ческие клетки и лимфоциты иммунной системы синтезируют им-
муноглобулины; белки системы комплемента синтезируются мак-
рофагами, а также клетками печени.
Пассивная потеря белков с низкой молекулярной массой про-
исходит через почечные клубочки и стенку кишечника. Некоторые
из этих белков подвергаются реабсорбции либо непосредственно
через клетки почечных канальцев, либо после переваривания в ки-
шечнике. Некоторые белки распадаются в клетках почечных ка-
нальцев. Большинство белков плазмы после их захвата путем пи-
ноцитоза к ат або лизируются в клетках эндотелия капилляров или
мононуклеарных фагоцитах.
Функции белков плазмы
В этом разделе приведены краткие сведения об основных функ-
циях белков плазмы.
Воспалительная реакция и защита от инфекций. Иммуноглобу-
лины и белки комплемента входят в состав иммунной системы ор-
ганизма, а последняя в сочетании с группой белков, известных под
названием реактанты острой фазы, вовлекается в ответную реак-
цию на воспаление.
Транспорт. Альбумин и специфические связывающие белки
осуществляют транспорт многих гормонов, витаминов, липидов,
билирубина, кальция, микроэлементов и некоторых лекарствен-
ных средств. В сочетании с белком эти вещества становятся раст-
воримыми в плазме или физиологически неактивными.
Регуляция распределения внеклеточной жидкости. Концент-
рация белков, особенно альбумина, в плазме влияет на распреде-
ление воды между внутри- и внесосудистыми пространствами.
Пептидные гормоны и факторы свертывания крови составляют
количественно относительно небольшую, но физиологически важ-
ную долю белков плазмы. Лишь немногие ферменты имеют функ-
циональное значение в циркулирующей крови; как правило, они
высвобождаются при распаде клеточных элементов.
Этот перечень совершенно не претендует на полноту. Функции
многих белков, идентифицированных в плазме, остаются неизве-
стными.
344
Методы исследования белков плазмы. Количественное содер-
жание белков определяют либо суммарно (например, общее содер-
жание белков), либо чаще после фракционирования (например,
содержание альбумина).
После электрофоретического разделения белков сыворотки или
плазмы можно визуально оценить изменения в соотношениях от-
дельных групп белков.
Общее содержание белков
В норме альбумин составляет наибольшую белковую фракцию
плазмы; гипопротеинемия почти всегда обусловлена гипоальбуми-
немией.
При чрезмерной потере безбелковой жидкости из сосудистого
русла либо в результате дегидратации, либо в связи с застоем кро-
ви в условиях венепункции происходит нарастание концентрации
(но не фактического количества) белка.
Истинная гиперальбуминемия, по-видимому, не развивается.
Гиперпротеинемия обычно обусловлена преимущественным нара-
станием содержания одного или нескольких иммуноглобулинов.
Если концентрация альбумина в пределах нормы или низкая, тог-
да как общий уровень белков высокий, следует провести электро-
форетическое исследование и при необходимости количественный
анализ иммуноглобулинов.
Данные об общем содержании белков плазмы крови могут быть
дезориентирующими; при общем уровне в пределах нормы кон-
центрации отдельных белков бывают существенно изменены. На-
пример, понижение уровня альбумина может быть приблизительно
сбалансировано повышением содержания иммуноглобулинов. Та-
кая ситуация встречается весьма часто. В отличие от альбумина
большинство других индивидуальных белков плазмы составляют
относительно небольшую долю от общей массы белка крови. Зна-
чительное изменение концентраций одного из них может не ска-
зываться на изменении общего содержания белка.
Электрофорез
Электрофорез, основанный на использовании разности элект-
рических зарядов отдельных белков для их разделения, обычно
проводят, нанося небольшое количество сыворотки крови на по-
лоску из ацетата целлюлозы или агарозы с последующим пропу-
сканием через них электрического тока в течение определенного
интервала времени. После окрашивания можно различить 5 основ-
ных белковых фракций. Их сравнивают с соответствующими
фракциями контрольной сыворотки крови здорового человека.
В составе каждой из этих 5 фракций — альбумин, сц-, аг, 0-
и у-глобулины — имеется множество белков (рис. 37). Изменения
электрофореграммы наиболее наглядны при аномалиях в содер-
жании белка, который в норме имеется в плазме в высокой кон-
345
Рис. 37. Электрофореграмма белков плазмы и 12 основных белков плазмы
(за исключением фибриногена). В этом примере (5-глобулин разделен на
Рг и Рг-фракции. Такой результат воспроизводится не всегда, особенно при
работе с материалом, который приходилось хранить перед анализом.
1. Альбумин; 2. а-липопротеин (ЛПВП); 3. ai-кислый гликопротеин;
4 — агантитрипсин; 5. аз-макроглобулин; 6. Гаптоглобин; 7. р-липопротеин
(ЛПНП); 8. Трансферрин; 9. Фракция Сз комплемента; 10. IgG; 11. IgA;
12. IgM.
центрации (например, альбумин), или когда в одной фракции
происходят параллельные вариации уровня нескольких белков.
Описание, приводимое ниже, основано на исследованиях мето-
дом электрофореза на ацетате целлюлозы сыворотки крови взрос-
лых здоровых людей.
Альбумин, обычно выявляемый в виде одного белка, составляет
наиболее заметную фракцию.
Фракция ai-глобулина состоит почти исключительно из ai-ан-
титрипсина.
Фракция as-глобулина состоит преимущественно из аг-макро-
глобулина и гаптоглобина.
Фракция Р-глобулина часто разделяется на 2 подфракции: рь
состоящую преимущественно из трансферрина в сочетании с не-
которым количеством ЛПНП, и р2, состоящую из фракции Сз
комплемента.
Фракцию у-глобулина составляют иммуноглобулины. Некото-
рые из них обнаруживают также в составе фракций as- и Р-глобу-
линов.
Если вместо сыворотки исследуют плазму, то обнаруживают
6-ю фракцию (фибриноген), расположенную в Р — у-области. В
этих условиях интерпретация результатов бывает затруднена. Ес-
ли показано электрофоретическое исследование, следует исполь-
зовать свернувшуюся кровь.
346
flopivia
Норма
Острое повреждение
тнаней (повышение ocj,
Oto)
Нефротический
синдром (понижение
альбумина, повышение!
0С2)
Хооничесноо
повреждение тнаней
(повышение а, ,а2. у )
Недостаточность
«] -антитрипсина
Цирооз -(слияние
Г ипогаммаглобулинемия
e»ii ।
Парапротеин (7 -область) (с недостаточностью
иммунологических реакций)
II
Парапротеин ( у-область) (с недостаточностью
иммунологических реакций) 4 J
Рис. 38. Электрофореграммы белков сыворотки крови при патологических
состояниях.
Примечание. 1. Нефротический синдром. В этом типичном примере содержание
всех фракций, за исключением а-глобулина, низкое. В некоторых случаях содержа-
ние фракции у-глобулина может быть в пределах нормы или повышено. 2. Парапро-
теинемии. Недостаточность иммунологических реакций воспроизводится не всегда.
Электрофореграммы при патологических состояниях.
Для группы сходных между собой заболеваний относительно
характерны некоторые аномалии электрофореграмм. Иногда обна-
ружение таких аномалий может быть показанием к проведению
дальнейших исследований (рис. 38).
Параллельные изменения во всех фракциях (на рис. 33 не по-
казаны). При отклонениях от нормы общего содержания белка в
сыворотке крови подобные электрофореграммы обычны. Повыше-
ние содержания всех белковых фракций (включая иммуноглобу-
лины) может быть обнаружено при дегидратации и застое крови
во время венепункции; понижение — при чрезмерной гидратации
347
или исследовании образцов крови, капавшей свободно из расслаб-
ленной руки. Аналогичное понижение встречается также в тяже-
лых случаях алиментарной белковой недостаточности и расстрой-
стве всасывания, если они не сопровождаются инфекционными
заболеваниями.
Электрофореграммы, характерные для острых заболеваний. Лю-
бое повреждение тканей инициирует ряд биохимических и клеточ-
ных явлений, связанных с воспалением. К числу биохимических
изменений относится стимуляция синтеза так называемых белков
острой фазы. Хотя вторичные процессы утилизации синтезирован-
ного комплемента приводят к уменьшению его концентрации, со-
держание этих белков в плазме крови указывает на активность
воспалительной реакции. С наличием указанных белков связано
повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и повышение
вязкости плазмы, характерные для воспалительной реакции.
Некоторые белки острой фазы мы рассматриваем на с. 353. К
их числу относятся преимущественно белки, входящие в состав
«1- и аг-глобулинов, видимых на обычных электрофореграммах.
Следовательно, повышенная концентрация сп- и аг-фракций,
часто сочетающаяся с уменьшением содержания альбумина,
обычно сопровождает такие патологические состояния, как инфек-
ционные болезни, злокачественные новообразования (особенно ai-
фракция), травмы (в том числе хирургические операции), аутоим-
мунные заболевания (например, ревматоидный артрит).
Электрофореграмма может указывать на необходимость кор-
рекции уровней одного или нескольких белков острой фазы.
Хронические воспалительные процессы. При хронических вос-
палительных процессах стимулируется биосинтез иммуноглобули-
нов. На электрофореграммах может быть заметно общее повыше-
ние содержания ^-глобулина. Если продолжается активный воспа-
лительный процесс, такое повышение содержания у-глобулина
сочетается с повышением концентраций ai- и аг-фракций, харак-
терных для реакций острой фазы.
Цирроз печени. Более подробное обсуждение изменений белков
плазмы крови при заболеваниях печени представлено на с. 340.
Эти изменения обычно неспецифичны, но при циррозе иногда от-
мечают характерные сдвиги на электрофореграмме. Содержание
альбумина (и зачастую ai-глобулина) понижено, тогда как кон-
центрация у-глобулина значительно повышена с видимым слия-
нием |3- и у-фракций.
Нефротический синдром. Изменения белков плазмы крови за-
висят от тяжести поражения почек. На ранних стадиях заболева-
ния единственным отклонением от нормы может быть низкий уро-
вень альбумина, но для уже развившегося патологического про-
цесса характерно понижение концентрации альбумина, ai- и у-
глобулинов с повышением уровня аг-глобулина. Содержание 0-гло-
булина обычно в пределах нормы. Если указанный синдром обус-
ловлен системной красной волчанкой, то содержание у-глобулина
может быть в пределах нормы или повышено.
348
Недостаточность сц-антитрипсина. Поскольку видимая на цел-
люлозно-ацетатных электрофореграммах щ-полоса соответствует
почти исключительно си-антитрипсину, отсутствие или отчетливое
уменьшение оптической плотности этой полосы указывает на не-
достаточность ai-антитрипсина.
Хотя изменения электрофореграммы обычно указывают на при-
роду заболевания, они редко носят патогномоничный характер.
Белки, имеющие важное значение для клиники
При помощи иммунохимических или химических методов мож-
но измерить концентрации многих белков плазмы крови. Из них
липопротеиды и трансферрин рассмотрены в других главах. Неко-
торые другие белки, имеющие важное значение для клиники,
рассмотрены в этой главе. Изменения концентраций некоторых из
них (но не всех) видны на электрофореграммах.
Альбумин
Альбумин, имеющий относительную молекулярную массу
(ОММ) 65 000, синтезируется в печени. В плазме крови в норме
он имеет биологический период полураспада приблизительно 20 су-
ток. Хотя примерно 60% внеклеточного альбумина находится в
интерстициальном пространстве, значительная доля которого при-
ходится на подкожную клетчатку, концентрация альбумина в
плазме крови существенно повышена благодаря относительной
непроницаемости стенок кровеносных сосудов. Этот концентра-
ционный градиент важен для поддержания постоянства объема
плазмы крови.
Мы обсудим 2 группы редких врожденных аномалий синтеза
альбумина. Существует несколько наследуемых вариантов синте-
за альбумина, включая бисальбуминемию, при которой кодируется
два типа альбумина. Эти явления представляют только академиче-
ский интерес; какими-либо клиническими симптомами они обыч-
но не сопровождаются. При недостаточности синтеза альбумина
развивается анальбуминемия. Клинические проявления в таких
случаях незначительны; отеки, хотя и наблюдаются, выражены
очень слабо.
Чрезмерно высокая концентрация альбумина в плазме крови
встречается только при дегидратации организма или как артефакт,
если материал брали в условиях длительного застоя венозной кро-
ви. Для клиники важное значение имеет только снижение кон-
центрации альбумина в плазме крови.
Причины гипоальбуминемии. Понижение концентрации альбу-
мина в плазме крови, несмотря на общее содержание альбумина
в организме в пределах нормы, может быть обусловлено разбавле-
нием избытком не содержащей белка жидкости или перераспреде-
лением в интерстициальную жидкость вследствие повышения про-
ницаемости капилляров. Истинная недостаточность альбумина
может быть результатом уменьшения скорости его синтеза или
Д49
увеличения скорости распада, а также потерь альбумина орга-
низмом.
Гипоальбуминемия вследствие разбавления может быть обус-
ловлена следующими причинами: 1) взятием крови из руки, в
которую производили внутривенное вливание (артефакт); 2) вве-
дением избытка не содержащей белка жидкости; 3) задержкой
жидкости, обычно при отеках или на поздних стадиях беремен-
ности.
Перераспределение альбумина из плазмы крови в интерстици-
альную жидкость может быть вызвано следующими причинами:
1) положением больного в позе лежа. Концентрация альбумина в
плазме крови может понижаться на 5—10 г/л, если кровь взята у
больного в положении лежа (а не стоя), что, по-видимому, обус-
ловлено перераспределением воды; 2) повышенной проницаемо-
стью капилляров. Вероятно, при шоке именно эта причина при-
водит к внезапному понижению уровня альбумина в плазме
крови.
Небольшое понижение уровня альбумина в плазме, отмечаемое
даже при умеренно острых патологических состояниях, может
быть обусловлено сочетанием двух указанных выше факто-
ров.
Понижение синтеза альбумина. В норме прибли-
зительно 4% имеющегося в организме альбумина ежесуточно об-
новляется за счет его синтеза в печени. Нарушение этого процесса
приводит к гипоальбуминемии. Синтез альбумина зависит от
адекватного поступления с пищей аминокислот, возмещающих по-
тери азота (преимущественно в виде мочевины, экскретируемой
почками), связанные с катаболизмом белков. Гипоальбуминемия,
следовательно, может быть результатом хронической дисфункции
печени, нарушений питания или всасывания.
Повышение катаболизма альбумина. При многих
заболеваниях повышены катаболизм альбумина и, следовательно,
потери азота организмом. Этот фактор может усугублять гипоаль-
буминемию, обусловленную другими причинами.
Повышение потерь альбумина организмом.
Благодаря его относительно небольшой ОММ потери значитель-
ных количеств альбумина происходят при условиях, для которых
характерно повышение проницаемости биомембран, отделяющих
плазму крови от окружающей среды. В плазме крови концентра-
ция альбумина выше, чем концентрация других белков, обладаю-
щих низкой ОММ. Поэтому последствия потери альбумина более
очевидны. Условия, способствующие потерям белков, следующие:
1) потери через почечные клубочки при нефротическом синдроме;
2) потери через кожу при ожогах значительной поверхности тела
и при таких заболеваниях кожи, как псориаз. В подкожной клет-
чатке заключена значительная доля интерстициальной жидкости;
3) потери через стенку кишечника при энтеропатиях, сопровож-
дающихся потерями белка.
.350
Последствия гипоальбуминемии
Распределение жидкости. Альбумин —• количественно наибо-
лее важный белок среди макромолекул, определяющих осмотиче-
ское давление коллоидов плазмы крови. При резко выраженной
гипоальбуминемии могут развиться отеки.
Функции связывания. Приблизительно половина кальция плаз-
мы крови связана с альбумином, и гипоальбуминемия сопровожда-
ется гипокальциемией. При этом происходит уменьшение только'
связанной с белком (физиологически неактивной) фракции; симп-
томы тетании не развиваются и препараты кальция или витамина
D противопоказаны.
Альбумин связывает также билирубин, свободные жирные кис-
лоты и многие лекарственные средства, например, салицилаты,
пенициллин и сульфонамиды. Связанные с альбумином фракции
физиологически и фармакологически неактивны. Значительное
уменьшение альбумина плазмы, приводя к снижению связываю-
щей способности, может повысить уровень свободных фракций
указанных выше веществ, результатом чего могут быть токсичес-
кие эффекты при обычных дозировках лекарственных средств. Ле-
карства, связываемые альбумином, могут в условиях комбиниро-
ванного применения конкурировать за центры связывания, что
также приводит к повышению концентраций свободных фракций.
Примером такого явления служит сочетанное введение салицила-
тов и антикоагулянта уорфарина с усилением действия последнего.
БЕЛКИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОЧАГА И ИММУННАЯ СИСТЕМА
Организм реагирует на повреждение тканей и присутствие па-
тогенных микроорганизмов или других чужеродных веществ слож-
ными взаимосвязанными последовательностями клеточных и био-
химических ответов. Клетки и гуморальные факторы действуют
совместно в процессах инициации и регуляции воспаления и та-
ким образом удаляют поврежденные ткани и чужеродные ве-
щества.
При недостаточности клеточных и гуморальных компонентов
возможны изолированные или сочетанные нарушения как воспа-
лительной реакции, так и способности уничтожать патогенные
микроорганизмы. Неадекватные ответы могут, повреждая ткани
организма-хозяина, вызывать аутоиммунные заболевания.
В этой главе мы ограничимся кратким описанием некоторых
биохимических ответов на повреждение тканей, включая ответ си-
стемы комплемента и некоторые изменения иммуноглобулинов,
(синтезируемых в В-лимфоцитах). Эти изменения со стороны им-
муноглобулинов могут быть инициированы антигеном. Дальней-
шие подробности и описание клеточного ответа (со стороны поли-
морфно-ядерных лейкоцитов и Т-лимфоцитов) можно найти в
учебниках иммунологии. Ссылка на один из таких учебников дана
в конце этой главы.
351
БЕЛКИ, СВЯЗАННЫЕ С ОСТРЫМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРОЦЕССОМ
Белки острой фазы
Мы уже упоминали об увеличении содержания сц- и «2-глобу-
линов, обусловленном ответной реакцией острой фазы. Большин-
ство соединений, участвующих в ответной реакции острой фазы,
синтезируется в печени. По-видимому, эти синтетические процес-
сы инициируются медиаторами пептидной природы (например,
интерлейкином I), высвобождаемыми клетками воспалительного
очага. К числу соединений, участвующих в ответных реакциях
острой фазы, относятся: 1) активаторы других проявлений воспа-
ления, в частности С-реактивный белок (названный так потому,
что он реагирует с С-полисахаридом пневмококков). Этот белок,
соединяясь с бактериальными полисахаридами или фосфолипида-
ми из поврежденных тканей, становится активатором системы
комплемента; 2) ингибиторы (например, описанный ниже щ-анти-
трипсин), регулирующие воспалительную реакцию и обеспечиваю-
щие таким образом минимальное повреждение тканей хозяина;
3) гаптоглобин, связывающий гемоглобин, высвобождаемый при
локальном гемолизе во время воспалительной реакции.
Воспаление вызывает повышение уровней белков острой фазы.
Уровень белков системы комплемента может понизиться в резуль-
тате их вторичной утилизации; система комплемента будет рас-
смотрена отдельно.
Поскольку данные ответные реакции по своей природе неспе-
цифичны, определение содержания отдельных белков острой фазы
лишь в редких случаях может быть полезно при диагностике.
Однако скорости синтеза и величины периодов полураспада этих
белков различны, и результаты определений изменения относи-
тельных концентраций нескольких из них могут быть важны при
мониторинге таких воспалительных заболеваний, как ревматоид-
ный артрит.
Для обнаружения острого воспаления, на которое быстро реа-
гирует С-реактивный белок, может быть полезным определение
его содержания. Результаты такого анализа представляются ме-
нее надежными при мониторинге хронического воспаления; для
этой последней цели рекомендуют исследования различных соче-
таний других белков острой фазы. Прежде чем обращаться в ла-
бораторию с просьбой о выполнении этих анализов, необходимо
посоветоваться с ее сотрудниками о целесообразности проведения
этих исследований.
Генетически детерминированное низкое содержание некоторых
белков острой фазы может приводить к развитию клинических
симптомов.
Недостаточность сц-антитрипсина. В норме си-антитрипсины
регулируют активность фагоцитарных протеаз (Ип, ингибиторы
протеаз).
352
Существует приблизительно 30 генетических вариантов сц-ан-
титрипсина, наследуемых в виде аутосомальных кодоминантных
аллелей. Нормальный аллель представляет собой ИПМ, а нормаль-
ный генотип — ММ.
Наиболее важные аномальные аллели, приводящие к недоста-
точности ai-антитрипсина, называются нуль (не синтезируется ни
один из белков) и Z (белок накапливается в печени потому, что
не может быть секретирован после синтеза). Если на электрофоре-
грамме белков сыворотки крови полоса щ значительно ослаблена
или отсутствует (рис. 38), можно предполагать, что имеется не-
достаточность ai-антитрипсина. Неконтролируемое действие про-
теаз фагоцитов в легких может, разрушая эластическую ткань,
приводить к базальной эмфиземе у молодых взрослых гомозиготов
по любому из этих аномальных аллелей; данное патологическое со-
стояние может усугубляться при курении сигарет или инфекци-
онных болезнях. Поражение печени происходит у 10—20% боль-
ных (например, при Ип ZZ), у которых гепатоциты не могут сек-
ретировать белок; у новорожденных проявлением этого патологи-
ческого состояния может быть гепатит, у детей или молодых
взрослых — цирроз печени.
Обычно диагноз подтверждается обнаружением пониженной
концентрации ai-антитрипсина, но иногда следует также иденти-
фицировать фенотип. Необходимо исследовать кровных родствен-
ников больных; рекомендуется воздержаться от курения всем ли-
цам с аномальным содержанием си-антитрипсина.
Комплемент
Белки системы комплемента синтезируются макрофагами или
гепатоцитами и из-за наличия ингибиторов в плазме обычно цир-
кулируют в кровяном русле в неактивной форме. Последователь-
ное активирование и утилизация белков системы комплемента в
процессе воспаления приводит к снижению их концентрации в
плазме крови. Образующиеся продукты активации притягивают
фагоциты к очагу воспаления (хемотаксис) и, повышая проница-
емость стенок капилляров для клеточных и химических компонен-
тов, обеспечивают их поступление к пораженным клеткам; дейст-
вуя в сочетании с иммуноглобулинами, они опсонизируют и лизи-
руют чужеродные клетки. Другие белки острой фазы, синтез
которых инициируют медиаторы, высвобождаемые из клеток вос-
палительного очага, помогают регулировать и ограничивать ответ-
ную реакцию организма (см. выше).
С точки зрения клинициста, наиболее важны группы белков си-
стемы комплемента, обозначаемые символом Сз. Их активация
приводит к хемотаксису. С активацией Сз связаны 2 главных пути
превращения комплемента (рис. 39). Названия этих путей в боль-
шей мере отражают историю их открытия, чем их значение. Акти-
вация любого из них ведет к снижению концентрации Сз.
23 Заказ № 1407
353
Активатор
Рис. 39. Пути превращения комплемента (значительно упрощено).
Альтернативный путь — самый важный. В активации Сз уча-
ствуют иммунные комплексы IgA, полисахариды поверхности па-
тогенных микроорганизмов или продукты, возникающие при ак-
тивировании классического пути. Образуется СзЪ, который в свою
очередь способствует дальнейшей активации Сз. Другие продукты,
возникающие при участии СзЬ, вызывают расширение кровенос-
ных сосудов и лизис клеток. Этот циклический самоподдерживаю-
щийся процесс приводит к понижению концентрации Сз. После
удаления инициирующего фактора ингибиторы (например, обра-
зуемые при реакции острой фазы) контролируют процесс и кон-
центрация Сз нормализуется.
При классическом пути Ci обычно активируется связанными
с антигеном IgG или IgM (иммунные комплексы). В развиваю-
щихся затем превращениях участвуют С< (и Сг), активирующие
альтернативный путь. Поэтому концентрации Сз и С4 понижаются.
Как только прекращается образование иммунных комплексов, кон-
центрации Сз и С4 нормализуются.
При заболеваниях, связанных с аномалиями иммунных комп-
лексов (например, при системной красной волчанке, СКВ), пос-
ледние сохраняются в кровяном русле. Продукты, образующиеся
при участии Сз, высвобождающиеся в результате непрерывной ак-
354
тивации классического пути, могут повреждать кровеносные сосу-
ды, суставы и почки. Уровни Сз и С4 в плазме крови низкие, а ус-
тойчиво низкие уровни С3 могут помочь дифференцировать хрони-
ческий гломерулонефрит с поражением кровеносных капилляров
среднего диаметра (для которого характерен плохой прогноз) от
острого стрептококкового гломерулонефрита — менее опасного за-
болевания, имеющего тенденцию к спонтанному излечению с нор-
мализацией уровня Сз в течение нескольких месяцев.
При врожденном ангионевротическом отеке Сгингибитор
(рис. 39) не функционирует или представлен в недостаточном ко-
личестве. Для этого патологического состояния характерно перио-
дическое повышение проницаемости капилляров с последующим
развитием отеков подкожных тканей и мембран слизистых оболо-
чек верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного трак-
та. Отек гортани может привести к смертельному исходу. Уровень
или иногда активность ингибитора можно измерить.
Это описание упрощенное.
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Давно известно, что белки фракции у-глобулина плазмы кро-
ви имеют свойства антител. Хотя термины антитело и у-глобулин
часто используют как синонимы, антитела встречаются также в р-
и аг-фракциях (рис. 37), поэтому термин иммуноглобулин (1g)
предпочтительнее.
Структура
Частица иммуноглобулина представляет собой У-образную
молекулу, схематически изображенную на рис. 40.
Отметим следующие ее особенности: 1) обычно 4 полипептид-
ные цепи соединены дисульфидными связями. В составе каждой
молекулы имеются 2 тяжелые (Т) и 2 легкие (Л) цепи. В каж-
дой молекуле Т-цепи сходны и определяют принадлежность им-
муноглобулина к определенному классу белков. В IgG, IgA, IgM,
IgD и IgE встречаются соответственно Т-цепи у, а, р, б и s. Л-цепи
Цепи
Вариабельная область
Невариабельнав область
-— Дисульфидные связи
Рис. 40. Схематическоеизображение частицы 1g.
23*
355
бывают двух типов — к или X. В одной молекуле Л-цепи одинако-
вых типов, хотя класс 1g как таковой содержит оба типа Л-цепей;
2) на каждую молекулу приходится 2 антигенсвязывающих цент-
ра, называемых F(ab) 2-участками. Они расположены на концах
ветвей Y; для полного проявления активности антитела необходи-
мы как Т-, так и Л-цепи. Аминокислотный состав этой части цепи
в разных молекулах варьирует (варьирующая область). Когда оба
эти участка взаимодействуют с антигеном, конформационные из-
менения передаются через область шарнира (рис. 40) и Р'с-участок
молекулы активируется; 3) остальные части Т- и Л-цепей менее
вариабельны (константная или Fc-область). Константная область
Т-цепей определяет такие свойства молекулы 1g, как способность
связывать комплемент или активно проникать через плацентар-
ный барьер. С Т-цепями связаны различные количества углеводов,
содержание которых особенно высоко в IgM.
Молекулы некоторых иммуноглобулинов могут содержать не-
сколько частиц, связанных обычно между собой J-цепями. Так,
например, молекула IgM состоит из 5 частиц. Благодаря различи-
ям в размерах и, следовательно, в плотности эти классы молекул
можно разделить путем ультрацентрифугирования. Их классифи-
кация основана на величинах коэффициента Сведберга (S). Чем
выше величина S, тем больше размеры молекулы.
В табл. 27 представлены величины S, наиболее важные функ-
ции и другие свойства иммуноглобулинов. Они действуют как си-
нергисты в сочетании с белками острой фазы, включая компле-
мент.
Нормальный ответ иммуноглобулинов на инфицирование
Иммуноглобулины синтезируются в В-лимфоцитах. Иммуно-
глобулины IgM синтезируются первыми в ответ на воздействие
таких антигенов, как образующиеся в крови микроорганизмы.
Благодаря своим большим размерам IgM встречаются почти иск-
лючительно во внутрисосудистом пространстве. Этот факт, а так-
же высокая скорость их синтеза придают IgM, по сравнению с
другими иммуноглобулинами, роль первой линии защиты против
переносимых с током крови патогенных микроорганизмов. Синтез
IgM может происходить в тканях плода. Высокая концентрация
IgM при рождении обычно свидетельствует о том, что была внут-
риматочная инфекция.
Содержание иммунолобулинов IgG нарастает несколько позже
в ответ на воздействие таких растворимых антигенов, как бакте-
риальные токсины. Благодаря своей относительно низкой ОММ
IgG могут довольно свободно диффундировать в интерстициаль-
ную жидкость и противодействовать инфекции в тканях. Через
несколько недель после начала инфекционного заболевания мож-
но обнаружить повышение содержания всех иммуноглобулинов, о
чем свидетельствует диффузная у-полоса на электрофореграмме.
IgA в значительной степени синтезируются под слизистыми
оболочками и содержатся в секретах пищеварительного тракта и
356
357
Таблица 28. Иммуноглобулины при патологических состояниях
Преоблада- ющий 1g Примеры патологических состояний
IgG Аутоиммунные болезни, например, СКВ или хронический ак- тивный гепатит
IgA Заболевания кишечника, например, болезнь Крона. Заболевания дыхательных путей, например, туберкулез, рас- ширение бронхов Ранний цирроз печени
IgM Первичный билиарный цирроз Вирусный гепатит Паразитарная инвазия, особенно в случаях паразитемии При рождении, что указывает на внутриматочное инфициро- вание
дыхательных путей, в поте, слезах, молозиве. При заболеваниях
пищеварительного тракта и дыхательных путей изменения IgA
происходят в большей степени, чем других иммуноглобулинов.
IgA секретируются в виде димера, в котором 2 субъединицы сое-
динены пептидной J-цепью и, кроме того, имеют секреторную
область, синтезируемую в эпителиальных клетках. Находящиеся
в кровяном русле IgA этой секреторной области не содержат.
Как правило, инфекционные заболевания сопровождаются от-
ветной реакцией со стороны всех иммуноглобулинов. При этом
результаты определения содержания иммуноглобулинов дают ма-
ло дополнительной информации по сравнению со сведениями об
увеличении фракции у-глобулина на обычной электрофореграмме
белков сыворотки крови. В определенных состояниях (часть из
них перечислена в табл. 28) преобладает один или несколько клас-
сов иммуноглобулинов. Хотя имеются значительные перекрыва-
ния, расчет отдельных 1g может помочь в диагностике таких слу-
чаев.
Ответ иммуноглобулинов на аллергическую реакцию
IgE синтезируются в плазматических клетках, находящихся
под слизистыми оболочками пищеварительных и дыхательных пу-
тей, а также в лимфоидной ткани носоглотки. IgE содержатся в
секретах слизистой оболочки носа и бронхов. В кровяном русле
IgE быстро связываются с поверхностями клеток, особенно туч-
ных и базофилов циркулирующей крови, поэтому уровни IgE в
плазме очень низкие. Взаимодействие между антигеном и этими
связанными с клетками антителами приводит к высвобождению из
клеток медиаторов, определяющих немедленное развитие реакций
гиперсенсибилизации, как это происходит, например, при сенной
358
лихорадке. Лечение аллергических расстройств путем десенсиби-
лизации направлено на стимуляцию образования IgG, которые
взаимодействовали бы с антигеном патогенного начала в кровото-
ке, предотвращая контакт этого антигена с IgE, связанными с
клетками, и/или на угнетение синтеза IgE. Повышенные концен-
трации IgE отмечают при ряде заболеваний, протекающих с уча-
стием аллергического (атопического) компонента, как, например,
в некоторых случаях экземы, астмы и паразитарных инвазий.
Недостаточность иммуноглобулинов
Восприимчивость к рецидивирующим инфекционным заболе-
ваниям может быть результатом количественной или функцио-
нальной недостаточности иммуноглобулинов, комплемента или
клеток иммунной системы. Важно помнить, что наличие в сыворот-
ке крови характерных для нормы концентраций иммуноглобули-
нов не исключает возможность недостаточности иммунитета.
Резкое уменьшение содержания иммуноглобулинов может вы-
звать заметную гипогамма-глобулинемию.
Последствия недостаточности отдельных иммуноглобулинов оп-
ределяются их функциями и распределением в организме. При
недостаточности IgM часто встречается септицемия. Недостаточ-
ность IgG может приводить к рецидивирующему гнойному инфи-
цированию тканей (особенно легких и кожи) такими образующи-
ми токсины микроорганизмами, как стафилококки и стрептококки.
Недостаточность IgA может быть бессимптомной или связана с
рецидивирующими легкими инфекционными заболеваниями дыха-
тельных путей или пищеварительного тракта.
Первичная недостаточность иммуноглобулинов встречается ре-
же, чем вторичная, связанная с другими заболеваниями.
Предложено несколько систем классификации этих явлений
недостаточности. Мы рассмотрим в самых общих чертах три типа
этого состояния.
Транзиторная недостаточность иммуноглобулинов. Имеющиеся
в кровяном русле новорожденного ребенка IgG поступили из ор-
ганизма матери через плацентарный барьер. Уровни IgG понижа-
ются в течение первых 3—6 мес жизни, а затем постепенно нара-
стают по мере повышения синтеза эндогенных 1g. В некоторых
случаях развитие этого синтеза задерживается, и физиологическая
гипогаммаглобулинемия может сохраняться в течение еще не-
скольких месяцев.
Транспорт IgG через плаценту происходит преимущественно в
течение последних 3 мес беременности. Поэтому у недоношенных
детей может развиться тяжелая недостаточность 1g, обусловлен-
ная уменьшением содержания поступивших из организма матери
IgG, прежде чем началось нарастание уровня эндогенных IgG.
Первичная недостаточность иммуноглобулинов. Первичная не-
достаточность IgA в плазме крови, слюне и других продуктах сек-
35?
реции распространена Довольно широко (частота в общей популя-
ции приблизительно 1 на 500).
Описано несколько редких обычно наследуемых синдромов.
При одном из них — связанной с полом агаммаглобулинемии у
детей (синдром Джейнуэя), встречающейся только у лиц мужско-
го пола, полностью отсутствуют В-клетки и циркулирующие им-
муноглобулины, тогда как клеточный (Т-клетки) иммунитет соот-
ветствует норме. Другие синдромы, характеризующиеся различной
степенью недостаточности иммуноглобулинов и нарушением кле-
точного иммунитета, могут наблюдаться у лиц любого пола.
Вторичная недостаточность иммуноглобулинов. Низкое содер-
жание иммуноглобулинов в сыворотке крови очень часто встреча-
ется при злокачественных новообразованиях, особенно в случаях
поражения гемопоэтической и иммунной систем. Часто понижение
уровня иммуноглобулинов усугубляется после химио- или радио-
терапии. При миеломатозе уменьшение концентрации иммуногло-
булинов в крови обнаруживают почти во всех случаях. При тяже-
лых заболеваниях, сопровождающихся потерей белка организмом
(например, при нефротическом синдроме), понижение концентра-
ции иммуноглобулинов, особенно IgG, обусловлено как потерей
Ig с относительно низкой ОММ, так и повышением катаболизма.
ДИСФУНКЦИЯ В-КЛЕТОК
Обычно ответ В-клеток на инфицирование является поликло-
нальным. Многие различные группы (клоны) В-клеток синтези-
руют ряд иммуноглобулинов, что сопровождается проявлениями
диффузной гипергамма-глобулинемии на электрофореграммах.
Парапротеинемия
Каждая В-клетка специализирована и синтезирует иммуногло-
булин одного класса и типа. Если, в противоположность обычной
ответной реакции на инфицирование, одна из этих клеток про-
лиферирует с образованием клона, один из белков будет синтези-
рован в избытке. Такая моноклональная пролиферация В-клеток
часто, но не всегда, бывает злокачественной. Термином парапро-
теин пользуются для обозначения узкой четкой полосы на элек-
трофореграмме, как правило, в у-области, хотя такая полоса мо-
жет быть всюду от аг- до у-области включительно (см. рис. 38).
Часто можно видеть, что парапротеин моноклональный.
Парез иммунной системы
Моноклональная пролиферация может угнетать синтез имму-
ноглобулинов в других клонах. В таких случаях у-полосы на
электрофореграмме, за исключением узкой полосы парапротеина,
либо уменьшены, либо отсутствуют, и можно видеть понижение
концентрации других иммуноглобулинов (см. рис. 38).
360
Белок Бенс-Джонса
Белок Бенс-Джонса содержится в моче многих больных со
злокачественными новообразованиями, связанными с дисфункция-
ми В-клеток. В отсутствие злокачественных новообразований ББД
обнаруживают редко. Он состоит из свободных моноклональных
легких цепей или их фрагментов, которые синтезируются в значи-
тельном избытке по отношению к Т-цепям, что указывает на оп-
ределенную степень дифференцирования. Благодаря относительно
низкой ОММ (от 20000 до 40000) этот белок фильтруется в па-
чечных клубочках и накапливается в плазме крови только при
недостаточности функций клубочков или в случае его полимериза-
ции. ББД может повреждать клетки почечных канальцев и об-
разовывать крупные цилиндры (что приводит к развитию миелом-
ной почки), а также амилоидные отложения в тканях.
Сочетание парапротеинемии, пареза иммунной системы и на-
личия ББД является веским доводом в пользу предположения о
наличии злокачественного новообразования, связанного с дисфунк-
циями В-клеток.
Причины парапротеинемии
Хотя наличие парапротеинемии — важное указание на воз-
можность злокачественного новообразования, это не всегда так.
Парапротеины могут быть обнаружены при следующих пато-
логических состояниях, в основе генеза которых лежат злокачест-
венные новообразования: 1) миеломатоз (на долю которого при-
ходится большинство случаев злокачественных парапротеинемии);
2) макроглобулинемия; 3) В-клеточные лимфомы (в том числе
хронические лимфолейкозы); 4) заболевания, связанные с анома-
лиями тяжелых цепей.
Следствия злокачественной пролиферации В-клеток
Результаты некоторых клинических и лабораторных исследо-
ваний сходны при всех злокачественных новообразованиях, свя-
занных с дисфункциями В-клеток. Содержание парапротеина, на-
личие или отсутствие пареза иммунной системы, а также наличие
или отсутствие ББД определяют характер клинической картины
и результатов лабораторных исследований. Следует помнить, что
злокачественные новообразования, связанные с дисфункцией
В-клеток, могут существовать и без всех или в редких случаях од-
ного из описанных ниже явлений.
Последствия наличия парапротеина. Описываемые явления
наблюдают только при очень высоких уровнях парапротеина (что
весьма убедительно свидетельствует о наличии злокачественного
новообразования); эти уровни могут быть связаны с очень высо-
кой СОЭ и вызывать следующие нарушения: 1) проявляющиеся
in vivo последствия повышения вязкости плазмы крови с медлен-
361
ным кровотоком в сосудах небольшого диаметра; к их числу от-
носятся тромбоз вен сетчатой оболочки с нарушением зрения,
тромбоз кровеносных сосудов головного мозга или даже гангрена
периферических тканей (синдром чрезмерно высокой вязкости);
2) повышенная вязкость крови, отмечаемая во время венепунк-
ции. Кровь может свернуться в шприце. Приготовление мазков
крови затруднено. (Чрезмерная высокая вязкость чаще всего
встречается при макроглобулинемии, но иногда может быть при
миеломе); 3) повышенное общее содержание белка в плазме кро-
ви, несмотря на нормальный или низкий уровень альбумина;
4) ложная гипонатриемия, обусловленная тем, что часть объема
оказывается занятой белком.
Последствия пареза иммунитета. Восприимчивость к инфек-
ционным заболеваниям может быть повышенной в связи с анома-
лиями набора иммуноглобулинов.
Эффекты белка Бенс-Джонса. При высокой концентрации бел-
ка Бенс-Джонса особенно велика вероятность развития почечной
недостаточности вследствие накопления ББД в клетках каналь-
цев, а также амилоидоза.
Кроме того, при злокачественных новообразованиях, обуслов-
ленных дисфункциями В-клеток, часто обнаруживают следующее:
1) нормохромную, нормоцитарную анемию, что является обычным
клиническим проявлением любого злокачественного заболевания;
2) небольшие геморрагии, возможно, вследствие образования ком-
плексных соединений между факторами свертывания крови и
парапротеином; 3) синдром Рейно, если парапротеин представляет
собой криоглобулин.
Миеломатоз (множественная миелома; миелома,
состоящая из плазматических клеток)
Миеломатоз представляет собой патологическое состояние, ко-
торое чаще встречается после 50 лет; до 30 лет оно наблюдается
редко. Миеломатоз распространен в равной степени среди мужчин
и женщин. Чаще всего встречается злокачественная пролифера-
ция плазматических клеток в тканях костного мозга. В этих
случаях клинические симптомы и результаты лабораторных ис-
следований определяются злокачественной пролиферацией плаз-
матических клеток, нарушением синтеза иммуноглобулинов и/или
их секреции из клеток.
Злокачественная пролиферация плазматических клеток. Боль
в костях, которая может быть сильной, обусловлена давлением
пролиферирующих клеток. Рентгенологическое исследование мо-
жет показать наличие отдельных, как бы перфорированных участ-
ков, прозрачных для рентгеновских лучей, особенно в костях
черепа, позвоночника, ребер и таза. Возможен генерализованный
остеопороз. По данным гистологических исследований, деятель-
ность остеобластов вокруг пораженных участков незначительна;
поэтому активность щелочной фосфатазы плазмы крови в преде-
лах нормы.
362
Могут быть патологические переломы.
Выше мы уже обсуждали эффекты, связанные с парапротеи-
немией, парезом иммунитета и ББД (который встречается в 70%
случаев), а также другие возможные явления.
Другие результаты лабораторных исследований. Белки плазмы
крови, содержание которых нарастает, обычно относятся к числу
IgG, реже IgA (приблизительно 2,5:1) и совсем редко ББД (в
случаях почечной недостаточности). Иногда обнаруживают IgD,
IgM и IgE (два последних очень редко).
Приблизительно в 20% случаев (обычно при наличии ББД)
в плазме крови не удается определить парапротеин. В редких
случаях не находят ни парапротеина, ни ББД. В любом случае
отмечают парез иммунитета.
При IgD-миеломе нарастание у-глобулина можно не обнару-
жить при рутинном электрофоретическом исследовании.
Может развиться гиперкальциемия. Высокую концентрацию
кальция в плазме крови обычно удается снизить гидрокортизоном
(см. тест на угнетение стероидами),, и стероиды можно использо-
вать для лечения таких гиперкальциемий.
Поскольку активность остеобластов невелика, уровень щелоч-
ной фосфатазы в плазме крови будет в пределах нормы, если в
патологический процесс не вовлечена печень. Если же она вовле-
чена, то повышенный уровень щелочной фосфатазы обусловлен
поражением печени, но не костей. Нормальный уровень активно-
сти щелочной фосфатазы при поражениях костей может помочь
дифференцировать миеломатоз от метастазов злокачественных но-
вообразований в костную ткань.
Результаты исследований костного мозга. В тканях костного
мозга нарастает доля плазматических клеток, многие из них яв-
ляются атипичными (миеломные клетки). Исследование мазка
костного мозга следует обязательно провести, прежде чем под-
твердить или исключить диагноз миеломатоз.
Плазмоцитома мягких тканей. В редких случаях миелома по-
ражает мягкие ткани, не изменяя костный мозг (экстрамедулляр-
ная плазмоцитома). Хотя и в этих случаях часто находят харак-
терные для миеломы аномалии со стороны белков, течение и прог-
ноз при этих двух патологических состояниях различны. Плазмо-
цитома мягких тканей растет медленно, проявляя тенденцию
оставаться локализованной. Часто оказывается эффективным
местное иссечение единичной опухоли. Следует идентифицировать
тип парапротеина и контролировать его концентрацию по ходу
заболевания.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Подобно миеломе, макроглобулинемия обычно встречается у
пожилых людей (от 60 до 80 лет), но чаще поражает мужчин
чем женщин. Как и миелома, она обусловлена злокачественным
перерождением В-клеток, которые, однако, в большей степени
напоминают лимфоциты, чем плазматические клетки. Проявления
363
синдрома чрезмерно высокой вязкости встречаются чаще, чем при
миеломе, по-видимому, в связи с большими размерами молекулы
IgM, но поражения скелета наблюдаются редко. Отмечают пато-
логические процессы в лимфатических железах.
Результаты лабораторных исследований и диагностика. Изме-
нения белков сыворотки крови. Парапротеин в у-области можно
идентифицировать как моноклональный IgM. Концентрация IgA
в сыворотке крови обычно понижена, но содержание IgG может
быть повышенным.
Атипичные лимфоцитарные клетки имеются в полученных пу-
тем биопсии образцах тканей костного мозга или лимфатических
желез.
Заболевания, связанные с накоплением тяжелых
цепей
Этим термином обозначают редко встречающуюся группу за-
болеваний, характеризующихся наличием в плазме крови или в
моче аномального белка, идентифицируемого с фрагментом Т-цепи
(а, у или ц). Для клинической картины характерны признаки
генерализованной лимфомы (заболевание, связанное с аномалией
у-цепи), лимфоматозных поражений кишечника с нарушением
всасывания (заболевание, связанное с аномалией a-цепи) или
хронического лимфатического лейкоза (заболевание, связанное с
аномалией ц-цепи). В некоторых случаях в сыворотке крови может
быть обнаружен парапротеин.
Криоглобулинемия
Криоглобулинами называют белки, выпадающие в осадок при
охлаждении проб, ниже температуры тела человека. Они могут
появляться при заболеваниях, связанных с образованием парапро-
теинов. Приблизительно половина криоглобулинов состоит из мо-
ноклональных иммуноглобулинов (обычно IgM или IgG). Как
правило, у больного отмечают другие симптомы основного заболе-
вания; наличие криоглобулина устанавливают в ходе обследова-
ния. Иногда, особенно если концентрация белка высока, и он вы-
падает в осадок при температуре выше 22 °C, внутрисосудистая
преципитация может вызывать такие поражения кожи, как пур-
пура и феномен Рейно.
В ряде случаев анализ может показать поликлональность
криоглобулина или наличие в данной фракции комплемента; эти
случаи могут быть связаны с заболеванием иммунного комплекса,
но иногда основная аномалия не обнаруживается (эссенциальная
криоглобулинемия).
Парапротеинемия без очевидных причин
В случае установления наличия парапротеина следует при-
ступить к исследованиям, направленным на обнаружение одного
из заболеваний, рассмотренных нами выше. У госпитализирован-
ных больных в 10—30% таких случаев (и, по-видимому, значи-
364
тельно чаще среди клинически здоровых лиц) причину появления
парапротеина установить не удается. Термины доброкачественная
или эссенциальная парапротеинемия, а также моноклональная
гаммапатия неустановленного значения используют для обозначе-
ния подобных состояний в тех случаях, когда они имеют транзи-
торный характер. Такой диагноз следует считать предваритель-
ным; за больными следует установить наблюдение, поскольку в
дальнейшем у них может развиться выраженная миелома или
макроглобулинемия.
ПРОТЕИНУРИЯ
Потери большинства белков плазмы крови через почки огра-
ничивает размер пор в базальной мембране клубочков и, возмож-
но, ее отрицательный заряд, способствующий отталкиванию отри-
цательно заряженных белковых молекул. При заболеваниях клу-
бочков изменения любого из этих факторов могут создавать усло-
вия для поступления в фильтрат альбумина и белков с большей
ОММ. Белки с низкой ОММ фильтруются даже в норме. Клетки
почечных канальцев осуществляют всасывание и метаболизм боль-
шинства таких белков. Здоровый человек за сутки экскретирует
с мочой до 0,08 г белка, количество, не определяемое обычными
скрининговыми тестами. Если протеинурия превышает 0,15 г за
сутки, то это почти всегда является свидетельством заболевания.
Протеинурия может быть обусловлена заболеванием почек.
В более редких случаях она может быть результатом наличия
в кровяном русле большого количества белков с низкой ОММ.
Важно помнить, что результаты тестов на белок будут поло-
жительными, если в моче появляются кровь и гной.
Почечная протеинурия
Гломерулярная протеинурия обусловлена повышением прони-
цаемости клубочков (нефротический синдром). Ниже мы обсуж-
даем это патологическое состояние более подробно. Обычно пре-
обладающим белком в моче является альбумин.
Ортостатическая (постуральная) протеину-
рия. Как правило, протеинурия более значительна, когда боль-
ной находится в положении стоя, чем когда он лежит. Термин
ортостатическая или постуральная применяют для обозначения
протеинурии (часто тяжелой), которая исчезает в ночные часы.
Она представляется клубочковой по своему происхождению и
обычно встречается среди подростков и молодых людей. Хотя та-
кое состояние часто не является патологическим, через несколько
лет могут развиться дисфункции почек.
Тубулярная протеинурия может быть обусловлена поражением
почечных канальцев любой этиологии, особенно в связи с пиело-
нефритом. Если проницаемость почечных клубочков в пределах
нормы, протеинурия обычно не превышает 1 г за сутки, причем
экскретируются преимущественно белки с относительно низкой
ОММ — СС2“ и р-микроглобулины.
365
Протеинурия при нормальной функции почек
Протеинурия может быть следствием образования белка Бонс-
Джонса, тяжелого гемолиза с гемоглобинурией или значительного
поражения мышц (с миоглобинурией). В двух последних случаях
моча будет красного или коричневого цвета.
Ложную протеинурию можно обнаружить добавлением в мочу
белка куриного яйца.
Визуальная оценка электрофореграммы белков мочи позволяет
определить наличие протеинурии Бенс-Джонса. ББД — единст-
венный белок с ОММ ниже, чем у альбумина, который можно об-
наружить в значительных количествах в неконцентрированной
моче в отсутствие гемоглобинурии или миоглобинурии. Наличие
на электрофореграмме белков мочи полосы (особенно если ее нет
в сыворотке крови) с оптической плотностью, превышающей та-
ковую альбумина, указывает на наличие ББД.
Нефротический синдром
Термином нефротический синдром обозначают такое патологи-
ческое состояние, при котором в результате повышения проницае-
мости почечных клубочков организм теряет за сутки более 6 г
белка с последующим развитием гипоальбуминемии и отеков, а
также гиперлипопротеинемии. Заболевание почек может быть как
первичным, так и вторичным, обусловленным другим патологиче-
ским процессом.
Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при
большинстве типов гломерулонефрита, обычно вследствие отложе-
ния в клубочках циркулирующих иммунных комплексов (прибли-
зительно в 80% случаев нефроза). У детей наиболее распростра-
ненной причиной нефротического синдрома является гломеруло-
нефрит, протекающий с минимальными поражениями почек.
Вторичный нефротический синдром был описан в связи со сле-
дующими заболеваниями: 1) сахарный диабет; 2) системная крас-
ная волчанка (СКВ) (как следствие образования иммунных комп-
лексов) ; 3) тромбоз нижней полой вены или почечных вен; 4) ами-
лоидоз; 5) малярия, вызванная Р. malariae (как следствие образо-
вания иммунных комплексов).
Результаты лабораторных исследований
Аномалии, связанные с белками. При нефротическом синдроме
возможна протеинурия от 6 до 50 г за сутки. О тяжести пораже-
ния почечных клубочков судят по соотношению теряемых организ-
мом белков. Если заболевание протекает в легкой форме, в моче
среди экскретируемых белков преобладают альбумин (ОММ
65000) и трансферрин (ОММ приблизительно 80000), а также
присутствует ои-антитрипсин (ОММ 50000). По мере повышения
проницаемости клубочков в моче появляются IgG (ОММ 160000)
и белки с еще большей ОММ.
366
Электрофореграмма белков сыворотки крови свидетельствует
о потере белка организмом.
Результаты электрофореза белков мочи на ацетате целлюлозы
дают некоторое представление о тяжести поражения почек. Более
точное указание об избирательности такого поражения дает диф-
ференцированный клиренс белков. Сопоставляют клиренс белков
с низкой ОММ, таких как трансферрин или альбумин, и белков с
более высокой ОММ, таких как IgG. Полученный результат обыч-
но выражают в виде соотношения, избегая, таким образом, необ-
ходимости собирать мочу в течение точно заданного времени. Если
соотношение клиренсов IgG и трансферрина или альбумина мень-
ше 0,2, то это указывает на высокую избирательность потери
белков, имеющих низкую ОММ, и является более благоприятным
прогностическим признаком по сравнению с теми случаями, когда
величина этого соотношения выше; такие случаи обычно хорошо
поддаются лечению стероидами или циклофосфаном.
Последствиями указанных аномалий белков являются: 1) оте-
ки, обусловленные гипоальбуминемиёй; 2) понижение концентра-
ции связанных с белками веществ в результате потери белка-но-
сителя. Важно не допустить ошибки при интерпретации низких
общих уровней кальция, тироксина, кортизола и железа.
Аномалии, связанные с липопротеинами. При заболеваниях,
протекающих в легкой форме, нарастает содержание ЛПНП,
вследствие чего развивается гиперхолестеринемия. В более тяже-
лых случаях повышение содержания ЛПОНП (триглицери-
дов) может привести к помутнению плазмы крови. В полной мере
причины этих изменений еще неясны.
В моче могут появиться цилиндры, содержащие жиры.
Тесты функции почек. На ранних стадиях развития заболева-
ний проницаемости клубочков высока и концентрация мочевины
в плазме крови в пределах нормы. В дальнейшем может развить-
ся недостаточность функций клубочков, сопровождающаяся уре-
мией. На зтой стадии развития патологических процессов потери
белка уменьшаются и уровни белка и липидов в плазме крови
могут нормализоваться. При наличии уремии такая картина не
свидетельствует о выздоровлении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Белки плазмы крови
1. Альбумин — белок плазмы крови, содержание которого оп-
ределяют чаще всего. Его функции включают регуляцию распреде-
ления жидкости между плазмой крови и внеклеточным простран-
ством и связывание и последующая инактивация многих эндоген-
ных веществ.
2. Методом электрофореза можно разделить группы белков.
На электрофореграммах белков сыворотки крови здорового чело-
века можно видеть 5 фракций: альбумин, аг, аг-, р- и у-глобули-
ны. В плазме крови имеется шестая фракция — фибриноген.
367
3. Важные для клинициста изменения электрофореграмм бел-
ков крови могут быть обнаружены при нефротическом синдроме,
парапротеинемиях, гипогамма-глобулинемии, недостаточности ои-
антитрипсина и в некоторых случаях цирроза печени.
4. При многих патологических состояниях, связанных с про-
цессами воспаления и повреждением тканей, имеется ответная
реакция острой фазы. Она характеризуется повышенной оптиче-
ской плотностью полос аг и аг-фракций на электрофореграммах.
5. В некоторых случаях для мониторинга воспалительных про-
цессов целесообразно измерять содержание отдельных белков
острой фазы, таких как ои-антитрипсин, С-реактивный белок и
гаптоглобин. При этих патологических состояниях содержание
фракции Сз комплемента может понижаться.
6. В присутствии чужеродных микроорганизмов иммуноглобу-
лины, комплемент и другие белки острой фазы функционируют
как синергисты.
7. Иммуноглобулины (1g) представляют собой группу струк-
турно-родственных белков. Описано 5 классов 1g, из которых
наиболее важны IgG, IgA и IgM. Парапротеины являются имму-
ноглобулинами; белок Бенс-Джонса близок к ним по свойствам.
8. Иммуноглобулины разных классов характеризуются различ-
ными функциями, свойствами, особенностями ответной реакции
на стимулирующее воздействие антигена. Для диагностики неко-
торых патологических состояний может быть полезным определе-
ние содержания IgG, IgA и IgM.
9. Дефицит иммуноглобулинов — только одно из проявлений
недостаточности иммунитета. Нормальное содержание 1g не исклю-
чает недостаточности иммунитета. Недостаточность 1g может быть
первичной или вторичной и может касаться одного или всех клас-
сов 1g.
10. Парапротеин на электрофореграмме выявляется в виде уз-
кой полосы, обычно в области расположения у-глобулина. Как
правило, парапротеин представлен моноклональными иммуногло-
булинами и обычно, но не всегда, указывает на злокачественную
пролиферацию В-клеток.
11. В большинстве случаев парапротеины обнаруживают при
миеломах. Клинические проявления миеломы разнобразны; в их
основе лежат нарушения структуры и функций костного мозга, а
также концентраций белков плазмы крови. Лабораторная диаг-
ностика миеломы основана на исследованиях костного мозга и
обнаружении аномалий белков сыворотки крови и/или мочи.
12. Белок Бенс-Джонса, обнаруживаемый обычно только в мо-
че, состоит из моноклональных свободных легких цепей. Обычно
его наличие указывает на злокачественность В-клеток.
13. Криоглобулины представляют собой белки, выпадающие в
осадок при охлаждении ниже температуры тела человека. С на-
личием криоглобулинов связаны симптомы, наблюдаемые при
переохлаждении организма. При заболеваниях, сопровождающихся
парапротеинемией, можно обнаружить криоглобулины.
368
Протеинурия
1. Протеинурия может быть обусловлена заболеванием клу-
бочков или канальцев. Клубочковая протеинурия встречается ча-
ще. Массивная протеинурия всегда имеет клубочковое происхож-
дение.
2. Протеинурия возможна при нормальной функции почек, ес-
ли в организме образуются чрезмерные количества белков с низ-
кой ОММ.
3. Нефротический синдром характеризуется протеинурией, до-
стигающей по крайней мере 6 г за сутки, снижением концентра-
ции альбумина в сыворотке крови, отеками и гиперлипопротеине-
мией. При этом протеинурия является клубочковой. Тяжесть
поражений можно оценивать на основании данных о дифференци-
рованном клиренсе белков.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Brenner В. М., Hostetter Т. Н., Humes Н. D. Molecular basis of proteinuria of
glomerular origin. — New Engl. J. Med., 1978, 298, 826—833.
Hobbs J. R., Myeloma. — Medicine (3rd series), 1980, 29, 1507—1512.
Kyle R. A. Multiple myeloma. Review of 869 cases. — Mayo Clin. Proc., 1975,
50, 29—40.
Levinsky R. J. Role of circulating soluble immune complexes in disease. —
Arch. Dis. Childh., 1978, 53, 96—99.
Parfrey P. S. The nephrotic syndrome. — Brit. J. Hosp. Med., 1982, 27, 155—
162.
Roitt I. M. Essential immunology, 4th edit. — Oxford: Blackwell Scientific Pu-
blications, 1980.
Tobin M. J., Hutchinson D. C. S. An overview on the pulmonary features of
ai-antitrypsin deficiency. — Arch. Intern. Med., 1982, 1412, 1342—1348.
Whicher J. T. The interpretation of electrophoresis. — Brit. J. Hosp. Med.,
1980, 24, 348—360.
ПОКАЗАНИЯ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ СОДЕРЖАНИЯ БЕЛКА
Мы рассмотрели те изменения в содержании белков плазмы крови, ко-
торые могут происходить при патологических состояниях. Обнаружение
этих изменений не всегда имеет диагностическое значение. Прежде чем дать
направление на анализ, следует в общих чертах оценить возможное значе-
ние его результатов для диагностики или лечения.
Ниже перечислены обычные показания к определениям содержания бел-
ка.
Для оценки изменений гидратации. Развивающиеся в течение коротких
промежутков времени сдвиги в общем содержании белков или концентра-
ции альбумина в плазме крови почти определенно связаны с изменениями
гидратации.
Для оценки концентраций, кажущихся аномальными, пли изменений
концентраций соединении, связанных с белками. Определения концентра-
ции альбумина в плазме крови всегда должны сопровождать исследования
содержания кальция. Если отмечен параллелизм изменений содержания
связанных с белками соединений и альбумина, то эти изменения, по-види-
мому, обусловлены сдвигами концентрации белков.
Для исследования отеков. Очень низкое содержание альбумина в плаз-
ме крови указывает на гипоальбуминемию как возможную причину отеков.
При наличии гипоальбуминемии электрофореграмма белков сыворотки
24 Заказ № 1407
369
крови, типичная для случаев нефротического синдрома или цирроза пече-
ни (см. рис. 38), позволяет установить ее причину. Если отеки обусловлены
не гипоальбуминемией, а другими причинами, то разбавление крови при-
водит к понижению концентрации альбумина и всех других белковых фрак-
ций сыворотки крови.
Для исследований при подозрении на заболевания иммунной системы.
Определение уровней С3 в плазме показано, если предполагают заболевание
иммунной системы. Если это заболевание в активной фазе, уровни С3 обыч-
но низкие. Высокие уровни Сз свидетельствуют о том, что повреждения
тканей обусловлены не заболеваниями иммунной системы, а другими при-
чинами.
При заболеваниях иммунной системы на электрофореграммах белков
сыворотки крови можно обнаружить диффузное увеличение фракции у-гло-
булинов. Следует помнить, что это явление может быть обусловлено многи-
ми заболеваниями других типов.
Для изучения причины рекуррентных инфекций. Определение концен-
траций иммуноглобулинов в сыворотке крови должно быть частью оценки
адекватности функционирования иммунной системы. Чтобы обнаружить на-
следственную недостаточность комплемента, можно измерить общий гемо-
литический комплемент. Отметим, что эти тесты позволяют оценить только
гуморальный иммунитет.
Результаты электрофоретического исследования белков сыворотки кро-
ви могут указать причину понижения концентрации иммуноглобулинов (на-
пример, можно получить электрофореграмму, характерную для случаев по-
тери белка организмом, или электрофореграмму, указывающую на наличие
парапротеяна).
Определение потерь организмом белка за сутки с мочой показано, если
такая причина представляется вероятной.
Для исследований при предполагаемых миеломе или макроглобулине-
мии. Следует провести электрофоретическое исследование белков сыворот-
ки крови для обнаружения парапротеина и белков мочи — для обнаружения
белка Бенс-Джонса. Необходимо подтвердить диагноз путем исследования
мазка костного мозга или ткани, полученной методом биопсии.
Для оценки степени пареза иммунитета следует измерить содержание
иммуноглобулинов в плазме крови.
Для исследований при заболеваниях печени. При хронических заболева-
ниях печени уровни альбумина в сыворотке крови могут быть низкими.
На электрофореграммах белков сыворотки крови можно обнаружить
слияние (3- и у-фракций при циррозе или диффузное увеличение фракции
у-глобулинов при хроническом активном гепатите.
Результаты исследований содержания иммуноглобулинов в сыворотке
крови могут помочь при дифференциальной диагностике. При циррозе пре-
обладает повышение содержания IgA, при билиарном циррозе — IgM, а при
хроническом активном гепатите — IgG.
При острых заболеваниях печени результаты определений концентра-
ции белков обычно бесполезны.
ОТБОР КРОВИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИИ СОДЕРЖАНИЯ БЕЛКА
Чтобы избежать получения ошибочно завышенных результатов, кровь
для определения содержания белков (в том числе иммуноглобулинов) сле-
дует брать при таких условиях, когда гемостаз сведен к мпнчм-м".
При обычных электрофоретических исследованиях необходимо исполь-
зовать только свернувшуюся кровь, поскольку фибриноген может маскиро-
вать аномальные белки или может быть ошибочно идентифицировал с ними.
Пробы, предназначенные для исследований комплемента, следует от-
бирать и обрабатывать при таких условиях, которые сводят активацию in
vitro к минимуму. Прежде чем брать кровь, важно установить контакт с
лабораторией для уточнения методики отбора проб.
Кровь, предназначенную для исследования криоглобулипов, следует от-
370
бирать при помощи шприца, подогретого до 37 °C; полученные пробы до на-
чала исследования следует хранить при той же температуре, иначе можно
получить ошибочные отрицательные результаты, поскольку криопреципитат
при охлаждении включается в кровяной сгусток.
Тестирование белков мочи
Повседневно используют несколько быстрых скрининговых тестов. При
этом существует 2 обычных ограничивающих фактора: 1) большинство те-
стов было разработано для обнаружения альбумина; эти тесты могут давать
отрицательные результаты в присутствии (даже больших количеств) дру-
гих белков, например таких, как ВВД; 2) поскольку результаты тестирова-
ния зависят от концентрации белка, используя очень разбавленные образцы
мочи, можно получить отрицательные результаты, несмотря на значитель-
ную протеинурию.
Важно, чтобы исследуемые образцы были свежими.
Альбустикс. Предназначенная для тестирования часть полоски фильтро-
вальной бумаги пропитана буферным раствором индикатора тетрабромфе-
нолового голубого при pH 3,0. При этом pH в отсутствие белка индикатор
имеет желтый цвет. Поскольку белок образует комплекс с красителем, ста-
билизируя его в форме, окрашенной в голубой цвет, в присутствии белка
реагентная полоска становится зеленой или сине-зеленой. После тестиро-
вания этот цвет сравнивают с прилагаемой цветной шкалой, на которой ука-
заны приблизительные величины концентрации белка. Реагентные полоски
следует хранить в плотно закрытых сосудах на холоде. Прилагаемые ин-
струкции следует точно выполнять.
Ложноположительные результаты могут быть получены в следующих
случаях: 1) при исследовании сильно щелочной (инфицированной или долго
хранившейся) мочи, когда буферная емкость оказывается повышенной. В
этом случае зеленая окраска свидетельствует о щелочном pH; 2) если кон-
тейнер для сбора мочи был загрязнен следами дезинфицирующих средств,
таких как хлоргексидин.
Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если к моче
в качестве консерванта была добавлена кислота (например, при определе-
ниях содержания кальция в моче).
Тест с сульфосалициловой кислотой. Если моча мутная, ее фильтруют.
Приблизительно к 1 мл прозрачной мочи добавляют 2—3 капли 25% суль-
фосалициловой кислоты. Появление мутности или образование хлопьев ука-
зывает на наличие белка.
Ложноположительные результаты могут быть следствием: 1) наличия
рентгеноконтрастных средств, таких как соединения, используемые для вну-
тривенной пиелографии; 2) наличия метаболитов бутамида; 3) введения вы-
соких доз пенициллина; 4) наличия высоких концентраций уратов.
Ложноотрицательные результаты можно получить при исследовании
сильно щелочных (долго хранившихся) образцов мочи.
Тест Брэдшоу на глобулины, включая белок Бенс-Джонса. Необходимо
подчеркнуть, что подтвердить или исключить наличие ББД можно только
в условиях лаборатории.
В пробирку вносят несколько миллилитров концентрированной соляной
кислоты, на поверхность которой затем осторожно наслаивают мочу. Если
в моче имеется глобулин (в большинстве случаев ББД), на поверхности
раздела фаз образуется обильный белый осадок. Хотя альбумин не дает по-
ложительной реакции, при тяжелом нефротическом синдроме наличие гло-
булинов может привести к позитивному результату тестирования. Этот тест
положительный только в случаях резко выраженной протеинурии Бенс-
Джонса.
24*
ГЛАВА XV
ФЕРМЕНТЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ
В ДИАГНОСТИКЕ
Большинство ферментов представлено в клетках в значительно
более высоких концентрациях, чем в плазме крови. Некоторые
ферменты встречаются преимущественно в определенных типах
клеток. Нормальные уровни ферментов в плазме отражают соот-
ношение между биосинтезом и высвобождением ферментов (при
обычном обновлении клеток), а также их клиренсом из кровото-
ка, повышение скорости их обновления, повреждение клеток или
индуцирование ферментов обычно приводят к повышению содер-
жания ферментов в плазме крови. Эти изменения легко обнару-
жить, поскольку очень низкие концентрации ферментов легко из-
мерить in vitro по их активности. Следовательно, ферменты можно
использовать в качестве маркеров, чтобы обнаружить и локали-
зовать повреждение или пролиферацию клеток.
В редких случаях активность ферментов в плазме крови может
быть ниже, чем в норме, в связи либо с понижением биосинтеза,
либо с наследственной недостаточностью или вариацией (примером
чего служит недостаточность холинэстеразы).
Оценка повреждения и пролиферации клеток
Содержание фермента в плазме крови зависит от следующих
факторов: 1) скорости высвобождения из клеток, которая в свою
очередь определяется скоростью повреждения клетки; 2) степени
повреждения клетки или уровня пролиферации или индукции
биосинтеза фермента.
Этим двум факторам противостоит такой, как скорость клирен-
са фермента из плазмы крови.
Быстрое повреждение относительно небольшого числа клеток
(как это происходит, например, во многих случаях при вирусном
гепатите) может приводить к очень значительному повышению
уровней ферментов в крови, которые понижаются по мере выздо-
ровления. Наоборот, при развившемся циррозе степень поражения
печени может быть значительно больше, но скорость активного
повреждения клеток часто низкая и содержание ферментов в кро-
ви бывает лишь незначительно повышено или даже остается в
пределах нормы. При очень тяжелых заболеваниях печени, когда
многие клетки разрушаются, остается мало клеток, которые мог-
ли бы подвергаться дальнейшему повреждению, и на заключитель-
ных этапах патологического процесса содержание ферментов в
плазме крови может даже понижаться.
Механизм удаления из плазмы большинства ферментов неиз-
вестен. Такие ферменты, как а-амилаза, представляющие собой
пептиды с относительно небольшой ОММ, могут быть экскретиро-
ваны при участии почек. Но большинство ферментов — белки с
высокой ОММ; их распад катализируют протеазы. Каждый фер-
372
мент характеризуется свойственным именно ему довольно посто-
янным биологическим периодом полураспада. Знание этих зако-
номерностей может помочь в оценке состояния пациента при
остром заболевании. Так, например, после инфаркта миокарда
концентрации в плазме крови креатинкиназы и аспартаттранс-
•аминазы (имеющих короткий период полураспада) понижаются
до нормы раньше, чем концентрация лактатдегидрогеназы (имею-
щей более длительный период полураспада). При недостаточности
кровообращения этот период полураспада может быть более дли-
тельным.
Если понижение уровней фермента в плазме крови при выздо-
ровлении обусловлено преимущественно его выведением из ор-
ганизма через почки (как это имеет место в случае а-амилазы),
то при заболевании почек это понижение может быть замедлено.
Заболевание почек может даже быть причиной повышения кон-
центрации фермента в крови, если при этом отсутствует пораже-
ние поджелудочной железы.
По этим причинам было бы неосмотрительно оценивать сте-
пень повреждения клеток на основании данных однократного или
повторного определения активности фермента, не учитывая осо-
бенности клинической картины и результаты других лаборатор-
ных исследований.
Локализация повреждений
Большинство ферментов, представляющих интерес для клини-
цистов, встречается почти во всех клетках, хотя некоторые фер-
менты преимущественно локализованы в определенных тканях.
Даже если данный фермент относительно специфичен для опре-
деленной ткани, повышение его содержания указывает только на
поражение клеток, но не на тип патологического процесса. Так,
например, после серьезных хирургических вмешательств или тя-
желой травмы концентрации лактатдегидрогеназы, аспартаттранс-
аминазы и креатинкиназы могут повышаться по мере того, как
эти ферменты поступают в кровоток из поврежденных клеток
(преимущественно скелетных мышц). При недостаточности кро-
вообращения, обусловленной недостаточностью деятельности серд-
ца или шоком, особенно, после остановки сердца, содержание не-
которых ферментов в плазме крови может достигать очень высо-
кого уровня в связи с генерализованным гипоксическим поврежде-
нием клеток и понижением скорости клиренса. Повышение содер-
жания «сердечных» ферментов в плазме крови не является
однозначным доказательством того, что причиной наблюдаемых
явлений следует считать инфаркт миокарда. При обнаружении
повышенного по непонятной причине содержания ферментов (осо-
бенно лактатдегидрогеназы) в крови следует подумать о возмож-
ности злокачественного новообразования. Некоторые клетки
злокачественных новообразований содержат очень много таких
ферментов. Гемолиз часто сопровождается повышением в плазме
373
крови содержания трансаминаз и других ферментов, высвобождае-
мых из поврежденных эритроцитов.
Диагностическое значение исследований ферментов плазмы
крови можно повысить двумя путями: исследования изофермен-
тов и одновременного исследования нескольких ферментов.
Исследование изоферментов. Измеряемая ферментативная ак-
тивность может быть обусловлена действием весьма близких по
свойствам, но несколько отличающихся друг от друга молекуляр-
ных форм фермента. Эти различные формы фермента (изофермен-
ты) могут быть идентифицированы физическими или химически-
ми методами. Такие формы фермента приобретают интерес для
клиницистов, если отдельные изоферменты образуются в разных
тканях. Так, например, в сердце и в печени преобладают различ-
ные изоферменты лактатдегидрогеназы.
Одновременное исследование нескольких ферментов. Хотя мно-
гие ферменты распространены широко, их относительные концент-
рации в различных тканях могут варьировать. Так, например, в
печени много как аланин-, так и аспартаттрансаминазы, тогда как
в сердечной мышце значительно больше аспартат-, чем аланин-
трансаминазы. С этими различиями связан тот факт, что после ин-
фаркта миокарда в плазме крови в значительно большей степени
нарастает активность аспартат-, чем аланинтрансаминазы, тогда
как при поражении печени обычно повышена активность обеих
трансаминаз.
Внутриклеточное распределение отдельных ферментов может
быть различным. Некоторые ферменты, такие как аланинтранс-
аминаза и лактатдегидрогеназа, встречаются только в цитоплазме.
Другие ферменты обнаруживаются только в митохондриях, тогда
как аспартаттрансаминаза, например, встречается в обоих ука-
занных клеточных пространствах. Разница в относительных кон-
центрациях ферментов в плазме крови может служить указанием
на различные типы заболеваний.
Неспецифические причины повышения уровня
ферментов
Прежде чем сопоставлять изменения в содержании ферментов
с наличием определенного патологического процесса, целесообраз-
но рассмотреть факторы более общего характера, некоторые из
них уже были упомянуты.
Небольшое увеличение аспартаттрансаминазы в крови обычно
встречается как неспецифическое явление при множестве заболе-
ваний, причем некоторые из них могут быть легкими. Более того,
даже умеренная физическая нагрузка сама по себе или внутри-
мышечная инъекция большого объема жидкости могут приводить
к повышению содержания в плазме крови таких ферментов мышц,
как креатинкиназа.
К числу других факторов, которые следует учитывать, отно-
сятся: 1) физиологические факторы, а именно: а) новорожден-
374
н о с т ь. Содержание некоторых ферментов, таких как аспартат-
трансаминаза, умеренно повышено у новорожденных детей;
б) детство. Содержание щелочной фосфатазы повышено до по-
лового созревания; в) беременность. В течение последнего
триместра содержание щелочной фосфатазы обычно повышено.
Во время и непосредственно после родов умеренно повышается
активность некоторых ферментов, таких как трансаминаза и кре-
атинкиназа, что, по-видимому, обусловлено сокращением матки.
2) индуцирование ферментов лекарственными средствами. Неко-
торые лекарственные средства, особенно дифенин и барбитураты,
могут стимулировать (индуцировать) образование микросомаль-
ных ферментов. Повышенное их содержание, например у-глута-
милтрансферазы, у больных, принимающих такие лекарства, не
следует рассматривать как бесспорное указание на наличие пато-
логического процесса. 3) повышение содержания ферментов, обус-
ловленное артефактами. Образцы гемолизированной или долго
хранившейся крови обычно не пригодны для исследования фер-
ментов. Даже если эритроциты не содержат изучаемый фермент,
другие высвобождаемые в процессе гемолиза ферменты могут ме-
шать проведению анализов, приводят к получению ошибочно за-
вышенных результатов.
Измерения активности ферментов
Общая концентрация ферментов (в расчете на белок) в плазме
крови менее 1 г/л. Результаты определений выражают не в виде
концентраций, а в виде активностей. Активность ферментов in
vivo и in vitro зависит не только от их концентрации, но также от
наличия активаторов и ингибиторов.
Некоторые факторы, связанные с проведением анализов, могут
воздействовать in vitro на активность фермента. Поэтому в раз-
ных лабораториях могут быть получены различные результаты
при измерениях активности одного и того же фермента в одина-
ковых, казалось бы, единицах. Подобным же образом в разных
лабораториях могут придавать различное диагностическое значе-
ние количественным соотношениям активности одного фермента
к таковой другого. Важными факторами считают природу исполь-
зованных субстратов, буферных растворов и температуру проб.
Поскольку в определении «международных единиц» эти факторы
не приняты во внимание, результаты, полученные в разных лабо-
раториях и выраженные в одинаковых, казалось бы, единицах,
могут быть непосредственно несопоставимыми.
При интерпретации результатов определения активности фер-
ментов их необходимо сравнивать с полученными в этой же ла-
боратории данными о диапазоне нормальных вариаций.
Изменения активности ферментов в плазме крови
В этом разделе мы рассмотрим отдельные ферменты, имеющие
важное значение для клиники. В последующих разделах будут
обсуждаться данные об их применении в клинической практике.
375
Аминотрансферазы
Аминотрансферазы представляют собой ферменты, участвую-
щие в переносе аминогрупп от а-амино- к а-оксокислотам. Ко-
фактором в этой реакции является пиридоксальфосфат. Амино-
трансферазы широко распространены в организме.
Аспартатаминотрансфераза (ACT)
ACT (сывороточная глутамат-оксалоацетаттрансаминаза,
СГОТ) широко распространена с высокими концентрациями в
сердце, печени, скелетных мышцах, почках, эритроцитах. Пора-
жение любой из этих тканей может привести к повышению кон-
центрации ACT в сыворотке крови.
Причины повышения активности ACT
1. Артефакты: гемолиз in vitro или замедленное отделение
плазмы от клеток.
2. Физиологические: у новорожденных активность ACT при-
близительно в 1,5 раза выше, чем у здоровых взрослых.
3. Значительное повышение (в 10—100 раз, по сравнению с
нормой): а) инфаркт миокарда; б) вирусный гепатит; в) токсиче-
ский некроз печени; г) недостаточность кровообращения с шоком
и гипоксией.
4. Умеренное повышение: а) цирроз (до 2 раз по сравнению
с нормой); б) обтурационная желтуха (до 10 раз по сравнению с
нормой); в) злокачественная инфильтрация печени; г) заболева-
ние скелетной мускулатуры; д) после травмы или хирургической
операции (особенно операции на сердце); е) тяжелая гемолити-
ческая анемия; ж) инфекционный мононуклеоз (поражение пе-
чени).
Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
АЛТ (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза, СГПТ) со-
держится в высоких концентрациях в печени и в меньших коли-
чествах в скелетных мышцах, почках и сердце.
Причины повышения активности АЛТ
1. Значительное повышение (в 10—100 раз по сравнению с
нормой): а) вирусный гепатит; б) токсический некроз печени;
в) недостаточность кровообращения с шоком и гипоксией.
2. Умеренное повышение: а) цирроз (до 2 раз по сравнению с
нормой); б) обтурационная желтуха (до 10 раз по сравнению
с нормой); в) отек печени как следствие сердечной недостаточно-
сти; г) инфекционный мононуклеоз (поражение печени); д) тя-
желая травма и заболевание мышц (значительно меньшее повы-
шение, чем в случае ACT).
376
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
ЛДГ катализирует обратимое взаимопревращение лактата и
пирувата; широко распространена в организме. Значительные ко-
личества ЛДГ имеются в сердце, скелетных мышцах, печени, поч-
ках, головном мозге и эритроцитах. Результаты определений об-
щей активности ЛДГ рассматривают поэтому как неспецифический
показатель повреждения клеток.
Причины повышения активности ЛДГ
1. Артефакты: гемолиз in vitro или замедленное отделение
плазмы от клеток.
2. Значительное повышение (более чем в 5 раз по сравнению
с нормой): а) инфаркт миокарда; б) некоторые заболевания кро-
ветворной системы. При таких заболеваниях крови, как перници-
озная анемия и лейкозы, можно обнаружить очень высокие вели-
чины активности ЛДГ (до 20 раз по сравнению с нормой). При
таких аномалиях эритропоэза, как талассемия, миелофиброз и
гемолитическая анемия, активность ЛДГ нарастает в меньшей
степени; в) недостаточность кровообращения с шоком и гипоксией;
г) инфаркт почек или иногда отторжение трансплантированной
почки.
2. Умеренное повышение: а) вирусный гепатит; б) любое зло-
качественное новообразование; в) заболевание скелетной муску-
латуры; г) эмболия легких; д) инфекционный мононуклеоз;
е) инфаркт головного мозга (иногда); ж) заболевание почек (иног-
да).
Изоферменты ЛДГ
Методом электрофореза в норме обнаруживают 5 изофермен-
тов, обозначаемых как ЛДГ1—ЛДГ5. Фракция ЛДГ, мигрирующая
по направлению к аноду с максимальной скоростью, преобладает
в сердечной мышце, эритроцитах и почках. Медленно мигрирую-
щий к катоду изоэнзим ЛДГ5 преобладает в печени и скелетной
мускулатуре. При многих патологических состояниях происходит
нарастание всех фракций ЛДГ. Диагностическое значение имеет
обнаружение следующих изменений соотношения отдельных изо-
ферментов: 1) преимущественное нарастание ЛДГ) и ЛДГг (ЛДГ)
в большей степени, чем ЛДГ2) происходит при инфаркте миокар-
да, мегалобластической анемии, инфаркте почек; 2) преимущест-
венное нарастание ЛДГ2 и ЛДГз происходит при остром лейкозе.
ЛДГ3 — главный изофермент, содержание которого увеличивается
при многих других типах злокачественных новообразований;
3) увеличение содержания ЛДГ5 происходит после поражения пе-
чени или скелетной мускулатуры.
Нарастание содержания ЛДГ) имеет особенно важное значение
для диагностики инфаркта миокарда. ЛДГг (и в меньшей степени
ЛДГг или ЛДГз) катализирует реакцию, в которой в качестве
субстрата может участвовать не только молочная, но и 0-оксимас-
377
ляная кислота. ЛДГ4 и ЛДГ5 этим свойством не обладают. Учи-
тывая этот факт, в некоторых лабораториях измеряют активность
оксибутиратдегидрогеназы (ОБД) как показатель наличия ЛДГь
В настоящее время доступны (хотя и дороги) иммунологические
методы для специфического измерения содержания ЛДГ].
Креатинкиназа(КК)
КК обнаруживают преимущественно в сердечной мышце, го-
ловном мозге и скелетной мускулатуре, а также в других тканях,
например, гладких мышцах.
Причины повышения активности КК
1. Артефакты: в гемолизированных пробах большинство обыч-
но применяемых аналитических методов обнаруживает высокую
активность КК.
2. Физиологические: а) у новорожденных — слегка повышена;
б) роды — повышена в течение нескольких дней.
3. Значительное повышение: а) инфаркт миокарда; б) дистро-
фия мышц и рабдомиолиз (распад скелетной мускулатуры);
в) шок и недостаточность кровообращения.
4. Умеренное повышение: а) повреждение мышц; б) после хи-
рургических операций (приблизительно в течение недели); в) фи-
зические нагрузки. Активность КК в плазме крови может значи-
тельно нарастать после лишь умеренной физической нагрузки
или даже мышечной судороги; г) после внутримышечной инъек-
ции; д) гипотиреоз (тироксин, по-видимому, влияет на катаболизм
фермента); е) алкоголизм (возможно, отчасти в связи с алкоголь-
ным миозитом); ж) острые психотические приступы; з) некоторые
случаи расстройства мозгового кровообращения и травм головы;
и) некоторые случаи предрасположения к злокачественной гипер-
пирексии.
Изоферменты КК. В результате сочетаний белковых субъеди-
ниц М и В образуются 3 изофермента КК.
Преобладающим изоэнзимом мышц (скелетных и сердечной)
является ММ, который можно обнаружить в плазме крови здоро-
вого человека.
Сердечная мышца содержит также МВ изоэнзим, отсутствую-
щий в плазме крови здорового человека. Обнаружение этого изо-
энзима указывает на поражение миокарда. Возможности и огра-
ничения определений КК-МВ рассмотрены на с. 384.
Изоэнзим ВВ содержится в тканях головного мозга и гладких
мышцах желудочно-кишечного и полового трактов. Нарастание
этого изоэнзима в плазме крови может происходить во время ро-
дов, а также после поражений головного мозга и в случаях злока-
чественных новообразований бронхов, предстательной и молочных
желез. Диагностическая ценность определений содержания изоэн-
зима при этих заболеваниях не доказана. При злокачественных
новообразованиях суммарная активность КК повышена не всегда.
378
а-Амилаза (AM)
Фермент а-амилаза участвует в распаде крахмала пищевых
продуктов или гликогена до мальтозы. а-Амилаза содержится
в панкреатическом соке и в слюне, а также в печени, фаллопие-
вых трубах и мышцах. Фермент экскретируется с мочой. В плазму
крови амилаза поступает в норме как из поджелудочной, так и из
слюнных желез.
Результаты определений суммарной амилазной активности
наиболее важны для диагностики острого панкреатита, во время
которого величины активности этого фермента могут быть очень
высокими. Умеренное нарастание активности, обнаруживаемое при
многих патологических состояниях, диагностического значения не
имеет.
Причины повышения активности AM в плазме крови
1. Значительное повышение (в 5—10 раз по сравнению с нор-
мой) : а) острый панкреатит; б) тяжелая дисфункция почечных
клубочков; в) тяжелый диабетический кетоацидоз.
2. Умеренное повышение (до 5 раз по сравнению с нормой):
а) другие острые абдоминальные заболевания (перфорация пеп-
тической язвы, острый холецистит, непроходимость кишечника,
абдоминальная травма, случаи прободения при внематочной бере-
менности) ; б) заболевания слюнных желез [эпидемический паро-
тит (для диагностики определения AM обычно не нужны), камни
в слюнной железе или ее протоке, после рентгенологического ис-
следования слюнных протоков и желез]; в) введение морфина
(спазм сфинктера Одди); г) тяжелая дисфункция почечных клу-
бочков (повышение может быть значительным); д) инфаркт мио-
карда (в некоторых случаях); е) острая алкогольная интоксика-
ция (транзиторное); ж) диабетический катоацидоз (повышение
может быть значительным).
Длительное существенное повышение активности амилазы мо-
жет быть обусловлено псевдокистозным заболеванием поджелудоч-
ной железы.
М акроами л аз емия. У некоторых больных высокая актив-
ность амилазы в плазме крови сопровождается выведением не-
большого количества этого фермента из организма через почки,
несмотря на то что они функционируют нормально. Это состояние
является бессимптомным. Предполагают, что AM либо связана
с макромолекулярным компонентом плазмы крови (например,
с белком), либо образует полимеры, обладающие большой ОММ.
Это состояние не следует путать с другими причинами гиперами-
лаземии.
Низкие концентрации амилазы в плазме крови могут быть об-
наружены у детей до 1 года.
Поскольку молекула AM относительно невелика, она быстро
удаляется из кровотока через почки. В случаях повышения уров-
379
ня AM в плазме крови нарастает экскреция AM с мочой, если от-
сутствуют явления почечной недостаточности или макроамилазе-
мии.
Изоферменты ДМ
Если предполагают диагноз острый панкреатит, то необходимо
измерить только суммарную амилазную активность, хотя ее уро-
вень не всегда повышен при этом заболевании. В настоящее время
с помощью простых методов удается различить изоферменты AM,
характерные для поджелудочной и слюнных желез. Важное диаг-
ностическое значение может иметь следующее: 1) высокое содер-
жание панкреатического изоэнзима при панкреатитах, когда сосу-
ществующие эпидемический паротит или почечная недостаточ-
ность, например, затрудняют интерпретацию данных о повышении
суммарной амилазной активности; 2) низкое содержание панкреа-
тического изоэнзима при хроническом заболевании поджелудочной
железы.
Щелочная фосфатаза (ЩФ]
Щелочные фосфатазы представляют собой группу ферментов,
катализирующих гидролиз фосфатов при щелочных значениях pH.
Рутинные методы анализа дают представление о суммарной актив-
ности нескольких изоферментов ЩФ. Их определяют в костях,
печени, почках, стенке кишечника, лактирующих молочных желе-
зах и плаценте. В костной ткани ЩФ обнаруживают в остеоблас-
тах, где она, по-видимому, имеет важное значение при костеобра-
зовании в норме.
У взрослых свойственный норме уровень ЩФ обеспечивается
преимущественно ее поступлением из печени, У детей, у которых
активность остеобластов очень высока, дополнительным источни-
ком поступления ЩФ является костная ткань, чем у них объяс-
няется более высокий уровень суммарной активности ЩФ. Уси-
ленный рост в период полового созревания сопровождается еще
большим нарастанием активности ЩФ. У пожилых возможно
повторное небольшое повышение активности изоэнзима, характер-
ного для костной ткани. Как у взрослых, так и у детей поступле-
ние ЩФ из кишечника вариабельно. При беременности нормаль-
ный уровень ЩФ повышается из-за образования в плаценте тер-
мостабильной ЩФ.
Изоэнзим, подобный плацентарному (изоэнзим Ригена, назван-
ный по фамилии первого больного, у которого он был обнаружен),
может образоваться в злокачественных опухолях, особенно брон-
хиальных.
Причины повышения активности ЩФ в плазме крови
1. Физиологические: а) у детей, не достигших половой зрело-
сти, активность ЩФ в 2—2,5 раза выше, чем у здоровых взрослых;
б) в период бурного роста, сопровождающего половое созревание,
380
активность ЩФ может быть в 5—6 раз выше, чем у здоровых
взрослых; в) беременность (во время последнего триместра).
2. Заболевания костной системы: а) остеомаляция и рахит;
б) первичный гиперпаратиреоз с поражением костной ткани;
в) болезнь Педжета костной системы (активность ЩФ может
быть очень высока); г) вторичная карцинома костей; д) некото-
рые случаи остеогенной саркомы.
3. Заболевания печени: а) внутри- или внепеченочный холе-
стаз; б) патологические образования, занимающие пространство —
опухоли, гранулемы, инфильтраты.
4. Злокачественные новообразования — поражение костей или
печени, а также непосредственное образование ЩФ.
Низкая активность ЩФ в плазме крови. 1. Остановка роста ко-
стей: а) ахондроплазия; б) кретинизм; в) недостаточность вита-
мина С. 2. Гипофосфатазия. Изоферменты ЩФ. Наиболее распро-
страненными причинами повышения активности ЩФ в плазме
крови являются заболевания костей (с повышением активности
остеобластов) или печени (с поражением желчных протоков).
Если на основании клинического обследования причина повы-
шения активности ЩФ в плазме крови не становится ясной, может
оказаться необходимым проведение дополнительных тестов. Ме-
тодом электрофореза можно разделить изоэнзимы ЩФ, поступаю-
щие из костей, печени, кишечника и плаценты, но интерпретация
полученных результатов может быть затруднена, особенно, если
повышено содержание фракций, характерных как для костной
ткани, так и для печени, или если суммарная активность ЩФ по-
вышена лишь незначительно. Результаты повторного электрофо-
ретического исследования, проведенного после прогревания плаз-
мы, могут быть информативными. Печеночный изоэнзим более
термостабилен, чем костный. Уменьшение содержания последнего
изоэнзима может стать очевидным после сопоставления первой и
второй электрофореграмм. Плацентарный изоэнзим еще более тер-
мостабилен, и методы термоинактивации можно использовать для
выяснения вопроса о повышении содержания костной и/или пе-
ченочной фракций при беременности.
Кислая фосфатаза (КФ]
Кислую фосфатазу обнаруживают в предстательной железе,,
печени, эритроцитах, тромбоцитах и костной ткани. Результаты
определений активности КФ используют преимущественно для
диагностики карциномы предстательной железы.
В норме КФ, секретируемая предстательной железой, поступа-
ет преимущественно в ее проток и лишь в очень небольшом коли-
честве проникает в кровь. При карциноме предстательной железы,
особенно если имеются метастазы, содержание КФ в плазме кро-
ви нарастает, по-видимому, в связи с увеличением числа клеток
предстательной железы, секретирующих КФ в кровяное русло.
Если опухоль локализована только в предстательной железе или
38*
если степень дедифференцировки опухолевой ткани настолько вы-
сока, что она не секретирует КФ, содержание этого феремнта в
плазме крови может быть в пределах нормы.
Для того чтобы измерить в плазме крови содержание только
фракции КФ предстательной железы, было предложено много ме-
тодов, но полного успеха достичь не удалось. Один из лучших
биохимических методов основан на использовании 1-тартрата для
угнетения активности КФ предстательной железы. Анализ прово-
дят в присутствии и в отсутствие тартрата, и разность между ре-
зультатами измерений в этих двух пробах характеризует тартрат-
чувствительную КФ предстательной железы. В настоящее время
возможно, используя радиоиммунологический метод, измерить не
активность фермента, а его содержание как белка. Этот метод
отличается чрезмерной чувствительностью, поскольку он не поз-
воляет отличить ранние стадии развития злокачественного ново-
образования от доброкачественного увеличения объема предста-
тельной железы. Указанный метод также не является специфи-
ческим: полученные результаты могут указывать на наличие ано-
малий в случаях злокачественных новообразований, локализован-
ных вне предстательной железы. При проведении скринингового
тестирования на карциному предстательной железы данный метод
применять не следует; его значение для клиники еще требует
доказательств.
В работах последних лет выдвинуто предположение, что обсле-
дования прямой кишки никогда не приводят к повышению уров-
ня КФ в плазме крови. Действительно, это явление наблюдается
относительно редко, особенно если такое обследование проводит
опытный клиницист, знающий, что потребуется определение ак-
тивности КФ. Опыт нашей работы, однако, свидетельствует о том,
что в некоторых случаях после таких обследований уровень КФ
все же в 2—3 раза превышает верхнюю границу нормы и затем
понижается до фоновых значений только через несколько дней.
На с. 499 мы приводим соответствующий пример и предлагаем
процедуру отбора проб с учетом указанной возможности. Очевид-
но, простатэктомия приведет к высвобождению большого количе-
ства КФ. В течение по крайней мере недели после такой операции
никогда не следует давать направление на определения активно-
сти КФ.
КФ нестабильна; предназначенные для определения ее актив-
ности пробы следует доставлять в лабораторию без промедления.
Причины повышения активности КФ в плазме крови
1. Тартратчувствительной: а) карцинома предстательной же-
лезы с метастазированием; б) после ректального исследования;
в) острая задержка мочи; г) введение катетера.
2. Суммарной: а) артефакт за счет гемолиза; б) болезнь Пед-
жета костей и некоторые случаи метастазирующих злокачествен-
ных новообразований (только если активность ЩФ очень высока
382
и поэтому не имеет диагностического значения); в) болезнь Гоше
(по-видимому, из клеток Гоше); г) некоторые случаи тромбоци-
темий.
у-Глутамиптрансфераза (ГГТ]
у-Глутамил трансфераза (у-глутамилтранспептидаза) встреча-
ется преимущественно в печени, почках и поджелудочной железе.
Повышение уровня ГГТ в плазме крови, однако, почти всегда свя-
зано с поражениями печени и возможно при следующих условиях:
1) при заболеваниях печени, сопровождающихся холестазом.
Обычно в этих случаях имеется параллелизм между нарастанием
содержания ГГТ и ЩФ. При обтурационной желтухе беременных
уровень ГГТ не нарастает; 2) при индуцировании лекарственны-
ми средствами. Многие лекарственные средства, из которых наибо-
лее широко распространены противосудорожные препараты и ал-
коголь, индуцируют биосинтез ГГТ.
Поэтому значение небольшого или умеренного (в 2—3 раза,
по сравнению с нормой) повышения содержания ГГТ особенно
трудно интерпретировать. Прежнее мнение о том, что оно обус-
ловлено злоупотреблением алкоголем, по-видимому, является
несправедливым по отношению к больному. Значительно повышен-
ные уровни ГГТ, не соответствующие таковым трансаминаз, пред-
полагают следующее: 1) алкогольный гепатит или злоупотребле-
ние алкоголем; 2) индуцирование противосудорожными средства-
ми.
АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Инфаркт миокарда
Ферментами, исследования которых имеют наибольшую диаг-
ностическую ценность при инфаркте миокарда, являются ACT,
ЛДГ (или ОВД) и КК. Выбор исследований зависит от того,
сколько времени прошло после момента возникновения предпола-
гаемого инфаркта. Таблица 29 дает представление о последова-
тельности развивающихся явлений.
В течение по меньшей мере 4 ч после инфаркта содержание
всех ферментов может быть в пределах нормы. В течение 4 ч
с того момента, когда больной начал ощущать боль в груди, не
следует брать кровь для исследований ферментов с диагностичес-
кими целями.
Приблизительно в 95% случаев инфаркта миокарда активность
ферментов нарастает, достигая иногда очень высокого уровня.
Степень такого нарастания является очень приблизительным по-
казателем тяжести поражения и в этом смысле имеет небольшое
прогностическое значение. Этот момент, однако, характеризует
лишь один из множества факторов. Вторичное повышение актив-
ности ферментов после ее нормализации указывает на расшире-
ние зоны инфаркта или развитие сердечной недостаточности
383-
Таблица 29. Изменения активности ферментов плазмы крови при
инфаркте миокарда
Фермент Время после инфаркта
начинает нарастать (часы) максимальное повышение (часы) длительность повышения (дни)
Суммарная КК 4-8 24—48 3—5
ACT 6-8 24—48 4—6
ЛДГ (ОВД) 12—24 48—72 7—12
с отеками; в последнем случае концентрации ОВД и КК не повы-
шаются. При стенокардии уровни ферментов крови обычно в пре-
делах нормы. Если больного обследуют в первый раз после норма-
лизации суммарной ЛДГ, диагноз все же можно поставить на
основании повышенного уровня изоэнзима сердца (ЛДГ1), что
определяется расчетом активности ОВД или электрофоретическим
исследованием изоэнзимов ЛДГ.
После даже небольшого инфаркта миокарда обычно происходит
некоторый отек печени, обусловленный правосторонней сердечной
недостаточностью, и, следовательно, незначительное нарастание
АЛТ. Обычно изучение этого явления не составляет диагностиче-
ской проблемы, поскольку относительное нарастание ACT выра-
жено в значительно большей степени, чем АЛТ, и содержание
ОВД (ЛДГ1) бесспорно повышено. При первичном нарушении
•функций печени, сердечной недостаточности с отеками, но без
инфаркта, эмболии легких (которая обычно приводит к некоторо-
му отеку печени) АЛТ и ACT увеличиваются примерно в равной
степени, тогда как уровень ОВД соответствует норме.
Результаты определений суммарной активности КК редко по-
могают в диагностике инфаркта миокарда, Если активность КК
высока, тогда как ACT и ЛДГ1 (ОВД) в пределах нормы, то по-
вышение КК, как правило, обусловлено исключительно изофер-
ментом ММ, поступающим из скелетных мышц, возможно, в связи
с внутримышечной инъекцией, недавней физической нагрузкой
или хирургической операцией. Обнаружение КК-МВ методом
электрофоретического разделения изоэнзимов может иногда по-
мочь в диагностике только что развившегося инфаркта, но в боль-
шинстве случаев образец для исследований ACT и ЛДГ1 (ОВД)
можно отобрать и позже. Каждый больной с предполагаемым ин-
фарктом миокарда должен находиться под наблюдением, и отсроч-
ка на несколько часов не нарушит ход его лечения. Высвобождае-
мая после инфаркта миокарда КК преимущественно представле-
на изоэнзимом ММ, общим для скелетных и сердечной мышц.
Этот изоэнзим имеет более длительный период полураспада, чем
фракция МВ, и приблизительно через 24 ч нарастание в плазме
крови ММ (при необнаруживаемом МВ) не исключает инфаркт
миокарда как причину повышения уровня суммарной КК; в это
384
время результаты исследований трансаминаз и ОБД обычно ин-
формативны. В большинстве случаев, когда предполагают инфаркт
миокарда, исследования ACT и ОБД (ЛДГ1) в сочетании с ре-
зультатами клинического и ЭКГ обследования адекватны для
установления диагноза.
Заболевания печени
Изменения свойств ферментов при заболеваниях печени мы
обсуждали в гл. VIII.
Заболевания мышц
При мышечных дистрофиях в плазме крови нарастает содержа-
ние характерных для мышц ферментов, которые, по-видимому, по-
ступают из пораженных клеток скелетных мышц. Эти фермен-
ты — КК и аминотрансферазы. Наиболее информативны резуль-
таты исследований КК. При интерпретации полученных данных
следует учитывать, что: 1) наиболее высокие величины активно-
сти КК (превышение до 10 раз и более по сравнению с нормой)
удается обнаружить на ранних стадиях заболеваний. Позже, когда
значительная доля мышечной ткани уже претерпела патологиче-
ские изменения, уровень КК понижается, иногда до нормального;
2) активность фермента выше после мышечных сокращений, сле-
дующих непосредственно за периодом отдыха (высвобождение
КК, накапливаемой в мышце за время отдыха), чем после дли-
тельной деятельности мышцы; 3) обследуя новорожденных с
признаками мышечных дистрофий, следует помнить, что у этой
возрастной группы активность КК выше, чем у взрослых.
При миозите у многих больных обнаруживают аналогичные,
но менее выраженные изменения.
Для многих носителей мышечной дистрофии типа Дюшенна
характерно повышение уровня КК. Поскольку оно бывает лишь
умеренным, необходимо исключить неспецифические причины по-
вышения активности этого фермента.
При этом необходимо соблюдать следующие правила отбора
образцов для исследований: 1) кровь следует брать в то время,
когда в норме можно ожидать максимальную ферментативную
активность, т. е. во второй половине дня после обычной физиче-
ской нагрузки (утром уровни могут быть в норме даже у лиц,
которые, безусловно, являются носителями дистрофии мышц);
2) не брать кровь у беременных (на ранних стадиях беременно-
сти активность может быть понижена); 3) кровь брать в то время,
когда высвобождение КК из скелетных мышц не бывает аномаль-
но высоким, т. е. не ранее чем через 48 ч после тяжелой или дли-
тельной физической нагрузки, а также не ранее чем через 48 ч
после внутримышечной инъекции.
Для исследований необходимо использовать свежие или тща-
тельно хранившиеся образцы. Прежде чем брать кровь, следует
25 Заказ № 1407
385
известить сотрудников лаборатории о предстоящем исследовании.
Желательно повторить взятие крови и выполнение анализа триж-
ды, чтобы свести к минимуму возможность ошибки при интерпре-
тации из-за случайных вариаций уровня фермента в плазме крови.
При нейрогенных мышечных атрофиях концентрации фермен-
тов в крови, как правило, бывают в пределах нормы. Многочислен-
ные исключения из этого правила делают методы энзимодиагно-
стики ненадежными при дифференцировании первичных заболева-
ний мышц от нейрогенных мышечных атрофий.
Ферменты при злокачественных новообразованиях
1. При злокачественных опухолях предстательной железы в
некоторых случаях увеличивается содержание КФ предстательной
железы.
2. Вне зависимости от локализации в организме злокачествен-
ные новообразования могут сопровождаться неспецифическим по-
вышением уровней ЛДГ, ОВД и иногда аминотрансфераз.
3. Для ведения больных, леченных по поводу злокачественных
новообразований, ценные сведения дают исследования ЩФ. На-
растание ЩФ может указывать на метастазирование в кости или
печень. Кроме того, метастазирование в печень может приводить
к увеличению содержания аминотрансфераз или ЛДГ.
4. Опухоли могут вырабатывать целый ряд ферментов, таких
как ЩФ, ЛДГ (ОВД) и КК-ВВ.
Заболевания крови
Мы уже упоминали (с. 377) об очень резком увеличении ЛДГ
и ОВД при мегалобластической анемии и лейкозе. Аналогичное
нарастание активности может быть обнаружено и при других па-
тологических состояниях, сопровождающихся нарушением эритро-
поэза. При этом типично гораздо меньшее изменение уровня ACT,
чем ЛДГ и ОВД. Тяжелый гемолиз приводит к изменениям ACT
и ЛДГ (ОВД).
ХОЛИНЭСТЕРАЗА ПЛАЗМЫ КРОВИ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К ДЕЙСТВИЮ дитилина
Различают две холинэстеразы, одна из которых встречается
преимущественно в эритроцитах и нервной ткани (ацетилхолин-
эстераза), а другая — в плазме крови. Измерение активности это-
го последнего фермента (холинэстеразы или псевдохолинэстера-
зы) , синтезируемого преимущественно в печени, — рутинный тест.
Причинами понижения активности холинэстеразы в плазме
крови являются: 1) заболевания паренхимы печени: а) гепатит;
б) цирроз; 2) антихолинэстеразы (фосфорорганические соедине-
ния); 3) наследственные аномалии холинэстеразы; 4) инфаркт
миокарда.
586
Причинами повышения активности холинэстеразы в плазме
крови являются: 1) выздоровление после поражений печени;
2) нефротический синдром.
Чувствительность к действию дитилина. Миорелаксант дити-
лин (суксаметоний) в норме подвергается распаду, катализируе-
мому холинэстеразой, что ограничивает длительность его действия.
У некоторых больных после введения дитилина наступает дли-
тельный период апноэ. В редких случаях у таких лиц вообще не
удается обнаружить холинэстеразу, но у большинства больных
находят низкие уровни холинэстеразы в плазме, причем имеющий-
ся фермент качественно отличается от такового здоровых людей.
Эту аномальную холинэстеразу можно охарактеризовать по сте-
пени угнетения ее каталитической активности спинальным ане-
стетиком совкаином (дибукаин) или фторидом. Полученные ре-
зультаты выражают как совкаиновые или фторидные числа.
Например, в норме совкаин угнетает активность холинэстеразы
на 80% (совкаиновое число равно 80), тогда как у людей, гомо-
зиготных по измененному гену (недостаточность которого приво-
дит к патологической чувствительности к дитилину), совкаиновое
число равно приблизительно 20. У гетерозиготных носителей об-
наружены промежуточные величины этого числа.
Описано 10 возможных сочетаний. Как правило, выраженная
чувствительность к дитилину свойственна только гомозиготам.
Обнаружение у больного такой аномалии является показанием к
обследованию всех его родственников, которым необходимо выдать
соответствующие медицинские справки о том, что введение дити-
лина для них может быть опасным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Активность ферментов в клетках высока. При естественном
распаде клеток ферменты высвобождаются и поступают в плазму
крови, где их активность измерима, но обычно низка.
2. Определения ферментов в плазме наиболее информативны
с точки зрения определения их увеличения, обусловленного пов-
реждением клеток.
3. Количественные анализы некоторых ферментов дают специ-
фичные для любой ткани сведения; исследования изоферментов
могут сделать их еще более специфичными. При интерпретации
Полученных результатов характер изменений свойств ферментов
Сопоставляют, как правило, с клиническими наблюдениями.
4. К числу неспецифических причин нарастания уровня фер-
ментов в плазме крови относятся: недостаточность перифериче-
ского кровообращения, травмы, злокачественные новообразования
и хирургические операции.
5. Исследования ферментов дают ценные сведения при следую-
щих заболеваниях: а) инфаркте миокарда — ACT, ЛДГ с изоэн-
зимами (ОВД) и иногда КК; б) заболеваниях печени — амино-
трансферазы, ЩФ и иногда ГГТ; в) заболеваниях костей — ЩФ;
25* 387
v) карциномы предстательной железы — тартратчувствительная
КФ; д) остром панкреатите — AM; е) заболеваниях мышц — КК.
6. В образцах, содержащих продукты гемолиза, могут нарастать
артефакты.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Wilkinson J. Н. The principles and practice of diagnostic enzymology. — Lon-
don: Edward Arnold, 1976.
Romas N. A., Rose N. R., Tannenbaum M. Acid phosphatase: new dewelop-
ments. — Hum. Path., 1979, 10, 501—512.
Irvin R. G., Cobb F. R., Coe C. R. Acute myocardial infarction and MB creatine
phosphokinase. — Arch. Intern. Med., 1980, 140, 329—334.
Wagner G. S. Optimal use of serum enzyme levels in the diagnosis of acute
myocardial infarction. — Arch. Intern. Med., 1980, 140, 317—319.
Penn R., Worthington D. J. Is y-glutamyltransferase a misleading test? — Brit.
Med. J„ 1983, 286, 531—535.
ГЛАВА XVI
ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
Биохимические особенности организма определяют приблизи-
тельно 50000 пар генов, передаваемых из поколения в поколение
через хромосомы. Индивидуальные вариации возникают в резуль-
тате случайного отбора и рекомбинации во время редукционного
деления (мейоза), а также в результате периодических мутаций.
Последствия таких вариаций бывают различными: от изменений,
несовместимых с жизнью, до возникновения биохимических осо-
бенностей, которые, если и удается обнаружить, то лишь с по-
мощью специальных методов исследования. К этой последней ка-
тегории относятся генетические вариации таких белков плазмы
крови, как трансферрины и гаптоглобины, изменения которых
важны в связи с популяционными и генетическими исследования-
ми, но не всегда приводят к функциональным расстройствам. На-
ряду с двумя указанными выше крайними вариантами существует
множество промежуточных вариаций, приводящих к развитию
функциональных аномалий, для обозначения которых и применя-
ют термин врожденные нарушения обмена веществ.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
Поскольку последовательность оснований в нитях ДНК, пред-
ставляющих собой гены, кодирует через РНК структуру белков,
не удивительно, что большинство (если не все) биохимических
аномалий можно объяснить нарушениями биосинтеза одного пеп-
тида. Такие аномалии могут быть обусловлены наличием либо
измененного структурного гена, кодирующего образование вари-
антного белка, либо измененного регуляторного гена, что приво-
дит к нарушению функционирования одного или нескольких
структурных генов и, следовательно, к вариациям содержания од-
ного или нескольких белков с неизмененной структурой. В боль-
шинстве примеров, которые мы рассматриваем в этой главе, изме-
ненные белки являются ферментами.
Возможные последствия для обмена веществ
Последствия недостаточности одного фермента в цепи реакций
обмена веществ могут проявляться по-разному. Предположим, что
превращение соединения А в соединение Б катализирует фер-
мент Е и что соединение В встречается на альтернативном пути
превращений (рис. 41).
Последствиями недостаточности Е могут быть следующие яв-
ления: 1) недостаточность продукта ферментативной реакции (Б).
В качестве примеров укажем на недостаточность кортизола при
врожденной гиперплазии надпочечников и на гипогликемию при
некоторых формах гликогенозов; 2) накопление вещества, превра-
389
Рис. 41. Схема альтернативных
путей биохимических превра-
щений.
щение которого катализирует фермент (А) (например, фенила-
ланин при фенилкетонурии). При многих лизосомных болезнях
накопления, вещества, в норме подвергающиеся гидролизу в лизо-
сомах, накапливаются в них в связи с недостаточностью одного
из ферментов; 3) отклонение на альтернативный путь с образова-
нием некоторых биологически активных соединений (В). К этой
группе явлений относится вирилизация, обусловленная андроге-
нами, при врожденной гиперплазии надпочечников.
Если метаболическое превращение в целом регулируется по
принципу обратной связи конечным продуктом, то эффекты двух
последних типов аномалий будут особенно значительными. Так,
например, при врожденной гиперплазии надпочечников недоста-
точность кортизола стимулирует синтез стероидов и, следователь-
но, накопление андрогенов, в результате чего развивающаяся ви-
рилизация еще более усиливается.
Факторы внешней среды могут модифицировать (или даже пол-
ностью определять) клинические проявления некоторых врожден-
ных нарушений обмена веществ. Так, например, поскольку у
женщин во время менструации и беременности происходит потеря
организмом железа, при идиопатическом гемохроматозе у женщин
накапливается меньше железа, чем у мужчин при этом же забо-
левании. У больных с вариантными формами холинэстеразы дли-
тельный паралич развивается только после введения миорелак-
санта дитилина (с. 386); у некоторых больных с недотаточностью
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы гемолиз начинается только после
приема внутрь таких лекарственных средств, как примахин. Такие
больные представляются «здоровыми» в отсутствие контактов с
современными лекарственными средствами.
Когда возникает предположение о наличии врожденного
нарушения метаболизма
Возможность врожденного нарушения обмена веществ следует
предполагать, если в раннем или позднем детском возрасте обна-
руживают клинические или биохимические аномалии (особенно у
двух или большего числа детей в одной семье). Следующие явле-
ния заслуживают особого внимания в этой связи (если для их
возникновения нет очевидных причин): 1) нарушение развития;
390
2) рвоты; 3) гипогликемия; 4) особый запах или окраска пеленок;
5) гепатоспленомегалия; 6) желтуха; 7) задержка умственного
развития, припадки, спастическое состояние мышц; 8) метаболиче-
ский ацидоз; 9) почечные камни; 10) рахит, не поддающийся
лечению.
Клиническое значение врожденных нарушений
метаболизма
Выявление многих врожденных нарушений обмена веществ
представляет только академический интерес, так как клинически
они не проявляются. В тех случаях, когда не разработаны эффек-
тивные методы лечения, может оказаться важной диагностика
как основа проведения генетического консультирования. Распоз-
навание ряда заболеваний в раннем детском возрасте жизненно
важно, поскольку лечение может предотвратить развитие необра-
тимых клинических явлений и гибель больного. Среди наиболее
важных заболеваний такого типа назовем фенилкетонурию, галак-
тоземию, болезнь «моча с запахом кленового сиропа».
При ряде заболеваний показаны обследования родственников
больного как для предупреждения дальнейшего развития заболе-
вания, так и в связи с необходимостью избегать воздействия
усугубляющих патологическое состояние факторов. Примерами
патологических состояний такого типа являются аномалии холи-
нэстеразы, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ост-
рые порфирии, гемохроматоз, цистинурия, болезнь Уилсона.
Примерами патологических состояний, поддающихся симпто-
матическому лечению, являются врожденный нефрогенный неса-
харный диабет, врожденная недостаточность дисахаридазы, бо-
лезнь Хартнапа.
Некоторые врожденные нарушения обмена веществ полностью
(или почти полностью) безвредны. Они важны в том смысле, что
могут приводить к диагностическим ошибкам или напрасно беспо-
коить пациента. Примерами таких состояний являются ренальная
гликозурия, алкаптонурия, болезнь Жильбера.
Наконец, некоторые врожденные нарушения обмена веществ
могут клинически проявиться только после достижения половой
зрелости. В этих случаях желательна генетическая консультация
кровных родственников больного. Примером заболевания такого
типа может быть болезнь Уилсона.
Лабораторная диагностика врожденных нарушений
метаболизма
О недостаточности фермента обычно судят косвенно по повы-
шению концентрации исходного вещества, которое в норме под-
вергается биохимическим превращениям, катализируемым данным
ферментом (например, фенилаланин при фенилкетонурии). Пря-
мые определения активности таких ферментов проводят только
в специализированных центрах, но по возможности диагноз во
391
всех случаях следует подтверждать этим методом. Пренатальная
диагностика некоторых врожденных нарушений метаболизма воз-
можна путем исследований клеток амниотической жидкости, полу-
ченных на ранних стадиях беременности и клуьтивируемых in
vitro.
Скрининг для выявления врожденных нарушений
метаболизма
Учитывая важность раннего проведения лечения, многие стра-
ны утвердили программы скрининга всех новорожденных для вы-
явления врожденных нарушений метаболизма, особенно фенилке-
тонурии. Для тестирования можно использовать кровь (получен-
ную после прокола кожи на пятке) или мочу. Кровь (или в более
редких случаях мочу) часто собирают на фильтровальную бумагу;
в таком виде ее легко доставлять в лабораторию.
Важно учитывать время отбора проб для анализов, чтобы из-
бежать получения ложноотрицательных результатов. Соединения,
лежащие на путях метаболизма выше точки блокировки фермен-
тативных превращений (например, фенилаланин при фенилкето-
нурии или галактоза при галактоземии), накапливаются только
после того, как ребенок начинает получать с пищей соответствую-
щие предшественники (такие как белковые или молочные продук-
ты). При скрининговом обследовании детей, которых считают здо-
ровыми, кровь обычно берут на 6—9-й день жизни. Аномальные
метаболиты могут быть не определены в моче до 4—6 нед после
рождения, если почечный порог для них относительно высок.
Полученный при скрининге положительный результат следует
подтвердить путем количественного анализа или повторного тести-
рования. Многие обнаруживаемые аномалии являются транзитор-
ными.
В конце этой главы мы приводим ссылку на статью, в которой
обсуждаются типичные ошибки, допускаемые при интерпретации
результатов скринингового обследования новорожденных с целью
выявления врожденных нарушений метаболизма, и указывается
на ответственность исследователей, проводящих такую работу.
Лечение при врожденных нарушениях метаболизма. Некоторые
врожденные нарушения метаболизма поддаются лечению путем
доставки в организм недостающего метаболита или путем ограни-
чения поступления в пищеварительный тракт предшественников
нарушенных процессов обмена веществ. Иногда могут быть удале-
ны накапливающиеся продукты (например, железо при гемохро-
матозе).
Характер наследования
Следующий раздел представляет собой только краткий обзор;
подробное изложение вопроса имеется в книгах по генетике.
Любой наследуемый признак определяет пара генов на гомо-
логичных хромосомах (по одной от каждого из родителей). Алле-
392
лями называют различные гены, определяющие один и тот же
признак. Индивидуум, обладающий двумя идентичными аллеля-
ми, является гомозиготным в отношении данного гена или насле-
дуемого признака; если он имеет два различных аллеля, то он
гетерозиготный. Носителями генов могут быть половые хромосомы
(х и у) или аутосомы (сходные у представителей обоих полов);
при этом характер наследования различен.
Аутосомное наследование
1. Предположим, что один из родителей (родитель 1 в приве-
денном ниже примере) является носителем аномального гена (А).
Если Н обозначает нормальный ген, то возможности комбинаций
генов у потомства показаны в квадрате.
Родитель 2
Н Н
Родитель 1 А АН АН
Н НН НН
Видно, что на основе данных статистики половину потомков
следует считать носителями одного аномального гена (АН); они
будут гетерозиготными в отношении этого гена, как и родитель 1.
Ни один из потомков не будет гомозиготным в отношении ано-
мального гена (АА).
2. Если оба родителя гетерозиготны, то четверть их потомков
(при общем большом числе) будет гомозиготна (АА) и половина
гетерозиготна.
Родитель 2
А Н
Родитель 1 А дд др]
Н АН НН
3. Если один родитель гомозиготен, а другой нормален, то все
потомки будут гетерозиготными.
Поскольку гены, определяющие клинически диагностируемые
аномалии, как правило, встречаются редко, приведенный выше
пример 1 статистически наиболее вероятен. При браках между
родственниками пример 2 становится более вероятным, так как
среди кровных родственников более вероятна возможность нали-
чия носителей одинаковых аномальных генов, чем среди людей, не
являющихся родственниками.
Последствия носительства аномального гена зависят от его от-
носительной мощности по сравнению с нормальным.
Доминантный ген вызывает аномалии как у гетерозиготных,
так и гомозиготных носителей, хотя степень поражения может
быть более высокой у гомозигот. Так, в примере 1 будут поражены
родитель 1 и половина потомков, а в примере 2 — оба родителя
393
и 75% потомков. Характерно проявление аномалий в последую-
щих поколениях.
Рецессивный ген вызывает аномалии только у гомозиготных
индивидуумов. Так, в примере 1 ни родители, ни потомки не будут
поражены, а в примере 2 родители будут казаться здоровыми, но
25% потомков будут поражены. Характерно проявление одного
или нескольких случаев заболевания лишь в одном поколении
(при клинически здоровых родителях).
Понятия доминантный и рециссивный относительны. Доми-
нантный ген может не проявлять себя (неполная пенетрантность)
и таким образом как бы «пропускать» поколение. Различной мо-
жет быть степень экспрессии гена и, следовательно, степень выра-
женности аномалии, которую он определяет. Наконец, рецессив-
ный ген, вызывающий заболевание только у гомозигот, может
быть тем не менее обнаружен с помощью биохимических тестов
и у гетерозиготных носителей.
Наследование, сцепленное с полом
Для некоторых аномальных генов носителями являются толь-
ко половые хромосомы, почти всегда Х-хромосомы.
Х-сцепленное рецессивное наследование. Женщины являются
носителями двух Х-хромосом, а мужчины — одной X и одной Y.
При Х-сцепленном рецессивном наследовании аномальная Х-хро-
мосома (Ха) находится в латентном состоянии, если она сочетает-
ся с нормальной Х-хромосомой, но становится активной при соче-
тании с Y-хромосомой. Если мать является носительницей Ха, она
будет клинически здоровой, но половина (статистически) ее сыно-
вей будут поражены (YXa). Половина дочерей будут носительни-
цами (ХХа), но клинически все дочери будут здоровыми.
Мать
Ха X
Отец X
Y
ХХА XX
YXA YX
Дочери
Сыновья
Если отец поражен заболеванием и мать является носительни-
цей двух нормальных генов, ни один из сыновей не будет пора-
жен, но все дочери будут гетерозиготными носительницами.
Мать
X X
Отец Ха
Y
ХХа ХХа <----Дочери
XY XY «-----Сыновья
Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерно
проявление врожденных заболеваний только у потомков мужского
пола, тогда как гетерозиготными носительницами являются жен-
щины. Клинические симптомы заболевания у женщин встречают-
ся Редко, только когда они гомозиготны по аномальному гену.
£9.4
Такая ситуация может возникать в тех случаях, если пора-
жен отец, а мать является гетерозиготной носительницей.
Классическим примером Х-сцепленного рецессивного наследо-
вания является гемофилия.
Х-сцепленное доминантное наследование. При этом типе насле-
дования поражены как ХХа, так и YXa (женщины и мужчины),
например, при врожденной гипофосфатемии.
Множественные аллели. В некоторых случаях один и тот же
признак могут определять несколько аллелей. Разные сочетания
пар могут при этом приводить либо к развитию различных забо-
леваний (например, некоторых гемоглобинопатий), либо к возник-
новению вариаций, которые удается обнаружить только при био-
химическом тестировании (например, вариации белков плазмы
крови).
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВРОЖДЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
МЕТАБОЛИЗМА
Мы рассмотрим лишь очень немногие из числа изученных
врожденных нарушений метаболизма. Избранные нами примеры
иллюстрируют некоторые принципы, упомянутые выше. Сделан-
ный выбор, безусловно, определяется нашими представлениями об
относительной важности отдельных вопросов. С этими представле-
ниями, возможно согласятся не все исследователи. На с. 391 бы-
ли перечислены некоторые аномалии, представляющиеся наиболее
важными для клиники. В более полном (но, конечно, не исчерпы-
вающем) перечне, представленном на с. 406, врожденные патоло-
гические состояния систематизированы; по возможности указан
характер их наследования. Многие из этих заболеваний мы уже
кратко упоминали в соответствующих главах этой книги. Остается
рассмотреть лишь немногие патологические состояния, которые,
по нашему мнению, представляются относительно более важными
по сравнению с другими, не упоминаемыми в тексте.
Частота заболеваний. Все врожденные нарушения метаболиз-
ма встречаются очень редко. В ряде стран в ходе осуществления
программ скрининга была приблизительно оценена частота забо-
леваний, связанных с врожденными нарушениями метаболизма.
Из числа заболеваний, рассматриваемых ниже, фенилкетонурия,
болезнь Хартнапа, цистинурия, врожденная иминоглицинурия и
гистидинемия распространены особенно широко (1 на 10000—
20000); болезнь «моча с запахом кленового сиропа» встречается
значительно реже (приблизительно 1 на 350 000).
Аминоацидурия
Поскольку нарушения метаболизма или экскреции аминокис-
лот встречаются при многих врожденных аномалиях обмена ве-
ществ, аминоацидурия представляет собой один из первых симпто-
мов, который следует искать в таких случаях.
395
В норме аминокислоты фильтруются в почечных клубочках
и поступают в проксимальные отделы канальцев с концентрацией,
равной таковой в плазме; почти все они здесь активно реабсорби-
руются. Таким образом, возможна аминоацидурия двух типов:
1) аминоацидурия перегрузки, когда в связи с повышением со-
держания аминокислот в плазме крови они поступают в прокси-
мальный отдел канальцев в концентрациях, превосходящих ре аб-
сорбционную мощность клеток почечных канальцев; 2) почечная
аминоацидурия, при которой содержание аминокислот в плазме
крови снижено в результате потерь их из организма с мочой вслед-
ствие недостаточности реабсорбции в канальцах.
На основании данных о характере экскретируемых с мочой
аминокислот можно различать два типа аминоацидурий: 1) специ-
фическую аминоацидурию, когда чрезмерно экскретируется либо
одна аминокислота, либо группа родственных аминокислот. Такая
аминоацидурия, обусловленная как перегрузкой, так и почечной
недостаточностью, почти всегда генетически предопределена;
2) неспецифическую аминоацидурию, когда происходит чрезмер-
ная экскреция целого ряда аминокислот неродственных между
собой.
Такая аминоацидурия почти всегда является не врожденной,
а приобретенной. Она может быть обусловлена перегрузкой
как, например, при тяжелых заболеваниях печени, когда наруше-
ние дезаминирования аминокислот приводит к повышению их со-
держания в плазме крови. Чаще встречается почечная аминоаци-
дурия, связанная с неспецифическим поражением проксимальных
отделов канальцев. В таких случаях, обозначаемых термином син-
дром Фанкони, другие вещества, реабсорбированные в прокси-
мальных отделах канальцев, также выводятся из организма с мо-
чой в чрезмерных количествах (фосфоглюкоаминоацидурия). При
врожденных нарушениях метаболизма развитие синдрома Фанко-
ни значительно чаще обусловлено вторичным повреждением по-
чечных канальцев веществами, не подвергающимися нормальным
биохимическим превращениям (как, например, медь при болезни
Вильсона), чем первичным генетическим дефектом.
Врожденные аномалии механизмов транспорта веществ
Группы химически родственных аминокислот часто реабсорби-
руются в почечных канальцах при участии одних и тех же или
взаимосвязанных механизмов. В некоторых случаях аналогичные
группоспецифические механизмы участвуют в процессах всасыва-
ния в кишечнике, и при явлениях недостаточности бывают пора-
жены как почечные канальцы, так и слизистая оболочка ки-
шечника. Идентифицированы врожденные нарушения следую-
щих группоспецифических механизмов транспорта аминокислот:
1) двухосновных (т. е. имеющих 2 аминогруппы в молекуле)
аминокислот цистина, орнитина, аргинина и лизина (ЦОАЛ — по-
лезный мнемонический прием) (цистинурия); 2) многих нейтраль-
-396
ных аминокислот (имеющих одну амино- и одну карбоксильную
группу в молекуле) (болезнь Харнапа); 3) иминокислот, пролина
и оксипролина, возможно, в сочетании с глицином (врожденная
иминоглицинурия).
Цистинурия
Цистинурия обусловлена врожденной аномалией реабсорбции
в почечных канальцах двухосновных аминокислот цистина, орни-
тина, аргинина и лизина, что приводит к чрезмерной экскреции
с мочой этих 4 аминокислот. Аналогичное нарушение процессов
транспорта аминокислот возможно и в слизистой оболочке кишеч-
ника, но, хотя всасывание цистина и понижается, но синтезирует-
ся в организме и его дефицит не развивается. Недостаточность
реабсорбции в почечных канальцах приводит к высокой экскреции
цистина с мочой. Поскольку его растворимость относительно неве-
лика, он может выпадать в осадок в мочевых путях, что способ-
ствует образованию камней со всеми последующими осложне-
ниями. Растворимость цистина такова, что только у гомозигот его
концентрации в моче достигают уровня, при котором возможны
выпадение цистина в осадок, кристаллурия и образование камней,
хотя повышенную экскрецию цистина с мочой можно определить
и у гетерозиготных носителей.
Диагностика цистинурии основана на обнаружении чрезмерной
экскреции с мочой цистина и других характерных аминокислот.
Данные о последних необходимы для того, чтобы дифференциро-
вать гомозигот, в организме которых происходит образование кам-
ней, от цистинлизинурий у гетерозигот, а также от цистинурии,
составляющей часть генерализованной аминоацидурии.
Лечение при цистинурии направлено на предотвращение обра-
зования камней путем введения в организм днем и ночью больших
объемов жидкости, что приводит к снижению концентрации цисти-
на в моче. Растворимость цистина повышается также при подще-
лачивании мочи. Если эти меры оказываются неадекватными,
можно попытаться вводить D-пеницилламин, в присутствии кото-
рого образуется более растворимое соединение.
Различные генетические формы цистинурии наследуются по
аутосомно-рецессивному типу. Многие случаи бессимптомные.
Описанные выше относительно безвредные явления необходи-
мо отличать от цистиноза. Это весьма редкое врожденное наруше-
ние обмена цистина характеризуется его накоплением в клетках
многих тканей. В почках такое нарушение обмена приводит к по-
ражению канальцев и затем к развитию синдрома Фанкони. Эта
аминоацидурия является неспецифической и имеет почечное про-
исхождение. Больные умирают в раннем детском возрасте.
Болезнь Хартнапа
Болезнь Хартнапа, названная по фамилии больного, у которого
сна была впервые идентифицирована, представляет собой редкое,
но интересное патологическое состояние, характеризуемое нару-
397
тлением транспорта нейтральных аминокислот в почках и пищева-
рительном тракте.
Большинство (если не все) клинических симптомов этой болез-
ни может быть связано с уменьшением всасывания в кишечнике-
триптофана и с увеличением его экскреции с мочой. В норме трип-
тофан частично превращается в никотинамид. Этот процесс имеет
особенно важное значение, если поступление в организм никоти-
намида с продуктами питания ограничено. На этом примере мож-
но видеть, как изменения условий внешней среды воздействуют на
проявления врожденных нарушений обмена веществ. Клинические
проявления болезни Хартнапа имеют перемежающий характер
и напоминают симптомы пеллагры, а именно: 1) красная чешуй-
чатая сыпь на открытых поверхностях кожи; 2) обратимая моз-
жечковая атаксия; 3) спутанность сознания, выраженная в раз-
личной степени.
То, что зти клинические симптомы обусловлены недостаточ-
ностью никотинамида, подтверждается данными о терапевтиче-
ской эффективности введения данного витамина и наличием пе-
риода алиментарной недостаточности, часто предшествующего раз-
витию проявлений заболевания.
. Несмотря на общую недостаточность процесса всасывания
аминокислот, признаки обусловленных алиментарными факторами
нарушений обмена белков отсутствуют, что, по-видимому, объясня-
ется всасыванием интактных пептидов (очевидно, посредством
других путей).
Сопутствующим результатом лабораторных исследований яв-
ляется экскреция с мочой чрезмерных количеств соединений индо-
ла. Эти соединения образуются в кишечнике при действии бакте-
рий на неабсорбированный триптофан. Болезнь Хартнапа наследу-
ется по рецессивному типу.
Диагностика основана на обнаружении в моче характерного со-
четания экскретируемых аминокислот. Существующие методы ис-
следования не позволяют легко установить гетерозиготных носи-
телей данного заболевания.
Наследственная иминоглицинурия. Аномалия механизма транс-
порта аминокислот приводит к повышению экскреции с мочой
пролина, оксипролина и глицина, но их содержание в плазме кро-
ви остается в пределах нормы. Это явление представляется без-
вредным, но его необходимо отличать от других, более серьезных,
случаев иминоглицинурии. Данное состояние наследуется по ауто-
сомно-рецессивному типу.
Нарушения обмена аминокислот
Описано множество врожденных нарушений обмена амино-
кислот. Большинство из них характеризуется повышенным содер-
жанием соответствующих аминокислот в крови и аминоациду-
рией, обусловленной перегрузкой. Мы описываем в этом разделе-
лишь немногие, более подробно изученные, нарушения.
398
Нарушения обмена ароматических аминокислот
На рис. 42 представлена схема основных химических превра-
щений этих аминокислот, а также известных в настоящее время
нарушений активности ферментов, катализирующих эти превра-
щения. Показано, что тирозин, который в норме образуется в ор-
ганизме из фенилаланина, является предшественником целого
ряда важных соединений.
Фенилкетонурия. Данное патологическое состояние вызывает-
ся аномалией системы фенилаланингидроксилазы, обычно само-
го фермента, но в некоторых случаях может быть нарушен био-
синтез его кофактора тетрагидробиотерина. Таким образом, весь-
ма сходные между собой аномалии биохимических процессов
и клинические симптомы могут быть обусловлены несколькими
различными врожденными нарушениями метаболизма. Посколь-
ку фенилаланингидроксилаза катализирует превращение фенила-
ланина в тирозин, при рассматриваемом патологическом состоя-
нии в крови накапливается феналаланин, который (в сочетании
с такими продуктами его побочного превращения, как фенилпиро-
виноградная кислота) экскретируется с мочой. Этот факт (экскре-
ция фенилкетонов с мочой) получил отражение в названии забо-
левания.
В ряде стран широко практикуются скрининговые исследова-
ния новорожденных с целью раннего выявления случаев фенил-
кетонурии. Проблемы, связанные с этими обследованиями, мы об-
судим ниже.
Фенилпировиноградная нислота
_____(Фенилнетон) и т.д, I
Адреналин
4
Тирозин
Гормоны щитовидной
железы
Алкаптон
Г омогентизиновая
нислота
НТК
Ферменты-мишени
1. Фенилаланингидрок'силаза (Фенилкетонурия)
2. Оксидаза гомогентизиновой кислоты (Алкаптонурия)
3. Тирозиназа (Альбинизм) --------------
4. Ферменты щитовидной железы (Нарушения
синтеза гормонов 'щитовидной железы)
6 прямоугольники заключены названия некоторых' соединений, аномальные количества' которых могут быть
«онаружены при рассматриваемых заболеваниях .... j
Рис. 42. Некоторые врожденные нарушений обмена ароматических амино-
кислот.
399
Отметим следующие клинические симптомы этой болезни:
1) раздражительность, затруднения при кормлении новорожден-
ных, рвоты и припадки в течение первых нескольких недель жиз-
ни; 2) задержка психического развития в период между 4 и 6 мес
жизни на фоне необычной психомоторной раздражительности;
3) генерализованная экзема (во многих случаях); 4) тенденция к
понижению меланинообразования. У многих больных бледная ко-
жа, светлые волосы, голубые глаза.
Диагностика. Концентрация фенилаланина может быть
измерена в крови, взятой из прокола кожи на пятке. Эта методика
пригодна для массовых скрининговых обследований. Лучше всего
проверить тестирование в специализированных центрах. Особенно
важное значение имеет время проведения теста. Рекомендуется
проводить тестирование между 6 и 10 днями жизни (т. е. накану-
не выписки ребенка из стационара).
Фенилпировиноградная кислота мочи реагирует с хлорным же-
лезом или препаратом фенистикс. Однако такое тестирование мо-
жет дать положительный результат только примерно через 6 нед
после рождения, когда уже могут развиться необратимые пораже-
ния головного мозга.
После внедрения скрининговых тестов в клиническую практи-
ку стала очевидной возможность повышенного содержания фени-
лаланина в крови не только при фенилкетонурии, но и при других
состояниях, в частности у недоношенных детей, что, по-видимому,,
обусловлено замедлением созревания ферментных систем. Такие,
случаи можно идентифицировать путем повторных тестирований
крови и определения в крови содержания тирозина, концентрация
которого не повышена при фенилкетонурии, но повышена при
многих других состояниях.
Описана нетипичная стойкая (персистирующая) гиперфени-
лаланинемия, не сопровождающаяся задержкой умственного раз-
вития.
У детей, которые in utero подвергались воздействию высоких
концентраций фенилаланина, если у их матерей была недиагно-
стированная или нелеченая фенилкетонурия, могут быть признаки
умственной отсталости и других врожденных аномалий, хотя сами
по себе они не страдают фенилкетонурией (материнская фенил-
кетонурия) .
Лечение. Цель лечения — понижение уровней фенилалани-
на в крови с помощью диеты, бедной фенилаланином. Такое лече-
ние является трудным, дорогим и утомительным для больных и их
родителей; оно требует тщательного биохимического мониторинга
концентрации фенилаланина в крови. Недостаточность фенилала-
нина сама по себе оказывает вредное воздействие. В состав диеты
необходимо включать тирозин, являющийся предшественником
многих важных продуктов обмена (см. рис. 42).
Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рециссивному типу.
Гетерозиготные носители клинически здоровы, но могут быть
идентифицированы путем биохимического тестирования.
400
Алкаптонурия. Врожденная недостаточность оксидазы гомо-
гентизиновой кислоты приводит к алкаптонурии. Гомогентизино-
вая кислота накапливается в крови, тканях и моче. Окисление и
полимеризация этого вещества приводит к образованию пигмента
алкаптона, подобно тому как полимеризация ДОФА (см. рис. 42)
приводит к образованию меланина. Отложение алкаптона в хря-
щах, которые затем темнеют, называют охронозом. В последующие
годы он может вызвать артрит, а также заметное при клиническом
обследовании потемнение ушей. Превращению гомогентизиновой
кислоты в алкаптон способствует щелочная среда; при алкаптону-
рии наиболее явным симптомом является экскреция либо черной
мочи, либо мочи, которая темнеет по мере защелачивания при
хранении. Но во многих случаях этот симптом может отсутство-
вать. Часто первые признаки аномалии замечает мать, обеспокоен-
ная темным цветом детских пеленок, которые становятся еще тем-
нее при стирке с применением щелочного мыла или стиральных
порошков. Указанная аномалия совместима с нормальной продол-
жительностью жизни и не требует лечения, но в среднем возрасте
и позже обычно развивается артрит. Гомогентизиновая кислота —
восстанавливающее вещество, реагирующее с таблетками клини-
тест.
Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гетерозиготных носителей не удается обнаружить ни клинически-
ми, ни биохимическими методами.
Альбинизм. Недостаточность тирозиназы в меланоцитах вызы-
вает одну из форм альбинизма и наследуется как рецессивный
признак. У пациентов отсутствует пигментация кожи, волос и ра-
дужной оболочки (глаза кажутся розовыми). Отсутствие пигмен-
тации кожи и радужной оболочки сопровождается острой фото-
сенсибилизацией. Тирозиназа, участвующая в биосинтезе катехо-
ламинов, представляет собой другой фермент, контролируемый
иным геном. У альбиносов метаболизм адреналина в норме.
Нарушения обмена других аминокислот
Болезнь «кленового сиропа». При болезни «кленового сиропа»
происходит недостаточное декарбоксилирование оксокислот, обра-
зующихся в результате дезаминирования трех аминокислот с раз-
ветвленной цепью атомов углерода в молекуле: лейцина, изолей-
цина и валина. Эти аминокислоты накапливаются в крови и экс-
кретируются (вместе с соответствующими оксокислотами) с мо-
чой. В названии болезни отражен тот факт, что запах мочи боль-
ного напоминает запах кленового сиропа.
Признаки заболевания проявляются в течение первой недели
жизни. Если лечение не проводится, то в течение нескольких
недель или месяцев развиваются тяжелые поражения нервной
системы и наступает смерть. Но если заболевание диагностиро-
вано и назначена диета, бедная аминокислотами с разветвленной
цепью атомов углерода, то возможно нормальное развитие ре-
бенка.
26 Заказ № 1407
40»
Диагноз ставится на основании\повышенных уровней амино-
кислот с разветвленой цепью атомов'углерода в крови и моче. Де-
фицит соответствующих ферментов в лейкоцитах может подтвер-
дить диагноз. Заболевание наследуется по рецессивному типу.
Гистидинемия. Гистидинемия связана с недостаточностью фер-
мента гистидазы, участвующего в норме в метаболизме гистидина.
При данном патологическом состоянии в крови повышена кон-
центрация гистидина, а в моче увеличено содержание гистидина
и его побочного метаболита имидаэолпировиноградной кислоты.
Подобно фенилпировиноградной кислоте (экскретируемой при фе-
нилкетонурии), имидазолпировиноградная кислота реагирует с
хлорным железом, образуя сине-зеленый пигмент в присутствии
хлорного железа или препарата фенистикса. Приблизительно в
половине описанных в литературе случаев отмечают умственную
отсталость, дефекты речи, у остальных больных заметных откло-
нений от нормы нет. Результаты диетотерапии, по современным
данным, не представляются убедительными.
По-видимому, заболевание наследуется по аутосомно-рецессив-
ному типу.
Нарушения обмена металлов
Два врожденных патологических состояния связаны с ано-
мальным накоплением металлов в организме. Чрезмерная на-
грузка железом (идиопатический гемохроматоз) обсуждается в
гл. XVIII. Накопление меди происходит при болезни Уилсона.
Болезнь Уилсона (гепатолентикулярная дегенерация)
В норме большая часть меди плазмы крови входит в состав
белка церулоплазмина, но некоторое ее количество образует не-
прочную связь с альбумином плазмы крови. Экскреция меди
происходит преимущественно с желчью.
При болезни Уилсона отмечают два нарушения метаболизма
меди: 1) нарушение экскреции меди с желчью, что приводит к
отложению меди в печени; 2) недостаточность церулоплазмина,
результатом чего является низкое содержание меди в плазме
крови. При этом медь преимущественно находится в непрочно
связанном виде; ее отложение в тканях и фильтрация в почеч-
ных клубочках происходят более легко, чем в норме; экскреция
меди с мочой повышена.
Последствиями чрезмерного отложения меди в базальных
ганглиях головного мозга, в печени, почечных канальцах, тканях
глаза являются: 1) неврологические симптомы, обусловленные
дегенерацией базальных ганглиев; 2) поражения печени, приво-
дящие к циррозу; 3) поражения почечных канальцев с любыми
(или всеми) биохимическими проявлениями этого патологическо-
го состояния, включая аминоацидурию (синдром Фанкони);
4) кольца Кайзера — Флейшера, окружающие роговую оболочку
вследствие отложения меди в десцеметовые оболочки.
402'
Диагностика. У подавляющего большинства больных кон-
центрации церулоплазмина и меди в плазме крови понижены.
Интерпретируя результаты анализов содержания церулоплаз-
мина, важно помнить, что низкая его концентрация возможна^
также при следующих обстоятельствах: 1) в течение первых не-
скольких месяцев жизни; 2) при недостаточности питания; 3) при
нефротическом синдроме в связи с потерями церулоплазмина &
мочой. Повышенные концентрации церулоплазмина в крови мо-
гут быть в следующих случаях: 1) при острых патологических
состояниях печени (что может объяснить редко наблюдаемый
нормальный уровень церулоплазмина при болезни Уилсона);
2) в течение последнего триместра беременности; 3) у женщин,
принимающих контрацептивные препараты; 4) при неспецифиче-
ских поражениях печени (например, при воспалительных процес-
сах или новообразованиях).
В некоторых случаях диагностическое значение могут иметь
результаты определений ссодержания меди в образцах печеноч-
ной ткани, полученных методом биопсии.
Заболевание наследуется по рецессивному типу, но понижен-
ные концентрации церулоплазмина могут быть у гетерозиготных
носителей. Важно отличать их от гомозигот, у которых клини-
ческих симптомов заболеваний пока нет, хотя лечение следует
проводить.
Цель лечения с помощью таких образующих внутрикомплекс-
ные соединения с медью веществ, как D-пеницилламин, — пони-
жение тканевой концентрации меди.
Лекарственные средства и врожденные аномалии
обмена веществ
Вариации индивидуальной чувствительности к идентичным:
лекарственным средствам отчасти могут быть предопределены
генетически. Существует целый ряд хорошо изученных врожден-
ных нарушений, которые под воздействием определенных лекар-
ственных средств усугубляются или даже выявляются клиниче-
ски. Подобные состояния можно разделить на две группы.
Расстройства, обусловленные нарушениями метаболизма ле-
карств. Миорелаксант дитилин в норме оказывает весьма кратко-
временное действие, так как он быстро распадается в результате
реакции, катализируемой холинэстеразой плазмы крови. При по-
вышенной чувствительности к дитилину в организме имеется ано-
мальная холинэстераза, распад лекарственного средства нарушен
и может наступить длительный респираторный паралич.
Два других врожденных расстройства характеризуются нару-
шением метаболизма лекарственных средств изониазида и дифе-
нина соответственно. При этих расстройствах у больных отмеча-
ют токсические явления чаще и под воздействием более низких
доз этих препаратов, чем у здоровых.
Расстройства, обусловленные аномальным ответом на действие
лекарств. Одна из форм гемолитической анемии, часто встречаю-
26* 403
-щаяся во многих регионах мира, обусловлена недостаточностью
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах. Указан-
ный фермент — первый компонент гексозомонофосфатного шунта,
необходимый для образования NADPH. В свою очередь NADPH,
по-видимому, необходим для поддержания целостности биомем-
бран эритроцитов. Описано множество вариантов недостаточности
Г-6-ФД. Во многих случаях гемолиз усугубляли лекарственные
средства, в частности, некоторые противомалярийные препараты,
такие как примахин, а также сульфонамиды и аналоги витами-
на К.
При врожденной печеночной порфирии острые приступы мо-
гут быть спровоцированы некоторыми лекарственными средства-
ми, в частности барбитуратами.
У некоторых лиц препараты, применяемые для общей анесте-
зии (особенно часто фторотан в сочетании с дитилином), вызы-
вают резкое повышение температуры тела, ригидность мышц и
ацидоз; при этом большинство пациентов погибает (злокачествен-
ная гиперпирексия). Многие (но не все) члены семей этих боль-
ных имеют повышенный уровень креатинкиназы (КК).
Этот краткий раздел должен напомнить читателям о возмож-
ности врожденной аномалии в тех случаях, когда имеется несвой-
ственная норме реакция организма на воздействие лекарствен-
ного средства. В конце данной главы мы приводим ссылку на
работу, характеризующую эту развивающуюся область фармако-
генетики.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Врожденные нарушения обмена веществ могут вызывать
заболевания, обусловленные наследуемыми дефектами биосинте-
за белка. В большинстве случаев, когда выражены клинические
симптомы, патологический процесс имеет в своей основе наруше-
ния биосинтеза белка.
2. Врожденные нарушения обмена веществ могут не сопровож-
даться развитием клинических симптомов. Возможно появление
клинических симптомов только при определенных обстоятельст-
вах (например, при наличии вариантов холинэстеразы). С другой
стороны, врожденные аномалии метаболизма могут вызывать тя-
желые заболевания; некоторые из них смертельны.
3. Обнаружение определенных врожденных аномалий обмена
веществ представляет только академический интерес. Диагности-
ка наследуемых аномалий метаболизма имеет важное значение,
если заболевание является тяжелым, но поддающимся лечению,
если удается избежать воздействия факторов, усугубляющих те-
чение заболевания, или если существуют трудности при диффе-
ренцировании с другими патологическими состояниями.
4. Наследование заболеваний может быть аутосомным или
сцепленным с полом, доминантным или рецессивным. По харак-
теру наследования патологические состояния, приводящие к раз-
404
витию тяжелых клинических симптомов, преимущественно быва-
ют аутосомно-рецессивными; наиболее часто они встречаются в
случаях брака между кровными родственниками.
5. Во многих случаях наследования клинически диагностируе-
мого заболевания по рецессивному типу менее выраженные ано-
малии можно обнаружить с помощью биохимических тестов.
6. В этой главе рассмотрены некоторые врожденные наруше-
ния метаболизма, не упомянутые в других разделах данной книги.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Holton J. В. Diagnosis of inherited metabolic diseases in severely ill children.—
Ann. Clin. Biochem., 1982, 19, 389—395.
Holtzman N. A. Newborn screening for inborn errors of metabolism. — Pediat.
Clin. N. Amer., 1'978, 25, 411—421.
Seriver C. R., Clow C. L. Phenylketonuria: epitome of human biochemical ge-
netics. — New Engl. J. Med., 1980, 303, 1336—1342 and 1394—1400.
Vesell E. S. Pharmacogenetics: multiple interactions between genes and envi-
ronment as determinants of drug response. — Amer. J. Med., 1979, 66, 183—
187.
Stanbury J. B., Wyngaarden J. B., Fredrickson D. S., Goldstein J. L., Brown M. S.)
Eds. The metabolic basis of inherited disease. 5th edit., New York: McGraw-
Hill, 1983.
НЕКОТОРЫЕ ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
И ИХ НАСЛЕДУЕМОСТЬ
Приведенный ниже перечень врожденных нарушений метаболизма от-
нюдь не является полным. Он предназначен только для справок; не следует
пытаться выучить этот список. Большинство из перечисленных аномалий мы
обсуждаем в этой книге (соответствующая страница указана). За исключе-
нием тех случаев, когда подзаголовок относится к группе заболеваний с оп-
ределенным типом наследуемости, мы указываем характер наследования,
если он известен. D—аутосомно-доминантный; Р — аутосомно-рецессивный;
Х-сцепленный D—Х-сцепленный доминантный; Х-сцепленный Р—Х-сцеплен-
ный рецессивный.
Наследуе- мость Страница
I. Нарушения транспорта через мембраны клеток В большинстве случаев отмечают нарушения транспорта через мембраны клеток почечных ка- нальцев. Иногда удается также обнаружить на- рушения транспорта через мембраны клеток ки- шечника Аминокислоты
Двухосновные аминокислоты — цистинурия Нейтральные аминокислоты — болезнь Харт- р 397
напа р 398
Наследственная иминоглицинурия Глюкоза р 398—399
Почечная глюкозурия Вода (недостаточность ответа АДГ) D 235
Врожденный нефрогенный несахарный диабет Х-сцеплен- ный Р 68
405
Продолжение
Наследуе- мость Страница
Натрий (недостаточность ответа па альдостерон) Псевдо-аддисонова болезнь 70
Калий (все клетки) Врожденный периодический паралич 87
Кальций (недостаточность ответа на ПГ) Псевдогипопаратиреоз Х-сцеплен- 272
Фосфаты Врожденная гипофосфатемия ный D Х-сцеплен- 283
Ионы водорода Почечно-канальцевый ацидоз ный D D 123—124
Билирубин (клетки печени) Врожденные гипербилирубинемии Синдром Криглера—Найяра, тип I Р 335
Синдром Криглера—Найяра, тип II D 335
Синдром Дабина—Джонсона ?Р 335
Болезнь Жильбера ? 335
Синдром Ротора ?р 335
II. Нарушения обмена аминокислот Ароматические аминокислоты Фенилкетонурия р 399
Алкаптонурия р 401
Альбинизм р 401—402
Нарушения биосинтеза гормонов щитовидной железы Все Р 195—19&
Серосодержащие аминокислоты Цистиноз P 398
Гомоцистинурия P —
Аминокислоты с разветвленной цепью углерод- ных атомов Болезнь «кленового сиропа» P 402
Гистидинемия P 402
II. Нарушения обмена углеводов Гликогенозы P 227
Галактоземия P 227—228
Врожденная непереносимость фруктозы P 228
Эссенциальная пентозурия P 236
Сахарный диабет ? 214—215.
IV. Нарушения обмена липидов Гиперлипопротеинемии 252
Гиполипопротеинемии р 253
Недостаточность ЛХАТ плазмы крови р 253—254
V. Аномалии белков плазмы крови Недостаточность иммуноглобулинов 360
Аномалии белков-носителей Недостаточность трансферрина ?р 427
Недостаточность глобулина, связывающего ти- роксин Х-сцеплен- 190
НЫЙ
406
Продолжение
Наследуе- мость Страница
Вариации холинэстеразы р 386
Недостаточность ai-антитрипсина зьз
Бисальбуминемия D 350
Анальбуминемия Р 350
VI. Нарушения обмена металлов
Гемохроматоз ? 428—429
Болезнь Уилсона р 403
VII. Аномалии эритроцитов (см. учебники гематологии)
Гемоглобинопатии —
Недостаточность Г-6-ФД Х-сцеплен- ный 404
Недостаточность NADP-метгемоглобинредуктазы р
VIII. Нарушения обмена порфиринов
Порфирии — 487
IX. Нарушения обмена стероидов 164
Врожденные гиперплазии надпочечников Все Р
X. Нарушения обмена пуринов
Первичная подагра ? 413
Ксантинурия р 416
Синдром Леша—Нихена Х-сцеплен- ный Р 414
XI. Нарушения переваривания пищи
Недостаточность дисахаридаз Р 310
Фиброкистоз поджелудочной железы Р 302
XII. Нарушения обмена оксалатов
Первичная гипероксалурия Р 43
XIII. Нарушения, усугубляемые лекарственными средствами
Чувствительность к дитилину Р 386
Медленная инактивация изониазида Р 404
Токсичность дифенина D 404
Недостаточность Г-6-ФД Х-сцеплен- ный 404
Злокачественная гиперпирексия D 404
407
ГЛАВА XVII
ОБМЕН ПУРИНОВ И СОЛЕЙ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
ГИПЕРУРИКЕМИЯ И ПОДАГРА
Гиперурикемия может быть либо бессимптомной, либо при-
водящей к развитию клинического синдрома подагры. В случаях
высоких уровней уратов в крови требуется лечение, даже если
клинические симптомы отсутствуют, так как относительно мало
растворимые соли мочевой кислоты могут, подобно кальцию, об-
разовать осадки в тканях. Отложение этих солей в почках может
привести к их поражению. Гиперурикемия может быть обуслов-
лена как первичным нарушением обмена пуринов, так и пред-
ставлять собой следствие целого ряда других патологических со-
стояний (вторичная гиперурикемия). Синдром первичной гипер-
урикемии наследуется.
При свойственном плазме крови pH большинство уратов иони-
зированы в положении 8 (рис. 43). Эта анионная группа ассоци-
ирована с натрием как количественно преобладающим внеклеточ-
ным катионом. Однозамещенный урат натрия хотя и отличается
относительно низкой растворимостью, все же более растворим,
чем менее ионизированная мочевая кислота, образующаяся при
понижении pH до величин, не превышающих приблизительно 6,
как это может происходить в моче.
Обмен солей мочевой кислоты в норме
У приматов, включая человека, ураты являются конечными
продуктами обмена пуринов. У большинства других млекопитаю-
щих ураты подвергаются дальнейшему распаду до растворимого
соединения аллантоина. Низкая растворимость уратов делает ор-
ганизм человека склонным к развитию клинических симптомов
подагры и поражений почек. Пурины аденин и гуанин входят в
состав обоих типов нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Пурины,
используемые в организме для синтеза нуклеиновых кислот, мо-
гут быть либо продуктами распада поступающих в пищеваритель-
ный тракт нуклеиновых кислот (преимущественно с мясом, бога-
тым клеточными элементами), либо продуктами происходящего
в организме биосинтеза из низкомолекулярных соединений
de novo.
Синтез пуринов
Путь синтеза пуринов сложен. В ходе этого процесса многие
низкомолекулярные соединения включаются в относительно слож-
ное пуриновое кольцо. В верхней части рис. 43 представлены не-
которые наиболее важные этапы этого синтетического процесса.
Цитотоксические средства блокируют различные этапы указан-
ного процесса, предотвращая образование ДНК и рост клетки.
408
Синтез пуринов
Рис. 43. Краткая схема синтеза и распада пуринов, указывающая этапы,
важные для клиники.
Особого внимания заслуживают следующие указанные на
рис. 43 этапы: 1) первым этапом синтеза пуринов является кон-
денсация пирофосфата и фосфорибозы с образованием фосфори-
бозилпирофосфата (ФРПФ); 2) затем в молекулу рибозофосфата
включается аминогруппа глутамина и высвобождается пирофос-
фат. Этот ограничивающий скорость (ключевой) этап синтеза
пуринов катализирует амидофосфорибозилтрансфераза, блокируе-
мая по механизму обратной связи нарастающими концентрация-
ми пуриновых нуклеотидов. Таким образом, скорость биосинтеза
•снижается, когда концентрация продуктов реакции повышается.
При первичной подагре этот этап процесса может быть нарушен;
-3) далее к фосфорибозиламину присоединяется глицин. Меченый
глицин можно использовать для изучения скорости синтеза пури-
яов. На схеме мы пронумеровали атомы в молекуле глицина,
чтобы показать их соответствие атомам молекул пуринов и ура-
409
тов; жирными линиями указано окончательное расположение
остатка данной аминокислоты в этих молекулах. При помощи
меченого глицина было установлено, что при первичной подагре-
синтез пуринов стимулирован.
После многих сложных превращений образуются пуриновые
рибонуклеотиды (пуриновые рибозофосфаты). Как мы уже ука-
зывали, их концентрация регулирует первый этап биосинтетиче-
ского процесса. При высвобождении пуринов происходит отщеп-
ление рибозофосфата.
Метаболизм пуринов
Пурины, синтезируемые в организме, поступающие с продук-
тами питания и высвобождаемые при распаде эндогенных нук-
леиновых кислот, могут подвергаться дальнейшим превращениям
в соответствии с одним из следующих двух путей. Пурины могут
быть либо повторно использованы для синтеза нуклеиновых кис-
лот, либо окислены до уратов.
Образование уратов из пуринов. Как показано в нижней части
рис. 43, аденин частично окисляется до гипоксантина, который
далее окисляется до ксантина. Из гуанина также может образо-
ваться ксантин. В свою очередь ксантин окисляется с образова-
нием уратов. Окисление как гипоксантина, так и ксантина ката-
лизирует фермент печени ксантиноксидаза. Таким образом, обра-
зование уратов из пуринов зависит от активности ксантинок-
сидазы; этот факт имеет важное значение при лечении по-
дагры.
Повторная утилизация пуринов. Ксантин, гипоксантин и гуа-
нин могут быть частично использованы повторно для синтеза
пуриновых нуклеотидов в результате превращений, катализируе-
мых наряду с другими ферментами, гипоксантин-гуанин-фосфори-
бозилтрансферазой (ГФРТ) и аденинфосфорибозилтрансферазой
(АФРТ).
Экскреция уратов. Выведение уратов из организма преимуще-
ственно (на 75%) осуществляется путем экскреции с мочой; 25%
уратов поступает в кишечник, где при участии микроорганизмов-
происходит их распад (уриколиз). Фильтрующиеся в почечных
клубочках ураты, по-видимому, почти полностью реабсорбируют-
ся в канальцах. Ураты в моче преимущественно являются про-
дуктом активной секреции клеток почечных канальцев. У муж-
чин с мочой экскретируется несколько меньше уратов, чем у жен-
щин. Этот факт, по-видимому, объясняет более высокую заболе-
ваемость гиперурикемией у мужчин. Некоторые лекарственные
средства, применяемые для лечения гиперурикемии, могут стиму-
лировать секрецию уратов в почках.
Такие органические кислоты, как молочная и оксокислоты,
могут угнетать экскрецию уратов с мочой.
410
Экскреция через почки (75%)
Лечение гиперуринемии
Причины' гиперуринемии
Путь (а), С-тимулирован при первичной
гиперуринемии
Путь (б). Подвержен воздействию
алиментарных факторов
Путь (в). Стимулирован при злокачественных
новообразованиях, инфекциях,
лечении цитотоксическими
средствами, псориазе и т.д._
Путь (г), Угнетен при почечной
недостаточности, лечении
тиазидными диуретиками, в
некоторых случаях первичной
гиперуринемии и ацидоза
Путь (д). Блокируется ингибиторами
ксантинонсидазы (напр^ аллопуринол)
Путь :(е). Стимулируется соединениями,
повышающими экскрецию
мочевой кислоты
(напр., пробенецид)
Рис. 44. Происхождение и метаболизм уратов в организме здорового
человека.
Причины гиперуринемии
На рис. 44 перечислены факторы, которые могут участвовать
в развитии гиперурикемии. Эти факторы связаны либо с повы-
шением скорости образования уратов [повышение синтеза пури-
нов (этап а), повышение содержания пуринов в пище (этап б),
стимуляция обновления нуклеиновых кислот (этап в)], либо со
снижением скорости экскреции уратов (этап д).
Нарушения этапов (б), (в) и (д) вызывают вторичную гипер-
урикемию. Наиболее важные механизмы развития первичной ги-
перурикемии, по-видимому, связаны со стимуляцией процессов
синтеза.
Последствия гиперурикемии
Растворимость уратов в плазме крови ограничена. Образова-
нию их осадков в тканях может благоприятствовать целый ряд
локальных факторов, из которых наиболее важными, по-видимо-
му, являются pH ткани и травма. Кристаллизация уратов в суста-
411
вах (особенно ног) приводит к развитию классической картины
подагры, описанной впервые Гиппократом в 460 г. до н. э. По-
лагают, что местный воспалительный процесс, обусловленный
преципитацией уратов, вызывает увеличение числа лейкоцитов в-
очаге воспаления, образование этими клетками молочной кислоты
понижает локальный pH. Эти процессы приводят к уменьшению1
растворимости уратов и установлению порочного цикла, следст-
вием чего является дальнейшая преципитация уратов. Следует от-
метить, что для появления приступов острого подагрического ар-
трита местные факторы более важны, чем концентрация уратов
в плазме крови; последняя может даже быть в пределах нормы
во время приступа.
Преципитация уратов может происходить также в других тка-
нях. Накопления уратов под кожей (что встречается особенно ча-
сто в ушах, локтевых и коленных суставных сумках или сухожи-
лиях) называют подагрическими узелками (отложениями).
Приступы подагры крайне болезненны и неприятны; они мо-
гут приводить к необратимой деформации суставов. Подагрические
узелки сами по себе безвредны, но обезображивают больного.
Серьезные последствия гиперурикемия обусловлены преципита-
цией уратов в почках, что приводит к их повреждению. Именно
по этой причине рекомендуется лечить даже бессимптомные слу-
чаи гиперурикемия, когда концентрация уратов в плазме крови
длительно сохраняется на уровне, превышающем 0,6 ммоль/л
(10 мг/дл).
Первичная гиперурикемия и подагра
Заболеваемость и наследственность. В 150 г. н. э. Гален указы-
вал, что подагра обусловлена «распущенностью, несдержанно-
стью и наследственностью». Как мы увидим, «несдержанность»
может усугублять проявления заболевания. Поразительная взаи-
мосвязь между заболеваемостью и наследственностью в случаях
гиперурикемии подтверждает значение фактора «наследственно-
сти». В этом отношении, однако, мы информированы немногим
лучше Галена, поскольку характер наследования (как и при са-
харном диабете) все еще окончательно не выяснен.
Пол, возраст и заболеваемость. Подагра и гиперурикемия редки
у женщин репродуктивного возраста и очень редки у детей. Раз-
личие в заболеваемости между мужчинами и женщинами не обус-
ловлено сцепленным с полом наследованием, поскольку мужчины
могут быть гетерозиготными носителями патологического состоя-
ния. Концентрация уратов в плазме крови, низкая у детей, нара-
стает при половом созревании, причем в большей степени у муж-
чин, чем у женщин. Женщины становятся более склонными к
гиперурикемии и подагре в период, следующий за наступлением
менопаузы (сравните с данными о содержании холестерина и же-
леза в плазме крови). Возможно, что уровень половых гормонов,
оказывает воздействие на экскрецию уратов с мочой.
412
Способствующие факторы. Классический образ больного, стра-
дающего подагрой, — краснолицый, живущий в достатке и много-
пьющий помещик, каким его изображали и описывали в XVIII ве-
ке. Гален упоминал о «распущенности и несдержанности», харак-
теризуя причины подагры. У людей этого типа, по-видимому, вы-
сокая заболеваемость клинически диагностируемой подагрой;
объясняется воздействием двух факторов: алкоголя и мясной-
пищи.
Показано, что алкоголь уменьшает экскрецию уратов с мочой.
Этот эффект может быть связан с увеличением образования мо-
лочной кислоты, угнетающей экскрецию уратов. Диета, богатая
мясными продуктами, отличается высоким содержанием пуринов.
Ни один из этих факторов не способствует развитию подагры1
у здорового человека, но может оказать действие на человека,
предрасположенного к гиперурикемии.
По еще не выясненным причинам, гиперурикемия и даже кли-
нически диагностируемая подагра относительно часто встречают-
ся у больных с гиперкальциемией (вне зависимости от вызвавшей
ее причины) и у лиц с повторно образующимися кальцийсодер-
жащими почечными камнями, даже без гиперкальциемии.
Нарушения биохимических процессов при первичной гиперури-
кемии. При помощи меченого глицина было установлено, что при-
близительно в 25% случаев первичной гиперурикемии синтез пу-
ринов стимулирован. Возможно повышение активности фермента,,
катализирующего образование фосфорибозиламина (см. рис. 43).
Это явление может быть обусловлено нарушением свойственного
норме угнетающего (по принципу обратной связи) эффекта нук-
леотидов на синтез пуринов.
В других случаях первичной гиперурикемии было также по-
казано угнетение секреции уратов в почках. У многих больных
может быть и повышенный синтез, и пониженная экскреция,
уратов.
Принципы лечения при гиперурикемии. Лечение может быть
основано на следующих подходах: 1) снижение поступления пу-
ринов с пищей [этап (б), см. рис. 44]. Этот подход сам по себе-
не очень эффективен; 2) повышение экскреции уратов с мочой с
помощью таких стимулирующих выведение уратов соединений,
как пробенецид и салицилаты в высоких дозах [этап (д), см.
рис. 44]. При нормальном функционировании почек такие сред-
ства очень эффективны, но они бесполезны в условиях почечной,
недостаточности. Необходимо обеспечить поступление в организм
больших объемов жидкости. Низкие дозы препаратов, стимули-
рующих выведение уратов, как правило, понижают их секрецию;
3) уменьшение образования уратов с помощью таких блокирую-
щих ксантиноксидазу [этап (г), см. рис. 44] препаратов, как ал-
лопуринол (оксипиразолопиримидин). Это соединение, сходное па
структуре с гипоксантином, действует как конкурентный ингиби-
тор указанного фермента и может также угнетать синтез ксанти-
ноксидазы de novo; 4) колхицин, оказывающий противовоспали-
413л
тельный эффект при остром подагрическом артрите, не влияет на
обмен уратов.
Ювенильная гиперурикемия (синдром Леша — Нихена). При
этом крайне редком врожденном заболевании (наследуемом, по-
видимому, по Х-сцепленному рецессивному типу) у маленьких
мальчиков развивается тяжелая гиперурикемия. У больных отме-
чают недостаточность фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибо-
зилтрансферазы (ГФРТ). При этом для синтеза пуриновых нук-
леотидов не могут быть повторно использованы гипоксантин и
другие пурины, в результате чего, вероятно, происходит стимуля-
ция образования из них уратов. При этом синдроме наблюдается
умственная отсталость, склонность к самоистязанию, агрессивное
поведение, атетоз и спастическая параплегия.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы. Склонность к развитию
гиперурикемии у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфа-
тазы непосредственно связана с нарушением превращения глю-
козо-6-фосфата в глюкозу. В этих условиях нарастает количество
Г-6-Ф, участвующего в следующих внутриклеточных превраще-
ниях: 1) реакция пентозофосфатного пути, обеспечивающая сти-
муляцию синтеза рибозофосфата (фосфорибозы). Это может спо-
собствовать ускорению первого этапа синтеза пуринов, следствием
чего будет чрезмерное образование уратов; 2) гликолиз, обеспе-
чивающий образование молочной кислоты. Молочная кислота
может уменьшать экскрецию уратов с мочой.
Вторичная гиперурикемия
Высокие уровни уратов в плазме крови могут быть обуслов-
лены: усиленным обменом нуклеиновых кислот |[(в), см. рис. 44],
быстро растущими злокачественными новообразованиями (осо-
бенно лейкозы и истинная полицитемия), лечением злокачест-
венных опухолей, псориазом, усиленным распадом тканей (острое
голодание, повреждение тканей), снижением экскреции уратов
(этап (д), см. рис. 44], что происходит при недостаточности почеч-
ных клубочков, лечении диуретиками, ацидозе.
Усиленный обмен нуклеиновых кислот при злокачественных
новообразованиях может вызвать гиперурикемию. Лечение боль-
ших опухолей методами радиотерапии или с помощью цитоток-
сических лекарственных средств может вызвать высвобождение
больших количеств уратов. При этом в результате блокирования
почечных канальцев кристаллами мочевой кислоты может раз-
виться острая почечная недостаточность. Во время указанных
лечебных процедур рекомендуется назначать аллопуринол; при
удовлетворительном функционировании почек следует вводить в
организм большие объемы жидкости.
Голодание и повреждение тканей. При остром голодании или
повреждении тканей происходит усиленный эндогенный распад
тканей, что сопровождается повышением количеств образующих-
ся уратов. В условиях обоих указанных патологических состоя-
ли
пий, по-видимому, развивается ацидоз (обусловленный в случаях
кетоза голоданием, а при обоих состояниях — процессами ткане-
вого катаболизма), причем кислоты, очевидно, подавляют экскре-
цию уратов с мочой, усугубляя проявления гиперурикемии. При
полном голодании концентрация уратов может достигать
0,9 ммоль/л (15 мг/дл) и более.
Недостаточность почечных клубочков вызывает задержку в ор-
ганизме уратов и других конечных продуктов обмена веществ.
Определяя содержание уратов в плазме крови, всегда следует из-
мерять концентрацию мочевины в этой же пробе, чтобы исклю-
чить недостаточность почечных клубочков в качестве причины,
гиперурикемии. Мы уже упоминали о том, что гиперурикемия
может вызывать почечную недостаточность, а в условиях уремии
может быть трудно отличить причину от следствия. При концен-
трации мочевины около 50 ммоль/л (300 мг/дл) можно ожидать,
что содержание уратов в плазме крови будет приблизительно
0,6—0,7 ммоль/л (10—12 мг/дл); если обнаружены значительно
более высокие величины, следует предполагать, что первичной
причиной почечной недостаточности является гиперурикемия.
При вторичной гиперурикемии, обусловленной почечной недоста-
точностью, клинически диагностируемая подагра встречается
редко.
Существует мнение, что при почечной недостаточности усили-
вается секреторная деятельность кишечника и бактериальный
уриколиз. Это может объяснить тот факт, что, хотя увеличение
концентраций мочевины и уратов в плазме крови происходит па-
раллельно, при расчете на моль увеличение содержания уратов
меньше увеличения содержания мочевины.
При лечении диуретиками гиперурикемия встречается отно-
сительно часто, хотя развитие при этом клинических симптомов
подагры является редким осложнением. Диуретики угнетают экс-
крецию уратов с мочой.
Ложная подагра. Ложная подагра не является нарушением об-
мена пуринов, но приводит к развитию клинической картины,
напоминающей подагру. В полостях суставов образуется осадок
пирофосфата кальция; рентгенологически обнаруживают кальци-
фикацию хрящей. Кристаллы можно идентифицировать с помо-
щью поляризационного микроскопа. Содержание уратов в плазме
крови в пределах нормы.
ГИПОУРИКЕМИЯ
Гипоурикемия встречается редко, за исключением тех слу-
чаев, когда она возникает при лечении гиперурикемии. Данные
о гипоурикемии представляют собой информацию второстепенно-
го значения, указывающую на поражение проксимальных отделов
почечных канальцев при пониженной реабсорбции уратов.
415
Ксантинурией называют очень редкое врожденное нарушение
обмена, при котором существует недостаточность ксантиноксида-
зы печени. Процесс распада пуринов оказывается блокированным
на этапе превращения гипоксантина в ксантин. Уровни уратов в
шлазме крови и моче очень низкие. Повышение экскреции ксан-
тина с мочой может приводить к образованию ксантиновых кам-
ней (не выяснено, по какой причине это не происходит во время
лечения ингибиторами ксантиноксидазы; возможно, вследствие
угнетения процессов биосинтеза). Характер наследования, по-ви-
димому, аутосомно-рецессивный.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Ураты представляют собой конечный продукт метаболизм
'Ма пуринов.
2. Гиперурикемии может быть результатом усиленного обме-
на нуклеиновых кислот (злокачественные новообразования, по-
вреждения тканей, голодание), усиленного синтеза пуринов (пер-
вичная подагра), снижения скорости экскреции уратов с мочой
(недостаточность клубочков, тиазидные диуретики, ацидоз).
3. Гиперурикемию могут усугублять продукты питания, бо-
гатые пуринами, ацидоз или потребление больших количеств
.алкоголя.
4. Первичная гиперурикемия и подагра, редко встречающиеся
у женщин репродуктивного возраста, являются наследственны-
ми патологическими состояниями.
5. Поскольку тяжелая гиперурикемия может вызвать пораже-
ние почек, она требует лечения даже в отсутствие клинических
.симптомов.
6. Гипоурикемия встречается редко и обычно важного зна-
чения не имеет. Она наблюдается при очень редком врожденном
^нарушении метаболизма ксантинурии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Cameron J. S., Simmonds Н. A. Uric acid, gout and the kidney. — J. Clin.
Path., 1981, 34, 1245—1254.
^Emmerson В. T. Hyperuricaemia and gout in clinical practice. — Bristol: John
Wright and Sons, 1983.
ГЛАВА XVIII
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА
У человека находящийся в кровяном русле железосодержащий
пигмент гемоглобин переносит кислород от легких к тканям, где
происходят процессы метаболизма; в мышцах миоглобин усили-
вает локальное потребление кислорода. Свойство переносить
кислород зависит, наряду с другими факторами, от наличия в мо-
лекуле гема двухвалентного железа. Недостаточность железа
сопровождается угнетением синтеза гема; симптомы анемии
обусловлены тканевой гипоксией. Цитохромы и некоторые фер-
менты, катализирующие перенос электронов, также содержат же-
лезо. При недостаточности железа, наблюдаемой в клинике (за
исключением очень тяжелых случаев), возможность изменения
свойств указанных макромолекул представляется сомнительной.
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В НОРМЕ
Распределение железа в организме
На рис. 45 схематически представлено распределение железа
в организме. Общее содержание железа в организме примерно от
50 до 70 ммоль (3—4 г).
Около 70% общего количества железа циркулирует в составе
гемоглобина эритроцитов.
До 25% имеющегося в организме железа резервировано в ре-
тикулоэндотелиальной системе, в печени, селезенке и тканях кост-
ного мозга. Это резервное железо комплексируется с белком,
образуя ферритин и гемосидерин. Железо ферритина более легко
высвобождается из белка, чем железо гемосидерина. Гемосидерин
(возможно, образующийся при агрегации ферритина) можно ви-
деть с помощью светового микроскопа на неокрашенных срезах.
Как ферритин, так и гемосидерин (в отличие от железа, не вклю-
ченного в гем) окрашиваются ферроцианидом кальция (реакция
образования берлинской лазури). Это окрашивание является ха-
рактерным и может быть использовано для оценки величины за-
пасов железа в организме.
Недостаточность железа становится очевидной только в тех
случаях, когда на мазках костного мозга в клетках ретикулоэндо-
телиальной системы не удается обнаружить окрашиваемого же-
леза, которое в норме используется при биосинтезе гемоглобина.
Перегрузка железом представляется вероятной в тех случаях,
когда в пробах печени, полученных методом биопсии, удается
обнаружить окрашиваемое железо. Такие отложения железа в
паренхиму печени происходят, если способность ткани к образо-
ванию резерва железа исчерпана.
Гистологические методы позволяют более уверенно обнару-
живать недостаточность железа, чем перегрузку им.
27 Заказ № 1407 4)7
Рис. 45. Распределение железа в организме.
Лишь приблизитель-
но от 50 до 70 мкмоль
(3—4 г, или примерно
0,1 %) общего железа
организма циркулирует
в плазме в связанной с
белком форме. При оп-
ределениях железа
плазмы крови измеряют
именно содержание этой
фракции.
Остальное железо
организма входит в со-
став миоглобина, цито-
хромов и железосодер-
жащих ферментов.
Транспорт через кле-
точные мембраны путем
активного переноса со-
вершается только при
участии ферро (Fe2+)~
формы; именно в этом
восстановленном состоя-
нии находится железо
как в оксигемоглобине,
так и в восстановленном
гемоглобине. В ферри-
тине и гемосидерине, а
также в условиях свя-
зывания с трасферри-
ном железо находится в
ферри (Fe3+)-форме.
Регуляция распреде-
ления железа в орга-
низме изучена мало. Концентрации железа в плазме крови могут
варьировать на 100% и более по чисто физиологическим причи-
нам. На эти величины могут также влиять разнообразные патоген-
ные факторы, не изменяющие количество железа в организме.
Эти вариации в содержании железа плазмы крови, по-видимому,
обусловлены его перераспределением между тканевыми резервами
и плазмой.
Баланс железа
Как показано на рис. 45, железо, попавшее в организм, нахо-
дится фактически в замкнутой системе.
Экскреция железа. Экскреция железа, по-видимому, не регули-
руется. Потери железа организмом, вероятно, зависят от содер-
418
Таблица 30. Сопоставление потерь железа
Причина потери Избыточные потери Избыточные потери за сутки Общие потери за сутки
Мужчины и не- менструиру- ющие жен- щины Менструиру- ющие жен- щины (средние ве- личины) Десквамация Десквамация + менструа- ция 290 мкмоль (16 мг) за месяц 9 мкмоль (0,5 мг) 18 мкмоль (1 мг) 27 мкмоль (1,5 мг)
Беременность Десквамация -1- поступление в плод и пла- центу 7000 мкмоль (380 мг) за 9 мес 27 мкмоль (1,5 мг) 45 мкмоль (2,5 мг)
Мужчины-до- норы Десквамация + 0,5 л крови 4500 мкмоль (250 мг) за 4 мес 36 мкмоль (2 мг). 54 мкмоль (3 мг)
жания железа в клетках, подвергающихся десквамации (преиму-
щественпо клетки желудочно-кишечного тракта и кожи). Таким
путем организм теряет приблизительно 18 мкмоль (1 мг) железа
за сутки.
В моче появляются незначительные количества железа, что
соответствует представлениям о наличии в кровотоке только свя-
занного с белком железа.
У женщин потери железа в связи с менструациями состав-
ляют в среднем за месяц 290 мкмоль (16 мг), что соответствует
ежесуточной потере 10—18 мкмоль (0,5—1 мг) при базальном:
уровне 18 мкмоль (1 мг). В случаях меноррагии потери организ-
мом железа могут значительно возрастать, что может приводить
к дефициту железа. При беременности средние избыточные по-
тери организмом матери железа, обусловленные наличием плода
и плаценты, составляют приблизительно 27 мкмоль (1,5 мг) за
сутки.
Для сравнения следует отметить, что у доноров-мужчин,
сдающих примерно 0,5 л крови каждые 4 мес, избыточные поте-
ри организмом железа составляют 36 мкмоль (приблизительно
2 мг) за сутки при фоновом уровне потерь 18 мкмоль (1 мг)
(табл. 30).
Всасывание железа. На регулировании всасывания железа ос-
нована регуляция его содержания в организме.
Всасывание железа представляет собой активный процесс,
осуществляемый в проксимальных отделах тонкого кишечника.
Железо может проникать через клеточные мембраны (в частно-
сти через мембраны клеток кишечника) только в ферро-форме.
2 7:
419
В клетках кишечника часть железа связывается с белком апо-
ферритином, образуя ферритин, который (как и ферритин всех
других клеток) является резервным соединением. При десквама-
ции клеток кишечника происходят потери ферритина.
В норме примерно 18 мкмоль (1 мг) железа всасывается еже-
суточно, что восполняет потери железа организмом. Обычно вса-
сывается приблизительно 10% железа пищи, но эта величина
зависит отчасти от характера диеты.
По-видимому, на всасывание железа влияют следующие фак-
торы или их сочетания: 1) парциальное давление кислорода;
2) эритропоэтическая активность костного мозга; 3) величина
тканевых резервов железа.
С точки зрения клинициста, важно отметить, что всасывание
железа повышено при многих анемиях, которые не обусловлены
недостаточностью железа.
У большинства здоровых женщин при адекватной диете, ви-
димо, всасывается несколько больше железа, чем у мужчин, бла-
годаря чему достигается восполнение их более значительных по-
терь железа.
У детей и подростков потребности организма в железе сходны
(или несколько превышают) с потребностью менструирующих
женщин.
При адекватной диете за счет повышения всасывания железа
эти потребности также могут быть удовлетворены.
В норме потери организмом железа настолько малы, а его
тканевые резервы так велики, что при полностью лишенной же-
леза диете потребовалось бы приблизительно 3 года для разви-
тия недостаточности железа. Если же теряется кровь, то этот
период значительно сокращается.
Транспорт железа в плазме
В плазме крови железо, находящееся в ферри-форме и соеди-
ненное со специфическим связывающим белком трансферрином,
представлено в концентрации примерно 18 мкмоль/л (100 мкг/дл).
Этот белок в норме способен связать около 54 мкмоль/л
(300 мкг/дл) железа; таким образом, в плазме трансферрин на-
сыщен железом примерно на */з. Связанное с трансферрином же-
лезо транспортируется в тканевые резервы и костный мозг. В тка-
невых резервах оно представлено в виде ферритина и гемосиде-
рина, а в тканях костного мозга железо частично может поступать
из трансферрина непосредственно в развивающиеся эритроциты,
участвуя в образовании гемоглобина.
Свободное железо токсично и у здорового человека, по-види-
мому, отсутствует. В клетках кишечника и тканевых резервах
железо, связанное с белком, представлено в виде ферритина и
гемосидерина, в плазме крови оно связано с трансферрином и в
эритроцитах включено в состав гемоглобина.
420
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ЖЕЛЕЗА В ПЛАЗМЕ
Определить содержание железа в плазме крови просят часто,
но результаты таких анализов, редко имеющие важное значение
для клинициста, зачастую интерпретируют ошибочно. Как мы
уже видели, железо плазмы крови (подобно калию плазмы крови)
составляет очень небольшую часть от его общего количества в
организме. Даже учитывая только эту причину, следует признать,
что вероятность использования показателя железа плазмы для
суждения об общем содержании железа в организме невелика.
Содержание калия в плазме крови, которое в норме относительно
постоянно, имеет важное значение для организма в целом. Но
железо плазмы крови, представляющее собой белково-связанную
транспортную фракцию, значительно варьирует даже при физио-
логических состояниях организма.
Физиологические факторы, влияющие
на содержание железа в плазме
Причины физиологических вариаций содержания железа в
плазме крови еще мало изучены, но они совершаются очень бы-
стро и предположительно основаны на сдвигах в содержании же-
леза между плазмой крови и тканевыми резервами. Ниже мы
анализируем факторы, воздействующие на содержание железа в
плазме крови; первые три фактора могут у отдельных лиц обу-
словить изменения концентрации железа на 100% и более.
Циклические вариации. Циркадный (суточный) ритм. В ут-
ренние часы содержание железа в плазме крови выше, чем в ве-
черние. Это различие может быть менее выраженным (или вооб-
ще отсутствовать), если пациент проводит бессонную ночь. У лиц,
работающих в ночные часы, утром содержание железа в плазме
крови ниже, чем вечером.
Месячные вариации у женщин. Непосредственно перед или
во время менструации содержание железа в плазме крови может
быть понижено очень значительно, что, по-видимому, обусловлено
не потерей крови, а воздействием гормональных факторов.
Случайные вариации. Результаты определений содержания же-
леза в плазме крови одного пациента, но полученной в разные
дни, могут различаться существенно (иногда в 3 раза); на этом
фоне циклические изменения уровня железа делаются незамет-
ными. Обычно причину случайных вариаций установить не уда-
ется; иногда они связаны с физическим или психическим стрес-
сом.
Влияние беременности и пероральных контрацептивов. У жен-
щин, принимающих некоторые пероральные контрацептивы, со-
держание железа в плазме крови нарастает до величин, свойст-
венных мужчинам. Аналогичное нарастание уровня железа про-
исходит в течение первых нескольких недель беременности.
Различия, связанные с полом и возрастом. Концентрация желе-
421
за в плазме крови, подобно содержанию гемоглобина и числу
эритроцитов, у мужчин выше, чем у женщин. Это различие, воз-
можно, определяемое воздействием гормонов, становится замет-
ным при половом созревании (до того, как происходит выражен-
ная потеря организмом железа в связи с менструациями), исче-
зая при менопаузе. Андрогены обнаруживают тенденцию к повы-
шению концентрации железа в плазме крови, тогда как эстроге-
ны оказывают обратное действие.
Патологические факторы, влияющие
на содержание железа в плазме
Низкая и высокая концентрации железа в плазме крови обычно
обусловлены недостаточностью и перегрузкой железом.
Недостаточность железа сопровождается гипохромной микро-
цитарной анемией и уменьшением количества окрашиваемого же-
леза костного мозга. Перегрузка железом сопровождается увели-
чением количества окрашиваемого железа в ткани печени, полу-
чаемой методом биопсии.
Любое заболевание, как острое, так и хроническое, вызывает
гипоферремию; даже грипп может вызвать понижение концентра-
ции железа в плазме крови. Такие хронические патологические
состояния, как злокачественные новообразования, почечная недо-
статочность, ревматоидный артрит и хронические инфекционные
болезни, часто сопровождаются нормоцитарной нормохромной
анемией. Тканевые резервы железа при этом в пределах нормы
или даже увеличены; анемия пе поддается лечению препаратами
железа.
При ревматоидном артрите особенно велика вероятность раз-
вития недостаточности железа на фоне анемии, сопровождающей
хроническое заболевание. Используемые при лечении первичного
патологического состояния салицилаты и другие противовоспа-
лительные лекарственные средства могут вызывать небольшие
кровотечения из мелких язв желудка. Наиболее чувствительным
показателем развития этого осложнения является обнаружение
пе столько сниженного уровня железа в плазме крови, сколько
гипохромных эритроцитов.
При патологических состояниях, протекающих с нарушением
утилизации железа костным мозгом, либо в связи с его гипопла-
зией, либо из-за отсутствия некоторых других необходимых для
эритропоэза факторов (таких как витамин Bi2 или фолиевая кис-
лота), содержание железа в плазме крови часто бывает высоким.
Результаты исследования мазков крови и костного мозга могут
дать типичную картину. В случаях пиридоксинчувствительной
анемии и талассемии, например, при исследовании мазков крови
могут быть получены результаты, напоминающие характерные
для недостаточности железа. При двух указанных патологических
состояниях увеличены тканевые резервы железа, что можно по-
казать путем исследования мазков костного мозга.
422
При гемолитической анемии железо гемоглобина из разру-
шенных эритроцитов высвобождается в плазму крови и поступает
в ретикулоэндотелиальную систему. В плазме крови концентра-
ция железа может быть высокой во время гемолитического при-
ступа, но в период между приступами она обычно бывает в пре-
делах нормы. При хронических патологических состояниях, со-
провождающихся гемолизом, резервы железа в тканях мозга
•обычно увеличены.
При острых заболеваниях печени повреждение клеток может
высвобождать железо ферритина в кровоток, что вызывает тран-
зиторное повышение концентрации железа в плазме крови. При
циррозе уровни железа в плазме иногда могут быть высокими.
Причины этого явления неясны. Иногда оно может быть обуслов-
лено повышенным всасыванием железа в связи с увеличением
его поступления в организм.
ТРАНСФЕРРИН И ОБЩИЙ РЕЗЕРВ СВЯЗЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА (ОРСЖ)
Данные о концентрации железа в плазме крови сами по себе
не дают полезных сведений о состоянии тканевых резервов же-
леза. В тех редких случаях, когда и после гематологических ис-
следований все еще остаются сомнения, можно повысить точ-
ность диагностики путем определения одновременно с измерением
содержания железа в плазме крови концентрации трансферрина
или способности плазмы связывать железо. Определять только
содержание железа в плазме крови — это пустая трата времени
и денег.
Содержание трансферрина часто оценивают на основании ре-
зультатов измерений способности плазмы крови связывать желе-
зо. Избыток неорганического железа смешивают с плазмой кро-
ви, после чего удаляют (обычно при помощи ионообменной смо-
лы) все железо, которое не связалось с трансферрином. В пробе,
содержащей плазму крови, измеряют содержание оставшегося
железа; на основании полученных результатов оценивают общий
резерв связывания железа (ОРСЖ). В настоящее время приобре-
тают более широкое распространение методы прямого определе-
ния содержания трансферрина.
Физиологические изменения уровней трансферрина. Уровень
трансферрина менее лабилен, чем железа в плазме крови. Кон-
центрация трансферрина в крови, однако, быстро нарастает пос-
ле приема некоторых контрацептивных препаратов, о чем следует
помнить при оценке результатов обследований женщин. Даже у
женщин, имеющих соответствующие норме тканевые резервы же-
леза, содержание трансферрина в плазме крови увеличивается
при беременности (приблизительно после 28-й недели).
Патологические изменения уровней трансферрина. Уровень
трансферрина и ОРСЖ повышается при недостаточности железа,
но понижается при перегрузке им.
Уровень трансферрина и ОРСЖ понижается при хронических
423
заболеваниях, связанных с низкой концентрацией железа в плаз-
ме крови. При нефротическом синдроме возможно понижение
обоих показателей в связи с тем, что трансферрин теряетсй из
организма с мочой.
При острых инфекционных заболеваниях содержание транс-
феррина и ОРСЖ не изменяется.
Таким образом, при неосложненной недостаточности железа
снижение концентрации железа в плазме крови сопровождается
увеличением уровня трансферрина и ОРСЖ. Анемия, не обуслов-
ленная недостаточностью железа, связана с низким уровнем
ОРСЖ.
При сочетании недостаточности железа с анемией, сопровож-
дающей хронические инфекционные заболевания, противополож-
ные эффекты этих двух патологических состояний на концентра-
цию трансферрина затрудняют интерпретацию результатов опре-
делений этого параметра, а также измерений содержания же-
леза.
ПРОЦЕНТ НАСЫЩЕНИЯ ОРСЖ
Предположение, что в норме ОРСЖ насыщен железом на ’/з»
довольно приблизительное. Физиологические варианты содержа-
ния железа в плазме крови редко сопровождаются существен-
ными изменениями ОРСЖ, и степень насыщения белка железом
колеблется в широких пределах. В процентах степень насыщения
равна:
Концентрация железа плазмы х ЮО
ОРСЖ
Полагают, что выраженная в процентах степень насыщения
является более адекватным показателем, характеризующим ре-
зервы железа, чем концентрация железа в плазме крови сама по
себе. Если степень насыщения составляет величину, меньшую
16%, то можно считать вероятным наличие недостаточности же-
леза. Первое из этих положений, очевидно, справедливо, так как
при недостаточности железа понижение уровня железа в плазме
сопровождается повышением ОРСЖ. Таким образом, при недо-
статочности железа величина процента насыщения будет отно-
сительно ниже, чем в норме при одинаковой концентрации же-
леза в плазме. Насыщение на величину порядка 16%, однако,
можно обнаружить, например, в периоды, предшествующие мен-
струации, и при острых инфекционных заболеваниях на фоне от-
сутствия изменения ОРСЖ или запасов железа. По-видимому,
более целесообразно учитывать результаты как определений со-
держания железа в плазме, так и ОРСЖ, чем вычислять процент
насыщения.
В табл. 31 представлены результаты лабораторных исследо-
ваний при заболеваниях, которые могут оказать влияние на со-
держание в плазме железа и трансферрина и ОРСЖ.
424
Таблица 31. Изменения в плазме содержания железа (Fe)
и трансферрина или общего резерва связывания железа (ОРСЖ)
Fe Трансферрин или ОРСЖ % насыщения Резервы костного мозга
Низкое содержание же- леза Недостаточность железа 4 t 44 I или от-
Хронические заболева- 4 4 Варьирует Норма
ния (напр., инфекции или опухоли) Острые заболевания 4 Норма 4 или 1 Норма
(напр., инфекции) Предменструальный пе- 4 Норма 4 Норма
риод Высокое содержание же- t 4 Н t
леза Перегрузка железом Пероральные контрацеп- f (до уров- 1 Норма Норма
тивы, беременность (поздние сроки) Беременность ня мужчи- ны) 1 (до уров- Норма f Норма
(ранние сроки) Цирроз печени ня мужчи- ны) Варьирует. 1 До ft Может
Недостаточность утили- Может быть Норма t быть 1 1
зации резервов кост- ного мозга и гемолиз или |
СОДЕРЖАНИЕ ФЕРРИТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ
В норме плазма крови содержит приблизительно 100 мкг/л
ферритина. Ферритин циркулирующей крови находится в состоя'
нии равновесия с ферритином тканевых резервов. По-видимому,
если концентрация ферритина в крови меньше 10 мкг/л, то это
свидетельствует о недостаточности железа. Эти результаты, од-
нако, редко помогают в постановке диагноза. Более важное зна-
чение имеют данные о повышении концентрации ферритина, по-
лученные в случаях перегрузки железом или заболеваний печени.
ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОМ
Парентеральная терапия препаратами железа может легко
приводить к перегрузке организма железом, поскольку экскре-
ция железа не поддается активной регуляции и его содержание
в организме контролируется процессами его всасывания. Пере-
грузки организма железом следует опасаться и при повторных
переливаниях крови. В 0,5 л донорской крови содержится прибли-
28 Заказ № 1407
425
зительно 4,5 ммоль (250 мг) железа. При анемиях, не связанных
с истинной недостаточностью железа, его тканевые резервы в
пределах нормы или даже повышены. Назначать препараты же-
леза, даже при доказанной его недостаточности, рекомендуется
внутрь, но не парентерально. Повторные переливания крови мо-
гут требоваться при лечении тяжелых анемий, например, в слу-
чаях хронических заболеваний почек и гипопластической анемии.
Но назначать таким больным переливания крови следует с осто-
рожностью, помня об опасности перегрузки железом.
Даже в тех случаях, когда тканевые резервы железа повы-
шены, анемия повышает скорость всасывания железа. Лечение,
например, хронической гемолитической анемии препаратами же-
леза, назначаемыми внутрь, может в некоторых случаях приве-
сти к перегрузке организма железом. Применение этих препара-
тов не облегчает течение анемии, которая связана с повышенной
скоростью распада эритроцитов по сравнению со скоростью их
образования, но не с недостаточностью железа. Высвобождаемое
железо остается в организме. Аналогичная опасность существует
и при других анемиях, не связанных с недостаточностью железа.
Хотя всасывание железа в определенной степени регулирует-
ся, эта система регуляции неэффективна; в редких случаях она
может быть нарушена большими нагрузками железа, даже в от-
сутствие анемии. Имеется сообщение о перегрузке железом орга-
низма женщины, не страдавшей анемией, но принимавшей внутрь
годами препараты железа вопреки рекомендациям врачей.
Лечение железом потенциально опасно; его следует назначать
с осторожностью и лишь в тех случаях, когда его недостаточность
доказана.
ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ
Как уже указывалось выше, железо из организма фактически
не экскретируется. Железо, всасываемое из желудочно-кишеч-
ного тракта или вводимое парентерально в количествах, превос-
ходящих суточные потери, накапливается в тканевых резервах.
Если такой положительный баланс существует длительно, то
резервы железа могут превысить 350 ммоль (20 г), что прибли-
зительно в 5 раз выше нормы.
Причины перегрузки железом. Повышенное всасывание железа
в кишечнике может происходить в следующих случаях: 1) идио-
патический гемохроматоз; 2) анемия с повышенным, но неэффек-
тивным эритропоэзом; 3) заболевание печени (редко); 4) избы-
ток железа в диете; 5) неадекватная терапия препаратами же-
леза, назначаемыми внутрь.
Парентеральное введение железа может быть при повторных
переливаниях крови или при неадекватной терапии препаратами
железа, назначаемыми парентерально.
В очень редких случаях причиной перегрузки железом явля-
ется врожденная недостаточность трансферрина.
426
Последствия перегрузки железом. Воздействия накапливающее
гося железа зависят от его распределения в организме. В свою
очередь распределение в организме отчасти зависит от путей по-
отупления железа. Результаты исследований секционного мате-
риала или тканей, полученных методом биопсии, указывают на
существование двух основных типов патологических изменений:
перегрузки железом паренхиматозных тканей и ретикулоэндоте-
лиальной системы.
Перегрузка железом паренхиматозных тканей встречается
при идиопатическом гемохроматозе и у больных с неэффектив-
ным эритропоэзом. Железо накапливается в паренхиматозных
клетках печени, поджелудочной железы, сердца и других органов.
Обычно эти явления сопровождаются функциональными расстрой-
ствами или повреждениями тканей.
Перегрузку железом ретикулоэндотелиальной системы отме-
чают после парентерального введения препаратов железа в чрез-
мерных количествах или после многократных переливаний крови.
Первоначально железо накапливается в клетках ретикулоэндоте-
лиальной системы печени, селезенки и костного мозга. Патоген-
ные эффекты при этом малочисленны, но существуют обстоя-
тельства, при которых распределение железа может изменяться
таким образом, что развиваются поражения паренхиматозных
органов.
При перегрузке, связанной с избытком железа в диете, воз-
можно развитие перегрузки железом как ретикулоэндотелиаль-
ной системы, так и паренхиматозных органов, что сопровождается
явлениями цинги и остеопороза. Вне зависимости от причины
значительной перегрузки железом, при этом может происходить
накопление железа в паренхиматозных органах и поражение
тканей.
Следует дать определения широко используемых терминов:
гемосидероз и гемохроматоз.
Гемосидероз представляет собой гистологический термин,
обозначающий повышение содержания гемосидерина в тканевых
резервах железа. Наличие гемосидероза не обязательно свиде-
тельствует об увеличении общего содержания железа в организ-
ме. Так, например, при анемиях многих типов содержание железа
гемоглобина понижено (меньше гемоглобина), но железо ткане-
вых резервов нарастает.
Гемохроматоз — термин, обозначающий клинический симптом,
обусловленный поражением паренхиматозных органов в связи с
накоплением железа.
Синдромы перегрузки железом
Идиопатический гемохроматоз. Идиопатический гемохроматоз
представляет собой генетически детерминированное заболевание,
при котором повышенное всасывание железа в кишечнике при-
водит в течение многих лет к накоплению больших количеств же-
28*
427
леза в паренхиматозных органах. К числу клинических проявле-
ний, наблюдаемых впервые обычно у больных среднего возраста,
относятся цирроз в сочетании с сахарным диабетом, гипогонадизм
и усиленная пигментация кожи. Из-за потемнения кожи (обус-
ловленного повышением содержания меланина, но не отложением
железа) это патологическое состояние назвали бронзовым диабе-
том, хотя пигментация выглядит в большей мере серой, чем брон-
зовой. Нарушения сердечной деятельности могут занимать важ-
ное место среди проявлений заболевания, особенно у относитель-
но молодых больных, многие из которых погибают от сердечной
недостаточности. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы было
отмечено примерно в 10—20% случаев.
Идиопатический гемохроматоз наследуется по аутосомно-ре-
цессивному типу. При обследованиях родственников больных
важно учитывать факт тесной взаимосвязи гена, участвующего в
развитии данного заболевания, с генным локусом HLA. У членов
семьи, имеющих гаплотип HLA, идентичный таковому больного,
может развиться идиопатический гемохроматоз.
Такие факторы, как злоупотребление алкоголем, могут уско-
рить накопление железа и способствовать развитию поражений
печени.
Идиопатический гемохроматоз бывает трудно дифференциро-
вать от алкогольного цирроза. При обоих патологических состоя-
ниях возможны сахарный диабет и гипогонадизм. Хотя частота
таких осложнений выше при идиопатическом гемохроматозе, это
не помогает в постановке диагноза каждого отдельного случая.
Результаты исследований ткани печени, полученной методом би-
опсии, могут еще больше дезориентировать. Нередко при алко-
гольном циррозе в печени повышено содержание окрашиваемого
железа. Некоторые алкогольные напитки, в частности вина, со-
держат значительные количества железа. Доказано, что при цир-
розе всасывание железа может быть усилено, по-видимому, в
связи с воздействием алкоголя. Однако у большинства больных с
циррозом, по данным химического тестирования, тканевые резер-
вы железа не повышены; результаты исследований тканей пече-
ни, полученных методом биопсии, указывают на преимуществен-
ную локализацию железа в портальном тракте. При циррозе па-
тологические изменения, выявляемые клиническими, гистологи-
ческими и биохимическими методами, обычно выражены в боль-
шей степени, чем сдвиги в содержании железа, тогда как для
гемохроматоза характерна обратная картина на фоне, казалось
бы, одинакового накопления железа.
В редких случаях у больных с циррозом печени или портока-
вальным шунтом может быть истинная перегрузка железом, по-
этому дифференциальная диагностика с идиопатическим гемохро-
матозом может быть крайне затруднена. Данные семейного анам-
неза или результаты обследований близких родственников боль-
ного могут помочь в диагностике. В любом случае методы лече-
ния перегрузки железом идентичны.
428
Если идиопатический гемохроматоз диагностирован, обследо-
вания других членов семьи пациента обязательны; лицам с повы-
шенным содержанием железа назначают соответствующее ле-
чение.
Лечение перегрузки железом. Больным с идиопатическим гемо-
хроматозом обычно 1 раз в неделю делают кровопускание (после
венесекции) для удаления избытка железа до тех пор, пока не
понизится уровень гемоглобина. С каждой порцией 0,5 л крови
выводится 4,5 ммоль (250 мг) железа.
Анемия и перегрузка железом. Перегрузка железом может со-
провождаться развитием анемии нескольких типов. В некоторых
случаях, как, например, при апластической анемии и анемии, со-
провождающей хроническую почечную недостаточность, пере-
грузка железом обусловлена повторными многократными пере-
ливаниями крови. При этом железо сначала накапливается в ре-
тикулоэндотелиальной системе. При значительной перегрузке
(свыше 100 порций крови, приблизительно 0,5 л каждая) может
развиться перегрузка железом паренхиматозных органов и гемо-
хроматоз.
При таких анемиях, как талассемический синдром и сидеро-
бластическая анемия (характеризующихся эритроидной гиперпла-
зией костного мозга на фоне недостаточности эритропоэза), по-
вышается также всасывание железа. В условиях переливания
крови гемохроматоз развивается при меньшей нагрузке железом,
чем в случае апластической анемии.
Перегрузку железом, связанную с анемией, безусловно, нель-
зя лечить кровопусканиями, которые привели бы к ухудшению
состояния больных с анемией вследствие удаления из кровяного
русла дополнительных количеств гемоглобина. Усугубление пере-
грузки железом в результате переливания крови можно снизить,
назначая каждый раз дефероксамин, образующий с любым вве-
денным железом, не входящим в состав гемоглобина, внутриком-
плексные соединения, экскретирующиеся с мочой.
Алиментарная перегрузка железом. Повышенное всасывание
железа, обусловленное его чрезмерным содержанием в диете,
встречается редко. Источником железа может быть пиво в метал-
лических сосудах. Обычно избыток железа обнаруживают толь-
ко в ретикулоэндотелиальной системе и печени (как в портальном
тракте, так и паренхиматозных клетках); при этом повреждения
тканей отсутствуют. В редких случаях, когда происходит отло-
жение железа в паренхиматозных клетках других органов, клини-
ческая картина сходна с таковой идиопатического гемохромато-
за. Алиментарную перегрузку железом можно отличить по его
высоким концентрациям в ретикулоэндотелиальной системе, что
устанавливают в ходе исследований костного мозга и селезенки
(при аутопсии).
При этой форме перегрузки железом возможны цинга и остео-
пороз. Недостаточность аскорбиновой кислоты может быть обус-
ловлена ее необратимым окислением в присутствии чрезмерного
429
количества железа; остеопороз иногда сопровождает цингу. Не-
достаточность аскорбиновой кислоты препятствует также нор-
мальной мобилизации железа из ретикулоэндотелиальных кле-
ток; содержание железа в плазме крови при этом может быть
низким, а ответная реакция на воздействие комплексообразующих
агентов слабой, несмотря на перегрузку железом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Экскреции значительного количества железа из организма
не происходит. Тканевые резервы железа регулируются его вса-
сыванием. Поэтому парентеральную терапию препаратами желе-
за следует проводить осторожно.
2. Даже в отсутствие дефицита железа, при анемии его вса-
сывание усиливается. Поэтому при анемии не следует назначать
препараты железа внутрь с лечебными целями, за исключением
тех случаев, когда анемия обусловлена недостаточностью железа.
3. При физиологических состояниях содержание железа в
плазме крови варьирует в значительной степени.
4. Во многих случаях при анемии, не обусловленной недо-
статочностью железа, содержание железа в плазме крови пони-
жается.
5. По этим двум причинам (3 и 4) содержание железа в плаз-
ме крови само по себе является очень ненадежным показателем
состояния тканевых резервов железа в организме.
6. В плазме циркулирующей крови железо связано с белком
трансферрином. О содержании трансферрина часто судят косвен-
но по результатам измерения общего резерва связывания железа
(ОРСЖ) плазмы крови.
7. При недостаточности железа ОРСЖ увеличивается, а при
перегрузке железом — уменьшается.
8. Во многих случаях при анемии, связанной с низким содер-
жанием железа в плазме крови, но не обусловленной его недо-
статочностью, ОРСЖ уменьшается.
9. Данные о низкой концентрации железа в плазме крови при
высоком ОРСЖ более информативны как показатель недостаточ-
ности железа, чем только сведения о понижении его уровня в
плазме крови.
10. Простые гематологические тесты — самые быстрые, деше-
вые и информативные показатели недостаточности железа. Преж-
де чем давать направление на определение содержания железа
в плазме крови, следует проделать простые гематологические
тесты.
11. Факторы, определяющие распределение избытка железа,
полностью не изучены. Для всех форм перегрузки паренхиматоз-
ных органов общей особенностью является высокая степень (в
процентах) насыщения железом трансферрина.
12. Перегрузка железом может быть следствием чрезмерного
всасывания из кишечника или парентерального введения железа
430
(обычно при переливании крови). При разных формах перегруз-
ки железом его распределение в организме различно.
13. О перегрузке железом можно судить по реакции организ-
ма на повторные кровопускания или комплексообразующие аген-
ты. Только при наличии значительной перегрузки железом мож-
но диагностировать идиопатический гемохроматоз.
14. Фактически во всех случаях перегрузки железом парен-
химатозных органов обнаруживают высокую концентрацию же-
леза в плазме крови и высокую степень насыщения (в процентах)
железом трансферрина.
15. Хотя концентрации ферритина в плазме крови при пере-
грузке железом часто повышены, результаты определений фер-
ритина могут быть дезориентирующими.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Finch С. A., Huebers Н. Perspectives of iron metabolism. — New Engl. J. Med.,
1982, 306, 1520-1528.
Halliday J. W., Powell L. W. Iron overload. — Semin. Hemat., 1982, 19, 42—
53.
ИССЛЕДОВАНИЯ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА
Исследования анемий
Анемии могут быть обусловлены недостаточностью железа или множе-
ством других факторов. В учебниках гематологии вопросы диагностики ане-
мии изложены более подробно. Целесообразно, однако, рассмотреть реко-
мендуемую последовательность выполнения исследований при анемии с
тем, чтобы оценить возможное значение результатов определений содержа-
ния железа в плазме крови.
1. Предположение клинициста о наличии анемии следует подтвердить
определением содержания гемоглобина. Возможна, однако, недостаточность
железа при содержании гемоглобина в пределах нормы.
2. Следует обратить внимание на средний эритроцитарный гемоглобин
(СЭГ) и средний эритроцитарный объем (СЭО); если необходимо, исследуй-
те мазок крови. При недостаточности железа анемия относится к гипохром-
ному и микроцитарному типу; гипохромия может быть обнаружена до того,
как уровень гемоглобина упадет ниже нормы. Нормоцитарная, нормохромная
анемия не является специфичной для какого-либо определенного заболева-
ния. Она не обусловлена недостаточностью железа, если не было недавней
кровопотери. Характерные особенности анемий других типов можно обна-
ружить при исследовании мазка крови.
В большинстве случаев анемии данные перечисленных исследований в
сочетании с клиническими наблюдениями позволяют установить причину
анемий. Наиболее вероятны затруднения при диагностике таких редких
анемий, как талассемия и пиридоксинчувствительная анемия. Они также яв-
ляются гипохромными, но не обусловлены недостаточностью железа.
3. Исследование мазка костного мозга может потребоваться для под-
тверждения диагноза (например, мегалобластической анемии). Если такой
мазок сделан, наилучшим способом характеристики резервов железа явля-
ется окрашивание ферроцианидом калия.
Если пункция костного мозга не представляется обоснованной и в тех
редких случаях, когда диагноз остается неясным, результаты биохимиче-
ских исследований иногда могут оказаться полезными. Если такие иссле-
дования необходимы, следует определить содержание железа в плазме кро-
ви и ОРСЖ или трансферрин. Результаты определений только содержания
железа неинформативны.
431
Тест на всасывание железа. Если при обследовании больного с доказан-
ным дефицитом железа в течение нескольких недель после назначения
внутрь препаратов железа не видны признаки улучшения состояния, то он,
по-видимому, не принимает назначенные таблетки. Это предположение под-
тверждается нормальной (но не темной) окраской фекалий (что при необ-
ходимости можно установить путем ректального обследования).
Если препараты железа действительно им принимались, то иногда при-
чиной наблюдаемых явлений может быть нарушение всасывания (обычно
как часть общего дефекта всасывания). В тех случаях, когда доказательства
нарушения всасывания (гл. XII) отсутствуют, адекватность всасывания же-
леза можно оценить путем измерения увеличения содержания железа в
плазме крови после приема внутрь стандартной дозы (300 мг) эликсира же-
леза. Это увеличение будет существенным (до 40 мкмоль/л), если всасыва-
ние у больного с доказанной анемией, обусловленной недостаточностью же-
леза, не нарушено. Если указанное увеличение Очень мало, то это может
быть обусловлено следующими обстоятельствами: 1) недостаточностью вса-
сывания; 2) отсутствием анемии у обследуемого (у которого в норме не
происходит всасывания большого количества железа); 3) наличием у боль-
ного анемии, не обусловленной недостаточностью железа (всасываемое же-
лезо быстро поступает в тканевые резервы).
Чтобы избежать ошибок при интерпретации, следует поставить диагноз
недостаточности железа до проведения теста.
Исследования при подозрении на перегрузку железом
Первоначальное тестирование. Определите содержание железа в плазме
крови, насыщение (в %) железом трансферрина и содержание ферритина в
плазме крови. При идиопатическом гемохроматозе концентрация железа в
плазме почти всегда высока; часто она превышает 36 мкмоль/л (200 мкг/дл).
Это явление сочетается с уменьшением содержания трансферрина (судя по
уменьшению ОРСЖ); при этом насыщение (в %) железом трансферрина
обычно превышает 80%, часто достигая 100%. При злокачественных опухо-
лях или инфекционных болезнях содержание железа в плазме крови и сте-
пень насыщения (в %) железом трансферрина может быть ниже ожидаемо-
го; ОРСЖ остается пониженным. Мы уже упоминали о том, что при недоста-
точности аскорбиновой кислоты уровень железа в плазме крови снижен.
При перегрузке железом (с его накоплением в ретикулоэндотелиальной
системе или в паренхиматозных органах) у большинства больных уровень
ферритина в плазме крови высокий. Описано лишь несколько семей с идио-
патическим гемохроматозом, несмотря на нормальные уровни ферритина в
плазме крови.
Вероятность п-эрегрузки железом невелика, если все три определяемые
величины находятся в пределах нормы.
Доказательство повышения резервов железа. Диагноз перегрузки желе-
зом может быть поставлен только после того, как будет доказано увеличение
резервов железа в организме.
Реакция организма на венесекцию. Если состояние больного не улучша-
ется в ответ на проводимые с лечебными целями повторные венесекции, то
это служит наиболее убедительным (хотя и ретроспективным) доказатель-
ством увеличенных резервов железа. Если резервы железа в норме, повтор-
ные еженедельные венесекции (приблизительно по 0,5 л крови, что соответ-
ствует 4,5 ммоль, или 250 мг железа) быстро приводят к уменьшению же-
леза в плазме крови, а вскоре и к развитию анемии вследствие недостаточ-
ности железа. Однако у больных с идиопатическим гемохроматозом можно
удалить таким путем из организма 350 ммоль (20 г) и более железа, но сим-
птомы его недостаточности не развиваются.
Применение комплексообразующих реагентов. Альтернативный подход
заключается в использовании комплексообразующего действия таких ве-
ществ, как дефероксамин, которые связывают железо и затем выводятся с
мочой. После введения дефероксамина больные с повышенными запасами
железа экскретируют с мочой железа больше, чем здоровые.
432
Уровни ферритина в плазме высокие в большинстве случаев перегрузка
железом ретикулоэндотелиальной системы, но при идиопатическом гемохро-
матозе они, как правило, в норме. При многих заболеваниях печени (в том
числе циррозе) содержание ферритина в плазме крови может быть повы-
шено.
Полученная путем биопсии ткань печени содержит большие количества
окрашиваемого железа, которое может быть либо в паренхиматозных, либо
ретикулоэндотелиальных клетках. Результаты химического определения со-
держания железа более надежны, чем таковые гистохимических исследова-
ний.
В тканях костного мозга содержание железа обычно в пределах нормы
при гемохроматозе, когда перегрузка железом бывает преимущественно па-
ренхиматозного типа, но при перегрузке ретикулоэндотелиальных клеток со-
держание железа в костном мозге может быть резко повышено. Аналогич-
ную перегрузку ретикулоэндотелиальных клеток обнаруживают в случаях
нарушения утилизации железа костного мозга для синтеза гемоглобина, как
это происходит при многих гематологических заболеваниях, злокачествен-
ных опухолях и хронических воспалительных процессах.
Обследования членов семьи больного. Целесообразно обследовать род-
ственников больного, у которого диагностирован идиопатический гемохро-
матоз. Наиболее чувствительными тестами являются определения содержа-
ния железа в плазме крови и насыщения (в%) железом трансферрина. Если
резервы железа существенно не повышены, содержание ферритина в плаз-
ме крови может быть в пределах нормы. Для идентификации лиц с наибо-
лее высокой вероятностью наследования гемохроматоза рекомендуется, по
возможности, проводить HLA-типирование.
ГЛАВА XIX
ПОРФИРИИ
Порфирии представляют собой группу обычно врожденных
расстройств синтеза гема. Хотя они, как правило, не имеют ши-
рокого распространения, некоторые считаются очень редкими
заболеваниями, их распознавание и обследование родственников
больного представляются важными задачами. Так, при наслед-
ственных печеночных порфириях необходимо избегать контактов
с лекарственными средствами, которые могут провоцировать ост-
рые приступы, заканчивающиеся иногда трагическим исходом. Не
менее важно уметь дифференцировать истинную порфирию от
более часто встречающихся случаев вторичной аномальной экс-
креции порфиринов.
ФИЗИОЛОГИЯ
Гем синтезируется в большинстве тканей нашего организма.
В костном мозге гем включается в гемоглобин. В других клетках
гем используется при синтезе цитохромов и родственных им со-
единений. Цитохромы — это компоненты цепи переноса электро-
нов, которая необходима для адекватного использования энергии,
генерируемой в процессах обмена веществ. Поэтому нарушение
синтеза цитохромов может иметь важные последствия. Количе-
ственно печень — самый большой орган, в котором образование
гема не связано с эритропоэзом.
Биосинтез гема. Ниже и на рис. 46 перечислены основные эта-
пы синтеза гема.
5-Аминолевулинат (АЛ) образуется путем конденсации гли-
цина и сукцината. Для осуществления этой реакции, катализи-
руемой ферментом АЛ-синтазой, требуется пиридоксальфосфат.
Две молекулы АЛ конденсируются, образуя монопиррол пор-
фобилиноген (ПБГ).
Взаимодействие 4 молекул ПБГ приводит к образованию тет-
рапиррола уропорфириногена (рис. 47). При этом образуются два
изомера, I и III. Изомер III вовлечен в главный путь обмена,
приводящий к образованию гема путем последовательного синте-
за копропорфириногена и протопорфирина с последующим вклю-
чением железа.
Каждый из указанных этапов контролируется определенным
ферментом. В норме скорость процесса синтеза гема в целом ог-
раничивает реакция, катализируемая АЛ-синтазой; регуляция
этого синтеза осуществляется его конечным продуктом гемом по
принципу обратной связи.
Порфириногены и их предшественники (АЛ и ПБТ) — бесцвет-
ные соединения. Однако порфириногены подвергаются спонтан-
ному окислению до соответствующих порфиринов, которые имеют
темно-красную окраску и флуоресцируют в ультрафиолетовом све-
434
Г лицин+Сунцинат
АЛ-синтетаза I
у Пиридонсальфосфаг
АЛ (5-Аминолевулинат)
ПБГ (Порфобилиноген)
Уропорфириноген III Уропорфириноген I
Копропорфириноген III Копропорфириноген I
Протопорфириноген III
t
Протопорфирин III
Гем
А Р
Порфобилиноген
Рис. 46. Биосинтез гема.
Уропорфириноген III
Рис. 47. Порфобилиноген и тетрапиррол уропорфириноген Ш, в молекуле
которого имеется 4 остатка порфобилиногена. Уропорфириноген I отлича-
ется только порядком расположения боковых цепей, присоединенных к од-
ной из циклических структур. (Боковые цепи: А — ацетат; Р — пропионат).
те. При аэробных условиях и на свету возможно также спонтан-
ное образование уропорфирина из ПБГ. При хранении мочи, со-
держащей большие количества порфириногенов или их предше-
ственников, она постепенно темнеет.
Экскреция. Любой избыток промежуточных продуктов синтеза
гема экскретируется. В моче появляются такие растворимые в
435
воде соединения, как АЛ, ПБГ и уропорфирин (оген). Протопор-
фирин экскретируется в желчь и появляется в фекалиях. Копро-
порфирин (оген) может быть экскретирован любым путем. По ме-
ре нарастания щелочности мочи повышается выведение через
почки копропорфириногена, а также уробилиногена.
Тесты, применяемые для скрининга (см. ниже), не позволяют
обнаружить имеющиеся в моче здорового человека концентрации
АЛ, ПБГ и порфирина. Фекалии могут содержать порфирин в
концентрациях, достаточных для появления слабой флуоресцен-
ции в экстрактах.
ПОРФИРИИ
Порфирии обусловлены недостаточностью одного из фермен-
тов, участвующих в образовании гема; следовательно, синтез ге-
ма нарушается. Сниженное ингибирование АЛ-синтазы (по прин-
ципу обратной связи) может поддерживать адекватные уровни
гема, но только за счет образования избытка порфиринов или их
предшественников.
Симптомы порфирии хорошо коррелируют с биохимическими
аномалиями.
Поражения кожи, варьирующие от легкой фотосенсибилиза-
ции до обширного образования волдырей, наблюдают при чрез-
мерном синтезе порфиринов. Типична локализация поражений
на открытой поверхности кожи, где солнечные лучи вызывают
активацию порфиринов с высвобождением энергии, повреждаю-
щей ткани.
Нейрологические расстройства, такие как периферические
невриты, боли в области живота и их сочетания (при острых при-
ступах), бывают лишь при порфириях, протекающих на фоне
чрезмерного синтеза предшественников — АЛ и ПБГ. Не установ-
лено, обусловлены ли эти нейрологические расстройства недоста-
точностью гема в нервной системе или непосредственным токси-
ческим действием АЛ или ПБГ.
Обычно порфирии классифицируют в зависимости от того,
накапливаются ли порфирины преимущественно в печени или в
эритропоэтической системе. Эти особенности локализации пор-
фиринов не следует рассматривать как безусловное указание на
наличие недостаточности соответствующего фермента только в
данной системе.
Печеночные порфирии. Различают острые порфирии (острая
перемежающаяся порфирия, porphyria variegata, и врожденная
копропорфирия) и porphyria cutanea tarda (генетически детерми-
нированная и приобретенная).
Эритропоэтические порфирии. Различают врожденную эритро-
поэтическую порфирию и эритропеченочную протопорфирию.
Особенности порфирий указаны в табл. 32 и кратко рассмот-
рены ниже.
436
Острые печеночные порфирии
Острая перемежающаяся порфирия, врожденная копропорфи-
рия и porphyria variegata представляют собой патологические
состояния, наследуемые по доминантному типу. В каждой из этих
трех болезней различают латентную и острую фазы. Симптомы и
биохимические аномалии, характерные для латентных фаз, раз-
личны; они соответствуют природе фермента, недостаточность
которого имеет место. Однако во время острых фаз развиваются
Таблица 32. Основные клинические и биохимические особенности
порфирий
Печеночные порфирии Эритропоэти- ческие пор- фирии
острая пере- межающаяся порфирия Porphyria variegata врожденная копропорфи- рия Porphyria cutanea 1 tarda врожденная эритро-' поэтическая пор- 1 фирия эритропеченочная протопорфирия
Клинические особенности Абдоминаль- ные и нейро- логические симптомы Поражения ко- жи ост- рая + ла- тент- ная ост- рая + + ла- тент- ная + ост- рая + ре; ла- тент- ная що 1 + 1 + 1 +
Химические аномалии ПБГ и АЛ мо- чи Порфирины МОЧИ Порфирины фекалий + + + + + + 1 1 + + + + + 1 + 1 + + 4-
Многие лекарства (напр., барбитура- ты, эстрогены, сульфонамиды) про- воцируют острые приступы Выраженность сим- птомов могут умень- шить венесекции Содержание порфиринов в эритроци- тах повы- шено
437
---► АЛ -----► ПБГ-----► Уро ---► Нопро -----► Прото -----► Гем
Экскреция с мочой нэлом
Рис. 48. Области дефицита ферментов: 1) острой перемежающейся порфи-
рии, 2) врожденной копропорфирии, 3) Porphyria variegata.
связанные с нейрологическими и абдоминальными симптомами
биохимические и клинические аномалии, характерные для чрез-
мерной экскреции АЛ и ПБГ. Черты сходства и различия между
отдельными порфириями легче объяснить, если обратиться к уп-
рощенной схеме путей синтеза гема (рис. 48).
Латентная фаза. Недостаточность ферментов приводит к умень-
шению содержания гема, что в свою очередь способствует повы-
шению активности АЛ-синтазы (по принципу отрицательной об-
ратной связи). Показано, что при всех порфириях активность
АЛ-синтазы повышена. Благодаря этому поддерживается посто-
янная концентрация гема (за счет накопления и экскреции со-
единений, расположенных непосредственно перед пунктами бло-
кирования). Основные биохимические аномалии предсказуемы
(рис. 48): острая перемежающаяся порфирия — увеличение со-
держания АЛ и ПБГ в моче (обнаруживается не у всех больных
пациентов); врожденная копропорфирия — увеличение содержа-
ния копропорфирина в фекалиях; porphyria variegata — увеличе-
ние содержания протопорфирина в фекалиях.
При острой перемежающейся порфирии латентная фаза обыч-
но бессимптомна. При porphyria variegata, а также (реже) при
врожденной копропорфирии повышение концентрации порфири-
нов может вызывать поражения кожи.
Острая фаза. Дальнейшее повышение активности АЛ-синтазы
может быть вызвано воздействиями целого ряда лекарственных
средств (в частности барбитуратов, эстрогенов, сульфонамидов
и гризеофульвина) и острыми патологическими процессами и мо-
жет быть либо прямым эффектом, либо следствием возрастания
потребности в геме. В результате происходит значительное увели-
чение экскреции АЛ и ПБГ. При острой перемежающейся порфи-
рии это увеличение обусловлено блокированием, возникающим в
результате врожденной недостаточности уропорфириноген-1-син-
тазы; при печеночной копропорфирии и porphyria variegata этот
фермент становится ограничивающим скорость процесса в целом
и теряющим свойство адекватно реагировать на возрастание по-
438
требности в геме. Во время приступов острой порфирии особен-
но важное значение имеет увеличение экскреции с мочой АЛ и
ПБГ, проявляющееся (на фоне других биохимических аномалий)
и при врожденной копропорфирии или porphyria variegata. По-
вышение скорости реакций этого пути обмена веществ и спонтан-
ное превращение предшественников в порфирины приводит к
увеличению их экскреции с мочой.
Клиническими симптомами при острых приступах порфирии
обычно являются имеющие характер колик боли в области жи-
вота (вследствие вовлечения автономной нервной системы) и ней-
рологические расстройства, варьирующие от периферических нев-
ритов до квадриплегии. Смерть может наступить от респиратор-
ного паралича. Часто отмечают гипонатриемию. Острые присту-
пы бывают только после достижения половой зрелости и чаще у
женщин, чем у мужчин.
Острый приступ порфирии весьма напоминает симптомы, ха-
рактерные для тяжелых острых абдоминальных патологических
процессов.
Если диагноз не поставлен, больного могут прооперировать
с применением барбитуратов в качестве анестезирующих средств;
барбитураты и стресс, связанный с операцией, ухудшат состояние
больного.
Диагностика латентной порфирии. Необходимо обследовать
родственников всех больных, страдающих порфирией. Применяе-
мые для скрининга тесты на избыток ПБГ и АЛ в моче неадекват-
ны для диагностики латентной острой перемежающейся порфи-
рии; даже количественное определение ПБГ и АЛ может не об-
наружить всех носителей этого заболевания. Наиболее доступ-
ные клетки, в которых следует определять активность фермента
уропорфириноген-1-синтазы, — эритроциты. Уровни активности у
больных и здоровых часто перекрываются, но в пределах семьи
носители заболевания обнаруживают активность, приблизитель-
но в 2 раза меньшую, чем их здоровые родственники. С помощью
этого теста можно также выявить пораженных заболеванием
детей.
Носителей porphyria variegata и врожденной копропорфирии
можно идентифицировать после достижения ими полового созре-
вания путем обнаружения отчетливо повышенной экскреции
порфиринов с фекалиями. Положительные результаты скринин-
говых тестов следует подтвердить количественными определе-
ниями.
Porphyria cutanea tarda (кожно-печеночная порфирия)
В противоположность острой перемежающейся порфирии por-
phyria cutanea tarda не сопровождается обострениями патологи-
ческого процесса, и выраженность ее симптомов не изменяется
после приема внутрь барбитуратов.
439
Слабо выраженные проявления копропорфиринурии могут
быть у больных с заболеваниями печени; реже чрезмерный син-
тез и экскреция уропорфирина (главным образом типа I) сопро-
вождаются резкой фотосенсибилизацией и поражениями кожи
(porphyria cutanea tarda). В случаях с хроническим течением за-
болевания наблюдают гирсутизм и гиперпигментацию. Вероятно,
у большинства больных имеется наследуемая по доминантному
типу недостаточность фермента уропорфириногендекарбоксилазы,
превращающего уропорфириноген в копропорфириноген. Клини-
ческие симптомы заболевания, однако, проявляются только пос-
ле того как дополнительный фактор усугубляет имеющуюся недо-
статочность фермента. Роль такого фактора могут играть заболе-
вания печени, обусловленные злоупотреблением алкоголя или
перегрузкой железом, а также лечение высокими дозами эстроге-
нов. Если эти факторы исключить, сенсибилизация кожи умень-
шается. Сходные симптомы могут вызывать такие действующие
на печень токсические вещества, как гексахлорбензол, который
может непосредственно угнетать активность указанного фермента.
Эритропоэтические порфирии
С накоплением порфиринов в эритроцитах связаны 2 редких
наследственных заболевания, для которых приступы острой пор-
фирии не характерны, а экскреция АЛ и ПБГ в пределах нормы.
Врожденная эритропоэтическая порфирия в отличие от всех
других порфирий, рассмотренных выше, наследуется как рецес-
сивный признак. Обычно с самого детства и далее на протяжении
жизни больного концентрации уропорфирина I в эритроцитах и
плазме крови очень высоки, что сопровождается резкой фотосен-
сибилизацией. Порфирины накапливаются также в костях и зу-
бах, которые флуоресцируют в ультрафиолетовом свете и могут
иметь коричневато-розовую окраску. Кроме того, отмечают гирсу-
тизм (особенно на лице) и гемолитическую анемию.
Резко повышена экскреция порфиринов с мочой, а также (в
меньшей степени) с фекалиями.
Эритропеченочная протопорфирия. При этом наследуемом по
доминантному типу заболевании содержание протопорфирина по-
вышено в эритроцитах и в фекалиях. Имеется умеренная фото-
сенсибилизация; поражение клеток печени может приводить к ее,
недостаточности.
Другие причины экскреции избытка порфиринов
Порфирия не является единственной причиной нарушенного,
метаболизма порфиринов. Положительные результаты используе-
мых при скрининге тестов должны быть подтверждены количе-
ственным анализом с идентификацией экскретируемых порфири-
нов. Следует помнить о трех причинах.
440
Отравление свинцом ингибирует несколько ферментов, участ-
вующих в синтезе гема, и вызывает в конечном счете анемию.
Моча содержит повышенные концентрации АЛ (ранний и чувст-
вительный тест) и копропорфирина. Некоторые симптомы отрав-
ления свинцом (такие как боль в области живота) сходны с симп-
томами острого приступа порфирии, что может вызывать затруд-
нения при дифференциальной диагностике.
Заболевания печени могут приводить к увеличению содержа-
ния копропорфирина в моче, по-видимому, в связи с его понижен-
ной экскрецией с желчью. По-видимому, это самая частая при-
чина порфиринурии. В некоторых случаях развивается умерен-
ная фотосенсибилизация (при porphyria cutanea tarda более-
тяжелые поражения кожи обусловлены воздействием избытка
уропорфирина).
Язвенные поражения проксимальных отделов желудочно-ки-
шечного тракта могут приводить к увеличению содержания пор-
фиринов в фекалиях в связи с распадом гемоглобина. Если в дис-
тальных отделах пищеварительного тракта есть кровотечение, то
кровь достигает прямой кишки прежде, чем успевают произойти
соответствующие превращения; эти сведения могут помочь в-
приблизительной локализации кровотечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Порфирины — побочные продукты синтеза гема; АЛ ш
ПБГ — предшественники.
2. Порфириями называют заболевания, связанные обычно с
врожденными нарушениями метаболизма порфиринов (табл. 32).
3. Для врожденных печеночных порфирий характерны острые
приступы с абдоминальными и нейрологическими симптомами.
Потенциально такие приступы опасны для жизни. Многие лекар-
ственные средства могут провоцировать эти приступы. Диагно-
стика порфирий в острой фазе основана на обнаружении АЛ и
ПБГ в моче.
4. Если поставлен диагноз врожденных порфирий, обследуют
всех родственников больного для выявления бессимптомных слу-
чаев (моча, фекалии). Скрининговые тесты могут дать отрицатель-
ные результаты при некоторых типах порфирий, в связи с чем
необходимы количественные определения.
5. Другие причины аномалий в экскреции порфиринов — от-
равление свинцом, заболевания печени, кровотечения в прокси-
мальных отделах желудочно-кишечного тракта.
6. Очень редкие эритропоэтические порфирии приводят к на-
коплению избытка порфиринов в эритроцитах.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Goldberg A. The porphyrias. — Clin. Haematol., 1980, 9, 225—451.
29 Заказ 1407 441
ТЕСТЫ ДЛЯ СКРИНИНГА НА ПОРФИРИИ
Обычно тесты для скрининга на порфирии выполняют в лаборатории.
Необходимым условием является наличие: 1) источника ближнего уль-
трафиолетового света (лампа Вуда); 2) растворителя для экстракции (смесь
равных частей этилового эфира, ледяной уксусной кислоты и амилового спир-
та); 3) реагента Эрлиха (2% п-диметиламинобензальдегид в 5 М НС1); 4)
п-бутанола.
Тест на порфобилиноген. 1. Смешивают равные части свежей мочи и
реагента Эрлиха. Если в пробе содержится ПБТ, развивается красное ок-
рашивание.
2. Если появилось красное окрашивание, добавляют 3 мл п-бутанола,
пробирку встряхивают и оставляют стоять до разделения фаз. Если крас-
ное окрашивание не переходит в бутанол (верхний слой), то эта окраска
обусловлена наличием ПБГ.
Важно использовать свежую мочу, поскольку при ее хранении ПБГ
исчезает. Целый ряд других соединений, особенно уробилиноген, могут так-
же давать красное окрашивание с реагентом Эрлиха. Все известные соеди-
нения этого типа, однако, извлекаются в бутаноловый слой. Если вместо
бутанола взять хлороформ, то при этом могут получиться ложноположитель-
ные результаты, поскольку не все отличающиеся от ПБГ соединения экстра-
гируются в органическую фазу.
Тест на порфирины. Моча. Приблизительно 10 мл свежей мочи смеши-
вают с 2 мл растворителя (п. 2), экстрагирующего порфирины, и оставляют
для разделения фаз. Красная флуоресценция верхнего слоя в ультрафиоле-
товом свете указывает на наличие порфиринов.
Фекалии. Кусочек кала размером с горошину смешивают с 2 мл ра-
створителя. Красная флуоресценция в ультрафиолетовом свете указывает
на наличие либо порфиринов, либо хлорофилла (имеющего сходную струк-
туру и поступающего с пищей). Их можно различить, добавляя 1,5 М НС1,
которая экстрагирует порфирины, но не хлорофилл.
Интерпретация. Важны следующие моменты:
1. Существенное значение имеет адекватность тестируемого материала
(моча или фекалии) с учетом типа предполагаемой порфирии.
2. Чувствительность тестов, применяемых для скрининга, слишком низ-
ка для диагностики острой перемежающейся порфирии в латентной фазе.
При правильном выполнении отрицательный результат тестов на порфири-
ны фекалий почти однозначно исключает диагноз porphyria variegata.
3. До наступления половой зрелости тесты дают отрицательные резуль-
таты даже у детей, которые будут страдать порфирией.
4. Положительные результаты тестирования должны подтверждаться
количественным анализом и путем идентификации порфиринов. Помимо пор-
фирии, существуют другие причины повышения экскреции порфиринов.
ГЛАВА XX
ВИТАМИНЫ
Витамины, подобно белкам, углеводам и липидам, представ-
ляют собой органические соединения, являющиеся необходимыми
компонентами пищи. Термин «витамины» был предложен перво-
начально для обозначения аминов, необходимых для жизни. В от-
личие от других компонентов диеты витамины требуются лишь
в очень небольших количествах. Они должны быть представлены
в диете, поскольку наш организм либо совершенно не может их
синтезировать, либо в обычных условиях не может синтезировать
витамины в количествах, достаточных для удовлетворения его по-
требностей. Так, например, витамин D может синтезироваться в
коже под влиянием ультрафиолетовых лучей, но в странах с уме-
ренным климатом количество солнечного света может быть недо-
статочным для обеспечения требуемого количества витамина.
Обычно пища содержит адекватное количество витаминов, и
в экономически развитых странах недостаточность витаминов от-
мечают редко. Исключение составляют больные с нарушением
всасывания в кишечнике, лица на искусственном питании или па-
рентеральном без добавления витаминов, лица, умышленно при-
держивающиеся необычной диеты. Добавление витаминов к нор-
мальной диете не является необходимым. Избыток некоторых ви-
таминов (например, А и D) оказывает токсическое действие.
В настоящее время изучены биохимические функции многих
витаминов, но не всегда легко связать эти представления с
клинической картиной, наблюдаемой при недостаточности ви-
тамина.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ
В 1913 г. Мак Коллум и Дэвис впервые показали, что для
сохранения здоровья необходимы два фактора роста, один из ко-
торых жирорастворим, а другой — водорастворим. С тех пор по-
казано, что каждая из этих групп состоит из многих соединений,,
но их классификация может по-прежнему быть основана на этих
особенностях их растворимости, имеющих важное значение для
клиники, например, стеаторея сопровождается недостаточностью
жирорастворимых витаминов, хотя существует относительно не-
много клинических доказательств недостаточности большинства
водорастворимых витаминов (исключение составляют витамины
В12 и фолиевая кислота).
ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ
Жирорастворимыми являются следующие витамины: А (рети-
нол), D (кальциферол), К (2-метил-1,4-нафтохинон), Е (токофе-
рол). Каждый из них имеет более одной активной химической
29* 443
формы; но вариации структуры очень малы, и в последующем из-
ложении мы будем говорить о каждом витамине как об одном
веществе.
Витамин А
Источник витамина А. Предшественники витамина А (кароти-
ны) находят в желтых и зеленых частях растений, особенно в
моркови. Считают поэтому, что морковь повышает остроту зре-
ния в вечерние часы. Сомнительно, однако, чтобы подобный эф-
фект был возможен на фоне обычного питания. При гидролизе
молекулы p-каротина образуется 2 молекулы витамина А. В ор-
ганизме этот гидролиз происходит в слизистой оболочке кишечни-
ка, но выход витамина значительно ниже теоретического, особен-
но у детей, для которых диета, содержащая витамин А, необходи-
ма. Запасы витамина А образуются в печени и в других животных
тканях, которые являются единственным источником преформи-
рованного витамина А.
Стабильность витамина А. Витамин А быстро разрушается
под влиянием ультрафиолетовых лучей; его следует хранить без
доступа света.
Функции витамина А. Пигмент сетчатой оболочки глаза ро-
допсин (зрительный пурпур) необходим для зрения при тусклом
освещении (скотопическое зрение). Родопсин состоит из белка
(опсина), соединенного с витамином А. При ярком освещении
происходит распад родопсина. Он частично регенерируется в тем-
ноте, но, поскольку эта регенерация количественно неполная,
витамин А необходим для поддержания его уровней в слизистой
оболочке.
Витамин А необходим также для обеспечения нормального
синтеза мукополисахаридов и секреции слизи; недостаточность
витамина А приводит к высыханию эпителия, секретирующего
слизь.
Клинические симптомы недостаточности витамина А
Клиническими симптомами недостаточности витамина А явля-
ются: куриная слепота, высыхание и метаплазия эктодермальных
тканей (фолликулярный гиперкератоз, ксероз конъюнктивы, ксе-
рофтальмия и кератомаляция), анемия.
Куриная слепота. Недостаточность витамина А сопровождается
понижением остроты зрения при тусклом свете, особенно если
накануне глаза подвергались воздействию яркого света. Обычно
пациенты не предъявляют жалоб, связанных с этими симптомами.
Сквамозная метаплазия имеет место в эпителиальных тканях.
Фолликулярный гиперкератоз. Понижается секреция кожных
желез и может быть гиперкератоз волосяных фолликулов. Преи-
мущественно на разгибательных поверхностях бедер и предпле-
чий обнаруживают сухие ороговевшие папулы диаметром от бу-
лавочной головки до приблизительно 5 мм.
444
Сообщалось также о сквамозной метаплазии бронхиального
эпителия, которая может сопровождаться инфекционными забо-
леваниями органов дыхания.
Ксероз конъюнктивы и ксерофтальмия. Конъюнктива и рого-
вая оболочка глаза становятся сухими и сморщенными в резуль-
тате сквамозной метаплазии эпителия и кератинизация ткани,
развивающихся на основе недостаточности секреции слизи. Пятна
Бито, отмеченные в особенно тяжелых случаях, представляют со-
бой выпуклые белые образования, находимые на конъюнктиве и
состоящие из обломков кератина. Длительная недостаточность ви-
тамина А приводит к кератомаляции с образованием язв, инфици-
рованием и последующим рубцовым перерождением роговой обо-
лочки, что вызывает слепоту. Кератомаляция — важная причина
слепоты в мире в целом, но в экономически развитых странах
встречается редко.
Анемия реагирует на лечение витамином А, но не препаратами
железа.
Причины недостаточности витамина А
Запасы витамина А в печени настолько велики, что клиниче-
ские симптомы развиваются только через много месяцев или да-
же лет существования алиментарной недостаточности вита-
мина А.
В экономически развитых странах недостаточность витами-
на А встречается очень редко. При стеаторее клинические симп-
томы недостаточности витамина А развиваются редко, несмотря
на его низкие уровни в плазме. В развивающихся странах, на-
оборот, недостаточность витамина А встречается относительно
часто, особенно у детей, и является обычной причиной слепоты.
Лабораторная диагностика недостаточности витамина А. Осно-
вана на обнаружении низких уровней витамина А в плазме крови.
Пробы следует хранить в темных сосудах, чтобы предотвратить
разрушение витамина А под действием ультрафиолетового света.
Лечение при недостаточности витамина А. При лечении ксеро-
фтальмии следует назначать дозы от 50 000 до 75 000 междуна-
родных единиц витамина А в масле из печени рыб. Лечебный эф-
фект по устранению «куриной слепоты» и ранних изменений
сетчатой и роговой оболочек наблюдается очень быстро. Рубцовые
изменения роговой оболочки глаза необратимы.
Гипервитаминоз А. В высоких дозах витамин А токсичен.
Сообщалось об острых отравлениях в Арктике при употреблении
в пищу печени полярного медведя, в которой содержание вита-
мина А очень высокое. Но более обычная причина — передози-
ровка витаминных препаратов; симптомы острого отравления —
тошнота и рвота, боль в области живота, головокружение и го-
ловная боль. При хроническом гипервитаминозе А отмечают утом-
ляемость, бессонницу, боли в костях, выпадение волос, десквама-
Цию и обесцвечивание кожи.
445
Витамин D (кальциферол)
Метаболизм и функции витамина D, его действие и лечение
недостаточности мы обсуждали в гл. XI.
Передозировка витамина D вызывает гиперкальциемию со все-
ми последствиями. При хронической передозировке запасы хо-
лекальциферола велики, и гиперкальциемия может сохраняться
и даже прогрессировать в течение нескольких недель после отме-
ны витамина.
Витамин К
Витамин К не может синтезироваться в организме человека,
но, подобно многим витаминам группы В, он может вырабаты-
ваться бактериальной флорой толстого кишечника. В отличие от
витаминов группы В витамин К, по-видимому, может всасываться
из толстого кишечника, благодаря чему его отсутствие в диете не
приводит к развитию признаков его недостаточности. При стеа-
торее витамин К, поступающий в организм с пищей или синтези-
руемый бактериями, не может нормально всасываться, в резуль-
тате чего развивается его недостаточность.
Через плаценту транспортируется очень мало витаминов К и
у новорожденного может быть недостаточность этого витамина.
Бактерии, обладающие свойством синтезировать витамин К, ко-
лонизируют кишечник новорожденного лишь постепенно. Его де-
фицит может быть выражен в достаточной степени для того,
чтобы привести к геморрагическому заболеванию новорожден-
ного.
Витамин К необходим для синтеза в печени протромбина и
VII, IX, X факторов свертывания крови. Его недостаточность со-
провождается нарушениями свертывания крови и удлинением
протромбинового времени. Если эти явления обусловлены недо-
статочностью витамина К, их можно лечить путем его паренте-
рального введения.
Витамин Е (токоферол)
Недостаточность витамина Е у недоношенных детей может вы-
зывать гемолитическую анемию, тромбоцитоз, отек и повышен-
ную раздражительность. Возможность развития каких-либо кли-
нических симптомов при уменьшении поступления в организм
витамина Е после периода новорожденности не доказана.
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ
Водорастворимыми являются витамины комплекса В, а имен-
но: тиамин (анейрин: Bi); рибофлавин (Вг), никотинамид [пре-
дупреждающий пеллагру (РР) фактор: ниацин]; пиридоксин (Be);
биотин и пантотеновая кислота (по-видимому, не имеющие кли-
446
нического значения); фолиевая кислота (птероилглутамат), вита-
мины комплекса В12 (кобаламины), а также аскорбиновая кис-
лота (витамин С).
В-комплекс
Согласно первоначальной классификации, все эти пищевые
факторы отнесены к группе В (за исключением витамина В12 и
фолиевой кислоты, открытых позже). Большинство из них функ-
ционирует в качестве кофакторов ферментов, но связать клиниче-
ские наблюдения с биохимическими нарушениями, составляющи-
ми их основу, нелегко.
Многие витамины комплекса В синтезируются бактериями
толстого кишечника. По вопросу о важности этого источника ви-
таминов для человека существуют различные мнения. Но, по-
скольку из толстого кишечника всасывается небольшое количе-
ство водорастворимых витаминов, витамины, синтезируемые
здесь, видимо, в организм преимущественно не попадают.
В экономически развитых странах клинические симптомы
недостаточности витаминов комплекса В встречаются редко. Если
же она есть, то она обычно множественная, вовлекающая боль-
шинство витаминов группы В и белка. По этой причине может
быть трудно решить, какие признаки или симптомы специфич-
ны для недостаточности какого-либо одного витамина, а какие
представляют собой часть общего синдрома нарушения питания.
Тиамин (Bi)
Источник тиамина и причина недостаточности. Тиамин не мо-
жет синтезироваться в организме животных и человека. Он содер-
жится в большинстве продуктов питания. Наиболее богаты этим
витамином проростки пшеницы, овсяная мука и дрожжи. Обычная
диета содержит адекватные количества тиамина. Но среди насе-
ления, потребляющего в пищу рис, все еще встречается синдром
его недостаточности: при полировке риса происходит удаление
оболочки зерна, в которой находится весь тиамин. В других ре-
гионах недостаточность тиамина чаще всего встречается у алко-
голиков и лиц, страдающих anorexia nervosa.
Функция тиамина. Тиамин представляет собой компонент
тиаминпирофосфата (тиаминдифосфат), являющегося необходи-
мым кофактором декарбоксилирования а-оксокислот (кокарбокси-
лаза): одна из важных реакций этого типа заключается в превра-
щении пирувата в ацетилкоэнзим А (ацетил КоА). При недоста-
точности тиамина нарушается метаболизм пирувата, и он
накапливается в крови. Тиаминпирофосфат является также необ-
ходимым кофактором транскетолазных реакций. Транскетолаза
катализирует одну из таких реакций пентозофосфатного пути;
происходит перенос кето (оксо)-группы от ксилулозо-5-фосфата к
447
рибозо-5-фосфату с образованием глицеральдегид-3-фосфата и се-
догептулезо-7-фосфата.
Клинические симптомы недостаточности тиамина. Недостаточ-
ность тиамина вызывает синдром, называемый бери-бери и вклю-
чающий анорексию и истощение, нейрологические поражения
(моторная и сенсорная полинейропатия, энцефалопатия Вернике)
и сердечные аритмии (сухая бери-бери). При так называемой
влажной форме этого заболевания развиваются отеки и иногда
сердечная недостаточность. Некоторые из этих явлений могут
быть обусловлены сопутствующей недостаточностью белка, но не
тиамина.
Явления, наблюдаемые при бери-бери, может усугубить дие-
та, богатая углеводами, возможно, потому, что при этих условиях
повышается скорость гликолиза и, следовательно, образования
пирувата.
Лабораторная диагностика недостаточности тиамина. Наиболее
надежным тестом, по-видимому, является определение активно-
сти транскетолазы эритроцитов с добавлением и без добавления
тиаминпирофосфата. Пониженная активность, если уменьшение
тиамина обусловлено его недостаточностью, нормализуется после
добавления кофактора.
Лечение при недостаточности тиамина. При истинной бери-бе-
ри терапевтического эффекта достигают после назначения 5—
10 мг тиамина в сутки, хотя в некоторых случаях могут потре-
боваться более высокие дозы. Если предполагают множествен-
ную недостаточность, следует назначить смесь витаминов —
В-комплекс.
Рибофлавин (В2)
Источник рибофлавина. Рибофлавин содержится в больших ко-
личествах в дрожжах, в проростках таких растений, как горох и
фасоль, а также (в меньших количествах) в рыбе, птице, мясе
(особенно в потрохах).
Функция рибофлавина. Существует приблизительно 15 флаво-
протеинов, преимущественно ферментов, в состав которых вхо-
дит рибофлавин в виде флавинмононуклеотида (ФМН) и флавин-
адениндинуклеотида (ФАД). ФМН и ФАД — обратимо функцио-
нирующие переносчики электронов в биологических окислитель-
ных системах и в свою очередь окисляются цитохромами.
Клинические симптомы недостаточности рибофлавина. Для
арибофлавиноза характерны грубая, чешуйчатая кожа (особен-
но на лице), кейлоз (красные, отечные, покрытые трещинами гу-
бы), ангулярный стоматит и аналогичные поражения анальной
и вагинальной областей, соединения слизистых оболочек и кожи,
набухший, болезненный, красный язык (его цвет обозначают как
фуксиновый). Переполненные кровью сосуды конъюнктивы вид-
ны при осмотре глаз щелевой лампой.
448
Лабораторная диагностика недостаточности рибофлавина. Ри-
бофлавин функционирует как кофактор глутатионредуктазы, по-
вышая ее активность. Обнаружение в эритроцитах пониженной
активности глутатионредуктазы, повышающейся приблизительно
на 30% после добавления ФАД, свидетельствует о недостаточно-
сти рибофлавина.
Никотинамид
Источник никотинамида. Никотинамид может образоваться в
организме из никотиновой кислоты. Оба эти вещества встречают-
ся в больших количествах в пищевых продуктах животного и рас-
тительного происхождения, хотя в тканях растений указанные
соединения в значительной степени представлены в связанной,
не подвергающейся всасыванию, форме. В организме млекопитаю-
щих некоторое количество никотиновой кислоты может также
синтезироваться из триптофана. Для удовлетворения потребно-
стей реакций обмена веществ в достаточном количестве никоти-
намида в обычных условиях, по-видимому, необходимы как али-
ментарные, так и эндогенные источники.
Функция никотинамида. Никотинамид является активным
компонентом важного кофактора окислительно-восстановительных
реакций никотинамидаденин-динуклеотида (NAD) и его фосфата
(NADP). Восстановленные NAD и NADP в свою очередь вновь
окисляются флавопротеинами; функции рибофлавина и никоти-
намида тесно взаимосвязаны. NAD, NADP и их восстановленные
формы необходимы, в частности, для гликолиза, окислительного
фосфорилирования, многих синтетических и других процессов.
Клинические симптомы недостаточности никотинамида. Не
всегда легко отличить клинические симптомы, обусловленные со-
путствующей недостаточностью (особенно пиридоксина), от симп-
томов, специфичных для недостаточности никотинамида. Недо-
статочность никотинамида является, по-видимому, наиболее важ-
ным фактором, вызывающим клинический синдром пеллагры
(слово буквально означает «грубая кожа»), и никотиновая кис-
лота названа «фактором, предотвращающим пеллагру (РР)».
Симптомы пеллагры часто запоминают, используя мнемоническое
правило «трех D» — дерматит, диарея и деменция. Дерматит пред-
ставляет собой напоминающую солнечный ожог эритему, особен-
но отчетливо выраженную на открытых для солнечных лучей
частях тела; постепенно усиливается пигментация и происходит
утолщение кожи. Развитию истинной деменции с бредом предше-
ствуют повышенная раздражительность, депрессивное состояние
и анорексия с уменьшением массы тела.
Причины недостаточности никотинамида
В экономически развитых странах алиментарная недостаточ-
ность никотинамида, как и других витаминов группы В<, встре-
чается редко.
449
Болезнь Хартнапа обусловлена редким врожденным наруше-
нием почечного, кишечного и других клеточных механизмов
транспорта моноамино-монокарбоновых кислот, в частности трип-
тофана.
При этой болезни может появляться сыпь, подобная харак-
терной для пеллагры. Лечение никотинамидом (от 20 до 200 му
в день) позволяет устранить этот симптом. По-видимому, если
поступление в организм триптофана для процессов синтеза умень-
шено, алиментарные источники никотиновой кислоты не могут
в течение длительного периода времени обеспечить потребности
в ней; при этих обстоятельствах даже небольшое уменьшение
содержания никотиновой кислоты в диете может привести к раз-
витию пеллагры. Аналогичная клиническая картина описана как
редкое осложнение карциноидного синдрома, когда триптофан
использовался для синтеза в организме больших количеств серо-
тонина.
Никотиновая кислота (но не никотинамид) может понижать
печеночную секрецию ЛПОНП и, следовательно, содержание
ЛПОНП и ЛПНП в плазме крови.
Лабораторная диагностика недостаточности никотинамида.
В настоящее время существуют химические и микробиологиче-
ские методы определения концентрации никотиновой кислоты
в биологических жидкостях.
Пиридоксин (В6)
Источник пиридоксина и причина недостаточности. Пиридок-
син (пиридоксол), его альдегид (пиридоксаль) и амин (пиридо-
ксамин) содержатся во многих пищевых продуктах, и алиментар-
ная недостаточность витамина Be встречается очень редко. Сооб-
щалось, что противотуберкулезное лекарственное средство изо-
ниазид (гидразид изоникотиновой кислоты) и L-ДОФА вызывают
явления недостаточности пиридоксина, по-видимому, конкурируя
с ним в реакциях обмена веществ.
Функция пиридоксина. Пиридоксальфосфат, образуемый в пе-
чени из пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина, является
кофактором, главным образом для аминотрансфераз, а также для
декарбоксилирования аминокислот.
Клинические симптомы недостаточности пиридоксина. Недос-
таточность пиридоксина может вызывать огрубение кожи, нару-
шение периферических нервов; язык становится болезненным.
Очень редко встречающаяся гипохромная микроцитарная анемия
излечивается большими дозами пиридоксина, даже в тех случаях,
когда недостаточность этого витамина не доказана (пиридоксин-
чувствительная анемия).
Лабораторная диагностика недостаточности пиридоксина. Пи-
ридоксальфосфат необходим для превращения триптофана в ни-
котиновую кислоту. При недостаточности пиридоксина это пре-
вращение нарушается. Ксантуреновая кислота является экскрети-
450
руемым (конечным) продуктом обмена 3-оксикинуреновой кие'
лоты — метаболита, локализованного перед местом блокирования.
При недостаточности пиридоксина в условиях нагрузки триптО’
фаном, назначаемым внутрь, в моче обнаруживают большие
количества 3-оксикинуреновой кислоты.
Можно также определять экскретируемый с мочой продукт
обмена пиридоксальфосфата — 4-пиридоксовую кислоту.
После добавления пиридоксина можно рассчитать увеличение
активности аспартатаминотрансферазы в эритроцитах. Чем более
тяжелой была недостаточность пиридоксина, тем в большей ств'
пени выявляется нарастание ферментативной активности после
добавления витамина.
Биотин и пантотеновая кислота
По-видимому, отсутствие этих двух витаминов группы В ни-
когда не приводит к развитию синдромов их недостаточности в
клинике.
Биотин содержится в куриных яйцах, но введение в экспери-
ментальные диеты больших количеств белка сырых куриных яиц
приводит к выпадению волос и развитию дерматита, которые счи-
тают следствием недостаточности биотина. По-видимому, белок
авидин, имеющийся в куриных яйцах, взаимодействует с биоти-
ном и препятствует его всасыванию. Биотин — это кофактор ре-
акций карбоксилирования.
Пантотеновая кислота — компонент кофермента А (КоА), не-
обходимого для обмена жиров и углеводов. Он содержится во
многих продуктах питания.
На рис. 49 представлены в обобщенной форме некоторые био-
химические взаимосвязи витаминов группы В, которые мы обсуж-
дали. Отметим, что, как правило, недостаточность витаминов этой
группы приводит к поражениям кожи, слизистых оболочек и
нервной системы.
Фолиевая кислота и витамин B[2
Эти два витамина, относящиеся к группе В, необходимы для
нормального созревания эритроцитов: недостаточность любого
из них вызывает мегалобластическую анемию. Обычно эти ви-
тамины рассматривают одновременно, настолько тесно взаимо-
связаны их эффекты.
Фолиевая кислота содержится в зеленых овощах и некоторых
сортах мяса. При варке она легко разрушается. В редких случаях
может развиться алиментарная недостаточность. Фолиевая кис-
лота всасывается на всем протяжении тонкого кишечника. В про-
тивоположность большинству других витаминов группы В (кроме
В12) клинические признаки недостаточности фолиевой кислоты
наблюдаются относительно часто при синдроме нарушения вса-
сывания в кишечнике. При этом синдроме, а также во время бе-
451
Роль еитами-нов группы В е образовании ацетил-НоА
Г люкоза
I
I
f
Пируват
Никотинамид
1
НАД
Пантотеновая кислота
т
НоА
ТПФ <
Тиамин
Липиды ▼
Ацетил-НоА+СО 2 +NADH
Аминокислоты /
/ \
| Цикл |
трикарбоновых /
Роль витаминов группы В в переносе электронов
А-субстрат (напр,, пируват). Fp- флавопротеин
АН2-восстановленный субстрат (напр,, лактат)
витамины I “I
группы В (в рамках) I I
Рис. 49. Некоторые биохимические взаимосвязи витаминов группы В.
ременности и лактации низкое содержание фолиевой кислоты в
эритроцитах может сопровождаться развитием мегалобластиче-
ской анемии. Активной формой данного витамина является тетра-
гидрофолат, который необходим для переноса одноуглеродного
остатка, что имеет особенно важное значение при синтезе пури-
нов и пиримидинов (и, следовательно, ДНК и РНК). Производное
фолиевой кислоты метотрексат конкурирует с ней в процессах
метаболизма, ингибируя поэтому синтез ДНК и оказывая цито-
токсическое действие.
К числу витаминов группы В12 относятся несколько кобалами-
нов, имеющихся в продуктах животного происхождения, но не в
452
зеленых овощах. Алиментарная недостаточность встречается ред-
ко. Специфический белок-переносчик транскобаламин II осущест-
вляет транспорт кобаламинов в плазме крови. Подобно фолиевой
кислоте, дезоксиаденозил и метилкобаламин выполняют функции
коферментов при синтезе нуклеиновых кислот. Для лечебных це-
лей обычно применяют оксикобаламин. Это соединение, а также
цианокобаламин в организме превращаются в коферментные фор-
мы витамина В12. Все эти вещества всасываются преимущест-
венно в дистальных отделах подвздошной кишки, соединяясь с
внутренним фактором. В главе XII мы обсуждали взаимосвязь
между нарушениями функций кишечника и недостаточностью ви-
тамина В12-
Всасывание этого витамина зависит от его связывания с внут-
ренним фактором, секретируемым в желудке. При истинной пер-
нициозной анемии нарушение всасывания витамина В12 обуслов-
лено воздействием антител к внутреннему фактору.
Недостаточность витамина В12, как и фолиевой кислоты, вы-
зывает мегалобластическую анемию. В отличие от фолиевой кис-
лоты при недостаточности витамина B[2 возможна подострая
комбинированная дегенерация спинного мозга. Хотя проявления
мегалобластической анемии при недостаточности витамина В12
Таблица 33. Витамины комплекса В
Название Синонимы Биохимическая функция Клинический синдром недостаточ- ности
Тиамип Анейрин Витамин Bi Кокарбоксилаза (как ти- аминпирофосфат) Бери-бери (нейро- патия) Энцефалопатия Вернике
Рибофлавин Витамин В2 В флавопротеинах (пе- реносчики электронов ФАД и ФМН) Арибофлавиноз (поражения кожи и глаз)
Никотинамид Фактор РР Ниацин В NAD и NADP (пере- носчики электронов) Пеллагра (дерма- тит, диарея, де- менция)
Пиридоксин Биотин Пантотеновая кислота Адермин Витамин В6 Кофактор декарбоксили- рования и дезаминиро- вания (как фосфат) Кофактор карбоксилиро- вания В коэнзиме А ? Пиридоксинчув- ствительная ане- мия ? Дерматит По-видимому, не имеют клиничес- кого значения
Фолиевая Птероилглута- Метаболизм пуринов и Мегалобластиче-
кислота мат пиримидинов ская анемия
Витамины группы В12 Кобаламины Кофактор при синтезе нуклеиновых кислот Мегалобластиче- ская анемия Подострая комби- нированная деге- нерация спинного мозга
453-
могут быть устранены фолиевой кислотой, этот препарат никогда
не следует назначать при пернициозной анемии, поскольку он
не только не улучшает состояние больных с нейрологическими
расстройствами, но даже может его усугублять.
В табл. 33 перечислены синонимы витаминов группы В, дан-
ные об их биохимических эффектах и клинических синдромах,
сопровождающих недостаточность каждого из этих витаминов.
Аскорбиновая кислота (С)
Источник аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота содер-
жится в овощах и фруктах, особенно в цитрусовых. Ее добавляют
в продукты питания в качестве консерванта, благодаря чему эти
продукты становятся количественно существенным источником
витамина С в диете. Человек, другие приматы, морские свинки не
способны синтезировать аскорбиновую кислоту.
Функции аскорбиновой кислоты. В биологических системах ас-
корбиновая кислота может быть обратимо окислена до дегидро-
аскорбиновой, которая, по-видимому, функционирует как перенос-
чик водорода (однако ее функции в организме человека еще мало
изучены). Аскорбиновая кислота, вероятно, необходима для нор-
мального коллагенообразования.
Причины недостаточности аскорбиновой кислоты. Недостаточ-
ность аскорбиновой кислоты вызывает цингу.
В присутствии кислорода дегидроаскорбиновая кислота легко
подвергается дальнейшему необратимому окислению с потерей
биологической активности; скорость этого процесса возрастает
при нагревании. Поскольку при приготовлении пищи аскорби-
новая кислота разрушается, цинга в прошлом встречалась доволь-
но часто среди новорожденных, получавших искусственное пита-
ние. В настоящее время это заболевание благодаря нашим зна-
ниям его этиологии и витаминизированию продуктов питания в
данной возрастной группе стало редким. Оно чаще всего встреча-
ется среди пожилых людей (особенно мужчин), живущих на
ограниченные средства и не имеющих возможности покупать све-
жие фрукты и овощи. При кулинарной обработке продуктов соче-
тание нагревания и большой площади контакта пищевых продук-
тов с воздухом способствует необратимому окислению витамина.
Недостаточность аскорбиновой кислоты может быть при пере-
грузке железом.
Клинические симптомы недостаточности аскорбиновой кислоты.
Многие признаки и симптомы цинги можно связать с наруше-
нием коллагенообразования.
Поражения сосудистых стенок способствуют кровоизлияниям.
Тест Хесса часто бывает положительным, наблюдаются петехии,
экхимозы (большие разноцветные пятна), набухшие, болезненные,
губкообразные, кровоточащие десны (гнилые десны) и в ряде
случаев гематурия, носовые кровотечения, кровоизлияния в сет-
чатую оболочку глаза.
454
У детей крайне болезненны субпериостальные кровоизлияния
и гемартрозы, которые могут приводить к необратимым деформа-
циям суставов.
Нарушаются процессы заживления всех ран.
Поражение матрицы костной ткани приводит к остеопорозу
и нарушению заживления переломов. У детей нарушается фор-
мирование костей в пограничных между эпифизами и диафизами
областях, которые при рентгенологическом исследовании пред-
ставляются «расщепленными».
Возможна анемия, видимо, отчасти обусловленная нарушением
эритропоэза. В некоторых случаях ее удается излечить назначе-
нием только аскорбата. Проявления анемии усугубляются кро-
воизлияниями.
Такая ярко выраженная форма цинги встречается редко; ча-
ще всего больные жалуются на появление синяков даже при
небольших травмах.
Введение аскорбиновой кислоты весьма эффективно устра-
няет все эти признаки и симптомы.
Диагностика цинги. Подтверждение лабораторными методами
установленного клиницистом диагноза цинги возможно только до
начала лечения. После приема аскорбиновой кислоты доказать,
что ранее была ее недостаточность, трудно.
Ранее считали, что результаты определения аскорбиновой кис-
лоты в лейкоцитах более надежны как способ подтверждения ее
недостаточности, чем результаты аналогичных определений в
плазме крови. Доказано, что изменения концентраций аскорби-
новой кислоты в лейкоцитах и плазме крови параллельны. Тест
определения аскорбиновой кислоты в плазме крови технически
наиболее удовлетворителен.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Витамины выполняют важные биохимические функции,
многие из которых в настоящее время хорошо изучены. К сожа-
лению, не всегда очевидна их взаимосвязь с клиническими син-
дромами.
2. Возможно развитие недостаточности жирорастворимых ви-
таминов (особенно витамина D) при стеаторее. Как витамин А,
так и витамин D накапливаются в организме; для развития их
недостаточности требуется некоторое время.
3. Витамин А необходим для образования зрительного пурпура
и нормального синтеза мукополисахаридов. Недостаточность со-
провождается понижением остроты зрения при тусклом свете,
высыханием и метаплазией эпителиальных поверхностей, особен-
но поверхностей конъюнктивы и роговой оболочки глаза.
4. Витамин D в виде 1,25-диоксихолекальциферола необходим
для нормального обмена кальция; недостаточность вызывает ра-
хит у детей и остеомаляцию у взрослых.
5. В чрезмерных дозах витамин А и D токсичны.
455-
6. Витамин К необходим для синтеза протромбина; недостаточ-
ность связана с тенденцией к кровоизлияниям.
7. Недостаточность тиамина вызывает бери-бери.
8. Недостаточность рибофлавина вызывает арибофлавиноз.
9. Никотинамид может синтезироваться в организме из трипто-
фана, но алиментарная недостаточность вызывает пеллагроподоб-
ный синдром, который возможен также при болезни Хартнапа,
когда нарушено всасывание триптофана, и при карциноидном
синдроме, когда значительная доля триптофана используется для
синтеза серотонина.
10. Возможно развитие пиридоксинчувствительной анемии.
11. Недостаточность фолиевой кислоты и витамина В12 вызы-
вает мегалобластическую анемию. Дефицит витамина В12 может
также вызвать подострую комбинированную дегенерацию спин-
ного мозга. По сравнению с недостаточностью других витаминов
группы В дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 встречается
относительно часто при синдроме нарушения всасывания. Недо-
статочность витамина Bi2 может быть одним из проявлений синд-
рома инфицированного кишечника. Классическая пернициозная
анемия обусловлена дефицитом внутреннего фактора, вследствие
чего нарушается всасывание витамина В12-
12. Недостаточность аскорбиновой кислоты вызывает цингу.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Barker В. М., Bender D. A. (Eds.) Vitamins in medicine, 4th edit. Vol. I (D,
E, В>2, folate, niacin, B6, biotin and riboflavin). — London: William Heine-
mann Medical Books, 1980.
.Barker В. M., Bender D. A. (Eds.) Vitamins in medicine, 4th edit. Vol. II (C,
pantothenic acid, K, thiamin and A). — London: William Heinemann Me-
dical Books, 1980.
ГЛАВА XXI
БЕРЕМЕННОСТЬ И ТЕРАПИЯ ПЕРОРАЛЬНЫМИ
КОНТРАЦЕПТИВАМИ
ПРЕНАТАЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Существуют две основные группы доводов в пользу осуществле-
ния тестирования во время беременности: 1) тестирование в ран-
ний период беременности (до 20-й недели) с целью обнаружения
тяжелых врожденных аномалий и прерывания беременности, если
такие аномалии будут найдены; 2) тестирование в поздний период
беременности (после 28-й недели) с тем, чтобы иметь возможность-
принять необходимые меры для повышения вероятности сохране-
ния жизни новорожденного путем: а) обнаружения начинающего-
ся поражения плода (в связи, например, с недостаточностью пла-
центы или с выраженной несовместимостью групп крови), с тем
чтобы можно было вызвать роды до того, как такое поражение ста-
нет тяжелым или необратимым; б) оценки степени зрелости плода,
чтобы можно было отложить, по возможности, индуцирование
родов до тех пор, пока вероятность выживания новорожденного не-
станет достаточно высокой. Особенно важное значение имеет зре-
лость легких новорожденного.
Такие тесты обычно проводят при обследовании пациентов, на-
ходящихся в критическом состоянии. Изменения состава материн-
ской мочи или плазмы крови (сбор образцов которых безопасен и
прост) часто отражают изменения метаболизма плода и плаценты.
Иногда имеются показания к тестированию амниотической жидко-
сти, получаемой путем амниоцентеза, но возможности обследова-
ния плода при помощи ультразвука привели к сокращению потреб-
ности в такой инвазивной процедуре, как амниоцентез.
Амниоцентез. Пробу амниотической жидкости можно получить
через иглу, введенную в матку сквозь стенку живота матери в
любой период беременности, начиная после 14-й недели. Даже при=
наилучшем выполнении эта процедура сопряжена с определенным
риском для плода и рекомендуется только при наличии очень вес-
ких клинических показаний и при невозможности диагностики без
ее проведения. Результаты анализов могут быть опасно дезориен-
тирующими, если, например, в пробах имеются примеси крови’
матери или плода (или мочи матери), а также если пробы несве-
жие или сохранялись в неадекватных условиях. Безопасность и
надежность исследования возрастают, если его проводит опытный:
работник, применяющий ультразвук для уточнения положений
плода, плаценты и мочевого пузыря матери. Лаборатория, анали-
зирующая полученный образец, также должна иметь опыт такой:
работы.
По своему происхождению амниотическая жидкость связана
как с организмом матери, так и эмбриона. Непосредственный кон-
такт амниотической жидкости с эмбрионом, увеличение в ней доли-
457"
эмбриональной мочи в поздний период беременности делает инфор-
мативными результаты исследований амниотической жидкости при
изучении врожденных аномалий метаболизма.
Тесты на врожденные аномалии
Дефекты развития нервной системы
а-Фетопротеин представляет собой низкомолекулярный глико-
протеин, синтезируемый преимущественно в печени эмбриона и в
желточном мешке. В норме у взрослого человека синтез а-фетопро-
теина почти полностью подавлен. Благодаря своей относительно
низкой ОММ а-фетопротеин способен медленно диффундировать
через биомембраны капилляров, проникая в эмбриональную мочу
(и, следовательно, в амниотическую жидкость), а также в плазму
крови матери. Некоторые врожденные дефекты развития нервной
системы (такие как врожденное расщепление остистых отростков
позвонков и порок развития черепа с отсутствием головного моз-
га) сопровождаются повышением концентрации а-фетопротеина в
указанных биологических жидкостях. Причина этого явления не
выяснена. Возможно, что а-фетопротеин поступает через стенки
сосудов, осуществляющих кровоснабжение тканей нервной систе-
мы, развитие которых нарушено. Сообщалось и о других патологи-
ческих изменениях тканей эмбриона, приводящих к повышению
концентрации а-фетопротеина в амниотической жидкости и плазме
крови матери. К числу этих патологических состояний относится
множественная беременность, но почти все другие подобные со-
стояния сопровождаются такими тяжелыми нарушениями эмбрио-
нального развития, как пупочная грыжа.
Результаты определений содержания а-фетопротеина в сыво-
ротке крови матери можно использовать (в сочетании с данными,
полученными с помощью ультразвука) в качестве теста для скри-
нинга на дефекты развития нервной системы. Крупные дефекты
такого рода обычно обнаруживают с помощью ультразвука. Опре-
деление содержания а-фетопротеина у матери представляет собой
приблизительный диагностический тест, при использовании кото-
рого довольно часто можно получить ложноположительные и
(в редких случаях) ложноотрицательные результаты. Никогда не
следует предпринимать практические шаги только на основании
данных такого тестирования. Кровь для исследования следует
брать между 16-й и 18-й педелей беременности; обследование с по-
мощью ультразвука помогает подтвердить срок беременности, а
также исключить множественную беременность как причину уве-
личения концентрации а-фетопротеина. В более ранние сроки бере-
менности концентрации а-фетопротеина слишком малы, чтобы их
можно было определить, тогда как позже нарастает опасность для
матери, связанная с прерыванием беременности. Положительные
результаты следует подтвердить, исследуя свежий образец, и рас-
смотреть возможные причины получения таких результатов с точ-
ки зрения заболевания матери. В некоторых странах у всех бере-
458
менных, проходящих теперь предродовую диспансеризацию между
16-й и 18-й неделей беременности, в сыворотке крови определяют
содержание а-фетопротеина, хотя ценность такого неизбирательно-
го скрининга признают не все специалисты.
Определение содержания а-фетопротеина в амниотической
жидкости — более точный диагностический тест, дающий по срав-
нению с исследованием плазмы крови меньше ложноположитель-
ных результатов, если образец для исследования отобран правиль-
но. К такому тестированию следует прибегать только при обсле-
довании больных либо с отягощенной наследственностью, либо
имеющих высокое содержание а-фетопротеина в плазме материн-
ской крови при нормальном или вызывающим сомнения результа-
те сканирования с применением ультразвука. Обычно амниоцентез
по этим показаниям следует проводить только в тех случаях, когда
родители согласны на прерывание беременности в случае получе-
ния положительного результата анализа. Процедуру амниоцентеза
и исследование полученного материала должны проводить квали-
фицированные специалисты. Важно помнить, что концентрация
а-фетопротеина в крови здорового плода между 16-й и 18-й неделей
беременности высока; поэтому исследование амниотической жид-
кости, содержащей примеси крови, может дать дезориентирующие
результаты.
Уровень ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости так-
же может возрастать в связи со многими тяжелыми нарушениями
развития плода, такими как дефекты нервной системы и пупочная
грыжа. При интерпретации полученных результатов возраст плода
мепее важен, чем при исследованиях а-фетопротеина; результаты
анализа обесцениваются, если в амниотической жидкости имеются
примеси эмбриональной или материнской крови. Диагностическое
значение этих исследований все еще изучается, но при повышении
в амниотической жидкости уровней как а-фетопротеина, так и
ацетилхолинэстеразы возможность дефектов развития нервной
системы высока. Определения ацетилхолинэстеразы не получили
такого широкого распространения, как исследования а-фетопро-
теина.
Культура клеток амниотической жидкости. Некоторые врож-
денные аномалии можно обнаружить путем химического или энзи-
мологического исследования клеток амниотической жидкости,
культивируемых методами тканевых культур. Эти тесты выполня-
ют только в специализированных центрах при обследовании паци-
ентов с соответствующей генетической предрасположенностью.
Тесты на нарушения фетоппацентарной системы
Тесты на нарушения фетоплацентарной системы применяют не
так широко, как прежде. Их прогностическая ценность поставлена
под вопрос. Часто более информативными могут быть нехимиче-
ские тесты.
Начиная с ранних сроков беременности и почти до родов нара-
459
стает синтез плацентарных метаболитов, некоторые из них можно
обнаружить в моче и плазме крови матери. Относительно легко
оценить синтез эстриола и плацентарного лактогена человека
(ПЛЧ). Обычно проводят не однократные, а повторные определе-
ния, поскольку при беременности нормальный диапазон колебаний
этих и подобных им параметров очень широк и внезапные измене-
ния концентраций более информативны, чем единичный аномаль-
ный результат. Даже при нормальной беременности результаты
определений, выполненных в разные дни, не совсем одинаковы.
Однонаправленные изменения, обнаруженные при двух или не-
скольких повторных анализах, указывают на вероятность клиниче-
ского значения этих изменений. Полученные результаты всегда
следует интерпретировать в сопоставлении с клиническими наблю-
дениями и данными, полученными другими методами (особенно
при помощи ультразвука). В некоторых случаях результаты тестов
одного типа четко указывают на отклонение от нормы по неясной
причине. В тех редких случаях, когда возникают серьезные сомне-
ния, следует провести серийные тесты на синтез как эстриола, так
и ПЛЧ.
Оценка фетоплацентарного синтеза эстриола. Вскоре после
оплодотворения яйцеклетки происходит ее имплантация в стенку
матки. Секреция гонадотропина хориона развивающейся плацен-
той обеспечивает функционирование желтого тела, непрерывная
секреция которым эстрогена и прогестерона предотвращает на-
ступление менструации. На этой стадии уровень секреции эстрио-
ла очень низок; он нарастает лишь очень медленно в течение пер-
вых недель беременности.
Секреция гонадотропина хориона достигает максимума прибли-
зительно на 13-й неделе беременности, а затем понижается. В это
время в фетоплацентарной системе начинает осуществляться син-
тез гормонов; быстро нарастает секреция эстрогенов и прогестеро-
на.
На этой стадии развития эмбрион и плацента составляют еди-
ную эндокринную систему, обе части которой необходимы для син-
теза эстриола. Этот гормон поступает в кровяное русло матери и
в конечном счете попадает в мочу.
О синтезе эстриола можно судить по результатам измерений
общей суточной экскреции эстрогенов с мочой. После приблизи-
тельно 28-й недели беременности преобладающая доля среди опре-
деляемых эстрогенов принадлежит эстриолу; примерно до 28-й не-
дели беременности концентрация эстриола низка и не так легко
поддается измерениям.
Необходимость собирать суточную мочу задерживает получе-
ние результатов анализа за 1 день и, как всегда, может вносить
неточность. Более того, амбулаторным пациентам приходится
хранить и перевозить большие сосуды с мочой. Этих трудностей
можно избежать, если в собранной рано утром порции мочи иссле-
довать соотношение концентраций общих экстрогенов и креатини-
на. Предполагают, что синтез креатинина — величина постоянная,
460
а его экскреция изменяется параллельно таковой эстрогенов.
Уменьшение указанного соотношения должно, следовательно, ука-
пывать на понижение синтеза эстриола. Практически этот метод
прост и дает более надежные результаты, чем определение суточ-
ной экскреции эстрогенов.
Концентрацию в плазме крови эстриола можно определять с
помощью методов, специфичных для этого эстрогена. Несмотря на
теоретические преимущества, получаемые результаты (в связи с
существованием ежедневных физиологических вариаций содержа-
ния эстрогенов) не представляются более информативными про-
гностически, чем данные более простых и дешевых определений
соотношения эстрогены : креатинин в моче.
Оценка синтеза плацентарного лактогена человека (ПЛЧ).
ПЛЧ представляет собой пептидный гормон (физиологическое зна-
чение которого неизвестно), синтезируемый в плаценте. Этот гор-
мон определяют с помощью быстрых радиоиммунологических ме-
тодов после приблизительно 8-й недели беременности и результаты
используют для оценки степени угрозы выкидыша. Уровни ПЛЧ
нарастают до 36-й недели беременности, после чего немного пони-
жаются. Эта концентрация свидетельствует только о функциониро-
вании плаценты (в отличие от эстриола мочи, концентрация кото-
рого свидетельствует также о функционировании плода). Конечно,
результаты определений ПЛЧ не имеют более высокой прогности-
ческой значимости, чем данные об эстриоле мочи, но в некоторых
«лучаях эти результаты могут быть полезным дополнением к имею-
щейся информации.
Оценка степени несовместимости групп крови
матери и плода
Для оценки воздействий на плод несовместимости с точки зре-
ния резус-фактора (или других групп крови) используют данные
исследований концентрации билирубина в амниотической жидко-
сти, а также титра антител в организме матери. В норме в течение
второй половины беременности содержание билирубина в амниоти-
ческой жидкости понижается. На любой стадии беременности мо-
жет быть установлена корреляция между содержанием билируби-
на в амниотической жидкости и выраженностью гемолиза. На осно-
ве этих данных, а также результатов тестирования зрелости плода
можно рассчитать оптимальное время индуцирования родов или
необходимость внутриматочного вливания.
Оценка зрелости плода
Оценка возраста плода по дате последней менструации часто
неточна. Зрелость плода можно оценить, определяя содержание
продуктов его метаболизма в амниотической жидкости. Диапазон
колебаний величин, характеризующих зрелость, широк. Для каж-
дого параметра, однако, избраны значения, превышение которых
461
Почти однозначно свидетельствует о зрелости плода; получение бо-
лее низких величин не является непременным свидетельством
незрелости плода. Результаты тестирования следует интерпретиро-
вать осторожно, с учетом данных клинических наблюдений и дру-
гих исследований. За последнее время была поставлена под вопрос
прогностическая ценность результатов такого тестирования и, сле-
довательно, обоснованность проведения амниоцентеза по этим по-
казаниям.
Зрелость легких имеет важное значение для развития новорож-
денного. Если легкие незрелые, они не будут нормально расши-
ряться при рождении, и ребенок может страдать от респираторного
дистресс-синдрома (болезнь, связанная с гиалинозом мембран).
При этом может потребоваться интенсивная терапия (в специаль-
ном отделении для преждевременно родившихся детей) до дости-
жения более высокой степени зрелости. Вот почему важно иметь
доказательства степени зрелости легких прежде, чем индуцировать
родовую деятельность.
На поздних сроках беременности (после 32—34 недель) клет-
ки, выстилающие стенки легочных альвеол плода, начинают син-
тезировать снижающие поверхностное натяжение вещества (сур-
фактант), 90% которых имеют липидную природу. Этот липид
представляет собой главным образом лецитин, содержащий паль-
митиновую кислоту. Сурфактант, по-видимому, вымывается из
альвеол (или секретируется ими) в амниотическую жидкость, где
непрерывно нарастает содержание как лецитина, так и пальмити-
новой кислоты. Концентрация другого липида сфингомиелина оста-
ется постоянной, и соотношение лецитин : сфингомиелин (Л : С)
увеличивается. Результаты измерения этого соотношения наиболее
широко применяют для оценки степени зрелости легких. Кроме
того, определяют общее содержание лецитина и общую концентра-
цию пальмитиновой кислоты. Прогностическое значение всех этих
данных аналогично.
ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ТЕРАПИИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ
КОНТРАЦЕПТИВАМИ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Стероидные гормоны влияют на содержание многих компонен-
тов в плазме крови. Так, например, у мужчин и женщин после до-
стижения половой зрелости содержание уратов или железа в плаз-
ме крови различно. Не удивительно поэтому, что беременность,
сопровождающаяся очень значительным повышением содержания
эстрогенов и прогестерона в крови, воздействует па концентрации
многих веществ в плазме крови. Считают, что терапия контрацеп-
тивами предотвращает овуляцию, имитируя характерное для бере-
менности соотношение стероидов в организме. Пероральные конт-
рацептивы содержат синтетические эстрогены и прогестагены, и
многие наблюдаемые при беременности изменения обмена веществ
происходят также в организме женщин, принимающих перораль-
ные контрацептивы. Эти изменения связывают преимущественно'
46 2
Таблица 34. Некоторые воздействия на процессы обмена веществ при
беременности и терапии пероральными контрацептивами; возможные
трудности при диагностике
Тест Эффект Примечание
Общий Т4 плазмы Повышен Обусловлено повышени- ем тироксинсвязываю- щего глобулина
Свободные центры свя- Повышены Свободный Т4 в преде-
зывания тироксина лах нормы
Кортизол плазмы Трансферрин плазмы или ОРСЖ Железо плазмы Повышен Повышены 1 Повышено J Обусловлено повышени- ем кортизолсвязываю- щего глобулина Свободный кортизол в пределах нормы См. гл. XVIII
Щелочная фосфатаза плазмы Повышена Обусловлено термоста- бильным плацентарным изоферментом
Глюкоза мочи Возможна почечная глюкозурия По-видимому, обуслов- лена повышением СКФ
с эстрогенами, а не с фракцией прогестагенов, хотя с уверенностью
утверждать, какой именно гормон вызывает определенный эффект,
трудно. Механизм таких изменений еще мало изучен, но известно,
что стероиды воздействуют на биосинтез белков.
Влияние на белки плазмы крови. При беременности, а также у
женщин, принимающих пероральные контрацептивы, в плазме
крови увеличивается содержание многих специфических белков-
переносчиков. Если не учитывать этот факт, возможны диагности-
ческие ошибки. Как правило, повышение концентрации белка-пе-
реносчика сопровождается пропорциональным увеличением содер-
жания связанного с ним соединения, тогда как фракция этого
соединения, не связанная с белком, не изменяется. Поскольку свя-
занная с белком фракция данного соединения является его транс-
портной формой и в большинстве случаев физиологически активно
именно свободное соединение, такое повышение содержания имеет
важное значение только при интерпретации результатов тестиро-
вания.
При беременности понижение общей концентрации белка в
плазме крови, по-видимому, обусловлено разбавлением вследствие
задержки жидкости в организме. Во время терапии пероральными
контрацептивами отмечено небольшое понижение концентраций
альбумина и общего белка в плазме крови, по это пе создает допол-
нительных трудностей при диагностике. По-видимому, у таких
пациентов нарастает содержание только тех белков, которые свя-
зывают другие соединения.
463
В табл. 34 перечислены изменения белков-переносчиков, кото-
рые могут вызывать затруднения при диагностике.
Тесты на нарушения функций печени. Во время беременности
® некоторых случаях развивается обтурационная желтуха. Анало-
гичный синдром наблюдают (крайне редко) у женщин, принимав-
ших некоторые пероральные контрацептивы.
Активность щелочной фосфатазы в плазме крови. В плаценте
синтезируется один из изоферментов щелочной фосфатазы, содер-
жание которого в плазме крови нарастает в поздние сроки бере-
менности. Этот изофермент стабилен при температурах, достаточ-
ных для инактивации щелочной фосфатазы из других источников.
Об этих физиологических явлениях следует помнить, если во вре-
мя беременности обнаруживают высокую активность щелочной
фосфатазы.
Секреция гормонов. Мы уже упоминали о воздействии перо-
ральных контрацептивов на кортизолсвязывающий глобулин и,
следовательно, на кортизол плазмы крови. У женщин, принимаю-
щих пероральные контрацептивы, концентрации гонадотропина
очень низки, что обусловлено ингибированием по принципу обрат-
ной связи. После отмены контрацептивных препаратов указанные
отклонения от нормы исчезают.
Глюкозурия. При беременности, а также у женщин, принимаю-
щих пероральные контрацептивы, часто встречается почечная
глюкозурия. Во время беременности скорость клубочковой фильт-
рации повышена примерно на 50%. Глюкозурия отчасти может
45ыть обусловлена повышением нагрузки глюкозы при нормальной
функции канальцев.
В табл. 34 представлены некоторые изменения, могущие про-
исходить при беременности и терапии пероральными контрацеп-
тивами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Перенатапьное тестирование
1. При тяжелых дефектах нервной системы у эмбрионов повы-
шено содержание а-фетопротеина в сыворотке крови матери и в
амниотической жидкости, а также активность ацетилхолинэстера-
зы в амниотической жидкости.
2. После 28-й недели беременности проводят тестирование с
целью прогнозирования возможных нарушений развития плода,
если беременность не прерывают, а также для оценки степени зре-
лости плода прежде, чем индуцировать родовую деятельность.
3. Мониторинг фетоплацентарной функции возможен путем
оценки синтеза эстриола или ПЛЧ. После приблизительно 28-й не-
дели беременности о синтезе эстриола обычно можно судить по
общему содержанию эстрогенов в суточной моче матери или по со-
отношению эстрогены: креатинин в произвольно взятой пробе
мочи. Концентрацию ПЛЧ определяют в плазме крови матери.
464
4. О степени зрелости легких плода можно судить по резуль-
татам измерений соотношения лецитин : сфингомиелин (Л/С), а
также по концентрациям в амниотической жидкости лецитина или
пальмитиновой кислоты.
5. Данные о концентрации билирубина в амниотической жидко-
сти используют при оценке воздействия на плод несовместимости
групп крови.
Влияние беременности и терапии пероральными контрацепти-
вами на обмен веществ. Беременность и терапия пероральными
контрацептивами вызывают сходные воздействия на реакции обме-
на веществ, что может (если это не учитывать) приводить к диаг-
ностическим ошибкам. Наиболее важные из них перечислены в
табл. 34.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Department of obstetrics, St. George's hospital medical school, London. An end
to antenatal oestrogen monitoring?—Lancet, 1964, 1, 1171—1172.
Wald H. J., Cackle H. S. Amniotic-fluid alpha-fetoprotein measurement in an-
tenatal diagnosis of anencephaly and open spina bifida in early pregnancy,
(Second report of the U. K. collaborative study of alpha-fetoprotein in re-
lation to neural-tube defects). — Lancet, 1979, 2, 651—662.
Cackle H. S. et al. Amniotic-fluid acetylcholinesterase electrophoresis as a se-
condary test in the diagnosis of anencephaly and open spina bifida in
early pregnancy. (Report of the collaborative acetylcholinesterase study).—
Lancet, 1981, 2, 321—324.
Roberts C. J., Hibbard В. M., Elder G. H. et al. The efficacy of a serum scree-
ning service for neural—tube defects: the South Wales experience. — Lan-
cet, 1983, 1, 1315—1318.
Fairweather D. V. I. Screening in pregnancy for congenital abnormality. —•
Brit. J. Hosp. Med., 1982, 27, 601—607.
30 Заказ № 1407
! ГЛАВА XXII
БИОХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НОВООБРАЗОВАНИИ
Некоторые редкие синдромы связаны с клеточными новообразо-
ваниями, которые обычно не считают эндокринными органами (по-
скольку они не составляют анатомически оформленное единое),
хотя в них в норме синтезируются гормоны. Многие злокачествен-
ные новообразования неэндокринных тканей могут вырабатывать
гормоны, которые обычно в них не синтезируются. Синдромы обо-
их указанных типов были объяснены Pearse и другими на основе
представлений о так называемой системе ДЗПА (декарбоксилиро-
вание и захват предшественников аминов). Хотя предложенное
объяснение, безусловно, не является единственно возможным, мы
начнем с краткого изложения концепции ДЗПА.
ДИФФУЗНАЯ ЭНДОКРИННАЯ (ДЗПА) СИСТЕМА
Группа клеток, встречающихся в организме повсеместно, имеет
общие цитологические характеристики. Pearse полагает, что эти
клетки имеют общее происхождение из эмбрионального эктобла-
ста. Большая часть таких клеток имеет отношение к обмену гор-
монов или нейромедиаторов. Аббревиатура ДЗПА указывает на
осуществление в этих клетках декарбоксилирования и захвата
предшественников аминов в процессах синтеза аминов. Опухоли,
состоящие из ДЗПА-клеток, называют ДЗПАомами. Некоторые из
этих клеток секретируют амины, обладающие физиологической
активностью. Во многих клетках этого типа образование аминов,
по-видимому, сопряжено с синтезом и секрецией пептидных гормо-
нов. Некоторые клетки в норме представляются несекреторными.
Многие клетки, вырабатывающие пептидные гормоны, состав-
ляют эндокринные железы (гипофиз, паращитовидные железы,
кальцитонинобразующие клетки щитовидной железы). Другие
ДЗПА-клетки, секретирующие пептиды и амины, имеются в спе-
циализированных нервных тканях (клетки гипоталамуса, секрети-
рующие тропные гормоны и АДГ, клетки симпатической нервной
системы, включая мозговой слой надпочечников, секретирующие
адреналин и норадреналин). В данной главе мы обсуждаем секре-
тирующие опухоли симпатической нервной системы — феохромо-
цитому и нейробластому.
В настоящее время описывают все новые секретирующие гормо-
ны опухоли, состоящие из ДЗПА-клеток, находящихся в тканях
неэктодермального происхождения. Многие опухоли этого типа
встречаются в желудочно-кишечном тракте и в поджелудочной
железе. В главе XI мы рассмотрели инсулиномы. Поджелудочная
железа содержит много других типов ДЗПА-клеток, секретирую-
щих пептидные гормоны. Такие клетки встречаются и в пищева-
рительном тракте. Карциноидные опухоли, секретирующие амины
и их предшественники, развиваются преимущественно в кишечни-
466
ке. В этой главе мы кратко рассмотрим некоторые из этих редких
опухолей.
По-видимому, все ДЗПА-клетки потенциально способны секре-
тировать любой из ДЗПА-гормонов. Обычным местом локализации
клеток, представляющихся несекреторными, является бронхиаль-
ное дерево. Бронхиальные карциномы — это наиболее широко рас-
пространенные опухоли, по-видимому, происходящие из неэндо-
кринной ткани. Такие опухоли иногда могут вырабатывать гормо-
ны и другие пептиды, чуждые в норме для данной ткани. Некото-
рые из этих синдромов могут быть обусловлены злокачественными
новообразованиями, состоящими не из клеток ткани-хозяина, а из
находящихся в этой ткани ДЗПА-клеток. Это объяснение, однако,
не является единственно возможным. Вторая часть данной главы
посвящена краткому обсуждению этих интересных и нередко
встречающихся синдромов.
ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ КАТЕХОЛАМИНЫ
Мозговой слой надпочечников и симпатические ганглии состо-
ят из симпатической нервной ткани, происходящей из эмбриональ-
ных нервных элементов и содержащей клетки двух типов — хром-
аффинные и нервные. Биологически активные катехоламины могут
синтезироваться в клетках обоих указанных типов. Адреналин
(эпинефрин) почти исключительно синтезируется в мозговом слое
надпочечников, тогда как норадреналин (норэпинефрин) преиму-
щественно образуется в симпатических нервных окончаниях.
Обмен катехоламинов. Амины адреналин и норадреналин обра-
зуются из тирозина (предшественник аминов) через диоксифенил-
аланин (ДОФА) и диоксифенилэтиламин (дофамин). К числу
катехоламинов (содержащих две гидроксильные группы феноль-
ных аминов) относятся ДОФА, дофамин, адреналин и норадрена-
лин. Адреналин и норадреналин метаболизируются до неактивной
4-окси-З-метоксиминдальной кислоты (ОММК; ванилилминдаль-
ная кислота, ВМК). Пути метаболизма обоих аминов, включающие
в качестве промежуточных продуктов соответственно метадрена-
лин и норметадреналин, сходны (рис. 50). В моче можно опреде-
лять содержание адреналина, норадреналина, метадреналинов и их
конъюгатов, а также ОММК.
Действие катехоламинов. Адреналин и норадреналин действуют
на сердечно-сосудистую систему. Норадреналин оказывает общее
сосудосуживающее действие и, следовательно, вызывает повыше-
ние давления крови, а также побледнение кожных покровов, тогда
как адреналин может вызывать расширение кровеносных сосудов
мышц, оказывая варьирующие воздействия на давление крови.
Адреналин повышает скорость гликогенолиза, что (в сочетании
с его другими антиинсулиновыми воздействиями) может привести
к гипергликемии.
Секреция катехоламинов новообразованиями. Синтез катехола-
минов возможен в опухолях симпатической нервной системы (как
30* 467
Осуществляется
несколько реакций
Рис, 50. Синтез и метаболизм катехоламинов.
адреналовых, так и экстраадреналовых). Такие опухоли могут
быть двух основных типов: 1) хромаффинной ткани — феохромо-
цитомы (примерно 90% мозгового слоя надпочечников, 10% экст-
раадреналовых); 2) нервных клеток — нейробластомы (примерно-
40% мозгового слоя надпочечников, 60% — экстраадреналовых).
Хотя опухоли обоих указанных типов секретируют катехолами-
ны, их распространенность среди лиц разного возраста и клиниче-
ское течение совершенно различны.
Феохромоцитома встречается преимущественно среди
взрослых и обычно бывает доброкачественной. К симптомам и
признакам, которые можно связать с секрецией избытка катехол-
аминов, относятся пароксизмальная гипертензия, сопровождаю-
щаяся беспокойством, потливостью, пульсирующей головной болью
и либо побледнением лица, либо приливом крови к лицу во время
приступа. Такой приступ может, кроме того, сопровождаться ги-
пергликемией и глюкозурией. В некоторых случаях повышение
давления крови может быть стойким. Такая опухоль встречается
лишь примерно в 0,5% случаев гипертонии, но при наличии у
взрослого молодого человека высокого давления крови, которое не
удается связать с очевидными причинами, следует попытаться об-
наружить феохромоцитому, поскольку в этом случае возможно-
оперативное лечение. В табл. 35 мы перечисляем некоторые отно-
сительно редкие причины гипертензии, которые следует исклю-
чить, прежде чем диагностировать у больного эссенциальную ги-
пертензию, при этом результаты биохимических исследований
полезны для дифференциальной диагностики.
Нейробластома представляет собой очень злокачествен-
ную опухоль симпатической нервной системы, встречающуюся у
468
детей. В этих случаях секреция катехоламинов такая же (или бо-
лее высокая), как и при феохромоцитоме, но описанный выше кли-
нический синдром наблюдают редко (что не поддается объясне-
нию) . Возможно, при нейробластоме гормоны попадают в кровоток
в неактивной форме. Некоторые из указанных опухолей секрети-
руют избыток дофамина.
Диагностика опухолей, секретирующих катехоламины.
Поскольку ОММК (ВМК) — главный конечный продукт обмена
катехоламинов, биохимическая диагностика этих опухолей обычно
возможна путем измерения экскреции ОММК с суточной мочой.
Диагностическое значение имеет обнаружение величин экскреции
ВМК, превосходящих верхнюю границу нормы более чем в 2 раза.
Таблица 35. Некоторые биохимические причины гипертензии
Исследования
Заболевания почек
Первичный гиперпаратиреоз
Первичный альдостеронизм
Феохромоцитома
Мочевина или креатинин плазмы
Исследование мочи па цилиндры и
белок
Кальций, фосфаты плазмы и т. д.
(см. гл. XI)
Калий и ТСО2 плазмы (с. 72)
ОММК (ВМК) мочи
В случаях эссенциальной гипертензии может отмечаться неболь-
шое увеличение экскреции ВМК.
В редких случаях она может быть в пределах нормы, тогда как
экскреция метадреналина или общая катехоламинов повышены.
В некоторых лабораториях могут быть измерены уровни катехол-
аминов в плазме крови. Определять экскрецию метадреналина или
общую катехоламинов целесообразно в тех случаях, когда имеются
веские клинические доводы в пользу феохромоцитомы, при нор-
мальной экскреции ВМК.
Если гипертензия носит пароксизмальный характер, мочу сле-
дует собирать во время приступов и непосредственно после них.
Не исключено, что только в это время окажется возможным обна-
ружение повышенной экскреции катехоламинов и их метаболитов.
КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ
Метаболизм серотонина в норме. Ткани, имеющие источником
происхождения эмбриональную кишечную трубку, в норме содер-
жат небольшое количество ДЗПА-аргентаффинных клеток (т. е.
клеток, обладающих свойством восстанавливать соли серебра и,
следовательно окрашиваться ими). Как правило, эти клетки нахо-
дятся в подвздошной кишке и аппендиксе, но некоторое их коли-
469
Никотинамид
s Триптофан
Триптофан —---------—---- О Т Ф •
5-Гидронсилаэа г
'5-Окситриптофан)
Декарбоксилаза
ароматических
аминокислот'
Моно-
амин-
окси -
(5-Окситрип-
тамин,
Серотонин)
ОИУН
5-Оксииндол-
уксусная
кислота
-
Рис. 51. Обмен триптофана.
чество обнаруживают в поджелудочной железе, желудке и прямой
кишке. В этих клетках происходит синтез биологически активного
амина серотонина из его предшественника триптофана, причем
промежуточным продуктом является 5-окситриптофан (ОТФ).
Инактивация серотонина происходит путем дезаминирования и
окисления при участии моноаминоксидаз до 5-оксйиндоуксусной
кислоты (ОИУК) (рис. 51). Моноаминоксидазы, а также декарбок-
силаза ароматических аминокислот имеются как в аргентаффин-
ных, так и в клетках других тканей. В норме ОИУК —- основной
экскретируемый с мочой конечный продукт реакций метаболизма,
протекающих в аргентаффинных клетках.
Эти клетки могут также секретировать пептид (субстан-
цию Р), избыток которого вызывает приливы крови к лицу, тахи-
кардию, стимуляцию перистальтики кишечника и понижение дав-
ления крови.
Причины карциноидного синдрома. Опухоли, состоящие из
аргентаффинных клеток, могут быть доброкачественными или зло-
качественными. Как правило, они локализованы в подвздошной
кишке или аппендиксе. Новообразования аппендикса редко мета-
стазируют и гистохимически могут отличаться от других арген-
таффинных опухолей тонкого кишечника. Более редко подобные
опухоли имеют бронхиальное, панкреатическое или желудочное
происхождение; какая-либо иная локализация крайне редка.
При карциноидном синдроме в кровотоке обычно имеется из-
быток серотонина. В случаях опухолей подвздошной кишки и ап-
пендикса клинический синдром отсутствует, если нет метастазиро-
вания (обычно в печень), но первичные опухоли другого проис-
хождения вызывают появление симптомов. Предполагают, что
продукты, секретируемые интестинальными неоплазмами, инакти-
вируются (по крайней мере частично) в печени, тогда как при
другой локализации опухоли эти продукты поступают в активной
форме в общий кровоток.
Клиническая картина карциноидного синдрома. Клинический
синдром включает приливы крови к лицу, диарею, бронхоспазм.
Возможно фиброзное поражение (обычно правостороннее) сердца.
При бронхиальном карциноиде такое поражение сердца отсутству-
ет. Диарея бывает настолько тяжелой, что приводит к развитию
синдрома нарушения всасывания. Не исключено, что эти признаки
и симптомы обусловлены в большей степени действием не серото-
нина, а субстанции Р. Предполагают, что особенно при опухолях,
470
секретирующих главным образом ОТФ, приливы крови к лицу вы-
зываются действием гистамина. В редких случаях возможно раз-
витие пеллагроподобного синдрома в связи с использованием трип-
тофана для синтеза серотонина, а не никотинамида (см. рис. 51).
Диагностика карциноидного синдрома. При карциноидном
синдроме экскреция ОИУК с мочой обычно резко повышена. Диаг-
ностическое значение имеют данные об экскреции более
130 мкмоль (25 мг) за сутки, если из диеты за 24 ч до начала сбо-
ра мочи были исключены грецкие орехи и бананы.
В очень редких случаях (обычно при опухолях бронхов или
желудка) имеется недостаточность декарбоксилазы ароматических
аминокислот в клетках. При этом увеличена секреция ОТФ, тогда
как отчетливое повышение концентрации ОИУК в моче может от-
сутствовать. Если есть убедительные клинические доводы в поль-
зу диагноза карциноидного синдрома, но экскреция ОИУК с мочой
в пределах нормы, может быть полезным определение общей
экскреции 5-оксииндолов (к числу которых относятся ОТФ, серо-
тонин и ОИУК). В практической работе такая необходимость мо-
жет возникать очень редко.
ОПУХОЛИ ЭНТЕРОПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ,
СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПЕПТИДЫ
Эти опухоли встречаются редко. Обычно они возникают в
островках поджелудочной железы. В данной главе этот вопрос из-
ложен кратко.
Гастриномы могут привести к развитию синдрома Золлпнге-
ра — Эллисона. Клетки G, обычно в островках поджелудочной
железы (как правило, в ткани новообразований), вырабатывают
большие количества гастрина. Приблизительно 60% таких опухо-
лей злокачественные, среди остальных 40% множественными яв-
ляются 2/з и только 7з (13% от общего числа) составляют изоли-
рованные, операбельные аденомы. В более редких случаях данный
синдром обусловлен гиперплазией G-клеток в антральной части
желудка. Секреция кислоты в желудке при этом очень высока;
последующее образование язв желудка и проксимальных отделов
тонкого кишечника может вызвать тяжелую диарею; низкий pH,
угнетая липазную активность, может способствовать развитию
। стеатореи. Одновременно в других эндокринных железах, таких
как паращитовидные, гипофиз, щитовидная железа и надпочечни-
ки (множественная эндокринная аденопатия), могут быть обна-
ружены сопутствующие, доброкачественные аденомы, в которых
редко встречаются функционально активные клетки.
При синдроме Золлингера — Эллисона содержание гастрина в
плазме крови натощак в 5—30 раз превышает верхнюю границу
нормы. Оно может быть высоким при многих других патологиче-
ских состояниях. Диагностическое значение имеет определение
очень низкого pH желудочного сока при одновременном очень вы-
соком содержании гастрина в плазме крови, что свидетельствует
471
об автономной (не регулируемой, как это имеет место в норме, по
принципу обратной связи) секреции гормона. В норме повышение
кислотности желудочного сока угнетает секрецию гастрина.
Глюкагономы обычно развиваются из синтезирующих глюкагон
А-клеток островков поджелудочной железы. Основным симптомом
является буллезная сыпь, называемая некролитической мигрирую-
щей эритемой. Этот симптом часто сопровождается нарушениями
психики, тромбоэмболией, глосситом, уменьшением массы тела,
нарушением толерантности к глюкозе, анемией и повышением ско-
рости оседания эритроцитов. Взаимосвязь между сыпью и высоким
содержанием глюкагона не выяснена. Диагностика основана на
обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюка-
гона. (Этот анализ выполняют в специализированных центрах.)
Удаление опухоли устраняет синдром. Хотя сообщения о глюкаго-
номах редки, предполагают, что часть случаев не диагностируется,
поскольку клиническая картина довольно неспецифична.
ВИПомы представляют собой опухоли, состоящие обычно из
клеток островков поджелудочной железы и вырабатывающие боль-
шие количества вазоактивного интестинального пептида
(ВИП)-гормона, стимулирующего перистальтику кишечника. Эти
крайне редко встречающиеся опухоли сопровождаются очень тя-
желой диареей с обильными, водянистыми испражнениями. Такой
синдром называют синдромом Вернера — Моррисона, или синдро-
мом ВДГА (водянистая диарея, гипокалиемия и ахлоргидрия). Не
установлено, во всех ли случаях синдром Вернера — Моррисона
обусловлен ВИПомами,
МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ АДЕНОПАТИИ (МЭП)
При редко встречающихся синдромах МЭП (плюригландуляр-
ных синдромах) две или более эндокринные железы секретируют,
обычно из аденом, неадекватные количества гормонов. Различают
две основные группы таких синдромов.
При МЭП I могут быть вовлечены (две или более) следующие
эндокринные ткани (в порядке уменьшения частоты заболеваний):
паращитовидные железы (гиперплазия или аденома), клетки
островков поджелудочной железы (гастриномы, инсулиномы), пе-
редняя доля гипофиза, кора надпочечников, щитовидная железа.
МЭП II включает: медуллярную карциному щитовидной желе-
зы, феохромоцитому, аденому или карциному паращитовидных
желез.
Другие сочетания очень редки. Причина образования этих
групп неясна, но может быть связана с закономерностями развития
системы ДЗПА.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОПУХОЛЕЙ НЕЭНДОКРИННЫХ ТКАНЕЙ
Чтобы лучше понять этот раздел, мы рекомендуем предвари-
тельно ознакомиться с главами, посвященными обсуждаемым гор-
монам.
472
Эктопической называют секрецию гормона тканью, которая в
норме эту функцию не выполняет. Неадекватная секреция может
быть или не быть эктопической (см. АДГ), но эктопическая секре-
ция всегда неадекватна, поскольку она не находится под нормаль-
ным контролем по принципу обратной связи.
Многие опухоли неэндокринных тканей могут секретировать
вещества, обладающие гормональной активностью, которая весьма
сходна и часто идентична таковой природного гормона. Было пока-
зано, что некоторые опухоли этого типа секретируют два (или бо-
лее) гормона.
Механизм эктопического синтеза гормонов
Хотя было выдвинуто много теорий, механизм эктопического
гормонообразования все еще неясен. Подобно авторам работы,
ссылка на которую приведена в конце этой главы, мы считаем тео-
рию, рассматриваемую ниже, наиболее обоснованной.
Определяя синтез РНК, ДНК кодирует биосинтез пептидов и
белков; последовательность азотистых оснований в молекуле ДНК
определяет структуру синтезируемого пептида. Все клетки нашего
организма ведут свое происхождение от одной оплодотворенной
яйцеклетки. Набор ДНК, имеющийся в этой клетке, определяется
сочетанием ДНК неоплодотворенной яйцеклетки и сперматозоида.
В ходе последующих повторных циклов клеточного деления ДНК
подвергается репликации таким образом, что каждая дочерняя
клетка имеет набор генов, идентичный таковому оплодотворенной
яйцеклетки. Если бы в процессе дифференциации тканей не про-
исходило мутаций (а имеющиеся доказательства подтверждали
это), каждая клетка организма потенциально могла бы вырабаты-
вать любой пептид, синтез которого закодирован в оплодотворен-
ной яйцеклетке.
Полагают, что во время функциональной дифференциации
клетки (которая, естественно, происходит одновременно с измене-
ниями гистолической структуры) отдельные фрагменты молекулы
ДНК последовательно претерпевают репрессию (прекращение
функционирования) и дерепрессию. Так, например, на ранних эта-
пах образования бластулы синтез РНК не происходит, преоблада-
ет репликация ДНК, тогда как на других этапах осуществляется
биосинтез различных белков. В окончательно дифференцированной
Клетке значительная часть генетической информации, по-видимо-
му, репрессирована; синтезируются только пептиды, необходимые
для метаболизма клетки, а также имеющие отношение к осуществ-
лению специализированной функции органа. Если клетка претер-
певает перерождение, характерное для новообразований, то изме-
ненной гистологической структуре соответствуют изменения био-
химических функций. По-видимому, эти изменения определяются
таковыми характера репрессии молекулы ДНК. На основе этих
представлений легко понять, каким образом клетка могла бы
вновь осуществить синтез пептида или белка, которые после
473
достижения ею окончательной дифференциации для нее уже
чужды.
Если такое объяснение правильно, эктопически синтезирован-
ный гормон должен быть химически идентичен таковому, синтези-
руемому эндокринной тканью в норме. Вещества, обладающие гор-
мональной активностью, были экстрагированы из опухолевой тка-
ни. Во многих случаях была полностью выяснена химическая
структура таких веществ. Доказательства, основанные на данных
о биологической активности, химических, физических, иммуноло-
гических свойствах, также свидетельствуют об идентичности мно-
гих веществ такого рода и природных гормонов. На основе изло-
женной выше теории были описаны опухоли, секретирующие два
или более пептидных гормона.
Другое возможное объяснение заключается в том, что некото-
рые из указанных синдромов обусловлены злокачественным пере-
рождением ДЗПА-клеток, имеющихся в соответствующей ткани в
норме. Если число таких клеток соответствует норме, они могут
секретировать незначительные количества гормона, но, когда эти
клетки размножаются, концентрации гормонов нарастают, дости-
гая величин, достаточных для индуцирования клинических симпто-
мов. С другой стороны, дерепрессия молекул ДНК клеток ДЗПА,
которые в норме не секретируют гормоны, может приводить к по-
явлению гормонообразования.
По нашему мнению, дерепрессия не ДЗПА-клеток, а клеток
тканей является наиболее правдоподобным объяснением этих ин-
тересных синдромов. Такая дерепрессия, однако, не может быть
неспецифической, поскольку некоторые гормоны секретируются
опухолями определенного типа значительно чаще, чем другими
опухолями. Это обстоятельство может быть связано с различием
биохимических основ данного явления в разных частях организма.
Следует помнить, что ни одну из теорий еще нельзя считать
доказанной.
Гормональные синдромы
В соответствующих главах многие из этих синдромов уже
обсуждались. Следующие синдромы могут быть обусловлены сек-
рецией гормонов новообразованиями: гиперкальциемия (гормон
паращитовидных желез или родственные ему вещества), гипонат-
риемия (антидиуретический гормон), гипокалиемия (адренокор-
тикотропный гормон), полицитемия (эритропоэтин), гипогликемия
(инсулиноподобное вещество), гинекомастия (гонадотропин), ги-
пертиреоз (тиротропный гормон), карциноидный синдром (серото-
нин и ОТФ).
Следует отметить, что все гормоны, упомянутые выше, являют-
ся пептидами, кроме серотонина и ОТФ; синдром, обусловленный
последними, может быть следствием избытка одного фермента (см.
ниже).
Нормальная регуляция по принципу обратной связи никогда не
распространяется на гормоны, синтезируемые эктопически. Сле-
474
довательно, секреция гормона продолжается в условиях, когда она
должна отсутствовать; поэтому она неадекватная.
Хотя доказать, что гормоны секретируются именно опухолевы-
ми клетками, может быть, трудно, во многих случаях достаточно
обоснованные предположения позволяют клиницистам уверенно
диагностировать соответствующий синдром.
Гиперкальциемия, обусловленная секрецией паратгормона (ПГ
или родственных соединений) (псевдогиперпаратиреоз). Типы
опухоли и частота. При большинстве типов злокачественных ново-
образований гиперкальциемия и гипофосфатемия встречаются
очень часто. Паратгормон (ПГ) или очень близкий к нему по
строению пептид был экстрагирован из тканей самых различных
опухолей. В некоторых случаях удалось показать, что содержание
этих пептидов в кровотоке неадекватно повышено.
Биохимический синдром. Как отмечено в гл. XI, неадекватная
секреция ПГ (как эктопическая, так и из паращитовидных желез)
сопровождается повышением концентрации кальция, а также, если
отсутствует клубочковая недостаточность, снижением уровня фос-
фатов в плазме крови. Если есть оба эти явления и особенно если
нет четких доказательств наличия метастазов в костях, гипер-
кальциемия, по-видимому, обусловлена эктопической секреци-
ей ПГ.
При некоторых злокачественных новообразованиях гиперкаль-
циемию рассматривают как следствие лизиса костной ткани в ре-
зультате развития метастазов с высвобождением кальция и фосфа-
тов в кровоток. Секреция некоторыми опухолями простагландина
Ег также может быть причиной гиперкальциемии. Как мы уже
отмечали, на основании данных о концентрации фосфатов в плазме
мы считаем, что большинство (если не все) подобных случаев
обусловлено эктопической секрецией либо ПГ, либо вещества, ока-
зывающего почти идентичное эффекту ПГ действие на содержание
кальция и фосфатов в плазме крови. Тот факт, что обычно не уда-
ется показать наличие в плазме неадекватно высокой концентра-
ции иммунореактивного ПГ, не может однозначно исключать при-
сутствие биологически активных форм этого гормона. Врач должен
без всяких предварительных заключений обследовать своих паци-
ентов, обращая особое внимание на соотношение концентраций
фосфатов и мочевины в плазме крови.
Высокие дозы кортикостероидов часто могут подавлять гипер-
кальциемию при злокачественных новообразованиях, но не при
первичном гиперпаратиреозе.
Учитывая успехи в лечении злокачественных новообразований,
важно держать под контролем потенциально смертельную гипер-
кальциемию у больных, которым следует регулярно определять
концентрацию кальция в плазме крови.
Гиперкальциемия часто сопровождается гипокалиемией, нали-
чие которой всегда следует пытаться установить. Положительный
результат не всегда (и даже не часто) свидетельствует об одновре-
менном синтезе АКТГ.
475
Гипонатриемия, обусловленная неадекватной секрецией анти-
диуретического гормона (АДГ). Типы опухоли и частота. Обычно
эктопический синтез АДГ встречается при относительно редкой
(сопровождающейся появлением клеток, имеющих форму овсяно-
го зерна) карциноме бронхов, однако этот синдром описан при са-
мых различных опухолях. У тяжелых больных умеренная гипонат-
риемия может быть не принята во внимание, так как она часто
встречается при таких состояниях. По нашим наблюдениям, если
проявить настойчивость в исследованиях, то этот синдром будет
обнаружен у многих больных.
Неадекватная секреция АДГ возможна при разнообразных, не
связанных со злокачественными опухолями, синдромах (в частно-
сти, при гипотиреозе), но во многих таких случаях гормон, как по-
лагают, секретируется в гипоталамо-гипофизарной (задняя доля)
области и не является, таким образом, по своему происхождению
эктопическим. Не исключено, что это положение справедливо так-
же и для неадекватной секреции АДГ при небронхиальных опу-
холях.
Биохимический и клинический синдром. АДГ вызывает задерж-
ку воды в организме, что без задержки натрия способствует разви-
тию гипонатриемии и, следовательно, понижению осмоляльности
плазмы крови. В норме посредством механизма обратной связи это
приводит к прекращению синтеза АДГ. Если требуется коррекция
низкой осмоляльности плазмы крови, то осмоляльность мочи
должна быть еще ниже, чтобы экскретировался избыток воды, в
чем и заключается адекватный ответ организма. Если, однако, син-
тез АДГ не контролируется осмотически по принципу обратной
связи, то задержка воды в организме продолжается, несмотря на
низкую осмоляльность плазмы крови, и выводимая моча становит-
ся относительно концентрированной.
Таким образом, для оценки неадекватности секреции АДГ
важное диагностическое значение имеют низкая осмоляль-
ность плазмы крови и относительно высокая осмоляльность
мочи (отмечаемая, несмотря на низкую осмоляльность плазмы
крови).
Следует отметить важность обоих результатов. Так, например,
осмоляльность плазмы крови низкая, если внутривенно вводят
жидкость с низкой концентрацией натрия, но моча при этом раз-
бавлена. При истощении резервов воды в организме осмоляльность
и мочи, и плазмы крови высокая.
Продолжающееся увеличение объема плазмы крови приводит
к уменьшению секреции альдостерона; при этом концентрация
натрия в моче относительно высока (отметим, что осмоляльность
плазмы крови почти исключительно определяется солями, а осмо-
ляльность мочи зависит преимущественно от концентрации моче-
вины) .
Задержка жидкости в организме благодаря функциониро-
ванию почечных канальцев приводит к разбавлению других ком-
понентов плазмы крови и повышению СКФ; у этих больных отме-
476
чают тенденцию к понижению концентрации мочевины в плазме
крови.
Обычно понижение концентрации натрия в плазме происходит
постепенно, благодаря чему имеется время для установления рав-
новесия между клетками и внеклеточной жидкостью, и клиниче-
ские симптомы, следовательно, незначительны.
Для установления предварительного диагноза достаточно сле-
дующей информации: 1) гидратация организма больного и давле-
ние крови в пределах нормы, общее состояние в целом удовлетво-
рительное, хотя концентрация натрия в плазме крови низкая;
2) концентрация мочевины в плазме крови в пределах нормы или
понижена (из-за высокой СКФ); 3) в моче относительно высокие
концентрации мочевины (от которой в основном зависит осмоляль-
ность мочи) и натрия (вследствие увеличения объема).
Лечение. Большинство случаев относительно бессимптомно,
и ограничение жидкости, поступающей в организм, представляет
собой адекватную терапию. Однако, если понижение концентрации
натрия произошло быстро и есть симптомы отека мозга, может воз-
никнуть необходимость в более активной терапии.
Инфузия небольшого объема гиперосмолярной жидкости непо-
средственно повышает осмоляльность плазмы крови. Если при
этом стимулировать диурез, то удается преодолеть тенденцию к
дальнейшему увеличению объема внеклеточной жидкости. Эти
принципы положены в основу следующих двух методов: 1) гиперо-
смолярный солевой раствор можно назначить в сочетании с таким
диуретиком, как фуросемид. Диуретик повышает изоосмолярную
потерю жидкости, в результате чего введенный натрий задержива-
ется в организме в большей степени, чем вода; 2) инфузия маннита
непосредственно повышает осмоляльность плазмы крови и, вызы-
вая осмотический диурез, преодолевает воздействие АДГ на ди-
стальные отделы почечных канальцев. При этом с мочой теряется
больше воды, чем натрия, и отмечается тенденция к повышению
концентрации натрия в плазме крови.
Полагают, что тетрациклический антибиотик демеклоциклин
непосредственно угнетает воздействие АДГ на дистальные отделы
почечных канальцев. Этот препарат может быть назначен тяже-
лым больным, когда более простые способы лечения неэффектив-
ны или противопоказаны.
Гипокалиемия, обусловленная секрецией адренокортикотропно-
го гормона (АКТГ). Типы опухоли и частота. По сравнению с дву-
мя синдромами, рассмотренными выше, симптоматическая неадек-
ватная секреция АКТГ, по-видимому, встречается реже. Как пра-
вило, она наблюдается при относительно редкой, сопровождающей-
ся появлением клеток, напоминающих по форме овсяное зерно,
карциноме бронхов, но описана и при многих других опухолях,
особенно происходивших из вилочковой или поджелудочной желез.
Клинический и биохимический синдром. АКТГ стимулирует
секрецию всех гормонов коры надпочечников, кроме альдостерона.
Несмотря на это, клиническая картина, наблюдаемая при эктопи-
477
ческой секреции АКТГ, обычно в большей степени напоминает
картину первичного альдостеронизма, чем синдрома Кушинга.
Обычно у пациентов обнаруживают гипокалиемический алкалоз, и
только в некоторых случаях они внешне напоминают больных,
страдающих синдромом Кушинга. Причина этих различий в кли-
нической картине не выяснена.
Лечение. Восполнение запасов калия эффективно только в
тех случаях, когда оно сочетается с введением спиронолактона
(верошпирон), амилорида или триамтерена.
Полицитемия, обусловленная секрецией эритропоэтина. Не-
сколько лет тому назад была установлена взаимосвязь между по-
лицитемией и почечной карциномой (гипернефромой). В настоя-
щее время полагают, что эритроидная гиперплазия часто обуслов-
лена синтезом в этой опухоли избытка эритропоэтиноподобных мо-
лекул, которые, как и эритропоэтин, стимулируют эритропоэз в
костном мозге. Поскольку эритропоэтин в норме синтезируется в
почках, в данном случае мы не имеем дела с эктопической секре-
цией гормона. Однако данный синдром в редких случаях, как было
описано, встречается при других опухолях, особенно при гепато-
целлюлярной карциноме (первичная гепатома).
Гипогликемия, обусловленная инсулиноподобным гормоном.
При многих опухолях отмечают тяжелую гипогликемию. Лишь в
некоторых случаях, обычно при карциноидных опухолях, во время
приступов удается обнаружить неадекватное повышение уровня
иммунореактивного инсулина. Показано, что в этих случаях про-
исходит эктопический синтез гормона.
Тяжелая гипогликемия на фоне адекватно низкого уровня им-
мунореактивного инсулина встречается чаще, обычно при очень
больших абдоминальных или торакальных опухолях мезенхималь-
ного происхождения, напоминающих фибросаркомы, или при гепа-
тоцеллюлярных карциномах. Удовлетворительного объяснения
этот синдром не получил.
Гинекомастия, обусловленная образованием гонадотропина.
Опухоли разных типов, в частности карцинома бронхов, грудных
желез и печени, вызывают гинекомастию. При этом в кровотоке по-
вышено содержание гонадотропина хориона или лютеинизирующе-
го гормона; активность фолликулостимулирующего гормона отме-
чают в редких случаях. У детей при гепатобластоме может насту-
пить преждевременная половая зрелость. Хотя этот синдром диаг-
ностируют редко, не исключено, что умеренная гинекомастия не
привлекает внимания врачей.
Гипертиреоз, обусловленный образованием тиреотропного гор-
мона. Показано, что некоторые опухоли, состоящие из клеток тро-
фобласта (хориокарцинома, пузырный занос и тератома семенни-
ков), вырабатывают TTP-подобное вещество. Хотя в плазме крови
концентрация гормона значительно повышена, клинические при-
знаки тиреотоксикоза (обычно тахикардия) отмечают редко.
Карциноидный синдром, обусловленный образованием серото-
нина и 5-окситриптофана (ОТФ). Все синдромы, рассмотренные
478
выше, обусловлены действием пептидных гормонов и, как мы ви-
дели, дерепрессия ДНК могла бы привести к их синтезу. При ред-
кой форме карциноидного синдрома (сопровождающего бронхиаль-
ные опухоли, для которых характерны клетки, напоминающие по
форме овсяные зерна) обычно происходит чрезмерная экскреция с
мочой ОТФ и серотонина, не соответствующая экскреции ОИУК.
Одно из возможных объяснений такого чрезмерного образования
заключается в том, что эта опухоль состоит не из истинных брон-
хиальных, а из ДЗПА-клеток.
Другая теория, скорее умозрительного характера, предлагается
лишь в качестве рабочей гипотезы. Она постулирует возможность
дерепрессии ДНК бронхиальных клеток. Мы рекомендуем вновь
обратиться к рис. 51. Для образования ОТФ из триптофана тре-
буется лишь один фермент триптофан-5-гидроксилаза, тогда как в
неаргентаффинной ткани в норме имеются декарбоксилаза и моно-
аминоксидаза. Если дерепрессия приводит к избыточному синтезу
триптофан-5-гидроксилазы, то содержание ОТФ повышается.
В других тканях может происходить образование серотонина и
ОИУК, но в относительно меньших количествах, чем обычно при
карциноидном синдроме. Труднее объяснить образование избытка
вещества, в процессе биосинтеза которого участвуют несколько
ферментов.
НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ПОКАЗАТЕЛИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
Синтез негормональных пептидов, начинающийся вслед за де-
репрессией ДНК, клинически не обнаруживается с такой очевид-
ностью, как синтез гормонов. Появление негормональных пептидов
в кровяном русле доказано с помощью иммунологических методов.
В этом разделе мы кратко рассмотрим два таких белка. Они оба
образуются в норме у плода, но в организме взрослого здорового
человека синтез этих белков, по-видимому, в основном репресси-
рован.
а-Фетопротеин можно обнаружить в очень больших количест-
вах в сыворотке крови многих больных с гепатоцеллюлярной кар-
циномой (первичная гепатома) и тератомой. Умеренное повыше-
ние концентрации этого белка может быть обусловлено незлокаче-
ственным заболеванием печени.
КарциноэмбриональныЙ антиген (КЭА) может синтезироваться
многими злокачественными опухолями, особенно желудочно-ки-
шечного тракта. Содержание КЭА в плазме может нарастать при
незлокачественных заболеваниях желудочно-кишечного тракта,
поэтому для диагностических целей определение содержания КЭА
не нашло широкого применения, так как результаты могут быть
дезориентирующими. Для мониторинга хода лечения диагностиро-
ванных опухолей пищеварительного тракта результаты повторных
исследований КЭА могут иметь важное значение.
479
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Опухоли, секретирующие катехоламины. 1. При опухолях сим-
патической нервной ткани повышена экскреция с мочой катехол-
аминов (адреналина и норадреналина) и продуктов их обмена —
метадреналинов и оксиметоксиминдальной кислоты (ОММК или
ВМК).
2. Феохромоцитома является редкой опухолью, обычно встре-
чающейся у взрослых, чаще всего в мозговом слое надпочечников.
Она сопровождается повышением давления крови и другими
симптомами, указывающими на стимуляцию секреции катехолами-
нов.
3. Нейробластома представляет собой опухоль, встречающуюся
у детей, как в мозговом слое надпочечников, так и в экстраадрена-
ловой симпатической нервной ткани. Секреция катехоламинов сти-
мулирована, но клинические симптомы редко удается объяснить на.
этом основании.
Карциноидный синдром. 1. В аргентаффинных клетках проис-
ходит синтез серотонина, который после превращения в 5-оксиин-
долуксусную кислоту (ОИУК) экскретируется с мочой.
2. Опухоли аргентаффинной ткани обычно локализуются в ки-
шечнике, где они не вызывают типичных для карциноидного синд-
рома проявлений до образования метастазов в печень.
3. Карциноидный синдром обычно сопровождается повышен-
ным выведением ОИУК с мочой.
Секретирующие пептиды опухоли энтеропанкреатической си-
стемы. 1. Гастриномы вызывают синдром Золлингера — Эллисона»
Повышение кислотности желудочного сока способствует образова-
нию пептических язв, развитию диареи и в некоторых случаях
стеатореи.
2. Глюкагономы сопровождаются некролитической мигрирую-
щей эритемой, а также неспецифическими системными симптома-
ми и признаками.
3. ВИПомы (опухоли, секретирующие вазоактивный интести-
нальный пептид) могут вызвать синдром Вернера — Моррисона —
очень тяжелую диарею с водянистыми испражнениями, часто при-
водящую к гипокалиемии (ВДГА).
Все эти опухоли встречаются очень редко.
Множественная эндокринная аденопатия. При синдромах две
(или более) эндокринные железы секретируют избыточные коли-
чества гормонов.
Гормональные эффекты опухолей неэндокринных тканей.
1. Многие злокачественные опухоли синтезируют не встречающие-
ся в соответствующих тканях в норме вещества, обладающие
гормональной активностью, которая может быть идентичной та-
ковой гормонов, вырабатываемых железами внутренней секре-
ции.
2. Среди них наиболее широко распространен, по-видимому,
гормон паращитовидных желез. При злокачественных новообразо-
480
ваниях во всех случаях следует пытаться выявить и лечить симп-
томатическую гиперкальциемию.
Негормональные пептиды как показатели злокачественности-
Результаты определений иммунологическими методами некоторых,
негормональных пептидов были использованы для диагностики'
злокачественных новообразований отдельных тканей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Pearse A. G. Е. The diffuse endocrine system and the implications of the APUJ>
concept. — Int. Surg., 1979, 64 (No. 2), 5—7.
Stevens R. E., Moore G. E. Inadequacy of the APUD concept in explaining pro-
duction of peptide hormones by tumours. — Lancet, 1983, 1, 118—119.
Wolf R. L. Phaeochromocytoma. — Clinics in Endocr. and Metab., 1974, 3, 609—
621.
Grahame-Smith D. G. The carcinoid syndrome. — Hosp. Med., 1968, 2, 558—
566.
Begant R. H. J. The value of carcinoembryonic antigen measurement in clinical!
practice. — Ann. Clin. Biochem., 1984, 21, 231—238.
Bagshawe K. D., Searle F. Tumour markers. — In: Essays Med. Biochem./Eds-.
V. Marks, C. N. Hales, 1977, 3, 25—73.
31 Заказ № 1407"
ГЛАВА XXIII
СПИННОМОЗГОВАЯ жидкость
Спинномозговая жидкость (СМЖ) образуется из плазмы крови
в результате процессов фильтрации и секреции в сосудистом спле-
тении и реабсорбируется в кровяное русло ворсинками паутинной
оболочки. В основном СМЖ представляет собой, по-видимому,
ультрафильтрат плазмы, содержащий очень мало белка. Может
происходить активная секреция некоторых веществ, например,
хлоридов.
Циркуляция СМЖ происходит очень медленно, благодаря чему
она может длительное время контактировать с клетками мозга.
Захват клетками мозга глюкозы может объяснить ее относительно
низкую концентрацию в СМЖ.
Всегда следует сравнивать концентрации веществ в СМЖ и
плазме крови. Даже в тех случаях, когда метаболизм мозга не
обнаруживает отклонений от нормы, изменения состава СМЖ отра-
жают изменения концентраций компонентов плазмы крови.
ИССЛЕДОВАНИЕ СМЖ
Обычно результаты биохимического исследования СМЖ мало-
информативны по сравнению с данными визуальной оценки, бак-
териологического и цитологического исследования СМЖ.
Взятие пробы. СМЖ отбирается в стерильный сосуд и направ-
ляется прежде всего на микробиологическое исследование. Остат-
ки проб можно использовать для соответствующих биохимических
анализов, но, если проводить обследование в обратном порядке,
может произойти загрязнение бактериями. По возможности реко-
мендуется помещать по нескольку миллилитров СМЖ в два или
три отдельных сосуда.
Пробы, предназначенные для определения глюкозы, как и при
работе с плазмой крови, следует помещать в пробирку, содержа-
щую фторид, чтобы свести к минимуму гликолиз имеющимися в
виде примеси клетками.
Внешний вид. В норме СМЖ совершенно прозрачна и бесцвет-
на. Легкое помутнение легче всего заметить при сравнении СМЖ
с водой.
Цвет. Появление в СМЖ ярко-красной крови может быть обус-
ловлено либо свежим кровоизлиянием в субарахноидальное прост-
ранство, либо повреждением кровеносного сосуда при пункции.
Если СМЖ отбирали тремя отдельными порциями, то при кро-
воизлияниях примесь крови будет одинаковой во всех трех порци-
ях, но при повреждении сосуда отмечают постепенное уменьшение
примеси крови от первой к третьей порции.
Ксантохромия (желтая окраска). Это явление может быть
обусловлено наличием следующих факторов: 1) химически изме-
ненного гемоглобина через несколько дней после кровоизлияния в
482
мозг; 2) большого количества гноя, судя по резкому помутнению
СМЖ; под микроскопом ясно видны гнойные клетки; 3) опухолей
нервной ткани, расположенных у поверхности головного или спин-
ного мозга и нарушающих циркуляцию СМЖ. В этих случаях
пробы содержат очень много белка и обнаруживают после взятия
тенденцию к самопроизвольному свертыванию, что обусловлено
наличием фибриногена; 4) желтухи вследствие повышения содер-
жания неконъюгированного билирубина, который может придавать
СМЖ желтую окраску. Причина окраски очевидна, если у пациен-
та диагностируют желтуху.
Мутность. Мутность обусловлена наличием избытка лейкоцитов
(гноя). Небольшая мутность появляется также после кровоизлия-
ния, но цвет пробы позволяет выявить этот фактор.
Самопроизвольное образование сгустка. Образование сгустка
происходит при наличии в пробе избытка фибриногена, что обычно
бывает при общем повышении содержания белка.
Ниже мы характеризуем наиболее часто проводимые биохими-
ческие исследования.
Белок
В норме концентрация белка в СМЖ очень низкая. Соотноше-
ния отдельных белковых фракций плазмы крови в СМЖ зависят
от величины ОММ белков и, следовательно, от их способности про-
никать через стенки сосудов и мембраны мягких мозговых оболо-
чек. Состав этого ультрафильтрата модифицируют местные клеточ-
ные элементы. У взрослого здорового человека концентрация бел-
ка в СМЖ не превышает 0,4 г/л; у новорожденного она может
быть значительно выше. Даже в отсутствие заболеваний нервной
системы изменения концентраций белков СМЖ могут отражать их
изменения в плазме крови. При интерпретации полученных ре-
зультатов необходимо сопоставить данные исследований СМЖ и
плазмы крови.
При заболеваниях нервной системы изменения общей концент-
рации белков и соотношений их компонентов могут быть обуслов-
лены двумя факторами: 1) проницаемость стенок кровеносных со-
судов и мембран мягких мозговых оболочек может быть повышена,
вследствие чего в СМЖ не только проникает больше белков, но и
поступают белки с более высокой ОММ, чем в норме; 2) белки мо-
гут синтезироваться в спинномозговом канале воспалительными
или другими чужеродными клетками. При некоторых патологиче-
ских состояниях возможно сочетанное воздействие обоих указан-
ных факторов.
Общий белок. Результаты определений общего содержания бел-
ка в СМЖ представляют собой относительно малочувствительный
тест на заболевания центральной нервной системы, поскольку ран-
ние изменения белковых фракций не всегда вызывают заметное
повышение общего содержания белка.
Содержание белка в СМЖ высокое при следующих условиях:
31
483
1) наличии крови (за счет гемоглобина или белков плаз-
мы) ;
2) наличии гноя (за счет клеточных белков и экссудатов, обра-
зующихся на поверхностях, пораженных воспалительным процес-
сом).
Визуальная оценка и микроскопирование проб делают очевид-
ными эти два фактора. Определения содержания белков не дают
никакой дополнительной информации. Кроме того, не следует без
особой необходимости подвергать сотрудников лаборатории опас-
ности работы с инфицированным материалом;
3) при негнойных воспалениях тканей центральной нервной
системы возможно определенное повышение концентрации белка,
несмотря на то, что обнаружить клетки в СМЖ не удается;
4) при блокировании спинномозгового канала, что часто быва-
ет вызвано опухолью, повышение проницаемости капилляров и,
вероятно, реабсорбция жидкости вследствие ее застоя приводят к
очень значительному повышению концентрации белка, часто с
ксантохромией.
Тесты на наличие аномальных белков. В присутствии крови или
гноя тесты на наличие белков в СМЖ бесполезны, но они могут
определить аномалии в тех случаях, когда общее содержание бел-
ка бесспорно повышено или соответствует норме, и помочь выяс-
нению причины высокого содержания белка в СМЖ.
Электрофорез. Электрофорез СМЖ может дать полезную
для диагностики информацию, если полученные результаты сопо-
ставляют с данными аналогичных исследований сыворотки крови,
взятой одновременно с СМЖ.
Обнаружение в СМЖ белков плазмы крови, имеющих относи-
тельно высокую ОММ и в норме не содержащихся в ней в значи-
тельных количествах, может указывать на повышение проницае-
мости капилляров. Это явление представляет собой неспецифиче-
скую особенность самых разнообразных патологических процессов,
связанных с воспалительными реакциями. Его изучение может
быть особенно полезным при диагностике опухолей головного
мозга (в некоторых иэ них могут также синтезироваться аномаль-
ные иммуноглобулины), а также при диагностике острой идиопа-
тической полинейропатии (синдром Гийена — Барре), при кото-
рой белки острой фазы и иммуноглобулины также могут синтези-
роваться местно.
Синтез иммуноглобулинов в спинномозговом канале В-клетка-
ми воспалительного очага может приводить к появлению множе-
ственных полос в области расположения у-глобулинов. Эти полосы
редко бывают моноклональными и состоят из более чем одного
типа иммуноглобулинов, синтезируемых небольшим числом кло-
нов В-клеток. Поэтому их называют олигоклональными. Олигокло-
нальные полосы были описаны в связи со следующими патологи-
ческими состояниями: множественным склерозом (наиболее важ-
ное показание к выполнению данного теста), энцефалитом, нейро-
сифилисом, системной красной волчанкой, хроническим рецидиви-
484
рующим синдромом Гийена — Барре, саркоидозом головного мозга,
опухолями головного мозга (редко).
В некоторых случаях интратекальные злокачественные В-клет-
ки могут вызывать образование местной моноклональной полосы.
Олигоклональные полосы свидетельствуют о заболевании го-
ловного мозга только в тех случаях, когда они видны в СМЖ, но
не в сыворотке крови.
Иммунологические методы. Содержание в СМЖ им-
муноглобулинов, особенно IgG, можно определить количественно.
Диагностическая точность этого определения повышается, если со-
отношение концентраций IgG в СМЖ и в сыворотке крови выра-
зить в процентном соотношении концентраций, например, альбу-
мина СМЖ к альбумину сыворотки крови (коэффициент). Однако
по сравнению с электрофорезом данный тест все же менее инфор-
мативен. Молекула альбумина меньше молекулы IgG. Если бы
увеличение содержания IgG в СМЖ было обусловлено повышени-
ем проницаемости капилляров в связи с неспецифической воспа-
лительной реакцией, этот коэффициент был бы низким или соот-
ветствующим норме. При небольшом повышении проницаемости
из плазмы крови в СМЖ диффундировало бы больше альбумина,
чем IgG, и коэффициент был бы низким. Но чаще проницаемость
такова, что скорости диффузии альбумина и IgG почти одинаковы,
и величина данного коэффициента соответствует норме. Однако
при таких патологических состояниях, как множественный скле-
роз, этот коэффициент повышен, поскольку IgG в СМЖ синтези-
руется местно.
Глюкоза
При смешивании фторида с пробой СМЖ, предназначенной для
определения глюкозы, ее низкая концентрация в СМЖ отмечается
при инфекционных болезнях и гипогликемии.
Инфекционные болезни. Обычно метаболизм глюкозы
СМЖ осуществляется только при участии клеток мозга. Если в си-
стеме имеется много лейкоцитов и бактерий, они также утилизи-
руют глюкозу, в связи с чем ее концентрация понижается. В при-
сутствии гноя определение содержания глюкозы в СМЖ диагно-
стического значения не имеет. Результаты этого анализа наиболее
информативны, если СМЖ прозрачна и предполагают туберкулез-
ный менингит. Однако в этих случаях содержание глюкозы пони-
жено в меньшей степени, чем при пиогенпом менингите.
Гипогликемия. Концентрация глюкозы в СМЖ изменяет-
ся параллельно ее концентрации в плазме крови, хотя имеется ла-
тентный период, спустя который изменения уровня глюкозы плаз-
мы крови находят свое отражение в СМЖ. В случаях гипоглике-
мии (которая может вызвать кому) содержание глюкозы в СМЖ
может быть низким, хотя первичная аномалия головного мозга от-
сутствует. Следует определить концентрации глюкозы как в плаз-
ме крови, так и в СМЖ.
485
При гипергликемии содержание глюкозы в СМЖ повышено.
Ниже кратко охарактеризована рекомендуемая процедура ис-
следования СМЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Биохимический анализ СМЖ менее важен, чем простая визу-
альная оценка и бактериологическое исследование.
2. Наиболее информативный биохимический анализ — исследо-
вание белковых фракций СМЖ.
3. Обнаружение в СМЖ олигоклональных полос может иметь
диагностическое значение при таких не сопровождающихся
нагноениями патологических состояниях, как множественный
склероз.
4. Результаты определений в СМЖ концентрации глюкозы наи-
более информативны в случаях предполагаемого туберкулезного
менингита.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Thompson Е. J., Johnson М. Н. Electrophoresis of CSF proteins. — Brit. J.
Hosp. Med., 1982, 28, 600-608.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ СМЖ
СМЖ очень мутная. Отправьте на микробиологическое исследование.
Биохимические исследования бесполезны.
СМЖ содержит значительную примесь крови в трех последовательно
взятых пробах. Кровоизлияние в мозг. Биохимические исследования беспо-
лезны.
СМЖ прозрачная или лишь слегка мутная. Отправьте на микробиологи-
ческое исследование и определение концентраций глюкозы и белка, а также
электрофоретический анализ. Одновременно отправьте также пробы крови
для определений глюкозы и белка.
СМЖ ксантохромная. Отправьте образцы СМЖ и крови для определе-
ний белка. Проведите микроскопирование для обнаружения эритроцитов.
ГЛАВА XXIV
МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
До недавнего времени в крови удавалось определять концент-
рации лишь относительно немногих лекарственных средств, при-
чем только высокие величины, обнаруживаемые после передози-
ровки. Разработка новых методов привела к расширению диапазо-
на этих исследований и позволила измерять в некоторых случаях
в плазме крови низкие концентрации лекарств, создающиеся при
их применении. Интерпретация получаемых результатов довольно
сложна. Лишь в немногих случаях удалось доказать значение опре-
делений концентраций лекарственных средств в крови для тера-
певтического или токсикологического мониторинга.
Фармакокинетикой называют изучение метаболизма лекарст-
венных средств после их введения в организм. Только на основе
знания основных закономерностей фармакокинетики мы можем
оценить ограниченность количественных анализов препаратов и
проблемы интерпретации результатов этих исследований.
Возможными целями измерения концентраций лекарственных
средств в кровяном русле являются: 1) мониторинг их терапев-
тического применения; 2) диагностика в неясных случаях; 3) вы-
яснение, какой вид препарата передозирован, и оценка необходи-
мости в связи с этим лечения.
При решении вопросов, относящихся к двум последним груп-
пам, часто может помочь скрининг мочи на лекарственные средст-
ва и продукты их обмена.
Рассмотрим последовательно каждый из пунктов.
МОНИТОРИНГ ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ
Идеальным способом оценки оптимальности дозы лекарственно-
го вещества является измерение (клиническими или лабораторны-
ми методами) его эффекта. В соответствующих главах мы уже
обсуждали, например, мониторинг концентраций кальция в плазме
крови (и в некоторых случаях активности щелочной фосфатазы)
при лечении кальциферолом и фосфатами; уровни калия и Тсо2
в плазме крови при терапии препаратами калия; концентрацию
глюкозы в плазме или крови при лечении антидиабетическими
препаратами; содержание тироксина и ТТР в плазме крови при
лечении дисфункций щитовидной железы. При некоторых типах
терапии антикоагулянтами можно применять мониторинг, измеряя
протромбиновое время, а при лечении гипертензии — давление
крови.
Содержание циркулирующего лекарственного средства иногда
не коррелирует с его действием на клетки, поэтому его количест-
венное определение может быть не столь важным. Оно может быть
показано, если невозможна точная оценка желаемого эффекта. На-
пример, частота эпилептических приступов — не показатель опти-
487
мальности дозы антиконвульсантов, поскольку частота приступов;
может варьировать и без лечения, а также потому, что возможен
только частичный контроль. Химический мониторинг будет целесо-
образным только в тех случаях, когда установлен терапевтический
диапазон. Его значение особенно важно, когда разница между
терапевтическими и токсическими концентрациями лекарства не-
большая, как, например, при применении лития с целью лечения
депрессивных состояний.
Для понимания показаний и ограничений мониторинга лекарст-
венных средств важно рассмотреть возможный метаболизм лекар-
ства после его поступления в организм и выяснить его концентра-
цию в плазме на каждом этапе его биохимических превращений.
Факторы, влияющие на содержание препарата в плазме крови.
Общее содержание лекарства во внеклеточной жидкости зависит or
равновесия между количеством вещества, поступающим в данное
пространство и выходящим из него. Концентрация лекарства в;
плазме крови зависит также от объема жидкости, в котором рас-
пределено задержанное вещество.
Количественный анализ препаратов, терапевтический диапазон
концентраций которых в плазме крови известен, может иметь важ-
ное значение в тех случаях, когда имеются сомнения относительно
любого из рассмотренных ниже этапов.
Поступление лекарства во внеклеточную жидкость. Выполне-
ние назначений врача. Показано, что лишь очень немногие из на-
ходящихся в стационаре больных принимают лекарства в точном
соответствии с назначениями. Среди амбулаторных больных поло-
жение в этом отношении может быть еще хуже. Больной может
вообще не принимать назначенные препараты, принимать их в
меньшей дозировке или нерегулярно. Лишь в редких случаях врач
имеет полную информацию об этом. Чем больше лекарств назначе-
но пациенту, тем выше вероятность путаницы в отношении време-
ни приема и дозы каждого препарата. Рекомендуется регулярно
проверять выполнение терапевтических назначений и разъяснять
больным их необходимость.
Абсорбция. Полнота и динамика всасывания пероральной дозы
препарата может быть различной у разных людей или в разное1
время у одного больного. Причинами нарушения всасывания ле-
карств могут быть рвоты, диарея или стеаторея.
Распределение лекарства во внеклеточной жидкости. Время
взятия пробы. Если кровь была взята до завершения всасывания,
то можно обнаружить низкое содержание вещества. Если кровь
была взята приблизительно через 1 ч после поступления препарата
в организм, его относительно высокая концентрация может свиде-
тельствовать о незавершенности распределения во внеклеточной
жидкости. Для получения достоверных результатов необходимо
стандартизировать время взятия крови после приема лекарственно-
го вещества внутрь. Вариациям подвержены скорости всасывания,
метаболизма и экскреции лекарств. В ряде случаев может оказать-
ся необходимым повторное взятие нескольких проб крови с тем,
488
чтобы убедиться, что сохраняется устойчивый уровень препарата.
Объем, в котором происходит распределение. Конечная кон-
центрация лекарства в плазме крови, достигаемая после всасыва-
ния его стандартного количества, изменяется в зависимости от ве-
личины объема, в котором происходит распределение вещества. На-
пример, может оказаться трудным определить адекватную дозу
препарата при отеках или ожирении (у таких больных можно
неожиданно обнаружить низкие концентрации лекарства), а также
у маленьких детей (для которых существует опасность передози-
ровки) .
Выведение лекарства из организма. Экскреция. Лекарственные
вещества экскретируются с мочой или желчью, часто после инак-
тивации. Экскреция может быть нарушена при заболеваниях пече-
ни или почек. К сожалению, именно в таких случаях могут возни-
кать особенно значительные трудности при интерпретации резуль-
татов исследований лекарств, связанных с белками (см. ниже).
Факторы, которые могут затруднять интерпретацию данных о
содержании лекарств в плазме крови. Действие лекарства не всегда
-соответствует его концентрации в плазме крови. При интерпрета-
ции полученных результатов необходимо учитывать следующие
факторы.
Связывание с альбумином плазмы крови. Многие лекарства,
подобно целому ряду эндогенных соединений, частично инактиви-
руются в результате связывания, особенно с альбумином. Большин-
ство методов позволяют измерить суммарные концентрации сво-
бодных и связанных веществ. Биологические механизмы обратной
связи не обеспечивают регуляции содержания свободных соедине-
ний (лекарств или билирубина), подобно тому, как они контроли-
руют содержание кальция и гормонов. При уменьшении связыва-
ния лекарств с белками измеряемая концентрация лекарства в
плазме крови может изменяться в небольшой степени, но при этом
более значительная доля данного лекарственного средства будет
находиться в активной,форме. Без учета этого обстоятельства мож-
но ошибочно интерпретировать опасно высокую концентрацию сво-
бодного лекарства как соответствующую терапевтическому диапа-
зону или даже не достигающую его, если концентрация альбумина
низкая. В зависимости от содержания альбумина его связывание с
лекарственными средствами варьирует, и не существует надежной
формулы, которую можно было бы применить для коррекции ано-
малий связывания низкомолекулярных соединений с белками.
Если на связывание лекарств с белками не влияет ни один из
рассматриваемых ниже факторов, приблизительно 90% дифенина,
70% салициловой кислоты, -50% фенобарбитала и 20% дигоксина
связываются с белками. Другие барбитураты, кроме фенобарбита-
ла, очень прочно связываются с белками.
Прежде чем мы сделаем заключение о соответствии между об-
щей концентрацией в плазме связанной с белком формы лекарства
и его активной формы, необходимо рассмотреть следующие фак-
торы.
489
Концентрация альбумина в плазме крови. Кровь следует брать
без застоя с тем, чтобы свести к минимуму повышение уровня аль-
бумина, обусловленное гемоконцентрированием. Интерпретация ре-
зультатов исследований лекарственных средств, связывающихся с
белками, затруднена также при низких концентрациях альбумина.
Конкуренция за центры связывания белков. Многие лекарствен-
ные средства конкурируют между собой за центры связывания.
Если рассматривать более чем один низкомолекулярный компонент,
то существует вероятность, что концентрация свободной формы
каждого из них будет выше, чем можно было бы ожидать на осно-
вании данных об измеренных концентрациях. Трудно интерпрети-
ровать данные о содержании лекарственных веществ в плазме кро-
ви больных, принимающих много лекарств одновременно.
При почечной недостаточности использование количественных
анализов лекарств для определения снижения экскреции может
быть отчасти затруднено в результате задержки конкурирующих
ионов. Аналогично этому при заболеваниях печени понижение
уровня альбумина или конкуренция с билирубином за центры свя-
зывания ограничивает значение мониторинга лекарственных
средств, связанных с белками.
Превращения в активные или неактивные продукты метаболиз-
ма. Такие лекарственные средства, как кальциферол, активны
только после превращений в реакциях обмена веществ. Многие
другие лекарства перед экскрецией инактивируются обычным пу-
тем конъюгации в печени. Идеальный метод определения должен
обеспечивать измерение всех активных (и ни одной из неактив-
ных) форм исследуемого вещества.
Соотношение между содержанием лекарств в плазме крови и их
действием на клетки. Концентрации лекарств в плазме крови опре-
деляют с целью предсказания их действия на клетки. Эта цель мо-
жеть быть достигнута только в том случае, если имеется
параллелизм между концентрациями лекарств в плазме крови и
активных центрах, а также если ответ клеток на данную концент-
рацию лекарств в активных центрах является предсказуемым.
Ни одно из этих условий не бывает выполненным всегда.
Концентрация лекарства в активном центре. В устойчивом со-
стоянии концентрации лекарств в плазме крови и активном центре
могут быть различны, но обычно между этими величинами имеет-
ся параллелизм. Эта закономерность может отсутствовать в сле-
дующих случаях: 1) лечение было начато недавно. Содержание
лекарства в плазме крови может быть относительно высоким по
сравнению с его уровнем в клетке; 2) лечение было недавно пре-
кращено. Содержание лекарства в плазме крови может понижать-
ся с большей скоростью, чем его уровень в клетке; 3) лекарство
принимают нерегулярно или с такими интервалами времени, ко-
торые не соответствуют периоду полураспада лекарства. Содержа-
ние лекарства в плазме крови может колебаться, причем может
быть не достигнуто состояние равновесия между плазмой и клет-
кой; 4) меняется pH. Величина pH воздействует на распределение
490
лекарств между клетками и внеклеточной жидкостью. Этот факт в
еще большей степени затрудняет интерпретацию данных о содер-
жании лекарств в плазме крови больных с дисфункциями почек.
Реакция тканей на действие лекарств. Различия между боль-
ными. Некоторые больные более чувствительны к лекарственным
средствам по сравнению с другими. Например, пожилые люди осо-
бенно чувствительны к дигоксину.
Различия ответных реакций больного в зависимости от состоя-
ния организма. Чувствительность больного к лекарственному сред-
ству может изменяться. Известные причины повышения чувстви-
тельности к дигоксину — гипокалиемия и гиперкальциемия.
Толерантность. Лекарственные средства могут, например, ин-
дуцировать синтез ферментов, катализирующих реакции их инак-
тивации. Для получения желаемого эффекта у толерантных боль-
ных могут потребоваться дозы лекарств, при которых их концен-
трация в плазме крови значительно превышает обычную.
Аддитивный или антагонистический эффекты в активном цен-
тре. Некоторые лекарства и эндогенные соединения конкурируют
за связывание в активном центре, возможно, подобно веществам,
конкурирующим за центры связывания альбумина плазмы крови.
Наоборот, отдельные лекарства оказываются синергистами. Эти
факторы создают дополнительные трудности при интерпретации
данных о содержании лекарственных средств у больных, прини-
мающих много лекарств одновременно.
Когда измерять содержание лекарств. Доказано важное значе-
ние для клиник исследований лишь нескольких лекарств. При
интерпретации полученных результатов необходимо учитывать все
факторы, охарактеризованные выше, и принимать во внимание
данные клинических наблюдений. Антибиотики назначают с це-
лью воздействия на чужеродные микроорганизмы, а не на клет-
ки организма-хозяина. Показания к исследованиям антибиотиков
здесь не рассматриваются.
К числу других лекарственных средств, измерение концентра-
ций которых считают полезным для терапевтического контроля,
относятся следующие:
Дигоксин. Определение содержания этого лекарства в плазме
крови может иметь важное значение: 1) для оценки выполнения
больным назначений врача; 2) для пациентов (например, пожи-
лых), у которых низкий порог токсичности; 3) если трудно рас-
считать адекватную дозу лекарства из-за массы тела пациента
(например, маленьких детей) или в связи с нарушением экскре-
ции (при дисфункции почечных клубочков).
Необходимо учитывать повышенную чувствительность к любой
дозе дигоксина при гипокалиемии или гиперкальциемии.
Антиконвульсанты. После установления дозы, нужной для до-
стижения в плазме крови терапевтических концентраций, монито-
ринг, возможно, необходим только в следующих случаях: 1) для
оценки выполнения больным назначений врача; 2) если частота
припадков нарастает у больного, состояние которого ранее хорошо
491
поддавалось контролю; 3) если клинические наблюдения свиде-
тельствуют о токсичности лекарств.
Для детей и беременных женщин требуется более регуляр-
ный скрининг.
Лечение литием и высокими дозами салицилатов. При лечении
этими препаратами грань между терапевтическими и токсически-
ми дозами узка. Страдающие расстройствами психики больные,
которым назначают препараты лития, особенно часто нарушают
режим приема этого препарата. Необходим регулярный монито-
ринг уровня обоих лекарств в плазме крови. Литий не связыва-
ется с белками.
Интерпретацию результатов исследований содержания лития
не затрудняют аномалии концентрации белков.
Теофиллин. В некоторых случаях, особенно при лечении ост-
рых приступов астмы у детей, может быть необходимо определе-
ние содержания теофиллина.
Антиаритмические средства. В особых случаях проводят оп-
пределения таких антиаритмических лекарственных средств, как
новокаинамид и хинидин.
Мониторинг возможных побочных эффектов медикаментозной
терапии. Некоторые лекарственные средства оказывают вредные
побочные действия. Например, содержание тироксина и ТТР в
плазме крови необходимо определять при лечении литием, учи-
тывая опасность гипотиреоза; содержание калия рекомендуется
знать при лечении диуретиками. Показатели активности амино-
трансфераз в плазме крови или содержания мочевины/креатинина
следует определять при лечении потенциально гепатотоксически-
ми или нефротоксическими лекарственными средствами.
ДИАГНОСТИКА НЕЯСНЫХ СОСТОЯНИЙ
При коме неясного происхождения всегда необходимо исклю-
чить в качестве возможной причины передозировку лекарственных
средств. Этот вопрос мы рассмотрим в следующем разделе.
Результаты биохимического исследования могут указывать на
возможность воздействия лекарственных средств или алкоголя,
несмотря на то что больной отрицает такую возможность.
Введение в организм лекарств или алкоголя может также’
привести к получению не поддающихся объяснению результатов
лабораторных исследований. Так, например, гипокалиемия может
быть вызвана злоупотреблением слабительными; гипогликемию
можно обнаружить при обследовании алкоголиков. Повышенную
аминотрансферазную активность в плазме, рассматриваемую как
следствие алкогольного поражения печени, можно исследовать, из-
меряя уровни алкоголя в произвольно взятых пробах.
Результаты измерения содержания лекарств в плазме крови
могут быть дополнены данными скрининга мочи на лекарствен-
ные средства или продукты их метаболизма,.
492
ИССЛЕДОВАНИЯ В СЛУЧАЯХ ИЗВЕСТНЫХ ПЕРЕДОЗИРОВОК
ОПРЕДЕЛЕННЫХ ЛЕКАРСТВ
Приблизительно в половине всех случаев попыток самоубий-
ства больные принимают несколько лекарственных средств, иног-
да в сочетании с алкоголем. Для подтверждения диагноза и обыч-
но для идентификации этих лекарственных средств могут понадо-
биться результаты скрининговых исследований плазмы крови и,
возможно, мочи.
Часто нет никакой необходимости измерять содержание лекар-
ственных средств в плазме крови больных, так как известно, чрез-
мерную дозу какого препарата они приняли. Сведения о его со-
держании в плазме крови обычно не требуются для решения
вопроса о необходимости промывания желудка, о мерах, нужных
для повышения его экскреции с мочой и поддержания на долж-
ном уровне функций систем дыхания и кровообращения. Требу-
ются только результаты измерений содержания электролитов в
плазме и газов в крови.
Лекарства и яды можно разделить на три группы. Показания
к определениям их содержания наиболее неотложны для соедине-
ний первой группы, наименее — для веществ последней группы.
Эти группы составлены следующим образом: 1) яды, для кото-
рых существуют специфические противоядия; 2) яды, для кото-
рых специфические противоядия не существуют, но которые лишь
частично связаны (или вообще не связаны) с белком; 3) яды, для
которых специфические противоядия не существуют, но которые
прочно связаны с белком.
Яды, для которых существуют специфические
противоядия
Парацетамол (ацетаминофен). Если предполагают отравление
парацетамолом, необходимо измерить его содержание в крови,
так как: 1) продукт метаболизма парацетамола токсичен для пе-
чени. Пациент может погибнуть от печеночной недостаточности,
хотя результат непосредственного токсического действия обратим;
2) имеется специфическое противоядие, снимающее гепатотокси-
ческий эффект; 3) противоядие стоит дорого и эффективно только
при применении в течение определенного периода времени, а так-
же при условии достижения заданной концентрации в плазме
крови; 4) на основании клинической картины прогнозировать
вероятность гепатотоксического эффекта невозможно.
Эффективными противоядиями являются цистеамин, метионин,
N-ацетилцистеин, поскольку они создают условия для превраще-
ния парацетамола в нетоксичные продукты обмена. Наиболее до-
рогое из этих противоядий — N-ацетилцистеин, но его применяют
часто, поскольку он наименее токсичен. Цистеамин может вы-
звать тошноту, рвоту, боль в области живота, нарушения сердеч-
ного ритма. Метионин менее токсичен, но может вызывать
рвоту. Эффект N-ацетилцистеина проявляется лишь при
493
500
Время после приема, ч
Рис. Ъх Соотношение между концентрацией парацетамола в плазме крови,
временем после его всасывания и возможной тяжестью поражения печени.
(Парацетамол мг/л X 6,6 = мкмоль/л.)
С разрешения Prescott L. F. — In: Therapeutic Drug Monitoring/Eds. A. Richens,
V. Marks. — Edinburg: Churchill, Livingstone, 1981.
строго определенных условиях, и, учитывая его высокую стои-
мость, препарат следует назначать только после того, как учтены
следующие факторы: 1) время взятия проб. Данные о концентра-
циях в плазме крови не могут быть интерпретированы и их не
следует получать ранее чем через 4 ч после поступления вещества
в пищеварительный тракт, когда всасывание и распределение
достигают завершения. Чем раньше начато лечение, тем оно эф-
фективней; через 15—20 ч лечение неэффективно. Для измерения
концентраций следует использовать пробы, полученные по воз-
можности раньше, между 4 и 15 ч после приема внутрь лекар-
ственного средства; 2) концентрации. Для предварительной ори-
ентировки укажем, что лечение показано, если концентрация па-
рацетамола в плазме крови составляет 200 мг/л (1300 мкмоль/л)
или выше через 4 ч и 30 мг/л (200 мкмоль/л) или выше через
15 ч после приема внутрь лекарственного средства. Если проба
для исследования была взята между 4 и 15 ч, то лечение пока-
494
зано при концентрации вещества в плазме крови, в это время за-
нимающей положение над сплошной линией (рис. 52). Лечение
будет, безусловно, неэффективным через 20 ч после приема лекар-
ственного средства.
Чтобы обнаружить поражение печени, могут потребоваться
повторные измерения в плазме крови активности аминотрансфераз
и протромбинового времени.
Железо. Передозировка препаратов железа чаще всего встре-
чается у детей. Дефероксамин образует с железом внутриком-
плексные соединения, которые экскретируются с мочой. Концен-
трация железа в плазме крови, при которой показано лечение,
точно не установлена. Если имеются какие-либо сомнения, следу-
ет назначить дефероксамин. Уровни железа в плазме крови, пре-
вышающие 90 мкмоль/л (500 мкг/дл) у маленьких детей и
150 мкмоль/л (840 мкг/дл) у взрослых, являются определенным
показанием к проведению лечения.
Яды, для которых специфические противоядия
не существуют
Яды, рыхлосвязанные с белками. Стимуляция диуреза может
повысить скорость экскреции свободных форм некоторых лекар-
ственных средств. Индуцирование алкалоза часто приводит к даль-
нейшему повышению скорости экскреции. Однако ни стимуляция
диуреза, ни индуцирование алкалоза не являются совершенно
безвредными, и в большинстве случаев ни одна из этих процедур
не показана. В тех случаях, когда индуцируют щелочной диурез,
необходимо осуществлять мониторинг содержания калия и pH,
учитывая опасность острой гипокалиемии. В случаях передозиро-
вок рекомендуют определение концентрации в плазме крови лития
(несвязанного), фенобарбитала (связанного приблизительно на
50%) и салицилатов (связанных примерно на 70%). Результаты
повторных исследований могут помочь клиницистам при оценке
адекватности проводимой терапии.
Яды, прочносвязанные с белками. Общепризнано, что измере-
ния концентраций таких прочносвязанных с белками лекарствен-
ных средств, как барбитураты (за исключением фенобарбитала),
не показаны. Экскрецию этих соединений нельзя существенно сти-
мулировать, и симптоматическая терапия основана на клиниче-
ских наблюдениях, а также результатах определений электроли-
тов и газов крови.
Может быть желателен мониторинг концентраций маннита и
параквата (инсектицид). Во всех случаях, когда предполагают
передозировку (особенно редко встречающихся токсических со-
единений), целесообразно посоветоваться с сотрудниками лабо-
ратории. Местная лаборатория может не иметь условий для про-
ведения такой работы. В этих случаях необходимо обратиться за
советом и помощью к специалистам из токсикологического центра,
причем это следует сделать до того, как взята кровь для анализа.
495
Примечание. Во всех случаях тяжелых отравлений пробы
’рвотных масс, промывных вод, полученных при промывании же-
лудка, мочи и плазмы крови следует хранить в холодильнике в
герметически закупоренных сосудах, снабженных этикетками с
указанием фамилии пациента, дня и часа взятия пробы. В даль-
нейшем эти пробы, которые следует хранить не менее 3 мес, могут
понадобиться для судебно-медицинских целей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
.Richens A., Marks V. (Eds.) Therapeutic drug monitoring. — Edinburgh: Chur-
chill Livingston, 1981.
.Richens A. Monitoring plasma levels of drugs. — Prescribers’ J., 1983, 23, 1.
ГЛАВА XXV
ВКЛАД КЛИНИЦИСТА В ПОВЫШЕНИЕ
ИНФОРМАТИВНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Предметом химической патологии является изучение вопросов
физиологии и биохимии в применении к медицинской практике.
Химическая патология непосредственно взаимодействует с клини-
ческой медициной и, в частности, с хирургией. Понимание основ
химической патологии имеет важное значение для диагностики
и терапии.
Знание технических деталей лабораторных анализов не явля-
ется необходимым для студента-медика или клинициста. Однако
для того чтобы правильно интерпретировать результаты анализов,
требуется иметь некоторое представление о допустимой воспроиз-
водимости аналитических процедур, а также физиологических
вариациях исследуемых параметров. Эти вопросы мы рассмотрим
в следующей главе. Желательно также, чтобы клиницист имел
представление об организации работы лаборатории в той степени,
которая необходима для оценки возможной быстроты выполнения
тестов. Но прежде всего клиницисту следует помнить, что от ме-
тодики сбора исследуемых материалов в значительной степени
вависят получаемые результаты. Для получения своевременных
точных ответов на поставленные вопросы, важные для обследо-
вания конкретного больного, необходимо взаимодействие между
клиницистами и сотрудниками лаборатории. В связи с этим клини-
цисту следует осознавать важность аккуратно заполненных на-
правлений на анализы, тщательной маркировки образцов, полу-
ченных своевременно, методически правильно и быстро достав-
ленных в лабораторию. Неотложная терапия, основанная на пра-
вильно рассчитанных аналитических данных, но полученных при
использовании ошибочно маркированных или неправильно ото-
бранных проб, может принести не меньше вреда, чем неудачная
хирургическая операция. Более того, даже если ошибка будет
обнаружена, драгоценное время уже будет упущено, тогда как
несколько минут внимания и обдумывания в начале работы мог-
ли бы предотвратить эти нежелательные последствия. В тех слу-
чаях, когда требуется неотложная медицинская помощь, необхо-
дима не меньшая, чем обычно, а, наоборот, большая аккуратность
при получении и идентификации проб для лабораторных исследо-
ваний.
ОФОРМЛЕНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ НА ВЫПОЛНЕНИЕ АНАЛИЗОВ
Клиническая информация
Проверка точности результатов является важной задачей лабо-
ратории, выполнением которой заняты почти все ее отделы. Одна-
32 Заказ № 1407 497
ко при одновременной обработке очень большого числа проб обес-
печить точность каждого определения невозможно. Клиницист,
сотрудничая с работниками лаборатории, может внести свой вклад
в снижение вероятности ошибки не только путем правильного
взятия проб для анализа, но также предоставлением соответствую-
щей клинической информации. В большинстве лабораторий «ма-
ловероятные» результаты проверяют. Так, например, если в плаз-
ме крови активность многих ферментов неожиданно возросла в
течение ночи от нормы до очень высоких величин, следует повто-
рить анализ, чтобы убедиться, что при маркировке проб не про-
изошла ошибка. Однако, если бы было известно, что у пациента
были тяжелые нарушения сердечной деятельности, такого резуль-
тата анализов можно было бы ожидать и, следовательно, сэконо-
мить время, деньги и труд. В этом примере врачу следовало бы
указать в направлении на анализ, что у пациента было тяжелое
нарушение сердечной деятельности.
Идентификация пациента
Для сопоставления результатов проведенных в разное время
обследований одного и того же пациента важна точная информа-
ция с указанием фамилии и имени, написанных правильно и раз-
борчиво, даты рождения больного и номера истории болезни. Если
лаборатория применяет «кумулятивную» форму отчетности, то
результаты проведенных в разные дни обследований одного и то-
го же больного записывают на одном бланке. Такая форма записи
результатов анализов облегчает наблюдения за состоянием паци-
ента (по сравнению с отдельной записью результата каждого ана-
лиза), и, кроме того, сотрудникам лаборатории легче отметить
неожиданные изменения с тем, чтобы искать их причину. Для
того чтобы эта система была эффективной, важна точная иденти-
фикация пациента. Удивительно, как часто люди имеют одина-
ковые фамилии, даже, казалось бы, малораспространенные. Менее
вероятно совпадение года и даты рождения; номера историй бо-
лезни, конечно, должны быть различными. Если на направлении
все зти сведения написаны неразборчиво, результаты анализа
могут быть ошибочно внесены в историю болезни (или карточку
«кумулятивной» записи) другого пациента, что может привести
к недоразумениям и даже опасным для жизни пациента послед-
ствиям. Многие отделы используют компьютеры при регистрации
результатов анализов. При этом дополнительный контроль и связь
с регистратурой или клиническим отделением исключаются. Если
в информации, вводимой в компьютер, имеется ошибка, эта ин-
формация может быть либо отвергнута, либо, что еще хуже,
результаты могут быть зарегистрированы как относящиеся к дру-
гому пациенту. Подготовка адекватной идентификации пациентов
для отдела, имеющего компьютер, столь же важна, как и для от-
дела, имеющего обычную регистратуру.
498
Указание местонахождения пациента и клинициста
Очевидно, что, если в направлении на анализ не указаны отде-
ление и палата, могут потребоваться дополнительное время и
хлопоты, чтобы выяснить, куда следует послать результаты.
Желательно указать фамилии консультанта и врача, оформляю-
щего направление, если требуются быстрое извещение о резуль-
татах срочных (или требующих принятия безотлагательных мер)
анализов и совет по вопросам лечения.
Регистрационные формы, разработанные отделами химической
патологии, предусматривают получение информации, необходимой
для обеспечения наиболее эффективного удовлетворения запросов
клинициста и нужд пациента. Все патологи сталкивались в рабо-
те с регистрационными формами, заполненными так, что вся
информация ограничивалась фамилией пациента, иногда даже без
указания требуемых исследований. В этих случаях, если патолог
не наделен даром угадывания мыслей на расстоянии, ему трудно
помочь клиницисту или пациенту.
СБОР ИССЛЕДУЕМОГО МАТЕРИАЛА
Отбор проб крови
Если результаты лабораторного исследования пробы, по мне-
нию клиницистов, маловероятны, то, как правило, анализ повто-
ряют, используя эту же пробу. При совпадении результатов вто-
рого и первого анализов следует отобрать свежую пробу для ана-
лиза. Прежде всего необходимо попытаться выяснить причину
получения ошибочного результата (если он был ошибочным)
предшествующего анализа. Загрязнения шприца, иглы или про-
бирки, в которую собирали пробу, хотя и вероятны, но встреча-
ются относительно редко. Эти моменты не следует рассматривать
как возможную причину до тех пор, пока не будут исключены
другие, более частые факторы.
Ошибки, которые мы рассмотрим ниже, относятся к числу вне-
лабораторных и встречаются, по нашим наблюдениям, относитель-
но часто. Все приведенные примеры взяты из нашей практической
работы.
Влияние на получаемые результаты процедур,
предшествующих венепункции
Прием лекарств внутрь. Не следует брать пробы для анализа
на данное вещество вскоре после того, как большая доза этого
же вещества была принята внутрь. Например, для определения
лекарственного средства кровь следует брать через стандартное
время после приема этого лекарства: если проба была получена
в период максимального всасывания, могут быть получены дез-
ориентирующие завышенные результаты.
После приема диуретиков, способствующих выведению калия,
32* 499
в течение нескольких часов может быть значительная гипокалие-
мия. Это явление обусловлено быстрым выведением калия из вне-
клеточной жидкости; содержание калия в плазме крови возвраща-
ется к его истинной величине после достижения равновесия меж-
ду клетками и внеклеточной жидкостью.
Вещества, создающие помехи при анализе. Предшествующее
взятию проб введение в организм какого-либо вещества может в
течение некоторого времени воздействовать на концентрации ис-
следуемых соединений. Например, многие лекарства (в частности,
салицилаты) конкурируют с Т4 за центры связывания ТСГ, в ре-
зультате чего можно получить заниженные величины общего
содержания Т4. Другие лекарственные средства препятствуют хи-
мическим реакциям, используемым в ходе анализов. Воздействия
создающих помехи веществ на аналитические методики могут
быть более многообразными, чем это обычно признают.
Пальпация предстательной железы. Предстательная железа
содержит чувствительную к тартрату кислую фосфатазу. По кон-
центрации этого фермента в плазме крови судят о распространен-
ности карциномы данной железы. Однако пальпация предстатель-
ной железы, не пораженной злокачественной опухолью, приводит
к высвобождению в кровоток относительно больших количеств
указанного фермента. Такие ложноповышенные концентрации
фермента могут сохраняться в течение нескольких дней после
ректального обследования, введения катетера или даже после
дефекации с напряжением. Например, в лабораторию была на-
правлена для исследования проба крови, за несколько часов до
взятия которой больному было проведено ректальное обследова-
ние. Активность чувствительной к тартрату кислой фосфатазы в
3 раза превосходила верхнюю границу нормы. Через 3 дня в сле-
дующей пробе активность фермента все еще была в 2 раза выше
верхней границы нормы. Через 8 дней после ректального иссле-
дования активность фермента соответствовала нижней границе
нормального диапазона.
В тех случаях, когда активность чувствительной к тартрату
кислой фосфатазы намного повышена, необходимо повторить ана-
лиз, используя пробу крови, взятой через несколько дней. По
возможности кровь для такого анализа следует брать до ректаль-
ного обследования. Если же, как это часто происходит, резуль-
таты такого обследования свидетельствуют о необходимости био-
химического анализа, рекомендуется по возможности подождать
1 нед прежде, чем брать кровь. В целях экономии времени можно
взять пробу крови немедленно, указав в направлении на анализ,
что ректальное обследование было проведено. Если полученный
результат не указывает на отклонения от нормы, дальнейшие
мероприятия не требуются, экономия времени достигнута. Если
же результат анализа не соответствует норме, потребуется новая
проба;
Внутривенное вливание. Ложное понижение концентрации
натрия может быть обусловлено значительными гиперпротеинеми-
500
ей или гиперлипидемией. Если внутривенно вливают содержащий
липиды раствор, то его следует заменить на раствор, свободный
от липидов, по крайней мере за 3 ч до взятия крови для опреде-
ления содержания электролитов. Липемия не только приводит к
получению ложных результатов (из-за эффекта заполнения про-
странства), но может непосредственно препятствовать проведе-
нию количественных анализов.
Влияние на получаемые результаты методики
венепункции
Застой венозной крови. При взятии крови проксимальней мес-
та венепункции обычно накладывают жгут с тем, чтобы вена «на-
бухла» и в нее было легче попасть иглой. Если такая закупорка
вены не очень кратковременна, то в результате сочетания дейст-
вия повышенного внутривенозного давления крови и гипоксии
сосудистой стенки происходит выход воды и низкомолекулярных
соединений из содержимого вены в окружающую внеклеточную
жидкость. Такие большие молекулы, как белки и липопротеиды,
а также эритроциты и другие клетки, не могут проникать через
стенки вен, вследствие чего их концентрация нарастает. Следует
помнить, что увеличивается не только общая концентрация бел-
ка, но и уровни отдельных белков (в частности, иммуноглобули-
нов). Этим фактором, а также изменениями позы часто можно объ-
яснить вариации, которые обнаруживают при исследованиях проб,
взятых у одного больного в разные дни.
Многие компоненты плазмы крови, по крайней мере частично,
связаны в кровяном русле с белками. Длительный застой веноз-
ной крови может привести к повышению общей концентрации
кальция (рис. 53), возможно, до высокого или промежуточного
уровней. В тех случаях, когда обнаружены такие уровни, нужно
взять для анализа другую пробу при условиях, исключающих
венозный застой. К числу других важных веществ, связанных с
белками, относятся гормоны.
Ниже мы приводим примеры влияния застоя венозной крови
на результаты биохимических исследований у здоровых лиц.
Застой в течение (мин)
Кальций (ммоль/л)
Общий белок (г/л)
Альбумин (г/л)
Гемоглобин (г/дл)
0 2 4 6
2,38 2,45 2,52 2,58
72 74 77 80
39 40 42 43
14,7 14,8 15,1 15,5
Продолжительный застой венозной крови, сопровождающийся
местной гипоксией, может также приводить к поступлению таких
внутриклеточных компонентов, как калий и фосфаты, из клеток
в плазму крови, что искусственно завышает получаемые резуль-
таты.
У некоторых пациентов «плохие вены», в которые трудно по-
пасть иглой, не создавая условий венозного застоя. В этих слу-
чаях жгут накладывают до того момента, пока игла не проникла
в просвет вены. Если после этого снять жгут, подождать несколь-
501
Рис. 53. Соотношение
между общим содержа-
нием белка и концент-
рацией кальция в плаз-
ме крови пациента с по-
чечными камнями.
ко секунд, а затем взять кровь, то удается получить адекватную
пробу для анализа.
Место венепункции. Многим больным, которым показаны ис-
следования, проводимые отделами химической патологии, делают
внутривенные вливания. В венах соответствующей конечности
(проксимальней или дистальней места вливания) инфузируемая
жидкость не смешивается со всем объемом циркулирующей кро-
ви. Поэтому местные концентрации исследуемых соединений не
соответствуют таковым, имеющимся в общем кровяном русле.
Однако будут получены адекватные результаты, если взять про-
бы крови из вены противоположной руки.
Хорошей иллюстрацией этих положений служит следующий
пример. Клиническая картина охарактеризована как послеопера-
ционная. За 1 день до исследования содержание электролитов
было в пределах нормы, мочевина плазмы крови — 16,7 ммоль/л
(100 мг/дл), общее содержание белка — 67 г/л плазмы крови.
В день проведения анализа были получены следующие результа-
ты исследования плазмы крови: натрий 65 ммоль/л, калий
2,2 ммоль/л, Тсо2 11 ммоль/л, общий белок 52 г/л, мочевина
8,7 ммоль/л (52 мг/дл).
Общее состояние больного было удовлетворительным. Посколь-
ку результаты исследований указывали на разбавление всех из-
меряемых компонентов, было высказано предположение, что
пациенту вводили глюкозу. Содержание глюкозы в плазме крови
было 50 ммоль (900 мг/дл), что соответствовало предположению.
В ответ на запрос из отделения сообщили, что проба крови была
взята из руки, в вену которой проводили вливание глюкозы. Ана-
лиз крови, взятой из вены другой руки, дал результаты, почти
идентичные полученным за 1 день до этого анализа. Следует
502
отметить, что во время вливания глюкозы развивается некоторая
гипергликемия, даже в крови противоположной руки. Если содер-
жание глюкозы в плазме превышает 11 ммоль/л, можно ожидать
развития глюкозурии. Только в тех случаях, когда гипергликемия
сохраняется после прекращения вливания глюкозы, предполагают,
что у больного сахарный диабет.
Такие отчетливо выраженные явления, как в примере, описан-
ном выше, обнаруживаются легко; хотя время потрачено напрас-
но, а больной перенес две венепункции, серьезного вреда причи-
нено не было. Если бы, например, проводили вливание изоосмо-
лярного солевого раствора, то результаты определений содержа-
ния электролитов казались бы соответствующими норме. При этих
условиях могли бы быть назначены неадекватные лечебные меро-
приятия.
Если на другой руке нет подходящей вены, можно получить
нужную для анализа пробу крови, прекратив вливание и отсоеди-
нив соединительную трубку от иглы. Затем через иглу набирают
20—30 мл крови (которую потом выбрасывают), прежде чем
взять пробу для анализа.
Контейнеры для крови
Лаборатории многих больниц имеют перечень (не совсем оди-
наковый в разных учреждениях) типов контейнеров, рекомендуе-
мых для каждой пробы. Так, в большинстве лабораторий к крови,
предназначаемой для определения глюкозы, добавляют фториды
с целью ингибирования гликолиза, который продолжался бы
вследствие присутствия эритроцитов.
Для определения содержания калия следует использовать
плазму гепаринизированной крови. Во время свертывания крови
калий высвобождается из клеток, особенно из тромбоцитов. В сы-
воротке содержание калия обычно превышает (на варьирующую
величину) его содержание в плазме крови. Иногда эти различия
могут привести к недоразумениям при клинических исследова-
ниях.
Чтобы обеспечить точность получаемых результатов, лабора-
тории принимают для анализов только кровь, доставляемую в
адекватных контейнерах. Однако ошибки могут возникать, если
кровь декантируют из одного контейнера в другой. Оксалат и сек-
вестрен (этилендиаминтетраацетат, ЭДТА) действуют как анти-
коагулянты вследствие удаления кальция или связывания его с
образованием внутрикомплексных соединений. Поэтому в присут-
ствии антикоагулянтов определять кальций невозможно. Обычно
применяют калиевую соль секвестрена, в присутствии которой
невозможно определить калий. Так, например, из амбулатории
была доставлена в, казалось бы, адекватном контейнере кровь.
Клиническое заключение указывало на уретеросигмоидостомию.
Было установлено, что содержание кальция равно 0,4 ммоль/л
(1,6 мг/дл). Концентрация калия в плазме крови была
7,5 ммоль/л, несмотря на тот факт, что больной чувствовал себя
503
хорошо. Оказалось, что кровь у этого пациента брали также в кон-
тейнер с секвестреном (для гематологических исследований);
чтобы довести уровень крови в этом контейнере до метки, некото-
рое ее количество было декантировано в пробирку, направляемую
в отдел химической патологии.
Применение вместо гепарината лития гепарината натрия сде-
лает невозможным определение натрия. Этот антикоагулянт мож-
но использовать в пробах, предназначенных для определения
газов крови, и нам случалось отмечать кажущиеся концентрации
натрия порядка 160—170 ммоль/л, когда проба была перенесена
в контейнер с гепаринатом лития, направляемый для определения
электролитов. Эта ошибка интерпретируется неправильно, особен-
но если у больного предполагают гипернатриемию, поскольку он
находится в бессознательном состоянии или обнаруживает при-
знаки спутанности сознания. Результатом такой ошибки может
быть назначение неадекватной терапии.
Влияние хранения и гемолиза крови
По сравнению с окружающей плазмой эритроциты содержат
самые различные концентрации многих веществ. Так, например,
концентрация калия в эритроцитах в 25 раз выше, чем в плазме
крови. Если происходит гемолиз, содержимое эритроцитов высво-
бождается, что приводит к получению ложных результатов ана-
лиза. Плазма гемолизированной крови имеет красный цвет; это
будет отмечено в лаборатории. Чтобы свести вероятность гемолиза
к минимуму, с кровью следует обращаться осторожно. Не следует
оттягивать поршень шприца слишком быстро, ток крови должен
быть свободным. Прежде чем осторожно перенести пробу крови
в соответствующий контейнер, следует отсоединить иглу от
шприца.
Поддержание градиентов концентраций низкомолекулярных
соединений по обе стороны мембран эритроцитов требует затра-
ты энергии, генерируемой в процессах гликолиза. Вне организма
в цельной крови эритроциты быстро исчерпывают имеющийся
запас глюкозы (именно поэтому в пробы, предназначенные для
определения содержания глюкозы, добавляют фториды), после
чего источника энергии уже не остается и концентрации низко-
молекулярных соединений в эритроцитах и плаэме крови будут
постепенно уравниваться благодаря пассивной диффузии через
клеточные мембраны. Поэтому, если после взятия крови ее оста-
вить без дальнейшей обработки на 1 или 2 ч, воздействие на кон-
центрации низкомолекулярных веществ в плазме будет таким же,
как при гемолизе, но с той разницей, что визуально плазма в
этих случаях выглядит нормальной. Если на контейнере не ука-
зана дата (или указана неверно), это ошибка может остаться
незамеченной. Понижение температуры приводит к замедлению
метаболизма эритроцитов, что препятствует поддержанию концен-
трационных градиентов. Аналогичное действие оказывает хране-
ние цельной крови в холодильнике, причем в этих условиях урав-
504
нивание концентраций низкомолекулярных соединений в эритро-
цитах и в окружающей среде происходит быстрее, чем при ком-
натной температуре. Поэтому важно отделить плазму от эритро-
цитов перед тем, как оставить ее на ночь, даже в холодильнике.
Ниже мы приводим пример влияния длительности хранения
цельной крови при комнатной температуре на концентрации ка-
лия и глюкозы в плазме.
Плазма отделена через (ч)
Калий (ммоль/л)
Глюкоза (ммоль/л)
О 4 8 24
4 4,3 4,8 6,4
4,8 3,9 3 1,9
Билирубин представляет собой один из многочисленных ком-
понентов плазмы крови, изменяющихся даже при самых адекват-
ных условиях хранения плазмы. Этот эффект можно свести к
минимуму, если обеспечить по возможности доставку крови в ла-
бораторию в начале рабочего дня, в то время, когда выполняют
большинство анализов.
Сбор мочи
В некоторых случаях анализируют порции мочи, собранные за
определенное время. Полученные результаты выражают как чис-
ло единиц, отнесенное ко времени (например, ммоль за 24 ч).
Чтобы рассчитать эту величину, концентрацию вещества (напри-
мер, ммоль/л) умножают на общий объем собранной мочи. Точ-
ность окончательного результата, в том числе и данных о клирен-
се, в значительной степени зависит от аккуратного сбора мочи,
который, как мы уже видели, бывает очень трудно обеспечить.
В некоторых случаях эти трудности можно преодолеть только
путем катетеризации, что нежелательно, учитывая опасность ин-
фицирования мочевых путей; у больного, например, может быть
недержание мочи; в связи с гипертрофией предстательной железы
или в результате нейрологических расстройств полное опорожне-
ние мочевого пузыря может быть невозможным. Однако чаще тем
не менее ошибки возникают в результате недопонимания со сто-
роны медсестры, врача или больного, собирающего пробу мочи.
Предположим, что требуется собрать суточную мочу между
8 ч в понедельник и 8 ч во вторник. Важен объем, экскретиро-
ванный почками за это время. В этот объем не следует включать
мочу, которая уже находилась в мочевом пузыре в момент начала
тестирования и была экскретирована почками несколько ранее.
Следует собрать ту мочу, которая была экскретирована в течение
заданного интервала времени и которая находится в мочевом
пузыре к моменту завершения тестирования. Процедура, таким
образом, включает следующие этапы:
8 ч понедельник — полностью опорожнить мочевой пузырь.
Вылить эту порцию мочи. Собрать всю мочу, выведенную до:
8 ч вторник — полностью опорожнить мочевой пузырь. Полу-
ченную порцию мочи добавить к собранной суточной моче.
505
Ошибка, связанная с несоблюдением этой процедуры, очень
велика при кратковременном (например, в течение часа) сборе
порций мочи.
Обычно для предотвращения роста микроорганизмов и исклю-
чения возможности распада определяемых веществ к моче добав-
ляют консервант. Перед тем как приступить к сбору мочи, следу-
ет получить из лаборатории сосуд, содержащий соответствующий
консервант.
Сбор экскрементов
Процедура опорожнения прямой кишки сопряжена с гораздо
большими ошибками, чем мочевого пузыря, и не может быть про-
ведена по заказу. Результаты определений жиров в собранных за
сутки фекалиях, например, могут варьировать на сотни процен-
тов в разные дни. Если сбор экскрементов проводят достаточно
долго, то средняя суточная величина выведения с фекалиями
исследуемого вещества будет очень близка к истинной суточной
экскреции из организма (с учетом находящихся в любое время
в прямой кишке экскрементов). Выбор длительности сбора экскре-
ментов требует разумной экономии времени; в большинстве лабо-
раторий сбор фекалий проводят в течение 3—5 дней. Чтобы по-
высить точность сбора, во многих учреждениях в качестве марке-
ров используют красители.
Сбор и анализ экскрементов трудоемки и неприятны для всех
участников этих исследований. Для получения адекватного ре-
зультата важно, чтобы каждая проба фекалий, экскретированных
за время сбора, была доставлена в лабораторию. Применение сла-
бительных, клизм или бария в период тестирования изменяет
условия его проведения и обесценивает полученные результаты.
Маркировка проб
Важно снабдить каждую пробу аккуратной этикеткой, которая
в точности соответствовала бы сопроводительным документам.
Дату (а также иногда время) взятия пробы следует записать
непосредственно во время отбора проб. Если запись сделана пред-
варительно, то (в случае изменения клиницистом своего назначе-
ния) информация может оказаться неточной; существует также
опасность использования контейнера с этикеткой с фамилией од-
ного пациента для внесения пробы, взятой у другого.
Пробы крови. Пробы в контейнерах с неверными этикетками
могут создавать опасность для одного или нескольких больных.
Дата взятия пробы важна как с точки зрения клинициста, так и
в целях оценки пригодности пробы для выполнения требуемого
анализа. Время взятия пробы важно указать, особенно если кон-
центрация исследуемого вещества изменяется в течение дня. Так,
например, содержание глюкозы в плазме крови изменяется в за-
висимости от того, сколько времени прошло после последнего
506
приема пищи. Если в течение одного дня направляют для опре-
деления одного вещества несколько проб, необходимо указать
время взятия каждой из них с тем, чтобы знать, в каком поряд-
ке был произведен отбор проб для анализа.
Пробы мочи и экскрементов. Пробы мочи, собранные за опре-
деленное время, следует снабдить этикетками с указанием даты,
а также времени начала и завершения сбора, чтобы был известен
объем мочи, экскретированной за единицу времени. Пробы экс-
крементов лучше всего снабдить этикетками с указанием не толь-
ко даты и времени сбора, но и порядкового номера проб (в ряду
собираемых в течение 5 сут образцов), чтобы пропуск образца
был бы сразу заметен.
Пересылка проб в лабораторию
Если (в срочных случаях) необходимо получить результат
быстро, за короткое время можно выполнить многие определения.
Однако более целесообразно экономически (учитывая труд персо-
Таблица 36. Некоторые не зависящие от лаборатории факторы,
приводящие к получению ложных результатов
Причина ошибки Возможные последствия
Хранение крови в течение ночи до
отправки в лабораторию
Гемолиз крови
Длительный венозный застой при
венепункции
Взятие крови из руки, в которую
проводили инфузию
Внесение крови в «неправильный»
сосуд или переливание из него в
пробирку для анализов химичес-
кой патологии
В кровь для определения глюкозы
не добавлен фторид
Пальпация простаты при ректаль-
ном обследовании, катетеризации,
клизме и т. д. за последние не-
сколько дней
Неточный сбор мочи за определен-
ное время
Потери фекалий при сборе материа-
ла для анализа жиров. Нарушения
в период длительного сбора между
маркерами
Увеличение в плазме К, общей кис-
лой фосфатазы, ЛДГ, ОБД, ACT,
фосфатов
Как выше
Увеличение в плазме общего Са, об-
щего белка и всех белковых фрак-
ций, липидов, Т4
Концентрации электролитов и глю-
козы, близкие к составу инфузи-
руемой жидкости. Общее разбав-
ление всех компонентов
Например, ЭДТА или оксалат вызы-
вают уменьшение Са при увели-
чении Na или К
Низкое содержание глюкозы (фто-
рид ингибирует гликолиз в при-
сутствии эритроцитов)
Увеличение чувствительной к тар-
трату кислой фосфатазы
Ошибки в определениях экскреции с
мочой за определенное время (на-
пример, за 24 ч). Ошибочные и
ложные данные о почечном кли-
ренсе
Ложные данные о жирах фекалий
507
нала, расход реактивов и времени) и легче в организационном
отношении, если определения, по возможности, сгруппированы.
По этой причине лаборатории обычно предпочитают получать для
анализа несрочные пробы рано утром. Постоянное поступление
образцов («по каплям») может вызвать задержку в оформлении
результатов по всей группе анализов и, возможно, отвлечь внима-
ние от результатов, указывающих на необходимость неотложной
терапии.
Если пациент был впервые обследован во второй половине дня
и результаты анализа срочно не требуются, это следует указать
в направлении, посылаемом в лабораторию вместе с исследуемой
пробой. Затем можно отделить плазму от клеток и хранить ее до
следующего дня.
Если случай, по мнению клинициста, срочный, об этом следу-
ет известить лабораторию. Клиническую информацию, свидетель-
ствующую о срочности случая, можно записать в направлении, но
лучше, если лаборатория будет предупреждена еще до взятия про-
бы, чтобы можно было подготовиться к быстрому ее исследова-
нию. Обычно проба, о срочности которой не указано и, конечно,
проба, не сопровождаемая информацией клинического характера,
не считается срочной. Ответственность за указание степени сроч-
ности анализа несет клиницист. Слово «срочно» нельзя использо-
вать необоснованно. Анализы, которые действительно необходимо
выполнить срочно, могут быть задержаны из-за увеличения объе-
ма работы, не являющейся неотложной. Злоупотребление «сроч-
ными» направлениями вызывает циничное отношение к ним со
стороны работников лаборатории. Если крик «срочно!» раздается
слишком часто, на него могут не обратить внимания, когда необ-
ходимость в срочных мерах действительно возникнет, как в басне
с мальчиком, который кричал «волк!»
В табл. 36 перечислены некоторые ошибки при отборе проб,
рассмотренные в этой главе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
К числу факторов, определяющих вклад клинициста в точ-
ность и своевременность результатов лабораторных исследований,
относятся:
1) взятие адекватной пробы крови [а) в то время когда пред-
шествующие процедуры не будут оказывать влияния на получае-
мые результаты; б) из соответствующей вены; в) в условиях, ис-
ключающих по возможности венозный застой; г) с предосторож-
ностями для предотвращения гемолиза];
2) внесение пробы в адекватный контейнер;
3) точная маркировка проб;
4) тщательное составление направления на анализы с изло-
жением необходимых клинических сведений и данных об исполь-
зованных лекарственных средствах;
508
5) обеспечение своевременной доставки проб в лабораторию и
своевременного отделения плазмы от клеток крови (до начала
хранения проб);
6) тщательный и аккуратный сбор экскретированных за опре-
деленное время мочи и фекалий.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Pannall Р. Pitfalls in the interpretation of blood chemistry results. — S. Afr.
Med. J., 1971, 45, 1184—1187.
Zilva J. F. Collection and preservation of speciments for chemical pathology.—
Brit. J. Hosp. Med., 1970, 4, 845—852.
ГЛАВА XXVI
ЗАПРОСЫ НА ВЫПОЛНЕНИЕ АНАЛИЗОВ
И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАПРОСЫ НА ПРОВЕДЕНИЕ ТЕСТОВ
Почему исследовать? В распоряжении клинициста имеется
множество тестов. Часто они могут дать полезные сведения, если
к полученным результатам^ относятся критически. Если результа-
ты тестирования используют бездумно, они в лучшем случае бу-
дут бесполезными, а в худшем — дезориентирующими и опасны-
ми. Составление запроса на проведение анализа не следует рас-
сматривать как заклинание волшебника, которое поможет больно-
му просто потому, что было произнесено.
Исследования должны производиться для того, чтобы улуч-
шить процесс лечения пациента, но не для демонстрации «учено-
сти» врача. Это положение очевидное, но о нем часто забывают.
Большее интеллектуальное удовлетворение приносит знание того,
что может быть достигнуто в результате исследования, и реализа-
ция зтих надежд с минимальной затратой времени и денег. Один
тест не обязательно лучше другого потому, что является более
новым, дорогим или более трудным в исполнении. Если данный
тест действительно лучше, его следует использовать вместо дру-
гого теста (но не наряду с ним).
Вместо того чтобы помочь больному, чрезмерные исследования
могут причинить ему вред, задерживая выздоровление, создавая
ненужный дискомфорт и риск для здоровья. Безусловно, недоста-
точное обследование в такой же степени нежелательно, как и
чрезмерное. Ущерб для пациента при отказе от проведения необ-
ходимых тестов не менее велик, чем при выполнении тестов, в ко-
торых нет необходимости.
Прежде чем дать пациенту направление на лабораторные ана-
лизы, врачу следует задать самому себе ряд вопросов: 1) повлия-
ет ли на мой диагноз полученный ответ (в зависимости от того,
будет ли измеренная величина высокой, низкой, соответствующей
норме)? 2) повлияет ли ответ на ход лечения больного? 3) по-
влияет ли ответ на мою оценку прогноза состояния больного?
4) возможно ли существование аномалии, которую я стремлюсь
обнаружить, без соответствующих клинических симптомов? Если
возможно, является ли такая аномалия опасной и поддается ли
она лечению?
Если после всестороннего обдумывания ответ на все зти во-
просы будет однозначно отрицательным, то необходимости в про-
ведении тестов нет. Если же ответ на какой-либо из зтих вопро-
сов будет утвердительным, то тестирование следует провести.
Иногда, даже если очевиден клинический диагноз, тестирова-
ние все же может быть необходимым. Например, у больного
510
может быть ясно выраженный гипотиреоз. После начала лечения
клинические и биохимические проявления заболевания постепен-
но нормализуются. В дальнейшем другой врач, обследуя пациента
впервые, может быть не уверен в том, что пациент когда-либо
страдал гипотиреозом; для уточнения диагноза может потребо-
ваться прекращение лечения. Объективно документировать состо-
яние пациента могут однозначные данные о снижении Т4 и повы-
шении ТТР в плазме крови.
Почему не исследовать? Мы предостерегаем читателей от сле-
дующих некорректных заявлений: 1) «было бы интересно знать».
Спросите сами себя, помогут ли зти познания больному; 2) «мы
хотели бы документировать зтот случай полностью». Изменит ли
эта дополнительная документация в какой-либо степени приме-
няемую Вами тактику лечения больного? 3) «все делают так».
Они могут быть правы, но известны ли Вам их соображения?
Может быть, и они также поступают определенным образом по-
тому, что и другие делают так. Ни одно положение (даже изло-
женное в зтой книге) не воспринимайте от кого-либо некритиче-
ски. Непрерывно подвергайте переоценке «общепризнанные»
догмы. Если у Вас нет опыта, рассмотрите по крайней мере сооб-
ражения, на которых основано то, о чем Вы читаете или чему
Вас учат. Высказывания «экспертов» рассматривайте как рабочие
гипотезы до тех пор, пока Вы не сможете составить свое собствен-
ное, обоснованное мнение о них.
Как часто исследовать? Решение зтого вопроса зависит от двух
факторов: 1) насколько быстро могут развиваться достоверные
количественные изменения изучаемых параметров. Например,
очень мало вероятны достоверные изменения содержания белко-
вых фракций сыворотки крови менее чем за неделю. При анурии
за первые 12 ч достоверные изменения концентрации мочевины
в плазме крови, по сравнению с нормой, не развиваются; 2) из-
менится ли характер лечения, даже если будет обнаружен коли-
чественно достоверный сдвиг в содержании изучаемого вещества.
Например, при остром гепатите за 24 ч могут произойти измене-
ния уровней аминотрансфераз. После того как диагноз был уста-
новлен, зта информация, по всей вероятности, на характер лече-
ния не повлияет. С другой стороны, при использовании высоких
доз диуретиков концентрация калия в организме больного может
быстро изменяться, что может указывать на необходимость лече-
ния.
Если пациент не подвергается интенсивной терапии, очень
редко требуется проведение исследований чаще одного раза за
сутки.
Когда исследование является «срочным»? Единственным осно-
ванием для просьбы о срочном выполнении исследования может
быть предполагаемое изменение лечения в случае ускоренного
получения ответа. Такая ситуация встречается очень редко. Так,
например, врачу следует спросить самого себя, как часто лечение
было бы действительно изменено в течение последующих 12 ч,
511
если будет установлено, что концентрация мочевины 10 ммоль/л
(60 мл/дл) или 50 ммоль/л (300 мг/дл).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Прежде чем рассматривать вопросы диагностики и терапии в
связи с полученными из лаборатории результатами, клиницисту
следует задать самому себе три вопроса: 1) если это первый ана-
лиз, выполненный при обследовании данного больного, можно ли
считать, что полученный результат соответствует норме или от-
клоняется от нее? 2) если результат отклоняется от нормы, то
имеет ли эта аномалия диагностическое значение или она пред-
ставляет собой неспецифическое явление? 3) если полученный
результат отражает данные одного из целой серии исследований,
то можно ли считать, что обнаружено изменение, и если оно
обнаружено, то имеет ли такое клиническое значение?
Является ли результат нормальным!
Пределы нормальных величин. Часто сообщают, что нормаль^
ный (эталонный) диапазон концентраций мочевины в плазме кро-
ви составляет от 3,3 до 6,7 ммоль/л (от 20 до 40 мг/дл). Очевид-
но, было бы странным считать, что концентрация 6,5 ммоль/л
(39 мг/дл) соответствует норме, а 6,9 ммоль/л (41 мг/дл)—не
соответствует. Подобно тому как не существует четкой грани меж-
ду нормальными и аномальными массой тела и ростом, так этой
грани нет и между результатами любых измерений, которые мо-
гут быть сделаны.
В популяции здоровых людей у большинства обследованных
индивидуумов величина любого компонента близка к средней
величине, вычисленной для всей популяции; все индивидуальные
величины группируются вокруг средней, причем частота, характе-
ризующая распространенность данной величины в популяции,
убывает по мере нарастания удаленности данной величины от
средней. Существует область перекрывания нормальных и ано-
мальных величин (рис. 54). С уверенностью можно утверждать
лишь, что вероятность отклонения данной величины от нормы
возрастает по мере удаления этой величины от средней до тех
пор, пока в конечном счете эта вероятность не достигнет 100%.
Так, например, нет никаких оснований сомневаться в том, что кон-
центрация мочевины в плазме крови 50 ммоль/л (300 мг/дл) не
соответствует норме, тогда как концентрация мочевины
7,5 ммоль/л (45 мг/дл), возможно, соответствует индивидуальной
норме данного пациента. Следует также отметить, что соответ-
ствующий норме результат анализа не позволяет однозначно ис-
ключить предполагаемое заболевание. Учитывая индивидуальные
вариации, можно допустить, что величина, находящаяся в нор-
мальном диапазоне, может тем не менее для данного индивидуу-
ма являться аномальной. Более приемлемым нам представляется
понятие об эталонных, чем о нормальных величинах.
512
Рис. 54. Схема теоретического распределения величин, характеризующих
здоровых и больных лиц, показывающая наложение зон на верхней грани-
це нормы.
Чтобы подчеркнуть эту неопределенность границ нормальных
величин, предпочитают указывать на «нормальный диапазон», а
пределы, которым соответствуют 90—95% «эталонной» популя-
ции. Статистически эти 95% границы отдалены от средней вели-
чины на удвоенную величину стандартного отклонения. Хотя вы-
сока вероятность того, что величина, находящаяся вне этих пре-
делов, является аномальной, очевидно, что для 2,5% представите-
лей «нормальной» популяции могут быть характерными именно
такие величины по обе стороны от средней. Для каждого индиви-
дуума диапазон вариаций обычно более узок, чем для популяции
в целом.
Оценивая полученные результаты, следует учитывать все фак-
торы, особенно клинические наблюдения, которые могут помочь
сделать заключение о вероятности соответствия этих результатов
норме.
Физиологические различия. На интерпретацию полученных
результатов влияют некоторые физиологические факторы. Напри-
мер, нормальные величины содержания уратов или железа в плаз-
ме крови варьируют в зависимости от пола; у мужчин они выше,
чем у женщин. Концентрация мочевины в плазме крови обнару-
живает тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у муж-
33 Заказ № 1407
513
чин; нормальные величины для детей и взрослых часто бывают
различными. В разных регионах мира средние величины содер-
жания многих веществ неодинаковы, что определяется как гене-
тическими факторами, так и воздействиями внешней среды.
Ясно поэтому, что в наших исследованиях мы имеем дело не
столько с нормальными, сколько с наиболее обычными для дан-
ной популяции величинами. Концентрация мочевины в плазме
крови 7,5 ммоль/л (45 мг/дл), обнаруженная повторно у 20-лет-
них пациентов, указывает на умеренное поражение почек, кото-
рое может прогрессировать, становясь тяжелым заболеванием с
годами. Такие же величины содержания мочевины, обнаруженные
у 70-летних больных, указывают на такую же степень поражения
почек, но обычно больные погибают от какого-либо другого забо-
левания прежде, чем поражение почек становится значительным.
Иными словами, такое увеличение среднего содержания мочевины
с возрастом не является, строго говоря, нормальным и, по-види-
мому, действительно свидетельствует о патологическом процессе.
Отметим, что эта закономерность относится к средним величинам
для популяций определенного возраста; у того или иного индиви-
дуума с годами изменений может не быть.
Различия между данными отдельных лабораторий. Из пред-
ставленного выше обсуждения следует, что, даже если применен
один и тот же метод в одной лаборатории, дать ясное определе-
ние диапазона нормальных колебаний трудно. Иногда интерпре-
тация может быть даже еще более затруднительной, если сопо-
ставляют данные, полученные в разных лабораториях, поскольку
могут применяться различные аналитические методы. Для боль-
шинства определений отмечают близкое соответствие результа-
тов, полученных надежно работающими лабораториями. Однако
для некоторых компонентов (таких как белки сыворотки крови,
альбумин) различные методы, даже в самых лучших руках, дают
разные результаты. Мы уже видели, что определение понятий
«международные единицы», обычно используемых для выражения
результатов измерений активности ферментов, не предусматрива-
ет, например, указания на температуру, при которой выполняют
исследование. Разные лаборатории по различным техническим при-
чинам могут проводить анализы при температурах, варьирующих
от 25 °C до 37°. Полученные при этих температурах результаты
будут существенно различаться, хотя они, казалось бы, выражены
в одинаковых единицах. Более того, даже если температура во
время исследования будет стандартизована, результаты все же
будут варьировать, если неидентичны субстраты, pH и другие
факторы, которые могут влиять на ход анализов. Если воспроиз-
водимость результатов в равной степени удовлетворительна, один
метод часто не имеет преимуществ перед другим в условиях кли-
ники, поскольку результаты обычно сопоставляют с эталонными
данными для лаборатории, в которой были проведены исследова-
ния (при условии сопоставимости методов, применявшихся для
серийных определений).
514
Имеет ли отклонение от нормы диагностическое
значение!
Содержание веществ в сыворотке или плазме крови соответ-
ствует только их внеклеточным концентрациям. Более того, неко-
торые аномалии неспецифичны и не имеют значения для диагно-
стики или терапии.
Соотношение между уровнями веществ в плазме крови и клет-
ках. Исследование внутриклеточных компонентов является нелег-
кой задачей. Содержание вещества в плазме крови не всегда
характеризует ситуацию, имеющуюся в организме в целом. Эти
соображения применимы особенно к таким компонентам, как ка-
лий, внутриклеточные концентрации которых очень высоки по
сравнению с их содержанием в окружающей жидкости. Соответ-
ствующая норме или даже повышенная концентрация калия в
плазме крови может сопровождаться истощением запасов калия
в клетках, если нарушены условия, способствующие установле-
нию равновесия в системах с клеточными мембранами (например,
при диабетическом кетоацидозе). Независимо от содержания ка-
лия в клетках изменения концентрации калия в плазме крови
требуют срочной коррекции; при этом следует предвидеть воз-
можность быстрого изменения уровня калия после лечения основ-
ного заболевания.
Подобно калию, содержание фосфатов в плазме крови может
снижаться при поступлении фосфатов в клетки при вливании
глюкозы и инсулина. Эти данные не являются однозначным ука-
занием на истощение запаса фосфатов в клетках.
Соотношение между внеклеточными концентрациями и общим
содержанием в организме. Величина концентрации данного соеди-
нения зависит не только от его содержания, но также от коли-
чества воды, в котором оно распределено (например, ммоль/л).
Низкая концентрация натрия в плазме крови не обязательно (и
даже не часто) обусловлена истощением резервов натрия в орга-
низме; чаще она вызвана избытком воды. В этих условиях в орга-
низме даже может быть избыток натрия. Наоборот, гипернатрие-
мия чаще обусловлена недостаточностью воды, чем избытком
натрия. Очень важно осознать этот факт и проводить соответст-
вующее лечение. Мы уже отмечали, что на концентрации белков
влияет застой венозной крови во время венепункции, но, если
этот фактор исключен, данные о значительных ежедневных вариа-
циях содержания белка в течение короткого периода времени
можно использовать для оценки изменений гидратации организма
пациента. Иными словами, в этих условиях происходят измене-
ния не содержания белка, а количества воды в системе.
Неспецифические аномалии
Содержание в кровяном русле, например, альбумина, кальция
и железа существенно изменяется при заболеваниях, не связан-
ных с первичными нарушениями метаболизма этих компонентов.
33
515
Понижение концентрации альбумина, а также белков других
функций (включая иммуноглобулины) и соединений, связанных
с белками, может достичь 15% после всего лишь 30 мин пребы-
вания больного в горизонтальном положении, по-видимому, в ре-
зультате перераспределения жидкости в организме. Этот эффект
может (по крайней мере частично) объяснить понижение концен-
трации альбумина, отмечаемое при весьма легких заболеваниях.
У пациентов, находящихся в больнице, обычно берут кровь рано
утром, когда они еще не встают; как правило, в этих случаях при
анализах получают более низкие величины, чем у амбулаторных
больных.
Обычно применяемые в лабораториях методы определения
кальция позволяют измерить суммарные концентрации общего
связанного с белками кальция и свободного ионизированного каль-
ция. Изменения содержания глобулина сопровождаются вариаци-
ями уровня связанного с ним кальция, тогда как концентрация
имеющей важное физиологическое значение свободной ионизиро-
ванной фракции остается неизмененной. Изменения концентра-
ции ионизированного кальция являются следствием либо арте-
фактов, рассмотренных на с. 501, либо истинных сдвигов в содер-
жании альбумина. Очень важно не пытаться нормализовать общее
содержание кальция, если есть значительная гипоальбуминемия.
Уровень железа в плазме крови очень лабилен; он понижает-
ся при анемии, не связанной с недостаточностью железа. Введе-
ние препаратов железа, особенно парентеральными путями, боль-
ным с анемией и низким содержанием железа в плазме крови
может быть опасным, если нет других, более надежных, доказа-
тельств недостаточности железа.
Отметим, что различные методы могут дать разные результа-
ты при измерениях концентрации альбумина в одной пробе. Даже
в тех случаях, когда один и тот же метод применяют для иссле-
дования разных проб, полученных от одного больного, результа-
ты анализов зависят от выраженности венозного застоя во время
венепункции, а также от того, является ли больной амбулатор-
ным или нет. Более того, очень низкая концентрация альбумина
может быть причиной отека или следствием чрезмерной гидрата-
ции. Если решение о характере лечения было основано в первую
очередь на том, превышает ли (или, наоборот, не превышает)
полученный результат определенную условную величину, напри-
мер, 20 г/л, то это означает, что трудности, связанные с интер-
претацией полученного результата анализа, не были осознаны.
Произошло ли клинически существенное изменение!
Чтобы интерпретировать ежедневные изменения результатов
и делать заключения о сдвигах в биохимическом статусе пациен-
та, необходимо знать степень ожидаемых вариаций в случае ис-
следования популяции здоровых людей.
5,16
Воспроизводимость результатов лабораторных анализов. В на-
дежно работающих лабораториях воспроизводимость результатов
большинства анализов должна быть примерно 5%. Некоторые
анализы (например, определения кальция) даже более воспроиз-
водимы. Но вариабельность, например при определениях многих
гормонов, значительно выше. Изменения, которые лежат в пре-
делах воспроизводимости метода, по-видимому, клинически не
имеют существенного значения. В табл. 37, приводимой в конце
этой главы, мы приблизительно указываем точность некоторых
аналитических методов.
Физиологические вариации. Концентрации многих веществ в
плазме крови и скорости их экскреции с мочой подвержены фи-
зиологическим вариациям, что может приводить к ошибочной
интерпретации ряда полученных результатов, если эти факты не
учитывать.
Физиологические вариации могут быть закономерными или
случайными.
Закономерные вариации. Закономерные изменения происходят
в течение суток (циркадные, или суточные, ритмы, например,
температуры тела) или месяца.
Концентрация глюкозы в плазме крови варьирует в зависимо-
сти от времени, которое прошло после приема пищи. Концентра-
ция в плазме крови белка и связанных с белком соединений из-
меняется в зависимости от позы больного. Содержание железа в
плазме крови обнаруживает очень значительные циркадные ва-
риации, которые, по-видимому, не имеют отношения к приему
пищи или другим физиологическим функциям; вечером концен-
трация железа может быть на 50% ниже, чем утром.
Циркадные вариации содержания кортизола в плазме крови
имеют диагностическое значение. Следует помнить, однако, что
на фоне этих закономерных изменений стресс вызывает резкое
повышение концентрации кортизола. Чтобы исключить нежела-
тельные эффекты циркадных вариаций, следует в идеале брать
кровь всегда в одно и то же время суток (желательно рано утром
натощак). Но это не всегда возможно, так что об этих вариациях
следует помнить при интерпретации полученных результатов.
Чтобы правильно интерпретировать данные о содержании глюко-
зы в плазме, необходимо, чтобы кровь для анализа была взята
либо натощак, либо через заданное время после нагрузки стан-
дартной дозой глюкозы.
Некоторые компоненты обнаруживают закономерные измене-
ния в течение месяца, в особенности, у женщин (снова сравните
с температурой тела). Эти вариации могут быть очень значитель-
ными при исследованиях в плазме крови содержания железа, ко-
торое может понижаться очень существенно накануне менструа-
ции. По-видимому, существуют такие сезонные вариации некото-
рых компонентов.
Хотя некоторые из этих изменений, такие, как изменения со-
держания глюкозы в плазме крови в связи с приемами пищи, име-
517
ют очевидные причины, многие из них, по-видимому, регулируют-
ся так называемыми «биологическими часами», на которые может
влиять (но зачастую не влияет) смена темного и светлого време-
ни суток.
Случайные вариации. Ежедневные вариации содержания, на-
пример, железа в плазме очень велики и могут затруднить выяв-
ление закономерных изменений этого компонента. Причины таких
случайных вариаций не выяснены, но их следует учитывать при
интерпретации результатов повторных анализов. Мы уже упоми-
нали о воздействии стресса на содержание в плазме крови кор-
тизола и других гормонов, а также о многочисленных факторах,
влияющих на концентрацию белка в сыворотке крови.
Консультации с сотрудниками лаборатории
Примеры, приведенные в этой и в предшествующей главах,
должны не смутить клинициста, а подчеркнуть трудности интер-
претации единичных, изолированных результатов лабораторных
исследований. В большинстве случаев, если при взятии проб для
анализа было проявлено должное внимание, можно установить
диагноз и рекомендовать способ лечения, сопоставляя результаты
лабораторных исследований с клинической характеристикой со-
стояния пациента. Однако, если имеются какие-либо сомнения
относительно требований, предъявляемых к пробам для анализов,
или относительно интерпретации результатов, консультация кли-
нициста с химиком-патологом или биохимиком может быть вза-
имно полезной.
Даже в самых лучших учреждениях лабораторные ошибки
неизбежны. Однако неожиданный результат не следует считать
заведомо ошибочным. Консультация может помочь выяснить при-
чину его возникновения. Анализ может быть уже проверен. Если
же это не было сделано, лаборатория обычно готова в случае
возникновения сомнений проделать такую проверку. Если про-
верка уже была сделана, в лабораторию следует направить для
анализа новую пробу, выяснив предварительно причину неадек-
ватности первой пробы. Если будет вновь получен такой же ре-
зультат, следует всячески постараться выяснить причину этого
явления.
Сотрудники лаборатории всех рангов часто проявляют актив-
ный интерес к пациентам, в исследованиях которых они участву-
ют. По своей инициативе они часто сообщают клиницистам об
изменениях, в связи с которыми могут потребоваться срочные
лечебные мероприятия, и, со своей стороны, могут рекомендовать
дополнительные полезные тесты. Клиницисту следует также про-
явить внимание к сотрудникам отдела химической патологии,
предоставив им информацию, важную для интерпретации резуль-
татов лабораторных исследований и для клинической характерис-
тики «интересной» проблемы. Такой обмен идеями и информаци-
ей служит наилучшим образом интересам больного.
518
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клиницисту следует использовать возможности лаборатории
разумно, с максимальной избирательностью и эффективностью в
интересах больного. При интерпретации результатов необходимо
помнить следующие факты:
1. Сопоставление результата с эталонным диапазоном соот-
ветствующих величин указывает только на вероятность соответ-
ствия или несоответствия этого результата норме.
2. Существуют физиологические различия нормальных вели-
чин и физиологические вариации ото дня ко дню.
3. Существуют небольшие, обусловленные техническими при-
чинами, различия в результатах, полученных в разные дни; эта-
лонные диапазоны могут изменяться при использовании разных
лабораторных методик.
4. При исследованиях плазмы или сыворотки крови получают
сведения о внеклеточных концентрациях измеряемых компонен-
тов. Эти концентрации зависят от количества воды во внеклеточ-
ном пространстве по отношению к количеству измеряемого ком-
понента и не всегда могут отражать внутриклеточный уровень
исследуемых веществ.
5. Изменения содержания данного компонента могут быть не-
специфичными и не связаными с первичным нарушением мета-
болизма этого компонента.
Наконец, в тех случаях, когда есть сомнения, «ум хорошо, а
два — лучше». Точки зрения патолога и клинициста на одни и
те же явления несколько различаются, и повседневный контакт
между этими специалистами жизненно важен для клиники.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Martin A. R., Wolf М. A., Thibodeau L. A., Dzau V., Braunwald Е. A trial of
two strategies to modify the test-ordering behavior of medical residents.—
New Engl. J. Med., 1980, 303, 1330—1336.
Fleming P. R., Zilva J. F. Work-loads in chemical pathology: too many tests?—
Health Trends, 1981, 13, 46—49.
Asher R. Richard Asher talking sense. — London: Pitman Medical, 1972.
Таблица 37
ЭТАЛОННЫЕ ВЕЛИЧИНЫ
Авторы глубоко убеждены в том, что каждая лаборатория должна со-
ставить свой список эталонных величин, и клиницисты при интерпретации
результатов исследований должны руководствоваться не столько учебником,
сколько этим списком. В данном списке представлены средние величины,
полученные в лаборатории авторов, дающие представление о порядке вели-
чины эталонов. Читателю следует заполнить оставленную свободной колон-
ку величинами, полученными в его лаборатории. Звездочкой отмечены ве-
личины, которые особенно часто могут быть различными по данным разных
лабораторий (особенно это относится к активности ферментов).
КВ — коэффициент вариации верхней границы нормы, по данным лабо-
ратории авторов. (Эта величина является мерой воспроизводимости резуль-
519
татов анализа, если его повторяют несколько раз, используя один и тот
же исследуемый материал.) Коэффициент вариации может изменяться в
зависимости от порядка измеряемой величины; обычно КВ выше при из-
мерении очень малых величин. Для некоторых радиоиммунологических оп-
ределений КВ равен 15—20%. Отметим, что эта величина характеризует
только аналитические вариации. Она не имеет отношения к вариациям,
обусловленным физиологическими факторами или условиями отбора проб,
а также воздействиями лекарственных средств и создающих помехи соеди-
нений. Часто вариации, обусловленные такими факторами, превышают ана-
литические вариации.
Средняя величина для взрослых здоровых л
Исследование плазмы. индйвидуумов, по данным лаборатории авторов КЕ йр И S
сыворотки или крови (плазма, если нет других указаний)
СИ или другие новые единицы Примерные величи- ны в старых единицах ±% ппВ 9 и § £ го ч SS
* Амилаза 200 ЕД/л при 37°С 5
Билирубин До 17 мкмоль/л До 1 мг/дл 5
Общий кальций 2,25 ммоль/л 9 мг/дл 1
Кортизол 9 ч 440 нмоль/л 16 мкг/дл 8
24 ч 110 нмоль/л 4 мкг/дл 8
* Креатинкиназа 100 ЕД/л при 37°С — 5
Креатинин Электролиты 90 мкмоль/л 1 мг/дл 5
натрий 140 ммоль/л 140 мэкв/л 1
калий 4 ммоль/л 4 мэкв/л 2
бикарбонаты (или Тсо2) 24 ммоль/л 24 мэкв/л 5
хлориды 100 ммоль/л 100 мэкв/л 1
Газы и pH (цельная кровь)
Р°2 12,6 кПа 95 мм рт. ст.
РН([НЧ) 7,4 (40 нмоль/л) —
Рсо2 5,3 кПа 40 мм рт. ст.
Глюкоза (плазма) нато- щак 4,5 ммоль/л 80 мг/дл 3
* у-Глутамилтрансфера- за (ГГТ) 30 ЕД/л при 37°С 3
* ОБД 125 ЕД/л при 37°С — 3
Железо мужчины 21 мкмоль/л 120 мкг/дл 3
женщины 14 мкмоль/л 80 мкг/дл 3
ОРСЖ Липиды 54 мкмоль/л 300 мкг/дл 200 мг/дл 4
холестерин (общий) 5,2 ммоль/л 5
триглицериды (натощак) 1 ммоль/л 88 мг/дл (в виде триолеина) 2
Магний * Фосфатазы 0,8 ммоль/л 1,6 мэкв/л 5
кислая (чувствитель- ная к тартрату) До 1,6 ЕД/л при 37°С До 0,9 ЕД 15
щелочная 150 ЕД/л при 37°С 10 ЕД 3
Фосфаты * Белки (сыворотка) 1 ммоль/л 3 мг/дл (в виде Р) 2
общие 70 г/л (для плазмы 7,0 г/дл (для плаз- 2
примерно на 3 г/л мы примерно на
выше) 0,3 г/дл выше)
альбумин 40 г/л 4,0 г/дл 2
520
Продолжение
Исследование плазмы, сыворотки или крови (плазма, если нет других указаний) Средняя величина для взрослых здоровых индивидуумов, по данным лаборатории авторов кв % + Эталон для лаборатории читателя (заполнить)
СИ или другие новые единицы Примерные величи- ны в старых единицах
Тироксин (Т4) и индек- сы т4 индекс свободного тироксина • Аминотрансферазы АЛТ ACT Ураты мужчины женщины Мочевина 100 нмоль/л 100 20 ЕД/л при 37°С 22 ЕД/л при 37°С 0,33 ммоль/л 0,27 ммоль/л 4 ммоль/л 8 мкг/дл 8 5,5 мг/дл 4,5 мг/дл 25 мг/дл 8 10 6 5 2 2 2
Исследование мочи или фекалий Средняя величина для взрослых здоровых индивидуумов, по дан- ным лаборатории авторов КВ ±% Эталон для лаборатории читателя (заполнить)
СИ или другие новые единицы Старые единицы
Моча
ОИУК ОММК (ВМК) Кортизол 30 мкмоль/сутки 20 мкмоль/сутки 200 нмоль/сутки 6 мг/сутки 4 мг/сутки 70 мкг/сутки 11 13 10
Фекалии
Жиры (собраны в течение 5 суток) До 18 ммоль/сутки (в виде жирных кис- лот) До 5 г/ сутки (в виде стеариновой кислоты)
Неточность, присущая отбору исследуемого материала за опре-
деленное время, обычно превышает аналитические вариации при
изучении экскреции биохимических соединений с мочой и фека-
лиями (в том числе при измерениях клиренса).
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Аддисона болезнь 70, 146, 160
Аденозинтрифосфат 19
Аденокортикотропный гормон 86,
479
Аденомэктомия паращитовидных
желез 273
Аденопатии эндокринные множест-
венные 473
Адреналовый кризис 162
Акромегалия 143
— диагностика 144
Аланин-трансфераза 326
— повышение 376
Алкалоз 83
— внеклеточный 90
— метаболический 126
— респираторный 130
Алкаптонурия 391, 401
Альбинизм 401
Альбумины 344, 349
— уменьшение содержания в кро-
ви 71
Альдостерон 26, 54, 152
Альдостеронизм вторичный 71
— первичный 156
Альфа-амилаза, повышение 379
— антитрипсина недостаточность
353
— фетопротеин 459, 480
Аменорея 146, 172
Амилорид 90
Аминоацидурия 36, 396
Аминокислоты 298
— нарушение обмена 399
Аминотрансфераза 376
Аммиака роль 112
Амниоцентез 459
Анаболизма процессы 101
Анализов результаты 12
Ангиотензин-1 55
Андрогены 150, 153
Андростендион 169
Анемия 304
— пернициозная 309
— пиридоксинчувствительная 423
Анионы неорганические 20
— повышение содержания 120
Аномалия наследственная висце-
ральная 34
Антиаритмики 493
Антиген карциноэмбриональный 481
Антидиуретический гормон 22, 47, 48,
56, 138
-- недостаточность 68
Антиконвульсанты 492
Антитрипсина-ai недостаточность
349
Апопротеины 244, 248
— недостаточность 252
Арренобластома 174
Артрит ревматоидный 423
Аспартатаминотрансфераза 326
— повышение 376
Астматический статус 125
Асцит 333
Атеросклероз 249
Ацетилхолинэстераза амниотиче-
ской жидкости 460
Ацидоз внеклеточный 84
— канальцевый 123
— лактатный 121
— метаболический 30, 117
— респираторный 85, 124
— смешанный 125
Ацидофилы 139
Аэробные реакции 106
Базофилы 139
Белки 12
— Бенс—Джонса 361
— крови плазмы 344
— мочи 344
— содержание общее 345
— фазы острой 352
— функции 344
Беременность 171, 458
— внематочная 32
Бесплодие 146
Бикарбонаты, концентрация в плаз-
ме крови 116
— образование 108, 111
--в ЖКТ ИЗ
------эритроцитах 107
— реабсорбция 20, 109
— регуляция уровня 106
— секреция клетками поджелудоч-
ной железы ИЗ
— уровень в плазме 30
Билирубина обмен 322
— экскреция желчью 324
Биотин 452
Болезнь инфекционная 486
— «клинового сиропа» 391, 402
Бромокриптин 175
Бронхопневмония 125
Буметанид 89
Буферное действие 102
Вакуолизация канальцев 36
Венепункции метод 502
Верошпирон 89
Веществ содержание в плазме кро-
ви 37
Вильсона болезнь 36
ВИПомы 473
Вирилизация у детей 165
Вирилизм 173
Витамины водорастворимые 447
522
— жирорастворимые 444
— А 303, 445
--- недостаточность 445
------причины 446
— Bi 448
— В2 298, 449
— В6 451
— В12 304, 453
— D 263, 447
--- передозировка 274
---регуляция метаболизма 264
— Е 444
— К 303, 447
Водорода ионы 101
---баланса исследование 138
---взаимосвязь с калием 3
Воды баланс 46, 58
— избыток 24, 70, 74
— истощение резервов 66
— недостаточность 61
— обмен 46, 56
— поступление ограниченное 25
— распределение в организме 48
— реабсорбция 21
Воспаления процессы хронические
349
Всасывание белков 298
— витамины В2 298
— в кишечнике 293
— железа 299
— кальция 299
— кислот жирных свободных 296
— липидов 296
— магния 299
— нормальное 294
— углеводов 297
Галактоземия 36, 227
Галакторея 172
Г амма-глобулина повышенное со-
держание 329
— глутамилтрансфераза 330, 383
Гаптоглобин 352
Гастрин 312
Гастринома 472
Гема биосинтез 435
Гемоглобин 107
Гемодиализ 41
Гемолиз интраваскулярный 32
Гемосидерин 408
Гемохроматоз 391
— идиопатический 428
Гепатит острый 328
— алкогольный 329
— хронический 331
Гепатомегалия 253, 333
Гепатоцитов недостаточность функ-
ции 333
Гидратации оценка состояния 58
Гидрометр 100
Гинекомастия 479
Гипербилирубинемия наследствен-
ная 334
Гипервитаминоз А 446
Гипергликемия 60, 61, 214
Гиперкалиемия 28, 83, 87, 90
— лечение 93
Гиперкальциемия 42, 280, 282
— при избытке витамина D 274
— — саркоидозе 274
--тиреотоксикозе 274
— тяжелая 281
Гиперкератоз фолликулярный 445
Гиперлипидемия 249, 250
Гипермагниемия 284
Гипернатриемия 61, 76
Гиперпаратиреоз 35, 268
Гиперпролактинемия 172, 173
Гипертензия портальная 333
— эссенциальная 71
Гипертиреоз 194
Гипертриглицеридемия 250, 255
Гиперфосфатемия 28, 283
Гиперхолестеринемия 254
— полигонная 251
Гиперурикемия 28, 409
— вторичная 415
— первичная 35, 413
— последствия 412
— причины 411
— ювенильная 414
Гипоальбуминемия, причины 350
— последствия 351
Гипоальдостеронизм 70
Гиповолемия изоосмолярная 63
Гипогликемия 222
— исследование 233
— кетонная 229
— лечение 229 i
— особенности у взрослых 224 '
------ детей 226
— причины 223
— реактивная 225
Гипокалиемия 28, 35, 36, 85, 91
— исследование 97
— лечение 93
Гипокальциемия 282
— в условиях шока 275
Гипомагниемия 284
Гипонатриемия 60, 78
Гипоосмоляльности состояние 66
Гипопаратиреоз 272
Гипоталамус 137
Гипотиреоз — вторичный 146, 195
— исследование 200
— новорожденных 196
Гипоурикемия 28, 416
Гипоферремия 423
Гипофиз 137
— доля задняя 138
— передняя 138
— исследование функций 178
523
— недостаточность, причины 145
— опухоли 148
— повреждение 68
Гипофосфатемия 20, 28, 35, 36, 270,
283
Гирсутизм 173
Гистамина действие 312
Гистидинемия 402
Глаукома, лечение 124
Гликогенозы 227
Гликозурия ренальная 391
Гликонеогенез 101
Глобулин кортизолсвязывающий 152
— тироксинсвязывающий, увеличе-
ние 190
--- изменение уровня 191
Гломерулонефрит острый 31
— хронический 34
Глутаминазы активность ИЗ
Глюкагон 213
Глюкагонома 473
Глюкоза 91
— гомеостаз 211
— концентрация в плазме крови 209
— толерантности нарушение 215
— содержание определение 234
Глюкозо-6-фосфатазы недостаточ-
ность 414
Глюкозурия 36, 213, 235
Глюкокортикоиды 152
Головы травма 68
Голодание хроническое 37
Гомеостаз ионов водорода 105, 115,
131
— натрия, недостаточность 70
---взаимосвязь с водой 57
— регуляция в почках 26
Гонадотропин 139, 168
— рилизинг-гормон 168
— секреция 461
— хориона человека 176
Гормоны 13
— гипоталамуса 138
• — железы паращитовидной 27
---щитовидной, метаболизм 186
— пептидные 138
— половые женские 169
— секреция 137, 140, 141
Гоше болезнь 382
Грейвса болезнь 194
Давление внутрикапиллярное 31
— единицы измерения 13, 53
— осмотическое 18, 49, 52, 53
Дегенерация гепатолентикулярная
Дегидроэпиандростерон 153
Декалитр 13
Дексаметазон 154
Демпинг-синдром 307
Диабет несахарный 67
— сахарный 214 '
Диакарб 90, 124
Диализ перитонеальный 41
Диарея водянистая 473
— осмотическая 47
Дигоксин 492
Диоксихолекальциферол 18
Дисахариды 297, 310
Дистрофии мышечные 385
Дисфункция железы поджелудоч-
ной 300, 306
--половой у мужчин 175
Диурез осмотический 25, 47
Диуретики 26, 81, 89
Дофамин 141 '
Железа баланс 419
— всасывание 420
— резерв 424, 425
Желтого тела инволюция 174
Желтуха гемолитическая 334
— обтурационная 330
Желудок, сока секреция 313
— функции 293, 312
Желчь 335
— кислоты 325
Жильбера болезнь 334, 391
Заболевания кишечника 300
— крови 386
— мышц 385
— -печени 321, 385
— почек 27
— сердечно-сосудистой системы 250
— эндокринные 137
Зоб токсический 194
— эутиреоидный 198
Зрелость половая 176
Иминоглицинурия наследственная
398
Иммуноглобулины 13, 344, 355
Импотенция 146
Инсулин 91, 211
Инсулинома 224
Инсулиноподобный гормон 479
Инфаркт миокарда 32, 376—377, 383
Истощение изоосмоляльное 62
Йодида накопление 186
Казеин 228
Кайзера—Флейшера кольца 90
Калий, метаболизм 90
— обмен 81
— потери 88
Кальций, обмен 259
— содержание в организме 12, 259,
277
— соли 91
Кальциферол 447
524
Карбеноксолоном лечение 86
Карбонат •— дегидратазы система
107
Карликовость 144
Карцинома гепатоцеллюлярная 480
— коры надпочечников 156
Катехоламинов обмен 468
Кетоацидоз диабетический 87, 122,
218, 296
Кетонурия 236
Кишечник 81
— фистулы 133
Коллоиды 18
Кома 61
— бескетонная гиперосмолярная 220
— диабетическая 83, 221
Контрацептивные средства 174, 459
Копропорфирия врожденная 439
Кортизол 150
— мочи 158
Кортикостероидами лечение 163
Кортикотропин 86, 139, 155
Креатинин, концентрация 28
— плазмы крови при ХПН 35
Креатинкиназа 378
— изоферменты 378
— уровень 198
Криоглобулинемия 364
Крови газы 129, 135
— групп несовместимость 462
Кровотечение менструальное 174
Крона болезнь 305
Ксантелазм 250
Ксантинурия 44, 416
Ксанхроматоз 249
Ксантохромия 483
Ксероз конъюнктивный 446
Ксилоза 305
Ксерофтальмия 446
Лазикс 89
Лактазы недостаточность 310
Лактат-ацидоз патологический
210
— образование 209
Лактат-дегидрогеназа, повыше-
ние 377
Лактация 171
— нарушение 146
Лактоген плацентарный 171, 462
Легких гипервентиляция ISO1
— отек 128
Лейдига клетки 177
Лейкозы 211
Лейцин 228
Лимфаденопатия 253
Лимфоциты — В 356
— дисфункция 360
Липиды 241
— метаболизм 246, 249, 251
— плазмы 241
Липолиза скорость 219
Липопротеиды 241—242
— метаболизм 244
Липопротеидлипазы недостаточ-
ность 253
Липотропин-Р 139
Литр 12
Литием лечение 493
Лютетропин 139, 168
Магния обмен 259, 283
Макроамилаземия 379
— изоферменты 380
Макроглобулинемия Вальденстрема
363
Маннит 26
Масса молекулярная 12
Мембраны клеточные 82
Менопауза 171
Менструальный цикл нормальный
169, 170
Метаболизм белков 344
Метаплазия сквамозная 445
Метионин 494
Метформин 210
Миеломатоз 362
Микромоли 12
Миллимоли 12
Миндалины желтые 253
Минералокортикоиды 152
Миозит 385
Мицелл образование 296
Моносахариды 297
Моча гипоосмоляльная 23
— застой 45
— недержание 59
— состав 19
Мочевина 12
— плазмы крови низкая концентра-
ция 37
------при ХПН 35
Муковисцидоз 301
Надпочечников кора 150
— гиперплазия врожденная 164
— гипофункция 160
— дисфункции исследование 155,
156
— функций исследование 178
Наномоли 12
Наследование аутосомное 393
— сцепленное с полом 394, 395
Натрий, баланс 46, 58
— избыток 70, 75
— истощение резервов 65
— концентрация в плазме 76
— недостаточность 61
— обмен 46, 54
— распределение в организме 48
— реабсорбция 26 _
Натрийуретический гормон 55
525
Нейробластома 469
Нейрофизин 132
Нервной системы дефекты разви-
тия 459
Никотинамид 450
Новообразования злокачественные
костей 274
---ферменты 386
---эффекты биохимические 467
Обмен веществ, врожденные нару-
шения 389, 392, 404
— ионный 19
—натрия и воды, нарушения 60, 61
— противоотечный 22
Овуляция 170, 174
Ожоги обширные 69
Оксикобаламин 453
Окситоцин 138
Окситриптофан 480
Оксихолекальциферол 263
Оксостероиды 17, 155
Олигурия острая 31
исследование 95
Осмоляльность мочи 21
— плазмы крови измеряемая 50
Осмолярность плазмы крови 51
Остеомаляция 270
Остеопороз 276
Отек ангионевротический врожден-
ный 355
— туловища 71
Панкреатит острый 32, 307
Пантотеновая кислота 452
Паратгормон 261, 266
— при кальциемии 277
Паратиреоидный гормон 20
Паратиреоидэктомия 280
Парапротеинемия 360
Паскали 13
Парацетамол 494
Педжета болезнь 276, 382
Пеницилламин 44
Пептид-С 213
Пептиды молекулярные 298
Печень 204
— повреждения клеток 326
— функции 321
Пиелонефрит 36
Пиридоксин 451
Подагра 42, 409
— ложная 416
Полидипсия 25
Полисахариды 297
Полиурия 33
— исследование 95
Полицитемия 479
Порфирия 435
— кожно-печеночная 441
— латентная 440
526
— острая 391, 437
— эритропоэтическая 437, 441
Порфириногены 435
Почечная недостаточность острая
32, 34
--хроническая 33
Почки 18, 44, 108
— дисфункция 94
— повреждение 31
Прогестерон 169
Пролактин 139, 168
Пролиферация моноклональная 360
Протеинурия Бенс-Джонса 36
— почечная гломерулярная 365
Противоядия 496
Протопорфирия эритропеченочная
442
Псевдогермофродитизм 164
Псевдогипопаратиреоз 272
Пуринов обмен 409
— синтез 409
— утилизация 411
Пучеглазие 194
Резониум 94
Ренин-ангиотензивная система 55
— образование 18
Рибофлавин 449
Роста гормон 139
— задержка у детей 146
--избыток 143
-- недостаточность 144
Салицилатов передозировка 128
Сандо — К 93
Сахарозы недостаточность 34
Свинцом отравление 442
Септицемия 31
Сердечная недостаточность 35, 71
Сердца остановка 91
Серотонина метаболизм 470
Синдром бери-бери 449
— Вернера—Моррисона 473
— Дабини—Джонсона 335
— Золлингера—Эллисона 307
— инфицирования кишечника 308
— истощения резервов воды 69
— карциноидный 301, 470
— Конна 75, 156
— Криглера—Найяра 335
— Кушинга 75, 156, 157
— Леша—Нихена 414
— Нельсона 153
— нефротический 36, 366
— перегрузки железом 428
— поликистозного яичника 174
— постгастроэктомический 307
— Ротора 335
— Фанкони 36
— Фредериксона 252
— Шихена 145
Слепота куриная 445
«Слоу»-К 93
Соматостатин 142
Сперматогенеза стимуляция 175
Стеаторея 271
— дифференциальный диагноз 309
— идиопатическая 301, 304
Стеноз артерии почечной 34
Стеркобилиноген 325
Стероиды, биосинтез 150
— лечение 86
— надпочечников, секреция 153
Талассемия 123
Танжье болезнь 252
Теофиллин 493
Тестостерон 174
Тест Лунда 306
— на всасывание ксилозы 305, 318
----врожденные аномалии 459
----гипогликемию 238
---- концентрирование мочи 98
— — нарушение обмена кальция 276
фетоплацентарной системы
460
----стимуляцию гипофиза 182
— с гонадотропином — рилизинг гор-
моном 183
----ДАВП 99
----инсулиновым стрессом 183
----угнетением глюкозы на акро-
мегалию 183
— Шиллинга 310
Тиамин 448
Тиреоидэктомия 272
Тиреотоксикоз 194
Тиреотропин-рилизинг фактор
Тирозиназы недостаточность в ме-
ланоцитах 401
Тироксин 186
Тиротропин 139, 186, 187
Токоферол 447
Транскортин 152
Трансферрин 424
Триамтерен 90
Триглицериды 241, 254, 296
Трийодтиронин 193
Трофобласта новообразования 175
Уилсона болезнь 391, 403
Урегит 40
Уремия преренальная 31
Уробилин 325
Уропатия обструктивная хрониче-
ская 34
Уропорфирин 441
Фабри болезнь 36
Фенилкетонурия 391, 399
Феохромоцитома 469
Ферменты крови 305, 375
Фоллитропин 139, 168
Фосфатурия 36, 270
Фруктозы непереносимость наслед-
ственная 36, 228
Харнапа болезнь 398
Хашимото болезнь 195
Холестаз 327, 331
Холестерин 12, 241, 246
Холинэстераза 386
Хорионэпителиома 176
Цистинурия 391, 397
Цирроз билиарный 332
Щелочная фосфатаза 35, 275, 327,
Электрофореграмма 348
Эритропоэтина секреция 18, 479
Эстрогены 169
Яды 494
— отравление 31
Руководство
ДЖ. Ф. ЗИЛВА, П. Р. ПЭННЕЛЛ
Клиническая химия в диагностике
и лечении
Зав. редакцией В. С. Залевский
Редактор издательства Г. Ф. Аншакова
Художественный редактор В. Л. Фисенко
Переплет художника В. Ю. Яковлева
Технический редактор В. И. Табенская
Корректор Л. 4. Токарева
ИВ № 5026
Сдано в набор 18.09.87. Подписано к печа-
ти 20.01.88. Формат бумаги бОХЭО'/i». Бумага тип.
К» 2. Гарнитура обыкновенная. Печать высокая.
Усл. печ. л. 33,0. Усл. кр.-отт. 33,0. Уч.-изд.
л. 36,45. Тираж 9000 экз. Заказ № 1407. Це-
на 2 р. 70 к.
Ордена Трудового Красного Знамени издатель-
ство «Медицина»
101000. Москва, Петроверигский пер., 6/8
Московская типография М 11 Союзполиграф-
прома при Государственном комитете СССР по
делам издательств, полиграфии и книжной тор-
говли.
Москва, 113105, Нагатинская, 1.