Серия * ЭКЗАМЕН НА ОТЛИЧНО
НАГЛЯДНАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
Medical Pharmacology
at a Glance
MICHAEL J. NEAL
Professor and Chairman of the
Division of Pharmacology and Toxicology
United Medical and Dental Schools
of Guy’s and St Thomas’s Hospitals (UMDS)
Department of Pharmacology
St Thomas’s Hospital, London
THIRD EDITION
b
Blackwell
Selane*
Майкл Дж. Нил
Наглядная
фармакология
Перевод с английского
Под редакцией д-ра мед. наук М. А. Демидовой
Москва
ГЭОТАР МЕДИЦИНА
1999
УДК 615.2/3(075.8)
ББК 52.81я73
Н66
Сканировано и создано
Рас-Трансмар
rus. transmarine@mail.ru
Не для продажи!!!
Нил М. Дж.
Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:
Нбб ГЭОТАр МЕДИЦИНА, 1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично)
ISBN 5-88816-063-6
В книге содержится современная информация по вопросам общей и частной
фармакологии. Фармакологический материал представлен в виде рисунков и схем, что
делает его наглядным и удобным в использовании при подготовке к занятиям.
Предназначена студентам медицинских вузов, фармакологам и врачам различных
спениал ьностей.
УДК 615.2/3(075.8)
ББК 52.81я73
Напечатано в Российской Федерации.
Права на данное издание принадлежат издательству ГЭОТАР МЕДИЦИНА. Воспроизведение и
распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не может быть
осуществлено без письменного разрешения издательства.
ISBN 5-88816-063-6
© ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999
© Blackwell Science Ltd., 1997
Содержание
От издательства.................................. 7
Предисловие...................................... 7
Как пользоваться книгой.......................... 7
Список литературы для дополнительного	чтения..... 7
1.	Введение: принципы действия лекарственных веществ ... 8
2.	Взаимодействие лекарственных веществ
с рецепторами....................................10
3.	Всасывание, распределение и выведение
лекарственных веществ............................12
4.	Метаболизм лекарственных веществ в организме.....14
5.	Местные анестетики...............................16
6.	Лекарственные средства,
действующие на нервно-мышечную передачу............18
7.	Вегетативная нервная система.....................20
8.	Холинергические средства.........................22
9.	Адренергические средства.........................24
10.	Лекарственные средства, действующие на глаза....26
11.	Лекарственные средства, применяемые
при бронхиальной астме, поллинозе и анафилаксии.....28
12.	Лекарственные средства,
действующие на желудочно-кишечный тракт.
I. Противоязвенные средства........................30
13.	Лекарственные средства,
действующие на желудочно-кишечный тракт.
II. Средства, влияющие на моторику и секрецию.......32
14.	Лекарственные средства, специфически влияющие
на почки: диуретики (мочегонные средства)..........34
15.	Лекарственные средства,
применяемые при артериальной гипертензии...........36
16.	Антиангинальные средства........................38
17.	Противоаритмические средства....................40
18.	Лекарственные средства,
применяемые при сердечной недостаточности..........42
19.	Лекарственные средства,
влияющие на свёртывание крови......................44
20.	Гиполипидемические средства.....................46
21.	Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз.... 48
22.	Медиаторы центральной системы...................50
23.	Общие анестетики (средства для наркоза).......52
24.	Транквилизаторы и снотворные средства.........54
25.	Противоэпилептические средства................56
26.	Препараты, применяемые при паркинсонизме......58
27.	Антипсихотические средства — нейролептики.....60
28.	Средства, применяемые при аффективных состояниях.
Антидепрессанты...................................62
29.	Опиоидные (наркотические) анальгетики.........64
30.	Противорвотные средства. Антиэметики..........66
31.	Лекарственная зависимость и злоупотребление
лекарствами.......................................68
32.	Нестероидные противовоспалительные средства...70
33.	Препараты гормонов коры надпочечников
(кортикостероиды).................................72
34.	Половые гормоны и их препараты................74
35.	Гормоны шитовидной железы
и антитиреоидные средства.........................76
36.	Средства, применяемые при сахарном диабете
(антидиабетические средства)......................78
37.	Противомикробные средства, нарушающие синтез
нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм,
хинолоны и нитроимидазолы.........................80
38.	Противомикробные средства, угнетающие синтез
белков клеточной стенки бактерий: пенициллины,
цефалоспорины и ванкомицин........................82
39.	Противомикробные средства, угнетающие синтез
белка внутри микробной клетки: аминогликозиды,
тетрациклины, макролиды и левомицетины.............84
40.	Противогрибковые и противовирусные средства....86
41.	Противопаразитарные средства.
1. Противоглистные препараты......................88
42.	Противопаразитарные средства.
II. Противопротозойные препараты..................90
43.	Противоопухолевые средства....................92
44.	Отравления лекарственными веществами..........94
45.	Побочное действие лекарств....................96
Предметный указатель...........................99
5
Scanned & Created by
Buss • Trane
Ж for ssJA
От издательства
Уважаемые читатели!
Мы представляем вашему вниманию новую книгу из серии
«Экзамен на отлично» — «Наглядная фармакология».
Автор «Наглядной фармакологии» — Майкл Дж. Нил, про-
фессор объединённой медицинской и стоматологической шко-
лы Госпиталя Гвайса и святого Томаса в Лондоне.
Книга выдержала три издания на английском языке. На рус-
ском языке она выходит впервые.
Предисловие
Настоящая книга в первую очередь предназначена для сту-
дентов-медиков, но также может быть использована всеми же-
лающими получить базовые знания по фармакологии. В этой
книге текст сокращён до минимума и сопровождается боль-
шим количеством иллюстраций. В каждой главе содержатся
краткие сведения об особенностях действия и применения ле-
карственных средств различных фармакологических групп. Это
третье издание книги, в котором большая часть материала су-
щественно обновлена. В книгу включены новые главы, в них
дана характеристика гиполипидемических, противорвотных и
противоглистных средств, а также разбираются вопросы по-
бочного действия лекарств и лекарственных отравлений.
Как пользоваться книгой
Каждая из 45 глав книги посвящена отдельной теме общей
или частной фармакологии и приблизительно соответствует 60-
минутной лекции. Для наиболее полного понимания фармако-
логического материала внимание лучше всего сконцентриро-
вать на иллюстрациях. Некоторые из них довольно сложные и
могут быть не восприняты с первого раза. Каждая иллюстра-
ция должна быть тщательно изучена и сопоставлена с объясне-
нием в тексте. Многие лекарственные средства упоминаются в
нескольких главах, поэтому в книге предусмотрены перекрёст-
ные ссылки, которые помогут усвоить учебный материал. По
мере изучения фармакологии вы будете всё меньше нуждаться
в повторении информации, а для освежения в памяти прой-
денного материала вам будет достаточно просто беглого взгляда
на иллюстрации.
Список литературы
для дополнительного чтения
1.	British National Formulary. British Medical Association and
The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London (about
700 pp).
BNF обновляется дважды в год.
2.	Rang, Н.Р. & Dale, М. М. (1995) Pharmacology, 3rd edn.
Churchill Livingstone, Edinburgh (855 pp).
3.	Ritter, J. M., Lewis, L. D. & Mant, G.K. Textbook of Clinical
Pharmacology, 3rd edn. Edward Arnold, London (725 pp).
7
1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
Медиеторы
Некоторые средства
Ацетилхолин
Норадреналин
Дофамин
Серотонин
Ч-аминомасляная
кислота (ГАМК)
Глутаминовая
кислота
Некоторые
средстве угнетают
инактивацию
медиатора
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО
ЗАХВАТА МЕДИАТОРОВ
Трициклические
антидепрессанты
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ
Антихолинзстераэные
средства
Нервное окончание
Синтез
Депонирование
Захват пред-
шественников
следующие процессы
Клетка
эндокринной
железы
Везикула
Некоторые средства
ингибируют форманты
Ацетилхолинэстеразу
Карбоангидразу
Моноаминоксидазу
Циклооксигеназу
Фосфорилирование
белков (ферментов)
Обратный ’
захват ф
комплекс
рецептор/
ионный
канал
Фермента-
тивное
расщепление
Вторичные
мессенджеры^___ИРД
tCa2*/--------
1 ~ Многие средства
активируют (агонисты)
или блокируют
/х (антагонисты) рецепторы
Ферменты
Некоторые
уоитюаюг
Фосфо- G-белки ;
ФИДФ
Кровь
циклаза
дг цАМФ
Протеинкиназы
Клеточный эффект
АТФ
ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЁЗ
Инсулин
Тироксин
Кортизол
Альдостерон
Тестостерон
Эстрадиол
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ
(МЕСТНЫЕ)
Гистамин
Серотонин
Простагландины
Некоторые средства
угнетают
транспортные процессы
БЛОКИРУЮТ ИОННЫЕ
КАНАЛЫ
Са**- каналы
(антагонисты кальция)
Na - каналы
(местные анестетики)
УГНЕТАЮТ АКТИВНЫЙ
ТРАНСПОРТ
ингибируют
Na*/K+- АТФ-азу
(сердечные гликозиды)
Фармакология — это наука, изучающая взаимодействие ле-
карственных веществ с организмом человека.
Основными разделами фармакологии являются:
1) фармакодинамика — изучает биологические эффекты ле-
карств в организме;
2) фармакокинетика — изучает процессы всасывания, рас-
пределения, метаболизма и экскреции лекарственных веществ.
На рисунке показаны некоторые механизмы действия ле-
карственных веществ в организме. Отдельные лекарственные
вещества (например, общие анестетики, осмотические диуре-
тики) оказывают неспецифическое действие, обладая физико-
химическим механизмом действия. Некоторые лекарственные
средства действуют как ложные субстраты или ингибиторы
ферментов (в нижней части рисунка слева) и транспортных сис-
тем (в нижней части рисунка справа). Многие лекарственные
вещества специфически связываются с белками биологических
мембран клеток. Эти белки называются рецепторами (^). С
рецепторами связываются различные эндогенные вещества орга-
низма: медиаторы (в верхней части рисунка слева, ф) и гормо-
ны (в верхней части рисунка справа, •). Так, например, меди-
атором, высвобождающимся из окончаний мотонейронов и ак-
тивирующим рецепторы скелетной мускулатуры, вызывая тем
самым сокращение мышц, является ацетилхолин. Медиаторы
и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызы-
вающие биологический э<]х|)ект, называются агонистами. Ле-
карственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не
вызывающие их активации и биологического эффекта, умень-
шающие или устраняющие эффекты агонистов, называются ан-
тагонистами (на рисунке показаны в виде Цр)*
Активация рецепторов агонистами или гормонами приво-
дит к усилению физиологического или биохимического ответа
клеток. Клеточные эффекты могут быть связаны с изменением
ионной проницаемости мембран, усилением процессов транс-
крипции ДНК, а также изменением концентрации внутрикле-
точных вторичных посредников (мессенджеров) (в нижней части
рисунка).
Взаимодействие между лекарственным веществом и связы-
вающей частью рецептора зависит от степени их комплемен-
тарности (пространственного соответствия). При высокой сте-
пени комплементарности между лекарственными веществами
и рецепторами образуется больше связей (обычно нековалент-
ных), силы притяжения между ними будут сильнее, а сродство
лекарства к рецепторам больше. Способность лекарственных
веществ соединяться с рецепторами определенного типа назы-
вается специфичностью (избирательностью). Абсолютной изби-
рательности действия веществ практически не существует, но
многие соединения обладают относительной избирательностью
(селективностью) взаимодействия с рецепторами определенных
типов.
Лекарственные средства наряду с основным (терапевтичес-
ким) действием могут вызывать целый ряд побочных (нежела-
тельных) эффектов (см. главу 45), варьирующих от тривиаль-
ных (например, легкая тошнота) до фатальных (например, ап-
ластическая анемия).
8
Рецепторы
Рецепторы — это активные группировки макромолекул, с
которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гор-
моны. Многие рецепторы являются белками, в настоящее вре-
мя некоторые из них клонированы и определена их аминокис-
лотная последовательность. Ниже перечислены четыре основ-
ных типа рецепторов:
I)	рецепторы, связанные с ионными каналами (например,
н-холинорецепторы; см. главу 6; ГАМК-рецепторы; см. гла-
ву 24). Они состоят из нескольких белковых субъединиц, кото-
рые располагаются в биологических мембранах клеток в ради-
альном порядке, формируя ионные каналы;
2)	рецепторы, связанные с G-белками (см. ниже), состоя-
щие из белковых молекул, семикратно прошивающих биоло-
гические мембраны. Биологический эффект при активации этих
рецепторов осуществляется при участии системы вторичных
мессенджеров;
3)	ядерные рецепторы, регулирующие процессы транскрип-
ции ДНК и, соответственно, синтеза белка. К этой группе от-
носятся рецепторы стероидных (см. главу 34) и тиреоидных
(см. главу 35) гормонов;
4)	рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, ин-
сулиновые рецепторы; см. главу 36).
Медиаторы —* это вещества, которые высвобождаются из не-
рвных окончаний, диффундируют в синаптическую щель и спе-
цифически связываются с рецепторами. Активация рецепто-
ров способствует изменению их конформации, что в свою оче-
редь приводит к развитию постсинаптических реакций и фор-
мированию соответствующего клеточного эффекта (например,
к сокращению мышц или изменению секреции желез). В даль-
нейшем медиаторы разрушаются ферментами (например, аце-
тилхолин) или подвергаются обратному нейрональному или
экстранейрональному захвату (например, норадреналин, ГАМК)
(показано в левой части рисунка). Действие многих лекарствен-
ных веществ связано с их влиянием на процессы синаптичес-
кой передачи импульсов.
Гормоны — это биологически активные вещества, выраба-
тываемые эндокринными железами и специальными клетками
в тканях. Они высвобождаются непосредственно в кровоток и
вызывают физиологические эффекты, взаимодействуя со спе-
циальными рецепторами клеток.
Лекарственные вещества могут угнетать (антитиреоидные
средства; см. главу 35) или увеличивать (пероральные противо-
диабетические средства; см. главу 36) секрецию гормонов. Не-
которые лекарственные вещества могут активировать (напри-
мер, стероидные противовоспалительные средства; см. главу 33)
или блокировать (антагонисты эстрогенов; см. главу 34) гормо-
нальные рецепторы.
При различных патологических процессах из клеток высво-
бождаются местные (внутриклеточные) гормоны — такие, как
гистамин, серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), кинины и
простагландины. Действие гистамина может быть устранено ан-
тигистаминными соединениями (см. главу 11), а синтез про-
стагландинов угнетают многие противовоспалительные сред-
ства (например, аспирин; см. главу 32).
Транспортные системы
Белково-фосфолипидные мембраны клеток являются барь-
ером для транспорта гидрофильных веществ в клетку или из
клетки (внутрь клеток гидрофильные вещества попадают лишь
при участии транспортных систем).
Ионные каналы — это селективные поры в мембране клеток,
через которые осуществляется транспорт определенных ионов
по их электрохимическому градиенту. Проницаемость ионных
каналов (открытие и закрытие каналов) контролируется мемб-
ранным потенциалом (потенциалзависимые каналы) или ме-
диаторами (медиаторзависимые каналы). Некоторые каналы
(Са2+-каналы в сердечной мышце) являются одновременно
потенциал- и медиаторзависимыми. Потенциалзависимые ка-
налы для Na+, К+ и Са2+ имеют сходную структуру (см. гла-
ву 5). Существуют различные подтипы этих каналов. Антагони-
сты кальция (см. главу 16) блокируют потенциалзависимые каль-
циевые каналы L-типа в сердце и сосудах гладкой мускулату-
ры, а местные анестетики (см. главу 5), некоторые противосу-
дорожные (см. главу 25) и противоаршпмические средства (см.
главу 17) блокируют №+-каналы. Клинически значимых ле-
карственных средств, действующих на потенциалзависимые К+-
каналы, нет. Пероральные противодиабетические средства дей-
ствуют на АТФ-зависимые К+-каналы, проницаемость кото-
рых регулируется уровнем АТФ в клетке (см. главу 36).
Перенос веществ через биологические мембраны против их
градиента концентраций происходит путем активного транспорта.
Активный транспорт осуществляется с затратой энергии при
участии специальных переносчиков.
Ниже приведено несколько примеров активного транспорта
веществ через мембраны клеток:
1) натриевый насос способствует выведению Na4’ из клетки.
Одновременно происходит вход К+ в клетку. Эти процессы осу-
ществляются с использованием энергии АТФ при участии Na*/
К*-аденозинтрифосфатазы (Иа+/К+-АТФазы). С влиянием на
натриевый насос связан механизм действия некоторых лекар-
ственных средств. Так, например, сердечные гликозиды угнета-
ют Ка+/К+-АТФазу (см. главу 18), некоторые диуретики инги-
бируют активный транспорт Na+ и/или СГ в эпителии каналь-
цев почек (см. главу 14);
2) активный транспорт норадреналина (обратный нейрональ-
ный захват норадреналина). Обратный нейрональный захват но-
радреналина в адренергических синапсах ЦНС блокируют три-
циклические антидепрессанты, что приводит к усилению дей-
ствия норадреналина (см. главу 28).
Ферменты
Это специфические белки, являющиеся биологическими ка-
тализаторами и активирующие биохимические реакции в орга-
низме. Механизм действия многих лекарственных веществ свя-
зан с их способностью ингибировать различные ферменты. При-
мерами таких веществ являются: антихолинэстеразные средства
(усиливают действие ацетилхолина, блокируя ацетил холинэс-
теразу; см. главы 6 и 8); ингибиторы карбоангидразы (диурети-
ки; см. главу 14), ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные
противовоспалительные средства; см. главу 32), ингибиторы
моноаминоксидазы (антидепрессанты; см. главу 28).
Вторичные мессенджеры
Взаимодействие агонистов с рецепторами приводит к изме-
нению содержания в клетке вторичных посредников (мессенд-
жеров). Повышение или снижение (гораздо реже) концентра-
ции вторичных мессенджеров в клетках приводит к формиро-
ванию клеточного ответа. Наиболее изученными вторичными
мессенджерами являются: Са2+, циклическая форма аденозин-
монофосфата (цАМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИР3) и ди-
ацилглицерол (ДО.
цАМФ образуется из АТФ под действием аденилатциклазы,
например, в результате активации p-адренорецепторов. цАМФ
активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует белки
(белки ионных каналов или ферменты), что приводит к разви-
тию биологического эффекта.
ИР3 и ДГ образуются из мембранных фосфатидилинозитол-
4,5-дифосфатов под влиянием фосфолипазы С. Эти вторичные
мессенджеры могут (подобно цАМФ) активировать протеин-
киназы. Действие ИР3 связано с увеличением концентрации
в клетке Са2\ С фосфоинозитидной системой вторичных мес-
сенджеров связаны м-холино- и сц-адренорецепторы.
G-белки. Активация некоторых рецепторов приводит к сти-
муляции аденилатциклазы и фосфюлипазы С при участии G-
белков (ГТФ-связывающих белков). Комплекс рецептор-аго-
нист вызывает конформационные изменения в G-белках, спо-
собствуя связыванию а-субьединицы G-белков с ГТФ. Затем
комплекс а-ГТФ диссоциирует из G-бслка и способствует ак-
тивации (или угнетению активности) ферментов, а-ГТФ-ком-
плекс обладает внутренней ГТФазной активностью, поэтому
он способен лимитировать свое действие на ферментные сис-
темы клетки, гидролизуя ГТФ до ГДФ. В дальнейшем комп-
лекс а-ГДФ связывается с [fy-субъсди вицами G-белка.
9
2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
Кривая зависимости эффект-доза	Логарифмическая кривая зависимости эффект-доза	Действие антагонистов
Конкурентные
Концентрация агониста [А]
log [А]
log [А]
Межмолекулярные
связи
Электростатические
Гидрофобные
Ван-дер-Ваальса
Водородные
Агонист Рецептор Комплекс Трансдуктор Комплекс агонист/
агонист / рецептор	рецелтор/трансдуктор
Внутренняя
активность
(Кдр= сродство комплекса агонист/рецептор
Эффект
------► Сродство
к рецепторам (КА)
к трансдуктору)
Воздействие агонистов на органы и ткани вызывает разви-
тие различных биологических эффектов (например, сокраще-
ние мышц, повышение секреции желез и др.). Зависимость
между концентрацией агониста и выраженностью физиологи-
ческого ответа клеток может быть определена методом биоана-
лиза. Начальный этап взаимодействия лекарственных веществ
с рецепторами, т.е. присоединение лекарства к рецептору, изу-
чают путем определения числа связей лекарственных веществ с
рецепторами.
Экспериментально выявлено, что кривая зависимости эф-
фекта агонистов от их концентрации в тканях обычно имеет
вид гиперболы (кривая зависимости эффект — доза (концентра-
ция), в верхней части рисунка слева). Чаще используют графи-
ческое изображение зависимости физиологического эффекта
от логарифма концентрации лекарственного вещества (т.н. ло-
гарифмическая кривая зависимости эффект — доза (концент-
рация), показана в верхней части рисунка в центре). Если вза-
имодействие между лекарственным веществом (Л) и рецепто-
ром (Р) (в нижней части рисунка) подчиняется закону дей-
ствия масс, то концентрация рецепторов, связанных с лекар-
ственным веществом (Л/3), определяется по формуле:
*д+М1
где Pq — общая концентрация рецепторов, Л — концентрация
лекарственного вещества (агониста), Ад — равновесная кон-
станта диссоциации, АР — концентрация рецепторов, связан-
ных с лекарственным веществом.
Поскольку кривая зависимости эффект — доза (концентра-
ция) лекарственного вещества имеет вид гиперболы, то биоло-
10
гический эффект, вызванный лекарством, обычно прямо про-
порционален числу связанных рецепторов. Однако это прави-
ло не распространяется на действие частичных агонистов. Час-
тичные агонисты, связываясь с рецепторами, не вызывают мак-
симального эффекта даже при одинаковой с полными агонис-
тами степени сродства к этим рецепторам (показано в виде
пунктирной линии на графиках в верхней части рисунка). Та-
ким образом, агонисты кроме сродства к рецепторам обладают
также внутренней активностью, т.е. способностью вызывать био-
логический эффект в результате присоединения к рецепторам
(в нижней части рисунка).
Конкурентные антагонисты взаимодействуют со специфичес-
кими рецепторами, но не вызывают биологического эффекта,
т.е. они не обладают внутренней активностью. Это приводит к
параллельному сдвигу логарифмической кривой эффект — доза
(концентрация) вправо (показано в верхней части рисунка на
правом графике в виде ), но максимальный эффект конку-
рентных антагонистов при увеличении их концентрации в тка-
нях не уменьшается. В отличие от конкурентных антагонистов
максимальный эффект антагонистов необратимого действия (в
высоких концентрациях) значительно снижается (показано в
верхней части рисунка на правом графике в виде •). Однако
логарифмическая кривая эффект необратимых антагонистов —
доза (низкие концентрации) смещается вправо без снижения
максимального эффекта (показано в верхней части рисунка на
правом графике в виде О). Так как антагонисты необратимого
действия эффективно уменьшают число рецепторов в системе,
становится понятным, что после достижения максимального
эффекта в тканях остаются свободные рецепторы (т.н. рецеп-
торный резерв).
Межмолекулярное
взаимодействие
Взаимодействие лекарственное вещество — рецептор осу-
ществляется за счет межмолскулярных связей (в левой части
рисунка). Вначале молекулы лекарственных веществ притяги-
ваются к рецепторам с помощью электростатических сил (от-
носительнодальнего действия). Затем, если лекарство обладает
комплементарностью к рецепторам, между лекарственными
веществами и рецепторами образуются водородные или Ван-
дер- Ваальсовы связи. Антагонисты необратимого действия об-
разуют с рецепторами достаточно сильные ковалентные связи.
Аффинитет
Аффинитет (сродство) — это способность вещества свя-
зываться с рецептором. Степень сродства лекарственных ве-
ществ к рецепторам характеризуется величиной равновесной
константы диссоциации (/Сд). Равновесная константа диссоци-
ации равна соотношению значений обратимого (i_|) и необра-
тимого (&+i) связывания лекарственных веществ с рецептора-
ми. Величина обратная Кд называется равновесной констан-
той ассоциации (Кд). (в отсутствие рецепторного резерва;
см. ниже) соответствует концентрации лекарственного веще-
ства, в которой лекарство оказывает эффект равный 50% мак-
симального.
Антагонисты
Антагонисты — это лекарственные вещества, которые свя-
зываются с рецепторами, но не вызывают их активации и фор-
мирования биологического эффекта (нс обладают внутренней
активностью). Различают антагонисты конкурентного и нео-
братимого действия.
Конкурентные
антагонисты
Связь антагонистов конкурентного действия с рецепторами
носит обратимый характер. В связи с этим повышение концен-
трации агонистов в области блокированных рецепторов может
восстанавливать клеточный ответ, так как при этом увеличива-
ется вероятность образования агонист-рецепторных связей и
снижается возможность связывания с рецепторами антагонис-
тов. Такое явление называется «конкурентным антагонизмом».
При этом отмечается параллельный сдвиг кривой зависимости
эффект конкурентных антагонистов — доза (концентрация)
вправо.
Эффекты антагонистов необратимого действия (например, фс-
ноксибензамина) введением агонистов (в высоких дозах) нс ус-
траняются.
Рецепторный
резерв
Способность антагонистов необратимого действия вызывать
сдвиг логарифмической кривой зависимости эффект — доза
без снижения уровня максимального эффекта свидетельствует
о том, что во многих тканях после достижения максимального
эффекта остаются свободные рецепторы. Эти рецепторы иног-
да называют «запасными», однако это определение является
ошибочным, поскольку рецепторный резерв выполняет опре-
деленные функции. Так, например, эти рецепторы увеличива-
ют чувствительность и скорость системы, так как концентра-
ция агонист-рецепторных комплексов (и, соответственно, вы-
раженность эффекта) зависит не только от концентрации ле-
карственных веществ, но и от общего числа рецепторов.
Частичные агонисты
Частичные агонисты — это лекарственные вещества, кото-
рые, связываясь с рецепторами, не вызывают максимального
эффекта. Причины этого явления не совсем понятны. Недавно
было высказано предположение, что характер действия агони-
стов зависит от сродства комплекса лекарственное вещество —
рецептор к трансдуктору (в нижней части рисунка). Так, ком-
плекс полного агониста с рецептором обладает высоким срод-
ством к трансдукторам (например, к G-белкам, см. главу 1),
тогда как комплекс частичного агониста с рецептором облада-
ет гораздо меньшим сродством к трансдукторам, поэтому не
может обеспечить полного ответа. При самостоятельном при-
менении частичные агонисты вызывают специфический физи-
ологический ответ клеток, однако активность полных агонис-
тов они уменьшают (например, некоторые антагонисты р-ад-
ренорецепторов; см. главы 15 и 16).
Внутренняя активность
Внутренняя активность — это способность агонистов вызы-
вать биологический эффект, изменяя конформацию рецепто-
ров. Это явление определяется как сродство комплекса аго-
нист — рецептор к трансдуктору.
Частичные агонисты и рецепторный резерв. Существуют ле-
карственные вещества, которые в тканях без рецепторного ре-
зерва действуют как частичные агонисты, а в тканях с большим
рецепторным резервом могут выполнять функции полных аго-
нистов, так как их слабая активность возмещается активацией
гораздо большего числа рецепторов, чем при действии полных
агонистов.
Биоанализ. Зависимость между концентрацией лекарствен-
ных веществ и выраженностью их биологического эффекта в
различных тканях можно изучать методом биоанализа. С этой
целью обычно используют изолированные биологические тка-
ни, что позволяет исключить рефлекторное действие веществ,
а также облегчает определение концентрации вещества в тка-
нях. Биологический анализ позволяет определять;
-	концентрацию лекарственного вещества в тканях;
—	способность лекарственного вещества связываться с ре-
цепторами тканей;
-	активность лекарственного вещества по сравнению с ак-
тивностью других средств.
Определение чувствительности рецепторов к различным ве-
ществам является одним из основных принципов их класси-
фикации (например, классификация адренорецепторов; см.
главу 7).
Определение числа рецепторов, связанных с лекарством
Способ определения числа рецепторов, связанных с лекар-
ственным веществом, достаточно прост и очень удобен. С этой
целью фрагменты мембран гомогенизированных тканей инку-
бируют с лекарственными веществами, меченными радиоак-
тивными изотопами (обычно 3Н), а затем выделяют путем филь-
трации. После поправки на неспецифическое связывание из-
меряют концентрацию связанного с рецепторами 3Н-лекар-
ственного вещества и рассчитывают К* и £пшх (число связан-
ных участков мембран — рецепторов). Этот метод широко ис-
пользуют для изучения рецепторов, с которыми связываются
лекарственные вещества, однако он имеет целый ряд недостат-
ков. Так, например, этот метод не позволяет оценить выражен-
ность функционального ответа тканей, вместе с тем иногда ле-
карственные вещества, меченные радиоизотопами, не связы-
ваются ни с какими рецепторами.
И
3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
Факторы, опреде-
ляющие всасывание
лекарства из кишечника
Пути введения лекарств
Объём распределения V,
Лекарственная
форма
Устойчивость к кис-
лотам и ферментам
Перистальтика
кишечника
Объём и состав пищи
Выраженность
метаболизма первого
прохождения
Пероральный (наиболее часто)
Степень
липофильности
зависит от
рК лекарства
и pH среды
Неионизированные
средства являются
более липофиль-
ными, чем ионизи-
рованные
Для слабых оснований
соотношение между
ионизированной и
неионизированной
формой лекарств опре-
деляется по формуле:
«пл ВН iZ U
*>о -g- =рК„- pH
Ротовая полость
Желудок
Кишечник
Слабые
основания
(В) рК,=7
pH 8
Пз
Гв
ВН +В-=»8Н
-1:10 /
pH 2
ЬГ+В «ВН
1:5000
# §
£ зь
°* ф
з
и
is
Внутрикле-
точная жид-
кость
Липофильные вещества
проникают в клетку (этанол)
Высокоионизированные вещества
остаются в экстрацеллюлярном
пространстве (тубокурарин)
В
[некоторые лекарства |
S
8
Жёлчный проток
Почечный
клубочек
Сублингвальный
(минуя барьер печени)
/ Внутривенный
(минуя абсорбционные
барьеры)
В+Н »ВН
[Большинство лекарств |
В+Н ^ВН
Время (t)
Моча
I Распределение
Экскреция
Вещества, значительно связыва-
ющиеся с белками плазмы крови и
имеющие большой молекулярный
вес, остаются в кровотоке (гепарин)
Метаболизм
первого
прохождения
Большинство ci I
ионизирован- g
ных веществ “
экскретируется
*1/2	^1/2
Многие неиони-
зированные
вещества
реабсорби-
руются
C°“ 2,303
log C(
Интерстици-
альная жидкость
очечные
канальцы
4
ВН
Лекарство, связан-
ное с белками
ВН
плазмы
Сосудистое
русло
Большинство
молекул
ионизировано
Воротная
вена
Абсорбция
Ср=Сое
/ Первый
1 порядок
Накяон= 2303
Время (t)

Многие лекарственные средства используют для приёма
внутрь (перорального применения). В этом случае до поступле-
ния лекарственных веществ в системный кровоток они долж-
ны пройти через стенку кишечника (в левой части рисунка,
>=>). Абсорбция (всасывание) лекарств из кишечника зависит от
многих факторов (показаны в левой части рисунка), но обычно
пропорциональна степени их липофильности. Так, например,
абсорбция неионизированных молекул (В) идет быстрее, так
как эти вещества являются более липофильными, чем ионизи-
рованные соединения (ВН+), которые окружены «оболочкой»
из молекул воды. Лекарственные вещества всасываются в ос-
новном в тонком кишечнике, так как эта часть желудочно-ки-
шечного тракта имеет наибольшую всасывающую поверхность.
В тонком кишечнике абсорбируются даже слабые кислоты (на-
пример, аспирин), которые не ионизируются в кислой среде
желудка (в присутствии НС1). Из желудочно-кишечного тракта
лекарства всасываются в систему воротной вены (в левой части
рисунка, 2Z2) и с током крови поступают в печень, где неко-
торые вещества активно метаболизируются («метаболизм пер-
вого прохождения»).
Липофильные лекарственные средства быстро абсорбируются
из кишечника и с током крови распределяются по организму.
В крови многие лекарственные вещества частично связывают-
ся с альбуминами плазмы, в результате в плазме крови уста-
навливается равновесие между связанной с белками (ПВ) и сво-
бодной (В) частью лекарства. Лекарственные вещества, связан-
ные с белками плазмы крови, не оказывают фармакологичес-
кого эффекта, так как не покидают кровеносное русло.
При внутривенном введении лекарственные средства посту-
пают непосредственно в кровоток и быстро распределяются по
органам и тканям. Скорость элиминации лекарственных ве-
ществ можно определить путем повторного измерения их кон-
центрации в плазме крови (верхний график в правой части
рисунка). Снижение концентрации лекарственных веществ в
плазме крови часто происходит вначале быстро, а затем про-
грессивно замедляется (по экспоненциальному закону). В этом
случае интенсивность элиминации лекарств обычно пропор-
циональна их концентрации в плазме крови. По экспоненци-
альной кривой можно в любой период времени определить
количество выведенного из организма лекарственного веще-
ства. Основными механизмами элиминации лекарств являются:
1)	экскреция с мочой в результате фильтрации в клубочках
почек (в правой части рисунка, |//Л);
2)	разрушение лекарственных веществ в организме (обычно
в печени);
3)	экскреция с жёлчью (показано в нижней части рисунка в
виде жирной линии).
При процессах первого порядка скорость элиминации лекар-
ственных веществ зависит от их концентрации в плазме крови
в определенный период времени. Элиминация большинства
лекарств происходит согласно кинетике первого порядка. При
угнетении активности ферментных систем организма, ответствен-
ных за метаболизм лекарственных веществ, элиминация лекарств
осуществляется согласно кинетике нулевого порядка. При про-
цессах нулевого порядка скорость элиминации лекарственных
веществ постоянна и не изменяется при увеличении их кон-
центрации в плазме крови (например, этанол, дифенин).
12
Пути введения лекарств
Различают энтеральный (через желудочно-кишечный тракт)
и парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт) пути
введения лекарств в организм.
Многие лекарственные вещества хорошо всасываются из ки-
шечника, поэтому в клинической практике наиболее часто ис-
пользуют их пероральное применение. Однако некоторые ле-
карственные средства (например, бензилпенициллин, инсулин)
разрушаются в кислой среде желудка или ферментами в ки-
шечнике, поэтому их можно вводить только парентерально.
При внутривенном введении лекарственные вещества посту-
пают непосредственно в кровоток, минуя абсорбционные ба-
рьеры. Этот путь введения используют:
—	при необходимости достижения быстрого эффекта (на-
пример, внутривенное введение фуросемида при отеке легких);
-	для длительного введения лекарственных средств (внут-
ривенно капельно);
—	для введения больших объемов лекарств;
—	для введения лекарственных средств, которые могут выз-
вать местное повреждение тканей, если вводятся другим спо-
собом (например, цитостатические средства).
Внутримышечное н подкожное введение. Лекарственные ве-
щества из водных растворов при внутримышечном и подкож-
ном введении обычно всасываются достаточно быстро, тогда
как их эфиры абсорбируются гораздо медленнее, что использу-
ют для удлинения действия лекарств (например, нейролептики
пролонгированного действия; см. главу 27).
Другие пути введения лекарств. Лекарства можно применять
также ингаляционно (например, средства для ингаляционного
наркоза; некоторые противоастматические средства) и местно
(например, в виде мази). Лекарства, введенные сублингвально
или ректально, не попадают в систему воротной вены и пе-
чень, поэтому под язык наиболее рационально вводить лекар-
ственные вещества, которые значительно разрушаются в про-
цессе метаболизма первого прохождения.
Распределение и экскреция
После поступления лекарственных веществ в кровоток на-
чинается их распределение в организме. Для того чтобы ока-
зать биологический эффект, лекарственные вещества должны
попасть в ткани.
<	1/2 (период полуэлиминации) — это время, в течение кото-
рого концентрация лекарственного вещества в плазме крови
снижается на 50% от исходного уровня (в правой части рисун-
ка на верхнем графике). С помощью /1/2 можно вычислить кон-
станту скорости элиминации (4^) по формуле:
Zl/2
Константа скорости элиминации — это часть лекарственно-
го вещества, которая должна элиминировать за единицу време-
ни (например, при А^| = 0,02 в мин1 за 1 минуту должно эли-
минировать 2% лекарственного вещества).
Экспоненциальная кривая зависимости концентрации ле-
карственного вещества в плазме крови (Ср) от времени (г) мо-
жет быть рассчитана по формуле:
Ср = Сое-*-'
где Q — первоначальная концентрация лекарственного веще-
ства в плазме крови. Посредством логарифмирования экспо-
ненциальная кривая может быть преобразована в более удоб-
ную прямолинейную зависимость, по которой легко опреде-
лить показатели Q и /1/2.
Объем распределения (FD) — это предполагаемый объём, в
котором распределено лекарственное вещество. При внутри-
венном введении лекарств объем распределения определяется
по формуле:
к _ доза
D Со '
Если объём распределения лекарственного вещества менее
5 литров (KD < 5), считают, что лекарственное вещество нахо-
дится в сосудистом русле, при KD < 15 — во внеклеточной жид-
кости, а при KD > 15 литров — лекарство распределено во всей
водной фазе или сконцентрировалось в определённых тканях.
Значение объёма распределения можно использовать для рас-
чета клиренса лекарственного вещества.
Клиренс является важным понятием фармакокинетики. Это
объём крови или плазмы, очищающийся от лекарственного
вещества за единицу времени. Общий (системный, плазмы кро-
ви) клиренс лекарственных веществ (С7Р) определяется по фор-
муле:
С/р =РЪ*е1 .
Скорость элиминации лекарственных веществ равна С/рхСр.
Общий клиренс является суммой клиренсов различных тканей
и органов, участвующих в элиминации лекарств. Таким обра-
зом, С/р = С/т (клиренс вследствие метаболизма лекарств) +
С/г (почечный клиренс лекарств). Именно значение клиренса
лекарственных веществ, а не периода полуэлиминации (Л/2)
отражает способность печени и почек экскретировать лекар-
ственное вещество.
Дозирование лекарств. Знание значения клиренса лекарствен-
ного вещества позволяет правильно его дозировать. Желатель-
но, чтобы в процессе фармакотерапии равновесная концентра-
ция лекарственного вещества в плазме крови (Ср^) сохранялась
в терапевтических пределах. Для сохранения равновесной кон-
центрации лекарственного вещества в плазме крови необходи-
мо, чтобы количество вводимого лекарственного вещества было
равно количеству вещества, выделяемого из организма. Таким
образом, поддерживающая доза лекарственного вещества при
его внутривенном введении (когда известно количество веще-
ства, поступающего в кровоток) равна С/рхС^. Для перораль-
ного применения лекарств этот показатель рассчитывается сле-
дующим образом:
Гх доза
— С*/р х Ср
интервал между введениями
где F — биодоступность лекарственного вещества. Для предуп-
реждения создания токсического или, напротив, неэффектив-
ного уровня лекарственных веществ в крови при определении
интервалов между введениями лекарств необходимо учитывать
значение периода их полуэлиминации.
Биодоступность — это соотношение между дозой введенного
в организм лекарственного вещества и его количеством, посту-
пившим в кровоток. При внутривенном введении лекарствен-
ных веществ их биодоступность составляет 100% (F= 1). Био-
доступность лекарственных веществ при их пероральном при-
менении индивидуальна для каждого пациента и варьирует для
различных препаратов. Вещества, подвергающиеся значитель-
ным метаболическим превращениям при первом прохождении
печени, при пероральном применении могут не оказывать эф-
фекта (например, нитроглицерин, лидокаин).
Экскреция
Основная часть лекарственных веществ выводится из орга-
низма путем почечной экскреции. Липофильные лекарствен-
ные вещества после фильтрации в клубочках почек могут реаб-
сорбироваться в почечных канальцах путем пассивной диффу-
зии. В процессе метаболизма лекарственных веществ в орга-
низме образуются гидрофильные метаболиты, что способству-
ет их выведению почками (см. главу 4).
Ионизация слабых кислот и оснований зависит от pH мочи,
поэтому для повышения почечной экскреции некоторых ле-
карственных веществ можно изменять pH мочи. Так, напри-
мер, применение бикарбонатов вызывает сдвиг pH мочи в ще-
лочную сторону, что приводит к усилению почечной экскре-
ции аспирина, так как способствует ионизации и снижению
степени липофильности препарата.
В проксимальных канальцах почек активно секретируются
слабые кислоты и основания. Таким путём из организма выво-
дятся, например, пенициллины.
Экскреция лекарственных веществ с желчью. Некоторые ле-
карственные вещества (например, стильбэстрол), накаплива-
ясь в печени, выводятся с жёлчью в кишечник, где могут по-
вторно всасываться в кровь, т.е. совершать в организме кишеч-
но-печеночную циркуляцию. Кишечно-печеночная циркуляция
лекарств способствует увеличению продолжительности их на-
хождения в организме.
13
4.	Метаболизм лекарственных веществ в организме
Цитохром Р-450
зависимое окисление
Индукция ферментов			Некоторые средства усиливают синтез ферментов
Фармакогенетика
Иногда отмечается генетически
обусловленное снижение
активности ферментов
(например,медленное	,
ацетилирование) '
АРОМАТИЧЕСКОЕ
ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ
Фенобарбитал
Пропранолол
Дифенин
Амфетамин
Варфарин
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ N-ДЕЗАЛ-
КИЛИРОВАНИЕ
Морфин
Р-450 НЕЗАВИСИМОЕ
ОКИСЛЕНИЕ
Адреналин
Восстановление
Преднизолон
Налоксон
Гидролиз
Фаза I
Лекарство
(липофильное)
Метаболиты

R
R
ОН
RNH2
RNHCH3
rch2nh2
RCHO
RCR'
II
О
Некоторые средства
ингибируют ферменты
(циметидин, этанол)
Печень
Фаза II
Конъюгация
Конъюгация
RCHR‘
ОН
с глюкуроновой
кислотой
с серной кислотой
с аминокислотами
(глицином)
с глутатионом
метилирование
ацетилирование
R1COOR2 R^OOH+R^H
RCONHR1 -ЖСООН+И^Нг
Усиление метаболизма
других лекарственных
средств
Варфарина
Пероральных
контрацептивов
Угнетение метаболизма
лекарственных средств
(например, варфарина)
Метаболиты
(гидрофильные)
Почечная экскреция
Новокаин
Аспирин
Лидокаин
Метаболизм первого прохождения
__________________________________ При пероральном применении все
лекарства до поступления в системный кровоток проходят через печень
Некоторые лекарства при пероральном применении
не активны (лидокаин, нитроглицерин)
Метаболизм лекарственных веществ в организме приводит
к следующим последствиям:
1)	лекарственные вещества становятся гидрофильными, что
ускоряет их выведение из организма через почки (показано в
правой части рисунка), так как при этом снижается их реаб-
сорбция в почечных канальцах;
2)	образующиеся метаболиты лекарственных веществ обыч-
но обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда
метаболиты лекарственных веществ более активны, чем перво-
начальные средства. Например, диазепам (транквилизатор) ме-
таболизируется в активные метаболиты нордиазепам и оксазе-
пам. Про-лекарства сами не активны, но в организме в процес-
се метаболизма превращаются в активные вещества. Напри-
мер, противопаркинсоническое средство леводопа (см. главу 26)
оказывает эффект, превращаясь в организме в дофамин, а ме-
тилдопа (гипотензивное средство; см. главу 15) действует, ме-
таболизируясь в а-метилнорадреналин.
Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществ-
ляется в печени. Выделяют два основных типа реакций метабо-
лизма лекарств в организме.
Реакции I фазы. В процессе этих реакций лекарственные ве-
щества переходят в более полярные и более водорастворимые
метаболиты, чем исходное лекарственное средство (в левой ча-
сти рисунка), за счет присоединения или освобождения актив-
ных функциональных групп (например, —ОН, -NH2, -SH).
Основными реакциями 1 фазы являются реакции окисления.
Катализаторами этих реакций являются ферменты, называемые
оксидазами смешанного действия (цитохром Р-450). Субстрат-
ная специфичность этих энзимов очень низка, поэтому они
окисляют различные лекарственные вещества (примеры пока-
заны в верхней части рисунка слева). К другим реакциям I фазы
относятся процессы восстановления (в левой части рисунка в
центре) и гидролиза (в нижней части рисунка слева).
Реакции II фазы. Лекарственные вещества и их метаболиты,
образующиеся в результате реакций 1 фазы, могут быть недо-
статочно полярными и поэтому не могут экскретироваться поч-
ками. В печени путем коиыогации с различными эндогенными
веществами они превращаются в гидрофильные соединения (в
центре рисунка).
Повторное применение некоторых лекарственных средств (в
верхней части рисунка) приводит к повышению скорости син-
теза цитохрома Р-450 (индукция ферментов). Это способствует
усилению метаболизма лекарственных и других веществ, раз-
рушающихся этими ферментами (в верхней части рисунка спра-
ва). С другой стороны, некоторые лекарственные средства, на-
против, ингибируют микросомальные ферменты (в верхней ча-
сти рисунка), усиливая действие других веществ, инактивиру-
ющихся этими энзимами (в верхней части рисунка справа).
Следует отметить, что интенсивность метаболизма лекар-
ственных веществ зависит также от генетических особенностей
организма (фармакогенетика), возраста и некоторых заболева-
ний — особенно тех, при которых отмечается нарушение фун-
кции печени.
14
Полярность лекарственных веществ
Некоторые лекарственные вещества (например, галламин;
см. главу 6) являются высоко полярными соединениями, по-
этому при физиологических значениях pH они бывают полно-
стью ионизированными. Такие лекарственные средства слабо
или совсем не метаболизируются в организме, их продолжи-
тельность действия зависит в основном от скорости экскреции
почками. Большинство лекарственных веществ являются ли-
пофильными и значительно связываются с белками плазмы
крови. Липофильные лекарственные средства, связанные с бел-
ками плазмы крови, не фильтруются в клубочках почек, а их
свободная (не связанная с белками) часть может реабсорбиро-
ваться из почечных канальцев в кровь, поэтому такие лекар-
ства могут оказывать продолжительное действие, если их выве-
дение из организма зависит только от скорости почечной экс-
креции. В целом лекарственные вещества в процессе метабо-
лизма становятся более полярными (гидрофильными), поэто-
му легче выводятся из организма почками.
Метаболизм лекарств в печени
Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществ-
ляется в печени, в меньшей степени в других внутренних орга-
нах (например, в желудочно-кишечном тракте, лёгких, почках).
Лекарственные средства, введенные перорально, абсорбируясь
из тонкого кишечника, поступают в систему воротной вены и в
печень, где они могут метаболизироваться (например, морфин,
пропанолол). Этот процесс называется «метаболизмом первого
прохождения». Метаболизм первого прохождения может осу-
ществляться не только в печени, но и в других внутренних орга-
нах. Например, аминазин сильнее метаболизируется в кишеч-
нике, чем в печени.
Реакции I фазы
Реакции 1 фазы представлены преимущественно реакциями
окисления, а также восстановления и гидролиза.
Микросомальные оксидазы смешанной функции. В метаболизме
лекарственных веществ принимает участие большое количество
различных ферментов, локализованных в микросомах (везику-
лах) эндоплазматического ретикулума, образующихся при го-
могенизации тканей. Из гомогенатов тканей микросомы могут
быть выделены с помощью дифференциального центрифуги-
рования.
В микросомальном окислении лекарственных веществ уча-
ствуют никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФ), мо-
лекулярный кислород и два ключевых фермента: (I) флавопро-
теин — НАДФ-цитохром-Р-450-редуктаза; и (II) гемопротеин —
цитохром Р-450. Известно большое число изоформ (изоэнзи-
мов) цитохрома Р-450 с различной, но часто совпадающей суб-
стратной специфичностью.
Реакции II фазы
Реакции II фазы обычно протекают в печени, к ним отно-
сятся процессы конъюгации лекарственных веществ или их ме-
таболитов, образующихся в результате реакций I фазы с эндо-
генными веществами. Образующиеся конъюгаты обычно ме-
нее активны, чем исходное вещество. Эти соединения облада-
ют высокой полярностью, поэтому хорошо экскретируются
почками.
Факторы, влияющие на метаболизм
лекарственных веществ в организме
Индукция ферментов. Некоторые лекарственные средства (на-
пример, фенобарбитал, карбамазепин, этанол и особенно рифам-
пицин) и полютанты (например, полициклические углеводороды
табачного дыма) вызывают индукцию (повышение активнос-
ти) микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме
лекарств. Механизм этого явления не совсем ясен. Известно,
что некоторые вещества влияют на специфические участки ДНК,
активируя синтез соответствующих ферментов (обычно изоэн-
зимов цитохрома Р-450). Лекарственные средства индуцируют
не только микросомальные ферменты, но и ферменты другой
локализации. Так, например, возможна лекарственная индук-
ция алкогольдегидрогенезы, которая локализуется в цитоплаз-
ме клеток печени.
Угнетение активности ферментов. При снижении активности
ферментов, инактивирующих лекарственные вещества, возможно
развитие побочных эффектов, связанных с длительной цирку-
ляцией этих соединений в организме. Лекарственные средства
угнетают различные изоэнзимные формы цитохрома Р-450 и
поэтому нарушают метаболизм только тех веществ, которые раз-
рушаются этими ферментами. Так, например, циметидин за-
медляет метаболизм таких потенциально токсичных лекарствен-
ных средств, как теофиллин, варфарин и фенитоин. Эритроми-
цин, ингибируя систему цитохрома Р-450, повышает активность
теофиллина, варфарина, карбамазепина и дигоксина.
Генный полиморфизм. Влияние генетических факторов на дей-
ствие лекарственных веществ в организме изучает фармакоге-
нетика. Ответные реакции организма на введение лекарств но-
сят индивидуальный характер и подчиняются Гауссовому рас-
пределению. Эти факты свидетельствуют о том, что действие
лекарств в организме зависит от многих факторов. Возможны
различные ответные реакции организма на введение лекарствен-
ных средств. Всё население по ответной реакции на введение
некоторых лекарств может быть разделено на несколько групп,
что предполагает существование генного полиморфизма. При-
мером генного полиморфизма является гидроксилирование про-
изводных хинина. В среднем около 8% населения являются сла-
быми гидроксиляторами, поэтому лекарственные вещества, под-
вергающиеся гидроксилированию в печени (например, пропра-
нолол и метопролол; см. главу 15), в организме таких пациен-
тов действуют более продолжительно.
Ацетилирование лекарственных веществ. Существует генети-
ческий полиморфизм N-ацетилтрансферазы печени. Так, изве-
стно, что около 50% населения быстро ацетилируют изониазид
(противотуберкулезное средство), тогда как другие — медлен-
но. Способность медленно инактивировать изониазид связана
с уменьшением активности печеночной N-ацетилтрансферазы,
что наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У лиц с мед-
ленной инактивацией изониазида (медленных ацетиляторов)
чаще наблюдается кумуляция этого препарата в организме и
усиление выраженности его побочных эффектов. Имеются све-
дения о полиморфизме ацетилирования и других лекарствен-
ных средств (например, гидралазина, новокаинамида).
Псевдохолинэстераза плазмы крови. Этот фермент кодирует-
ся четырьмя генами. Относительно редко (1 случай на 2500)
отмечается атипичная форма псевдохолинэстеразы, что спо-
собствует повышению активности и удлинению действия (от 6
минут до 2 часов или более) дитилина (часто применяемый
миорелаксант).
Возраст. Интенсивность метаболизма лекарств зависит от воз-
раста. Так, например, у новорождённых, особенно недоношен-
ных, элиминация лекарств существенна замедлена, так как у
них снижены активность микросомальных энзимов печени и
почечная экскреция. Однако уже в течение первых четырех
недель жизни наблюдается быстрое их развитие. В связи с тем,
что имеются возрастные особенности действия лекарств в орга-
низме, существуют различные способы расчета доз лекарствен-
ных веществ для детей различного возраста (см. Британский
национальный формуляр).
У людей пожилого возраста отмечается замедление метабо-
лизма лекарственных веществ в печени и снижение экскретор-
ной функции почек (что является более важным). К 65 годам
интенсивность гломерулярной фильтрации уменьшается на 30%,
а в каждый последующий год снижается еще на 1-2% (из-за
уменьшения почечного кровотока и снижения числа клеток).
Поэтому пациентам пожилого возраста необходимо снижать
дозы лекарственных веществ, особенно средств центрального
действия (например, опиоидов, бензодиазепинов, антидепрес-
сантов), к действию которых они наиболее чувствительны (за
счет возрастных изменений в головном мозге).
Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность
Метаболиты лекарственных веществ могут оказывать токси-
ческое действие на различные органы, в том числе на печень.
Так, например, парацетамол (широко используемый слабый
анальгетик-антипиретик) обычно подвергается в печени глю-
куронизации и сульфатации. Однако при использовании пре-
парата в высоких дозах процессы его глюкуронизации и суль-
фатации нарушаются, и он начинает конъюгировать с гл юта -
тионом. При истощении запасов глютатиона в организме мо-
жет отмечаться опасная для жизни гепатотоксическая кумуля-
ция препарата (см. главу 44).
15
5.	Местные анестетики
Местные анестетики
Строение
Снаружи
АМИДЫ
Р*а
Лидокаин
Тримекаин
7,9
•7.9
СН
NH
СО
СН3
Закрытый
№*-канал
Мембрана аксона (покой)
Открытый
Na -канал
Закрытый канал
(инакгивирование)
Бупивакаин
8.1
СН2
ЭФИРЫ
Кокаин
Анестезин
Дикаин
Новокаин
8,3
8,9
Ne^
NH2
с=о
Аксон
Влияние pH
сн2
снг
xNetj
Местные
анестетики
Большинство местных анестетиков — слабые
основания, которые могут существовать в
ионизированной (протонной) форме
В+Н* п» ВН*
Соотношение между этими двумя формами
определяется по формуле:
ВН
log — «рК,-рН
0	например: 8.4-7,4=1
Следовательно, преобладает ионизиро-
ванная форма (10:1)
-70 мВ
-50 мВ
Потенциал действия
Внутри
вн«в+н
Порог ПД не достигнут
В+Н
Дикаин
Большинство анестетиков
Снаружи
Лекарство прочно
связывается
в инактивированном
При остаточном
потенциале
канал становится
инактивированным
Местные анестетики (в верхней части рисунка слева) — это
средства, вызывающие местную потерю чувствительности тка-
ней, блокируя проведение импульсов в нервных волокнах. В
первую очередь они устраняют чувство боли. Большинство ме-
стных анестетиков являются слабыми основаниями и при
рН=7,4 находятся в основном в ионизированной (протонной)
форме (в нижней части рисунка слева). Местные анестетики
проникают в нервы в неионизированной (липофильной) фор-
ме, но внутри аксона могут превращаться в ионизированные
молекулы. Проникая в аксон, они блокируют №*-кяналы, пре-
пятствуя генерации потенциала действия (в нижней части ри-
сунка).
К местным анестетикам чувствительны все нервные волок-
на, хотя, как правило, мелкие нервные волокна более чувстви-
тельны, чем крупные. Благодаря этому происходит последова-
тельное выключение различных видов чувствительности тка-
ней: в первую очередь выключается болевая чувствительность,
затем температурная, в последнюю очередь — тактильная. При
использовании местных анестетиков в высоких дозах блокиру-
ются и двигательные нервные волокна. Местные анестетики
различаются по силе и продолжительности действия, токсич-
ности, способности всасываться через слизистые оболочки.
Наряду с местноанестезирующим действием препараты этой
группы могут оказывать целый ряд резорбтивных эффектов.
Так, например, местные анестетики обладают кардиодепрес-
сивным действием, оказывают существенное влияние на ЦНС.
Синтетические вещества вызывают седативный эффект, хотя
иногда могут возникать волнение и беспокойство, возможно,
из-за угнетения центральных тормозных синапсов. В высоких
дозах местные анестетики могут вызывать диплопию и другие
нарушения зрения, в токсических дозах — судороги и кому;
результатом их тормозного воздействия на уровне продолгова-
того мозга является угнетение дыхания и сердечной деятельно-
сти. Кокаин оказывает преимущественно стимулирующее вли-
яние на ЦНС, но при использовании препарата в высоких до-
зах возбуждение ЦНС сменяется её угнетением. При отравле-
нии кокаином смерть наступает от угнетения дыхательного цен-
тра.
Одним из наиболее широко используемых местных анесте-
тиков является лидокаин (лигнокаин). Препарат эффективен
при всех видах местной анестезии, действие его развивается
быстро и продолжается около 90 минут. Сходным с лидокаи-
ном действием обладает прилокаин, но он является менее ак-
тивным и менее токсичным, так как более интенсивно метабо-
лизируется в организме. Препаратом длительного действия яв-
ляется бупивакаин. Его эффект проявляется в среднем через 30
минут после введения и продолжается до 8 часов. Бупивакаин
часто используют для эпидуральной анестезии для обезболива-
ния родов. Анестезин (бензокаин) плохо растворим в воде, по-
этому используется только для поверхностной анестезии невос-
паленных тканей (например, слизистой ротовой полости и глот-
ки). Более токсичные препараты, дмканн (аметокаин) и кока-
ин, имеют ограниченное применение. Кокаин первоначально
использовался для поверхностной анестезии, когда желатель-
ным было его сосудосуживающее действие (например, на сли-
зистой носа). Глазные капли с дикаином используют в офталь-
мологии для анестезии роговицы, однако и в этом случае пред-
почтение отдается менее токсичным местным анестетикам ок-
сибупрокаину и проксиметакаину, так как они оказывают мень-
шее раздражающее действие.
При использовании местных анестетиков возможно появле-
ние аллергических реакций, которые наиболее часто отмеча-
ются в ответ на введение новокаина (прокаина) и других эфи-
ров парааминобензойной кислоты.
16
Натриевые каналы
В мембранах нервных волокон имеются специфические
Na+-каналы, которые состоят из а-субъединицы (большого
гликопротеина) и двух меньших р-субъединиц (гликопротеи-
нов). а-субъединица имеет четыре идентичных домена, каж-
дый из которых состоит из шести покрытых мембранами «-спи-
ралей (SI-S6). 24 цилиндрические спирали, располагаясь ра-
диально внутри мембраны, формируют центральный канал.
Функция р-субъединиц не изучена. Как именно функциониру-
ют Na^-каналы, неизвестно, но их проводимость (gNa+) выра-
жается следующим образом: gNa+ = gNa+ m3h, где gNa+ — мак-
симально возможная проводимость, a m и h - константы про-
водимости, которые зависят от величины потенциала мембра-
ны. На рисунке эти константы показаны схематически как фи-
зические ворота внутри канала. Во время потенциала покоя
большинство h-ворот открыто, а m-ворота закрыты (канал зак-
рыт). Медленная деполяризация вызывает открытие т-ворот
(канал открыт), но быстрая деполяризация во время генерации
потенциала действия вновь приводит к закрытию Na+-канала
(инактивация канала). Последовательность этих процессов по-
казана на рисунке (слева направо), h-ворота представлены че-
тырьмя позитивно заряженными S4 спиралями, которые зак-
рывают канал, продвигаясь к наружной части мембраны, в от-
вет на ее деполяризацию, h-ворота (в период инактивации) могут
перекрестно связывать S3 и S5 спирали; эти процессы протека-
ют во внутренних устьях канала.
Потенциал действия
Если достаточное число Na+ -каналов открыто, то количе-
ство входящих в аксон Na+ превышает количество выходящих
К+, что в дальнейшем приводит к деполяризации мембраны.
Это способствует еще большему открытию Na^-каналов, в ре-
зультате чего происходит дальнейшая деполяризация мембра-
ны, что приводит к открытию еще большего числа Na+-кана-
лов и так далее. Быстрый поток Na+ внутрь клетки вызывает
деполяризацию мембраны до равновесного №+-потенциала
(около 4-67 mV). Затем инактивация №+-каналов и продолжа-
ющийся ток IC приводит к реполяризации мембраны. В даль-
нейшем натриевый насос восстанавливает потерянные К+ и уда-
ляет избыточные Na+.
Механизм действия местных анестетиков
Местные анестетики проникают внутрь аксона в форме ли-
пофильных оснований. Внутри нервного волокна местные ане-
стетики переходят в ионизированную (протоновую) форму и
вызывают блок Na+-каналов в результате соединения с «рецеп-
тором». Таким образом, четвертичные (полностью ионизиро-
ванные) местные анестетики действуют внутри нервного во-
локна, а неионизированные соединения (например, анестезин)
растворяются в мембране, блокируя №+-каналы полностью или
частично. Как ионизированные, так и неионизированные мо-
лекулы местных анестетиков блокируют №+-каналы, предуп-
реждая открытие h-ворот (т.е. вызывая инактивацию каналов).
В итоге инактивируется так много №+-каналов, что число от-
крытых Ма+-каналов падает ниже определенного минимума,
необходимого для достижения критического уровня деполяри-
зации, в результате потенциал действия не генерируется и воз-
никает нервный блок. Отмечено, что нервный блок усиливает-
ся пропорционально усилению нервной стимуляции. Это свя-
зано с тем, что большая часть молекул местных анестетиков (в
их ионизированной форме) входит в №+-каналы при их от-
крытии, вызывая инактивацию большего числа этих каналов.
Химическая структура местных анестетиков
Местные анестетики состоят из липофильной (часто арома-
тическое кольцо) и гидрофильной частей (обычно вторичный
или третичный амин), соединенных эфирной или амидной
связью.' По химической структуре местные анестетики подраз-
деляются на замещенные анилиды (амиды) и сложные эфиры.
Эффекты
местных анестетиков
Действие местных анестетиков может быть:
1)	местным — включает блокаду нервных волокон, а также
прямое действие на гладкую мускулатуру сосудов;
2)	региональным — заключается в потере чувствительности
тканей (болевой, температурной, осязательной и др.) и изме-
нении тонуса сосудов, находящихся в зоне действия блокиро-
ванного нерва;
3)	общим (резорбтивным) — возникает вследствие всасыва-
ния вещества в кровь или его внутривенного введения.
Местные анестетики могут оказывать влияние на сердце (этот
вопрос обсуждается в 17-й главе). В высоких дозах местные
анестетики могут оказывать кардиотоксическое действие.
Влияние разных местных анестетиков на гладкую мускулату-
ру сосудов различно. Кокаин суживает сосуды, так как оказыва-
ет симпатомиметическое действие, угнетая обратный нейро-
нальный захват норадреналина, тогда как новокаин расширяет
сосуды. Большинство амидов в малых концентрациях сосуды
суживают, а в более высоких — расширяют. Препараты этой
группы (прилокаин, лигнокаин и бупивакаин) в терапевтических
дозах на месте применения обычно суживают сосуды, тогда
как их региональными эффектами является вазодилятация, воз-
никающая вследствие блокады симпатических нервов.
Продолжительность действия. Сила и продолжительность дей-
ствия местных анестетиков в основном зависит от степени их
липофильности, так как липофильные соединения легко про-
никают в клетку. Увеличению продолжительности анестезиру-
ющего эффекта также способствует сужение сосудов, так как
при этом замедляется всасывание анестетиков в кровь. Суже-
ние сосудов достигается путём добавления к растворам мест-
ных анестетиков сосудосуживающих средств — таких, как ад-
реналин, норадреналин или фелипрессин (вазоактивный пеп-
тид). Сосудосуживающие средства нельзя использовать для уси-
ления действия местных анестетиков при обезболивании паль-
цев рук и ног, так как они могут вызвать продолжительную
ишемию тканей и развитие гангрены.
Замещённые анилиды подвергаются дезалкилированию в пе-
чени, а эфиры парааминобензойной кислоты гидролизуются
псевдохолинэстеразой плазмы крови. Скорость метаболизма
местных анестетиков практически не влияет на продолжитель-
ность их действия в тканях.
Основные виды
местной анестезии
Поверхностная анестезия — анестетик наносят на раневую
поверхность или слизистые оболочки.
Инфильтрационная анестезия — раствором анестетика пос-
ледовательно пропитывают кожу и более глубокие ткани. Для
этого вида анестезии местные анестетики обычно используют
в сочетании с сосудосуживающими веществами.
Проводниковая анестезия — анестетик вводят по ходу нерва.
Существуют различные разновидности этого вида анестезии —
от внутрипульпарной до эпидуральной (анестетик вводят в про-
странство над твердой оболочкой спинного мозга) и спинно-
мозговой (анестетик вводят субарахноидально). Спинномозго-
вую анестезию технически выполнить значительно легче, чем
эпидуральную, но зато после эпидуральной анестезии отсут-
ствует такое осложнение спинномозговой анестезии, как го-
ловная боль.
Внутривенная региональная анестезия. Анестетик вводится
внутривенно в обескровленную ветвь сосуда. Наложенный на
конечность жгут не позволяет лекарству поступить в систем-
ный кровоток.
17
6.	Лекарственные средства,
действующие на нервно-мышечную передачу
Под влиянием нервного импульса происходит деполяриза-
ция мембран нервных окончаний мотонейронов, что приводит
к увеличению тока Са2+ в клетку, который в свою очередь спо-
собствует высвобождению ацетилхолина путем экзоцнтоза (в
верхней части рисунка). Ацетилхолин диффундирует в синап-
тическую щель и связывается с н-холниорецепторами концевых
пластинок мышечных клеток. Обратимая связь ацетилхолина с
рецепторами (в нижней части рисунка) приводит к открытию
катионных каналов концевой пластинки, вызывая ток Na+ и в
меньшей степени К+. Возникающая деполяризация (локаль-
ный синаптический потенциал) распространяется по всей мем-
бране клетки, а достигнув определенной величины, приводит к
генерации потенциала действия и мышечному сокращению.
Ацетилхолин отскакивает от рецепторов в синаптическую щель
и быстро гидролизуется ацетил холинэстеразой, которая нахо-
дится в постсинаптической мембране вблизи рецепторов.
Нервно-мышечная передача может быть усилена введением
антихолинэстеразных средств (ингибиторов холинэстеразы) (в
нижней части рисунка слева), которые ингибируют аиетилхо-
линэстеразу и уменьшают гидролиз ацетилхолина в синапти-
ческой щели (см. главу 8). Прозерин (неостигмин) и пиридос-
тигмин используют для лечения миастении и устранения мио-
релаксации после хирургического вмешательства. Передозировка
антихолинэстеразных средств приводит к накоплению избытка
ацетилхолина, что вызывает стойкую деполяризацию постси-
наптической мембраны. Антихолинэстеразные средства потен-
цируют также влияние ацетилхолина на мускариночувствитель-
ные рецепторы (м-холинорецепторы), но эти эффекты блоки-
руются м-холиноблокатором атропином (см. главу 7).
Курареподобиые средства (средства, вызывающие нервно-мы-
шечный блок; миорелаксанты периферического действия; спра-
ва) используют в анестезиологии для расслабления скелетной
мускулатуры во время хирургических операций, а также для
предупреждения мышечных сокращений во время электросу-
дорожной терапии (ЭСТ). Большинство применяемых в меди-
цине миорелаксантов конкурируют с ацетилхолином за рецеп-
торы, но не вызывают открытия ионных каналов. Эти «конку-
рентные» препараты уменьшают деполяризацию постсинапти-
ческой мембраны, вызываемую ацетилхолином, до уровня ниже
порога потенциала действия и тем самым приводят к обрати-
мому параличу мышц. Деполяризующие миорелаксанты также
действуют на холинорецепторы нервно-мышечного синапса, но,
напротив, вызывают открытие ионных каналов. Их действие
не устраняется введением антихолинэстеразных средств. Такой
эффект оказывает дитнлии (суксаметоний) — единственное ле-
карство этого типа, используемое в клинике.
Некоторые лекарственные средства (в верхней части рисун-
ка слева) блокируют нервно-мышечную передачу, действуя пре-
синаптически, угнетая высвобождение ацетилхолина.
18
Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холи-
на и ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) при участии энзима аце-
гилхолинтрансферазы (холинацетилазы). Холин захватывается
нервными окончаниями из экстрацеллюлярной жидкости с по-
мощью специального холинового переносчика, локализован-
ного на концевой мембране.
Экзоцнтоз. Ацетилхолин накапливается в нервных оконча-
ниях в цитоплазме и в синаптических везикулах (каждая вези-
кула содержит около 1000—3000 молекул ацетилхолина). Когда
потенциал действия достигает нервных окончаний, в них вхо-
дит Са, вызывающий продвижение везикул к внешней мемб-
ране. При этом в течение 1 миллисекунды из везикул высво-
бождается несколько сот «квантов» ацетилхолина. Этот про-
цесс, называемый «квантовым высвобождением ацетилхолина»,
чувствителен к изменению внеклеточной концентрации Са2\
Двухвалентные ионы Mg2+, Со24" и Мп2+, являясь антагониста-
ми Са2+, угнетают передачу возбуждения в холинергическом
синапсе.
Холинорецепторы нервно-мышечных синапсов могут активи-
роваться никотином, и поэтому называются «никотиночувствм-
тельными» (н-холинорецепторами). Н-холинорецептор нервно-
мышечных синапсов состоит из четырех различных белковых
субъединиц (Р, у, $ и двух а), располагающихся в мембране
таким образом, что они окружают ионный канал, через кото-
рый проходят катионы (в основном Na+). Молекулы ацетилхо-
лина связываются с двумя а-субъединицами, вызывая их кон-
формационные изменения, в результате чего происходит от-
крытие канала на 1 миллисекунду.
Миастения — это аутоиммунное заболевание, при котором
нарушается нервно-мышечная передача, так как циркулирую-
щие антитела (IgG) приводят к уменьшению числа функцио-
нирующих холинорецепторов в скелетной мускулатуре. Основ-
ными средствами для лечения миастении являются ингибито-
ры холинэстеразы, которые увеличивают содержание ацетил-
холина в синаптической щели. Иммунологическое лечение за-
болевания включает назначение иммунодепрессантов предни-
золона и азатиоприна (см. главу 43). Улучшить мышечную
активность при миастении может плазмаферез, при котором из
организма удаляется часть плазмы крови, в результате чего сни-
жается уровень циркулирующих иммунных комплексов в кро-
ви. При миастении может быть показана и тимэктомия (удале-
ние вилочковой железы).
Лекарственные средства пресиналтического действия
Лекарственные средства, угнетающие высвобождение ацетил-
холина. Ботулиновый токсин, продуцируемый анаэробной ба-
циллой Clostridium botulinum (см. главу 37), является чрезвычай-
но сильным экзотоксином, способным угнетать высвобожде-
ние ацетилхолина из пресинаптической мембраны. Механизм
этого действия остаётся неизвестным. С. botulinum являются при-
чиной серьёзных пищевых отравлений, которые сопровожда-
ются развитием мышечного паралича. Ботулиновый токсин типа
А используют при лечении некоторых видов дистоний — та-
ких, как блефароспазм и стробизм. При этих заболеваниях ма-
лые дозы токсина вводят в соответствующую мышцу, чтобы
вызвать ее паралич, продолжающийся около 12 недель. Нервно-
мышечную блокаду могут вызвать аминогликозидные антибио-
тики (например, гентамицин), так как они тормозят ток Са2+,
необходимый для экзоцитоза. Этот нежелательный эффект ами-
ногликозидов обычно развивается при их комбинированном
применении с другими средствами, нарушающими нервно-
мышечную передачу. Применение аминогликозидов может ухуд-
шать течение миастении.
Курарелодобные средства недеподяризующего
(конкурентного) действия
Миорелаксанты недеполяризующего действия обычно имеют
громоздкую молекулу, и большинство из них содержат 2 атома
четвертичного азота (два катионных центра). Препараты этой
группы, связываясь с н-холинорецепторами концевой пластинки,
препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Мио-
релаксанты вводят внутривенно. Они не проникают через ге-
матоэнцефалический барьер и плаценту. Выбор миорелаксанта
часто зависит от его побочных эффектов, которые включают
либерацию гистамина, м-холиноблокирующее, ганглиоблоки-
рующее и симпатомиметическое действие. Скорость появле-
ния и продолжительность нервно-мышечного блока зависят от
дозы миорелаксанта и других факторов (например, от приме-
нения энфлурана, потенцирующего действие миорелаксантов
этого типа, или первоначального использования дитилина).
Тубокурарин был введен в клиническую практику в 1942 г.
Он оказывает относительно продолжительное миорслаксирую-
щее действие (30—60 минут). Тубокурарин блокирует ганглии,
вызывая гипотензию, а также стимулирует высвобождение ги-
стамина у некоторых пациентов, что также может способство-
вать снижению артериального давления.
Галламин может вызвать нежелательную тахикардию за счет
блокады м2-холинорецепторов (подтип холинорецепторов, ко-
торые преобладают в миокарде). Препарат не обладает гангли-
облокирующим действием и не вызывает либерацию гистамина.
ТТанкуроний — это стероидный препарат, обладающий дос-
таточно продолжительным миорелаксирующим действием. Он
не оказывает ганглиоблокирующего действия и не вызывает выс-
вобождение гистамина. Однако он оказывает дозозависимое ат-
ропиноподобное влияние на сердце, что проявляется в разви-
тии тахикардии.
Векуроний и атракурий — это часто используемые недеполя-
ризующие курарелодобные средства. Продолжительность мио-
релаксирующего действия векурония зависит от скорости его
инактивации в печени и составляет в среднем 20-30 минут.
Препарат не обладает кардиоваскулярными эффектами. Его
используют преимущественно при коротких оперативных вме-
шательствах. Атракурий действует 15-30 минут. Этот препарат
стабилен только при низких температурах и pH. При нормаль-
ных значениях pH и температуры тела препарат спонтанно
инактивируется в плазме крови, поэтому его элиминация не
зависит от выделительной функции печени и почек. Это пре-
парат выбора для пациентов с нарушениями функции этих ор-
ганов. Атракурий может вызвать высвобождение гистамина, что
проявляется гиперемией кожных покровов и артериальной ги-
потензией.
Рокуроиий — это новый недеполяризующий миорелаксант с
продолжительностью миорелаксирующего эффекта около 30
минут. Его действие характеризуется быстрым началом миоре-
лаксации (через 1-2 мин), что сходно с эффектом дитилина.
Препарат не вызывает кардиоваскулярных эффектов.
Курареподобные средства деполяризующего действия
Дитилин (суксаметоний, сукцинил-холин) используют в ос-
новном из-за его быстрого и очень короткого миорелаксирую-
щего действия (3-7 минут). В норме препарат быстро гидроли-
зуется в плазме крови псевдохолинэстеразой. У пациентов с
генетически обусловленной атипичностью этого фермента ми-
орелаксирующее действие дитилина может продолжаться в те-
чение нескольких часов. Дитилин вызывает стойкую деполя-
ризацию концевой пластинки и не разъединяется быстро с ре-
цепторами, тем самым вызывая продолжительную активацию
рецептора. В период первоначальной нестойкой деполяриза-
ции концевой пластинки возникает кратковременное напря-
жение мышечных волокон, что сопровождается фибриллярны-
ми подергиваниями мышц. Нервно-мышечный блок возника-
ет в результате: (I) инактивации потенциалзависимых №+-ка-
налов в мембранах мышечных волокон, что препятствует гене-
рации потенциалов действия; (П) трансформации активиро-
ванных рецепторов в неактивное состояние, при котором они
нс восприимчивы к ацетилхолину. Одним из основных побоч-
ных эффектов дитилина является мышечная боль, появляюща-
яся на следующий день после применения препарата и связан-
ная с повреждением мышечных волокон во время их фибрил-
лярных подёргиваний, а также с высвобождением К+ из кле-
ток. При повторном введении дитилина (без атропина) может
возникать брадикардия (м-холиномиметический эффект).
19
7.	Вегетативная нервная система
Симпатическая система
Парасимпатическая система
а
а
а
02
Pi
02
01/02
а
а
02
0/02
а
02
а
а
02
а
02
Эффекты
[ Норадреналин	-____
Действие
на органы
Расширение
зрачка (мидриаз)
Секреция слюны
Сужение
Расширение
Повышение силы
и частоты сердечных
сокращений
Расширение бронхов
Снижение моторики
и тонуса кишечника
Сокращение
сфинктеров ЖКТ
Гликогенолиз
Глюконеогенез
Сокращение капсулы1
Адреналин
Расслабление
Сокращение сфинктера
Повышение или
снижение тонуса
миометрия
(зависит от
гормонального статуса)
Эякуляция
Потоотделение
Пилоэрекция
__ Преобладающие
адренорецепторы
Селезёнка(+)______
Мозговое вещество
надпочечников, (+)
Потовые железы(ч-)
Пиломоторные
мышцы(ч-) - ~ *
<-)
Сердце(+)
Сфинктеры ЖКТ(+)
Печень(+)
Матка(+)
Слюнные
железы(+)
Радиальная
мышца радужки(+)
Семявыносящий
прото к(+)
Семянные
пузырьки(-)
Мочевой пузырь(-)
Сфинктер! -»-)
Дыхательные
пути(-)
Кишечник(-)
Кровеносные |(+)
сосуды
Высвобождение	Высвобождение
--------—Постганглионарные
нейроны
(-) Сердце
(+) Кишечник
(-) Сфинктер
(+) Прямая кишка
Преганглио-
нарные нейроны
(+) Слёзная
железа
(+) Слюнные
железы
(+) Круговая
мышца радужки
(+) Мочевой
пузырь
(+) Дыхательные
пути
(+) Сокращение
венозных
сфинктеров
полового члена
(+) Цилиарная
мышца
(-) Сфинктеры ЖКТ
(+) Железы ЖКТ
(+) Поджелудочная
железа
(* не у человека)
Примечание:
Средний
мозг
Продол-
говатый
мозг
(+) - усиление
(-) = угнетение
работы органов
_____| Ацетилхолин [
Действие
на органы
Эффекты
Усиление секреции
Сужение зрачка
(миоз)
Усиление
аккомодации
Секреция жидкой
слюны
Уменьшение силы и
частоты сердечных
сокращений
Сужение бронхов
Усиление секреции
желез бронхов
Повышение
моторики и тонуса
Расслабление
Повышение секреции
Усиление
экзокринной и
эндокринной функции
Мочеиспускание
Дефекация
Эрекция
В симпатической системе:
(4-) для а-адренорецепторов
(-) для p-адренорецепторов
Ё
ф
i
Функционирование различных систем организма человека (на-
пример, пищеварительной, сердечно-сосудистой и др.) контро-
лируется вегетативной нервной (и эндокринной) системой. Ра-
бота вегетативной нервной системы осуществляется по принци-
пу отрицательной обратной связи с участием множества аффе-
рентных (чувствительных) нервных волокон, которые передают
информацию центрам в гипоталамусе и продолговатом мозге.
Эти центры контролируют работу вегетативной нервной систе-
мы, которая анатомически подразделяется на два отдела: симпа-
тический (в левой части рисунка) и парасимпатический (в правой
части рисунка). Многие органы иннервируются обоими отдела-
ми вегетативной нервной системы, которые в основном оказы-
вают противоположное воздействие. Влияние симпатической (в
левой части рисунка) и парасимпатической (в правой части ри-
сунка) стимуляции на различные органы показано во внутрен-
них столбцах, а результаты этого влияния — в боковых столбцах.
Симпатические нервы (в левой части рисунка) выходят из
тораколюмбальной области спинного мозга (Т|-Ьз). Их синап-
сы расположены либо в паравертебральных, либо п преверте-
бральных ганглиях и нервных сплетениях, находящихся в
брюшной полости. Постганглионарные немислинизированные
нервные волокна (в левой части рисунка) иннервируют боль-
шинство внутренних органов.
Из симпатических нервных окончаний высвобождается ме-
диатор норадреналин (в верхней части рисунка слева).
Инактивацаия этого медиатора происходит в основном путём
его обратного нейронального захвата. Некоторые преганглио-
нарные симпатические волокна непосредственно подходят к
мозговому слою надпочечников, который продуцирует и выс-
вобождает в кровоток адреналин. Норадреналин и адреналин
оказывают влияние на внутренние органы, стимулируя а-, р|-
или [^-адренорецепторы (в левой части рисунка).
Преганглионарные волокна (в правой части рисунка) пара-
симпатической нервной системы выходят из центральной не-
рвной системы в составе черепно-мозговых нервов (особенно
HI, VII, IX и X), а также третьего и четвертого сакральных
спинальных корешков. Преганглионарные волокна парасим-
патических нервов значительно длиннее, чем у симпатических
нервов, так как ганглии парасимпатических нервов часто рас-
положены в самих внутренних органах (в правой части рисунка).
20
Нервные окончания постганглионарных парасимпатических
волокон (в правой части рисунка) выделяют ацетилхолин (в вер-
хней части рисунка справа), который воздействует на органы,
стимулируя мускариночувствительные рецепторы (м-холино-
рецепторы). Ацетилхолин в синаптической щели инактивиру-
ется энзимом анетилхолинэстеразой.
Все преганглионарные нервные волокна (симпатические и
парасимпатические) миелинизированы и в своих окончаниях
высвобождают ацетилхолин, который вызывает деполяризацию
ганглионарных нейронов, активируя никотиночувствитсльныс
рецепторы (н-холинорецепторы).
Адреналин воспроизводит большинство эффектов симпати-
ческой нервной системы, то есть он является симпатомимети-
ком (см. главу 9). Эллиот в 1904 г. высказал предположение,
что адреналин — это медиатор симпатической анервной систе-
мы, но Дейл в 1910 г. показал, что основным медиатором этой
системы является норадреналин,
Эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Эти
эффекты наиболее ярко проявляются при развитии «реакции
страха или бегства». Среди возбуждающих и тормозных эф-
фектов можно отмстить следующие:
I)	расширение зрачка (больше света достигает сетчатки);
2)	расширение бронхов (способствует усилению легочной вен-
тиляции);
3)	увеличение силы и частоты сердечных сокращений; по-
вышение артериального давления (больше крови требуется для
усиленной работы скелетной мускулатуры — бег!);
4)	сужение сосудов кожи и внутренних органов и расшире-
ние сосудов скелетной мускулатуры (необходимое перерасп-
ределение крови в мышцы);
5)	для снабжения организма дополнительной энергией про-
исходит стимуляция гликогенолиза и повышается уровень глю-
козы в крови. Тонус желудочно-кишечного тракта и мочевого
пузыря снижается.
Адренорецепторы подразделяются на два главных типа: а-ад-
ренорецепторы, через которые опосредуются возбуждающие эф-
фекты катехоламинов, тогда как их тормозные эффекты в ос-
новном связаны со стимуляцией $-адренорецепторов (исключе-
нием являются а-адренорецепторы кишечника, стимуляция
которых приводит к уменьшению моторики и тонуса, и р-адре-
норецепторы сердца, активация которых усиливает работу орга-
на). Определить тип адренорецепторов можно: (I) с помощью
фентоламина или пропранолола, которые селективно блокиру-
ют соответственно только а- или Р-адренорецепторы; (II) по
чувствительности различных тканей к адреналину (А), норад-
реналину (НА) и изадрину (изопреналину) (И). По силе воз-
действия на а-адренорецепторы эти вещества можно располо-
жить в следующей последовательности: НА>А>И, на р-адре-
норецепторы сильнее действует изадрин (т.е. И>>А>НА).
Р-адренорецепторы не однородны. Например, норадреналин
эффективно стимулирует p-адренорецепторы миокарда, но мало
или практически не действует на Р-адренорецепторы сосудов.
Р-адренорецепторы в зависимости от их чувствительности к раз-
личным лекарственным веществам подразделяют на два подти-
па: Р| (в сердце, гладкой мускулатуре кишечника) и Pi (в глад-
кой мускулатуре бронхов, сосудов и миометрия).
а-адреиорецепторы также подразделяются на два подтипа в
зависимости от их локализации на постсинаптической (аО или
пресинаптичсской (а2) мембране. Стимуляция пресинаптичес-
ких а2-адренорецепторов норадреналином, высвободившимся
из пресинаптической мембраны, снижает дальнейший выброс
медиатора (обратная отрицательная связь). Постсинаптические
а2-адренорецепторы встречаются в немногих тканях, напри-
мер, в головном мозге, гладкой мускулатуре сосудов (но и там
главным образом присутствуют а।-адренорецепторы).
Ацетилхолин — это медиатор, который высвобождается в
окончаниях:
I)	всех преганглионарных волокон (симпатических и пара-
симпатических);
2)	всех постганглионарных парасимпатических волокон;
3)	некоторых постганглионарных симпатических волокон
(терморегуляция секрецией потовых желез и расширение сосу-
дов скелетной мускулатуры);
4)	нервов, иннервирующих мозговой слой надпочечников;
5)	соматических нервов, иннервирующих скелетную муску-
латуру;
6)	некоторых нейронов центральной нервной системы.
Халннорецепторы подразделяются на никотиночувствитель-
ные (н-холинорецепторы) и мускариночувствительные (м-хо-
линорецепторы) — в основу этого деления положена чувстви-
тельность холинорецепторов к мускарину или никотину.
М-холинорецепторы. Ацетилхолин, высвобождающийся из
нервных окончаний постганглионарных парасимпатических во-
локон, действует на м-холинорецепторы; эти эффекты могут
блокироваться атропином. Существуют три подтипа м-холино-
рецепторов: мь м2 и mj. М|-холинорсцспторы находятся в клет-
ках головного мозга и париетальных клетках желудка, м2-холи-
норецепторы локализованы в сердце, а Mj-холинорецепторы —
в гладкой мускулатуре и железах. За исключением пирензепнна
(гастроцепина), который избирательно блокирует М|-холино-
рецепторы (см. главу 12), применяемые в клинике агонисты и
антагонисты м-холинорецепторов либо слабо, либо совеем не
проявляют избирательности в отношении различных подтипов
этих рецепторов.
Н-холинорецепторы находятся в ганглиях (в том числе и ви-
доизмененных) и в мозговом слое надпочечников, эти рецеп-
торы могут быть селективно блокированы введением гексаме-
тония. Н-холинорецепторы в нервно-мышечных синапсах ске-
летной мускулатуры не угнетаются гексаметонием, но блоки-
руются тубокурарином. Таким образом, н-холинорецепторы в
ганглиях и нервно-мышечных синапсах различны, хотя оба типа
этих рецепторов стимулируются никотином и поэтому называ-
ются никотиночувствительными.
Эффекты ацетилхолина
Мускариноподобные (м-холиномиметические) эффекты ацетил-
холина отмечаются при возбуждении парасимпатической не-
рвной системы (кроме потоотделения и вазодилятации), они в
основном противоположны эффектам стимуляции симпатичес-
кой системы. Эти эффекты включают: сужение зрачка (миоз),
спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкое видение)
(см. главу 10), обильное слюноотделение, сужение бронхов,
повышение секреции бронхиальных желез, артериальную ги-
потензию (обусловленную брадикардией и вазодилятацией),
увеличение моторики и секреции желудочно-кишечного трак-
та, сокращение гладкой мускулатуры мочевого пузыря и уси-
ленное потоотделение.
Никотиноподобные (н-холиномиметические) эффекты ацетил-
холина включают эффекты стимуляции симпатических и пара-
симпатических ганглиев. Однако влияние ацетилхолина на ган-
глии значительно слабее, чем на м-холинорецепторы, поэтому
в итоге преобладают парасимпатические эффекты. Влияние
ацетилхолина на симпатические ганглии может быть проде-
монстрировано на примере изменения артериального давления
при введении ацетилхолина на фоне предварительной блокады
м-холинорецепторов атропином. При этом внутривенное вве-
дение ацетилхолина в большой дозе приводит к повышению
артериального давления, так как вследствие стимуляции сим-
патических ганглиев и мозгового слоя надпочечников развива-
ется сужение сосудов и тахикардия.
21
8. Холинергические средства
Холиномиметики
М-холиномиметики
Метахолин
Карбахолин
Бетанехол
Пилокарпин
Эдрофоний
Прозерин
Пиридостигмин
(фосфороргани-
ческие соединения)
Антихолинэстеразные
средства
Ацетилхолин
Н-холиномиметмки
Ганглиоблокаторы
М-холиноблокаторы
Никотин
Карбахолин (слабый)
Антихолинэстеразные
средства
Бензогексоний
Арфонад
Избыток никотина
(деполяризирующий
блок)
Н-холимо-
рецепторы
О О
О
Преганглионарный
парасимпатический нейрон
-----7
Атропин
Скополамин
Тропикамид
Циклодол
Прегамглионарный
симпатический нейрон
Норадреналин
Н-холино-
рецепторы
о о
о
о
Ацетилхолин
Симпатические
эффекты
и норецелго
Парасимпатические
эффекты

Ацетилхолин, выделяющийся окончаниями постганглионар-
ных нейронов парасимпатических нервов (в левой части ри-
сунка), оказывает воздействие на различные органы, активи-
руя мускарнночувствительиые рецепторы (м-холияорецепторы).
Ацетилхолин обычно вызывает возбуждающие эффекты, ис-
ключением является его угнетающее влияние на сердце (через
n.vagus) (см. главу 17). Лекарственные средства, которые вос-
производят эффекты ацетилхолина, называются «холиномнме-
тиками» и подразделяются на две группы:
I) холиномиметики прямого действия (агонисты м- н н-холн-
яорецепторов);
2) антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы),
стимулирующие холинорецепторы за счет накопления в синапсе
ацетилхолина.
Агонисты м-холииорецепторов (м-холиномиметики) (в верхней
части рисунка слева) имеют несколько показаний к клиничес-
кому применению. Пилокарпин (в глазных каплях) используют
для снижения внутриглазного давления у пациентов с глауко-
мой (см. главу 10). Карбахолин и бетанехол используют очень
редко. В основном их назначают для стимуляции гладкой мус-
кулатуры кишечника и мочевого пузыря при послеоперацион-
ной атонии этих органов и при задержке мочеиспускания, если
нсп обструкции мочеиспускательного канала (например, в не-
врологической практике).
Антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы) (в
левой части рисунка) оказывают слабое влияние на ганглии, их
никотиноподобные (н-холиномиметические) эффекты прояв-
ляются главным образом в стимуляции нервно-мышечной про-
водимости. Ингибиторы холинэстеразы применяют при миас-
тении, а также для устранения эффектов миорелаксантов кон-
курентного действия.
Антагонисты м-холинорецепгторов (м-холиноблокаторы) (в ниж-
ней части рисунка в центре) блокируют действие ацетилхоли-
на, высвобождающегося из окончаний постганглионарных во-
локон парасимпатических нервов. Основные эффекты м-хо-
линоблокаторов показаны на рисунке в главе 7. Следует отме-
тить, что чувствительность различных эффекторных органов,
получающих парасимпатическую иннервацию, к действию м-
холиноблокаторов значительно варьирует. Так, например, слюн-
ные, бронхиальные и потовые железы высоко чувствительны к
действию этих препаратов, а для расширения зрачка, паралича
аккомодации и устранения влияния n. vagus на сердце требуются
большие дозы м-холиноблокаторов. Еще более высокие концен-
трации препаратов необходимы для уменьшения парасимпати-
ческого влияния на тонус гладкой мускулатуры кишечника и
мочевого пузыря. Наиболее резистентна к действию м-холино-
блокаторов секреция соляной кислоты в желудке (см. главу 12).
Атропин, гиоецнн (скополамин) и другие м-холиноблокато-
ры используют:
1)	в анестезиологии для снижения угнетающего действия
блуждающего нерва на сердце и для подавления секреции брон-
хиальных желез;
2)	для подавления спазма кишечника, например, при синд-
роме раздражённой кишки;
3)	для снижения желудочной секреции (пирензепин; см. гла-
ву 12);
22
4)	при паркинсонизме (циклодол; см. главу 26);
5)	для предупреждения проявлений болезни укачивания (ско-
поламин; см. главу 30);
6)	для расширения зрачка с целью осмотра глазного дна (тро-
пикамид) и для расслабления ресничной мышцы (см. главу 10);
7)	в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме (ип-
ратропий; см. главу 11).
Проведение возбуждения через вегетативные ганглии сти-
мулируют агонисты н-холинорецепторов (н-холиномиметики),
а устраняют ганглиоблокаторы (вещества, избирательно бло-
кирующие н-холинорецепторы ганглиев). Н-холиномиметики
в клинике практически не используют, а ганглиоблокаторы
применяют в основном в анестезиологии.
Холиномиметики
Агонисты н-холинорецепторов (н-холииомнметики) оказыва-
ют многочисленные эффекты, так как стимулируют н-холино-
рецепторы как парасимпатических, так и симпатических ганг-
лиев. В результате стимуляции симпатических ганглиев разви-
ваются тахикардия, сужение сосудов и артериальная гипертен-
зия. Парасимпатические эффекты проявляются в стимуляции
перистальтики кишечника, увеличении слюноотделения, по-
вышении секреции бронхиальных и кишечных желез. Препа-
раты этой группы не находят клинического применения.
Агонисты м-холииорецепторов (м-холиномиметики) возбуждают
мускариночувствительные рецепторы (м-холинорецепторы),
обычно оказывая стимулирующие эффекты. Важным исключе-
нием является их влияние на сердце, где активация доминиру-
ющих м2-холинорецепторов приводит к уменьшению частоты
и силы сердечных сокращений. Стимуляция м2-холинорецеп-
торов через Gj-белок приводит к угнетению аденилатциклазы,
чем и объясняется отрицательный инотропный эффект аце-
тилхолина (Ацх). р, у-субъединицы Gj-белка усиливают ^-про-
водимость в миокарде, вызывая гиперполяризацию мембран и
развитие брадикардии (см. главу 17). Ацетилхолин, активируя
Mj-холинорецепторы, повышает секрецию желез и усиливает
сокращение гладкой мускулатуры. Стимуляция этих рецепто-
ров приводит к активации фосфолипазы С и образованию из
мембранных фосфоинозитидов вторичных мессенджеров ино-
зитол-1,4,5-трифосфата (И₽з) и диацилглицерола (см. главу 1).
ИР3 повышает содержание Са2+ в цитоплазме клеток и, таким
образом, приводит к усилению сокращения гладкой мускула-
туры и секреции желез. Внутривенное введение ацетилхолина
вызывает расширение сосудов, так как способствует высвобож-
дению оксида азота (NO) из эндотелия сосудов (см. главу 16).
Однако большинство кровеносных сосудов не имеет парасим-
патической иннервации, а физиологическая роль м-холиноре-
цепторов сосудов пока остаётся неизвестной.
Эфиры ацетилхолина. Карбахолин и бетанехол — это четвер-
тичные аммониевые соединения, поэтому они не проникают
через гематоэнцефалический барьер. Препараты не гидролизу-
ются ацетилхолинэстеразой, вследствие чего обладают более
продолжительным действием, чем ацетилхолин.
Пилокарпин является производным третичного азота, что
обеспечивает его липофильность. Это позволяет лекарству при
местном применении в виде глазных капель свободно прони-
кать в роговицу глаза и проходить через гематоэнцефаличес-
кий барьер при пероральном и парентеральном применении.
Антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы).
Это холиномиметики непрямого действия. Основная часть ин-
гибиторов холинэстеразы (прозерин, пиридостигмин) являют-
ся четвертичными аммониевыми соединениями, поэтому нс
проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают
незначительной центральной активностью. Они плохо всасы-
ваются при пероральном применении. Физостигмин (эзерин) —
производное третичного амина, поэтому является более липо-
фильным. Он хорошо абсорбируется при пероральном и мест-
ном (в виде глазных капель) применении и проникает через
гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия. Ацетилхолин связывается с активными
центрами (анионным и эстеразным) ацетилхолинэстеразы и
вначале гидролизуется до свободного холина и ацетилирован-
ного энзима, затем распадается ковалентная ацетил-энзимная
связь. Примером ингибиторов холинэстеразы обратимого дей-
ствия является эдрофоний. Он связывается с активным (анион-
ным) центром холинэстеразы за счёт электростатических сил.
Эта связь не является ковалентной, поэтому она сохраняется
короткий промежуток времени (2-10 минут). Карбаминовые
эфиры (прозерин, пиридостигмин) подвергаются такому же двух-
ступенчатому распаду, как и ацетилхолин, однако разрушение
карбамил-энзимной связи происходит значительно медленнее
(от 30 минут до 6 часов). Фосфорорганические соединения (ар-
мии) вызывают фосфорилирование активного (эстеразного) цен-
тра фермента. Ковалентная фосфорно-энзимная связь очень
стабильна и холинэстераза остаётся неактивной в течение сот-
ни часов, поэтому фосфорорганические соединения относятся
к ингибиторам холинэстеразы необратимого действия. Они чрез-
вычайно токсичны и используются как инсектициды (дихло-
фос, хлорофос, тиофос) и боевые отравляющие вещества.
Эффекты антихолинэстеразных средств в основном подобны
эффектам агонистов м-холинорецепторов прямого действия,
вместе с тем они способны стимулировать передачу возбужде-
ния в нервно-мышечных синапсах. Ингибиторы холинэстеразы
в меньшей степени, чем м-холиномиметики, вызывают расши-
рение сосудов, так как оказывают воздействие лишь на немно-
гие сосуды, получающие холинергическую иннервацию. Проти-
водействовать сосудорасширяющим эффектам препаратов мо-
жет одновременная стимуляция симпатических ганглиев. Только
в высоких (токсических) дозах антихолинэстеразные средства вы-
зывают заметную брадикардию и артериальную гипотензию.
В токсических дозах ингибиторы холинэстеразы вначале вы-
зывают симптомы чрезмерной стимуляции м-холинорецепто-
ров: миоз (сужение зрачка), саливацию, потоотделение, суже-
ние бронхов, повышенную секрецию бронхиальных желёз, рвоту
и понос. Чрезмерная стимуляция н-холинорецепторов может
вызвать нервно-мышечную блокаду за счёт стойкой деполяри-
зации. Если лекарство липофильное (физостигмин, фосфорор-
ганические соединения), то могут возникнуть судороги, кома и
остановка дыхания. Реактиваторы холинэстеразы (пиридоксим,
изонитразин) могут разрушить фосфорно-энзимную связь, свя-
зываясь с фосфорорганическими соединениями и восстанав-
ливая активность фермента. Позднее это становится невозмож-
ным, потому что процесс «старения» усиливает фосфорно-эн-
зимную связь.
Антагонисты холинорецепторов
Ганглиоблокаторы вызывают артериальную гипотензию, мид-
риаз (расширение зрачка), сухость во рту, запор, задержку мочи
и импотенцию. Арфонад (триметафан) используют для получе-
ния управляемой артериальной гипотензии во время некото-
рых хирургических операций.
Антагонисты м-холннорецепторов (м-холииоблокаторы). Атро-
пин — это алкалоид, содержащийся в таких растениях, как кра-
савка (Atropa belladonna), белена, дурман. Атропин является сла-
бым стимулятором центральной нервной системы, особенно
центра n.vagus; при использовании в малых дозах может вызы-
вать брадикардию, а в высоких — тахикардию. Гносцнн (скопо-
ламин) обладает успокаивающим действием и часто вызывает
сонливость и амнезию. В токсических дозах оба лекарственных
препарата вызывают возбуждение, тревогу, галлюцинации и
кому. Эффекты м-холиноблокаторов показаны на рисунке в
главе 7. Студенты должны понимать, почему эти средства вы-
зывают расширение зрачков, нарушение зрения, сухость во рту,
запоры и затруднение мочеиспускания.
23
9. Адренергические средства
Окончание норадренергического нерва
Адреномиметики
НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ:
Эфедрин
Амфетамин
Фенамин
Кокаин
ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ:
АГОНИСТЫ а-АДРЕНО-
РЕЦЕПТОРОВ
“>/«2
Норадреналин
Адреналин
«2
Клофелин
а-метилнорадреналин
Меэатон
Метоксамин
АГОНИСТЫ Р-АДРЕНО-
РЕЦЕПТОРОВ
Р1/Р2
Адреналин
Изадрин
₽2
Сальбутамол
Тербуталин
Р,
Норадреналин
Добутамин
Дезаминирован- д
ные метаболиты *
Дофамин (ДА)
НА
Препятствуют
депонированию
в везикулах ,
* Обратный
\ захват 1
Выделение
норадреналина (НА)
* Фенилаланин
Тирозин
\ Тирозин-
Хгидроксилаэа
НА
ИРЭ+ДГ
цАМФ
Симпатические аффекты
Дофамин- р-гидро
ксилааа
ДОФА
\ ДОФА-
\ декарбоксилаза
Метаболиты
Симлатолитики
Резерпин
Октадин
Бетанидин
Адреноблокаторы
Инактивация
МАО — Моноаминоксидаза
КОМТ — Катехол-О-метилтрансфераза
3-адрено-
Рецелтор
адвмилатциклаза
НА! Препятствуют
высвобождению
а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
а,/<Хг
Феноксибензамин
Фентоламин
Празозин
Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Р1/Р2
Пропранолол +
Надолол**
Тимолол*
Пиндолол*
Окспренолол* *
Альпренолол*
Pi (кардио-
селективные)
Метопролол*
Атенолол**
Ацебутолол*
★ Внутренняя симпатоми-
метическая активность
+ наиболее липофильные
++ наименее липофильные
Симпатическая нервная система играет важную роль в регу-
ляции функции таких внутренних органов» как сердце и пери-
ферические сосуды. Основным медиатором» высвобождающимся
из симпатических нервных окончаний» является норадреналин,
но при некоторых формах стресса из мозгового слоя надпочеч-
ников может также высвобождаться адреналин. Эти катехола-
мины инактивируются главным образом путём обратного ней-
ронального захвата.
Адреномиметики (в левой части рисунка) — это лекарствен-
ные вещества, которые частично или полностью повторяют эф-
фекты норадреналина и адреналина. Они действуют либо не-
посредственно на а- и/ил и ^-адренорецепторы (в левой части
рисунка), или косвенно на пресинаптические окончания (в вер-
хней части рисунка слева), способствуя высвобождению но-
радреналина. Эффекты адренергической стимуляции показа-
ны на рисунке в главе 7.
Р2~ОДреиомиметики (агонисты р2-адренорецепторов) вызыва-
ют расширение бронхов и расслабляют гладкую мускулатуру
эндометрия, поэтому их применяют при бронхиальной астме
(см. главу II) и в качестве токолитиков для предотвращения
преждевременных родов. pj-адреномиметики (агонисты Pi-адре-
норецепторов) (добутамин) иногда используют при острой сер-
дечной недостаточности для стимуляции сократимости мио-
карда (см. главу 18). агадреномнметики (агонисты a।-адреноре-
цепторов) (например, мезатон) применяют как мидриатики
(см. главу 10) и в качестве средств» повышающих артериальное
давление. а2-адреномиметики (агонисты аг-адренорецепторов),
клофелин (клонидин) и метилдофа (действует после своего пре-
вращения в ложный медиатор — а-метилнорадреналин) явля-
ются гипотензивными средствами центрального действия (см.
главу 15).
Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики)
(например, фенамин, син. амфетамин) действуют в основном
пресинаптически, усиливая высвобождение норадреналина» ко-
торый стимулирует а- и Р-адренорецепторы. Эфедрин не толь-
ко увеличивает высвобождение норадреналина из пресинапти-
ческой мембраны, но также оказывает прямое стимулирующее
влияние на адренорецепторы. Эффекты эфедрина сходны с
действием адреналина, но более продолжительны. Эфедрин
оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС. Фена-
мин, который лучше проникает через гематоэнцефалический
барьер, обладает более выраженным психостимулирующим
эффектом, повышает настроение и жизненный тонус, а также
действует как анорексиген (понижает аппетит). К фенамину
может развиваться лекарственная зависимость, поэтому он ис-
пользуется очень редко (см. главу 31).
p-адреноблокаторы (антагонисты ^-адренорецепторов) (в ниж-
ней части рисунка справа) являются важными средствами для
лечения артериальной гипертензии (глава 15), стенокардии (см.
главу 16), нарушений сердечного ритма (см. главу 17) и глаукомы
24
(см, главу 10). а-адреноблокяторы (антагонисты а-адреиорецеп-
торов) (в центре рисунка справа) имеют ограниченное клини-
ческое применение. Празозин, селективный a i-адреноблокатор,
иногда используют для лечения артериальной гипертензии. Фе-
ноксибензамии, а-адреноблокатор необратимого действия, при-
меняют при феохромоцитоме для уменьшения а-адреномиме-
тических эффектов катехоламинов. Многие а-адреноблокато-
ры используют при различных нарушениях периферического
кровообращения, но обычно с малым успехом.
Сммпатолитики (в верхней части рисунка справа) либо исто-
щают запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин),
либо предотвращают его высвобождение. Их используют как
гипотензивные средства (см. главу 15).
Основное количество норадреналина, выделившегося в си-
наптическую щель, подвергается обратному нейрональному зах-
вату (захват I) с помощью высокоаффинной транспортной си-
стемы. Небольшие количества медиатора подвергаются экстра-
нейрональному захвату (захват 2) эффекторными клетками. Эк-
странейрональная транспортная система менее селективна и
легко насыщается.
МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехол-О-метилтранс-
фераза) — широко распространенные ферменты, которые раз-
рушают катехоламины. Угнетение МАО и КОМТ незначитель-
но усиливает эффекты стимуляции симпатической нервной
системы или введенных извне катехоламинов (норадреналина,
адреналина), так как катехоламины преимущественно инакти-
вируются, подвергаясь обратному захвату.
ai-адреиорецелторы расположены постсинаптически. Их ак-
тивация в некоторых тканях (гладкая мускулатура, слюнные
железы) вызывает увеличение содержания инозитол-1,4,5-три-
фосфата и цитозольного Са2+ (см. главу 1), в результате чего
повышается сократимость мышц (исключение гладкая муску-
латура кишечника) и увеличивается секреция желез.
аг-адренорецепторы расположены пресинаптически. Их ак-
тивация норадреналином снижает дальнейшее высвобождение
медиатора путем угнетения аденилатциклазы и понижения при-
тока Са2+ в период генерации потенциала действия.
Активация ^-адренорецепторов вызывает стимуляцию адени-
латциклазы, усиливая превращение АТФ в цАМФ. цАМФ дей-
ствует как «вторичный мессенджер», вызывая свойственный ак-
тивации рецептора эффект.
Симлотомиметики
Симпатомиметики имеют структурное сходство с норадрена-
лином, поэтому подвергаются обратному нейрональному зах-
вату (захват 1) нервными окончаниями, где вызывают выброс
норадреналина из везикул в аксоплазму. В аксоплазме некото-
рое количество медиатора метаболизируется МАО, но остав-
шийся норадреналин высвобождается в синаптическую щель и
возбуждает адренорецепторы.
Фенамии (амфетамин) нс разрушается МАО. Его перифери-
ческие эффекты (тахикардия, гипертензия) и центральное пси-
хостимулирующее действие главным образом связаны с усиле-
нием высвобождения катехоламинов из прссинаптической мем-
браны нервных окончаний. Д-амфстамин (дексамфетамин) ис-
пользуют при нарколепсии (патологической сонливости) и иног-
да для повышения двигательной активности у детей. К лекар-
ственным веществам амфетаминового ряда возникает
лекарственная зависимость (см. главу 31).
Кокаин является не только местным анестетиком (см. главу
5), но и симпатомиметиком, так как подавляет захват норадре-
налина нервными окончаниями. Препарат обладает выражен-
ным, психостимулирующим действием, что вызывает быстрое
развитие пристрастия.
Адреномиметикн. Эффекты адреномиметиков зависят от того,
какой тип адренорецепторов они стимулируют (а- или/и Р-
адренорецепторы), а также от выраженности компенсаторных
реакций, возникающих при их действии.
Адреналин и норадреналин разрушаются в кишечнике и об-
ладают короткой продолжительностью действия при паренте-
ральном введении из-за их быстрого обратного захвата и мета-
болизма. Адреналин повышает артериальное давление, увели-
чивая частоту и силу сердечных сокращений (ргадреномиме-
тический эффект). Стимуляция a-адренорсцепторов сосудов
приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а
активация [^-адренорецепторов вызывает расширение сосудов
скелетных мышц, при этом общее периферическое сопротив-
ление сосудов может значительно снижаться.
Норадреналин практически не влияет на р2-адренорецепто-
ры, а действуя на a-адренорецепторы сосудов, суживает их и
повышает артериальное давление, что приводит к появлению
рефлекторной брадикардии, которая превалирует над прямым
Pi-адреностимулирующим действием.
Инъекционное введение адреналина применяют при анафи-
лактическом шоке (см. главу 11).
p-адреномиметики. Изадрии (изопреналин) стимулирует р-
адренорецепторы, увеличивая частоту и силу сердечных сокра-
щений и вызывая расширение сосудов. В результате этого диа-
столическое давление снижается, а систолическое давление из-
меняется мало. р2~адреиомиметики (агонисты Рг-адренорецевто-
ров) не являются абсолютно селективными средствами. Они
обладают выраженным бронхорасширяющим действием при
использовании в дозах, в которых оказывают минимальное вли-
яние на сердце. Они не разрушаются моноаминоксидазой и,
вероятно, не подвергаются обратному нейрональному захвату.
Их используют главным образом при бронхиальной астме (см.
главу 11).
Адреноблокаторы
а-адреиоблокаторы уменьшают тонус артериальных и веноз-
ных сосудов, вызывая снижение периферического сопротивле-
ния сосудов и снижение артериального давления. Они извра-
щают прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне бло-
кады a-адрснорецепторов проявляется сосудорасширяющее
действие адреналина за счет активации р?-адренорецепторов, в
результате чего периферическое сопротивление сосудов пада-
ет. a-адреноблокаторы вызывают рефлекторную тахикардию,
которая сильнее выражена при использовании неселективных
препаратов, которые также блокируют пресинаптические аз-
адренорецепторы, в результате чего усиливается высвобожде-
ние норадреналина, который стимулирует р (-адренорецепторы
сердца. Празозин, селективный агадреноблокатор, вызывает
менее выраженную тахикардию.
p-адреноблокаторы различаются по степени их липофильно-
сти и кардиоселективности. Все они блокируют р|-адреноре-
цепторы сердца и одинаково эффективно понижают артери-
альное давление и предупреждают приступы стенокардии. Чем
более липофильны лекарства, тем быстрее они всасываются в
кишечнике, активнее подвергаются метаболизму в печени и
быстрее элиминируют из организма. Липофильные Р-адреноб-
локаторы проходят через гематоэнцефалический барьер и ока-
зывают центральное действие (например, нарушение сна). Кар-
диоселективностъ p-адреноблокаторов относительна и умень-
шается с увеличением дозы. Вместе с тем Ргадреноблокаторы
в меньшей степени вызывают сужение периферических сосу-
дов (симптом холодных рук и ног) и не уменьшают вызванную
физической нагрузкой гипогликемию (стимуляция глюконео-
генеза в печени идет через Рг-адренорецспторы). Кардиоселек-
тивные препараты могут оказывать слабое р2-адрсноблокирую-
щее действие и тем самым вызывать бронхоспазм у пациентов
с бронхиальной астмой, поэтому Р-адреноблокаторы не жела-
тельно назначать при этом заболевании. Некоторые Р-адрсноб-
локаторы обладают внутренней симпатомиметической актив-
ностью (частичные агонисты; см. главу 2), хотя клиническая
важность этого их свойства дискутируется (см. главу 16).
25
10. Лекарственные средства, действующие на глаза
Роговица
Образование
катаракты
Местные анестетики
Флуоресцин
Антибиотики
Противовирусные
средства
Противовоспали-
тельные средства
Радужка
МИДРИАЗ
М-холиноблокаторы
Тропикамид
Циклопентолат
а-адреномиметмки
Мезатон
МИОЗ
Пилокарпин
Ресничная мышца
ЦИКЛОПЛЕГИЯ
Атропин
Тропикамид
Циклопентолат
Хрусталик
Передняя
камера
Сокращение ресничной мышцы
натягивает склеральную шпору
и открывает трабекулярную сеть
Сужение
сосудов
оболочка
глаза
~ Склера
Круговая
мышца
радужки
Стекловидное
тело
Трабекулярная
сеть
Шлеммов
канал
Интрасклеральная
вена
(а-,0-АР)
Эписклеральная
вена
Склеральная шпора
"Радужка
Расширитель
мышцы
Приток
водянистой
влаги
Гпюкокортикостероиды
Антихолинэстеразные
средства
Сахарный диабет
Ресничное тело
р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Тимолол и другие
Диакарб
Адреналин
Ресничное тело
(Рг-адренорецепторы)
Приносящие кровеносные сосуды
(о^-адренорецепторы)
Ресничная мышца _______________
Сетчатка <
Ретинопатия
СОКРАЩЕНИЕ
(спазм аккомодации)
Пилокарпин и
др. м-холиномиметики
Антихолинэстераз-
ные средства
Физостигмин
Хлорохин
Сахарный диабет
Артериальная
гипертензия
Гипербарическая
оксигенация у
новорождённых
Глаз — это выпуклая сферическая камера, наружная обо-
лочка которой состоит из богатой коллагеном склеры. Нор-
мальное внутриглазное давление составляет около 15 мм рт.ст.»
при повышении внутриглазного давления развивается глауко-
ма. Баланс водянистой влаги глаза поддерживается ресничным
(цилиарным) телом путем регуляции оттока жидкости через
трабекулярную систему в Шлеммов канал. При глаукоме от-
крытоугольной формы из-за патологических изменений в тра-
бекулярной сети, приводящих к снижению оттока внутриглаз-
ной жидкости, внутриглазное давление увеличивается до 24 мм
рт.ст. и более. Повышение внутриглазного давления может
вызвать повреждение зрительного нерва. Обычно повышенное
внутриглазное давление удается снизить, увеличивая отток внут-
риглазной жидкости с помощью м-холиномиметмков — таких,
как пилокарпин (в нижней части рисунка слева), или понижая
образование водянистой влаги с помощью различных лекар-
ственных средств (например, Р-адреноблокатора тимолола).
Передняя склера глаза переходит в роговицу (в верхней час-
ти рисунка слева). Прозрачность роговицы обеспечивается за
счет особого строения коллагеновых волокон. Многие манипу-
ляции — такие, как тонометрия (измерение внутриглазного дав-
ления) и удаление инородного тела из роговицы, требуют ис-
пользования местных анестетиков. Для обнаружения повреж-
дения в эпителии роговицы в глаз обычно закапывают флуо-
ресцин, который в зоне повреждения начинает светиться зеле-
ным светом. При аллергическом конъюнктивите и химических
ожогах роговицы используют местные противовоспалительные
средства (см. главу 33). При инфекционных поражениях глаз
химиотерапевтические средства часто применяют совместно с
противовоспалительными препаратами, так как последние
уменьшают резистентность микроорганизмов к антибактери-
альной терапии.
Радужка (в левой части рисунка в середине) имеет две мыш-
цы: круговую мышцу, получающую парасимпатическую иннер-
вацию, и радиальную мышцу, которая иннервируется симпа-
тическими нервными волокнами. М-холиноблокаторы и а-ад-
реномиметики расширяют зрачок (вызывают мидриаз), в то вре-
мя как м-холиномиметики и а-адреноблокаторы суживают
зрачок (вызывают миоз).
М-холиномиметики вызывают сокращение ресничной мышцы,
получающей парасимпатическую иннервацию, что приводит к
расслаблению цинновой связки и увеличению кривизны хрус-
талика, в результате чего глаз устанавливается на ближнюю точку
видения (возникает спазм аккомодации). М-холиноблокаторы,
напротив, вызывают расслабление ресничной мышцы (циклон-
леппо), в результате чего возрастает натяжение цинновой связ-
ки, уменьшается кривизна хрусталика и развивается паралич
аккомодации, глаз устанавливается на дальнее видение.
Аккомодационную способность глаза обеспечивает хруста-
лик. Помутнение хрусталика называется «катарактой*. К раз-
витию катаракты может приводить применение некоторых ле-
карственных веществ (например, глюкокортикоидов).
Сетчатка глаза является частью центральной нервной систе-
мы. Лекарственные средства, как правило, оказывают слабое
воздействие на сетчатку, так как плохо проникают через гема-
торетинальный барьер. Однако некоторые лекарства (хлорохин,
хинин, этамбутол), а также гипербарическая оксигенация у
новорожденных могут вызывать повреждение сетчатки глаза.
26
Ресничное (цилиарное) тело хорошо васкуляризировано, оно
участвует в образовании внутриглазной жидкости. Клетки эпи-
телия ресничного тела содержат АТФазу и карбоангидразу. Они
селективно абсорбируют Na+ из стромы и транспортируют его
в межклеточную щель, которая открывается только на стороне
выхода внутриглазной жидкости. Гиперосмолярность в меж-
клеточной щели вызывает движение воды из стромы, способ-
ствуя постоянному току водянистой влаги. В эпителии реснич-
ного тела осуществляется пассивная фильтрация жидкости;
около 30% внутриглазной жидкости может быть образовано уль-
трафильтрацией.
Трабекулярная сеть. Водянистая влага поступает в переднюю
камеру глаза через зрачок и оттекает в Шлеммов канал (веноз-
ный синус склеры — круговой канал в лимбе) и в итоге — в
эписклеральные вены. Трабекулярная сеть угла передней каме-
ры глаза (Фонтановы пространства) — это крыша Шлеммова
канала, своеобразный фильтр, через который водянистая влага
поступает в венозный синус.
Глаукома
Глаукома — это группа заболеваний глаза, основным прояв-
лением которых является повышение внутриглазного давления.
Глаукома может привести к потере зрения. Это заболевание
встречается у 1% лиц старше 40 лет. При осмотре глазного дна
у больных глаукомой диск глазного нерва кажется вогнутым
из-за потери нервных волокон. Механизм дегенерации нервных
волокон нс ясен, но предполагают, что в этом процессе может
принимать участие механический фактор или/и локальная
ишемия. Наиболее часто встречается открытоугольная (хрони-
ческая) форма болезни. При глаукоме закрытоугольной формы
уменьшен угол между роговицей и радужкой (угол передней
камеры глаза). Иногда угол закрывается полностью, препят-
ствуя оттоку водянистой влаги, в результате чего внутриглаз-
ное давление повышается. Во время этих приступов происхо-
дит повреждение сетчатки, поэтому внутриглазное давление
должно быть снижено как можно быстрее. Для снижения внут-
риглазного давления используют глазные капли с пилокарпи-
ном, при необходимости — в сочетании с внутривенным вве-
дением диакарба (ацетазоламида) и гипертонического раствора
маннитола для ускорения выведения воды из организма. Диа-
карб ингибирует карбоангидразу ресничного тела, снижая син-
тез бикарбоната. Это ведёт к угнетению транспорта Na+ и умень-
шению образования внутриглазной жидкости, так как транс-
порт Na+ зависит от концентрации бикарбоната.
Пилокарпин, являясь третичным амином, быстро диффун-
дирует через роговицу во внутриглазную жидкость. Препарат
понижает внутриглазное давление, вызывая сокращение рес-
ничной мышцы, что приводит к натяжению склеральной шпо-
ры, растягиванию трабекулярной сети и усилению оттока во-
дянистой влаги из передней камеры глаза.
Физостигмин из-за его местного раздражающего действия при
глаукоме используют редко. Применение при глаукоме анти-
холинэстеразных средств необратимого действия (например,
эхотиопада) повышает риск катаракты.
Все м-холиномиметики вызывают миоз, приводящий к на-
рушению ночного видения и возникновению жалоб на затума-
нивание зрения. Спазм аккомодации, который увеличивает
близорукость и вызывает нарушение зрения, обычно не беспо-
коит больных глаукомой. Однако некоторые пациенты тяжело
переносят этот эффект.
Р-адреноблокаторы. Тимолол — препарат выбора при глауко-
ме открытоугольной формы. Он блокирует [^-адренорецепто-
ры ресничного тела, что ведет к снижению секреции внутри-
глазной жидкости. Кроме того, тимолол может блокировать р-
адренорецепторы афферентных кровеносных сосудов. Возни-
кающее в результате этого сужение сосудов уменьшает процесс
ультрафильтрации и образование водянистой влаги. Тимолол
не оказывает свойственного пилокарпину нежелательного дей-
ствия на глаз, однако его способность хорошо всасываться мо-
жет быть причиной развития брадикардии и бронхоспазма у
больных бронхиальной астмой, поэтому р-адреноблокаторы
(даже селективные р]-адреноблокаторы) противопоказаны па-
циентам с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью,
блокадами сердца и брадикардией.
Адреналин и а-адреномиметики понижают внутриглазное дав-
ление за счет сужения кровеносных сосудов ресничного тела.
Снижение внутриглазного давления может обеспечить комби-
нированное применение а-адреноблокаторов и р-адреномиме-
тиков (особенно Рг-адреномиметиков). Эти средства увеличи-
вают отток внутриглазной жидкости сильнее, чем понижают ее
образование, предположительно за счет расширения эпискле-
ральных вен. ГУанетцдин увеличивает и пролонгирует действие
адреналина, блокируя его захват тканями.
Как альтернатива лекарственной терапии при глаукоме мо-
жет быть использована лазерная трабекулярная хирургия. Под
местной анестезией хирург, используя аргонный или диодный
лазер, наносит около 100 ровных насечек на внутренней по-
верхности трабекулярной сети. Лазерные «ожоги» вызывают
местное уплотнение ткани, которое оказывает влияние на со-
седние непораженные участки, расширяя отверстия в трабе-
кулярной сети и увеличивая отток внутриглазной жидкости.
При глаукоме закрытоугольной формы делают отверстие на
периферии радужки. Это вмешательство способно купировать
острый приступ глаукомы, так как способствует частичному
оттоку внутриглазной жидкости через зрачок.
Лечение больных глаукомой закрытоугольной формы дает
хорошие результаты, чего нельзя сказать о лечении пациентов
с открытоугольной формой заболевания, так как нет данных,
свидетельствующих о долгосрочном эффекте медикаментозной
и лазерной терапии.
Мидриатики
Для осмотра глазного дна необходимо расширение зрачка —
мидриаз. Для офтальмоскопии в основном используют м-хо-
линоблокаторы короткого действия, например, тропнкамед и
циклопентолат, которые вызывают мидриаз и циклоплегию. ц-
адреномиметик мезатон (фенилэфрин) вызывает мидриаз без
изменения реакции зрачка на свет и без нарушения процесса
аккомодации. После завершения осмотра глазного дна можно
использовать физостигмин или пилокарпин в качестве антаго-
нистов мидриатиков. Мидриаз, вызванный введением мезато-
на, может быть устранён применением а-адреноблокаторов (на-
пример, тимоксамина). Мидриаз может привести к обострению
глаукомы закрытоугольной формы у пациентов старше 60 лет.
27
11.	Лекарственные средства, применяемые
при бронхиальной астме, поллинозе и анафилаксии
Аллергены
Пыльца растений
Шерсть животных
Клещи
Лекарства:
Антибиотики
Препараты железа
Аспирин и др.
Укус
Медиаторы
СПАЗМОГЕНЫ
Гистамин
Лейкотриены
(ЛТС^ЛТО^
Простагландины
(ПГО2)
Фактор активации
тромбоцитов (ФАТ)
Антиген
IgE
- Кромолин-натрий
Гранулы
Глюкокортмко-^^/К
стероиды	J \
ЮЕ
Тучная клетка
Местно
беклометазон
Местно
кромолин- •
натрий 'Перорально
- * “
Антигистаминные
средства
Поллиноэ
Астемизол
Терфенадин
Супрастин
Хемотаксические
факторы: ЛТВ* ФАТ
Медиаторы ч—
Генерализированное
I выделение
Анафилаксия
Лечение
Адреналин
Глюкокортико-
стероиды
Антигистаминные
средства
Сосудистый
коллапс
Бронхоспазм
Кожная сыпь
Отёк слизистой носа и глотки
Рвота
Нос и глотка
3-адреномиметики
Лёгкие
Эпизодически
Бронхиальная
астма
n. vagus
Слизь
Отёк
Воспаление
Бронхолитики
Ра-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Сальбутамол
Тербуталин
Сальметерол
КСАНТИНЫ
Теофиллин
Аминофиллин
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Ипратропий
(аэрозоль)
Бронхоспазм
Глюкокортикостероиды
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ
Беклометазон
Будесонид
ПЕРОРАЛЬНЫЕ
Преднизолон
Патогенез таких аллергических заболеваний, как бронхиаль-
ная астма, поля ин оз и анафилаксия, связан со следующими
основными процессами: поступающие в организм антигены вза-
имодействуют с фиксированными на поверхности тучных кле-
ток антителами (иммуноглобулинами Е, IgE), что приводит к
синтезу и высвобождению из этих клеток различных медиато-
ров (в левой части рисунка). Если выброс медиаторов носит
локальный характер, то может развиваться поллиноэ (в верх-
ней части рисунка справа) или бронхиальная астма (в нижней
части рисунка справа), а генерализованное выделение медиа-
торов вызывает анафилаксию, которая является редкой, но опас-
ной аллергической реакцией (наиболее часто отмечается при
применении пенициллинов). Антигены, вызывающие аллерги-
ческие реакции, называются «аллергенами» (в верхней части
рисунка слева).
Бронхиальная астма — это воспалительное заболевание, при
котором эпизодически появляются нарушения бронхиальной
проходимости (приступы удушья экспираторного типа), свя-
занные с бронхоспазмом, выраженным отеком слизистой брон-
хов и гиперсекрецией бронхиальных желёз (в нижней части
рисунка справа). Постепенно хроническое воспаление дыха-
тельных путей приводит к формированию необратимых морфо-
логических изменений в тканях бронхов. Существует две раз-
новидности бронхиальной астмы (примечание: в Англии ис-
пользуется классификация бронхиальной астмы, предложенная
Rackermann в 1918 году): экзогенная и эндогенная форма. Развитие
экзогенной бронхиальной астмы (соответствует атопической
форме) связано с воздействием различных внешних аллергенов,
а развитие эндогенной формы заболевания с ними не связано.
При бронхиальной астме лёгкой формы или средней тяжести
препаратами первого ряда являются р2-алреномиметики корот-
кого действия (в центре рисунка справа), применяемые по мере
необходимости ингаляционно. Если потребность в использо-
28
вании р2-адреномиметиков возникает чаще одного раза в день,
то их комбинируют с регулярным ингаляционным применени-
ем глюкокортикостероидов (в нижней части рисунка справа) и
кромолин-натрия (интала). При бронхиальной астме тяжелой
формы fa-адреномиметики короткого действия сочетают с ин-
галяционным применением глюкокортикостероидов в высоких
дозах и при необходимости с препаратами второго ряда, таки-
ми, как сальметерол (ингаляционно), ипратропиум (ингаляци-
онно), пролонгированные формы теофиллина (перорально).
Некоторым больным при недостаточной эффективности этих
средств показано пероральное применение глюкокортикосте-
роидов (обычно преднизолон; см. главу 33).
Астматический статус (Status asthmaticus). При астматичес-
ком статусе обычная лекарственная терапия не является эф-
фективной. Астматическое состояние — показание для неотлож-
ной госпитализации пациентов.
При развитии анафилаксии (в нижней части рисунка слева)
необходимо немедленное внутримышечное (а при возможнос-
ти внутривенное) введение адреналина каждые 10 минут до нор-
мализации артериального давления. Наилучший эффект дает
парентеральное введение глюкокортикостероидов в течение
нескольких часов до улучшения состояния пациентов. Может
быть полезным внутривенное применение антигистаминных
средств (например, супрастина).
Поллииоз — это аллергическое заболевание, вызываемое
пыльной растений и характеризующееся преимущественным по-
ражением слизистых оболочек дыхательных путей и глаз. Не-
которые симптомы этого заболевания устраняются примене-
нием антигистаминных препаратов. Высоко эффективным яв-
ляется интраназальное (капли в нос) введение глюкокортикос-
тероидов. При аллергическом конъюнктивите в качестве вспо-
могательного средства могут быть использованы глазные кап-
ли с инталом.
Иммуноглобулины Е (IgE) являются основной группой реа-
гинов — антител, принимающих участие в аллергических реак-
циях (к реагинам также относятся некоторые IgG). Содержа-
ние специфических антител в крови бальных аллергическими
заболеваниями может быть увеличено в 100 и более раз по срав-
нению с их уровнем у здоровых людей. IgE* фиксированные на
поверхности тучных клеток с помошью Рс-фрагмента, облада-
ют способностью перекрестно связываться с антигенами. Это
приводит к увеличению притока Са2+ в тучные клетки и спо-
собствует их дегрануляции.
Тучные клетки находятся практически во всех тканях орга-
низма. В цитоплазматических гранулах этих клеток содержит-
ся основной запас гистамина в организме (в комплексе с гепа-
рином и АТФ). Высвобождение гистамина из тучных клеток
увеличивается при повышении внутриклеточной концентрации
Са2+. цАМФ понижает содержание Са2'*' в клетке, уменьшая
проницаемость клеточных мембран для этих ионов. Лекарствен-
ные средства, увеличивающие синтез (02-адрсномиметики) или
угнетающие разрушение (ксантины) цАМФ, угнетают процесс
высвобождения гистамина из тучных клеток.
Медиаторы. Немедленная фаза острого приступа бронхиаль-
ной астмы в основном связана с развитием бронхоспазма вслед-
ствие высвобождения из тучных клеток медиаторов-спазмоге-
нов (в центре рисунка слева). Вторая, поздняя (отсроченная),
фаза бронхиальной астмы является результатом высвобожде-
ния из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток и базофилов)
хемотаксинов, которые привлекают в очаг аллергического по-
ражения различные клетки, особенно эозинофилы. Эти клетки
в свою очередь начинают выделять медиаторы. При этом раз-
вивается расширение сосудов, отёк слизистой оболочки брон-
хов, усиление секреции слизи и бронхоспазм. Возникающие
изменения в тканях бронхов вначале носят обратимый харак-
тер, в дальнейшем формируется необратимая обструкция брон-
хиальных путей вследствие повреждения эпителия и гипертро-
фии гладкой мускулатуры бронхов. В повреждении эпителия
слизистой оболочки бронхов в основном принимают участие
медиаторы эозинофильных гранул (особенно главный основ-
ной протеин (ГОП) и пероксидаза).
Лекарственные средства, расширяющие бронхи
(бронхолитики)
0-адреномиметики. В гладкой мускулатуре бронхов преобла-
дают 02-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает брон-
ходилятацию. Активация 02-адренорецепторов приводит к уве-
личению внутриклеточной концентрации цАМФ, в результате
активируется протеинкиназа, что в свою очередь приводит к
фосфорилированию и угнетению активности миозинкиназы
лёгких цепей и расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.
02-адреномиметики (например, сальбутамол) используют пре-
имущественно ингаляционно. Препараты этой группы не ока-
зывают строго избирательного действия на 02-адренорецепто-
ры. Вместе с тем при использовании в дозах достаточных для
расширения бронхов их 0|-адреномиметические эффекты (сти-
муляция работы сердца) обычно не проявляются. Побочные
эффекты 0-адреномиметиков включают: лёгкий тремор, нервное
напряжение и тахикардию, которые обычно не проявляются
при ингаляционном введении препаратов. При невозможности
ингаляционного применения (дети и другие пациенты, кото-
рые нс могут использовать аэрозольные препараты) 0-адрено-
миметики используют перорально. Сальметерол действует бо-
лее продолжительно (около 12 часов), чем сальбутамол, но его
бронхорасширяющий эффект развивается медленно, поэтому
этот препарат не предназначен для купирования приступов
бронхиальной астмы. Известно, что частое бесконтрольное
применение ингаляций 02-адреномиметиков может вызвать
ухудшение течения бронхиальной астмы (причины не известны).
Ипратропий (атровент) — это м-холиноблокатор, умеренно
расширяющий бронхи. Препарат устраняет бронхоспазм, связан-
ный с активацией n.vagus при раздражении гистамином чувст-
вительных нервных окончаний дыхательных путей. Ипратропий
применяют ингаляционно, поэтому побочные атропиноподоб-
ные реакции при его применении отмечаются крайне редко.
Ксантины. Пероральное применение теофиллина (входит в
состав эуфиллина) показано детям, которые не умеют исполь-
зовать ингаляторы, и взрослым, у которых преобладают ноч-
ные приступы удушья. При пероральном применении теофил-
лина (даже его пролонгированных форм продолжительностью
действия до 12 часов) часто отмечаются побочные эффекты.
Тошнота, головокружение, бессонница и нарушения функции
кишечника могут наблюдаться даже при терапевтических кон-
центрациях теофиллина в крови (в пределах 10-20 мг/л”1). При
концентрации теофиллина в крови выше 25 мг/л-1 могут появ-
ляться серьёзные нарушения сердечного ритма и судороги.
Механизм бронхолитического действия препарата до конца не
изучен. Теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и увеличива-
ет уровень цАМФ в гладкомышечных клетках. Однако препа-
рат угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, которые зна-
чительно превышают терапевтические. Вместе с тем имеются
данные, что подтип этого фермента в гладкой мускулатуре брон-
хов обладает более высокой чувствительностью к метилксанти-
нам, чем в других тканях.
Кромолин-натрий
Кромолин-натрий (интал) эффективен только для предупреж-
дения аллергических реакций. Для купирования острых прояв-
лений аллергии (в том числе и приступов бронхиальной астмы)
препарат не применяют. Кромолин-натрий наиболее эффекти-
вен у больных молодого возраста (особенно у детей). Противо-
аллергический эффект препарата появляется не сразу, а только
в течение нескольких недель регулярного применения. Меха-
низм противоаллергического действия препарата не совсем ясен.
Кромолин-натрий угнетает высвобождение медиаторов аллер-
гии из тучных клеток и базофилов. Возможно, что его действие
частично связано с угнетением чувствительных нервных окон-
чаний бронхов и блокадой местных рефлексов, стимулирую-
щих воспаление.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды) улучшают бронхи-
альную проходимость при бронхиальной астме, оказывая про-
тивовоспалительное и противоаллергическое действие, что в ос-
новном связано с угнетением фосфолипазы А2 и уменьшением
образования из мембранных фосфолипидов медиаторов, обра-
зующихся в результате липооксигеназного и циклооксигеназно-
го пути ее метаболизма. Пероральное применение глюкокорти-
костероидов сопровождается многочисленными побочными эф-
фектами, которые можно существенно уменьшить, используя
ингаляционное введение гормональных препаратов в форме
аэрозолей (например, беклометазон). Назальные спреи с глю-
кокортикостероидами (например, беклометазон, будесонцц) дают
хороший лечебный эффект при поллинозе и аллергическом
рините, когда затруднение носового дыхания не устраняется
применением антигистаминных средств. Пероральное приме-
нение гормонов может быть необходимо при неэффективнос-
ти других видов лекарственной терапии.
Тяжелый приступ бронхиальной астмы
При тяжелом приступе бронхиальной астмы применяют ин-
галяции кислорода в сочетании с ингаляционным или внутри-
венным введением 02-адреномиметиков (например, сальбута-
мола). Затем внутривенно вводят гидрокортизон, который на-
чинает действовать только через несколько часов. Можно ин-
галяционно вводить ипратропий (атровента), однако этот пре-
парат может вызвать болезненные позывы к мочеиспусканию.
Если проводимая лекарственная терапия не дает эффекта, то
внутривенно вводят эуфиллин (аминофиллин), хотя эффектив-
ность его использования в данной ситуации не доказана. Иногда
при тяжелом приступе бронхиальной астмы возникает необхо-
димость проведения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ).
Антигистаминные средства
Антигистаминные средства, блокирующие Н(-гистаминовые
рецепторы, используют в основном при таких аллергических
состояниях, как поллиноз, крапивница, отёк Квинке, лекар-
ственная и инсектная аллергия. Н]-гистаминоблокаторы пер-
вого поколения (например, димедрол, супрастин, дипразин) об-
ладают м-холиноблокирующим действием и проникают через
гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость и некото-
рые психомоторные нарушения. Нггистаминоблокаторы вто-
рого поколения (например, астемизол, терфенаднн) не облада-
ют м-холиноблокирующей активностью и не проникают через
гематоэнцефалический барьер, поэтому не оказывают седатив-
ного действия, однако они менее эффективны, чем препараты
первого поколения. Терфенадин и астемизол могут вызывать
нарушения сердечного ритма, поэтому их нельзя сочетать с
другими аритмогенными средствами (например, с трицикли-
ческими антидепрессантами и нейролептиками).
29
12.	Лекарственные средства, действующие
на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
Антациды
Париетальная клетка
Антисекреторные
средства
NaHCO3
СаСО3
Мд(ОН)2
А1(ОН)3
R~ + Н
I Нейтрализация
________RH	С1 *
Подавление
HeUcobacter pylori
ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ
Де-нол
Метронидазол
Амоксициллин
Омепразол
Кларитромицин
Метронидазол
Гастропротекторы
Сукральфат
Препараты висмута
Простагландины
Ацх
Н
n. vagus
цАМФ I
Слизь
АТФ
Уничтожение
Н. pylori
Гастрин
рН=7
рН=2
НСО3‘
Цитокины ?
Г-клетки
Н —*
ИНГИБИТОРЫ
ПРОТОНОВОГО НАСОСА
Омепразол
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Пирензепин
Н2-ГИСТАМИНО-
БЛОКАТОРЫ
Циметидин
Ранитидин
Паракринные
клетки
Обволакивание
основания
язвы
♦ СГ
Мукозная
клетка
нсИ
Париетальные f
клетки
Пептическая язва (язвенная болезнь) — это изъязвление сли-
зистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной киш-
ки, связанное с воздействием соляной кислоты и пепсина же-
лудочного сока. Основные противоязвенные средства либо по-
нижают желудочную секрецию (антисекреторные средства, в
правой части рисунка), либо увеличивают резистентность сли-
зистой оболочки к воздействию соляной кислоты и пепсина
(гастропротекторы, в нижней части рисунка слева).
Секрецию соляной кислоты париетальными клетками же-
лудка угнетают Нх-гистаминоблокаторы, которые являются пре-
паратами первого ряда при лечении язвенной болезни. Омеп-
разол понижает кислотность желудочного сока, необратимо
угнетая протоковый насос (Н+/К*-АТФазу) париетальных кле-
ток желудка, обеспечивающий секрецию Н+. Препарат высоко
эффективен даже при язвенной болезни, резистентной к тера-
пии Нз-гистаминоблокаторами. Пирензепин (гастроцепин) —
М|-холиноблокатор с относительно селективным влиянием на
желудочно-кишечный тракт. Препарат понижает секрецию со-
ляной кислоты менее эффективно, чем Н2-гистаминоблокато-
ры, поэтому используется редко. Гастропротекторы (средства,
защищающие слизистую оболочку желудка) стимулируют за-
живление язвы, обволакивая язвенную поверхность и защищая
ее от воздействия соляной кислоты и других раздражающих
факторов (в левой части рисунка). Они не только обеспечивают
механическую защиту слизистой оболочки желудка, но и по-
вышают секрецию НСО3“ и нормализуют значение pH в слое
слизи, вырабатываемом мукозными клетками.
Прекращение приёма противоязвенных средств может при-
вести к рецидиву язвы. Имеются сведения об эффективности
применения хелатных комплексов висмута (например, де-нола)
для противорецидивного лечения пептических язв, однако ме-
ханизм их противоязвенного действия не совсем ясен. Возмож-
но, он связан с антибактериальной активностью препаратов
висмута в отношении Helicobacter pylori, присутствие которой
является важным этиологическим фактором в образовании язвы.
Инфекция H.pylori приводит к хронической гипергастринемии,
которая в свою очередь стимулирует продукцию соляной кис-
лоты и вызывает язву (в нижней части рисунка справа). Для
подавления H.pylori используют комбинированное применение
антибактериальных средств (в левой части рисунка в центре).
Антациды (в верхней части рисунка слева) — это соединения
основного характера, нейтрализующие соляную кислоту желудка
и нормализующие значение pH желудочного сока (в левой ча-
сти рисунка). Они эффективны при различных видах диспеп-
сий, симптоматически облегчают течение язвенной болезни и
рефлюкс-эзофагита. В группу антацидных средств относится
большое количество препаратов, содержащих смесь соедине-
ний магния и алюминия.
30
Секреция соляной кислоты
Париетальные клетки секретируют соляную кислоту в про-
свет желудка с помощью уникальной Н+/К+-АТФазы (прото-
нового насоса), которая катализирует обмен внутриклеточного
Н+ на внеклеточный К\ Секрецию НС1 стимулирует ацетил-
холин, выделяющийся окончаниями постганглионарных воло-
кон n.vagus (в правой части рисунка), и гастрин, высвобождае-
мый в кровоток из Г-клеток слизистой оболочки антральной
части желудка в результате воздействия химических веществ
(аминокислоты и белки пищи) и механических раздражителей.
Париетальные клетки желудка содержат мгхолинорецепто-
ры и гастриновые (Г) рецепторы. Ацетилхолин и гастрин сти-
мулируют секрецию соляной кислоты преимущественно непря-
мым путём, увеличивая высвобождение гистамина из паракрин-
ных клеток, расположенных рядом с париетальными. Гиста-
мин, активируя Н2-гистаминовые рецепторы париетальных кле-
ток, вызывает повышение внутриклеточной концентрации
цАМФ и усиление секреции соляной кислоты. Поскольку аце-
тилхолин и гастрин реализуют свои эффекты через усиление
выделения гистамина, то действие гастрина и стимуляции n.vagus
на секреторную активность париетальных клеток желудка умень-
шается применением Н2-гистаминоблокаторов.
Холиномиметики могут стимулировать секрецию соляной
кислоты в присутствии Н2-гистаминоблокаторов. Этот факт сви-
детельствует о том, что влияние ацетилхолина на секреторную
активность желудка частично связано с его прямым воздей-
ствием на м-холинорецепторы париетальных клеток. Гастрин
также может оказывать непосредственное влияние на парие-
тальные клетки желудка, увеличивая секрецию соляной кисло-
ты; этот эффект гастрина усиливается при активации гистами-
новых рецепторов.
Защитные факторы
Слой слизи образует механический барьер (толщиной в сред-
нем 500 pm) на поверхности слизистой оболочки желудка и
проксимального отдела двенадцатиперстной кишки и состоит
из мукозного геля, в который секретируется НСО3”. Внутри
геля НСО3~ нейтрализует соляную кислоту, поступающую из
просвета желудка. Это создает градиент pH, и слизистая обо-
лочка желудка поддерживает нейтральный pH, даже когда в
просвете желудка значение рН=2. Слизистой оболочкой же-
лудка синтезируются простагландины группы Е2 и 12, которые
оказывают гастропротекторное действие, стимулируя секрецию
слизи и бикарбоната, а также увеличивая кровоток в слизистой
оболочке желудка.
Противоязвенные средства
Лекарственные средства, уменьшающие секрецию желёз
желудка
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов {^-гистаминоб-
локаторы). Циметидин и ранитидин хорошо всасываются при
пероральном применении. Они блокируют действие гистамина
на париетальные клетки, понижая их секреторную активность.
Эти препараты ускоряют заживление язв и уменьшают выра-
женность болевого синдрома. Побочные эффекты при их при-
менении выражены слабо. Циметидин может оказывать анти-
андрогенное действие и вызывать гинекомастию. Циметидин,
связываясь с цитохромом Р-450, может угнетать печеночный
метаболизм некоторых лекарств (например, неодикумарина,
теофиллина, фенитоина).
Блокаторы протонового насоса. Омепразол неактивен при ней-
тральной pH, но в кислой среде превращается в активные ме-
таболиты, которые реагируют с сульфгидрильными группами
Н+/К+-АТФазы (протонового насоса), ответственной за транс-
порт ионов Н+ из париетальных клеток. Так как фермент бло-
кируется необратимо, то секреция соляной кислоты возобнов-
ляется только после синтеза нового энзима. Это особенно важ-
но для лечения пациентов с синдромом Золлингера-Эллиссо-
на (редкое состояние, обусловленное опухолью (гастриномой)
клеток поджелудочной железы, секретирующей гастрин), а также
с рефлюкс-эзофагитом, резистентных к действию других про-
тивоязвенных средств.
Н. pylori — это подвижная спиральной формы грамотрица-
тельная бактерия, которая паразитирует глубоко в мышечном
слое, где значение рН=7,0 является оптимальной для ее роста.
Бактерия поражает поверхностный эпителиальный слой сли-
зистой оболочки желудка, выделяя токсины и аммоний, кото-
рые, обладая сильной уреазной активностью, вызывают повреж-
дение клеток. Гастрит, связанный с инфекцией Я. pylori, может
существовать годами или всю жизнь, что обусловлено высокой
секрецией гастрина и вследствие этого повышенной базальной
секрецией НО. Увеличение продукции гастрина может быть
результатом образования цитокинов в зоне воспаления. Тро-
фический эффект гипергастринемии связан с увеличением ко-
личества париетальных клеток, секретирующих НО в ответ на
гастрин. В двенадцатиперстной кишке соляная кислота вызы-
вает повреждение слизистой оболочки и метаплазию клеток в
гастральный фенотип. Хроническое воспаление этих клеток
приводит к образованию язвы. Ликвидация Н. pylori значитель-
но снижает секрецию НО, что способствует заживлению язвы
двенадцатиперстной кишки и, вероятно, язв желудка. Стандар-
тная тройная терапия язвенной болезни включает одновремен-
ное назначение метронидазола, амоксициллина и препаратов
висмута (2 недели). Это уничтожает И. pylori у 70-80% пациен-
тов, но при этом часто отмечаются побочные эффекты (тош-
нота, понос). Комбинированное применение омепразола, кла-
ритромицина и метронидазола ликвидирует бактерии Я. pylori
у 95—100% больных в течение 1-й недели и вызывает при этом
мало побочных эффектов. Серьезную проблему создаёт в пос-
леднее время резистентность бактерий к метронидазолу.
Гастропротекторы (лекарственные средства, защищающие сли-
зистую оболочку желудка). Препараты висмута (например, де-
нол, дссмол) могут действовать подобно сукральфату (вентср).
Они обладают высоким сродством к гликопротеинам слизис-
той оболочки, особенно некротических тканей язвенной по-
верхности; при этом язва покрывается защитным слоем поли-
мергликопротеинового комплекса. Сукральфат полимеризует-
ся при значениях pH ниже 4 и образует очень клейкий гель,
интенсивно покрывающий язвенную поверхность. Висмут мо-
жет окрашивать зубную эмаль и кал в тёмный цвет. Препараты
висмута и сукральфат применяют натощак, так как они могут
образовывать комплексы с белками пиши.
Антациды
Антациды увеличивают pH желудка. Это повышает скорость
его опорожнения, что приводит к укорочению их эффекта. По-
вышение pH стимулирует секрецию гастрина, а значит, и сек-
рецию HCI. Для предупреждения развития этого компенсатор-
ного эффекта требуется назначение высоких доз антацидов.
Применение антацидов в таких дозах способствует заживле-
нию язвы, но подобное лечение практикуется редко.
Натрия гидрокарбонат — единственный водорастворимый ан-
тацид. Он оказывает быстрое антацидное действие. Примене-
ние натрия гидрокарбоната в высоких дозах может привести к
развитию алкалоза вследствие его всасывания в кровь.
Магния оксид и магния трисиликат не растворимы в воде и
оказывают достаточно быстрое антацидное действие. Они вы-
зывают диарею, так как обладают слабительным действием.
Алюминия гидроокись действует медленно. А13+ образует ком-
плексы с некоторыми лекарственными веществами (например,
с тетрациклинами). Применение препаратов алюминия может
вызывать запор. Комбинация соединений магния и алюминия
позволяет уменьшить нежелательное воздействие на моторику
желудочно-кишечного тракта.
31
13.	Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный
тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
Средстве, применяемые
при колите
ГЛЮКОКОРТИКО-
СТЕРОИДЫ
Гидрокортизон
Преднизолон
(внутрь, ректально)
Сульфасалазин
Месалазин
Ферменты
поджелудочной
железы
Панкреатин
Слабительные
ОБЪЁМНЫЕ
Отруби
Метилцеллюлоза
ОСМОТИЧЕСКИЕ
MpSO4
Лактулоза
СТИМУЛЯТОРЫ
ХЕМОРЕЦЕПТОРОВ
Бисакодил
Препараты сенны
РАЗМЯГЧАЮЩИЕ
КАЛОВЫЕ МАССЫ
Докузат
Вазелиновое масло
Холвлитолмтики
Печень
Хенодезоксихолевой
Урсодезоксихолевой
Жёлчный пузырь
Просвет кишечника
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЧНЫХ
КИСЛОТ:
Жёлчный проток
Спазмолитики
Стимуляторы моторики
АДСОРБЕНТЫ
Каолин
Цизаприд
Метоклопрамид
Домперидон
ОПИОИДЫ
Морфин
Кодеин
Дифеноксилат
Лоперамид
Поджелудочная
железа
Продольные мышцы
Циркулярные мышцы
Подслизистый
слой
Слизистая оболочка
Антмдиарейиые
средства
Кишечноё
► содержимое
Механо-
рецепторы
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Атропин
Пропантелин
Дицикломин
Ацх
Подслизистое нервное сплетение
Межмышечное
сплетение
Моторная и секреторная функции желудочно-кишечного
тракта контролируются вегетативной нервной системой. Брюш-
ной отдел вегетативной нервной системы представлен гангли-
онарными сплетениями, связанными нервными волокнами с
гладкой мускулатурой, слизистой оболочкой кишечника и со-
судами. Парасимпатические нервные волокна оказывают воз-
буждающее воздействие, а симпатические — угнетающее влия-
ние на моторную и секреторную активность кишечника.
Холиномиметики (например, карбахолин и прозерин) усили-
вают моторику кишечника и могут вызвать колику и диарею.
Иногда их используют для лечения паралитического илеуса (см.
главу 8). Значительно чаще применяют' стимуляторы моторики
кишечника (прокинстики) (в нижней части рисунка слева),
усиливающие высвобождение ацетилхолина из межмышечного
сплетения. Их используют при рефлюкс-эзофагите и при за-
держке эвакуации пищи из желудка. Слабительные средства (в
нижней части рисунка слева) увеличивают моторику кишечни-
ка и ускоряют дефекацию. Слабительные, увеличивающие объём
кишечного содержимого (наполнители, или объемные слаби-
тельные), стимулируют мсханорсцспторы кишечной стенки.
Слабительные, стимулирующие хеморецепторы слизистой кишеч-
ника, усиливают перистальтику, оказывая возбуждающее вли-
яние на межмышечное нервное сплетение кишечника. Неко-
торые слабительные средства размягчают каловые массы.
М-холиноблокаторы (в верхней части рисунка справа) угне-
тают моторику кишечника, их используют в качестве спазмо-
литиков при кишечной колике. К противодиарейным средствам
(в нижней части рисунка справа) относятся вещества, угнетаю-
щие перистальтику, и что еще более важно, особенно при диа-
рее инфекционного генеза и у новорождённых, предупреждаю-
щие потерю воды и электролитов.
Противовоспалительные средства — такие, как глюкокорти-
костероиды и аминосалицилаты (вверху слева), используют при
язвенном колите и болезни Крона. Для снижения дозы глюко-
кортикостероидов их обычно комбинируют с иммунодепрес-
сантами (например, с азатиоприиом).
Через общий жёлчный проток, регулируемый сфинктером
Одди, в двенадцатиперстную кишку поступают желчь и панк-
реатический сок (в верхней части рисунка справа). Препараты
жёлчных кислот (в верхней части рисунка в центре) иногда
используют для растворения холестериновых камней в жёлч-
ном пузыре. Панкреатические ферменты (в левой части рисун-
ка) применяют перорально при недостаточной функции под-
желудочной железы в качестве средств заместительной терапии.
32
Стимуляторы моторики кишечника
Метоклопрамид (реглан, церукал) и домперидон являются ан-
тагонистами дофамина. Они оказывают противорвотное дей-
ствие, блокируя центральные О2-дофаминовые рецепторы хе-
морецепторной (пусковой) зоны (см. главу 30). Препараты уси-
ливают моторику желудка и повышают тонус нижнего сфинк-
тера пищевода, ускоряя опорожнение желудка. Прокинетичес-
кая активность метоклопрамида и домперидона в большей сте-
пени связана с их способностью увеличивать высвобождение
ацетилхолина из межмышечного сплетения. Цизалрид также
усиливает моторику кишечника, способствуя высвобождению
ацетилхолина, но он не является антагонистом дофамина и не
обладает противорвотным действием.
Слабительные средства
Запор характеризуется чувством дискомфорта в животе, по-
терей аппетита, общей слабостью из-за недостаточного опо-
рожнения кишечника. Запор приводит к уплотнению кала.
Частота и объём дефекации лучше всего регулируются диетой.
Наполнители (объёмные слабительные) стимулируют пери-
стальтику кишечника, увеличивая объём кишечного содержи-
мого. Такое действие оказывают неперевариваемые полиса-
хариды: целлюлоза (отруби) и метилцеллюлоза. Осмотические
слабительные увеличивают объём кишечного содержимого, ока-
зывая осмотический эффект и удерживая воду в просвете
кишечника. К ним относятся лактулоза (нормазе) и соли,
плохо всасывающиеся в кишечнике (магния сульфат и натрия
сульфат).
Некоторые слабительные (стимуляторы хеморецепторов) уси-
ливают моторику кишечника, раздражая хеморецепторы сли-
зистой оболочки и нервных сплетений. При их применении
возможны спастические боли в животе. Основными предста-
вителями этой группы препаратов являются антрагликозиды
растительного происхождения. Из антрагликозидов, содержа-
щихся в листе сенны, коре крушины и других растениях, в ки-
шечнике высвобождаются антрахиноны, которые, раздражая хе-
морецепторы, стимулируют межмышечное сплетение и усили-
вают перистальтику кишечника. Бисакодил оказывает слаби-
тельное действие, раздражая чувствительные нервные оконча-
ния кишечной стенки.
Средства, вызывающие размягчение каловых масс, оказывают
послабляющее действие. Они способствуют дефекации, вызы-
вая размягчение каловых масс (докузат) и смазывая стенки ки-
шечника (вазелиновое масло), что облегчает эвакуацию кала.
Длительное применение вазелинового масла может привести к
нарушению всасывания жирорастворимых витаминов А и D.
Антидиарейные средства
Инфекционная диарея — частая причина заболеваемости и
высокой смертности в развивающихся странах. Причиной мно-
гих тяжёлых случаев инфекционной диареи являются бакте-
рии, но чаще встречается диарея вирусной этиологии. Для сим-
птоматического лечения при острой диарее лёгкой формы и
средней тяжести используют средства, уменьшающие перис-
тальтику кишечника. Опиоиды — такие, как морфин, дифенок-
силат и кодеин, активируют ц-рецепторы межмышечных ней-
ронов, вызывая гиперполяризацию мембран за счёт увеличе-
ния калиевой проводимости. Это тормозит высвобождение аце-
тилхолина из мезентериального сплетения и понижает мотори-
ку кишечника. Наиболее подходящим опиоидом для воздей-
ствия на кишечник является лоперамид (имодиум), так как он
практически не проникает через гематоэнцефалический барь-
ер и проявляет слабое центральное действие. Развитие лекар-
ственной зависимости к этому препарату маловероятно.
Для лечения диареи (самостоятельно или в сочетании с дру-
гими средствами) используют адсорбенты (такие, как каолин),
но их эффективность в этом отношении сомнительна.
Репздратационная терапия. Для ликвидации выраженной де-
гидратации при диарее, являющейся следствием инфекции или
интоксикации организма, перорально вводят растворы, содер-
жащие электролиты и глюкозу.
Антибиотики (в основном тетрациклины) обычно применя-
ют только при инфекционной диарее (например, при холере,
бациллярной дизентерии). В отношении большинства бакте-
рий, вызывающих диарею, эффективны хинолоны — относи-
тельно новые антибактериальные средства (см. главу 37).
Лекарственные средства, применяемые
при воспалительных заболеваниях кишечника
Воспалительные заболевания толстого кишечника делятся
на две группы:
1)	болезнь Крона (гранулематозный колит) — поражен весь
кишечник;
2)	язвенный колит — поражен только толстый кишечник.
При обострении колита используют стероидные противовос-
палительные средства — глюкокортикостероиды (например, пред-
низолон; см. главу 33). Однако выраженные побочные эффек-
ты, отмечающиеся при их применении, снижают их значимость
в качестве средств поддерживающей терапии. Наименьшие
побочные эффекты отмечаются при использовании будесони-
да — глюкокортикостероида, плохо всасывающегося в кишеч-
нике и поэтому практически не вызывающего угнетения над-
почечников. При болезни Крона и неспецифическом язвен-
ном колите лёгкой формы, а также в качестве средств поддер-
живающей терапии эффективны аминосалицилаты. Сульфаса-
лазин (салазосулъфапиридин) представляет собой соединение
5-аминосалициловой кислоты с сульфаниламидом. Молекула
сульфасалазина под влиянием бактерий в кишечнике распада-
ется с образованием 5-аминосалициловой кислоты, которая об-
ладает противовоспалительной активностью, и сульфапириди-
на, который подвергается абсорбции и может вызвать нежела-
тельные эффекты, характерные для группы сульфаниламидов
(тошнота, сыпь, изменение картины крови). Новым, менее ток-
сичным препаратом 5-аминосалицилата является месалазин.
Олсалазин (азодисалицилат) содержит 2 молекулы 5-аминоса-
лициловой кислоты, соединённые азосвязью. Аминосалицило-
вая кислота высвобождается из олсалазина под влиянием бак-
терий в кишечнике. Механизм действия 5-аминосалицилатов
неизвестен.
Лекарственные средства, применяемые для растворения
жёлчных камней (холелитолитики)
Жёлчь содержит холестерин и жёлчные соли, последние иг-
рают важную роль в поддержании холестерина в растворенном
состоянии. Увеличение концентрации холестерина и сниже-
ние содержания жёлчных солей может привести к образова-
нию холестериновых камней. Основным способом удаления
жёлчных камней из жёлчного пузыря является лапароскопи-
ческая холецистэктомия. Однако небольшие некальцинирован-
ные камни могут быть растворены в результате длительного
перорального применения препаратов жёлчных кислот (хено-
дезоксихолевой или урсодезоксихолевой), которые уменьшают
содержание холестерола в жёлчи, ингибируя З-гидрокси-З-мс-
тилглутарилкоэнзим А-редуктазу — энзим, участвующий в син-
тезе холестерина. Хенодезоксихолевая кислота часто вызывает
диарею, а иногда и поражение печени.
Панкреатические ферменты
Панкреатический сок содержит ферменты, которые расщеп-
ляют белки (трипсин, химотрипсин), углеводы (амилаза) и жиры
(липаза). При некоторых заболеваниях поджелудочной железы
(хронический панкреатит и кистозный фиброз) отмечается сни-
жение содержания или отсутствие этих ферментов в панкреа-
тическом соке. При недостаточности функции поджелудочной
железы применяют панкреатин, который содержит протеазу,
липазу, амилазу. Панкреатические ферменты инактивируются
соляной кислотой желудка, поэтому перед их использованием
назначают Н2-гистаминоблокаторы (например, циметцдин). В
последнее время стали появляться новые препараты панкреа-
тических ферментов, покрытые оболочкой, которая растворя-
ется в кишечнике (кишечно-растворимые таблетки и драже),
поэтому энзимы не подвергаются воздействию HCI.
33
14.	Лекарственные средства, специфически влияющие на почки:
диуретики (мочегонные средства)
Петлевые диуретики
Тиазиды
Фуросемид
Буметанид
Угнетение
Na
Реабсорбция в дис-
тальном канальце
Ингибиторы
карбоангидразы
Ацетазоламид
Менее активны:
Тиазиды
и петлевые
диуретики
Прокси-
мальный
каналец
Р Дистальный каналец
2СГ
Na+,K+
+ I	Толстый сегмент
> J	восходящей части
'	петли Генле ,
К
Бендрофлуазид
Гидрохлоротиазид
Метолазон
Собирательная
трубка
* Na+ СГ регулируется .
f—f альдостероном
Альдостерон
Н2О
НСОЭ Na
НСО3
СО2 -фн2СО3 -в н
Карбо-
ангидраза
Просвет
70 мВ
Клетка канальца
Базолатеральная f
мембрана z К Na
W
Антагонизм
Калийсберегвющие
диуретики
Спиронолактон
+	। Амилорид
—J 80м® '] Триамтерен
Na
NB! клеточная
мембрана
непрони-
цаема для НСОЭ"
~]-50мВ
со2«—н2соэ«—н*+)нсоа‘
+ Н2О
К Na
Просвет
Люминальная
мембрана
Карбо-
ангидраза
(цитозольная)
—J-ЗОмВ
Блок
Na -каналов
Реабсорбция Na (стимулируется
альдостероном) усиливает секрецию К* и К


ф №+/К+-АТФаза ОАнтипорт ф Синпорт Q Каналы
Диуретики — лекарственные средства, специфически дей-
ствующие на почки и увеличивающие выведение из организма
мочи. Действие большинства диуретиков связано с их способ-
ностью угнетать процесс реабсорбции электролитов в почеч-
ных канальцах. Увеличение экскреции электролитов сопровож-
дается повышением экскреции соответствующего количества
воды. Диуретики используют для уменьшения отёков при зас-
тойной сердечной недостаточности, болезнях почек, циррозе пе-
чени и других заболеваниях. Некоторые мочегонные средства
(например, тиазиды) широко используют для лечения артери-
альной гипертензии, но гипотензивное действие этих препара-
тов связано нс только с их диуретическими свойствами.
Тиазиды и тиазидоподобные препараты (в верхней части ри-
сунка справа) — это мочегонные средства с умеренной диуре-
тической активностью, эффективные и безопасные при перо-
ральном применении. Наиболее мощно увеличивают диурез
петлевые диуретики (в верхней части рисунка слева). Они дей-
ствуют очень быстро, но обычно непродолжительно. Эти пре-
параты вызывают максимальный диурез. При их применении
возможны серьёзные электролитные нарушения и дегидрата-
ция. Метолазон — это тиазидоподобный препарат, по активно-
сти находящийся между петлевыми диуретиками и тиазидами.
Метолазон является синергистом фуросемида. Комбинация этих
препаратов может быть эффективна при почечной недостаточ-
ности с устойчивыми отёками. Тиазиды и петлевые диуретики
увеличивают выведение калия из организма, поэтому для пре-
дупреждения развития гипокалиемии их применяют совместно
с препаратами калия.
Некоторые диуретики (в нижней части рисунка справа) яв-
ляются калийсберегающимн. Они обладают слабой диуретичес-
кой активностью. Препараты этой группы часто используют в
комбинации с тиазидами и петлевыми диуретиками для пре-
дупреждения гипокалиемии.
Ингибиторы карбоангидразы (в нижней части рисунка слева)
оказывают слабое диуретическое действие, поэтому в качестве
мочегонных средств их используют редко. Осмотические диуре-
тики (например, маннитал) — это вещества, которые фильтру-
ются в клубочках почек, но плохо реабсорбируются в почечных
канальцах, создавая высокое внутриканальцевое осмотическое
давление, и выделяются почками в неизменном виде с изоос-
мотическим количеством воды. Их используют при отеке моз-
га и для форсированного диуреза.
Основной путь выведения большинства лекарственных ве-
ществ из организма — экскреция почками. Нарушение функ-
ции почек в пожилом возрасте или при их заболевании может
вызвать значительное нарушение экскреции лекарственных
средств.
34
Минералокортикоид альдостерон стимулирует реабсорбцию
Na* в дистальных канальцах и собирательных трубках, повы-
шает секрецию и выделение с мочой К* и Н*. В цитоплазме
клетки он взаимодействует с альдостероновыми рецепторами,
образовавшийся комплекс поступает в ядро — в результате уси-
ливается синтез белков, необходимых для увеличения транс-
порта Na+: №*/К*-АТФазы базолатеральной мембраны и пер-
меазы, увеличивающих проницаемость натриевых каналов.
Диуретики повышают концентрацию Na+ Б просвете дис-
тальных канальцев и (кроме калийсберегающих препаратов)
усиливают секрецию и выведение К* с мочой. Этот эффект вы-
ражен сильнее при повышенном уровне альдостерона в плазме
крови. Интенсивная терапия диуретиками может приводить к
истощению запасов Na* в организме.
Ингибиторы карбоангидразы уменьшают реабсорбцию Na* в
проксимальных канальцах, угнетая процессы гидратации СО2,
приводящие к образованию угольной кислоты, служащей ис-
точником Н* (Н* поступают в просвет канальцев в обмен на
Na*). Ингибиторы карбоангидразы увеличивают экскрецию
НСОз“, Na* и Н2О. Потеря организмом бикарбонатов может
привести к возникновению метаболического ацидоза, что со-
провождается снижением диуретического эффекта ингибито-
ров карбоангидразы. Таким образом, снижая содержание би-
карбонатов в крови, они уменьшают свое собственное моче-
гонное действие. Повышение концентрации Na* в дистальном
отделе нефрона ведёт к увеличению секреции К*. Диакарб (аце-
тазоламид) используют при глаукоме для снижения внутриглаз-
ного давления за счёт подавления образования НСО3~ и умень-
шения секреции водянистой влаги. Диакарб также применяют
как профилактическое средство при острой горной (высотной)
болезни.
Тиазиды
Тиазиды были созданы в результате модификации структу-
ры диуретиков из группы ингибиторов карбоангидразы. Одна-
ко диуретическая активность тиазидов нс связана с их влияни-
ем на активность карбоангидразы. Тиазиды широко применя-
ют при лёгких формах сердечной недостаточности (см. главу
18), при артериальной гипертензии (см. главу 15), что умень-
шает угрозу инсульта. Существует большое количество тиази-
дов, но они различаются только по продолжительности дей-
ствия. Наиболее широко используемыми диуретиками этой груп-
пы являются дихлотиазвд и бевдрофлуазвд.
Механизм действия тиазидов. Тиазиды действуют в основ-
ном в начальной части дистальных канальцев нефрона, где уг-
нетают реабсорбцию Na* и СГ. В результате повышается вы-
ведение из организма Na*, СГ и Н2О. Увеличение содержания
Na* в просвете дистальных канальцев стимулирует процессы
обмена Na* на К* и Н*, увеличивая их экскрецию и вызывая
гипокалиемию и метаболический алкалоз.
Основные побочные эффекты тиазидов. При применении ти-
азидов возможны: слабость, импотенция и кожные сыпи. Тяже-
лые аллергические реакции (тромбоцитопения) встречаются
редко. Наиболее часто отмечаются метаболические сдвиги:
1)	гипокалиемия, на фоне которой могут возникать аритмии,
особенно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.
Гипокалиемию можно предупредить, комбинируя тиазиды с
препаратами калия или калийсберегающими диуретиками;
2)	гиперурикемия. Тиазиды повышают уровень мочевой кис-
лоты в крови, уменьшая ее экскрецию с мочой, так как они
выводятся из организма теми же транспортными системами,
что и мочевая кислота. Это может привести к обострению по-
дагры;
3)	тиазиды могут нарушать толерантность к глюкозе, поэтому
они противопоказаны бальным инсулиннезависимым сахарным
диабетом (II типа);
4)	липидный обмен. Тиазиды повышают уровень холестерина
в крови в первые 6 месяцев применения.
Петлевые диуретики
Петлевые диуретики (обычно фуросемвд) используют при сер-
дечной недостаточности средней тяжести и тяжелой формы для
уменьшения периферических отёков и отёка лёгких (см. главу
18). Их применяют внутривенно при отёке лёгких, который
возникает как следствие острой левожелудочковой недостаточ-
ности. В отличие от тиазидов петлевые диуретики эффективны
у пациентов со сниженной функцией почек.
Механизм действия. Петлевые диуретики оказывают тиази-
доподобное влияние на процессы реабсорбции в начальной
части дистальных канальцев, однако основное их действие свя-
зано с угнетением процесса реабсорбции Na* и СГ в толстом
сегменте восходящей части петли Генле, где реабсорбируется
наибольшее количество ионов. В связи с этим препараты дан-
ной группы являются самыми мощными мочегонными сред-
ствами. Петлевые диуретики селективно блокируют Na*, К*,
2СГ-котранспортёр в апикальной мембране, нарушая транс-
порт названных ионов (Na* активно выводится из клеток Na*/
К*-АТФазой через базолатеральную мембрану в интерстици-
альное пространство), а также повышают экскрецию Mg2* и
Са2*. Специфичность действия этих препаратов на почки свя-
зана с их способностью концентрироваться в почечных каналь-
цах. Однако при использовании в высоких дозах петлевые ди-
уретики могут нарушить электролитный баланс эндолимфы, что
может привести к глухоте.
Побочные эффекты. Петлевые диуретики вызывают гиперг-
ликемию, гиперурикемию, артериальную гипотензию и гипо-
калиемию, гипомагниемию и др. Потеря К*, как и при дей-
ствии тиазидов, не имеет клинического значения, пока не воз-
никает риск развития аритмии (например, при лечении дигок-
сином). Активное использование петлевых диуретиков (высо-
кие дозы, внутривенное введение) может вызвать обратимое
ухудшение слуха (при комбинировании с другими ототокси-
ческими средствами часто возникает глухота необратимого ха-
рактера).
Калийсберегающие диуретики
Эти диуретики действуют на альдостеронзависимый участок
дистального отдела нефрона, где контролируется гомеостаз К*.
Альдостерон, увеличивая реабсорцию Na*, вызывает отрицатель-
ный электрический потенциал в просвете канальцев, за счёт
чего осуществляется перенос К* и Н* (при этом повышается
их секреция и экскреция). Калийсберегающие диуретики по-
нижают реабсорбцию Na*, конкурируя с альдостероном за ци-
топлазматические рецепторы (спиронолактон — конкурентный
антагонист альдостерона) или блокируя натриевые каналы апи-
кальной мембраны (амилорвд, триамтерен); при этом снижает-
ся способность клеток секретировать К*. Препараты данной
группы могут вызвать гиперкалиемию, особенно на фоне нару-
шения функции почек. Гиперкалиемия также возможна у па-
циентов, принимающих одновременно с диуретиками ингиби-
торы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоп-
рил), поскольку последние тормозят высвобождение альдосте-
рона, а значит, усиливают гиперкалиемию.
Спиронолактон конкурентно блокирует связывание альдос-
терона с цитоплазматическими рецепторами, в результате чего
увеличивается экскреция Na* (а также СГ и Н2О) и уменьша-
ется секреция К*. Препарат является слабым диуретиком, так
как только 2% Na*, профильтрованного в клубочках, реабсор-
бируется при участии альдостерона. Некоторые метаболиты спи-
ронолактона вызывают рак у мышей, поэтому в настоящее время
его используют только при печёночном асците и синдроме Кона
(первичный гиперальдостеронизм).
Амилорвд и триамтерен снижают проницаемость апикальной
мембраны для Na* в дистальном отделе нефрона, блокируя на-
триевые каналы в отношении 1:1. Это увеличивает экскрецию
Na* (а также СГ и Н2О) и уменьшает экскрецию К*.
35
15.	Лекарственные средства,
применяемые при артериальной гипертензии
Препараты
центрального
действия
Продолговатый
а мозг
Начальный
эффект^ _ _
Тиазидовые диуретики
Клофелин
Метилдофа
Р-адреноблокаторы
Р1/Р2
Пропранолол
р, (кардио-
селективные)
Атенолол
Метопролол
Каротидный синус
Начальный
эффект
Сердечный I
выброс I
Ангиотензин I
р-адренорецептор
"Содержание
Na в орга- I
низме J
ОЦК |
Тиазиды
(длительное применение)
Альдостерон / АПФ
Симпатические
нервы
Артериальные
сосуды
(резистивные)
Бендрофлуазид
Гидрохлоротиазид
Другие
Ангиотензиноген
>Ренин I
<8
Вазодилятаторы
Ингибиторы ангиотензин-
превращающего
фермента
♦ - ^Каптоприл
-' Эналаприл
Антагонисты
ангиотензина II
Лозартан
Антагонисты кальция
Нифедипин
Амлодипин
сц -адреноблокаторы
Празозин
Доксазозин
Активаторы К -каналов
Миноксидил
Венозные(ёмкостные)
сосуды
Донаторы NO (ЭРФ)
Нитропруссид
Неизвестного
механизма
Гидралазин
Высокое артериальное давление уменьшает продолжитель-
ность жизни и увеличивает риск инсульта, заболеваний сердца
и других органов (например, ретинопатии, почечной недоста-
точности). К сожалению, до сих пор точные показания к про-
ведению антигипертензивной терапии не определены. Сниже-
ние артериального давления у пациентов с показателем диас-
толического давления свыше 90 мм рт.ст. обычно сопровожда-
ется уменьшением смертности и заболеваемости, однако это
касается лишь 25% всего населения. В Англии принято начи-
нать лечение артериальной гипертензии при уровне диастоли-
ческого давления более 100 мм рт.ст., а систолического — бо-
лее 160 мм рт.ст. К факторам риска гипертонической болезни
относятся: курение, ожирение, гиперлипидемия, сахарный ди-
абет, гипертрофия левого желудочка. Вторичная артериальная
гипертензия развивается при почечных и эндокринных заболе-
ваниях. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией
лёгкой формы уровень артериального давления нормализуется
при снижении веса, уменьшении в рационе питания поварен-
ной соли и отказе от употребления алкоголя, однако необходи-
мость проведения медикаментозной терапии сохраняется.
В настоящее время препаратами первого ряда для лечения
артериальной гипертензии являются p-адреиоблокаторы (в цен-
тре рисунка слева) и тназндовые диуретики (в верхней части
рисунка справа). Однако механизм их гипотензивного действия
не вполне ясен. Для лечения артериальной гипертензии ис-
пользуют средства, уменьшающие тонус сосудов и понижаю-
щие периферическое сопротивление току крови. Наиболее важ-
ными из них являются ингибиторы ангиотеизинпревращающего
фермента (АПФ), уменьшающие уровень циркулирующего в
крови ангиотензина II (вазоконстриктора), и антагонисты каль-
ция (в центре рисунка справа), блокирующие медленные каль-
циевые каналы в гладкой мускулатуре сосудистой стенки. Дру-
гие вазодилятаторы (в нижней части рисунка справа) в настоя-
щее время используют редко, хотя определенный интерес вы-
зывает применение cq-адреноблокаторов, которые оказывают
благоприятное воздействие на липидный обмен в крови. Пре-
параты с центральным действием (в верхней части рисунка сле-
ва) уменьшают тонус сосудов, стимулируя центральные аз-ад-
ренорецепторы, однако они также редко используются из-за
выраженных побочных эффектов.
При артериальной гипертензии лёгкой и средней тяжести
обычно применяют одно гипотензивное средство (тиазидовый
диуретик или p-адреноблокатор), при недостаточном гипотен-
зивном эффекте монотсрапии используют комбинацию двух
препаратов (например, диуретик и p-адреноблокатор или диу-
ретик и ингибитор АПФ), при необходимости можно добавить
третий препарат, обычно а।-адреноблокатор (доксазозин).
36
Тиазидовые диуретики
Механизм гипотензивного действия тиазидовых диуретиков
не совсем ясен. В начале их применения артериальное давле-
ние снижается за счёт уменьшения объёма циркулирующей
крови, снижения сердечного выброса и венозного возврата кро-
ви. Постепенно сердечный выброс восстанавливается, но ги-
потензивный эффект сохраняется, очевидно, из-за уменьше-
ния периферического сопротивления сосудов. Диуретики не
оказывают прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудов,
а механизм их сосудорасширяющего действия связан с неболь-
шим, но стабильным снижением содержания Na* в организме.
Уменьшение концентрации Na+ в гладкой мускулатуре сосудов
ведёт к последующему уменьшению концентрации внутрикле-
точного Са2+, в результате чего мышцы становятся менее воз-
будимыми. Тиазиды могут вызывать гипокалиемию, обостре-
ние сахарного диабета, подагры, повышать уровень атероген-
ных липидов в крови (см. главу 14). С применением тиазидов
(чаще, чем с применением 0-адреноблокаторов) связаны такие
побочные эффекты, как импотенция и снижение либидо. В
малых дозах, используемых для лечения артериальной гипер-
тензии, тиазиды оказывают незначительный метаболический
эффект.
0-адреноблокаторы
0-адреноблокяторы в начале терапии снижают артериальное
давление за счёт уменьшения сердечного выброса. При даль-
нейшем применении препаратов сердечный выброс нормали-
зуется, но артериальное давление остается сниженным, оче-
видно, за счёт уменьшения периферического сопротивления
сосудов, хотя механизм этого эффекта полностью не выяснен
(отдельные препараты обсуждаются в главе 9). Наиболее час-
тыми побочными эффектами 0-адреноблокаторов являются:
похолодание конечностей и чувство усталости, реже отмечают-
ся приступы бронхиальной астмы, признаки сердечной недо-
статочности и нарушение сердечной проводимости. Примене-
ние 0-адреноблокаторов может вызывать повышение уровня
триглицеридов и липопротеидов высокой плотности в крови.
Гипотензивное действие оказывают все представители группы
0-адреноблокаторов; менее выраженными побочными эффек-
тами обладают кардиоселективные препараты (01-адренобло-
каторы) с гидрофильными свойствами (т.е. препараты, кото-
рые не подвергаются метаболическим превращениям в печени
и не проникают через гематоэнцефалический барьер), напри-
мер, атенолол.
Вазодилятаторы (сосудорасширяющие средства)
Ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотеизинпревращающего
фермента). Ангиотензин II является сильным вазоконстрикто-
ром. Ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина
П, что приводит к снижению периферического сопротивления
сосудов и снижению артериального давления. Ингибиторы АПФ
лишены многих побочных эффектов диуретиков и 0-адреноб-
локаторов. Общим нежелательным эффектом ингибиторов АПФ
является сухой кашель, связанный с повышением содержания
брадикинина в крови (АПФ участвует в метаболизме брадики-
нина). Редкими, но серьёзными осложнениями являются сосу-
дистый отёк, протеинурия, нейтропения. При первом приме-
нении препаратов этой группы возможно резкое снижение ар-
териального давления у пациентов, принимающих диуретики
(за счёт уменьшения содержания Na+). Ингибиторы АПФ мо-
гут вызвать почечную недостаточность у пациентов с двухсто-
ронним стенозом почечных артерий, так как в этом случае для
поддержания адекватной гломерулярной фильтрации ангиотен-
зин II вызывает сужение постглюмерулярных артериол. Угне-
тение образования ангиотензина II незначительно снижает сек-
рецию альдостерона, но гиперкалиемия развивается только у
пациентов, принимающих препараты калия или калийсберега-
ющие диуретики (альдостерон увеличивает реабсорбцию Na* и
экскрецию К+; см. главу 14).
Антагонисты ангиотензиновых рецепторов. Лозартан — новый
лекарственный препарат, который снижает артериальное дав-
ление, блокируя ангиотензиновые (ATi) рецепторы. Он не вы-
зывает кашля, так как не влияет на обмен брадикинина.
Антагонисты кальция (см. главу 16 и 17). Тонус гладкой мус-
кулатуры сосудов в основном зависит от концентрации цито-
плазматического Са2+. Увеличение концентрации Са2* в глад-
комышечных клетках сосудов отмечается при возбуждении аг
адренорецепторов (повышение симпатического тонуса). Акти-
вация <Х]-адренорецепторов сосудов через увеличение содержа-
ния вторичного мессенджера инозитол-1,4,5-трифосфата при-
водит к высвобождению Са^+ из саркоплазматического ретику-
лума (см. главу 1). В мембранах гладкомышечных клеток име-
ются связанные с рецепторами катионные каналы, о которых
мало что известно. Тем не менее эти каналы играют важную
роль. Катионы, проходя через эти каналы, вызывают деполя-
ризацию мембран, открывая потенциалзависимые кальциевые
каналы (L-типа), через которые происходит вход дополнитель-
ного количества Са2* в клетку. Антагонисты кальция (напри-
мер, нифедипин, амлодипин) связываются с каналами L-типа и,
блокируя вход Са2+ в клетку, вызывают расслабление гладкой
мускулатуры артерий. Это приводит к уменьшению перифери-
ческого сопротивления сосудов и способствует снижению ар-
териального давления. Выраженность гипотензивного действия
антагонистов кальция подобна эффекту тиазидов и 0-адреноб-
локаторов. Побочные эффекты антагонистов кальция связаны
с их выраженным сосудорасширяющим действием и проявля-
ются в виде головокружения, покраснения кожи и отёка голе-
ностопного сустава.
а।-адреноблокаторы. Празозин и доксазозин (препарат про-
должительного действия) вызывают расширение сосудов, из-
бирательно блокируя а|-адренорецепторы сосудов. В отличие
от неселективных а-адреноблокаторов применение этих пре-
паратов редко вызывает тахикардию, но может быть ортостати-
ческая гипотензия (особенно при первом применении препа-
ратов).
Гидралазин используют в комбинации с 0-адреноблокатора-
ми и диуретиками. Побочные эффекты: рефлекторная тахи-
кардия, которая может спровоцировать приступ стенокардии,
головная боль, задержка жидкости в организме (из-за вторич-
ного гиперальдостеронизма). У лиц, являющихся медленными
ацетиляторами, гидралазин может вызвать волчаночный синд-
ром, лихорадку, артральгию, недомогание, гепатит.
Миноксидил (активный метаболит — миноксидила сульфат)
является сильным сосудорасширяющим средством, примене-
ние которого может вызвать активную задержку жидкости в
организме и появление отёков. Однако в комбинации с 0-адре-
ноблокаторами и петлевыми диуретиками, препарат эффекти-
вен при артериальной гипертензии, которая не поддаётся лече-
нию другими средствами. Миноксидила сульфат открывает
АТФ-чувствительные К+-каналы в мембранах гладкомышечных
клеток сосудов, вызывая гиперполяризацию мембран и расслаб-
ление мышц. Эти каналы в норме закрыты внутриклеточной
АТФ, конкурентом которой, по-видимому, является минокси-
дила сульфат.
Препараты центрального действия
(средства, угнетающие сосудодвигательный центр)
К гипотензивным веществам центрального действия отно-
сят клофелин (клонидин) и метилдофу (допегит, альдомет).
Метилдофа в адренергических нервных окончаниях превраща-
ется в псевдомедиатор, а-метилнорадреналин, который стиму-
лирует центральные а2-адренорецепторы тормозных нейронов
сосудодвигательного центра и понижает тонус сосудов. При при-
менении препарата часто наблюдается задержка в организме
жидкости и солей, у 20% пациентов отмечается положительная
реакция Кумбса и гемолитическая анемия (см. главу 45). Од-
ним из наиболее эффективных гипотензивных препаратов яв-
ляется агонист постсинаптических аг-адренорецепторов цент-
ральных нейронов клофелин: при его резкой отмене отмечается
повышение артериального давления.
Гипертонический криз
При гипертоническом кризе лекарственные средства вводят
внутривенно (гвдралязин при эклампсии у беременных, нитро-
пруссид при злокачественной гипертензии с энцефалопатией),
затем переходят на пероральный приём препаратов. Нитропрус-
сид метаболизируется в крови, высвобождая NO (эндотелиаль-
ный релаксирующий фактор). NO стимулирует гуанилатцикла-
зу, способствуя образованию цГМФ в гладкомышечных клет-
ках сосудов, что приводит к расширению сосудов.
37
16. Антиангинальные средства
Гладкомышечная клетка сосуда
р-ядреноблокеторы
Пропранолол
Другие
(главы 9 и 15)
Уменьшение
постнагрузки
Антагонисты
кальция
Уменьшение
пред-
нагрузки
Частота
сердечных сокращений |
Сократимость |
Потребность . ।
в кислороде I 4
Зона ишемии
Артериолярные
УД	резистивные сосуды
Система .
циркуляции

Нитроглицерин
Изосорбида
мононитраг
Венозные
ёмкостные
сосуды
Уменьшение
венозного возврата
Нифедипин
Дилтиазем
Верапамил
Нитраты
Кальмодулин
Лёгкие ▼
цепи	—► лцм -(g)
миозина
(ЛЦМ)
Актин
цГМФ ГТФ
Кровоснабжение миокарда осуществляют коронарные арте-
рии. С возрастом вследствие атеросклеротического стенозиро-
вания этих сосудов при увеличении нагрузки на сердце возни-
кает несоответствие между потребностью миокарда в кислоро-
де и его доставкой коронарным кровотоком. Возникающая при
этом ишемия миокарда характеризуется как «грудная жаба» или
стенокардия. Болевой синдром при стенокардии, вероятно, свя-
зан с накоплением в ишемизированных участках миокарда не-
доокисленных продуктов.
Основными направлениями медикаментозной терапии сте-
нокардии являются: уменьшение работы сердца (и, соответ-
ственно, уменьшение потребности сердечной мышцы в кисло-
роде) и увеличение доставки кислорода к сердечной мышце.
Препаратами первого ряда для лечения стенокардии являются
нитраты (в нижней части рисунка). Они вызывают расширение
периферических сосудов, особенно вен, снижая тонус гладкой
мускулатуры сосудов за счёт образования NO и увеличения
содержания внутриклеточного цГМФ (в правой части рисун-
ка). В результате снижается венозный возврат к сердцу и умень-
шается объём желудочков. Уменьшение напряжения сердечной
мышцы приводит к снижению потребности сердца в кислоро-
де, что способствует ослаблению болевого синдрома. Для ку-
пирования острых приступов стенокардии нитроглицерин при-
меняют под язык (чтобы избежать разрушения при первом про-
хождении печени). При недостаточной эффективности моно-
терапии нитратами их комбинируют с р-адреноблокаторами (в
верхней части рисунка слева) или антагонистами кальция (в вер-
хней части рисунка в центре).
[3-адреноблокаторы уменьшают частоту и силу сердечных со-
кращений, в результате чего снижается потребность миокарда
в кислороде. Кроме того, p-адреноблокаторы увеличивают кро-
воснабжение ишемизированной зоны, так как, уменьшая час-
тоту сердечных сокращений, увеличивают продолжительность
диастолы, тем самым удлиняя время коронарного кровотока.
p-адреноблокаторы являются стандартными средствами для
лечения стенокардии, однако из-за выраженных побочных эф-
фектов к их применению есть много противопоказаний (см.
главу 15). При невозможности использования р-адреноблока-
торов (например, у пациентов с бронхиальной астмой) совмес-
тно с нитратами короткого действия применяют антагонисты
кальция. Антагонисты кальция снижают потребность миокар-
да в кислороде, а также вызывают расширение периферичес-
ких артерий и артериол, тем самым уменьшая постнагрузку на
сердце. Недавно проведенные исследования показали, что
применение антагонистов кальция короткого действия (напри-
мер, нифедипина и дилтиазема) при стенокардии (и возможно
при гипертонической болезни) может повышать смертность
пациентов. Поэтому в настоящее время предпочтение отдают
веществам длительного действия (например, амлодипину), ко-
торые применяют один раз в сутки.
При нестабильной стенокардии риск инфаркта миокарда зна-
чительно уменьшает применение аспирина (с целью снижения
агрегации тромбоцитов). Применение аспирина повышает вы-
живаемость пациентов при инфаркте миокарда и значительно
снижает опасность повторного инфаркта (см. главу 19).
38
Стенокардия имеет типичную симптоматику, являющуюся
следствием развития ишемии миокарда, обычно связанной с
атероматозным сужением просвета коронарных сосудов. Ос-
новные симптомы стенокардии — чувство сжатия в груди, заг-
рудинные боли, обычно иррадиирующие в руку, провоцируе-
мые нагрузкой и уменьшающиеся во время отдыха или при
применении нитратов.
Стабильная и нестабильная стенокардия. Стабильная стено-
кардия характеризуется постоянными по частоте и выражен-
ности приступами стенокардии. При внезапном учащении и
утяжелении приступов стенокардии, которые появляются даже
при сниженных нагрузках и во время отдыха, говорят о неста-
бильной стенокардии. Нестабильная стенокардия имеет другой
патогенез и, вероятно, развивается как следствие комбиниро-
ванного атеросклеротического изменения сосудистой стенки и
повышения агрегации тромбоцитов. Антиагрегантная терапия
аспирином при нестабильной стенокардии снижает вероятность
инфаркта миокарда на 50%.
Нитраты
Нитраты короткого действия. Нитроглицерин (таблетки или
спрей) при сублингвальном применении действует около 30
минут. Более продолжительно (до 24 ч) действуют пластыри с
нитроглицерином в форме трансдермальных систем.
Нитраты продолжительного действия более стабильны, их эф-
фект сохраняется в течение нескольких часов. Продолжитель-
ность действия нитратов зависит от их химической структуры
и способа применения (сублингвально или перорально). При
стенокардии широко используют изосорбида динитрат, но он
быстро метаболизируется в печени. Применение изосорбада мо-
нонитрата, являющегося основным активным метаболитом изо-
сорбита динитрата, позволяет избежать непостоянства скорос-
ти всасывания и быстрого метаболизма при первом прохожде-
нии печени. Применение нитратов продолжительного действия
наиболее рационально при нестабильной стенокардии.
Побочные эффекты. Наиболее частым побочным эффектом
нитратов является головная боль, возникающая вследствие рас-
ширения сосудов и уменьшающаяся при снижении дозы пре-
паратов. К более серьёзным нежелательным явлениям отно-
сятся артериальная гипотония и обмороки. Нитраты могут выз-
вать рефлекторную тахикардию, но её можно предотвратить,
комбинируя их с 0-адреноблокаторами. Длительное примене-
ние нитратов в высоких дозах может привести к развитию мет-
гемоглобинемии.
Механизм действия. В процессе метаболизма нитратов вна-
чале при участии тиосоединений (R-SH) происходит высво-
бождение ионов NO2-. Затем внутри клеток из NO2~ образует-
ся NO, активирующий гуанилатциклазу и тем самым увеличи-
вающий содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосу-
дов. цГМФ уменьшает концентрацию Са2+ в цитозоле и спо-
собствует дефосфорилированию лёгких цепей миозина (ЛЦМ),
что приводит к расширению сосудов (фосфорилирование лёг-
ких цепей вызывает взаимодействие миозина с актином и мы-
шечное сокращение).
Ко всем препаратам группы нитратов может развиваться то-
лерантность. Например, длительное назначение эринита (пен-
таэритронила тетранитрата) вызывает развитие резистентности
к сублингвальному применению нитроглицерина, а четырёх-
кратный ежедневный пероральный приём изосорбита динит-
рата в средних терапевтических дозах может приводить к сни-
жению его антиангинальной активности. Однако если изосор-
бита динитрат применять дважды в день, в 8 ч и в 13 ч, то
резистентность не возникает. Считают, что в период ночного
отдыха чувствительность тканей к препарату восстанавливает-
ся. Механизм развития резистентности к нитратам не расшиф-
рован, но, возможно, он связан с истощением запасов донато-
ров сульфгидрильных групп в тканях. Эта теория была под-
тверждена экспериментами in vitro с использованием N-аце-
тил цистеина.
0-адреноблокаторы
0-адреноблокаторы применяют для профилактики присту-
пов стенокардии. При стенокардии имеет большое значение
правильный выбор препарата этой группы. Так, например, на-
личие внутренней симпатомиметической активности у 0-адре-
ноблокаторов при ишемической болезни сердца является не-
желательным. Препаратами выбора являются кардиоселектив-
ные средства (атенолол и метопролол). 0-адреноблокаторы нельзя
назначать больным бронхиальной астмой, так как они могул
вызвать бронхоспазм. При применении препаратов этой груп-
пы обязательно следует учитывать их побочные эффекты и про-
тивопоказания (см. главу 9 и 15).
Антагонисты кальция
При стенокардии широко используют антагонисты кальция.
Побочные эффекты при применении препаратов этой группы
выражены слабее, чем при использовании 0-адреноблокаторов.
Антагонисты кальция блокируют потенциалзависимые кальци-
евые каналы L-типа в гладкой мускулатуре артерий, вызывая
их расширение. Преднагрузка при этом изменяется незначи-
тельно. Препараты этой группы, снижая поступление Са2+ е
клетки миокарда, уменьшают силу сердечных сокращений (от-
рицательное инотропное действие). Частота сердечных сокра-
щений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменя-
ется неоднозначно. Применение дигидропиридинов (например,
нифедипина и амлодипина) в терапевтических дозах приводит к
появлению рефлекторной тахикардии, возникающей на гипо-
тензивное действие препаратов. Тахикардия при применении
амлодипина (препарата продолжительного действия) менее
выражена, чем при использовании нифедипина. Верапамил и
днлтиазем (в меньшей степени) вызывают умеренную бради-
кардию, угнетая автоматизм синусового узла. Верапамил (в от-
личие от нифедипина) замедляет проводимость в атриовентри-
кулярном узле, благодаря чему уменьшает частоту сокращений
желудочков при мерцательной аритмии (противоаритмическое
действие антагонистов кальция разбирается в главе 17). Отри-
цательный инотропный эффект верапамила и дилтиазема час-
тично компенсируется рефлекторным усилением адренергичес-
кого влияния на сердце и уменьшением постнагрузки за счёт
расширения артерий. Верапамил при стенокардии не приме-
няют, так как он может вызвать сердечную недостаточность и
атриовентрикулярную блокаду. Дилтиазем оказывает среднее
действие между верапамилом и нифедипином. Препарат ис-
пользуют при ишемической болезни сердца (ИБС), так как он
не вызывает тахикардии.
Курение табака. Курение оказывает протромбогенное и ате-
рогенное действие, приводит к снижению коронарного крово-
тока и учащению сердечных сокращений, что увеличивает по-
требность миокарда в О2. Образование карбоксигемоглобина
снижает способность крови доставлять кислород тканям. Со-
стояние многих больных улучшается после того, как они бро-
сают курить.
При неэффективности лекарственной терапии больным ИБС
показано коронарное шунтирование или транслюминальная бал-
лонная дилятация (ангиопластика) стенозированных венечных
артерий. При коронарном шунтировании между аортой и уча-
стком за стенозом поражённой артерии вшивается сегмент бед-
ренной вены или внутренней грудной артерии. Положитель-
ный эффект после операции наблюдается у 90% больных, од-
нако у 50% пациентов в течение последующих 7 лет снова по-
являются признаки заболевания. При чрескожной трансарте-
риальной ангиопластике для разрушения или сжатия атерома-
тозной бляшки используют баллонный катетер.
39
17. Противоаритмические средства
Синусовая
брадикардия
Атропин
Желудочковые и над-
желудочковые тахи-
аритмии
Класс III
Амиодарон
Соталол
Класс IA
Хинидин
Дизопирамид
Класс IC
Флекаинид
Желудочковые тахи-
аритмии
Класс IB
Лидокаин
Потенциал действия миокардитов (ПД)
продолжительности ПД
В норме ритм сердечной деятельности зависит от активнос-
ти пейсмекерных клеток (водителей ритма) синоатриального узла
(СУ, в верхней части рисунка). Однако их функция может быть
нарушена, что приводит к появлению нарушений сердечного
ритма и клинически проявляется различной симптоматикой (от
ощущения незначительного дискомфорта до сердечной недо-
статочности) и даже внезапной смертью. Аритмия может воз-
никать у практически здоровых людей, но обычно серьёзные
нарушения сердечного ритма (желудочковая тахикардия) свя-
заны с различными заболеваниями сердца (например, с ин-
фарктом миокарда). Ритм сердца регулируется ацетилхолином
(Ацх) и норадреналином (НА), выделяемых соответственно окон-
чаниями парасимпатических и симпатических нервов (в верх-
ней части рисунка).
"При наджелудочковой (суправентрикулярной) аритмии очаг
аритмической активности находится в стенке предсердий или
в атриовентрикулярном узле, при желудочковой (вентрикуляр-
ной) — в желудочках. Аритмия может быть связана с появлением
эктопических очагов, генерирующих импульсы с большей час-
тотой, чем нормальные водители ритма. Аритмии часто развива-
ются по механизму «re-entry* («повторного входа»). В этом случае
вследствие различных патологических процессов в отдельных
участках сердечной мышцы, имеющих укороченный рефрак-
терный период, возникает повторный вход возбуждения, вызы-
вающий новую волну деполяризации (циркуляцию импульсов).
Многие противоаритмические средства обладают местноа-
нестезирующей активностью (блокируют потенциалзависимые
1Ма+-каналы) или являются антагонистами кальция. Они умень-
шают автоматизм пейсмекерных клеток и увеличивают длитель-
ность эффективного рефрактерного периода предсердий, же-
лудочков и волокон Пуркинье.
Противоаритмические средства подразделяются на следую-
щие группы:
1)	эффективные при наджелудочковых (суправентрикулярных)
аритмиях (в верхней части рисунка справа);
2)	эффективные при желудочковых аритмиях (в нижней час-
ти рисунка слева);
3)	эффективные при наджелудочковых и желудочковых арит-
миях (в центре рисунка слева).
При аритмиях, связанных с нервным стрессом (при психо-
эмоциональном напряжении, тиреотоксикозе, инфаркте мио-
карда), сопровождающихся повышением адренергической ак-
тивности, эффективны p-адреноблокаторы (в нижней части ри-
сунка справа). Синусовую брадикардию, возникающую при
остром инфаркте миокарда и сопровождающуюся снижением
сердечного выброса, устраняют внутривенным введением м-
холиноблокатора атропина (в верхней части рисунка слева). Про-
тивоаритмические средства влияют на различные фазы потен-
циала действия миокардиоцитов (показано на нижнем рисун-
ке). Многие противоаритмические препараты сами могут вы-
зывать аритмию (иногда со смертельным исходом), особенно у
пациентов с ишемической болезнью сердца. Исключение со-
ставляют р-адреноблокаторы, применение которых при инфар-
кте миокарда уменьшает смертность пациентов по сравнению
с результатами использования других противоаритмических
средств.
40
Потенциал действия миокардиоцитов
В клетках миокарда отмечается два деполяризирующих по-
тока: быстрый Na^-ток и медленный Са2+-ток. В синоатриаль-
ном и атриовентрикулярном узлах (АВУ) осуществляется толь-
ко Са2+-ток, но так как он происходит очень медленно, то между
предсердными и желудочковыми сокращениями возникает ин-
тервал. В норме продолжительный рефрактерный период мио-
фибрилл защищает их от повторного входа возбуждения во время
сердечного сокращения.
Пейсмекерные клетки (водители ритма)
Активность пейсмекерных клеток в синоатриальном (СУ) и
атриовентрикулярном (АВУ) узлах регулируется изменением
проницаемости клеточных мембран для К+, постепенное умень-
шение которой вызывает их деполяризацию. Скорость деполя-
ризации в СУ выше, чем в АВУ, поэтому в норме синоатриаль-
ный узел оказывает доминирующее влияние на сердечный ритм
(синусовый ритм). Водители ритма и клетки проводящей сис-
темы сердца получают вегетативную иннервацию.
Ацетилхолин. В окончаниях парасимпатических нервных во-
локон выделяется ацетилхолин, который активирует м2-холи-
норецепторы миокарда, что приводит к повышению ^-про-
ницаемости (gK) и к замедлению процессов деполяризации (сни-
жению крутизны пейсмекерного потенциала). Таким образом,
порог потенциала действия достигается медленнее и частота
сердечных сокращений уменьшается. Проводимость по пучку
Гиса замедляется.
Норадреналин. Являясь медиатором симпатической нервной
системы, норадреналин возбуждает pj-адренорецепторы пейс-
мекерных и других клеток миокарда. Он уменьшает gK, поэто-
му порог потенциала действия достигается быстрее и частота
сердечных сокращений увеличивается (положительное хронот-
ропное действие). Норадреналин также увеличивает силу сер-
дечных сокращений, усиливая ток Са2+ в клетку в период ре-
поляризации (фаза 2) (положительный инотропный эффект).
Средства, применяемые
при наджелудочковых аритмиях
Дигоксин повышает тонус n.vagus (см. главу 18), вызывая выс-
вобождение ацетилхолина, что приводит к угнетению прово-
димости и удлинению эффективного рефрактерного периода
атриовентрикулярного узла и пучка Гиса. Дигоксин применя-
ют перорально при трепетании и мерцании предсердий (со-
провождаются частыми неритмичными сокращениями желу-
дочков), так как он, замедляя атриовентрикулярную проводи-
мость, способствует уменьшению частоты сокращения желу-
дочков.
Аденозин стимулирует Ai-адснозиновые рецепторы и откры-
вает ацетилхолин-чувствительные К+-каналы. Это приводит к
гиперполяризации мембран клеток атриовентрикулярного узла,
блокаде медленных Са2+-каналов и замедлению проводимости
в атриовентрикулярном узле. Аденозин быстро инактивирует-
ся (t|/2 = 8—10 секунд), поэтому его побочные эффекты (дисп-
ноэ, бронхоспазм) кратковременны. Аденозин используют внут-
ривенно для купирования приступов пароксизмальной супра-
вентрикулярной тахикардии.
Верапамил блокирует Са2+-каналы L-типа (IV класс проги-
воаритмических средств) (см. главы 15 и 16) и оказывает пре-
имущественное влияние на атриовентрикулярный узел, прово-
димость которого зависит от проницаемости Са2+-каналов. Ве-
рапамил оказывает отрицательное инотропное действие, так как
подавляет вход Са2+ в клетку в фазе плато потенциала действия
(фаза 2). Внутривенное использование верапамила при надже-
лудочковой тахикардии вытесняется применением более безо-
пасного противоаритмического средства — аденозина (из-за
нежелательного отрицательного инотропного эффекта верапа-
мила). Верапамил в основном используют перорально для про-
филактики суправентрикулярной тахикардии. Препарат нельзя
комбинировать с 0-адреноблокаторами или хинидином, так как
при этом усиливается его отрицательный инотропный эффект.
Средства, применяемые
при наджелудочковых и желудочковых аритмиях
Препараты III класса оказывают противоаритмическое дей-
ствие, замедляя реполяризацию (3 фаза) и увеличивая продол-
жительность потенциала действия и эффективного рефрактер-
ного периода во всех отделах сердца. Амиодарон блокирует не-
которые ионные каналы (К+-каналы и неактивные Na -кана-
лы) и Р-адренорецепторы сердца. Амиодарон используют толь-
ко при неэффективности других противоаритмических средств,
потому что он вызывает серьёзные побочные эффекты, вклю-
чающие повышенную светочувствительность, нарушение фун-
кции щитовидной железы, нейропатию и лёгочную недоста-
точность. К III классу противоаритмических средств относится
соталол, который действует также активно, как и препараты П
класса (p-адреноблокаторы). Он лишен побочных эффектов
амиодарона, но обладает всеми нежелательными свойствами Р-
адреноблокаторов.
Препараты класса IA действуют, блокируя (открытые) по-
тенциалзависимые На+-каналы. Противоаритмические средства
этой группы замедляют фазу «0* (период быстрой систоличес-
кой деполяризации) и удлиняют эффективный рефрактерный
период. Применение препаратов класса IA может вызвать на-
рушение атриовентрикулярной проводимости (А-В блок).
Дизопирамнд (ритмилен, ритмодан). Препарат используют в
основном перорально для профилактики рецидива желудочко-
вой аритмии. Дизопирамид оказывает отрицательное инотроп-
ное действие, его применение может вызвать артериальную
гипотензию (особенно при внутривенном введении) и обострить
сердечную недостаточность. Его использование ограничивают
и другие нежелательные эффекты, включающие тошноту, рво-
ту и антихолинергическое действие.
Хинцдин эффективен как при наджелудочковой, так и желу-
дочковой аритмии, но его использование ограничено возмож-
ностью возникновения потенциально опасных сердечных и
внесердечных побочных эффектов, включающих в себя: анти-
холинергическое действие, тошноту, рвоту, понос и аритмию.
Средства, применяемые при желудочковых аритмиях
Противоарнтмические средства класса IB блокируют (неак-
тивные) потенциалзависимые Na+-каналы. Лидокаин применяют
внутривенно для купирования желудочковой тахиаритмии, ос-
ложняющей течение острого инфаркта миокарда. В отличие от
препаратов класса IA, которые блокируют открытые №+-кана-
лы, лидокаин в основном блокирует неактивные №+-каналы.
На здоровые участки миокарда лидокаин оказывает слабое вли-
яние, так как быстро элиминирует из открытых №+-каналов.
В зоне ишемии миокарда гипоксия вызывает деполяризацию
клеточных мембран и появление аритмогенных очагов. При этом
многие №+-каналы инактивируются и становятся чувствитель-
ными к лидокаину.
Альтернатива лекарственной терапии аритмий
При полной атриовентрикулярной блокаде и иногда при та-
хиаритмиях используют искусственные водители ритма. Элек-
трическая дефибрилляция приводит к восстановлению сину-
сового ритма у большинства пациентов с фибрилляцией пред-
сердий, но у 60% в течение 1-го года возникают рецидивы,
несмотря на поддерживающую терапию дизопирамидом. Ус-
пешным методом хирургического лечения наджелудочковой
тахикардии является резекция эктопического очага или пучка
Гиса. Значительно более безопасным является метод экстирпа-
ции эктопического очага или пучка Гиса с помощью электро-
дов интракардиального катетера. Для проведения этого вмеша-
тельства необходимо использование временного водителя рит-
ма, так как возможно появление атриовентрикулярного блока.
41
18.	Лекарственные средства,
применяемые при сердечной недостаточности
Кардиотонические
средстве
Дигоксин ------ *
Мильринон-
Добутамин х х
Са2’
Сердечная недостаточность — это патологическое состоя-
ние, при котором сердечный выброс не обеспечивает нормаль-
ную перфузию органов и тканей. Это ведёт к появлению уста-
лости, одышки и отёков. Застойная сердечная недостаточность
обычно возникает при комбинированном поражении левого и
правого желудочков, в результате чего возникает отёк лёгких и
периферические отёки. Причиной возникновения сердечной
недостаточности чаще всего является артериальная гипертен-
зия и ишемическая болезнь сердца. Снижение сердечного выб-
роса при сердечной недостаточности приводит к активации
симпатической нервной системы, что увеличивает частоту и
силу сердечных сокращений и поддерживает артериальное дав-
ление, увеличивая резистентность сосудов. Увеличение пост-
нагрузки ведёт к дальнейшему снижению сердечного выброса.
Понижение почечного кровотока способствует повышению сек-
реции ренина и увеличению уровня ангиотензина и альдосте-
рона в плазме крови. Задержка Na+ и воды в организме приво-
дит к повышению объёма циркулирующей крови, увеличению
преднагрузки на сердце и возникновению отёков.
Лечение сердечной недостаточности обычно начинают с при-
менения диуретиков (в верхней части рисунка в центре; см. главу
14), которые увеличивают выведение Na* и воды из организма,
снижают объём циркулирующей крови, понижают преднагруз-
ку на сердце и устраняют отёки. При сердечной недостаточно-
сти средней тяжести обычно используют тиазиды (например,
бендрофлюазид), но при более серьезных проявлениях сердеч-
ной недостаточности назначают петлевые диуретики. Если ди-
уретики не оказывают желаемого эффекта, то присоединяют
сосудорасширяющие средства, обычно из группы ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Ин-
гибиторы АПФ (например, каптоприл) понижают нагрузку на
сердце (диагональная стрелка справа) и, как показали клини-
ческие исследования, улучшают состояние и увеличивают про-
должительность жизни пациентов с сердечной недостаточнос-
тью. При неэффективности комбинированного использования
диуретиков и ингибиторов АПФ при сердечной недостаточно-
сти дополнительно применяют кардиотонические средства (кар-
диостимуляторы, препараты с положительным инотропным
действием) (в верхней части рисунка слева).
Кардиотонические средства увеличивают силу сердечных со-
кращений (вертикальная стрелка справа), повышая уровень ци-
топлазматического Са2+ (в левой части рисунка), р-адреноми-
метики (например, добутамин) и ингибиторы фосфодиэстера-
зы (например, милринон) увеличивают приток Са2+, повышая
уровень цАМФ (слева), а дигоксин повышает содержание внут-
риклеточного Са2*, ингибируя мембранную №1/К+-АТФазу.
Применение кардиотонических средств может вызвать аритмию,
так как значительное повышение концентрации Са2+ в цитоп-
лазме может привести к электрофизиологическим изменениям
в мембранах. Основным кардиостимулятором является сердеч-
ный гликозид дигоксин. При острой сердечной недостаточности,
когда возникает опасная для жизни недостаточность кровоснаб-
жения мозга и почек (кардиогенный шок), внутривенно вводят
Pi-адреномиметик добутамин в комбинации с дофамином.
42
Сосудорасширяющие средства
Расширение вен способствует уменьшению венозного дав-
ления (снижается преднафузка), а артериальная вазодилята-
ция приводит к снижению сопротивления сосудов сердечному
выбросу (снижается постнагрузка). Уменьшение сосудистого
тонуса вызывает снижение работы сердца и уменьшение его
потребности в кислороде. Наиболее часто используемыми ва-
зодилятаторами при сердечной недостаточности являются ин-
гибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл; см. главу 15),
поскольку они расширяют как венозные, так и артериальные
сосуды, предупреждая образование ангиотензина II (сильного
вазоконстриктора), содержание которого при сердечной недо-
статочности обычно возрастает. Сердечный выброс повышает-
ся, в результате этого снижается реноваскулярная резистент-
ность и увеличивается почечный кровоток. Усиление почечно-
го кровотока и понижение продукции альдостерона (ангиотен-
зин II стимулирует продукцию альдостерона) приводит к по-
вышению экскреции Na4^ и воды, снижению объёма циркули-
рующей крови и венозного возврата к сердцу. Другие
вазодилятаторы в настоящее время назначают только пациен-
там, которые не переносят ингибиторы АПФ.
Кардиотонические средства
Дигоксин — это сердечный гликозид, получаемый из листьев
наперстянки (Digitalis sp ). Он содержит в своей структуре сте-
роидное ядро (агликон), с которым связана фармакологичес-
кая активность вещества, и гликон (сахаристый компонент —
дигитаксоза), который определяет фармакокинетические свой-
ства препарата.
Эффекты и терапевтическое применение. Дигоксин увеличи-
вает силу сердечных сокращений при сердечной недостаточно-
сти и уменьшает (относительно) потребность миокарда в кис-
лороде, что и составляет основную терапевтическую ценность
дигоксина при сердечной недостаточности. Однако эффектив-
ность применения дигоксина при хронической сердечной не-
достаточности при наличии синусового ритма подвергается
сомнению. Клинические исследования показали, что приме-
нение дигоксина может уменьшать выраженность симптомов
сердечной недостаточности у пациентов, которые постоянно
получают диуретики. Применение дигоксина особенно показа-
но при сердечной недостаточности в сочетании с фибрилляци-
ей предсердий (см. главу 17).
Механизм действия. Дигоксин ингибирует мембранную Na4"/
К+-АТФазу, которая отвечает за перенос Na+ и К+ через мемб-
рану миокардиоцитов. Угнетение ТЧа+/К+-АТФазы приводит к
повышению содержания внутриклеточного Na+, снижению К+
и опосредованно к увеличению концентрации внутриклеточ-
ного Са2+, что повышает сократимость миокарда. Уровень внут-
риклеточного Са2+ возрастает за счёт уменьшения его выхода
из клетки путём Na+/Ca2+ обмена во время диастолы, что свя-
зано со снижением мембранного градиента Na+. Дикогсин и
К+ конкурируют за «рецептор» (№+/К+-АТФазу) на внешней
стороне мембраны миокардиоцита, поэтому применение ди-
гоксина (особенно в сочетании с диуретиками) может приво-
дить к развитию гипокалиемии.
Электрофизиологические эффекты дигоксина. Электрофизи-
ологические изменения являются результатом прямого и не-
прямого (косвенного) действия дигоксина на сердце.
Прямое действие. Дигоксин в нетоксических концентрациях
вызывает укорочение потенциала действия миокардиоцитов (в
результате увеличения содержания внутриклеточного Са2+, ко-
торый повышает выведение К*), что приводит к укорочению
эффективного рефрактерного периода миокардиоцитов пред-
сердий и желудочков. В токсических концентрациях дигоксин
вызывает деполяризацию мембран (связанную с угнетением
Na+-Hacoca) и появление после нормальных потенциалов дей-
ствия колебательных деполяризационных постпотенциалов (свя-
заны с увеличением концентрации внутриклеточного Са2+). Если
постпотенциал достигает порога потенциала действия (крити-
ческого уровня деполяризации), то генерируется потенциал дей-
ствия, который вызывает эктопическое сокращение. При уве-
личении дозы дигоксина эктопические сокращения учащают-
ся, вызывая желудочковую тахикардию, которая может про-
грессировать в фибрилляцию желудочков.
Непрямое действие. Дигоксин оказывает м-холиномимети-
ческое действие на сердце, повышая активность n.vagus, что
проявляется: (I) замедлением частоты сердечных сокращений;
(II) угнетением атриовентрикулярной проводимости; (III) уд-
линением эффективного рефрактерного периода атриовен-
трикулярного узла и пучка Гиса. Эти эффекты могут исполь-
зоваться при фибрилляции предсердий (глава 17), но в ток-
сических дозах дигоксин может вызвать атриовентрикулярную
блокаду.
Действие на другие органы. Дигоксин оказывает воздействие
на все возбудимые ткани, а его выраженная кардиоселектив-
ность связана с большей зависимостью функции миокарда от
скорости Ка+-тока. Наиболее часто дигоксин оказывает влия-
ние на желудочно-кишечный тракт. Применение препарата
может вызвать нарушение аппетита, тошноту, рвоту и диарею.
Эти эффекты частично связаны с влиянием на гладкую муску-
латуру кишечника, а также являются следствием стимуляции
центра n.vagus и возбуждения хеморецепторов триггер-зоны.
Реже возникают беспокойство и даже психозы.
Токсичность. Токсические проявления действия дигоксина
наблюдаются достаточно часто. Для уменьшения нежелатель-
ных эффектов дигоксин комбинируют с препаратами калия,
противоаритмическими средствами (дифенин, лидокаин), а в
случае развития интоксикации сердечными гликозидами при-
меняют дигоксин-специфические антитела (препарат ФАБ).
Адреномиметики
Р-адреномиметики стимулируют Pi-адренорецепторы серд-
ца и через G-белки активируют аденилатциклазу. В результате
повышается содержание цАМФ, активирующего цАМФ-зави-
симую протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию и
открытию кальциевых каналов L-типа. В результате повышает-
ся вход Са2+ в миокардиоциты и увеличивается сила сердечных
сокращений. Pi-адреномиметики при сердечной недостаточно-
сти используют редко, так как они обладают аритмогенным
действием, а также повышают частоту сердечных сокращений
и увеличивают потребность миокарда в кислороде, что приво-
дит к усилению ишемии и увеличению зоны некроза при ин-
фаркте миокарда.
Добутамин стимулирует Pi-адренорецепторы сердца и по-
вышает сократимость сердечной мышцы, незначительно влияя
на частоту сердечных сокращений. Препарат используют внут-
ривенно капельно при прогрессирующей острой сердечной не-
достаточности.
Pi-адренорецепторы сердца стимулирует также дофамин. Его
применяют внутривенно, капельно. Положительное инотроп-
ное действие дофамина сочетается с расширением почечных и
мезентериальных сосудов (за счёт дофаминовых рецепторов
гладких мышц). Дофамин используют внутривенно капельно
при кардиогенном шоке (часто в сочетании с добутамином).
Ингибиторы фосфодиэстераэы
К негликозидным кардиотоническим средствам, являющимся
ингибиторами фосфодиэстеразы, относится мильринон. Препа-
рат повышает сократительную активность миокарда и вызыва-
ет расширение сосудов. Механизм кардиотонического действия
препарата связан с тем, что, ингибируя фосфодиэстеразу 111
(ФДЭ, в левой части рисунка), он вызывает повышение уровня
цАМФ и увеличивает вход Са^+ в миокардиоциты. Мильринон
применяют внутривенно при острой сердечной недостаточнос-
ти, не поддающейся терапии сердечными гликозидами. Миль-
ринон и другие ингибиторы фосфодиэстеразы при сердечной
недостаточности используют редко, так как нет доказательств,
что они снижают смертность пациентов при данной патологии.
43
19.	Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови
Антикоагулянты
НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Варфарин
Нердикумарин
ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Гепарин
(стандартный)
Низкомолекулярные
гепарины
(ГНМВ)
Дальтеларин
крови
Тромбин
Антиагреганты
Аспирин
Дипиридамол
Эпопростенол
(ПП2)
Антитромбин III
Комплекс антитромбин/тромбин
Фибриноген
> Фибрин
(мономер)
В центре рисунка показана последняя стадия формирования
тромба, который состоит из сгустка фибрина, пронизанного
тромбоцитами и эритроцитами. Одним из факторов способ-
ствующих тромбообразованию в венах является замедление
скорости венозного кровотока. Для профилактики и лечения
венозных тромбозов и эмболий (например, предупреждение после-
операционных тромбозов; лечение тромбозов глубоких вен
конечностей, тромбозов при фибрилляции предсердий и у
пациентов с искусственными клапанами сердца) широко ис-
пользуют антикоагулянты (в верхней части рисунка слева), осо-
бенно гепарин и варфарин. Основными побочными эффекта-
ми антикоагулянтной терапии являются кровотечения и крово-
излияния.
Гепарин — это антикоагулянт прямого действия. Препарат
активен как in vivo (в организме), так и in vitro; его вводят инъ-
екционно. Продолжительность действия гепарина составляет
2-6 часов. Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется в
присутствии антитромбина III (ингибитора сериновых проте-
аз), образующего в крови комплекс с тромбином в соотноше-
нии 1:1 (показано стрелкой *=> в центре рисунка). Гепарин,
связываясь с антитромбином III, повышает скорость образова-
ния этого комплекса в среднем в 1000 раз, что приводит к бы-
строй (почти мгновенной) инактивации тромбина (фактора Па).
Одновременно нейтрализуются фактор Ха и некоторые другие
факторы свертывания крови (например, ХПа, IXa, Х1а). Сле-
дует отметить, что низкомолекулярные (фракционные) гепа-
рины в комплексе с антитромбином III ингибируют только
фактор Ха.
Варфарин — это антикоагулянт непрямого действия, он ак-
тивен только при приёме внутрь. Препарат является производ-
ным кумарина и по своей химической структуре сходен с вита-
мином К. Варфарин ингибирует витамин К-зависимое у-кар-
боксилирование глутаминовой кислоты, входящей в состав фак-
торов свертывания крови (прямоугольник в верхней части ри-
сунка), что приводит к образованию неактивных модифициро-
ванных факторов VII (проконвертин), IX (антигемофильный
глобулин В), X (тромботропин) и II (протромбин). Эти факто-
ры не вызывают свёртывания крови, так как только у-карбок-
силирование придаёт им Са2+-связывающие свойства, что не-
обходимо для образования активного каталитического комп-
лекса. Антикоагулянты непрямого действия эффективны толь-
ко in vivo, их антикоагулянтный эффект начинает проявляться
в среднем через 36—48 часов. Для достижения более быстрого
противосвертывающего действия их комбинируют с гепарином.
Антикоагулянты мало активны в предупреждении артери-
альных тромбозов, так как в артериях в условиях быстрого кро-
вотока формируются тромбы с малым содержанием фибрина и
большим количеством тромбоцитов. Для предупреждения раз-
вития артериальных тромбозов используют антиагреганты —
средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов (показаны на
рисунке справа). Активным антиагрегантом является аспирин.
Препарат высоко эффективен при ишемической болезни серд-
ца и особенно для предупреждения инсультов. Механизм анти-
агрегантного действия аспирина связан с его способностью уг-
нетать синтез тромбоксана А2 (ТХА2) (на рисунке справа) в
тромбоцитах. ТХА2 является производным арахидоновой кис-
лоты (эйкозаноидом), активирующим агрегацию тромбоцитов.
При тромбозах внутривенно вводят фибринолитические (тром-
болитические) средства (показаны в нижней части рисунка сле-
ва). Эти средства способны быстро лизировать тромбы, акти-
вируя превращение плазминогена (профибринолизина) в плаз-
мин (фибринолизин) (показано стрелкой в нижней части ри-
сунка) — протеолитический фермент, вызывающий растворе-
ние фибрина и тем самым разрушение тромбов. Фибринолити-
ческие средства, особенно стрептокиназу, активно используют
в комбинации с аспирином при инфаркте миокарда, что при-
водит к снижению смертности пациентов. Наиболее выражен-
ный эффект отмечается при применении препаратов в первые
3 часа развития инфаркта миокарда и менее выраженный —
после 24 часов. Раннее применение фибринолитиков при ин-
фаркте миокарда является даже более важным, чем использо-
вание специфических антиишемических средств.
44
Тромбоз — это нежелательное свертывание крови в просвете
сосуда. Тромбоз чаще всего возникает при замедленной скоро-
сти кровотока, что создаёт условия для генерации активных
факторов свёртывания, которые не удаляются кровотоком из-
за возникшего стаза. Иногда частицы тромбов отрываются (эм-
болы) и с током крови переносятся в различные органы и тка-
ни, вызывая тромбоэмболию сосудов (например, тромбоэмбо-
лию лёгочной артерии). Наибольшую проблему в этом отно-
шении создают послеоперационные тромбозы вен нижних ко-
нечностей. Образование тромбов в полости предсердий отме-
чается при мерцательной аритмии вследствие застоя крови,
развивающегося из-за нарушения сократительной активности
предсердий. В результате отрыва пристеночных тромбов пред-
сердий может возникнуть тромбоэмболия сосудов головного
мозга (инсульт).
Антикоагулянты
Гепарин — это эндогенное высокомолекулярное производ-
ное глюкозаминогликана, содержащее большое количество ос-
татков серной кислоты. Молекулярный вес его колеблется от
5000 до 15000. Подкожное или длительное внутривенное вве-
дение гепарина существенно уменьшает частоту инфаркта ми-
окарда и инсульта, а также послеоперационных тромбозов глу-
боких вен нижних конечностей.
Основным побочным эффектом гепарина является появле-
ние кровотечений и кровоизлияний. Продолжительность дей-
ствия гепарина составляет всего 4-6 часов, поэтому обычно
его нежелательные эффекты устраняются при отмене препара-
та. Для устранения чрезмерного эффекта гепарина используют
внутривенное введение его антагониста —* протамина сульфа-
та. Протамина сульфат — это белок, обладающий основными
свойствами, который способен взаимодействовать с гепарином
(обладающим кислыми свойствами) с образованием нераство-
римого комплекса. Применение гепарина может привести к
развитию аллергических реакций и тромбоцитопении.
Кроме высокомолекулярного (нефракционного или стандар-
тного) гепарина достаточно часто используют низкомолекулярные
(фракционные) гепарины (гепарины низкого молекулярного
веса — ГНМВ), которые имеют более длительный период полу-
элиминации. Их подкожное введение так же эффективно, как
внутривенное применение стандартного гепарина в равных дозах.
Антикоагулянты непрямого действия
(антагонисты витамина К)
Вярфарин хорошо всасывается при пероральном примене-
нии, но антикоагулянтный эффект отмечается в среднем через
1—3 дня. В течение этого периода неактивные факторы свёрты-
вания крови постепенно замещают активные свёртывающие
факторы. Варфарин имеет длительный период полуэлимина-
ции (около 40 часов), поэтому антисвёртывающий эффект пре-
парата сохраняется ещё в течение 5 дней после его отмены,
пока не нормализуется протромбиновый индекс. Препарат пре-
вращается в печени в неактивный метаболит — 7-гидроксивар-
фарин. Лекарственные средства, активирующие микросомаль-
ные ферменты печени (например, барбитураты, карбамазепин),
ускоряют разрушение и уменьшают выраженность антикоагу-
лянтного эффекта варфарина, а препараты, угнетающие актив-
ность ферментов печени (например, циметидин, этанол, мет-
ронидазол), напротив, замедляют метаболизм варфарина и уси-
ливают его действие. При комбинированном применении вар-
фарина со средствами, вызывающими индукцию микросомаль-
ных ферментов печени, отмена последних может привести к
появлению кровотечений.
Для быстрого устранения эффектов передозировки антико-
агулянтов непрямого действия применяют концентраты фак-
торов свёртывания крови (или свежезамороженную плазму, ко-
торая их содержит). Можно также использовать внутривенное
введение витамина К (викасола), однако его эффект проявится
только через 6-12 ч.
Антиагреганты
Применение аспирина уменьшает риск инфаркта миокарда
при нестабильной стенокардии и повышает выживаемость боль-
ных с инфарктом миокарда, а также снижает опасность ин-
сульта при транзиторных нарушениях мозгового кровообраще-
ния. Благоприятное действие аспирина при заболеваниях, со-
провождающихся повышенной свёртываемостью крови, связа-
но с его способностью угнетать образование тромбоксана А2
(фактора усиливающего агрегацию тромбоцитов) в тромбоци-
тах. Тромбоксан А2 взаимодействует с рецепторами на мембра-
не тромбоцитов и активирует фосфолипазу С, способствуя об-
разованию из мембранных фосфоинозитидов вторичного мес-
сенджера инозитол-1,4,5-трифосфата (ИРз), что приводит к
увеличению внутриклеточной концентрации Са2+, который за-
пускает агрегацию тромбоцитов. В эндотелиальных клетках
сосудистой стенки вырабатываются простагландины группы 12
(ПГ12 или простациклины), которые являются функциональ-
ными антагонистами тромбоксана А2. Простагландины группы
12, стимулируя рецепторы на мембранах тромбоцитов, активи-
руют аденилатциклазу, увеличивая содержание в клетках цАМФ,
что приводит к снижению уровня внутриклеточного Са2+ и уг-
нетению агрегации тромбоцитов. Аспирин уменьшает образо-
вание тромбоксана А2 в тромбоцитах, необратимо угнетая цик-
лооксигеназу (см. главу 32). Тромбоциты не обладают способ-
ностью вновь синтезировать циклооксигеназу, тогда как в эн-
дотелиальных клетках сосудов этот фермент образуется снова,
приводя к образованию простациклина. Поэтому длительность
снижения содержания тромбоксана больше, чем простацикли-
на. Вследствие этого применение аспирина через день (в су-
точной дозе 320 мг) эффективно угнетает агрегацию тромбоци-
тов. Для предупреждения тромбообразования после протези-
рования клапанов сердца используют дипиридамол (курантил)
в сочетании с варфарином. Однако механизм антиагрегантного
действия дипиридамола не совсем ясен, а эффективность со-
мнительна.
Фибринолитические (тромболитические) средство
Фибринолитические средства (например, препараты стреп-
токиназы и активатора тканевого плазминогена) применяют внут-
ривенно при инфаркте миокарда для растворения тромбов в
коронарных артериях. Применение фибринолитических средств
в течение первых 3-х часов после возникновения тромбоза спо-
собствует восстановлению коронарного кровообращения у 50%
пациентов. Хороший эффект при инфаркте миокарда оказывает
введение фибринолитических средств в сочетании с аспирином.
Основными побочными эффектами фибринолитиков являют-
ся: тошнота, рвота, аллергические реакции, кровотечения (обыч-
но на месте инъекции препаратов) и кровоизлияния (очень редко
инсульт). Применение препаратов активатора тканевого плаз-
миногена (например, альтеплазы) кровотечений не вызывает.
Стрептокиназа связывается с плазминогеном с образованием
активного комплекса, который переводит плазминоген (про-
фибринолизин) в плазмин (фибринолизин). Следует отметить,
что в крови циркулирует много ингибиторов плазмина, кото-
рые могут его нейтрализовать. Внутри тромба концентрация
ингибиторов плазмина не высока, поэтому стрептокиназа ока-
зывает преимущественное воздействие на тромб, практически
не вызывая кровотечений.
Альтеплаза — это препарат человеческого активатора ткане-
вого плазминогена, полученный методом генной инженерии.
Применение альтеплазы не вызывает аллергических реакций.
Этот препарат можно назначать пациентам, которым противо-
показана стрептокиназа (например, пациентам, недавно пере-
несшим стрептококковую инфекцию). Благоприятный аддитив-
ный эффект оказывает комбинированное применение альтеп-
лазы с гепарином, однако при этом возникает опасность ин-
сульта. Альте плазу широко используют в США. Препарат осо-
бенно эффективен при применении в ранние сроки тромбоза.
Анисгреплаза — это комбинированный препарат стрептоки-
назы и человеческого плазминогена, содержащего анизольную
группу, которая связывает неактивным каталитический центр
стрептокиназы. В крови анизольная группа медленно отделя-
ется от центра, что приводит к активации комплекса плазми-
ноген-стрептокиназа и образованию плазмина. Препарат обыч-
но вводят внутривенно однократно, он действует в среднем в
течение 4—6 часов. Так как анистреплаза содержит стрептоки-
назу, то при её применении возможны аллергические реакции.
45
20.	Гиполипидемические средства
Анионообменные
смолы
Холестирамин
Колестипол
Эндоцитоз
Лизис
ЛПНП-рецептор
ЛПНП
Ингибиторы
ГМГ-КоА- редуктазы
Холестерин
Симвастатин
Правастатин
Флувастатин
^Увеличение -
Угнетение
ЛПОНП
Холестерин + ТГ
ацетил-КоА г
ГМГ-КоА
Мевалонат
Никотиновая кислота
Бензафибрат
Гэмфиброзил
Другие
7
ЭФХ
। Активация
ЛПВП
Кишечник
ЭФХ
ЛПНП-рецептор
Жирные кислоты
ЛПНП
Экскреция
жёлчных А
кислот I
Липопротеинлипаза
в капиллярах мышечной
и жировой ткани
Желчный
проток
Воротная
вена
Фибреты
Нерастворимые в воде липиды — такие, как триглицериды
и эфиры холестерина, транспортируются в крови в виде частиц
(липопротеинов), покрытых гидрофильной оболочкой, состоя-
щей из фосфолипидов и свободного холестерина. В её состав
входят также аполипопротеины (один или несколько), являю-
щиеся лигандами рецепторов на поверхности клеток организ-
ма. Около 2/3 липопротеинов крови синтезируется в печени.
Триглицериды (ТГ) циркулируют в крови в виде липопротеинов
очень низкой плотности (ЛПОНП) (показаны на рисунке стрел-
кой >=>). В эндотелии капилляров мышечной и жировой ткани
содержится фермент — липопротеинлипаза, который гидроли-
зует триглицериды до жирных кислот и глицерина. Жирные
кислоты затем усваиваются мышечными клетками (использу-
ются как источники энергии) и адипоцитами (депонируются).
Оставшиеся частицы содержат в своём составе преимущественно
эфиры холестерина. Их называют ^липопротеинами низкой плот-
ности (ЛПНП)*. Клетки печени и других тканей организма со-
держат на своей поверхности ЛПНП-рецепторы (показаны на
рисунке в виде ), связывающие липопротеины этого клас-
са и способствующие их удалению из плазмы крови путём эн-
доцитоза (в основном в этом процессе принимают участие
ЛПНП-рецепторы печени).
В клетках слизистой оболочки кишечника из экзогенных (пи-
щевых) триглицеридов и холестерина образуются хиломикроны,
которые поступают в плазму крови через грудной лимфатичес-
кий проток. В крови из триглицеридов хиломикронов при воз-
действии липопротеинлипазы образуются жирные кислоты, а
остатки триглицеридов катаболизируются в печени.
Существует прямая связь между концентрацией в плазме
крови ЛПНП и выраженностью атеросклеротических измене-
ний в средних и крупных артериях. Применение лекарствен-
ных средств, способствующих снижению содержания в крови
атерогенных ЛПНП и увеличению уровня антиатерогенных
ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), уменьшает про-
грессирование атеросклероза коронарных сосудов. При ИБС,
наследственной гиперхолестеринемии, а также при наличии
большого количества факторов риска, способствующих разви-
тию атеросклероза, применяют гиполипидемические средства.
Анионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот) (пока-
заны в верхней части рисунка слева, А) из желудочно-кишеч-
ного тракта не всасываются, в кишечнике связывают жёлчные
кислоты (ЖК), образовавшийся комплекс выводится из орга-
низма, одновременно увеличивается экскреция холестерина.
Статины, ингибиторы З-гыдрокси-З-метилглутарил-коэизим А-
редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (показаны в верхней части
рисунка справа), угнетают синтез холестерина в печени. При
применении статинов и анионообменных смол в ответ на умень-
шение концентрации холестерина в плазме крови и тканях ком-
пенсаторно увеличивается синтез Л ПНП-рецепторов в печени
(показано в верхней части рисунка), что приводит к ещё боль-
шему снижению содержания холестерина в плазме крови. Кис-
лота никотиновая (в правой части рисунка в центре) понижает
содержание в крови ЛПОНП, тогда как фибраты, активируя
липопротеинлипазу в основном уменьшают содержание в плазме
крови триглицеридов.
46
Липопротеины подразделяют на 5 классов в зависимости от
их плотности (выделение липопротеинов различной плотности
осуществляют с помощью метода ультрацентрифугирования).
Крупные частицы (хиломикроны, ЛППП — липопротеины про-
межуточной плотности и ЛПОНП) не являются высоко атеро-
генными из-за своих больших размеров (30-500 нм в диамет-
ре), что препятствует их проникновению в стенки сосудов.
Наибольшей атерогенностью обладают ЛПНП (диаметр их ча-
стиц 18—25 нм), так как они легко проникают в стенки сосу-
дов, вызывая повреждение артерий. Частицы ЛПВП имеют
небольшой диаметр (5-12 нм). Исследования показали, что при
повышении содержания в крови ЛПВП снижается риск разви-
тия атеросклероза. ЛПВП принимают избыток холестерина (не-
этерифицированного) из клеток и других липопротеинов, ко-
торые потеряли триглицериды и содержат избыточное количе-
ство поверхностных компонентов, в том числе свободного хо-
лестерина. В процессе реэтерификации (образования эфиров
холестерина) полярность холестерина уменьшается, что спо-
собствует его перемещению в гидрофобный слой. В результате
холестерин покидает поверхностный слой липопротеиновых ча-
стиц, который больше не связывает холестерин. В дальнейшем
эфиры холестерина транспортируются в печень. Основой ан-
тиатерогенного действия ЛПВП является их способность уда-
лять холестерин из стенок артерий.
Гиперлипидемии. Первичные дислипопротеинемии могут быть
связаны с увеличением содержания в крови холестерина и/или
триглицеридов. Вторичные гиперлипидемии развиваются в ре-
зультате различных заболеваний — таких, как сахарный диа-
бет, гипотиреоз. Наиболее часто наблюдается гиперхолестери-
немия. В 5% случаев она является наследственной болезнью,
но в основном причина её развития не известна. Соблюдение
строгой диеты является основным способом борьбы с гиперли-
пидемией (уменьшение содержания в пище жиров, низкокало-
рийная диета способствуют снижению веса тела).
Атеросклероз. Точно неизвестно, каким образом в артериях
образуются атероматозные бляшки, но считается, что процесс
локального повреждения интимы сосудов запускает турбулент-
ный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в про-
свет сосудов, богаты холестерином и имеют липидную основу.
При разрыве шапки атероматозной бляшки в зоне поврежде-
ния сосудистой стенки образуется тромб, а окклюзия просвета
артерий тромбом может вызвать развитие нестабильной стено-
кардии, инфаркта миокарда или инсульта. Исследования пока-
зали, что между концентрацией холестерина в плазме крови и
выраженностью атеросклероза коронарных артерий существу-
ет прямая связь. Атерогенез усиливается при воздействии до-
полнительных факторов риска (курение, артериальная гипертен-
зия, сахарный диабет, наследственные или приобретенные болез-
ни сердца, гипертрофия левого желудочка).
Гиполипидемические средства
Ингибиторы ГМ Г-КоА-редуктазы (статины) являются новы-
ми гиполипидемическими средствами. Они эффективно сни-
жают как общий уровень липидов в крови, так и содержание
липопротеинов низкой плотности. Применение статинов умень-
шает выраженность коронарной недостаточности и снижает
смертность пациентов при этой патологии. Ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы являются препаратами выбора при заболевани-
ях, связанных с атеросклерозом. Статины, ингибируя фермент
З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу, угнетают
синтез холестерина в печени. Уменьшение содержания холес-
терина в плазме крови и тканях способствует компенсаторно-
му увеличению его синтеза в печени (иногда до нормы даже в
присутствии лекарств). Одновременно повышается образова-
ние ЛПНП-рецепторов в клетках печени, которые захватыва-
ют холестерин, уменьшая его содержание в плазме крови. До-
казательством того, что статины снижают содержание холесте-
рина в плазме крови, увеличивая число ЛПНП-рецепторов,
является тот факт, что при наследственной гомозиготной ги-
перхолестеринемии (при этой патологии отсутствуют Л ПНП-
рецепторы) препараты этой группы не оказывают эффекта.
Побочные эффекты при их применении возникают редко и в
основном сводятся к появлению миопатий. Частота возникно-
вения миопатий возрастает при комбинированном применении
статинов с никотиновой кислотой и фибра там и. Статины про-
тивопоказаны при беременности, так как для нормального раз-
вития плода необходим холестерин.
Анионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот). Хо-
лестирамин и колестипол — это порошкообразные вещества, ко-
торые следует запивать водой. Они увеличивают выведение
жёлчных кислот из организма, одновременно уменьшая всасы-
вание холестерина из кишечника. Снижение концентрации
холестерина в гепатоцитах вызывает компенсаторное увеличе-
ние числа ЛПНП-рецепторов и повышение активности ГМГ-
КоА-редуктазы. Увеличение числа ЛПНП-рецепторов в пече-
ни является основным механизмом гипохолестеринемического
действия препаратов этой группы, так как они не эффективны
при наследственной гомозиготной гиперхолестеринемии. По-
бочные эффекты препаратов связаны с их влиянием на кишеч-
ник. Препараты не всасываются из желудочно-кишечного трак-
та; при их применении возможно появление вздутия живота,
диспепсии, поноса или запора.
Кислота никотиновая снижает содержание в плазме крови
ЛПОНП, триглицеридов (на 30-50%), холестерина (на 10-20%)
и увеличивает уровень ЛПВП. Кислота никотиновая была пер-
вым гиполипидемическим средством, позволившим снизить
смертность при ИБС. Её применение ограничивает частое воз-
никновение побочных эффектов (например, покраснение лица,
головокружение, сердцебиение). В настоящее время никоти-
новую кислоту в комбинации с анионообменными смолами ис-
пользуют при наследственной гиперхолестеринемии.
Фибраты (например, гемфиброзил, бензафибрат) умеренно
снижают содержание в крови ЛПНП (в среднем на 10%) и по-
вышают уровень ЛПВП (в среднем на 10%). Стимулируя ли-
попротеинлипазу, фибраты активно снижают содержание в
плазме крови триглицеридов (в среднем на 30%). Фибраты яв-
ляются препаратами выбора при повышенном уровне тригли-
церидов в плазме крови, когда имеется риск развития панкре-
атита.
Побочные эффекты. Применение фибратов может вызвать
миозитоподобный синдром, который наиболее часто отмечает-
ся при сочетании фибратов со статинами, поэтому подобных
комбинаций следует избегать.
Комбинированное применение гиполипидемических средств. При
некоторых видах гиперлипидемий необходимо комбинирован-
ное применение гиполипидемических средств, например, со-
вместное использование анионообменных смол и ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).
47
21.	Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз
«-Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, ви-
тамин В|2 и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к
развитию анемии. Эритропоэз регулируется эритропоэтином —
гормоном, образующимся преимущественно в почках (в анте-
натальном периоде синтезируется также в печени). При хрони-
ческих заболеваниях почек из-за сниженной продукции эрит-
ропоэтина часто наблюдается развитие анемии.
Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит же-
леза в организме приводит к образованию эритроцитов с ма-
лым содержанием гемоглобина (т.с. к развитию микроцитар-
ной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связан-
ной с хронической кровопотерей, беременностью (плод заби-
рает железо у матери), различными заболеваниями кишечника
(уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношен-
ных детей (малые запасы железа в организме при рождении)
применяют препараты железа (показаны в верхней части ри-
сунка справа).
Основными побочными эффектами перорального примене-
ния препаратов железа являются частые желудочно-кишечные
расстройства. Лечение железодсфицитной анемии продолжа-
ют до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в тече-
ние нескольких месяцев применяют препараты железа в мень-
ших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко
чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок мо-
жет погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1
г железа сульфата. При передозировке препаратов железа пе-
рорально или парентерально вводят дефероксамии (дссферал),
который образует с железом хелатные комплексы.
Витамин В и и фолиевая кислота необходимы для синтеза в
организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в орга-
низме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию
мегалобластной анемии). Дефицит витамина В12 в организме
вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной
системе. Развитие В12-дефицитной анемии связано с наруше-
нием синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в ниж-
ней части рисунка), а дегенеративные изменения в централь-
ной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают
вследствие накопления в клетках головного мозга метилмало-
нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).
Дефицит витамина В|2 (В12-дефипитная анемия, перници- ;
озная анемия, анемия Аддисона-Бирмера) в организме на-
блюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишеч-
ном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) сек-
реции внутреннего фактора Касла (например, после резекции
желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишеч-
ника. При Ви-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК, уг-
нетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка
продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эрит-
роциты. При пернициозной анемии витамин применяют в
качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек-
ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препара-
та эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения замес-
тительной терапии является оксикобаламин, поскольку он доль-
ше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с
белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано-
кобаламин.
Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при
беременности (вследствие повышения потребности в фолатах),
а также при синдроме малабсорбции (например, при стсатор-
рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии.
При фолиеводефицитной анемии используют пероральное вве-
дение фолиевой кислоты.
48
Железо
Гем, содержащий в своём ядре железо, в комбинации с со-
ответствующими глобиновыми цепями образует протеин — ге-
моглобин. В составе гемоглобина находится более 90% недепо-
нированного железа (около 2,3 г). Меньшее количество железа
(около 1 г) в форме ферритина и гемосидерина депонируется в
макрофагах, в селезёнке, печени и костном мозге.
Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной киш-
ке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасыва-
ется только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5—1 мг
в день), но при снижении запасов железа в организме абсорб-
ция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe2+
за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находит-
ся в комплексе с трансферрином, являющимся р-глобулином.
Специального механизма экскреции железа из организма нет —
его баланс регулируется только процессами абсорбции.
Препараты железа
Перорально применяют только препараты двухвалентного же-
леза (Fe5+), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe3+)
из кишечника практически не всасываются. При железодефи-
цитных состояниях для синтеза гемоглобина требуется 50—100
мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном примене-
нии препаратов железа абсорбироваться может только около
25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка же-
леза в организме его необходимо применять в дозе 200-400 мг
вдень. При появлении желудочно-кишечных расстройств (тош-
нота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение
дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме
устраняется медленнее.
При невозможности перорального применения препаратов
железа их назначают парентерально, однако это обычно не ус-
коряет повышение уровня гемоглобина в крови.
Фербитол (железа сорбитол) — это комплекс сорбитола, же-
леза и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримы-
шечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно
фербитол не используют). Парентеральное применение препа-
ратов железа может привести к развитию анафилактической
реакции.
Токсичность железа. Острое отравление железом может на-
блюдаться у детей при приёме большого количества таблеток,
содержащих железо. Отравление препаратами железа характе-
ризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кро-
вянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного
состояния. Даже после видимого улучшения состояния при от-
равлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен
летальный исход.
Витамин В„
Витамин В12 (внешний фактор Касла) всасывается из ки-
шечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гли-
копротеином, секретируемым париетальными клетками слизи-
стой оболочки желудка). Всасывание витамина В12 происходит
в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко
специфичной транспортной системы; в крови витамин
транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопроте-
ином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внут-
реннего фактора Касла возникает вследствие продукции ауто-
антител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам
желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молеку-
лы витамина В12 находится атом кобальта, который ковалентно
связывается с различными лигандами, образуя кобаламины.
Активными формами витамина В|2 являются метилкобаламин
и дезоксиаденозилкобаламин.
Метилмалонил-КоА-мутаза. Этот фермент при участии де-
зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил-
малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии
витамина В)2 эта реакция не идет, поэтому накапливается ме-
тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез ано-
мальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны
нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко
проявляется при дефиците витамина В|2.
5-метил-тетрагадрофолат-гомоцистеин метилтрансфераза пре-
вращает 5-метил-тетрагидрофолат и гомоцистеин соответственно
в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции
происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При
дефиците витамина В12эта реакция угнетается, в результате не
происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кисло-
ты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидро-
фол иевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реак-
ция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина Bi2 и
объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в боль-
ших дозах при дефиците витамина В12 может уменьшить выра-
женность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения
в нервной системе.
Фолиевая кислота
Запасы фолатов в организме относительно невелики (5—20
мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при
нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия
развивается достаточно быстро (в течение 1—6 месяцев). Фоли-
евая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отде-
ле тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном по-
лиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Полиглу-
таматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образо-
ванием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто свя-
зан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отли-
чие от дефицита витамина В12, связанного с нарушением его
абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и
других препаратов может снижать всасывание фолиевой кис-
лоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организ-
ме.
Фолиевая кислота и витамин В|2 не оказывают токсическо-
го действия. Следует отметить, что при В|2-дефицитной ане-
мии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при
этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются не-
врологические нарушения (могут приобрести необратимый ха-
рактер).
Эритропоэтин
Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное
русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы
приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина
(гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков).
Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах ство-
ловых клеток-предшественников эритропоэза в красном кост-
ном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего
в синтезе гема. Рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин) ис-
пользуют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с
нарушением выработки эритропоэтина при хронической по-
чечной недостаточности.
49
22.	Медиаторы центральной системы
Нейромедиаторы,
осуществлтощиа
«быструю сигнализацию»
Ацетилхолин
(никотиновые
эффекты)
АМИНОКИСЛОТЫ
глутаминовая
аспарагиновая ' " " -
у-аминомабМЬйф' „
глицин	\
СГ
Окончание
тормозного
нейрона
Окончание
возбуждающего
нейрона
Регистрирующий электрод
Аксон
Варикозные
расширения
«Облако»
нейро**
медиатора
Na
Глутаматный
рецептор
Пресинаптмческая
мембрана тормозного
нейрона
NO
Тормозной
постсинаптический
потенциал (ТПСП)
Моноаминергический
аксон
Возбуждающий
постсинаптический
потенциал (ВПСП)
дертцостж/нмм1|ме «**ед-
леммую сигнализацию»
НЕЙРОПЕПТИДЫ
Субстанция Р
Мет-энкефалин
Лей-энкефалин
Ангиотензин
Соматостатин
Лютеинизирующий
гормон (ЛГ)
Тиреотропный
гормон (ТТГ)
Другие
МОНОАМИНЫ
Дофамин
Норадреналин
Адреналин
Серотонин (5-НТ)
Ацетилхолин (муска-
риновые эффекты)
В клинической практике широко используют лекарствен-
ные средства, действующие на центральную нервную систему.
Вместе с тем такие вещества центрального действия, как кофе-
ин, алкоголь и никотин, часто используют для достижения чув-
ства благополучия (эйфории). Продолжительное применение
этих средств часто приводит к формированию лекарственной
зависимости, поэтому многие препараты этой группы исполь-
зуют под строгим контролем (см. главу 31). Механизм действия
этих веществ, как правило, неизвестен, что является отраже-
нием ограниченности наших представлений о неврологичес-
ких и психических заболеваниях. Знания о медиаторах цент-
ральной нервной системы важны, так как фактически все ле-
карственные средства центрального действия влияют на про-
цессы синаптической передачи импульсов.
К нейромедиаторам, осуществляющим «быструю сигнали-
зацию», относятся аминокислоты (показаны на рисунке слева),
а также ацетилхолин, действующий на н-холинорецепторы хо-
линергических синапсов. Основным возбуждающим медиато-
ром ЦНС является глутаминовая кислота. Она вызывает депо-
ляризацию мембран нервных клеток, увеличивая их проницае-
мость для Na\ у-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной
тормозной медиатор ЦНС, выделяющийся в 1/3 всех централь-
ных синапсов. ГАМК вызывает гиперполяризацию мембран
нейронов, увеличивая их проницаемость для СГ, и стабилизи-
рует потенциал покоя мембран на уровне эквивалентного
потенциала СГ. Глицин также является тормозным медиато-
ром, но преимущественно спинного мозга.
Кроме системы «быстрой сигнализации» в головном мозге
функционирует также более диффузная система «медленной сиг-
нализации», основными нейромедиаторами которой являются
моиоамины (показаны в правом нижнем углу рисунка). Тела
нейронов через свои ветвящиеся аксоны проецируются на раз-
личные зоны мозга. Медиаторы высвобождаются посредством
диффузии из многочисленных участков сети варикозных рас-
ширений окончаний моноаминергических нейронов, воздей-
ствуя на большое количество клеток-мишеней. Функции цент-
ральной моноаминергической системы не вполне ясны, но на-
рушение моноаминергической медиации участвует в патогене-
зе таких заболеваний, как паркинсонизм, депрессия, мигрень и
шизофрения.
В центральных нейронах и нервных окончаниях обнаруже-
ны многочисленные нейропептиды (показаны в правом верх-
нем углу рисунка). Окончательных доказательств их роли как
медиаторов ЦНС ещё нет. Возможно, они образуют особую
группу диффузно действующих медиаторов ЦНС, но физиоло-
гическая роль большинства из них неизвестна.
Совсем недавно было высказано предположение, что окащ
азота (NO) может функционировать как медиатор центральной
нервной системы.
50
Аминокислоты
у-аминомасляная кислота (ГАМК) присутствует во всех обра-
зованиях центральной нервной системы, в основном в тормоз-
ных промежуточных нейронах. ГАМК вызывает быстрое тор-
можение центральных нейронов, воздействуя на постсинапти-
ческие ГАМКд-рецепторы, которые блокируются бикукулли-
ном (судорожным ядом). Некоторые ГАМК-рецепторы (ГАМКВ)
не блокируются бикукуллином, но избирательно активируются
баклофеном (парахлорфенил-ГАМК). Многие ГАМКв-рецеп-
торы расположены на пресинаптических мембранах нервных
окончаний, их активация приводит к уменьшению выделения
медиаторов (например, глутамата или самой ГАМК). Баклофен
уменьшает высвобождение глутамата в спинном мозге и ока-
зывает антиспастическое действие, что используется для умень-
шения спастичности при рассеянном склерозе.
Высвобождаясь из пресинаптических нервных окончаний,
аминокислотные нейромедиаторы инактивируются в основном
путём обратного захвата.
К ГАМК-ергическим средствам относятся бензодиазепины,
барбитураты (см. главу 24), противосудорожные препараты ви-
габатрин и, возможно, вальпроаты (см. главу 25).
Глицин — это тормозной медиатор промежуточных нейро-
нов спинного мозга. Глициновые рецепторы блокируются стрих-
нином, а высвобождение глицина из нервных окончаний угне-
тается столбнячным токсином. Оба вещества вызывают судо-
роги.
Глутамат возбуждает практически все центральные нейро-
ны, взаимодействуя с аминокислотными рецепторами различ-
ных типов. Эти рецепторы подразделяются на АМРА (активи-
руются а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой
кислотой), NMDA (активируются М-метил-Э-аспартатом) и
каинатные (активируются каиновой кислотой). Существует так-
же группа метаботропных рецепторов (связаны с G-белками).
Антагонисты NMDA-рецепторов (например, 2-аминофосфоно-
валерат) обладают противоэпилептической активностью в экс-
перименте на животных и оказывают благоприятное действие
при судорожном синдроме, связанном с нейрональными нару-
шениями вследствие значительного высвобождения глутамата.
Ламотриджин является противоэпилептическим средством, ме-
ханизм действия которого связан $ угнетением высвобождения
глутамата из пресинаптических мембран нейронов (см. главу 25).
Моноамины
Ацетилхолин является в основном возбуждающим медиато-
ром ЦНС. Он высвобождается из нервных окончаний мото-
нейронов нервно-мышечных синапсов и в синапсах коллате-
ральных аксонов с клетками Реншоу в спинном мозге (это при-
меры н-холинергических синапсов). Возбуждающие эффекты
ацетилхолина на центральные нейроны в основном опосреду-
ются через м-холинорецепторы, активация которых приводит
к угнетению потенциалзависимого К+-тока в мембранах не-
рвных клеток. Это способствует возбуждению нервных клеток
и облегчению формирования их ответа на тонические возбуж-
дающие импульсы.
Холинергических нейронов особенно много в базальных ган-
глиях. Они принимают участие в проведении восходящих кор-
тикальных импульсов и в процессах формирования памяти.
М-холииоблокаторы (атропиноподобные средства) могут вызы-
вать нарушения памяти (амнезию). Скополамин (гиосцин) ис-
пользуют в анестезиологии для премедикации в качестве сред-
ства, вызывающего амнезию и оказывающего успокаивающее
действие (см. главу 23). Центральные эффекты препаратов этой
группы используют при морской болезни и паркинсонизме (см.
главу 26). При болезни Алъцхаймера (форма сенильной демен-
ции, лечение которой в настоящее время практически не эф-
фективно) отмечается снижение числа холинергических ней-
ронов и ухудшение памяти. Такрин — это антихолинэстеразное
средство, которое оказывает благоприятное действие при бо-
лезни Альцхаймера (у 15% пациентов), но обладает выражен-
ной гепатотоксичностью.
Катехоламины (при локальном нанесении на центральные
нейроны) оказывают преимущественно тормозной эффект.
Дофаминергические пути проецируются от субстанции «ниг-
ро» в средний мозг к базальным ганглиям и из среднего мозга
в лимбическую кору и другие лимбические структуры. Туберо-
инфундибулярный дофаминергический путь участвует в регу-
ляции высвобождения пролактина, а нигростриатный путь — в
управлении произвольными движениями, его поражение при-
водит к развитию паркинсонизма. Мезолимбический дофами-
нергический путь чрезмерно активируется при шизофрении,
однако причины этого неизвестны. Агонисты дофамина исполь-
зуют при паркинсонизме (см. главу 26), а антагонисты (нейро-
лептики) применяют при шизофрении (см. главу 27). Дофами-
новые рецепторы находятся в хеморецепторной триггерной (пус-
ковой) зоне, поэтому антагонисты дофаминовых рецепторов
оказывают противорвотное действие (см. главу 30).
Норадреналииергические нейроны встречаются в нескольких
образованиях ствола головного мозга. Больше всего этих ней-
ронов находится в голубом пятне (locus сое rule us) в мосту, от
которого аксоны нейронов проецируются на всю дорсальную
часть переднего мозга, особенно в кору головного мозга и гип-
покамп. Большое количество норадренергических волокон на-
ходится в гиппокампе. Норадреналин и дофамин в лимбичес-
ких структурах переднего мозга (особенно nucleus accumbens)
могут участвовать в формировании чувства «удовольствия», что
имеет значение в развитии лекарственной зависимости (см. гла-
ву 31). Нарушение адренергических функций может быть при-
чиной развития депрессии (см. главу 28).
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) находится в основ-
ном в телах нейронов ядер шва ствола мозга, которые посыла-
ют волокна в передний мозг, а также к вентральным и дорсаль-
ным рогам спинного мозга. Последние могут модулировать
болевые импульсы (см. главу 29). Нарушения в серотонинерги-
ческой системе, также как и в норадреналинергической систе-
ме, могут приводить к возникновению депрессии. 5-НТ3-рецеп-
торы локализованы в триггерной зоне рвотного центра, поэто-
му антагонисты этих рецепторов обладают антиэметическим
(противорвотным) действием. 5-НТ]О-рецепторы находятся в
сосудах головного мозга, агонист этих рецепторов суматриптан
облегчает течение мигрени, суживая сосуды головного мозга,
чрезмерно расширенные во время приступа.
Нейропептады образуют самую многочисленную группу цен-
тральных нейромедиаторов, функция которых малоизвестна.
Субстанция Р и энкефалины предположительно участвуют в
проведении болевых импульсов (см. главу 29).
Оксод азота (NO). Синтез NO осуществляется в 1-2% ней-
ронов многих областей головного мозга — таких, как кора го-
ловного мозга, гиппокамп и стриатум. Образование NO проис-
ходит совместно с выделением других нейромедиаторов: глута-
мата, ГАМК, соматостатина, нейропептида Y. NO влияет на
процессы высвобождения некоторых нейромедиаторов. Физи-
ологическая роль NO в головном мозге не ясна, однако суще-
ствуют сведения, что NO может регулировать синаптическую
пластичность.
51
23.	Общие анестетики (средства для наркоза)
Премедикация
УСТРАНЕНИЕ ТРЕВОГИ
Бензодиазепины
УМЕНЬШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ
И ВАГУСНЫХ РЕФЛЕКСОВ
М-холиноблокаторы
УСТРАНЕНИЕ ПОСЛЕ-
ОПЕРАЦИОННОЙ РВОТЫ
Антиэметики
УСТРАНЕНИЕ БОЛИ
Наркотические
анальгетики
Средства для ингаля-
ционного наркоза
Закись азота
Фторотан
Изофлуран
Энфлуран
Средства для неинга-
ляционного наркоза
Барбитураты
Тиопентал-натрий
Гэксвнал
Небарбитуровые
Кетамин
Пропофол
*() Коэффициент растворимости
кровь/газ
Высокий коэффициент
свидетельствует о лучшей
растворимости в крови,
более длительном входе в наркоз
и медленном выходе из него
Спинной мозг
Время, (мин)
Внутривенное
введение
Общая анестезия (наркоз) — это состояние, характеризую-
щееся отсутствием чувствительности, обратимой потерей со-
знания, подавлением рефлекторной деятельности, снижением
тонуса скелетных мышц. Многие химические соединения, от
инертных газов до стероидов, способны вызывать общую анес-
тезию у животных, но только некоторые из них применяют в
клинике (показаны на рисунке справа). К традиционным нар-
котическим средствам относятся эфир для наркоза, хлороформ,
циклопропан, хлорэтил, трихлорэтилен.
Средства для наркоза угнетают все возбудимые ткани, вклю-
чая центральные нейроны, миокард, гладкую и скелетную мус-
кулатуру. Однако ткани обладают различной чувствительнос-
тью к общим анестетикам, наиболее чувствительны к ним уча-
стки головного мозга, ответственные за сознание человека
(в центре рисунка). Поэтому существует возможность исполь-
зовать средства для наркоза в концентрации, вызывающей по-
терю сознания без угнетения жизненно важных центров (дыха-
тельного и сосудодвигательного) и миокарда. Однако большин-
ство средств для наркоза обладает очень небольшой широтой
наркотического действия.
Обычно для обеспечения адекватного общего обезболива-
ния используют различные лекарственные средства для:
•	премедикации (показаны в верхней части рисунка слева);
•	вводного наркоза (показаны в нижней части рисунка справа);
•	поддержания наркоза (показаны в верхней части рисунка
справа).
Основными целями премедикации являются: предупрежде-
ние развития парасимпатических эффектов во время проведе-
ния наркоза (брадикардия, повышенная секреция бронхиальных
желез); устранение чувства тревоги и боли. При проведении
малых операций к премедикации часто не прибегают. При не-
обходимости внутривенно вводят вещества, потенцирующие
действие общих анестетиков (например, скополамин).
Вводный наркоз в основном достигается внутривенным вве-
дением тиопентал-натрпя или пропофола (дипривана). Наркоз
развивается в течение нескольких секунд и поддерживается при-
менением ингаляционных анестетиков. Фторотан — широко ис-
пользуемое летучее средство для ингаляционного наркоза, при
применении которого иногда отмечается развитие послеопера-
ционных гепатитов. Энфлуран и изофлуран — новые средства
для ингаляционного наркоза, которые всё чаще применяют в
анестезиологии из-за их низкой гепатотоксичности. Для обще-
го обезболивания широко применяют закись азота (в концент-
рации до 70%) в смеси с кислородом. Смесь закиси азота (N2O)
с кислородом используют в сочетании с другими средствами
для ингаляционного наркоза или в комбинации с опиоидными
(наркотическими) анальгетиками (например, с фентанилом).
Закись азота вызывает развитие анальгезии, но применения
одной закиси азота для поддержания хирургического наркоза
недостаточно. При применении наркотических средств (осо-
бенно эфира для наркоза) отмечаются следующие стадии нар-
коза: I стадия — анальгезии; II стадия — стадия возбуждения
(её развитие вызвано угнетением тормозных нейронов ретику-
лярной формации); III стадия — хирургического наркоза, глу-
бина которого зависит от концентрации наркотических средств.
При использовании современных средств для наркоза эти ста-
дии прослеживаются слабо.
52
Активирующая система ретикулярной формации (РАС). Это
комплекс полисинаптических путей ретикулярной формации в
стволе мозга, которые диффузно проецируются в кору голов-
ного мозга. РАС участвует в поддержании сознания, поэтому
она особенно чувствительна к угнетающему действию нарко-
тических средств и является важным звеном в их действии.
Механизм действия общих анестетиков. В настоящее время
механизм действия общих анестетиков окончательно не выяс-
нен. Сила наркотического действия общих анестетиков напря-
мую связана со степенью их липофильности. Средства для нар-
коза могут растворяться в липидном слое мембран нервных
клеток, изменяя структуру и увеличивая жидкостность (теку-
честь) мембран. Результатом мембранных нарушений может
быть изменение ионного тока (уменьшение притока Na+ и уве-
личение — К4*) и развитие общей анестезии. Подтверждением
этой теории является тот факт, что выраженность общей анес-
тезии уменьшается при высоком уровне артериального давле-
ния, предположительно за счёт «восстановления» структуры
клеточных мембран. По другой теории общие анестетики мо-
гут связываться с гидрофобной частью белков и нарушать их
функции.
Премедикация
Устранение тревоги и страха (см. главу 24). Наиболее эффек-
тивными средствами для устранения страха, тревоги и беспо-
койства являются бензодиазепины — такие, как диазепам (си-
базон, реланиум) и лоразепам.
Снижение секреции желёз и устранение отрицательных реф-
лексов n.vagus. Для предупреждения усиленной секреции слюн-
ных, бронхиальных и других желёз используют м-холиноблока-
торы (атропин или скополамин). Эти препараты также препят-
ствуют развитию брадикардии, которая часто отмечается при
использовании фторотана (галотана), дитилина (суксаметония)
и прозерина (неостигмина). Скополамин (гиосцин) оказывает
также противорвотное действие и вызывает некоторую амнезию.
Анальгетики. Опиоидные (наркотические) анальгетики (напри-
мер, морфин; см. главу 29) могут назначаться перед операцией
пациентам с выраженным болевым синдромом. Фентанил и ему
подобные средства (например, алфентанил) используют внут-
ривенно дополнительно к анестезии закисью азота. Эти опио-
иды обладают высокой липофильностью, поэтому действуют
быстро, но кратковременно из-за быстрого перераспределения
в организме.
Послеоперационные антиэметики (противорвотные средства).
После наркоза могут возникать тошнота и рвота. Наиболее ча-
стой причиной их развития является применение наркотичес-
ких анальгетиков до и после операции. Некоторые антиэмети-
ки (например, метоклопрамид, ондансетрон) используют для
премедикации, но эти средства более эффективны при их внут-
ривенном введении во время наркоза.
Средства для неингаляционного наркоза
Средства для неингаляционного наркоза самостоятельно ис-
пользуют только при кратковременных операциях, в основном
их применяют для вводного наркоза.
Барбитураты. Тиопентал-натрия при внутривенном введении
вызывает наркоз менее чем через 30 секунд, так как является
высоко липофильным препаратом и быстро проникает в хоро-
шо кровоснабжаемый головной мозг. Выход из наркоза, выз-
ванного введением тиопентал-натрия, также быстрый, так как
препарат перераспределяется в слабо перфузируемые ткани. Ти-
опентал-натрия метаболизируется в печени со скоростью 12-
16% в час. При передозировке препарата отмечается кардио-
депрессия и угнетение дыхательного центра. Очень редко при
его использовании развивается анафилаксия.
Небарбитуровые препараты. Многие из них имеют преиму-
щество перед барбитуратами (так как менее выраяйвно угнета-
ют миокард и быстрее элиминируют из организма). Известно
большое количество веществ этого ряда, но лишь немногие из
них применяют для наркоза. Наркоз, вызванный пропофолом
(2,6-диизопропилфенол), характеризуется быстрым пробужде-
нием без тошноты и чувства опьянения. Однако при примене-
нии пропофола возможны судороги и очень редко анафилак-
сия. Кетамип вводят внутривенно или внутримышечно. Этот
анальгетик может вызывать галлюцинации. Кетамин часто ис-
пользуют в детской анестезиологии.
Средства для ингаляционного наркоза
Насыщение и распределение (показано в нижней части ри-
сунка слева). Скорость наступления наркоза зависит в основ-
ном от растворимости анестетика в крови и концентрации ве-
щества во вдыхаемом воздухе. Для насыщения крови средства-
ми со слабой растворимостью в крови (например, закисью азо-
та) требуется относительно малое количество анестетика, по-
этому достаточно быстро достигается его напряжение (равно-
весие парциального давления анестетика в крови и во вдыхаемом
воздухе) в артериальной крови (и в головном мозге). При ис-
пользовании более растворимых в крови средств (например,
фторотана) наркоз наступает медленнее, так как для насыще-
ния ими крови требуются большие дозы анестетика. Скорость
выхода из наркоза при повышении растворимости анестетика
также замедляется.
Закись азота обладает слабой наркотической активностью,
поэтому обычно её применяют в сочетании с другими летучи-
ми наркотическими средствами. Закись азота не воспламеня-
ется и не поддерживает горения. Она является хорошим аналь-
гетиком, в смеси с кислородом (50%) её используют для обез-
боливания (например, при травмах и родах). Закись азота на
сердечно-сосудистую и дыхательную систему влияет слабо.
Фторотан (галотан) является сильным наркотическим сред-
ством, его пары не обладают раздражающим действием. Фто-
ротан снижает артериальное давление в основном за счёт умень-
шения сердечного выброса. При применении фторотана воз-
можны сердечные аритмии, так как он сенсибилизирует мио-
кард к катехоламинам. Введение адреналина во время фторота-
нового наркоза может вызвать остановку сердца (вследствие
фибрилляции желудочков). Как и большинство летучих анес-
тетиков, фторотан угнетает дыхательный центр, что приводит
к увеличению напряжения СО2 в крови. Наиболее опасным
побочным эффектом фторотана является массивный некроз
печени, который встречается у одного пациента на 35 000 слу-
чаев применения препарата; менее выраженные повреждения
печени встречаются гораздо чаще. Более 20% введённого фто-
ротана биотрансформируется в печени до метаболитов. Неко-
торые из них оказывают прямое гепатоксическое действие или,
связываясь с макромолекулами клеток, образуют антигены, к
которым возможна выработка антител. При повторном исполь-
зовании фторотана тяжёлые повреждения печени встречаются
чаще, поэтому этого следует избегать.
Энфлурав по действию сходен с фторотаном, но слабее ме-
таболизируется (2%) и не вызывает повреждения печени. Не-
достатком энфлурана является то, что он может вызвать эпи-
лептическую активность (на электроэнцефалограмме, ЭЭГ) и,
временами, мышечные подергивания.
Изофлуран действует подобно фторотану, но обладает мень-
шим кардиодепрессивным действием и не вызывает сенсиби-
лизации миокарда к адреналину. Он вызывает снижение арте-
риального давления, уменьшая периферическое сопротивление
сосудов. Только 0,2% введённого препарата метаболизируется,
следовательно, маловероятны случаи гепатита.
53
24.	Транквилизаторы и снотворные средства
Транквилизаторы
ГАМК-ергическое нервное окончание
Снотворные средства
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Темазепам* (6)
Лорметазепам (10)
Нитразепам (24)
( )= Период полуэли-
минации (часы)
* Метаболиты не активны
ДРУГИЕ
Зопиклон
Хлоралгидрат
Хлорметиазол
(барбитураты)
Повышение
аффинитета
ГАМК
гдк
ГАМК
ГАМК
Обратный захват
ГАМК
CI
с
ГАМК
Р2
Бензодиазепины
р2
Янтарный
полуальдегид
Глутамат
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Диазепам (32)
Лоразепам* (12)
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Амитриптилин
Буспирон
0-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Пропранолол
CI
Бензодиазепины способствуют
открытию СГ-канала
Для лечения бессонницы и устранения чувства страха и тре-
воги используют преимущественно бензодиазепины (БД). При
применении этих препаратов на ночь (в высоких дозах) отме-
чается снотворный эффект, а при приёме в малых дозах в днев-
ное время они оказывают успокаивающее действие, а также
уменьшают страх, тревогу и внутреннее напряжение.
Бензодиазепины обладают анксиолитическим (транквилизи-
рующим), снотворным, противосудорожным и миорелаксирую-
щим действием (см. главу 25). Механизм действия бензодиазе-
пинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в цен-
тральной нервной системе. ГАМК высвобождается из нервных
окончаний (показано в верхней части рисунка в центре) и свя-
зывается с ГАМКд-рецепторамн, активация которых увеличи-
вает проницаемость мембран нейронов для ионов СГ (показа-
но в нижней части рисунка справа). Комплекс ГАМКд-рецеп-
тор/СГ-канал содержит также модулирующий бензодиазепи-
новый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор),
стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформа-
ционные изменения в ГАМК-рецепторах. Это повышает аф-
финитет ГАМК к рецепторам и усиливает её влияние на про-
ницаемость мембран нейронов для СГ (показано в нижней части
рисунка слева). Барбитураты связываются с другими участками
комплекса (барбитуратовыми рецепторами) и аналогично бен-
зодиазепинам усиливают действие ГАМК. В отсутствие ГАМК
бензодиазепины и барбитураты в малых дозах не влияют на
проницаемость мембран для ионов СГ.
Популярность применения бензодиазепинов связана с их от-
носительно низкой токсичностью, однако в настоящее время
выявлено, что длительное использование препаратов этой груп-
пы может привести к развитию толерантности, а также вызвать
когнитивные расстройства и лекарственную зависимость. По-
этому бензодиазепины следует использовать не более 3-4 не-
дель при бессоннице, неврозах или состояниях тревоги и страха.
Многие антидепрессанты (например, амитриптилин) также
обладают анксиолитической активностью, но не вызывают ле-
карственной зависимости. Буспирон является анксиолитиком
без седативной активности, он действует на 5-НТ-синапсы (се-
ротонинергические).
Бензодиазепины используют в качестве снотворных средств
(показаны в верхней части рисунка слева) или как транквили-
заторы (показаны в верхней части рисунка справа). В основ-
ном выбор препарата зависит от продолжительности его дей-
ствия. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до
активных метаболитов, которые имеют большую продолжитель-
ность действия, чем само лекарство. Так, например, диазепам
(ti/2 = 20—80 часов) превращается в активный N-десметилдиа-
зепам, период полуэлиминации которого составляет около 200
часов.
Бензодиазепины, используемые в качестве снотворных
средств, подразделяются на препараты короткого и продолжи-
тельного действия. Предпочтение обычно отдают веществам с
быстрой элиминацией из организма (например, темазенам), так
как это позволяет избежать дневной сонливости. Препараты
продолжительного действия (например, нитразепам), как пра-
вило, назначают пациентам, которые ночью нуждаются в снот-
ворном, а днём — в транквилизирующем эффекте. Зопиклон
также действует на бензодиазепиновые рецепторы, но по своей
химической структуре является циклопирролоном. Это сред-
ство, недавно введённое в клиническую практику, обладает
короткой продолжительностью действия.
54
ГАМК-рецепторы (см. главу 22). Снотворное и транквилизи-
рующее действие препаратов опосредуется через ГАМКд-ре-
цепторы. ГАМКд-рецепторы принадлежат к семейству рецеп-
торов, связанных с ионными каналами (другие примеры по-
добных рецепторов: н-холинорецепторы, глициновые и 5-НТ3-
рецепторы). ГАМКд-рецепторы состоят из нескольких субъе-
диниц (а, р, у и о), каждая из которых имеет несколько подти-
пов (шесть а-, четыре р-, четыре у-, две о-субъединицы). Состав
субъединиц ГАМКд-рецепторов в головном мозге неизвестен.
Если ГАМКд-рецепторы являются пентамерными (подобно н-
холинорецепторам), то их основной подтип, вероятно, состоит
из 2<xi, 2Рз и у2 субъединиц, так как в клетках головного мозга в
значительных количествах находятся иРНК, декодирующие эти
субъединицы. Электрофизиологические исследования, прове-
дённые на яйцеклетках жабы, содержащих различные комби-
нации ГАМКд-субъединиц (образуются в результате введения
иРНК в яйцеклетки), показали, что ГАМКд-рецепторы состо-
ят из а- и р-субъединиц, стимуляция которых ГАМК приводит
к усилению проницаемости СГ-каналов. Но для того чтобы эти
рецепторы полностью реагировали на бензодиазепины, необ-
ходимо наличие у^-субъединицы. Данные последних экспери-
ментов свидетельствуют о том, что бензодиазепин- и ГАМК -
связывающие участки обычно расположены на а-субъедини-
цах (показаны в нижней части рисунка).
Недавно были открыты вещества, являющиеся антагонис-
тами и частичными агонистами бензодиазепиновых рецепто-
ров. Известны соединения, которые усиливают тревогу и явля-
ются агонистами бензодиазепиновых рецепторов необратимо-
го действия. Возможно, дальнейшие исследования в этом на-
правлении позволят получить анксиолитические средства без
седативного эффекта.
Флумазенил является конкурентным антагонистом бензоди-
азепинов, обладает короткой продолжительностью действия.
Препарат применяют внутривенно для устранения седативного
эффекта бензодиазепинов, в анестезиологии, интенсивной те-
рапии, при проведении диагностических процедур и при пере-
дозировке средств бензодиазепинового ряда.
Барбитуратовые рецепторы. Барбитураты усиливают ГАМК-
зависимое торможение в ЦНС, увеличивая продолжительность
открытия СГ-каналов, связанного с активацией ГАМКд-рецеп-
торов (тогда как бензодиазепины увеличивают число открытых
СГ-каналов). Барбитураты являются более сильными угнета-
ющими ЦНС средствами, чем бензодиазепины, так как в вы-
соких дозах они непосредственно увеличивают проницаемость
Cl-каналов и уменьшают чувствительность постсинаптических
мембран нейронов к возбуждающим нейромедиаторам.
Раньше барбитураты использовали достаточно широко, но в
настоящее время в качестве снотворных и успокаивающих
средств их практически не применяют, так как их использова-
ние может сопровождаться развитием психической и физичес-
кой зависимости. Барбитураты вызывают индукцию микросо-
мальных ферментов печени. Они токсичны, их передозировка
(даже относительно небольшая) может привести к летальному
исходу, тогда как передозировка бензодиазепинов к серьёзным
последствиям, как правило, не приводит. Барбитураты (напри-
мер, тиопентал-натрий; см. главу 23) используют в качестве
средств для наркоза и как противосудорожные средства (на-
пример, фенобарбитал; см. главу 25).
Бензодиазепины
Бензодиазепины эффективны при пероральном применении.
Они не вызывают индукции микросомальных ферментов, хотя
метаболизируют в печени путём окисления. Бензодиазепины
угнетают ЦНС, но в отличие от других анксиолитических и
снотворных средств их пероральное применение не вызывает
выраженного угнетения дыхания и гибели пациентов. Угнете-
ние дыхания может наблюдаться при внутривенном введении
препаратов, а также у пациентов с бронхо-лёгочными заболе-
ваниями.
Побочные эффекты. Бензодиазепины вызывают сонливость,
нарушение внимания и координации движений, особенно у
пожилых людей.
Лекарственная зависимость. Синдром отмены может отме-
чаться даже у пациентов, принимавших бензодиазепины в те-
чение короткого периода времени. Тревога, депрессия, бессон-
ница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на
протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены
бензодиазепинов.
Взаимодействие бензодиазепинов с другими средствами. Бен-
зодиазепины усиливают действие средств, угнетающих ЦНС —
таких, как алкоголь, барбитураты и антигистаминные средства.
Внутривенное введение барбитуратов (например, диазепа-
ма, клоназепама) используют при эпилептическом статусе (см.
главу 25), иногда при состоянии панического возбуждения (од-
нако в этом случае более эффективным и безопасным является
пероральное применение алпразолама). Мцдазолам применяют
внутривенно как успокаивающее средство при эндоскопичес-
ких и стоматологических манипуляциях. При внутривенном
введении бензодиазепинов отмечается выраженный амнести-
ческий эффект, поэтому пациенты могут ничего не помнить о
неприятных процедурах.
Антидепрессанты
Анксиолитической активностью обладают трициклические
антидепрессанты (например, амитриптилин). Их используют при
депрессивных и тревожных состояниях, а также у пациентов,
которым необходимо назначение транквилизаторов, но суще-
ствует опасность развития лекарственной зависимости к бен-
зодиазепинам. Ингибиторы МАО особенно эффективны при
фобиях (см. главу 28).
Средства, действующие
на серотониновые (5-НТ) рецепторы
Серотонинергические нейроны локализуются в ядре шва
среднего мозга и проецируются во многие области головного
мозга, включая области, отвечающие за формирование тревоги
(гиппокамп, миндалевидное тело, кора лобных долей). У крыс
повреждение ядра шва вызывает транквилизирующий эффект,
в то время как стимуляция 5-НТ-рецепторов специфическими
агонистами вызывает эффект тревоги. Экспериментально было
показано, что микроинъвкции бензодиазепинов в дорсальные
ядра шва уменьшают частоту нейрональных разрядов и вызы-
вают транквилизирующий эффект. Результаты этих экспери-
ментов подтверждают участие 5-НТ-рецепторов в формирова-
нии тревоги и показывают, что антагонисты 5-НТ-рецепторов
могут использоваться в качестве анксиолитиков. Антагонисты
5-НТз-рецепторов (например, ондансетрон) и 5-НТ2-рецепто-
ров (например, ританзернн) имеют слабую анксиолитическую
активность (или вообще ей не обладают). Однако буспирон —
частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов проявляет анксиолити-
ческую активность, возможно, действуя как антагонист пост-
синаптических 5-НТ1А-рецепторов, расположенных в гиппокам-
пе. Буспирон не обладает седативным действием и не вызывает
лекарственной зависимости. К сожалению, транквилизирующий
эффект препарата проявляется только после его 2-недельного
применения, а показания для его использования не определены.
p-адреноблокаторы (например, пропранолол) могут эффек-
тивно устранять вегетативные проявления тревоги — такие, как
тремор, сердцебиение, потоотделение и диарею.
Хлоралгидрат в организме превращается в трихлорэтанол, ко-
торый обладает снотворным действием. Недостатком препара-
та является его раздражающее действие на слизистую оболочку
желудочно-кишечного тракта. Дихлоралфеназон является про-
изводным хлоралгидрата, но в отличие от него не обладает раз-
дражающим действием. Эти препараты удобны для применения
у детей и престарелых людей. Однако они вызывают лекар-
ственную зависимость, к ним может возникать толерантность.
Хлорметмазол не имеет существенных отличий от других бен-
зодиазепинов короткого действия, за исключением того, что у
престарелых людей он может вызвать чувство небольшого опь-
янения. Препарат вводят внутривенно при алкогольной абсти-
ненции и при эпилептическом статусе. Хлорметиазол вызыва-
ет лекарственную зависимость, поэтому его применяют в тече-
ние ограниченного периода времени.
55
25. Противоэпилептические средства
Очаг эпилептической активности
Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризую-
щееся появлением припадков, обусловленных патологическим
возбуждением церебральных нейронов. Припадки классифи-
цируются эмпирически.
Парциальные (фокальные) припадки генерируются в специ-
фическом эпилептогенном очаге головного мозга (в верхней
части рисунка справа) и могут ограничиваться подёргивания-
ми конечностей. Однако судорожный разряд может распрост-
раняться (на рисунке показано стрелкой с>) и становиться ге-
нерализованным (вторичный генерализованный припадок). При
генерализованных припадках нет признаков локализованного
очага возбуждения; возбуждение охватывает оба полушария
головного мозга. Они включают тонико-клонические припадки
(большие эпилептические припадки — grand mat, — периоды
тонической ригидности, следующие за массивными конвуль-
сиями тела) и абсансы (малые эпилептические припадки — petit
mal, — потери сознания, обычно продолжающиеся менее 10 се-
кунд).
При тонико-клонических и парциальных припадках перо-
рально применяют карбамазепин, дифении (фенитоин) или валь-
проаты. Эти средства обладают сходной эффективностью про-
тивоэпилептического действия, они способны предупреждать
тонико-клонические припадки у 70-80% пациентов, а парци-
альные припадки — только у 30—40%. При их недостаточной
эффективности применяют ламотриджин, вигабатрин или габа-
пентин, которые уменьшают частоту припадков, но только у 7%
пациентов полностью их предупреждают. Альтернативными
средствами при тонико-клонических и парциальных припад-
ках являются фенобарбитал, гексамвдмн (примидон) и клоназе-
пам, но у них значительно выражены седативные свойства.
Для предупреждения абсансов используют этосуксимвд или
вальпроаты (в нижней части рисунка справа). Малые эпилеп-
тические припадки у детей редко сохраняются во взрослой
жизни, в 50% случаев позднее развиваются большие эпилепти-
ческие припадки.
Эпилептический статус — это тяжелое состояние, при кото-
ром припадки следуют один за другим с одновременной поте-
рей сознания. При эпилептическом статусе, который может
вызвать истощение и тяжёлые повреждения головного мозга,
проводится неотложная терапия с внутривенным введением
препаратов (в нижней части рисунка слева). Для купирования
судорог применяют клоназепам или диазепам, но лучший эф-
фект дает продолжительное внутривенное введение хлорметна-
зола.
Механизм действия противоэпилептических средств окон-
чательно не выяснен, но в основном он связан либо с усилени-
ем ГАМК-зависимого торможения в ЦНС (бензодиазепины,
вигабатрин, фенобарбитал, вальпроаты) (показано на рисунке
слева), или с уменьшением проницаемости мембран нейронов
для Na4* (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин)
(показано на рисунке справа). Этосуксимвд и вальпроаты могут
угнетать входящий ток Са2+ в таламических нейронах, что пре-
пятствует генерации потенциала действия (показано в нижней
части рисунка справа).
56
Причины эпилепсии
В 70% случаев этиология эпилепсии неизвестна, но среди
причин заболевания важную роль играет наследственность. Про-
воцировать развитие эпилепсии могут повреждения головного
мозга, например, опухоли, асфиксия, инфекции, травмы. Су-
дороги у больных эпилепсией могут вызывать некоторые ле-
карственные вещества, например, фенотиазины, трицикличес-
кие антидепрессанты и многие антигистаминные средства.
Механизм действия противосудорожных средств
Наиболее изученным противоэпилептическим средством яв-
ляется дифепип (фенитоин), который в терапевтических кон-
центрациях не влияет ни на высвобождение медиаторов, ни на
глутамат- или ГАМК-зависимый нейрональный ответ. Меха-
низм его противоэпилептического действия, вероятно, связан
с его способностью предупреждать высокочастотную актив-
ность эпилептогенного очага. Каким образом это достигается,
до сих пор неясно. Экспериментально показано, что при эпи-
лепсии отмечается относительное увеличение числа неактив-
ных Ма+-каналов. Предположительно, дифенин связывается с
неактивными (закрытыми) Na'’’-каналами, стабилизируя их в
неактивном состоянии, и не позволяет им выйти из состояния
покоя, чтобы они могли вновь открыться (см. главу 5). По-
вторная высокочастотная деполяризация мембран увеличивает
пропорцию неактивных Ма+-каналов, и так как этот подтип
№+-каналов блокируется дифенином, то ток Na+ прогрессив-
но уменьшается до тех пор, пока станет недостаточным, чтобы
вызвать потенциал действия. Дифенин не влияет на нейрональ-
ную передачу нормальной частоты, потому что в норме про-
порция неактивных №+-каналов значительно меньше, чем при
эпилепсии. Карбамазепин, ламотриджин и вальпроаты влияют
на Na+-каналы нейронов подобно дифенину. Вальпроаты од-
новременно усиливают центральное ГАМК-ергическое тормо-
жение, активируя глутаматдекарбоксилазу (ГДК) и/или инги-
бируя ГАМК-трансферазу (ГАМК-Т). Вигабатрин необратимо
ингибирует ГАМК-Т, в результате чего увеличивается содер-
жание ГАМК в тканях мозга и усиливается её синаптическое
высвобождение. Бензодиазепины (например, клоназепам) и
фенобарбитал также усиливают действие синаптически высво-
бодившейся ГАМК на комплекс ГАМКА-рецептор/СГ-канал
(см. главу 24). Фенобарбитал также может уменьшать актив-
ность глутамата в возбуждающих синапсах.
Приступы абсанс-эпилепсии сопровождаются осциллятор-
ной нейрональной активностью между таламусом и корой го-
ловного мозга. Эти осцилляции связаны с увеличением прони-
цаемости Са2+-каналов Т-типа в нейронах таламуса, что при-
водит к снижению порога потенциала действия и способствует
возбуждению нервных клеток. Последнее подтверждается тем,
что противоэпилептические средства (этосуксимид и вальпроа-
ты), применяемые при абсансах, уменьшают ток Са2+ и ликви-
дируют таламо-кортикальные осцилляции, которые являются
критическими и вызывают приступы эпилепсии.
Средства, применяемые при парциальных и больших
эпилептических припадках
Монотерапия эпилепсии более предпочтительна, так как при
этом уменьшается риск развития побочных эффектов. Кроме
того, большинство больных не чувствуют себя лучше при ис-
пользовании комбинации нескольких веществ. Препаратами
первого ряда при этих видах эпилепсии являются карбамазепин
и вальпроаты, так как у них мало побочных эффектов и при их
применении не нарушаются познавательная функция и пове-
дение. Некоторые противоэпилептические средства, особенно
дифенин (фенитоин), фенобарбитал и карбамазепин вызывают
индукцию микросомальных ферментов печени и ускоряют разру-
шение многих лекарственных средств (например, пероральных
контрацептивов, неодикумарина и теофиллина).
Карбамазепин метаболизируется в печени до карбамазепин-
10,11-эпоксида, его активного метаболита, обладающего про-
тивосудорожной активностью и выраженной нейротоксичнос-
тью. Между содержанием карбамазепина в сыворотке крови и
введённой дозой препарата существует линейная зависимость
(в отличие от дифенина). Даже слабые нейротоксические эф-
фекты карбамазепина (тошнота, головная боль, сонливость,
диплопия и атаксия) часто заставляют снижать дозу препарата.
Иногда наблюдается идиосинкразия на карбамазепин, выра-
жающаяся в развитии агранулоцитоза.
Дифенин (фенитоин) гидролизуется ферментными система-
ми печени. Скорость метаболизма препарата значительно ва-
рьирует у различных пациентов, иногда может потребоваться
до 20 дней для стабилизации уровня препарата в сыворотке
крови после изменения его дозы. Поэтому дозу дифенина сле-
дует увеличивать постепенно до прекращения приступов или
до момента появления первых признаков церебральных наруше-
ний (нистагм, атаксия, дизартрия). При длительном примене-
нии дифенина необходимо определять уровень препарата в
крови, так как даже небольшое увеличение дозы дифенина
может вызвать подъём его уровня в крови до токсического из-
за насыщения ферментов, гидроксилирующих дифенин.
Побочные эффекты дифенина включают головную боль, тре-
мор, тошноту, головокружение. При длительном применении
препарата может развиться гипертрофия дёсен, повышение сек-
реции сальных желёз, огрубение черт лица и гирсутизм.
При тонико-клонических и больших эпилептических при-
падках эффективен также фенобарбитал, но по сравнению с
карбамазепином и дифенином у него более выражен седатив-
ный эффект. При длительном применении к препарату разви-
вается толерантность, а внезапная отмена фенобарбитала мо-
жет спровоцировать развитие эпилептического статуса. Побоч-
ные эффекты включают церебральные симптомы (вялость, сон-
ливость, атаксию, нистагм) и развитие гиперкинезии у детей.
Гексамидин (примидон) метаболизируется в активные метабо-
литы, обладающие противосудорожной активностью. Одним из
них является фенобарбитал.
Вигабатрин, габапентин и ламотриджин — новые противо-
эпилептические препараты, добавляемые к основной терапии
при недостаточной эффективности других противоэпилепти-
ческих средств. Ламотриджин может использоваться для моно-
терапии эпилепсии. Этот препарат по противоэпилептической
активности сходен с дифенином, но обладает менее выражен-
ными побочными эффектами.
Средства, применяемые при малых
эпилептических припадках
Единственным эффективным средством при малых эпилеп-
тических припадках и миоклонических судорогах (кратковре-
менных судорожных подёргиваниях без потери сознания) яв-
ляется этосуксимид.
Средства, применяемые при больших и малых
эпилептических припадках
Вальпроаты. Преимуществами этих средств являются широ-
кий спектр противоэпилептического действия и слабый седа-
тивный эффект. При их применении могут отмечаться слабо
выраженные побочные эффекты (тошнота, повышение веса тела,
транзиторное выпадение волос и нарушение свёртываемости
крови). Основным недостатком препарата является опасность
появления идиосинкразии, при которой развивается токсичес-
кое поражение печени, иногда носящее фатальный характер.
Бензодиазепины. Клоназепам — активный противоэпилепти-
ческий препарат, эффективен при абсансах, тонико-клоничес-
ких и миоклонических судорогах. Он обладает выраженным
седативным действием. При продолжительном пероральном
применении к нему возникает толерантность.
57
26. Препараты, применяемые при паркинсонизме
Этиология
Ингибиторы МАО-В
В основном неизвестна
ТОКСИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА
МФТП
СО
Марганец
Дегенерация нигростриатных
"— нейронов
Селегилин (депренил)
ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА
Нейролептики
(антагонисты
дофамина)
Холинергичеокие
средства
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Циклодол
Бензотропин
Орфенадрин
L-ДОФА
ДА
ДА
ДОФА-
Метаболиты
декарбоксилаза
Дофаминергические
средства
Ацх

□2-рецептор
Возбуждение
Торможение
ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
ДОФАМИНА
Леводопа
(+ карбидопа или
бенсеразид)
УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ
ДОФАМИНА
Мидантан
АГОНИСТЫ ДОФАМИНА
Бромокриптин
Лизурид
Апоморфин
Паркинсонизм — это заболевание, связанное с поражением
базальных ганглиев и характеризующееся скованностью дви-
жений, ригидностью и тремором. Болезнь прогрессирует и при
отсутствии адекватного лечения приводит к инвалидности.
В начале 60-х голов исследования мозга пациентов, умер-
ших от болезни Паркинсона, выявили снижение уровня дофа-
мина в базальных ганглиях (nucleus caudatus, put a men, globus
pallidus). Паркинсонизм, таким образом, стал первой болезнью,
которая ассоциировалась с нарушением медиаторного обмена
в головном мозге. Основной патологией при паркинсонизме
являются интенсивные дегенеративные изменения на уровне
дофаминергического пигрострйатного тракта, хотя причины их
возникновения до сих пор неизвестны. Клетки различных об-
разований этого тракта расположены в черной субстанции
(substantia nigra) в среднем мозге. Выраженные проявления пар-
кинсонизма отмечаются при дегенерации более 80% нейронов
этой субстанции. У 1/3 всех больных паркинсонизмом разви-
вается деменция.
Сам. дофам ин при паркинсонизме не применяют, так как он
не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако его
предшественник, леводопа (L-ДОФА), проникает в головной
мозг, где подвергается декарбоксилированию и превращается в
дофамин. Леводопа при пероральном применении метаболи-
зируется в основном в периферических тканях, поэтому её ком-
бинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксила-
зы (с карбид опой и бснсеразидом). При этом за счёт подавле-
ния периферического метаболизма уменьшается выраженность
периферических побочных эффектов (тошнота, ортостати-
ческая гипотензия) и снижается эффективная доза леводопы.
Леводопа в сочетании с ингибиторами периферической ДОФА-
декарбоксилазы является основным средством для лечения пар-
кинсонизма. К другим дофаминергическим средствам, исполь-
зующимся при паркинсонизме, относятся агонисты дофамино-
вых рецепторов и мцдантан (амантадин), увеличивающий выс-
вобождение дофамина в синаптическую щель. Выраженность
некоторых периферических побочных эффектов дофаминерги-
ческих средств уменьшается при использовании домперидона —
антагониста дофаминовых рецепторов, не проникающего через
гематоэнцефалический барьер. Действие леводопы усиливает
депренил (селегилин) — ингибитор моноаминоксидазы В (МАО-
В). Монотерапия депренилом незначительно уменьшает выра-
женность симптомов паркинсонизма, что может отсрочить на
несколько месяцев необходимость применения леводопы.
В результате прогрессивной дегенерации нигростриатных
нейронов при паркинсонизме снижается высвобождение до-
фамина и повышается активность холинергических нейронов в
полосатом теле (corpus striatum) (на рисунке слева), что обо-
сновывает рациональность применения при паркинсонизме
антихолинергических средств (показаны в нижней части рисун-
ка слева). Эти средства эффективно уменьшают характерный
для паркинсонизма тремор. Отмена антихолинергических
средств может обострить симптоматику паркинсонизма. Внут-
ривенное введение бензотропниа используют при острой дисто-
нии, вызванной нейролептическими средствами (см. главу 27).
58
Этиология
Этиология паркинсонизма неизвестна; экзогенные и эндо-
генные нейротоксины, способные вызвать паркинсонизм, пока
не обнаружены. Однако о возможности токсического пораже-
ния дофаминергических нейронов свидетельствует недавний
случай в Калифорнии, когда дегенерация нигростриатного трак-
та и паркинсонизм развились у наркомана с лекарственной за-
висимостью к петидину. Петидин (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тет-
рагидропиридин, МФТП) проявляет действие через свой ак-
тивный метаболит (1-метил-4-фенил пиридин, МФП+), обра-
зующийся под действием фермента МАО-В. Каким образом
это вещество вызывает дегенерацию дофаминергических ней-
ронов, не совсем понятно: возможно, повреждение митохонд-
рий и мембран нервных клеток вызывают свободные радикалы,
образующиеся при МАО-В-зависимом превращении петидина.
Нейролешгнки блокируют дофаминовые рецепторы и часто
вызывают проявления паркинсонизма.
Дофаминергические средства
Наиболее эффективным средством при паркинсонизме яв-
ляется леводопа в сочетании с ингибиторами периферической
ДОФА-декарбоксилазы.
Механизм. Леводопа — это непосредственный предшествен-
ник дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефаличес-
кий барьер в головной мозг, где превращается в дофамин. В
каких участках головного мозга больных паркинсонизмом про-
исходит её декарбоксилирование, точно не определено. Воз-
можно, это осуществляется в неповреждённых дофаминерги-
ческих нейронах, так как содержание ДОФА-декарбоксилазы в
ЦНС строго не ограничено. С другой стороны, эта реакция
может протекать в норадренергических и серотонинергических
нейронах, так как декарбоксилазная активность не является
строго специфичной. При применении леводопы улучшение
состояния отмечается у большинства пациентов.
Побочные эффекты при использовании леводопы отмечают-
ся часто и в основном связаны с активацией дофаминовых ре-
цепторов различной локализации. Вследствие возбуждения хе-
морецепторной триггерной зоны возникают тошнота и рвота.
Эти побочные эффекты могут быть ослаблены применением
домперидона (антагониста дофаминовых рецепторов перифе-
рического действия). Основными побочными эффектами, ог-
раничивающими применение леводопы, являются нарушения
психики, включающие галлюцинации, психозы, яркие снови-
дения, помешательство. Эти эффекты, вероятно, вызваны ак-
тивацией дофаминовых рецепторов мезолимбических и мезо-
кортикальных путей. Распространённым, но часто бессимптом-
ным осложнением леводопы является ортостатическая гипо-
тензия. На ранних стадиях паркинсонизма возможно появле-
ние дискинезии, что связано либо с передозировкой леводопы,
либо со снижением её дозы или изменением режима введения.
Проблемы длительного лечения. После 5 лет лечения у 50%
больных не остаётся шансов на улучшение состояния. У неко-
торых пациентов снова появляется акинезия, происходит уко-
рочение действия каждой последующей дозы леводопы. Со вре-
менем могут появиться нарушения двигательной активности и
различные дискинезии, что связано с изменениями уровня ле-
водопы в плазме крови. Прогрессирующая дегенерация нейро-
нов понижает возможность стриатума уменьшать колебания
уровня леводопы в плазме крови, поэтому продолжение дофа-
минергической стимуляции осуществляется внутривенным вве-
дением леводопы и подкожным — апоморфина, что может
уменьшить дискинезию. К сожалению, для длительного при-
менения эта схема лечения не подходит, но сочетание пер-
орального введения леводопы с инъекциями апоморфина во
время приступов помогает улучшить самочувствие больных.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Бромокриптин (парлодел) — селективный агонист О2-рсцеп-
торов. Препарат часто используют в сочетании с леводопой на
поздних стадиях паркинсонизма для уменьшения побочных эф-
фектов леводопы. Побочные эффекты у него такие же, как и у
леводопы (тошнота, психические расстройства, ортостатичес-
кая гипотензия), но только более частые и серьёзные. Бромок-
риптин применяют при гиперпролактинемии (галактореи), так
как он тормозит высвобождение пролактина из гипофиза. Пре-
парат также используют при акромегалии, бромокриптин угне-
тает выделение соматотропного гормона при акромегалии, хотя
у здоровых людей действует наоборот. Это связано с тем, что у
больных акромегалией имеются дофаминовые рецепторы, ко-
торых нет в норме.
Лизурцд является агонистом Эз-рецепторов. Он действует
подобно бромокриптину, но при его использовании ярче про-
являются побочные эффекты, связанные с нарушением психики.
Апоморфин стимулирует D]- и Оз-дофаминовые рецепторы.
Препарат используют подкожно при запущенном паркинсонизме.
Средства, усиливающие высвобождение дофамина
в синаптическую щель
Мидантан (амантадин) обладает м-холиноблокирующей ак-
тивностью и, вероятно, увеличивает высвобождение дофамина
в синаптическую щель. Препарат оказывает умеренное проти-
вопаркинсоническое действие, к нему быстро развивается то-
лерантность.
Ингибиторы МАО-В
Депренил (селегилин) избирательно угнетает МАО-В в тка-
нях мозга. Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не
действуя на норадреналин или серотонин. Депренил, угнетая
МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в головном мозге и
потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу
леводопы в среднем на 1/3. Поскольку депренил защищает жи-
вотных от эффекта МФТП, предполагалось, что он способен
замедлить прогрессирование паркинсонизма. К сожалению, эти
предположения не оправдались.
Антихолинергические средства
М-холиноблокаторы оказывают умеренное противопаркин-
соническое действие в начальной стадии заболевания, но сла-
бо действуют на акинезию. Общими побочными эффектами
препаратов этой группы являются сухость во рту, задержка мочи
и запоры. Они могут вызывать и более серьёзные побочные
эффекты — такие, как нарушение памяти и концентрации вни-
мания, а также спутанность сознания со зрительными галлю-
цинациями, особенно у престарелых пациентов и у больных с
деменцией.
59
27. Антипсихотические средства — нейролептики
Химическое строение
Блокада рецепторов
Блокада О2*дофаминовых рецепторов
Фенотиазины
Особенно
Алифатические Пиперидиновые Пиперазиновые
Аминазин Тиоридазин Фторфеназин
Седативное действие
Выраженное Умеренное Слабое
М-холиноблокирующее действие
Умеренное I Выраженное I Слабое
Экстрапирамидные расстройства
Умеренно
выраженные
Слабо
выраженные
Выраженные
-Сухость во рту
Нарушение зрения
Затруднение
Атипичные
нейролептики
Азалептин
Рисперидон
Тиоридазин
Сульпирид
мочеиспускания
и серотониновых
рецепторов
Антипсихотическое
и седативное
действие
Тиоксантены
Флупентиксол
Бутирофеноны
Галоперидол
Мезолимбический путь
Гинекомастия
Галакторея
Нарушение менструального цикла
Импотенция
Увеличение массы тала
Шизофрения — это психическое заболевание, характеризу-
ющееся выраженными изменениями личности. Продуктивная
симптоматика шизофрении включает в себя бред, галлюцина-
ции, нарушения мышления и поведения. Существуют данные,
что появление шизофрении связано с аномалиями развития
гиппокампа, миндалевидного тела, височной и фронтальной
долей коры головного мозга. В этиологии шизофрении важную
роль играют наследственность, а также внутриутробные и аку-
шерские поражения головного мозга. Нейролептики устраня-
ют многие проявления шизофрении, в том числе позитивную
симптоматику заболевания (галлюцинации и бред), слабо влияя
на такие негативные симптомы, как: социальная апатия, эмо-
циональное оскудение, аутизм. При применении нейролепти-
ков у 30% больных шизофренией отмечается лишь незначи-
тельное улучшение состояния, а в 7% случаев даже длительная
терапия нейролептиками не даёт положительного эффекта.
Нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепто-
ров, что свидетельствует о повышении активности при шизоф-
рении мезолимбических и мезокортикальных дофаминергических
путей (показано на рисунке справа). Это положение подтверж-
дает тот факт, что фенамин (амфетамин), усиливающий выс-
вобождение норадреналина и дофамина в нервных синапсах,
может вызвать психотическое состояние, сходное с параноид-
ной шизофренией, у психически здоровых людей. Для купиро-
вания острых приступов шизофрении нейролептики применя-
ют в течение нескольких недель, большинство же пациентов
принимают эти препараты для поддерживающей терапии на
протяжении многих лет, так как при отмене нейролептиков
более чем у 2/3 пациентов в течение года отмечается рецидив
заболевания. Рецидивы шизофрении могут возникать даже на
фоне лекарственной терапии.
Нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы в базаль-
ных ганглиях (стриатуме), что часто приводит к появлению дви-
гательных расстройств (экстрапирамидных нарушений) (на ри-
сунке справа). Экстрапирамидные нарушения включают в себя
явления паркинсонизма, острой дискинезии (для их устране-
ния применяют антихолинергические средства), акатизии (не-
поседливость, потребность в движении), а также поздней дис-
кинезии (хореоатетоидные сокращения мышц лица, тела и
конечностей), которые могут приобрести необратимый харак-
тер. Причины появления поздней дискинезии неясны, возмож-
но, они связаны с повышением чувствительности дофамино-
вых рецепторов стриатума, так как отмена нейролептиков не
приводит к исчезновению этого синдрома. Некоторые атипич-
ные антипсихотические средства при использовании в малых
дозах (показаны в нижней части рисунка слева) практически
не вызывают экстрапирамидных расстройств. Клозапин являет-
ся единственным антипсихотическим средством, полностью ли-
шённым этого побочного действия.
Нейролептики, блокируя 02-дофаминовые рецепторы гипо-
физа, увеличивают выделение пролактина, что приводит к раз-
витию эндокринных нарушений (показаны в нижней части ри-
сунка справа).
Нейролептики оказывают также м-холиноблокирующее и а-
адреноблокирующее действие, что приводит к развитию веге-
тативных нарушений (показаны в центре рисунка), в том числе,
ортостатической гипотензии, сухости во рту и запору. Выра-
женность побочных эффектов, связанных с м-холиноблокиру-
ющим и а-адреноблокирующим действием, зависит от хими-
ческой структуры нейролептиков.
60
Дофаминовые рецепторы
Вначале дофаминовые рецепторы подразделялись на два
класса: D] и D2. В дальнейшем было клонировано пять подти-
пов дофаминовых рецепторов, которые входят в эти два клас-
са. D]-подобные дофаминовые рецепторы включают Di и D5
подтипы, а О2-подобные дофаминовые рецепторы включают
D2, D3 и D4 подтипы. Дофаминовые рецепторы посредством
G-белков связаны с аденилатциклазой (стимуляция Вгрецеп-
торов активирует аденилатциклазу, а О2-рецепторов — угнетает).
Drподобные дофаминовые рецепторы (подтипы D] и D5) уча-
ствуют в процессах постсинаптического торможения. Большин-
ство нейролептиков блокирует D] -рецепторы, но выраженность
этого эффекта не коррелирует с их антипсихотической актив-
ностью. Так, например, бутерофеноны являются сильными ней-
ролептиками, но слабыми антагонистами Di-рецепторов.
О2-подобные дофаминовые рецепторы (подтипы D2, D3 и D4)
участвуют в процессах пресинаптического и постсинаптичес-
кого торможения. Большинство известных эффектов дофами-
на связано с активацией О2-рецепторов. Выраженность анти-
психотической активности нейролептиков прямо пропорцио-
нальна их сродству к В2-рецепторам. Этот факт свидетельству-
ет о том, что развитие шизофрении связано с активацией D2-
рецепторов центральных дофаминергических путей. О2-рецеп-
торы (а также D3 и D4) в основном находятся в лимбической
системе, которая отвечает за формирование настроения и эмо-
ций. В области хвостатого ядра имеется большое количество
□2-рецепторов, которые получают волокна от нигростриатного
дофаминергического пути. Нейролептики блокируют эти ре-
цепторы, поэтому часто вызывают двигательные нарушения.
Участвуют ли Пз-рецепторы в реализации антипсихотического
эффекта нейролептиков наравне с 02-рецепторами, неизвест-
но. Азалептин имеет высокое сродство к В4-рецепторам и сла-
бое к В2-рецепторам.
Механизм действия нейролептиков. Каким образом нейролеп-
тики уменьшают продуктивную симптоматику шизофрении, не-
известно. Так как все антипсихотические средства являются
антагонистами дофаминовых рецепторов, предполагают, что
развитие шизофрении связано с повышенной активностью ме-
золимбических и мезокортикальных дофаминергических путей.
Однако убедительных доказательств изменений дофаминерги-
ческой системы при шизофрении нет.
Химическое строение
Антипсихотические средства имеют различную химическую
структуру, однако все они блокируют дофаминовые рецепторы.
Фенотиазины подразделяются в зависимости от строения бо-
ковой цепи, присоединённой к атому азота фенотиазинового
кольца, на следующие группы:
1)	алифатические производные (содержат пропиламиновую бо-
ковую цепь). Алифатические производные фенотиазина обла-
дают относительно слабой антипсихотической активностью и
вызывают много побочных эффектов (показаны на рисунке).
Аминазин (хлорпромазин) был первым фенотиазином, доста-
точно широко применяемым при шизофрении, несмотря на
выраженные побочные эффекты. Препарат оказывает сильный
седативный эффект, он особенно эффективен при психомо-
торном возбуждении. Аминазин может вызвать реакции повы-
шенной чувствительности в виде агранулоцитоза, гемолитичес-
кой анемии, кожной сыпи, холестатической желтухи, фотосен-
сибилизации;
2)	пиперидиновые производные (содержат в боковой цепи ядро
пиперидина). Основным препаратом этой группы является ти-
оридазин (меллерил, сонапакс). Препарат эффективен у паци-
ентов пожилого возраста, не вызывает сонливости, обладает
выраженной антихолинергической активностью, двигательные
нарушения при его применении возникают реже, чем при
использовании других нейролептиков. Тиоридазин может выз-
вать сексуальные расстройства (в том числе нарушения эяку-
ляции), иногда (при использовании в высоких дозах) — деге-
нерацию сетчатки;
3)	пиперазиновые производные (содержат в боковой цепи ядро
пиперазина). К этой группе относятся: фгорфеназин (флуфена-
зин, модитен), этаперазин (перфеназин) и трнфгазнн (трифлуо-
перазин). Седативное и антихолинергическое действие препа-
ратов этой группы менее выражено, чем у аминазина. Однако
при их применении возможно появление двигательных рас-
стройств, особенно у пожилых пациентов.
Нейролептики
другой химической структуры
Бутерофеноны. Галонеридол оказывает слабое антихолинер-
гическое действие, слабее аминазина угнетает ЦНС и снижает
артериальное давление. Однако при его применении часто на-
блюдаются двигательные нарушения.
Атипичные нейролептики (азалептин, рисперидон, тиорида-
зин, сульпирид). Эти препараты называются «атипичными», так
как они редко вызывают двигательные нарушения. Азалептнн
(клозапин) является единственным истинным атипичным ней-
ролептиком, потому что он практически не вызывает экстра-
пирамидных расстройств и эффективен при резистентности к
лечению другими антипсихотическими средствами. Препарат
может вызвать нейтропению (3% пациентов) и агранулоцитоз
(1% пациентов), поэтому его применяют в основном при не-
эффективности других антипсихотических средств. В процессе
лечения азалептином необходимо тщательно следить за карти-
ной крови. Азалептин в терапевтических дозах блокирует в ос-
новном О4-рецепторы (находящиеся преимущественно в лим-
бической системе), оказывая слабое влияние на П2-рецепторы
стриапаллидарной системы. Вместе с тем азалептин блокирует
м-холинорецепторы и 5-НТ2-рецепторы. Возможно, что атипич-
ное действие азалептина связано с его м-холиноблокирующей
активностью, так как антихолинергичсские средства уменьша-
ют выраженность двигательных нарушений, вызванных при-
менением нейролептиков. Однако тиорвдазин, также оказыва-
ющий м-холиноблокирующее действие, может вызвать экстра-
пирамидные расстройства. Существует предположение, что ати-
пичные свойства азалептина связаны с блокадой 5-НТ2-рецеп-
торов. Однако этому положению противоречит тот факт, что
антагонист 5-НТ2-рецепторов ритансерин не устраняет галлю-
цинации и бред. Рисперцдон — это новое антипсихотическое
средство без седативного эффекта, оказывающее слабое анти-
холинергическое и а-адреноблокирующее действие. Риспери-
дон является антагонистом 5-НТ2-рецепторов и О2-рецепторов
(более сильным, чем азалептин). При использовании в малых
дозах не вызывает экстрапирамидных расстройств (однако при
применении в высоких дозах двигательные нарушения могут
появляться). Сулышрид является антагонистом О2-рецепторов,
оказывает седативное действие, обычно хорошо переносится
пациентами. Препарат широко используют при шизофрении,
так как он редко вызывает экстрапирамидные нарушения, воз-
можно, это связано с тем, что сульпирид имеет большее срод-
ство к мезолимбическим В2-рецепторам, чем к стриатным D2-
рецепторам.
Депо-препараты
(препараты пролонгированного действия)
Число пациентов с шизофренией в настоящее время неук-
лонно возрастает, что требует создания препаратов пролонги-
рованного действия (депо-препаратов) для поддерживающей
терапии. Масляные растворы галоперидола деканоата, фторфе-
назин-деканоата (модитен-депо, флуфеназина деканоат) флу-
пентиксола деканоата применяют внутримышечно с интерва-
лами в 1~4 недели, однако использование этих препаратов уве-
личивает частоту возникновения двигательных расстройств.
61
28. Средства, применяемые при аффективных состояниях.
Антидепрессанты
Ингибиторы обратного
нейронального захвате -
норадреналина
_____и/или 5-НТ____
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ
Амитриптилин 1
Имипрапин J ' “ ' -
Доксепин* л
Лофепрамин г ’ ' *,
ДРУГИЕ J
Венлафаксин
Избирательные инги-
биторы нейронального
захвата 5-НТ
Флуоксетин
Флуваксомин
Атипичные
антидепрессанты
(ио влияющие на
обратный захват
моноаминов)
Миансерин*
Тразодон*
* Сед ативные свойства
Аффективные состояния (лат. afTectus — душевное волне-
ние, страсть) — это эмоциональные нарушения, сопровождаю-
щиеся изменением поведения и соматовегетативными расстрой-
ствами (нарушение аппетита, сна, изменение массы тела и др.).
Наиболее ярким проявлением эмоциональных расстройств яв-
ляются маниакально-депрессивные психозы, характеризующи-
еся чередованием маниакальных и депрессивных фаз. Депрес-
сия отмечается чаще, чем маниакальное состояние (повышен-
ное настроение, психомоторное, интеллектуальное и речевое
возбуждение). Депрессия характеризуется подавленным настро-
ением, чувством страха, неуверенности и безнадежности, в этом
состоянии очень высока вероятность самоубийства, хотя в ос-
новном прогноз бывает благоприятным.
Большинство антидепрессантов (лекарственных средств, при-
меняемых при депрессии) угнетают обратный нейрональный
захват норадреналина (НА) и/или серотонина (5-НТ) (в верх-
ней части рисунка слева). Трициклические антидепрессанты
являются препаратами 1-го поколения, они обладают, с одной
стороны, высокой антидепрессивнои активностью, а с другой —
выраженным седативным и вегетотропным действием (побоч-
ные эффекты препаратов, связанные с блокадой м-холиноре-
цепторов и а-адренорецепторов, показаны в нижней части ри-
сунка), что ограничивает их применение в клинике. При пере-
дозировке трициклических антидепрессантов возможны про-
явления кардиотоксического действия и появление судорог. К
новому поколению антидепрессантов относятся избирательные
ингибиторы нейронального захвата серотонина, более безопас-
ные при использовании и имеющие другие побочные эффекты
(в основном вызывают желудочно-кишечные расстройства).
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) (в верхней части ри-
сунка справа) применяют редко, так как при их использовании
может отмечаться появление «тираминового» синдрома (воз-
никает при приёме лекарств и продуктов питания, содержащих
тирами неподобные вещества, например, сыра, копчёностей).
Частота использования ингибиторов моноаминоксидазы уве-
личилась после введения в клиническую практику ингибиторов
МАО-А обратимого действия (в верхней части рисунка справа).
Некоторые «атипичные» антидепрессанты не являются инги-
биторами МАО и не угнетают захват моноаминов (в нижней
части рисунка слева). Антидепрессанты противопоказаны при
эпилепсии, так как они могут спровоцировать появление судо-
рожных припадков. Терапевтический эффект антидепрессан-
тов проявляется через 2—3 недели. Возможно, это связано с
постепенным изменением чувствительности центральных 5-НТ-
рецепторов и/или адренорецепторов. Антидепрессанты эффек-
тивны при депрессии в среднем у 70% пациентов. При отсут-
ствии эффекта от медикаментозной терапии в случаях выра-
женной депрессии иногда используют электрошоковую тера-
пию. В тяжёлых случаях (отсутствие эффекта от монотерапии
антидепрессантами и электрошоковой терапии) некоторые пси-
хиатры рекомендуют комбинировать трициклические антидеп-
рессанты с препаратами лития или ингибиторами моноами-
ноксидазы, однако вследствие их взаимодействия возможны
опасные побочные эффекты. Для предупреждения рецидивов
депрессии антидепрессанты применяют в течение 4—6 меся-
цев. Внезапная отмена антидепрессантов, особенно ингибито-
ров МАО, может вызвать тошноту, рвоту, паническое состоя-
ние, тревогу и двигательное возбуждение.
Причины развития депрессии и механизм действия анти-
депрессантов неизвестны. Согласно моноаминовой теории, деп-
рессия является результатом понижения активности централь-
ных норадренергических и/или серотонергических систем, од-
нако у этой теории есть много противоречий. В настоящее вре-
мя широко изучают влияние антидепрессантов на активность
рецепторов в головном мозге.
При мании и биполярных эмоциональных расстройствах (че-
редование маниакального и депрессивного состояний) эффек-
тивны препараты лития. Соли лития токсичны, имеют малую
широту терапевтического действия и часто вызывают побоч-
ные эффекты. Способностью корригировать настроение обла-
дает карбамазепин — препарат можно использовать при маниях
в случаях неэффективности или при наличии противопоказа
ний к применению солей лития.
62
Моноаминовая теория депрессии. Резерпин, часто вызываю-
щий развитие депрессии, истощает запасы норадреналина и
серотонина в головном мозге, тогда как антидепрессанты на-
против увеличивают концентрацию моноаминов в головном
мозге, блокируя их обратный нейрональный захват (трицикли-
ческие соединения и родственные им соединения) или умень-
шая их разрушение (ингибиторы МАО). Оба этих механизма
приводят к увеличению количества норадреналина и/или серо-
тонина в синаптической щели, что свидетельствует о связи раз-
вития депрессии со снижением активности норадреналина и/
или серотонина в головном мозге. Однако выраженных изме-
нений в норадренергической и серотонергической системах
головного мозга при депрессии не обнаружено. Моноаминовая
теория депрессии имеет много противоречий. Так, например,
антидепрессивный эффект трициклических соединений разви-
вается в течение нескольких недель, несмотря на то, что они,
блокируя обратный нейрональный захват моноаминов, быстро
увеличивают концентрацию норадреналина и серотонина в го-
ловном мозге. С другой стороны, некоторые «атипичные* ан-
тидепрессанты не влияют на нейрональный захват моноами-
нов (например, миансерин, тразодон), а кокаин, угнетающий
обратный нейрональный захват норадреналина, не является ан-
тидепрессантом.
Активность рецепторов. Длительное применение антидепрес-
сантов (у грызунов) постепенно понижает чувствительность цен-
тральных 5-НТз-рецепторов, Pi- и аз-адренорецепторов к мо-
ноаминам. Подобные изменения чувствительности рецепторов
при применении антидепрессантов у людей не изучены. Одна-
ко имеются сведения, что при длительном использовании ан-
тидепрессантов уменьшается чувствительность организма к
клофелину (а2-адреномиметику центрального действия).
Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
Трициклические антидепрессанты, полученные на основе ди-
бензоазепина (например, имипрамин) и дибензоциклогептена
(например, амитршггилин), имеют в своей основе циклическую
структуру. Подобные им антидепрессанты 2-го поколения имеют
в своей химической структуре одно, два или четыре кольца.
Трициклические соединения обладают сходной антидепрес-
сивной активностью, поэтому выбор препарата определяется
специфичностью терапевтического действия или выраженнос-
тью побочных эффектов. Антидепрессанты с седативным дей-
ствием (тимолептики) — такие, как амитриптимнн и доксепин, в
большей степени показаны возбуждённым пациентам, при на-
значении на ночь они действуют как снотворные средства. Три-
циклические соединения имеют структурное сходство с фено-
тиазинами. Подобно фенотиазинам они оказывают м-холиноб-
локирующее, а-адреноблокирующее и антигистаминное действие,
что может вызвать сухость во рту, нарушение зрения, запор,
задержку мочи, тахикардию и ортостатическую гипотензию. При
передозировке трициклических антидепрессантов могут появ-
ляться сердечные аритмии (вследствие антихолинергического
и хинидиноподобного действия препаратов) и даже внезапная
смерть. Препараты противопоказаны при заболеваниях сердца.
Ингибиторы нейронального захвата серотонина не стиму-
лируют аппетит и не оказывают нежелательных вегетотропных
эффектов, характерных для трициклических соединений, но при
их применении возможно появление тошноты, рвоты, диареи
или запора. В настоящее время ингибиторы нейронального зах-
вата серотонина являются препаратами 1-го ряда при депрес-
сии, особенно при сопутствующих сердечно-сосудистых забо-
леваниях, а также при нежелательности седативного или м-хо-
линоблокирующего действия трициклических антидепрессан-
тов. Венлафаксин — новый антидепрессант, угнетающий ней-
рональный захват серотонина и норадреналина, но не облада-
ющий способностью трициклических соединений блокировать
рецепторы (гистамино-, м-холино- и а-адренорецепторы). Его
нежелательные эффекты характерны для всей группы ингиби-
торов нейронального захвата серотонина.
Атипичные антидепрессанты
Атипичные антидепрессанты практически не влияют на об-
ратный нейрональный захват моноаминов, оказывают незна-
чительное вегетотропное действие. Передозировка этих средств
менее опасна, чем трициклических антидепрессантов, так как
они обладают слабой кардиотоксичностью. Миансерин и тразо-
дон — это атипичные антидепрессанты, обладающие седатив-
ной активностью. Миансерин блокирует пресинаптические (аг-
адренорецепторы в ЦНС, повышая уровень норадреналина в
синаптической шели. Применение препарата может вызвать
развитие агранулоцитоза и апластической анемии (особенно у
пожилых пациентов).
Ингибиторы МАО
Старые представители этой группы (например, ниаламид) яв-
ляются необратимыми и неселективными ингибиторами МАО,
их применяют при атипичной депрессии и фобиях. При ис-
пользовании этих препаратов часто отмечаются нежелательные
эффекты (ортостатическая гипотензия, головокружение, анти-
холинергические эффекты и поражение печени). При комби-
нированном применении с симпатомиметиками (например, с
эфедрином, который может входить в состав противокашлевых
микстур и проги воспалительных средств) или с продуктами,
содержащими тирамин (сыр, мясо, алкогольные напитки), ин-
гибиторы МАО могут вызывать развитие стойкой артериаль-
ной гипертензии («тираминовый* синдром). Обычно приня-
тый с пищей тирамин метаболизируется моноаминоксидазой в
стенках кишечника и в печени, но при угнетении этого фер-
мента, тирамин всасывается в кровь и вызывает высвобожде-
ние норадреналина из симпатических нервных окончаний (ока-
зывая непрямое симпатомиметическое действие). Ингибиторы
МАО угнетают также метаболизм барбитуратов, опиоидных
анальгетиков и алкоголя. Применение петидина на фоне инги-
биторов МАО может привести к развитию гиперпирексии, ар-
териальной гипотензии и комы. Моклобемид — это обратимый
ингибитор моноаминоксидазы А (тогда как избирательным ин-
гибитором МАО-В является депренил (селегилин; см. главу 26).
Препарат хорошо переносится, его основными побочными
эффектами являются бессонница и тошнота. Моклобемид мо-
жет взаимодействовать с другими ингибиторами МАО, но так
как он является препаратом обратимого действия, эффекты этого
взаимодействия быстро уменьшаются после его выведения из
организма. Моклобемид является препаратом 2-го ряда для
лечения депрессии после трициклических антидепрессантов и
ингибиторов нейронального захвата серотонина.
Для профилактики и лечения маний при маниакально-деп-
рессивном психозе используют препараты лития. Эффект ли-
тия развивается в течение нескольких дней, поэтому при ост-
рых маниакальных состояниях предпочтение обычно отдают
применению других антипсихотических средств. В комбина-
ции с трициклическими антидепрессантами соли лития исполь-
зуют при депрессии (в случаях резистентности к монотерапии
антидепрессантами).
Литий быстро всасывается из кишечника. При лечении пре-
паратами лития необходимо проводить определение концент-
рации лития в крови, так как широта терапевтического дей-
ствия лития очень мала (широта терапевтической концентра-
ции в крови 0,4—1,0 шМ). Побочные эффекты препаратов ли-
тия включают тошноту, рвоту, анорексию (потерю аппетита),
диарею, мышечную слабость, тремор, полидипсию (жажду) и
полиурию (у некоторых пациентов развиваются нарушения вы-
делительной функции почек), гипотиреоидизм и увеличение
массы тела. Острое тяжелое отравление литием проявляется
атаксией, сонливостью, помрачением сознания, а при уровне
лития в сыворотке крове выше 2-3 тМ могут возникать угро-
жающие жизни судороги и кома.
Механизм действия препаратов лития неизвестен. Предпо-
лагается, что он связан с влиянием лития на фосфоинозитид-
ную систему вторичных мессенджеров. Так, например, было
показано, что литий в концентрациях менее I тМ уменьшает
образование мембранных фосфатидил инозитол дифосфатов
(ФИДФ), влияя на процессы гидролиза инозитол-1-фосфата в
инозитол (блокирует инозитол-1-фосфатазу). Снижение уров-
ня фосфатидилинозитолдифосфатов в мембранах приводит к
уменьшению образования вторичных мессенджеров инозитол-
1,4,5,-трифосфата и диацилглицерола (ИРз и ДГ) и снижению
ответа клеток при активации рецепторов, связанных с фосфо-
инозитидной системой вторичных мессенджеров (см. главу 1).
63
29. Опиоидные (наркотические) анальгетики
Эндогенные
пептиды
Опиоиды
Опиоидные
анальгетики
о
2
4J
§
2
Околоводопро-
водное серое,
вещество
Опиоидные
рецепторы
Большое
ядро шва
Эндорфины
Динорфины
Энкефалины
СИЛЬНЫЕ
Морфин
Диаморфин
(героин)
Феназоцин
Леворфанол
Метадон
Петидин
Бупренорфин*
Нальбуфин*
Норадреналин
Голубое пятно
(locus coeruleusf
Распространение болевых
импульсов в таламус
Энкефалинергический
нейрон
Вставочный
нейрон
Серотонин
(5-НТ)
Субстанция Р
Глутамат
Опиоидные
рецепторы
УМЕРЕННЫЕ/СЛАБЫЕ
Мептазинол
Пентазоцин*
Дигидрокодеин
Кодеин
Декстропропо-
ксифен
Афферентное
волокно
* Частичные агонисты
+ Агонисты-антагонисты
С-полимодальные
А8-механорецепторы ноцицепторы
Задние рога
спинного мозга
Отвечают на повре-
ждающий стимул
Болевые импульсы от ноцицепторов (болевых рецепторов)
по первичным афферентным волокнам передаются в задние
рога спинного мозга (пластинки I и II), где происходит их пе-
реключение на первый вставочный нейрон. Отсюда возбужде-
ние распространяется через таламус к сенсорным зонам коры
головного мозга. Практически ничего не известно о медиато-
рах, участвующих в проведении болевых импульсов, однако
выявлено, что в окончаниях первичных афферентных волокон
высвобождаются некоторые пептиды (например, субстанция Р,
кальцитониноподобный пептид) (показано в нижней части
рисунка).
Активность вставочных нейронов задних рогов спинного
мозга регулируется несколькими ингибиторными механизма-
ми. К ним относятся промежуточные нейроны, высвобождаю-
щие опиоидные пептиды (например, мет-эн кефалины), оконча-
ния норадреналинергических и серотонинергических волокон, иду-
щих от различных образований головного мозга (показаны в
верхней части рисунка слева), которые активируются опиоид-
ными пептидами. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как
в головном, так и спинном мозге, понижают активность вста-
вочных нейронов задних рогов спинного мозга и вызывают
анальгезию (обезболивание). Каким образом осуществляется
торможение болевых импульсов, неясно, известно лишь, что
действие опиоидных пептидов опосредовано их влиянием на
опиоидные рецепторы.
Опиоидные (наркотические) анальгетики — это средства (на
рисунке справа), которые воспроизводят эффекты эндогенных
опиоидных пептидов, активируя опиоидные рецепторы (в ос-
новном ц-рецепторы), что сопровождается развитием анальге-
зии, эйфории, седативного эффекта и угнетением дыхательно-
го центра. Действуя на опиоидные рецепторы нервных сплете-
ний кишечника, наркотические анальгетики могут вызвать за-
пор (что в ряде случаев требует применения слабительных
средств; см. главу 13). Действие опиоидов часто сопровождает-
ся появлением тошноты и рвоты (вследствие чего может воз-
никнуть необходимость использования противорвотных
средств). Длительное использование препаратов этой группы
вызывает формирование лекарственной зависимости и разви-
тие толерантности. Лечение болевого синдрома у безнадежно
больных пациентов требует постоянного увеличения дозы нар-
котических анальгетиков, что, как правило, связано не с раз-
витием толерантности, а с усилением боли. Развитие лекар-
ственной зависимости в данной ситуации не имеет клиничес-
кого значения. К сожалению, перестраховка в использовании
опиоидов может быть причиной недостаточного контроля над
болью.
Некоторые наркотические анальгетики (например, кодеин)
обладают меньшей обезболивающей активностью, чем морфин.
Применение этих препаратов в дозах, вызывающих выражен-
ную анальгезию, сопровождается серьёзными побочными эф-
фектами. Слабые наркотические анальгетики менее выражено
угнетают дыхательный центр, лекарственная зависимость к этим
средствам формируется реже. Слабые наркотические анальге-
тики применяют при болях средней интенсивности.
Специфическим антагонистом опиоидных рецепторов явля-
ется налоксон, он устраняет угнетение дыхательного центра, выз-
ванного наркотическими средствами. Налоксон может спрово-
цировать синдром отмены у пациентов с опийной лекарствен-
ной зависимостью. Препарат устраняет также обезболивающий
эффект электроакупунктурной анальгезии и анальгезии, свя-
занной с приёмом плацебо, что свидетельствует об участии
эндогенных опиоидных пептидов в этих видах обезболивания.
64
Опиоиды — это вещества, эффекты которых устраняются на-
локсоном. Известно 3 семейства опиоидных пептидов, являю-
щихся производными крупномолекулярных предшественников,
кодирующихся отдельными генами. Проопиомеланокортин
(ПОМК) является предшественником 0-эндорфинов и некото-
рых неопиоидных пептидов, включая адренокортикотропный
гормон (АКТГ). Проэнкефалин даёт начало лей-энкефалинам
и мет-эн кефали нам. Проди норфи н является предшественни-
ком опиоидных пептидов, содержащих в своих окончаниях лей-
энкефалины (например, динорфина А). Опиоидные пептиды,
являющиеся производными различных предшественников, раз-
личаются по локализации в ЦНС и сродству к разным подти-
пам опиоидных рецепторов. Функции опиоидных пептидов в
ЦНС точно не известны.
Опиоидные рецепторы. Опиоидные рецепторы широко рас-
пространены в ЦНС и подразделяются на 3 группы (р-мю, к-
каппа и 8-дельта), ц-рецепторы участвуют в процессах форми-
рования боли; взаимодействие опиоидов с этими рецепторами
вызывает развитие анальгезии. Концентрация g-рецепторов в
головном мозге невелика. Агонистами 8- и к-рецепторов явля-
ются, соответственно, энкефалины и динорфины. Активация
к-рецепторов вызывает анальгезию, которая обычно сопровож-
дается чувством дисфории (например, при применении пента-
зоцина, нальбуфина), тогда как активация р-рецепторов (на-
пример, морфином) вызывает анальгезию, сопровождающую-
ся эйфорией. Некоторые опиоидные анальгетики (например,
пентазоцин) действуют на о-рецепторы, вызывая психостиму-
лирующий и психозомиметический (галлюциногенный) эффек-
ты (известно, что галлюциноген фенциклидин является агони-
стом этих рецепторов), которые не устраняются введением на-
локсона. Этот факт свидетельствует о том, что а-рецепторы не
являются опиоидными. Активация ц- и 8-рецепторов при уча-
стии G-белков приводит к увеличению проницаемости К+-ка-
налов и вызывает гиперполяризацию мембран нейронов. Ак-
тивация к-рецепторов уменьшает проницаемость Са -каналов
мембран нейронов. Опиоидные пептиды угнетают синаптичес-
кую передачу в ЦНС и кишечнике.
Сильные опиоидные (наркотические) анальгетики
Эти наркотические анальгетики используют при сильных
слабо локализованных болях со стороны внутренних органов.
При локализованных болях меньшей интенсивности применя-
ют слабые наркотические или ненаркотические анальгетики (не-
стероидные противовоспалительные средства; см. главу 32). Для
устранения сильной боли морфин вводят парентерально, перо-
ральное применение морфина показано в терминальных ста-
диях заболеваний.
Морфин и другие наркотические анальгетики оказывают мно-
жество центральных эффектов. Кроме выраженной анальгезии
наркотические анальгетики вызывают состояние эйфории, уг-
нетение дыхательного и сосудодвигательного центров (что мо-
жет привести к ортостатической гипотензии), оказывают седа-
тивное действие, стимулируют триггерную хеморецепторную
зону (вызывая тошноту и рвоту). Опиоиды стимулируют центр
глазодвигательного нерва, вызывая сужение зрачка — миоз (ис-
ключением является петидин, обладающий слабой м-холиноб-
локирующей активностью). Препараты угнетают кашлевой
центр, однако выраженность этого эффекта не коррелирует с
их опиоидной активностью. При применении наркотических
анальгетиков возможны запоры, спазм жёлчных протоков и
сфинктера Одди. Морфин может вызвать либерацию гистами-
на, что приводит к расширению сосудов и появлению кожного
зуда. Морфин метаболизируется в печени путём конъюгации с
глюкуроновой кислотой, образуя неактивный морфин-3-глю-
куронид и высоко активный морфин-6-глюкуронид.
При продолжительном применении опиоидных анальгети-
ков к ним развивается толерантность (т.е. привыкание — умень-
шение чувствительности организма к лекарству). Такие побоч-
ные эффекты наркотических анальгетиков, как сужение зрачка
и запоры, не уменьшаются при длительном их применении.
К опиоидным анальгетикам развивается психическая и физи-
ческая лекарственная зависимость, резкая отмена препаратов
вызывает абстинентный синдром (см. главу 31).
Диаморфин (героин, диацетилморфин) в два раза активнее,
чем морфин. В организме быстро превращается в активный
метаболит 6-ацетилморфин и более медленно в морфин. При
применении героина отмечается выраженная эйфория; тошно-
та, запор и артериальная гипотензия выражены слабее, чем при
использовании морфина.
Метадон хорошо всасывается при приёме внутрь, оказывает
продолжительное действие. Его применяют перорально в ком-
плексной терапии опийной наркомании для предупреждения
абстинентного синдрома («ломки»).
Пепщин по своим свойствам напоминает морфин, но дей-
ствует короче. При применении в дозах, вызывающих анальге-
зию, угнетает дыхательный центр, оказывает слабое противо-
кашлевое действие и практически не вызывает развития запо-
ров. Препарат высоко липофилен, поэтому его эффект разви-
вается быстро. В печени петидин превращается в норпетидин,
который может вызывать целый ряд побочных эффектов (на-
пример, расширение зрачка, судороги). При комбинированном
применении с ингибиторами МАО петидин может вызывать
появление делирия, повышение температуры тела, судороги и
угнетение дыхания.
Бупренорфин — это частичный агонист ц-рецепторов, липо-
фильный, эффективный при сублингвальном применении. Пре-
парат действует продолжительнее, чем морфин. При его ис-
пользовании возможно появление продолжительной рвоты.
Бупренорфин прочно связывается с опиоидными рецептора-
ми, поэтому налоксон практически не устраняет угнетение ды-
хания, вызванное применением препарата.
Нальбуфин (агонист к-рецепторов и антагонист р-рецепто-
ров) соответствует морфину по анальгезирующей активности и
способности угнетать дыхательный центр; тошнота и рвота при
его применении отмечаются реже. При использовании в высо-
ких дозах вызывает дисфорию.
Слабые наркотические (опиоидные) анальгетики
Слабые наркотические анальгетики используют при болях
умеренной интенсивности. Эти препараты вызывают лекар-
ственную зависимость и могут быть объектами для злоупотреб-
лений. Однако они вызывают слабую эйфорию, поэтому явля-
ются менее привлекательными для наркоманов.
Пентазоцин является слабым наркотическим анальгетиком,
неприятным на вкус. При парентеральном введении оказывает
обезболивающее действие (среднее между обезболивающим
эффектом морфина и кодеина). Пентазоцин является агонис-
том к- и 8-опиоидных рецепторов, но антагонистом p-рецепто-
ров. Препарат часто вызывает галлюцинации, кошмарные сно-
видения, расстройство умственной деятельности из-за актива-
ции а-рецепторов. Преимуществом препарата является его сла-
бая способность вызывать лекарственную зависимость.
Кодеин (метилморфин) хорошо всасывается при перораль-
ном введении, обладает слабым сродством к опиоидным ре-
цепторам. Около 10% препарата ди метилируется в печени в
морфин, с которым преимущественно и связан его обезболи-
вающий эффект. Побочные эффекты (запоры, рвота, угнете-
ние ЦНС) не позволяют увеличивать дозу для достижения бо-
лее сильного болеутоляющего эффекта. Кодеин используют в
основном как противокашлевое и противопоносное средство.
Анальгезирующая активность декстропропоксифена выраже-
на в 2 раза слабее, чем у кодеина. Препарат часто используют в
комбинации с аспирином или парацетамолом, однако доказа-
тельств более высокой эффективности подобных комбинаций
по сравнению с использованием только ненаркотических аналь-
гетиков нет. Более того, при совместном применении этих пре-
паратов увеличивается количество побочных эффектов, так как
декстропропоксифен вызывает угнетение дыхания и оказывает
кардиодепрессивное действие, а парацетамол гепатотоксичен.
65
30. Противорвотные средства. Антиэметики
Аитмхолинер-
гические средства
Скополамин
Антигистаминные
средства
Циннаризин
Циклиэин
Причинами появления тошноты и рвоты могут быть вести-
булярные нарушения, мигрень, беременность, применение не-
которых лекарственных средств (например, противоопухолевых
препаратов, опиоидов, общих анестетиков, дигоксина) и мно-
гие другие. Предупреждать появление рвоты легче, чем устра-
нять развившуюся рвоту. Поэтому противорвотные средства
применяют в основном профилактически до появления рвот-
ного рефлекса. Рвоту необходимо устранить как можно быст-
рее еще до выяснения её причины, что можно сделать несколь-
ко позднее.
Рвотный рефлекс появляется при стимуляции рвотного цен-
тра, который расположен в продолговатом мозге. Активность
рвотного центра регулируется хеморецепторной триггерной (пус-
ковой) зоной (ХТЗ) дна IV желудочка. Триггерная зона нахо-
дится вне гематоэнцефалического барьера, вследствие чего её
могут возбуждать циркулирующие в крови токсины и лекар-
ственные средства (показаны в верхней части рисунка). В триг-
герной зоне находится большое количество 02-дофаминовых
рецепторов, поэтому дофаминомиметики, применяемые при
паркинсонизме, часто вызывают тошноту и рвоту, а антагонис-
ты дофаминовых реце1ггоров (показаны в левой части рисунка)
обладают нротнворвотным действием, их используют для по-
давления тошноты и рвоты, связанной с применением эмето-
генных средств (например, цитостатических противоопухоле-
вых препаратов).
Недавно было установлено, что эффективными антиэмети-
ками (противорвотными средствами) являются антагонисты
5-НТз-рецепторов (например, ондансетрон; показаны в ниж-
ней части рисунка слева). У препаратов этой группы мало по-
бочных эффектов, поэтому их стали широко использовать для
предупреждения тошноты и рвоты при проведении противо-
опухолевой терапии, а также общей анестезии. Механизм про-
тиворвотного действия антагонистов 5-НТ3-рецепторов не ясен.
Вместе с тем известно, что в триггерной зоне имеется большое
количество 5-НТз-рецепторов. Для развития противорвотного
эффекта антисеротониновых средств может иметь значение и
их периферическое действие. Многие цитостатические сред-
ства (а также ионизирующая радиация) вызывают высвобожде-
ние из хромаффинных клеток кишечника (на рисунке показа-
ны в виде 0) серотонина (5-НТ), который активирует 5НТ3-
рецепторы чувствительных нервных окончаний (на рисунке по-
казаны в виде ф), провоцируя появление рвоты. Рвотный реф-
лекс вызывает также стимуляция рецепторов слизистой обо-
лочки желудка раздражающими веществами (например,
препаратами ипекакуаны, бактериальными токсинами).
Антагонисты дофаминовых и 5-НТ3-рецепторов эффектив-
ны при укачивании (болезни движения). Противорвотный эф-
фект оказывают также антихолинергические и антигистаминные
средства (на рисунке справа). Они действуют непосредственно
на рвотный центр, однако часто вызывают побочные эффекты.
Антигистаминные средства (например, циннаризин), фенотиази-
ны и бетагистин применяют при головокружении и рвоте, выз-
ванных вестибулярными нарушениями.
66
Рвотный центр расположен симметрично в области ретику-
лярной формации продолговатого мозга. Он получает аффе-
рентные волокна от следующих образований:
1)	коры лимбической системы. Тошнота и рвота возникают
под влиянием психических раздражителей (неприятные запа-
хи, внешний вид и т.д.) Рвота может развиваться также на вид
или запах неприятных (в том числе цитотоксических) лекар-
ственных препаратов;
2)	хеморецепторной триггерной зоны;
3)	солнечного сплетения. Нейроны солнечного сплетения за-
мыкают дугу рвотного рефлекса (в том числе, рвотного реф-
лекса, возникающего при надавливании на корень языка);
4)	спинного мозга. Спинно-ретикулярные волокна способству-
ют возникновению тошноты и рвоты при механических по-
вреждениях;
5)	вестибулярной системы. Тошнота и рвота возникают при
вестибулярных нарушениях и болезни движения (укачивании).
Точно неизвестно, какие медиаторы принимают участие в
патогенезе возникновения рвоты. Выявлено, что в хеморецеп-
торной триггерной зоне находится много дофаминовых (D2) и
серотониновых (5-НТ3) рецепторов, а в передаче возбуждения
от вестибулярного аппарата к рвотному центру участвуют хо-
линергические и гистаминергические синапсы.
Активация рвотного центра приводит к возбуждению блуж-
дающего нерва и спинальных мотонейронов (стимулируют мыш-
цы брюшной стенки), участвующих в координации рвотного
акта. Антиперистальтические движения кишечника приводят к
поступлению кишечного содержимого в желудок. Происходит
закрытие голосовой щели, дыхание задерживается (это приво-
дит к изоляции дыхательных путей от рвотных масс). Пище-
водно-желудочный сфинктер расслабляется, а сильные сокра-
щения диафрагмы и мышц брюшного пресса способствуют из-
вержению содержимого желудка наружу через рот.
Рвота, связанная с применением лекарств. Цитотоксические
противоопухолевые средства отличаются по своей способности
вызывать рвоту. Выраженным эметогенным действием облада-
ют препараты платины (например, цисплатин). Способность про-
тивоопухолевых препаратов вызывать рвоту, вероятно, связана
с их стимулирующим воздействием на хеморецепторы триггер-
ной зоны, поэтому для предупреждения рвоты при проведении
химиотерапии опухолей применяют антагонисты дофаминовых
рецепторов. Метеразин (прохлорперазин) является производ-
ным фенотиазина, препарат широко применяют в качестве про-
ти вор both о го средства. Он оказывает менее выраженное седа-
тивное действие, чем аминазин, но может вызвать экстрапира-
мидные расстройства (подобно всем типичным нейролептикам;
см. главу 27). Метоклопрамид (церукал) является антагонистом
О2-рецепторов, оказывает прокинетическое действие (см. гла-
ву 13). Вместе с тем препарат увеличивает абсорбцию многих
лекарственных средств из кишечника. Способность метоклоп-
рамида повышать абсорбцию анальгетиков может быть исполь-
зована при мигрени. Побочные эффекты при применении пре-
парата отмечаются редко, иногда возникает выраженная дис-
кинезия (обычно у молодых людей и женщин). Сходным с ме-
токлопрамидом действием обладает домперидон (мотилиум).
Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, по-
этому практически не оказывает седативного эффекта и не вы-
зывает экстрапирамидных нарушений. Антагонисты 5-НТ3-ре-
цепторов (например, оцдансетрон) не обладают побочными
эффектами антагонистов Ь2-дофаминовых рецепторов, но мо-
гут вызвать появление запоров и головную боль. Клиническая
практика показывает, что при сильной рвоте, связанной с при-
менением высоко эметогенных цитостатиков, наиболее эффек-
тивным является внутривенное введение противорвотных
средств — таких, как метоклопрамид и дексаметазон. Для пре-
дупреждения рвоты, связанной с применением цисплатины,
применяют комбинацию ондансетрона и дексаметазона. Меха-
низм противорвотного действия дексаметазона не известен.
Болезнь движения (в том числе морская, воздушная болезнь
и др.) встречается достаточно часто. Укачивание характеризу-
ется появлением холодного пота, бледности кожных покровов,
тошноты и рвоты. Клинические признаки болезни развивают-
ся относительно медленно, но в конечном счёте приводят к
появлению рвоты, после которой часто отмечается временное
улучшение самочувствия. Продолжительное воздействие фак-
торов, провоцирующих развитие болезни движения (например,
при длительном путешествии на корабле), способствует разви-
тию адаптации. Обычно признаки морской болезни исчезают
после 4 дней воздействия укачивающих факторов. Предполага-
ют, что болезнь движения возникает вследствие рассогласова-
ния сенсорной информации (в частности сигналов зрительной
и вестибулярной систем). Механизм возникновения этой бо-
лезни изучен недостаточно, но проявления болезни исчезают
после лабиринтэктомии или резекции части мозжечка.
Положительный эффект при болезни движения оказывают
действия пациентов, уменьшающие рассогласование зритель-
ной и вестибулярной информации. Так, например, для умень-
шения укачивания при морской болезни желательно зафикси-
ровать взгляд на горизонте (находясь на палубе корабля) или
закрыть глаза (в закрытом помещении), вместе с тем необходи-
мо избегать резких поворотов головы. Скополамин (гиосцин)
является одним из наиболее эффективных препаратов, предуп-
реждающих развитие болезни движения. Скополамин относится
к группе м-холиноблокаторов, при его применении отмечается
развитие таких побочных эффектов, как сонливость, сухость
во рту и нарушение зрения. Циннаризин (стугерон) обладает
антигистаминной активностью. По противорвотной активнос-
ти напоминает скополамин, но вызывает меньше нежелатель-
ных эффектов. Препарат следует принимать за 2 часа до ситу-
ации, провоцирующей появление тошноты и рвоты.
Вестибулярные нарушения. Рвота может быть обусловлена пе-
ревозбуждением лабиринтного аппарата. Основным симптомом
вестибулярных нарушений является головокружение (ощуще-
ние вращения окружающей обстановки), связанное с повыше-
нием активности симпатической нервной системы, сопровож-
дающееся тошнотой и рвотой.
Выраженное головокружение с тошнотой и рвотой часто на-
блюдается при остром лабнринтите (обычно возникает как ос-
ложнение вирусных инфекций). Приступы резкого головокру-
жения, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, нарушением
слуха и звоном в ушах, отмечаются при болезни Меньера. Их
появление связано с повышением давления эндолимфы в ла-
биринте внутреннего уха. В межприступный период заболева-
ния глухота и звон в ушах сохраняются и постепенно усилива-
ются. При вестибулярных нарушениях применяют антигиста-
минные средства (циннаризин, циклизин) и фенотиазины (амина-
зин, метеразин). При болезни Меньера используют также бета-
гистин — препарат, понижающий давление эндолимфы в лаби-
ринте.
Беременность. При беременности противорвотные средства
должны использоваться только при выраженной тошноте и силь-
ной рвоте, так как они могут оказать нежелательное воздей-
ствие на плод. Считается, что при беременности является безо-
пасным применение прометазина.
67
31.	Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарствами
Психостимуляторы
Кокаин
Амфетамин
Дексамфетамин
Метилендиокси-
метамфетамин
(«экстази»)
Галлюциногены
Диэтиламид лизерги-
новой кислоты (ЛСД)
Псилоцин
Мескалин
Диметилтриптамин
(ДМТ)
Другнв средства
Никотин
Каннабис
Отношение общества к применению наркотических средств
является сложным и неоднозначным, так как изменяется с тече-
нием времени. Так, например, если в XIX столетии была попу-
лярной настойка опия, которую часто использовали в домаш-
них условиях, то в настоящее время препараты опия запрещены
к употреблению. Из психотропных средств во всём мире широ-
ко используют никотин и алкоголь, злоупотребление которыми
вызывает значительное увеличение заболеваемости и смертно-
сти среди населения. Курение табака увеличивает предраспо-
ложенность к злокачественным новообразованиям, вследствие
чего в Великобритании ежегодно умирает около 100 000 человек.
Злоупотребление лекарствами — это использование запрещён-
ных лекарственных средств, а также веществ, которые могут
вызвать нарушения физического или психического состояния
человека. Кроме алкоголя и никотина частыми объектами для
злоупотреблений являются бензодиазепины и психостимулято-
ры (отпускаемые в аптеке только по предписанию врача).
Лекарственная зависимость — это потребность в постоянном
использовании лекарственных веществ с целью достижения пси-
хических эффектов (повышения настроения, улучшения само-
чувствия и др.), а также для устранения неприятных симпто-
мов, возникающих при их отмене.
Формирование лекарственной зависимости зависит от мно-
гих факторов, в том числе, от вида и механизма действия лекар-
ственного вещества, способа его применения и индивидуальных
особенностей пациентов. Быстрое поступление наркотических
веществ в организм (например, их внутривенное введение или
курение кокаина и героина) ускоряет развитие лекарственной
зависимости. Внутривенное введение наркотиков способствует
также заражению тяжёлыми инфекционными заболеваниями
(такими, как СПИД, гепатит, сепсис и др.).
Лекарственная зависимость часто сочетается с развитием то-
лерантности (снижением чувствительности организма к лекар-
ству при его длительном применении), что приводит к необхо-
димости постоянно увеличивать дозу вещества для достижения
обычного эффекта. Развитие толерантности может быть связа-
но с ускорением метаболизма вещества (фармакокинетическая
толерантность), но в основном с адаптивными изменениями в
головном мозге.
Механизмы формирования лекарственной зависимости и раз-
вития толерантности изучены недостаточно. Известно, что дли-
тельное использование лекарственных веществ вызывает раз-
витие гомеостатических адаптивных изменений в головном
мозге, которые приводят к уменьшению активности лекарств.
Отмена психотропных веществ вызывает изменение возбуди-
мости центральных нейронов. Так, при отмене средств, угнета-
ющих ЦНС (например, алкоголя, барбитуратов), могут отме-
чаться судороги, а при отмене психостимуляторов (например,
амфетамина) развивается депрессия.
Адаптивные изменения в головном мозге, развивающиеся
при длительном применении лекарственных веществ, имеют
различный характер. Они могут проявляться увеличением про-
ницаемости Са2+-каналов мембран нейронов (в верхней части
рисунка слева), истощением запасов нейромедиаторов (в верх-
ней части рисунка справа), уменьшением активности рецепто-
ров (в центральной части рисунка справа), изменениями в си-
стеме вторичных мессенджеров (в нижней части рисунка сле-
ва) и усилением синтеза эндогенных агонистов необратимого
действия (в центральной части рисунка слева).
Области головного мозга, отвечающие за формирование ле-
карственной зависимости, точно неизвестны. Однако в экспе-
риментах на животных было выявлено, что в развитии лекар-
ственной зависимости принимают участие дофаминергические
пути. С помощью метода микродиализа (позволяющего опре-
делять концентрацию нейромедиаторов в различных участках
головного мозга) было показано, что многие наркотические
средства (психостимуляторы, опиоиды, никотин, алкоголь) уве-
личивают высвобождение дофамина в nucleus accumbens и/ил и
фронтальной доли коры головного мозга. Некоторые вещества
(например, амфетамин, кокаин), непосредственно влияют на
дофаминергические нервные окончания, тогда как другие (опи-
оиды) увеличивают высвобождение дофамина, угнетая влия-
ние ГАМК на дофаминергические нейроны. В экспериментах
на животных было показано, что введение кокаина и опиоидов
в nucleus accumbens сопровождалось появлением чувства удо-
вольствия. Подобные механизмы формирования лекарственной
зависимости возможны и у человека.
68
Психостимуляторы
Амфетаминоподобные средства при пероральном применении
уменьшают аппетит, вызывают ощущение свободы, повыше-
ние жизненной энергии и прекрасного физического самочув-
ствия. Эти средства вызывают также периферические симпато-
миметические эффекты (повышение артериального давления,
тахикардию) и бессонницу. Амфетаминоподобные средства по-
вышают высвобождение дофамина и норадреналина нервными
окончаниями (их основные психотропные эффекты связаны с
увеличением выделения дофамина). Кокаин угнетает обратный
нейрональный захват дофамина, оказывая сходное с амфета-
мином психостимулирующее действие.
Психостимуляторы имеют несколько показаний к примене-
нию (например, нарколепсия), однако их не следует использо-
вать для понижения аппетита при ожирении, так как при дли-
тельном введении они могут вызвать лекарственную зависи-
мость.
Кокаина гидрохлорид обычно применяют в виде порошка
для вдыхания, а его более летучее основание («КРЭК») исполь-
зуют для курения, при этом вещество быстро абсорбируется из
альвеол в кровь, вызывая эйфорию («кайф»). К развитию сход-
ной эйфории приводит внутривенное введение амфетамина,
поэтому наркоманы часто используют обе группы веществ. Пси-
хостимуляторы вызывают развитие наркомании и оказывают
отрицательное влияние на психику. Повторное применение этих
средств может вызвать состояние, напоминающее острый при-
ступ шизофрении.
Метилевдноксиметамфетамин (МДМА, «экстази») — это про-
изводное амфетамина, обладающее как психостимулирующим,
так и галлюциногенным действием (последнее, очевидно, яв-
ляется следствием усиленного высвобождения серотонина).
МДМА широко применяют как «развлекательное» средство,
однако его введение может привести к развитию серьёзных
психических нарушений и острой гипертермической реакции
иногда со смертельным исходом.
Опиоиды
Частыми объектами злоупотреблений являются диаморфин
(героин) и другие опиоиды. Эти соединения (особенно при внут-
ривенном введении) вызывают выраженную эйфорию, поэто-
му к ним формируется лекарственная зависимость. При резкой
отмене опиоидов у опийных наркоманов возникает страстное
желание принять наркотик для устранения абстинентного син-
дрома, который характеризуется повышением потоотделения,
зеванием, появлением «гусиной» кожи, тремора, раздражитель-
ности, анорексии, тошноты и рвоты. Эти симптомы сохраня-
ются в среднем 7—10 дней. Синдром отмены препаратов про-
должительного действия (таких, как метадон) менее выражен-
ный, но более продолжительный, для предупреждения его воз-
никновения дозы наркотических средств снижают постепенно.
Применение клофелина (клонидина) может устранить некото-
рые проявления опийного синдрома отмены (особенно тошно-
ту, рвоту и диарею). Вместо клофелина с этой целью часто ис-
пользуют лофексцдин (аналог клофелина), так как он меньше
снижает артериальное давление и слабее угнетает ЦНС. Актив-
ным антагонистом опиодов является налтрексон. Этот препа-
рат применяют перорально для предупреждения рецидива опий-
ной лекарственной зависимости, так как он препятствует раз-
витию эйфории при введении опиоидов.
Механизм формирования опийной наркомании и развития
толерантности к опиоидам неизвестен. Длительное примене-
ние опиоидов не вызывает повреждения опиоидных рецепто-
ров, однако приводит к важным изменениям в системе вторич-
ных мессенджеров. Так, например, активация опиоидами
ц-рецепторов в locus coeruleus (голубом пятне) приводит к угне-
тению аденилатциклазы, однако при длцтельЦой применении
опиоидов активность этого фермента напротив увеличивается.
Отмена опиоидов повышает образование, цАМФ в нервных
клетках, что может способствовать увеличению возбудимости
нейронов.
Галлюциногены (психозомиметики)
Диэтиламцд лизергиновой кислоты (ЛСД) и родственные им
соединения вызывают острые состояния, характеризующиеся
яркими и необычными сенсорными ощущениями, чувством
экстаза и деперсонализации. Иногда при введении ЛСД возни-
кают устрашающие галлюцинации и иллюзии, ощущения па-
нического страха. Обычно эти явления быстро проходят, одна-
ко позднее могут проявиться снова.
В механизме действия галлюциногенов принимает участие
серотонинергическая система. ЛСД ингибирует передачу воз-
буждения в серотонинергических нейронах ядра шва, активи-
руя 5-НТ2-рецепторы (угнетающие ауторецепторы) этих кле-
ток. Механизм развития толерантности к ЛСД-подобным со-
единениям связан с понижением активности 5-НТ2-рецепто-
ров. При отмене галлюциногенов не бывает синдрома отмены,
и к ним не формируется лекарственная зависимость.
Каннабис (марихуана, гашиш). Активным компонентом ма-
рихуаны является тетрагидроканнабинол (ТГК), обладающий
галлюциногенным и центральным угнетающим действием.
Применение марихуаны вызывает эйфорию, релаксацию и бла-
годушие. Это не опасный наркотик, но к нему может разви-
ваться лекарственная зависимость. Использование марихуаны
может вызвать острый психоз, напоминающий действие ЛСД.
Средства, угнетающие ЦНС
Способностью вызывать лекарственную зависимость обла-
дают барбитураты, синдром отмены барбитуратов может про-
являться развитием эпилептических припадков и делирия.
Действие алкоголя напоминает эффект общих анестетиков.
Этиловый спирт уменьшает проницаемость пресинаптических
мембран нейронов для Са2+ (повышая высвобождение медиа-
торов) и потенцирует ГАМК-ергическое торможение. К алко-
голю может развиваться толерантность, механизм появления
которой не совсем ясен. Этиловый спирт способствует увеличе-
нию числа Са2+-каналов в пресинаптических мембранах нейро-
нов, поэтому при отмене алкоголя резко увеличивается высво-
бождение медиаторов, что способствует развитию абстиненции.
Длительное употребление алкоголя приводит к формирова-
нию лекарственной зависимости (алкоголизма). В Англии еже-
годно около 14800 больных алкоголизмом поступают в психи-
атрические клиники с алкогольными психозами; при алкого-
лизме часто отмечается развитие энцефалопатии и заболева-
ний печени, в том числе цирроза. Проявления синдрома отме-
ны алкоголя варьируют от состояния «похмелья» до развития
эпилептических припадков и алкогольного психоза (белой го-
рячки), при котором отмечаются галлюцинации, спутанность
сознания, беспокойство. При алкогольной абстиненции и син-
дроме отмены барбитуратов для предупреждения развития су-
дорог применяют хлорметиазол и бензодиазепины. Иногда ис-
пользуют клофелин, но он не устраняет судороги.
Табакокурение (лекарственная зависимость к никотину) на-
носит больший вред здоровью населения в Великобритании,
чем все другие лекарственные средства (в том числе алкоголь).
Ко многим эффектам никотина развивается толерантность (на
частоту появления тошноты и рвоты толерантность не влияет).
При табакокурении кроме никотина на организм человека дей-
ствуют и другие вредные вещества табачного дыма, многие из
которых являются канцерогенами. Курение провоцирует раз-
витие рака лёгких, сердечно-сосудистых заболеваний. Курение
во время беременности повышает перинатальную смертность
плода и снижает вес ребёнка при рождении.
\ Прекращение курения вызывает развитие абстинентного син-
дрома (продолжительностью в среднем 2-3 недели), характе-
ризующегося тягой к табакокурению, раздражительностью, на-
рушением концентрации внимания и увеличением массы тела.
Никотиновую абстиненцию уменьшают н-холиномиметики
(например, в виде жевательных резинок, назального спрея, кож-
ных пластырей). Однако преодолеть тягу к табакокурению очень
сложно. Наиболее часто стараются бросить курить пациенты,
перенёсшие инфаркт миокарда.
69
32.	Нестероидные противовоспалительные средства
Нестероидные
противовоспалитель-
ные средстве
САЛИЦИЛАТЫ
Аспирин
ПРОИЗВОДНЫЕ
ПРОПИОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
Ибупрофен
Напроксен
ПРОИЗВОДНЫЕ
ФЕНИЛУКСУСНОЙ
КИСЛОТЫ
Диклофенак
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-
УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Индометацин
ПРОИЗВОДНЫЕ
ОКСИ КАМОВ
Пироксикам
ПРОИЗВОДНЫЕ
ПИРАЗОЛОНА
Бугадион
Фенилбутаэон
АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИ-
РЕТИКИ
Парацетамол
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ока-
зывают обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалитель-
ное (в высоких дозах) действие. Эти средства широко применя-
ют при различных формах ревматических заболеваний (в Ве-
ликобритании почти четверть пациентов получает НПВС). Ас-
пирин, парацетамол и ибупрофен используют при головной, зуб-
ной, мышечной и некоторых других видах болей. Однако НПВС
не эффективны при висцеральных болях (например, при ин-
фаркте миокарда, почечной колике, острых болях в животе),
при которых применяют наркотические (опиоидные) анальге-
тики. Вместе с тем НПВС оказывают анальгезирующее дей-
ствие при некоторых видах сильной боли (например, при опу-
холях костей). Аспирин является активным антиагрегантом (см.
главу 19).
К НПВС относятся препараты различного химического стро-
ения (показаны в левой части рисунка), угнетающие циклоок-
сигеназу (ЦОГ) (на рисунке ЦОГ изображена в виде =>) и тем
самым уменьшающие образование простагландинов. Влияние
на обмен простагландинов является ключевым моментом в ме-
ханизме действия НПВС. Угнетение синтеза простагландинов
в слизистой оболочке желудка часто приводит к появлению
желудочно-кишечных расстройств (например, диспепсии, тош-
ноты, воспаления слизистой оболочки желудка). Более серьёз-
ным осложнением являются желудочно-кишечные кровотече-
ния и перфорации язв. Известны две изоформы циклооксиге-
назы: тканевая ЦОГ] и ЦОГ2, образующаяся под влиянием
цитокинов в зоне воспаления. Противовоспалительный эффект
НПВС преимущественно, связан с угнетением ЦОГ2, тогда как
появление желудочно-кишечных расстройств связано с инги-
бированием ЦОГ]. Современные НПВС в основном ингибиру-
ют ЦОГ], но, возможно, в дальнейшем будет возможен синтез
селективных ингибиторов ЦОГ2, которые будут обладать менее
выраженными побочными эффектами.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) является эффектив-
ным противовоспалительным и анальгезируюшим средством.
Продолжительность действия аспирина составляет около 4-х
70
часов. Аспирин применяют при различных видах слабых болей
и болей умеренной интенсивности. Он хорошо всасывается при
пероральном применении. В кислой среде желудка аспирин
находится в неионизированной форме (так как является сла-
бой кислотой, рКа = 3,5), поэтому всасывание препарата начи-
нается уже в желудке, хотя основная его часть абсорбируется в
верхнем отделе тонкого кишечника. Аспирин гидролизуется
эстеразами в крови и тканях до активного салицилата и уксус-
ной кислоты. Салицилаты в основном биотрансформируются в
печени в водорастворимые конъюгаты, которые быстро выво-
дятся из организма почками. Щелочная реакция мочи увели-
чивает ионизацию салицилатов, что снижает их реабсорбцию в
эпителии почечных канальцев и увеличивает экскрецию с мочой.
Аспирин эффективен при воспалительных заболеваниях су-
ставов. Однако около 50% пациентов плохо переносят аспирин
из-за его побочных эффектов (тошноты, боли в эпигастрии,
рвоты), возникающих при использовании водорастворимого ас-
пирина в высоких дозах, необходимых для достижения проти-
вовоспалительного эффекта. Созданы различные лекарствен-
ные формы аспирина (показаны в правой части рисунка), ока-
зывающие минимальное побочное действие на желудочно-ки-
шечный тракт. В настоящее время при воспалительных заболе-
ваниях суставов используют преимущественно новые НПВС.
При назначении НПВС необходимо учитывать индивидуаль-
ную чувствительность пациентов к этим препаратам (хотя у
60% бальных эффективны все НПВС). Производные пропио-
новой кислоты (например, ибупрофен, напроксен) реже других
НПВС оказывают побочные эффекты, поэтому их используют
в первую очередь.
Парацетамол не обладает противовоспалительной активнос-
тью, но его широко применяют в качестве слабого анальгетика
при болях, не связанных с воспалением. Парацетамол при пе-
роральном применении хорошо всасывается из кишечника и
не вызывает раздражения слизистой оболочки желудка. Основ-
ным недостатком препарата является его высокая гепатоток-
сичность (см. главы 4 и 44).
Механизм обезболивающего действия НПВС имеет централь-
ный и периферический компонент, хотя превалирует после-
дний. Обезболивающее действие НПВС напрямую связано с
их противовоспалительным эффектом, являющимся следстви-
ем угнетения синтеза простагландинов в воспалённых тканях.
Простагландины сами вызывают слабую болевую реакцию, но
в основном усиливают альгогенное действие других медиато-
ров воспаления (например, гистамина, брадикинина).
Противовоспалительное действие. Простагландины участву-
ют в патогенезе воспаления, вызывая расширение сосудов и
повышая проницаемость сосудов. НПВС, угнетая синтез про-
стагландинов, ослабляют воспалительную реакцию, но полно-
стью не устраняют её, так как не влияют на синтез других ме-
диаторов воспаления. Вместе с тем НПВС оказывают доста-
точно сильный противовоспалительный эффект при ревмато-
идном полиартрите. Препараты уменьшают болезненность, ско-
ванность и припухлость суставов, но они не устраняют причи-
ну заболевания.
Жаропонижающее действие. Механизм возникновения лихо-
радки связан с возбуждением центра терморегуляции в гипота-
ламусе эндогенными пирогенами (интерлейкин I), высвобож-
дающимися из лейкоцитов. При лихорадке отмечается повы-
шение концентрации простагландинов в головном мозге, ко-
торые также обладают пирогенным действием. Аспирин пре-
пятствует гипертермическому эффекту интерлейкина I, умень-
шая уровень простагландинов в головном мозге. НПВС не
снижают повышенную температуру тела при солнечном ударе
(возникает вследствие дисфункции гипоталамуса) и не влияют
на нормальную температуру тела.
Влияние на ЦОГ (циклооксигеназу). НПВС угнетают цикло-
оксигеназу различными путями. Аспирин необратимо угнетает
фермент, ацетилируя остатки серина в его молекуле, что пре-
пятствует взаимодействию субстрата (арахидоновой кислоты) с
активным центром циклооксигеназы. Другие НПВС обратимо
блокируют циклооксигеназу. Парацетамол снижает активность
цитоплазматических пероксидов, необходимых для перехода
циклооксигеназы в активную форму. При воспалении параце-
тамол мало эффективен, так как в зоне воспаления содержится
большое количество Н2О2 и продуктов перекисного окисления
липидов, продуцируемых нейтрофилами и моноцитами. Пре-
парат эффективен при болях, не связанных с воспалением (когда
нет инфильтрации тканей лейкоцитами).
Побочные эффекты являются общими для всех НПВС, так
как эти средства обычно применяют в высоких дозах в течение
длительного времени, а также потому, что их часто используют
у пожилых людей (которые особенно чувствительны к их по-
бочным эффектам).
Влияние на желудочно-кишечный тракт. НПВС вызывают по-
вреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
вследствие уменьшения синтеза простагландинов. Простаглан-
дины группы Е2 и I2 (ПГЕ2 и ПП2) угнетают секрецию соляной
кислоты в желудке, улучшают кровоснабжение слизистой обо-
лочки желудка и оказывают цитопротективное действие. ПГЕ2
и некоторые его аналоги способствуют заживлению пептичес-
ких язв. НПВС, угнетая образование простагландинов, оказы-
вают ульцерогенное действие, вызывают ишемию слизистой
оболочки желудка и повреждают защитный слой слизи, что
способствует повреждению слизистой оболочки соляной кис-
лотой. Мизопростол (является производным ПГЕО эффектив-
но предупреждает желудочно-кишечные расстройства, вызван-
ные воздействием НПВС. Препарат применяют при необходи-
мости использования НПВС у пациентов с язвенной болезнью
в анамнезе.
Нефротоксическое действие. Простагландины группы Е2 и
12, синтезирующиеся в мозговом веществе и клубочках почек,
оказывают выраженное сосудорасширяющее действие, участвуют
в регуляции почечного кровотока и экскреции из организма
солей и воды. Угнетение синтеза простагландинов в почках мо*
жет привести к задержке Na+, уменьшению почечного крово-
тока и развитию почечной недостаточности, особенно при ре-
нальной вазоконстрикции, связанной с повышением уровня в
крови катехоламинов и ангиотензина II (например, при сер-
дечной недостаточности, циррозе печени). НПВС могут выз-
вать интерстициальный нефрит и гиперкалиемию. Длительное
применение НПВС (в течение нескольких лет) может вызвать
развитие папиллярного некроза и почечной недостаточности.
К другим побочным эффектам НПВС относятся: бронхоспазм
(особенно у больных бронхиальной астмой), крапивница и дру-
гие аллергические реакции.
НПВС других химических групп
Производные пропионовой кислоты ибупрофен (бруфен), ке-
топрофен, напроксен (напросин) широко применяют при вос-
палительных заболеваниях суставов, так как они реже других
НПВС оказывают побочные эффекты.
Производные индолуксусной кислоты. Одним из наиболее эф-
фективных нестероидных противовоспалительных средств яв-
ляется ивдометацип. При его применении часто наблюдаются
побочные эффекты: головная боль, головокружение, желудоч-
ные кровотечения, язвообразование. Индометацин может выз-
вать развитие агранулоцитоза.
Производные оксикамов. Пироксикам обладает длительным
периодом полуэлиминации, поэтому его применяют один раз в
сутки. Препарат часто вызывает желудочные кровотечения (осо-
бенно у пожилых людей).
Производные пиразолона. Бутадиен (фенилбутазон) оказыва-
ет выраженное противовоспалительное действие, но является
высоко токсичным препаратом. Бутадион иногда применяют
при артритах, в том числе при анкилозирующем спондилите
обычно в условиях стационара, так как он может вызвать раз-
витие апластической анемии. Азапропазон не угнетает костно-
мозговое кроветворение, но вызывает другие побочные эффек-
ты НПВС. Его применяют при неэффективности других про-
тивовоспалительных средств.
Подагра
Подагра характеризуется отложением кристаллов мочевой
кислоты (уратов) в суставах, что сопровождается появлением
болевого синдрома. При острых приступах подагры применяют
индометацин, напроксен, пирокепкам и другие НПВС. Аспирин
при подагре не используют, так как в небольших дозах препарат
повышает концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, уг-
нетая её секрецию в почечных канальцах. Выраженным проти-
вовоспалительным действием при подагре обладает колхицин.
Механизм противовоспалительного действия препарата связан
с его взаимодействием с микротубулярным белком лейкоцитов
и угнетением миграции этих клеток в область отложения моче-
вой кислоты. Однако колхицин может вызывать рвоту, тошно-
ту, диарею и боли в животе.
Средства, применяемые для предупреждения приступов подагры
Аллопуринол понижает концентрацию мочевой кислоты в
плазме крови, угнетая ксантиноксидазу (фермент, участвую-
щий в синтезе мочевой кислоты). Препарат применяют для
предупреждения приступов подагры.
Урикозурические средства (средства, способствующие выве-
дению мочевой кислоты). Антуран (сульфинпиразон) и пробе-
нецид угнетают реабсорбцию мочевой кислоты в почечных ка-
нальцах, что повышает её выведение с мочой. Препараты сле-
дует запивать большим количеством воды для профилактики
образования мочевых камней в мочевыводящих путях. Эти сред-
ства менее эффективны и более токсичны, чем аллопуринол.
Их применяют при непереносимости пациентами аллопуринола.
71
33.	Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды)
Глюкокортикоиды
Экзогенные
гормональные средства
Кортикостероиды
(гидрокортизон,
альдостерон)
ЕСТЕСТВЕННЫЕ
Гидрокортизон
(кортизол)
(кортизон)
СИНТЕТИЧЕСКИЕ
Преднизолон ___=
Преднизон	1
Метилпреднизолон
Бетаметазон
Дексаметазон
Триамцинолон
Минералокортикоиды
Альдостерон
Флудрокортизон
Рецептор
-► АКТГ 1
Воспалительный ответ
Иммунологический ответ
Отложение гликогена
в печени
Глюконеогенез t
I
I
t
Угнетение функции
надпочечников
Повышение восприим-
чивости к инфекциям
^♦РНК
мРНК
Стероидный
ответ
Сахарный диабет
3
Уровень глюкозы в крови
Утилизация глюкозы |
Катаболизм белка j _ _
t
Мышечное истощение
Угнетение роста
у детей
Синтез
белка
Клетка-мишень
Катаболизм f - -
костной ткани
Психика ------------
Соляная кислота
и пепсин желудка
f
Минералокор™- Г Реабсорбция Na* t ' _ _ _
коидные эффекты ] Экскреция К+/Н* t Г
Остеопороз
Психоз
Изъязвление слизистой
оболочки желудка
Задержка в организме №*и Н2О
Гипокалиемия
Артериальная гипертензия
Мышечная слабость
В коре надпочечников образуются различные стероидные гор-
моны. Основными группами гормонов коры надпочечников яв-
ляются минералокортикоиды (минсралокортикостероиды) и глю-
кокортикоиды (глюкокортикостероиды), кроме того, в сетчатой
зоне коры надпочечников синтезируется небольшое количе-
ство половых гормонов. Минералокортикоиды (в основном аль-
достерон), образующиеся в клубочковой зоне, регулируют вод-
но-солевой обмен в организме. Глюкокортикоиды (в основном
гидрокортизон) синтезируются в пучковой зоне, эти гормоны
влияют на углеводный и белковый обмен, а также обладают
выраженной минералокортикоидной активностью.
Секреция гидрокортизона (кортизола) регулируется гормо-
нами гипоталамуса и передней доли гипофиза по принципу
обратной связи (показано в верхней части рисунка слева). Сни-
жение уровня глюкокортикоидов в плазме крови приводит к
увеличению продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ,
кортикотропина), который усиливает синтез и высвобождение
гидрокортизона, активируя аденилатциклазу и способствуя об-
разованию цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, кото-
рая фосфорилирует и тем самым активирует холестерилэстер-
гидролазу, участвующую в синтезе стероидных гормонов. АКТГ
влияет также на секрецию альдостерона, однако этот процесс в
основном регулируется другими факторами (например, рснин-
ангиотензиновой системой, уровнем К+ в плазме крови).
Кортикостероиды — это гормоны, влияющие на геном кле-
ток организма. Они воздействуют на ядро клетки, способствуя
образованию иРНК, что приводит к усилению синтеза специ-
фических белков, вызывающих эффекты, характерные для этих
гормонов.
Глюкокортикоиды (гидрокортизон и кортизон) в комбинации
с синтетическими минералокортикоидами (обычно с флудро-
кортнзоном; показаны в верхней части рисунка справа) приме-
няют для заместительной терапии при надпочечниковой недо-
статочности (при болезни Аддисона). В основном в клиничес-
кой практике используют синтетические глюкокортикоиды (по-
казаны в центре рисунка), так как они слабее влияют на водно-
минеральный обмен в организме по сравнению с естественны-
ми гормонами.
Глюкокортикоиды (часто преднизолон) применяют в качестве
противовоспалительных, противоаллергических и иммунодеп-
рессивных средств. Противовоспалительные свойства глюко-
кортикоидов используют при лечении многих заболеваний (на-
пример, ревматоидного полиартрита, неспецифического язвен-
ного колита, бронхиальной астмы, тяжёлых воспалительных за-
болеваний глаз и кожи). Иммунодепрессивные свойства этих
гормонов имеют существенное значение при трансплантации
органов. Глюкокортикоиды применяют при лимфолейкозе и
лимфоме в качестве средств, угнетающих образование лимфо-
цитов.
Глюкокортикоиды эффективны при многих заболеваниях,
однако их длительное применение (особенно в высоких дозах)
вызывает много тяжёлых побочных эффектов (показаны в пра-
вой части рисунка). Знание механизма действия этих препаратов
позволяет уменьшить выраженность нежелательных эффектов.
72
Кортиколибернн (КД — гормон, стимулирующий высвобож-
дение кортикотропина) является полипептидом (состоит из 41-й
аминокислоты). Он образуется в гипоталамусе и через гипота-
ламо-гипофизарную портальную систему попадает в аденоги-
пофиз, где стимулирует высвобождение кортикотропина.
Кортикотропин (АКТГ) образуется из крупномолекулярного
предшественника -проопиомеланокортина (ПОМК), находя-
щегося в кортикотропных клетках передней доли гипофиза.
ПОМК является также предшественником ^-липотропина и р-
эндорфина. АКТГ действует на надпочечники, усиливая синтез
и высвобождение гидрокортизона (кортизола). Вместе с тем
АКТГ повышает чувствительность клубочковой зоны коры над-
почечников к воздействию факторов, усиливающих высвобож-
дение альдостерона (низкий уровень Na+, высокая концентра-
ция К+ и ангиотензина II в плазме крови).
Глюкокортикоиды
Механизм действия. Гидрокортизон (и синтетические глю-
кокортикоиды) проникают в клетки-мишени, где связываются
с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (к
этому семейству рецепторов относятся также другие стероид-
ные, а также тиреоидные (см. главу 35) и ретиноидные рецеп-
торы). Активный комплекс глюкокортикоид-рецептор входит
в ядро клетки и связывается со специфическим глюкокортико-
идным регуляторным элементом молекулы ДНК, усиливая или
угнетая процессы транскрипции генов. Синтетические глюко-
кортикоиды обладают более высоким сродством к глюкокорти-
коидным рецепторам, они медленнее инактивируются и вызыва-
ют менее выраженные нарушения водно-минерального обмена,
поэтому в клинической практике их используют чаще, чем ес-
тественные гормоны.
Гидрокортизон применяют: I) перорально (в качестве сред-
ства заместительной терапии); 2) внутривенно (при различных
видах шока и астматическом статусе); 3) местно (для смазыва-
ния пораженных участков кожи при экземе, в клизме при не-
специфическом язвенном колите).
Преднизолон широко используют при воспалительных забо-
леваниях и аллергических реакциях.
Бетаметазон и дексамезатон являются активными гормональ-
ными средствами, практически не обладающими минералокор-
тикоидной активностью. Они особенно эффективны при отёке
мозга (так как при этой патологии является нежелательной за-
держка жидкости в организме).
Беклометазоиа дипропионат (бекотид) и будесонид оказыва-
ют преимущественно местное противовоспалительное действие
с минимальным системным воздействием, так как плохо вса-
сываются через мембраны. Эти препараты используют в виде
аэрозоля для ингаляций при бронхиальной астме и местно при
экземе.
Триамцинолон применяют при тяжелой форме бронхиальной
астмы, а также при артритах (для внутрисуставного введения).
Эффекты. Глюкокортикоиды влияют на большинство кле-
ток организма.
Влияние на обмен веществ. Глюкокортикоиды являются жиз-
ненно-важными гормонами. Они способствуют образованию
гликогена, ингибируют синтез и стимулируют катаболизм бел-
ков до аминокислот. Глюконеогенез, накопление гликогена и
высвобождение глюкозы из печени стимулируются, но пери-
ферический захват глюкозы тормозится. Во время голодания
глюкокортикоиды жизненно необходимы для предупреждения
(иногда смертельной) гипогликемии.
Противовоспалительное действие. Глюкокортикоиды облада-
ют сильным противовоспалительным действием. Механизм про-
тивовоспалительного эффекта этих гормонов достаточно слож-
ный. Они уменьшают количество иммунокомпетентных кле-
ток и макрофагов в крови, угнетают образование простаглан-
динов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (ФАТ),
являющихся медиаторами воспаления. Глюкокортикоиды сти-
мулируют синтез в лейкоцитах белка — липокортина, который
ингибирует фосфолипазу А2. Этот фермент активируется при
повреждении клеток и способствует образованию из мембран-
ных фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая является
предшественником многих медиаторов воспаления (см. главу 32).
Иммунодепрессивное действие. Глюкокортикоиды угнетают
функциональную активность моноцитов и макрофагов, умень-
шают содержание в крови Т-лимфоцитов, особенно Т-хелпе-
ров (Т4-лимфоцитов). Вместе с тем глюкокортикоиды снижают
высвобождение интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-2 (участвующих в
процессах пролиферации лимфоцитов). Одновременно угнета-
ется транспорт лимфоцитов к месту антигенной стимуляции.
Глюкокортикоиды также ингибируют антителогенез.
Побочные эффекты
Глюкокортикоиды вызывают много побочных эффектов (осо-
бенно при применении в высоких дозах). Сходные эффекты
отмечаются при повышенной секреции глюкокортикоидов при
синдроме Кушинга.
Нарушение обмена веществ в организме. Глюкокортикоиды в
высоких дозах вызывают перераспределение жира с верхних и
нижних конечностей на туловище и лицо (способствуя округ-
лению и покраснению лица, т.н. «лунообразное» лицо). Отме-
чается появление багровых стрий (полос растяжения) и синя-
ков. Изменение углеводного обмена проявляется повышением
содержания сахара в крови (гипергликемия) и развитием сте-
роидного диабета. Под влиянием глюкокортикоидов угнетает-
ся синтез и ускоряется катаболизм белка, вследствие чего воз-
никает слабость и дряблость скелетных мышц. Применение глю-
кокортикоидов способствует развитию остеопороза.
При комбинированном применении глюкокортикоидов с ве-
ществами, обладающими минералокортикоидной активностью,
развиваются задержка жидкости в организме, гипокалиемия и
артериальная гипертензия (например, при использовании гид-
рокортизона в сочетании с минералокортикоидами в качестве
средств заместительной терапии при надпочечниковой недо-
статочности).
Угнетение надпочечников. Глюкокортикоидная терапия при-
водит к угнетению секреции АКТГ и способствует атрофии над-
почечников. Восстановление функции надпочечников проис-
ходит в среднем в течение 6—12 месяцев после отмены гормо-
нов. Глюкокортикоиды снижают ответную реакцию организма
на стресс, поэтому их применяют при тяжелых стрессорных
ситуациях (например, при операциях, инфекции). Глюкокор-
тикоиды следует отменять постепенно, так как их резкая отме-
на может вызвать надпочечниковую недостаточность.
Глюкокортикоиды снижают сопротивляемость организма к
инфекциям, так как угнетают иммунный ответ.
К другим осложнениям глюкокортикоидной терапии относят-
ся: развитие психозов, катаракты, глаукомы, пептических язв
желудка и обострение хронических инфекций (например, ту-
беркулёза).
Минералокортикоиды
Флудрокортизон (фторгидрокортизон) применяют в комби-
нации с гидрокортизоном при надпочечниковой недостаточ-
ности (при болезни Аддисона, после адреналэктомии) для уси-
ления влияния последнего на водно-электролитный обмен.
73
34.	Половые гормоны и их препараты
Гестагены
Прогестерон
Дезогестрел
Левоноргестрел
Норэтистерон
Другие
Эстрогены
Эстрадиол
Этинилэстрадиол
Местранол
Стильбэстрол
Эффекты
Воротное сплетение
Зрительный перекрёст
ФСГ
Обратная
отрицательная
связь
Л Г
Ооцит
* Тестостерон
Жёлтое
тело
Передняя доля
гипофиза
ГТРГ нейроны
гипоталамуса
Гонадотропин
-рилизинг
гормон
Яичко
звитые семен-
ЛГ
ные канальцы
Интерстициальные
клетки
Нарушение
обратной
связи
ФСГ Сперматозоиды
Средства, применяемые
при бесплодии
Антиэстрогены
Кломифен
Гонадотропины
Менотрофин
(ЛГ и ФСГ)
Гонадотропин
хронический
(в основном
содержит ЛГ)
Андрогены
Тестостерон
Тестостерона
пропионат
Местеролон
Развитие
Матки
Влагалища
Маточных труб
Рост и половое
созревание
Вторичные половые
признаки
Развитие молочных
желёз
Распределение
жира в организме
Развитие эндометрия
Уменьшение резорб-
ции костной ткани
Развитие фолликула Лютеиновая фаза
Фолликул f
28
+ обратная
связь
Вызывает лютеини-
зирующий гормон,
который индуцирует
овуляцию
Андрогенный
Вторичные
половые
признаки
(маскулинизация
у женщин)
Оволосение
по мужскому типу
Огрубение голоса
Изменение
психологии
ф
m
&
Дигидротестостерон
Эффекты
Анаболический
синтез
белка
Рост
Анаболические
стероиды
Нандролон
Станозолол*
Оксиметолон*
* 17-а-алкилтестостероны,
метаболиты которых
могут вызвать развитие
холестатической желтухи

7	14	21
Время (дни)
В половых железах (яичниках и яичках) кроме созревания
половых клеток (гамет) происходит синтез половых гормонов
(эстрогенов и андрогенов соответственно). Секрецию эстроге-
нов (в основном эстрадиола) и андрогенов (в основном тестос-
терона) стимулируют гонадотропные гормоны передней доли
гипофиза (лютеинизирующий — ЛГ и фолликулостимулирую-
щий — ФСГ) (в центре рисунка). В свою очередь высвобожде-
ние ЛГ и ФСГ регулируется гонадотропин-рилизинг гормона-
ми (фоллиберином и люлиберином) гипоталамуса (ГТРГ; в верх-
ней части рисунка).
В извитых семенных канальцах яичек (на рисунке справа)
происходит созревание сперматозоидов. Этот процесс регули-
руют ФСГ и тестостерон, образующийся в интерстициальных
клетках (клетки Лейдига, гландулоциты) мужских половых же-
лёз под влиянием Л Г. Тестостерон способствует формирова-
нию мужского фенотипа (показано в нижней части рисунка
справа). Андрогены (в правой части рисунка в середине) приме-
няют в основном для заместительной терапии после кастра-
ции, при гипогонадизме, развивающемся при некоторых забо-
леваниях гипофиза или яичек. Тестостерон при пероральном
применении быстро инактивируется в печени, тогда как син-
тетические андрогены (например, местеролон) при приёме внутрь
сохраняют свою активность. Анаболические стероиды (в ниж-
ней части рисунка справа) обладают слабой андрогенной ак-
тивностью, их используют в основном в качестве средств, уси-
ливающих синтез белка (например, после тяжёлых хирургичес-
ких операций, а также при различных хронических заболева-
ниях). Основными побочными эффектами андрогенов и ана-
болических стероидов (в меньшей степени) являются развитие
маскулинизации у женщин и у детей прспубертатного возрас-
та, угнетение выработки ФСГ и Л Г.
ФСГ (и Л Г) стимулирует созревание фолликула в яичниках
(в верхней части рисунка слева), а также синтез эстрадиола
гранулёзными клетками фолликула. В ранней стадии фоллику-
линовой фазы менструального цикла низкий уровень эстради-
ола в крови (в середине рисунка слева) способствует усилению
высвобождения ФСГ (по принципу обратной связи), который
в свою очередь стимулирует созревание фолликула. В середине
менструального цикла уровень эстрадиола в крови повышает-
ся, что усиливает секрецию Л Г (по принципу положительной
обратной связи), способствуя овуляции. Таким образом, изме-
нение концентрации эстрадиола в крови в различные фазы
менструального цикла по принципу обратной связи влияет на
выработку ГТРГ в гипоталамусе и гонадотропных гормонов в
аденогипофизе. На месте лопнувшего фолликула образуется
жёлтое тело, где синтезируются гестагены и эстрогены (в сере-
дине рисунка слева) во второй (лютеиновой) фазе менструаль-
ного цикла. В фолликул и новой фазе менструального цикла под
74
влиянием эстрогенов происходит пролиферация эндометрия
(фаза пролиферации). В лютеиновой фазе под влиянием про-
гестерона отмечается развитие желёз эндометрия (фаза секре-
ции), в дальнейшем в фазе десквамации (менструации) проис-
ходит отторжение всего функционального слоя эндометрия.
Эстрогены оказывают много различных эффектов (показаны
в нижней части рисунка слева). Эти гормоны используют для
заместительной терапии при первичном гипогонадизме и в пост-
менопаузе у женщин (для предупреждения возникновения чув-
ства приливов, атрофического вагинита и остеопороза). Эстро-
гены применяют при нарушениях менструального цикла (дис-
менорее), а в комбинации с гестагенами в качестве контрацеп-
тивов. Гестагены (в верхней части рисунка слева) в основном
используют для гормональной контрацепции. Половые гормо-
ны и их антагонисты применяют при некоторых видах гормо-
нозависимых опухолей (см. главу 43).
ГТРГ (гонадорелин) является декапептидом, стимулирую-
щим высвобождение ФСГ и ЛГ в аденогипофизе. ГТРГ приме-
няют внутривенно при гипоталамическом гипогонадизме.
ФСГ и ЛГ — это гормоны передней доли гипофиза, являю-
щиеся гликопротеинами и регулирующие функционирование
половых желёз.
Бесплодие
Для лечения ановуляторного бесплодия используют средства,
стимулирующие овуляцию в яичниках.
Антиэстрогенные средства кломифен и тамоксифен блокиру-
ют рецепторы эстрогенов, нарушая обратную отрицательную
связь, что приводит к увеличению высвобождения гипотала-
мических рилизинг-факторов лютеинизирующего и фоллику-
лостимулирующего гормонов и соответственно ФСГ и ЛГ в
аденогипофизе.
При женском бесплодии, связанном с гипофункцией гипо-
физа, а также при неэффективности кломифена применяют пре-
параты гонадотропинов. В первую фазу менструального цикла
для стимуляции созревания фолликула внутримышечно вводят
менотрофин (содержит поровну ФСГ и ЛГ) или урофоллитро-
фин (ФСГ), затем используют хорионический гонадотропин (в
основном содержит ЛГ) в высоких дозах для стимуляции ову-
ляции. После лечения развитие беременности отмечается в сред-
нем у 20-30% женщин. Гонадотропины применяют также для
стимуляции сперматогенеза и повышения продукции андроге-
нов у мужчин.
Андрогены
Основным андрогеном является тестостерон. Около 2% тес-
тостерона циркулирует в плазме крови в свободном состоянии,
остальная часть гормона в различных тканях организма (в коже,
предстательной железе, в семенных пузырьках и в придатках
яичка) превращается в дигидротестостерон. При андрогенной
недостаточности внутримышечно вводят пролонгированные
препараты тестостерона пропионата.
Эффекты андрогенов. Андрогены вызывают развитие вторич-
ных половых признаков у мужчин. Применение андрогенов в
высоких дозах у мужчин угнетает высвобождение гонадотроп-
ных гормонов и приводит к атрофии интерстициальной ткани
и извитых канальцев яичек. У женщин андрогены вызывают
маскулинизирующий эффект (вирилизм).
Эстрогены
Основным эстрогеном, высвобождающимся из яичников, яв-
ляется эстрадиол. Однако для перорального применения более
эффективными являются синтетические эстрогены.
Побочные эффекты (см. также в разделе: пероральные кон-
трацептивы). Длительное применение эстрогенов вызывает ги-
перплазию эндометрия, способствует появлению маточных кро-
вотечений и увеличивает частоту возникновения карциномы
эндометрия. При комбинированном применении эстрогенов с
гестагенами частота развития рака яичников и эндометрия сни-
жается.
Гестагены
Гестагены применяют для гормональной контрацепции, при
гипофункции яичников, а также при различных гинекологи-
ческих заболеваниях (например, при дисменорее, эндометрио-
зе, гирсутизме, маточных кровотечениях).
Пероральные контрацептивы
Комбинированные гестаген-эстрогенные контрацептивы при-
меняют ежедневно в течение 21-го дня (с 5-го дня менструаль-
ного цикла), затем следует 7-дневный перерыв, когда появля-
ется менструальноподобная реакция.
Контрацептивы, содержащие малые дозы гестагенов (мини-
пили) применяют постоянно (без перерывов).
Для гормональной контрацепции используют два эстроге-
на — этинилэстрадиол и местранол. Следует отметить, что одно-
временный приём пероральных контрацептивов со средства-
ми, вызывающими индукцию микросомальных ферментов пе-
чени (например, фенобарбитал, карбамазепин, дифенин и осо-
бенно рифампицин) снижает эффективность гормональной кон-
трацепции.
Механизм действия. Комбинированные гестаген-эстрогенные
контрацептивы по принципу обратной связи угнетают высво-
бождение гипоталамических рилизинг-факторов гонадотропных
гормонов и соответственно гонадотропных гормонов аденоги-
пофиза, что приводит к нарушению процессов овуляции (воз-
никновению ановуляторных циклов). Вместе с тем гормональ-
ные контрацептивы вызывают изменения эндометрия, препят-
ствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, изменяют
состав и количество цервикальной слизи и нарушают транс-
порт яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Эти ме-
ханизмы контрацептивного действия имеют особое значение
при применении препаратов гестагенов (мини-пили), так как
при этом овуляция отсутствует только у 25% женщин. При ис-
пользовании мини-пили отмечается развитие нерегулярного
менструального цикла.
Побочные эффекты. Основными осложнениями гормональной
контрацепции (как комбинированных гестаген-эстрогенных пре-
паратов, так и мини-пили) являются: маточные кровотечения,
увеличение массы тела, изменение либидо, «нагрубание» груд-
ных желёз, головная боль и тошнота. Комбинированные кон-
трацептивы могут вызвать развитие депрессии, появление гир-
сутизма и грибковой инфекции влагалища. Нежелательные эф-
фекты гормональной контрацепции отмечаются в среднем у
20—30% женщин (10—15% женщин из-за появления побочных
эффектов прекращают приём контрацептивов). При применении
только гестагенов (мини-пили) осложнения наблюдаются реже.
Основными побочными эффектами этих препаратов являются
маточные кровотечения и нарушения менструального цикла.
Серьезные побочные эффекты гормональной контрацепции от-
мечаются редко. К ним относятся развитие холестатической
желтухи и тромбоэмболических осложнений, которые, вероят-
но, связаны с действием эстрогенов. Вместе с тем отмечено,
что тромбоэмболические осложнения отмечаются чаще при
использовании комбинированных препаратов, содержащих ге-
стоден и дезогестрел. Курение, артериальная гипертензия, на-
личие тромбоэмболий в анамнезе, сахарный диабет повышают
риск развития тромбоэмболических осложнений при перораль-
ной контрацепции.
Средства, обладающие абортивным действием
Прогестерон способствует сохранению беременности, тогда
как антагонисты прогестерона (например, мифепристон) обла-
дают способностью прерывать беременность в основном на её
ранних стадиях, особенно при комбинированном применении
с простагландинами. Основными побочными эффектами хи-
мического аборта являются болевые ощущения и маточные кро-
вотечения.
75
35.	Гормоны щитовидной железы и антитиреоидные средства
средам
ТИОНАМИДЫ
Карбимазол
Метимаэол (США)
Пропилтиоурацил
ПРЕПАРАТЫ ЙОДА
Раствор Люголя
Лучевая терапия (1S1J)
Хирургическое
лечение
Т3Л4
Гипофиз
Тиреоглобулин (Т)
Гипоталамус L< - -
Средства при
_____гипогтроом
Тироксин (TJ
Лиотиронин (TJ
Эндоцитоз
Эффекты Та/Т*
Органификация
nepeH^^ZZL
Поглощение
йодидов
Глюкоза »'
Аминокислоты !
Длительно
действующие
тиреоидные стимуляторы
(Базедова болезнь)
Тир
фолликулярные клетки
<-то
Т3 0
[Высвобождение [
Цитоплазматическая
мембрана
Синтез
Структурных-----
Ферментов /
Секреторных
Мембрана ядра
клетки
АДФ АТФ
Утилизация
кислорода f
Теплопродукция f
БМР f
Поглощение клетками ▲
глюкозы и аминокислот т
Размеры и число
митохондрий f
Активность
митохондрий |
РНК-полимеразная
активность в
мРНК f
Активность ферментов ।
Синтез белка «
(включая адреноре-
цепторы)
Симпатические
эффекты ।
мРНК
О DO
В щитовидной железе синтезируются йодсодержащие гор-
моны: трийодтиронии (Т3) и тироксин (тетрайодтиронин, Т4),
регулирующие процессы роста, развития, дифференцировки
тканей и активирующие обмен веществ в организме. В пара-
фолликулярных клетках щитовидной железы образуется каль-
цитонин, участвующий в регуляции обмена кальция.
Для синтеза трийодтиронина и тироксина необходимы йо-
диды, которые обычно поступают в организм с пищей. Йодиды
(1“) поглощаются фолликулярными клетками (тироцитами) (в
центре рисунка) за счёт активного транспорта (на рисунке по-
казано в виде с>). Этот процесс контролируется тиреотропным
гормоном (ТТГ). В субапикальной зоне цитоплазмы тироцитов
при участии пероксидазы происходит быстрое окисление иоди-
лов в более активный атомарный йод (1°). Йодирование тире-
оглобулина (содержит в своём составе тирозин и его производ-
ные — тиронины) приводит к образованию тиреоидных гормо-
нов: тироксина (Т4 показан на рисунке в виде ф) и трийодти-
ронина (Т3 показан на рисунке в виде 0). Эти йодтиронины
содержатся в коллоиде фолликулов щитовидной железы в со-
ставе молекул тиреоглобулина.
Высвобождение Т3 и Т4 фолликулами щитовидной железы
регулируется по принципу обратной связи (показано в верхней
части рисунка). При снижении уровня Т3 и Т4 в крови увели-
чивается выделение тиреотропина (тиреотропного гормона, ТТГ)
из передней доли гипофиза, что приводит к усилению реабсор-
бции коллоида (путём эндонитоза) в клетки фолликулов. В ци-
топлазме тироцитов капли коллоида сливаются с лизосомами,
в результате чего протеолитические ферменты лизосом расщеп-
ляют тиреоглобулины, высвобождая Т3 и Т4 в кровь. Тиреоид-
ные гормоны (Т3 и Т4) взаимодействуют с рецепторами (Р) на
мембранах клеток и внутриклеточными рецепторами (в ниж-
ней части рисунка), вызывая различные эффекты (показаны на
рисунке справа).
Нарушения функции щитовидной железы (гипер- и гипоти-
реоз) являются наиболее частой эндокринной патологией, они
отмечается у 2% населения (в 2-3% случаев эти нарушения
сочетаются с сахарным диабетом). При Базедовой болезни (ги-
пертиреоидизме) повышение функции щитовидной железы свя-
зано с выработкой специфических антител (LATS — длительно
действующих тиреоидных стимуляторов), которые стимулиру-
ют ТТГ-рецепторы, что приводит к избыточной продукции ти-
реоидных гормонов (Т3 и Т4). При повышенной функции щи-
товидной железы используют антитиреоидные средства, радио-
терапию (I131) и хирургическое лечение. Для уменьшения
повышенного тонуса симпатической нервной системы при
гипертиреоидизме используют p-адреноблокаторы (например,
пропранолол). При Базедовой болезни часто развивается
офтальмопатия аутоиммунного генеза, трудно поддающаяся
лечению.
Первичный гипотиреоидизм (микседема) в большинстве слу-
чаев возникает вследствие клеточного иммунного ответа про-
тив фолликулярных клеток щитовидной железы. Препаратом
выбора для проведения заместительной терапии при гипотире-
озе является тироксин.
76
Тиреотропин-рилмзинг гормон (ТТРГ) является трипептидом.
Этот гормон синтезируется в гипоталамусе и транспортируется
по капиллярам гипофизарной портальной венозной системы в
гипофиз, где стимулирует синтез и высвобождение ТТГ.
ПТ. Тиреотропный гормон является гликопротеином, выс-
вобождающимся из передней доли гипофиза (аденогипофиза).
ТТГ активирует аденилатциклазу, которая стимулирует синтез
и высвобождение Т3 и Т4 из щитовидной железы. Повышение
уровня ТТГ при гипотиреоидизме или при недостаточном по-
ступлении йода в организм (реже) приводит к увеличению раз-
меров щитовидной железы (формированию зоба).
Циркулирующие в крови тиреоидные гормоны (Тз и Т4) по-
чти полностью связаны с белками плазмы крови (99,5% и 99,95%
соответственно). В фолликулах щитовидной железы синтези-
руется только около 20% Т3, остальное количество этого гор-
мона образуется в периферических тканях из Т4 (путём отщеп-
ления йода от его молекулы). Таким образом, Т4 является ос-
новным предшественником Т3.
Механизм действия. Механизм действия тиреоидных гормо-
нов полностью не изучен. Известно, что гормоны щитовидной
железы обладают высоким сродством к рецепторам ядра кле-
ток, митохондрий и цитоплазматических мембран. Взаимодей-
ствие тиреоидных гормонов с рецепторами приводит к разви-
тию различных эффектов (в том числе к усилению синтеза бел-
ка и повышению обмена веществ). Большинство тиреоидных
рецепторов являются внутриклеточными. Ядерные рецепторы
для Т3 (так же как и стероидные рецепторы и рецепторы вита-
мина D) кодируются семейством генов, родственных цис-он-
когенам. Свободные тиреоидные гормоны (Т3 и Т4) проникают
в клетку с помощью специального механизма переноса. В ци-
топлазме клеток большая часть Т4 превращается в Т3 (или рТ3 —
реверсивный Т3), который связывается с С-терминалями тире-
оидных рецепторов и вызывает конформационные изменения
в их ДНК-связываюшем участке. Активированные тиреоидные
рецепторы взаимодействуют с молекулами ДНК. В результате
изменяются процессы транскрипции генов, а синтез белка сти-
мулируется или угнетается.
Гипертиреоидизм
(тиреотоксикоз)
При гипертиреоидизме отмечается усиление основного об-
мена, повышение температуры тела, развитие сердечной арит-
мии и повышение аппетита. Кожные покровы становятся тёп-
лыми и влажными. Увеличивается нервная возбудимость и воз-
никает гиперкинезия. Повышение активности симпатической
нервной системы способствует развитию тахикардии, повышен-
ной потливости и тремора. Может развиваться стенокардия и
сердечная недостаточность. Отмечается появление ретракции
верхнего века (симптом Кохера) и развитие экзофтальма.
При гипертиреоидизме улиц молодого возраста применяют
антитиреоидные средства, при рецидивах тиреотоксикоза вы-
полняют субтотальную резекцию щитовидной железы. Паци-
ентам старше 40 лет проводят радиоактивную терапию йодом
(I131). При гипертиреозе у пациентов молодого возраста можно
применять длительную радиотерапию (I131) в сочетании с при-
ёмом карбимазола.
Антитиреоидные средства
Тионамвды содержат активную тиокарбамидную группу
(S = С—Н). Эти соединения угнетают синтез тиреодных гор-
монов, подавляя катализируемые каталазой процессы образо-
вания активной формы йода. В результате отмечается наруше-
ние процессов йодирования тирозина и превращения йодтиро-
зина в дийодтиронин. Вместе с тем, возможно, что тионамиды
оказывают иммуносупрессорное действие (снижают уровень
LATS в крови). Антитиреоидные средства применяют перораль-
но. Препараты накапливаются в щитовидной железе, однако
их действие проявляется не сразу, а после истощения запасов
тиреоидных гормонов в организме (в среднем через 3—4 недели).
Карбимазол в организме быстро превращается в метимазол
(метилмеркаптоимидазол — мерказолил). Препарат использу-
ют с целью создания у больного эутиреоидного состояния, а
затем уменьшенные дозы карбимазола применяют для поддер-
живающей терапии. Часто возникает возможность прекратить
лечение через 1—2 года. Побочные эффекты карбимазола вклю-
чают появление кожной сыпи, редко развитие агранулоцитоза
(у некоторых пациентов отмечается болезненность при глотании).
При непереносимости пациентами карбимазола используют
пропнлтноурацнл. Этот препарат вызывает развитие агрануло-
цитоза чаще (0,4%), чем карбимазол (0,1%). Пропилтиоурацил
не только угнетает синтез тиреоидных гормонов, но также тор-
мозит превращение Т4 в Т3 в периферических тканях и, воз-
можно, оказывает иммуносупрессорное действие.
Препараты йода. Механизм действия препаратов йода при
гипертиреозе изучен недостаточно. Йодиды угнетают синтез и
высвобождение тиреоидных гормонов (возможно, нарушая про-
цессы протеолитического расщепления тиреоглобулинов). Вме-
сте с тем йодиды уменьшают объём и васкуляризацию гиперп-
лазированной щитовидной железы. Препараты йода применя-
ют для предоперационной подготовки пациентов к тиреоидэк-
томии, а в комбинации с другими средствами — для купирова-
ния тиреотоксического криза (при этом исчезновение тирео-
токсических симптомов наблюдается в течение 2-7 дней).
Препараты йода при гипертиреоидизме нельзя использовать
длительное время, так как в этом случае снижается их антити-
реоидная активность.
p-адреноблокаторы пропранолол (анаприлин) и атенолол
уменьшают частоту сердечных сокращений и выраженность дру-
гих проявлений гипертиреоидизма (до их полного устранения
мерказолилом). Их применяют в процессе предоперационной
подготовки к тиреоидэктомии. При тиреотоксическом кризе
пропранолол используют в комбинации с гидрокортизоном, мер-
казолилом и препаратами йода.
Гипотиреоидизм
Наиболее частыми симптомами гипотиреоза являются чув-
ство усталости и сонливость. К другим проявлениям заболева-
ния относятся угнетение основного обмена, понижение аппе-
тита, уменьшение сердечного выброса вплоть до развития сер-
дечной недостаточности. Характерным признаком гипотиреоза
является сухость кожных покровов. Недостаточность тиреоид-
ных гормонов в раннем детском возрасте приводит к задержке
умственного и физического развития (кретинизм). Возникаю-
щие изменения носят необратимый характер, поэтому гипоти-
реоз необходимо диагностировать как можно раньше и назна-
чать заместительную терапию тиреоидными гормонами с са-
мого рождения ребенка.
Заместительная терапия
Препаратом выбора для проведения заместительной тера-
пии при гипотиреозе является тироксин. Наиболее часто при-
меняют синтетический тироксин (Т4), который представляет
собой натриевую соль L-тироксина. При его применении от-
мечается латентный период, продолжительность которого оп-
ределяется временем насыщения тироксином белков плазмы
крови и тканевых рецепторов. Фармакотерапия тиреоидными
гормонами должна проводиться под контролем уровня ТТГ в
плазме крови, так как его содержание в крови нормализуется
при достижении оптимальных доз тироксина.
Лиотиронин является натриевой солью трийодтиронина. Пре-
парат меньше связывается с белками плазмы крови, поэтому
действует быстрее, чем тироксин. Лиотиронин в основном при-
меняют внутривенно в комбинации с гидрокортизоном при ги-
потиреоидной (микседематозной) коме.
77
36.	Средства, применяемые при сахарном диабете
(антидиабетические средства)
Кома и смерть
Инсулин — это гормон, секретируемый 0-клетками остро-
вков Лангерханса поджелудочной железы (в верхней части ри-
сунка). Высвобождение инсулина из секреторных гранул 0-кле-
ток происходит под влиянием различных стимулов, но в ос-
новном — при увеличении уровня глюкозы в крови (при ги-
пергликемии). Инсулин связывается со специфическими ре-
цепторами на мембранах клеток, вызывая целый ряд биологи-
ческих эффектов, в том числе, способствуя усвоению глюкозы
клетками мышечной, жировой ткани и гепатоцитами.
При сахарном диабете развивается абсолютная или относи-
тельная недостаточность инсулина в организме, вызывающая
снижение поглощения глюкозы инсулинчувствительными тка-
нями и другие серьёзные последствия (показаны в нижней ча-
сти рисунка). Усиление липолиза и катаболизма белка в мы-
шечной ткани при сахарном диабете приводит к уменьшению
массы тела и развитию мышечной слабости. Одновременно
отмечается повышение уровня свободных жирных кислот и
глицерина в крови. Избыточное образование в печени ацетил-
коэнзима А (ацетил-КоА) способствует увеличению его пре-
вращения в ацетоуксусную кислоту, которая сначала переходит
в $-гидроксимасляную кислоту, а затем декарбоксилируется до
ацетона. Накопление кетоновых тел в крови приводит к разви-
тию кетоацидоза. Инсулинзависимый сахарный диабет (тип I),
характеризующийся выраженной недостаточностью инсулина
в организме, отмечается у 25% пациентов. Развитие этой формы
78
сахарного диабета связано с аутоиммунной деструкцией 0-кле-
ток поджелудочной железы, а также с наследственной предрас-
положенностью к этому заболеванию (ассоциация с HLA анти-
генами). При инсулинзависимом сахарном диабете имеется
склонность к развитию кетоацидоза, при этой форме заболева-
ния необходимо проведение заместительной инсулинотерапии.
С этой целью используют различные препараты инсулина (по-
казаны в левой части рисунка) и разные режимы их введения.
Доказано, что раннее применение инсулина при сахарном ди-
абете может отсрочить или даже предупредить развитие диабе-
тических осложнений (осложнения сахарного диабета показа-
ны в нижней части рисунка слева). Этиология инсулиннезавн-
симого сахарного диабета (тип II) неизвестна, но в его развитии
определённую роль играет наследственная предрасположен-
ность. При этой форме сахарного диабета отмечается сниже-
ние числа инсулиновых рецепторов и толерантность тканей к
инсулину. Кетоацидоз для этого типа заболевания не характерен.
Развитие инсулиннезависимого сахарного диабета часто связа-
но с ожирением. Снижение массы тела (с помощью диеты и
физической нагрузки) уменьшает резистентность тканей к ин-
сулину и способствует восстановлению обмена веществ у 1/3
пациентов. При инсулиннезависимом сахарном диабете наря-
ду с диетическими мероприятиями используют также перораль-
ные противодиабетические средства (показаны в верхней части
рисунка справа). Производные сульфаннлмочевины закрывают
К+АТФ-каналы (в центре рисунка), что приводит к деполяриза-
ции мембран р-клеток поджелудочной железы и повышению
высвобождения инсулина. Представителем новой группы ан-
тидиабетических средств, уменьшающих всасывание глюкозы
из кишечника, является акарбоза (глюкобай). При неэффек-
тивности пероральных противодиабетических препаратов при
сахарном диабете типа II используют инъекционное введение
инсулина. Обычно необходимость применения инсулина отме-
чается у пациентов со сниженной массой тела, у которых отме-
чается недостаточность первой фазы инсулинового ответа.
Инсулин
Инсулин — это полипептидный гормон, состоящий из двух
аминокислотных цепей (A-цепь, состоит из 21 аминокислоты,
а В-цепь, — из 30 аминокислот), связанных дисульфидными
мостиками. Предшественником инсулина является проинсулин,
который в секреторных гранулах Р-клеток поджелудочной же-
лезы гидролизуется до инсулина и С-пептида. Инсулин нахо-
дится в секреторных гранулах р-клеток в виде кристаллов, со-
держащих цинк.
Высвобождение инсулина. Самым сильным стимулятором выс-
вобождения инсулина из р-клсток поджелудочной железы яв-
ляется повышение уровня глюкозы в крови, поэтому после
приёма пищи отмечается повышение базальной секреции ин-
сулина. В мембранах р-клеток имеются К+-каналы, проницае-
мость которых регулируется уровнем АТФ в клетке (К+АТф-
каналы, АТФ-зависимые К+-каналы). При повышении содер-
жания глюкозы в крови увеличивается её поступление в Р-клетки
поджелудочной железы, что приводит к повышению внутри-
клеточной концентрации АТФ и закрытию К+АТф-каналов. В
результате возникает деполяризация мембран р-клсток — это
способствует увеличению вхождения в клетки Са2+ через по-
тенциалзависимые Са2+-каналы, что в свою очередь приводит
к усилению высвобождения инсулина.
Инсулиновые рецепторы
Инсулиновые рецепторы — это гликопротеины клеточных мем-
бран, состоящие из двух а- и двух р-субъединиц, ковалентно
связанных дисульфидными мостиками. Инсулин связывается с
а-субьединицами инсулиновых рецепторов, образовавшийся ин-
сулин-рецепторный комплекс проникает внутрь клеток, где про-
исходит его разрушение лизосомальными ферментами. При сни-
жении активности инсулиновых рецепторов (например, при
ожирении) процесс проникновения инсулин-рецепторного ком-
плекса в клетку может нарушаться, это приводит к повыше-
нию уровня инсулина в крови. Роль образования инсулин-ре-
цепторного комплекса в механизме действия инсулина не со-
всем понятна. Вместе с тем известно, что существенное значе-
ние в механизме действия инсулина имеют процессы фосфо-
рилирования р-субъединиц инсулиновых рецепторов и их ти-
розинкиназная активность.
Препараты инсулина
При сахарном диабете в основном применяют рекомбинант-
ные человеческие инсулины, получаемые методом генной ин-
женерии, хотя иногда используют инсулины, выделяемые из
поджелудочных желез коров и свиней. Инсулины вводят в основ-
ном подкожно, абсорбция инсулинов может быть замедлена при
увеличении размеров частиц препарата (т.к. кристаллы всасывают-
ся медленнее, чем аморфные вещества) и использовании комп-
лексных препаратов инсулина с цинком и протамином. По продол-
жительности действия инсулины подразделяются на препараты
короткого, средней продолжительности и длительного действия.
Инсулины короткого действия. Растворимый инсулин (инсулин
для инъекций) представляет собой простой раствор инсулина
(с началом действия через 30 минут, пиком активности через
2—4 часа и продолжительностью действия до 8 часов). Препарат
можно использовать внутривенно при гипергликемической коме,
однако его эффект при этом проявляется только через 30 минут.
Инсулины средней продолжительности и длительного действия.
Продолжительность действия препаратов этой группы состав-
ляет в среднем от 16 до 35 часов. Инсулин-семиленте — это
суспензия аморфного цинк-инсулина. Инсулнн-ленте представ-
ляет собой смесь аморфного цинк-инсулина (30%) и кристал-
лического цинк-инсулина (70%), за счёт которого значительно
удлиняется действие препарата.
Изофан-инсулин является комплексным препаратом инсулина
и протамина. В организме под действием протеолитических фер-
ментов происходит расщепление протамина, а свободный ин-
сулин всасывается в кровь. Продолжительность действия изо-
фан-инсулина составляет около 20 часов (также как и продол-
жительность действия инсулина-лентс).
Двухфазные инсулины содержат в своём составе раствори-
мый инсулин короткого действия (30%) и изофан-инсулин
(70%). Растворимый инсулин обеспечивает быстрое наступле-
ние эффекта, а изофан-инсулин — продолжительное действие.
Инсулнн-ультраленте — это суспензия слабо растворимого
кристаллического цинк-инсулина, действующая до 35 часов.
Применение инсулина-ультраленте может привести к накоп-
лению инсулина и развитию гипогликемии.
Побочные эффекты
Частым и наиболее серьёзным осложнением инсулинотера-
пии является гипогликемия, которая развивается при передози-
ровке инсулина или при использовании неадекватной диеты. При
этом может развиваться гипогликемическая кома (может приве-
сти к гибели пациентов). Для устранения опасной для жизни
гипогликемии необходимо введение глюкозы (при гипоглике-
мической коме — внутривенно). Антитела к инсулину. К любым
инсулинам в организме могут вырабатываться антитела (но наи-
более часто к бычьему инсулину). На месте введения препаратов
инсулина возможно появление липодистрофии, развитие мест-
ных аллергических реакций наблюдается достаточно редко.
Режим применения препаратов инсулина. При сахарном диа-
бете типа I в основном используют подкожное введение 2 раза
в сутки (до завтрака и перед ужином) комбинации инсулинов
короткого и средней продолжительности действия. Наиболее
оптимальным считается снижение уровня глюкозы в крови
почти до нормы (нормогликемии), что позволяет уменьшить
выраженность осложнений сахарного диабета (при этом исполь-
зуют однократное подкожное введение инсулина средней про-
должительности действия, обеспечивающее поддерживающий
уровень инсулина в крови, и 3-кратное введение инсулина ко-
роткого действия перед приёмами пиши).
Пероральные противодиабетические средства
Производные сульфяннлмочевины назначают при инсулиннс-
зависимом сахарном диабете пациентам (в основном с нор-
мальной массой тела), у которых не удастся ликвидировать ги-
пергликемию только с помощью строгой диеты. Однако эти
препараты не оказывают эффекта у 30% больных. Производ-
ные сульфанил мочевины стимулируют высвобождение инсу-
лина из р-клеток островков Лангерханса поджелудочной желе-
зы, поэтому они оказывают эффект только при сохранении ак-
тивности ^-клеток (хотя бы частичной). При сахарном диабе-
те (типа II) широко используют глибенкламид (манинил, дао-
нил), который обладает большей активностью, чем бутамид.
При неэффективности глибенкламида другие производные суль-
фанил моче вины также не окажут эффекта. Бутамид (толбута-
мид) менее активное сахароснижающее средство, чем глибенк-
ламид. Препарат оказывает короткое действие, что делает его
применение предпочтительным у пожилых пациентов.
Побочное действие. При использовании производных суль-
фанилмочевины иногда отмечаются желудочно-кишечные рас-
стройства и появление кожной сыпи. При применении препа-
ратов продолжительного действия (особенно у пациентов пожи-
лого возраста) могут развиваться гипогликемические состоя-
ния. Производные сульфанил моче вины не применяют при вы-
раженной гипергликемии (особенно при кетоацидозе и гипер-
гликемической коме) и сахарном диабете типа I, при которых
используют инсулинотерапию.
Бигуаниды. Глиформин (метформин) усиливает поглощение
глюкозы тканями, однако механизм этого действия неизвес-
тен. Препарат не увеличивает высвобождение инсулина, по-
этому редко вызывает развитие гипогликемии. Побочные эф-
фекты препарата включают тошноту, рвоту, диарею; очень редко
отмечается появление лактоацидоза.
Акарбоза (глюкобай) ингибирует кишечную а-гликозидазу
(фермент, расщепляющий полисахариды до моносахаров), что
приводит к уменьшению всасывания полисахаридов (крахмала
и сахарозы) из кишечника и к снижению уровня глюкозы в
крови. Препарат принимают во время еды. Основным побоч-
ным эффектом акарбозы является усиленное газообразование
в кишечнике.
79
37.	Противомикробные средства,
нарушающие синтез нуклеиновых кислот:
сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазолы
Птеридин
р-аминобенэойная кислота
Дигидроптероат-
синтетаза
SO2NHR
NH2
Сульфаниламиды
Сульфадимидин
Сульфадиазин
Сульфаметоксазол
ко-тримоксазол
(комбинация
триметоприма
с сульфамето-
ксазолом)
“ * +
/Дигидроптероевая кислота
Хинолоны
Триметоприм
Дигидрофолиевая кислота
Дигидрофолат-
редуктаза
Налидиксовая
кислота
Норфлоксацин
Ципрофлоксацин
Нитроимидаэолы
Метронидазол
Тинцдазол
Тетрагидрофол иевая кислота
Пурины
Пиримидины
Свободная ДНК
Спиралевидная ДНК
Первыми эффективными средствами для лечения систем-
ных инфекций были сульфаниламиды. Однако в настоящее
время их значение для клиники снизилось, так как были полу-
чены более эффективные и менее токсичные антимикробные
средства. Вместе с тем многие микроорганизмы приобрели ус-
тойчивость (резистентность) к сульфаниламидам. Препараты
этой группы в основном применяют при инфекциях мочевы-
водящих путей, вызванных чувствительными к сульфанилами-
дам грамположительными и неотрицательными бактериями.
Известно большое количество препаратов из группы суль-
фаниламидов (некоторые из них показаны в верхней части ри-
сунка справа). Эти средства являются структурными аналога-
ми парааминобензойной кислоты (в верхней части рисунка
слева), которая необходима для синтеза бактериями фолиевой
кислоты. Избирательность антимикробного действия сульфани-
ламидов связана с тем, что микроорганизмы (в отличие от мле-
копитающих) не обладают способностью использовать готовые
фолаты, а должны синтезировать их сами. Сульфаниламиды,
конкурентно ингибируя дигидроптероатсинтетазу, угнетают
образование фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых
кислот. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое дей-
ствие. Наиболее частыми побочными эффектами препаратов
этой группы являются: кожные сыпи, образование кристаллов
в почках и различные нарушения системы крови.
Триметоприм (в нижней части рисунка слева), также как и
сульфаниламиды, влияет на обмен фолатов в микробной клет-
ке, но он ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая образо-
вание тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой. Три-
метоприм оказывает избирательное антимикробное действие,
так как его сродство к дигидрофолатредуктазе бактерий в 50
ООО раз сильнее, чем к аналогичному ферменту человека. Три-
метоприм широко используют при инфекциях мочевыводящих
путей. Более выраженной антимикробной активностью обла-
дает комбинированный препарат триметоприма с сульфаметок-
сазолом (бисептол, бактрим, ко-трнмоксазол), так как его ком-
поненты усиливают действие друг друга (препарат показан в
левой части рисунка). Ко-тримоксазол применяют в основном
при инфекционных заболеваниях дыхательных путей.
Производные 4-хииолоиа (показаны в правой части рисунка)
угнетают ДНК-гиразу (фермент, способствующий скручиванию
бактериальной ДНК в спираль). Считается, что угнетение ДНК-
гиразы приводит к раскручиванию бактериальной ДНК и в
конечном итоге к гибели бактериальной клетки. Антибактери-
альным средством широкого спектра действия является ципро-
флоксацин (цифран, ципробай). Важными особенностями дей-
ствия производных хинолона являются: хорошее проникнове-
ние в различные ткани и клетки организма, эффективность при
пероральном применении и относительно низкая токсичность.
5-нитроимвдазолы. Метронидазол (в верхней части рисунка
справа) обладает широким спектром антимикробного действия,
препарат активен в отношении неспорообразующих анаэробов
и некоторых патогенных простейших (см. главу 42). Метрони-
дазол проникает внутрь микробных клеток, где в результате
редукции нитрогрупп под действием редуктаз происходит об-
разование активных метаболитов, ингибирующих синтез и/или
нарушающих структуру ДНК микроорганизмов.
80
Избирательность действия химиотерапевтических средств» Ис-
пользование химиотерапевтических средств с целью уничтоже-
ния в организме человека различных бактерий, паразитов, ви-
русов, а также опухолевых клеток называется «химиотерапи-
ей». Химиотерапевтические средства должны оказывать изби-
рательное действие на возбудителей заболевания и не влиять
на организм человека. Многие антибактериальные средства
обладают относительно низкой токсичностью, так как биохи-
мические процессы в бактериальных клетках существенно от-
личаются от процессов, протекающих в клетках организма че-
ловека. С другой стороны, опухолевые клетки незначительно
отличаются от нормальных клеток организма, поэтому проти-
воопухолевые средства обладают слабой избирательностью дей-
ствия на опухолевые клетки и, как правило, являются высоко
токсичными препаратами (см. главу 43).
Бактериостатические средства задерживают рост и размно-
жение бактерий, а бактерицидные — уничтожают микроорга-
низмы. Характер действия антимикробных средств не имеет
особого значения для клиники, так как в конечном итоге при
их применении происходит элиминация бактерий из организ-
ма пациентов. Однако при иммунодефицитах (например, при
СПИДе), при применении глюкокортикоидов, иммунодепрес-
сантов, противоопухолевых препаратов должны использовать-
ся антимикробные средства только бактерицидного действия.
Резистентность микроорганизмов к противомикробным сред-
ствам может быть первичной и вторичной (приобретённой).
Первичная резистентность бактериальных штаммов отмечает-
ся ещё до применения антибактериальных средств. Например,
бактерии Pseudomonas aeruginosa всегда резистентны к флук-
локсациллину. Наибольшее значение для клиники имеет вто-
ричная резистентность микроорганизмов к антибиотикам, ко-
торая возникает при проведении антимикробной терапии. Из-
вестны следующие механизмы формирования резистентности
микроорганизмов к антибиотикам:
1)	выработка микроорганизмами ферментов, разрушающих ан-
тибактериальные средства. Например, стафилококки продуци-
руют 0-лактамазы, инактивирующие многие препараты из груп-
пы пенициллинов и цефалоспоринов;
2)	уменьшение накопления антибактериальных средств в мик-
робной клетке. Например, резистентность микроорганизмов к
тетрациклинам развивается при уменьшении проницаемости
клеточной стенки бактерий для этих препаратов или при уско-
рении их выведения из бактериальной клетки;
3)	нарушение процессов связывания антибактериальных средств
с микробной клеткой. Так, например, аминогликозиды и эрит-
ромицин нарушают синтез белка внутри микробных клеток,
связываясь с рибосомами бактерий. При резистентности мик-
роорганизмов к этим антибиотикам нарушается связь препара-
тов с рибосомами, что приводит к снижению их антимикроб-
ной активности;
4)	формирование альтернативных путей метаболизма в мик-
робных клетках. Например, резистентность микроорганизмов
к сульфаниламидам и триметоприму формируется при выра-
ботке ими измененных дигидроптероатсинтетазы и дигидро-
фол атредуктазы, которые практически не чувствительны к дей-
ствию этих средств.
Резистентность бактериальных популяций к антибиотикам
может развиваться несколькими путями:
1) путём естественного отбора (селекции). В бактериальной
популяции появляются отдельные микроорганизмы, которые
приобретают резистентность к антибактериальным средствам.
При проведении химиотерапии чувствительные к антимикроб-
ным средствам микроорганизмы уничтожаются, а нечувстви-
тельные (резистентные) напротив быстро размножаются;
2) путём передачи резистентности микроорганизмами. В мик-
робных клетках имеются гены лекарственной устойчивости, ко-
торые могут передаваться от одного микроорганизма к другому
в составе плазмид. Плазмиды — это внехромосомные молекулы
ДНК в цитоплазме микробных клеток, способные автономно
реплицироваться. Плазмиды могут передаваться от одного мик-
роорганизма к другому при конъюгации бактерий. Способнос-
тью к конъюгации обладают многие грамотрицательные и грам-
положительные бактерии. В процессе трансдукции участки ДНК
плазмцд передаются от одних микроорганизмов к другим мик-
робам этого же вида. Этот способ передачи лекарственной ус-
тойчивости является недостаточно эффективным, но он имеет
клиническое значение в формировании антибиотикорезистен-
тных штаммов стафилококков и стрептококков.
Сульфаниламиды
Сульфядимизмн (сульфадимидин) и сульфазин (сульфадиазин)
хорошо всасываются при пероральном применении. Эти пре-
параты можно использовать при «банальных» инфекциях мо-
чевыводящих путей, однако многие штаммы Escherichia coli яв-
ляются резистентными к этим препаратам. В настоящее время
известны более эффективные и менее токсичные антимикроб-
ные средства.
Побочные эффекты. Наиболее частыми осложнениями при-
менения сульфаниламидов являются аллергические реакции, в
том числе кожные сыпи, иногда сопровождающиеся повыше-
нием температуры тела. Редко отмечаются более серьёзные по-
бочные эффекты — такие, как синдром Стивена—Джонса (одна
из форм мультиформной эритемы, при которой отмечается вы-
сокий уровень смертности пациентов). Плохо растворимые суль-
фаниламиды (например, сульфазин) могут вызывать повреж-
дение почечных канальцев, образуя кристаллы в кислой среде
мочи (кристаллурия). Это осложнение можно предупредить
путём ощелачивания мочи (назначая обильное щелочное пи-
тьё). Кристаллурия не наблюдается при использовании хорошо
растворимых сульфаниламидов (например, сульфаметоксазола).
При применении сульфаниламидов могут развиваться наруше-
ния системы крови — такие, как агранулоцитоз, апластическая
и гемолитическая анемии (гемолитическая анемия отмечается
при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Трмметонрим хорошо всасывается при пероральном приме-
нении. Препарат эффективен при многих инфекциях нижних
отделов мочевыводящих путей. Иногда триметоприм исполь-
зуют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, од-
нако он практически не эффективен в отношении Streptococcus
pneumoniae и Streptococcus pyogenes. Наиболее часто используют
комбинированный препарат триметоприма с сульфометоксазо-
лом (ко-тримоксазол, бисептол, бактрим). Побочные эффекты
ко-тримоксазола типичны для всей группы сульфаниламидов.
Препарат широко применяют при пневмоцистной пневмонии,
нокардиазе и токсоплазмозе.
Хинолоны
Налидиксовая кислота была первым производным 4-хиноло-
на, обладающим антибактериальной активностью. Препарат ис-
пользуют только при инфекциях мочевыводящих путей. Цип-
рофлоксацин (цифран, ципробай) относится к группе фторхи-
нолонов (содержит фтор в 6-м положении хинолонового коль-
ца), препарат эффективен как против грамположительных, так
и особенно против грамотрицательных бактерий, включая
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, сальмонеллу и кампило-
бактер. Резистентные к ципрофлоксацину формы микроорга-
низмов встречаются довольно редко. Ципрофлоксацин хорошо
всасывается при пероральном применении, его можно исполь-
зовать также внутривенно. Выделяется в основном в неизмен-
ном виде почками. Побочные эффекты отмечаются достаточно
редко, они включают: тошноту, рвоту, кожные сыпи, головок-
ружение и головную боль. Иногда могут наблюдаться судоро-
ги, так как хинолоны являются антагонистами ГАМК. Норф-
локсацин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, так
как он концентрируется в моче. Системной антибактериаль-
ной активности препарат не имеет.
5-нитроимидазолы
Метронидазол хорошо всасывается при пероральном приме-
нении, его также можно использовать внутривенно. Препарат
активен против большинства анаэробов, включая бактериоды.
Метронидазол является препаратом выбора при некоторых про-
тозойных инфекциях (например, при амёбной дизентерии, лям-
блиозе, трихомонозе; см. главу 42). Основными побочными эф-
фектами препарата являются желудочно-кишечные расстрой-
ства. Сходным, но более продолжительным действием обладает
тинцдазол (фасижин).
81
38.	Противомикробные средства,
угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий:
пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин
р-лактамы
Пенициллины
Бензилпенициллин
Бензилпенициллина
новокаиновая соль
Феноксиметилпе-
нициллин
УСТОЙЧИВЫЕ К ДЕЙСТВИЮ
ПЕНИЦИЛЛИНАЗЫ
Метициллин
Флуклоксациллин
ШИРОКОГО СПЕКТРА
Амоксициллин
Ампициллин
АНТИСИНЕГНОЙНЫЕ
Пиперациллин
Азлоциллин
Тикарциллин
Цефалоспорины
ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Цефадроксил
ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Цефуроксим
ШИРОКОГО СПЕКТРА
ДЕЙСТВИЯ
Цефтазидим
Цефтриаксон
Многие другие
Ванкомицин
Тейкопланин
, В структуре пенициллинов (вверху рисунка слева) и цефа-
лоспоринов (вверху рисунка справа) имеется р-лактамное коль-
цо, с которым связана их противомикробная активность. Мо-
дификация группировок Ri и R2 в структуре 0-лактамов позво-
ляет получить различные полусинтетические антибиотики, не-
которые из которых являются кислотоустойчивыми (и потому
активны при пероральном применении), имеют широкий спектр
антибактериального действия и не разрушаются р-лактамазами
бактерий. Пенициллины (показаны в левой части рисунка) яв-
ляются антибиотиками основного ряда; цефалоспорины (по-
казаны в правой части рисунка) имеют специальные показа-
ния к применению. Все р-лактамные антибиотики обладают
бактерицидным действием. Механизм антимикробного действия
этих препаратов связан с нарушением синтеза клеточной
стенки микроорганизмов, р-лактамные антибиотики препят-
ствуют образованию связей между полимерными цепями пеп-
тидогликанов с помощью пентаглициновых мостиков (на ри-
сунке показаны в виде •), так как часть их структуры напоми-
нает D-аланил-D-аланин-пептидную цепь клеточной стенки
бактерий.
Первым препаратом из группы пенициллинов был бензил-
пенициллин, который не потерял клинического значения и се-
годня. Бензилпенициллин разрушается соляной кислотой же-
лудка, поэтому его применяют инъекционно. Феноксиметилпе-
ницнллин обладает сходным с бензилпенициллином спектром
антимикробной активности, но сохраняет активность и при
пероральном применении. Многие микроорганизмы, в том
числе большое количество стафилококков, являются резистент-
ными к пенициллинам, так как они продуцируют ферменты
(р-лактамазу, пенициллиназу), разрушающие р-лактамное коль-
цо антибиотиков. Способность продуцировать р-лактамазы пе-
редаётся от одних микроорганизмов к другим с помощью плаз-
мид (см. главу 37). Некоторые пенициллины (например, флук-
локсациллин) активны в отношении стафилококков, продуци-
рующих р-лактамазы. Многие пенициллины не влияют на гра-
мотрицательные бактерии, так как плохо проникают через поры
в их наружной фосфолипидной оболочке (грамположительные
микроорганизмы этой оболочки не имеют). Пенициллины ши-
рокого спектра действия (например, амоксициллин и ампицил-
лин) более годрофильны, чем бензилпенициллин, поэтому легче
проникают через эти поры и являются активными в отноше-
нии некоторых неотрицательных бактерий. Амоксициллин и
ампициллин не влияют на микроорганизмы, вырабатывающие
пенициллиназу. Антисннегнойные пенициллины используют в
основном при тяжёлых инфекциях, вызванных Pseudomonas
aeruginosa (в нижней части рисунка слева).
Пенициллины обладают низкой токсичностью, однако в вы-
соких концентрациях в организме (при почечной недостаточ-
ности, неправильном их применении) могут вызвать развитие
энцефалопатии, которая может быть смертельной. Наиболее
существенными побочными эффектами пенициллинов явля-
ются аллергические реакции, которые чаще проявляются в виде
крапивницы, редко развитием анафилактического шока (в 10%
случаев со смертельным исходом).
82
Пенициллины
Бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли) по-прежне-
му является одним из наиболее широко применяемых антиби-
отиков. Препарат имеет ограниченный спектр антимикробной
активности, влияя в основном на грамположительные бакте-
рии. Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызван-
ных пневмококками, стрептококками, менингококками и леп-
тоспирами. Препарат также используют для профилактики га-
зовой анаэробной гангрены, вызываемой клостридиями. Боль-
шинство Staphylococcus aureus не чувствительны к бензилпени-
циллину, так как продуцируют пенициллиназу. Бензилпени-
циллин является кислотонеустойчивым антибиотиком, поэтому
плохо всасывается при пероральном применении. Бензилпе-
нициллин обычно применяют внутримышечно, однако его внут-
римышечные инъекции болезненны, поэтому при необходи-
мости введения больших доз его используют внутривенно. Бен-
зилпенициллин хорошо проникает в различные ткани организ-
ма, но не проходит через гематоэнцефалический барьер (про-
ходит только при менингите, когда проницаемость этого барьера
повышается). После внутримышечного введения бензилпени-
циллина максимальная концентрация препарата в плазме кро-
ви отмечается через 15-30 минут, затем препарат быстро экск-
ретируется почками в основном в неизменном виде. Период
полуэлиминации (Ц/2) бензилпенициллина составляет в сред-
нем 30 минут, однако при анурии может возрастать до 10 ча-
сов. Органические кислоты (например, пробенецид) могут ин-
гибировать секрецию пенициллина в канальцах почек, что при-
водит к сохранению высокой концентрации препарата в плаз-
ме крови в течение длительного времени.
Бензилпенициллина новокаиновая соль — это плохо раство-
римая соль бензилпенициллина, оказывающая продолжитель-
ное действие. Препарат вводят внутримышечно. Бензилпени-
циллина новокаиновая соль входит в состав бициллина — пе-
нициллина длительного действия, который применяют при
сифилисе.
Феноксиметилпенициллин имеет такой же спектр антимик-
робного действия, как и бензилпенициллин, но является менее
активным антибиотиком. Препарат кислотоустойчив, поэтому
его применяют перорально. Однако всасывание феноксимети-
пенициллина из кишечника вариабельно. Феноксиметилпени-
циллин применяют только при инфекциях, вызванных высоко
чувствительными к препарату микроорганизмами, при необхо-
димости быстрого достижения антимикробного эффекта (на-
пример, при стрептококковом тонзиллите). Феноксиметилпе-
нициллин используют также для противорецидивного лечения
ревматизма.
Пенициллиназоустойчивые пенициллины (например, флуклок-
сацнллнн). Флуклоксациллин применяют при инфекциях, выз-
ванных пенициллин-резистентными стафилококке кам и, про-
дуцирующими пенициллиназу (они составляют около 90% гос-
питальных стафилококковых инфекций). Этот полусинтетичес-
кий пенициллин устойчив к действию пенициллиназы, так как
его изоксазоловая группа в положении R] fl-лактамного кольца
препятствует доступу этого фермента к кольцу антибиотика.
Флуклоксациллин обладает менее выраженной антимикробной
активностью, чем бензилпенициллин. Препарат хорошо вса-
сывается при пероральном применении. При тяжёлых инфек-
циях флуклоксациллин вводят инъекционно в сочетании с дру-
гими антибиотиками. Некоторые штаммы Staphylococcus aureus
(золотистого стафилококка) резистентны к метициллину, флук-
локсациллину и другим антибиотикам. Лечение инфекций (осо-
бенно внутрибольничных), вызванных антибиотикорезистент-
ными стафилококками, является серьёзной проблемой совре-
менной химиотерапии. При этих инфекциях наиболее эффек-
тивным является внутривенное введение ванкомицина.
Пенициллины широкого спектра действия. Ампициллин и амок-
сициллин активны в отношении не продуцирующих fl-лактамазы
грамположительных бактерий, а также в отношении грамотри-
цательных бактерий (некоторых штаммов Escherichia coli,
Haemophilus influenzae и Salmonella), Препаратом выбора для
перорального применения является амоксициллин, так как он
лучше всасывается из кишечника, чем ампициллин, который
более рационально использовать парентерально. Амоксицил-
лин и ампициллин инактивируются пенициллиназой, проду-
цируемой некоторыми видами бактерий. К амоксициллину не
чувствительны большинство штаммов Staphylococcus aureus, 50%
штаммов Escherichia coli и до 15% штаммов Haemophilus influenzae.
fl-лактамазы многих бактерий ингибирует клавулановая кисло-
та. Комбинированный препарат амоксициллина с клавулановой
кислотой (амоксиклав) активен в отношении пенициллиназоп-
родуцирующих бактерий. Амоксиклав применяют при инфек-
циях дыхательных и мочевыводящих путей, при неэффектив-
ности монотерапии амоксициллином.
Антисннегнойные (антнпсевдомонадные) пенициллины. Пипе-
рациллин, азлоциллип, тикарциллин используют инъекционно
при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями,
особенно Pseudomonas aeruginosa (при синегнойной инфекции).
В комбинации с аминогликозидами антисннегнойные пени-
циллины применяют при тяжёлых инфекциях не установлен-
ной этиологии (например, при септицемии, септическом эн-
докардите).
Цефалоспорины
Цефалоспорины применяют при менингите, пневмонии, сеп-
тицемии. Цефалоспорины обладают сходным с пенициллина-
ми механизмом антимикробного действия и похожей фарма-
кокинетикой. Они могут вызывать развитие аллергических ре-
акций, к ним возможна перекрёстная с пенициллинами резис-
тентность микроорганизмов. Они экскретируются в основном
почками и их действие может быть продлено пробенецидом.
Цефалоспорины обладают широким спектром антибактериаль-
ной активности, хотя отдельные препараты этой группы имеют
различную активность в отношении определённых бактерий.
Цефадроксил применяют перорально при инфекциях мочевы-
водящих путей, резистентных к действию других антибиоти-
ков. Цефуроксим используют инъекционно (в комбинации с
метронидазолом) для профилактики анаэробной инфекции в
клинике интенсивной терапии. Цефуроксим используют при
тяжёлых инфекциях, устойчивых к действию других антибио-
тиков, так как этот препарат не разрушается fl-лактамазами.
Цефгазвдим эффективен в отношении многих грамотрицательных
микроорганизмов (в том числе Pseudomonas aeruginosa), менее
активен в отношении грамположительных бактерий (например,
Staphylococcus aureus). Цефтазидим хорошо проникает через ге-
матоэнцефалический барьер, поэтому его используют при ме-
нингите, вызванном грамотрицательными бактериями. Цефт-
риаксон имеет более длительный период полуэлиминации, чем
другие цефалоспорины, поэтому его применяют один раз в день.
Ванкомицин
Ванкомицин обладает бактерицидным действием в отноше-
нии большинства грамположительных микроорганизмов. Пре-
парат угнетает образование пептидогликанов в микробной стен-
ке. Ванкомицин не всасывается при пероральном применении,
внутривенное введение препарата используют при септицемии
и септическом эндокардите, вызванных метициллин-резистен-
тными штаммами Staphylococcus aureus (золотистого стафило-
кокка). Ванкомицин является препаратом выбора (при перо-
ральном применении) при псевдомембранозном колите, явля-
ющемся серьёзным осложнением антибиотикотерапии (возни-
кает вследствие повреждения слизистой кишечника токсинами,
вырабатываемыми Clostridium difficile, при кишечной суперин-
фекции). Ванкомицин иногда может оказывать нежелательное
действие на почки и вызывать снижение слуха.
83
39.	Противомикробные средства,
угнетающие синтез белка внутри микробной клетки:
аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетины
Тетрациклины
Тетрациклин
Миноциклин
Доксициклин
Аминогликоэиды
Гэнтамицин
Нетилмицин
Тобрамицин
Амикацин
Стрептомицин
Неомицин
5'
Р-участок
Доставка аминоацил-тРНК
Т ранспептидация
Транслокация
Угнетение связывания
тРНК с А-участками
Нарушение считывания
кода мРНК
А-участок
Свободный А-участок
Высвобождение
тРНК
Угнетение
транслокации
тРНК
Угнетение
пептидилтрансферазы
Левомицетин
Макролиды
Эритромицин
Кларитромицин
Азитромицин
Аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицети-
ны угнетают синтез белка внутри микробных клеток. Избира-
тельность антимикробного действия этих антибиотиков связа-
на с тем, что рибосомы бактерий (на них происходит синтез
белка) состоят из 5OS- и ЗО8-субъединиц, тогда как рибосомы
млекопитающих — из 60S- и 4О8-субъединиц.
Белки синтезируются из аминокислот на рибосомах (в цен-
тре рисунка), которые движутся (1-2-3) вдоль матричной ри-
бонуклеиновой кислоты (мРНК,) таким образом, что иниции-
рующие кодоны мРНК (на рисунке показаны в виде Ш) про-
ходят через акцептор (аминоацильный участок, A-участок ри-
босом), к которому присоединяется соответствующая тРНК,
несущая следующую аминокислоту (), необходимую для уд-
линения пептидной цепи. Тетрациклины (в левой части рисун-
ка сверху) и амнногликозиды (в левой части рисунка внизу) при-
соединяются к 3OS-субъединицам бактериальных рибосом и
ингибируют связывание аминоацил-тРНК с A-участками. Ами-
ногликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК,
что приводит к синтезу функционально неактивных белков. Сле-
дующим этапом синтеза белка является транспептидация (2),
когда растущие аминокислотные цепи (на рисунке показано в
виде -СЮ-), присоединенные к P-участкам (пептидильным
участкам) рибосом, переносятся в A-участки к аминокислотам
(), соединенным с т-РНК (аминоацил—тРНК). Левомицетин
(хлорамфеникол) (в правой части рисунка) нарушает этот про-
цесс, ингибируя пептидилтрансферазу в 508-субъединице ри-
босом. На следующем этапе происходит транслокация амино-
кислотной цепи из A-участка рибосом в Р-участок (3), а с ос-
вободившимся A-участком связывается новая аминоацил-
тРНК. Макролцды (в правой части рисунка) связываются с 508-
субъединицей бактериальных рибосом и ингибируют процесс
транслокации.
Аминогликозиды (например, гентамицин) вводят парентераль-
но. Эти антибиотики особенно эффективны при тяжёлых ин-
фекциях, однако они оказывают нефротоксическое и ототок-
сическое действие. Тетрациклины применяют в основном пе-
рорально, они обладают широким спектром антимикробного
действия, однако к тетрациклинам резистентно большое коли-
чество микроорганизмов, что существенно снижает их эффек-
тивность. Спектр антимикробного действия макролвдов (напри-
мер, эритромицина) напоминает спектр действия бензилпени-
циллина. К эритромицину наиболее чувствительны грамполо-
жительные бактерии, так как в них накапливается в 100 раз
больше антибиотика, чем в грамотрицательных микроорганиз-
мах. Левомицетин обладает широким спектром антимикробно-
го действия, однако его использование ограничивают серьёз-
ные побочные эффекты (например, апластическая анемия).
84
Аминогликозиды
Аминогликозиды при пероральном применении из кишечни-
ка не всасываются, поэтому их вводят инъекционно. Эти анти-
биотики оказывают бактерицидное действие, но являются вы-
соко токсичными препаратами, так как имеют низкий химио-
терапевтический индекс.
Аминогликозиды выводятся из организма через почки, по-
этому при почечной недостаточности возрастает риск развития
их токсического действия. Основными побочными эффектами
аминогликозидов являются повреждение VIII пары черепно-
мозговых нервов (ототоксическое действие) и поражение почек
(нефротоксическое действие). Выраженность нежелательных
эффектов аминогликозидов зависит от их дозы, поэтому при
длительном применении этих антибиотиков необходимо опре-
делять их уровень в крови. Аминогликозиды могут нарушать
нервно-мышечную проводимость, поэтому они противопока-
заны при миастении.
Существует несколько механизмов развития резистентности
микроорганизмов к аминогликозидам. Основным механизмом
развития устойчивости бактерий к аминогликозидам является
продукция ферментов (способность продуцировать эти фермен-
ты передается от одних микроорганизмов к другим с помощью
плазмид), инактивирующих эти антибиотики путём ацетилиро-
вания, фосфорилирования или аденилирования. К другим меха-
низмам микробной резистентности к аминогликозидам отно-
сятся: нарушение проницаемости клеточной стенки бактерий
для аминогликозидов и изменения акцепторов на SOS-субъе-
динице рибосом, что приводит к нарушению связывания анти-
биотиков с рибосомами (характерно только для стрептомицина).
Основным препаратом из группы аминогликозидов является
гентамицин. Этот антибиотик применяют в основном при тяжё-
лых внутрибольничных инфекциях, вызванных грамотрицатель-
ными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa).
Гентамицин в комбинации с пенициллинами или ванкомици-
ном применяют при стрептококковом эндокардите, так как он
является синергистом этих антибиотиков. При тяжёлых инфек-
циях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, не чувстви-
тельной к гентамицину, используют амикацин, который в мень-
шей степени, чем гентамицин, разрушается ферментами бакте-
рий. Нетилмицин является менее токсичным антибиотиком, чем
гентамицин. Стрептомицин активен в отношении Micobacterium
tuberculosis (возбудителя туберкулёза). Однако в настоящее вре-
мя при туберкулёзе чаще используют рифампицин в комбина-
ции с другими противотуберкулёзными средствами (например,
с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом). Стрептомицин
оказывает дозозависимое ототоксическое действие (вызывает
глухоту). Неомицин используют местно при кожных инфекци-
ях и перорально для подавления кишечной микрофлоры перед
операциями на кишечнике, для парентерального введения пре-
парат не используют, так как он слишком токсичен.
Макролиды
Макролиды применяют в основном перорально, при необ-
ходимости эритромицин и кларитромицин (клацид) можно вво-
дить внутривенно. По спектру антимикробного действия мак-
ролиды напоминают бензилпенициллин (спектр их антимик-
робного действия ограничен, препараты активны в основном в
отношении грамположительных микроорганизмов). Макроли-
ды используют в качестве антибиотиков резерва при неперено-
симости пенициллинов, особенно при инфекциях, вызванных
стрептококками, пневмококками и клостридиями. Макролиды
не эффективны при менингите, так как плохо проникают че-
рез гематоэнцефалический барьер. В отличие от пенициллинов
макролиды активны в отношении хламидий и риккетсий. Эти
антибиотики особенно показаны при микоплазменной пневмо-
нии и болезни легионеров. Развитие резистентности микроор-
ганизмов к макролидам связано с изменениями структуры ре-
цепторов на 508-субъединицах бактериальных рибосом, что
нарушает связывание антибиотика с рибосомами бактериаль-
ных клеток (передача вторичной резистентности к макролидам
осуществляется с помощью плазмид).
Эритромицин метаболизируется в печени. При почечной не-
достаточности дозы эритромицина необходимо снижать в це-
лях предупреждения развития осложнений. Макролиды доста-
точно безопасные антимикробные средства. Применение эрит-
римицина в высоких дозах может привести к появлению тош-
ноты и рвоты, тогда как при использовании азитромицина и
кларитромицина эти побочные эффекты отмечаются гораздо
реже. Азитромицин имеет длительный период полуэлимина-
ции (t| п«40“60 часов). Однократное введение этого антибио-
тика эффективно при уретрите, вызванном хламидиями, тогда
как продолжительность применения тетрациклинов при хла-
мидиозе составляет 7 дней. Макролиды ингибируют цитохром
Р-450, поэтому замедляют разрушение и вызывают повышение
уровня варфарина, терфе над и на и астемизола в плазме крови.
Тетрациклины
Тетрациклины используют в основном перорально, но их
можно вводить также инъекционно. Интенсивность всасыва-
ния тетрациклинов из желудочно-кишечного тракта широко
варьирует. Так, например, всасывание этих антибиотиков из
кишечника уменьшается в присутствии ионов Са2+ (содержат-
ся в молоке), магния, железа и пищи. Тетрациклины являются
антибиотиками широкого спектра действия, однако в настоя-
щее время при большинстве инфекций используют более эф-
фективные противомикробные средства. Тетрациклины при-
меняют в основном при инфекциях, вызванных внутриклеточ-
ными микроорганизмами, например, при хламидиозе (неспе-
цифический уретрит, трахома) и риккетсиозе (лихорадка Ку).
Тетрациклины проникают внутрь микробных клеток, чувстви-
тельных к этим антибиотикам, путём пассивной диффузии и
частично за счёт активного транспорта. В клетки резистентных
микроорганизмов тетрациклины не проникают. Широкое при-
менение тетрациклинов привело к появлению (путём селек-
ции) большого количества резистентных к этим антибиотикам
штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков и ко-
ли бактерий. Гены устойчивости к тетрациклинам передаются
от одних микроорганизмов к другим с помощью плазмид. К
тетрациклинам часто резистентны микроорганизмы, устойчи-
вые и к другим антибактериальным средствам (например, суль-
фаниламидам, аминогликозидам, левомицетину). Длительное
применение тетрациклинов может привести к изменению цве-
та зубной эмали у молодых людей. Тетрациклины не следует
назначать детям до 8 лет, беременным женщинам и кормящим
матерям. При использовании тетрациклинов могут отмечаться
тошнота и диарея. Иногда применение тетрациклинов приво-
дит к развитию кандидамикоза (в том числе кандидамикозного
стоматита).
Левомицетины
Левомицетин (хлорамфеникол) обычно применяют перораль-
но, иногда — внутривенно. Это антибиотик широкого спектра
действия. Левомицетин может вызывать серьёзные побочные
эффекты, включая аплазию костного мозга (1 на 40 000, обыч-
но со смертельным исходом), обратимое (дозозависимое) угне-
тение эритро- и лейкопоэза, энцефалопатию, неврит зритель-
ного нерва, что ограничивает его клиническое применение.
Препарат используют при системном сальмонеллезе (тифоид-
ной лихорадке) и менингите, вызванном Haemophilus influenzae.
Левомицетин хорошо проникает в различные ткани организма,
в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер, ме-
таболизируется в печени. Левомицетин угнетает метаболизм
некоторых лекарственных средств, усиливая действие дифени-
на, варфарина и производных сульфонилмочевины. При дли-
тельном применении левомицетина в высоких дозах необходимо
периодически проводить подсчёт числа клеток крови (особен-
но у новорожденных и пациентов с почечной недостаточнос-
тью). В организме новорожденных левомицетин не метаболи-
зируется, вследствие чего возможна его кумуляция с развитием
синдрома «серого ребёнка», характеризующегося бледностью
кожных покровов, вздутием живота, рвотой и падением арте-
риального давления.
85
40.	Противогрибковые и противовирусные средства
Противогрибковые
средство
ПОЛИЕНОВЫЕ - - -
АНТИБИОТИКИ"*"'
Амфотерицин
Нистатин________
ПРОИЗВОДНЫЕ
ИМИДАЗОЛА
Миконазол
Кетоконазол
Клотримазол
ПРОИЗВОДНЫЕ
ТРИАЗОЛА
Флуконазол
Интраконазол
Гризеофульвин
Флуцитозин
Скопление вирусных
частиц и их
высвобождение
Синтез РНК и ДНК
Синтез неструктурных
белков
Синтез структурных
белков
ИНГИБИТОРЫ
ВИЧ-ПРОТЕАЗЫ
Сахинавир
Ритонавир
УГНЕТАЮЩИЕ ПРОНИК-
НОВЕНИЕ ВИРУСА В КЛЕТКУ
Амантадин
у-глобулин
Противовирусные
средства
УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ
НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Ацикловир
Ганцикловир
Идоксуридин
Трибавирин
Фоскарнет
Зидовудин
Грибковые инфекции (микозы) могут быть поверхностны-
ми или системными. Системные микозы обычно развиваются
при различных приобретенных иммунодефицитах (например,
при СПИДе, при проведении противоопухолевой и глюкокор-
тикоидной терапии). В настоящее время существует неболь-
шое количество эффективных противогрибковых средств (по-
казаны в левой части рисунка). Препаратом выбора при тяжё-
лых формах системных микозов (опасных для жизни) является
высоко токсичный полиеновый антибиотик амфотерицин. Ам-
фотерицин взаимодействует (на рисунке показано в виде )
с эргостеролом (Е), входящим в состав мембран грибковых
клеток, в результате чего в них образуются поры, через кото-
рые происходит потеря содержимого грибковых клеток (/"<>).
Амфотерицин оказывает избирательное противогрибковое дей-
ствие, так как в клетках человека основным стероидом являет-
ся холестерин, а не эргостерол, как в грибковых клетках. Флу-
цитозин — это менее токсичное, чем амфотерицин, противо-
грибковое средство. Однако этот препарат обладает ограничен-
ным спектром противогрибковой активности, и к нему быстро
развивается резистентность грибков. Флуцитозин в грибковых
клетках (но не в клетках человека) превращается во фторура-
цил (Э), который угнетает синтез грибковой ДНК (см. главу
43). Производные имидазола (на рисунке слева) обладают ши-
роким спектром противогрибкового действия, их используют в
основном местно. Механизм противогрибкового действия ими-
дазолов связан с угнетением синтеза эргостерола в мембранах
грибковых клеток. Производные триазола — это новые проти-
вогрибковые средства, имеющие структурное сходство с ими-
дазолами, но обладающие более широким спектром проти-
вогрибкового действия. Триазолы оказывают меньше побоч-
ных эффектов, так как избирательно угнетают ланостерол -
а-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола.
При некоторых формах грибковых заболеваний кожи и осо-
бенно ногтей в течение нескольких месяцев перорально при-
меняют гризеофульвин. Механизм противогрибкового действия
гризеофульвина связан с его взаимодействием с микротубуляр-
ной системой грибковых клеток.
Вирусы — это внутриклеточные паразиты, которые не име-
ют независимого метаболизма и могут размножаться только в
живых клетках хозяина. Так как процессы репликации вирусов
тесно связаны с метаболизмом клеток хозяина, то очень слож-
но создать лекарственные средства, оказывающие избиратель-
ное противовирусное действие. Поэтому основой борьбы с ви-
русными инфекциями (например, с полиомиелитом, оспой,
жёлтой лихорадкой, корью, паротитом, коревой краснухой)
является вакцинация. Вместе с тем в настоящее время синте-
зировано небольшое количество эффективных противовирус-
ных средств (в правой части рисунка), но их использование в
клинике весьма ограничено. Некоторые из них применяют при
тяжёлых вирусных заболеваниях (например, при герпетичес-
кой инфекции). Репликация вирусов осуществляется в несколь-
ко этапов (показано в правой части рисунка). Проникновение
вирусов в клетки угнетают амантадин (мидантан) и у-глобулин,
большинство противовирусных средств (в правой части рисун-
ка в центре) нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов (и
достаточно часто нуклеиновых кислот человека), так как явля-
ются аналогами нуклеозидов. Новые противовирусные средства,
особенно ацикловир (один из наиболее часто используемых пре-
паратов), оказывают относительно избирательное противови-
русное действие, так как становятся активными только после
их фосфорилирования преимущественно вирусными фермен-
тами. Зидовудин, диданозин и зальцнтабии являются высоко ток-
сичными противовирусными средствами для лечения СПИДа.
Однако к этим средствам быстро развивается резистентность
вирусов иммунодефицита, поэтому необходима срочная разра-
ботка новых эффективных противовирусных препаратов. При
репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) под вли-
янием протеазы происходит превращение полипептидных пред-
шественников в зрелые вирусоспецифические белки (одним из
таких белков-ферментов является обратная транскриптаза). Ин-
гибиторы «ВИЧ протеазы» (показаны в правой части рисунка
снизу) угнетают репликацию вируса иммунодефицита челове-
ка in vitro, в комбинации с другими противовирусными сред-
ствами (например, азидотимидином) дают весьма обнадежива-
ющие результаты при СПИДе. Противовирусным действием
обладает лейкоцитарный а-интерферон, который в настоящее
время может быть получен рекомбинантным путем. Его при-
меняют внутримышечно при хроническом персистирующем
гепатите В и С.
86
Грибковые инфекции
Известно три группы грибков, патогенных для человека.
1.	Плесени (филаментные грибы) растут как длинные фила-
менты и образуют мицелий. Примерами этих грибков являют-
ся дерматофиты и Aspergillus fumigatus. Дерматофиты получили
своё название за способность переваривать кератин. Они вы-
зывают поражение кожи, ногтей, волос. Aspergillus fumigatus
вызывают лёгочный и диссеминированный аспергиллёз.
2.	Истинные дрожжевые грибки — это грибки круглой и
овальной формы. К ним относятся, например, Cryptococcus
neoformans, которые могут вызывать развитие менингита и
пневмонии (обычно при иммунодефицитах).
3.	Дрожжеподобные грибки похожи на дрожжевые, но могут
образовывать длинные, не ветвящиеся филаменты. Наиболь-
шее значение имеют Candida albicans, которые являются есте-
ственными комменсалами и находятся в кишечнике, ротовой
полости, влагалище. Эти грибки вызывают стоматиты, вагини-
ты, эндокардиты и септицемию (часто с фатальным исходом).
Полиеновые антибиотики
Амфотерицин обладает широким спектром противогрибко-
вой активности, его используют при потенциально опасных
(часто фатальных) системных инфекциях, вызванных Aspergillus,
Candida ablicans, Cryptococcus neoformans. Препарат плохо вса-
сывается при пероральном применении, поэтому его вводят
внутривенно или эндолюмбально (при грибковом поражении
центральной нервной системы). При применении препарата
часто отмечаются побочные э4)фекты; повышение температу-
ры тела, озноб и тошнота. При длительном использовании ам-
фотерицина развивается поражение почек, которое обратимо,
если замечено в ранней стадии. Нистатин высоко токсичен при
парентеральном введении. Препарат используют при кандидо-
микозе кожи (в виде крема и мази) и слизистых (леденцы, ваги-
нальные суппозитории). Кандидоз слизистой полости рта и
глотки является одним из наиболее частых симптомов СПИДа,
а также проявлением дисбактериоза при применении антибио-
тиков широкого спектра действия, противоопухолевой и глю-
кокортикоидной терапии.
Флуцитозин
Флуцитозин применяют перорально и внутривенно. Препа-
рат активен только в отношении дрожжевых грибков, его ис-
пользуют при системном кандидозе и криптококковых инфек-
циях. К флуцитозину часто развивается толерантность гриб-
ков, поэтому его комбинируют с амфотерицином. Флуцитозин
и амфотерицин являются синергистами; их комбинация эф-
фективна при криптококковом менингите.
Производные имидазола
Производные имидазола являются противогрибковыми сред-
ствами широкого спектра действия. Резистентность грибков к
препаратам этой группы развивается очень редко. Производ-
ные имидазола плохо всасываются из кишечника при перо-
ральном применении (исключение — кетоконазол). Клотрима-
зол, эконазол, миконазол используют местно при дерматомико-
зах и кандидозе кожи и слизистых оболочек. Миконазол вводят
внутривенно при системных микозах при непереносимости
пациентами амфотерицина. Применение миконазола может
привести к развитию тошноты, рвоты, обморока и анафилак-
сии. Кетоконазол хорошо всасывается при пероральном приме-
нении, его используют при местных и системных микозах.
Популярность препарата снизилась, так как было обнаружено,
что он может вызывать некроз печени и угнетение функции
надпочечников.
Производные триазола
Флуконазол применяют перорально и внутривенно при раз-
личных формах поверхностных и системных микозов (но не
при аспергиллёзе). В отличие от кетоконазола флуконазол не
обладает гепатотоксичностью и не угнетает синтез стероидов в
надпочечниках. Итраконазол хорошо всасывается при перораль-
ном применении, эффективен при аспергиллёзе (в отличие от
имидазолов и флуконазола).
Противовирусные средства
Средства, угнетающие проникновение вируса в клетки
Амантадин (мидантан) иногда применяют для профилакти-
ки гриппа А. Основным недостатком препарата является узкий
спектр его противовирусного действия. Для профилактики грип-
па более эффективным является использование противогрип-
позной вакцины.
у-глобулин. Среди человеческих иммуноглобулинов имеют-
ся специфические антитела против поверхностных антигенов
вирусов, которые препятствуют проникновению вируса в клет-
ки хозяина. Инъекционное введение у-глобулина используют
для профилактики гепатита А.
Средства, угнетающие синтез нуклеиновых кислот вируса
Ацикловир (ациклогуанозин, зови раке). Вирусы герпеса (на-
пример, Herpes simplex и Varicella zoster) содержат тимидинки-
назу, которая метаболизирует ацикловир в аниклогуанозинмо-
нофосфат, который затем последовательно фосфорилируется
ферментами клеток хозяина в ациклогуанозинтрифосфат. Ацик-
логуанозинтрифосфат в свою очередь угнетает вирусную ДНК-
пол и меразу и нарушает синтез вирусной ДНК. Избирательность
противовирусного действия ацикловира связана с тем, что ви-
русная тимидинкиназа быстрее клеточной связывается с ацик-
ловиром, а сродство ацикловира к вирусной ДНК-полимсразе
гораздо выше, чем к аналогичному ферменту человека. Ацик-
ловир активен в отношении вируса герпеса, но он не вызывает
полного удаления его из организма. Препарат вводят внутрь,
парентерально и местно, что зависит от локализации и тяжести
вирусной инфекции. Ацикловир широко используют при ге-
нитальном герпесе (вызванном Herpes simplex), а в высоких до-
зах — при опоясывающем лишае (вызванном Varicella zoster).
Эффективным препаратом для лечения герпетической инфек-
ции является также идоксурндин (керецид). Препарат применя-
ют только местно при герпетическом поражении кожи, глаз и
гениталий. Идоксуридин является высоко токсичным препара-
том, поэтому чаще используют другие противовирусные сред-
ства.
Ганцикловир применяют внутривенно. Из-за высокой ток-
сичности (вызывает нейтропению) препарат используют толь-
ко при тяжелой цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Ацик-
ловир при цитомегаловирусной инфекции не эффективен, так
как ЦМВ не продуцирует тимидин киназу, активирующую ацик-
ловир.
Трибавирин (рибавирин) эффективен при лихорадке Ласса,
тяжёлой аденовирусной инфекции.
Зидовудин (З-азидо-З-диокситимидин, азидотимидин) акти-
вен в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), по-
этому его применяют (перорально) при СПИДе. В клетках орга-
низма зидовудин активируется последовательным фосфорили-
рованием до моно-, ди- и трифосфатов. Активная форма пре-
парата ингибирует обратную транскриптазу, нарушая синтез
вирусной ДНК. Сродство зидовудина к обратной транскрипта-
зе вируса в 100 раз выше, чем к ДНК-полимеразе человека.
Зидовудин встраивается в молекулу вирусной ДНК, прерывая
дальнейший её рост, так как не содержит в своей структуре 3-
гидроксильную группу и не может образовывать 3’-5’-фосфо-
диэстеразную связь с нуклеотидами. В среднем через 12-18
месяцев от начала применения препарата к зидовудину разви-
ваемся резистентность ВИЧ. Некоторые пациенты тяжело пе-
реносят серьёзные побочные эффекты препарата — такие, как
анемию, нейтропению, тошноту, головную боль.
Дцданозин (ДДЛ) и зальцитабнн (ДДЦ) — это новые сред-
ства для лечения СПИДа, являющиеся ингибиторами обрат-
ной транскриптазы.
87
41. Противопаразитарные средства
I. Противоглистные препараты
Кишемиые
нематоды
Аскариды
Анкилостомы
Власоглавы
Мебендазол
Пирантел 
Левамиэол
Пиперазин
Внекишечные
нематоды
Филярии
Ивермектин
Диэтилкарбамазин
Нарушение полимеризации
О
CI-канал
ji-тубулин
ОО
Н-холино-
рецепторы
Мембраны мышечных клеток
гельминтов
' О
Паразитизм — это форма взаимоотношений между организ-
мами разных видов, при которой один (паразит) использует
другого (хозяина) в качестве источника питания или среды оби-
тания. К паразитам обычно относят простейших и гельминтов,
хотя многие микроорганизмы (например, бактерии) также мож-
но рассматривать в качестве паразитов. Простейшие и гель-
минты являются типичными эукариотами и имеют сложный
цикл развития. В Великобритании встречается только несколь-
ко видов паразитов (например, круглые черви, лямблии). Па-
разитарные инвазии наиболее широко распространены в усло-
виях жаркого и влажного климата (в тропиках и субтропиках),
который обеспечивает оптимальную среду для развития личи-
нок паразитов и их промежуточных хозяев (например, кома-
ров). Распространению паразитарных заболеваний способству-
ют также плохая санитария, переутомление и недостаточное
питание населения. Паразитарные инвазии отмечаются в сред-
нем у одной тысячи миллионов людей. В борьбе с паразитар-
ными заболеваниями важную роль играет применение проти-
вопаразитарных средств, вместе с тем используют и другие ме-
тоды. В частности, для уничтожения промежуточных хозяев
паразитов применяют инсектициды, проводят осушение боло-
тистых мест.
Гельминты (черви) бывают круглые (нематоды) (на рисунке
слева) и плоские (цестоды и трематоды) (на рисунке справа).
Нервная система гельминтов значительно отличается от нервной
системы позвоночных, что является основой избирательного
влияния на гельминты большинства противоглистных средств.
Мускулатура круглых червей имеет как тормозные, так и воз-
буждающие нервно-мышечные синапсы, медиаторами которых
являются ацетилхолин (действует на н-холинорецепторы не-
рвно-мышечных синапсов) и у-аминомасляная кислота (ГАМК).
Пирантел (комбантрин) и левамизол (декарис) (в центральной
части рисунка слева) стимулируют н-холинорецепторы нервно-
мышечных синапсов гельминтов, вызывая спастический пара-
лич их мускулатуры, что приводит к удалению гельминтов из
организма. Ивермектин (новое противоглистное средство, при-
меняемое при различных нематодозах) усиливает ГАМК-срги-
ческое торможение в нервно-мышечных синапсах круглых чер-
вей, а пиперазин является агонистом ГАМК. Эти противоглис-
тные средства вызывают паралич мускулатуры круглых червей.
ГАМК-ергические средства неэффективны в отношении тре-
матод и цестод, так как у плоских червей нет периферических
ГАМК-ергических нейронов. Празнквантель — высоко эффек-
тивное противоглистное средство, вызывающее мышечное со-
кращение и спастический паралич паразитов, увеличивая при-
ток ионов кальция в мышцы червей. Некоторые антигельмин-
тные средства (в частности, производные бензимидазола) вли-
яют на биохимические процессы гельминтов. Так, например,
мебендазол (вермокс) (в левой части рисунка в центре) связы-
вает р-тубулин и блокирует передвижение секреторных гранул
и других органелл в мышечных клетках круглых червей. Меха-
низм действия некоторых противоглистных средств неясен, на-
пример, дитразина (диэтилкарбамазина) — препарата, приме-
няемого при лимфатическом филяриатозе.
88
Нематодозы (инвазии круглыми червями)
Аскаридоз (инвазия Ascaris lumbricoides) отмечается в сред-
нем у 25% всего населения. Аскариды — это круглые черви
длиной от 10 до 30 см. Наиболее широко аскаридоз распрост-
ранён среди населения субтропической зоны, особенно в мес-
тах с плохой санитарией. Основными средствами для лечения
аскаридоза являются мебендазол (вермокс), левамизол (декарис)
и пирантел (комбантрин). При аскаридозе эффективен также
пиперазин, однако при его использовании возможно появление
рвоты и диареи.
Анкилостомцдозы — это кишечные гельминтозы, возбудите-
лями которых являются Ancylostoma duodenale и Necator
americanus. Эти небольшие круглые черви (длиной около 1 см)
присасываются к слизистой оболочке кишечника и питаются
кровью хозяина. Ан килостом идозы являются частой причиной
развития железодефицитной анемии у жителей тропической и
субтропической зоны. При этих гельминтозах эффективны ме-
бендазол и пирантел.
Стронгилоцдоз. Возбудителями этого кишечного гельминто-
за являются маленькие круглые черви длиной около 2 мм
(Strongyloides stereo rails). Стронгилоидофз встречается достаточ-
но часто и в основном протекает бессимптомно. При этом гель-
минтозе применяют тиабендазол и альбендазол.
Энтеробиоз — это кишечный гельминтоз, вызываемый ост-
рицами (Enterobius vermicularis) — круглыми червями длиной
около I см. Энтеробиоз встречается достаточно часто, особен-
но у детей. Основным симптомом энтеробиоза является кож-
ный зуд в области заднего прохода, который возникает вслед-
ствие раздражения кожи перианалъной области, где самки ос-
триц откладывают яйца. Самозаражение происходит в основ-
ном через руки, загрязнённые яйцами гельминтов в результате
расчёсывания кожи. Высоко эффективными средствами для
лечения энтеробиоза являются мебендазол и пирантел, которые
используют обычно всей семьей.
Трнхоцефалез. Возбудителем этого кишечного гельминтоза
является власоглав (Trichuris trichiauria). Трнхоцефалез часто от-
мечается в сочетании с аскаридозом и анкилостомидозами. В
основном отмечается лёгкое или бессимптомное течение этого
гельминтоза. При трихоцефалезе наиболее активен мебендазол,
применение пирантела эффекта не даёт.
Филярнатозы. В организме человека паразитируют как взрос-
лые, так и личиночные формы филярий. В организм человека
эти гельминты попадают при укусах кровососущих насекомых.
Взрослые филярии могут паразитировать в организме человека
длительное время (в течение многих лет). Тяжесть заболевания
зависит от числа взрослых гельминтов в организме хозяина.
Лимфатические филярнатозы — это гельминтозы с преиму-
щественным поражением лимфатической системы, возбудите-
лями которых являются Wuchereria bancrofti, Brugia malayi и Brugia
timori, попадающие в организм человека при укусе комаром.
Взрослые гельминты паразитируют в лимфатических сосудах и
узлах, что приводит к развитию патологических изменений в
лимфатической системе и появлению слоновости (в обегрук-
тивной стадии гельминтоза). Лимфатические филярнатозы наи-
более широко распространены среди населения Китая, Индии
и Индонезии (всего в мире насчитывается около 90 миллионов
людей, заражённых этими гельминтами). Возбудителем онхо-
церкоза является Onchocerca volvulus. Этот гельминтоз встреча-
ется в основном в Африке и Центральной Америке. Заражение
человека происходит преимущественно в районе водоёмов (по
берегам рек, ручьёв, где размножаются мошки) при укусе чёрной
мошкой. Погибшие микрофилярии вызывают хронический зуд
кожи, а при проникновении паразитов в глаза развивается по-
ражение роговицы (паннус) и даже слепота (речная слепота).
Основными средствами для лечения филяриатозов являются
дитразин (диэтилкарбамазин) и иверниктин. При онхоцеркозе
в течение многих лет используют дитразин, который активен
только в отношении личиночных форм микрофилярий (на
взрослые формы паразита препарат не действует). Механизм
антигельминтного действия дитразина неясен. В процессе ле-
чения в результате гибели микрофилярий может отмечаться обо-
стрение заболевания с развитием тяжёлых осложнений, одним
из которых является поражение глаз. В настоящее время препа-
ратом выбора при онхоцеркозе является ивермектин, применение
которого вызывает менее выраженное обострение заболевания.
Возбудителями токсокароза являются личиночные формы
Тахосага canis и Toxocara cati. Заражение людей (преимущественно
детей) происходит при проглатывании яиц паразитов с пищей
и водой, загрязнённых испражнениями собак или кошек. Вы-
шедшие из яиц личинки с током крови попадают в различные
органы и ткани (в том числе в глаза), где погибшие паразиты
образуют специфические гранулемы. При токсокарозе возможны
тяжёлые поражения глаз с развитием слепоты. Для лечения
токсокароза используют дитразин, который вызывает гибель
паразитов в крови, но не действует на инкапсулированные
формы гельминта в тканях.
Трематодезы
Шистосомоз (бильгарциоз) — инвазия, вызываемая шисто-
сомами. Эти трематоды поражают мочевыводящие пути
(Schistosoma haematobium) и кишечник (Schistosoma mansoni и
Schistosoma japonicum). Промежуточным хозяином гельминтов
является водяная улитка (моллюск). Из поражённого моллюс-
ка в воду выделяются церкарии гельминтов. Проникновение
гельминтов в организм человека (преимущественно детей млад-
шего возраста) происходит при купании в заражённых водо-
ёмах. При шистосомозе применяют празнквантель, который
эффективен при всех видах трематодозов (кроме фасциолёза,
инвазии гельминтом Fasciola hepatica).
Цестодозы (инвазии плоскими червями)
Тениарннхоз и тениоз возникают в результате употребления
в пищу плохо обработанного мяса (говядины или свинины),
инфицированного личинками (циститерками, финнами) соот-
ветственно Taenia saginata и Taenia solium. В тонком кишечнике
человека из циститерков выделяются сколексы (головки цеп-
ня), которые прикрепляются к стенке кишечника. Затем про-
исходит образование самооплодотворяюшихся члеников. Дли-
на ленточных червей может достигать 5-10 метров. Эти гель-
минтозы часто не вызывают яркой симптоматики. При упот-
реблении в пищу недостаточно термически обработанной рыбы,
содержащей личинки ленточного червя Diphyllobothrium latum,
возникает дифиллоботриоз. Наиболее эффективным средством
для лечения цестодозов является празнквантель.
Противоглистные (антигельминтные) средства
Производные бензимидазола (например, мебендазол и аль-
бендазол) обладают широким спектром противоглистного дей-
ствия, особенно эффективны при кишечных нематодозах. Пре-
параты применяют перорально, они вызывают небольшое ко-
личество побочных эффектов, так как плохо всасываются из
кишечника (обладают низкой биодоступностью).
Пирантел является миорелаксантом деполяризующего дей-
ствия и антихолинестеразным средством, поэтому вызывает спа-
стический паралич мускулатуры круглых червей (остриц, аска-
рид, анкилостом). Избирательность противоглистного действия
препарата связана с тем, что его применяют перорально, а из
кишечника он практически не всасывается. Основными по-
бочными эффектами пирантела являются желудочно-кишеч-
ные расстройства. При нематодозах эффективен также левами-
зол, действие которого сходно с эффектами пирантела.
Ивермектин связывается с ГАМК-рецепторами нервно-мы-
шечных синапсов гельминтов (в 100 раз активнее, чем с синап-
сами позвоночных) и вызывает паралич их мускулатуры, уси-
ливая ГАМК-ергическое торможение. Вместе с тем недавно было
показано, что ивермектин активирует глутаматзависимые хлор-
ные каналы, которые обнаружены только у беспозвоночных.
Препарат не эффективен в отношении цестод и трематод, так
как мембраны их мышечных клеток не имеют участков для
связывания ивермектина. Ивермектин вызывает гибель личи-
ночных форм Onchocerca volvulus, но не влияет на взрослые
формы этого гельминта. Препарат используют перорально при
энтеробиозе, аскаридозе и стронгилоидозе. Побочные эффек-
ты при его применении выражены незначительно. При онхо-
церкозе ивермектин применяют однократно через каждые 6-
12 месяцев, однако полного удаления гельминтов из организма
человека препарат не вызывает.
При трсматодозах и цестодозах (но нс нематодозах) высоко
эффективен празинквантель. Препарат применяют перорально,
он не вызывает серьёзных побочных эффектов. Празнквантель
увеличивает проницаемость мембран мышечных клеток гель-
минтов для Са2+, что приводит к развитию спастического па-
ралича мускулатуры червей и пассивному выведению их из орга-
низма хозяина. Вместе с тем препарат вызывает повреждение
поверхностной оболочки гельминтов, что способствует разру-
шению паразитов.
89
42. Противопаразитарные средства.
II. Противопротозойные препараты
Малярия
Виды плазмодия
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium malariae
Plasmodium ovale
(редко)
Месяцы-год
Гематошиэотропные
средства
МЕДЛЕННО*
ДЕЙСТВУЮЩИЕ
“ • > Прогуанил
Пириметамин
БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ
** • - ^Хлорохин +
- . _ ^Аефлохин \
Галофантрин \ t
Хинин ▼ \*
Острый приступ малярии
Печень	.	Кровь
Преэритроцитарная	Эритоцитарная стадия
или тканевая стадия	I
Амёбная дизентерия
Метронидазол
Дилаксонид
Лямблиоз
Метронидазол
Трихомоноз
Метронидазол
Пневмоцистоз
Ко-тримоксазол
Пентамидин
Лейшманиоз
Стибоглюконат
Трипаносомоз
Сурамин

Одной из наиболее серьёзных протозойных инфекций явля-
ется малярия. Несмотря на то, что в Европе и Северной Аме-
рике нет эндемий данного заболевания, существует опасность
заражения малярией при путешествиях в зоны её распростра-
нения. Риск заражения малярией существенно снижает про-
филактическое применение противомалярийных препаратов.
Однако резистентность Plasmodium falciparum ко многим про-
тивомалярийным средствам создаёт опасность заражения путе-
шественников малярией даже при применении профилакти-
ческих препаратов. К сожалению, не существует эффективных
профилактических средств и при других протозойных инфек-
циях (например, при лямблиозе).
Возбудителями малярии являются четыре вида плазмодия (в
верхней части рисунка слева), которые проводят часть жизнен-
ного цикла в организме самки малярийного комара (Anopheles
mosquito}. При укусе комаром в организм человека попадают
спорозоиты, которые с током крови поступают в печень, где
размножаются и превращаются в тканевые шизонты. Это пре-
эритроцитная или первичнотканевая стадия болезни (в левой
части рисунка). Через 15—16 дней шизонты разрываются и из
них выделяются (>=>) тысячи мерозоитов ф, которые внедря-
ются в эритроциты, что даёт начало эритроцитарной стадии
болезни (в правой части рисунка). При малярии, вызванной
Р. vivax и Р. ovale (но не Р. falciparum}, в печени в течение дли-
тельного времени (нескольких месяцев или лет) происходит
бессимптомное повторение циклов развития плазмодия (пара-
эритроцитарные формы плазмодия), что обуславливает появ-
ление рецидивов заболевания (ф).
Многие противомалярийные средства влияют на эритроци-
тарные шизонты (гематошиэотропные средства). Быстро дей-
ствующие гематошиэотропные средства (хлорохин, хинин, меф-
лохин и галофантрнн) используют для купирования приступов
малярии. Прогуанил является медленнодействующим противо-
малярийным препаратом, поэтому его применяют для профи-
лактики малярии. Хлорохин и мефлохин используют как для
лечения, так и для профилактики малярии (хинин для профи-
лактики нс используют, так как он высокотоксичный). Прима-
хин является гистошизотропным средством. Его применяют
после устранения клинических проявлений малярии хинином
или хлорохином для уничтожения параэритроцитарных форм
плазмодия в печени (для радикального лечения малярии).
90
Гематошизотропные средства (медленнодействующие)
Прогуания и пириметамин являются эффективными гемато-
шизотропными средствами, однако их действие развивается
слишком медленно, поэтому для купирования острых присту-
пов малярии их не используют. Прогуанил применяют для про-
филактики малярии обычно в комбинации с хлорохином. Фан-
сидар (комбинированный препарат пириметамина с сульфа-
доксином) используют после применения хинина при маля-
рии, вызванной Pfalciparum. Малоприм (комбинированный
препарат пириметамина с диафенилсульфоном) в сочетании с
хлорохином иногда используют для профилактики малярии,
возбудителями которой являются резистентные к хлорохину
штаммы P.falciparum, Сульфадоксин и диафенилсульфон
(дапсон) имеют такую же направленность действия, что и пи-
риметамин, но влияют на другие звенья синтеза фолатов (см.
главу 37).
Механизм действия. Пириметамин и активный метаболит про-
гуанила (циклогуанил) являются антагонистами фолатов. Они
угнетают образование тетрагидрофолиевой кислоты, ингиби-
руя дигидрофолатредуктазу, в результате чего нарушается син-
тез ДНК и деление клеток. Сродство этих препаратов к дигид-
рофолатредуктазе плазмодиев в 1000 раз выше, чем к фермен-
там человека, с чем и связана избирательность их действия в
отношении возбудителей малярии (сравните с действием ме-
тотрексата; см. главу 43).
Гемотошизотропные средства (быстродействующие)
Хлорохин обычно устраняет малярийную лихорадку в тече-
ние 24-48 часов. Препарат используют при малярии, вызван-
ной Р. vivax и Р. ovale, однако он не действует на параэритро-
цитарные формы плазмодиев, поэтому после его применения
необходимо курсовое введение примахина. Следует отметить,
что возбудители тропической малярии (Р. falciparum) в боль-
шинстве районов мира приобрели резистентность к хлорохину,
поэтому его не следует использовать при этом виде малярии.
Хлорохин применяют в основном перорально, но при тяжёлом
состоянии пациентов его можно вводить и внутривенно.
Механизм действия. Внутри поражённого эритроцита плаз-
модии вначале превращают гемоглобин в гем (феррипротопор-
фирин IX), являющийся токсичным для паразита. В дальней-
шем под действием гем-полимеразы плазмодиев происходит
преобразование гема в нетоксичный гемазоин. Хлорохин и хи-
нин проникают внутрь чувствительных к ним плазмодиев и
ингибирует гем-полимеразу, что приводит к накоплению гема,
вызывающего разрушение мембран паразитов и их гибель.
Побочные эффекты. При профилактическом применении про-
тивомалярийных средств в малых дозах побочные эффекты от-
мечаются крайне редко. В высоких дозах противомалярийные
средства (при лечении малярии) могут вызвать тошноту, рвоту,
диарею, кожные сыпи и иногда психозы. Длительное примене-
ние препаратов в больших дозах может привести к необрати-
мому повреждению сетчатки глаз.
Хинин, лифлохин, галофантрнн используют при тропической
малярии (вызванной Р. falciparum). При необходимости (напри-
мер, при бессознательном состоянии пациентов) хинин можно
вводить внутривенно. Препарат применяют в виде курсов про-
должительностью семь дней. При резистентности плазмодиев
к хинину применяют фансидар или тетрациклин (при неэф-
фективности фансидара). Мефлохин и галофантрин являются
более активными и менее токсичными противомалярийными
средствами, чем хинин, поэтому их используют для монотера-
пии заболевания.
К побочным эффектам хинина относятся: боль в животе, тош-
нота, головная боль, нарушение зрения и аллергические реак-
ции. Мефлохин может привести к развитию нервно-психичес-
ких нарушений. Механизм действия хинина, мефлохина и га-
лофантрина неизвестен.
Гистошизотропные средства
Примахин является наиболее эффективным противомалярий-
ным средством, так как он уничтожает параэритроцитарные
формы Р. vivax и P.ovale в печени. Однако препарат не эффек-
тивен для лечения острых приступов малярии, так как оказы-
вает слабое воздействие на эритроцитарных шизонтов. Меха-
низм действия примахина неизвестен. Считают, что поврежде-
ние паразита вызывают активные метаболиты вещества, обла-
дающие окислительной активностью. При наследственном де-
фиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы примахин может выз-
вать гемолиз эритроцитов, поэтому до начала лечения
препаратом необходимо определить активность глюкозо-6-фос-
фатдегидрогеназы в крови.
Побочные эффекты примахина включают тошноту, рвоту, уг-
нетение костномозгового кроветворения и гемолитическую
анемию.
Амёбная дизентерия
Entamoeba histolitica вызывает развитие амёбиаза. При ост-
рой амёбной дизентерии (но не при бессимптомном цистоно-
сительстве) используют метронидазол (см. главу 37). Для борь-
бы с цистоносительством используют дилоксанида фуроат.
Лямблиоз
Лямблии (Giardia iamb На) — это простейшие, паразитирую-
щие в желудочно-кишечном тракте и вызывающие развитие
метеоризма и диареи. При лямблиозе эффективен метронидазол.
Трихомоноз
Trichomonas vaginalis вызывает развитие трихомонадного ва-
гинита и уретрита (у обоих сексуальных партнёров). Эффек-
тивным средством лечения этого заболевания является метро-
нидазол.
Пневмоцистоз
Pneumocystis carinii — это микроорганизмы, которые, вероят-
но, попадают в организм человека в раннем возрасте и нахо-
дятся в неактивном состоянии в лёгких. При иммунодепрессии
(например, при СПИДе, применении глюкокортикоидов и им-
мунодепрессантов) Pneumocystis carinii могут вызвать разлитие
интерстициальной пневмонии. При пневмоцистной пневмонии
применяют ко-тримоксазол (см. главу 37) или пентамидин па-
рентерально или ингаляционно. Механизм действия пентами-
дина неизвестен. Препарат имеет много побочных эффектов, в
том числе тяжелых.
Лейшманиоз
Лейшмании — это внутриклеточные простейшие, которые по-
падают в организм человека при укусе москитов. Различают
кожный и висцеральный (кала-азар) лейшманиоз. Основным
средством для лечения лейшманиоза является стибоглюконат.
Стибоглюконат — это органическое соединение пятивалент-
ной сурьмы, которое взаимодействует с тиоловыми группами и
уменьшает образование АТФ в организме паразитов. Препара-
тами второго ряда при лейшманиозе являются пентамидии и
амфотерицин (см. главу 40).
Трипаносомоз
Переносчиком африканского трипаносомоза (сонной болез-
ни) является муха Це-Це, а возбудителями — Trypanosoma
gambiense или Trypanosoma rhodesiense. В первой стадии трипа-
носомоза эффективен сурамин, который уничтожает паразитов
в крови и лимфатических узлах, однако механизм действия
препарата неизвестен. Сурамин не проникает через гематоэн-
цефалический барьер, поэтому не эффективен во второй (ге-
матоэнцефалитной) стадии при появлении неврологической
симптоматики.
91
43. Противоопухолевые средства
Инактивирующие ДНК
Прокарбазин
Алкилирующие средства
Мустин
Циклофосфамид
Хлорбутин
Цисплатин
Доксорубицин
Дактиномицин
Блеомицин
Стероидные гормоны
Гпюкортикоиды
Эстрогены
Антиэстрогены
Андрогены
Антибиотики
(ферменты, гормоны)
Противоопухолевые
средства практически
не действуют на клетки
в состоянии покоя
Многие противоопухо-
левые средства
являются
циклоспецифичными
(фаэонеспецифичными)
Основной целью лечения онкологических больных является
радикальное удаление опухолей, а при невозможности ради-
кального лечения — проведение паллиативной терапии. Кроме
хирургического и лучевого лечения локализованных опухолей
при распространении опухолевого процесса на другие органы
используют системное введение противоопухолевых средств,
Лекарственные средства, применяемые при злокачественных
новообразованиях, угнетают процессы пролиферации опухоле-
вых клеток. К сожалению, противоопухолевые средства оказы-
вают токсическое действие не только на опухолевые клетки, но
и на активно пролиферирующие нормальные клетки организ-
ма (особенно клетки костного мозга, эпителия желудочно-ки-
шечного тракта и волосяных фолликулов). Избирательность ци-
тостатического действия противоопухолевых средств в отно-
шении злокачественных опухолей связана с тем, что число ак-
тивно делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше,
чем в здоровых тканях организма.
Противоопухолевые средства классифицируют в зависимос-
ти от характера их действия на синтез макромолекул опухоле-
вых клеток (в верхней части рисунка). Некоторые противоопу-
холевые средства эффективны только в определённых фазах
клеточного цикла (фазоспецифичные средства, в левой части
рисунка), тогда как другие активны в течение всего клеточного
цикла (циклоспецифичные или фазонеспецифичные средства; в
правой части рисунка).
Алкилирующие средства (в верхней части рисунка справа)
легко образуют ковалентные связи. Они взаимодействуют с мо-
лекулами ДНК, образуя перекрёстные мостики («сшивки») внут-
ри двойной спирали ДНК, что приводит к угнетению процес-
сов деления клеток. В качестве противоопухолевых средств
широко используют некоторые антибиотики (вырабатываемые
различными видами лучистых грибков (Streptomyces)), которые
также взаимодействуют с молекулами ДНК опухолевых клеток
(в центре правой части рисунка). Некоторые противоопухоле-
вые средства нарушают синтез ДНК в клетках опухолей (в вер-
хней части рисунка слева). Подобным механизмом действия
обладают анти метаболиты, угнетающие синтез пуриновых и
пиримидиновых оснований. В эту группу противоопухолевых
средств относится, например, антагонист фолиевой кислоты
метотрексат. Алкалоиды барвинка (в нижней части рисунка
слева) обладают антимитотической активностью, так как угне-
тают образование веретена деления клеток опухоли, связыва-
ясь с микротубулярными белками. Для лечения злокачествен-
ных новообразований используют и лекарственные средства
других групп (например, прокарбазин). Достаточно часто при-
меняют стероидные гормоны и антигормональные средства. При
некоторых видах опухолей (например, при болезни Ходжкина)
комбинированное применение противоопухолевых средств яв-
ляется более эффективным, чем использование отдельных пре-
паратов.
Применение противоопухолевых средств сопровождается по-
явлением неприятных и даже опасных для жизни побочных эф-
фектов. Некоторые антибластомныс препараты обладают спе-
цифическим токсическим действием. К общим побочным эф-
фектам многих противоопухолевых средств относятся: тошно-
та, рвота (выраженность этих эффектов уменьшают антиэме-
тики — такие, как мстеразин, дексаметазон и ондансетрон),
изъязвление слизистой оболочки полости рта и жслудочно-
92
кишечного тракта, диарея, аллопеция (выпадение волос), мие-
лодепрессия (угнетение костномозгового кроветворения — од-
ного или нескольких ростков). Лейкопения увеличивает риск
присоединения инфекционных осложнений; тромбоцитопения
способствует появлению кровотечений, а уменьшение образо-
вания эритроцитов приводит к развитию анемии. Угнетения
костномозгового кроветворения не вызывают только винкрис-
тин и блеомицин.
Комбинированное применение противоопухолевых
средств
Обычно при злокачественных новообразованиях использу-
ют чередование комбинаций противоопухолевых средств, что
является более эффективным, чем длительное применение од-
ного препарата. Рациональным является комбинированное при-
менение противоопухолевых препаратов с разными побочны-
ми эффектами и неодинаковыми механизмами действия, что
позволяет увеличить противоопухолевую активность без повы-
шения токсичности. Так, например, комбинированное приме-
нение мустина (дегранола), винкристина, прокарбазина и пред-
низолона (МОПП) при лимфогранулематозе (болезни Ходж-
кина) вызывает ремиссию у 80% пациентов, в то время как
использование отдельных противоопухолевых препаратов спо-
собствует развитию ремиссии менее чем у 40% пациентов.
Избирательность действия противоопухолевых средств
Противоопухолевые средства обладают слабой избиратель-
ностью действия в отношении опухолевых клеток. Благоприят-
ный эффект противоопухолевой терапии отмечается при более
быстром восстановлении активности клеток костного мозга, чем
клеток злокачественных новообразований после применения
противоопухолевых средств, так как повторное введение про-
тивоопухолевых средств (вызывающих гибель опухолевых кле-
ток и исчезновение опухоли) проводится только после восста-
новления активности клеток костного мозга. Эффективность
химиотерапии варьирует от «излечения» (например, при ост-
ром лимфобластном лейкозе у детей) до полной устойчивости
опухали к противоопухолевым препаратам (например, при раке
толстого кишечника).
Алкилирующие средства
При проведении химиотерапии злокачественных опухолей
широко используют алкилирующие средства. Длительное при-
менение этих препаратов часто вызывает нарушение гаметоге-
неза, что в большинстве случаев приводит к развитию беспло-
дия. Применение алкилирующих противоопухолевых средств
сопровождается увеличением частоты возникновения острых
нелимфоцитарных лейкозов. Циклофосфамцд метаболизирует-
ся в печени с образованием нескольких активных метаболитов.
Один из метаболитов, акролеин, может вызывать развитие ге-
моррагического цистита (достаточно серьёзного осложнения).
Для устранения токсического влияния препарата на мочевой
пузырь внутривенно вводят уропротектор 2-меркаптоэтан-суль-
фонат натрия (МЕСНА), который связывает акролеин. Цикло-
фосфамид используют при различных видах злокачественных
новообразований, обычно в комбинации с другими противо-
опухолевыми средствами. Хлорбутин (хлорамбуцил) применя-
ют перорально. Однако в настоящее время его используют ред-
ко (заменяя другими алкилирующими противоопухолевыми
средствами) из-за выраженных побочных эффектов препарата.
Мусгин (дегранол) вводят внутривенно при лимфогранулематозе.
Это очень токсичный препарат, вызывающий сильную рвоту.
Противоопухолевые антибиотики
Доксорубицин является одним из наиболее эффективных про-
тивоопухолевых препаратов, его используют при острых лей-
козах, лимфомах и истинных (солидных) опухолях. Доксору-
бицин является производным антрациклина. Препарат может
внедряться между соседними парами оснований ДНК (интер-
каляция ДНК), что приводит к угнетению синтеза ДНК и РНК.
Вместе с тем доксорубицин, вероятно, ингибирует топоизоме-
разу-11 и/или вызывает образование свободных радикалов. При-
менение препарата в высоких дозах сопровождается развитием
кардиотоксических эффектов, вероятно, за счёт образования
свободных радикалов кислорода, которые из-за недостаточно-
го содержания в миокарде каталазы не инактивируются и вы-
зывают повреждение сердечной мышцы.
Алкалоиды барвинка
Виикристин используют при остром лимфобластном лейкозе,
лимфомах, и некоторых истинных опухолях. Препарат оказы-
вает выраженное нейротоксическое действие. Винбластин ис-
пользуют при лимфомах и тестикулярных тератомах. Он вызы-
вает более выраженное угнетение костномозгового кроветво-
рения, чем винкристин, но обладает меньшим нейротоксичес-
ким действием.
Антиметаболиты
Антагонисты фолиевой кислоты. Метотрексат конкурентно ин-
гибирует дигидрофолатредуктазу и угнетает образование тетра-
гидрофолиевой кислоты и её коферментной формы — мети-
лен-тетрагидрофолиевой кислоты, которые необходимы для пре-
вращения дезоксиуридиловой кислоты (дезоксиуридин-5-мо-
нофосфата) в тимидиловую кислоту. Метотрексат нарушает
процессы клеточного деления, так как активно размножающим-
ся клеткам для синтеза ДНК необходимо повышенное количе-
ство дезокситимидилата. Препарат используют при остром лим-
фобластном лейкозе, лимфомах и некоторых истинных опухолях.
Антагонисты пиримидина. Фторурацил в клетках опухоли пре-
вращается в 5-фтор-2-дезоксиуридиловую кислоту, которая ин-
гибирует тимидилсинтетазу (фермент, катализирующий превра-
щение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую). Уменьше-
ние образования тимидиловой кислоты приводит к наруше-
нию синтеза ДНК. Фторурацил вводят преимущественно внут-
ривенно при истинных опухолях, особенно при раке молочной
железы. Фторурацил является препаратом выбора при раке тол-
стого кишечника с метастазами. Цитарабин применяют при
острых лейкозах и лимфомах.
Антагонисты пурина нарушают синтез пуриновых нуклеоти-
дов, но механизм их действия неясен. Меркаптопурин исполь-
зуют для поддерживающей терапии при остром лейкозе.
Гормоны
Глюкокортикоиды (например, преднизолон) угнетают про-
цессы деления клеток, влияя на синтез ДНК. Эти гормоны
широко используют в комплексной терапии лейкозов, а также
при лимфомах и раке молочной железы. Половые гормоны и их
антагонисты. Рост некоторых злокачественных новообразова-
ний (особенно опухолей молочной и предстательной желёз)
частично зависит от гормонального фона. К регрессии гормо-
нозависимых опухолей может привести удаление некоторых эн-
докринных желёз (например, орхидэктомия при раке предста-
тельной железы), применение гормонов с противоположным
действием или антигормональных препаратов. Тамоксифен яв-
ляется антагонистом эстрогенов. Препарат широко использу-
ют при раке молочной железы с метастазами у женщин в мено-
паузе. При раке предстательной железы применяют аналоги го-
надотропин-рилизинг гормона (например, бусерелин), так как
они вызывают меньше побочных эффектов, чем фосфэстрол
(стильбэстрол). Длительное применение бусерелина сопровож-
дается парадоксальным угнетением секреции лютеинизирую-
щего гормона, что приводит к уменьшению высвобождения
тестостерона. Однако противоопухолевый эффект гормоноте-
рапии носит временный характер, так как в опухолевой ткани
преобладают гормононезависимые клетки.
В ряде случаев при злокачественных новообразованиях ис-
пользуют иммунодепрессанты (например, циклоспорин и азати-
оприн). Эти средства в основном применяют для предупрежде-
ния отторжения тканей после трансплантации органов, а так-
же при коллагенозах и других аутоиммунных заболеваниях.
Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин; пре-
парат относится к пептидным антибиотикам, подавляет про-
лиферацию Т-лимфоцитов. Важным отличием циклоспорина
от цитостатиков является незначительное угнетение костномоз-
гового кроветворения, однако он оказывает нефротоксическое
действие. Механизм цитостатического действия азатиоприна
связан с угнетением синтеза инозиновой кислоты, являющей-
ся предшественником адениловой и гуаниловой кислот, что при-
водит к нарушению обмена нуклеиновых кислот. Препарат
широко применяют в комбинации с преднизолоном. Иммуно-
депрессивным действием обладают ыюкокортикоиды, они вли-
яют в основном на активность полиморфно-ядерных клеток и
макрофагов.
93
44. Отравления лекарственными веществами
Определение кон-
центрации в кроши
Парацетамол
Железо
Соли лития
Салицилаты
Метанол
Теофиллин
Дигоксин
Салицилаты
Многие противо-
элиптические
средства
Салицилаты
Соли лития
Метанол
Теофиллин
Барбитураты
Ко-проксамол (комбинированный препарат парацетамола с
декстропропоксифеном), парацетамол и трициклические анти-
депрессанты — это наиболее доступные лекарственные сред-
ства, отравление которыми может привести к летальному исхо-
ду. Наиболее частой причиной смертельных исходов является
отравление окисью углерода (выхлопным газом автомобилей).
Нередко отмечаются отравления двумя и более лекарственны-
ми веществами, причем около 50% всех случаев отравлений
связаны с приёмом алкоголя. Наиболее часто сознательные
отравления лекарственными веществами являются попытками
покончить жизнь самоубийством (суицидальными попытками),
от которых погибает в среднем 3000 человек в год. Лекарствен-
ные отравления в структуре внутрибольничной смертности па-
циентов составляют не более 1%. Случайные отравления ле-
карственными веществами и бытовыми ядохимикатами встре-
чаются в основном у детей (преимущественно до 5 лет). При
лекарственных отравлениях первоначально проводят быстрый,
но тщательный клинический осмотр пациентов и оценивают
их состояние (показано в верхней части рисунка). При этом
исключают другие возможные причины развития комы и нару-
шения общего состояния пациентов (например, травму голо-
вы, эпилепсию, сахарный диабет). В большинстве случаев при
лекарственных отравлениях необходимо проведение только об-
щих поддерживающих мероприятий. При оказании неотложной
помощи при лекарственных отравлениях определение концен-
трации токсического вещества в крови требуется относительно
редко. Однако при отравлении некоторыми лекарственными
средствами (показаны в верхней части рисунка справа) общее
состояние пациентов может не соответствовать тяжести отрав-
ления, поэтому для выбора адекватных способов элиминации
яда из организма (в нижней части рисунка в центре) и специ-
фических антидотов (в левой части рисунка) необходимо опре-
делить содержание этих веществ в плазме крови.
Всасывание лекарственных веществ из желудочно-кишечного
тракта может быть уменьшено путём зондового промывания же-
лудка или рвоты, вызванной назначением рвотных средств (на-
пример, сиропа ипекакуаны). Раннее промывание желудка спо-
собствует уменьшению содержания яда в организме. Обычно
промывание желудка проводят, если с момента отравления про-
шло не более 4 часов, иногда — до 10 часов (например, при
отравлении трициклическими соединениями или другими ве-
ществами, которые медленно эвакуируются из желудка), при
отравлении аспирином промывание желудка проводят, даже если
с момента отравления прошло 24 часа. Для уменьшения всасы-
вания токсических веществ из кишечника часто применяют
активированный уголь. При тяжелых отравлениях лекарствен-
ными веществами используют специальные приёмы ускорения
элиминации вдов из организма (например, гемодиализ, гемо-
перфузию и др.; показаны в нижней части рисунка).
94
Уменьшение всасывания токсических веществ
Рвота. Применение сиропа ипекакуаны (рвотного корня)
вызывает развитие рвоты у 90% пациентов в течение 30 минут
после приёма препарата. Рвотные средства назначают преиму-
щественно детям (находящимся в сознании), так как зондовое
промывание желудка является для них крайне неприятной про-
цедурой.
Более эффективным является зондовое промывание желудка,
особенно у пациентов, находящихся в бессознательном состо-
янии. С этой целью в желудок вводят зонд, через который осу-
ществляют 3-4-кратное промывание желудка 300-600 мл воды.
При бессознательном состоянии пациентов осуществляют ин-
тубацию трахеи. Активированный уголь (в среднем 50 г) при-
меняют только в том случае, если не планируют пероральное
введение антидотов (так как активированный уголь адсорбиру-
ет антидоты так же хорошо, как и токсические вещества). При
отравлении едкими и горючими (например, бензином) веще-
ствами промывание желудка противопоказано.
Активированный уголь — это мелкий пористый порошок чёр-
ного цвета, обладающий большой адсорбирующей поверхнос-
тью (1000 м2/г’). Активированный уголь адсорбирует на своей
поверхности многие лекарственные вещества (кроме препара-
тов железа, лития, едких веществ и органических растворите-
лей). 10 грамм активированного угля адсорбирует в среднем 1
грамм лекарственных веществ.
Усиление элиминации токсических веществ
Усиление элиминации токсических веществ ускоряет выз-
доровление пациентов при отравлениях, однако нет достаточ-
ных доказательств, что при этом снижается смертность паци-
ентов (кроме пациентов, находящихся в тяжёлом коматозном
состоянии).
Повторное применение активированного угля. Повторное пе-
роральное применение активированного угля является безопас-
ной и эффективной процедурой и может повысить эффектив-
ность зондового промывания желудка.
Щелочной диурез. При внутривенном введении натрия гид-
рокарбоната (NaHCO3) происходит сдвиг pH мочи в щелочную
сторону (pH 7,5-8,5). В щелочной среде усиливается иониза-
ция слабых кислот (например, аспирина) в просвете почечных
канальцев, что приводит к уменьшению их реабсорбции. В свою
очередь сдвиг pH мочи в кислую сторону может быть полезен
при отравлении щелочными веществами (например, амфета-
мином). Форсированный щелочной диурез вызывают внутри-
венным введением больших объёмов жидкости с NaHCO3, од-
нако эта процедура является опасной, поэтому в настоящее
время практически не применяется.
Гемодиализ и гемоперфузия — это инвазивные манипуляции,
требующие катетеризации артерий и вен (обычно на руках) для
обеспечения временного экстракорпоральною кровообращения.
При гемодиализе лекарственные вещества проходят по гради-
енту концентраций через диализную мембрану и переходят в
диализную жидкость. При гемоперфузии кровь проходит через
колонку с активированным углем или смолой, где происходит
адсорбция токсических веществ. Проведение этих манипуляций
сопровождается высоким риском развития различных ослож-
нений (например, кровотечений, воздушной эмболии, поврежде-
ния периферических сосудов, инфекционных осложнений).
Отравление аспирином
Отравление салицилатами проявляется звоном в ушах, одыш-
кой и повышением потоотделения. При тяжёлом отравлении
салицилатами возможно развитие коматозного состояния. Вме-
сте с тем отмечаются нарушения кислотно-основного состоя-
ния организма, так как салицилаты, стимулируя дыхательный
центр, вызывают развитие респираторного алкалоза, а вслед-
ствие разобщения окислительного фосфорилирования — мета-
болический ацидоз. При отравлении салицилатами необходи-
мо определить их содержание в плазме крови, а также концен-
трацию электролитов, О2 и СО2. В период до 24 часов с момента
отравления проводят зондовое промывание желудка, после чего
вводят активированный уголь. При тяжёлом отравлении сали-
цилатами (при их концентрации в плазме крови выше 50 мг/л'1)
необходимо внутривенное введение NaHCO3 для сдвига pH мочи
в щелочную сторону. При угрожающих жизни состояниях при-
меняют гемодиализ.
Отравление парацетамолом
Отравление парацетамолом может протекать бессимптомно
или характеризоваться появлением тошноты и рвоты, но через
48-72 ч отравление даже небольшим количеством препарата
(около 10 г, 20-30 таблеток) может привести к развитию не-
кроза печени. Парацетамол метаболизируется преимуществен-
но путём конъюгации в печени, однако при использовании
препарата в высоких дозах эти процессы нарушаются, и пара-
цетамол начинает окисляться в токсичный хинон (N-ацетил-
бензохинонимин). Хинон инактивируется путём конъюгации с
глютатионом, но применение парацетамола в высоких дозах
приводит к истощению запасов глютатиона, в результате хи-
нон ковалентно связывается с тиоловыми группами клеточных
белков, что приводит к их гибели. Ацетилцистеин (внутривен-
но, перорально) и метионин (перорально) — это антидоты, спо-
собные спасти жизнь пациентам в случаях отравления параце-
тамолом, так как они усиливают синтез в печени глютатиона.
При передозировке парацетамола необходимо немедленно оп-
ределить концентрацию парацетамола в плазме крови для того,
чтобы рассчитать необходимые дозы антидотов. Если с момен-
та отравления парацетамолом прошло не более 4 часов, то про-
водят зондовое промывание желудка. Необходимость приме-
нения специфических противоядий определяется по номограмме
в зависимости от концентрации препарата в крови (с этой це-
лью на номограмме соединяют точки, соответствующие кон-
центрации парацетамола 200 мг/л'1 через 4 часа и 30 мг/л 1
через 15 часов с момента передозировки). Использование но-
мограммы позволяет выбрать наиболее эффективную тактику
лечения отравления парацетамолом, так как номограмма пост-
роена на основе изучения различных результатов лечения. Обыч-
но антидототерапию проводят, если концентрация парацета-
мола в крови выше «линии-200» на номограмме. При отравле-
нии парацетамолом на фоне применения веществ, вызываю-
щих индукцию микросомальных ферментов печени (например,
алкоголя), риск неблагоприятного исхода отравления увеличи-
вается. Таким пациентам антидототерапию проводят, если кон-
центрация препарата в крови выше «линии-100» на номограм-
ме (линии, образующейся при соединении точек, соответству-
ющих концентрации парацетамола в крови 100 мг/л 1 через 4
часа и 15 мг/л’1 через 15 часов после передозировки препара-
та). В течение первых 4 часов после отравления парацетамолом
концентрация препарата в крови не отражает тяжести состоя-
ния, так как всасывание препарата из кишечника ещё продол-
жается. В течение 8 часов с момента отравления препаратом
внутривенно вводят ацстилцистеин (наиболее эффективный
антидот при отравлении парацетамолом). Побочные эффекты
ацетил цистеина (в том числе развитие анафилактических реак-
ций) отмечаются у 15% пациентов.
Отравление опиоидами
Отравление опиоидами характеризуется развитием комы, су-
жением зрачков и угнетением дыхания. Специфическим анти-
дотом опиоидов является налоксон. При отравлении опиоида-
ми налоксон вводят внутривенно до нормализации дыхания.
Налоксон необходимо вводить продолжительно, так как его
период полуэлиминации меньше, чем опиоидов, поэтому пос-
ле прекращения введения налоксона признаки отравления мо-
гут вновь проявиться. Следует отметить, что применение на-
локсона может вызвать развитие абстинентного синдрома у
опийных наркоманов.
Отравление трициклическими антидепрессантами
Токсические проявления передозировки трициклических ан-
тидепрессантов связаны в основном с их центральным антихо-
линергическим (угнетение дыхания, депрессия, галлюцинации,
судороги) и кардиотоксическим действием. При отравлении эти-
ми препаратами обычно необходимо наблюдение за пациента-
ми и проведение обычных дезинтоксикационных мероприятий,
а также дача кислорода для устранения гипоксии. Из-за атро-
пиноподобного эффекта антидепрессантов при их передози-
ровке часто возникает синусовая тахикардия. Удлинение ком-
плекса QRS на ЭКГ (хин иди но подобный эффект) является
опасным признаком, предшествующим появлению судорог, при
которых используют диазепам (сибазон, реланиум) или хлор-
метиазол.
95
45. Побочное действие лекарств
Реакции IV типа
Т-клеточные
(замедленные)
Пенициллины
Цефалоспорины
Местные анестетики
Дифенин
Реакции II типа
цитоксические
Гемолитическая
анемия
Пенициллины
Хинидин
Метилдофа
Агранулоцитоз
Карбимазол
Клозапин
Т ромбоцитопения
Хинцдин
Гепарин
Точно установить частоту возникновения побочного (неже-
лательного) действия лекарственных веществ достаточно сложно.
Вместе с тем известно, что около 5% случаев неотложной гос-
питализации пациентов связано с развитием побочных эффек-
тов лекарственных препаратов. Появление нежелательных эф-
фектов лекарств отмечается в среднем у 20% пациентов, нахо-
дящихся на стационарном лечении. Побочные эффекты лекар-
ственных веществ редко носят угрожающий для жизни харак-
тер, однако около 0,5-1% смертности пациентов, находящихся
на стационарном лечении, в большей или меньшей степени
связаны с нежелательным действием лекарств. Большинство
побочных эффектов лекарственных веществ подразделяются на
дозозависимые и позонезависимые. Побойные эффекты лекарств,
развитие которых ис зависит от дозы, встречаются относитель-
но редко и обычно имеют иммунную основу. Так. например,
известны лекарственные вещества, обладающие тератогенным
(появление врожденных уродств) и канцерогенным (появление
опухолей) действием. Некоторые лекарства при длительном при-
менении приводят к развитию адаптивных изменений в организ-
ме, прекращение их введения вызывает появление синдрома
отмены (например, отмена бензодиазепинов приводит к развитию
бессонницы и тревожного состояния, отмена глюкокортикои-
дов может вызвать острую надпочечниковую недостаточность).
Развитие побочных эффектов, зависящих от дозы лекарствен-
ного вещества (А типа), является предсказуемым, так как свя-
зано с усилением основных (например, развитие гипоглике-
мии при введении инсулина и кровотечений при введении ге-
парина) или нежелательных эффектов лекарств (например, уг-
нетение дыхания при введении морфина). Дозозависимые по-
бочные эффекты чаще всего встречаются при применении ле-
карственных веществ с небольшим различием между терапев-
тической и токсической дозой (т.е. с малым терапевтическим
индексом = LD50/ED50), кривая зависимости эффект-доза ко-
торых имеет большой угол наклона. К лекарственным веще-
ствам с низким терапевтическим индексом относятся антико-
агулянты, гипогликемические средства, дигоксин, противоарит-
мические препараты, аминогликозиды, ксантины, противоопухо-
левые средства и иммунодепрессанты. Развитие дозозависимых
побочных реакций обычно связано с превышением дозы лекар-
ственных веществ или с изменением их фармакокинетики (на-
пример, при нарушении элиминации лекарств при почечной
недостаточности). В 10-20% случаев развитие нежелательных
эффектов фармакотерапии является результатом взаимодействия
лекарственных веществ, что особенно часто наблюдается у па-
циентов пожилого возраста, которые чаще получают большое
количество лекарственных препаратов для лечения различных
заболеваний.
Побочные эффекты, развитие которых не зависит от дозы
лекарственных веществ (В типа, идиосинкразия), отмечаются
относительно редко, однако их появление не является пред-
сказуемым и нередко сопровождается смертностью пациентов
(в отличие от дозозависимых побочных эффектов). Лекарствен-
ная аллергия может проявляться в виде реакций гиперчувстви-
тельности (с I по IV типы; показаны на рисунке), другие виды
дозонезависимых побочных эффектов классифицировать слож-
но. Самым опасным проявлением лекарственной аллергии яв-
ляется анафилактический шок, при котором может отмечаться
гибель пациентов.
Дозозависимые побочные эффекты (А типа)
Фармакокинетические нарушения
Имеются особенности элиминации лекарств у различных па-
циентов. Уменьшение элиминации лекарственных веществ из
организма с развитием их побочных эффектов отмечается при
различных генетических нарушениях (например, при наслед-
ственном дефиците псевдохолинэстеразы дитилин вызывает дли-
тельное апноэ; см. главу 4). При заболеваниях почек возможно
развитие кумуляции и токсических эффектов лекарственных
веществ, выделяющихся из организма путём гломерулярной
фильтрации или секреции в канальцах почек (например, ди-
гоксина, амфотерицина, каптоприла, гентамицина и других
аминогликозидов).
Взаимодействие лекарств
Взаимодействие лекарственных веществ — это изменение
действия одного лекарства под влиянием другого. Взаимодей-
ствие лекарственных веществ может быть фармакодинамичес-
ким и фармакокинетическим. Наиболее часто нежелательные
эффекты вследствие взаимодействия лекарств отмечаются при
96
совместном применении лекарственных веществ, имеющих
малую широту терапевтического действия.
Фармакодинамическое взаимодействие
Наиболее часто встречается фармакодинамическое взаимо-
действие лекарственных веществ, которое обычно имеет про-
стой механизм. Лекарственные вещества со сходными эффек-
тами (синергисты) могут усиливать действие друг друга (на-
пример, бензодиазепины и алкоголь при совместном примене-
нии оказывают аддитивное действие и могут вызвать выражен-
ное угнетение ЦНС). Напротив, некоторые лекарственные ве-
щества, являясь антагонистами, оказывают противоположное
действие (например, применение р-адреноблокаторов снижает
эффективность p-адреномиметиков (и теофиллина) при брон-
хиальной астме, что может привести к развитию тяжёлого при-
ступа бронхоспазма даже со смертельным исходом).
Фармакокинетическое взаимодействие
Абсорбция. Абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного
тракта могут изменять лекарственные вещества, увеличивающие
(например, метоклопрамид) и уменьшающие (например, атро-
пин) скорость опорожнения желудка. Антибактериальные сред-
ства могут нарушать кишечно-печёночную циркуляцию перо-
ральных контрацептивов (особенно препаратов, содержащих ма-
лые дозы эстрогенов), что в ряде случаев приводит к наступле-
нию нежелательной беременности (антибиотики уничтожают
нормальную микрофлору кишечника, уменьшая высвобождение
стероидных гормонов из конъюгатов, выделяющихся с жёлчью).
Распределение. Многие вещества, циркулирующие в крови в
связанной с альбуминами форме, могут вытесняться из этой
связи другими лекарственными веществами. Обычно способ-
ность некоторых лекарственных соединений вытеснять другие
лекарственные вещества из связи с белками плазмы крови имеет
небольшое практическое значение, так как повышенная кон-
центрация свободных лекарственных веществ быстро снижает-
ся за счёт их элиминации из организма. Это явление может
иметь значение для действия некоторых лекарственных веществ
(например, варфарина, дифенина, толбутамида), которые свя-
зываются с белками плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм. Индукция ферментов печени некоторыми ле-
карственными средствами (например, дифснином, фенобарби-
талом, карбамазепином, рифампицином) может привести к
уменьшению активности других лекарственных веществ, разру-
шающихся при участии этих ферментов (например, варфари-
на). Ингибиторы микросомальных (ферментов печени (напри-
мер, циметидин), напротив, потенцируют эффект варфарина и
могут вызвать интоксикацию дифенином и теофиллином.
Выделение. Транспорт лекарственных веществ в проксималь-
ных канальцах почек может осуществляться одними и теми же
транспортными системами. Так, например, пробенецид конку-
рентно снижает экскрецию пенициллинов. Тиазидовые и пет-
левые диуретики понижают реабсорбцию Na+. вызывая ком-
пенсаторное увеличение реабсорбции одновалентных ионов в
проксимальных канальцах почек. Это может способствовать
накоплению в организме солей лития и развитию интоксика-
ции этими соединениями. Комбинированное применение ка-
ли йсберегающих диуретиков с препаратами калия и ингибито-
рами ангиотензинпревращающего фермента может привести к
развитию гиперкалиемии.
Дрэонезависимые побочные эффекты
Лекарственные вещества могут вызывать развитие реакций
гиперчувствительиости (лекарственной аллергии), в основе ко-
торых лежат иммунологические реакции. Выраженными анти-
генными свойствами обладают крупномолекулярные лекарствен-
ные вещества (например, вакцины, инсулин, декстраны), низ-
комолекулярные вещества антигенной активности не имеют.
Однако в организме некоторых пациентов лекарственные ве-
щества или их метаболиты играют роль гаптенов, соединяясь с
белками тканей с образованием антигенного комплекса. По-
ступление антигенов в организм индуцирует синтез специфи-
ческих антител, что в дальнейшем приводит к развитию реак-
ций гиперчувствительности (например, кожных сыпей, анафи-
лактического шока). Несмотря на то, что появление лекарствен-
ной аллергии предсказать невозможно, аллергические реакции
к лекарственным веществам чаще отмечаются у пациентов,
имеющих в анамнезе различные аллергические заболевания
(например, поллиноз, бронхиальную астму, экзему).
Анафилактические реакции
(реакции гиперчувствительности I типа)
При анафилактических реакциях лекарственные вещества
взаимодействуют с IgE, фиксированными на поверхности туч-
ных клеток и базофилов, приводя к высвобождению гистамина
и других медиаторов. К лекарственным веществам (показаны в
правой части рисунка сверху), которые наиболее часто вызы-
вают развитие анафилактических реакций, относятся пеницил-
лины. С введением пенициллинов связано около 75% случаев
гибели пациентов при анафилактическом шоке. Некоторые ле-
карственные препараты (например, рентгеноконтрастные сред-
ства) могут вызвать развитие анафилактоидных реакций (реак-
ций, напоминающих анафилаксию) даже при первом приме-
нении.
Нарушения системы крови. Проявлениями реакций гиперчув-
ствительиости II или цитотоксического типа (в нижней части
рисунка слева) к лекарствам могут быть различные нарушения
системы крови. Лекарственные вещества (гаптены) связывают-
ся с мембранами клеток крови, образуя комплексные антиге-
ны. Циркулирующие антитела (IgM и IgG) взаимодействуют с
антигенными комплексами, приводя к активации системы ком-
племента и лизису клеток крови. Развитие нарушений системы
крови при введении некоторых лекарственных препаратов мож-
но предсказать. Так, например, многие противоопухолевые
препараты могут угнетать костномозговое кроветворение, а
некоторые лекарственные средства (например, примахин) при
дефиците гл юкозо-6-фосфат-де гидрогена jbi — вызывать раз-
витие гемолитической анемии.
Некоторые лекарственные вещества вызывают развитие ре-
акций гиперчувствительности III или иммунокомплексного типа
(в нижней части рисунка справа), при которых в кровеносном
русле образуются комплексы антител (IgG) с антигенами (гап-
тенами, связанными с белками организма). Иммунные комп-
лексы остаются в системе кровообращения, вызывая актива-
цию фагоцитов и системы комплемента, что приводит к разви-
тию воспаления и повреждению эндотелия капилляров. Осо-
бенно серьёзные последствия отмечаются при повреждении
иммунными комплексами сосудов жизненно важных органов
(например, почек). При аллергических реакциях III типа воз-
можно появление лихорадки, артритов, кожной сыпи и лим-
фаденопатии.
Дерматиты. Лекарственные вещества (в верхней части ри-
сунка слева) могут вызывать развитие различных дерматитов,
некоторые из которых опасны для жизни (например, иногда
отмечается развитие токсического эпидермального некролиза,
при котором погибает 35% пациентов). В механизме возникно-
вения реакций гиперчувствительности IV или замедленного типа
участвуют сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые взаи-
модействуют с клетками-мишенями (КМ), вызывая развитие
воспалительной реакции. При нанесении антигенов на кожу
(например, антибиотиков в виде мази) возможно развитие ме-
стной аллергической реакции в виде отека и покраснения кожи
(экземоподобная реакция).
Тератогенность
Применение некоторых лекарственных веществ в первом три-
местре беременности вызывает нарушение развития плода (те-
ратогенное действие). Так как большинство лекарственных ве-
ществ хорошо проходят через плацентарный барьер, то их нс
следует применять во время беременности. Тератогенный эф-
фект могут вызывать алкоголь (алкогольный синдром плода),
противоопухолевые препараты, варфарин (множественные
врождённые дефекты), тетрациклины (нарушают формирова-
ние скелета), вальпроаты, карбамазепин (дефекты нервной си-
стемы) и другие противоэпилептические средства.
Канцерогенность
Лекарственные вещества очень редко обладают канцероген-
ным действием (вызывают развитие опухолей), так как фарма-
цевтическая индустрия препятствует появлению на рынке та-
ких препаратов. Механизм канцерогенного действия лекарствен-
ных веществ обычно неизвестен. Вместе с тем отмечено, что
применение иммунодепрессантов (например, азатиоприна и
преднизолона) сопровождается увеличением частоты развития
лимфом, а введение алкилирующих противоопухолевых средств
(например, циклофосфамида) может привести к развитию не-
лимфоидного лейкоза, активируя «ген токсичности».
97
Е-вариант этой книги
создан исключительно
с целью личного
временного
ознакомления!
Не для продажи и
какого-либо
распространения III
Сканировано и создано
Рас-Трансмар
rus. transmarine@mail.ru
Не для продажи!!!
Предметный указатель
а-адреномиметики 24-27
а-адренорецепторы 21, 25
а-интерферон 86
а-адреноблокаторы 24—27, 36, 37
Р-адреноблокаторы 21
р-адреномиметики 24, 25, 27, 36-39, 40, 41, 55
у-глобулин 86, 87
G-белки 9
Helicobacter pylori 30, 31
NMDA-рецепторы 51
абортивные средства 75
абсорбция (лекарств) 12, 13, 97
агонисты рецепторов 8
агонисты дофамина 58, 59
аденозин 41
адреналин 20, 21, 25, 27, 28
адреноблокаторы 25
адренорецепторы 20, 21, 25
азапропазон 71
азатиоприн 93
азитромицин 85
азлоциллин 83
акарбоза 79
акромегалия 59
АКТГ (кортикотропин) 73
алкалоиды барвинка 92, 93
алкилирующие средства 92, 93
алкоголь 50, 68, 69
аллергические реакции 28, 29
аллопуринол 71
алфентанил 53
альдостерон 72
альпразолам 55
альтеплаза 45
амантадин 58, 59, 87
амёбная дизентерия 91
а мето каин 16
амидарон 41
амикацин 85
амилорид 35
аминогликозиды 19, 84, 85
аминокислоты-медиаторы 50, 51
амитриптилин 54, 55
амлодипин 37, 39
амоксиклав 83
амоксициллин 82, 83
анальгетики 53, 64, 65, 70, 71
анаприлин 77
анафилаксия 28, 96, 97
ангиотензин 36, 37
андрогены 74, 75
анестезин 16
анионообменные смолы 47
анистреплаза 45
антагонисты витамина К 44, 45
антагонисты дофамина 33, 53, 58, 60, 61, 66, 67
антагонисты кальция 36, 39
антагонисты Нз-гистаминовых рецепторов 30, 31
антагонисты пиримидина 93
антагонисты пурина 93
антагонисты рецепторов 10, II
антагонисты фолиевой кислоты 93
антациды 30,31
антибактериальная терапия 31, 80—85, 92, 93
антигистаминные средства 28-31, 57, 66, 67
антидепрессанты 54, 55, 57, 62, 63
антидиарей ные средства 32, 33
антикоагулянты 44, 45
антиметаболиты 92, 93
антипсихотические средства 60, 61
антитиреоидные средства 76, 77
антихолинэстеразные средства 18, 19, 22, 23
антиэметики 53, 66, 67
апоморфин 59
аритмии 40,41
артериальная гипертензия 36, 37
артериальные тромбозы 44
аспирин 70,71
астемизол 29
атенолол 39, 77
атеросклероз 46, 47
атракурий 19
атропин 22, 23, 53
ацетазоламид 27, 35
ацетилхолин 18, 19, 21-23, 31, 41, 51
ацетилхолинэстераза 15, 19, 22, 23
ацикловир 86, 87
баклофен 51
барбитураты 51—57, 69
беклометазон 73
бендрофлуазид 35
бензафибрат 47
бензилпенициллин 82, 83
бензодиазепины 51, 53—55, 57, 69, 94
бензокаин 16
бенсеразид 58
бессонница 54, 55
бетагистин 66,67
бетаметазон 73
бетанехол 22,23
бикукуллин 51
бисакодил 33
бициллин 83
блокаторы ангиотензивных рецепторов 37
болезни сердца и сердечная недостаточность 34, 35, 38—43
болезнь Аддисона 72, 73
болезнь движения 66
бронхиальная астма 28, 29
бронходилятаторы 28, 29
бруфен 70, 71
будесонид 33
бупивакаин 16, 17
бупренорфин 65
бусерелин 93
буспирон 54, 55
бутирофеноны 61
В12 гиповитаминоз 48, 49
вазелиновое масло 33
вазодилятаторы 36, 37, 43
вакцины 86
вальпроаты 51, 56, 57
ванкомицин 83
варфарин 44. 45
вегетативная нервная система 20, 21
векуроний 19
99
венлафаксин 63
венозный тромбоз 44
верапамил 39,41
взаимодействие лекарств и рецепторов 10, 11
вигабатрин 56, 57
винбластин 93
винкристин 93
вирус герпеса 86, 87
вирусные инфекции 86, 87
ВИЧ инфекция 86, 87
внутривенное введение лекарств 13
внутримышечное введение лекарств 13
водители ритма 41
вторичные мессенджеры 8, 9, 23, 25, 29, 38, 39, 43, 63
габапентин 56, 57
галламин 19
галлюциногены 68, 69
галоперидол 61
галотан 52, 53
галофантрин 90,91
ГАМК и ГАМК-рецепторы 50, 51, 55, 57, 88
ганглиоблокаторы 23
ганцикловир 87
гастрин 31
гашиш 69
гексаметоний 21
гемфиброзил 47
генетические факторы и метаболизм лекарств 14, 15
гентамицин 84, 85
гепарин 44, 45
героин 65, 69
гидралазин 37
гидрокортизон 72,73
гидроксид алюминия 31
гидроксид магния 31
гидроксикобаламин 48
гиосцин 22, 23, 51, 53, 67
гиперлипидемия 47
гиперпролактинемия 59
гипертиреоидизм 77
гиперхолестеринемия 46,47
гиперхолестеринемия наследственная 46, 47
гипотензивные средства 36, 37
гипотиреоидизм 77
гистамин 28, 29, 31
гистаминовые рецепторы 31
глаукома 26, 27
глибенкламид 79
глицин 50, 51
глутаминовая кислота (глутамат) 50, 51, 57
глюкокортикоиды 32, 33, 72, 73
глюкокортикостероиды 72, 73, 93
гонадорелин 75
гонадотропины 75
гормоны 9, 74, 75
гризеофульвин 86
гуанетидин 27
дегидратация 53
декарис 88, 89
дексаметазон 67, 73
декстропропоксифен 65
депрессия 62, 63
десферал 48
дефероксамин 48
диазепам 53—55
диакарб 27, 35
диаморфин 65, 69
диацил глицерол 9
дигоксин 41-43
диданозин 86, 87
дизопирамид 41
дикаин 16
дилтиазем 39
динорфины 65
дипиридамол 45
дитилин 18, 19
диуретики 34—37, 42
дифенин 56, 57
дихлоралфеназон 55
диэтилкарбамазин 88, 89
добутамин 24, 42, 43
доксазозин 37
доксорубицин 93
домперидон 58, 67
дотиепин 63
дофамин 43, 51, 58-61, 66, 68
дофаминовые рецепторы 61
дроперидол 53
жаропонижающие средства 46, 47
железо и препараты железа 48, 49, 94
желудочно-кишечный тракт 30—33
жёлчные кислоты 32, 33
закись азота 52, 53
зальцитабин 86, 87
зидовудин 86, 87
зондовое промывание желудка 94
зопиклон 54
ИБС 46
ибупрофен 70, 71
ивермектин 88, 89
идоксуридин 87
изониазид 15
изопреналин 25
изофан инсулин 79
изофлуран 52, 53
имипрамин 63
иммуноглобулины 87
иммунодепрессанты 93
ингибиторы АПФ 36, 37, 42, 43
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы 47
ингибиторы карбоангидразы 34,35
ингибиторы МАО 59, 62, 63
ингибиторы фосфодиэстеразы 42,43
ингибиторы холинэстеразы 18, 19, 22, 23
индометацин 71
индукция ферментов 15, 97
инотропные средства 42, 43
инсектициды 23
инсулин-ленте 79
инсулин 78, 79
инсулин-семиленте 79
инсулин-ультраленте 79
интал 29
инфекции 75
ионные каналы 9
ипекакуана 94
ипратропий 29
итраконазол 87
йод 77
каЯиевые каналы 9, 37, 79
кальциевые каналы 8, 9, 37, 39, 41, 43, 56, 57
кальцитонин 76
кандидомикоз 85, 87
каннабис 69
канцерогенное действие 97
канцерогены 97
каолин 33
каптоприл 36, 42, 43
карбамазепин 56, 57, 62
карбахолин 22, 23
карбидопа 58
100
катаракта 27 катехол-О-метилтрансфераза 25 кетамин 53 кислота никотиновая 47 кларитромицин 88 клиренс лекарств 13 клозапин 60» 61 кломифен 75 клоназепам 56, 57 клонидин 24, 36, 69 клофелин 24, 36, 69 кодеин 64, 65 кожная сыпь 66, 67 кокаин 16, 17, 25, 69 колестипол 47 колхицин 71 КОМТ 25 контрацептивы 75 концентрация лекарств в плазме крови 12, 13 ко-проксамол 94 кордарон 41 коронарное шунтирование 39 кортизол 72, 73 кортикотропин 73 ко-тримоксазол 80.81,91 кофеин 50 кривая зависимости эффект-доза 10 курантил 45 курение табака 39, 50, 68, 69	метиддопа 24,37 метилцеллюлоза 33 метоклопрамид 33, 53, 67 метолазон 34 метопролол 39 метотрексат 93 метронидазол 80, 81, 91 метформин 79 мефлохин 90, 91 механизмы действия лекарств 8, 9 миансерин 63 миастения 19 миграин 51 мидазолам 55 мидантан 58, 59, 87 мидриатики 26, 27 мидриаз 26, 27 мизопростол 71 микседема 77 мильринон 42, 43 минералокортикоиды 72, 73 миноксидил 37 миоз 26 мифепристон 75 моклобемид 63 моноаминоксидаза (МАО) 25 морфин 53, 65 мустин 93 м-холиномиметики 22, 23, 26, 29, 32, 53, 58, 59
лактулоза 33 ламотриджин 56, 57 левамизол 88, 89 леводопа 58, 59 левомицетин 84, 85 лейкозы 93 лейшманиоз 91 лекарственные отравления 94, 95 лекарственные средства, применяемые в офтальмологии 26, 27 лидокаин 16, 17, 41 лизурид 59 лиотиронин 77 липопротеины 47 липофильные средства 12 лития препараты 62, 63, 97 лозартан 37 лоперамид 33 лоразепам 53 лофексидин 69 ЛСД 69 лямблиоз 91	м-холинорецепторы 21,22,51 назальный спрей 29 налбуфин 65 налидиксовая кислота 81 налоксон 64, 65 налтрексон 69 напроксен 70, 71 нарушения менструального цикла 67 нарушения системы крови 97 натриевый насос 9 натрия гидрокарбонат 9, 17, 35, 41, 57 нейролептики 60, 61 нейропептиды 51, 64, 65 нематодозы 88, 89 неодикумарин 44, 45 неомицин 85 неостигмин 18, 23 нервно-мышечная проводимость 18, 19 неспецифический язвенный колит 32, 33 нестероидные противовоспалительные средства 70, 71 нетилмицин 85 никотин 21, 22, 50, 68, 69
макролиды 84, 85 малоприм 91 малярия 90, 91 маниакально-депрессивные состояния 63 мания 62, 63 МАО 25 марихуана 69 мебендазол 88, 89 мегалобластическая анемия 48, 49 медиаторы 9 медиаторы ЦНС 50, 51, 55, 65 мезатон 24, 27	нистатин 87 нитразепам 54 нитраты 38, 39 нитроглицерин 38, 39 нитроимидазолы 80, 81 нитропруссид 37 нифедипин 37 норадреналин 20, 21, 25, 41, 51,62, 63 норфлоксацин 81 н-холиномиметики 22, 23 н-холинорецепторы 19, 21, 23, 51
менотрофин 75 меркаптопурин 93 месалазин 33 местеролон 74 местное применение лекарств 13 мерные анестетики 16, 17, 26, 41 местранол 75 метаболизм лекарств 12, 14, 15 метаболизм первичного прохождения 12, 15 метадон 65, 69	общие анестетики 52, 53 оксибупрокаин 16 оксид азота (NO) 37, 39, 50, 51 омепразол 30, 31 ондансетрон 53, 55, 67 опиоиды 33, 53, 63-65, 68, 69 определение интенсивности связывания лекарств с рецептора- ми 10, 11 опухоли 92, 93, 97 осмотические диуретики 34
101
панкреатин 32, 33
панкуроний 19
паразиты 88—91
парасимпатическая нервная система 20-21
парацетамол 70, 71, 94, 95
парентеральное введение лекарств 13
паркинсонизм 58, 59
пенициллины 82, 83, 97
пентазоцин 65
пентамидин 91
пептидные нейромедиаторы 50, 51
пептическая язва 30, 31
период полуэлиминации 13, 54
пернициозная анемия 48, 49
пероральное применение лекарств 13
пероральные контрацептивы 75
перфеназин 61
петидин 65
печень 14, 15
пилокарпин 22, 23, 26, 27
пиперазин 88, 89
пиперациллин 83
пирантел 88,89
пирензепин 30
пиридостигмин 18, 23
пириметамин 91
пироксикам 71
цневмоцистозы 91
побочное действие лекарств 96, 97
подкожное введение лекарств 13
половые гормоны 74, 75, 93
потенциал действия 17, 18, 41
мочегонные средства 34, 35
почечная экскреция 13
празиквантель 88, 89
празозин 25, 37
пралидоксим 23
преднизолон 72, 73
премедикация 52, 53
препараты висмута 30, 31
препараты сенны 33
прилокаин 16, 17
примахин 90, 91
примидон 56, 57
пробенецид 71
проводниковая анестезия 17
прогестерон 75
прогуанил 90, 91
прозерин 18, 23
производные имидазола 86, 87
производные сульфонилмочевины 79
производные хинолона 80, 81
проксиметакаин 16
прометазин 29, 67
пропилтиоурацил 77
пропофол 52, 53
пропранолол 77
простагландины 31, 71, 86
противоаритмические средства 40, 41
противовирусные средства 86, 87
противовоспалительные средства 32, 33, 70, 71
противоглистные средства 88, 89
противогрибковые средства 86, 87
противодиабетические средства 78,79
противомалярийные средства 90, 91
противомикробные средства 19, 80-85
противоопухолевые средства 92, 93
противопаразитарные средства 88-91
противопаркинсонические средства 58, 59
противопоносные средства 32, 33
противорвотные средства 53, 66, 67
противоэпилептические средства 86, 87
протозойные инфекции 88, 90, 91
прохлорперазин 67
процессы нулевого порядка 12
процессы первого порядка 12
псевдохолинэстераза 15, 19
психоз и шизофрения 60, 61
пути введения (лекарств) 13
равновесная константа ассоциации (Кд) 11
ранитидин 31
рвота 53, 66, 67, 94
рвотные средства 53, 66, 67
реакции гиперчувствительности 16, 45, 49, 53, 82, 96, 97
ректальное введение лекарств 13
реланиум 53-55
рефлюкс-эзофагит 31
рецепторы 8-11, 19-23, 25, 50, 51, 55, 61, 64, 65, 76-72
рибавирин 87
рисперидон 61
ритансерин 55
ритмилен 41
рокуроний 19
салметерол 29
сахарный диабет 78, 79
связь лекарственных веществ с альбуминами плазмы крови 12
секреция соляной кислоты 31
селегилин 58
сенильная деменция 51
серотонин (5-НТ) 51, 55, 62, 63, 66, 69
сибазон 53-55
симпатическая нервная система 20, 21, 24, 25
симпатомиметики 24, 25, 43
синдром Золлингера-Эллиссона 31
синдром Стивена-Джонсона 81
сироп ипекакуаны 94
скополамин 22, 23, 51, 53, 67
слабительные средства 32, 33
снотворные средства 54, 55
сосудорасширяющие средства 36, 37, 43
соталол 41
СПИД 86, 87, 91
спинномозговая анестезия 17
спиронолактон 35
средства для ингаляционного наркоза 52, 53
средства для наркоза 52, 53
статины 47
стенокардия 38, 39
стероиды 28, 29, 32, 33, 74, 92, 93
стибоглюконат 91
стильбэстрол 93
стрептокиназа 44, 45
стрептомицин 85
стрихнин 51
стронгилоидоз 89
сублингвальное применение лекарств 13
субстанция Р 51, 64
сукральфат 31
суксаметоний 18, 19
сульпирид 61
сульфаниламиды 80, 81
сульфасалазин 33
сульфин пиразол 71
суматриптан 51
сурамин 91
такрин 51
тамоксифен 75, 93
темазепам 54
теофиллин 29
терапевтический индекс 96
тератогенное действие 97
терфенадин 29
тестостерон 74,75
тетрациклины 84, 85
тиазидовые диуретики 34—37, 42
102
тикарциллин 83 Химоксамин 27 тимолол 27 тинидазол 81 тионамиды 77 тиопентал 52, 53 тиоридазин 61 тиреоидные средства 76, 77 тиреотоксикоз 77 тироксин 77 тканевой активатор плазминогена 45 токсин ботулизма 19 токсическое действие лекарств 15, 23, 48, 53, 57, 63, 69 токсичность фосфорорганических средств 23 токсокариоз 89 толбутамид 79 толерантность 68 тошнота 53, 66, 67 тразодон 63 транквилизаторы 54, 55 трематодозы 88,89 триазолы 86, 87 триамтерсн 35 триамцинолон 73 трибавирин 87 тримепразин 29 триметоприм 80, 81 трипаносомоз (сонная болезнь) 91 трифлуоперазин 61 трихомоноз 91 трициклические антидепрессанты 62, 63, 94, 95 тромболитические средства 44, 45 тропикамид 27 тубокурарин 19, 21	хенодезоксихолиевая кислота 33 химиотерапевтические средства 92, 93 хинидин 41 хинин 90, 91 хлоралгидрат 55 хлорамбуцил 93 хлорамфеникол 84, 85 хлорметиазол 55, 56, 69 хлорохин 90, 91 хлорпромазин 61 хлорфенирамин 29 холестирамин 47 холиномиметики 22, 23 холинорецепторы 21 хромогликат 29 цАМФ 9, 25, 29 цГМФ 38,39 целлюлоза 33 церукал 33, 53, 67 цестодозы 88, 89 цефадроксил 83 цефалоспорины 82, 83 цефтазидим 83 цефтриаксон 83 цефуроксим 83 цианокобаламин 48 цизаприд 33 циклопентолат 27 циклоплегические средства 26 циклоспорин 93 циклофосфамид 93 циметидин 31 циннаризин 67
угнетение активности ферментов 15 уменьшение уровня холестерина в крови 46, 47 урофоллитрофин 75 урсодезоксихолиевая кислота 33	ципрофлоксацин 80, 81 цитарабин 93 цитотоксические средства 92, 93 цитохром Р-450 14, 15 частичные агонисты 10, 11
фармакогенетика 14, 15 фармакодинамика 8 фармакокинетика 8, 12-15 фенбуфен 71 фенелзин 63 фенил бутазон 71 фенилэфрин 24, 27 фенитоин 56, 57 фенобарбитал 56, 57 феноксибензамин 25 феноксиметилпенициллин 83 фенотиазины 57, 61, 66, 67 фентанил 53 ферменты 9 фибраты 47 фибринолитические средства 44, 45 физостигмин 23, 27 филярнатозы 89 флудрокортизон 73 флуклоксациллин 82, 83 флуконазол 87 флумазенил 55 флупентиксол 61 флутоцитозин 86, 87 флуфеназин 61 фосфэстрол 93 фторотан 52, 53 фторурацил 93 фуросемид 35	шизофрения 60, 61 шистосомоз 89 эдрофоний 23 эзофагит 31 экскреция лекарств 12, 13, 34 экскреция лекарств с жёлчью 13 экстаз 69 электросудорожная терапия 62 элиминация лекарств 12, 13, 94, 95 эмболия 44 эмоциональные расстройства 62, 63 эналаприл 43 энкефалины 51, 64, 65 энтонокс 53 энфлуран 52, 53 эпидуральная анестезия 17 эпилепсия 56, 57 эпоетин 49 эритромицин 84, 85 эритропоэтин 49 эстрогены 74, 75 этин ил эстрад иол 75 этосуксимид 56, 57 эфедрин 24 язва (пептическая) 30, 31
103
Scanned & Created by
Russ  Tree
Ш for
Учебное издание
M. Дж. Нил
Наглядная фармакология
Переводчик и редактор
Демидова М.А.
Корректор
Тарковская Е.И.
Техническая группа
Евдокимов С. И.
Рахматулина Г.Е.
Пелипенко О.А.
Слинько С. В.
Байрамов Р.И.
Дементьев Е.Е.
Издательство ГЭОТАР МЕДИЦИНА
119828, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а
Л Р Ne 064871 от 15. 12.96.
Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО «ИНФОРМПОЛИГРАФ».
Подписано в печать 5.04.99. Печать офсетная. Бумага офсетная.
Формат 60x90/8, объем 13 п.л., тираж 5 000 экз., заказ № 145
серия ЭКЗАМЕН НА ОТЛИЧНО
“*"ш НАГЛЯДНАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
НАГЛЯДНАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
•	современная информация по вопросам
общей и частной фармакологии
•	подробные схемы и таблицы
Предназначена
•	студентам медицинских вузов
•	фармакологам
•	врачам