Автор: Дедов И.И. Шестакова М.В.
Теги: заболевания пищеварительной системы болезнь пищеварительного тракта болезни эндокринной системы и обмена веществ медицина эндокринология
ISBN: 978-5-9986-0067-8
Текст
, \: /
tf/ Ш L* M
'■■■;г''х)гд>и“.^-;--,я QVT Jt-GT* i' V4~!.'-:-v^v-^'v
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ:
ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ
ОСЛОЖНЕНИЯ
Под редакцией
академика РАН и РАМН И.И. Дедова,
профессора М.В. Шестаковой
Медицинское информационное агентство
Москва
2011
УДК 616.379-008.64
ББК 54.15
С22
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / Под ред.
С22 И.И. Дедова, М.В. ТПсстаковой. — М.: ООО «Иада їельство «Медицин¬
ское информационное агентство», 2011. — 480 с.: и.л.
ISBN 978-5-9986-0067-8
В руководстве рассматриваются острые и хронические осможнении са¬
харного диабета, которыми определяются прогноз и качество жизни боль¬
ных. К остры.м осложнениям относятся кетоацидотичсская, гипог^інкс.миче-
ская комы, лакта ї-ацидоз и гиперосмолярнос пшергликемичсское состояние,
а к хроническим - диабетические мнкро- и макроаппюпатин (нефропатия,
ретннопагня, синдром диабетической стоны, сердечно-сосуднстгш патоло-
П1я), а также дистальная и автономная нейропап ня.
Авторы анализируют факторы риска сосудисты.\ осложнений диабе¬
та — гиперглнкемию, дислипиде.мию, артериальную гиперпензню и др., дают
рско.мен.тацин ио их .модмфпксщии с точки зрения доказан елыюй мсдидикы.
Кроме того, (Х'всшаются актутыьные проблемы женского и мужского репро¬
дуктивного здоровья при сахарном диабеї е, особенности xnpypj ичсского
лечения больных сахарным диабетом, фармакозкономнческие аспекты этой
паюлопш.
Для эндокринологов, лиабето.'югов, терапевтов, кардиологов, нсфро.чо-
гов и урологов, офтальмологов, гинекологов, педиатров, хирургов, врачей
обшей пракл икн, студентов и аспиран тов.
УДК 616.379-008.64
ББК 54.15
ISBN 978-5-9986-0067-8
€■ Коллектив авторов. 2011
® Оформление. ООО «Издательство
«Медицинское информационное
агенте ! во», 2011
Все врапа защищены. Ппклкаіі часть дан¬
ной КНІЇГИ не может быть посироизпеде-
иа в какой-либі» форме без письменного
разрешения владслі.иев авторских прав.
Дедов Иван Иванович
Академик РАН и РАМН, директор
ФГУ Эндокринологический научный
центр, президент РАМН
Шестакова Марина Владимировна
Доктор медицинских наук, профессор,
директор Института диабета ФГУ
Эндокринологический научный центр
Авторский коллектив
И.И. Дедов — академик РАН и РАМН, директор ФГУ «Эндокрипологиче-
СКЇПІ наз-чный центр», главный спсциалист-уидокринолог Российской Фодс-
рашш.
MJB. Шестакова — д-р мед. паук, профессор, заместитель директора по iia-
>-4uoft работе, директор Института диабета, ФГУ «Эндокринологический на¬
учный центр».
Л А. Аіексапдров — д-р мед. наук, профессор, заведующий лечебно-диагно¬
стическим отдслсішем функциональной кардиологии, ФГУ «Эидокрннологи-
ческїгії научный центр».
Е.Н. Андреева — д-р мед. наук, профессор, заведующая лечебно-днагности-
ческнм отделением эндокринной гинекологии, ФГУ «Эндокринологический
на\'чный центр».
с.в. Боголюбов — канд. мед. наук, врач андролог-уролог лечебно-диаіности-
ческого отделения вспомогательных репродуктивных технологий, ФГУ «Эндо¬
кринологический научный центр».
из. Бондаренко д-р мед. наук, їлавньїй научный сотрудник отделения
интервенционной кардиологии, отдела кардиологии, ФГУ «Эндокринологичс-
сиш научный центр».
И.И. Витязева — канд. мед. паук, врач акушер-гинеколог, заведующая ле¬
чебно-диагностическим отделением вспо.могательпых репродуктивных техно-
ЛОПІЙ, ФГУ «Эндокринолошческий научный центр».
Г.Р. Галстян — д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением диабети¬
ческой стопы, Ф1’У «Эндокринологический Haj'MHbiH центр».
С А. Грачева — научный сотрудник отделения дттабстичсской нефропатии и
гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический научный центр».
О.Р. Григорян — д-р мед, наук, главный научный сотрудник лечебно-диаг¬
ностического отделения эндокринной гинекологии, ФГУ «Эндокринологиче¬
ский научный центр»,
С.А. Дубовский - канд. мед. наук, врач-уролог лсчсбно-диагпостического
отделения апдрологии и урологии, ФГУ «Эндокринологический научный
центр».
Н.В. Зайцева — канд. мед. паук, старший научный сотрудник отделения
диабетшісской нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на-
ч-чный центр».
В.Ю. Калашников — д-р мед. наук, заведующий отделом кардиологии, ФГУ
«Эндокринологический научный центр».
П.Р. Камчатное — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейро¬
хирургии лечебного факультета Российского национального исследователь¬
ского МЄДИТ1ИНСК0Г0 университета им. II.И. Пирогова.
AB'J OpCKHii коллектив
м.в. Кварцхелия — канд. мед, наук, врач-апестсзиолог отделения диабе¬
тической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринолопшеский научный
центр».
И.И. Клефортова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделе¬
ния диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический
научный центр».
Д.Г. Курбатов — д-р мед. наук, профессор, заведующий лечебно-диагно¬
стическим отделением андрологии и урологии, ФГУ «Эндокринологический
научный центр».
С.С. Кухаренко — канд. мед. наук, ведущий на\'чиый сотрудник лечебно-
диаіностическим отделением функциональной кардиологии, ФГУ «Эндокри¬
нологический нау^тый центр».
А.Л. Ларина — научный сотрудник отделения терапии с группой ожирения,
ФГУ «Эндокринологический научный центр».
Ю.Г. Лейтес — врач-эндоскопист отделения хирургаи, ФГУ «Эндокрино¬
логический научный центр».
А.Е. Лвпетухин — канд. мед. наук, вра'г-уролог лечебно-диагностического
отделения андрологии и уро.логии, ФГУ «Эндокринологический научный
центр».
Д.В. Липатов — д-р мед. наук, заведующий лечебно-диагностическим от¬
делением диабетической ретинопатии и офталь.мохирургии, ФГУ «Эндокри¬
нологический научный центр».
М.Ю. Мартынов — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейро¬
хирургии Российского нациоііальноі'о исследовательского медицинского уни¬
верситета им. ІІ.И. Пирогова.
С.Л. Мартынов — щшд. мед. наук, старший наушный сотрудник отделения
диабетической нефропатии и гс.модиализа, ФГУ «Эндокрртнологический на¬
учный центр».
Р.В. Роживанов - канд. мед. наук, старший научный сотрудник лечебно-
диагностического отделения андрологии и уролоіии, ФГУ «Эндокринологи¬
ческий научный центр».
А.С. Северина — канд. .мед. наук, старший научный сотрудник отделения
диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на¬
учный центр».
И.И. Ситкин — канд. мед. наук, ведущий научтый сотрудник отделения
рентгенодиагностики и рентгеновской компьютерной томографии, ФГУ «Эн-
докринолопіческий научный центр».
О.М. Смирнова - д-р viea. наук, профессор, главный научный сотрудник
отделения программного обучения и лечения, ФГУ «Эндокринологический
научный центр».
Е.1\ Старостина — д-р мед. налнс, профессор кафедры эндокринологии фа¬
культета усовершенствования врачей, ГУ Московский областной научно-ис¬
следовательский клинический инстит\^т и.м. М.Ф. Владимирского.
.\вторскт!Й коллектив
О.Ю. Сухарева — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудшік отделения
диабетической нефропатии ті гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на-
\-чный центр».
С.А. Терехин — канд. мед. паук, заведующий кабинетом рентгензндова-
ску.тярной диагностики и лечения, ФГУ «Эндокринологический научный
центр».
А.Ю. Токмакова — д-р .мед. наук, главный научный сотрудник отделения
диабетической стопы, ФГУ «Эндокрино.7тогичсский научный центр».
И.И. Ульянова — канд. мед. наук, заведующая лечебно-диагностшісским от¬
делом, ФГУ «Эндокринологический научіньїй центр».
А.В. Чугунов — канд. мед. наук, доцент кафедры неврологаи и нейрохи¬
рургии лечебного факультета Российского национального исследовательского
медицинского университета им. Н.И. Пироюва.
Л.А. Чугунова — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения
диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Зндокринолоіический на¬
учный центр».
Е.Н. Шамавва — канд. мед. наук, научный сотрудник отделения диабе¬
тической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический наущиый
центр».
М.Ш. Шамхалова - д-р мед. наук, заведующая отделением диабетической
нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический нау^шый центр»
М.Н. Ядрихинская — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лечебно-
днагностіптеским отделением функциональной кардиологаи, ФГУ «Эндокри¬
нологический научный центр».
И.Р. Ярек-Мартынова — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник от¬
деления диабетической нефропатии и гемодиа.яиза, ФГУ «Эндокринолоыпе-
скнй на>^1ный центр».
М.В. Ярославцева — канд. мед. наук, старший па>щный сотрудник отделе¬
ния диабетической стопы, ФГУ «Эндокринологический научный центр».
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие 12
Список сокращений 14
Введение 18
Глава 1. Классификация осложнений сахарною диабета
{М.В. Шестакова) 21
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
(Е.Г. Старостина) 25
2.1. Диабетический кетоацилоз и кетоацидотическая кома 25
2.2. Гиперосмолярпое гипергликемітческос состояние 36
2.3. Молочнокислый ацидоз (лактат-ацидоз) 43
2.4. Гипогликемия и гшюгликемическая кома 46
Литература 53
Глава 3. Физиология и патофизиология базальной
мембраны сосуда {М.В. Шестакова) 54
Литература 58
Глава 4. Гипергликемия как фактор риска сосудистых
осложнений диабета {М.В. Шестакова, А.С. Северина,
И.И. Дедов) 59
4.1. Механизмы глюкозоксичности 59
4.2. Гемо динамические нарушения 63
4.3. Окислительный стресс 65
Оглашіение
4.4. Система іе.мостаза 68
4.5. Дисфункция эндотелия и его предшественников 71
4.6. Патология ангиогенеза 77
Литература 80
Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор риска сосудистых
осложнений сахарного диабета (М.В. Шестакова,
И.РЇ. Дедов) 82
Литература 93
Глава 6. Тканевая репитт-аттгиотензиновая система в развитии
сахарного диабета и его сосудистых осложнений
(М.В. Шестакова) 94
Литература 105
Глава 1. Дислипидемия как фактор риска сосудистых
осложнений сахарного диабета (С.А. Мартынов) 107
Литература 114
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа
зрения при сахарном диабете
(Д.В. Липатов, О.М. Смирнова) 116
8.1. Диабетическая ретинопатия 116
8.2. Диабетнческрїс катаракта и глаукома 135
Литература 138
Глава 9. Сахарный диабет и хротгическая болезнь почек
(М.В. Шестакова, М.Ш. Шамхалова, И.И. Клефортова,
Н.В. Зайцева, С.А. Мартынов, Е.П. Шамаева,
М.В. Квараирселия) 140
9.1. Диабетическая нефропатия 141
9.2. Сосудистые аспекты поражения почек (стеноз почечных артерий
и ишемическая нефропатия) 156
9.3. Контраст-индуцированная нефропатия 162
9.4. Тубулоинтерстициалыюе повреждение почек у больных сахарным
диабето.м 167
9.5. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом 170
9.6. Почечная анемия 179
9.7. Трансплантаци почки и особенности постграпсплаптациоппого
периода 185
9.8. Трансплантация почки и поджелудочной железы 188
Литература 192
10
Оглавление
Глава 10. Сахарный диабет и артериа^иытая гипертензия
(М.В. Шестакова, И.И. Дедов) 201
10.1. Классификация артериальной гипертензии 201
10.2. Этиология и патогенез артериальной гипертензии
при сахарном диабете 204
10.3. Клинические особенности артериальной гипертензии
при сахарном диабете 206
10.4. Целевые значения артсриіьіьного давления при сахарном диабете 208
10.5. Лечение артериальной гипертензии при сахарно.м диабете 209
10.5.1. 1 ісфармакологическис методы коррекции АД 209
10.5.2. Медикаментозная коррекция АД при СД 211
Литература 256
Глава И. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
(АЛ. Александров, С.С. Кухаренко, М.Н. Ядрихинская) 259
Литература 291
Глава 12. Интервенционное лечение ишемической болезни сердца
у больных сахарным диабетом
(В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.В. Кузнецов) 294
12.1. Интервенционное лечение острого коронарного синдрома
при сахарном диабете 295
* 12.2. Интервенционное лечение стабильных форм иіисмическоіі болезни
сердца при сахарном диабете 300
12.3. Факторы, влияющие на прогноз выживаемости пациентов
с сахариы.м диабетом после эндоваскулярпых вмешательств 305
Литература 311
Глава 13. Нарушения мозгового кровообращения при сахарном
диабете (И.Р. Ярек-Мартынова, Л.Л. Чугунова,
А.В. Чугунов, П.Р. Камчатное, М.Ю. Мартынов) 316
Литература 326
Глава 14. Заболевания периферических артерий у пациентов
с сахарным диабетом (Г.Р. Галстян, И.И. Ситкин) 328
Литерат>фа 336
Глава 15. Сочетанное поражение сосудов при сахарном диабете
(И.И. Клефортова, С.А. Грачева, М.Ш. Шамхалова,
М.В. Шестакова) 338
Литература 351
Глава 16. Диабетическая нейропатия (ГР./л,-7стян) 353
16.1. Классификация диабетической нолинейропатии 353
и
Оглавление
16.2. Диагностика 357
16.3. Леченттс и профилаю'ика 361
Литература 365
Глава 17, Ситтдром диабетической стопы
{Г.Р, Галстян, Л.Ю. Токмакова, И.И. Дедов) 367
Литература 378
Глава 18. Диабетическая остеоартроиатия {А.Ю. Токмакова,
И.Н. Улгіяпова, М.В. Ярославцева) 380
Литература 403
Глава 19. Женское репродуктивное здоровье
при сахарном диабете 405
19.1. IIарушспия менструальной и овариалыюй функций у девочек
с сахарным диабетом (О.Р. Григорян, А.А. Ларина, Е.Н. Андреева) 405
19.2. Бесплодный брак и вспомогательные репродуктивные тсхнологаи
при сахарном диабете {И.И. Витязева, С.В. Боголюбов) 410
19.3. Контрацепция у женщин с сахарным диабетом
(О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева) 415
19.4. Менопаузальный синдром и заместительная гормональная терапия
у женщин с сахарным диабетом (О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева) 423
Литература 428
Глава 20. Уролоїтіческие и андрологичсские заболевания
при сахарном диабете {Д.Г. Курбатов, С.А. Дубский,
Р.В. Роживанов, А.Е. Лепетушн) 432
Литература 445
Глава 21. Гастрозіїтерологїтческие осложнения
сахарного диабета {Ю.Г. Лейтес, Г.Р. Галстян) 446
Литература 463
Глава 22. Особенности ведения больных сахарным диабетом
в периоперационный период {А.Ю. Токмакова) 465
Литература 471
Глава 23. Экономические аспекты сахарного диабета
и его осложнений {М.В. Шестакова, И.И. Юіефортова,
М.Ш. Шам.халова) 472
Литература 477
\
\
ПРЕДИСЛОВИЕ
ахарньпі диабет — это хроническое системное заболевание, которое
і при отсутствии адекватного леченрія приволцт к нарутпснию функции
практически всех органов и систем болеющего человека. Однако воз¬
можности современной медицины позволяют сделать все, чтобы не допустить
развития тяжелых инвалидизпруютцих осложнений этотЧ болезни.
Данное руководство подштовлено в рамках подпрограммы «Са.харный диа¬
бет» Федеральной пе.тевой ироіраммьі «Предупреждение и борьба ссоцпать-
но-зпачимыми заболевания .ми 2007-2011 гг.», позволившей укрепіггь и повы¬
сить качество диабетологнческой службы в Российской Федерации. Основ¬
ным показателем эффективности работы диабстолопіческой службы является
предупреждение развития острых осложнений СД (коматозных состояний)
и сниженттс частоты хронических сосудистых осложнений, таких как рети¬
нопатия, нефропатия, нейропатия, атеросклеротическое поражение сосудов
сердца, .мозга, периферических артерий. За годы реализации подпрограммы
«(’ахарный диабет» многое удаюсь сделать: практически исчезла .іетальность
вследствие диабетических ко.м. сущсствешю снизилась смертность от сосуди¬
стых осложнениіі СД. Однако еще многое предстоит сделать для осуществле¬
ния эффективной профилактики развития осложнений СД, предупреждения
нпваїидизации и сохранения высокого качества жизни бо.тьных диабетом.
В данной книге рассмаї риваются факторы риска механизмы развития, ал¬
горитмы ранней диагностики, профшіактики и лечения ос грых и хронических
осложнений СД, основанные на совре.менных международных и нацнонаїьньїх
стандартах, принятых Все.мирпой организацией здравоохранения (ВОЗ), Лмс-
рикаиской диабетической ассоциацией (/\ДА), Международной диабеїнческой
федерацией (МДФ), Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ), Всерос¬
сийским научным обществом кардиологов (ВНОК).
13
Предиоювис
Книга адресована эндокринологам и диабетологам, терапевтам и кардиоло¬
гам, нефрологам и урологам, офтальмологам, гинекологам, педиатрам, хирур¬
гам. врачам общей практики, студентам и аспирантам, а также всем специали¬
стам, принимающим непосредственное участие в лечении больных СД.
Авторы
список СОКРАЩЕНИЙ
■f *
Ж
АБ
АГ
АДГ
ЛКТГ
лкш
.АРА
АТ
АЧТВ
ББ
БКК
БМ
вгд
взомт
ВИЧ
воз
ВРТ
ггс
глж
гмс
ГпРГ
ГЭРБ
ДАТТ
ДЗН
ли
ДКА
ДК
адреноблокатор
аргерітальная гипертензия
антидиуретический гормон
адрспокортикотроппый юрмон
аортокоронарное шунтирование
антагонист рецепторов ангиотензина
анпютензин
активированное частичное тромбопластиновос время
Р-адреноблокатор
блокатор кальциевых каналов
базальная мембрана
внутриглазное давление
воспалительные заболевания органов малого таза
вирус иммунодефицита человека
Всемирная организация здравоохранения
вспомогательные репродуктивные технологии
гииеросмолярное гинергликсмическое состояние
гипер'грофия левого желудочка
голометаллический стент
гонішотропин-рилизинг гормон
гастроэзофагеальная рефлтокспая болезнь
диабетическая автономная нейропатия
диск зрительного нерва
доверительный интервал
диабетический кетоацидоз
дибстическая кома
15
Список гократценіїй
дн
диабетическая нефропатия
дпд
—
дезоксиииридиполин
дпн
—
днабетичсскад по;шнейропатия
ДР
—
диабетическая ретинопатия
дц
-
диабетшіеская цистопатия
ждл
-
железо дефицитная анемия
жкт
-
желудочно-кишечный тракі-
згм
-
задняя піішоидиая мембрана
згт
-
заместительная іюрмональная терапия
ЗПА
—
заболевания периферических артерий
ЗПР
-
задержка полового развития
ЗГ1Т
-
заместительная почечшія терапия
иАПФ
-
инпїбитор ангиотензиинревращаюшего фермента
ИБП
-
шісмическая болезнь почек
ИБС
—
иитсмическая болезнь сердца
пкл
-
инсулин короткого действия
им
■-
инфаркт миокарда
ими
-
инфекция мочевых путей
ипд
—
инсулин продленного действия
ИРМА
—
интраретинальные микрососудистые аномалии
КА
—
коронарные артерии
КИН
—
контрасг-инду чшрованпая нефропатия
кок
—
комбинированные оральные контрацептивы
К1ІГ
—
конечные продукты гликозіь'іирования
КРГ
—
кортикотронин-рилизинг-гормоп
КС
—
климактерической синдром
КЩС
—
кислотно-щелочное состояние
КФК
—
креатинфосфокиназа
ЛКЛ
—
левая коронарная артерия
лп
—
лнпопрогеины
лпвп
—
лииопротеииы высокой плотности
лпнп
—
лппопротеипы низкой 1ЫОТНОСТИ
лппп
—
липопротсииы промежуточной плотности
ЛФК
—
лазерная фоюкоаіуляция сетчатки
МАУ
—
.м икроальбуминурпя
МКБ
мочекаменная болезнь
мкш
-
маммарокоронарное шунтирование
мпнв
-
мелкие пемислинизироваиныс нервные волокна
мпкт
—
минеральная плотность костной ткани
МРА
—
магнитно-резонансная ангиография
МРТ
—
магнитно-резонансная томография
мскт
—
мультиспиратьная компьютерная томография
нпвс
—
нестероидные протттвовоспа.'нггсльньтс средства
IG
Список сокращений
НС
нестабильная стенокардия
пид
пирндинолин
оке
острый коронарный синдром
оке СП ST
острый коронарньгіі синдром с подъемом сегмента ST
оке бп ST
острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
онмк
острое нарушение мозговою кровообращения
опсс
общее периферическое сопротивление сосудов
ОР
отношение рисков
ОРИТ
отделение реаннмашіи и интенсивной терапии
оцк
объем щфкулирующей крови
ПИР
прямой шігибитор ренина
пнмк
преходящее нарушение мозгового кровообращения
пол
перикисное окисление липидов
птг
паратиреоидный гормон
птсл
иосттрансплантационный сахарньїіі диабет
пэк
предшественники эндотелиальных клеток
ПЭТ
нозитронно-эмиссионная томография
рдев
респираторный дистресс-синдром взрослых
РКП
рандомизированное клиническое исследование
РПД
ретинальное нерфузионнос давление
СВ
сердечный выброс
СД
сахарный диабет
ежк
свободные жирные кислоты
сит
системная инсулинотерапия
СКФ
скорость клубочковой фильтрации
слп
стент с лекарственным покрытием
см
сульфонилмочевина
снс
симпатическая нервная система
СПА
стеноз почечных артерий
спкя
синдром поликистозных яичников
СРВ
скорость распросгранения возбуждения
ссз
ссрдечио-сосудистъте заболевания
ст
стекловадное тело
стг
соматотропный гормон
сгресс-ЭхоКГ
стресс-эхокардиография
тг
триглицериды
тип
тубулоинтерстициальный нефрит
тпн
терминальная почечная недостаточность
ТРКФ
тартратрсзистеитная кислая фосфатаза
ТЭЛА
тромбоэмболия легочной артерии
ФАГ
флюоресцентная ангиография
ФВ
фракция выброса
ХБП
хроническая болезнь почек
17
Список сокращений
хвдп
—
хроническая воспалительная демиелииизуюіцая полиней¬
ропатия
хгн
—
хронический гломерулонефрит
хлпвп
—
холестерин липопроге>шов высокой плотности
ХПр
-
хронический простатит
хс
-
холестерин
хэ
-
хлебная единица
цвд
-
центральное венозное давление
чкв
— •
чрескожное коронарное вметпательство
эгг
—
алектрогастроірафіш
ЭЛ
—
эректильная дисфункция
ЭКГ
—
электрокардиограмма
этю
-
эритропоэтии
эс
—
экссудат сетчатки
ЭхоКГ
—
эхокардиография
ээг
электроэнцефалохрамма
эцм
—
экстрацеллюлярный матрикс
ЮГА
—
юкстагломерулярньтй аппарат почек
FGF
—
фактор роста фибробластов
GLP-1
—
глюкагоноподобный пептид-1
НЬА,,.
—
гликоз илированный гемоглоби н
ICAM-1
—
внутриклеточная молекула адгезии-1
NAD
—
окисленный никотинамидадениндинуклсотид
NADPIT
—
восстанов:іенньій никотииамидадениндипуклеотидфосфат
PDGF-a
—
шшцентарный фактор роста-а
TGF-p
-
трансформирующий ростовой фактор-(3
TRAP
-
захват радикала антиоксидантом
VCAM-1
—
молекула адгезии сосудистых ісіеток-1
VEGF
—
сосудистый эндотелиальный фактор роста
\
\
ВВЕДЕНИЕ
f
'"А ахарньїіі диабет (СД) — тяжелое инва.'іилнзирующее заболевание, прн-
f водящее к стойкой утрате трудоспособности и смерттх вследствие разви-
Ч^,^^"т11я тяжелых сосудистых осложнений. По данным статистики калсдые
10 с и мире умирає г 1 больной СД и вновь заболевают 2 человека; ежегодно —
умирає 1 около 1 млн больных — это столько же, сколько от ВИЧ-инфекции
и-вирусного гепатита. Каждый гол в мире;
• более чем 1 млн больных ампутируют нижние конечности;
• более 600 тыс. больных полностью теряют зрение;
• около 500 тыс. пациентов начинают лечение гемодиадизом вслелствтте
развития уремии.
При анализе аналогичных показателей эпидемиологической ситуации
в России усгаиовлеио, что ежегодно:
• около 100 тыс. человек зііболевают СД:
• более 270 гыс. человек переносят инфаркт миокарда (ИМ), связанный
с диабето.м;
• около 38 тыс. новых пациентов нуждаются в заместительной почечной
терапии;
• 22 тыс. человек проводится ампутация стоп или иижних конечностей
в результате осложнений, вызванных СД.
При этом около 5 млн человек не знают о то.м, что они больны СД и, соот¬
ветственно, ПС полущают лечения.
До настоящего вре.мени, несмотря на высокое качество используемых при
лечении СД препаратов, разработку новых технологий его лечения, создание
эффективной системы диабетологическоГт службы, уровень инва.їїидизации
и смертности больных существенно не снижается. Аналогичная ситуация
наблюдается и в друч их сі ранах. В мировой практике эти вопросы рептаются
19
Введение
путом создания специальных программ, которые предполагают изучение ре¬
альной ситуации и отношении СД, в час'тности, реальной распространенности
осложнений СД как показателя эффективности и качества лечебно-профилак¬
тической помощи больным. В США такие исследования проводятся один раз
в 5 лет Центром по контролю за заболеваемостью (CDC — Centers lor disease
control and prevention), при этом, в обследование включают выборочно 5-6
штатов.
Аналогичный проект разработан и реализован в России ФГУ «Эвдокри-
но.'югический научный центр» Мипздравсоцразвития России; он проводился
в рамках Федеральной целевой подирохраммы «Сахарный диабет». Основной
задачей проекта является изучение фактической распространенности СД и его
осложнений, а также оцеххка качества хюмощи больным в регионах Российской
Фсдсрацин (РФ). Особенность этохо проекта заключается в том, что обследо¬
вание больных осуществ^хяется ва базе спетцха.дьно со.зданного и оснащенного
совремешіохі диахностической технтхкой мобильного лсчсбно-диагпостического
центра, который для краткости назван «Диамобиль». Такие .модуохи функцио¬
нирую] в каждом федератьном админнсгративпо.м округе России.
Диамобттль оснащен современным оборудоваххххе.м д^'хя скрхшннга СД (опре¬
деления ПЬА^,., бхтохимичсских пара.метров крови), хсабиххегом офтальмолога
с ххозможностью диагностики состояния органа зрения и ххроведения лазерной
фотокоагу.гтяцтти сетчатки, кабинетом «диабетическая стопа», где возможна
хирургическая обработка язв пижиих конечностей, кабинетом нефролога, где
можно определить микроадьбуминурию, протеттнурию, расчитатъ фильтраци¬
онную функцию хючехс, а также выявить почечную анемию, кабиііето,\і карди¬
олога и др.
За последние 5 ,'хет обследовано более 11 тыс. больных из 20 региоххов РФ
(включая взрослых, детей и подростков). у\.налнз проведенных хсохзтро.'хьно-
эпиде.миолох’ических скрининговых исследований показал, что реальна>х рас¬
пространенность ос-тожнсний СД существенно ххревышает официально заре¬
гистрированную. Ч’ак, обнаружено, что истинная расиространенностъ диабе¬
тической ретинопатии (ДР) составляет 38%, чхо в 1,5 раза вьтттте официально
зарегистрированной, а реальная распространенность диабетической нефропа¬
тии (ДН) составляет 41%, что в Зраза выше официальных данных. Частота
выявления артериальной гиххертевзии (АГ) при активном скрининге оказалась
в 2 раза выше установленной ххри рутинном обследовании.
Столь высокое расхождение данных активного скрининга и офххцтхальнох’о
Регистра осложнений говорит о том, что НС во всех регионах пациенты обсле¬
дуются сох’ласно утвержденным стандартам оказания помощи бодьны.м СД,
вхслючающххм обязательное посещение окуотиста с применением офхадьмоско-
ххии хлазного дна, исследование мпкроальбуминурии д,;хя выявления ранней
стадии поражения почек. Даже более простые .методы обследования, такие как
измерение уровня АД, также ххе выполняются у больтттинства больных. Все эти
факторы приводят к поздней диах ностике сосудистых осложнений и, соот¬
20
Введение
ветственно, позднему назначению терапии. В результате 6о.тьшинство ослож¬
нений прогрессирует до необратимых стадий, что приводит к стойкой утрате
трудоспособности или смерти больного.
Принятие единых для всей страны стандартов оказания помощи больным
СД позволит унифицировать тактику диагностики, лечения и профилактики
СД и его сосудистых осложнений, снизить лстатыюсть и увеличить продолжи¬
тельность и качество жизни наших пациентов.
Глава і КЛАССИФИКАЦИЯ
ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО
ДИАБЕТА
1
/
- /
/
./ М.В. Шестаково
сс ОСЛОЖНЄШ1Я С’Д делятся на 2 большие группы:
1) острые осложнения (комы);
2) хронические (поздние) осложнения.
к острым осложнениям СД относятся коматозные состояния, вызванные
декомпепсацискй заболевания (кетоацидотическая, гиперосмолярная комы),
либо передозировкой сахароснижаюших препаратов (гипогликсмическая
кома), либо избыточным образованием лактата (лактат-ацидоз). Подробно эти
состояния рассмотрены в главе 2.
Длительность и качество лсизни больных СД в настоящее время определя¬
ется развитием и проірессированием поздних осложнений этого заболевания,
среди которых втлделяют 3 большие хруипы;
1. Микрососудисгпые осложмения:
- диабстх^ческая ретинопатия;
- - диабетическая нефропатия.
2. Макрососудистые осложнения:
- ИБС;
- ишсмххческая болезнь мозга;
- хроххические облитерируюшие заболевания периферических арте¬
рий.
3. Диабетическая нейропатия:
- периферическая (симметричная, ассхтметричная);
- автономная (кардиоваскулярная, гастроинтсстициалыщя, урогени¬
тальная и др.).
Микрососудистыс осложнения, или микроангиопатии, представляют со¬
бой поражение сосудов мелкого калибра — капилляров, артсриол хх вспул; ма¬
крососудистые осложнения, ШІИ макроангиоххаттш, — это порххжение сосудов
среднего и крупного хсалибра.
99
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Диабетическая ретинопатия (ДР) предстаиляет собой поражение каііи;і-
ляров, артериол и венул сетчатки, что проявляется развитием микроановризм
сгенок сосудов, кровоизлияниями, пролиферацией новообразованных сосу¬
дов. В конечном итоге, эти изменения приводят к частичной или лолпой по¬
тере зрения.
Диабетическая нефропатия (ДТТ) — это поражение капил.пяров и арте-
риол почечных клубочков, приводящее к окклюзии клубочков, замещению 1LX
склеротическими массами. Вследствие этого почечные клубочки теряют спо¬
собность фильтровать мочу, что и приводит к развитию почечной недостаточ¬
ности и гибели больных от уремии.
Микроангиопатии (ретино- и нефропатия) имеют специфическую клини¬
ческую и морфологическую картину, развиваются только при СД п не встре¬
чаются ни при одном другом заболевании. В отличии от них макроангиопатии
не носят специфического для СД характера, т.с. являются следсівием атсро-
склеротичоского поражения сосудов. Однако СД заметно ускоряет прогресси¬
рование атеросклероза, что и объясняет в 3-4 раза бо.тее частое развитие ИМ,
инсульта, окклюзии периферических сосудов у лиц, страдающих СЛ.
Несколько особняком в ряду поздних осложнений СД стоит диабетиче¬
ская полинейропатия (ДПИ)— поражение центральной и/или перифери¬
ческой нервной системы. Это осложнение лишь отчасти можно связать с раз¬
витием микроангиопаши и поражением .мелких сосудов, питающих нервные
волокна {vasa пепюгит). Гепез этого специфического осложнения СД обуслов¬
лен биохттмическими нарушениями, связанными с длительным воздействием
гипергликемии па нервные волокна и будет более подробно рассмотрен в со¬
ответствующей главе.
Факторы риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений Суі
можно подразделить па 2 группы; спсттифическис для СД и общие для всей
популяции (табл. 1.1).
Таблица 1.1
Факторы риска развития сосудистых осложнений СД
Снсцифичсские для СД
I Гішері .,іикемші (НЬА,^ > 7%)
I Длите./! ьность СД
і Гииериисулииемин (для СД 2)
■ ИР (ДЛЯСД2)
Общие для поиуляцш
I .Артериа.м1>ная гипертетг.чия (у\Д > 130/80 мм рг. тт.)
: Дислипилсмия
! Во.чрнс г
Курение
Ожирение
і Наследственная отягощен нс>сть
Б результате проведения крупных клинических исследовапитх были раз¬
работаны специальные ка.ч.ъкуляторы риска развития сердечно-сосудистых
осложнений д-тя поп^отяции в целом и д.'1я больных СД в частности. 3 ак, наибо¬
лее популярными являются калькуляторы риска осложнений, базирутошиеся
на данных Фрамипгсмското исследования и исследования UKPDS (табл. 1.2).
Глава 1. Классификация оаюжнсний сахарного диабета
23
Таблица 1.2
Факторы, учитываемые в калькуляторах риска
Фрамингемское нгслелование
Возраст
Пат
Курение ‘'
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)
Систолическое АД
Общий хатестерин
ХЛПВП*
Наличие диабета
UKPDS
Возраст
Пол
Курение
Систолическое АД
Общий холестерин
ХЛПВП*
НЬА„
Длительность СД
Фибри.гтяцня предсердий
Этническая фуппа
* Хатестерин липопротсинов высокой атотности.
В результате использования этих калькуляторов рассчитываются риски раз¬
вития сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет, среди которых различают
низкий риск (до 15%), средний риск (от 15 до 30%) и высокий риск (более 30%).
Всемирная организация злрав(юхранення (ВОЗ) в 2007 г. предложила оце¬
нивать риск ра:шнтия сердечно-сосудистых осложнений с использованием оце¬
ночных таблиц, учитывающих вшраст, уровень артериального дааіения (.АД),
.холестерина крови, курение, наличие или отсутствие СД (рис. 1.1 и 1.2). В этих
таблицах цвето.м зашифрован больший шти меньший риск развития сердечно¬
сосудистых осложнений в течение ближайших 10 лет. Отчетливо видно, что
при равных факторах риска но возрасту, уровню АД, холестерина, а также ку¬
рению, больные СД имеют в 2-3 раза больший риск развития осложнений, чем
лица без СД.
Мужчины
Не курящие Курящие
ОХ/ХЛВП
45678 45678
180/105
160/95
140/85
120/75
180/105
160/95
140/85
120/75
180/105
160/95
140/85
120/75
Возраст
70 лет
Возраст
60 лет
Возраст
50 лет
Женщины
Не курящие Курящие
ОХ/ХЛВП
45678 45678
|^а
>20%
15-20%
10-15%
5-10%
2,5-5%
<2.5%
Рис. 1.1. Частота сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет для лиц без диабета
(ВОЗ, 2007)
24
Сахарный диабет: острые н хронические осложнения
Ж
Мужчины
Не курящие Курящие
ОХ/ХСЛПВП
45678 45678
180/105
160/95
140/85
120/75
180/105
160/95
140/85
120/75
180/105
160/95
140/85
120/75
Возраст
70 лет
Возраст
60 лет
Возраст
50 лет
Женщины
Не курящие Курящие
ОХ/ХС ЛПВП
45678 45678
>20%
15-20%
10-15%
5-10%
2,5-5%
<2,5%
Ґ \
^ Рис. 1.2. Частота сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет для л иц с СД (ВОЗ, 2007) ’
Учитывая столь драматичную статистику, первоочередной задачей ученых
всех стран мира, занимающихся проблемами СД, является раз{)аботка пре¬
вентивной тактики лечения, не допускающей развития инвалидизирующих
осложнений СД.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабстологию: Руководство для врачей. — М.: Берег,
1998. - 200 с.
World Health Organization. Prevention of cardiovascular disease: pocket guidelines for asses¬
sment and management of cardiovascular risk (WHO/ISH cardiovascular risk prediction
charts). — Geneva, 2007.
Fowler MJ. iMicrovascular and Macrovascular Complications of Diabetes // Clin. Diabetes —
2008. - Vol. 26. - № 2. - P. 77-82.
Глава і / ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
Е.Г. Старостина
у
2Л. ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
И КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА
Эпидемиология. Диабетический кетоацидоз (ДКА) -- острая диабетическая
декомпенсация обмена веществ, характеризующаяся абсолютной или относи¬
тельной инсулиновой недостаточностью и проявляющаяся резким повыщени-
ем уровня глюкозы (> 13,9 ммоль/л) П кетоновых тел в крови (> 5 MNfоль/л),
появлением их в моче (ацетонурией > -ь-ь) и развитием метаболического аци¬
доза (pH < 7,3), с различной степенью нар>чиения сознания или без нес, требу¬
ющая .экстренной госпитализации больного.
Частота ДКЛ в развитых странах составляет 0,000085-0,0046 случаев/
больного в год (без разделения на СД 1 и СД 2) и 0,01-0,05 случаев/больного
в год при СД 1. Но нашим данным, в 1990- 2001 гг. у российских больных СД 1
частота ДКА составляла 0,2, при СД 2 — 0,07 случаев на больного в год, а у об¬
ученных больных СД 1, при условии использования интенсифицированной
инсулинотерапни, самоконтроля обмена веществ и самостояте.'іьной адаптации
дозы инсулина, этот показатель уменьшается практически до нуля. Таким об¬
разом, диабетические комы (ДК) отнюдь не являются неотъемлемым спутни¬
ком СД при надлежащем обучении больных.
Средняя летальность при ДКА остается достаточно высокой: 2-5% в стра¬
нах Европы и в США и, но нсмногочисленны.м данным, 7-19% — в России.
Риск летального исхода повышается в старческом возрасте, при наличии
выраженной артериальной гипотонии, глубокого нарушения сознания, ре¬
спираторного дистресс-синдро.ма взрос.тых (РДСВ) и тяжелых заболеваний,
способствовавших развитию ДКА. при исходно высоком уровне гликемии,
мочевины и осмолярности, низком уровне бикарбоната и рП сыворотки.
Показано, что в большинстве случаев ДКЛ с летальными исходами имели
26
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
место ошибочные действия пациентов, медицинского персонала первичного
звена и стационара.
Этиологая и патогенез, Пршішіа ДКА — абсолютная (СД 1) или выражен¬
ная относите.дьная (СД 2) инсулиновая недостаточность. Предрасполашюптими
факторами являются состояния с резким повышением концентрации контрин-
сулярных («стрессовых») гормонов — сопх'^тствующие и интеркуррентные забо¬
левания (особенно острые воспсшительные процессы и инфскциоіішзіе болезни),
онератнш, травмы, применение нренаратов-апташнистов ішсуліша (глюкокорги-
коидов, диуретиков, половых гормонов) и препаратов, провоцируютцнх шісули-
норозистеитность (например, атипичных нейролептиков), бере.мениость, а также
истощение секреции инсулина при длительно текутцсм СД 2 и панкреатэкто-
мия у лиц, ранее не страдавших СД. Однако основной фактор, способствующий
развитию ДКА, — нсправи.'іьное поведение больных: пропуск или самовольная
отмена инъекций инсулина (примерно 30% больных СД 1, в том числе с суи-
цидщ'іьньїми намеренияшт или при увлечении «пеградитнюнными» методами
лечения СД), недостаточный самоконтроль, незнание или невыполнение правил
самостоятельного повышения дозы инсулина при интеркуррептных заболевани¬
ях Ю1РТ приеме дополнительного количества углеводов, введение иросроченно-
го или неправильно хранившегося ннсуліша, неправильная те.хника инъекций
или недостаточный контроль за исправностью шприц-ручки. Особую группу
составляют больные с повторными ДКА, которые вызваны именно пропуском
инъекций: чаще это молодые пациентки с СД 1, имеющие серьезные психо.яоги-
чсские иробле.мы или психические расстройства (подробнее см. гл. 17 «Сахар¬
ный диабет и психические расстройства» в кн.: С’ахариый диабет: диаі ностика,
лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011). Не
.меньшее значение моїут иметь и врачебные отнибки, панример. несвоевременная
диагностика впервые выявленного СД 1, про.медление с назначение.м инсулина
при длительно текущем СД 2 и уменьшение его дозы или отмена при снижении
у больного аппетита, возникновении тошноты и рвоты.
Инсулиновая недостаточность в ряде случаев ДКЛ сочетается с инсулиио-
резистснтпостью, которая возникает или усщ'іивается вследствие гнперпро-
дукции коптринсулярных гормонов, стимулирующих катаболизм. Наиболее
значи.мый вклад в развитие ДКЛ вносит глюкагон. У здорового человека без
инсулиновой недостаточности процессы распада гликогена до глюкозы (глико-
гсполиза) и синтеза глюкозы из предшественников (глюконеогспеза) в печени
не превышают определенного фонового уровня, в условиях инсулиновой не¬
достаточности глюкагон стимулирует глпкогснолиз и 1 люконсогепез в печени
и почках, а поглощение глюкозы печенью, мышцами и жировой тканью в от¬
сутствие инсулина резко снижается. Следствием всех этих процессов явля¬
ется выраженная гипергликемия (рис. 2.1), которая окончательно подавляет
остаточную секрецию инсулина. Гипергликемия нарастает и из-за повышения
сывороточных концентраций друптх контриисулярных гормонов — кортизола,
адреналина и соматотропного гормона (СТГ), также усиливающих продукцию
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
27
ГЛЮКОЗЫ печенью, в количественном отношении именно усиление продукции
глюкозы печенью представляет собой основное звено патогенеза гинергликс-
мии при ДКА. При недостатке инсулина усиливается катаболизм белков ор¬
ганизма: образующиеся аминокислоты вютючаются в глюконсогенез в печени,
усиливая гипергликемию. Распад лігпидов в жировой ткани, таюке вызванный
инсулиновой недостаточностью и действием контриисулярных гормонов, резко
увеличивает концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови. СЖК
используются клетками как энергетический субстрат вместо глюкозы, кото¬
рая при отсутствии инсулина в достаточном количество в клетки не попадает.
Кроме того, происходит массивное поступление СЖК в печень и накопление
побочных продуктов их распада — кетоновых тел (ацетона, ацетоуксусной и |3-
оксимасляной кислот). Скорость их образования намного превышает скорость
ути.тизацш1 и выведения с мочой, вследствие чего концентрация кетоновых
тел в крови увеличивается. Лцетоуксусная и (3-оксимасляная кислоты диссо¬
циируют с образованием свободных ионов водорода; после истощения буфер¬
ного ]х;зерва кислотно-щелочное равновесие нарушается, возникает метаболи-
ческиіі ацидоз.
Таким образом, глюкопеоіенез (его следствие — гипергликемия) и кетоте-
нез (его следствие — кетоацидоз) являются результатами действия глюкагона
V.
Рис. 2.1. Декомпенсация обмена веществ при абсолютной инсулиновой |
недостаточности /
28
Сахартіьій диабет: острые и хронические осложнения
В печени, которое разблокируется при инсулиновой недостаточности. Иными
словами, исходной причиноіі образования кетоновых тел при ДКА служит не¬
достаток инсулина, ведущиіі к усиленному липоли.зу в собственных жировых
депо. Жиры, получаемые с пищей, в усіі.»іенин кетогснсза не участвуют — етде
один факт, указывающий на отсутствие связи ДКА с нарущеиие.м диегы.
Избыток глюкозы, стимулируя осмотический диурез, вызывает опас¬
ную для жизни дегидратацию. Дефитіит воды может составлять от 5 до 12 л
(всрсднс.м 100 мл/кг .массы тела, или до 20-25% общего количества воды
в организме). Дегидратация ведет к гиповоле.мической недостаточности крово¬
обращения с коллапсом, гипоперфузией и гипоксией центральной нервной
системы (ЦНС) и нериферігчегких тканей, в том числе почек. Возникающее
в результате снижение клубочковой фильтрации еще больше увеличивает ги¬
пергликемию и концентрацию кетоновых тел, способствует повышению уров¬
ня креатннина и мочевины (пререна-чьная, или гипоперфузионная, почечная
недостаточность). Гиповолемия и гипоксия усугубляются ацидозом, который
оказывает отрицательное инотроііное действие на миокард, вызывает перифе¬
рическую вазодилатацию с усилением артерна.тыюй гиіюіензпн и повышает
риск желудочковых аритмий. Для по,ддержання объема циркулирующей плаз¬
мы компенсаторно увеличивается секреция катехола.минов н альдостсрона, что
ведет к задержке натрия и способствует выведению ка-тия с мочой. В конечном
итоге недостаточность кровообращения приводит к peзкo^тy падению кровото¬
ка в почках, что сопровождается падением диуреза и терминальным бысгрым
подъемом концентрации глюкозы и кетоновых тел в крови. Потеря сознания
при ДКА обусловлена внлтриктеточпой леїидратацией. ацидозом и пнюкспеи
головного мозга.
Гнпокалиемня — важный компонент метаболшісскісх нарушений нрн ДКЛ.
Помимо потери калия с .мочой (осмотггческнй диурез, выведение ка-1иевых со¬
лей кетокислот, вторичный 1 инеральдостсронизм), низкая концентрация калия
в клетках при ДКА обусловлена ^еныпснисм активности КауК^-ЛТФазы в
условиях дефицита инсулина, а также ацидозом, при котором ндет обмен ио¬
нов K' па вн\лрию1еточные ионы Н'. Если выведение К" с .мочой недостаточно
(почечная недостаточность), может иметь место нормо- или гипоркалиемия.
Иногда даже при отсутствии почечной недостаточности исходные уровни ка¬
лия .моїут быть повышенными вследствие выхода калия из клеток в условиях
инсулиновой недостаточности, что не .мешает быстрому развитию гиіюісалие-
мии на фоне введения инсулина. Дефицит калия может нар>чпать сердечную
проводимость, вызывает слабость межреберных мышц с птпоксией и асфикси¬
ей. атонию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При ДК.А средний дефицит
калия в органнз.мс составляет 3-5, натрия — 7-10, х.торидов — 3-5, каїьция —
1-2, (|юсфатов — 5-7, магния — 1-2 мэкв/кг массы тела.
Клиническая картина. ДК.А развивается, как правіьто, в течение несколь¬
ких дней (реже — .менее че.м за cj'tkh), на протяжении которых нарастают
симптомы инсулиновой недостаточности и дегидратации (полиурия, с>чсость
29
Глава 2. Острые осложнения сахарною диабета
кожи и слизистых оболочек, жажда, снижение массы тела, слабость). Затем
к ним присоединяются симптомы кетоза и ацидоза — появляются запах ацето¬
на изо рта, тошнота, рвота (нередко — тина кофейной п'щи из-за геморратче-
скош гастрита), ип'мнос и глубокое ацидотпческое дыхание (Куссмауля). При
фнзикальном обследовании выявляются признаки обезвоживания — сниже¬
ние т>фгора кожи и глазных яблок, а также снижение АД. Нередко отмечается
так называемый дліабетический псевдоперитонит, симулирующий симптомы
острого живота: боли в животе, напряжение и болезненность брюшной с генки,
уменьшение периста-льтики. Эти симптомы вызваны в основном раздражаю¬
щим действием кетоновых тел па ЖКТ и дсгидратапией брюшины, отчасти
и пщока-тис.мией. Угнетение ЦНС вначале проявляется раздражительностью
и головной болью, зате.м возникает затор.моженность, вялость, сонливость, со¬
стояние огллшспности, которое постепенно нарастает до сопора (преко.мы)
и комы.
Диагностика. ДК.Л яв.іястся показанием к экстренной госпигапизании. На
догоспитатьно.м этапе или в приемном отделении проводится экспресс-анатиз
гликемии и опредслентіе кетоновых тел в моче ио тест-полоскам; при ан^фии
для диагностики кетоза .можно использовать сыворотку; каплю неразведенпой
сыворотки помещают на тест-полоску для определения ацетона в моче).
В отделении реани.мации и интенсивной терапии (ОРПТ) лабораторный
контроль и мониторинг жизненно важных показателей проводятся по схе.ме:
1) экспресс-анатнз глюкозы крови — 1 раз в час до снижения глике.мии до
13-11 м.моль/л, затем 1 раз в 3 ч; 2) анализ .мочи на ацетон (при возможно¬
сти — кетоновые тела в сыворотке, при налнчіти кето.метра — р-гидроксимас-
ляпая кислота) — 2 раза в слп-ки в первые 2 сут, затем 1 раз в сутки; 3) общин
ана^итз крови и мочи — исходно, затем 1 раз в 2--3 сут; 4) натрий, калий в плаз-
.мс — 2 раза в сутки’; 5) фосфор — только у больных с недостаточностью пита¬
ния и страдающих хроническим алкоголизмом; 6) остаточный азот, мочевина,
креатинші, хлориды сыворотки — исходно, затем 1 раз в 3 сут; 7) гематокрит,
газоаиализ и pH крови — 1-2 раза в сутки до нормализации кислотно-щелоч¬
ного состояния (КЩС). Проводится обязательный почасовой контроль диуре¬
за (постоянньш мочевой катетер) до устранения дегидратации или до восста¬
новления сознания II произвольного мочеиспускания и контроль центрального
венозного давления (ЦВД), мониторинг .АД, пульса и те.мпературы тела (или
измерение не реже, чем каждые 2 ч), мониторинг ЭКГ (или регистрация ЭКГ
не реже I раза в cv'tkm), при подозрении на инфекцию — соответствующие до¬
полнительные обследования.
Лабораторные и клинические характеристики ДК.А и гииеросмолярного
гипсргликемическою состояния (ГГС) приведены в табл. 2.1.
’ Для более точной оценки концентрации натрия при.чсияют расчет так называемого
скорректированного уровня натрия: скорректированный Na" = измеренный + 1,6 (глю¬
коза — 5,5);5,j.
зо
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Дифференциальный диаіноз ДКА проводится с ГГС, с «голодным» кетоуом
(см. далее), с алкогольным кетоацидозом, а также с другими видами метаболи¬
ческого ацидоза с большой анионной разницей (лактат-ацидозом, отравлением
салицилатамн, метаполом, .этиловы.м спиртом, пара,льдеіидом).
Диагностические критерии ДКА и ГГС
Таблица 2.1
Піжааатс,чи
Гликемия, ммоль/л
pH артериальной крови
Бикарбонат гы воротки, мэкв/л
Кетоновые тела в моче
легкий
> 13
умереимын тяжелый:
7,25-7,30
1.5 18
> 13
7,0-7,24
10-15
++
> 13
<7.0
< 10
>30
>7,3
> 15
+++
; Норма / слабо +
Kinоновые тела в сыворотке
Эффективная ос.молярностъ
СІЛ воротки, мосмоль/л*
Анионная разница**
Нарутпение сознания
тт
tTt і Норма /слабо Т
Вариабельна
И)
Огсутствует
Вариабельна
Вариабельна
> 12
12
Отсугствуст I Ступор/кома
>320
< 12
ИЛІЇ СОНЛИ¬
ВОСТІ.
Ступор/кома
* Расчет аффект и кной осмолярности 2 х (м;окв/л) + глютза (ммоль/л). Норма 285-
295 мосмоль/л.
** Расчет анионной разницы; (Na") — (С1‘) + (HCO, ), мэкв/л-
При ДКу\ практически всегда наблюдается стрессовый ней грофильный лей¬
коцитоз, далеко не во всех слу^гаях свидетельствующий об инфекции, — о ней
следует думать литтп> при лейкоцитозе более 15 X 10^/л. Напротив, температ\фа
тела при ДКА, даже на фоне иііфскционно-восііа,тительного процесса, может
быть норміїльиой или сниженной, что связано с ацидозом, периферической ва-
зоди.татацией и артериальной гипотензией.
Другие лабораторные нарушения при ДКЛ, важные в плане дифференци¬
альной диагностики, включают повышение креатинина и мочевой синдром
(если они вызваны исключительно недостаточным почечным кровотоком
вследствие дегидратации, то они довольно быстро, за 2-3 для, нормализуют¬
ся па фоне введения жидкости), транзиторпос повьгаїение печеночных транс-
амипаз п креатинфосфокиназьт (КФК), вызванное распадом белков в условиях
инсулиновой недостаточности, умеренное повышение а.милазы в отсутствие
панкреатита. Все эти нарушения обратимы при проведении адкеватпой тера¬
пии ДКА.
Лечение. 1 срапия ДКА складывается из пяти важнейших компонен¬
тов — инсулииотсрапии, реі идратации, коррекции электролитных нарушений,
устранения ацидоза, а также лечения .заболеваний, которые могли спровошфо-
3)
1 лапа 2. Острые осложнения сахарного диабета
вать ДКА. На догосииталыю.м этапе сразу же необходимо начать внутривенно
(в/в) инфузию 0,9% NaCl со скоростью около 1 л/ч и внутримышечно (в/м)
ввести 20 ЕД инсулина короткого действия (ИКД). Лечение ДКЛ проводит¬
ся в ОРИТ. Пациентов с начатьной стадией ДКЛ при сохраненном сознании,
отсутствии тяжелой сопутствующей патологии или осложнений ДКА можно
вести в эндокринологическом шш терапевтическом отделении, если персонал
последнего владеет методами диагностики и лечения неотложных состояний
при СД.
Заместительная инсулинотерапия — единственный вид этиологического
лечения ДКА, направ.'1енный на прерывание тяжелых катаболических процес¬
сов, вызванных инсулиновой недостаточностью. Чтобы достичь оптима/Зьно-
го уровня инсулина в сыворотке (50-100 .мкНД/мл), требуется непрерывная
инфузия ИКД 4 -ЮЕД/ч (в среднем 6 ЕД/ч). Инсулинотерапия сиснользо-
вание.м таких дозировок называется релшмом «малых доз», она эффективно
подавляет липолиз и кетогенсз, способствует синтезу г.ликогена и тормозит
продукцию глюкозы печенью, тем ca.MbiiVf устраняя главные звенья патогенеза
ДКА. Инсулинотерапия в режиме малых доз характеризуется значительно луч¬
шей управляемостью гликемии и меньшим риском осложнений, чем в режиме
больших доз.
в стационаре инсулинотерапия ДКЛ проводится в виде непрерывной в/в
иифузии. Вначд'їе в/в болюсно (мед.-іенно) вводят ИКД в нагрузочной дозе
0,15 ЕД/кг, т.е. в среднем 10-12 ЕД, после чего переходят на введение мето¬
дом непрерывной инфузии с помощью перфузора (ипфузомата) со скоростью
5-8 ЕД/ч (или 0.1 ЕД/кг/ч). Для предотвращения адсорбции инсулина на пла¬
стике в раствор добавляют сывороточный альбумин человека. Инфузиоппую
смесь готовят так; к 50 ЕД ИКД добавляют 2 м;і 20% альбумина или 1 мл крови
пациента и доводят общий объе.м до 50 мл 0,9% NaCl.
Если инфузомата пет, возможен второй вариант в/в инсулинотсрании.
Иифузионную смесь готовят из расчета 100 ЕД ИКД/100 .мл 0,9% NaCl (рас¬
четная концентрация 1 ЕД/мл) и вводят с скоростью 0,1 мл/кг/ч. Однако при
таком подходе точно учесть и корректировать дозу введенного ипсу.яипа невоз¬
можно из-за сорбции существенной его части (8-50% дозы). Если же готовить
смесь с заведомо избыточным содержание.м инсулина, то в .яюбо.м случае про¬
цент сорбции в конкретном случае непредсказуем. Как уже отмечалось, для
борьбы с сорбцией в инфузионпый раствор лучше добавить белок (4 мл 20%
альбумина или 2 .мл крови пациента па каждые 100 мл) или предварительно
пропустить через инфузиоппую систему 20 мл раствора с концентрацией инсу¬
лина 1 ЕД/мл, при этом сорбция минимизируется. Но это доказано только для
указанной концентрации инсулина в смеси и только для ипфузиопных пакетов
и систем из полипропилена, но не для стею'итнных флаконов. Если концен¬
трация инсулина в растворе составляет менее 0,1 ЕД/мл, то для промывания
инфузионной системы необходимо пропускать более 50 мл раствора, причем
эти данные пол\шспы также для пластиковых емкостей и систе.м, но не для сте-
32
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
клянньтх флаконов. В целом этот вариант в/в инсулииотсрапии имеет неудоб¬
ства; коррекция ма.’1ых доз ИКД по числу капель или миллилитров требует по¬
стоянного присутствия персонала и тщательного подсчета, мштые дозы трудно
отмерить из-за слишком большой «цены деления» инфузионной емкости; без
применения белка сорбция полностью не устраняется.
В связи с эт им, при отсутствии инфз>'30мата мы предпочитаем третий ва¬
риант в/в инсулииотсрапии; ИКД вводим 1 раз в час в/в болюсно, очень мед¬
ленно, шприцем, в «резинку» инфузионной системы. Для удобства введения
нужную разовую дозу ИКД (например, 6 ЕД) набирают в шприц на 2 мл и до¬
бирают до 2 мл 0,9% NaCl. При .этом объе.м вводимой смеси увеличивается,
что позволяет ввести инсулин медленно — за 2-3 мин. Несмотря на короткий
период полувыведеция ИКД, его сахароснижающес действие продолжается
до 1 ч, что делает возможным болюсное введение 1 раз в час (более подробно
см. Потемкин В.В., Старостина Е.Г. «Руководство по неотложной эндокрино¬
логии»).
Некоторые авторы рекомендуют в/м введение ИКД в дозе 6 ЕД ежечасно;
доказательств, что такой подход но эффективности равен в/в введению, нет.
ДКА, как правило, сопровождается нарушением микроциркуляции, которая
затрудняет всасывание внутримышечно (и тем более — подкожно [и/к]) вве¬
денного инсулина. Кроме того, сделать внлтримышечную инъекцию короткой
иглой, встроенной в инсулиновый шпрцц, зачастую невозможно, не говоря
о том, что 24 инъекцгш инсулина в сутки обременительны д,'ія пациента и пер-
сона.та, поэтому при лечении ДКА мы рекомендуем в/в введение инсулина,
а в/м или п/к применяем лишь при легкой стадии ДКА, когда пациент по тя¬
жести состояния не нуж,тается в пребывании в ОРИТ.
Дозу ИКД корректируют в зависимости от актуальных значений глике¬
мии, которую необходимо измерять ежечасно. Если в первые 2-3 ч гликемия
не снижается, а скорость реі'идрататіии вполне адекватна, то следующую до.зу
инсулина удваивают. Гликемию нельзя снижать быстрее, чем на 5,5 мчоль/л/ч.
Более быстрое сс снижение создает обратный ос.мотический фадиент между
внутри- и внеклеточным пространством и приводит к развитию синдрома осмо¬
тического дисбаланса с отеками, в частности, с отеком мозга. По этой причи¬
не, если скорость снижения гликемии приблизилась к 5 ммоль/л, следующую
дозу инсулина снижают вдвое. Если же темп снижения гликемии превысил
.5 ммоль/л/ч, следующее введение инсулина пропускают, продолжая контро¬
лировать уровень глюкозы в крови. Если же гликемия снижается медленнее,
чем па 3-4 м.\10,ть/л/ч, это может указывать на недостаточную гидратацию или
недостаточную функцию почек, поэтому в таких случаях необходимо повторно
оценить состояние гидратации/объема циркулирующей крови (ОЦК) и уро¬
вень креатинина.
В 1 -е слпгки целесообразно сшгжать гликемию не более чем до 13 ммоль/л.
После достижения этого уровня начинают иифузию 5-10% глюкозы, вводя по
3-4 ЕД ИКД в/в в «резинку» на каждые 20 г глюкозы (200 мл 10% или 400 мл
33
Глава 2. Острые осложнения сахарною диабета
5% глюкозы). Введение ишкозы не является методом лечения ДКА как тако-
BOi'o. Его начинают в целях профилактики гипогликемии и для поддержания
ос.молярностн, но только тогда, когда инсулиновая недостаточность практиче¬
ски устранена, а больной еще не может принимать пищу.
После восстановления сознания не следует несколько дней продолжать в/в
ннсулинотерапию. При улучшении состояния, стабилизации АД и поддержа¬
нии гликемии на уровне не более 11-12 ммоль/л и рП > 7,3 .можно перейти
на п/к введение ИКД, вначіиіе дробно по 10-14 ЕД каждые 4 ч, корректируя
лозу в зависимости от глике.мии. В/н введение ИКД продолжают еще 1-2 ч по¬
сле первой п/к инъекции, чтобы не допустить перерыва в действии инсулина.
В первый же день подкожной терапии можно одновременно назначить инсу¬
лин продленного действия (ИПД), с начальной дозы 10-12 ЕД 2 раза в сутки.
Небольшая ацетонурия может сохраняться еще 2-3 дня и при хороших пока¬
зателях углеводного обмена.
Регидратация. Цель регидратации в первые сутки — восполнение не ме¬
нее половины дефицита жидкости. Кроме того, адекватная гидратация спо¬
собствует снижению глике.мии, так как восстанавливает почечный крово¬
ток и даст возможность более активного выведения глюкозы с мочой. При
исходно нормальном уровне натрия в сыворотке крови (< 145 мэкв/л) для
рсгидратацин применяется физиологический (0,9%) раствор NaCl, при ги-
псрнатриемии (> 150 мэкв/л) - 0,45% раствор NaCl (гипотонический). Ско¬
рость регидратацни составляет 1 л в 1-й час, по 500 мл — во 2-й и 3-й час,
по 250 -500 мл в последующие часы. Можно использовать более медленную
скорость регидратации: 2 л в первые 4 ч, еще 2 л в следующие 8 ч, в даль¬
нейшем — по 1 .т за каждые 8 ч, что быстрее восстанавливает уровень би¬
карбоната и устраняет анионную разницу, меньше повышая концептраіщи
натрия и хлора в плазме. В любом случае скорость регидратации коррек¬
тируется в зависимости от ЦВД: при ЦВД < 4 мм водн. ст. — 1 л/ч, от 5 до
12 мм води. ст. - 0,5 л/ч, выше 12 .мм води. ст. — 250-300 мл/ч. Объем инфу¬
зии за час при исходной резко выраженной дегидратации может превышать
часовой диурез не более че.м на 500-1000 мл. Общее количество жртдкости,
введенное впервые 12 ч терапии, не должно превышать 10% массы тела.
Если контроль ЦВД не проводится, перегрузка жидкостью может привести
к развитию отека легких.
Если исполь.зустся гипотонический раствор (при гипсрпатрисмии), он
вводится в меньшем объеме — примерно 4-14 мл/кт/ч. При гиповолеми-
ческо.м шоке (систолическое АД стойко ниже 80 М.М рт. ст. или цвд менее
4 см водн. ст.), когда введение 0,9% NaCl недостаточно для нормализации .АД
и восстановления тканевой перфузии, показано введение коллоидов (декстра-
на, желатина).
У детей и подростков, имеющих повышенный риск отека мозга в ходе лече¬
ния ДКА, регидратацию рекомендуется проводить со скоростью 10-20 м.т/кт
в 1-й час и НС превышать 50 мл/кг в первые 4 ч терапии.
34
Сахаршіїй диабет: острые и хронические осложнения
Коррекция электролитньа' нарушений. По морс введения инсулина, ]:)сги-
дрататіии и снижения гликемии, кдтий в больших количествах будет поступать
в клетку вместе с глюкозой и в обмен иа ионы водорода, а также продолжать
выводиться с мочой. Суммарный дефицит калия в органи.змс может составлять
от 25 до 75 т. Выраженного падения кгиня в ходе терапии (обычно через 3-4 ч
после начала нормализации pH) можно ожидать даже в том случае, если он
исходно бы.я в пределах нормы. Тенденіщя к гииокалисмии усилттваст иисули-
порезистентность и гипергликемию. При пормокалисмии уже с самого начала
иисулинотсрапии начинают непрерывную инфузию катия, стремясь к целевым
значениям от 4 до 5 ммоль/л (табл. 2.2), но не более 15-20 т калия в сутки.
При.мерно у 4-10% пациентов с ДКА исходно имеется гипокалиемия; в .этих
случаях лечение начинают с введения калия, а ннсулинотерапию отюіадьтвают
до повышения калия минимум до 3,3 .мэкв/л. Лабораторно подіверждсппая
гипокалиемия является показанием к осторожному введению калия даже ирп
натичии олиго- и анурии. Потребность в калии зависит от уровня pH. Если
уровень К"" неизвестен, введение калия начинают не позднее, че.м через 2 ч по¬
сле начата инсулииотсрапии (или при инфузии 2-го литра жидкости), под кон¬
тролем ЭКГ и диуреза.
Таблица 2.2
Скорость введения препаратов калия при диабетическом кетоацидозе
' К" плазмы,
мзкв/л
при pH < 7,1
Скоросіь введения
при pH > 7,1
КСІ (г/ч)* 1 ‘
без учета рН,‘Округленно
! <3
3
1 2,5
1 3
3 ;Г9
2.5
1 2,0
Т 2
4-4,9 -
! 2,0
; 1,2
1,5
1 5-5.9 '
1 0.8
^ 1.0
1 Преиарапл гсалпя не внолітть
* В 100 м;і 4% раствора КСІ содержится 1 г хлорида качия.
Введение фосфатов нецелесообразно, так как не улучшает результаты лече¬
ния ДКЛ. Фосфат калия в кошічествс 20-30 .мэкв/л инфузии назначают .лишь
при резко выраженной гипофосфатсмии, анемии, выраженной сердечноіі или
дыхательной недостаточностью; при введении фосфатов необходимо контро¬
лировать уровень кальция в крови (риск типокатьциемии). Коррекция уровня
магния не входит в рекомендации по лечению ДКА.
Устранение ацидоза. Метаболический ацидоз развивается из-за уси.лснного
поступления кетоновых те.л в кровь вследствие инсулиновой недостаточности,
поэтому этиологическим лечением данного вида ацидоза является .замести¬
тельная инсулинотерапия (вначале — без, а затем вместе с глюкозой). Адек¬
ватная инсулинотерапия подавляет кетогснез, поэтому в большинстве случа¬
ев устраняет ацидоз. Активная ретдратация также способствует коррекшпі
35
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
метаоолического ацидоза благодаря нормализации системной и регионарной
гемодинамики, и том числе почечного кровотока.
Даже при наличии выраженного ацидоза крови в ЦНС длительное вре.мя
сохраняется близкий к іюр.ма^іьному pH и концентрация бикарбоната, а уров¬
ни кетоновых тел и глюкозы в ликворе значительно ниже, чем в плазме. Вве¬
дение п(едочей может вызвать неблагоприятные эффекты в виде уст.лепия ги-
покгьтиемии, нарастания внутриклеточного ацидоза (хотя pH крови при этом
повышается), гипокальциемии, замедления купирования кетоза, нарушения
кривой диссоциации окснгемоглобина с последующей гипоксией, артериаль¬
ной ГИПОТОІШИ (отрицательное инотропнос действие па миокард и снижение
чувствительностії сосудов к катехоламинам), парадоксгиыюго ацидоза ликво-
ра, который молсет способствовать отеку мозга. Парадоксальный ацидоз ликво-
ра развивается вследствие того, что введение бикарбоната ведет к увеличению
рСОз крови. СО, проникает через гематоэнцефаличсский барьер легче, чем би¬
карбонат, повышая концентрации fTjCOj в ликворе.
Показано, что введение бикарбоната натрия не снижает смертность боль¬
ных ДКА.
Вот почему показания к его применению при ДКА значительно сужены.
Рутинное использование соды категорически не рекомендуется. Не можно
вводить лишь под контролем газового состава крови, уровней калия и натрия
и только при pH крови менее 7,0 рт/или уровне стандартного бикарбоната менее
5 ммоль/л, особенно если одновременно имеет место сосудистый коллапс или
угрожающая жизни гиперкалиемия. При pH 6,9-7,0 вводится 4 г бикарбоната
натрия (200 NLT 2% раствора в/в медленно за 1 ч), при более низком pH вво¬
дится 8 г бикарбоната (400 мл 2% раствора за 2 ч). При проведении терапии
бикарбонатом уровень pH и калия следует определять каждые 2 ч, при необхо¬
димости (pH < 7,0) введение повторяют. Если уровень калия ниже 5,5 мэкв/л,
го па каждые 4 г вводимого бикарбоната натрия следует дополнительно до¬
бавлять 0,75-1 г КСЛ.
Докадательств клинической эффективности п целесообразности введения
триса.міїна при ДКА пока не получено; бо.пьшинство современных авторов счи¬
тают, что применять его, как и бикарбонат, можно лишь при тяжелом ацидозе
(рП <7,1). Если же определить показатели КГЦС не представляется возмож¬
ным, то риск введения любых тцелочей «вслепую» намного превышает потен¬
циальную пользу. Назначать больным раствор питьевой соды ни перорадыю,
ни ректально также нецелесообразно; необходимости нить щелочную мине¬
ральную воду пет. Если нет показаний к парентеральному введению жидкости,
то больной может пить обычную воду и несладкий чай.
Неспецифические интенсивные мероприятия при ДКА вю'шчают: 1) обесие-
ченис достаточной дыхательной функции; при рО, ниже 11 кПа (80 мм рт. ст.) -
кислородотераиию; 2) при необходимости -- установку центрального венозного
катетера; 3) при потере сознания — установку желудочного зонда для постоян¬
ной аспирации содержи.мого и катетера в мочевой пузырь лля точной почасовой
36
Сахарный диабет; острые и хроиичі'ские осложнения
оценки водного баланса; 4) профилактику тромбоза хгалыми дозами гепарина
(і лавньтм образом, у больных старческого возраста: при глубокой коме; при вы¬
раженной гипсросмолярпости — более 380 мосмоль/л); 5) сердечные средства,
антибиотики. Эмпирическую антибиотикотерапию обязательно назначают при
повышении температуры тела, даже если очаг инфекции не найден, так как га-
псртсршія при ДКА всегда свидетельствует о натичии инфекции.
Критерии разрешения ДКЛ включают гликемию ниже 11 ммоль/л и кор¬
рекцию кшс минимум двух из трех показателей КЩС — бикар5»тнат сыворотки
^ 18 мэкв/л, рП венозной крови ^ 7,3 и анионная разница < 14 .мэкв/л. По¬
сле восстановления сознания, способности глотать, при отсутствии тошно¬
ты и рвоты показано дробное щадящее пит ание с достаточным количеством
углеводов и умеренным количеством белка (каши, картофельное пюре, х.де6,
бульон, омлет, разведенные соки без сахара), с дополнительны.м и/к введени¬
ем ИКД по 4- 8 ЕД па прием нищи. Через 1-2 сут после начата приема пищи
больной может быть переведен на обычное питание. Резкое ограничение или
исключение жиров, а также гипокаторийнос питание нецелесообразно.
2,2. ГИПЕРОСМОЛЯРНОЕ ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЕ
СОСТОЯНИЕ
Эпидемиология, ггс — это острая метаболическая декомпенсация СД, харак-
териз>чощаяся отсутствием кетоза и ацидоза, резко выраженной і иперглттксми-
' ей (как правїшо, выше 35 ммоль/л, возможно до 55,5 ммоль/л и более), высокой
ос.молярностью плазмы и резко вьіраженноіі дспідратацией. Оно встречается
примерно в 6-10 раз реже, чем ДКА. Большинство больных с ГГС — старшего
возраста, причем чаще всего с СД 2. При позднем начате терапии летатыюсть
при ггс выше, чем при ДКА, и достигает 12-15%, при позднс^м начате лече¬
ния — до 58-60%.
Этиология и патогенез. Основными факторами риска ГГС являются по¬
жилой возраст, женский пол, острые инфекционные заболевания и, примерно
в 20-33?^, впервые выявленный СД. Пусковыми факторами служат состоя¬
ния, характеризующиеся обезвоживанием и инсулиновой недостаточностью:
инфекционные, особенно с высокой лихорадкой, рвотой и диареей, такие, как
ИМ, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый палтсреагит, ктттттечная
непроходимость, мезеитериатьный тромбоз, инсульт, массивные кровотечения,
обширные ожоги, почечная недостаточность, некоторые эпдокринонатгти (акро-
мсгатня, тиреотоксикоз, гиперкортизолизм), а также перитонеальный диализ,
хирургические в.меша гельства, травмы и физические воздействия — например,
теїиювой удар или переохлаждение, а также прием больших доз р-адрснобло-
каторов, блокаторов кальциевых каналов (БКК), диуретиков, диазоксида, им-
му носу прессантов, фснитоина, аналогов соматосгатина (октреотнд), симпато-
мнметиков и особенно стероидов. Немадое значение имеют неправильные .ме¬
дицинские рекомендации по ограничению потребления жидкости при жажде.
Глапа 2. Острые осложнения сахарного диабета
Патогенез ГГС до конца неясен. Возможно, в условиях относительной ин¬
сулиновой недостаточности секреции инсу.дина еще хватает, чтобы подавить
липолиз в жировой и мышечной ткани и, следовательно, образование кето¬
новых тел, но недостаточно, чтобы подавить нродуктцгю глюкозы печенью.
По этой причине разблокированные глюконеотенез и гликоі енолиз приводят
к выраженной гипергликемии без ацидоза и кетоза. Еще одно возможное объ¬
яснение сочетания высокой гликемии и гиперосмолярпости с отсутствием ке¬
тоза и ацидоза — іииеросмолярность и вызываемая cii дегидратация сами ио
себе ингибируют липолиз и кетогенез. Согласно другой гипотезе, при ГГС эн¬
догенный ипсулитт в небольшом количестве попадает в печень, в то время как
на периферии, в условиях более выраженной инсулиновой недостаточности,
усиливается липолиз; образующиеся в результате СЖК поступают в печень,
і де при наличии инсуліша они являются субстратом для глюконеогенеза, по
не превращаются в кетоновые тела. Этой піпотезе нротітворсчит тот факт, что
при ГГС концентрации СЖК в крови остаются гораздо болсс низкими, чем при
ДКА. Возможны и другие объяснения отсутствию кетоза в условиях гипергли-
ксмии, в частности, меньшие концентрации СТГ и кортизола, иные соотноше¬
ния инсулина и 1'люкагона, однако подтвержденным можно счтттать только бо¬
лсс низкий, чем при ДКА, уровень С1Т'. Физиологические дозы СТГ обладают
липолитичсскнм действием и увеличивают конттснтрации СЖК и кетоновых
тел в крови, следовательно, его бо.7тсо низкие концентрации при ГГС могут от¬
части объяснять отсутствие кетоза.
Гипсросмолярность связана с присутствием в крови высоко осмотических
соединений, самыми важными из них являются глюкоза и натрий. Они сла¬
бо диффундируют внутрь клеток, создавая осмотический градиент с выходом
жидкости из клеток, что приводит к выраженной внутриклеточной дегидрата¬
ции. Другие вещества, влияющие иа величину осмолярности, например, моче¬
вина и этанол, легко проникают через клеточные мембраны, следовательно, не
так повышают осмотический фадиент.
Высокая осмо.іярность плазмы и дспідра гания нрн ГГС развиваются вслед¬
ствие действия указанных выше факторов, длительного осмотшіескоіо диуреза
и недостаточноі’о приема жидкости пациентом: как правило, больные старче¬
ского возраста не замечают постепенно нарастающее обезвоживание, посколь¬
ку ощущение жажды у них снижено. В силу названных причин дефицит воды
в организме при 11'С больше, чем при ДКЛ • 100-200 мл/кг; соответственно,
чаще встречается гииоволемнческая недостаточность кровообращения с рез¬
ким снижением тканевого кровотока, в первую очередь почечного. Уменьше¬
ние почечной перфузии, вместе с нередко исходно имсющи.мся у этих больных
нарушением фушіции почек, ведет к датьнейшему повышению гипсросмоляр-
ности.
Гипернатриемия при ГГС обусловлена компенсаторной гипсрпродукцией
альдостсрона в ответ на деїтідратацию, при этом, в отличие от ДКА, натрий
не выводится вместе с кетоновыми телами. Содержание натрия повышается
38
Сахарный диабет: острые и хронические оеложнсиия
И в спинномозговой жидкости, которая должна находиться в осмотическом
равновесии с плазмой в условиях гипсрі'ликсмии. Ионы натрия активно вы¬
ходят из клеток мозга в ликвор, в обратном направлении увеличивается поток
ионов калия. Возникающее при этом нарушение мембранного потсшдиала ней¬
ронов и резкая внутриклеточная дегидратация вместе с гипоксией сонроволсда-
ются развитием психоневрологической симптоматики.
Несмотря па гипсрнатриемию, .массивное выведение натрия с .мочой ведет
к дефициту натрия в организме в целом, который состав.тяст 5-13 мэкв/кг.
Иногда при ГГС, чаще при сверхвысокой гликемии, исходное содержание на¬
трия в сыворотке молсет быть норма-тьным или дгіжс сниженным. Оста.льпые
патофизиологические изменения аналогичны таковым при ДКА. Дефицит ка¬
лия при ГГС составляет 4 б, хлоридов - 5-15, кальция — 1-2, фосфатов — 3-7,
магния — 1-2 мэкв/кг.
Клиническая картина. ГГС развивается медленнее, чем ДКА, :іа несколь¬
ко дней ИД1И недель и характеризуется крайней степенью обезвоживания: вы-
ралсенной сухостью кожи и слизистых оболочек (но если ГГС возникает на
фоне сепсиса, кожа может быть теплой и влажной), снижением тургора кожи,
.мні'костью глазных яблок при пальпации. Ранним признаком дегидратации
является тахикардия, позднее — артериальная ппютензия, затем недостаточ¬
ность кровообращения нарастает вплотт) до гиповолемического шока, при этом
снижение кровотока в почках ведет к развитию олиго- и анурии после периода
массивной полиурии. Однако если анурия сохраняется, несмотря на адекват¬
ную терапевтическую регидратацию, следует предположить іішіичие почечной
недостаточности иного генеза. 'Гак же, как и при ДКА, может иметься нормо-
IIДІІЖЄ гипотермия, которые не исключают наличия инфекции. Кетоновые тела
не образуются, поэтому нет таких клинических признаков, как рвота (если нет
других причин для нее), дыхание Куссмауля и запах ацетона в выдыхаемом
во.здухе. Особенность ГГС - частое наличие полиморфной неврологической
симптоматики в виде судорог, речевых нарушений, нистагма, гемианопасии,
парезов и параличей, других очаговых патологических симптомов и т.д. Эта
симпто.матика не укладывается в какой-либо четкий синдром, пзмеїпіива и ис¬
чезает после выведения из гипсросмолярного состояния. Нарушение со.зпа-
пия достигает степени ко.мьт примерно у 10% больных и зависит от величины
пшеросмолярности пла:1мы и, соответственно, гипсрнатриемии ликвора. На¬
рушение сознания может проявляться не только в виде оглушенности, сопора
и комы, но и в виде делирия с психомоторным возбуждением, остры.м бредом
и истинными галлюцинациями. Наличие сопора или комы при отс\пгствии яв¬
ной гиперосмолярпости (т.с. < 320 мосмоль/л) должно насторожить в отно¬
шении на-личия внутричерепной катастрофы, например, кровоизлияния. Для
ГГС более, чем для ДКА, характерны нарушения свертывае.мости с развитием
ДБС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболий.
Диагностика и дифференциальная диагностика. Ввиду возможности
сочетанного развития ДКА и ГГС, лабораторный контроль при обоих типах
39
Глапа 2. Ocipwe осложнешія сахарного диабета
КОМ проводится практически одинаково, а расчет осмолярности плазмы осу¬
ществляется в каждом случае. Кроме того, оба эти состояния, особенно при
выраженной гипотонии и ппюксии, моїут осложняться лактат-ацидо.зом, рез¬
ко ухудшающим прогноз, поэтому уровень лактата в крови желательно опреде¬
лять при любой острой диабетической декомпенсации. Особое внимание при
сверхвысокой гликемии следует обраідать на расчет скорректированного на¬
трия (формула - см. раздел по диагностике ДКА), так как от пего .может за¬
висеть выбор жидкости для инфузии. В связи с тс.м, что при ггс чаще, чем при
ДКА, развиваї'тся ДВС-синдром, целесообразно определять протромбиповос
вре.мя и активированное частичное тромбопластиновое вре.мя (АЧ'ГВ).
Больных с ГГС' с.'іедуег тщате.тьно обследовать на предмет очагов инфекции,
включая ЦІ ТС. придаточные пазухи носа, полос:ть рта, органы ірудной клетки,
брюшноіі полости, в том числе пря.мую кишку, ночки, а также проводить поиск
лимфопролиферативных заболеваний (обязательна пальпация ли.мфоузлов)
и сердечно-сосудистых катастроф. При наличии неврологической снмнтома-
гики показания к проведению КТ головноі о мозга остаются дискутабельны.ми;
в целом, она показана при отсутствии улучшения после нескольких часов те-
рапшт. Ктпнико-лабораторные днаїностическис критерии ГГС представлены
в табл. 2.1.
Лечение проводится восновно.м по тем же прпнципа.м, что и при ДКА, со'
следующими особенностями. При уровне Na" > 16.5 мэкв/л введение солевых
растворов противопоказано, регидратацию начинают с 2% глюкозы. При уров¬
не Na" 145-165 мэкв/л регилрагацню проводят 0,45% (гипотоническим) рас-
творо-м NaCl. При снижении уровня Na^ < 145 мэкв/л регилрагацню продолжа¬
ют 0,9% NaCl. Начальный объем регидратацни больше, чем при ДКА: в 1-й ч
вводится 1-1.5 л жидкости, в 2-й и 3-й ч — по 0,5-1 .л, затем по 300- 500 мл/ч.
Скорость рсгидратапии корректируют так же, как при ДКА.
Гликемию ни в коем случае не с.ггсдует снижать быстрее 5,5 ммоль/л/ч.
а ос.молярность сыворотки не должна уменьшаться быстрее 10 мосмоль/л/ч.
Бо.тес резкое снижение категорически противопоказано (опасность отека лег¬
ких и отека мозга). Сама по себе адекватная рсгидратацня при ГГС ведет к яв-
нот’ снижению глике.мии. В связи с этим, а также с учсто.м высокой чувстви¬
тельности к инсулину при данном виде комы, в начале инфузионноіі терапии
инсулин совсем не вводят или вводят в ма.тых дозах (около 2 ЕД ИІСІ/ч). Еапт
через 4-5 ч от начала инфузионной терапии, после частичной регидратацни
и снижения уровня Na"^ сохраняется выраженная гипсрглике.мия, переходят иа
рсжи.м дозирования инсулина, рекомендованный для лечения ДКЛ.
Коррекция гипокалиемии обычно требует больших количеств калия, чем
при ДК.А. Введение бикарбоната не показано, так как рП при ГГС, каюправило,
превышает 7,3. Исключение составляют сочетанные состояния ГГС + ДКА или
развитие іщидоза при присоединении гнойно-некротических процессов, одна¬
ко и в .этих случаях значение pH крайне редко бывает .менее 7,0. Остальные
мероприятия при ГГС проводятся аналогично лечению ДКА.
40
Сахарный диабет; острые и хронические осложнсітя
Ошибки в диагностике и лечении ДКА и ГГС. Нередко наблюдающи¬
еся при ДКА симптомы со стороны ЖКТ, напоминающие острый живот или
пищсвзао токсикоиифектгию, иногда с одновременным повышением амилазы
в сыворотке или лейкоцитозом, могут привести к ошибочной госпитализации
пациента с ДКА в инфекционное или хирургическое отделение. Для преду¬
преждения этой ошибки всегда, когда у больного СД появляется тошнота, или
рвота, или боли в животе, нужно сразу же определить гликемию и апстонурию.
Однако и сам ДКА может развиваться на фоне острой катасфофы в брюшной
полости или инфекции, поэтому необходима соответствующая насторожен¬
ность. /[КА как таковой не сопровождается повышением температуры, и при
І1Ш1ИЧИИ лихорадки следуег тщательно обследовать пациента для исісіючспия
инфекционного или воспалительного процесса. Предположение об инфекци¬
онном или воспалительном процессе подтверждается высоким уровнем С-ре-
активпого белка, который в такой ситуации более значим диагностически, чем
лейкоцитоз.
Неиз.меренис гликемии любому больному, находящемуся в бессознатель¬
ном состоянии, является фубой ошибкой и нередко приводні- к постановке
ошибочных диагнозов «острого нарушения мозгового кровообращения», «комы
неясной этиологии», в го время как у пациента имеется ДКА или І'ГС.
Из других лабораторных ошибок можно отметить ложно низкие уровни
натрия при наличии іюзко выраженной ігптертриглицеридсмии и ложное по¬
вышение уровни креатинина при использовании метода его определения с пи-
' кратом или методом колориметрии. Концентрации электролитов и глюкозы
в плазме могут быть ложно заниженными в случае резко выраженной гииер-
липидсмии, которая часто имеет место при ДКА. Повышение концентрации
калия в сыворотке крови у пациентов с ДКА дшіеко не всегда свидетельствует
о почечной недостаточности (см. выше).
Очень грубой ошибкой является отмена или иеназначсние инсулина при
ДКА у больного, который не в состоянии принимать пищу (при анорексии,
тошноте, рвоте). Инсулин требуется не только для усвоения уі.'іеводов пил [И,
но и для регл^ляцигг метаболизма пргі оісутствии приема пищи. Он тем более
необходим при ДКА, который всегда является следствием инсулиновой недо¬
статочности.
Если состояние бо.льного позволяет оставить его на п/к инсулииотсрапии
(с.м. выше), то нет необходимости переводить его на так называемое дробное
(5-6 раз в сутки) введение только ИКД. Следует оставить ИПД — в той же или
несколько большей дозе, и в дополнение к нему вводить ИКД 4-5 раз в сутки,
увеличивая дозу последнего в зависимости от гликемии, особенно существен¬
но при инфекционных заболеваниях с лихорадкоіі. Существует эмпириче¬
ское правило, которое гласит: при повышении температуры тела на каждый
градус свыше 37,5 °С суточная потребность в инсулине увеличивается на 25%.
Как правило, при наличии кетоза назначают п/к интенсифицированную инсу-
лннотерапию, с дополнительным введением ИК/1, в 23-24 ч (не болсс 4-6 ЕД )
41
Глава 2. Острые осложиеттия сахарного диабета
И рано утром (5-6 утра). По морс улучшения гликемии и коррекции кетоза
добавочные инъекции ИКД перед сном и в 6 утра отменяют. Ошибкой в про¬
ведении п/к гтнс.улинотсрапии при острой декомпенсации является назначение
только ИКД дробно с такими интервалами, которые не позволяют постоянно
иметь достаточную концентрацию инсулина в крови, а именно:
1. Введение «дробно» 4 раза в сутки (каждые 6 ч). Эффективная продол¬
жительность действия обычного РІКД равняется 4-5 ч (ультракоротких ана¬
логов — 4 ч), а к 6-му часу сахароснижаюшего действия ИКД, особенно при
относительной инсулинорезистентности в условиях кетоза, как правило, уже
недостаточно.
2. Введение 5 раз или болсс в сутки, однако преимущественно днем; ночью
же интервал между инъекциями составляет до 11-12 ч (последняя вечер¬
няя инъекция — в 21 ч, первая >трснняя — в 8-9 ч). Это мотивируют тем, что
ночью бо.яьной не ест, забывая при этом о потребности в бііза-тьном (фоновом)
инсулине, при такой схеме в ночное вре.мя больной остается практггчески без
инсулина. Вот почему не рекомендуется полностью отменять Т4ПД: он в любом
слу»іас будет обеспечивать минимальную фоновую концентрацию инсулина
в крови.
Примером другой іфайности при п/к инсулииотсрапии служит назначение
ИКД с интервалами 2-3 ч с целью «непрерывной инсулинизацші». Для этого
проще опять-таки вводить ИКД каждые 4-5 ч в сочетании с 2-кратпым введе¬
нием ИПД. Если же гликемия не снижается даже после существенною повы¬
шения дозы, целесообразно перейти па в/в инфузию ИКД.
Не следует применять для лечения ДКА режим больших доз инсулина
(20 ЕД и более одномоментно), рекомендовавшийся более 30 лет назад. Боль¬
шие дозы могут слишком резко снизить уровень глюкозы в крови, что чревато
гипогликемией и формированием обратного осмотгтческого градиента «плаз¬
ма - ткани» с развитие.м отека мозга и РДСВ. Резкое снижение гликемии со¬
провождается не менее быстрым падением уровня калия в сыворотке, поэтому
при использовании больших доз инсулина резко увеличивается риск гииока-
лиемии и ее осложнений (аритмий, паралича перистальтики). К сожалению,
до сих пор можно встретить случаи одномоментного в/в введения ИКД в дозе
40 ЕД (1 мл), что недопустимо.
Другая ошибка — попытки устранить кетоацидоз с помощью диетических
мероприятий. Поскольку этиопатогенегическим средством лечения ДКЛ явля¬
ется только инсулин, рекомендации есть мед, лимоны или, например, овсяную
кашу при кетозе необоснованны. Антикетогенное действие углеводов, которое
упоминалось в ранних отечественных трудах по диабстологии, могло служить
арг>^мептом в доинсулиновую эру, когда устранить дефицит инсулина в орга-
низ.ме было нечем. По этой же причине введение глюкозы, часто практикуемое
отечественными эндокринологами с самого ііача.ла терапии ДКА, не является
средством лечения ДКА. Если больной при глике.мии менее 13-14 ммоль/л мо¬
жет принимать пищ\% введение глюкозы заменяют приемом углеводов внутрь.
42
Сахарный диабет; острые и хронические осдожнения
Углеводы служат самостоятельным лечебным средством лишь при кетозе
голодания, ILTU так называемом «голодном ацетоне». Он не входит и понятие
ДКА и наблюдается при СД, если пациент, следуя нсверны.м рекомендациям,
резко ограничивает прием любых углеводов, а у здоровых лиц -- при голо¬
дании для снижения массы тела. Поскольку организ.м недополучает углево¬
дов — основного источника энергии — начинается распад триглицеридов в соб¬
ственных жировых депо, в результате чего образуется другой энергетический
субстрат - СЖК. Часть их в печени преобразуется в глюкозу, а часть в рсзу.ль-
тате неполного окисления превращается в кетоновые тела. Апетонурия и не-
значите.льная кетопемия при этом сочетаются с нормальными или низкими
значениями глюкозы в крови и не представляют угрозы для жизни. В боль¬
шинстве случаев ацидоз компенсируется за счет усиления почечной экскре-
НШ1 аммония, поэтому уровень бикарбоната в сыворотке крови при «голодном
кетозе» редко бывает ниже 18 .мэкв/л. Инсулиновой недостаточности в этом
случае нет. Для устранения «голодного кетоза» достаточно расширить питание
за счет углеводов.
И с .меньшее число ошибок встречается при проведении регидратации, наи¬
более частые из них — введение недостаточного объема жидкостей. Начальная
активная регидратация абсолютно необходима для восстановления тканевого
кровотока, уменьшения і-ипоксии тканей и связанного с ней риска лактаг-аци-
доза. Одніїко нежелательна и избыточная регидратация, особенно при .лечении
ДКА/v детей, а также взрослых с нарушением функции почек и пожилых паци¬
ентов с ранее не диагностированной сердечной недостаточностью.
Абсолютно ошибочным является применение форсированного диуреза.
Кетоновые тела не выводятся из организма с помощью обычного принципа
детоксикации. Они имеют эндогенное происхождение и мотл'^т быть устранены
только с по.мощью инсулинотераиии. Применение диуретиков одновременно
с введением жидкостей только замедлит восстановление водного баланса. Во¬
обще, назначение диуретиков при ГГС категорически противонокіїзаио, так как
оно усутл'^б^іяст основное звено ее патогенеза - - потерю жидкости. Неврологиче¬
ские симптомы при ГГС иногда ошибочно трактуют как признаки начинающе¬
гося отека мозга и вместо регидратацни начинают проводить форсированный
диурез, что резко ухудвтает состояние больного. Пи в коем случае не следует
вводить дисти.ллированную воду в желудок через зонд (вместо ГИПОТ'ОНИЧССКО-
го раствора NaCl при ГГС) — это сопровождается опасностью аспирации. Воз¬
мещение жидкости при острой диабетической декомпенсіщии, если больной НС
в состоянии MHOiX) пить, должно проводиться только внл'тривенно.
Соблюдение правил рсгидратации, коррекции электролитного баланса
и КПДС требует тщательного контроля соответствующих показателей и дина-
МНЧИОІІ, дифференцированной коррекции скорости инфу.зпи растворов, содер¬
жащих различные компоненты (изо- и гипотонический раствор NaCi, глюкоза,
редко — бикарбонат) в зависимости от лабораторных данных и клинических
пара.метров. В связи с этим растворы с фиксированным соотношением элект¬
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
43
ролитов (раствор Рингсра, Ацссоль, Днсоль и друпіе) не имеют преимуществ
в терапии метаболического ацидоза. Не следует применять и Гемодез, содержа¬
щий низко.молекх'лярпый поливиннлпнрролндон, запрещенный к применению
нз-за специфичсч'кон фармаколопіческой активности и токсігчностн.
Если введение 0,45% (гипотонического) NaCl ошибочно сочетают с вве¬
дением более высоких доз инсулина (6-8 и более ЕД/ч), возможно очень бы¬
строе снижение осмолярности с развитием отека мозга или РДСВ.
Наиболее частые осложнения лечения ДКА н ГГС, которые развиваются,
как правило, вследствие допущенных ошибок в ведении пациентов, представ¬
лены в табл. 2.3.
Таблица 23
Осложнения, возникающие при ДКА и ГГС и в ходе их лечения
Осложнение
Причины, способствующие факторы или условия возникновения
Гшшглнке.мия
Ввслсние избыточной дозы инсулина, втом числе прнменснне рюжи.ма
, «больших доз»
Недостаточно часты|’| контроль гликемии
Несоблюленис критериев нача.іа инфузии 5% глюкозы в ходе теранин
Пшднсе нача.'1о перорального питания пациента, недостаточное количе¬
ство углеводов в пн те
Гипока.1ие.мия
Нача.10 инсулинотераиии при низко.м уровне ка.іня в сыворотке
Недостаточный мониторинг уровня ка.іия
Позднее иача.1о и несоблюдение скорости иифузии ка.тия при нор.мо-
и піиоканіемии
Коррекіїия ацидоза большими до:іами бикарбоната натрия иди трисамииа
Отек легких.
РДСВ
Пеіхтрузка жидк(к’тьк) (избыточный объем ин(1>узии), сдишко.м быстрое
снижение гликемии и осмолярности плазмы (введение избыточных даз
инсулина 1ЫИ и.чбілточііого объема пиютоиического раствора натрия хло-
ри.іа, недостаточно частое оиріеделеиие ос.моляриос-ти)
Отек .мшга
Во:іможен при иелечсииом кетоацидозе
Слишком быстрое снижение глике.мии и/или осмолярности п.1а.змы (вве¬
дение и.збыточиых доз ИНСЛ'ДНИа или избыточного объема піпотоинчсского
і раствора натрия .хлорида, недостаточно частое определение осмазярности) :
; И.збыточиое введение бикарбоната натрия j
Гипер.хлоре.мнчс- I
1 ский ацилоз
1 Персфх'зка pacTBOjxj.M натрия х.юрида
j Рабдомлолиз
Возможно, катаболизм белка как с;ісдствие инсулиновой нсдіктаточиости
Острые артери¬
альные и веноз¬
ные тр<1м6озы
и тро.мбаэмГюлнн
і Дегидратация, иовыишние вязюхтн крови н гематокрита, усиление свср-
1 тывасмостн, .характерные для нелеченного кетоацидаи н гииср(х-молярно- j
го состояния !
2.3. МОЛОЧНОКИСЛЫЙ АЦИДОЗ (ЛАКТАТ-АЦИДОЗ)
Эпидемиология. Лактат-ацидоз — это метаболический ацидоз с большой ани¬
онной разницей (^ 10) и уровне.м .молочной кислоты в крови болсс 4 .ммоль/л
(по некоторым определениям — более 2 ммоль/л). Ввиду того, что это состо¬
44
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
яние часто ост ается не диагностированным, точных данных о частоте его воз¬
никновения нет. Летальность при лактат-ацидозе очень высока — 80-90%.
Этиодогия и патогенез. Молочнокислый ацидоз развивается в результате
избыточного образования или замедленного выведения лактата из организма
при следующих состояниях.
1. Связанных с гипоксией тканей {лактат-ацидоз типа Л); кардиогенный,
ЭИДОТОКСИЧССКИЙ, гиповоле.мический шок; хроническая сердечная недостаточ¬
ность, асфиксия; отравление СХ). В условиях тканевой гиноксип анаэробный
мегаболиз.м ведет к избыгочно.му образованию лактата, который не подверга¬
ется дальнейшему окислению.
2. Связанных с усиленньш образованием и снижением утилизации лакта¬
та: а) лактат-ацидоз типа ВТ. почечная или печеночная недостаточность, тя¬
желая железодефицитная ане.мня, острый мезентсриштьный тромбоз, алкоголь¬
ный кетоацидоз, онкологические заболевания и гемобластозы, тяжелые инфек¬
ции, декомпснсироваиный СД, судорожные синдромы, панкреатит, тепловой
удар, феохромоцитома, авита.миноз Bj, синдромы .мальабсорбции углеводов;
б) лактат-ацидоз типа В2: отравление анетамннофеном, сшніцилатами, мета¬
нолом, этанолом, этилснгликолем, проиилснгликолем, цианидами, нитропрус-
сидом; применение бигуанидов, пуклеозидпых аналогов, р-адрсномиметиков,
кокаина; некоторых средств для наркоза, изониазида, стрихтнга, сульфаса-
лазина, вштьнроата. избыточное нарентера^тьнос введение фруктозы, ксіиіита
или сорбита; в) лактат-ацидоз типа ВЗ: наследственные нарушения обмена
веществ — тликогенозы 1 -го типа, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(Г-6-ФД), или болезнь Гирке; метил малоновая ацидемия.
Лактат — продукт метаболизма, непосредственно хшаствующий в обмене
углеводов. С'амый важньнй орган, осущес твляющий клиренс лактата, — печень.
В состоянии голодания (или натощак) пируват и, следовательно, лактат рас¬
ходуются на образование глюкозы в процессе і люконеогенеза, частично - за
счет увеличения активности митохондриальной пируваткарбокснлазьт. После
приема пищи основным путем элиминации лактата в печени становится окис¬
ление пирувата с образованием адеги.7т-коэизима А, зависятцсс от активности
иируватдетидрогсназы, которая также локштизуется в митохондриях.
У больных СД 2 чаще имеет место лактат-ацидоз смешанной этиологии
(тип А тип В), в патогенезе которого одновременно участвуют несколько
факторов. В прошло.м самой частой причиной лактат-ацидоза у больных С'Д
был фенформии — первый препарат группы бигуанидов, что и послужило
причиной его изъятия из обращения. Благодаря другим структурны.м и фар-
макоюшетически.м особепностя.м, метформин не приводит к столь выражен¬
ному накоплению лактата. При лечении мстформином гииерлактатемия или
отсутствует, или выражена очень с.табо и провоттируется дополнительными
факторами, — усиленной физической нагрузкой, приемом алкоголя, глюко-
кортикоидов и др. Во-первых, гииерлактатемия характерна для декомпен¬
сации СД. Во-вторых, накопление лактата провоцируется гипоксией, при
45
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
которой тормозится аэробный и активируется анаэробный гликолиз. Тре¬
тьей важной причиной кумуляции лактата служит снижение его выведения
через почки. Вот почему лактат-ацидоз у больных СД может развиваться
без приема бигуанидов, обычно в пожилом возрасте па фоне довольно вы¬
раженной инсулиновой недостаточности и тяжелой сопутствуютцей пато¬
логии, которая сама но себе способна вызывать молочнокислый ацидоз:
острой и хронической почечной недостаточности (80-90% случаев), пече¬
ночной и сердечной недостаточности, тяжелых инфекций, интоксикаций,
в том числе алкогольной, анемий, дыхательной недостаточности, сердечной
недостаточности, тяжелоіі ИБС и др. предрасполагающих факторов. Все эти
состояния, следовательно, являются противопоказанием к назначению мет-
формина (полный перечень противопоказаний см. в инструкции к примене¬
нию мстформипа).
Клиническая картина и диагностика. Диагностическим критерие.м лак-
тат-атшдоза является фовень молочной кислоты в сыворотке выше 5,0 мэкв/л.
Диагноз лактат-апидоза весьма вероятен и при уровне лактата от 2,2 до
5 мэкв/Vi и pH артсршыьной крови менее 7,25 (норма 7,38-7,44). Таким об¬
разом, для верификации диапюза необходимо лабораторное определение лак¬
тата, в том чис.'іе при неотложных состояниях, что делается пока крайне редко.
Для точного определения концентрации лактата анализ следует проводить не
позднее, чем через 4 ч после взятия крови, храня и транспортируя пробы на
холоде. Существуют портативные приборы для экспресс-определения уровня
лактата — лактометры, работающие на тест-полосках. Диагноз лактат-анидоза
подтверждается низким уровнем бикарбоната в сыворотке (^ 18 мэкв/л) в со¬
четании с анионной разницей ^15 мэкв/л.
Диагностика лактат-ацидоза сложна в связи с тем, что клиническая карти¬
на сто неспецифпчна и вначале напоминает декомпенсацию СД шш усилив¬
шиеся побочные эффекты бигуанидов (тошнота, рвота, диарея, боли в животе,
слабость). Практически единственный симпто.м, который может насторожить
врача, — боли в мышцах, вызванные накоплением молочной кислоты. Выра¬
женный ацидоз с жаждой, шпервеитиляцией (дыханием Куссмауля), спутан¬
ностью сознания и, в конечном итоге, комой .может развиться весьма быстро, за
несколько часов. Гиперлактатемия и ацидоз отрицательно влияют на миокард,
увеличивая вероятность развития острой сердечной недостаточности и тяже¬
лых аритмий, которые вместе с выраженной периферической вазодилатацией
ведут к гипотонии и ко.тлапсу.
В плане дифференциальной диагностики необходимо иск.тючить ДКА (пу¬
тем определения концентрации кетоновых тел в крови или моче) и уремнче-
сктш ацидоз. Верифицировать диагноз на практике бывает сложно потому что,
как уже отмечалось, лактат-ацидоз может быть следствием заболеваний почек
и существовать одновременно с уремией. Более того, сам лактат-ацидоз может
привести к почечной недостаточности либо присоединяться к уже имеющему¬
ся ДКА или ггс, значительно утяжеляя их течение и прогноз.
46
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Лечение. Терапевтические мероприятия проводятся в ОРИТ и направле¬
ны па выведение из организма лактата и метформина (если пациенг его прини¬
мал), борьбу с втоком, гипоксией, ацидозом и электролитными нарушениями
и лечение сопутствующих заболеваний, которые могли стать причиной лак¬
тат-ацидоза. Если лактат-ацидоз развивается вследствие острой передозировки
метформина, показано применение аісшвированного ут.ля или другого сорбен¬
та. Борьба с тиоко.м, гипотензией, тканевой гипоксией проводрттся но общим
для интенсивной терапии правилам.
Устранению избытка СОз, вызванного ацидозом, способствует истаюствен-
ная пшервентиляция (це.ть — снижение рСО, до 25-30 мм рт. ст.). Внутрикле¬
точный рП в генатоцитах и кардиомиоцитах при этом может восстановиться,
что поможет снизить уровни лактата. Для повышения активности ферментов
нируватдсгидрогеназы и гликотенсиитета.зы (это снизит образование лактата
и усилит отложение і’ликогена) проводится в/в инфузия ИКД со скоростью
2-5 ЕД/ч (или 10-20 ЕД каждые 4 ч), в сочетании с в/в инфузией глюко.зы по
5-12,5 г/ч.
Применение бикарбоната натрия при лактат-ацидозс может дать парадок¬
сальный эффект из-за нарастания внутриклеточного ацидоза, уменьшения
серутечното выброса и усиления продукции лактата. Ес.ди бикарбонат наїрия
все же применяется, то только в малых дозах и с крайней осторожностью:
при pH < 7,0 — 100 мл 4% раствора однократно в/в капельно, очень медленно.
После назначения бикарбоната натрия рекомендуется увеличить минутную
всііти.'іяциіо легких, чтобы вывести образовавшийся избыток COj. Исследо¬
ваний по .эффективности и безопасности применения трисамииа при лактат-
ацидозе недостаточно, поэтому применять его в этой 1СЛИНИЧЄСК0Й ситуаппи
не стоит.
Интенсивная терапия, направленная на борьбу с шоком, гипоксией и атщдо-
зом (в том числе введение щелочей), а также в/в введение глюкозы и инсулина
не приведут к успеху, если не будет выполнено единственное эффективное ме¬
роприятие по выведению избытка лактата (и метформина) из организма — ге¬
модиализ с использованием безлактатпого буфера. Гемодиализ позволяет со¬
хранить жизнь примерно 60% больных с .^іактат-ацидозом.
Профилактика лактат-ацидоза у больных СД заключается в соблюдении
противопоказаний к назначению метформина, периодическом контроле уровня
лактата в крови у больных группы риска, адекватном лечении сопутствующшх
заболеваний, сопровождающихся гипоксией, и достижении компенсации С'Д.
2.4. ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Эпидемиология. Единого определения ГИІІ01ЛИКЄ.МИИ не существует, у чело¬
века без СД пшогликсмией называют снижение глюкозы крови до уровня ме¬
нее 2,8 ммо.ть/л, сопровождающееся определенной клинической симптомати¬
кой (см. далее), или до уровня менее 2,2 ммоль/л вне зависимости от наличия
47
Глапа 2. Острые осложлгеиия сахарного диабета
или отсутствия симптохтатики. К больному СД такое определение применимо
не всегда, так как некоторые пациенты (например, длительно находящиеся па
близком к нормальному уровне гликемигт, или имеготтще вегетативную ней¬
ропатию) не ощущают снижение гликемии даже < 2 ммоль/л, в то время как
другие (как правильно, длительно дскомпснсированныс) чувствуют симптомы
гипогликемии при уровне ГЛЮКОЗЫ в крови >45 ммоль/л; причины этого бу¬
дут обсуждаться далее. При проведении любой медикаментозной сахаросни¬
жающей терапии пижпий целевой уровень гликемии соответствует таковому
у здорового человека (3,3 ммоль/л).
Гииоі'ликемии делят на легкие и тяжелые. Легкой, вне зависимости от сте¬
пени выраженности симптомов, называют гиноі'ликемию, при которой больно¬
му удается самостоятельно купировать ее приемом углеводов. Тяжелой называ¬
ют гипогликемию с раз.дичной степенью нарушения сознания, для выведения
из которой потребовалась помощь другого лица (которая моїла выражаться
не только в парентеральном введении глюкозы, но и в кормлении пациента,
который не может принять углеводы самостоятельно из-за нарушения уровня
сознания). Тяжелые гипогликемии являются причиной смерти 3 4% больных
СД. Среди них собственно поражение головного мозга ведет к смерти довольно
редко; обычно при этом имеются сопутствующие факторы, например, алко¬
гольная интоксикация, преднамеренная передозировка инсулина, вегетативная
нейропатия с развитием леїш'іьннх нарушений сердечного ритма.
Если пациент получает .медикаментозную сахароснижающую терапию, то
при достижении ТТЄ.ЯЄВОГО уровня гликемии полностью избежать гипогликемий
невозможно, у пациентов, находящихся на близком к нормальному уровне
гликемии, легкие гипогликемии отмечаются 1-2 раза, в неделю. По данным за¬
рубежных авторов, частота тяжелых гипогликемий у больных СД 1 при уровне
1ТЬЛ,^ 7,5% составляет около 0,15 (диапазон от 0,05 до 0,54) случаев/больного
в год (примерно у 10% больных будет хотя бы одна тяжелая гипогликемия за
год). У пожилых больных СД 2, получающих инсулин, при уровне НЬА^,. 8,5%
частота тяжелых гипогликемий, составляет в среднем 0,10 случаев/болыюго
в год (около 5% больных переносят хотя бы одну тяжелую гипогликемию за
год). По нашим данным, частота тяжелых гипогликемий при СД 1 колеблется
от 0,08 (обученные пациенты, НЬА^^ 9,2%) до 0,14 случаев/больного в год (не¬
обученные пациенты, ТТЬА,^ 12,3%) (1990-1992 гг.), при СД 2 на нероральной
терапии — 0,03, на инсулинотерапии — 0,11 сл}ша.ев/бо.7тьного в год (2000-20-
01 гг.) (в обеих подгруппах НЬА,^ ■ 9,2%).
Этиология и патофизиология. Основная причина гипогликемии — это
избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов из¬
вне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью),
а также при ускоренной утилизации углеводов (мышечная работа). Факторы,
провоцирующие дисбаланс между количеством инсулина и глюкозы в крови,
перечислены в табл. 2.4. Наиболее частыми являются 3 из них; несоответствие
дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов иринято.му
48
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
количеству углеводов, физическая нагрузка выше обычного уровня и прием
алкоголя.
Таблица 2.4
Пусковые факторы развития гипогликемии
.л. ІІгіїосрс.іетвеїіно скялаиные с мсликимемто.июй сахаросиижающей терапией
1. Передозировка инсу¬
лина, препаратов суль-
фои1п.мочевины или
глинидов*
Ошибка больного (ошибка в дозе, слишком высокие до.<ы, отс\тствис j
са.моконтроля и обучения) і
Ошибка функции инсулиновой шприц-ручки
Ошибка глюкометра (слишком высокие цифры)
Ошибка врача (слишком низкий цатевой уровень гликемии, слишком
высокие дозы)
Намеренная передозировка с суицидальными или манипулятивными
целями
2. Из.менение фар.ма-
кокинетики инсулина
или пероральных пре¬
паратов
Смена прс'парата инсулина
Замедленный клиренс (при почечной и печеночной недостаточности,
при наличии антител к инсулину)
Неправильная техника инъекций инсулина (изменение глубины или
неправильная смена места инъекции, массаж места инъекции или
воздействие Шіісокой температуры)
Лекарственные взаимодействия препаратов сулы|)онилмочсвипы
3. Повышение чувстви¬
тельности к инсулину;
Длительная физическая нагрузка
Ранний послеродовой период
Сопутствующая надпочечниковая или гипофизарная недостаточность
Ь. Связанные с питанном
1. Пропуск своевременного ирие.ма пиши или недостаточное количество углеводов
2. Кратковре.менные незапланированные физические нагрузки (без приема углеводов до
и после нагрузки)
3. Прием алкоголя
4. Предна-меренное снижение массы тела (без соответствующего уменьшения дозы сахаросни¬
жающих препаратов) »ыи голодание
5. За.медление опорожнения желудка (при автономной нейропатии)
6. Синдро.м мальабсорбции (например, при фер.ментативной панкреатической недостаточно¬
сти)
7. Бере.мениость (I три.местр) и кор.мление фудью
• Другие пероральные препараты при моиотерапни, как правило, не вызывают тяжелой
пшогликемни.
Факторами риска тяжелой гипогликемии в первую очередь является от¬
сутствие у больного легкоусвояемых углеводов для неза.медлительного ку¬
пирования легкой гипогликемии, а также повторные тяжелые гипоглике.мии
в анамнезе, полное отсутствие остаточной секреции инсулина, потеря своев¬
ременного ощущения симптомов гипоглике.мии и низкий социальный статус
пациента.
У здорового человека первые признаки реакции головного мозга регистри¬
руются с помощью электрофизиологических методов при снижении гликемии
с 4,9 до 3,8 .ммоль/л, однако их еще нельзя считать проявлениями нейрогли-
49
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
копении. При уровне около 3,8 ммоль/л начинает увеличиваться секреция
коптринсулярных гормонов — глюкагона, адреналина, СТГ и кортизола. Ее
достаточно, чтобы поддерживать уровень глюкозы в пределах нормы и не до¬
пустить появления признаков гипогликемии. Включение контринсулярной
секреции происходит в следующем порядке: глюкагон, затем адреналин (при
недостаточном эффекте глюкагона); СТГ и кортизол реагируют лишь на более
длительную ГИПОІ7ІИКЄМИЮ. Значение усиления секреции норадреналина, пан¬
креатического полипептида и вазонрессина при гипогликемии неясно. Стиму¬
ляция вегетативной нервной системы при снижении глюкозы крови нри.мерпо
до 3,3 ммоль/л проявляется так называемыми вегетативными симптомами (см.
далее). При гликемии около 2,7 .ммоль/л, возникают симптомы недостаточного
поступления глюкозы в мозг (нейрогликопсиии). При очень быстром иадсиии
гликемии вегетативные и нейрогликопеиические симптомы появляются одно¬
временно.
у больных с непродолжительным СД систе.ма противорегуляции при гипо¬
гликемии функционирует так же. как у здоровых лиц. С увеличением Д,7титель-
пости СД может происходить ее дисфункция, в первую очередь >т;іеньшение
секреции глюкагона, позднее — и адреналина, что повышает риск тяжелых ги¬
погликемий. Парушеннс системы противорегуляции происходит не только при
автономной нейропатии; не всегда оно проявляется и снижением ощущения
гипогликемии. Система противорегуляции не функционирует и на фоне высо¬
кой концентрации инсулина в крови. В силу этих причин больные СД никш да
НС должны ждать самостоятельного прекращения гипогликемии и всегда при¬
нимать неотложные меры для ее котирования.
Продукция контриисулярных гормонов ведет к относительно!! инсулин-
резистентности после гипогликемии, причем в первые 2-4 ч она опосредуется
глюкагоном п адрена.тином, а с 4-го по 6-й час — СТГ и кортизолом. Повы¬
шение гликемии в резо^тьтате постгипогликомической инсулинрсзистентно-
сти носит название «феномена Сомоджи» (рис. 2.2). Клиническое значение
феномена Сомоджи как причины утреннеіі гипергликемии явно переотіени-
вается. На самом деле этот феномен выражен не слишком резко (в диапазо¬
не от 1,1 до 4,4 ммоль/л) и отмечается лишь при хорошо функционирующей
контринсулярной системе, т.е. у компенсированных больных с небольшой дли¬
тельностью СД. При плохой компенсации и нарушенной противорегуляции
феномен Сомоджи почти никогда не возникает. Чаще постгипогликемическая
гипергликемия развивается в результате приема избытка углеводов во время
гипогликемии, а не феномена Сомоджи. Ошибкой при этом является введение
дополнительного количества инсулина, который может вызвать повторную ги¬
погликемию. Гораздо чаще утренняя гипергликемия возникает вследствие не¬
достаточного эффекта ИПД, введенного накануне вечером, поскольку потреб¬
ность в инсулине с 5 до 8 ч утра увеличивается («фено.мен \п-ренней зари»), что
обусловлено физиологическим суточным ритмом секреции контриисулярных
гормонов (см. рис. 2.2).
50
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Гликемия, ммоль/л
Рис. 2.2. Схематическое сравнение влияния феноменов Сомоджи и «утренней зари» на
гликемию натощак (по Miihlhauser I., 2000):
7 — дефицит инсулина; 2 — «утренняя заря» (часто); 3 — избыток инсулина с эффектом Сомоджи
(редко); 4 — избыток инсулина без эффекта Сомоджи (часто)
Клиническая картина и диагностика. К вегетативным симитомам-прел-
вестпикам относят сердцебиение, дрожь, бледность кожи, потливость, тошноту,
сильный голод, беспокойство, агрессивность, мндрназ. Ранее симптомы этой
группы называ'ш адренергическими, что не совсем верно, так как потливость
и сильный голод — это следствия холинерттгчсской стимуляции, к нейроглико-
пеническим си.мптомам относится слабость, нарушение концснтращш, голов¬
ная боль, головокружение, парестезии, чувство страха, дезориентация, речевые,
зрительные, поведенческие нарушения, амнезия, нарушение координации дви¬
жений. стланность сознания, кома, судорога. Далеко не все симптомы возни¬
кают при каждой гипогликемии: ее картина может меняться у одного и того же
пациента. К особенностям алкогольной ітніоі ликемии относятся трудность со
распознавания пациентом и окружающими (сходство симптомов гипогликемии
и опьянения), отсроченный характер возникновения, затяжное течение и воз¬
можность повторных гапогликемий. Три последних признака характерны и для
гш1ог;шкемш1, вызванной нродо;іжительной физической нагрузкой.
Чем быстрее снижается уровень глюкозы в крови, тем ярче обычно про¬
являются симптомы. Порог гликемии, при которой появляются вегетативные
и ПСЙрОГЛИКОПСНИЧОСКИС симптомы, может меняться. Так, при Д.ТИТСЛЫЮЙ де-
компснсацитт СД пациснтьт моглл чувствовать себя хорошо при высоком уров¬
не гликемии и ощущать гипогликемию при 5-7 ммолъ//т. После постепенного
51
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета
улучшения компенсации порог ощущения гипогликемии у таких больных нор¬
мализуется. К снижению ощущения гипогликемии может приводить постоян¬
но слишком низкий уровень глюкозы, частые ГИП0ГЛИКСШП1, длительное тече¬
ние СД. в посдедттем случае снижение отпущения гипогликемии необратимо.
в большинство случаев последствия недостаточного поступления г.,тюкозы
в клетки коры 1 оловного мозга полностью обратимы; при гипоглике.мии отмеча¬
ется ко.хтснсагорное усшіенис мозгового кровотока в 2-3 раза. Однако тяжелая
гипогликемия может повысттть вероятность сердечно-сосудистых катастроф,
стойких нейропспхических последствий, травм и несчастных случаев и т.д.
Поскольку клиническая картина гипогликемии песпецифична и вариабель¬
на. а ее симптомы мог^т имитировать почттт любое поражение Т1.НС, диагноз
должен подтверждаться путе.м измерения гликемии, в силу описанных при¬
чин это в особенности касается ночной гипогликемии; основывать ее диагноз
на косвенных признаках (потливость, тревожный сон, «пищевые» или устра¬
шающие сновидения) недостаточно. Подтверждение гипогликемии измерением
уровня глюкозы в крови особенно важно еще и потому, что нередко пациенты
с очень высокой гтгпсргликемисй, т.е. имеющие инсулиновую недостато^шость,
ощущают сн.'іьяьііт го.тод (глюкоза не поступает в ктетки из-за дефицита ин¬
сулина). Без измерения гликемии чувство іо.їїода ошибочно трактуется как
признак гипо17ШКсмии, с последующим уменьшентіем дозы инсулина вместо ее
увеличения. Лабо]>агорное подтверждение обязательно для дифференциального
диагно.за между тяжелой піпогликемисіі и наничсски.ми приступами (см. гл. 17.
«Сахарный диабет и нсихтгіесіаіе расстройства» в кн.: Сахарный диабет: диагнос¬
тика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011),
а также между гипогликемией с судорожны.м синдромом и эпилепсией (реко¬
мендуется п.таповая ЭЭГ). После затяжных тяжелых гипогликемий показано
тщательное неврологическое обследование, вюіючая компьютерную или маг¬
нитно-резонансную томографию (КТ или МРТ) головного мозга.
Лечение. Мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД
следует начинать при уровне глюкозы плаз.мы 3,3-3,9 .ммоль/л. Легкую гипо¬
гликемию купируют приемом простых углеводов в количестве 1,5-2 хлебных
единицы (ХЕ): сахара (5-8 кусков, лучше растворить в воде или в чае), или
меда, или варенья (1,5-2 столовых ложки), или 200 мл сладкого фруктового
сока, или 100 мл лимонада (пепси-колы, фанты), и.аи 5 больших таблеток глю¬
козы (ііаи.'іучший вариант — упаковка из 10 таблеток по 3 г в виде «конфеты»).
Больной, получающий инсулин, препараты сульфонилмочевины или хлиниды,
должен постоянно иметь при себе легкоусвояемыс углеводы, в среднем каж¬
дая ХЕ повышает гликемию на 2 ммоль/л, поэтому при любом, даже само.м
низком, значении глюкозы крови прием 2 ХЕ повысит гликемию до уровня
не менее 5 ммоль/л, т.е. полной нормы. Пациенту важно знать это, чтобы не
съесть больше необходимого количества ХЕ. Следует также предостеречь па¬
циентов от к>чпфования гликемии бутербродами с .маслом, сыром или колба¬
сой, так как жиры замедляют всасывание продуктов расщепления крахмала
52
Сахарный диабет: острые и хроніїческие осложнснин
(глюкозы). В результате гипогликемия с ее неприятными для больного симп¬
томами дерлсится дольше, он успевает съесть намного больше 2 ХЕ, что в сово¬
купности с естественной контринсулярной реакцией, ведет в итоге к выражен¬
ной «рикошетной» гипергликемии. Больше углеводов (до 3-4 ХЕ) требуется
после введения больших доз инсулина, а также в случае, если гипогликемия
возникла утром натощак или после длительной физической нагрузки, т.е. при
состояниях, сопровождающихся истощением запаса гликогена в печени. Если
гипогликемия вызвана ИПД, особенно ночью, то после ее купирования допол¬
нительно нужно съесть еще 1 ХЕ медлепноусвояемых углеводов.
При тяжелой гипогликемии потерявшего сознание пациента следует уло¬
жить на бок и освободить полость рта от остатков иищи; нельзя вливать в по¬
лость рта сладкие растворы (риск асфиксии). В/в струйно вводится 20-100
40% глюкозы, до полного восстановления сознания. .Альтернативой, особенно
в доматтших условиях до приезда медицинскоіі бригауЧЫ, является п/к или в/м
введение 1 мл глюкагона, который выпускается в виде готовых к употреблению
шприц-тюбиков. Ввести препарат должны родственники И.'Ш близкие больно¬
го. Сознание обычно восстанавливается через 5-10 мин после введения глю¬
кагона; если этого не происходит, введение можно повторить. Глюкагон сти¬
мулирует эндогенную продукцию глюкозы печенью, поэтому для ei'O эффекта
необходимо наличие запасов гликогена в нечепи. Следовательно, глюкагон не¬
эффективен при алкогольной гипогликемии и гипогликемии, вызванной мас¬
сивной (чаще всего преднамеренной) передозировкой инсулина или препара¬
тов сульфонилмочевины. в первом случае продхжция глюкозы печенью будет
заблокирована этанолом, во втором — истощены запасы гликогена в печени.
Если сознание не воссганавливается после в/в введения 60 мл 40% глюко¬
зы начинают в/в капельное введение 5-10% раствора глюкозы и транспорти¬
руют больного в стационар. В таких случаях необходимо исключать .массив¬
ную передозировку сахароснижающих препаратов и др}чпе причины потери
сознания, которые могли быть спровоцированы гипогликемией, прежде всего
сердечно-сосудистые, включая внутричерепное кровоизлияние, и черепно¬
мозговую травму. Если потеря сознания продолжается больше 4 ч, весьма ве¬
роятен отек мозга и последующий неблагоприятный исход.
Если 1 ипогликемическая кома вызвана передозировкой ИПД и перораль¬
ных препаратов с большой продолжительностью действия, особенно у бо.тьных
старческого возраста или при сопутствующем парутнении функции почек, в/в
капельное введение 10% г.тюкозы следует продолжать столько, сколько необхо¬
димо для нормализации гликемии. Во избежание перегрузки жидкостью 10%
глюкозу чередуют с 40%. Дополнительными мероприятиями являются промы¬
вание желудка и введение активированного угля при передозировке перораль¬
ных препаратов и хирургическое иссечение места инъекции при .массивной
передозировке инсулина (если после нее прошло не более 3 ч).
профилактика. Все больные, получающие медикаментозную сахаросни¬
жающую терапию, должны знать симптомы, причины, правила купирования
и предотвращения гипогликемии (см. также раздел по инсулинотерапии в г.т, 9.
53
Глава 2. Острые ослижиения сахарного диабета
«Лечение сахарноі’о диабета 1 типа» в кн.: Сахарньнй диабет: диапюстика, ле¬
чение, профи.тактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011). При
первом назначении медикаментозной сахароснижающей терапии лче.лательно,
чтобы пациент специально испытал первую гипогликемию в присутствии меди-
цинскоі'о персонала. Для формирования и поддержания навыка, необходимого
для профилактики тяжелых гипогликемий, рекомендуется, чтобы при каждом
амбу.латорном визите врач просил пациента показать углеводы, который тот
имеет при себе на случай гипогликемии.
ЛИТЕРАТУРА
Бергер М., Старостина Е., Йоргенс В., Дедов И. Практика инсулинотераиии. — Бсрлии-Гей-
дельберг; Шпрингер. Германия, 1995. — 365 с.
Потемки)1 В.В., Старостина Е.Г. Руководство по неотложной эи.докрштологии. - М.: Меди¬
цинское информационное агентство, 2008. - 393 с.
Старостина Е.Г., Анциферов М.Б. и др. Эффективность программы лечения и обучения
больных сахарным диабетом 1-го типа // Проблемы эндокринологии. — 1994. — № 3. —
С. 15-19.
Старостина Е.Г. Острая декомпенсация обмена пеществ при са.\арттом диабечс // Пробле¬
мы эндокринологии. - 1998. — № 6. — С. 32-39.
Старостина Е.Г. Гиперосмоляриое гипергликемическос состояние/У В кн.: Эндокриноло¬
гия; Национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.:
ГЭОТЛР-Медиа. 2008. - С. 445 449.
Старостина Е.Г. Лактат-ацидоз // В кн.; Эндокринология: Националыгое руководство /
Под ред. И.И. Дедова, Г.Л. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 450-453.
Старостина Е.Г. Диабетический кетоацидоз и кетоацидотическая ко.ма // В кн.: Эндокри¬
нология: Национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.:
ГЭОТАР-Мсдиа, 2008. - С. 454-462.
Старостина Е.Г. Раздел 9. Осчрые осложнения сахарного диабета // В кн.: Алгоритмы
специализированной .медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред.
И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М.. 2009.
,\DA Practice RecommendatioH.v'Position statement: Hyperglycemic crises in diabetes /7 Diabe¬
tes Care. - 2004. - Vol. 27. - .Nb l. - p. S94-Sioi
Вещег М., Satdcki P.T. Coma diabericum // In: Berger M. Diabetes Mellitus. — 2 .Aufl. - Mimchen;
lena: Urban ІГ lusher. 2000. - P. 387 -393.
Berger Keller U. Treatment of diabetic ketoacidosis and non-ketotic hyperosmolar coma//
Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. — Vol. 6. - P. 1-22.
English P., Williams G. Hv perglycaemic crises and lactic acidosis in diabetes mellitus // Postgrad.
Med. - 2006. - Vol. 80. - P. 253-261.
Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy M.B. et al. Management of hypcrglycaemic crises in pa¬
tients with diabetes/7 Diabetes Care. - 2001. — Vol. 24. - P. 31-53.
Matz R. Diabetic acidosis: rationale for not using bicarbonate // N.-Y. State J. Med. - 1977. -
Vol.76.-P. 1299 1303.
Mixhlhauser I. Hypoglykamie// In: Berger M. Diabetes Mellitus. - 2 Aiifl. — Miinchcn; Jena;
IJrban <Sr Fisher, 2000. - P. 370- 386.
Ruder R.E.J. The danger of high dose sodium bicarbonate in biguanide-induced lactic acidosis;
the theory, the practice and alternative therapies /7 Brit. J. Clin. Pract. — 1987. Vol. 41. —
P. 730-737.
Глава І / ФИЗИОЛОГИЯ
З
/ /
і /
У
/
У
и ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ
СОСУДА
М.В. Шестаково
I
/
иабетические микро- и макроангиопатии имеют сходную патофизио¬
логическую природу — прогрессирующее сужение просвета сосудов.
^приводящее к нарушению перфузии ортанов-.мишеней. В основе этого
сужения лежат 3 взаимосвязанных процесса;
1) генерализованное уюлщсние базальных мембран микро- и макрососудов
(сосудов сетчатки, каїнииіяров почечных клубочков, vasa пепюгит, ма-
шстральных сосудов);
2) повышение проницаемости базальных мембран сосудов для белков
и других компонентов плазмы;
3) дисфункция эндотелиальных, гладкомышечных клеток и интерстици¬
альных клеток сосудов.
Патология база.:іьной мембраны (БМ) сосудистой сгенкн является морфо-
ЛОПІЧСГКОЙ основой развития сосудистых ОС.'ЮЖПСНИЙ СД. Именно ноэто.му
знания о строении и функции БМ сосудов необходимы для понимания меха¬
низмов разви тия диабетических ангионатий.
Строение БМ сосудов. БМ сосудов представляет собой фибриллярную
структуру, примыкающую непосредственно к слою эндотелиальных клеток,
выстилающего ее поверхность с внутренней стороны капилляра. С внешней
стороны к БМ примыкает слой эпителиальных к.теток. В норме БМ состоит нз
3 слоев; центрального плотноі о слоя (lamina densa), наружного гонкого (lamina
rara externa) и внутреннего тонкого слоя (lamina rara interna) (рис. 3.1).
Наружпяя светлая пластинка (lamina rara externa) и.мсст толщину 20-
30 им, при.тежнт к плазмолемме базальноіі поверхности эннтелиоцнтов. От по-
лудесмосом эннтелиоцнтов вглубь этой пластинки, пересекая сс, направляются
тонкие якорные филаменты. С'одержит протеины и протеогликаны.
Г)5
Глава 3. Физиология и патофизиология базальной мембраны сосуда
Просвет капилляра
Эндотелий
Базальная мембрана
капилляра
Lamina гага interna
Lamina densa
Lamina rara externa
Рис. 3.1. Строение БМ капилляров
Срединная темная пластинка {lamina densa) — собственно БМ — имеет
толщину 50-60 нм. В пластинку вплетаются якорные фибриллы, имеющие
вид петель, в который продеты коллагеновые фибриллы подлежащей соедини¬
тельной ткани. Основной структурный компонент этой пластинки — коллаген
IV типа.
Внутренняя светлая пластинка (lamina rara interna) — самый ближний
слой к просвету сосуда, со стороны которого (просвета) выстлан эндотелиаль¬
ными клетками. Содержит коллаген IV типа, гепарансульфат, ламинин.
Таким образом, БМ сосудов представляет собой совокупность коллагено¬
вой и неколлагеновой составляющих. Коллагеновая часть БМ насыщена 3-ги-
дроксипролином, 4-гндрокснпролином, гидроксилизином и дисахаридиыми
соединениями, связанными с гидроксилизиновыми окончаниями. В совокуп¬
ности около 80% гидроксилизиновых окончаний БМ сосудов находятся в гли-
козилированном состоянии (т.е. связанном с сахаридными соединениями).
Эта биохимическая особенность отличает коллаген БМ сосудов от коллагена
других тканей организма. Неколлагеновая составляющая БМ сосудов пред¬
ставляет собой комплекс аспарагинсвязанных гетерополисахаридов, включа¬
ющих в себя галактозу, маннозу, фруктозу, сиаловую кислоту и глюкозамин.
Соотношение гликозилнрованных и негликозилированных окончаний в раз¬
личных фрагментах БМ сосудов составляет 10:1. Связующим звеном .между
коллагеновой частью БМ сосудов и прилегающими клетками служит ламинин
(иеколлагеновый компонент БМ).
Структура БМ сосудов при СД. Наиболее интенсивно структура и функ¬
ция БМ сосудов при СД изучалась в 60-80-е гг. прошлого столетия. Основным
структурным изменением БМ мелких сосудов и капилляров при СД является
56
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ее утолщение за счет накопления в ее слоях фибрина л коллагена. При выяв¬
лении \толтценной БМ сосудов можно .заподозрить диагноз СД даже при его
бессимптомном течении. Уто.?1щение БМ это достаточно медленный посте¬
пенный пронссс. в первые 2-3 года от начала диабета толщина БМ капилляров
увеличивается приблизительно на 10- 15%, через 5 лет — на 25 30%, при более
длительном течение диабета толщина БМ капилляров может превышать нор¬
му в 2 -2,5 раза. Утолщение БМ капилляров является универсальным процес¬
сом и затрагивает практически все сосуды: капилляры кожи, мышц, сетчатки,
почечных іс'іубочков, легочной тіаши и др. Однако необходимо помнить, что
БМ кашнъ'шров различных органов и тканей имеют различную толптпну. Если
в норме толщина БМ капилляров почечных клубочков стабігтьтіа и составляет
около 250-300 нм. то толщина БМ капилляров .мышц варьирует у разных ин¬
дивидуумов и зависит от возраста, тренированности мьпттп,, а также от их лока¬
лизации. Толщина БМ мышц увеличивается в направлении от шеи к нижним
конечностям. Такая вариабельность толщины БМ капилляров мышц не по¬
зволяет использовать биопсию мышц для диагностики сосудистых изменений
в труднодоступных органах (например в ночках).
БМ ьфупных сосудов также \т'олщается за счет накопления в ней коллагена,
ламипина и фибронектина. Отличительной чертой изменения стенки крупных
сосудов при СД является линейное отложение кальцифнкатов в срединном
слое сосуда, видимое при рентгенологическом обследовании. В ряде с.чучаев
ка./!ьцификаты могут быть обнаружены в стенке крупного сосуда далее при не¬
поврежденной интиме эт01'0 сосуда.
Таким образом утолщение БМ как мелких, так и крупных сосудов явля¬
ется процессом высокоспецифичным для диабетических микро- и макроан-
гиопатий.
Метаболизм БМ сосудов в норме и при СД. Утолщение БМ катштя-
ров при СД является результатом изменений, затрагивающих метаболизм БМ.
В норме в процессе формирования БМ сосудов коллагеновая пептидная цепь
протериевает 2 важных преобразования: 1) гидроксилирование пролиновых
и лизиновых окончаний под воздействием ферментов пролил- и лизилпідрок-
силазы: 2) соединение с глюкозой гидроксилиповых окончаний при участии
специфических трансфераз, активность которых проявляется в присутствии
уридттн-дифосфорпых (УДФ) сахаров. УДФ-сахара хшаствуют также и в со¬
единении с глюкозой неколлагенового фраг.мента БМ, присоединяя сахара
к аспарагиновым окончаниям. Воссоединение коллагеновой и нсколлагеновой
составляющих завершает процесс формирования БМ сосудов.
Разрушение БМ происходит под воздействием ферментов лизосо.м: N-ацс-
тил-р-О-глюкозаминидазы, Р-глюкуронидазы, а также под влиянием протеаз.
При изучении скорости метаболизма БМ сосудов (от синтеза до сс рас¬
пада) выявлено, что коллагеновая часть мембраны метаболизируется медлен¬
но (в течение 100 УІНОЙ), а неко.тлагеновая составляющая — быстро (в течение
30-40 дней).
57
Г;іава 3. Физиология и патофизиология бааалыюп мембраны сосуда
При СД основным структлфпым изменением сосудов является \лолщение
их БМ. Прсдно.лагают, что в основе такого из.менсиня мс.мбран сосудов в усло¬
виях гиперг.'шксмии лежит либо повышенный синтез ме.мбраны сосудов, либо
ее сниженный катаболизм, либо сочетание обоих процессов. В экспериментах
на животных бы.ю показано, что при СД резко повышается синтез коллаге¬
на IV типа, входящего в состав БМ сосудов, причем его синтез тем выше, чем
выше уровень гликемии. Косвенным доказательством повышенного синтеза
вещества БМ сосудов при СД служит активация ферментов, участвующих
в синтезе мембраны: лизилгидроксилазы, галактозил- и глюкози.чтрансфера-
зы, УДФ-сахаров. Коррекция шперглике.мин с помощью рано начатоіі ннсули-
нотерапни тормозит повышенный гнп гез коллагена, нор.мализует активность
ферментов синтеза БМ и предупреждает утолщение мембраны сосудов. Од¬
нако при позднем начале инсулинотерапии утолщенная БМ сосудов не воз-
вращаегся к иервоначатьным размсра.м, нсс.мотря на нор.мапизацию гликемии
и активности ферментов синтеза БМ,
Часть исследователей выявила снижение катаболизма БМ сосудов при СД,
что свя.зывают с нескольки.ми причинами: 1) со снижением активности лнзосо-
матьных ферментов, участвующих в расщеплении белков БМ: 2) с процессом
нсфермсптного гліткозилирования белков БМ, в ходе которого глюкоза связы¬
вается со свободными аминогруппами белков мембраны и образует связи по
типу N-глюкоза и О-і люкоза. Именно связи N-глюкоза снижаюг катаболизм
коллагеновой части БМ сосудов, что приводит к се утолщению.
Функция БМ сосудов в норме и при СД. В 1980 г. возникла теория, со¬
гласно которой БМ сосудов представ.'іяст собой тиксотропный гидратирован¬
ный гель с непрочными свя.зя.ми между его белковыми и липидными ко.мно-
пента.ми. При определенных физиологических условиях .этот гель стабилен
и сохраняет свои фи.знческие свойства, являясь непроницаемым для крупно-
молекулярных компонентов плазмы крови. Однако при критическом повы¬
шении впутрикаинллярного гидростатического давления этот гель становится
жидким на участке максимального гидравлического пресса и проницаемым
для .молекул альбумина.
В норме поверхность БМ каїшлляров имеет отрицательный заряд. Эта за-
ряженность обеспечивается сульфогруипами гликозамипогликанов (в частпо-
cTti — гепарансульфата), входяшими в состав lamina rare inrema и lamina rare
extema БМ. Отрицательная заряжсііиость БМ обеспечивает важную функцию
мембраны — функцию зарядоселективіюсти. Особенно .это важно для БМ
клубочков ночек. Поскольку молекулы а.’1ьбумина. циркулирующие в крови,
также отрицательно заряжены, то при приближении к БМ капилляров почеч¬
ных клл'бочков они отта.їїкиваются от одноименно заряженной ме.мбраны, не
проникая через ее поры. При СД содержание і епарансульфата в БМ сосудов
(в частности, в почечных клубочках) уменьшается на 70% за счет снижения его
синтеза. При этом у грашшается отрицательная заряженное гь БхМ. В результате
потери отрицательной заряжсппости .мембраны почечных клубочков молекулы
58
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
альбумина начинают проникать через поры БМ, вследствие чего развивается
альбуминурия.
Структурная перестройка БМ сосудов при СД приводит к нарушению
основной фупктхин мембраны — барьерной. Утолщаясь, мембрана становится
рыхлой, порозной и пропинаемой для молекул белка и других компонентов
плазмы крови. Подобные изменения БМ капилляров почечных ісіубочков при¬
водят к появлению микроальбуминурии, а затем протеинурии. Аналогичные
изменения БМ сосудов сетчатки сопровождаются формированием .микроанев¬
ризм и их разрывом.
Таким образом, основными факторами, влияюши.ми на барьерную функ¬
цию БМ сосудов, являются внутрикапн.тлярное гидростатическое давление
и заряженноеть мембраны. Причинами структурной перестройки БМ сосудов
при СД служат прежде всего те метабо;іические и гсмодинамические измене¬
ния, коїорьте сопровождают течение СД.
ЛИТЕРАТУРА
Behswenger P.J., Spiro R.G. Studies in the human glomerular basement membrane: Composition,
nature of rhe carbohydrate units and chemical changes in diabetes mellitus// Diabetes.
1473, - V ol. 22. - P. 180-193.
Brownlee M„ Spiro R.G. Biochemistry of basement membrane in diabete.s mellitus// .\dv. Bxp.
Med. Biol. - 1979. - Vol. 124. - P. 141 156.
Canivel J., Cruz Л., Moreau-Lnlnnde H. Biochemical abnormalities of the human diabetic glomer¬
ular basement membrane /7 Metabolism. — 1979. — Vol. 28. — P. 1206 1210.
Cohen M.P. Glycosaminoglycans are integral constituents of renal glomerular basement mem¬
brane ,7 Biochem. Biophys. Res. Com. — 1980. — Vol. 92. — P. 343-.348.
I’vx C.J., Darby S.C., IrelandJ.T., Sonksen P.ll. Blood glucose control and glomerular capillary'
basement membrane thickening in experimental diabetes // Brit. Med.J. — 1977. — Vol. 2. —
P. 605.
Kefalides N.A. Biochemical properties of human glomcridar basement membrane in normal and
diabetic kidneys //j, Clin. Invest — 1974. — Vol. 53. — P. 403-407.
Lazarow A., Speidel E. The chemical composition of the glomerular basement membrane and its
relationship to the production of diabetic complications/7 In: Small Blood Vessel Involve¬
ment in Diabetes Mellitus / Ed. by M.D. Sipcrsrein. .A.Jr. Colwell. — .Лшегісап Institute of
Biological Sciences, 1964. — P. 127-159.
Rhode H., Wick G.. Timpl R. Immunochemical characterization of the basement membrane glyco¬
protein laminin // Eur. J. Biochem. — 1979. Vol. 102. — P. 195-201.
Spiro R.G. Search for a biochemical basis of diabetic microaiigiopatliy. Claude Bernard Lecture //
Diabetologia. — 1976. — Vol. 12. — P. 1-14.
Timple R., Rhode H., Robey P.G., Rennard St.L, FoidartJ.M., Martin G.R. Laminin-A glycoprotein
from ba.sement membranes //J. Biol. Chcm. 1979. — Vol. 251. — P. 9933-9937.
Weslberg C.W., Michael A.F. Human glomerular basement membrane: Chemical coniposilion in
diabetes mellitus // Acta Med. Scand. — 1973. — Vol. 194. — P. 39-47.
\
\
Глава I / ГИПЕРГЛИКЕМИЯ КАК ФАКТОР
А / / РИСКА СОСУДИСТЫХ
ж ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА
М.В. Шестакова, А.С. Северина,
И.И. Ледов
>1" етаболическим факторам, прежде всего гипергликемии, отводится
^ Ц ведущая (инициирующхія) роль в развитии микро- и макросоудистых
L. осложнений СД. Доказательством то.му служат следующие факты;
• диабетические ангиоиатии не развиваются при отсутствии гиперглике¬
мии:
• тяжесть диабетических ангионатий прямо коррелирует с длительносттло
СД и выражспиостью гипергликемии;
• диабетические ангиопатии развиваются также и при вторичных формах
СД, не обусловленных генетической предрасположенностью к этому за¬
болеванию (при стероидном диабете, гемохроматозе, панкреатитах, паи-
креатэктомии и др.);
• ДН НС ра;щивастся повторно в трансплантированной больному диабе¬
том почке в случае сочетанной трансплантации поджелудочной железы
и восстановлении нормогликемии.
Гипергликемия запускает целый каскад патологических изменений, влеку¬
щих за собой развитие микро- и макрососудистых осложнений СД (рис. 4.1).
4.1. МЕХАНИЗМЫ ГЛЮКОЗОКСИЧНОСТИ
В первые дни и месяцы от дебюта СД биохимические изменения в тканях
и клетках, вызываемые і ипергликемией, носят острый обратимый характер.
Однако при увеличении длительности течения СД изменения клеточного
метаболизма становятся необратимыми.
Ниже перечислены обратимые и необратимые нарушения, вы.зываемые
ги пергл иксми е й.
60
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Острые обратимые метаболические изменения:
• активация полиолового пути обмена глюкозы;
• истощение запасов миоинозитола в клетках;
• активация протеинкнназы С;
• повышенное образование ранних продуктов гликозилирования и связан¬
ных с ними свободных радикалов.
Длительные необратимые метаболические изменения:
• образование конечных необратимых продуктов гликозилирования и их
связывание с компонента.ми внеклеточного матрикса и нуклеиновыми
кислотами ядер клеток;
• изменение третичной структуры белков БМ;
• нарушение связывающей способности белков матрикса;
• повыщение частоты генетических .мутаций (у прокариотов).
Впервые стройная теория единого механизма развития сосудистых ослож¬
нений диабета, связанного с токсическим действием гипергликемии па органы
и ткани, была предложена и опубликована в журнале Nature в 2001 г. амери¬
канским диабетологом М. Brownlee. Согласно этой гипотезе гипергликемия
запускает целый каскад биохимических преобразований, ведущих к поврежде¬
нию сосудистой стенки: активирует полиоловый путь преобразования глюкозы
в сорбитол, запускает формирование конечных продуктов гликозилирования,
активирует протеинкиназу С (рис. 4.2).
Активация полиолового пути обмена глюкозы. Полиоловый путь об¬
мена глюкозы — это превращение глюкозы в сорбитол при участии фермента
альдозредуктазы. Во многих тканях образовавшийся сорбитол окисляется до
фруктозы при участии окисленного никотинамидадеииндинук.7іеотида (NAD)
Глава 4. Гиіісрі ликсміїя как фактор риока ічмгу.тчітнгх ft€\'t03KHfH4ti ,inafiemt
61
Полиоловый путь
Т Глюкоза —
1
Т Глюкоза-6-фосфат
Т Фрук70за-6-фосфат
Т Глицеральдегид-З-фосфат
NAD+ Ш
liGAPDH «
NADH ^
1,3-дифосфоглицерат
L.
NADPH NADP+ NAD+ NADH
Т Сорбитол —-—» Т Фруктоза
Gin Glu
Гексозаминовый путь
Т Глюкозамин-б- f удф
фосфат
Активация протеинкиназы С
ТОНАР
\
Тог
NADH NAD+
^ о-Глицерол- ♦ ддр Протеин-
фосфат киназа С
Конечные продукты гликозилирования
Т Метилглиоксал »- Т КПГ
Рис. 4.2. Биохимические механизмы глюкозотоксичности (по Browntee М. // Nature, 2(Ю1)
в качестве кофактора. При это.м истощаются запасы восстановленного нико-
тниа.мидадениндинуклеотид фосфата (NADPH) для антиоксидантиой .защиты
организма.
Метаболизм глюкозы по полноловому пути происходит преи.мущественно
в тех органах и тканях, которые не требуют нрис>тствия инсулина для про¬
никновения глюкозы в клетки, к таким тканям относятся нервные волокна,
перициты сосудов сетчатки, хрусталик, эндотелий сосудов и клетки почечного
интсрстицня. в результате в этих тканях накаплігвается сорбитол, являющиГіся
осмотически активным вещсство.м. Подобные биохимические изменения при¬
водят к нарушению внутриклеточной осморегуляции, отеку ткани и развитию
микрососудистых осложнений. Именно такой механизм во многом объясняет
развитие диабетической катаракты, потерю перицитов сосудов сетчатки н раз¬
витие нейропатии. В почечной ткани фермент альдозредуктаза практически
не определяется в корковом и внешнемозтовом слоях почек, но в изобилии
присутствует во внутреннем .мозгово.м слое. Поэтому полиоловый путь об.мена
глюкозы не ифает существенной рюли в развитии патолопіи почечных клу(Зоч-
ков, которые в основном расположены в корково.м слое почек.
Истощение внутриклеточного миоинозитола наблюдается втехткднях,
где происходит активация сорбитолового пути обмена глюкозы (сетчатка, хру¬
сталик, нервные волокна). Миоинозитол структурно схож с молекулой глю¬
козы и в условиях гипергликемии уступает глюкозе в конкурентном захвате
клетками. Сорбитол также нарушает клеточный захват миоинозитола. Ингиби-
62
Сахарный диабсі: острые и хронические осложнения
горы а.аьдозредуктазы, блокирующие накопление сорбитола, восстанавливают
нарутттенный обмен миоинозитола. Недостаток внутриклеточное миоинозито¬
ла играет ведущую ро./іь в развитии диабетической нейропатии, поскольку это
соединение необходи.мо для обеспечения высокой проводимости по нервным
волокнам.
Активация фермента протеинкиназы С. Этот фермент в норме регули¬
рует сосудистую проницаемость, контракти.чыюсть, процессы пролиферации
клеток, синтез вещества БМ сосудов, активность тканевых факторов роста.
В условиях гипергликемии при СД происходит выраженная активация иро-
теинкиназы С и, следовательно, активируются все контролируемые этим фер-
менто.м процессы: повышается проницаемость сосудистых стенок, ускоряются
процессы склерозирования тканей, наруптастея внутриорганная гемодинамика.
Повышение активности этого фермента в условиях гиперг.ликемии сопровож¬
дается также активацией процессов перекиспого окисления липидов (ПОЛ),
обладающих цитотоксическими эффектами.
Неферментативное гликозилирование белков — это реакция между
глюкозой и лизиновыми аминокислотными остатками циркулирующих или
структурных белков, не требующая присутствия специфических ферментов.
Имеется 2 класса гликозилированных белков в зависимости от периода по-
.'іужизии белка: обратимые (продукты Л madori) и необратимые, так называе¬
мые конечные продукты гликозилирования (продукты Maillai'd). Наибольшее
повреждающее действие оказывают необратимые конечные продукты глико¬
зилирования (КПГ), изменяющие структуру и метаболизм основных бе.тков
организма (коадагена, миелина, кристаллина, /[НК).
Первая реакция — образование обратимых продхжтов Amadori — проис¬
ходит в течение нескольких часов, достигая равновесия, пропортщона.пьно кон¬
центрации глюкозы в крови. Затем в течение нескольких недель .эти обратимые
продукты гликозилирования преобразуются в более стоіікис биохишпсские
соединения, к которым, в частности, относится гликозилированнын гемогло¬
бин (НЬА,^). Избыточное формирование продуктов гликозітінровапия в усло¬
виях гипергликемии приводит к некоторы.м обратимым функциональным на¬
рушениям — захвати'липопротеииов низкой плотности (ЛПНП), образованию
свободных радикштов и др. По мерс нарастания гликемии и увеличения дли¬
тельности ее воздействия до нескольких месяцев процесс гликозилирования
сдвигается в сторону образования необратимых конечных продуктов соедине¬
ния глюкозы с белками. Причиной образования необратимых КПГ является
реакция ковадеитпого перекрестного связывания гликозилированных белков.
В отличие от продуктов Amadori КПГ являются стабильными молекулами,
пакапливаютпимися в тканях или стенках сосудов. Накопгтвшиеся в тканях
в условиях стойкой гипергликемии КПГ не исчезают даже при поддержании
стойкой нормогликемии.
Спектр патологического воздействия КПГ чрезвычайно велик:
1. Воздействие ка БМ сосудов:
63
Глапа 4. Гипергликсмия как фактор pvfcica сосудистых осложнсиий диабета
— КПГ нсобрагимо связываются с белками мембраны, изменяя их кон-
фиг\фацию, вследствие чего повышается проницаемость БМ для бел¬
ков и других компонентов плазмы;
— КПГ снижают активность ферментов метаболизма БМ сосудов, что
приводит к накоплению вещества БМ и ее \толщению;
— гликозилироваиные белки БМ утрачивают способность связывать
протеогликаны, обеспечивающие отрицательный заряд мембраны,
вследствие чего утрачивается зарадоселективпость БМ сосудов.
2. Воздействие на специфические рецепторы макрофагов и эндотелия со¬
судов;
— повытиают синтез цигокинов (фактора некроза опухолей, IL-1, факто¬
ров роста), которые активируют процессы ііролиферіщин/гиперіьта-
зии клеток (фибробластов. гладкомытпсчных, мезангиа.тьных, эндоте¬
лиальных и др.);
— активируют агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.
3. Воздействіїе на виутрик-теточные нуклеиновые кислоты;
— изменяют экспрессию генов;
— повышают частоту мутаций.
Кроме того, циркулирующие в крови необратимые продукты гликозили- .
ровання воздейс гвуют и на липидный обмен. С одной стороны они взаимо¬
действуют с атерогснпыми фракциями липидов вследствие процесса нсфер-
мептного гликозилирования липопротсинов, гем самым снижая их клиренс из
кровотока и повышая атерогепность сыворотки крови. С другой стороны — они
аісгавируют процессы ПОЛ (в частности, ЛПНП). Оба эти процесса объясня¬
ют феномен ускоренного атерогенсза при СД даже при нормальном линидно.м
спектре сыворотки крови.
в последние годы установлено, что КПГ способствуют развитию и поддер¬
жанию высокого АД у больных (Ш, поскольку нарушают нормальную чувстви¬
тельность стенок сосудов к действию сосудорасширяющих веществ (напрртмер,
к оксиду азота).
Необратимость молекул КПГ объясняет продолжающееся проірессирова-
ние микро- и макрососудистых осложнений даже при очень хорошей компен¬
сации диабета.
4.2. ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Гемодипамичсские нарушения в микрососудистом русле органов и тканей
всегда сои^п-ствуют стойкой гипергликемии и предшествуют развитшо микро¬
сосудистых осложнений СД. Ранние гемодинамическіїс нарушения развива¬
ются вследствие нарушения нормального физиологртчсского баланса между
продукцией вазоконстрикторов (ангиотензина II) и вазодилататоров (оксида
азота — NO), что приводит и.зпачально к гаиерперфузии органов и повыше¬
нию внутрикапиллярпою давления, а затем к структурным изменениям БМ
64
сосудов различных органов и систем (утолщению БМ, повышению их прони¬
цаемости, нарушению барьерных функций) (рис. 4.3).
Указанные гсмодинамические изменения являются следствием хрониче¬
ской гипергликемии, поскольку развиваются иа фоне выраженной деком¬
пенсации углеводного об.мена. В дебюте СД эти изменения носят обратимый
характер: органная гемодинамика нормшіизуется при достижении нормогли¬
кемии. Однако при увеличении длительности СД и плохом метаболическом
контроле гемодинамические нарушения становятся необрати.мыми. Перво¬
начальная гипериерфузия органов и тканей сменяется гипонерфузией (сни¬
жением кровотока) вследствие структурных изменений сосудистого русла
органов-.мишеней.
Каким образом гинергликемия вызывает расширение капилляров и арте¬
риол изучено не до конца. Предполагают, что высокая концентрация глюкозы
в плазме крови блокирует адренорецепторы сосудов, вследствие чего они теря¬
ют свою способность сокращаться в ответ на воздействие катехоламинов и дру¬
гих вазоконстрикторов. Расширение сосудов, в свою очередь, сопровождается
увеличением притока крови, т.е. гипсрнерфузией органов.
Нарушения внутрисосудистой гемодинамики при СД. Увеличение
виутриорганного (внутритканевого) кровотока приводит к повышению виу-
трикапиллярного гидравлического давления, которое изнутри давит на стенки
сосуда. Прежде всего высокому внутрикапиллярному давлению подвергается
эндотелий и БМ сосудов. Эндотелиальные ютетки в ответ на гидравлическое
давление начинают активно синтезировать факторы релаксации сосудов (про-
стациклин и эндотелиальный фактор релаксации, идентифицированный как
молекула оксида азота), что поддерживает дилатацию сосудов. БМ сосудов
вследствие воздействия гидравлического пресса и активации процессов гли-
65
Глава А. Гипергликемии как фактор риска сосудистых осложиеииіі диабета
козилирования бе.іков подвергается структурноіі перестройке. Су.м.марнос воз¬
действие .метаболических и гемодинамических факторов приводит к утолще¬
нию БМ сосудов, се разрыхлению, повышению порозностн и проницаемости
для .молекул белка и других ко.мионентов плазмы крови.
В почках гемодинамические изменения проявляются стойким расшире¬
нием прииосящих (афферентных) артериол клубочков, которые со вре.меием
теряют физиологическую способность к ауторегуляции почечного кровотока,
т.е. способность сужаться в ответ на увеличение в них гидравлического дав¬
ления. Вследствие расширения прииосящих сосудов увеличивается почечный
кровоток, повышается гидростатическое давление в капиллярах клубочков
(развивается внутриклубочковая гипертензия) и, как следствие, повышается
скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (гиперфильтрация). Гинерфиль-
трация устанавливается с первых же дней/недель от дебюта СД и сохраняется
вплоть до появления стойкой протеинурии. Длительное воздействие гидравли¬
ческого пресса (виутриклубочковой гипертензии) в конечном итоге приводит
к структурным изменениям БМ капилляров клубочков, появлению вначале
мпкроальбуминурии, а затем — нротеинурип, что завершается развитием гло-
•мерулосклсроза. В сосудах сетчатки отмечаются изменения, сходные с гемо-
динамическими изменениями в сосудах почечных клубочков: сосуды сетчатки
расширяются, повышается ретинальный кровоток, увеличивается внутрисо-
судистое давление, после чего начинается структурная перестройка сосудов
сетчатки, которые становятся проницаемы для молекул белка. Ана.'югичиыс
процессы происходят в капиллярах мышц, кожи и интиме крупных сосудов.
При проведении корреляционных анализов у больных СД оказалось, что
.микроальбумннурия, являющаяся ранним .маркером повреждения БМ почеч¬
ных клубочков, НС только указывает на скорое развитие ДН, но также досто¬
верно предвещает развитие пролиферативной стадии ДР и высокую с.мерт-
ность от сердечно-сосудистых осложнений, особенно у больных СД 2. в связи
с этн.м предположили, что .мнкроальбуминурия отражает генерализованное
поражение сосудов (и почек, и сетчатки, и интимы крупных сосудов), являясь
наиболее доступным маркером трансканиллярного просачивания альбумина
через поврежденную БМ сосудов.
4.3. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС
Гинергликемия са.ма по себе является мощным фактором, ннициирующи.м об¬
разование свободных радикалов различными путями. Один из путей — ауто¬
окисление глюкозы, подразумевающее способность глюкозы нрисоеднпять
атом кислорода с образование.м кетоальдегида и реактивных соединений кис¬
лорода: супероксиданиона (О/), перекиси водорода (H.^Oj) и гидроксил-ради¬
кала (»ОН). В спою очередь реактивный суперокснданнон, связываясь с окси¬
дом азота (NO), образует сверхтоксичнын свободный радикал нерокспнитрит
(OONO*) (рис. 4.4).
66
Сахарный диабет: острые н хрониче ские осложнения
Окисление липидов
фрагментация белков
Мутации
Рис. 4.4. Окислительный стресс
Свободные радикалы, являясь высоко реактивными соединениями, способ¬
ны изменять структуру белков, вызывать ПОЛ, воздействовать на нуютенно-
вые кислоты, провоцируя развитие мутаций.
Второй путь — это аутоокислителыюе гликозилирование, или гликоок¬
сидация. в результате которого образуются лабильные продукты нефср.мента-
тивного гликозилирования (основания Шиффа) и свободные ])адикалы. Нако¬
нец, третий путь — это полиоловый путь обмена глюкозы. При этом создается
дисбаланс соотношения NADPH и NAD/ что запускает реакцию образования
свободных радикалов.
Стойкая гипергликемия не только активирует образование свободных ра-
дика-тов, но и снижает активность факторов антноксидантіюіі защиты: супер-
оксиддисмутазы, каталазы, глютатион пероксидазы, NADPH, вита.минов С
(аскорбиновой кислоты) и Е (а-токофсрола). Однако это подтверждено не во
всех исследованиях. Столь противоречивые данные могут бьіті> объяснены сле-
дующи.ми факта.ми. В сыворотке кровп присутствуют 2 типа антиоксидантов:
предупреждающие начало свободнорадикалыюй цепной реакции и блокиру¬
ющие саму окислительную реакцию. Первая группа антиоксидантов характе¬
ризуется их способностью блокировать аутооксидацию липидов в гомогенате
мозговой ткани. Их эффективность во .многом зависит от метадлсвязывающей
способности церулоплазмина, трансферрина и aj’ib6yMniia. Второй іруппе анти¬
оксидантов свойственна высокая активность захвата радикала аитиокисдантом
(TRAP), обусловленная содержание.м в сыворотке аскорбиновой и мочевой
кислот, сульфгидрильных групп белка и а-токоферола. Во многих исследова¬
ниях ограничивались определением только нескольких антиоксидантов, что не
могло дать представления об общем антиоксидантном статусе сыворотки кро¬
ви (в большинстве исследований обнаруживают сниженную активность TRAP
Глапа 4. Гштері лнкемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета
у больных СД 1 и СД 2, коррелирующую с плохим метаболическим контро¬
лем).
Высокая активность окислительных реакций при СД напрямую коррели¬
рует с выраженностью сосудистых осложнений. Окислительный стресс про¬
воцирует развитие нескольких патологических реакций, ведущих к поврежде¬
нию эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистое русло и, следовательно,
к развитию диабетических ангионатий. К таким .мехапиз.мам относятся следу¬
ющие;
1. Снижение сосудорасширящсй способности эндотелия. (Суиероксид
анион является физиологическим инактиватором оксида азота (N0) и,
следовате.тьно, препятствует вазодилатацин. Кроме этого Of может слу¬
жить пря.мым вазоконстриктором.)
2. Нарушение реологических свойств крови с развитием тромбоза.
3. Активация экспрессии .молекулярных клеток адгезии, регулирующих
взаимодействие между эндотелиальны.ми клетками и лейкоцитами.
(Первым этапом на нутгі формирования атеромы является повышенная
экспрессия молекул адгезии на поверхности клеток эндотелия. Среди из¬
вестных адгезивных белков наибольтпнй интерес представляет внутри¬
клеточная молекула адгезии-1 (ІСАМ-1). Растворимая форма ІСЛМ-1
накапливается в клетках и может быстро экспрессироваться после сти¬
муляции па поверхности клеток. Растворимая ІСАМ-1 считается марке¬
ром активации процесса атерогенеза. Предполагают, что гинергликемия
у больных CJi является достаточным стимулом для повышения уровня
циркулируютцей ICAM-1, активирующей процесс атерогенеза.)
4. Усиление ПОЛ (у больных диабетом отмечается повышение в мембра¬
нах эритроцитов малонового диалъдегида — маркера ПОЛ).
Нспрямы.м доказательством того, что все эти процессы непосредственно
связаны с высокой активностью окислительного стресса является эффектив¬
ное применение антиоксидантов с целью предотвращения повреждающего дей¬
ствия гипергликемии.
Оптимизм, вызванный не так давно выявленной взаимосвязью .между окис¬
лительным стрессом и эндотслиштьной дисфункцией, разбивается об обосно¬
ванные наблюдения, указывающие на то, что у части больных, несмотря па не¬
устранимую гииергликемию, диабетические осложнения отсутствуют. Ответ
иа этот вопрос можно найти при проведении генетических исследований. Ока¬
залось, что активность антиоксидаптной защиты может быть заранее предопре¬
делена па ГСІІЄ1ИЧССКОМ уровне. 'Гак, содержание разлштых фср.ментов антиок-
смдантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы, глютатион пероксидазы)
генетически предопределено. nooTOXw у разных больных может определяться
различная чувствительность к гипергликемии и ее повреждающему воздей¬
ствию на сосуды. Панример, генетически опосредованный высокий уровень
к.яеточной антиоксидаптной защиты может не допустить повреждения эндоте¬
лиальных клеток даже при условии хронической гипергликемии.
68
Сахарный диабет: острые п хронические осложнения
Несмотря на то что теоретическая база о роли окислительного стресса
в развитии диабетических осложнений достаточно обтиирна, проведенные
рандомизированные істинические исследования не показали положительно¬
го влияния антиоксидантов па сердечно-сосудистую заболеваемость и смерт¬
ность у больных диабетом. В то же время результаты применения антиок¬
сидантов в непродолжительных клинических исследованиях, оценивающих
суррогатные конечные точки (гликозилирование белков, метаболизм глюкозы
и липидов, тромбозы, функцию эндотелия), достаточно обпадеживающи. Не¬
обходимо проведение длительных проспективных исследований д;ія оценки
влияния антиоксидантов на профилактику и лечение иоздпих сосудистых
осложнений СД.
4.4. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА
Состояние нор.малыюго гемостаза требует сохранения интакгными 3 компо¬
нентов: тромбоцитов, факторов коагуляции и антіікоаг\7іяцни и целостности
сосудистой стенки. Если хоть один из 3 компонентов нарушен, то активируется
процесс, приводятиий к повышенному тромбообразованию. Многочисленные
исследования доказали, что при СД обоих типов нарушены все 3 составляю¬
щих, необходимых для сохранения нормального свертывания крови.
Тромбоциты при СД характеризуются высокой адгезивностью (способ¬
ностью прилипать к стенке сосуда) и склонностью к агрегации (склеиванию
друг с др\том). Выраженность аїрегации и адгезии тромбоцитов регулируется
производными арахидоновой кислоты: простациклииом (РСІД итромбокса-
ІЮМ (TxAj). Иростатн1к..'1Ин сингезируется энлотс.лиальными к.тетками сосудов
и является мощным вазодилататором и дезагрегаптом. 'Громбоксан образует¬
ся активированны.ми тромбоцитами, вызывает спазм сосудов и стимулирует
агрегацию тро.мбоцитов, ГТсследоваиия последних 15 лет нока.зіУіи, что при СД
отмечается повышение синтеза Tx-V и снижение продукции PGI2. Комбина¬
ция этих изменений .максима.7ьно выражена при тяжелых стадиях сосудистых
осложнений СД. Поми.мо количественного снижения секреции Р(дІ2 ири СД
обнаружена сниженная чувствительность тромбоцитов к воздействию этого
фактора.
В некоторых работах обнаружено нарушение биофизического состояния
мембраны тромбоцитов, а именно, повышение экспрессии Р-селсктина, сниже¬
ние экспрессии GPlba, большая чувствительность кстиму.дам, повышающим
мобилизацию ка.'іьпия и мсиьшая - к защитным эффектам веществ, снижа¬
ющих высвобождение кальция из внуїриклеточньїх депо. Все эти изменения
способствуют развитию гиперфункции тромбоцитов при диабете. Также у боль¬
ных СД обнаружено снижение текучести ме.мбран и мепее выраженный ответ
на действие фибриногена и продуктов деградации фибрина, способствующих
увеличению теку^гссги. Гиперактивность тромбоцитов при СД помимо всею
69
Глава 4. Гинергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета
прочего может быть ассоциирована с низкой биодоступностью NO. Снижен¬
ная продукция NO в сочетании с повышенной продукцией супероксида может
усиливать ответ тромбоцитов на кальциевый сипіал при диабете и способство¬
вать их гиперактивации. Показано развитие гиперактивации тромбоцитов под
воздействне.м нарушений липидною об.мена, возникающих вторично ири ДІТ.
Также у больнььх СД от.мечена повышенная активность Na/H и Na/Са-помны
в тромбоцитах, что вызывает повышение прокоагулянтной активности, способ¬
ствуя развитию сосудистоі’о поражения при диабете.
Активность факторов коагуляции при СД существенно повышена. Ак¬
тивация каскада коаіуляции может происходить по внешнему или внутренне¬
му пути. При активации по внутреннему пути участвует фактор XII (фактор
Хагсмана), фактор XI, IX, нрскадликрсин, кинииогеи и, наконец, фактор X.
Пусковым .моментом внешнего пути коагуляции является высокая экспрессия
тканевого факгора (ТФ). Например, было обнаружено повышение уровня 'ГФ
в плазме и в водянистой жидкости камер глаза, ассоциированное со степенью
ДР, т.е. уровень ТФ был выше у больных с пролиферативной ретинопатией,
чем у больных с преиролиферативной и пепролиферативной ретинопатией.
Также у больных СД было обнаружено стабильное повышение уровня факто¬
ра VT11. У больных СД2 с неудовлетворительным гликемическим контро.'іе.м
при назначении инсулииотсрапии отмечалось снижение повышенного уровня
фактора VIII, что мог.то вести к обрати.мому развитию состояния гинеркоагу-
ляции при СД частично.
Каскад фибринолиза состоит из це.того ряда факторов, регулирующих
превращение н-тазмипогспа в н.тазмин, необходимого для лизиса фибрина.
Превращение плаз.миногсна в н.таз.мин активируется тканевы.м активатором
плазминогена (т.РА) иурокиназой (иРА). Им противодействует ингибитор ак¬
тиватора плазминогсиа-1 (РАІ-1), синтезируемый клетками эндотелия. При
СД активность системы фибринолиза снижается, *по способствует развитию
прокоагулянтного состояния из-за нарушения баланса свертывания — фибри¬
нолиза.
В табл. 4.1 перечислены основные изменения, касающиеся активности коа-
глоіятщонію-фибрннолитического звена системы гемостаза при СД.
Таблица 4.1
Изменения факторов свертывания и при СД
I РЛТ-1 ; Повышен, коррелирует с показателями ипсулипорезистен ГІЮСТИ :
Фибриноген I Повышен, коррелирует с толщиной интима- медиа, показателями '
липидного обмена
f
Фактор VII
Повышен, асчоц1ш}юван с ИР
ІТФ
1 Повышен
1
Фаял ор VIII
1 П<ЮЫ7ПГ1{
70
Сахарный диабет: острые и хронические оеложнсиия
Конечным звеном как внешнего, так и внутреннею п>'тн коаг\7чяции явля¬
ется актртвация фактора X, который в свою очередь катализирует превратцспие
протромбина Б тромбин. Тромбин превращает фибриноген в растворимый фи¬
брин.
Процессу коагуляции протрівостоит система антикоагуляции, включаю¬
щая протеины С и S, которые инактивирзчот факторы VIII и V свертывания
крови. К антикоагулянтам также относят антитромбип III и тро.мбомодулин,
блокирующие активность тромбина. У больных СД обнаружено повышение
общего протеина S и достоверное снижение уровня протеина С при сравнении
с контролем. После компенсании углеводного обмена у больных СД полной
нормализации указанных показателей не происходило. При СД отмечает¬
ся сниженный ответ плазмы на ангикоагу.чянтный эффект тромбомодулина.
Обнаружена корреляция уровня протеина С и экскреции альбумина с мочой,
такая же корреляция обнаружена у больных СД 1 относительно протеина S
и экскреции альб}чщша с мочой, что сшідетсльствз"ет о связи развития и про¬
грессирования ДН с нарутпсниями в системе ингибиторов коагуляции. При СД
также отмечается нарушение активности антитромбина III при отсутствии из-
менениіі его концентрации. Показано, что введение гепарина восстанавливает
активность антитромбина III, не влияя на его концентрацию в плазме. Это обу¬
словлено, видимо, тем, что гепарин защищает антитромбин III от воздействия
высокой концеитратцїи глюкозы, конкурируя, вероятно, с ней за связывание
одного и того же зшастка антитромбина.
Таким образом при СД наблюдаются следующие изменения в системе ин¬
гибиторов коагуляции (табл. 4.2).
Таблица 4.2
Изменения ингибиторов свертывания при СД
Фактор
Изменения 1
Протеин С !
! Снижен или снижена чукствительиость к нему I
Протеин S
Снижен или повытеп 1
Т ромбомодул нн
Снижен отнет 1
Антитромбип III
Нарушение акгивиости при отсутстнии изменений :
! концентрации \
В процессе исследований была установлена ассоциация многих из пере¬
численных факторов с развитием тромботических сосудистых осложнений
при СД. В табл. 4.3 перечислены наиболее устойчивые ассоциативные связи
некоторых факторов ге.мостаза с сердсч1ю-сос\щистыми заболеваниями при
СД 2.
Третий компонент гемостаза — целостность сосудистой стенки — так¬
же нарушен при СД. В результате длительного воздействия гиперглике.мии,
гемодинамических фаюоров, окислительного стресса повреждается эндотсли-
шіьная вьістшіка сосудов. Эндотелий начинает усиленно продутцтровать веще-
Глава А. і'ипергликсмия ісак фактор риска сосудистых осложнсиий диабета
ства, стимулирз'ющие адгезию и агрегацию тромбоцитов (эндотелии-1, тром-
боксан Ао, фактор Виллебранда — ФВ; ф. VTT1), процесс свертывания крови
(тканевой тромбопластин), ингибиторов фибринолиза -- РЛІ-1 и др. Повышен¬
ное содержание в плазме ФВ, эндотелина-1, РАІ-1 рассматривается как маркер
повреждения эндотелия.
Таблица 4.3
Взаимосвязь некоторых факторов гемостаза с риском макрососудистых
осложнений при СД 2
Факторы гслтостаза
І tr Фиб|
тиноген
I fi Фактор Виллебранда (VIII)
' И Фактор VII
[Траи_
Связь с осложнением
ГІМ, инсульт, ОКК'ЦОЛИЯ периі^ерическиX сосудов
им, инсульт, окклюзия периферических сосудов
Фаттстьний им
Атеросклероз коронарных сосудов, ИМ
I її активность тромбоїрітарних реиепто- ‘ ИМ
і ров (Ilb/llla) !
71
Сочетанное повреждение всех трех компонентов системы ге.мостаза (сосу¬
дистой стсики, тромбоцитов, факторов коагуляции и фибринолиза) приводит
к высокому рискл^ тромбообразования при СД. Тромботическая окклюзия со¬
судов играет важнейшую роль в прогрессировании как микро-, так и макросо-
судистьтх осложнений С’Д.
4.5. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ
и ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
К.ЇЇЄТКИ эндотелия представляют собой самый первый барьер между цирку¬
лирующей кровью и тканями, регулирующий проникновение жидкости и рас¬
творенных в ней веществ, макромолекул, клеточных элементов и лекарств из
крови в прилежащую ткань. Выстилая сосудистое русло изнутри, эндотели¬
альные клетки являются первичной мишенью д.ля воздействия гемодшіамііче-
ских, биохимических и и.ммупных факторов циркулирующей крови, в услови¬
ях физиолопічсской нормы эндотелиальные клетки обеспечивают адаиташтю
сосудов к перечисленным факторам. Однако при патологии (при активации ау-
тои.ммуиной СИС'1'0МЫ, развитии АГ, дислипидсмии, і'ипергликемии) функция
эндотелиальных клеток нарушается, приводя к прогрессированию сосудистой
патологии.
Перечень функций эндотелия и их нарушений в условиях воздействия па-
толопіческих факторов перечислены в табл. 4.4.
Из табл. 4.4 следует, что эндотелий сосудов выполняет не только барье]щую
функцию, но также является гормонально активной тканью, вырабатывающей
большое количество биологически аюгивиых веществ.
72
Сахарный даабет; острые и хронические осложнения
Функции эндотелия в норме и при патологии
Таблица 4.4
Функция Гормоны (факторы) зндотелия,
эндотелия обесиечиоающие данную функцию
Регуляция тонуса
cocvvion
h-—
Регу.'іяц;ия проница¬
емое! и сосудов
Сосудорасширяющие;
- оксид аяота;
- фактор I иперполяриаатцш (EDIIF);
простацик/imi (PCI,);
- брадикинин
Сі^судосуживаюг [!ке:
- андо гелин-1 (ЕТ-1);
- АТ II;
простаглапдипы L, л Gj
Маркеры дисфунк-
; ции эндотелия
Hapytiiernie ЭИД010-
лнй-зак!!симой ре¬
лаксации сосудов
Свободные радикалы:
оксид азота (NO),
анион супероксида (О./),
анион пероксинитрита (OONO*)
I Про! сиикиназа С
Регуляция сверты-
І ваемостн К1ЮВИ
J
; Адгхгзия лейкоцитов
11ро- и анти г|юм6отичеч кие факторы:
- I ромбомоду.'іии;
- ФВ;
- геїіарапсульфа і , протеогликагт;
- активаторы н ингибиторы фибршіоли:!н; гкаие-
вой активатор плазминогена (t-PA), РАІ-1
Ё-селектин, Р-селектин
Мсжтслеточная молекула а,чгезии-1 (ІСАМ-1)
Молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1)
: Повышшгие про¬
ницаемости сосудов:
отек, альбумитфия,
^rarpaция літпопро-
1СИТІОВ под и нтиму
сосуда
Гипер коагуляция,
тромбообразоваште
I Повышстшая ад-
’ 1'СЗИВНОСТЬ клеток
ШИ
: Рсмоделированио
сосудов
Тромб!Л1Итарный фактор роста, иксулиноподоб-
ный фак! ор роста, трансформирующий фактор
роста-(5, 4'яктор роста фибробластов
j Миі-рация и про-
I ли<{)ераііия г.тадко-
I МЬІШеЧНІїГХ ІС'іеТОК,
' накопление виеісле-
точиого матрикса
Функциональная перестройка .эндотелия при воздействии патологических
факторов проходит несколько стадий:
• 1 стадия — повышенная синтетическая активность клеток эндотелия,
эндоте.'шй работает как биосинтетическая кташина;
• И стадия — нарушение сбалансированной секреции факторов, регу¬
лирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного
взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная
функция эндотелия, повышается сто проницаемость д.ля различных ко.м-
понентов плаз.мы;
• III стадия — истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток,
их слутциванием и замедленными процессами регенерации энд()те.1ия.
Маркеры дисфункции эндотелия. Нарушение функционального состо¬
яния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по
73
Глава 4, Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета
биохимическим и функциональным маркерам. К биохгшичесюш маркерам по-
врелсденного эндотелия относятся иовьтигснис концентрации в крови большого
количества био.догически активных ветдсств, синтезируемых эндотелием или
экспрессируемых па его поверхности. Наиболее значимыми из этих факторов
являются:
• фактор Виллебранда;
• эндотелии-1;
• молекулы адгезии (Н-селектин, Р-селектші, \^САМ-1 и др.);
• тканевоіі активатор плазминогена (t-PA);
• РАМ;
• тромбомоду.лин;
• фиброііеісптн.
Фактор Виллебранда (ФВ) — это гликопротсин, синтс.зируемьтй эндо¬
телиальными клетками сосудов. Его концентраттиях в плазме крови в норме
не превышает 10 мкг/мл. ФВ необходим для нормального функционирова¬
ния VIII фактора свертьтваннря кровн. Другой важной функцией VIII фак¬
тора является образование аїрегатов из тро.хібоцитов в местах поврежденно¬
го эндотелия. В этих случаях происходит связывание ФВ с субэпдотелием
и обра;ювание мостика между поверхностью субэндотслия и тромбоцитами.
Значение ФВ в регуляции системы гемостаза также подтверждается тем, что
при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается
достаточно часто наблюдаемое заболевание ~ болезнь Виллебранда. В не¬
скольких проспективных исследованиях, выполненных в последние годы,
показано, что высокий уровень ФВ улиц с сердечно-сосудистой патологией
.может быть важным фактором прогноза при анализе вероятности развития
ИМ и летального исхода. Наиболее распространенно .мнение о том, что уро¬
вень ФВ отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Boneu и соавт.
первыми предложили измерять уровень ФВ в плазме для оценки степени по¬
вреждения сосудистого эндотелия. Вьідвинутіїя ими гипотеза основывалась
на том, что у больных с облитсрирующим атеросклсрозо.м конечностей или
с септицемией повышение уровня ФВ прямо отражало обширность сосуди¬
стого поражения. В последующем в исследованиях было показано повыше¬
ние уровня ФВ при разных клинических состояниях, характеризующихся
повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэпдотелиалыюго
слоя (например, при АГ, острой и хронической почечной недостаточности,
ДТІ и васкулитах). 1Та основании полученных данных было предположено,
что при поражении эндотелиального слоя крупных и мелких сосудов про¬
исходит высвобождение ФВ из эндотелиоцитов с повышением его уровня
в плаз.ме. Рсзулыатьт указанных выше исследований позволили считать воз¬
можной тслиническую оценку степени повреждения сосудистого .эндотелия на
основании уровня ФВ в плазме.
Данные, полученные в отделении нефропатии ФГУ ЭИЦ, указывают на то,
что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек про¬
74
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
исходит увеличение концентрации ФВ в плазме крови, что свидетельствует
о тяжелом повреждении сосудистого эдотелия.
• Эндотелин-1. В 1988 г. М. Yanagisaw-a и соавт. охарактсризова.яи вазо-
копстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 -го
аминокислотного остатка, и назвади его эпдотелином (endorhelin — Е'Г). Да-іь-
иейщие исследования показали, что существует семейство эндотелинов, кото¬
рое состоит по меньтттсй мере из четырех эндотелиновых пептидов со сходной
химической структурой, в настоящее вре.хія из>щена химическая структура
ЕТ-1, -2 и-3. Большая часть ЕТ-1 (до 70-75%) сскретирустся эндотелиаль¬
ными клетками в направлении гладкомышсчиых клеток сосудистой стенки.
Связывание ЕТ-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомы-
шечнътх клеток приводит к их сокращению и в конечном счете к вазоконстрик-
ции. в экспериментах на животных показано, что ш z>iro эндотелшш являются
самыми мощными из известных в настоящее время вазокопстрикторных фак¬
торов.
В исс.чсдовіїнии, проведенном в ФГУ ЭНЦ было показано, ^гго у больных
СД коїшентраїтия ЕТ-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ.
Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов
яв.тяются растворимые формы адгезивных молекул, определяемые в сыворот¬
ки крови. 1Таи6ольш\чо диагностическую значимость имеют молекулы адгезші
семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-сслектин, лтсжклеточные моле¬
кулы — 1САМ-1, 2-, 3- и поверхностная молекула адгезии — VCAM-1).
Е-селектин, или ELAM-1 (от англ. Endothelial leucocyte adhesion molecu¬
le) — адгезивная молекула, выявляе.мая на эндотелиальных клетісах. Ири воз¬
действии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует
и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для развития после¬
дующей цени рецепторных взаи.модействий, реализующейся в адгезии лейко¬
цитов и тромбоцитов с развитием стаза кровп.
ІСАМ-1 (от англ. Intercellular adhesion znolecule, CD54) — адгезивная мо¬
лекула, представленная как на іемопозтических, так и нсгемоноэтических
клетках. Усиление экспрессии этой молекулы вызывается воздействием 1L-2,
факгора некроза опутхолей. ІСЛМ-1 может существовать в мембраносвя.зап-
Н0ІГ и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется
в сыворотке крови в результате протеолила и слущивапия ІСЛМ-1 с мембраны
ТСАМ-1-позитивных клеток. Колртчсство сывороточной siCAM-1 коррелирует
с выраженностью клииріческпх проявлений заболевания и может служить при¬
знаком активности процессл.
VCAM-1 (от англ. Vascular cellular adhesion molecule, CD106) молекула
адгезии сосудистых ісіеток, экспрессируется на поверхности активированного
эндотелия и др\чнх тинах клеток. Появление растворимой биологически ак¬
тивной формы sVCAM-l в сыворотке также может быть вызвана протеолизом
и отражать активность нротщсса.
75
Глава 4. Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета
Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, ТСЛМ-1 и VCAM-1) рас¬
сматриваются как возможные основные маркеры, офажаюинге наличие про¬
цесса активации эндотелиальных клеток и лсіікощітов.
Нарастание выраженности микрососудистых осложнений н АГ ири СД со¬
провождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, что \жазывает иа
тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия.
Функциональпым маркером поврежденного эндотелия является нарушение
эндотелий-.зависимой вазодилататщи сосудов, сохранность которой обеспечи¬
вается секретхиой сосудорасширяюідей молекулы - NO. И.менно этой молекуле
принадлежит роль модератора основных функций эндотелия, и именно это со¬
единение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных
биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не
только вызывае! расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладко-
мышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антнагре-
гаптными СВОЙС1 вами. Таким образом, оксид азота представляет собой базовьііі
фактор апгпиатерогеиеза.
К сожалению, NO-продуцир^тощая функция эндотелия является наибо¬
лее уязвимой. I Іричипой этому служит высокая нестабильность молекулы NO,
являющейся 110 природе своей свободиы.м радикалом. В результате благопри¬
ятное антиатсрогепиое действие NO нивелируется и уступает токсическому
атерогенному действию других факторов поврежденного эндоте.лия.
Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его
концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-син-
тетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод,
основанный на изучении ответов эндотелия на различные стимулы (в частно¬
сти, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диа.метра
плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешаюшей ультразву¬
ковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с по-
мотиью пневматической манжеты. Расширение сосудов плечевой артерии после
такого пережатия обусловлено выделением оксида азота эндотелием артерий.
Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий
бьт.яо получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора
оксида азота L-NMMA, который снижал почти иа 70% наблюдаемый эффект
расширения. В норме эпдотелий-зависимое расширение диаметра плечевой ар¬
терии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10%. Уменьшение этого
1юка.затсля свидетельсч вует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.
В исследовании, проведенном в ФГУ ЭНЦ, было убедительно продемон¬
стрировано, что по мерс нарастания тяжесіті АГ и ДН снижается эпдотелий-
зависимая вазодидатация плечевой артерии, что свидетельствует о выражен¬
ном нарушении функции эндотелия у этих больных.
Паталогия предшественников эндотелиальных клеток ири СД. По
современным представлениям в процессах репарации поврежденного сосуди¬
76
Сахарный диабет: острые и хроігртческие осложнения
стого эндотелия, а также в ііеоваскуляризащіи ишемизированных тканей важ¬
ную роль шрают циркулирующие предшественники зндотелиадьных клеток
(ПЭК). В основном ПЭК происходят из популяции гсматопоэтических (CD-
34+) стволовых клеток. По-видттмому, костный мозг - основная структура,
способная высвобождать клетки-предшественники, которые в послсдующе.м
могут- дифференцироваться в ПЭК. Однако в нескольких исследованиях было
отмечено, что значительная до.тя ПЭК в циркулирующей крови это предше¬
ственники не костномо.згового происхождения. Под воздействием цигокинов
и факторов роста происходит мобилизация и высвобождение клеток-продшс-
ствснников из депо, их направленная миграция и встраивание в зоны ишемии
или сосудистого повреждения. Эти процессы объединили в понятие «хоумнпг»
(от англ. homing). Предполагается, что хоуминг представляет собой последо¬
вательность хорошо скоординированных этапов привлечения ПЭК в повреж¬
денную сосудистую стенку и зоны ишемии, вк.їїючающих хе.мотаксис, адгезию
и трансэндотслиальиую миграцию, после чего происходит- диффсреицировка
ПЭК в зрелые эидотелиа.тьньтс клетки.
Воздействие факторов риска (гипергликемии, дислипидсмии, АГ), при¬
водящих к дисфункции и апоптозу зрелого эндотелия, отрицательно влияет
и на ПЭК. Небольшие клинические исс-тсдования показали, что количество
и функциональные способности циркулирующих предшественников обратно
коррелируют- с различными факторами риска. Так, длительная инкубация кле-
ток-предшественников в среде с высокой концентрацией глюкозы прнводит
к дозозависимому снижению количества и иро-тиферативпой активности ПЭК.
ускорению старения, нарушению миграции и способности к образованию со¬
судистых трубочек. Негативное действие повышенной концентрации глюкозы
на ПЭК связано с подавление.м синтеза NO; глюкоза снижает активность фер¬
мента eNOS и коиценгратнш NO в ПЭК.
ТТе исключено, что исходно сниженное количество э-глх вазопротективньтх
клеток в крови является нсзависимы.м фактором риска раннего развития ате¬
росклероза и его осложнений у бо.тьных СД. Восстішовленис эндотелиального
слоя с помощью ПЭК может представлять новый подход к профилактике раз¬
вития сосудистых осложнений у больных СД.
Резюмируя проведенные собственные исс.іедования и данные литературы,
можно предположить, что в центре запуска патологических реакций, приво¬
дящих к развитию диабетических аигиопатий, находится поврежденная кле тка
:шдотелия сосудов. Беснрепятствеппое ііроніїкновспие стюкозы в эндотели¬
альные клетки нарушает сбалансированную выработку эндотелием вазоак¬
тивных факторов, факторов свертнваютцсіі системы крови, а таже факторов
роста и пролиферации. Б результате нарушается внутриорганная и тканевая
гемодинамика, активируются процессы тромбообразования, пролиферации со¬
судов и гладкомышечных клеток. Восстановление нарушенной функции эндо¬
77
Глава 4. Гнпергликеліпя как фактор риска сосудистых осложнений диабета
телиальных клеток возможно только при условии устранения патологического
фактора, вызвавшего дисфункцию эндотелия. При СД единственным доказан¬
ным методом профилактики профессирования сосудистых осложнений явля¬
ется оптимальная коррекция метаболических нарушений.
Факторы риска при СД:
гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность
\7
Дисфункция эндотелия и предшественников эндотелиальныл клеток
Вазоконстрикция
Iz
iNO
Т Экспрессия
Т Фибриноген
Т Эндотелин-1
молекул адгезии
Т Фактор Виллебранда
Т Ангиотензин II
Т Активация NF-kB
Т Тканевой активатор плазминогена
4 Простациклин
t С-реактивный белок
Т Ингибитор тканевого активатора
Т Протеинкиназа С
плазминогена (РА1-1)
Iz
Воспаление
Т Проницаемость
стенок сосудов
Iz
Т Коагуляция
і Фибринолиз
Iz
Iz
Iz
Микро- и макроангиопатии
Гипертония
Т Цитокины
Микроальбуминурия
Тромбоз
Рис. 4.5. Цепь событий от дисфункции эндотелия к сосудистым осложнениям СД
На рнс. 4.5 представлена единая цепь событий, приводящих от дисфункции
эндотелия к развитию микрососудистых осложнений, професснрованию ате¬
росклероза н возникновению сердечно-сосудистых событий.
4.6. ПАТОЛОГИЯ АНГИОГЕНЕЗА
Ангиогенез представляет собой сложньїіі морфогенетический процесс, кото¬
рый играет ключевую роль в эмбриогенезе и является физиологическим про¬
цессом образования кровеносных капилляров из капиллярных отростков и их
организацш! в сосудистую сеть.
Процесс ангиогенеза можно разделить на 2 основные фазы — фазу актива¬
ции и фазу становления.
78
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Фаза активации характеризуется инициированием роста капилляров в от¬
вет на ангиогенный стимул и состоит из следующих этапов:
1) стимулянт! факторам!! роста (ФР) эндотелиа.'1Ьных клеток, выстилаю¬
щих кровеносные сосуды;
2) дестабилизации существующих сосудов в результате ретракции клеток
адвентиции и неритіитов;
3) локальной деградации БМ сосуда и близлежащего внеклеточного ма¬
трикса в результате секретит активированными эндотелиа-тьными к.тет-
ками про геолитических ферментов;
4) миграции эндотелия в интерстициальное пространство и пролиферации
эндотелия с формированием нового сосуда.
Фаза становления представляет собой структурную организацию мигри¬
рующих эндотелиальных ютеток в капилляроподобные стрзжтуры, формирова¬
ние зрелых капилляров и инициацию кровеносного потока. Также в эту фазу
происходит снижение миграции и пролиферативной активности эндотелия,
а также восстановление БМ новообразованных кровеносных капилляров, что
завершается интеграцией клеток соединительной ткани (перицитов, фибро¬
бластов и др.) в сосудистую стенку и организацией капилляров в сосудистую
сеть.
Во взрослом организме в физиологических условиях процесс ангиогенсза
находится пол жестки.м контролем регуляторных систем организма, которые
обеспечивают баланс между позитивными и негативными регуляторами аи-
гиогепеза (табл. 4.5). Данный процесс в основном поддерживается на низком
уровне или носит периодический и крагковрсмсппый характер.
Таблица 4.5
Стимуляторы и ингибиторы апгиогснеза
Сгиму.чяюры
Ин1иби|оры
1,,
] 1 ипоксня ;
Растворимые рецсігіорі.т факторов роста |
Ишс'мия
1 1
1 Стероидные гормоны і
! Механнческк- воздействие
и нтерфсроны а, у
1 .. ...... . 1
І Перегрузка объемом
IL-12
■ Хроническое воспаление
Компонен 1 ііг внеіслеточїіого матрикса
Факторы роста и питогашы
Тироктпп j
Основными регуляторами ангиогенсза являются ростовые факторы, такие
как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), факгор роста фибро¬
бластов (FGF), плацентарный фактор роста-а (PDGF-a), трансформирующий
ростовой фактор-р (TGF-(3), ангиопоэгины и др., основные активаторы кото¬
рых — механические и метаболические факторы (растяжение или деформация,
ПІПОКСИЯ и др.).
Глапа 4. Гинергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета
Одним из основных ФР. стимулїтруютцих ангиогенез, является VEGF. Это
сиетщфический митогси для сосудистых эндотелиальных клеток артерий, вей
и лимфатических сосудов, а также других клеток. Его действие заключается
в стимуляции деградации внеклеточного матриксл, миграции клеток и образо¬
вания сосудистых структур, регуляции проницаемости сосудов, индукции экс¬
прессии сериновых протеаз — активаторов плазминогена урокиназноіо и тка¬
невого типа иРА1-1 иповыптении экспрессии металлопротеипазы — иптер-
стицнальной коллагспазы. В исследованиях in vivo было показано, что V'EGF
способствует выживанию сосудистых эндотелиальных клеток, индуцируя
экспрессию антиапоитоидных белков Всі-2 и А1 в эндотелиа.дьных клетках.
К другим его эффектам относятся способность стимулітровать экспрессию со¬
судистых молекул адгезии, реіулировать хемотаксис моноцитов, а также диф-
ферспцировку гемангиоб.7астов, воздействовать на систему оксида азота и др.
'Гакже показана важная роль VEGF в патолоіическом ангиогепезе. В норме
у взрослых эндотелий и гладкомытечные клетки сосудов митотически неак¬
тивны. Однако т[ри воздействии таких условий, как ишемия, гипоксия, воспа¬
ление и др., происходит активация ростовых факторов, что вызывает делен»!С
и миграцию эндотелиальных клеток и способствует образованию новых сосу¬
дов.
VEGF и ДР. VEGF представлен как пусковой фактор развития проли¬
феративной ДР, а его концентрация отчетливо коррелирует с выраженностью
ДР. На экспериментальной модели СД показано повышение экспрессии VHGF
и его репспторов в сетчатке в 2 раза по сравнению с контроле.м.
В работе, проведенной в отделении диабетической ретинопатии ФГУ ЭНЦ,
было показано, что пролиферативная ДР и неоваскулярная їлаукома ассоци¬
ированы с 1,5- и 70-кратным повынтсиием уровня VEGF в жидкости передней
камеры глаза (соответственно).
VEGF и ДН. В почках человека была показана экспрессия VEGF в подо-
цитах, клетках дистальных канальцев и в меньшей степени в клетках прокси¬
мальных канальцев; основны.м же местом экспрессии рецепторов бы.ти клетки
мезангия и эндотелия (как клубочки, так и канальтт;ы). В целом до настоящего
момента четкие механизмы активации системы VEGF в иочкііх при СД оста¬
ются не до конца определенными. Среди них можно выделить гиперглнкемию,
гипоксию, образование необратимых продуктов гликозилирования, повыше¬
ние ангиотензина II, TGF-j3 и др. В экспериментальных работах было показано
повышение экспрессии как самого VE(JF, так и двух типов его рецепторов во
всех отделах почек при СД, особенно на ранних стадиях формирования ДН,
тогда как при прогрессировании склеротических процессов экспрессия VEGF
заметно снижается. В клинических исследованиях было обнаружено, что па¬
циенты с СД 2 и ДН и.мели более высокую концентрацию VEGF в плазме, че.м
пациенты без ДН.
В эксперименте было установлено, что блокада системы VEGF у крыс с СД
с помощью специфических антител сиособствовала снижению гиперфи.тьтра-
so
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ции, сътьбуминурии и гипертрофии клеток, кроме того, эта блокада предотвра¬
щала активацию эндотелиальной NO-синтазы в клубочках, не влияя на СКФ
и объем клубочков у контрольных животных.
Таким образом, роль VEGF в развитии ДН не вызывает сомнения, хотя эти
данные НС столь очевидны, как при ДР.
VEGF и макроангиопатии. Данные, касающиеся роли VEGF в ріізвитии
.макрососудистых осложнений СД, недостаточны и противоречивы. Так было
показано, что у пациентов с заболеваниями периферических артерий и И ЕС
уровень VEGF повьттттен. а уровень рецептора VEGF (Flt-1) снижен. Предпо¬
лагают, что недостаточное формирование сосудистых коллатера,яей при СД
связано с резистентностью к действию VEGF.
Таким образом, подытоживая результаты исследований, и.зложеппых в дан¬
ной главе, можно с уверенностью утверждать, что основной иннциирующий
фактор в развитии сосудистых осложнений СД — хроническая гинергликс-
мия и явления глюкозотоксичности. Глюкоза является активиы.м химическим
соединением, вступающим в реакцию взаи.модействия практически со всеми
компонентами циркулирующей крови, стенками сосудов, мембранами клеток.
Высокие концентрации глюкозы крови (т.е. хроническая гинергликемия) вы¬
зывает целый каскад патологических изменений в организме, которые и при¬
водят к развитию сосудистых осложнений при СД. Поэтому основным прин¬
ципом профилактики любого сосудистого осложнения СД служит достижение
и стойкое поддержание гликемии, близкой к нормальным значениям.
ЛИТЕРАТУРА
Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. и др. Изучение молегсуп адгезии зндотс-
.'шальных клеток и лейкоцитов у больных с диабетической микроані иопатией // Моле¬
кулярная медицина. — 2004. — № 2. — С. 28-32.
Руда М.М., Арефьева Т.И., Соколова Л.В, и др. Циркулирующие иредшсстветтики зндоте.'іи-
альных клеток ири нарутпеииом углеводном обмене у больных ишемической болсзітью
ссрдтщ // Сахарный диабеї. ■ 2010. — 1. - С. 13-20.
Северина Л.С., Чиркова Л.Д., Шестакова М.В. Состояние про- и антикоагуляїгтітьтх систем
при «предиабете» и сахартгом диабете 2 типа /'/ Сахарит,тй диабет. — 2006. — № 2. -
С. 17-22.
Северина А.С., Шестакова М.В. Система ангиогенсза в норме и при сахарном диабете//
Сахарный диабет. — 2004. — № 4. - С. 38 -43.
Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молегсул адгезии (ІСАМ-1
и Е-селектпна) в развитии диабетических микроант'иоиатий // Тер. архив. — 2002. —
М> 6. С. 24-27.
Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Иванишина Н.С. и др. Кардиоренальный синд¬
ром пртт сахарном диабете 1-го типа; роль дисфункции зндотслия// Кардиология. —
2005.-№6. С. 35-41.
Felmeden D.C., Btann A.D., Lip С.У.Я. Angiogenesi.s: ba.sic pathophysiology and implications for
disease // Fiu". Heart J. — 2003. — Vol. 24. — № 7. P. 586-603.
81
1 лава 4. Гипергликехіия как фактор риска сосудистых осложнсиий диабета
Boyle PJ. Diabetes mellitus аікі macrovascular disease; mechanisms and mediators // Amcr. J.
Med. - 2007. - Vol. 120. - P. S12-S17.
Brownlee M. The patbobiology of diabetic complications. Unifying Mechanism// Diabetes.—
200.T - Vol. 54. - P. 16І5-162.Т
Chen Y.-H., Lin S.-J., Lin F.-Y. et al. Higli glucose impairs early and late endothelial progenitor
cells by modifying nitric oxide-related but not oxidative stress-mediated meclianisms // Dia¬
betes. — 2007. — Vol. 56. — P. 15.59-1568.
DeanfieldJ.E., HalcoxJ.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clini¬
cal relevance// Circulation. — 2007. - Vol. 115. — P. 1285 -1295.
Giacco F.. Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circulation. — 2010. -
Vol. 107.-P. 1058-1070.
Reddy М.Л., Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic vascular complications// Cardio-
vasc. Res. - 2011. - Vol. 10. - P. 1093-1102.
Rosenzweig Л. Endothelial progenitor cells // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 581-
.582.
Tsai H/C.. Li Y.H., Huang F.F. et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for
early vascular damage in hypertension // Clin. Sci. — 2005. - Vol. 109, — P. 39-43.
Urbich С., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular bio¬
logy /7 Uirc. Res. - 2004. - Vol. 95. P. 343-353.
Wassmann S., Werner N., Czech Т., Nikening C. Improvement of endothelial function by systemic
transfusion of vascular progenitor cells /7 Circulation. - 2006. - Vol. 99. — P. E74.
\
5
Глава і / АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК ФАКТОР
РИСКА СОСУДИСТЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
М.В. Шестакова, И.И. Дедов
мерикапскпе исследователи Evans и Rose 40 лет назад (в 1971 г.) онре-
делили понятие «артериальной гипертензии» так; «Артериальная ги-
X. Ж..псртензР!я (АГ) определяется таким уровнем АД, ири котором лечебные
воздействия оказывают гораздо больше пользы, чем вреда». С тех пор экспер¬
ты многократно пересматривали и переоценивали тс предельные значения .АД,
которые не наносят вреда, постепенно опуская их с уровня 160/95 мм рт, ст. до
140/90 мм рт. ст.
Л1' является одним из са.мьтх опасных факторов риска развития и прогрес¬
сирования диабетических микро- и макроангиопатии. По данным эпидемиоло¬
гических исследований, ири сочетгшии СД и Л Г риск ра.звития фатальной ИБС
возрастает в 3-5 раза, инсульта — в 3- 4 раза, полной потери зрения — в 10-
20 раз, уремии — в 20-25 раз, гангрены иижних конечностей — в 20 раз.
При СД 1 появление АГ, как нравіиіо, свидетельствует о развитии ДН, и ее
частота увеличивается по мере нарастания тяжести поражения ночек. При
СД 2 ЛГ нередко предшествует нарушению углеводного обмена іі у 50% боль¬
ных обнаруживается уже в дебюте диабета.
По данным российского Государственного регистра бо.льпых СД (далее -
Регистр) от 2010 г. частота диагностирования АГ у больных СД существенно
отстает от ее реальной распространенности, выявленной при активном скри¬
нинге; в 1,5 раза ниже при СД 1 и в 2 раза ниже при СД 2 (табл. 5.1).
Столь неоправданно низкое выяв.ление АГ у больных СД вызывает серьез¬
ную обеспокоенность, поскольку невыявленная и, соответственно, нелеченая
АГ приводит к развитию тяжелейших сосудистых осложнений, которых можно
было бы избежать при своевременном назначении АГ-тсраиии.
АГ как фактор риска ДН. Роль системной АГ является бесспорно лиди¬
рующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом пет нринциниа-тыюй
Глава 5. Артериа.'іьтіая гнпертеїтлия как фактор риска сосудистых осложнений СД
83
разницы, является ли АГ самостоятельным заболеванием, сопутствуюіцим па¬
тологии почек, или же следствием развившейся нефропатии.
Таблица 5.1
Распространенность АГ у больных СД 1 и 2 по данным Регистра
и при активном скрининге
Артериальная гйіергенаия
11риСД1
Распространенность, %
Регистр Скрининг
При СД 2
30,56 ± 0,09
39,21 ±0,06
45,62 ± О.Н
84,38 ± 0,09
Классическим доказательство.м роли АГ в развитии ДН явилось исследова¬
ние Н.Н. Par\4ng (1983), результаты которою были внесены практически во все
монографии и учебные пособия, касающиеся механизмов развития ДІІ. В этом
исследовании у больных СД 1, имевших незначительную нротсииурию и уме¬
ренное повышение АД (до 140/90 мм рт, ст.), оценивалась динамика ф>чікцио-
налыюго состояния ночек в течение 2 jiex до назначении антигипертеизивной
терапии (на фоне коррекции гипергликемии) и затем в течение 6 лет после на¬
чала активной антигипертеизивной терапин, в состав которой входили диуре¬
тик, Р-блокатор (ВБ) и резерпин. Результат превзошел все ожидания.
До нача„'іа лечения в течение 2 лет протеинурия возросла в 2 раза, уровень
АД Н0ВЫСШ1СЯ в среднем до 170/100 мм рт. ст., темн снижения СКФ составил
11,3 мл/мин в год, снизившись от 100 до 80 мл/мин. Такая скорость сниже¬
ния фильтрационной функции почек преднеща-та развития терминальной хро¬
нической почечной недостаточности (ХПП) через 5-7 лет. Однако сначадом
гипотензивной терапии ситуация резко изменилась. Одновременно го стаби-
.'іи.зацией ЛД иа уровне 130 140/85- 90 мм рт. ст. значимо уменьшилась iipo-
тешіурия и существенно замед,'1ился темп снижения СКФ до 3,5 мл/мин в год
в первые 3 года и до 1,2-1,3 .мл/мии в год в последующие 6 лет наблюдения.
Вместо ожидаемого через 5-7 лет перевода больных на лечение гемодиализом,
СКФ сохранялась на уровне 55-65 мл/мин даже через 9 лет наблюдения.
Позже в кручтных рандомизттрованных исследованиях бьыа доказана четкая
взаимосвязь между выраженностью АГ, длительностью сс существовангтя и от¬
носительным риском развития терминальной стадии ХИН, Так, исследование
MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) убедїггельно продемонстриро¬
вало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт. ст. уже сопровождается
увеличением относительного риска развития пато.погии почек в 2-3 раза. Не¬
контролируемая артериальная гипертензия (> 180/100 мм рт. ст.) повышает
риск развития почечной недостаточности в 10-20 раз (рис. 5.1).
АГ часто сопровождает развитие ДП как ири СД 1, так и при С'Д 2. В ФГУ
ЭНЦ Б отделении «диабетической нефропатии» в течение многих лет ведется
научно-исследовательская работа ио и.зу^іеиию роли АГ в развитии ДН. По дан-
84
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
25
<120/80 >130/85 >140/90 > 160/100 >180/100 >209/120 >210/120
АД, мм рт. ст.
Рис. 5.1. Риск развития терминальной ХПН в зависимости от уровня АД
(исследование MRFIT) (Kleg et al. // N. Engl. J. Med 1996; 334:13-18)
N
iibi.vi этого отделения частота выявления АГ на стадии протеинурии достигает
70% при СД 1 и 80% при СД 2, а на стадии ХПН — 100% при обоих тинах СД.
В ретроспективном анализе историй болезни 290 больных СД, наблюдавшихся
в ФГУ ЭНЦ более 20 лет, было показано, что ЛГ представляет собой ключевой
фактор, играющий роль как в развитии ДН, так и в прогрессировании патоло¬
гии почек от стадии мнкроальбу.минурии до стадии протеинурии и ХИН ири
обоих типах СД (табл. 5.2).
Таблица 5.2
Роль артериальной гипертензии в прогрессировании диабетической
нефропатии при СД 1 и 2
Переход микроальбуминурин и протеинурию
Переход протеинурии в ХПП
5.0
3,1
4,5
При проведении корре.дяционного апатиза было выявлено, что уровни си¬
столического и диастолического АД имеют прямую корреляционную зависи¬
мость с величиной экскреции альбумина с мочой и кониситраписй креатинина
сыворотки крови и обратную зависимость с уровнем СКФ (табл. 5.3).
Глапа 5. Артериальная гиїтертенаия как факіор риска сосудистых осложпетгий СД
Таблица 53
Корреляционные взаимосвязи систолического и диастолического АД
и показателей функционального состояния почек у больных СД
Экскрсния альбумитга с мочой, мг/сут
І Концсіттращія креатинина сыворотки крови,
I .\f мол ь/л
I СКФ, мл/мин
+ 0,48 (/; < 0,001)
+ 0,68 (р< 0,01)
0.42 (/!< 0,001)
-0,47 (р< 0,01)
0,66 (р < 0,02)
-0,41 (р<0,02)
Механизм повреждающего воздействия ЛГ па ткань почек связан с нару¬
шением процесса аугорег^'ляции почечного кровотока, в результате чего вы¬
сокое системное гидравлическое давление беспреиятствстю передается через
зияющие афферентные артериолы на капиллярную сеть ючубочков, вызывая
01 іутприклубочковую гипертензию. Длительное существование внутриклубоч-
ковой гипертензии приводит к повреждению всех структур клубочков (эндо¬
телия, БМ капилляров, почечного мезангия и др.), что в итоге завершается
развитием гломерулосюїероза. При СД внутриклубочковая гемодинамика
нарушена в большей степени, чем у лиц без СД, поскольку хроническая ги¬
пергликемия приводит к полной потере тонуса приносящей артериолы (она
«зияет»), а гиперактивность ангиотензина II поддерживает спазм выносящей
артериолы. В результате внутриклубочковая гипертензия при СД развивает¬
ся даже при отсутствии системной гипертензии, сопровождаясь развитием
сначала мпкроальбуминурии, затем — протеинурии. При сочетании СД с АГ
внутриклубочковая гипертензия достшает макси.мальных значений, что при¬
водит к стремительному развитию патологии почек. В этой связи становится
очевидпы.м, что блокада локгільно-почечного ангиотензина П является реаль¬
ным средство.м для защиты почки и торможения процессов прогрессирования
почечной недост аточности. На современном этапе в клинической практике
используют 3 группы препаратов, блокирующих реиин-ангиотензиновую сргс-
тему (РАС) и локально-почечную активность ангиотензина II (ЛТП): инги¬
биторы ангиотензиинревращаюшего фермента (иАПФ), антагонисты рецеп¬
торов ангиотензина типа 1 (АРА) и прямые иншбиторы ренина (ПИР) (см.
главу 10 «Сахарный диабет и артериальная гипертензия). Нефропротективная
активность этих препаратов неопровержимо доказана в многочисленных ран¬
домизированных клинических исследованиях (РКП): UKPDS с использова¬
нием каптопри.та, M1CRO-ITOPE с использованием ра.миприла, BENEDICT
с использованием траидолаприла, IRMA-2 и IDNT с применением ирбссарта-
на. RENAAL с применением лосартана, MARVAL с применспие.м валсартана,
DETAIL с применением телмпсартана. Недавно завершилось исс.ясдование
AVOID, доказавшее пефропротективные свойства расилеза — инновационного
препарата, оказывающего прямое блокирующее действие па ренин (ключевой
фермент РАС).
86
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
В настоящее время препараты из группы иАПФ и АРА вттессны во все меж¬
дународные и напиональпые алг оритмы и стандарты лечения диабетического
поражения почек как препараты 1-го ряда.
АГ как фактор риска развития ДР. Понимание роли АГ в развитии
и прогрессировании ДР открывает для клиницистов новые воз.можности ока¬
зания лечебной и профилактической помощи больным СД, которым угрожает
потеря зрения. Безусловно, пусковым .моментом в развитии ДР является ги¬
пергликсмия. Именно длительное токсическое воздействие глюкозы нарушает
эндотелиальную выстилку капилляров сетчатки, что приводит к утолщению
БМ капилляров, потере перицитов и нарщнснию плазмо-ретинального барье¬
ра. Кроме того, 1 ипергликсмия способствует нарушению ауторегуляции тонуса
капилляров глазного дна, что прішодітт к повьппеиию перфузии (гпперперфу-
зии) сетчатки. Ауторегуляция тонуса рстшпихьных капилляров необходима
для поддержания в них стабильного кровотока при перепадах иерфузионного
давления. В норме при повышении АД сосуды сетчатки спазмируются, а при
снижении АД расслабляются, что сохраняет кровоток в самих капиллярах
относительно стабильным. Длительное воздействие гипергликемии приводит
к потере барорецепторной чувствительности сосудов к изменениям кровяною
давления, в связи с чем повышенное АД беспрепятственно передастся па со¬
суды сетчатки, вызывая развитие в них гттпсрпсрфузии и высокого гидравли¬
ческого давления. Это «давление сдвига» оказывает механическое воздействие
на степки сосудов, усиливая их повреждение. В то же время если повреждение
Повреждение
капилляров
Тромбоз
капилляров
Нарушение
ауторегуляции
(шунтирование) і
Г
(—
Ишемия
сетчатки
L
ГИПЕРПЕРФУЗИЯ
Рис. 5.2. Роль ретинальной гиперперфузии в развитии ДР
(адаптировано из Gillow J.T. et al. // Br. J. Ophtalmol. — 1999)
87
Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор рттгка сосудистых осложнений СД
капилляров приводит к их тромоозу и развитию ишемии сетчатки, то соседніге
капилляры компенсаторно расширяются, вновь способствуя поддержанию ги-
пернерфузии сосудов глазною дна (рис. 5.2).
В клинической практике ретинальное перфузионное давление (РИД) рас¬
считывается по формуле, включающей данные среднего АД в плечевой артерии
(СіАД) и величину внутриглазного давления (ВГД), которое противодействует
РИД:
РПД = 2/3 (С.АД) - (ВГД).
Зависимость РПД от САД не носит линейною характера. Так, увеличение
САД на 25% приводит к увеличению РПД па 40%. Именно поэтому даже не¬
значительные изменения АД опасны в отношении риска развития ДР.
В норме РПД не должно превышать 50 мм. Более высокие значения РПД
сопровождаются 5-6-кратньтм увеличением риска развития пролиферативной
ДР и отека макулы.
Косвепны.м подтверждением пшерперфузионной пшотезы поражения со¬
судов сетчатки служит тот факт, что ДР прогрессирует меіщеннее при лтутсрен-
ном стенозе сонных артерий, когда ретинальный кровоток снижен, а также при
повышенном внутриглазном давлениии.
Метаболические и гемодинамические факторы развития ДР тесно взаимос¬
вязаны. В эксперименте показано, что выраженная гинергликемия приводит
к увеличению рсгипалыюю кровотока, в то время как компенсация углеводных
нарушений способствует быстрой нор.мализапии кровотока в сосудах сетчатки.
Ро.яь А1’ как фактора риска развития и ироірессирования ДР была установ¬
лена достаточно давно. М. А. Tc.sta и соавт. (1985) показали, что даже небольшое
увеличение АД в пределах нормачывых значений (от 130/80 до 140/90 мм рт. ст.)
ускоряет прогрессирование ДР у больных СД 1. При СД 1 развитие и прогрес-
с!трование ДР в больтітеіі степени коррелирует с уровнем диастолического /\Д.
Так, крупнейшее исследование WESDR показало, что при СД 1 высокое диа¬
столическое АД является таки.м же мощным факторо.м риска развития ДР, как
и неудовлетворительная компенсация углеводного обмена. Наличие АГ в де¬
бюте заболевания сопровождалось увеличением риска развитгтя пролифера¬
тивной ДР на 91%. Наименьший риск развития ДР отмечается при диастоли¬
ческим АД ^75 .мм рт. ст. При СД 2 более тесные связи развития ДР установ¬
лены cvjioBiie.M систолического .АД. Детальный анализ исследования UKPDS
показал, что риск развития ДР при уровне систолического АД ^ 140 .мм рт. ст.
почти в 3 раза вьтттте, чем при уровне систолического АД < 125 мм рт. ст. В вы¬
шеупомянутом исследовании WESDR было установлено, что при СД 2 повы¬
шение диастолттчсского АД увеличивает риск развития отека макулы через
4 года от начата заболевания на 330% при дебюте СД в молодом возрасте, и на
210% — при дебюте СД в пожилом возрасте.
В нашем исследовании, проведенным в ФГУ ЭНЦ, включавшем в ретро¬
спективный анализ около 300 больных СД 1 и 2, наблюдавшихся более 20 лет,
88
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
было показано, что не только уровень АЛ, но н длительность существования
АГ повьппаст риск развтттия ДР. Так, в группе больных с длительностью АГ
более 5 лет относительный риск развития пролиферативной стадии ДР был
Б 1,5 раза выще но сравнению с пациентами, у которых длительность АГ ие
превышала этого срока.
Для получения наиболее убедительных доказательств роли ЛГ в развитии
ДР необходи.мо было провести клинические исследования, в которых адекват¬
ный контроль АД смог бы повлиять на скорость проірессироваїїия ДР. И та¬
кие доказательства были пол\^ісііьі. К настоящему времени завершены 3 РКИ,
в которых наряду с друї ими конечными точками анализировалась частота раз¬
вития и темпы прогрессирования ДР в зависимости от качества контроля АД.
Исследование UKPDS 33 и 38 (1998) ставило целью определить, что эф¬
фективнее контроль гликемии шит контроль АД — в профилактике прогрес¬
сирования маіфо- и микрососудистых осложнений у больных СД 2, в том чис¬
ле и ДР. В качестве антигипертензивных средств применяли иАИФ каитоприл
и Б Б атеполол. Через 7 лет наб.яюдспия было показано, что при спилсении Л/[
от исходного 160/94 мм рт. ст. до 144/82 мм рт. ст. число больных с проіресси-
ровапием ДР лчисньшилось на 34%, а через 9 лет па 47%. Потребность в ла¬
зерной фотокоагуляции сосудов сетчатки снизилась на 35%, в основном за счет
наиболее ощутимого снижения частоты развития отека макулы. Суммарно
риск .микрососудистых осложнений СД (рстипо- и нефропатии) при снижении
САД на К) мм рт. ст. и Д/\Д па 5 мм рт. ст. у.меиьшился на 37%, а ири снижении
HbAj^. на 1 пункт (с 8 до 7%) — только на 30%. Следовательно, превентивная
эффективность контроля АД была независима от эффективности контроля
ГЛНКСМШІ. Таким образом, при СЛ 2 адекватная коррекция уровня АД способ¬
на остановить прогрессирование микрососудистых осложнений, включая ДР
и сохранит ь зрение больным.
Иссттедование ABCD также оценивало влияние интенсивного контроля ЛД
па проірессировапие микрососудистых осложнений у больных СД 2. Сравни-
вади 2 режима терапии; иАПФ эиалаирил (5-40 мг/сут) и антагонист кальция
иисолдипин (10-60 мг/сут). В этих группах было достіггнут^о АД в среднем
132/78 мм рт. ст. В группе сравнения (где проводилась менее интенсивная аи-
гигипсртепзивная терапия) уровень ЛД составлял в среднем 138/86 (при этом
уровень диастолического АД не превышал 89 мм рт. ст.).Через 5 лет наблюде¬
ния риск прогрессїтроваїїия ДР не различался между группами ттнтепсивно-
го и стаїщартного контроля АД, а также .между группами иа эналаприле и на
нисолдипине. Различия в результатах, полученных в исследованиях UKPDS
и ABCD в отношении прогрессирования микроангиопатий (в частности, ДР),
объясняют несколькими причинами:
• меньший срок наблюдения в исследовании ABCD (5 лет против 9 лет);
• меньшее снижение уровня систолического АД в происссс лечения в ис¬
следовании ABCD (на 6 мм рт. ст. против 16 мм рт. ст.):
• худтпий гликемический контроль в исследовании ABCD-
89
Глава 5. Лрчсриатытая гипертензия как фактор риска сосудистт.тх осложнений СД
Предполагают, что при СД 2 существует порог чувствительности микро-
циркуляторного русла к уровню АД, ниже которого исчезает превентивное
воздействие антигипертеизивной терапии на прогрессирование микроані и-
опатий. По-видимому, при СД 2 таким порогом является уровень АД менее
140/90 мм рт. ст.
В отличие от СД 2, при СД 1 такого порога не существует. Об этом убе¬
дительно свидетельствуют результаты исследования EUCLID (EUROD1AB
Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes iMellitus). Это ис¬
следование впервые ііост-ави.ло задачу оцепить возможности первичной и вто¬
ричной профилактики развития ДР с помощью препарата из группы иАПФ —
лизипоприла — у нормотензивпых больных СД 1. Параллельно оценивалась
нефропротективная активность препарата. Через 2 года наблюдения у бо.ть¬
ных, получавших лизиноприл, риск первичного развития ДР был па 50% ниже,
а риск прогрессирования ДР — иа 82% ниже по сравнению с пациентами на
плацебо. Одновременно отмечатось и снижение экскреции альбумина с мочой
иа 46% в группе больных, имевших микроатьбумипурию. При этом качество
контроля гликемии между группами на лизипопршге и гг.тацебо не различа¬
лось. Безусловно, защитный эффект иАПФ в даггном исследовании нельзя
объяснить его антигипертензивньтм действием, поскольку между группами от¬
мечалась лишь незначительная разница в уровне диастолического АД, равная
3 мм рт. ст. В то же время профилактическое воздействие иЛПФ в отношении
развития ДР и ДН, ггродемонстрировапиое в исследовании EUCLID, косвегпго
подтверждает гигготезу о гипсрперфузионном механизме повреждения сосу¬
дов сетчатки гг ггочечных клубочкогз, ггоскольку именно эта гругггга ггреггаратов
способна устранять гипсрпсрфузию тканей даже при нормальном уровне АД.
В настоящее время пол\^існьі результаты широкомасштабного международно¬
го РКИ DIRECT (Diabetic Retinopathy Caiidesartan Trials). Целью исследова¬
ния являлось определить могут ли блокаторы ATj-рецеігторов (кандесартан)
обесггечить первшшую профілактику развития ДР у нормогензивных больных
СД 1 и профилактику ггрогрессирования ДР у больных с СД 1 и 2 вне зависи¬
мости от исходпого уровня АД (DIRECT Programme study group, 2002). Про¬
грамма включала более 5000 больных СД, из них более 2000 больных были
рандомизироваггы в России. Наблюдение продолжа,-'гось более 3 лет, по истече¬
ние которых были получены следующие результаты:
• риск первичного развития ДР у больных СД 1 снизился па 18% для 2-й
стеггени ДР {р = 0,0508) и гга 35% для 3-й степени ДР по шгса^те ETDRS
{р = 0,0034);
• риск прогрессирования ДР у больных СД 2 снизился гга 13?^ (р = 0,2);
• частота регрессии ДР у больных СЛ 2 достовергго снизилась на 34%
ІР - 0.09).
Несмотря па то, что не все ре.зультаты исследования достттгали статисти¬
ческой значимости, можно \пгвсрждать, что в целом исследование DIRECT,
основанное гга ггри.менении кандссартапа, отгфывает новые перспективы в про¬
90
Сахарньїіі диабет; острые и хронические осложттспия
филактике развития и прогрессирования ДР у больных СД 1 и 2 с помощью
препаратов из группы АРА.
АГ как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Вес без исключения исследования, ставившие целью определить роль АГ в раз¬
витии кардиа.тьной патологии, приходили к единому и бессиорно.му выводу
о том, что длительно неконтролируемый высокий ^фовень АД вызывает как
функциональные, так и структурные изменения .миокарда, коронарных сосу¬
дов и проводящей системы сердца. Клинико-лабораторными проявлениями
этих нарушений являются ГЛЖ, ИБС, сердечная недостаточность, аритмии.
Все вышеперечисленные состояния моїу'т быть объединены общим названи¬
ем — гииертепзиоппос поражение сердца. Каждое из описанных состояний ас¬
социируется с повышенной сердечно-сосудистой смертностью.
Гипертрофия .иевого желудочка (ГЛЖ) развивается вначале как компенса¬
торная реакция на постоянное воздействие повышенного АД и некоторое вре.мя
поддерживает адекватный сердечный выброс, однако, когда компенсаторные
возможности миокарда исчерпываются, развивается диастолическая, а зате.м
и систолическая дисфункция миокарда. Вьщеляюг несколько вариантов ГЛЖ:
концентрическое ремоделирование ЛЖ, концентрическая ГЛЖ и эксцентриче¬
ская І71Ж. Концентрическая ГЛЖ характеризуется утолщением стенок и мас¬
сы ЛЖ. Концентрическая форма ГЛЖ, развивающіїяся в ответ на стойкую ЛГ,
ассоциируется с болсс тяжелым сердечно-сосудистым прогнозом. Все вариан¬
ты ГЛЖ обнаруживается у 15-20% пациентов с АГ без СД и в 2-4 раза чаще
у больнььх СД. По данным ФГУ ЭНЦ частота развития ГЛЖ ири СД 1 без АГ
составляет 10%, а при налшгаи АГ и ДН— 30-40%; ири СД 2 частота ГЛЖ ко-
леб.дется от 50 до 90% в зависимости от выраженности АГ и ДН.
Ишемическая болезнь сердца наиболее частое ос.аожнение АГ. Предпо¬
лагают несколько механизмов поражения коронарных сосудов при АГ. Один
из них заключается в том, что высокая постнагрузка на миокард, развиваю¬
щаяся вследствие АГ, приводит к увеличению напряжения стенок ЛЖ и со¬
ответственно трансмурального давления. Эго давление вызывает нарушение
коронарного кровотока в диастолу. Помимо недостаточного кровоснабжения
крупных коронарных артерий (КА), при АГ развивается также и дисфункция
.микрососудов миокарда, что приводит к недостаточному притоку кислорода
к миокарду в условиях повышенной нагрузки. Одновременно высокое АД ока¬
зывает механическое давление «сдвига» (shear stress) па клетки эндотелия ко¬
ронарных сосудов, нарушая основную их функцию — способность синтезиро¬
вать оксид азота (NO) - вазодилатирующий фактор. Сниженная секреция NO
приводит к ускорению формирования атеросклеротических бляшек в просвете
коронарных сосудов, что клинически сопровождается развитием стенокардии
и/или ИМ.
В исследовании UKPDS 38 (1998), вктючавшсм бо.чее 5000 больных СД 2,
при среднем периоде наб.'шдения около 9 лет была выявлена четкая зависи¬
мость развития острого ИМ от уровня систолического АД и от уровня HbAj^,
Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор риска сосудистых осложнений СД
91
50
40
-1
- і
0
о 2
П)
30
20
10
110
Инфаркт
миокарда
1'
^ Микроангиопатии
I
150
120 130 140
Среднее САД, мм рт. ст.
П
160
170
80-І
^ 60-
5о
5-І
40-
20-
т Т
Инфаркт
миокарда | /
Л
Л
Микроангиопатии
~П ^ 1 1 Г~1
5 6 7 8 9 10 11
Средний HbAlc, %
Рис. 5.3. Частота ИМ и микроангиопатий в зависимости от уровня АД и контроля гли¬
кемии (НЬА,^)
однако зависимость частоты ИМ от ве.аичины систолического АД носила бо¬
лее выраженный линейный характер (рнс. 5.3).
Аритмия у больных с АГ наиболее часто проявляется фибрилляцией пред¬
сердий, зкстрасис голисй и тахикардией. При это.м резко возрастает риск вне¬
запной смерти. Причинами развития аритмий при АГ слл-жат нарлтнспие струк¬
туры и метаболизма кардиомиоцитов, развитие ГЛЖ и фиброза миокарда,
недостаточная перфузия миокарда. АГ является одной из наиболее частых
причин развития фибрилляций предсердий. Около 50% больных с фибрил-
.ляция.ми имеюг АГ. Фибрилляции предсердий опасны своими осложнениями,
к которым относятся тром6оэмбо.яии, инсульты, внезапная смерть.
Сердечная недостаточность (СН) является .завершающим этапом дис¬
функции миокарда. Нередко роль АГ в развитии СН недооценивают вслед¬
ствие того, что при СП уровень АД, как правило, низкий. Это связано с тем,
что миокард гипертрофированного ЛЖ тсряеі способность преодолевать со¬
противление периферическтгх сосудов и обеспечивать высокий сердечный вы¬
брос (СВ), в результате полости сердца расширяются, прогрессируют диасто-
ли^гсская и сис голичсская дисфункции, СВ снижается, вслед за ним снижается
и уровень АД.
При СД частота развития СН в 2-3 раза превышает таковую у лиц без СД.
Наиболее долюсрочпым клиническим исследованием, проанализировавшем
частоту сердечно-сосудистой смертности больных в зависимости от уровня АД
при наблюдении в течение 18 лет, явилось исследование MRF1T. Оно вгстюча-
ло более 347 тыс. пациентов с А Г, из которых более 5 тыс. составшіи больные
92
Сахарный диабет: острые и хроштческис осложнения
СД. Исследование показало четкую взаимосвязь между уровнем систо.дическо-
го АД и сердечно-сосудистой смертностью, при этом частота с.мертпостн боль¬
ных СД при каждом конкретном уровне АД в 2,0-2,5 раза превьттнала таковую
у лиц без СД (рис. 5,4).
Риск мозгового инсульта іакжс напрямую зависит от уровня АД. В ис¬
следовании MRFIT изучалась зависимость летальности or инсульта и уровня
систолического и диастолического АД. В течение 11,6 лет наблюдения были
зарегистрированы 733 с.мерти от инсульта в общей группе 350 тьтс. че.товек.
U с:
62
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
О
Лица безСД (0 = 342 815)
Больные СД (л = 5163)
щ
<120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200
Систолическое АД, мм рт. ст.
Рис. 5.4. Уровень систолического АД и сердечно-сосудистая смертность в исследовании j
MRFIT (Stamler J. et al. // Diabetes Care, 1993; 16:434-444) J
Перцентили j
(ниже 10%)
САД, MM рт. ст. <112 112-
ДАД, ммрт. ст. <71 71-
118-
76-
121-
79-
125-
81-
129-
84-
132-
86-
137-
89-
(выше 10%)
142- >151
92- >98
: Рис. 5.5. Риск летального инсульта в зависимости от уровня АД (по данным исследования
• MRFIT) (Не. J. et а1. // Amer. Heart J. 1999; 138; 211 -219)
93
Глава 5. Арчсриааытая гипертензия как фактор риска сосудігстьіх осложнений СД
Относительный риск, смерти от инсульта был П0ВЫТТ1СН в 8 раз при уровне си¬
столического АД ^151 мм рт. ст. и в 4 раза при уровне диастолическоі’о АД ^
98 мм рт, ст. (рис. 5.5).
Таким образом, АГ в цело.м и при ОД в частности является крайне опас¬
ным фактором риска высокой смертности пациентов. Тиіательньїіі контроль
,АД и достижение целевых значений ЛД (< 130/80 м.м рт. ст.) необходим д.'ія
профилактики сердечно-сосудистых оеложиеиий, увеличения продолжитель¬
ности и качества жизни больных.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: рстгптопатия, нефропатия.
Библиотека ирактикутогцего врача. — М., 2001. С. 175.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гнпертеттзтія. — М.: ООО
«Медицинское ииформанионное агентетио», 2006. — 341 с.
Скворирва В.П., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология ипгулъта в Российской Фе¬
дерации // CoBsiiium Medicum. — 2005. № 1. — С. 10-12.
Шестакова М.В.. Кошель Л.В., Миленькая Т.М., Александров А.А., Дедов И.Н. Факторы ри¬
ска развития міікро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета по даніїьім ре¬
троспективного анализа // Сахарный диабет. 2006. — № 2. — С. 43-48.
BaLchelder Т., Barncks М. The Wisconsin Epidemiologic Sludy of Diabetic Retinopathy //' Arch.
Ophtalniol. 1995.-Vol. 113.-P. 702-705.
Chaturvedi N., Sjolie Л.К., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopa¬
thy in normorensive people with type 1 diabetes. The EUCLID study group. EURODIAB
Controlled Trial of T.isinopril in Insulin Dependent Diabete.s Mellitus /7 Lancet. — 1998. —
Vol. 351,- P. 28-31.
Davey S.G., Bracha Y„ Svendsen K.H. el al. For the .Multiple Risk Factor Intervention Research
Group. Incidence of type 2 diabetes in the randomized Multiple Risk Factor lutcrvcnrion
Trial // .\im. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 313-322.
Gillow J.T., Gibson J.М., Dodson P.M. Hypertension and diabetic retinopathy — what's the sto¬
ry? // Brir. J. Ophtalmology. - 1999. - Vol. 83. - P. 1083- 1087.
Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Tnteiwention Trial:
risk factor changes and mortality results //JAMA. - 1982. — Vol. 248. — P. 1465-1477.
Sjolie A.K., Pono A/., Parving Н.П., Bilous R., Klein R. The Diabetic REtinopathy Candersaii-
ran Trials (DIRECT) Programme: baseline characteristics //JRAAS. — 2005. Vol. 6. —
№1. P. 25-32.
UK Prospective Dialxitcs Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular
and microvascular complications in type 2 diabetes; UKPDS 3H // Brit. M.J. — 1998.
Vol. 317. P. 703-713.
6
Глава і / ТКАНЕВАЯ ренин-
/ / АНГИОТЕНЗИНОВАЯ
Д СИСТЕМА В РАЗВИТИИ
САХАРНОГО ДИАВЕТА
И ЕГО СОСУДИСТЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ
М.В. Шестакова
спип-ангиотензиновая система (РЛС1) одна из основных систем орга-
пизма человека, имеющая первостепенное значение в рсгуотяции боль-
шинства физиологических и патофизиолоі ических состояний: тонуса
сосудов и уровня АД, ремоделирования сосудистой стенки и сердечной мыш¬
цы, механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, гломерулоскле-
роза и других патологий.
Основные компоненты классшіеской РАС и механизмы ее активапии были
открыты в 50-х годах XX в. Ренин — ключевой фермент РАС — синтезируется
в юкстагломсрулярном аппарате почек из своего предшественника проренина.
Ренин запускает преобразование ангиотензиногена в неактивный ангиотен¬
зин 1 (АТ I), дадее ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) преобразо¬
вывает АТ I в адтивный сосудосуживающий ангиотензин II (АТ 11), который
оказывает свое воздействие через связь с двуч^ія подтипами рецепторов: ATj
и АТ^. Преимущественно АТ II связывается с АТ^-реценторами, что приводит
к вазоконстрикторному, пролиферативному, провоспалительному эффектам
II в целом к развитию склеротических изменений тканей и сосудов. Именно
через активацию АТ^-редепторов АТ И стимулирует секрецию а-чьдостерона
иадиочечниками. Стимуляция /М^-рсцепторов привОуДит прямо к противопо¬
ложному эффекту, однако их экспрессия у взрослого человека выражена мень¬
ше, чем экспрсссня ATj-рецепторов.
В последние 2 десятилетия представления о структуре РАС существен¬
но дстализирова.'1ись. Были обнаружены ферменты, осуществ.чяютпис синтез
АТ II из АТ I, минзш ,ЛПФ. Наиболее активный из них — фермент химаза, бо¬
лее всего представленный в сердце и сосудистой стенке. Помимо классической
РАС, осуществляющей свое действие через активацию АТ II и его рецепторов,
обнаружена альтернативная РАС, противостоящая атерогенному потенциалу
Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензииовая система в развитии СД
АТ II, включающая образование АТ-(1-7) при участии фермента АПФ2. АТ-
(1-7), соединяясь с mas-рецепторами, оказывает сосудорасширяющее, аити-
пролифератнвиое и антиатерогенное действие. АТ III п АТ IV также являются
продуктами преобразования АТ II. Их роль до конца еще не установлена. Со¬
временное представление о структуре РАС представлено на рис. 6.1.
Ангиотензиноген
АТ-{1-9) С^ПФ-2^
АТ-(1-7) (^ПФ-^
mas-
АТ,-
АТ,- [
рецепторы
рецепторы
рецепторы [
АТг
рецепторы
Рис. 6.1. Современные представления о структуре РАС
Долгое время РАС рассматривалась только как циркулирующая эндокрин¬
ная система. Основные компоненты этой систе.мы (ренин, проренин, АТ II,
альдостерон) определялись в плазме крови, где оценивалась их концентрация
и активность. С высокой или низкой активностью циркулирующей РАС связы¬
вают развитие МНОПЇХ синдромов и болезнен (табл. 6.1).
Только в середине 1980-х гг. появились данные о существовании тканевых
РЛС, т.е. о синтезе разных звеньев цепи РАС, начиная от ироренина и заканчи¬
вая а.’1ьдостероном, локально в тканях н органах. Подтверждением существова¬
ния локальных РАС послужили несколько фактов:
• в 1985 г. D.J. Campbell опубликовал исследование, в котором показал,
что концентрация АТ II в венозной крови, оттекающей от различных ор¬
ганов, значимо превышает ожидаемую прн клиренсных исследованиях.
Это предполагало, что АТ II .может синтезироваться локально в орга¬
нах;
• в клинических исследованиях было обращено внимание на тот факт,
что некоторые заболевания, развитие и прогрессирование которых
96
Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения
непосредственно связаны с гиперактивностью РАС, протекают при низ¬
кой активности ренина плазмы: это хронические заболевания почек,
диабетическая нефропатия, некоторые формы АГ. Указанные состояния
долго считались «парадоксами», пока ие выяснилась их природа;
в последние 2 десятилетия прогресс молекулярно-биологических техно¬
логий позволил определить гиперэкспресспю генов различных компо¬
нентов РАС непосредственно в органах и тканях, что окончательно под¬
твердило возможность лока.тьного синтеза АТ И н других компонентов
РАС.
Таблица 6.1
Синдромы, связанные с нарушениями циркулирующей РАС
Таким образом, к началу XXI в. было достоверно установлено, что разные
структурные звенья РАС вне зависимости от циркулирующей системы локаль¬
но синтезируются в ткани различных органов: почек, сердца, .мозга, сосудистой
стенке, жировой ткани, поджелудочной железе. Именно это обстоятельство во
.многом объясняет патогенетическую роль РАС в поражении органов-мишенсн
даже при нормальной или низкой активности ренина плазмы. Наиболее де¬
монстративной .моделью, доказывающей эту гипотезу, является СД и его со¬
судистые осложнения.
Роль почечной РАС в развитии ДН. Устаиовлено, что СД как 1, так н 2 ти¬
па наиболее часто характеризуется синдромом гипоренинемического гипоаль-
достерониз.ма. В нескольких исследованиях было OT.vieneHO, что активность ре¬
нина плазмы обратно коррелирует с качество.м контрюля глике.мии, оцененным
по уровню НЬА,^: чем хуже гликемической контроль диабета и выще НЬА,^,
тем ниже активность ренина плазмы. В то же время уровень циркулирующего
АТ II не коррелирует с НЬА,^ н остается стабильно высокн.м. Одним нз псточ-
97
Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензиновая система в развитии СД
ников высокой концентрации АТ II являются почки. Относительно недавно
было доказано, что местом синтеза локально почечного АТ II являются собира¬
тельные трубки нефрона. Высокие концентрации циркулирующего АТ II сти¬
мулируют синтез (нро)ренина в собирательных трубках почек, который в свою
очередь способствует высвобождению локального АТ II в интерстициальную
ткань ночек и в неритубулярные капилляры. При СД активность локально-по¬
чечного (про)ренина н АТ II в собирательных трубках повышена в 3,5 раза при
низкой активности ренина плазмы. Поскольку АТ II по механизму обратной
связи служит ингибитором синтеза почечного ренина, то гипоренинсмическое
состояние при СД можно объяснить высокой активностью АТ II. Эти.м н объ¬
ясняется «парадокс СД», описанный D.A. Price в 1999 г.
В физиологических условиях активность локально-почечного АТ II опреде¬
ляет состояние виутриклубочковой гемодинамики, процессы фильтрации, рабо¬
ту почечных канальцев. В патофизиологических условиях активация почечного
АТ II и его соединение с ATj-рецепторамн эфферентных артериол приводит
к спазму этих сосудов, развитию внутриютубочковой гипертензии, которая при
длительном воздействии на ткань клубочков приводит к их склерозированию.
Соединение АТ II с АТ,-рецепторами в канальцах и интерстиции почек акти¬
вирует синтез провоспалительных медиаторов, цигокинов, хе.мокинов, факто¬
ров роста, которые в совокупности провоцируют развитие гломерулосклероза,
тубулоинтерстициального фиброза и как следствие ХПН (рис. 6.2).
Ангиотензин I!
АТ, АТ,
в эфферентных в канальцах
артериолах и интерстиции
\ /
' Спазм артериол
. Внутриклубочковая гипертензия Цитокины и факторы роста:
. Гиперфильтрация TGF-|3l, TNF-a, PAF, FGF, PDGF, L-1
V /
Гипертрофия и гиперплазия клеток, накопление
внеклеточного матрикса,
пролиферация фибробластов
ТТ
Склероз и фиброз
ткани почек
Хроническая почечная
недостаточность
Рис. 6.2. Роль РАС в формировании патологии почек
98
Сахарный диабет: острые и хроиич(;ские осложнения
При СД активация локально-почечной РАС обнаруживается более чем
у 80% больных, имеющих ДН В этой связи становится очевидным, что бло¬
када активности локально-почечного АТ II является реальным средством для
защиты почки и торможения процессов прогрессирования почечной недоста¬
точности. Пефропротективные свойства блокаторов РАС — иАПФ и АРА —
доказаны в нескольких десятках крупных проспективных рандомизирован¬
ных клинических исследованиях, как при диабетическом поражении почек
(UKPDS, ADVANCE, MICRO-HOPE, RENAAL, IDNT, DETAIL, AMADEO,
VIVALDI, INNOVATION и др.), так и при недиабетической нефропатии (AIPRI,
REIN и др.). Применение этих препаратов позволяет уменьшить альбумин-/
протеинурию, замедлить темп снижения СКФ и отсрочить (или вовсе пред¬
упредить) развитие ХПН. Благодаря этим исследованиям и АПФ и АРА уже
давно внесены во все международные рекомендации как препараты 1-го ряда
в лечении диабетической и недиабетической нефропатии.
иАПФ являются наиболее изученными и доступными препаратами в кли¬
нической практике, однако в последние годы стал хорошо известен факт, что
приблизительно у 50% больных как с ДН, так и с недиабетической нефропати¬
ей при длительном применении и АПФ развивается «феномен ускользания»,
т.е. ослабление антигипертензивного и антипротеинурического действия этих
препаратов. При этом наблюдается сохранение высокой концентрации АТ II
и альдостероиа в плазме крови. Причиной развития этого феномена может
являться активация химазы — альтернативного фермента образования АТ П,
• не подавляемого при воздействии иАПФ. В этом случае преимущество имеют
препараты из группы АРА, действие которых обусловлено блокадой связыва¬
ния АТ II со своим ATj-рецептором, а не количеством образованного АТ II.
Но при использовании обеих групп препаратов (иАПФ и АРА) через не¬
которое время наблюдается возрастание активности ренина — ключевого фер¬
мента, запускающего весь каскад преобразований ангиотензинов. В этом случае
для достижения более полной блокады РАС наиболее эффективной могла бы
быть блокада ферментативной активности самого ренина. Через 30 лет упор¬
ных поисков удалось синтезировать прямой ингибитор ренина алискирен (ра-
силез), который в настоящее время зарегистрирован во всех странах Европы,
в США и с 2007 г. — в России. Высокая нефропротективная активность этого
препарата уже доказана у больных ДН в исследовании AVOID. В ближайшее
время ожидаются результаты масштабной программы рандомизированных
клинических испытаний этого препарата — ASPIRE HIGHER — у пациентов
с сердечно-сосудистой и почечной патологией.
Роль окулярной РАС в развитии ДР. В 90-х гг. прошлого столетия ак¬
тивно заговорили о существовании локальной РАС в окулярной системе че¬
ловека. Так, J. Wagner и соавт. обнаружили экспрессию генов ренина, ангио¬
тензиногена и АПФ в пигментном эпителии сетчатки человека, что позволило
им предположить возможность интраокулярного синтеза АТ II. В дальнейшем
в сетчатке различных животных были обнаружены АТ,-рецепторы к АТ II.
Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензіїновая система в развитии СД
99
Наиболее высокая экспрессия компонентов РАС в окулярной системе на¬
блюдается при С Д. Так, у больных СД с пролиферативной ДР, которым произ¬
водилась витрэктомия, было выявлено значимо большее содержание ренина,
проренииа и АТ II в жидкости стекловидного тела, чем у лиц без СД и ДР. Бо¬
лее того, интраокулярная концентрация различных компонентов РАС корре¬
лирует с тяжестью ДР.
Участие РАС в развитии ДР определяется несколькими механизмами: ге-
модинамически.м и не гемодинамическим. Нарушения интраокулярной гемо¬
динамики проявляются ускорением ретинального кровотока, повышением
давления в капиллярах сетчатки и повышением внутриглазного давления. Не-
гемодинамический механизм связан в первую очередь с активацией мощного
ростового фактора, определяющего процессы ангиогенеза, — VEGF.
При СД экспрессия VEGF в сосудистой стенке резко повыщена. Стиму¬
лами к тому служат гипергликемия (конечные продукты гликозилирования)
и гипоксия. Дополнительным мощным фактором стимуляции экспрессии
VEGF является гииерактивация АТ II и его АТ,-рецепторов. Б сосудах сетчат¬
ки активированный VEGF, соединяясь со своими рецепторами (Е1к-1), стиму¬
лирует процессы неоваскуляризации ретинальных сосудов и их повышенную
проницаемость. Кроме того, АТ II через АТ,-рецепторы индуцирует экспрес¬
сию рецепторов другого мощного пролиферативного фактора — ангиопоэти-'
на 2, что является дополнительным фактором пролиферации сосудов глазного
дна (рис. 6.3).
Гипергликемия
Гипоксия
Пролиферация
сосудов сетчатки
Повышение
проницаемости
сосудов сетчатки
Рис. 6.3. Роль АТ II в формировании патологии сосудов сетчатки при СД
Экспериментальные исследования нашли свое клиническое подтверждение
в работах Н. Funatsu и соавт., где концентрации АТ II и VEGF определялись
в жидкости стекловидного тела больных СД. У больных с пролиферативной
ДР содержание этих факторов было в 2 раза выше, чем у больных СД без ДР.
100
Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения
Важным доказательством роли РАС в развитии и прогрессировании ДР яв¬
ляются долгосрочные РКИ по применению блокаторов РАС у больных СД.
В пилотном плацебоконтролируемо.м исследовании EUCLID у больных СД 1
применение и АПФ лизнноприла в дозе 10-20 мг в течение 2 лет привело к зна¬
чимому снижению прогрессирования ДР и даже к тенденции регресса ДР. Од¬
нако эти данные не были столь убедительными вследствие небольшого коли¬
чества включенных больных (175 и 179 человек в группах лизнноприла и пла¬
цебо соответственно), а также лучшего контроля глнкемин по уровню НЬА,^
в группе лизнноприла. Недавно завершилось одно нз крупнейших исследо¬
ваний — DIRECT — включавшее 3326 больных СД 1 и 1905 больных СД 2.
Это исследование ставило задачей оценить возможности профилактики раз¬
вития и прогрессирования ДР на фоне лечения антагонистом АТ,-рецепторов
АТ II кандесартаном в дозе 32 мг/сут более 4 лет. У больных СД 1 прием кан-
десартана достоверно снизил частоту развития ДР с 31 до 25%, а также пони¬
зил тяжесть проявлений ДР на 3 ступени (по .международной шкале EDTRS).
У больных СД 2 кандесартан не повлиял на прогрессирование ДР, но привел
к значимому регрессу пепролиферативной ДР. На более тяжелых стадиях ДР
клиническая картина на фоне лечения препаратом не изменилась. Получен¬
ные данные свидетельствуют о несомненной роли окулярной РАС в нницнацин
патологии сосудов сетчатки, в то же время очевидно, что тяжелые стадии ДР
требуют дополнительных вмешательств поми.мо блокады РАС.
Роль кардиальной РАС в развитии сердечно-сосудистой патологии.
Сердечная .мышца содержит практически все звенья РАС. Существование ло¬
кальной продукции АТ II в сердце известно уже более 20 лет. Аигиотензнно-
ген экспресснреутся во всех отделах сердца. Ренин, обнаруживаемый в карди-
омноцитах, не имеет кардиатьного происхождения и содержится в основпо.м
в тучных к-тетках, инфильтрирующих сердце после им. АПФ продуцируется
фибробласта.ми и эндотелиатьнымн клетками коронарных сосудов. АТ,-рецеп-
торы к АТП обнаружены в кардиомиоцитах, фибробластах, сн.мпатическнх
нервных окончаниях сердца. Кардномиоциты содержат рецепторы к аіьдосте-
рону (MR) и сннтазу атьдостерона (CYP11В2), что свидетельствует о возмож¬
ности кардиатыюго синтеза атьдостерона н его локального действия.
Механизм действия АТ II, опосредованный АТ,-рецепторами, в сердечной
мышце схож с таковым в других тканях: стимуляция гипертрофии кардиоми¬
оцитов, пролиферация фибробластов, окислительного стресса, выброса но-
радрсиатина из симпатических нервных окончаний. Все эти процессы ведут
к развитию ГЛЖ и фиброзу сердечной мышцы.
Стимулом к активации кардиатьной РАС служит .механическое растяжение
.миокарда при АГ, увеличении ОЦК, СН.
Крайне интересны клинические исследования, в которых отчетливо под¬
тверждается роль РАС при острой коронарной патологии. S. Hoshida и соавт.
измеряли активность АПФ в стенке коронарных сосудов, полученной путе.м
прямой коронарной атерэктомии у пациентов с ОКС и со стабильной ИБС.
Глава 6. Тканевая реиин-ангиотеїізиновая система в развитии СД
101
Оказатось, что активность АПФ в коронарных сосудах у больных ОКС в 2 раза
превышата таковую у больных стабильной ИБС. При этом в сыворотке крови
активность АПФ не отличалась от нормазьных значений как в группе боль¬
ных ИБС, так и у больных ОКС. Данное исследование подтверждает непо¬
средственную ро.іь локатьной, а не циркулирующей РАС в развитии острых
коронарных событий.
В эксперименте на крысах было показано, что максимальная экспрессия
всех компонентов РАС (мРНК ренина, АПФ, АТ II него АТ,-рецепторов)
определяется именно в зоне им (рнс. 6.4). Такая находка свидетельствует
о том, что локально синтезируемый АТ II является аутокринным модулятором
фибросклеротических изменений в зоне им.
л..
Рис. 6.4. Миокард крысы через 4 нед. после инфаркта. Экспрессия мРНК ренина (а),
АПФ (6) и АТ,-рецепторов (в) в зоне ИМ (Ml). Миофибробласты (MF) в зоне инфаркта (г)
(по Sun Y., Weber К.Т., 2003)
Роль кардиальной РАС в развитии сердечно-сосудистой патологии под¬
тверждается многочисленными рандомизированными клинически.ми исследо¬
ваниями, в которых были доказаны кардионротективные свойства основных
t02
Сахарный диабет: острые и хроншач'кие осложнения
классов блокаторов РАС: и АПФ и АРА. Далеко неполный перечень этих ис¬
следований лредставлеп в табл. 6.2.
Таблица в.2
Рандом[изированные клинические исследования, подтверждающие
кардиопротективные свойства блокаторов РАС
Сердечно-сосу¬
дистая ііатолоіня
.Л Г t СД
і IIАПФ
!САРРР
j UKPDS
ПОРГ-
STOP-2
і АРА
ИБС. ГЛЖ
1 НІЛЮРА
! НОРК
І PEACE
■ QUIET
LIVE
і AIRK
і FAMIS
I ISIS-4
SAVE
TRACE
I .ATLAS
! CONSENSUS
SOLV’D
ON'I ARGET, ’rRANSCHND
ABCD 2V
DETAIL
SCOPE VALUE
CATCH
LIFE
OPTIMAAL
VALLIANT
Val-PRE
ELIT I
ELIT II
jsOLVD
j Val-HeFT
CHARM
ONTARGET, TRANSCEND
R этих исследованиях получены убедительные доказательства того, что
блокаторы РАС независимо от их антигипертензивного действия способны
предупреждать развитие ГЛЖ, ИБС, ИМ, ХСН. В эксиернментадъных иссле¬
дованиях на животных было показано, что иАПФ и АРА тормозят процесс фи-
брозирования кардиомиоцитов после перенесенного ИМ, а при их назначении
сразу после ИМ уменьшают размер очага некроза.
В последние годы немало внимания уделяется альдостерону как медиа¬
тору сердечно-сосудистой патологии. Обнаруженные в ткани сердца синтаза
альдостероиа и MR-рецепторы позволили предположить, что не только цир¬
кулирующий, но и локально образованный в сердце альдостерон оказывает
самостоятельное патологическое действие на сердечную мьппцу. С альдосте¬
роном связывают развитие фиброза кардиохмиоцитов и формирование ГЛЖ.
Б двух крупных рандомизированных клинических исследованиях (RALES
и EPHESUS) было доказано, что блокаторы MR-рецеиторов (сиироналоктон
и эплеренон) оказывают выраженное кардиопротективное действие. Оба ис¬
следования продсмоистрирова.ти снижение смертности больных с тяжелой СН
(в тОхМ числе после перенесенного острого ИМ), пОх/іучавших дополнительно
к стандартной терапии блокаторы MR-рецепторов.
Таким образом, пол\пісньі убедительные свидетельства тою, что РАС мио¬
карда шрает непосредственную роль в развіггии сердечно-сосудистой патоло¬
гии.
РОхїїь РАС в развитии СД. В 1999 г. М. Tahmascbi и соавт. впервые уста¬
новили существование локальной РАС в поджелудочной железе человека.
Вначале различные компоненты РАС были обнаружены только в .экзокрин-
103
Глава G. Тканевая ііенин-ангиотеїгзиновая система в развитии СД
ных протоках поджелудочной железы, что указывало па участие этой системы
в регч'ляции внешнееекреторной функции железы, в 2002 г. в исследованиях
Lain и Leung с исио.яъзованием иммуногистохимических методик была по¬
казана локализация компонентов РАС (ироренина, ангиотензиногена, хЛТІФ,
АТ,- и АЗ/-рецситоров) непосредственно в (3-іслетках островков поджелудоч¬
ной железы человека.
Наиболее мощными стимулами, вызывающими активацию звеньев РАС
поджелудочной железы сл>скат хроническая гипоксия и гипергликсмия. Уста¬
новлено, что гииерактивация лока^іьной РАС играет роль в развитии различ¬
ных нарушений экзокринного н эндокринного аппарата поджелудочной желе¬
зы: панкреатита, кистозного фиброза, а также СД.
Диабетогенная роль РАС определяется воздействием ЛТ II иа оба механиз¬
ма развития СД: секрецию инсулина и инсулинрезистеитность (ИР).
Влияние АТ II на секрецию инсулина было доказано в эксперименте,
р-клетки поджелудочной железы мыгаей инкубировали в гипергликемиче-
ской среде (16,7 ммоль/л), в которую поэтапно добавляли АТ II в возрастаю¬
щей концентрации (от 0,1 до 100 пмоль/л). Но мере увеличения концентрации
АТ II отмечалось подавление нормальноі'о инсулинового ответа на гинерглике-
мию. При добавлении АТ П в дозе 100 пмоль/л секреция инсулина (3-клетками
полностью прекращалась. Однако при добавлении в инкубанионную среду, со¬
держащую глюкозу и 100 нмоль/л АТП, блокатора ЛТ,-рецепторов лозарата-
на, секреция инсулина полностью восстанавливалась. Полу^іенньтс данные убе¬
дительно свидетельствуют о том, что АТ П специфически блокирует секрецию
инсулина р-клетками островков поджс.тудочіюй железы путем соединения
с АТ,-рецепторами. Другими возможными механизмами угнетения секреции
инсулина при воздействии АТ II являются снижение кровотока р-клеток и ак¬
тивация окис.'штельного стресса.
Усиление инсулинрезистентности тканей при воздействии АТ П осущест¬
вляется вследствие того, что этот пептид блокирует ипсулипоносредовапный
транспорт глюкозы в ткани и стимулирует митогенное и пролиферативное
действие инсулина.
Пол\'ченные данные, свидстельствуюгцие о существовании локшіьной РЛС
поджелудочной железы, о негативном во.здействии ЛТ II на секрецию инсули¬
на и ИР периферических тканей, во многом объясняют результаты многоцен¬
тровых 1СІИІШЧЄСКИХ исследований, в которых зарегастрировано снижение ри¬
ска развития СЛ 2 больных АГ, получавших терапию иАПФ (НОРЕ, САРРР,
ALLHAT, SOTWD) или АРА (LIFE, SCOPE, CHARM, VALUE, TRANSCEND)
в среднем на 27-28%.
Роль РАС в развитии метаболического синдрома и висцерального
ожирения, в течение последних 20 лет в жировой ткани человека были посте¬
пенно открыты вес составляющие РАС: ангиотензиноген (1988), АПФ, АТ П
и АТ,-рецепторы (1998), рецепторы (про)ренипа (2007), АПФ2 (2008). При
этом .эксчгрсссия компонентов РАС более всего выражена в висцеральной, а не
104
Сахарный диабет: острые и хроиичссісие осложнения
В ПОДКОЖНОЙ жировой ткани. Предполагают, что компоненты РАС/ образую¬
щиеся в жировой ткани, оказывают как системный эффект, попадая в кровоток
и ПОПО.ЇЇНЯЯ ниркулирующую РАС, так и локальное действие непосредственно
на жировую ткань.
Системный вклад РЛС жировой ткани подтверждается обнаружением
в 1,5-2 раза больших концентраций в плазме крови ренина, АПФ, АТ II и гьть-
достерона у тучных людей ио сравнению с худыми, что отчасти определяет раз¬
витие так называемого кардиомстаболичсского синдрома, включающего ожи¬
рение, АГ и сердечно-сосудистую патологию.
Лока.яыюе (иаракриинос и ауторсринное) действие жировой РАС заключа¬
ется в регулинии роста и диффсреннировки самих адипоцитов, развитии суб-
клинпческого воспаления и активапии окислительного стресса в жировой тка¬
ни. Согласно гипотезе А.М. Shanna и соавт. (36). АТ П, секретируемый в круп¬
ных инсулинрезистентных адшюнитах, воздействует на свои АТ^-рсцепторы
и препятствует созреванию преадиноцитов. Поскольку избыток липидов не
может поступать в незрелые клетки, то они начинают отютадываться в мышцах
и других тканях, усиливая ИР и приводя к развитртю висцерального ожирения
(рис. 6.5).
АТ II блокирует дифференцировку преадипоцитов человека.
Избыток липидов инфильтрирует висцеральные ткани.
N
I і . I
I ». ;
Большие
инсулинорезистентные
адипоциты
Т TNF-a, 4 адпипонектин
el
Снижение
дифференцировки
преадипоцитов
Избыток
липидов
Поступление
липидов в мышцы
г
V.
Рис. 6.5. Роль РАС в развитии ожирения
Блокада АТ,-рецепторов в жировой ткани, напротив, приводит к увеличе¬
нию количества небольших инсулинчувствительных адипоцитов, способных
накапливать липиды, вследствие чего инфильтрация липидами висцеральных
органов и мышечной ткани снижается. Эта гипотеза нашла подтверждение
и в других исследованиях, в которых применение антагониста АТ,-рецепторов
олмесартана способствовало уменьшению размера адипоцитов и снижению ии-
сулинрезистентности.
105
Глава 6. Тканевая рспин-ангиотензиновая система в развитии СД
Другой фаісюр РАС — а.яьдостерон - также непосредственно связан с раз¬
витием метаболического синдрома и инсулинрезистентности. А.іьдостсрон сам
по себе НС синт езируется в жировой ткани, но экспрессия его MR-рсцент оров
в этой ткани выражена достаточно сильно. Следовательно, альдостерон может
оказывать воздействие на адипоциты, что и было доказано в исследования.ч.
В культуре бурой жировой ткани альдостерон вызывал дозозависимое пода¬
вление захвата глюкозы (т.е. снижал чувствительность жировой ткани к инсу¬
лину), активировал синтез провоспалительных цитокииов и лептина. Экспери¬
ментальные данные нашли но/ттвержденис в клинических наблюдениях. Так,
в одном из последних субанализов Фрамиигемского исследования выявлена
достоверная корреляционная связь между концентрацией альдостсрона и ри-
скОхМ развития .метаболического синдрома.
Установлено, что причиной развития гиперальдостеропизма при ожирении
является не только АТ II опосредованный механизм, но и прямое воздействие
недавно открытого в жирової! ткани адииокина — CTRP-1 — который напря¬
мую стимулирует продукцию адьдостерона надпочечниками. Альдостерон уси¬
ливает ИР периферических т’кансй путем активации окислительного стрес¬
са, снижения аффинности инсулиновых рецепторов, подавления активност и
транспортеров глюкозы. Будет ли оправданна блокада синтеза гыьдостерона
в лечении пациентов с метаболическим синдромом с целью предупреждения
СД пока не известно, но уже сейчас антагонисты альдостсрона успешно ис¬
пользуются для лечения АГ, связанной с ожирспие.м, сердечно-сосудистой
и ПОЧЄЧНОІІ патологии.
Представленные в г.павс данные свидетельствуют об унивсрса.'іьной роли
РАС в развитии наиболее серьезных заболеваний человечества, принявших
размах эпидемий: ожирения и метаболического синдро.ма, СД и его сосудистых
осложнений, сердечно-сосудистой патологии. Наибольшую роль в поражении
органов-мишеней играет гиперактивность локальных (тканевых) РхА.С, ком¬
поненты которой синтезируются непосредственно в органах-мишенях: сердце,
почках, глазах, жировой ткани, поджелудочной железе. Убедительным дока¬
зательством роли гиперактивной РАС в указанных заболеваниях является тот
фаіст, что применение блокаторов РЛС (иАПФ, АРА, ПИР, антагонистов альдо-
стерона) ПОЗВ0.7ТЯСТ предупредить развитие или остановить прогрессирование
сосудистых осложнений диабета (нефропатии, ретинопатии), сердечно-сосуди¬
стой пато.'юпти, и даже самої о СД и хметаболнческого синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
иіамхсиїова М.Ш., Трубицына И.П., Шестакова М.В. Феномен частичного ускользания бло¬
кады ангиотензина ТІ у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропа¬
тией /7 Тер. арх. - 2008. - № 1. С. 49-52.
106
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Шестакова М.В. Современные возможности нефропротекцни при артериальной гиперто¬
нии и сахарном диабете // Сердце. - 2004. - № 1. — С. 23-28.
Шестакова М.В., Шамаева Н.Н. Сравнение антагонистов ангиогспзиновых рецеагоров с ин¬
гибиторами АПФ у больных сахарным диабето.м 2 тина с пефропатиеіі (исследование
DETAIL) // Сахарный диабет. — 2005. — № 1. - С. 6-9.
Шестакова М.В. Блокада реиип-ангиогсизиновой системі.! в профилактике сахарного диа¬
бета 2-го типа// Consilium Medicum. — 2005. — № 9. — С. 743-746.
Bader Л/. Tissue rennin-angiotensin-aldosterone systems: targets for pharmacological therapy//
хАлп. Review Pharm. Toxicol. — 2010. — Vol. 50. — P. 439-465.
Dihn D.T., Frauman A.G.Jonst.on C.I., Fahiani M.F. Angiotensin receptors: distribution, signaling
and function // Clin. Sci. — 2001. — Vol. 100. - P. 481-492.
Furuhashi M„ Ura N., Takizawa И., Yoshida D. et al. Blockade of the renin-angiotensin sys'tem
decreases adipocvrie size with improvement in insulin sensitivity//J. Hypertens. — 2004. —
Vol. 22.-P. 1977-1982.
Hoshida S., Kato J., Nishino M. et al. Increased Angiotensin-Converting Enzyme .A.ctivity in Co¬
ronary Artery Specimens From Patients With Acute Coronan,^ Syndrome // Circulation. —
2001Vol.” 10x3. - P. 6.30-638.
KangJ.J., Toma I., Sipos A. et al. The collecting duct is the major source of prorcnin in diabetes //
Hypertension. - 2008. - Vol. 51. ■ P. 1597 -1604.
Kraus D..Jdger J., Meier B. et al. Aldosterone Inhibits Uncoupling Protcin-1, Induces Insulin
Resistance, and Stimulates Proinflammatory .Adipokincs in Adipocytes // Horm. Metab.
Res. - 2005. - Vol. 37. - P. 455-459.
Lam K.Y., Leung P.S. Regulation and expression of rennin-angiotensin system in human pancreas
and pancreatic endocrine tumors // Eur. J. Endocrinol. - 2002. Vol. 146. — P. 567-572.
Lastra-Lastra G„ SowersJ.R., Restrepo-Frazu C. et al. Role of Aldosrerone and angiotensin II in
Insulin Resistance; xAii Update // Clin. Endocrinol. — 2009. - Vol. 71. — P. 1 G.
Leung P.S. The physiology of a local renin-angiotensin .system in the pancreas//J. Physiol. —
2007. - Vol. 580. P. 31-37.
Lindpaintner K.,Jin М., Wilhelm M.J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physio¬
logic role// Circulation. — 1988. — Vol. 77 (suppl.l). — P. 18-23.
Paul М., Mehr A.. Kreutz R. Physiologv' of Local Renin-Angiotensin Sy.stems // Physiol. Rev. -
2006. - Vol. 86. - P. 747-803.
Price D.A., Poner L.E., Gordon M. The Paradox' of the Low-Rcnin Stale in Diabetic Nephropat¬
hy J. Am. xSoc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10. - P. 2382 2391.
Satoh М., Nakamura М., Saitoh H. et al. Aldosterone suuthase (CYP11B2) expression and myoc¬
ardial fibrosis in the failing human heart// Clin. Sci. — 2002. — Vol. 102. — P. 381-386.
Sharma A.M.,JankeJ., Gorzelniak K. et al. Angiotensin Blockade Prevents Type 2 Diabetes by
Formation of fat Cells /V Hypertension. - 2002. — Vol. 40. - P. 609- 612.
Sjolie xA.K., Klein R., Porta М., Orchard T. et al. Effect of candcsartan on progression and regress¬
ion of retinopathy in type 2 diabetes (DTRECT-Protect 2): a randomised placebo controlled
trial /7 Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1385-1393.
Stain W.D., Chalureedi N. Review': the rennin-angiotensin-aldosterone system and the eye in
diabetes//JRAAS. 2002.- Vol.3.- P. 243-246.
Sun Y., Weber K.T. HAS and connective tissue in the heart // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2003. -
Vol. ,3.5. - P. 919-931.
Whaley-Connell A., Johnson M.S., SomersJ.R. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome
and resistant hypertension // Prog. Cardiovasc Dis. — 2010. — Vol. 52. — P. 401-409.
Wolf G„ Butzmarm IJ., Wenzel U.O. The renniii-angioteusin system and progression of renal disea¬
se: from hemodynamics to cell biology // Nephron Physiol. - 2003. — Vol. 93. - P. 3-13.
Глава і / ДИСЛИПИДЕМИЯ
КАК ФАКТОР РИСКА
7
ж СОСУДИСТЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО
ДИАБЕТА
СЛ. Мартынов
■*1 патогенезе развития сосудистых осложнении, являющихся основной
с причиной инвалидизации и смертности больных СД, наряду с деком-
ж пенсацисй углеводного обмена и АГ, дітслипидемия занимает особое
место.
Липиды (триглицериды (ТГ). холестериновые эфиры, свободный холе¬
стерин (ХС), фосфолипиды) являются высокогидрофобными и практически
нерастворимыми в воде веществами. Переносчиками липидов в крови в виде
растворимых белково-липидных комплексов служат липопротеины (ЛП) раз¬
личных классов — хиломикроны и их остатки, ЛП очень низкой плотности
(ЛПОНП), ЛП промежуточной п.тотности (ЛППП), ЛП низкой плотности
(ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП) трех типов и малои.зучснныс ЛИ (а).
Структура ЛП имеет внутреннее ядро, состоящее из ТГ, холестериновых эфи¬
ров, и поверхностіто оболочку, состоящ\то из свободного хс, фосфолипидов
и белков — аполипопротеинов (АЛП). Известны 12 А.ЙП, играющие ю'шчевую
роль в активации/ингибировании различных ферментов и взаимодействии ре¬
цепторов.
Дислипидемия характеризуется повышением уровня ТГ, ХС, ЛП одного
или нескольких классов вследствие различных причин. У больных СД дис¬
липидемия классифицируется как вторичная, т.е. как связанная с изменением
.метаболизма липидов на фоне основного заболевания, при отсутствии первич¬
ного генетического нарушения липидного обмена.
При СД 1 деструкция р-клеток с фор.мированием абсолютной инсулиновой
недостаточности сопровождается нарушением активности липопротеиповой
лттпазы (ЛИЛ) и приводит к повышению содержания хиломикропов, и особен¬
но богатых ТГ Л ПОПП, в крови и снижению их катаболизма. При дефиците
инсулина гакже тормозится .этсрпфикация жирных кислот л повышается вы-
108
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
свобожденис СЖК под действием гормончувствителыюй липазы с дальней¬
шим их поступлением в печень и синтезом тех же Л1ЮНП и тг. Кроме того,
считается, что ирп СД 1 снижена стимуляция инсулшю.м деградации ЛПНП.
1'аки.\1 образом, главной причиной формирования дислипидемии у больных
СД 1 ири отсутствии других причин нарушения липидного обмена считается
нсудов.тстворительпый контро.ть гликемии.
Основным фактором парутпсния метаболизма липидов при СД 2 являет¬
ся имеюшпеся изначально у большинства больных нарушенная толерантность
к глюкозе и метаболический синдром, не позволяющие полностью корриг»!-
ровать дислипидемпю даже при идеальной компенсации углеводного обме¬
на. В условиях иисулинрезистсптности развивается устойчивость ЛИЛ к дей¬
ствию инсулина, что приводит к повышению ЛПОНП. При этом низкіїя чув¬
ствительность к антили1Ю,7титическому действию инсулина периферических
адипоцитов ведет к интенсивному высвобождению из них бо.'ШШОГО количе¬
ства СЖК, их посллчиїению в печень и усиление продукции тг и ЛПОНП, тем
самым формируя порочный круг в липидном обмене.
лп (а), функция, которых остается .малоизвестной, имеют схожую струк-
с ЛННП. Они состоят из ;АЛП Апо-(а), связанного с Апо-ВЮО. Апо-(а),
в свою очередь, высокогомологичеи (75- 90%) с плазминогеном и конкурирует
за соединение сего рецепторами, фибриногеном и плазми ном. Считают, что
ЛП (а) мог}^т \шаствовать в тромботическом компоненте атерогенеза.
СД способствует нарушению баланса и со стороны ЛПВП. Снижение
ЛТ1ВП при СД 2 сформированием атерогснпого липидного профиля связы¬
вают сповьтшением активности печеночной липопротеггнлипазы (ПЛПЛ) по
мере нарастания инсулинрезистентности, а само гликирование ЛПВП снижает
их антиатсроі енное свойство.
В настоящее время наиболее атерогспными считаются ЛП, содержащие
аполипопротеины, — Апо-ВЮО (ЛПОНП (прс-Р), ЛППП ((3) и ЛПНП (р)
и Апо-В48 (остатки хиломикрона). Таким образом, дислипидемия при СД ха¬
рактеризуется повыиюнием уровня тг, всех ЛП, составляющих атерогеннос
семейство, и снижением уровня лпвп. При этом уровень общего хс может
быть в пределах нормы или умеренно повышенным.
Роль дислипидсмии как ведущего фактора атсроскл('роза известна уже
давно и доказана как в экспериментальных, так и в масштабных клинических
исследованиях. Па совремспио.м .этапе особое значение придается роли нару¬
шения липидного обмена в ріізвитии и прогрессировании микрососудистых
осложнений СД.
Роль дислипидемии в прогрессировании нефропатии. В 1980-х годах ши¬
роко изучсуюсь влияние дислипидемии на развитие и прогрессирование хрони¬
ческой болезни почек (ХБП). Взаимосвязь дислипидемии и ХБП при СД имеет
несколько сторон. Во первых - это повреждение интактиых почек при первич¬
ном НЛП вторичио.чт нарушении метаболизма липидов; во вторых — поражения
почек па фоне гиперлипилемии, в частности гипертриглициридемии, которая
109
Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений СД
входит в диагиостическию тетраду (по определению National Cholesterol Edu¬
cation Program Adult Treatment Panel III — ATP III) метаболического сііндрома,
предшествующему СД 2; n третьих — влияние уже имеющейся дислітпидсмии
на прогрессирование ДН; в четвертых — формирование нарушения липидно¬
го обмена при нефротическом синдроме (НС), часто сопровождающего ДН.
Предположение, что гипсрлииидемия может оказывать липотоксический
эффект па почки с развитием гломерулосклероза также получило подтверж¬
дение на животных моделях с экзогенной (высоко-жировая диета) и эндоген¬
ной гиперлипидсмией. Большинство морфологических исследований почки
у экспериментальных животных с гипсрлиппдемией показывает расширение
клубочков, экспансию мезангия, гипсрклеточность с формированием фокаль-
но-сег.ментарпого гломерулосклероза (ФСГС) и корреляцию уровня ХС сы¬
воротки с выраженностью поражения гломсрул и степенью а.'гьбуминурии.
Основным механизмом повреж,дсния почек при дислипидемии, в частности,
формирования ФСГС, считается накопление ЛПНП мезангиоцитами, схожи¬
ми по структуре с гладкомытттсчными клетками, их пролиферация в ответ на
включение л пн 11; развитие и усугубление при гипсрлииидемии впутриклу-
бочковой гипертсіїзші, особенно у бо.тьных с ожирением и АГ; адгезия макро¬
фагов, пенистых клеток на эндотелии клубочка. Обнаружено, что гипер.липи-
демия самостоятельно вызывает повреждение подоцитов, болсс выраженное,
чем при первичном ФСГС. Кро.ме того, выявлено, что циркулирующие лпнп,
связываясь с гликозаминогликанами БМ юіубочков. увеличивают их проница¬
емость, а профильтрованные ЛПНП аккумулируются в мезангшиїьньтх клетках
и стимулируют их пролиферацию.
Применение у животных гиполипидемических средств (статины и препа¬
раты группы производных фиброевой кислоты) значительно уменьшало вы¬
раженность альбу.минурии и гломерулосклероза.
Одним из первых II крупных клинических популяционных исследований,
в котором из\шалась связь липидов плазмы с функцией почек, является Athe¬
rosclerosis Risk in Communities (ARIC), с участием 12,7 тыс. человек (бо.ттьные
СД составили 10%). По.лучсіпше данные показали, что повышение уровня ТГ,
ЛП (а) имело прямую связь с подъемо.м креатинина крови ^ 0,4 мг/дл в тече¬
ние 3 лет наблюдения, в то вре.мя как .значения ЛПВП, ЛПВ!^. ЛПВП3 п АЛП
Апо-АІ имели обратную связь. Гипсркреатининемия не была ассоциирована
с уровнем ХС, ЛППП и АЛП Апо-В. После корректировки результатов по расе,
САД, схеме антигипсртензивной терапии, диабету, играющих роль в развитии
и прогрессировании поражения почек, только высокие значения ТГ и сниже¬
ние ЛПВП, ЛПВІІ2 старти основными предикторами повышения >д)овия креа¬
тинина крови. Более того, уровень ТГ ^ 156 мг/дл увеличивал риск снижения
фильтрационной функции почек на 65%. Результаты ARIC дополнили данные
ранее проведенного исследования Helsinki Heart Study (HHS), включившего
2,7 тыс. человек без ИБС и почечной патологии, часть которых принимала гем-
фиброзил для профилактики развития ИБС. Бъию показано, что низкое значе-
110
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
пие ЛПВП наряду с ЛГ служит предиктором повышения креатинина, а повы¬
шение соотношения ЛЛНИ/ЛПВП > 4,4 на 20% ускоржю снижение почечной
функции, чем его значение менее 3,2.
Роль дислипидемии в развитии ДН nav'HacTCH достаточно давно. В 1993 г.
в ФГУ ЭНЦ совместно с клиникой нсфролоіии Первого МММ (ныне Первый
МГМУ) им. И.М. Сеченова были проведены морфологические исследования
ткани почек у больных СД 1 с различной выраженностью ДН У всех больных
отмечалась дислипидемия, характеризовавшаяся гинерхолсстеринемисй и і и-
пертриглицеридсмией. При электронно-микроскопическом исследовании по¬
чечных биоптатов было обнаружено наличие липидных включений в мезангии
клубочков у больных как с МАУ, так и с нротсипурией. При этом у больных
с МАУ и цротеинурией чаще выявлялись крупные липидные включения раз¬
личной локализации (в мезангии, подопитах, эндотелии). В интерстиции обна-
руживщтись пенистые клетки.
в 2006 г. было проведено исследование М.С. Thomas и соавт. среди боль¬
ных СД 1 по изучению влияния ЛШІИД0В на проірессирование ДН. Так, у боль¬
ных с норлгоальбуминурией независимыми предикторами формирования МАУ
наряду с мужским полом, альбуминурией высокого нормального значения
(10-20 мкг/мин) явилось и значение ЛПНП. В грзшпс пациентов с МАУ фак¬
торами прогрессирования оказались ЛПОНП и ЛППП. а при наличии протеи¬
нурии — размер ЛПНП. Уровень ЛПНП имел весомое значение в прогрессиро¬
вании нефропатии у больных с меньшей длительностью СД, а З'Г — с большей.
Также ТГ стали предикторами прогрессирования ДП у женщин. Роль гипер-
липиде.мии, как ведущего фактора ра.звития ДН, продемонстрировало иссле¬
дование The German Diabetes Documentation System (DVP), в котором были
проанализированы частота осложнений у более 27 тыс. больных СД 1 (дети,
подростки и взрослые). Так среди независимых факторов риска развития МАУ
наряду с длительностью СД, НЬА^^. и АД были уровень ЛПНП и ТГ. Аналогич¬
ные данные были получены в исследовании Diabetes Control and Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Iiiterv'cntion and Complications (DCCT/EDIC)
у больных СД 1 и в исследовании RENAAL у больных СД 2. Недавнее иссле¬
дование, проведенное в Швеции, целью которого было наблюдение в течение
5 лет у 3667 больных СД 2 развития поражения почек, выявило, что повыше¬
ние уровня ТГ явилось независимым фактором формирования альбуминурии
и почечной недостаточности.
Различные исследования показали, что коррекция дислипидемии на¬
значением различных гиполипидемических средств приводит к улучшению
и торможению прогрессирования снижения функции почек. Снижение ри¬
ска развития нефропатии при ул>тшспии липидного профиля бьыо показано
у больных СД 2, принимавших фенофибрат в исследовании Diabetes Atheros¬
clerosis Intervention Study (DATS) с участием 314 bOvibHHx. Было отмечено до¬
стоверное снижение степени экскреции альбумина по сравнению с плацебо —
Ill
Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений СД
18 VS Н%. Прогрессирование альбуминурии до МАУ регистрировалось у 3 из
101 больных иа фспофибрате но сравнению с 20 больными из ИЗ на плацебо
(р < 0,001). Неоднозначную реакцию вызвали результаты анализа влияния
терапии фспофибратом на маркеры повреждения почек (The FIELD Helsinki
Substudy) у 170 больных, включенных в международное рандомизированного
исследование Fenofibtrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIE¬
LD), с участием 9795 больных СД 2, принимающих фенофибрат (200 мг/сут)
или плацебо. При очевидної!, выявленной исследователями, пользе приема
препарата в снижении 5-летнего сердечно-сосудистого риска, было отмечено
повытпенис уровня креатинина крови (р < 0,001), отразившееся на СКФ. При
этом значения креатинина в .\іоче оставалось неизменным в обеих группах.
Обсуждаются следующие версии подъема креатинина крови без усиления его
фильтрации; фенофибрат, возможно, подавляет экскрецию креатинина поч¬
ками и усиливает образование креатинина из мышц, хотя уровень КФК был
ниже, чем в группе плацебо. В дальпейше.м необходимо оценить прогностиче¬
ское значение повышение креатинина и цистатина С в крови на фоне приема
феиофибрата в прогрессировании почечной недостаточности.
Роль дислипидемии в прогрессировании ретинопатии. Еще в 1965 г.
Ernt и соавт. было показано снижение экссудатов сетчатки (ЭС) у больньцх
диабето.м на фоне диеты, с ограничением жиров в течение 2-3 лет. Одним из
первых крупных исследований, выявивших связь повышенного уровня ХС
сыворотки с тяжестью экссудатов сетчатки, явилось The Wisconsin Epidemio¬
logical Study of Diabetic Retinopathy (WESDR XIII). В 1996 г. были опубли¬
кованы результаты рандомизированного исследования Early Treatment Dia¬
betic Retinopathy Study (ETDRS Report 22), целью которого была оценка
эффекта лечения аспирином (500 мг/сут) на частоту проведения лазерной
фотокоагуляции сетчатки (ЛФК) у 2709 больных с пепролиферативной ДР
II начальной пролиферативной ДР из 3711 больных, включенных в исследо¬
вание. Изменения со стороны сетчатки оценивались при помощи стереоско¬
пических цветных фотофафий в 7 полях, выполненных фундус-камерой. Так,
у больных, с уровнем базального ХС > 6,21 ммоль/л и ЛПНП > 4,14 ммоль/.т,
подверженность к развитию твердых ЭС была в 2 раза больше, че.м при зна¬
чении ХС <5,17 ммоль/л и ЛПНП < 3,36 ммоль/л. Дальнейшее повышение
содержания ХС > 6,21 ммоль/л и ТГ > 4,5 ммоль/л на 50% ускоряло появле¬
ние твердых ЭС, чем при концстрации ХС < 5,17 м.мо.лъ/л, а ТГ < 2,3 ммоль/л.
Такой же эффект имело и повышение концентрации ЛПНП. Годом ранее
B.G. Krcmser и соавт. продемонстрировали более лучшие результаты после
ЛФК у больных с высоким уровнем ЛПВП и нормішьньїм значением общего
ХС. Исследование DCCT показа.то, что тяжесть ретинопатии тесно зависит
от высокого значения ЛПНП и ТГ. Недавно японские ученые установшіи, что
наиболее чувствительными предикторами прогрессирования ДР могут быть не
традиционно измеряемые ЛП, а их АЛП - Апо-АІ, Аио-В и их соотношение.
112
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Результаты E'l'DRS Report 22 подтолкнули исследователей к более широ¬
кому изучению влияния проводимой гиполипидсмической терапии на про¬
грессирование ДР. Один из предполагаемых путей поврсждаютцсго действия
гиперлипидемии в патогенезе ДР - это «просачивание» ДП в эксграделлюляр-
ное пространство сетчатки, формирование ЭС, прямой токсический эффект
ЛПНП и его гликированных и окисленных форм па перициты.
Первые исследования, оцениваюітпіе эффект статшюв на течение ДР при
гиперлипидемии, хотя и включали малое количество больных и были не про¬
должительными, по уже показывали пользу статпнов в отношении снижения
выраженности твердых ЭС и отека макулы. Некоторые работы выявили, что
прием статинов может предотвращать развитие кровоизлияния в стекловидное
тело. Возможными механизмами статинов в торможетш прогрессирования ДР,
кроме их основного гинолипидемического эффекта, считают угкстепие адгезии
лейкоцитов в эндотелий сосудов сетчатки со снижением их аккумуляции и бло¬
кирование действия AGEs и их рецепторов, задействованных в развитии ДР.
Однако результаїьт исследования The Collaborative Atorvasiatin Diabetes
Study (CARDS), включившее 2830 больных СД 2, выявили противоречивые
данные - ие было отмечено снижение скорости прогрессирования ДР на фоне
приема аторвастатина. Следует отмстить, что исследование имело некоторые
недостатки — только у 65% больных в начале исследования было уточнено на¬
личие ретинопатии.
Особый интерес привлекли опубликованные в 2007 г. результаты исследо¬
вания, проведенного в рамках международного раїщомизированного исследо¬
вания FIELD. В это полисследование было включено 1012 человек для оценки
влияния лечения фепофибратом на прогрессирование ДР. Так, по данным авто¬
ров, необходимость в проведентга ЛФК сетчатки была выше в группе больных
с неудовлетворительным контролем гликемии и гипертензией (независимо от
группы), в группе лечения была достоверно ниже потребность в проведении
первой ЛФК (164 больных z>s 238 больных, р ■■= 0,0002), а частота прогрессиро¬
вания ретинопатии на 2 степени по классификации ETRDS была достоверно
ниже у бо.чьных с предшествующей ДР (4 бо.71ьньтх VS 14 больных, р = 0,004).
Однако этот показатель значи.мо не различался в общем между і р\чшами (46 vs
SI, /7 = 0,19) и у больных без предшествующей ретинопатии (43 vs AZ,p 0,87).
Следовательно, в группе принимавших фенофибрат наблюдалось значитель¬
ное снижение числа больных, достигпгих конечной ко.мбинтірованпой точки
наблюдения — потребность в ЛФК уменьшилась па 37%, развитие отека маку¬
лы иа 51% и прогрессирование ДР па 79% {р = 0,022).
Предполагаемые механизмы ретинопротсктивного действия фенофиб-
рата:
• подавление экспрессии VEGF и его рецепторов (VEGF,);
• торможение апоптоза эндотелиальных клеюк сетчатки;
• угнетение продукции молекул адгезии в эндотелии, что является про¬
филактикой лсйкостаза;
113
Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сисулистьіх осложнений СД
• повышение образования антиоксидантных ферментов и их активация
(супсроксиддисмутаза, глютатион пероксидаза);
• снижение проницаемости в системе гематореттшалыюго барьера.
В 2010 г. стали известны результаты исследования ACCORD-EYE с участи¬
ем 2856 человек из популяции больных СД 2, включенных в трайл The Aetion
of Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (10 251 чел ), ирове-
денного для изучения эффекта различных стратегий коррекции гликемии
(ACCORD Glycemia), гиперлипидемии (ACCORD Lipid) и АД (ACCORD
Blood Pressure) на развитие сердечно-сосудистых событий. В исследовании
ACCORD-EYE проірсссирование ДР оиенивалось по шкале ETDRS: от сс от¬
сутствия (10 шкала) до формирования высокого риска развития про/гифера-
тивной ДР (71 шкала). Анализ полученных данных ііродемоіістрирова.т, что
в группе .течения симвастатином и фепофибратом скорость прогрессирования
ДР была достоверно ниже (6,5%) по сравнению с группой, где кстатипу до¬
бавлялось плацебо (10,2%) (j> = 0,006), при этом скорость снижения остроты
зрения была одинакова - 23,7 против 24,59а’. Необходимо отметить, что у боль¬
ных с более интенсивным коитро.тем углеводного обмена (НЬЛ,^. = 6,4%) про¬
грессирование ДР наблюдалось у 7,3% в отличие от 10,4% (р =• 0,003) в группе
стандартной терапии (НЬА,^ = 7,5%), хотя ACCORD Glycemia продемонстриро¬
вало нежелательные рсзу/іьтатьі со стороны сердечно-сосудистой системы при
строгом контроле гликемии. Стратегия корректпш Аі'ие имела значения в тем¬
пах прогрессирования ДР -- у больных сбо.'іес жестким контролем АД (САД
117 .мм рт. ст.) и в труппе больных на стандартной терапии (САД 133 мм рт. ст.)
частота прогрессирования ДР достоверно не ра.злича.лась (10,4 и 8,8% соот¬
ветственно), как и в исследовании Tlie Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Relea.se Controlled Evaluation (ADVANCE).
Таким образом, исследование ACCOR-EYE подтвердило результаты FIELD
Study и показало, что наряду с более жестким контроле.м глике.мии прием
симвастатина с фспофибритом с гииолипидемической целью .может тормозить
прогрессирование ДР при СД 2.
Таким образо.м, дислипидемия у больных СД тесно связана с патогенезом
0С1ЮВН010 заболевания. Стремительный рост больных с метабол і шеским син¬
дромом и ожирением снособствует увеличению популяции людей с патологией
липидного обмена. Ири развитии СД 2 усугубляется нарушение метаболиз¬
ма липидов и его осложнений, которые в большинстве случаев предшествуют
диабету. Гилсрлипидемия, Ріграюшая ведущую роль в развитии сердечно-со¬
судистых заболеваний у больных СД, является одним из механиз.мов прогрес¬
сирования микрососудистых осложнений. Полуляциоиныс и клинические ис¬
следования, проводимые в рамках доказательной медицины, четко. пока.зали
связь дислипидемии с выраженностью нефропатии и ретинопатии, а тажс про-
тсктивпую роль гилолипидемической терапии наряду с кол-іпепсацией угле¬
водного обмена и АГ. Однако некоторые .механизмы эффективной коррекции
дис.їїиниде.мии требуют дальнейшего обсуждения и изучения.
14
Сахарный диабет; острі.іе и хронические осложнения
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.М., Шестакова М.В. Сахарный диабет; Руководство для врачей. — М.; Униперсум
Паблишинг, 2003.
Шестакова М.В. Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. — М.; Меди¬
цинское информационное атентстно, 2009.
Шестакова М.В., Дедов И.И., Неверов И.И., Севергииа Э.С. Гиперлипидемия как фактор
развития и прогрессиропания диабетической нефропатии // Проблемы эндокриноло¬
гии. — 1993. — Хо 5. — С. 7-11.
Кроненберг Г.М., Ме.чмед Ш., Пояонски К.С. и др. Эндокринология по Вильямсу. Ожире¬
ние и нарушения липидного обмена / Пер. с англ.; под редакцией акад. РАН it РАМН
И.И. Дедова, чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010.
Afghani Н., CederholmJ., Eliasson В. et al. Risk factors for the development of albuminuria and
renal impairmeiii in type 2 diabetes — the Swedish National Diabetes Register (NDR) //
Nephrology Dialysis Tran.splantation. — 2011. - Vol. 26. — P. 1236-1243
Ansquer J-C„ Foucher C., Rattier S. el al. Fenofibratc reduces progre.ssion to microalbuminu¬
ria over 3 years in placcbo-controUcd study in type 2 diabetes; results from the Diabetes
Atherosclerosis Intervention Study (DATS) // Amcr. J. of Kidney Dis. — 2005. — V'ol. 45. -
P. 485-493.
Appel G.B., Radhakrishnan J.. Avram M.M. et al. Analysis of metabolic parameters as predictor of
risk in the RENAAL Study // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1402-1407.
Chew E.Y., Klein M.L., Ferris F.L. et al. Association of elevation serum lipid levels w'itli retinal
hard exudates in diabetic retinopathy .// Archive of Ophthalmology. — 1996. — Vol. 114. —
P. 1079- 1084.
Chowdhury T.A., Hopkins D„ Dodson P.M. et al. The role of serum lipids in exudative diabet¬
ic maculopathy: is there a place for lipid lowering therapy? // Eye. — 2002, - Vol. 16. -
P. 689-693.
Colhoun H.M., Bettendge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular dis¬
ease with atoiA'astatin in type 2 diabetes in the Collaborative .Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS); multiceiitre randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — V^'ol. 364. —
P. 685 696.
Forsblom C„ Huikka A., leinonen E.S. et al. Effect of long-term lenofibrate treatment on mark¬
ers of renal function in type 2 diabetes. The FIELD Helsinki substudy // Diabetes Care. -
2010.-Vol. 33,-P. 215 220.
Gupta A., Gupta V„ ThaparS. et al. Lipid-lowering drug atorvastatin as a adjunct in the manage¬
ment of diabetic macular edema // Amer. J. of Ophthalmol. — 2004. — Vol. 137. — P. 675-
682.
Jenkins A J., Lyons T.J., Zheng D. el al. Lipoproteins in the DCCT/FDIC cohort : Associations
wulli diabetic nephropathy // Kidney International. — 2003. — Vol. 64. — P. 817-828.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC./BHF Heart Protection Study of choles¬
terol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes; randomized placebo-controlled
trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2005-2016.
Keech Л.С., Mitchell P., Summanen P.A. Effect of lenofibrate on the need for la.ser treatment for
diabetic retinopathy (FIELD study); randomized controlled trial j/ Lancet. — 2007. —
Vol. 370.-P. 1687-1697.
Ките S., Uzu Т., Araki S. et al. Role of altered renal lipid metabolism in the development of renal
injurv induced by high-fat diet //j. Amer. Soc. of Nephrol. — 2007. — Vol. 18. — P. 2715-
2723.
Lennon R., Pons D., Sabin M.A. et al. Saturated fatty acids induce insulin resi.stancc in human
podocytes; implication for diabetic nephropathy // Neplirology Dialysis Tran.splantation. —
2009. - Vol. 24. - P. 3288-3296.
15
Глапа 7. Дислипидемия как факюр риска сосудистых осложнений СД
MoorheadJ.F., El-Nahas М., Chan М.К. et al. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomer¬
ular and tubule-interstitial disease // Lancet. - 1982. — Vol. 320. — P. 1309-1311.
Muriter P., CoreshJ., Smith J.C. et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction; 'I'he
Atherosclerosis Risk in Coiiununities Study // Kidney international. — 2000. - Vol. 58. -
P. 293-301.
Sasongko M.B., Wong T.Y., Nguyen T.T. ei al Serum apolipoprotein Al and В are stronger biomar¬
kers of diabetic retinopathy than traditional lipids// Diabetes Care. — 2011. • Vol. 34. -
P. 474-479.
Tershakovec A.M., Keane U'., Zhang Z. et al. Effect of LDL chole.sterol and treatment with losartan
on end-stage renal disease in the RENAAL Study // Diabetes Care. - 2008. — Vol. 31. —
P. 445 447.
The ACCORD Sludy Group and Accord Е\'е Study Group. Effect of medical therapies ou retin¬
opathy progression in type 2 diabetes/7 New Engl. J. Med. — 2010. - Vol. 3G3. ■ P. 233-
244. ”
Thomas M.C., Rosengard-Barlund М., Mills V. et al. Scrum lipids and the progression of nepluopa-
thy in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2006. - Vol. 29. - P. 317-322.
Zhang J., McGwin G. Association of statin use with the risk of developing diabetic retinopathy //
Archive of Ophthalmology. - 2007. — Vol. 125. - P. 1096-1099.
\
Глава ! / диабетическая
РЕТИНОПАТИЯ и ДРУГИЕ
ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
8
Ж
Д.В. Липатов, О.М. Смирнова
8.1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ
Диабетическая ретинопатия (ДР) — микрососудистое осложнение СД с по¬
ражением сосудов сетчатки (развитие микроаневризм, кровоиз.тияний), про¬
являющееся экссудативными изменениями сетчатки, макулопатией и проли¬
феративным ростом новообразованных сосудов, который в конечном итоге
приводит к частичной пли полной потере зрения. ДР является самой частой
причиной слепоты у больных СД. Она наблюдается у 85% больных СД 1 с д.'іи-
тельностью СД более 20 лет и в среднем диагностиру’ется у 40% всех больных
СД 1. У наниенгов с СД 2 более чем в 50% случаев признаки ДР выявляются
в дебюте заболевания.
/[Р служит наиболее частой причиной новых случаев слепоты среди лиц
в возрасте от 20 до 74 лет. В течение двух первых десялілетіїй течения заболе¬
вания почти у всех патщентов с С Д 1 и более чем у 60% с СД 2 диагностируется
ДР. В эпидемиологическом исследовании ДР (Wisconsin Epidemiologic Study of
Diabetic Retinopathy — WESDR), у 3,6% пациентов с дебютом СД 1 в молодом
возрасте и у 1,6% пациентов с СД 2 в дебюте была диагностирована слепота.
У лиц с началом СД в молодо.м возрасте у 86% с.тепота явилась следствием ДР.
В группе пациентов с дебютом СД во взросло.м возрасте, у которых имелись
и другие заболевания глаз, типичные для данной возрастной группы, частота
слепоты, обусловленной ДР, составила V3-
Особенность развития ДР заключается в том, что поражение сосудов сет¬
чатки глаза долгое время остается незамеченным — пациенты не отмечают сни¬
жения зрения на ранних стадиях развития заболевания. И только при датьней-
шем неблагоприятном развитии процесса, когда изменения распространяются
на центральную область (макулярную и нарамакулярную зоны) у больных
117
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа прения ари СД
появляются жадобы на нечеткость зрения, искажение предметов, изменение
остроты зрения в течение дня и т.п.
Патогенез диабетической ретинопатии. Несмотря на то, что патогенез
ДР достаточно хорошо изучен, единой общепризнанной теории так и не выра¬
ботано. Правильнее сказать, что патогенез ДР представляет собой взаимодей¬
ствие ряда патологических процессов. Установлены множественные факторы
риска, ускоряющие прогрессирование ДР. К ним относятся:
• степень компенсации углеводною обмена;
• продолжительность СД;
• возраст;
. АГ;
• курение;
• заболевание почек;
• беременность;
• генетическая предрасположенность.
ДР характеризуется наличием специфических ано.мадий в сосудах и ткани
сетчатки. Выявляется изменение калибра и извитости ретинальных сосудов,
появление микроаневриз.м, кровоизлияний, отека, твердых и мягких экссуда¬
тов, новообразованных сосудов. При изучении .морфологических изменений,
хараістсрньїх для ДР, были установлены утолщение БМ, потеря капиллярных
перицитов, вследствие этого — развитие аіщ.илюлярпости капилляров, что ве¬
дет к ухудшению перфузии кислорода через их стенку и возникновению полей
ишемии (гипоксии) сетчатки. Все это в конечном итоіе приводігг к неоваскуля-
ризатіии. Растущие новообразованные сосуды, в свою очередь, функционально
неполноценны и становятся новым источником кровоизлияний.
Сетчатка глаза особенно чувствительна к повреждению, поскольку имеет
самую высокую скорость утилизации глюкозы п кислорода на единицу веса,
че.м какая-либо другая ткань организма, и высокую активность гликолитиче-
ского II аэробного патологического пути метаболизма глюкозы. Неоспоримым
является факт, что главную роль в развитии ДР играет хроническая гилсргли-
ксмия. Имеются данные, пол\^іенньіе в результате проведения миогоцентровых
исс-тсдований, выполненных при СД 1 и 2, подтверждающие первостепенное
значение компенсации углеводного обмена. Многолетние наблюдения за па-
щіентамн сСД 1, у которых современными методами интенсифицированной
инсулино гсралии, самоконтролем, обучением, удалось в течение щнітельпо-
го времени поддерживать состояние компенсации углеводного об.мена, под¬
твердили значительное снижение риска прогрессирования микрососудистых
осложнений.
Биохимические процессы, приводящие к морфологическим изменениям
в сетчатке, хороню изучены. Пусковым механизмом, бе.зусловно, является хро¬
ническая гипергликемия, которая приводит к активизации альдозорсдуктазной
активности, повышению пефсрмсптативного гликирования белков, изменению
миоинозитол фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности
118
Сахарпт.тй дтіабет: острые и хронические осложнения
протеинкиназы С, снижению і’епарин-сульфат иротеогликана, усішению само¬
окисления глюкозы, изменению активности и уровней вазоактивных субстан¬
ций, таких как эндотелии, простаноиды, оксид азота (NO), гистамин, разруше¬
нию ткансіі свободными радикалами и выделению ростовых факторов.
Одна из гипотез предполагает, что активатщя альдозоредуктазы приво¬
дит к накоплению сорбитола и избирательной дспервации .муральных клеток
в стенках капилляров сетчатки. Вторым механизмом влияния усиления ноли-
олового иатологаческого mnni может быть утолщение БМ капилляров, кото¬
рое в свою очередь гипотетически приводит к закрытию капилляров сетчатки.
Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы у больных СД 1 не под¬
твердило возможности предотвращения с нх помощью прогрессирования ДР.
Взаимосвязь между пеэнзпматичоским или энзиматическим гликировапие.м
белков и прогрессированием ДР доказана.
Другой возможный механизм развития ДР связан с избыточной продукци¬
ей гормона роста и ростовых факторов. Гипергликемия, являющаяся следстви¬
ем недостатка инсулина, вызывает иовынтснщто выработку гормона роста. По-
вытиснные уровни гормона роста в условиях гипоинсулинемии изменяют син¬
тез бс.дков генатоцитами, что приводит к диспротеинемни. Повышение уровня
фибриногена и а,-глобулина усиливает агрегацию эритроцитов, а иовытнснис
уровня гормона роста связано с повышспие.м иродуктщи ФВ эндотелиальны¬
ми клетками. Гипергликемия снижает продукцию простащнстина эндотели-
а.’іьньї.ми клетками, что вызывает усиление агрегации тромбоцитов. Усиленная
. агрегация эритроцитов и тромбоцитов вызывает нарушение ге.мореодппа.мики
в системе микроцнркуляции, а \псудшепие кровотока в систе.ме микроцирклшя-
цип ведет к гипоксии и ишемии сетчатки.
Гипоксия (ише.мия) сетчатки вызывает избыточную продукцию ростовых
факторов, ключевым из которых является сосудистый эндотелиальный фактор
роста {vascular endothelial growth factor, VHGF). Этот фактор определяет сосу¬
дистую проницаемость и развитие неоваскуляризации на глазно.м дне. В ответ
на гипоксическое повреждение именно клетки сетчатки (ретинальный пиг¬
ментный эпителий, перициты и астроциты) активно синтезируют VEGF, ко¬
торый в дальнейшс.м приводит к ее отеку и неоваскуляризации. Установлено,
что в структурах глаза больных СД, и ДР повышено содержание VEGF, уровень
которого снижается после проведения лазерной коагуляции сегчатки.
В отделении «Диабетической ретинопатии и офтальмохирургии» ФГУ
Э11Т[ было проведено изучение содержания VEGH в жидкости передней ка¬
меры глаза у больных СД, оперированных по поводу катарак гы и глаукомы.
У все этих больных также определялась ДР различной степени выраженности.
В ходе исследования оказалось, что концентрация VEGF была максима.'іьно
повышена у паттиентов с про.аиферативной стадией ДР и неоваскулярной гла¬
укомой (т.е. при состояниях, связанных с наибольшей выраженностью нео¬
васкуляризации), что подтверждает гипотезу о ключевой роли этого фактора
в развитии пролиферации сосудов на глазном дне (рис. 8.1).
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения оріапа зрения ири СД
19
(п = 27) (п=13) (л = 61) (п = 62) (л = 27) (п = 17)
НПДР — непролиферативная диабетическая ретинопатия
ППДР — перипролиферативная диабетическая ретинопатия
ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия
НГ — неоваскулярная глаукома
Г
І
Рис. 8.1. Уровень VEGA-A в жидкости передней камеры глаза у больных с разными
стадиями ДР
К настоящему времени завершена II фаза многоцентровых іслиническнх
исследований эффективности применения ингибиторов VEGF в лечении воз¬
растной макулярной дистрофии, показавшие хорошую эффективность и отно¬
сительную безопасность. Сейчас эти препараты проходят І1-ІЇІ фазу клиниче¬
ских испытаний у больных СД.
Локальные отеки в сетчатке, сужение капи.дляров и расширение вен при¬
водит к появлению микроаневриз.м, точечных кровоизлияний и очагов роста
новообразованных сосудов. Прогрессируя, процесс распространяется на при¬
лежащее стекловидное тело (СТ). Новообразованные сосуды сетчатки явля¬
ются источником кровоиз.тияний в ст, что приводит к его задней отслойке.
Нарушение проницас.мости гематоофтальмичсского барьера приводит к мигра¬
ции в ст сосудистых факторов роста, которые запускают механизм клеточной
пролиферации. Особенно активно рост пролиферативной ткани идет по задней
гиа.тоидпой мембране (ЗГМ). В случаях, когда полная отслойка СТ не произо¬
шла и ЗГМ ио всей поверхности прилежит к сетчатке, пролиферация может
развиваться между сетчаткой и ЗГМ, продвигаясь но ее поверхности. В этих
случаях могут иметь место как преретипальные кровоизлияния, так и прорыв
крови через згм в СТ с развитием в нем пролиферативных процессов. Даль¬
нейшее разрастание фиброзной ткани, конденсация и сократцение волокон СТ
ведут к усилению тракций сетчатки и могут быть причиной массивных гемоф-
тальмов, а иногда п отслойки сетчатки. Пролиферативные процессы в перед¬
120
Сахарный диабет: осірьіе и хронические осложнения
ней камере глаза характеризуются ростом новообразованных сосудов в радуж¬
ной оболочке и измепепнем угла передней камеры, что приводит к развитию
вторичной рубеозиой глаукомы.
Классификация ДР и характеристика микрососудистых изменений.
Диагностика ДР базируется иа основных офтальмологических методах иссле¬
дования: визометрии, периметрии, тонометрии, биомикроскопии переднего от¬
резка глаза, прямой или обратной офтачь.москопии глазного дна. К спсциачь-
пым методам исследования относятся чотьтразвуковое исследование глазного
яблока при помутнении хрустатика и СТ, флюоресцентная ангиография (ФАГ)
и фотографирование глазного дна с помощью фундус-камеры д.чя архивации
и создании базы данных.
Следует отметить, что самым характерным офтальмоскопнчески.м проявле¬
нием ДР служат микроапевризмы - цилиндрические выпячивания н расшире¬
ния капи./1лярных стенок, расположенные проксиматьно в венозных посткапил¬
лярах сетчатки. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами при
офтальмоскопии выявляется облитерация капилляров и различной величины
кровоизлияния. Микроаневриз.мы могут наблюдаться и при гипертонической
болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, по они в таких
случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают пре-
капилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается
при СД.
В настоящее время в большинстве стран используется классификация ДР,
предложенная Е. Kohner и М. Porta (1991) и рекомендованная R03 в соответ¬
ствии с которой различают пепролифсративную, прспролифсратпвную, проли¬
феративную и стадию конечных изменений в сетчатке (тракционная отслойка
сетчатки и вторичная неоваскулярная глаукома).
Иепролиферативиая стадия ДР характеризуется расширением вен и ка¬
пилляров, наличием микроаневрпз.м, множеством ретинальных кровоизлия¬
ний, эксудативных очагов, которые располагаются преимущественно в пара-
•макулярпой зоне (рис. 8.2). Кровоизлияния имеют вид небольших точек или
пятен округлой формы, темного цвета, локализуются н ценіральиоп зоне глаз¬
ного дна или по ходу крупных вен в глубоких слоях сетчатки. Также возника¬
ют кровоизлияния штрихообразного вида. Твердые экссудаты локааизуются
в основном в центргичьной части глазного дна и и.мсют желтый или белый цвет,
четкие или расплывчатые границы. Важным элементом нспролиферативной
диабетической ретинопатии является отек сетчатки (рис. 8.3), локализующий¬
ся в центральной (макулярной) области или по ходу' крупных сосудов. Зрение,
как правило, на этой стадии заболевания не наручцсно.
Препролиферативная стадия ДР сопровождается болсс выраженными
изменениями: множественными ретинальными кровоизлияниями, большим
количеством твердых и мягких ватообразных экссудативных очагов в ише¬
мизированных зонах (рис. 8.4). Картину могут дополнять венозные аномалии
(четкообразпость, извитость, петли, удвоение и/иди выраженные колебания
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД
121
Рис. 8.2. Непролиферативная стадия ДР
калибра сосудов) и интраретинальные микрососудистыс аномалии (ИРМА).
Изменения па сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макуляр¬
ную область, что сопровождается снижением остроты зрения.
Пролиферативная стадия ДР характеризуется появлением новообразова-
ных сосудов не только но всему полю сетчатки, но и в области диска зритель¬
ного нерва (ДЗН) с их интенсивным проникновением в СТ (рис. 8.5). Происхо¬
дит образование фиброзной ткани в области преретинальных кровоизлияний.
Новообразованные сосуды весьма тонкие и хрупкие, поэтому часто возникают
новые кровоизлияния.
Стадия конечных изменений в сетчатке при благоприятном течении забо¬
левания характеризуется развитием массивного фиброза (в 15-20% случаев по
данным различных авторов). Также отмечается остановка роста новообржюван-
ных сосудов, процесс занустевания и фиброзирования сосудов после своевре¬
менно выполненной ЛФК по поводу пролиферативной ДР. При неблагоприят-
122
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Рис. 8.4. Ишемизированные зоны сетчатки
Рис. 8.5. Пролиферативная ДР
ном течении заболевания повторные кровоизлияния в СТ с пролиферативным
ростом новообразованных сосудов приводят к появлению витреоретинальных
тяжей и тракциоиной отслойке сетчатки. При росте сосудов по радужной обо¬
лочке глаза возникает угроза развития вторичной рубеозной глаукомы из-за
изменений в трабекулярной зоне угла передней камеры.
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СЛ
123
Скрининг ДР. Необходимо подчеркнуть, что ведущую роль в профилак¬
тике и лечении всех микрососудистых осложнений, втом числе нДР, играет
строгий контроль гликемии и А г. Это доказано результатами международных
многоцентровых ліноголстіїих исследований. Международные многоцентровые
исследоиания, изу'чавшие влияние гликемического контроля на прогрессиро¬
вание ДР:
• DCCT — Diabetes Control and Complication Trial (1993);
• UKPDS — UK Prospective Diabetes Study (1998);
• Kumamoto Study (2000);
• FIELD — Feiiofibrate Intervention and Event Lovcring in Diabetes (2007);
• DIRECT — The Diabetes Retinopathy Candesartan Trial (2008);
• ADVANCE (AdRem) - AD Retinal Measurements study (2009).
В основу оценки и объективизации данных но картине сетчатки во всех
выполняемых международных многоцентровых исследованиях был 1Ю.7ТОЖЄН
общенрипятын метод стереоскопического фотографирования с помощью фун¬
дус-камеры семи стандартных полей сетчатки. Данная методика оценки была
разработана в исследовании Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(ETDRS). По полученным результатам создана шкала оценки прогрессирова¬
ния ДР. После проведения прямой офтальмоскопии с расширенным зрачком
проводится фотографирование сетчатки (рис. 8.6) и ре.зультаты опениваются
по шкале ETDRS.
Правый глаз
Левый глаз
V Золотой стандарт оценки возникновения и прогрессирования ретинопатии.
V Стереоскопические снимки глазного дна с 7 перекрывающихся стандартных полей.
Г
Рис. 8.6. Схема фотографирования глазного дна по методике ETDRS
(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)
Проводится подсчет следующих патологических изменений в каждом из
7 полей в правом и левом глазу соответственно: микроаневризмы, геморрагии,
твердые экссудаты, ватные мягкие экссудаты, аномалии калибра всп, иериве-
нозные экссудаты, аномалии артсриол, ПРМА. артериовенозные перетяжки,
124
Сахарный диабет: острые и хронические осложітеттия
фиброзная пролиферация, возвышение сетчатки, неоваскуляризация, прерс-
типальные геморрагии, витреальные геморрагии, очаги лазерной коагуляции
сетчатки, поля макулярного отека, уплотнение макулярного отека.
Отдельно проводится оценка состояния сетчатки в области ДЗІІ и .маку¬
лярной области (иоле 1 и 2). Затем каждое из найденных изменений оценива¬
ется в бсшлах от О (нет изменений) до 8 (оценка невозмолніа). Затем по каж¬
дому глазу ба.чльт суммируются. Самая тяжелая степень поражения сетчатки
соответствует 81 -85 баллам. Уровень от 10 до 21 балла считается нормальным.
О прогрессировании ДР свидетельствует переход через 2 уровня (рис. 8.7).
10
20
35
43 47
53A-D61 65
53Е
71 75 81 85
Рис. 8.7. Шкала ETDRS по оценке тяжести ДР (NPDR — непролиферативная ДР,
PDR — пролиферативная ДР)
X
Уровень ретинопатии
Тяжесть ретинопатии
10
Нет
20
Только микроаневризмы
І
35
Мягкая НПДР
І
!
43
Умеренная НПДР
47
Умеренно тяжелая НПДР
53 А-D
Тяжелая НПДР
1
53Е
Очень тяжелая НПДР
І
61
Мягкая ПДР
І
65
Умеренная ПДР
71,75
Высокого риска ПДР
81,85
Прогрессирующая ПДР
Нет Мягкая НПДР
НПДР Мягкая Высокий Прогрес,
средней тяжести ПДР риск ПДР ПДР
Только Средняя Тяжелая/ Средняя Высокий Прогрес. І
микроаневризмы НПДР очень тяжелая ПДР ПДР риск ПДР ПДР |
Результаты многоцентрового международного исследования DCCT показа¬
ли, что поддержание удовлетворительного глшссмическоіо контроля в группе
ЛИН с впервые вьтявленны.м СД 1 способствовало снижению риска развития
сосудистых осложнений, в делом в когорте первичной профилактики на ин¬
тенсивной терапии от.мсчено су.ммарпос снижение всех микроангиопатий:
• ДР — на 76%;
• ДИН — на 60%;
• МАУ-на 39%:
• сшьбуминурии — на 54%.
125
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД
Протективный эффект гликемического контроля был также доказан у боль¬
ных СД 2. Многонснтровое исследование, выполненное у больных с выявлен¬
ным впервые СД 2 в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes
Study - UKPDS) и его результаты были представлены в 1998 т. Оказалось, что
и ири СД 2 нормсьтизация показателей углеводного обмена играет существен¬
ную роль как важнейший фактор снижения риска прогрессирования сосуди¬
стой патологии. Было установлено, что частота микрососудистых осложнений
была ниже на 25% у литі, получавших интенсивное лечение. Эпидемиологиче¬
ский ашиїиз полученных данных показал, что существует четкая взаимосвязь
.между риском .микрососудистых осложнений и Г.ЇЇИКСМИеЙ, а снижение ЗфОВИЯ
гликированного гемоглобина на каждый 1% (например, с 8 до 7%) снижало
риск микрососудистых осложнений на 35%.
Основны.ми выводами UKPDS были следующие: достижение и поддержа¬
ние нормогликемии снижает:
• все осложнения сахарного диабета — на 12%;
• частоту ИМ — на 14%;
• частоту микрососудистых осложнений - па 25%.
Доказанным является также участие ЛГ в качестве важнейшего фактора
риска в развитии и прогрессировании ДР. Результаты Wisconsin Epidemiologi¬
cal Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) показали, что повышение диасто¬
лического давления на каждые 10 мм рг'. ст. повышает рнск прогрессирования
пролиферативной ДР на 50%. Имеются данные о взаимосвязи системной ги¬
пертензии с частотой развития экссудатов, кровоизлияний и других тяжелых
повреждений сетчатки. ГТо данным UKPDS, контроль АД снижает частоту всех
осложнений на 24%, с.мертность на 32%, инсультов на 44%, сердечной недоста¬
точности (СН) — на 56%, микрососудистых осложнений на 37%.
Наличие дислипидемии также неблагоприятно сказывается на течении ДР.
Опубликовано мііоіо клинических данных о тесной свя.зи между уровнем хо¬
лестерина н наличием твердых экссудатов в сетіатке. В исследовании WESDR
показано, что повышение уровня холестерина на 50 мг% у пожилых пациентов
с СД 1 вызывало увс.тичение частоты появления твердых экссудатов в сетчат¬
ке на 50%. Но данным группы ETDRS, опубликованных по.зже, установлена
гесная взаимосвязь между повышенны.ми уровпя.ми холестерина, ЛПНП и ТГ
и частотой ВЫЯВ.7ТСНИЯ твердых экссудатов в сетчатке.
Це.тью исследования DIRECT (Diabetic REtinopathy Candesartan Trials
Programme) было изучение возможности использования блокатора рецептора
ангиотензина капдесартана для предотвращения развития и прогрессирования
ДР ири СД 2. Программа исследования состояла из 3 рандо.мизироваиных, па-
радлельпых плаиебокоптролируемых, двойных слепых групп исследований.
Исследование по вторичной профилактике (DIRECT Protect 2) вкліоча.ло 1905
пациентов с СД 2 с уже имеющейся ДР. Всем пациентам назначали кандесар¬
тан в дозах 16-32 .мг в день или плацебо. Длительность наблюдения составила
в среднем 4,7 года. Полученные результаты показа.ти, что кандесартан способ¬
126
Сахарный диабет: острые и хрошічсскгте осложнения
ствует регрессии ДР на 34% (р = 0,009). Отмеченное улучшение картины глаз¬
ного дна не зависело от наличия гипертензивного стаг\юа в начале исследова¬
ния,. Регрессия ДР наблюдалась при уровне 35 баллов по шкале ETDRS, но
отсутствовала при более тяжелых нарушениях.
Другим важным исследованием явилось исследование Кумамото (Kum¬
amoto Study), целью которого также было изучение в.тияния интенсивного
контроля гликемии на частоту развития и тяжесть микрососудистых ослож¬
нений при СД 2. При сравнительном анттизе в первичной профи.тактической
когорте через 8 лет наблюдения на интенсивной инсулинотерапии (ИИТ, ба-
зис-болюсная инсулинотерапия) отмечено более редкое прогрессирование ДР
по сравнению со стандартной (1-2 инъекции ИПД) инсулннотерапией (15,4
против 47,9% соответственно). Во второй когорте (с исходной простом ДР)
прогрессирование отмечено в 24% слутаев в группе ИИТ против 56% в группе
стандартной инсулинотерапии (СИТ). Был сделан вывод, что интенсивный
контроль гликемии с помощью ИИТ может задержать развитие и прогрессиро¬
вание ретннопатиіт, нефропатии и пейропататии (так же как при СД 1).
Исследование ADV.ANCE (Action in Diabetes and Vascular disease, Preterax
and Diamicron MR Controlled Evaluation study) было завершено в 2007 г. Его
предварительные результаты были до.аожены в 2008 г. Т[елью исследования
служило изучение эффективности режима интенсивного контроля гликемии,
основанного на применении гликлазида модифиттированного высвобождения
(Диабетона MB), а также эффективности антигипсртензивной терапии в сни¬
жении риска сердечно-сосудистых осложиениіі у пациентов с СД 2.
В исследовании оценивались первичные и вторичные конечные точки.
К нервичны.м конечным точкам были отнесены комбинации микро- и макросо¬
судистых осложнений. Из макрососудистых учитывали нефапиьный инсульт,
нефатальный ИМ или смерть по причине сердечно-сосудистого осложнения
(вк.яючая внезапную смерть); из микрососудистых — впервые возникшую или
прогрессирующую нефропатию, диабетическое поражение глаз. При оценке
вновь развившейся или прогрессирующей нефропатии анализировали разви¬
тие МАУ (соотношение альбумип/креатинин > 300 мкг/мг [33,9 мг/ммоль]),
удвоение креатинина плазмы выше 200 мкмоль/л (2,3 мг%), возникновение
необходимости почечно-заместительной терапии или смерть по причине пато¬
логии ночек, о прогрессировании ДР судили по развитию пролиферативной
ретинопатии, .маку.иярного отека, слепоты по причине диабета или проведению
паиретиишгьной лазерной фотокоагу'ляции (ДФК) сетчатки.
Вторичными конечными точками в исследовании являлись:
• все и основные случаи цереброваскулярных заболеваний;
• все и основные слушан коронарной болезни сердца;
• все случаи СН;
• все слу'ши периферической сосудистой патолог ии;
• все сердечно-сосудистые заболевания;
• общая смертность;
127
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа прения прн СД
• госпитадизация;
• МАУ;
• нарушения зрения;
• новая или прогрессирующая нейропатия;
• когнитивная дисфункция и деменция.
Исследование ADVANCE изначально было разработано таким образом,
'гтобы обеспечить статистическую мощность НС менее 90% для обнаружения
снижения относительных рисков основных макрососудистых и микрососуди-
стьтх событий иа 16%. Вычисленные размеры требуемой выборочной совокуп¬
ности и длительность наблюдения основывал if сь на предположениях о том, что
общая частота макро- и микрососудистых событий составит около 3%, разли¬
чие 110 уровням АД между группами активной терапии и плацебо в ацтиги-
псртензивной ветви исследования составит 6 .мм рт. ст., а различие но уровням
гликированного гемоглобина между группами интенсивного и стандартного
контроля превысит 1%. Однако в середине периода наблюдения (приблизи¬
тельно через 3 года) стало очевидным, что общая частота регистрируемых со¬
бытий значительно меньше, чем ожидалось. С целью повышения статистиче¬
ской мотцпости для достоверного выявления эффектов лечения было принято
решение о продлении периода наблюдения пациентов в антигипертеизивной
ветви исследования на 12 мес., а в сахароснижающей — на 18 мес.
Важным фрагментом этого исследования явилось завершившееся в 2009 г.
исследование AdRem Project в котором изучались эффект снижения АД и ин¬
тенсивного контроля глюкозы па возникновение и прогрессирование ретино¬
патии у пациентов с СД 2. Его целью было оценить эффект снижения АД (пе-
рипдоприл + индапамид) и интенсивного котроля глюкозы (Гликлазид MB)
на возникновение и прогрессирование ДР в субпопуляции пациентов исследо¬
вания ADVANCE. Для оценки ДР использовіши .методику ETDRS с оценкой
фотографий по шкале. Первичными конечными точками считали прогресси¬
рование ретинопатии более двуог шагов ио классификации ETDRS. Вторичной
конечной точкой было прогрессирование ДР > 1 и > 3 шагов.
В результате обработки полученных данных было установлено, что наблю¬
дается четкая позитивная тенденция к снижению новых случаев и прогресси¬
рования ДР, не достигшая статистической достоверности:
• в части интенсивного контроля АД — 22%;
• в части интенсивного снижения гликемии -- 15%.
Воз.хтожными причипа.мп не достижения статистической достоверности
могли быть следующие:
• число участников было ниже ожидаемого (в основной анализ включен
1241 папиент вместо ожидаемых 2000);
• более низкая частота событий (новых случаев и прогрессирования ДР,
в связи с хорошим исходным контролем гликемии и АГ);
• недостаточное качество фотографий;
• недостаточная длительность наблюдения.
128
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
В связи с этим было принято решение о продлении исследования.
Таким обра.зом, интенсивный контроль гликемии и АГ во всех перечис¬
ленных выше международных многоцентровых исследованиях способствовал
замедлению прогрессирования ДР. Все приведенные ре.зультаты убедительно
доказывают, что главным направлением, которое реально может снизить риск
возникновения и прогрессирования ДР является строгий контроль гликемии
и АД. Эти результаты имеют чрезвьшайно важное практическое значение, по¬
скольку дают в руки врача-эндокринолога реальный инструмент для лечения
и профилактики микрососудистых осложнений СД.
Разработаны рекомендации но частоте обследования больных СД офталь¬
мологом. Первое обследование — для больных с СД 1 должно быть выполнено
не позднее чем через 1,5-2 года от начала заболевания; для детеіі, заболевших
до пубертата — с 8-Ю лет, для больных с СД 2 — при диагностике заболева¬
ния.
При отсутствии ДР дальнейший контроль проводится не реже 1 раза в год.
При наличии признаков ДР осмотр должен проводится 1-2 раза в год, а при
необходимости и чаще. При сочетании ДР с беременностью, АГ, хронической
почечной недостаточностью формируются группы риска, которым проводится
индивидуальный контроль. При неожиданном ухудшении остроты зрения или
появлении каких-либо других жалоб на зрение обследование бо.тыюго должно
быть проведено немедленно.
Лечение и профилактика ДР. Лечение ДР, как и других поздних ослож¬
нений СД, для каждого иатщента базируется па оптимально»! компенсации
уровня глюкозы с одновременной нормализацией показателей жирового, бел¬
ковою и водно-солевою обмена. В настоящее время доказано, что консерватив¬
ная терапия с использованием апгиопротекторов (кавинтон, трентал, дипинон
и др.) для лечения ДР является не только малоэффективной и бесполезной, но
и опасной в плане возникающих нежелательных осложнений.
Лазерная коаг\шяция является наиболее эффективным методом лечения
ДР и предупреждения возникающей вследствие ее слепоты. Ее своевременное
проведение в адекватном объеме позволяет стабилизировать процесс в 80-85%
при пепролиферативной и преиролиферативной и в 50-55% случаев прн про¬
лиферативной стадии заболевания. Лазерное воздействие направлено на пре¬
кращение функционирования новообразованных сосудов, представляющих
основную угрозу развития инвалидизирующих из.менений в органе зрения:
гемофталь.ма, тракциоиной отслойки сетчатки, рубеоза радужки и вторігпюй
глаукомы. Своевременно и квалифиіцірованно проведенная ЛФК позволяет
сохранить зрение на поздних стадиях ДР у 60% больных в течение 10-12 лет.
Этот показатель может быть и выше, если лечение было начато на более ран¬
них стадиях.
Истюлызуют 3 основных метода проведения лазерной фотокоаг>'ляпии.
1. Фокальная .лазерная коатл'дяция, которая заіслючается в нанесении коа¬
гулятов в местах просвечивания флюоресцеина при проведении аш по-
129
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД
графии, на участках локализации микроаневризм, мелких кровоизлия¬
ний, экссудатов.
2. Барьерная лазерная коагуляция (рис. 8.8) заключается в нанесении мел¬
ких коапшятов парамакулярно в несколько рядов. Этот .метод применяет¬
ся при непролиферативной ДР в сочетании с отеком макулярной области.
3. При панретиналыюй лазерной коагуляции (рис. 8.9) коагуляты нано¬
сятся практически по всей площади сетчатки, исключая макулярную об¬
ласть. Данный .метод применяется в основном при преиролиферативной
и пролиферативной стадиях ДР.
■НІІІІІІВ
'ф'
*
. .^4 . - ^
Рис. 8.9. Панретинальная ЛКС
130
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Классические показания к ЛКС сформулированы в американских исследо¬
ваниях Diabetic Retinopathy Study и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.
В них описываются абсолютные, относительные и возможные показания к про¬
ведению панретинальной ЛКС при ДР.
Абсолютнъши показаниями являются:
1. Новообразованные сосуды иа ДЗН, имеющие площадь не менее V4-V3
диаметра ДЗН, с или без витреальных и преретинальных кровоизлия¬
ний.
2. Витреальные или преретинальные кровоизлияния в сочетании с;
— новообразованны.ми сосудами ДЗН (или находящиеся в перипапи-
лярной зоне до 1 диаметра ДЗН), имеющими любые размеры;
— новообразованными сосудами на сетчатке любой локализации площа¬
дью не менее V2 диаметра ДЗН.
Относительными показаниями являются:
1. Неоваскуляризация угла передней камеры с или без сопутствующей
пролиферативной ДР.
2. Неоваскуляризация радужки в сочетании с ретинальной неоваскуляри-
зацией с или без витреальных и преретина-тьных кровоизлияний.
Возможными показаниями являются:
1. Пролиферативная ДР средней степени тяжести:
— новообразованные сосуды ДЗН (или препапилярной зоны до 1 диа¬
метра ДЗН), имеющие площадь не мепее ’Д-’/3 диаметра ДЗН;
— новообразованные сосуды на сетчатке, занимающие площадь не менее
1 диаметра ДЗН, без витреальных или преретинальных кровоизлия¬
ний;
— новообразованные сосуды па сетчатке, занимающие площадь менее
1 диаметра ДЗН, сочетающиеся с витреальными пли преретииальиы-
ми кровоизлияниями.
2. Непролиферативная ДР тяжелой степени (препролиферативная).
Методика панретинальной ЛКС как способа лечения пролифератив¬
ной ДР была разработана и предложена американскими офтальмологами
в 1968 г. и в последствии неоднократно проверена исследованиями DRS и
ETDRS. Основной целью этой методики является регресс новообразованных
сосудов или, по меньшей мере, стабилизация пролиферативного процесса. Бо¬
лее чем 40-летний опыт применения ЛКС показал, что панретинальное воздей¬
ствие малых объемов (200-500 коагулятов) с использованием мелких коагу¬
лятов (50-100 мкм) не эффективно на пролиферативной стадии процесса. Эта
«щадящая» методика не способна влиять па развитие процесса и в настоящее
время не должна использоваться. Обычно панретинальпая ЛКС выполняется
за 3-4 сеанса (проведение ее за один сеанс увеличивает вероятность возник¬
новения осложнений). Методика состоит в нанесении не менее 1500 лазерных
коагулятов диаметром 250-500 мкм на расстоянии между коагулятами около
1,5 диаметра коагулята.
131
Г;шиа 8. Диабетическая ретитюпатия и другие поражения органа зрения при СД
Более активная тактика и максимальные объемы показаны в случаях бы¬
стропрогрессирующей формы пролиферации при СД 1 типа, при наличии
новообразованных сосудов ДЗН, при быстром прогрессировании процесса на
другом глазу, при неоваскуляризации переднего отрезка і’лаза. В этих случаях
возможно выполнение за первый сеанс не менее 800-1000 коагулятов, с по-
следуюттіим добавлением того же количества за второй сеанс, проводимый, как
правило, через педелю.
В конце прошлого века офтальмологи во всем мире отказались от распро¬
страненной в 70-80 гг. XX века методики лока.чьной коат^стяции новообра¬
зованных сосудов как самостоятельного вида лечения пролиферативной ДР.
В настоящее время рекомендуется проводить прямую лазеркоагуляцию ново¬
образованных сосудов на сетчатке, имеющих небольшие размеры (до 3 диа.ме-
тров ДЗН), если в этой зоне нет отслойки ЗГМ стекловидного тела. Эта мето¬
дика применяется одновременно с панретиналыюй ЛКС и не рассматривается
как альтернативный метод лечения пролиферативной ДР.
Американские коллега рекомендуют основной объем лазерного воздей¬
ствия проводить па средней периферии сетчатки, оставляя свободной зону за¬
днего полюса глаза. Коагу'ляция области между темпоральными аркадами по¬
казана лишь в слушаях возішкіювения макулярного отека, развившегося после
панретинальноі'і ЛКС, при наличии диабетической макулопатии еще до начала
панретиналыюй ЛКС іши в ситуации, когда необходимо массивное дополни¬
тельное лазерное лечение ири резистентном или быстропрогрсссирующем те¬
чении пролиферативного процесса.
Важную роль в лечении пролиферативной ДР играют последующие осмо¬
тры и ири необходимости дополнительные сеансы лазерного лечения. Как
правило, первый осмотр после панретиналыюй ЛКС проводится через 1 мес.
Далее частота осмотров определяется индивидуально, исходя из расчета 1 по¬
сещение в 1 -3 мес. в зависимости от тяжести пролиферативного процесса.
Одним из самых частых осложнений пролиферативной ДР являются ре-
тцідивирующие кровоизлияния в ст, которое при этом претерпевает грубые
деструктивные и пролиферативные изменения. Наиболее радикальным и эф-
фсктивпы.м методом лечения гемофтсьтьма при ДР является развивающаяся
в последнее время трансцилиарная витреоретинадьная хирургия. Она показана
при массивных, длительно нерассасьтвающихся гсмофтальмах, тракциоиной
отслойке сетчатки. Кровоизлияние на единственно видящем глазу и двусто¬
ронний гемофтальм являются гакже показаниями к срочной витрэктомии.
При тяжелой васкуляризации радужки, свежих кровоизлияниях в СТ и при
общем тяжелом состоянии пациента от операции витрэктомии следует воз¬
держаться. Для решения вопроса о тактике лечения, возможности проведения
и выборе анестезии необходима согласованная работа офтальмолога, эндо-
крнно.10га п анестезиолога. Несмотря на очевидный прогресс в хирургии СТ
остается актущіьньїм вопрос о пос.теонерационньтх осложнениях и способах
их профшіаістігки. В настоящее время самой популярной мерой профіиіактикп
132
Сахарный диабет: ос грые и хроннч»?гкне ослодснения
послеоперационных осложнений является иптраопсрационная (выполненная
в ходе оиерапии) нанрстинадьная и огграничительная (вокруг дефектов сет¬
чатки) ЛКС.
Таким образом, правильно выполненная на ранней стадии пролифератив¬
ного процесса панретипальная ЛКС является высоко эффективнът.м .методом
лечения ДР. Выбор количества коагулятов, диаметра пятна и энергии воздей¬
ствия на сетчатку должен быть индивидуальным для каждого пациента, ио
соответствовать рекомендациям DRS и ETDRS. В далеко зашедших случаях
пролиферативной ДР показано хирургическое лечение (трансцилиарная
витрэктомия).
В литературе обсуждается вопрос о перспективности некоторых препаратов,
в частности иЛПФ и гормональных антагонистов гормона роста, антагонистов
вазоэпдогелиачьного фактора роста, глюкокортикоидов. Ингибиторы ЛИФ
эффективны при другом позднем осложнении СД — ДН и будутцис исследова¬
ния докажут могут ли они снизить или предотвратить структурные измспенигг
при др. Антагонисты гормона роста (например, аиачоги соматостатина), также
рассматриваются в качестве персиектпвпого кащшлата на лечение ДР. Опубли¬
кован ряд работ по иснользованию октреотида (аналог соматостатина) и ин¬
гибиторов протеинкиназы С. Эти препараты снижают продукцию различных
факторов роста, играющих решающую роль в развитии неоваскуляризации.
Особый интерес представляет изучение эффеюгивности и безопасности новой
группы препаратов ~ ингибиторов ангиогепного эффекта (антагонистов вазо-
эндоте.тиального фактора роста). Одним из таких препаратов является рани-
би.зумаб (Л\щсптис) — единственный препарат из группы антагонистов VEGF.
зарегистрированный для применения при диабетическом макулярном отеке
(ДМО). В последние 2 года опубликованы результаты 3 крупных многоцентро¬
вых исследований препарата Луцентис при ДМО.
Исследование RESOLVE (многоцентровое рандомизированное двойное
слепое плацебоконтролирусмое (в сравнении с имитацией инъекции) иссле¬
дование эффективности и безопасности ранибизу.маба в дозе 0,3 и 0,5 мг при
снижении остроты зрения, связанным с ДМО fll фаза]).
В исследовании участвовали пациенты в возрасте старше 18 лет с СД 1
или 2, с толщиной центральной области сетчаткіт (ТЦОС) ^ 300 мкм и остро¬
той зрения при .максимальной коррекции (03) 73 -39 букв по шкале ETDRS.
По результату рандомизации пациенты получали либо интравитреальпые инъ¬
екции ранибизумаба (в дозе 0,3 или 0,5 мг; w = 51 для каждой дозы), либо ими¬
тацию инъекции (п = 49). Схема лечения вісіючала 3 инъекции с интервалом
в один месяц, после которых лечение можно было прекратить/возобновить;
в качестве метода экстренной помоіци (в соответствии с критериями, опреде¬
ленными в протоколе) допусксыось при.менять лазерную коаг уляцию. По про¬
шествии 1-го месяца дозу препарата разрешалось удвоить (в соответствии
с критериями, определенными в протоколе), вводимый объем увеличивали
с 0,05 до 0.1 мл, а зате.м не меняли. В исследовании RESOLVE препарат отме¬
133
1'лава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения opi аиа зрстгия при СД
нялся только в случае, если значения остроты зрения (03) находились в уста¬
новленных рамках (в единицах Снеллсна приблизительно > 20/25), а сетчатка
была ПЛОСКОІІ (ТЦОС < 225 мкм). В случае изменения 03 (потери стабильно¬
сти) лечение возобновляли. При необходимости возобновления лечения ранн-
бизумабо.м проводилось не менее 2 последовательных еже.месячньтх инъекций
препарата. В целом исследуемые группы существенно не различа-тись нн по
демографическим показателям, пи по исходным характеристикам заболевания;
также они практически не различались по числу пациентов в группе.
В исследование участвовали 151 пациент. Лечение продолжилось 12 .мес.
Через 12 мес. 03 в группе с ранибизумабом улучшилось относительно исходно¬
го значения на 10,3 б\жв, а в группе с имитацией инъекции уменьшилось на 1,4
букв (р < 0,0001). Среднее снижение ТЦОС в группе с ранибизумабом состави¬
ло 194,2 мгш, а в группе с имитацией инъекции - - 48,4 мкм (р < 0,0001). Доля
ігациентов, у которых 03 увеличилась ие менее чем на 10 букв относительно
исходного значения, в группе с ранибизумабом, составила 60,8%, а в группе
с имитащгей инъекции — 18,4% (р < 0,0001).
Безопасность. В исследовании в числе наиболее частых офтальмологиче¬
ских нежелательных явлений со стороны исследуемого г.'іаза, отмечавшихся
на фоне лечения ранибизумабом, были субконъюнктивальные кровоизлияния
{22.0% в группе ранибизумаба и 14,3% в группе имитации инъекции), боль
в глазу (17,6 и 20,4% соответственно) и повышение ВГД (21 и 2% соответствен¬
но). Субконъюнктива.аьные кровоизлияния и боль в глазу - это явления, ко¬
торых следует ожидать в сттучае внутриг лазного введения препарата; обычно
эти явления п}готска-ти в легкой форме и про.ходили сами по себе. Повышен¬
ное ВГД также относится к олчидаемым явлениям, в большинстве случаев было
преходящим и не требовато д.тительного при.\гспения препаратов, снижающих
ВГД. Случаев вновь диагностируемой глаукомы в исследовании от.мечеио не
было. В числе других часто отмечавшихся явлений бььги помутнение СТ и уси¬
ленное слезоотделение.
Таким образом, в исследовании было показано, что по эффективности, оце¬
ниваемой но функциональному и анатомическому показателям (03 и ТЦОС
соответственно), ранибизумаб статистически значи.мо превосходит имитацию
инъекции (в том числе с отсроченной лазерной коагуляцией в качестве неот¬
ложного вмешательства). Ранибизумаб также хорошо переносггтся пациентами
с ДМО.
Исследование RESTORE (многоцентровое рандомизированное двойное
слепое активно-контролируемое (в сравнении с лазерной коагулятщей) иссле¬
дование эффективности и безопасности ранибизумаба в качестве адъювантной
терапии или лгопотерапии у пациентов го снижением остроты зрения; связан¬
ным с ДМО [III фаза]).
Б исследование были включены 345 пациентов в возрасте > 18 лет, с С'Д
1 или 2 типа и нарушениями зрения, вызванными ДМО. Пациенты были
рандо.мизированы в одну из следующих групп: «рапибизу.маб + имитация
134
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
лазерной коагуляции» {п ^ 116), «ранибизумаб + лазерная коагуляция» (т7 = 118),
«имитация инъекций + лазерная коагуляция» {п= 111). Инъекции ранибизу-
.маба/нмитацпи инъекций применяли в течение 3 мес., а затем но мере необхо¬
димости.
Согласно результатам исследования, ранибизумаб, применяемый в отдель¬
ности или в комбинацни с лазерной коаг\'ляцией, превосходил лазернхчо коа¬
гуляцию саму по себе по среднему изменению 03 относительно исходного зна¬
чения (за период с 1-го ио 12-й мес.) (+6,1 и +5,9 букв против +0,8; р < 0,0001
для обоих сравнений). Через 12 мес. доля пациентов, у которых показатель 03
увеличился не .менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых 03 состави¬
ло > 73 букв в группах «ранибизумаб» и «ранибизумаб + лазерная коагуляция»
были достоверно выше, чем в группе «лазерная коаг>'лятцгя в отдельности»,
а средняя толщина центральной зоны сетчатки — достоверно ниже.
В 2010 г. опублигшваны результаты масштабного сравнительного исследо¬
вания DRcR.net (рандомизированное слеггое исследование jto изучению ра-
нибизл'маба в сочетании с немедленной или отсроченной лазерной коагуля¬
цией или триамцинолона в сочетании с немедленной лазерной коагуляцией
ири ДМО [П1 фаза]). В настоящее время представлены данные па 24-й месяц
исследования (гьганируемая продолжпте.'гьность исследования 3 года).
В исследовании пациенты с ДМО и исходной остротой зрения 78-24 буквы
по таблицам ETDRS были рандомизированы в 4 группы; группа 1 (293 чел.):
имитация инъекции интравитреалыю + ис.медленная лазеркоаіуляшія (ДК);
группа 2 (187 чел.): ранибизумаб 0,5 мг интравитрсально + немедленная Л К;
груггна 3 (188 чел.): ранибизумаб 0,5 мг интравггтреально + отсроченная ЛК;
группа 4 (186 ЧС.7І.); триамцннолон 4 мг ттнтравитрсально ь немедленная ЛК.
В целом группы в исследовании существенно не ра.зличались ни по де¬
мографическим показателям, ни ио исходным характеристикам заболевания;
а также ио числу пациептов в группе. В исследование было включено 691 па¬
циент (854 глаза). К 24-му мес. участие в исследовании продолжили 87% па¬
циентов. Главным критерием эффективности являлось среднее изменение
03 относительно исходного значения к 12-\ту и 24-.му .месяцу. Исследова.'шсь
офтальмологическая и системная безопасность, в том числе системные тромбо-
эмболичсские осложнения, проводилось сравнение режима терапии «раниби-
зулгаб + немедленная/отсроченная ЛК» с режимом леченггя «триамцинолоп +
немедленная ЛК». Пациенты в течение 2 лет гю.тзшили в среднем 13 инъекций
в фуппс «ранибизумаб + отсроченная ЛК»: 10 инъекций в первый год и 3 инъ¬
екции во второй год. Через 1 год средние изменения 03 в группах «раниби¬
зумаб + немедленная Л К» и «ранибизумаб + отсроченная Л К» составили +9
и +9 букв по таблицам ETDRS и статистически значимо превышали соответ¬
ствующий показатель в группе «и.митация инъекции + немед.тенная ЛК» (+ 3
б}псвы). В группе «триа.мцинолои + немедленная Л К» среднее из.менение 03
составило +4 буквы, что было статистически не значимо по сравнению с груп¬
пой «имитация инъекции + немедленная ЛК».
135
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения оргатта зрения при СД
В трех глазах (0,8%) из групп с ранибизумабом был отмечен эидофтальмит,
связанный с инъекцией. В то же время в группе «триамцинолон + не.\гедлеиная
ЛК» чаще имели место повышенное ВГД и помутнение хрусталика, требующее
операционного вмешательства. Системных нежелательных явлений, связан¬
ных с исследуемым препарато.м, выявлено не было.
В исследовании было установлено, что иш равитрештъные инъекции рани¬
бизумаба в комбгтнации с немедленпогг или отсроченной ЛК в качестве метода
лечения ДМО, превосходят но .эффективноспт немедленную л К II гшмбина-
иию ЛК с триамциналоном.
Таким образом, ранибизумаб является первым и единственным зарегистри¬
рованным в России лекарственным препарато.м, позволяющим в корне изме¬
нить результаты лечения пациентов с ДМО, приводя к повышению остроты
зрения, снижению толщины центральной зоны сетчатки и соответственно
к значи.мо.му улучшению качества жнзнн. Эффект терапии ранибизумабом
(Луцснтисом) сохраняется в течение длительного времени.
8.2. ДИАБЕТИЧЕСКИЕ КАТАРАКТА И ГЛАУКОМА
Диабетическая ретинопатия является самым хрозным, но далеко не единствен¬
ным проявлением диабетической офгальмопатии. Диабетическая катаракта,
вторичная рубеозная глаукома, заболевания век (хронический блефарит, ха-
лязион, яч.мени и др.), нарушения функции глазодвигательных мышц и тран-
зиторнос нарушение остроты зрения (при значительных колебаниях уровня
гликемии) — все эти проблемы встречаются у пациентов с СД как отдельно,
так и в сочетании с ДР.
Современную хирургию катаракты уже невозможно представить без
удаления ядра хрусталика с помощью ультразвука (УЗ) через небольшой
само герметизирующийся разрез (не требующий наложения птвов). Однако
только недавно стали использоваться возможности гидромониторной фако-
эмульсификации у пациентов с СД. Дробление ядра хрусталика происходит
направленным потоком сбалансированного раствора, что не вызывает отека
роговины в ])аннсм ггослсоперационном периоде. Используемые для имплан¬
тации мягкие акріиговьтс интраокулярные линзы позволяют пациентам обхо¬
диться без дополнительной очковой коррекции как для работы на близком
расстоянии, так и при зрении вдаль. Проведенные в отделении ФГУ ЭПЦ
исследования показали, что исггользованис торсионного УЗ на современных
факоэмульсификаторах даст почти 4-г<ратное уменьшение времени воздей¬
ствия на ткани глаза по сравнению с обычным УЗ. Роговица пациентов с СД
очень чувствительна лаже к минима;гьному УЗ-влиянию н реашрует отеком
различной степени выраженности и локализации. Интенсивность послеопе¬
рационного отека была достоверно меньше в групгге, где иснользовштся ком¬
бинированный метод (гидро.моніпорная и ультразвуковая системы) удаления
помутневшего ядра хрусталика. Поэтому этот способ можно исію.7тьзовать
136
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
при удалении катаракты у пациентов с СД и рекомендовать для этой группы
пациентов.
При-диабетической катаракте (рис. 8.10) помутнения хрусталика чаще (по
нашим данным до 55% случаев) локализуются ближе к задіїеіі капсуле (так
называемая заднекаисулярная диабетическая катаракта), нередко бывают дву¬
сторонними и связаны с неудовлетворительной компенсацией С Д. Кроме того,
встречается сочетание катаракты с различной степенью несостоятельности
связочно-капсулярного аппарата хруста.тика (подвывих различной степени),
который требует дополнительной шовной фиксации имплантируемой интра¬
окулярной линзы. Имплантация в этих случаях переднекамерных интраокуляр¬
ных линз и ирис-клипс линз с креплением к радужной оболочке нежелательна
из-за возможного развития передней пролиферации сосудов и возникновения
рубеоза радужной оболочки, который ведет к повышению ВГД и развитию вто¬
ричной неоваскулярной глаукомы.
Рис. 8.10. Зрелая диабетическая катаракта
Вторичная рубеозная (неоваскулярная) глаукома (рис. 8.11) встречается,
110 нашим данным, у 0,3% всех пациентов, обратившихся за консультацией но
поводу глазных проявлений СД. Рост новообразованных сосудов по радужной
оболочке (рубеоз радужки) ведет к бурному просачиванию плазмы крови из
новообразованных сосудов, которая приводит к блокированию угла передней
камеры, нарушению путей оттока внутриглазной жидкости, повышению ВГД
(часто вместе с выраженным болевым синдромом) и развитию вторичной нео¬
васкулярной глаукомы.
Лечение неоваскулярной глаукомы представляет большие сложности из-за
неэффективности консервативного (медикаментозного) лечения, множествен-
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД
137
Рис. 8.П. Вторичная рубеозная глаукома
ных осложнений в операционном и послеоперационном периодах. У пациентов
с СД вторичная ]іубеозпая глаукома часто сочетается с катарактой, тракциоп-
ной отслойкой сетчатки и гемофтальмом. Новообразованные сосуды радужки
характеризуются быстрым ростом, массивной транссудацией плазмы и повы¬
шенной ломкостью, которая приводит к возникновению кровоизлияний.
в настоящее время «золотым стандартом» лечения вторичной неоваску¬
лярной (диабетической) глаукомы является дренажная хирургия (клапаны
Ахмеда, Мольтепо и др.) с использованием современных, эффективных и без¬
опасных силиконовых дренажей. Проведенное в стенах нашего центра иссле¬
дование показало, что после дренирующей операции у всех пациентов был
купирован болевой синдром и получено стойкое снижение ВГД, которое до¬
стоверно отличалось от такового при поступлении. Сравнивая с исходным ВГД
(42,5 ± 3,4 мм рт. ст.), после оперативного вмешательства оно снизилось более
чем в 2 раза и составило через неделю после операции 17,8 ± 2,1 мм рт. ст. Срок
наблюдения за некоторыми пациентами превышает 4 года и гипотензивный
эффект сохраняется все это время.
Однако было бы неправильно говорить о том, что эти современные методы
хирургия возможны без осложнений. Так в раннем послеоперационном периоде
мы встретились со следующими осложнениями: гифема (кровь в передней ка¬
мере) наблюдалась в 40% случаев, помутнение хрусталика — 6,7%, уменьшение
глубины передней камеры глаза — 4,4% из-за набухания хрусталика. В позднем
послеоперационном периоде отмечены: «захват» радужки — 4,4% случаев, «об¬
нажение» дренажной трубки — 2,2% и по одному случаю сосудистого бельма
роговицы (2,2%) и эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы (2,2%).
Два последних эпизода можно отнести не к осложнениям данного вида в.меша-
тельства, а к особенностям развития ДР у этих пациентов.
і 38
Сахарный диабет: осгрт>те и хронические осложнения
Послеоперационная острота зрения у этих пациентов напрямую зависит от
функционального состояния се-піатки. В последнее время появились и акт ивно
используются оптическая когерентная томография, современные ультразву¬
ковые аппараты с возможностью ЗВ-виазуализации, приборы определяющие
элеютрофизиологичоское состояние сетчатки и др.
Анализ отдгьтенных результатов офтальмохируртип у пациентов с глазны¬
ми нарушениями при СД показывает, что своевременное и правильное ттсполь-
зованис лазерной коагуляции сетчатки, современной технологии факоэмульси-
фпкяпии осложненной катаракты и дренажной хирургии некомпенсированной
вторичной рубеозиой (диабетической) глаукомы дают высокие функциональ¬
ные результаты, помогают сохранить, а в некоторых случаях даже улучшить
остроту зрения у этих пациентов. Ніиіичис современной высокотехнологичной
диагностической аппаратуры еще больтие расиптряет возможности офтальмо¬
логов, позволяет на более ранних этапах поставить точный диагноз и, следова¬
тельно, своевре.менно провести необходимый комплекс лечебных и профилак¬
тических мероприятий. Все это снижает и достаточно высокую иіівшіидизацию
по зрению у данной группы пациентов.
Накопленный опыт лечения этих пациентов показывает, что эффектив¬
ность хирургического вмешательства у них прямо пропорционально зависит
от степени компспсащш СД и должно осуществляться совместными усилиями
офтальмолога, эндокринолога и анестезиолога.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003. - С. 231- 24.3.
Кузьмин Л1\, Липатов Д.В. и др. Сосудистый .эндотелиальный фактор роста в жидкости
исрслттей камеры глааа у больных с диабетической ретинопатией, катарактой и неова¬
скулярной гла>тсомой // Сахарный диабет. — 2010. - № 3. — С. 32-38.
Липатов Д,В., Чистяков Т.А., Кузьмин Л.Г. и др. Диабетическая глаукома — пробле.мы диаг-
ностикгг, лечения и профилактики / Науч. сб. «Глаукома: теории, тспденции, техноло¬
гии». - М., 2010 - С. 245-251.
Липатов Д.В., Чистяков ТА., Кузьмин А.Г. Оптимизация хирурпічсского лечения катаракты
у иациетттов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2010. — № 2. - С. 45- 48.
Липатов Д.В., Чистяков ТА., Кузьмин Л.Г. Оцсттка эффективности дренажной хируріии
вторичной рубеозной глауко.мы у пациентов с сахарным диабетом / Иачт. сб. «Глауко¬
ма: теории, тендсиціга, технологии». М., 2009. — С. 346 351.
Смирнова О М. Диабетическая ретинопатия. Современные проблемы // Сахарный диа¬
бет. - 2008.
Смирнова О.М. Цели и задачи исследования ADVANCE. Дизайн исследования. Обоснование
применения Диабетона MB // Сахарный диабет. — 2009. - С. 6-10.
Adamis Л.Р., Berman AJ. Immunological mechani.sms in the pathogenesis of diabetic reLino-
palhy // Semin. Immunopathol. — 2008. Vol. 30. P. 65-84.
Al-Kateh H„ Mirea L., Xie X. et al. DCCT/EDIC Research Group. Multiple variants in vas¬
cular endothelial growth factor (VEGFA) are risk factors for time to severe retinopathy
in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC genetics study// Diabetes. — 2007. - Vol. 56. —
P. 2161-2168.
139
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД
Chatiiwedi N.. Ропа М.. Klein R. et al. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevcnt
1) and progression (DTRECT-Prorect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomized, pla-
ccbo-controllcd trials// Lancet. — 2008. - Vol.372. - P. 1394-1402.
Giusti C.,Gargiulo P. Advances in biochemical mechani.sms of diabetic retinopathy // Enr. Rev.
Med. Pharmacol. Sci. - 2007. Vol. 11. - № 3. - P. 155-163.
Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A. ei al FIELD study investigators. Effect of fenofibratc
on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study); a randomised cont¬
rolled trial /7 Lancet. - 2007. — Vol. 370. — P. 1687-1697.
Kern T.S. Contributions of inflammatory processes to the development of the early stages of dia¬
betic retinopathy// Exp. Diabetes Res. - 2007. — 2007. - P. 95-103.
Lyon.s T.J., Jenkins A.J., Zheng D. el al. Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in
the DCCT/EDIC cohort // Inve.st. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol. 45. - P. 910-918.
Mitamura У., liarada C., Harada T. Role of Cytokines and Trophic Factors in the Pathogenesis of
Diabetic Retinopathy// Current Diabetes Reviews. — 2005. — Vol. 1. - P. 73-81.
Moore T.C., MooreJ.F., Kaji Y. et al The role of advanced glycation end products in retina! micro-
vascular leukostasi.s // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. — Vol. 44. — P. 4457-4464.
Pfister F., Feng Y., vom Hagen F. et al Pericyte migration; a novel mechanism of pericyte loss in
experimental diabetic retinopathy // Diabetes. — 2008. Vol. 57. - P. 2495-2502.
.Shichiri М., Kishikaxea Я., Ohkubo У., Wake N. Long-term Results of Kumamoto Study on Op¬
timal Diabetes Control in Type 2 Diabetes Patients // Diabetes Care. - 2000. — Vol. 23. —
Suppl. 2. P. B21-B29.
Sjolie A.K., Klein K., Porta M. et al DIRECT Programme Study Group. Effect of Candesartan
ou progression and regression retinopathy in type 2 dialx;tes (DIRECT- Protect 2): a ran¬
domised placebo-controlled trial // Тдшсеї. — 2008. — Vol. 372. — P. 1385-1393.
Sjolie Л.К., Klein R., Porta M. et al Effect of candesartan on progrcsion and regrcsi6n of retin¬
opathy in type 2 diabetes (DIRECT - Protec 2): a randomised placebo-controlled trial //
lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 1385-1393.
Stratton I.M.. Kohner E.M.. Aldington SJ. et al UKPDS 50: Risk factors for incidence and pro¬
gression of retinopathy in Type 2 diabetes over 6 years from diagnosis // Diabetologia. -
2001.-Vol. 44.-P. 156-163.
Watanabe D.. Suiuma K., Matsui S. et al Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in prolifera¬
tive diabetic rerinopatliy //N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 782 792.
\
Глава ' /
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
ПОЧЕК
М.В. Шестоксва, М.Ш. Шамхалова,
И.И. Клефортова, Н.В. Зайцева,
С.А. Мартынов, Е.Н. Шамаева,
М.В. Квароцхелия
оследние годы ознаменовались драматическим ростом в мире числа
6о;и>ных СД и ХБП Эти 2 большие медицинские проблемы тесно вза¬
имосвязаны, поскольку диабет занял лидир\чощис позиции среди при¬
чин развития почечной патологии. Варианты почечной патологии (собственно
диабетический г.тюмерулосклероз, инфекция мочевых путеіі, хронический гло¬
мерулонефрит, лекарственный нефрит, стеросклеротичсский стеноз почечных
артерий, тубулоинтерстициальный фиброз и др.), имея раз.ш'шыс механизмы
развития, дииа.мику прогрессирования, методы лечения, представляют особую
иробле.му для больных СД. поскольку их частое сочетание носит взаимно отя¬
гощающий характер. В настоящей главе наряду с ДН даны представления об
особенностях недііабетичсских почечных повреждений, наиболее часто встре¬
чающихся ири диабете.
Таблица 9.1
Критерии диагностики ХБП
,ії Критерий
Признак Отологии
■ Поврс:ждение почек, длящееся 3 мес. и бітлее,
: характеризующееся структурными или фуїтк-
\ диопальными нарушениями почек со снижс-
' кием или б<м снижения с КФ
1 Цзменотшя в анализах мочи шти и.ч.мевепия, !
1 нг.тявлсігиьге ирп визуатизирующих нсследо- 1
; ваігиях почек і
; *
і СКФ < 60 мл/\ган/1,73 « течение 3 мес.
і и более с или без друїтіх призпакоь пато:к;пін ;
почек
Может- отсутст воватт>
В связи С ростом числа иатиіентов с почечной недостаточностью, развив¬
шейся в результате различных нозологических фор.м, в 2002 г. Национальным
почечным фондом США было предложено обьедииить заболевания почек с из¬
Глава 9. Сахарігьій диабет и хроническая болезнь почек
14
вестной причиной, а также патологией, сопровождающейся снижением СКФ
менее 60 мл/мші/1,73 м^ в течение 3 мес. и более даже при отсутствии лабора¬
торно-инструментальных признаков поражения ночек независимо от диагноза,
в термин «хроническая болезнь почек» (ХБП) (KDOQI-2002). Уровень СКФ
менее 60 мл/мин/1,73 выбран поротовым, поскольку обозначает потерю 50%
фильтрационной способности нормальной почки (табл. 9.1).
Согласно рекомендациям HamioiiavTbHoro почечного фонда США, выделя¬
ют 5 стадий ХБП (табл. 9.2).
Таблица 9.2
Стадии хронической болезни почек в зависимости от СКФ
(K/DOQI, 2002)
Стадии
Определение
' Нормальный или высокий утктнеиь СКФ
СКФ, мл/мин/1,73
1^90
j Легкое снижение уровня СКФ
60-89
3 j//меренное СКИЖСІГИЄ уровня СКФ
4 I Ві.фаікеннос снижение уровня СКФ
о : Почечная недост-аточность
30 -59
!15-29
I < 15 или ,'іиа.чнз
* При отсутствии признаков повреждения почек (изменения мочи и/или данные визуа-шли-
рующих методов исследования) ста/тии 1-2 ие устанавливаются.
Для ранних стадий ХБ11 (1-3) характерно бессимптомное течение, а уже
явные изменения клинических и лабораторных показателей, как правило, ука¬
зывают на далеко зашедвтий происсс. В повседневной практике при отсутствии
любых других признаков хронического повреждения почек СКФ и уровень
альбуминурии являются единственными показателями, позволяющими ис¬
ключить или подтвердить наличие субклиничсского течения ХБП. Оценка
этих двух показателей зани.маст центральное место в первичной диапюстикс
реиальной патологии, и поэтому эти показатели используются для опреде.лс-
ння прогноза, контроля течения и темпов прогрессирования на фоне прово¬
димой терапии.
Новая классификация ХБП применяется по отношению ко всем пефроло-
гическим нозологиям, в том числе и при патолопти почек у больных СД.
9.1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Эпидемиология диабетической нефропатии. ДН — специфінгсское пораже¬
ние иочок при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диф¬
фузного гломерулосклероза, приводятцсго к развитию терминальной почечной
недостаточности (ТПН), требующей проведения заместительной почечной
терапии (ЗПТ), таких как диализ или трансплантат(ия иочки. С увеличением
продолжительности жизни больных диабетом ДН становится все болсс
142
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
актуальной проблемой в ряду поздних осложиениіі заболевания, вызывающих
раннюю инвалидизацию и смертность. По потребности влечении гемодиали¬
зом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство
в развитых странах. R течение последнего десятилетия в СШх\ и ряде стран
Азии ДН вышла па первое место по потребности в ЗПТ (40-50%), опередив
при этом первично почечные заболевания, такие как гломсру.чонсфрит, пие¬
лонефрит, иоликистоз почек и др. в странах Европы «эпидемия» ДН носит
менее угрожающий характер, но стойко удерживается на уровне 20-25%. Сло¬
жившаяся ситуация определяется общим росто.м числа больных СД и поздней
диагностикой заболевания (прежде всего СД 2). неудовлетворительным кон¬
тролем г.чиксмии и АД. повышением выживаемости за счет улучшения сердеч¬
но-сосудистого прогноза.
В рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой про¬
граммы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социа.тьного характера»
за период 2003- 2007 гг, проведен скрининг диабетическігх осложненіш в ре¬
гионах РФ. Распространенность ДН значительно варьировала, в среднем со¬
ставила 40% (20-50%) и в 2-4 раза превышала регистрируемую по данным
лока;£ьных регистров больных СД. В России, по данным регистра Российского
диш'шзного общества па 2007 г., больные СД обеспечены диа-тизпыми местами
лишь па 9.5% (из них 65% — больные СД 1 и только 35% — больные СД 2),
хотя решіьная потребность такая же, как в развитых странах.
Час юта встречаемости ДН при СД 1 находится в тесной зависимости от
' длительности заболевания, варьируя в различных регионах. По данным иссле¬
дования EURODIAB, в котором изучшіась частота развития ДН в 26 центрах
Европы, МАУ — ранняя стадия ДН — репістрировалась у 18% больных СД 1
при длительности заболевания менее 5 лет, у 6% — менее 3 лет. По данным кли¬
ники Steno (Дания) выявляемость ДН у больных С'Д 1 с длительностью забо¬
левания до 10 лет составляет 5-6%, до 20 лет — 25 30%, до 30 лет — 35-40%.
При длительности заболевания более 30-35 лет вероятность возникновения
ДН не превышает 1% новых с.тучаев в год. Максимальный пик развития ДН
приходится на сроки от 15 до 20 лет течения СД.
Развитие ДП при СД 1 зависит также и от возраста, в котором дебютирова¬
ло заболевание. Частота развития ДН максимальна улиц с развитие.м диабета
в пубертатном возрасте (44-45%), она несколько снижается при дебюте после
20 лет (30 -35%), не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания
после 35 лет. Вероятно, это определяется проблемами компенсации .метаболи¬
ческих нарушений при патологическом воздействии па почки гормональной
перестройки организма в пубертатный период.
Малоиз>шс1шьтм вопросом диабетологии остается поражение почек у боль¬
ных СД 2 и факторы, определяющие темпы прогрессирования .т;аішого ослож¬
нения. Вызывает беспокойство, что распространенность почечной недоста¬
точности значительно возрастает за счет больных СД 2. По данным USRDS
(US Renal Data System — Объединенной систєхМьі данных о донорских почках
143
і'лапа 9. Сахарнтлй диабет и хроническая болезнь иочек
США) в 2008 г. количество пациентов (преимущественно с СД 2) с ТПП
в этой стране достигло 153 на 1 мли лопуляции. Сопоставимые данные полу¬
чены в европейских странах. Здесь четко определено удвоение числа больных,
страдающих СД с ТПН за 9-летний период наблюдения с 12,7 до 23,6 на 1 .мли
популяции.
Установлено, что у пациентов с впервые выявленным СД 2 МАУ обнаружи¬
вается в 15-40% С-тучаев, протеинурия — в 7-10% и ХПН — в 1%, что отражает
трудности диагностики заболевания. При относительно точном определении
времени дебюта СД 2 прослеживается такая же, как и при СД 1, зависимость
частоты развития ДН от длительности заболевания: 7-10% при длительности
диабета 5 лет, 20-35% — при длительности 20-25 лет, и 50-57% — ири более
длительных сроках течения болезни.
Классификация диабетической нефропатии. Формулировка диагноза.
Впервые детальная классификация стадий ДН была разработана датским ис-
с.псдоватслем С.Е. Mogensen в 1983 г., согласно которой выделяют 2 доклиниче¬
ские и 3 клинические стадии развития ДН. Доістинические стадии в развитии
ДН характеризуются функциональными и структурньт.ми изменениями почек
при отсутствии типичных признаков почечной патологии. К этим стадиям от¬
носятся сталия птперфильтрации (повышение СКФ более возрастной нормы)
и стадия начальных структурных изменений ткани почек (утолщение БМ ка-
шиыяров, расширение мезангашпьного матрикса). Эти из.менения можно обна¬
ружить в первые 5 лет от дебюта СД, однако в реа.'іьной клинической практике
столь ранние и, как правило, обратимые нарушения ие являются значн.мыми
для диагностики ДН.
До после.тнего времени в РФ использовалась классификация ДН, утверж¬
денная М3 РФ в 2000 г., включающая с.тедующие формулировки:
• ДН, стадия МАУ;
• ДН, стадия протеинлфии с сохранной азотвыделительной функцией почек;
• ДН, стадия ХПН.
Введение понятия ХБП и принятие классификации стадий ХБП, харак¬
теризующих степень сохранности фильтрационной функции почек по СКФ,
привела к необходимости уточнить формулировку диагноза ДН. Современная
юіассификация стадиіі ДН выглядит слсду'ющи.м образом:
• ДН, стадия МАУ, ХБП 1 (2, 3 или 4);
• ДН, стадия протеинлфии, ХБП 2 (3 или 4);
• при С'КФ < 60 мл/мин/1,73 м^ в отсутствие .микроальбуминурии или
протеинурии — ХБП 3 или 4;
• ДН, ХБП 5 (лечение ЗИТ).
Активный скрининг больных СД 1 и СД 2 в регионах РФ выявил частоту
ХБП только ио уровню СКФ < 60 мл/мші/Т,73 м“ без учета уровня альбуми¬
нурии в 11,6% случаев.
Уровень СКФ в настоящее вре.мя признан лучшим методом оценки функ¬
ции иочек в целом, как у здоровых лиц, так и ири различных заболеваниях.
144
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Нормальный уровень СКФ соотносится с возрастом, полом, поверхностью
тела. В связи с этим принято приводить расчеты СКФ к стандартной поверх¬
ности тела, составляющей 1,73 с использованием специадьиых номограмм.
Для онредслепия уровня СКФ используют расчетные .методы: для взрослых
формулы Cockcroft -Cault и MDRD, для детей — фор.мулы Schwartz и С'оипа-
Ьап.
В норме значения СКФ у женщин на 8% ниже, чем у .мужчин во всех воз¬
растных группах. После 30 лет уровень СКФ снижается со средней скоростью
около 1 мл/мин/1,73 м^ в год.
До настоящего времени отсутствова.та единая морфологическая класси-
фикатіия структурных изменений почечной ткани при СД. В 2010 г. Наушный
комитет Общества почечной патологии (США) впервые разработал морфо¬
логическую классификацию патологии почек при СД. Авторы подразде¬
ляют изменения при дн на 4 класса гломерулярных повреждений с отдельной
оттспкой вовлеченности интерстиции и сосудов (рис. 9-1). I класс включает
утолщение БМ и неболыиие неспсцифичсские изменения ио данным световой
микроскопии. При II классе определяют мезангиальную экспансию (умерен¬
ную — Па или выраженную — Т1б), но без узелкового склероза или гломеру¬
лярного склероза более 50% клубочков, ill класс морфологических изменений
соотвествует картине узелкового склероза (изменения Ки.ммслстила -Вильсо¬
на). TV класс - картина далеко зашедшего диабетического гломерулосклероза
(склероз болсс чем 50% клубочков).
Класс I
Класс НА
Класс ИВ
Класс III
Класс IV
Рис. 9.1. Морфологическая классификация ДН (2010)
145
І’лапа 9. Сахарный диабеї и хроническая болезнь ночек
Патогенез диабетической нефропатии. Развитие ДН является результа¬
том совокупною воздействия метаболических и гемодинамических факторов,
модулируемых генетическими факторами.
Гипергликемии отводится ведущая роль в развитии микро- и макрососуди-
стых осложнений. Она индуцирует нсфермеитное іликированис белков, окис¬
лительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую про-
теинкииазу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокииов, вы¬
зывающих повреждение иочек на уровне іслстіш. Это ведет к развитию почечной
гипертрофии и аккумуляции экстрацсллюлярного матрикса, прсдшествуютцих
таким необратимым изменениям, как іломерулосклероз и тубулоинтерстнци-
а.тьный фиброз. Сегодня не вызывает сомнения необходимость достижения
оптн.мального контроля глике.мии для профилактики развития и нарастания
тяжести ДП. Наиболее крупным исследованием, подтвердившим возлюжиость
предотвращения развития /Ш у больных СШ 1 при идеа.тьной компенсации
углеводного обмена, явилось исследование DCCT (Diabetes Control and Com¬
plication Study). У хорошо ко.мпепсированных больных па интенсивной инсу¬
линотерапии риск развития МЛУ был иа 34%, а протеинурии на 43% ниже, че.м
в группе больнідх на традиционной инсулинотсрании. По данным аналогично¬
го исследования среди больных СД 2 — 1JKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study) — интенсивная тактика контроля гликемии у больных СД 2,
позволившая снизить і ликированный гемоілобин до 7,0%, достоверно умень¬
шает частоту альбу.минурии на 33%. Исследование ADVANCE (The Action in
Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Contro¬
lled Evaluation), проводивяїсеся для оценки стратегии интенсивного гликеми¬
ческого контроля, иоказш'го, что снижение НЬЛ,^ до в,5% у пациентов с СД 2
приводило к уменьшению совокупной частоты возникновения основных ма¬
кро- и микрососудистых событий. Главным фактором, внесшим существенный
вкла,т в снижение относительного риска достижения этой первичной конечной
точки иа 10/6 в группе интенсивного контроля гликемии по сравнению с груп¬
пой стандартного котроля, явля.чось снижение на 21% относительного риска
возникновения или прогрессирования нефропатии.
Гиперлипидемия — другой .метаболический фактор прогрессирования ДН.
Установлено существование полной аналогии между процессом формирования
гло.мерулосклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов. Этому спо¬
собствует структурное сходство мезангиа.чьпых клеток істубочков с гладкомы¬
шечными клетками артерий. Мсзангиа.'1ьные клетки, как и гладкомышечные
клетки, имеют на своей поверхности рецепторы к ЛИНП и к окисленной (бо¬
лее токсичной) форме ЛИНП. Окисленные ЛПНП, ростовые факторы и ци¬
токины увеличивают синтез компонентов мезапі пального матрикса, ускоряя
сіслсрозирование клубочков. Кроме того, липиды, профильтровавшиеся в пер¬
вичную мочу, могут повреждать и клетки почечных канштытсв. С другой сто¬
роны, почечная патолопія приводит к развитию гиперлипидемии. В последние
годы роль гиперлипидемии в развиттпг и прогрессировании ДН четко установ-
46
Сахарный днабст: острые и хронические осложнения
лена. Многочисленные исследования показали наличие взаимосвязи между
гиперлипидсмией и появлением МАУ ири СД 1 и 2 типа, между птперхолесте-
ринемией и прогрессированием ДН.
Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важнейшего нсгемо-
динампческого предиктора прогрессирования ДН. Ири нарушении структуры
почечного фильтра крупномолекулярные белки приходят в соприкосновение
с мсзангием и с клетками почечных канальцев. Это приводит к токсическому
повреждению мезапгиальньтх клеток, ускоренно.му склерозированию клубоч¬
ков, развитию воспштительного процесса в пнтерстишиитыгой ткани. Результа¬
ты последних исследований позволяют рассматривать нарушение тубулярной
реабсорбции как основной компонент прогрессирования альбуминурии.
Исследование RENAAL (Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angio¬
tensin II Antagonist Losartan study), включавшее пациентов с СД 2 и ДН на ста¬
дии начальной почечной недостаточности, показало п]Х)теинурию в качестве
наиболее значимого фактора риска кардиоваскулярных событий и прогресси¬
рования ДН независимо от уровня АД. Другими факторами прогрессировапня
ДН сре,ди анализируемых 23 пациентов оказались уровень креатинина сыво¬
ротки, гипоа..1ьбуминсмия, анемия.
АГ играет к,'1ючевую роль в развитии и прогрессировании ДП, так же как
и в развитии макроваскулярнорт патологии. Ио мере прогрессирования ДН роль
меіаболических факторов сішжается, и возрастает роль гемодинамических (АГ,
внутриклубочковая гипертензия). Прелупредитъ развитие и прогрессирование
сосудистых осложнений (в том числе и ДН) возможно только при поддсржатш
' AJI на уровне ПС более 130/80 мм рт. ст. Более жесткий контроль АД у лиц с по¬
чечной иатологасй лгожет привести к шпоиерфузии других оргапов-мишеней.
Анемия — даже сравнительно «мягкая» анемия (НЬ< 13,0 г/л) повышает
риск прогрессирования ДН у больных СД. Анемия ведет к почечной гипоксии,
усиливающей интерстициальный фиброз, тесно коррелирующей со снижени¬
ем почечной функции, с др>той CTopoimi, развитие выраженной ДН приводит
к развитию анемии.
Курение в качестве независимого фактора риска развития и прогрессирования
ДН определяется во многих КЛННИЧЄС1ШХ исследованиях как при C/d 1, так и при
C/d 2. Курение повышает риск развития МАУ, ускоряет темпы прогрессирования
ДН до стадии протеинурии и ХПН. Хроническое воздействие никотина приво¬
дит кдисфушщии эндотелия, а также к гиперплазии клеток интн.мы сосудов.
Механизмы развития ДН представлены иа рис. 9.2. «Прорывным» момен¬
том в пони.мапин патогенеза ДН явилось открытие В.М. Brenner феномена ги-
перфильтрании и внутритсгубочковой гипертензии. Этот механизм активизи¬
руется хронической шпсргликемней, вызывая вначале функциональные, а за¬
тем структурные изменения в почках, протекающие безмолвно и приводящие
к появлению МАУ. Длительное воздействие мощного гидравлическоіо пресса
{shear stress) инициирует механическое раздражение прилежащих структур
клубочка, что способствует птперпродукции коллагена и накоплению его в об¬
Глава 9, Сахарный диабет и хроническая болезнт, почек
147
ласти мсзангиума, начальным склеротическим процессам. Другим важным от¬
крытием было определение сверхвысокой активности локальной РАС ири СД.
Установлено, что локальная почечная концентрация ключевого компонента
системы — АТ 11 в 1000 раз превышает его содержание в плазме. Механизмы
патогенного действия АТ И при СД обусловлены не только его .мошпым ва-
зоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидаитной и про-
тромбогенпой активностью. В почках ;\Т II вызывает внутриклубочковую ги¬
пертензию, способствует (опосредованно) склерозированию и фиброзирова-
нию почечной ткани через выброс цитокииов и факторов роста.
етаболические
Гипергликемия
Конечные продукты
гликозилирования
Полиоловый обмен
Протеинкиназа С
НЬА, >7%
п
‘ Аклйвацйя РАС '
(АТП)
Д
Гломерулосклероз
ж
Нарушение
структуры
БМ капилляров
Гемодинамические
Внутриклубочковая
гипертензия
Системная
гипертензия
АД > 130/80 мм рт.ст.
Рис. 9.2. Механизмы развития ДН
Метаболические и гемодинамические факторы, совместно воздействуя на
БхМ капшіляров, приводят к нарушению ее структуры и функции (см. главу 3).
На ранних стадиях ДІТ .это проявляется нарушенным синтезом гликозамино-
гликанов, входящих вструкту'ру БМ капилляров и придающих ей отрицатель¬
ный заряд. В результате теряется отрицательная заряженность БМ капилляров
и через ее поры Б большом количестве начинают проникать огрицателыю за¬
ряженные мо/текулы альбттпіа, которые в норме отталкивались от однои.мен-
но заряженной БМ капилляров. Так появляется микроадьбуминурия. Но мере
прогресстфования ДН норы в БМ кішилляров увеличиваются и начинают про¬
пускать крупно.молекулярные белки.
Длительное время велись дебаты о специфичности проявления ДЫ при
С'Д 1 и 2. в настоящее время достаточно убсдиіельїіьі свидетельс іва, что базо¬
вые патофизиологические .механизмы, ведущие к развитию и прогрессирова¬
нию ДН, одинаковы при обоих типах диабета. Однако ири СД 2 имеют место
дополнительные ранее существовавшие факторы повреадения почек, такие как
148
Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения
ожирение, гипсрурикемия, дислипидемия и др.. ответственные за комплекс¬
ную почечную патологию. Патофизиологические изменения до развития СД 2
классифицируемые как метаболический синдром, у лее моп'т создать условия
для возникновения почечных повреждений независимо от гиперглике.мии.
Диагностика и скрининг ДН. Наиболее рапни.м методом диагностики ДН
признано определение МАУ, т.е. высокосслективной экскреции белка с мочой
в количестве от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мкг/мин в ночной порции
мочи. МАУ дртагностируют также и по соотношению альбумин/крсатпнин
в \треиней моче, что исключает погрешности счточного сбора мочи (табл. 9.3).
Таблица 93
Диагностические показатели альбуминурии
А.'1ьбуми1|уркя . ^ Концснгоация і' /
‘ АаьОуминурия * Соотнбшсние альоумин/
в утренней порции ‘ альбумина I' ,
' ^ , за сутки, мг ‘ , креатіфин .мочи, мг/моль
мочи, .мкг/мин ‘ ui /;i >
I I Іормоаль- j
I бумиїїурия j
< 21)
Микроалг.- j
і^буминурия !
I Макроалгь-
Iбуминурия
20-199
^200
за сутки, мг
<30
в моче, .міул
< 20
і < 2,5 (м\'Ж'шн і.і)
І < 3,5 (женщины)
30-299 і 20-199
’ 2,5 25,0 (мужчины)
. 3,5-25,0 (женщины)
^300
^200
>25
В настоящее время идет дискуссия о признании наличия повреждения
ночек уже при выявлении МАУ более 15 .мг/сут. Роль «высоконормального»
уровня а-іїь6\т^іипурии ранее было показано в исследовании, проведенном в Stc-
по Memorial Hospital (Дания) в 1982-1988 гг. В нем было продемонстрировано
наличие высокого риска формирования микроальбуминурической стадии ДН
уже при значении альбуминурии 15-23 мг/сут. Ана.тиз рапдо.мизированных
исследований (JTOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), LIFE (Losartan
Intciwentioii For Endpoint reduction in hypertension), PREV'END (Prevention of
Renal and Vascular END-slage Disease), Copenhagen C’ommunily Cohort, Copen¬
hagen City Heart Study, Framingham Heart Study Offspring, Nord-Trondelag He¬
alth Study) свидетельствует, что }фовень экскреции альбумина с мочой ниже
диагностического порога (loz&-grade microalbuminuria) тесно связана с повы¬
шением риска развш'ия сердечно-сосудистых катастроф и смертности.
Важно рассматривать МАУ как предвестник развития не только ДП, но
и сердечно-сосудистых заболеваний. С этой точки зрения МЛУ — показание
для скрининга возможной сердечно-сосудистых патологии и агрессивной те¬
рапии, направленно!! на редукцию факторов риска (расширение физической
активносгн, отказ от курения, применение антигипертензивных и гиполипи¬
демических средств). Американская диабетическая ассоциация и Европейская
группа по изучению СД рекомендует исследование МЛУ в перечне обязатель¬
ных методов обследования больных СД 1 и СД 2.
149
Глава 9. Сахарный диабет н хротгическая болезнь почек
В определении молекулярных механизмов и ультраструктурных изменении,
ведущих к МАУ, в последние годы достш'нуты заметные успехи, дополняющие
предьідуиніе концеппии барьерной функции клубочков. Определена важная
роль изменений (количественных и функциональных) подоцитов и .экспрес¬
сии нефрипа в формировании стрлтстуры щелевой диафрагмы — основного
компонента почечного фильтра. Экспериментальные свидетельства роли АТ II
в снижении экспрессии нсфрина объясняют АД'Независимый эффект блокады
РАС' у больных СД 2 с МАУ. Результаты последних исследований позволяют
рассматривать МАУ как следствие повреждения всего нефрона, а нарушение
тубулярной реабсорбции как основной компонент нарастания адьбуминурни.
Согласно современным представлениям МАУ — это проявление генерализо¬
ванной дисфункции эндотелия сосудов, что может объяснять не только по¬
чечную патологию, но и известную корреляцию между' МАУ и кардиоваску¬
лярными событиями.
При СД 1 МАУ развивается обычно не ранее чем через 3-Л лет от нача¬
ла заболевания, при СД 2 — может быть выявлена при первом обращении
больного к врачу. Ири длительном наб.дюдении за группой больных с МАУ
было показано, что повышенная экскреция альбумина с мочой ассоциирует¬
ся с 20-кратным возрастанием риска прогрессирования поражения почек до
стадии протеинурии.
Б 4-м выпуске «Алгоритмов специализированной медицинской помощи
больным СД» под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой от 2009 г. предложена
стратегая скрининга ДН при ХБИ, основанная на оярсделегши МАУ или про-
тсинурии и СКФ (рис. 9.3).
Таки.м образом, одновременная оценка основных показателей — СКФ и аль¬
буминурии — нсобходи.ма для первичной диагностики ренштьной дисфункции,
а также для контроля терапии, скорости прогрессирования патологического
процесса и определения прої ноза.
Группы риска развития ДН. которым необходимо проводить ежегодное мо-
ниторирование МАУ и СКФ, представлены в табл. 9.4.
Таблица 9А
Группы риска развития ДН, нуждающиеся в проведении ежегодного
скрининга МАУ и СКФ
Категории больных Начало скрицировэния
‘ Бо.іьііьіе ид 1, заболекшие в раннем детском воз- ■ Через 5 .іет от дебюта диабсіа, далее — j
I pac j e и постпубсртатном возрасте I ежегодно !
' Больнт.те СД 1, заболевшие в пубертатном возрасте Сразу гтри постановке диапюза, далее — ,
і ; ежегодно '■ I
! Боліітіьге СД 2 I Сразу при постаттовке .чиагнша, да.'іее —
' еже ( ОДНО
; Веремепные па фоле СД или | і раз н триместр
больные гестаїріоннілм СД *
150
Сахарный диабет: острые и хронические осложиетіия
Необходимо помнить, что преходящее повышение экскреции альбумина
возможно при следующих заболеваниях и состояниях: декомпенсации угле¬
водного обмена: высокобелковой диете; после тяжелых физических наїрузок;
на фоне лихорадки; прн мочевой инфекции; при сердечной недостаточности;
при беременноспт.
Протеинурия обычно выявляется через 15-20 лет от начада СД. При от¬
сутствии лечения после определения протеинурии у больных начинается не¬
уклонное снижение СКФ со скоростью от од до 2,4 лы/мин/мес. (в среднем
1 мл/мин/мсс.), что приводит к развитию тпн в среднем через 5-7 лет от по¬
явления протеинурии.
Возможность обратного развития функциональных и структурных изме¬
нений почек на протеииурической стадии ДП долгое время отрицалась всеми
исследователями, поскольку хорошо известно, что к началу протсииуфии уже
50% клубочков иочек склерозировано и не функционирует, в то же время от¬
носительно длительное наблюдение Р. Fiorctto (2008) за пациентами с ДН с
изолированной траисплаитатцїсй поджелудочной железы, показало, чго через
10 лет стойкой нормогликемии наблюдается обратное развитие структурных
изменений ткани почек. Хотя исследование было проведено на очень малом
количестве пациентов (8 человек), имевших ДН на стадии начальной протеин-
151
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
урии, оно вселяет надсл<ду, что при длительном ноддерлсании нормогликемии
возможно обратное развитие даже склеротических изменений почечной ткани.
Терминальная стадия поражения почек характеризуется трудно контро¬
лируемым подъемо.м уровня АД, иногда приобретающим неуправляемый ха¬
рактер. Часто на этой стадии присоединяется выраженная задержка жидко¬
сти с разви тием отечного синдрома, даже при отсутствии гипоальбу-минемпи.
К клиническим признакам почечной недостаточности мог\^ присоединиться
симптомы сердечной недостаточности. Состояние может осложниться разви¬
тием отека легких. При снижении СКФ менее 10 мл/мин/1,73 развивают¬
ся уремическая интоксикация организ.ма азотистыми шлаками (зуд, тошнота,
рвота) и явления метаболического ацидоза, вызывающие дыхание Кусс.мауля.
Нередко определяется шум трения перикарда, называемый «похоронным зво¬
ном урсмика». Такое состояние требует немедленного перевода больного на
экстракорпоральные методы лечения (гемодиалітз, перитонежтьиый дііализ)
или проведение хирургическою лечения — трансплантации почки.
Профилактика и лечение ДН Немедикаментозные методы лечения яв¬
ляются немаловажным компонентом нефропротсктивной терапии. Принципы
диетотерапии-, ограничение соли, белка, жїшотньіх жиров, продуктов, содер¬
жащих избыточное количество ка,'1ия, фосфора, пуринов. Несмотря на огра-
нїгченньїй нефронротективный потенциал низкобелковой диеты (0,7-0,8іукг
массы тсла/сут), она имеет значение в усилении аптипротеинлфического эф¬
фекта и АПФ и АРА, снижении гсмодинамической нагрузки на ночки. Ограни¬
чение потребления соли и натрийсодержащих продуктов: согласно последним
ЕвронейскиїМ рекомендациям, основанным на исследовании DASII (the Diet¬
ary Approaches to Stop Hypertension), при нормальных значеннях следует
ограничивать употрсб;іеііие соли до 5-6 г/сут, при повышении АД (даже уме¬
ренном) - до 3 г/сут.
Больны.хг с почечной недостаточностью и уровнем катия более 5 ммоль/л
рекомендуется исключить из питания продукты с высоким содержанием ка¬
лия. Усугублять гиперкатемию могут инфекция, лихорадка, травма, операция,
гемолиз, прием калийсберегающих диуретиков, ацидоз.
Рекомендация но прекращению потребления никотина не должна носить
формальный характер. Необходимо достичь понимания важности ее регуляр¬
ного выполнения больнымрт СД Д.ЇЇЯ ирофи.лактики развития и прогрессирова¬
ния почечной нато.логии.
Интенсивный контроль гликемии является основой предупреждения раз¬
вития и торможения прогресспровання ДН.
Снижение фильтрационной функции почек накладывает определенные
ограничения на выбор наиболее безопасной сахароснижающей терапии у боль¬
ных СД. Препараты, основным путем элиминации которых является ЖКТ.
а НС ночки, имеют существенные иреи.мущсства в назначении больным С'Д, по¬
скольку при этом отсутствует опасность кумуляции препарата и его токсиче¬
ского ДЄІІСТВИЯ.
152
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Инсулин
Репаглинид
Глитазоны
Гликлазид
Глимепирид
\ >
Лираглутид
Акарбоза
Эксенатид
Ситаглиптин
Метформин
СКФ
Снижение дозы
Снижение дозы Снижение дозы.
Снижение дозы Снижение ДОЗЬ!^
Снижение дозы
>60
30-60
<30
Диализ
Рис. 9.4. Сахароснижающая терапия у больных с ХБП (Schernthaner G., et al., 2010)
V 7
На рис. 9.4 обо.значено, какие препараты назіїачают при ХБП и при каком
уровне СКФ требуется их коррекция.
Метформин на 90% выводится почками в неизменном виде. Период по-
лувыведеиия метформина составляет от 1,5 до 8,7 ч. До 90% дозы метформина
выводится через 12-24 ч после приема. Выведение этого препарата резко сни¬
жается при развитии патологии иочек, что повышает опасность развития лак¬
тат-ацидоза. В связи с этим применение метформина противопоказано лицам
со снижением СКФ менее 60 мл/мин.
Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги). Наи¬
большим профилем безопасности в условиях сниженной фильтрационной
функции почек обладают гликлазид, гликвидои, глимепирид и репаглинид:
гликвидоп и репаглинид — в связи с низкой почечной экскрецией, глимепи¬
рид — в связи с двойным путем выведения в виде неактивных метаболитов,
а гликлазид — в связи со специфическими почечными эффектами. Гликлазид
и гликлазид MB (Диабетон MB) метаболизируется печенью и почками, при
этом до 70% препарата выводится с мочой, но в виде неактивных метаболитов.
При этом метаболиты этого препарата оказывают ангиопротективное действие
за счет снижения тромбообразования и блокады перекиспого окисления. По¬
этому кумуляция этих метаболитов у больных с поражением почек не только
безопасна, но и, по данным различных исследователей, может привести к анти-
агрегационному эффекту и стабилизации функции почек.
153
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
Недавно завершившееся крупнейшее в диабетологии исследование
ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease — Preterax and Diamicron
MR Controlled Evaluation) однозначно подтвердило высокую эффективность
и безопасность применения гликлазида MB даже у самой тяжелой категории
больных СД 2 (пожилых, с множественными сердечно-сосудистыми ослож¬
нениями или высоким риском их развития). Данное исследование включало
болсс и тыс. больных СД 2 старше 60 лет, из которых 10% больных уже име¬
ли микрососудистые, а 32% больных — макрососудистые осложнения. Из них
70% больных полхшали гликлазид MB в максимальной до.зс 120 мг/сут. ^Іероз
4 года наблюдения у лиц на терапии гликлазидом MB наблюдалось снижение
риска развития;
• микроальбуминурии на 9% (р = 0,018);
• макроальбумннурии (протеинурии) иа 30% (р < 0,001);
• новых случаев нефропатии и ее прогрессирования па 21% (р = О,ООО).
Новые данные, представленные на конгрессе Европейской ассоциации
эндокринологов в 2010 г., показывают, что интенсивный контроль гликемии
позволяет замедлить прогрессирование почечной дисфункции от нормо-
к микро-, от микро- к макро- и даже сразу от нормо- к макроальбуминурии.,
В группе интенсивного контроля глике.мии регрессия нефропатии отмечалась
у Ь2% пациентов, и у большинства из них, примерно у 57% пациентов, уровень
альбу.минурии вернулся к нор.мс.
На основании этих данных для Диабстопа MB зарегистрировано новое по¬
казание к при.менению; профилактика осложнений СД, сішжение риска .ми¬
крососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (ітнфаркт мио¬
карда, инсульг) осложнений у пациентов СД 2 путем интенсивного контроля
гликемии.
Инсулин не имеет ограничений у больных с поражением почек. Необхо¬
димо помнить о том, что при прогрессирующем снижении СКФ потребность
в инсулине может снижаться вследствие того, что замедляется почечный мета-
болиз.м этого гормона. Поэтому для предупреждения гипогликемии необходи¬
мо снижать дозу инсулина у с ХБП 4-5 стадий.
Блокада РАС является наиважнейшей в терапии почечной патологии
у больных СД, обеспечивая основной рсно- и кардиопротсктивный эффект.
иАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику
Д.ЧЯ блокирования активности РАС с целью профилактики развития и прогрес¬
сирования ДП и недиабетических хронических заболеваний иочек. Мстаапсьчиз
12 плацебоконтролируемых исследований у нормотснзивных больных СД 1
с МАУ показал, что терапия иЛПФ иа 62% снижала риск прогрессирования
МАУ в макроальбумипурию и на 300% повышала вероятность регрессии МАУ
в нормоа.1ьбумипзфию.
Более полную и селективную блокаду РАС могут обеспечить АРА. Три
крупнейших исследования по применению этих препаратов у бо.чьных СД 2
на различных стадиях ДН (IRMA 2, TDNT, RENAAL) показали, что АРЛ спо-
154
Сахарный диабет: острг.іе и хронические осложтгения
собны замедлять нрогрессігрование почечной патологии. Заслуживает особого
внимания тот факт, что рснопротективный .эффект длите.тьной терапии АРА
в отличие от и АПФ у больных СД не зависит от полиморфизма гена АПФ (DD
или II). Сравнение антигапертензивной и нсфропротективной активности АРА
(телмпсартана) и иЛПФ (эналанрила) у больных СД 2 в течение 5 лет наблю¬
дения в исследовании DETx\IL показало идентичность органопротективнътх
эффектов исследуемых препаратов при лучшей переносимости .ЛРА.
Почечная недостаточность не сл\'жит противопоказанием щія проведения
терапии иАПФ и АРА. Следует помнить, что их нефропротективньте свойства
находятся в прямой зависимости от длительности лечения, что снижает их
эффективность при назначении иа поздних стадиях почечной недостаточно¬
сти и повышает риск побочных эффектов (нарастание гииеркреатинипемии
и уровня калия).
Целевой уровень АД - не более 130/80 мм рт. сг, — у большинства больных
СД 2 ие удается достичь без антигипертензивных препаратов других групп.
Как правило, это многокомпонентная терапия, основанная на иАПФ или .ЛРА
с добавлением диуретиков, ББ, БКК. Комбинация и АПФ + АРА неоднознач¬
на, так как нередко сопровождается развитием гиперкалисмии и нарушением
функции почек (ONTARGET).
Коррекция дислипидемии способствует улучшению функции почек. Те¬
рапия статипами, наряду с профилактикой сердечно-сосудистой патологии,
оказывает умеренный антипротеипурический эффект, подавляет выработку
профиброгеппых факторов. Нефронротективный эффект статинов наиболее
выражен в популяции больных с выраженной протеинурией.
Коррекция проницаемости почечного фильтра. Как было указано выше,
БМ капилляров в норме обладает зарядо- и размероселективностыо. Зарядо-
селективность БМ капилляров обеспечивается наличием в сс составе отритщ-
тельно заряженных молекул гликозаминогликанов. При СД их синтез нару¬
шен, а количество резко уменьшается, вследствие чего отрицательный заряд
.мембраны исчезает. Основным гликозамиїюглиісаном в БМ капил;іяров явля¬
ется гепаран-сульфат. Д;ія восстановления зарядоселективіюсти БМ капил¬
ляров в настоящее время применяется препарат, содержащий гепаран-суль-
фат — сулодексид («Вессел Дуэ Ф», xMfa Wassermann, Италик). К настоящему
моменту проведено 12 исследований с использованием гликозаминогликанов
для лечения дн, в которые включено около 613 пациентов с 1-м и 2-м типом
СД. 8 из этих исследований были короткими (мснсе 2 мес.), 4 длились более
6 мсс. Гистологических исследований не проводилось ИИ в одном исследова¬
нии. Результаты этих исследований показали благоприятный э([)фскт лечения
сулодексндом на стадии МАУ. Исследование Di.N.A.S. (Diabetic Nephropathy
and Albuminuria Sulodexide) — мультицснтровое .международное рандомизиро¬
ванное исслсдованпе по тестированию .эффективности разлшшых доз сулодек-
сида в комбинации с иАПФ у пациентов с СД и а^чьбуминурисй. Кроме того,
использовались 3 различных дозировки сулодексида (50, 100 и 200 мг/сут)
135
Глава 9. Сахарный диабет и хротгическая болезнь почек
В течение 4 мес. с последующим 4-мссячным наблюдением после отмены пре¬
парата. Исследование подтвердило значительный эффект сулодексида в дозе
200 мг/сут на снижение экскреции альбумина с мочой. После отмены сулодек¬
сида достишутый эффект сохранялся в течение 4 мес. Эффект снижения уров¬
ня альбуминурии при применении сулодексида в дозировке 200 мг/сут бъию
особенно очевиден у пациентов с МАУ, у 60% из них отмечатось у.меньшспие
экскреции адьбумина с .мочой па 50% и более. Этот эффект не зависел от типа
диабета или выраженности базальной альбуминурии и имел место даже при
отсутстнии каких-либо значительных воздействий иа метаболизм, АД или уро¬
вень креатинина плазмы.
Анемия ■ - модифицируемый фактор риска прогрессирования ДН и сер¬
дечно-сосудистых заболеваний. Коррекцию почечной анемии следует про¬
водить средствами, стимулирующими эритропоэз в сочетании с препаратами
железа на додиализном этапе с целью уменьшения сердечно-сосудитой смерт¬
ности, замсд.-іеііия прогрессирования ДН, повышения выживае.мости и каче¬
ства жизни.
Дополнительно к основным нефроиротективным средствам при ведении
больных СД с почечной патолоіисй применяют и антиагреганты, прежде всего
с целью кардионротекции. Нефропротективный эффект (статистически значи-,
мое снижение протеинурии) терапии аспирином и/или дипирндамолом был
подтвержден у больных СД 2 с ДН, причем наиболее выраженный при комби¬
нации двух препаратов. Кро.ме того, определено, что нсселсктивиый иншбн-
тор синтеза иростагландинов - аспирин — значимо снижает мезангиа.тьную
экспансию, тогда как только селективный антагонист £Р, ингибирует гломе¬
рулярную гипертрофию и протеинурию. Это позволило предположить раз¬
личные механизмы развития указанных процессов и предложить селективную
блокаду рецептора ЕР, простагландина Е в качестве дополняющего нефропро-
тективпого средства.
Выраженная пшсрка.диемия, помимо диетических ограничений, требует
применения петлевых диуретиков, ионооб.менньтх смо.ч (полистиролсульфонат
натрия внутрь 13 i' 4 раза в день). Фосфорно-кальциевые нар}.зііения требуют
ограничения продуктов, богатых фосфором (рыба, твердые сыры, гре^ша), прие¬
ма фосфаг-байндеров (севеламср, карбоната кальция), метаболитов вита.ми-
иа D (0,25-2 мкг внутрь 1 раз в день), кальтщймиметиков. Применение алюми¬
ниевых 1’елей, связывающих фосфат, должен быть ограничен ввиду высокого
риска интоксикации. При тяжелом гииерпаратиреозс показано оперативное
уда-’іение гипсрплазированиых нараицповидных желез.
Показания к проведению экстракорпоральных методов лечения ТПІТ при
ДН определяются раньше, чем у больных с иной почечной патологией, по¬
скольку при СД задержка жидкости, нарушение азотистого и электролитного
батанса развивается при бо.тее высоких значеннях СКФ. При снижении СКФ
менее 15 мл/мин, тяжелой гипсршдратации с риском развития отека .легких,
нарастании белково-энергетической недостаточности необходимо оценить
156
СахарныГт диабет; острые и хронические осложнения
показания и противопоказания к иримснспию методов заместительной тера¬
пии; 1’емодиализа, перитонеального диализа и трансплантации почки.
Необходи.мо ориентировать пациентов на перспективу пересадки почки,
рассматривая гемодиализ или перитонеальный диализ как временный этап при
подготовке к трансплантации. Этот метод ЗПТ обеспечивает полное излечение
от почечной недостаточности на период функционирования трансплантата,
стабилизацию ретинопатии, лучшую реабилитацию и выживаемость.
9.2. СОСУДИСТЫЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК
(СТЕНОЗ ПОЧЕЧНЫХ АРТЕРИЙ И ИШЕМИЧЕСКАЯ
НЕФРОПАТИЯ)
Стеноз почечных артерий (СПЛ), развиваютцийся вследствие их атеросклеро¬
тического поражения, в настоящее время признается одной из частых причин
развития почечной недостаточности и неконтролируемой АГ у пожилых боль¬
ных СД 2. Кроме того, СПА сопряжен с прогрессированием сердечно-сосуди¬
стой патологии и повышением смертности у этих больных.
Раснространсппая трактовка термина «СПА» предполагает ухудшение
почечной функции из-за значимой окклюзии ПА, при котором ведущим по-
вреждающи.м механизмом выступает гипонерфузия почечной ткани. Следует
обратить особое внимание иа то, что ухудшение почечной функции не обяза¬
тельно отражает истинную ишемию, так как объем кровотока с избытком обе¬
спечивает необходимую оксигенацию органа. Окклюзия, достигающая 70 -80%
просвета ПА, определяется как «критическая» и ведет к выраженным измене¬
ниям кровотока. При мепее выраженном стенозе также выявлена возможность
изменения внутрипочечноп гемодинамики.
Термином «ишемическая болезнь почек» (ИБП) обозначают двусторонний
атеросклеротический стеноз ПА. Не до конца решен вопрос о том. можно ли
считать ИБП атеростс'іеротігіеский стеноз одной почечной артерии, а также
атеросютеротгпгеское поражение ветвей почечных артерий при относительной
интактности магистральных сосудов. Двустронний стеноз почечных артерий
чрезвычайно опасен развитием ОПН. Неносредствсипы.ми провоцируютцими
причинами развития ОПН у пациентов с ИБП являются следующие:
• лечение иАПФ (57%):
• тромбоз ПА (28%);
• э.мболия кристаллами холестерина (5%);
• аллергический интерстициальный нефрит (5%);
• использование радиоконтрастпых препаратов (5%).
СД увеличивает риск развития СПА. Согласно результатам выполненного
Р.Т. Sawicki анализа более 5000 протоколов вскрытий лиц, умерших в период
между 1980 и 1988 гг., в группе больных с прижизненной диагностикой СПА
73% страдали АГ, а 53% — СД исключительно 2-го типа. В общей группе часто¬
та стеноза составила 4,3%, из них в 93% случаев клинические проявления сте-
15'
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
поза отсутствовали. У больных СД 2 частота СПА была вдвое больше (8.3%),
еще более значимой — у больных СД 2 с ЛГ (10,1%). Билатеральный стеноз
также чаще выявлялся у больных СД 2 но сравнению с лицами без диабета (43
и 30% соответственно).
В исследовании, проведенном в ФГ5^ ЭНЦ совместно с Научным центром
сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, по данным у.ттьтра-
звукового дуплексного сканирования (УЗДС) сосудов почек у больных СД 2
в возрасте старше 50 лет мополатсральный стеноз почечной артерии был обна¬
ружен у 30% больных, двусторонний — у 7/6 (рис. 9,5).
29,90% ^ Без изменений сосудов
^ Билатеральный стеноз
; Монолатеральный
стеноз
63,10%
I Рис. 9.5. Частота стеноза почечных артерий у больных СД 2 при УЗДС (п = 157)
і (Шамхалова М.Ш., Клефортова И.И., Зайцева Н.В., Шестакова М.В., 2007)
•ч
Высокая распространенность СПЛ при СД 2 может рассматриваться как
результат вовлеченности ПА в ускоренный генерализованный атеросклероз,
в основе которого лежат метаболические, реологические и гемодинамические
нарушения, во .многом спровоцированные гипергликемией.
Так. по данным Alcazar и соавт. (2001), стеноз ПА, как нравіию, встречается
у литт с проявлениями генерализованного атеросклероза (табл. 9,5).
Значительную роль в формировании СПА играет длительно существую¬
щая АГ. При развитии СПА она становится резистентной даже к многоком¬
понентной аитигипертензивной терапии. Целенаправленный поиск выявляет
поражение ПА у больных СД 2 с плохо контролируемой ЛГ. Особого внимания
заслуживают пациенты с СД 2, получающие д^ія снижения 3 антигипертеп-
зивных средства и более. У них значительно чаще диагностируется СПА.
СПА — прогрессирующее заболевание. Прогрессирование процесса может
вести НС только к полной окклюзии сосудов, но и к необратимым повреждени¬
ям почек. Риск прогрессирования во многом зависит от выраженности и рас¬
пространенности (одно- или двусторонний) стеноза, сохранности почечной
функции к моменту диагностики. Факторы риска атеросклероза (АГ, избы¬
точная .масса тела, мужской пол, гиперфибриіюіенсмия, пожилой возраст, ку¬
рение, дислинопротеинемия, СД) поддерживают прогрессирование процесса.
Поражение артерии одной почки является существенным фактором риска во¬
влечения сосудов и контралатеральной почки. Сердечно-сосудистые события
158
Сахарттьтй диабет: острые и хронические осложнения
у больных с СПА определяют прогноз более значимо, чем ТПН. По данным
исследователей, изучавших в течение 7,1 лет выживаемость пациентов с СПЛ
(стеноз > 50%), относительный риск общей смертности составил 3,3, тогда как
кардиоваску/іярной — 5,7. СПА рассматривается как фактор высокой смерт¬
ности независимо от того, проводилась реваскуляризапия или пет.
Таблица 9.5
Внепочечные проявления атеросклероза у больных с доказанной ИБП
(п = 156) (Alcazar J..М., Marin R., Gomez-Campeclra F. ct al., 2001)
Атеросклероз артерий другой локализации
Атеріхклероз ар і срий нижи их конечностей
ИБС
.Атеросклероз церебральных артерий
РІБС I- атеросклероз артерий ннжннх конечное! ей
і Осложненные формы атеросклероза !іеребра.чьнт,тх артерий +
I артерий нижних конечностей
Осложненные (|юрмы ИБС г церебра.1ьиый атсросістероз
Ое,'!ОЖненные формы ИБС + церебральный атеросіслероз г
! атеросклероз артерий нижи их конечностей
Встрфаемость, %
82.0_
67.9
45,0
27,.3
21,6
9.6
1,?
11,5
В совместном исследовании ФГУ ЭНЦ и Научною центра сердечно-со¬
судистой хирургии им. А.Н. Бакулева анализ выживания спо.мошыо метода
Каплана—Мейера, показал, что СПх\ у больных СД 2 значи.мо повышает риск
достижения конечной ко.мбиниронанной точки по сравнению с группой без
стеноза (р = 0,0001) (рис. 9.6).
1,00
0,75
S 0,50-
I 0.25
0,00
Нет СПА
Есть СПА
200
400 600
Дни
800
1000
Г”
\
v...
Рис. 9.6. Выживаемость больных СД 2 в зависимости от наличия СПА
Глава 9. Сахарный диабет pi хроническая болезнь почек
59
Атеросклеротический стеноз почечных сосудов поддерживает хроническую
ишемизацию почек, придавая ей необратимый характер. Поэтому у больных
СД 2 СПА является одним из важных факторов снижения почечной функтши,
особенно прн сочетании с ДН.
СПА у больных СД может быть заподозрен при наличии следующих кли¬
нических и аналтвстических факторов:
• возраст старше 50 лет:
• прогрессирующая почечная недостаточность при минимальных измене¬
ниях в .мочевом осадке и протеинурии < 1 г/сут;
• тяжелая АГ (с острым началом, рефрактерная к терапии);
• наличие сосудистой патолоіии (ИБС, болезни крупных сосудов, шумы
в проекции почечных артерий);
• повышение креатинина при лечении иАПФ;
• дли тельный анамнез курения;
• характерной офтальмоскопическая картина (бляитки Холлснхорста на
сетчатке).
В совместном исследование ФГУ ЭНЦ и Налшного центра сердечно-со¬
судистой хирургии им. А.Н. Бакулева у больных СД 2 с применением метода
логистической регрессии наряду с общепризнанными факторами риска раз¬
вития СПА были выявлены и дополнительные лабораторные факторы риска
(табл. 9.6).
Таблица 9.6
Факторы, ассоциированные с СПА у больных СД 2
I Гемоглобин ^ 128 г,/л
І Kyjieiuie
І Фибриноген ^ .800 Mr.vu'i
Атероск/героз брахиоцефал ьпых
j артерий
I Атеропсчероз коронарных артерий
I Изолированная систолическая
1Iипертензия
Диагностика СПА. Для выявления СПА необходимы различные визуали¬
зирующие .методы исследования.
• УЗДС почечных артеритт признано методом скринингового обследова¬
ния пациентов групп риска, в том числе с СД.
• Сс.чективпая ангиоірафия остается «золотым стандартом» для опреде¬
ления окклюзирующего поражения ПА, несмотря на риск развития тя¬
желых осложнений, к которым помимо сердечно-сосудистых, относится
опасность нефротоксического действия применяемых контрастных ве¬
ществ.
160
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
• Магнитно-резонансная ангиография (МРЛ) эффективно и более без¬
опасно позволяет оценить СПА у больных СД. По.мимо высокой чувстви-
тельности и специфичности в диагностике СПА, важным достоинством
МРА является невысокая нефротоксичность иснолызуемых контрастных
веществ (содержащих гадолиний), что особенно важно д.-ія больных СД.
Этот метод может стать новым «золотым стандартом» визуализации
ПЛ.
в КТ не только виз\щлизирует атеросклеротические бляшки в ПА, но
и может быть использована для определения у больных СД уменьшения
толщины коркового вещества почек для диагностики ранних стадий их
поражения.
• Сцнитиграфия с каптонрилом также рассматривается как стандартная
диагностическая процедура у больных СД, позволяющая подтвердить
функциошиьно значимую окклюзию ПА и помочь в выборе лечебной
тактики.
• Позитроино-эмиссионная томография (ПЭТ), с помощью которой изме¬
ряют метаболическую активность, помогает оценить функционирующую
паренхиму почек ( гак же как при ишемии миокарда).
Современные .методы исследования позволяют предложить следх'ющий ал¬
горитм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 (рис. 9.7).
Лечение СПА. Консервативное. Прогрессирование почечной дисфункции,
несмотря на успешно проведенные реваскуляризацнонныс мероприятия, сви¬
детельствует о том, что СПА — многофакторный синдром и необходи.мы посто¬
янные комплексные усилия по воздействию на атсросісіеротический нропссс
(отказ от клфсиия, норма.чизация массы тела при ожирении, а также уровня
глюкозы в крови и АД, іиполипидемическая терапия статинами. назначение
антикоагуляптов).
Досттіжеиия антигилертснзивной терапии последних двух десятилетий
связаны с широким применспие.м и АПФ и АРА. имеющих особое значение
для больных СД с СПА. При монолатеральном стенозе прием этих препаратов
необходим прежде всего для максимальной нсфропротекции коитралатерщ'іь-
ной почки. Даже в случае поражения контралатеральной иочки без стеноза ПА
(гипертонический нефросклероз) начальное снижение СКФ может стабилизи¬
роваться. При билатеральном стенозе прием блокаторов РАС является одним
из основных факторов риска датьнейптого ухудтиспия функции почек. Среди
причин ОПН при двустороннем атеросклерозе ПА препараты зтоіг группы за¬
нимают первое место, опережая тромбоз почечных аргериіі, холестериновую
эмболию с остры.м тубулоинтсрстициалыгым нефритом (ТИН), введение рснт-
гспоконтрастиых веществ. У пациентов с гемодинамичсски значимы.м стено¬
зом ПЛ уровень креатинина крови можеі повыситься па 20% через 2 нсд. от
начата терапии иАПФ.
Эффективная гинолипидемическая терапия статинами должна рассматри¬
ваться как важный компонент консервативной терапии, способствующий ре-
Глапа 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь ночек
161
Г
Рис. 9.7. Алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2
грессу процесса. Эта терапия позволяет достичь стабилизации атеросклероти¬
ческой блятчки в ИА.
Атеросклеротическое поражение ПА служит показание.м для назначения
аспирина. Тем не менее целесообразность и безопасность применения аспири¬
на, шізкомолекулярньїх гепариноБ и блокаторов г.тиконротеиновых рецепторов
при СПА требует датьнейшего изучения, учитывая особенности атеросклеро¬
тических блянтск в почечных сосудах (быстрый рост, выраженное повреждение
эндотелия, уязвнмость).
Реваскуляризация. Американская кардиологическая ассоциания (АСС/
АИА, 2005) определила показания к проведению реваску.тяризации;
• гсмодипамически значимый билатеральный или стеноз единственной
функционируютцей почки;
• неконтролируемая гипертония при гемодииамически значимом стенозе;
• ХПН ири монолатера..1ьном стенозе;
• рецидивирующий отек легких ири гемодинамически значимом стенозе;
• нестабіїльная стенокардия при гемодинамически значимом стенозе.
162
Сахарный диабеї : острые и хронические осложнения
Основные проблемы больных с ('ПА на сегодняшний день связаны со свое¬
временной идснетификацией патологии, се профилактикой и выбором опти¬
мального метода лечения. Последнее является предметом активного исследо¬
вания. Завершенные исследован!тя (EMMA, DRASTIC, Scottish & New'castle)
не дали четкого ответа о прсимушсстве эндоваскулярной герапии дополнитель¬
но к консервативной в нропшстическом отнотпеиии. Решить этот вопрос при¬
званы крупные исследования (STAR, ASTRAL, 3R, NITER, COR.YL, RAVE),
протоколы которых нредус.матрнвают сравнение основных показателей эф¬
фективности у пациентов с СД и без СД. Результаты исследований помогут
клииицигта.м определить риск и преимущества вмешательства индивидуально
для каж.дого пациента с этой патологией, что, несомненно, улучшит почечный
и сердечно-сосудистый прогноз.
9.3. КОНТРАСТ-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕФРОПАТИМ
Почка - главный выделительный орган, участвующий в экскретнш веществ,
нсиоль.зуемых для лечения и диапюстики. Список потенциально нефроток-
сичнътх средств обширен и будет уве.личиваться по мере создания новых пре¬
паратов. Основными иефротокснчными препаратами яв.тяются:
• антибиотики (аминогликознды, амфотерицин В);
• тяжелые металлы (соли ртути, мышьяка, висмута, серебра, хрома, урана,
циеплатин);
• эндогенные токсины (миш’лобин, гемоглобин, .ттсгкие тщпи иммуногло¬
булинов);
• нестероидпые противовосналите.тьные средства (НПВС), которые пред¬
ставляют для больных СД потенциальную опасность;
• контрастные препараты.
Нсснецифической реакцией на повреждающие факторы является острый
некроз канальцев. В развитии острого некроза канальцев задействованы раз¬
личные иатофизиолоітгчсские механизмы, включая внутриканальцевую об¬
струкцию, обратную утечку гломерулярного фильтрата, вазокопстрикцию.
Регенеративная способность выживших клеток почечного эпителия опреде¬
ляет иотспциатьпую обратимость экскреторной недостаточности, но иногда
острый некроз каиггпьцев может приводить к необратимой почечной недоста¬
точности. Поэтому необходим тщательный выбор потенциально нефроток-
сичиых средств, ограниченный только четко определенными клиническими
показаниями к применению и иск.люченне факторов, увеличивающих риск
осложнений.
Среди токсических поражений почек особое место занимает контраст-ин¬
дуцированная нефропатия (КИН), выстречающаяся в клинической практи¬
ке все чаще в связи с широким распространением диагностических и лечебных
процедур с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их
элиминации через почки.
163
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
КИН диагностируется при повышении уровня креатинина сыворотки на
44 мк\!Оль/л или па 25% от базового уровня в пределах 48 ч после проведения
процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин.
КИН стала 3-й по частоте причиной ОПН у госпитадизнрованных паци¬
ентов. КИН обычно имеет преходящий характер: уровень креатинина повы¬
шается в течение 3 дней и возвращается к исходному уровню чере.з 10 дней.
Значимая нефропатия маловероятна в случае повышения креатинина .менее
чем на 44 мкмоль/л в течение 24 ч. Прогноз больных при проведении контраст¬
ных процедур во много.м определяется своевременной оценкой факторов риска
КИН и проведением адекватных превентивных мер.
Распространенность КИН в общей популяции не превышает 2%. В груп¬
пах высокого риска (пациенты с СД в пожилом возрасте, с предшествующей
почечной патологией, сердечной недостаточностью, гипотензией, анемией, де¬
гидратацией, мисломной болезнью, при применении НПВС) распространсп-
пость КИН достигает 20-30%. Систематический анализ публикаций но данной
проблеме позволил определить факторы рнска, связанные с пациентом (хро¬
нические почечные заболевания, СД, сердечная недостаточность, пожилой
возраст, анемия, дисфункция левого желудочка сердца), а таклсе не связанные
с пациентом (применение вьтсокоос.моляриых, ионизированных контрастных
препаратов, их вязкость и объем). Состояние почечной функции до введештя
контраста — основная детерминанта развития КИН.
СД — важиейштїй фактор риска КИН. Другие факторы риска вариационно
с ним сочетаются, усугубляя ситуацию. При одинаковой выраженности прсд-
существующей почечной патологии риск развития КИН выше у иациснтов
с СД, чем у лиц без диабета.
R. Mchran и соавт. разработали методику оценки риска ралвитіїя КИН по¬
сле коронарных интервенций но балльной системе и включили СД в список
основных факторов риска (гипотензия, наличие острой и застойной сердечной
недостаточности, уровень креатинина выше 1,5 мг/дл, возраст сларшс 75 лет,
СД, анемия, объем введенного контраста). СД было присвоено 3 балла. Наи¬
более высок риск при су.мме баллов 16 и более. Несмотря на не очень высокую
значимость СД как такового в этой системе, больные диабетом с соиутству-
ющей патологией (в то.м числе отмеченной как независимые факторы риска
КИН) находятся в наиболее опасной зоне. В последуюшс.м методика была мо¬
дифицирована В. Barrett и Р. Parfey (табл. 9.7).
Клинические и экспериментальные исследования доказывают важную роль
в патогенезе КИН вида контрастного препарата. Ра.зличают высоко-, низко-
и изоосмолярные контрастные препараты. Осмолярность определяется соотно¬
шением между количеством атомов йода и количеством осмоляльно активных
частиц. 'Bexf вьнне это соотношение, тем больше атомов йода доставляется рас-
твори.мыми частицами. С 1980-х гг. идо настоящего времени широко исполь¬
зуются нсионные низкоосмолярные мономерные препараты с соотношением
атомов йода и количеством осмолялыю активных частиц 3:1 и осмоляльнос-
164
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
гью в пределах от 500 до 1000 мОсм/кг (йогексол, йоверсол, йопарнидол). Эти
контрастные препараты являются мономерными с одним бензольным коль¬
цом и тремя атомами йода. Димерные молекулы состоят из двух соединенных
бензольных кольца, содержащих 6 атомов йода в молекуле. К ним относятся
ионные низкоосмолярньтс контрастные препараты (йоксаглейт) и новейшие
препараты — неионные изоосмолярные контрастные препараты (йодиксанол).
Последние имеют осмолярность в диапазоне от 290 до 300 мОсм/кг, т.с. такую
же, как и нормальная плазма, по повышенную вязкость.
Таблица 9.7
Стратификация риска КИН после чрескожного коронарного вмешатель¬
ства (ЧКВ) (Barrett B.J. et al., 2006)
Факторы риска
Балл
^ .. ..
1 Систолическое іАД < 80 мм рт. ст. более 1 ч, иної ропння поддс]>жка и.'ги
; внутриаортальиая ко(ітрпу;іьсация п течение 24 ч после процедуры
1 ^ !
Применение внутриаорталъной контриульсации
5
І С'ердечя ая недостаточ ность (N УНЛ 111- IV), отек легкого в ана.м (гезе ил и
и.х сочетание
.5
Возраст > 7.5 лет
4
Ге.матокрит < 39% (мужчины) или < 36% (жеяпщны)
3
Сахарный диабет
3
Объем контрастного ггрепарата
1 на каждые 100 .мл
Креатиннн сыворотки > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или СКФ (по MDRD):
4
1 от 40 до < 60 мл/мин/1.73
2
- от 20 до 39 мл/мин/1,73
4
1 -< 20 мл/мин/1,73 м^
6 1
I
В зависимости от количества набранных баллов оценивается риск развития
КИП (табл. 9.8).
Таблица 9.8
Риск развития КИН при оценке по балльной шкале
Категории риска
Ьа/!л
Риск кин. %
Риск диализа, %
Низкиіі
^5
7,5
0,04
[Умеруенный
6-10
14 1
0.12
Высокий
11-1.5
26.1
1,09 ”1
Очень высокий
^ 16
57,3
12,6 1
Клинические исследования четко продемонстрировали значимое снижение
риска развития КИН при применении низкоосмолярных контрастных препа¬
ратов по сравнению с высокоосмоляриыми у лиц с изолированной почечной
165
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
патолопіей или в сочетании с СД. Для оценки роли осмолярности контраст¬
ного средства в нагогспезе КИН R. Solomon провел систематический обзор
17 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований (1356
пациентов с факторами риска развития КИН, в том числе и СД. которым про¬
водили ви.зуализацшо периферических и коронарных сосудов). Общая частота
развития КИН составила 16,8%. Риск развития КИН был одинаков при приме¬
нении изоосмолярного контраста (йодиксанола) и пизкоосмолярного контра¬
ста (йоиамидола). Однако при применении другого низкоомсоляриого агента
(йогексола) он оказался значимо выше. Было заключено, что и другие фак¬
торы, отличные от осмолярности контраста, могут играть значїттельную роль
в патогенезе КИН, ио крайней мере, в случае применения препаратов с ос.мо¬
лярностью 800 мОст/кг и ниже.
Помимо осмолярности в развитии КИИ имеет значение доза вводимого
контраста, высокое содержание в нем ионов, высокая вязкость, интраартери-
альное введение, менее чем 2-дневный перерыв между последовательными
контрастными процедурами, срочное проведение контрастных интервенций
по жизненным показаниям.
Больные СД 2 часто получают терапию .метфор.мином для контроля гли¬
ке.мии. Почти 90% препарата выводится почками в течение 24 ч. Снижение
почечной функции после введения контрастного препарата может замедлить
іслиренс метформина и способствовать развитию лактат-ацидоза. В случае про¬
ведения контрастных интервенций больным СД 2, получающим .метформин,
рекомендуется отмена препарата за 48 ч до проведения процедуры и возобнов¬
ление его нрие.ма не раннее 48 ч после процедуры при отсутствии признаков
поражения почек. Согласно рекомендациям Комиссии но безопасности кон¬
трастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR)
при исходно нор.мальном уровне креатинина прием .метформина должен быть
приостаіюв.лгон во время проведения исследования и возобновлен через 48 ч
при нормалтлюй функции почек (нормальном уровне креатинина). При почеч¬
ной патологии прием метфор.мина отменяется за 48 ч до исследования и воз¬
обновляется через 48 4 после исследования, если уровень креатинина не из-
лїєнился. Если необходимо провести контрастную интервенцию в неотложном
порядке больнылз СД 2 прн повышенном или неизвестном уровне креатинина,
метформин отменяется, проводится оптимальная гидратация, мониторируется
уровень креатинина, мочевой кислоты сыворотки и pH кроврт.
По данным ретроспективного исследования, проведенного на базе ФГУ
ЭНЦ и Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Баку.тіева
РАМН, частота развития КИН после проведения коронарной ангиографии
у больных СД 2 (н = 151) была в 2,5 раза вьшіе, чем у контрольной группы лиц
без СД {п ^ 50): 41 и 16% соответственно. Методом логистической регрессии
были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 (табл. 9.9).
Как следует из результатов нашего исследования причиной этому послу¬
жили сниженная фракцией выброса ЛЖ (< 40%), множественное поражение
1в6
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
коронарных сосудов, низкий уровень гемоглобина и гематокрита, прием диу¬
ретиков в перинроцедурньш период. Мнопіе пациенты продо.тжали принимать
метформин в пред- и посленроцед\фный период, несмотря на высокий риск
развития лактат-ацидоза на фоне введения контрастных веществ.
Таблица 9.9
Факторы риска КИН у больных СД 2
I Показатель
OR
95%|ДИ
Р
Гематокри1
0.31
0,11-0.84
\ 0.02 1
Гемоглобин 1
0,34
0,13 0,90
0.03
і Объем кон 1'раста
1,007
1 1,003- 1,011
1 0,0006
і Прием ди>фетиков вперипроцедхфный период
2.59
1,002 1,017 !
0,01
1 фракция выброса ЛЖ (< 40%)
3,25
1.15-9.0.5
^ 0,02.5 1
1 Множественное поражение коронарных сосудов
2,18 1
і 1,05-4,49 I
I 0,04 ;
'lIK(KYHA III-IV)
4,680
1,691-12,952
; 0,003 I
Отмена метформина за 48 ч до процедуры является обязательпьш требо¬
ванием, введенныч Между на podnbLH обществом радиологов для минимизации
риска развития КИН.
Рис. 9,8. Алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2
167
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
Для профилактики КИН было предложено много средств — периироце-
дурная гидратация, бикарбонат натрия, К-ацетш1Цисте»тн, теофи;ыин, диуре¬
тики, блокаторы кальциевых каналов, допамин, антагонисты опдотелина, пред¬
сердный натрийуретическнй пептид, фенолдопам, иАПФ, простагландин h',,
аскорбиновая кислота, гемодиализ после введения контрастного препарата,
гемофильтрация в течение и после контрастной процедуры. Перипроцсдурная
гидратация рассматривается как первостепенная профилактическая мера раз¬
вития КИН, особенно в группах риска. Внутривенная нерипроцедурпая ги¬
дратация стала стандартной реко.мендаиией, особенно актуальной для груп¬
пы высокого риска развития КИН. В основном рекомендуется введение 0,9%
раствора хлорида натрия в дозе 1 .мл/кг/ч в течение 24 ч, начгашя с 2-12 ч до
введения конірастного препарата.
На осиовапии международного и собственного опыта проведения рентге-
нокоптрастных исследований больным СД для минимизации риска развития
КИН предлагается следующий алгоритм проведения контрастных процедур
у больных СД (рис. 9.8).
Этот атгоритм рекомендуется всем больным, которым предстоит процеду¬
ра рентгеноконтрастного исследования сосудов, необходимость которой ІОД
от года возрастает в связи с бурным развитием интервенцнонноіт кардиологии;
позволятопщй существенно продлить жизнь пациентам с середчно-сосудсигой
патологией, в том числе — больным СД.
9.4. ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В настоятцсс время актуальным вопросом сдерживания эпидемии диабетиче¬
ской почечной недостаточности стало определение механизмов утраты функ¬
ционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью. Вместе
с ростом чис.'іа больных с классическими проявлениями ДН (диффузный или
узелковый г.'юмерулосклероз) у больных СД, в основном СД 2, все чаще вы¬
является почечная патология с преимущественным поражением интерстиция
и канальцев почек; ищемическая нефропатия (ИИ), инфекции мочевых путей,
интерстициальный нефри т и др.
Тубулоинтсрстиниальньтс повреждения характеризуются прогрессирую¬
щим накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭДМ), таких как
коллагены l-1'o и 4-го типа, фибронектин, ламшшиы в тубулоинтерстициаль-
ном пространстве. Их развитие — результат активации мощных цитокиновых
провоспалительных каскадов, инициируемых многочисленными повреждаю-
шимн факторами (иммунными, ишемическими, токсическими, метаболически¬
ми, нарушением почечной гемодинамики, АГ и т.д.), а также функциональной
перегрузкой почек. Показательно опережающее развитие гх'^булоннтерстини-
альных повреждений при ИП с относительно сохранным клубочковым аппа¬
ратом, возникающей вследствие СПА (рис. 9.9).
168
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Оксидативный стресс Т Активация Интраренальный АТ II \
^ макрофагов
Активация NF.KS'^ Вазоконстрикция/
- - хемокинез ^ ишемия ^ I
• ' ; • - Ишемия/реперфузия Оксидативный стресс Т I
Ишемия/реперфузия
^»^|Церосклеротический СПА у'
Гипоксия
I
HIF-1 и AM активация
Повреждение ияф Интерстициальное воспаление
; ту%^лоэпн»телиальных
Провоспалительные факторы^^*^Про?^ция тканевы)^ Аккумуляция ЭЦМ
и факторы роста ингибиторов
(NF-KB.TGF-jiPDGR..) / метаплопротеинаэ
V ✓
Аккумуляция ЭЦМ
\
'"СКФІ>
Утттф V СКФІ .
ХПН
Рис. 9.9. Патофизиологические механизмы тубулоинтерстициального повреждения
при атеросклеротическом стенозе почечных артерий (СПА — стеноз почечных артерий,
NF-kB — ядерный фактор кВ, HIF-1 — гипоксия-индуцированный фактор,TGF-j3 — транс¬
формирующий фактор роста, PDGF — тромбоцитарный фактор роста, ЭЦМ — зкстрацел-
люлярный матрикс, АТ II — ангиотензин II) (по Meier Р. et al., 2007)
■"Ni
Потенциальные механизмы тубулоинтерстициальпых повреждений при
первичной гломерулярной патологии включают токсический эффект филь¬
трующихся белков плазмы, активацию эттгелиальных клеток канальцев цито-
кинами, секретируемыми в клубочках, снижение перитубулярпого кровотока,
приводящее к нарастающей ишемии тубулоиптерстиция, перегрузку функцио¬
нирующих канальцев. В свою очередь прогрессирующий интерстициальный
фиброз может повышать резистентность пре- и постгломсрулярных артсриол,
что усугубляет внутриклубочковую гииерфильтрацию. Прогрессирующий ка¬
нальцевый стеноз в рамках тубулоинтерстициального фиброза определяет по¬
вышение внутриканальцевого давления, что в конечном итоге приводит к сни¬
жению СКФ, а их обструкция — к снижению числа функционирующих иефро-
нов. Немаловажно, что облитерация микрососудов может ин,дуцировать ИН.
Спектр возможных факторов тубулоинтерстициального повреждения до¬
вольно широк: протеинурия, трансформирующий фактор роста-р, (TGF-P),
АТ II, мопоцитарный хс.моаттрактантный протеин-1 (МСР-1), фактор ретлгтя-
ции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), матрич¬
ные .металлопротеиназы (ММП), белки острой фазы (С-рсактивный белок),
фибриноген, IL-6, факторы адгезии: молекулы адгезии сосудистых клеток
(VTCAM), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиадьный со¬
судистый фактор роста (VEGF), асимметричный диметиларгинин (АDMA),
гомоцистеин, PAI-1, фактор Виллебранда (FW) и др.
Глава 9. Сахарный диабет и х'роническая болезнь иочек
169
В исследовании, проведенном в ФГУ ЭПЦ, были определены профибро-
генные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у боль¬
ных СД и ХБП. У больных СД с ХБП при сравнении с лицами с СД 2 без по¬
чечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень про-
фиброгенных цитокииов (МСР-1, TGF-pi и IL-6), а также фактора деградации
внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови независимо от типа диабета и при¬
чины нефропатии, что подтверждает участие этих молекулярных .чісдиаторов
в уііивереа;іьном механизме тубу.їїоинтерстициа*іьного фиброза, как основы
прогрессирования почечной недостаточности.
При оценке маркеров активированного эндотелия исследование продемоп-
стрирова.'Ю зиачи.мое повышение в группах с почечной пато.погией VCAM-1,
sICAM-1, РАМ. FW, VEGF.
В ходе проведенного анализа (логистическая регрессия) были выявлены
факторы, вносящие наиболее весомый вклад в проі рсссирование ХБП, — сни¬
жение СКФ менее 60 мл/мии/1.73 м’ у больных СД (табл. 9.10).
Таблица 9.10
Факторы, ассоциированные с прогрессированием ХБП у больных СД
(логистическая регрессия)
л Показатель
OR
9.5% ЛИ
Мочевая кис.'юта (> 420 мкмоль/л)
4,76 1
1,56-7.96
< 0,001
TGF-pl
1.33
0,81- 1,85
0,059
ADMA
2.70 !
0,93-4,47 1
0,047
МСР-1
5,26
2,16-8,36
<0,001
Полученные данные свидетельствуют о значимой роли гиисрурикемии,
TGF-pl, ADMA и МСР-1 в сштжении почечной функции. Результаты нашего
исследования свидетельствуют о высоком риске снижения СКФ у пациентов
с СД и ХБП при повышении TGF-pl, ADMA и МСР-1 в крови наряду с тради¬
ционными факторами риска. Оценка данных факторов у этой категории боль¬
ных может быть использована для определения репалыюго прогноза, а также
служить основанием для применения средств, целенаправленно воздействую¬
щих на медиаторы воспаления и фиброза в комплексе мер вторичной профи¬
лактики почечной недостаточности. Это перспективное направление связано
с активной разработкой и исследованием новых групп препаратов (противо-
восиа-пительные агенты; рапамицин, ингибитор пуклеарного фактора NF-kB;
антагонисты TGF-|3; фактор роста гепатонитов, костный .морфогенетический
протсіш-7 (ВМР7), ингибитор АЕК5-оііосредованиого Smad3; ингибиторы
впутриклегочных сигнальных путей -- ингибиторы протеинкиназы С, инги¬
биторы р38-митогенактивированной протеинкиназы; активаторы киииновых
рецепторов, факторы деградации ЭЦМ, ингибиторы рецепторов коллагена
DDR-1 и др.), направленных на регресс фиброзных изменений при ХБП.
170
Сахарный диабет: острые и хронические ос;южпения
9.5. ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Одной из наиболее распространенных сопутствующих форм хронических про¬
грессирующих нефропатий у больных СД 2 остаются инфекции мочевых путей
(ИМИ), нередко протекающие бессимптомно, что затрудняет свосвре.менную
диагностику и повышает риск неблагонриятных исходов. Под термином ИМП
понимают инфекции, возникающие иа любом участке мочевьтводящей системы
(от перинефра.льной фасции до наружного отверстия мочеигпускате.тьного ка¬
нала) без специального указания на этиологию. Несмотря на недостаточную
конкретность термина, именно он удобен в практическом применении, так как
при локальном воспалении в инфекционный процесс в той или иной степени
вовлекаются все структуры мочевых п>тей.
ИМП занимают первое место в структуре почечной недостаточности упо-
ЖИ.ТТЫХ лиц, епщ более значимы они как основной фактор танатогенеза у по¬
жилых пациентов с почечной недостаточностью различного происхождения.
Это следует учитывать при сочетании СД с ИМП, являющимися одной из
важнейших проблем наряду с ретино-, нефро- и нейропатиеіі. Такие серьез¬
ные осложнения ИМП, как бактериемия, абсцесс почки, папиллярный некроз,
эмфизематозный пиелонефрит значительно чаще развиваются у бо,яьных СД,
в связи с че.м необходима разработка диагностики начальных стадий заболева¬
ния и стандартов терапии.
По данным Американского общества инфекционных боле;шей ИМП от¬
носятся к числу наиболее pacnpocipaHCHiibix заболеваний бактериальной этио-
лої'ии. В США репістрируется более 8 млн амбулаторных обрашениіі ио пово¬
ду РТМП (в основном цистита) и более 100 тыс. госпитализаций (в основном
острого иие.яонсфрита) в год. В нсопата.яьном периоде ИМП чаще страдают
мальчики. В детском возрасте и на протяжении всей взрослой жизни женщины
болсс подвержены риску ИМП, чем мужчины. Этому способствуют анатомо-
фи.зиологичоские особенности женского организма; сравнительно короткая
и широкая уретра, облегчающая развитие восходящей инфекции, близость
прямой кишки, что нередко является ТІСТОЧИИКОМ бактериальїюіо обсемене¬
ния. ’Іастота ИПМ нарастает с каждым десятилетием жизни, достигая па деся¬
том десятилетии 45% у мужчин и 40% у женщин.
Основной путь инфицирования — восходящий, с проникновением міткро-
оріанизмов через уретру. Гематогенный путь инфицирования — более редкитт -
характерен д.'ія лиц со значительным снижением иммунитета. Убедительных
доказательств ли.мфоі'енного пу'і и инфицирования не имеется.
Единой классификации ИМП не сутцсствует. В клинической практике
ИМП разделяют ио типу возбудителя (бактериальная, і-рибковая, мнкобак-
тсриальная), локализации (нижний и верхний отделы мочевого тракта) и но
осложнениям. К неосложненным ИМП относятся инфекции у взрослых пебе-
рсменньтх женщин при отсутствии морфологических изменений и нарушения
171
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек.
функтщи иочек. Осложненные ИМП — это инфекции, развивающиеся у детей,
мужчин, берс.менных женщин, больных СД, лиц старческого возраста, а также
сочетающиеся со структурными аномалиями мочевых путей или нарушением
функции почек.
По данны.м J.H. Patterson частота ИМП у больных СД почти в 5 раз выше,
чем в общей популяции. В круппо.м исследовании у пациентов с бактериемией
СД выявлялся в “/з случаев, при этом ИМП являлись наиболее частым источ¬
ником развития баїстериемли. По данным C.G. Zhanel частота бессимптомной
бактериурии при СД у женщин варьирует в широких пределах (0-29%, в сред¬
нем 20%), что может быть связано с необъективностью выборки пациентов,
отсутствием раздельной оценки для госпитализированных и амбулаторных
больных, а также степени тяжести основною заболевания. При обследовании
только амбулаторных пациенток с СД бессимптомная бактсриурия состави¬
ла 32%. При обследовании пеберсменных женщин с СД S.E. Ceerlings и соавт.
было установлено, что частота бессимптомной бактериурии составляет 26%
ио сравнению с 6% в контрольной группе {р < 0,001). У женщин с СД 2 бес-
симпто.мная бактериурия выявлялась в 29% случаев, с СД 1 — в 21% случаев.
У мужчин бессимптомная бактериурпя выявляется в 1-2% случаев без види¬
мых различий частоты у пациентов с СД и без него. Последствия бессимптб.м-
ной бактериурии для женщин с СД весьма значимы. S.E. Ceerlings и соавт.
было показано, что у 155 (26%) из 589 пациенток с СД при наблюдении в те¬
чение 8 мес. развились симптомы ИМП, требовавшие назначение антибиоти¬
ков. Наблюдение в течение последующих 18 мсс. определило бессимптомную
бактериурию как значимый фактор риска развития ИМП у пациенток с СД 2
и у больных без диабета по сравнению с контрольной группой без бактериурии
ІР = 0,005). У пациенток с СД 1 не было выявлено различий в частоте возник¬
новения ИМП при наличии или отс>пгствия бсссимптомноіі бактериурии в эти
же сроки. Кроме тою, проіностическая значимость бессимптомной бактери¬
урии у больных СД заключается в том, что она определяет тенденцию к более
быстрому развитию и прогрессированию наруитония функции почек.
Высокая распространенность ИМП при СД может быть связана с .много¬
численное! ью факторов риска развития этой патологии у лиц с нарушенным
углеводпылт об.меном. Это прежде всего нарушенный баланс между вирулент¬
ностью и количество.м инфиціїруїощих бактерий и иммунны.ми механизмами
зашиты орі'аиизма. Дисфункция эндотелия, оксидативный стресс, увеличение
уровня конечных продуктов необратимого гликирования могут играть роль
в развитии диабетических осложнений и вносить свой вклад в развитие ин¬
фекций. Представляют интерес экспериментальные данные, демонстрирующие
повышение адгезии бактерий к уроэпите.пию животных с СД. Это может быгь
опосредовано двумя механизмами: снижением аптиадгезивной активности
мочи и повышением аді езивпьіх свойств уроэпителиальных клеток. К извест¬
ным аптиадгезивным веществам мочи относятся олнгосахариды и гликоиро-
теин, полу'^швший название белка Ташга—Horsfall (ТНР), которые покрывают
172
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
уроэпитслий и секрстируются в мочу. У больных СД подавлена активность
ТИР .за счет гликирования и снижена экскреция его несвязанной формы вне
зависи.мости от нарушения функции почек, возраста и степени компенсации
диабета. «Прилипание» микробных агентов к эпителиальной поверхности
рассматривается как первая ступень в патогенезе ИМП. Этот процесс опо¬
средуется бактериальными структура.ми — факторами адгезии. Они класси¬
фицируются как маннозочувствнтельные и маннозорезнстентные. Выявлено
повышение адгезии Е. coli 1-го типа к уроэпителию женщин с СД ио сравнению
с контролем, связанное с концснтранией в моче TL-8. Колонизация бактериями
активирует воспалительный и апоптозный каскад в эпите.дин, стимулирует от¬
слоение поверхностного слоя клеток эпителия, в последующем кластеры бак¬
терий, проникая в толщу клеток эпителия (прежде всего мочевого пузыря),
образуют «ниши», длительно персистирующис без клинических си.митомов.
Таким образом, поми.мо кишечника и влагалища — основных источников уро-
натогспов, — мочевой пузырь сам становится источником иерсистируюіцих ин-
фектцгй и бессимптомной бактериурии.
Хроническая гинергликемия способствует развитию урогенитальной фор¬
мы автономной ДПП, одним из признаков которой является дисфункция
мочевого пузыря. Нарушение моторики мочевого пузыря приводит к застою
мочи, затруднению опорожнения мочевого пузыря, увеличению остаточного
объема и развитию пузырно-мочеточникового рефлюкса. Ситуация усугубля¬
ется при появлении в моче глюкозы, способствующей усиленному росту бак-
'терий, однако очень высокие концентрации глюкозы (свыше 55 ммоль/л) по¬
давляют рост бактерий. В ранних работах не вьтяв.'іено связи развития ИМП
с длительностью течения СД, его компенсатцтсй и наличие.м нейропатии, но
определено значение ретинопатии, нефропатии. В бо.лсе позднем крупном ис¬
следовании S.E. Ceerlings и соавт. были установлены факторы риска развития
бессимптомной бактеріщрии: налігчие ретинопатии, МАУ, длительное течение
диабета, дефицит массы тела, наличие симптомов ИМП в течение предыду¬
щего 1'ода. Для больных СД 1 факторами риска являлись; длительное течение
диабета, периферическая нейропатия, альбуминурия; д.'ія больных СД 2 — ио-
жшюй во.зраст, МЛУ, дефиіцтт массы тела и на.7тичие эпизодов ИМП в течение
предыдущего года. Частота бесси.мптомной бактериурии у пациенток с СД 2
составила 29%. В целом не было выявлено значимости компенсации диабета,
объема остаточной мочи для развития бессимптомной бактериурии.
Частота возникновения ИМП с возрасто.м повышается, носко.тьку увели¬
чивается вероятность развития таких заболеваний мочевых пу тей, как проста¬
тит, мочекаменная болезнь (МКБ), аденома предстательной железы у мужчин,
показаний к проведению катетсрнзаиии мочевого пузыря. Урогенитальные
расстройства постменопаузального периода у женщин включают комплекс
осложнений, связанный с развитием атрофических процессов в эстрогенза-
висимых тканях мочеполовой системы. Частота .этих расстройств в 55- 60 лет
достигает 50%, с возрастом увеличивается и после 75 лет превышает 80%. Уфо-
173
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
динамические нарушения способствуют развитию восходящей инфекции. Все
структуры и механизмы, участвующие в процессе удержания мочи, являются
эстрогспзависимыми. Высокая чувствительность структур нижних отделов мо-
чевыде;штельиой и половой систем к эстрогенным влияниям обуслов.дена их
эмбриологической общностью — развитием из урогенитальное синуса. ^Іисло
эстрогенных рецепторов в стопках уретры, соединительной ткани и в окрулса-
ющих мышцах почти такое же, как и во в.лапшище. На фоне возрастного де¬
фицита эстрогенов развиваются атрофические изменения в эпителии уретры:
снижается кровоснабжение, возникает фрагментация эластических волокон,
снижается содержание гликогена в клетках эпителия и колонизация лакто¬
бацилл, повышается pH, активизируется рост кишечных бактерий, стрепто-
и стафилококков, что предрасполагает к частым рецидивам восходящей бакте-
риа.?1Ьной инфекции.
В уролошчоской практике к процедурам с высоким риском инфицирова¬
ния, требующим антибактериального прикрытия, относятся трансуретральные
эндоскопические операции с установкой постоянного уретрального катетера —
наиболее важного фактора риска инфицирования больных. На катетерах и дре¬
нажах формируются «бтюфильмы», т.с. скопление адгезированных микроорга¬
низмов различных родов и семейств, покрытых полисахаридной пленкой, за¬
щищающей их от действия антибиотиков. Обтурация дренажей, промывание'
их стерильными растворами, введение рентгеноконтрастных веществ чревато
вымыванием адгезированных колоний, инфицированием мочевых путей. Пер-
систенция микроорганизмов на дреналсах и катетерах молсет быть ликвидиро¬
вано только после их удаления.
Факторы, предрасполагающие кра.эвитию ИМП в период беременности,
включают в себя гормональные и анатомические изменения, приводящие к за¬
стою мочи в мочеточниках, затруднению опорожнения мочевого пузыря, уве¬
личению остаточной мочи, pH мочи. В этот период под влиянием протес і ерона,
продуцируемого плацентой, происходит расслабление гладкой мускулатуры
кишечника, мочевого пузыря и мочеточников, ведущее к запорам и замедле¬
нию пассажа мочи. Мочеточники расширяются, удлиняются, искривляются
с псрептбами и петлеобразованием; увеличиваются полости лоханок, наруша¬
ется уродинамика верхних мочевых путей. Это со.здает б.тагонриятный фон
для распространения инфекции восходящим путем по субэиителиальному
слою ткани в почечные лоханки, замедлению эвакуации мочи. У беременных
появление и обострение ИМП чаще происходит в 22-28 нед., когда резко воз¬
растают уровни половых и кортикостероидных гормонов. Неблагоприятное
влияние ИМП на течение н исход бере.мепности связан с риском развития
позднего гестоза, невьтнашиваемостью, перинатальной смертностью, послеро¬
довых гнойно-септических заболеваний.
У лиц мужского пола ИМП в основном развивается в пожилом и старче¬
ском возрасте, когда высока вероятность развития инфравезикулярной об¬
струкции (рак или аденома предстательной железы), обструктивної! уронатии,
174
Сахарный диабет: острые и хроііичіткие осложнения
пузьтрно-мочеточникового рефлюкса, поликистоза иочек, иммуподефицитных
состояний. Хронический простатит (ХПр) относится к числу широко распро¬
страненных заболеваний, а ei o проявления отличаются разнообразием симп¬
томов. Распространенность ХПр в общей популяции составляет 9%, а влияние
на качество жизни пациентов такое же, как ири стенокардии, болезни Крона
или после перенесенного ИМ. Общепризнанных зпиде.миологических данных
о раснространснносты ХПр в РФ не существует. На сегоднятгтний день диа¬
гностические методы и доказательства эффективности лечения ХПр ие вполне
совертттенны. Мужчины с СД, па фоне спетшфической полинейропатии, могут
иметь бессимптомное течение ХПр. Вследствие этого осмотр урологом необ¬
ходим ежегодно или в сл>щас необъяснимого ухудшения контроля гликемии,
в то же время клиническое значение определения уровня лейкоцитов секрета
простаты неоднозначно, так как их повышение часто встречается и у здоро¬
вых мужчин. По данным О.И. Аполихина (2000) значение уровня лейкоцитов
в секрете предстательной железы является вторичным, так как не коррелирует
ни с частотой, ни с выраженностью симптомов ХПр, ни с показателе.м каче¬
ства жизни пациентов. При на.7шчии увеличенного числа лейкоцитов в секрете
предстательной железы у больных СД, даже прн отсутствии симптомов вос¬
паления, необходи.мо исследование стерильности секрета простаты и опреде¬
ление антибиотикочувствитслыюсти. Основным критерием диагностики и
оценки результатов лечения больных ХИр должны быть динамика симптомов
и лабораторных показателей, которые в свою очередь должны рассматриваться
только через степень компенсации углеводного об.мена.
Баланопосгпит — воспаление головки полового члена и крайней плоти. На
фоне хронической гиперглике.мии риск развития ба-танопостига возрастает
многократно. Терапия бсшаноностита проводится мсстно — с нртіменснием раз¬
личных антибактериальных, антимикотических, противовоспалительных пре¬
паратов. При рецидивирующем или хроническом балаиоиостито происходит
рубцовая деформация крайней плоти полового члена, требуютцая хирургиче¬
ского вметпательства.
Ведущие клинические проявления ИМП (лихорадка, озноб, боли в пояс¬
нице) у больных СД мотут отсутствовать. Часто имеет место малосимптом-
ное, латентное течение, что затрудняет диагностику не только хронттчсского
процесса, но подчас и острой формы. Это тем более опасно, что такие редкие
заболевания, как абсцесс почки или околопочечной клетчатки, пионефроз, па¬
пиллярный некроз значительно чаще встречаются у больных СД, чем в общей
популяции. Формирование абсцесса почки можно заподозрить у паттиентов
при отсутстшнт положительной динамики после начала адекватной антибакте¬
риальной терапии в течение 72 ч. Для папиллярного некроза характерны боль
в нояснттчной области, озноб, лихорадка и, что особенно важно, развитие почеч¬
ной недостаточности в 15% случаев. Эмфизематозный пиелонефрит встречает¬
ся исключительно у больных СД и вызывается в основном грамотрицательной,
реже — смешанной флорой. Это заболевание сопровождается т гродукцией газа
І75
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
в почке и окружающих гкаиях; клинически проявляется лихорадкой, болью
в области поясницы, бактериемией, обнаружением газа при ренгтенографии
или КТ. ИМП у больных СД могут быть опасны еще и в связи с риском раз¬
вития диабетической комы — в 30% случаев ее причиной является именно
инфекция. Трудность диагностики состоит и в том, что ИМП у больных СД
может иметь различные клинические маски (ОРЗ, гинекологическая патоло¬
гия, люмбаго). В то же время не следует забывать, что характерные для ИМП
симптомы (иисталгия, дизурия, наллакиурия) мог>т встречаться прн опуще¬
нии дна міьтого таза, перегибе уретры у полных женщин, при злоупотребле¬
нии острой пищей, при половых актах, при истерии. У детей ісіиническис про¬
явления И МП полиморфны и неспеиифичіші: нарушение сна, беспокойство,
снижение аппетита, рвота, диспепсические расстройства. У пожилых пациен¬
тов обычно слабо выражена локальная симптоматика, отсутствует лихорадка,
но наблюдается изменение психики, возникают расстройства ЖКТ. С wiexoM
этих особенностей необходимо активно выявлять инфицирование мочевых
путей у больных СД, особенно в следующих ситуациях; в случае неожидан¬
ного у.худшения гликемического коптро.чя, при кетоацидозе, ири появлении
или быстром нарастании МАУ или протеинурии, при наличии лтинимальных
признаков инфекции, у женщин старше 50 лет, у беременных, особенно в кри¬
тический период 22-28 пел.
Лабораторная диагностика ИМП наиболее доступна. Общий анализ мочи
весьма инфор.мативон, если соблюдены правила гигиены и условия сбора .мочи,
исключена гинекологическая патология у женщин. Для ИМП характерно по¬
вышение количества лейкоцитов — более 4-6 в поле зрения. Лейкоцитурия
является ответо.м уроте.лия на бактериа.ііьную. протозойную, грибковую, ви¬
русную инвазию. Бак териурия без лейкоцитурии свидетельствует о колони-
затціи мочевых путей, по еще без инвазии уротелия. При лсйкоцитурии без
бактериурии следует ттскать хламилийную, кандидозную, микобактсрнальную
инфекцию, Эритроцитурня ПС очень характерна для ИМП. Она обычно разви¬
вается при остром цистите, сочетании ИМИ с уролитиазом, аденоме тьтп раке
предстательной железы. Протеинурия при ИМП, как правило, минимальна
ИЛТІ даже отсзт'ствует. Удельный вес мочи транзиторпо снижается в ос трой ста¬
дии, возвращаясь к норматтьны.м значениям после адекватной герапии. Показа¬
тели удельного веса -мочп менее 1,010 в сочетании сниктурией (не связанной
с избыточным потребление.м жидкости на ночь) отражают снижение концен¬
трационной функцитт почек в силу поражения тубулостромалытых структур.
В норме кислая реакция мочи при ИМП сдвигается в сторону щелочной из-
за образования болыпого количества аммиака под действис.м бактериш'тьной
уреазы, вырабатываемой трамотрицательнымн микроортанизма.ми (кишечная
палочка, ттротсй, клебсиежта). Однако следует помнить о возможности ощела¬
чивания мочи при молочно-расттттсльной диете, бсре.менпости, урсмит! (вслед¬
ствие иаруїпентія способности почек к ацидификации). Посев мочи выявля¬
ет возбудтттеля заболевания и определяет выбор антпбактериальпьтх средств.
176
Сахаріті.тй диабет; острые и хронические осложнения
«Золотой стандарт» диагностики ИМП - обнаружение в посеве мочи более 10°
колониеобразующих единиц в 1 хт. У женщин с острыми симптомами для под¬
тверждения диагноза ИМП достаточно обнаружить 10^ колониеобразующих
единиц в 1 мл. У мужчин для подтверлсдения диагноза ИМП достаточно обна¬
ружить 10'^ колонисообразующих единиц в 1 мл. В моче детей до 1 года, полу¬
ченной методом надлобковой пункции (как принято за рубежом), для диагноза
ИМИ значим любой рост бактерий.
Этиологическая структура ИМП у больных СД сущсствешю не отличается
от структуры у больных без диабета. Внсгоспитальная инфекция, возникаю¬
щая, как правило, в иммунокомпстснтном оргаинз.ме, характеризуется прсд-
сказуе.мым и ограниченньт.м спектром этиологических агентов, а также пред¬
сказуемым уровнем их антибактериальной резистентности. Это Е. соН (болсс
75%), Enterococcus faecalLs, Proteus. Госпитальная инфекция, развивающаяся,
как правило, в иммунодсфицтном организме, характеризуется широким спек¬
тром этиологических агентов, высоки.м риском разнообразных механиз.мов
антибактериальной резистентности.
Положительный тест на лейкоцитартчо эстсразу имеет 75-90% чувстви¬
тельности и соответствует содержанию лейкоцитов в моче более 10-20 кле-
ток/Атл. Однако этот аніьіиз неспецифпчон в отнощснии бактериіиіьной инфек¬
ции. Он .может использоваться как суррогатный маркер бактериурии. Анализ
на присутствие нитритов в моче высокоспецифичен для бактерий, по имеет
относительно Пїїзкую чувствительность. Кро.ме ГОТО важно, что пе вес уро-
патогеньт вырабатывают фермент питратредуктазу, трансфор\тирующую ни¬
траты в нитриты. Тест в этом слу'чае окажется ложиоотрицательпым. Среди
них Enterococcus, S. saprophyticus, Acinetobacter. Нецентрифугированная моча
с окраской по Граму может использоваться для определения бактериурии, ио
это делается нечасто, поскольку тест выполняется длительно и имеет низкую
чувствительность.
Ультразвуковое исследование у-больных с ИМП может выявить характер¬
ные структурные изменения; расширение почечной лоханки, огрубение кон¬
тура чашечек, неоднородность паренхимы почки с участками ее рубцевания
(ири длительном процессе). Кроме того, УЗИ ценный метод диагностики со¬
стояний, являющихся причиной ими или поддерживающих их хроническое
течение; гидронефроза, уролитиаза, полшсистоза ночек. «Зо.лотым стандартом»
обследования больных при ИМП является комплекс радиоизотоппых методов
исследования почек и мочевых путей, віс'іючающий дннамическучо и статиче¬
скую пефростнштиграфию и непрямую радионук.чидную цистографию. Эти
исследования высокоинформативпы, ма.'ютравмагичны и отличаются мини¬
мальной лучевой нагрузкой.
ИМП у пациентов с СД следует рассматривать как осложненные. Основой
лечения является антибактериальная терапия. Нсспсцифическая терапия —
питьевой режим, иогребление к.пюквенного сока, анальгетики, режи.м моче¬
испускания, диета, гигиенические мероприятгтя — имеет ограниченное зна¬
177
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болсзігь почек
чение. Выбор антибактерїтального средства определяется чувствительностью
возбудителя, тяжестью инфекции, состоянием иммунитета, функцией печени
и почек больного, фармакокинетикой и стоимостью препарата. При петяжс-
лом течении заболевания и отсутствии признаков обезвоживания и почечной
недостаточности пациента не госпитализируют. При тяжелом течении заболе¬
вания показана госпитализация и внутривенное введение антибиотиков. По¬
ело нормализации температуры, купирования острых симптомов воспаления
возможен перевод на псроральную терапию в амбулаторных условиях. Ми¬
нимальная длительность лечения 10-14 дней. По завершения курса .лечения
необходим контрольный посев .мочи для определения эрадикации возбудителя
инфекции. Препараты первого ряда выбора — фторхинолоны и цефалоспорины
III поколения с \шстом прсвалируюш,его значения грамотритщтельных уропа-
тогенов. Эмпирическая антибактериальная терапия основана на выборе сред¬
ства. максимально перекрывающем возможный спектр уропатогеиов. При этом
необходимо помнить о возрастающей роли у больных отделений интенсивной
герапии в развитии ИМП Pseudomonas aeniginosa и Enterococcus, не входящих
в спектр действия цефалоспоринов.
Больным СД необходимо избегать назначения нефротоксичных -
антибиотиков, особенно при предсуществующей почечной патологии.
С этой точки зрения наибольшую опаеиость представляют аминогли-
козиды. Препараты этой группы, вызывая острый некроз канальцев,
локали.зоваиных в проксимальном сегменте нефрона, ведут к развитию
ОПН неолшурического типа
При лечении ИМП у детей в качестве этиотропной терапии в настоящее
время отдается предпочтение цефалоспорина.м. Иаибо.льшую трудность при
лечении вторичной ИМП у детей представляет вопрос о выборе адекватной
тактики коррекции наиболее распространенного нарушения уродинамики —
пузырпо-.мочоточникового рефлюкса. Традіщионно существует 2 основных .\гс-
тода антирефлюкспой терапии; консервативный и хируршческий. В настояітщс
вре.мя широко применяется «.малая хирургия» или эндоскопическая коррекция
рефлюкса с выбором материала для трансуретра.,тьного иодслизистого введе¬
ния на основе коллагена.
ИМП у .мужчин всегда рассматриваются как осложненные. Продолжи¬
тельность лечения должна быть не менее 7 дней. Предпочтительны препараты
группы фторхинолонов. Необходима визуализация .мочсвьшодящего тракта
и полноценное урологическое обследование, учитывая частоту анато.мшческих
аномалий и нарушения уродинамики у мужчин с бактериурией.
Терапия ИМП у беременных должна проводиться не только при манифест¬
ных формах, по и при асимптоматической бактериурии. Давно известна аку¬
шерская аксиома; нет параллелизма между тяжестью инфекционного процесса
у матери и плода. Этот феномен обусловлен тропизмом возбудителя (особенно
178
Сахарный диабет; осірьіс и хроничесгсие осложнения
вирусного) к определенным эмбриональным тканям, а также тем, что клетки
плода с их высочайшим уровнем метаболизма и энергетики являются идеаль¬
ной средой для размножения микроорганизмов. Наиболее безопасны для лече¬
ния ИМП у беременных (3-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапи-
не.мы, монобактамы). При выраженных тслиничсскнх проявлениях необходима
госпитализация и внутривенное введение антибиотиков. Продолжительность
лечения — НС менее 14 дней с обязательны.м контрольным посевом мочи для
оценки эрадикации возбудителя инфекции. Применение антибиотиков группы
тстрациклипов, сульфаниламидов, триметанрима, амнногликозидов, фторхи¬
нолонов может повышать риск развития ядерной желтухи, гемолитической
анемии, нарушать формирование костной ткани и суставного хряща, поражать
\ПП пару черепно-мозговых нервов у плода.
Открытым остается вопрос, следует ли лечить бессимптомную бактери¬
урию? Три группы пациентов без сомнения должны получать терапию. Это
беременные, пациенты с трансплантированной почкой и напиенты, которым
необходимо провести уроіенитальньтс процедуры и хирургическое лечение,
в отношении 0СТа.ТЫ1ЫХ групп, прежде всего больных СД, необходимы круп¬
ные исследования по оценке влияния антибактериальной терапии при бес¬
симптомной бактериурии на развитие почечной недостаточности, нефропатии
и симптоматических ИМП.
Капдидурия является показанием для применения системных антимнкоти-
ков (флуконазол, амфотерицин В) при наличии симптомов ИМП или высоком
риске развития инвазивного кандидоза. Распространенной ошибкой в .лечении
кандидоза мочевых путей является назначение ноабсорбируемых полиеиовых
аити.микотнков нистатина и леворпна. которые практически не всасываются
в ЖКТ и не попадают в мочу.
Профилактика ИМП включает ряд мероприятий. Это употребление клюк¬
венного сока, учитывая его антисептические свойства, а также способность
подавлять адгезию бактерий к урозпіттслию. Проантоцианидины клюквы из¬
бирательно действуют на .микрофлору мочевых путей, не оказывая влияния на
биоценоз ротоглотки и кишечника. Сексуально активным жентцинам рекомен¬
дуется мочеиспускание сра.зу после полового акта, отказ от использования для
контрацепции диафрагмы со спермицидами. посткоитальный прием антибио¬
тиков. Женщинам в постмеііопауза.тьном периоде с хронической ИМП назна¬
чают замещающую терапию эстрогенами (при отсутствии противопоказаний),
улучшающ}то состав вагинальной и уретральной флоры. Антибактериальная
профилактика по необходимости должна заранее обсуждаться с врачом и са¬
мостоятельно проводится обученны.ми пациентами в периоды высокого риска
обострений.
Снижение эффективности современной антибактериа.'1ьной терапии связа¬
но с увеличеиие.м резистентности микроорганизмов, в связи с важностью этой
проблемы была принята Декларация по борьбе с антимикробной резистентнос¬
тью, а антибаюериа-тьным средствам был придан статус «социальнозначимых
179
Глава 9. Сахарный лиабет и хроническая болезнь ночек
препаратов» на Всемирном дне резистентности. Кроме тою, ВОЗ опубликовала
глобальную стратегию по сдсрлсиванию резистентности к противомикробным
нрепаратал!. Последовательное осуществление этих мероприятий позволит
приостановить эту опасную тенденцию и ул^шшить прогноз больных ИМП.
9.6. ПОЧЕЧНАЯ АНЕМИЯ
хАнсмия является одним из основных НрОЯВЛСШН! снижения функции иочек
при дн, частота и тяжесть которой нарастают по мере усиления выраженности
поражения почек и прогрессирования почечной недостаточности. Популяци¬
онное исследование NHANES 111 выявило, что частота анемии убо.'іьньтх СД
в 2 раза больше, чем в популяции населения без СД при сопоставимой азотовы-
делителыюй функции ночек. Распространенность анемии у больных СЛ 1 и 2
зависит от наличия и выраженности поражения почек и уровня их фильтраци¬
онной функции. Организованное ФГУ ЭНЦ эпидемио.'югичсское исследова-
Hife, направ.ленное на выявление анемии у больных СД (2015 человек, из них
с СД 1 — 807, с СД 2 — 1208), иока.зало ее высокую распространенность у боль¬
ных ДН Так, анемия у больных СД 1 с ДН выявлялась 2,5 раза чаще, чем без
поражения иочек (41,9 и 16,6% соответственно), а ири СД 2 — в 2,1 раза выиГе
(25,7 и 12,0% соответственно). Оценка распространенности анемии у больных
ДН в зависимости от стадии ХБ11 и выраженности почечного повреждения
выявила, что частота анемии увеличивается пропорционшчьно по мере нарас¬
тания альбуминурии и снижения СКФ, достигая 89.5% на додиализной стадии
ХБП у больных с протеинурией (рис. 9Л0).
60-89
30-59
мл/мин/],7з
15-29
Макроальбумин¬
урия (л = 323)
Микроапьбумин-
урия (л = 607)
Нормоальбумйн-
урия (п = 1035)
Рис. 9.10. Распространенность анемии у больных СД 1-го и 2-го типа в зависимости от
степени альбуминурии и скорости клубочковой фильтрации (2015 человек)
180
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
В исследовании KEEP отмечено, что у больных ЛН с СКФ 30 59 мл/мин/
1,73 м- распространенность анемии была в 3 раза выше, чем у больных ХБП
другой этиологии с сопоставимой СКФ. Проведенный нами анализ распро¬
страненности анемии при СД 1 с ДН по сравнению с первичным хроническим
гломерулонефритом (ХГН) выявил, что анемия на протеин^фической стадии
ДН развивается достоверно чаще, чем при ХГН (57,6 н ЗЗ.ОЇЇо соответственно).
Установлено, что при равной степени снижения СКФ анемия при ДН более
тяжелая, чем при другой почечной патологин. Ведущим звеном в патогенезе
анемии у больных ДН является неадекватная выработка гормона зритропоэ-
тина (ЭПО) почками в ответ на анемию (гипоксию) — уровень ЭПО в крови
остается в пределах нормальных значений, т.е. не соответствует понижспио-
-му значению НЬ. Данный феномен называют функциональным, іади относи-
тельны.м, дефицитом Э110. Физиологическая обратная зависимость ЭПО от
уровня ПЬ крови была продемонстрирована у больных с анемией, не имеющих
ХБП. Установлено, что ири прогрессирующих заболеваниях почек продукция
ЭПО почками в ответ на анемию может быть сохраненной при уровне СКФ
более 30-40 мл/мин/1,73 м/ Б исследовании, проведенном в ФГУ ЭНЦ, не
были выявлены различия в уровне ЭПО у больных с анемией н без анемии
и новьтшсние концентрации ЭПО в сыворотке при снижении уровня НЬ по
.мере нарастания почечной недостаточности. Изучение физиологическоіі свя¬
зи уровня ПЬ и ЭПО показало ее отсутствие уже при снижении СКФ менее
60 мл/мин/1,73 (рис. 9.11).
Это свидетельствует о том, что у больных ДІТ даже с умеренным сниже¬
нием СКФ (3-я стадия ХБП) нарушается продукция ЭПО в ответ на анемию.
Другими основными причинами недостаточной продукции ЭПО почками
у больных ДН считаются:
• дисфункция фактора, индуцируемого шпоксией (HlF-la);
• влияние гипергликемии па состояние реологии крови в сторону повы¬
шения ее вязкости;
• автономная нейропатия, приводящая к нарушению .механизма обратной
связи между оксигенацией ткани ночек и синтезом ЭПО;
• системное воспаление и атеросклероз и связанное с ним образование
провоспалительных цигокинов (TNF-a, IL-ta, IL-ip, TL-б. IFN-ундр.),
имеющих различное влияние на эритропоэз, начиная от об.мена железа
и заканчивая образованием ЭПО;
• оксидативный стресс, при котором реактивные метаболиты кислорода
.могут шщуцнровать деградацию HIF-la.
Анемия при ДН, связанная с дефицитом продукции ЭПО (почечная ане¬
мия), характеризуется как гипонролиферагивная, иормоцитарная (ііор.ма.ль-
ный средний объем эритроцитов — MCV) и нормохромная (среднее содержа¬
ние НЬ в эритроците (МСН) в норме) с ретикулоцнгопенней. При нарастании
уремии присоединяется гемолитический компонент — сокращается время жиз¬
ни эритроцитов.
СКФ > бОмл/мин/1,73 м'' (л = 80)
80
л =-0,29; р< 0,05
0 1
о
00
о ^
о ^
qO
с
^ с
0
о
0
о
Оо'-
0
0
О
0
о
г* - А
о
о
ОС
° о о 0
г ^
о
п о
r>
о
05 о
0
ОО Q
CD
о
о
о 0
100
120
140
НЬ,г/л
160
180
200
СКФ < бОмл/мин/1,73 (п = 51)
22
20
18
16
14
^ 12
ш
8' 8
6
4
2
О
-2
НД
0 "
о
0
і
о
0
0
о
0
0
0
о
(
-2.
ОО
о
осР
о
о
оС
" 0
о°
0
о
0
0
о
о
70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170
НЬ, г/л
V
Рис. 9.11. Взаимосвязь между уровнем ЭПО и НЬ (по Spearman) у больных диабетиче- 1
ской нефропатией (л = 131) (Мартынов С.А., Шестакова М.В., Ильин А.В., Арбузова М.И.)
182
Сахарный диабе ї: острые н хронические осложнения
Для диагностики анемии у больных ДН и уточнения сс тяжести прово¬
дится лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови
с определением концентрации НЬ (при возможности количества рстнкулоци-
тов, уточнение процента пшохромных эритроцитов, содержания НЬ в ретику-
лоците), определение запасов железа (ферритнп, трансферрин с расчетом его
насыщения) и наличия системного воспаления (С-реактивный белок). Перед
устаповленис.м диагноза анемии почечного генеза, при возможности необхо¬
димо исклю'шть наиболее вероятные причины развития анемии, не связанные
с парутпением выработки эндогенного Э110 (постгсморрагичсские, вследствие
нарушения кроветворения различной этиологии, гемолитические). Почечная
анемия наиболее часто сопровождается развитием железодефицитной анемии
(ЖДЛ). Дефицит железа является вед\чцей причиной анемии у населения (от
15 до 36%). Ее развитие связано с нарушением обмена железа из-за его недо¬
статка в пииіе, нарушения всасывания в китпсчішке, кровоиотерь в китттсчпом
тракте, обильных менструаций. При ЖДЛ выявляется микроцитарная, гнио-
хромная анемия с гипопролиферацией со стороны рстикулоцитов, снижение
уровня сывороточного железа и фсрригина.
Критерии диагностики анемии у населения, принятые ВОЗ еще в 1968 г., не
претерпели изменений до настоящею времени (ПЬ < 130 г/л у мужчин и 120 г/л
у женщин). Для больных ХБИ, в числе и ДН, разработаны критерии диагно¬
стики анемии, которые рекомендованы в различных ведущих ]іуководсгвах по
ведению больных ХБП и анемией (табл. 9.11).
Таблица 9.11
Критерии диагностики анемии при ХБП
Европейские рекомсн.іа-
ции — EBPG Anemia
.Guidelines (2004)
Российские национальные
рекомендации (200G)
НЬ < г/дл у мужчин; ■ НЬ < 13,5 г/дл у мужчин;
НЬ < 12,0 1/лл у мужчин гтар- ■ НЬ < 12,0 г/д.'і у мужчин
те 70 лет j и женщин старше 70 лет
ПЬ < 11,5 r..-'дл у женщин j НЬ < 11,5 г/дл у женщин
РекоменІ4иии, принятые
в США I :NKF-K/DOQI
Anemia <|uidelines (200Н)
j Hb < 1.3,.т г/дл у мужчин
і НЬ < 12,0 і /дл у женщин
Лечение почечной анемии, обусловленной дефицитом сиптс.за ЭПО, с ис¬
пользованием эритропозз-сти.мулирующими средствами (ЭСП) стало воз.мож-
ным около 20 лет пазад. Революциоппы.м событие.м стало получение рекомби¬
нантною человеческого ЭПО (рч-ЭПО) методами генной инженерии. В на¬
стоящее время разработаны, широко и эффективно применяются различные
.эпозтины (табл. 9.12).
Препаратом, имеющим наибольший опыт применения для лечения почеч¬
ной анемии у больных на всех стадиях ХБП признан эпоэтип-Р (Рскормон^^/
«Ф. Хоффмапн-Ля Рош»), Многочисленные исследования показали, что лече¬
ние анемии эпоэтипом-р является безопасиы.м и эффективным. Этот препарат
можно использовать как для внутривенного, так п для подкожного введения
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болсзиъ почек
183
(ширип-тюбик с готовым раствором для инъекций) у пациентов на преддиа-
лизной, диа;п13ной стадии ХБИ и после трансплантации почки.
Таблица 9.12
Современные средства, стимулирующие эритропоэз
Название препарата
Разрешенный способ
введения
Эпоатин-а (Мргех)
I Эиоэтин-р (Rccormon)
В/в (п/к то.гько в спе-
I [ иальн ых ш г I ри цах)
П/к, в/в
Эпоэтин-омега (Еротах)
. П/к, в/н
П/к, в/с
Эпоэ1ип-дельта (Dynepo)
(не зарсіистрирован к России)
' Дарбеїшатші а (Araiicsp)
І Метоксилолиатиленгли коль эпоэтин-р , П/к шіи в/в
i(Mircera) і
’ П/к или в/в
Кратность введения I
1 -3 раза в Hc.'uviio
1- Зраза в неделю
; 1-3 раза в пеле.'ш
1 -3 раза в неделю
, I раз в I 2 пед.
1 раз в 2- 4 нед.
На совре.менном этапе особый интерес представляет новое перспективное
ЭСС с продленным действием CERA (Мирцера’^) - активатор эритропо.эти-
иовых рецепторов длите.яьного действия. Увеличение молекулярной массы
Миртщры по сравнению со стандартным эпоэтипо.м-р практически в 2 раза
позволило удлинить период его полувыведепия и тем самым продолжитель¬
ность действия препарата с 24 ч до 137-140 ч при подкожном и внутривенном
введении препарата. Такое длительное действие препарата Мирцера позволя¬
ет увеличить иптерва.її дозирования, обеспечить плавное повышение уровня
НЬ в фазе коррекции и стабильному ei o контролю на фоне поддерживающей
терапии. Уменьшение числа инъекция Мирцеры (1 раз в 2-4 нед.) улучшает
качество жизни больного и его приверженность к терапии.
Основной причиной снижения ответа па лечение препаратами рч-ЭПО яв¬
ляется дефицит запасов железа в организме. Лечение больных с почечноіі апе-
МИЄІТ препаратами железа должно проводиться до и па фоне терапии СОЭ. Для
повышения уровня НЬ крови ІШ 1,0 г/дл необходимо примерно 150 мг железа.
Основные показатели обмена железа в организме должны быть определены до
начала лечения анемии препаратами рч-ЭПб) и регулярно мониторироваться
в ходе лечения (1 раз в 3 мес.) (табл. 9.13). ^
В ведущих международных рекомендациях по тактикіе лечения анемии
у больных ХБП принято, что лечение ЭСС необходи.мо начинать при сниже¬
нии ПЬ меиее 11 г/дл. При этом верхний уровень повышения уровня ПЬ на
фоне терапии рчЭПО был установлен в пределах 12-13 г/дл. Больны.м СД,
особенно с заболеванием периферических сосудов, до получения подтверж¬
денных данных пе рекомендовалось превышать значение НЬ более 12 г/дл.
184
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
В 2007 г. было выпущено дополнение к последним рекомендациям NKF
K/DOQI по лечению анемии ири ХБП — NKF K/DOQT Update of Hb Target,
где были определены целевые значения НЬ у больных ХБИ, полщіающих ЭСС,
уже в пределах 11-12 г/дл и не ньтите 13 г/дл (максимальный уровень).
Таблица 9.13
Основные рекомендуемые показатели обмена железа у больных,
получающих ЭСС
Показатель
Ферри I и к С1,1ВОрОТКИ, \нсг/л
Минимальное лиачеиие
I Не менее 100
і Не менее 200 у пациентов
і на гемодиализе
Целевфе значение на
фоне лечения рч-ЭПО
200 500
Насыщение трансферрина железом, %
20
30-50
; Количество гипохромпых
I эритроцитов, %
і Не менее 10
Мепее 2.5
I Содержание НЬ в ретикулоцитах, Болсс 29
j пг/в іспетке )
35
В соответствии с недавно полученными результатами исследования TREAT
(Trial to Reduce Cardiovascular Events With Arancsp Therapy) претерпела из¬
менение и тактика Европейской рабочей группы по анемии (Anemia Working
,Group of European Renal Best Practice — ERBP).
Основные позиции ERBP, дополняющие ПОС.ТСДПИЄ рекомендации NKF
K/DOQI заключаются в следующем;
• необходима особая осторожность при лечении анемии ЭСС больных
СД 2 с ХБП, особенно перенесших инсульт, у которых возможно начало
терапии ЭСС при снижении НЬ .менее 10 г/дл с достижением болсс низ¬
ких целевых значений НЬ — в пределах 10-12 г/дл;
• у больных СД с ИБС или после перенесенного инсульта преимущества¬
ми лечения ЭСС являются снижение необходимости проведения коро¬
нарной реваскуляризации и гемотрансфузий, но необходимо учитывать
возможность увеличение риска развития повторного инсульта, который
во многом зависит от выбранного целевого уровня НЬ и лозы ЭСС;
• большое значение имеет привлечение пациента к подробному обсуждению
всех преимуществ, возможных рисков прн лечении ЭСС и учет его мне¬
ния в принятии совместного решения о приемлемо.м для нею уровне НЬ;
• необходимо обсуждение преимуществ и рисков возможных 1'ЄМОТранС-
фузий при снижении уровня НЬ, особенно для пациентов, настроенных
па трансплантацию почки;
• у больных ХБП, имеющих в анамнезе злокачественные новообразования,
лечение ЭСС должно начинаться с низких доз, с учетом риска рецидива
опухоли и связанную с ним с.мерть больного;
Глава 9. Сахарный днаост и хроничсокая болезнь почек
185
• лечение ЭСС должно начинаться осторожно для предотвращения вы¬
сокой вариабельности значения НЬ и при достаточных запасах железа
в организме.
Таким образом, высокая распространенность, тяжесть анемии при ДН и се
раннее развитие ітредполаїают проведение мероприятий, паправлспньтх иа
своевре.менпое се выявление, \точненис прщшны и при необходимости начало
лечения ЭСС. Ири этом в выборе целевого уровня НЬ и дозы ЭСС особо важен
индивидуальный подход к каждому больному с учетом сопутствующих сер¬
дечно-сосудистых и онкологических заболеваний, возможных положительных
и отрицате-дьных сторон терапии, особенно у больных СД 2. В тактике лечения
ане.мии ЭС( • значение имеют постепенное повышение уровня НЬ, поддержа¬
ние его стабильного целевого уровня, т.е. предупреждение большой амплитуды
колебания НЬ для профилактики ее отрицательного во.здействия на организм
больного.
9.7. ТРАНСПЛАНТАЦИ ПОЧКИ И ОСОБЕННОСТИ
ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ПЕРИОДА
'Грансплантация почки - это оптимальное лечение больных с ТПН. Преиму¬
щество гразісп.дантации почки у больных СД 1 с ТПН по сравнению с другими
видами ЗПТ очевидно (рис. 9.12).
Количество выполненных операций в РФ в среднем в 10 раз меньше, чем
в Европе — .3,1 на 1 млн. Количество трансплантаций почки в г. Москве сравни¬
мо с европейским уровнем — 30,0 на 1 млп. Во всех странах наблюдается рост
разницы между числом выполненных трансплантаций (около 30 тыс. в год; 35,8
Годы
Годы
□ Диализ
■ Трансплантация
40-59
Диабет
60-74
Рис. 9.12. Предполагаемая продолжительность жизни пациентов на диализе, ожида¬
ющих трансплантацию, и пациентов с пересаженной трупной почкой в зависимости от
возраста (приводится с изменениями из Wolfe RA. et al., 1999)
1
186
Сахарный диабег: острые и хронические осложнения
на 1 млн населения) и количеством пациентов, ожидающих трансплантацию.
Поэтому задачей особой важности становится максимально увеличить выжи¬
ваемость пересаженной иочки. Достижения современной иммуносупрессивной
терапии существенно ул\штттили годовую выживаемость почечного трансплан¬
тата, но отдалсппая выживаемость осталась без изменений.
Выживаемость больных СД после пересадки почки все же ниже пока¬
зателей выживаемости у пациептов без СД. В работе, проведенной совместно
ФГУ ЭНЦ, НИИ трансплантологии и искусственных органов, а также Мо¬
сковского городского нсфрологического центра при pcTpociieiCTjfBHOM анализе
1068 реыиииентов пересаженной почки, которые были прооперировапиы в пе¬
риод с 1995 110 2005 гг., были подтверждены данные о более низкой выживае¬
мости больных с/1 1 с тпн по сравнению с больными с недиабстическнми
нефропатиями (НДН). Выживаемость через 5 лет составляла 80 и 91%, чере.з
10 лет — 34 и 67% соответственно (рис. 9.13).
время после трансплан га ции почки, мес.
Год после
трансплантации
Выживаемость пациентов
СД-1 (л = 108)
НДН (л = 416)
Р
1
94,1
97,0
0,002
3
88,0
93,4
0,002
5
80,1
90,9
0,002
7
70,3
83,3
0,002
9
51,3
72,5
0,002
10
34,2
66,5
0,002
Рис. 9.13. Выживаемость больных на ЗПТ
В пашем исследовании факторами риска низкой выживаемости пациентов
СД I после трансплантации почки являются:
• длительность СД 1 до ТПИ болсс 25 лет;
• продолжительность диализа до трансплантации более 3 лет;
187
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь иочек
• возраст на момент трансплантации почки болсс 45 лет;
• сохранение анемии (гемоглобин <110 г/л) после операции.
При лом выживаемость больных СД 1 после трансплантации почки пе за-
висила от наличия острых кризов отторжения, сроков восстановления функ¬
ции трансплантата и вида предшествующего диализа.
В отличие от выживаемости реципиентов, выживаемость транспланта¬
тов, если ее оценивать без учета потерь, обусловленных смертью реципиента,
у больных с СД и без СД значимо не различается, хотя и имеется тенденция
к ее снижению.
Причины смерти. По общему мнению ведущую роль в структуре смерт¬
ности реципиентов почки играет сердечно-сосудистая патология, частота кото¬
рой существенно превосходит злокачественные и инфекционные заболевания.
По нашим данным, как и в ранее приведенных исследованиях, самой частой
прітчиной смерти как у больных СД 1, так и у пациентов с НДН была сердечно¬
сосудистая патология (табл. 9.14).
Таблица 9.14
Стр}тстура летальности пациептов СД 1 и НДН
(собственные данные)
нчипа с.мерти
Сердечно-сосудистая патолої ия (в том
числе іяигрена иижних конечностей)
НДН (п = 44)
17 (38,7%)
Инфекция
О
7 (5,9%)
СД 1 (я Ь 26)
12 (46.2%)
4- 1,5%
9 (34,6%)
! Онкологические заболевания
4 (9,1%) ;
1 Печеночная ііедосїаі’очнік'ті, и др.
10(22,7%) j
1 (3,8%)
! Неизвестная
1 6(13,6%) ;
4 05Л%)
-]
Трапсп.таитация почки в сравнении с гемодиализом способствует значи¬
тельному увеличению выживаемости больных с ТПН в результате ДП при
СД 1. Вероятно, .это результат снижения частоты сердсчпо-сосудистых ослож¬
нений после трансплантации почки, хотя риск смерти от сердечно-сосудистых
забо.теваний у больных СД остается в 4 раза выше, чем у больных с нормаль¬
ным уг.'теводным обменом. Да.тьнсйшее успешное лечение больных СД 1 с пе¬
ресаженной почкой должно быть неразрывно связано с исследование.м частоты
развития и скорости течения хронической трансплантационной нефропатии
на фоне СД. Несомненный интерес и актуальность иредставляст как можно
более полное обобщение результатов клинического, лабораторного и ипсіру-
мспталыюго исследования почечной функции, функции сердечно-сосудистой,
костной систем у 6о.тьных СД, а также оценка прогностического значения нс-
сиецифических факторов риска дисфунктцш трансплантата: АГ. протеинурии,
дислипидсмии, гипергликемии.
188
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
9.8. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Несмотря на внедрение современных технологий Б практику терапии СД (ген¬
но-инженерный инсулин человека и его аналоїті, игприц-ручки и инсулино¬
вые помпы, глюкометры, в том числе и неинвазивные и др.), вопросы строгой
компенсации углеводного обмена и предупреждение развития сосудистых
осложнений диабета остаются актуальны.ми. Установлено, что для уменьше¬
ния частоты развития сердсчпо-сосудистых заболеваний, их стабилизации
и профилактики необходима строгая компенсация углеводного обмена, близ¬
кая к нормогликемии, а также сохранение нормальных показателей липидного
обмена и АД. Достижение перечисленного на протяжении длительного време¬
ни сопряжено с высоким риском частых гипогликемий, которые могут быть
причиной летальїюі'О исхода. Именно этим объясняется стрелглсние разрабо¬
тать такие методы лечения СД, которые предполагали бы достижение целевых
установок по компенсации углеводного и липидного обмена при отсутствии
ПІПОГЛНКЄМИИ, что может быть достигнуто только применением технологий,
предусматриваювдих наличие нормальной обратной связи регуляции углевод¬
ного обмена, что имеет место у здорового человека.
Па протяжении десятилетий проводятся исследования, направленные на
заметцсние утраченной функции островков поджелудочной железы, восстанов¬
ление функции ипсулярного аппарата поджелудочной железы и нормальной
регуляции углеводіюіо обмена. Научные исследования проводятся по несколь¬
ким направ.тениям: аллогсниая транспліштация поджелудочной железы или се
фрагментов; псрссадіса островков поджелудочной железы, полученных от ал-
логеїіпоі'о или ксеногенного донора; разработка и создание искусственной под¬
желудочной железы. Лллотрансплаптация поджелудочной железы в настоящее
вре.мя — сдшіственньїй метод, позволяющий стойко стабилизировать ^щовень
гликемии у больных СД 1 и таки.м образом предотвратить прогрессирование
осложнений. После трансплантации улучшается качество жизни больных: не
требуется введения экзогенного инсулина, iie i' необходимости в проведении
мониторинга ілюкозьі, отсутствуют ограничения в диете, наиболее выраженные
положительные изменения наблюдаются в течении нейропатии, что проявля¬
ется не только задержкой се прогрессирования, по и значительным регрессом
клинических симптомов, включая восстановление имеющегося гастроиареза.
По данным Международного регнстра по трансплантации поджелудочной
железы (IPTR — International Pancreas Transplant Registry') из более чем 23 тыс.
зарегистрированных в мире пересадок поджелудочной железы 75% было про¬
ведено в США и 23% — в Европе. Возможными вариантами трансплантации
органов, при.меняемыш! в к,;шничсскои практике для пациептов с СД 1, ослож¬
ненного нефропатией в терминальной стадии ПН, являются: сочетанная пере¬
садка поджелудочной железы и почки (SPK— simultaneous pancreas-kidney
transplantation), пересадка только почки от живого донора (LDKA — living
Глала 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь ночек
donor kidney transplant alone) или пересадка только трупной почки (DDKA --
deceased donor kidney transplant alone), a также последовательная пересадка
поджелудочной железы на фоне функционирующего почечного трансплантата
(РАК - paiicreas-after-kidney transplant). Сочетанная трансплантаїція панкре-
ато-дуодспального комплекса и почки (SPK) на сегодняшний день является
наиболее радикальным методом лечения ТПН в исходе ДН, рассматриваемым
Американской диабетической ассоциацией как метод выбора для данной кате-
1’ории больных.
Наиболее частым показанием к пересадке поджелудочной железы ири
СД 1 является развитие почечной недостаточности и, следовательно, при этом
проводится сочетанная пересадка одновременно с почкой. Некоторы.м паци-
ента.м выполняют изолированную пересадку поджелудочной железы, хотя
считается, что ее результаты хуже, чем при сочетанном варианте трансплан¬
тации. Что касается преимутцества в выживаемости реципиентов при после¬
довательной пересадке поджелудочной железы на фоне функционирующего
трансплантата иочки (РАК) по сравнению с изолированной трансплантацией
поджелудочной железы (РТА - Pancreas Transplant Alone), данные остаются
противоречивыми,
В ряде европейских стран (Дания, Фин.тяндия) при лечении ТПП у па¬
циентов с СД 1 предпочтение отдается пересадке только почки па фоно мак¬
симальной оптими.зации инсулинотераиии, так как считается, что сочетанная
трансплантация иодлселудочной жатезы и почки сопряжена с относите,.'1ыю бо¬
лее высокими риска.ми осложнений. Показатели вылсиваемости реципиентов
при изолированной трансплантации только почки по данным регистров этих
стран выше.
По данным нескольких больших одноцсптровых и мпогоцситровых иссле¬
дований по сравнению исходов разных вариантов пересадки выявлено преиму¬
щество в выживае.мости реципиентов при сочетанной трансплантации иодже-
.ттудочной железы и почки по сравнению с реципиентами то/іько почки. Однако
при ана.тизс баз данных регистров (OPTN/UNOS— Organ Procurement and
Transplant Network/United Network for Organ Sharing) результаты оказа^іись
противоречивыми- У пациентов с СД 1 при ТПП, согласно анализу баз данных
OP'rN/UNOS, предпочтение следует отдавать пересадке почки от живого до¬
нора ( LDKA), особенно потому, что данный вид пересадки был связан с более
низким риском потери трансплантата н смертности реципиентов. В случаях,
когда нет потенциального живого донора почки, сочетанная транснлаигация
поджелудочной железы и почки (SPK) является предпочтительной по сравне¬
нию с пересадкой трупной почки. Следует отмстить, что отчетливо выявляемое
снижение риска смертности у реципиентов через 3 мес. после трансплантации
при сочетанной пересадке поджелудочной железы и почки ио сравнению с диа¬
лизными пациентами в листе ожидания является мепее выраженньт.м при по¬
следовательной трансплантации поджелудочной железы (РАК) или при пере¬
садке только почки.
190
Сах<ф1тътй диабет: оетрт,те и хроиичеекие осложнения
Анализ баз данных OPTN/UNOS показал, что у пациентов с С Л 1 па ста¬
дии ТИН сочетанная трансплантация (SPK) ассоциирована с более высокими
показателями выживаемости трансіїлаитата иочки и реципиента ио сравнению
с исходами пересадки трупной иочки. Однако ири сопоставлении исходов со¬
четанной трансплантации и пересадки иочки от живого донора (LDKA) пока¬
затели выживаемости были сравнимы.
Учитывая высокую смертность больных, ожидающих пересадку, а также то
обстоятельство, что пересадка почки от живого донора (LDKA) с наибольшей
вероятностью позволяет минимизировать диализное время, NKF (National
Kidney Foundation) рекомендовал LDKA как метод выбора у пациентов с СД 1
при тин с потенциальным живым донором почки.
На материале баз данных OPTN/UNOS был проведен сравнительный ана¬
лиз выживаемости реципиентов и почечного трансплантата ири сочетанной
пересадке (SPK), пересадке почки от живого донора (LDKA) и пересадке поч¬
ки от трупною донора (DDKA). Приоритетная (без диазиза.) трансплантация
отмечадась чаще ири пересадке почки от живого донора по сравнению с со¬
четанной трансплантацией или при пересадке трупной почки. Прн сочетанной
трансплантации встречалось больше ТТТ.Л-несовместимых трансплантатов по
сравнению с пересадкой почки от живого донора или трупной почки. Отсро¬
ченная функция трансплантата почки отмечалась реже всего при пересадке
почки от живого донора. Частота отторжения трансплантата почки через 1 год
была больше при сочетанной трансплантации, чем ири пересадке ночки от жи¬
вого донора, хотя функция почек по клиренсу креатинина в данных группах
пё различалась. Но в группе реципиентов труппой иочки исход раннею пост-
трапсплаптациоппого периода был хуже и частота выявляемости первично не¬
фу икцио пирующего трансплантата или отсроченной функции трансплантата
была выше, че.м во всех остальных. Время госпитализации было больше всего
при сочетанной трансплантации. Хотя выживаемость почечного трансплан¬
тата была несколько лучше при пересадке почки от живого донора, чем при
сочетанной трансплантации, статистически значимой разнитщт в выживаемо¬
сти реципиентов в обеих группах при длительном наблюдении (более 72 мсс.)
не бьт.зо. При этом пересадка трупной почки была ассоциирована с наиболее
низкой выживаемостью почечного трансплантата и реципиентов по сравнению
с двумя другими группами при наблюдении более 72 мес. Некоторые преиму¬
щества в выживаемости трансплантата при переса^іке иочки от живою донора
частично могут быть объяснены такими факторами как сокращение времени
пребывания па диализе, более высокая частота приоритетной трансплантации
(пересадка до диализа), более высокая пропорция допоров и реципиентов не
являющихся афроамериканца.ми, короткое вре.мя холодовой ишемии транс-
п.яантата, большее совпадение ио HLA-антигенам. По данным других наблю¬
дений статистически значимої! разницы в выживаемости между реципиента¬
ми при пересадке почки от живого донора и при сочетанной траисп,яантации
(SPK) также не отмечено. По сравнению с реципиентами при сочетанной
191
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь иочек
трансплантации, у реципиентов почки от живого донора отмечались факторы
повышенного риска, такие как старший возраст донора и реципиента, более
высокая частота сопутствуюіцих заболеваний, включая сердечную иатолоіию.
После коррекции указанных и других факторов, потенциально влияющих на
многофакторный анализ, пересадка почки от живого донора была ассо¬
циирована с более высокой выживаемостью по сравнению с сочетанной
трансплантацией. Такой результат частично может быть объяснен более слож¬
ным характером самой процедуры сочетанной трансплантации (SPK) с более
высоки.м риском ИМ, инфекции и острото отторжения траисплаптата в paiiiie.vf
пост трансплантационном периоде.
Вопрос о преимуществах последовательной пересадки поджелудочной
желе.зы у реципиентов почки (РАК) является спорным, в связи с повторным
оперативны.м вмешательством при РАК появляются дополнительные риски,
связанные с потеициа,тьны,ми хирургическими и анестезиологическими ослож¬
нениями. Кроме того, реципиенты РАК сталкиваются с необходимостью до¬
полнительной иммуносупрсссип. Более высокие дозы ингибиторов кальци-
неврина, общая иммуносупрессия могут отрицательно влиять на функцию
почечного трансплантата и выживаемость в данной группе. С другой стороны,
в длительной перспективе удачная последовательная пересадка поджелудоч¬
ной железы у определенной части реципиентов почки от живого донора или
трупной но’тки может положительно влиять на исходы вследствие продукции
эндогенного инсулина. Лист ожидания по пересадке почки прололл<:ает расти
с каждым годом и количество пациентов в листе ожидания значительно пре¬
восходит возможности пересадки. В СТДА к 2004 г. при наличии в листе ожи¬
дания 58 гыс. пациептов для трансплантации были доступны чуть более 9000
трупных почек. В этой связи для пациентов с имеющимся живым доноро.м
почки ігоследовательная пересадка поджелудочной железы (РАК) может быть
предпочтительнее, чем годы в листе ожидания по сочетанной пе]>есадке под¬
желудочной железы и почки трупного донора.
Для клинициста важно знать, какой вариант трансплантации может быть
подходящим для конкретною пациента, и рекомендован е.хту. Д.тя пациента,
с потенциально имеющимся живым донором почки, может возникнуть выбор
между преимуществом эугликСхМии, которая может быть достигнута в случае
сочетанной трансплантации, с одной стороны, и увеличением времени ожи¬
дания пересадки, а также рисков, связанных с более обширным оперативным
в.\!Єшательством, с другой. Еще более неоднозначным может быть ответ, когда
речь идет о возможной последовательной пересадке поджелудочной железы
реттиниспту почки от живого донора (РАК).
Операция по сочетанной трансилаптатпш поджелудочной железы и почки
характеризуется сложны.м послеоперационным периодом и чревата серьезны¬
ми осложнениями, развивающимися пе только в результате травматическою
воздейст вия на трансплантат полжслудочной железы во время операттпи, но
и в результате ренерфузиоппого повреждения трансплантата поджелудочной
192
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
железы. У пациептов после сочетанной пересадки отмечалась повышенная пе-
риоперативная смертность, болсс высокая частота потери трансплантата из-за
технических проблем, возрастание колтпгества случаев релапаротомии и ин¬
фекционных осложнений, что примерно в 15% сл>'чаев обусловливало потерю
трансплантата поджелудочной железы в течение первого года.
В последние годы все чаще регистрируется возникновение посттрансплан-
тационного сахарного диабета (ПТСД) после пересадки поджелудочной
железы. Данный факт связывают с режимами им.муносупрессии, используе¬
мыми в иастоятцее время. Критерием диагноза ПТСД является гиперглике¬
мия, н\Ч1сцаю1цаяся в постоянной фар.макологической коррекции, несмотря на
доказанное функционирование аллотрансплаптата (т.е. огсутствие признаков
отторжения). Патогенез ПТСД, подобно СД 2, многофакторный. Факторы ри¬
ска для ПТСД вк.чючают возраст реципиента, его масса тела или индекс .мас¬
сы тела (ИМТ), использование кортикостероидов, применение ингибиторов
кальциневрипа (особенно такролимуса), гестациоиный СД в анамнезе, отяго¬
щенный наследственный анамнез по СД (особенно у родственников первой
линии), поликистозная почка как причина почечной недостаточности, негро¬
идная пли америкапоидная раса, острое оілоржение трансплантата, обнаруже¬
ние вируса гепатита С в сыворотке крови реципиента и цитомсгаловирусная
инфекция. Наибольший риск развития ПТСД имеют больные с ИМТ более
28 кг/м^. Среднее время возникновения ПТСД в одпо.м нз наблюдений за ре-
цїїпиеітіа\га поджелудочной железы составило 87 дней после операции.
ЛИТЕРАТУРА
к подраад- 9.1
Бикбов Б.Т., Томилина НА. Состояние заместительной терапии больных с хронической по¬
чечной нсдостаточностт.ю в Российской Фсдиращш в 1998-2007 гг. // Нефрология
и диализ. - 2009. № 11(3). С. 144-234.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М.: Уігиверсум Паблишинг,
2000. - 240 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.; Универсум паблишинг, 2003. — 455 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахаршліі диабет и артериальттая гиаертеизия. — М.; Медицин¬
ское информационное агентство, 2006. — 344 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. А-тгоритмы сиециализироваїптой медицинской ио.мшцн боль¬
ным сахарным диабетом. — Вып. 4-й. М., 2009.
Мас.гова О.В., Сунцов Ю.М., Шестакова М.В., Казаков И.В. Распростравснпость поражения
почек ири сахарном диабете 1-го и 2-го і ипоп в Российской Федерации // Сахарный
диабет. 2009. — Xs 4. — С. 48 51.
Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хронггческая болезнь почек. — М.; Меди¬
цинское информационное агентство, 2009. — 482 с.
Шестакова М.В., Кошель Л.В., Вагодип В А., Дедов И.И. Факторы риска профсссирования
диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по
данным ретроспективного ана^тиза // Тер. арх. — 2006. - № 5. — С. 26 28.
Andersen S. Angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy // Danish Medical Bul¬
letin. 2004. - Vol. 51. - P. 274-294.
193
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек
Barrett B.J.. Parfrey P.S. Preventing nephropathy induced by contrast medium /7 N. Engl. ).
Med. 2006. - Vol. 354. - P. 379-386.
Borch-Johmeri K., Feldt-Rasmussen B., Strandgaard S. et al. Urinarv’ albumin excretion an inde¬
pendent predictor of ischemic heart disease IJ Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 1999. -
Vol. 19. - P. 1992-1997.
i'ioretio P.. Caramori M.L., Mauer M. The kidney in diabetes; dynamic pathways of injury and re¬
pair. The Camillo Golgi lecture 2007 /7 Diabetologia. — 2008. - Vol. 51. — P. 1347-1355.
KKl'-K/DOKT clinical practice guidelines for chronic kidney diseases; evaluation, classification
and stratification// Amer. J. Kidney Dis. — 2002.— Vol. 39. - Suppl. 1. — P. S17-S31.
NKF-KDOQl Guidelinc.s on Diabetes and CKD // Amcr. J. Kid. Dis. - 2007. - Vol. 2. - Nb 2. -
P. S12-S143.
Posrma M.J., de Zeeuw D. The economic benefits of preventing end-stage renal disca.se in patients
with type 2 diabetes mellitus /7 Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — Vol. 24. — P. 2975-
2998. '
Schernthaner G., Ritz E., Schemlhaner G-H. Strict glycacmic control in diabetic patients with
CKD or ESRD; beneficial or deadly? // Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. — Vol. 25. —
P. 2044- 2017.
Standards of medical care in diabetes-2011. .American Diabetes .Association // Diabetes Care. —
2011. - Vol. 34. - X? 1. - P. S33-S35.
Tervaen T.W., Mouyaan A.L., Amari K. et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy //
J. .Amcr. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 21. - P. 5.56-563.
USRDS 2010 Annual Data Report. Atlas of End-Stagc Renal Disease. http;//\\'wwMisrds.Org/
atlas.htin.
Villar E„ Chang S.Il., McDonald S.P. Tncidences, Treatments, Outcomes, and Sex Effect on Sur¬
vival in Patients With End-Stage Renal Disease by Diabetes Status in Australia and New
Zealand (1991-2005) // Diabetes Care. - 2007. Vol. 30. - X> 12. - P. 3070-3076.
Wright J., Vardhan A. The problem of diabetic nephropathy and practical prevention of its pro¬
gression !i Brit. J. Vase. Dis. - 2008. - Vol. 8. - 1>. 272-277.
К подразд. 9.2
Борисов И A.. Му.хип Н.Л., Фомин В.В. и др. Ишс.мическая болезнь почек и проблема нефро¬
патий пожилого и старческого возраста // Крем.тев. мед, — 2004. — JSi? 4. — С, 7 -11.
Гордеев Л.В. Поражение почек у аожи.тых при сахарном диабете 2-го типа: Авз ореф.... д-ра
мед. паук, 2002. — 44 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артсриатьная гаисртензия. - М.; Медицин¬
ское информационное агентство, 2006. - 344 с.
Клефортова И.И., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Ремизов О.В. Особенности клиники
и диагностики ишемической нефропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа //
Сахарный диабет. — 2007. — ЛЬ 4. — С. 44-49,
Мухин и.Л., Козловская .Л.В., Кутырина И.М. и др. Иптемическая болезнь иочек // Тер.
арх. - 2003. - № 6. - С. 5-11.
Мухин НА.. Фомин В В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Кутырина И.М. Кардиоренальный
синдром при ишемической болезни почек (атеросісперотической реттоваскулярной ги¬
пертонии) // Тер. арх. — 2008. — X? 8. — С. 30-38.
Фомин В.В., Моисеев С В., Швецов М.Ю., Кутырина И.М. и др. Ишемическая 6о.чсзиь почек
и сочетанные хронические нефропатии: клинические и прогностические особеиности //
Тер. архив. — 2007. — № 6. — С. 44-49.
Шсшхалова М.Ш., Клефортова И.И., Зайцева Н.В. Шестакова М.В. Ишемическая нефропа¬
тия у больных сахарным диабетом// Тер, архив. — 2007. — Хг 4. — С. 76-80.
194
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Шамхалова М.Ш., Клефортова И.И., Шестакова М.В. и др. Стеноз почечных артерий
у больных сахарным диабетом 2-го типа; клинические признаки, диагностика, проі но-
стическая значимость /7 Тер. архив. — 2010. .Nb 6. — С. 15-21.
Шилов Е.М., Фомин В.В., Таронишвили О.И. и др. Атеросклеротический стеноз артерии един¬
ственной почки, сочстатопщйся с диабетической нефропатией // Клиническая медици¬
на. - 2006. - № 3. - 63-66.
Alonso А., Lau J.Jaher B.L. et al. Prevention of radiocontrast nephropathy with N-acetylcystcine
in patients with chronic kidney disease: a mela-anaiysis of randomized controlled trials/7
Amer. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43. P. 1-9.
Chonhol М., Linas S. Diagnosis and management of ischemic nephropathy // Clin. J. Amer. Soc.
Nephrol. - 2006. - Vol. 1. - P. 172-181.
Hackam D.G.. Spence J.D., Garg Л.Х., Textor S.C. Role of rennin-angiotensin system blockade
ill atherosclerotic renal artery stenosis and renovascular hypertension /7 Hypertension. -
2007. - Vol. 50. - P. 998-10*03.
Myers D.I., Poole LJ., Imam K. et al. Renal artery stenosis by three-dimensional magnetic reso¬
nance angiography in type 2 diabetics -with uncontrolled hypertension and chronic renal
insufficiency: prevalence and effect on renal function // Amer. J. Kidney Dis. — 2003. —
Vol. 41.-№2.-P. 351 359.
Oliveri O., Trahetti £., Grazioli S. et al. Genetic polymorphism of rennin-angiotensin system and
atheromatous renal artery stenosis // Hypertension. — 1999. — Vol. 34. — P. 1097-1100.
Textor S.C. The uncertain value of renal artery interventions: where are we now'? //J. /\incr. Coll.
Cardiol. Intv. - 2009, - Vol. 2. - P. 175-182.
Textor S.C. Atherosclerotic renal artery stenosis: overtreated but underrated? // J. Amer. Soc.
Nephrol. - 2008. - Vol. 19. - P. 656-659.
К подразд. 9.3
Шсшхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумпва К.О., Шестакова М.В. Контраст-индудирован-
ная нефропатия у больных сахарным диабето.м // Трудный пациент. • 2007. — № 4. —
С. 43-46.
Шамхсиювп М.Ш., Зайцева И.В., Курумова К.О. и др. Контраст-индуцированная нефро¬
патия при коронарографии у больных сахарным диабетом: факторы рнска развития,
прогностическая значимость, план профилактики // Тер. архив. — 2009. — Jsb 8. -
С. 36-42.
Alpert МЛ., СагНпо С. Prc-Procedural blood glucose leveb: a new risk marker for contrast-ind¬
uced acute kidney injury in patients without diabetes wdth acute myocardial infarction//
J. Amer. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - № 14. - P. 1441-1443.
AHA Statistical Update. Heart Disease and Stroke Statistics — 2010 Update // Circalarion. —
2010. Vol. 121. - P.e46-e21.5.
Bader B.D., Berger E.D., lleede M.B. et al. WTiat is the best hydration to prevent contrast media-
induced nephrotoxicity? // Clin. Nephrol. — 2004. — Vol. 62. — P. 1-7.
Baker C.S., Wragg A., Kuna S. ei al. .Л rapid protocol for the prevention of contrast-induced
renal dysfunction. The RAPPID Study //J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003. — Vol. 41. -
P. 2114 2118.
Barrett B.J., Parfrey P.S. Preventing nephropathy induced by contrast medium.// N. Engl. J.
Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 379-386.
Citit М., Toprak O., Yesil M. et al. Angjotensin-converting enzyme inhibirors as a risk factor for
contrast-induced nephropathy // Nephron. Clin. Pract. — 2006. — Vol. 10. — P. 20 27.
Duffy SJ., Ruygrok P.,Juergens C.P. et al. Removal of contrast media from the coronary sinns
attenuates renal injury after coronaiy angiography and intervention // J. Amer. Coll. Car¬
diol. 2010. - Vol. 56. - № 6. - P. 525-526.
195
Глава 9, Сахаріп.ій диабет и хроническая болезнь почек
European Society of Urogenital Radiology Guidelines on Contrast Media Version 6.0,2007. www'.
esur.org.
Hoste E.A.J., De Waele J.J., Gevaert SA., Uchino S., Kellum JA. Sodium bicarbonate for prevention
of contrast-induced acute kidney injury: a .systematic review and meta-analysis // Nephrol.
Dial. Transplant. — 2010. — Vol. 25. -.Nb3. P. 747 758.
Ishibashi Y„ Yamauchi М., Musha H. et al. Impact of contrast-induced nephropathy and car¬
diovascular events by scnim cystatin С in renal in.sufficicncy paticnt.s undergoing cardiac
catheterization // Angiology. - 2010. - Vol. 61. — N° 8. - P. 724 -730.
LorberD., Reddan D. Clinical characteristics of chronic kidney disease patients with and with¬
out diabetes: a subanalysis of the PAERI .study // Clin. Nephrol. — 2006. - Vol. 66. —
P. 11-16.
Mehran R„ Nikolsky £. Contrast-induced nephropathy: definition, epidemiology, and patients
ri.sk // Kidney Int. - 2006. - Vol. 69. - P. S11-S15.
Morros S.K., Thomsen M.S. European Society of Urogenital Radiology guidelines on adminisrering
contrast media // Abdom. Imaging. - 2003. - Vol. 28. - P. 187-190.
Pannu jV., Wiebe N., Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-induced nephropathy //
JAMA. - 2006. - Vol. 295. - P. 2765-2779.
Rudnick M R.. Kesselheim A., Goldfarb S. Contrast-induced nephropathy; How it develops, how
to prevent it // Cleveland Clin. J. of Medicine. — 2006. — Vol. 73. — P. 75-87.
Sgura F.A., Bertc'lli L., Monopoii D. et al. Mehran Contrast-Induced Nephropathy Risk Score Pre¬
dicts Short- and Long-Term Clinical Outcomes in Patients With ST-Elcvation-Myocardial
Infarction /7 Сіте. Cardiovasc. Intcrv. — 2010. — Vol. 3. — № 5. — P. 491-498.
Solomon R. The role of osmolality in incidence of contrast-induced nephropathy: a systematic re¬
view of angiographic contrast media in high risk patients // Kidney Int. — 2005. — Vol. 68. —
P. 2256-2263.
Zaytseva N.. Shestakova М., Shamkhalova M. et al. Contrast-induced nephropathy in patients
w'itli гіфе 2 diabetes during coronary angiography: risk factors and prognostic value // Dia¬
betes research and clinical practice. 2009. Vol. 86. — P. S63-S69.
К подразд. 9.4
Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамееви А.С., Варшавский ВА., Голицина Е.П. Клиническое
значение определения экскреции е мочой маркеров эндотелиальной дисфункции и фак¬
торов атгпюгсііе.ча в оценке тубулоинтсрстішиальної о фиброза при хроштческом гломе¬
рулонефрите/7 Тср. арх. - 2007. - № 79 (6). — С. 10-15.
Бобкова И.Н., Мухин И.А., Козловская Л.В. и др. Ключевая роль рсмоделиропания тубо-
интерстидия в прогрессировании хронической болезни почек // Архив патологии. —
2004. - ЛЬ 66 (6). - С. 16-22.
Шамхалова М.Ш., Курумова К.О., Клефортова И.И. и др. Факторы развития губулоингер-
гтициатьного попреждсппя почек у 60..П.1ГЫХ сахарным дгтабето.м // Сахарпьіії диабет. —
2010.-Л1>3.-С. 134-141.
Bangstad Seljeflot I., Berg T.J. Renal tubulointerstitial expansion is associated with en¬
dothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetes// Scand. J. Clin, and Lab. In¬
vest. - 2009. - Vol. 69. - № 1. - P. 138-144.
Chiarelli E., Cipollone F., Molrn A. et al. Circulating monocyte chemoattractant prorein-l and
early development of nephropathy in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. —
№ 10. - I>. 1829-1834.
Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ma t'.Y. Monocyte chcmoattiactant protein-l-induced tissue
inflammation is critical for the development of renal injui y but not type 2 diabetes in obese
db/db mice /7 Diabetologia. 2007. - Vol. 50. — ЛЬ 2. - P. 471 480.
196
Сахарный диабет; острые и хрсничесісие осложнения
Сой В., Аіопь'0-Villaverde C.,Joven J. Monocyte cheinoattractaiic protein-1 ami aibero.selerosis:
is there room for an additional biomarker? // Clin. Chim. Acta. — 2007. - Vol. 383. —
№1-2. P. 21-29.
fna K., Kitnmura H., Tatsukawa Sh. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial
fibrosis in diabetic nephropathy // Med. Electron. Microsc. — 2002. - Vol. 35. — P. 87 95.
Khamaisi M„ Bieke F., Schijvers Л. et al. The emerging role of VEGF in diabetic kidney di.sease //
NDT. - 2003. - Vol. 18. P. 1427- 1430.
KimJ.G., LeeJ., Roe J. etal. Hemodynamic changes in rat leg muscles during tourniquet-induced
ischemia-repcrfusion injury observed by iiear-infrarcd spectroscopy /7 Physiol. Meas. -
2009. Vol. 30. № 7.'-P. 529-540. *
Kobayashi Т., Okada H., Inoue Т., Konno Y., Suzuki JI. Tubular expression of connective tissue
growth factor correlates with interstitial fibrosis in type 2 diabetic nephropathy // Nephro¬
logy'Dialysis Transplantation. 2006.- Vol. 21. № 2. - P. 548-549.
Meier P., RosserlJ., Plouin P.-F., BumierM. AiheroscleroLic renovascular disease: beyond the renal
artery stenosis /7 NOT. - 2007. - Vol. 22. - Xv 4. - P. 1002-1006.
Tremolada G., Lattanzio R., Mazzolari G.. Zerbini G. The therapeutic potential of VEGF inhi¬
bition in diabetic microvascular complications// Amer. J. Cardiovasc. Drugs. — 2007. —
Vol. 7. - X? 6. - P. 393-398.
К подразд. 9.5
Коровина Н.Л., Захарова И.Н. Ирипципы аптибакгсриальной терапии инфекций мочевой
системы у детей // Нефрология и диализ. - 2001. № 2. — С. 223-227.
Сафронова Л.Л. Пиелоттефри г и беременность// Русский медицинский журна.л. — 2000. —
№ 18.-С. 778-781.
Шалаалова М.Ш., Чугунова Л.А. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом:
диагностика, профилактика, лечение // Сахаїїнілй диабет. — 2001. - ЛЬ 1. С. 17- 20.
‘Williams D.H., Schaeffer A.J. Current concepts iu urinary tract infections /7 Minerva Urol.
Nefrol. - 2004. Vol. .56. - P. 15-31.
Geerlings S.E., Scolk R.P., Camps MJ.L. er al. Consequences of asynnptomatic bacteruria iu women
with diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. — 2001. — Vol. 161. — P. 1421-1427.
Patterson J.E., Andriole V.T. Bacterial urinary tract iiifecrions iu diabetes/7 Infect. Dis. Clin.
North Amer. - 1997. — V^ol. 11. - P. 735-750.
Harding G.K., Zhanel G.G., NicoUe L.E., Cheang M. Antimicrobial treatment in diabetic women
with asymptomatic bacteriuria // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 1576- 1583.
Schilling J .D., Mulvey M.A., Hultgren SJ. Structure and function of Escherichia coli type 1 puli;
new insight in to the pathogenesis of urinary tract infectious//J. Infect. Dis. - 2001. -
Vol. 183. - Suppl. 1. - P. S36-S40.
Dunne. W.M. Bacterial adhesion: seen any good biofihus lately? // Clin. Microbiol. Rev. — 2002.
Vol. 1,7 і/1,77-166,
К подразд. 9.6
Мартынов СЛ. Клинические и naj офи.зиологическне особенности ане.мии при диабетиче¬
ской нефропатии // Сахарный .диабет. — 2008. - Хд 2 (39). — С. 16-22.
Мартынов С.А., Шестакова М.В. Современные аспексы диагностики и лечения анемии при
диабетической нсфропагии // Врач. - 2009. Хо 2. — С. 13-16.
Мартынов С.А., Шестакова М.В. Коррекция ане.мии иа додиализной стадии хропической
болезни иочек при сахарном диабете: от результатов клинических иссмсдований к прак¬
тическим рекомспдатшя.м // Врач. - 2009. — ЛЬ 11. — С. 52-56.
Российские национальные рекомендатігти ио диагностике и лечению анемии при хрониче¬
ской боле.зни иочек /7 Анемия (журнал рабочей фуииы по анемии). — 2006. — X? 3. —
Приложение.
197
Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болсзЕіь почек
Шестакова М.В., Козловская Л.В., Мартынов С.Л., Милованов Ю.С., Моисеев С.В. Новые
подходы клсчетшю почечной анемии при сахарном диабете// Клиническая фармако¬
логия и терапия. 2008. — Хд 17 (2). — С. 74-78.
Шестакова М.В., Мартынов СЛ.. И.іьии А.В. и др. /Анемия при диабетической нефропатии:
распросфаненность, клинические н патогепетические аспекты //’ Тер. архив. — 2008.
Xg80{6). - С. 41-47.
Шестакова М.В., Мартынов С.А. Анемия при диабетической нефропатии: современная
диагностика и новые технологии лечения. — М., 2010.
Шестакова М.В., Мартынов С.А. Коррекция анемии у больных диабетической нефропати¬
ей: целевой уровень гемоглобина и сердечно-сосудистые ос.'южпспия // Клиническая
нефро.тогия. — 2010. — Ху 5. С. 12-16.
El-Achkar Т.М., Ohmit S.E., McCullough РЛ. et. al. Higher i)rcva]cnce of anemia with diabetes
mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program // Kidney
International. 200.5. — Vol. 67. — P. 1483-1488.
Jclkmami U' Recombinant EPO production — points the nephrologist should now /7 Nephrology
Dialysis Transplantation. — 2007. V'ol. 22. — P. 2749 2753.
KDOQT Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in
Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target // Amcr. J, of Kidney Disea¬
ses. — 2007. Vol. 50. — Suppl. 3, P. 471-530.
Locutelli F., .Mjama P., Canaud B. et al. Target haemoglobin to aim with cryAhropoiesis-sumu-
lating agents: a position statement by ERBP following publication of the 'Irial to Reduce
Cardiovascular Eveiiis with Aranesp Therapy (TRE.AT) Study. Nephrology Dialysis Trans-
plantatiou 2010; .Advance Access published online on June 29. doi: 10.1093/ndt/gfq336.
Macdougali 1.С., Walker R., Provenzano R. et al. C.E.R.A. corrects anemia in patients with clu’onic
kidney disease not on dialysis: results of a randomized clinical trial // Clin. J. Amer. Society
of Nephrology. - 2008. — Vol. 3. P. 3.37-v347.
Macdougali I.С., Eckurd K-il, I.ocatelli F. Latest US DOQI Anemia Giiidcrmes update — what are
the implications for Europe? // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2007. - Vol. 22. —
P. 2738-2742.
National Kidney Foundation: K/DOQT Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recom¬
mendations for Anemia of chronic kidney di.sease /7 Amer. J. of Kidney Diseases. 2006. —
Vol. 47 (Suppl. 3). - P. S1 -S145.'
Ritz E. Managing anemia and diabtHcs: a future challenge for nephrologists // Nephrology Dialy¬
sis Transplantation. 2005. — Vol. 20. Suppl 6. — P. vi21 vi25.
Singh Л.К., Szczech L, Tang K.L. et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney
Di.sease // New Engl. J. Med. - 2006. Vol. 335. - P. 2085 2098.
Thomas M. .Anemia in diabetes: marker о mediator of microvascular disease// Nature Clinical
Practice Nephrology. - 2007. - Vol. 1 (3). - P. 20-30.
К подразд. 9.7
Лндрусев A.M. Отдаленные результаты постояіиіого а.мбулаторного перитонеального диа¬
лиза и факторы, их определяющие. — М., 2005. — С. 167.
Бикбов Б.Т. Анализ выжипаемостн и факгоры риска неблаї’оприятиьтх исходов у бо.чьных на
арограммігом ге.моднализс. М., 2004.
Томилина 1І.Л., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т.. Ким И.Г. Проблема сердечно-сосудистых забо.пе-
ваиий при хронической почечной недоегаточпоети // Нефрология и диализ. — 2003. —
Т. 5. Xd 1.-С. 15-24.
Шамаева Е.Н., Шестакова М.В., Томюшна Я..4. Выживае.мость бо.лг.пых сахарным диабсюм
1-10 типа после операции трансплантация почки и пыживаемосч ь псросажеппой почки
у .этих больных /7 Нефро-тогия и диализ. — 2005. — № 3. С. 318.
198
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Шамаева Е.Н., Ким И.Г., Шестакова М.В., Дедов И.И., Томилина НА. Отдаленные резуль¬
таты трансшіантации почки у больных сахарным диабетом 1-го типа // Нефролология
и диализ. — 200.5. — № 4. — С. 439- 44.3.
Шамаева Е.Н., Шестакова М.В., Ким И.Г., Столяревич Е.С., Томилина НА., Дедов И.И.
Трансплантация почки — оптимальное лечение больных сахарітьтм диабетом 1-го типа
с терминальной хронической почечной недостаточностью // Тер. архив. — 2007. —
.№ 6. - С. 40-44.
Giri М. Choice of renal replacement therapy in patients with diabetic end stage renal disease //
HDTNA ERCA J. - 2004. - Vol. 30. ■ .№ 3. - P. 138-142.
Eemandes-Eresnedo G., Zubimendi JA., CotorrueloJ.G. et al. Significance of age in the survival of
diabetic patients after kidney transplantation ,// Urol. Nephrol. - 2002. — Vol. 33. — X» 1. —
P. 173-177.
Kim H., CheigkJ.S. Kidney transplantation in patients with type 1 diabetes mellitus; long term
prognosis for patients and grafts// Korean J. Intern. Med. — 2001. — Vol. 16. — № 2. -
P. 98-104.
Nampoory M.R.,Johny A'. 14, CnstandiJ.N. et al. Inferior long-term outcome of renal transplanta¬
tion in patients with diabetes mellitus // Med. Princ. Pract. — 2002. — Vol. 11. — Xg 1. —
P. 29 -34.
Orsenigo E., Fiorina P., Cristalh M. et al. Long-term surtival after kidney and kidncy-pancrc-
as transplantation in diabetic patients // Tran.splaiit. Proc. — 2004. — Vol. 36. — X 4. -
P. 1072-1075.
Schiel R., Heinrich S., Steiner T, Ott U., Stein G. Long-term prognosis of patients after kidney
transplantation: a comparison of those with or without diabetes mellitus// Nephrol. Dial.
Transplant. - 2005. - Vol. 20. - № 3. - P. 611-617.
Van Dijk P.C.,Jager K.J., Stengel B. ei al. Renal replacement therapy for diabetic end-stage renal
disease: data from 10 registries in Europe (1991-2000) // Kidney Int. — 2005. Vol. 67. -
№4.- P. 1489-1499.
К подразд. 9.8
Дедов И.И., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Сопременні.те аспекты трансплантатціи осгроп-
ков подже.іудочпой желсзт.т при сахарном диабете. — М.: Эпдокрино.тогический пауч-
пый центр РАМН, 2005.
Becker B.N., Rush S.IL, Dykstra D.M., Becker Y.T., Port F.K. Preemptive transplantation for
patients with diabetes-related kidney disease // Arch. Intern. Med. — 2006. — Vol. 166. —
P. 44-48.
Biesenhach G., Konigsrainer A., Gross C., Margreker R. Progrc.ssion of macrovascular diseases is
reduced in type 1 diabetic patients after more than 5 years successful combined pancrea.s-
kidney transplantation // Clin. J. Aner. Soc. Nephrol. — 2009. — Vol. 4, - P. 845 852.
Calafiore R., Basta G., Luca G. Microencapsulated pancreatic islet allografts into uonimmunosup-
presscd patients with tyqK* 1 diabetes: First two cases // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. —
P. 137-138.
Cohen D.J., Sl Martin L., Christensen L.L., Bloom R.D., Sung R.S. Kidney and pancreas transplan¬
tation in the United States, 1995 2004 ///\mer. J. Transplant. - 2006. - Vol. 6. - P. 1153
1169.
Dean P.G., Kudva Y.C., Larson T.S., Kremers W.K., Stegall M.D. Posttransplant diabetes mellitus
after pancreas transplantation // Amer. J. Transplant. — 2008. — Vol. 8. — X» 1. - P. 175-182.
Deng S., Markmann J.F., Rickels M. et al. Islet alone versus islet after kidney transplantation:
metabolic outcomes and islet graft survival // Transplantation. - 2009. — Vol. 88. — P. 820-
825.
199
Глава 9. Сахарный диабег и хроническая болезнь почек
Fiorina F., Shapiro A.MJ., Ricordi С., Secchi A. The Clinical Impact of Islet Transplantation//
Amer. J. Trarrsplant. — 2008. - Vol. 8. — № 10. — P. 1990- 1997.
Giblin L., O’Kedy P., Liule D. et al. A comparison of long-term graft sur\'ival rates between the
first and second donor kidney transplanted — the effect of a longer cold ischaemic time for
the second kidney // Amer. J. Transplant. - 2005. - Vol. 5. — P. 1071-1075.
Gonzdlez-Posadal J.M., Marrerol D., Hernandez D. Pancreas transplantation; differences in
activity between Europe and the United States// Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. -
Vol. 25' - P. 952-959.
Gruessner A.C., Sutherland E.R. Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-
US cases reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the Interna¬
tiona! Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004 // Clin. Transplant. • 2005. -
Vol. 19. - P. 433-455.
Gruessner R.W.G., Sutherland E.R., Cruessner Л.С. Mortality assessment for pancreas trans¬
plants /V' Amer. J. Transplant. — 2004. - Vol. 4. — P. 2018-2026.
Uyoung-II Kim.Jae tun Yu, Chung-Gyu Park, Sang-Joon Kim. Comparison of Four Pancreatic
Islet Implantation Sites // J. Korean Med. Sci. — 2010. - Vol. 25. — P. 203-210.
hrani A.K., Feldman H.I., Propert K.J., Leonard М., Mange K.C. Impact of simultaneous kidney-
pancreas transplant and timing of transplant on kidney allograft survival // Amcr. J. Trans¬
plant. - 2005. - Vol. 5. - P. 374-382.
Kauffman H.M., McBride MA., Cnrs C.S., Roza A.M., WynnJJ. Early mortality rates in older kid¬
ney recipients with comorbid risk factors // Transplantation. — 2007. — Vol. 83. — P. 404-
410.
Luan F.L, Mile.s C.D., Cibrik D.M., Oju A.O. Impact of simultaneous pancreas and kidney trans¬
plantation on cardiovascular risk factors in patients with type 1 diabetes mellitus// Traiis-
plantatiou. — 2007. — Vol. 84. - P. 541-544.
Mahfuzul IE Khan, David M. Harlan Counterpoint; Clinical Islet Transplantation: Not Ready for
Prime Time // Diabetes Care. — 2009. Vol. 32. — X> 8. — P. 1570-1574.
Monroy-Cuadros М., Salazar A., Yilmaz S., McLaughlin K. Bladder vs enteric drainage in simul¬
taneous pancreas-kidney transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. — Vol. 21. -
P. 483 487.
Morata С., Seller М., Doler В. Metabolic control improves long-term renal allograft and pa¬
tients survival in type 1 diabetes //J. Amor. Soc. Nephrol. — 2008. - Vol. 19. — P. 1557-
1563.
Nathan D.M., Cleary P..A., Backlund J.Y. et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epi¬
demiology of Diabetes Intervention and Complications (DCCT/EDIC) Study Research
Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients w’ith type 1 dia¬
betes /,/ N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2643-2653.
Orsenigo E., Socci C., Fiorina P. et al. Cardiovascular benefits of simultaneous pancreas-kidney
transplant versus kidney alone tran.splaiit in diabetic patients // Transplant Proc. — 2005. -
Vol. 37,-P. 3570-3571.
Rickels M.R., Schutta M.IL, Markmann J.F. et al. P-Cell function following human islet transplan¬
tation for type 1 diabetes // Diabetes. — 2005. - Vol. 54. — P. КЮ-106.
Robertson R.P. Islet Transplantation a Decade Later and Strategies for Filling a Half-full Glass //
Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - - Xs 6. - P. 1285-1291.
Siddiqi N., McBride MA., Hariharan S. Similar risk profiles for post-transplant renal dysfunc¬
tion and long-term graft failure: UNOS/OPTO database analysis// Kidney Int. - 2004. -
Vol. 65. - P. 1906-1913.
Sorensen V.R., Mathiesen E.R., Heaf J. Improved survival rate in patients with diabetes and end-
stage renal disease in Denmark // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50. — P. 922-929.
200
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Waki К., Terasaki P.I. Kidney graft and patient survival with and withour a siimiltaneous pancreas
utilizing contralateral kidney from the same donor // Diabetes Care. 2006. — V'^ol. 29.
P. 1670 1672.
Young ti.Y.,Jagbir C., Huang t. laving Donor Kidney Versus Simultaneous Pancreas-Kidney
Transplant in Type I Diabetics; An Analy.sis of the OPTN/L-NOS Database /./ Clin. J. Amer.
Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 4. - P. 845-852.
1 / САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Глава ! и АРТЕРИАЛЬНАЯ
10
ГИПЕРТЕНЗИЯ
М.В. Шестакова, И.И. Ледов
Д ртериальная гапертензия является одним из наиболее мощных факто-
ДЖ ров прогрессирования сосудистой патолопш при СД, практически не
А. -^.уступающим такому фактору, как гаиергликемття, по силе воздействия
на сосудистое русло.
По данным российского Государственного регистра больных СД (да-іее —
Регастр) ЭНЦ РАМН (2010) частота диапюстирования ЛГ у больных СД суще¬
ственно отстает от се рсатьной распространенности, выявленной при активном
скрининге: в 1,5 раза ниже при СД 1 и в 2 раза ниже ири СД 2 (см. табл. 5,1).
10,1. КЛАССИФИКАЦИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Классификация АГ в зависимости от степени повышения АД со времени вне¬
дрения в 1828 г. Пуазейлем ртутного манометра неоднократно претерпевала
изменения. Впервые строгие критерии уровня АД были введены ВОЗ в 1962 г.,
по они были существенно выше тех, которые приняты сегодня (AT' диагіюсти-
рова-'іась при уровне АД более 160/95 мм рт. ст.).
Послелние принятые классификации степени повышения ЛД несколько
отлітчаются в США и в Европе. Так, пос.дедний пересмотр критериев АГ,
принятый на 7-м Объединенном национальном конгрессе США C)NC VTT)
в 2003 г., предлагает ввести понятие «прегинертензия» и сократить число ста¬
дий АГ с 3 до 2 (табл. 10.1).
В Европейских рекомендациях сохраняется классификация А Г, принятая
ВОЗ в 1999 г., подтвержденная Европейским обществом по АГ и Европейскіїм
обществом кардиологов (ESH/ESC) в 2003 и 2007 іт. (табл. 10.2), а также при¬
нятая в Российской Федерации и утверлсдеиная Всероссийским научным об¬
ществом кардиологов (ВНОК) 3-м и 4-м пересмотром от 2008 и 2010 гг.
202
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Таблица 10.1
Классификация степени повышения АД (JNC VII, 2003)
< Юіассификацня
С.АД. мм рт, ст.
ДЛДі’ мм рт, с
Норма
< 120
<80
Нрептертсплия
120-13.9
80-89
1-я стадия ЛГ
140-159
і 90-99
2-я стадия АГ
> 160
1' ' ' >100
Таблица 10.2
Классификация артериальной гипертензии по уровню АД (ВОЗ, 1999)
Категории АД
Оптима.'1ыюе
Нормальное
Высокое нормальное
АГ 1-й степени (мягкая)
АГ 2-й степени (умеренная)
САД, мм рт. ст.
< 120
ДА/Ё^м рт. ст.
<80
120_-129
Ї30-Ї39
f
! ' ~160-179~
80-84
85-89
АГ 3-й степени (тяжелая)
Изолированная систолическая ЛГ
180
5=140
90-99_
’і00_Г09~
'<~90"
Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Со¬
гласно последней юшссификации АГ, уровень нормального АД является доста¬
точно іибкой величиной («оптимальное», «нормальное», «высокое нормаль¬
ное» Л/[). Это свя.чаио с тем, что в некоторых ситуациях даже при нор.мальном
или высоком нор.мальном АД необходимо начинать терапию, поскольку общий
риск развития ССЗ очень велик за счет наличия сотлствующих факторов ри¬
ска. К факторНіМ риска развития ССЗ относятся:
. АГ;
• СД;
• возраст;
- мужчины старше 55 лет;
- женщины старше 65 лет;
• курение;
« дислипидемия:
- ОХ > 6,5 ммоль/.л;
- ХЛІIII > 4,0 ммоль/л;
- ХДВП < 1,0 ммоль/л (мужчины) и < 1,2 ммоль/л (женщины);
• семейный анамнез раннего развития ССЗ (ранытгс 55 лет у мужчин
и 65 лет у женщин);
• абдоминальное ожирение (окружность талии ^ 94 см для мужчин
и ^ 80 см для женщин);
• С-реактивпый белок ^ 1 мг%.
(Основываясь на данных Фрамиигемского исследования и проекта SCORE,
удалось рассчитать 10-летний риск развития фатальных сердечно-сосудистых
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
событий с учетом всех факторов риска. В табл. 10.3 представлена стратифи¬
кация риска ССЗ в зависимости от уровня АД и количества других факторов
риска, ирсіцюжеиная Евіх>пейским обществом гипсртензиологов в 2003 г.
Таблица 103
Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний
Уровень АД (мм pi. ст.)
Факторы I
риска і f
Нормальный
120-129/
80 М
Высокий
нир.мальный
1.30-139/
90-99
Степень 1
140- 150/
90 99
Степень 2
160-179/
100-109
|11етдруп1Х ^Незначимый j Незначимый ! Низкий риск ІУмеїжнньш
' факторок риска | риск ‘ риск _ ; iPFFSL
11 -2 фактора
і риска
Низкий риск і Низкий риск Ту меренный ;Умс11енный
; риск
Болес 3 факто- Умеренный
ров риска или I риск
СДшшпора- і
жетше органон- ^
миіігеней I
Ассоциирован- | Высокий риск Очень высо-
ные клнниче- I кий риск
ские сос тояния !
Высокий риск ! Высокий риск
риск
Степень 3
5 180/5^ 110
В1.ІСОКИЙ риск
Очень высо¬
кий риск
Высокий риск
Очень высо¬
кий риск
4-
Очень высо-
І кий риск
! Очень высо-
1 кий риск
і Очень яысо-
I кий риск
Как представлено в данной таблице, сам по себе СД привносит такой же
риск развития ССЗ, как и сочетание 3 других факторов риска или уже име¬
ющееся поражение органов-миїтіеней. Опасность развития ССЗ в течение
10 лет выражается в процентах и соответствует следующи.м критериям:
• низкий риск (1) — < 15% (риск фатального исхода < 4%);
• умеренный риск (2) — 15-20% (риск фатального исхода 4-5%);
• высокий риск (3) — 20-30% (риск фатштьного исхода 5-8%);
• очень высокий риск (4) — > 30% (риск фатального исхода > 8%).
Маркерами поражения органов-мишеней являются:
• ГЛЖ сердца;
• ультразвуковые признаки утолщения стенки сосудов (толщина инти-
ма-мсдиа сонной артерии > 0,9 мм) или атеросісісрогическис бляшки
в магистральных сосудах;
• повышопие креатинина сыворотки крови до 115-133 мкмоль/л для муж¬
чин и до 107-124 мкмоль/л для женщин;
• на.дичие МАУ (экскреции альбумина с мочой от 30 -300 мг/сут или со¬
отношение альбумип/креатинин в моче > 2,5 мг/ммоль для мужчин и
> 3,5 мг/ммоль для женщин).
Ассоциированные клинические состояния характеризуются:
• тіереброваску.тярішми заболеваниями (ишемический или геморрагиче¬
ский иису-яьт, ТИА);
204
Сахарігьій диабет; острые и хронические осложнения
• заболеваниями сердца (ИМ, стенокардия, реваскуляризация коронар¬
ных сосудов, ХСІТ):
• поражением почек (ДІТ, почечная недостаточность с повышением кре¬
атинина сыворотки крови более 133 мкмоль/л для мужчин и более
124 мкмоль/л для жеятцин);
• заболевания периферических сосудов (облитерирующий атеросісіероз
сосудов нижиих конечностей, иятсмический вариант сиїтдрома диабети¬
ческой стопы и др.);
« гипертоническая ретинопатия (в сочетании сДР, с геморрагия.ми, окс-
судата.мїт па глазном дне, отеком маку.ты).
10.2. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Основные причины развития АГ при СД 1 и 2 мотл'т быть разны.ми (табл. 10.4).
Если при СД 1 АГ ра.звивается в 80% случаев вследствие диабетического пора¬
жения почек, то при СД 2 АГ нередко предшествует нарушениям \тлеводного
обмена и развивается в результате гипертонической болезни (зссспциальной
гипертензии).
Таблица 10.4
Причины развития АГ при СД и их частота
іди - 80% і Эссенцпальпая гипертензия (систолическая
Эсачтиа.'и>иая гипертензия (сисіолическая и диастолическая) — 30-35%
I и лиастолимеская) - 10% Изолированная систо.'огчсская шпертен-
I Изол матованная систолическая гипертензия — ; зия — 40 -15%
■ 5-10% I Диабетическая нофроиаі ия - 15-20%
I /(ругая эолокрнниая иатолопін — 1-3% ! Реноваскулярная гипертсизия и ишемическая
' I бо.дсзиь почек — 5- 10%
' j/1р\тая .зидокриішая патология — I .3%
Патогенез АГ при СД 1. При СД 1 основной причиной развития АГ яв¬
ляется ДН. которая развивается у 35 -40% больных СД 1 и проходит несколько
стадий: стадию МАУ. стадию протеинурии и стадию ХПН. По данным Ф1'У
ЭНД встречаемость А1’ при СД 1 составляет 10% у.тин без патологии ночек,
20% у больных на стадии МЛУ, 50- 70% - на стадии протеинурии и 70-100%
па стадии ХПП. В утих исследованиях отмечена высокая степень корреля¬
ционных взаимоотношений между уровнем .экскреции белка с мочой и сте¬
пенью повышения ЛД. Ко.эффиниеит корреляции АД с МАУ составлял 0,62
(/? < 0,015), АД с протеинурией - - 0,60 {р < 0,012).
Ведущий патогенетический ме.ханизм, лсжаитй в основе развития .41' при
ДН, связан с повылтспной реабсорбцисй натрия почечными каналыш.ми и низ¬
кой экскрецией натрия с мочой, вследствие чего в организ.ме приблизительно
205
Глава 10. Сахаріїьій диабет и ар гернадьная і ипертензіїя
на 10% по сравнению с нормой возрастает концентрация ионообменного на¬
трия. Вместе с натрием во вне- и внутриклеточных пространствах накаплива¬
ется и жидкость. Развивается гиперволемия, всдутцая к \пве;нічению сердечного
выброса. Гипсргликемня, поддерживая высокую осмоляльность крови, также
сиособс'гвует развитию гиперволемии. Слелтователыю, АГ при СД 1 носит на-
трийзависимый и объемзависимый характер.
Повышение содержания натрия и сопряженное с ним накопление ионов
кальция в стейках сосудов увеличивают аффинность рецепторов сосудов к ка¬
техоламинам и другим консгрикторным гормонам (АТ П, эндотслину-1), что
приводит к спазму сосудов и повышению обпшго периферического сопротив¬
ления сосудов (ОПСС). Центральную роль врег^'ляиии тон\’са сосудов и во-
лио-со.левого го.мсостаза ири СД 1 играет активность локатьно-иочечпой ре-
нин-ангиотен.зиновой системы (РЛС).
Патогенез АГ при СД 2. В основе развития АГ при СД 2 лсл<ит общиіі ме¬
таболический дефект — инсулинрезистеитность, или сниженная чувствитель¬
ность пе]шфсрических тканей к действию эндогенного инсулина. Этот дефект
изначально может дебютировать именно повышение.м уровня АД, лишь позже
приводя к нарушению углеводного обмена, Именно поэтому нередко ЛГ предше¬
ствует развитию СД 2. Впервые предположение о едином происхоадении СД 2
(или нарушенной толерантности к глюкозе), .\Г и дислипидемии, объединен¬
ных сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину, было
высказана G.M. Rcaven в 1988 г. Совокупность перечисленных патологических
изменений получила название «метаболический синдром», и.ти «синдром ин-
сулиніюзітстентностн». Позже пнютеза о взаимосвязанно.\! происхождении СД
и А Г была подтверждена во многих исследованиях, наиболее крупным из кото¬
рых является AR1C (The Atherosclcosis Risk in Communities). Это исследование
было проведено в США и включаю 12 550 лип в возрасте от 45 до 64 лет без
СД. Через б лег оценивали частоту развития новых случаев СД 2, Оказалось,
что у лиц с АГ (по критериям: АД > 140/90 мм рт. ст.) частота развития СД 2 de
novo была в 2,43 раза выше, че.м у пациептов с пормотензией. Проведенные ис¬
следования подтверждают тесную взаимосвязь между развитием СД 2 и А Г.
Роль инсулинрезистентности в развитии АГ. Взаимосвязь гипериису-
лннсмии (маркера ИР) и эссенциатьной АГ настолько прочна, что ири выяв¬
лении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно пропюзиро-
вать развитие у него в скором времени ЛГ. Причем эта связь прослеживается
как у больных с ожирением, так и у лиц с иорматьной массой те.та.
Су шествует несколько механизмов, объясняющих повышение ЛД при
наличии пшериисулине.мии. Инсулин способствует:
• активации симпатической нервной системы;
• повышению реабсорбции натрия и жидкости в почечных канальцах;
• впутриклеточно.му накоплению натрия и кальция;
• инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию піадко-
мышечпых клеток сосудов, что ведет к утолгцению стенки сосуда.
206
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
10.3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Нарушения суточного ритма АД. Суточное мониторирование ЛД у здоровых
людей выявляет колебания значений АД в разное время суток. При этом мак-
симсС'іьньгй уровень АД отмечается в дневные часы, а минимальный — в ноч-
ные часы во время ела. Разница между дневными и ночными показателями АД
должна составлять не менее 10-20%. Если у больных с ЛГ сохраняется /тер¬
мальный ритм колебаний уровня ;\Д, то таких больных относят к категории
«дипперов» {dippers). Те же больные, у которых отсутствует снігжсіше АД во
время ночного сна, относятся к категории «ион-дипперов» {nondippers). Боль¬
ные, у которых в ночные часы отмечается повышение уровня АД по сравнению
с дневными значениями, относятся к категории «найт-пиксры» {night-pickers).
Исследования, проведенные в ФГУ ЭНЦ, включавшие больных с С'Д 1 и 2,
а также работы зарубежных исследователей показали, что при СД слточный
ритм АД изменяется даже у нормотензивных больных (ири уровне АД ^13-
0/80 мм рт. ст.). Так, было выявлено, что среди больных СД 1 при отсу іствии
ДН (при иормоальбумшіурии) ’/fy (33%) относятся клипам с недостаточным
снижением АД в ночные часы («ион-дипиеры»). На стадия МАУ их число воз¬
растает до 58%, а число лиц с нормальным профилем АД («диииеры») снижа¬
ется до 23%. На стадиях протеинурии и ХПН «дипперьт» вовсе отсутствуют
и доминируют лица с ночным повышение.м АД («найт-пикеры»): 37 и 60% со¬
ответственно (рис. 10.1).
По ВСЄІІ видимости, такие нарушения суточного ритма АД обуслов.лсны по¬
ражением автономной нервной системы (автономной полииейропатией), свя¬
занной с токсическим действием гипергликемии иа нервные волокна при СД.
И дипперы
□ нон-дипперы
^ найт-пикеры
Рис. 10.1. Суточный ритм АД на разных стадиях ДН
'■'ЧІ
207
Глапа 10. Сахарный диабет it артериальгші гипертензия
В результате развития автоно.мной нейропатии теряется нормальная физио¬
логическая способность сосудов к ауторегулятши их тонуса.
Установлено, что отсутствие снижения уровня АД в ночные часы, а особен¬
но его ночное повышение, сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых
осложнений. По данным японского исследования Ohasama (2001) у нон-дип-
перов относительный риск смертности от сердечно-сосудистых причин и от
инсульта возрастает в 2,6 и 2,0 раза, а у пайт-ииксров — в 3,7 и 3,9 раза соот¬
ветственно. Поэтому, безусловно, в план обследования больных С'Д необхо¬
димо включать не только разовых измерения АД ири посещениях врача (или
домашнем контроле), но и суточное амбулаторное .мониторирование АД, по-
зволяюише регистрировать суточные колебания АД и скорректировать дозу
и время приема антигипертензивных препаратов.
Гипертония положения с ортостатической гипотонией. Это нередкое
осложнение, наблюдаемое у больных СД, существенно затрудняет как диагнос¬
тику ЛГ, так и ес лечение. При этом состоянии определяется высокий уровень
АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе больного в положе¬
нии сидя И.’Ш стоя.
Ортостатические изменения АД (так же как и извращение суточного ритма
АД) связаны с характерным для СД осложнением — автономной полинейропа-
тней, вследствие которой нарушается иннервация сосудов и поддержание их
тонуса. Заподозрить наличие ортостатической гипотонии можно ио тишгчным
жалобам больного иа головокружение, слабость и потемнение в глазах при рез¬
ком подъеме с кровати, иногда вплоть до обморочного состояния, учащение
сердцебиения, иногда — развитие тремора. Для того, чтобы не пропустить раз¬
витие этого осложнения и правильно подобрать аитигинертензивную терапию,
уровень АД у больных С'Д всегда необходимо измерять в двух положениях —
лежа и сидя.
Допустимым считается снижение САД не более чем на 20 мм рт. ст. и ДАД
ие более чем на 10 мм рт.ст. при нерс.менс положения из горизонтального
в вертикальное.
Высокая соль-чувствительность. Абсолютное большинство больных
с эссенпиальной артериальной гипертензией отличает высокая соль-чувстви¬
тельность, т.е. существенное повышение уровня ЛД в ответ на высокое упо¬
требление соли с нищей. Больные СД как 1, так и 2 типа характеризуются
еще более высокой соль-чувствите.'іьностью по сравнению с пациентами, пе
имеющими нарушений углеводного обмена. Возмоясно. это связано с антина-
трийурегическим эффектом инсулина, в результате чего снижается экскрети-
русмая фі)акцші натрия, в крови повышается объем тщркулирующего натрия,
увеличивается реактивность сосудов в ответ па воздействие сосудосуживаю¬
щих факторов.
Таким образом, обязательным компонентом в лечении больных СД с АГ
является ограничение соли в диете.
208
Сахарный диабет: острые и хроничсстше осложнения
10.4. ЦЕЛЕВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАЕЛЕНИЯ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Основной целью в лечении больных СД является прсдупрежедение развития
сосудистых осложнений. Но если сосудистые осложнения уже есть и им со¬
путствует АГ, то успех лечения в большей степени зависит от качества кон¬
троля АД.
Практически все международные организации нриш.ди к единому мнению,
что целевым уровнем АД при СД является < 130/80 мм рт. ст. (табл. 10.5).
Таблица 10.5
Целевые уровни АД при СД
1; ; Оргаїтзаиия
Год
СЛД, .мм рт. ст.
Д|іД, мм рт. ст.
jjuint National Committee (JNC VT)
1 ijpn патологии почек
1997
і 1
1 1
< 125
;
І W H 0 & International Society of
і Hypericnsion
1999
< 130
<85 :
і British Hepertension Society
1999
1 < 140
<80
1 ■ —
j Canadian Hypertension
■ Society
1999
!
І
< 130
<80
National Kidney Foundation (USA)
2000
<130
< 80
American Dial->ctcs Association
2001-2011
< 130
<80
'European Society of Hypertension
1 2003-2007
г < 1,30
1 <80
. Российская ассоциашія і
• эндокринологов !
2007-2009
1 < 130
1
<80
Всероссийское научное tTOiiu^crno 1
кардиологов •
1 2011
130-139 I 80-89
В носледнелт пересмотре рекомендаций ВНОК от 2010 г. предлагается
установить общую для все пациентов с АГ цель менее 140/90 ммрт. ст. При
хорошей переносимости назначенной терапии це.тесообразно снижение ЛД до
более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоки.м риском сер¬
дечно-сосудистых осложнений, к которым в первую очередь OI носятся боль¬
ные СД, необходи.мо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед.
в далънсйше.м ири условии хорошей переносимости рекомендуется снижение
ЛД до 130-139/80-89 мм рт. ст. При проведении антигипертеизивной тера¬
пии следует иметь в виду, что бывает трудно достичь уровня сттстолического
АД мепее 140 мм рт. ст. у пациентов, больных СД, с поражением оргапов-ми¬
шеней, у пожилых больных и уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения.
Достижение болсс низкого це.чевого уровня АД возможно только при хоро¬
шей переносимости и может занимать больше времени, чем его снижение до
величины менее 140/90-ММ рт. ст. При плохой переносимости снижения АД
рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждой ступени АД сии-
200
Глава 10. Сахарный лиабст и артериальная гипертензия
жастся на 10-15% от исходного уровня за 2-4 нед. с последующим переры¬
вом для адаптации пациента к более низким величинам АД. Следующий этап
снижения ;\Д и, СООТВЄТСТВЄИНО, усиление антигинертен.эивной терапии в ви¬
де увеличения доз или количества принимаемых препаратов возможно толь¬
ко ири условии хорошей переносимости уже достнгшп-ых величин АД. Если
переход на следуюпцш этан вызывает ухудшение состояния пациента, целе¬
сообразно вернуться на предыдущий уровень еще па некоторое время. Таким
образом, снижение АД до целевого уровня происходит в несколько этапов,
число которых индивидуально и зависит как от исходного уровня АД, так и от
переносимости антигипертеизивной терапии. Использование этапной схемы
снижения ЛД с ушетом индивидуальной переносимости, особенно у пациентов
с высоким и очень высоким риском осложнений, позволяет достичь целевого
уровня АД и избежать эпизодов гипотонии, с которыми связано увеличение
риска развития ИМ и мозгового инсульта. При достижении целевого уровня
ЛД необходимо учитывать нижнюю границу снижения систолического АД
до 110-115 м.м рт. ст. и диастолического АД до 70-75 мм рт. ст., а также
следить ,эа тем, чтобы в процессе лечения не происходило увеличения пульсо¬
вого АД у 1южи.'шх пациентов, что возникает главным образом за счет сниже¬
ния диастолического А/[.
10.5. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
10.5.1. Нефармакологические методы коррекции АД
Ограничение соли. К немедикаментозным методам коррекции х4Д относится
ограничение употребления соли и натрийсодержащих продуктов. Эта рекомен¬
дация до.'іжна соблюдаться любым пациенто.м с АГ (вне зависимости от нали¬
чия СД), однако при СД она может оказаться наиболее эффективной, посколь¬
ку больные С Л отличаются сверхвысокой со.ль-чувствительностью. При этом
пациенту необходимо очень подробно объяснить, в каких именно продуктах
содержится соль (натрий). Нередко напиенты ограничивают себя в очень со¬
леных продуктах (селедка, соленые оі'урцьі и др.), по не подозревают, что соль
содержится во всех консервированных продуктах, квашеной капусте, газиро¬
ванной минсрішьной воде и т.д. Согласно последним Европейским рско.\!Снда-
пням, основанным на результатах исследования DASH, даже при нормальных
значениях х4Д следует ограничивать употребление соли до 5- б г/сут, однако
при повышении АД (даже умеренном) ограничение должно быть более стро-
ги.м (до 3 г/сут). Только лишь ограничение соли может повысить эффектив¬
ность ранее применяемой антигипсртензивной терапии, которая (по мненіїю
пациента гыи врача) уже утратила силу.
Снижение массы тела. У больных СД 2 эффективно кошролировагь АД
помогает снижение массы тела. Избыточная масса тела и сопутствующая ей
210
Сахарный диабеї': острые и хронические осложнения
инсулинрезистеитность поддерживает высокие значения АД. По данным Фра-
мингемского исследования при увеличении массы тела на каждые 4,5 кг САД
повышается на 4 мм рт. ст. И наоборот, снижение массы тела неизбежно влечет
за собой снижение уровня АД. Так, ио данным различных исследований, у боль¬
ных с ожирением и АГ без СД при снижении массы тела на 8,8 кг за 6 мес. на¬
блюдения целевых значений АД достигли 75% больных даже без применения
антипшертензивных препаратов; в другом исследовании при снижении массы
тела на 5 кг за 1 год АД снизилось на 12/7 мм рт. ст. (также без применения
антигипертензивных средств). Однако у больных СД антигипертснзианые пре¬
параты необходимо назначать одновременно с проведением нрограм.мы по сни¬
жению массы тела, поскольку осложнения от длительно неконтролируемой А Г
наступают быстрее, чем у лиц без СД.
Ограничение алкоголя. Контролируемые исследования у больных без СД
показали, что избыточный прием алкоголя способствует поддержанию высо¬
ких значений АД, в то время как ограничение употребления спиртных напит¬
ков приводит к снижению АД. На основании поллшспных данных были пред¬
ложены Европейские рекомендации по ограничению употребления алкоголя.
У больных СД рандомизированных клинических исследований по влиянию
алкоголя на уровень АД проведено не было. Общие рекомендации допускают
прием не более 30 г в расчете на спирт.
Седьмой объединенный национальный конгресс США (JNC VII) (2003)
приводит данные о приблизительном антигипергензивном эффекте различных
немедикаментозных методов коррекции АД (табл. 10.6).
Таблица 10.6
Антигипертензивная эффективность немедикаментозных методов
коррекции АД
Немеднкаментояый
Содержание метода
Сшіжеіше массы тела ; Поддержаїше нормальной массы тела
|(ИМТ- 18,.5-24,9кгДГ)
СІНИЖЄНИЄ С.АД,
* ■ мм рт, ст.
15-20 на Юкгски-
' жения массы тела
Здоровая диета
I Ограничение употребления жиров (особен-
‘ но — насыщенных), увеличение употребления
I овощей и фруктов
!До6г
I Ограничение соли
Увеличение физической' Регз'лярные аэробные физические наї рузки
! активности j (мипи.мум ио .30 мин/сут)
• Снижение упо'треб.те-
' ния алкоголя
I Мужчинам — не более 30 -М.і спирта/сут
■ женщинам — не бо.'юе 15 мл спирта/су г
8-14
2-^
4-9
2-6
Если при соблюдении вьштеуказанных немедикаментозных методов лече¬
ния ЛГ уровень АД стабильно превышает 130/80 мм рт. ст., то необходимо на¬
чать прием антипшертензивных препаратов.
2И
Глава 10. Сахарнтлй диабет и артериальная гипертензия
10.5.2. Медикаментозная коррекция АД при СД
Выбор антигипертеизивной терапии у больных СД не прост, поскольку это за¬
болевание наїсчадьівает целый ряд ограничений на применение того или иного
лекарственного средства, учитывая спектр его побочных действий и прежде
всею воздействие на углеводный и липидный обмен, при выборе оптимально¬
го антигипертензивного преііарата у больного СД всегда необходимо учиты¬
вать сопутствующие сосудистые осложнения. Поэтому антипшертензивиые
препараты, используемые в практике д.тя леченші больных СД, должны соот¬
ветствовать определенным требованиям:
1) обладать высокой антигипертеизивной активностью при минимальном
количестве побочных эффектов;
2) НС нарушать углеводный и липидный обмены;
3) обладать органопротективным действием (кардно- и пефропротскдия).
В настоящее время соврс.менные антигипертспзивные препараты на отече¬
ственном и мирово.м фарлгацевтическом рынке представлены 8-ю основными
группами. Согласно последнему пересмотру рекомендаций ВНОК (2010), эти
группы делят на основные препараты (которые можно применять в качестве
монотерапии) и дополнительные (которые применяют преимущественно в со¬
ставе комбинітрованной терапии) (табл. 10.7).
Таблица 10.7
Рекомендации ВНОК (2010): группы антигипертензивных препаратов
Осиоипыс Дополнительные (в составе комбиииро-;
ванной терапии) ’ і
Диуротикл I Прямые ингиби горы репина (ПИР)
р-блокаторы (ББ) I а-алі>еноблокаторгд
Блокаторы кальиискых каналов (БКК) ' Агонисты имидазолиновых рецепторов
ДТпгиби горы АПФ (иАП<Б)
Антагонисты рецепторов к аигиоі сизииу II (АРА)
Диуретики. Посішльку в генезе АГ при СД 1 и 2 существенную роль играет
задержка натрия и жидкости и развивающаяся вследствие этого гиперволемия,
то применение диуретиков для иормализат(ии /\Д ири СД вполне оправдано.
Однако ие все группы диуретиков одиншсово безопасны и эффективны у боль¬
ных СД. В табл. 10.8 указаны основные группы диуретиков.
Тиазидные диуретики. Эти препараты в основном действуют на клет¬
ки дистального извитого канальца изнутри, где они блокируют рсабсорбцию
NaCl. При этом снижается 0Т1К, сердечный выброс и уровень АД. Кроме того,
имеются доказательства их сосудорасширяющей способности. Однако умень¬
шение ОЦК при постоянном воздействии гиазидов неизбежно сопровождается
активацией РАС, что вновь повышает сопротивление сосудов и уровень ЛД.
Натрийуретический эффект тиазидов по силе уступает их калийуретическому
эффекту. Эс|х[)ект тиазидных дил'ретиков наступает через 1 - 2 ч пос.ае перораіь-
212
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ного приема и длится, как правило, 12-18 ч (у гипотиазида) и до 24 ч (у хлор-
талпдона).
Таблица 10.8
Классификация диуретиков
1 1 Ї группа
Название препаратов
швц
; '1’пазиды
Ги;ірохлоргиалид
1
1 Тиагшдоподпбиые диуі)етики
Инда и амид-ретард
і
і Пет.'існг,ге дііурет икті
: Фч-росемид, бумен гаиил, :тшкриновая кистота, горасемпд j
! Капийсбер<'гающпе диуретики
Сии{Х)1юлактон, триам герен. ами-чорнд !
^ Осмо ї ические диуретики
Маннитол
• Ингибиторы карбоаигидразы
Диакарб
і
Тиазидные дртуретики являются самыми сильными калийурстиками. Этот
и другие побочные эффекты тиазидов, представленные в табл. 10.9, вызывают
опасения клиницистов при их применении у больных СД.
Таблица 10.9
Побочные действия тиазидных диуретиков
[Метаболические нарушения Электролитные нарушения
Поражен
I Инсулиирезнстснптость
I Гипергликсмия
і Гиперлипидемия
’ Гшгсрурнкомия
Гииока.1иемия
Гипонатриемия
I Йнох-'юрсмия
Гиперкал І.ЦИЄ.МИЯ
j Снижение СКФ (и1.ютивош.)ка-
I заяі.і при СКФ < 30 мл/мин)
Д II а б е т о Г е н н ы й эффект тиазидных диуретиков долгое
время являлся препятствием для их ііазначения больным с высоким риском
развития СД 2. Этот эффект связан с усилением инсулинрезистентности тка¬
ней и развитие.м гипергликемии под влиянием тиазидов. 44сханизм диабетоген¬
ного эффекта гиазидов обусловлен выраженным катийвыводяишм действием
этих препаратов. Потеря вііеіс'іеточіюго и внутриклеточного калия в (3-клетках
поджелудочной железы под воздействием тиазидов приводит к нарушению
секреции инсулина и развитию гииерглнкемип. Пем больше диуретик выво¬
дит калий, тем сильнее выражен его диабетогеивый эффект. При детальном
изучении тиазидных диуретттков оказалось, что кадийвыводящий эффект тиа¬
зидов носит исключительно дозозависимый характер. Поскольку сила калий-
выВ0ДЯШЄ10 эффекта тиазидов зависит от дозы препарата, то и .тиабстогенное
действие этих диуретиков (напрямую связанное с концентрацией калия) также
носит дозозависимый характер. Действительно, ктогоцентровые исследования
показа.ти, что чем .меньше доза принимаемого тиазида, тем меныттс его влияние
на углеводный об .мен. При дозе гшюгиазида выше 50 мг/сут риск развития
СД 2 достигш'і 7% (исследование MRFIT), при дозе 25 мг/сут и менее — досто¬
213
Глава 10. Сахартіьій диабет и артермщіьная гипертензия
верного увелттчения риска ра.звития СД 2 отмечено не было (исследования
SHEP, TOxVIUS).
В .масштабном популяционном исследовании AR1C (Atherosclerosis Risk
in Communities), включавшем бо.дее 12 тыс. лиц без СД, было показано, что
прием тиазидных диуретиков в дозах 12.5-25 .мг/сут в течение 6 лет не сопро¬
вождается увеличением риска развития СД 2 (относительный риск 0,91).
Таким образом, многоцентровые контролируемые исследования подтверди¬
ли, что опасность развития СД 2 с1е novo при ттителыюм нрнмененни тиазид¬
ных диуретиков минимальна при их дозе .мепее 25 мг/сут.
В .її и я II и с тиазидных д и у р е т и ков н а л и п и д н ы ii о б м с н
зависит в бо.тьшей степени от длительности приема препарата и в меньшей
степени от ei'o дозы. Так при приеме тиазидов в течение 3 -12 мес. отмечается
увеличение уровня хс сыворотки крови на 5--7%. В то же время длительный
нріШіМ препаратов (в течение 3-5 лет) практически не влияет на показатели
липидного об.мена.
Таким образом, нет убедительных данных о том, что тиазидные диуретики
нельзя назначать лицам с дислипидемией, если их назначение необходимо д.тя
снижения уфовня АД.
Гиперурикемия. У 5-15?^ пациентов, длительно употребляющих хи-
азидцыс днуфетики, повышается уровень мочевой кислоты в сыворотке кро¬
ви, что иногда может спровоцировать развитие типичной картины подагры.
Связано это, возмолсно, с конкурентным связыванием диуретиками мест ка¬
нальцевой экскреции мочевой кислоты. Кроме того, у.меньшспие объема цир¬
кулирующей жидкости повышает реабсорбцию уратов. Влияние тиазидов на
уровень мочевой кислоты также носит дозозависимьтй характер и выражен не¬
значительно при лечении низкими дозами тиазидов (12,5-25 мг гипотиазида,
12,5 мг хлорталидона).
Г и п е р к а .а ь ц и е м и я. Тиазидные диуретики оказывают кальцийзадер-
живающий эффект, что у женщин в менопаузе и у пожилых лиц может оказать
положительный эффект (как профилактика остеопороза). Существуют дан¬
ные, что длительный прием тиазидных диуретиков снижает частоту' переломов
у лиц с остеопорозом.
Снижение фильтрационной ф у н к п и и п о ч е к. Тиазидные диу¬
ретики, аю ивируя канальцево-к.аубочковый механизм обратной связи, снижа¬
ют (ЖФ, в связи с чем противопоказаны при СКФ < 30 мл/мин.
Тиазидоподобные диуретики. К этой категории относятся препараты,
стру'кіурно схожие с тиазмдпыми диуретиками, но сл'шественно отличающиеся
от них по своим свойствам.
Одним из наиболее эффективных представителей тиазидотюдобных ди¬
уретиков яв.'гяется индапамид и индапа.чид-ретард. Этот препарат обладает
незначительной диуретической активностью, но выраженным антшипертсн-
зивным свойством, связанным с прямым сосудорасширяющим механизмом его
действия, в настоящее время на рынке нрсдставлон препарат ннданамнд-
214
Сахарный диабет: острые и хроїтические осложнения
ретард в дозе 1,5 мг с замедленным высвобождением и суточным периодом
действия. Этот препарат обладает минішальїіьім калийвыводящим эффектом
и, следовательно, не оказывает диабетогеппого действия и абсо.лютно безопа¬
сен не только у больных СД, но и у пациентов, имеющих высокий риск раз¬
вития СД.
Петлевые диуретики. Эти препараты воздействуют на толстые вос¬
ходящие отделы петли Генле (отсюда название «петлевые»), где со стороны
просвета канальца блокируют рсабсорбцию ионов натрия, х.тора и воды, что
вызывает усиленный диурез и натрийурез. Основным показаішем для назна¬
чения петлевых диуретиков служит выраженный отечный синдром, поскольку
эти препараты самые мощные диуретические средства. В отличие от тиази¬
дов, петлевые диуретики показаны не только при сохранной фильтрационной
функции почек, по и при сниженной СКФ.
Длительность действия большинства петлевых диуретиков (фуросе.мид,
буфенокс, уретид) не превышает 4-6 ч при пероралыюм приеме и 1,5-3 ч при
в/в введении. Иньтхти словами эти препараты являются короткодейсгвуютіці.ми
средствами. После окончания действия введенной дозы фуросемида нередко
развивается так называемый феномен «рикошета», т.е. состояние антинатрий-
урсза. При этом почечная экскреция натрия становится ниже исходного уров¬
ня. Поэто.\!у для достижения стойкого антндиуретического и антигипертен¬
зивного эффекта суточная доза петлевых диуретиков должна быть распреде¬
лена на 2-3 приема. В отличие от петлевых диуретиков короткого действия,
торасемртд является препаратом длительного действия, предназначенного для
однократного приема.
Побо’шые эффекты зтоі'і группы дтпфетиков выражены в .меньшей степени,
чем у тиазидов (табл. 10.10).
Таблица 10.10
Побочные действия петлевых диуретиков
і МетабЬ.іические нарушения
Электролигиыс нарушения ііоражефіе органов І
} Гиі!е|)урикемня
Me J аб( >ji ический ацвдоэ
Гиііері'.'ІИКОМИЯ
L ....
Гиікжалие.мия , Ототоксичіих:ть
Гииона грийемия ;
Гиіюхлоремия
Гиперка/іьциурня j
Петлевые диуретики гораздо в меньшей степени, чем тиазиды, обладают
диабетогенньтм эффектом и способностью вызывать дислипиде.мию и, как
было указано выше, в отличие от тиазидов благоприятно воздействуют на по¬
чечную гемодинамику. В связи с этим петлевые диуретики (при необходимо¬
сти — в больших дозах) используются для лечения отечного синдрома и АГ
при С'Д обоих типов.
Калийсберегающие диуретики. Механизм действия спиронолактона
связан с конкурентной блокадой связывания шіьдостсроііа с рецепторами со¬
215
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
бирательных трубок почечных пефронов, вследствие чего в .это.м отделе умень¬
шается реабсорбция Na^ и секреция К^. В результате повышается выведение
Na^ и воды при сохранении в кровотоке. Амилорид и триамтерен, находясь
в просвете собирательных трубок, закрывают натриевые каналы и блокируют
в них рсабсорбцию Na"" и секрецию К"". Эти ди^фетикн обладают относитель¬
но слабы.м мочегонным эффектом. Применяются в основном при застойной
сердечной недостаточности, ири асгцгтах, связанных с циррозом печени, при
гипокалиемии.
У больных СД к применению калийсберегающих диуретиков следует от¬
носиться крашіе осторожно вследствие того, что при СД существует опасность
развития гинеркалиемии (синдром гипорспинемгшеского гииоальдостерониз-
ма с пшсркалиемиен). У больных СД с признаками почечной недостаточности
применение этой группы препаратов противопоказано, поскольку ХПИ харак¬
теризуется гинеркалиемией вследствие снижения экскреции почечными
структурами.
Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ диуретиками
• Диуретики являются неотъемлемой составной частью лечения АГ при
СД, учитывая объемзависимый характер АГ и высокую соль-чувстви-
телыюсть больных СД.
• Монотерания АГ при СД диуретиками малоэффективна; наиболее эф¬
фективны ко.мбипатши малых доз тиазидных ди>фетиков с и АПФ или
Р-6локаторами.
• Тиазидные диуретики в малых дозах (например, гипотиазид < 25 мг/сут)
не вызывают значи.мых метаболических нарушений (гипергликемии,
дислипидсмии, гипокалиемии), поэтому их применение безопасно ие
только у больных СД, по и у лиц с АГ без СД.
• Тиазидные диуретики снижают риск фатального и не фата.чьного ИМ
и инсульта у больных с ЛГ в целом, в том числе у пациентов с С'Д 2 (уро¬
вень доказательности А).
• Тітазидіше диуретики противопоказаны больным ХПН.
• Петлевые диуретики показаны при сочетании А Г с отечным синдромом;
эффективны (в отличие от тиазидов) при ХПН. Данные об нх органо-
протективных свойствах отсутствуют.
• Ка.аийсберегающие и осмотические диуретики при СД не применяются.
Р-блокаторы. В течение .многих лет Р-блокаторы испо.тьзуются для лече¬
ния НБС, аритмии, АГ, сердечной недостаточности. Механиз.м действия ББ
обусловлен их способностью селективно блокировать р-адрсиорсцепторы сер¬
дечной мышцы и других тканей.
Наиболее признанной к.тассификацисй ББ является их деление на не-
селективные и селективные в зависимости от их аффинности к Р-АР; нс-
селсктивиыс ББ конкурентно блокируют как pj-, так и pj-AP, в го время как
селективные ББ — только РгАР. Некоторые ББ способны также блокировать
и а,-АР.
216
Сахарный дтіаист; острые и хронические осложнения
БЬ обладают широким спектром действия:
• антигипертеизивным;
• антиишемическим;
• антиа ритмическим;
• способностью улучшать функцию ЛЖ.
Вио.тне очевидно, что все положительные эффекты ББ в основном обу¬
словлены их воздействием на Pj-AP, в то же время блокада Рз'АР (исхо/тя из
их локализации в органах и тканях) преимущественно ассоциирована с нега¬
тивными эффектами (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, нарушение
обмена глюкозы и липидов и лр.)- Поэтому, для избежания большинства неже¬
лательных действий были синтезированы р^-селективныс ББ, во.здействую/ние
только на сердечную мышцу и некоторые ткани, где также представлены Pf АР.
Однако необходимо помнить, что селективность ББ носит дозозависимый ха¬
рактер и исчезает при назначении бо.тьших доз р^-селективиых ББ.
Перечень совре.менных ББ и нх фар.макологичсские особенности представ¬
лены в табл. 10.11.
У больных с СД 1 и 2, а также у лиц, входящих в хрупну высокого риска
развития СД 2 (с ожиренїтсм или метаболическим синдромом), дополнительно
необходимо учитывать спектр метаболических побочных эффектов ББ.
Таблица 10.11
Фармакологическая классификация современных ББ
Препарат
1
Селективность
Внутренняя сим-
патомиметическая
активность
Лиііофильпость
I Перифериче-
Іекая вааодила-
II гация
Леселективиые |
: Пропраіюло.'г ,
і 0
Высокая
і ;
. ., І
і Надолол
р,, p.,
0
! Низкая
1 1
f . .. . *
і Пиядолол і
РпР.
++ (РА
1 Віясокая
!
1 Ти.молол
Рг р2
0
І Высокая
- і
!~
^^-селективные
і
і Лгенолол
ІР,
0
І Низкая
I Бетаксолол
!U' ■■
0
1 Умеренная
- - і
|^исо11|юло.'Г 1
Гр., '
0 1
! Умеренная
!
Метопролол
ІР.
0
Высокая I
1
' Небиноло.'г
■ А
' 0 і
j Умеренная '
: _ і
! Лцебу галол
р,
чр.) !
Ur 1
1 смеренная 1 1
j Цечипролол j
ІР..О. і
і . . 1
y.MejTOHHHH і
! ^ І
1
1
Неселективные с блокадой
І
і
і Карведилол
РгР/. «,
І « '
‘ Умеренная !
Г ^
і ■■
I Лабсгталол
' Дплев?июл
- (РА
Низкая
(Умеренная
217
Глава 10. Сахарный диабет и артериатытая і иисртеїшія
Метаболические эффекты ББ. В основном все метаболические эффекты
ББ связаны с блокадой выражены в меньтітсіі стененхт у селективных
ББ (табл. 10.12). Однако необходимо помнить, что селективность ББ носит до¬
зозависимый характер и исчезает ири назначении больших доз [3^-се.тсктивных
ББ.
Таблица 10.12
Побочные метаболические эффекты неселективных ББ, связанные
с блокадой P,‘AP
ный эффект Механизм
Нарушение толераптности к глюкозе (диабето- і Снижение секреции инсулина и повышение I
генный аффект) I иш'улинрезис гетгтности на 25-30%
I Дислишідемия (пшертриглицериде.мття, снижс- і Снижение активности лнпопро! снплипазы. j
ние хс ЛПВП) . расщепляющей ТГ до свободных жирных [
кислот
Нарушение распознакапия гниогяикемии Снижение выброса катехо.иамитюц, опосре-
(у бо.тьных СГД, получающих саха|юспижаюшую дующих сиьттомы гипогликемии (тахикар-
терапию) ’ дия. тремор и др.)
Торможение механизмов высвобождения
ГЛЮК0.1Ы вкровії (гликогенолиза в печени
и мыищах и глюконеогенеза в печени), ио-
! давление сеіфеции глюкагона
Затрудненный выход из гиіюі литсемического
состояния (опаснос ть гипогликсмической комы)
Ухудшение течемня периферической ангиопатии Артериальная вазоконсі рикция
Диабетогенный эффект. Ука.занные в табл. 10.12 механизмы нарушения
углеводного и липидного обмена свойственны несслсктивым ББ вследствие
блокады р.,-АР. Ноэто.му при СД 2 и у лиц с высоким риском развития СД 2
следует назначать селективные Б Б, поскольку их дисметаболические .эффек¬
ты (способность вызывать гииергликемию, дислипидемию и снижать ^іувстви-
тельность тканей к инсулину) выражены гораздо слабее, чем у неселсктивных
препаратов. В широкомасштабном иопуляционно.м исследовании ARIC (The
Atherosclerosis Risk in Communities Study), включавшем более 12 тыс. боль¬
ных (без С/1), оценивался риск развнттія СД 2 при применении иАПФ, БКК,
Б Б и диуретиков. Наблюдение длилось в течение 6 лет. Но окончании периода
наблюдения риск развития СД 2 иовысился только в группе больных, получав¬
ших ББ (на 28%). Необходимо отмстить, что в данном исследовании не акцеп¬
тировалось внимание на том, какоіі именно ББ (селективный или неселсктив-
пый) получает больной. Учитывая, что исследование начиналось в конце 1980-
X гг., когда спектр селективных Б Б не был столь широк, как в настоящее время,
можно предположить, что бо.тыпипство пациентов получали неселектнвные
ББ первой генерации (пронранолол) без сосудорасширяютцсй активности, что
и обусловило столь высокий риск развития СД 2. Б исследовании LIFE (Loz-
artan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), нроведснію.м отно¬
сительно недавно, длительное применение селективного ББ атенолола (более
218
Сахарный диабет: острые гт хроніїческие осложнения
4 лет) у лиц с АГ привело к развитию С’Д 2 de novo только у 8% пациентов, что
в 3,5 раза ниже, чем в исследовании ARIC.
Влияние на инсулинрезистентность. Установлено, что диабетогенный эф¬
фект Б В во многом обусловлен свойством неселективных ББ усиливать инсу-
линрезситентность ткансй. в то же время по данным метаанализа Jacob и со¬
авт. (1998), обобщившего несколько исследований ио лечению больных с АГ
р-блокаторами, оказалось, что некоторые Б Б мог}п- даже увеличивать чувстви¬
тельность периферических тканей к инсулину (рис. 10.2).
Пиндолол
Атенолол
Метоп ролол
Пропранолол
Снижение Увеличение
чувствительности чувствительности
'U
к инсулину
к инсулину
Целипролол
Карведилол
Дилевалол
-40 -20 О +20 +40
Изменение относительно исходных значений, %
Рис. 10.2. Влияние р-блокаторов на чувствительность к инсулину улиц с АГ
(Jacob S. et al. // Amer. J. Hypertens. — 1998. — Vol. 11. — P. 1258-1265)
і
1
"■J
'1
Среди препаратов, уллштнагощих чувствительность тканей к инсулину (оце¬
ненной по индексу ПОМА), оказались ББ, в том числе и неселектнвные в от¬
ношении р-АР, но обладающие выраженной сосудорасширяющей активностью
и способностью блокировать ttj- или а^-АР (карведилол, целииролол, дилсва-
лол). Возможно, расширение сосудов и связанная с этим облегченная доставка
инсулина к тканям имеет большее значение в устраненрш инсулинрсзистепт-
ности, чем (3-селективность ББ.
К ББ, пе оказывающим негативного метаболического действия, также от¬
носится и препарат пебиволол (неби.чет). Этот препарат является в 10 раз бо¬
лее селективным ББ, чем .метонролол, и, кроме того, обладает прямым сосудо-
расширяющи.м свойством за счет стимуляции выброса .эндотслшшыюго оксида
азота (NO). Сосудорасширяющее действие нсбиволола осуществляется за счет
уникальной способности этого препарата стимулировать руАР. В ФГУ ЭПЦ
проведено много работ, посвященных изучению высокоселективиого ББ неби-
волола у больных СД 1 и 2 с ЛГ и ИБС. Б этих исследованиях было показано.
219
Глапа 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
что пебиволол НС только не наруїтіает углеводный и липидный обмен у больных
СД 2, но достоверно снижает пнтсртриглицсридемию и устраняет инсулинрезрі-
стситность тканей (доказано юізмп-методом). Применение пебиволола у боль¬
ных СД 1 с ДП оказывает также и антинротеинуричсский эффект.
Гипогликемия. При нрп.менении ББ (даже селективных) у больных СД всег¬
да необходимо помнить об опасности развития тяжелого гипогликемического
сос гояния, особенно у тех лиц, которые не ощущают предвестников раЗВРГГИЯ
пнюгликемии. Гипогликемия на фоне применения Б Б не редко протекает
атипично в связи со снтіжеїшьім выбросом катехоламинов, обусловливающих
симптомы гипогликемии. Например, может отсутствовать тахикардия и тре¬
мор при сохранении сильного потоотделения. Выход из гипог.тикелрического
состояния у больных, получающих Б Б, также затруднен. Это связано с тем,
что основные механизмы повышения сахара крови в ответ на гипоглике.мию
(секреция глюкагона, гликогснолиз и г.тюконсогенез) заблокированы. Поэтому
больным с СД 1 и 2 с -таби.'1Ы1ьтм течением заболевания — частым чередовани¬
ем пню- и гиперг.ликемии, -- а также больным с нарушенным распознаванием
пнюгликемических состояний (вследствие развития автономной полинейро¬
патии) ББ должны назначаться крайне осторожно.
Противопоказания к применению ^-блокаторов. Противопоказания К'При-
менснию ББ у больных СД те же, что и в общей популяции - выраженная
брадикардия (снижение ЧСС’ мспес 50 уд./мин), нарушение атриовентрику¬
лярной проводимости (атриовентрикулярная блокада высокой степени, синд¬
ром слабости синусового узла), бронхиальная астма и обстр^жтивный бронхит
с бронхосназмом, нестабильная хроническая сердечная недостаточность.
Обилие рекомендации по лечению больнглх СД с АГ ^-блокатороми
• |3-блокаторы являются обязательным компонентом комплексной тера¬
пии больных С’Д с ИБС, сердечной недостаточностью (бисопролол, ме¬
тонролол и карведилол), в остром постинфарктном периоде, для про¬
филактики повторного инфаркта миокарда, поскольку они достоверно
снижают риск общей и сердечно-сосудистой смертности (уровень дока¬
зательности А).
• (3-блокаторьт способны маскировать развитие гипогликемии н затруд¬
нять выход из гипоіликемического состояния. Эти препараты следует
с осторожностью назначать больїшім СД с нарушенным распознаванием
гипогликемии.
• Несслективные (3-блокаторы, не имеющие сосудорасширяющей активно¬
сти (пронранолол), повышают риск развития СД 2 вследствие усиления
инсулинрезистентности периферических тканей и развития дислипидс¬
мии, поэтому их следует избегать нрн лечении больных СД и групп ри¬
ска развития СД 2.
• Селективные р-блокаторы в меньшей степени оказывают негативные
.метаболические эффекты, а ББ с сосудораспшряющей активностью (пе¬
биволол, карведилол) способны улучіпать показатели углеводного или-
220
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ПИД1ЮГ0 обмена и поиыптать чувствительность тканеі’і к инсулину, в свя¬
зи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении
больных СД или групп риска развития СД 2.
Блокаторы кальциевых каналов являются наиболее широко назначае¬
мыми аитипшертензивиыми препаратами во всем мире. Прошло уже более
30 лет со времени их широкого внедрения в клиническую практику и более
40 лет как был зарегистрирован самый первый БКК — верапамнл.
Молекз'лярно-бнологические технологии нозволи.'пт установить, что в ор¬
ганах и тканях человека существуют по крайней мере 6 типов кальциевых ка¬
налов — Т-, N-, L- и др., несущие различную функциональную ііаірузку. Р4с-
пользуемые в настоящее время в клинической практике БКК представляют со¬
бой нрепарагьт, селективно воздействующие на .медленные вольтаж-зависимыс
кальциевые каналы L-muna, активируемые при деполяризации. Такие каналы
находятся во многих тканях оріанизма, включая миокард, гладкомышечные
клетки сосудов, скелетную муску.латуру, ткань мозга, нейроны, р-клегки под¬
желудочной железы и др. Механизм антигипертензивного действия БКК свя¬
зан с их способностью блокировать проникновение ВНЄК.ЛГТОЧНОГО Са^” внутрь
К.ЛОТКИ через каналы L-типа. В результате происходит расслабление гладкомы-
шсчных клеток сосудов и снижение общего периферического сопротивления
сосудов.
По химической структуре БКК делятся на 3 большие іруппьі; 1,4-дигндро-
пиридины (нифедипин), фенилалкиламины (верапамнл) и беизотиазенины
(дилтиазем). Несмотря на существенные химические различия в структуре
препаратов, группы верапамила и ди-лтиазема очень схо.тньт по своему фэр-
макодипамичсскому профилю, что позволяет объединить их в одну группу •
недигидропиридины и противопоставить другой группе — дигидропиридинам
(табл. 10.13).
Таблица 10.13
Классификация блокаторов кальциевых каналов
Группа препаратов
Мсждуиаро;ш
11,4-Лигилроииридины
І Тіифеднпли
Исрадипин
• ФС/ІОДИПШІ
Лмлодпшін
1
Ладидилип
і
і Нг.чигидропнри- 1 Фенилалкиламины
Всрапамил
1
Непзотиазсппиы і Дилтиа-зом
Сравнительные данные о воздействии раз.тичных групп БКК на сердечно¬
сосудистую систему прсдстав.асны в табл. 10.14.
221
Глава 10. Сахаріїьій диабет и артериальная гипертензия
Таблица 10.14
Сравнение сердечно-сосудистых эффектов раэличных БКК
:ЬфФ<
I Ва.тоди.'іатация (в юм числе коронарных
I сосудов)
Всрапамил Дилтиааем Нифеднпин
Сократимость миокарда
т
I Проводимос’л. синоатршыыюго узла
Проводи.чость атриовеитрикулярного узла
Выбрюс катехоламинов
і
ii
tn
<гЭ
і
Частота сердечных сокращений
“т“
Примечание: •<-> — пег эффекта, Т пош+шенис, і — снижение (адаптировано из Pureell Н„
Kaddoura S., 2001).
ГІ.з Представленных данны.х следует, что группа нифедипина обладает .мак¬
симальным сосудорасширяюинім эффектом, но при это.м способствует выбро¬
су катехоламинов и развитию тахикардии; группа верапамила и дилтиазема
оказывает меньшее сосудорастпиряющес действие, ио подавляет активность-
проводящей системы сердца, что приводит к снижению ЧСС. В этом БКК
группы исдигидропиридинов сходны с ББ и моїут использоваться как анти-
аритмнчсскис препараты.
Метаболические эф(ректы БКК. Многочисленные клинические исс.'тсдо-
вания по изучению метаболических эффектов БКК у больных с АГ подтверди¬
ли метаболическую нейтральность этих препаратов как в краткосрочных, так
и в длительных исследованиях. В юіинической практике снижение секреции
инсулина может развиться только при 5-10-кратно.м превынтспии среднесу¬
точной дозы БКК. В тсрапсвтичсскггх дозах БКК не влияют ни на углеводный,
ни на липидный обмен у человека. Кроме того, БКК последнего поколения
(папри.мер, лацидипин) оказывает выраженный антиатеросклеротический эф¬
фект, блокируя эстсрификацию ЛИНП и гиперплазию интимы сосудов.
Побочные эффекты БКК. Различия фармакологических свойств АК об¬
условливает и некоторые различия в характере и частоте побочных эффектов
разных представителей этой группы препаратов (табл. 10.15).
Наибо./гсс частым побочны.чт эффектом недигндропиридннов (верапамила
и дилтиазема) являются запоры в связи с высокой афиняостью этих препара¬
тов к гладкомышечньтм юеткам кишечника. Свойство верапамила и дилтиазе¬
ма замедлять атриовентрикулярную проводимость может являться причиной
AV-блокады 1 -2-й степени (крайне редко — 3-й степени).
Лигидроииридины как самые сильные вазодилататоры среди антагонистов
кальция наиболее часто вызывают головіую боль, сердпсбиение, чувство при¬
ливов, а также отечность стоп (вследствие расширения периферических со¬
судов).
222
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Запоры
Брадикардия
AV-блок 1-й степени
AV-блок 2-3-й степени, застойная сердечная
I недоп аточпость, пшотокия
Дитидропиридипы і Головная боль
15
1-5
; О і счиость стоп
Тахикардия, гииогопия, парестезии
Усиление пристт'пов стенокардии
Побочные эффекты БКК
Таблица 10.15
ГрЗ'Ппа БКК
Побочный эффект
'|астота развития, %
1 Всрапамил
1
1 Запоры
5-10 1
1 •
і Головная боль, гипотония, брадикардия, тошнота
і 1-5 1
! Отечное 11. п оп
1-5 1
AV-блокада 1-й стсиоии, .застойная сердечная j
недостаточность |
^ 1-5 1
і
I
AV-блокада 2-3-й степени '
< 1
' л
: Ди;ітиазем
Головная боль, отечность стоп |
5-10
1-5
< 1
10-15
5-10
1-5
< 1
Противопоказания к применению БКК. Противопоказания к применению
БКК дигидропиридипового ряда;
• для нифедипина короткого действия — нестаби.тьная стенокардия, ост¬
рый ИМ, сердечная недостаточность Ш и IV функционального класса,
аортальный и субаортальньтй стеноз, выраженная тахішардия; для диги-
дропиридинов продленного действия — применение при вышеперечис¬
ленных состояниях должно быть осторожным, нежелательно примене¬
ние в остром периоде им (в первые 10 дней).
* для недигидропиридинов {верапамила, дилтиазема) — сидром слабости
синусового узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), вы¬
раженные нарушения атриовентрикулярной проводимости, тяжелая сер¬
дечная недостаточность, острый ИМ.
БКК в лечении патологии почек. В 2004 г. G.L. Bakris и соавт. опл'бликовали
результаты крупного метааііішиза, обобщившего 28 рандомизированных иссле¬
дований по применению БКК при АГ и патологии почек (диабетической и пе-
диабетической), длительность лечения в которых составляла не менсс в мес.
Раздельно проводился анализ нефропротсктивпого действии АК дигидро-
и нсдигидропиридинового ряда. Оказалось, что при равном антигипсртепзив-
пом эффекте АК обеих подгрупп оказывают диа.метрально противоположное
действие на протеинурию: .экскреция белка повышалась в среднем па 2% при
применении дигидропиридинов и СІІИЖШ'іаСЬ на 30% при лечении педигидро-
пнридииами (табл. 10.16).
223
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная пшсртензия
Таблица 10.16
Сравнение антигипсртензивной и антипротеинурической активности
БКК группы дигндропиридина и недигидропиридина
' I И.аменение уровня АД, ?о Изменение нро-
Антагонисты кальция L
САД ДАД АД среднее теинурин, %
Группа дигадрогнфидинов I -13 | -13 і 13 j 2
Гр)шііа недигидропиридинов і -18,5 ! -17 | -17 -ЗО
Наиболее логичным объяснением противоположного воздействия БКК
двух подгрупп на протеинурию является их различное влияние на внутрнпо-
чечпую гемодинамику. Так, БКК дигидропиридинового ряда оказывают со¬
судорасширяющее воздействие только на афферентную (приносящую) арте-
риолу клубочков при спазмированпой эфферентной (выносящей) артсриолс.
В результате повышается внутриклубочковое гадростатичсское давление, что
ведет к усилению протеинурии и развитию гломерулосклероза. Напротив, не-
дигидропиридины в равной степени расширяют и афферентную, и эфферент¬
ную артериолу клуботеа, что приводит к снижению виутриклубочковой гипер¬
тензии, а следовательно, и нротеит'рпи. Кроме того, эти препараты обладают
ирямы.м/пенрямым во.здействием на проницаемость ктубочкового фильтра
и аптипролиферативным эффектом, что уси.'швает их нефропротективыое дей¬
ствие. Помимо антипротсинурическоі'о эффекта БКК группы недигидрогшри-
дипов так же эффективно, как и иАПФ, замедляют темп снижения СЖФ.
Таким образо.м, БКК группы недигидропиридинов способны оказывать
самостоятельное нефропротсктивпое действие, сходное с действием иАПФ,
в связи с чем могут применяться для лечения нефропатии (в том числе при
СД) как монотерания в случае непереносимости или противопоказан^! к при¬
менению иАНФ или АРА. Для усиления нсфропротективного эффекта целе¬
сообразно применять комбинацию нсдигидропиридииов с иАИФ или АРА.
Общие рекомендации по лечению больных СД с АТ блокаторами кальциевых
каналов
• БКК в средних терапевтических дозах обладают метаболической ней¬
тральностью, т.е. не влияют на углеводный и липидный обмены и пе по¬
вышают риска развития СД 2.
• Дитидропиридипы короткого действия в средних и высоких дозах повы¬
шают риск сердечно-сосудистой и обшей смертности, в связи с че.м их
пе следует назначать больным СД с ИБС (особенно при нестабильной
стенокардии, в остром периоде ИМ, больным с сердечной недостаточ¬
ностью).
• Дитидропиридипы длительного действия безопасны у больных с СД
и ИБС, но уступают иАПФ в профилактике ИМ и сердечной недоста¬
точности. Поэтому эти препараты должны входить в состав комбиниро¬
ванной терапии (с иАПФ или ББ) для достижения целевого уровня АД
и обеспечения кардиопротективпого эффекта.
22 і
Сахарный /ivia6eT: острые и хронические осложнении
• БКК (дишдро- и недигидроииридины) показаны как препараты первою
ряда выбора для профилактики инсультов у пожилых больных с изоли¬
рованной систолической АГ (особенно у больных СД 2).
• ■■ У больных СД с ДН предпочтение отдается БКК іруппьт недигидропи-
ридииов (верапамнл, дилтиазем), поскольку они обладают выраженной
нефропротективпой активностью. БКК группы днгидропиридина не
оказывают нсфропротективного действия и должны применяться только
в комбинации с блокаторами РАС (иАИФ или АРЛ).
Ингибиторы АПФ. Бесконечное множество исследований, из^шающих па¬
тофизиологические .механиз.мы формирования АГ, единодушно подтверждают
главенсгвуютцую роль РЛС в регуляции АД и в развитии поражения оріанов-
.мишеней при АГ (см. главу б). Ведущими механизмами повьипсния АД при
воздействии АТ II являются: спазм сосудов, активация симпаїической нервной
системы на центральном и периферическом уровне, стимуляция синтеза и вы¬
свобождения альдостсрона, антинатрийуретичсский эффект (усиление реаб¬
сорбции натрия и жидкости в почках), повышение синтеза антидиуретичсского
гормона (АДГ). Кроме того АТ 11 обладает пролиферативной, протро.мбогсшшй
и проокспдагпвной активностью. В результате АТ II не только провоцирует по¬
вышение АД, но и стимулирует процессы атерогенеза (рис. 10.3).
АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единствен¬
ным), отвечающих за образование АТ И. Фармакологическая блокада этого
фермента приводит к существенному снижению синтеза АТ П и устранению
Рис. 10.3. Механизмы действия АТ II
225
Глапа 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
его негативного действия. Уже более 40 лет назад были синтезированы и вне¬
дрены в 1СТШШЧЄСКЩ0 практику препараты, конкурентно блокирующие актив¬
ность АПФ, названные иАПФ.
В табл. 10.17 указаны основные препараты, относящиеся к ipyniie иАПФ.
Таблица 10.17
Классификация иАПФ
Груїфа npeuaparoii
Содержащие сульфгидри..'1ьную группу
Названия
I Каптоприл
Бсназемрил
Содержащие карбоксильную группу
Квинаприл
Лизниоприл
Моэксиприл
Псриндопрнл
Рамиприл
Траидолаприл
Ци.'іазаприл
Знж'іаприл
Содержащие фосфорильную группу { Фосиноприл
Те.модипа.мические и кардиа.чьиые эффекты иАПФ. Основным механизмом
антиі'ипертензивного действия иАПФ является снижение общего перифериче¬
ского сопротивления сосудов. При этом у больных без сердечной недостаточ¬
ности сердечный выброс и ЧСС не меняются. Сосудорасширяющий эффект
иАПФ обусловлен не только снижением синтеза АТ П, но и увеличением со¬
держания кииинов, поскольку АПФ одновременно яв.дяется ферментом, разру¬
шающим брадикинин. В свою очередь кинины усиливают секрецию эндотели¬
альною сосудорасширяющего фактора — оксида азота. У больных с застойной
сердечной недостаточностью иАПФ вызывают и венозную, и артериальную
дилатацию. В результате венозной дилатации снижается давление в правом
нредссрдии н в легочной артерии, что обеспечивает разгрузку правых отделов
сердца. Артериальная дилатация способствует уменьшению нагрузки па левые
отделы сердца и увеличению сердечного выброса. Указанные свойства иАПФ
позволяют использовать их с высокой эффективностью не только у больных
с АГ, ио и ирн застойной сердечной недостаточности.
Почечные эффекты. Иншбиторы АПФ оказывают выраженное воздей¬
ствие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефронротективный
эффект. Поскольку АТ П вызывает спазм преимущественно выносящей (эф¬
ферентной) артериолы ю'іубочков, то иЛПФ соответственно в большей степе¬
ни расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (аффе¬
рентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатиче¬
ское давление, устраняется іидравличсскос давление на структуры почечных
мембран, снижается гиперфильтрацня и замедляется процесс развития гломе¬
рулосклероза.
226
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказывают анти-
пролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает не¬
фропротективный эффект препаратов.
Наиболее выраженный нефропротективный эффект иАПФ проявляется
у больных с ДН.
Нейрогуморальное действие. Ингибиторы АПФ снижают секрецию адрена¬
лина, норадрепштина и альдостероиа в надпочечниках. Однако при длительном
применении иАПФ уровни АТ И и шіьдостеропа вновь возвращаются к ис¬
ходным значениям вследствие активации альтернативных путей образования
АТ Т1 (химазный п>пгь). Развивается так называемый феномен «ускользания»
от действия и АПФ.
Лнтипролифвративпое действие. Ингибиторы АПФ блокируют пролифе¬
ративные эффекты АТ II в различных оргапах-мипгснях (миокард, почки), что
обеспечивает уменьшение ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию стенок-
сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства и АПФ, а также
их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность
нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатсрогенного эффекта
иАПФ.
Метаболические эффекты. С момента внедрения иАПФ в клиническую
практику и по сей день проводятся серьезные экснеримсптш'хьньтс и клиниче¬
ские исследования, изучающие воздействие этой группы препаратов на угле¬
водный и липидный об.мены. Было показано, что у лиц без метаболических
нарущеиин нАПФ ие оказывают негативного воздействия на толерантность
к глюкозе и показатели липидного обмена. В эксперименте на животных, а так¬
же в клинических исследованиях у больных с ожирением и инсулиирезистснт-
ностью продемонстрировано, что эти препараты способствуют повьттпснию
чувствительности периферических тканей к инсулину. Болсс того, результаты
многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением
каитоприла, НОРЕ с применением рамиприла, ALLHAT с применением ли-
зиноприла, PEACE с применением траидолаприла) показали, что иЛПФ ciio-
собны снижать риск первичного развития СД 2 у лиц с А Г. Так в исследовании
САРРР отпосигельный риск развития СД 2 снизился на 14%, в исследовании
ПОРЕ — на 34%, в исследовании .ALLUAT ■ па 22%, в исследовании PEACE —
на 17%. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития
СД 2 при применении разных препаратов из іруппьт иАПФ позволяет предпо¬
ложить наличие класс-эффскта и АПФ в отношении профилактики СД 2.
В нескольких пубщікатціях утверждалось, что применение иАПФ в комби¬
нации с препаратами СМ и инсулином у больных СД способны провоцировать
пшоі ликемическое состояние. Однако детальный анализ состояний гипогли¬
кемии, вызванных сочетанным применением тэАНФ и сахароспижающих пре¬
паратов, показал, что снижение сахара іфови в основном было связано с пере¬
дозировкой именно сахароснижающего средства, а пе иАПФ. Поэтому в офи¬
циальном перечне побочных эффектов, вызываемых нАПФ, составленном ESC
227
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
Expert Concensus в 2004 г., гішогліпсемия не внесена как состояние, развития
которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.
Побочные эффекты иЛПФ. Ингибиторы АПФ, как правило, имеют хоро¬
шую переносимость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и свя¬
заны в большинстве случаев с передозировкой препарата, К наиболее частым
побочным эффекта.м относятся:
• гипотония — вследствие снижения синтеза мопщого вазоконстриктора
АТ П. Для избежания гипотонии следует постепенно наращивать дозу
препарата пожилым лицам, больным с сердечной недостаточностью, па-
цисігіам, получающим терапию диуретика.ми;
• сухой кашель — развивается у 5-40% больных. Этиологая не известна,
но п])едполагают связь с повышенным уровнем брадикинина или суб¬
станции Р в .дегких. Развитие кашля ие носит дозозависимый характер,
появляется обычно через I пед. — несколько месяцев после начала тера¬
пии, нередко трсдует отмены препарата;
• повышение креатинина сыворотки крови на 30% и более (как правило
у больных с ХИН) -- вследствие снижения внутриклубочкового 1'идро-
статпческого давления и СКФ;
• ганеркалиемия — вследствие снижения секреции альдостсрона. Обычно
развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недо¬
статочностью, у пожилых лиц;
• ангионевротический отек — развивается редко (0,1 -1,2% случаев) и про¬
ходит через несколько часов после отмены препарата;
• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побочный
эффект, который может быть связан с подавлением РАС, участвующей
в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как прави¬
ло, наблюдается несущественное снижение гемоглобина (на 20-30 г/л),
что не приводит к необходимости прерывания терапии.
Противопоказания к применению иЛПФ:
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единствен¬
ной почки;
• беременность и лактация;
• гиперкалиемия > G ымоль/л;
• нарастание креатинина сыворотки крови более чем иа 30% от исходного
уровня через 1 нсд. от начала лечения.
Опасность быстрого ухудшения функции почек и нарастания гиперкалие-
мии возрастает при сочетанном применении иАПФ и НПВС, калийсберетаю-
пшх диуретиков или препаратов, содержащих ка.яий. Поэто.му при назначении
и АПФ следует отменить НПВС, калийсберегающие диуретики, дополнитель¬
ные источники калия.
Ингибиторы АПФ влечении сердечно-сосудистых заболеваний. Целый ряд
рандомизированных контролированных исследований ставили задачей опреде¬
лить место и АПФ среди других антипшертензивных препаратов для лечения
228
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
осложненной АҐ. В табл. 10.18 представлены данные некоторых их этих иссле¬
дований: сравниваемые препараты и результаты в отношении снижения риска
сердсчпо-сосудистых осложнений в пользу иАПФ или другой терапии.
Таблица 10.18
Исследования антигипсртензивной и кардиопротективной эффективно¬
сти иАПФ в сравнении с другими группами препаратов у больных с АГ
Исследо¬
вание
Пациенты
всею (на
них с С/О
Сравниваемые
препараты
преимуще¬
ства
иЛиФ
Рез\^ьтаты
рфная
эф<1|[гК1ив-
пфсть
преимуще¬
ства других
препаратов
! STOP-2
!
6614
(720)
' Фелодииип/исріщипин
Этгалапри.'!/лизнно і грил
Диуретик/Б Ь
1 •-
1САРРР
10 985
(572)
Каптоприл
Диуретик + ББ
+
і (у боЛЬНіЛХ
сСД)
4-
(у бо.тьных
без СД) і
1 ;
1
■UKPUS39
U58
(ж'РсСД) і
Каптоприл
' Атенолол
ABCD !
470
(все с СД)
Г" "
Эналаприл
Нисолдипин
+
1
;FACET
I
380 1
(все с СД) ;
Фосиноприл
Лмлодипин
+ 1
1 і
1ALLHAT і
1
33 357
(12 063)
Люиноприл
Хлорталиііои
Лмлодипин
( 1
+
(преимуще¬
ство диурс-
І тиков)
Следует отмстить, что во всех приведенных исследоваиилх аптигипертен-
зивная активность сравниваемых препаратов была одинакова (за исключени-
с.м исследования FACET, где ахоодипин вызывал значимо большее снижение
АД, чем фосиноприл). В качестве конс’піьіх точек в указанных исследованиях
оценивали частоту развития фатальных и нефатальных инфарктов, инсультов,
обшей и сердечно-сосудистой смертности. Как следует из табл. 10.18 все иссле¬
дования в равных частях разделились на те, в которых была доказана большая
эффективность иАИФ и на те, в которых иАПФ были равноэффективны дру¬
гим аптигипертензивпым препаратам. Бесспорные преимущества иАПФ па-
блюда^'шсь в тех исс.тедованиях, в которых апализируе.мую популяцию состав¬
ляли больные с СД. В исследовании UKPDS причиной равной эффективности
иАПФ каптоприла и ББ атеноло.та у больных С’Д 2 может служить тот факт,
что сравпивштттсь 2 препарата с разной фармакодинамикой: каптоирил - пре¬
парат короткого действия с требуемой кратностью назначений 3-4 раза в сут¬
ки и атенолол - препарат суточною профщтя действия. Межу\у тем в данном
исследовании каптоприл назначается лишь 2 раза в день, что и могло обусло¬
229
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
вить мспьитую эффективность препарата. В исследовании ALLUAT впервые
были получены данные о меньшей эффективности и АПФ по сравнению с ди¬
уретика.ми. При интернрстадин результатов этого исследования необходимо
учитывать то, что оно проводилось только в медицинских центрах США, где
35% рандомизированных больных составляли лица негроидной расы. Извест¬
но, что патофизиологические особенности развития АГ у этих лиц определяют
высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чув¬
ствительности к соли) и низкую эффективность терапии АПФ-ип1и6иторами.
Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на
европейскую популяПИЮ.
Ингибиторы АПФ при диабетической нефропатии. Пефропротективные
свойства и АПФ в настоящее время пе вызывают со.мнений как в общей нс-
фрологическоіі практике (у больных с первично почечными заболеваниями),
так и при ДН. Убедительные данные о нсфропротективной активности и АПФ
были получены в многочисленных рандомизированных юшнических исследо¬
ваниях.
АСЕІ-І Trial (Levvi.s E.J. ct al., 1993) было первым в серии доказательной
медицины исследованием, убедительно иродемоистрировавшим нефропротек-
тивную роль и АПФ у больных СД 1 с выраженной протеинурией и умеренной
ХПН (крсатииин сыворотки крови — до 221 мкмоль/л). Лечение каптолрилом
(в отличие от плацебо) в течение 4 лет привело к 2-кратному уменьшению ско¬
рости проі'рсссирования ХПН и 2-кратному снижению потребности в лечении
гемодиализом. В этом исследовании впервые было обращено внимание на то,
что нефропротективный эффект каптоприла пе зависел от его гинотспзивпо-
10 эффекта, а являлся самостоятельным снетщфическим действием препарата.
И.менно это исследование у больных с 71Н положило начало гипотезе об «уни¬
версальном» нсфропротективно.м действии препаратов из группы иАПФ.
EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabe¬
tes Mellitus) - ішацебоконтролируе.мое лечение лизипопріктом больных СД 1
с нормо- или микроальбумиїїурией с нормальным уровнем ЛД, Это исследо¬
вание ставило задачей оценить возможность задержки прогрессирования ДН
иа стадии МАУ (или нормоа.;іь6умипурии). Дополнительно ставился вопрос
о влиянии иАПФ па развитие ДР. Через 2 года лечения наблюдалось достовер¬
ное снижение экскреции альбумина с мочой на 46/6 в группе с МАУ и па 13%
в группе с пормоа-тьбуминурисй. Антипротеипурический эффект лечения ли-
зиноприлом был отчетливо выражен, несмотря на то, что все больные исходно
имели нормальны!! уровень АД и этот показатель достоверно пе изменялся
в ходе исследования. Риск прогрессирования ретинопатии у больных, получав¬
ших лизиноприл, снизился на 59/6. Данное исследование еще раз подтвердило
тот факт, что и АПФ обладают спсцифическилг нефропротсктивпым действием,
не зависимым от их антигипертеизітвіюй активности.
BENEDICT (Bergamo nephrologic diabetes complication study) — пладебо-
коптролируемос исследование, изучавшее во.зможіюсть профилактики разви¬
230
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
тия ДН у больных СД 2 с АГ и исходной нормоальбумшгі'рией (п = 1204) при
лечении иАПФ трандоланрютом (2 мг/сут), или БКК продленного действия
всрапамилом (240 мг/сут), или их комбинацией (2 мг траидолаприла + 180 мг
верапамила). Длгітельность наблюдения составила 3 года. Результаты показа¬
ли, что при равном антигипергензивном эффекте траидолаприл и комбинация
траидолаприла с верапамилом в равной степени снижают риск развития МАУ
по сравнению с плацебо (в 2,1 и 2,6 раза соответственно). Верапамнл пролон¬
гированного действия не оказывал протсктивного действия в отношении раз¬
вития МАУ. Результаты данного исследования могут послужить основанием
для внесения иАПФ Б список препаратов первого ряда выбора для лечения АГ
у больных СД 2 даже без сопутствующей нефропатии, поскольку обеспечивают
первичную профилактику поражения почек.
MICRO-HOPE — это исследование является субисследованисм крупного
испытания НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) и обсужда¬
лось выше. Результаты данного исследования показали, что у больных СД 2
с МЛУ, получавших рамиприл в течение 4,5 лет, помимо значимого снижения
сердечно-сосудистых осложнений на 24% снизился риск развития ДН. Этот
эффект также был независи.м от силы антигипертензивного действия пре¬
парата.
Пргименение иАПФ иа стадии ХПН. Наиболее дискутабельны.м является
вопрос о применении иАПФ на стадии ХПН, поскольку имеются данные о том,
что эти препараты способны резко снижать СКФ, увеличивать крсатииии сы-
' воротки крови и повышать гипсркалиемию. Действительно, при ХПН, раз¬
вившейся вследствие шне.міїческого повреждения почек, ХПН, сочетающейся
с тяжелой сердечной недостаточностью, при длительно существующей АГ па
фоне выраженного нефросклероза назначение иАПФ, а также и других пре¬
паратов, обладающих выраженным гипотензивным действием, может сопро¬
вождаться риском резкого ^осудшения фильтрационной ф\тгкцрти почек. Отча¬
сти эта проблема была из>'чена в исследовании MDRD (Modification of Diet in
Renal Diseases). В это.м исследовании из>'ча.лась необходимость жесткого кон¬
троля ЛД для замедления развития тХПН в зависимости от исходной степени
почечной недостаточности. В данном исследовании для контроля АД иЛПФ
не применялись. Были получены следующіїс данные. У больных с исходным
уровнем СКФ < 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существепии за¬
тормозить приближение тХГШ; у больных с уровне.м СКФ от 25 до 55 мл/мин
жесткий контроль АД (< 130/80 мм рт. ст., среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывает
траизиторнос ухудшение фильтрационной функции ночек в течение первых
4 мес. лечения с дальнейшей стабилизацией процесса и замедлением прогрес¬
сирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения. Иными словами
додиализпый период был продлен на 1,2 іюда по сравнению с группой боль¬
ных, в которой ЛД жестко НС контролировалось. Таким образо.м, транзиторное
ухудшение функции иочек у больных с умеренной почечной недостаточностью
231
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная пшертснзия
па фоне интенсивной антигипертеизивной терапии не указывает на неблаго¬
приятный прогноз. Аналогичные данные были получены и в отношении при¬
менения иАПФ па стадии ХИН. В исследовании G.L. Bakris и соавт. (2000)
применение иАПФ у больных с ХПИ вызвало транзиторное снижение филь¬
трационной функции почек и повышение креатинина сыворотки крови на 30%
от исходного, затем — в течение іюс.чсдуюігціх 4 мсс. ф)Ч1кция почек стабшт-
зировалась, и в течение последующих 3 лет наблюдения отмечалось значимое
снижение прогрессированітя почечной недостаточноеПІ (темп снижения СКФ
снизился от 9,4 мл/мин/год до 1,3 мл/мин/год). Таки.м образом, транзиторное
ухудшение функции почек у больных ХПП на фоне терапии иАПФ не явля¬
ется противопоказанием для продолжения .течения .этими препаратами, за¬
щитное действие которых превышает опасность кратковременного ухудшения
функции почек.
в то же время выраженное снижение СКФ при пазначенни иАПФ больных
ХПН и повышение креатинина сыворотки крови более чем па 30% от исходно¬
го является показанием для отмены иАПФ. Как правило, такая ситуация раз¬
вивается у больных с двусторонним стенозом почечных артерий. Группу риска
в отношении наличия ише.мического поражения почек вследствие двусторон¬
него стеноза почечных артерий представляют собой пациенты с признака.ми
генерализованного атеросклероза.
Общие рекомендации по лечению больных СД с ЛГ иЛПФ:
• иАПФ не оказывают негативного воздействия па углеводный и липид¬
ный обмены, снижают инсулинрезистентность периферических тканей.
Доказана профилактическая роль иЛПФ в отношении развития СД 2.
• иАПФ являются препаратами первого ряда выбора для лечения сердеч¬
ной недостаточности любой степени тяжести, в том числе у больных с СД.
• и АПФ являются препаратами первого ряда выбора для лечения ДН, по¬
скольку обладают специфическим нефроиротективным действием, не
зависящим от их антигипертензивного эффекта. У больных СД 1 и 2
с целью нсфропротекции иАПФ назначают при выявлении МАУ и про¬
теинурии даже при нор.мальном уровне АД.
• Терапию иАПФ следует проводить под контролем уровня АД. креатітни-
на и калия сыворотки крови (особенно при шишчии ХПН).
• На стадии ХПП при развитии гинеркалиемии > 6 ммоль/л или повы¬
шении креатинина сыворотки крови > 30% от исходных значений иАПФ
следует отменить.
• При лечении иАПФ требуется обязательное соблюдение пизкосрлевой
диеты (менее 3 г/сут).
• Требуется осторожность в лечении и АПФ у иожи.тых больных с распро¬
страненным атеросклерозом (учитывая опасность наличия двусторонне¬
го стеноза почечных артерий).
• и АПФ от.меняют в период беременности и лактации.
232
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Антагонисты рецепторов к АТ II (АРА). Б отличие от и АПФ ли пре¬
параты блокируют НС фермент, л.'частвующий в образовании АТ II, а связыва¬
ние самого АТП со своими рецепторами 1-го типа. Редеторы ATj опосрелл'ют
сосудосуживающее, пролиферативное и, соответственно, атерогеннос действие
АТ II, рецепторы АТ^ — напротив, сосудорасіпиряіощее, ангипролиферативное
и антиатерогенное действие пептида.
Преимущества АРА перед иАПФ заключаются в более полной блокаде дей¬
ствия АТ II, поскольку при блокаде АТ^-рецепторов образующийся А'Г II не
может оказать своего патологического воздействия на органы-мишени вне за¬
висимости от того, посредством какою фермента он образовался; вследствие ли
активности АПФ, или химазы, или катепсипа G, тонина, или любого другого
(может быть еще неизвестного) фермента. При блокаде АТ.-рецепторов проис¬
ходит іізбьіточное накошіенис AT II, в результате чеі о он начинает оказывать
воздействие па ATj-peueiiropbi, стимуляция которых приводит к сосудорасши¬
ряющим и антиатсрогенным эффектам.
По химическому строению АРА можно разделить па і группы
(табл. 10.19).
Таблица 10.19
Классификация антагонистов АТ^-рецеиторов
Химическая структура
11аавапи| препаратов
і 1. Ьифеншюные производные тетразола
1
І 1
1 ;
1 Лоза рта н
Ирбесартан
Кавлесартан
Ылмесартан
Тазосаргап
і
12. Пс6ифенилові>іе производные тетразола
Телмисартан
3. Неби(1)опю10вые н(ггетразоловыс соедішсння
Энросартан
і
4. Негетероциклические соединения
Валсартан
Фонсартаи
1
Гемодина.иические и кардиальные эффекты. Сартапы, блокируя АТ,-рецеп¬
торы в стенках сосудов, препятствуют вазоспастіпіеско.му действию АТ II, тем
самым оказывая сосудорастпиряющий эффект. Аптигипсртензивное действие
сартанов отчасти дополняется их способностью блокировать активность пре-
сипаитичсских АТ,-рецепторов симпатических нейронов. В рез}'льтате такой
блокады снижается выброс норадренатина и его воздеіігствие на постсинап-
ТИ4ЄСКИС а,-адренорецепторы сосудистой стенки. С этим механи.змо.м также
связывают и отсутствие тахикардии в ответ на вазодилатацию, вызванную воз¬
действием АРА.
АРА являются препаратами, которые наиболее эффективно (по сравнению
с антигипертснзивными препаратами других групп) уменьшают ГЛЖ сердца
и гішертрофию сгенок сосудов. Этот эффект связывают пе только с блокадой
233
Глава 10. Са.харный диабет и арт ериальная гипертензия
АТ,-рецепторов, но и со стимулирующим воздействием АТ II на АТ^-рсценто-
ры, аісгивация которых обеспечивает іштипролиферативньїе эффекты.
Почечіше эффекты АРЛ сходны с таковы.ми иАИФ. Блокада АТ,-рецепто¬
ров приводит к расширению как приносящих (афферентных), так и вынося-
тцих (эфферентных) артериол клубочков, но эфферентных в гораздо большей
степени. При этом почечный кровоток практически НС изменяется, но суще¬
ственно снижается внутриклубочковое гидравлическое давление, что может
привести к у.меньшению СКФ.
в клинических исследованиях показано, что АРА стабилизируют фильтра¬
ционную функцию почек, снижают степень протеинурии, уменьшают индекс
гломерулосклероза при первично почечных заболеваниях и при ДН, тор.мозят
развитие тХПН, прод.тевая додиа.дизньтй период.
Нейрогуморальные эффекты. У\РА блокируют АТ,-рецепторы, находящиеся
на пресинаптических окончаниях нейронов, тем самым уменьшая выброс нор¬
адреналина и его воздсйс'івие на постсипаптическне рецепторы. Таким обра¬
зом, АРА способны снижать активность симпатической нервной системы, что
имеет позт ивное значение в лечении больных инсулинрезистентностью, кото¬
рая всегда сопровождается гипсрактивацисй симпатоадреналовоіі системы.
Метаболические эффекты. Многочисленные исследования показали, 'что
АР/\. как и иу\ПФ, метаболически нейтральны, т.е. не оказывают негативного
воздействия на углеводный и липидный обмены. Более того, в ряде исследова¬
ний нродехмонстрировано, что АРЛ эффективно снижают индекс инсулинрсзн-
стептности у бо.тьных метаболическим синдромом и АГ, а также могут оказы¬
вать гиполипидемический эффект.
^Ірезвьтчайно обнадеживающими являются завершившиеся рандомизиро¬
ванные исследования, в которых даительнос примсиенне АРА у больных с АГ,
не имевших нарушений углеводного обмена, привело к достоверному сни¬
жению риска развития СД 2 de novo: исследования LIFE, KYOTO-HEART
и NAVIGATOR с при.мененисм валсартана. Особенно важно отметить недав¬
но завершившееся исследование NAVIGATOR — первое и единственное про¬
спективное исс.'іедование способности АРА (валсартана) снижать риск разви-
тіся новых случаев СД у патщентов с артериальной гипертензией н нарушен¬
ной толерантностью к глюкозе. Применение валсартана позво.їїило достоверно
снизить риск новых случаев СД па 14% ио сравнению с н/іацебо {р < 0,001),
Это особенно ценно с точки зрения доказательной медицины, так как данный
результат был получен не в дополнительном анализе, а в спещиитьно проведен¬
ном с этот! целью клиническом исследовании.
Побочные эффекты. На настоящий период времени препараты из груп¬
пы АРА отличаются самой лучшей переносимостью при длительном примене¬
нии по сравнению с другими классами антигипертензивных средств. Высокая
переносимость и безопасность этих препаратов связана не только с их благо¬
приятными метаболическими эффектами, но и со значимо меньшей частотой
побочных эффектов, опосредованных блокадой РАС. Частота нежелательных
234
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
явлений при лечении АРЛ существенно ниже, чем при лечении иАПФ, не¬
смотря па схожесть механизмов действия. Хорошо известно, что в результа¬
те воздействия И/М1Ф происходит накошіение брадикинина, который, в свою
очередь, стимулирует высвобождение провоспалительных веществ (гистами¬
на, субстанции Р, нейрокипина А и др.). Эти вещества провоцируют развитие
сухого непродуктивного кашля, раздражая рецепторы кашлевого центра. Дей-
ствне.м брадикинина также объясняют и относительно высокую частоту ан-
гионевротического отска, развивающегося при лечении иЛПФ. В отличие от
иАПФ применение АРА не приводит к накоплению брадикинина, поскольку
эти препараты не блокируют фермент кининазу II. Поэтому такие осложнения
как канюль и ангионевротический отек при назначении АРА встречаются не
чаще, чем при приеме плацебо.
Преимуществом АРА перед и АПФ является также более редкое развитие
гинеркалиемии, превышающей 5,5 мэкв/л.
Возможность ухудшения фильтрационной функции почек и повытпения
креатинина сыворотки крови более чем на 30% от исходных значений (особен¬
но у больных впервые начавших терапию блокаторами PACf па стадии ХПИ)
одинакова как для и АПФ, так и для АРА. Че.м тяжелее стадия ХПН, тем боль¬
ше вероятность значимого увеличения крсатининемии. Также с одинаковой ча¬
стотой обе 1 руппы препаратов .могут провоцировать развитие почечной аиешіи
вследствие угнетения зритроіюаза (это осложнение встречается не чаще, чем
у 1% больных) и вызывать резистентность к терапии эритроноэтином.
Противопоказания к при^ненению АРА. Противопоказания к применению
этой группы препаратов тс же, что и для иАПФ;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единствен¬
ной почки;
• беременность и лактация;
• гиперка-тиемия > 6 ммоль/л;
• нарастание креатинина сыворотки крови более чем на 30% от исходного
уровня через 1 нед. от начата лечения.
Опасность быстрого ухудшения функции почек и нарастания гинеркалие¬
мии во.зрастаст при сочетанном применении иАПФ и НПВС, катийсберегаю-
щих диуретиков или препаратов, содержащих катий. Поэтому при назначении
АРА следует отменить НПВС, катийсберегающие диуретики, дополнительные
источники катия.
АРА и артериальная гипертензия. Одни.м из первых исследований, по¬
ставивших задачу оценить эффективность АРА в лечении АГ и сопряженной
с ней ГЛЖ, яви.тось двойное слепое рандомизированное исследование LIFE
(Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension). Критерия.мн
включения пациентов в исследование служили умеренная АГ и выражен¬
ная ГЛЖ, при пашчии дополнительно хотя бы одного фактора риска, в том
числе включались больные СД 2. Сравниватись 2 режима терапии: лозартан
в дозе 50-100 мг/сут {п = 4605) и атенолол в дозе 50-100 мг/сут {п = 4588).
235
Глапа 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
Длительность наблюдения составила 4,8 лет. Анализ конечных точек показал,
что при абсолютно равной степени снижение САД и ДАД в обеих группах,
у больных на лозартане относительный риск сердечно-сосудистой заболева¬
емости и смертности был на 13% ниже {р< 0,021), риск фатаїьпого и нефа¬
тального инсульта — на 24,9% ниже {р = 0,001), риск развития СД 2 — на 25%
ниже {р = 0,001) по сравнению с больными на атенололе. Отдельно была про¬
анализирована группа больных с СД 2 (и = 1195), у которых лозартан снижает
риск внезапной смерти на 50% больше, чем атенолол (/? = 0,027). Достовер¬
ные различия в конечных точках, достигнутые на лозартане и атенололе при
идентичном контроле ЛД в обеих группах свидетельствуют о том, что АРА
обладают специфическим кардиопротсктивным действием, пе зависимым от
его антигипертензивного эффекта.
АРЛ в лечении патологии почек. Завершенных исследований, изучающих
нефропротективные свойства группы АРА существенно меньше, чем таковых
с использованием иАПФ, и это понятно, поскольку АРА еще очень молодая
группа препаратов. В связи с тем, что иАПФ достаточно тнироко применяются
на прак'гике эндокринологами и нефрологами как наиболее мощные нсфро-
протокторы, вызывал интерес вопрос: имеется ли аналогичный эффект у новой
группы препаратов, блокирующих РАС на уровне АТ,-рецепторов, и каков этот
.эффект по сравнению с иАПФ?
Все исследования но изучению нефроиротективных свойств АРА, завер¬
шившиеся к настоящему времени, касаются оценки их эффективное^ исіслю-
читсльно при ДИ.
Несколько исследований ставили целью определить способность АРА пред¬
упредить прогрессирование наиболее ранней стадии ДН — микіюа.тьбуминурии
(МАУ) - в стадии протеинурии и ХПН. Базовыми испытуемыми препаратами
были лосартан (исследование RENAAL), ирбесартан (исследования IRMA 2
и IDNT), телмисартан (DETAIL. INNOVATION, AMADEO, ONTARGET). вал-
сартап (MARVAL, MARVAL-2, SMART, DROP), кандесартан (CALM).
Исследование RENAAL — двойное слепое плацебоконтролирусмое много¬
центровое исследование, в котором приняли участие 1513 пациентов с СД 2
и ДН на стадии протеинурии и ХПН: экскреция белка ^ 0,5 г/сут или соотно¬
шение альбумин (мг/л)/креатинин мочи (г/л) > 300 не менее чем в 2 исследова¬
ниях, уровень креатинина сыворотки 115-265 мк.моль/л. Лозартан назначался
в дозе 50 мг 1 раз в сутки и титровался до 100 мг/сут при ЛД > 140/90 м.м рт. ст.
Пащтсты могли получать антигипсртензивную терапию препаратами других
групп, кроме иАПФ и АРА. Первичной являлась комбинированная конечная
точка, включающая удвоение креатинина сыворотки по сравнению с базшть-
пым уровнем (подтвержденное дважды с интервалом 4 нед.), развитие тХПП,
определяемой как потребность в хроническом диализе или пересадка почки,
и смерть. Сердечно-сосудистые исходы — им, инсульт, госпитализация bcjic/I-
ствие сердечной недостаточности или нестабік'іьной стенокардии, реваскуляри¬
зация коронарных или периферических сосудов и сердечно-сосудистая смерт¬
236
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ность, а также уровень протеинурии и СКФ оценивались в качестве вторичных
конечных точек. Средний период наблюдения составгы 3,1 года (2,3-4,6).
Основным результатом, полученным па терапии лозартаном было досто¬
верное снижение по сравнению с плацебо комбинированной конечной точки на
16% (43,5 против 47,1%, р = 0,02), в том числе риска удвоения креатинина — на
25% (р = 0,006) итХПН — на 28% (р = 0,002). Кроме того, лозартан вызывал
достоверное улучшение других показателей, характеризующих функцию по¬
чек: у.меныиепие протеинурии — на 35% (р < 0,001) и замедление темпов сни¬
жения СКФ — 4,4 против 5,2 мл/мин/1,73 в год (р = 0,010). Достоверных раз-
ЛЇГІИЙ по уровню смертности (р = 0,880), в том числе часютс комбинированной
ссрдечно-сосудіїстой конечной точки (32,9 и 35,2%, р = 0,26) между іруппами
выявлено пе было. Однако в іруппе лозартана отмечалось достоверное умень¬
шение госпитализаций вследствие СН — 11,9 против 16,7% (р = 0.005), что со¬
ответствовало снижению риска иа 32%. Хотелось бы подчеркнуть, что в этом
исследовании изучена крайне тяжелая категория пациентов СД 2 с выралсенной
патологией почек — протеинурией и ХПН, которая ассоциируется с дополни¬
тельным 2-4-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости
и смертности.
Исследование JDNT(Irbc.sartan Diabedc Nephropathy Trial) — рандо.мизиро-
вапіюе, двоі'нюе слепое, плацебоконтро.аируе.мое, сравнительное исследование
по влиянию терапии ирбссартаном и амлодииином па почечные исходы у 1715
больных СД 2 с АГ. Критерии включения, дизайн и первичная конечная точка
были аналогичны исследованию RENAA1-. Ирбесартан ассоциировался с досто¬
верным спилсенисм риска комбинированной конечной точки (удвоение уровня
креатинина, тХПН и смерть) — на 20% по сравнению с плацебо {р = 0,02) и на
23% по сравнению с амлодипнпом {р ^ 0,006), которая достигалась преи.му-
щсствеино за счет меньшей частоты удвоения креатинина на 33% {р = 0,003)
и 37% (р < 0,001) по сравнению с плацебо и амлодипином соответствспио. До¬
стоверных различий по частоте смертности и развитию ХПН межд>' группами
выявлено НС было. Результаты исследований RENAAL и IDNT представлены
в табл. 10.20.
Результаты исследований RENAAL и IDNT убедительно доказали, что
терапия АРА даже у больных с развившейся выраженной ДТТ (протеинурия
и ХПК) может знач1ггс.тыю замедлить проі'рессирование патологии и отсро¬
чить необходимость проведения ЗПТ.
Исследование MARVAL. Целью этого исследования бы.то и.зучение влияния
ва.тсартаиа на уровень микроа-тьбуминурии у пациентов с СД 2 и начальной
ДН, а также оценка зависимости этого эффекта от п+тютензивпого действия.
В исследовании были рандомизированы 332 взрослых пациента с СД 2 и МАУ
(как сЛГ, так н с нормальным АД). На фоне применения ва.тсартана уровень
МАУ через 24 нсд. снизился достоверно больше, чем па фоне применения ам-
лодшшна. У иациснтов, получавших валсартан, снижение МАУ с течением
времени становилось все более выраженным, причем через 24 пед. эффект бы.л
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
237
.макси.мальиым (снижение экскреции адьбумина с мочой на 44%). При этом
у 30% больных уровень а.'1ь6умин>'рии нормш'шзовался. Напротив, у пациен¬
тов, иолучавтних амлодипин, экскреция альбумина через 24 пед. снизилась
лишь на 8%. При раздельном субанализе пациентов с АГ н нормальным АД
был сделан вывод, что нефропротективный эффект валсартана напрямую не
связан с ею гипотензивным действие.м.
Таблица 10.20
Результаты исследований RENAAL и IDNT: почечные
и сердечно-сосудистые исходы
Конеч Аїе точки
; Комоииироканная ючка (>31ноение
ісреаі ииина, гХПН или смергь)
! Удвоение креатинина
’ Развитие тХ ПН
І Смерть
Снижение RR, %
RENA.AL (лозартан IDNT (ирбесартан
против плацебо)
1G (р = 0.02)
25 ІР = 0,006)
28 (Р =_0,002)
2(р> 0,05)
иротнв плацебо)
20 (р = 0,02)
! Сердочно-еосулисп.те исходы
' и смертность
..I.,
10 (д > 0.05)
33 (р = 0,008)
23 ІР >_0Д-5)
8(р> 0,05)_
9 (/? > 0,05)
В исследовании MARVAL-2 изучалось влияние терапии иа основе ва.тсарта-
на (п = 66) в сравнении с амлодипином («. = 65) на свойство сосудистой стенки
и иротеинурик; у пациентов с АГ, СД и повышенным уровнем экскреции ішьбу-
мина с мочой. Для достижения равного антигипертензивною эффекта терапия
ва.асартаном 160 мг дополнялась гидрох^юротиазидом 25 мг, а доза амлодипина
составляла 10 мг/сут. Наблюдался одинаковый контроль АД в обеих группах
через 24 нед. .течения, при том что в группе валсартан/гидрохлоротиазид было
получено достоверное снижение скорости экскреции альбумина с мочой на
35% по сравнению с ее повышением в группе амлодипина на 24%. Кроме того,
в группе комбинации ватсартан/гидрохлоротиазид было получено достоверно
большее снижение скорости распространения пульсовой волны на 1,8 м/с по
сравнению со снижением в 0,7 м/с в группе а.\к'юдипина. Этот результат де¬
монстрирует большую нсфропротектпвную и ангиопротсктивную способность
комбинации валсартана с диуретиком но сравнению с монотерапией БКК.
Целью исследования DROP было изучение дозозависимого эффекта ват-
сартана (при его применении в дозах 160-320 мг/сут) на уровень альбуми¬
нурии у пациентов с АГ в сочетании с СД 2. В исследование были включены
391 пациент с АГ, СД 2 и альбуминурией (уровень экскреции альбумина 20-
700 мкг/мин). Общий период наблюдения в исследовании составлял 30 пед.
Уровень экскреции альбумина в данном исследовании снизился в группах
приема валсартана 160, 320 мг па 25 и 51% соответственно, проде.мопстри-
ровав дозозависимый аптинротепнурический эффект при повышении дозы
238
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
с 160 до 320 мг/сут. Доля пациентов, достигших нормального уровня экскре¬
ции альбушіна к 30-й неделе, составила 12,4 и 19,2% для доз валсартана 160,
320 мг соответственно. Это исследование было наиболее масштабным иссле¬
дованием, изучившим способность высоких доз АРА уменьшать уровень про¬
теинурии у пациентов с АГ и СД.
Исследование ONTARGET. В 2008 г. были опубликованы результаты самого
крупного рандомизированного исследования но изучению эффективности пре¬
паратов, блокирующих РАС — исследования ONTARGET (ONgoingTelmisart-
an Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial).
Целью исследования было оценить влияние терапии АРА тслмисартапом
по сравнению с иАПФ рамиприлом в максимальных дозах (80 и 10 мг/сут)
на сердечно-сосудистые и почечные исходы у пациентов с высоки.м сердечно¬
сосудистым риском, а также установить имеет ли комбинированная терапия
иЛПФ и АРЛ преимущества по сравнению с монотеранией данными препа¬
ратами,
В исследовании приняли >шастие 25 620 иациснтов в возрасте старше 55 лет
с ИБС, цереброваскулярной болезнью, атероск.тсрозом периферических арте¬
рий, из них 38% — пациенты с СД с поражением органов-мишеней (ДН, рети¬
нопатией, ГЛЖ). Средний возраст пациентов — 66,4 года, 27% — женщины.
Первггчной являлась комбинированная конечная точка: сердечно-сосуди¬
стая смертность, им, инсульт, госпитализация вследствие СН. Вторичные
конечные точки: впервые диагностированная СН, новые случаи СД, разви гие
мерцательной аритмии, деменция, прогрессирование нефропатии, количество
реваскуляризаций. Средний период наблюдения 4,7 года.
Результаты исследования представлены в табл. 10.21.
Таблица 10.21
ONTARGET: результаты исследования
Конечная точка
Рамиприл
(я = 8Л76),
Л/
/О
'Гслмиеар-
тан
(я =
8542), %
Комб.
терапия
{п = 8502),
RR (95% ДИ),|
тел.чнсартан
ра.чиприл /
RR (95?Ь ДИ),
комб. терапия
vs ра.мніїри.і
! Комбинированная
' конечная і очка
1G.5
1G.7
! 16,3
1,01 (0,94-1,09) і 0,99 (0,92-1,07) :
і
ИМ
4.8
5,2
5.2 1
1,07 (0,94-1,22)
1,08 (0,94-1,2.3)
Инсу..'1ьт
4,7 ; 4,3
4,4
0,91 (0,79-1,05)
0.93 (0,81-1,07)
1
і Госпитализация
і вследс і вие СН
4,1
4.6
3,9
1,12(0,97-1,29) і
0,95 (0.82-1,10)
Ссрлечно-сосу.+и-
стая смертность
7,0
!
7,0
7,3
1,00 (0,89-1,12)
1,04 (0,93 1,17)
Общая смертность
11,8
1 11.6
12,5
0,98(0,90-1,07) і
1,07 (0,98-1,16)
I Почечная
недостаточность
10,2
10,6 і 1.3,5
1,04 (0,96-1,14) 1,33(1,22-1.44)
239
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
Результаты исадедования ONTARGET убедительно доказали, что терапия
АРЛ не уступает по эффективности такому мощному и АПФ как рамиприл по
снижению риска сердечно-сосудистых и почечных исходов у крайне тяжелой
категории пациентов, уже иліеющих сердечно-сосудистую патологию или СД
с поражением органов-мишеней. Частота развития комбинированной конечной
точки и ее отдельных компонентов (ИМ, инсульта, гопитализаций), а также по¬
чечной недостаточности, сердечно-сосудистой и общей смертности между груп¬
пами телмпсартана и рамиприла достоверно не ра.зличалась. С другой стороны,
комбинированная терапия иАПФ и АРА у данной категории больных не только
не имеет преимуществ, несмотря на допо.пнителыюе снижение АД, но и значи¬
тельно повышает риск побочных эффектов, особенно риск развития ХПН,
После завершения вышеука.занных исследований АРА были признаны пре¬
паратами первого ряда выбора в лечении ДН у больных СД 2, в то время как
иАПФ остались препаратами первого ряда выбора для лечения ДН при СД 1
(Guidelines Committee ESH, 2003). Такое решение было связано с тем, что
практически все рандо.мизированные клинические исследования по тера¬
пии ДН с использованием АРА были проведены только у больных СД 2 и не
проводились у больных СД 1. И наоборот, нефропротективная активность
и АПФ оценивалась в основном у больных СД 1 и только в двух исследова¬
ниях (UKPDS и MICRO-HOPE) у больных СД 2. Учитывая сходные фарма-
кодинамические эффекты иАПФ и АРА, особенно в отноніении воздействия
на ткань почек и почечную гемодинамику, Ко.митет экспертов Всероссийского
научного общества кардиологов во втором пересмотре Российских рекоменда¬
ций по профилактике, диагностике и лечению АГ счел целесообразным реко¬
мендовать обе группы препаратов (иАПФ и АРА) как препараты первого ряда
выбора для лечения диабетической нефропатии при любом типе СД (Комитет
экспертов ВНОК, 2004).
Б настоящее время согласно общемировым этическим нормам не разре¬
шается проводить плацебоконтролируемых или сравнительных исследований
у больных с ДП, ес.тти но условиям протокола они не должны получать б.локато-
ры РАС. Показанием к назначению блокаторов РАС является любая стадия ДН
(стадия МАУ, стадия протеинурии и ХПН при уровне креатинина сыворотки
крови не выше 300 мкмолъ/л). При более высоком значении креатининелши
вопрос о назначении блокаторов РАС решается индивидуттыю при строгом
контроле за креатининемией и уровнем сыворотки крови.
Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами АТ ^-ре¬
цепторов
• АРА не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный
обмены, снижают инсулинрезистентность периферических тканей. До¬
казана профилактическая роль АРА в отношении развития СД 2.
• АРЛ являются препаратами, обладающими максимальной способностью
уменьшать ГЛЖ сердца (но сравнению с другами антигипертензивными
препаратами).
240
Сахарный диабет: острые и хронические осложігения
• АРА признаны препаратами первого ряда выбора (наряду с иАПФ) в ле¬
чении ДН, поскольку обладают специфическим нефроиротективным
действием, не зависящим от их антигипертензивного эффекта. Эти пре¬
параты необходимо назначать даже ири ііормюіьном уровне АД при вы¬
явлении любой стадии нефропатии; МАУ, протеинурии и ХПН.
• Терапию АРА следует проводить под контролем уровня АД. креатинина
и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХИН).
• На стадии ХПН при развитии гиперкалисмии > б ммоль/л ііли повыше¬
нии креатинина сыворотки крови > 30% от исходных значений терапию
АРА следует отменить.
• АРА противопоказаны при наличии двустороннего стеноза почечных ар¬
терий, при беременности и лактации.
• АРЛ обладают паи лучшей переносимостью по сравнению г другими ан-
тигипертеизивпыми препаратами и и АПФ.
Прямые ингибиторы ренина (ПИР). Поиски препаратов, оісазьівающнх
болсс полное блокирующее воздействие на РАС, чем иАПФ или АРА, привели
к созданию новой группы препаратов, способных «выключить» кіючевой фер¬
мент РАС — ренин. Так появилась новая группа препаратов — ПИР. В течение
более чем 30 лет создаваемые ПИР (эналакирен, рсмикпрен изанкирсн) не
достигали сталии регистрации для клинического применения вследствие их
мштой ангигииертензивной эффективности, низкой биодостлтіности при псро-
ральном приеме, короткому периоду иолужизпи и высокой стоимости синтеза.
Алискирен {расилез) — первый препарат из группы ПИР с высоким антигипер-
тензнвным потенциалом, который был одобрен Комитето.м США по контролю
за нишевыми и лекарственными продуктами (FDA) к кліїническому примене¬
нию.
А^тискирсп является активным (при пороральном введении) непеитидным
мощным селективным иншбитором ренина у человека. Блокируя активность
ренина, алискирен тем самым предотвращает образование АТ 1, АТ II и потен¬
циально всю цепочку органоновреждающсго воздействия АТ П. При этом по
механизму обратной связи вследствие снижения концентрации АТ II происхо¬
дит увеличение синтеза репина в юкстагло.меру.чярпом аппарате (ЮГА) почек
и повышение его концентрации в плазме, но эта высокая концентрация ренина
пе может оказать никакого патологического воздействия, поскольку ішиски-
рен блокирует активный центр ренина и тот не может осуществлять транс¬
формацию ангиотензиногена в АТ I. В клинических испытаниях у больных А Г
алискирен приводил к снижению активности ренина плазмы с 55 до 83% при
наращивании дозы препарата с 75 до 300 мг/сут. При комбинации а.,іискире-
на и препаратов из группы и АПФ или АРА также наблюдалось достоверное
снижение активности ренина плазмы, хотя и меньшее, че.м при .монотсрапии
алискиреном (на 44-48%).
Сравнительное воздействие иАПФ, АРА и ПИР алискирсиа на компонен¬
ты РАС представлено в табл. 10.22.
Глава 10. Сахарный диабет и артериа.лыгая гипертензия
241
Таблица 10.22
Влияние различных блокаторов РАС на показатели активности
компонентов этой системы
Класс і I
прспаратої^ |
Концентрация
ренина плазмы
■ и АПФ
АРА
■ ПИ Р алискирен
Активность
ренина плазмы
Ангиотензин I Ангиотензин II
і
і
І
FDA разрешило применение алнскирена (в дозе 150 и 300 мг) у больных
АГ в качестве моиотерапни или в сочетании с другими аптигипертензивны.ми
средствами в марте 2007 г., а в России этот препарат зарегистрирован компа-
ниеп-производителсм Novartis Pharina в июле 2008 г. под торговым название.м
Раси лез.
У папиентов Расилез вызывает дозозависимос длительное снижение си¬
столического и диастолического АД- Введение Расилеза в дозах 150 и 300 мг
1 раз в сутки обеспечивает эффективное снижение па протяжении 24 ч
(преимущество — эффект сохраняется ранним утром), при среднем пике не-
обходи.мого соотношения по диастолическому отклику около 98% прн дозе
300 мг. Через 2 нсд. достигается 85% от максимального антигипертензивного
эффекта. Э(])фект снижения ЛД сохраняется у пациентов, получавших лечение
в течение года, что было установлено в рандомизированных исследованиях.
После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уров¬
ню в течение нескольких недель без проявлений обратною влияния на АД и.ди
уровень активности ренина шизмы. Средний период по.яувыведения состав¬
ляет около 40 ч. Алискирен выводится в основном в неизмененном состоянии
с кало.м (91%). Мепее 1% от дозы препарата после перорального приема выво¬
дится с мочой. Пациентам с нсзначнтельньт.м нарушением функции почек пе
требуется коррекции дозы, однако применять препарат у пациентов с тяжелы.м
нарушением функции почек необходимо с особой осторожностью и под стро¬
гим контроле.м уровня креатинина и Ксшия сыворотки крови.
Безопасность применения Расилеза оценивали у более 7800 пациентов, сре¬
ди которых 2300 пациентов пояхшали лечение более 6 мес., а около 1200 — более
1 года. Выраженность побочных реакций не связана с полом, возрастом, массой
тела или расовой принадлежностью. Лечение Расилсзом в дозе до 300 .мг/сут
хорошо переиоси.'юсь ирп общей выраженности побочных явлений, близкой
к плацебо.
Побочные эффекты обычно слабые и транзитерпые и редко требуют пре¬
кращения терапии. Среди них наиболее распространенным является диарея.
Для Расилеза не характерно появление сухого кашля, что типично для иЛПФ.
Уровень выраженности кашл>і такой же как у пациентов, пол\піавітіих плаце¬
бо (0,6-0,9%). У пациентов с эссенциалыюй АГ, которым был проведен курс
монотерапии Расиле.зом, повышение уровня калия в сыворотке крови было
242
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
минимальным и отмечалось редко (0,9% по сравнению с 0,6% для плацебо).
Однако при комбинации Расилеза с иАПФ у пациентов с СД частота повыше¬
ния уровня калия в сыворотке может достигать 4,4%. Поэто.мл', как при приеме
любого другого препарата, воздействующего па РАС, у пациентов с СД, при-
нимаютцих Расилез, рекомендуется проведение регулярного контроля содер¬
жания электролитов и состояния функции почек.
Препарат противопоказан при повышенной ихшствитсльности к активному
веществу или любомл' из ингредиентов препарата, при беременности и кормле¬
нии грудью, а таюке у детей в возрасте до 18 лет.
К настоящему времени завершено одно ютпническое испытание алиски-
репа при ДИ — исследование AVOID (Aliskireii in the Evaluation of Protein¬
uria in Diabetes). В этом исследовании оцсііиватась потенциальная нефропро-
тективная способность алискирена у больных СД типа 2 с АГ и ДН (стадия
протеинурии) в возрасте от 18 до 85 лет, которые уже получали максимапыю
рекомендованную дозу препарата из группы АРА лосартана и оптиматьную
антигииертеизивную терапию. Это двойное слепое плацебоконтролирусмое
исслелованис проводилось в 150 центрах 15 стран, в том числе в России. Па¬
циенты были включены в З-месячпый открытый вводный период, во время
которого все блокаторы РАС, кроме р-блокаторов, отменялись, и назначалась
.максимально рекомендованная нефропротективная доза лосартана 100 мг/сут
плюс дополнительная (если требовалась) антигипертензивная терапия до до¬
стижения оптимального АД < 130/80 .мм рт. ст. В дальнейше.м 599 пациентов,
получающих лосартан, были рандомизированы в группу алискирена или пла¬
цебо. В группе алискирена препарат назначался в дозе 150 мг 1 раз в сутки в те¬
чение 3 мсс. с последующим увеличением до 300 мг 1 раз в сутки етце на 3 мес.
В качестве первітчіюй конечной точки оценивали процент снгтжения протсии-
урии по соотношению альбумин/креатипин мочи через 6 мес. лечения.
Лечение алискиреном в дозе 300 мг/сут в комбинации с лосартаном приво¬
дило к достоверному сниженшо протеинурии на 20% (р < 0,001) по сравнению
с паниентами, получавшими терапию только лосартаном. Кроме тою, в груп¬
пе алискирена снижение алъбуминурип в 2 раза паблюдшюсь у 24,7% бо.тьных
и только у 12,5% в группе лосартана (р < 0,001). При этом группы больных
в конце исследования достоверно не различались по уровню систолического
и диастолического АД. Таким образом, в этом исследовании алискирен про-
де.монстрировал выраженный аптипротеинурический эффект у больных СД,
не зависимый от его антигипертензивного действия. Этот эффект усилива.тся
при комбинации алискирена и лосартана.
Безусловно, для подтверждения эффективности и безопасности примене¬
ния любого нового препарата требуются долгосрочные рандомизированные ис¬
следования с оценкой его влияния па твердые конечные точки, С 2007 г. такие
исследования с использованием штискирена уже проводятся. Исследование
ASPTRE (The Aliskiren Study in Post-Myocardial Infarction Patients to Reduce
243
Глава 10. Сахарный диабет и артериа/іьная гипертензия
Remodeling) ставит целью оцепить влияние алискирена на ремоделировапис
ЛЖ у пациентов, перенесших ИМ. Исследование ALTITUDE (The Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) поставило задачу оценить нефропротек¬
тивные свойства алискирена у 8600 больных СД 2 с МАУ, протеинурией и со
сниженной СКФ (от 30 до 59 мл/мип/1,73 м^), что соответствует 3-й стадии
ХБП. Результаты ожидаются к 2012 г.
Метаболическую активность алисикрена анализировали в ряде экспе¬
риментальных и к.тинических исследований. Так, в эксперименте на крысах
с генетическим ожирением и СД 2 (линия КК-х\у) лечение штискиреном в те¬
чение 14 дней привело к зпачимо.му снижению массы тела, гликемии нато¬
щак и пос.те еды, уровня хс и тг плазмы крови. Масса рстроперитонсалышй
жировой ткани снизилась на 35%. В жировой ткани отмечалось повышение
экспрессии транспортера глюкозы Glut-4, адипонсктина, снижение маркеров
окислительного стресса и экспрессии воспалительных факторов. Кроме того,
за время лечения алискиреном значимо увеличилась зона Р-клеток поджелу¬
дочной железы крыс. Полученные данные свидетельствуют, что ПИР спосо¬
бен снижать инсулинрезистентность, устранять дисфункцию жировой ткани,
окислительный стресс и, возможно, увеличивать секрецию инсулина путем
прямого увеличения массы р-к.теток.
Опубликованы результаты клинических исследований у больных с ожире¬
нием и АГ, подтверждающих высокую антигииертеизивную эффективность
алискирена. Так, в сравнительном исследовании M.F. Prescott и соавт. было
показано, что при нарастании ИМТ эффективность традиционной антиги-
пертензивной терапии снижается. При ИМТ > 40кг/м^ целевых значений
АД < 140/90 м.м рт. ст. достигает меньший процент больных на терапии ирбе-
сартаном (АРА) или амлодипином (БКК) в комбинации с гидрохлортиазидо.м
(тиазид), чем при ИМТ < 40 кг/м-. Однако эффективность ко.мбинированной
терапии алискиреном и гидрохлортиазидом у больных с ИМТ > 40 кг/.м^ на¬
против возросла (рис. 10.4). Эти данные подтверждают предположение о то.м,
что ПИР обеспечивает наиболее полную блокаду РАС, что особенно необходи¬
мо больным с морбидым ожирением, когда и.менно активация этой систе.мы во
МЇІОГОМ определяет генез АГ, висцеральнох'о ожирения и сердечно-сосудистых
осложнений.
Непосредственное воздействие алискирена на сердечно-сосудистый про¬
гноз у больных с висцера.тьным ожирение.м и высоким карлиоваскулярны.м ри¬
ском будет оценено в проводимом в настоящее время масштабном рандомизи¬
рованном клиническом исследовании AVIATOR (Aliskiren in Visceral Obesity
AT risk patients Outcomes Research), включающем около 15 тыс. больных.
Возможно, результаты этих исследований покажут, что в руках юіииици-
стов появился новый мощный антигипертензивпый препарат с выраженными
кардио- и нефропротективными свойства.ми и позитивными метаболическими
свойствами.
244
Сахарный днабст: острые и хронические осложнения
<и
С.
ф
CL
^ Ф
СО X
е =?
I fN
tu «-
н
о 2
ОО
80
60
40
(U V
I?
20
Ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг
Амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг
Алискирен/ГХТЗ 300/25МГ
59,4
50,0
--.-уж ііШТ
1-2
1-2 3
Степень ожирения
ИМТ 30-39,9 кг/м' — 1-2 ст.; ИМТ > 40 мг/м' — 3 ст. ожирения
ГХТЗ — гидрохлоротиазид
Рис. 10.4. Зависимость эффективности антигипертеизивной терапии от степени ожире¬
ния (Prescott M.F. et al. И J. Amer. Coll. Cardiol. 2007. — Vol. 49 (Suppl. A). — P. 1014-1069)
Общие рекомендации no лечению больных СД с АГ пряными ингибиторами
ренина {алискиреном.)
• Алискирен обладает благоприятным метаболическим профилем дей¬
ствия: снижает инсулинрезистентность, улучшает показатели липидного
обмена.
• А^'шскирен в составе комбинированной терапии с другими блокаторами
РАС оказывает выраженное нефроиротективиос и кардиопротективное
действие.
• При назначении алискирена в комбинации с другими блокаторами РЛС
следует мониторировать уровень калия сыворотки крови для избежания
п4псрка.тисмии.
а-адреноблокаторы. Уже более 80 лет в клинической практике для лече¬
ния АГ используют блокаторы а-адрснорецепторов (а-блокаторы, АБ). а-адре-
норсцспторы расположены в различных органах и тканях и щтаствуют в регу¬
ляции тонуса сосудов, углеводного и липидного обмена, транспорта электро¬
литов.
Как н группа р-блокаторов класс АБ представлен веселективными и селек¬
тивными препаратами. Неселектнвные .А.Б блокируют как а^-, так л а,-адре-
порецепторы. К этим препаратам относится фентоламин, который приводит
к выраженному, но кратковре.мепному снижению Л/[ за счет того, что блокада
а^-реиепторов способствует высвобождению нора,дреналина и потере гипотен¬
зивного эффекта. В настоящее время этот препарат используется только д.ая
быстрого купирования гипертонических кризов.
245
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертсизия
Для длн'ге.яыюг’О лечения АГ используют группу се.їїсктивньїх а,-АБ, к ко¬
торым относятся препараты короткого дейсявия (празозни) и адигельиого дей¬
ствия (доксазозин, теразозин). Фармакокинетические особенности препаратов
представлены в табл. 10.23.
Таблица 10.23
Фармакокинетика селективных а,-адреноблокаторов
; g ; I
„ I Длительность Период нолувыведе- ,, ..
Препарат; І .. Выведение с мочой, %,
^ 1 действия,ч ния,Ч f і
Празозип j 7 10 і 2-3 6-10
к
' Доксазозия ; 24 і 12
10
р'еразозии 24 J 19 22 j ,
Механизм пиютеизивпого действия селективных АБ связан прежде всего
с расширением артерий, что сопровождается уменьшением ОПСХ и, следова¬
тельно, снижением АД. Однако одновременное расширение вен снособствует
рефлекторной активации симпатической нервной системы и небольшому уве¬
личению ЧСС. Наиболее часто тахикардия обнаруживается при приеме первой
дозы препарата. Частично птпотензивный эффект а,-АБ обусловлен блокадой
а-адрспореиенторов ГЦГС.
Л Б в отличие от ББ не в.тняют па атриовентрикулярную проводимость, вы¬
зывают транзиторную тахикардию, повышают скорость почечного кровотока.
Воздействие АБ па рецепторы урогенита.іьного тракта позволяют успешно
применять эту грз'ппу препаратов в урологической практике для лечения до¬
брокачественной гиперплазии предстательной же.тезы. АБ улучшают показате¬
ли уродинамики, облеінают мочеиспускание и уменьшают объем простаты.
Метаболические эффекты АБ. АБ по сравнению с ББ оказывают б.таі опри-
ятиое воздействие иа углеводный и липидный обмен. Под влиянием АБ отме¬
чается достоверное снижение уровня О-К, ЛТ1НП, ТГ и повышение ЛПВП. Ме¬
ханизм антиатерогенного действия А Б свя.зывают с умспьшспие.м активности
ГМК-Ко А-редуктазы (ключевого фермента биосинтеза холестерина в печени),
усилением активности липоиротеннлииазы (фермента, метабо.пизирующего
ТГ), активацией рецепторов для vTRHn (что усиливает их связывание почти
на 40%). Все вышеперечисленные эффекты были убедительно продемонстри¬
рованы в рандомизированном исследовании HALT (Hypertension and Lipid
Trial), основанном на применении АБ доксазозина у больных АГ.
Длительное применение АБ сопровождается снилсением индекса инсулин-
резистентности и повышением чувствительности периферических тканей к ин¬
сулину. Из всех антигипертензивных препаратов АБ являются самы.ми мощ¬
ными но силе устранения инсулинрезистентности тканей (рис. 10.5).
Механиз.мы этого действия ЛБ до конца не ясны. Предполагают, что пнсу-
липрезисгентпость мышечной ткани иод воздсйствие.м АБ снижается за счет
увеличения мышечного кровотока, увеличения доставки глюкозы к мышцам
216
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Тиазиды
Атенолол
Пропранолол
Снижение
чувствительности
к инсулину
Увеличение
чувствительности
к инсулину
а-блокатор
иАПФ
Дилтиазем
-40 -20 О +20 +40
Изменение отностительно исходных значений, %
Рис. 10.5. Влияние антигипертензивных препаратов на чувствительность к инсулину
у лиц с АГ (Jacob S, et al. // Amer. J. Hypertens. — 1998. — Vol. 11. — P. 1258-1265)
И большего поступления глюкозы в мышечную ткань вследствие .этого. Воз¬
можно, н.меются п другие пострепспторпые механизмы устранения инсулино-
резисгентности под влияние.м АБ.
Побочные эффекты ЛБ. Наиболее частый побочный .эффект ЛБ — орто¬
статический коллапс в ответ на прием первой дозы препарата. Ортостатиче¬
ская гипотония развивается почти у 10% больных, впервые начавших лечение
этими препаратами. У больных СД ортостатическая гипотония сама по себе
является часты.м осложнением, развивающимся вследствие автономной нейро¬
патии и нарушенной регуляции тонуса сосудов ири перемене положения тела.
Поэтому применение АБ у больных СД требует особой осторожности.
в редких случаях АБ вызывают периферические отеки, синдром отмены,
стойкую тахикардию.
а-Блокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно завер¬
шилось самое крупное сравнительное рандомизированное клиническое иссле¬
лованис ALLHAT (The Aiitihypeitcnsivc and Lipid-Lowering Treatment to Pre¬
vent Heart Attack trial), в котором наряду с другими препара гами оценивалась
эффективность лечения доксазозином. В исследование было включено более
42 тыс. больных АГ, входятцих в группу высокого риска развития сосудистых
осложнений. Из них более 15 тыс. человек — больные СД 2, в качестве конеч¬
ных точек оценивали частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний (фа¬
тальный и нефатальный ИМ, сердечная недостаточность, инсульт п др.). Срав¬
247
Глана 10. Сахарный диабет п артеритоіьная і ипертешпя
нивали 4 режима терагши: а-блокатор доксазозин (в дозе от 1 до 8 мг/сут),
тиазидиый диуретик хлорталидон (в до.зе 12,5 -25 мг/с>т), иАПФ ли.зшюприл
(в дозе 10-40 мг/сут) и БКК амлодииин (в дозе 2,5-10 мг/сут). В среднем
длительность исследования составляла 6 лет. Однако в группе больных, по¬
лучавших докса.зозин, лечение пришлось прекратить преждевременно — через
4 года. Причиной этому пос.тужила более высокая частота развития сердечной
недостаточности по сравнению с группой на хлорталидоне, хотя частота ИМ
и общая смертность между группами не различіьіись. Предположено одной из
причин полученных расхождений резу.тьтатов может быть различный исхо¬
дный статус больных в отношении углеводного обмена. Поэтому бьиіи отдель¬
но проана.тиз1трованы данные в группах больных с клинически выраженным
СД, с впервые выявленным СД и без СД. Нес.мотря на такое разделение во всех
трех группах по-прежнему риск развития сердечной недостаточности у боль¬
ных на доксазозине значимо превышал таковой у больных на ююрталидопе.
Относительный риск составил 1,85 у больных с явным СД, 1,63 у больных
с впервые выявленным СД и 1,92 улиц без СД. Приче.м во всех группах до¬
стоверные различия по частоте развития сердечной недостаточности на докса-
зозинс и хлорталидоне отмечались уже через 1 год после начала лечения. Эти
различия сохранялись несмотря на то, что в группе на доксазозине через 4 хода
имелась тенденция к снижению гипергликемии и гиперхолестеринсмии нато¬
щак, в то время как на ююрталидопе эти показатели, а также риск развития
СД 2, возраста.ти. К сожалению, в исследовании ALLHAT не определяли дру¬
гие показатели углеводного обмена, такие как НЬА^^ и уровень инсу.'шнемии.
Тіишм образом, вне зависимости от состояния углеводного обмена доксазозин
повышал риск развития сердечной недостаточности.
Причина неблагоприятного воздействия доксазозина не вполне ясна. Она
не может зак.чючаться в менее строгом контроле АД в группе на доксазозине,
поскольку различия между группами по уровню САД пе превышали 5 мм рт. ст.
и не .могли обусловить почти 2-кратного (на 85%) увеличения частоты разви¬
тия сердечной недостаточности (для этого требуется различия в САД не мепее
20 .мм рт. ст.). Другая возможная причина — стимуляция активности симпати¬
ческой нервной системы на фоне приема доксазозина, что приводит к высоко¬
му выбросу катехо.яаминов и антидиуретическому эффекту. Третья возмож¬
ность заключается в том, что доксазозин сравнивайся с тиазидным диурегико.м
хлортатилоном — препаратом, традиционно используемом для профилактики
и лечения сердечной недостаточности, в то время как у АБ доксазозина таких
свойств нет. Наконец, в исследовании ALHAT 35% рандомизированных боль¬
ных составляли лица негроидной расы. Известно, что патофизиологические
особенности развития АГ у этих лиц обусловливают чрезвычайно высокую эф¬
фективность к терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувствитель¬
ности к соли). Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно
переносить на европейскую популяцию.
248
Сахарный диабет: острые и хротгическис осложнения
До получения новых данных, основываясь на результатах исследования
ALLHA1’, сделан вывод о том, что АБ (в частности доксазозин) не следует
применять в качестве препарата первого ряда выбора для лечения больных
А Г, в том числе лиц с нарушениями углеводного обмена, даже несмотря на его
благоприятный метабо/шчсский профиль действия. Застойная сердечная недо¬
статочность внесена в список противопоказаний для применения этой группы
препаратов.
а-Блокаторы в лечении патологии почек. АБ пе изменяют почечный кро¬
воток, НС повышают активность репина плазмы, не влияют на экскрецию
электролитов. Имеются немногочисленные данные того, что А Б способны
уменьшать МАУ. Однако крупных рандомизированных исследований, оцени-
ваютних нефропротективный эффект терапии АБ, не проводилось. В исследо¬
вании ALLHAT аптипротеинурический эффект сравниваемых препаратов пе
изучался.
Общие реко.мепдации по .течению бо.тьных СД с АГ а-блокаторалш
• АБ обладают благоприятным метаболическим профилем действия: сни¬
жают гипергликемто, индекс инсулинрезистентности, улучшают пока¬
затели липидного обмена.
• АБ следует применять в составе комбинированной терапии АГ у боль¬
ных СД с сопутствуюттіей дислипидемией, а также доброкачественной
гиперплазией предстательной железы.
• АБ следует с осторожностью назначать больны.м СД с выраженной авто¬
номной нейропатией. прояв.1ЯЮ1цейся ортостатической птотонпен.
• Сердечная недостаточность является противопоказанием для назначе¬
ния А Б.
Препараты центрального действия. Современная классификация пре¬
паратов центрального действия представлена в табл. 10.24.
Таблица 10.24
Классификация препаратов центрального действия
группа препаратов
j Селск і иппые агоиис і 1.1 «,-адренорсцепторов
Названия препаратов
а-мети.тдопа
I уанфацин
'уатгабенз
j Сметанные агонисты щ- адренорсцепторов
! и Ij-и.милалолнновых рецепторов
Клониднтг
. Селективные агшгасты I,-имидазолиновых рецепте- ' Моксопидин
! ров і Ршімеїгидин
У больных СД 2 гиперактивность симпатической нервной систе.мы (СНС)
играет ключевую роль в развитии А Г. Причиной столь высокой активности
СНС при C7J, 2 является выраженная инсулинрезистеитность периферических
тканей и компенсаторная гиперинсулинсмия. В свою очередь инсулин являет¬
249
Глава 10. Сахарный диабет и артериальная гипертензия
ся мощным стимулятором СНС. Максимальная стимуляция СНС наблюдает¬
ся у лиц с инсулинрезистентностью, АГ и ожирение.м.
Механизм влияния инсулина иа СНС до конца не ясен. Предполагают,
что инсулин может активировать СПС путем прямого воздействия па ТЩС,
проникая через гематоэнцефалический барьер в иеривентрикулярную область
гипоталамл'са, где, связываясь со своими рецепторами на поверхности нейро¬
нов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и напротив
активирует СНС.
Столь очевидная взимосвязь гипсрактивпости СНС спа-тичисм инсулин-
рсзистептности и АГ у лиц с метаболическим синдромом и у больных СД 2
делает обоснованным и необходи.мым применение препаратов центрального
действия, блокирующих гиперактивность СНС, влечении А Г.
По .мере накопления длительного опыта применения препаратов псптраль-
ного действия первого поколения (клонндин, -метилдопа) стало очевидным,
что спектр нежелательных побочных ЯВЛЄНІІЙ, связанных с прие.мом этих пре¬
паратов (седативный эффект, сопливость, депрессия, іоловіїая боль, сухость
во рту, развитие эректильной дисфункции, синдром отмены) 11])епятст'вуют их
широкому назначению у больных АГ и особенно у больных СД. Основной при¬
чиной развития вышеперечисленных побочных реакций при приеме препаратов
центрального действия старой генерации заключается в том, что пни селективно
(а-метилдоиа) или несслективпо (клопидин) активируют ос>-адрсіюрецспторьт,
находящиеся как в ра.зличных ядрах головного мозга, так и в периферических
железах. Седативный эффект этих препаратов обусловлен активацией аз-адре-
норепспгоров nucleus coeruleus головного .мозга, а сухость во рту — воздействи¬
ем на (х.^-адрснорепепторы слюнных желез (рис. 10.6).
В конце 1980-х гг. было обнаружено, что в ростральном вентролатераль-
пом ядре продолговатого мозга, которое нередко называют «вазомоторным
центром», помимо аз-адренорецеигоров также локализуются и 1,-имидазоли-
новые рецепторы (Ij-ИР), стішуляпия которых приводит к блокаде импульсов,
идущих по эфферентным симпатическим нервным волокнам к надпочечни¬
кам, почкам, сердцу и сосудам. В результате снижается выброс катехоламинов
в надпочечниках, повышается экскреция натрия почками, снижается сердеч¬
ный выброс и ЧСС. Суммарно блокада центрального звена СНС на уровне
продолговатого мозга приводит к выраженному гииотспзивно.му эффекту.
Поми.мо центральных 1рИР, локализуюпцтхся в ядрах продолговатого моз-
та, были обнаружены и периферические Г,-ИР: в почках, надпочечниках, подже¬
лудочной железе, жировой ткани. При стимуляции 1,-ИР в почках происходит
уменьшение почечной рсабсорбции натрия и воды, в надпочечниках — сниже¬
ние выброса катехоламинов, в поджелудочной железе — увеличение секреции
инсулина р-к.їїетками, в адипоцитах - - усиление липолиза. Таким образом, сти¬
муляция периферических Т,-ИР усиливает гииотспзивньш эффект, вызванный
6лока,той центршіьной СНС, и обеспечивает дополнительное благоприятное
метаболическое действие - повышение сеіфеции инсулина и усиление липо-
250
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
а-метилдопа
Гуанфацин
Гуанабенз
Селективная
активация
Клонидин
Неселективная
Рилменидин
Моксонидин
Селективная
активация
активация
1|-имидазолиновые
Oj-адренорецепторы
рецепторы
Nucleus \
tractus )
solitarii у
Блокада потока симпатических импульсов
Надпочечники
1
і выброс
норадреналина
Почки
Т натрийурез
Сердце
~~Г~
4- сердечный
выброс
Сосуды
~г~
Расширение
Снижение АД
Рис. 10.6. Локализация действия препаратов с центральным механизмом активности
лиза, что особенно важно пріт лечении больных с метаболическим синдромом
н СЛ 2.
Обнаружение центральных fy-ИР посчужило основанием для создания но¬
вого поколения препаратов центрального действия — селективных агопнстов
1,-ИР, ие имеющих перекрестного взаимодействия с аз-адренорецспторами, что
обеспечило этим препаратам высокую антигипертензивную активность без со¬
путствующих побочных эффектов, в настоящее время в клинической практике
применяются 2 препарата этой группы: моксонидин и рилменидин.
Учитывая положительный профиль метаболического действия агонистов
Ij-ИР — устранение инсулинрезистентности, снижение гипергликемии, ней¬
тральность по отношению к липиднолгу' обмену — наиболее оправдано прішс-
ненис этих препаратов у больных СД 2.
Агонисты имидазолиновых рецепторов, и в частности рилменидин, зареко¬
мендовали себя как высокоэффективные кардиопротекторы, способствующие
уменьшению глж.
251
Глава 10. Сахарный диабет и артсриалытая гипертензия
Общие рекомендации по лечению больных СД с ЛГ препаратами централь¬
ного действия
• Препараты центрального действия старого поколения (клонидин, а-ме¬
тилдопа и др.) не рекомендуется применять у больных СД в связи с вы¬
сокой частотой развития нежелательных побочных явлений.
• Препараты центрального действия из фуппы агонистов 1,-и.мидазоли-
повых рецепторов (моксонидин, рилменидин) не оказывают побочного
действия, характерного для препаратов старого поколения, и обладают
благоприятным метаболическим профилем действия: снижают инсулин-
рсзистентность, гипергликемию, нейтральны по отіїоиіеїшю к липид¬
ному обмену, в связи с этим их можно рекомендовать для лечения АГ
у больных с метаболическим синдромом и С'Д 2.
• Монотсрапия агонистами I,-имидазолиновых рецепторов эффективна
у 40-50% больных, в связи с чем рекомендуется применение этих пре¬
паратов в составе комбинированной терапии с другими антигипертен-
зивпыми средства.ми.
» Наличие органопротсктивных свойств препаратов нуждается в дополни¬
тельном изучении в ходе рапдомизироваиного клинического исследова¬
ния.
Комбинированная терапия. Традиционный подход к терапии больных АГ
заключается в первоначалыю.м назначении моиотерапни антипшертензивны.м
препаратом с титрованием дозы до максимально эффективной, затем добавле¬
нии второі о и третьею препарата. Однако этот подход достаточно долог и не
всегда эффективен. В процессе накопления клинического опыта лечения АГ
стало очевидно, что монотерания эффективна лишь у 50% больных и только
при умеренном повышении уровня АД. Развитие АГ при СД всегда определяет¬
ся несколькими механиз.мами: гиперактивностью РАС, увеличением ОЦК, ак¬
тивацией симнатоалрспаловой системы и др., в связи с чем монотерания пе мо¬
жет оказать воздействие на все причины повышения АД у каждого конкретно¬
го больного. Кроме того, достижение целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.
для лиц без СД и менее 180/80 м.м рт. с г. для бо.тьных СД), требует назначения
максимально эффективных доз препарата. Однако при увеличении дозы ле¬
карственного средства возрастает не только его эффективность, по и выражен¬
ность побочного действия. Дозозависимость побочных эффектов .тскарств пе
позво.тяет увеличивать их дозу до максимально эффективной. Так, при увели¬
чении дозы тра,дициониых антигипертензивных средств, таких как тиазидные
диуретики и |3-блокаторы, достоверно возрастает риск развития СД 2.
Мпогоцентровые клинические рандомизированные исследования показа¬
ли, что Д.ЇЇЯ достижения целевых значений АД требова.тось назначение от 2 до
4 препаратов различных групп.
Преимущества комбинированной терапии АГ перед мопотерапией очевидны:
• комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько меха¬
низмов развития АГ, что делает ее более эффективной;
252
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
• комоииированная терапия позволяет использовать меньтшіе лозы назна¬
чаемых препаратов без утц^^рба адя антигипертензивного действия;
• некоторые комбинации препаратов устраняют (или ослабляют) побоч¬
ные эффекты отдельно взятых компонентов.
Согласно рекомендациям от 2003 г, Седьмого объединенного национально¬
го комитета США по профилактике и лечению артериальной гипертензии
VT1) комбинированную терапию следует назначать любомл' пациенту, у кото¬
рого АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целевые значения (140/90 мм рт. ст.
у больных без СД и 130/80 мм рт. ст. у больных с СД).
Стратегия подбора антигиперетнзивной терапии, рекомендованная ВНОК
(2010), представлена на рис. 10.7. В Рекомендациях не отдается предпочтений
тому или ино.му классу препаратов.
Этот же препарат
в полной дозе
Комбинация
из 2-3 препаратов
в полной дозе
Целевой уровень АД
не достигнут
Комбинация
из 2 препаратов
в низкой дозе
Переход к другому
препарату
в низкой дозе
Эта же комбинация
препаратов
в полной дозе
Комбинация
из 3 препаратов
в низкой дозе
Целевой уровень АД
не достигнут
Полнодозовая
монотерапия
Комбинация
из 2-3 препаратов
в полной дозе
Рис. 10.7. Рекомендации РМОАГ/ВНОК (2010): выбор терапии для достижения целевого
уровня АД
Согласно «Алгоритмам специіи/іизированной медицинской помощи боль¬
ным сахарным диабетом. 4-й выпуск» (2009), предложенным Российской ас¬
социацией эндокринологов, преимущества имеют препараты из группы бло¬
каторов РЛС (иАПФ и.'іи АРА) (рис. 10.8), поскольку именно эти 2 группы
препаратов обладают максимальными органопротективными (в первую оче¬
редь — нсфропротективны.ми) свойствами. Если монотерапия блокаторами
РАС в эффективных дозах не привела к достижению целевого уровня АД, то
наиболее оправдано добавление диуретика, выбор которого зависит от сохран¬
ности азотовьтделитсльной функции почек; при отсутствии ХПП можно доба¬
вить тиазиды, при наличии ХПН — петлевые диуретики. В некоторых случаях
Глапа 10. Сахарный диабет и артериальная гиисртопзия
253
примечание:
* Высокой нефропротективной активностью обладают фискированные комбинации
иАПФ - БКК-НДГП (тарка) и иАПФ + индапамид-ретард (нолипрел).
** Комбинация ББ и БКК-НДГП противопоказана.
Рис. 10.8. Алгоритм выбора антигипертеизивной терапии при СД
возможно назначение фиксированной комбинации препаратов, состоящих из
и АПФ или АРА и тиазидного диуретика в низких дозах (напр+тмер: корепи-
тск = эналаприл (ренитск) + гидрохлортиазид; фозид = фосиноприл (моно-
прил) + гидрохлортиазид; ко-диротон = лизиноприл (диротоп) + гидрохлор-
тиазид; Гизаар = лозартан (Козаар) + гидрохлортиазид). Очень успешно заре¬
комендовал себя комбинированный препарат Нолипре.т, включающий иАПФ
прсстариу.м и тиазидоподобный дилфстик индапамид-ретард. Результаты ис¬
следования ADVANCE продемонстрировали высокую кардио- и нефроиротек-
тивную активность и.менно этой комбинации.
Все большую поиу'лярность приобретают комбинации иАИФ и БКК, по¬
скольку такие комбинацни усиливают органопротективиые свойства препа¬
ратов. Так, взаимоусиливаюищи эффект и АПФ и верапамила был учтен при
созданиії комбинированного препарата ТАРКА, состоящего из трандолаирила
(Гоптсіі) 2 Ml и Верапамила SR 180 мг. Эффективность этого препарата была
убедительно продемонстрирована в исследовании INVEST. Для ирофилакти-
254
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ки развития инсультов наиболее эффективно можно использовать комбина¬
ции блокаторов РАС и БКК группы дигидропиридинов: например, Престаис
(периндоприл + амлодипин), Экватор (лизиноприл + амлодипип), Эксфорж
(валсартан + амлодипин) и др. Высокая эффективность таких комбинаций
было подтверждена в крупных международных исследованиях, включавших
больных с СД 2: ALLHAT, VALUE. ASCOT, ACCOMPLISH.
В России широко изучен препарат Эксфорж (валсартан + амлодииин).
К настоящему моменту проведено 2 исследования, из>''іившііх антигипертен-
зртвпую эффеюгивпость и переносимость данной фиксированной комбинации
амлодипина и і^тсартана, в которые были включены пациенты с СД (исследо¬
вания ЭКСТРА-2, РЕГАТ А-ЭКСТРА). Исследование ЭКСТРА-2 с включением
около 3000 пациентов, которым была назначена фикснроваїшая комбинация
амлодипина и валсартана, изучала антигииертеизивную эффективность и пе¬
реносимость данной комбинации. Данное исследование бы.яо многотіситро-
вым и являлось частью многонационального международного протокола. Из
8336 пациентов в мире, 2824 пациента с ЛГ были включены в России, из них
18,8% больных имели СД, 89,7% получали антигипертензивную терапию до
момента назначения ко.мбипапрш амлодипин/валсар ган и вк.тючения в дан¬
ное исследование. В течение 12 нед. лечения уровень АД достоверно снизился
на 38,9/19,6 мм рт. ст. Целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. достигли
80% папиентов. В ходе наблюдения большинство больных (2263 пациентов,
или 80,1%) получіии стабильные дозы препарата Эксфорж. При анализе этих
пациептов отмечено зависимое от дозы снижение как САД, так и ДАД с наи-
болыпи.м снижением АД у пациентов, получавших 10/160 мг амлодипина/вал-
сартаиа соответственно (-44„5/-21,б мм рт. ст.). Эти данные показывают, что
применение терапии на основе фиксированной комбинации ам.тодипина и вал¬
сартана позволяет добиваться оптимального снижения АД и достижения его
целевого уровня. Интсресны.ми нредстав.тяются также резу.тыаты Россий¬
ского регистра неконтролируе.мой и резистентной артериальной гипертензии
Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОЛГ),
в рамках которого было проведено исследование РЕГАТА-ЭКСТРА «РЕзи-
стентная Гипертония АрТериАльная - ЭКСфорж в Терапии Резистентной
Артериальной гииертен.зии». Неконтролируемой считали гипертензию, не от¬
вечающую па терапию двумя АГ-препаратами, резистентной считали гипер¬
тензию, которая не контролировалась при терапии комбинацией из 3 аити-
гипертензивных препаратов, включающей диуретик. В исследование были
включены 102 пациента пекоптро.лируемон/резистентиой зссспциальной А1',
в том числе 38 (37,2%) пациентов с истинно резистентной ЛГ. Все пациен¬
ты относились к категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого
риска. Исходно 22 (21,6%) пациентам была назначена фиксированная ком¬
бинация амлодипина и валсартана в дозе 5/80 мг/сут, 42 (41,2/ь) - в дозе
5/160 мг/сут, 38 (37.2%) - в дозе 10/160 мг/сут. При необходимости добав¬
ляли гидрохлоротиазид. Применение фиксированной комбинации амлодипи-
Глава 10. Сахарный диабет и артсриа.пьная гипертензия
па и валсартана обусловило достоверное снил<епис АД, достигшее максимума
к концу 12-й недели лечения. У 67,6% больных было достигнуто целевое АД,
у 72,5% — целевое систолическое АД, у 96,1% — целевое диастолическое АД.
На эффективность фиксированной комбинации а.млодипина и валсартана не
оказывали влияние курение и наличие СД 2-го типа. Основным выводом ис¬
следования стало то, что фиксіфованная ко.мбинация ахглодипипа и валсарта¬
на может рассматриваться в качестве наиболее предпочтительной у больных
неконтролируемой и ре.зистентной АГ, у которых целенаправленно исключе¬
ны ее вторичные формы.
Стоит отмстить, что возможное добавление гидрохлоротиазида к комбина¬
ции ва.тсартана и амлодипина в исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА демонстри¬
рует необходимость трехкомпонентной антигипертеизивной терапии у паци¬
ентов с трудно контролируемой АГ, к которым зачастую относятся и пациенты
с СД. В настоящее время в России зарегистрирован и доступен к применению
первый и единственный трехкомпонептный препарат для лечения АГ, все ком¬
поненты которого относятся к основным классам для лечения артериальной
гипертензии — препарат Ко-Эксфорж (амлодипин/валсартаи/шдрохлороти-
азид). В 2009 г. в журнале Hypertension (официальный журнал Американской
ассоциации сердца) были опубликованы первые результаты изучения эффек¬
тивности и переносимости тройной антигипертеизивной терапии комбинацией
амлодипин/валсартап/ гидрохлоротиазид в сравнении с тремя двойными ком¬
бинациями: ватсартан + шдрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлоди¬
пин + гидрохлоротиазид у пациентов с АГ 2-3-й степени. Трехкомпонентиая
терапия оказалась достоверно лучше по снижению как систолического, так
и диастолического АД, а также но достилсепию целевых значений АД по срав¬
нению со всеми тремя двойными комбинациями.
К возможным комбинациям антигипертензивных препаратов относятся
сочетание /дигидропиридипового и недигидропиридинового БКК, иАПФ +
Р-6локаторов, АРА + р-блокаторов, пАПФ АРА, ПИР или а-адрепоблока-
тора со всеми основны.ми классами антигипертензивных препаратов. Приме¬
нение этих комбинаций в виде 2-компонеятной антигипертеизивной терапии
в настоящее время пе является абсолютно рекомендованным, но и не запре-
иіено.
В последних рекомендациях Европейского общества гииертепзиологов
и карлйо-їїогов (2009) предлагается схема наиболее оптимальных и возможных
комбинаций антигипертензивных препаратов для рациональной терапии АГ
(рис. 10.9).
Клинические наблюдения говорят о том, что трудно не только достичь же-
лае.мых целей, но и удержать их в течение длительного периода времени. Как
только больной «выходит» из контролируемого исатедования и, следователь¬
но, из-под жесткого надзора врачеіі, в скором времени достигнутые метаболи¬
ческие и гемодинамические показатели компенсации начинают ухудшаться.
Это связано ие только с ослаблением мотивации и комплаентпости пациентов,
256
Сахарный диабет; острые и хронические осложиеттия
р-блокаторы
а-блокаторы
Тиазидные
диуретики
АРА
БКК
ACCOMPUSH
ADVANCE
HYVET
ASCOT
ONTARGET
Наиболее рациональные комбинации
Возможные комбинации
Рис. 10.9. Пересмотр рекомендаций ЕОК/ЕОАГ (2009): более предпочтительные комби¬
нации
вынужденных принимать сразу от 3 до 5-6 препаратов, по и высокой стоимос¬
тью лечения, доступной не каждому больному и не каждой системе здравоох¬
ранения.
ЛИТЕРАТУРА
Алгорнтмтії специализированной медицинской помощи больным еахарнт.тм диабетом. —
Выи. 4 / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2009. - 103 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО
«.Медицинское информашюнпое агентство». 2(Ю6. — 341 с.
Карпов ЮЛ., Чазова И.Е., Вигдорчик Л.В. Эффективность и бсзопаспость фиксировапной
комбиііацші амлодипина и ватеартапа в лечении артериатьной гипертонии в условиях
рсаіьной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследова¬
ния .ЭКСТРА-2 // Системные птертепзии. 2010. — ЛЬ 4. — С. 11-21.
Рационатьная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Ру ководство для практи¬
кующих врачей / Под ред. Е.И. ^Іазова, Ю.Н. Беленкова. - М.: Дцттерра, 200.5. — 972 е.
Российское медицинское общество по артериальной і ипертонии (Р.МОАГ), Всероссийское
научное общество кардио-тогов (ВІ10К). Диагностика и лечение артериальной гипер¬
тензии. Российские рекомендации (четвертг.гй псрсс.мотр), 2010.
Чазова И.Е., Фомин В В., Разуваева М.Л., Вигдорчик А.В. Фиксированная комбинация ват-
сартаиа и амлодипина в лечении ре.зистетгтт!ой и неконтролируемой артериальной ги¬
пертензии (Российский регистр нскошролируемой и резистентной артериа.'1ьной ги¬
пертензии РЕГАТА-.ЭКСТРЛ «РЕзистентная Гипертония ЛрТери.Альная — ЭКСфорж
в Терапии Резистентной Артериальной гипертензии») /7 Систе.мпыс гипертензии. —
2011. - ЛЬ 1,- С. 5-9.
Bamel А.Н., Bain S.C., Bouter P. el al. Angiotensin-receptor blockade versns converting спгучпс
inhibition in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2004. — Vol. 351. —
P. 1952-1901."
257
Глава 10. Сахарный диабеї и артериальная галертсп.зия
Barzilay J.L, Davis B.R., Bettencourt J. et al. Cardiovascular outcomes using doxazosin vs chlorta-
lidon for the treatment of hypertension in older adults with and without glucose disorders:
a report from the ALLHAT study //J. Clin. Hypertens. — 2004. — Vol. 6. — P. 116 12.5.
Bertrand M.E., Ferran R., Remme WJ. et al. Clinical synergy of perindopril and calcium-channe!
blocker in the prevention of cardiac events and mortality in patients with coronary artery
disease. Post hoc analysis of the EUROPA study // Amer. Heart J. — 2010. — Vol. 159. —
P. 795-802.
Calhoun D. et al. Efficacy and tolerability of triple combination with amlodipine/valsarran/
hydrochlorothiazide compared to dual combination therapy in moderate to severe Ьуфегіеп-
sive patients //J. Hypertension. — 2009. — Vol. 27. — Suppl. 4. — S.7.
DahloJ B., Sever P.S., Poulter N.R. ei al. Prevention of cardiovascular events with an aniihyper-
tcnsive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol atlding ben-
droflujnethiazidc as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Rlood
Pre.ssure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multiccnrre randomi.sed controlled trial//
Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 895 906.
Elliott H.L., Meredith P.A. Preferential benefits of nifedipine GITS in systolic hypertension and in
combination with RAS blockade: further analysis of the 'ACTION' database in patients with
angina ,//J. Human Hypertension, 25 Feb. 2010; doi:10.1038/jhh.2010.19.
ESC Expert consensus document ou angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular
disease. The task force on .ACE-inliibitors of the European society of cardiology I/ Europ.
Heart J.- 2004.-Vol. 25.-P. 1454-1470.
Expert consensus document ou P-adrenergic receptor blockers. The task force on Beta-Bloekers of
the European society of cardiology і/ Europ. Heart j. — 2004. Vol. 25. - P. 1341-1362.
Flather M.D., Shibata M.C., Coats A. ei al. FASTTRACK Randomized trial to determine the effect
of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in eldery patients with heart
failure (SENIORS) // Europ. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 215-225.
Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L. et al. Combination therapy in hypertension//J. Amer.
Soc. Hypertens. — 2010. — Vol. 4. — P. 42 -50.
Hollenberg N.K., Parving Н.И., Viberii G. et al. Albuminuria response to very high-dose valsaitan
in type 2 diabetes mellitus//J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1921 1926.
HOPE Study Investigators, effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in
people with diabetes mellitus; results of the HOPE and MICROHOPE substudy// Lan¬
cet. - 2000. - Vol. 355. - P. 253-259.
Jamerson K.A., Weber MA., Bakris G.L. et al. On behalf of the ACCOMPLISH Invastigalors.
Benazepril plus amlodipine or hydrochlorotiazidc for hypertension in high-risk patients,'/
N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2417-2428,
Julius s., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high caidiovascular
risk treated with regimens based on valsarcan or amlodipine: the VALUE randomised trial //
Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 1198-1204.
Julius s., Kjeld.sen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular
risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomised trial //
Lancer. - 2004. - Vol. 363. - P. 2021-2031.
KarallieddeJ., Smith Л., DeAngelis L. et al. Valsartan Improves Arterial Stiffness in Type 2 Uiabe-
Lcs Independently of Blood Pressure Low'ering // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 1-7.
Mancia G„ Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension
managenicnt: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hyperten¬
sion. - 2009. Vol. 27.- P. 2121-21.58.
Meredith P., Reid J. Efficacy and tolerability of long-term rilraenidine treatment in hepertcnsive
diabetic patients; a retrospective analysis of a general practice study // Amer. J. Cardiovasc.
Drugs.-2004. Vol. 4.-P. 195-200.
258
Сахарный лиабст: острые и хронические осложнения
Nissen S.E., Tuzcu Е.М., Libby P. el al. Effect of aiitihypertcnsivc agenb on cardiovascular events
in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a rando¬
mized controlled trial //JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2225.
Pepine C.J., llanherg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. Л calcium antagonist vs a non-calcium
antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The
liitrenaiional Vcrapamil-Trandolapril Study (INVEST); a randomized controlled trial //
JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 2805-2816.
Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis
and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators//' Circulation. 2000. —
Vol. 102.-P. 1503- 1510.
Sanjuiiani Л.Е., Francischetti E.A., Genelbu deAbreu V. Effects of moxouidine on the sympathetic
nervous system, blood pressure, plasma rcnniii activity, plasma aldosterone, Icptin, and meta¬
bolic profile in obese hypertensive patients// J. Clin. Basic. Cardiol. - 2004. — Vol. 7. —
P. 19-25.
The .4LL11AT Officers and Coordinators for the .ALLHAT Collaborative Rcsi'arch Group. Major
ourcomcs in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme
inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antiliypertensivc and Lipid Lower¬
ing treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) //JAMA. — 2002. Vol. 288. -
P. 2981-2997.
The Task Eorce for the management of arterial hypertension of the European Society of Hyper¬
tension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of
arterial hypertension //J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
Tuck M.L., Corry D.B. The metabolic effects of angiotensin receptor blockers // Curr. Hypertens.
Rep. - 2005. - Vol. 2. - P. 85- 87.
UK Prospective Diabetes .Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular
aud microvascular complications in type 2 diabetes; UKPDS 38 // Brit. M. J. - 1998. —
Vol. 317.-P. 703-713.
Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2
diabetes mellitus; a blood pressure-independent effect // Circulation. - 2002. — Vol. 106.
P. 672 678.
Werner C., Poss J., Bbhm M. Optimal antagonism of the Renin-Angiotensin-aldostcronc system: do
we need dual or triple therapy? // Drugs. — 2010. — Vol. 70. - .№ 10. - P. 1215-1230.
11
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
СЕРДЦА
А,А. Александров, С.С. Кухаренко,
М.Н. Ядрихинская
настоящее время в странах, достигших значительных успехов в борьбе
с ИБС, больные СД являются единственной группой населения, в котю-
pot! смертность от этой болезни незначительно снижается среди муж¬
чин и увелтгпшается среди женщин (рис. 11.1).
Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 (рис. 11.2) дал основание
Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно¬
сосудистым заболевания.м.
В ближайшем будущем ожидается существенное увеличение количества
больных ИБС, страдающих СД.
Стандартизация
по возрасту
Женщины
Мужчины
Стандартизация
по нескольким
параметрам*
Женщины
Мужчины
Относительный
риск
3,69
2,16
3,12
1,99
1 1,5 2 3 4 8
Относительный риск
(95% доверительный интервал)
* Все исследования стандартизованы по систолическому АД
и уровню общего холестерина. Кроме того, все исследования,
за исключением двух, стандартизованы по курению.
Рис. 11.1. Повышение риска ИБС у пациентов с СД 2
260
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
а Без диабета (п = 1373)
■ С диабетом (п = 1059)
Без ИМ в анамнезе
ИМ в анамнезе
Рис. 11.2. Частота ИМ у пациентов без СД и с СД 2
Этому способствует:
• увелшіение чиата пожилых людей в индустриально-развитых обществах
с их высоким риском развития СД и ИБС;
• увеличение продолжительности жизни больных СД 1, лечащихся инсу-
' лином, у которых риск развития ИБС увеличивается с каждым дополни¬
тельным годом жизни;
• нарастание доли женского населения, среди которого сочетание СД
и ИБС встречается особенно часто;
• повыптспие среди населения развитых стран процентного содержания
выходцев из Азии, особенно склонных к развитию СД;
• внедрение новых, более чувствительных критериев диагностики СД, ко¬
торые приведут к нарастанию выявлясмости этого заболевания.
По данным Международной федерации диабета в болывипстве стран СД
поглощает до 10% национальных фондов здравоохранения. Более половины
этих средств тратится на лечение его сердечно-сосудистых осложнений. В эпи-
ЛСМИОЛОПІЧЄСКИХ исследованиях продемонстрировано, что больные СД имеют
риск развития ИБС в 2-3 раза выше, чем липа без диабета. При этом наблю¬
дается значительная разница в частоте развития ИБС у больных СД 1 и 2 ти¬
пов. Как показывают широкомасштабные исследования, проведенные в Европе
и США, частота ИБС' у лиц в возрасте 4.5-64 .яст без СД составляет 5%, у боль¬
ных СД 2 — 15%, а у больных С'Д 1 — 29%.
Развившись, ИБС по-разному протекает у больных СД 1 и 2. Риск разви¬
тия тяжелых осложнений и смерти от ИБС7 у больных СД 2 превышает соот¬
ветствующие показатели больных без диабета в 2,5-3,3 раза, а у больных
СД 1 — в 11 раз.
Ілава И. Сахарный диабет и итпемическая болезнь сердца
261
Описаны весьхта характерные особенности клинического течения И13С при
этом заболевании. Наиболее часто упоминают о большом количестве безболе-
вьтх вариантов течения ИБС при диабете, связывая это в первую очередь с ча¬
стым налігчпем у больных диабетической автономной нейропатии. По своему
прогностическому значению безболевые формы ИБС не отличаются значи¬
тельно от классических форм стенокардии. В то же время отсутствие адекват-
НОІІ клинической картины приводит к более позднему обнар^окению заболева¬
ния. часто уже па стадии тяжелых осложнений в виде внезапной смерти или
недостаточности кровообращения.
У мужчин, страдающих СД, внезапная с.мсрть развивается на ,50%, а у жен¬
щин с диабетом на .300% чатце, чем у лиц соответствующего пола и возраста без
диабета.
Юшнически ИБС манифестирует обычно уже при значительных пораже¬
ниях коронарного русла, в связи с чем развитие тяжелых осложнений отмеча¬
ется вскоре после постановки диапюза ИБС. После появления осложнений
ИБС тпансов остаться в живых у больных СД значительно .меньше, чем у . іиц
без диабета. Смерть чаще наступает при недостаючности кровообращения, ко¬
торая особенно быстро развивается у женщин.
Агрессивное течение клинически манифестированной ишемической болез¬
ни у больных СД заставляет с особым вниманием относиться к возможностям
первичной профилактики ИБС, к попыткам прс/^отвратить или, по крайней
мере, задержать ее развитие. Особое значение при этом приобретает борьба
с фактора.ми, определяющими риск ра.звития ИБС у больных СД 2 (рис. 11.3).
ИнсуПИИОрЄ1МСТ«ИТМ«€ТЬ I Д
скепетмомігіЬяаіурм 1 Гйпврпімтдаиия -
Гилерглнкеиия «iw;
■4''
Комечмыв продукты
ускоренного
гликирования
Гликнрованный белок Тромооі
ТІ:
Tcf(
S
f ^
іХ’І
і
S».
Ш
'C4
І .
. XF.
С
Рис, 11.3. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД
262
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Особенности факторов риска ИБС при СД 1. Больные с 1-м и 2-м ти¬
пом СД существенно различаются по зна^гимости отдельных факторов форми¬
рования риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Традиционно считается, что риск сердечно-сосудистых осложнений
у больных СД 1 связан главным образом с концентрацией глюкозы в их крови
(рис. 11.4). При этом, чем устойчивее подъем концентрации глюкозы в крови,
тем выше риск ИБС.
(
Y
Рис. 11.4. Роль гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений
Это подтверждает связь риска ИБС с уровнем гликозилировапного гемо¬
глобина (этот показатель отражает средний уровень глюкозы за последние
Змее.), В 1994г. исследование Wisconsin Study показало, что гликозилиро-
ванный гемоглобин является независимым фактором рнска смерти от ИБС:
у .молодых больных СД 1. Однако в широко известном исследовании DCCT,
опубликованном в 1993-1995 тт., у больных СД 1 не бы.чо обнаружено досто¬
верной взаимосвязи между частотой развития макрососудистых осложнений
и уровнем 1'люкозьт, что указывало на возможное наличие других факторов ри¬
ска развития ИБС' у подобных больных, более тесно связанных с появлением
сердечно-сосудистых осложнений.
Тем пе мепее первое популяционное исследование больных СД 1, завер-
ІЇІЄПНОС в Финляндии в 1999 г., убедительно доказсК'Ю, что для больных С'Д 1
без сопутствующей почечной патологии глюкоза несомненно является веду¬
щим прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых осложнений.
По данным этого исследования, частота сердечно-сосудистых осложнений
у больных СД 1 зависит в первую очередь от уровня гликозилировапного гемо¬
глобина и, во вторую очередь, от длительности существования диабета, т.е. от
длительности гипергликемии. При этом дислипидемия, имевшаяся у большого
процента больных СД 1, не являлась достоверно значимым фактором прогноза
263
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болсзітті сердца
ИБС. Ни общий холестерин, пи уровень хо.дестсрпна ЛПНП, нм гппертригли-
цсридемия, ни гипохолсстерине.мия лпвп — ни одни из этих грддшщонных,
наиболее значимых факторов риска И БС' не бьы достоверно связан с макросо-
судисты.м прогнозом больных СД 1.
к схожим выводам пришли и авторы 4-летнего Питсб^фского эпидемиоло¬
гического исследования осложнений диабета, оценивитего .значимость класси¬
ческих факторов риска ИБС у молодых (средний возраст — 27 лет) больных
СД 1. К таким факторам были отнесены возраст, АГ, дислипидемия, курение,
ценіральнос ожирение, депрессия и гиподинамия. По мнению авторов иссле¬
дования зиачи.мость этих факторов рнска для развития ИБС при СД 1 имеет
явно второстепенный характер.
При появлении у больных СД 1 признаков ДН уровень гликозилирован-
ного гемоглобина теряет свое доминирующее положение как фактор риска
развития ИБС. Через 20 лет после начала СД 1 микро- или макроальбумину¬
рия отмечается примерно у 50% больных. При наблюдении в течении 11 лет
за 256 больными с рапни.м началом СД 1 было обнаружено, что прежде всего
повышение экскреции альбумина с мочой, а пе уровень гликозилированною
гемоглобина предсказывает у них развитие атеросклеротических сосудис тых
поражений (ИБС, инсульт, и периферические заболевания сосудов).
Еще более значимым фактором риска ИБС является клинически выяв¬
ляемая ДП. Развитие ДН сопровождается драматическим нарастанием риска
ИБС. Известно, что через 20 лет от начала диабета ИБС обнаруживается у не
менее, чем 29% больных СД-1 с ДН и отсутствует у подобных больных без не¬
фропатии.
Особая зиачи.мость ДН как фактора риска ИБС доказана при эпидс.мио-
лої'нческом исследовании молодых больных СД 1 с явной ДИ. Было обна¬
ружено, что длительность диабета, наличие рстнпо- и нефропатии являются
особо важными факторами рисіса ИБС у этих больных. При этом связь уров¬
ня гликозилпрованного гемоглобина с прогнозом ИБС была недостоверной.
11одтверж.теиисм этой связи служит то, что у больных СД 1 с клинической дн
и длшельттьтм течением диабета отмечается чрезвычайно высокая с.мертность
от макрососудистых осложнений.
СД 2-го типа и факторы риска ИБС. Принято считать, что факторы
риска ИБС у больных СД 2 аналогичны подобным показателям в общей по¬
пуляции. По данным Фрамиигемского исследования, традиционные факторы
риска ИБС у больных СД 2 встречаются в 1,4-4,1 раз чаще, чем среди лиц без
диабета.
При одном и том же числе имеющихся традиционных факторов риска ИБС,
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 значительно
выше, чем улиц без диабета (рис. 11.5).
Считается, что воздействие любого традиционного фактора риска на вели¬
чину сердечно-сосудистой смертности у больных диабетом в 3 раза выше, чем
у лиц без диабета. Более того, больные СД 2 более часто имеют сочетание не¬
264
Сахарный диабет: остртле и хронические осложнения
Г'
л
Количество факторов риска
Рис. 11.5. Частота сердечно-сосудистой смертности в сбалансированных по возрасту
группах больных СД 2 и больных без СД к количеству факторов риска
скольких факторов риска ИБС/ чем лица без диабета того же возраста и пола
(рис. 11.6).
Иоловьте различия в сердечно-сосудистой заболевае.мости сглаживаются
при развитии СД 2. Если в норме женщины больше, чем мужчины, залптщепы
от сердечно-сосудистых заболеваний, то при СД 2 им свойственен тот же уро¬
вень летальности от ИБС, как и мужчинам.
Кроме того, в настоящее время к нетрадиционным факторам риска ИБС
у больных СД 2 относят уровень инсулинемии, размеры частиц ЛІТІІГ1 и ко-
Г
Избыточная
масса тела/
ожирение
Гипертензия Дислипидемия
Некоторые состояния, часто наблюдающиеся при СД-2,
являются также факторами риска развития макро-
и микрососудистых осложнений
Рмс. 11.6. Диабет и гипергликемия сочетаются с другими хорошо изученными
факторами риска ССЗ
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
265
25
20
15-
10-
Традиционные
ТГ
ЛПНП
ЛПВП
Нетрадиционные
Инсулин
Апо-В
Размеры ЛПНП
Рис. 11.7. Традиционные и нетрадиционные факторы риска развития ИБС у больных
СД2
.'ІИЧЄСТВО аиопротеина В, находящегося во всех фракциях липопротеидов, обо¬
гащенных ТГ (рис. 11.7).
Как уже говорилось, по данным Фраминге.мского исследования, традици¬
онные факторы риска ИБС у больных СД 2 встречаются в 1,4 -4,1 ра.з чаще,
чем среди лиц без диабета. Только по показателям ЛПНП и курения сигарет
диабетики не отличаются от лиц без диабета. Более того, больные СД 2 более
часто имеют сочетание нескольких факторов риска ИБС, чем лица без диабета
того же возраста и пола.
Гипергликемия как фактор риска ИБС при СД. Влияние иовыптепия
уровня глюкозы в крови па риск развития ИБС обнаружено во многих дли¬
тельных проспективных исследованиях. Было замечено, что у лиц с высокгтм
уровне.м тотцаковой и постнагрузочпой глюкозы отмечается в 2-3 раза более
высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Асимптоматическая
гинергликемия как фактор риска смерти от ИБС имеет особенно большое .зна¬
чение для женщин.
Увеличение смертности от ИБС при увеличении выраженности наруше-
нгтй углеводного обмена отмечено с середины 1980-х гг. Убедиі'ельньгс эпиде¬
миологические данные свидетельствуют о существовании достоверной связи
между уровне.м гликозилировапного гемоглобина и риском сердечно-сосуди¬
стой заболевае.мости и смертности (рис. 11.8 и 11.9). При увеличении уровня
гликозилпрованного гемоглобина на 1% риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний возрастает па 10%.
В результате проведенных в Европе и США проспективных когортных
исследований, охвативших около 30 тыс. человек в течении в среднем 7 лет,
бьию обнаружено, что уровень глюкозы через 2 ч после стандартной углевод¬
ной нагрузки (ностпрандиальиая гликемия) является значительно более чув-
5,0-5,4 5,5-5,9 6,0-6,4 6,5-6,9 >7,0 Выявленный
диабет
НЬА,. %
Рис. п.8. Риск сердечно-сосудистых заболеваний постепенно возрастает по мере
ухудшения метаболизма глюкозы и увеличения уровня НЬА,^
<5,0 5,0-5,4 5,5-5,9 6,0-6,4 6,5-6,9 >7,0 Выявленный
НЬА„,%
Рис. 11.9. Риск ИБС постепенно нарастает по мере ухудшения метаболизма глюкозы
267
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болезнь ссрдтщ
ствительным фактором риска сердечно-сосудистой смертности, чем уровень
тощаковой глюкозы крови.
в настоящее вре.мя постпрандиальпую гипергликемию рассматривают как
самостоятельный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых
осложнений при СД. В нескольких исследованиях было показано, что изоли¬
рованная гипсргликемня через 2 ч после нагрузки глюкозой, превышающая
9 ммоль/л, при нормальной гликемии натощак (< 6,1 .ммоль/л) сопровожда¬
лась 2-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти.
В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Ana¬
lysis of Diagnostic Criteria in Europe), в которо.м более чем у 25 тыс. пациептов
оценивали риск смерти в зависимости от уровня гликемии натощак и через
2 ч после пероральной нагрузки глюкозой, было установлено, что постиран-
диальная гинергликемия сопровождается достоверным увеличением риска
с.мерти от любой причины, в том числе и от сердечно-сосудистых осложнений
(рис. 11.10). при этом гипсргликемня паготцак имела меньшее пропюстиче-
ское значение.
<6,1 6,1-6,9 >7,0
Глюкоза плазмы крови натощак, ммоль/л
Рис. 11.10. Риск смертности в зависимости от уровня постпрандиальной гликемии
J
Эти данньїе свидетельствуют о том, что при оценке риска сердечно-сосуди¬
стых осложнений при СД 2 необходимо учитывать не только уровни гликемии
натощак и ПЬА^^., но и величину постпран,диальной гликемии.
Воздействие гипергликемии на атерогснез в сосудистой стенке реатизуст-
ся через развитие генератизованной дисфункции эндотелия сосудов и взрьтво-
образное усиление окислительного стресса.
Появление эффекта прилипания моноцитов крови к эндотелию сосудов
является одним из главных пусковых механизмов в развитии атеросклероти¬
ческого поражения сосудистой стенки.
268
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Основные причины повыптения монотщт-эндотелиального взаимодействия
при СД 2 — это окислительный стресс и повышение концентрации конечных
гликозилированных продуктов обмена.
Начальный этап этого процесса связан с воздействием окислительного
стресса иа липиды, циркулирующие в крови. Окисленные ЛПНП под влия¬
нием хемотаксиса контактируют с моноцитами, индуцируя возрастание коли¬
чества моноцитов и их при.тииание к эндотелию in vitro и вызывая лейкоцит-
эндотелртальное взаимодействие in vivo.
Внутри сосудистой Степки монотпттьт, накапливая липиды, превраіцаются
в «пспистьте» клетки, которые выделяют провоспалительпыс факторы.
Под влиянием воспалительных медттаторов, эндотелиальные клетки увели¬
чивают выработку молекул адгезии, таких как Е-сслсктин (ELAM-1), 1САМ-1
и VCAM-1. Эти молекулы усиливают прилипание циркулирующих моноцитов
к эндотелию и проникновение моноцитов в интиму сосудов.
Повышенный уровень молекул адгезии эндотелигшьных клеток и повы¬
шенная адгезивиость моноцитов к эндотелию характерны для больных СД 2.
Таким образом, гинергликемия способствует накоішению в атероме плазмати¬
ческих 1СІЄТ0К.
Кроме того, 1’ипергликемия вызывает увеличение концентратцїрт КПГ, тем
самым пртрводя к накоплению их в плазме и сосудистой стенке больных диа¬
бетом. Они увсличртвают прилртасмость человеческих лимфоб.тастов Т-типа
к эндотелиальным клеткам, способствуя повышению содержания Т-лимфоци¬
тов в атеросклеротической бляшке.
Таким образом, гипергликсмия провоцирует возникновение первичных
очагов атероматозного поражения сосудистой стенки и создаст условия для
формирования специфического клеточного компонента этих атером.
При С Д 2 гипері’ликемия натощак и после пищевой нагрузки несомненно
является независимым фактором риска ИБС, ио воздействие дислипидемии
на риск ИБС занимает в общей структуре факторов рріска, но-видимому, до¬
минирующее положение.
Дислипидемия как фактор риска ИБС при СД. У больных СД 1 при
адекватном контроле глюкозы крови дислипидемия наблюдается редко. Уров¬
ни общего холестерина, холестерина Л11В11 и общих ТГ обычно находятся
в нормальных пределах.
Должный контроль глюкозы при СД 1 обычно снижает концентрацию
ЛПНП и ЛПОНП до нормальных цифр и концентрация ТГ и холестерина
ЛПВП пе отличается от показателей у лиц без диабета. Однако при ухудшении
контроля глюкозы уровень холестерина ЛПВП имеет тенденцию к снижению,
а уровень ТГ— к повышению.
У ЛИТІ с СД 2 дислипидемия встречается достоверно более часто, чем у лиц
без диабета. При этом концентрации общего холестерина и холестерина ЛППП
у больных СД 2, как правило, не отличаются от соответствующих показателей
у лиц без диабета (табл. 11.1).
Глава 11. Сахарніїтй диабет и итїтемическая болезнь сердца
269
Таблица 11.1
Нарушения липидного профиля у больных СД 2.
Результаты исследования PROCAM
і I Иацисптм без диабета Пациенты с диабетом
Л.|ПНДЬ| ммоль/л <« = 387),%
; Холтестерии > 6,4
Триглицериды > 2,2
24,5
21,3
32.6
< 0,01
38,6
Холестерин лпнп < 0,9
Хо.лестсрин ЛПНП > 4,5
16,5
26,6
I < 0,00!
' - 0,001
21.7
22.7
і Нет данных
В большом исследовании, посвященном воздействию па множественные
факторы риска (MRFIT), было обследовано 5000 больных СД. Риск смерти
от ИБС среди больных диабетом, как и в общей группе, был пря.мо пропор¬
ционально связан с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП
в крови, свидетельствуя об их прогностической значимости. Не было обнару¬
жено порога, ниже которого уровни общего хо.'іестерина не коррелировали бы
с уровнем риска смерти от ИБСк
Данные UKPDS подтвердітли наличие взаимосвязи между риском ИБС
и концентрациями холестерина ЛПНП у больных СД 2 (рис. 11,11). Наблюде¬
ние в течение 8 лет за 3055 больными СД 2 позволило обнарулшть, что каждое
увеличение концентрации холестерина ЛПНП па 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) со¬
провождается у них 1,57-кратным увеличением риска развития ИБС.
Схожесть в уровне концентраций общего холестерина и холестерина ЛПНП
у лиц с диабетом и без пего маскирует различия в атерогенном потенциале
3,0-
Q- 1.0 -Ь
о
0,4
2.5
97.5
—I 1 1 1 1
3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 ммоль/л
117,0 136,5 156,0 175,5 195,0 мг/дл
Холестерин ЛПНП
I Холестерин ЛПНП — важный предиктор риска ССЗ \
Ж у пациентов с СД-2 ^
Рис, 11.11. Повышение концентрации ЛПНП — один из основных факторов риска ССЗ
270
Сахарный диабет: острые и хроігические оедожнспия
холестерина у этих групп больных. Низкие концентрации холестерина при СД
оказывают более выраженное атерогснное влияние, чем высокие его показате¬
ли у лиц без нарушений углеводного обмена,
Особый интерес при СД 2 представляют нарунгсния липидного обмена, ко¬
торые сохраняются у этих больных и после коррекции показателей глюкозы
крови. Эти нарушения настолько характерны, что получили название «диа-
бетттческой дислипидемии».
Компонентами диабетической дислипидсмии являются: ышертриглицери-
дсмия, снижение концентрации холестерина ЛПВП, увеличение процентного
содержания малых, плотных ЛППП. Диабетическая дислипидемия наиболее
часто отмечается у женщин.
Липидная триада представляет собой специфический вариант атерогсппой
дислинонротеинсмии, способствующей развитию атеросклероза независимо от
повышения уровня общею холестерина и обшей фракции ЛППП.
Гипертрпглицеридемия у больных СД лежит в основе дв^'х других компо¬
нентов диабетической дислипидемии (рис. 11.12).
^ Увеличение
Увеличение ЛПОНП Снижение ЛПВП «малых плотных» ЛПНП
і І І
Гипертриглицеридемия
♦ I
Нарушение Постпрандиальная
свертываемости гиперлипидемия
крови
Рмс. 11.12. Атерогенные последствия гипертригл и церидеми и
Гипертрпглицеридемия натощак ста/іа рассматриваться, как независимый
и важный фактор риска ИБС совсем недавно. В 1996 г. был проведен метаа¬
нализ 17 проспективных популяционных ртсслсдований, вк.їїючаюших данные
57 277 обследованных літтт. Бьшо обнаружено, что даже при хшстс одновремен¬
ного воздействия концентрации холестерина ЛПВП, увеличение концентрации
ТГ в крови натощак на 1 ммоль/л (89 мг/дл) сопровождается 14% возрастанием
сердечно-сосудистого риска у мужчин и 37% увеличением риска ИБС у жен¬
щин. Влияние ТГ на течение ИБС имело при этом статистически достоверный
и независимый от других факторов риска характер. При наблюдении в тече¬
нии 7 лет за большой когор гой больных СД 2 было обнаружено, что высокий
уровень тг РТ низкий уровень лпвп достоверно ассотіиировался с осложнс-
271
Глава И. Сахарный диабет и ишемическая бо.тезнь сердца
ииями — коронарной болезнью сердца и числом коронарной смерттюсти. Вот
почему в 1998 г., в соответствии с реіііентіями ('огласительной комиссии /\ме-
ррїканской ассоциации диабета, повышенные уровни ТГ рассматриваются в на¬
стоящее время как цель д.тя вмешательства при гиполипидемической терапии.
Хорошо известно, что натощак величина уровня ТГ в крови обусловлена
в основном концентрацией Л ПОНИ, продуцируемых в печени, и продуктами
их обмена — «ОСКО.ДОЧНЫМИ частицами» («ремнаитами») с высоким содержа¬
нием ТГ.
После приема пищи концентрация ТГ в крови повышается, что связано
с увеличением концентращти хиломикропов и их «осколков-ремнантов», так¬
же обогащенных ТГ. Не так давно было обнаружено, что у больных СД 2 ио-
слепищевой уровень ТГ таклсе является фактором риска ИБС и его величина
достоверно связана с выраженностью атеросклеротического поражения коро¬
нарных сосудов.
Хиломикроны и ЛПОНП гидролизуются липоиротеинлипазой, связанной
с зндотелие.м сосудов. Возникающие при этом «ремианты» ЛПОНП, «оскол¬
ки» хиломикропов и ЛППП метаболизнруются в тканях при участии рецепто¬
ров апоВ, апоЕ, рецепторов ЛПНП и белков, связанных с рецептором ЛПНП.
«Ремнаиты» .могут поступать в артериальную стспку, захватываться ма¬
крофагами с превращением их в атерогенные «пенистые» клетки и составля+ь
основной компонент жировых полос в ранней стадии атероск.тероза. По дан¬
ным Исследования по мониторированию регрессии атеросклероза (MARS)
именно «рсмнанты» играют главную роль в из.мспении размеров атером при
.малых и средних окклюзиях коронарных сосудов. 7'аким образом, гипертри-
глицеридемия, способствуя формированию «рсмнантов», обогащспных ТГ,
стимулирует формирование липидного ядра атером па ранних стадиях их раз¬
вития и уве.'тичивает содержание «пенистых» клеток в их содержимом.
Роль снижения уровня ЛПВП в развитии ИБС хорошо известна. При лю¬
бом уровне ЛПНП риск ИБС те.м выше, чем ниже концентрация холестерина
ЛПВП в крови.
У больных СД 2 снижение холестерина ЛПВП на 0,1 ммоль/л (4 мг/дл)
ведет к 1,15-кратному увеличению риска развития стенокардии и ИМ.
Третий компонент «диабетической триады» — это «малые, плотные» ЛПИП.
Содержание этой иодфракцип ЛПНП резко повышено у больных СД 2, несмо¬
тря на отсутствие при этом значительного повышения уровня общих ЛПНП
(табл. 11.2). Доказано, что «ма*пые, плотные» ЛПНП являются пезависимы.м
фактором риска ИБС.
Повышенная атерогепность этих частиц прямо связана с их длительной
циркуляцией в крови из-за снижения связывания с клеточными рецепторами
ЛПНП. Высокая концентрация в плазме и ма-тые раз.меры частиц облегчают
их проникновение в сосудистую стенку через слой эндотелия. «Мадые, плот¬
ные» ЛПНП электростатически связываются с протеогликаиами ЭЦМ, что
удлиняет время их пребывания в тканях. Повышенная окисляемость «малых.
272
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ПЛОТНЫХ» ЛПНП определяет их изменения в условиях окислительного стрес¬
са. Окисленные «малые, плотные» ЛПНП захватываются рецепторами макро¬
фагов, способствуя их превращению в обогащенные холестерином «пенистые»
клетки и увеличивая количество подобных клеток в атерОхМе (рис. 11.13).
Таблица 11.2
Величина фракции «малых, плотных» ЛПНП при различной степени
нарушения толерантности к глюкозе
! !
;1 I-
ё Показатель
1 ^ ■ '
Норма
і
Толерантность к глюкозе j
Нарушенная толерант- * -
ность к глюкозе J
Величина фракции «.малых, плотных»
ЛПНП
15%
J
34%
67%
Усиленное окисление
Снижение аффинности рецепторов ЛПНП
Окисляющие радикалы
О
Более легкое проникновение в эндотелий
о о - Просвет сосуда
«Малые плотные» ЛПНП
Эндотелий
Рис. 11.13. Роль «малых плотных» ЛПНП в развитии атеросклеротического поражения
сосудистой стенки
273
Глава И. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
Таким образом, гипсртриглицсридсмия и повышение фракции «малых,
плотных» лпнп способствует увеличению «пенистых клеток» в атероме.
Выраженность диабетической дислипидемии, в первую очередь гипертри-
глицеридемии, у больных СД 2 достоверно связана с уровне.м имеющейся у них
1'иперинсулинемии и инсулинрезистентности.
Инсулинрезистентность и гиперинсулинемия как факторы риска ИБС
при СД. Гиперинсулинемия и инсулинрезистентность вне зависимости от на-
рутттений липидного обмена являются факторами риска развития ИБС.
Гиперинсулинсмия является независимым предиктором риска развития
ИхМ и смерти от ИБС независимо от возраста, ИМТ, АД, холестерина, глюкозы,
курения и физической активности. Проспективные эпидемиологические ис¬
следования ясно показали, что гиперинсулинемия увеличивает риск развития
апгиографически подтвержденного коронарного атеросклероза и коррелирует
с повышенной смертностью от него. Одномоментное исследование Atheroscle¬
rosis Risk in Commimities Study подтвердило взаи.мосвязь между уровне.м инсу¬
лина натощак и степенью атеросклеротического поражения стенок артерий.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инсулинрезистентность
в значительно больтпей степени, чем гиперинсулинемия, ассоциируется с атеро¬
склерозом, тромбогенсзом, гипертензией, ожирением и диабетом. Наблюдение
японских ученых за больными с ангиографически подтвержденным коронарным
атеросклерозом подтвердили существование тесной взаимосвязи между степе¬
нью резистентности к ипсулии}' и выраженностью коронарного атеросклероза.
Одно из самых известных исследований — Insulin Resisteiice Atherosclerosis
Study — охватило 1625 человек, обследованных в 4 крупных клинических цент¬
рах США. У всех обследованных лиц уровень инсулинрезистентности опреде¬
лялся наиболее адекватным и точным из существующих методов — зуі’лике.ми-
ческой внутривенной инфузией глюкозы и инсулина («клемп-тест»).
Б этом исследовании было обнаружено, что взаимосвязь между инсулин¬
резистентностью и выраженностью атеросклероза болсс значительна, чем связь
концентрации инсулина с изменениями сосудистой стенки.
Воздействие гипсринсулинемии и инсулинрезистентности на развитие
ареросклсроза в значительной степени обусловлено их влиянием иа процессы
свертывания крови.
Под воздействием гиперипсулииемии увеличивается способность тромбо¬
цитов к агрегации: снижаются концентрации цАМФ н цГМФ в тромбоцитах,
повышается синтез тромбоксана. Повышаются концентрации прокоагулянтов:
фибриногена, ФВ, прокоагуляционная активность, активность тромбина. Сни¬
жаются концентрация и активность антитромботических факторов: активность
антитромбина ІТІ, сульфатация эндогенного гепарина. Снижается фибринолиз:
умеиьтпается активность тканевого активатора п.лазминогена, повьттпается син¬
тез и активность РА1-1, снижается концентрация а^-антиплазмина.
РАІ-1 присутствует в повышенных количествах в крови и тканях лиц, стра¬
дающих СД 2. Наибольшим источником РАІ-1 являются эндотелий сосудов
27^
CaxapHT.Tff диабет; острые и хронические осложнения
И клетки печени, гипергликомия, эндотелиальная дисфункция, гиперинсули-
пемия, гипернроинсулинемия, СЖК и ТГ яв.ляются мотдными агонистами син¬
теза РА1-1.
Диабетическая атерома содержит в 2 раза больше PAI-1, чем у лиц без диа¬
бета, что отражает суытествеиный дисбаланс между процессами активации
и ингибирования плазминогена (рис. 11.14).
о. 4
2-
Q1 Q2 Q3
РАМ в плазме по квартилям
Q4
Концентрации PAI-1 достоверно выше (р < 0,05) у пациентов, впервые перенесших
острый ИМ. чем у лиц, соответствующих по возрасту, попу и времени наблюдения
Рис. 11.14. Высокий уровень PAI-1 В плазме крови с увеличением риска ИМ
На ранних этапах атерогеисза сосудистые гладко.мышсчпые клетки экс¬
прессируют активатор плазминогена урокиназного типа, превращающий плаз-
миногеи в плазмин. Плазмин помогает активировать матриксные металло-
протеазы, которые разрушают тканевой матрикс, позволяя гладкомышечным
клеткам мигрировать из средних слоев стенки в интиму, способствуя созданию
пеоинтимы.
Большие количества P..AI-1, содержащиеся в сосудистой с генки при диабете,
блокируют мітграцию гладкомытпсчпых клеток и способствуют формированию
атеросклеротических бляшек со сниженным содержанием гладкомышечных
клеток в сосудистой интиме.
Биомаркеры сердечно-сосудистого риска, которые могут помочь в скри¬
нинге, диагностике и прогнозе ССЗ:
е мозговой иатрийуретический пептид (МиП) является падежным марке¬
ром для диагностики и прогноза застойной сердечной недостаточности
(рис. 11.15):
♦ высокочувствительный тест на С-реактивпый белок (вчСРБ) — субстан¬
ции острой фазы воспаления, содержание которого повышается при не¬
специфических физиологических и биохимических реакциях (например,
при повреждении тканей, инфекции, воспалении и злокачествепно.м но-
275
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
впобразовании), используется наряду с болсс традиционными фактора¬
ми риска ССЗ (рис. 11,16);
PAI-1 .может быть предиктором риска развития ССЗ в будущем.
0,08-1
0.06-
g 0,04-
0,02-
I
Верхняя треть
Нижняя треть
средняя треть
0,04-
0,03-
? 0,02 -
s' ^
is
0,01 -
Верхняя треть
Средняя треть •
ИЖНЯЯ треть і
I
МНП независимо связан с риском летального исхода, первым основным сердечно сосудистым заболеванием,
инсультом или транзиторным нарушением 7лозгового кровообращения, а также сердечной недостаточностью
ч '
Рис. 11.15. Уровень МНП и риск ССЗ
Низкий уровень СР5,
низкий ЛПНП-Х
Низкий уровень СРБ,
высокий ЛПНП-Х
Высокий уровень СРБ,
низкий ЛПНП-Х
Высокий уровень СРБ,
высокий ЛПНП-Х
т Г
1 2 3
Годы наблюдения
СРБ, мг/мл
25 п
S 20-
15-
S 10-
10-20
Оценка ІО-ііетнего риска
по Фрамингемской шкале, %
1. ВчСРБ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
2. ВчСРБ увеличивает предикативный балл события по шкале Фрамингема.
Рис. 11.16. Уровень СРБ и риск ССЗ
276
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Характеристика атеросклеротической бляшки при СД. Тип атероскле¬
ротический бляшки решаютпим образом определяет течение ИБС.
Атеросклеротическая блятттка состоит из обогащенного липидами ядра, рас¬
положенного в центральной области эксцентрически утолщенной интртмы. Ли¬
пидное ядро типичного образования обычно содержит макрофагальныс «пени¬
стые» клетки, возникшие из моноцитов. Бляшка окружена фиброзной капсу¬
лой, которая определяет се стабильность. Эта фиброзная оболочка состоит из
плотного ЭЦМ, сформированного из интерститцтального коллагена и эластина.
Синтез интерстициальных фор.м коллагена, который определяет целостность
фиброзной оболочки, рет'улируется различными цитокииинами и ростовыми
факторами (трансформирующим ростовым фактором-В, тромбоцитвыделя-
смым ростовым фактором и INF-y). Бляшка при классической стенокардии,
устойчивая в течении нескольких месяцев, а иногда и лет, содержит много
гладкомышечных клеток. Такая бляшка выступает в просвет сосуда, ограничи¬
вает ВОЗМОЖНОСТ1Т возрастания потока крови при вознрткновении в это.м необ¬
ходимости, но ее постепенный рост сопровождается развитием колатерального
кровообращенртя и не создает условий д.'ія развития внезапной смерти.
Патофизиолопшсские признаки нестабильной атеросклеротической бляш-
КТЇ описаны М. Davis в 1996 г. Нестабильное образование состоит из эксцен¬
трически расположенного и часто бо.лытюго липидного содержимого под тон¬
кой рыхлой фиброзной оболочкой, которая может разорваться при высокой
нагрузке (рис. 11.17).
Этот тип бляшки, перенасыщенной липидами, имеет очень тонкое фиброз¬
ное покрытие, .много макрофагов и Т-клсток, по очень ма.то сосудистых глад¬
комышечных к.теток внутри ее.
Т-лимфоциты продуцируют INF-y, угнетая син'гез коллагена в уязвимых
участках фиброзной оболочки. В добавок к нарушенному синтезу коллагена
отмечается ускоренное разрушение коллагена и других компонентов межкле¬
точного вещества.
Несколько видов энзимов повышают деградацию и ослабление межкле¬
точной ткани. Сериппрогеазы, такие как катепсин S и D, разрушают сосуди¬
стый эластин. Стромеодизин может разрушать широкий спектр компонентов
внеклеточного вещес і'ва, включая белки основы протеогликанов и эластина,
важных компонентов внеклеточного вещества. «Пенистые» к.тетки, выделяя
факторы, обладающие проатерогснной, провоспалительной и протромбогснной
активностью, способствуют активизации энзимов деградации.
В МЄЖК.ЧЄТОЧНОМ веществе проявляют свою активность метал.яопротсазы.
Многие металлопротеазы гнпсрэкспрессируются в макрофагах человеческой
атеромы. Макрофагальпые «пенистые» к.тетки, возникшие из моноцитов, яв¬
ляются типичным компонентом нестабильной, обогащенной липидами ате¬
росклеротической бляшки. Металлопротеазы разрушают фибри.ллы коллаге¬
на — главной структ\’ріюй основы компонентов фиброзноіі оболочки. Все эти
факторы ведхл: к увеличению и дестабилизации бляшки, ослабляют мсхапиче-
277
Глава И. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
Триглицериды
«ремнанты»
«малые плотные»
ЛПНП
Нарушение свертываемости.
Повышение РАМ
Окислительный стресс
Эндотелиальная дисфункция
Молекулы адгезии
Аминокислоты
Липидное
ядро бляшки
фиброзная
г ' оболочка
^ TNF-a ^ бляшки
MCSF
® МСР-1
Атеросклеротическая бляшка
Рис. П.17. Предполагаемая схема формирования нестабильной атеросклеротической
бляшки у больных СД 2
ские свойства фиброзной оболочки, в конечном итоге приводят к ее разрыву
с последующим образованием тромботических наслоений в просвете сосуда.
Нестабильные, склонные к разрывам атеросклеротические бляшки называ¬
ют «бляшками-убийцами». По мнению Sobel, повышенное содержание «бля-
шек-убийц» весьма характерно для больных СД 2.
Гинергликемия, инсулинрезистентность и гиперинсулинемия приводят
к диффузному повреждению эндотелия, формированию диабетической дис-
липиде.мирі и окислительному стрессу, вызывая многоступенчатые нарушения
в процессах коагуляции и фибринолиза, которые в свою очередь приводят
к формированию атеросклеротических бляшек, клеточная и интерстициальная
структ\'ра которых способствует появлению разрывов ее фітброзной капсулы.
Как следствие — развитие ранних и тяжелых осложнений ИБС при отсутствии
выраженных облитерирующих поражений коронарных сосудов уже на ранних
этапах роста атероскдеротической бляшки.
278
Сахарный днабет: острые н хронические осложнения
Сейчас хорошо известно, что именно разрыв и кровоизлияние в бляшку
с образованием тромбоза провоцирует внезапную смерть или формирование
клинической картины ОКС. Асимитоматический разрыв бляшек приводит
к быстрому развитию недостаточности кровообращения из-за возникающей
обтурации микроциркуляторного сосудистого русла ниже места разрыва. По¬
добные разрывы у больных СД 2 встречаются почти в 3 раза чаще, чем у лиц
без диабета. При этом диффузный характер эндотелиа-тьного повреждения со¬
судов прн СД определяет масштабы сопутствующего повреждения сократи¬
тельных свойств миокарда.
Повышенная нестабильность атеросклеротических бляшек прн СД, таким
образом, достаточно убедительно объясняет клинические особенности течения
ИБС при этом заболевании.
Диагностика ИБС при СД. Всем больным СД не реже 1 раза в год необ¬
ходимо проводить ЭКГ.
Существуют объективные трудности в диагностике ИБС с помощью ЭКГ.
Снижение возможностей выявления ишемии миокарда с помощью ЭКГ у боль¬
ных СД можно объяснить нарушением формирования трансмембранного по¬
тенциала действия.
Во-первых, это связано с тем, что сдвиги углеводного обмена приводят
к изменению мембранных транспортных потоков электролитов, фор.мирующнх
потенциал действия. Во-вторых, сахароснижающие сульфаниламиды, воздей¬
ствуя на калиевые каналы миоцитов, также влияют на процесс формирования
трансмембранного потенциала действия.
При декомпенсации углеводного обмена способность ЭКГ отражать раз¬
витие ишемии миокарда достоверно уменьшается. Так, че.м выше уровень гли¬
кированного гемоглобина НЬА,^ в крови, тем достоверно меньше депрессия
сегмента ST во время теста с физической нагрузкой.
Учитывая, что при СД чувствительность ЭКГ в выявлении миокардиаль¬
ной ишемии снижена, особую значимость для иеинвазивного выявления ИБС
имеют эхокардиографические и изотопные, сцинтиграфические исс.тедования,
проводимые во время теста с физической нагрузкой (рис. 11.18). Применение
диагностических тестов повышает выявляемость ИБС при СД.
Высокий процент ЭКГ-негативных безболевых форм ИБС у больных СД 2
указывает на то, что в качестве основного обследования для верификации диаг¬
ноза ИБС им сразу же показано проведение стресс-эхокардиографии.
Диагностическая достоверность нагрузочного теста считается адекватной,
если обследуемый больной во время теста достигает ЧСС, составляющей ие
менее 85% от максимально эффективной ЧСС, рассчитанной для больных дан¬
ного возраста и пола.
Проведение самого стресс-теста у больных СД имеет свои особенности.
Важно помнить, что причиной острого изменения состояния пациента во вре¬
мя проведения стресс-теста могут стать не только реакция сердечно-сосудистой
системы, но и метаболические нарушения. Для предотвращения осложнений
Глава 11. Сахарный диабет п нше.мическая болезнь сердца
279
Рис. 11.18. Схема кардиологического обследования больного СД
при проведении теста у этого контингента больных необходимо придерживать¬
ся следующих правил.
1. До начала исследования пациент должен быть осмотрен окулистом-эн-
докринологом. у пациентов с пролиферативной стадией ретинопатии
стресс-тест может спровоцировать усиление ретинальных геморрагий.
Противопоказанием к пробе является выполненная накануне крио- и ла¬
зерная коагуляция сетчатки.
2. Существенным звеном в проведении стресс-тестов у больных СД являет¬
ся гликемический контроль. Исследователь должен находиться в «режи¬
ме ожидания» возможного развития метаболических нарупіений, уметь
распознать их и оказать первую помощь.
3. Обязателен контроль уровня глюкозы крови до и после нагрузки.
4. Проведение теста противопоказано у пациентов с частыми гипогликеми¬
ями в анамнезе.
5. При пшергликемии более 15 ммоль/л, наличии кетонемии тест противо¬
показан.
6. При гликемии менее 6,0 ммоль/л выполнение исследования возможно
(если нет клинических проявлений гипогликемии — бледности кожных
покровов, холодного пота, слабости, тахикардии), но пациент должен до¬
полнительно получить от 15 до 40 г углеводов.
280
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
7. После проведения теста для предупреждения гипогликемии рекоменду¬
ется допо/шитсльиыи прием 15 20 г легкоусвояемых углеводов.
8. Исключается проведения исследования в очень холодном или жарком
помещении.
9. За 2 ч до исследования рекомендуется выпить до 500 мл жидкости.
10. Во избежании травмагизаіпні кожной поверхности (кожная форма ней¬
ропатии) при фиксации электродов важно поль.зоваться специальным
гелем, наиболее оптима.тьны вакуумные электроды.
11. Обязательны носки из натуральной ткани с осмотром стон пациента до
и после нагрузки для исключения .микротрав.м. Обувь должна быть удоб¬
ной, фиксировать голеностопный сустав, особенно у больных с уже име-
юшихшся ортопедическими нарушениями, связанными с нейропатией.
12. Возможное развитие постуральной гипотонии у этих пациентов требует
тщательного мониторирования АД и внимание исследоватс.тя в постна-
грузочный период.
13. У пациентов, ііо.яучаюших препараты СМ и/или инсулин, интенсив¬
ная динамическая ііаі’рузка на фоне циркулирующего зкзогенноі'о ин¬
сулина и повышения уровня коптринсулярных гормонов (глюкагон,
катехоламины, кортизол) может спровоцировать гипогликсмическое
состояние.
14. в стандартный набор лекарственных препаратов, обязательных в ка¬
бинете нагрузочных проб должны быть включены такие медикаменты
и срелства, как глюкоме+ ры и тест-полоски, глюкагон, инсулин корот¬
кого действия, 0,9% раствор бикарбоната натрия, 40% раствор г.тюкозы,
зіттсродез, а также лсгаоусвояе.мые углеводы (сахар, белый хлеб).
Профилактика и лечение атеросклероза при СД. Предотвращение раз¬
рывов бляшек может оказаться одной из важнейших терапевтических целей
в борьбе с ишемической болезнью у больных СД 2. Снижение осложнений без
увеличения просвета коронарных сосудов может быть результатом стабилиза¬
ции бляшек при некритическо.м стенозе сосуда.
Реальность уменьшения макрососудистых осложнений у больных СД 2 пе
вызывает сомнения.
Контроль гипергликемии. Тщательная компенсация углеводного обмена, ио
данным CKPDS 33, приводит к снижению частоты развития ИМ у больных
СД 2 на 16%. Особенно выраженно и статистически достоверно снижается ча¬
стота развития ИМ у больных СД, находящихся па лечении метформино.м.
Эти результаты дают основания полагать, что различные способы компен¬
сации углеводного обмена, ио-видимому, и.меют ие одинаковое значение для
улучшения прогноза ИБС при СД. Кроме того, воз.можно, наибольшим по-
тенттиалом в этом отношении обладают средства, но только нормализующие
показатели гликемии, по одновременно улучшающие чувствительность тканей
к инсу/шну. Метформин, относящийся к группе бигуанидов, как раз обладает
сочетанием подобных свойств.
Таблица 113
Характеристика миогоцептровых исследований ADVANCE, ACCORD, VADT по интенсивному контролю
показателей углеводного обмена у больных СД 2
ПазкаМПС
исследокапия
Акроним
исследокапия
Год публи¬
кации
Количестко
бол ьиых
Дизаііи
Сравнение
їликемичсского
КОИТ]>ОЛЯ
Критерии
кключсиня
Продолжи-
гсльиосгь
(годы)
ТІН' Action to Con¬
trol Cardiovascular
Risk in Diabetes
Study
ACCORD
2008
10 251
Рандомп.иіро-
каииое, 2x2,
(|)актоіпіалі>-
иое
Иіітемсивиьііі (це-
лекоіі HbA,^ < 6%)
vs стандартны ii
llbA,, 7-7,9%)
сл 2, НЬА,^ ^ 7,5%,
40-79 лет или
55-79 лет
3,4
Action in Diabetes
and Vascular j
Disease: Pretcrax +
Diamicron Modified
Release Conlrolled
Evaluation
ADVANCE
2008
11 140
Рандоміїзіїро-
каииое, 2x2,
(|)акториалі>-
иос
1
Интенсивны ii
(целевой ИІ)А,^
< 6,6%) x)s стан¬
дартный
ііЬА„.>6,5%) і
/I,наги03 СД 2
с возраста > 30 ;іет,
^ 55 лет. Макро-/
■мнкро- сосудистые
.заболевания или бо¬
лее одного (1)актора
риска
4,9
UK Prospective
Diabetes Study
UKPDS
1998
3867
Рандоміїзмро-
каииое
Иптсіїсивньїіі
(целевой уровень
тоїцаковой глюко¬
зы < 6 ммоль/л)
vs градициопный
(ііаилучшиіі na
диете)
Впервые выявлен¬
ный СД 2, возраст
25-65 лет
5,0
Veterans Affairs
Diabetes 'Гі іаі
VADT
2008
1791
Рандоми.'иіро-
капиое
Интенсивны ii (це¬
левое абсолютное
снижение на 1,5%)
VS стаидаїттьій
Плохо контролнруе-
j М1)1Й СД 2, ветераны
ВОІІНЬІ
5,6
282
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
С другой стороны, результаты UKPDS могут быть расценены и как свиде¬
тельство того, что компенсация углеводного обмена достоверно может улуч¬
шить прогноз ИБС не у всех, а только у отдельных групп больных.
Подобное заключение вытекает и из результатов многоцентровых исследо¬
ваний по интенсивному контролю показателей углеводного обмена у больных
СД 2, таких как ADVANCE, ACCORD, VADT, опубликованных к 2008 г.
Краткая характеристика этих исследований представлена в табл. 11.3.
В табл. 11.4 представлены результаты, свидетельствующие о том, что в об¬
щей группе больных СД 2 (включающей в себя как больных с сердечно-сосу¬
дистыми осложнениями, так и без них; как относительно .молодых, так и до¬
статочно пожилых лиц; как недолго, так и относительно длительно леченных
самыми различными сахаросиижающими препаратами) обнаружить положи¬
тельного влияния интенсивной сахароснижающей терапии на сердечно-сосу¬
дистый прогноз не удалось.
Таблица 11.4
Результаты многоцентровых исследований UKPDS, ACCORD, ADVANCE,
VADT по интенсивному контролю показателей углеводного обмена
у больных СД 2
Исследова¬
ние
Сердечно-сосудистые осложнения
Смертность
первоначальные промежуточные первоначальные промежуточные
данные данные .тайные данные
UKPDS
і
і
ACCORD
і
т
-
ADVANCE
-
<->
-
VADT
<->
-
-
Это свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода
к проведению мер, направленных на улучшение сердечно-сосудистого прогно¬
за у больных СД 2.
Предварительные выводы, вытекающие из результатов этих исследований,
заключаются в том, что сама по себе интенсивная коррекция углеводного об¬
мена с достижением низких целевых показателей гликемии и гликированного
гемоглобина может приводить к достоверному улучшению сердечно-сосуди¬
стого прогноза у больных СД 2, если она начинается у больных с отсутствием
ПБС при небольшой длительности заболевания.
У больных с длительным течением СД и при наличии уже развившейся
ИБС гликемический контроль должен проводиться с использованием более
высоких целевых показателей гликемии и гликированного гемоглобина, а улуч¬
шение сердечно-сосудистого прогноза можно добиться, корригируя прежде
всего такие факторы риска, как дислипидемия, АГ и нарушения свертываемо¬
сти крови.
283
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
Предупреждение развития и прогрессирования ИБС при СД. Терапия ИБС
у больных СД направлена на борьбу с прогрессированием атеросклероза ко¬
ронарных сосудов сердца, на достижение стабилизации склонных к разрывам,
«взрывоопасных» сосудистых атеросісдеротических бляшек, на предотвраще¬
ние сосудистого тромбообразования, на сохранение и оптимизацию функции
ишемизированного миокарда.
Целевые показатели терапии у больных СД и сердечно-сосудистой патоло¬
гией представлены в табл. 11.5.
Таблица 11.5
Целевые показатели терапии у больных СД и сердечно-сосудистой
патологией (по рекомендациям Европейского общества кардиологов
и Европейской ассоциации по изучению диабета, 2007 г.)
Основные пара.метры терапии
Целевые пока.зателн
Артериальное дав.чение (систолическое/лиастолическое;
м.м рт. ст.)
< 130/80
При нарушении функции почек, протеинурии > 1 г/24 ч
< 125/75
Гликемический контроль, НЬА,^ (%)
<6,5
Концентрация глюкозы в плаз.че, моль/л (.мг/дл)
- натощак: ^
- постпрандиальная (пик)
<6,0(108)
і < 7,5 (13.5) для СД 2;
і 7.5-9,0 (135-160) для СД 1
Липидный профиль, моль/л; .мг/дл
- общий холестерин;
- холестерин ЛПНП;
- холестерин ЛПВП:
.мужчины;
женщины
<4,5(175)
< 1,8 (70)
> 1,0 (40)
> 1,2 (46)
Триглицериды
< 1,7 (< 150)
ох/лпвп
<3
Отказ от курения
Обязательно
Регулярная физическая активность, мин/сут
> 30-45
Контроль .чассы тела:
- І1МТ, кфГ:
- при ожирении снижение массы тела, % ,
<25
10
Окружность талии (оптимальная; см):
- мужчины;
- женщины
<94
<80
Диета ,
Соль, г/сут
Жир (% от суточного знері ообеснсчения):
- насыщенный:
- трансформы;
- ііолиненасьіщеїшьіе со-б;
- иолиненасыщонные со-3
і
<6
< 10
1 <2
1 4-8
2 г/сут линолиевой кислоты
и 200 .мг/сут длинноцспочечиых
жирных кислот
284
Сахарный днабет: острые п хронические осложнения
Немедикаментозные меры включают в себя физические нагрузки по
30 мин, по крайней мере, 5 раз в неделю, снижение калорийности пищи до
1500 ккал/сут, ограничение потребления жиров до 30-35% от общей калорий¬
ности пинщ (10% мононенасыщенных жирных кислот, например, оливковое
масло), увеличение потребления клетчатки до 30 г/сут, ограничение потребле¬
ния жидких моно- и дисахаров.
При решении вопроса о лечении необходимо учитывать иаличріе сопутству¬
ющих болезней: АГ, дислипидемии и МАУ. Наличие инсулинрезистентности
и висцерального ожирения имеет ключевое значение для выбора адекватной
терапии не только гипергликемии, но и АГ и дислипидемии.
Контроль дислипидемии. Медикаментозная коррекция дислипидемии не¬
обходима пациентам с СД вне зависимости от состояния компенсации угле¬
водного обмена (рис. 11.19).
Комбинированная
конечная точка Нелегальный ИМ Смерть от ИБС Инсульт
-50
С диабетом
р = 0,02 р = 0,046
■ Без диабета
VA-HIT; 2531 мужчина с ИБС и низким уровнем ХС ЛПВП получал
гемфиброзил или плацебо.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился в большей степени
у пациентов с СД по сравнению с пациентами без диабета
Рис. 11.19. Лечение диабетической дислипидемии может улучшить сердечно-сосуди¬
стые исходы: VIA-HIT
Л
Целевые значения уровня липидов для больных СД представлены в табл. 11.6.
Таб.чица 11.6
Общие рекомендации по профилактике ИБС у больных с СД
Липидный профиль, м.моль/л (.мг/дл)
Целевые значения
Общий хс
<4,5(175)
ХСЛПНП
< 1,8 (70)
ХС ЛПВП:
- для мужчин;
> 1,0 (40)
- для женщин
> 1,2 (46)
ТГ
< 1,7 (< 150)
ТГ/ХС ЛПВП
<3
Глава 11. Сахарпьііі диабет и ишемическая болезнь сердца
285
Для коррекции нарушений липидного обмена необходимы диета, модифи¬
кация образа жизни и применение липидоснижающих препаратов, обладаю¬
щих различной гиполипидемической активностью (табл. 11.7).
Таблица 11.7
Варианты липидоснижающих препаратов
Препараты Сннжеиис, %
Ингибиторы ГАМК-редуктазы 20-50
При.мечание
(характер снижения)
Дозозависимый
Адсорбенты желчных кислот
15-25
Дозозависимый
Никотиновая кислота
15-30
Дозозависимый
Гемфиброзил
10-15
Фиксированный
Фенофибрат
10-25
Дозозависимый
Статииы представляют из себя препараты первой линии для снижения ХС
ЛПНП у этих больных.
При Нсшичии ИБС у больных СД терапия статинами должна начинаться
вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП для достижения целевого
уровня этого показателя < 1,8-2,0 ммоль/л (< 70-77 мг%).
Терапия статинами показана всем взрослым больным СД 2 и при отсут¬
ствии у них ИБС, если общий ХС > 3,5 ммоль/л (> 135 мг%). Цель назначения
статинов у этого контингента больных СД — снижение уровня общего ХС на
30-40%.
Учитывая высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при
длительном течении СД 1, считается целесообразным всем больным СД 1 стар¬
ше 40 лет назначать терапию статинами.
У больных в возрасте от 18 до 39 лет (с СД как 1, так и 2 типа) назначение
статинов показано при наличии таких факторов риска ИБС, как нефропатия,
плохая компенсация гликемии, ретинопатия, АГ, гиперхолестеринемия, на.?іи-
чие метаболического синдрома или семейного анамнеза ранних сосудистых
заболеваний.
У больных СД с уровнем ТГ плазмы > 2 ммоль/л (177 мг%), сохраняющим¬
ся после достижения целевых уровней ХС ЛПНП с помощью статинов, дозы
препаратов могут быть повышены с целью достижения нормального уровня
такого показателя, как уровень ХС «не-ЛПВП». Он рассчитывается как раз¬
ность концентраций в плазме общего ХС — концентрация ХС ЛПВП. Целевой
уровень ХС «не-ЛПВП» находится на 0,81 ммоль/л (31 мг%) выше, чем целе¬
вой уровень ХС ЛПНП.
При отсутствии адекватного эффекта от назначения статинов может на¬
значаться комбинированая терапия с присоединением эзетимиба, никотиновой
кислоты или фибратов.
286
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Контроль АД. АГ в 3 раза чаще встречается у больных СД 2, чем у больных
без нарушения углеводного обмена и очень распространена среди больных
СД 1. Ожирение, пожилой возраст и поражение иочек (особенно у больных
СД 1) способствуют распространению АГ среди лиц с СД.
АГ более выражено увеличивает рщск развития сердечно-сосудистых за¬
болеваний и атеросклероза у больных СД, чем у больных АГ с нормальным
>'ровнем глюкозы крови. Этот риск может быть .эффективно снижен при адек¬
ватном медикаментозном леченирі.
Контроль АД по своей эффективности улучшения прогноза ИБС у боль¬
ных СД 2 занимает сейчас приоритетное, но сути дела, первое место между
друшми аналогичными вмешательствами (UKPDS 38, 1998). По данным IDF
(1999), контроль уровня ЛД позволяет снизить частоту развития сердечно-со¬
судистой патолоіии у больных СД 2 на 51%, в то время как контроль гиперли-
пидс.мии снижает у них смертность от ИБС на 36%, а тщательная коррекция
уровня гликемии снижает частоту развития ИМ на \б%.
Основные принципы гипотензивной терапии у больных СД следующие:
• целевой уровень АД для больных СД составляет < 130/80 мм рт. ст.;
• сердечно-сосудистый риск у больных СД и АГ повышен и может быть
снижен с помощью эффективной антигипсртензивной терапии;
• как правило, больные СД нуждаются в комбинированной антипшертен-
зивной терапии для достижения целевых значений АД;
• препаратами первого ряда выбора для контроля ЛД у больных СД явля¬
ются блокаторы РАС;
• скрининг на микроальбуминурию и контроль ЛД с помощью блокато¬
ров РАС (иЛПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II) снижает
частоту развития микро- и макрососудистых осложнений как при СД 1,
так и при СД 2.
Антангинальное и антиишемическое лечение ИБС при СД. Терапия
состоит из применения следующих ipynn медикаментов и мероприятий:
• антиишемические препараты;
• антитромбоцитарные средства;
• антитромботической терапии;
• интервенционной или хирургической реваскуляризации.
Антиишемическая терапия включает в себя применение (5-адрсноблокато-
ров, нитратов и антагонистов кштьция.
1. ^-адреноблокаторы:
• наиболее лредпочтительны в качестве начальной терапии, при отсут¬
ствии противопоказаний;
• особенно показаны у больных, перенесших ИМ; перенесенный ИМ —
показание для их назначения;
• эффективнее чем другие группы антиишемичсских препаратов при без¬
болевых формах хронической ИБС;
Глапа 11. Сахарігьій диабет и ишемическая болелнь сердца
Си.члтоиы нарушения уг.чеводного
I обмена
(i-блокаторы
р^-сслективные не
неселеістивньїе і
Метаболические
Іипергликемия:
- при СД 1;
- при СД 2
Гипогликемия;
- степень выраженности;
- длительность периода восстанопления
Симхппомы гтюмиксмии
j Сердцебиение
і Тревожность
Дрожь
11 плод
і Потливость
U
?і
? і
?т
tt
Сердечно-сосудистые признаки гипогликемии
j Пульс
'ад
U
Тт
примечание: і - снижено; Т — повышено; «—» — не изменено; і£е iiarsecTiio.
287
• селективные р^-адрспоблокаторы особенно показаны больным с умень¬
шенной вариабельностью сердечного ритма (при симптомах диабетиче¬
ской автономной кардиальной дисфункции);
• нссе.'гективные р-адреноблокаторы мог\л пролонгировать и маскировать
гипогликемию (табл. 11.8).
Таблица 11.8
3-блокаторы и симптомы нарушения углеводного обмена
Таким образом, при отсутствии противопоказаний Р-блокаторы рекоменду¬
ется назначать всем больным СД и О КС.
Выбирать конкретный препарат згой группы следует индивидуально, с уче¬
том сопхлствующих состояний и типа сахароспижающей терапии. Селективные
Pj-блокаторы показаны при лечении инсулином, а а^-р-блокатор карвердилол
может оказать дополнительный эффект у больных с поріїжением перифериче¬
ских артерий 1Т-ТИ выраженной инсулинорезистентиости. У больных СД с ХСШ
рекомендованы след\тощие р-блокагоры; лістоиролол, бисопролол и карведилол.
2. Б локаторы кальциевых кана.юв:
• зффеїсгивіїьіе аитиангинальные средства;
• не влияют на уровень липидов и глюкозы.
3. Нитраты:
• эффективные аитиаигина^’іьньїе средства;
• НС влияют на прогноз ИБС;
• при СД более легко возникает толерантность к нитратам.
288
Сахарный диабет; острые н хронические осложнения
Применение длительнодействующих БКК и нитратов показано для купи¬
рования симптомов стенокардии у больных, уже получающих р-блокаторы гиги
имеющих к ним противопоказания.
4. иАПФ:
• снижают системное АД;
• ^сньшают ОПСС, нагрузку на сердце;
• увеличивают минутный объем сердца н ударный объем;
• снижают давлсіше в малом кр\те кровообращения;
• увеличивают коронарный кровоток;
• стимулируют вазодилатацию путем повышения бподостуиности N0;
• снижают протеинурию.
Особенно показано применение иАПФ у больных СД с ИБС и с признака¬
ми снижения функции ЛЖ сердца.
Необходимо помнить, однако, что назначение иАПФ больным СД, получа¬
ющим сахароснижающую терапию, может увеличить риск развития гигюі лике-
.мических состояний. Поэтому реко.мендустся особенно тщательно монитори¬
ровать уровень глюкозы плазмы в начальный период назначения этой группы
лекарственных средств у больных СД.
При использованш! и.ЛПФ или блокаторов ангиотензиповых рецепторов
рекомендуется контролировать функцию почек, особенно с у^іето.м риска ее
ухудптсния ири на^тичии стеноза почечной артерии.
5. Миокардиальные цитопротекторы. С 1997 i’. данный класс лекарствен¬
ных средств рекомендован для применения у больных с хронической ИБС.
В качестве ДОНО.ЛНТГГСЛЫЮЙ антиишемической терапии могут использо¬
ваться препараты, относящиеся к группе кардиоцитопротскторов. Наиболее
часто применяемым препаратом этой группы является гриметазидин (прсду-
ктал MB), переключающий энергетический обмен кардиомиоцита с кислородо¬
затратного окисления жирных КИСЛОТ иа кислородосберегающий энергетиче¬
ский об.мен, связанный с использованием глюкозы. Для бо.тьных СД это имеет
особое значение.
Показания к применению трішетазидина у больных СД:
• стенокардия напряжения (наиболее рекомендуемая ситл'ация);
• перенесенный им с явлениями «оглушения» (в процессе изучения);
• до и после пластики коронарных артерий (в процессе изучения).
Антитромбоцитарпая терапия.. В дополнение к коррекции традиционных
факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показан прием низких доз
кишечно-растворимого аспирина в качестве первичной профштаїаики у муж¬
чин и женщин с СД 1 и 2, входящих в іруппу высокого риска развития сердеч¬
но-сосудистых осложнений.
в качестве антитромбоцитарной терапии у больных СД с ПБС или с на¬
личием факторов риска ИБС (в возрасте старше 21 года) необходимо широ¬
ко использовать аспирин в ежедневной до.зе 75-150 мг. В острых ситуациях
289
Глава 11. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца
С целью получения быстрого эффекта возможно увеличение нагрузочной дозы
аспирина до 150-300 мг.
Присоединение к аспирину тиеноииридипа (тиклонидина, клопидогрела),
блокируюнщго АДФ-реценторы тромбоцитов, оказщюсь эффективным у боль¬
ных нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST. Рекомендова¬
но продолжать лечение клопидогрелем (75 мг) и аспирином (75-100 мг) в те¬
чение 9-12 мес. после оке.
НЬА1с,%
STEN0-2
мг/дл
350-
300-
250-
200.
150-
100-
50
О
Общий холестерин
Обычная терапия -3 мг/дл
Интенсивная
терапия
-50 мг/дл
2 3 4 5
Годы наблюдения
-I 1—г
б 7 8
ммоль/л
г 9,0
7.7
6,4
- 5,1
3.8
2,6
•1,3
О
Рис. 11.20. Интенсивное многофакторное лечение значительно снижает уровень НЬА,^
и общего холестерина
Триглицериды
мг/дл
STEN0-2
ммоль/л мг/дл
Холестерин ЛПНП
ммоль/л
-)
г 3,9
200 q
Г 5,1
Обычная терапия 9 мг/ЮО мл
- ^
■3,4
175-
Обычная терапия
-4,5
■ 2,8
150-
-13 мг/ЮО мл
-3,8
- А
-2,2
125-
■ 3,2
'1,7
Интенсивная терапия -41 мг/дл
■ 1,1
100-
Интенсивная терапия
-47 мг/дл
-2,6
-0,6
75-
-1.9
р = 0,015
р< 0,001 1
т—-т—1
-I г 1 1 1 1 1 1 1 1
•0
50-
1 1 1 1— г г
К 1,3
1 2 3 4 5 6
Годы наблюдения
О 1
2 3 4 5
Годы наблюдения
Рис. 11.21. Интенсивное многофакторное лечение значительно снижает ТГ и ХС ЛПНП
290
Сахарный днабет: острые и хронические осложнения
120-
110
5TENO-2
Систолическое
АД. мм рт. ст.
Обычная терапия -3 мм рт. ст.
Интенсивная терапия
-14 мм рт. ст.
р< 0,001
“1 1 1 1 1 1 1 1 1
012345678
Годы наблюдения
90-
85 -
80-
75-
70-
65
Диастолическое
АД, мм рт. ст.
Обычная терапия
-8 мм рт. ст.
Интенсивная терапия
-12 мм рт. ст.
р = 0,006
——I 1 1 "1 1 1 1
I 1 2 3 4 5 б 7 і
Годы наблюдения
Рис. 11.22. Интенсивное многофакторное лечение значительно снижает систолическое
и диастолическое АД
STEN0-2
Q.
«и
с
Месяцы наблюдения
Комбинированная конечная точка включала смерть
от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда,
реваскуляризацию, инсульт и ампутацию
Рис. 11.23. Интенсивное многофакторное лечение наполовину снижает риск макросо¬
судистых осложнений
Многофакторное лечение макрососудистых осложнений у больных
СД2. Многие исследования показали, что мііоіочислсішьіе факторы (такие,
как гипсрглике.мия, дислипиде.чшя, АГ) вносят свой вісіад в развитие сердечно¬
291
Глава 11. Сахарный диабет и ишемичсскаіі болезнь сердца
сосудистых осложнений при СД. Исследование STEN0-2, віслючавшес в себя
80 больных СД 2, леченных традиционно, и 80 больных, леченных интенсивно
с достіїжсиием целевых показателей модифицируе.мьтх сердечно-сосудистых
факторов риска в течение 8 лет показало, что в группе интенсивного лечения
показатель гликированного гемоглобина и общего холестерина достоверно
снизились по сравнению с группой сравнения (рис. И.20).
Кроме того, в интенсивной группе отмечалось существенное снижение
уровня ТГ и ХС ЛПНП (рис. 11.21) вместе со значите.яьиым снижением уров¬
ня АД (рис. 11.22).
В результате комплексный показатель, состоящий из уровня сердечно-со¬
судистой смертности, нсфатальных ИМ и инсульта, а также количества рева-
скуляризаттий и ампутаций в группе интенсивного .течения снизился наполо¬
вину (рис. 11.23).
ЛИТЕРАТУРА
Александров А.Л. Сахарный днабег: Болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medi¬
cum. - 2001. - Т. 1. - № 10. - С. 2.4, 6-7.
Арутюнов Г.Л. Сахарный диабет и атеросклероз: какова оптимальная стратегия сдсрлсива-
ння атеросклеротического процесса? // Сердце. — 2004. Т. 3. - Хд 1. - С. 36-.38.
Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых забо.деваиий /7 Сердечтгая недо¬
статочность. - 2003. - Хд 1. - С. 12-15.
Дедов ИМ., Александров А.Л. Факторы риска ишсмтгческой болезни сердца у больных са¬
харным диабетом типа 2: роль гиперсимпаїикотонии и возможности ес коррсктщи //
Качество жизни. - 2003. — С. 16-21.
Дедов И.И., Александров Л.А. Диабетическое сердце: Causa Magna// Сердце. - 2004. —
T.3.-.\g 1.-С. 5-8.
Чазова Т.Е.у Катхурия Ю.Б. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевапия; факто¬
ры риска, клинические особенности, диагностика // Мед. помощь. — 2001. — X? 5. —
С. 28 32.
ACCORD study group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes // N. Engl. J.
Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2.545-2559.
Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring .scheme for calculating the risk of acute coro¬
nary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster
(PROCAM) study // Circulation. - 2002. — Vol. 105. - P. 310-315.
Boucher J.. Hurrell D. Cardiovascular disease and diabetes // Diabetes Spectrum. — 2008. -
Vol.’2l-Xg.33. • P. 154-155.
Buse J.B., Ginsberg H.N., Bahis G.L. el al. .Апктісап Heart Association; ,\mcriean Diabetes .As¬
sociation. Primary' prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus; a
scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes .As¬
sociation // Circulation. - 2007. — Vol. 115. - .Ng 1. - P. 114-126.
Clearfield M.B. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease //
J. Amer. Osteopath. Assoc. — 2005. - V'ol. 105. — P. 409-416.
DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Croup. Glucose tole¬
rance and morraliiy; comparision of WHO and American Diabetes Association Diagnostic
criteria/,/Lancet. 1999. - Vol. 3.54. — P. 617 621.
292
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
DiabcTcs Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treat¬
ment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977 896.
Dokkeu B. The pathophysiology of cardiovascular disease and diabetes: beyond blood pressure
and lipids // Diabetes Spectrum. — 2008. - Vol. 21. — № 3. — P. 160-165.
Duckworth IV.. Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans
with type 2 diabetes,// N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 129-139.
Executive summary: standards of medical care in diabetes — 2010// Diabetes Care. — 2010. —
Vol. 33. - Suppl 1. - P. S4-S10.
Gcede P., Vedel P.. Larsen N.,Jensen G.V.Ji.. PawingH.-H., Pedersen O. Multifactorial intervention
and cardiovascular disease in patients with tv-pe 2 diabetes/7 N. Engl. J. Med. — 2003. —
Vol. 348. - P. 383 393.
Haffner S.М., Lehto S., Ronnemaa Т., Pyorala K., Laakso M. Mortality from coronary heart di¬
sease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabctic subjects with and without previous
myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 229-234.
Heart disease is the number one cause of death. Centers for Disease Control Web site, wwvw.cdc.
gov/featuras/heartmonth/. Accessed October 8, 2010.
Huxley R., Barzi ¥., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with
diabetes in meu and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies /,/ Brit. Med.
J. - 2006. Vol. 332. - P. 73 78.
Jacobs MJ., Kleisli Т., Pio J.R. et al. Prevalence and control of dyslipidaemia among persons with
diabetes in the United States// Diabetes Res. Clin. Pract. — 2005. — Vol. 70. — P. 263-269.
Jones P., Kafonek S., Lam ora L, Hunningshake D. Comparative dose efficacy .study of atorvastatin
versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholestero¬
lemia (the CURVES study),// Amer. J. Cardiol. — 1998. - Vol. 81. — P. 582-587.
JukemaJ.W., Bruschke A.V.G., van Boven AJ. et al On behalf of REGRESS Study Group. Effect
of lipid low'ering by pravastatin on progress of coronary arter>' disease in symptomatic men
with normal to moderately elevated serum cholesterol levels: the Regression Growth Evalua¬
tion Statin Study (REGRESS) // Circulation. - 1995. - Vol. 91. — P. 2528-2540.
Kha.w K.T., Wareham N„ Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. .Association of hemoglobin Ale
with cardiovascu lar disease and mortality in adults: the European prospective investigation
into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. - .№ 6. — P. 413-420.
Libby P., PlutzkyJ. Diabetic. Macrovascular Disease. The Glucose Paradox? ,// Circulation. —
2002. - Vol.’l06. - P. 2760 2763.
Libby P. The iucrca.sing significance of the unstable atheroma ,// New'slettcr of the International
Atherosclerosis Society. — 1999, — V^l. 8. — P. 2-4.
Lloyd-Jones D.. Adams R., Camethon M. et al. Heart di.sease aud stroke statistics 2009 update:
a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. e21-el81.
May Л., Wang T.J. Biomarkers for cardiovascular disease: Challenges and future directions,?/
Trends Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 261-267.
Orasanu G., Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic va.scular disease// J. .Amer. Coll.
Cardiol. - 2009. - Vol. 53. - P. S35-S42.
Pereira R., Franz M. Prevention and treatment of cardiovascular disease in people with diabetes
through lifestyle modification: current evidence-based recommendations // Diabetes Spec¬
trum. 2008. - Vol. 21. - P. 189-193.
Pignone м., Alberts MJ., Colwell JA. et al. American Diabetes Association; American Heart As¬
sociation; American College of Cardiology Foundation. Aspirin for primary prevention of
cardiovascular events in people with diabetes //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2010. Vol. 55. —
№ 25. - P. 2878-2886.
293
Глава 11. Сахарный диабет и ишешіческая болезнь сердца
Rubins Н., Robins S., Collins D. et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: sub¬
group analysis from the Department of Veterans Affairs High-Dcnsity Lipoprotein Interven¬
tion Trial (VA-IIIT) // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - p". 2597-2604.
Smith S.C. Multiple risk factors for cardiovascular disease and diabetes mellitus// Amer. J.
Med. - 2007. - Vol. 120. - № 3. - Suppl. 1. - P. S3-S11.
Steiner G. The Diabetes Atherosclerosis Inrervention Study (DAIS): a study conducted in coop¬
eration with the World Health Organization; the DAIS Project Group// Diabcrologia. -
1996. - Vol. 39. - P. 1655-1661.
The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and va.scular outcoincs in
patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2(Ю8. Vol. 358. — P. 2560-2572.
Tfiplitt C., Alvarez C. Best practices for lowering the risk of cardiova.scular disease in diabetes //
Diabetes Spectrum. — 2008. — Vol. 21. .Xs 3. P. 177 189.
TnmhuU F.M.. Abraira С., Anderson R.J. et al. intensive glucose control and inacrovascular out¬
comes in type 2 diabetes // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52. - P. 2288 2298.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in owerw'cigth patients with type 2 diabetes (UKPDS 14)//
Lancet. - 1998. - Vol. 352. — P. 854-65.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucosc control with sulphon-
ilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients
with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — V'^ol. 352. - P. 837-853.
Wang Т., Larson М., J.evy D. et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular
events and death // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. - P. 655-663.
Windier E. What is the consequence of an abnormal lipid profile in patients with 'Г\фе 2 diabetes
or the metabolic syndrome? // Atherosclcr. — 2006. — Vol. 6. — Suppl. ■ P. 11- 14.
ИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко,
А. Б. Кузнецов
Д и ИБС представляют собой 2 стороны одной медицинской проблемы.
СД - ото заболевание, которое ассоциируется со значительным ри¬
ском развития ИБС и кардиоваскулярной смерти. У пациептов с СД
даже без симптомов ИБС отмечается высокая распространенность стспози-
рующего коронарного атеросклероза и мпогососудистого поражения коро¬
нарного русла.
ИБС представлена как стабильными формами — стенокардия напряжения,
бессимптомная ишемия миокарда, перенесенный ИМ, так и острыми - ОКС
с подъемом или без подъема сегмента ST.
Основные принципы ведения патпіентов со стабильной ИБС включают
назначение оптимальной медикаментозной терапии, а также проведение ре¬
васкуляризации миокарда: ЧКВ или АКІІ1. Основной целью лечения явля¬
ется улучшение качества жизни и прогноза заболевания. СД ассоциируется
с худшими исходами интервенционных вмешательств. Ранняя и отдаленная
выживаемость после хирургического лечения у пациентов с СД достоверно
ниже, чем у пациентов без СД. Результаты эндоваскулярного лечения, даже
с применением стентов с лекарственным покрытием (СЛП), у больных СД ха¬
рактеризуются больптсй частотой рсстенозов и тро.мбоза стентов по сравнению
с пациентами без СД.
Неблагоприятное влияние СД на исходы ОКС отмечено как в ранних ис¬
следованиях, где применялась преимущественно медикаментозная терапия,
так и в более поздних, где использовались методы фармакологттческой, зндо-
васкулярной или хирурышеской реперфузии.
Введение в рутинную клиническую практику пптервспцпонпого лечения
позволило улучшить госпитальные и отдштенные исходы, особенно при ОКС
с подъемом сегмента ST, в том чисзіе у пациептов с СД. В то же время даже
295
Глава 12. Итгтервендиопттое лечение ИБС у больных сахарным диабетом
в эпоху активного применения С'ЛП СД ассощіируется с повышенным риском
неблагоприятных кардиоваск\'лярпых событий и смерти.
Возможными причинами худших результатов лечения ИБС при СД являют¬
ся недостаточное использование оптимальной медикаментозной терапии и низ¬
кая хирургическая активность. Эти больные реже полу'чают Р-адрен6блокато-
ры, дезагреганты, гепарин, статииы, тромбо.титичсскую терапию, а также реже
подвергаются чрескожной реваскуляризации миокарда, чем пациенты без СД.
12.1. ИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Эндоваскулярные вмешательства в лечении пациентов с ОКС с подъ¬
емом и без подъема сегмента ST. Ведение пациентов с ОКС сп ST преду¬
сматривает максимально быстрое восстановление кровотока в инфарктсвя-
занной коронарной артерии. Реперфузия осутцсствляется с помощью тромбо-
ЛІ1ГИЧССК0Й терапии или эндоваскулярного чрескожного в.мешате.тьства. Для
улучшения результатов реперфузионпой терапии и профилактики ретромбо¬
за применяется антитромботическая терапия прямыми антикоагулянтами (ге¬
парин, эпоксапарип), фондапаринуксо.м, антитромбоцитарными препаратами:
аспирином, клопидогрелем, а в ряде случаев блокаторами GPTIb/IIIa-рецспто-
ров тромботцітов. В острой стадии с целью купирования ипгсмических симп¬
томов мог\^т применяться нитраты. С первых суп-ок при отсутствии противо¬
показаний назначается .медикаментозная терапия препаратами, способными
.модифицировать ближайшиіі и/или отдаленный прогноз - р-адрсноблока-
торами, иЛПФ или АРА, блокаторами рецепторов сыьдостерона при перси-
стирующсй сердечной недостаточности, сгатина.ми. Терапия этими препара¬
тами продолжается после выписки из стационара неопределенно долго. ЧКВ
играют ключевую роль в достижении оптимальной рсперфузии у пациентов
с ОКС СП ST. По данным регистра Euro Heart Survey II, увеличение числа
первичных ЧКВ у этих больных сопровождалось достоверным снижением
госпитальной смертности.
Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассо¬
циации кардиоторакалыюй хирургии предполагают широкое использование
интервенционных вмешате.яьств у пап;иептов с ОКС с подъемом сегмента ST
(табл. 12.1).
Пациенты с. ОКС без подъе.ма сегмента ST представляют собой прогно¬
стически гетерогенную группу. Их курация базируется на определении веро¬
ятности развития ИМ или смерти. Определение риска играет ведущую роль
в выборе стратспш лечения данной группы пациентов. С этой целью эксперты
Европейского общества кардиологов рекомендуют шкалу CRACE. Выделяют
раннюю инвазивную и консервативную стратегии. Ранняя инвазивная страте¬
гия предусматривает проведение ЧКВ в течение суток после госпитализации
Таблица 12.1
Тактика лечения пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST
Показания
Время
выполнения
Класе и уровень
доказательности
Первичные ЧКВ
Пациенты с бо.;|ыо или дискомфо]ггом в грудной клетке < 12 ч в сочетании с иерсистируюицім
подъемом сегмента ST или вновь возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса
!
Так быстро, как
возможно, пред¬
почтительно < 2 ч
с момента госпита¬
лизации
1(A)
При первичных чкв рекомендуется проведение стетироваиия
При выборе типа стеита необходимо учиті>івать относительные иротивоиоказаиия для примене¬
ния СЛП:
- затруднения со сбором аиамие:га, особенно у пациентов с критическими состояниями
(кардиогенный шок);
- ожидаемая низкая ііі)ивержеітость двойной аитиафсгаитиой терапии;
- неэлективиая терапия в ближайшие сроки, требующая отмены двойной антиаірегантіїой
теїіаііии;
- повышенный риск кровотечений;
- известная шілергия иа аспирин или ююиидогрел;
- а6со;іютиьіе показания для длительного иримеиеиия антикоагуляптов
1(A)
При наличии |1|)отивоиоказаний для проведения тромболизиса
Так быстро, как
возможно
. 1(C)
ЧКВ следует іірсдпочссті) тромболитичсской терапии для пациентов, госпита.лизироватіьіх
через 3-12 ч после начала ишемических симптомов
Так бі.іетро, как
возможно
1(C)
Миогососудистое ЧКВ иа (|)оие виутриаорталыюй баллонной контриульсации у пациентов с ОКС
СП ST, осложненным кардибгсипым шоком
Возможно про¬
ведение в течение
12-36 ч
1(C)
Пациентам с продолжающейся болью или диском(|)ортом в ірудіюй клетке длительностью более
12 ч в сочетании с персистирующим подъемом сегмента 57’или вновь возникшеіі блокадой левой
ножки иучка Гиса
Так быс тро, как
возможно
Па(С)
Пациентам с куиироваипой болью или дискомфортом в грудной клеі ке длительностью более 12 ч
в сочетании с иерсистируюигим подъемом сегмента 57’или вновь возникшей блокадой левой нож¬
ки пучка Гиса
— . 1
Так бі)істро, как
возможно
ПЬ(В)
ІІокалаіт$і
Вре.мя
выполнения
Класс II уровень
“ доказа гельносіЧї ’
ЧКВ после проведения тромболитической терапии '
Рутинная ЧКВ показана после усисіппой тромболитической терапии (купирование боли или
дискомфорта в грудной клетке н под'ьема ST)
j в течение 24 ч
1(A)
І I
Пі)оведеиие ЧКВ следует рассматривать у пациентов после пе:)(})фсктивиого тромболизиса
1
Так быст ро, как
возможно
Па(А)
j Элективные ЧКВ или ЛКШ
І
1 Показаны при наличии докумеитроваииой стенокардии или иоложитсчи.иых результатах
j нагрузочного теста
1 j
Показания опреде¬
ляются до выписки
из стационара
1(B) j
I Не рекомендуется у пациентов с рашившимся (2-иіі(1)а])Ктом миокарда при отсутствии симптомов
1 ишемии или доказательств существования жизиесиособиото миокарда в бассейне иікЬаїжтсвязаи-
! иой коронарной артерии
Показания опрсде-
; ляются через 24 ч
после тосиитали-
.зации
П1(В) 1
1 і
і 1
1 Длительная медикаментозная терапия после реваскуляризации
[Двойная антитромботическая терапия (аспирин + клопидотрел) в течение 12 мес.
І(Л)
1 иАПФ при наличии дисфункции ЛЖ, АГ, СД или ХБП
1(A)
і АРА при наличии дист^уикции левого желудочка или хронической сеі)дечііой недостаточности
j и непереносимости иАПФ
1(A)
1 ББ для всех иациешов при отсутствии противопоказаний
І(Л)
Высокие дозы статинов для всех пациентов при отсутствии противоігоказий
1(A) J
298
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
и применяется у пациентов с высоким риском развития ИМ или смерти. Кон¬
сервативная стратегия предусматривает проведение медикаментозной терапии
(дезаіреганть!, антитромботические препараты, ББ, инфузия нитратов, иАПФ,
статины) и используется у пациентов низкого риска. В рамках консервативной
стратегии ЧКВ выполняются при рецидиве ишемических симптомов или по¬
сле выявления стресс-индуцируемой ишемии миокарда (табл. 12.2).
Таблица 12.2
Показания к интервенционным вмешательствам у пациентов с ОКС
без подъема сегмента ST
Показания
Класс и уровень
доказательности
Ранняя инвазивная стратегия (с выполнением реваскуляризации в течение
24 ч) показана у пациентов с количество.м баллов по шкале GRACE > 140
или другими множественными критериями высокого риска
1(A)
■ Пациеита.м с очень высоки.м ишемическим риском (рефрактерная стенокар-
, дия, сердечная недостаточность, гемодинамтіческая нестабильность, тяже¬
лые желудочковые аритмии, динамические из.менения сегмента ST) показа¬
но проведение ургентной (< 2 ч) коронарюграфіпі
Па(А)
Пациентам с количеством баллов по шкале GRACE < 140 и отсутствием
других множественных критериев высокого риска, но с рецидивирующими
ишемическими симптома.мн или стресс-индушфуемон ишемией, показано
проведение Ч КВ
S 1(A)
Рутинное стентирование для всех пациентов с ОКС без подъема ST при
проведении ЧКВ
1(C)
Инвазивную стратегию не следует при.менять у пациентов с низким риско.м
или высоким риском для инвазивной диагностики и лечения
111(A)
1
Длительная медикаментозная терапия после реваскуляризации
Двойная антитромботическая терапия (аспирин + клопидогрел) I (А) в течение 12 мес.
нАПФ ири наличии дисфункции ЛЖ, АГ, СД или ХБП
1(A)
АРА при наличии дисфункции ЛЖ или ХСН при непереносн-мости иАПФ
1(A)
ББ для всех пациентов при отсутствии противопоказаний
1(A)
Высокие дозы статинов для всех пациентов при отсутствии противопока¬
заний
1(A)
Особенности эндоваскулярных вмешательств у пациентов с СД и ОКС
с подъемом и без подъема сегмента ST
Первичные чкв у больных с СД и ОКС с подъемом сегмента ST также
эффективны, как и у пациентов без СД. Метаанализы объединенных данных
этих пациентов, которые были включены в РКИ по сравнению эффективности
первичных ЧКВ и тромболитичсской терапии, а также результаты локального
японского проспективного регистра выявили снижение ближайшей и отдален¬
ной смертности при проведении первичных чкв по поводу ОКС СП ST при
наличии СД (табл. 12.3).
299
Глава 12. Интервенционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
Таблица 123
Особенности применения эндоваскулярных вмешательств у пациентов
с СД и ОКС
Рекомендации
Уровень и класс
доказательств
У пациентов СД с ОКС сп ST
ЧКВ имеют преимущества перед тромболитической терапией, особенно
в сроки от 2 до 12 ч от начала симптомов острой ишемии
1(A)
Рекомендуется проведение стентирования при первичных ЧКВ
1(B)
Рекомендуется при.мснение СЛП
1(A)
При проведении первичных ЧКВ эффективность применения лекар¬
ственных стентов, покрытых наклитакселем сопоставима с эффективнос¬
тью стентов, покрытых сиролимусом
1(C)
у пациентов с СД с ОКС бп ST
Ранняя инвазивная стратегия имеет преимущества перед консервативной
стратегией
1(B)
При проведении ЧКВ у пациентов рекомендуется применение СЛП
Па(А)
Медикамен тозная терапия после ЧКВ
Двойная антиагрегантная терапия (аспирин -t- клопидотрел)
Па(В) ,
Высокие дозы статинов для всех пациентов при отсутствии противопо¬
казаний
1(B)
ББ для всех пациентов при отсутствии противопоказаний
1(C)
иАПФ для всех пациентов
1(C)
Раняя инвазивная стратегия у пациентов с СД и ОКС без подъема сегмен¬
та ST также эффективна, как и у пациентов без СД. У пациентов с СД и ОКС
без STранняя инвазивная стратегия по меньшей мере не менее эффективна, чем
в общей популяции. Более того, в исследовании FRISC II и TACTICS TIMI 18
ранняя инвазивная стратегия привела к более выраженному снижению частоты
комбинированной конечной точки (смерть, ИМ) в подгруппе пациентов с СД
в сравнении с пациентами без СД. Преимущества ранней инвазивной страте¬
гии в подгруппе пациентов с СД и снижение смертности в группе инвазивного
лечения выявлены также в регистре CRUSADE.
У больных СД и ОКС СП ST лучше использовать стенты с лекарственнъш
покрытие.ч. Метаанализ 9 РКИ, которые, помимо пациентов со стабильной
ИБС, включали пациентов с ОКС, по сравнению эффективности применения
голометаллических стентов без покрытия и СЛП у пациентов с СД продемон¬
стрировал более высокую эффективность последних, в группе применения
СЛП по сравнению с группой, где использовались ГМС, отмечено снижение
частоты рестеноза (ОР = 0,13 95% ДИ 0,09-0,20, р < 0,00001), потребности
в повторной реваскуляризации стентированного сосуда (ОР = 0,23, 95% ДИ
0,16-0,33, р < 0,00001) и частоты нефатального ИМ (3,5% в группе СЛП
в сравнении с 7,2% в группе ГМС, 52% снижение риска, р = 0,02). В то же
300
Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения
время не выявлено различий в частоте смерти (2,4% в группе СЛП в сравне¬
нии с 2,3% в группе ГМС, р = 0,91) и частоте тромбоза стентов (1,1% в іруп-
ие СЛП в сравнении с 1,2% в группе ГМС, р = 0,98). Аналогичные результаты
представлены в метаанализе T.F. Воусіеп и соавт. Данные проспективных реги¬
стров также демонстрируют более высокую эффективность СЛП в сравнении
с ГМС у пациентов с СД и ОКС без подъема сегмента ST. Результаты Массачу¬
сетского репістра показали, что применение СЛП в сравнении с ГМС снижает
смертность, частоту ИМ и потребность в повторной реваскуляризации. В то же
время данные регистров RESEARCH and T-SEARC ие выявили существенных
нреи.муществ стентов, покрытых сиролимусом, в сравнении с ГМС у пациентов
с СД. Применение стентов, покрытых паклитакселем, в сравнении с ГМС сни¬
зило частоту развития ИМ и потребность в повторной реваскуляризации.
Применение статинов. Статины снижают отдаленную смертность у паци¬
ентов с СД, которые подвергались стентированию ио поводу ОКС. Важно, что
у этих пациентов более агрессивные режимы назначения статинов по сравне¬
нию со стандартными эффективнее улучшают отдаленные исходы.
Применение /5-адреноблокаторов и иАПФ. Применение р-адреноблокато-
ров и и АПФ снижает отдаленную смертность у пациентов с СД и ОКС.
12.2. ИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ СТАБИЛЬНЫХ ФОРМ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ
ДИАБЕТЕ
Диагностика ИБС. План обследования больных СД с подозрением на наличие
ИБС принципиа.,тьно не отличается от диагностики ИБС у больных без диабета
с аналогичными показаниями к проведению тестов для выявления стресс-ииду-
цированной ишемии миокарда. Тест с физической нагрузкой позволяет подтвер¬
дить ишемические изменения в миокарде при имеющихся симптомах стабиль¬
ной стенокардии и стратифицировать риск наступления серьезных сердечно-со¬
судистых событий. Высокая диагностическая ценность и низкая себестоимость
обеспечивают широкое распространение этого теста в клинической практике.
При СД значимая доля бессимптомных вариантов течения ИБС требует
более тщательной оценки результатов нагрузочного теста. При невозможно¬
сти однозначно интерпретировать наличие или отсутствие ишемических из¬
менений иа ЭКГ целесообразно проводить стресс-эхокардиографию (стресс-
ЭхоКГ) с нагрузкой. У пациентов с СД и сопутствующими осложнениями:
пролиферативной ретинопатией, синдромом диабетической стопы, облитери-
рующим атеросклерозом артерий нижних конечностей более оправдано про¬
ведение стресс-ЭхоКГ с добутамином (реже дипирндамолом), когда ишеми¬
ческие изменения индуцируются медикаментозно. Потенциально важными
в оценке ишемических изменений являются быстроразвивающиеся инноваци¬
онные технологии неиивазивной визуализации коронарных артерий и ишемии
миокарда: мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) коронарных
Метод
КАГ
Отсутствие
симптомов
(скрининг)
III А
предварительная
вероятность* І1БС
низкая средняя высокая
Прогностическая ценность
III А
ПЬ А
I А
положительного
результата
I А
отрица-
рсзультата
I А
301
Глава 12. Интервенционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
артерий, позитронно-эмнссионная томография (ПЭТ) (табл. 12.4). При появ¬
лении ишемических изменений на ЭКГ и/или нарушения локальной кинетики
левого желудочка в условиях проведения стресс-теста проводится коронаро-
ангиография для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Таблица 12.4
Предсказательная ценность различных методов визуализации
коронарных артерий у пациентов с прогнозируемой ИБС
мскт
МРТ
III в
пьв
Па в
III В
ПЬ В
Па В
III В
III В
III В
III В
III С
III С
Стресс-Эхо К Г
III А
III А
I А
III А"
I А
I А
ЯМР
III А
III А
III А^
I А
I А
Стресс-МРТ
ПЭТ
III В
III С
Па В
III В^
Па В
Па В
III В
III С
Па В
III В**
Па В
Па В
* Предварительная вероятность ИБС основывается на клинической картине.
** У пациентов с обструктивным поражением коронарных артерий, доказанным КАГ (тест
.может быть полезен для определения стратегии и объе.ма реваскуляризации .миокарда).
Показания для проведения реваскуляризации миокарда у пациентов
со стабильной ИБС. Согласно Рекомендациям по реваскуляризации мио¬
карда Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации
сердечно-сосудистой хирургии (EACTS), целью интервенционного лечения яв¬
ляется устранение миокардиальной ишемии. Необходимость проведения рева¬
скуляризации должна быть определена индивидуально в каждом конкретном
клиническом случае. Интервенционное вмешательство оправдано:
1) при наличии у пациентов симптомов стенокардии (или ее эквивален¬
тов), несмотря на проводимую оптимальную .медикаментозную терапию
и/и.1И
2) при наличии значимых стенозов ствола левой коронарной артерии
(ЛКА), проксимальной трети передней межжелудочковой артерии, много-
сосудисто.м поражении в сочетаннии с обширной зоной ишемии мио¬
карда (табл. 12.5).
Выбор оптимального метода реваскуляризации миокарда у пациен¬
тов со стабильными формами ИБС и СД. Методами реваскуляризации
у пациентов со стабильной ИБС являются чрескожные коронарные вмеша¬
тельства и хирургические .методы — аутовенозное и/или одностороннее или
билатеральное маммарокоронарное шунтирование (АКШ/МКШ).
302
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Таблица 12.5
Показания к проведению реваскуляризации миокарда
Класс
рекомендаций
Уровень
доказательности
Ангиографические факторы, влияющие на прогноз
Степень и локализация стеноза в коронарных артериях
Стеноз ствола Л КА > 50%*
I
А
Стеноз проксимальной трети ЛКА > 50%*
I
А ;
Двух- или 3-сосудистое поражение при наличии
сниженной ФВ ЛЖ*
I
В
Стеноз > 50% единственного функционирующего
сосуда*
I
С !
Клинические факторы
Наличие стеноза > 50% при сохранении стенокардии
или ее эквивалентов, несмотря на оптимальное меди¬
каментозное лечение
1 !
1 I
І
А
Одышка/симпто.мы хронической сердечной недоста¬
точности при наличии более 50% стеноза коронарной
артерии
Па
В
Отсутствие ограничивающих симптомов на оптималь¬
ной медикаментозной терапии j
III
С
* Только при наличии доказанной ишемии миокарда или индекса фракционного коронарного
резерва (FFR) менее 80%.
Действующие рекомендации по ведению пациентов со стабильными фор¬
мами ИБС предлагают руководствоваться следующими принципами при вы¬
боре стратегии реваскуляризации:
1) оценка риска специфических осложнений и смерти, связанных с в.меша-
тельством;
2) оценка вероятности успеха вмешательства, включая анатомические осо¬
бенности коронарных артерий и техническую возможность проведения
ЧКВ или АКШ;
3) оценка риска рестеноза или окклюзии шунтов;
4) оценка возможности полной реваскуляризации;
5) учет диабетического статуса;
6) учет локального опыта центра в выполнении ЧКВ или АКШ;
7) индивидуальные предпочтения пациента.
Согласно рекомендациям 2006, 2007 гг., при отсутствии СД у пациентов
с симптомами стенокардии (при поражении одной коронарной артерии), ко¬
торые не контролируются медикаментозной терапией, рекомендуется прове¬
дение ЧКВ для устранения ангинозных болей и улучшения качества жизни.
При наличии многососудистого поражения коронарного русла у больных с СД
предпочтительнее проведение АКШ (по возможности с применением .МОНО-
ИЛИ билатерального использования маммарокоронарных шунтов). Основой
303
Глава ] 2. Ишсрвенционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
ДЛЯ ЭТ1ГХ рекомендаций послужили ранние исследования по сравнению эффек¬
тивности ЧКВ и АКШ у пациентов с СД, имеющих многососудистос пораже¬
ние коронарных артерий.
Мстаанализ исследований, сравнивающих результаты ЧКВ и стентирова¬
ния с применением ГхМС и ЛКШ при многососудистом поражении артерий
сердца, продемонстрировал отсутствие различий в отдаленной смертности
в группах ЧКВ и АКШ (15% ЧКВ и 16% АКШ. ОР = 0,91. 95% ДИ - 0,82-
1,02; р = 0,12). В то же время в подгруппе паттиеитов с СД АКШ и.мело пре¬
имущества перед ЧКВ, обеспечивая лучшую выживаемость (ОР = 0,70; 95%
ДИ — 0,56- 0,87). Результаты этого метіїанализа имеют оіраниченное значение
при выборе стратегии реваскуляризации у пациентов с СД, поскольку совре¬
менные рекомендации и современная практика ЧКВ предусматривают рушн-
ное использование СЛП.
В более поздних исследованиях (x\RTS, ERAC1-II, MASS-II и SoS), сравни¬
вающих эффективность стентирования с применением ГМС и АКШ при ИБС
с .многососудистым поражением, не показано достоверных преимуществ ЛКШ
перед ЧКВ, в том числе и у пациентов с СД. Ана.лиз 5-летнего наблюдения
Б подгруппе пациентов с СД (ЧКВ проведено у 275 пациентов, АКШ — у 268
пациентов) НС выявил достоверных ра.зличий в частоте комбинированной ко¬
нечной точки (с.мерть, им, инсульт) (12,4 и 7,9% соответственно, р 0,09).
Единственным преимуществом АКШ перед ЧКВ являлась меньшая часто¬
та повторных реваскуляри.заций (29,7% в группе ЧКВ и 9,2% в группе АКШ
(ОР = 0,18; 95% ДИ 6,11-0,29; р < 0,001).
Метаанализ 5 исследований, сравнивающих исходы ЧКВ с применением
СЛП и -АКШ в период наблюдения 12-36 мес. более чем у 1500 пациентов,
їімеюших СД и ИБС с многососуднстым поражением, также не продемонсти-
рова^'і прогностических преимуществ ЛКШ. Частота смерти (ОР = 0,85; 95%-
ДИ 0,52-1,39: р = NS) и частота ИМ (ОР = 0,82; 95% ДИ 0,41-1,61; р = NS)
достоверно не разлетались в группах ЧКВ и ЛКШ. АКШ но-прсжне.му ассоци¬
ировалась с меньшей частотой повторных реваскуляризации (ОР = 0,18; 95%
ДИ 0,11-0,30). В то же время в группе АКШ отмечалась более высокая частота
неблагоприятных цсреброваску/шрных событий (ОР = 2,15; 95% ДИ 0,99-4,68;
р = 0,06).
В исследовании S5"NTxAX, выполненном в рамках сравнения эффективно¬
сти АКШ и ЧКВ с прттенепие.м СЛП при выраженном атеросклерозе артерий
сердца (ствол ЛКА и/или 3-сосудистос поражение), представили результаты
наблюдения в течение года, в том числе в подгруппе пациентов с СД (п = 452).
У последних частота комбинированной конечной точки (смерть - инфаркт —
инсульт) не отличалась вгрзшпах АКШ и’ЖВ (10,3 и 10,1?ь соответственно,
р = 0,96). Частота повторных реваскуляризатщй в группе АКШ была достовер¬
но меньше, че.м в группе ЧКВ (6,4 и 20,3% соответственно, р < 0,001). Прогно¬
стические пренмущес! ва АКШ были очевидны только для подгруппы пациен¬
тов с очень сложны.ми поражения.ми коронаріюі о русла.
304
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
В исследовании CARdia были включены пациенты с СД и многососудистым
поражением коронарных артерий (и = 510). Сравнивались результаты стенти¬
рования артерий сердца и АКШ через год после вмешательства. Опубликован¬
ные данные показали отсутствие различий в частоте первичной комбшіирован-
ной конечной точки (смерть, ИМ, мозговой инсульт) в группах АКШ (10,5%)
и ЧКВ (13,0%) (ОР = 1,25; 95?4 ДИ 0,75-2,09; р = 0,39) и частоты смерти от
всех причин (3,2% в группе АКШ и 3,2% в группе ЧКВ, р = NS), В то же время
частота повторных реваскуляризаций в подгруппе ЧКВ была достоверно выше,
чем в подгруппе АКШ. Анализ подгруппы пациептов, у которых применялись
СЛП, продемонстрировал недостоверную разницу в частоте возникновения
неблагоприятных событий (смерть, ИМ, мозговой инсульт) в группах ЛКШ
и ЧКВ (ОР = 0,93; 95% ДИ 0,51-1,81; р = 0,82).
Таким образом, в настоящее время ЛКШ не обладает существенным пре¬
имуществом пал эндоваскулярным лечением ИБС с имплантацией СЛП у па¬
циентов с СД. В то же время исследование SYNTAX показало важность ком¬
плексной оценки степени поражения коронарного русла д.ія выработки такти¬
ки лечения. При многососудистом поражении, как правило, предпочтительным
является проведение АКШ (табл. 12.6).
Таблица 12.6
Рекомендации по выбору стратегии реваскуляризации миокарда
у больных СД
Рекомендации
Класс и уровень
доказательности
: Ссылки
Выбор сфатегии реваскуляризации миокарда у ла-
циентов с СД должен базироваться на ггцател ыюй
оценке анатомии коронарных поражений, оценке опе¬
рационного риска, локальної 0 опыч а по иітоведсішю
вмешательсі в и предпочтений пациента
! 1(C)
і
і
[ . .. !
I
! Guidelines on the і
1 inanageinent of stable |
1 angina pectoris: exccu- ‘
' live suminar}'..., 2006 {
1
При щтоведении ЧКВ у пациентов с СД предііочти-1 1(A)
телыю иеиользоватше СЛП
! >
1.ee M.S. et al., 2010;
Banning A.P. et al.,
2010; Capur A. et al„ '
2010 і
; При прове/іении АКШ у пациентов е (Д предпочти-
' тельно использование би- и/іи мономаммарокоропар-
1 його інунтирования
I і
і .. . І
І(С)
і j
і Guidelines on diabe- •
і tcs, pre-diabetes, and і
cardiovascular diseas¬
es, 2007
Для большинства пациентов с СД, в том числе с мпого- j
сосудистым поражением коронарного русла или по- і
! ражением ствола ЛКА, ЧКВ с применением стсптов
1 с лекарственным покрытием может быть равиоцен-
1 ной а,'ИіТернаіивой АКШ, особенно при bfjTCokom пе-
риоперациопном риске
1(A) і
1
Lee M.S. et al., 2010;
Banning A.P. et al.,
2010; Capur A. et al„ ,
2010, Kim WJ. et al.,
2009
1
АКШ следует предпочесть Ч КВ у пациентов с особо 1(H) j Banning Л,P. et al.,
СЛОЖ1ГЫ.МИ коронарными пораженнями j j2010 і
305
Глава 12. Итгтервстпіонное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
12.3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГНОЗ
ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ ПОСЛЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫХ
ВМЕШАТЕЛЬСТВ
Формирование тромбоза и повторного стеноза — главные ограничиваю¬
щие факторы краткосрочного и долгосрочного успехов ЧКВ. В повреж¬
дении эндотелия коронарных артерий в условиях гииергликемии участвует
несколько механизмов, ассоциированных с чрезмерной продукцией активных
форм кислорода, что приводит к дисфункции эндотелия и уменьшению вы¬
раженности ва.зодилатации. У пациентов, страдающих СД, повышен уровень
циркулирующего С-псптида, продукта разрушения ироинсулина, что приводит
к усиленной пролиферации клеток. Предполагают, что эти процессы лежат в
основе активного формирования неоинтимы после механического поврежде¬
ния сосудистой стенки во время чрескожного вмешательства. В другом меха¬
низме, участвующем в пролиферации гладкомыщечных клеток, существенную
роль играет резистин, адипоктга, уровень повышения которого до реваскуля-
ризационной процедуры может оказаться полезным биологическим маркером
развития рестепоза у пациентов, страдающих СД 2. Однако точные механизмы
более частого возникновения рсстеноза у больных СД остаются невыяснен¬
ными. Метаашыиз с участием более 6 тыс. пациентов, из которых 1166 имели
СД, показал, что вероятность возникновения повторного сужения коронарных
артерий при н;іличии СД и без него была схожей и составила соответственно
36,7% (25-55) и 25,9% (18-28,3), хотя при многофакторном aiiaviH3c риск ре¬
стеноза у первых возрастал в 1,3 раза. Независимыми предиктора.ми повторно¬
го стеноза среди пациентов с СД, согласно проведенному анализу, был возраст
больных и необходимость в нисулипотерапии.
Внедрение имплантации СЛП позволило снизить риск рестенозов при СД
на 80% в течение года после интервенционного вмешательства в сравнении
с ГМС, однако проблема полностью не решена. СД остается не только одним
из наиболее важных факторов риска повторного стенозирования после им¬
плантации стента с соотношением рисков от 1,9 до 2,5, но и продолжает ли¬
дировать по частоте возникновения неблагопрЕШтных событий в разные сроки
после ЧКВ, самым серьезным из которых является формирование коронарного
тромбоза.
Возникновение неблагоприятных событий па госпитальном .этапе после
эндоваскулярных вмешательств (ИМ в зоне кровоснабжения стентированной
артерии, любая необъяснимая смерть в течение 30 дней после ЧКВ или не¬
обходимость в проведении экстренного АКШ) в подавляющем большинстве
случаев связано с острым или подострым тромбозом. Одна из главных при¬
чин формирования тромбоза в стенте -- гиперакптвность тромботщтов на фоне
снижения продукции мопооксида азота, уровень которого в тромбоцитах при
СД в 2 раза ниже, чем у лиц без диабета.
306
Сахарный лиабст: острые и хротгические осложнения
Антитромботическая терапия у пациентов с СД, перенесших чрес¬
кожное эндоваскулярное вмешательство. С внедрением новых классов
препаратов для антитромботической терапии — антагонистов адепозиновых
рецепторов, блокаторов гликопротсипа Ilb-Tlla и фосфодиэстеразьт III — по¬
явилась надежда па увеличение продолжительности жизни пациентов с диа¬
бетом, перенесших интервенционные вмешательства.
Антагонисты аденозиновых рецепторов (тиклопидин и клопидогрел) —
антитромботические препараты, в основе механизма которых лежит селектив¬
ное и необратимое связывание с АДФ-рсцепторами тромбоцитов. Исследова¬
ние CAPR1E показало, что клопидогрел в дозе 75 мг/сут более эффективно,
чем ацетилса.яициловая кислота в дозе 75 мі/сут, снижает общий риск сердеч¬
но-сосудистых событий. Всего в CAPRTE приняли щіастие 19 185 иациснтов
с высокой вероятностью неблагоприятных коронарных исходов, лечение ко¬
торых клопидогрелем достоверно привело к снижению вероятности развития
им, повторных госпитализаций ио поводу нестабильной стспокардии и сер¬
дечно-сосудистой смерти на 13,1% но сравнению с ацетилсалициловой кис¬
лотой {р = 0,03). При анализе результатов исследования в поді руппс диабета
(20% от всех включенных) в зависимости от сахароснижающей терапии было
выявлено, что на каждые 1000 пациентов у 21, находящихся на перора.яьном
лечении, тт у 37, получающих инсулин, тсюнидогрел в сравнении с ацетылса-
лицнловой кттслотой предупреждал развитие ОКС. В 2002 г. впервые опубли¬
кованы данные об !1Ндивидуа.тьной резистентности к действию клонидогрсла,
в дальнейшем подтвержденные в ряде исследований; до 34% пациентов с кар¬
диоваскулярной патологией имеют сниженную реакцию на клопидо1ре.п. Фар-
макоктшетические исследованття активного метаболита клонидогрсла показа¬
ли, что антитро.мбоцитарпая активность препарата различна в зависимости от
генотипа синтезируемого печенью фермента CYP2C19. Наряду с генетическим
110лимор(|)из.\10м, СД и связанные с ним ожирение, дислипидемия и повышен¬
ное тро.мбообразование являются самостоятельными рисками развития рези¬
стентности к клошідоірелю (рнс. 12.1).
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/ПІа (абциксимаб). Мета-
апализ рс.зультатов трех плацебоконтролируемых исследований (EPILOG,
EPISTENT и EPIC), проведенный с целью оценки влияния абциксгтмаба на
коронарную с.мерть в течение года после эндоваскулярных вмешательств, по¬
казал, что применение .этого препарата у пациентов с C/J. во время проведе¬
ния ЧКВ сопровождается снижением смертности почти в 2 раза (р = 0,031).
При этом максимальная польза от интервенционного лечения наблюдалась
у тех пациентов, кто имел многососудистое поражение: частота с.мертсльных
исходов снттзи.тась с 7,9 до 0,9% (р ^ 0,018). Другой представитель этой фуп-
пы, эптифибатид, позво.'тил снизить частоту летш'тьных исходов в течение года
почти у каждого третьего пациента с диабетом, а потребность в повторной ре¬
васкуляризации у каждого пятого (всего было включено 466 пациентов с диа-
Глава 12. Интервенционное лечение ИБС у больных сахарным диабето.м
307
Рис. 12.1. Возможные причины резистентности к клопидогрелю у больных СД
бстом). Однако в более поздпелг исследовании с использованием зптифибатида
у пациентов с ОКС его преимущество подгвсрждсио НС было, в исследовании
1SAR-SWEET, в котором эффективность абциксимаба сопоставлялась с пла¬
цебо на фоне прсдварительноіо приема клопидогрела в дозе 600 мі7сут за 2 ч
до ЧКВ, частота развития ИМ и смертельных исходов в течение года в обеих
группах достоверно пе различалась. Тем ие мспее в группе абциксимаба реже
наблюда.їїись признаки ангиографичсского рестепоза по сравнению с плацебо.
Однако после ЧКВ применение в настоящее время ингибиторов гликопротеи-
иовых рецепторов Ilb/Illa у пациентов с диабетом в качестве усиления аити-
тромботической терапии не рекомендуется, как пе дающих преимущество по
сравнению с использованием высоких доз клопидогрела.
Во всех рекомендациях подчеркивается, что антитромботическая терапия
после интервенционных вмешательств у больных СД и ОКС проводится по
тем же принципа.м, что и у больных без СЛ (табл. 12.7).
По данным .метаанализа 195 исследований с включением более 135 тыс. па¬
циентов (из них 4961 человек страдали С’Д), не подтверждена необходи.мость
увеличения стандартной дозы ацитилсалициловой кислоты (75-150 мг), яв¬
ляющейся обязательным компонентом дезагрегаптной терапии у пациентов
с СД.
308
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Таблица Г2.7
Антитромботическая терапия у пациентов с ОКС
Адъювантная терапия
Лнотилсалици-товая кислота
І Клопидогрел (в нагрузочной дозе 600 ш' как можно раньиге)
\ Клопидоі-рс-'і (в последу’ющис 9-12 мес. после ЧКВ)
Кл|сс и уровень
доказательности
j_(£)_
КС)
I Прасугрель
' Дополнительная терапия блокаторами GPIib-Ша-рецеіггоров тромбо¬
цитов при наличии высокою риска коронарного тромбоза;
- абциксимаб;
эптифибатид:
. - I ирофибан
і Ру гиипое применение блокаторов GPI іЬ-ІПа-рецснторов тромбоцитов
■ Антикоагуляпты:
і - нефракционированный гепарин;
бтгоалирудин (в качестве монотсрапии);
- фонда паринукс
КВ)
11(A)
Па(А)
Иа(В)
ИЬ(В)
ПТ(В)^
1C
IB
TUB
в совместных рекомендациях Американского общества кардиологов (Ame¬
rican College of Cardiology, ACC), Американской ассоциат(ии сердца (American
Heart Association, AHA) и Общества ио сердечно-сосудистым вмешательствам
и ангиографии (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAT)
принципы антитромботической терапии при ОКС п СД аналогичны выше¬
перечисленным, а также конкретно подчеркнуты важность и привержепиость
как врача, так и пациента к правильному приему к.лопидогрела при выполне¬
нии плановых ЧКВ:
• до или во время чрескожного вмешательства должна быть применена
нагрузочная доза клопидогрела 600 мі (I, С);
« все больные после чкв с имплантацией СДП должны принимать кло¬
пидогрел в дозе 75 мг не менее 12 мес., если нет высокого риска кровоте¬
чения (I, В);
• при использовании ГМС терапия клопидогрелем должна быть не ме¬
иее 1 мес., оптимально 12 мес., если нет высокого риска кровотечения
(h В);
® если терапия к;юпидогрслем вынуждена начаться во время ЧКВ, может
быть полезным добавление ингибиторов гликопротеиновых рецепторов
ПЬ/ТИа (На. С);
у больных с повышенным риском кровотечений после имплантации
стента целесообразна более ни.зкая лоза ацстилсалицїтловой кислоты
(возможно снижение до 75 мг) (Па, С);
« у больных, кому имплантирован СЛП, возможно, полезно продолжение
приема клопртдогрела более 1 года (ПЬ, С);
309
Глава 12. Интервенционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
• перед имплантацией стента кардиолог должен объяснить пациенту не¬
обходимость длительной двойной дезагрегаптной терапии и убедиться
в приверженности пациента, к лечению (I, В);
• у больных, которым планируется проведение ЧКВ, но в силу каких-либо
причин прием двойной антитромботической терапии может быть пре¬
рван в течение послел>чощих 12 мес. после вмешательства, необходимо
рассмотреть другие варианты лечения: имплантация ГМС или проведе¬
ние ангиопластики (I, С).
Обращают на себя внимание последние 2 рекомендации, указывающие па
чрезвычайно важную роль современной дезагрегаптной терапии в профилак¬
тике тромбозов после чрескожной реваскуляризации миокарда и недопусти¬
мость се отмены в указанные сроки.
В Рекомендациях но реваскуляризации миокарда Европейского общества
кардиологов и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой хирургии с при¬
влечением Европейской ассоциации по чрескожны.м коронарным вмешатель¬
ствам (EACTS), опубликованных в 2010 г., также подчеркивается, что назначе¬
ние антитромботической терапии пациентам с диабетом, нуждающимся в про¬
ведении ЧКВ, должно осущссгвляться в тех же объемах, что и у пациентов без
диабета.
В специальных рекомендациях для больных сахарньїлі диабетом предло¬
жено:
• испо.тьзовать С/Ш для того, чтобы уменьшить вероятность развития по¬
вторного стеноза и необходимость в реваскуляризации целевого стеноза
• после проведения ЧКВ у пациентов, принимающих метформин, функ¬
ция почек должна быть тщательно проверена (1, С);
• у пациентов, принимающих метформип, препарат должен быть отменен
за 48 ч до эндоваскулярного влшшатсльства (ПЬ, С).
Влияние сахароснижающей терапии на исходы после ЧКВ. Эффект
гликемического контроля на развитие рестепоза после ЧКВ был проащшизи-
рован R.A. Corpus и соавт. у 179 пациентов с диабетом в сравнении с пациента¬
ми без диабета. У пациентов с оптимальным гликемичсским контролем (НЬА^^
< ^7%) потребность в повторной реваскуляризации возникла в 15% сл>шаев,
а при наличии некомпенсированного углеводного обмена (НЬА,^ > 7%) —
в 34%. По данным мультивариантного анатиза неудовлетворительные показа¬
тели гликемии увеличивают риск повторной реваскуляризации в 2,87 раз. Ве¬
роятность развития рестеноза при уровне гликированного гемоглобина менее
7% сопоставима с отсутствием СД,
Инсулин. У пациентов без диабета, но и.мсющих іінсулипорезисгентиость,
достоверно чаще проводятся повторные интервенционные вмешательства. В то
же время есть данные, что инсулин провоцирует развитие нсоинти.матыюй ги¬
перплазии, лежащей в основе повторного стено.зирования после проведения
ЧКВ. В исследовании N1CE-SUGAR достижение целевого уровня гликемии
310
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
поддерживалось интенсификацией инсулипотерапіш, что пршзе.'Ю к появлению
тяжелых гипогликемий и увеличению смертности в течение 90 дней. Однако
крупных исследований, посвященных изучению влияния инсулинотерапии на
пропюз у пациентов с СД, перенесших коронарное стентирование, нет.
Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину. По¬
.мимо их метаболической эффективности в нескольких исслсдованіїях было
показано, что эта группа препаратов обладает противовоспалительным и анти-
атероеклеротичсским действием, а также достоверно замедляет процессы сте-
нозирования за счет подавления фор.мнрования неонатальной интимы, нсза-
висмо от эффективности сахароснижающей терапии. Метаапа-'іиз 8 исследова¬
ний с тиазолидиидионами. проведенный Geng и соавт. в 2009 і., также показал
эффективность этой группы препаратов в предупреждении рестеноза не только
у пациентов с диабетом, но и при его отсутствии (например, при наличии ме¬
таболического синдрома). Пиоглитазоп снижает риск повторного фатального/
нсфагального ИМ и частоту ко.мбгтнированной конечной точки (смерть, ИМ,
повторная реваскуляризапия, ОКС) у паттиентов с СД и ранее нерснесеннтлм
ИМ, которые подвергались ЧКВ тпи АКШ. В то же время применение тиа-
золидттндионов ассоциируется с прогрессированием недостаточности крово-
обраптсния.
Метформин. В исследовании Walker и соавт. пациенты, находящиеся иа
лечении .метформином, реже нуждались в проведении эндоваску.тярнътх вме¬
шательств по поводу прогрессирования ИБС- Схожттс результаты были по¬
лучены Ca.scclls и соавт. с ^шастием более 2000 пациентов с диабетом. Наибо¬
лее вероятно, что возможное протективное влияние метформина на исходы
сердечно-сосудистых собьітиіі связано с уменьшением резистентности к инсу¬
лину, о/тнако клинических подтверждений этого факта в рандомизированных
исследованиях нет.
Препараты СМ. Применение препаратов СМ ассоциируется с увеличени-
е.м госпитальной смертности среди пациентов с ОКС и СД, которым выпол¬
нено чкв, что не замечено для новой генерации этой группы, обладающих
внепанкреатичсским гипогликемическим действием.
Таблица 12.8
Риск развития повторных стенозов коронарных артерий в зависимости
от сахароснижающей терапии у пациентов с СД, перенесших ЧКВ
Йрснарат
Рестеноз
Рестеноз
в стенте
Смерть
им
і Тиазо.'і н дипдиопы
і
і
! т 1
1
1 Производныг гуль-
І фонидмочевинг+ і
т
т 1
-
Бигуаниды
-
г і
!
1
г
Инсулин 1
і
т 1
^ :т
t j
311
Глава 12. Интервстіционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
Таким образом, хотя наличие С’Д связано с худшей выживаемостью после
проведения интервенционного вмешательства по сравнению с лицами без диа¬
бета, выбор сахароснижающей терапии может влиять иа до.тгосрочный прогноз
(табл. 12.8).
Заключение. Успешно выполненная рсваскуляризация миокарда суще¬
ственно улучшает качество жизни пациентов с СД, приводит к уменьшению
или прекращению симптомов стенокардии и частоты развития ИМ. С’тратегия
лечения пациентов после интервенционного вмешательства должна быть со¬
средоточена не только на оценке вероятности развития повторных стенозов
после ЧКВ или окклюзии птуитов после АКШ, по и на оценке функционально¬
го статуса пациента в последуюццтй период. Дополнительная терапия должна
быть направлена па коррекцию сопутствующих заболеваний и факторов риска.
Регулярный физикальный осмотр, оценка лабораторных показателей и их свое¬
временная коррекция, нагрузочные тесты у асимптомных пациентов должны
стать рутинными, что по.может существенно у.'1>щшить долгосрочный прогноз
у больных с СД после интервенционного лечения,
ЛИТЕРАТУРА
Диагностика и лечение болыгых остры.м инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST иа
ЭКГ. Российские рекомендации (ра.зработаиы комитетом экспертов RHOK). Приложе¬
ние к журналу «Карлиопаскуляршы терапия и профилактика». — 2007. — 6(8).
Рекомецдацип ио лечению острого коронарного синдрома бе.з стойкого подъема гегмстіта ST
на ЭКГ. Российские рекомендации (разработаны комитето-vr .экспертов БНОК), 2007.
Anderson J.L., Adams C.D., Ant.man Е.М. ei ai ACC/AHA 2007 guidelinc.s for the management
of patieiit.s with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the
American College of Cardiology/Атегісдіп Heart y\ssociation Task Force on Practice Guide¬
lines (Writing Committee to Revise the 2002 GuidcMne.s for the Management of Patients
With Unstable Angina,/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) // Circulation. - 2007. -
Vol. 116.- Р.ЄІ І8- e304.
Ahmed Shaheeda Christopher P. Cannon, Sabina A. Murphy, Eugene Braunwald. Acute coronary
syndromes and diabetes: is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE
TT-TIMl 22 trial /7 Europ. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2323-2329.
Akin Bufe A., Schneider S. el ai Clinical outcomes in diabetic and non-diabetic patients with
drug-duting stents: results from the first pha.se of the prospective raulticenter German
DESDE registry // Clin. Res. Cardiol. - - 2010. - Vol. 99. - .V 6, - - P. 393- 400.
Antithrombotic Trialists Collaboration; Collaborative meta-analysis of randomized trials of an-
tiplatelec therapy of prevention of myocardial infarction and stroke in high risk patients//
Brit. Med. J. - 2002. - Vol. 324. - P. 71-85.
Airaldi F., Briguon C., lakntou I. et al. Comparison of sirolimus versus paclitaxcl eluting stents for
treatment of coronary in-stent restcnosis // Amer. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 1182-
1187.
Brogan G.X.. Peterson E.D., Mulgund et al Treatment disparities in the carc of patients w'ith and
w'ithoul diabetes presenting with non-ST-scgment elevation acute coronary symdroines//
Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 9- 14.
Boer.sma E. The Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis (PCAT)-2 Trialists' Collabora¬
tive Group. Does time matter? .Л. pooled analt^sis of randomized clinical trials comparing
312
Сахарный днабет; острые н хронические осложнения
primary percutaneous coronary intervention and in-hospital i'ibrinotysis in acute inyocardial
infarction patients // Europ. Heart J. — 2006. - • Vol. 27. - P. 779-788.
Boyden T.F., Nallamothu B.K., Mosrucci M. etal. Meta-analysis of randomized trials of drug-elut¬
ing stents versus bare mctal stents in patients with diabetes mellitus// Am. J. Cardiol.-
2007. - Vol. 99. - № 10. - P. 1399-1402.
Banning A.P., Westahy S., Morice M.C. et al. Diabetic and nondiabetic patients with left main
and/or .3-vc.ssel coroiiar\' artery disease: comparison of outcomes with cardiac surgery and
pad і taxcl-eluting stents //J. Amcr. Coll. Cardiol. - 2010. — Vol. 55. — № 11. — P. 1067-
1075.
Bhatl D„ Marso S., HirsctiA. ei al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients vrith
diabetes mellitiis // Amer. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 90. — P. 625-628.
Couiinho M. ei al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. Л meta
regression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12.4
years // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 233-240.
Carson J.L., Scholz P.M., Chen A.Y., Peterson E.D et al. Diabetes mellitus increases short-term
mortality and morbidity in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery //
j. Amcr. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 418-423.
Cubhon R.M., Wheatcmft S.B., Grant P.J. et al. On behalf of the EMM ACE (Evaluation of Meth¬
ods and Management of Acute Coronary Events) Investigators. Temporal ti cnds in monality
of patients with diabetes mellitus suffering acute myocardial iiifarciion; a comparison of over
.3000 patients between 1995 and 2003 // Europ. Heart J. — 2007. — Vol. 28, - P, 540-545.
Cubbon R.M., Gale C.P., Rajwant A. etal. Aspirin and mortality in patients with diabetes sustain¬
ing acute coronary sjnidromc // Diabetes Care. - 2008. — Vol. 31. - P. 363-365.
Castells 5.U/ Grander E., Svedorski G., Goldhamer R. et al. A comparison of select cardiovascu¬
lar outcomes by antidiabetic prescription drug classes used to treat type 2 diabetes among
Military Health System beneficiaries, fiscal years 2003-2006 // Amcr. J. Ther. — 2008. —
Vol. is! - P. 198 -*205.
Corpus R.A., George P.B., Yjuse J.A, Dixon R.S. Optimal glycemic control is associated with
lower rate of target vessel revascularization in treated type II diabetic patients undergoing
elective percutaneous coronary intervention //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 43. —
P. 8-14.
Chris P.M. Lexis, Braim M. Rahel,Joan G. Meeder, Felix Zilstra and fwan C.C. van der Horst. The
role of glucose lowering agents on restcnosis after percutaneous coronary intervention iu pa¬
tients diabetes mellitus // Cardiovascular Diabetology. - 2009. — Vol. 8. — № 41. — P. 1-8.
Cho Y., Yang H.M., Park K.W., Chung W'.T. et al. KAMIR Investigators. Paclitaxcl-versus
.sirolimus-eluting stents for treatment of ST-segment elevation myocardial infarction: with
analyses for diabetic and nondiabetic subpopulatioii //JACC Cardiovasc. Interv. ■ - 2010. —
VoI.'3.--.№5.-P.498-506.
Darnman P., Hirsch .A., Windhausen F. et al. .5-ycar clinical outcomes in the ICTUS (Invasive
versus Conservative Treatment in Unstable coronaiy Syndromes) trial a randomized com¬
parison of an early invasive versus selective invasive management in patients with non-ST-
scgment elevation acute coronarv' syndrome //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2010. - Vol. 55. —
P. 858-864.
DaemenJ., Garcia-Garcia H.M., Kukreja N. et al. The long-term value of siroliinus- and paclit-
axel-eluting stents over bare metal stents in patients with diabetes mellitus // Europ. Heart
J. - 2007. - Vol. 28. - P. 26-32.
Daemen J., Boersma £., Flather M. et al. Long-Term Safety and Efficacy of Percutaneous Coronary’
Intervention With Stenting and Coronary Artery Bypass Surgery for Multivesscl Coronary
Artery Disease Л Mela-Analysis With 5-Ycar Patient-I.evel Data From the ARTS, ERACI-II,
MASS-II, and SoS Trials//Circulation. - 2008. -- Vol. 118. - P. 1146-1154.
313
Глава 12. Интервенционное ленсітие ИБС у больных сахарным диабетом
Donahoe S.М., Stewart G.C., McCabe С.Н. et al. Diabetes and Mortality Following Acute Coro-
naty Syndromes //JAMA. - 2007. - Vol. 298. - № 7. - P. 765-775.
Erdmann E., Dormandy JA., Charbonnel B. et al on behalf of the PROactive Investigators. The
Effect of Pioglitazone ou Recurrent Myocardial Infarction in 2445 Patients With Type 2
Diabetes and Previous Myocardial Infarction Results From (.he PROactive (PROactive 05)
Study//J. Amer. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1772-1780.
Fefer P., Hud И., ilany J. et al. Comparison of myocardial reperfusion in patients with fasting
blood glucose < or = 100, 101 to 125, and > 125 mg/dl and ST-elevation myocardial infarc¬
tion with percutaneous coronary intervention // Amcr. J. Cardiol. - 2008. — Vol. 102. -
№ 11. - P. 1457-1462.
Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y. et al. Intensive versaus conventional glucose control in critically
ill patients // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1283 1297.
Gitt Л.К., Schiele R., Wienbergen И. et al. MTTRA Study. Intensive treatment of coronary artery
disease in diabetic patients in clinical practice: results of the MITRA study // Acta Diabe-
tol.- 2003. - Vol. 40. - Suppl. 2. - P. S343-347.
Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions The Task Eorce for Percutaneous Corouar\'
Intcn'entions of the European Society of Cardiology // Europ. Heart j. — 2005. — Vol. 26. -
P. 804 -847.
Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of
the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Tho-
racic Surgery (FACTS) Developed with the special contribution of the European Associa¬
tion for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCl) // Europ. Heart J. - 2010.
doi: 10.1093/eurheartj/ehq277.
Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-seginent elevation acute coronary syn-
dromcs.The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segmcnt Elevation
Acute Согопагу;^ Syndromes of the European Society of Cardiology // Europ. Heart J. —
2007. - Vol. 28. - P. 1598-1660.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text.The Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of
the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Europ. Heart J. Suppl. —
2007. - Vol. 9. - Suppl. C. - P. C3 -C74.
Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summaiy. The Ta.sk Force on
the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology // Eur.
Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.
Gilbert J., Raboud J., Zinman B. Meta-analysis of the effect of diabetes on restenosis rates among
patients receiving coronary angiopla.sty stenting// Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. —
P. 990-994.
Giuglano R.P., WhiyrJA., Bode C., Armstrong P.W. Early versus delayed provisional eptifibratide
in acute coronary .syndrome // N. Engl. J. Med. — 2009. - Vol. 360. - P. 2176-2190.
Garg P., Normand S.-L.T., Silbaugh T.S. etal. Drug-eluting or bare-metal stenting in patients with
diabetes mellitus results from the Massachusetts Data Analysi.s Center Registry' // Circula¬
tion. - 2008. - Vol. 118. - P. 2277-2285.
Geng D.F.yJin D.M., Wu U/ et al. Effect of thiazolidinediones on in-stent restcnosis in patients
after coronary stenting; a meta-analysis of randomized controlled trials // Atherosclerosis. -
2009. - Vol. 202. - P. 521 528.
GarraitK.N., Brady P.A., UassingerN.L. etal. Sulfonylurea Drugs Increase Early Mortality in Pa¬
tients With Diabetes Mellitus After Direct Angioplasty for Acute Myocardial Infarction //
j. Amcr. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33. - P. 119-124.
illatky M.A., Boothroyd D.B., Bravata D.M. et al Coronary artery bypass surgery compared with
percutaneous coronary interventions for multivessel disease: a collaborative analysis of indi-
314
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
vidual patient data from ten randomised trials /7 Ідшсег. — 2009. — Vol. 373. - ."Ne 9670. —
P. 1190-1197.
Joseph M. Sweeny, Diana A. Corog and Valentin Fuster. .Antiplatelet drug resistance. Part 1;
mechanisms and clinical measurements. Nature Reviews /7 Cardiology. - 2009. - Vol. 6. —
P. 273-282.
Kapur A., Hall RJ„ Malik l.S. et al. Randomized comparison of percutaneous coronary interven¬
tion with coronary artery bypass grafting in diabetic patieiit.s. 1-year results of the CARDia
(Coronary ;Vrtery Revascularization in Diabetes) trial /7 J. Amer. Coll. Cardiol. — 2010. —
Vol. 55. ’ Sh 5. P. 432 440.
Kim \VJ., Park D.W., Yun S.C. et al. Impart of diabetes mellitus on the treatment effect of per¬
cutaneous or surgical revascularization for patients with unprotected left main coronary
artery disease: a subgroup analysis of the MAIN-COMPARF study//J ACC Cardiovasc.
Tnterv. - 2009. - Vol. 2. - Xg 10. - P. 9.56-963.
Lijima R., Byrne R.A., Dihra A. et al. Drug-eluting .stents versus bare-mctal stents in diabetic pa¬
tients W’ith ST-segincnt elevation acute myocardial infarction; a pooled analysis of individual
patient data from 7 randomized trials // Rev. Esp. Cardiol. - 2009. - Vol. 62. — X" 4. —
P. 354-364.
Lee M.S., Yang Т., Dhoot J., Iqbal Z., Liao II. Meta-analysis of studies comparing coronary artery
bypa.ss grafting with drug-cliiting stenting in patients with diabetes mellitus and multivcs-
sel coronary artery disease /./ .Amer. J. Cardiol. — 2010. — \^ol. 105. - Xg 11. — P. 1540-
1544.
Marso S.P., Miller Т., Rutherford R.D. et ai Comparison of myocardial reperfusion in patients
undergoing percutaneous coronary intervention in ST-segmeiit elevation acute myocardial
infarction W'ith versus without diabetes mellitus (from the EMER.ALD Trial) // Amer. J.
Cardiol.- 2007.-Vol. 100. Xg 2. - P. 206 210.
Mandelzji'eig L., Balder A., Boyko V' etal. On behalf of the Euro Heart Survey Investigators. The
second Euro Heart Survey on acute coronary .syndromes; characteristics, treatment, and
outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004 // Eur. Heart
J. 2006. Vol. 27. - P. 2285-2293.
Norkammar A., LindhdckJ., Rydm L. et al. Register of Information and Knowledge about Swedish
Heart Intensive Care Admission (RTKS-IHA). Improved but .still high short- and long-term
mortality rates after myocardial infarction in patients with diabetes mellitus: a timc-trend
report from the Swedish Register of Information and Knowledge about Swedish Heart In¬
tensive Carc .Admission // Heart. — 2007. - Vol. 93. — № 12. — P. 1577-1583.
Norhammur A., LagerqxnsL B., Saleh N. Long-term mortality after PCI in patients wdth diabetes
mellitus: results from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry// Eu-
roIutcrvenLion. — 2010. — Vol. 5. — № 8. — P. 891-897.
On Y.K., Pork H.K., Hyon M.S. et al. Serum rcsistin as a biological for coronary artery di.sease and
restenosis in type 2 diabetic patients// Circulation. - 2007. — Vol. 71. — P. 863-873.
Patti Cl., Nusca A., Di Sciascio G. Mcta-analysis comparison (nine trials) of outcomes with drng-
eluting stents versus bare metal stents in patients w'ith diabetes mellitus// Amer. J. Car¬
diol. - 2008. - Vol. 102. - Xg 10. - P. 1328-1334.
Scheen A.J., Warsee F., Legran V.M.G. Drag-eluting stents: a meia-analysis in diabet.ec patients //
Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 2167-2168.
Shaheeda Л., Cannon C.P., Mwphy S.A., Braunwald E. Acute coronary syndromes and diabetes:
is intensive lipid lowering l^neficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial /7 Eur. Heart
J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2323 2329.
Takara .A., Ogawa H., Endoh Y. et ai Long-tenn prognosis of diabetic patients with acute myocar¬
dial infarction in the era of acute revascularization // Cardiovascular Diabctology'. - 2010. —
V0I.9.-P. 1.
315
Глава 12. Интсрпенционное лечение ИБС у больных сахарным диабетом
TimmerJ.R., OttenmngerJ.P., de Boer M.-j. et al. For the primary corouary angioplasty vs Throni-
bolysis-2 Trialists Collaborators Group. Primary percutaneous coronary intervention com¬
pared w'ith fibrinolysis for myocardial infarction in diabetes mellitus results from the primary
coronary angioplasty vs Thrombolysis-2 Trial // .Arch. Intern. Med. — 2007. - Vol. 167. -
№13.-P. 1353 1359.
W'iviolt S.D., Braunwald E., Angiolillo D.J. et al. for the TRITON-TTMI 38. Greater clinical
benefit of more intensive oral aiitiplaielet therapy w’itli prasugrel in patients with diabetes
mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet
inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial infarction. 38 investigators // Circula¬
tion. - 2008. - Vol. 118. - P. 1626 -1636. '
\
\
Глава г НАРУШЕНИЯ мозгового
/ / КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ
3
ж
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
и. р. Ярек-Мартыново, Л А. Чугуновсг
А.В, Чу Гунов, П. Р. Камчатное,
М.Ю. Мартынов
нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важ-
1 нсйшей медико-соцгтальной проблемой. Заболеваемость инсультом со-
...А ставляст 2,5-3 случая на 1000 населения в год, смертность - 1 случай
на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России до¬
стигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесен¬
ного инсульта. Постипсультпая инвалпдизация занимает первое место среди
всех причин шшалидизации и составляет 3,2 на 10 тыс. населения. К труду
возвращается 20% лиц, псренестиих инсульт, при том что 4-і ~ люди трудо¬
способного возраста. В Российской Федерации инсульт ежегодно развивается
у 400-450 тыс. человек, при этом частота ОНМК нелинейно увелітчивается
с возрастом, составляя 1,5-2,4% у лиц 55-64 лет и 7,3-10,5% в группах старше
75 лет. У лиц пожилого и старческого возраста увеличивается частота повтор¬
ных инсультов, особенность которых — более тяжелое течение, замедленное
восстановление нарушенных функций н более частая инвалидизация.
В РФ, как в Европе и Северной А.мерике, преобладают пше.мическис по¬
ражения .мозга и соотиоптсние ишемического и геморрагического инсультов
составляет в среднем 4,5-5,0/1 (85 и 15%), при этом в нашей стране частота
кровоизлияний в головной мозг несколько выше в восточных территориях по
сравнению с западными.
К инсульту относятся ОНМК, характеризующиеся внезапным (в течение
минут, реже — часов) появлением очаговой неврологической симптоматики
(двигательных, речевых, чувствительных, координаторных, зрительных и дру¬
гих нарушений) и/или обшемозговьтх нарушений (изменения сознания, голов¬
ная боль, рвота и др.), которые сохраняются более 24 ч или приводят к смерти
больного в более короткий промежуток времени вследствие причины Ttcpeopo-
васку л яркого происхождения.
317
Глава 13. Наругаения мозговою кровообращения при сахарном диабете
Инсульт подразделяется на і'еморрагический (кровоиз.тттяпие в мозг и/или
его оболочкрі) и ишемический (инфаркт мозга). По характеру течения выделя¬
ют также малый инсульт, при котором нарушенные функции полностью вос¬
станавливаются в течение первых 3 нед. заболевания. Однако такие относи¬
тельно легкие случаи отмечаются лишь у 10-15% больных инсультом.
Преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) характери¬
зуются внезапным возникновением очаговых неврологических симптомов, ко¬
торые развиваются у больного с сосудистым .заболеванием (ЛГ, атеросклероз,
рев.матизм и др.) и продолжаются несколько .минут, реже — часов, но не более
суток и заканчиваются полным восстановлением нарушенных функций. Пре¬
ходящие неврологические нарушения с очаговой симптоматикой, развившиеся
вследствие кратковременной локальной ишемітн мозга, обозначаются также
как транзиториые ишемические атаки (ТИА).
Особой формой нарушений мозгового кровообращения, преимуществен¬
но преходящего характера, является острая гипертоническая энцефалопатия.
Чаше острая гипертоническая энцефалопатия развивается у больных злока¬
чественной АГ и К.ЇЇИ11ИЧССКИ проявляется резкой головной болью, тошнотой,
рвотой, нарушением сознания, судорожным синдромом, зриге.тгьными рас¬
стройствами, в ряде Фтучаев сопровождается очаговой неврологической симп¬
томатикой.
Появления ТИА или малого инсульта указывает на высокий риск повтор¬
ных и, как ігравило, более тяжелых ОНМК (поскольку патогенетические .мсха-
нртзмы этих состояний во многом сходны) и требует проведения профилактики
повторных онмк.
Частота встречаемости различных видов ОНМК широко варьирует. Среди
них инфаркты составляют до 65-75%, кровоизлияния (включая субарахиои-
дальные) до 15-20%, ПНМК — 10-15%.
Ишемические нарушения мозгового кровообращения. У лиц пожи¬
лого и старческого возраста ОНМК, как правило, развивается на фоне двух
и более этиологических факторов. Основными сосудистыми заболеваниями,
приводящими к развитию ишеліических ОНМК, являются АГ и атероскле¬
ротическое поражение магистральных сосудов шеи и головы, при этом у лиц
пожилого и старческого возраста, особенно у мужчин, увеличивается значе¬
ние стспозирующего процесса, в том числе в сочетании с пограничной или
умеренной формами АГ. Вероятность развития ОНМК на фоне стеноза у лиц
старше 70 лет в 2 раза выше, чем в возрастной группе до 60 лет. По сравнению
с группой с хронической сосудистой мозговой недостаточностью у больных
с ишемическим инсультом превалирует множественное атеросклеротическое
поражение сосудистого русла, что указывает на значение не только стеноза, но
и обширности прогщсса в развитии острой ишемии. В этих случаях чрезвычай¬
но важным для обратимости ишемического процесса (преходящее или стойкое
нарушение мозгового кровообратцения) является состояние коллатерального
кровообращения, и своевременное раскрытие и адекватное функционирова¬
318
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ние анастамозои способствует быстрому обратному развитшо неврологической
симптоматики. Значение АГ в развитии ТИА и иптсмическою инсульта также
меняется с возрастом, при этом роль пограничной и мяі коіі форм у.\ісііьпіается,
а значение тяжелой и умеренной форм АГ остается стабильным.
Важной причиной ріізвития ншемшіеского инсульта является пестабилъ-
постъ АД, в том числе медикаментозно обусловленная. Более чем в 50% сллшасв
ОІЇМК развивается на фоне нарушения с>^очного ритма АД, при этом имеется
положительная корреляционная связь между частотой нарушения суточного
ритма ЛД, степенью предшествовавшей хронической сосудистой мозговой не¬
достаточности и возрастом, что может свидетельствовать о взаимодополняю¬
щем влиянии сосудистой патологии и инволюционных процессов на циркади¬
анный ритм АД улиц старшего во.зраста. В К) -15% случаев причиной острой
ишемии головного мозга является .мерцательная аритмия, и преимущественное
значение имеет постоянная се форма. Риск развития инсульта на фоне посто¬
янной формы мерцательной аритмии повышается после 70 лет, что отчасти
связано с сопутствующими изменениями реолошческих свойств крови, к раз¬
витию ишемического инсульта могут приводить другие нарушения ритма —
синдром Морганьи—Адамса—Стокса, приступы тахиаритмии, сопровождаю¬
щиеся резким падением ссрдечноі о выброса и значительным снижением АД.
Обширный трапсмуральный ИМ, особенно с преимущественным вовлечением
переднеіі стенки, также может привести кріїзвитию ОНМК, которое наиболее
часто (до 30% всех случаев) развивается в остром периоде заболевания пліт
в течение первого года после инфаркта. Увеличивают риск инсульта после ИМ
возникновение нарушений ритма и аневриз.мы левого желудочка.
Изменения реологических свойств крови выявляются практически у всех
больных с острой ишемией головного мозга. Наиболее часто повьнпается вяз¬
кость крови и плазмы, изменяется их суточный ритм, усиливается степень
аг регации тромбоцитов и эритроцитов, повышается уровень фибриногена. Зна¬
чительные измоненргя реологических свойств крови и дестабилизация системы
гемостаза могут наблюдаться при некоптролируемо.чг приеме и особенно отме¬
не препаратов, обладающих антиаірсгантньїм действием, что сопровождается
увеличением риска развития ипсу.яьта. Существенное в.яиянио па состояние
реологических свойств крови оказывают сопутствующие сосудистые заболева¬
ния и факторы риска. Так, отмечается положительная корреляция между вяз¬
костью, тяжестью II продолжительностью АГ. Связь изменений вязкости кро¬
ви с повышением АД в основном обусловлена снижением деформируемости
эритроцитов и увеличением скорости их спонтаннотЧ агрегации, в го время как
повышение вязкости плазмы объясняется сопутствующими А г изменением со¬
отношения а.'1ьбуминов и глобулинов и повышением уровня фибриногена. Вы¬
раженные колебания вязкости крови могут наблюдаются при злоупотреблении
алкоголем, что во многом обусловлено обезвоживанием. Показатели агрегации
эритроцитов и особенно тромботщтов наиболее тесно коррелируют с наличием
и обширностью атеросклеротического процесса и с курением.
319
Глава 13. Нарушения мозгового кровообращения при сахарном диабете
(Определенное значение в развитии ише.мического процесса играет продо;і-
жительность и интенсивность курения, и у лиц, выкуривающих более 20 си¬
гарет в день, отмечается положительная корреляция между фактом курения
и .мпожественны.м атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга,
повышением уровня фибриногена, вязкост и крови и плазмы. Однако в стар-
шітх возрастных группах роль курения как фактора риска снижается.
Поражение позвоночных артерий может наблюдаться ири патологии шей¬
ного отдела позвоночника, при этом у лиц старших возрастных групп возраста¬
ет роль инволюпионно-дсгенеративных изменений - - остеохондроз с грыжами
.межпозвонковых дисков, і’ормона.^тьная снопдилопатия, осложненная перело¬
мами позвонков. В этих условиях резкие движения в шейном отделе позво¬
ночника, длительное пребывание в положении с запрокинз'той и/іи повернутой
в сторону головой могу'т привести к нарушениям мозгового кровообращения
в вертебралыю-базнлярной системе. С возрастом относительно снижается зна¬
чение НаС.ТТСДСТВеННОЙ предрасположенности, употребления сЬЧКОГОЛЯ, врож¬
денных аномалий строения сосудистого русла (коарктации аорты, гиио- или
аплазии церебральных артерий, патологаческой извитости сосудов, расслаи¬
вающей аневризмы), а также нарушений развития внутри.мозговых сосудов,
в частности, разобщенности виллизиева круга в развитии ОНМК.
В пожилом и старческом возрасте редкими этиологическими факторами
ЯВЛЯЮТСЯ васкулитьт (инфекционные и инфекционно-аллергические), систем¬
ные сосудистые заболеваштя (облитерирующий тромбоангиит, артерииты при
коллагенозах, узелковый псриартериит, грану'лематозиый артериит, грану’.де-
матоз Вегенера).
Тяжесть ише.мического инсульта определяется прежде всего глубиной
снижения мозгового кровотока, длительностью дорсперфузионного периода
и протяженностью ИШСМИТІ. Область мозга с наиболее выраженным снижени¬
ем кровотока (< 10-15 мл/100 г/мин) становится необрати.мо поврежденной
очень быстро — в течеїшс 6-8 мин с момента появления первых клинических
симптомов («ядерная» зона инфаркта). В теченіїе нескольких часов эта об¬
ласть окружена ишемизированной, но живой тканью (со снижением мозгового
кровотока до 20-40 мл/100 г/мин) - так называемой зоной «ишемической по¬
лутени», или пенумбры, в которой еще сохранен в целом энергетический мета¬
болизм, и присутствуют лишь функциоиа-їїьньтс, но ие структурные изменения.
Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного
и определяет границы временного периода, внутри которого с наибольшей эф¬
фективностью могут проводиться лечебные мероприятия («терапевтическое
окно»). Формирование большей части инфаркта мозга заканчивается через
3-6 ч с.момента появления первых симптомов инсу'льта. «Доформированис»
очага иродо.їїжается на протяжении 48-72 ч, а воз.можно и дольше - с учетом
влияний сохраняющеюся отека мозга, локальной микроциркуляции и других
факторов. Таким образом, терапия ишемического инсульта должна быть на¬
чата как можно раньше — желательно в первые 3 ч заболевания и .должна быть
320
Сахарный диабет; острые и хронические ос,южнения
иаибо.дее интенсивной и патогенетически направленной в течение первых 3-
5 дней (острейший период инсульта).
Особенности ОНМК при СД. Значение СД в развитии инсульта связано
нрсимутцес гвспно с его тяжестью и продолжительностью, в некоторых иссле¬
дованиях показано, что у больных СД чаше развиваются инсульты субтснто-
риальной локатизации и множественные очаги в птубинных отделах больших
полуптарий. Гинергликемия отягощает течение ОНМК как вследствие ухудше¬
ния газотранспортных своіїств гемоглобина и нарастания гипоксии, гак и на¬
копления пула анаэробного гликолиза.
Сосудистые заболевания головного мозга занимают особое место среди
сердечно-сосудистых заболеваний, являясь второй по частоте, после коронар¬
ной, причин смертности больных СД 2 и ведущей причиной стойкой инва-
лидизацни в РФ. Относительный риск развития инсульта выше у лиц с СД 2
в 1,8-6 раз по сравнению слипами без СД. В структуфе острых сосудистых
мозговых катастроф при СД 2 преобладают итиемическис поражения — 90%,
а частота внутримозі овьіх и субарахноидальных кровоизлияний не отличается
от обшей популяции. Ведутцими механизмами развития сосудистой мозговой
патолопш у больных СД являются стеиозирующее поражение крупных и .мел¬
ких церебральных артерий, расстройства микроциркуляции, сопутствуюищя
АГ. Существенную роль играют эндотелиальная дисфункция, окислительный
стресс, активатшя процессов апоптоза. По мнению некоторых авторов, диа¬
бетическая кардиомпопатия также может увеличивать вероятность развития
инсульта вследствие повышенного риска развития артериальной эмболии.
Определенное значение в ііатогенсзе поражений головного мозга у больных
СД имеют нарушения обмена глюкозы и инсулина. В головном мозге найдены
инсулинчувствитсльные ренситоры, непосредственно связанные с процессами
консолидации памяти и некоторыми другими когнитивными функциями. На¬
личие таких рецепторов подтверждено в лимбической системе, височной коре
головного мозга. Кроме этого, накопление гликированных продуктов метабо¬
лизма и 1'ипергликемия могут способствовать отложенрпо в мозговой ткани
амилоида.
Нарушение об.мена глюкозы не только повышает риск развития цереброва¬
скулярных заболеваний, ио и вносит вклад в клинические особенности и вы¬
раженность неврологической симптоматики у больных с инсультом. Так, при
наблюдении за 4064 больны.ми с инсультом (средний срок — 5,3 года), установ¬
лено, что у больных СД достоверно чаще развивались лакунарные (обуслов¬
ленные патолопіей мелких артерий) и атеротро.мботические подтипы инсульта.
Реже встречались внутримозговые кровоизлияния, а существенных отличий
в частоте кардиоэмболического инсульта у больных СД и без такового не было.
У больных СД важным прогностическим фактором развития сопутствующих
осложнений, в частности ИМ или инсульта, является уровень гликированного
гемоглобина. Так, по данным исследования UKPDS (5102 больных СД наблю¬
дались иа протяжении в среднем 5 лет) оказа,.'юсь, что уровень гликнрованно-
321
Глава 13. Нарушения моэгового кропообраитения при сахарном диабете
го гемоглобина тесно коррелировал с частотой развития инсульта, при этом
повышение его концентрации на 1% сопровождалось 17% увеличением риска
мозгового инсульта. У больных СД и резистентностью к инсулину значите/1Ь-
110 повышен риск «немых» инсультов — инфарктов в глубинных Ш1И перивен-
трикулярных отделах белого вещества больших полушарий, выявляющихся
методами нейровизуализации (МРТ), но не сопровождающихся четкими оча¬
говыми неврологическими симптомами. Возникновение «немых» инсультов
связано с ишемией в зонах кровоснабжения мелких перфорирующих артерий
и может иметь прогностическое значение для развития клинически проявля-
ютцихся инсультов и сосудистой деменции. Частота возникновения «немых»
инсультов у больных с СД значительно увелітчивается при сопутствующей АГ.
Кроме того, при сочетании СД и АГ часто наблюдается диффузное поражение
бслоі'о вещества — лсйкоареоз.
Сахарный диабет утяжеляет течение инсульта, и вероятность наступле¬
ния летального исхода у больных с СД и впервые развившимся инсульто.м
сопоставима с таковой у пациентов с повторным инсультом. Значительно по-
вьіпіает вероятность неблаїоприятного исхода вследствие инсульта наличие
сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных. Высокий
уровень глюкозы и декомпенсация СД, отмечаемые в острой стадии инсульта,
тесно связаны с уровнем летальности и тяжелой инвалидизацией у больных
с ишемическим инсультом. Так. согласно результатам исследования А. Chamo¬
rro и соавт. (2003), содержание глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л иа момент
1'оспигализации в связи с острым инсультом является самостоятельным фіік-
тором риска наст>чтлеиия летального исхода и незначительного восстановле¬
ния неврологических функций. Сходные данные о наличии связи между СД
и более выраженными неврологическими расстройства.ми к концу 3-го месяца
после инсульта отмечены также S.-E. Meglierbi и соавт. (2003). Гиперглике.мия,
как реакция па остро возникающее тялселос заболевание, регистрируется не
только у больных с ишемически.м инсультом, но и у пациентов с субарахнои-
далъны.м кровои.злиянисм. При этом она, так же как и у больных с ишемиче¬
ским инсультом, ассоциирована с повышенной летальностью и формировани¬
ем стойких неврологических симпто.мов.
Важными являются данные о том, что исходный уровень глюкозы в острой
стадии инсульта в определенной степени оказывает влияние па эффею ивность
терапевтических мероприятий. Так, эффективность селективного тромболизи-
са с применением tPA оказа..’іась меньшей у пациентов с ис.ходно более высо¬
ким содержанием глюкозы в крови (более 7,9 ммоль/л), что авторы объясняют
развитием окислительного стресса в условиях адекватной реиерфузии.
Известно, то СД является фактором риска первого инсульта, однако в от-
1ІОПТСІІИИ повторного инсульта данные немногочисленные. СД, как представля¬
ется, может быть независимым факторо.чі риска развития повторного инсульта:
в популяционных исследованиях до 9,1 % повторных инсультов, по оценкам,
было связано с диабетом. Также диабет являлся предшегором множественных
322
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
лакунарных инфарктов в двух когортах пациентов с повторным ншемическим
инсультом.
Контроль гликемии и онмк. Для достижения оптимального гликеми¬
ческого копгроля применяются диета, физическая нагрузка, перорадьные саха-
роснижающис средства и/или инсулины. В трех крупных РКИ, в которых уча-
ствовади больные СД с сердечпо-сосудисты.ми заболеваниями в анамнезе или
факторами риска ССЗ, не удалось доказать снижения сердечно-сосудистых
событий или с.мерти в группах интенсивного контро.тя глике.мии. Так, в иссле¬
довании ACCORD (xAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в кото¬
ром приняли участие 10 251 больных с СД 2, были сформированы две ірушш
пациентов: в одной целевым уровнем НЬА^^ было 6%, для достижения которо¬
го использовалась интенсивная сахароснижаюшая терапия, во второй группе
целевым являлся HbAj^. в пределах 7,0 -7,9% на стандартной сахароснижаю¬
щей терапии. Исследование было завершено досрочно в связи с увеличением
риска летальных исходов в группе интенсивного контроля (ОР 1,22; 95% ДИ
1,01-1,46). Не выявлено достоверной разницы в частоте ішсультов, которые не
.заканчива,чись смертью (ОР 1,06; 95% ДИ 0,75-1,50; р = 0,72) или первичных
конечных точек; не приводящий к смерти сердечный приступ или инсульт или
смерть от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,90; 95% ДИ 0,78-1,04; р = 0,16).
В исс.лсдоваиии ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) также не
удалось выявить преимуществ вторичной профилактики сердечно-сосудистых
событий при интенсивном контроле г ликемии, в исследование было включе¬
но 11 140 больных СД2 с макроваску.їїярньїми поражениями в анамнезе или
их фаісі’орами риска. Из них 32% имели анамнез больших макроваскулярных
событий, в том числе 9% — инсульт. В сравнении 2 групп — интенсивного конт¬
роля гликемии (целевой уровень HbAj^ — 6,5%) и традиционног о контроля
(целевой уровень HbAj^ - 7,0%) — не выявлено достоверного снижения макро¬
васкулярных событий (ОР 0,94; 95% ДИ 0,84-1,06; р = 0,32) или инсультов,
не приведших к смерти (3,8% в каждой из групи). В отличие от исследования
ACCORD не было выявлено достоверной разницы в количестве лета.тьных ис¬
ходов между группами. Также в исследовании VADT (Veterans .Affairs Diabetes
Trial), в котором был обследован 1791 больной с СД 2, не обнаружено стати¬
стически значимых различий в количестве первичных конечных точек, вклю¬
чавших на^тичие сосудистых эпизодов, или в количестве летальных исходов
от любых пргшин в сравнении групп интенсивного контроля и традиционной
терапии (ОР 1,07; 95% ДИ 0,81-1,42; р = 0,62). Таким образом, вес 3 исследова¬
ния показали отсутствие преимуществ жесткого контроля г ликемии у больных
СД 2 с налшшем сердечно-сосудистых заболеваний или их факторов риска.
Контроль дислипидемии и онмк. Высокая частота ишемических ин¬
сультов при СД 2 во многом определяется его вкладом в развитие атеротром-
боза, который рассматривается как один из основных механизмов развития
ишемического инсульта. В то же время в подавляющем большинстве проспек¬
тивных исследований не отмечено достоверных корреляционных связей между
323
Глава 13. Нарушсштя моах ового кровообращения при caxapiiONf диабете
ведущим фактором риска атеросклероза холестерином и частотой ра.звития
инсульта. До недавнего времени доминировало представление, что снижение
уровня холестерина не имеет профилактического значения в отношении ин¬
сульта и даже может уваличить частоту геморрагического инсульта. Отсутсівие
связи между уровнем холестерина и риском инсульта подтвердилось и в иссле¬
довании POSCH, в котором снижение холестерина достигалось путем хирур¬
гического создания шунта в гонком ішшсчпике, что обеспечивало уменьшение
площади всасывания липидов. В исследование было включено 838 больных
(90,7% мужчин): 417 в контрольную группу и 421 — в группу хирургического
вметпательства. Средний возраст пациентов составил 51 год, средний срок на¬
блюдения — 9,7 лет. Показанием для включения в исслсдованітс было наличие
в анамнезе одного ИМ. Было от.мечено достоверное уменьшение частоты раз¬
вития ко.мбипированпой конечной точки — смерти от сердечно-сосудистого
заболевания и ИМ, не приведшего к смерти, снизилась и потребность в рева¬
скуляризации. Однако в исследовании ие отмечено сколько-нибудь значимого
снижения частоты развития инсультов.
Хотя в настоящее время у больных СД рекомендуется поддержішать уро¬
вень ЛПНП в плаз.ме крови не выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), в Рекомендаци¬
ях AHA/ASA (2010) указывается, что у пациентов с СД, перенесших инсульт
или ПНМК, содержание ЛПІІГ1 пе должно превышать 1,8 ммоль/л (70 мг/дл).
Более низкие целевые значения ЛПНП объясняются тем, что больные диа¬
бетом с сопутствующи.ми нарушениями кардиального и церебрального крово¬
обращения в аніїмнезс относятся к гр\чше лиц очень высокого риска и требуют
более аістивного подхода к проведению і иполипидемической терапии.
Система гемостаза и ОНМК. В патогенезе острой сосудистой мозговой
недостаточности определяющая роль отводится атеросіоіе}>отическим пораже¬
ниям сосудов с нарушением целостности интимы и дисбалансу свертывающей
и противосвертывающей систем крови. Липоиротсиды плазмы крови напря¬
мую не учас-j вуют в фибриногенсзе, но влияют на тромбоцитарно-коаіуляци-
01ШЫЙ гемостаз и антикоагулянтпую систему, что проявляется изменением
синте.за простациклина, ан гитро.мбина III, снижением продукции тканевого
аю нватора плазминогена. Тканевой фактор, возникающий при разрыве и рас¬
паде атеросклсроэических бляшек, а также обнаженный кожтагсн стимулиру¬
ют тромбоциты с высвобождением адепозиндифосфата, который в свою оче¬
редь активирует гликоиротсидные рецепторы 11(3/1Па тромбоцитов, создавая
условия Д.ТЯ их агрегации. В то же время процесс тромбообразования зависит
и от других факторов, прежде всего от повышения содержания фибриногена,
фактор Виллебрапда, фактора VII. В целях профилактики первичного и по¬
вторного ишемического инсульта показано проведение сочетанной аптиагро-
гангной терапии, либо комбинированный антикоаг>о1янтный и антитромбоци-
тарный прием препаратов с коррекцией дислипопротеинемий. При сочетании
дисфункции тромбоцитарного гемостаза с дислинидсмиями рекомендуется
назначение статинов в целях нормализации ЛПНП и фибратов, а также для
324
Сахарный диабет : острые и хронические ос.'южпения
уменьшения уровня тг и увеЛРТЧСНИЯ лпвп, под влиянием которых проис¬
ходит снижение чувствительности тромбоцитов к агрегирующим агентам.
Особый интерес привлекает современное представление о ведущей роли
дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании атеросклероза ири
СД 2. Инсулинорезистентность и факторы сердечно-сосудистого риска встре¬
чаются значительно чаще при СД 2, чем в обпщй выборке, что приводит к зна¬
чительному повышению риска атеросклероза. Атерогспными факторами, свя¬
занными с ИР, являются; дислипидемия (повышение ТГ, снижение ЛПВП), ги-
пернисулинемия, нарушение углеводного обмена, системная гипертензия. Эти
метаболические и гемодинамические нарушения воздействуют на важнейший
барьерный орган - эндотелий, приводя к его дисфункции, дисбалансу меж¬
ду сосудорасширяющими, антнтромботическими, противовоспалительными,
антисклеротическими факторами и сосудосуживающими, пролиферативным,
прогромботическими и провоспалительными факторами в сюрону преоблада¬
ния последшіх. Среди факторов риска ИР занимает особое место, служит пато¬
генетическим звеном, объединяющим СД 2, АГ, дислипидемию, нарушения ге¬
мостаза, провоспа.'1Итсльные нарушения и определяющим во многом высокий
сосудистый риск, характерный для сочетанітя этих состо>ший. Эти нарушения
ТЄСІТО взаимосвязаны, один процесс усиливает другой, приводя к раннему раз¬
витию распространенного атеросклероза при СД 2.
Связь между метаболическим синдромом и риском развития первого ише¬
мического шісульта была расс.мотрена в ряде иедавпих исследований, и во всех
исследованиях кроме одного было найдено подтверждение этой связи, но толь¬
ко в одном исследовании изучалась связь между метаболическим синдромом
и риском развитття повторного инсу;ц>та.
В исследовании Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID),
участншси с метаболическим синдромом имели большую вероятность возник¬
новения инсульта, инфаркта миокарда, или сосудистой смерти в течении 1 года
и 8 месяцев, чем участники без метаболического синдрома в анамнезе (ОР 1,6;
95% ДИ 1,1-2,4; р = 0,0097). Пациенты с .метаболически.м синдромом также
подвержены повышенному риску развития ишемического инсульта (ОР 1,7;
95% ДИ 1,1-2,6; р = 0,012).
Вторичная профилактика ОНМК. Риск развития инсульта при обра¬
тимых формах цереброваск}'лярноіі патологии (ТИА, малый инсульт) высок
и составляет не меиее 5% в год. В целом ежегодно более 20% из общего чисча
инсу.'іьтов ЯВ.ЧЯЮТСЯ повторными. Профилактика повторных ОНМК должна
проводится с учетом патогенетических механизмов их развития.
Если причиной ТИА или малого инсульта оказалась кардиогснная эмбо¬
лия, помимо коррекции (медикаментозной, хирургической) сердечной патоло¬
гии показан прием антикоагулянтов непрямого действия и.чи антиагрегаптов.
В слз'^ше выявления ма.лого глубинного (лакунаріїоі’о) инфаркта, патогенети¬
чески связанного с А Г, основным направлением предупреждения повторных
ОНМК становится проведение адекватной антигнпертензнвной терапрти.
325
і'латш 13. Нарушения мозгового кропообратценин при сахарном диабете
Слолснес осуществлять профилактику инсульта у больных с атеросклероти¬
ческими изменениями сонных артерий (атеротро.мботический, гемодинамиче-
ский инсульт, а также вследствие артерио-артсриальной эмболии). Значимость
патологии сонной артерии для конкретного больного опрсде.аяется индивиду-
а.яы1ы.ми особенностями строения сосудистой системы мозіа, выраженностью
и распространенностью ее поражения, а также структурой атеросклеротиче¬
ских бляшек.
В настояпще время у больных с ТИЛ и малым инсультом при патологии
сонных артерий общспризнанпы.ми являются 2 направления предупреждения
ішсульта:
1) применение антиагрсгантов;
2) проведение ангиохирургической операции: устранение стеноза сонной
артерии, при наличии противопоказаний к ней может выполняться экс-
тра-интракраііиїшьное микроартериа-тьное шунтирование.
Назначение антиагрсгантов больным, перенесшим ТИА или малый ин¬
сульт, снижает у них риск развития повторного инсульта па 20-25%. В случае
гемодинамически значимого стеноза сонной артерии (более 70% просвета со¬
суда) на стороне пораженного іюл\чпария мозга для предупреждения повтор¬
ного ОНМК можег рассматриваться каротидная эидартерэктомия. Обязатель¬
ным условием служит проведение операции в специализированно!! ючинике,
в которой уровень осложнений, связанных с операцией, не превышает 3-5%.
При стенозе сонной артерии до 70% предпочтение отдаегся медикаментозной
профилактике. Операция может оказаться необходимой, если осложненная
бляитка средіїеі’о размера становится источником повторной церебральной эм¬
болии.
Предупрелсдение повторных ОНМК у пациентов, перенесших геморрагиче¬
ский инсульт, заключается:
1) у больных с АГ - в проведении адекватной антигииертснзивной тера¬
пии;
2) у больных с кровоизлиянием вследствие разрыва артериа.'іьной аневриз¬
мы или артериовенозной мальформации - в проведении ангнохирурги-
ЧССКОІТ операции.
В качестве наиболее перспективных направлений предупреждения ин¬
сульта и лечения больных, перенесших его, видятся выявление групи населе¬
ния, имеющих макси.мальпый риск развития цереброваскулярной патолоїтш,
оптимизатція лекарственной и немедикаментозной профилактики среди этого
контингента. Особое вни.мание привлекает фармакогенетика, позволяющая
в определенной степени объяснить недостаточную эффективность лечения
у больных, нечувствительных к тому или иному препарату, а также позволяю-
иіая прогнозировать эффективность терапии. Большие надежды возлагаются
на внедрение новых нсйропротективных препаратов, в частности, обладаютцих
нейротрофическим действием, восполняющих дефицит нейротрансмиттсров,
стимулиручощих восстішовительньїе процессы. Результаты .экспериментальных
326
Сахарный диабет; острые и хроничесгсие осложнения
исследовании позволяют прогнозировать, что со временем методы клеточной
терапии займут свое место в комплексе мер помощи больных с инсультом.
ЛИТЕРАТУРА
Боголепов U.K. Церебральные кризы и инсульт. - М.; Медицина, 1971. - 392 с.
Гусев Е.М. Ишемическая болезнь головного мозга. Актовая речь. -- М., 1992. — 23 с.
Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 327 с.
Гусев Б.И. Проблема шісулї.та в России /7 Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Кор¬
сакова. — 2003. — № 9. - С. 5-7.
Скворцова В.И., Столовская Л.В., Лириян Н.Ю. Эпидемиологая инсульта п Российской Фе¬
дерации // Consilium Medicum. - 2005. — Xg 1. — С. 10-12.
Суслина З.Л., Варакин ЮЯ.. Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. -
М.: МЕДлресс-информ, 2006. — 254 с.
Alvarez-SabtnJ., Molina С.А., Montaner J. et al. Effects of admis.sion hyperglycemia ou .stroke
outcome in reperfused tissue plasminogen activator-treated patients //' Stroke. - 2003. -
Vol. 34,- №5.- P. 1235-1241.
As.smarin G., Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study: prevalence
of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and relationship to
coronary heart disease // Amer. Heart J. — 1988. - V'ol. 116. — P. 1713-1724.
Burch fiel C.M., Curb J.D., Rodriguez B.L. et al. Glucose intolerance and 22-ycar stroke incidence:
the Honolulu Heart Program // Stroke. — 1994. - - Vol. 25. — P. 951- 957.
Davis WOl., Davis T.M. Cardiovascular risk prediction in adults with type I diabetes: the Fre¬
mantle Diabetes Study // Diabetc.s Res. Clin. Pract. - 2010 — \?ol. 90. - .Xg 3. — P. e75-78.
fEpub 2010 Oct 14.1
Eguchi K., Kario K., Shimada K. Greater impact of coexistence of hypertension and diabetes on
silent cerebral infarcts // Stroke. - 2002. — V'ol. 34. — 2471-2474.
Гигіе K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et at. Guidelines for the prevention of stroke in patients with
■Stroke or transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the .Ameri¬
can Heart Association/American Stroke Association // Stroke. — 2010.
Grau A.J., Eicke М., Biegler M.K. et al. Quality monitoring of acute stroke care in Rhinelaud-Pa-
latinate, Germany, 2001 2006 // Stroke. — 2010. — Vol. 41. — № 7. - P. 1495 -1500.
Grau A.J., Weimar C., Buggle E. et al. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ische¬
mic stroke: the German stroke data bank // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — Xg 11. — P. 2559-
2566.
Heart Disease and Stroke Statistics. - 2005 Update. American Heart Association. - 63 p.
Ho J.E., Paultre F., Mosca L. Women's Pooling Project. Is diabetes mellitus a cardiova.scular dis¬
ease risk equivalent for fatal stroke in women? Data from the Women’s Pooling Project //
Stroke. 2003. - Vol. 34. - № 12. - P. 2812-2816.
Kagansky Л/ Leiy S., Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke // Arch. Neurol. -
2001. - Vol. 58. - .No 8. - P. 1209-1212. '
Li Z.G., Britton М., Sima А.Л., Dunbar J.C. Diabetes enhances apoptosis induced by cerebral
ischemia // Life Sci. - 2004. - Vol.' 76. - Xg 3. - P. 249-262.
Megherbi S.E., Milan C., Minier D. et al. European BIOMED Study of Stroke Care Group. Associ¬
ation betvv'een diabetes and stroke subtype on survival aiid functional outcome 3 months af¬
ter stroke: data from the European BIOMED Stroke Project // Stroke. —2003. — Vol. 34. —
.№ 3. - P. 688- 694.
Messier C., Atoad N., Gagnon M. The relationships between atherosclerosis, heart di.sease. type 2
diabetes and dementia // Neurol. Rc.s. — 2004. — Vol. 26. — Xg 5. P. 567-572,
Глава 13. Наруїігення мозговоіо кровообращения при сахарном диабете
327
Petty G.W., Brown R.D. Jr., WhimantJ.P. et al. Sim'ival and recurrence after first cerebral in¬
farction; a population-based study in Rochester. Minnesota, 1975 through 1989 // Neuro¬
logy. - 1998. - Vol. 50. - P. 208^-216.
Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-year car¬
diovascular mortahty for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial //
Diabetes Care. 1993,- Vol. 16. - P. 434 444.
Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus /7 Neurology. — 2004. -
Vol. 62. - .No 9. - P. 1558-1562.
Глава і / ЗАБОЛЕВАНИЯ
/ / ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ
14
і/
/
У
У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ
r.R Голсттін, И.И. Ситкин
пидемиология и факторы риска. Заболевания периферических ар¬
терий (ЗПхА) - это состояния, характеризующиеся атеросклеротиче¬
ским окю'шзирующим поражением артерий нижних конечностей. ЗГ1А
является фактором риска ампутаций нижних конечностей и сопутствующих
сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Частота ЗПА в Ев¬
ропе и в России возрастает, что связано отчасти с чшеличенисм продолжитель¬
ности жизни населения, а также с агрессивным влиянием факторов риска раз¬
вития сердечно-сосудистых заболеваний. Сахарный диабет является одним из
основных факторов риска развития ЗПА. Данные по частоте развития ЗПА
в популяции варьируют в зависимости от возраста обследованных и методов
диагностики поражений артериального кровотока. Данные по распространен¬
ности ЗПА среди больных СД еще менее достоверны ввиду наличия большей
вероятности бессимптомных форм заболевапия и составляют от 10 до 29% по
результатам различных исследований. Факторами риска ЗПА при СД являют¬
ся степень и длительность нарушения углеводного обмена, висцсра/шный тип
ожирения, курение, АГ, дислипидемия, гипергомоцистсииемия, терминальная
стадия ХПН. Улиц бе.з нарушения углеводного об.мена заболевания артерий
нижних конечностей развиваются в 5 раз чаищ у мужчин, чем у женщин п пре¬
имущественно затрагивают проксимальные артериальные сегменты. У лиц
с СД ЗПА встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, затрагивая
большей частью дистальные артерии среднего и мелкого калибра, относитель¬
но интактными оставляя артерии стопы.
Клиническая картина и особенности течения ЗПА при СД. Наибо¬
лее характерным симпто.мом, связанным с нарушением кровотока по артерия.м
нижних конечностей, является боль. Локализация болевых ощущений зависит
от уровня стеноза или окклюзии. Боль возникает и/или усиливается в ответ иа
физическую нагрузку (ходьбу). Синдром перемежающейся хромоты — самый
329
Глава 14. Заболевания нсрифорических артерий у надиенгов с сахарні.тм диабетом
типичный симптом при ЗПЛ (пациент ньтнуждсп остановиться или замсд^іить
ходьбу из-за выраженного болевоіо синдрома). Однако, как уже было отме¬
чено выше, при С'Д синдром перемежающейся хромоты и даже боль в покое
могут отсутствовать или иметь стертый характер. Это связано с сопутствующей
иолинейропатией и снижением болевой чувствительности, иреимутцественно
диста.тыюй локализацией поражений артерии, в результате чего неї' привычных
для перемежающейся хромоты болевых ощутцений в области голеней и/илн бе¬
дер, а также низкой двиі ательной активностью пациента.
При СД первыми клиническим проявлениями ЗТ1А могут быть длительно
не заживающие раны на стопе или акршгьные некрозы, нередко осложненные
ипфскцртсй. Таким образом, первое обращение за лечебной по.мощью проис¬
ходит уже на стадии критической ишемии, в связи с чем возникает реальная
угро.за высокой ампутащш конечности. Позднее обращение может быть свя¬
зано также с несвоевременно диагностированным СД 2, когда выраженное
нарушение углеводного об.мена выявляется у пациентов с ЗПА. По даігньїм
нескольких лшдемиологических исследований соотношение выявленных
и фактически и.меютцих СД лиц составляет от 1:1,25 до 1:3, т.е. па каждого вы¬
явленного человека с СД приходится еще как минимум один пациент, у кото¬
рого заболевание еищ ие диагностировано. Средня>і продолжительность «скры¬
того» периода заболевания может составлять 5-10 лет.
Ос.мотр стоп и нижних конечностей — необходимый компонент обследова¬
ния больног о. Признаками нарушенного кровотока являются трофические из¬
менения кожи, обеднение волосяного покрова в типичных областях на го.леии
у мужчин. При наличш! окклюзирующего поражения меняются цвет и темпе¬
ратура кожи, причем это может быть как бледная и холодная на оиіучіь конеч¬
ность, так и, наоборот, іиперемия с характерпы.ми для иліемии иетсхиальиы-
ми высыпаниями на тыльной поверхности стопы. При наличии критичсскоії
итиемии и отсутствии своевре.менного лечения могут возникнуть нсобрати.мыс
изменения мягких тканей в виде акральных некрозов и гангрены отдельных
участков стопы и конечности. У больных СД из-за сопутствующей дистальной
полинейроиатпи язвенно-нскротические изменения моїу'т развиться без кри¬
тической ишемии.
Диагностика ЗПА у больных СД. Пальпация и аускультация артерий
представляют собой наиболее простой и доступный метод выявления нару-
итспий периферического кровообращения. Необходимо помнить при этом, что
исчезновение или значительное снижение пульсации иа артериях происходит
при стенотическом поражении, затрагивающем более 90% просвета артерии,
т.е. тоже достаточно поздно, чтобы приостановить да^тьнейтсе прогрессиро¬
вание заболевания и развитие критической ишемии. В связи с этим в качестве
скринингового теста на ЗПА рекомендуется проводить допплерографию/доп-
плсромстрию с расчетом лодыжсчно-плечевого индекса (ЛПИ) — соотношения
систолического давления в артериях голени и шіечевой артерии. Показателями
ЛПИ, отражающи.ми состояние нормального ліатистрального кровотока, яв¬
330
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ляются 0,9-1,2. Измерение градиента давления может помочь в определении
уровня окклюзии или стеноза. Следует отметить, что показатели Л ПИ могут
носить достоверный характер и отражать истинное состояние кровотока лишь
в отсутствие артериолосклероза Менкеберга (рентгенологически проявляются
обызвествлением по ходу артерий). Таким образом, измерение ЛИИ у паци¬
ентов с СД имеет ограниченный характер в связи низкой чувствительностью
метода. Некоторые авторы рекомендуют измерение систолического давления
в пальцевой артерии с использованием фотоплетизмографии и/или измерение
скорости линейного кровотока с учетом характера кривой (двухфазная/одно¬
фазная). Однако, как показывает опыт реальной клинической практики, суще¬
ствуют ограничения в использовании вышеупомянутых диагностических спо¬
собов оценки кровотока. Особенно это касается пациентов с уже имеющимися
поражениями стоп. Например, измерение пальцевого давления невозможно
из-за наличия выраженного кальциноза пальцевой артерии или обширного ра¬
невого процесса на стопе с вовлечением I пальца.
Для решения вопроса о возможном проведении реваскуляризующих опера¬
ций необходимо выяснение анатомической локализации стенозов и окклюзий.
С этой целью используют так называемые визуализирующие методы иссле¬
дования артерий. К ним относятся:
• дуплексное сканирование артерий нижних конечностей;
• рентгеноконтрастная ангиография;
• компьютерная ангиография;
• магнитно-резонансная ангиография (МРА).
Рис. 14.1. Окклюзия МБА в средней трети голени. Равно¬
мерное однородное окрашивание потока в просвете арте¬
рии с четкой визуализацией внутреннего контура сосуда
в проксимальном сегменте малоберцовой артерии и от¬
сутствие окрашивания в среднем сегменте голени. Эхогра¬
фические признаки медиакальциноза стенки артерии
331
Глава 14. Заболевания периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом
Дуплексное сканирование используется также для динамической оцен¬
ки состояния кровотока после выполнения реваскуляризирующих операций
для своевременного обнаружения тромбоза или рестеноза. К преимуществам
УЗИ сосудов относится и возможность изучать сегменты, «выключенные» из
кровотока в результате окклюзии, визуализировать тромбированиые артерии
и шунты, судить о плотности окклюзирующих масс и причине облитерации
(рис. 14.1-14.3). Кроме того, дуплексное сканирование позволяет изучать кро¬
воток в пораженной артерии. При дуплексном сканировании можно исследо¬
вать сосуды с любой скоростью кровотока, добиваться хорошей их визуализа¬
ции и заранее планировать ход операции.
Рис. 14.2. Острь(й тромбоз подколенной артерии
(в прямой и поперечной плоскости сканирования).
В просвете сосуда визуализируются гипоэхогенные
массы
332
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Рис. 14.3. Тромбоз стента подколенной артерии слева
и бедренно-подколенного протеза справа. Наличие эхо¬
генных масс и отсутствие кровотока в просвете ПА и про¬
теза по данным дуплексного сканирования
Транскутанная оксиметрия (ТСРО2) относится к методам оценки микро¬
гемодинамики. Транскутанное измерение напряжения кислорода позволяет
оценить функциональное состояние сосудистой системы, т.е. наличие адекват¬
ного коллатерального кровотока, определить степень ишемии тканей, сделать
правильный выбор между консервативным и оперативным методом лечения.
Зная степень насыщения кислородом, можно прогнозировать скорость зажив¬
ления язвенного дефекта. Точность проводимого теста зависит от комплекса
системных (фракционная концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе, со¬
стояние легочной системы, уровень гемоглобина крови и сердечный выброс)
333
Глава И. Заболевания периферических артерий у пациентов с сахарным диабеюхт
И местных (толщина кожи, архитектоника капиллярного русла и наличие или
отсутствие воспаления и отека) факторов. Пороговым для диагностики крити¬
ческой ишемии конечности значением ТсрО^ признано 30 мм рт. ст,
Рентгеяконтрастная ангиография (РКА) по-прежнему является наи¬
более информативным способом выявления анатомических особенностей по-
ражешія артерий пижпих конечностей. Ушітьівая определенный риск нсфро-
токсическото воздействия, а также инвазивиость процедуры, РКА необходимо
проводітть только у пациентов с предполагаемой возможностью реваскуляри¬
зующих оиеративных вмсшататьств.
Сотрудниками ФГУ ЭНЦ был разработан алгоритм диагностики ЗПА
у больных СД (рис. 14.4).
і Рис. 14.4. Алгоритм диагностики и лечения заболеваний периферических артерий при
сахарном диабете (Галстян Г.Р., Бондаренко О.Н., Ситкин И.И. (отделение диабетической
стопы ФГУ ЭНЦ))
334
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Обследование больного с подозрением на критическую ишемию включает
также диагностику состояния сердечно-сосудистой системы, функционального
состояния мочевыделительной системы, состояния глазного дна (офтальмо¬
скопия с расширенным зрачком), гастродуолеиоскопию.
Учитывая особенности течения ЗПЛ улиц с нарушением углеводного об¬
мена, классификация поражений артерий нижних конечностей и определение
критической ишемии отли'гаются от принятого у лиц без нарушения углевод¬
ного обмена.
Классификация нарушений периферического кровотока у больных
СД
1-я степень — нет симптомов и признаков ЗПЛ:
• шыъпаторно: сохранена пульсация;
• ЛПИ 0,9-1,2;
• иальцсплечевой ртндекс > 0,6;
• показатель трапску'танпой оксимстрии > 60 мм рт. ст.
2-я степень — есть симптомы или признаки, нет критической ишемии:
• перемежающаяся хромота;
• ЛПРІ < 0,9 при систолическом давлении в артериях голени более
.50 мм рт. ст.;
• пальцеплечевой индекс < 0,6, но при лальтщвом давлении > 30 .мм рт. ст.
или транскутанной оксиметрии 30-60 мм рт. ст.
3-я степень — критическая ишемия:
• систолическое давление в артериях голени < 50 мм рт. ст. или
• давление в пальцевой артерии < 30 мм рт. ст.;
• транскутанная оксиметрия < 30 мм рт. ст.
Лечение ЗПА у пациентов с СД. Лечение ЗПЛ включает воздействие
на факторы риска развития и прогрессирования системного атеросклероза:
контроль гликемии, АД, дислипидсмии, антитромботическую терапию и отказ
от курения. Важным компонентом профилактики повреждений и образований
язв является соблюдение гигиены ног и регулярный контроль состояния стоп.
Длительное время в качестве .медикаментозной терапии ЗПА на стадии
перемежающейся хромоты использовался пентоксифиллин. Однако данные
исследований не подтвердили преимуществ использования этого препарата
у пациентов с СД и ЗПА. При ЗПА может быть использован цилостозол ~ ин¬
гибитор фосфодиэстеразы ПІ типа. Эффективность препарата оиенива.тась во
множестве РКИ. В б из 8 РКИ была зарешстрирована более высокая эффек¬
тивность препарата по сравнению с плацебо — отмечалось увеличение дистан¬
ции безбо.тевой ходьбы у пациептов с ЗПЛ па стадии пере.межающейся хромо¬
ты. Применение данного препарата противопоказано при сердечной недоста¬
точности по прі!чиііе высокого риска аритмгїй.
При на.тичии признаков критической ишемии необходимо решение вопроса
о восстановлении кровотока путем проведения эндоваскулярных или «откры¬
тых» шунтирующих оперативных вмешательств (рис. 14.5). В определенных
Глапа 14. Заболевания периферических артерий пациентов с сахарным диабетом
335
Рис. 14.5. Эндоваскулярное восстановление кровотока;
а — ангиограмма до операции; б — ангиограмма после операции
случаях возможно использование тактики ко.мбинированных, так называемых
1'ибрилных операций. Организация мультидисциплинарного лечения — клю¬
чевой момент предотвращения ампутации конечностей. Это свя.запо с тем,
что в большинстве с.'іучаев у пациентов наряду с недостаточностью крово¬
обращения имеет место глубокое инфекционное поражение мягких тканей сто¬
пы, выралсенное нарушение углеводного обмена, тяжелые проявления других
хронических осложнений С’Д. Лечение данной категории пациентов должно
осуществляться в клиниках, имеющих возможность организации мультидис-
цинлииарного комлексного подхода (рис. 14.6). При наличии тяжелой инфек¬
ции, гнойно-некротического очага на стопе в первую очередь осуществляют
хирурпгчсск\чо обработку раны, затем — рсваскуляризацию. Как правило, в по¬
следующем проводятся повторные хирурпіческие обработки и пластика раны
местными тканями. Технический прогресс за последние годы сделал возмож¬
ным более широкое использование эндоваскулярных технологий. В отдельных
случаях, когда имеют место лгультисегментарные поражения артерий, тяжелая
сопутствующая сердечно-сосудистая патолопія, эндоваскулярные вмешатель¬
ства остаются единственно воз.можиым видом хирургического лечения.
Заключение. ЗПА относится к числу достаточно частых и наиболее опас¬
ных осложнений СД. Частота ЗПА среди пациентов с СД значительно выше,
чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Необходимо своевременное вы-
явленпо СД 2 и .мониторинг состояния сердечно-сосудистой систе.мы, включа-
ютций оценку состояния периферического кровообращения. Измерение л ПИ,
336
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Рис. 14.6. Ангиограммы и вид стопы до и после комплексного лечения
регулярный осмотр стоп должны использоваться при скрининге популяции
пациентов СД, а также лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых
заболеваний. При наличии признаков критической ишемии дуплексное ска¬
нирование или МРТ артерий нижних конечностей — обязательные методы ис¬
следования для решения вопроса о возможности проведения реваскуляризую-
щих оперативных вмешател;ьств. Комплексное лечение пациентов с СД и ЗПА
включает многокомпонентное воздействие на факторы риска развития сердеч¬
но-сосудистых заболеваний, хирургическое и консервативное лечение раневых
дефектов. Организация длительного наблюдения включает регулярную оценку
состояния кровотока с испо.тьзованием дуплексного сканирования и монито¬
рирование показателей, отражающих состояние контроля диабета (уровень
гликированного гемоглобина), липидного обмена и гемокоагз'ляции.
ЛИТЕРАТУРА
Галстян Г.Р. Особеиности поражений артерий нижних конечностей у больных сахарным
диабетом // Болезни сердца и сосудов. — 2006. — № 2. — С. 33-38.
Галстян Г.Р., Ситкин И.И., Пряхина К.Ю. Заболевания артерий нижних конечностей у паци¬
ентов с сахарным диабетом // Consilium Medicum. ~ 2010. — Xg 12. — С. 17-22.
Клиническая ангиология: Руководство для врачей / Под ред. акад. А.В. Покровского. — М.;
Медицина, 2004. — Т. 1. —808 с.
Клиническая ангиология; Руководство для врачей / Под ред. акад. А.В. Покровского. — М.;
Медицина, 2004. — Т. 2. —887 с.
Ситкин И.И., Бондаренко О.Н., Пряхина К.Ю., Галстян Г.Р. Современные возможности диаг¬
ностики и лечения заболеваний периферических артерий у больных сахарным диабе¬
том // Болезни сердца и сосудов. — 2009. — Xg 2. — С. 36-39.
Глава 14. Заболевания периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом
Criqui М. Peripheral arterial disease; epidemiologica! aspects// Vascular Medicine. — 2001.—
Vol. 6,-Suppl. 1.- P. 3-7.
Dormandy JRutherford R. Management of peripheral arterial di.sease (PAD) TASC Working
group //j. Vase. Siirg. — 2007. - Vol. 31. — P, S1-S296.
Hiatt IV. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication // N. Engl. J. Med. —
2001. - Vol. 344. - P. 1608-1621.
Regenshtiener JWare J., McCarthy U' et al. Effect of cilostazol on treatment of patients with
PAD //J. Amer. Geriatr. Soc. 2002. - Vol. 50. - P. 1939-1946.
Peripheral arterial disease in people vvirh diabetes. Consensus statement // Diabetes Care. —
2003. - Vol. 26. - P. 1137-114.3.
337
\
Глава I /
15
СОЧЕТАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ
СОСУДОВ ПРИ САХАРНОМ
ДИАБЕТЕ
И.И. Клефортова, С.А. Грачева,
М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова
течение последних десятилетий, когда опасность острых осложнений
СД преодолена, основной причиной смерти пациентов стгши нозднис
сердечно-сосудистые осложнения, которые ежегодно уносят около
17 млн жизней, что связано с «немым» течением, создающим оітределеиньїе
трудности для своевременной диагностики и лечения.
Клиническая манифестация атеросклероза коронарных артерий, сосудов
нижних конечностей, брахиоцефальных и почечных артерий ярко проявляется
при СД, который определяет распространенность и выраженность поражений.
Особая проблема для больных диабетом - их сочетание взаимно отягощающе¬
го характера.
ИБС остается основной причиной смерти больных диабетом. Риск ра:щи-
тия ИБС' при СД увеличивается в 2-4 раза. Для больных диабетом характерна
высокая частота бсзболсвой ишемии миокарда, многососудистое поражение
коронарного русла, повышение относительного кардиоваскулярного риска
у женщин (выше, чем у мужчин), ранее развитие ИБС в сочетании с пораже¬
нием периферических артерий, ассоциация с худшими исходами интервенци¬
онных вмешательств.
В исс.тедовании T.Y. Оогауа и соавт. с использованием аутопсии были по¬
лучены данные о выраженно.м различии в частоте гсмодинамнчески значимого
атеросюїеротического поражения коронарных артерий у больных СД по срав¬
нению с пациентами без диабета сопоставимого возраста (75 и 55% соответ¬
ственно), в том числе и многососудистого характера (58 и 41% соответствен¬
но). Особо следует отметить, что более чем у половины пац!1С11гов с СД данные
изменения НС имели клинических проявлений.
По данным 7-лстнего наблюдения в популяцїюином исследовании часто га
ПМ или случаев сердечно-сосудистой смертности у больных с диабетом соста¬
Глава 15. Сочетаїптое поражение сосудов при сахарном диабете
вила 20%, тогда как у лиц без диабета — 3,5%. Частота повторног о ИМ и/или
кардиоваску.чярной смерти составила 45 и 18,8% соответственно. Это же ис¬
следование показало, что смертность больных диабетом без ИМ соответствует
смертности больных без диабета, уже перенесших ИМ (рис. 15.1).
20 -
— Без СД и ИМ в анамнезе
— СД без ИМ в анамнезе
— Без СД с ИМ в анамнезе
— СД и ИМ в анамнезе
-1 1 1 г-
2 3 4 5
Годы
Рис. 15.1. Анализ выживаемости пациентов с СД и ИБС (Haffner S.M. et al., 1998)
Традиционное представление о высоком риске ИБС при диабете в основ¬
ном связывается с больными с СД 2. Однако эпидемиологические исследо¬
вания свидетельствуют о высокой распространсиности ИБС среди больных
СД 1. Крупное исследование, проведенное у больных СД 1, показало лиди¬
рующую роль сердечно-сосудистой пато.погии (44%) в структуре смертности
(рис. 15.2).
Уже в 2005 г. эксперты 1DF (International Diabetic Federation) приравняли
пациентов с СД 1 в возрасте старше 30 лет ио риску развития ИБС к больным
СД 2, а в случае поражения иочек — пезависітмо от возраста.
Распространенность атеросклеротического поражения артерий нижних
конечностей при СД, ио данным исследования J.A. Beckman и соавт.. в 2 раза
выптс, чем у пациентов без диабета (13%), приче.м данные изменения чаще
встречаются уже прн нарушении толерантности к глюкозе (19,9%). Ири атеро¬
склеротическом поражении сосудов нижних конечностей у больных диабетом
риск критической ишемии нижних конечностей повышается в 3,5 раза у муж¬
чин п в 8,6 раза у женщин. СД является основной причиной нстравматических
ампутаций. Ее риск в 12,7 раза выше, чем улиц без диабета, еще более зііачітм
этот показатель у больных СД в возрасте от 65 до 74 лет (в 23,5 раза). Значи¬
мые проблемы в диагностику и тактику терапии у больных диабетом вносит
часто встречающийся медиокальциноз сосудов нижних конечностей. Прогрес-
340
Сахарный диабет: ост рые и хропичегкис осложнения
Рис. 15.2. Анализ смертности пациентов с СД 1 (Tu Е. et al., 2008)
сирование атеросклеротического поражения нижних конечностей при СД ас¬
социировано с более высокой частотоіі сердечно-сосудистой смертности и ам-
п>лашш по сравнению с пациентами без диабета (51,7 и 25,6%; 41,4 и 11,5%
соответственно).
Поргіженис периферических артерий нередко сочетается с атеросістерозом
брахиоцефа.тьцых артерий, ітриводяїпих к развитию инсульта. ОНМК остается
одной из ведущих причин смертности больных СД. Согласно -(анным Л.В. По¬
кровского, ежегодно 450 тыс. человек в РФ переносят инсу.тьт, из них 27% —
больные СД. Частота инсультов в 3 раза выше среди больных ('Д по сравнению
с их сверстниками без диабета. Наличие диабета особенно значимо влияет на
риск развития инсульта улиц мо.тоже 55лег (в 10раз чаще). Кроме того, СД
удваивает риск повторных инсультов, повышает риск развития постинсульт-
ной деменции в 3 раза, приводит к высоко.му риску смертности. Результаты
исследования Е. Jennifer н соавт. позволили, как и в случае с 14БС, ио риску
смертности приравнять пациентов с СД без инсульта в анамнезе к пацненталі
без диабета, перенесшим инсульт.
Лтеросклсротический стеноз почечных аріершт (СНА) в настоящее время
признается одной из частых причин развития и прогрессирования почечной
недостаточности у пожилых больных СД 2, потенциально расс.матривастся как
причина неконтро.тирусмой АГ и сопряжен с прогрессированием сердечно-со¬
судистой патологии и повышенной смертностью. Данные анализа более 5000
протоколов аутопсий умерших в течение 8 лет, выполненного Sawicki и соавт.,
показали, что СПА сочетался С;1 2 в 53% с.тучасв, причем у 93% пациентов
данное поражение пе было распознано при жизни. Последпие популяционные
исследования показа.пи, что распространенность США зависит от возраста иа-
циеитов (в возрасте старше 60 лет СПА был выявлен у 16% пациентов, тогда
Глава 15. Сочегаїгтгое поражение сосудов при сахарном диабете
341
как ІІ возрастной группе моложе 60 лет в случаев) и чаще всего выявля¬
ется улиц с ИБС (20%) иатероск-іеротичсским поражением сосудов нижних
конечностей (39%).
При обследовании пациентов с СД 2 в возрасте старше 50 лот, проведен¬
ном в ФГУ ЭНЦ и НЦССХ им. Л.Н. Бакулева, с использование.м ультразву¬
кового дуплексного сканирования почечных артерий стеноз почечпы.х артерий
бьиі выявлен у 37% паииситов. Пациенты со стенозом почечных артерий ртме-
ли выраженный атеросклероз коронарных и брахиоцефа.тьных артерий, чаще
переносили ИМ, имели изолированную систолическую АГ, для контроля ко¬
торой требовалось 3 рт более антигипертензивных препарата, .злоупотребляли
нрткотпном. Анализ выживаемости этих пациентов, осущсств.дспный .методом
Каплана—Мейера, подтвердил роль СПА вдостижешш комбинированной ко¬
нечной точки, определенной как смерть пацртсптов, срочная госпитішизация
ио поводу сердечной недостаточности, ИМ, удвоение креатинина, достижение
ТПН в течение 24 .мес. наблюдения (см. рис. 9.6).
Полученные нами данные согласовались с ранее опубликованными резуль¬
татами выживае.мости больных со стенозом почечных артерий разлртчпой сте-
пенрт выраженносттт в популяции (рис. 15.3).
Учитывая общность факторов риска и патогенетических механизмов по¬
вреждения сосудов, необходимо проводигь диагностику пораженных сосудов
разных бассейнов. Популяционное исследование, проведенное среди 2000 лиц
старше 62 лет (Aroiiow и Ahn), показало сочетание поражения 3 сосудистых
бассейнов в пределах 8%. Наиболее четкие ассоциации выявлены между по¬
ражением коронарных артерий и сосудов нижних конечностей, которое соста¬
вило 14%, сочетание поражения брахиоцефальных сосудов и коронарных 13%,
брахиоцефа.тьньтх и сосудов нижних конечностей в 5%, однако сочетанное по-
ражание 2 и более сосудов было выявлено у 40% пациентов. Близкие данные
Без АСПА
АСПА
50-75%
АСПА
75-95%
Рис. 15.3. Четырехлетняя выживаемость пациентов с атеросклеротическим стенозом
почечной артерии в популяции (Conlon PJ. et al., 2001)
342
Сахарный диабет; острые н хронические осложнения
были получены в еще более крупном популяционном исследовании CAPRIE,
охватившем 20 тьтс. пациептов (рис. 15.4).
По данным ретроспективного анализа, проведенного в ФГУ ЭНЦ и НЦССХ
им. А.Н, Бакулева, у больных СД 2, которым выполнялась коронарография
и ангиографття почечных артерий, наблюдалась более выраженная сосудтштая
патолоптя 110 сравнению с контрольной группой без СД. Полошенные рез\’льта-
ты показали, что каждый третий пациент с СД имел поражения всех основных
сосз'дистых бассейнов: почечных, брахиоцефальных, периферических и коро¬
нарных (рис. 15.5).
Стеноз
брахиоцефальных
артерий
Атеросклероз
коронарных
артерий
Стеноз
брахиоцефальных
Атеросклероз
коронарных
Атеросклероз
периферических
артерий
артерий
Aronow и Ahn
CAPRIE
Рис. 15.4. Сочетанное поражение периферических, коронарных и брахиоцефальных
артерий в популяции (Aronov & Ahn // Amer. J. Cardiol. — 1994; CAPRIE // Lancet. — 1996)
При этом поражение коронарных артерий у лиц с СПА и СД 2 более чем
в 90% случаев носило мпогососудистый характер (т.е. имело место поражение
2 или 3 коронарных артерий) (рис. 15.6). Улиц с СД 2, по без СПА частота
множественного поражения коронарных сосудов была значимо ниже и состав¬
ляла около 59%.
Высокая распрос граиенпость атеросклеротических изменений множествен¬
ного характера у больных диабетом обус.тов.'іеііа прежде всего во.здействием ги¬
пергликемии на развитие атерогенеза в сосудистой стенке, реа.яизующееся че¬
рез повреждение эндотелия, контролирующего рост гладкомышечных югеток,
фибринолиз, тромобообразование, пролиферацию и взрывообразное усиление
окислительного стресса с триггерной ролью цитокииов. Локальная и систем¬
ная экспрессия провоспалительных цигокинов наряду с нейрогуморатьными
медиаторами участвуют в механизмах атерогене.за.
343
Liana 15. Сочетанное поражение сосудов при сахарном диабете
Почечны
артери
БрахиоцефальНі
р<0,05 I "beaCfll
' ОСД2
Периферичес
артер
Коронарные
артерии
Рис. 15.5. Частота стеноза периферических, брахиоцефальных и почечных артерий у па¬
циентов с СД 2 и без СД, которым проводилась коронарография [п = 56) (по совместным
данным ФГУ ЭНЦ и НЦССХ им. А.Н. Бакулева)
СД2
без СПА
Контроль Контроль
СПА без СПА
Рис. 15.6. Частота 2-3-сосудистого поражения коронарных артерий у пациентов с СД 2
и СПА по сравнению с группами контроля
При лабораторной диаг ностике нрофиброгенных медиаторов и факторов
эндотелиальной дисфункции в нашем исследовании у больных СД 2 и СПЛ
продемонстрировано повышение важнейших показателей (рис. 15.7, 15.8),
344
Сахарный днабст; острые и хроттичсскис осложнения
нг/мл
10 000
1000
100
10-
>
*
у
«
Г
1 I
Рис. 15.7. Уровень профиброгенных медиаторов и факторов эндотелиальной дисфунк- )
ции у больных СД 2 и СПА }
I Контроль без СД И СД 2 и СПА
і мкмоль/л
; 100
Рис. 15.8. Уровень факторов эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 и СПА
Выявлено значимое повышение ие только факторов дисфункціш .эндотелия
(вазомоторной, антиогеиной, адге.зивной, тромбофилической), но и факторов
Є10 повреждения. Таким образом, оценка профиброгенных цитокииов и мар¬
керов активации эндотелия, играющих значимую роль в механизмах развития
атеросклеротического поражения сосудов, в сочетании с характерными клини¬
ческими проявлениями может позволить определить сосудистую патологию
у больных СД и своевременно активизировать программу аигиоиротекции.
Существенное влияние на развитие и прогрессирование сосудистой пато¬
логии в той или иной популяции может оказать множество факторов. «Тра-
345
Глава 15. Сочетаїтное поражение сосудов при сахарном диабете
диционріьіе» сердечно-сосудистые факторы риска включают курение, СД, АГ,
дислипидемию, гииергомоцистсинемию, С-реактивиый белок. Риск ИБС и сер¬
дечно-сосудистых заболеваний у больных СД значительно выше, что опреде¬
ляется дополнительными факторами риска, такими как ИР, которая является
независимым фактором риска развития ИБС при диабете. Кардиоваскулярная
автономная нейропатия, ассоциированная с худшим прогнозом у больных диа¬
бето.м, что может определяться парушенисм болевых ощущений при ишемии
и как следствие но.здней диапюстикой ИБС, гемодинамической лабильностью
из-за нарушений парасимпатической активности, изменением ауторегуляции
коронарной перфузии. И наконец, ДИ, сопровозкдающаяся резким увеличени¬
ем сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, поскольку обеспечивает
преобладание яетрадинионных факторов риска атерогенеза; микроальбумину¬
рии, в последующем протеинурии, снижение СКФ мсиее 60 мл/мин/1,73 м^,
анемии, гиперпаратиреоза. Взаимоотношения дисфункции почек и изменений
сердечно-сосудистой систе.мы выстраиваются по типу обратной связи и ведут
к развитию событий, составляющих кардиоренальный континуум. Основой
профштактики сердечно-сосудистой патологии у больных СД является раннее
выявление, устранение или минимизация перечисленных факторов риска ее
развития.
Имеющиеся на сегодняшний день возможности диагностики и лечения
сердечно-сосудистых заболеваний обобщены в алгоритмах, международных
консенсусах и адаптированы д.тя больных СД. При диабете должна проводит¬
ся активная диагностика ИБС для своевременного консервативного и инва¬
зивного лечения. Учитывая высокий риск сердечно-сосудистой смертности,
Европейская ассоциация кардиологов и Европейская ассоциация по изушению
диабета совместно разработали алгоритм диагностики ИБС, направленный на
раннее выявление и лечение ИБС (рис. 15.9).
В свою очередь Американская диабетическая ассоциация ограничила скри¬
нинг бо.тьных диабетом щтя выявления ИБС случаями типичных или атипич¬
ных кардиальных си.млтомов и отісіонения.ми от нор.мы при проведении ЭКГ.
Руководствовались при этом том, что интенсивная консервативная терапия
для первичной профилактики ИБС, показанная всем больным с диабетом
с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, имеет сходные исходы
с инвазивной реваскуляризацисй.
Учитывая особенности течения заболевания периферических артерий при
СД, в отделении «Диабетической стопы» ФГУ ЭНЦ был разработан адгоритм
диагностики и лечения атеросклеротических изменений периферических ар¬
терий, который вістючает в себя измерение плечслодыжечпого индекса, транс-
кутанную окси.метрию, дуплексное сканирование артерий нижних конечно¬
стей, при необходимости артериографию сосудов нижних конечностей (см.
рис. 14.4).
С ушстом особенностей функпии почек пациентам для верификации и ле¬
чения СПА показан ряд диагностических процедур, включая нсинвазивные
346
Сахарнтлй диабеї: острые и хронические осложиеттия
Рис. 15.9. Алгоритм обследования больных СД для выявления ИБС {Guidelines on dia- 1
betes, pre-diabetes, and cardiovascular disease: ESC and EASD // Eur. Heart J. Пересмотр і
2010 г.) /
И инвазивные методы обследования. Алгоритм скрининга, диагностики и те¬
рапии СПА у больных СД 2 представлен в подразд. 9.2 «Сосудистые аспекты
поражения почек».
Для диагностики атеросклеротических изменений брахиоцефальных арте¬
рий необходимо проведение функционатьпых методов исследования, включая
аускультацию сосудистых шумов. Основным методом диагностики атероскле¬
ротического стеноза брахиоцефатьных артерий является ультразвуковое ду¬
плексное сканирование. Для определения тактики лечения необходимо про¬
ведение и других методов диагностики, представленных на рис. 15.10.
Несмотря на большие возможности современных интервенционных мето¬
дов лечения сердечно-сосудистой патологии, следует помнить, что консерва-
тгшпая терапия при своевременной диагностике, направленная на модифика¬
цию факторов риска атеросклероза, остается базовым лечебным мероприятием.
Она включает воздействие на дислипидемию. гипергликемню tf ипсулинрсзи-
стснтиость, л г, фибриногенсз (рис. 15.11).
Наличие 2 и более факторов риска, один из которых диабет, требует ак¬
тивного поиска поражений коронарных, брахиоцефальных, периферических
347
Глапа 15. Сочетанное поражение сосудов ири сахарно.м диабете
f Рис. 15.10. Диагностика и лечение атеросклеротических стенозов брахиоцефальных \
артерий (Покровский А.8., Кияшко В.А., 2003)
и почечных артерий, агрессивное воздействие на механизмы прогрессирования
процесса и разработки стандартов консервативной и эндоваскулярной терапии
с учетом высокого риска сочетанного поражения.
Перспективные исследования по проблеме сочетанного поражения сосудов
у больных СД включают инновационные подходы ио исатсдованию структуры
и стабильности атеросклеротической бляшки, поиск биомаркеров и, возможно,
генетическое тестирование в комбинации с усовершенствованием визуализи¬
рующих .методик.
Клинические случаи пациентов с сочетанным поражением сосудов, на¬
блюдавшихся в ЭНЦ
Пациентка Е., 70 лет. СД 2 в гечепис 22 лет. НЬА,^ — 7,3%. На инсулинотерапигт.
Артеріталі.ная гипертензия с 1985 г. с максимальными цифрами артериального дав¬
ления до 240/80 мм рт. ст. Мшсроа.ть6умпнурия (58,4 мг/л). СКФ - - 64 мл/мии/1,-
73 м’. При офталь.москопии - гипертоническая апгиопатия сосудов сетчатки. По¬
лучала комплексную аятигииертснзивную терапию (более 3 препаратов). 'Гипичные
боли ангинозного характера отсутствуют. В нагрузочных тестах с 2000 г. регистри¬
ровалась депрессия сегмента ST более 2 мм в отведениях V/-Vg. Пациеттткс бы.ла
348
Сахарный диабет: острые и хронические ослолснения
Инсулин
Таблетированные
сахароснижающие
препараты
Аспирин
Клопидотрел
Тиклопидин
Рис. 15.11. Консервативная терапия сердечно-сосудистой патологии
проведена коронарография, выявлен многососудистый атеросклеротический стеноз
коронарных артерий с поражением правой коронарной артерии в проксимальной
и средней трети до 80%, субтотальный стеноз 95%, поражение передней межжелу¬
дочковой артерии в проксимальной трети до 70% и огибающей артерии в ирокси-
лтальной и средней трети до 75% (рис. 15.12). По результатам проведенного иссле¬
дования пациентке было рекомендовано проведение АКШ. Учитывая наличие АГ,
резистентной к антигнпертензивной терапии, факторов риска, многососудистого
поражения сосудов сердца, пациентке была проведена ангиография почечных арте¬
рий. Выявлен гемодииамически зігачи.мьгй стеноз устья правой почечной артерии —
90%, в левой почечной артерии — стеноз 30%. Выполнена баллонная ангиопластика
со стентированием правой почечной артерии с удовлетворрітельньі.\і результатом
(рис. 15.13). При проведении ангиографии магистральных артерий головы выявле¬
но: кальцинированные атеросклеротические бляшки устьев внутренних сонных ар¬
терий с сужением просвета по 60%. Субтотальный стеноз устья левой позвоночной
артерии. Гипоплазия правой позвоночной артерии, стеноз устья 50%. По данным
ультразвукового дуплексного сканирования выявлен атеросклероз артерий нижних
конечностей, стеноз общей бедренной артерии до 20%, поверхностной бедренной
артерии до 40%, стеноз подколенной артерии до 30%, стеноз берцовых артерий до
80% с обеих сторон. От проведения АКШ пациентка отказалась, в настоящее время
нолхщает комплексную консервативную терапию. Состояние относительно удовлет¬
ворительное.
В качестве иллюстрации высокого риска развития ИБС при СД 1 представ¬
ляем клинический случай.
349
Глава 15. Сочетанное поражение сосудов при сахарном диабете
Пациентка Б., 30 лет. СД 1 в течение 21 года, с мая 2010 г. получает заместитель¬
ную терапию программным гемодиализом по поводу развившейся ТПН вследствие
ДН. При поступлении жалобы на боли по типу стенокардии. На ЭКГ умеренная
элевация сегмента 57'в отведениях депрессия сегмента 57'в Vj-Vg, наличие
высоких зубцов Т в иереднелатсральных отведениях, что ие позволяет исключить
Г
і
f л. 'ЩсцГГ
' f ' ..Асґ' -
Рис. 15.12. Многососудистое поражение коронар¬
ных артерий (правая коронарная артерия) у паци¬
ентки Е., 70 лет
Рис. 15.13. Балонная ангиопластика со стентированием правой почечной артерии
у пациентки Е., 70 лет
350
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
эпизода острой ишемии миокарда. При проведении короиарографии выявлено
многососудистос атеросклеротическое поражение дистальных отде.'юв коронар¬
ных артерий: передняя межжелудочковая артерия — стеноз проксимальной трети
60%,. субтотальный стеноз на границе средней и дистальной третей: диагональная
ветвь 1 — субтотальный стеноз в устье; диагональная ветвь 2 — стеноз устья и прок¬
симальной трети 70%; огибающая артерия — неровные контуры па всем протяже¬
нии; ветвь тупого края — субтота.тьный стеноз проксимальной трети; задняя меж¬
желудочковая ветвь — тандемный субтотальный стеноз проксимальной трети; за-
диебоковая ветвь — окклюзия проксимальной трети, по межсистемный анастомозам
Рис. 15.14. Многососудистое поражение коронарных артерий у пациентки Б., 30 лет
100-
10-
1 -
0,1 -
0,01 -
0,001
-<>- ОП мужчины
ОП женщины
-й- ОП темнокожие
-о ОП белые
Диализ мужчины
Диализ женщины
-й- Диализ темнокожие
Диализ белые
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85
Возраст, лет
/ ^ ^
Рис. 15.15. Сердечно-сосудистая смертность у пациентов сТПН (Sarnak M.J. et al., 2000)
V
351
Глава 15. Сочетанное поражение сосулов при сахарном диабете
происходит заполнение дистального русла. Иаинентке показано AKITI. Ири обс.пе-
довапии сосудов нижиих конечностей выяатены признаки выраженного медиакаль-
яиноза, стеноз ііодко.тспной артерии 35?+, стеноз матой берцовой артерии, перс.лней
большеберцовой артерии до 55-60% с обеих сторон, стеноз затей большеберцовой
артерии 50%, окклюзия задней большеберцовой артерии в нижней трети голени.
При проведении ультразвукового дуплексного сканирования брахиоцефальтіьіх ар¬
терий - стспо.з внутренней сонной артерии 25% (рис. 15.14).
Ре.зультаты обследования данной пациентки согласуются с популяционны¬
ми данными о крайне высоком риске сердечно-сосудистой смертности у боль¬
ных на гемодиализе, приравненном к риску сердечно-сосудистой смертности
у больных в возрасте 80 лет и более (рис. 15.15).
ЛИТЕРАТУРА
Кияшко В.Л., Покровский А.В. Ишемический инсульт можно предупредить /7 РМЖ. —
2003. - Т. 11. - № 12. - С. 691-696.
Aronow Ahi С. Prevalence of сосхіьЧспсе of coronary artery disease, peripheral artery dis-
ea.se and athcrothrombotic brain infarction in men and women < 62 years of age /,/ Amcr. J.
Cardiol. - 1994. - Vol. 74. - P. 64-65.
ACC/AНЛ 2005. Practice Guidelines for the Management of Palicnis With Peripheral Arterial
Disease.
Beckman JA., Creager MA., Libby P. Diabetes and Athcroselcrosis: Epidemiology, Pathophysio¬
logy, and Management //JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 2570-2581.
CAPRIE Steering Committee. Л randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients
at risk of isebaeiiiic events (CAPRIE) // Тлшсег. — 1996. — Vol. 348. — P. 1329 -1339.
Chonchol М., Linas S. Diagnosis and management of ischemic nephropathy // Clin. J. Amer. Soc.
Nephrol. - 2006. - Vol. 1. - P. 172-181.
Conlon P.J., Little M.A.. Pieper K., Mark D.B. Severity of renal vascular disca.se predicts mortality
in patients undergoing coronary angiography // Kidney Int. - 2001. — 60. — P. 1490 -
1497.
Diabetes and Atherosclerosis: Epidemiology, Pathophysiology, and Management / J.A. Reckman,
M.A. Creagcr, P. Libby//JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 2570-2581.
Foley R.N., Parfrey P.S., Samak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic
renal disease // Amcr. J. Kidney Dis. - 1998. — Vol. 32(S3). — S. 112 119.
Jennifer E. Ho, Eurcy Paultre, Lori Mosca. Is Diabetes Mellitus a Cardiovascular Disease Risk
Equivalent for Fatal Stroke in Women? // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 2812.
Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa Т., Pyorala K., Laakso M. Mortality from Coronary Heart
Disease in Subjects with Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects with and w'ilhout
Prior Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. -- 1998, — Vol. 339. — P. 229-234.
Goraya Т.У., Leibson C.L., PalumboJ.P. etal. Coronar\' atherosclerosi.s in diabetes. A population-
based autopsy study //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 946-953.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: ESC and EASD // Eur. Heart
J. Suppl. - 2007. - Vol. 9. - Suppl. C. - C3-C74. (Пересмотр 2010 г.)
Luchsinger J A., Tang M.X., Stem Y. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and
dementia with stroke in a multietlmic cohort // Amcr. J. Epidemiol. - 2001. — Vol. 154. —
P. 63.5-641.
Norgren L., Hiatt U’R., Dormandy J.A. ei al. Fow'kes on behalf of the TASC 11 W’orking Group
Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) //
Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. — 2007. - Vol. ,33. - S1-S70.
352
Сахарный диабет: острые и хротшчестсие осложнения
Samak M.J., Levey Л.5. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm /7
Aiacr. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 35. - № 4 (Suppl. 1). - S. 117 -131.
Sawicki P.Т., Keiser S., Heinemann L. et al. Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mel¬
litus: an autopsy study //J. Inteni. Med. - 1991. - Vol. 229. — P. 489-492.
Standards of Medical Care. American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2010. — Vol. 33. —
Suppl. 1.
Ти E., TwiggS.M., Duflou J., Semsarian Ch.. Causes of death in young australians wdth type 1 dia¬
betes: a review of coronial postmortem examinations /,/ MJA. - 2008. — V'ol. 188. - № 12. —
P. 699-702.
Weckhach S., findeisen H.M., Schoenberg S O. et al. .Systcmic cardiovascular complications in
patients with long-standing diabetes mellitus: comprehensive a.ssessment with whole-body
magnetic resonance imaging/magnetic resonance angiography // Tnvcsf. Radiol. — 2009. -
Vol. 44.-№ 4,-P. 242-250.
Глава і / ДИАБЕТИЧЕСКАЯ
16
_/
г
НЕИРОПАТИЯ
Г.Р, Галстян
/
г од термином «диабетическая нейропатия» понимают наличие при¬
знаков и/или симптомов, свидетельствующих о поражении перифе¬
рического отдела нервной системы у лиц с СД, у которых исключены
другие причины нейропатии. Диагноз ДПІТ может быть устішовлен только на
основании тщательног о обследования пациента. Отсутствие симптомов ней¬
ропатии не служит причиной для исключения диагноза, в то же время диагноз
ДПИ пе может быть установлен на основании одного-единствспного си.мптома
или признака. Согласно современным рекомендациям, .минимум 2 невроло¬
гических нарушения (симптомы, признаки, изменение скорости распростра¬
нения возбуждения по нервному волокну, сдвиги 110 данным количественных
сенсорных или автономных тестов) могут с/іужить критерием для постановки
диагноза.
16.1. КЛАССИФИКАЦИЯ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ
На сегодняшний день предложены несколько ктассификаций, базирующихся
па этиологической, патогенетической или клинической характеристиках всего
спектра различных синдромов, ассоциированных с поражением перифериче¬
ской нервной системы при СД. Один из вариантов современных классификаций
ДПН, наиболее полно отражающий разнообразие клинических проявлений,
представлен ниже. Самая частая форма ДПН - хроническая сенсомоторная
нейропатия. К признакам данной формы поражения относятся положитель¬
ные нсвро.тогические симптомы, возникающие или усиливающиеся в ночное
время су ток или в состоянии покоя. «Отрицательная симптоматика» (оие.мс-
пие или утрата устойчивости при ходьбе) присуща тяжелым ста,тням нейро-
354
Сахарный диабет; острые и хронические оеложнсиия
иатии. Снтіжение проприоцептивпой чувствительности и сенсорной иннерва¬
ции мышц стопы в сочетании с повторяющейся малой травматизацией лежат
в основе формирования пейроостеоартропатии (стопа Шарко). На тяжелой
сталии сенсомоторной нейропатии возникает характерная деформация стопы
(pes cavus) ІІ пальцев, которой часто согг\'тствует выраженное ограничение под¬
вижности суставов стопы.
Классификация диабетической нейропатии
• Гспера^'іизоваїшьіе симметричные полипейропатии:
- сенсомоторная (хроническая);
- сенсорная (острая):
- 1'ипергликемическая нейропатия.
• Автономная нейропатия.
• Фока.ты1ые и мультифокальные нейропатии.
- краниальные;
- пояснично-грудная радикулонейропатия;
- фокальные тоннельные нейропатии;
- проксиматьная моторная нейропатия (амиотрофия).
• Хроническая воспалительная дсмислинизирующая нейропатия (Chronic
inflammatory demyelinating neuropathy - CIDP).
Острая сенсорная нейропатия характеризуется выраженной сенсорной
симптоматикой (гиперестезия, дизестезия, аллодиния). При этом мог\л оста¬
ваться сохранными различные виды чувствительности и рефлексы. Болевая
симптоматика отличается достаточной выраженностью, может сочетаться со
значите.тыюй потерей массы тела пациента и развитием депрессивных рас¬
стройств. ^Іаще всего острая сенсорная нейропатия развивается прн резком
из.мспении показателей гликемии как в сторону его ухудшения (состояние ке-
тоащідоза), так и при быстром улучшении гликемического контроля в ответ на
назначение сахароснижающей терапии инсулином или пероральными сахаро¬
снижающими препаратами (инсулиновые невриты). Патогенетической осно¬
вой в данном случае является формирование артериовенозных шунтов и обра¬
зование «новых» сосудов в системе иитраневратьного кровотока, что обуслов¬
ливает состояние хропической ишемии нерва.
Гинергликемическая нейропатия. Быстро обратимые неврологические
нарушения, включая умеренно выраженную сенсорную си.мптоматику и нару¬
шение скорости распространения возбуждения по нервным волокнам, наблю¬
даются у больных с впервые выявленным СД, а также у больных с транзитор¬
ным ухудшением состояния гликемического контроля. Пор.ма.'1Изация показа¬
телей гликемии приводит обычно к регрессу неврологической симптоматики
и улучшению состояния больных.
Автономная нейропатия. Диабетическая автономная нейропатия (ДАП)
является одним из серьезных осложнений СД, при этом часто остается нерас¬
познанной или неучтенной с точки зрения прогнозирования риска ранней ле¬
тальности. Согласно результатам метаана^тиза 15 клинических исследований,
Глава 16. Диабетическая нейропатия
355
относительный риск сердечно-сосудистой летальности пациентов с ДАН со¬
ставил 3,45 (95% ДИ 2,66- 4,47; р < 0,001). Данные по частоте ДАЫ варьируют
от 7,7 до 90% в зависи-мости от когорты обследованных и методов диагностики.
Диапюстика ДАН кардиоваскулярной формы основывается па исследовании
автономных кардиоваскулярных тестов. Скрининг ДАН до.тжен проводиться
при СД 2 со времени выявления заболевания и через 5 лет от начала заболева¬
ния при СД 1, особенно у пациентов с длительной декомпенсацией в анамнезе,
наличием сердечно-с осуд стых осложнений и/или других микрососудистых
осложнений СД. Одно из проявлений ДАН — нарушение циркадной вариа¬
бельности си.мпатовагальной активности, приводящей к утрате ночного сни¬
жения АД. В связи с этим актуальным является суточное мопиторирование
АД, позволяющее проводить более целенаправленную антигинертензивиую
терапию. Удлинение интервала QT коррелирует с тяжестью ДАЫ и является
независимым предиктором высокой летальности у пациентов с СД.
Наиболее частые и характерные формы автономной нейропатии представ¬
лены в табл. 16.1.
Таблица 16.1
Клинические проявления и симптоматика различных форм
диабетической автономной нейропатии
Снсте.ма
Проявления
Симпто.мы і
Сс'рл счн о - сосу .яистая
1
1
1 Ортостатическая гипотензия
Нарушение толерантности
к физической нагрузке
Головокружение, обмор)ОЧНЫе і
состояния '
1 Желудочно-кишечтгая
і
Снижение iicpHcrajTbTHKH
Усиление перистальтики
Дисфаіия, ToutTiora. рвота, .чапоры
Диарея, ночное недержание стула
Мочеполовая
1
( і
Дисфункция .мочевою п>"зыря
Нарушения сексуальной сфс;ры
HiiKrjTDKH, остаточная моча
в мочевом иузыр<;
Эрек і ильная дисфункция.
Ретроградная эякуляция, сухость
влага.’ш |ца
! Потоотделения !
1
Нарушение потоотделения
Анпідроз, потоотделение во время
приема пиши
РС'ПОТЯЦИИ сужения
'зрачка
Автономная
афферентная
Нарушение зрения j
Снижение висцеральной
чувс ч вител1>иости
Нарушенж; адаптации к свету
Немая ишемия миокарда
і
Одним ртз частых симптомов автономной нейропатии у мужчин является
эректильная дисфункция (ЭД) нейрогенного характера. ^їастота ЭД колеблет¬
ся от 35 до 90% в зависимости от методов оценки. Причиной ЭД при СД наряду
с автономной нейропатией могу^т быть и гормональные нарушения и дисфушк-
ция психо.эмоционалыюй сферы, и прием лекарственных препаратов, вредные
привычки (ішкоголь, курение), с точки зрения выбора оптимальной терапии,
356
Сахарный днабет: острые и хронические осложнения
а таклсе опенки риска сердечно-сосудистых заболеваний крайне важна диффе-
ренициальная диагаостика и выявление нейрогенной составляющей ЭД. Нали¬
чие ЭД ассоциировано с высоким рііском сердечно-сосудистой заболеваемости
и смертности, особенно безболевой ишемии миокарда.
Согласно тялсести проявлений диабетической нейропатии различают не¬
сколько стадий (табл. 16.2). Выделение стадий ДПН помогает выработать це¬
ленаправленную тактику лечения. Па стадии осложнений, когда изменения
нервной системы носят необратимый характер, необходимо проводить профи¬
лактические мероприятия ио предупреждению развития осложнсиий диабети¬
ческой полинейропатии, таких как диабетическая стона и остеоартроиатия.
Сга.'іия
3
Таблица 16.2
Стадии диабетической нейропатии
Клинические проявлення
I Нет об1,ективных прилнаков нсйроігатии
Бессимптомная нейропатия
Стадия 1а — нет симптоматики; ио есть нарушения по датшым ненро.>іогичс-
ских тесгов*
Стадия 1Ь — есть нарушения по данным неврологических тестов и изменения,
выявляе.мые в ходе неврологического обслсугования
Сим птоматтпоская пейропат ня
Стадия 2а — симптоматика + положительные тесты
Стадия 2Ь - симптомы стадии 2а значительное нарушение функции
і сгибателей годен и
' Стадия осложнений нолинейропатии
* Количественные чувствительные или автономные тесты, нейромиография.
** Высокий риск образования язвенных деі}>ект(га, нсйроостеоартропатия, нетравматическ
ампутации.
о
Фокальные и мультифокальные нейропатии
Тоннельные нейропатии возникают чаще всего улиц с С'Д 2 в иожило.м
и преклонном возрасте. Наиболее частая форма данной нейропатии — тоннель¬
ная нейропатия запястного канала вследствие сдавления средітнного нерва
поперечной связкой запястья. Нейрофизиологические признаки выявляются
у 20-30% больных, в то время как симптоматика имеет место лишь у 5,8%, Бо¬
левые ощущения в виде парестезии и дизестезии пальцев усиливаются по мере
прогрессирования и в ночное время, мог\'т иррадировать в предплечье и плечо.
Во избежание прогрессирующей демиелипизацгш нервного волокна проводят¬
ся инъекции глюкокортикоидов н область запястного канала, в ряде слу чаев
осуществляется хирургическая декомпрессия путем перерезки поперечной
связки запястья. Данное вмешательство в значите.дыюй степени облегчает бо¬
левую симптоматику, однако не всегда предотвращает дальнейшую атрофию
мышц кисти и утрату чувствительности. Тоннельная нейропатия локтевого
нерва развивается у 2,1% больных, сопровождается болевы.ми ощущениями
357
Глава 16. Диабетическая иейроїтатия
И парестезией IV пальцев руки, сочетается с атрофтгсй мышц кисти в области
hypothenar. Предпочтительной является консервативная терапия глюкокорти-
коида.ми. Хирургические методы лечения применяются редко ввиду их .малой
эффективности.
Краниальные нейропатии встречаются крайне редко (0,05%), в основтюм
у лиц старческого возраста и у пациентов с больттюй длительное гью заболева¬
ния.
Диабетическая амиотрофия встречается у лиц с СД 2 в возрастной группе
50-60 лет. Определяющим в клинической картине является тяжелая болевая
си.мптоматика, носящая одно- или двухсторонний характер, сопровождаемая
атрофией мышц бедра. При нейрофизиологическом обследовании выявляются
изменения амплитуды М-ответа, снижение скорости проведения по п. quadri¬
ceps. Исследованиями последних лет показано, что у бол1)Пых диабетической
амиотрофией имеет место окклюзия эпиневральных кровеносных сосудов,
с развитием нскротизирующего васкулита, инфильтрацией нерва клетками
восшшения и гс.мосидерином. Основным методом лечения диабетической амио-
трофии является им.муносупрсссивная терапия с использованием внутривен¬
ных инфузий высоких доз кортикостероидов или им\туііоглобулина.
Диабетическая радикулонейропатия поражает лиц с СД среднего и пожи¬
лого возраста. Боли носят опоясывающий характер, локализуются на уровне
грудной клетки и/или брюшной стсики. Клиническое обследование больного
определяет гетерогенность неврологических проявлений от отсутствия призна¬
ков до нарушенной чувствительности и гипералгезии. Улучшение глике.миче-
ского контроля может способствовать разрешению юіинической симптомати¬
ки. В ряде случаев возникает необходимость назначения иммуносупрессивной
терапии.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия.
Подозрение на хроническую воспалительную дсмиелипизующую полинсйро-
патию (ХВДП) может возникнуть при быстро прогрессирующем характере
развития нолинейропатии. На сегодняшний день четких дифференциально-
диагностических критериев, позволяющих отличить диабетическую полиией-
роиатию от ХВДП, нет. Лечебное воздействие заключается в длительной имму-
ио.моду'лирующей терапии с использованием кортикостероидов, азатиоприна,
плаз.маферсза и внутривенных вливаний иммуноглобулина. Активная тактика
ведения дайной категории больных позволяет уменьшить нсвро.тогический
дефицит и замедлить прогрессирующее ухудшение элсктрофизио.логических
параметров.
16.2, ДИАГНОСТИКА
Нейропатические симптомы. Симптомы диабетической нейропатии могут
быть оценены с использованием специальных опросников или шкал, таких как
шка.па певроло! ических симптомов, общая шкала симптомов. Мичиганская
358
Сахарный диабет: острые и хронические осложтіения
шкала неврологических симптомов и т.д. Типичные нейропатические симп¬
томы представлены в табл. 16.3.
Таблица 163
Нейропатическая симптоматика
«Активная» (положительная)
сн.м!гю.матика
' Жжение
j Кинжа./1Ы1ые боли
Ї Прострелы, «удары током»
I Покалывание
j Гипералгезии
і Лллодинии
«Пассивная» (отрицательная)
симптоматика
Одеревенелое! ь
«Ометрвенпе»
Опемс(тие
Покалывание
Неустойчивость при ходьбе
Многие натшенты имеют как положительную, так и отрицательную сиші-
томагику.
Признаки нейропатии, выявляемые при обследовании больного. Не¬
врологическое обследование пациентов включает оценку ра.зличиых видов
чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной, чувства давления, Хо¬
лодовой, тепловой, проприоцсиции), а также ахиллового и коленного рефлек¬
сов (табл. 16.4).
Таблица 16.4
Неврологические тесты для диагностики периферической нейропатии
Вид
чувствительности
Инстру.мент
Методика использования
\
j Бо.'гевая
І
Игла
]
Ощуіцает ли пациент бо.'н,. Если нет. і
1 чувствует ли црикосповекие і
I Тактильная
Вапше палочки, вата
і ... - - ,
Прикосновение к поверхности кожи
в области ті.тла стопы, голеней |
; Чувст во давления
! " !
1 Монофиламен г*
1
Давление мслюфиламептом иа область \
подошвіл стоп і
1 Вибрационная
! 1
Камертон 128 Гц (градуи¬
рованный 0/8)
Тыльная поверхность больнюго па.а!.ца j
стопы, лодыжки, шлень 1
* Оігутствие ч\т}ствител(.посл и при использовании моїіофвламеїгта массой 10 с (5,07) сви-
дс Iельс:твует о высоком риске разнитня синдрома диабетической стошя (ч\ пствителі.иосі ь мето¬
дики 85-100%).
Важно отметить, что с учетом большой вероятности изолированного по¬
ражения отдельных нервных волокон, ответственных за определенные виды
чувствительности, осмотр пациента должен включать оценку всех вышепере¬
численных видов чувствительности.
359
Глава 16. Диабетическая нейропатия
Рис. 16.1. Исследование вибрационной чувствитель¬
ности;
а — использование градуированного камертона; б — биотезио-
метрия £
Использование комбинированной шкалы различных видов чувствитель¬
ности и рефлексов позволяет получить количественное выражение состояния
периферической нервной системы и оценить степень неврологического де¬
фицита. Наиболее широко используется шкала неврологических расстройств
(табл. 16.5). Оценка чувствительности проводится на обеих стопах.
360
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Таблица 16.5
Шкала неврологических расстройств NDS (Neuropathy Disability Score)
Ви,Ч ч у D С гвнтел ь ности
! Порог вибрационной чувствительности
j (проводится камертоном иа кончике I пальца)
Балл^
! Норма = О
і Нарушен ^ 1
j Температурная чувствительность
I Пробирки с холодной/теплой водой
f Нолевая чувствительность
! Прикосновение острым и тупым концом иглы
j Ахиллов рефлекс
Норма = О
Нарушена = 1
Норма =• О
Нарушена -= 1
1 Есть = О
' Снижен =• 1
{Отсутствует “ 2
Количественная оценка чувствительности позволяет контролировать
интенсивность подачи стимула и получить значение порога болевой, темпе¬
ратурной и вибрационной чувствительности в параметрических единицах.
Сравнение по.дученных значений с нормативными показателями помогает ко¬
личественно оценить состояние различных видов чувствительности на суб-
клинических стадиях ДПН. Несмотря иа определенные ограничения, данная
методика стала широко применяться в исследовательских целях для ранней
диагностики ДПН.
Нейромиография. Исследование периферической нервной системы с по¬
мощью нейромиографии осуществляется с целью получения наиболее объек¬
тивной информации о состоянии крупных миелинизированных нервных воло¬
кон. Показано, что скорость распространения возбуждения (СРВ) ио нервным
волокнам у больных СД снижается приблизительно на 0,5 м/с/год. В исследо¬
вании DCCT за 5-летний период наблюдения снижение СРВ по икроножному
нерву составило 2,8 м/с, по малоберцовому нерву - 2,7 м/с. Было нродемои-
стрировано, что в группе интенсивного наблюдения лишь у 16,5% больных от-
.чїечалось значительное ухудшение показатели СРВ, в то время как в группе
традиционного лечения достигла 40,2%. Регрессионный анализ показал, что
изменение уровня гликированного гемоглобина иа 1% ассоциируется с откло¬
нением СРВ на 1,3 м/с.
Биопсия икроножного нерва проводится для диагностики атипичных
форм нейропатии, а также в некоторых клинических исследованиях, в которых
о!(енивается эффективность патогенетической терапии нейропатии.
Биопсия кожи позволяет получить морфологическую картину, количе¬
ственно отражающую состояние иннервации кожи мелкими нервными во¬
локнами. Показано, что данная .методика имеет высокую чувствительность,
поскольку изменения обнаруживаются даже у пациентов с нарушением то¬
лерантности к глюкозе, у лиц без признаков поражений нервной системы по
данным нейромиографии или количественных методов оценки чувствитель¬
ности.
361
Глава 16. Диабетическая нейропатия
Конфокальная микроскопия — исследование роговой оболочки, которая
состоит из нескольких слоев, в одном из них представлены нервные волокна
мелкого калибра, непокрытые миелином. П.потность и разветвленность нервов
роговой оболочки превышает таковую на коже в несколько раз. Конфокальная
микроскопия позволяет послойно визуализировать роговую обо.лочку и коли¬
чественно оценить состояние иннервации. На рис. 16.2 представлены обследо¬
вание пациента и изображение, получаемое на мониторе прибора.
Рис. 16.2. Нервные волокна роговой оболочки
Таким образом, это единственная неинвазивная методика, позволяющая
оценить мелкие немиелинизировагшые нервные волокна (МННВ) роговой
оболочки. Повреждение нервных волокон роговицы коррелирует с изменени-
Яіми их плотности в колсных биоптатах при СД и отражает степень нарушения
периферической нервной системы (рис. 16.3).
Данный метод оценки МННВ может быть принят в качестве референсио-
го и расс.матриваться как суррогатный маркер динамического контроля ДПН.
Состояние МННВ можно оценить за короткий промежуток времени, что было
выявлено в ходе исследования, где результатами конфокальной микроскопии
было показано восстановление МННВ у пациентов СД 1 после транспланта¬
ции поджелудочной железы. Таким образом, была продемонстрирована воз¬
можность обратимых изменений МННВ при условии полной нормализации
углеводного обмена.
16.3. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
На сегодняшний день основным патогенетически оправданным и клинически
подтвержденным методом лечения и профилактики дпн является достиже-
362
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
/ Биопсия кожи
а
Конфокальная микроскопия \
Рис. 16,3. Нервные окончания в биоптате кожи и при конфокальной биопсии улиц без
нарушения углеводного обмена (а, б) и с нарушением толерантности к глюкозе (в, г)
ние и поддержание оптимального (HbAj^ < 6,5%) гликемического контроля
на протяжении 5-10-летнего периода наблюдения (DCCT, SD1S, Oslo Study,
Kumamoto Study). В то же время в реальной клинической практике идеаль¬
ная компенсация углеводного обмена, поддерживаемая в течение длительного
периода времени, осуществима .пишь у небольшого числа пациентов. Следует
также учитывать прогрессирующий характер заболевания, что определяет не¬
уклонный рост числа случаев развития хронических осложнений с увеличени¬
ем длительности диабета.
Ингибиторы альдозоредуктазы. Первые клинические исследования по
оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет на¬
зад. На сегодняшний день единственный препарат этой группы эпалрестат раз¬
решен для клинического применения только в Японии. Большинство клиниче¬
ских испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отноше¬
нии прогрессирования и развития ДПН. Многие нз предложенных субстанций
обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивает их длительное при¬
менение в клинической практике.
Антиоксиданты. Резу.пьтаты нескольких исследований свидетельствуют
о значимости окислительного стресса в патогенезе развития ДПН. Длительное
363
Глава 16. Диаб+'тическая нейропатия
время изучалась возможность использования а-липоевои кислоты как антиок¬
сиданта при ДПН. Из 10 исследований, посвященных оценке эффективности
а-липоевой кислоты при СД, только 5 являются рандомизированными пла-
цсбоконгролируемыми. Метаанализ этих исследований показьЫ, что улучше¬
ние неврологической симптоматики имеет место только после инфузионной
терапии и носит краткосрочный характер. Динамика показателей симптомов
ДПН пе превышает 30% от исходных значений, что не может рассматриваться
как клинически значимый результат, особенно в сравнении с группой штацебо.
Отсутсгвуют данные о влиянии таблетированной формы а-липоевой кисло¬
ты на показатели, объективизирующие функциональное состояние нервной
системы. Таким образом, использование а-липоевой кислоты для предупреж¬
дения развития или улучшения прогноза ДИН на сегодняшний день неоправ¬
данно.
Ингибиторы протеинкиназы С (РКС). Внутриклеточная гипергликемия
повышает уровень диацилглицсрола, который в свою очередь активирует об¬
разование РКС, что приводит к нарушению экспрессии эндотелиальной синта-
зы оксида азота (N0) и сосудистого эндотелиального фактора роста (YEGF).
Данные исследований ио при.менсиию ингибитора изоформы РКС-Р показали
незначительное положительное влияние на функциональное состояние пери¬
ферической нервной системы. Мпогоцентровые исследования но препарату
завершены к 2009 і', и их результаты пе позволяют рассматривать этот ісласс
препаратов в качестве возможной терапевтической группы, имеющей значи¬
тельное воздействие на течение ДПН.
Симптоматическое лечение болевой формы ДПН. В ряде случаев при
наличии выраженной болевой си.мптоматики возникает необходимость в симп¬
томатической терапии. Основные группы препаратов, trx названия, суточные
дозы и вероятность развития побочных эффекггов указаны в табл. 16.6. Все пре¬
параты симнто.матического действия влияют на те или иные патогенетические
.механизмы формирования хронического бо.тсвого синдрома, обладают дозо¬
зависимым эффектом и во избежание рецидивов боли назначаются в течение
адителыюго периода времени.
Таблица 16.6
Препараты, используемые для симптоматического лечения
нейропатических болей при диабетической полинейропатии
1 Класс препарата
Название
Суточная доза, мг
'Выражен НОСТІ.
побочных эффектов
1 Три циклические 1
Амитриїтілин
25-150
; 1
' auTimenpc^ccaiTi'iii
Имипрамин
25-150
+ -Г-) +
Ингибиторы обратного захва¬
Лулоксетин
30-60
4-Ч-
І
та серогонина/норадреналина і
Пароксетин
40
Циталопрам
40
*... . 1
Продолжение ^
:{С>4
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
ІСлайс ііреміарата
' Пух)гив(кулорожные
і препараты
і Ліітнаритмики
■ Опиоиды
Нааиаііие
I Габалоптин
і Ламочриджкп
1 Карбамааепии
I Пі>егабалин
Мексилегин
Окончание табл. 16.6
Суточная доза, мг
900-1800
'1'рамадол
200-100
до 800
300-600
До 450
50 -100
Выраженность
побочных аффекток
-+
+ Н +
+Т- +
І++
Важиеіішим условием умспыисиия ііевро.'ЮГИческой симптомач’ики являет¬
ся устранение резких колебаний гликемии. Вместе с этим большое число паци¬
ентов для уменьшения интенсивности болевых ошушений нуждаются в фарма¬
кологическом лечении. Более 20 лет назад для купирования болевой невроло¬
гической симптоматики стали использовать трициклические антидепрессанты
(ТДА). Однако при достаточно высокой .эффективности применение этой
группы препаратов сопровождсыось высокой частотой нежелательных явле-
ШІІІ. В связи с этим особое внимание бьию уделено селективным ингибиторам
обратного захвата серотонина и норадреналина; дулоксетину и веплафаксину.
Дулоксетин обладает более выраженной способностью ингибирования обрат¬
ного захвата серотонина но сравнению с венлафаксином и ллшішім профилем
безопасности, что позволяет говорить о нем как препарате первой .динии в вы¬
боре терапии, направленной па устранение нейропатической боли внутри дан¬
ного класса. Ряд рандомизированных исследований подтвердили эффектив¬
ность использования дулоксетина для лечения нейропатической боли. Одни.м
из первых было исследование Goldstein и соавт., где была показана эффектив¬
ность дулоксетина в дозе 60 и 120 мг/сут ио сравнению с плацебо. Б данном ис-
с.дсдовапии была также продемонстрирована относительно хорошая переноси¬
мость препарата, отмена лечения по причине развития нежелательных явлсниіі
имела место ;шшь у 20% пациентов, что для данного класса препаратов служит
хорошим пока.зателсм. Эти данные получили подівсрждсіше в ряде друпгх ис¬
следований 110 долгосрочной оценке клинической эффективности и безопасно¬
сти препарата. Особое внимание при лечении сопутствующих осложнений СД
уделяется влиянию медикаментозной терапии на состояние контроля і'лике-
мии. Д./гительный прием дулоксетина сопровождается небольшим увеличением
гликемии натощак, а также нарастанием уровня гликированного гемоглобина
на 0,4%, однако данные изменения гликемии никоим образом не отражались на
эффективности аптиаш пального эффекта препарата.
Стадия осложнений ДПН. Наиболее опасным осложнением диабети¬
ческой дистсшыюй полинейропатии является синдром диабетической стоны.
Роль нейропатии как этиопатогенетического фактора развития язвенных де¬
фектов стоп и остеоартроиатии (стопа Шарко) подтверждена многочисленны¬
ми исследования.ми. Вместе с этим показано, что образование язвенного де-
Глапа 16. Диабетическая нейропатия
фекта у пациептов с выраженным неврологическим дефицитом не происходит
спонтанно, а представляет собой результат воздействия внешних и/или вну¬
тренних факторов на нейропатическую стопу. К внешним фактора.м относятся
тесная обувь, .механические и термические воздействия. Внутренние факто¬
ры во многом обусловлены повышенным подошвенным давлением, образова¬
нием участков омозолелостей, формировапие.м деформации па.дьцсв и стопы
в целом. Специальные программы обучения, активного наблюденртя больных
группы высокого риска развития язвенных дефектов, специализированная
иодиатричсская помощь и терапевтическая, ортопедическая обувь существен¬
но уменьшают частоту язвенных дефектов и ампутаций нижних конечностей
у больных СД.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. - М: Универсум
Паб.чншинг, 2003. — С. 269-278.
Дедов И.И.. Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. - М.: Практііческая Меди¬
цина, 2005. - С. 48-57.
Галстян P.P., Анциферов М.Б. Лечение диабетической полинейропатии /7 Врач. - 2000. —
С. 23-29.
American Academy of Neurology. Assessment: cinical autonomic testing report of the Therapeu¬
tics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology//
Neurology. - 1996. - Vol. 46. - P. 873-880.
Boulton A.J.М., Rayaz М., Arezzo J.C.A., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies// Diabetes
Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1458-1486.
DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progres-
■sion of neuropathy // Ann. Int. Med. — 1995. - Vol. 122. — P. 56T-568.
Duck PJ. Severity and staging of diabetic polyneuropathy. Textbook of Diabetic Neuropathy /
Gries F.A., Low P.A., Ziegler D. Eds. - Stuttgart: Thieme. 2003. — P. 170-175.
Gazzamso C., Giordaneyyi S., De Amid E. Beitone G., Palcone C. Relationship between erectile
dysfunction and silent myocardial ischemia in apparently uncomplicated type 2 diabetic
patients /7 Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 22-26.
Goldstein D., Detke M. Duloxctine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy //
Pain. - 2005. - Vol. 116. - P. 108-118.
Hardy T„ Sachson R., Shen S. et al. Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact
glycaemic control? /7 Diabetes Care. — 2007. - Vol. 12. - P. 12.3-132.
Hossain P., Sachdev Д., Malik R.A. Correlation between confocal corneal microscopy, intraepi-
derrinal пег\'Є liber density and severity of neuropathy // Lancet. — 2005. — Vol. 366. -
P. 1340-1.343.
Jude Г.В., Boulton A J.M. End-stage complications of diabetic neuropathy// Diabetes Rev. —
1999.-Vo). 7.- P. 39.5-410.
Lilchy W'., Dyck PJ., Tesfaye S., Zhang D. DPN assessed by neurological examination and com¬
posite scores is improved with LY.333531 treatment // Diabetes. — 2002. -- Vol. 45. --
Suppl. 2. - P. S197.
Malai'ige L., LevyJ. Erectile dysfunction in Diabetes Mellitus //J. Sex. Med. — 2009. - Vol. 6. —
P. 1232-1247.
366
Сахартгьтй диабет: острые и хронические осложнения
Moser Н. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in indivi¬
duals with diabetes; a meta-analysis і j Diabetes Care. — 2003. Vol. 26. — P. 1895-1901.
Mehra S.. Tavakoli М., Kallinikos P., Efron N.. Boulton A., Malik R. Corneal contbcal microscopy
delects early nerve regeneration after pancreas transplantation in patients with type 1 dia¬
betes // Diabetes Care. - 2007. Vol. 30. - P. 2608-2612.
MendellJ.R., Sahenk Z. Painful sensory neuropathy// N. Hngl. J. Med. — 2003. — Vol. 248.
P. 1243-1255.
Quawini C, Tavakoli M.,Jariorska M. et al. Surrogate markers of small liber damage in human
diabetic neuropathy // Diabere.s. — 2007. Vol. 56. — P. 2148-2154.
Said G. Different patterns of neuropathies in diabetic patients. Diabetic Neuropathy / Boulton
A.J.M., d. — Cologne, Aventis, Academy Pre.ss, 2001. — P. 16-41.
Tesfaye S. Meta-analysis of use of alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy // Diabetes Care. —
2010. - Vol. 33.-P. 2285-93.
Tesfaye S., Boulton A., Dyck P. et al. Diabetic Neuropathies: update on definitions, diagnostic cri¬
teria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 10. - P. 269-
289.
Thomas P.K. Classification of the diabetic neuropathies. Textbook of Diabetic Neuropathy / Cries
P.A., T,ow P.A., Ziegler D. Eds. — Stuttgart, Thienic, 2003. — P. 175 177.
Vinik A. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. - P. 1553-1579.
VinikA., UllalJ., Parson K., Casellini C. Diabetic neuropathies: clinical manifestattions and current
treatment options // Endocrinology. Metaboli.sm. — 2006. Vol. 2. — № 5. - P. 269-281.
Vinik A.I., Park T.S.. Stamberry K.B., Pirrenger G.L. Diabetic neuropathies // Diabetologia.
2000. Vol. 43. - P. 957-973.
Ziegler D.y Zentai C., Perz S., Rathmann W., Ilaasten B., Meisinger C. KORA study group. Pre¬
diction of mortality u.sing measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and
nondiabctic population// Diabetes Care. - 2008. — Vol. 31. — P. 556-561.
Глава і / СИНДРОМ
V|7 / / ДИАБЕТИЧЕСКОЙ стопы
Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова,
И.И. Дед08
а последние 15-20 лет отмечается значительный прогресс в понимании
патогенетических основ развития поражений нижних конечностей при
сахарном диабете, наметились значительные успехи в лечении больных
с самыми тяжелыми формами синдрома диабетической стопы. С момента при¬
нятия Фе/щралыюй программы «Сахарный диабет» в 1996 г. в РФ были орга¬
низованы десятки кабинетов и отделений для оказания специализированной
медицинской помощи больным СД и синдромом дибетической стопы на базе
эндокринологических, диабетолотческих центров и диспансеров. Это привело
к существенной переориентации на консервативные методы лечения больных
с язвенными дефектами стоп, дало возможность осуществлять непрерывное,
активное наблюдение за состоянием больных, имеющих высокий риск ампу¬
таций.
Эпидемиология. 71анные литературы ио частоте ампутаций и язвенных
дефектов стоп у больных СД отличаются достаточно большой вариабельнос¬
тью. Так, показатели ежегодной частоты больших ампутаций в индустриально
развитых странах колеблются от 0,06 до 3,86 на 10 тыс. больных СД. Согласно
данным Государственного регистра больных СД в России, частота ампутаций
варьирует от 0,76 до 18,2 случаев на 1000 больных СД, в средне.м по стране
составляя 6,4 на 1000 больных. Популяционные исследования показали, что
на долю больших ампутаций приходится от 48,9 до 60%. Согласно когортным
исследованиям этот показатель составляет 24%. Столь существенную разніщу
полученных данных можно объяснить многими причинами. Среди них наи¬
более важны недостаточная согласованность определений, различия обследу¬
емых понулядий, многообразие систем оказания .медицинской помощи, отсут¬
ствие системного подхода в сборе данных. Нсс.мотря па относительно простой
способ получения данных ио частоте поражений нижних конечностей у боль¬
368
Сахарный диабет: острые и хроиичсскне осложнения
ных СД, их интерпретация должна проводиться крайне осторожно, с учетом
возможных недостатков подобного рода исследований (реампутации, уровень
ампутации и т.д.).
Таким образо.м, основные факторы, которые следует учитывать при аиа.тизе
.эпидемиологических данных по частоте поражений нижних конечностей при
СД, следующие:
1. Вариабельность определений исследуемых признаков.
2. Популяция обследованных больных (вся популяция больных, когорта
активноі’о скрининга, когорта обследованных и наблюдаемых в условиях
клиники или кабинета диабетической стопы, больные с впервые выяв¬
ленным СД, тип диабета, длительность диабета, возраст больных).
3. Структура ампутаций (бедро, голень, стопа, пальцы) и различных форм
поражений стопы. Указание па то, проводится ли подсчет числа ампута¬
ций или числа бо.тьиых с ампутацией.
4. Выбор источника инфор.чтации: данные государственного регистра, еже¬
годных отчетов хирургических с іанионаров, где проводятся ампутации
больным СД, коптролыю-эпидсмиологические данные при одномомент¬
ном обследовании когорты бо.тьньтх.
5. Сравнение полученных данных и приведение их к единому стандарту.
Прежде всего необходимо согласованное определение всех тех состояний,
которые являются предметом эпидемиологических исс.тсдовапий. в отноше¬
нии синдрома диабетической стопы это — ампутация, язвенный де'фект, нрсдъ-
язвеиные изменения.
Ампутация — хирургическое удаление части конечности путем ес траис-
секции на уровне бедра, го.тени, стопы или пальца, включающая удаление
костных структур. В ряде с.тучаев ра,дикальнос дренирование, в ходе которого
производится удаление нежизнеспособных мягких тканей и инфицированных
костных структур можно отнести к разряду ма^'іьтх ампутаций. Также следует
учитывать состояния, при которых имеет место аутоамиутация, иапри.мср, не¬
кротически измененного пальца.
Язвенный дефект стопы или голени — нарушение целостности кожи, свя¬
занное с тяжелой нейропатиеіі и/или состоянием ишемии конечности. Предъ-
язвенные изменения стопы — наличие признаков, свидетельствующих о высо¬
ком риске образования язвенных дефектов (участки пшерксратоза с внутри-
кожным кровоизлиянием и/нли аутолизом мягких тканей).
Патогенез развития синдрома диабетической стопы, С'реди патоге¬
нетических механизмов развития синдрома диабетической стопы наиболее
значительным является дистальная сенсомоторная и автономная нейропатия.
Снижение чувствительности вследствие сенсорной нейропатии, деформация
стопы, обусловленная .моторной нейропатией, сухость кожи и нарушение
кровообращения в системе артериовенозных шунтов нрсдствавляют собой
основные общеизвестные составляющие синдрома нейропатической столы
(рис. 17.1).
Глава 17. Синдром диабетической стоны
369
! Правила ухода \
; за ногами
І / (осмотр стоп,
І £^с6уви и Т.Д.)
Рис. 17.1. Изменения, влияющие на развитие СДС, и факторы, предотвращающие
образование язвенных дефектов (адаптировано по А. Boulton)
Однако вал<но отметить, что образование язвенного дефекта происходит не
спонтанно. Как правило, это происходит под воздействием внешних поврежда¬
ющих факторов, среди которых г.тавное — избыточное давление на определен¬
ные участки стопы. Нарушение иннервации вследствие нейропатии приводит
к прсвіьтированию сухожилий сгибателей. Это, в свою очередь, приводит к ха¬
рактерной деформации пальцев стоп и смещению эластичного слоя подкож¬
но-жировой прослойки из-под области проекции головок плюсневых костей
кпереди (рис. 17.2).
Нарушение целостности кожи может происходить быстро, например, ког¬
да папиент НС ощущает внешнего повреждающего воздействия (механическая
травма острым предметом или термический ожог). Однако чаще всего имеет
.место иостспенное во.здействие избыточ1Ю10 давления на отдельные участ¬
ки стоны с образование.м участков гипоркератоза, аутолизом мягких тканей
370
Сахарный диабет: острые и хронические ослохснеиия
Рис. 17.2. Развитие характерной для дистальной нейропатии деформации пальцев
стопы и смещение подкожно-жировой клетчатки, амортизирующей нагрузку в области
головок плюсневых костей
"N
и последующим образованием язвенного дефекта. В одном из исследований
было показано, что наличие типеркератоза ассоциировано с 77-кратным уве¬
личением риска образования язвенного дефекта. В к.яипической практике
для оценки степени выраженност и дистальной полинейропатин и выявления
больных, имеющих высокий риск развития синдрома диабетической стопы,
используются достаточно простые диагностнчесике тесты. Для оценки функ¬
ции крупных нервных волокон исследуется порог вибрационной чувстви¬
тельности с помощью градуированного камертона (0/8, 128 Гц) или биоте-
зиометра. Опасным нарушением вибрационной чувствительности считаются
показания по градуированной шкале камертона ниже 3 единиц, по данным
биотезиомстра свыше 16 Вт. Оценка функции мелких нервных волокон про¬
водится инструментами, оценивающими температурную чувствительность
(нанріїмер, тип-терм) и/и.ти болевую чувствительность (укол/прикосновс-
пие). Исследование чувствительности можно проводить также, исполь.зуя
сет монофиламептов, учитывая, что отсутствие реакции со стороны больного
в ответ па давление моиофиламентом 10 г адужит достаточным условиСіМ для
причисления пациента к группе высокого риска развития язвенного дефекта
стопы. В ходе проведения проспективных исследований было выявлено, что
к ранним неблагоприятным прогностическим признакам образования язвен¬
ного дефекта стопы относится СРВ по двигательным нервам иижних конеч¬
ностей. в частности ио малоберцовому нерву. Таким образом, пока.затели СРВ
по п. peroneus, полученные в ходе нейромиографических исследовании, мож¬
но отнести к надежным промежуточным (суррогатным) параметрам оценки
371
Глава 17. Синдром диабетической стопы
СОСТОЯНИЯ периферической нервной системы ири анализе эффективности воз¬
действия того или иного нейротропного препарата.
Заболевания периферических артерий у больных СД имеют ряд отличи¬
тельных черт, поскольку в большинстве с.щшаев им сопутствует дистальная по¬
линейропатия. Особенности касаются как клинической картины заболевания,
включая болевую симптоматику, так и локализации поражений и прогноза.
У больных с сопутствуютцей тяжелой сенсорной нейропатией значительно .ме¬
нее выражена болевая симптоматика, даже на фоне критической ишемии лишь
половина пациентов предъявляет жалобы на боли в покое. Исследованпя.ми
последних лет показано, что у больных СД, по сравнению с лицами с хрониче¬
скими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей без на¬
рушения углеводного об.мена. и.мсет .место дистальный тип поражения, худший
прогноз в отношении риска ампутации конечности и летіьтьіюсти. Важно отме¬
тить, что непосредственной причиной образования язв или акратьиых некро.зов
в большинстве случаев является внешнее повреждаюшее воздействие (напри-
-мер, обув1>). Пациенты с нарушенным кровотоко.м и сопутствующей сенсорной
нейропатией еще более уязвимы в плане воздействия избыточного давления на
стопу. В отдельных слу^таях на фоне облитерирующего атеросютероза (но без
критической ишемии) и сопутствующей тяжелой диста.дьной гюлинейроиатии
образуются язвенные дефекты. Лечение данной категории пацисигов прово¬
дится по тем же принципа.м, что при нейропатической форме.
Факторами риска развития синдрома диабетической стопы служат сопут-
ствуютцие хронические осложнения СД: ДР на стадии нарушения остроты
зрения и ДН на стадии формирования периферических отеков. Значительная
вариабе.тьность объема стон в течение суток, ухудшение состояния крово¬
обращения в системе .микроцнркуляции, отсутствие болевой чувствительности
могут стать причиной незамеченного пациентом сдавления мягких тканей тес¬
ной обувью и формирования обширных участков с нарушенной оксиїенацией
тканей, которая в свою очередь ведет к образованию обширных зон нскро.за.
Особенно высокий риск наблюдается у пациентов с ХПН. Значительное паде¬
ние систолического давления на фоне проводимого сеанса гемодиализа оказы¬
вается достаточньт.м для развития относительной критической ишемии мягких
тканей и формирования участков акра.тьных некрозов при сдавливающем воз¬
действии обуви при ходьбе.
Диабетическая нсйроостеоартропатия. СД на сегодняшний день яв¬
ляется са.мой частой причиной формирования пейроостеоартропатии Шарко.
Инттциирующим или пусковым факторо.м фор.мирования стопы Шарко счита¬
ется вывих или перелом костей стопы, у по.ттовины больных это НС сопровож¬
дается болевой симпто.матикой, или точнее болевая симптоматика пе соответ¬
ствует тялсести изменений костно-суставного аппарата стопы. Часто именно
это становится причиной позднего обращения пацттсптов, диагностических
ошибок и, соответственно, неадекватного лечения. Терапевтическая тактика
зависит от стадии пейроостеоартропатии. Наиболее эффективным с точки .зре¬
372
Сахартіьтй диабет; острые и хронические осложнения
ния предотврапіения дальнейшей деструкции костного скелета стопы является
ранняя иммобилизация конечности с помощью индивіідуа.іьной иммобилизи¬
рующей повязки (Total Contact Cast) в острой стадии. Юшническими призна¬
ками острой стадии диабетической нейроостеоартропатии являются отечность
и гипертермия пораженной стоны. Разница втемператлфе поверхности кожн
в 2 и более градусов между стонами является надежным диагностическим при¬
знаком острой стадии стопы Шарко. На сегодняшний день единственным под¬
твержденным данными клинических исследований методом лечения является
разгрузка пораженной конечности. Длительность разгрузки может варьиро¬
вать от 3 до 12 мес. в зависимости от результатов клинического обследования
пациента. Грубейшей ошибкой будет назначение препаратов, усиливающих
кровоток (пентоксифиллин, спазмолитики и т.д.). В острой фазе имеет место
значительное усиление кровообрашепия, особенно в системе артериовенозных
шунтов, стимулирующее остеокластическую активность, резобтивные процес¬
сы в костных структурах стоны. По данным платтебоконтролируемого иссле¬
дования препарат намидроиат (из группы бисфосфонатов), обладающий инги¬
бирующим влиянием в отношении остеокластов, способствовал уменьшению
температуры пораженной конечности, болевых ощущений, снижению уровня
костной изоформы щелочной фосфатазьт, отражающей активность процессов
костной резорбции. В обеих группах непременным условием лечения было
осуществление разгрузки конечности с применением техно.тоши Total Contact
Ca.st. Именно разгрузка позволила достичь существенного уменьшения отеч¬
ности пораженной конечности и значительного уменьшения температуры по¬
верхности кожи стопы в группе плацебо. Это дает основания хпгвсрждать, что
разгрузка конечности является пепре.менным условием эффективного лечения
острой фазы стопы Шарко. Лекарственная терапия .может рассматриваться как
дополнение к иммобшшзационным методам разгрузки конечности.
Принципы лечения нейропатических язв:
• кон'іроль гликемии;
• хирургическая обработка раневого дефекта:
• разі рузка конечности;
• антибактериальная терапия;
• местное лечение раны.
Рационатънос использование терапевтических возможностей, направленных
на коррекцию гликемии, АГ и дислиііиде.чіии, является основой предотвраще¬
ния развития тяжелых сосудистых осложнений СД. При этом руководствовать¬
ся необходимо не видом лекарственной терапии, а достижением и поддержани¬
ем в длительной перспективе це.'іевьіх значений гликемии (гликемия натощак
5,0-7,2 ммоль/л, после еды — менее 10,0 ммоль/л), САД — 1,30 140 мм рт. ст.,
ДАД < 90 мм рт. ст.) и показателей липидов крови (холестерин .менее 5,2 м.моль/л,
ЛПНП < 2,0 ммоль/л, ТГ < 1,7-2,0 ммоль/л).
При наличии инфицированной раны или высоком риске инфицирования
диабетической стопы назначается антибиотикотерапия, ()днако успех анти¬
373
Глава 17. Синдром диабетической стопы
бактериальной терапии зависит не только от правильного выбора антибактери¬
ального препарата, способа его введения, но и от своевременной и адекватной
хирургической обработки раневого дефекта или стопы в целом, особенно когда
речь идет о тяжелой и глубокой инфекции. Таким образом, хирургическая об¬
работка стопы не должна быть отсрочена, а должна сопутствовать назначению
антибактериальной терапии. Кроме того, хирургическая обработка должна
быть радикальной, затрагивающей все нежизнеспособные и инфицированные
ткани. Также чрезвычайно важным условием успешного заживления подо¬
швенных ран является обеспечение разгрузки пораженной стопы. Наиболее
эффективным методом разгрузки конечности является индивидуальная
полимерная повязка Total Contact Cast (рис. 17.3).
Распределение
давления в ТСС
Рис. 17.3. Вид разгрузочной повязки из полимерных ма¬
териалов soft cast + scotch cast и картина распределения
давления в Total Contact Cast по данным компьютерной
педобарографии
Существуют системные и местные признаки раневой инфекции. При на¬
личии первых — лихорадке, интоксикации, лейкоцитозе — необходимость ан-
тибиотикотерапии очевидна. Она должна проводиться незамедлительно и в
адекватных дозах. Однако ввиду частой гипореактивности иммунной системы
при СД (особенно — у пожилых пациентов), эти признаки могут отсутствовать
даже при тяжелой раневой инфекции. Поэтому при назначении антибиотико-
терапии нередко приходится ориентироваться на местные проявления.
Признаки раневой инфекции при острых и хронических ранах сильно раз¬
личаются. В первом случае это — гиперемия, отек, боль, местная гипертермия
и гнойный экссудат. При хронических ранах признаками инфицирования или
374
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ухудшения течения раневого процесса служат: появление болезненности в об¬
ласти раны и окружающих тканей, кровоточивость грануляционной ткани, не¬
приятный запах и увеличение размеров раны. К ним присоединяются обильная
экссудация, замедленное зажив.тспие, атипичный цвет грануляционной тка¬
ни и образование полостей в дне раны. Выбор оптимального препарата или
комбинации лекарственных средств основывается на данных о возбудителях
раневой инфекции (табл. 17.1) и их предполагаемой чувствительности к анти¬
биотикам, а таклсе особенностях фармакокинетики препаратов и локализации
инфекционного процесса. Оптимальным является подбор антибиотикотера-
пии по ре.зу/іьтатам бактериологического исследования тканей рапы. Учитывая
большую распространенность микроорганизмов, резистентных даже к совре¬
менным антибиотикам, вероятность успеха ири назначении препарата «всле¬
пую» обычно не превышает 50-60%.
Таблица 17,1
Бактерии, наиболее часто обнаруживаемые у больных с синдромом
диабетической стопы
ГрамгІоложительная флора
j Staphylococcus aureus
I Streptococcus
І Enterncoccus
Анаэробы
Bacteroides
Clostridium
Peptostreptococcus
Pepiococcus
Гра.мотршфтельпаи флора
Klebsiella
Escherichia coli
Enterobacter
Pseudomotias
CUrohacter
Morgnnella morganii
Serrat ia
Aciru'iobacier
Proteus
Режимы и длительность антибиотикотераііии. При тяжелых формах ра¬
невой инфекции, уірожающих жизни пациента или сохранности конечности,
таких как флегмона, глубокие абсцессы, влажная гангрена, сепсис, антибиотико¬
терапия должна проводиться только парентерально, в условиях стационара,
в сочетании с полноценным хирургически.м дренирпвание.м гнойных очагов,
детоксикацией и коррекцией углеводного обмена. При менее тяжелых состо¬
яниях - на.тичии только локальных признаков раневой инфекции и неглубо¬
ких гнойных очаїах - антибиотикотерапия может быть назначена перорально
и проводиться в амбулаторных условиях. При нарушенном всасывании препа¬
ратов в ЖКТ, что может наблюдаться при автономной нейропатии, необходи¬
мо переходить на парентеральный путь введения препарата. Достаточно часто
у больных с синдромом диабетической стопы имеет место сопутствующее по¬
ражение выделительной функции ночек, вызванное ДН. Применение лекар¬
ственных препаратов в обычных средиетсрапсвтических дозах но определен¬
ным причинам могут ухудшить общее состояние больного, негативно влиять
на эффективность лечения и отрицательно сказываться на состоянии почек.
Глава 17. Синдром диабетической стопы
375
Происходит это в силу следующих причин. Во-первых, снижение выделитель¬
ной функции почек повышает вероятность токсического воздействия пре¬
парата и его метаболитов на организм; во-вторых, у пациентов с нарушенной
функцией почек отмечается снижение толерантности к побочным эффектам
препаратов; в-третьнх, некоторые антибактериальные препараты не проявля¬
ют в полной мере своих свойств при нарушенной выделительной функции по¬
чек. с \ш€том вышесказанного следует коррекгировать дозу лекарства и выбор
антибактериального препарата (табл. 17.2).
Таблица 17.2
Антибактериальная терапия при инфицированных формах синдрома
диабетической стопы
; Антибактериальная терапия і
Микроорганизм т - - +
1 перорально внутривенно |
С'іафилококкн ; Юіи ндамииин 300 мг 3-4 рана в день
(Staphylococcus ' Рифамгшции .300 мг 3 ра.за в день
aureus) 1 Флук/іоксаци-члиіг .500 мг 4 ра.га
■ н день
1
Клиндамнциіг 150-600 мг 4 раза
в дені.
Флуклоксациллин 500 мг 4 раза
в день І
Мегициллин- , Три.че і’оприм 200 мг 2 раза в день
1>езистентнг.тй і Рифамггацин 300 мг 3 раза в день
j Staphylococcus ■ Доксицик.пин 100 мі /сут
aureus (MRSА) Линелолид 600 .чг 2 раза в день
Ваіікомицин 1 г 2 раза в день |
Линезолид 600 мг 2 раза в день
Даіїтомицин 300-600 мг 1 раз в день
І
І Стрептококки .Амоксициллин 500 мг 3 раза в день і
ІОштідамицин :300 мг 3-4 раїа в день !
Флук'юксаниллин 500 мг 4 раза
в донг.
Эритромицип зООмгЗратавденії |
І . . . [
Амоксицил.'іип 500 мі 3 ра.за в лень і
Клиндамнцин 150-600 мг 4 раза
в день
І
І
Энтерококки І Амоксициллин 500 мг 3 раза в день 1
Амоксициллин 500 мг .3 раза в день
Анаэробы Метроігндазол 250 мг 4 раза н день 1
! ІСтшідамїщии 300 мг 3 рала в день
Метронидазол 500 мі' 3 раза в день І
і Клнндамицин 150- 600 мг 4 раза |
Колиформпые I Ципрофлокоацин 500 .чі' 2 раза
(£. соИ, Proteus, I в день
Klebsiella, Entero- І Цсфадроксші 1 г 2 раза в /ісііь
bactef) I Триметоприм 200 .чг 2 раза в день
в /істгь
; Рол Pseudomonas ■ Цшірофлоксацин .500 мг 2 рача
{P.aemginosa) | в день
Ципро4)локсацин 200 мг 2 раза
в донь і
Цефтазидим 1 -2 г З раза в день |
Цефтриаксон 1- 2 г/сут |
'Газобактам 4,5 г З раза в день j
Триметоприм 200 мг 2 раза в день
Меропенем .500 мг — 1 I' З раза в день
Эртансием 500 мг - І г/сут
Тикарциллин клавуланат 3,2. г З раза і
вдень
і Цефтазидим 1 2 г З раза к день
І Меропенем 500 мг - 1 г З раїа в .лсіть
Тикарциллин клавуланат 3,2 г З раза
вдень
376
Сахарный диабет: острые л хронические осложтгенші
Торможение процесса заживления при СД, Влияние заболевания на
процесс репарации тканей при СД носит многоплановый характер. У больных
диабетом в хронизации раневого процесса задействованы локальные и систем¬
ные процессы, замедляющие заживление. К локальным факторам можно от¬
нести нарушение цнтокиновою фона и избыточную активность протеаз в ране.
К системным — снижение функции лейкоцитов и нарушение периферического
кровообраиіения. Наконец, наиболее важным компонентом, существенно пре¬
восходящим вышеперечисленные 110 своему негативному влиянию па раневой
процесс, является нагрузка массы тела больного на ран\'. Анализ данных ио
частоте язвенных дефектов у больных СД свидетельствует, что чаще всего яз¬
венные дефекты локализованы иа стопе. Болес че.м 90% язв находятся на подо¬
швенной поверхности стопы или боковых поверхностях iiajjbTiCB стопы, испы¬
тывающих большую .механическую нагрузку при ходьбе и стоянии. Здоровый
человек в случае травматического повреждения стопы во избежание боли при¬
храмывает, стараясь не наступать на рану. Больные СД вследствие снижения
болевой чувствительности продолжают полноценно ходить, наступая на рапу.
Достаточно один раз пройти 1()0м, чтобы замедлить процесс заживления иа
2 нед. Становится понятным, поче.му во .мііоі их случаях язвенные дефекты су¬
ществуют в течение нескольких месяцев и даже лет. Первое контролированное
исследование, показавшее важную роль разгрузки конечности при лечении
язвенных дефектов стой, было проведено Mueller и соавт. в 1989 г. Было по¬
казано. что больные, у которых проводилась разі'рузка конечности с помощью
индивидуальной разгрузочной повязки Total Contact Cast, имели большую
вероятность и скорость заживления по сравнению с пациентами, которые ис¬
пользовали .модифицированную обувь.
Среди .токальиых факторов, замедляющих заживление, можно выделить
нарушение регуляции трансформируютцего фактора роста (TGF-pl), повыше¬
ние концентрации матриксных металлопротеаз (ММТ) и снижение активности
ингибиторов протеипаз (ТТМР). Ряд исследований показа.'ш снижение про¬
дукции факторов роста в ране, имеющих большое значение для нор.малыюго
течения фазы пролиферации, в частности, инсулиноподобиого фактора роста
(IGF-1) в кератиноцитах, а также повышение активности оксида азота.
Исс.тедованиями последних лет показано, что у больных с синдромом диа¬
бетической стопы чапш развивается депрессия и тревожные расстройства. Не¬
благоприятное психоэмоциональное состояние лежит в основе низкого уровня
комплаентностн больных в отношении соблюдения ирави.т ухода за нотами,
выполнения рекомендаций ио разгрузке конечности, рег>М5фному контролю
заболевания. Это имеет непосредственное влияние иа эффективность прово¬
димого .течения и может в значительной С1ЄПСНИ определять замедление за¬
живления раневых дефектов стон.
Рассматривается возможность использования препаратов, индуцирующих
экспрессию генов, регулирующих синтез сосудистого эндотелиального фак¬
тора роста (VEGF). В основе действия данной группы препаратов лежит сти-
377
Глава 17. Синдром диабетической стопі.і
му.ияроиание ангиогеиеза, и частности, локальное увеличение числа коллате-
ралей, что позволит супщственио улучшить кровоток при наличии окісіюзии
маі'истральньтх артерий.
Профилактика поражений стоп у больных СД. У большинства боль¬
ных с трофическими язвами развитттс этого осложнения можно бьию предот¬
вратить. Известно, что образование нейропатической язвы происходит только
после механшіеского или иного повреждения кожи стопы. При нсйроишеми-
ческой или ишемической форме синдрома диабетической стопы повреждение
также часто становится фактором, провоцирующим развитие некроза кожи.
Тремя условиями профилактики поражений стол при СД являются:
1. Поддержание хорошего контроля заболевания.
2. Регл'лярный ос.мотр стоп: врачом при каждом визите пациента, боль¬
ны.м - ежедневно.
3. Знание, умение и соблюдение больными элементарных правил ухода за
ногами. Необходимые знания падітсптьт .могут получить в ходе циююв
обучения, а также при посещении кабинета диабетической стоны. Одна¬
ко редко когда проводится контроль за практическим применением по¬
лученных знаний больными, в частности, когда речь идет о соответствии
обуви пациента имеющимся у пего изменениям.
У половины больных осмотр стоп позволяет прогнозировать место разви¬
тия язвы (зону риска) задолго до ес возникновения, Причинами «ирсдъязвеп-
НОГО повреждения кожи» и последующего развития трофических язв Я6.ПЯЮТ-
ся деформации стоп (клювовидные и мо.'юткообразные пальцы. Hallux valgus,
плоскостопие, ампутации в пределах стоны и т.п.), а также утолщение ногтевых
пластинок, тесная обувь и др.
Каждая деформация приводит к образованию «зоны риска» в типичных
для нее местах. Если такая зона испытывает при ходьбе повышенное давле¬
ние, то возникают предъязвенпые изменения кожїт: гиперкератоз и подкожное
кровои.злияние. При отсутствии своевременного вмешательства — уда.тения
скальпелем участков гиперкератоза, в этих зонах образуются трофические
язвы.
Важнейшим профилактическим средством, позволяющим в 2-3 раза
сократить вероятность образования язвенного дефекта, является терапев¬
тическая ортопедическая обувь.
Ортопедическая обувь должна соответствовать следующим требованиям:
отсутствие жесткого подноска, что делает верх обуви мягким и податливым;
ригидная подошва, что значительно снижает давление в области передней по¬
дошвенной поверхности стоны; отсутствие швов внутреннего пространства
обуви — что исключает вероятность образования потертостей. Пример тера¬
певтической обуви Д.ІЇЯ больных СД изображен на рнс. 17.4.
Профилактическая помощь, как бы.ло сказано выше, оказывается в каби¬
нетах диабетической стопы путем удаления тип ер кератозов специальными
инструментами (скальпель и скалср). Патолоі ический гиперкератоз создает
378
СахарньтГі диабет: острые и хронические осложнения
избыточное давление иа кожу, его удаление позволяет па 30% уменьшить пико¬
вое давление иа данный участок. Полностью устранить причины образования
гиперкератоза не удается даже при условии ношения ортопедической обуви.
В связи с этим механическое удаление гиперкератозов должно носить регуляр¬
ный характер, определяемый индивидуально.
Аналогичная ситуация возникает при утолщении ногтевых пластинок, соз¬
дающих дав.депие на мягкие ткани подногтевого пространства пальца. Если
утолщение ногтя вызвано микозом, целесообразно назначение местной тера¬
пии противогрибковым лаком в сочетании с механической обработкой ногте¬
вой пластинки. Это позволяет предотвратить переход предъязвенных измене¬
ний кожи под утолщенным ногтем в трофическую язву.
в заключение необходимо отметить, что только четкое взаимодействие спе¬
циалистов различных медицинских профессий (специалисты по стопе, эндо¬
кринологи, хирурги, ортопеды, сосудистые хирурги, психоневрологи) поможет
решить проблему своевременной и эффективной помощи больным сахарным
диабетом, входящим в группу высокого риска развития синдрома диабетиче¬
ской стопы.
ЛИТЕРАТУРА
Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., Кузнецова А.Г., Кобылянский А.Г., Анциферов М.Б. Мета¬
болизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией
и язвенными дефектами стон // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т. 50. — № 1.
Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы.
Клиника, диагностика, лечение и профилактика. — М.: Универсум Паблишинг, 1998.
Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. — М.: Практическая меди¬
цина, 2005.
879
Глаьа 17. Синдром диабетической стопы
Удовиченко О.В.. Галстян Г.Р. И\)мобилиаирующая разгрузочная иопязка (total contact
ca.st) в лечении трофических язв v больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. —
200,8. - Хо 3. С. 29 -34.
Blakytny R. et al. Lack of insulin-like growth factor (lGF-1) in the basal keratinocyte layer of
diabetic skin and diabetic foot ulcers // J. Pathol. — 2000. - Vol. 190. — P. 589 -594.
Charcot neuroosteoarthopathy; a double-blind randomised controlled trial // Diabetologia. —
2001. - Vol. 44. - P. 2032 -2037.
Jefcoate W.J., Harding K. Diabetic foot ulcers// Lancet. — 2003. - Vol. 361. — P. 1545-1551.
Jeffcoate W.J., van Houtim W.H. Amputation as a marker of the quahty of foot care in diabetes j і
Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 2051-2058.
Jude E.B., Oyibp S.O., Chalmers N.. Boulton A.M.J. Peripheral arterial disease in diabrtic and
non-diabetic patients: a comparison of severity and outcome// Diabetes Care. — 2003. —
Vol. 24. - P. 1433-1437.
Jude E.B., Blakytny R. et al. Transforming faetor-beta 1, 2,3 and receptor type 1 and 2 in diabetic
foot ulcers // Diabetic Medicine. - 2002. — Vol. 19. - P. 440-447.
Khodgamiryan N., Galstyan G„ Lobman R., Ambmsch A., Schulz G. et al. Expression of matrix-
metalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and non-diabetic patients //
Diabetologia. - 2002. Vol. 45. - P. 1011-1016.
Mueller M.J., DiamondJ.E. et al. Total contact casting in the treatment of diabetic plantar ulcers:
controlled clinical trial // Diabetes Care. — 1989. — Vml. 12. — P. 384-388.
Murray 11.J., Young M.J., Boulton A.J.M. The relationship between callus fonnation, high pres¬
sures and neuropathy in diabetic foot ulceration // Diabetic Medicine. — 1996. Vol. 13. —
P. 979-982.
Vileikyte L., Rubin R., Leventhal H. Psychological a.spects of diabetic neuropathy and its late se¬
quelae // Diabetes Metabolism Res. Rev. - 2004. — Vol. 20. - P. SL3-S18.
Глава ' / ДИАБЕТИЧЕСКАЯ
/ ОСТЕОАРТРОПАТИЯ
А.Ю. Токмакова, И.Н. Ульянова,
М.В. Ярославцева
структуре заболеваемости в экономически развитых странах СД зани¬
мает одно из первых мест. Его распространенность составляет 1,5-6%.
С увеличеиие.м средней продолжительности жизни больных на первый
план выступила новая, чрезвычайно важная проблема - - появлеппе больпгого
количества осложнений заболевания с поражением практически всех систем
организма, в частности опорно-двигательного аппарата. Известно, что при СД
выявляются остеоартропатия, почечная остеодистрофртя и остеопороз. Весомая
роль костно-суставной патологии в формировании стойкой петрудоспособпо-
ети у больных СД определяет необходимость детального изучения ес патоге¬
неза в целях ранней диаіностики данного осложнения и страі ификацип групп
риска.
Дапиьто о частоте поражения костной системы при СД весьма различны. По
заістючению некоторых авторов, патологические изменения костио-суставиого
аппарата встречаются в 0,1-77,8% случаев. Также разнятся сведения о частоте
диабетической остеоартропатии, которая колеблется в диапазоне от 1 до 55%.
Противоречивость результатов, по-видимому, обусловлена различной трак¬
товкой из.менений костной ткани, а также использование.м неравнозначных ио
информативности методов исследования. Согласно опубликованным данным,
в 90% случаев костно-суставные изменения улиц с нарушенпы.м углеводным
обменом локализуются в костях плюсны и предіїлюсньт, в 10% — в голеностоп¬
ных суставах. Друпіе локализации встречаются исключительно редко. В то же
время отдельные авторы описывают разной степени выраженности системный
остеопороз у больных СД. Наиболее часто поражаются позвоночник, прокси¬
мальные отделы бедра и костей стоп (66,9% случаев).
Остеоартропатию {артропатию Шарко) можно определить как относи¬
тельно безболевую, прогрессирующую и деструктивную артропатию одного
381
Глава 18. Диабетическая остеоартропатня
ИЛИ нескольких суставов, сопровождающуюся неврологическим дефицитом.
Чаше в процесс вовлекаются периферические суставы, хотя во.зможно и по¬
ражение позвоночника. Помимо СД, остеоартропатия описана при некоторых
системных заболеваниях - третичном сифилисе, сирингомиелии, лепре. Дли
каждой нозологии специфичной является и локализация артропатичсско-
го процесса. Так, tabes dorsales чаще поражает один крупный сустав нижпнх
конечностей (коленный или тазобедренный): при сирингомиелии в процесс
вовлекаются суставы верхних конечностей; при СД страдают мелкие суставы
стоп и і’оленостопньїе суставы. Некоторые исследователи выдвигают і ипотезу
о ведущеіі роли первичного дефекта костной ткани в нейропатической конеч¬
ности, в то время как другие пе подтверждают ведущую роль остсонении в па¬
тогенезе остеоартроиатии. Так, при исследоваїши костной плотности в больше¬
берцовой кости пациентов с хронической остеоартропатией не были обнаруже¬
ны достоверные различия в показателях но сравнению с контрольной группой.
В противоположность это.му в других исследованиях подтверждаются наличие
остеопении в проксимшіьньїх и дистальных отделах нижних конечностей и ее
корреляция со степенью костных нарушений в костях стон и с нейропатией.
Наиболее очевидным является тот факт, что формирование остеоартроиатии
напрямую свя.зано с. нейропатией и трав.мой. Американские исследователи
определили, что пациенты с диабетом и нейропатией имели большую частоту
развития костно-суставных изменений, чем .яйца без нейропатии того же воз¬
раста. Таким образом, еще раз подтверждается ведущая роль поражения нерв¬
ной системы в развитии артроиатии ГПарко.
Нейропатический компонент при СД представлен к-іассической сенсомо-
торной полипейропатнсй, вовлекающей в процесс чувствительные и двига¬
тельные нервы. Имеющаяся некоторая гипсстезия, прогрессируя, ведет к зна¬
чительному снижению болевой, вибрационной, температурной и ироприоцеи-
тивной чувствительности. Кроме того, следствием поражения периферических
нервов является так называемый «симпатический прова-я», сопровождающийся
артериовенозным шунтированием, гиперваскуляризацией и деминершшзацней
кости. Потеря чувствительности дистального отдела конечности и сочетанное
«ослабление» кости ведут к повышению риска повреждения и последующего
развития остеоартропагии. При любой, даже самой легкой травме, остеопени-
чески измененная кость может сломаться. Отсутствие защиты в виде болевой
чувствительности позволяет и даясе нагружать поврежденный сустав, что вы¬
зывает воспалительный ответ, результат которого — усиление кровотока и от¬
ек. Затем присоединяется слабость связочного аппарата и даже разрывы связок
суставов. Псправильно ориентированные суставы «перемалывают.» друг друга,
вызывая остеохондраяьную фрагментацию и тяжелую дегенерацию суставов.
Усиленный кровоток в свою очередь провоцирует еще большее размягчение
и резорбиню костей. Часто внутрисуставные перело.мы инициируют деструк¬
тивные процессы. Кроме T010, са.ма по себе ампутация, выполненная по поводу
остсо.мислита или гашрсны, изменяя нормальную архитектонику стопы, ведет
382
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
К формированию нейропатического сустава. Очевидно, что любое повреждение
или воспалительный процесс вносят свой вклад в развитие остеоартропатии.
Остается неясным, почему лишь у части пациентов, сгрддающих нейропа¬
тией, развивается артропатия Шарко. Исследования различных видов перифе¬
рической чувствительности у лиц с лиабстическоіт остеоартропатией и у боль¬
ных нейропатией показа-іи, что для группы с артропагией Шарко харшстерна
сохраненная тепловая чувствительность и полная потеря хо.тодовой чувстви¬
тельности, тогда как пациенты с нейропатией имели значительное снижение
как тепловой, так и холодовой чувствительности. Вибрационная ^іувствитель-
ность и кардиоваскулярные пробы были нарушены в равной степени в обеих
іруппах.
Исследование соотношения между выраженностью вазомоторной реакции
мягких тканей тыла стопы у пациептов с артролатисіі Шарко н у пациентов
с нейропатией без костных нарушений с помощью лазерной допплеровской
флуометрии в режиме локальной гипертермии показало, что повышение тем¬
пературы увеличивало кровоток в і руппс с артропатией Шарко и контрольной
группе, но не в группе нейропатии. Эти изменения кровотока, которые наблю¬
дались при нейропатии, не были выявлены у больных с артропатией Шарко,
нес.мотря па более выраженные неврологические ііарутпсіїия. Это позволило
предположить, что данные изменения вазомоторики и кровотока, наблюдаю¬
щиеся при нейропатии, играют протектнвную роль, предотвращая усиление
КОСТНОІЇ резорбции и развитие артропатии Шарко. Остается неясным, является
ли остеоаргропатия прямым следствием срыва этого заіщітного механизма.
В последние годы возрос интерес к проблеме поиска связующего звена
между нейропатией, нарушением периферического кровотока и артропатией
Шарко. Известно, что одним из наиболее характерных нарушений сосудистой
системы нижних конечностей у пациентов с диабетической нейропатией явля¬
ется медиака/іьциноз {сістероз Мепкеберга) — нсатеросклсротическое пораже¬
ние средних и крупных артерий нижних конечностей. Иатоморфологически
склероз Мепкеберга представляет собой обызвествление (кальциноз) средней
оболочки (.медии) артерий на фоне ес утолщения и склероза. Данный процесс
ие уменьшает диаметр просвета сосуда, но в результате обызвествления его
стенка теряет .эластичность, становится ригидной, что резко снижает адапта¬
ционные способности в системе кровообращения нижних конечностей. Обыз¬
вествление стенок артерий может обнаруживаться и у лиц с норма-тьным угле¬
водным обменом, приче.м с возрастом его частота возрастает от 5% у молодых
до 37% у пожилых. У больных СД склероз Мепкеберга выявляется в среднем
в 3 раза чаще, чем у лттц без нарушения углеводного обмена.
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани
и .медиакальцинозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению пред¬
положения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологи¬
ческих .механиз.мов, втом числе .между' остеонротегсрином (OPG) и лигандом
рецептора-активатора ядерного фактора кВ (RANKL), являющихся членами
383
Глава 18. Диабетическая остеоартропатия
семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (I'NF). Исследо¬
вания последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль
в формировании, дифферснцировкс и активности клеток костной ткани.
RANKL является ключевым фактором активации остеокластов. Связіава-
ясь со специфическим рецептором остеокластов, который обозначается как
рецептор-активатор ядерного фактора кВ (RANK), стимулирует рсзорбирую-
шую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделировапия кост¬
ной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL.
OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего па
RANK остеокластов, что снижает как остеокластогенез, так и активность остео¬
кластов.
В некоторых исследованиях было показано, что экспрессия RANKL
и остеолиз ипдуциршотся теми же факторами, что и ка.'іьцификаціш гладко-
мышечных клеток в средней оболочке артерий. Механизм, посредством ко¬
торого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы
в костных юіетках, неизвестен, однако некоторые работы демонстрируют, что
система OPG/RANKL гтграет важную роль и в процессе кальцификации арте¬
рий, и в развитии локальной остсонении.
Патогенетически процесс формирования остеоартроиатии может быть
разделен иа 3 стадии:
1. Начальная стадия характеризуется острой деструкцией сустава с остео-
хондралыюй фрагментацией, растяжением капсулы сустава, десторзией
связочного аппарата tf подвьівітхами.
2. Стадия консолидации сопровождается резорбцией большинства кост¬
ных фрагментов и их спаиванием с подлежащей костью.
3. Стадия реконструкции проявляется рсмоделированисм кости. Результа¬
том этого оказывается уменьшение склероза, а также частичное восста¬
новления архитектоники сустава.
Клинически формирование остеоартроиатии разделяют на 2 стадии:
1) острую (рис. 18.1, а);
2) хроническую (рис. 18.1 б, в).
Па основе этого ра.зделения осуществляется дифференцированный подход
к терапии.
Прогноз артропатии Шарко во многом зависит от степени дсструктцти, про-
изошедшеіі в острой стадии и от продолжающейся нагрузки в стадии разви¬
тия. Неблагоприятным исходом в этом сл>'чае будет значительная деформация,
формирование нестабильных ложных суставов, образование язв и инфекция.
Различные исследования остсоартропатии выявили высокую частоту ес
развития у пациентов с длительностью диабета бо.тсе 12 лет независимо от воз¬
раста и пола. У большинства процесс односторонний; двустороннее поражение
встречается, по данным литерат>фы, в 9-25% случаев. Как правило, у таких
больных отмсчадась плохіш компенсация диабета, вне зависимости от его типа
и методов лечения.
Рис. 18.1. Диабетическая остеоаргропатия:
а — острая стадия; б, в — хроническая стадия (вид стопы с тыльной поверхности и с подошвенной
стороны
385
Глава 18. Диабетическая осгеоартропатия
Помимо изменений костных структур стоп при диабетической остеоартро¬
патии, СД, как известно, оказывает патологическое влияние на опорно-дви¬
гательный аппарат в целом, являясь причиной вторичного остеопороза. Геиез
остеопороза при СД остается спорным. Тем не менее можно считать установ¬
ленным, что остеонения при СД — мультифакторное состояние.
Большинство исследоваїитй костной плотности у больных СД 1 выявили
умеренную осгеонению кортикального слоя костей. Возможные механизмы
патогенеза включают в себя несколько звеньев:
1. Абсолютный дефицит инсулина снижает выработку остеобластами кол¬
лагена и ще.їїочной фосфатазы, необходи.мых для образования костного
матрикса и его минерализации. Кроме того, уменьшается стимуляция
остеобластов, опосредованная через инсулиноподобные (IGF) и другие
факторы роста.
2. Прямое влияние высокой концентрации глюкозы за счет конечных про¬
дуктов гликозилирования может усиливать резорбцию кости остеоюіа-
стами.
3. Вс.тедствие сниженной секреции инсулина может иметь место недоста¬
ток активных метаболитов витамина D (за счет снижения IGF-1-опо¬
средованной активности 1а-1ИДроксилазы почек). Это ведет к сніїжению
всасывания кгшьция в кишечнике и усилению секреции и активности па-
ратирсоидного гормона (ПТГ), что в конечном итоге создаст отрицатель¬
ный бштаис ка.іїьция в организме и усиливает резорбцию костной ткани.
4. Наличие осложнений СД, способствующ+гх развитию остенепии:
— микіюзитиопатия сосудистого русла костей может нарушать их крово¬
снабжение;
-- гиногонадизм, особенно у пациентов, страдающих СД с раннего воз¬
раста, препятствует достижению нормального пика костной массы,
как у юношей, так и у девушек;
— при СД 1 имеет место дефицит СТГ, необходимого для становления
пика костной массы и развития скелета;
— при С:Д 1 часто и.мсет место дефицит массы тела. Это яв.тяется фаіс-
тором риска низкой костной массы (опосредованно — черев снижение
продукции эстрогенов и их метаболизма в жировой ткани).
Некоторые исследователи не обнаружили признаков нарушения кальци¬
евого го.меостаза или обмена витамина D у больных СД 1 или достоверной
связи между потерей костной массы и недостаточным контролем уровня І'ЛЮ-
козы в крови. Другие выявили статіїстически достоверное повышение \"ровня
птг при сравнении с контрольной группой. При этом уровень ПТГ коррели¬
ровал со степенью компенсации углеводного обмена. Другие авторы сообщают
о фупкциона.тыюм гипопаратирсозс ири СД 1, который, по их мнению, связан
с гипомагниемией, возможно, развившейся вследствие уменьшения реабсорб¬
ции магния в полисах. Такие же противоречивые данные получены при иссле-
дованрш метаболитов витамина D у больных СД. Анализ литературных данных
386
Сахарный диабет: острые и хропичестсие осложнения
позволяет придти к выводу, что при СД имеет место снижение биологической
активности l,25(OH^,)D^. Предполагают, что такие локальные факторы, как
ICF-1, IGF-2, простаглаидины, цитокины и др.. также вовлечены в механизмы
развития остеопепни. Так, продемонстрировано, что IGF оказывают влртянттс на
синтез костного коллагена, повышают отложение кальция в скелете. В одном
из исследований определялась взаимосвязь между нарушениями костного
метаболизма и системой lGF-связывающих белков. Бьыо показано, что суше-
ствуюший дисбаланс между компонентами системы IGF и IGF-связываюших
белков (снижение IGF-1, lGF-связывающего белка 3; повышение IGF-связы-
вающих белков 1 и 5), коррелирует с нарушениями костного метаболизма на
биохимическом уровне и с низкой костной плотностью у пациентов СД 1.
Сопоставляя основные патогенетические особенности диабета обоих типов,
полагают, что механизмы развития остеопении будут иметь некоторые разли¬
чия. При СД 2 костная масса не претерпевает таких выраженных изменений,
как при СД 1. Это подтверждается данными многочисленных исследований.
Так, авторы одного из них демонстрировали отсутствие изменений костной
плотности, уровней .маркеров костного ремоделировапия, ПТГ и кальцитопииа
у женщин с СД 2 но сравнению с контрольной іфуїиюй. В другом исследова¬
нии сообщается о высокой частоте развития остеоиороза у пациентов с избы¬
точной массой тела при СД 2. Необходи.мо oi метить, что при СД 2 существуют
как протективныс факторы в отношении развития остсопороза — гииеринсу-
линизм, гиперандрогсния, так н факторы, способствующие резорбции костной
ткани — типергликсмия, ИР, функциональный избыток глюкокортикоидов при
ожирении. Механизм действия андроіенов на костную ткань до конца не ясен.
По некоторым данным, андрогены увеличивают пролиферацию остеобластов
и выработку ими щелочной фосфатазьт в дозозависимом режиме, а также уси¬
ливают синтез кодлаїена III типа. Предполагают, что, метаболизируясь в жи¬
ровой ткани в эстрон, андрогены усиливают продукцию СТГ тт IGF-1, оказывая
дополнительное влияние на величину костной массы. Их действие на костную
ткань частично может быть опосредовано через эстрогенные рецепторы после
превращения в эстрогены с участием ароматазы. Неароматизированный диги¬
дротестостерон увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста р,
повышает колігіество рецепторов к IGF-2 в костных клетках, увеличивает ак¬
тивность щелочной фосфатазы и синтез проколлагена 1-го типа, что свидетель¬
ствует об усилении функции остеобластов.
Оценка костной плотности, уровней эндогенного инсулина, кортизола
и 17-кстостсроидов у пациентов с СД 2 и ожирением дала следующие резуль¬
таты. В группе больных с остеоиорозом был выявлен самый высокий уровень
кортизола и низкий уровень 17-кетостсроидов. Это может свидетельствовать
о ведущей роли глюкокортикоидов в патогенезе остеопороза у части больных
СД 2 с ожирением. Известно, что глюкокортикоиды оказывают прямое пода-
В/1ЯЮЩЄЄ действие на остеобласты, стимулируют костную резорбцию, замед-
;іяют абсорбцию кальция в кишечнике, во.здсйствуя па клетки слизистой обо¬
387
Глава 18. Диабетическая остеоартроиатия
лочки, уменьшают реаосороцию кальция в почках, приводят к отрицательному
балансу кальция в органи.зме, что в свою очередь стимулирует секрецию ПТГ
и усиливает резорбцию костной ткани.
Таким образом, степень выраженности изменений костной системы у паци¬
ентов с СД 2 зависит от существующего равновесия или дисбаланса в системе
рсзорбтивных и протективпых факторов.
Сообщалось о снижении уровня 1,25(ОН)2 витамина D у больных CJ[ 2.
Многочисленные исследования доказывают ведущую роль компенсации
уг.теводного об.мена в нормализации костного метаболизма при СД.
Костная ткань представляет собой динамическую систему. В ней на протя¬
жении всей жизни человека протекают процессы разрушения старой кости и об¬
разования новой, что составляет циісл ремодслирования костной ткани. Кост¬
ная перестройка модифицирует структуру кости так, что нагруженные структу¬
ры максимально усиливаются и контролирует гомеостаз минералов. Фаісгорьі,
контролирующие костную перестройку, можно разделить на несколько групп.
Е. Canalis предлагает следуюшучо классификацию гормонов и факторов, регу¬
лирующих костный .метаболизм:
1. Гормоны.
А. Пептидные гормоны; ПГТ, ка'іьтщтонин, инсулин, СТГ.
Б. Стероидные гормоны: 1,25-дигидроксивитамин D.^, глюкокортикои-
ды, половые гормоны.
в. Тиреоидиые гормоны.
2. Местные факторы.
A. Классические нолипептидньтс ростовые факторы: IGF-1 и TGF-2, фак¬
тор роста фибробластов, трансфоршірующий фак гор роста Р, тромбо-
цитарпый фактор роста, зшщермальный ростовой фактор.
Б. Цитокины, происходящие из и.ммуиной или кроветворной систе.мы:
интерлейкины, фактор некроза опухоли, колоннсстимулирующий
фактор.
B. Другие факторы; простагланлины Е могут стимулировать резорбцию
и формирование костной ткани; фактор, активирующий остеокласты,
одновременно стимулирует резорбцию и тор.мозит синтез коллагена.
Циклические нуклеотиды являются медиаторами гор.монов в кост¬
ных клетках.
Подсчитано, что у взрослых ежегодно обновляется приблизительно 25%
губчатой и около 3% кортикальной косги. Мечаболизм кости характеризуется
двумя разнонаправленными процессами: образованием новой костной ткани
остеобластами и резорбцией старой кости остеокластами. Оба процесса тес¬
но сопряжены между собой по времени и месту происходящих событий, что
определяет понятие единицы ремоделирования кости (bone remodeling unit,
BRU). Количество массы костной ткани зависит от баланса между ее резорб¬
цией и образованием внутри единицы ремодслирования и от числа этих еди¬
ниц, активирующихся в данный период времени в определенной области ко¬
388
Сахарнтлй диабет: острые и хронические осложтгения
сти. Остсоиорозу свойственен дисбаланс между резорбцией и образованием
костной ткани, а также увеличение частоты активации в отдельной единитщ
ромоделирования.
Скорость образования шіи разрушения костной ткани может оцениваться
либо при измерении активности специфических ферментов костеообразуюпшх
или костеразрушающих клеток, таких как щелочная и кислая фосфатаза, либо
путем определения компонентов, поступающих в кровь во время синтеза или
резорбции кости.
Биохимические маркеры формирования костной ткани. В настоящее
время используются 3 биохимических маркера формирования костной ткани,
осуществляемого остеобластами.
Костная щелочная фосфатаза (КЩФ), продуцируемая остеобластами
и определяемая в сыворотке крови. Специфичность КЩФ, а также такие ха¬
рактеристики ее метаболизма, как время полужизни в крови, составляющее
1 -2 дня, отсутствие метабо.тизма в печени, выделение из крови почками, при¬
ближают КЩФ к идеальным маркерам активности остеобластов. Предпола¬
гается, что КЩФ участвует в процессе минерализации остеоида, однако до
настоящего времени ее функция окончательно не установлена. Вместе с тем
показано, что синтез КЩФ возрастает в процессе дифференциации остеобла¬
стов, протекающем в условиях ускоренного формирования кости. Получена
также корреляция между уровнем КЩФ в крови и данными инвазивных ме¬
тодов исследования скорости фор.мирования костной ткани у человека (гисто-
.морфометрией и кинетикой радиоакпгвиого кальция в opi анизме). Существу¬
ют различные методы разделения костной и печеночной изоформ щелочной
фосфатазы: тепловая инактивация, денатурация в растворах мочевины и гуа¬
нидина, преципитация лсктином, разделение элсктрофорезо.м с лсктином или
предварительная обработка нейроминидазой. Наиболее адекватными методами
исследования КЩФ в настоящее время считаются радиоиммунпый и иммуио-
ферментный анализы с использованием моноклональных антител.
Остеокальцин (ОКн) — иеколлагеновый калъций-связьтвающий бс.пок
с молекулярной массой 5700 Да, синтезируемый остеобластами и одонтобла-
стами и определяемый в сыворотке крови. ОКн обогащен гаммакарбокси-
глутамиповой кислотой, и д.тя его синтеза требуется витамин К. Более 90%
синтезируемого остеобластами ОКн у молодых и около 70% у лиц старшей
возрастной группы включается в костный матрикс, а остальная часть попада¬
ет в кровоток. Точно установить долю синтезированного остеобластами ОКн,
попадающую в кровоток, не представляется возможным; более того, она мо¬
жет меняться в зависимости от характера .метаболических нарушений в кости.
Выводится ОКн из кровотока почками (посредством клубочковой фильтра¬
ции и деградации в почечных канальцах). При выраженном снижении СКФ,
в частности при ХПН, уровень ОКп в крови может быть завышенным. Нали¬
чие в кровотоке фрагментов ОКн вследствие либо частичного его разрушения
в сосудистом русле под воздсйствие.м циркулирующих протеаз, либо его раз-
389
Глапа 18. Диабеї ическая остеоартропатия
рутения в процессе рсзороции кости также может приводить к завышенным
значениям при определении ОКн. Кроме того, уровень ОКн может быть под¬
вержен большим сллочным колебаниям. Вместе с тем получена хорошая кор¬
реляция между уровнем ОКп в крови и данными инвазивных методов одеики
состояния процессов формирования кости при различных метаболических по¬
ражениях скелета, и, поэтому, несмотря иа все вышеописанные ограничения,
ОКн в крови рассматривается как один из самых инфор.мативных биохими¬
ческих маркеров формирования кости и скорости костного ремодслирования.
Наиболее адекватными методами исследования ОКн в настоящее время также
считаются иммуноферментный и радиоим.мунный анализы с использованиелг
антител.
Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа
(procollageii typc-1 carboxy-tcrminal propeptide, PI CP и procollagen typc-1 aini-
no-termina) propeptide, PINP). Коллаген — наиболее распространенный бе¬
лок в организме человека. Он составляет примерно 30% всего белка человека,
в кости - около .50?'^. Основной остсоформируюгций коллаген синтезируется
остеобластами в виде предшественника проколлагена 1 -го типа, представляю¬
щего собой большую молекулу, содержащую с С- и N-концов частично глобу¬
лярные фрагменты (Р1СР и P1NP), которые отделяются от основной молеку¬
лы с помощью специфических пеитидаз после выброса коллагена из клетки.
Очищенная молекула коллагена 1 -го типа втстючается в построение фибрилл
костного матрикса, а пропептиды выбрасываются в экстрацеллюлярную жид¬
кость. Соотношение между количество.м коллагена, отк.тадываемого в костный
матрикс, и количеством Р1СР (или P1NP), поступающего в кровоток, теоре¬
тически равно 1, поэтому по уровню этих маркеров представляется возмож¬
ным судт ь о способности остеобластов синтезировать коллаген 1-го типа. Ни
Р1СР, ни P1NP НС могут пройти через почечный фильтр. Р1СР имеет слишком
большую молекулярную массу (100 кДа), P1NP, хотя и имеет молекулярную
.массу, меньшую, чем альбумин, однако у неі о слишком большая и развернутая
стр>пстура и отрицательный заряд, что препятствует его фильтрации почками.
Нропептиды метаболизируются в печени; на клетках печеночных синусоидов
и.меются специфические рецепторы, благодаря которым нропептиды быстро
исчезают из кровотока (время полувывсдения 6-8 мин). Определяются они
в сыворотке крови с помощью радиоимммуиного и имАгуноферментного ана¬
лизов с использованием моноклональных антител.
Биохимические маркеры резорбции кости. В костно.м коллагене нри-
суїствуют поперечные связи между отдельными молекулами, которые играют
важную роль в его стабилизации и представлены в виде пиридинолина {ПИД)
и дезоксипиридинолипа (ДПД). Поперечные связи формируются экстрацеллю-
лярио после отложения молекул кол.'гагена в матрикс. В результате резорбции,
осуществляемо!! остеокластами, при разрушении коллагена возможен выход
ПИД и ДПД из кости в сосудистое русло. Наиболее спе1тифичным д.тя ко¬
стей является ДПД, поскольку он содержится преимущественно в коллаїене
390
Сахарный диабет; ог.трыс и хронические осложнения
1-ГО типа и в небольшом количестве в дентине, аорте и связках. При этом дру¬
гие ткани характеризуются гораздо более медленным темпом обмена, поэто¬
му их вклад в экскрецию ДПД с мочой ничтожен. ПИД в основном присут¬
ствует в коллагене 2-го типа в хрящах и в меньшей степени в костной ткани.
ПИД и /ШД не метаболизмруются в организме, а экскретируются с мочой.
ДПД в настоящее время считают наиболее специфичным маркером резорбции
кости. Экскреция пиридинолипов не зависит от диеты, физической активно¬
сти и фушсции иочек. в настоящее время определяют свободные ПИД и ДПД
в моче, применяя иммуноферменпгый анализ с использованием моноклональ¬
ных антител и зак.чючительную регистрацию фотометрией или хсмилюминес-
ТЩЦЦИСЙ.
Карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена 1-го типа (type 1
collagen carboxy-terminal tclopeptide — ICTP и type 1 collagen amino-termin¬
al telopeptide— INTP) образуются в тканях, которые содержат коллаген 1-го
типа. Молекулярная масел телопептидов составляет от 9 до 20 кДа, они эффек¬
тивно выводятся с мочой. Ухудшение функции иочек приводит к повышению
содержания телопептидов в сыворотке крови. Концентрация 1СТР и 1NTP
в сыворотке крови тесно коррелирует со скоростью резорбции кости и данны¬
ми гистоморфометрии. с применением иммуноферментного метода с мопоюто-
нальными антите.яами к телопентидам коллагена 1 -го типа связывают надежды
на увеличение спсцифітчности диагностики резорбции кости.
Оксипролии (ОП) составляет око.яо 14% аминокислотного состава колла¬
гена, продуцируемого остеобластами. ОП образуется в резу.чьтате гидрокси-
лирования пролипа в процессе модификации ирокол.яагеновых цепей, которая
частично имеет тканевую специфичность. 85-90% ОП, освобождаюттіегося из
костей в результате разрушения коллагена, метаболизируется в печени и толь¬
ко 10-1,5% появляется в моче. Ири этом около \0% ОII, появляющегося в моче,
составляет 011, образующийся не в результате резорбции, а в результате дегра¬
дации вновь синтезированных ироколлагеновых пептидов или новых коллаге¬
новых молекул, не использованных при построении костного матрикса.
Тартратрезистентная кислая фосфатаза (ТРКФ) - фермент, продуци¬
руемый остеокластами. Кислые фосфатазы являются гетерогенной группой
ферментов, которые гидролизуют моноэфиры ортофосфорной кислоты в кис¬
лой среде, у человека выделено по крайней мерс 6 структурных форм, которые
разделяются электрофорезом. В остеокластах показано наличие 2 форм кислой
фосфатазы: большой изофермент с молекулярной массой 100 кДа, который
чувствителен к ингибирующему действию тартрата, и изофермсит с молеку¬
лярной массой .34 кДа, резистентный к тартрату. ТРКФ локштизована в шеро¬
ховатом эпдоплазматическом рстикулуме остеокластов и освобождается из них
в костные лакуны в протісссе резорбции кости. ТРКФ присутствует и в других
клетках, особенно в макрофагах. Поскольку активность ТРКФ в сыворотке
крови возрастает при состояниях, характеризуюпіихся усилением процесса
резорбции кости, а также имеется корреляция между ее активностью и дан¬
391
Глава 18. Диабетическая остеоартропатия
ными 1 истоморфометр!ти, ТРКФ используют щ'ш определения выраженности
резорбтивпых процессов в скелете. Однако широкому использованию ТРКФ
в качестве маркера резорбции кости препятствует нестабильность фермента,
относитатьно низкая специфичность фотометрического метода, наличие в сы¬
воротке ингибитора ТРКФ.
Юитническая значимость маркеров ремоделирования кости требует уточ¬
нения. /|ля этого необходимы сопоставления с результатами прямой оценки
костной резорбции и синте.за, осуществляемой при шстоморфометртти гребня
подвздошной кости или скорости кинетики кальция с >щетом недостатков этих
методов. Несмотря на указанные ограничения, можно считать доказанным, что
биохимические маркеры функциональной активности костной ткани, особенно
разработанные в последнее время, вполне пригодны для выявления парутпсний
ремоделнрования при различных типах остсопороза и для мониторироваиия
эффекта терапии.
Методы диагностики костных нарушений у больных СД. Учитывая вы¬
сокий процент ампутации нижних конечностей, последующей инва.эпдизации
и послсамиутационной летальности больных С'Д, осложненны.м синдромом
дїіабетической стопы, особую актуальность приобретает проблема возможно
более ранней диагностики .этого осложнения.
Помимо традиционных методов общеклинического исследования, диагно¬
стики нарушений кровотока (рис. 18.2), состояния центральной и перифериче¬
ской иннервации, разрабатываются и находят все более широкое применение
лабораторные и инструмепталыше методы определения состояния костных
сэруктуф. Исс.'іедуются метаболические параметры костного ремоделирования
с помощью биохимических маркеров. Продолжают совершенствоваться ден-
ситометрическис методики, с успехом применяются МРТ и сщштиграфия.
Особый интерес представ.<1яет изучение гистологической картины измененной
кости.
HncTpvMeHTavTbHbie методы диагностики костных изменений при остео-
артропатии
Рентгенография. На рентгенограммах остеоартропатический сустав выгля¬
дит как тяжелая форма дегенеративного или атрофического артрита (рис. 18.3),
В общем изменения па рентгенограммах могут трактоваться как гипертрофи¬
ческие или атрофические последствия повреждений костных структур нижних
конечностей, в костях плюсны и предплюсны часто обнаруживается атрофия
и остеолиз. На более по.здних стадиях описывают периостальное обызвествле¬
ние и нараоссальпые наложения. Острая стадия остеоартроиатии голеностоп¬
ного сустава чаще характеризуется деминерализацией и остеолизом. Данные
изменения соответствуют патогенетическим .мехапиз.мам заболевания, coiviac-
но которым повреждение сустава сопровождается гиперваскуляризацией, ре¬
зорбцией и размягчением кости. Этот ранний ответ на трав.му, наблюдающий¬
ся при остеоартропагии, подтверждает на.'шчие хорошей васкуляризации по¬
врежденного участка и отвергает ошибочное представление о том, что іфоцесс
392
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
PS 69.18 cm s-.' - <
ED ІІ.П cm s- Ж-
ИО 29.75cm.it *7,
ТАМАХ <t02cm* Дт
РІ 0.96! А-
RI 0.57j|^i
HR 96.77 bpimrf-T' '
Fra 14.0 MHJ
Gn 31
SA 23
- маонД).з
. 0 2.0 cm
► OR 72
: FR 10 Hz
AO 100 S
- - CF
■' Fra 75 MHz
Gn 39
LA O.T
.AO 100%
PRF 5.9 kHz
WF 522 Hz
-lOO’-i’’ <
PW
U 50 Pra 5.6 MHz
I Gn 37
I AO 100 %
— [cm s] PRF 5.9 kHz
WF 140 Hz
Рис. 18.2. Дуплексное сканирование артерий голени
больного с острой стадией диабетической остеоартро¬
патии
ишемический. Таким образом, дезинтеграция сустава, подвывихи, остеопения,
патологические переломы, отек мягких тканей являются атрофическими из¬
менениями, характерными для активной фазы остеоартропатии.
Гипертрофические изменения, которые доминируют в хронической ста¬
дии, чаще наблюдаются в костях плюсны и предплюсны. Эти изменения
включают в себя утолщение хряща, субхондральный склероз и образование
краевых остеофитов. Пролиферация новой кости, как исход нейропатических
переломов, анкилоз вовлеченных суставов и частичное их восстановление ха¬
рактеризуют позднюю репаративную стадию артропатии Шарко. Если воздей-
Глава 18. Диабетическая остеоартроиатия
393
Рис. 18.3. Рентгенограммы больного хронической стадией
диабетической остеоартропатии J
ствие травмирующего фактора продолжается и эти поздние изменения ие об¬
наруживаются на рентгенограммах, процесс принимает характер «хронически
активного». Однако рентгенография выявляет изменения костных структур
уже на поздних стадиях остеоартропатии п далеко не во всех случаях позво¬
ляет дифференцировать это состояние от других воспалительных изхгепепий
костной ткани.
Сцинтиграфия. Несмотря па высокую чувствительность в определении
суставных изменений, метод сцинтиграфии с пирофосфатом технеция ока¬
зался ненадежным, так как само по себе наличие автономной нейропатии без
костных изменений способно увеличивать накопление изотопа в костях стоп
у таких пациентов. Также были выявлены высокий процент ложноположи-
тельпых результатов и низкая специфичность метода при дифференциаль¬
ной диагностике остеоартропатии и остеомиелита. В тех случаях, когда гипер¬
активность сустава расценивается как проявление остеомиелита, особенно
394
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
при наличии подлежащей язвы, получены данные о высокой информатив¬
ности комбинированного метода сканирования с лейкоцитами, меченными
индием и галием. Сканирование с индием имеет высокую специфичность при
инфекционном воспалительном процессе в костной ткани и может являться
достоверным диагностическим тестом для определения остеомиелита. Гал¬
лий накапливается в нейропатических суставах в гораздо большей степени,
чем технеций. Сочетанное применение методов сканирования с технецием
и индием в 90% случаев позволяет диагностировать остеомиелит у больных
с артропатией Шарко.
Магнитно-резонансная томография (МРТ). Роль МРТ в дифференциаль¬
ной диагностике остеоартроиатии и остеомиелита широко обсуждается в ли¬
тературе. При остеомиелите меняется интенсивность сигналов от костного
мозга (низкий сигнал на Т1- и высокий на Т2-взвешенных изображениях), что
иногда ассоциируется с кортикальными повреждениями и часто с аномалиями
мягких тканей. Понижение сигнала от кости, невзирая на сохраненную пуль¬
совую последовательность, является признаком хронической остеоартропагии.
Однако у пациентов с острой стадией артропатии Шарко мог\'т определяться
изменения интенсивности сигнала, приводящие к диагностическим ошибкам.
Использование контрастов, таких как гадолиниум димеглюмин, не оправда¬
ло себя при дифференциальной диагностике остеомиелита и остеоартропатии.
Кро.ме того, на поздних стадиях остеомиелита может происходить увеличение
объема мягких тканей, которое не наблюдается в первую неделю заболевания.
Несмотря на потенциальные ошибки, диагностическая чувствительность, спе¬
цифичность и точность МРТ оценивается как 88, 100 и 95% соответственно
(в сравнении рентгенографией: 22, 94 и 70% соответственно, сцинтиграфией
с технецием: 50, 50 и 50% и исследования.ми с мечеными лейкоцитами 33, 60
и 58%). Кроме того, МРТ точно описывает границы инфекционного процесса,
что является крайне важным для определения объема оперативного вмеша¬
тельства при остеомиелите, позволяя избежать повторных ампутаций. Это де¬
лает данный метод экономически выгодным.
МРА является неинвазивным методом оценки кровотока в артериях стоп,
особенно когда проксимальная окклюзия ограничивает возможности ангио¬
графии.
Мулътиспиральная компьютерная томография (МСКТ) — современный
высокоинфор.мативный метод диагностики остеоартропатии, позволяющий
точно лока.тизовать пораженные костные структуры, что особенно важно при
выполнении хирургической коррекции стопы Шарко (рис. 18.4).
Количественные методы оценки костной ткани. Ключевым в диагно¬
стике остеопороза является выявление системного уменьшения костной массы.
За последние несколько десятилетиіі было разработано много методов, позво¬
ляющих с высокой степенью точности измерять костную плотность в различ¬
ных участках скелета. Юінніїческая обоснованность этих методов заключается
в их способности прогнозировать переломы в будущем, благодаря чему можно
Рис. 18.4. КТ больного хронической стадией диабетической остеоартропатии
396
Сахарный диабег; осчрые и хроиитсские осложнения
определить индивидуальную степень риска на ранних этапах заболевания. Еще
одной задачей методов количественной опенки костной ткани является опре¬
деление интенсивности потери массы кости для выбора соответствующей тера¬
пии. В медицинской практике применяются различные методы исследования,
бо/іьшинство из них базируется на том, что кость и мягкие ткани поглощают
ионизирующее излучение с разной интенсивноетыо.
Метод одпофотопной абсорбциометрии известен более 30 лет. Он исполь¬
зуется для измерения костной массы в периферических участках скелета, чаще
всего вл>шевой и пяточной костях. Преимуществом данного метода является
легкость іізмерения, ма.ттая доза радиатцш и относительно широкая доступ¬
ность. Главный его недостаток заключается в том, что участки, представляю¬
щие наибольший Ю1ИИИЧССКИЙ иптерес, такие как позвоночник и проксималь¬
ный отдел бедра, пе могут быть исследованы.
Количественная компьютерная томография (ККТ) об.тадает достаточной
точностью при исследовании позвоночника, основным преимуществом ес по
сравнению с другими методами является возможность селективного анализа
гл'бчатой и компактной кости в единицах объемной плотности. Основные недо¬
статки ККТ связаны с трудностями при исследовании костей периферического
скелета, неприемлемо большой суммарной лучевой нагрузкой и высокой стои¬
мостью обследования. На точность результатов, полученных посредством ККТ,
влияет количество жира в костном .мозге. Это может создавать определенные
трудности при обследовании пожилых людей, поскольку с возрастом количе¬
ство жира в костно.м мозге увеличивается.
Ультразвуковой метод. Скорость проведения ультразвука отражает эла¬
стические свойства костной ткани и объемную минера^тьпую плотность. Этот
метод .может дать доиолиительпыс данные о состоянии костной ткани, так как
с его ііомоїцью можно определить модуль э.пастичности кости. Для измерения
доступны лииіь некоторые отделы периферического скелета. Методика кли-
ІННІЄСКОЙ оценки результатов реттсповского и УЗ-исследований во многом
совпадает.
Двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dual Energy
X-Ray Ahsorhtiometry. DEXA). Данный метол определяет содержание гидрок-
сиапатгтта на единицу поверхности кости, что обозначается как костная ми¬
неральная плотность. Современные модели двухэнергетических костных ден¬
ситометров позволяют, помимо ггзмерения минеральной плотности костной
ткани (МПКТ) в разлгргных отделах скелета, определять содержание костных
минсраїїов как в отдельных частях тела (голова, туловище, рука, нога и т.д.),
так и во всем организме. Разработаны стандартные автоматические програм.мы
для оценки поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедра,
костей предплечья и всего тела. В компьютерное обеспечение прибора за.то-
жсиьт программы нормативных показателей по полу и во.зрасту. Данные каж¬
дого исследования сопоставляются с ними и, поми.мо результатов измерения
МПКТ, рассчитываются проценты от возрастных норм (Z-критерий), от пи-
Глава 18. Диабетическая ос rcoapi ропаїия
ковои костной массьт лиц соответствуюіцего пола, а также величина стандарт¬
ного отклонения от среднестатистических показателей (Т-критерий). И.менно
расчет величины стандартного отклонения позволяет количественно разли¬
чить варианты нормы, остеопению и остеопороз. При отклонении от средне¬
статистической пиковой костной плотности на -2,5 стандартных отклонений
и более говорят об остеопорозе. в тех случаях, когда это отклонение находится
в пределах -1,0-..-2,5, ставят диагноз остеопении.
У пациентов с остеоартропатией локальное уменьшение МП КТ вносит
свой вклад в усиление активности остеокластов и угнетение формирования
кости в большей степени, чем у пациентов с нейропатией. Это может явля їься
причиной повышенного риска переломов у больных артропатией Шарко.
В исследованиях различных авторов была продемонстрирована корреля¬
ция между МП КТ и скоростью проведения электрических импульсов по мало¬
берцовому нерву в дистальных конечностях у пациентов с остеоартропатией,
но не у пациентов с нейропатией.
Результаты анализа денситометричсских исследований позволяют предпо¬
ложить, что прїі диабете в первую очередь страудает кортикальный слой кости.
Возможно, этим объясняется несоответствие между, как правило, небольшой
потерей костной массы и значительной частотой псрело.мов у этой категории
пациентов. Известно, что именно кортикальный слой вносит решающиіі вклад
в сопротивляемость кости механическим воздействиям, у пациентов с диабе¬
тической остеоартропатией остеопении больше подверлсены дистальные от¬
делы скелета.
Роль биохимических маркеров костного ремодслирования в диагнос¬
тике костных нарушений у больных СД. Потребность в доступных неин¬
вазивных методах, пригодных д.тя повторных обследований одного пациента,
обосновывает поиски таких маркеров об.мена костной ткани, которые можно
определять при исследовании іфови или .мочи. Хотя биохимшіеские показате¬
ли разделяются на маркеры костного синтеза и резорбции, следует учитывать,
что в патологических условиях, когда процессы перестройки костной ткани
сопряжены и изменены в одном направлении, любой из указанных маркеров
будет отражать cyм.^fapнyю скорость метаболизма кости. Параметры костно¬
го метаболизма невозможно разделить в зависимости от изменений обмена
Б разных отделах кости, т.с. в губчатом и ко.мпактном веществе. Они отражают
итоговые изменения резорбции и костеобразования, направленные в ту или
иную сторону. Костные маркеры отвечают на изменения в структуре кости lo-
раздо быстрее, чем это фиксируется методами количественной оценки. Марке¬
ры резорбции появляются в крови через 1-3 .мес., а маркеры костеобразовангтя
позже, через 6-9 мес. Биохимические показатели костного ремодслирования
характеризуются неоутинаковой чувствительностью и специфичностью. Иде¬
альный .маркер костного формирования это структурный белок, высвобожда¬
ющийся в кровь со скоростью, пропорциональной его инкорпорации в кость.
Валено, чтобы уровень его свободной фракции не изменялся при различных
398
Сахарный диабет: острые и хроттические осложтгешія
сопутствующих заболеваниях. Идеальный маркер костной резорбции-- это
продукт деградации компонентов костного матрикса, не присутствующий
в других тканях и не реутилизирующийся в процессе костного формирования.
Его уровень в крови не должен находгтться под контролем эндокринных фак¬
торов. В настоящее время описан широкий спектр новых маркеров костной
деятельности (ранее основными показателями косного обмена считались ак¬
тивность тцелочпой фосфатазы, экскреция оксипролина и катьция с мочой на¬
тощак). При всех заболеваниях скелета происходит нарушение процессов ре¬
моделирования кости. Для многих из них характерна ускоренная перестройка
с преобладанием процессов резорбции кости.
Необходимо отметить, что определение биохимических маркеров костного
метаболизма достаточно информативно как при системных проявлениях осте-
олснии у больных сл. так и при /юкаїьньїх из.хтспениях в костной ткани у па¬
циентов с диабетической остеоартропатией. В то лее время данные о специфич¬
ности и чувствительности того или иного маркера, опредсляе.мого в различных
диагностических целях у лиц с СД, требуют уточнения.
Гистологические и гистоморфометрические исследования. Полезную
информацию об обмене костной ткани позволяют получить некоторые инва¬
зивные методы, хотя всем нм присущи недостатки. Гистоморфо.метричсский
анализ гребня подвздошной кости, как никакой другой метод, даст возмож¬
ность получить сведения о скорости образования костной ткани на клеточном
и тканевом уровнях, а также измерить частоту активации единіщ ремоделиро¬
вания, однако оценка костной резорбции при этом менее точна. Кроме того,
исследование объема костной ткани ограничивается небольшой областью г\'б-
чатого вещества и внутренней поверхностью кортикального слоя, что не всегда
отражает происходящее в других отде.тах скелета.
При микроскопии срезов костного биоптата выполняются измерения тра¬
бекулярного костного объема, костных, .эрозированньтх, остеоидных и минера¬
лизованных поверхностей, толтцины стенок, остеоидной толщины, величины
минеральной аппозиции. Гистологтпіеские проявления остсопороза достаточно
гетсрогенны. Предложено различать 4 типа осеопороза:
1) кортикальный остеопороз;
2) смешанный остеопороз с равной потерей губчатой и кортикальной ко¬
сти;
3) смешанный остеопороз с преи.мущественной потерей кортикальной ко¬
сти;
4) смешанный остеопороз с преимущественной потерей гзючатой кости.
Для остеопоро.за 1-го типа характерно снижение костеобразования, для
2-4-ГО типа — снижение костеобразования и резо|э6ции.
Получение большего объема информации о патогенетических механизмах
изменения прочности костной ткани позволило попять, что остеопороз нельзя
рассматривать исключительно с точки зрения низкой костной массы. Также
ста.то очевидным, что изменение качественных характеристик костной ткани
Глава 18. Диабетическая остеоаргропатия
играет более значительную роль в повышении хрлчткости костей, чем предпо¬
лагалось ранее. Нарушение трабекулярной микроструктуры, избыточное коли¬
чество локусов ромоделирования, понижение репаративной способности кост¬
ной ткани и, как следствие, накопление множественных микроструктурных
дефектов, безусловно, способствует уменьшению прочности кости. Кроме того,
изменение качественных свойств кости может быть обуслов.тено снижением
эластичности костного матрикса из-за несовертттеиства коллагена вновь обра¬
зованной костной ткани ік-іи дефитіита а.яь6умина. Большинство проведенных
1’истологических и гистоморфометрических исследований продемонстрирова¬
ло, что при СД преобладает уменьшенное образование костной ткани и сниже¬
ние в ней обмена.
Гисто.уюрфометрические исследования костей при сахарном диабете выяв¬
ляют снижение количества костного вещества, уменьшение числа остеобластов
и их активности, что проявляется замедлением синтеза и секреции коллагена
и его предшественников, снижением скорости формирования остеоида и от¬
ложения новых минералов. Данных по исследованию биопсии кости при диа-
бетическоіі остаоаргропатии крайне ма.яо и в основном ontr касаются проведе¬
ния дифференциальной диагностики с остеомиелитом. Можно полагать, что,
\шитывая раз.їїичпьій патогенез остеиении при СД 2 и СД 1, будет отличаться
и пістологическая картина.
Принципы лечения диабетической остеоартропатии. Тактика лечения
диабетической остеоартропатии (артропатии Шарко) может быть различной
в зависимости от тстипичсской стадии (острая, хроническая), общего сомати¬
ческого состояния пациента, наличия и степени выраженности других ослож¬
нений сахарною диабета, иаліпіия сопутствующих заболеваний. Тем пе мепее
основу лечения составляет достижение компенсации углеводного обмена — аб¬
солютно нсобходимьи! ко.мпонент любой терапевтической схемы и обязатель¬
ное условие успеха хирургического лечения.
Лечение острой стадии диабетической остеоартропатии. Основой успеш¬
ного лечения больных с острой стадией диабетической остеоартропатии явля¬
ется обеспечение адекватной иммобилизации и разгрузки пораженного сустава
в максима.тьно ранние сроки. Согласно международным и отечественным ре¬
комендациям по лечению этой категории пациептов, основанным па резуль¬
татах .многочисленных РКИ, оптимальным методом иммобилизации является
индивидуальная разгрузочная повязка Total Contact Cast.
.•\лшритм лечения больных с острой стадией диабетической остсоаргропа-
тии представлен иа рис. 18.5.
Методика наложения такой повязки достаточно проста и доступна эндо¬
кринологу и хирургу как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Без
адекватной иммобилизации иево.зможно предотвратить деформацию поражен¬
ного сустава и цос.чсдующсе развитие осложнений артропатии — хронических
раневых дефеїсгов, инфицированных дес труктивных артритов и гангрены ко¬
нечности.
400
Сахарный лиабег: острые и хронические оеложнсиия
Рис. 18.5. Алгоритм лечения больных диабетической остеоартропатией
Показаниями к применению Total Contact Cast являются.
1. Острая стадия дгтабетіїчсской остеоартропатии.
2. Хроническая стадия остеоартропатии, осложнившаяся ра.звитисм язвен¬
ного дефекта стопы.
3. Двусторонняя локализация остеоартропатии и/или язвенных дефектов
стоп.
Противопоказания к использованию Total Contact Cast.
1. Абсолютные: активный инфекционный процесс в глубоких тканях сто¬
пы, гангрена, сепсис.
2. Относительные:
— тяжелая ишемия конечности (по данным транскутанной оксимстрии,
душіексного сканирования артерий, ЛПИ ^ 0,4);
— глубина раны, превьтшаюиіая ее ширину (создаются условия для ско¬
пления экссудата);
— индивидуальные особенности кожи пациента (повышенная рани-
Глава 18. Диабетическая остеоартроиатия
401
мость, влажность, аллергические реакции на материал и т.д.);
— несоблюдение пациентом правил ухода и профилактики, графика ви¬
зитов к врачу;
— выраженная деформация голеностопного сустава.
Total Contact Cast представляет собой полужесткую иммобилизирующую
повязку на голень и стопу, изготовленную из современных полимерных мате¬
риалов (рис. 18.6). Метод был впервые применен в 30-х годах XX в. в Индии
для лечения трофических язв у больных проказой, а спустя 30 лет начал ши¬
роко использоваться в Европе и США. Болес широкому внедрению метода по¬
служило появление современных полимерных материалов, к преимуществам
которых относятся функциональность, прочность, легкость, влагостойкость,
воздухопроницаемость, простота использования. При использовании Total
Contact Cast разгрузка пораженной зоны осуществляется за счет следующих
механизмов:
1. Перенос до 30% нагрузки со стопы на голень.
2. Увеличение п.7ющади опорной поверхности стопы на 15-24%, одновре¬
менно с более равномерным распределением нагрузки на ее различные
участки, что ведет к снижению пиковой нагрузки на основные опорные
точки на 40-80%.
3. Защита раны от горизонтальных сил трения.
4. Уменьшение отека конечности.
Рис. 18.6. Внешний вид Total Contact Cast
Для дополнительной защиты Total Contact Cast и повышения устойчрівости
пациента на готовую повязку надевается Cast Shoe — платформа на застежках
Velcro (рис. 18.7). Для передвижения по улице и при выраженных деформаци¬
ях стопы используется индивидуально изготовленная ортопедическая обувь
(рис. 18.8).
402
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Общеизвестно, что иммобилизация
не является физиологическим состоя¬
нием конечности. Ношение Total Cont¬
act Cast может привести к ряду ослож¬
нений:
• атрофии мышц (развивается уже
на первой неделе ношения повяз¬
ки);
• тугоподвижности суставов иммо¬
билизированной конечности;
• регионарному остеопорозу;
• тромбозу глубоких вен конечно¬
сти;
• повреждению кожи под повяз¬
кой.
Для минимизации этих возможных
осложнений в настоящее время исполь¬
зуют иммобилизирующий материал
Softcast, обладающий большей по срав¬
нению с традиционным Scotchcast гиб¬
костью при отсутствии растяжимости.
Из материала Scotchcast изготавливают
только вставки, придающие всей повяз¬
ке необходимзчо прочность. Использование такой модификации повязки де¬
лает возможными небольшие сокращения мышц конечности, что значительно
снижает риск указанных выше осложнений. Также профилактике осложнений
способствует соблюдение пациентом простых правил, о которых обязательно
должен быть проинформирован врачом:
V
Рис. 18.7. Total Contact Cast
с платформой
403
Глава 18. Диабетическая остсоартропатия
1. Ежедневно снимать Total Contact Cast и осматривать кожу и внутрен¬
нюю поверхность повязки.
2. Ограничить ходьбу (до 30% от обычной дистанции).
3. Беречь повязку от поврелсдений.
І. При зуде не пользоваться твердыми и острыми предметами.
5. Прн выраженном уве.7тичении или уменьшении объе.ма голени и/и.ти
СГ0ПІЗІ, увеличении количества раневого экссудата, деформации Total
Contact Cast, болезненности паховых лимфоузлов, повышении темпе¬
ратуры тела, повреждениях кожи под повязкой, боли и дискомфорте нс-
-медлспио снять повязку и обратиться к врачу.
6. После окончания лечения как можно скорее надеть заранее изготовлен¬
ную ортопедическую обувь.
Согласно данным проведенных исследований, частота осложнений Total
Contact Cast колеблется от 6 до 43%. Во мпоюм этот показатель определяется
опытом накладывающего повязку специалиста, а также адекватностью обуче¬
ния пациента правилам использования повязки.
В качестве дополнительного метода терапии возможно использование бис-
фосфонатов. В отечественной эндокринологической практике используются:
• памидроновая кислота (тормозит пспетратщю иредшественников остео¬
кластов в костн\чо ткань и их трансформацию в .зрелые формы, способ¬
ствует появлению признаков репарации осголитнческих очагов);
• этидроновая кислота (угнетает нор.мальную и патологическую резорб¬
цию кости, снижает активность остеокластов);
• алсидроновая кислота (подавляет активность остеокластов).
Применение препаратов этой іруппьі у пациептов с сопутствующей ДН иа
сталии иротсииурии оіраничсію, а при значительном паруптенин азотовыдели-
тсльной функции почек (ХПН) противопоказано.
Проведение фармакотерапии диабетической остеоартропатии при отсут¬
ствии адекватной и.м .мобилизации пораженного сустава нецелесообразно и ве¬
дет лишь к снижению эффективности всех лечебных мсроприятш! и резкому
увеличению риска развития осложнений — трофических язв, инфицированных
деструктивных артритов и гангрены стоны.
ЛИТЕРАТУРА
Ермакова И.П., Прончепко ИА. Современные био.'итмическис маркеры в диагностттке остео¬
пороза /У Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №1. — С. 24 27.
Международное соглашение по диабетической стопе. Составлено Международной группой
по диабетической стопе. — М.: Берет, 2000. — 96 с.
Митпиш В А., Галстян Г.Р., Доронина Л.П., Токмакова А.Ю., Калмыков А.В. Хирургическое .те¬
чение стопы Шарко, осложпеиной гнойной инфекцией /V Сахарный диабет. 2009. —
X» 1. - С. 59-63.
Токмакова А.Ю., Юшков П.В.„ У.чьянова И.Н. и др. Оценка состояния костной ткани у боль¬
ных синдромом диабетической стоїші // Проблемы эндокринологии. — 2002. № і. —
С. 31-35.
m
Сахарный диабет; острые и хронические осложтгения
Токмакова А.Ю., Ульянова И.Н., Ирославцева М.В. Диабетическая остеоартропатия; клиника,
диагностика: Пособие д,ия врачей / Под ред. И.И. Дедова. — М.: ИПУЗ, 2009. - 60 с.
Ульянова И.Н., Токмакова Л.Ю., Чернова Т.О..Анциферов М. Б. Минеральная плотность кост¬
ной тт<ани у больных с диабет ической остеоартропатией // Остеопороз и остеопатии. —
2002.-№>2.- С. 13-17.
Candsmann E.J., Deutch S.D., Kahn С.В., McCullough R.W. Differentiation of Charcot joint fron
osteomyelitis through dynamic bon imaging // Xucl. Med. Commun. — 1990. — Vol. 11.—
№ 1. - P.45-53.
llofhauer L, Shoppei M. Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcifica¬
tion? // Lancet. — 2001. — Vol. 358.
Jeffcoate IF. Vascular calcification and osteolysis in diabetic neuropathy — is RANK-L the miss¬
ing link? // Diabetologia. 2004. — Vol. 47. - P. 1488-1492.
Jude E.R. Charcot foot: what's new in pathogenesis and medical management /7 The Foot in
Diabetes. — 4th ed. / Ed. A.J.M. Boulton. P.R. Cavanagh, G. Ravman. — Wiley & Sons.
2006. - P. 265 -273.
Sanders LJ., Frykherg R. Charcot osteoarthropathy of the foot / In: Levin and O’Neal's I'he Dia¬
betic Foot. - 6th cd. — Mosby, 2001. - P. 439-466.
Selby P.L.,Jude E.B. Bone turnover markers in acute Charcot neiiroartliropaihy // Diabetolo-
'gia.- 2000. - Vol. 44. - A275.
Глава / ЖЕНСКОЕ РЕПРОДУКТИВНОЕ
ЗДОРОВЬЕ ПРИ САХАРНОМ
/ ДИАБЕТЕ
19
/
данной главе будет рассмотрено состояние репродуктивной системы
женщин, больных СД, начиная с формированрія овариа.яыюй функции
у девочек, проблем нарушения фертильности и ее коррекции в репро¬
дуктивном во.'зрасте и заканчивая особенностями ЗГТ у женщин в постмено-
паузщіьном перртоде.
19.1. НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ И ОВАРИАЛЬНОЙ
ФУНКЦИЙ У ДЕВОЧЕК С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
(О.Р. Григорян, АЛ. Ларина, Е.Н, Андреева)
СД 1 неблагоприятно влияет на половое созревание, становление и течение
пубертата, которое у девочек СД 1 проявляется в виде задержки полового раз¬
вития (ЗПР), задержки возраста .\fcnapxc и различных нарушений мепструа.ть-
ІЮГ0 цикла. Так, по данным некоторых исследователей, начало пубертата при
СД 1 задерживается в среднем па 0,51 года для тслархе (2-я стадия по Таплсг)
и на 0,08 года для пубархе (2-я стадия по Tanner) по сравнению с общей по-
ігуляцией. 1Ті)и ,эгом дети с СД 1 достигают по.ловой зрелости одновременно со
своими здоровыми сверстниками, догоняя их к 5-й стадии по.тового развития
по Tanner. Средний возраст начала менархе в общем в популяции здоровых
девочек по Московскому региону составляет 12,4 года. У девочек с СД 1 на¬
ступление менархе задерживается иа 0,1--1,1 или 0,4-1,3 года (по данным раз¬
личных авторов), приче.м наибольшая задержка определяется в с.лучаях воз-
ПИКІЮВСІ1ИЯ СД в возрасте 5-9 лет. Задержка возраста менархе является фак¬
тором риска развития снижения МПКТ и нарушений .мспструалыюго цикла,
приводящих позже к снижению фертильности и остеопорозу. в последующем
406
Caxapm.jft диабет: острые и хронические осложнения
нарушения менструального тіикла встречаются у 'Д всех женщин, больных
СД 1. Среди основных паруитсний мснструа-дьноі о цикла у девушек и женщин
с С Д 1. по сравнению с женщинами без эндокринопатий на первое место вы¬
ходят олш’омспорея и аменорея.
Олигоменорея наблюдается у 10,6-14% больных с нарушениями менстру¬
ального цикла; иолименорся встречается в 7,3% случаев, вторичная аменорея
в среднем - от 8 до 28% случаев, первичная аменорея наблюдается у 4,9%
больных, что в 4 раза чаще, чем у их здоровых сверстниц. Всего 11 % женщин
с СД 1 НС имеют какой-либо гинско/югической патологии и указывают на свое¬
временное начало менархе.
Такие факторы, как время дебюта СД, степень компенсации основного за¬
болевания, также играют важную роль в становлении функции репродуктив¬
ной системы у данной категории больных.
При исследовании факторов риска развития нарушений полового, фи¬
зического развития и менструальной функции у больных СД 1 особое зна¬
чение имеет возраст дебюта заболевания, а именно препубертатный ііерітод
(7-11 лет). Доля больных с выраженной задержкой полового и фи.зического
развития с дебютом СД 1 в препубертатном периоде составляет 61,9%, в то вре¬
мя как в раннем периоде (3-7 лет) — 14,3/6. в активном пубертатном периоде
(11-14 лет) — 14,3% и в постпубертатно.м периоде (старше 14 лет) - 9,5%.
При повышении уровня НЬА^^ увеличивается и процент девушек с нару¬
шениями менструальной функции, достигая достоверного уровня ири значе¬
нии данного показателя бо.тсс 10%. У девочек с С/1 1 контроль глике.мии часто
ухудшается в период пубертата в связи с быстрым росто.м и физическим разви¬
тием, сопровождающимися гормональной перестройкой в организме, включая
повышение потребности в инсулине, у девушек с микро- II макрососудистыми
осложнениями диабета гораздо чаше встречаются эпизоды вторичной амено¬
реи, а первая .менструация наст\тіает в более поздние сроки. Подобные нару¬
шения менструального цикла могут являться своего рода маркером степени
компенсации и тяжести течения основного заболевания. При этом большин¬
ство нар^тпений в систе.ме «гормон роста — инсулиновый фактор роста» может
бьгі ь нивелировано с помощью адекватной инсулинотерапии.
Сахарный диабет 1 типа оказывает негативное воздействие па репродук¬
тивную систему женщины посредство.м различных патогенетических механиз¬
мов, влияющих на все уровни регуляции эндокринных структур (гипоталамус,
аденогипофиз, іонадьі) и тесно взаимосвязанных между собой. В настоящее
время не прсдстав.їїяется возможным выделить в качестве ведущей какую-либо
из форм хронической ановулиции (гипоталамичсская, гипофизарная, яични¬
ковая), превалирующих у данной категории больных. При этом ус.ловно все
патогенетические нарушения можно разделить па составляютцие по влиянию
ІШ каждое из звеньев гипо іаламо-гипофизарно-яичниковой оси.
Нарушения гипоталамо-гипофизарной оси при СД. Олигомепорея и
аменорея, ассоциированные с СД 1, чаще всего имеют гииоталамическое про-
407
Глава 19. Жспское рспрод>’ктипнос .здоровье при сахарном диабете
исхожденне, заключающееся в нарушении пульсовои генерации гопадогро-
шш-рилизинг гормона (ГнРГ). Точные иатофизиолопіческис механиз.мы, спо¬
собствующие дисфункции нейрональной сігсте.мьі передачи ГнРГ до конца пе
известны, однако у девушек с СД 1 выявляется усиление активности централь¬
ных опиатных рецепторов, допфминергической активности. Для определения
участия иовытпенного опиатного тонуса в патогенезе нарушения импульсной
секреции Ги-Рг проводились тесты с налоксоном -- опиатным антагонистом,
увеличивающим секрецию гонадотропинов. Нарушение выработки ГнРГ вш-
поталамусе зависит от активности нескольких пейропситидов. Наряду с изме¬
нением функционирования описанных ранее опиатной и дофаминовой сист ем,
предполагаются также нарушения в работе САВЛ-системы (у-а.мипобутировой
кислоты). В одном из исследований было обнаружено появлентте при СД 1 ан¬
тител к/Декарбоксилазе глута.миповой кислоты (GAD) -- ключевого фермента
в синтезе G АВЛ и снижение коїщситрации GAB А.
Одной из гипотез торможения импульсной секреции ГпРГ, объясняющих
зависимость тяжести нарушения менструального цикла от уровня метаболиче¬
ского контроля, является то, что при СД 1 в сыворотке крови значительно по¬
вышается уровень продуктов гликозилирования. КПГ, в том числе различные
белки, мог\л участвовать в процессе подавления в rmioTa/iaMyce волнообраз¬
ной продукции 1’иРГ в пубертатном периоде, вследствие чего происходит .за¬
держка пубертата в общем и менархе в частности. Другая гипотеза заюіючается
в том, что повышенные уровни гликированного гемоглобина свидетельствуют
о хронической тотальной недостаточности инсулина в организме больных СД 1
девочек. Общеизвестно, что инсулин в гипоталамусе, помимо контроля за на¬
сыщением., участвует также в регу.тяции репродуктивной функции организма,
что подтверждено экспериментами in vitro и in vivo. У мышей, не имевших ре¬
цепторов к инсулину, в исследовании отмечались центратьный гипогонадизм
и нарушение созревания овариальных фолликулов. Более того, при экзогенном
повышении уровня инсулина в крови таких .мьппей происходило увеличение
уровня лютсинизирующего гормона вследствие гипоталамических эффектов
инсулина.
В нескольких исследованиях продемонстрировано, что СД I сопровож¬
дается умеренным хроническим гиперкортицизмом, (выявлено статистиче¬
ски значимое повышение уровня адрепокортикотропного гормона (АКТГ)
и (3-эндорфинов в ответ на введение кортикотрошш-рилизинг-гормопа (КРГ)
у женщин с СД 1 и аменореей по сравнению с женццтнами с СД и нормальным
менструальным циклом. Стресс индуцирует активацию гипоталамической се¬
креции КРГ, повышение же уровня р-эндорфинов подавляет секрецию ГнРГ
и, следовательно, ЛГ и ФСГ, что, вероятно, является причиной ановуляиии,
а в более тяжелых слу^іаях и аменореи. Повышение уровня кортизола отрица¬
тельно влияет па метаболический контроль.
Еп(с одним гормоном, влияющим на импульсную продукцию ГнРГ, явля¬
ется лспгип. Лептин представляет собой гормон, продуцируемый жировыми
408
Сахарный диабет: огтрыс и хронические осложнения
клетками, плацентой и яичниками, что говорит о его влиянии на рспролуїсгив-
ную функцию, уровень лептина в сыворотке крови снижается при голодании
и повышается при избыточном поступлении пищи в организм. В период пу¬
бертата лептип передает в головной мозг сообтцспие о накоплении в организме
минимума жировой ткани, необходимого для индукции полового созревания,
обеспечения рег>'лярных менструальных ЦИК.7Т0В и способност и к репродукции,
у здоровых детей в ітрспубертагном периоде уровень лептина повышается па¬
раллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума с началом по¬
лового созревания, т е. он играет роль своеобразного пускового фактора, ини-
циируютцего процессы полового созревания.
Повреждение пульсовой генерации 1'пРГ вызывает у девочек, больных
СД, снижение гонадотропной функции гипофиза. По результатам больтнин-
ства исследований конисптрапия Л Г, а также его импульсная активность были
достоверно ниже у девочек с СД I по сравнению с их здоровыми сверстница¬
ми и у девочек с СД 1 и аменореей по сравнению с больными девочками, но
без нарушений менструального никла. Данные о секреции фолликулостиму¬
лирующего гормона (ФСГ) очень противоречивы. Приводятся сведения как
о нормальном, так и о пониженном базальном уровне ФСГ у женщин с СД 1
и вторичной аменореей. Не установлено зависимости между степенью и типо.м
нарушений менструального ттикла и характером измеиениіі в секреции гона¬
дотропных гормонов. Однако выявлено нарушение в цикличоской секреции
гонадотропинов и половых гормонов в ходе менструального ниюіа у больных
СД 1 женщин, проявляющееся стойким, а не пиковым характером в секреции
ЛГ, ФСГ в первую половину лютешювой фазы цикла; при этом коэффиттент
ЛГ/ФСГ значительно ниже в сравнении со здоровыми жеищртнами.
У больных СД 1 формируется универсальный спектр тканевых, органных
и особенно сосудистых нарушений; установлено, что не.маловажное значение
здесь оказывают процессы свободнорадикального окисления липидов pi состо¬
яния антиоксидантиой .защиты. Нарушение баланса в антиоксидантіюіі сис¬
теме влияет на гонадотропную функцию гипофиза и наряду с лругимрі факто¬
ра.ми может приводить к снижению продукции ЛГ, ФСГ, пролактина, вызывая
задержку полового и физического развития детей, больных СД 1.
Первично-овариальный генез нарушений менструального цикла.
У женщин детородного возраста, больных СД, с сохраненным .менструальным
циклом отмечается сниженный уровень эстрадиола во всех фазах менстру¬
ального цикла. Достоверное снилсенріе уровня эстрогенов отмечено также pi
у дсвушск-нодростков, больных СД 1. Одним PI3 возможных патогенетических
механизмов преждсвре.менного «угасания» и нарушенирі в ф\икционрфовании
яичников у девочек, больных СД 1, является аутоиммунная «аі'рсссртя» против
тканрі яичников. Повышенные трттры аутоантител к тканрі яичников у деву¬
шек, больных СД 1, встречаются гораздо чаще, чем и группе здоровых свер¬
стниц (у 14,1 Р12,.5% соответственно). Овариальные антитела хотя бы к одному
структурному элементу яичниковой ткани но одним данным обнаруживаются
Глава 19. Жспскос репродуктипное здоровье при сахарном диабете
у 67,9% больных СД 1 гітпом девочек, по другим позитивные результаты полу¬
чены в 14,1% случаев. У девочек с СД 1 наблюдается большой диапазон выяв¬
ляемых циркулирующих антител. Аутоантитсла к ткани яичников в основном
представлены антителами к желточной оболочке ооиитов (ZP - pellucid zone)
и ооилазме (ОО — ooplasm) и к различным структурам лютсииовых клеток,
структура.м втлренней теки фолликулов.
Возраст .менархе статистически достоверно зависит от длительности СД 1.
Чем рапыис дебютіфует заболевание в ирспубертатпом периоде, тем больше
вероятность того, что антиовариа.дьные антитела могл^т образоваться в орга¬
низме девочек, больных СД 1, и нарушать фупкиионпровапие яичников, вы¬
зывая увеличение возраста менархе и нарушсиия менструального циюта.
Особое вни.мание необходимо зшелить носитсльству HLA DQ 31*0201 ал¬
леля, присутствие которого в генотипе больного возможно оказывает опреде¬
ленное влияние на развитие полиорганной аутоиммунной патологии. В одном
из исследований носители HLA DQ 31*0201 аллеля имели патологию щито¬
видной железы и яовыятенные титры овариальных аутоаитител к желточной
оболочке ооиитов (ZP). Также существуют работы, в которых изучался уро¬
вень антител к стероидпродуцируюпщм клеткам. При исследовании наличия
аутоаитител к цитохрому (стероид 17- и 21-гидроксилазе), которые являют¬
ся основными ферментативными системами надпочечников, у больных СД I
было обнаружено повышение их титра в 2,3% случаев.
Еще одним гормоном, влияющим на состояние репродуктивной систе.мы,
является грелин. Грелин-- пептидный гормон, эндогенный лиганд рецепто¬
ров гормона роста типа 1а, стимулирует продукцию гормона роста. Кроме это¬
го грелии способствует поддержанию энергетического гомеостаза, влияет па
экзокриниую и эндокринную функции поджелудочной железы, уве.личивает
уровень глюкозы в крови, влияет на сои и поведение, повышает аппетит, регу¬
лирует функцию репродуктивной систе.мы: оказывает ингибирующее воздей¬
ствие на сскрепию гонадотропинов (ацетилированпый грелин ингибирует как
базіїльиую импульсную секрецию Л Г, так и ответ ЛГ на введение налоксопа).
Также гормон может влиять па время начала пубертата.
Гре/птн него рецептор 1а также экспрессгфуются в яичниках и имеют чет¬
кое расио.тожение и довольно широкое распространение (фолликулярные клет¬
ки, лютеальные клетки молодого, зрелого, старого и регрессирующего жсл гого
тела; интерстициальные клетки ворот яичника). Под воздействием пептида
происходит достоверное снижение продукции базального и стимулированно¬
го хорионическим гонадотропином прогестерона ктетками желтого тела; сни¬
жаются базальная и стимулированная гипоксией концентрации сосудистого
эндотелиального фактора роста, необходимого для полноценного ангиогспе-
за с целью нормального развития и функционирования клеток желтого тела.
В настоящее время действие грелина на репродуктивную систему организма
здоровых, и тем более больных СД 1 детей, освещено недостаточно и требует
да,.’іьнейпіего изучения.
410
Сахарні.гй диабет; оотрме и хротгические оеложнсиия
Несмотря на значительное число научных исследований, освещающих
вопросы патогенеза нарушений функции репродуктивной системы у дево¬
чек, больных СД 1, в настоящее время основную причину, влияющую на то
или иное звено гипоталамо-гипофизарно-гонадпой оси, выявить невозможно.
Особое внимаїпгс необходимо уделить открывае.мым в последнее время орїо-
логическрт активным пептидам (леятин, грслип рт др.), синтезируемым эндо¬
кринной системой организма и оказывающим патологическое во.здействие па
фупктщонирование гипоталамо-пшофизарпо-гонадной оси у девочек, больных
СД 1. Это требует уі'лубленного изучения репродуктивного здоровья данной
категории больных. Пет единого алгоритма превентивной диагностики и пред¬
упреждения развития репродуктивных нарушений у дсвутпетс с нарушсиртя.ми
углеводного об.мена с выявлением генетических и биохимических маркеров,
способных влиять на инициацию и становление пубертата, на становление
мене груадъной функции в свете дальнейшего углубленного изучения особен¬
ностей патогенеза нарушений функциоиированртя репродуктивной системы
у данной категории больных.
19.2. БЕСПЛОДНЫЙ БРАК И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ
РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
(И.И. Витязева, С.В. Боголюбов)
Успехи современной диабетологии, улучшение .методов самоконтро.їїя и ле¬
чения СД 1 типа и, как следствие, улучшение качества и продолжительности
жизни пациентов с этим заболеванием — с одной стороны, а также неуклонный
рост числа пациентов, как мужчин, так и женщин с ожирением и ассоциирован¬
ным с ним СД 2-е другой стороны, приводят к увеличению числа лиц репро¬
дуктивного возраста с СД. По данным группы излечения исходов беременности
на севере Британии, число матерей с СД статистически значимо увеличилось
с 3,1 иа 1000 новорожденных в 1996-1998 гг. до 4,7 на 1000 новорожденных
в 2002-2004 гг. (/j< 0,0001), приче.м .за счет значительного увеличения числа
матерей с СД 2. Поэтому проблема влияния нарушений углеводного обмена на
репродуктивную функцию становится все более острой.
Механизмы нарушений фертильности у женщин. Вопросы нарушения
менструально-овариальной функции у девочек и женщин с СД были подроб¬
но рассмотрены в иодра.зд. 19.1. У женщин, страдающих СД, часто встречается
снижение либидо, возбудимости, уменьшение количества лубриканта, разви¬
тие диспареунии и анорі-азмии, Ири СД 1 в условиях дефицита инсулина или
дисрсгуляции его поступления в кровоток парупгается секреция ГпРГ, и, соот¬
ветственно, снижается продукция ФСГ и Л Г. Нередкие у женщин с диабетом
нарушения пищевого поведения и низкая масса тела также препятствуют нор-
.ма^АЫюму росту фоллнку.ла и последующей овуляции. По мере прогрсссирова-
Глапа 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарно.м диабете
ния СД развивается оксидативный стресс, происходит повреждение функттий
митохондрий, и в тканях папиентов с СД определяются мутации митохондри-
а,ттьной ДНК чаше, чем у лиц с нормальным углеводным обмено.м. У женщин
оксидативный стресс является причиной поврелсдения ДНК граііу.'іезньїх кле¬
ток фолликулов. И.меются многочисленные данные, что у женщин с СД часто¬
та самопроизвольного прерывания беременности, мертворождения и ролсде-
ния плодов с врожденными аномалиями развития является более высокой, чем
среди женщин без СД. Во.зможно, это свя.запо и с отрицательным влиянием
гипергликемии па ооі енез и раннее развитие эмбриона.
Так называемая диабетическая фетопатия большинством специалистов
рассматривается как следствие плохо контролируемого диабета и поражения
сосудов штацснты.
Механизмы нарушений фертильности у мужчин. Механизмы пораже¬
ния репродуктивной системы мужчин с диабетом хорошо изучены: одной из
первых нарушается копулятивпая функция. У мул<чин снижается либидо, раз¬
вивается ЭД, часто отмечается ретроградная эякуляция, а также анэякуляция,
связанная с парутпспне.м эмиссии спермы в уретру.
На основании комплексного обследования мужчин было установлено,
что у 52% пациентов с СД наблюдаются субферти.ты1ые показатели спермы.
Было выявлено, что в биоптатах яичек мужчин с СД снижается количество
клеток Лейдига по сравнению со здоровыми мужчинами. За 3-лстний пе¬
риод клинического наблюдения мужчин с СД La S. Vignera и соавт. отмсти¬
ли уменьшение объема яичек в 16,36% случаев, а также объема простаты —
в 45,45% случаев. По данным ряда авторов, у таких мужчин утрачивается не¬
посредственное стимулирующее влияние инсулина на клетки Лейдига и про¬
дукцию тестостерона, что усугубляется недостатком гонадотропинов. Поми¬
мо этого, развитие диабетической микроангиопатии приводит к гиалипозу
и фиброзу гонад, что, в свою очередь, усиливает нарушения тестикулярного
сгероидогенсза. Есть клиншіеские данные о то.м, что после субтотальной иан-
креатэктомии у мужчин развивается атрофия придаточных половых желез
(простаты, семенных пузырьков). По результатам исследования С. Mallidis
и соавт. (2009) у мужчин с СД в ткани яичек, эпидидимисс, а также в семен¬
ной шіазмс была отмечена более высокая концентрация сложных конечных
продуктов гликирования (показателей степени выраженности оксидативного
стресса) по сравнению со здоровыми мужчинами. Па бо.льшом числе кли¬
нических наблюдений было показано, что в половой системе мужчин с СД
П0ВЫТПС1Ю содержание прооксидантных веществ, равно как и снилсена кон¬
центрация антпоксидантов.
Кроме того, у мужчин с СД 1 имеется значительно более высокий уровень
ультраструктурных изменений сперматозоидов. І.М. Agbaje и соавт. (2008)
установили, что в головках сперматозоидов фрагментация ДНК хроматина
определялась значимо выше (в 44% случаев у мужчин с диабетом против 27%
у мужчин без СД, р < 0,05), причем при световом микроскопировании сиер-
412
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
мограммьт (при 400-1000-кратном увеличении) обоих групп пациентов сутцс-
CTBCII110 НС различщ'іись. Несколько ранее этими же авторами было показано,
что при инсулинзависимом диабете уровень фрагментации ДНК хроматина
чрезвычайно высок рт превышает таковой у мужчин с бесплодием, но без СД
(53 против 32%; р < 0,0001), а также у них повышен уровень делеций в мито¬
хондриальной ДНК спематозоидов, что приводит к сниженттю выработки АТФ
митохондриями, и, в конечном счете, снижает подвижность сперматозоидов —
развттвается патозоосіїермия, астенозооспермия. При этом некоторые иссле¬
дователи счргтают, что влияние СД на репродуктивную функцию мужчины не
столь очевидно, так кїік СД не относится к часто встречаемой причине мужско¬
го фактора в бесплодном браке.
Сахарный диабет и лечение бесплодного брака методами вспомога¬
тельных репродуктивных технологий (ВРТ). Обсуждая проблему бесплод¬
ного брака у пациентов с СД, мы говорим уже не только о СД 1, но и о резко
помолодевшем диабете 2-го типа, а также о синдроме поликистозных яичников
(СПКЯ), при котором нельзя не учитывать вероятность нарушений углевод¬
ного обмена, в первую очередь развитие гестационного СД. Решение вопроса
о планировании беременности, как спонтанной, так и индуцированной, воз¬
можно только после достижения строгой компенсации СД в течение длитель¬
ного времени.
Для восстановления фертильности нацисток с СПКЯ применяют методы
ВРТ, и в первую очередь - индукцию овуляции, в тех сл>шаях, когда бесплод¬
ный брак обусловлен .мужским фактором и в которо.м мужчина болен СД, или,
если имеются сочетанные факторы бесплодия, также используют методы ВРТ,
в частности метод экстракорпорадьного оплодотворения, при котором отдель¬
ные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне
организма женщины.
С 1978 г., когда было впервые успешно проведено оплодотворение in vitro,
применение ВРТ стало альтернативным методо.м .течения для множества пар,
страдающих бесплодием. На данный момент в развитых странах количество
беременностей в ре.зультатс ВРТ составляет от 1 до 3% от общего количества
беременностей, и этот процент продолжает расти. Применение методов экс¬
тракорпорального оплодотворения с использованием микрохирургической
техники оплодотворения — интрацитонлазматичсской инъекцией единичного
сперматозоида в яйцеклетку позволяет преодолеть бесплодие у мужчин с СД,
обусловленное не только иатозооспсрмией, по и различными формами нару¬
шения эякуляции.
Решение проблем ретроградной эякуляции и апэякуляции у .мужчин с СД
может осуществ.ляться в неско-льких паправ.лениях — консервативная терапия,
направленная на временное восстановление эякуляции, при которой исполь¬
зуются несе.тективныс а-адрспомиметики (псевдоэфедрин и др.). Бьию отме¬
чено, что восстановление эякуляции ироисходітт у 38,5% наїціенгов, которым
назііачался имипрамин, у 47,8%, получавших исевдоэфедрин, и у 61,5% паци¬
413
Глава 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарном .тиабетс
ентов, принимавших оба .этих препарата одновременно, Возможно также по¬
лучение сперматозоидов с использованием .метода электроэякуляции, которая
вызывается путе.м раздражения ампулы прямой кишки токами оиределсшюй
частоты, что запускает .эякуляторный рефлекс. Этот метод чаще используется
при аиэякуляции.
Получить сперматозоиды у пациентов с ретроградной эякуляцией возмож¬
но после эякуляции из мочи после специальной предварительной подготовки
пациента (проводится защелачивание .мочи до pH = 7,8- 8,0), с последующей
отмывкой спермы в специа.вьной культуральной среде и да.'іьнсйшим ее ис¬
пользованием либо для внутриматочной инсеминации (спермой мужа) либо
для оплодотворения in vitro в проіраммах экстракорпорального оплодотво¬
рения. Получить сперматозоиды можно также с использованием чрескожной
пункции и аспиратціи содержимоі’о придатка яичка (PESA), или ткани ятшка
с экстракцией его содержимого (TESE). В дальнейшем сперматозоиды подвер¬
гаются снециа.лыюй обработке, выбирается морфологически неизмснсппый
спср.матозоид п используется для оплодотворения методом экстракорпора.ль-
ного оплодотворения — инсеминацией сперматозоидов (рис. 19.1 и 19.2).
В 1999 г. Peter N. Schlegel описал технологию микрохирургической TESE
(MicroTESE). Особенностями данной манипуляции является необходимость
выведения яичка в операционн>'ю рапу (эксплорация), вскрытие белочной обо¬
лочки в бессосудистой зоне, что дает возможность получить доступ к иарсш-
химе ягтчка. Последующее интраоперационное использование микроскопа по¬
зволяет визуализировать расширенные семенные канальцы, которые содержат
сперматозоиды, и выполнить микродиссскцию этих участков. Преимущества¬
ми данной технологии являются малая ипвазивность и высокая результатив¬
ность в получении сперматозоидов; при пеобструктивной (секреторной) азоо¬
спермии она составляет при MicroTESE 63% в отличие от 45% ири открытой
биопсии. Объем забираемой ткани при .микрохирургической TESE в среднем
составляет 9,4 мг против 720 .мг при обычной биопсии. Преимущества мшсро-
хирургической методики в получении сперматозоидов, по данным J.P. Milhall
(2005), болсс демонстративны при тестику.лярном объеме менее К) см^. Также
немаловажным преимуществом MicroTESE являелся снижение частоты дву¬
сторонних бипсий, что с\чцественно для мужчин с СД, так как травматичность
процедуры минимизируется. MicroTESE является наибо.лее безопасной техно¬
логией в отношении послеоперационных осложнений и развития дистрофиче¬
ских изменений в гонаде по сравнению с открытой биопсией и топкоиголъной
аспирацией. Также немаловажным является олсутствие влияния мшфохпруру-
гической биопсии на тестотсроп-продуцирующую функцию яичка.
Таким образом, показаниями к проведению микрохирургической биопсии
яичка у мужчин с СД являются: 1) секреторная (необструктпвиая) азооспер¬
мия; 2) обстрлжтивная форма азооспер.мии (при неудачных попытках PESA,
TESA); 3) гипотрофия (гипоплазия) яичек; 4) повторные биопсии яичка (на¬
личие рубцового нротюсса в паренхиме яичка).
414
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Кроме того, для улучятспия и сохранения параметров спермы мужчин ре¬
продуктивного возраста с СД можно использовать криоконссрвацию (замора-
штвание) спермы для ^длительного ее хранения. Специализированная обработ¬
ка спермы в таких случаях новыщает шансы па зачатие, как при применении
внутриматочной инсеминации, так и при экстракорпоралыю.м оплодотворе¬
нии. Кроме того, учитывая прогрессирующее со временем >чсудшение течения
основного заболевания, и, как следствие, ухудшение репродшстнвного здоровья
у пациентов с СД, есть рекомендации предлагать криоконсервацию в дебюте
заболевания діїже лїщам с нормсшьнымн параметрами спермы, если пациенты
не планируют зачатие в ближайшее время.
Вопрос широкого применения ВРТ у женщин, страдающртх СД, до сих
пор остается открытым. В литературе описаны единичные случаи проведе¬
ния ВРТ у патшенток с СД 1 -- 2 цикла ВРТ у 2 женщин и 9 циклов ВРТ у 9
женщин. В обоих исследованиях гормональный ответ у пациенток с СД был
аналогичен ответу здоровых женщин, содержание эстрадио.та, прогестерона,
хорионический гонадотропин (ХГ) и пролактина в фолликулярной жидко¬
сти НС отличалось от показателей жентцин без СД. Различия были от.мечены
в концентрациях эпидермального ростового фактора (его содержание ири
диабете было снижено) и инсулина (его присутствие в фолликуляріюіі жид¬
кости было отмечено только у пациенток с СД). У всех пациенток сохраня¬
лась комненсатція СД и нарушений углеводного обмена в ходе стимуляции
овуляции отмечено не было. Беременность наступила только у одной из жен¬
щин — одноплодная.
В нашей стране обраищнис за помощью в центры ВРТ лиц с диабетом пока
крайне редко, но очевидна перспектива в будущем. Принципиально новым
в современной медицине является обсуждение вопросов о возможном восста¬
новлении фертильности у лиц с моногепными формами диабета -- MODY, не¬
онатальный диабет, синдро.м DIDMOAD, в решении которых может по.мочь
такой метод вспомогательных репродуктивных технологий, как преимпланта-
ционная генетическая диагностика.
СД повреждает функционирование репродуктивной системы как у муж¬
чин, так и у женщин на различных уровнях: нарушается центральная регуля¬
ция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, снижается .эндокринная функция
половых желез, повреждаются гонады на клеточном уровне. Механизмы этих
повреждений различны — за счет во.эдействия острой и/или хронической ги¬
иергликемии, за счет развития оксидативного стресса вследствие развития
микрососудистых осложнений и, наконец, за счет усуіубления гормональных
нарушений за счет повреждения центральной регуляции. Помимо этого, нару¬
шения уг.чеводного обмена негативно сказываются на развитии эмбрионов, по-
■чученньтх от отца или матери с СД. При.менение различных вспомогательных
репродуктивных технологий ЯВ.ЧЯЄТСЯ возможным методом лечения бесплодия
мужчин и женщин с СД, при этом многие стороны проведения ВРТ еще требу¬
ют углубленного изучения.
415
Глава 19. Женское репродуктивное адоровъс при сахарном диабете
19.3. КОНТРАЦЕПЦИЯ Y ЖЕНЩИН
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
(О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева)
Современные достижения в области диагностики, лечения и профилактики С Д
позволили максимально отдалить сроки появления и прогрессирования сосу¬
дистых осложнений, тем самы.м увеличивая продолжительность детородного
периода для женщин с нарушениями углеводного обмена. Частота незаплани¬
рованных беременностей у женщин с СД в Германии составляет 22%; в США
и России достигает 56 и 64,3% соответственно.
Тем не менсс даже физиологически протекающая беременность у данной
категории больных связана с риском процессирования микро- и макрососуди¬
стых осложнений ocHOBHOi'o заболевания.
Ежегодно 500 тыс. женщин у.мирают от осложнений, связанных с незапла¬
нированной беременностью. У жентцип с СД каждое 3-є прерывание беремен¬
ности осложняется повторным вьтскаб.ливашіем полости матки, дисфункцио¬
нальными маточными кровотечениями и/ или воспалительными заболева¬
ниями органов малого таза и/или декомпенсацией основного заболевания.
Пре.эклампсия у женщин с СД отмечается в 4 раза чаще (даже при отсутствии
предшествующих сосудистых осложнений) в сравнении с женщинами без на¬
рушений углеводного обмена. Также более часто развиваются ипфекттии моче¬
вых путей, прежд;свре.мен1юе излитие околоплодных вод и преждевременные
роды, как правило, связанные с наличие.м многоводия и инфекции. Наличие
сосудистых осложнений СД, гсстоз, макросомпя плода и нарушение его функ-
циона.тьного состояния являются показаниями к более частому родоразрсше-
нию беременных с СД 1 путем операции кесарево сечение.
Исходя из вышеперечисленного женщины с СД нуждаются в тщательном
планировании беременности, что позволит избежать многих осложнений как
Д.ТЯ самой пациентки, так и для ее будущего потомства. Особую грушіу состав¬
ляют пациентки с СД 2. Как правило, это женгципы в возрасте старше 35 лет,
с ожирением и натичием выраженных экстрагенитальных заболеваний, сужаю¬
щих круг использования совре.меннььх контрацептивных средств, находящихся
в арсенале врачей акушеров-гинекологов и эндокринологов.
В настоящее время планировать беременность позволяют различные (как
традиционные, так и современные) .методы контрацепции. Традиционные
методы коррекции фертильности характеризуются низкой эффективностью
и В1с,'1ючают в себя бітолоіические (ритмический метод); барьерные; химштс-
ские (спермипиды) методы; а также прерванный половой акт. К современ¬
ным высокоэффективным методам контрацепции относятся; гормоиаіьньїе,
внутриматочные и добровольная хирургическая стерщіизация. Тем не менее
частота использования высокоэффективных методов контрацепции у данной
категории больных остается достаточно низкой. Ио ланньш В.Н. Пріьтепской,
более половины женщин, больных СД, вообще не пользовались контрацеи-
416
Сахарный диабет: осгрт.іе и хронические осложнения
т ивпыми средствами. Внедрение в клиническую практику новых достижений
фармакологии позволили максимально расширить контингент женщин с СД,
использующих современные средства коррекции фертильности, имеющих
минимальную дозировку эстрогсиового компонента, качественно новые иро-
гсстагеновые ко.мпоиенты, а также ртной, нежели пероршіьншй путь введения
половых стероидов и являющихся рилизинг-снстсмами.
Актуальность вопросов контрацепции у женщин с СД в репродуктив¬
ном периоде и перименопаузе. В настоятцее вре.мя к .методам контрацепции
в репродуктивном периоде предъявляются следующие требования; высокая
надежность, быстрое восстановление фертильности после отмены контрацеп¬
ции, возможность отмены контрацепции в любое время, защита от по.7Ювой
инфектши (при частой смене партнеров).
К позднему репродуктивио.му возрасту условно относится возраст ог 35
до 45 лет. Этот этап жизни женщины характеризуется целым рядом особен¬
ностей. Несмотря па то что в женском организме происходит постепенное
снижение способности к рождению детей, случаи беременностей в возрасте
45 лет и даже после 50 лет встречаются не так уж и редко. С 35-летнсго воз¬
раста начинает уменьтпаться число овуляторпых циклов, однако .этот процесс
индивидуален и у некоторых женщин даже в 50 лет и далее сохраняются ре¬
гулярные менструации с оирсделсиным числом овуляторпых циюэов. Таким
образом, у женщин позднего репродуктивноі о периода фертильность остается
достаточно высокой. Очень часто наступившая беременность бывает незаила-
нировапаой и в 50% случаев заканчивается абортом. Учитывая отягощенность
соматической патологией, имеющейся у 90% женщин старше 40 лет, наличие
СД еще более усугубляет все вышеперечисленное, в связи с этим растет число
противопока.заиий к применению ра.эличных методов контрацепции. Основны¬
ми требованиями к методам контрацепции в по.эдпем реітролуктивном периоде
ЯВ.ТЯЮТСЯ высокая надежность и минимальный риск возникновения метаболи¬
ческих нарутиений.
Перименоиауза - это фаза климактерия пос.те 45 лет и вістючает в себя
ирсменоиаузу (переход к менопаузе) и 2 года после иос.тедней самостоятель¬
ной менструации. Псс.мотря на то что в этом возрастном периоде фертильность
снижается, случаи рождения детей у женщин старше 45 лет не так уж и ред¬
ки. Более половины беременностей у женщин в период нери.мспопаузы закан¬
чивается абортами, которые значительно чаще сопровождаются различными
осложнениями.
(югласпо рекомендациям ВОЗ контрацепция необходима женщинам и по¬
сле наступления менопаузы. При этом если менопауза пастуии.та в возрасте до
50 лет, контрацепция необходима в течение 2 .тст после се наступления, если
менопауза наступила в возрасте после 50 лет — то в течение одного года.
Методы контрацепции у женщин с СД. Женщинам с СД при выборе
адекватного метода контрацепции необходимо взвесить несколько ключевых
факторов. Во-первых, каков риск, связанный с возникновением незапланиро¬
41'
Глава 19. Женское репролуктивтюе здоровье при сахарно.м диабете
ванной беременности; во-вторых, какова эффективность используемого мето¬
да; а в третьих, способствует ли данный метод развитию и поддержанию воспа¬
лительных процессов в области малого таза, возникновению кетоацидоза, про¬
грессированию и развитию других осложнений основного заболевания. При
это.м для надежной контрацелции у женщин с СД необходимо акцентировать
внимание на методах с высокой эффективностью, к которым относятся гормо-
на.'1ьныс контрацептивы, внутриматочные конграттсптивныс методы и хирур¬
гическая стерилизация.
Совре.менные контрацептивные средства можно разделить на следующие
группы.
1. горм опад ьныс методы.
2. Внутриматочные контрацептивные средства.
3. Спермицидные контрацептивы.
4. Барьерные средства.
Гормопшіьньтс средства включают в себя;
1. Комбинированные оральные контрацептивы.
2. Котрацсптивы, содержащие только гестаген;
оральные контрацептивы, содержащие только гестаген - - «мини-
иили»:
- нарентера^тьньтс контрацептивы, содержащие только гестаген;
- внутриматочные контрацептивы, содержащие гестаген;
3. Вагина.ты1ые контрацептивы;
4. Контрацептивные іитастьфи.
Перспективной группой контрацептивных средств для женщин с СД яв¬
ляются гормональные рилизинг-системы, преимуществами которых являются
выделение низких доз гормонов по биолоыиеско.му градиенту, точность до¬
зирования; oTCwcTBue суточных колебаний уровня гор.монов, необходимости
ежедневного самоконтроля и первичного прохождения через жкт.
Гор.мональные рилизинг-системы подразделяются на имилантационныс
(«Порплант», «Имп.ланоп»); внутриматочные («Мирена»); внутривлагалищ-
ные («НоваРинг»); трапсдермальные («Евра»).
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В настоящее вре¬
мя КОК по.тьзуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая вы¬
сокую контрацептивную надежность, хорошую переносимость, доступность
и простоту применения, отсутствие связи с половым актом, адекватный кон¬
троль менструального цикла, обратимость (у большинства женщин фертиль¬
ность восстанавливается в течение 1-12 мес. после прекращения приема),
некоторые лечебные и профилактические эффекты. Роль эстрогена в составе
комбинированного і ормопа.'іьного контрацептива заключается в обеспечении
контроля .менструа.'іьного цикла и восполнение собственного дефицита эндо-
ІЄННОГО эстрадиола, синтез которого подавлен за счет основного механизма
действия. Прогестагсп же обусловливает истинно контрацептивное действие
препарата.
418
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Абсолютные противопоказания к приему эстрогенов
\. Тромбозы и эмболии.
2. Церебральная ишемия (хроническая дисциркуляторная энцефа-лопатия,
преходящие нарушения мозгового кровообращения, остеохондроз шей¬
ного отде.ла позвоночника, протекающий с синдромом позвоночной ар¬
терии, мигрень).
3. Болезни печени (гепатиты, синдромы Ротора, Дабина—Джонсона, Жиль¬
бера, цирроз печени и прочие заболевания, сопровождающиеся печеноч¬
ной недостаточностью).
4. Кровотечения из половых путей невыясненного генеза.
5. Сахарный диабет.
6. Гормонально-зависимые опухоли.
Относительные противопоказания {факторы риска) к приему эстро¬
генов
1. Курение.
2. АГ.
3. Возраст старше 35 лет.
4. Ожирение выше 2-й степени.
5. Паследствеиныс артериальные расстройства, если в семье имелись слу¬
чаи ИБС, цереброваскулярные болезни, особенно в возрасте до 50 лет.
6. Лактация.
По данным зарубежных эпидемиологических исследований у женщин с СД
уровень использования КОК ниже, чем у женщин без СД: 33 против 57%. По
данным О.Р. Григорян (2002) среди женщин с СД 1, проживающих в Москве,
частота использования КОК в перименоиаузальный период составила 0,49%;
для пациенток репродуктивного возраста — 46,7%; среди женщин с СД 2 этот
показатель составил О и 28,6% соответственно.
К некоптрацсптивным преимуществам КОК для женщин в позднем репро¬
дуктивном периоде и в период иерименопаузы относятся более выраженные
эстрогенные свойства этинилэстрадиола, входятцего в их состав, в сравнении
с натуральным эстрадиолом, используемым для ЗГТ.
У женщин в позднем репродуктивном периоде и в период иерименопаузы
возрастает частота аповуляторных дисфункциональных маточных кровотече¬
ний. КОК обеспечивают хороший контроль менструа.іьного цикла и способ¬
ствуют уменьшению кровопотери, а также предотвращают развитие гиперпла¬
зии и рака эндометрия. При этом у женщин, принимающих КОК, отмечается
снижение риска развития рака эндометрия, а длительность протективного эф¬
фекта сохраняется в течение 15 лет после окончания приема препарата. Это яв¬
ляется особенно важным, так как рак эндометрия чаще встречается у женщин
старше 50 лет.
Прием КОК также имеет значение и для сохранения МПКТ, физиологи¬
ческое снилсение которой отмечается у здоровых женщин в возрасте старше
40-50 .лет. При этом необходимо отметить высокую частоту остеопороза, свя¬
419
Глава 19. Жспское рспродукіивітое здоровье при сахарном диабете
занного с наличием вторичного гиперпаратиреоза и отсутствием нормального
пика костной массьт к 25-летнему возрасту вслєдствііє нарутиений оварііа.'іьно-
менструа.дьного цикла у женщин с СД 1.
Влияние контрацетивов па углеводный и липидный обмен. По дішньтм за¬
рубежных исследований оральные контрацептивы пе способствуют прогресси¬
рованию СД и его осложнений. При использовании высокодозированнътх КОК
(доза зттшилэстрадиола > 35 мкг) или КОК, содержащих прогестин, обладаю¬
щий андрогенным эффектом, в большинстве слу^іаев снижается толерантность
к глюкозе и увеличивается ИР. Женщины, иринимаютцие низкодозироваиные
КОК, в болыпипстве случаев имеют нормальную толерантность к глюкозе,
хотя и эти препараты могут незначительно \тсудшать ЫР.
К низкодозированнъш КОК (содержат менее 35 мкг эстрогенного компонен¬
та) относятся;
• монофазные: «Марве.дон»; «Фемоден»; «Регулон»; «Ьелара», «Жанин»,
«Ярина», «Хлое»;
• трехфазные; «Три-Рсгол»; «Три-мерси», «Трпквилар», «Милване».
К микродозировапньсм КОК (содержат 20 мкг и менее эстрогенного ком¬
понента) относятся монофазные «Линдинет», «Логест», «Повипет», «Мерси-
лон», «Мирелль», «Джее» и др. Новой вехой в контрацепции для женщин с
СД является разработка КОК, содержащего эстрадиола валсрат н диепогест,
с динамическим режимом дозирования («Ктайра»).
При это.м прогестины ІП поколения снижают клиренс инсулина, а ирогс-
стиньт II поколения (левоноргестрел) увеличивают 2-ю фазу секреции инсу¬
лина в среднем иа 60 90%.
Прогестины с высокой андрогенной активностью нивелируют б.іагопри-
ятный эффект эстрогенов на индекс атерогсішости, а ири исноль.зовании КОК,
содержащих прогестины 111 поколения, этот положительный эффект эстроге¬
нов сохраняется. Необходимо отметить, что все КОК увеличивают уровни ТГ,
однако .это является неблагоприятным факторо.м риска лишь для пациенток
с исходной гипсртриглицеридсмией. При этом кок относительно безопасны
для женщин с умеренной дислипидемией (при условии, что уровни линопро-
тсидов будут ттцательно контролироваться во время приема КОК).
Контрацептивы и риск венозных тромбозов. Интересными представляют¬
ся данные английских исследователей, где и.эуча.тась частота венозных тромбо¬
зов среди 697 тыс. женщин репродуктивного возраста и вьто выявлено, что их
частота составляет:
• 1,1 на 10 ООО/год среди женщин, не принимающих КОК;
• 3,0 на 10 ООО/Год среди женщин, находящихся на низкодозированиых
КОК;
• 5,9 па 10 000/іод среди беременных женщин.
Перед назначением гормональной контрацепции женщинам с СД в целях
профилактики венозных тромбозов необходимо проводить комплексное кли-
пнко-лабораториое обследование, включающее обязательный гемостазиолош-
420
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ческнй скрининг (активность тромбоцитов, АТ III, фактор VII и др.). Б случае
выраженных изменений гемостазиологических пара.метров крови необходи.мо
достинь их нормализации с последующим моїнггорированием не реже 1 раза
в 3 мес.
Противопоказания к использованию КОК у женщин с СД:
• деко.мненсация СД;
• уровень АД выше 160/100 мм рт. ст.;
• нарушение системы гемостаза;
• выраженность сосудистых осложнений (ДР 2 ст., про.лиферативпая; ДІТ
на стадии микроальбуминции);
• отсутствие навыков самоконтроля.
Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген -- мини-пили.
Оральные контрацептивы содержат микродозы прогсстагсиов (300-500 .мкг)
и являются надежным методом контрацепции только для кормящих женщин.
Недостатком данного метода контрацепции является иеобходи.мость тщатель¬
ного соблюдения режима ирие.ма препарата (отклонения не должны состав¬
лять более 2 ч), так как период полувыведепия препарата составляет 22-24 ч.
Исключение составляет препарат «’^Іарозетта», в состав которого входит 75 мкг
дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период по-
лувыведспия составляет 36 ч, как у КОК.
К современным .мини-пили относятся препараты «Микролют» (0,03 мг ло-
воноргсстрсла), «Микронор» (0,00035 г иорэтистерона), «Экслютон» (500 мг
линестренола), «Чарозетта» (75 мкг дезогестрела).
Парентеральные формы гестагенов (депо-препараты). Возможность приме¬
нения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание
ученых всего мира. Из парентера^тьпых форм гестагенов в нашей стране зареги¬
стрирован лишь препарат «Депо-Провера» — инъекционный препарат, содер¬
жащий 150 мг депо медроксиирогестерона ацетата. Препарат угнетает секрецию
гонадотропных шрмонов и тормозит секреторные изменения, иеобходн.мьтс для
подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и повыша¬
ет вязкость слизи шейки матки, препятствуя проникновению сперматозоидов.
Абсолютные противопоказания к приему гестагенов.
1. Гипертоническая болезнь.
2. Гормонально-зависи.мьте опухо.ти.
Относительные противопоказания (факторы риска) к приему гестагенов:
1. Курение.
2. Ожирение.
3. Возраст более 35 лет.
4. П,сребральная ишемия.
5. Депрессивный синдром.
Вагинальные контрацептивы. Ваінна.'іьньій путь введения половых сте¬
роидов обеспечивает высокую биодоступность, что позволяет сии.зить их суточ¬
ную дозу, а также избежать ежедневного пика половых стероидов и первичного
421
Глапа 19. Женское рспродукі ивное здоровт.е при сахарном диабете
прохождения через печень. Вагинальная контрацептивная система «НоваРинг»
представляет собой прозрачное кольцо диаметром 54 мм и толщиной в сечении
4 мм, из которого во влагюннцс ежедневно выделяется 15 мкг этинилэстрадиола
и 120 мкг .этоногестрела (активный метаболит дезогестрела). Кольцо вводится
во влагалище самой женщиной без участия медицинского персонала, использу¬
ется в течение 21 дня, после чего делается семидневный перерыв.
По данным зарубежных исследований, использование вапшальных рили-
зинг-систем у здоровых женщин сопровождается минимальным влиянием на
углеводный и липидный обмены, а также на систему гемостаза, сходным с та¬
ковым при приеме микродозированных КОК. Данный метод коррекции фер¬
тильности особенно показан пациенткам с СД в сочетании с ожирением, гипср-
тряглицеридемией и/или нарутпеииями функции печени. По данным зарубеж¬
ных исследований, на фоне использования вагинальных колец, содержащих
половые стероиды, показатели вагинального здоровья не из.меняются. Однако
необходимо учитывать, что у женщин с декомпенсацией СД и/или ожирением
чаще развиваются кандидозпые вульвовагиниты.
Внутриматочные контрацептивные средства. На период 2002 г. 5,6 млн
(14,6%) женщин в России исиолъзовати в качестве метода контрацепции вну¬
триматочные контрацептивные средства. Ио данным зарубежных исследовате¬
лей, частота использования данного метода контрацепции в Европе у женщин
сСД 1 соответствовала 19,9%.
К преимуществам внутриматочиых средств относятся длительность и обра¬
тимость защиты от нежелательной берс.менностн, а также отсутствие необходи-
.чости самоконтроля. Для пациенток с СД важным преимуществом ліетода яв¬
ляется нейтральное их воздействие на углеводный и жировой об.мены, а также
на систему гемокоагуляции и фибринолиза. К иедостаткал! метода относятся:
повышение риска воспалительных заболеваний оріанов ма.чого таза (ВЗОМТ),
эктопической беременности, при .этом на фоне применения внутриматочиых
средств, как у здоровых женщин, так и пациенток с СД чаще развиваются тта-
рушения .менструального цикла, такие как гиперполи.менорея и дисменорея.
Нерожавшим женщинам использование впутриматочных средств не рекомен¬
дуется ввиду большей вероятности развития ос.тожиений и зкспульсни.
Необходимо отметить, что у женщин с СД снижение иммунологической
реактивности организма может привести к развитию любой инфекции, в том
числе и ВЗОМТ. Также причиной возникновения ВЗОМТ может быть и глю-
козурия, создаюпіая благоприятные условия для развития патогенных микро¬
организмов. Это связано с тем, что глюкозурия и изменение нормюіьной кис¬
лотности отделяемого влагалища провоцируют развитие кольпитов, которые
чаще всего вызываются грибами рода Candida. Юіючсвьім факторо.м риска раз¬
вития ВЗОМТ является предрасположенность к инфекциям, передающихся
половым путем. ВЗОМТ, как и любіїя инфекция при СД, может привести к де-
ко.чпспсации основного заболевания, кстоацидозу и септическим состояниям,
уі’рожающим жизни женщины.
422
Сахарный диабет; острые и х|юническис осложнения
Хирургическая стерилизация. Хирургическая контрацепция (стери¬
лизация) заключается в создании препятствия оплодотворению яйцеклетки
(окклюзия маточных труб/семявыносящих протоков). Данный метод явля¬
ется наиболее актуальцы.м для женщин позднего репродуктивного периода
(36- 45 лет), так как большинство из них уже решили репродуктивные задачи.
В период псрименопаузы его можно считать относительно инвазивным ввиду
естественного снижения фертильности.
в развїітьіх странах добровольной стерилизации подвергаются более 40%
супружеских нар в возрасте старите 40 лет. В России данный вид контрацепции
пе получил широкого распространения.
Традиционные .методы контрацепции. Традиционные .методы контра¬
цепции характеризуются низкой эффективностью и вісіючают в себя биоло¬
гические (ритмический метод), барьерные, химические (спсрмициды) методы,
а также прерванный половой акт. Совокупные показания к выбору того или
иного метода контрат(спцим у больных СД представлены в табл. 19.1.
Таблица 19.1
Выбор метода контрацепции у женщин, больных СД
Состояние ЗДОЦООЬЯ
женщины, больной СД
таолетированные
Метод контрацепции
механические, местные,
1C
хирургические
Ьольные СД 1 в со-
’ стоянии КОМІіепсашш
и субкомпенсации без
1 выраженных сосуди¬
стых ОС.ІОЖНЄЮШ
Трехфа.^иые ора^и.иые контра¬
цептивы (Чриквилар, Гризи-
СТОЦ, Три-мерси)
кок с дина.\1ическим режимом
дозированіїя «Клайра»
Ваі'инальиьіе гормональные кон-
трацеи1иг5Ы (НоваРинг)
1 Виутрима 1 очная ков грацепция
(безусые медьсодержащие ВМС;
ЛИГ-ВМС (Мирена)
1
Больные СД 2 в С0С10Я-
1 НИИ компенсации и суб-
І компенсации
І
Низко- и микродшированные
комби н и рованные о ральные
контрацептивы, содержащие
1.5-30 мкг .ттинилзсградіюла
(/ІЖЄС, Лоїхїст, Мерсилон,
Марвелон, Ыовипет, Яри на,
Жании)
Про1чх; гагены последнего по¬
коления (Дезогестрсл — -«^Іаро-
летта», ІІоргестимаі', І’естоден)
j Бо.'1Ы1ые СД 2 с гипер-
: триглигіеридемисй
і и нарушсиияші
функции почепи
Не показаны
Контрацеи 1'ивные гормональні,ю
кольца, содержащие стероиды
(НоваРинг)
Гестагснг.одержащио ВМС (Мирена)
Больные СД 1 в деко.м-
11СНГЛЦИИ и/или с выра¬
женными сосудистыми
осложнешіями
Не показаны
Механические (безусые медьсодер¬
жащие ВМС; ЛНГ-ВМС Мирена)
Хіімические (спринцевания, пасты)
Больные СД 1, име¬
ющие 2 и бо.'гее детей
и/или тяжелое течение
1 оснонного забо.'К'напия
Не показаны
І
Гестагснсодержащие ВМС (Мирена)
Добровольная хирурі ическая стс-
ри.'1Н.защ1я
423
Глава 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарном диабечс
19.4. МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ СИНДРОМ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ
ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У ЖЕНЩИН
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
(О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева)
Климактерий — естественный биологический период перехода от ретфодук-
тивного периода жизни женщины к старости, который характеризуется по¬
степенным угасанием функции яичников, снижением уровня эстрогенов,
прекращением менструальной и репродуктивной функции. Средний возраст
наступления менопаузы для женщин Европейского региона и РФ составляет
50-51 і’од. При это.м в условии дефицита эстрогенов женщины живут практи¬
чески Уз твоей жизни.
Климактерический синдром (КС), развивающийся в условиях дефицита
эстрогенов, сопровождается комплексом патологических симптомов, которые
возникают в зависи.мости от фазы и длительности этого периода. Наиболее
ранними признаками КС у женщин без эндокринопатий являются пейровеге-
тативные расстройства (приливы жара, пот.гшвость, лабильность ЛД, приступы
сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия, головокружение) и психоэмоци-
он£Ь’1ьные нарушения (пестабилыюс.ть настроения, депрессия, раздражитель¬
ность, утомляемость, нарушения сна), которые у 25-30% сохраняются более
5 лет.
Особенности проявлений климактерического синдрома у женщин
с СД. У женщин с СД выявляется иная структура проявлений юіимактериче-
ского синдрома, имеющая свои особенности. У женщин с СД 1 менопауза на¬
ступает раньше (средний возраст наступления менопаузы 46- 48 лет) по срав-
iientno с женщинами из общей популяции, однако в настоящее время данные
ретроспективного аііа.іїиза не подтверждены рапдо.мизировапными исследо¬
ваниями. В развитии раннего истощения фоллита'лярного аппарата яичников
у женщин с СД 1 большое значение придается прямому токсическому дей¬
ствию стойкой пшергликемни на жизнеспособность ооцита и аутоиммунные
реакции (образование аутоаптитсл к яичникам и надпочечникам). После одно¬
сторонней аднексэктомии у женщин с СД 1 риск наступления ранней менопа¬
узы повышается в 10 раз по сравнению с сохраненной двусторонней функцией
яичников. При СД 2 возраст наступления менопаузы ие отличается от популя¬
ционного. Вазомоторные проявления климактерического синдрома у женщин
с СД выражены слабо и, как правгию, перекрываются жа^тобами эмопиоиа^гь-
ио-психического характера.
У 80% пациенток выявляется средняя степень тяжести климактерического
синдрома. У 60% пациенток наступление климактерического синдрома проис¬
ходит в осенпе-вссенпий период па фоне деко.чіпеисации основного заболева¬
ния, значительно ухудшая его течение.
У 86% женщин с СД на первый план выступают жалобы со стороны уро¬
генитального тракта. Это обусловлено тем, что снїіжение уровня эстрогенов
424
Сахарный диабет; острые и хротгичсекис осложнения
после наступления менопаузы приводит к прогрсссіїрующим атрофическим
процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппа¬
рате тазового дна, в иериурстральных мышцах. У женщртп с СД на фоне воз¬
растного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций
играют снижение иммунитета (угнетение хемотаксиса полиморфно-ядерных
лейкоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, внутриматочной
бактерицидной активности гранулоцитов и функции лимфоцитов), длитель¬
ная глюкозурия, развитие висцера-іьной нейропатии с поражением ліочевого
пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается
уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает бла¬
гоприятные условия для восходящей инфекции.
Эмоционально-психические проявления КС встречаются у 99% жентцин,
вазо.моторные проявления (приливы, потливость, сердцебиение и т.д.) — у 84%
женщин, жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы — у 69% пациен¬
ток.
Что касается такого ло.зднего осложнения менопаузального синдрома, как
остеопороз, то у женщин с СД 2 в сочетании с избыточной массой тела или
ожирением выявляется лишь остеопсиический синдром (SD ^ 1,5). Кроме
того, степень остеолеиии у женщин с СД 2, так же как и резорбтивный про¬
цесс в костной ткани, имеют обратную зависимость от ИМТ. У женщин с нор¬
мальным ИМТ остеопороз встречается в гораздо бо.яьшем проценте случаев,
чем у лиц с избыточной массой те.та. Это подтверждает гипотезу о влиянии
и.збыточной массы те.ча па течение резорбтивиого процесса в костной ткани
у женщин с СД 2.
Проведение ЗГТ у женщин с СД в пери- и постменопаузе. Прорывом
в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщи¬
ны и улучшения качества жизни явилось исиользованіїс ЗГТ.
Результаты исследований РЕР1, IIERS, WHI, MWS и др., опуб.тикованные
в 1999-2005 гг., привели к уточнению показаний и базовых принтщиов 31Т
(монотсрапия эстрогенами у женщин с удаленной маткой, принцип «мини¬
мальных эффективных доз», индивидуа..7изация вида и длительности терапии,
а также оценка соотношения «польза/риск»). Соврс.мениая концепция ЗГТ
НС подразумевает проведения гор.хтоналыюй терапии в непрерывном режиме
все.м женщинам в постменопаузе. Но литиение женщин преимуществ ЗГТ из-за
страха перед побочными эффектами тоже не может считаться разумным кли¬
ническим подходом.
Депрессивный период для ЗГТ, который гинекологи переживают с июля
2002 г. после ог-ташсния результатов американского исследования Will
(Women’s Health Initiative — Инициатива во имя женского здоровья), связан
с обсуждением пробле.мы увеличения риска возникновения онкологических
заболеваний. Исследование бьию запланировано на 8 лет, т.е. до 2005 г. Цель -
оценить эффехстивность комбинированной длительной ора.-1ыюй ЗП’ в непре¬
рывном режиме. В исследование бы.чи включены 16 608 женщин с интактиой
425
Глапа 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарном диабете
маткой и 10 739 женщин после іистерзкгомии, в возрасте от 50 до 79 лет. Олна-
ко в июле 2002 г. было принято решение о досрочном прекращении исследова¬
ния после 5 лет, так как по предварительным данным было отмечено увеличе¬
ние риска ннвазивноіо рака молочной железы и увеличение ИБС. Не проводя
тщательного научного анализа, вьтшеуказапньтс недостоверные данные были
опубликованы в средствах массовой информации.
В течение последующих 2,5 лет результаты WHI-исслсдовапия детально
анализировались и обсуждались с участием ведущих специалистов и экспер¬
тов, Это позволило исполнительному комитету Международной ассоциации
по .чісиопаузс (IMS) придти к заключению, которое изложено в «Позиции ис¬
полнительного ко.митега IMS» и представлены в современных практических
рекомендациях по применению ЗГТ в период пери- и постменопаузы (Экс¬
пертная рабочая группа Международного общества по менопаузе, 2004 год,
Люцерн, Швейцария).
Показаниями к проведению ЗГТ в период пери- и постменопаузы являются:
1. Наличие климактерических расстройств (приливы жара, потливость,
бессонница, сердцебиение, слабость, раздражительность, нервозность,
иодав.іїсиное настроение),
2. Атрофические изменения в yporennTavTbiiOM тракте, следствием которых
являются сухость во влагалище, дислареупия, учащенное и непроиз¬
вольное мочеиспускание. При назначении ЗГТ только по поводу этих
расстройств препаратами выбора являются местные пизкодозироваипые
средства.
3. Профилактика остеопороза и переломов в период менопаузы у женщин
группы риска независимо от наличия климактерических симптомов.
У женщин без климактерических симптомов ЗГТ может быть первой фа¬
зой длительной программы профилактики/лечения остеопороза с после¬
дующим использованием селективных модуляторов рецепторов эстроге¬
нов (СМРЭ) и/іши бисфосфонатов и тсрипаратида по показаниям.
4. Преждевременная менопауза. Женщины с преждевремениой .менопаузой
должны получаї'ь ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста насіупле-
ния менопаузы (51 год).
Прн отсутствии .менопаузальных симптомов ЗіТ не назначается. Опти¬
мальные сроки назначения ЗГТ-- премепопауза и ранняя пост.мспопауза
(в течение первых 5 лет после последней менструации), когда частота и вы¬
раженность жалоб максимальна, и не упущено время для профилактических
эффектов 31Т.
В настоящее время СД не является противопоказанием к проведению 31Т,
а общие рекомендации по использованию ЗГТ у данной категории женщин пе
отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Однако имеются опреде¬
ленные ограничения в выборе препаратов для ЗГТ — следует использовать
нейтральный в метаболическом отношении гестагеповьш компонент, желате¬
лен парентеральный путь введения ЗГГ.
426
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
По данным Программы мелртцинского обслуживания Северной Ка.іифор-
нии (Kaiser Permanente Medical Саге Program of Northern California), эстроген-
замещающая терапия уменьшает уровень гликированного гемоглобина, сни¬
жает уровни липидов сыворотки крови в период менопаузы у женщин с СД 2.
Так, применение 31Т у женщин с СД 2 в период постменопаузы приводило
к уменьшению уровней ОХС, ХС ЛПНП и росту уровня ХС ЛПВП. Однако
уве.'1ич€ние ХС ЛПВП, происходящее на фоне ЗГТ у данной категории боль¬
ных, было менее выражено, чем у irx здоровых сверстниц.
Проведение ЗГТ спероральным путем введения может сопровождаться
и увеличением уровня ТГ в сыворотке крови. При этом у женщин с СД 2 и
ожирением выявляется более частая встречаемость гииертриглицеридемии до
назначения патогенетической терапии половыми стероидами.
СД сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза.
Это прояшшется в повынтспии адгезии и агрегации тромбоцитов, в увеличении
содержания фибриногена, факторов V, VT1 и VIII в плазме, в дисба.,іансе ком¬
плекса тромбип-антитромбин, увелшіеиии концентрации Р.АТ1, что естествен¬
но способствует тромбообразованию. Однако имеющиеся в настоящее время
нсмногоч14слс1шыс данные о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у женщин
с СД 2 свидетельствуют об улучшении показателей фибринолиза на фоне ее
применения.
В связи с вышеперечисленным подбор компонентов д.чя ЗГТ у женщин
с СД должен быть индивидуальным с целью нивелирования неблагоприятных
биологических эффектов ПО.ТОВЫХ стероидов иа липидный спектр крови, сис¬
тему гемокоагуляции/фибринолиза и достижения по.7тожительньтх резулыа-
тов.
Способность абсорбировать половые стероиды различна у каждой кон¬
кретной пациентки 11 зависит от распределения эстрогеновых рецеп торов и их
афинности к экзогенному эстрадиолу при участии эндотелия сосудов. По со¬
временным данным, эстрогены MOiArt оказывать прямое влияние па накоїшсіше
гликогена в печени, уменьшать секрецию глюкагона и усиливать чувствитель¬
ность мышц к поглощению глюкозы, нивелируя проявления иисулинорези-
стентности. При трансдерматьном нуги введения эстрогены (при отс\лствии
первичного прохождения через печень), отрицательных из.менениіі углеводно¬
го об.мена ие происходит, также не происходит и увеличения массы гела. Так¬
же в отличие от нерорачъных форм, терапевтические дозы трансдермальных
эстрогенов не приводят к увеличению уровня эстрона, триглицеридов, ангио¬
тензина и пе снилсают уровня антитромбина III.
Важно отметить, что влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмен за¬
висит пе только от дозы и химической форму.тты эстрогена, а также от способа
их введения, но йот наличия или отсутствия в режиме ЗГГ ирогестагенового
компонента.
В настоящее время женщинам с интактной .маткой для ЗГТ в пери- и пост¬
менопаузе является обязательным назначение гестагспа в течение 10-14 дней
427
Глава 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарно.м диабете
С целью предотвращения развития гииерпластических процессов эндометрия.
Оптимальный режим ЗГТ для женщин в лост.менонаузе — непрерывное на¬
значение гестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию не¬
желательных кровотечений от.мены. При этом для снижения частоты гипер¬
плазии эндометрия более важна продолжительность приема гестагенов, чем
их суточная доза. При этом низкие дозы и циклический прием гестагенов по¬
зволяют уменьшить их негативное влияние на показатели липидного спектра
в крови.
Новое, W поколение гестагенов представлено дроспирепопом - особы.\т
гесгагеном, обладающим прогостероповым, антимипералокортикоидньтм и ап-
тиандрогспным эффектом, положительно влияющим па лииидпый спектр
крови, снижающим артериальное давление и не влияющим на углеводный
обмен. В исследовании Preston (2007) было показано, что 2 мг дроспиренона
в комбинации с 17р-эстрадиолом достоверно снижают как систолическое, так
и диастолическое АД, однако исследование было проведено па группе женщин
в постменопаузе с установленным диагнозом «АГ I ст.» без эндокринопатий.
В другом исследовании (2005) показано, что применение дроспирсионсодер-
жашего препарата «Лпжелик» для ЗіТ у женщин с СД 2 в постменопаузе при¬
водит к значимому снижению АД. При это.м следует подчеркнуть, что «Ан¬
желик» не является препаратом для лечения артериальной гипертензии, и
у женщин с данной патологией препарат должен назначаться с осторожностью
в сочетании с традиционными гипотен.знвными препаратами. В исследовании
О.Р. Григорян и соавт. (2007) также было показано, что препарат «Анжелик»
является оптимальным средством, обеспечивающим дополнительные терапев¬
тические преимущества для лечения женщин с СД и АГ в постменопаузе.
В препаратах для ЗГТ у жентцип с СД предпочтительно использовать сле¬
дующие гестагены: .микронизированный прогестерон, ретроирогесгерон — ди-
дрогестерон, иорэтистерона ацетат и дроспирспон - - гестаї ен IV поколения
и следовать следующим положениям:
1. Наименьшая необходимая доза эстрогена должна быть сбалансирована
пропорциональной дозой гестатена.
2. Выбранная доза эстрогена должна учитывать все потребности в сохранс-
НРТП здоровья женщины.
3. Для женщин с ожирение.м ТІ/ИЛИ парушенияіми углеводного обмена вы¬
бор гестагена крайне важен. Предпочтение отдается нейтра.1ьным геста-
геиам.
4. Единственный путь для достижения этих целей у женщин с гипертри-
глицсридсмией — парентеральное назначение 17р-.эстрадиола в воде ге^тя
и микронизированного прогестерона (у женщин с иптактпой маткой).
При это.м длительность лечения и доза эстрогспового и протестатепового
компонентов должны быть подобраны индивидуально.
Если вопрос стоит о коррекции вазомоторных и эмопиопалыю-психичс-
ских проявлений КС, то обычно назначается ЗГТ в краткосрочном режиме
428
Сахарішй диабет; острые и хронические осложнсітия
(от 3 мес. ло 2 лет) и возможно испо.тьзование любых ко.мпонеитов (эстрогсно-
вых и прогестагеновых), вхо/іящнх в состав препарата.
Противопоказаниями к проведению ЗГГ у женщин с СД являются:
• выралсенная почечная и печеночная недостаточность;
• выраженность поздних сосудистых осложнений (ХПП, ИБС, острый
ИМ);
• гормонозависимые опухоли матки и молочных желез;
• декомпенсация СД;
• ИМТ ^40 кг/м/
• маточные кровотечения неясного генеза;
в меланома;
• менингиома;
« напичие в анамнезе ИМ, нарушений .мозгового кровообратцения;
« острый тромбофлебит;
» тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов.
ЛИТЕРАТУРА
к подразд- 19.1
Лдамя}{ Л.В., Г.Т. Состояние и перспективы реиродутстивного здороттья населения
России /7 Совре.менпт.те технологшт в диагаосгике и лечении гинсколої ических забо¬
леваний. — М., 2007.
Бердыклычеьа А.А. Ренродутстивная функция у женщитт, больііт>іх инсулштзависи\тым сахар¬
ным диабетом: Дне.... канд. мед. паук. — М., 1995.
Дедоп И.И.. Семичева Т.В., Пегперкова В.А. Половое развитие детей: тгор.ма и пато.тогия. —
М.: Колор Ит Студио. 2002. - С. 12-15.
Касаткина .Э.П. Сахарный диабет у детей. — М.: Медицина, 1990.
Лещенко О.Я. Сахарный диабет и репродуктивная система депочек-нодростков // Лечаїгрій
врач, — 2004. - Хо 6.
Мешкова И.П., Григорян О.Р., Зилов А.В., ІЦербакова Л.II., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Роль
аутоаптитсл к ткани яітчпнков и падночсчпиков в патогенезе нарушений менструж'іьно-
го цикла // Проблемы репродукции. — 2000. — № 5.
Мешкова И.Л., Григорян О.Р., Яровая И.С., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Особенности пе¬
риода полового созревания и оварнаііьно-менструальная футткцня у девушек // Про¬
блемы ренролукнии. — 1999. — № 6.
Пищулып Л.Л., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении тте-
опухоленого TCiie.ia (обзор литературы)// Пробле.мы репродукции. 1999. .№ 3.-
С. Г,-16.
Atrais R.r, Dih S.A. The hypothalamus-pituitary-ovary a.xis and lypc 1 diabetes mellitus: a mini
review f I Human Rcproduction. — 2006. — Vol. 21. — X? 2. — P. 327 -37. [Epub 2005 Oct.
20.1
Bided A., Camurdan M.O., Cinaz P., Demirel F. Ghrelin, IGF-I and lGFBP-3 levels in children
with type 1 diabelcs mellitus //J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2003. - Vol. 18. — .Vs 12. —
P. 1433-1439.
Codner E., Mook-Kanamori D., Bazae.s R.A. et al. Ovarian function during puberty in girls with
type 1 diabetes mellitus; response to leuprolide/7 J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. —
Vol. 90. - .№7,- P. 3939-3945.
429
Глава 19. Женское репродуктивное здоропье ири сахарном диабете
Dunger D.B., Regan P.M., Acerini C.L. Childhood and adolescent diabetes // Eiidocr. Dev. -
2005. - Vol. 9. - P. 107-120.
Garcia Maria C., Miguel Lopez, Clara V' Alvarez et al. Role ofghrelin in reproduction // Ксфго-
duction. - 2007. - Vol. 133. - P. 5.31-540.
Karsrh T.J., Battaglia D.F., Breen K.M., Debus N., Harris T.G. Mechanisms for ovarian cycle dis¬
ruption by immiine/infiaiiimatory stress // Stres.s. - 2002. — Vol. 5. — № 2. - P. 101 112.
Rohrer T„ Stierkorb B. Delayed pubertal onset and development in German children and ado¬
lescents with type 1 diabcte.s: cro.s.s-scctioiial analysis of recent data from the DPV dia¬
betes docunnentation and quality management s\'stem// Europ. J. Endocrinol. - 2007. —
Vol. 157. — Issue 5. - P. 647-653.
Schroeder B., Hertweck S.P., Sanfilippo J.S., Foster M.B. Correlation between glycemic control
and menstruation in diabetic adolescents // J. Rcprod. Med. - 2000. — Vol. 45. - Мг 1. —
P. 1-5.
Slrotmeyer E.S., Steenkiste A.R.. Foley T.P.Jr., Berga S.L., Dorman J.S. Menstrual cycle tliffer-
cnces between women with type 1 diabetes and women without diabetes,//' Diabetes Care.
200.3. - Vol. 26. - .V 4. - P. 1016 -1021, 1087.
Tattersall R.B., Pyke D..A. Growth in diabetic children. Studies in identical twins// Lancet. -
1973.- Vol.2. - P. 1105 1109.
Zarzycki IF., Zieniewicz M. Reprodiiciivc disturbances in type 1 diabetic w'omcn /7 Neur. Endo-
V.rinol. Lett. - 2005. - Vol. 26. - № 6. - P. 733-7.38."^
К цодразд. 19.2
Ahdel Hafez F., Bedaiwy М., El-Nashar S.A. et al. Techniques for cryoprescrvatiun of individual
or small numbers of human spermatozoa: a systematic review'// Hum. Rcprod. TJpdatc. —
2009. Vol. 15. - Nb 2. - P. 153-164.
Agbaje I.M., Rogers D.A., McVicar C.M. Insulin dependent diabetes mellirus: implications for male
reproductive function /7 Hum. Reprod. — 2007. - Vol. 22. — Me 7. P. 1871-1877.
Amaral S.. Moreno A.J., Santos M.S. et al. Effects of hyperglycemia on sperm and testicular cells
of Goto-Kakizaki and streplozotocin-treated rat models for diabetes // Thcriogenologv. —
2006,- Vol. 60. - M? 9. - P. 2056-2067.
Amarals., Oliveira P.J., Ramalho-Santos J. Diabetes and the impairment of reproductive function:
possible role of mitochondria and reactive oxygen .species // Curr. Diabetes Rev. 2008. —
Vol. 4. -Mo 1.-P. 46-54.
Arafa М., El Tabie 0. Medical treatment of retrograde ejaculation in diabetic patients; A hope for
spontaneous pregnancy /7 J. Sex. Med. — 2008. — Vol. 5. — P. 194-198.
Bitzer J., Alder J. Diabetes and female sexual health // Womens Health. - 2009. — Vol. 5. —
.Nb6. - P. 629-636.
Chang A.S.. Dale A.N., Moley K.H. Maternal diabetes adversely affects preovulatory oocyte matu¬
ration, development, and granulosa cell apoptosis // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146. —
M«5. - P. 2445-2453.
Donuso P.. Toumaye H.. Devroey P. Which is the best s(aerm retrieval technique for non-ob¬
structive azoospermia? A systematic review // Hum. Rcprod. irpdatc. — 2007. — V’ol. 13. —
M? 6. - P. 539-549.
Glenn D.R., McClure N., Lewis S.E. The hidden impact of diabetes on male sexual dysfunction and
fertility/7 Hum. Pcrtil. (Camb). — 2003. — Vol. 6. - Mb 4. — P. 174-179.
Jelodar G., KhaksarZ., Pourahmadi M. Endocrine profile and testicular liistomorphomctry in adult
rat offspring of diabetic mothers // Physiol. Sci. 2009. - Vol. .59. - Me 5. P. 377-382.
Jonasson J.M., Brismar K., Sparen P et al. Fertility in women with type 1 diabcte.s: a popula¬
tion-based cohort study in Sweden // Diabetes Care. ■ 2007. — Vol. 30. - Mg 9. - P. 2271-
2276.
430
Сахарный лиабет: острые и хроїтические осложнения
La Vignera S., Calogero A.E., Condorelli R. et al. Aiidrological characterization of llic patient with
diabetes mellitus // Minerva Endocrinol. —2009. - Vol. 34. - X° 1. — P. 1 -9.
Mallidis C., Agbaje 1.М., Rogers DA. etal. Advanced glycation end products accumulate in the re¬
productive tract of men with diabetes // Int. J. Androl. — 2009. — Vol. 32. — № 4. — P. 295 -
305.
MulhallJ.P., Ghaly 5.WC Ahmed A. The utility of optical loupe magnification for testis .sperm ex¬
traction in men with nonobstructive azoospermia //J. Androl. — 2005. - V'ol. 26. P. 178-
181.
Narayan K.M., Boyle J.P., Geiss L.S. etal. Impact of recent increase in incidence on future diabetes
burden: U.S.,' 2005 2050 // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2114 2116.
Pavlinkova G., Salbaum J.M., Kappen C. Maternal diabetes alters transcriptional programs in the
developing embryo // BMC Genomics. - 2009 — Vol. 10. — P. 274.
Ranganathan P., Mahran A.M., Hallak J., Agaranl A. Sperm сілюрге5Сг\'агіоп for men with non-
malignanr, systemic diseases: a descriptive study // J. Androl. — 2002. - Vol. 23. — Xg 1. -
P. 71-75.
Wyman A., Pinto A.B., Sheridan R., Moley K.H. One-cell zygote transfer from diabetic to iiondia-
betic mouse results in congenital malformations and growth retardation in offspring // En¬
docrinology. — 2008. Vol. 149. - .№ 2. - P. 466-469.
Zatzycki IP., Zieniewicz M. Reproductive disturbances in type 1 diabetic women // Neur. Endo¬
crinol. Lett. - 2005. Vol. 26. - .Xe 6. - P. 733-738.'
К подразд. 19-3
Григорян O.P., Андреева Е.Н., Гродницкая Е.Э. Контрацепция у жстпцин с сахарным диабе¬
то.м: Научно-практическое руководстпо. — М., 2006.
Межевитинова ЕЛ. Гормональная контрацепция у жеитцпн, страдающих сахарным диабе¬
том // Consilium medicum. — 2004. — Т. 6. - Ліг 9. — С. 689-698.
Межевитинова Е.Л. Рспродуктивпое здоровье и контрацепция у женщин с сахаршлм диа¬
бетом 1-го типа: Авторсф.... лис. докт. мед. гтаук. — М., 2006.
Никитин С.В. Гор.моиальная коптрацехщия у планирующих беременность женщин с сахар¬
ным диабетом 1-го типа /7 Иробле.мы репродукции. — 2002. Л1? 5. — С. 63.
При.’іепская В.Н. Руководство по контрацепции. - М.: ГЭОТАР, 2006. - С. 270 285.
Affandi В., Suherman S.K. et al. Serum lipid in Norplant implant user: a cross-sectional study //
Contraception. — 2007. — V'ol. 36. — P. 429 434.
Andersson K., Stadberg E.. Mattsson LA., Rybo G. et al. Intrauterine or oral administration of
levonorgcstrel in combination with estradiol to perimenopausal women - effects on lipid
during 12 mouths of treatment // Int. J. Fercil. Menopausal. Stud. - 2006. ■ Vol. 41,
Xo 5. - P. 476-483.
Audet M.-C., Moreau М.. Knltun W. er al. Lor the ORTHO EVRA/EV'RA004 Study Group.
Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch
vs an oral contraceptive //JAMA. — 2007. — Vol. 285. — P. 2347-2354.
Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D. et al. Cardiovascular mortality and noncontraccp-
tive use of estrogen in w'omen: result from the Lipid Research Clinics Program Lollow-up
Study// Circulation. - 2007. - Vol. 6. - P. 1102-1109.
Crook D„ Godsland i. Safety evaluation of modern oral contraceptives: effects on lipoprotein and
carbohydrate metabolism // Contraception. - 2008. - Vol. 57. — P. 189-201.
Magnusdottir E.M. et al. The conrraceplive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a compara¬
tive study // Contraception. - 2004. — Vol. 69. — X« 6. — P. 461 -467.
Petersen K.R. Pharmacodynamic effects of oral contraceptive steroids on biochemical markers for
arterial thrombosis. Srudies in non-diabctic women and in women with insulin-dependent
diabetes incllitus // Dan. Med. Bull. - 2002. — Vol. 49. — ЛЬ 1. — P. 43 -60.
431
Глава 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарном диабете
Rosendaal F.R.. Helmerhorst Г.М., VandenbrouckeJ.P. Female Hormones and thrombosis // Arte¬
riosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2002. Vol. 22. — P. 201.
Seibert C., Barbouche E., Fagan J. et al. Pre.scribing oral contraceptives for women older than
3.5 years of age // *\nnals of internal medicine. - 2003. — Vol. 138. - Nb 1. - P. 54 -64.
К иодразд. 19.4
Григорян O.P., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия уженпшн, больных
сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Руководство хдля врачей. - М.,
2001.-С. 15-16.
Григорян О.Р. Гормональная заместительная терапия и контрацепция уженщитг, болыгых
сахарным диабето.м l-ro и 2-го тгтпов в период иерименопаузы: .Автореф. диг. ... д-ра
мед. наук. — М., 2004. - С. 18.
Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Использование іцюпарата Анжелик у женщнп с сахарным диа¬
бето.м 2-го типа и артериальной гипертензией в период постменопаузы // 1Іроб.;іемт.т
реиролукцигт. — 2007. - Т. 13. — Ms 3. — С. 52-55.
Медицина климактеріія / Под ред. В.П. Смстник. - М., 2006. - 847 с.
Чазова И.Е., Сметник B.1L, Балан В.Е. и соавт. Ведение женщитт с сердечно-сосудистым
риском в пери- и в посч.меноиаузе; консенсус Российских кардиологов и гинекологов /7
Consilium mcdicuiu. - Т. 10. — Xg 6.
Bruckerr. E., Turpin G. Estrogens and progcstins in postmenopausid women: influence on lipid pa¬
rameters and cardiovascular risk // Horm. Res. —1995. — Vol. 43. — № 1 -3. — P. 100- 103.
Dotman J.S., Steenkiste A.R., Foley T.P. et at. Hormone replacement therapy is associated with
better gltx-emic control in women wilh rype 2 diabetes: tlic Northern California Kaiser Per¬
manento Diabetes Registry // Diabetes Care. — 2001. Vol. 24. — Nb 1. — P. 144 150.
Khoo C.L., Perera M. Diabetes and the menopause //J. Brit. Menopause Soc. - 2005. — Vol. 11.—
Nbl. - P. 6-11.
Loutfly I., Ahdel Aziz F., Dahbous N.I., Hassan М.1І.Л. Women’s perception and experience of
menopause: a comrnunitv-bascd study in Alexandria. Egypt // Eastern Mediterranean
Health J. - 2006. - Vol. Ї2. - Suppl. S. 93-106.
Lynch C.M., Sexton D.J., Hession М.. Morrison Jj. Obesity aud mode of delivery in primigravid
and multigravid women /7 Amer. J. Perinatol. 2008. — Vol. 25. - № 3. - P. 163-167.
Samaras K., Hayward C.S., Sullivan D. et al. Effects of postmenopausal hormone replacement
therapy on central abdominal fat, glyccmic control, lipid metabolism, and vascular factors in
type 2 diabetes: a prospective study // Diabetes Care. - 1999. — Vol. 22. ■ P. 1401-1407.
Strotmeyer E.S., Steenkiste A.R., Eoley T.P. Jr., Berga S.L., Domam J.S. Menstrual cycle differ¬
ences between w'omcn with type 1 diabetes aud women without diabetes // Diabetes Care. —
2003. - Vol. 26. - № 4. - P. 1016-1021.
Глава
20
V
л
/
/ УРОЛОГИЧЕСКИЕ
/ И ЛНДРОЛОГИЧЕСКИЕ
ЗЛБОЛЕВЛНИЯ ПРИ
СЛХЛРНОМ ДИЛБЕТЕ
Д.Г. Курбатов, С.А. Аубский,
Р.В. Роживанов, А.Е. Лепетухин
а мочеполовые органы СД оказывает двоякое негативное влияние.
С одной стороны, вследствие декомпенсации углеводного обмена у па¬
циентов с СД развиваются нейропатия и васкулонатия, приводящие
прежде всех о к флщкциональным нарушениям, с дрзцой — СД является фоном
для развития инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой сис-
хемы. К типичным нейрогенным н васкулогепным осложнениям СД относятся
эректильная дисфунктіия (ЭД), нарушения эякуляции и диабетическая ци¬
стопатия. К инфекдионно-воспалительным заболеваниям, развивающимся на
фоне СД, относятся пиелонефрит, цистит и баланопостит. Кроме того, у муж¬
чин ири СД часто происходит развитие гипохонадизма, что приводит к сниже¬
нию полового влечения и фертильности.
эректильная дисфункция и снижение либидо. Установлено, что ЭД яв¬
ляется одним из самых частых андрологических осложнений СД. В ходе про¬
веденного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению
вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Sludy, ММ AS) пока¬
зано, что СД является одним из основных факторов риска развития ЭД. ЭД
встречается у 50-60% мужчин, страдающих С Д. В исследовании Brunner и со¬
авт. (1995) ЭД выявлялась у 49% мужчин больных СД 1, в то время как сре¬
ди мужчин с СД 2 этот показатель достигал 89,2%. ЕагсИеу и соавт. (2001) при
обследовании больных, паходяттщхся на стационарно.м лечении но поводу С/1,
отметшш частоту встречаемости ЭД от 23 до 59%. По данным ФГУ ЭНЦ (2005),
распространенность ЭД среди больных СД 1 и 2 составляет 38,7 и 66,2% соот¬
ветственно, превышая таковую среди мужчин без диабета более чем в 3 раза.
В своем исследовании Bacon и соавт. (2002) показа.'хи, что по данным регрес¬
сионного анализа мужчины с СД 1 и 2, в сравнении с м>'жчивамн без диабета,
имели достоверно более высокий риск развития ЭД (3,0 для мужчин с С/Д 1
и 1,3 для мужчин с СД 2).
433
Глава 20. Урологические и апдрологические заболевания при сахарно.м диабете
Более че.м у 50% больных диабетом ЭД возникает в первые 10 лет болезни
и .может предшествовать другим нейрогенным и васкулогепным осложнениям
диабета или является их первым проявлением (так, ЭД нередко является пер¬
вым симптомом нейропатии). В ряде случаев ЭД является первым выражен¬
ным клиническим проявлением СД 2 у пожилых .мужчин. По данным ФГУ
ЭНЦ (2004), среди больных, обращающихся ло поводу ЭД как единственного
заболевания, при обследовании СД впервые выявляется более чем в 10% слу¬
чаев.
Частота развития ЭД находится в прямой зависимости от возраста боль¬
ного, а также длительности диабета. При СД отмечается значительное «омо¬
ложение» ЭД. Так, если в основной популятщи возраст начала половых нару¬
шений приходится на 40 лет и старше, то в группе пациептов с СД нарушения
половой функции нередко встречаются уже в 25 лет. Длительность СД также
связана со степенью тяжести ЭД: количество пациентов с тяжелой степенью
ЭД увеличивается от 30% для мулсчин с длительностью СД мепее 5 лет, до 70%
для мужчин с длительностью СД более 20 лет.
Развитие ЭД также связано со степенью длительной компенсации СД
(уровне.м гликированного гсмоілобина). Кроме того, выявлена взаимосвязь
между развитием ЭД и наличие.м сопутствующих СД забо/іеваиий, а также
проводимой терапии.
Этиология ЭД при СД является многофакторной — гиногонадизм, сосу¬
дистые нарушения, нейропатия и психогенные факторы. Многочисленными
исследователями было доказано, что даже па начальных стадиях СД основ¬
ными причинами развития ЭД являются ДПН и микроаигиопатия. Связь СД
с атеросклерозом и микрососудистыми забо.чеваииями еще болсс усложняет
проблему. Атеросклероз кавернозных артерий является наиболее частой орга-
шїческой причиной развития нарушений .эрекции в общей популяции и наряду
с нейропатией одной из ведущих причин ЭД у больных СД. В исследованиях
зарубежных авторов артериальная недостаточность кавернозных тел была вы¬
явлена у 50% больных СД: в 15% случаев в изолированно.м виде, а в 30% случа¬
ев вмес те с венозной недостаточностью (недостаточное сдавление венул между
кавернозными телами и белочной оболочкой во время эрекции приводит к из¬
быточному оттоку крови и проявляется снижением ригидности полового чле¬
на), при этом частота васкулогениой формы ЭД у больных СД увеличивается
с возрастом.
У ряда больных СД ЭД может быть обусловлена местны.ми патологически¬
ми изменениями в кавернозных телах, которые во .многом сходны с проявлени¬
ями диабетической микроанпюиатии. Показано накопление коллагена, а также
конечных продуктов нсэпзиматического гликозилирования пенильных белков,
что может приводить к снижению эластичности кавернозной ткани и белочной
оболочки.
Кроме нейрогенной и васкулогениой форм ЭД у больных СД широко рас¬
пространена ес эндокринная форма, обусловленная гиногонадизм ом. Отмене-
434
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ПО, что у 30-35% мужчин с ЭД и СД имеется сниженный уровень тестостеро¬
на, что приводит 1C снижению активности NO-синтетауы — фермента, ответ-
сгвеиного за синтез оксида азота. Развитие гииогонадизма у иатіиептов с СД
приводит не только к ЭД, но и снижению полового влечения (либидо). Так, по
данным ФГУ ЭНЦ, распространенность снижения либидо у пациентов с СД 2
и гипогонадизмом составила 90%, в то вре.мя как у пациентов с СД, но без ги-
погопадизма — 20%.
При этом как приводить к парутиспию эрекции, так и усугублять се
п снижать либидо могут лекарственные препараты, используемые пациен¬
тами с СД (нейролептики, антидепрессаиты, неселективныс (З-адрспоблока-
торы). Кроме того, все психологические проблемы, возникающие у больных
СД, способствуют утяжелению ЭД и снижению либидо, вызванными орга¬
ническими расстронствамн. Таким образом, ЭД является одним из наибо¬
лее частых осложнений СД, негативно влияющим на качество жизни паци¬
ента.
Нарушения эякуляции и фертильности. К парутпспиям .эякуляции, яв¬
ляющимся осложнениями СД, относятся задержкії эякуляции и ретроградная
эякуляция. Задержка эякуляции - состояние, при котором значительно воз¬
растает длительность полового акта, вследствие чего эяку.яяция и оргазм не
наступают не.зависимо от продолжительности полового акта. Ретроградная
эякуляция — состояние, при котором сперма поступает в полость мочевого
пузыря. В основе задержки эякуляции лежат нейропатия и психогенные фак¬
торы, а также прием некоторых лекарственных препаратов (гиорпдазин, гу-
апегидип, исмслин). Б основе ретроградной эякуляции лежит диабетическая
автономная нейропатия. Крупных эпидемиологических исследований по из¬
учению распространенности данных форм расстройств .эякуляции у больных
С'Д пе проводилось. Однако следует отмстить, что задержка эякуляции в боль-
тпсй степени характерна для СД 2, развиваюттщгося в полсило.м возрасте и се
распространенность может достигать 20%. а ретроградная эякхшядия характер¬
на в большей степени для больных СД 1, достигая уровня 5-10?^^ среди этих
пациентов и развитие этих осложнений связано с длительной декомпенсацией
уї леводіюго обмена.
При нейрогенном генезе задержки эякуляции у пациентов с СД данное рас¬
стройство обусловлено диабетической иолипейропатией, вследствие которой
снижается чувствительность головки полового члена. При психогенной за¬
держке эякуляции у бо.'іьньїх семяизвержение пролонгируется или отсутству¬
ет только при половом сношении с определенной партнершей, в то время как
с другой наступают и эякуляция, и оргазм. Для такой формы расстройства ха¬
рактерно то, что ночью во время спа могу^т иметь место поллюции с оргазмом.
В болыпипстве случаев речь їтдст о различного рода фобиях (боязнь неудачи,
чувство собственной ИСПОЛНОТІСШЮСТИ и др.), часто встречающихся у больных
диабетом. Психогенная задержка эякуляции нередко наблюдается у больных
СД мужчин, впервые на’шпающих половую жизнь. Здесь, помимо неуверенно-
Глава 20. Урологические и аттдрологнческие заболевания при сахарном диабеї е
сги В своих силах, может играть роль преувеличенное представление о тяжести
своего заболевания.
Ретроградная эякуляция, воспринимающаяся пациентом как отсутствие
.эякуляции («сухой» половой акт), обычно при сохрішенно.м оргазме, является
исю'шчительно проявлением ЛАН. При этом расстройстве нарушена иннерва¬
ция сфинктера мочевого пузыря и происходит ретроградный заброс эякулята
в мочевой пузырь, что ведет к бесплодию мужчины.
Важно отмстить, что при СД нередко на фоне сохраненных оргазме
и эякуляции уменьшается количество эякулята. Данная патология может быть
обусловлена как парциальной ретроградной эякуляцией, так и слел,ствием ги-
иогонадизма с уменьшением выработки семенной жидкости и секрета проста¬
ты. Все выше перечисленные факторы приводят к значительному снижению
фертішьности пациентов.
Кроме того, СД I ассоциирован с увеличением числа сперматозоидов с по¬
вреждениями ядорпой и митохондриальной ДНК, что может нарушать репро¬
дуктивную функцию таких мужчин. Также наблюдаются оксидативные но-
вреждення сперматозоидов в яичках и придатках. При этом внедрение новых
методов исследования позволило установить неизвестные ранее эффекты вли¬
яния СД па функцию сперматозоидов. В частности, была обнаружена высокая
степень фрагментации ДНК. Повреждение ДНК спер.матозоидов сопровожда¬
ется значительным повышением риска потери беременности после вспо.мога-
тельных репродуктивных технологий.
Диагностика эректильной дисфункции, нарушений эякуляции, либи¬
до и фертильности. Учитывая, что в основе этиопатогснеза андрологических
нарушений у больных СД лежат сходные механизмы, диагностическое обсле¬
дование пациентов происходит по единому алгоритму.
Обследование больного проводится по принципам, общепринятым в клас-
сическоіі медицине, и включает опрос, физикалыюе обследование, а также ла¬
бораторные и ипструмситатьные методы исследования.
Опрос пациента. Обследование начинается со сбора анамнеза (выяснение
данных о периоде полового созревания, времени появления расстройства, его
выраженность и продолжительность, связь с определенной ситуацией или пар¬
тнером, натичие психотравмирующих факторов, попыток самостоятельного
устранения дисфункции) и заполнения пациентом специальных анкет. Д.ля
оценки половой функции и выявления симптомов гипогопадизма применяют¬
ся Международный индекс эректильной функтцти 15 (МИЭФ-15) и опросник
Aging Male Simptoiiis (AMS).
Одним из ключевых .моментов сбора анамнеза у пациента с СД является
оценка течения основного заболевания. Немаловажными являются сведения
о сопутствующих заболеваниях и пртшнмаемых нациепто.м препаратах.
Предположить психогенный характер нарушений следует у пациентов со
стажем заболевания СД менее 1 года, при отсутствии его осложнений. Психо¬
генная ЭД характеризуется внезапным нача^том, периодическим возникнове-
436
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
ниом, надичием стрессовой ситл'ации в анамнезе, возможным исчезновением
напряжения полового члена в течении полового акта, может зависеть от пере¬
мены полового партнера. Ночные н утренние эрекции сохранены при психо¬
генной ЭД.
Органический характер нарушений следует предположить у пациентов с на¬
личием осложнений С'Д. У большинства .мужчин с органической патологией
парушсние половой функции носит прогрессирутощий характер, возникает со
всеми партнера.ми. При этом наблюдается уменьшение или полное отсутствие
ночных и утренних эрекций. Об эндокринных расстройствах свидетельствует
снижение полового влечения, энергичности, выносливости, появление ноеле-
обедснпой сопливости. Пейрогеиная форма расстройтва должна быть заподо¬
зрена при надични других проявлений нейропатии у пациента. Однако, нередко
нарушение со стороны половой функции являются первым признаком возник¬
новения нейропатии. На ее ранних стадиях единственной жалобой может яв¬
ляться ощущение холода в области головки полового члена. Вследствие того,
что все органы малого таза получают автономную иннервацию из одних ис¬
точников, дисфункция мочевого пузыря и/или кишечника могут указывать на
нейрогенный характер нарушений. Отсутствие или оадаблепие ночных эрекций
и одновременное отсутствие признаков сосудистой недостаточности также указы¬
вают па нейрогенную иртппшу. Васкулогепиая фор.ма ,ЭД. как правило, характе¬
ризуется надичием у больного других макроваскулярных осложнений: ишемиче¬
ской болезни сердца, apTcpnajibHoii гипертензии, ишемической форхші синдрома
диабетттческой стопы. 11а васкулогенный компонент Э/1, указьтвае-г напичие таких
факторов риска развития атеросклероза, как дислинидсмия и курение. Клгтниче-
скими признаками медикаментозного характера нарушен ітй являются относи¬
тельно быстрое их начало, временная связь с приемом препарата и уменьшение
выраженности расстройства шти полное исчезновение после огхтены терапии.
Физикальное обследование. При физикатьном обследовании оцениваются:
ігазвитие оволосения, состояние грудных желез, половых органов. Полученные
данные позволяют исюючить или подтвердить шиичис грубої! органической
патологии и/илн гииогонадизма. При проведении физикалыюю обследова¬
ния также необходимо выполнение определенного минимума неврологических
диагностических приемов: оцсшса .яокальной чувствительности, кавернозного
рефлекса.
Лабораторные и инстру.ментальные методы исследования. Для дифферен-
циштьиой диагностики органической и психогенной ЭД применяется монито¬
рирование ночных пенильных ту'месцеицнй с помощью 1т]:)ибора Риджи-Скан.
Однако у больных ОД ценность теста снижается, так как многие из них имеют
сопутствутощу'ю патологттю и/или принимают препараты, влияющие на досто¬
верность теста.
Дли диапюстики гипогоиади.з.ма определяется коннептрация тестостерона
крови, лютсшшзирующего (ЛГ) и фолликулостиму'лируюшего (ФСГ) гормо¬
нов. при нор.мальном уровне тестостерона и к.лгипической картине андроген¬
437
Глава 20. Урологические и андро.'югическис заболевания при сахарном диабете
ной педогтагочности необходимо определение уровня глобулина, связывающе¬
го половые стероиды, для расчета уровня свободного тестостерона. Поскольку
общие си.мптомы гипотиреоза и гиперпролактинемии часто бывают сходными
с ю’шнической картиной половых расстройств при СД, необходимость опреде¬
ления концентраций пролііктина крови и тирсотроппого іормона должна ре¬
шаться индивидуально.
Для диаіностики снижения фертильности (бесплодия) проводится спер-
матолопіческос исследование, а при отсутствии .эякулята — микроскопическое
исследование осадка мочи. Кроме того, при наличии показаний могут быть
применены специальные методы диагностики, такие кіік .электронная микро¬
скопия сперматозоидов и изучение фраї.ментапли ДНК, позволяюіцие выявттть
наличие ультраструктурных аномалий.
Для диагностики васкулоіенньїх нарушений применяется ультразвуковая
допплерография сосудов кавернозных тел в сочетании с иитракавернозным
фарма ко диагностическим исследованием. Оценка его результатов проводится
через 15.мин. после введения минимальной дозы препарата. Описаны разные
фарімаколоґичсские методики; исло.тьзованис папаверина, комбинации папа¬
верина с фентоламином или простаглаидина Ej. Однако, учитывая наличие
у больного СД и высокую частоту осложнений, возникающих ири введении
папаверина, использование схем с сто содержанием пе рекомендуется. При
фармакодопплерографии лучше применять современные фармакологические
формы простаг.'іандниа Е,, характеризующиеся низким процентом местных
и общих побочных действий.
Следует отметить, что после проведения исследования па фоне интракавер-
НОЗІЮГО введения вазоактивных препаратов пациент должен находиться под
наблюдением врача до момента прекращения .эрекцпи из-за вероятности раз¬
вития приаиизма.
Для диагностики генитальной нейропатии наряду с оценкой ч\'вствитель-
пости используется электромиография, при которой оцениваются перифери¬
ческие и сакральные спинальные нарушения путем определения латентного
периода бульбо-кавсрпозного рефлекса, проходящего по дорсалъно.му нерву.
Этот мегод заюіючается в нанесении электрических стимулов через наложен¬
ный па кожу полового члена электрод и записи электромиограммы ири помо¬
щи электрода, помещенного і4ли введенного в .луковично-пещеристую мышцу,
у здоровых мужчин среднее вре.мя латентного периода равно 35 ±1,2 мс.
Кроме того, если предполагается оперативное .течение, в ряде случаев про¬
водятся кавернозография, кавсрнозометрия и ангиография сосудов полового
члена. Кавернозография и кавсрнозометрия позволяют визуализировать нали¬
чие патологического венозного шунтирования крови и оценить степень нару¬
шения эластичности синусоида^тьной системы и вено-окклюзионной функции,
а анпюграфия — произвести четкую визуализацию артерий полового члена.
Лечение эректильной дисфункции, нарушений эякуляции, либидо и
фертильности. Тактика выбора терапии основывается па выявленных в ре¬
438
Сахарный диабет; острые и хроническіте осложнения
зультате диагностики причинах нарушений половой фгакции, но в основе лю¬
бой терапии должна лежать кохтпенсация углеводного обмена. Например, сслгт
і ипоіонадизм является следствием длительной декомпенсации СД или ожире¬
ния, необходи.мо проводить лечение основного заболевания и в дополнитель¬
ном назначении андрогенных препаратов такие пациенты могут пе нуждаться.
Если гиногонадизм является самостоятельным заболеванием, пациенты
нудчдаюгся в проведении постоянной заместительной терапии препаратами ан¬
дрогенов либо препаратами гонадотропинов в курсово.м режиме с целью реали¬
зации репродуктивной функции. Доза препарата подбирается индивидуа.дыю
под контролем уровня тестостерона в крови.
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большое
число андрогенных препаратов для заместительной терапии гипогопадизма.
В России зарегистрированы ,м сти л тестостерон, андриол, эфиры тестостерона
для парентеральной терапии (Омнадреп-250, Сустанои-250, Небидо) и геле¬
вый препарат тестостерона — Аидрогель.
Метилтестостерон является алкилироваиным препаратом тестостерона,
разработанпы.м для пероральной терапии, в настоящее время широко не при¬
меняется в связи с высокой гепатотоксичностью.
Андриол - препарат жирорастворимого тестостерона ундеканоата, разрабо¬
танного для перора..'1ьного приема. Налгтчие естественной молекулы тестосте¬
рона придает емл' высокую безопасность и полный спектр андрогенной актив¬
ности. Препарат лишен гепатотоксичности. Однако недостатками препарата
являются его относительно слабое андрогенное действие, а также многократ¬
ность приема, что не позволяет рекомендовать этот препарат для постояішоїЧ
терапии.
Препараты эфиров тестостерона для парст еральной терапии — тестостеро¬
на прониоиат/тестостерона фенлпропионат/тестостерона капронат/тсстосте-
рона изокаиронат (Сустанон-250 и Омналрен-250) являются наиболее распро-
страиенны.ми, так как их состав (комбинация различных эфиров тестосгерона
с разными периодами полураспада) позволяет добиться быстрого и продол-
жите.'іьного аидрогензаместительного эффекта. Обычная схема их примене¬
ния — по 1 мл (1 ампула) внутримышечно 1 раз в 3 пед. Недосчатком этих пре¬
паратов является возникновение суирафизиологических пиков концентрации
тестостерона в первые несколько дней после инъекции, с последующим сниже¬
нием концентрации тестостерона ниже нормальных значений в последние дни
интервала между' дозами.
Препарат эфира тестостерона для парентерального введения — Небидо
(тестостерона ундсканоат) не даст высоких ников концентрации тестостерона
ц применяется путем вцутри.мьтшечных инъекций I раз в 3 мсс.
Аидрогель — это водно-спиртовой гель, содержащий 1% тестостерона, кото¬
рый наносится непосредственно на кожу слседневно. При применении мужчи¬
нами с гииогонадизмом эта систе.ма трансдерма^тьной доставки вещества вос¬
станавливает концентрацию тестостерона до физиологической нормы.
439
Глава 20. Уролоілтческие и андрологическис заболевания при сахарном диабете
У бо.тьных с вторичным гииогонадизмом ири необходимости реализации
репродуктивной функции возможно также применение стимулирующей тера¬
пии. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при
сохранной эндокринной функтціи яичек используются препараты хориониче¬
ского гонадотропшіа (ХГ), который вводят внутримыитсчио в среднем 2 3 раза
в неделю и антиэстрогенов (кломифена цитрат), который назначается по 50 мг
1 раз в день перорально сроком 3-6 мсс. Препараты обладают хоронтсй иере-
носи.мостыо и незначительными побочными эффектами. В практике применя¬
ются препараты ХГ (прегнил, хорагон, хорионический гонадотропин), которые
назначаются вначале курса в виде моиотерапни на период до 3-6 .мес. Дозу
препаратов выбирают, исходя из результатов серийных определений уровня
тестостерона в сыворотке крови и контрольных исследований спермограммы.
Больные, получающие андрогенную терапию, должны подвергаться пе¬
риодическому .мониторингу: ютиническим осмотрам и лабораторным тестам.
Частота периодического наблюдения зависит от возраста больного. У моло¬
дых мужчин эти тесты могут выполняться с ежегодными интсрва.'іами, у по¬
жилых - каждые 3-6 мес. Восстановление сексуальных функций .можно
проконтролировать по заполнению больным сексологических опросников.
Мониторированию подлежит концентрация тестостерона. Поско.льку андро¬
гены сти.мулируют продукцию эритропоэтина ночка.ми и также деіїствуют на
стволовые клетки костного мозга, после назначения андрогенов наблюдается
увеличение уровня гемоглобина и гематокрита, что также необходимо кон¬
тролировать. В начале назначения терапші и в последующем с полугодовыми
интервалами иеобходи.м мониторинг профиля сывороточных липидов (холе¬
стерин, ЛПВП и ЛПНП) и функции печени (ACT, ЛЛТ). У мужчин старше
40 лет следует проводить 1 раз в 6-12 мсс. ііа.тьцевое рскта,іьнос обследование
и определение содержания в сыворотке крови простатосцецифического анти¬
гена (ПСА) для выявления возможных ее заболеваний, поско.аьку наличие
раїш предстатсльноїт железы и доброкачественной пшерп.яазии с выраженной
иифравезикалыюй обструкцией являются абсолютными противопоказаниями
к назначению андрогенной терапии. Терапия противопоказана также при кар¬
циноме 1-рудных желез у мужчин, поскольку эта опухоль, а также рак предста¬
тельной железы являются андрогенозависимыми.
Адекватная андрогенная терапия, как правило, приводит к улучшению са¬
мочувствия и уменьшению патологической симптоматики гипогопадизма. По¬
ловая функция восстанавливается в течение 1-2 мес. от начала лечения.
Если в основе нарушений половой функтцш у .мужчин лежит нейропатия,
то наряду с компенсацией СД проводится терапия п)>спаратами тиоктовои кис¬
лоты, как правило, в дозах 600 Т800 мг/сут в постоянпо.м режиме и.тти курсами
по 3 мес. Однако, учитывая значительную тяжесть нейрогенных расстройств
и позднюю обращаемос ть пациентов, эта терапия обладает умеренной эффек¬
тивностью (30%) у пациентов с ЭД и низкой эффективностью (10%) у патщеи-
тов с задержкой эякуляции или ретроградной эякуляцией.
440
Сахарный диабет: острые и хронические осложнении
При отсутствии эффекта от терапии, а также ири iiavTininH васкулоі енньїх
причин ЭД назначаются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) —
силденафил, тадалафил, вардеиафшт, удсиафил. Из ингибиторов ФДЭ-5 ири
сопутствующих психогенных факторах ЭД предночтенітс следует отдавать та-
далафилу, учитывая его пролонгированное действие; внутрь 20 мг независимо
от приема пищи за 60 мин до полового акта, не чаще 3 раз в неделю, по не¬
обходимости. Кроме тою, разработана схема лечения ЭД тадалафилом, при
которой он назначается в постоянном режиме независимо от наличия половых
актов; внутрь 20 мг независимо от приема пипіи 3 рала в неделю, длительно.
Оценка эффективности лечения проводится на основании субъективных
данных. Возможно заполнение сиепиа.-іьньіх анкет-опросников, по на практике
достаточно усяпой беседы с пациентом. Среди нежелательных яв.дений тераіши
наиболее часто (3 -9%) отмечаются головная боль и диспепсия, реже — боль
в спине (6%). В небольшо.м происпте случаев отмечаются заложенность носа,
миалгая и приливы крови к лицу. Побочные явления, как правило, не являют¬
ся тяжелыми и уменьшаются ири продолжении лечения.
Следует отметить, что ингибиторы ФДЭ-5 типа могут усиливать гипо¬
тензивное действие нитратов, поэтому прием данных препаратов в сочетании
противопоказан. При одновременном на.зпачении ингибиторов системы ци¬
тохрома (ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кетокопаюл и др.) целе¬
сообразно умепыттить дозу ингибиторов ФДЭ-5 типа. Ингибиторы ФДЭ-5 не
противопоказаны пациентам, принимающим любые а-адреноблокаторы. Пс
следует проводить лечение ЭД больным, которым временно ограничена сек¬
суальная активность. К таким заболеваниям относятся; острый инфаркт мио¬
карда, перенесенный в течение последних 90 дней перед предполагае.мьтм ири-
е.мом препарата, нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во
время полового акта, сердечная недостаточность П или более высокого югасса
по NYHA, развившаяся в течение последних 6 мес, неконтролируемые нару¬
шения сердечного ритма, артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.)
или неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульт, перенесенный
в течение последних 6 мес., а также диабетическая ретинопатия с кровоизлия-
ния.ми.
Адекватная терапия, как правило, приводит к нормализации половой
функции при психогенных ЭД практически во всех случаях. При органиче¬
ских формах ЭД эффективность монотерапии ингибиторами ФДЭ-5 состав¬
ляет 50-70%. Длительная терапия ингибиторами ФДЭ-5 не ведет к снижению
эффективности лечения и не требует повышения дозы.
при неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 используется интаркаверноз-
пая терапия препаратами простагландина (алиростадил внутрикавернозио
непосредственно перед половым актом 5-20 мг, не чаще 1 раза в сутки) или
хируршческое лечение (протезирование полового члена).
Отдельным аспектом терапии является восстановление фертильности
у мужчин с СД и ретроградной эякуляцией, у которых терапия препаратами
Глава 20. Урологические и андрологические заболевания при сахарном диабете
тиокговой кислотой является неэффективной, в тех случаях, когда расстрой¬
ство существует л.дительно и .эффект от лечения не наступает, возможно про¬
ведение полового акта с наполненным мочевым пузырем или приехМ перед по¬
ловым актом препаратов а-адреноми.метиков, аитихолинерпіческих и антиги-
стаминньтх препаратов, которые увеличивают симпатический или уменьшают
парасимпатический тонус мочевого пузыря. Наиболее часто исиользусхмыми
препаратами являются: судафед, тофранил (25- 75 мі* 3 раза в лень), мслипра-
мип (5 мг 3 раза в день), но чаще всего, нрн желании пациента иметь потом¬
ство, приходится прибегать к методикам ВРТ. Кроме того, в ЭНЦ разработан
новый высокоэффект11впый хирургический метод лечения этого расстройства,
который заключается в восстановлении замыкательной функции шейки моче¬
вого пузыря и обеспечении физиологического пассажа эякулята у большин¬
ства пациентов.
Диабетическая автономная нейропатия мочевого пузыря. Одним из
важных факторов риска развития ИМП у пациентов с СД является ДАН
с поражением .мочевого пузыря — диабетическая цистопатия (ДЦ). ДЦ ха¬
рактеризуется нарушением ощущения наполнения .мочевого пузыря, а затем
при прогрессировании патологии снижением сократимости дструзора, вплоть
до развития хронической .задержки .мочи (остаточная моча) с недержанием
.мочи.
Точных данных по распространенности ДЦ в мировой литературе нет. Слож¬
ность и.зучения данной проблемы связана длительным бсссимнто.мным нача¬
лом, течением и нрогрессированітсм ДЦ. На стадии ютиничсских проявлений
ДЦ, как правило, выявляются выраженные патологические иЗіМепения в стенке
мочевого пузыря, которые имеют иеобрати.мый характер. По данным отечесі -
венных исследователей (ГориловскшЧ Л.М. рт соавт., 2009), распространенность
ДЦ зависит от длительности даабета: ири стаже СД более 10 лет ДЦ выявляют
у 25?+ пациентов, при стаже более 45 лет — у 50%.
На сегодняшний день представления о патогенезе развития автономной
нейропатии мочевого пузыря при СД сходны с развртгием автонохмной поли-
нсйроиатии других органов и систем, однако в последнее вре.мя много внима¬
ния уделяется поражению эпдоневра.7Ы1ого кровотока.
В настоящее время не разработано с і андартов диагностики и лечения дис-
функшти мочевою пузыря. Предупреждение данного состояния основывается
па общих принципах ведения пациентов с СД — длрітельиая, стабильная ком¬
пенсация СД с профилактикой развития микро- и макроанпюпатий. Класси¬
ческими диагностическими мероприятиями при нарушениях мочеиспускания
являются:
♦ общек.линический анализ мочи;
* количественная оценка остаточной мочи;
• комплексное уродинамическое исс.лсдование (нсс.лсдование давление/
поток с электромиографией, регистрация профшія уретрального дав.лс-
ния);
442
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
• урофлоуметрия;
• уретродистоскопня.
Слолсность выполнения данных исследований не может позволить реко¬
мендовать их для стандартов обследования пациента с СД. Однако для опреде¬
ления ДЦ решающее значение имеет исследование остаточной мочи.
До настоящего времени ие предложено метода лечения, который был бы
достоверно эффективных! в терапии автономной диабетической полинейроиа-
тии, в структуре которой развивается ДЦ.
Фармакологическая терапия ДЦ мало эффективна и часто имеет побочные
реакции. Наиболее часто рекомендуемым препаратом для лечения диабетиче¬
ской нейропатии является а-липоевая (тиоктовая) кислота. ДЦ может быть
осложнена развитием инфравезикальной обструкции (ИБО). Для коррекции
ИВО применяют а^-адреиоблокаторы. Также рекомендуется предпринимать
попытки осуществить акт .мочеиспускания каждые 2 -4 ч независимо от того,
имеется позыв па мочеиспуюкапие или пет.
Особенности периоперационного ведения больных сахарным диабе¬
том. Сахарньш диабет определяет высокий хирургический риск, но не является
противопоказанием к операции. Осложнения СД могут не являться острыми,
угрожающими жизни состояниями, однако при необходимости выполнения
оперативного пособия и в послеоперационном периоде они могут серьезно из¬
менять дальнейтиий прогноз. Пациент с СД требует полного, детюіьного об¬
следования в предоперационном периоде. Пациенты с СД имеют специфиче¬
ские риски развития осложнений. Наибо.лее часто встречающиеся это: раневые
и системные инфекции - в результате иммунодсфицитного состояния; мета¬
болическая декомпенсация с развитием диабетического кетоацидоза - неста¬
бильное течение СД со скрытыми 1 ипо- и гипсргликемическими состояниями.
Основные факторы риска развития осложнений в псриоиерапионном периоде
представлены в табл. 20.1.
Таблица 20.1
Факторы риска развития осложнений в периоперационном периоде
Ос.пожнения
Причины
Меіаболическая леко.мисисация с ратпнтием
ДКА
Анестеаиологичсский и нериоперанноннын
стресс
Раневые и системные иифекцтт
ИмМуНН0ДС|1)ИЦНТНЫе состояния при ос-грой і
и хронической гиперпшкемии
Сердечно-сосулистая патологая
Симиатикотония
Диабс ! кческая кардиомиоі іатия
Диабетическая веготативн;ія ігейроііатга j
1'ромбоэ.мболия
1
Почечная нсдпстаточностъ
Дегидратация
Нефротоксические а птибиоти ки
Контрастные вещества |
Глава 20. У ро.аогические и аіїдрологические заболевания при сахарном диабете
Осложнения
Атония мочевого пузыря
причины
1 Диабетическая вегетативная нейропатия
Острое нарушение кровообращения иижних
конечтюс) ей
Вынужденное ./штотомимеское ноложопие при
дли гельнілх операциях на урет{)е
Гипогликемия
Недостаточно тщательньпт контроль глике¬
мии, сахароснижающей терапии
Очень важен комплексный подход к оценке риска выполнения и выбора
оперативного пособия. Макро- и микрососудистые осложнения СД лаже прн
стабильном течении моїут остро прогрессировать на фоне анестезиологиче¬
ского и хирургического стресса. В предоперационном периоде при плановых
манипуляциях важно провести полный скрининг возможных осложнений СД
согласно утверждспяы.м стандартам в РФ. Самоконтроль гликемии и сахаро-
спижаютцей терапии необходимо оценить за возможно большее время. При не¬
обходимости провести мониторирование г.тикемии в течение нескольких суток
(CGMS) для определения возможных скрытых гипогликемических СОСТОЯПИІІ
или нестабильной гликемии в течение суток. Опреде.тенис уровня НЬЛ,^. Вы¬
полнение биохимического исследования крови С оценкой уровня креатинина,
мочевины, СКФ (по MURD), МАУ. Также обязательным является консульта¬
ция кардиолога и офіа-тьмолота.
Целевые значения гликемии при хирургических вмешательствах должны
соответствовать индивидуально подобрапно.му уровню. При этом риск раз¬
вития осложнений снижается ири уровне гликемии в течение суток от 4,4
до 7,0 ммоль/л, с возможным кратковремспны.м повышением до 11 ммоль/л.
Измерение гликемии должно быть не менее 8 раз в сутки в те'іепис несколь¬
ких дней, также возможно использование CC7MS. В зарубежных исследова¬
ниях показано, что риск развития осложнениіі в иптра- и послеоперационном
периоде зависит от уровня гликемии (рис. 20.1).
Ближайший иериопсрапионный период имеет свои особенности контроля
гликемии;
• контроль глике.мии до и после операции;
• если операция длится более 2 ч, то необходим иптраопсраднонный кон¬
троль гликемии;
• контроль гликемии каждые 2-3 ч при операциях средней степени тяже¬
сти;
• контроль гликемии каждый час при тяжелых операциях.
Операционная должна обязательно быть оснащена глюкомеї ром для вы¬
полнения эксирссс-апализа. В обязательном порядке должка быть доступна
срочная консультация эндокринолога при иеобходи.мостн.
Выпо.ттнепие пе тяжелых плановых операций у пациентов с СД 2 возможно
на фоне приема ПССП. Однако при декомпенсации СД или нестабильном его
течение необходимо назначение инсулииотсрапии в периоперационно.м пери-
ш
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Л
Инсулинотерапия
НЬА,,
Количество
пациентов
Инфекционные
осложнения, %
4,6-15% (±7,3%)
490
17
<70%
197
12
> 70% 293
20
ПССП
Рис. 20.1. Влияние уровня гликемии на риск развития инфекционных осложнений
при хирургической патологии
оде. При гликемии натопіак выше 10 \тмоль/л и/или НЬА,^. более 7,5% вбли-
жайігіий периоиераиионный период управление гликемией желательно прово¬
дить при помощи непрерывной инфузии инсулина.
Общими принципами ведения больных СД при урологических хирургиче¬
ских пособиях являются:
• обязательный осмотр эндокринологом перед операцией;
• іиіаповьте оперативные вмешательства проводятся утром (в первую оче¬
редь);
• интраоперационное введение антибактериальных препаратов проводит¬
ся всегда, в том число при операциях «чистого» типа;
• контроль опорожнения мочевою пузыря:
• исключить при возможности катетеризацию мочевого пузыря;
• при необходимости катетеризации - минимально возможные сроки дре¬
нирования мочевого пузыря.
Приведенные данные по распространенности, этиологии, патогенезе и кли¬
ническом значении аіідролоі'ической и урологической патологии при СД сви¬
детельствуют о значительном прогрессе в плане изучения данной пробле.мы.
Вместе с те.м некоторые данные по патогенезу и связи СД с урологическими
.заболевания.ми требуют уточнения, что открывает для специалистов в изуче¬
нии данной проблемы новые рубежи д.тя научной деятельности. Дальнейшее
изучение этой пробле.мы должно быть неразрывно связано с исследованием
этиопатогснстических механизмов формирования урологических осложнений
СД и разработкой новых профилактических и лечебных алгоритмов, что, без¬
условно, позволит не только продлить жизнь пациенту с СД, но и значительно
повысить ес качество.
445
Глава 20. Урологические и аидрологические заболевания при сахарном лиабете
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный .дефицит у мужчин. 2006. - 240 с.
Дедов И.И., Шестакова М.В. А-тгоритмы специализированной мсдициттской помощи борт¬
ным сахарным диабетом. — ООО «Информпо.чиграф», 2009. 103 с.
Кога/г МЛ. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном лиабете. - М., 200.5, —
224 с.
Роживанов P.S. Эректильная дисф>тікдия у больттых сахарны.м диабетом; скрининг, струк-
чл^ра, прогиосгическое значение: Дис.... канд. мед. наук. — М., 200.5. - 133 с.
Сунцов Ю.И., Дедов ИЛ., Шестакова М.В. Скрининг осложнений СД как метод оценки
качества лечебной помотци больным. — М., 2008.
Annika S. Long-term glycemic control aud postoperative infectious complications // Arch.
Surg. - 2006. - Vol. 141. - - P. 375-380.
Bachman G. Maturitas. - 1995. - Vol. 22 (Suppl.).- P. 1-5.
Dhindsa S., Prabhakar S., Seihi M. ei al Frequent Occurrence of llypogonadotropic Hypogo¬
nadism ill Type 2 Diabetes і і J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. — Vol. 89. — Vol. 1. —
P. .5462-5468.
Hassan J.M., Pope J.C., Revelo P. ei al The role of postoperative te.stosterune in repair of iatro¬
genic hypospadias in rabbits //J. Pediatr Urol. 2006. - Vol. 2. — .Vg 4. — P. 329 332.
Pradidarcheep W. Lower urinary tract symptoms and its potential relation with late-ouset hy¬
pogonadism // Aging Male. - 2008. - Vol. 11. — .\g 2. - P. 51-55.
Salmi S., Santti R., GustafssonJA., Mdkeld S. Co-localization of androgen receptor with estrogen
receptor beta in the lower iiriiiarx' tract of the male rat //J. Urol. — 2001. - V’ol. 166. -
№ 2. ■ P. 674-677.
Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes // Diabetes Rev. — 1998. - Vol. 6.
№ 1. - P. 16-3.3.
Глава
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСЛОЖНЕНИЯ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
Ю.Г. Лейтес, Г.Р. Галстян
пидемиология. в течение длительного времени считалось, что рас¬
пространенность гастроэнтерологических заболеваний среди больных
СД не отличаегся от таковой в популяции в целом. Одиако в течение
последних 10-15 лет, благодаря более глубокому изучению патофизиологии
и классификации симптомов СД, постепенно была выявлена патогенетиче¬
ская связь этого заболевания с гастроингестиналыюй си.мптоматикой. В ли¬
тературе до настоящего времени можно обнаружить лишь данные небольших
исследований о распространенности гастроинтестинальных симптомов среди
больных СД. Они носят противоречивый характер, как по разнообразию и сте¬
пени выраженности жалоб со стороны ЖК'Г, так и по частоте встречаемости
в популяции больных. Большинство исследователей гастроинтестинальные
симптомы чаще всего связывают с проявлением ДАН. К наиболее частым про¬
явлениям гастроинтестипалыюй формы ДАН относятся: дисфагия (встреча¬
ется у 2 27% больных СД); гастропарез (встречается у 7-29% больных СД);
диарея (встречается у 0-22% больных СД); консгипациоппый синдром (встре¬
чается у 2-60% больных СД); недержание кала (встречается у 1 20% больных
СД). Некоторые авторы приводят данные о выявлении ДЛИ у 27% патріен-
гов и отмечают увеличение частоты ДАП в зависимости от длительности СД
и степени ею компенсации. По данным J.P. Тоуг>' и соавт., при длительности
течения СД 2 болсс 10 лет пргьзнаки поражения автономной нервной системы
отмечают у 65% пациенюв.
Патофизиология поражений органов ЖКТ при сахарном диабете.
В основе изменений, определяющих поражение различных отделов ЖКТ, .те-
жат 3 основных компонента:
1) дисфункция автономной нервной системы;
2) дизрсгуляция секреции и действия юр.монов и ипкретипов;
447
Глава 21. і'астроотгтерологическис осложнения сахарного диабета
3) метаболические нарушения, связанные с уремическим и кетоанпдотичс-
скнм состояниехт.
Роль изменений автономной нервной системы в нарушении фукнции
ЖКТ. Основным патоіенетическим фактором, приводящим к развитшо ДПН
и в частности автономной нейропатии, является хроническая гшіергликсмия.
Развитие ДИН — сложный, многофакторный процесс, который включает ме¬
таболический инсульт ііерііпьіх волокон, нервно-сосудистую недостаточность,
ау тоиммунное поражение идефтіцит нейрогуморального фактора роста. Наи¬
более частое проявленііе ДЛИ - замедление желудочной эвакуации, умень-
птение иостпрандиалыюй антральной сократимости и нарушение желудочной
чувствительности.
Патогенез двигательных нарушений органов ишцеваритслыюй системы
остается малоизу^іеїшьі.м. Это многофакторный процесс, в основе которого ле¬
жат нарушения как центр^тдыюго, так и периферического отделов веі етаттгвноіі
нервной системы, приводящие к нарушениям модулт1р}чощего воздействия ве¬
гетативной нервной систехгьт на оргатты ЖКТ. Возрастаег преобладание тор¬
мозящей иннервации над возбуждающей вследствие нарушения проведения
нервных импульсов на уровне нервных волокон и сплетений. Кроме этого, про¬
исходит уменьшение количества и качества клеток-пейсмекеров, собственных
водителей рит.ма, интсрстициюіьньтх клеток Кахадя {interstilial cells o f Cajal,
ICC), расположенных в стенке полых органов ЖКТ, что приводит к замедле¬
нию и ослаблению силы перистальтических волн.
У пациентов с диабетическтгм гастроиарезом .можно обнаружить разно¬
образные двигательные и сенсорные нарушения органов верхних отделов пи¬
щеварительной системы; снижение двигательной функции антрального отдела,
дискоордипацию в работе пилоруса и двенадцатиперстной кишки, ненормаль¬
ные киптечныс сокращения и нарушение желудочных ощутцсний. Подобные
отклонения от нормы наблюдаются и у пациентов, перенесших стволовхто ва-
готомию.
N. vagus является основным звеном автономной нервной системы, отвечаю¬
щим за работу органов пищеварительной системы. Он оказывает необходимое
интегрирующее влияние на зарождаюттцтсся в желудке под действием собствен¬
ных водителей ритма мышечные сокращения, и таким образом регулирует про¬
цесс продвиження пищи 110 ЖКТ. Помимо поражения структур автономной
нервной системы при СД имеет место у.мепьшение количества ингерстициачь-
ных клеток Кахатя, что отражается на деятельности водителя ритма. Выявле¬
ние антител к рецепторам кальциевых каналов желудочных ї ладкомьішсчпьіх
К.7ТЄТ0К говорят о том, что изменения ICC могут быть связаны также с ауто¬
иммунным статусом у пациентов с СД.
Гастроинтерстициальные полипептиды и нейротрансмиттеры. Изме¬
нения гормонального статуса оказывают значительные влияния на функцию
органов ЖКТ. Гумора.їїьное воздействие осуществляется ко.хтплекспо, причем
Ы8
Сахарный диабет: острые и хролическис осложнения
медиаторы действуют как прямо на мышечные волокна, так и опосредованно,
через нервные элементы (вторичные мессенджеры) (табл. 21.1).
Таблица 21.1
Гормоны и пептиды жкт
Орган
Пид нен гида
Тип клетки
! Жг;лудок
■ Г астрин
і Соматос гатин
] Глюкагон
' Греліт
I Дкснадцатиперстная
і кишка
U-
Поджелудочная желеаа
Гастрин
Соматосіатин
Хо.чецисл о кинин
Секіїетин
Мотнллин
GIP
Глюкаї'отіоподобннй пептид-1 (GLP-1)
Инсулин
^ Глюкагон
і Панкреатиисскин лолипеїгшд (РР)
Соматостатин
Эффекты гуморальных воздействий подразделяются на стимулирующий
и тормозящий, принято считать, что основными стимуляторами моторики
после приема пищи являются холецистокинин, гастрин и инсулин, причем
известно, что инсулин действует оиопредовапио через центры блуждающих
нервов. Грелии — гастроинтерстициальный пептид, стимулирующий вы¬
работку гормона роста, а также отвечающий за появление чувства голода.
Как было показано в моделях на животных, он также усиливает желудоч¬
ную сократимость. Грслин вырабатывается «пустым» желудком и топким
кишечником, и поступает в кровеносное русло. Непосредственно перед при¬
емом пищи уровень грслина в крови возрастает и возникает чувство голода.
Тормозящее влияние на моторную активность тонкой кишки обнаружено и
у глюкагона. Эффекты других гормонов в физио./тогнческнх концентрациях
на сегодняшний лень изучены недостаточно. Важная роль отводится глюко-
гопнодобиому пептиду-1, гастроинтерстициальному полипептиду. Показано,
что GLP-1 участвует в регуляции скорости опорожнения желудка, прини¬
мает непосредственное участие в глюкозозавнсимой регуляции иостпранди-
альной гликемии и обладает центральным механизмом модуляции чувства
пасьтшеиия.
Электролитный дисбаланс, уремия, кетоацидоз. Как дополнительный па¬
тогенетический фактор нарушений двигательной функции верхних отделов
пищеварительного тракта при ирисоединсиин нефропатии можно выделить
накопление азотистых продуктов расщепления белка, таких как .мочевина
и креатинин. Эти вещества при выделении через слизистую оболочку ЖКТ
449
Глава 21. Гастролнтеролоі ичсские осложнения сахарного диабета
оказывают ра.здражающее воздействие на ретщпгоры и рефлекторно стиму¬
лируют рвотный центр, вызывая пилороспазм, тошноту и рвоту. Ири болевом
синдроме в области живота бывает необходимо дифференцировать проявле¬
ния кетоацидоза, .маскирующиеся под воспалите.'1ьные заболевания органов
брюшноіі полости (дивертикулит, аппендицит). Длительная гииергликсшія
и гипокалиемия могут осложнять течение диабетического гастропареза.
Клинические формы гастроинтестинальной
Аиабетической автономной нейропатии
Пищеводные нарушения
Двигательные нарушения. Двигательные нарушения пищевода при диабете
обус-лговлепы в первую очередь автономной нейропатией. Внутрипищеводная
•маномстрия и сцинтиграфия показывают, что питцеводпый транзит у больных
диабетом замедлен на 40-60%. Это находит отражение в уменьшении ампли¬
туды и частоты псрнстіьіьтітческігх волн, возрастапии асинхронных и неэффек-
тивпьгх волн. Давление нижнего пищеводного сфинктера снижено в сравнении
с контро.тем, что служріт предпосылкой к возникновению гастроэзофагеального
рефлюкса. Благодаря естественным защитным механизмам, барьерной функ¬
ции нижнего сфишстера пищевода (ПСИ) и клиренсу пищевода повреждения
слизистой пищевода и выраженной изжоги при этом не возникает. При сниже¬
нии давления неп < 6 мм рт. ст., как прави.'ю, развивается іастроззофагеадь-
ный рсфлюкс. Даже при бессимптомном течении исследования выявляют, что
более 40% пациентов, страдающих СД, рі.меют признаки гастроэзофагеа.1ьной
рефлюксной болезни (ГЭРБ), хотя пе у всех имеются очевидные проявления
эзофагита. Усилению гастроэзофагалыюго рефлюкса способствует нарушение
опорожнения (парез) желудка, которое .может приводить к застою и накопле¬
нию в не.м желудочного сока, шпни, дуоденального содержимого.
Дисфагия. Дисфагия — это нарушение прог.татывания твердой и.ти жидкой
пищу. Чат1(с дисфагия бывает обусловлена механической преградой — пепти¬
ческой стриктурой или опухолью, реже нарушением пищеводной моторики.
Поэтому обследование больного должно быть построено таким образом, чтобы
в начале исключить органические причины, а после рассматривать уже функ¬
циональные нарушения.
Кандидозпый э.зофагит. Кандидоз слизистой пищевода весьма часто встре¬
чается у пациентов с СД, что диктует необходимость обследования пациентов
с жалобами на болезненное глотание (одинофагию). В первую очередь необ¬
ходимо проведение эндоскопического исследования. Диагностическим при¬
знаком кандидоза является наличие пушистого белого налета па слизистой
оболочке пищевода. Если есть сомнения, то во время эндоскопии мотзет быть
взяты мазки цитологической щеточкой. При проведении микроскопии обна¬
руживаются грибковые гифы. Применение противогрибковых препаратов дает
положительный эффект (см. ниже).
450
Сахарный диабеї: острые и хронические осложнения
Диагностика. Пищеводные симптомы, включающие изжоїу, кислую от¬
рыжку, одинофагию и/ш дисфагию в популяции больных диабетом обуслов¬
лены чаще всего ГЭРБ. Объем обследования больных при подозрении иа
ГЭРБ зависит от выраженности симптомов. В диагностике изжоги в первую
очередь наиболее эффективно эндоскопическое подтверждение наличия или
отсутствия эзофагита или пищевода Барретта. Как дополнительные мето¬
ды в диагностическом поиске применяются з.'іофагеальиая манометрия или
рП-.ивтрия. При определении количества кислотных рсфлюксов ирихіеняют
амбулаторную 24-часовую рН-мегрию для выявления бессимптомного течения
рсфлюксиой болезни.
Дисфагия, как и у пациентов без диабета, определяет необходимость сроч¬
ного обследования с эндоскопией для исключения механического препятст вия.
Некоторые гастроэнтерологи рекомендуют выполнять рентгеноскопию с кон¬
трастированием бариевой взвесью для определения анато.мическітх дефектов.
Д/1Я исключения механической блокады дополнительньтАт методом диагностики
ЯВ.ТЯЄТСЯ манометрия (измерение давления нижнего пищеводного сфишсгера)
или сцинтиграфия щія выявления двигательных нарушений.
Лечение. Симптомы изжоги мог^т быть устранены подавлением продукции
соляной кислоты в желудке (оптимальные результаты лечения получены ири
применении самых мощных блокаторов кислотной продукции — ингибиторов
протонной помпы, они более эффективно, чем антагонисты Н^,-редепторов ги¬
стамина устраняют симптомы эзофагита). Одинофагия вследствие каидидоза
лечится недельным курсом противогрибковых препаратов, таких как нистатин
1-3 млн каждые 6 ч или флюказолон 100 мг ежедневно. Кртітериями эффек¬
тивного лечения являются исчезновение сттмптоматики и улчшшение картины
при контрольном эндоскопичсско.м исследовании. Таким образом, ингибиторы
протонной помпы на сегодкяитний день остаются самы.м эффективным сред¬
ством лечения рсфлюксиой болезни пищевода.
Желудочные нарушения. Диабетический гастропарез. Влияние СД па
желудочную функцию яв;1яется предметом МН010ЛЄТНИХ исследований. Kass-
ander первый ввел понятие gastwparesis diabeticorum. Симптомы желудочной
дисфункции возникают вследствие ненормальной сократительной способно¬
сти, что прояв.дяется в замедленном продвижении пищи в нижележащие от¬
делы.
Диабетический гастропарез может в значительной степени снижать ка¬
чество жизни пациента. Кроме желудочного дискомфорта, тошиоты, рвоты,
снижения массы тела замедленное опорожнение желудка в;іняет на вариабель¬
ность всасывания глюкозы, что приводит к трудностям контроля гликемии.
Это может способствовать хронизации симптомов гастропареза и плохому
гликемическому контролю, в печатных работах по анестезиологии приводятся
примеры нераспознанного наполпетіного желудка у больных СД 1 даже после
12-часового голодания, что могло привести к тяжелым осложнениям в виде
45
Глава 21. Гастроантерологичсгкие осложнения сахарного диабета
аспирации желудочного содержимого во время наркоза. В тяяселых случаях
диабетический гастропарез протекает с выраженной си.мптоматикоіі. Описа¬
ны случаи развития полной атонии желудка с ежедневной рвотой, серьезными
электролитными расстройствами и потерей массы тела.
Диагностика. Для диагностики ранних проявлений диабетического га-
стропарсза необходимы специа,.1ьные методы обс;іедования, так как в большин¬
стве случаев они носят бессимптомный характер. В некоторых работах указа¬
ны симптомы, характерные для гастропареза — это вздутие живота, тошнота
и рвота, быстрое насыщение. «Золотым стандартом» определения гастропареза
остается сцинтиграфия (сканирование с кристаллическим датчиком ікни ис¬
следование в гамма-камере). Для оценки сократительной способности желудка
можно применить антродуодсиальнуто маномстрию. Альтернативным методом
изучения желудочной функции является магнитно-ядерная резонансная томо¬
графия, УЗІІ и СО^-дыхатсльный метод. Рентгеноконтрастное исследование
не может быть использовано для верификации диапюза ввиду его неинформа-
тивности (не дает представление о продвижении жидкой и твердой иищи). Для
изучения же.тудочных нарушений необходимы сведения о двигательной и чув¬
ствительной фз'нкциях. Использование баростата позволяет исследовать
чувствитаїьность жел\'дка, а УЗИ помогает косвенно отследить сократимость
желудка. Нарушение электрической активности и проводимости может быть
исследовано посредством элекгпрогастрографии (ЭГГ). ЭГГ даст информацию
о биоэлеюрической активности ЖКТ, об изменениях, которые отражают нару¬
шения функциональной деятельности. Проводят исследование натощак и по¬
сле І1ИЩЄВ0ІІ сти.муляции, при этом оценивают силу ответа на стимулирующее
влияние нищи в зависимости от базальных показателей; выявляют признаки
нарушения фазиоети в работе жел\'дка и двенадцатиперстной кишки, отражаю¬
щей эвакуаторную активность желудка. Также возможно определение наличия
дискоординации в работе отделов ЖКТ; нспропульсивных сокращений, замед-
ЛЯЮ1ЦИХ адекватное прохождение пищевого содержимого из желудка в двенад¬
цатиперстную кишку. С помощью этого метода возможно выявление тахи- или
брадигастрии распространения желудочных волн. При наличии рецидивной
рвоты гастроскопия поможет исключить механическую обструкцию. Кроме
того, очень часто при гастроскопии после 12-часового голодания определяются
остатки непереваренной пиши, что указывает на шшичие замедленного опо¬
рожнения желудка. Подводя тог сказанному, необходи.мо отметить, что при
формулировании диагноза необходимо выполнить целый ряд исследований
и провести их тщательный ашшиз (рис, 21.1).
Лечение. Первой задачей при лечении гастропареза является устранение
си.млтомов, что не всегда означает восстановление желудочного іранзита. Уско¬
рение ЖЄ.ГТУДОЧ1ІОГО транзита положительно влияет на доставку пищевых ну-
триентов в тонкую кишку и на стабильные показатели постпрандиальной гли¬
кемии, позволяющие оценить потребность в инсулине. На сегодняшний лень
Рис. 21. 1. Диагностика и лечение гастропареза
453
Глапа 21. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета
единой терапевтической тактики, позволяющей добиться адекватного взаимо¬
действия междЗ' лекарственной терапией и н^тритивпой поддержкой, нет.
Диетотерапия, парентеральное питание. Па ранних стадиях забо.ттевапия
положительный эффект может быть поллшен от назначения диеты с дробным
режимом питания и низким содержанием жиров и высоким содержанием ютет-
чатки и жидкости. А в тяжелых случаях, когда имеют место постоянная рвота
и потеря массы тела, применяется методика зопдового ейюнального питания
в обход желудка. Назоейюнальный зонд устанавливается ири помоиш эндоско¬
пической техники. Парентера-тьное иитапие применяется только в самых тяже¬
лых случаях и осуществляется под контролем ЗфОВНЯ глюкозы крови в течение
24 ч/сут, вютючая ночной период, и параллельной ипсулинотерапией.
Прокипетики. Терапия прокинетика.ми остается на сегодняшний день
основой лечения гастроиарсза. Эти препараты воздействуют на различные
рецепторы, увеличивая сократимость желудка. Наиболее и.зученьт в этой
группе метоклопра.мид (цсрукал), цизаприд и домперидоп (мотилиз^м) (ан¬
тагонисты дофаминовых рецепторов, — являются центральными дофамино-
литиками). Метоклопрамид также блокирует еще и серотониповыс (5-ПТз)
рецепторы, ио оказывает преимущественно периферическое действие. Цсп-
1-ралы1ые дофаминолитики через і ипоталамус іі п. vagus оказывают влияние
па тонус и мо'юрику питцеварите.тьного тракта. В одпо.м из метаанализов ис¬
пользования наиболее часто при.менясмых в настоящее время прокинетиков
в лечении гастропареза обнаружили, что в двойном слепом плапебоконтроли-
русмом исследовании цизаприд эффективен только у 8%, в то время как ме¬
токлопрамид оказывает незначительный эффект у 36%. Это покіїзьіваег, что
действие этих препаратов сопоставимо с эффектом плацебо. К сожалению, ни
один из этих препаратов но оказывает длительного и устойчивого эффекта на
моторику желудка. Исследования эффективности этих препаратов находятся
в зависимости от длительности лечения, контроля г-тикемии, которые обычно
ие учитываются. Мотилип является гормоном белковой природы, вырабаты¬
ваемым в верхних отделах пищеварительной системы. Его основной эффект
выражается в изменении моторики верхних отделов ЖКТ. Применение син¬
тетических аналогов мотилина позволяет повысить эффективность лечения
двигательпых дисфункций верхних отделов ЖКЧ', включая диабетический
гастропарез. Эритромицин люиливает антральную моторику, воздействуя
на рецепторы мотилииа. В качестве ирокинетика эритромицин применяет¬
ся в суточной дозе 500 мг. Дозу препарата .можно уменьшить до 125 мг (ири
щ.'1Итсльном применении), зател! используют его пролонгированные формы
в виде с\щпс11зии. Псиоль.зованис более селективных 5-НТ^-агонистов может
улзщщить результаты лечения прокинстиками. Возлагаются определенные
надежды на появление новейших аналогов мотилина. Грелин — нсйропеп-
тид, вырабатываемый в стенке желудка, усиливает желудочную сократимость
Б моделях животных, и может быть использован в будущем в качестве нового
препарата.
454
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Желудочная нейростимуляция проводится путем подкожной имплантации
прибора с размещением электродов во время лапаротомии или лапароскопии.
Сам прибор имеет размеры, подобные размеру кардиального водителя ритма,
состоящего из генератора импульсов и электродов. Электроды располагают¬
ся в собственной мышечной оболочке на глубине 1 см на расстоянии около
9,5-10,5 см от пилоруса вдоль большой кривизны желудка (Entcrra™ Med¬
tronic, Minneapolis, MN, USA). Bo время процедуры посредством эндоскопии
необходимо убедиться, что провода не мешают распространению волны и не
проникают через слизистую оболочку. Электростимл'ляция устанавливается
в высокочастотном диапазоне в соответствии с частотой желудочного пейсме-
кера медленных волн (3 сокращения в минуту), с расходованием малой мощ¬
ности (длшіа волны 300 мс, сила тока 4-5 мА). Показано, что эта терапия ведет
к снижению частоты тошноты и рвоты у % пациептов более чем на 50%. Этот
метод сейчас утвержден в США для использования у больных с гастропаре¬
зом, рефрактерным к медикаментозной терапии. Однако механизм действия
стимулятора остается неясным, так как отмечается слабая корреляция между
опорожнением желудка и улучшением симптомов. При тяжелых обострени¬
ях показано хирургическое лечение (гастростомия для удадения желудочного
сока). У некоторых пациептов с нскупируемыми симптомами единственным
методом лечения остается гастрэктомия, обычно дополняемая .межкишечным
анастомозом по Р\'. Такая операция сопровождается значительной смертнос¬
тью и применяется только в крайних случаях.
Тонкокишечные нарушения. Тонкокишечные моторные нарушения мо¬
гут быть обнаружены более чем у 80% пациентов с длительным анамнезом диа¬
бета. Наиболее частым и общим нарушением является замедление кишечного
транзита (23% пациентов в большинстве исследований). Сократительная ак¬
тивность тонкой кишки при отсутствии стимуляции ІЮСИТ фазный характер,
циклически, стереотипно повторяется и называется мигрирующим миоэлек-
трическим комплексом. Мигрирующий миоэлектрический комплекс двенад¬
цатиперстной кишки является продолжением волны интенсивной сократи¬
тельной активности гладко.мытпечных элементов, возникшей в теле же/іудка
и движущейся в дистальном направлении. Двигательные нарушения топкой
кишки определяются слабостью межмышечного мигрирующего комплекса,
Регуляция моторной активности двенадцатиперстной кишки осушесі алястся
нервным, гуморальным и миогенньтми путями. Вследствие двигательных нару¬
шений топкой кишки происходит ряд изменений, отражающихся па «.микроб¬
ном пейзаже» тонкой кишки, процессах полостного и пристеночного пищева¬
рения и абсорбции нутрисптов.
Синдром избыточного бактериального роста. В норме прокси.ма.<іьньтс от¬
делы тонкой кишки содержат не более чем Ю"’ бактерий в 1 мл, но мере продви¬
жения в дистальные отделы бактериальная обсемснепность достигает 10^ бак¬
терий/мл. В ситуации, когда замедлен транзит кишечного содержимого из-за
455
Глава 2). Гастроэнтерологические осложнсітия сахарного диабета
механической обструкции или в силу двигательных пар>чиений, количество
микробных тел может увеличиваться соизмеримо с тем, что имеет место в тол¬
стом кишечнике, что обозначается как синдром избыточного бактериального
роста {small bowel bacterial overgrowth, SBBO). Уровень бактериального заселе¬
ния в основном определяется функциями верхних отделов пищеварительного
тракта: желудочной секрецией, желчевыделитсльной функцией, панкреатиче¬
ской секрецией и двигательной функцией тонкой кишки. Проксимальная тон¬
кокишечная двигательная дисфункция приводит к кишечному застою и уве¬
личивает миіфобпую колонизацию. Избыточный баюгериальный рост может
протекать с симптомами мальабсорбции, которые развиваются различными
путями. Мальабсорбцпя макронутриентов (жиров и углеводов), а также .ми-
кронутриеитов (жирорастворимых витаминов и витаминов группы В) может
протекать с выраженной симптоматикой. Заболевание характеризуется избы¬
точным газообразованием и вздутием живота и сопровождается нарушением
тонкокишечной ферментации. При синдроме избыточного бактериального
роста бактерии проксимального отдела тонкой кишки деконъюгируют соли
желчи, которые необходимы для нормального расщепления жиров. Эти из¬
менения метаболизма, провоцируемые нарушениями баюериального пейзажа,
могут приводить к мальабсорбции жиров и стеаторес, к прямому повреждению
слизистой оболочки кишки свободными желчными кислотами. Деструкция
преэпителиального слоя защиты приводит к нарушению всасывания в іфок-
симальпых отделах топкой кишки. Также может возникнуть мальабсорбция
жирорастворимых витаминов групп А, D, Е и К с развитием авитаминозов.
Дефргцнт витамина А іфиводит к нарушению сумеречного зрения, дефицит ви¬
тамина D ведет к остеомаляции, а дефитщт витамина К вызывает коагулопа-
тию. Пристеночное пищеварение сложных углеводов, происходящее с участи¬
ем бактерий, может быч ь нарушено за счет уменьшения активности ферментов,
расщепляющих дисахариды, что приводит к развитию мальабсорбции углево¬
дов. Свободные желчные кислоты, невсосавшиеся углеводы, попадая в обо¬
дочную кишку, провоцируют выработку других органических кислот, приводя
к секреторной и осмотической диарее.
Диагностика. Синдром избыточною бактериального роста не исключен
у больных диабетом с наличием гастроинтестинальных симптомов, особенно
если имеются те или иные признаки мальабсорбции. Наиболее точным мето¬
дом диагностики избыточного бактериа.7Ыюго роста является посев аспирата
из тощей кишки, что позволяет установить тип возбудителя и его чувствитель¬
ность к нрспарата.м. Интубацию тощей кишки можно провести эндоскопически,
для аспиратцш применяют стерильные катетеры. Однако этот метод инвазив¬
ный и по этому наиболее часто используется дыхательный тест, как опосредо¬
ванный маркер SBBO. Два метода с С-холиглицином и с С-ксилозой основа¬
ны па регистрации меченных радиоизотопами молекул оксида углерода после
приема пинт с .меченными С-холиглицином и с С-ксилозой соответственно.
456
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Первый метод был широко раслространеп на практике, по поскольку в 30-40%
случаев он дает ложноиегативпый результат, ого сейчас используют редко. Ды-
хателътяй тест с меченой ксилозой и.меет более чем 95% чувствительность
и 100% специфичность, Бактерии проксима^ньных отделов топкой кишки рас¬
щепляют ксилозу, что проявляется в пиково.м подъеме продукции меченого ок¬
сида >тлсрода, а ксилоза абсорбируется и не подвергается ферментации в тол¬
стой кишке, повышая специфичность .метода. В .этих методиках используются
радиоактивные частитщі, как и в водородном дыхательном тесте. Дыхательный
водородный тест имеет преимладества как безвредный и пеинвазивпый без ис¬
пользования радиоактивных препаратов, но обладает малой спсцифишюстью
и чувствительностью, что делает ею НС падежным. Комбинация двух методов:
посева аспирата из тонкой кишки в сочетании с дыхательным тестом с С-кси-
лозой является «золотым стандартом» в диагностике SBBO.
Лечение. Улучшение контроля гликемии позволяет купировать двигатель¬
ные нарушения верхних отделов ЖКТ, но мютовероятно, что произойдет пол¬
ное восстановление всех двшательпых функций у пациентов с СД. Основой
лечения остаются антибиотики. Выбор и режим дозирования антибактериаль¬
ных 1ц>епаратов определяется необходимостью воздействия как на аэробы, так
и на анаэробы и должно быть назначено короткими или периодически повторя¬
ющимися курсами. Исторически препаратом выбора являлся тетрациклин, но
в настоящее время большинство бактерий не чувствительны к этом\'' препарату.
Первоначальный 10-дпевньтй курс амоксицтт.ллипа к.таву.юната, ципрофлокса-
ципа или доксицик.пина эффективен у пациентов с ретщдивир\чощим течением
SBBO. Эти антибиотики могут быть использованы д.пя постоянной поддер¬
живающей терапии, так как не вызывают резистентность. Терапия SBBO про¬
биотиками перспективна, как более щадящая и позволяющая уменьшить риск
развития резистентности к анибиотикам. Однако до настоящего времени пет
убедительных доказательств эффективности монотерапии.
Цслиакия. У взрослых пациентов с СД 1 в 6 раз чаще в сравнении с па¬
циентами без СД встречается глютеновая энтсропатия, а у детей, больных
С Д 1, она встречается в 15 раз чаще, что показывает генетическую связь меж¬
ду этими состояниями, HLA В8 и DR3. Целиакия является наиболее частой
тонкокивтечной эптсропа1'ией в европейской популяции и классически пред-
став.тена диареей в сочетании с лотерей массы тела и анемией. Анемия может
быть обусловлена мальабсорбцией железа, фолиевой кислоты или витаминов
группы В.
Диагностика. Для постановки диагноза целиакии проводится биопсия
слизистой из дистальных отделов дуоденума или тощей кишки, которая по¬
казывает патогномоничные признаки субтотальной атрофии ворсігн и увеличе¬
ние эпителиальных лимфоцитов. Определение антител к эндомизню обладает
85% чл'вствителыюстью и 100% специфичностью и .может быть использовано
в качестве скринииі’ового инструмента. Однако у некоторых пациентов цели-
акиен имеется избирательный дефицит IgA, что можег быть важно, так как
Глава 21. Гасгропнтсрологическис осложнения сахарного диабета
большинство лабораторий определяет IgA ЕМА. Наступление четкой клини¬
ческой ремиссіш при строгом соблюдении атлютеновой диеты (улучшение до¬
стигается в течение нескольких дней) также подтверждает диагноз целиакии.
Лечение. Лечение целгтакии заюіючается в первую очередь в исключении
из рациона питания пшеницы, риса, ячменя и ржи. При таком режиме пита¬
ния, как правило, происходят обратные изменения слизистой оболочки топ¬
кой кишки. Однако лишь небольшое число панионтов способны строго соблю¬
дать диету, что приводит к развитию устойчивых гистологических изменений,
у многих пациентов возникает необходимость проведения иммуносупрессивной
терапии, которая начинается с назначения стероидов, возможно дальнейшее
назначение азатиоприна в минимальных дозах для ;Тдительного лечения. В ка¬
честве вспо.могателыюй терапии применяются ферменты (панкреатин). При
подтвержденном дефиците назначают препараты железа, фолиевую кислоту,
витамин К.
Толстокишечные нарушения (констипационный синдром). Наиболее
частым гастроинтестинальным симптомом при СД яв.яяется констипация (за¬
пор). Патогенез запоров сложен и, как правило, может включать несколько
факторов, к которым относятся: неправильный режим питания и низкое содер¬
жание растительных волокон в рационе питания, низкая двигательная актив¬
ность, психогенные факторы, в том числе депрессия. Запор может возникнуть
вследствие орі’анической обструкции просвета кишки при толстокишечной не-
проходи.мости (опухоли, полипы, дивертикулит). При функциональные забо¬
леваниях (функциональный запор, синдрол! раздраженного кишечника) часто
наблюдается констипация. Аномалии развития и положения толстой кишки
(долихоколон, мегаколоп, дупликатуры ободочной кишки, колононтоз) тоже
.могут стать причиной запора. Болезни прямой кишки и анального канала (ог[у-
холи, рсктоцсле, выпадение прямой кишки, трещина анальноіо капа.та, гемор¬
рой) способны вызвать запор. Снижение тонуса мышц диафрагмы и передней
брюшной стенки, в первую очередь при ожирении - одно из причин запора.
Кроме того, жалобы па запор могут возникнуть у больного при состояниях,
характерных для пожилого возраста, прежде всеї о атеросклерозе, хронической
абдоминальной ишемии.
Как видно из перечисленных причин хронического запора, многие из них
можно обнаружить у пациентов СЛ, в особенности при втором типе заболева¬
ния в сочетании с ожирением. Список причин хронического запора при диа¬
бете дополняют специфичные для этого заболевания нарушения иннервации
органов пищеварительной системы и снижение синтеза регуляторных гастро¬
интестинальных пептіідов. Таким образом, можно утверждать, что СД наря¬
ду с другими причинами способствует формированию хронического запора.
Очень часто запоры в сочетании с СД протекают в тяжелой форме, рефрактер¬
ной к действию лекарственных препаратов.
Диагностика. Диагностика запоров осуществляется по наличию симп¬
томов и диагностических критериев. В соответствии с этими критериями об¬
458
Сахартіьій диабет: острые и хронические осюжнсния
следование больного с запорами должно включать полное изучение истории
заболевашія, клиническое исследование больного, включая обследование ки¬
шечника. Если запоры тюявились внезапно илтт в связи с ректальными кро¬
вотечениями, необходимо исключить механическую обструкцию киптки по¬
средством визуальных методов исследования (предпочтительнее выполнять
колоноскопию). Кроме этого, большую ценность имеют методы исследования,
способные отражать кишечный транзит на всем протяжении пищеварительной
трубки. Это простые исследования с назначением не всасывающихся радиоак¬
тивных меток в течение 3 дней с последуютцей абдоминальной радиографией.
Также проводят рентгенографию толстого кишечника с контрастированием-,
для оценки времени прохождения каловых масс по кишечнику осуществляют
пробу с приемом капсулы Зицмарка, содержащей рентгепоконтрастные пласти¬
ковые кольца. Затем с помощью обзорной рентгеноірафии брюнтной полости
в течение нескольких суток оценивают их продвижение по кишечнику, в до¬
бавление к сказанному необходимо провести лабораторные исследования д.тя
исключения метаболических заболеваний, связанных с запорами, таких как
гипотиреоз или гиперкальцемия. Аноректальная физиология может быть оце¬
нена с помощью исследования ректоанального тормозящего рефлекса (RAIR),
приводящего к развитию запора. Определение RAIR включено в диагностику
болезни Гиршпрлшга.
Лечение, у .молодых пациентов с невыражсннышг симптомами констнпа-
нии возможно достаточно только изменить стиль жизни (включение в рацион
пищи, богатой растіттельной клстчаткоіі, регулярное питание, увеличение объ¬
ема выпитой за сутки жидкости до 2 л), и только при неэффективности этих
мероприятий возникает необходимость в назначении подходящих слабитель¬
ных средств. Кроме адекватного контроля гликемии, лечение запоров остается
симпто.матическшм, как и у пациентов без СД. В начале лечения назначается
диета, богатая растительными волокнами и адекватное количество жидкости,
употребляемое за суптси. Использование слабительных средств, предпочти¬
тельно с объемным (макрогол), или осмотическим (лактулоза) механизма.\т
действия. Возможно использование комбинации раздражающих и объемных
слабительных средств. Целая группа препаратов, стимулирующих функцию
кишечника (контактные слабительные), в которую входят наиболее широко
распространенные аптрагликозиды (препараты сепны, крушины, ревеня), ди-
фенольт (бнсакодил), пикосульфат натрия, касторовое масло оказывают слаби¬
тельное действие за счет химического раздражения рецепторов интрамураль¬
ных ганглиев стенки толстой кишки. В силу дешевизны препаратов и их широ¬
кой доступности они часто бесконтрольно применяются мгиообеспеченньтми,
пожилыми лицами. Препараты группы контактных слабительных обладают
рядом отрицательных эффектов, основным из которых является секреторная
диарея, приводящая к дегидратации с потерей электролитов, и в первую оче¬
редь калия, гладкомышечной релаксации и усилению запора (лаксативпая
459
Глава 21. Гастроэнтеролошческис осложнения сахарног о диабета
болезнь). По существует четких критериев выбора какого-либо одного вида
слабительных средств, но достоверно известно, что ионотерапия одним пре¬
паратом имеет худший результат. В литературе пе поддерживается длитель¬
ное применение больны.ми СД слабительных средств. Также нет убедительных
данных, свидетельствующих об эффективности нрокинетиков или новых пре¬
паратов, таких как б-НТ^-агонистов (тсгасерод).
Аноректальная дисфункция. Аноректальная дисфункция наиболее ха¬
рактерна для больных СД с подтвержденной автономной нейропатией. Одна¬
ко, надо напомнить, что симптомы аноректальной дисфункции (импвративпый
позыв и недержание газов и кала) могут быть результатом диарейного синдро¬
ма или ускоренного кишечного транзита и не служат признаком автономной
нейропатии. Таким образом, другие анорекітхтьньїе симптомы могут встречать¬
ся у больных диабетом с коротки.м анамнезом заболевания СД.
Патогенез. Для предотвращения непроизвольной дефекации необходимы
сохранная функтщя нервно-мышечной системы; сохранение позывов па дефе¬
кацию; способность рецепторов прямой кишки различать газы, жидкие и твер¬
дые каловые массы. Выключение рефлекторного или нервно-мышечного звена
в сложной системе анального держания ведет к различным ісіиничсским про-
явлспия.м анальной недостаточности. Выпадение функции наружного сфинк¬
тера ведет к недержанию кишечного содержимого в момент наполнения прямой
кишки. Нарушение иннервации внутреннего сфинктера приводит к недержа¬
нию в момент отключения сознательного контроля за функцией сфинктера во
время сна, эмоциошыьных напряжений. При поражении рецепторного аппарата
диста.їїьного отдела прямой кишки отсутствует позыв на дефекацию и наличие
в ней кишечного содержимого воспринимается только с псрианальной кожи.
Диагностика. Кишечное недержание является тяжелым симптомом, зна¬
чительно ухудттгающим качество жизни больного. Очень часто больные стес¬
няются признаться в наличии данных нарушений ири посещении врача. Вы-
ДЄ.ЯЯЮТ 3 степени аноректа,аьной дисфункции, согласно клиническим прояв¬
лениям:
• I степень — больные не удерживают іазьі;
• II степень — к этому си.мптому ирисосдипяется недержание ЖІ1ДКОГО кала;
• 111 степень — больные не МОГЛ'Т удержать все элементы кишечного со-
держимого.
Во время расспроса больного необходимо задавать прямые вопросы для
выявления подобных нарушений; кроме того, симптомы недержания должны
быть дифференцированы от диарейного синдрома. Для верификации диагноза
необходимо выполнить исследование аноректальной функции и обследование
аноректальной зоны. При ультразвуковом исследовании с использованием рек¬
тального датчика возможно исследование наружного и внутреннего сфинк¬
теров прямой кишки и выявление мышечной дегенерации. Однако основ-
Hbbvf мстодо.м диагностики является функционсщьный метод аноректальной
460
Сахарпый диабет: острые и хронические осложнения
физиологии (анальная манометрия). Обслсдованіте здоровых добровольцев
во время гипергликемии продемонстрировало ухудшение функции наружно¬
го' и внутреннего анального сфинктера и усиление ректатьной чувствительно¬
сти. При обследовании нотпотяции больных СД снижение функции андльного
сфинктера было про демонстрировано в ассоциации со снижением аналыюй
чувствительности, в добавок к сказанному острые колебания гликемии приво¬
дят к подавлению функции ректального сфинктера и рею дтьного сокрашения.
4'аки.м обрдзом, СД сам по себе и в особенности гшіерг.тіикел!ия могут приво¬
дить к ректдттьному недержанию.
Лечение. vdeHcime недержания и и.мперативных позывов должно основы¬
ваться на устранении вызываюгцшс их причин] ограничение приема сорбитола,
лактозы, фруктозы и увсличенттс потребления клетчатки позволяет размягчить
KcL'i, улучшить чувствительность прямой кишки, увеличи'1 ь тонус сфинктеров.
Очевидно, что только хороший контроль гликемии может привести к успеху.
Если основную проблему составляет диарея, то следует проводить лечение,
направленное на устранение этого синдрома. Симптоматическая терапия ло-
пералшдом в данном случае будет иметь положительный результат и умень¬
шит симшомы императивных позывов. Лоиерамид тормозит псрестальтику
кишечника, повышает тонус сфинктера заднего прохода и тормозит процессы
секреции в кишечнике.
Диабетическая диарея. Клинические проявления диабетической диа¬
реи неспецифичны, иоэтоАгу дифференциальный диагноз должен проводиться
с друї'ими заболеваниями, сопровождающимися диареей.
Наиболее частые причины развития диарей у больных СД следующие:
• ДАН;
• SB ВО (синдром избыточного бактериального роста);
• це.тиакия;
• недостатошшсть внешнесекреторноіі функции поджелудочной железы;
• нарушение обмена желчных кислот вследствие дискинезии желчевыво¬
дящих путей;
• нарушение моторики толстой кишки (синдром раздраженной кишки):
» нарушение секреторной функции толстой кишки;
• анорсктальня дисфункция.
Диагностика. При сборе анамнеза у пациента с диареей очень важно вы¬
яснить полную историю и хронологию заболевания, а также частоту и объем
жидкого стула. Диарея подразумевает выделение стула более чем 200 г в те¬
чение суток. Многие пациенты принимают за диарею недержание стула или
учащенный стул небольшими порция.ми. Очень важно полностью дифферен¬
цировать симптомы для опрсделенртя этиологии диареи. Например, известно,
что апоректалышя функция нарушена у больных СД и может быть представ¬
лена как постоянное чувство императивного позыва и постоянной необходи¬
мости посещения туалета, П римененис метформипа часто является причиной
161
Глава 21. і астроэнтерологические осложнения сахарного диабета
учащенного стула и появление си.млтомов находится в зависимости от начала
нрие.ма препарата, что необходимо выяснить при опросе. Примерно одинако¬
вое количество больных СД, так же как и в популяции, имеют синдром раз¬
драженной толстой кишки — функциональное нарушение, сопровождающееся
двигательными нарушениями толстой кишки (чувством неполного опоролс-
нения, императивными позывами и/или уменьшением частоты стула). После
подробного сбора ана.мнсза, если имеются указания на хроническое течение
заболевания, необходи.мо выполнить исследования д^ія исюїючеїшя органиче¬
ской причины диареи. При сборе апа.мнеза необходи.мо выяснить, нет ли ноч¬
ных эпизодов диареи, не ассоциирована ли она с недержанием кала, не было
ли поездок в другие регионы или употреб.пения недоброкачественной пищи.
Необходи.мо по.мнить, что наиболее распространенной причиной диареи яв¬
ляется инфекционный фактор. По этой причине во всех случаях днарси не¬
обходимо направить пробу кала для бактериологического исследования, осо¬
бенно у пациентов, получавших в недавнее время антибактериальную терапию,
стул должен быть обследован на предмет исключения инфекции Clostridium
difficile, токсины которой вызывают антибнотик-ассоциированную диарею.
Друпши причинами диареи у больных СД являются нарушения автономной
рехуляции кишечной секреции и моторики. Диарея может рііЗВИТЬСЯ по при¬
чине увеличенной моторной активности кишки. Напротив, моторика может
быть замед;іена, но при этом развивается синдром избыточного бактериально¬
го роста на фоне мішьабсорбціш желчных кислот, что также приводит к диарее.
Аутоиммунные заболевания, часто встречающиеся и ассониироваиньтс с СД.
.могут проявляться диареей, в связи с чем необходимо исюшчить глютеновую
эптеропатию (целиакию), особенно если и.меются признаки дефицита фоли¬
евой кислоты или витамина В,^. Однако при фор.мулировке окончательного
диагноза у больного СД с диареей необходимо придерживаться определенных
правил. В первую очередь необходимо убедиться, что диарея является истин¬
ной. В течение 3 дней измеряется масса суточного кала (в норме < 200 г/сут)
и содержание нейтрального жира в кале (в норме < 3 г/сут). Затем прово¬
дят эзофагогастродуоденосконню с биопсией слизистой двенадцатиперстной
кишки для исключения целиакии (совместно с определением титра антите.т
к .эидомизию или определением уровня тканевой трапсглюта.миназы). Для
установления причины стсаторси исследуется функция поджелудочной же¬
лезы с определением суточного количества жира в кале. С'индром избыточно¬
го бактериального роста верифицируется с гіри.\іенение.м различнььх методов,
црсд1Ючтите.тьно дыхательный тест с меченной КС If лозой, хотя аспирация
и культивирование содержимого тощей кишки остается «золотым стандартом»
диагностики SBBO. Колопоскопия с биопсией позволяет верифицировать ми¬
кроскопические признаки воспалительных заболеваний толстой кишки. Ав¬
тономная нейропатия редко выстл'пает как самостоятельная причина диареи.
Скорее всего ДАН наряду с други.ми причинами является одним из патогене-
к''” ■ ■ ■ ■
Рис. 21.2. Алгоритм диагностики и лечения диареи у больных сахарным диабетом J
4G3
Глава 21. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета
ТИЧЄСКЇІХ факторов миогост\'ііенчатого процесса формирования хронической
диареи у больных СД.
Лечение. Лечение с использованием агонистов адрепорецепторов (клони-
дип) приводит к обратному развитию диареи на мсивотпых моделях. Клонидии
использовался в лечении диабетической диареи, являющейся следствием авто¬
номной иейропатшт. Испо.тьзование препарата ограничено из-за побочных эф¬
фектов, таких как ортостатическая гипотензия. Положительпьит эффект может
быть нивелирован выраженной седативной реакцией. Рекомендуется в начале
терапии назначать препарат в малых дозах (0,5 мг дважды в день) и увеличи¬
вать дозу постепенно, если препарат оказатся эффективным.
Заключение. В настоящее время становится все более очевидно, что га-
сгроинтестинатьпые нарушения чаще встречаются у больных СД, чем в попу¬
ляции в целом. (4пи определяются поражением гастроинтестинальной системы
и имеют пaтoфизиOvlOгичecкyю связь с С Д. Очевидно, что эффективный мета¬
болический контроль является наилучшим способом влияния на осложнения
С'Д, в том числе и па гастроннгестинатьпые нарушения. Сложность і астроин-
тсстинатьных функций определяется многоуровневой формой организации
системы шпцеварения, причем различные осложнения сахарного диабета мотут
поражать пищеварительную систему на всех уровнях, что определяет большой
выбор лечебной тактики и требует понимания патофизиологии гас гроиптести-
HiL'ibHbix ослол<нений СД.
ЛИТЕРАТУРА
Благодарный Л.А., Воробьев Г.И. и др. Основы колопроктолоши. — 2001. — С. 178-179.
Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. - М.: Лит-
терра, 2003.
Калюлин М.Л., Кучерявый Ю.А. Профилаюгика и клинические аспекты синдрома хрониче¬
скою запора. — 2005. — С. 12-19.
Пасечников В.Д. Сопремспиые ирелстав.аения об этиологии, патофизиологии и лечсттии
функционального запора// Клинические перспективы гастрознтеро.аогии, гепатоло-
гии. - 2003. № 2. С. 24 30.
BytzerP., Talley N.J., Leemori М., Young LJ. Jones M.P., Horoicitz M. Prevalence of gastrointestin¬
al symptoms as.sociatcd with diabetes mellitus; a population-based survey of 15 ООО adults //
Arch. Intern. Med. — 2001.
Ezzeddine D.Jit R., Katz N., Gopalsm^amy N, Bhutani MS. Pyloric injection of botulinum toxin
for treatment of diabetic gastroparesis // Gastrointest Endosc. — 2002. — Vol. 55. — ЛЬ 7. —
P. 920-923.
Horowitz М., Samsom M. Ga.stroinre.stinal function in diabetes mellitus. - Chichester: Jolm Wiley
& Sons, Ltd, 2004. - P. 1-.337.
Jones K.L., Russo A., Stevens J.E., Wishari J.M., Berry M.K., Horowitz M. Preductors of delayed
gastric empting in diabetes /7 Diabetes Care. - 2001.
Maleki D„ Locke G.R., ПІ, Camilleri M. etal. Gastrointestinal tract symptoms among persons with
diabetes mellitus in the community// Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. IGO. — № 18. —
P. 2808-2816.
464
Сахартгый диабет; острые и хронические осложнения
Russn А., Botten R., Kong M.F. et al. Hffccts of acute hjperglycaemia on anorectal motor and sen¬
sory function in diabetes mellitus // Diabct Med. 2004. — Vol. 21. — № 2. — P. 176 182.
Tesei N., Sugai £., Vazquez H. et al. Antibodies to human recombinant tissue transglutaminase may
detect coeliac di.sease patients undiagnosed by endomysial antibodies // ^Aliment. Pharrnac.
Ther. - 2003. Vol. 17. - № 11. - P. 1415-1423.
Tokumine J., Sugahara K., Fuchigami T. et al. Unanticipated full stomach at anesthesia induc¬
tion in a type T diabetic patient with asyiuplomatic gastroparesis //J. Anesth. — 2005.
Vol. 19. - № 3. - P. 247- 248.
Глава і ОСОБЕННОСТИ
ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ
22
ж САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
^ в ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЙ
ПЕРИОД
А.Ю. Токмакова
различных видах хирургических вмешательств нуждается около четвер¬
ги всех пациентов с СД. Нериоперационная смертность у этих больных
приблизительно в 5 раз выше, чем у больных с нормальным углеводным
обменом. Основной причиной высокого риска оперативных вмешательств яв¬
ляются хронические микрососудистыс осложения сахарного диабета (ретино¬
патия, нефропатия, нейропатия). Данные осложнения, с одной стороны, уве¬
личивают частоту выполнения оперативных вмешательств (хирургические
вмеиіагсльсгва на стопе у пациентов с различными клиническими формами
синдрома диабетической стоны, траисп.тантация почки у лип с терминаль¬
ной стадией диабетической нефропатией, ангиопластика и т.д.), с другой —
определяют специфику пернопсрационного веления как у больных с СД 1,
так и СД 2. Хирургическое вмешательство, особенно экстренное, является,
безусловно, стрессовой ситуацией для любого пациента и может привести
к декомпенсации имеющихся хронических заболеваний. Учитывая неуклонно
растущу'ю распространенность СД, оперативные вмешательства у этой катего¬
рии ЛИИ достаточно частый метод лечения сопутствующей патологии. Опе¬
рационный стресс, обусловленный нарушением целостности тканей, болевым
синдромом, во.здействием ашь'іьгетиков н анестетиков, изменением режима пи¬
тания в периоперационный период, служит причиной возможной декомпен¬
сации углеводного обмена у пациептов с любым типом заболевания. Задача
эндокринолога (диабетолога) — минимизировать возможное негативное вли¬
яние хирургического вмешательства на состояшге углеводного обмена у боль¬
ного диабетом, что значительно облеі чит течение послеоперационного периода
и улучшит прогноз сопутствующей хирургической патологии.
Хирургические вмешательства у лиц с нор.мальным углеводным обменом
сопровождаются интенсификацией метаболических процессов, повышением
466
Сахарный диабет; огтрыс и хронические оеложнсиия
распада белков, снижением толерантности к углеводам. Подобные реакции
обусловлены повышением уровней стрессовых гормонов (катехоламинов,
кортизола, г.тюкагоиа, ростовых факторов), снижающих активность инсули¬
на в крови. Повышение уровня катехоламинов потенцирует глюконеогенез
и липолиз. Гииеркоргикозолизм является причиной интенсивного внепече-
ночпого распада белка, что также стимулирует глюконеогенез. Возростиая вы¬
работка глюкагона, в свою очередь, поддерживает печеночный глюконеогенез,
гликогенолиз и кетоз, что ведет к повышению содержания ростовых факто¬
ров, стимулирующих липолиз. Все это оказывает на углеводный обмен воз¬
действие, противоположное инсулину, в то же время сам дефицит инсулина
играет важнейшую роль в интенсификации катаболических процессов при
хирургическом стрессе. Снижение выработки инсулина в ус.товиях операци¬
онного стресса ЯВ.ЯЯЄТСЯ следствием блокирз'тощего воздействия на его синтез
поджелудочной железой большинства анестетиков. Все перечисленное вытпс
приводит к развитию птерглике.мии, глюкозурии, осмотическою диуреза,
снижению уровня электролитов, повышению распада белков и негативному
протеиновому балансу. Метаболические нарушения, возникающие во вре.мя
хирургического вмешательства у пациентов с сахарным диабетом, представ¬
лены на рис. 22.1.
Снижение уровня электролитов вследствие ос.мотнческого ДІГЛфеза может
усиливать .электролитные нарушения, вызванные самим оперативным вме¬
шательством. Очевидно, что относительная или абсолютная инсулиновая не¬
достаточность у больного сахарным диабетом только утяжеляет возможные
метабо.тические нарушения. Преобладание катаболшіеских процессов в пери-
опсрационном периоде у этой группы пациентов способствует замедлсшю.му
заживлению послеоперационных ран, повышению риска осложнений и инфи-
тшрования.
Наиболее значимыми факторами, осложняютцимн течение пос.тсопераци-
ОШІОГО периода у больных сахарным диабетом, являются:
1. Инфекции, развитию которых способствуют иарутпеиие функции лейко¬
цитов РТ замедление заживления ран.
2. Сердечно-сосудистые осложнения (ИМ, инсульт, гангрена).
,3. Нарушение функции ночек, которое может вести к ЛГ, повышению ри¬
ска медикаментозной интоксикации, наруптспию баланса жидкости и
электролитов.
4. Автономная нейропатия, которая может явиться причиной задержки
мочи, ортостотичсской ГТ-ІП0Т0НИИ, респираторной и сердечной нсдоста-
точпосттт.
5. ИР и снижение секреции инсулина, следствием которых может стать ги¬
пергликсмия.
Для минимизации риска осложнений в иериоперационном периоде всех
больных СД, вне зависимости от тина и длителыюсттт заболевания, следует
тщательно обследовать. Помимо стандартного предоперационного обследова-
і лава 22. Особсштости ведения больных СД в иериоперационньтй период
467
( Рис. 22.1. Метаболические нарушения во время оперативного вмешательства при СД
ния в перечень обязательных исследований у этой категории пациентов долж¬
ны входить:
1. Оценка уровня компенсации углеводного обмена на основаииїт опреде¬
ления уровня гликированного гемоглобина. Плановые хирургические
вмежателъства необходимо проводить на фоне компенсации или суб-
компенсации углеводного обмена (HbAj^ ^ 7.5%). Соблюдение этого усло¬
вия снижает риск периоперационпых осложнений, по данным различных
авторов, в 4 раза и более.
2. Оценка функции почек (по данным исследования мочевины, креатітни-
па, белка, а.тьбумина сыворотки крови и подсчета СКФ). Эти данные по¬
зволят избежать ошибок в выборе и дозировке различных фармаколопі-
ческих препаратов, используемых в периоперационный период, в первую
468
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
очередь антибиотиков и анестетиков. Показатели работы почек должны
четко мониторироваться в течение всего периода пребывания пациента
в хирургическом стационаре.
3. Сзщить о состоянии автономной нервной системы позволяют достаточно
простые тесты:
- снижение систолического ЛД более чем на 10 мм рт. ст. в условиях
ортостатической пробы свидетельствует о поражении симпатическо¬
го звена автономной нервной системы;
- повышение числа сердечных сокращений больше чем на 15 уд./мин
в условиях пробы с глубоким дыхание.м говорит о поражении пара¬
симпатической автономной нервной системы.
4. Оценка состояния глазного дна методом прямой офтальмоскопии, что
позволит своевременно выявить пациентов с прспролифсративной
и пролиферативной ретинопатией и провести лазерную фотокоагу.дя-
цию сетчатки до хирургического вмешательства. Это значительно сни¬
зит рнск кровоизлияний на глазном дне при возможном использовании
антикоагуляптов и антиагрегантов в периоперационном периоде.
В табл. 22.1 представлена стратегия лечения осложнений СД впериопера-
циопном периоде.
Таблица 22.1
Осложнения СД и стратегия их лечения в периоперационном периоде
Осложнение СД
І Ссрлечно-сосу-
дистые заболе-
І ванвя
Авгопомная
нейропатия
Возможные клиниче¬
ские проявления
Инфаркт миокарда
Терапевтические^ подходы
^ Когітро.'іь динамики нше.мни миокарда
і Налпачение Р-блокаї оров
Контроль гликемии
Гинолипи/чемичсская іерашія
Антиагрегантная терапия
Іоддсржание .АД < 130/80 м.м рт. сі .
! Инсульт
Назначение Р блокагоров
иАПФ/блокаторы рецептора ангиотензина П
Контроль гликемии
I Анти коагу лянты и антиагрешпты
Гипо.'гипидсмическая терапия
I Периферическая
' тіейрічпатия
' Язньт стон
I
і Скдонность к инфек-
I ционным поражениям/
\ заболеваниям
Замо.дленное заживле¬
ние ран
Коррекция избыточного нагрузочного давлопия
I Профилактика пролежней
■ ] лике.мический контроль
j Вакцинация (противогриппозная, противоппев.чо-
! кокковая и т.д.)
; КонTjxi.Tb глике\<ии
! Мониторинг заживления
Уход за раной
Нарушение сердечною Препараты антихолинергачсского ряда
ритма
Глава 22. Особенности ведения больных СД в лсрионсрациоїтньш период
Осложнение СД
Воз.мижныс клиниче¬
ские проявления
j Гастропарез
Нефропатия I ХПІI
Терапевінческне по.чходы
Мішимизация применения опиатов ^
! /Іробное тиапие •
Использование прокинетиков (мстаклопрамлд) !
Коррекция АД
I Гликемический контроль
I Профилактика КИН
I Отказ от нефротоксичных препаратов
1 Коррекция дозы иЛПФ
I Низкоболковая диета
Сахаросиижающая терапия. Гипогликемизирующее лечение в этот пе¬
риод зависит от исходного уровня контроля диабета. В том случае, если угле¬
водный об.мен ко.мпспсирован, оснований для изменения базовой терапии нет.
В том случае, если диабет дсколтпенсирован, показана интенсификация лече¬
ния ие менее чем за месяц до и.тганируемого оперативного вмешательства.
Для пациентов с С'Д 2 интенсификация лечения, как правило, заключает¬
ся в переводе на комбннпрованную терапию (пероральные сахароспижающис
препараты + инсулин) или интенсификации уже проводимой инсулинотера-
1ІИИ с отменой пероральных препаратов. За сутки перед оперативным вмеша¬
тельством пероральные препараты длительного действия необходи.мо отме¬
нить у всех больных СД 2, а контроль гликемии проводить с помощью инсули¬
на короткого или ультракороткого действия. Утром в день операции инсулин
пе вводят. Определение уровня гликемии должно проводиться в день перед
вмешательством не .менее А раз, в ходе оперативного вмешательства - каждые
30 мин, в послеоперационном периоде - в зависимости от пока.запий, но не .ме¬
иее 4 раз Б сутки. Интенсифицированный режим сахароснижающей терапии
у пацисигов с СД 2 желательно поддерживать до полного заживления после-
операиионной рапы и снятия швов.
Для пациентов с СД I контроль уровня гликемии в периоперационпом пе¬
риоде ДО.ЇЇЖЄН проводиться с необходимой частотой (пе меиее 4 раз в сутки,
в ходе операции — каждые 30 мин) с обязательной коррекцией дозы вводимого
инсулина перед каждой инъекцией. Накануне оперативного вмешательства ве¬
черняя доза инсулина продтспного или средней продолжительности действия
должна быть уменьшена па 30-.50%. Утром в день операции инсулин не вво¬
дится. В ближайшие сутки коррекция гликемии осуществляется только пре¬
паратами короткого или ультракороткого действия.
В том случае, если предоперационная подготовка иапиента (как с СД 1, так
и с СД 2) требует периода го.чодапия, то он должен быть максимально корот¬
ким. Ко]>рекция гликемии в этот период проводиться с помощью препаратов
инсулина короткого или ультракороткого действия на основании определений
уровня сахара крови каждые 2-3 ч. При пеобходн.мости может быть использо¬
вано внутривенное введение глюкозоипсулииовой смеси.
470
Сахарный диабет: острые и хронические осложнения
Сахароснижаютцая терапия в раннем послеоперационном периоде зависит
от вида выполненного вмешательства и состояния больного. До возобновления
пргтема пиши больным СД проводится продленная внутривенная ипсулино-
терапия (инфузомат с необходимой скоростью введения, обычно 1-1,5 ЕД/ч)
с параллельной инфузией глюкозы (150-200 г/сут). Уровень гликемии опре¬
деляют каждые 30-60 МИП (целевые показатели — 7-9 ммо/іь/л). При необ¬
ходимости болюспо вводят 4- 6 ЕД инсулина короткого или ультракороткого
действия.
При проведении зопдового питания доза вводимого инсулина должна кор¬
ректироваться в зависимости от количества углеводов в питательной смеси.
Международные рекомендации по контролю гликемии при различных опе¬
ративных вмешательствах представлены в табл. 22.2.
Таблица 22.2
Международные рекомендации по контролю гликемии при оперативных
вмешательствах
Категория больных
і Любое лечение, в том числе
і хирчфгическое’
Показатели гликемии
I Натощак 4,5-6,5 .ммоль/л ' Снижение смерптости, уменьшение
і После еды < 10 ммоль/л ^ ;(лительности госпитачлзащіи. счіи-
I жсние риска ннф<жиий
Сердечно-сосудистая
хирургия*
' Критическое СОСТ'ОЯИНе,
связанное с заболевапие.м^
і Острые неврологические
расстройства
і_
< 8 ммоль/л
Снижение смертности
и риска ішфицировамия раны
ммоль/л
Сннл-сенис общеіі смерти и с.мерт-
носги в ранний послеоперационный
, период, уменыпенне длителыгости
госнигалнзации
Индивидуализация целей при
каждом коикретно.м забо.'іевашіи,
предупреждение выраженной гипер-
гликемии
' American Diabetes Association.
’’ Society Clinical Care Medicine.
American Heart Assotiation/Ainerican Stroke .Assotiaiion.
В неосложпенпо.м позднем послеоперационном периоде пациенты возвра¬
щаются к исходному режи.му питания и, соответствспио, сахароспижаюшей
терапии. У больных СД 2 в случае достижения целевых параметров гликемии
может быть возобновлена пероральная сахароспижающая терапия. Если же
возврат к таблетировапным препаратам сопровождается зна’штелъпым ростом
гликемии в течение суток, рекомендуется сохранить ипсулшютерапию в режи¬
ме .многократных инъекций под контролем гликемии не менее 4 раз в сутки.
После выписки из хирургического стационара тако.му пациенту необходимо
обратиться к своему эндокринологу для определения дальнейшей тактики ле¬
чения.
471
Глава 22. Особенности педения больных СД в периоиераиионный период
Пациенты с СД 1 в неосложненном послеоперационном периоде мог>'т вер¬
нуться к своему обычному режиму инсулинотерапии.
Необходимо особо подчеркнуть важность мониторинга г.тгиксмии в после¬
операционном периоде. Слойкая, резистентная к лечению гипергликемия в
этот период может свидетельствовать о развивающемся инфекционном ос.яож-
пении, что может потребовать назначения/изменения антибаїсгериальпой те¬
рапии, а в некоторых случаях ревизии рапы.
Адекватная подготовка иапиента с СД к предстоящему хирургическому
вмешательству, тщательный контроль гликемии, соблюдение принципов са-
хароснижающей терапии позволяют избежать в послеопсрационно.м периоде
таких осложнений, как гиперосмолярность плазмы или ацидоз. Однако, по
данным многочисленных исследований, даже тщательный метаболический
контроль не снижает риск нсметаболических осложнений в псриоперацион-
ном периоде у больного СД. Сам по себе диабет не увели^ншает хирургический
риск, но обусловленные им сер'фчпо-сосудистыс, почечные, неврологические
осложнения, а также повышенная воспрни.мчивость к инфекциям делает эту
катсгоритт пациентов более сложной при хирургическом лечении.
ЛИТБРАГ/РА
Бергер м., Старостина Е.Г., Йоргенс В., Дедов И.И. Практика инсулинотераиии. — Бср.тин:
Springer, 1990. - С. 241-248.
Мкртумян А.М. Хирургическое вмспгате.аьство при сахарном диабете // В кн.; Сахарный
диабет; Руководство для врачей / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М.; Уии-
верс\тч Паблитпинг, 2003. — С. 384-388.
Dagogo-Jack S., Alberti G.M. Management of diabetes mellitus in surgical patients/,/ Diabetes
Spectrum. — 2003. — Vol. 16. - P. 68- 73.
French G. Clinical management of diabetes meilitus during anaesthesia and surgery-// World
Federation of Societies of Anaestheslolegists, NDA Web Team, Oxford, 2010.
Shan J.ll. Management of diabetic patients during and after surgery // Int. J. Diab. Dev. Coun¬
tries. - 1992. - Vol. 12. P. 90- 95.
Глава і / ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
/ / САХАРНОГО ДИАБЕТА
23
./ и ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ
/
М.В. Шестакова, И.И. Клефортова,
М.Ш. Шамхалова
иабет НС только причиняет боль и страдания миллионам бо^іьньтх, по
и ложится тяжелым финансовым бременем па их семьи и на систему
здравоохранения государства в целом. Практика показывает, что диаг-
іюстика диабета на ранних стадиях и иад/іежащее лечение позволяют сокра¬
тить затраты па лечение, поскольку уменьшается вероятность развития ослож¬
нений, требующих дорогостоятцсго лечения. Затраты на борьбу с диабетом
значительны как для самого больного, так и для экономики страны. Ежегодно
увелтшиваются и прямые затраты па усл>ч'и здравоохранения, и косвенные за¬
траты, которые несет общество в связи с потеря.ми производительности труда
и в сфере социальною обеспечения.
Пря.мыс затраты на борьбу с диабетом включают в себя стоимость лекар¬
ственных препаратов, лечение в стационаре, диагностику, контроль пациен¬
тов, санаторно-курортное лечение, а также личные затраты больного и членов
его семьи на терапию диабета. Косвенные расходы в значительной мерс .могу т
превытпать затраты па медицинское лечение. Если больные диабетом все еще
работают, болезнь может ограничивать их работоспособпость, что, в конце кон¬
цов, ведет к преждевременному вы-ходу на пенсию, в результате значительная
часть рабочей силы утрачивается, а производительность труда снижается.
Больше всего средств на борьбу с СД расходуется в СШхА. По данным офи¬
циальной статистики США расходы па лечение СД и его осложнений превы-
птают расходы, связанные с всдепие.м военных действий или последствиями
стихийных бедствий. Так, папри.мер, расходы в СИТА на диабет в 1984 і. соста¬
вили 14 млрд до.’ьтаров, в 1987 г. — 20,4 млрд долларов, в 1992 г. — 105,2 млрд
долларов, а в 2007 г. — уже 174 млрд долларов (из них прямые расходы соста¬
вили 116 млрд долларов). Совокупные расходы США па СД в 2007 г. составили
столько же, сколько стоила военная компания в Афганистане и Ираке (http://
Глапа 23. Экономические аспекты сахарного диабета и его осложнений
w\\ w.usatoday.coiii/nc\vs/health/2008-01 - 23-diabetcs-co$t_N.htm). Более 96%
всех затрат потребовалось на лечение больных СД 2 (т.с. в гой же пропорции
как и распространенность заболевапия в популяции). Поскольку в будуше.м,
вероятно, число случаев СД 2 по-прежнему будет превалировать над ('Д 1, то
СД 2 сохранит ведущую роль в распределении затрат здравоохранения.
По оценкам американских исс.дедователсй (Саго J. et а)., 2002), пагтболыпее
количество средств здравоохранения расходуется на лечение диабетической
макроангиопатии - до 52% от годовых затрат. Диабетическая нефропатия за¬
нимает второе место, на нес расходуется до 21% годового бюджета, на диабсти-
чсск\^ю полинейроиатию и ретинопатию затрачивается 17 и 10% соответствен¬
но. Полученные данные определяют тенденцию в распределении основнілх за¬
трат средств на годы вперед (рис. 23.1).
50 000
45 ООО
< 40 000
У 35000
£ 25 000
fe 20 000
ъ 15 000
I
I 10000
g 5000
u
5000
■ Макроангиопатия
■ Ретинопатия
■ Нефропатия
О Нейропатия
Рис. 23.1. Ожидаемая общая стоимость осложнений СД 2 в США (Саго J. et al., 2002)
В анализе, проведенном в США (Gilmer Ї.Р. et al., 2005), З-летиие затраты
па .течение пациентов с СД 2 и макрососудистыми поражениями (итсмичс-
ской болезнью сердца) превышали более чем на 300% затраты на пациентов
с СД 2 без осложнений (46,9 тыс. до.тларов против 14,2 тыс. долларов соот¬
ветственно; р < 0.05).
В странах с высоким уровнем дохода на лечение поражений пижпих ко¬
нечностей вследствие СД расходуется 15-27% всех средств здравоохранения,
предназначенных для лечения СД. Ежегодно на лечение ДПН и ее осложне¬
ний в СІТІ А выделяется в среднем 10,9 млрд долларов, из этих средств только
0,8 млрд долларов тратится для лечения у пациентов с СД-1 и 10,1 млрд дол¬
ларов — СД 2.
474
Сахарный днабст: острые и хронические осложнения
В странах Европы средние прямые затраты па лечение для лиц с СД 2 на
диетотерапии, с EIMT до 30 кг/м- и отсутствием микро- и макрососудистых
осложнений, нейропатии составляют 1700 долларов для мужчин и 2100 дол¬
ларов для жентцип в год. Увеличение ИМТ на 10 кг/м/ лечение пероральными
сахароснижающими или антигипертензивными препаратами, наличие диабе¬
тической микро- и макроанітіопатни приводит к увеличению на 10-30% сто¬
имости в каждом случае. Наличие в анамнезе инсульта и инфаркта миокарда
увеличивают стоимость лечения па 60-90%. Диализ приводит к 11-кратному
увеличению cTomvfOCTH.
Немецкое мультииентровое ретроспективное когортное исследование
ROSSO следило за развитием заболевания у пациентов с впервые выявленным
СД 2. По.здпие осложнения диабета часто присутствуют на момент постановки
диагноза заболевания (в 53% слушасв). Общие затраты па лечение СД 2 ли¬
нейно растут вслед за развитием поздних осложнений. Совокупные затраты на
лечение одного больного СД 2 составили 1,6 тыс. евро в течение первого года
после постановки диагноза и липсіпіо рос.ти до показателя 3,8 тыс. евро па 7-й
год лечения.
в Испании в рамках следования CODE-2 (COsts of Diabetes in Europe —
type 2) были определены ежегодные общие затраты здравоохранения на одно¬
го пациента с СД 2, которые составили 13,1 тыс. евро. На леченттс пациента
с СД 2 без осложнений расходуется в год 883 евро, в случае развития осложнс¬
иий заболевания отмечается значительный прогрессивный рост' затрат на лече¬
ние: до 1,4 тыс. евро для пациептов с мнкроангиопатией, до 2,1 тыс. евро с ма¬
крососудистыми осложнениями и 2,2 тыс. евро для патцтсптов с микро- и ма¬
крососудистыми осложнениями. Подобные результаты были получены и для
других европейских стран, принимающих участие в исследовании CODE-2.
При оценке всех пря.мых медицинские затрат, связанных с лечением па¬
циептов с СД 2 в восьми европейских странах (Бельгии, Франции, Германии,
Италии, Пидерландах, Испании, Швеции и Великобритании) в рамках иссле¬
дования C0DE-2, были сделаны следующие выводы:
1. Общие затраты на лечение более чем 10 млн людей с СД 2 в иззпепных
странах составили 29 млрд евро, которые представляют в среднем 5% от
всего бюджета здравоохранения в каждой стране.
2. Затраты средств здравоохранения на одного человека с СД 2 в среднем
более чем в 1,5 раза выше, чем на одного человека без СД.
3. На лечение пациента с одним осложнением СД требуется в среднем
вдвое больше средств, че.м на лечение пациента с СД 2 и без осложнений.
На,'1ичие у пациента нескольких осложнений СД (мшфо- и маїфоапгио-
патии, полинейропатии) увеличивает затраты на лечение до 3,5 раз.
4. Наибольшее количество средств здравоохранения })асходуется на обе¬
спечение стационарного лсчештя больных СД.
5. Пероральные сахароснижающие препараты, которые являются первой
линией терапии больных СД 2, составляют относительно низкую про¬
175
Глапа 23. Экономические аспекты сахарного диабета и его осложнений
порцию общих затрат — только 2,7%. Инсулин, необходимый на бо-
.тее по.здних стадиях болезни, а также препараты для лечения по.здних
осложнений СД составляют от 18 до от общих затрат.
Наиболее дорогостоящим является лечение больных сТПН. До 1980-х го¬
дов основная потребность в лечении гемодиализом (до 90%) приходилась на
долю больных СД 1 и лишь 10% — на долю больных СД 2. В последпие годы,
в связи с существенным увсличение.м продо.пжителыюсти жизни больных
СД 2, частота ТИН и потребность в лечении диализными метода.ми воз})осла и
у этой категории больных. В настоящее время их доля в общей структуре ЗПТ
в мире НС уступает до.де больных СД 1 и составляет от 40 до 60%. Если учесть,
что больных СД 2 в 9-10 раз больше, чем больных СД 1, то пе гтсключено, что
масштабы грозящей эюгдсмии ТПІІ у больных СД перекроют возможности
мировой диализной службы.
В Европе па один только диализ требуется приблизительно 2% от обще¬
го бюджета здравоохранения, притом что менее 0,1% населения нуждаются
в ЗПТ. За десятилетний период наблюдений, с 1994 по 2005 г., были подсчи¬
таны ежегодные расходы на лечение одного больного с ТПН (в зависи.чіости
от тина диализа) для свропсйскттх стран: Германия от 46,3 до 68,2 тыс. евро,
Франция от 24,6 до 56,5 тыс. евро, Италия от 43,1 до 56,7 тыс. евро и Испания
от 28,4 до 32,7 тыс. евро.
В })яду грозных осложнений СД важное место занимает синдром диабети¬
ческой стоны, значительным образо.м >щеличивающий вероятность ра.звития
гнойно-деструктивных поражений пижпих конечностей и диабетической осте¬
оартропатии. По критериям Международного соглашения по диабетической
стоне синдром диабетической стопы диагностируется у 4-10% всех больных
диабетом.
Вероятность ампутацпи нижией конечности у пациентов с СД в 20-30 раз
выше, чем у людей, не страдающих СД. Подсчитано, что при надлежаще.м лече¬
нии и наблюдении больных диабетом и соответствуютцем уходе .чіожію предот¬
вратить до 80% всех ампутаций нижних конечностей при этой болезни, что
имеет не только большое меди ко-социальное, по и экономическое значение.
Общие экономические затраты на проведение ампутаций конечностей в стра¬
нах Европы па одного больного составляют: 32 тыс. евро во Франции, 22,1 тыс.
евро в Германии, 14,8 тыс. евро в Испании и 10,2 тыс. евро в Италии.
Согласно оценкам ВОЗ, Китай, Индия и РФ .мог\"г затратить в 2006-2015 гг.
до 550 м.'ірд до/шаров национального до.хода па лечение больных сердсчпо-со-
судистыми заболеваниями и диабетом.
Прямые затраты в России, связанные с СД, в 2003 т. составили 249,07 .млрд
рублей (8,5 млрд долларов США).
Средние прямые расходы на одного больного в х од в России с учетом типа
СД и тяжести сопутствующих осложнений демонстрирует рис. 23.2.
В ФГУ ЭНЦ были произведены расчеты реально необходимых затрат
на діїагносгику ос.тожпений и .течение одного болыюхо СД без осложнений
476
Сахарный диабет; острые и хронические осложнения
Впервые ІЦР1066
выявленный
без осложнений
с осложнениями
(начальной стадии)
С тяжелыми
осложнениями
■ СД-1
□ СД-2
5000
20 373
10 000 15 000
Доллары США
20 000
25 ООО
Рис. 23.2. Средние прямые расходы на одного больного в год в России (в долларах США) )
и с различными осложнениями при амбулаторном лечении в течение года
(табл. 23.1).
Таблица 23.1
Стоимость диагностики и лечения одного больного сахарным диабетом
в амбулаторных условиях в течение 1 года на 2008 г. (без расчета рас¬
ходов на средства самоконтроля) (Из расчетов ФГУ ЭНЦ по стандартам
оказания амбулаторной медицинской помощи)
Характеристика диабета
Стоимость, руб.
! СД без осложнений
57 900 ;
СД + нефропатия (ПУ)
136 600 ~|
СД H нефропатия (диа.'іиз)
462 500 :
і СД + ретинопатия (ЛФК)
92 200 1
j СД + диабетическая стопа (без ангиопластики)
175 200 і
; СД НБС (без интервенции)
157 800 1
Представленные данные еіце раз наглядно подтверждают высокую медико-
социальиую и экономическую важность вторичной профилактики, направлен¬
ной на раннее выявление и замедление скорости прогрессирования поздних
осложнений СД-
Но более важным представляется достижение успеха в области первичной
профилактики СД 2 и его осложнений, па этом пути можно получить значи¬
тельный клинический и экономический эффект, потенциально сократив на-
циопадьные расходы здравоохранения.
47/
Глава 23. Экономические аспекты сахарного диабета и его осложтгений
Раннее выявление сахарного диабета и предотвращение развития его позд¬
них осложнений способствуют снижению затрат здравоохранения на обеспече¬
ние лечением всех нл'ждающихся.
«Изменив образ жизни, мы сможем предотвратить неипфекционную эпи¬
демию диабета», - такие слова произнес специальный уполномоченный по
вопросам здравоохранения в Европе Дэвид Берн. Справедливость этого вы¬
сказывания подтверждена ие только практическим опытом диабетологов, но
и многочисленными ісіинико-акоіюмичсскими исследованиями.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрмкова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета
в России /7 Сахарный диабет. — 2000. — ЛЬ 3.
Сунцов 10. ff., Дедов И.И. Государственный регистр бо.тьных сахарньш диабетом - основная
информационная система огіенки и планирования государственных эионо.мичестсих за¬
трат на сахарный диабет // Сахарный диабет. - 2005. - ЛЬ 2. - С. 2-5.
Шестакова М.В., Сунцов 10.И.,Девов И.И. Диабетическая неф[Х)патин: состояние проблемы
в .мире и в России /7 Сахарный диабет. — 2001. — № 3.
Jeff rey A.Johmon. Sheri L. Pohar, Sumit R. Health care use aiici costs ia the decade after identifi¬
cation of t>pe 1 and type 2 diabetes // Diabetes Carc. — 2006. — Vol. 29. — P. 2403-2408.
/\merican Diabetes Association; Economic costs of diabetes in the US in 2002 /7 Diabetes Care. —
2003.- Vol. 26. ■ P. 917 932.
Caro JJ., Ward A., Judah A., O'Brien. Lifetime costs of complications re.sulting from type 2 diabe¬
tes in the US/./Diabetes Care. 2002. Vol. 25. — P. 476-481.
Gilmer T.P., O’Connor P.J., Rush W.A., Crain A.L. et al. Predictors of health care costs in adults
W’ith diabetes// Diaberes Care. — 2005. — Vol. 28. — ЛЬ 1. — P. 59-64.
GordoLs A., Scuff ham P., Shearer A., Oglesby A., Tobian J.A. The health care costs of diabetic
peripheral neuropathy in the US // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. № 6. - P. 1790-
1795.
Mata М., Anlonanzas P., Tafalla М., Sariz P. The co.st of type 2 diabetes in Spain: the CODE-2
study /7 Gaccta Sanitaria. — 2002. — Vol. 16. — № 6. — P. 511-520.
Michael Brandle, Honghong Zhou, Barbara R.K. Smith, Deanna Marriotl et al. The direct medical
cost of type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 2.300-2304.
NorlandЛ., .Apelqi ist J., Bilzen P.O., NyhergP., Schersten B. Cost of illness of adult diabetes melli¬
tus underestimated if coniorbidity is not considered /7 J. Intern. Med. - 2001. - Vol. 250.
P. 57 65.
RayJ.A., Valentine W.J., Secnik K., Oglesby A.K. et al. Review of ihc cost of diabetes complications
in Au.stralia, Canada, France, Germany, Italy and Spain // Curr, Med. Res. Opin. — 2005. —
Vol. 21.-Xg 10.-P. 1617-29.
Martin S. Epidemiology of complications and total treatment costs from diagnosis of type 2 dia¬
betes in Germany і і Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2007.
von Ferber L., Koster 1., Hauner H. Medical costs of diabetic complications total costs and excess
costs by age and type of treatment results of the Gennan CoDiM Study // Exp. Clin. Endo¬
crinol. Diabetes. — 2007. — Vol. 11.5. — Xg 2. — P. 97-104.