Текст
                    В. Г, Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева
основы
КЛИНИЧЕСКОЙ
ГЕПАТОЛОГИИ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ
И БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ
Рекомендовано Управлением научных
и образовательных медицинских учреждений
М3 РФ в качестве учебного пособия
для системы последипломного образования врачей
ДИАЛЕКТ
Санкт-Петербург
2005

УДК 616.36 ББК 54.13 Р15 Рецензенты: О. И. Яхонтова — профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Петрозаводского государственного университета; А. Н. Шишкин — профессор, заведующий кафедрой терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н. Р15 Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - СПб.: «Издательство «Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ», 2005. — 864 с.: ил. В книге представлены современные подходы к диагностике, лечению и профилактике вирусных, метаболических, токсических заболеваний пече- ни. Большое внимание уделено алгоритмам обследования больных с раз- личными нозологическими формами заболевания. С современных позиций рассмотрены вопросы патогенеза, классификаций, диагностики, лечения и профилактики заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей. Книга содержит семь приложений, в которых приведены, в частности, стан- дарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения, проверочные тесты и задачи, основные лекарственные средства, применяемые в гепато- логии, в том числе фитотерапевтические. Для гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов, терапевтов, кли- нических ординаторов, студентов медицинских вузов. В составлении руководства принимали участие сотрудники кафедры внутренних болезнен медико-профилактического факультета Санкт-Петербургской государствен- ной медицинской академии им. И. И. Мечникова: М. А. Шефер, Е. Ю. Бурунова, С. Ю. Ермолов и В. В. Нечаев — профессор кафедры эпидемиологии Санкт- Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. Все права защищены. Никакая часть этой книги не может быть воспроизведена в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотографирование, магнитную запись или иные средства копирования или сохра- нения информации без письменного разрешения издательства. © Радченко В Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н., 2005 © «Издательство «Диалект», «Издательство БИНОМ», ISBN 5-98230-011-Х 2005
Оглавление Список сокращений ............................................. 6 Предисловие.................................................... 9 Часть I. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ................................... 11 Анатомо-физиологические особенности печени.................... 12 Гистотопография печени..................................... 15 Структура печени .......................................... 19 Физиология печени ......................................... 26 Общие принципы диагностики заболеваний печени ................ 30 Основные клинико-лабораторные синдромы при заболеваниях печени 30 Лабораторно-инструментальная диагностика заболеваний печени .... 35 Общая патоморфология печени................................ 39 Синдром холестаза.......................................... 65 Синдром портальной гипертензии............................. 83 Печеночная энцефалопатия.................................. 112 Отечно-асцитический синдром .............................. 129 Спонтанный бактериальный перитонит ....................... 138 Гиперспленизм............................................. 144 Гепатолиенальный синдром (печеночно-селезеночный синдром)... 145 Гепаторенальный синдром (функциональная почечная недостаточ- ность) ................................................... 147 Печеночная недостаточность................................ 150 Общие принципы лечения заболеваний печени.................... 155 Вирусные гепатиты............................................ 168 Острые вирусные гепатиты.................................. 171 Хронические гепатиты..........................................: 208 Хронические вирусные гепатиты ............................ 214 Аутоиммунный гепатит..................................... 292 Лекарственные поражения печени ........................... 306 Хронический криптогенный гепатит.......................... 318 Первичный склерозирующий холангит......................... 319 Первичный билиарный цирроз печени......................... 326 Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вестфаля-Вильсона-Ко- новалова) ................................................ 340 Хронические заболевания печени, обусловленные недостаточностью а(-антитрипсина........................................... 348 Муковисцидоз................................................. 351 Гемохроматоз................................................. 355 Печеночные порфирии.......................................... 365 Острая перемежающаяся порфирия............................ 365 Наследственная копропорфирия.............................. 367
4 Содержание Смешанная, или варишатная, порфирия...................... 368 Поздняя кожная порфирия ................................. 369 Алкогольная болезнь печени.................................. 372 Жировой гепатоз (стеатоз) печени......................... 377 Острый алкогольный гепатит............................... 378 Хронический алкогольный гепатит.......................... 379 Алкогольный цирроз печени................................ 383 Неалкогольный стеатогепатит................................. 387 Особенности поражения печени на фоне наркотической интоксикации 392 Цирротическая стадия хронических гепатитов (цирроз печени).. 402 Пигментные гепатозы ........................................ 422 Гипербилирубинемия типа Жильбера......................... 422 Синдром Мейленграхта..................................... 423 Синдром Калька........................................... 424 Гипербилирубинемия Дабина-Джонсона....................... 424 Синдром Ротора........................................... 425 Синдром Криглера-Наджара (врожденная негемолитическая неконъ- югированная билирубинемия)............................... 425 Сосудистые заболевания печени .............................. 428 Болезнь и синдром Бадда-Киари............................ 428 Веноокклюзионная болезнь................................. 431 Опухоли печени.............................................. 433 Доброкачественные опухоли печени......................... 433 Злокачественные опухоли печени......................... 434 Заболевания печени и беременность........................... 441 Профилактика заболеваний печени ............................ 455 Первичная профилактика заболеваний печени ................ 455 Вторичная профилактика хронических заболеваний печени ... 483 Медико-социальная экспертиза при хронических заболеваниях печени ... 500 Литература.................................................. 503 Часть II, ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ.................... 513 Анатомо-физиологические особенности желчного пузыря......... 514 Состав и свойства желчи.................................. 518 Общие принципы диагностики заболеваний желчной системы...... 524 Основные клинико-лабораторные синдромы при заболеваниях желче- выводящих путей ......................................... 524 Лабораторно-инструментальная диагностика заболеваний желчевыво- дящих путей ............................................. 525 Общие принципы лечения заболеваний желчевыводящей системы..... 540 Классификация заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей..................................................... 547 Дисфункциональные заболевания билиарного тракта ............ 548 Дискинезия (дисфункция) желчных путей.................... 549 Органические заболевания желчного пузыря.................... 569 Воспалительные заболевания желчного пузыря............... 569 Обменные заболевания желчного пузыря........................ 585
Содержание 5 Желчнокаменная болезнь....................................... 585 Дисфункция сфинктера Одди (постхолецистэктомический синдром) .... 609 Холестероз желчного пузыря .................................. 620 Опухоли желчного пузыря......................................... 624 Доброкачественные опухоли желчного пузыря ................... 624 Злокачественные опухоли желчного пузыря...................... 625 Воспалительные заболевания желчевыводящих путей................. 630 Холангит..................................................... 630 Обменные заболевания желчевыводящих путей....................... 637 Холелитиаз................................................... 637 Опухоли желчных протоков........................................ 641 Доброкачественные опухоли желчных протоков................... 641 Злокачественные опухоли желчных протоков..................... 641 Кисты холедоха.................................................. 646 Профилактика заболеваний билиарной системы ..................... 648 Первичная профилактика....................................... 648 Вторичная профилактика....................................... 651 Медико-социальная экспертиза при заболеваниях желчевыводящей системы ..................................................... 655 Литература ............................................................ 656 ПРИЛОЖЕНИЯ ..................................................... 661 Приложение I. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болез- ней органов пищеварения (болезней печени и желче- выводящих путей)................................................ 662 Приложение II. Современная классификация цитокинов.............. 680 Приложение III. Рабочая схема клинике-лабораторного наблюдения за больными ХВГС в процессе проведения противо- вирусной терапии ............................................... 690 Приложение IV. Эфферентная терапия ХЗП.......................... 692 Приложение V. Фитотерапия в лечении патологии печени и ЖВП ..... 741 Приложение VI. Перечень основных лекарственных препаратов, приме- . няемых в лечении заболеваний печени и желчевыво- дящих путей..................................................... 755 Приложение VII. Проверочные тесты и задачи...................... 800 Предметный указатель ................................................. 859
Список сокращений ai-AT — ai-антитрипсин ANA — антитела к ядерным компонентам ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела DNA-p — фермент ДНК-полимераза HAV — вирус гепатита А HAVAb — антитела к антигену вируса гепатита А HAVAblgM — антитела класса иммуноглобулинов М к антигену вируса гепатита А НВсАЬ — антитела к ядсрному антигену вируса гепатита В HBcAb IgG — антитела класса иммуноглобулинов G к ядерному антигену вируса гепатита В HBcAb IgM — антитела класса иммуноглобулинов М к ядерному антигену вируса гепатита В HBcAg — ядерный антиген вируса гепатита В НВеАЬ — антитела к антигену инфекциозности HBeAg — антиген инфекциозности HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В HBsAb — антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В HBV — вирус гепатита В HBV DNA — ДНК вируса гепатита В HBxAg — нераспознанная вирусная антигенная структура вируса ге- патита В HCV — вирус гепатита С HCV RNA — РНК вируса гепатита С HDV — вирус гепатита D HDVAblgG — антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита D HDVAb IgM — антитела класса иммуноглобулинов М к вирусу гепатита D HFV — вирус гепатита F HGV — вирус гепатита G HIV — вирус иммунодефицита человека HLA — главный комплекс гистосовместимости ICAM — внутриклеточные молекулы адгезии IgA — иммуноглобулины А IgG — иммуноглобулины G IgM — иммуноглобулины М NASH — неалкогольный стеатогепатит РСР DNA — полимеразная цепная реакция ДНК вируса PCR RNA — полимеразная цепная реакция РНК вируса Tf % — индекс насыщения трансферрина TGF-(3i — трансформирующий фактор роста-fJi TNF-a — фактор некроза опухоли-а TTV — гепатотропный вирус семейства Parvividae АА — ацетальдегид АБП — алкогольная болезнь печени АД — артериальное давление АДГ — алкогольдегидрогеназа АлАТ — алапииаминотрансфераза АлДГ — альдегиддегидрогеназа АЛК — аминолеву липовая кислота АМА — аптимитохондриальные антитела анти-LKM'l — антитела к цитохрому Р-450 2D6 анти-LKJM — аутоантитела к микросомам печени и почек
Список сокращений 7 анти-SLA — антитела к солюбилизированному печеночному антигену анти-SMA — аутоантитела к гладкомышечным элементам печени (анти- F-актиновые и др.) АН Г — аутоиммунный гепатит АлАТ — аланинаминотрансфераза АОЗ — антиоксидантная защита АПК — антигенпрезентирующие клетки АПУ — амбулаторно-поликлинические учреждения АсАТ — аспартатаминотрансфераза АТФ — аденозинтрифосфат АФК — активные формы кислорода БАЛ — британский антилюизит ВГ — вирусные гепатиты ВГВ — вирусный гепатит В ВГС — вирусный гепатит С BFD — вирусный гепатит D ВКМ — внеклеточный матрикс ВОБ — веноокклюзионная болезнь ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВРВ — варикозное расширение вен ВСД — внутриселезеночное давление ГАГ — гликозаминогликаны ГАМК — у-аминомасляная кислота ГБСГ — гепатобилисцинтиграфия ГГТП — у-глутамилтранспептидаза ГД — гемодиализ ГКГС — главный комплекс гистосовместимости ГЛД — гепатолентикулярная дегенерация ГЛДГ — глутаматдегидрогеназа ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ДОФА — диоксифенилаланин ДСО — дисфункция сфинктера Одди Ж КБ — желчнокаменная болезнь ЗПВД — заклиненное печеночное венозное давление ИГА — индекс гистологической активности ИФА — иммуноферментный анализ КТ — компьютерная томография КФ — кислая фосфатаза ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛПЭ — латентная печеночная энцефалопатия МВ — муковисцидоз МНС — мононуклеарная система МП — металлопротеиназа МРТ — магнитно-резонансная томография МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатикография МЭОС — микросомальная этанолокислительная система НАД — никотинамидадениндинуклеотид окисленный НАДН — никотинамидадениндинуклеотид восстановленный НАСГ — неалкоголъный стеатогепатит НТЖ — насыщение трансферрина железом НЯК — неспецифический язвенный колит ОВГА — острый вирусный гепатит А ОВГВ — острый вирусный гепатит В
8 Список сокращений ОВГС — острый вирусный гепатит С ОВГЕ — острый вирусный гепатит Е ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки ОЦК — объем циркулирующей крови ОЦП — объем циркулирующей плазмы ПБЦ — первичный билиарный цирроз ПГ — портальная гипертензия ПГГ — полигепатография ПГЕ1 — простагландин Ei ПГЕ2 — простат ландин Е2 ПГХ — первичный гемохроматоз ПДГ — пируватдегидрогеназа ПЗК — печеночные звездчатые клетки ПКП — первичная карцинома печени ПОЛ — перекисное окисление липидов ПСХ — первичный склерозирующий холангит ПХЭС — постхолецистэктомический синдром ПЦР — полимеразная цепная реакция ПЭ — печеночная энцефалопатия РБВ — рибавирин РНК — рибонуклеиновая кислота САЛК — синтетаза аминолевулиновой кислоты СБП — спонтанный бактериальный перитонит СМФ — система мононуклеарных фагоцитов СО — сфинктер Одди СОД — супероксиддисмутаза СПД — свободное портальное давление СРБ — С-реактивный белок ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ ТРБМ — трансмембранный регулятор белка муковисцидоза УДХК — урсодезоксихолевая кислота ФГДС — фиброгастродуоденос копия ФНО — оактор некроза опухоли ФПН — фульминантная печеночная недостаточность ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация ХБХ — хронический бескаменный холецистит ХВГВ — хронический вирусный гепатит В ХВГС — хронический вирусный гепатит С ХГ — хронический гепатит ХДХК — хенодезоксихолевая кислота ХЖП — холестероз желчного пузыря ХЗП — хронические заболевания печени цАМФ — циклический аденозинмонофосфат ЦВД — центральное венозное давление цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат ЦНС — центральная нервная система ЦП — цирроз печени ЦПМ — цитоплазматическая мембрана ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты ЧЧХГ — чрескожная чреспеченочная холангиография ЩФ — щелочная фосфатаза ЭПС — эндоплазматическая сеть ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭУВЛ — экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия ЭЭГ — электроэнцефалография
Предисловие Гепатология представляет собой раздел медицины, изучающий структу- ру и функции печени В связи с тесной функционально-морфологической взаимосвязью печени и желчных путей последние также являются пред- метом изучения гепатологии. Исторически, в течение нескольких столетий, знания о печени и желч- ных путях формировались вместе со становлением медицинской науки Удивительные свойства печени известны с древних времен, когда этот орган считали вместилищем души, источником способностей к предска- занию и ясновидению. На протяжении длительного периода причинные факторы и механизмы развития заболеваний гепатобилиарной системы оставались непознан- ными, а их лечение носило сугубо симптоматический характер В по- следние годы, с учетом глобального распространения острых и хрони- ческих вирусных заболеваний печени, открытий новых гепатотропных вирусов, изменчивости иммунного ответа на вирусное присутствие, роста аутоиммунного патогенеза патологии печени, знания о предмете претерпели глобальные изменения Успехи современной гепатологии во многом определяются новейшими достижениями вирусологии, им- мунологии, генной инженерии, молекулярной биологии В настоящее время патология печени и желчевыводящих путей зани- мает существенное место среди причин нетрудоспособности и смерт- ности Отмечается тенденция к росту как острых, так и хронических заболеваний. Установлено, что ведущим этиологическим фактором в их развитии являются гепатотропные вирусы Большой удельный вес име- ют аутоиммунные заболевания (аутоиммунный гепатит, первичный скле- розирующий холангит, первичный билиарный цирроз), наследственные дисметаболические процессы (болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновало- ва, гемохроматоз, порфирии). Спорным остается вопрос о роли алкого- ля в формировании поражений печени (жировой гепатоз, гепатит, цир- роз печени), Увеличилось количество лекарственных поражений печени, в том числе на фоне наркотической интоксикации.
10 Предисловие Во многом изменилось представление о сущности патогенеза многих состояний. Принятие новой классификации хронических гепатитов (Лос- Анджелес, 1994), в основу которой положена не их морфологическая ха- рактеристика, а этиологический фактор и особенности патогенеза; клас- сификации желчнокаменной болезни, функциональных расстройств би- лиарного тракта (Римский консенсус, 1999) позволили с других позиций осуществлять диагностический поиск, строить лечебную тактику и про- водить профилактические мероприятия. Несмотря на, казалось бы, очевидную взаимосвязь органов гепатоби- лиарной системы, в большинстве руководств они рассматриваются изо- лированно. Настоящее руководство состоит из двух разделов, включающих забо- левания печени и билиарной системы. В каждом из них рассматриваются общие и специальные вопросы. Общая часть посвящена анатомо-физио- логическим и морфологическим особенностям гепатобилиарной системы в норме и при патологии, современным методам исследования, основным клинико-лабораторным и морфологическим синдромам, общим принци- пам терапии. Специальная часть включает в себя описание основных но- зологических форм, расположенных в соответствии с существующими клас- сификациями. Однако, учитывая их множество, а зачастую и противоре- чия между ними, в ряде случаев при упорядочении материала авторам пришлось отойти от имеющейся номенклатуры. Отдельный раздел книги посвящен принципам эфферентной и фи- тотерапии, переживающей своеобразный ренессанс в настоящее время. В книге предпринята попытка с современных позиций осветить, сопо- ставить и проанализировать мировые достижения в изучении гепатоби- лиарной патологии, наиболее важных нозологических форм, подчеркнуть особенности их клиники, диагностики и лечения, а также поделиться многолетним опытом работы кафедры и гепатологического центра. При подготовке книги мы стремились к конкретизации и стандартизации основных подходов диагностики и лечения и исключили устаревшие, потерявшие актуальность методы исследования и лекарственные препа- раты. Авторы руководства надеются, что представленные данные по этиоло- гии, патогенезу, клинике, лечению и профилактике заболеваний печени и билиарной системы окажутся интересными и полезными для терапевтов, гастроэнтерологов, инфекционистов, хирургов, а также врачей-интернов, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов. Авторский коллектив выражает благодарность за помощь в оформле- нии руководства сотруднику кафедры внутренних болезней медико-про- филактического факультета (МПФ) Санкт-Петербургской государствен- ной медицинской академии им. И. И. Мечникова М. Е. Колесникову.
Часть I ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ
Анатомо-физиологические особенности печени Печень — один из наиболее крупных и уникальных органов челове- ческого организма с разнообразием функций. Она играет важную роль в процессах пищеварения, обмена веществ и детоксикации. Масса печени взрослого человека составляет 1300-1800 г. Печень имеет красновато-коричневый цвет, она ломкая, окружена брюшиной со всех сторон, за исключением ворот и части задней поверхности. Паренхима покрыта тонкой фиброзной оболочкой — глиссоновой кап- сулой, разветвляющейся в паренхиме. Печень расположена непосредственно под диафрагмой в правом верхнем отделе брюшной полости и влево от средней линии. Верх- няя граница справа при максимальном выдохе располагается на уров- не IV межреберного промежутка по правой среднеключичной линии, верхняя точка левой доли достигает V межреберного промежутка по левой парастернальной линии. Верхний край печени имеет несколько косое направление, проходящее по линии от IV правого ребра до хря- ща V левого ребра. Передненижний край справа по подмышечной линии находится на уровне X межреберного промежутка, его проек- ция совпадает с краем реберной дуги по правой медиаклавикулярной линии. В этой области передний край отходит от реберной дуги и тя- нется косо влево и кверху, по средней линии он проецируется на сере- дину расстояния между пупком и основанием мечевидного отростка. Далее передний край перекрещивает левую реберную дугу и на уров- не VI реберного хряща по левой парастернальной линии переходит в верхний край. Различают правосторонний и левосторонний варианты положения печени. При правостороннем положении печень лежит почти верти- кально и имеет сильно развитую правую долю и уменьшенную левую. В некоторых случаях весь орган не переходит за среднюю линию, располагаясь в правой половине брюшной полости. При левосторон- нем положении печень располагается в горизонтальной плоскости, имеет хорошо развитую левую долю, иногда заходящую даже за селе-
Анатомо-физиологические особенности печени 13 зенку. Эти варианты положения необходимо учитывать при проведе- нии сканирования и УЗИ органа. Печень разделяется на правую (большую) и левую (меньшую) доли. Между ними сверху (на верхней выпуклой поверхности) находится серповидная связка, а снизу расположены правая и левая продольные борозды. Выделяют также квадратную и хвостатую доли, которые рань- ше было принято относить к правой доле печени. Квадратная доля располагается между передними отделами двух продольных борозд, хвостатая — между их задними отделами. На нижней поверхности имеется углубление для желчного пузыря. В глубокой поперечной борозде на нижней поверхности правой доли находятся ворота пече- ни. Через ворота в печень входят печеночная артерия и портальная вена с сопровождающими их нервами, выходят из печени общий пе- ченочный желчный проток и лимфатические сосуды. В области ворот глиссонова капсула утолщена, вместе с сосудами она входит в парен- химу печени и разветвляется на тонкие прослойки, образующие сое- динительную ткань портальных полей и ретикулиновую строму органа Брюшной покров при переходе с печени на соседние органы образует ее связочный аппарат. Серповидная связка в передней части непосред- ственно переходит в круглую связку печени, в которой располагается пупочная вена. Во внутриутробном периоде пупочная вена соединяет плаценту с воротной веной. После рождения она облитерируется Зад- няя часть серповидной связки переходит в венечную связку, между листками которой расположена часть диафрагмальной поверхности печени, не покрытая брюшиной. Конечные части венечной связки пе- реходят в левую и правую треугольные связки, соединяющие печень с диафрагмой. В основу современного анатомо-функционального деления поло- жено учение о сегментарном строении печени. Клинико-анатомиче- ские данные, касающиеся строения внутрипеченочных кровеносных сосудов и желчных протоков, положили начало анатомо-функциональ- ному делению печени. Долей, сектором, сегментом называют участки печени различной величины, имеющие обособленные крово- и лимфо- обращение, иннервацию и отток желчи. Данные образования отделены Друг от друга малососудистыми бороздами. В печени различают 5 секторов и 8 сегментов, что имеет отношение к выполнению некото- рых операций, топической диагностике и правильному определению границ патологического очага. Сегментарное деление проводится по пор- тальной и кавальной системам. Деление печени по портальной систе- ме чаще используется в хирургической практике. Сегменты, груп- пируясь по радиусам вокруг ворот печени, входят в более крупные
14 Часть I Заболевания печени самостоятельные участки, называемые секторами. Сегменты III и IV образуют левый парамедианный сектор Левый латеральный сектор (моносегментарный) включает только сегмент II, в правый парамедиан- ный сектор входят сегменты V и VIII, в правый латеральный сектор — сегменты VI и VII, сегмент I представляет дорсальный (моносегмен- тарный) сектор. Каждая доля, сектор и сегмент имеют в большинстве случаев доступную хирургической обработке глиссоновую ножку, в которой, тесно прилегая друг к другу, располагаются ветви воротной вены, печеночной артерии, внутрипеченочного желчного протока, оде- тые соединительнотканной оболочкой Иннервация печени осуществляется симпатическими, парасимпа- тическими и чувствительными нервными волокнами. В печени разветвляются воротная вена, печеночная артерия, желч- ные протоки, печеночные вены. Их ход практически совпадает. Кровь в печень поступает из воротной вены (2/з объема крови) и печеночной артерии (Уз объема). Артериальное кровоснабжение осуществляется общей печеночной артерией (a. hepatica communis), являющейся вет- вью truncus cehacus, длина которой составляет 3-4 см, ширина 0,5- 0,8 см Печеночная артерия делится на a. gastroduodenahs и a. hepatica ргорпа непосредственно над привратником, не доходя 1-2 см до об- щего желчного протока, A. hepatica ргорпа проходит вверх в печеноч- но-двенадцатиперстной связке, располагаясь влево и несколько глуб- же общего желчного протока и впереди от воротной вены; в своем начале она отдает ветвь в правую желудочную артерию и непосред- ственно в воротах печени делится на правую и левую ветви. Левая печеночная артерия кровоснабжает левую, квадратную и хвостовую доли, правая — в основном правую долю и дает артерию к желчному» пузырю. Венозная система представлена приводящими и отводящими вена- ми. Основным приводящим сосудом является воротная вена. Она фор- мируется на уровне II поясничного позвонка позади головки поджелу- дочной железы. В воротной вене нет клапанного аппарата, она вклю- чает два крупных сосуда: v lienahs и о mesenterica supenor,— и два притока: и. coronana ventncuh и v. mesentenca infenor. На уровне ворот печени воротная вена разделяется на правую и левую, которая снабжает левую, хвостовую и квадратную доли. Воротная вена связана многочис- ленными анастомозами с полыми венами (портокавальные анастомо- зы) — с венами пищевода, желудка, прямой кишки, околопупочными сосудами и венами передней брюшной стенки, а также с анастомозами между корнями вен портальной системы (верхней и нижней брыжееч- ными, селезеночной и др.) и забрюшинного пространства (почечными,
Анатомо-физиологические особенности печени 15 надпочечными, венами яичка или яичника и др.) Указанные анастомо- зы играют важную роль в развитии коллатерального кровообращения при различных нарушениях оттока в системе воротной вены. Особенно хорошо выражены анастомозы в области прямой кишки, где связаны между собой v. rectalis superior и v. rectalis media et inferior, относя- щиеся к системе нижней полой вены. На передней брюшной стенке формируются анастомозы между портальной и кавальной система- ми через vv. paraumbilicales. В области пищевода посредством связи V. gastnca sinistra и vv. aesophagea создаются анастомозы воротной вены с v. azygos, т. е. с системой верхней полой вены. Отводящая сосудистая система представлена печеночными венами — vv. hepatica (правой, средней, левой), впадающими в нижнюю полую вену. Воротная гемодинамика характеризуется постепенным перепадом от высокого давления в брыжеечных артериях до самого низкого уров- ня в печеночных венах. Кровь проходит две капиллярные системы, соединенные между собой воротной веной: капилляры органов брюш- ной полости и синусоидальное русло печени. Обе капиллярные сети соединены между собой воротной веной Перепад давления в пор- тальном русле составляет 120 мм рт. ст. (от 120 мм рт. ст. в брыже- ечных артериях до 5-0 мм рт. ст. в печеночных венах). Давление первой капиллярной сети системы органов брюшной полости состав- ляет 110 мм рт. ст., а во второй (печеночной) — всего 10 мм рт. ст. Через портальное русло у человека кровь протекает в среднем со ско- ростью 1,5 л/мин, что составляет почти !/з общего минутного объема крови человеческого организма. Портальный кровоток зависит от гра- диента давления, гидромеханического сопротивления сосудов порталь- ного русла, величина которого определяется суммарным сопротивле- нием первой и второй капиллярных систем. ГИСТОТОПОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ Печень представляет собой массу печеночных клеток, пронизанных кровеносными синусоидами. Гепатоциты образуют анастомозирующие пластинки из одного ряда клеток (печеночные балки), тесно кон- тактирующих с разветвленным кровеносным лабиринтом синусоидов. Количественное соотношение клеточных элементов в ткани пече- ни: гепатоциты — 84,2 %, эндотелиальные клетки — 14,7 %, дукту- лярные — 0,6 %, клетки кровеносных сосудов — 0,3 %, соединитель- нотканные — 0,2 %.
16 Часть I. Заболевания печени Гепатоцит имеет шаровидную гексагональную форму с нечетко выраженными сглаженными углами. Продольный размер клетки 20- 25 мкм, поперечный — 15-20 мкм. Различают васкулярный резорб- тивный (обращенный к синусоиду) и билиарный секреторный (обра- щенный к желчному канальцу) полюсы. На поверхности клетки, об- ращенной к соседнему гепатоциту, имеются цитоплазматические выпячивания, обеспечивающие прочное соединение гепатоцитов друг с другом. Захват (эндоцитоз) метаболитов микроворсинками васку- лярного полюса, а также выделение секрета (экзоцитоз) на билиарном полюсе являются активными процессами, регулируемыми функцио- нальными системами. При электронно-микроскопическом исследова- нии гепатоцит имеет неправильную гексагональную форму с нечетко выраженными углами. Цитоплазматическая мембрана клетки состоит из наружного и внутреннего слоев. Микроворсинки отчетливо выра- жены на синусоидальном полюсе. Ядро печеночной клетки округлое, светлое, имеет диаметр 7-16 мкм и расположено в центральной части гепатоцита Оно окружено двух- слойной оксифильной мембраной с более четко очерченным наруж- ным слоем (5-8 % клеток содержат 2 ядра). В хроматине локализова- ны ДНК и гистоны, многочисленные ферменты, участвующие в синте- зе белка, РНК и ДНК. Ядрышко расположено несколько эксцентрично, более плотное, чем ядро, и имеет мембраны. Иногда в одном ядре можно обнаружить 2-3 ядрышка. В ядре функционируют многочисленные ферменты, участвующие в синтезе РНК, ДНК и белка. Эндоплазматическая сеть (ЭПС) гепатоцита представлена систе- мой канальцев и цистерн, образованных параллельно расположенны- ми мембранами, и состоит из двух частей: зернистой (эргастоплазма) и гладкой. Обе части ЭПС тесно взаимосвязаны и представляют собой сцепку непрерывных трубочек. Эргастоплазма расположена в основ- ном вокруг ядра и митохондрий; на ее наружной мембране находятся многочисленные осмиофильные гранулы диаметром 120-150 мкм, называемые рибосомами, где происходит синтез белка и некоторых аминокислот. Мембраны гладкой ЭПС, расположенные вблизи били- арного полюса гепатоцита, осуществляют синтез сложных белков (гли- ко- и липопротеинов), гликогена, холестерина. Маркерным фермен- том ЭПС является глюкозо-6-фосфатаза. ЭПС является единой транс- портной системой, обеспечивающей перенос различных веществ внутри клетки. Физиологическая роль ЭПС состоит в обезвреживании токси- ческих и лекарственных веществ, конъюгации билирубина, метаболиз- ме стероидов, биосинтезе белков, выделяемых клеткой в тканевую жидкость, непосредственном участии в углеводном обмене.
Анатомо-физиологические особенности печени 17 Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) играет важную роль в секреторных процессах Аппарат Гольджи представляет собой внут- риклеточную систему цистерн и пузырьков, находится у билиарного полюса гепатоцита В нем происходят концентрация протеина, фосфо- рилирование гликопротеинов и кислых МПС. Гиалоплазма (матрикс) гепатоцита слабоосмиофильна. Раствори- мые компоненты матрикса включают значигельное количество белка, небольшие количества РНК, липидов, ферментов гликолиза, цито- плазматические органеллы. Митохондрии представляют собой самые многочисленные и наибо-’ лее полиморфные структуры. Число их в одной клетке составляет 1500-2500, их размеры колеблются от 0,5 до 7,0 мкм. Митохондрии имеют круглую, овальную или вытяну iyrc> форму, окружены трехслой- ной мембраной. В них содержится от 50 до 95 % всех ферментов клет- ки и сосредоточены важнейшие ферментные системы- ферменты цик- ла Кребса, дезаминирования, трансаминирования, окисления жирных кислот, ДНК- и РНК-полимеразы Лизосомы — это гетерогенная группа органелл диаметром от 0,3 до 1 мкм и более, округлой или эллипсоидной формы, окруженных однослойной липопротеиновой мембраной Они локализованы у би- лиарного полюса гепатоцита (называются перибилиарпыми тельца- ми). В периферических зонах печеночной дольки лизосомы содержат- ся в меньшем количестве и, в отличие от гепатоцитов центральных зон, обычно не контактируют с желчными канальцами Лизосомы со- держат около 40 ферментов Их маркером является КФ. В указанных органеллах обнаруживаются также включения ферритина, гемосиде- рина, липофусцина. Лизосомы не только осуществляю! внутриклеточ- ное пищеварение, но и участвуют в секреторной деятельности клетки (образование желчи), в защитных реакциях, физиологической и репа- ративной регенерации, обеспечивают внутриклеточный гомеостаз. Пероксисомы — ограниченные однослойной мембраной тельца раз- мером до 50 мкм, содержащие гранулярный матрикс и более плотный и простой по структуре нуклеозид Тельца участвуют в окислении пури- нов, в де1радации а-аминокислот и имеют отношение к гликолизу В гепатоците находятся и цитоплазматические микротрубочки ди- аметром 150-200 мкм, принимающие участие во внутриклеточном транспорте многих ингредиентов и выполняющие опорную функцию. Помимо органелл, в цитоплазме гепатоцита содержатся различные включения — параплазматические образования Включения образуют- ся в результате секреторной деятельности гепатоцита, являются про- явлением функции накопления (гликоген, липиды, пигменты)
18 Часть I Заболевания печени Гликоген составляет 20 % от массы печени здорового человека, рас- полагается равномерно или в отдельных участках цитоплазмы гепато- цита в виде мелких зернистых структур Увеличение размеров гранул гликогена в клетках печени отражает процессы его депонирования в органе, которое чаще выявляется при наследственных ферментопа- тиях Для обнаружения гликогена используют специальные гистохи- мические реактивы Шиффа, кармин Беста и др Гепатоциты постоянно секретируют желчь Имеется определенный суточный режим секреции желчи В физиологических условиях в клет- ках желчь не определяется Липиды в цитоплазме гепатоцитов обнаруживают редко и в неболь- шом количестве В физиологических условиях в ткани печени содер- жится только небольшое количество свободного жира Уровень липи- дов в гепатоцитах увеличивается при приеме обильной пищи и алко- голя Пигменты — вещества различной химической природы, придаю- щие окраску органам и тканям Они имеют вид капель, кристаллов или зерен Различают эндо- и экзогенные пигменты Значение послед- них для печени минимально Гемосидерин — пигмент коричнево-желтого цвета, зернистого стро- ения, в норме в ткани печени не определяется Накопление гемосиде- рина сопровождается увеличением размеров печени, ее цвет становит- ся ржаво-бурым Пигмент выявляется реакцией Перлса в гепатоцитах перипортальных зон Местом внутриклеточной локализации гемоси- дерина являются лизосомы Пигмент нерастворим в щелочах, сильных кислотах, содержит белок и Fe2+, является формой избыточного отло- жения железа и образуется внутриклеточно (гепатоциты, клетки РГС) Гематин — пигмент бурого цвета образующийся при гидролизе оксигемоглобина Откладывается в купферовских клетках печени при малярии При отложении гематина печень приобретает аспидно-серый цвет Порфирин — предшественник гема, имеет тетрапиррольное ядро, но не содержит атома железа, имеет красно-оранжевую флюоресценцию Гематоидин — продукт распада гемоглобина кристаллической фор- мы, желто-коричневой окраски, располагается внеклеточно в местах старых кровоизлияний Билирубин — желтый пигмент кристаллической структуры, корич- нево-зеленого цвета, восстанавливает серебро Определяется в ткани печени при помощи реакции Галла-Нолте только при холестазе Липофусцины — протеиногенные пигменты золотисто-желтого цве- та, имеющие мелкозернистую структуру Они располагаются у били-
Анатомо-физиологические особенности печени 19 арного полюса гепатоцитов центролобулярных зон и в норме составля- ют 3-4 % от массы печени Для их идентификации используют окраску реактивом Шиффа и реакцию Шморля С возрастом и при атрофии печени содержание липофусцинов возрастает Часто их называют пиг- ментом «изнашивания» Содержание липофусцина в ткани печени повышается при ряде заболеваний Ж КТ, наследственных пигментных гепатозах и др Ферритин — железосодержащий пигмент, состоящий из белка (апо- ферритин) и 17-23 % железа, выявляется в срезах ткани печени зна- чительно реже, чем липофусцин Кристаллы ферритина расположены преимущественно в гепатоцитах периферической зоны печеночной дольки СТРУКТУРА ПЕЧЕНИ Основной структурной единицей печени является печеночная долька Существуют три модели печеночных долек классическая, портальная и ацинарная На гистологических препаратах, дающих двухмерное изображение ткани, классическая, или гексагональная, долька имеет вид шестиугольника, центром которого является печеночная венула (центральная вена), представляющая начальное звено венозной си- стемы, собирающей оттекающую от печени кровь По углам шести- угольника располагаются портальные тракты, образованные развет- Рис. 1, Схема классической печеночной дольки (С — центральная вена, Р — портальная вена) влениями воротной вены, печеночной артерии, желчным протоком, лимфати- ческими сосудами и нервами (рис 1) Портальные тракты не принадлежат ни одной конкретной дольке, так как расположены по углам шестиуголь- ника Каждый портальный тракт отно- сится к трем долькам Они отделены друг от друга прослойками соедини- тельной ткани Междольковая соеди- нительная ткань печени человека раз- вита слабо Дольки не имеют четких границ, и об их очертаниях можно судить по расположению центральных вен и портальных триад Паренхима долек образована радиально располо-
20 Часть I. Заболевания печени Рис. 2. Схема портальной дольки женными вокруг центральной вены печеночными балками. Ближе к портальным трактам радиальное направление балок утрачивается. Проникая через терминальную пластинку гепатоцитов, отделяющую паренхиму долек от портального поля, портальная вена и печеночная артерия отдают содержащуюся в них кровь синусоидам. Печеночные артерии, подобно соответствующим венам, распадаются на капилля- ры, которые входят в дольку печени и на ее периферии сливаются с капиллярами, берущими начало от портальных вен. Благодаря этому во внутридольковой капиллярной сети происходит смешение крови, поступающей из воротной вены и печеночной артерии. Концепция о портальной дольке основывается на том, что в печени человека значительно больше терминальных веточек воротной вены, чем терминалей v. hepatica. Схематически такая долька имеет форму треугольника, сторонами которого являются линии, соединяющие центральные вены трех соседних классических гексагональных до- лек, а в центре этой фигуры расположен портальный тракт (рис. 2). При этом число портальных долек в 2 раза больше количества гекса- гональных. Представление об ацинусе печени основано на том, что кровь, дви- гаясь из печеночной артерии и воротной вены, прежде чем попасть в синусоиды, направляется в ветви этих сосудов. Эти боковые от- ветвления печеночной артерии и воротной вены, лежащие в пор- тальных трактах, образуют основу печеночных ацинусов, и именно от них еще более мелкие веточки отводят кровь в синусоиды. Про-
Анатомо-физиологические особенности печени 21 Рис. 3. Схема ацинарной дольки (С — центральная вена; Р — портальная вена) стые ацинусы расположены между дву- мя центральными (терминальными) венами (рис. 3). Линия, соединяющая эти венулы, образует ось ацинуса. Выделяют 3 зоны ацинуса, состоя- щие из печеночных пластинок, распо- лагающихся вокруг оси ацинуса (ли- нии, соединяющие центральные вены) подобно слоям луковицы. Клетки I, мик- роциркуляторной, зоны ацинуса приле- жат к афферентным сосудам, а клетки III зоны расположены от них на наи- большем расстоянии. Вследствие этого зоны ацинуса находятся в разных ус- ловиях кровоснабжения. В направле- нии от внутреннего (I зона) к наруж- ному (III зона) отделу ацинуса снижа- ется давление кислорода в крови и постепенно удаляются находящиеся в ней вещества. Этим определяется и концентрационный градиент синусоидальной крови, и метаболическая организация гепатоцитов. Функция гепатоцитов зависит от их локализации в ацинусах. В гепа- тоцитах I зоны активнее протекают пиноцитоз и поглощение нутриен- тов из портальной крови, метаболизм протеинов и синтез плазмен- ных белков, осуществляется экскреция холевой кислоты и билирубина. В гепатоцитах III зоны происходят гликолиз, усвоение глюкозы, деток- сикация аммиака. Таким образом, в ацинусе выделяют три зоны: I окру- жает портальный тракт, III примыкает к центральным венам, II распо- лагается между I и III. Различные отделы печеночных долек выполняют неодинаковую функцию. Гепатоциты различных областей печеночных долек содер- жат разное количество пигментов, гликогена, нуклеиновых кислот, от- личаются набором ферментов, степенью их активности. Центролобу- лярные гепатоциты крупнее периферических. Гепатоциты перифериче- ской зоны осуществляют накопление различных веществ, участвуют в метаболизме билирубина и экскреции в желчные пути других эндо- и экзогенных веществ. Изучение гетерогенности гепатоцитов в услови- ях патологии показало, что при их повреждении наблюдается как бы снижение функциональных полей дольки, при этом неповрежденные гепатоциты компенсируют функцию пострадавших печеночных клеток. Богатая кислородом кровь омывает перипортальные гепатоциты, а к Центролобулярным отделам поступает кровь, насыщенная углекис-
22 Часть I. Заболевания печени лым газом. Гепатотоксины, поступающие по системе воротной вены, действуют на периферии печеночной дольки, а токсические вещества, поступающие по системе печеночной артерии, оказывают повреждаю- щее действие на всем протяжении печеночной дольки. При этом цен- тролобулярные гепатоциты, находящиеся в худших условиях оксиге- нации, повреждаются сильнее периферических. Гепатоциты в дольке расположены в виде анастомозирующих меж- ду собой печеночных балок (обычно толщиной в две клетки), которые внутри балки образуют желчные канальцы диаметром около 1 мкм (табл. 1). Таблица 1 Состав ткани печени Структурное образование Объем, % Число клеток на 1 г ткани Гепатоциты Нспаренхиматозные клетки Звездчатые ретикулоэндотелиоциты Эндотелиальные клетки Клетки Ито Межклеточное пространство Пери синусоидальное пространство (Диссе, Моля) Просвет синусоидов Желчные канальцы Коллаген 78-72 6,3-5,8 2,1-2,0 2,8-2,6 1 >4-1,3 16-22 4,9 10,6 0,4 0,1 120 х106 12 х 10б 42 х 106 Между печеночными балками располагаются особого вида капил- ляры — синусоиды, несущие кровь в v. centralis. Синусоиды впадают в центральную вену дольки. Диаметр синусоидов 4-25 мкм. В местах впадения венулы в синусоид и синусоида в центральную вену распо- ложены наружный и внутренний гладкомышечные сфинктеры, соот- ветственно, которые регулируют приток крови в дольку. Синусоиды ограничены синусоидальными клетками. В зависимости от функцио- нального состояния синусоидальные клетки подразделяются на эндо- телиальные, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), клетки Ито и ямочные клетки. Звездчатые клетки печени располага- ются в пространстве Диссе между гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Клетки Купфера — это очень подвижные макрофаги, связан- ные с эндотелием. Они фагоцитируют различные иммуногены из кро-
Анатомо-физиологические особенности печени 23 ви, оттекающей из кишечника, и задерживают поступление их в общий кровоток. Фагоцитарная функция осуществляется за счет большого количества лизосом. Клетки Ито расположены в субэндо- телиальном пространстве Диссе, участвуют в интралобулярном фиб- рогенезе и синтезе коллагена. Ямочные (pit) клетки содержат грану- лы, характерные для эндокринных клеток, что позволяет отнести их к APUD-системе. Сфинктеры воротной вены расположены в месте перехода ворот- ной вены в синусоиды. В воротных пространствах артериолы имеют богатую гладкомышечными волокнами с генку с мышечными уплотне- ниями, соответствующими строению сфинктеров. Постсинусоидаль- ный сфинктер расположен между центральной и междольковой вена- ми. Особенности кровоснабжения печени дали основание назвать кро- веносную систему печеночной дольки «чудесной сетью». Внутридольковые синусоиды, представляющие собой микроцирку- ляторное русло кровеносной системы печени, непосредственно сопри- касаются с каждым гепатоцитом. Стенки синусоидов печени не имеют свойственной капиллярам других органов базальной мембраны и по- строены из одного ряда эндотелиальных клеток. Между этими клетка- ми и поверхностью печеночных клеток имеется пространство Диссе. Установлено, что поверхность эндотелиальных клеток покрыта веще- ством мукополисахаридной природы, заполняющим также клеточные поры купферовских клеток, межклеточные щели и пространства Дис- се. Именно в этом веществе осуществляется интермедиарный обмен между кровью и печеночными клетками. Внутридольковые синусоиды являются модифицированными крове- носными капиллярами. В состоянии покоя 75 % синусоидов выключе- ны из активного кровообращения. Выделяют три отдела синусоидов: периферический, промежуточный, центральный. Промежуточный отдел составляет 90 % длины синусоида и не имеет базальной мембраны. Два Других отдела имеют базальную мембрану, образованную ретикулярны- ми волокнами и гликопротеиновыми комплексами, дающими положи- тельную ШИК-реакцию. Стенки синусоидов представлены анастомо- зирующими отростками эндотелиальных клеток, выявляемыми гисто- химически по высокой активности щелочной фосфатазы и АТФазы. Эндотелий синусоидов отграничен от гепатоцитов щелевидным пери- синусоидальным пространством Диссе, которое сообщается с перипор- тальным пространством Моля и вместе с межклеточными щелями является начальным звеном внутрипеченочной лимфатической систе- мы. Эндотелий синусоидов не образует сплошной замкнутой мембра- ны, а содержит отверстия (поры, фенестры) диаметром до 2 мкм. Эндо-
24 Часть I. Заболевания печени телий представляет гистогепатический барьер и обеспечивает поступ- ление в печень макромолекулярных метаболитов. В пространстве Диссе происходит непосредственный контакт метаболитов с гепатоцитами. Покоящиеся эндотелиальные клетки выполняют опорную функцию. Они составляют 48 % всех эндотелиальных клеток организма. Актив- ные эндотелиальные клетки (клетки Купфера) обладают фагоцитар- ной функцией, имеют большие размеры, неправильную округлую или звездчатую форму. Клетки Купфера поглощают жиры, погибшие эри- троциты, участвуют в накоплении железа и образовании билирубина. Отмечается высокая активность лизосомальных ферментов. Фибропластические эндотелиальные клетки (12 %) характеризу- ются вытянутой формой, содержат в цитоплазме расширенные пузырь- ки эргостоплазмы и принимают участие в обновлении и новообразова- нии соединительной ткани. Липоциты, жирозапасающие клетки печени (Ито — Ito), располагают- ся в перисинусоидальном пространстве, имеют многочисленные длин- ные отростки, проникающие глубоко между гепатоцитами. В их цито- плазме содержатся характерные жировые включения. Ямочные pzt-клетки фиксируются в синусоидах посредством псевдо- подий. В печени человека pit-клетки не выявлены. Участвуют в процес- сах регенерации гепатоцитов. По синусоидам циркулирует смешанная артериально-венозная кровь, поступающая по воротной вене и пече- ночной артерии. Конечные ветви воротной вены вливаются в синусо-> иды сразу же у края портального поля, ветви печеночной артерии от- дают кровь как на периферии, так и в центре долек. В периферических отделах печеночных долек расположен слой мелких тонких гепатоцитов с базальной цитоплазмой, не содержа- щей гликогена,— запирательная, терминальная, пограничная пластин- ка. Она отделяет паренхиму дольки от соединительной ткани пор- тального поля. Этот слой клеток расположен перпендикулярно по отношению к трабекулам гепатоцитов. Это камбиальный слой пече- ни, через него в дольку входят конечные веточки междолевых ветвей* воротной вены и печеночной артерии и холангиолы (дуктулы). Меж- ду пограничной пластинкой гепатоцитов и соединительной тканью портальных полей находится пространство Моля. Портальное поле (портальный тракт) расположено по периферии печеночной дольки. Это уголок соединительной ткани неправильной треугольной фор- мы, в котором заключены печеночные ветви воротной вены, печеноч- ные артерии, междолевой желчный проток, печеночные ветви внут- рипеченочной лимфатической системы и нервы (см. рис. I цветной вклейки). У здорового человека в портальном тракте содержатся
Анатомо-физиологические особенности печени 25 одиночные лимфоциты, гистиоциты, фибробласты, плазматические клетки. Начальным элементом желчевыводящей системы являются меж- клеточные желчные канальцы, дающие положительную реакцию на Щф, АТФазу, 5Н-нуклеотидазу. Желчные канальцы внутри печеноч- ных долек образуют широко анастомозирующую разветвленную сеть. Их просвет составляет 0,5-1 мкм. В местах соприкосновения соседних гепатоцитов, ограничивающих просвет желчного канальца, наблюда- ются осмиофильные утолщения наружных цитоплазматических мем- бран, так называемые запирательные пластинки, или десмосомы. Дес- мосомы — это параллельно расположенные участки мембран с кон- денсацией цитоплазмы и пучками тонких фибрилл, конвергирующих к поверхности. Желчевыводящая система печени представлена сложными развет- влениями желчных ходов. Желчные канальцы, образованные билиар- ными полюсами двух и более смежных гепатоцитов, не имеют соб- ственной стенки. Ею служат цитоплазматические мембраны гепатоци- тов. Межклеточные канальцы, сливаясь друг с другом на периферии печеночной дольки, образуют более крупные перилобулярные желч- ные дуктулы — холангиолы, имеющие базальную мембрану. Проходя через терминальную пластинку гепатоцитов, в перипортальной зоне холангиолы впадают в междольковые желчные протоки (дукты), вы- стланные кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Анастомозируя между собой, дукты приобретают вид крупных сеп- тальных протоков, выстланных высокими призматическими эпите- лиоцитами. После объединения правого и левого желчных протоков образуется общий печеночный проток, который, в свою очередь, сли- ваясь с пузырным протоком, впадает в общий желчный проток, откры- вающийся в просвет двенадцатиперстной кишки в области большого дуоденального сосочка. Эпителий междольковых протоков имеет ку- бическую (более крупные — цилиндрическую) форму и расположен на четко выраженной базальной мембране. Лимфатические сосуды в виде тонких щелей выстланы эндотели- ем, оплетают ветви портальной вены, печеночной артерии, междоль- кового печеночного протока и в воротах печени впадают в лимфати- ческие узлы, откуда лимфа транспортируется в грудной лимфатиче- ский проток. Внутри печеночных долек лимфатические сосуды не обнаружены. Вокруг кровеносных сосудов портального тракта рас- положена богатая сеть нервных волокон. Отток лимфы начинается из лимфатических пространств, не имеющих эндотелиальной вы- стилки.
26 Часть I Заболевания печени В печени различают 3 вида лимфатических сосудов: 1) субсинусоидальные сосуды, содержащие лимфу с большим количе- ством белка, не имеющие базальных мембран; 2) перидуктальные и периваскулярные сосуды (построены обычно); 3) капсулярные сосуды, содержащие много белка. Печеночная лимфа дренируется частично в лимфатические сосуды капсулы, частично в сосуды ворот печени. Повышение поступления лимфы в сосуды капсулы приводит к выпотеванию ее непосредствен- но в брюшную полость. ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Печень представляет собой центральный орган химического гомеоста- за организма, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов. Белковый обмен. Печень играет важную роль в обмене аминокислот организма, принимает участие в синтезе белков (в том числе проте- инов плазмы), в процессах переаминирования и дезаминирования аминокислот, образовании глутатиона, синтеза коллагена. Печень — единственное место синтеза альбуминов, фибриногена, протромби- на, проконвертина, проакцелирина. Основная масса а-глобулинов, значительная часть P-глобулинов, гепарина, ферментов также обра- зуется в печени Синтез у-глобулинов осуществляется преимуще- ственно плазматическими клетками и звездчатыми ретикулоэндо- телиоцитами. Кроме синтеза протеинов, в печени осуществляются все этапы их расщепления до образования мочевины, катаболизм нуклеопротеидов с их расщеплением до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований Печень принимает участие в синтезе важнейших компонентов свертывающей системы крови. Углеводный обмен. Печени принадлежит центральная роль в много- численных реакциях промежуточного обмена углеводов. Среди них особенно важны превращения галактозы в глюкозу, фруктозы в глю- козу, синтез и распад гликогена, глюконеогенез, образование глюкуро- новой кислоты. В основе нарушений обмена углеводов при болезнях печени лежат повреждения митохондрий, что ведет к угнетению окис- лительного фосфорилирования. Жировой обмен Печень осуществляет ведущую роль в обмене липи- дов — нейтральных жиров, жирных и желчных кислот, фосфолипидов, холестерина Обмен липидов тесно связан с холеретической и желчевы-
Анатомо-физиологические особенности печени 27 делительной функциями печени. Желчь активно участвует в ассимиля- ции жиров в кишечнике, активизации ферментов, в других процессах. Частым проявлением нарушения обмена липидов в печени является ее ожирение. Одна из основных причин накопления жира — нарушение синтеза липопротеинов, для нормального образования которых необхо- димы белки, фосфолипиды, АТФ. К липотропным факторам, обеспечи- вающим синтез липопротеинов, относятся вещества, являющиеся источ- ником метильных групп либо участвующие в их синтезе, а также холин. Обмен билирубина. Гемоглобин состоит из двух основных частей: гема и глобина. При гемолизе эритроцитов глобин распадается на аминокис- лоты, а из гема в клетках РЭС в костном мозге, в селезенке и в купфе- ровских клетках образуется билирубин. Основная часть (около 80 %) билирубина создается за счет распадающихся эритроцитов. За сутки распадается приблизительно 1 % циркулирующих эритроцитов. В кост- ном мозге из гемоглобина, а также из некоторых протеинов, содержа- щих гем (гемоглобин, цитохромы и др ), образуется шунтовой билиру- бин (5-20 %). В общей сложности за сутки образуется от 100 до 300 мг свободного билирубина. Свободный билирубин циркулирует с кро- вью, он нерастворим в воде и транспортируется альбумином в печень. Свободный билирубин называют еще «непрямым», так как он дает поло- жительную реакцию Ван ден Берга только при добавлении диазореакти- ва Эрлиха. На синусоидальном полюсе гепатоцита он отделяется от но- сителя и движется через мембрану гепатоцита с помощью специального транспортного фермента лигандина В печеночной клетке свободный билирубин в результате активного процесса с участием АТФ связывается с глюкуроновой кислотой, образуя моно- и диглюкурониды, которые транспортируются к билиарному полюсу. Связанный (прямой) билиру- бин с желчью выделяется в желчные протоки. В кишечнике из него обра- зуется уробилиноген, часть которого возвращается в печень и расщепля- ется, а основное количество, претерпевая дальнейшие превращения, выделяется с калом в виде стеркобилина и с мочой в виде уробилино- гена (см. рис П цветной вклейки). Детоксикационная и клиренсная функции. Обезвреживающая функ- ция печени осуществляется: 1) путем включения токсических веществ в синтез безвредных для организма соединений (например, аммиак — в мочевину или нук- леиновые кислоты), 2) окислительными процессами (дегидрирование этанола под действи- ем алкогольдегидрогеназы); ) восстановительными процессами (нитросоединения превращаются в аминосоединения),
28 Часть I. Заболевания печени 4) путем гидролиза (лекарственные вещества); 5) путем конъюгации с различными обезвреживающими веществами*: — глюкуроновой кислотой; — серной кислотой; — глицином; — таурином; — цистеином; — уксусной кислотой; 6) путем метилирования (производные пурина). Печень участвует в обезвреживании ряда эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступивших извне. Окислительные процессы нейтрализуют аромагические углеводороды, некоторые стероидные гормоны. Восстановительные реакции обезвре-, живают многочисленные нитросоединения. Важнейшей реакцией де- токсикации является конъюгация, ведущая к инактивации или повы- шению растворимости и ускоренному выведению образующихся ток- сических продуктов. Обезвреживание, как правило, происходит за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотой. Химический кли- ренс крови может осуществляться путем избирательного поглощения вещества из крови и выделения его из организма желчью без химиче- ских превращений. Стероидные гормоны образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Инактивация серотони- на и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием высокоактивной моноаминоксидазы (МАО) и гистамина- зы. Печень метаболизирует почти все витамины, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение. Все метаболические процессы в органе осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах соответствующим ферментам. Их синтез является одной из важнейших функций печени. В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь разрушения ферментов состоит в их прижизненной термической инак- тивации. Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в фи- зиологических условиях выделяются в кровь, выполняя в ней опре- деленные специфические функции. К ним относятся холинэстераза, псевдохолинэстераза, церулоплазмин, прокоагулянты и частично ко- агулянты. Индикаторные ферменты выполняют определенные внут- риклеточные функции. В зависимости от расположения в клетке вы- деляют цитоплазматические (ЛДГ, АлАТ), митохондриальные (глу- таматдегидрогеназа) энзимы и ферменты, встречающиеся в обоих
Анатомо-физиологические особенности печени 29 клеточных компартментах — АсАТ, малатдегидрогеназа. Экскреторные ферменты образуются в печени и частично в других органах. Как пра- вило, экскреторные ферменты в физиологических условиях выделя- ются с желчью. К ним относятся лейцинаминопептидаза, 0-глюкуро- нидаза, 5-нуклеотидаза, щелочная фосфатаза. По локализации фер- менты делятся на универсально распространенные и специфические. Распространенные повсеместно можно определить в печени и в дру- гих органах (аминотрансферазы, фруктозо-1,6-дифосфатальдолаза). Максимальная активность печеночноспецифических (органоспецифи- ческих) ферментов выявляется в печени (урокиназа, аргиназа, холин- эстераза, орнитинкарбонилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа). Выде- ляют также клеточноспецифические ферменты (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранспептидаза, аденозинтрифосфатаза), органеллоспеци- фические ферменты, являющиеся маркерами отдельных органелл ге- патоцита (АлАТ, АсАТ, альдолаза, ЛДГ, лейцинаминопептидаза, цию- хромоксидаза, глюкозо-6-фосфатаза).
Общие принципы диагностики заболеваний печени ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ При острых и хронических заболеваниях печени выделяют несколько клинических синдромов. Диспепсический синдром: снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, тяжесть в эпигастральной области, отрыжка, непереносимость жирной пищи, вздутие живота, запоры, неустойчивый стул. Астеновегетативный синдром: слабость, подавленное настроение, раздражительность, бессонница, снижение работоспособности, головная боль, кардиалгия; следует заметить, что астеновегетативный и диспепси- ческий синдромы, кожный зуд, ранее традиционно связываемые с пече- ночно-клеточной недостаточностью, в наше время в ряде случаев мо- гут объясняться моторно-эвакуационными расстройствами желчного пузыря и желчных протоков, двенадцатиперстной кишки, сопровож- дающимися повышением интрадуоденального давления (дуоденостаз), нестерильностью дуоденального содержимого, дисбактериозом кишеч- ника, моторными расстройствами толстого кишечника. Чувство тяжести, давления и ноющая боль в области правого под- реберья: при объективном исследовании обращает на себя внимание гепатомегалия, которая может быть обусловлена дистрофией гепато- цитов, воспалительной инфильтрацией, развитием регенераторных узлов и фиброза, застоем крови, холестазом, очаговыми поражениями и др. Желтуха и другие проявления синдрома холестаза: в настоящее время желтухи делят на 3 группы — надпеченочные; печеночные; под- печеночные. Надпеченочная желтуха не связана с поражением печени, а обу- словлена избытком свободного (непрямого) билирубина. В этих случа- ях процесс проявляется нарушением эритропоэза, усиленным (как ми- нимум в 4 раза) распадом эритроцитов, что приводит к увеличению
Общие принципы диагностики заболеваний печени 31 продукции желчных пигментов (свободный билирубин). Повышенный гемолиз, независимо от его причины, сопровождается рядом клиниче- ских и лабораторных признаков: • малокровие вследствие уменьшения продолжительности жизни и ус- коренного разрушения эритроцитов; для гемолитической анемии характерен регенераторный тип эритропоэза, что проявляется уве- личением количества эритроидных клеток в костном мозге и повы- шением количества ретикулоцитов в периферической крови; • желтуха за счет повышения уровня свободного билирубина в сыво- ротке крови; • повышение концентрации билирубина в желчи (плейехолия жел- чи) как следствие избыточного поступления свободного билируби- на в гепатоциты; • гиперхолия кала и повышенное содержание уробилина в моче как результат повышенного поступления в кишечник уробилиногена и образования стеркобилиногена; • при преимущественном внутрисосудистом гемолизе в моче может появиться гемосидерин или неизмененный гемоглобин. Печеночная желтуха связана с нарушением структуры и функции гепатоцитов как при острых, так и при хронических гепатитах, функцио- нальных гипербилирубинемиях, других состояниях. Ведущая роль в пато- генезе паренхиматозной желтухи отводится изменению проницаемости и целостности мембран гепатоцитов с выходом связанного билирубина в синусоиды, а затем в кровяное русло. При этом страдает процесс захвата билирубина гепатоцитами, что приводит к повышению уровня свободного билирубина; снижается интенсивность глюкуронирования билирубина и его экскреция. Реакция с диазореактивом Эрлиха в дан- ном случае будет прямой, замедленной. При значительной билируби- немии в кишечнике уменьшается образование уробилиногена и стерко- билиногена, что может уменьшить интенсивность окраски кала. Всосав- шийся уробилиноген не может полностью ресинтезироваться в печени и выделяется с мочой в виде уробилина. Кроме уробилина, в моче будут выявляться желчные пигменты как результат наличия в крови связанного билирубина. Выделяют несколько вариантов внутрипеченочного билистаза, свя- занных с нарушением захвата, конъюгации и экскреции билирубина печеночными клетками. Это, во-первых, изолированное или комбини- рованное нарушение захвата билирубина из-за низкого уровня транс- портного белка лигандина. Подобный вариант наблюдается при голо- ’ После введения рентгеноконтрастных веществ, ингибирующих
32 Часть I. Заболевания печени лигандин. На уровне печеночной клетки нарушение обмена билируби- на может быть обусловлено снижением интенсивности его захвата гепатоцитами (функциональная гипербилирубинемия типа Жильбера), нарушением процесса глюкуронирования и экскрецией при воспалитель- ных и токсических поражениях печени (так называемая печеночно- клеточная, или паренхиматозная, желтуха), нарушением конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой при физиологической желтухе но- ворожденных и желтухе Криглера-Наджара. При этом в крови увеличи- вается содержание свободного билирубина и уменьшается содержание билирубина в желчи. Дисфункция экскреции билирубин-глюкуронида в желчные ходы, так называемая парахолия, наблюдается при гипер- билирубинемии типа Дабина-Джонсона, синдроме Ротора, холестати- ческих поражениях печени. Выделение билирубина с желчью в ки- шечник резко снижается. Возможен вариант внутрилеченочного би- листаза, при котором нарушается транспортировка билирубина по мельчайшим желчным протокам. При этом имеет значение и дефект транспортных ферментов. Во всех этих случаях возможен возврат прямого билирубина в кровь прямо из внутрипеченочных желчных ходов, нарушение экскреции желчи из гепатоцитов Среди холангио- патий выделяют внепеченочные (обструктивные, атрезия новорож- денных) и внутрипеченочные (синдром Алажиля — аутосомно-доминант- ное уменьшение числа междольковых желчных протоков, нарушение синтеза желчных кислот, болезнь Байера — семейный прогрессирую- щий внутрипеченочный холестаз). Подпеченочная желтуха характеризуется нарушением выведения связанного билирубина через внепеченочные желчные протоки, что ведет к его регургитации, т. е. к задержке и обратному забросу в пе- чень и кровеносное русло. Это сопровождается повышением давления во внутрипеченочных желчных протоках, скоплением билирубина во всем билиарном дереве и на уровне гепатоцита. Желтуха может сочетаться с другими проявлениями холестаза: ксантомы, ксантелазмы. Это липидные образования, располагающие- ся на веках, кистях рук, локтях, коленях, стопах, ягодицах, в подмьг шечных областях, связанные с повышением содержания в крови липи- дов при длительном холестазе. Под холестазом подразумевают уменьшение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова соска. Термины «об- структивная желтуха» и «холестаз» не являются синонимами, так как в ряде случаев при наличии холестаза механическая обструкция желч- ных путей отсутствует.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 33 Холестаз сопровождается кожным зудом, который обусловлен за- держкой желчных кислот, щелочной фосфатазы и раздражением ими кожных рецепторов, но, как правило, не имеет прямой количествен- ной зависимости. Портальная гипертензия — повышение давления в бассейне ворот- ной вены, вызванное нарушением кровотока различного происхожде- ния и локализации: в портальных сосудах, печеночных венах и ниж- ней полой вене. Клиническими проявлениями данного синдрома яв- ляются развитие коллатерального кровообращения, кровотечение из варикозно расширенных вен, асцит, спленомегалия. Спленомегалия встречается реже и возникает обычно как системная реакция ретикулогистиоцитарной ткани. Гиперспленизм характеризу- ется увеличением селезенки, извращением ее функции и проявляется цитопенией. Асцит — накопление жидкости в брюшной полости. Он является проявлением портальной гипертензии и поражения паренхимы пече- ни. В патогенезе данного синдрома имеют значение портальная гипер- тензия, повышенное лимфообразование, гипоальбуминемия, вторич- ный альдостеронизм, дефицит эффективного объема плазмы с вклю- чением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При синдроме сдавления нижней полой вены асцит сопровождается отеком нижних конечностей. Варикозное расширение вен пищевода, желудка, передней поверхно- сти брюшной стенки обусловлено портальной гипертензией и пред- ставлено анастомозами между системами воротной, нижней и верхней полых вен. Психоневрологические нарушения: снижение памяти, сонливость, не- адекватное поведение, периодическая дезориентация во времени и про- странстве. Нарушение функционального состояния печени способствует возникновению печеночной энцефалопатии и комы и обозначает выраженную в различной степени метаболическую дисфункцию печени. Печеночный запах (сладковатый, ароматический, ощущаемый при Дыхании больного) возникает при нарушении обмена аминокислот и ароматических соединений. При эндогенной коме появляется за- пах сырой печени, при экзогенной — запах серы или переспелых Фруктов. К синдрому «малой» печеночной недостаточности относят сонли- вость, выраженную кровоточивость, преходящую желтуху, атрофию мышц верхнего плечевого пояса, асцит.
34 Часть I. Заболевания печени Гепаторенальный синдром характеризуется снижением функции почек, выраженными нарушениями артериального кровотока и актив- ности эндогенных вазоактивных систем. В почках развивается вазокон- стрикция, приводящая к снижению клубочковой фильтрации. Геморрагический синдром-, кровотечения, кровоподтеки, геморраги- ческие высыпания, Д ВС-синдром. Дефицит массы тела. Чаще наблюдается при тяжелом течении за- болевания. Индекс массы тела рассчитывают по следующей формуле: вес (кг) рост2 (м) Эндокринные нарушения: снижение либидо и потенции, гинекомастия, аменорея, женский тип оволосения, выпадение волос в подмышечных впадинах и в лобковой области, атрофия яичек, акне, стрии и др. Сосудистые «звездочки» (телеангиоэктазии, «спайдеры»), распола- гающиеся на шее, лице, плечах, кистях, груди, спине, на слизистой оболочке верхнего нёба, рта, глотки. Эти образования состоят из пуль- сирующей центральной части и лучеобразных разветвлений сосудов, напоминающих ножки паука. Пальмарная эритема («печеночные ладони») — симметричное пят- нистое покраснение ладоней и подошв, особенно выраженное в обла- сти тенара и гипотенара, исчезающее при надавливании. Может на- блюдаться лейконихия (появление белых участков на ногтевых пла- стинках). Проявления печеночной и желчной колики наблюдаются при ЖКБ и вторичных дисфункциях билиарной зоны. Лихорадка. Довольно часто заболевания печени характеризуются стойкой субфебрильной температурой. Лимфоаденопатия, полиартрит, миалгии, миопатии, фиброзирую- щий альвеолит, миокардиты, кардиопатии, серозиты, синдром Шегре- на, Рейно связаны со значительными иммунными нарушениями и слу- жат признаками активности патологического процесса. Анамнестически у больных довольно часто удается уточнить этио- логию заболевания: предшествующий острый вирусный гепатит, пере- ливание крови или ее компонентов, экстракция зубов, татуировки, сексуальные контакты, донорство, частые прививки, наличие заболе- ваний печени у родителей, постоянное употребление алкоголя, нар- котиков, медикаментов, обладающих гепатотоксичными свойствами. Среди этих лекарств следует назвать наиболее часто употребляемые' индометацин, тетрациклин, допегит, ноотропил, тубазид, метотрексат И Др.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 35 ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Чрезвычайно важным в диагностике острых и хронических заболева- ний печени является установление их этиологии. Верификация вирус- ных поражений печени клиническими методами в амбулаторно-по- ликлинических учреждениях и даже в инфекционных стационарах практически нереальна. Общепринятые в гепатологической практике ис- следования маркеров вирусных поражений печени позволяют вычле- нить соответствующие этиологические формы, оставляя нерасшифро- ванными причины других заболеваний, ранее регистрировавшихся как недифференцированные хронические заболевания. В настоящее время в диагностике вирусных гепатитов используют определение маркеров соответствующих вирусов. • При HBV-инфекции в фазе репликации в сыворотке крови обнару- живают: HBeAg, HBV DNA, DNA-p (фермент ДНК-полимераза), HBcAb IgM; в ткани печени, в перинуклеарной зоне гепатоцита — HBeAg. В фазу интеграции в сыворотке крови находят: HBsAg в сочетании с НВеАЬ и антиНВсАЬ IgG, а в цитоплазме гепатоцита — HBsAg. Основным антигеном при HBV-инфекции является HBeAg. Присутствие в ткани печени HBsAg — признак хронизации болезни, a HBeAg — фазы репликации вируса HBV. Надежным признаком репликации служит и выявление в крови фермента DNA-p. При ремиссии (спонтанной, индуцированной лечением) из крови исчезает HBeAg и HBV DNA, наступает сероконверсия — появляется ВеАЬ. В фазу репликации HBV синтезируются HBeAg и HBeAg. Изредка при HBV-инфекции встре- чаются НВе-негативные мутанты, в этих случаях в крови отсутствует HBeAg, но определяется HBV DNA, HBsAg, анти-НВс, при этом бо- лезнь приобретает прогрессирующее течение. При HCV-инфекции в неактивной фазе в крови обнаруживают aHTH-HCV-антитела. Возможна индукция антител типа анти-ANA и анти-LKM Маркером высокой активности вирусной нагрузки является положительная PCR RNA. ри HDV-инфекции в сыворотке крови обнаруживают маркеры Двух вирусов (HDV и HBV): HBsAg, а также анти-HDV IgM
36 Часть i. Заболевания печени и анти-HDV IgG (последний в высокой концентрации при хрони- зации процесса), а в ткани печени присутствует антиген HDV (вы- являемый методом иммунофлюорисценции). В клиническом исследовании крови в тяжелых случаях на стадии цирроза могут наблюдаться тромбоцитопения, лейкопения, повыше- ние СОЭ. При декомпенсации процесса — панцитопения. У большин- ства больных хроническими заболеваниями печени результаты иссле- дования периферической крови бывают нормальными или близкими к таковым. При биохимическом исследовании крови выделяют 4 синдрома: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и печеночно-клеточной недостаточности • Для цитолитического синдрома характерно повышение активности АлАТ, АсАТ, ГЛДГ (глутаматдегидрогеназы), содержание АДГ5, ферритина, сывороточного железа. Среди данных лабораторных те- стов наиболее информативно определение активности АлАТ и АсАТ, особенно при их мониторинге. Степень повышения уровня АлАТ может быть показателем как степени активности, так и тяжести про- цесса. Повышение активности ферментов в сыворотке крови ме- нее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассмат- ривается как умеренная степень, от 5 до 10 раз — средняя, свыше 10 раз — высокая степень активности. В последнее время для опре- деления активности ХГ используют определение титра Р-белков, являющихся внеклеточными участками рецепторов мембран гепа- тоцитов и циркулирующих в крови. • Для мезенхимально-воспалительного синдрома характерны гипер- гаммаглобулинемия, повышение показателей тимоловой пробы, СОЭ, СРВ, уровней гексозы, серомукоида; сдвиги в клеточных и гумо- ральных реакциях иммунитета. • При холестазе (нарушении экскреторной функции печени) наблю- дается повышение уровня конъюгированной фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, ГГТП (у-глутамилтранспеп- тидазы), лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы, содержания хо- лестерина, p-липопротеинов, желчных кислот, фосфолипидов, сни- жается секреция бромсульфалеина, радиофармацевтических препа- ратов. * Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется гипербилирубинемией за счет неконъюгированной фракции, сни- жением содержания в крови альбумина, протромбина, трансфер-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 37 ритина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холин- эстеразы, p-липопротеинов. При синдроме значительно наруша- ется детоксикационная функция печени, что подтверждается изме- нением антипириновой пробы, отражающей состояние метаболи- ческой функции микросом гепатоцитов, в частности цитохрома Р-450, галактозной пробы. Повышение концентрации аммиака и фе- нолов является важнейшим показателем нарушения детоксикаци- онной функции печени. Для оценки обезвреживающей функции печени используются сле- дующие методы: • антипириновый тест (отражает состояние метаболической функ- ции микросом гепатоцитов, в частности цитохрома Р-450); • галактозная проба (для оценки метаболизирующей функции пече- ни, связанной с углеводным обменом); • исследование содержания аммиака и фенолов в сыворотке крови. Целесообразно проведение иммунограммы с определением количе- ственной и качественной характеристик клеточного и гуморального звеньев иммунитета, показателей неспецифической защиты организма (табл. 2). Сканирование печени, при котором определяются размеры и поло- жение органа, равномерность распределения радиофармпрепарата, ак- тивность его накопления в селезенке как признак гиперспленизма. Ангиография печени, органов гепатобилиарной зоны. Используют- ся целиакография, спленопортография, селективная мезентерикогра- фия, печеночная флебография, прямая портография и др. УЗИ органов брюшной полости, где выявляется гепатомегалия, эхоструктура органа, диаметр портальной и селезеночной вен, струк- тура внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря, наличие жидкости в брюшной полости. Компьютерная томография целесообразна для исключения очаго- вого поражения органов брюшной полости. В решении многих проблем современной гепатологии ведущая роль отводится морфологическому исследованию печени. Первое описание пункционной биопсии печени появилось в 1833 г. в Англии {Roberts). 1957 г. итальянский исследователь Менгини предложил простой, Удобный и сравнительно безопасный метод, принцип которого заклю- чается в аспирации фрагмента печени через пункционную иглу Про- стота и малая травматичность метода позволяют проводить исследо- вание в динамике без вреда для больного.
38 Часть I. Заболевания печени Таблица 2 Ориентировочная иммунограмма здорового человека Т-лимфоциты В-лимфоциты Фагоциты Количественные показатели: CD3 - 1500 ± 700 (70 %) CD4 - 900 ± 200 (40 %) CD8 - 600 ± 200 (30 %) CD4/CD8 - 1,2-2,2 CD 16 - 500 ± 200 (20-30 %) Количественные показатели: CD20 - 300 ± 100 (11-6 %) Количество антитело-про- изводящих клеток: несущих IgM рецепторы 70 - 170 (3-10%) -IgG-40-110 (2-6%) - IgA - 20-60 (1-3 %) Количественные показатели- Абс. кол-во МН - 300-600 Абс. кол-во НФ - 2040-5800 Функциональные показатели: CD25 - 208-576 (13-24 %) или Еа-РОК - 290-720 (19-30 %) РБТЛ (с ФГА или КонА) > 20 РТМЛ с ФГА - 40-75 % с КонА 20-60 % Функциональная активность NK периферической крови (с использованием клеток эритромиелоидной культуры К-562) > 45 % Функциональные показатели: РБТЛ на митоген лаконоса >3 Кол-во 1g основных классов: IgM - 0,65-1,65 г/л IgG - 7,5-15,5 г/л IgA - 1,25-2,5 г/л IgD - 0,003-0,07 г/л IgE - 30-90 м. е. Функциональные показатели: Фагоцитарная активность (число): МН - 60-80 %, НФ - 60-90 % Фагоцитарный индекс: МН - 3-8, НФ - 4-9 НСТ-базальный тест: 0,09-0,12 ед. экст. (6-10 %) НСТ-тест: 0,15-0,22 ед. экст. (> 40 %) ЛКТ-тест: 1,5-1,7 у. е. Дополнительные показатели: ЦИК - 90-95 % (0,02-0,08) от. ед. Компоненты комплемента: Clq - 100-250 нг/мл С4 - 200-500 мкг/мл СЗ - 700-1800 мкг/мл С5 - 40-150 мкг/мл СЗа - 50-150 нг/мл С5а - 10-30 иг/мл К дополнительным методам исследования в гепатологии можно отнести ритмокардиографию и полигепатографию. Использование ритмокардиографии для комплексного обследования больных хроническими заболеваниями печени позволяет дифференци- рованно планировать проведение патогенетической терапии с учетом клинико-функциональной оценки состояния вегетативной, сердечно-со- судистой, гепатобилиарной систем и гемодинамических особенностей.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 39 В настоящее время в практику обследования больных заболевани- ями печени для оценки локальной и центральной гемодинамики вне- дряется метод полигепатографии, основанный на принципах оценки кровенаполнения тканей организма. ОБЩАЯ ПАТОМОРФОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Заболевания печени характеризуются различными нарушениями в ги- стологической картине, обусловливающими клинико-лабораторные изменения. Возможные реакции печени на повреждение представле- ны на рис 4. Рис. 4. Морфологическая реакция печени на повреждение Морфологические данные, полученные при пункционной биопсии, оцениваются в сочетании с клинической картиной, данными лабора- торных и инструментальных методов исследования. Выделяют сле- пую, лапароскопическую, прицельную и трансвенозную биопсии пе- чени. Небольшие размеры биопсийного материала (длина фрагмента составляет 20-30 мм, диаметр — 2 мм) не умаляют ценность метода, нстологическое исследование биоптата — важный метод диагности- ки и контроля за эффективностью лечения, определения активности ^стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени, помощью данного метода, при проведении соответствующих спе- циальных окрасок, осуществляют дифференциальную диагностику
40 Часть I. Заболевания печени Таблица 3 Наиболее часто используемые методы окраски биопсийного материала Выявляемые структуры и химические соединения Метод окраски Ядро и цитоплазма Ретикулярные (аргирофильные) волокна Коллагеновые волокна Гликоген, нейтральные мукополи- сахариды Кислые мукополисахариды Гликолипиды Амилоид Липиды Липофусцин Шиффа Гемосидерин Медь Дезоксирибонуклеиновая кислота Рибонуклеиновая кислота Антиген гепатита В Окраска гематоксилин/эозином Метод Фута Метод Ван Гизона ШИК-реакция Окраска толуидиновым синим, метиленовым синим, азуром А Окраска Суданом черным Окраска Конго-рот Окраска Суданом III, IV черным и др. Окраска Суданом, реактивом Метод Перлса Метод Шиката Метод Фольгена Метод Браше Метод Шиката между врожденными метаболическими, вирусными и другими заболе- ваниями печени и ХГ (табл. 3). Показания к проведению биопсии печени: • гепатомегалия, желтуха неизвестного происхождения; • стойкое отклонение печеночных проб неизвестной природы; • острые и хронические заболевания печени неясного генеза; • системные заболевания, протекающие с гепатомегалией; • обнаружение в сыворотке крови маркеров вирусов гепатита В, С, D и др.; • подозрение на гепатоцеллюлярную карциному; • подозрение на гемохроматоз, амилоидоз, липоидоз, гликогеноз; • спленомегалия и гиперспленизм неясного происхождения; • морфологический контроль за эффективностью лечения, прогно- зирование заболевания.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 41 Противопоказания для пункционной гепатобиопсии делятся на абсо- лютные и относительные. Абсолютные: • выраженные нарушения в системе свертывания крови; • нагноительные процессы в грудной клетке и брюшной полости; • кисты, гемангиомы, эхинококкоз печени; • отсутствие или уменьшение печеночной тупости; • экстрапеченочная обтурация желчных протоков; • отсутствие согласия больного. Относительные: • тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность; • портальная гипертензия; • множественные метастазы опухоли в печень; • общее тяжелое состояние больного; • снижение протромбинового индекса менее 50 %. Осложнения после пункционной биопсии печени редки. Наиболее серьезные осложнения: • реакция больного на местную анестезию; • боль в области биопсии; • кровотечение; • перфорация полого органа брюшной полости; • желчный перитонит; • пневмоторакс. Необходимое условие сохранения структуры компонентов клетки — незамедлительное погружение биопсийного материала в фиксатор. Фиксация биопсийного материала проводится 10 % раствором нейт- рального забуфференного формалина. Перед пункционной биопсией всем больным проводится физикаль- ное и рентгенологическое исследование легких, УЗИ печени, органов брюшной полости. Обязательно определение показателей свертывае- мости крови, числа тромбоцитов, времени кровотечения. Предвари- тельно определяют группу крови и резус-фактор, уровень билируби- на. Биопсию печени целесообразно проводить под контролем эхогепа- тографии. Во время процедуры больной лежит на левом боку, что обеспечи- вает адекватный доступ к нижней латеральной половине реберной дуги. есто биопсии определяется перкуссией по средней аксиллярной линии до точки максимальной тупости при максимальном вдохе, ко-
42 Часть I. Заболевания печени торая расположена в 9-м или 10-м межреберье. Анестезия проводится внутрикожным введением 2 % раствора лидокаина, глубже лежащие ткани анестезируются при введении 5 мл того же раствора, который вводится до уровня печеночной капсулы. Через 3-5 мин вводят био- псийный троакар на глубину 2-3 см. Методика взятия биопсийного материала зависит от типа используемой иглы. При применении аспи- рационной иглы с внешним диаметром 0,7 мм ее соединяют с 10-мил- лиметровым шприцем, содержащим 3-5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Достигнув капсулы печени, выпускают 2-3 мл содер- жимого шприца, чтобы вытолкнуть из него фрагменты жировой клет- чатки. После этого отводят поршень. Для получения аспирата шприц оставляют в таком положении до окончания пункции и быстро из- влекают. На место прокола накладывают стерильную марлевую на- клейку, пузырь со льдом, который больной держит в течение 2 ч с небольшими перерывами. По истечении указанного времени боль- ному разрешается принимать холодную пищу. На 24 ч назначают по- стельный режим. В гепатологии выделяют следующие морфологические синдромы. ДИСТРОФИИ Существует несколько разновидностей синдрома дистрофии. Паренхиматозная белковая дистрофия. Выделяют зернистую, гид- ропическую и гиалиновую белковую дистрофию. При зернистой дистрофии в цитоплазме гепатоцитов появляется грубая белковая зернистость. Клетки печени увеличиваются в объеме, выглядят набухшими, мутными (мутное набухание); в их цитоплазме увеличивается содержание белка и воды, которая находится в виде зерен, коагулятов. При гистохимическом исследовании наблюдается снижение интенсивности реакции на общий и основной белок, рибо- нуклеопротеины. В основе дистрофии лежит распад белково-липид- ного комплекса, входящего в состав мембран органелл. При зернистой дистрофии нарушается водно-солевой обмен, интенсивность окисли- тельно-восстановительных процессов, окислительного фосфорилиро- вания, происходит накопление кислых продуктов обмена. Зернистая дистрофия носит компенсаторно-приспособительный характер, как правило, не влечет за собой функциональной недостаточности печени и является обратимым процессом Это наиболее распространенный вид поражения гепатоцитов при различных патогенных (вирусных, бакте- риальных, токсических) воздействиях (легкая форма хронического гепатита, неактивные формы цирроза и др.)
Общие принципы диагностики заболеваний печени 43 Гидропическая дистрофия характеризуется светлым набуханием клеток (в отличие от мутного набухания при зернистой дистрофии). Гепатоциты увеличены в объеме, их цитоплазма кажется оптически пустой, снижены содержание белка, гликогена, активность оксидоре- дуктаз, повышена активность гидролаз. Наиболее выраженной фор- мой гидропической дистрофии является баллонная дистрофия, кото- рая на высоте развития необратима, что свидетельствует о переходе процесса в колликвационный некроз. При этом цитоплазма оптически пуста, не дает гистохимических реакций. Гидропическая дистрофия встречается у больных вирусными гепатитами (особенно при тяжелых и среднетяжелых формах), при дистрофической форме цирроза, при длительном внутри- и внепеченочном холестазе и пр. Гиалиново-капельная дистрофия характеризуется уменьшением гепатоцитов в размерах, гомогенной цитоплазмой, интенсивно окра- шиваемой кислыми красителями (типа эозина), что послужило осно- ванием назвать этот вид дистрофии ацидофильной. Наблюдается уве- личение числа ШИК-положительных структур. Этот вид дистрофии связан с нарушением проницаемости клеточных мембран, потерей жидкости и физико-химическими изменениями белка. В результате белковые субстанции становятся более плотными и гомогенными. Гиалиновая дистрофия наблюдается при различных патогенных воз- действиях, особенно вирусной этиологии. Паренхиматозная жировая дистрофия характеризуется накоплени- ем в цитоплазме гепатоцитов мелких капель жира, сливающихся затем в более крупные или в одну жировую вакуоль, которая занимает всю цитоплазму и смещает ядро на периферию клетки. При выраженном ожирении ткань печени на разрезе тусклая, жел- того цвета. Если ожирению подверглось более 50 % паренхимы пече- ни, говорят о жировом гепатозе. При окраске гематоксилином и эози- ном в клетках печени видны светлые, неокрашенные вакуоли (капли) круглой или овальной формы Жировые капли могут сливаться и за- полнять всю цитоплазму гепатоцита. При выраженном ожирении пе- реполненные жиром гепатоциты разрываются, а жировые капли, сли- ваясь друг с другом, образуют жировые «кисты». Выделяют следующие полиморфологические формы ожирения печени. а) Диссеминированное ожирение, при котором жировые капли со- держатся в отдельных гепатоцитах (наблюдают преимущественно в физиологических условиях); ) зональное ожирение, когда ожирению подвергаются центральные, интрамуральные или периферические зоны печеночной дольки;
44 Часть I. Заболевания печени в) диффузное ожирение, т. е. ожирение всей (или почти всей) пече- ночной дольки. Ожирение печени обратимо. Оно может быть круп- нокапельным и мелкокапельным. Крупнокапельное (макроскопиче- ское) ожирение характеризуется наличием в гепатоцитах «пустых» вакуолей со смещением ядер к периферии. При мелкокапельном ожирении капли жира мелкие, при этом ядра с отчетливыми яд- рышками расположены в центре, некроз печеночных клеток выра- жен в разной степени. Паренхиматозная углеводная дистрофия. В клинической практике ведущее значение имеет нарушение обмена гликогена, чаще встречаю- щееся при сахарном диабете и гликогенозах. При сахарном диабете значительно уменьшается запас гликогена в печеночных клетках, со- держание которого снижается в 30-50 раз. В то же время отмечают накопление гликогена в ядрах гепатоцитов, что создает картину их своеобразной вакуолизации («пустые» ядра). Наиболее выраженные нарушения углеводного обмена в печени наступают при гликогенозах — ферментопатиях, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в процессах расщепления гликогена. В настоящее время насчитыва- ется более 10 типов гликогенозов. При гликогенозах содержание гликогена в тканях печени резко возрастает, гепатоциты увеличива- ются в размерах, очень слабо окрашиваются эозином, благодаря этому их цитоплазма выглядит «оптически пустой», светлой, плохо воспринимающей окраску, гиперплазированной гладкой ЭПС, немно- гочисленными крупными лизосомами, клеточные мембраны четко кон- турируются. При окраске гемотоксилином и эозином в ядрах гепато- цитов видны оптически пустые вакуоли округлой или неправильно овальной формы, диаметром 4-8 мкм, которые ограничены четкой мем- браной, хорошо воспринимающей основные красители. Наиболее часто гиалиноз ядер встречается при сахарном диабете, заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы. Иногда избыточное отложение глико- гена наблюдается в ядре — [ликогеноз ядер гепатоцитов. За счет увели- чения размеров клеток синусоиды значительно уменьшаются. В препа- ратах, окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван Гизона, также выявляются «пустые» клетки, напоминающие картину при баллонной дистрофии, однако размеры гепатоцитов при гликоге- незе значительно больше, чем при баллонной дистрофии. При глико- генозе в цитоплазме клеток отмечается резко положительная ШИК- реакция, исчезающая после обработки контрольных срезов диастазой или амилазой. Исходом гликогенозов III и IV типов может быть цирроз печени.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 45 При хронических поражениях печени отмечается нарушение содер- жания гликопротеинов. При фукоидозе в ткани печени наблюдается отложение гликолипидов, содержащих МПС и фукозу. К дистрофии гепатоцитов часто приводит дефицит ai-антитрипси- на. cci -Антитрипсин синтезируется в печени. При его дефиците разви- ваются эмфизема легких, а у 10 % больных — цирроз печени. Отложение си-антитрипсина связывают с отсутствием сиаловых кислот и дефек- том сиалотрансфераз, участвующих в функционировании комплекса Гольджи Наиболее характерным признаком дефицита cii-антитрипси- на является отложение круглых слабоацидофильных ШИК-положи- тельных гранул, резистентных к диастазе, в цитоплазме гепатоцитов. Размеры гранул колеблются от 1 до 40 мкм. При отсутствии цирроза гранулы расположены преимущественно в перипортальных гепатоци- тах, в цирротической печени — в гепатоцитах, прилегающих к фиброз- ным септам. Окончательный диагноз возможен только после иммуно- морфологического выявления a i-антитрипсина. Мезенхимальная дистрофия. Эти поражения печени встречаются при первичном и вторичном амилоидозе. Клинические проявления амилоидоза печени незначительны, поэтому морфологические методы исследования приобретают большое значение. Микроскопически при амилоидозе находят отложения бесструктурных гомогенных эозино- фильных масс амилоида между звездчатыми ретикулоэндотелиоцита- ми по ходу ретикулярной стромы, в стенках сосудов и желчных про- токов и в портальных трактах. Поражается преимущественно интер- медиальный отдел ацинусов. При выраженном процессе вещество откладывается по всей дольке, сдавливает печеночные балки, гепато- циты подвергаются атрофии. Амилоид окрашивается Конго красным и в поляризованном свете дает картину дихроизма (коричнево-крас- ная окраска становится зеленой). Отложения амилоида сходны при первичном и вторичном амилоидозе, однако при первичном амилои- дозе изолированно поражаются сосуды печени, тогда как в простран- стве Диссе амилоид отсутствует. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Воспаление представляет собой комплексную реакцию соединитель- ной ткани с заключенным в ней микроциркуляторным руслом. Биоло- гическим действием воспалительной реакции является защита от па- тогенного фактора. Реакция проявляется фагоцитозом и активацией иммунной системы. Одним из признаков воспаления является отек ромы, обусловленный повышенной проницаемостью сосудов для
46 Часть I. Заболевания печени коллоидов плазмы крови. Тканевую массу экссудата (воспалительного инфильтрата) составляют жидкая часть плазмы (в первую очередь альбумины, глобулины, фибриноген), форменные элементы крови (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и др.), обособившиеся клетки эндотелия и размножающиеся соединительнотканные клетки (гистио- циты, фибробласты), а также клетки Купфера. Печеночные инфильтраты могут располагаться очагами, диссеми- нированно в дольке, захватывая отдельные ее зоны, или быть диффуз- ными — на всем протяжении дольки. Инфильтраты в портальном поле могут быть изолированными или сочетаться с внутридольковой кле- точной инфильтрацией. В портальном тракте клеточные инфильтраты локализуются диффузно или избирательно вокруг отдельных элемен- тов портальной триады (периваскулит, перилимфангит, перихолангит). Проникновение клеточного инфильтрата из портального тракта через терминальную пластинку в паренхиму дольки сопровождается альте- рацией перипортальных гепатоцитов — «ступенчатый» некроз (при острых и хронических гепатитах, циррозах). При вирусных гепатитах в состав клеточного инфильтрата входят лимфоциты, плазматические клетки, при бактериальной инфильтрации — нейтрофилы. В ранние сроки вирусных гепатитов в клеточном инфильтрате встречаются ней- трофилы и эозинофилы. Медикаментозные поражения печени, эози- нофильный гранулематоз, глистные инвазии сопровождаются эозино- фильной инфильтрацией. Очаговые скопления лимфоцитов выявля- ются при хронических заболеваниях печени (например, при ПБЦ). При гистологическом исследовании печени в воспалительном инфильтра- те часто находят макрофаги — крупные клетки неправильной округ- лой или звездчатой формы, клетки Купфера, другие элементы системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). Макрофаги образуются из актив- ных эндотелиальных клеток, моноцитов. В цитоплазме макрофагов могут быть гранулы различных включений, дающие реакцию на жир, гликопротеины, железо, желчь. Макрофаги играют большую роль в утилизации продуктов распада, иммунных реакциях, поглощают ви- русы, бактерии, токсины. В лизосомах макрофагов антигены подвер- гаются действию лизосомальных гидролаз, в результате чего осво- бождаются их детерминанты. Они комплектуются с РНК макрофагов, и информация об антигене передается лимфоцитам. Последние под- вергаются трансформации, образуются плазматические клетки, выраба- тывающие антитела. В процессе иммуногенеза на поверхности мак- рофагов адсорбируются цитофильные антитела, которые помогают активно захватывать и разрушать антигены. При гистологическом ис- следовании невозможно провести четкую грань между воспалитель-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 47 ными и иммунными реакциями. Скопление клеточного эпителия после повреждения представляет собой неспецифическую воспалительную реакцию. В то же время количество лимфоцитов и макрофагов может отображать специфическую иммунную реакцию — реакцию гиперчув- ствительности замедленного типа. Тучные клетки инфильтрата вырабатывают химические медиаторы воспаления. В их цитоплазме имеются гранулы, окрашивающиеся ос- новными красителями и содержащие гистамин, серотонин, гепарин. При некоторых формах воспаления в печени образуются грануле- мы, представляющие собой очаговые клеточные инфильтраты. В их состав входят лимфоциты, эпителиальные, плазматические клетки, нередко с примесью многоядерных гигантских клеток. Клеточный состав гранулем вариабелен. При туберкулезе центр гранулемы пред- ставлен некротизированной массой, вокруг которой расположены свет- лые эпителиоидные клетки с примесью клеток Пирогова-Ланганса, а затем периферическая зона лимфоидных клеток. При саркоидозе гра- нулема напоминает по составу туберкулезную, однако в центральной зоне преобладают фибропластические изменения. При сифилисе гра- нулема состоит из лимфоидных и плазматических клеток, по их пери- ферии имеется много сосудов, их пролиферация может вести к обли- терации просвета сосуда. При коллагенозах гранулемы образуются вокруг сосудов портального тракта с небольшим количеством лимфо- идных и плазматических клеток. При лимфогранулематозе гранулема расположена в портальном поле, клеточный состав ее полиморфен и состоит из лимфоцитов, эпителиоидных клеток, плазмоцитов, эози- нофилов, гигантских клеток Березовского-Штернберга, может наблю- даться некроз. При лейкозах отмечается пролиферация клеток, соответствующих типу лейкоза, как в портальном тракте, так и внутри печеночных до- лек. Большое количество юных клеточных форм встречается в просве- те синусоидов. После воспаления может быть полное и неполное восстановление ткани печени. Неполное восстановление представляет собой остаточ- ный фиброз портальных трактов после острого вирусного гепатита, роническое воспаление отличается избыточной продукцией рубцо- вой соединительной ткани или диффузной клеточной инфильтрацией Ф Розированных портальных трактов лимфоцитами, плазмоцитами и гистиоцитами. ДИМОРИ КЛИН“Й оценке воспалительных инфильтратов необхо- помнить, что очаговые скопления клеток внутри дольки, как ло, связаны с патологическим процессом. В физиологических
48 Часть I. Заболевания печени условиях в отдельных портальных трактах могут встречаться не- большие скопления воспалительных элементов и значительная вы- раженность клеточного инфильтрата в портальном тракте. Проник- новение инфильтрата в прилегающую паренхиму в сочетании с ди- строфическими изменениями в ней рассматривается как проявление патологии. НЕКРОЗ Это понятие включает в себя некробиоз (далеко зашедшие необрати- мые дистрофические изменения тканей — процесс отмирания) и соб- ственно некроз (омертвение тканей) в живом организме. Некроз всегда свидетельствует о тяжелом, прогрессирующем течении патологическо- го процесса. По объему пораженной ткани печени некрозы могут быть: 1) фокальными (парциальными); 2) моноцеллюлярными, очаговыми или рассеянными; 3) зональными; 4) ацинарными; 5) субмассивными или массивными. Микроскопически некроз характеризуется изменением клеточного ядра (кариопикноз, кариорексис, кариолизис) и цитоплазмы (коагуляция и лизис цитоплазматических белков, их распад с образованием детри- та) гепатоцита. При кариопикнозе наблюдается интенсивное окраши- вание ядра основными красителями. При кариорексисе нуклеиновые кислоты собираются в глыбки. В дальнейшем происходит их рас- щепление на фосфорную кислоту, пентозы, пуриновые и пирими- диновые основания, не воспринимающие красители (кариолизис). В ци- топлазме понижается содержание гликогена, рибонуклеопротеинов, активность оксидоредуктаз, повышается активность кислой фосфа- тазы. Для гепатоцитов характерны коагуляционный, колликвационный (цитолиз) некроз и инфаркты. Коагуляционный некроз наблюдается в печеночных клетках, бога- тых белком. Его связывают с проникновением в ткань ионов кальция, активацией ферментов. Данный некроз может быть частичным (пар- циальным) и тотальным (с захватом всей цитоплазмы). При частич- ном некрозе выявляются гомогенные округлой формы тельца Мэлло- ри. Тотальный некроз характеризуется уплотнением и сморщиванием всего гепатоцита, что ведет к появлению гомогенных образований — ацидофильных телец Каунсилмена.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 49 Колликвационный некроз (цитолиз) чаще встречается в гепатоцитах, относительно бедных белком и богатых протеазами. При этом клетки увеличиваются в размерах, не воспринимают красители, не содержат ядро и кажутся оптически пустыми. По степени выраженности и локализации в дольке печени различа- ют следующие виды некроза: а) фокальный (некроз одного или нескольких рядом расположенных гепатоцитов — острые и хронические вирусные гепатиты, ЦП); б) зонально-центро-лобулярный (хронические гепатиты, гепатогенные гепатотоксические воздействия, piece meal («ступенчатый» некроз] при пероральном отравлении гепатотоксинами); в) субмассивный и массивный (некроз почти всей паренхимы пече- ночной дольки; лежит в основе печеночной комы). В очагах некроза наблюдается коллапс ретикулиновой стромы печени. По периферии очага некроза развиваются реактивные и репаративные процессы: миграция лейкоцитов из сосудов, пролиферация мезенхи- мально-клеточных элементов, скопление немногочисленных макрофагов. Фокальные некрозы поражают части печеночной клетки, определен- ной группы органелл с появлением аутофагосом и денатурацией бел- ка. При коагуляционном некрозе формируются тельца Мэллори, при колликвационном — баллонная дистрофия. Особым видом некроза является апоптоз, при котором происходит «самодеструкция» гепато- цитов, их сморщивание и сепарация с образованием конденсирован- ных фрагментов клеток, заполненных органеллами. Эти отторгшиеся фрагменты захватывают макрофаги или гепатоциты. Моноцеллюлярные некрозы (могут быть рассеянными и очаговыми) чаще встречаются при остром (вирусном и медикаментозном) гепати- те и являются коагуляционными. Развитию коагуляционного некроза предшествует стадия ацидофильной дистрофии. При этом гепатоциты уменьшаются в объеме, как бы сморщиваются, у них плотная гомоген- ная цитоплазма с пикнотическими ядрами. Утрачивается форма гепа- тоцита, их контуры приобретают вид изломанной линии. Гепатоциты подвергаются «мумификации» и выталкиваются в синусоиды. Тонкие некротизированные гепатоциты называют тельцами Каунсильмена. ни имеют различные размеры, интенсивно окрашенную эозином Цитоплазму и оттесненное к периферии сморщенное ядро с неровны- границами, часто приобретающими форму полулуния. Тельца Ка- унсильмена встречаются во всех отделах дольки. Нередко их окружа- емадВеЗДЧаТЫе Ретикулоэндотелиоциты. Подобная картина, обознача- термином «саттелиоз», наблюдается при гепатите В.
50 Часть I Заболевания печени Моноцеллюлярный колликвационный некроз является финалом бал- лонной дистрофии При этом гепатоциты не выталкиваются в синусо- иды, а погибают, находясь в печеночной пластинке Подобный процесс чаще наблюдается в третьей зоне ацинуса Клетки, подвергшиеся кол- ликвационному некрозу, удается увидеть редко — некротизированные гепатоциты быстро разрушаются макрофагами Их наличие позволяет говорить о некрозе, когда в препаратах нет самих некротизированных клеток Скопления макрофагов могут иметь вид гранулем Косвенным признаком некроза является очаговый коллапс стромы, выявляемый на препаратах, импрегнированных серебром, окрашенных по методу Ван Гизона и орсеином Происхождение зональных и ацинарных некрозов связано с особен- ностями ацинарного строения печени Наиболее часто некроз под воз- действием самых различных причин возникает в третьей зоне ацину- са, что обусловлено особенностями микроциркуляции данной зоны, наиболее отдаленной от источников кровоснабжения Некроз гепато- цитов этой зоны обусловлен не прямым токсическим эффектом раз- личных ядов и медикаментов, а низким содержанием глутатиона Ге- патоциты первой зоны ацинуса повреждаются значительно реже Ступенчатые некрозы — это некрозы небольших групп гепатоци- тов вблизи портальных трактов Они представляют собой деструкцию печеночных клеток на границе паренхимы и соединительной ткани с лимфоцитарной (иногда с лимфоплазмоцитарной) инфильтрацией, встречаются при хроническом гепатите с выраженной активностью, остром вирусном гепатите, первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, болезни Вильсона-Коновалова, циррозе печени К ступенчатым некрозам относятся не только перипорталь- ные, но и перисептальные некрозы, расположенные у соединительно- тканных септ (обычно активных) В гистологических препаратах при ступенчатом некрозе (так же, как и при мостовидных) некротизиро- ванные гепатоциты, как правило, не видны Для распознавания сту- пенчатых некрозов важно не отсутствие вообще гепатоцитов в зонах, прилегающих к портальным трактам или к септам, а замещение лим- фоидно-клеточным инфильтратом участков, где имелись ранее, но не подвергались некрозу гепатоциты В этом участке можно увидеть «за- мурованные» отдельные малоизмененные гепатоциты или небольшие их группы Чем выше активность процесса, тем больше мононуклеар- ных фагоцитов контактирует с печеночными клетками Мононуклеар- ные клетки могут непосредственно повреждать печеночные клетки Механизм такого действия неясен Не исключают прямое действие на гепатоциты протеолитических ферментов, лимфокинов, вырабаты-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 51 ваемых Т-лимфоцитами Развитие некрозов при хроническом гепати- те с выраженной активностью объясняют клеточноопосредованным ци- тотоксическим механизмом путем проникновения лимфоцитов в струк- туру гепатоцита (эмпириополез) Лимфоциты могут находиться как по периферии клетки, так и вблизи ядра При хроническом гепатите с выраженной активностью в биоптатах печени имеется более 10 клеток с признаками агрессивного эмпириополеза в окружности шести пор- тальных трактов, при гепатите с минимальной активностью их менее десяти Обнаружение агрессивности эмпириополеза при хроническом гепатите имеет диагностическое значение, свидетельствует о прогрес- сировании заболевания Мостовидные некрозы Прогрессирование некротических измене- ний ведет к соединению различных зон ацинусов некротическими мос- тиками. Мостовидным некрозам придается большое значение в про- гнозировании течения как острого, так и хронического гепатита Мо- стовидный некроз характерен для всех форм некроза, при которых происходит соединение сосудистых структур печени Это определе- ние включает также некроз целых долек, который обозначают мульти- лобулярным В зависимости от топографии различают следующие типы мостовидных некрозов: центроцентральные, центропортальные, пор- топортальные Неблагоприятным считается сочетание ступенчатых и портоцентральных некрозов Мостовидный некроз рассекает доль- ку, и это способствует в дальнейшем формированию цирроза Некроз завершается образованием септ, содержащих сосуды, которые шунтиру- ют портальную кровь непосредственно в печеночную вену, минуя си- стему синусоидов Это приводит к частичной ишемии паренхимы, что оказывает влияние на течение ее регенерации, а также приводит к тому, что портальная кровь, минуя печеночный фильтр, поступает в общий кровоток ФИБРОЗ Фиброз представляет собой развитие (новообразование) соединитель- ной ткани в портальном поле, в перипортальной зоне (вокруг гепатоци- тов и пролиферирующих дуктул), в центре дольки (вокруг печеночной вены) и интермедулярно (вокру! гепатоцитов) Важная роль в развитии Ф роза принадлежит фибробластам, в то время как коллапс ретикули- ньш И СТРОМЫ в очагах некроза гепатоцитов, ранее считавшийся основ- механизмом развития фиброза, имеет второстепенное значение геп СИЛеННЬ1Й Фнбротенез в печени наблюдается при повреждении Цитов, воспалении, пролиферации дуктул (особенно при хрони-
52 Часть I, Заболевания печени г ческом гепатите и циррозе). Индуцирующими фиброз факторами мо- гут быть пептиды, макромолекулярные субстанции или фрагменты цитоплазматических органелл (лизосом), освобождающиеся при по- вреждении гепатоцитов. В процессе фиброгенеза определенная роль принадлежит синусоидальной поверхности поврежденного гепатоци- та с редуцированием микроворсинок, базальной мембране, макрофа- гам, содержащим железо. При продолжающемся повреждении в про- странстве Диссе между пролиферирующими синусоидальными клет- ками и гепатоцитами формируется базальная мембрана. В дальнейшем возникает порочный круг: повреждение гепатоцитов стимулирует фиброгенез, а фиброгенез усугубляет повреждение гепатоцитов из-за нарушения питания. Как известно, базальная мембрана окружает про- лиферирующие мелкие желчные ходы. Ее волокнистая часть состоит из сдавленных соединительнотканных аргирофильных волокон, а го- могенная, ШИК-положительная, образуется эпителиальными компо- нентами — дуктулярными клетками. Степень фиброза обусловлена соотношением синтеза и распада кол- лагена. Обратимость процесса (исчезновение соединительной ткани) зависит от состояния макрофагов, рассасывающих коллаген, и хими- ческой природы основного вещества. В очагах фиброза различают активные и пассивные соединительнотканные септы. Активные септы богаты клеточными элементами, формируются в очагах активного фиброгенеза в результате новообразования соединительной ткани фибробластами. Пассивные септы являются результатом коллапса ретикулиновой стромы в очагах некроза паренхимы и содержат мало клеток. Соединительнотканные волокна с большим количеством кле- точных элементов лучше подвергаются обратному развитию, чем во- локна, содержащие мало клеток. Соединительнотканные септы, врастаю- щие в дольку из портальных полей или из зон коллапса, делят паренхиму на отдельные участки — псевдодольки, что приводит к перестройке мик- роархитектоники печени, а в дальнейшем — к формированию цирроза печени. Активное образование септ имеет большое значение, особенно при цирротической стадии. По ходу септ расположены кровеносные со- суды, являющиеся анастомозами между ветвями портальной вены и пе- ченочной артерии и ветвями печеночных вен, что приводит к внутрипе- ченочному шунтовому кровотоку и вследствие чего происходит умень- шение количества крови, омывающей паренхиму печени. Нарушение кровообращения ведет к недостаточному поступлению кислорода и пи- тательных веществ в гепатоциты и выпадению функций печени, уве- личению давления в системе воротной вены. При алкогольных пора- жениях печени избыточное образование соединительной ткани возни-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 53 кает в центре дольки, вокруг печеночной вены, что также способствует нарушению процессов гемодинамики при пассивном застое крови, затяжном холестазе, некоторых интоксикациях, сопровождающихся гибелью паренхимы, в центре печеночной дольки, В очагах некроза паренхимы происходит коллапс соединительной ткани. В этих случа- ях образование избытка соединительной ткани определяет активный фиброгенез, превалирующий над коллапсом. Ютассификация фиброза основана на его локализации в дольках печени. Различают очаговый, перигепатоцеллюлярный, зональный (цент- ролобулярный, портальный, перипортальный), мультилобулярный, мостовидный, а также перидуктулярный, перивенулярный фиброз. Очаговый фиброз характеризуется наличием интролобулярных мел- ких рубцов на месте гранулемы, что может свидетельствовать о быв- шем ранее повреждении печени. Для перигепатоцеллюлярного фиброза характерно формирование базальной мембраны у синусоидальной поверхности гепатоцитов. Если процесс захватывает все дольки печени или их большинство, фиброз обозначается как диффузный. Перигепатоцеллюлярный фиброз может возникнуть при алкогольных поражениях, гипервитаминозе А, сифи- лисе и ряде других состояний. Зональный центральный фиброз может привести к образованию соединительнотканных септ, распространяющихся от центральных вен по направлению к портальным трактам. В то же время при зональном портальном фиброзе наблюдается цилиндрическое расширение пор- тальных полей. Склерозирование портальных трактов с распространением процес- са за их пределы вследствие некроза прилежащих гепатоцитов являет- ся характерным признаком зонального перипортального фиброза. Мультилобулярный фиброз возникает как исход массивных некро- зов паренхимы печени, захватывающих территорию нескольких до- лек. На их фоне интактная часть печеночной ткани может сохранять обычное строение. Для мостовидного фиброза характерно образование соединитель- нотканных септ между сосудами печени. Кроме полных септ, встреча- ются неполные, слепо заканчивающиеся в дольке печени. Полные септы могут быть порто-портальными, порто-центральными, центро-централь- ными. Соединительнотканные септы между портальными трактами Центральными венами содержат анастомозы, через которые проис- н^т СбР°с КРОВИ минуя паренхиму. Следствием формирования пол- септ является нарушение архитектоники долек, вплоть до образо- Ния ложных долек.
54 Ч а с А I, Заболевания печени При перидуктулярном и перидукталъном фиброзе коллаген откладыва- ется под утолщенной базальной мембраной соответствующих желчных протоков, однако волокна при этом никогда не проникают между эпите- лиальными клетками данных образований. Наибольшей выраженности перидуктальный фиброз достигает при склерозирующем холангите. Перивенулярный фиброз чаще встречается при алкогольном пора- жении печени, а также у наркоманов. Из субсинусоидальных про- странств фиброз может распространяться на центральную вену, и это ведет к утолщению ее стенок. Своеобразной формой заболевания печени является врожденный фиброз. При этом наблюдается резко выраженный портальный фиб- роз, гипоплазия внутрипеченочных ветвей воротной вены и печеноч- ной артерии, резкое расширение желчных протоков. Имеются четкие границы между склерозированными портальными трактами и парен- химой, отсутствует воспалительная инфильтрация. Соседние порталь- ные тракты могут соединяться септами. Характерной особенностью врожденного фиброза является отсутствие ложных долек. В печени процессы фиброгенеза первично контролируются комп- лексом взаимодействующих клеток синусоидов и паренхимы» Фиброз- ный рубец не только вызывает деформацию печени, но и является основной причиной нарушения ее функции, клинических проявлений, ряда осложнений. Избыточное развитие соединительной ткани в пе- чени может наблюдаться в портальных трактах, в перипортальной зоне (вокруг гепатоцитов и пролиферирующих дуктул), в центре дольки (вокруг центральной вены), интрамедиарно, вокруг гепато- цитов. При фиброзе формируется особый вариант взаимодействия клеток синусоидов и гепатоцитов. Образование фиброза (фиброге- нез) является универсальным процессом, обусловленным избыточ- ным отложением в тканях протеинов внеклеточного матрикса (ВКМ). Помимо коллагена внеклеточный матрикс включает гликопротеины, гликозаминогликаны (ГАГ) и протеогликаны. В нормальной печени имеются 5 типов коллагена: I, III, IV, V, VI. При фиброзе преобладает один из типов коллагена, что способствует возникновению их дис- пропорции. Протеогликаны представляют собой сложные макромолекулы, со- стоящие из сердцевинного белка, ковалентно связанного с рядом полианионных сульфатированных углеродных полимеров или ГАГ. В зависимости от углеродной цепи ГАГ различают гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитин-4,6-сульфат. Волокна ВКМ прочно свя- заны со структурными гликопротеинами (ламин, фибронектин, нидо- ген/энтактин, ундулин, тенасцин), окутывающими коллагеновые во-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 55 докна и таким образом отделяющими строму печени от паренхимы. Повреждение печени сопровождается увеличением продукции всех типов коллагенов. Основными источниками образования протеинов ВКМ являются печеночные звездчатые клетки (ПЗК), клетки Ито. При активации наблюдаются их трансформация в миофибробласты, потеря витамина А, появление волокон а-актина, увеличение шерохо- ватой эндоплазматической сети, содержания матричной РНК коллаге- на I, Ш, IV типов, количества рецепторов к стимулирующим пролифе- рацию и фиброгенез цитокинам. При фиброзе начинает преобладать тот или иной тип коллагена. В фиброзной ткани много спирализованного коллагена I и III типов, в то же время в базальных мембранах преоб- ладает коллаген IV типа. Миофибробласты принимают участие в синтезе коллагена и в форми- ровании фиброза. Активизация ПЗК синусоидов начинается с их па- ракринной стимуляции, способствующей экспрессии генов клетками Купфера, эндотелиоцитами, гепатоцитами, тромбоцитами. Это дает возможность клеткам Ито отвечать на воздействие цитокинов и других медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста-pi (TGF-01), тромбоцитарный эпидермальный фактор роста, фактор некроза опу- холи-(ТМР-а), тромбин. При этом происходит стимуляция процессов пролиферации, сократимости, высвобождения хемоаттрактантов лей- коцитов, цитокинов, избыточная продукция компонентов ВКМ, колла- гена I типа. Формирование фиброза во многом обусловлено активностью тка- невых металлопротеиназ (МП), разрушающих протеины ВКМ. Тка- невые МП синтезируются клетками Купфера, Ито. Их активность регулируется тканевыми ингибиторами, в частности ТИМП, а также плазмином и (Х2-макроглобулином. ТИМП вырабатывают различные клетки, в том числе и клетки Ито (рис. 5). Описаны 3 типа МП: • интерстициальные коллагеназы (разрушают коллаген I и III ти- пов); • желатиназы (разрушают коллаген IV и V типов, фибронектин, эла- стин, денатурированные коллагены); стромелизины (разрушают фибронектин, ламинин, коллаген III, IV, V типов, пептиды, проколлаген). По мере развития фиброза печени снижается чувствительность ее макрофагов к различным стимулирующим агентам, что проявляет- ( Ис6 ТОЛЬКО в Т0Рм°жении воспаления, но и в депрессии гемопоэза
56 Часть I. Заболевания печени Рис. 5. Схема фиброгенеза (ВКМ — внеклеточный матрикс; ПЗК — печеночные звездчатые клетки) Фиброзируемый очаг воспаления КСА. ГМ-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3 Рис. 6. Роль мононуклеаров в процессах фиброгенеза печени (ГМ-КСФ — гранулоцетарно-макрофагальный колониестимулирующий фак- тор, ИЛ-3 — интерлейкин-3; М-КСФ — макрофагальный колониестимулиру* ющий фактор; МФ — макрофаг, ТЛ — Т-лимфоцит)
Общие принципы диагностики заболеваний печени 57 Депрессия макрофагов выводит из-под контроля систему клеток Ито, которые получают возможность реализовать свои фиброгенные функции. На этой стадии заболевания макрофаги активно вырабаты- вают антифиброгенные цитокины (ИФН-а/|3), а также металлопроте- иназы (коллагеназы, простагландины Е1/Е2). При острых поражениях печени существует определенное равнове- сие между синтезом и разрушением компонентов ВКМ. В то же время при хроническом процессе наблюдается преобладание синтеза ВКМ над его разрушением, что и приводит к избыточной активизации про- цесса фиброзирования. Таким образом, усиленный печеночный фиб- рогенез характеризуется увеличением продукции коллагена, уменьше- нием секреции и активности тканевых МП, увеличением концентра- ции тканевых ингибиторов металлопротеиназ, чаще ТИМП-1. Триггерами печеночного фиброгенеза чаще являются алкоголь, ге- патотропные вирусы гепатита В, С, D, коинфекция вируса, аутоим- мунный процесс, лекарственные поражения печени, избыточное на- копление в ткани печени меди, железа, нарушения обмена углеводов и липидов, билиарная обструкция всех уровней и др. Изменение синтеза коллагена активированными ПЗК начинается с усиления экспрессии их генов. Матричная РНК служит переносчиком информации от гена к белоксинтезирующей системе клеток и выпол- няет роль матрицы для синтеза протеинов. Основной механизм ста- бильности мРНК коллагена обусловлен взаимодействием белкового комплекса а-СР2 (а-complexprotein) с последовательностью нуклеоти- дов Белки этого комплекса способны взаимодействовать с мРНК кол- лагена только в активированных ПЗК. Коллаген синтезируется в виде внутриклеточной молекулы-предшественника. Ранним предшествен- ником коллагена является препроколлаген, содержащий на N-конце сигнальную последовательность, отщепляющуюся в эндоплазматиче- ском ретикулуме, и превращающийся в проколлаген. После ряда спе- цифических превращений молекулы коллагена в ВКМ образуют фиб- риллы. При воздействии повреждающих агентов фиброз формируется в течение нескольких месяцев или лет. Сроки формирования фиброза могут изменить дополнительные факторы риска (алкоголь, хрониче- СКая инфекция, принадлежность к мужскому полу и др.). При билиар- нои обструкции фиброз может развиться в сроки от 2,5 до 18 мес. ормирование фиброза в печени также зависит от характера и выра- женности воспалительного процесса. Цирроз печени с проявлениями В}^ТаЛЬН0^ гипертензии рассматривается как необратимое состояние. og Сте с тем на прецирротической стадии существует возможность ого развития процесса Мы наблюдали случаи обратного разви-
58 Часть I. Заболевания печени тия фиброза у больной билиарным циррозом печени при нормализа- ции тока желчи по внепеченочным желчным протокам. Чем длитель- нее существует фиброз, тем меньше возможностей для его коррекции. В настоящее время большое внимание уделяется методам, позволяю- щим не только констатировать фиброз, но и определить активность фиброгенеза в печени, его тенденцию к стабилизации, инволюции или прогрессу. Оценку степени фиброза в печени проводят с помощью морфологических методов. Общепринятые гистологические методы с использованием стандартных красителей позволяют дать качественную оценку содержания коллагена, гликопротеинов. Спектрофотометриче- ский анализ дает количественную оценку коллагена по концентрации специфических для него красителей. Кроме того, широко используют- ся полуколичественные системы оценки степени фиброза (см. табл. 6). С этой целью в крови определяют маркеры воспаления — адгезивные белки эндотелия из класса Е-селектинов (ICAM-1, VCAM-1), IL-8, детерминирующих воспалительную инфильтрацию в печени. О де- струкции ВКМ и активности фиброгенеза можно судить по содержанию в крови гиалуроната, ламинина, других структурных гликопротеинов. Лечение фиброза. В распоряжении клинициста очень мало эффек- тивных способов лечения фиброза печени. В настоящее время коррек- ция печеночного фиброгенеза может осуществляться по нескольким направлениям: • лечение основного заболевания с целью устранения причинного фактора фиброза; • «торможение активации» ПЗК; • уменьшение активности воспалительного процесса в печени; • активация механизмов фибролиза для разрушения избытка белков ВКМ. Устранение этиологического фактора патологического процесса в печени служит важной составляющей терапии, направленной на уменьшение процессов фиброзирования. К указанным лечебным мероприятиям отно- сятся этиотропная терапия вирусных поражений (интерфероны, индук- торы интерферона, химиопрепараты), отказ от употребления алкоголя, наркотических и гепатотропных препаратов, элиминация избытка желе- за, меди, декомпрессия при обструкции желчных протоков и др. Под «торможением» активации ПЗК подразумевают блокирование процессов трансформации звездчатых клеток в активные миофибробла- сты, триггерами которых могут быть оксидантный стресс, эндотоксикоз, нарушение липидного обмена и др С целью торможения активации звезд- чатых клеток могут быть использованы антиоксиданты (а-токоферол,
Общие принципы диагностики заболеваний печени 59 витамин С), под действием которых в печени накапливается глутати- он входящий в состав глутатионперокидазы, разрушающей активные формы кислорода. Кроме того, могут быть использованы фосфотидил- холин, холестирамин, антибактериальные препараты и др С целью торможения активации ПЗК могут быть использованы препараты с противовоспалительной активностью’ глюкокортикоиды, интерфероны (а, 0), D-пеницилламин и др. Активация механизмов фибролиза может осуществляться путем усиления деградации белков ВКМ. К субстанциям, обладающим по- добным эффектом, относятся алколоиды типа цитохалазина В или колхицин, простагландины группы Е. Токсичность данных алколо- идов препятствует их широкому применению в клинической прак- тике. Необходимо помнить, что экзогенные ПГЕ быстро разруша- ются в организме, не успев воздействовать на соединительную ткань печени. В настоящее время проводятся исследования по использова- нию в качестве лекарственных веществ цитокинов и антагонистов их рецепторов. При фиброзе печени клетки Ито обладают повышенной чувствительностью к ростовым цитокинам (TGF-bb). Однако их чув- ствительность снижается под влиянием факторов, стимулирующих ре- генерацию гепатоцитов, что подтверждает перспективность использо- вания фактора роста в предупреждении развития фиброзирования. РЕГЕНЕРАЦИЯ Под регенерацией понимают процесс обновления и количественного восстановления структурных элементов организма, обеспечивающих сохранение необходимого уровня функциональной активности. Различают клеточный, внутриклеточный и смешанный типы реге- нераторной реакции. Ткани печени свойственно обновление структуры и компенсация не только за счет размножения клеток, но и за счет ги- перплазии внутриклеточных органелл. При этом внутриклеточная ре- генерация является наиболее универсальной стереотипной реакцией. Жизненный цикл гепатоцита у человека неизвестен. В печеночной Дольке происходит постоянная физиологическая гибель гепатоцитов, рхитектоника дольки при этом не нарушается, так как соседние де- лящиеся гепатоциты замещают гибнущую клетку (физиологическая регенерация). Печень быстро, в среднем в течение 21 дня, восстанав- ливает свою массу (даже после резекции 4/э частей органа), однако не останавливает обычной формы. Регенерация печени носит характер ние ерЭЦИОННОЙ гипертрофии, в ходе которой наблюдается как деле- клеток, так и гиперплазия внутриклеточных структур Уже в пер-
60 Часть I Заболевания печени вые сутки оставшаяся часть органа увеличивается на 30-45 %, а через 24-48 ч - на 53 %. После резекции печени в процессе регенерации выделено 5 фаз: 1) амитотическое деление гепатоцитов (через 30-90 мин); 2) эндомитоз ядер гепатоцитов, ведущий к увеличению числа тетра- и октаплоидных и снижению числа диплоидных клеток (через 2 ч); 3) премитотический синтез ДНК (через 18 ч); 4) митоз гепатоцитов (максимум наблюдается через 36 ч); 5) эндомитоз ядер гепатоцитов, повторно ведущий к значительному увеличению числа полиплоидных ядер и редукции двуядерных ге- патоцитов (через 54 ч) В процессе репаративной регенерации происходят чередование ами- тотических и митотических делений гепатоцитов и полиплоидизация их ядер (смена клеточной и внутриклеточной регенерации). Амитоз является первой реакцией, отражающей наиболее простой и быстрый способ увеличения поверхности соприкосновения между ядром и ци- топлазмой, свидетельствующий о функциональной активности клет- ки. Амитотическое деление приводит к появлению двуядерных гепа- тоцитов, но может завершаться и перешнуровкой цитоплазмы (деле- ние клетки). До настоящего времени не выявлен тип деления (митоз, амитоз), характерный для размножающихся гепатоцитов человека, а также не определен тип регенерации (клеточный, внутриклеточный) при от- дельных заболеваниях. Важное значение имеют темные и светлые клетки печени. Установлено, что темные клетки, камбиальные элементы, яв- ляются основным источником регенерации. Они обладают выражен- ной функциональной потенцией (большое число мембран ЭПС, лизо- сом и других цитоплазматических органелл). В регенерирующей тка- ни печени отмечается увеличение числа темных клеток. При вирусных гепатитах в течение первой недели болезни в ткани печени видны фигуры митоза (только в периферической зоне пече- ночной дольки) Чаще, чем митоз, в ткани печени обнаруживают боль- шое число двухядерных и полиплоидных гепатоцитов. Последние, помимо увеличения размеров ядра и цитоплазмы, характеризуются1 гиперхромазией, что свидетельствует о преобладании внутриклеточ- ной регенерации при указанном патологическом процессе ' Пролиферация гепатоцитов при остром и хроническом гепатитах* способствует образованию трабекул двумя рядами гепатоцитов. Уси4 ленное очаговое размножение гепатоцитов при циррозе печени приво- дит к образованию узлов регенератов
Общие принципы диагностики заболеваний печени 61 НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ Выделяют общие и местные проявления нарушения кровообращения, способствующие полнокровию или малокровию печени. Различают 3 группы нарушений микроциркуляции в печени Затруднение оттока характеризуется гиперемией центра долек (мускатная печень) След- ствием уменьшения притока крови из печеночной артерии или ворот- ной вены является развитие олигемического центрального некроза гепатоцитов или (реже) анемического инфаркта. В третью группу вклю- чены первичные внутридольковые нарушения кровообращения, для которых нехарактерны специфические морфологические проявления. Застойное полнокровие печени связано с нарушением кровообра- щения при заболеваниях сердца и легких. Хроническая недостаточ- ность кровообращения ведет к гепатомегалии, при этом край печени закруглен, капсула уплотнена, местами на ее поверхности появляются белесоватые пятна и полосы. Поверхность разреза печени кажется пестрой (из-за полнокровия центральных печеночных долек) и напо- минает рисунок мускатного ореха. При микроскопическом исследова- нии в центральных зонах печеночных долек видны расширенные пе- ченочные вены и синусоиды, просвет их заполнен элементами крови. В прилегающих гепатоцитах наблюдаются явления атрофии, а иног- да и некроза с коллапсом стромы. При этом в генезе центролобуляр- ного фиброза имеет значение активная продукция фибробластами ретикулиновых волокон. Атрофия и некробиоз гепатоцитов обуслов- лены не только механическим давлением расширенных, переполнен- ных кровью синусоидов, но и гипоксией, вызванной нарушением кро- вообращения. Гипоксия ткани печени приводит к диссеминированно- му ожирению паренхимы, при этом фиброз портальных полей редок. Мнение о развитии цирроза при хронической недостаточности крово- обращения спорно. Местное полнокровие связано с нарушением оттока крови по од- ной или нескольким печеночным венам. Чаще данное явление наблю- дается при болезни Киари и синдроме Бадда-Киари. Малокровие печени встречается при обычном малокровии, сдавлении печени со- седними органами, а также при нарушении кровообращения в системе воротной вены (тромбоз ее ветвей или основного ствола) В этих усло- виях усиленный приток крови по печеночной артерии компенсирует Щее количество крови в печени. При закупорке печеночной артерии развивается ишемический инфаркт. для оценки степени активности используют индекс гистологической Живности (ИГА) процесса по R. J. Knodell и соавт. (1981) с рекоменда-
62 Часть I. Заболевания печени циями V. Desmet и соавт. (1994), учитывающий степень морфологиче- ских изменений, определяемых баллами (табл. 4). Наличие слабой воспа- лительной инфильтрации портальных трактов (менее Уз портальных трактов) оценивается в 1 балл, умеренная инфильтрация (Уз-Уз) - 3 балла, выраженная инфильтрация (более 2/з) — 4 балла. Лобуляр- ный некроз гепатоцитов (разрушение паренхимы внутри дольки вос- палительным инфильтратом) или проявления ступенчатого некроза соответствуют 1-4 баллам, мостовидного некроза — 5-6 баллам, муль- тилобулярного некроза — 10 баллам. При хроническом гепатите с ми- нимальной активностью ИГА равен 1-3 баллам, при слабовыраженном хроническом гепатите ИГА — 4-8 баллам, при умеренном — 9-12 бал- лам, при тяжелом — 13-18 баллам (табл. 5). Определение стадии хро- нического гепатита проводят по оценке степени фиброза (по V. Desmet и соавт., 1994): 1 балл — слабый фиброз (портальный и перипорталь- ный), 2 — умеренный фиброз (порто-портальные септы: одна и более), 3 — тяжелый фиброз (порто-центральные септы: одна и более), 4 - выраженный процесс фиброзирования, характерный для цирроза пече- ни. Тяжесть течения определяется стадией хронических гепатитов, кри- терием которой служит распространенность фиброза в печени и разви- тие цирроза печени (табл. 6). На кафедре внутренних болезней № 2 СПб ГМА им. И. И. Мечни- кова разработана систематизация морфологической активности кле- ток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) при хронических Таблица 4 Индекс гистологический активности хронического гепатита по R. J. Knodell и соавт. (1981) с рекомендациями V. Desmet и соавт. (1994) Морфологические проявления Баллы 1. Перипортал ьный некроз с мостовидными некрозами или без них 2. Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз 3. Портальное воспаление Хронический гепатит с минимальной активностью Слабовыраженпый хронический гепатит Умеренный хронический гепатит Тяжелый хронический гепатит 0-10 0-4 0-4 1-3 4-8 9-12 13-18 —J
Общие принципы диагностики заболеваний печени 63 Таблица 5 Индекс гистологической активности процесса и диагноз хронического гепатита ИГА (учитываются первые три компонен- та морфологических проявлений в баллах) Диагноз Диагноз в соответствии с принятой морфологической номенклатурой 1-3 Хронический гепатит с минимальной актив- ностью Хронический лобулярный гепатит 4-8 Хронический гепатит со слабовыраженной активностью Тяжелый хронический лобу- лярный гепатит, хронический портальный гепатит, слабовы- раженный гепатит 9-12 Хронический гепатит с умеренной активно- стью Умеренный хронический гепатит 13-18 Хронический гепатит с выраженной актив- ностью Тяжелый хронический гепатит с мостовидными некрозами Т аблица 6 Полуколичественные системы учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по V. Desmet и соавт., 1994) Баллы Степень фиброза Характеристика фиброза 1 Слабый Портальный и перипортальный фиброз 2 Умеренный Порто-портальные септы 3 Тяжелый Порто-центральные септы (одна и более) 4 Цирроз Цирроз ^ирусных гепатитах В и С (Радченко В. Г., Стельмах В. В., 2003), что оляет дифференцированно подходить к проведению этиотропной рапии данной группы заболеваний.
64 Часть I Заболевания печени Так, при I морфофункциональном типе клеток СМФ в гепатоцитах отмечаются преимущественно зернистая и гидропическая, реже жировая дистрофия гепатоцитов и их немногочисленные некрозы. Портальные тракты умеренно расширены и фиброзированы с небольшой лимфоид- ной инфильтрацией Индекс гистологической активности не превышает 1-3 баллов. Реактивные изменения микроциркуляторного русла пече- ни и клеточных элементов синусоидов характеризуются их слабой лим- фоидной инфильтрацией. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты выгля- дят несколько увеличенными в размерах, но с типичными контуриру- ющими псевдоподиями. Цитоплазма эндотелиоцитов и купферовских клеток просветлена, в ней просматриваются единичные прозрачные вакуоли округлой формы. Наблюдается увеличение количества и объ- емов купферовских клеток и эндотелиоцитов, а также уменьшение ядер- но-цитоплазматического соотношения указанных клеток (см. рис. Щ цветной вклейки). При II морфофункциональном типе СМФ увеличивается выражен- ность дистрофических изменений гепатоцитов, полиморфизма ядер, ИГА составляет 3-12 баллов. Отмечаются рост формирования ступен- чатых некрозов, появление мостовидных некрозов гепатоцитов. В от- дельных случаях может развиться выраженный отек печеночной тка- ни, проявляющийся четким контурированием пространства Диссе Портальные тракты умеренно расширены, фиброзированы, местами с формированием септ и выраженной лимфогистиоцитарной инфиль- трацией Микроциркуляторное русло печени и клеточные элементы синусоидов подвергаются более существенным реактивным измене- ниям. По данным морфометрии клеточной выстилки синусоидов установлено увеличение количества клеток Купфера на единицу по- верхности среза, а также эндотелиоцитов с дальнейшим увеличением их объемов и снижением ядерно-цитоплазматического соотношения (см рис. IV цветной вклейки). При проведении гистологического анализа гепатобиоптатов у боль- ных с III морфофункциональным типом СМФ в подавляющем боль- шинстве случаев (92 %) выявляется нарушение дольковой архитек- тоники. Паренхима, как правило, представлена ложными дольками, отличающимися размерами и формой. В гепатоцитах наблюдаются вы- раженные дистрофические изменения, отмечаются разрушение по- граничной пластинки и дальнейшее расширение пространства Диссе Тяжесть процесса подтверждалась наличием выраженных фибротиче- ских изменений в печени с признаками пролиферации периваскуляр' ной соединительной ткани вокруг ветвей портальной и печеночный вен. На цирротической стадии заболевания происходило уменьшение
Общие принципы диагностики заболеваний печени 65 количества и объема купферовских клеток Объем же эндотелиоцитов, достигнув максимальных величин уже при выраженной активности хронического гепатита, сохранялся при значительном уменьшении их количества (см рис. V цветной вклейки) СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА Прежде чем начать разговор непосредственно о самом синдроме, нам кажется целесообразным вспомнить основные моменты нормального желчеобразования. Желчь представляет собой жид- кость, изоосимчную плазме, состо- ящую из воды, электролитов, орга- нических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгиро- ванного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов. За сутки осуществляется синтез и отток от печени около 600 мл жел- чи Гепатоциты ответственны за сек- рецию двух фракций желчи завися- щей от желчных кислот (около 225 мл/сут) и не зависящей от желч- ных кислот (около 225 мл/сут) Клетками желчных протоков се- кретируется 150 мл/сут желчи Желчь вырабатывается гепато- цитами и дренируется через слож- Микроворсинки Гепатоцит Микросомы (конъюгация) Синусоид ----IWWiMivw Междольковый желчный проток Портальная триада Септальный желчный проток Каналец Дуктула Рис. 7. Схема строения внутрипеченочных желчных протоков ную систему желчных ходов, расположенных внутри печени Эта систе- ма включает желчные канальцы, желчные протоки и междольковые про- токи. Желчные канальцы расположены между гепатоцитами, которые образуют их стенки Диаметр канальцев 1-2 мкм (он меньше в третьей и постепенно увеличивается по направлению к первой зоне ацинуса) От прилежащих межклеточных пространств канальцы отделены соеди- нительными комплексами соседних гепатоцитов Из желчных канальцев Желчь поступает в желчные протоки (холангиолы или промежуточные Канадьцы Геринга), имеющие базальную мембрану Канальцы Геринга выстланы эпителием и гепатоцитами Холангиолы образуют начало желч- ных ходов Через пограничную пластинку холангиолы входят в пор-
66 Часть I Заболевания печени тальные тракты, где приобретают строение междольковых протоков, наи- более мелкие ветви которых имеют диаметр 15-20 мкм. Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мемб- ране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными (септальными или трабекулярными) диаметром до 100 мкм, выстланными высокими призматическими эпителиоцитами с базально расположенными ядрами (рис. 7). Два главных печеночных протока выходят из правой и левой долей в области ворот печени. Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиаль- ную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латераль- ную) и апикальную (канальцевую) мембраны. Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для желчных кислот, билирубина, кати- онов и анионов, микроворсинки. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляется транс- порт белков (IgA) от синусоидальной к канальцевой мембране, до- ставка синтезирующихся в клетке транспортных белков для холесте- рина, фосфолипидов, желчных кислот. Цитоплазма гепатоцита вокруг канальцев содержит структуры цитоскелета: микротрубочки, микро- филаменты, промежуточные филаменты (рис. 8). Образование желчи включает захват желчных кислот, других орга- нических и неорганических ионов и их транспорт через синусоидальную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Роль движущей силы секреции выполняет Ма+,К+-АТФаза синусои- дальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность Везикулы Плотные контакты Промежуточные филаменты I Аппарат I Гольджи I Микротрубочки Микрофиламенты Рис. 8. Схема ультраструктуры желчных канальцев, цитоскелета и органелл (К — желчный каналец, Я — ядро)
Общие принципы диагностики заболеваний печени 67 Л потенциалов между гепатоцитами и окружающим пространством. ^а+К^-АТФаза обменивает три внутриклеточных иона натрия на два внеклеточных иона калия. В результате градиента концентрации на- трия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри) содержимое клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват поло- жительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов Транспортный белок для органических анионов является натрийнеза- висимым, переносит молекулы ряда соединений, включая желчные кис- лоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. На поверхности сину- соидальной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтери- фицированных жирных кислот, органических катионов. Транспорт желчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозоль- ных белков, среди которых основная роль принадлежит За-гидрокси- ' стероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют белки, связывающие жирные кислоты, глутатион-8-трансфераза. В переносе желчных кис- | лот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. 1 Транспорт белков жидкой фазы и лигандов (IgA, липопротеины низ- кой плотности) осуществляется посредством везикулярного транспор- I та. Время переноса от базолатеральной до канальцевой мембраны со- i ставляет около 10 мин. » Канальцевая мембрана представляет собой специализированный * участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспорт- £ ные белки, ответственные за перенос молекул в желчь против гради- I ента концентрации. В канальцевой мембране локализуются фермен- ? ты: щелочная фосфатаза, у-глутамилтранспептидаза. Перенос желчных , кислот осуществляется с помощью канальцевого транспорта белка для t желчных кислот. Ток желчи, не зависящий от желчных кислот, опре- | деляется, по-видимому, транспортом глутатиона, а также канальцевой £ секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка, обменивающего С1 /НСОз~. Вода и неорганические ионы (в особенности Na+) экскре- тируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем Диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вто- ричными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу. Эпители- альные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный би- карбонатный секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи,— так называемый дуктулярный ток желчи (рис. 9 и табл. 7). ни ^авление в желчных протоках, при котором происходит секреция жел- ’ Составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. °Дит к подавлению секреции желчи, развитию желтухи.
68 Часть I Заболевания печени Канальцы Дуктулы Рис. 9. Механизмы желчеобразования Определение Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом Различают внутри- и внепеченочный холестаз При внутрипеченоч- ном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и сме- шанную формы • Функциональный холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (били- рубина, желчных кислот) • Морфологический холестаз представляет собой накопление компо- нентов желчи в гепатоцитах, желчных протоках • Клинический холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь Клиническими признаками холе- стаза чаще являются кожный зуд, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, концентрации би- лирубина и желчных кислот в сыворотке
Общие принципы диагностики заболеваний печени 69 Таблица 7 Механизмы образования и секреции желчи Механизм Способ формирования желчи Нарушения при холестазе Печеночно- клеточный Захват из крови, синтез, конъюгация и внутриклеточ- ный транспорт компонентов желчи к билиарному полюсу гепатоцита Некроз гепатоцитов Блокада мембранных и внутриклеточных перенос- чиков Каналикуляр ный Транспорт из гепатоцитов в каналикулы солей желч- ных кислот, органических анионов (глутатион, расти- тельные стероиды) Диффузия воды, бикарбона- тов через плотные межкле- точные контакты Формирование двух фракций желчи зависимой и незави- симой от желчных кислот Нарушение целостности би- лиарного полюса Блокада белков-переносчиков Нарушение формирования желчи, изменение состава желчных кислот Нарушение тока желчи в ре- зультате уменьшения диффу- зии воды Дуктулярный Секреция воды и бикарбона- тов эпителием желчных протоков Повреждение эпителия желчных протоков вслед- ствие иммунных расстройств, токсических воздействий желчных кислот, снижения продукции секретина Внепеченочный холестаз развивается при внепеченочной обструкции желчных протоков Внутрипеченочный холестаз возникает при отсут- ствии обструкции магистральных желчных протоков Он может раз- виваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных про- токов Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный Кроме того, различа- ют острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтуш- нУю его формы Существует несколько форм холестаза парциальный характеризуется уменьшением объема секретируемой желчи, диссоци- Р ванный связан с задержкой только отдельных компонентов желчи
70 Часть I Заболевания печени (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворот- ке крови повышается содержание только желчных кислот и активно- сти щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холес- терина, фосфолипидов остается в норме); тотальный связан с наруше- нием поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Этиология и патогенез внутрипеченочного холестаза довольно много- образны (рис. 10). В развитии холестаза важная роль отводится желчным кислотам, обладающим выраженными поверхностно-активными свойствами Желчные кислоты вызывают повреждение клеток печени и усиливают холестаз. Их токсичность зависит от степени липофильности (и, соот- ветственно, гидрофобности). К гепатотоксичным желчным кислотам относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтези- Рис. 10. Патогенез холестаза
Общие принципы диагностики заболеваний печени 71 пуюШУюся в печени)> а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты /'вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Под влиянием желчных кислот наблюдается повреждение мембран митохондрий, что приводит к уменьшению син- теза АТФ, повышению внутриклеточной концентрации Са2+, стимуля- ции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоци- та Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов, аберрантную экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фак- тором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желч- ных протоков. Синдром холестаза встречается при различных состояниях, кото- рые могут быть объединены в 2 большие группы: 1 . Нарушение образования желчи: • Вирусные поражения печени. • Алкогольные поражения печени. • Лекарственные поражения печени. • Токсические поражения печени. • Доброкачественный рецидивирующий холестаз. • Нарушение микроэкологии кишечника. • Холестаз беременных • Эндотоксемии. • Циррозы печени. • Бактериальные инфекции. 2 Нарушение тока желчи: • Первичный билиарный цирроз • Первичный склерозирующий холангит. • Болезнь Кароли. • Саркоидоз. ’ Туберкулез. • Лимфогранулематоз. Билиарная атрезия. Идиопатическая дуктопения * Реакция отторжения трансплантата. Болезнь «трансплантат против хозяина». Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обуслов- Лены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим пораже- ^Ием печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными ‘ етаоолическими нарушениями (холестаз беременных, при муковис- Д03е, ai-антитрипсиновой недостаточности и др.) Экстралобуляр-
72 Часть I. Заболевания печени ный (дуктулярный) холестаз характерен для таких заболеваний, как ПБЦ и ПСХ (рис. 11). При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазе преимуще. ственно поражаются транспортные системы мембран, а при экстрало- булярном — эпителий желчных протоков. Для внутрипеченочного холестаза характерны поступление в кровь, а следовательно, и в ткани различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. Клинические проявления. При холестазе избыточная концент- рация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливаю- щие соответствующие клинические и лабораторные проявления бо- лезни. fWUWvwJl Пролиферация — желчных протоков Первичный билиарный цирроз Реакция отторжения трансплантата Болезнь «трансплантат прогив хозяина» «О Г епатит вирусный, лекарственный, алкогольный Цирроз (пос тнекро тический) Эндотоксин Доброкачественный рецидивирующий холестаз С17-замещенный тестостерон Склерозирующий холангит Врожденные нарушения (9) Беременность Болезнь Ходжкина(?) Лекарства Атрезия желчевыводя- щих путей Идиопатическая дуктопения взрослых Первичный Вторичный Рис. 11. Классификация холестаза в зависимости от локализации поражения
Общие принципы диагностики заболеваний печени 73 В основе формирования клинических симптомов лежат 3 фактора: • избыточное поступление желчи в кровь и ткани; , уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; • воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы. Выраженность клинических симптомов внутрипеченочного холестаза зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов, печеночно-клеточной недостаточности. Ведущими кли- ническими проявлениями холестаза (острого и хронического) яв- ляются кожный зуд, нарушение переваривания и всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печеноч- ная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы и ксантелаз- мы), пигментация кожи вследствие накопления меланина (рис. 12). экскреции билирубина, щелочной фосфатазы, желчных кислот, холестерина Усиление пигментации кожи Воспаление Пролиферация каналикуп Повреждение клеток печени Незначительное повышение активности трансаминаз Рис. 12. Симптомы и синдромы холестаза
74 Часть I. Заболевания печени В отличие от гепатоцеллюлярного повреждения такие симптомы как слабость и утомляемость, для холестаза нехарактерны. Печень увеличена с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия при отсутствии билиарного цирроза, портальной гипертензии встреча- ется нечасто. Кал обесцвечен Предполагают, что кожный зуд при хо- лестазе вызывают соединения, синтезирующиеся в печени и в норме экскретирующиеся в желчь. Имеется мнение о важной роли опиоид- ных пептидов в развитии зуда. Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей желч- ных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жи- ров и жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, и соответствует выра- женности желтухи. При этом отсутствует адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объемным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике об- струкции желчных путей (полная, интермиттирующая, разрешающая- ся). При непродолжительном холестазе возникает дефицит витами- на К, что приводит к увеличению протромбинового времени Длительный холестаз способствует снижению уровня витамина А, проявляющемуся нарушением адаптации глаз к темноте — «куриная слепота». У боль- ных возникает дефицит витаминов D и Е. Дефицит витамина D явля- ется одним из звеньев печеночной остеодистрофии (остеопороз, остео- маляция) и проявляется тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при ми- нимальных травмах. Изменения костной ткани усугубляются наруше- нием всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл) В возникновении остео- пороза при внутрипеченочном холестазе, помимо дефицита витами- на D, участвуют кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гор- моны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобла- стов под влиянием билирубина (рис. 13). Маркерами хронического холестаза являются ксантомы, отража- ющие задержку липидов в организме (чаще располагаются вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Образованию ксантом предшествует гиперхолестерине- мия на протяжении 3 мес и более Ксантомы могут подвергаться об- ратному развитию при снижении уровня холестерина. Разновидно- стью ксантом являются ксантелазмы. При холестазе наблюдается нарушение обмена меди, способствую' щее процессам коллагеногенеза. У здорового человека около 80 % всасы- ваемой меди в кишечнике экскретируется с желчью и удаляется с калом-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 75 При холестазе медь накапливается в желчи в концентрациях, близких к наблюдаемым при болезни Вильсона-Коновалова. В ряде случаев может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо Кайзера-Флей- шера. Медь в ткани печени накапливается в гепатоцитах, холангиоци- тах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Локализация отло- жения избыточного содержания меди в клетках III или I зоны обу- словлена этиологическими факторами. Кроме того, нами установлено, что избыточное отложение меди в клетках Купфера, в отличие от его накопления в паренхиматозных клетках, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии избыточного фиброзирования в ткани печени, других органах и тканях. У больных хроническим холестазом имеют место дегидратация, изменение деятельности сердечно-сосудистой системы. Нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконст- рикцию), наблюдаются повышенная кровоточивость, нарушение реге- нерации тканей, высокий риск развития сепсиса. Печеночная недоста- точность присоединяется при длительности холестаза более 3-5 лет. В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. Дли- тельный холестаз может осложняться образованием пигментных кон- крементов в желчевыводящей системе, осложняющихся бактериальным холангитом. При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточ- ности. Рис. 13. Клинические проявления дефицита желчи
76 Часть (. Заболевания печени Диагностика. В периферической крови выявляются мишеневид. ные эритроциты, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. В течение 3 нед в сыворотке крови повышается содержание связанного билирубина. Биохимическими маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза и у-глутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотида- за. При хроническом холестазе повышается уровень липидов холесте- рина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. В то же время кон- центрация липопротеинов высокой плотности снижена. В сыво- ротке повышено содержание хенодезоксихолевой, литохолевой и де- зоксихолевой желчных кислот. Уровень альбуминов и глобулинов при остром холестазе не меняется. Активность АсАТ, АлАТ повышается незначительно. В моче обнаруживаются желчные пигменты, уробилин. Морфологически печень при холестазе увеличена в размерах, зеле- новатого цвета, с закругленным краем. На поздних стадиях на ее по- верхности видны узлы. При световой микроскопии наблюдается би- лирубиностаз в гепатоцитах, клетках синусоидов, канальцах третьей зоны дольки. Выявляются «перистая» дистрофия гепатоцита, пени- стые клетки, окруженные мононуклеарными клетками. Некроз гепа- тоцитов, регенерация и узловая гиперплазия на начальных этапах хо- лестаза выражены минимально. В портальных трактах (первая зона) наблюдаются пролиферация дуктул, наличие желчных тромбов, гепа- тоциты превращаются в клетки желчных протоков и формируют ба- зальную мембрану. Обструкции желчных протоков способствует раз- витие фиброза. При холестазе могут образовываться тельца Мэллори. Микроциркуляторное русло печени и ее клеточные элементы подвер- гаются реактивным изменениям. Наблюдается набухание клеток вы- стилки синусоидов, их дистрофические изменения, наличие вакуолей, содержащих компоненты желчи или их метаболиты. При электронной микроскопии изменения желчных канальцев неспецифичны и вклю- чают дилатацию, отек, утолщение и извитость, потерю микроворси- нок, вакуолизацию аппарата Гольджи, гипертрофию эндоплазматиче- ского ретикулума. В печени (гепатоциты, клетки Купфера, эпителий желчных протоков) наблюдается избыточное отложение меди и ме- таллопротеинов, липофусцина, холестерина, других липидов. Измене- ния в биоптате печени на ранних стадиях холестаза могут отсутство- вать. В ранние сроки холестаза печень микроскопически не изменена, в поздние — увеличивается в размерах, имеет зеленоватую окраску Микроскопические признаки холестаза в печени — глыбки билирубина в цитоплазме гепатоцитов и комки желчи (желчные тромбы) в просве-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 77 аХ расширенных желчных канальцев. Разрыв желчных канальцев ведет к выходу желчи в межклеточное пространство с образованием «жел- чных озер». Морфологические признаки холестаза обычно более выра- жены в центральных зонах печеночной дольки. При длительных нару- шениях желчевыделения эти изменения видны в интермедиарных и далее перипортальных зонах. Как уже отмечалось, выделяют три фор- мы холестаза: внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную. В ранние сроки редко выражена та или иная форма холестаза. Внутри- клеточный холестаз наблюдается при медикаментозном (аминозино- вом) поражении, внутриканальцевый — при подпеченочной желтухе, смешанный — при вирусных поражениях печени. Коагуляция желчи в междольковых желчных протоках обнаруживается только в секцион- ных препаратах. Гидропическая и ацидофильная дистросЬия в печени наблюдается уже на 7-й день. В редких случаях цитоплазма гепатоцитов, располо- женная вокруг тромбированных желчных канальцев, плохо восприни- мающих красители, выглядит сетчатой, содержит гранулы пигмента — «перистая» дегенерация гепатоцитов. Прогрессирующая дистрофия приводит к некротическим изменениям паренхимы. Выделяют следующие виды некроза при холестазе: 1) фокальные некрозы гепатоцитов (снижена восприимчивость к окра- ске, исчезает ядро, гепатоциты замещаются лейкоцитами); 2) некробиоз группы гепатоцитов, находящейся в состоянии «пери- стой» дегенерации, завершается билиарным или ретикулярным (сет- чатым) некрозом; 3) центролобулярный зональный некроз гепатоцитов (обычно в сек- ционных препаратах). Альтерация паренхимы обусловлена токсическим влиянием компонен- тов желчи, а также механическим давлением расширенных тромбиро- ванных желчных канальцев. Застой желчи и некробиоз гепатоцитов сопровождаются воспалительными мезенхимально-клеточными реак- циями (присоединяются не ранее 10-го дня застоя), затем происходят гиперплазия ретикулиновых волокон в дольке и разрастание соеди- нительной ткани в портальном поле — начало формирования били- арного цирроза. Застой желчи также сопровождается пролифераци- ей холангиол. В ткани печени снижено содержание гликогена и РНК, Увеличено количество липидов, имеет место положительная ШИК- гликопротеинов, белка и его активных групп, снижена ак- оксидоредуктаз и увеличена КФ и ЩФ. Расширен просвет канальцев от 1 до 8 мкм, на билиарном полюсе гепатоцита живность Желчных
78 Часть I Заболевания печени отсутствуют ворсинки, или они укорочены и принимают форму баллона или пузыря. Эктоплазма преканальцевой зоны гепатоцита расширена, аппарат Гольджи увеличен в размерах, отмечается гипер- плазия гладкой ЭПС. Число лизосом увеличено, они беспорядочно рас- положены в гепатоцитах (не только в перибилиарной зоне, но и у васку- лярного полюса), а также выходят в пространство Диссе. Митохондрии имеют признаки дистрофических изменений. Место стыковки клеток в области желчных канальцев выглядит интактным. Ультраструктура измененной печени идентична при внутри- и внепеченочном холеста- зе. Имеющиеся различия носят количественный характер: при внепе- ченочном холестазе они выражены более резко. Желчные тромбы состоят из зернистых компонентов (собственно желчь) и кольцевидно-пластинчатых образований свободного билиру- бина и имеют грубозернистую структуру, локализованную в мезосомах Связанный билирубин, имея форму мелких зерен, находится в пузырь- ках ЭПС, а иногда свободно лежит в цитоплазме. Существуют различия в характере поражения внутрипеченочных желчных протоков при различных заболеваниях. Для ВГ свойственно формирование катарального и обтурирующего холангита, для ПБЦ — деструктивный холангит, для подпеченочной желтухи — перихолангит Застой желчи в печени закономерно сопровождается пролифе- рацией холангиол (дуктулярная пролиферация). Пролиферирующие желчные ходы могут ничем не отличаться от обычных желчных про- токов. Иногда пролиферирующие желчные протоки не имеют четкого просвета, образованы двумя рядами овальных клеток с вытянутым яд- ром и базофильной цитоплазмой. Значительное число протоков в пор- тальном поле говорит об их пролиферации. Пролиферация желчных ходов имеет приспособительно-компенсатор- ное значение и направлена на коррекцию желчевыделения. При устра- нении причины застоя желчи дуктулярная реакция редуцируется, про- исходит полное восстановление портальной триады. Результаты клинических и биохимических исследований не всегда позволяют разграничить внутри- и внепеченочный холестаз. Большое значение имеет алгоритм диагностического обследования, разработан- ный на кафедре внутренних болезней № 2 СПб ГМ А им И. И. Мечни- кова. В пользу внепеченочной механической обструкции с развитием желчной гипертензии свидетельствуют боли в брюшной полости (на- блюдаются при локализации конкрементов в протоках, опухолях), паль- пируемый желчный пузырь Лихорадка и ознобы могут являться симп- томами холангита. Плотность и бугристость печени при пальпации от- ражают далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени
Общие принципы диагностики заболеваний печени 79 Алгоритм диагностического обследования предполагает в первую очередь выполнение УЗИ органов брюшной полости, позволяющее вы- явить характерный признак механической блокады желчных путей — над- стенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желч- ного протока более 6 мм) При выявлении расширения протоков целе- сообразно проведение холангиографии. Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозмож- ности ретроградного заполнения желчных путей используется чрес- кожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). В случае отсутствия признаков внепеченочной обтурации желчных протоков проводят био- псию печени Данную процедуру можно выполнять только после ис- ключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Выявить уровень поражения (внут- ри- или внепеченочный) помогает также холе сцинтиграфия с имино- диуксусной кислотой, меченной технецием. Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии (рис. 14). Лечение. Особенностью диеты при холестазе является ограничение количества нейтральных жиров до 40 г/сут, включение в питательный рацион растительных жиров, маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желч- ных кислот). Этиотропное лечение показано при установлении причинного фак- тора В зависимости от уровня развития внутрипеченочного холестаза показана патогенетическая терапия (табл. 8) При снижении проница- емости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны, а также при ингибировании Ма+,К+-АТФазы, других мембранных переносчиков показано использование гептрала — препарата, активное вещество ко- торого (S-адеметионин) входит в состав тканей и жидких сред орга- низма и участвует в реакциях трансметилирования. Гептрал обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью, используется в течение 2 нед по 5-10 мл (400-800 мг) в/м или в/в, а в дальнейшем по 400 мг (1 табл.) 2-4 раза в день 1,5-2 мес. С этой же целью показаны антиоксиданты, метадоксил Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта требует применения гептрала, антиоксидантов, рифампици- на (300-400 мг/сут 1-2 нед), в основе действия которого лежит индук- ция микросомальных ферментов печени или ингибирование захвата Желчных кислот. Рифампицин оказывает также влияние на состав ки- ?ечн°й микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот, нобарбитал, являющийся также индуктором микросомальных фер- 1 ентов печени, применяют в дозе 50-150 мг/сут 1-2 нед Изменение
80 Часть I Заболевания печени состава желчных кислот, нарушение формирования мицелл желчи тре- бует применения урсодезоксихолевой кислоты, что способствует умень- шению гидрофобных желчных кислот, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов, эпителий билиарных протоков, нормализуя антигены HLA УДХК обладает желчегонным эффектом в результате холегепатической циркуляции на уровне внут» рипеченочных желчных протоков — базолатеральная мембрана гепа- тоцита. Препарат используется по 10-15 мг/сут до разрешения холе- Рис. 14. Алгоритм диагностики при холестазе
Общие принципы диагностики заболеваний печени 81 Таблица 8 Патогенетические подходы к терапии внутрипеченочного холестаза Механизмы холестаза Этиология Препараты выбора Снижение проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов Алкоголь, лекарственные препараты, беременность Гептрал, антиоксиданты, метадоксил Ингибирование Иа+,К+-АТФазы, других мембранных переносчиков Лекарственные препараты, бактериальные инфекции Гептрал, антиоксиданты, метадоксил Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта Вирусы, лекарственные препараты, эндотоксинемия, сепсис, доброкачественный возвратный холестаз Гептрал, антиоксиданты, фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, галстена Изменение состава желчных кислот, нарушение форми- рования мицелл желчи Идиопатические холестазы, нарушение нормальной микрофлоры кишечника, синдром Зеллвегера удхк, рифампицин Нарушение целостности каналикул (мембран, микрофиламентов), клеточ- ных соединений Лекарственные препараты, оральные контрацептивы, бактериальные инфекции, болезнь Бейлера Гептрал, кортикостероиды, андрогены Нарушение целостности эпителия желчных протоков и их проходимости Первичный билиарный цирроз, первичный и вто- ричный склерозирующий холангит, идиопатическая дуктопения, билиарная атрезия, болезнь Ходжкина УДХК, 1ептрал, метотрексат, кортикостероиды стаза, а при заболеваниях, сопровождающихся врожденным наруше- НИем метаболизма желчных кислот, при ПБЦ, ПСХ — в течение дли- Тельного времени. При нарушении целостности каналикул (мембран, Л1Икрофиламентов, клеточных соединений) показано использование ептрала, кортикостероидов. Нарушение целостности эпителия про- ов и их проходимости нормализуется на фоне приема гептрала,
82 Часть I. Заболевания печени урсодезоксихолевой кислоты, метотрексата в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю. В лечении кожного зуда доказана эффективность блокаторов опиатных рецепторов ЦНС: налмефен по 5-80 мг/сут, налоксоц по 20 мг/сут в/в; блокаторов серотониновых рецепторов (ондансет- рон 8 мг в/в). С целью связывания пруритогена в кишечнике ис- пользуется холестирамин по 4 г до и после завтрака, 4 г после обеда и после ужина (12-16 г) от 1 мес до нескольких лет (табл. 9). При симптомах остеопороза целесообразен прием витамина по 50 000 ME 3 раза в неделю peros или 100 000 ME в/м 1 раз в месяц в сочетании с препаратами кальция до 1,5 г/сут (глюконат кальция, Таблица 9 Симптоматическое лечение кожного зуда Препарат Доза, мг/сут Механизм действия Побочное действие Налмефен Налоксон 5-80 20 (в/в) Блокада опиатных ре- цепторов ЦНС Ондансетрон 8 (в/в) Блокада серотониновых рецепторов Угнетение ЦНС S-аденозил- L-метионин 1600-2400 Участие в реакциях трансметилирования и транссульфурирования Терфенадин 600-800 (в/в) Блокада Hi-перифери- ческих рецепторов Хлорфенирамин 60 Фенобарбитал 5 (на 1 кг) Индукция ферментов микросом Угнетение ЦНС — Рифампицин 300-450 Токсический гепатит Холестирамин 4-16 г/сут Связывание прурито- гена в кишечнике Ухудшение всасывания Колестирол 5-10 г/сут
Общие принципы диагностики заболеваний печени 83 хальдий D3 никомед). При выраженных болях в костях назначают кальция глюконат в/в капельно 15 мг/кг в 500 мл 5 % раствор глю- козы или декстрозы ежедневно в течение недели. Больным показа- ны витамин А в дозе 100 000 ME 1 раз в месяц, витамин Е (токофе- рол) по 30 мг/сут в течение 10-20 дней. При геморрагических прояв- лениях назначается витамин К (викасол) по 10 мг 1 раз в сутки, курс лечения 5-10 дней, до ликвидации геморрагий, с последующим пере- ходом на одну инъекцию. В ряде случаев больным показаны методы экстракорпоральной гемокоррекции: плазмаферез, лейкоцитаферез, криоплазмосорбция, ультрафиолетовое облучение крови. Прогноз. Функция печени при синдроме холестаза долгое время остается сохранной. Печеночно-клеточная недостаточность развивается довольно медленно (как правило, при длительности желтухи более 3 лет). В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Определение. Синдром портальной гипертензии (ПГ) — группа симпто- мов, обусловленных повышением гидростатического давления в си- стеме воротной вены. ПГ обусловлена нарушениями кровотока различ- ного происхождения и локализации: в капиллярной портальной сети печени, в крупных венах портальной системы, в системе печеночных вен и нижней полой вены. Этиология. Этиологические факторы многообразны, они могут быть объединены в несколько групп: 1. Заболевания печени с повреждением ее паренхимы острые гепати- ты, хронические гепатиты, опухоли печени, паразитарные пораже- ния печени. 2. Заболевания, протекающие с внутри- и внепеченочным холестазом: первичный билиарный цирроз печени, опухоли печеночного и об- щего желчного протоков, желчнокаменная болезнь, опухоль голов- ки поджелудочной железы, повреждение и перевязка желчных про- токов во время операции. 3 Токсические поражения печени: отравления гепатотропными яда- ми, в том числе грибами, некоторыми лекарствами. Заболевания сердца и сосудов, обширные травмы и ожоги. • Критические состояния при травмах, операциях, сепсисе, ДВС-син- Дроме. Помимо этиологических, выделяют разрешающие факторы, дающие ок к развертыванию клинической картины синдрома портальной
84 Часть I. Заболевания печени гипертензии. К таковым относятся пищеводные и желудочно-кишеч- ные кровотечения, инфекции, прием седативных препаратов и транкви- лизаторов, массивная диуретическая терапия, прием алкоголя, избыточ- ное употребление животных белков, хирургические вмешательства Причинные факторы портальной гипертензии могут быть сгруппиро- ваны в три блока: подпеченочный, внутрипеченочный и постпеченоч- ный. В свою очередь, внутрипеченочный блок может быть пресинусо- идальным, когда препятствие кровотоку внутри печени возникает пе- ред печеночными гемокапиллярами-синусоидами; синусоидальным - в результате возникновения препятствия кровотоку внутри печени на протяжении печеночного синусоида — и постсинусоидальным, ког- да препятствие возникает после прохождения крови по синусоидам. • Факторы предпеченочного блока: сдавление или тромбоз воротной или селезеночной вены, портальный пилефлебит, аневризмы селе- зеночной и печеночной артерии, спленомегалия при миелопроли- феративных заболеваниях, синдром Крювелье-Баумгартена. По- следний встречается в 3-4 % случаев среди всех заболеваний, со- провождающихся портальной гипертензией. • Факторы внутрипеченочной пресинусоидальной портальной гипер- тензии: саркоидоз, альвеококкоз, шистосомоз, цирроз, болезнь Гоше, поликистоз, опухоли, узелковая трансформация печени. Внутрипе- ченочная ПГ составляет 85-90 % всех случаев ПГ. • Причины внутрипеченочной синусоидальной портальной гипертен- зии: хронические гепатиты, опухоли, цирроз печени. • Причины постсинусоидальной портальной гипертензии: централь- но-дольковый фиброз печени алкогольной этиологии, цирроз, ве- ноокклюзионная болезнь печени. • Причины постпеченочного блока: болезнь и синдром Бадда-Киа- ри, констриктивный перикардит, тромбоз или сдавление нижней полой вены. Частота постпеченочного блока составляет 10-12 %. Патогенез. Механизм развития данного синдрома связан с повышени- ем гидромеханического сопротивления. До настоящего времени пато- генез ПГ изучен недостаточно. Развитие ПГ обусловлено увеличением соответствующего участка сосудистого русла. Наиболее частой причи- ной внутрипеченочной ПГ является цирроз печени. Особенностью перестройки морфологической структуры ткани печени при этом яв- ляется изменение ее стромы и паренхимы с формированием ложных долек и развитием узлов регенерации. Синусоидальная сеть при цир* розе расчленяется соединительнотканными перегородками на множе* ство изолированных фрагментов. Сеть синусоидов ложных долек зна-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 85 чительн° увеличивается. Синусоиды лишены сфинктерных механиз- мов, регулирующих ток крови. Существует несколько механизмов развития указанного синдрома, среди которых заслуживают внимания следующие: • механическое препятствие оттоку крови; • увеличение объемного кровотока в сосудах портальной системы; . увеличение резистентности (сопротивления) сосудов воротной и пе- ченочных вен; • наличие коллатералей между сосудами системы воротной вены и си- стемным кровотоком. Выделяют функциональную и органическую стадии ПГ. Функциональ- ная стадия определяется тонусом периферических сосудов, регуляцией (вазоактивными субстанциями) кровотока в печени, реологическими свойствами крови в сосудах портальной системы. Органическая ста- дия характеризуется сдавлением и деструкцией синусоидов, наличием портопеченочных шунтов, разрастанием соединительной ткани в цен- тролобулярных зонах долек. Шерлок и Дж. Дули выделяют механические факторы, способству- ющие развитию ПГ (нарушение архитектоники печени и образование узлов, коллагенизация пространства Диссе, набухание гепатоцитов, повышенное сопротивление в портосистемных коллатералях). Внут- рипеченочное увеличение сопротивления кровотоку может носить динамический характер, обусловленный межклеточным взаимодей- ствием синусоидальных составляющих: миофибробластов, эндотели- альных клеток, клеток Купфера и Ито. Динамический компонент свя- зан с сокращением синусоидальных клеток, обусловленным как сни- жением синтеза эндогенных вазодилататоров (глюкагона, оксида азота, простагландинов Е2, предсердного натрийуретического гормона, VIP), так и избыточным образованием вазоконстрикторов (катехоламинов, соматостатина, тромбоксана, лейкотриенов, эндотелина). Известно, что стенку печеночных гемокапилляров-синусоидов об- разуют эндотелиальные клетки, имеющие мельчайшие поры — фене- стРы. Эти «печеночные сита» активно удаляют из кровообращения мак- ромолекулы и мелкие частицы. К эндотелию прикреплены клетки Упфера. Между эндотелиальными клетками и клетками Купфера и про- (таб^Я^()ВЗаИМОДе^СТВИЯ’ РегУлиРУюи1Ие внутрипеченочный кровоток ЩиеЭнД0Телиальными клетками вырабатываются эндотелины, обладаю- йой ^аРакРинными эффектами в отношении звездчатых клеток, Основ- Функцией эндотелиальных и звездчатых клеток синусоидов явля-
86 Часть I Заболевания печени Таблица ю Вещества с сокращающим или расслабляющим влиянием на звездчатые клетки печени Сокращение Расслабление Ангиотензин II Простагландин F26 Вазопрессин Субстанция Р U46619 (тромбоксан А2) Тромбин Эндотелии (1, 2, 3) Оксид азота Монооксид углерода ется местный контроль сосудистого тонуса и регуляция обменных процессов. При заболеваниях печени прежде всего происходит по- вреждение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов, что, в свою очередь, приводит к значительному повышению уровня эндо- телина. Процессы стимулирующего влияния эндотелинов на синтез гладкомышечного 0-актина имеют важное значение в формировании динамической портальной гипертензии. Помимо эндотелинов, в меха- низмах регуляции синусоидального тока крови принимает участие оксид азота (NO). Эндотелий синусоидов печеночных гемокапилля- ров является первичным источником NO. При повреждениях печени и развитии портальной гипертензии продукция внутрипеченочного NO снижается. Продукция внутрипеченочного NO осуществляется под контролем определенного конституционального (генотипическо- го) NOS-фермента. При повреждениях печени с последующим разви- тием цирроза ферментная активность NOS снижается. Взаимодействие эндотелиоцитов, клеток Купфера и Ито приводит к повышению активности цитокинов (TNF-a) и продукции свободных радикалов, что способствует активации клеток Ито и выделению ими и клетками Купфера проколлагена. Вследствие этого происходит фе- нестрирование (капилляризация) синусоидов. В дальнейшем под эн- дотелием синусоидов образуется базальная мембрана, коллагенизация пространства Диссе, т. е. создается органическая основа ПГ. При фор' мировании ПГ наблюдается разобщение местного и общего кровотока обусловленное дисбалансом вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ. При нарушении детоксицирующей функции печени (прониК' новение в сосудистое русло эндотоксинов и цитокинов) увеличивается
Общие принципы диагностики заболеваний печени 87 синтез оксида азота эндотелиальными клетками. Поступление в кровь и3 поврежденных гепатоцитов вазоактивных веществ (гистамина, серотонина), циркулирующих вазодилататоров приводит к генерали- зованной вазодилатации и снижению общего периферического со- противления сосудов. Неадекватная периферическая вазодилатация обусловливает компенсаторную активацию симпатоадреналовой и ре- Нйн-ангиотензин-альдостероновой систем, повышение уровня анти- диуретического гормона, следствием чего является увеличение объ- ема циркулирующей крови (ОЦК), ударного и минутного объема кро- вообращения. Увеличение ОЦК, в свою очередь, способствует раскрытию артерио- венозных шунтов в легких, нарушению оксигенации крови, циркуля- торной гипоксемии. Уменьшение поступления кислорода к печеночной паренхиме усугубляет течение патологического процесса, способствует прогрессированию процессов фиброзирования печени с формирова- нием органической стадии гипертензии. Нарастающая печеночно-кле- точная недостаточность, портокавальное шунтирование, выброс вазо- активных веществ усиливают нарушение центральной гемодинамики и приводят к формированию гиперкинетического типа кровооб- ращения. Чем тяжелее печеночно-клеточная недостаточность, тем более вы- ражен гипердинамический тип кровообращения, способствующий раз- витию генерализованной вазодилатации. Данный вариант кровооб- ращения обеспечивается действием многих вазодилататорных и ва- зоконстрикторных факторов, таких как оксид азота, эндотелии-1, простациклин, глюкагон. Гипердинамический тип уже на ранних эта- пах приводит к функциональной перегрузке миокарда, возникнове- нию доклинической стадии сердечной недостаточности. Поражение органов сердечно-сосудистой системы происходит вследствие шунтиро- вания крови, токсического воздействия биологически активных веществ (адреналина, гистамина, серотонина), метаболических расстройств, обу- словленных нарушением функции печени, а также вегетативных измене- нии. Гипердинамический тип кровообращения способствует снижению перфузии коркового вещества почек, понижению артериального дав- ления, церебрального кровотока, нарушению процессов всасывания в тонкой кишке. Важную роль в определении гемодинамического профиля порталь- ной гипертензии и степени портосистемного шунтирования, помимо ^омических предпосылок, играют свойства соединительной ткани. обозначения особенностей свойств соединительной ткани в лите- Уре распространились термины: синдром соединительнотканной
88 Часть I, Заболевания печени дисплазии (синдром «слабости соединительной ткани») и синдром «ригидности соединительной ткани». Установлено, что у больных цир- розом печени с так называемым синдромом «ригидности соединитель- ной ткани» чаще наблюдается формирование асцитического синдр0. ма, для которого характерны отсутствие увеличения диаметра ворот- ной вены, удовлетворительный портопеченочный кровоток (главным образом линейная скорость кровотока по воротной вене), невыражец- ность спленоренальных и пищеводно-желудочных коллатералей Син- дром «слабости соединительной ткани», напротив, характеризуется тенденцией к формированию многочисленных портосистемных колла- тералей в гастролиенальной зоне, что, по-видимому, может быть свя- зано с увеличением риска пищеводно-желудочного кровотечения. Классификация. Согласно современному уровню знаний о синдро- ме портальной гипертензии, в зависимости от локализации препят- ствия кровотоку выделяют следующие ее формы. 1. Постпеченочная (надпеченочная), возникшая в результате наруше- ния оттока крови на уровне внеорганных (внепеченочных) ство- лов печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее. Надпеченочная (постпеченочная) ПГ обу- словлена: • заболеваниями печеночных венул и вен, нижней полой вены (врож- денное мембранозное заращение нижней полой вены, веноокклю- зионная болезнь, тромбоз печеночных вен [болезнь и синдром Бад- да-Киари], тромбоз нижней полой вены, дефекты развития ниж- ней полой вены, опухолевое сдавление нижней полой и печеночной вен); • заболеваниями сердца (кардиомиопатия, заболевания сердца с по- ражением клапанов, констриктивный перикардит). 2. Внутрипеченочная (препятствие [блок] на уровне внутрипеченоч- ных разветвлений воротной вены, т. е. в самой печени). Причиной формирования внутрипеченочной ПГ могут быть практи- чески все острые или хронические заболевания печени' • Острые заболевания печени (алкогольный гепатит; фульминант- ный острый вирусный гепатит). • Хронические заболевания печени: — хронический вирусный гепатит; алкогольная болезнь печени; — гемохроматоз, недостаточность «1-антитрипсина; болезнь Вестфа' ля-Вильсона-Коновалова; первичный билиарный цирроз;
Общие принципы диагностики заболеваний печени 89 ___ тоКсическое поражение печени (мышьяк, винилхлорид, соли меди); _ облитерация внутрипеченочных разветвлений печеночных вен (ле- чение гемостатиками); метастатическая карцинома; — идиопатическая ПГ; врожденный фиброз печени, В зависимости от отношения места блокирования к печеночным сину- соидам выделяют: • Пресинусоидальную ПГ(шистосоматоз, врожденный фиброз, сарко- идоз, хронический вирусный гепатит, первичный билиарный цир- роз, миелопролиферативные заболевания, нодулярная регенератор- ная гиперплазия, гепатопортальный склероз, идиопатическая пор- тальная гипертензия, злокачественные новообразования, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, поликистоз, ами- лоидоз, действие токсических веществ' меди, мышьяка, винилхло- рида, 6-меркаптопурина и др.). • Синусоидальную ПГ (цирроз, острый алкогольный гепатит, вирус- ный гепатит, острая жировая печень беременных, интоксикация ви- тамином А, системный мастоцитоз, печеночная пурпура, цитоток- сические лекарственные препараты). • Постсинусоидальную ПГ (веноокклюзионная болезнь, алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз), 3. Предпеченочная (подпеченочная) форма ПГ (препятствие локали- зуется в стволе воротной вены или ее крупных ветвях). Этиологические факторы предпеченочной (подпеченочной) ПГ: • Увеличение портального венозного кровотока: — висцеральная артериовенозная фистула; — спленомегалия, не связанная с заболеваниями печени; идиопати- ческая тропическая; каверноматоз воротной вены. * Тромбоз или окклюзия портальных или селезеночных вен. * 4- Смешанная форма (нарушение кровотока локализовано как в са- мой печени, так и во внепеченочных отделах воротной или пече- ночных вен). классификации, рекомендованной Международным конгрессом стР°эн1ерологов в 1994 г., выделяют: A, Оез клинически выраженного асцита;
90 Часть I. Заболевания печени В. ПГ с асцитом, купируемым медикаментозно; С. ПГ с ригидным асцитом. Форма ПГ, в зависимости от этиологического фактора, имеет свой- ственные ей отличительные клинические проявления. В течении ПГ выделяют четыре степени: • начальную (функциональную); • умеренную (компенсированную): при этом отсутствует асцит, на- блюдаются умеренное варикозное расширение вен пищевода, спле- номегалия; • выраженную (декомпенсированную): имеют место выраженный отечно-асцитический, геморрагический синдромы, гиперспленизм; • осложненную (кровотечение из варикозных вен пищевода и же- лудка, спонтанный бактериальный перитонит, гастропатия, коло- патия, гепаторенальный синдром). Клинические проявления. Различные гемодинамические профили пор- тальной гипертензии определяют разнообразие клинических проявле- ний. Выделяют начальные и поздние симптомы портальной гипертен- зии, а также ее стадии (табл. 11). Начальные признаки гипертензии характеризуются диспепсиче- скими проявлениями, метеоризмом, неустойчивым стулом, болевым синдромом в эпигастрии, левом и правом подреберье, в подвздошных областях, чувством переполнения желудка после приема пищи. К позд- ним проявлениям относятся спленомегалия, гиперспленизм, асцит, варикозное расширение вен пищевода и кардиального отдела желуд- ка, геморрагический синдром. Нередко первым симптомом портальной гипертензии бывает спле- номегалия, выявляемая при осмотре или при проведении инструмен- тальных методов исследования. Выраженность спленомегалии, как правило, пропорциональна уровню давления в воротной вене. Разме- ры селезенки могут уменьшаться после кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, околопупочной {caput medusae) и аноректальной областей, снижения давления в сосудах системы пор- тальной вены. При увеличении размеров селезенки часто наблюдается проявление гиперспленизма: снижение уровня тромбоцитов, лейкоци- тов, эритроцитов. Выраженная полицитопения свидетельствует о да- леко зашедшей стадии процесса и является плохим прогностическим признаком. Иногда первым признаком бывает кровотечение из вари- козно расширенных вен пищевода или обильные геморроидальные кровотечения. Факторами, способствующими возникновению крово-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 91 Таблица И Клиническая классификация ПГ Стадии Признаки 1, Начальные клинические проявле- ния 2. Выраженные клинические прояв- ления 3. Резко выраженные клинические проявления 4 Осложнения Тяжесть в правом подреберье, уме- ренный метеоризм, общее недомога- ние Тяжесть, боли в верхней половине живота, правом подреберье, метео- ризм, диспепсические жалобы. Уве- личение размеров селезенки (корре- ляции между ее увеличением и сте- пенью выраженности ПГ нет) Наличие «головы медузы», асцита, расширенных вен пищевода, желуд- ка, геморроидальных вен Рефрактерный асцит. Массивные повторяющиеся кровотечения из ва- рикозно расширенных вен пищевода и желудка, энцефалопатия, печеноч- ная кома течения из указанных сосудов (пищевода и желудка), являются нару- шение целостности их слизистой оболочки, повышенная проницае- мость сосудистой стенки, увеличение внутрибрюшного давления, на- рушения в свертывающей системе крови и др. Кровотечение обычно начинается внезапно, отличается склонностью к рецидивам, быстро развивается острая постгеморрагическая анемия. У ряда больных ве- дущим начальным синдромом является асцит. Наличие асцита обычно не вызывает трудностей в диагностике и может быть определено с вы- сокой степенью вероятности при сборе анамнеза и объективном обследо- вании. Большинство пациентов отмечают недавнее относительно бы- строе увеличение в объеме живота, появление отеков лодыжек. Из-за сопутствующей потери мышечной массы тела наличие асцита не все- гда сопровождается увеличением общего веса больных. Растяжение Фланков и смещение в них зоны притупления является достаточно НаДежным физикальным методом обнаружения асцита. При асците, вызванном заболеваниями печени, у больных определяют низкую кон- центрацию натрия в моче. При осмотре таких больных видны расши-
92 Часть I Заболевания печени ренные вены передней брюшной стенки, иногда расширенные венозные стволы как бы отходят от пупка («голова медузы»). Больных беспоко- ит выраженный метеоризм, вскоре появляется и нарастает асцит. Не- обходимо отметить некоторые особенности клинического течения пред- печеночного блока портальной гипертензии, которые чаще появля- ются в молодом возрасте. В анамнезе часто имеются указания на интермиттирующую лихорадку, перенесенные воспалительные забо- левания органов брюшной полости, травмы живота, малярию, туберку- лез. Объективно портальная гипертензия чаще всего проявляется спленомегалией, гиперспленизмом и расширенными венами пищево- да. Печень не увеличена. Эхографические данные во многом зависят от причины предпеченочного блока. При тромбозе воротной или селе- зеночной вены в просвете их видны структуры различной плотности, иногда определяется кавернозная трансформация воротной вены. Подпеченочная ПГ обычно развивается медленно, иногда с многократ- ными пищеводно-желудочными кровотечениями. В тех случаях, когда причиной блока является сдавление воротной вены извне, можно опре- делить объемное образование, сдавливающее вену,— опухоль головки поджелудочной железы или печени; наблюдается сужение просвета вены на небольшом участке. У больных с внутрипеченочным блоком в анамнезе имеются указа- ния на перенесенные заболевания печени, хронические интоксикации. Ранними «симптомами» гипертензии при этом являются упорный дис- пепсический синдром, метеоризм, неустойчивый стул, похудение. Ва- рикозное расширение вен с возможным кровотечением и асцит — поздние симптомы ПГ. В отличие от подпеченочной формы гипертензии при внутрипеченочном блоке часто уже первое кровотечение из рас- ширенных вен бывает роковым, поскольку ведет к ухудшению функции печени. Печень чаще увеличена, но может быть и уменьшена в разме- рах. Практически всегда отмечается спленомегалия. Эхографически для внутрипеченочного блока, помимо общих признаков портальной ги- пертензии (расширения вен портальной системы), характерны также ампутация периферических внутрипеченочных ветвей воротной вены, реканализация умбиликальных и параумбиликальных вен, увеличение диаметра печеночной и селезеночной артерий. Повышено заклинен- ное печеночное венозное давление (ЗПВД), в то время как свободное портальное давление (СПД) и внутриселезеночное давление (ВСД) нормальные. Клиническая картина (над-)постпеченочного блока во многом зави- сит от основного заболевания. Наблюдаются выраженная гепатомега- лия, умеренная спленомегалия. Надпеченочная форма гипертензии
Общие принципы диагностики заболеваний печени 93 проявляется ранним развитием асцита, не поддающегося диуретиче- ской терапии, сопровождается болевым синдромом в области печени. Эхографические критерии блока — значительное увеличение просвета печеночных вен, умеренное увеличение диаметра воротной и селезе- ночной вен. Часто выявляется окклюзия нижней полой вены над ме- стом впадения печеночных вен. Повышаются СПД и ВСД, а ЗПВД остается нормальным. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка является одним из наиболее серьезных осложнений портальной ги- пертензии при циррозе печени. Отмечают следующие факторы риска кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и слизистой оболочки желудка: 1. III степень расширения вен пищевода и желудка, приводящая к кон- центрическому сужению просвета пищевода. 2. Наличие эрозий и красных или вишневых пятен (петехий) на по- верхности варикозно расширенных вен и слизистой оболочки же- лудка. 3. Нарушение функционального состояния печени, определяемого по Чайлду-Пью (табл. 12). Кровотечение портального генеза обусловлено повышением порталь- ного давления. Источник может быть анатомически четко локализо- ван и связан с разрывом венозного сосуда, что является наиболее ча- стым вариантом геморрагии. В соответствии с анатомической локали- Таблица 12 Классификация печеночно-клеточной дисфункции по Чайлду-Пью Признаки Группы А В С Билирубин, мг% < 2 2-3 > 3 Альбумин, г% > 3,5 3-3,5 # < 3,5 Протромбиновый 90-110 79-60 < 60 индекс, % Асцит Нет Легко контро- Плохо контро- Неврологические Нет лируется Минимальные лируется Кома нарушения Состояние питания Отличное Хорошее Плохое
94 Часть I Заболевания печени зацией источников кровотечения выделяют пищеводные и желудоч- ные геморрагии, а также кровотечения из «экзотических вариксов». Варикозное расширение вен пищевода — наиболее частая причина кровотечений, что обусловлено анатомическими особенностями ниж- ней трети пищевода (повышение сосудистого сопротивления, нали- чие нескольких венозных уровней, соединенных коммуникантами, по- верхностное расположение вен). У 50 % больных с варикозно расши- ренными венами пищевода развиваются пищеводные кровотечения. Варикозное расширение вен желудка встречается у 2-70 % пациен- тов. В связи с более глубоким расположением варикозно расширенных вен желудка их эндоскопическая диагностика затруднена. Желудочные кровотечения из ВРВ являются потенциально более опасными, поэтому необходимо четкое клиническое разграничение пищеводных и желу- дочных кровотечений. Кровотечение из эктопических варикозных вен представляет собой довольно редкое явление и вызывает определенные трудности в диа- гностике. «Эктопические вариксы» более характерны для внепеченоч- ной формы ПГ. Кроме того, они могут являться последствием эндо- скопической облитерации вен пищевода. Указанный тип ВРВ может быть источником кровотечения в 5 % случаев при внутрипеченочной и в 40 % при внепеченочной форме ПГ. Развитие такого синдрома, как портальная гастропатия, обусловлено портогипертензивными изменениями — эктазиями капилляров и венул слизистой оболочки и подслизистого слоя, отеком и гиперплазией сли- зистой оболочки. У пациентов с проявлениями ПГ до 25 % кровоте- чений может быть обусловлено данными изменениями. Т. McCormack выделяет две степени тяжести изменений слизистой при портальной гастропатии; • Легкая с наличием розовато-красных пятен на слизистой оболочке, поверхностные покраснения и/или мозаикоподобный отек слизи- стой оболочки. • Тяжелой свойственно наличие диффузных темно-красных пятен или геморрагий. В 1985 г. Т. McCormack предложил 4-балльную шкалу для оценки тяжести портальной гастропатии: 0 — отсутствие гастропатии; 1 — легкая степень; 2 — тяжелая степень; 3 — портальная гастропатия, осложненная кровотечением.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 95 Аортальная гастропатия возникает чаще при циррозе печени, нежели при гипертензии иного генеза. Диагностика. Пациенты с подозрением на наличие синдрома пор- тальной гипертензии должны быть подвергнуты ультразвуковому ис- следованию. С помощью УЗИ можно выявить гепатомегалию, сплено- мегалию, наличие асцита, уточнить размеры портальной, селезеноч- ной и верхней брыжеечной вен. Увеличение диаметра селезеночной вены более 7-10 мм, воротной — более 15 мм достоверно свидетель- ствует о наличии портальной гипертензии. Более информативным методом оценки данного синдрома является ультразвуковая доппле- рография. Необходимым условием успешной диагностики является фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), при проведении которой можно выявить наличие варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и кар- диального отдела желудка и гастропатию, являющиеся причиной желу- дочно-кишечных кровотечений. Японское научное общество по изучению ПГ предложило правила описания и регистрации эндоскопических признаков ВРВ пищевода и желудка, включающие 6 основных критериев: 1. Локализация (распространенность ВРВ вдоль пищевода, при ВРВ желудка — расположение относительно кардии): • нижняя треть пищевода — Li; • средняя треть — Lm; • верхняя треть — Ls; • ВРВ желудка — Lg: • располагающиеся в кардии — Lg-c; • отдаленные от кардии — Lg-f; 2. Форма (вид и размер): • отсутствие вен — F0; • короткие, малого калибра — F1; • умеренно расширенные, извитые ВРВ — F2; • значительно расширенные, узловатые ВРВ — F3. 3. Цвет (оценивается толщина стенки: синий цвет — значительное истончение): • белый - Cw; • синий - СЬ. 4. «Красные маркеры» стенки: * пятна «красной вишни» — CRS; • гематоцистные пятна — HCS; * телеангиоэктазии — ТЕ.
96 Часть I. Заболевания печени Пятна «красной вишни» при эндоскопии выглядят незначительно вы- ступающими участками красного цвета, располагающимися на вер- шинах ВРВ подслизистого слоя. Они могут быть множественными, диаметром до 2 мм (наблюдаются у 50 % больных с ВРВ пищевода, наиболее часто встречаются при выраженном расширении вен). Гема- тоцистные пятна представляют собой расширенные, располагающиеся интраэпителиально в проекции коммуникантиой варикозной вены венозные узлы. Эндоскопически они имеют вид пузырьков красного цвета, чаще единичные, диаметром до 4 мм. Участок пищевода в ука- занной зоне покрыт тонким слоем эпителия. Гематоцистные пятна являются наиболее слабыми зонами варикозной стенки, опасными в плане развития кровотечения. Телеангиоэктазии — сеть мелких из- витых сосудов микроциркуляторного русла, расположенных субэпите- лиально, преимущественно в нижней трети пищевода. 5. Признаки кровотечения: • во время кровотечения: — струйное; — просачивание; • после гемостаза: —- красный тромб; — белый тромб. 6. Изменения слизистой оболочки пищевода (как проявление гастро- эзофагеальной рефлюксной болезни или следствие лечебного эн- доскопического воздействия): • эрозия — Е; • язва — U; • рубец - S. При пищеводно-желудочном кровотечении, в том числе и портального генеза, показано проведение эндоскопического исследования. Целью последнего при остром кровотечении является не только обнаружение разрыва ВРВ, но и исключение источника кровотечения иного генеза, планирование последующей лечебной тактики. Принципиальным моментом диагностического этапа эндоскопии является разграничение желудочного и пищеводного кровотечений. Фактором, затрудняющим поиск зоны кровотечения, является обильное геморрагическое содер* жимое в желудке и пищеводе, обусловленное продолжающимся крово- течением, а также при постоянной регургитации содержимого желудка в пищевод. Для исключения негативного влияния содержимого произ- водят осмотр больного с приподнятым головным концом, а также при- меняют фиброскопы с большим диаметром аспирационного канала.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 97 В процессе эндоскопии необходимо оценить размер, форму и цвет ВРВ, выраженность портальной гастропатии. Среди портальных кровотечений выделяют кровотечения из ВРВ пищевода и желудка, геморрагии, обусловленные портальной гастро- патией, кровотечения из язв, индуцированных склеротерапией или лигированием. По классификации N. Sochendro, К. Binmoeller (1997) выделяют следующие степени ВРВ пищевода и желудка. ВРВ пищевода: I ст. — диаметр вен, которые располагаются только в нижней трети пищевода, не превышает 5 мм. II ст. — диаметр вен от 5 до 10 мм, вены извитые, распространяются в средней трети пищевода; III ст. — диаметр вен более 10 мм, вены напряженные, с тонкой стен- кой, расположены вплотную друг к другу, на их поверхности «красные маркеры». ВРВ желудка: I ст. — диаметр вен не более 5 мм, вены едва различимы под слизи- стой оболочкой желудка; II ст. — вены диаметром 5-10 мм, солитарно-полипоидного характе- ра; III ст. — вены диаметром более 10 мм, представляют обширный кон- гломерат тонкостенных, полипоидного характера узлов. Чем больше размеры вен, тем выше вероятность кровотечения. ВРВ обычно имеют белый цвет и непрозрачны. Красный цвет свидетель- ствует об усиленном кровотоке. Расширенные субэпителиальные вены могут иметь вид возвышающихся над поверхностью пищевода вишне- во-красных пятен. Красный цвет обычно свидетельствует о ВРВ более крупных вен и говорит о высокой вероятности кровопотери из ВРВ. Поражение желудка при ПГ в основном выявляется в области дна, но может распространяться на весь желудок. На согласительном симпозиуме в Баверно rpynifa экспертов пришла к заключению, что всем пациентам, страдающим хроническими забо- леваниями печени, при отсутствии ВРВ эндоскопическое иссле- дование верхних отделов ЖКТ должно проводиться 1 раз в 2-3 года, а в случае небольшого увеличения ВРВ — 1 раз в течение года. Более инфорМативным исследОванием является проведение эндосонографии, позволяющей оценить состояние сосудистой стенки и определить воз- можный риск возникновения кровотечений из варикозно расширен-
98 Часть I. Заболевания печени ных узлов. Перспективными в оценке портопеченочной гемодинамики являются методы, в основе которых заложены интегральные показате- ли. Одним из таких методов является полигепатография (ПГГ) — метод оценки гемодинамики печени, основанный на совместном анализе нескольких реограмм (кривых кровенаполнения) портопеченочной области и синхронных с ними кривых центрального пульса. При заболевании печени в зависимости от характера нарушений портопе- ченочной гемодинамики кривая кровенаполнения может изменяться, приобретая черты артериального, венного, артериовенного, платообраз- ного, нитевидного пульса. У пациентов, имеющих признаки ПГ, изме- ряют ВСД, СПД и ЗПВД. ВСД определяется путем пункции селе- зенки и отражает пресинусоидальное давление. Для оценки СПД и ЗПВД пациенты должны быть подвергнуты катетеризации печеноч- ной вены. Измерение ЗПВД и СВД позволяет оценить синусоидаль- ное портальное давление. Через локтевую вену сердечный катетер проводят в верхнюю полую вену, далее — в одну из печеночных вен до заклинивания. Измеренное таким образом давление равняется си- нусоидальному. Когда же имеет место повышение локального сопро- тивления в пресинусоидальной зоне (начальная стадия первичного би- лиарного цирроза печени, идиопатическая портальная гипертензия, хронические вирусные гепатиты В и С), данное давление соответству- ет давлению в воротной вене, измеренному прямым методом. Свобод- ное печеночное венозное давление остается неизменным при синусои- дальной и пресинусоидальной гипертензии. Нормальные ВСД и СПД равны 16-25 см вод ст., а ЗПВД — около 5,5 см вод. ст. Не потеряли своей значимости ангиографические методы исследования: спленопор- тография, при которой контрастное вещество вводится в селезенку, портография — контраст вводится непосредственно в главный ствол воротной вены, трансумбиликальная портогепатография, когда кон- траст вводят в просвет пупочной вены. Сложность прямого измерения портального давления заставила искать косвенные способы, опре- деляющие состояние печеночного кровотока по клиренсу коллоид- ных препаратов, меченных нуклидами. Для этих целей используют мак- роагрегат альбумина, который «захватывается» печенью на 90-95 %, и препараты коллоидного золота. Не потеряла своей значимости и ра- диоизотопная сцинтиграфия печени, позволяющая косвенно опреде- лить состояние печеночного кровотока и степень портальной гипер- тензии по клиренсу коллоидных препаратов, меченных нуклеидами. Выраженность ПГ оценивается по уровню накопления изотопа в селе- зенке, которое в норме составляет не более 10-20 %. Кроме указанных методов, в диагностике ПГ используются ректороманоскопия, рентге-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 99 нография органов брюшной полости, КТ и МРТ. По нашим данным, ^формативными для ранней диагностики ПГ являются методы эхоКГ с допплеровским исследованием и ритмокардиография. На последнем этапе необходимо установление нозологического диагноза заболева- ния, приведшего к синдрому портальной гипертензии. Целесообраз- но проведение морфологического исследования печени. Полученные данные являются решающими в проведении терапевтической кор- рекции. Лечение синдрома портальной гипертензии включает в себя методы консервативного и оперативного воздействия. Терапевтические методы коррекции. Существенным является тот факт, что при повышении активности патологического процесса в пе- чени возникают первоначально функциональные изменения внутри- печеночной гемодинамики, способные регрессировать в процессе те- рапии. Лечение больных хроническими заболеваниями печени с ПГ должно базироваться на комплексной клинико-функциональной оцен- ке состояния сократительной функции миокарда, гемодинамики боль- шого и малого кругов кровообращения. Следовательно, патогенети- ческая терапия больных хроническими заболеваниями печени должна учитывать и своевременно корригировать нарушения гемодинамики. Среди терапевтических методов коррекции портальной гипертензии наиболее широкое распространение получили нитраты и р-блокаторы (табл. 13). Единой точки зрения на эффективность данной терапии нет. Во мно- гом это связано с трудоемкостью, сложностью, а порой и инвазивно- стыо методик, оценивающих состояние портопеченочного кровообраще- ния. Подбор препарата и его доза должны быть строго индивидуальны, с учетом локальной портопеченочной и центральной гемодинамики. Для этой цели мы используем полигепатографию (ПГГ). Наш опыт Таблица 13 Фармакотерапия с целью профилактики кровотечения из ВРВ Препарат Начальная доза Терапевтическая доза (суточная) очная) ф Пропранолол 40 мг 2 раза 40-400 мг Надолол 40 мг 4 раза 40-160 мг Тимолол 10 мг 4 раза 5-40 мг через день ‘-Изосорбил-5-мпнонитрят 20 мг 2 раза 20 мг 3-4 разя
100 Часть I. Заболевания печени позволяет утверждать, что с целью коррекции ПГ эффективными яв- ляются нитропрепараты пролонгированного и короткого действия (нитросорбид, нитроглицерин) в минимальных дозах. Положительный эффект после приема нитратов наблюдается у лиц с преимущественным нарушением кровотока по системе портальной вены, а также у больных с нарушенным венозным оттоком в стадии компенсации, в меньшей степени — в субкомпенсированной стадии. Улучшение портопече- ночной гемодинамики на фоне приема нитратов наступает в тече- ние первых суток начала терапии. Большинство пациентов в начале приема нитратов отмечают головные боли, которые самостоятельно проходят на 5-7-й день приема. Ограничением в назначении данных лекарственных средств является выраженное гиперкинетическое со- стояние гемодинамики. При нарушениях, связанных с артериальной портопеченочной со- ставляющей, в компенсированной и субкомпенсированной стадиях заболевания эффективны блокаторы Pi-адренорецепторов, в частно- сти пропранолол, атенолол, метопролол сукцинат-беталок ЗОК в дозах от 6,25 мг (!/4 табл, от 25 мг беталок-ЗОК) в сутки. При их приеме урежение пульса на 20-25 % от исходной частоты приводит к сниже- нию портального давления на 30-32 %. Улучшение портопеченочной гемодинамики наблюдается спустя двое суток от начала терапии. Существенным преимуществом данного препарата является возмож- ность индивидуального титрования дозы при сохранении пролонгиро- ванных свойств. При его использовании мы не отмечали побочных эффектов. В то же время до 35 % больных хроническими заболевания- ми печени оказываются резистентными к терапии p-блокаторами, что требует использования медикаментов других фармакологических групп. Наш опыт позволяет рекомендовать препараты, обладающие высокой селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа Ii К данной группе в настоящее время относят моксонидин (Физиотенз®), рилменидин (Альбарел®). Подбор дозы осуществляется начиная с 0,2-0,4 мг в сутки. При их использовании происходит улуч- шение гемодинамики органа не ранее чем через 3 сут от начала терапии за счет положительного влияния на прекапиллярные сфинктеры. Наблю- дается улучшение эластичности сосудистого русла печени, что благотвор- но влияет на портопеченочное кровообращение в целом. На фоне при- ема препаратов некоторые больные отмечали сухость во рту. В случае непереносимости или противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов и нитратов рекомендуется использование ингиби- торов АПФ (моноприл, эднит и др.). Прием эднита в суточной дозе 10 мг способствует нормализации печеночного кровотока у 21 % боль-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 101 нЫХ хроническими гепатитами и у 14 % лиц, страдающих циррозом печени. У больных последней группы с развитием портопульмональной гипертензии эффективными являются ингибиторы АПФ (лизино- прил), способствующие устранению дисфункции миокарда, коррекции легочной и портальной гипертензии. Достоверно уменьшают проявле- ния ПГ блокаторы рецепторов ангиотензина II (теветен, лозартан). Антагонисты кальция показаны в случае наличия противопоказа- ний к назначению 0-блокаторов при высоком периферическом со- противлении в печеночных сосудах и при отсутствии выраженного гиперкинетического состояния кровотока. Использование коринфа- ра в дозе 30 мг/сут способствует увеличению печеночного кровотока за счет повышения сердечного индекса и снижения общего перифери- ческого сопротивления. Перспективным в терапии хронических заболеваний печени с целью коррекции портопеченочного кровообращения является использова- ние гликозаминогликанов (ГАГ). К этой группе относится препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф (сулодексид). Его отличительной чертой является высокая тропность к эндотелию. Препарат назначают по 1-2 капе. (250-500 липасемических ед.) в сутки. На фоне его приема отмечается значительное улучшение гемодинамических показателей. Использова- ние сулодексида не требует динамического контроля свертываемости крови, что позволяет назначать препарат амбулаторно в течение дли- тельного времени. При ухудшении гемодинамики, связанном с нару- шением пассажа желчи, эффективны препараты хено- и урсодезокси- холевой кислот. Среди немедикаментозных методов следует выделить методы экст- ракорпоральной гемокоррекции (см. соответствующий раздел). В настоящее время ведутся интенсивные работы по коррекции пор- тальной гипертензии при использовании аденовирусных, ретровирус- ных, лентивирусных и аденоассоциированных вирусных векторов. Хирургические методы коррекции. Основные показания для хирур- гического лечения больных с проявлениями ПГ; Г Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и карди- ального отдела желудка. 2. Асцит, резистентный к консервативной терапии. 3. Проявления гиперспленизма с критической панцитопенией, не под- дающиеся лечению консервативными методами. 4- Резкое расширение вен желудка на фоне выраженной ПГ. Противопоказания к проведению хирургического лечения ПГ: Декомпенсированная ПГ.
102 Часть I. Заболевания печени 2. Активность воспалительного процесса в печени. 3. Выраженные проявления печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, печеночная энцефалопатия). Основные виды хирургических вмешательств при ПГ: 1, Операции, направленные на создание новых путей оттока из сосу- дов портальной системы (портокавальные анастомозы, органопек- сия). 2. Операции, направленные на отведение асцитической жидкости из брюшной полости (дренирование брюшной полости, перито- неовенозное шунтирование, парацентез). 3. Операции, направленные на уменьшение притока крови в сосуды портальной системы (спленэктомия, перевязка артерий, деартери- ализация печени путем эмболизации сосудов), операция Таннера, склеротерапия, эндоскопическое лигирование вен. 4. Операции, направленные на декомпрессию, лимфоотток (дрениро- вание грудного лимфатического протока, лимфовенозные анасто- мозы). За основу оперативного вмешательства была взята идея декомпрессии портальной системы, т. е. создание новых путей оттока крови из си- стемы воротной вены. Для решения этой задачи почти одновременно были предложены два типа операций: 1) сосудистый портокавальный анастомоз; 2) оментопариетопексия (т. е. подшивание большого сальника к передней брюшной стенке), которая дала начало новому направлению в хи- рургии портальной гипертензии, названному органоанастомозами. Идея анастомоза между воротной и полой венами воплощена в экспе- рименте в 1877 г. русским хирургом Н. В. Экконом. В дальнейшем увлечение сосудистыми портосистемными анастомозами чередовалось с периодами их забвения. За истекший период было предложено мно- жество вариантов прямых и селективных операций. В то же время применение в клинической практике сосудистых портосистемных ана- стомозов поставило целый ряд проблем: их непереносимость для боль- ных циррозом в декомпенсированной стадии, наличие высокой леталь- ности, развитие печеночной недостаточности, портосистемной энце- фалопатии. Главный недостаток портосистемных анастомозов связан с существенным снижением портальной перфузии печени и увеличе- нием объема шунтирующейся крови. Указанное явление обусловило создание так называемых селективных анастомозов, с помощью кото-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 103 рых осуществляется преимущественно декомпрессия притоков ворот- ной вены. Вместе с тем возлагавшиеся на начальном этапе надежды на селективные шунты с целью неполной декомпрессии портального кро- вотока и сохранением перфузии печени не оправдались. В настоящее время чрезъяремное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (transjugular intrahepatic portosystemic shunt — TIPS) является пред- почтительным, так как позволяет выполнить эффективную декомпрес- сию портальной системы. TIPS представляет собой шунт (бок в бок), обеспечивающий сообщение между основной ветвью воротной и пече- ночной веной. Предпосылкой для использования данного метода яви- лось создание растяжных сосудистых протезов (стентов), позволяющих в течение длительного времени поддерживать хорошее функциональ- ное состояние внутрипеченочных шунтов. Операция TIPS проводится путем катетеризации печеночной вены через яремную вену. С помощью специальной пункционной иглы через катетер, находящийся в пече- ночной вене, делают пункцию внутрипеченочной ветви воротной вены. Ткань между печеночной веной и ветвью воротной вены дилатируется с помощью баллонного катетера. В дальнейшем вводится стент. Наряду с положительными моментами указанного оперативного вмешательства (летальность составляет 0-3 %, отсутствие рецидива кровотечения в течение 1 мес), имеются многочисленные нерешенные проблемы: высокий риск формирования внутрипеченочных шунтов, развития стенозирования и облитерации. TIPS, как и другие шунтиру- ющие операции, ухудшает гиперкинетический кровоток и снижает портальную синусоидальную перфузию. Врачебная тактика при острых кровотечениях из ВРВ пищевода и желудка. Летальность как при консервативном, так и хирургическом лечении высокая и составляет 17-45 %. Однако М. I. Orloff и соавт. (1974, 1980) отмечают, что при консервативном лечении летальность оказывается в 3 раза выше, чем при хирургическом. Безусловно, консер- вативная терапия дает временный эффект, но в то же время и дополни- тельную возможность для подготовки больного к последующему опе- ративному лечению. При подозрении или наличии кровотечения из варикозно расши- ренных вен пищевода и желудка рекомендуются следующие меропри- ятия: 1. Необходимо госпитализировать больного в хирургический стацио- нар. При возникновении кровотечения на терапевтическом отделе- нии необходима экстренная консультация хирурга. 2- Строгий постельный режим. 3. Холод на эпигастрий.
104 Часть I. Заболевания печени 4. Для установления характера кровотечения целесообразно проведе- ние диагностической и лечебной эндоскопии. После эндоскопиче- ской диагностики и распознавания варикозных вен как источника кровотечения немедленно проводится баллонная тампонада, ока- зывающая гемостатическое действие путем механического сдавле- ния кровоточащих вен пищевода и желудка. С этой целью вводится зонд Сенгстейкена-Блэйкмора, что дает возможность остановить кровотечение в 95 % случаев (рис. 15). В связи с опасностью некроза и изъязвления слизистой оболочки пи- щевода и желудка воздух из баллона выпускают через каждые 5-6 ч. Зонд извлекают через 1-2 сут. 5. Для снижения давления в портальной системе применяются вазо- прессин в дозе 20 ЕД в 100-200 мл 5 % раствора глюкозы. При не- обходимости повторяют инфузию вазопрессина в той же дозе каж- дые 4 ч. Показан синтетический аналог вазопрессина — глипрессин по 2 мг 6 раз в сутки. Эффективен также аналог вазопрессина про- дленного действия — терлипрессин (реместип). Препарат вводится Рис. 15. Схема устройства зонда Сенгстейкена-Блэйкмора
Общие принципы диагностики заболеваний печени 105 внутривенно в дозе 2 мкг каждые 6 ч. Благодаря остановке или значительному уменьшению кровотечения вследствие спазма со- судов висцерального русла (система v. porta) терлипрессин оказы- вает положительное действие у 70 % больных. Реместип, в свою очередь, уменьшает приток крови к варикозно расширенным венам пищевода и желудка, при этом отсутствуют побочные эффекты, характерные для вазопрессина. Рекомендуются также инфузии раствора вазопрессина и нитропрус- сида натрия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин). В этом случае остановка кро- вотечений наступает у 80 % больных. Побочных эффектов вазопресси- на, как правило, не наблюдается. Целесообразно сочетание внутривенного капельного введения вазо- прессина с сублингвальным приемом нитроглицерина (каждые 30 мин 4-5 раз). Нитроглицерин можно использовать не только для умень- шения побочных эффектов вазопрессина, но и в качестве самостоя- тельного средства для остановки кровотечения при гипертоническом и переходном типах. Для этого 1 % спиртовой раствор нитроглице- рина 1 мл (10 мг) в 400 мл раствора Рингера вводится в/в капельно со скоростью от 15 до 30 кап. в минуту в зависимости от исходной величины АД, степени его снижения. При введении нитроглицерина уровень систолического АД не должен падать ниже 100 мм рт. ст. На этом фоне портальное давление уменьшается на 30 %, что способ- ствует остановке кровотечения. Эффективным препаратом для купирования кровотечения является соматостатин, вырабатывающийся в гипоталамусе и островках Лан- герганса. Препарат применяется при острых кровотечениях из вари- козно расширенных вен пищевода и желудка, а также при кровотече- нии из гастродуоденальных язв. Соматостатин вводится в/в одномо- ментно в дозе 250 мкг, а затем капельно (250 мкг/ч) на протяжении суток. Лечение соматостатином эффективно у 80 % больных. В последние годы для лечения кровотечений из расширенных вен пищевода и желудка используют октреотид (сандостатин), являющийся синтетическим аналогом соматостатина. Сандостатин снижает уровень кровоснабжения внутренних органов, и уменьшается печеночный кро- воток, а также заклинивающее давление в печеночных венах и чреспе- ченочный градиент, давление в варикозно расширенных венах, крово- ток в непарной вене. Эффективность препарата составляет около 65 % и сопоставима с таковой при склеротерапии. Сандостатин применяется внутримышечно в дозе 0,2 мл или по 0,1 мл 2 раза в день на протяжении 3-4 дней (табл. 14).
106 Часть I Заболевания печени Таблица 14 Фармакотерапия острого кровотечения из ВРВ Препарат Метод введения Доза Вазопрессин + Длительная инфузия 0,1-0,4 ЕД/мин нитроглицерин « 40-400 мкг/мин Глипрессин Болюс « 2 мг/4 ч 1-2 мг/4 ч Соматостатин Болюс Длительная инфузия 250-500 мкг 250-500 мкг/ч Октреотид Болюс Длительная инфузия 25-50 мкг 25-50 мкг/ч Примечание Все препараты вводятся внутривенно 6 С целью увеличения объема циркулирующей крови проводится ин- тенсивная заместительная инфузионно-трансфузионная терапия, оценивается функциональное состояние печени Для этого исполь- зуется широко распространенная классификация по Чайлду-Пью (см табл 12) Время выделяют 3 типа гемодинамических реакций у больных циррозом печени, осложненным кровотечением из варикозно расши- ренных вен пищевода и желудка Гипертонический тип кровотечения характеризуется сохранением высокого коэффициента интегральной тоничности, повышением общего периферического сопротивления сосудов. Этот тип кровотечения из варикозно расширенных вен пище- вода и желудка чаще наблюдается на стадии сформировавшегося цир- роза печени, имеет относительно благоприятный прогноз Гипотони- ческий тип характеризуется падением коэффициента интетральной тоничности, уменьшением общего периферического сопротивления сосудов, высоким уровнем активности плазмы (Беляева Е. Л , 1999), чаще встречается у больных циррозом печени на дистрофической ста- дии заболевания При отсутствии эффективной терапии, повышаю- щей тонус кровеносных сосудов, кровотечение у таких лиц, как- прави- ло, заканчивается летальным исходом Переходный гипотонический тип встречается у больных с умеренным падением коэффициента ин-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 107 тегральной тоничности, снижением общего периферического сопро- тивления сосудов При отсутствии вазопрессорной терапии переливание цельной крови способствует переходу гипотонического типа в гиперто- нический В зависимости от типа кровотечения таким лицам показана терапия восстановление центральной гемодинамики (внутривенное введение 1000-1500 мл полиглюкина, 200-400 мл нативной плазмы, 100 мл 20 % раствора альбумина, 5 % раствора глюкозы, изотонического раствора натрия хлорида, раствора Рингера) в суммарном количестве от 1000 до 2500 мл в сутки. Указанные лекарственные средства вво- дятся под контролем ЦВД, АД, частоты пульса При гипотоническом типе показано внутривенное капельное введение питуитрина в дозе 20 ЕД на 200 мл 5 % глюкозы в течение 15-20 мин, затем 5-10 ЕД питуи- трина вводят повторно через 30-40 мин в 200 мл 5 % глюкозы. 7 После стабилизации гемодинамики подключается внутривенное вве- дение препаратов нитроглицерина для снижения портального давле- ния и пролонгирования гемостатического эффекта зонда. В течение этого времени желудок отмывается от крови. Через 6 ч воздух из желудочной манжегки выпускается Если кровотечение не рециди- вирует, больному осуществляется попытка эндоскопического склеро- зирования ВРВ В случае возникновения рецидива кровотечения после ослабления желудочной манжетки дальнейшие действия за- висят от тяжести течения ЦП Больным А и В классов (по Чайлду) прошивают ВРВ пищевода и желудка. Если больной относится к классу С, вновь раздувают желудочную манжетку и проводят ге- мостатические мероприятия, в частности осуществляют внутривен- ное струйное введение 400-600 мл свежезамороженной плазмы и гемостатиков Каждые 6 ч внутривенно капельно вводят 10-100 мл 5 % раствора аминокапроновой кислоты, по 100 000 ЕД 2 раза в сутки ингибитора фибринолиза контрикала, 250-500 мг дицинона (су- точная доза до 2500 мг), 100-150 мл антигемофильной плазмы Можно использовать внутривенное введение 10 мл 10 % раствора кальция хлорида или кальция глюконата С гемостатической целью рекомендуется промывание желудка холодной е-аминокапроновой кислотой При адекватной терапии кровезаменителями снижение содержания гемоглобина до 50-60 г/л не представляет опасности Для жизни больного При дальнейшем падении гематокрита и ге- моглобина производится переливание эритроцитарной массы, вве- дение препаратов железа, решается вопрос о целесообразности опе- ративного лечения После достижения временной остановки крово- течения проводится эндоскопическое склерозирование в надежде Добиться окончательного гемостаза
108 Часть I. Заболевания печени 8. Если после эндоскопического тромбирования у больных классов д и В вновь рецидивирует кровотечение, проводится повторное введе- ние зонда Сенгстейкена-Блэйкмора и больной доставляется в опе- рационную для прошивания ВРВ пищевода и желудка. 9. Для предупреждения энцефалопатии и печеночной комы у больных при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и же- лудка рекомендуется удаление крови из кишечника при помощи высоких очистительных клизм с магния сульфатом (10 г на 1 л воды). Необходимо введение в кишечник через зонд антибактери- альных препаратов (неомицин по 0,25 г 4 раза в день, мономиции или канамицин, метронидазол). Показано пероральное или ректаль- ное назначение лактулозы. Указанные мероприятия уменьшают всасывание в кишечнике аммиака, других продуктов распада, а так- же их поступление в кровоток. Хирургические методы лечения кровотечения применяются при отсут- ствии эффекта от вышеперечисленного консервативного лечения и продолжающемся кровотечении, представляющем угрозу для жизни больного. В этом случае производится гастротомия с прошиванием вен пищевода и желудка, чрескожная эндоваскулярная эмболизация желудочных вен, эндоскопическое склерозирование пищеводных вен, электрокоагуляция, использование клея, а также трансъюгулярное внут- рипеченочное портосистемное шунтирование и др. По мнению Б. Н. Ко- тива (1998), по показателям выживаемости лучшие результаты про- демонстрировала операция транссекции пищевода с деваскуляризаци- ей кардии и свода желудка по сравнению с гастротомией и прошиванием ВРВ. Однако необходимо помнить о том, что результаты хирургиче- ского лечения в значительной мере зависят от функционального со- стояния печени. Тем не менее хирургическая тактика с учетом данного фактора не определена. Если результаты лечения группы А оценива- ются как хорошие, то в группе С летальность достигает 90 %. Эндоскопические методы лечения. В настоящее время с помощью эндоскопических вмешательств решаются задачи по остановке крово- течения, т е. достижение надежного гемостаза и ликвидация потенци- альных источников геморрагии. Основная направленность методов - активное воздействие на все потенциальные источники кровотечения Выделяют: • эндоскопическую склеротерапию (ЭС), • эндоскопическое лигирование (ЭЛ), • облитерацию варикозно расширенных вен тканевыми компози- циями.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 109 дС показана больным с высоким риском оперативного вмешательства: • декомпенсированный цирроз печени с асцитом и желтухой, • возраст больного более 60 лет, наличие тяжелой сопутствующей патологии; • ранее выполнялись операции на сосудах портальной системы и ве- нах кардиоэзофагеальной зоны. В этих случаях летальность при экстренном тромбировании превышает 40 %, что связано с развитием при циррозе печеночной комы на фоне тяжелой кровопотери. Наиболее доступной в клинической практике является ЭС ВРВ пищевода. Выделяют экстренную и профилактическую ЭС. Основным механизмом лечебного воздействия ЭС является инициация тромбо- за варикозных вен и, таким образом, ликвидация потенциально опас- ных источников кровотечения. Решение указанной задачи достигается с помощью пункции одной из варикозных вен. Вещества, используе- мые для ЭС, включают: Производные жирных кислот: • этанолам инолеат, • натрия морруат. Синтетические вещества: • натрия тетрадецилсульфат (тромбовар), • полидоканал (этоксисклерол). Препараты различных групп: • этиловый спирт, • фенол, • тиссукол (берипласт), • гистоакрил (букрилат), При остром кровотечении из ВРВ эндоскопическая склеротерапия эффективна у 77 % больных. В то же время от 30 до 40 % варикозно расширенных вен расширяются вновь после склеротерапии. При эндоскопическом лигировании вены перевязываются с помо- щью небольших эластических колец. Техника манипуляции идентич- на лигированию внутренних геморроидальных узлов. Метод нельзя Применять при варикозных венах фундального отдела желудка. Эндо- скопическое лигирование может быть использовано при острых кро- вотечениях, а также с профилактической целью. При остром кровоте- чении лигирование эффективно в 86 % случаев. Наиболее частым осложнением является преходящая дисфагия, а также бактериемия.
110 Часть I. Заболевания печени Известно, что ЭС и ЭЛ не лишены целого ряда недостатков. Это явилось предпосылкой для облитерации ВРВ цианакрилатными клее- выми композициями. В настоящее время для этой цели используются гистоакрил (п-бутил-2-цианакрилат) и букрилат (изобутил-1-цианак- рилат). Эффективность интравазального введения клеевых компози- ций при остром кровотечении позволяет добиться гемостаза в 90-100 % случаев. В то же время в связи с технической сложностью, обуслов- ленной необходимостью обязательной четкой визуализации источни- ка геморрагии и строгого интравазального введения препарата, под- ход к использованию метода должен быть дифференцированным. В настоящее время широко применяются эндоваскулярные мето- ды: эмболизация печеночной и селезеночной артерий, баллонная ок- клюзия нижней полой вены в инфраренальном отделе, а также опера- ции на грудном лимфатическом протоке и др. Следует отметить, что метод чреспеченочного эндоваскулярного тромбирования внеорганных вен желудка дает надежный, но временный гемостатический эффект, так как вероятность рецидивов кровотечения сохраняется. При лечении острых кровотечений из ВРВ пищевода и желудка наибо- лее эффективными считаются трансъюгулярное портосистемное шунти- рование (TIPS) или эндоскопическое лигирование. Однако гемостати- ческий эффект их недлительный. В целом эти процедуры используются в настоящее время как этап перед трансплантацией печени. Внедрение в широкую практику малоинвазивного метода TIPS, по мнению ряда авторов, создало альтернативу традиционным хирургическим вмеша- тельствам. По «Consensus Conference on Portal Hypertension» (1995), показания к применению TIPS после ЭС возникают при невозможно- сти стабилизации параметров кровообращения или при возникнове- нии рецидива кровотечения в течение 24 ч после достижения гемоди- намически стабильного состояния. Необходимыми условиями для проведения оперативного вмеша- тельства являются отсутствие выраженной активности патологического процесса (синдромов цитолиза, холестаза), сопутствующих заболева- ний, молодой или средний возраст больного. В целях профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка применяется неселективный p-блокатор пропрано- лол (анаприлин) в дозе 40-80 мг в сутки (в течение 1-2 лет и более). Значительное нарушение функции печени, низкое АД, брадикардия, нарушение внутрисердечной проводимости являются показаниями для уменьшения дозы препарата. Применение пропранолола (Lewis, Davis, 1989) на 61 % снижает частоту рецидивов кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, на 35 % уменьшает летальность
Общие принципы диагностики заболеваний печени 111 больных циррозом печени. У части пациентов, получающих ^-блокаторы, несмотря на адекватную дозировку препаратов, снижения портального давления не происходит. С другой стороны, K.-J. Paquet и соавт. (1994) на основе мета-анализа рандомизированных исследований выявили, что применение пропранолола не только снижает частоту первого кровотече- ния, но и увеличивает продолжительность жизни этих пациентов. Проблема использования эндоскопических методов для первичной профилактики кровотечения заключается в постановке строгих пока- заний к применению ЭС или ЭЛ. Несмотря на невысокую частоту осложнений эндоскопического лечения, существует риск развития кровотечений из язв, индуцированных введением склерозанта. В 1982 г. K.-J. Paquet выделил следующие показания для профилактической ЭС: наличие ВРВ 3-4-й степени с эрозиями и ангиоэктазиями на венах; ВРВ 1-2-й степени со снижением факторов свертывания крови на 30 %. К 3-4-й степени K.-J. Paquet относил ВРВ со значительным или полным сужением просвета пищевода стволами вен, истончением эпи- телия вен, наличием эрозий и/или ангиоэктазий на верхушках варик- сов. Таким образом, представляющими угрозу в плане кровотечения считались ВРВ 3-4-й степени. Большинство авторов считает, что при данной степени ВРВ показано эндоскопическое лечение. Частота рецидивов кровотечений значительно уменьшается при ком- бинированной терапии p-блокаторами и нитратами. Для этого в качестве Р-блокатора чаще используется надолол (поскольку препарат не метабо- лизируется в печени, обладает пролонгированным действием, можно применять 1 раз в сутки). В качестве нитрата длительного действия применяется изосорбида мононитрат. Начальная доза надолола — 80 мг 1 раз в сутки внутрь. Дозу постепенно увеличивают до снижения ча- стоты сердечных сокращений на 25 % или 50-55 в 1 мин. После под- бора дозы надолола к лечению добавляют изосорбида-5-мононитрат, который также не метаболизируется в печени. Доза изосорбида увеличивается постепенно до 40 мг 2 раза в сутки. Комбинированная терапия надололом и изосорбидом мононитратом проводится в течение 18 мес и дольше. В качестве препаратов, уменьшающих вероятность развития кро- вотечений из варикозно расширенных вен пищевода, возможно при- менение антагонистов кальция, так как они снижают давление в пор- тальной системе. С целью профилактики повторных кровотечений при наличии Варикозно расширенных вен пищевода и желудка целесообразно опера- тивное лечение (сочетанная эмболизация печеночной и селезеночной
112 Часть I Заболевания печени артерий, баллонирование нижней полой вены, портокавальное шунтщ рование, операции на грудном лимфатическом протоке и др.). Прогноз Летальность после первого кровотечения достигает 40-70 %, а из выживших больных в дальнейшем 30 % погибают во время реци- дива кровотечения, возникающего, как правило, в течение от несколь- ких дней до 6 мес после первого эпизода. ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ Определение. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) — нервно-психический синдром, проявляющийся расстройствами поведения, сознания, нервно- мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими рас- стройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточно- сти, хронических заболеваний печени или портосистемного шунтиро- вания крови. Этиология. Печеночная энцефалопатия может наблюдаться при ост- рой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, отравлением алкоголем, промышленными ядами, грибами, лекарственными препа- ратами, ишемией печени (ишемический гепатит, синдром Бадда-Киа- ри, хирургический шок), болезнью Вестфаля-Вильсона-Коновалова, острой жировой дистрофией у беременных, тяжелыми бактериальны- ми инфекциями. В 8-15 % случаев причина острой печеночной недо- статочности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопа- тии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома По срокам развития энцефалопа- тии выделяют сверхострую (до 7 дней), острую (до 28 дней) и под- острую (до 3 мес) печеночную недостаточность. При хронических заболеваниях печени печеночная энцефалопатия чаще возникает на фоне форсированного диуреза, желудочно-кишечных кровотечений, парацентеза, хирургических вмешательств, алкогольных эксцессов, инфекционных заболеваний, вследствие повышенного потреб- ления белков, воспалительных заболеваний кишечника, портосистемно- го шунтирования. Важная роль в ее развитии отводится печеночно-кле- точной (паренхиматозной) недостаточности. Согласно Чайлду-Пью, вы- деляют три степени печеночно-клеточной недостаточности (см. табл. 12) Энцефалопатия у больных циррозом печени может быть эпизоди- ческой со спонтанным разрешением или интермиттирующей, длящей- ся многие месяцы или даже годы.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 113 Патогенез. В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии: — токсическая, — ложных нейротрансмиттеров, — нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Исходя из токсической теории, основную роль в развитии ПЭ играют аммиак, жирные кислоты, фенолы и меркаптан. Среди эндогенных нейротоксинов ведущим является аммиак, в основном образующийся в толстой кишке (гидролиз белка и мочевины интестинальной микро- флорой), в мышцах, почках, тонкой кишке, печени. Аммиак, образующийся в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитино- вый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не вклю- чившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается не- большой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы спо- собствуют предотвращению попадания токсических продуктов в си- стемный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит сниже- ние скорости метаболизма аммиака и других токсинов в печени. Кро- ме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по портокавальным анастомозам. Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца неясен. Наибо- лее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко прони- кает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и мито- хондрий, где наблюдается ферментативная реакция, вследствие кото- рой из иона аммония и 0-кетоглутарата образуется глутамат. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы, что ведет к энер- гетическому голоданию клеток мозга. Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и снижение содержания нейро- трансмиттера глутамата. Согласно теории ложных нейротрансмиттеров, при повышенном катаболизме белка и использовании в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина) происходит поступление в кровь значительного количества ароматиче- ских аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени. Снижение уровня аминокислот с раз- ветвленной цепью в плазме способствует избыточному поступлению в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, ис- пользующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью
114 Часть I. Заболевания печени транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер/Соотношение (валин + лейцин + изолейцин)/(фенилаланин + тирозин + триптофан) у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг ароматиче- ских аминокислот, являющихся предшественниками ложных транс- миттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает аль- тернативным путем. Увеличение в ЦНС уровня ложных нейротранс- миттеров октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует уг- нетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии. Теория усиленной ГАМКергической передачи основывается на по- вышении активности ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса ГАМК, образующейся в кишечнике. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в голов- ном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окон- чаниях из глутамата при помощи глутаматдекарбоксилазы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптиче- ской мембране, являющимся частью большого молекулярного комп- лекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензо- диазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку ионов хлора развиваются гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Указанная гипотеза подтверждается наличием у больных с ПЭ высокого содержания в плазме и мозге ГАМК и ГАМК-подобных суб- станций, наличием зрительных вызванных потенциалов, повышением количества ГАМК-рецепторов в мозге Ведущее место в развитии печеночной энцефалопатии отводится состоянию системы детоксикации печени, в частности клеткам систе- мы мононуклеарных фагоцитов, играющих важную роль в поддержа- нии гомеостаза. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают неспецифи- ческую антибактериальную защиту организма. Секретируемые макро- фагами ранние провоспалительные, а затем противоспалительные цитокины контролируют первую линию защиты, обеспечивая рекру- тирование и активизацию не только макрофагов, но и других защит - ных клеток (гранулоцитов, естественных киллеров).
Общие принципы диагностики заболеваний печени 115 Моноциты (макрофаги) обладают свойствами антигенпрезентиру- ющих клеток — способностью прикреплять, захватывать и перерабаты- вать антиген до уровня пептидных фрагментов — эпитопов, возмож- ностью синтезировать широкий спектр собственных антигенов HLA I и II классов. Активированный макрофаг выполняет функции эффек- торной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного им- мунитета — гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, антигенпредставляющие макрофаги принимают участие в захвате, пе- реработке, «представлении» антигенов лимфоцитам. Антигенпредстав- ляющие макрофаги являются наиболее мощными индукторами иммун- ного ответа (рис. 16). В функциональном плане структурные образования паренхимы и стро- мы печени находятся в постоянном взаимодействии. К строме, поми- мо глиссоновой капсулы, портальных трактов, относятся сосудистые капилляры, синусоиды, представляющие систему узких каналов, рас- положенных между печеночными балками. Интенсивность гематотканевого обмена в значительной степени зависит от скорости кровотока в синусоидах, что, в свою очередь, свя- зано с особенностями их строения. Изменение морфофункционального состояния макрофагов синусо- идов во многом обеспечивает реализацию патогенных механизмов развития печеночной энцефалопатии. Нами установлено, что у боль- ных хроническим гепатитом с начальными проявлениями печеночной энцефалопатии микроциркуляторное русло печени и ее синусоидаль- ные капилляры на фоне характерных морфологических изменений, Цитокины ТФР,ТФК-₽1 тромбин, ЭФР Паракринная стимуляция клетками Купфера, гепатоци- тами, тромбоцитами и клетками эндотелия синусои- Дрв Пролиферация Хемотаксис Сократимость Потеря ретонидов Миграция лейкоцитов Синтез мпонентов ВКМ*— Разрушение ВКМ Рис. 16. Функции макрофагов ТИМП, аг-микроглобулин, плазмин 7МП
116 Часть I Заболевания печени свойственных для основного процесса, подвержены реактивным изме- нениям При этом происходит набухание эндотелиальной выстилки капилляров за счет внутриклеточного отека эндотелиоцитов. В ряде случаев прослеживается пресинусоидальное пространство Диссе. Куц. феровские клетки выглядят набухшими, приобретают вид эпителио- идных клеток, часто образуя гранулему. Наблюдаются выраженный отек, дистрофические процессы и апоптоз гепатоцитов Интенсивность дистрофических изменений эндотелиоцитов и купферовских клеток синусоидов в сравнении с гепатоцитами печеночных балок выражена более слабо. Поступающие в печень из системной циркуляции эндотоксины воздействуют на клетки эндотелиальной выстилки синусоидов и гепа- тоцитов, нарушая их функциональную активность, что проявляется продукцией и высвобождением белков острой фазы и угнетением пе- ченочного синтеза белков. Наблюдаются синтез и секреция первич- ных медиаторов воспаления — интерлейкинов, среди которых провос- палительным действием обладают фактор некроза опухолей (TNF-a), интерлейкины-IP (IL-1P), -6 (IL-6), -8 (IL-8). В печеночных синусои- дах происходит быстрая маргинация и адгезия нейтрофилов, экспрес- сия межклеточных адгезивных молекул {intracellular adhesion molecule - ICAM-1). Нейтрофильные адгезивные интегрины являются рецеп- торами и состоят из Mac-1 (CD-llb/CD-18) и лимфоцитарного функ- ция-ассоциированного антигена-1 (CD-llb/CD-18), Эндотоксины и TNF-a индуцируют нейтрофилы к продукции ряда биологически активных молекул. При этом высвобождается большое количество пе- рекиси водорода (Н2О2), активных радикалов кислорода (О2), эласта- зы. Под их влиянием наблюдается ингибирование активности катала- зы пероксисом, угнетение гепатоцеллюлярной активности по нейтра- лизации перекиси водорода, других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации, увеличение объема гепатоци- тов. Нарушение в гепатоцитах митохондриального дыхания способствует индукции гепатоцеллюлярного апоптоза — второго (наряду с некрозом) пути гибели клеток печени. В момент максимальной активности энер- гетического обмена клетки СМФ генерируют активные формы кисло- рода (АФК), обладающие мощным антимикробным и цитотоксическим действием, запускают процессы свободнорадикального окисления Высокие концентрации АФК оказывают пагубное действие на клеточ- ные мембраны гепатоцитов, способствуя нарушению их целостности, что проявляется цитолитическим синдромом Инактивация негатив- ного воздействия АФК на ткани осуществляется системой антиокси- дантной защиты (АОЗ), основными компонентами которой являются
Общие принципы диагностики заболеваний печени 117 супероксиддисмутаза (СОД), система глутатиона, аскорбиновая и мо- левая кислоты, металлоферменты печени. Выраженность процессов ПОЛ, параметров АОЗ, степени перокси- дации липидных и белковых молекул у больных хроническими забо- леваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии спо- собствует снижению мощности ферментативного звена антиоксидант- ной системы, сдвигам окислительно-восстановительного потенциала в тиол-дисульфидной системе в сторону окисления. Повышение пе- роксидации белков сочетается с увеличением содержания вторичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида). Увеличение продуктов ПОЛ влечет за собой прогрессивное снижение активности ферментативного и неферментативного звена антиради- кальной защиты, свидетельствующее об истощении ее компенсатор- ных возможностей. Чрезвычайно широкий спектр активирующего действия цитокинов способствует повышению прокоагулянтной активности, что дает право на существование повышенной внутрисосудистой прокоагу- лянтной активности эндотелия, внутрисосудистой гиперкоагуляции — развитию сладж-синдрома на фоне системной гипокоагуляции, обу- словленной тромбоцитопенией, нарушением плазменного звена ко- агуляции. Известно, что тканевым макрофагам отводится ведущая роль в моду- ляции иммунного ответа. В распознавании антигенов важная роль принадлежит клеткам Купфера и эндотелиоцитам синусоидов. При печеночной энцефалопатии преобладают Т-хелперы 2-го типа над клетками 1-го типа, что проявляется увеличением концентрации ЦИК, иммуноглобулинов классов М и G. Указанные изменения ослож- няют течение процесса в печени. Высокие концентрации TNF-a, IL-10 сочетаются с изменениями в интерфероновом статусе. У больных хро- ническими гепатитами с печеночной энцефалопатией отмечается сни- жение продукции IFN-a/p, IFN-y, повышение содержания сывороточ- ! ного интерферона. Высокая активность цитокинов приводит к нарушению процессов захвата гепатоцитами желчных кислот из крови синусоидов, сниже- нию активности К+,Ка+-АТФазы, развитию внутриклеточного холе- стаза. При этом в сыворотке крови повышается содержание холесте- рина, желчных кислот, активности ГГТП, наблюдается избыточное от- ложение компонентов желчи в печеночных клетках. Полученные данные дают повод рассматривать патогенез печеночной t энЦефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени с по- зиции проявлений печеночно-клеточной недостаточности, портоси-
118 Часть I. Заболевания печени стемного шунтирования, морфофункционального состояния клеток системы мононуклеарных моноцитов. В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью энцефалопатии, свя- зывающей печень и головной мозг, является «гипотеза глии». Под- разумевается, что имеет место избыточная концентрация в крови аммиака и других эндогенных эндотоксинов, которые на фоне пече- ночно-клеточной недостаточности, портосистемного шунтирования, нарушения активности клеток мононуклеарных фагоцитов изменяют постсинаптические рецепторы, процессы нейротрансмиссии, проницае- мость ГЭБ, снижают обеспечение нейронов АТФ и в конечном итоге вы- зывают клинические проявления печеночной энцефалопатии (рис. 17). Классификация печеночной энцефалопатии основана на характере течения и особенностях нервно-психических симптомов. Выделяют следующие формы течения печеночной энцефалопатии: 1. Острую. 2. Латентную. 3. Клинически выраженную — хроническую; — рецидивирующую; 4. Особые формы: — гепатоцеребральную дегенерацию; — спастический парапарез. Рис. 17. Схема патогенеза печеночной энцефалопатии
Общие принципы диагностики заболеваний печени 119 цинические проявления печеночной энцефалопатии характеризуются психическими, нервно-мышечными расстройствами, изменениями электроэнцефалограммы. Признаки энцефалопатии зависят от этио- логии основного заболевания, характера и тяжести патогенных факто- ров Энцефалопатия характеризуется расстройствами сознания, лич- ности, интеллекта и речи. К далеко зашедшим признакам расстрой- ства сознания относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, апатия, заторможенность, краткость ответов. Усугубление уровня изменения сознания сопровождается развитием делирия. Изменения личности включают ребячливость, раздражительность, потерю интереса к родным и близким. Больные, как правило, комму- никабельны с облегченными социальными контактами. Расстройства интеллекта у больных с проявлениями ПЭ варьиру- ются от легкого нарушения до выраженных изменений, сопровожда- ющихся спутанностью сознания, проявляющихся в виде конструк- тивной апраксии. Проявления конструктивной апраксии оценивают по почерку, тесту линий или построения сложной фигуры. Нарушение распознавания объектов, сходных по размеру, форме, функции и поло- жению в пространстве, как правило, в дальнейшем ведет к расстрой- ствам мочеиспускания и дефекации. Речь у таких лиц становится за- медленной, невнятной, а голос — монотонным. У некоторых больных наблюдаются печеночный запах изо рта, гипервентиляция. Характер- ным невротическим признаком печеночной энцефалопатии является хлопающий тремор (астериксис), который больные демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем. Наблюдают- ся быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястно-фаланго- вых и лучезапястных суставах, сопровождающиеся латеральными дви- жениями пальцев. Происходит повышение глубоких сухожильных рефлексов. Клинические симптомы энцефалопатии дополняются по- вышением концентрации аммиака в крови, изменениями на ЭЭГ в виде медленных высокоамплитудных трехфазных волн. Если не устраняются этиологические и патогенетические факторы, энцефалопатия при острой печеночной недостаточности быстро пере- ходит в кому. Кома — наиболее тяжелая стадия печеночной энцефало- патии, проявляется потерей сознания, отсутствием ответа на все раз- дражители. Во время комы больные становятся вялыми, исчезают тремор, рефлексы. При латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ) клинические симптомы, как правило, отсутствуют, но при дополнительных иссле-
120 Часть I Заболевания печени дованиях выявляется ряд нервно-психических нарушений (ухудшение умственных способностей, утрата тонких моторных навыков, уста- навливаемых только при помощи психометрических тестов) У больных циррозом печени латентная печеночная энцефалопатия выявляется в 50-70 % случаев Энцефалопатия у больных циррозом печени с пор- тосистемным шунтированием может быть эпизодической со спонтан- ным разрешением или интермиттирующей, длящейся многие месяцы или даже годы. Клинически выраженная энцефалопатия делится на четыре стадии (рис. 18) При I стадии клинически выраженной энцефалопатии наблюдают- ся рассеянность, легкое изменение личности, нарушения сна, снижен- ное внимание, неспособность сосредоточиться, легкая атаксия и «хло- пающий» тремор, апраксия. II стадия проявляется усталостью, сонливостью, апатией, неадек- ватным поведением с заметными изменениями в структуре личности, нарушениями ориентации во времени, наличием «хлопающего» тре- мора, гиперактивных рефлексов (сосательного, хоботкового), монотон- ной речи. Для III стадии печеночной энцефалопатии характерны сопор, вы- раженная дезориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, бред, агрессия, печеночный запах, гипо- или гиперрефлексия, патоло- гические рефлексы (Гордона, Жуковского), «хлопающий» тремор, судо- роги, ригидность мышц, гипервентиляция. Исходом энцефалопатии у больных острой (фульминантной) пече- ночной недостаточностью является эндогенная (истинная) печеночная кома. Экзогенная (портокавальная, шунтовая, ложная) кома чаще явля- ется терминальной стадией хронических заболеваний печени. Смешан- ная кома возникает при выраженных некротических процессах в пече- ни на фоне коллатерального кровообращения. Печеночная кома (IV стадия печеночной энцефалопатии) характе- ризуется отсутствием сознания, исчезновением реакций на болевые раздражители Отмечается децеребральная ригидность мышц конеч- ностей и затылка, маскообразное лицо Появляются клонус мышц стопы, патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Жуковского). Иногда выявляются хватательный и хоботковый рефлексы. У отдельных боль- ных с затяжной комой возникают стереотипные движения (жевание, хватание, сосание и др.). В терминальном периоде расширяются зрач- ки, исчезает их реакция на свет, угасают роговичные рефлексы, возни- кают генерализованные клонические судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 121 —- тадия ПЭ сознания Сознание Интеллект Поведение Нейро- мышечные нарушения Простои ТМТ тест/с О(ЛПЭ) Не изме- нено Не изме- нен Не изме- нено Клиниче- ски не определя- ются 31-50 с I (лехкая) II (средняя) III I < IV (кома) I 1 Нар ние ма Летг Дезо Tai 1 про, :тве ] ме Сол лен Г Отсуч созн; эеакп бо Г уше- рит- сна фГИЯ риен- ;ия стран- fl вре- ;ни 4НО- ция г 1 гствие ания, ии на ль ( в л Ц ,Р С' с и С < "н Н] со И] 01 с ГВ ;ti / и Их ft V иже яма) нцег И, 61 Ы Р ЦИ1 )тс^ ие за I мен 1мн< На нт Не сс но 1 сч< зутс ^НК1 1 :ние Акц, ния, ация гра- но ыст- Нев[ еак- ния i фори прес бол вость драж! но гт- Ст] чув- апа $ре- отсут и торм ;зия Н] руше- 1я счета спо- Неа >б- ватн< сть веде к ярю ету пара твие Прскр; щи фун: Г *нту- лич- сти >асте- , эй- я, де- :сия, тли- , раз- ттель- сть Г" рах, тия, ствие [оже- ия дек- ?е по- чте, эсть, НОЙЯ ащение кции Нар НИЯ т мото изме1 ПОЧ( мел к машт тре кстерт Смаз; речь поре< СИЯ, ( нет атат г Гит рефл( НИС1 патол! ские лексы Г тичт Арефл пот тон уше- 51-80 онкой рики, пения ?рка, ораз- 1СТЫЙ мор [кс 81-120 анная , ги- £лек- шепе- ше, ссия iep- > 120 жсия, гагм, огиче- реф- , спас- юсть [ексия, Не возможна еря уса Рис. 18. Клинические проявления печеночной энцефалопатии
122 Часть I Заболевания печени Помимо психоневрологических симптомов для комы характеру клинические проявления печеночно-клеточной недостаточности (жед. туха, печеночный запах, повышение температуры тела, геморрагиче- ские проявления, тахикардия) При массивных некротических процес- сах в печени могут возникнуть сильные боли в правом подреберье сокращение ее размеров, присоединение инфекции, развитие септи- ческого состояния, вовлечение в процесс почек Причинами леталь- ных исходов являются отек мозга с необратимыми изменениями, по- чечная недостаточность, отек легких, инфекционно-токсический или гиповолемический шок Экзогенная (портокавальная) кома протекает менее злокачественно В начальном периоде кома проявляется в виде периодического ступора Во многих случаях больным удается восста- новить сознание, хотя окончательный прогноз, в связи с необратимым характером заболевания, является плохим Диагностика ПЭ основывается на данных анамнеза, клинической картине, биохимических и энцефалографических изменениях, выпол- нении психометрических тестов (тест линий, связи чисел, ТМТ-тест) и оценке визуально индуцированных потенциалов, наличии ригидно- го ритма по данным ритмокардиографии Для ПЭ отсутствуют патогномоничные клинические особенности Диагностическое значение имеет комбинация симптомов Поскольку прогноз и лечебная тактика при энцефалопатии могут быть различны, важно решить вопрос о характере заболевания печени, лежащего в его основе Прогрессирующая желтуха, наличие печеночного запаха, ге- моррагического синдрома характерны для острой и хронической пе- ченочной недостаточности В то же время необходимо помнить, что на наличие энцефалопатии, развивающейся на фоне хронической пе- ченочной недостаточности, указывают заболевания печени в анамне- зе, длительность «печеночных» симптомов, динамика размеров пече- ни и селезенки, сосудистые «звездочки» Важное место в диагности- ке ПЭ отводится биохимическим проявлениям печеночно-клеточной недостаточности — снижению концентрации альбуминов, активно- сти холинэстеразы, факторов свертывания (протромбина, проакцеле- рина, проконвертина), повышению активности аминотрансфераз, ам- миака (рис 19) При энцефалографии в зависимости от стадии энцефалопатии наблю- дается замедление активности a-ритма и появление 5- и 6-активности Визуально индуцированные потенциалы, регистрируемые после определенного светового раздражения зрительной области коры го- ловного мозга, не имеют непосредственного диагностического значе- ния, но позволяют оценить характер течения энцефалопатии
Общие принципы диагностики заболеваний печени 123 Рис. 19. Рекомендации по диагностике и лечению ПЭ При анализе спинномозговой жидкости имеет место небольшое увеличение содержания белка в ней Для диагностики ПЭ имеют значение и дополнительные инструмен- тальные методы исследования, включающие компьютерную томографию, ядерно-магнитную спектроскопию Магнитно-резонансная спектроскопия является особенно чувствительным диагностическим методом При этом отмечается повышение интенсивности сигнала Т1 базальных ганглиев и белого вещества головного мозга, а также снижение отношения мио- инозитол/креатинин (отражающего снижение синтеза АТФ) и повыше- ние пика глутамина в сером и белом веществе головного мозга Диагностика ПЭ на ранних стадиях может быть достаточно труд- ной Латентные, субклинические формы энцефалопатии у многих па- циентов с хроническими заболеваниями печени нередко просматрива- ются Снижение концентрации внимания, в более позднем периоде летаргия и дезориентация, гиперсомия и кома создают основу для Дифференциальной диагностики Дифференциальную диагностику ПЭ в первую очередь необходи- мо проводить со следующими заболеваниями 1 Нарушение мозгового кровообращения Несмотря на отсутствие У больных симптомов очагового поражения ЦНС, при ПЭ могут
124 Часть I. Заболевания печени появиться глубокие сухожильные рефлексы. Особенно опасно у таких лиц применение психотропных и диуретических средств Важную роль в разграничении указанных состояний имеют ис- следование глазного дна, компьютерная томография головного мозга. 2. Метаболические нарушения (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение анамнеза заболевания, клинические проявления и био- химические данные помогают диагностировать заболевания пече- ни. Проявления портальной гипертензии, наличие портосистемных анастомозов способствуют выявлению истинной природы энцефа- лопатии. 3. Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова. Заболевание чаще встре- чается у молодых лиц с «неясными неврологическими симптома- ми». Патологический процесс носит семейный характер, при этом отсутствуют колебания выраженности клинических симптомов, i Для таких больных более характерны хореоатетоидные гиперкине- зы, чем «хлопающий» тремор. Вокруг роговицы определяется коль- цо Кайзера-Флейшнера, выявляются отклонения в содержании меди и церулоплазмина. 4. Токсическая энцефалопатия может быть диагностирована на основа- нии выявления токсических веществ в крови. При отсутствии дан- ных о приеме лекарств, недоброкачественных продуктов, промыш- ленных интоксикаций токсическая энцефалопатия маловероятна 1 5. Хроническая алкогольная интоксикация (синдромы Вернике и Кор- сакова). Для алкогольной интоксикации характерны симптомы на- < рушения функции вегетативной нервной системы, чувство беспокой- ства, озноб, лихорадка, усиленное потоотделение. Однако у таких лиц редко выявляются мышечная ригидность, гиперрефлексия, кло-' нус стоп из-за сопутствующего периферического неврита. г Лечение. Лечение ПЭ строится по ступенчатому признаку. В терапии выделяют три основных направления: 1. Выявление и устранение факторов, способствующих развитию пе- ченочной энцефалопатии; 1 2. Мероприятия, направленные на снижение образования и абсорб-1 ции аммиака, других токсических продуктов и их метаболитов’ (уменьшение количества и модификация пищевых белков, норма-1 лизация кишечной микрофлоры, внутрикишечной среды, стимуля- ция опорожнения кишечника и др.); 3. Использование препаратов, модифицирующих соотношение ней- ромедиаторов.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 125 Р каЖД0М конкретном случае выбор схемы лечения зависит от клини- цеских проявлений заболевания, наличия субклинической, острой или хронической энцефалопатии, характера основного патологического процесса. Дечение острой печеночной энцефалопатии. При ПЭ, возникшей На фоне фульминантной (острой) печеночной недостаточности, необхо- димо, по возможности, быстро и целенаправленно найти и устранить провоцирующие факторы (прием седативных препаратов, диуретиков, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, инфекционные заболевания и др.), а также воздействовать на основной процесс, ини- циирующий или усугубляющий течение данного осложнения. Целесообразно проведение мониторинга внутричерепного давления, жизненно важных функций. Таким больным показан постельный ре- жим, парентеральное питание и дезинтоксикационная терапия, кор- рекция патологической симптоматики. В лечении ПЭ показана медикаментозная терапия, направленная на уменьшение проявлений интоксикации. В качестве дезинтоксика- ционных растворов применяют полидез, желатиноль, вводят 5 % рас- твор глюкозы с витаминами, растворами электролитов (хлорида ка- лия, панангина, глюконата кальция) и инсулином. Коррекция ацидоза осуществляется 5 % раствором гидрокарбоната натрия, при развитии алкалоза рекомендуется введение желатиноля, аскорбиновой кисло- ты, препаратов калия. За сутки вводят 2,5-3 л жидкости. Необходимо помнить, что перегрузка организма жидкостью опасна из-за возмож- ности отека легких, увеличения асцита. Исследования зарубежных авторов и собственные данные свиде- тельствуют о положительном действии гепасола А на проявления ПЭ. Препарат вводится внутривенно по 40 кап в 1 мин в количестве 500 мл ежедневно в течение 7 дней. В дальнейшем гепасол А вводится по 500 мл через день в течение 10-15 дней. С целью очищения кишечника показаны высокие клизмы. При медикаментозной терапии действие лекарственных препара- тов направлено на уменьшение выраженности ПЭ. К данной группе относятся антибиотики, подавляющие аммониегенную флору кишеч- ника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака (лактулоза, лактитол), препараты, усиливающие метаболизм аммиака. 4>еди антибиотиков в лечении ПЭ используется ванкомицин, рифак- сИмин 1200 мг/сут, а также метронидазол (200 мг 4 раза в сутки) или Ципрофлоксацин 500 мг/сут. Аминогликозиды (неомицин, мономицин По г в сутки) применяются ограниченно в течение 5-7 дней, ввиду Их ото- и нефротоксичности.
126 Часть I. Заболевания печени Для уменьшения поступления аммиака из кишечника широко ис. пользуются лактулоза (дюфалак) — синтетический дисахарид, 3-1,4. галактозидофруктоза. Ее действие основано на нарушении всасывания аммиака и других азотсодержащих токсических веществ, их утилиза- ции в кишечнике и быстром выведении из организма с калом. Дюфалак расщепляется в толстой кишке до короткоцепочечных жирных кислот, создает оптимальную среду для роста сахаролитической микрофлоры, Лактулозу принимают длительно в виде порошка по 20-30 г 3 раза в сутки или сиропа по 30 мл внутрь 3-5 раз в день после еды до появ- ления послабляющего эффекта или ректально в виде очистительных клизм (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2-3 ч. В дальнейшем, после выхода больного из комы, дюфалак принимают в дозе по 20 г 2- 3 раза в день. Лактитол ([3-галактоз ид сор бито л) представляет собой второе поколение дисахаридов. Препарат не инактивируется и не абсор- бируется в тонкой кишке, расщепляется бактериями быстрее лактулозы, в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм. Для коррекции нарушений гемостаза вводят свежезамороженную плазму, при геморрагическом синдроме — ингибиторы протеолиза (ап- ротинин 1 000 000 ЕД в сутки, гордокс 1 000 000 ЕД в сутки), ингиби- торы фибринолиза (аминокапроновая кислота 4-5 г в 250 мл 0,9 % натрия хлорида), этамзилат. При наличии диссеминированного внут- рисосудистого свертывания показаны гепарин (5000-10 000 ЕД), пе- реливание свежей одногруппной гепаринизированной крови. Кортикостероиды (преднизолон 240 мг, дексаметазон 30-40 мг, гидрокортизон 250-500 мг) используются для профилактики и лече- ния отека мозга. С целью дегидратации целесообразно внутривенное струйное введение фуросемида, маннитола. После возвращения у больного сознания возобновляют прием белка с пищей (20-30 г в сутки). В дальнейшем содержание белка увеличива- ют каждые 5 дней на 10 г, доводя его количество до 50 г в сутки. Лечение хронической печеночной энцефалопатии. Больным хрони- ческой ПЭ целесообразно уменьшить количество потребляемого бел- ка до 20-50 г в сутки. Предпочтение отдается растительным белкам. Энергетическая ценность питания обеспечивается за счет введения 5- 20 % раствора глюкозы. В настоящее время нет однозначных обоснованных доказательств преимущества парентерального питания над энтеральным. Согласно рекомендациям Европейского общества по парентеральному и энте- ральному питанию (ESPEN), для поддержания положительного азо- тистого баланса содержание белка в диете таких больных должно пре' вышать 40 г в сутки.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 127 Необходимо проведение дезинтоксикационной терапии (см. выше). При наличии геморрагического синдрома показаны свежезаморожен- ная плазма или свежецитратная кровь по 100-200 мл 2-3 раза в сутки, промывание желудка ледяным изотоническим раствором хлорида натрия. Все гипоаммониемические вещества можно разделить на 4 группы: 1. Препараты, способствующие уменьшению образования аммиака в кишечнике (дюфалак, лактитол, антибиотики). 2. Препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат). 3. Препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орни- тин-аспартат [гепа-мерц], орнитина-кетоглутарат, гепасол А). 4. Препараты с различным механизмом действия (флумазенил, ами- нокислоты с разветвленной боковой цепью, препараты цинка). К препаратам первой группы относятся реабсорбируемые антибиоти- ки, подавляющие аммониегенную флору кишечника, дисахариды, сни- жающие образование и всасывание аммиака (дюфалак, лактитол). Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают токсические метабо- литы в кровеносном русле. В лечении ПЭ бензоат натрия по эффектив- ности не уступает лактулозе. При применении бензоата натрия амми- ак, связанный в виде гиппуровой кислоты, обезвреживается и выводится с мочой в обход нарушенного печеночного цикла синтеза мочевины. Для обезвреживания поступивших из крови эндотоксинов в печени применяют глутаминовую кислоту, L-аргинин, гепа-мерц, гепасол А, а также препараты, улучшающие обменные процессы в печеночных клет- ках (гепатосан, эссенциале). Показан кетоглутарат орнитина в дозе 15-25 г/сут внутривенно в 500 мл изотонического раствора глюкозы или хлорида натрия по 6-10 кап. в 1 мин. Орнитин-аспартат (гепа- мерц) усиливает метаболизм аммиака в печени и головном мозге, ис- пользуется 20 г/сут в 500 мл изотонического раствора внутривенно капельно по 6-10 кап. в 1 мин, а также внутрь по 1 пакетику грануля- та, растворенного в 200 мл жидкости, 2-3 раза в сутки после еды. Исходя из теории ложных нейротрансмиттеров, для лечения ПЭ Целесообразен прием аминокислотных смесей (с повышенным содер- жанием аминокислот с разветвленной боковой цепью и пониженным содержанием ароматических аминокислот). Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в те- рапии ПЭ антагониста бензодиазепиновых рецепторов — флумазенила. Следует помнить, что период полураспада данного препарата очень короткий, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения при- еМа флумазенила могут быстро рецидивировать.
128 Часть I Заболевания печени Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении синдрома печеночной энцефалопатии показаны с целью коррекции функциональ- ного состояния печени, метаболических расстройств, нормализации деятельности ЦНС. В зависимости от стадии энцефалопатии, состоя- ния гемодинамики печени, наличия портальной гипертензии применя- ются детоксикационный плазмаферез, плазмосорбция, криоплазмосорб- ция, энтеросорбция. При их проведении важна предоперационная подготовка в виде инфузий коллоидных, кристаллоидных или осмоти- ческих растворов в объеме 100-150 % ОЦП. Наличие асцита является показанием для введения осмотически активных растворов в объеме 50-70 % ОЦП. Объем эксфузируемой плазмы замещается растворами (полиглюкин, поликсидин), биоколлоидами в соотношении 1 : 1, 1: 0,7 соответственно. Операции проводятся ежедневно или через день. Наряду с консервативными и экстракорпоральными методами тера- пии, больным с хроническими заболеваниями печени с проявлениями ПЭ на фоне острой, фульминантной или хронической печеночной недостаточности для повышения эффективности эфферентной тера- пии показан комбинированный режим лазеротерапии. С этой целью показан гелиево-неоновый лазер с мощностью 1,6 х 10-3 Вт, время об- лучения 30-40 мин. Больные с проявлениями ПЭ на фоне острой, фульминантной или хронической печеночной недостаточности должны направлять- ся на трансплантацию печени. Критериями эффективности терапии больных ПЭ является степень выраженности клинической симптоматики, концентрация аммиака в крови натощак, толерантность к белку. Дополнительными критери- ями служат нормализация теста связи чисел, данные электроэнцефа- лографии, оценка визуально индуцированных потенциалов головного мозга, показатели PSE-индекса (включает состояние сознания, тест связи чисел, ЭЭГ, концентрация аммиака артериальной крови). Прогноз зависит от выраженности печеночно-клеточной недоста- точности. Прогноз гораздо более серьезен при острой печеночной не- достаточности, чем при портосистемном венозном шунтировании. Ко- ма, развивающяся на фоне молниеносного гепатита, в 85 % случаев заканчивается летально. У больных циррозом печени прогноз ухудШа‘ ется при наличии асцита, желтухи, низкого уровня общего белка, сы- вороточного альбумина. В то же время прогноз становится лучше при рано начатом лечении, устранении факторов, способствующих ра3' витию энцефалопатии. Больные с длительной хронической печеноч- ной недостаточностью часто умирают в состоянии печеночной комЫ-
Общие принципы диагностики заболеваний печени 129 При острой (фульминантной) печеночной недостаточности прогноз определяется тремя факторами: — возрастом (неблагоприятен у лиц моложе 10 и старше 40 лет); — этиологией (более серьезен при вирусном поражении печени); — наличием желтухи, диспротеинемии (усугубляющих течение энце- фалопатии). Выживаемость больных в III-IV стадиях печеночной энцефалопатии при отсутствии трансплантации печени составляет 20 %. При I—II ста- диях выживаемость достигает 65 %. У больных с проявлениями ПЭ на фоне острой печеночной недостаточности в дальнейшем цирроз, как правило, не развивается. В то же время у таких лиц сохраняются остаточные поражения ствола и коры головного мозга. Причинами смерти чаще являются кровотечения, дыхательная и сердечно-сосу- дистая недостаточность, отек головного мозга, почечная недостаточ- ность и др. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Определение. Асцит — накопление жидкости в брюшной полости. Наи- более часто синдром встречается при циррозе печени. Слово «асцит» образовалось от греческого ascos, что означает «мешок» или «сумка». Асцит известен врачам со времен Гиппократа. Единственным спосо- бом терапии асцита вплоть до XX в. был парацентез. Этиология. Асцит может возникнуть неожиданно или развиваться медленно, в течение нескольких недель или месяцев. Внезапное воз- никновение асцита характерно для проявления печеночно-клеточной недостаточности на фоне геморрагического синдрома, шока, интокси- кации и др. Постепенное развитие асцита обусловлено наличием дли- тельно текущего, далеко зашедшего патологического процесса, часто при отсутствии определенного причинного фактора. При асците наблю- дается увеличение в объеме живота, появление метеоризма, одышки. При большом количестве асцитической жидкости (15-20 л) появляют- ся дополнительные симптомы: пупочные и паховые грыжи, варикозное расщрение вен голеней, геморроидальных вен, смещение диафрагмы Вверх, верхушечного толчка — вверх и влево, повышение давления в яремной вене, набухание шейных вен. У таких больных могут опре- деляться диафрагмальная грыжа, желудочно-пищеводный рефлюкс. На передней брюшной стенке обнаруживаются венозные коллатера- ли, появляются отеки нижних отделов туловища, вплоть до развития
130 Часть I Заболевания печени анасарки. В 6-7 % случаев у больных циррозом печени развивается правосторонний гидроторакс. Патогенез. Патогенез асцита у больных циррозом печени является многофакторным. Портальная гипертензия и связанный с ней застой в системе воротной вены являются пусковыми факторами развития асцита. Кроме того, развитию асцита способствует каскад нейрогормо- нальных, гемодинамических и вводно-электролитных сдвигов. В на- стоящее время патогенез асцита рассматривается как индивидуальное сочетание многочисленных патогенетических факторов прогрессиро- вания основного патологического процесса, которые условно разделе- ны на местные (регионарные) и общие (системные). К местным регионарным факторам относятся повышение пече- ночного сосудистого сопротивления вследствие взаимодействия ком- плекса органических и функциональных нарушений. По преимуще- ственной локализации поражения при ХЗП можно выделить преси- нусоидальный, синусоидальный и постсинусоидальный уровни блока В зависимости от обратимости изменений выделяют необратимые, или органические, поражения и потенциально обратимые, или функцио- нальные, изменения. Внутрипеченочный блок оттока приводит к усиленному лимфо- образованию. При этом лимфа может просачиваться через лимфати- ческие сосуды глиссоновой капсулы прямо в брюшную полость или поступать в области ворот печени в грудной лимфатический проток. В результате развивающегося лимфатического застоя происходит про- потевание жидкости в брюшную полость. Одним из важных моментов патогенеза асцита является накопле- ние у больных в циркулирующей крови нерасщепленных эндогенных вазодилататоров (глюкагон и др.), способствующих расширению мел- ких периферических артерий, а также открытию артериовенозных шунтов в органах и тканях, что помогает снижению кровенаполнения артерий, увеличению сердечного выброса, гиперволемии, повышению скорости портального кровотока и портальной гипертензии. Кроме того, следует помнить, что накопление асцитической жидкости сопро- вождается снижением эффективного кровотока в результате депони- рования значительной части объема плазмы в сосудах брюшной поло- сти. Эффект вазодилататоров повышается на фоне недостатка синтеза оксида азота, что способствует усилению вазоконстрикции в синусои- дах и мелких разветвлениях воротной вены. Аналогичным образом действует значительная гиперпродукция эндотелинов набухшими эн- дотелиоцитами.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 131 Установлено, что асцит в первую очередь формируется внутрипече- ночно, внутри печеночных синусоидов. Стенки эндотелиальной выстил- ки синусоидов имеют относительно большие поры-финестры, необхо- димые для обеспечения легкого доступа плазмы к гепатоцитам в про- странстве Диссе. В перипортальной области имеются выстланные эндотелием, слепо начинающиеся лимфатические капилляры, благо- даря чему жидкость из пространства Диссе может попасть в лимфа- тические капилляры, проходя эндотелиальную стенку. При формиро- вании блока оттока из печени возникает синусоидальная гипертензия. В соответствии с законом Старлинга, повышение синусоидального давления является фактором, усиливающим проникновение элемен- тов плазмы через стенку синусоида в перисинусоидальное простран- ство Диссе, а затем в лимфатические сосуды, которые компенсиру- ют синусоидальную гипертензию за счет возрастания оттока лимфы из печени. К системным факторам, способствующим формированию ПГ, мож- но отнести гипоальбухминемию, активизацию симпатической нервной системы, повышение секреции компонентов ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы, антидиуретического гормона, предсердного натрийуретического пептида, снижение продукции простагландинов. Наряду с вышеуказанными изменениями важную роль в формиро- вании асцита играет гиперальдостеронизм, природа которого доволь- но сложна и включает в себя следующие механизмы: • активизация Р ААС, приводящая к увеличению уровня альдостерона; • развитие вторичного гиперальдостеронизма, • повышение чувствительности канальцев почек к действию альдо- стерона. Известно, что концентрация альбумина в сыворотке крови является ведущим фактором, определяющим онкотическое давление. По мере прогрессирования патологического процесса, проявляющегося на морфо- логическом уровне дистрофически-некротическими процессами в па- ренхиме и синусоидах, нарушается синтез альбуминов и, как следствие, изменяется проницаемость синусоидального эндотелия. При этом зна- чение гипоальбуминемии и сопутствующих ей изменений онкотиче- ских градиентов возрастает. У большинства больных хроническими гепатитами на цирротиче- ской стадии выявлены признаки активации симпатической нервной системы. Повышение уровня катехоламинов в сыворотке крови обна- ружено у 60 % пациентов Считается, что снижение эффективного внутрисосудистого объема и гипоальбуминемия способствуют повы-
132 Часть I Заболевания печени шению секреции катехоламинов в целях поддержания важнейших го- меостатических показателей. Секреция ренина в почках является одной из важнейших компенса- торных реакций в условиях гиповолемии. Выброс ренина происходит вследствие как гиповолемии, так и гипонатриемии. Ренин вызывает увеличение синтеза ангиотензина, являющегося мощным вазоконстрик- тором, и стимулирует секрецию альдостерона. Увеличение уровня аль- достерона приводит к повышению реабсорбции натрия и воды в почках Снижение внутрисосудистого объема — сигнал к синтезу антидиу- ретического гормона опосредованно через волюморецепторы, предпо- ложительно расположенные в предсердиях. Физиологическим эффек- том антидиуретического гормона является повышение объема цирку- лирующей плазмы. Большинство авторов сообщает о повышении уровня предсердного натрийуретического пептида при циррозе печени с асцитом. По-види- мому, повышение концентрации натрийуретического пептида и увели- чение задержки натрия при циррозе могут объясняться снижением чувствительности почек к данному гормону Одним из возможных участников патогенеза асцита рассматривает- ся простагландин Е2, синтезирующийся, в частности, в почках и обла- дающий вазодилататорным действием. Считается, что степень задерж- ки натрия может быть вызвана снижением продукции этого вазоди- лататора. При этом простагландины оказываются патогенетически связующим звеном между изменениями гемодинамики на локальном уровне и системными гуморальными реакциями. Следовательно, в развитии асцита при заболеваниях печени важ- ную роль играют гемодинамические и метаболические факторы, про- являющиеся на фоне морфологической перестройки печени Появле- ние асцита обусловлено выраженной задержкой натрия. Суточная экскреция натрия с мочой при асците не превышает 5 ммоль. Согласно теории «недостаточного наполнения сосудистого русла», задержка натрия и воды почками вторична и обусловлена расширени- ем сосудистого русла внутренних органов. Причиной указанных явле- ний считается активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы, симпатической нервной системы, простагландина Е2, способ- ствующая изменению функции почек. При этом натрийуретическому фактору отводится второстепенная роль. Теория «избыточного наполнения сосудистого русла» предусматри- вает первичную задержку натрия с дальнейшим увеличением объема циркулирующей плазмы и переходом жидкости в межклеточное про- странство.
Общие принципы диагностики заболеваний печени 133 Рис. 20. Патогенез асцита при циррозе печени Важная роль отводится активному переносу жидкости через мем- брану капилляров брюшины. Кроме того, формированию асцита спо- собствуют повышение давления внутри синусоидов, что наблюдается ПРИ циррозе, усиленное образование лимфы при обструкции синусо- иДов, печеночных вен. Механизм развития асцита при цирротической стадии хрониче- ских гепатитов представлен на рис. 20.
134 Часть I Заболевания печени Диагностика Большое скопление жидкости в брюшной полости можно обнаружить обычными клиническими методами. При перкус- сии выявляется притупление звука в боковых отделах живота. Пере- мещение больных на левый или правый бок вызывает смещение тупо- сти к соответствующему фланку. При наличии осумкованной жидко- сти в брюшной полости, при слипчивом перитоните туберкулезной этиологии, кисте яичника перемена положения пациента тимпанит не изменяет. Асцитическую жидкость объемом менее 1,5 л определить клиническими методами не удается. В подобных случаях асцит можно определить с помощью УЗИ. Минимальное количество асцитической жидкости, определяемое указанным методом, составляет 200 мл. УЗИ в ряде случаев позволяет выявить заболевание, явившееся причиной развития асцита (цирроз печени, новообразование органов брюшной полости, панкреатит и др.). После клинического обнаружения асцита в неясных случаях показано проведение диагностического параценте- за с биохимическим и цитологическим исследованиями полученной жидкости (табл. 15). При парацентезе с помощью тонкой иглы полу- чают 50-250 мл асцитической жидкости. Показаниями для проведения диагностического парацентеза явля- ются: • впервые выявленный асцит, • подозрение на злокачественную опухоль, • исключение спонтанного бактериального перитонита. Таблица 15 Причины развития асцита в зависимости от состава асцитической жидкости Причины асцита СААГ, г/дл ОБАЖ, г/дл Особенности Цирроз печени > 1,1 < 2,5 — Сердечная недос гаточ- иость > 1,1 > 2,5 — Карцинома- тоз брюши- ны < 1,1 > 2,5 При цитологическом исследовании выявляются атипичные клетки
Общие принципы диагностики заболеваний печени 135 Окончание табл. 15 Причины асцита CAAI, г/дл ОБАЖ, г/дл Особенности Туберкулез брюшины < 1,1 > 2,5 Количество лейкоцитов более 500 в 1 мм3 с преобладанием лимфоцитов Хилезный асцит < 1,1 > 2,5 Уровень триглицеридов в асцитической жидкости выше уровня триглицеридов в сыворотке (обычно больше 200 мг/дл) Нефротиче- ский синдром < 1,1 < 2,5 — Панкреати- ческий асцит < 1,1 > 2,5 Активность амилазы в асцитической жидкости выше активности амилазы в сыворотке крови (обычно больше 1000 ед/л) СААГ — сывороточно-асцитический альбуминовый градиент; О Б АЖ — общий белок асцитической жидкости. Рис. 21. Диагностический алгоритм исследования асцитической жидкости
136 Часть I Заболевания печени В асцитической жидкости определяют уровень общего белка, альбуми- на, глюкозы, холестерина, триглицеридов, билирубина, активности амилазы, производят подсчет количества лейкоцитов, эритроцитов, ати- пических клеток, окраску бактерий по Граму, посев жидкости на микро- флору с определением чувствительности к антибиотикам В. A Runyon (1992) предлагает определять в асцитической жидко- сти сывороточно-асцитический альбуминов