Автор: Иванов Д.Д.
Теги: заболевания мочеполовой системы урология медицина почечная недостаточность нефрология
ISBN: 978-617-7001-23-1
Год: 2010
Текст
в
Д.Д. Иванов
1 ЛЕКЦИИ ПО
1 НЕФРОЛОГИИ
"VI
\
s\
■^о
УДК 616.61(042)
ББК56.9я7
И20
Иванов Д.Д.
И20 Лекции по нефрологии. Диабетическая болезнь почек. Гипертензив-
ная нефропатия. Хроническая почечная недостаточность. — Донецк: Из-
датель Заславский А.Ю., 2010. — 200 с.
ISBN 978-617-7001-23-1
Данная книга представляет собой первую часть избранных лекций курса нефро-
логии последипломного непрерывного образования. В нее включены разделы по
междисциплинарным знаниям диабетологии и кардиологии, а также в доступной
форме изложены нефрологические вопросы. Обновление материалов доступно на
сайте www.nephrology.kiev.ua
УДК 616.61(042)
ББК56.9я7
© Иванов Д.Д., 2010
ISBN 978-617-7001-23-1 © Видавець Заславський О.Ю., 2010
Содержание
1. Хроническая болезнь почек
1.1. Понятие хронической болезни почек 7
1.2. Практические аспекты лечения ХБП 30
1.3. Фосфорно-кальциевый обмен при ХБП 40
2. Диабетическая болезнь почек
2.1. Диабетическое поражение почек у взрослых 59
2.2. Диабетическое поражение
почек и метаболический синдром у подростков 81
3. ГИПЕРТЕНЗИВНАЯ НЕФРОПАТИЯ
3.1. Понятие гипертензивной нефропатии 89
3.2. Реноваскулярная гипертензия
и ишемическая нефропатия 93
4. Ренопротекция
4.1. Понятие ренопротекции 103
4.2. антигипертензивная терапия в ренопротекции 110
5. Лечение хронической почечной
недостаточности 120
6. Функциональное состояние почек
и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Рекомендации разработаны Комитетом экспертов
Всероссийского научного общества кардиологов
и Научным обществом нефрологов России 153
4
1. Хроническая болезнь почек
1.1. Понятие хронической болезни почек
С 2002 года по инициативе NKF-KDOQI™ в современной не-
фрологии используется понятие хронической болезни почек (ХБП,
CKD — chronic renal disease) и классификация стадий ХБП. В 2003
году термин предложен также для использования в детской нефро-
логии. В 2005 году на 2-м съезде нефрологов Украины утверждены
термины «хроническая болезнь почек» для взрослых пациентов и
«хроническое заболевание почек» (ХЗП) для детей. Эта терминоло-
гия носит собирательный характер и сходна с такими понятиями,
как, например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) или хрониче-
ские неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ).
Целесообразность использования термина «ХБП» в качестве
диагноза несколько отличается для общей практики и специали-
стов. Так, в разъяснении определения и классификации ХБП
A.S. Levey с соавт. было отмечено, что врачам общей практики
нецелесообразно включать название заболевания почек в диагноз
ХБП. Врач общей практики, гипертензиолог, диабетолог чаще диа-
гностируют ХБП без нозологической верификации, заменяя из-
вестное ранее понятие «нефропатия». Нефрологом, прежде всего,
подразумевается, что ХБП, как правило, прогрессирует с развити-
ем хронической почечной недостаточности (ХПН). Именно пони-
мание прогрессирования почечного процесса, его необратимости
легло в основу терминологического выделения «хроническая бо-
лезнь почек», а не «хроническое заболевание почек». Вместе с тем
в детском возрасте возможно обратное развитие хронического
повреждения почек и восстановление функции органа, в связи с
7
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
чем в приказе МЗ Украины № 365 от 20.07.05 используется термин
«хзп».
Наличие ХБП должно устанавливаться независимо от первич-
ного диагноза, исходя из признаков повреждения почек и/или ско-
рости клубочковой фильтрации (СКФ). При этом ХБП может сама
рассматриваться как диагноз, например: ХБП, 3-я стадия, гиперто-
ническая болезнь, 2-я стадия, III степень, дефицитная анемия, 1-я
степень. Диагноз «ХБП» еще не квалифицирован согласно МКБ-Х,
но уже входит в последнюю редакцию Американского классифика-
тора болезней.
Пациент имеет ХБП, если присутствует любой из следующих крите-
риев (Am. J. Kidney Dis. — 2002. — 39. — 2, suppl. 1. — S18; 2-й съезд
нефрологов Украины, 2005):
1. Повреждение почек > 3 месяцев, которое обнаружено по
структурным или функциональным нарушениям почек со сниже-
нием СКФ или без него, и проявление 1 или более из следующих
признаков:
— нарушение в анализах крови или мочи;
— нарушение, выявленное при визуализационных исследова-
ниях;
— нарушения, обнаруженные при биопсии почки.
2. СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 на протяжении > 3 месяцев с другими
признаками повреждения почек, приведенными выше, или без них.
Считается, что в популяции 10—17 % людей страдают ХБП. При
этом диагностирована болезнь лишь у 1 % населения. Ежегодный
прирост диализной ХПН (ХБП 5-й ст.) составляет около 100 паци-
ентов на 1 млн населения, находясь в пределах от 60 в странах с хо-
лодным климатом до 150 больных в южных государствах. Данные о
распространенности ХБП представлены в исследовании NeoERICA
(рис. 1.1).
К сожалению, часто наблюдается гиподиагностика ХБП. На-
пример, ХБП в США страдают около 20 миллионов жителей. Ана-
лиз, приведенный в исследовании NHANES III (National Health and
Nutrition Examination Survey), свидетельствует о наличии у 11 % из
19,2 млн обследованных американцев хронической болезни почек,
а именно: 3,3 % имели первую стадию ХБП (персистирующая ми-
кроальбуминурия со СКФ > 90 мл/мин); 3 % — вторую стадию ХБП
8
1. Хроническая болезнь почек
Рисунок 1.1. Распространенность ХБП согласно данным исследования
NeoERICA (n = 41296) (адаптировано по Stevens et a/. EDTA-ERA. Lisbon,
2004)
Примечание: * — распространенность среди населения
Великобритании (%).
(СКФ 60-89 мл/мин); 4,3 % — третью стадию (СКФ 30-59 мл/мин);
0,2 % — четвертую (СКФ 15-29 мл/мин) и 0,1 % — пятую (СКФ
< 15 мл/мин).
ХБП может быть диагностирована без известной причины, так как
для ее установления могут потребоваться специфические знания и/или
проведение диагностических процедур, недоступных широкому кругу
врачей.
Результаты анализа мочевого осадка, визуализационные ис-
следования почки и некоторые клинические симптомы позволяют
обнаружить разные варианты ХБП, в том числе гломерулярные, со-
судистые, тубулоинтерстициальные и кистозные. При этом счита-
ется, что все реципиенты с почечным трансплантатом, независимо
от СКФ, наличия или отсутствия маркеров поражения почек, име-
ют ХБП.
Для врачей общей практики рекомендуется помнить, что оцен-
ка анализа мочи по индикаторной тест-полоске и микроскопиче-
ское исследование мочевого осадка, выявление протеинурии необ-
ходимы для установления ХБП и идентификации типа заболевания
почки. Визуализационные исследования рекомендуются для боль-
шинства пациентов с известной ХБП и у пациентов с повышенным
риском развития ХБП. Инвазивные процедуры, такие как биопсия
9
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
почки, целесообразны, например, в диагностике гломерулонефри-
тов или гломерулопатий. Некоторые клинические симптомы ХБП
могут вызывать характерные изменения в крови, например, при
почечном канальцевом ацидозе или нефрогенном несахарном диа-
бете.
Напомним, что в норме с мочой выделяется довольно малое
количество белка, не превышающее 10 мг/мл, а при некоторых
состояниях (физическая нагрузка, гипертермия) — до 150 мг/л у
взрослых и 50 мг/л у детей. Постоянно повышенная экскреция бел-
ка, как правило, является маркером повреждения почек. Экскреция
специфических типов белков, таких как альбумины или низкомоле-
кулярные глобулины, зависит от типа поражения почек. Повышен-
ная экскреция альбумина является чувствительным маркером ХБП,
вызванной сахарным диабетом, гломерулярными болезнями или
гипертензией. Повышенная экскреция низкомолекулярных глобу-
линов является чувствительным маркером некоторых типов тубу-
лоинтерстициальных болезней. В этих случаях термин «протеину-
рия» означает повышенную экскрецию с мочой альбумина, других
специфических белков или общего белка; «альбуминурия» означает
специфически повышенную экскрецию альбумина. «Микроаль-
буминурия» означает экскрецию альбумина выше нормальной, но
ниже уровня, к которому чувствительны индикаторные тесты для
определения общего белка.
В большинстве случаев для выявления и контроля протеинурии
следует использовать случайные разовые порции мочи. Как правило,
для этих исследований нет необходимости в сборе мочи длительное
время (ночные или суточные порции). Желаемой является первая
утренняя порция, но возможно использование случайных порций,
если утренняя порция не собрана. В большинстве случаев скрининг
с помощью индикаторных тест-полосок является приемлемым для
выявления протеинурии:
1. Допустимо применение стандартной индикаторной тест-
полоски для выявления повышенной экскреции белка в моче (мо-
жет использоваться амбулаторно врачом).
2. Альбумин-специфические индикаторные тест-полоски пред-
назначены для выявления альбуминурии (метод сухой химии или
определение специфических антител к альбумину).
10
1. Хроническая болезнь почек
У пациентов с позитивными тестами с помощью индикаторных
тест-полосок (1+ или больше) протеинурия должна быть подтверж-
дена с помощью количественных методов (отношение белок/креа-
тинин или альбумин/креатинин) на протяжении 3 месяцев.
У пациентов с наличием двух из трех или больше положитель-
ных количественных тестов в интервале 1—2 недели следует диагно-
стировать персистирующую протеинурию и назначить им дополни-
тельное обследование.
В большинстве случаев именно разовые порции мочи, а не су-
точная моча должны использоваться для выявления и контроля про-
теинурии. Наиболее приемлемой является первая утренняя порция,
поскольку концентрация белка в моче может очень значительно
колебаться на протяжении дня. По данным больших исследований,
распространенность протеинурии среди здоровых, когда берется во
внимание лишь случайная разовая порция мочи, колеблется от 5 до
15 %. Выявление персистирующей протеинурии в повторных об-
разцах мочи в подобных исследованиях встречается намного реже.
Большинство пациентов, у которых обнаружена протеинурия, не
выявляемая при повторных обследованиях, следует рассматривать
как имеющих транзиторную протеинурию, т.е. доброкачественное
состояние, обусловленное, например, лихорадкой, стрессом или
физическими нагрузками.
Таким образом, при подозрении на наличие ХБП руководство
NKF-KDOQI™ рекомендует:
— исследовать уровень креатинина крови для последующего рас-
чета скорости клубочковой фильтрации (рСКФ);
— тестировать анализ мочи на наличие альбуминурии/протеи-
нурии.
Авторы этих рекомендаций исходят из того, что наиболее
часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микро-
альбуминурии. Результаты исследования NHANESIII свидетель-
ствуют, что у 20 % пациентов с диабетом и 43 % — с гипертензией
при отсутствии протеинурии наблюдается СКФ менее 30 мл/мин.
У 20 % пациентов с диабетом и 14,2 % — с гипертензией без диабе-
та отмечалась СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациен-
тов росло с увеличением возраста. Результаты исследования сви-
детельствуют, что распространенность ХБП значительно выше,
11
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
чем выявлено. При этом показанием для направления пациента
к нефрологу является уровень креатинина 133—177 ммоль/л (или
СКФ менее 60 мл/мин).
Неблагоприятные последствия ХБП часто могут быть пред-
упреждены или отсрочены путем ранней диагностики и лечения.
Первые стадии ХБП выявляются с помощью рутинных лаборатор-
ных исследований. Повреждение почки может быть установлено по
показателям крови, мочи или по данным визуализационных иссле-
дований, а не с помощью биопсии почки. При этом персистирую-
щая протеинурия и гипертензия служат важнейшими признаками
повреждения почки. Обоснованием включения лиц с нормальной
СКФ в группу ХБП является частая манифестация значительных
повреждений почек еще до снижения этого ключевого показателя
почечных функций, а также то, что эти пациенты имеют повышен-
ный риск неблагоприятного исхода ХБП. Обоснованием включе-
ния лиц со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 без любых других признаков
повреждения почек является то, что снижение почечных функций
ниже этого уровня отражает потерю почкой как минимум 50 % сво-
их нормальных функций. Основания для определения СКФ мень-
ше 60 мл/мин как необратимого снижения СКФ заключаются в
следующем:
— наличие СКФ выше отмеченных цифр оставляет время и воз-
можность для лечения почечного заболевания и предупреждения
ХПН;
— СКФ ниже 60 мл/мин очень редко наблюдается в норме у лиц
до 40 лет;
— уровень СКФ ниже 60 мл/мин связан с ростом числа ослож-
нений ХБП;
— СКФ ниже 60 мл/мин ассоциируется с ухудшением прогноза,
в частности, с развитием кардиоваскулярных событий и повышени-
ем смертности у пациентов с сахарным диабетом или без него;
— такой граничный уровень и более низкие значения СКФ
могут быть определены по формулам расчета СКФ, в которых
учтены уровень креатинина сыворотки, масса, пол и возраст па-
циента.
Перечень основных вариантов ХБП в зависимости от этиологи-
ческого и патоморфологического факторов приведен в табл. 1.1.
12
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.1. Перечень основных вариантов ХБП (адаптировано по www.kidney.
org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/Gif_File/kck_t34.gif)
. . ..... .. ,. ,..,,,, , ... ..... .. ., ., ... .....,,,.._ . г—™—.. . . ■ ., ...■.., -.,■-. г—. ■ ... . 1 —.— . ——■ ■ \
Диабетический гломеруло-
склероз
Гломерулярные поражения
Сосудистые поражения
Тубулоинтерстициапьная
патология
Кистозное поражение
Поражение трансплантиро-
ванной почки
Сахарный диабет 1 -го и 2-го
типа
Аутоиммунные заболевания,
системные инфекции, дей-
ствие токсических веществ и
лекарств, опухоли
Патология крупных артерий,
артериальная гипертензия,
микроангиопатии
Инфекции мочевых путей,
мочекаменная болезнь
(МКБ), обструкция мочевых
путей, действие токсиче-
ских веществ и лекарств,
пузырно-мочеточниковый
рефлюкс
Аутосомно-доминантный и
аутосомно-рецессивный по-
ликистоз почек
Реакция отторжения, дей-
ствие токсических веществ
и лекарств (циклоспорина,
такролимуса), гломерулопа-
тия трансплантата
33
19
21
4
6
-
Как следует из данных табл. 1.1, самыми весомыми причинами
развития ХБП (свыше 50 %) во взрослом возрасте являются диабет
и гипертензия. Поэтому чаще всего именно они могут быть обнару-
жены терапевтом, семейным врачом, эндокринологом или кардио-
логом. При наличии микроальбуминурии и при подозрении на ХБП
пациенты должны быть направлены к нефрологу для консультации
и коррекции лечения. При уровне СКФ < 30 мл/мин/1,73м2 паци-
енты обязательно должны консультироваться нефрологом/детским
нефрологом. При возможности определения причинного фактора
ХБП диагноз может быть сформулирован таким образом:
— Гипертоническая болезнь II стадии, 2-я степень. ХБП 3-й
стадии: микроальбуминурия. Риск очень высокий. Дефицитная
анемия 1-й степени (код 112.9).
13
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
— Сахарный диабет 2-го типа. ХБП 3-й стадии: диабетическая
нефропатия 3-й стадии, гипертензия III стадии, 2-я степень.
— ХБП 4-й стадии: аутосомно-доминантный поликистоз почек,
взрослый тип, артериальная гипертензия II стадии, 2-й степени, де-
фицитная анемия 1-й степени.
Современная терминология предполагает следующие опреде-
ления наиболее часто встречаемых ХБП:
1. ХБП: наличие изменений в анализах крови или мочи или
СКФ < 60 мл/мин длительностью более 3 месяцев (KDOQI, 2003).
2. Диабетическая болезнь почек = диабет + хроническая болезнь
почек (KDOQI, 2007; ранее — диабетическая нефропатия).
3. Гипертензивная болезнь почек — ХБП вследствие гипертензии.
4. Ишемическая болезнь почек — ХБП вследствие атеросклероза.
Конечный результат наиболее часто встречаемых ХБП — высо-
кий риск кардиоваскулярной смерти.
Выявление причинного фактора ХБП позволяет назначить
специфическую терапию и значительно отсрочить развитие хрони-
ческой почечной недостаточности. Сам термин «ХБП» предусма-
тривает, что заболевание прогрессирует с потерей функции почек,
к сожалению, в большинстве случаев необратимо.
У детей определен свой перечень заболеваний, которые приво-
дят к развитию ХБП:
1. Поликистоз почек или другие генетические болезни почек в
семейном анамнезе.
2. Малая масса при рождении.
3. Острая почечная недостаточность в результате перинаталь-
ной гипоксемии или других острых повреждений почек.
4. Почечная дисплазия или гипоплазия.
5. Урологические аномалии, особенно обструктивные уропа-
тии.
6. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс, связанный с повторны-
ми инфекциями мочевыводящих путей и рубцеванием почек.
7. Острый нефрит или нефротический синдром в анамнезе.
8. Гемолитико-уремический синдром в анамнезе.
9. Болезнь Шенлейна — Геноха в анамнезе.
10. Сахарный диабет.
П. Системная красная волчанка.
14
1. Хроническая болезнь почек
12. Гипертензия в анамнезе, в частности, в результате тромбоза
почечной артерии или почечной вены в перинатальном периоде.
Пример формулировки диагноза: геморрагический васкулит,
смешанная форма. ХБП 1-й стадии: гломерулонефрит, изолирован-
ный мочевой синдром без нарушения функции почек.
В нефрологии выделяют 4 группы факторов риска, которые
влияют на развитие и течение ХБП. Первая — это факторы, которые
могут влиять на развитие ХБП, а именно: возраст пациента, отяго-
щенный семейный анамнез по наличию ХБП, снижение размеров
и объема почек, низкий вес при рождении или недоношенность
(окончательное дозревание количества нефронов наблюдается на
38-й неделе внутриутробного развития), низкий материальный доход
(социальный статус) и образовательный уровень. Вторая группа —
факторы риска, которые инициируют ХБП. Они включают наличие
сахарного диабета 1-го и 2-го типа, гипертензию, аутоиммунные за-
болевания, инфекции мочевых путей, мочекаменную болезнь, об-
струкцию мочевых путей, токсическое воздействие лекарств. Третья
группа — факторы риска, которые приводят к прогрессированию
ХБП, — представлена протеинурией или гипертензией высокой
степени, неадекватным контролем гипергликемии, курением. Фак-
торы риска конечной степени ХБП включают низкую диализную
дозу, временный сосудистый доступ, анемию, низкий уровень аль-
бумина, позднее начало почечнозаместительной терапии.
В детской нефрологии также выделяют 4 группы риск-факторов
развития ХБП:
1. Риск-факторы, имеющие возможное влияние на развитие
ХБП: отягощенный семейный анамнез по наличию ХБП, умень-
шение размеров и объема почек, низкая масса при рождении или
недоношенность, низкий материальный достаток или социальный
уровень.
2. Риск-факторы, провоцирующие развитие ХБП: СД 1-го и
2-го типа, гипертензия, аутоиммунные заболевания, инфекции ор-
ганов мочевой системы, МКБ, обструкция мочевых путей, токсиче-
ское воздействие лекарственных средств.
3. Риск-факторы прогрессирования ХБП: высокая степень про-
теинурии или гипертензии, недостаточный контроль гликемии, ку-
рение и потребление наркотиков.
15
Иванов ДД. Лекции по нефрологии
4. Риск-факторы конечной стадии ХБП: позднее начало почеч-
нозаместительной терапии, низкая диализная доза, временный со-
судистый доступ, анемия, низкий уровень альбуминов крови.
Следует отметить, что дозревание нормального количества не-
фронов наблюдается на 38-й неделе гестации при наличии нормаль-
ной массы плода. Поэтому все недоношенные или новорожденные
с малым весом тела не имеют нормального количества нефронов.
Это является риском развития ХБП, ранней гипертензии и более
тяжелого течения приобретенных заболеваний почек.
У пациентов с ХБП стадию заболевания необходимо устанавли-
вать исходя из скорости клубочковой фильтрации (табл. 1.2, рис. 1.2).
Таблица 1.2. Стадии ХБП согласно рСКФ (адаптировано по NKF- KDOQI™
Clinical Practice Guidelines 2002//Am. J. Kidney Dis. — 2002. — 39
(2 Suppl. 1). — S17-S31)
Стадия
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
Описание
Повреждение почки* с нормальной или Т рСКФ
Мягкая 1 рСКФ
Умеренная 1 рСКФ
Тяжелая 1 рСКФ
Почечная недостаточность
рСКФ
(мл/мин/1,73 м2)
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 или диализ
Примечание: * — согласно определению NKF, повреждение почек — это «нали-
чие патологических отклонений или маркеров повреждения, включая отклоне-
ния в анализах крови, мочи или выявляемые при визуализационных методах
исследования».
Рисунок 1.2. Этапы прогрессирования ХБП
16
1. Хроническая болезнь почек
Уровень креатинина крови
не отражает стадию ХБП
600
ХБП Стадия
105 140
рСКФ (мл/мин/1,73 м2)
Рисунок 1.3. Уровень креатинина крови
в зависимости от СКФ (адаптировано по
D. Newman)
Следует еще раз
обратить внимание,
что стадии ХБП опре-
деляются по СКФ,
а не по креатинину
крови. Это связано
с тем, что креати-
нин крови начинает
увеличиваться лишь
тогда, когда СКФ
уменьшается наполо-
вину от нормальной
(рис. 1.3).
Нецелесообраз-
ность определения
нарушения функ-
ции почек по уровню
креатинина крови
обусловлена тем, что
у пациентов с ХПН начинается компенсаторная секреция креатинина
канальцами, что в норме не происходит. То есть гиперкреатининемия
наблюдается при наличии свыше 50 % неработающих нефронов. Кро-
ме того, отличия между клиническими лабораториями в калибровке
креатинина достигают 20 %. Поэтому предлагается вообще отказаться
от широкой практики рутинного определения СКФ (пробы Реберга —
Тареева) ввиду более корректного определения уровня клубочковой
фильтрации по креатинину крови с учетом массы тела и возраста паци-
ента или радионуклидного определения данного показателя при про-
ведении реносцинтиграфии, однако этот метод менее доступен.
Сама по себе концентрация креатинина сыворотки крови не
должна использоваться для оценки функции почек. В клинических
лабораториях возможен расчет СКФ с использованием формулы в
дополнение к результатам по уровню креатинина сыворотки. Про-
изводители автоматических анализаторов и клинические лабо-
ратории, как правило, калибруют оборудование для определения
креатинина сыворотки, используя международный стандарт. Опре-
деление клиренса креатинина в моче, собранной за определенный
17
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
промежуток времени (например, суточной), не улучшает оценку
СКФ в сравнении с формулой. Исследование клиренса креатинина
по формуле Реберга — Тареева целесообразно:
— для оценки СКФ у лиц с необычным пищевым рационом
(вегетарианская диета, пищевые добавки с креатином) или особен-
ностями мышечной массы (профессиональные спортсмены, лица с
ампутированными конечностями, гипотрофией, атрофией);
— пациентов с первой стадией диабетической нефропатии (ги-
перфильтрация при нормальном артериальном давлении (АД) и от-
сутствии микроальбуминурии);
— оценки диеты и пищевого статуса;
— решения вопроса о необходимости начала диализа.
Для определения расчетной СКФ используют формулы, реко-
мендованные нефрологическими ассоциациями:
1. Формула Cockroft — Gault:
оСКФ = (140 - возраст) х масса тела ?
810 х креатинин крови (ммоль/л)'
или
Р ьг ф _ (140 - возраст, лет) х масса тела (кг) х (1,23 для мужчин или 1,05 для женщин)
креатинин крови (ммоль/л)
2. Формула исследования MDRD:
рСКФ = 186 х (SCr)"1154 х (возраст)"0203 х (0,742 для женщин),
где рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
(мл/мин/1,73 м2; SCr — креатинин сыворотки (мг/дл); MDRD — мо-
дификация пищевого рациона при болезни почек.
Для перевода сывороточного креатинина с ммоль/л в мг/дл зна-
чение в ммоль/л следует умножить на 0,0113.
Расчет по формуле Cockroft — Gault целесообразен при ожидае-
мой СКФ 60 мл/мин и более, формула MDRD более приемлема для
низких значений рСКФ.
Для пациентов детского возраста чаще используется формула
Schwartz:
0,0484 х рост (см)
клиренс креатинина (мл/мин) = '•>
креатинин крови (мкмоль/л)
18
1. Хроническая болезнь почек
для детей до 3 лет — коэффициент 0,0313, для мальчиков старше 13
лет — коэффициент 0,0616.
Уровень креатинина крови зависит от возраста, пола, расы и по-
верхности тела пациента. Напомним, что критическим с точки зрения
прогрессирования ХБП является снижение СКФ ниже 60 мл/мин. Со-
отношение СКФ меньше 60 мл/мин с уровнем креатинина приобрета-
ет весомое значение с увеличением возраста пациентов (табл. 1.3).
Таблица 1.3. Уровни креатинина крови (мкмоль/л) по двум формулам при
СКФ 60 мл/мин (Am. J. Kidney Dis. — 2002. — 39
(2, Suppl. 1). — S86)
Возраст, лет
30
40
50
60
70
80
Формула MDRD
Мужчины
130
123
118
115
111
109
Женщины
100
95
91
88
86
84
Формула Cockcroft — Gault
Мужчины
162
148
133
118
103
88
Женщины
138
126
113
100
88
75
До 30 лет СКФ составляет в среднем 125 мл/мин, затем начинает
снижаться на 1 мл/мин ежегодно. При наличии гипертензии, ХБП
такая потеря СКФ может достигать 4—6 мл/мин/год, а развитие диа-
бетической болезни почек сопровождается уменьшением СКФ до
12 мл/мин/год.
Существует перечень состояний, при наличии которых СКФ
следует измерять с помощью экзогенных маркеров, например ину-
лина (в современных исследованиях — цистацина С), или радиону-
клидных исследований:
— ИМС меньше 19 и больше 35 кг/м2;
— преклонный возраст;
— беременность;
— нарушение питания или ожирение;
— параплегия или тетраплегия;
— болезни скелетных мышц;
— вегетарианская диета;
— быстрые изменения функции почек.
19
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Этот метод должен применяться у возможных доноров почки,
при необходимости назначения токсичных лекарств, которые вы-
водятся почками, в клинических исследованиях, в которых влияние
на СКФ является конечной точкой.
Для большего удобства и национальной стандартизации уро-
вень креатинина крови может (не совсем корректно!) быть сопо-
ставлен со значениями СКФ. В приказе МЗ Украины № 65/462 от
30.09.2003 приведены значения СКФ и креатинина крови в зависи-
мости от стадии ХБП и ХПН (табл. 1.4).
Таблица 1.4. Степени ХПН у взрослых (согласно приказу МЗ Украины
№ 65/462 от 30.09.03 и решению 2-го съезда УАН, 2005)
Стадия
ХБП
1
2
3
4
5
Степень
ХПЙ
0
1
2
3
4
СКФ
(мл/мин/1,73 м2)
>90
90-60
60-30
30-15
<15
Уровень креатинина
крови (ммоль/л)
< 0,123
0,123-0,176
0,177-0,352
0,353-0,528
> 0,528
С ростом креатинина крови увеличивается риск развития фа-
тальных кардиоваскулярных событий. Так, в исследовании НОТ
приведены данные о зависимости клинических осложнений от
уровня креатинина крови, превышающего 130 мкмоль/л (табл. 1.5).
Таблица 1.5. Зависимость частоты осложнений от повышенного уровня
креатинина крови
Осложнения
Кардиоваскулярная смертность
Общая смертность
Тяжелые кардиоваскулярные события
Риск (RR)
3,24
2,86
2,05
Достоверность
(Р)
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Исходя из данных табл. 5.1, можно сделать выводы о том, что
повышенный уровень креатинина крови является более значимым
фактором риска наступления смерти, чем другие факторы, напри-
мер диабет или предшествовавший инфаркт миокарда.
У детей нормальные уровни СКФ приведены в табл. 1.6.
20
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.6. Нормальные величи-
ны СКФ (мл/мин/ст.п.) у детей и
подростков
Классификация ХБП и ХПН
у детей приведена в табл. 1.7.
Чаще всего ХБП диагности-
руется при наличии протеинурии
и гипертензии, в том числе на
фоне сахарного диабета и кардио-
васкулярных заболеваний, а так-
же у пациентов с отягощенным
семейным анамнезом по ХБП.
Метод, который чаще всего ис-
пользуется в развитых странах для
выявления протеинурии в общей
практике, — это индикаторная
тест-полоска, которая в первую
очередь обнаруживает альбумин
и является нечувствительной к низкомолекулярным белкам. Цвет-
ная реакция между альбумином мочи и тетрабромфеноловым синим
дает разные оттенки зеленого цвета в зависимости от концентрации
альбумина в образце. В то же время когда клинические лаборатории
определяют «протеинурию», оборудование вьывляет как низко-, так и
высокомолекулярные глобулины дополнительно к альбумину.
Таблица 1.7. Стадии ХБП и ХПН для детей и подростков (приказ МЗ Украины
№365 от 20.07.05)
Возраст/пол
1 нед./муж., жен.
2-8 нед./муж.,
жен.
> 8 нед./муж.,
жен.
2-12 лет/муж.,
жен.
13-21 год:
— муж.
— жен.
М±т
40,6 ±14,8
65,8 ± 24,8
95,7 ±21,7
133,0 ±27,0
140,0 ±30,0
126,0 ±22,0
Примечание: ст.п. — стандартная по-
верхность (тела).
Стадия
ХБП
1
2
3
4
5
Стадия ХПН
-
I (тубулярная)
I (компенси-
рованная)
II (субком-
пенсирован-
ная)
III (некомпен-
сированная)
IV (терми-
нальная или
диализная)
СКФ,
мл/мин/^Зм2
>90
>90
89-60
59-30
29-15
<15
Креатинин
крови,
ммоль/л
<0,104
<0,104
0,105-0,176
0,177-0,351
0,352-0,440
> 0,440
Максимальная
относительная
плотность мочи
> 1,018
< 1,018
< 1,018
< 1,018
< 1,018
< 1,018
21
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Определение белка в суточной моче долгое время было зо-
лотым стандартом для количественной оценки протеинурии.
Альтернативным методом является измерение отношения бел-
ка или альбумина к креатинину в разовой порции мочи. Гра-
ничным является уровень в соотношении альбумин/креатинин
свыше 30 мг/г у взрослых; данный показатель у детей и под-
ростков представлен в табл. 1.8. Значение соотношения альбу-
мин/креатинин > 300 мг/г у женщин и > 200 мг/г у мужчин со-
ответствует терминам «макроальбуминурия» или клиническая
протеинурия.
Таблица 1.8. Сравнение соотношения белок/креатинин и альбумин/креати-
нин мочи у детей и подростков
Показания
Нормальный уровень
Комментарий
Белок/креатинин
мочи (мг/мг)
Полуколичественная
оценка протеинурии у
детей с положительным
индикаторным тестом
на белок
< 0,2 у детей 2 лет и
старше
< 0,5 у детей 6-24
месяцев
Наиболее простой
метод для количе-
ственного определения
протеинурии. Тест по-
зитивен также у детей
с низкомолекулярной
протеинурией
, Альбумин/
креатинин мочи
(мг/г или мкг/мг)
Оценка риска ХБП в
постпубертатном воз-
расте у пациентов с СД
> 5 лет в анамнезе
< 30 в первой утренней
порции мочи
При диабете с микро-
альбуминурией тера-
пию следует интен-
сифицировать для
профилактики прогрес-
сирования ХБП
Эти отношения сглаживают колебания концентрации белка в
моче при различных питьевых режимах, их определение удобнее в
сравнении со сбором суточной мочи.
Гипертензия является одним из частых проявлений ХБП. Ги-
пертензия может быть причиной ХБП, и наоборот, наличие ХПН
всегда вызывает гипертензию de novo за счет развития гиперактив-
ности симпатической системы и эритропоэтиндефицитной анемии
(рис. 1.4, табл. 1.9).
22
1. Хроническая болезнь почек
| Артериальная гипертензия |
г
Прямое поражение
почек
Нефросклероз
^1
▼
ПО1
>
JltlA I
П|\Г1 |
к
¥
Усугубление уже
имеющейся
почечной патологии
Диабет, протеинурия
ХБП-ХПН
Высокий риск кардиоваскулярных
событий
^,_. _
Рисунок 1.4. Взаимосвязь артериальной гипертензии и патологии почек
(Hypertension / Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. — New York, 1995. —
1720 p.)
Таблица 1.9. Наличие гипертензии при ХБП
Стадия
ХБП
1
2
3
4
5
СКФ (мл/мин)
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 или диализ
Распространенность, %
3,3
3,0
4,3
0,2
0,1
Наличие
гипертензии
Нет
Возможна
Мягкая
Средняя
Тяжелая
Примечание: гипертензия определена как АД > 140/90 мм рт.ст. или более
90 перцентилей у детей, согласно http://www.kidney.org/professionals/
kdoqi/guideiines_ckd/Gif_Fiie/kck_t4, 36.gif
Артериальная гипертензия может приводить к нефросклерозу
(рис. 1.5).
Формирование нефросклероза сопровождается возникновени-
ем компенсаторной гиперфильтрации, развивающейся в результа-
те гиперактивности симпатической системы. Чем меньше размеры
почек, тем выше активность симпатической системы. Именно по-
этому симпатолитики являются эффективными в снижении АД и,
к сожалению, их доза становится очень высокой при терминальной
23
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
А
1. Расширенные капилляры в
сосудистом клубочке
соприкасаются с капсулой
клубочка, что ведет к склерозу
2. Гломерулосклероз и смещение
сосудистого клубочка в
противоположную сторону
Б
Рисунок 1.5. Развитие нефросклероза у пациентов с артериальной гипертен-
зией: А — схема; Б — гистологический препарат (Amann et a/., JASN; 11; 1469)
ХПН (рис. 1.6). Так, начальная доза моксонидина при ХПН состав-
ляет 0,2 мг 1—2 раза в сутки, а в предиализной стадии ХПН может
достигать 0,4 мг до 4 раз в день.
Следующим по частоте после гипертензии патологическим про-
явлением ХБП являются метаболические нарушения (табл. 1.10).
Лечение пациентов с ХБП требует анализа причинного заболе-
вания и его активности, осложнений, сопутствующих состояний,
риска потери функции почек и кардиоваскулярных событий.
Лечение ХБП должно совмещать:
1. Специфическую терапию, основанную на причинном диа-
гнозе ХБП.
24
1. Хроническая болезнь почек
Активизация
имидазолиновых
рецепторов
Моксонидин
Активация
И-имидазоли*
рецепторов
Снижено
— Центральная
нервная система
эфферентные
афферентные
— Заболевание
— почек
Высвобождение
нейротрансмиттеров
Повышено
— Снижение артериального давления
— Замедление прогрессирования
— Уменьшение частоты сердечно-
сосудистых осложнений
— Артериальная
гипертензия
— Прогрессирование
— Сердечно-
сосудистые
осложнения
Рисунок 1.6. Значение активности симпатической нервной системы при ХПН
(Rump LC. The role of sympathetic nervous activity in chronic renal failure //
J. Clin. Basic Cardiol. — 2001. — 4. —179-182)
Таблица 1.10. Метаболические нарушения при различных стадиях ХБП
Стадия
ХБП
1
2
з
4
5
СКФ
(мл/мин)
>90
60-89
30-59
15-29
< 15илипочеч-
нозаместитель-
ная терапия
Метаболические нарушения
Не обусловленные ХБП, например, метаболиче-
ский синдром
Повышение уровня паратгормона
Снижение абсорбции кальция, уменьшение ак-
тивности липопротеидов, развитие мальнутри-
ции, анемии и левожелудочковой гипертрофии
(синдром кардиоренальной анемии)
Гипертриглицеридемия, гиперфосфатемия, мета-
болический ацидоз, тенденция к гиперкапиемии
Выраженная азотемия
25
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
2. Выявление и лечение сопутствующих состояний.
3. Замедление потери функции почек.
4. Профилактику и лечение сердечно-сосудистых болезней.
5. Профилактику и лечение осложнений снижения функции
почек (таких как гипертензия, анемия, ацидоз, задержка физиче-
ского развития — для детей).
6. Подготовку к терапии терминальной почечной недостаточ-
ности.
7. Замещение функции почек путем трансплантации или диа-
лиза при терминальной ХПН.
С учетом стадии ХБП для каждого пациента должен быть раз-
работан план клинических действий. При этом при каждом визите
пациента следует индивидуализировать лечение:
— для подбора доз исходя из СКФ;
— выявления потенциальных неблагоприятных осложнений,
обусловленных снижением СКФ;
— определения взаимодействия лекарственных средств;
— осуществления, при возможности, мониторинга содержания
лекарств в организме.
В зависимости от установленной стадии ХБП предлагается сле-
дующая терапевтическая тактика (табл. 1.11).
Терапевтическая тактика при ХБП и целевые значения важней-
ших показателей приведены в табл. 1.12.
Таблица 1.11. Тактика ведения ХБП в зависимости от стадии
ht&://mm.kidney.org/pmfessionals/kdoqi/guidelines^
Стадия
ХБП
Нет
1
2
3
4
5
СКФ >
(мл/мин)
> 60 (с риск-
факторами ХБП)
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 или диализ
Тактика (каждый последующий этап вклю-
чает выполнение предыдущих указаний)
Выявление и устранение риск-факторов ХБП
Диагностика и лечение причинных и сопутству-
ющих состояний, торможение прогрессирова-
ния (ренопротекция), уменьшение кардиова-
скулярных рисков
Торможение прогрессирования
Диагностика и лечение осложнений ХБП
Подготовка к почечнозаместительной терапии
Почечнозаместительная терапия
26
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.12. Целевые значения показателей при ХБП
и методы лечения
Показатель
Артериальное
давление
Протеинурия
Анемия
(НЬ<135г/лу
мужчин и НЬ <
120 г/л у жен-
щин и детей)
Гиперпара-
тиреоз
Оксидантный
стресс, дефи-
цит карнитина,
гипергомоци-
стеинемия, ли-
пидограмма
Реологические
свойства
крови
Гипергликемия
Азотемия
Целевые значения
Менее 130/80 (менее 125/75)
Отсутствие или менее
30 мг/сутки
110-120
3
4
5
35-70
70-110/7,7-
12,1
150-
300/16,6-
33,0
0,87-1,48
0,87-1,48
1,13-1,78
Нормальные значения соответ-
ствующих показателей
Нормальные значения
Нормальные значения гликемии
(НЬА1с<6,2)
Максимальное снижение шлаков
Препараты выбора
ИАПФ, БРА II моксони-
дин, тиазидоподобные
диуретики
То же, кроме диуретиков
Эритропоэтинсти-
мулирующие агенты (при
НЬ < 110 г/л), железосо-
держащие препараты,
витамин В12
Уменьшение фосфора в
диете до 1 г/сутки, фос-
фатбиндеры, активные
метаболиты витамина D,
кальций до 1,5-2 г/сутки
при гипокальциемии,
кальцитонин
L-карнитин (контроль в
крови!), фолиевая кислота,
статины (недоказательно!)
Аспирин, клопидогрель,
тиклопидин, низкомо-
лекулярные гепарины
(недоказательно!)
Рекомендации ААСЕ,
2001; ADA, 2004-2008
Малобелковая диета
(кроме детей), низкобел-
ковая диета + кетостерил,
энтеропассаж (лакту-
вит, нормазе, дуфалак),
симбиотики, полифепан,
мультисорб (не содержа-
щие кремний сорбенты)
Примечания: ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина.
27
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
В лечении ХБП возможны три варианта событий:
1. Обратное развитие ХБП (вероятно, при рСКФ более 60 мл/мин).
2. Стабилизация ХБП со значимым удлинением додиализного
периода.
3. Прогрессирование ХБП до диализной ХПН.
Пациенты с ХБП 1—4-й стадии имеют в 6-12 раз больший риск
умереть, чем дожить до терминальной стадии. Среди пациентов с 3-й
стадией ХБП в пятилетнем наблюдении, к сожалению, погибает каж-
дый четвертый (рис. 1.7). При этом риск смерти от кардиоваскулярных
событий выше риска прогрессирования патологии до терминальной
ХПН. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений возникает при
снижении СКФ до уровня менее 90 мл/мин и сохраняется, несмотря
на коррекцию других кардиоваскулярных рисков, т.е. является неза-
висимым от ХПН. Практическим выводом является то, что модифика-
ция образа жизни, призванная снижать повышенное АД, не является
достаточной для безмедикаментозного ведения пациентов с ХБП.
Что наиболее часто приводит к смерти пациентов? Ответ на этот
вопрос представлен в исследовании НОТ (табл. 1.13, рис. 1.8).
Пациенты с 3-й стадией ]
<БП чаще умирают, чем получают
диализ
27 99*
набл!
3-я стадия
1 пациентов с ХБП,
одаемых на протян
Заместительная
терапия 1,3%
сении 5 лет
Смерть 24,3%
Рисунок 1.7. Уровень смертности пациентов с 3-й стадией ХБП
28
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.13. Зависимость частоты осложнений от повышенного креатини-
на крови
Осложнения
Кардиоваскулярная смертность
Общая смертность
Тяжелые кардиоваскулярные осложнения
Риск (RR)
3,24
2,86
2,05
Достоверность (р) j
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Таким образом, в наблюдении и лечении пациентов с ХБП одновре-
менно решаются две задачи: сохранение СКФ и профилактика/лечение
кардиоваскулярных осложнений. При этом последние имеют большее
прогностически негативное влияние на длительность жизни пациента
с ХБП (рис. 1.8). Рекомендации ESC 2006 г. для подтверждения диагно-
за кардиоваскулярного поражения и сердечной недостаточности изна-
чально предлагают использовать неинвазивные методы, как-то: ЭКГ с
физической нагрузкой, стресс-Эхо или перфузионную миокардиальную
сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы
для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.
Таким образом, при подборе препаратов для антигипертензив-
ной терапии и ликвидации протеинурии (с целью замедления про-
грессирования ХБП) следует учитывать необходимость профилак-
тики развития кардиоваскулярных событий.
Диабетическая болезнь почек (KDOQI, 2007)
Гипертензия
Хроническая болезнь почек
Ишемическая болезнь почек
Острые заболевания:
гломерулонефрит,
интерстициальный нефрит,
острая почечная недостаточность
Эти болезни формируют основную причину смертности
нефрологических пациентов — кардиоваскулярную
Рисунок 1.8. Поражения почек, сопровождающиеся кардиоваскулярными
рисками
29
1,2, Практические аспекты лечения ХБП
Назначая лечение в связи с ХБП, следует помнить, что ком-
плексный терапевтический подход позволяет остановить/затормо-
зить прогрессирование потери функции почек (рис. 1.9).
Оптимальное лечение ХБП тормозит прогрессирование
• ХБП может быть приостановлено в темпе своего развития
• Лечение на более ранних стадиях ХЗП/ХБП эффективнее
• Поэтому важно раннее выявление ХБП
Рисунок 1.9. Влияние лечения на развитие ХБП (1ванов Д. Сучасш
нефролопчш знания, 2009)
Принимая во внимание, что сахарный диабет является самой
частой причиной ХПН, антигипертензивные средства с диабетоген-
ными свойствами не могут быть препаратами первого ряда в выборе
лечения гипертензии у пациентов с ХБП. Уже на этапе развития ин-
сулинорезистентности следует отдавать предпочтение ИАПФ и сим-
патолитикам (табл. 1.14). Не рекомендуется использование в старто-
вой терапии гипертензии у пациентов с диабетической нефропатией
(3-блокаторов и тиазидных диуретиков. Через 4 года после начала ис-
следования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
Таблица 1.14. Предпочтительные препараты при инсулинорезистентности
(М.Б. Шестакова, 1999)
Точка приложения
Гиперактивность симпатической
системы
Задержка натрия — отеки
Пролиферация эндотелия
Препарат
Физиотенз
Нетиазидные диуретики (торасемид,
индапамид, канефрон)
ИАПФ, БРА II
30
1. Хроническая болезнь почек
to Prevent Heart Attack Trial) у пациентов, которые получали тиази-
доподобный диуретик, было документируемое повышение уровня
глюкозы натощак на 0,17 ммоль/л, при приеме амлодипина — на
0,03 ммоль/л по сравнению с лечившимися лизиноприлом паци-
ентами, у которых данный показатель снизился на 0,08 ммоль/л. В
последующем были получены убедительные данные об уменьшении
риска развития диабета при назначении ИАПФ, БРА II, а карведилол
и небиволол признаны безопасными препаратами в лечении метабо-
лического синдрома, также моксонидин показан для лечения гипер-
активности симпатической системы и метаболического синдрома.
KDOQI, 2004, определены основные положения относительно
лечения гипертензии у больных с ХБП с акцентом на применении
ИАПФ и БРА II. Эти рекомендации предложены для пациентов с
1—4-й стадией ХБП, то есть со скоростью клубочковой фильтрации
свыше 15 мл/мин (креатинин крови меньше 0,528 ммоль/л, соглас-
но приказу МЗ Украины № 65/462 от 30.09.03 и креатинин крови
меньше 0,44 ммоль/л для детей, согласно приказу МЗ Украины
№365 от 20.07.05).
Для пациентов с любой стадией ХБП целевым уровнем АД яв-
ляется 130/80 мм рт.ст.
Все пациенты с ХБП должны рассматриваться как кандидаты
для назначения фармакологической терапии с целью замедления
прогрессирования почечной болезни.
Белок в моче в дополнение к повышенному АД является крите-
рием оценки эффективности антигипертензивных препаратов.
ИАПФ или БРАявляются препаратами, которым отдается пред-
почтение в лечении диабетической нефропатии и недиабетических
поражений почек с протеинурией.
Диуретики должны применяться у большинства пациентов
с ХБП (таким образом, большая часть таких больных нуждается в
комбинированной терапии ИАПФ (БРА II) + диуретик).
Подбор дополнительных препаратов, которые уменьшают кар-
диоваскулярный риск, для достижения целевого давления должен
осуществляться согласно JNC-7 и существующим рекомендациям.
Пациенты с ХБП относятся к группе высокого риска по частоте
возникновения осложнений фармакологической терапии в сравнении
с общей популяцией и, соответственно, должны чаще наблюдаться.
31
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Модификация образа жизни для уменьшения АД и риска кар-
диоваскулярной патологии должна рекомендоваться всем пациен-
там с ХБП.
Согласно этим рекомендациям, ХБП приравнивается к коро-
нарной болезни сердца. Отмечено также, что побочные действия при
применении препаратов, которые снижают холестерин, могут возни-
кать из-за сниженной функции почек. Также определено, что лече-
ние протеинурии может быть составляющей терапии дислипидемии,
так как статины обладают антипротеинурическим эффектом.
К настоящему времени в нефрологии сформулирован ряд прин-
ципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:
1. Целевое АДприХБПменее 130/80 мм рт.ст. или САД < 98 мм рт.ст.
(жесткий контроль — менее 125/75 мм рт.ст. и САД < 92 мм рт.ст.).
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть мини-
мально возможной или отсутствовать. Срок уменьшения протеин-
урии в два раза не должен, по возможности, превышать 6 месяцев
(J. Redon, 2006).
3. Достижение целевого уровня давления и ликвидация протеи-
нурии являются независимыми задачами и предполагают использо-
вание всех возможных антигипертензивных средств при соблюде-
нии определенной последовательности.
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в этой по-
следовательности: ИАПФ, сартаны, диуретики/моксонидин, селек-
тивные антагонисты кальция, селективные р-блокаторы. При этом
среди кальциевых блокаторов предпочтение отдается дилтиазему
(верапамилу), фелодипину, лерканидипину, среди Р-блокаторов —
карведилолу (блокатор а- и Р-рецепторов), бисопрололу и метопро-
лола сукцинату и небивололу.
ИАПФ на сегодня признаны стартовым препаратом в лечении
ХБП. Не получено убедительных данных о преимуществах БРА или
прямых ингибиторов ренина, как и не признана целесообразной
практика повсеместного назначения в нефрологии комбинации
ИАПФ + БРА (см. раздел 4). Выбор конкретного ИАПФ определя-
ется доказательной базой относительно снижения кардиоваскуляр-
ной смертности, ренопротекторной эффективности и возможности
использования препарата в полной дозе согласно имеющейся у па-
циента СКФ.
32
1. Хроническая болезнь почек
Следует отметить, что различные ИАПФ неодинаково влияют
на циркулирующее и тканевое содержание АПФ. При этом для дли-
тельной терапии наибольшее значение имеет органопротекторный
эффект. Так, периндоприл имеет преимущества перед нифедипином
(30—60 мг), амлодипином (5—10 мг), атенололом (50—100 мг), небиво-
лолом (5—10 мг) и телмисартаном (80— 160 мг) в реализации эндотелий-
зависимой вазодилатации. На примере трандолаприла (исследование
PEACE, 2004) было показано, что возможности препарата в уменьше-
нии смертности у больных с дисфункцией левого желудочка не свиде-
тельствуют о таких же возможностях у больных без дисфункции лево-
го желудочка (Н.Н. Безюк, 2004). Есть данные о том, что рамиприл и
периндоприл имеют преимущества при ишемической болезни сердца
без сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Ме-
ханизмы действия ИАПФ определяются их плазменной и тканевой
активностью. Так, в эксперименте показана более высокая ингиби-
ция АПФ в сердце, легких, почках и грудной аорте, свойственная для
моэксиприла, в сравнении с квинаприлом и эналаприлом (A. Torsello
et al., 2003). Но проникновение моэксиприла в головной мозг, яички
и почки является очень малым, что определяет его эффект в почках,
аналогичный квинаприлу. В сердце моэксиприл и квинаприл снижа-
ют активность тканевого АПФ и повышают уровни простагландинов
12, то есть дополнительно еще и тормозят образование АПФ. Этот эф-
фект нарушает адаптационную гипертрофию кардиомиоцитов, что
в клинике приводит к гипертрофии желудочков сердца. Эти данные
свидетельствуют о том, что индивидуальный подбор ИАПФ является
важной составляющей лечения пациентов с ХБП.
При назначении ИАПФ следует спросить пациента о предыду-
щем наличии ангиоэдемы, а в последующем динамично наблюдать
за уровнем калия и креатинина сыворотки крови. Следует отметить,
что дозу ИАПФ титруют до целевой или максимально переносимой.
Чем выше переносимая доза ИАПФ, тем выше антипротеинуриче-
ский и, вероятно, антисклеротический эффект. Следует помнить,
что препараты с почечным путем выведения (периндоприл, лизино-
прил, эналаприл) имеют более выраженный антигипертензивный
(и, вероятно, антипротеинурический) эффект. Напротив, препара-
ты с печеночным путем выведения (квадроприл, моэксиприл) более
безопасны при значительном снижении СКФ.
33
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Согласно данным доказательной медицины, ни один из ИАПФ
не имеет преимуществ перед другими, однако более эффективны
высокие дозы препаратов.
Другая группа препаратов — БРА II (сартаны) — также позицио-
нируется для лечения ХБП (табл. 1.15). Данные ряда исследований
свидетельствуют об эффективности сартанов в уменьшении левоже-
лудочковой гипертрофии и снижении сердечно-сосудистой смерти,
риска развития инфарктов и инсультов. При этом ренопротекторные
свойства сартанов более характерны для высоких доз (см. раздел 4).
Механизм действия БРА отличается от ИАПФ, и количество по-
бочных эффектов у этой группы препаратов не отличается от плацебо
(рис. 1.10). Однако кардиопротекторные свойства БРА уступают таковым
ИАПФ, а стимуляция рецепторов 2-го типа не полностью изучена, что
следует принимать во внимание в оценке рисков у пациентов с ХБП.
Необходимо отметить также, что эффективность БРА в сни-
жении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-
Ангиотензиноген
Ренин
Альтернативный
АПФ-путь (химаза,
катепсин и др.)
Ангиотензин I
АПФ
Брадикинин
Блокаторы
рецепторов АТ-1
Ангиотензин II
АТ5>
— Вазодилатация
— Высвобождение N0
и простациклина
Рецептор AT
— Вазоконстрикция
— Секреция альдостерона
и кортизола
— Гипертрофия кардиомиоцитов — Натрийуретическое
— Развитие миокардиофиброза действие
— Пролиферация эндотелиоци-
тов гладко-мышечных клеток
— Пролиферация мезангия
почечных клубочков
— Торможение пролифе-
рации эндотелиоцитов,
гладкомышечных клеток,
фибробластов сосудистой
стенки
Рисунок 1.10
34
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.15. Гипертензия приХБП (антигипертензивное лечение пациен-
тов с ХБП в Utrecht, 2004)
Лишняя жидкость
Повышенная активность ренин-ангиотензиновой
системы
Гиперактивность симпатической системы
Характеристика пациентов
Всего пациентов с гипертензией
ИАПФ и/или БРА
ИАПФ и/или БРА и диуретик
Не принимали антигипертензивные средства
1 антигипертензивное средство
2 антигипертензивных средства
3 антигипертензивных средства
> 3 антигипертензивных средств
Сохранение гипертензии, несмотря на получае-
мое лечение
Пациенты с гипертензией, получавшие лечение и
достигшие целевого уровня
Торасемид, индапамид,
канефрон
ИАПФ, БРА, ПИР, антаго-
нисты апьдостерона
Моксонидин, клонидин
N
179
136
90
10
50
65
39
15
59
80
%
100
76
50,3
5,6
27,9
36,9
21,8
8,4
49,7
44,7
Примечание: ПИР — прямой ингибитор ренина.
ангаотензинового гена. Как и для ИАПФ, БРА свойственно внутригруп-
повое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/
водорастворимостью и степенью выведения почками. По мере прогрес-
сирования ХБП доза сарганов с почечным вьшедением (кандесартан) и
двойным вьшедением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза
телмисартана, на 98 % вьшодящегося печенью, и эпросартана (75 %) не
корригируется в зависимости от стадии ХБП-ХПН.
Назначая препараты в лечении ХБП, следует помнить, что их
взаимодействие может приводить к нежелательным побочным
эффектам, например увеличению гиперурикемии и васкулитам
(ИАПФ + БРА), а также принимать во внимание плейотропные
свойства лекарственных средств, например антитромбоцитарные
эффекты ИАПФ (эналаприл, квадроприл), синергизм в подавлении
гиперактивности симпатической системы (теветен + моксонидин
или БРА + спиронолактон/эплеренон).
35
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таким образом, основная комбинация препаратов при АД бо-
лее 130/85 мм рт.ст. и ХБП сегодня выглядит так:
1) антигипертензивная, антипролиферативная и антипротеину-
рическая терапия: ИАПФ (БРА и, возможно, прямые ингибиторы
ренина), моксонидин, индапамид или ксипамид (или тиазидный
диуретик 12,5—25 мг), или спиронолактон 25 мг (при отсутствии
СД), или эплеренон, селективный (3-блокатор (небиволол, бисо-
пролол), или карведилол (блокатор а-, Р-рецепторов), отдельные
антагонисты кальция (фелодипин, лерканидипин);
2) терапия анемии: железосодержащие препараты + эритропоэ-
тинстимулирующий агент;
3) снижение шлаков и фосфора (при необходимости),
кальций-ОЗ, или фосфатбиндер, или цинакальцет, кетостерил, эн-
теросорбент;
4) антитромбоцитарный препарат (аспирин, клопидогрель, ти-
клопедин);
5) статины (при выраженной дислипидемии) или современные
фенофибраты (при диабетической нефропатии).
При наличии терминальной ХПН, вероятно, целесообразным
является применение препаратов с преимущественным выведением
внепочечным путем, например, схема ЗМ: моэкс + микардис (теве-
тен) + моксонидин.
Липидоснижающая терапия является составляющей защиты
сосудов в коррекции АД и применяется для первичной и вторичной
профилактики. В нефрологии доказательная база недостаточная;
опираясь на кардиологические исследования возможно примене-
ние симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Напомним, что
исследование AURORA не показало каких-либо преимуществ розу-
вастатина в дозе 10 мг в сравнении с плацебо в снижении комбини-
рованной кардиоваскулярной точки, инфаркта и инсульта в течение
3,8 года применения у 396 пациентов с ХПН на диализе.
Среди диуретиков предпочтение отдается тиазидоподобным
(индапамид, ксипамид) или петлевым (торасемид). Следует помнить,
что торасемид имеет лучший в сравнении с фуросемидом профиль по
кардиоваскулярным рискам (рис. 1.11). Однако при терминальной
стадии ХПН мочегонный эффект фуросемида более выраженный.
Доза индапамида 0,625 или 1,25 мг/сутки для длительного приема,
36
1. Хроническая болезнь почек
о
X
ф
2
О
Общая
смертность
Кардиальная
смертность
Внезапная
смертность
ксипамида — от
10 до 80 мг/сутки
(выше при мень-
шей СКФ!), тора-
семида — от 5 до
200 мг/сутки (при
диабетической бо-
лезни почек), фу-
росемида—от Юдо
500 мг/сутки (при
диабете). Большие
дозы торасемида п - -- w
Рисунок 1.11. Уровень смертности при приеме тора-
и фуросемида на- семида и фуросемида (исследование TORIC)
значаются по 1—2
дня, затем 1—2 дня
перерыв.
В современной
медицине анти-
гипертензивную
терапию проводят
с учетом факторов
риска, обеспечивая
защиту конечного
органа-мишени. В
нефрологии это ре-
нопротекция (для
Целевое АД менее 130/80 (125/75)
Стартовый препарат в лечении гипертензии
при заболевании почек - ИАПФ
Выбор БРА/ИАПФ определяется активностью
почечного процесса и функцией почек
Комбинированная терапия ИАПФ + БРА при
номальной функции почек в возрасте до 55 лет
Рисунок 1.12. Основные положения
сохранения функции почек) и защита сердечно-сосудистой систе-
мы (для предотвращения преждевременной смерти).
Мероприятия по предотвращению поражения конечного орга-
на предполагают (адаптировано по В. Dahlof, 2003; рис. 1.12—1.14):
— снижение АД;
— нормализацию АД;
— круглосуточный контроль АД, включая подъем АД
утром;
— независимые от АД эффекты: синдром-специфические (на-
пример, альбуминурия), орган-специфические (например, гипер-
трофия левого желудочка, ХПН);
37
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
— уменьшение
других факторов
риска (например,
снижение уровня
холестерина или
глюкозы); синергич-
ные эффекты (на-
пример, прием ком-
бинации «ИАПФ +
моксонидин» в по-
давлении гиперак-
тивности симпати-
ческой системы);
— комплекс-
ный подход (напри- |
мер, ИАПФ + БРА j
II + статин + аспи- |
рин + витамин D);
— назначение
ИАПФ или БРАпри
ХБП даже без нали-
чия гипертензии.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг,
2000.-240 с.
2.1вановДД. Вторинний гшрпаратиреоВизм при хрошчнш нирковш недостатностг // Jlim
Украти. - 2004. -№5.- С. 21-23.
3. Иванов ДД. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП?//Нефрология. —
2006. - Т. 10, № 1. - С. 103-105.
4. КаМчне кер1вництво з хротчних захворювань нирок у dimeu та nidnimtcie програми з якостх
л1кування захворювань нирок НацюнальноХнефрологгчноХсптки США: оцтка, класифжащя та гру-
пування: Пер. О. Акчурта. htty://olegatehurin.namd.m\piedicine\£hwnicJ&
Hogg R.J.,FurthS.,LemeleyK.V.etal.//Pediatrics. -2003June. -Vol. 111,№6.-P. 1416-1421.
5. Наказ АМН Украти i МОЗ Украти «Про полтшення я/cocmi та органшащсистеми медичног
допомоги дорослимхворим нефрологЫного профтю» eid ЗОвересня 2003року № 65/462.
6. Пир\гЛА., 1вановДД,., Таран 0.1. и т. Хротчна ниркова недостаттсть. — К: Аврора-плюс,
2004. -96с.
7. Рекомендаци Украшько! асощщй кард'юлог'ю з профтактики та лисування apmepia/ibHoi
гтертензи. — К., 2008. — 76с.
8. Anonymous. Part 1. Executive summary // Am. J. Kidney Dis. — 2002. — Vol. 39, Suppl. 1. —
P.S17-S31.
38
1. Хроническая болезнь почек
9. Chrysant S.G., ChrysantG.S., DesaiA Current state of angiotensin receptor blockers for treatment of
cardiovascular disease:focus on telmisartan//J. of Human Hypertension. — 2005.
10. Ehriich J.E, RumbergerJA Detection and Clinical Management of Cardiovascular Calcification in
ESRD: a review//Dialysis and Transplantation. — 2004. — Vol. 33, №6. —P. 306-314.
11. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable
Angina Pectoris of European Society of Cardiology//ESC, 2006. — 63 p.
12. Gnanasekaran I., Ют S, Dimitrov V, SoniA SHAPE-UP—a management program for Chronic
Kidney Disease//Dialysis and Transplantation. — 2006 May. — P. 294-302.
13. Johnson С A. et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part I //
Am. Pham. Physician. - 2004 Sept 1. - Vol. 70, № 5. - P. 869-876.
14. Johnson CA et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part II //
Am. Pham. Physician. - 2004 Sept 15. - Vol. 70, №6.-P 1091-1097
15. Levey A.S. et al. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from
Kidney Diseases: Improving Global Outcomes (KDIGO)//Kidney Int. — 2005. - Vol. 67. - P 2089-2100;
Колесник M., Кулизький M. Визначення та класиф1кацЫ хротчно!хвороби нирок- формування позици
для полтшення глобальнихрезулътат1в (KDIGO).
16. LocatelliF. etal. Hypertension and cardiovascular risk assessmentin dialysispatients//Nephrol. Dial.
Transplant. - 2004. - Vol. 19, №5. - P. 1058-1068.
17. RedonJ, Luque-Otero M., MartellN., Chaves FJ. Renin-angiotensin system gene polymorphisms:
relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients//Pharma-
cogenomicsJournal. — 2005. — 5(1). —14-20.
18. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic
renalfailure//Nephr. Dial. Transplant. — 2004. — Vol. 19, Suppl. 2.
19. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more
important?//Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, № 4. — P 843-846.
20. ScheenAJ. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus Through Inhibition of the Renin-Angiotensin Sys-
tem//Drugs. - 2004. - Vol. 64, №22. - P. 2537-2565.
21. Segal R et al. Early and late effects of low-dose aspirin on renal Junction in elderly patients//
Am. J. Med. - 2003 Oct 15. - 115. - P. 462-6.
22. SHverbergDS., WexlerD. etal.//Bloodpurification. - 2003. - Vol. 21. - P 124-130.
23. SharmaAM., Hollander A, KosterJ. Telmisartan inpatients with mild/moderate hypertension and
chronic renaldisease (ESPIRIT'studygroup) //ClinicalNephrology. — 2005. — Vol. 63.
24. Snively C, Gutierrez C. Chronic Kidney Disease: Prevention and Treatment of Common Complica-
tions//Am. Pham. Physician. - 2004 Nov 15. - Vol. 70, № 10. - P 1921-1928.
25. TorselloA, Locatelli V, Cella S.G. etal. Moexipril and quinapril inhibition of tissue angio-
tensin-converting enzyme activity in the rat: Evidence for direct effects in hearth, lung and kidney and
stimulation of prostacyclin generation // J. Endocrinology Invest. — 2003. — Vol. 26, № l. — P. 79-83.
26. vanBiesen W., deBacquerD., VerbekeF., DelangheJ., LameireN, VanholderR. The glomeru-
lar filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during
10years//Eur. Heart J. - 2007 Jan 12.
27. Williams B. et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004
(BHS-W): summary//BMJ. - 2004 March 13 - 328. - P. 634-40.
28. WolfG, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptors blockers to
haltprogression ofchronic renaldisease: Pathophysiology and indications //Kidney Int. — 2005. — Vol. 67 —
P. 799-812.
29. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients)
30. www.InfoPOEMs.com.
31. www.k^ey.org/pwfessionals/kdoqi/gfiidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation)
32. www.nephrology.kiev.ua (Перший Укратський нефролог1чний сайт)
33. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)
34. www.circ.ahajornals.org/cgi/content/full/109/5/672
35. www.InfoPOEMs.com
36. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)
39
1.3. Фосфорно-кальциевый обмен при ХБП
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, развивающиеся в ре-
зультате ХБП, классифицируются KDIGO как костно-минеральные
нарушения — mineral bone disorder CKD-MBD (рис. 1.15).
Системное нарушение костно-минерального метаболизма,
обусловленное ХБП и манифестирующее одним из
следующих признаков или их комбинацией:
— отклонения в метаболизме кальция, фосфора,
паратиреоидного гормона или витамина D;
— нарушения обмена кости, минерализации, объема,
линейного роста или ее прочности;
— сосудистая или тканевая кальцификация
KDIGO is the registered mark of the Kidney disease: Improving Global Outcomes.
Мое S. et al. Kidney Int. — 2006. — 69. —1945-1953.
Рисунок 1.15. Определение KDIGO: костно-минеральные нарушения ХБП
(mineral bone disorder CKD-MBD)
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются одной из
основных составляющих прогрессирующего поражения почек, фор-
мируя два основных ведущих синдрома: резорбцию костной ткани
и эктопическую кальцификацию. Наиболее неблагоприятной явля-
ется кальцификация сердечно-сосудистой системы, клиническая
значимость которой состоит в фатальном повышении рисков кар-
диоваскулярной смертности (рис. 1.16).
Костно-минеральные нарушения ХБП несут в себе независи-
мые факторы риска сердечно-сосудистой смертности: гиперфосфа-
темию, гиперкальциемию, повышение паратиреоидного гормона.
Началом развития костно-минеральных нарушений является
снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне прак-
тического неизменного их всасывания в кишечнике. Снижение
40
1. Хроническая болезнь почек
2°1 1
5 - 15
*о ю
о ■ J 1
Нарушения Анемия Неэффективный
минерального (нь<иог/л) диализ
обмена (urr<65%)
(Р > 5 мг/дл,
Са>10мг/дл,
РТН > 600 пг/мл)
| Block G.A. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. —15. — 2208-2218. |
Рисунок 1.16. Вклад относительного риска из-за нарушений минерального
обмена в смертность является высоким
СКФ (< 60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к
совокупному уменьшению выведения фосфатов. Гиперфосфатемия
является мощным фактором увеличения продукции паратиреоид-
ного гормона (ПТГ), который компенсаторно усиливает экскрецию
фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и
увеличение синтеза витамина D. Однако гиперкальциемии не насту-
пает, чему способствует контроль со стороны тиреокальцитонина,
который также усиливает и секрецию фосфора. Таким образом, при
ХБП 2—3-й ст. уровень фосфора и кальция остается нормальным, а
паратиреоидного гормона постепенно повышается (рис. 1.17).
По мере прогрессирования почечной недостаточности развива-
ется резистентность канальцевого аппарата почек к действию ПТГ.
Для усиления экскреции фосфора организмом начинает более актив-
но использоваться витамин D, увеличивающий выведение фосфатов,
но, помимо этого, стимулирующий всасывание кальция (и в меньшей
мере фосфора) в кишечнике и реабсорбцию кальция в почках. Напом-
ним, что витамин D2 (эргокальциферол) поступает с пищей, витамин
D3 (холекальциферол) образуется в коже под воздействием ультрафи-
олетовых лучей. Витамины D2 и D3 подвергаются первому гидрокси-
лированию в печени, где в последующем и сохраняются его основные
41
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
запасы. При этом D3 пре- [ I
вращается в 25-гидрокси-
холекальциферол (25-ОН-
D3) — кальцидиол, a D2 — в
25-гидроксиэргокальцифе-
рол (25-OH-D2). Это превра-
щение катализирует фермент
25-гидроксилаза. 25-гидрок-
сикальциферолы — основная
транспортная форма витами-
на D в организме. В плазме
крови они (как и другие фор-
мы витамина) переносятся
специфическим транспорт-
ным белком — транскаль-
циферином. Второе гидрок-
силирование происходит в
почках, где из 25-OH-D3 с
помощью 1-а-гидроксилазы
образуется биологически ак-
тивный витамин D3 (1,25-ди-
гидроксихолекальциферол,
или кальцитриол), а посред- рИсунок1.17
ством 24-гидроксилазы —
24,25-(OH)2-D3. Аналогично из 25-OH-D2 образуются l,25-(OH)2-D2
и 24,25-(OH)2-D2. Наиболее активная форма D3, ответственная за его
функции, — l,25-(OH)2-D3. Его биологическое действие в 10 раз пре-
вышает активность других форм, поэтому говоря о дефиците витамина D
при ХБП, прежде всего имеют в виду недостаточный синтез активного мета-
болита витамина D3.
Важнейшиере1уляторы,активирующиесинтез1,25-(ОН)2-О3,—па-
ратиреоидный гормон, эстрогены, пролактин, соматотропин и инсулин.
Увеличение концентрации фосфора усиливает секрецию паратире-
оидного гормона, который активирует в почках 1-а-гидроксилазу, в
результате чего ускоряется синтез 1,25-(OH)2-D3(phc. 1.18). Избы-
точное поступление Са2+ и Рс пищей подавляет синтез 1,25-(OH)2-D3,
так как при этом его предшественник 25-(OH)-D3 превращается в
42
1. Хроническая болезнь почек
почках в 24,25-(OH)2-D3,
который стимулирует
всасывание кальция и
фосфора в кишечнике
так же эффективно, как
l,25-(OH)2-D3, и одно-
временно стимулирует
остеогенез и минерали-
зацию костной ткани.
У пациентов с ХБП
3—4-й ст. в различные
сроки развивается сна-
чала функциональный,
а затем абсолютный
I , дефицит витамина D3
Рисунок 1.18. Порочный круг регуляции (кальцидиола и затем
фосфорно-кальциевого обмена при ХБП ч
кальцитриола) за счет
уменьшения массы функционирующей паренхимы, продуцирую-
щей 1-ос-гидроксилазу. Основное патоморфологическое следствие
развивающейся недостаточности витамина D — нарушение минера-
лизации костной ткани. Биологическая активность витамина D из-
меряется в международных (интернациональных) единицах (ME);
1 ME соответствует активности 0,025 мкг эрго- или холекальциферо-
ла. Содержание D2 и D3 в продуктах питания невелико. Например, в
печени быка и сливочном масле соответственно 0,4 и 0,4-3,2 МЕ/г.
Исключение составляют жир печени трески и тунца, в которых этих
витаминов содержится соответственно 50—350 и 40 000—60 000 МЕ/мл.
Потребность человека в витамине D, составляющая 400 ME (10 мкг)
в сутки, при достаточной и регулярной инсоляции обеспечивается
фотохимическим синтезом D3 в коже или за счет поступления с пи-
щей. Однако за счет пищевого рациона и воздействия ультрафиоле-
товых лучей компенсировать недостаток витамина у пациентов с ХБП
невозможно. Поэтому в качестве лечебной опции пациентам с ХБП
3-4-й ст. (KDOQI, 2003) рекомендуют целевое сывороточное содер-
жание гидроксихолекальциферола (25-(OH)-D), то есть кальцидиола
(неактивного витамина D3), в дозе > 75 ммоль/л, как и для всего насе-
ления. Его восполнение возможно за счет любых форм витамина D.
43
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
9.7
9.6
-J *5
3 9."
О)
Е 9'3
(U 9.2
О
(0 9.1
9.0
1>
■J
"5 20
Е
X
0.
^
i^
J. 174 341 856
CKD1 CKD2 CKD3
СКО Stages
•р« 0.05CKD3vs4
+
1. 174 341 856
CKD1 CKD2 CKD3
1т
354 111
CKD4 CKD5
N =
~Г
_t_
«
X
354 UI
CKD4 CKD5
5.5 л
5.0
"О 45
"3)
Е40
CL
*3.5
30
N
1836
50 -
-1
J40
О)
с
30
О
5"
СЧ ю
о
щ
174
CKD1
ZSZ
341
CKD2
CKD Stages
•p<0 05CKD3ve4
si. 15
CKDi
*
т
87
CKD2
T
I
#
HI
•
856 354 111
CKD3 CKD4 СК05
»p<O.0SCKD4vs5O
#
IE
+
221 156 43
CKD3 CKD4 CKD5
Рисунок 1.19. Содержание P, Ca, P, ПТГ и витамина D3 при ХБП
(Graver I. et a\. //Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — 22. —1171-1176)
Таким образом, при ХБП 3—4-й ст. уровень фосфора в крови
остается еще нормальным, имея тенденцию к повышению, уровень
кальция остается нормальным, имея тенденцию к понижению, уро-
вень ПТГ постепенно повышается, уровни витамина D3 и его актив-
ного метаболита постепенно снижаются (рис. 1.19—1.20).
Следует отметить, что за счет взаимодействия с различными до-
менами в тканях организма витамин D3 реализует и другие эффек-
ты, не связанные напрямую с синтезом ПТГ: снижение активности
РААС и протеинурии, уменьшение левожелудочковой гипертро-
фии, защита от атеросклероза и опухолей.
При достижении ХБП 5-й ст. функциональный дефицит вита-
мина D переходит в органический, так как из-за резкого падения
выработки 1-сс-гидроксилазы практически прекращается синтез ак-
тивного метаболита витамина — кальцитриола. В связи с этим для
лечения ХБП 5-й ст. (KDOQI, 2003) не рекомендуют назначать на-
44
1. Хроническая болезнь почек
Observation Prospective Study — SEEK
55
Пациенты,
100
80
60
40
20
0
>80 79-70 69-60 59-50 49-40 39-30 29-20 < 20
n = 61 n = 117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n = 93
СКФ, мл/мин N = 1814
Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd. Levin A. et al. // Kidney Int. — 2007. —
71. — 31-38. Copyright 2007.
© 2008 Amgen. All rights reserved.
Гипокальциемия
Гиперфос-
фатемия
Дефицит
витамина D
Рисунок 1.20. Зависимость уровней фосфора, кальция и ПТГ от уровня СКФ
тивный витамин D,
отдавая предпо-
чтение активным
формам витами-
нов D3 или D2.
Формирующийся
дефицит витамина
D обусловливает
развитие гипо-
кальциемии. Та-
ким образом, при
ХБП имеют место нарастающая гиперфосфатемия, гипокальцие-
мия, дефицит витамина D (особенно его активного метаболита) и
все нарастающая выработка ПТГ (рис. 1.21).
Гипокальциемия при дефиците витамина D способствует не
только гиперпродукции ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз, или ги-
перпаратиреоидизм), но и последующей гиперплазии паращитовид-
ных желез и развитию их аденомы (рис. 1.22). Эта гиперплазирован-
ная ткань уже малочувствительна к регулирующему влиянию кальция
Рисунок 1.21
45
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Рисунок 1.22. Развитие гиперплазии паращитовидных желез
и витамина D. Считается, что количество кальциевых рецепторов в
узлах паращитовидной железы уменьшается почти на 60 %.
Кальций и витамин D3 практически независимо друг от
друга регулируют выработку ПТГ через различные рецепто-
ры: кальцийраспознающий рецептор (КР) и трансмембранный
витамин-Оэ-рецептор (ВР). КР является поверхностным мем-
бранным рецептором, находящимся в неактивном состоянии
при низком содержании внеклеточного кальция, что определя-
ет постоянный синтез ПТГ и является сигналом для увеличения
количества КР. При повышении содержания кальция активи-
руется КР, что быстро вызывает снижение количества ПТГ за
счет угнетения его синтеза и секреции. Одновременно умень-
шается экспрессия КР. Однако, если низкое содержание каль-
ция сохраняется во внеклеточной жидкости более нескольких
минут, активизируются механизмы транскрипции и начинается
пролиферация паратиреоидных клеток. Витамин действует зна-
чительно медленнее, так как для реализации эффекта ему не-
обходимо проникнуть внутрь клетки паращитовидной железы,
связаться с ядерным рецептором и только затем вызвать эффект
подавления генной транскрипции, приводящей к снижению
46
1. Хроническая болезнь почек
Рисунок 1.23
синтеза ПТГ. Таким образом, этиологическими факторами вто-
ричного гиперпаратиреоза являются последовательно развивающиеся
гиперфосфатемия, затем дефицит активного витамина D3 и гипокаль-
циемия.
Весь каскад нарушений фосфорно-кальциевого обмена, как
было отмечено выше, формирует два жизненно неблагоприятных
синдрома: эктопической кальцификации мягких тканей и сосудов
и болезни костей (рис. 1.23).
Фосфор влияет на процессы прямой и непрямой кальцифи-
кации. Прямая кальцификация происходит за счет Са х Р продук-
та, а именно: повышенный внутриклеточный кальций образует
ядро апатитного депозита в соединении с фосфором. Непрямая
кальцификация происходит посредством развития гиперпарати-
реоидизма: длительное увеличение уровня фосфора напрямую
стимулирует синтез ПТГ и ведет к гиперплазии паратиреоидных
желез, а ПТГ увеличивает базальный уровень внутриклеточного
кальция.
Кальцификация фосфатами кальция начинается с интимы
сосудов и в последующем захватывает мышечный слой, форми-
руя жесткость сосудов (рис. 1.24). Кальцификация, происходя-
щая в результате нарушений фосфорно-кальциевого обмена,
несколько отличается от поражения сосудов при кардиоваску-
лярных заболеваниях. Однако при ХБП имеют место оба типа
нарушений.
47
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Proudfoot D. et al. // Herz. — 2001. — 26. — 245-251. Giachelli CM. // J. Am. Soc. Neprol. —
2004. — 15. — 2959-2964. London G.M. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2003. — 18.—
1731-1740. Photograph reproduced from Persy V. et al. High-resolution x-ray microtomogra-
phy is a sensitive method to detect vascular calcification in living rats with chronic renal
failure // Aterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2006. — 26. — 2110-2116. By permission
of Lippincott Williams & Wilkins.
© 2008 Amgen. All rights reserved.
Рисунок 1.24. Кальцификация артерий: различные точки приложения при
сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушении фосфорно-кальциевого
обмена
В сердечной мышце также образуются очаги эктопических каль-
цификатов, что снижает нагнетательную способность миокарда.
Процесс формирования эктопических кальцификатов стимулиру-
ется появлением остеобластподобных клеток, депозицией кристал-
лов фосфата кальция, увеличением FGF 23, фетуина А, матричных
протеинов Gla и рядом других сигнальных молекул. Клиническими
следствиями эктопической кальцификации сердечно-сосудистой
системы являются развитие аритмий (внезапная смерть), сердеч-
ной недостаточности и повышение смертности от всех кардиова-
скулярных событий (рис. 1.25). При этом следует помнить, что по-
чечнозаместительная терапия не позволяет полностью исключить
негативного влияния ограниченной функции почек на сердечно-
сосудистую смертность.
Среди других проявлений эктопической кальцификации наи-
более часто документируют поражение легких, кожи и околосустав-
ного аппарата (табл. 1.16).
48
1. Хроническая болезнь почек
Внезапная \
смерть \
Нарушение \
проводимости \
и аритмии
Общая
кардиоваскулярная
смерть I
Кальцификация /
Рисунок 1.25
Таблица 1.16. Клинические проявления распространенной кальцификации
Тип кальцификации
Миокардиапыный и клапанный
Мелких периферических артерий
Легочный
Локальный кальциноз
Связанные с кальцификацией
клинические состояния
Атривентрикулярный блок, СН1, легочная
гипертензия, аритмия, лево- и правоже-
лудочковая гипертрофия2,3
Некроз кости и тканей1
Кашель, одышка, ограничения физических
нагрузок, тканевая гипоксия, общая гипоксия4
Септицемия (особенно после хирургиче-
ских вмешательств)1
Примечания: х Drueke T.B. //Nephrol. Dial. Transplant — 1996. —11
(Suppl. 3). — 37-42.
2 Rostand S.G. et al. //Am. J. Med. —1988. — 85. — 651-657.
3 Akmal M. et al. // Kidney Int. —1995. —47. —158-163.
4 Hsu C.H. //Am. J. Kidney Dis. —1997. — 29. — 641-649.
Второй жизненно важный патологический синдром — наруше-
ние целостности костной ткани с формированием ренальной остео-
дистрофии (рис. 1.26).
Новая классификация (KDIGO, 2008) предполагает 3 ключевых про-
цесса в оценке ренальной остеодистрофии: ТМУ (Turnover, Mineralization,
Volume) (рис. 1.27-1.28).
49
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
< 150 пг/мл
< 16 пмоль/л
Болезнь костей
с низким обменом
Адинамическая
болезнь костей
Остеомаляция
ПТГ
150-300 пг/мл
16-32 пмоль/л
Нормальная
кость
Смешанное
поражение
> 300 пг/мл
> 32 пмоль/л
Болезнь костей
с высоким обменом
Osteitis fibrosa
Рисунок 1.26. Спектр ренальной остеодистрофии
Определение:
Почечная остеодистрофия — это нарушение костной
морфологии у пациентов с ХБП. Устанавливается на основе
гистоморфометрии по результатам биопсии кости
TMV Classification System for Renal Osteodystrophy
KDIGO is
Adapted t
Kidney In
©2008Ar
Обмен
Низкий
Нормальный
Высокий
the registered mark о
>y permission from M
t. —2006.— 69. —19
ngen. All rights resen
ftr
acr
45-
red
Минерализация
Нормальная
Нарушенная
Объем
Низкий
Нормальный
Высокий
ie Kidney disease: Improving Global Outcomes,
nillan Publishers Ltd: Kidney International. Мое
1953. Copyright 2006.
S.etal.//
Рисунок 1.27. Классификация ренальной дистрофии KDIGO
В зависимости от метаболизма костной ткани различают фиброз-
ный остеит, остеомаляцию, адинамическую болезнь почек и смешан-
ные нарушения (табл. 1.17). Решающей в установлении типа наруше-
ний является биопсия кости с морфометрическим исследованием.
50
1. Хроническая болезнь почек
Рисунок 1.28. Классификация ренальной остеодистрофии
Руководство KDOQI (Guidelines on Bone Mineral Metabolism and
Disease in CKD, 2003) рекомендует биопсию тазовой кости при сле-
дующих состояниях 5-й стадии ХБП:
— переломы при минимальном воздействии или без видимой
причины (патологические переломы);
— иПТГ в пределах 100—500 пг/мл при необъяснимой гипер-
кальциемии или выраженной боли в костях;
— предполагаемая алюминиевая болезнь костей, диагности-
рованная на основании клинических симптомов или анамнеза ис-
пользования алюминия.
Информативность рентгенологической двухфотонной абсорб-
циометрии (ДЕХА) у пациентов с ХБП окончательно не установ-
лена и не несет специфической информации о метаболизме кости.
DEXA не коррелирует с гистологией костной ткани и частотой пере-
ломов. Поэтому DEXA следует рассматривать с комплексе с други-
ми биомаркерами кости и минерального обмена, клинической кар-
тиной и результатами гистологического исследования. В настоящее
время для оценки состояния кости используется мультиспиральная
томография, позволяющая получить трехмерное изображение вне
51
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 1.17. Типы заболеваний кости, %
Тип заболевания
Фиброзная остеоди-
строфия (ФО)
Мягкая степень ФО
Комбинированное уре-
мическое повреждение
Остеомаляция
Отсутствие динамики
заболевания кости
Sherrard,
1972
22
45
9
24
0
Llach,
1986
68
0
0
25
7
Sherrard, 1993
Гемодиализ
38
13
11
2
36
ДАПД1
9
21
4
6
61
Примечание:1 —длительный амбулаторный перитонеальный диализ.
влияния окружающих структур и распознать как кортикальные, так
и трабекулярные структуры кости.
В практике упрощенно выделяют два вида нарушений: с высо-
ким (фиброзный остеит) и низким обменом (адинамические нару-
шения, остеомаляция). В основе этих нарушений лежат различная
регулирующая концентрация ПТГ, активность остеокластов/остео-
бластов и костной щелочной фосфатазы.
Высокие уровни ПТГ стимулируют остеобласты, обеспечивая
высокий уровень обмена в костной ткани и формируя фиброзно-
кистозный остеит. Высокий уровень обмена в костях приводит к
образованию неупорядоченного остеоида, фиброзу и образованию
кист, в результате чего истончается кортикальная кость, снижает-
ся прочность кости и повышается риск переломов (KDOQI, 2003).
Этот вид костноминеральных нарушений сейчас встречается реже
ввиду активной сопроводительной терапии витамином D.
Адинамические нарушения и остеомаляция характеризуются сни-
жением костного обмена или ремоделирования с уменьшенным числом
остеокластов и остеобластов, атакже подавлением остеобластной актив-
ности. При остеомаляции наблюдается накопление неминерализован-
ного костного матрикса, то есть увеличение объема остеоида, что может
вызываться дефицитом витамина D или накоплением алюминия. Ади-
намическая остеодистрофия характеризуется снижением объема кости
и ее минерализации и может вызываться накоплением алюминия или
избыточным подавлением секреции ПТГ при помощи кальцитриола.
52
1. Хроническая болезнь почек
Адинамические нарушения кости (болезнь адинамической ко-
сти, адинамическая остеодистрофия) характеризуются нарушением
образования матрикса кости, минерализации кости и снижением ре-
зорбции кости на фоне низкого/нормального уровня ПТГ и низкого
уровня костноспецифической щелочной фосфатазы. Нередко ади-
намические нарушения возникают при передозировке кальциевых
фосфатных биндеров и витамина D. Однако это не является основ-
ной причиной нарушений. Пациенты, страдающие адинамическими
нарушениями кости, выглядят старше своего возраста, чаще болеют
сопутствующими заболеваниями, имеют диабет, более выраженные
атеросклеротические изменения и МИА-синдром (мальнутриция,
воспаление, атеросклероз), долго лечились диализом.
Для лечения костно-минеральных нарушений ХБП и вторичного ги-
перпаратиреоза используют диету, фосфатбиндеры, витамин D, а у
диализных пациентов — низкокальциевые растворы (1,25 ммоль/л)
при гиперкальциемии, высококальциевые (> 1,4 ммоль/л) — при
гипокальциемии, а также кальцимиметики (только при почечно-
заместительной терапии) при неэффективности терапии аналогами
витамина D и выраженном гиперпаратиреозе.
Начальным и необходимым этапом лечения является диета с
суточным содержанием фосфатов 800—1000 мг. С учетом ряда соци-
альных сложностей, в особенности у лиц молодого возраста, более
простым методом является использование фосфатбиндеров — пре-
паратов, молекулы которых, не всасываясь из кишечника, связывают
фосфор и выводят его из организма в виде нерастворимых веществ
(табл. 1.18). Алюминийсодержащие фосфатбиндеры, несмотря на
их хорошую эффективность, в настоящее время не используются
из-за высокого риска кумуляции алюминия с последующим разви-
тием энцефалопатии и поражения костей.
Современные руководства определяют целевые значения в ле-
чении костно-минеральных нарушений ХБП (табл. 1.19, рис. 1.29).
В настоящее время считается нецелесообразным использование
соотношения Са х Р как некорректно характеризующего минераль-
ные нарушения. Однако современные рекомендации KDOQI ждут
своего представления в 2010 году.
Назначение активных метаболитов витамина рассмотрено в
предыдущей лекции. Следует еще раз подчеркнуть, что терапев-
53
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 1.18. Применение фосфатбиндеров
тическое окно l,25-(OH)2-D3 достаточно узкое и лечение витамином D
связано с повышенным риском кардиоваскулярных кальцификаций, ко-
торые частично могут быть связаны с гиперкальциемией, гипер-
фосфатемией, увеличением активности костной щелочной фос-
фатазы, остеопонтина и уменьшением секреции гладкомышечными
сосудистыми клетками ПТТ-связанного пептида. Дозы l,25-(OH)2-D3,
оптимальные для восполнения дефицита гормона, но не развития ток-
сических эффектов, все еще не установлены. Ежемесячный контроль
ПТГ при использовании кальцитриола позволяет подобрать правильную
дозу. Однако даже при передозировке токсический эффект лечебных доз
l,25-(OH)2-D3 потенциально обратим. Кроме того, токсический эффект
лечебных доз l,25-(OH)2-D3 может быть уменьшен при назначении каль-
цимиметиков.
54
1. Хроническая болезнь почек
Таблица 1.19. Целевые значения в лечении костно-минеральных нарушений ХБП
KDOQI,
2003
UK Renal
Association,
2007
2,1-2,37
2,2-2,5
1,13-1,78
1,1-1,8
>4,4
>4,8
150-
300
В 2-4
раза
выше
нормы
1,5 г/сутки
(соответ-
ствует 3,7 г
карбоната
кальция или
6 г ацетата
кальция)
Не опреде-
лено
Однако следует напомнить, что витамин D3, реализуя свой эффект,
взаимодействует с целым каскадом сигнальных молекул, а именно:
сывороточным витамин-03-связывающим протеином, мембранным
рецептором, 25-педюксивитамин-03-24-гадкроксилазой (CYP24) и,
наконец, ядерным рецептором. Современные препараты могут вы-
зывать активацию рецептора витамина с помощью не только актив-
ного метаболита витамина D3, но и активного метаболита витамина
02(1,25-дигидроксивитамин-Ь2), например парикальцитола (zemplar,
abbott). При прямом сравнении с кальцитриолом гиперкальциемия и
гиперфасфатемия остаются одинаковыми, но сроки сохранения ги-
перк&льциемии несколько короче при назначении парикальцитола,
что связывают с меньшей активацией КР в кишечнике. Признано це-
лесообразным использование активных форм витамина D у пациен-
тов, получающих диализ, и, возможно, после трансплантации почки.
Вместе с тем известно, что существует внепочечный синтез актив-
ного метаболита витамина D в макрофагах, эндотелии j предстательной
железе, молочной железе и головном мозге. При снижении синтеза
кальцитриола в почках названные ткани усиливают свой локальный
синтез, хотя он малосравним с почечным. Локальная выработка
1,25-(OH)2-D3 модулирует ряд клеточных функций для продления жиз-
ни пациентов с ХБП (Holick M.F. // AJKD. — 2005). Поэтому целесо-
образность назначения обеих форм витамина, возможно, обусловлена
не только заместительной функцией кальцитриола, но и обеспечением
субстрата для независимых внепочечных эффектов, предупреждающих
атеросклероз, гипертензию, иммунодефицит и развитие рака.
55
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Р04 цель: 1,1-1,8 ммоль/л
Если Р04 > 1,8 ммоль/л
i ' 1
Назначить не-Са-биндер и Назначить Са-биндер
как первую линию как первую линию
Что у пациента
Наличие тяжелой
сосудистой
кальцификации/или
кальцификации
мягких тканей
Да Нет
Не-Са-биндёр Са-биндер I
до 1500 мг Са/сутки
I
Добавить не-Са-биндер
| Am. J. Kidney Pis. — 2003. — 42(suppl. 3). — S1-S201. |
Рисунок 1.29. Рекомендации KDOQI, 2003, относительно целевых значений
Кальцимиметики увеличивают чувствительность кальций-
распознающего рецептора и уменьшают уровень кальция и ПТГ
(рис. 1.30, табл. 1.20). Различают кальцимиметики I (неорганиче-
ские вещества, например Mg2+, Gd3+, аминогликозиды, спермин)
и II типов. Цинакальцет (mimpara 30, 60, 90 мг) — кальцимиме-
тик II типа, первый широко применяемый препарат у диализных
пациентов с неэффективным результатом терапии витамином D.
Суточная доза — 60—180 мг в один прием. При ХБП 3—4-й ст. ци-
накальцет может вызывать гипокальциемию и гиперфосфатемию.
Однако продолжается накопление клинического опыта примене-
ния цинакальцета у пациентов с ХБП 3—4-й ст. и у посттрансплан-
тационных больных. Кальцимиметики рекомендуются для дли-
тельного постоянного приема, при этом доза витамина D может
быть уменьшена.
56
ПТГ
< 15,8 пмоль/л
I
Са
> 2,6 ммоль/л
]
1. Хроническая болезнь почек
1. Уменьшение выделения ПТГ:
— уменьшают экзоцитоз ПТГ за счет
активации CaR;
— уменьшают экспрессию гена ПТГ.
2. Быстрое начало действия.
3. Плавающий уровень ПТГ.
4. Уменьшение плазменного Са2+.
5. Уменьшение плазменного Р.
6. Могут остановить гиперплазию
паращитовидной железы.
1. Снижение транскрипции РТН на-
прямую за счет VDR.
2. Снижение выделения ПТГ за счет
экспрессии CaR и за счет кальцеми-
ческого эффекта.
3. Медленное начало действия.
4. Стабильный уровень ПТГ.
5. Увеличение плазменного Са2+.
6. Увеличение плазменного Р.
7. Могут остановить гиперплазию
паращитовидной железы.
Таким образом, суммируя данные о влиянии терапевтических
средств, можно сделать заключение, что коррекция фосфорно-
кальциевых нарушений требует должного искусства со стороны
врача (табл. 1.21-1.22) (A.L.M. Francisco, F. Саггега).
Однако у ряда больных перечисленные мероприятия не приво-
дят к нормализации/существенному уменьшению содержания ПТГ.
Как правило, это обусловлено развитием гиперпластических узлов в
паращитовидной железе, которые экспрессируют малое количество
КР и ВР и поэтому не чувствительны к кальцию и терапии активным
витамином D. В таких случаях рекомендуется визуализация паращи-
товидных желез. Для обнаружения и оценки размеров ПТГ исполь-
зуется УЗИ (+ цветной допплер), сцинтиграфия с Тс 99т, МРТ и КТ.
57
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 1.21. Влияние терапевтических средств на показатели фосфорно-
кальциевого обмена
Параметр
Кальций
Фосфор
СахР
ПТГ
Терапевтические средства
Кальций-
содержащие
биндеры
ТТ
U
U
U
Некальци-
евые бин-
деры
<->или Т
U
U
1
Витамин
D
Т
т
т
ффф
Кальцими-
метики
1
1
1
ффф
Таблица 1.22. Возможная тактика в зависимости от уровня ПТГ
Уровень ПТГ,
пг/мл
Менее 150
150-300
Более 300
Контролируемый
кальций и фосфор
Возможное уменьше-
ние дозы витамина D
Продолжить прием
витамина D
Продолжить прием
фосфатного биндера
Назначение цинакальцета
Продолжить прием вита-
мина D
Неконтролируемый кальций
и фосфор
Уменьшить дозу витамина D
Назначить или изменить тип/
дозу фосфатного биндера
Уменьшить дозу витамина D
Титровать дозу цинакальцета
Назначить или изменить тип/
дозу фосфатного биндера
Титровать дозу цинакальцета
Уменьшить дозу витамина D
Назначить или изменить тип/
дозу фосфатного биндера [
Если одна из желез > 1,0 см в диаметре по данным УЗИ или уровень
ПТГ превышает 600—800 пг/мл, следует ожидать резистентности к
терапии кальцитриолом. Увеличение в размерах более 3 желез с при-
знаками узелковой гиперплазии требует рассмотрения вопроса о на-
значении цинакальцета или проведения паратиреоидэктомии опе-
ративным путем или при помощи склерозирующей инъекции.
Литература
1. Carrillo-Lopez N, Alvarez-Hernandez D., Gonzalez-Suarez L et al. Simultaneous changes
in the calcium-sensing receptor and vitamin D receptor under the influence of calcium and calcitril//
Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - 23. - 3479-3484.
2. Eddington H., HealJ.G. Clinical management of disturbances of calcium and phosphate me-
tabolism in dialysis patients //NDT Plus. — 2009. — 2. — 267-272.
3. Francisco A.L.M., Carrera F. A new paradigpi for treatment of secondary hyperparathyroidism//
NDT Plus. - 2008. -L-124-128.
4. REENA CD. - 2006-2008.
5. www.chemport.ru/chemical_encyclopedia_article_638.html
6. www.nephrology.kiev.ua
58
2. Диабетическая болезнь почек
2,1, Диабетическое поражение почек у взрослых
Увеличение распространенности метаболического синдрома (МС) и
сахарного диабета (СД) 2-го типа определило целый круг проблем в со-
временной терапии. Они связаны с необходимостью как профилактики
и совершенствования лечения непосредственно МС и СД, так и терапии
сопутствующих заболеваний и патологических состояний. Ответствен-
ность нефрологов связана с неуклонным увеличением диабетического
поражения почек, в первую очередь в виде диабетической и ишемической
нефропатии и в меньшей мере — рецидивирующих инфекций мочевой
системы. Кроме того, наблюдается постоянное увеличение удельного веса
диабета среди причин развития хронической почечной недостаточности.
Так, диабет является причиной терминальной ХПН у 20 % больных в Ве-
ликобритании и 42 % в США, а среди диализных пациентов документи-
руется у 48 % больных [5], 90 % из них страдают СД 2-го типа.
Диабет может приводить к многочисленным заболеваниям по-
чек (рис. 2.1).
■ Диабетическая нефропатия (гломерулосклероз
Kimmelstiel — Wilson)
■ Ишемическая нефропатия (атеросклеротический
стеноз почечной артерии, холестериновый
микроэмболизм)
■ Инфекции мочевой системы (папиллярный некроз) I
■ Гломерулонефрит (мембранозный?)
■ Функциональная ОПН
■ Парез детрузора и обструкция
Рисунок 2.1. Нефрологические проявления при диабете
59
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
С 2003 г. в рекомендациях, в частности US Preventive Services
Task Force (2003), указывается на необходимость проведения скри-
нинга для выявления СД с 45 лет, а у пациентов с отягощенным
анамнезом, избыточной массой тела, гипертензией и гиперлипиде-
мией - с 20 лет. Рекомендации ADA (2005-2008) и KDOQI (2007)
нацеливают на ежегодное проведение тестов для выявления микроальбуми-
нурии или соотношения альбумин/креатинин уже через 5 лет после дебюта
СД 1-го типа и с момента установления диагноза СД 2-го типа. В USPSTF
(2008) (рекомендации В) отмечается, что всем пациентам с АД более 135/80 мм
рт.ст. как на фоне антигипертензивной терапии, так и без нее следует про-
водить скрининг на наличие СД 2-го типа (1 раз в 3 года, ADA), оценивая
(на выбор) уровень глюкозы натощак, через 2 часа после нагрузки или НЬА1с
(рис. 2.2).
Рисунок 2.2. Скрининг на диабетическую болезнь почек (KDOQI, 2007)
У пациентов с АД 135/80 мм рт.ст. и менее проведение скринин-
га базируется на понимании того, насколько возможное наличие
диабета может повлиять на назначение другого лечения, связанно-
60
2. Диабетическая болезнь почек
го, например, со снижением уровня липидов крови или применени-
ем аспирина для уменьшения проявлений кардиоваскулярных за-
болеваний. Согласно рекомендациям University of Michigan Health
System (2008), скрининг на наличие СД 2-го типа следует начинать
с 45 лет с 3-летним последующим интервалом, а более молодым ли-
цам — при ИМТ > 25 кг/м2. Диета, физические упражнения и меди-
каментозные средства позволяют избежать/уменьшить риск разви-
тия СД 2-го типа (рекомендации А).
Внедрение приведенных рекомендаций позволило стабилизиро-
вать ситуацию с увеличением распространенности СД и даже выявить
тенденцию к ее уменьшению в развитых странах. Напротив, в развива-
ющихся государствах заболеваемость СД продолжает увеличиваться.
Актуальность проблемы поражения почек привела к разработке
нефрологических рекомендаций KDOQI (2007), в которых предло-
жено для описания поражения почек вследствие СД использовать
термин «диабетическая болезнь почек (ДБП)» вместо ранее извест-
ного «диабетическая нефропатия». Таким образом, ДБП дополнила
группу хронических болезней почек, терминология которых пред-
ставлена на рис. 2.3.
ДБП, не классифицируемая еще по МКБ-Х, является приблизи-
тельно в 50 % случаев причиной развития почечной недостаточности.
Во многом представляя собой междисциплинарное заболевание, диа-
Рисунок 2.3. Диабетическая болезнь почек
61
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
бетическое поражение почек требует внимания и соответствующей
квалификации семейных врачей, интернистов, кардиологов, диабето-
логов/эндокринологов и нефрологов. Однако независимо от нозоло-
гической формы болезни основной причиной смертности пациентов
с ДБП и ХПН являются кардиоваскулярные события. Именно поэто-
му увеличение распространенности МС и СД диктуют необходимость
поиска эффективных мероприятий по предотвращению развития
этих заболеваний, улучшению их выявления и профилактике ослож-
нений.
Повреждение почек при ДБП происходит постепенно и имеет
свою стадийность (рис. 2.4).
Диагноз
Сахарный диабет 1-го и 2-го типов
Функциональные изменения в почках*
Артериальная гипертензия
Микроальбуминурия -> Макроальбуминурия
Структурные изменения в почках**
Уменьшение GFR
Терминальная ХПН
■ ■I ii
2 года 5 лет 10 лет 20 лет 30 лет
Рисунок 2.4. Развитие диабетической болезни почек
Примечания: * — измененная почечная гемодинамика, клубочковая гипер-
тензия; ** — утолщение гломерулярной основной мембраны Т, мезангиаль-
ное расширение Т, микрососудистые нарушения +/-.
Поражение почек при СД относится к группе микрососудистых
осложнений. Рекомендации ADA (2009), KDOQI (2007), ААСЕ
Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force (2007), ESC/
ESH (2007) и Joslin Diabetes Center (2006/2007) во многом схожи в
подходах, что отражает единство знаний на мировом уровне. Основ-
ные положения следующие:
— необходимость достижения целевого уровня гликемии
(НЬА1с < 7, НЬА1с < 6,5 и НЬА1с < 6,2), если не возникает осложнений,
связанных с возможностью достижения такого уровня (ADA, 2009)
(рекомендации А);
62
2. Диабетическая болезнь почек
— необходимость соблюдения диеты; физические нагрузки, от-
каз от курения (рекомендации А);
— целевое АД менее 130/80 мм рт.ст. (в том числе для пациен-
тов старше 70 лет) и 125/75 мм рт.ст. при ХБП: микроальбуминурии,
рСКФ менее 60 мл/мин (рекомендации А, В);
— назначение ИАПФ или БРА (рекомендации А), при необ-
ходимости недигидропиридиновых кальциевых блокаторов (в том
числе для беременных, рекомендации С), (3-блокаторов (карведи-
лол (аР), небиволол: ESC/ESH, 2007) pi диуретиков (рекомендации
В). Мониторирование терапии диуретиками и ИАПФ/БРА в зави-
симости от уровня электролитов и СКФ (рекомендации С);
— уменьшение белка пищи до 0,8— 1,0 г/кг на начальных стадиях
ХБП и до 0,8 г/кг при прогрессировании ХБП (рекомендации В);
— диагностирование анемии при НЬ менее 135 г/л у взрослых
мужчин и менее 120 г/л у взрослых женщин (рекомендации В);
— при расчетной СКФ менее 30 мл/мин — направление на
консультацию к нефрологу для оценки необходимости почечноза-
местительной терапии, включающей проведение трансплантации
почки, гемо- или перитонеального диализа (рекомендации В);
— мониторирование уровня паратиреоидного гормона при
уровне рСКФ менее 60 мл/мин с оценкой необходимости назначе-
ния активного метаболита витамина D (рекомендации D);
— контроль липидов и кардиоваскулярных рисков (как влияю-
щих на исход диабетического поражения почек) (рекомендации А).
Говоря о профилактике развития СД, следует еще раз вспомнить
о хорошо известных общих режимных мероприятиях, включающих
рациональное питание и физические нагрузки, плановый контроль
альбуминурии, уровень липидов крови и АД. Ряд препаратов, среди
которых метформин, розиглитазон, статины, ИАПФ и БРА, умень-
шают риск развития СД 2-го типа уже при наличии метаболического
синдрома. Анализ 22 исследований с участием 143 153 пациентов без
СД свидетельствует, что риск развития диабета увеличивается при
назначении |3-блокаторов (за исключением небиволола и карведи-
лола, показанных в лечении МС согласно ESC/ESH, 2007) и тиа-
зидных диуретиков. В связи с этим Британский национальный ин-
ститут здоровья в рекомендациях 2006 года поставил (3-блокаторы и
диуретики соответственно на третье и четвертое место, в том числе
63
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
ввиду возможного увеличения расходов на вновь возникающие слу-
чаи СД. Приведенные данные позволяют рассматривать первооче-
редное назначение ИАПФ и БРА в лечении гипертензии у паци-
ентов с МС или семейным риском развития СД, если не возникает
необходимости в назначении других антигипертензивных препара-
тов в связи с другими рисками пациента.
При каком уровне АД следует назначать ИАПФ и БРА у пациен-
тов с диабетической болезнью почек или хроническими заболевания-
ми почек? Алгоритм ESC предполагает следующую тактику (рис. 2.5).
Назначение ИАПФ/БРА при ранней диабетической нефропатии поз-
воляет ликвидировать микроальбуминурию, а при поздней нефропатии зна-
чительно уменьшить ее уровень. При этом целевым АД являются значения
менее 130/80 мм рт.ст. (менее 125/75 мм рт.ст. согласно рекомендациям
ААСЕ, 2006; ESC, EASD, 2007).
В настоящее время, говоря о целевых значениях, все чаще опреде-
ляются рекомендуемые интервалы. Так, для уровня гемоглобина крови
при ХБП представлены оптимальные значения не менее 110 г/л и не бо-
лее 120 г/л, за пределами которых растут кардиоваскулярные риски.
Аналогично известным является нижний предел САД менее 100 мм
рт.ст. Вероятно, целевой уровень АД может находиться в пределах 100—
125/60—75 мм рт.ст. (http://www.medscape.com/viewarticle/570022).
Наряду с АД, традиционно микроальбуминурия рассматривает-
ся как симптом кардиоваскулярной патологии или поражения почек.
Действительно, в зависимости от начального ведущего механизма
появления микроальбуминурии следует говорить об эндотелиаль-
ной дисфункции (сердечно-сосудистые заболевания и атеросклероз)
либо о клубочковой гиперфильтрации (диабетическая и хроническая
болезни почек). Знание причины развития микроальбуминурии поз-
воляет корректно подобрать терапию, опираясь на доказательную
базу эффективности в лечении конкретного заболевания. Однако
в довольно короткие сроки генез образования микроальбуминурии
становится смешанным, т.е. дифференцирование значимости вкла-
да каждой из составляющих представляет определенные трудности.
Одновременно суммируются и риски, ведущим из которых является
кардиоваскулярный. Именно кардиоваскулярные события приводят
к фатальным исходам сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и
болезней почек, сопровождающихся микроальбуминурией.
64
2. Диабетическая болезнь почек
Если АД > 130/80 мм рт.ст. при диабете или ХБП
(СКФ > 50 мл/мин, альбуминурия)
САД < 20 мм рт.ст. от целевого:
БРА или ИАПФ (титровать)
САД > 20 мм рт.ст. от целевого: БРА или
ИАПФ + тиазидный диуретик (титровать)
Контроль через
2-3 недели
Если АД > 130/80 мм рт.ст.
/
Добавить пролонгированный
тиазидный диуретик (титровать) \ |
Добавить БКК или р-блокатор
(титровать)
Контроль через
2-3 недели
t
Если АД > 130/80 мм рт.ст.
1
Ингибитор альдостерона; добавить еще один БКК или,
если получает р-блокатор, добавить БКК
Контроль через 2-3 недели
Если АД > 130/80 мм рт.ст.
Добавить вазодилататор (гидралазин, миноксидил)
или направить к гипертензиологу
Рисунок 2.5. Алгоритм антигипертензивной терапии при ДБП и ХБП
Примечание: САД — систолическое артериальное давление.
В связи с этим возникает важнейший вопрос: что считать ми-
кроальбуминурией? Ведь насколько своевременно она будет выяв-
лена, настолько успешными будут режимные и лечебные меропри-
65
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
ятия в предотвращении кардиоваскулярной смертности. Согласно
существующим руководствам, микроальбуминурия определяется
как уровень экскреции альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут (20—
200 мкг/мин). Такой уровень альбуминурии отмечается примерно у
30 % пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертен-
зией и диабетом. Однако общеизвестно, что нижний порог микро-
альбуминурии как патологического симптома завышен. Кардиова-
скулярные риски начинают расти по крайней мере с уровня более
4,8 мкг/мин. Поэтому в настоящее время предлагается градация на
оптимальную микроальбуминурию (менее 10 мг/сут), нормомикро-
альбуминурию (10—20 мг/сут) и нормально повышенную микро-
альбуминурию (20-30 мг/сут). Вероятно, идеальным является ми-
нимальный уровень альбуминурии или ее отсутствие.
Исходя из генеза микроальбуминурии, можно определить
группы препаратов, эффективных в ее ликвидации либо замедле-
нии прогрессирования перехода в протеинурию. То есть, лечение
предусматривает снижение кардиоваскулярного риска, маркером
которого независимо от имеющейся нозологической формы забо-
левания является микроальбуминурия. В соответствии с механиз-
мом формирования микроальбуминурии медикаментозные сред-
ства можно разделить: 1) на влияющие на эндотелий (ИАПФ, БРА,
блокаторы кальциевых каналов, статины); 2) влияющие на процесс
гиперфильтрации (ИАПФ, БРА, ингибиторы ренина, симпатоли-
тики и препараты с сопутствующим симпатолитическим действи-
ем, например небиволол и эпросартан). Возвращаясь к вышеупо-
мянутому тезису о том, что микроальбуминурия в различные сроки
от дебюта заболевания приобретает смешанный генез, наиболее
эффективными следует считать ИАПФ, БРА и, возможно, инги-
биторы ренина. Эти группы препаратов обладают прямым дозоза-
висимым эффектом. Поэтому после достижения целевого АД при
гипертензии или в случае нормотензии последовательное титрова-
ние дозы ИАПФ или БРА до максимально переносимой приводит к
дальнейшему снижению уровня микроальбуминурии (табл. 2.1). Со-
гласно данным Кокрановской библиотеки (Strippoli GFM, Reviews
2009, Issue 1), по жестким конечным точкам «смертность от всех
причин» ИАПФ эффективны только в максимально переносимых
дозах.
66
2. Диабетическая болезнь почек
Таблица 2.1. Сверхвысокие дозы ИАПФ/БРА (Berl Т. //HUT. — 2008. —
№23.-2443-2447)
Лизиноприл 40 мг (дальнейшее Лосартан 100 мг, кандесартан 16-
снижение протеинурии, 40 = 60 мг*), 128 мг, ирбесартан 600-900 мг, вал-
беназеприл 40 мг (снижение риска сартан 320-640 мг, телмисартан 160 мг
повышения креатинина, ХПН, смерти) (снижение протеинурии), лосартан
200 мг (снижение риска ХПН, смерти)
Примечание: * -—40 мг равно по своему эффекту 60 мг, а значит, увеличе-
ние дозы нецелесообразно.
Однако остается актуальным вопрос, с какого препарата —
ИАПФ или БРА при ДБП следует начинать терапию? Выбор опре-
деляется:
— доказательной базой в снижении АД, протеинурии и сохра-
нении СКФ;
— доказательной базой в снижении кардиоваскулярной смерт-
ности;
— печеночным/почечным путем выведения.
При СД 1-го типа KDOQI (2007) рекомендует назначать сна-
чала ИАПФ. Каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и
рамиприл замедляют прогрессирование до макроальбуминурии и
уменьшают значения с микроальбуминурии до нормоальбуминурии
у пациентов с достигнутым нормальным АД (1а). Напротив, при СД
2-го типа БРА более эффективны, чем другие антигипертензивные
препараты, в замедлении прогрессирования ДБП, характеризую-
щейся макральбуминурией (KDOQI, 2007). Таким образом, уровень
микро-/макроальбуминурии является ведущим в выборе ИАПФ/
БРА при ДБП. Вместе с тем следует помнить о предостережениях,
полученных по результатам метаанализа, опубликованного в 2007
году в J. Hypertension (рис. 2.6).
Кроме того, имеются доказательные данные прямого сравнения
ИАПФ и БРА при ДБП (рис. 2.7).
Назначение ИАПФ/БРА следует проводить под контролем
уровня калия крови и СКФ. У пациентов с ДБП нередко снижен
функциональный почечный резерв, и достижение целевых уровней
АД может приводить к электролитным нарушениям, ишемической
нефропатии и росту азотистых шлаков. В связи с этим при нормаль-
ной СКФ, которую на первой стадии ДБП следует оценивать по
пробе Реберга — Тареева, чтобы не пропустить гиперфильтрацию,
67
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
I — В 26 исследованиях сравнивали эффекты ИАПФ
или БРА с плацебо или между собой.
— СС-осложнения: инсульт, ХБС (ИБС), СН.
— 146 838 пациентов, 22 666 с СС-осложнениями.
— Сравнимый эффект в уменьшении АД-зависимого риска
при назначении ИАПФ и БРА.
— ИАПФ продемонстрировали независимый от снижения
АД эффект уменьшения частоты ХБС (ИБС) на 9 %.
I — Подобный эффект не выявлен при назначении БРА.
Рисунок 2.6. АД-зависимые и независимые эффекты препаратов, угнетаю-
щих РАС: совокупный анализ по лечению гипертензии (J. Hypertension. —
2007. — 25. — 951-58)
Примечания: РАС — ренин-альдостероновая система; СН — сердечная
недостаточность.
Первичная конечная точка: СКФ после 5 лет*
во
00
|-10
|-15
Изме
-20
-25
-14 Я
-17,9
P = NS
Телмисартан Эналаприл
Эналаприл и телмисартан
обладают сходным рено-
протективным эффектом
в течение 5 лет
Рисунок2.7. DETAIL (результаты)
Примечания: ПДПН — перенесение вперед данных последнего наблюдения;
* — все пациенты, ПДПН; Р = NS, телмисартан против эналаприла.
а в последующем по формулам C-G, MDRD, препаратами выбора
могут быть любые ИАПФ/БРА с доказательной базой. По мере сни-
жения функции почек предпочтение следует отдавать представите-
лям серого сектора (табл. 2.2), имеющим преимущественно внепо-
чечный путь элиминации, так как они не требуют коррекции дозы.
Напротив, для препаратов, имеющих преимущественно почечный
путь элиминации (черный сектор), следует уменьшать дозировку,
что ведет к снижению терапевтического эффекта.
68
2. Диабетическая болезнь почек
Таблица 2.2. Препараты выбора (1вановД. Сучасш нефролопчш знания, 2009)
Примечание: комбинация ИАПФ + БРА: осторожно.
Следует отметить, что назначение ИАПФ/БРА или тиазидных
диуретиков повышает уровни ренина плазмы (табл. 2.3).
Таблица 2.3. ИАПФ и БРА увеличивают уровень ренина и проренина
Ингибиторы
АПФ"
БРА4
Диуретики5
Ингибиторы
ренина67
тт
тт
т
тт
тт
тт
т
тт
тт
тт
т
U
тт
тт
т
U
= 4
тт
т
U
=т
тт
т
?
Примечания: АРП (активность ренина плазмы) — способность ренина обра-
зовывать ангиотензин II;1 Az'tzi et al., 2006b;2 Danser et al., 1998;
3 Danser and Deinum, 2005;4 van Kats et al., 2000;5 Lijen et al., 1981;
6 van den Meiracker et al., 1990;7 Nussberger et al., 2002.
Вместе с тем антигипертензивная эффективность ИАПФ, БРА
и ПИР практически одинакова (табл. 2.4).
Накапливаемая по прямым ингибиторам ренина доказательная
база (6-летняя программа ASPIRE HIGHER у 35 тыс. пациентов), в
том числе при диабетическом поражении почек, свидетельствует о
выраженном антигипертензивном и антипротеинурическом эффек-
тах. Складывается впечатление, что ПИР вытеснят БРА во многих
69
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 2.4. Сравнение эффективности (Cochrane Database of Systematic
Reviews, Issue 4, 2008, Issue 4, 2009)
Параметр
Количество
исследований
Количество
пациентов
Начальное АД,
мм рт.ст.
Снижение АД,
мм рт.ст.
ИАПФ
92
12 954
157/101
-8,0/
-5,0
БРА
46
13 451
ПИР
6
3694
156/101
-8,0/
-5,0
-8,7/-5,0
(300 мг)
Петлевые
диуретики
9
460
162/103
-8,0/-4,0
Тиазидные
диуретики
53
15310
156/101
-8,0/-4,0
Антагонисты
альдостерона уменьшают
протеинурию при ХБП
в дополнение к эффекту,
достигнутому
при назначении
ИАПФ/БРА.
Спиронолактон также
может замедлять
темпы ХПН
Bianchi S. et al Kl 2006;70:2116-23.
Kavi J Little wood, Wolfgang Greiner,
Dominique Baum and York Zoellner
Рисунок 2.8. Блокада РААС и симпатической системы
клинических ситуациях. Тем не менее клиническая эффективность
ИАПФ/БРА очевидна. Возможными путями решения проблемы
являются блокирование синтеза ренина ПИР, например, алискире-
ном 150—300 мг/сут, проведение двойной блокады РААС путем со-
четанного назначения ИАПФ + БРА или ИАПФ/БРА + ПИР (или
антагониста альдостерона, или симпатолитика) (рис. 2.8).
Вопрос о сочетанной терапии ИАПФ и БРА остается дискута-
бельным (рис. 2.9).
Кроме того, такая комбинация не рассматривается как приори-
тетная Европейским кардиологическим обществом (2009), а сниже-
ние АД может усугублять проявления ишемической болезни почек
из-за почечной гипоперфузии, особенно у лиц старшей возрастной
группы и пациентов с ИБС. Поэтому актуальным является исполь-
— Симпатолитики имеют
гипоальбуминурический
(Strojek К.)
— Т антигипертензивный
(независимый)
— Т прямой ренопротекторный
эффекты
70
2. Диабетическая болезнь почек
Комбинация ИАПФ + БРА более эффективна:
— В снижении протеинурии (CALM) в ранние (1-4 месяца)
и поздние (5-8 месяцев) сроки (по данным метаанализов
(Kunz R. et al., 2008; MacKinnon M. et al., 2008))
— Развитии ХПН (COOPERATE)
— Снижении общей смертности (VALIANT, CHARM)
— Но выше частота гипотензии (Linas S.L. et al., 2008,
ONTARGET) и нарушений функции почек у лиц старше 55 лет
(ONTARGET)
Рисунок 2.9
зование комбинации ИАПФ (БРА) с препаратами других групп, а
именно диуретиками (в первую очередь тиазидоподобными), каль-
циевыми блокаторами и отдельными р-блокаторами (рис. 2.10).
Руководства не предъявляют строгих требований к диуретикам.
Вместе с тем следует помнить, что тиазидные диуретики негативно
влияют на холестериновый обмен и стимулируют РААС. Вероятно,
предпочтительными препаратами являются тиазидоподобные ди-
уретики индапамид и ксипамид. Следует отметить, что эффективная
доза ксипамида возрастает от 10 мг/сутки при нормальной функ-
ции почек до 80 мг/сутки при ХПН. Среди «быстрых» диуретиков,
опираясь на исследование TORIC (прямое сравнение фуросемида
| Диуретики |
<
1 р-блокаторы U ^ /
^—' /
7^ *
1 \ >L
1 л '
| а-блокаторы |^ v\
\ У»
'X
/ ^
/
/ ^
|ИАПФ|
ESH/ESC 2007
Диуретики
Блокаторы 1
ATi-рецепторов |
/
Антагонисты
кальция
И
^^4^w KPA
мнтагонисты
АП кальция
ES
Н2009
Рисунок 2.10. Комбинация разных классов антигипертензивных препаратов
71
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
и торасемида), предпочтение отдается торасемиду, максимальные
однократные дозы которого могут достигать 200 мг (приравнивае-
мые к одной таблетке фуросемида 500 мг).
Использование ИАПФ и БРА в сочетании с диуретиками (жела-
тельно тиазидоподобными) не всегда позволяет добиться целевого
уровня АД и ликвидации/снижения протеинурии. В связи с этим те-
рапия дополняется бета-блокаторами и кальциевыми блокаторами,
имеющими доказательную базу в терапии МС и кардиоваскулярных
заболеваний, которые являются основной причиной летального ис-
хода при ДБП. Среди Р-блокаторов ведущее место принадлежит
небивололу и а-Р-блокатору карведилолу (ESC/ESH, 2007). Каль-
циевые блокаторы с наибольшей селективностью в отношении дис-
тальной части артериальной системы (леркандипин, фелодипин)
лидируют благодаря их способности не ухудшать/улучшать внутри-
клубочковую гемодинамику. Строго говоря, это должны быть каль-
циевые блокаторы, действующие через низковольтные рецепторы,
экспрессирующиеся в норме исключительно в v.efferens. Однако
при поражениях почек эти рецепторы экспрессируются и в прино-
сящей артериоле, что, вероятно, и обусловливает эффект недигидро-
пиридиновых кальциевых блокаторов и лерканидипина. Небиволол
уменьшает риск развития СД 2-го типа (SENIORS), его эффективная
доза может достигать 30 мг/сут. Лерканидипин по своему антипро-
теинурическому эффекту равен рамиприлу (DIAL) и может успешно
использоваться при ХПН (ZAFRA), его эффективная доза составляет
20 мг/сутки. Эти препараты являются метаболически нейтральными
и в определенной мере уменьшают атерогенный эффект.
Имеются данные о прямом сравнении ИАПФ и небиволола.
Вероятно, подобно различиям ИАПФ/БРА в воздействии на ми-
кроальбуминурию, могут формироваться различные эффекты за
счет дополнительных эффектов на эндотелий и симпатолитическо-
го действия небиволола (табл. 2.5).
Наличие гипертензии при ДБП является основанием для на-
значения ИАПФ и БРА. Однако как поступать при нормо-/гипо-
тензии при ДБП или хронической болезни почек? При диабети-
ческой болезни почек нормотензия наблюдается в первой стадии
поражения почек, сопровождающейся компенсаторной гипер-
фильтрацией. Очевидно, назначение ИАПФ или БРА позволяет
72
2. Диабетическая болезнь почек
Таблица 2.5. Нефропротекторные свойства небиволола (Шестакова М.В.,
Ярек-Мартынова И.Р. Артериальная гипертензия в прогрессировании диа-
бетической нефропатии: обладают ли бета-адреноблокаторы нефропротек-
тивным действием?//Consilium medicum. — 2008. — №3)
Препарат
, Суточная экскреция ;
альбумина с мочой
в группе с МАУ, мг/сут
Суточная экскреция бел-
к ка с мочой в группе
_< сЛУ,г/суг |
Эналаприл (п = 33)
До лечения
12 недель лечения
135 ±22 I 1,8 ±0,9
88 ±15* | 1,1 ±0,5*
Небиволол(п = 30
До лечения
12 недель лечения
116 ±64
53 ± 40*
)
1,7 ±0,9
1,1 ±0,9*
Примечание: р<0,05 по сравнению с данными до лечения.
уменьшить гиперфршьтрацию в клуббчке, но несколько ослабляет
компенсаторный клиренс глюкозы, развивающийся при диабете.
При этом с практической точки зрения предпочтительными, как и
при ХПН, являются препараты с внепочечным путем выведения, но
уже по иной причине. Антигипертензивный эффект ИАПФ и БРА
с внепочечной элиминацией более деликатный, чем, например, у
лизиноприла или кандесартана. Поэтому, вероятно, назначение
монотерапии моэксиприлом, трандолаприлом, спираприлом, фо-
зиноприлом, эпросартаном, валсартаном или телмисартаном более
безопасно для пациента со сниженной функцией почек (табл. 2.6).
Вместе с тем Российские рекомендации (2009) не предполагают сни-
жение дозы эналаприла 20 мг при любой степени ХПН, а исследова-
ние ADVANCE свидетельствует об эффективном и безопасном при-
менении периндоприла в сочетании с индапамидом у пациентов с
диабетической болезнью почек.
Более понятным в ренопротекторной терапии ИАПФ или БРА
является назначение этих препаратов при появлении протеинурии
на фоне нормотензии. На сегодняшний день нами используется
следующий алгоритм (рис. 2.11).
FDA утверждены дозы для каптоприла, пропранолола, спи-
ронолактона для детей, FDAMA — для амлодипина, беназе-
прила, эналаприла, лизиноприла, фозиноприла, эплеренона,
ирбесартана, лосартана, валсартана, метопролола, ожидается
73
Иванов Д.Д- Лекции по нефрологии
Таблица 2.6. Возможная тактика антигипертензивной терапии приДБП
Стадия
ДБН
1
II
III
IV
1 v
Категория
иефропатии
Гиперфункция/
гипертрофия
Микроаль-
буминурия
Микроаль-
буминурия/
начальная
диабетическая
нефропатия
Микро-
протеинурия/
явная диабети-
ческая нефро-
патия
Характе-
ристика про-
теинурии
Гломеру-
лярная гипер-
фильтрация
30-300 мг/сут
300-500 мг/сут
Более
500 мг/сут
Артери-
альное давле-
ние
Нормальное
Нормально
повышенное
Повышенное
Повышенное
Лечение
Монотерапия
ИАПФ
БРА + ИАПФ
БРА + ИАПФ +
физиотенз
(+ трифас)
Сартан +
ИАПФ +
физиотенз +
леркармен +
трифас
Хроническая почечная недостаточность
разрешение для алискирена, кандесартана, олмесартана, телми-
сартана, рамиприла и нитропруссида.
Контроль АД и протеинурии, вероятно, является первосте-
пенным при ДБП и ХБП. Однако не менее важным является кон-
троль гликемии, холестерина и триглицеридов, а также массы тела
(окружности талии).
Контроль за уровнем гликемии согласно ADA/EASD (2006—2009)
в первую очередь предполагает модификацию стиля жизни с отказом от
курения, похудение (индекс массы тела 18,5—24,9 кг/м2, окружность та-
лии для мужчин менее 94 см, для женщин — менее 80 см) и назначение
метформина как стартового препарата. При сохранении НЬА1с 7 % и бо-
лее дальнейшая тактика может базироваться на назначении базального
инсулина (наиболее эффективный путь, обязательная опция у бере-
менных и при терминальной ХПН) или применении препаратов суль-
фонилмочевины (наиболее дешевый) или глитазонов, реже приводя-
щих к гипогликемии. Согласно результатам исследования ADVANCE,
сочетанное применение нолипрела форте 5/1,5 мг и диабетона MR (в
дозе до 120 мг/сутки) позволило добиться достоверного снижения почеч-
ных событий на 33 % (р = 0,005), а также сердечно-сосудистой и общей
смертности. Таким образом, согласно ADVANCE, терапия СД 2-го
74
2. Диабетическая болезнь почек
1
Протеинурия
£ 0,3 г/сутки
ИАПФ (БРА II)
Ренопротекция
(ИАПФ + БРА II)
Протеинурия
0,3-1,0 г/сутки
ИАПФ + БРА II
(ПИР)
+ моксонидин
т ТИКЛОПИДИН
I
Протеинурия
£ 1 г/сутки
Ренопротекция +
биопсия +
иммуносупрессия
Рисунок 2.11. Ренопротекция в снижении протеинурии с гипертензией или
без нее
типа может быть успешно представлена схемой: метформин 2 г/сут +
нолипрел форте + диабетон MR (120 мг) + лантус (на ночь однократ-
но). Вновь следует оговориться, что необходим контроль калия и СКФ
(группы риска: пожилой возраст, мужской пол, ХБП). Накаплива-
ется опыт применения ингаляционного инсулина, ситаглиптина
(januvia 100 мг) — единственного на сегодняшний день гипоглике-
мического препарата, разрешенного при ХПН, а также эксенатида,
зарегистрированного в Украине. Многообещающи исследования по
применению селективных ингибиторов натрий-глюкозного перенос-
чика (SGLT2), который осуществляет обратный транспорт глюкозы в
проксимальных канальцах. Назначение дапаглифлозина приводит к
подавлению всасывания профильтровавшейся глюкозы и тем самым
способствует снижению гликемии. Современные рекомендации по
лечению выглядят следующим образом (рис. 2.12).
Статины, среди которых розувастатин, аторвастатин, сим-
вастатин и правастатин, назначаются до целевых значений об-
щего холестерина менее 4,5 ммоль/л, современный фенофиб-
рат — трайкор для прицельного снижения триглицеридов (менее
1,7 ммоль/л, рис. 2.13). Антитромбоцитарные препараты (аспи-
рин, клопидогрель, тиклопидин), низкобелковая диета до 0,4 г/кг
в сочетании с незаменимыми кетокислотами (кетостерил) или 0,8—
1,0 г/кг без них, эритропоэтинстимулирующие агенты (в том числе
пегелированный Р-эритропоэтин — мирцера) с препаратами желе-
за/витаминов группы В (фенюльс, ранферон, глобирон) являются
75
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
1-я линия терапии основа лечения СД с доказанной эффективностью
При установлении
диагноза:
изменение образа |~,-|
жизни +
метформин
Изменение образа жизни
+ метформин
+ базальный
инсулин
Изменение образа
жизни + метформин
+интенсивная
инсулинотерапия
Изменение образа
жизни + метформин
+препарат
сульфонилмочевины*
Шаг1 Шаг 2 ШагЗ
2-я линия терапии доказательная база меньше, чем для 1-й линии терапии
Изменение образа
жизни + метформин
+ пиоглитазон
Нет риска гипогликемии
Отеки/застойная СН
Утрата костной ткани
N
Изменение образа жизни
+ метформин
+ агонист GLP-1**
Нет риска гипогликемии
Снижение веса
Тошнота/рвота
Изменение образа жизни +
метформин + пиоглитазон +
препарат сульфонилмочевины'
Изменение образа жизни
+ метформин + базальный
инсулин
Рисунок 2.12. Алгоритм метаболического ведения СД 2-го типа (рекомен-
дации ADA, EAD, 2009). Во время каждого визита пациента необходимо
уделять внимание изменению образа жизни. НЬА1с определяют каждые
3 мес. до достижения уровня < 7 %, затем каждые 6 мес. Изменять назна-
ченное лечение следует при уровне НЬА1с >7%
Примечания: * — кроме глибенкламида (глибурида) и хлорпропамида;
** — недостаточно клинических данных относительно безопасности.
обязательными составляющими комплексной терапии диабетиче-
ской (и хронической) болезни почек.
Таким образом, следует помнить, что при ДБП це-
лесообразно:
— ежегодное проведение тестов для выявления микроальбу-
минурии или соотношения альбумин/креатинин или определения
скорости клубочковой фильтрации (при ДБП 1-й стадии — по про-
бе Реберга — Тареева, в дальнейшем по расчетной формуле СКФ)
через 5 лет после дебюта СД 1-го типа и с момента установления
диагноза СД 2-го типа, а также лицам с АД более 135/80 мм рт.ст. (в
особенности после 45 лет или с ИМС более 25 кг/м2);
76
2. Диабетическая болезнь почек
АД 110-125/75-80 мм рт.ст.
Протеинурия < 30 мг/сут
СКФ > 90 мл/мин
ИАПФ, БРА (А, Б)
ИАПФ, БРА, моксонидин
ИАПФ, БРА, глитазоны
Гемоглобин 110-120 г/л
Эритропоэтин (А)
Железо
НЬА1С 6,2-7,0%
Глитазоны, метформин,
сульфонилмочевина/инсулин
ЛПНП 1,8-2,6 ммоль/л
Статины (А)
Фибраты
Белок пищи 0,4-0,8 г/кг
Незаменимые аминокислоты
Рисунок 2.13. Целевые значения в лечении ДБП
— предпочтительное назначение ИАПФ (при непереносимости —
БРА) в случае: а) наличия гаперфильтращш, т.е. СКФ более 120 мл/мин;
б) наличия микроальбуминурии; в) АД более 130/80 мм рт.ст.;
— до достижения целевого АД комбинировать антигипертен-
зивную терапию в виде ИАПФ (эналаприл, квадроприл, трандола-
прил, моэксиприл) или БРА(ирбесартан, эпросартан, олмесартан,
телмисартан), а также тиазидоподобного диуретика (индапамид,
ксипамид), для стартовой комбинированной терапии при АД
> 150/90 мм рт.ст.) — периндоприл + индапамид, Р-блокатора (не-
биволол, а-Р — карведилол), кальциевого блокатора (лерканди-
пин), прямого ингибитора ренина или моксонидина (физиотенз,
моксигама);
— дополнять терапию статином, антитромбоцитарным препа-
ратом на фоне диеты и модификации стиля жизни до достижения
целевых значений. При необходимости использовать аллопуринол.
Результаты исследования UKPDS позволили разработать табли-
цы, определяющие возможную продолжительность жизни пациентов
с СД 2-го типа (табл. 2.7). Их использование может быть наглядным
примером для пациентов и определенным руководством для врачей.
77
£j Таблица 2.7. Прогнозирование длительности жизни при СД 2-го типа (по результатам исследования UKPDS, II §
LealJ., Gray A., Clarke P. //EHJ. — 2009. — 20. — 834-839) \\ g
о
CD
ь
ь
о
з:
си
t
§
о
3
Холестерин липопротеидов высокой плотности
2. Диабетическая болезнь почек
cvi
2
79
Иванов ДД. Лекции по нефрологии
Литература
1. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов
и Научного общества нефрологов России, январь 2009.
2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. AACE diabetes mellitus
guidelines. Microvascular complications//Endocr. Pract. — 2007May-Jun. — 13(Suppl. 1). — 50-5.
3. Elliot W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a
network meta-analysis // Lancet. — 2007. — № 369, Jan 20. — P. 201-207.
4. Joslin Diabetes Center. Clinical guideline for adults with diabetes. — Boston (MA): Jos-
lin Diabetes Center; 2006 Oct 20. — 9 p.
5. Joslin Diabetes Center. Guideline for the care of the older adult with diabetes. — Boston
(MA): Joslin Diabetes Center, 2007 Feb 2. — 8p.
6. Flynn J. T. Hypertension in the young: epidemiology, sequelae and therapy // Nephrol.
Dial. Transplant. — 2009. — 24. — 370-375.
7. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice recommendations for Diabe-
tes and Chronic Kidney Disease //AJKD. - 2007. - V. 49, № 2 (Suppl. 2). - 179p.
8. Roberts M. American Society of Nephrology Annual Meeting. San Diego, California, November
14-19,2006. Conference report//Dialysis & Transplantation. — 2007. — V. 36, № 2. — P. 75-91.
9. University of Michigan Health System. Management of type 2 diabetes mellitus // Ann.
Arbor. (MI): University of Michigan Health System. — 2008 Jan. — 21 p.
10. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for type 2 diabetes mellitus in adults:
U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. — 2008
Jun 3. - 148(11). - 846-54.
11. www.nephrology.kiev.ua
2.2, Диабетическое поражение
почек и метаболический синдром v подростков
Сахарный диабет, приводящий к развитию диабетической бо-
лезни почек, является основной причиной развития хронической
почечной недостаточности у взрослых. Основное место в этой пе-
чальной статистике принадлежит сахарному диабету 2-го типа. У
детей, для которых более характерно наличие сахарного диабета
1-го типа, основные причины ХПН иные. Тем не менее при дебюте
диабета у детей в пубертате (или старше 10 лет) риск развития диа-
бетического поражения почек значительно выше. С расширением
периода детского возраста до 18 лет (а в ряде стран до 19—21 года),
изменением характера питания и двигательной активности часто-
та СД 2-го типа возрастает. Соответственно увеличиваются и ри-
ски нефрологических осложнений, в особенности у подростков. В
мире накапливается научно-практический опыт и доказательная
база ведения таких пациентов. Учитывая, что, переходя во взрослую
службу, подростки с МС или СД 2-го типа формируют группу риска
ХБП, некоторые особенности ведения таких пациентов мы пред-
ставили в настоящем разделе.
В статотчетах МЗ Украины [1] не выделена заболеваемость СД
2-го типа у детей. В 2006 году распространенность сахарного диабета
среди детей составила 0,9/1000 (среди сельского населения—0,61/1000,
у детей до 14 лет — 0,68) — всего 7911 в абсолютных цифрах (4590
в возрасте до 14 лет), с наибольшей частотой в Луганской, Харь-
ковской областях, городах Киеве и Севастополе. Таким образом,
среди подростков СД диагностируется у 42 % больных от всех за-
регистрированных с диабетом. Инвалидность по сахарному диабету
оформлена у 6176 детей. Всего детей в Украине 6 764 682, ежегодно
регистрируются 383 ребенка с сахарным диабетом. Заболеваемость
81
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
СД у детей в 2006 году составила 0,11/1000 (в сельской местности —
0,07/1000 детей).
По данным мировой статистики, СД 2-го типа составляет от
8 до 45 % в структуре детского диабета. В США ежегодно диагно-
стируется более 13 000 новых случаев диабета у подростков, что в
сравнении с соответствующей группой в Украине в 10 раз больше.
Распространенность детского ожирения, поданным статотчета МЗ
Украины за 2006 год, составляет 11,27/1000 (всего 91 158, из них
62 817 детей до 14 лет), заболеваемость — 2,73 соответственно. Учи-
тывая, что ожирение является неотъемлемой характеристикой ме-
таболического синдрома и частой — СД 2-го типа, можно ожидать,
что по этим показателям Украина не отстает от США. Однако как
в США (рекомендации US Preventive Services Task Force), так и в
Украине не предлагается рутинный скрининг у детей с ожирением
на предмет выявления СД 2-го типа [6]. При этом следует напом-
нить, что для метаболического синдрома характерен абдоминаль-
ный тип ожирения.
Критерием СД 2-го типа у детей и подростков является наличие ги-
пергликемии натощак более 7,0 ммоль/л (но не выше 10 ммоль/л согласно
ISPAD) и уровень НЬА1с > 6,4 %. ISPAD рекомендует учитывать нали-
чие семейной отягощенности по СД 2-го типа, отсутствие склон-
ности к кетонурии, наличие постпрандиальной гипергликемии до
10—14 ммоль/л, отсутствие аутоантител к Р-клеткам и GAD и на-
личие избыточной массы тела. Тем не менее ожирение не являет-
ся обязательной составной СД 2-го типа у детей и подростков. На-
против, наличие избыточной массы тела и двух из нижеследующих
критериев предполагает необходимость скрининга у подростков на
наличие сахарного диабета 2-го типа (ADA, 2000; www.diabetes.org).
Избыточной массой тела считается превышение индекса массы тела
более чем на 85 перцентилей в соотношении к возрасту и полу или
росту, или масса тела более 120 % от возрастной. Дополнительными
критериями, из которых необходимо наличие хотя бы двух, явля-
ются [6]:
— семейный анамнез по СД 2-го типа у родственников первой/
второй линии родства либо наличие гестационного диабета у матери
(а также при повышенной массе тела, высоком уровне холестерина и
гипертензии без наличия метаболического синдрома у родителей);
82
2. Диабетическая болезнь почек
— раса (афроамериканцы);
— признаки инсулинорезистентности либо состояния, ассо-
циированные с инсулинорезистентностью, как-то: гипертензия,
дислипидемия за счет гипертриглицеридемии, низкого содержания
ЛПВП, высокой концентрации ЛПНП либо общего холестерина,
поликистоз яичников.
В США предполагается проведение скрининга уровня гликемии
у детей с риск-факторами начиная с 10 лет, а в случае более раннего
наступления пубертата — с момента клинических признаков пубер-
тата (уровень доказательности для последних положений С).
Для сравнения, метаболический синдром у взрослых, соглас-
но критериям IDF (2005), характеризуется основным критерием —
увеличением окружности талии до 94 см и более у мужчин и 80 см и
более у женщин (для европейцев) и двумя из нижеперечисленных
четырех признаков:
— гипертриглицеридемией 1,7 ммоль/л и более;
— ЛПВП < 1,03 ммоль/л для лиц мужского пола и < 1,29 ммоль/л —
для лиц женского пола;
— повышением систолического АД > 130 или диастолического
АД>85ммрт.ст.;
— гликемией натощак > 5,6 ммоль/л или ранее диагностирован-
ным СД 2-го типа.
Дифференциальная диагностика между 1-ми 2-м типами диа-
бета у подростков достаточно сложна. При СД 1-го типа часто име-
ют место аутоантитела к инсулину и их отсутствие при СД 2-го типа,
но при втором типе обычным является наличие избыточной массы
тела и секреторного дефекта. Возможно сочетание двух типов диа-
бета с ожирением, инсулинорезистеностью и наличием аутоанти-
тел, что называют гибридным, или смешанным, типом диабета.
После установления диагноза СД 2-го типа предполагается
определение исходного уровня НЬА1с (затем ежеквартально), АД,
микроальбуминурии (при ее наличии, затем ежегодно), наруше-
ний липидограммы (при их наличии), отказ от курения, алкоголя и
наркотиков (при их использовании), социальная помощь, консуль-
тации окулиста, невролога и гинеколога. В Украине лечение СД
1-го и 2-го типов проводится эндокринологом согласно «Протоко-
лам надання медично! допомоги дггям, хворим на цукровий д1абет
83
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
i хрон1чн1 ускладнення цукрового д1абету» (Наказ МОЗ Украши
№ 254 вщ 27.04.06) (далее — Украинский протокол) [3]. Предполага-
ется ежегодная оценка физического статуса, УЗИ органов брюшной
полости и яичников (у девочек), проведение биохимического иссле-
дования (АЛТ, билирубин, ГГТП, креатинин, мочевина, ос-амилаза),
общего анализа крови, оценка состояния кожных покровов, глазно-
го дна и вакцинация против гриппа. Украинским протоколом уста-
новлены более частые исследования и более жесткий контроль по-
казателей, например, липидный профиль оценивается 2 раза в год,
микроальбуминурия при СД 1-го типа — дважды в год, при СД 2-го
типа — один раз в год, общий анализ крови и мочи — 2 и 4 раза в год
соответственно.
Лечение СД 2-го типа предполагает нормализацию массы
тела, эффективный контроль гликемии и предупреждение/ле-
чение осложнений. Нормализация массы тела возможна при со-
блюдении диеты, индивидуализирующей калорийность пищи и
ее состав согласно возрасту, полу, физической активности и ве-
личине избыточной массы тела (например, www.mypyramid.gov),
назначение физических нагрузок 30—60 мин в день, ограничение
пребывания перед телевизором и компьютером, необходима так-
же социальная помощь со стороны родителей и заинтересованных
лиц.
Диета № 9 (овощи, фрукты, низкокалорийная пища) и физи-
ческие нагрузки эффективны лишь у 10 % подростков при СД 2-го
типа ввиду сниженной чувствительности к инсулину у физически
и сексуально развивающегося организма. Метформин являет-
ся единственным препаратом выбора у детей старше 10 лет (0,5—
2,0 г/сутки), однако при остром развитии СД, наличии кетоаци-
доза стартовое лечение предполагает использование инсулина.
Комбинации инсулинов различной длительности действия или
использование инсулиновой помпы назначаются эндокриноло-
гом. Целевой НЬА1с, согласно рекомендациям ADA, одинаков для
СД 1-го и 2-го типов и составляет для детей до 6 лет 8,5—7,5 %,
6-12 лет — менее 8,0 %, 13-19 лет — менее 7,5 %. Согласно ISPAD
Consensus Guidelines (2000), на который ссылается Украинский
протокол, оптимальным является уровень НЬА1с менее 7,6 %, иде-
альным — менее 6,05 %.
84
2. Диабетическая болезнь почек
В настоящее время вьшолняются три крупных рандомизированных
исследования — HEALTHY, SEARCH и TODAY, призванных разработать
тактику ведения пациентов подросткового возраста с СД 2-го типа. Реко-
мендации, базирующиеся на уже полученных данных [5], предполагают:
1. В контроле АД:.
— гипертензия диагностируется при превышении на 95 перцен-
тилей систолического или диастолического АД (по возрасту, полу и
росту) на протяжении не менее 3 дней;
— препаратами выбора в коррекции гипертензии являются
ИАПФ (в особенности при наличии микроальбуминурии), Украин-
ский протокол разрешает использование моксонидина.
2. В контроле липидов:
— оптимальными уровнями являются для ЛПНП < 2,6 ммоль/л,
ЛПВП > 0,9 ммоль/л, триглицеридов < 1,7 ммоль/л;
— при изначально нормальных показателях липидограммы сле-
дует их контролировать каждые 3—5 лет;
— при Л ПНП > 2,6 ммоль/л назначаются диета с ограничением жи-
ров и холестерина и физические нагрузки. При отсутствии эффекта на
протяжении 6 месяцев и достижении уровней ЛПНП 3,35—4,10 ммоль/л
показано назначение статинов у детей старше 10 лет. Изначальный уро-
вень ЛПНП более 4,15 ммоль/л предполагает назначение статинов (раз-
решен аторвастатин) при наличии факторов риска у самого ребенка
или в семейном анамнезе; уровень ЛПНП > 4,9 ммоль/л либо общего
холестерина > 6,5 % ммоль/л или триглицеридов > 2,2 ммоль/л (эти по-
казатели использованы также в Украинском протоколе) предполагает
немедленное назначение статинов (в Украине отдается предпочтение
никотиновой кислоте (?)). Снижение массы тела, увеличение физиче-
ских нагрузок и улучшение гликемического контроля нередко приводят
к улучшению показателей липидограммы;
— другие назначения:
- сулодексид (в/м 5 дней в неделю) — 3 недели или 10 дней в/в,
затем 2 нед. в капсулах или 2 капе. 2 раза в день;
-аспирин на ночь детям старше 12лет—325 мг/3 дня или по 100 мг;
- сорбенты (полифепан, мультисорб);
- форкал-кальцитриол (альфа D3 Тева — альфакальцидол).
Учитывая, что дети и подростки с СД 2-го типа являются группой
повышенного риска по развитию диабетической болезни почек (в бо-
85
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
лее ранней литературе — диабетической нефропатии), для них разра-
ботан специальный раздел нефрологических рекомендаций KDOQI,
2007 (Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations
for Diabetes and Chronic Kidney Disease), и Украинский протокол. Ди-
абетическая нефропатия диагностируется на основании появления
микроальбуминурии (ее наличие является эквивалентом 3-й стадии
ДБП) и СКФ (ее значение более 120 мл/мин по пробе Роберга — Та-
реева свидетельствует о гиперфильтрации — 1-й стадии ДБП).
В лечении ДБП предполагается:
— коррекция углеводного обмена;
— коррекция/нормализация АД;
— коррекция/нормализация показателей липидного обмена;
— коррекция потребления белка;
— сопроводительная терапия (с неопределенной доказательной базой).
Коррекция углеводного обмена проводится до уровня возмож-
но более физиологических показателей гликемии (см. выше). При
развитии ДБП у детей рекомендуют воздержаться от метформина
(переход на инсулины) и тиазидных диуретиков.
Целевое АД составляет менее 90 перцентилей с учетом возраста,
пола и роста и всегда менее 130/80 мм рт.ст. (Украинский протокол —
не более 110/70 мм рт.ст.) При непереносимости ПАПФ могут быть
использованы БРА. Последние не включены в Украинский прото-
кол, но разрешены более ранним приказом МЗ Украины по лечению
хронических заболеваний почек у детей (Наказ МОЗ Украши № 365
вщ 20.07.05) [2]. Прекращение менструаций в связи с установлен-
ной беременностью или позитивный тест на беременность являются
абсолютными показаниями для отмены ИАПФ/БРА и статинов. В
этом случае для лечения гипертензии рекомендовано использовать в
первую очередь лабеталол и метилдопу, а от коррекции дислипиде-
мии следует отказаться. Наличие ДБП предполагает умеренное по-
требление диетического белка, а именно: не более 20 % и не менее
10 % от возрастной нормы (0,9—1,1 г/кг/сут), а у беременных — в со-
ответствии с общими рекомендациями. У беременных с 5-й стадией
ДБП, т.е. получающих диализ или после трансплантации почки, со-
проводительная терапия назначается согласно нефрологическим ре-
комендациям. Следует воздерживаться от применения (3-блокаторов
у небеременных подростков с СД 2-го типа и ДБП. Важным в Укра-
86
2. Диабетическая болезнь почек
инском протоколе является указание на предпочтительный прием
ИАПФ в вечернее время (не дает значимой гипотензии), необходи-
мость использования ИАПФ при нормальном АД (ренопротекция)
и возможность назначения моксонидина. Эти положения полностью
совпадают с нефрологическими рекомендациями (удачный пример
междисциплинарного подхода!). Отдельные кальциевые блокаторы
целесообразны при недостижении целевого уровня АД: недигидро-
пиридиновые — согласно Украинскому протоколу и лерканидипин,
фелодипин — согласно нефрологическим рекомендациям. Предпо-
чтительны петлевые диуретики, в последнее время активно исполь-
зуется торасемид.
При ДБП оправдано применение аспирина (Украинский прото-
кол) либо других антитромбоцитарных препаратов (нефрологический
протокол), как-то: тиклопидина и клопидогреля. Сулодексид необхо-
дим для снижения уровня протеинурии, напротив, отсутствие эффек-
та от его прршенения диктует необходимость отказа от последующего
введения сулодексида. Назначение сулодексида в ступенчатой терапии,
вероятно, более эффективно, чем монотерапии в пероральной форме.
Развитие хронической почечной недостаточности (уровень
СКФ менее 90 мл/мин или удельный вес мочи менее 1018) требует
ведения пациента согласно нефрологическому протоколу. Рекомен-
дации эндокринологов практически полностью совпадают с теми,
что прописаны приказом МЗ № 365 от 20.07.05. На этапе почечной
недостаточности предпочтительно совместное ведение пациентов
эндокринологом и нефрологом (рис. 2.14).
Таким образом, при развитии диабетической болезни почек при
СД (у подростков преимущественно на фоне сахарного диабета 2-го
типа), маркером которой являются увеличенная скорость клубоч-
ковой фильтрации, либо микроальбуминурия, либо гипертензия с
диастолическим компонентом, показаны:
— коррекция гликемии и потребления белка;
— антигипертензивные препараты (ИАПФ/БРА, моксонидин,
лерканидипин, фелодипин, дилтиазем);
— статины (аторвастатин);
— антитромбоцитарные препараты (аспирин, тиклопидин, кло-
пидогрель);
— междисциплинарный врачебный подход.
87
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
АД < 125/75 мм рт.ст.
(110/70 мм рт.ст.)
Протеинурия < 30 мг/сут
СКФ > 90 мл/мин
ИАПФ, БРА
ИАПФ, БРА, моксонидин
Недигидропиридиновые КБ
Гемоглобин > 110 г/л
Эритропоэтин
Железо
НЬА1с < 6,05 %
(7,5-9%, ADA)
Метформин/инсулин
ЛПНП < 3,35 (2,85) против
2,6 ммоль/л (1,8)
у взрослых — AHA,
2007, холестерин
< 4,5 ммоль/л
Статины при уровне ЛПНП
> 4,9 ммоль/л (4,1) с 10 лет или при
холестерине > 6,5 ммоль/л
и ТГ > 2,2 ммоль/л
Белок пищи 0,8-1,0 г/кг
Незаменимые аминокислоты
Рисунок 2.14. Целевые значения в лечении ДБПудетей
Литература
/. ЛЫувально-профыактична допомога дшям в УкраТш. Статистичт
дат за 2006 р1к / МОЗ Украши. Центр медично! статистики. — Кшв, 2007 —
$249 с.
2. Наказ МОЗ Украши № 365 eid 20.07.05 «Про затвердження протокол1в надан-
ня медичног допомоги дшям за спещальшстю «Дитяча нефролог1я».
3. Наказ МОЗ Украши № 254eid 27.04.06«Про затвердження протокол'гв надан-
ня медично! допомоги дШям за спещальшстю «Дитяча ендокринолог'1Я».
4. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations
for Diabetes and Chronic Kidney Disease // AJKD. — Vol. 49, № 2, Suppl. 2. —
S 120-130.
5. McCrindle B.W., Urbina E.M., Dennison B.A. et al. Drug therapy of high-risk
lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from American Heart
Association // Circulation. - 2007. - V. 115. - P. 1948-67.
6. Peterson K., Silverstein J., Kaufman F, Warren-Boulton E. Management of Type
2 Diabetes in Youth: an Update// Am. Fam. Physician. - 2007. - V. 76, № 5. - P. 658-
664.
7. Giuseppe Mancia, Stephane Laurent, Enrico Agabiti-Rosei, Ettore Ambrosioni,
Michel Burnier et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a
European Society of Hypertension TaskForce document // Journal of Hypertension. — 2009. —
27. - № 00.
88
3. Гипертензивная нефропатия
3.1. Понятие гипертензивной нефропатии
Гипертензивная нефропатия включает в себя группу заболеваний
и состояний, характеризующихся наличием гипертензии (эссенциаль-
ной, то есть первичной, или вторичной) и вторичным повреждением
почек в виде мочевого синдрома либо снижения их функции. Гипер-
тензивная нефропатия, или гипертензивная болезнь почек, входит
в группу ХБП, занимая 2-е место среди ее причин. В отличие от пер-
вичных заболеваний, например гломерулонефрита или хронического
пиелонефрита, гипертензия предшествует появлению изменений со
стороны почек. Наиболее часто о гипертензивной нефропатии следует
думать при наличии у пациента эссенциальной (первичной) гипертен-
зии, реноваскулярной гипертензии и ишемической нефропатии (ише-
мической болезни почек), развивающейся в результате атеросклероза.
В зависимости от акцента, который хочет сделать врач, диагноз может
быть сформулирован как кардиологический или нефрологический.
При этом (до появления новой редакции МКБ, в которой, вероятно,
будет классифицироваться ХБП) правильнее придерживаться коди-
ровки МКБ-10, например [1]:
— Гипертоническая болезнь, III стадия, 2-я степень. Микроальбуми-
нурия. Риск очень высокий (код 112.9), что свидетельствует о наличии
гипертензии, которая привела к поражению органа-мишени почек
в виде ХБП (концентрация креатинина крови у мужчин — более
133 ммоль/л, у женщин — более 124 ммоль/л, то есть эквивалент СКФ
менее 60 мл/мин) — III стадия ГБ (табл. 3.1), САД 160—179 и/или ДАД
> 100-109 мм рт.ст. — 2-я степень ГБ (табл. 3.2), альбуминурия 30—
300 мг/л — микроальбуминурия, очень высокий риск (табл. 3.3).
89
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 3.1. Классификация АГв зависимости от поражения
Стадия
АГ
1
II
III
Симптомы
Отсутствие объективных признаков поражения органов-мишеней
— Гипертрофия левого желудочка
— Генерализованное или фокальное сужение артерий сетчатки
— Микроальбуминурия, протеинурия и/или небольшое повышение
содержания креатинина в плазме крови: у мужчин -—115-
133 мкмоль/л, у женщин — 104-124 мкмоль/л
— Атеросклеротическое поражение сосудов
— Сердце: стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недоста-
точность
— Головной мозг: инсульт, преходящие нарушения мозгового
кровообращения, гипертоническая энцефалопатия, сосудистая
деменция
— Сетчатка: кровоизлияния и экссудаты с отеком соска зрительно-
го нерва или без него
— Почки: содержание креатинина в плазме крови > 2,0 мг/дл:
концентрация креатинина крови у мужчин — более 133 ммоль/л, у
женщин — более 124 ммоль/л, почечная недостаточность
— Сосуды: расслаивающая аневризма аорты, симптомы окклюзи-
рующего поражения
— Гипертоническая болезнь, Ш стадия, 3-я степень. ХБП, II стадия (ги-
пертензивная нефропатия). Риск очень высокий (код 112.0), что свидетель-
ствует о наличии гипертензии, которая привела к развитию почечной
недостаточности (концентрация креатинина крови у мужчин — более
133 ммоль/л, у женщин — более 124 ммоль/л, то есть эквивалент СКФ
менее 60 мл/мин) — III стадия ГБ (табл. 3.1), с уровнем АД: САД > 180 и/
или ДАД > 110 мм рт.ст. — 3-я степень ГБ (табл. 3.2), ХБП II стадии —
Таблица 3.2. Гипертензия согласно рекомендациям ВОЗ (1999), NHLBI (2003)
90
3. Гипертензивная нефропатия
Таблица 3.3. Стратификация риска для оценки прогноза у пациентов с арте-
риальной гипертензией
Факторы
стратификации
Нет факторов риска
1-2 фактора риска
3 фактора риска и более, поражение
органа-мишени, МС, сахарный диабет
Наличие клинических осложнений,
сердечно-сосудистые заболевания
Риски в зависимости от АД,
мм рт.ст
120-129/80-84
130-139/85-89
Средний в популяции
Низкий
Умеренный
Высокий
Очень высокий
Примечание: для оценки суммарного риска осложнений поражения органа-
мишени (почек) используется повышение креатинина крови у мужчин —
115-133 мкмоль/л, у женщин —107-124 мкмоль/л или рСКФ менее
60 мл/мин/1 J 3 м2, или расчетный клиренс креатинина менее 60 мл/мин,
или микроальбуминурия (30-300 мг/сут).
эквивалент ХПН, 1-я ст., гипертензивная нефропатия указана в связи
с развитием ХПН, что одновременно является очень высоким риском
(табл. 3.3).
— ХБП, П стадия: мочекаменная болезнь (конкремент лоханки правой поч-
ки размером 0,8 х 1,6 см). Хронический пиелонефрит, латентное течение. Вторич-
ная артериальная гипертензия, Ш стадия, 3-я степень. Риск очень высокий (код
115.1), что свидетельствует о наличии ХБП с уровнем креатинина 123—
176 мкмоль/л или СКФ 90—60 мл/мин/1,73 м2, то есть эквивалент ХПН
1 -й ст., возникшей в результате МКБ и вторичного пиелонефрита. Резуль-
татом почечного процесса явилось развитие АГ (концентрация креатини-
на крови у мужчин — более 133 ммоль/л, уженщин — более 124ммоль/л),
при этом рСКФ может быть менее 60 мл/мин — III стадия АГ (табл. 3.1),
с уровнем АД — САД > 180 и/или ДАД > ПО мм рт.ст. — 3-я степень ГБ
(табл. 3.2), наличие ХПН отражает очень высокий риск (табл. 3.3).
— Стеноз правой почечной артерии (фибромускулярная дисплазия). Бал-
лонная ангиопластика (дата). Вторичная артериальная гипертензия, П стадия,
1-я степень. Пшерпрофия левого желудочка. СН 1-й ст. Риск очень высокий (код
115.0), что свидетельствует о развитии стеноза правой почечной артерии
как следствия фибромускулярной дисплазии, в результате чего разви-
лась вторичная артериальная гипертензия с вторичным поражением
почек в виде микроальбуминурии и/или повышения креатинина крови
у мужчин — 115—133 мкмоль/л, у женщин — 107—124 мкмоль/л (экви-
91
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
валент рСКФ менее 90 мл/мин) (табл. 3.1), с уровнем АД (после про-
ведения баллонной ангиопластики) — САД 140—159 и/или ДАД 90—
99 мм рт.ст. (табл. 3.2). Как следствие стеноза — развитие гипертро-
фии левого желудочка и сердечная недостаточность. Очень высокий
риск обусловлен наличием поражения органа-мишени почек в виде
повышения креатинина крови у мужчин — 115—133 мкмоль/л, у жен-
щин — 107—124 мкмоль/л, или рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, или
расчетного клиренса креатинина менее 60 мл/мин, или микроальбу-
минурия (30—300 мг/сут) (табл. 3.3).
— Гипертоническая болезнь, Ш стадия, 1-я степень. ХБП, IV стадия, ише-
мическая нефропатия. Микроальбуминурия. Атеросклероз. Гипертрофия левого
желудочка. СН 2-й ст. Риск очень высокий, что свидетельствует о наличии
гипертензии с развитием почечной недостаточности (концентрация
креатинина крови у мужчин — более 133 ммоль/л, у женщин — более
124 ммоль/л, то есть эквивалент СКФ менее 60 мл/мин), СН 2-й ст. с на-
личием симптомов окклюзирующего поражения сосудов на фоне атеро-
склероза, в том числе сосудов почек (ишемическая нефропатия) — III ста-
даяГБ(табл. 3.1), САД 140-159 и/или ДАД 90-99 мм рт.ст. — 1-я степень
ГБ (табл. 3.2), ХБП IV стадии — эквивалент ХПН 3 (уровень креатинина
353-528 мкмоль/л и СКФ 30-15 мл/мин), гипертензивная нефропатия
указана в связи с развитием ХПН, что одновременно является очень вы-
соким риском (табл. 3.3).
Оценивая повреждение почек в результате гипертензии и/или ише-
мии на фоне атеросклероза, следует помнить, что оценка функции почек
может базироваться также на величине относительной плотности мочи (в
норме > 1018), гемоглобина крови (в норме >135 г/л у мужчин и > 120 г/л
у женщин).
Развитие гипертензивной нефропатии требует совместного веде-
ния пациента нефрологом и кардиологом, а рекомендации по лечению
формулируются с учетом нефропротекторных свойств препаратов (см.
разд. 4). При наличии у пациента ишемической нефропатии следует
осторожно добиваться целевых значений АД в связи с риском нараста-
ния ишемии почек, роста креатинина крови (снижения скорости клу-
бочковой фильтрации) и усугублением проявлений ХПН.
Литература
/. Рекомендаци УкртнськоХ асощаци icapdianoeie з профтактики та лщвання apmepicuimoi
гтертензи. — К., 2008. — 77 с.
92
3.2. Реноваскулярная гипертензия
и ишемическая нефропатия
Реноваскулярная гипертензия (РВГ) — это увеличение АД,
обусловленное сужением почечной артерии или ее ветвей. Сте-
нозом считается уменьшение просвета сосуда более 75 % от ис-
ходного (по некоторым источникам — более 50 %) или дилата-
ция, следующая за местом сужения, более 50 % [2] (рис. 3.1).
Распространенность РВГ среди всех пациентов, страдающих
гипертензией, невелика и составляет от 1 до 5 %. Однако про-
гноз РВГ гораздо драматичнее, чем наличие изолированной
гипертензии. Так, двусторонний стеноз, как и стеноз артерии
единственной почки, приводит к развитию почечной недо-
статочности в 5—22 % случаев в различных возрастных груп-
пах [1].
Чаще РВГ встречается у детей младшего возраста, женщин
15—25 лет (фибромускулярная РВГ) и прогрессивно увеличивает-
ся в своей частоте у лиц пожилого возраста (ишемическая нефро-
патия). Различают два основных варианта РВГ (рис. 3.2).
Согласно Рекомендациям комитета экспертов Всероссийско-
го научного общества кардиологов и Научного общества нефро-
логов России (2009), наличие стеноза почечных артерий следует
подозревать в таких ситуациях:
— Развитие АГ в возрасте < 30 лет или тяжелая АГ в возрасте
> 55 лет (класс I; уровень доказательности В).
— Быстропрогрессирующая, резистентная или злокачествен-
ная АГ (класс I; уровень доказательности С).
— Вновь развившаяся азотемия или ухудшение функции по-
чек после назначения ИАПФ или АРА II (класс I; уровень дока-
зательности В).
93
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Рисунок 3.1. Взаимосвязь между частотой стеноза (А), средним АД (А), перфу-
зионным давлением почки (В) и почечным кровотоком (С) (Мариус Миглинас,
Вильнюс, REENA 2008) (BittlJ. A. Circulation 2008; 117:2724-2726)
— Необъяснимая атрофия почки или разница в размерах по-
чек > 1,5 см (класс I; уровень доказательности В).
— Внезапный необъяснимый отек легких (класс I; уровень
доказательности В).
— Необъяснимая ХПН, включая случаи начала заместитель-
ной терапии (класс II; уровень доказательности В).
Наличие стеноза почечных артерий маловероятно в следую-
щих ситуациях:
— Мультисосудистая коронарная болезнь (класс lib; уровень
доказательности В).
— Необъяснимая СН (класс ИЬ; уровень доказательности С).
— Рефрактерная стенокардия (класс lib; уровень доказательности С).
Обследование при подозрении на стеноз почечной артерии. При
АГ 1-Й ст., отсутствии клинических признаков поражения по-
чечной артерии дополнительных исследований не требуется.
Для диагностики РВГ используются данные анамнеза,
допплер-УЗИ сосудов почек, магнитно-резонансной ангиогра-
фии, спиральной компьютерной ангиографии, ренальной арте-
риографии (исследования, рекомендованные АСС/АНА, 2005), а
также непрямая ренангиография/реносцинтиграфия с дополни-
тельным введением ИАПФ, исследование ренина плазмы крови
(табл. 3.4).
Допплер-УЗИ является первым диагностическим методом и,
при отсутствии изменений, не предполагает дальнейших иссле-
дований, однако рекомендуется повторное его проведение через
3-4 месяца. Напротив, при наличии/подозрении на стеноз, по
данным допплер-УЗИ, показано проведение в первую очередь
неинвазивных исследований, а затем, при необходимости, мето-
94
3. Гипертензивная нефропатия
Рисунок 3.2. Варианты реноваскулярной гипертензии
дов диагностики, использующих контрастные среды. Для профи-
лактики рентгеноконтрастной нефропатии показаны гидратация
пациента и АЦЦ в дозе 1 г однократно перед исследованием.
Неинвазивные тесты рекомендуются: при ДАД > 120 мм
рт.ст.; АГ, рефрактерной к стандартной терапии; начале ста-
бильной АГ II—III ст. в возрасте < 20 или > 50 лет; систоличе-
ском шуме над областью почечных артерий; ДАД > 105 мм рт.ст.
у курильщика, пациента с окклюзирующим поражением арте-
рий других систем: ИБС, цереброваскулярные болезни (ЦВБ),
заболевания периферических артерий (ЗПА), или у пациента с
необъяснимым стабильным повышением уровня креатинина
сыворотки; при нормализации АД при назначении ИАПФ у па-
циента с АГ II—III ст., особенно у курильщиков, или с недавним
началом АГ.
Инвазывные методы исследования. Возможность выполнения
артериографии следует рассмотреть: при ДАД > 120 мм рт.ст. с
прогрессирующей ХПН; рефрактерной АГ у курильщика; у па-
циента с признаками окклюзирующего поражения артерий дру-
гих систем; при прогрессирующей или злокачественной АГ (ре-
тинопатия III или IV ст.); АГ с недавним повышением уровня
креатинина сыворотки, необъяснимым или транзиторным, при
95
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица ЗА. Диагностика реноваскулярной гипертензии [2]
Вид исследования
Анамнез
Допплер-УЗИ почек
(чувствительность и
специфичность достига-
ют 96%)
Магнитно-резонансная
ангиография (с гадолини-
ем), чувствительность и
специфичность 93-97 %
Спиральная компьютерная
ангиография с йодосо-
держащим контрастом
(чувствительность до 98 %,
специфичность 84 %)
Почечная
артериография
Непрямая реноангиогра-
фия и реносцинтиграфия
с введением ИАПФ (чув-
ствительность до 90 %,
специфичность 98 %)
Исследование ренина
плазмы крови
Фибромускулярная
гипертензия
Развитие в молодом
возрасте, адаптиро-
ванность к высоким
значениям АД, наличие
гиперкалиемии, аускуль-
тативного абдоминаль-
ного сосудистого шума,
асимметрия размеров
почек более 1,5 см
(>15%)
IR > 0,8 со стороны по-
ражения
Ишемическая
болезнь почек
Медленное развитие
в пожилом возрасте
на фоне кардиова-
скулярной патологии
(остро при атероме или
тромбозе), без асимме-
трии размеров почек,
со снижением СКФ,
усугубляющимся при
развитии сердечной
недостаточности, либо
низком АД или назначе-
нии ИАПФ (БРА)
IR > 0,7-0,8 симметрично
Визуализация стеноза (возможность развития
нефрогенного системного фиброза после исполь-
зования гадолиния)
Визуализация стеноза (возможность нефроток-
сичности из-за использования контраста)
Визуализация стеноза с одновременной возмож-
ностью ангиопластики (возможность нефроток-
сичности из-за использования контраста)
Снижение СКФ после
введения ИАПФ со сто-
роны поражения
Увеличение при выра-
женном одностороннем
стенозе
Симметричное сниже-
ние СКФ после введе-
ния ИАПФ
Увеличение при тяжелой
ишемии
назначении ИАПФ; АГ II—III ст. с выявлением асимметричных
размеров почек [6].
В лечении РВГ необходимо решить две задачи: эффективное
снижение АД и защита почки от потери функции, что оценивает-
ся по скорости клубочковой фильтрации (табл. 3.5).
96
3. Гипертензивная нефропатия
Хирургическое лечение — чрескожная реваскуляризация
разумна у пациентов с фибромускулярной дисплазией, гемоди-
намически значимым стенозом почечных артерий и ускоренным
развитием АГ, резистентной или злокачественной АГ, АГ и не-
объяснимым односторонним уменьшением размеров почки, а
также при наличии АГ и непереносимости АГП (класс 1а, уро-
вень доказательности В) [6].
Атеросклеротический стеноз почечных артерий является од-
новременно маркером и показателем риска возникновения кар-
диоваскулярных заболеваний. Поэтому препараты, предлагаемые
для лечения развивающейся ишемической нефропатии, те же, что
и в терапии ХБП. Среди ингибиторов АПФ и БРА преимущество,
очевидно, отдается препаратам с двойным путем выведения «пе-
чень/почки» (при нормальной функции почек — эналаприл, ир-
бесартан, при сниженной — спираприл, моэксиприл, эпросартан,
Таблица 3.5. Возможности терапии реноваскулярной гипертензии [1, 2, 6]
Опции
Целевое АД < 135/85
Препараты первого ряда
выбора
Препараты второго ряда
выбора
Почечная реваскуляри-
зация: интрапюминапь-
ная ангиопластика и
хирургическое лечение
Ангиопластика со стен-
тированием
Противопоказания:
— для лечения ИАПФ
— хирургического лечения
Прогноз
Фибромускулярная
гипертензия
Ишемическая болезнь
почек
ИАПФ, БРА (уровень доказательности А [6]),
вероятно, с двойным механизмом элиминации
«печень/почки», возможно прямые ингибиторы
ренина (алискирен), диуретики
Антагонисты кальция (уровень доказательности А
[6]), вероятно, выборочно, р-блокаторы (уровень
доказательности А [6]), вероятно, селективные;
статины; антитромбоцитарные препараты
Проводится при тяжелой
рефрактерной гипер-
тензии, прогрессирую-
щем снижении СКФ и
сморщивании почки
Реже, чем ангиопла-
стика
Те же показания, а также
ОПН при тромбозе, сер-
дечной недостаточности
Метод выбора наряду с
ангиопластикой
Прогрессирующее снижение СКФ, обусловленное
использованием ИАПФ
СКФ менее 30 мл/мин
Определяется темпа-
ми прогрессирования
сосудистых стенозов и
снижением СКФ
Определяется выражен-
ностью сердечной недо-
статочности и снижени-
ем СКФ
97
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
телмисартан). Хотя эти препараты могут уступать по антигипер-
тензивному эффекту тем, что выводятся преимущественно поч-
ками (периндоприл, лизиноприл, кандесартан, лосартан), но их
безопасность при СКФ менее 60 мл/мин выше. То есть препараты
с двойным механизмом выведения меньше влияют на снижение
СКФ и возрастание содержания азотистых шлаков. Однозначной
величины СКФ, с которой предпочтительнее использовать кон-
кретный ИАПФ, не установлено. Контроль СКФ и уровня калия
в крови после назначения ИАПФ и/или БРА требуется каждые 2
недели в течение первых 3 месяцев, а затем ежеквартально.
Среди блокаторов кальциевых каналов преимущество отда-
ется лерканидипину и фелодипину, среди р-блокаторов — не-
бивололу, бисопрололу, среди ос-Р-блокаторов — карведилолу.
Эти препараты вызывают вазодилатацию преимущественно дис-
тальной части артериального русла, что патогенетически более
оправдано в ренопротекции. В большинстве случаев используется
комбинированная терапия 2—4 препаратами. Вместе с тем тяже-
лые формы гипертензии требуют использования моксонидина и,
нередко, комбинации блокаторов кальциевых каналов дигидро-
пиридинового и недигидропиридинового ряда. Назначение анти-
тромбоцитарных препаратов позволяет улучшить реологические
свойства крови, протекающей в стенозированном участке. Одно-
временно, очевидно, уменьшается риск тромбоза. Накапливают-
ся данные об использовании абсиксимаба в защите от эмболии.
Немаловажную роль играют статины, способствующие ста-
билизации атеросклеротической бляшки и замедлению прогрес-
сирования атеросклероза. Однако после получения результатов
исследования AURORA, продемонстрировавшего отсутствие раз-
личий при применении розувастатина (10 мг) и плацебо в сниже-
нии комбинированной кардиоваскулярной точки, инфаркта и ин-
сульта в течение 3,8 года их применения у 396 пациентов с ХПН,
находящихся на диализе, вероятно, терапию статинами следует
прекращать после начала почечнозаместительной терапии.
Тактика инвазивного лечения (ангиопластика, стентирова-
ние) определяется сосудистым хирургом/урологом (рис. 3.3). Не-
смотря на высокую эффективность терапии, лишь в редких случа-
ях удается отказаться от последующего консервативного лечения.
98
3. Гипертензивная нефропатия
Успехом является возможность снижения дозы антигипертензив-
ных препаратов, при этом на любом этапе лечения целевое АД не
должно превышать 135/85 мм рт.ст. (жесткий контроль — менее
130/80 мм рт.ст.). Опыт нефролога свидетельствует, что не сле-
дует откладывать хирургическое лечение при хорошо документи-
рованном стенозе, так как отдаление сроков реваскуляризации
приводит к невозможности отказа от антигипертензивных пре-
паратов, прогрессированию снижения СКФ (при ишемической
болезни почек), вовлечению в процесс контралатеральной почки
(при фибромускулярной гипертензии).
Ангиопластика либо стентирование должны быть предложены:
— в случае билатерального стеноза или стеноза > 60 %;
— при неконтролируемой гипертензии, острой почечной не-
достаточности, остром отеке легких (REENA, 2008).
Доказательная база по оценке преимуществ как консервативно-
го, так и в большей мере инвазивного лечения РВГ невелика. Ран-
домизированные исследования единичны, метаанализ 357 исследо-
Рисунок 3.3. Установка стента
99
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
ваний не выявил кардинальных преимуществ какого-либо из видов
терапии [3]. Два крупных исследования, сравнивающих консерва-
тивное лечение с ангиопластикой с эндопротезированием или без
него (ASTRAL, 806 пациентов) и их комбинацию (CORAL, 1080 па-
циентов, результаты в 2010 г.), вероятно, позволят сформулировать
рациональные рекомендации. Исследование ASTRAL (Angioplasty
and Stenting for Renal Artery Lesions) было закончено в 2008 году [4].
Оно показало отсутствие каких-либо преимуществ интервенцион-
ного чрескожного вмешательства при атеросклеротическом стено-
зе почечной артерии (стеноз — 75 %, креатинин крови — 2 мг/дл)
в сравнении с консервативной терапией по следующим конечным
точкам: улучшение функции почек, контроль АД и основные кар-
диоваскулярные болезни (инфаркт миокарда, цереброваскулярные
поражения, ИБС, сердечная недостаточность, необходимость шун-
тирования или 4KB). Исследование STAR (2009) не показало, что
стентирование более эффективно, чем фармакотерапия. У пациен-
тов с выраженным (> 50 % диаметра просвета) стенозом почечных
артерий не было обнаружено статистически значимых различий
между скоростью прогрессирования почечной дисфункции в обеих
группах пациентов на протяжении 2 лет, при этом в группе аген-
тирования отмечалось несколько случаев осложнений, связанных
с процедурой установки стента, в том числе 2 случая смерти.
В рекомендациях АСС и AHA (2006) считают возможным
проведение реваскуляризации больным с атеросклеротическим
стенозом почечных артерий:
— при значительном стенозе (> 50 % диаметра просвета) со
злокачественной, прогрессирующей, резистентной к консерва-
тивной терапии АГ либо в случае непереносимости базисных ан-
тигипертензивных препаратов (класс рекомендаций На, уровень
доказательности В);
— значительном двустороннем стенозе или стенозе артерии
единственной почки в сочетании с хронической болезнью почек
(класс рекомендаций Па, уровень доказательности В). Реваску-
ляризация может быть целесообразной и в случае односторонне-
го стеноза (при сохранном кровообращении в контралатеральной
артерии) при хронической почечной недостаточности (класс ре-
комендаций lib, уровень доказательности С);
100
3. Гипертензивная нефропатия
— значительном стенозе в сочетании с рецидивирующей СН при
сохранной функции ЛЖ или внезапном (необъяснимом другими при-
чинами) отеке легких (класс рекомендаций I, уровень доказательно-
сти В), а также с резистентной к стандартной терапии нестабильной
стенокардией (класс рекомендаций Па, уровень доказательности В).
Таким образом, тактика выбора лечения между плановой терапи-
ей ИАПФ либо антагонистами кальция и (3-блокаторами в сочетании
с антитромбоцитарными препаратами или хирургической интервен-
ции базируется скорее на собственном опыте и навыках врача.
Достаточно сложная ситуация складывается у пациентов с
ишемической нефропатией на фоне резкого снижения АД, что,
например, встречается при передозировке антигипертензивных
препаратов либо сердечной недостаточности или развитии остро-
го коронарного синдрома. При этом нарушение функции почек
сопровождается выраженным снижением СКФ (возрастанием
содержания азотистых шлаков и креатинина крови), вплоть до
развития ОПН. Применительно к реалиям нашей страны, наибо-
лее часто мы встречаемся с развитием острого коронарного син-
дрома у пациентов, еще не получающих почечнозаместительную
терапию (диализ и трансплантация). Нефролога приглашают в
отделение интенсивной терапии для консультации пожилых па-
циентов с ХСН на фоне ХБП. В этих случаях мы сталкиваемся с
явлениями нарастающей почечной недостаточности на фоне сни-
жения фракции выброса и нормогипотензии. Такая клиническая
картина отражает развитие ишемической нефропатии, нередко
на фоне атеросклеротической ишемической болезни почек.
Значительно реже, что связано с относительно немногочис-
ленной группой диализных пациентов с остаточной водовыдели-
тельной функцией и пациентов, которым была проведена транс-
плантация (более 500 в Украине), развитие острого коронарного
синдрома с ОПН происходит в центрах диализа. Действительно,
диагностические подходы пока далеки от совершенства (помни-
те о важности исследования тропонина I), отсутствуют и единые
протоколы лечения таких пациентов. Значительно осложняет те-
чение процесса наличие синдрома кардиоренальной анемии.
Тактика ведения таких пациентов, обычно наблюдающихся в
отделениях острой коронарной патологии или интенсивной тера-
101
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
пии, имеет слабую доказательную базу. Известно, что для восста-
новления диуреза достоверно эффективно использовать допамин
в «почечной» дозе, которая подбирается индивидуально от 0,5
до 2,5 мкг/кг/мин для обеспечения АД в диапазоне 120—130/75—
85 мм рт.ст. Доза допамина титруется с шагом 0,5 мкг/кг/мин на-
чиная с 0,5 мкг/кг/мин каждые 30 мин до появления гипертензии,
а затем уменьшается на 0,5 мкг/кг/мин и является целевой. За
пределами первых суток введения допамина доказательная часть
этого метода лечения отсутствует. Поэтому пациенту либо про-
должается титрованное введение допамина по 12—16 часов в сут-
ки, либо, при наличии показаний, проводится диализ. Наш опыт
(Д.Д. Иванов, В.И. Назаренко, 2002) [5] показывает, что введение
допамина до 18 часов в сутки безопасно и может быть эффектив-
но для восстановления функции почек длительностью до 3 ме-
сяцев. Отдаленные результаты такого длительного ситуативного
введения допамина позитивны в ретроспективном наблюдении.
Кроме допамина, возможно использование добутамина, обеспе-
чивающего дополнительное воздействие на сердечную мышцу и
показанного при систолической сердечной недостаточности. Та-
кая терапия может быть осуществлена при отсутствии противо-
показаний, формулируемых кардиологом. Накапливается опыт
использования левосимендана, в особенности при сердечной
недостаточности. Его введение может осуществляться болюсно
либо более щадяще, но с отсроченным формированием эффек-
та, медленно со скоростью 0,1-0,2 мкг/кг/мин. Препарат показал
хорошую переносимость и убедительный эффект у пациентов с
диастолической дисфункцией в восстановлении диуреза и сни-
жении азотистых шлаков.
Литература
1.1вановД.Д., Корж О.М. НефрологЫ в практищ сШейного лмаря: Уч.-метод, пос. —
К.: Аврора, 2006. - 242 с.
2. Alcazar J.M., RodicioJ.L. HowtohamUerenovascularhypertension//ESHSL. — 2007. — V. 8, №5.
3. Balke, Raman G., Chung M. etal. Effectiveness of management strategies for renal artery
stenosis: a systematic review // Ann. Intern. Med. — 2006. — V. 145. — P. 901-921.
4. Late Breaking Clinical Trials Session: SCA1-ACC12. — Chicago. — 2008, April 1.
5. Иванов ДД., Назаренко В.И. Случай из практики //Лжи Украти. — 2003. —№6. — С. 14.
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска //
Рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и На-
учного общества нефрологов России. — М., 2009.
102
4. Ренопротекция
4,1, Понятие ренопротекции
Развитие и прогрессирование ХБП характеризуется реналь-
ным континуумом [7], а прогноз жизни пациента определяется
реализацией факторов риска, главный из которых — кардиоваску-
лярный. Если ХБП обратима, то до определенного временного/
функционального интервала ее следует трактовать как хрониче-
ское заболевание почек. Обратимость ХБП, исходя из критериев
ее диагностики, можно оценивать по СКФ и морфологически.
Учет СКФ, безусловно, более практичен и нагляден. Так, потеря
каждых 5 мл от СКФ приводит к 26% росту смертности пациентов
с ХБП [12].
NKF определен уровень СКФ, с которого в тактике ведения
пациентов рекомендуется лечение осложнений ХБП, — это СКФ
менее 60 мл/мин (табл. 4.1) [1, 7]. Очевидно, при дальнейшем сни-
жении СКФ ХБП имеет необратимый характер, одновременно
экспоненциально начинают расти кардиоваскулярные риски [12]
(табл. 4.2).
Из табл. 4.1 следует, что NKF постулируется уровень снижения
СКФ (менее 60 мл/мин), при котором возможности терапии позво-
ляют замедлить прогрессирование, а в ряде случаев — остановить
необратимую потерю функций почек. В связи с этим возникло по-
нятие ренопротективной терапии, или ренопротекции, — комплек-
са лечебных мероприятий, способствующих замедлению прогрес-
сирования или восстановлению функций почек. Таким образом,
превентивная нефрология [8] предполагает назначение ренопро-
текторной и заместительной терапии [10,11] (рис.4.1).
103
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 4.1. Тактика ведения ХБП в зависимости от степени ХБП
Стадия
ХБП
Нет
1
2
3
4
5
СКФ, мл/мин
> 60 (с риск-факторами
ХБП)
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 или диализ
Тактика (каждый последующий этап
включает выполнение предыдущих)
Выявление и ликвидация риск-факторов
ХБП
Диагностика и лечение причинных и
сопутствующих состояний, торможение
прогрессирования, снижение кардиова-
скулярных рисков
Торможение прогрессирования
Лечение возникающих осложнений
Подготовка к заместительной терапии
Заместительная терапия
Примечание: согласно http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/
guidelines_ckd/Gif_File/kck_t3, 36.gif
Таблица 4.2. Смертность при ХБП (по Weiner et a/. //J. Am. Soc. Nephroi. —
2004. — 15. — 1307-1315)
События
Кардиоваскулярные
Инсульт
Вся смертность
Все осложнения
Частота событий
РСКФ
<60мл/мин/1,73м2
10,1
7,5
23,0
30,1
РСКФ
> 60 мл/мин/1,73 м2 j
5,3
2,8
8,1
13,2
По мере прогрессирования ХБП возможности ренопротек-
торной терапии уменьшаются, уступая место заместительной
терапии (рис. 4.2).
Обсуждение обратимости ХБП имеет фундаментальный
и практический аспект. С научной точки зрения изучается
возможность регенерации почечной ткани. В частности, уже
доказано, что возможна тубулярная регенерация, а ее актив-
ность во многом определяется фармакологическими сред-
ствами [13].
Практический аспект обратимости ХБП диктует необхо-
димость проведения мультицентровых исследований. В 2005
году ERA-EDTA утверждена программа APRA (Arrest Renal
disease Progression Aim), цель которой — подбор идеальной те-
104
4. Ренопротекция
Ренопротекция и заместительная терапия
■ Ренопротекция предусматривает проведение мер
сопроводительной терапии, способствующих возможно
более долгому сохранению функции почек (при ХПН
имеется в виду остаточной функции почек)
■ Заместительная терапия восполняет утраченное
и способствует ренопротекции
Рисунок 4.1. Ренопротекция и заместительная терапия
Е эг
хзп
Заместите
<^^—■
Прогрессирование ХБП
ХБП
льная терапия
Ренопротекция
ХПН
^^^
^^w
Рисунок 4.2. Вид терапии на этапе прогрессирования ХЗП — ХБП — ХПН
рапии для торможения/прекращения прогрессирования ХБП и
уменьшения ее влияния на конечные кардиоваскулярные точ-
ки [14]. Основой для планирования исследования явились дан-
ные успешного использования ИАПФ, сартанов и статинов при
ХБП. APRA разработана согласно дизайну PROBE (Prospective
Randomized Open, Blinded End-Point).
Наш более чем 10-летний опыт использования ИАПФ,
сартанов и более скромный — других препаратов, рассматри-
ваемых в контексте ренопротекции, свидетельствует о возмож-
ности обратимости снижения СКФ. При этом скорость вос-
105
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 4.3. Возможности ренопротекции при прогрессирующем течении ХБП
Способствует восстановлению
СКФ
СКФ более 60 мл/мин
Терапия ИАПФ, БРА, моксонидином
Пожизненное лечение
Отсутствие анемии
Отсутствие микроальбуминурии
АД менее 120-130/75-85 мм рт.ст.
Некурение
Нормальная или повышенная масса
тела
Неполный метаболический синдром
Альбумин крови более 35 г/л
Женский пол до перименопаузы
Детский возраст
Постоянный контакт с врачом
Не способствует восстановлению
СКФ
СКФ менее 60 мл/мин
Терапия антагонистом кальция,
Р-блокатором, тиазидным диуретиком
Курсовое лечение
НЬ менее 120 г/л
Наличие протеинурии
Наличие гипертензии
Курение
Низкая масса тела
Наличие сахарного диабета 2-го типа
Гипоальбуминемия
Мужской пол
Взрослый возраст
Использование элементов самоле-
чения
становления функции почек во многом зависит от следующих
показателей (табл. 4.3).
Безусловно, каждое из приведенных в табл. 4.3 положений
требует подтверждения. На сегдняшний день лишь доказано,
что абсолютная значимость независимого от снижения АД эф-
фекта ренопротекции намного меньше, чем эффект от самого
снижения АД (A. Macaulay, 2009).
Двойной блок ренин-ангиотензиновой системы ИАПФ и
БРА при начальном уровне СКФ в диапазоне 60-80 мл/мин
через 4—5 лет постоянного приема в дозах, обеспечивающих
физиологическую гипотензию/нормотензию, при начальной
протеинурии менее 1 г/сут позволяет добиться увеличения
СКФ 1—3 мл/мин/год. При этом детский и более молодой воз-
раст, более высокая изначальная СКФ, женский пол, отсут-
ствие анемии (лечение эритропоэтинстимулирующим агентом
и железом), гипоальбуминемии (рациональное питание и кето-
106
4. Ренопротекция
Рисунок 4.3. Целевые эффекты ИАПФ и БРА (дозозависимы)
кислоты), отсутствие альбуминурии или микроальбуминурия,
нормальная или несколько повышенная масса тела и сочетание
терапии с моксонидином и сартаном позволяет рассчитывать
на скорейшее приостановление потери СКФ с последующим
восстановлением в пределах 2—3 мл/мин/год. Следует пом-
нить, что ИАПФ и сартаны с преимущественно почечным пу-
тем выведения при низких значениях СКФ, и в особенности
при метаболическом синдроме, могут усугублять нарушение
функции почек [18—22].
Как можно оценить восстановление СКФ спустя 4—8 лет
постоянного корректного приема ренопротекторной терапии?
Во-первых, такая терапия безопасна, в том числе и для детей.
Во-вторых, следует продолжать исследования [23, 24].
На сегодня лишь для антигипертензивных препаратов, в
первую очередь для ИАПФ и БРА, установлены свойства убе-
дительной ренопротекции: коррекции АД и антипротеинури-
ческий эффект (рис. 4.3). При этом следует оговориться, что
снижение АД и ликвидация/снижение протеинурии увеличи-
вают продолжительность жизни пациентов за счет уменьшения
кардиоваскулярных рисков, но отнюдь не обязательно за счет
сохранения СКФ. Граница, ниже которой препараты не могут
остановить снижение СКФ, окончательно не выяснена и, ве-
роятно, находится в пределах 30—60 мл/мин.
107
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Клинические исследования подтверждают, что при увеличении
дозы ИАПФ и БРА возрастает антипротеинурический эффект. Бо-
лее того, комбинация ИАПФ + БРАу пациентов без признаков ише-
мической нефропатии и выраженного снижения СКФ может быть
также эффективной в ренопротекции. Однако такая комбинация
несет риски усугубления ишемической нефропатии, в той или иной
мере всегда присутствующей при ХБП. Возможно, перспективным
будет обеспечение полного блока ренин-ангиотензиновой системы
с помощью прямых блокаторов ренина, например алискирена. По-
мимо указаний на более выраженный антигипертензивный эффект,
к преимуществам ПИР относят то, что они обеспечивают устойчи-
вое снижение ангиотензина II плазмы крови в отличие от ИАПФ
и БРА. Но исследований, демонстрирующих эффективность ПИР
при ХБП, в настоящее время не представлено. В связи с этим основ-
ной упор все-таки делается на эффективное использование ИАПФ.
Абсолютно понятно, и это подтверждается данными исследований,
что ИАПФ с преимущественно почечным путем выведения облада-
ют более выраженными антигипертензивными, антипротеинуриче-
скими и, вероятно, ренопротекторными свойствами. Поэтому ис-
пользование периндоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла
на 1—2-й стадиях ХБП рассматривается как весьма перспективная
основа ренопротекции.
Таким образом, ренопротекция с помощью ИАПФ и БРА реа-
лизуется в снижении/нормализации АД, уменьшении/ликвидации
протеинурии, замедлении снижения СКФ и концентрационной
функции почек (а возможно, и в улучшении этих функций), а так-
же, вероятно, в сохранении эритропоэтинпродуцирующих свойств
перитубулярных клеток. Имеются данные, что и некоторые анта-
гонисты кальция, селективные Р-блокаторы проявляют подобные
свойства. Малобелковая диета в сочетании с незаменимыми амино-
кислотами, антитромбоцитарные препараты, статины также могут
в определенной мере способствовать уменьшению протеинурии и
сохранению СКФ, однако доказательная база для вынесения реко-
мендаций еще недостаточна. Использование эритропоэтинстимули-
рующих агентов, препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый
обмен, к настоящему времени не убедительно в сохранении функ-
ций почек.
108
4. Ренопротекция
Литература
/. Anonymous. Part 1. Executive summary // Am. J. Kidney Dis. — 2002. — Vol. 39,
Suppl. 1.-S17-S31.
2. Смирнов А. В., ЕсаянА.М., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек, на пути к единству
представлений //Нефрология. — 2002. — 6(4) — 11-17.
3. Hogg R.J., Furth S., Lemeley К. V. etal. Pediatrics. - June 2003; 111(6). - 1416-1421.
4. Смирнов А.В, Каюков И.Г., Есаян A.M., Добронравов В.А., Кучер А.Г., Тугушева Ф.А
Превентивный подход в современной нефрологии// Нефрология. — 2004. — 8(3). — 7-14.
5. Johnson C.A. etal. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part I//
Am. Pham. Physician. - Sept.l, 2004. - 70(5). — 869-876.
6. Johnson C.A. et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part II//
Am. Pham. Physician. - Sept. 15, 2004. - 70(6). - 1091-1097.
7. SomermeyerM. The disease-Management Approach to Chronic Kidney Disease. A Nephrolo-
gist's Perspective// Dialysis & Transplantation. — 2005. — 34(11). — 820-825.
8. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум,
патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. — 2005. — 9(3). — 7-15.
9 Cheung et al. // Kidney Int. — 2000. — 58.
10.1вановД.Д. Модифтащя фактор1в ризику ХХН// Мистецтво лжування. — 2005. —
8.-66-71.
11 Иванов Д.Д. Выбор фармакотерапии при ХБП // Medicus Amicus. — 2005. — 5. — 28-29.
12. 2nd Middle East & Africa Dialysis Forum: Conference Report // Dialysis & Transplanta-
tion. - 2005. - 34(12). - 883-896.
13. Broe M.E.D. Tubular regeneration and the role of bone marrow cells: «stem cell therapy» —
a panacea?//Nephrol. Dial. Transplant - 2005. - 20(11). - 2318-2320.
14. Follow us. The Official ERA-EDTA Newsletter. Year 1, Issue 3:1-3.
15. WolfG. Zenon 's paradox or how much to lower blood pressure for optimal renoprotection //
Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - 20(11). - 2304-2307.
16. Ivanov D.D., Kushnirenko S. V. Selective COX-2 inhibitor increase BRA II1 + ACEIAn-
tiproteinuric Effect In Patients with metabolic syndrome. ERA-EDTA Congress, 2004. Abstract book:
MP 134. - P. 274.
17. Ivanov D.D., Kushnirenko S. V. BRA 111+ ACEI vs BRA 111+ ACEI + COX-2 inhibitor
vs BRA II1 +ACEI + moxonidin inpatients with diabetic nephropathy (DN). ERA-EDTA Congress,
2004. Abstract book: MP 119.
18. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular
disease//Eur. Heart. J. - 2004. - 25. - 1454-1470.
19. FPIN's Clinical Inquiries. Do ACE Inhibitors Decrease Mortality in Patients with Hyperten-
sion? //Am. Fam. Phys. - July 1, 2004. - 153-154.
20. Karlamangla A.S. Increases in serum non-high-density lipoprotein cholesterol may be ben-
eficial in some high-functional older adults. MacArthur Studies of Successful Aging// J. Am. Geriartr.
Soc. - 2004. - 52. - 487-94.
21. SharmaA.M., Hollander A., KosterJ. Telmisartan in patients with mild/moderate hyperten-
sion and chronic renal disease (ESPIRITstudy group) // Clinical Nephrology. — 2005. — 63.
22. Wolf G., Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptors
blockers to halt progression of chronic renal disease: Pathophysiology and indications//Kidney Int. —
2005. - 67. - 799-812.
23. Wu S C, Liu S.P., Chiang H. T, Lin S.L. Prospective end randomized study of the antihy-
pertensive effect and tolerability of three antihypertensive agents losartan, amlodipine and lisinopril in
hypertensive patient//Heart Vessels. — 2004. — 19(1). — P. 13-18.
24. www.nephrology.kiev.ua (Перший Украшський нефролог1чний сайт).
109
4,2, Антигипеотензивная терапия в ренопротекции
В настоящее время ИАПФ являются самыми назначаемы-
ми препаратами среди всех групп антигипертензивных средств.
Очевидно, это связано с широким перечнем показаний к лече-
нию ИАПФ. При этом круг сердечно-сосудистых заболеваний
не ограничивается кардиологическими проблемами (ИБС, СН,
коронарный синдром, гипертрофия левого желудочка). Соглас-
но известным Британским рекомендациям (ВНР, 2006), ИАПФ
являются препаратом первого ряда выбора при АГ у лиц до 55
лет ввиду высокой вероятности ренинового механизма причи-
ны развития гипертензии. Рекомендации Украинской ассоци-
ации кардиологов по профилактике и лечению артериальной
гипертензии (2008), как и зарубежные аналоги, предполагают
назначение ИАПФ при инсульте, транзиторной ишемической
атаке, диабете (диабетической болезни почек) и поражениях
почек. Согласно рекомендациям NKF (2004), ХБП приравни-
вается по рискам к ИБС. Следует подчеркнуть, что назначение
ИАПФ при диабете и хронических заболеваниях почек не требует на-
личия гипертензии. Диабетическое поражение почек уже на ста-
дии микроальбуминурии является показанием для использова-
ния ИАПФ. Вероятно, еще до появления микроальбуминурии
при наличии гиперфильтрации, определяемой с помощью про-
бы Реберга — Тареева (а не по расчетным формулам MDRD и
C-G), уже обосновано назначение ИАПФ. Аналогичная ситуа-
ция наблюдается при хронических заболеваниях почек: проте-
инурия любой степени выраженности, не сопровождающаяся
АГ, является показанием для лечения ИАПФ.
Таким образом, наиболее частыми показаниями к назначе-
нию ИАПФ являются:
110
4. Ренопротекция
— заболевания с наличием (без наличия) АГ: сердечно-
сосудистые (ИБС, СН, инфаркт, инсульт, транзиторная ише-
мическая атака), сахарный диабет 1-го и 2-го типа, хрониче-
ские заболевания почек;
— изолированные синдромы: АГ (особенно в возрасте до 55
лет), микроальбуминурия/протеинурия, атеросклероз (сонных
артерий, почечных артерий).
Многообразие состояний и заболеваний, при которых оправ-
данным и эффективным является назначение ИАПФ, обусловлено:
1) механизмом действия ИАПФ; 2) точкой приложения ИАПФ. Не-
посредственное ингибирование ангиотензинпревращающего
фермента до настоящего времени, очевидно, остается более
клинически привлекательным, чем назначение блокаторов
рецепторов к ангиотензину или прямых ингибиторов ренина.
Точка приложения ИАПФ (крупные или мелкие сосуды, цир-
кулирующий или тканевый ангиотензин) определяет эффек-
тивность при столь широком круге заболеваний и синдромов.
Эти механизмы формируют классовоспецифический эффект всех
ИАПФ. Вместе с тем способность ИАПФ ингибировать ангио-
тензин в просвете сосудов, сосудистой стенке и тканях — одна
из видоспецифических особенностей конкретных ИАПФ. И,
вероятно, причина состоит не только в гидро- и липофильности
препарата. Известно, что каптоприл и лизиноприл, в меньшей
мере эналаприл, — гидрофильные препараты, оказывающие
быстрый антигипертензивный эффект, в то время как перин-
доприл, рамиприл, моноприл и моэксиприл — липофильные
препараты, характеризующиеся выраженным органопротек-
торным действием. Однако результаты исследования DETAIL
свидетельствуют, что эналаприл оказывает значимое и более
предпочтительное, чем БРА, ренопротекторное действие при
диабетической нефропатии (органопротекторный эффект ги-
дрофильного ИАПФ), а периндоприл (липофильный ИАПФ)
проявляет выраженное действие на центральную гемодинами-
ку, формируя уникальный эффект снижения центрального аор-
тального давления (ASCOT-CAFE). Сбалансированность фар-
макологических свойств отдельных ингибиторов АПФ нередко
приводит к отсутствию гипотензии первой дозы (периндоприл,
ill
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
спираприл), что важно в начальном лечении или формировании
его отдаленных результатов, например, уменьшения смертно-
сти при стабильной ИБС (рамиприл, периндоприл). Таким об-
разом, особенности молекул отдельных ИАПФ дают им определен-
ные преимущества вне классовоспецифических эффектов.
В большинстве случаев монотерапия ИАПФ не являет-
ся достаточной. Согласно ESH/ESC (2007), признана удачной
комбинация ИАПФ с диуретиками и/или антагонистами кальция.
При сочетании с тиазидными диуретиками, повышающими
уровень ренина, ИАПФ в определенной мере уменьшают этот
нежелательный эффект. Вероятно, тиазидоподобные (индапа-
мид, ксипамид) и петлевые (торасемид, фуросемид) диуретики
предпочтительнее использовать в комбинации с ИАПФ. При-
меров более эффективного применения комбинации ИАПФ +
антагонист кальция немало: ASCOT (периндоприл + амлоди-
пин), Nephros Study (фелодипин + рамиприл). Так, в Nephros
Study при недиабетической ХБП продемонстрировано замед-
ление снижения СКФ на 3,2 мл/мин при сочетанной терапии
ИАПФ + антагонист кальция против 4,7 мл/мин в монотера-
пии рамиприлом, 4,8 мл/мин при монотерапии фелодипином и
10—12 мл/мин без лечения. Комбинация ИАПФ с препаратами,
не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин —
ASCOT, атенолол/нитрендипин — G.M. London, 2001), тем не
менее приводит к снижению рисков развития нефатального
инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, смерт-
ности и сопровождается снижением риска поражения почек.
Комбинация «ИАПФ + диуретик + антагонист кальция»
показана при резистентной гипертензии. Рекомендации AHA
(2008) предполагают при этом назначение одного из препаратов
на ночь с целью уменьшения рисков неблагоприятных утрен-
них сердечно-сосудистых событий. ИАПФ входят в комбина-
цию препаратов (вазодилататоры, диуретики и (3-блокаторы)
при злокачественной гипертензии, в лечении гипертензивных
кризов, а также в терапии АГ у детей и подростков. Небольшие
дозы периндоприла составляют эффективную комбинацию с
индапамидом в лечении АГ у людей пожилого возраста. Ком-
бинированная терапия ИАПФ + диуретик (HYVET, 2008) или
112
4. Ренопротекция
ИАПФ + антагонист кальция (ACCOMPLISH, ASCOT) явля-
ется эффективной и безопасной у лиц пожилого возраста. На-
против, сочетание ИАПФ + БРА приводит к увеличению рисков и не
имеет дополнительных преимуществ у пациентов высокого кардиова-
скулярного риска старше 55 лет в связи с усугублением проявлений
ишемической нефропатии (ONTARGET).
Помимо доказательных данных, полученных для отдель-
ных представителей ИАПФ, видоспецифические эффекты об-
условлены фармакокинетикой препаратов. В последнее время
большое внимание стало уделяться состоянию функции почек
как органа, определяющего клиренс медикаментозных средств.
Почки имеют самую богатую в организме капиллярную сеть,
т.е. являются великолепным плацдармом для действия ИАПФ.
В связи с этим ИАПФ, обладающие преимущественным выве-
дением через почки, формируют более выраженные клиниче-
ские эффекты. Сегодня не вызывает сомнения, что почечный
путь элиминации ИАПФ наделяет их выраженным свойством
снижать АД и протеинурию. При этом ИАПФ остаются луч-
шими препаратами в защите от кардиоваскулярных событий
(рис. 4.4).
Помимо инструкций к препаратам, в 2004 году ESC было
предложено уменьшение дозы ИАПФ при достижении уровня креати-
нина крови более 221 мкмоль/л (СКФ < 50 мл/мин) или гиперкалие-
мии более 5,0 ммоль/л. При этом допускается повышение креатинина
до 266 мкмоль/л и калия до 6 ммоль/л в начале терапии ИАПФ, что
требует наблюдения. Для зофеноприла, спираприла и фозиноприла
(а также не вошедших в эти рекомендации моэксиприла и трандо-
Класс препаратов
Ингибиторы АПФ
БРА
Бета-блокаторы
Антагонисты кальция
Плацебо
ОР
0,92
1.11
1,03
0,99
1,19
Доверительный j
интервал
0,81-1,05
0,94-1,31
0,92-1,15
0,89-1,10
1,07-1,32
Рисунок 4.4. Риск развития коронарных осложнений при использовании раз-
ных классов антигипертензивных препаратов в сравнении с диуретиками
113
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
лаприла) не требуется коррекции дозы при клиренсе креатинина 10-
30 мл/мин. Уменьшение дозы ИАПФ либо перевод на препарат
с печеночным путем выведения, очевидно, может привести к
уменьшению антигипертензивного и антипротеинурического
эффектов, являющихся основой ренопротекции. Отметим, что
для достижения максимальной ренопротекции (антисклеро-
тического действия) считается необходимым титрование дозы
ИАПФ до максимально переносимой — толерантной.
Считается, что кардиальные риски повышаются при уровне
креатинина более 107 мкмоль/л у женщин и более 115 мкмоль/л у
мужчин, что соответствует снижению скорости клубочковой филь-
трации менее 90 мл/мин. Наличие АГ независимо от ее степени,
сопровождающееся поражением почек как органа-мишени,
соответствует 2-й стадии АГ. Таким образом, даже при первой
степени АГ (140-159/90-99 мм рт.ст.) наличие микро- и про-
теинурии или повышения уровня креатинина позволяет диа-
гностировать 2-ю стадию АГ. В назначении ИАПФ при сохран-
ной функции почек, очевидно, предпочтение отдается препаратам,
имеющим доказательную базу в предотвращении кардиоваскулярных
событий, а по мере снижения функции почек — ИАПФ с двойным
путем выведения.
При повышении креатинина крови более 133 мкмоль/л
у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин следует говорить о
снижении СКФ менее 60 мл/мин, что при длительности этого
состояния более 3 месяцев указывает на наличие хронической
болезни почек. Обратимость почечного процесса возможна в
диапазоне СКФ 60—90 мл/мин, тогда вместо термина «ХБП»
допустимо использовать обобщающее понятие «хроническое
заболевание почек». Вероятно, сохранению функции почек в
диапазоне СКФ 60—90 мл/мин могут способствовать высокие
дозы ИАПФ или препараты с почечным путем выведения. В
частности, такие подтверждения мы находим для эналаприла,
рамиприла и нолипрела.
Как при этом поступать с риском гиперкалиемии, когда
применение калийсберегающих диуретиков является показан-
ным для усиления подавления ренин-альдостероновой систе-
мы? (рис. 4.5). Потенциально опасными следует считать дозы
114
4. Ренопротекция
Bianchi S. et al. // Kl. — 2006. — 70. — 21K
-2123.
2
Длительность лечения, мес.
1 3 6 9 12
0 50 100 150 200 250 300
Базальный уровень альдостерона,
пг/мл
Длительность лечения, мес.
•2"
I*
■ Традиционное лечение
О Традиционное лечение
+ спиронолактон
Спиронолактон вызвал значительный
прирост калия сыворотки —
с 4,2 до 5,0 ммоль/л за 12 месяцев.
щ Все пациенты
D Пациенты с СКФ < 60 мл/мин
G Пациенты с СКФ > 60 мл/мин
Вывод: антагонисты альдостерона
уменьшают протеинурию при ХБП
в дополнение к эффекту, достигнутому
при назначении ИАПФ/БРА.
Спиронолактон также может
замедлять темпы ХПН.
Рисунок 4.5
Примечание: достоверные отличия в группах (р < 0,05).
альдостерона свыше 25 мг/сут, рисковой группой — мужской
пол старше 70 лет, наличие сахарного диабета. В этом слу-
чае оправданным является использование дозы альдостерона
6,25—12,5 мг/сут и, вероятно, эплеренона.
К настоящему времени не получено весомых доказательств,
позволяющих отказаться от ИАПФ в пользу БРА или ПИР.
Действительно, в клинической практике отмечены похожие
клинические свойства БРА и ИАПФ:
— эффективное снижение АД;
— улучшение течения ХСН;
— торможение прогрессирования диабетической нефропа-
тии;
— уменьшение вероятности инсульта;
115
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Совокупный анализ исследований по лечению гипертензии
J, Hypertension. — 2007. — 25. — 951-58
— В 26 исследованиях сравнивали эффекты ИАПФ или БРА с
плацебо или между собой
— Сердечно-сосудистые осложнения: инсульт, ХБС (ИБС), СН
— 146 838 пациентов, 22 666 с сердечно-сосудистыми
осложнениями
— Сравнимый эффект в уменьшении АД-зависимого риска
при назначении ИАПФ и БРА
— ИАПФ продемонстрировали независимый от снижения АД
эффект уменьшения частоты ХБС (ИБС) (9 %)
— Подобный эффект не выявлен при назначении БРА
Рисунок 4.6. АД-зависимые и АД-независимые эффекты препаратов,
угнетающих ренин-ангиотензиновую систему
— снижение уровня альбуминурии;
— предупреждение новых случаев развития диабетической
нефропатии;
— предупреждение фибрилляции предсердий.
Однако наибольший метаанализ, представленный в 2007
году, свидетельствует о существенном преимуществе ИАПФ
перед БРА (рис. 4.6).
Прямое сравнение рамиприла и телмисартана в 5-летнем
исследовании ONTARGET продемонстрировало увеличение
неблагоприятных событий при назначении БРА:
— инфаркт миокарда +7 %;
— диабет+12 %;
— госпитализация по поводу СН +12 %;
— поражение почек и ХПН, требующие диализа +9 %.
Также продемонстрировано уменьшение инсульта на 9 %.
Таким образом, целесообразно придерживаться ранее из-
вестной формулы, что БРА назначаются при непереносимости
ИАПФ.
Известно, что сочетание ИАПФ + БРА способствует более
жесткому контролю АД и выраженному снижению протеин-
урии. Однако результаты исследования ONTARGET показали,
что комбинацию ИАПФ + БРА следует очень осторожно использо-
вать у пациентов в возрасте старше 55 лет из-за риска усугубления
ишемической нефропатии. Наши наблюдения свидетельствуют,
116
4. Ренопротекция
что такая комбинация может чаще приводить к развитию ва-
скулитов мелких артерий носовой полости и появлению болей
в ногах при скрытой венозной недостаточности, а также из-
вестному побочному действию — нарушению ощущения запа-
хов и притуплению вкусового восприятия пищи.
ИАПФ могут также комбинироваться с селективными
Р-блокаторами, определенными ESH/ESC для лечения СН (ме-
топролола сукцинат, бисопролол, небиволол, карведилол) или
метаболичесого синдрома (небиволол, карведилол). При пря-
мом сравнении эналаприла и небиволола М.В. Шестаковой и
соавт. получены даже некоторые преимущества у пациентов с
микроальбуминурией. Сходные нефропротекторные способно-
сти известны у лерканидипина у пациентов с ХПН (исследова-
ние ZAFRA) и симпатолитика моксонидина, продемонстриро-
ванные в прямом сравнении с нитрендипином (рис. 4.7, 4.8).
Монотерапия ИАПФ и, в большей мере, комбинированная
терапия направлены на достижение целевого АД. Исследова-
ние НОТ (Hypertension Optimal Treatment), проводившееся в
26 странах в течение 5,5 года у 18 790 пациентов со средним
возрастом 61,5 года при исходном диастолическом АД 100— 115мм
рт.ст., позволило установить уровень целевого диастолическо-
45 •
s 40 .
1 35 .
5 30 .
25 .
20 .
«~ >
0 1 3
Месяцы
Уменьшение протеинурии
после добавления лерка-
мена к ИАПФ (р = 0,015 —
6 мес. в сравнении
с первым)
Renal failu
ге — 2005 — № 1 —
6
т
<*
сч
ь.
73-80
4 '
3,5-
3 •
2,5.
2 .
1,5
1
Стабильное повышение
клиренса креатинина в
процессе лечения лерка
(р = 0,019)
0 1 3
Месяцы
меном
6
Рисунок 4.7. Лерканидипин при ХПН (ZAFRA)
117
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
20 25
Месяц исследования
фелодипин ■ нифедипин * лерканидипин
амлодипин а
Рисунок 4.8. Показатели 4-летней смертности пациентов с АГ на фоне при-
менения леркамена и других дигидропиридиновых антагонистов кальция
го АД, при котором максимально снижается риск сердечно-
сосудистых осложнений, — 83 мм рт.ст. Вместе с тем, совре-
менные данные свидетельствуют, что смертность пациентов
при использовании леркандипина значительно меньше в срав-
нении с другими антагонистами кальция (рис. 4.8). Систоли-
ческое АД, очевидно, тоже имеет диапазон величин, характе-
ризующихся минимальными кардиоваскулярными рисками.
Известно, что систолическое АД определяет U-образную зави-
симость неблагоприятных сердечно-сосудистых рисков, воз-
растающих при уменьшении САД менее 110 мм рт.ст. Таким
образом, вероятно, рациональным является придерживаться целе-
вого АД 100-125/60-75 мм рт.ст.
Исходя из вышеизложенного, можно сформулировать сле-
дующие практические рекомендации:
— рассматривая необходимость назначения антигипертен-
зивной терапии, обратите внимание, имеют ли место призна-
ки повреждения почек. О наличии хронического заболевания/
болезни почек наиболее часто свидетельствуют любая степень
микроальбуминурии или протеинурии, повышение креатини-
на крови свыше 107 мкмоль/л у женщин и более 115 мкмоль/л
у мужчин, снижение гемоглобина менее 135 г/л у мужчин и
118
4. Ренопротекция
120 г/л у женщин, диастолическое давление более 90 мм
рт.ст.;
— наличие признаков поражения почек предполагает пер-
воочередной выбор ИАПФ среди других антигипертензив-
ных препаратов. При уровне СКФ более 60 мл/мин, вероятно,
предпочтение следует отдавать ИАПФ с почечным путем выве-
дения, медленно (в течение месяца) титруя дозу до максималь-
но переносимой с трехкратным контролем уровня креатинина
крови и калия каждые 2 недели. Целесообразным является ве-
черний или двукратный прием ИАПФ с целью снижения риска
утренних кардиоваскулярных катастроф;
— эффективной для достижения целевого АД 100—125/60—
75 мм рт.ст. при наличии признаков поражения почек является
комбинация ИАПФ с антагонистом кальция (фелодипином,
лерканидипином) и/или тиазидоподобным диуретиком (инда-
памид, ксипамид), либо с периодическим приемом торасеми-
да, которая может быть дополнена селективным вазодилати-
рующим Р-блокатором.
Литература
1. British Hypertension Society guidelines for hypertension management, 2006. www.
bhs.com.
2. ESE/ESC Hypertension Guideline Task Force // Journal of Hypertension 2007. —
25. - 1105-1187.
3. ON TARGET: Clear Messages From Weil-Conducted Study. http://www.medscape.
com/viewarticle/5 72393.
4. Рекомендаци УкрашсъкоХ асощацн кардюлог'м з профыактики та лтування
apmepianbHoiгтертензи. — К., 2008. — 77с.
5. Лечение хронической
почечной недостаточности
ХПН наиболее часто является следствием хронической болезни по-
чек, редко — исходом ОПН. В зависимости от возраста пациентов суще-
сгаукгсразличиявсгруктуре дебютныхзаболеваний, приводящихкпочеч-
ной недостаточности. Причинами ХПН у детей (в порядке уменьшения
удельного веса) являются: микробно-воспалительные заболевания почек
на фоне аномалий развития мочевыводящей системы и обструктивных
уропатий, гломерулопатии (иммунокомплексные, фокальный сегмен-
тарный гломерулосклероз, IgA-нефропатия, синдром Альпорта), тубуло-
патии. У взрослых наиболее частыми причинами ХПН являются диабе-
тическая нефропатия, гипертоническая болезнь, гломерулонефрит.
Развитие ХПН характеризуется необратимой утратой гомеоста-
тических функций почек, а именно: снижением клубочковой филь-
трации, относительной плотности (осмолярности) мочи, повышени-
ем концентрации креатинина, мочевины, калия, фосфора, магния,
алюминия сыворотки крови, снижением уровня кальция крови, на-
рушением кислотно-основного состояния (метаболический ацидоз),
развитием анемии и гипертензии.
Диагноз ХПН верифицируется на основании снижения СКФ ме-
нее 90 мл/мин или эквивалентного ей повышения креатинина крови.
В детском возрасте используется еще один критерий — снижение от-
носительной плотности мочи. Указанные изменения должны быть
документированы на протяжении 3 и более месяцев и дифференци-
руются по стадиям согласно классификациям, утвержденным соот-
ветствующими приказами МЗ Украины и 2-м съездом нефрологов
Украины (2005) (табл. 5.1, 5.2).
120
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Таблица 5.1. Стадии ХПН у взрослых (согласно приказу МЗ Украины № 65/462
от 30.09.03)
Стадия ХПН
1
2
3
4
Уровень клубочковой
фильтрации (мл/мин)
90-60
60-30
30-15
Меньше 15
Уровень креатинина
крови (ммоль/л)
0,123-0,176
0,177-0,351
0,352-0,528
Более 0,528
Таблица 5.2. Стадии ХПН у детей (согласно приказу МЗ Украины № 365 от 20.07.05)
Стадии
ХЗП
I
II
III
IV
V
Стадии ХПН
-
I (тубулярная)
I (компенси-
рованная)
II (субкомпен-
сированная)
III (декомпен-
сированная)
IV (терми-
нальная, или
диализная)
СКФ
(мл/мин/1,73м2)
>90
>90
89-60
59-30
29-15
<15
Креатинин
крови
(ммоль/л)
<0,104
<0,104
0,105-
0,176
0,177-
0,351
0,352-
0,440
> 0,440
Относительная
плотность мочи
> 1,018
< 1,018
< 1,018
< 1,018
Хроническая почечная недостаточность характеризуется одновре-
менным повышением мочевины и креатинина. Изолированное повыше-
ние мочевины может наблюдаться при наличии усиленного катаболизма,
при кровотечениях гастроинтестинального тракта, приеме коргикостеро-
идов и заболеваниях печени. Изолированное повышение креатинина мо-
жет быть проявлением гиперактивности симпатической системы, а также
наблюдается у пациентов, принимающих цефалоспорины или бисептол.
Основные клинические симптомы при ХПН:
1) со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия, лево-
желудочковая гипертрофия, сердечная недостаточность, кальцифика-
ция сердца и сосудов, перикардит, дилатационная кардиомиопатия;
2) со стороны нервной системы: полиневрит, мышечная сла-
бость, инсомния, тремор, нарушение памяти, снижение внимания и
как крайние проявления — ступор и кома;
121
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
3) со стороны гастроинтестинального тракта: анорексия, тошно-
та, рвота, гастрит, язва, панкреатит;
4) со стороны гематологической системы: дефицитная анемия,
кровоточивость, метроррагия;
5) со стороны эндокринной системы: задержка роста у детей,
инсулинорезистентность, гипогликемия, импотенция, инфертиль-
ность, нарушенный эутиреоидный статус;
6) со стороны иммунной системы: склонность к инфекциям, но-
вообразованиям, снижение активности фагоцитоза;
7) со стороны фосфорно-кальциевого обмена: вторичный гипер-
паратиреоидизм, скелетные аномалии.
Все клинические проявления ХПН можно классифицировать в
четыре синдрома:
а) кардиоваскулярный, включающий в себя гиперактивность
симпатической системы, кардиоренальную анемию;
б) синдром белково-энергетического дефицита, включающий
М1А-симптомокомплекс;
в) синдром костно-минеральных нарушений;
г) синдром нарушения гомеостаза (рис. 5.1).
Обобщение всей клинической картины ХПН в синдромы облег-
чает оценку прогноза почечной недостаточности и выбор приори-
тетов в тактике лечения. Так, в долговременном прогнозе ведущую
Рисунок 5.1. Основные клинические синдромы ХПН
122
5. Лечение хронической почечной недостаточности
роль играет кардиоваскулярный синдром, определяющий основную
причину смертности пациентов от сердечно-сосудистых катастроф.
Напротив, внезапная смерть при ХПН чаще возникает при наруше-
ниях гомеостаза.
Тактика лечения ХПН определяется причинным заболеванием и
синдромами, развивающимися у данного пациента (рис. 5.2).
Диагностика синдромов и терапевтические мероприятия пред-
ставлены на рис. 5.3—5.7.
Лечение причинного заболевания (СКФ £ 30 мл/мин)
Неспецифическое —
Специфическое ренопротекция (ИАПФ)
Посиндромное лечение ХПН
При СКФ При СКФ
£ 60 мл/мин избирательно < 60 мл/мин обязательно
Заместительная терапия при СКФ < 15 мл/мин
Трансплантация Диализ
Рисунок 5.2. Тактика лечения ХПН
Пациенты со сниженной функцией почек имеют повышенный
риск развития кардиоваскулярной патологии. Гипертензия и микро-
протеинурия, возникающие вследствие гиперактивности симпати-
ческой системы, как проявления кардиоваскулярного синдрома рас-
смотрены подробно в разделе 4. Принципиально важно повторить
следующие положения.
Стабилизация кровяного давления при СКФ менее 60 мл/мин
предусматривает применение ИАПФ с двойным механизмом вы-
ведения (фозиноприл, квадроприл, моэксиприл), БРА IIj (эпросар-
тан, телмисартан), бета-блокаторов, рекомендованных для лечения
сердечной недостаточности (бисопрол, метопролола сукцинат, не-
биволол, карведилол), антагонистов кальция, которые не ухудшают
почечный кровоток (фелодипин, лерканидипин), блокаторов цен-
123
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
/ \ Кардиоренальная
(Анемия ^^^^ анемия
( ^^Т^^^\ Гиперактивность
( СН ) ХПН ] симпатической
\^_^у\^_^/ системы ввв^^.
Диагностика
— НЬ < 135 г/л у мужчин
и 120 г/л у женщин
— Fe: сатурация транс-
феррина < 20 %, ферритин
< 100 нг/мл
— АД £ 135/85 мм рт.ст.
— Микроальбуминурия/
протеинурия
— Левожелудочковая
гипертрофия, ФВ < 45 %
Рисунок 5.3. Кардиоваскулярный синдром
тральных имидазолиновых рецепторов (моксонидин), тиазидопо-
добных диуретиков (арифон, ксипамид) или петлевых диуретиков.
При наличии креатинина свыше 0,124 ммоль/л назначение ИАПФ
может приводить к повышению креатининемии до 30 % и выше и
гиперкалиемии, а при наличии креатинина 0,4—0,6 ммоль/л приме-
нение ИАПФ нередко сопровождается резким приростом азотистых
шлаков. Пациентам с ХПН следует крайне осторожно относиться к
использованию комбинации ИАПФ + БРА ввиду возможного про-
грессивного снижения функции почек. Сердечные гликозиды и пря-
мые вазодилататоры следует назначать при неэффективности тера-
пии ИАПФ и (3-блокаторами.
В большинстве случаев монотерапия гипертензии не проводится.
Целевым АД для больных ХПН в додиализном периоде, после транс-
плантации или на фоне диализа является < 130/80 мм рт.ст. В начале
диализной процедуры больные должны иметь корригированное АД
< 140/90 мм рт.ст., во время гемодиализа (но не перитонеального диа-
лиза) и после него > 110/80 мм рт.ст. для предупреждения коронарной
ишемии. Следует заметить, что пациентам с ХПН следует выбирать
среднее давление после трех измерений. Контроль за состоянием
124
Лечение
— Эритропоэтинстимулирующий
агент до целевого НЬ 110-
120 г/л + железо до целевой
сатурации трансферрина
30-50 %, ферритина — 200-
500 нг/мл
— ИАПФ (БРА) + др. препараты
5. Лечение хронической почечной недостаточности
сердечно-сосудистой системы целесообразно проводить совместно с
кардиологом, регулярно выполняя ЭКГ и УЗИ сердца. Восстановле-
ние реологических параметров крови осуществляется под контролем
фибриногенемии за счет назначения аспирина, клопидогреля, ти-
клопидина или, реже, низкомолекулярных гепаринов.
Пациентам, не получающим диализ, рекомендуются все меро-
приятия для понижения давления, что и пациентам без ХПН: сниже-
ние лишнего веса, уменьшение соли в пищевом рационе до 3 г/сутки,
отказ от курения, умеренные физические нагрузки. У больных, кото-
рые получают диализ, необходимы контроль сухого веса и эффектив-
ности диализных процедур для профилактики гипертензии.
Анемия является важной составляющей кардиоваскулярного
синдрома и входит в триаду кардиоренального синдрома. Известно,
что у больных с ХПН в разные сроки развивается анемия, обуслов-
ленная недостаточной выработкой эритропоэтина пораженными
почками. Анемия возникает у 70—90 % пациентов с терминальной
стадией ХПН. Снижение синтеза эндогенного эритропоэтина про-
исходит в результате гибели перитубулярных клеток интерстиция по-
чек. Этот процесс коррелирует с уровнем клубочковой фильтрации,
демонстрируя более низкие значения при снижении функции почек.
Кроме того, анемия считается независимым кардиоваскулярным
фактором, осложняющим прогноз заболевания (Silverberg, 2003).
Выделяют следующие наиболее значимые причины анемии при
ХПН:
— недостаточная выработка эндогенного эритропоэтина;
— угнетение эритропоэза гемотрансфузиями;
— уменьшение времени жизни эритроцитов (гемолиз);
— дефицит железа в результате его мальабсорбции, недостатка
фолиевой кислоты и витамина В12;
— хронические и острые кровопотери.
Накоплены доказательные данные, свидетельствующие о сни-
жении частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХПН
при своевременном начале лечения патологии почек и связанной с
ней анемии. На сегодняшний день известны следующие принципи-
альные способы лечения ренальной анемии:
— гемотрансфузии;
— применение эритропоэтинстимулирующих агентов.
125
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Однако гемотрансфузию следует относить к неотложным меро-
приятиям ввиду довольно широкого спектра ее побочных эффектов,
среди которых:
— риск инфицирования вирусами гепатита, цитомегаловирусом
и ВИЧ;
— увеличение риска смерти;
— ухудшение результатов трансплантации;
—- высокие титры предсуществующих у донора антител;
— угнетение гемопоэза;
— аллергические реакции;
— увеличение ОЦК;
— перегрузка железом;
— гемосидероз печени;
— отказ больных от переливаний.
В связи с этим назначение эритропоэтинстимулирующих агентов
с момента установления диагноза анемии признано целесообразным
и эффективным.
Рекомендации последних лет отражают накопление доказатель-
ных данных в диагностике и лечении анемии у пациентов с ХБП/
ХПН (табл. 5.3).
Таким образом, согласно современным представлениям следует
резюмировать:
— анемия диагностируется при гемоглобине < 135 г/л у взрослых
мужчин, < 120 г/л у взрослых женщин, снижении более 5 перценти-
лей с учетом возраста и пола — у детей;
— целевой гемоглобин 110—120 г/л в предиализе и диализе, но у
диализных больных — не более 130 г/л (для взрослых и детей);
— мониторирование гемоглобина и статуса железа необходимо
ежемесячно у пациентов, получающих ЭПО-терапию, при достиже-
нии целевого уровня обмен железа следует контролировать 1 раз в 3
месяца;
— введение эритропоэтинстимулирующих агентов предпочти-
тельно подкожно у пациентов в предиализе и внутривенно у больных,
получающих диализ;
— дозы эритропоэтинстимулирующих агентов определяются
препаратом и клинической ситуацией с возможно более редким вве-
дением (адекватной дозы) в предиализе;
126
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Таблица 5.3
Показатель
Диагностика
анемии по
уровню гемо-
глобина
Целевой
гемоглобин
Статус железа
Рекомендован-
ные эритропо-
этинстимули-
рующие агенты
Витамин С
Андрогены
Пациенты с
опухолями
EBPG, 2004
< 120 г/л для
мужчин
< 115 г/л для
женщин
> 110 г/л
> 120 г/л не ре-
комендован при
кардиоваскуляр-
ной патологии,
более 140 г/л—
не определено
Сатурация транс-
феррина: нижняя
граница 20 %,
целевое значение
30-50 %; ферри-
тин: нижняя гра-
ница 100 нг/мл,
целевое значение
200-500 нг/мл
Эритропоэтины
а, Р
Избирательное
назначение
KDOQI, 2006
< 135 г/л для мужчин
< 120 г/л для женщин
> 110 г/л, осторож-
но при гемоглобине
более 130 г/л; KDOQI,
2007: 95-115 лучше,
чем > 130 г/л, FDA: не
более 120 г/л
Сатурация транс-
феррина: нижняя
граница более
20 %; ферритин:
нижняя граница
100 нг/мл вдодиа-
лизе и 200 нг/мл для
диализных пациен-
тов, более 500 нг/мл
не рекомендовано
Эритропоэтины а, (3,
дарбепоэтин
Не рекомендуется
Не рекомендуется
ERBP, 2008
< 135 г/л для
мужчин
< 120 г/л для
женщин
110-120 г/л, ноне
более 130 г/л
Сатурация транс-
феррина: нижняя
граница более
20%; ферритин:
нижняя граница
100 нг/мл в до-
диализе и
200 нг/мл для
диализных паци-
ентов, более
500 нг/мл не ре-
комендовано
Эритропоэтины а,
Р, 8, CERA, дарбе-
поэтин; z и НХ575 —
только в/в
Осторожно, целе-
вой гемоглобин
не более 120 г/л
— целевые уровни обмена железа: у пациентов, получающих диа-
лиз, — ферритин > 200 нг/мл, сатурация трансферрина > 20 %, в преди-
ализе и на перитонеальном диализе — ферритин сыворотки крови > 100
нг/мл, сатурация трансферрина > 20 %; для детей впредиализе и диализе —
ферритин сыворотки крови > 100 нг/мл, сатурация трансферрина > 20 %;
— целесообразно введение препаратов железа в/в у пациентов,
получающих диализ, перорально — в предиализе и на перитонеаль-
ном диализе;
127
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
— L-карнитин и витамин С не убедительны в лечении анемии,
андрогены противопоказаны;
— трансфузии эритроцитов используются как прецедентная оп-
ция, но не как инструмент лечения анемии;
— неэффективность ЭПО-терапии документируется при невоз-
можности достижения целевого гемоглобина более ПО г/л дозами
эритропоэтинстимулирующих агентов, превышающими 500 Ед/кг в
неделю;
— красноклеточная аплазия (PRCA) предполагается при внезап-
ном снижении гемоглобина на 5—10 г/л в неделю на фоне не менее
4-недельного курса ЭПО-терапии, нормальном количестве тромбо-
цитов и абсолютном содержании ретикулоцитов менее 10 000 в 1 мкл.
С 2007 не было зарегистрировано новых случаев красноклеточной
аплазии (ERBP, 2008).
Напомним, что среди побочных эффектов эритропоэтинстиму-
лирующих агентов FDA отмечено усиление роста опухолей и сниже-
ние продолжительности жизни у пациентов с ХПН и прогрессирую-
щими опухолями.
Начинать лечение следует при уровне гемоглобина менее 120 г/л.
Анемию необходимо лечить, как только она обнаружена, и так же
агрессивно, как гипертензию, сахарный диабет и дислипидемию.
Ранняя коррекция анемии способствует увеличению додиализного
времени, замедляет снижение функции почек, повышает качество и
продолжительность жизни больных за счет органопротекции других
органов, в первую очередь сердца и головного мозга (снижение ри-
ска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и связанной с ней
смертности). Эти органы имеют наибольшую после почек капилляр-
ную систему и высокочувствительны к гипоксии. Кроме того, ткани
головного мозга содержат рецепторы к эритропоэтину. Поэтому на-
значение заместительной ЭПО-терапии способствует восстановле-
нию конгестивных функций.
Для больных более удобным является подкожный путь введе-
ния эритропоэтинов, в том числе когда они самостоятельно могут
выполнить инъекцию. Дополнительными преимуществами под-
кожного пути введения являются высокая эффективность, возмож-
ность уменьшения частоты введения, снижение финансовых затрат.
У пациентов, которые находятся на гемодиализе, препарат обычно
128
5. Лечение хронической почечной недостаточности
вводится после диализа внутривенно или подкожно, при перитоне-
альном диализе — внутрибрюшинно или подкожно. Препараты эри-
тропоэтинстимулирующих агентов необходимо применять посто-
янно в качестве заместительной терапии. Эффективность лечения
зависит от дозы эритропоэтина и исходных показателей гемоглобина
и обмена железа.
Лечение эритропоэтинстимулирующими агентами проводится в
2 этапа: начальная терапия (стадия коррекции) и поддерживающая
терапия. В зависимости от начального уровня гемоглобина можно
дифференцированно подходить к дозировке эритропоэтина (табл. 5.4).
Контроль гемоглобина на фоне терапии следует проводить через 1—2
недели от начала лечения или после изменения назначенной дозы и
до достижения целевых значений гемоглобина. После ликвидации
анемии мониторинг гемоглобина и гематокрита проводится 1 раз в 2
недели у больных, получающих диализ, и 1 раз в месяц на додиализ-
ном этапе. Для достижения целевого уровня гемоглобина 110— 120 г/л
следует ориентироваться на его уровень 125 г/л.
Таблица 5.4. Дозы эритропоэтина
Уровень гемоглобина (г/л)
>100
< 100
<80
Доза
Начальная: 2 тыс. 3 р/нед
Поддерживающая: 2-4 тыс. в нед.
Начальная: 10 тыс. в нед.
Начальная: до 20 тыс. в нед.
При НЬ < 60 — эритроциты
Более высокие дозы эритропоэт^шст^мулируюищх агентов позво-
ляют быстрее добиться целевых значений гемоглобина, а следовательно,
и в более короткие сроки снизить неблагоприятные кардиоваскулярные
риски. Вместе с тем напомним, что интенсивная терапия эритропоэ-
т^шстимулирующими агентами может приводить к повышению АД и,
вероятно, увеличению частоты гриппоподобного симптома, характери-
зующегося повышением температуры и заложенностью носа.
Среди эритропоэтинстимулирующих агентов выделяют следую-
щие (рис. 5.4).
К новым препаратам на нашем рынке следует отнести мирцеру—ак-
тиватор эритропоэтин-рецепторов длительного действия. Препарат
129
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
V
Эритропоэтинстимулирующие агенты
i
1 Альфа
Эпрекс, эповитан,
эпобиокрин,
гемакс, випокс
| |
Бета
Рекормон
п/к и в/в
Дарбепоэтин
Аранесп
п/к и в/в
i
CERA —
мирцера
п/к и в/в
Рисунок 5.4. Этиотропная терапия анемии
Таблица 5.5. Переход на лечение мирцерой с других эпоэтинов
Недельная доза ЭПО
(мЕд/нед), применяе-
мая ранее
Менее 8000
8000-16 000
Более 16 000
Доза мирцеры
1 раз в месяц (мкг/мес)
120
200
360
1 раз в 2 недели
(мкг/2 нед)
60
100
180
N.B.! При в/в введении мирцеры применяется одинаковая доза
демонстрирует принципиально новую активность на рецепторном
уровне. При переходе с других эритропоэтинов на мирцеру произво-
дитель рекомендует придерживаться следующих соотношений в до-
зировке (табл. 5.5).
Необходимой составляющей успешного лечения анемии являет-
ся поддержание баланса железа. Даже при отсутствии нарушений об-
мена железа его дефицит развивается при интенсивной терапии эри-
тропоэтинстимулирующими агентами. В клинической практике для
достижения целевых значений обмена железа целесообразно исполь-
зовать комбинированные с витаминами препараты, придерживаясь
следующей тактики (табл. 5.6). Следует помнить, что без адекватного
содержания железа достижение целевых значений гемоглобина прак-
тически невозможно.
Терапия проводится препаратами железа для внутривенного вве-
дения (ферролек, феринжект, венофер) и для перорального приема
(при отсутствии уремического стоматита, паротита, язвенного эзо-
фагита, эрозивного гастрита, пептической язвы желудка и двенад-
цатиперстной кишки, геморрагического энтероколита). Прием пре-
130
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Таблица 5.6. Препараты железа
Уровень гемоглобина (г/л)
< 100
> 100
Препарат
В/в ферролек или венофер
Фенюльс, ранферон-12, глобирон
паратов железа не следует прекращать после нормализации уровня
гемоглобина, следует использовать прерывистое их введение или
уменьшить дозу.
Препаратами выбора для додиализной коррекции содержания
железа являются комбинированные двухвалентные соли железа, ко-
торые значительно лучше всасываются в кишечнике по сравнению с
трехвалентным соединением. Целесообразно использовать фумара-
ты и сульфаты двухвалентного железа в комбинации с витаминами.
К ним относятся глобирон, фенюльс и ранферон-12 или тардиферон
(необходимо контролировать повышенную концентрацию витамина
В12). Препараты сорбифер дурулес, фенюльс, фефол, фефол-вит, гло-
бирон имеют замедленное высвобождение за счет содержания инерт-
ных мелкопористых субстанций. Для лучшей переносимости препа-
раты железа следует принимать во время или после еды.
Синдром белково-энергетического дефицита и один из его ком-
понентов — МИА-синдром (рис. 5.5) составляют вторую группу кли-
нических проявлений ХПН.
Диагностика синдрома белково-энергетического дефицита и
основы его медикаментозной коррекции представлены на рис. 5.6.
Рекомендуется ограничение приема белка до 0,6—0,8 г/кг/сутки
при наличии ХПН I, 0,5—0,6 г/кг — при ХПН II и возможно сниже-
Мальнутриция
от
Воспаление (inflamation)
Атеросклероз
Stenvinkel P. et al.
2000
Рисунок 5.5. МИА-синдром вызывает эндотелиальную дисфункцию и опреде-
ляет высокую смертность при ХПН
131
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Диагностика Лечение
Гипоальбуминемия £ 35 г/л, Потребность в белке и
гипотрансферринемия < 2 г/дл калораж: малобелковая
ИМТ < 18 (0,7-0,8 г/кг/сутки)
Окружность плеча, *• низко белковая
окружность мышц плеча, <°.3-0,6 г/кг/сутки) диета
толщина кожно- Соматотропныи гормон
жировой складки
1 мЕд/кг/неделю п/к
Гиполимфоцитемия до достижения
Отставание в росте * 2а (для ^ыТ Р°С™( + *
Зэщитэ вен
СРБ > 12 и липидограмма
Рисунок 5.6. Синдром белково-энергетического дефицита и воспаления
ние до 0,4—0,5 г/кг при ХПН III. С началом диализа суточный прием
протеинов составляет 0,8—1,0 г/кг. Желаемым является увеличение
употребления рыбного и соевого белка. Для снижения уровня азо-
тистых шлаков в консервативной терапии применяют леспенефрил,
леспефлан, хофитол, кетостерил, стимол.
Для уменьшения образования аммиака и увеличения выведе-
ния его из организма больного применяется дуфалак или нормазе
(лактувит). Действующим веществом этих препаратов является лак-
тулоза, обеспечивающая улучшение пассажа каловых масс. Таким
образом, применение лактулозы при ХПН способствует уменьше-
нию интоксикации и содержания азотистых шлаков. Препарат на-
значают по 10—15 мл детям и 30—60 мл взрослым один раз в сутки
утром. Лактувит и нормазе содержат меньше лактозы и галактозы,
поэтому могут применяться без ограничений у пациентов с сахар-
ным диабетом.
Хорошо зарекомендовали себя также полифепан и мульти-
сорб — не содержащие кремний энтеросорбенты. Эти препараты су-
щественно уменьшают проявления уремии и предупреждают разви-
тие дисбактериоза. Использование энтеросорбентов позволяет более
уверенно контролировать содержание азотистых продуктов на доди-
ализном этапе лечения. Вероятно, следует избегать энтеросорбентов,
имеющих в своем составе микроэлементы, в частности кремний. Не-
обходимость ограничения использования кремнийсодержащих пре-
паратов связана с имеющимися данными о возможности кумуляции
132
5. Лечение хронической почечной недостаточности
кремния, как и щелочноземельных металлов, при ХПН. У пациентов
с ХПН наблюдаются измененные механизмы энтеральной проницае-
мости, и в связи с этим не исключено минимальное всасывание крем-
ния. Использование леспенефрила и его аналогов не демонстрирует
устойчивого контроля азотистых шлаков. Длительность применения
гипоазотемических препаратов не ограничена.
У больных, которые не получают адекватный диализ, целесо-
образным является увеличение пероральной нагрузки бикарбонатом
натрия (щелочные минеральные воды, ксилат). Это улучшает выжива-
емость пациентов. Коррекции метаболического ацидоза способствует
также назначение цитрата кальция и цитруллина малата (стимол).
Целесообразность назначения статинов еще окончательно не опре-
делена. Исследование AURORA показало, что нет различий между ле-
чением розувастатином 10 мг и приемом плацебо в снижении частоты
комбинированной кардиоваскулярной точки, инфаркта и инсульта у
396 пациентов с ХПН, находящихся на протяжении 3,8 года на диализе.
Вероятно, данные обратной эпидемиологии, свидетельствующие о бо-
лее высокой выживаемости пациентов с ХПН, имеющих несколько по-
вышенные массу тела, уровень холестерина и АД, вынуждают осторож-
но относиться к назначению статинов. Возможно, полиненасыщенные
жирные кислоты будут более эффективны у пациентов с ХПН.
Синдром костно-минеральных нарушений вызывает ремодуля-
цию костной ткани и кальцификацию сердечно-сосудистой системы
(рис. 5.7).
Диагностику нарушений фосфорно-кальциевого обмена прово-
дят с учетом концентрации кальция, фосфора, паратгормона и ис-
пользованием методов визуализации кальцификации мягких тканей и
сосудов. К настоящему времени произведение Са х Р > 4,44 (2,4 х 1,8 =
= 4,44) ммоль2/л2 (9,6 х 5,7 = 55 мгУдл2) признано не совсем коррект-
ным и из сывороточных маркеров рекомендуется ориентироваться на
содержание паратгормона. Новые рекомендации ожидаются в 2009
году. Концентрация общего паратгормона больше 70 пг/мл (для
ионизированной фракции больше 40 пг/мл) свидетельствует о на-
личии гиперпаратиреоза (KDOQI, 2002) и нуждается в коррекции.
Целевыми являются уровни: Са х Р — 2,82-4,44 ммоль2/л2, фосфо-
ра — 1,0—1,61 ммоль/л, суточного приема кальция — 1 г, паратгор-
мона — 150-300 пг/мл.
133
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Диагностика
Са х Р < 4,44 (< 5,2) ммоль/л —
ориентировочный тест
Паратгормон не больше
70-110-150 пг/л
DEXA (меньше -1 —
остеопения, меньше
-2,5 — остеопороз)
Методы оценки
кальцификации сосудов
и сердца
Лечение
Диета, фосфатбиндеры
Активный метаболит
витамина D, калицитонин,
кальцимиметики
Гормон роста
Рисунок 5.7. Синдром костно-минеральныхнарушений
Контроль состояния сердечно-сосудистой системы и сохранения
вен предусматривает проведение ЭКГ, Эхо сердца, каротидных, фе-
моральных артерий, аорты, периферических сосудов, сетчатки и при
ожидаемой кальцификации — компьютерной томографии.
Для снижения фосфора сыворотки крови в пределах 1,0—
1,61 ммоль/л используют простые соли кальция (табл. 5.7), фосфат-
ные биндеры, не содержащие кальция (соли севеламера), карбонат
лантана (фосренол) в форме растворяющихся во рту таблеток в дозе
0,75—3 г/сутки. Ренагель рекомендован KDOQI в дозе по 800 мг в
несколько приемов как препарат первого ряда при 5-й стадии ХБП.
Апробируются хлорид циркония и дериваты железа (III).
Для повышения уровня кальция используют нативные вита-
мины D2 и D3 — эргокальциферол и холекальциферол; структурные
аналоги витамина D2 — тахистин или дигидротахистерол, активные
формы витамина D2 — парикальцитол (Zemplar, Abbott Lab), синте-
тические аналоги витамина D2, которые превращаются в организме в
1а,25(ОН)202-доксеркальциферол (Hectorol); активные метаболиты
витамина D3 — 22-оксакальцитриол, l,25(OH)2D3 — кальцитриол и
его активный аналог — альфакальцидол (la(OH)D3), максакальци-
тол. Последний для того, чтобы превратиться в кальцитриол, должен
пройти лишь один этап гидроксилирования в печени (в отличие от
нативных витаминов D, которые активизируются в почках и пече-
ни). Возможны комбинации препаратов — кальций-Оэникомед (0,5 г
134
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Таблица 5.7. Содержание кальция в отдельных препаратах
Соль кальция
Карбонат кальция
Хлорид кальция
Фосфат кальция двухосновный ангидрид
Фосфат кальция двухосновный дигидрид
Фосфат кальция трехосновный
Глицерофосфат кальция
Цитрат кальция
Лактат кальция
Глюконат кальция
Содержание элементарно-
го кальция (мг) на 1000 мг
соли кальция
400
270
290
230
400
191
211
130
90
кальция и 200 мЕд витамина). Целесообразно использовать активные
метаболиты витамина D.
Назначение лечения витамином D согласно KDOQI (2002) сле-
дует начинать при уменьшении уровня клубочковой фильтрации
ниже 60 мл/мин, поддерживая концентрацию паратгормона в преде-
лах 150—300 пг/мл. Отдельные специалисты предлагают более жест-
кий контроль — в пределах 80—120 пг/мл (S.C. Cronin, 2003).
Пациенты с близкими к нормальным уровнями кальция, фосфора,
витамина D3 при наличии повышенного содержания паратиреоидно-
го гормона (ПТГ) нуждаются лишь в коррекции диеты. При наличии
стойких тенденций к снижению уровней кальция, l,25(OH)2D3 и по-
вышению фосфора и ПТГ рекомендуют назначать фосфатные бинде-
ры и кальциевые препараты на фоне соблюдения диеты. При наличии
выраженных изменений добавляется активная форма витамина D.
Биологические эффекты витамина D представлены в табл. 5.8.
Кроме препаратов кальция и витамина D очень эффективным в
лечении вторичного гиперпаратиреоза является использование каль-
цимиметиков, снижающих уровень кальция и фосфора и уменьшаю-
щих кальцификацию органов. Первым препаратом, утвержденным
FDA, является Mimpara (цинакальцет) (Sensipar в США) в таблетках
по 30,60 и 90 мг (Amgen).
Коррекцию дислипидемии проводят, как правило, статинами.
Обоснованием для коррекции дислипидемии является доказатель-
135
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 5.8. Биологические эффекты витамина D
Ткань/орган-мишень
Кишечник
Паратиреоидные
железы
Кости
Почки
Сердце
Скелетные мышцы
Ткани гемопоэза
Иммунная система
Кожа
Центральная нервная
система
Печень
Поджелудочная железа
Репродуктивная система
Эффекты витамина
Увеличение реабсорбции кальция, фосфора
Уменьшение синтеза и секреции паратиреоидного
гормона, ингибирование пролиферации парати-
реоидных клеток
Развитие и поддержание нормальной минерализа-
ции кости
Снижение синтеза кальцитриола, увеличение реаб-
сорбции кальция и фосфора
Антипролиферативный эффект, улучшение левоже-
лудочковой функции
Антипролиферативный эффект, коррекция мышеч-
ной слабости и гипотрофии
Дифференциация иммунных клеток, коррекция
эритропоэтиндефицитной анемии
Активация иммунной функции моноцитов, макрофа-
гов, иммуносупрессивных эффектов лимфоцитов
Антипролиферативный эффект отдельных типов
клеток
Усиление регенерации, усиление фактора роста
нервов
Усиление регенерации печени
Усиление синтеза и высвобождения инсулина
Улучшение фертильности, антипролиферативные
эффекты, усиление сперматогенеза и функции
клеток Сертоли в яичках
ная база кардиоваскулярных заболеваний. Исходя из кардиологи-
ческих руководств, целевые значения общего холестерина состав-
ляют менее 4,5 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности — менее
2,6 ммоль/л. Вместе с тем известна обратная эпидемиология при
ХПН, свидетельствующая о лучшей выживаемости пациентов с из-
начально более высокими значениями общего холестерина. В связи с
этим до получения доказательных данных по ХПН целесообразность
коррекции липидограммы у таких пациентов, вероятно, определяется
наличием высоких кардиоваскулярных рисков. Следует напомнить,
что при наличии позитивного теста на С-реактивный протеин риск
развития атеросклероза значительно повышается (Good nephrological
136
5. Лечение хронической почечной недостаточности
practice: management of renal patient, 2000). Комбинированная тера-
пия статинами и фибратами не рекомендуется при ХПН, и в первую
очередь при диабетической болезни почек, ввиду высокого риска
рабдомиолиза. Гемфиброзил назначается при уровне СКФ не менее
15 мл/мин.
При ХПН развивается гипергомоцистеинемия. Ее уровень счи-
тается умеренно повышенным в диапазоне 15—30 мкмоль/л, средне
повышенным — 30—100 мкмоль/л, сильно повышенным — более
100 мкмоль/л. Для коррекции гипергомоцистеинемии применяют фо-
лиевую кислоту, витамины В6 и В12, рекомендуемые также в комбинации
с железом для лечения анемии. Снижение уровня гомоцистеина дости-
гается за счет применения больших доз фолиевой кислоты (5 мг/сутки)
в комбинации с витаминами В6 (50 мг/сутки) и В12 (1 мкг/сутки). Сле-
дует также обратить внимание на нередко проводимую коррекцию ок-
сидантного стресса (омега-3) и назначение L-карнитина (милдроната),
которые имеют слабую доказательную базу. Отметим, что карнитин,
как и витамин В12, кумулируется у больных с ХПН, поэтому чаще на-
значается уже при проведении диализа. Желательным является назна-
чение водорастворимых витаминов, например, такой состав (Vitarenal,
Mamisch GMBH): витамин С — 62,3 мг, В, — 1,4 мг, В2 — 2,3 мг, В6 —
6 мг, В12 — 6 цг, никотинамид — 20 мг, кальция пантотенат — 16 мг,
фолиевая кислота — 1000 цг, биотиновая кислота — 300 дг.
И наконец, четвертый синдром, определяющий сроки начала
почечнозаместительной терапии, — это синдром нарушений гомео-
стаза (рис. 5.8).
Плановая коррекция нарушений гомеостаза включает весь ком-
плекс ренопротекторных мероприятий и заместительной терапии. На
этапе предиализа нередко назначают стимол по 1 пакетику два раза
в сутки для коррекции ацидоза и азотистых шлаков. При снижении
СКФ менее 15 мл/мин ставится вопрос о почечнозаместительной те-
рапии. Как неотложные мероприятия при гиперкалиемии вводятся
гипертонические растворы глюкозы, медленно струйно препараты
кальция и сода. Из наиболее современных препаратов следует от-
метить соду-буфер, инновационный для нашего рынка раствор. Это
раствор, доведенный до показателя рН 7,3—7,8, что предупреждает
скачкообразное ощелачивание и обеспечивает плавную коррекцию
ацидоза при одновременном увеличении щелочных резервов крови.
137
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Лечение
Диета, сорбенты (полифепан,
мультисорб), энтеропассаж
(лактулоза), стимол
В/в глюкоза, кальций, диализ
Плановая почечнозамести-
тельная терапия |
Рисунок 5.8. Синдром нарушений гомеостаза
Препарат увеличивает также выделение из организма ионов натрия и
хлора, повышает осмотический диурез, ощелачивает мочу, предупре-
ждает образование осадка мочевой кислоты в мочевьщелительной
системе. Внутрь клеток бикарбонатный анион не проникает. Абсо-
лютным показанием для применения соды-буфер является сниже-
ние рН крови менее 7,2, что характеризует наличие хронической по-
чечной недостаточности, приближающейся к терминальной стадии.
Доза соды-буфера рассчитывается по формуле:
4,2% соды-буфера в мл = (24 — BE) x 0,4 массы тела.
Или можно использовать другую формулу:
BE х 0,6 массы тела.
Например, при BE (—10) и массе 70 кг потребность в соде-буфере
составит (24 - 10) х 0,4 х 70 = 392 мл при расчете по первой формуле
и 420 мл — по второй.
Обычно за сутки не рекомендуется превышать дозу 300—400 мл
взрослым и 100—200 мл — детям.
При ХПН, обусловленной диабетической болезнью почек, име-
ется ряд особенностей проведения инфузионной терапии (табл. 5.9).
Почечнозаместительная терапия является результатом неэф-
фективного или несвоевременного консервативного лечения хрони-
ческих заболеваний почек. Наблюдение за пациентом с ХБП пред-
усматривает своевременную подготовку к почечнозаместительнои
терапии (рис. 5.9).
Составляющими почечнозаместительнои терапии являются диа-
лиз (гемо- и перитонеальный) и трансплантация почки. Пациент мо-
Диагностика
Повышение уровня
азотистых шлаков и ацидоз
Гиперкалиемия
СКФ менее 15-10 мл/мин
138
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Таблица 5.9. Инфузионная терапия приХПН, обусловленной диабетической
нефропатией
Актуальность
инфузионной терапии
Коррекция ацидоза
Коррекция электролитных
нарушений
Тактика и препараты
Декомпенсированный метаболический ацидоз
(рН 7,2 и ниже, ВЕ(-10,1) и ниже):
Сода-буфер 4,2% = 0,6 х BE x масса тела, кг
Или 3-4% раствор NaHC03, мл = 0,2 x BE x мас-
са тела, кг (до 3 лет коэффициент 0,4)
Ксилат 10 мл/кг/сутки
Реосорбилакт 8-10 мл/кг/сутки
Коррекция электролитных нарушений (гипер-
осмолярный р-р NaCI, 7,5% KCI):
Дефицит Na = (140 - Na фактический) х 0,4 - 0,2
Дефицит К = (5,2 - К фактический) х 0,4 - 0,2
Дефицит CI = (100 - CI фактический) х 0,4 - 0,2
жет получать такую терапию в любой последовательности, но счита-
ется рациональным ее начало с трансплантации почки, либо, при ее
невозможности, при сохранении остаточной функции почек следует
начинать с перитонеального диализа и затем, при снижении его эф-
фективности, переходить на гемодиализ с последующей трансплан-
тацией почки (рис. 5.10, 5.11).
Самой перспективной является додиализная трансплантация
почки как по соображениям сохранения здоровья пациента, так и
с финансовой точки зрения. Так, средняя стоимость гемодиализа
на одного пациента в год в США достигает 65 тыс. долларов, пост-
трансплантационное обеспечение — 45 тыс., додиализная терапия —
25 тыс. (данные за 2005—2006 годы). Тенденция роста расходов на по-
чечнозаместительную терапию создает проблему даже для таких вы-
сокоразвитых стран, как США, Япония и страны ЕС.
По определению Мирового банка (2004), выделяют 4 категории
государств: страны с высоким доходом на душу населения (свыше 9386
долларов/год), средне-высоким (9385—3036), средне-низким (3035—
766) и низким (менее 765 долларов/год). Согласно анализу Н. Hidai [4]
по 81 стране мира, при высоком доходе на душу населения (23 850 дол-
ларов/год) смета гемодиализа составляет 56 451 доллар/год и количество
пациентов, которые получают почечнозаместительную терапию, — 748
на миллион населения. В странах с низким валовым доходом на душу
населения (405 долларов/год) стоимость гемодиализа в центре гемодиа-
лиза составляет 5185 долларов/год, а количество пациентов, которые по-
139
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
У
18
16
14
12
10
8
6
4 '
2
0 J
Социальная помощь с 3-й стадии ХБП
Подготовка доступа с 4-й стадии ХБП
Смертность
в зависимости
от сроков
обращения
/
4,7 %
Раннее
/
16,7%
Л
□0-6 месяцев
О6-12 месяцев
Позднее
У
Рисунок 5.9. Когда начинать готовить пациента к почечнозаместительной
терапии?
Почечнозаместительная
терапия
_Г
Гемодиализ
Перитонеальный
диализ
Постдиализная
трансплантация
Додиализная
трансплантация
Жизнь после
трансплантации
Рисунок 5.10
лучают почечную заместительную терапию, — 37 пациентов на миллион
населения. Это свидетельствует о том, что в развитых странах стоимость
почечнозаместительной терапии составляет эквивалент совокупного
валового дохода за 2,4 года на душу населения, в то время как для стран
низкого уровня сйета почечнозаместительной терапии на одного паци-
ента приравнивается к 12,4 года валового дохода на одного больного.
Таким образом, в странах с низким доходом на душу населения относи-
140
5. Лечение хронической почечной недостаточности
s
5
I-
(0
Ф
Q.
0)
а
s
20
15]
10
Остаточная
функция
почек
Трансплантация
диализ
Трансплантация
Перитонеальный||Перитонеальный]
диализ
Гемодиализ
0 00
Время
Додиализная трансплантация
Начало диализа
Modified Van Biesen et al., JASN, 2009
Рисунок 5.11. Почечнозаместительная терапия
тельная стоимость гемодиализа в 5 раз больше, а абсолютная — почти в
10 раз меньше (то есть и качество соответственно хуже). Согласно ана-
лизу USRDS (2006), средний мировой показатель пациентов, которые
получают почечнозаместительную терапию, составляет 339 пациентов
на миллион. В последние годы достигнута стабилизация этого показате-
ля вследствие превентивной терапии ХБП. В Украине обеспеченность
почечнозаместительной терапией в 2008 году составляла 77 на 1 милли-
он населения, что в 12 раз меньше, чем в развитых странах.
Сравнение возможностей почечнозаместительной терапии определя-
ется не только стоимостным компонентом, но и по выживаемости паци-
ентов. Пациенты, получившие почечный трансплантат, имеют большую
продолжительность жизни, хотя и более высокие риски онкологических
заболеваний в связи с постоянной иммуносупрессией (табл. 5.10).
Сегодня трансплантация почки постепенно становится основ-
ным методом заместительной терапии. Трансплантация может быть
проведена от трупного донора или от донора, у которого констати-
рована смерть мозга, но сердце еще бьется, то есть кровообращение
сохраняется. Возможно также проведение трансплантации от жи-
вого донора, который может быть с реципиентом в семейных (living
relating) и несемейных (unrelating) отношениях (рис. 5.12).
В большинстве развитых стран законодательством разрешены
все виды трансплантации. Так, например, Испания лидирует по
141
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 5.10. Выживаемость: диализ/трансплантация (Data on prevalent
Возраст, лет
45-49
33(26-35)
20-24
56 (48-59)
70-74
13(11-14)
Средняя ожидаемая продолжительность жизни
Диализ
Трансплантация
6,8(6,2-10,1)
21,9(20-30)
13,9(13-22)
36,2 (28-44)
2,6 (2,5-3,5)
7,9(6,5-11)
Рак кишечника: 8,6 года; рак предстательной железы: 12,6 года
Трансплантация почки
I
( Трупная или ^
от донора
с констатированной
^ смертью мозга j
(От живого донора^
находящегося
с реципиентом
в родственных
у отношениях )
\
( От живого А
неродственного
донора
(альтруистическое
^ донорство) J
Рисунок 5.12
количеству проведенных трансплантаций почек в Европе. Вместе с
тем в Италии, например, не разрешено альтруистическое донорство,
то есть живой донор должен находиться с реципиентом в семейных
отношениях. И если в Украине существует проблема обеспечения
диализной помощью, то за рубежом — донорства почки. Донорство
почки в развитых странах определено законодательными актами от-
носительно возможности забора почек в случае отсутствия докумен-
тированного отказа. В зависимости от потенциальных возможно-
стей реципиенту проводится трансплантация от детского трупного
донора — детям, от трупного донора преклонных лет — реципиенту
преклонных лет. Поддерживается трансплантация в браке — друг
другу от супругов, а также популярное в последнее время альтруи-
стическое донорство тому, кто нуждается в почечнозаместительной
терапии.
Додиализная трансплантация является методом выбора по цело-
му ряду причин:
— прирост пациентов, требующих заместительной терапии, со-
ставляет 5—8 % в год (в развивающихся странах);
142
5. Лечение хронической почечной недостаточности
— прирост остановился в США и несколько снижается в Север-
ной Европе;
— в развивающихся странах 25—65 % пациентов не могут полу-
чить заместительную терапию (диализ, трансплантацию);
— прирост пациентов, требующих заместительной терапии, опе-
режает экономические возможности развивающихся стран;
— пациент, получивший трансплантат, более экономически при-
влекателен для государства, чем получающий диализ, несмотря на то,
что пожизненная иммуносупрессия обеспечивается за средства госу-
дарства;
— преимущества для пациентов: нет диализных осложнений, нет
социальных ограничений, сохранение остаточной функции почек.
Однако необходима культура понимания проблемы.
Вполне понятно, что выживаемость трансплантируемой почки
от живого донора более высокая, чем от трупного донора. Вообще
выживаемость трансплантата определяется многими факторами, сре-
ди которых — правильный подбор донора, техническое проведение
трансплантации и эффективность иммуносупрессии. Для подбора
донора практически не используется HLA-типирование, определяю-
щим является совпадение группы крови и негативный кросс-матч.
Возможности современной иммуносупрессии позволяют успешно
проводить трансплантацию даже от АВОнесовместимого донора.
Во время проведения трансплантации очень важным является
ишемический период, который по возможности должен быть крат-
чайшим и сопровождаться корректными медикаментозными меро-
приятиями. Предпочитаемый фактический протокол применения
иммунодепрессантов сегодня выгладит так: метилпреднизолон + та-
кролимус + MofMic + Zenepax + ATG + IV Ig; при необходимости он
дополняется иммуноадсорбцией. Ранняя дисфункция трансплантата
документируется в сроки от 2 до 12 недель, острое отторжение транс-
плантата — до 1 года, после чего при успешном функционировании
трансплантата ушивается фистула. Выживаемость трансплантата со-
ставляет до 97 % в первый год, 87—92 % в течение 3 лет, 75—85 % — 5
лет и менее 40 % в — 15-летнем наблюдении. Следует отметить, что
корректная оценка выживаемости проводится с учетом выживаемо-
сти трансплантата, выживаемости пациента с функционирующим
трансплантатом и выживаемости самого пациента. При этом на вы-
143
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
живаемость трансплантата определяющее влияние оказывает токсич-
ность иммуносупрессивного протокола, на выживаемость пациента с
функционирующим трансплантатом — риски онкологических забо-
леваний, а на выживаемость пациента — кардиоваскулярные риски.
Как ни кажется парадоксальным, выживаемость почки от нерод-
ственного донора выше, чем от родственного. Вот, к примеру, какие
данные (рис. 5.13, табл. 5.11) приводит P. Harden (REENA, 2008).
У пациентов с диабетом трансплантация почки нередко прово-
дится сочетанно с поджелудочной железой (рис. 5.14).
В Украине на 31.12.2005 г. было 384 пациента с трансплантиро-
ванной почкой (8,2 на 1 млн населения). Ежегодно проводится транс-
плантация более чем 100 пациентам, что соответствует транспланта-
ционной активности одного небольшого центра в странах Европы.
При всех преимуществах трансплантации почки как вида почеч-
нозаместительной терапии у пациентов возникает ряд осложнений
(рис. 5.15,5.16).
Наиболее грозным осложнением после успешной транспланта-
ции является хроническая нефропатия трансплантата, обусловленная
прежде всего ингибиторами кальцийневрина, например циклоспо-
рином А. В связи с этим в современных протоколах иммуносупрес-
сии рекомендуется использовать вместо циклоспорина такролимус
или сиролимус.
При невозможности проведения трансплантации почки как вида
почечнозаместительной терапии пациенту проводится лечение диали-
зом. Плановый диализ начинается при наличии клубочковой фильтра-
ции ниже 15 мл/мин (обычно при 8—10 мл/мин). Неотложный диализ
начинается при наличии рН крови менее 7,2, BE < —10; гиперкалие-
Таблица 5.11. Факторы, влияющие на 3-месячную — 3-летнюю выживае-
мость трансплантата, UKT2005
Факторы
Годы после трансплантации
Возраст донора старше 60 лет
Возраст реципиента старше 60 лет
Реноваскулярная болезнь
НЬАЮР+2Вили201={
Относительный риск
(95% CI)
0,94(0,90-0,98)
1,71 (1,30-2,26)
1,48(1,20-1,81)
1,88(1,04-3,42)
1,51 (1,04-2,20)
Р
<0,05
< 0,001
< 0,001
<0,05
<0,05
144
5. Лечение хронической почечной недостаточности
^
пантата,
)мость трансы
Зыживас
юа
90
80
70
50
50
Месяцы после
трансплантации
Живая
неродственная
(92 %, п = 364)
Живая родственная
(89 %, п = 1378)
Трупная (83 %, п = 6070)
р < 0,0001
0 6 12 18 24 30 36
Рисунок 5.13. Трехлетняя выживаемость почки в зависимости от типа до-
нора в Великобритании
мии вьпие 6,5 ммоль/л; клубочковой фильтрации менее 6 мл/мин или
развитии осложнений, таких как: острая почечная недостаточность,
злокачественная гипертензия, сердечно-сосудистая недостаточность,
отек легких. Следует заметить, что при ожидаемой СКФ менее
30 мл/мин вместо формулы Cockcroft — Gault уместно применять фор-
мулу MDRD, учитывающую большее количество показателей:
СКФ = 170 х (креатинин х 0,0113)-°>999 х возраст -°,76х (мочеви-
на х 2,8)-°'17х альб0'318.
Примечание: полученный результат умножается на 0,762 для
женщин и на 1,18 для чернокожих пациентов.
Перитонеальный диализ является ведущим методом заместитель-
ной терапии у детей и методом выбора у юрослых. При сохранении
остаточной функции почек перитонеальному диализу отдается пред-
почтение в сравнении с гемодиализом. Количество процедур перитоне-
ального диализа имеет стойкую тенденцию к росту у взрослых больных.
Существуют три главные группы причин, по которым определя-
ют целесообразность назначения гемо- или перитонеального диали-
за: возрастные, медицинские и психосоциальные.
145
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Сочетанная трансплантация почки и
1) хвоста поджелудочной железы
2) клеток Лангерганса
Выживаемость ниже, успех больше
Рисунок 5.14. Трансплантация, в том числе додиализная, при диабете
Анатомические особенности: находится
не в типичном месте, короткий мочеточник (3-5 см)
Физиологические: почка денервирована,
работает «за двоих»
Пожизненное влияние иммуносупрессантов
Рисунок 5.15. Осложнения после трансплантации: почему?
Перитонеальный диализ абсолютно показан у детей до 5
лет из-за функционально недостаточного сосудистого досту-
па. Кроме того, дети такого возраста не нуждаются в большой
физической активности. Принципиально перитонеальный ди-
ализ является опцией выбора для всех периодов детского воз-
раста.
Медицинская группа причин для выбора перитонеального диа-
лиза включает наличие рефрактерной хронической сердечной недо-
статочности, болезни протезных клапанов, а также такие хрониче-
146
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Хроническая нефропатия трансплантата
(ХНТ) — основная причина потери почки.
ХНТ 2-3-й степени наблюдается у 25 %
реципиентов в первый год
и у 90 % — в течение 10 лет
Острое отторжение
Инфекции (герпетической группы),
опухоли
Рисунок 5.16. Осложнения после трансплантации: какие?
ские болезни, как миеломная, лабильный сахарный диабет, гепатиты
В и С, ВИЧ-инфекция, у пациентов, которые ожидают проведения
трансплантации почки, при наличии нарушений свертывания крови
и возникновении осложнений во время проведения гемодиализа. На-
значение перитонеального диализа при наличии левожелудочковой
недостаточности приводит к значительному функциональному улуч-
шению работы сердца, повышению качества и длительности жизни
пациентов. Необходимость перехода на перитонеальный диализ воз-
никает у пациентов с гипотензией (гипотензия при проведении се-
анса гемодиализа корригируется снижением температуры раствора).
При проведении перитонеального диализа сохраняются сосуды, ис-
ключается развитие внутрисосудистых поражений и нередко гипер-
калиемии, наблюдаются лучшие результаты в коррекции гипертен-
зии и сохранности пациента для проведения трансплантации почки.
К психосоциальным факторам, которые определяют стойкую
необходимость в назначении перитонеального диализа, относятся
отдаленность от центра гемодиализа и желание больного продолжать
активный образ жизни. Психосоциальными показаниями являются
также наличие выраженной депрессии и необходимость социальной
помощи. Выбор метода лечения с помощью перитонеального диали-
за позволяет больному вести более активный образ жизни и меньше
придерживаться диеты.
147
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Перитонеальный и гемодиализ одинаково показаны при нали-
чии сахарного диабета у больных до 50 лет (введение инсулина интра-
перитонеально), хронической ишемической болезни сердца, заболе-
ваний периферических сосудов, поликистоза почек, склеродермии.
Перитонеальный диализ не показан, но может выполняться при
наличии дополнительных условий при ожирении, дивертикулите,
грыжах, многоразовых хирургических вмешательствах на животе,
длительных болях в пояснице и слепоте.
Относительными противопоказаниями для проведения перитоне-
ального диализа являются синдром мальабсорбции, протеинурия более
10 граммов/сутки, выраженный диабетический гастропарез, выражен-
ная гипертриглицеридемия, асцит, вентрикулоперитонеальный шунт,
хронические обструктивные заболевания легких, предварительно про-
веденная трансплантация до 1 месяца в анамнезе, резекция тонкой
кишки, наличие внешней кишечной стомы. Психосоциальными пока-
зателями являются несоблюдение пациентом правил гигиены, наличие
деменции, отсутствие постоянного места жительства, плохие бытовые
условия.
Перитонеальный диализ противопоказан при наличии выражен-
ного воспалительного процесса кишечника, активного острого ди-
вертикулита, острого ишемического заболевания кишечника, абдо-
минального абсцесса, при склеротическом поражении кишечника,
в третьем триместре беременности. Психосоциальными причинами
для отказа в проведении перитонеального диализа являются выра-
женные психические заболевания и интеллектуальные расстройства.
Различают следующие виды перитонеального диализа: постоян-
ный амбулаторный перитонеальный диализ (CAPD) и автоматизи-
рованный перитонеальный диализ — постоянный циркуляторный
перитонеальный диализ (CCPD), ночной интермиттирующий пери-
тонеальный диализ (NIPD).
Растворы для проведения перитонеального диализа бывают 4
видов: полиглюкозный, аминокислотный, бикарбонатный и глю-
козополимерный. Лишь последний обеспечивает возможность его
использования в течение 12 часов (Extraneal, Baxter). Согласно со-
временным установкам, рН раствора должен быть нейтральным. Рас-
чет раствора на одно заполнение — 2—3 л для взрослого пациента и
40 мл/кг для ребенка (или 1200 мл/м2).
148
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Неэффективность перитонеального диализа или невозможность
его проведения требуют подготовки сосудистого доступа для плано-
вого начала гемодиализа.
Плановый сосудистый доступ готовится при ХПН 3-й ст. (ХБП
4-й ст.) (рис. 5.17, 5.18), в случае экстренного начала гемодиализа ис-
пользуется яремная или подключичная вена.
Наиболее эффективным считается ежедневный (6 раз в неделю)
8—12-часовой ночной гемодиализ, ему уступает ежедневный дневной
3—4-часовой гемодиализ. Из технических требований весомые преиму-
щества имеют своевременное начало диализа, простые в использова-
нии многопараметровые диализные машины, ультрачистая вода, нали-
чие предиализаторного гемофильтра, одноиголочный доступ с замком
и датчиком истекания жидкости. Опять возвращаются к домашнему
гемодиализу, с которого начиналась эра диализной помощи. Умень-
шение времени процедур и их частоты пропорционально уменьшает
эффективность гемодиализа. Большинство пациентов нуждаются в на-
значении эритропоэтинстимулирующих агентов, железа, фосфатных
биндеров, активных метаболитов витаминов D2 или D3, а также сим-
птоматической терапии. Надлежащий диализ позволяет уменьшить
расходы на сопроводительную терапию и увеличить выживаемость
диализных пациентов. Смертность среди больных, которые получают
диализ, может достигать 5—10 % в год в зависимости от сопутствующей
патологии. Так, 5-летняя выживаемость пациентов с сахарным диабе-
том не достигает 50 %.
В настоящее время используются следующие критерии эффектив-
ности лечения гемодиализом: eKt/V > 1,2 (Kt/V > 1,4) при 4—5-часовом
диализе трижды в неделю или Kt/V > 1,8—2 при 8-часовом диализе.
Эффективность диализа нередко оценивается уже не по Kt/V, a
по диализной дозе и уровню фосфора крови. Для расчета диализной
дозы используют формулу Скрибнера:
HDP (гемодиализ продукт) = (длительность гемодиализа в ча-
сах) х (количество диализных процедур в неделю)2.
Диализ считается адекватным при HDP > ПО (В.Н. Scribner,
2002). Наиболее эффективным является ежедневный дневной диа-
лиз по 2 часа и ежедневный амбулаторный бикарбонатный ночной
149
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
АВ-фистула, выполненная
насколько можно дистальнее
(в анатомической
табакерке): лучшая выживаемость
(EBPG on HD, 2007)
Протез: лучше комплайенс
Ксенотрансплантат: лучше
выживаемость и лучше
комплайенс
Рисунок 5.17. Сосудистый доступ
закрытие:
АВ-фистула как можно через год
дистальнее (EBPG on HD, после
2007) трансплантации
Рисунок 5.18. Если необходим доступ
домашний диализ, что приблизительно равно СКФ 30 и 60 мл/мин
соответственно (www.aksys.com).
Для расчета Kt/V National Kidney Foundation's Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (KDOQI) рекомендует второе поколение
формул — формулу Daugirdas (www.kidney.org/professionals/KDOQI/
guidelines_rus/hdg2.htm):
150
5. Лечение хронической почечной недостаточности
Kt/V = -Ln(R-0,008xt) + (4-3,5xR)xUF/W,
где Ln — натуральный логарифм; t — длительность диализа в часах;
UF — объем ультрафильтрации в литрах; W — масса пациента в ки-
лограммах после диализа; R = С1/С2 (отношение постдиализного к
предиализному BUN (или мочевины)).
Доля снижения мочевины (URR):
URR=100x(l-Q/C0),
где Ct — постдиализный BUN (или мочевина), а СО — предиализный
BUN (или мочевина).
Наиболее приближена к ней формула первого поколения Basile
(V. Kovacic, 2003):
Kt/V= 0,023 х [(CI - C2)/C1 x 100] - 0,284.
Для достижения адекватного гемодиализа в европейских реко-
мендациях предложено использовать синтетические высококонвек-
ционные high-flux диализаторы, химически и микробиологически
ультрачистую воду. Соответственно на мировом рынке представлены
целлюлозные, синтетически модифицированные и синтетические
диализаторы, которые позволяют проводить low-flux, high-flux диализ
и гемодиафильтрацию. Перед началом гемодиализа пациенты долж-
ны быть вакцинированы против гепатита В (четыре инъекции в двой-
ной дозе). Во время диализных процедур показаны прививки против
гриппа ежегодно и плановые — против дифтерии, столбняка, а так-
же, при необходимости, прием препаратов для профилактики бакте-
риальных респираторных инфекций (бронхомунал, рибомунил).
На фоне проведения диализа, кроме ранее наблюдавшихся при
ХБП, возникает ряд осложнений, связанных преимущественно с до-
ступом (перитонеальным или сосудистым) и изменениями со сторо-
ны эндокринной системы. Основные эндокринные нарушения у па-
циентов на диализе представлены дисфункцией половых гормонов,
тиреоидными изменениями, задержкой роста и вторичным гипер-
паратиреоидизмом. Отдельным неблагоприятным риск-фактором
является повышение уровня С-реактивного белка. Задержка роста
151
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
наиболее значима для пациентов детского возраста, у которых кон-
троль роста и физического развития является крайне важным. При
отставании в росте назначается соматотропныи гормон из расчета
1 мЕд/кг/неделю подкожно до достижения нормального роста, что
рассчитывается по формуле 6п + 80, где п — возраст в годах. До на-
значения гормона роста необходимо выполнять ряд диагностических
мероприятий (определение костного возраста, уровень СТГ в крови
при пробе с нагрузкой, МРТ гипофиза, DEXA).
Литература
1. Anaemia management in patients with chronic kidney disease, a position statement by the
Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERPG) // NDT. — 2009. - V 24(2) —
P. 348-354.
2. American Society of Nephrology Annual Meeting San Diego, California, November 14-19,
2006. Conference report// Dialysis & Transplantation. — 2007. — V. 36, №2 —P. 75-91.
3. Ay din Z., Zonneveld A.J., FijterJ.W., Rabelink T.J. New horizons in prevention and treatment
of ischemic injury to kidney transplantation // Nephrol Dial Transplant — 2007. — V. 22, № 2. —
P. 342-246.
4. Beimler J., Zeier M. ABO-incompatible transplantation — a safe way to perform renal
transplantation?//Nephrol. Dial Transplant. - 2007 - V. 22, №1.-P 25-27.
5. Kitty J. Jager//PCWDijk. - 2007. - V. 22. - P. 678-680.
6. Hidai H. Inequality of renal replacement therapy in the low-income countries// Nephrol. Dial
Transplant. - 2007. - V. 22, № 2. - P. 663-664.
7. Колесник М. О., Сайдакова Н. О. Медико-профтактична допомогахворим нефролог1чного
профыю у 2005рощ в УкраМ// Укр. журн. нефрологи та diantey. — 2006 —№4. — С. 21-40.
6. Функциональное состояние
почек и прогнозирование
сердечно-сосудистого риска
Рекомендации разработаны Комитетом экспертов
Всероссийского научного общества кардиологов
и Научным обществом нефрологов России
Содержание
I. Введение
II. Основные определения
III. Методы оценки функции почек
1. Креатинин сыворотки
2. Скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина
3. Экскреция белка с мочой
— Методы определения экскреции альбумина с мочой
—Диагностические критерии микроальбуминурии и протеинурии
IV. Диагностические критерии и классификация хронической
болезни почек
V. Скрининг пациентов для выявления нарушения функции
почек
1. Алгоритм для определения нарушения функции почек
2. Диагностика повреждения почек
VI. Ведение пациентов с хронической болезнью почек и мони-
торирование функции почек
1. Коррекция артериального давления и общие принципы веде-
ния пациентов с хронической болезнью почек
153
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
2. Выявление и коррекция дислипидемии
3. Диагностика и коррекция анемии
VII. Функция почек в особых ситуациях
1. Артериальная гипертония
2. Метаболический синдром
3. Хроническая сердечная недостаточность
4. Острый коронарный синдром и инфаркт миокарда
VIII. Заключение
IX. Приложения
Приложение 1. Основные клинические исследования у боль-
ных с недиабетическим нарушением функции почек
Приложение 2. Основные исследования у больных с диабетиче-
ским нарушением функции почек
Приложение 3. Основные исследования у больных с диабетиче-
ским и недиабетическим нарушением функции почек
Приложение 4. Классы и уровни доказательности
X. Литература
XI. Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций
Список сокращений и условных обозначений
АГ — артериальная гипертония
АГП — антигипертензивные препараты
АГТ — антигипертензивная терапия
АД — артериальное давление
АК — антагонисты кальция
АКШ — аортокоронарное шунтирование
Ал — альбумин сыворотки крови
АРА II — антагонисты рецепторов ангиотензина II
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
ДЛП — дислипопротеинемия, дислипидемия
ЗПА — заболевания периферических артерий
ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБП — ишемическая болезнь почек
ИБС — ишемическая болезнь сердца
154
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
ИМ — инфаркт миокарда
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ККр — клиренс креатинина
Кр — креатинин сыворотки крови
КТ — компьютерная томография
ЛЖ — левый желудочек
МАУ — микроальбуминурия
МРТ — магнитно-резонансная томография
МС — метаболический синдром
МЦ — микроциркуляция
ОИМ — острый инфаркт миокарда
ОКС — острый коронарный синдром
ОПН — острая почечная недостаточность
ОР — относительный риск
ПН — почечная недостаточность
ПОМ — поражение органов-мишеней
РВГ — реноваскулярная гипертония
САД — систолическое артериальное давление
СД — сахарный диабет
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СН — сердечная недостаточность
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ст. — степень
ТПН — терминальная почечная недостаточность
ТХПН — терминальная хроническая почечная недостаточ-
ность
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФВ — фракция выброса
ФК — функциональный класс
ФН — физическая нагрузка
ФР — факторы риска
ХБП — хроническая болезнь почек
155
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХС — холестерин
ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЦВБ — цереброваскулярные болезни
ЭСП — эритропоэзстимулирующие препараты
р-АБ — Р-адреноблокаторы
FDA — Food drug Administration
Hb — гемоглобин
MCH — среднее содержание НЬ
МСНС — среднее содержание НЬ в эритроцитах
MCV— среднее количество эритроцитов
NYHA — Нью-йоркская ассоциация сердца
TSat — уровень насыщения
I. Введение
Почки — составная и значительная часть микроциркуляторной
системы организма, важный орган метаболизма и гуморальной ре-
гуляции различных процессов. Естественным образом почки влия-
ют на формирование сердечно-сосудистой патологии и страдают
при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ).
Нарушения функции почек часто встречаются у пациен-
тов с ССЗ: артериальной гипертензией (АГ), особенно в сочета-
нии с сахарным диабетом (СД), сердечной недостаточностью (СН)
и др. Вовлечение почек при многих заболеваниях, в т.ч. исходно не
считающихся почечными, делает необходимой разработку единых
подходов к ведению пациентов с выявленной хронической почечной
недостаточностью (ХПН), особенно в плане раннего предупреждения
и лечения ее осложнений: анемии, нарушений фосфорно-кальциевого
обмена, существенно ухудшающих прогноз других заболеваний.
Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рас-
сматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза рас-
пространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что
вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных
взаимоотношений. В последние годы обосновано и введено надно-
зологическое понятие «хроническая болезнь почек» [1—3].
156
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Нарушения функции почек являются важным фактором риска
(ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Сердечно-
сосудистая смертность в 10—30 раз выше у пациентов на гемодиализе,
чем в общей популяции. Результаты эпидемиологических и популя-
ционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние
субклинические нарушения функции почек являются независимым ФР
ССО и смерти, а также повторных осложнений у пациентов с ССЗ [4].
Частота умеренного, потенциально обратимого или, по крайней
мере, стабилизируемого снижения СКФ значительно превосходит
частоту терминальной почечной недостаточности (ТПН).
Назначение медикаментозной терапии способно снизить риск
развития ССО и почечных осложнений, замедлить прогрессирова-
ние нарушений функции почек. Сохранение субклинических на-
рушений функции почек на фоне лечения, даже при достижении
контроля ФР, например артериального давления (АД), и регрес-
сировании других органных поражений, может отрицательно ска-
зываться на прогнозе пациента. Таким образом, оценка функцио-
нального состояния почек важна для выбора профилактических и
терапевтических мероприятий [5].
Целями настоящих рекомендаций являются: определение наи-
более обоснованных с точки зрения доказательной медицины и при-
менимых в широкой клинической практике методов оценки функ-
ции почек для стратификации по риску и выбора медикаментозной
терапии; гармонизация национальных рекомендаций с междуна-
родными руководствами; стандартизация терминологии для харак-
теристики функционального состояния почек.
II. Основные определения
С целью характеристики функционального состояния почек
предлагается использовать следующие термины [5—12].
Хроническая болезнь почек (ХБП) отражает наличие повреждения
почки и/или характеристику СКФ.
Критерии ХБП:
— повреждение почки > 3 месяцев, со снижением СКФ
— или СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 > 3 месяцев, с наличием по-
вреждения почки или без него.
157
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Повреждение почки — это структурные или функциональные от-
клонения со стороны почек. Первоначально они могут выявляться
при нормальной СКФ, но со временем могут привести к ее сниже-
нию. Маркеры повреждения почки включают в себя отклонения от
нормы показателей, характеризующих функцию почек: в резуль-
татах биохимического анализа крови — концентрация креатинина
(Кр), калия сыворотки; анализа мочи — эритроцитурия, лейкоцит-
урия, микроальбуминурия (МАУ), протеинурия; визуализирующих
исследований — изменения со стороны чашечно-лоханочной си-
стемы, кисты почек, камни и др. при ультразвуковом исследовании
(УЗИ), внутривенной урографии, компьютерной томографии (КТ)
и др. Все лица с повреждением почки независимо от уровня СКФ
рассматриваются как имеющие ХБП.
Таким образом, к имеющим ХБП относятся:
— все пациенты с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в течение > 3 меся-
цев, независимо от наличия повреждения почки;
— все пациенты с повреждением почки, независимо от СКФ.
Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН) —
СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2.
Ill, Методы оценки функции почек
Для оценки функции почек применяют определение концен-
трации Кр сыворотки, СКФ, оценку экскреции альбумина (Ал) с
мочой. Оценка экскреции Ал с мочой дает представление о состоя-
нии гломерулярного фильтра и дисфункции эндотелия почечных
капилляров.
1. Креатинин сыворотки
Исследование концентрации Кр сыворотки является обязатель-
ным методом лабораторного исследования. Ввиду зависимости от
ряда факторов (табл. 1) определение концентрации Кр сыворотки
является недостаточным для оценки функции почек. Концентра-
ция Кр сыворотки зависит от продукции, секреции, внепочечной
экскреции Кр.
Креатинин представляет собой ангидрид креатина, образую-
щийся в организме в результате отщепления остатка фосфорной
158
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 2. Факторы, влияющие на концентрацию Кр в сыворотке
Фактор
Возраст
Женский пол
Вегетарианская диета
Потребление мяса
Развитая мускулатура
Недостаточное питание/
неразвитая мускулату-
ра/ампутации
Ожирение
Триметоприм, цимети-
дин, фибраты (за исклю-
чением гемфиброзила и
фенофибрата)
Цефалоспорины
Эффект
Снижает
Снижает
Снижает
Увеличивает
Увеличивает
Снижает
Не изменяет
Увеличивают
Увеличивают
Механизм/
комментарий
Уменьшение образования креати-
на вследствие возрастного сниже-
ния мышечной массы
Более низкая мышечная масса по
сравнению с мужчинами
Уменьшение образования креатина
Транзиторное увеличение образова-
ния Кр, как правило, нивелирующее-
ся транзиторным увеличением СКФ
Большая мышечная масса ± увели-
чение потребления белка с пищей
Сниженная мышечная масса ± низ-
кое поступление белка с пищей
Избыточное количество жировой
ткани без увеличения мышечной
массы не увеличивает продукцию Кр
Снижение каналыдевой экскреции
Кр
Взаимодействие с солями пикрата
кислоты от креатинфосфата; является одним из конечных продук-
тов азотистого обмена и постоянной составной частью мочи.
Образование креатинина. Креатинин, циркулирующий в крови, об-
разуется в мышечной ткани. Средняя скорость образования Кр выше
у мужчин, у молодых, у лиц негроидной расы. Это приводит к разли-
чиям в концентрациях Кр сьшоротки в зависимости от возраста, пола
и расы. Мышечное истощение сопровождается снижением образова-
ния Кр, что приводит к более низкой концентрации Кр сьшоротки,
чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациентов с белково-
энергетической недостаточностью при ХБП. На образование Кр вли-
яет также употребление мяса, т.к. в процессе приготовления мяса доля
креатина переходит в Кр. Поэтому у пациентов, находящихся на низ-
кобелковой (вегетарианской) диете, уровень Кр сыворотки ниже, чем
можно было бы ожидать, исходя из уровня СКФ.
159
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Секреция креатинина. Креатинин свободно фильтруется в клу-
бочках, но также секретируется в проксимальных канальцах. Сле-
довательно, количество Кр, экскретированного в мочу, является
суммой профильтрованного и секретированного Кр. Клиренс Кр
(ККр) систематически завышает СКФ, иными словами, величина
ККр всегда выше СКФ. Эти различия составляют от ~ 10 до ~ 40 %
у здоровых лиц, но больше и более непредсказуемы у пациентов с
ХБП. Секреция Кр ингибируется некоторыми распространенными
лекарственными препаратами, например циметидином и тримето-
примом.
Внепочечная экскреция креатинина. Улиц с нормальной функцией
почек внепочечная экскреция Кр минимальна. У пациентов с ХБП
она увеличивается из-за деградации Кр, вызванной избыточным
ростом бактерий в тонком кишечнике. У больных с тяжелым сни-
жением функции почек до двух третей общей суточной экскреции
Кр может происходить за счет его внепочечной элиминации.
При нормальном сывороточном уровне Кр возможны значи-
тельные колебания СКФ, особенно у пожилых. По мере старения
уменьшаются и мышечная масса, и ККр. При этом сывороточный
уровень остается прежним, но это не означает неизменную функ-
цию почки.
Таким образом, повышенный уровень Кр сыворотки не явля-
ется чувствительным показателем сниженной СКФ. Только у 60 %
больных со сниженной СКФ концентрция Кр сыворотки повыше-
на. Иначе говоря, 40 % лиц со сниженной СКФ имеют уровень Кр
сыворотки в пределах нормы для данной лаборатории.
2. Скорость клубочновой Фильтрации и клиренс креатинина
Наиболее точным показателем, отражающим функциональное
состояние почек, является СКФ. СКФ может измеряться с приме-
нением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации,
рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильтрации
(Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндо-
генных маркеров (Кр, цистатин С) (табл. 2).
Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров фильтра-
ции. Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс ину-
лина, который в стабильной концентрации присутствует в плазме,
160
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 2. Методы измерения и расчета СКФ
Методы
Измерение СКФ с применением
эндогенных (инулин) и экзогенных
маркеров фильтрации
Расчет СКФ по клиренсу эндогенных
маркеров фильтрации (Кр) — проба
Реберга — Тареева
Расчет СКФ по формулам, основан-
ным на сывороточном уровне эндо-
генных маркеров (Кр, цистатин С)
Комментарии
Сложно
Дорого
Труднодоступно
Вариабельность — 5-20 %
Обременительно
Высокая вероятность ошибок
В настоящее время не рекомендуется
для оценки функции почек
Применение ограничено особыми
ситуациями
Валидированы
физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не
секретируется, не реабсорбируется, не синтезируется, не метабо-
лизируется в почках. Определение клиренса инулина, так же как и
клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99тТс-
DTPA), дорогостояще и труднодоступно в рутинной практике. Раз-
работан ряд альтернативных методов оценки СКФ.
Проба Реберга — Тареева. Измерение 24-часового ККр (проба Ре-
берга — Тареева) требует сбора мочи за определенный промежуток
времени, что часто сопровождается ошибками и обременительно
для пациента. Данный метод оценки СКФ не имеет преимуществ по
сравнению с расчетом по формуле. Исключением является опреде-
ление СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышеч-
ной массе, поскольку эти факторы не принимались во внимание при
разработке формул. Использование Кр сыворотки для оценки СКФ
предполагает стабильное состояние пациента, поэтому результаты
будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меняется: при острой
почечной недостаточности (ОПН), если мышечная масса необычно
велика или мала — у атлетов или истощенных лиц, или если потре-
бление креатина с пищей необычно велико или мало — у лиц, упо-
требляющих пищевые добавки с креатином, или у вегетарианцев.
Таким образом, проба Реберга — Тареева может дать лучшую
оценку СКФ, чем расчетные методы, в следующих клинических си-
туациях:
— беременность;
161
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
— крайние значения возраста и размеров тела;
— тяжелая белково-энергетическая недостаточность;
— заболевания скелетных мышц;
— параплегия и тетраплегия;
— вегетарианская диета;
— быстро меняющаяся функция почек;
— перед назначением нефротоксичных препаратов.
Расчетные методы оценки СКФ и ККр. Формулы для расчета СКФ
учитывают различные влияния на продукцию Кр, они просты в при-
менении, валидированы: их значения достаточно точно совпадают со
значениями эталонных методов оценки СКФ. У взрослых наиболее
широко используются формула Кокрофта — Гаулта (Cockroft — Gault)
[13] и формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of
Diet in Renal Disease Study) [14] (табл. 3).
Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведе-
на на основании определения почечного клиренса 1251-иоталамата
у большой группы пациентов как белой, так и негроидной расы, с
широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оце-
нить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела.
Существует два варианта формулы MDRD: полная и сокращен-
ная. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется
Таблица 3. Сравнительная характеристика формул Кокрофта — Гаулта
и MDRD
Расчетная формула
Публикация, п набл.
Характеристика группы
Стандартизация по пло-
щади поверхности тела
Учитывает расовую
принадлежность
Комментарий
Формула
Кокрофта — Гаулта
1976 г. (п = 249)
Мужчины
с ККр 30-130 мл/мин
Нет
Нет
Систематически завы-
шает уровень ККр (не
учитывает канальцевую
секрецию)
Менее точна у пожилых
и лиц с ожирением
Формула MDRD
1999 г. (п = 1628)
Пациенты с нарушенной
функцией почек
Есть
Да
Обладает наибольшей
точностью
Занижает СКФ в по-
пуляции без нарушения
функции почек
162
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
ряд биохимических показателей наряду с определением сывороточ-
ного уровня Кр. Для использования сокращенной формулы MDRD
необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и
уровень Кр сыворотки. Результаты, получаемые при применении
обеих формул, сопоставимы.
Поскольку формула MDRD учитывает данные, которые указы-
ваются на стандартном бланке заказа (пол и возраст пациента), она
может быть внесена в программное обеспечение современного ла-
бораторного оборудования, что делает возможным автоматический
расчет СКФ и внесение результатов в лабораторный отчет. Кроме
того, расчеты можно выполнить, используя доступные в Интернете
калькуляторы (http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calcula-
tor.cfm, http://nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/index.htm).
Формула MDRD валидирована (т.е. СКФ, полученная с ее по-
мощью, соответствует золотому стандарту — значению почечного
клиренса 1251-иоталамата) и может быть использована у пациентов
среднего возраста с ХБП (средняя СКФ — 40 мл/мин/1,73 м2) кав-
казского происхождения с диабетической нефропатией и без тако-
вой, у пациентов после трансплантации почки, афроамериканцев
без заболеваний почек. Формула не валидирована и ее не следует
использовать у детей (< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и
других этнических групп, а также у людей с нормальной функцией
почек. Последнее — недостаточная точность расчета СКФ у паци-
ентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек —-
является основным недостатком формулы MDRD. При скрининге
использование формулы MDRD завышает количество пациентов с
ХБП. Не установлена точность формулы у больных ССЗ. Однако у
пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстри-
ровано, что СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле
MDRD, является независимым ФР летального исхода. Формула
MDRD, позволяющая оценить СКФ у больных с СН, вероятно, мо-
жет использоваться и у пациентов с другими ССЗ.
Формула Кокрофта — Гаулта разработана для оценки ККр, а не
СКФ. ККр всегда выше СКФ; следовательно, формулы, оцени-
вающие ККр, могут недооценивать истинное состояние СКФ [15].
Формула разработана в группе мужчин, для женщин предложен
корректирующий коэффициент. В исследовании MDRD, круп-
163
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
нейшем исследовании, оценившем формулу Кокрофта — Гаул-
та в одной лаборатории, она завышала СКФ на 23 %. Кроме того,
формула Кокрофта — Гаулта завышает ККр при уровне СКФ
< 60 мл/мин.
Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначитель-
ные нарушения функции почек даже при нормальном уровне Кр.
Общим недостатком приведенных формул является их неточность
при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ.
Нистатин С
В качестве альтернативного маркера функционального состо-
яния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рас-
сматривается цистатин С — белок с низким молекулярным весом,
ингибитор протеаз. Цистатин С характеризуется свободной клу-
бочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции.
Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уров-
ня цистатина С [16]. В ряде исследований показана эквивалент-
ность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы
данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отно-
шении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно
сниженной СКФ [17]. У пожилых больных цистатин С оказался
лучшим предиктором развития СН по сравнению с уровнем Кр.
Однако образование цистатина С не является строго постоянным,
а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, ука-
зываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень
С-реактивного белка (СРВ), терапия стероидами, ревматоидный
артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказан-
ными преимущества определения уровня цистатина С для оценки
СКФ [18].
3. Экскреция белка с мочой
В норме экскреция белка с мочой у взрослых составляет 50 мг/сут,
Ал — 10 мг/сут. Персистирующая повышенная экскреция бел-
ка обычно является маркером повреждения почки. В моче можно
обнаружить как фильтруемые белки (а,-, а2-, Р2-микроглобулины,
лизоцим), так и образующиеся в мочевом тракте (белок Тамма —
Хорсфалля). Экскреция определенных типов белка зависит от типа
164
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
повреждения почки. Увеличенная экскреция Ал является чувстви-
тельным маркером повреждения почки при СД, поражении клубоч-
ков и АГ. При отсутствии инфекции мочевыводящих путей и лихо-
радки повышенная экскреция Ал с мочой, как правило, отражает
патологию клубочкового аппарата почек.
Скорость экскреции Ал с мочой значительно возрастает в вер-
тикальном положении, после физической нагрузки (ФН), при по-
вышенном потреблении белков с пищей, при беременности, лихо-
радке, у больных с инфекцией мочевыводящих путей и СН, а также
некоторыми другими заболеваниями (табл. 4).
Распространенность альбуминурии варьирует в зависимости от
возраста, наличия или отсутствия СД. Для всех возрастов частота
альбуминурии выше у лиц с СД. В общей популяции воспроизво-
димую альбуминурию различной степени находят приблизительно
у четверти обследованных, при этом лишь у четверти людей с альбу-
минурией удается установить ее причину (СД, АГ).
Таблица 4. Типичные причины ложных результатов рутинного измерения
белка/Ал в моче
Причина
Баланс жидкости
Гематурия
Физические
упражнения
Инфекции
Другие белки
(кроме Ал)
Лекарства*
Ложнололожительные
Дегидратация Т концентра-
цию белка в моче
Т количество белка в моче**
Т экскрецию белка (особен-
но Ал) с мочой
Инфекция мочевых путей
может вызвать продукцию
белка микроорганизмом
Крайне щелочная реакция
мочи (рН > 8) может способ-
ствовать окрашиванию реа-
гентов на тест-полоске, ложно
указывая на наличие белка
Ложнротрицательны*
Избыточная гидратация 1
концентрацию белка в моче
Обычно не взаимодейству-
ют так сильно, как Ал, с реа-
гентами на тест-полосках
Примечания: * — или другие агенты, значительно ощелачивающие мочу;
** — гематурия связана с присутствием белков, которые можно выявить
чувствительными методами. Тест-полоски с несколькими зонами реаген-
тов измеряют гемоглобин, тем самым указывая на гематурию как причину
альбуминурии/протеинурии.
165
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Методы определения экскреиии альбумина с мочой
Принимая во внимание то, что существует ряд факторов, при-
водящих к ложноположительным или ложноотрицательным резуль-
татам тестов на протеинурию/альбуминурию (табл. 4), трактовать
результаты исследования экскреции белка с мочой следует с учетом
результатов общего анализа мочи.
Существуют качественные и количественные методы оценки
экскреции белка с мочой.
Качественное определение экскреции белка с мочой для перво-
начальной оценки состояния почек выполняют с использованием
тест-полосок. У пациентов с положительным тестом (1+ или более)
следует оценивать экскрецию белка с мочой количественными ме-
тодами — соотношение белок/Кр или Ал/Кр в течение 3 месяцев.
Пациентов с двумя или более положительными количественными
тестами с интервалом от одной до двух недель следует рассматри-
вать как имеющих персистирующую патологическую экскрецию
белка с мочой и проводить дальнейшее обследование и лечение.
Мониторинг экскреции белка с мочой следует осуществлять коли-
чественными методами.
Стандартные методы, используемые для обнаружения белка в
моче (сульфасалициловый, пирогаллоловый), непригодны для вы-
явления МАУ. Не следует заменять обследование на МАУ констата-
цией наличия следовой протеинурии.
Для количественного определения экскреции Ал с мочой ис-
пользуются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурби-
диметрические методы. Определяется количество экскретируемого
Ал за сутки, скорость экскреции Ал, отношение Ал/Кр в произволь-
ном образце мочи. С учетом высокой диагностической ценности
МАУ разработаны методы количественной экспресс-диагностики
(портативный анализатор Albumin HemoCue, Швеция).
Измерение экскреции белка за 24 ч долгое время считалось зо-
лотым стандартом для количественной оценки протеинурии. По
данным некоторых исследований, экскрецию белка следует изме-
рять в собранной за ночь порции мочи. Сравнение экскреции белка
при ночном и дневном сборах мочи позволяет выявить ортостатиче-
скую протеинурию.
166
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Сбор образца мочи за определенное время неудобен, может
быть сопряжен с ошибками. Концентрация белка в произволь-
ных пробах мочи является грубым показателем скорости экс-
креции белка, также на нее влияет степень гидратации. Аль-
тернативным методом количественной оценки протеинурии
служит измерение отношения белок/Кр или Ал/Кр в нефикси-
рованном по времени произвольном образце мочи. Соотноше-
ния белок/Кр и Ал/Кр в моче дают точную оценку экскреции
белков и Ал с мочой и не подвержены влиянию гидратации.
Предпочтительна первая утренняя порция мочи, поскольку
она лучше коррелирует с 24-часовой экскрецией белка. Если
первая утренняя порция мочи недоступна, приемлем произ-
вольный образец мочи.
Диагностические критерии микооальбуминуоии и протеинурии
В зависимости от метода определения диагностическими счи-
таются уровни белка, представленные в табл. 5. Поскольку экскре-
ция Кр у мужчин выше, чем у женщин, уровни отношения Ал/Кр
в моче у мужчин ниже, чем у женщин. Прогностическое значение
МАУ в отношении развития ССО позволило предложить термин
«альбуминурия низкой степени», нацеливающий на необходимость
определения уровня экскреции Ал с мочой.
Формула Кокрофта — Гаулта, мл/мин*
_ 88 х (140 — возраст, годы) х масса тела, кг
~ 72 х Кр сыворотки, мкмоль/л '
_ (140 — возраст, годы) х масса тела, кг
~~ 72 х Кр сыворотки, мкмоль/л
Примечание: * — для женщин результат умножают на 0,85.
Формула MDRD, мл/мин/1,73 м2*
СКФ = 186 х (Кр сыворотки, мг/дл)"1154х
х (возраст, годы)-0203.
Примечание: * — для женщин результат умножают на О,742, для лиц негро-
идной расы результат умножают на 1,210.
167
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 5. Определение альбуминурии и протеинурии
Протеинурия
Альбуминурия
Метод
определе-
ния
Суточная
экскреция
Тест-
полоски
Отношение
белок/Кр
Суточная
экскреция
Тестовые
полоски
Отношение
Ал/Кр
Норма
< 300 мг/сут
< 30 мг/дл
< 200 мг/г
< 30 мг/сут
< 3 мг/дл
< 17 мг/г
(М)
< 25 мг/г
(Ж)
МАУ
30-300 мг/
сут
> 3 мг/дл
17-250 мг/г
(М)
25-355 мг/г
(Ж)
Альбуминурия
или клиническая
протеинурия
> 300 мг/сут
> 30 мг/дл
200 мг/г
> 300 мг/сут
> 250 мг/г (М)
> 355 мг/г (Ж)
Примечания: использование одинаковых значений для мужчин и женщин
приводит к гипердиагностике поражений почек у женщин. Рекомендации
Американской ассоциации диабета определяют разграничивающие значе-
ния между нормой, МАУ и протеинурией 30 и 300 мг/г независимо от пола;
Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского обще-
ства по АГ определяют диагностические значения МАУ как суточную экскре-
цию Ал с мочой 30-300 мг/сут или отношение Ал/Кр в произвольной порции
мочи > 22 мг/г у мужчин и>31 мг/г у женщин [19, 20].
IV. Диагностические критерии и классификация
хронической болезни почек
Классификация ХБП основана на СКФ, рассчитанной по фор-
муле MDRD, и наличии повреждения почек (табл. 6,7). Расчет СКФ
по формуле MDRD рекомендуется в качестве классифицирующего
показателя функционального состояния почек, т.к.:
— формула MDRD наиболее надежно позволяет оценить СКФ
у взрослых;
— для расчета СКФ этим методом используются легко доступ-
ные параметры (элементарные демографические данные и уровень
Кр сыворотки);
— показатель может быть рассчитан автоматически и представ-
лен в лабораторном отчете.
168
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 6. Стадии ХБП
Стадия ХБП
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
Описание
Повреждение почки с нормальной
или повышенной СКФ
Повреждение почки с незначи-
тельно сниженной СКФ
Умеренное снижение СКФ
Выраженное снижение СКФ
ТПН
СКФ, мл/мин/1,73 м2 |
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 (или диализ)
Таблица 7. Стадии ХБП в зависимости от наличия повреждения
почек
СКФ,
мл/мин/1,73 м2
>90
60-89
С повреждением почек*
САГ
■ .
1
2
30-59 [ 3
15-29 I 4
< 15 (или диализ) | 5
БезАГ
Без повреждения почек
САГ
АГ без 1
СКФ
2 I АГСО-1СКФ
3
4
5
Й
БезАГ
Норма
^СКФ
кянненн
':М■■■■■'■■■■■' ■ 'ШШя
5 ]:.': . 5
Примечание: * — повреждение почек определяется как патологиче-
ские отклонения или маркеры наличия повреждения, включая изме-
нения в анализах крови и мочи или при визуализирующих
исследованиях.
У, Скрининг пациентов для выявления
нарушения Функции почек
Для диагностики ХБП у взрослых пациентов с ССЗ или по-
вышенным риском их развития необходимо рассчитать СКФ
по формуле MDRD и определить отношение Ал/Кр в моче
(табл. 8). Для пациентов с установленной ИБС, хронической
СН (ХСН), с ФР развития ХБП и ССЗ (АГ, СД) рекомендуется
обязательная оценка обоих показателей. При выявлении пато-
логического значения хотя бы одного из показателей необхо-
димо повторить исследование через 3 месяца. ХБП диагности-
руется при подтверждении патологического значения хотя бы
одного из них.
169
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 8. Рекомендации и уровень доказательности по выявлению наруше-
ния функции почек у взрослых пациентов с ССЗ или повышенным риском их
развития
Рекомендации
Для оценки СКФ следует использовать формулу MDRD.
Значения рассчитанной таким образом СКФ
< 60 мл/мин/1,73 м2 следует считать патологическими
Для скрининга на наличие почечного повреждения следует
использовать отношение Ал/Кр в моче. Значения отноше-
ния Ал/Кр > 30 мг/г следует считать патологическими
У всех взрослых пациентов с ССЗ или повышенным риском
их развития следует рассчитать СКФ по формуле MDRD и
определить отношение Ал/Кр в моче для выявления ХБП
Класс и уро-
вень доказа-
тельности
I, В
На, В
На, С
1. Алгоритм для определения нарушения Функции почек
— Определить уровень Кр сыворотки и рассчитать СКФ по фор-
муле MDRD. Если расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, повторить
исследование через 3 месяца или ранее.
— В случайной порции мочи определить отношение Ал/Кр.
Если отношение Ал/Кр > 17 мг/г у мужчин или > 25 мг/г у женщин,
повторить исследование через 3 месяца или ранее.
— Выполнить визуализирующие исследования для уточнения
наличия почечного повреждения.
— Если значения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или отношение
Ал/Кр > 17 мг/г у мужчин или > 25 мг/г у женщин сохраняются по
крайней мере 3 месяца:
— диагностируется ХБП;
— показано лечение в соответствии с рекомендациями.
— Если результаты обоих исследований отрицательные, то их
следует повторять ежегодно.
— Если СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или быстро снижается или
отношение Ал/Кр > 250 мг/г у мужчин или > 355 мг/г у женщин,
пациента следует направить к нефрологу.
2. Диагностика повреждения почек
У пациентов с ХБП следует оценить наличие повреждения по-
чек. МАУ/протеинурия являются чувствительными показателями
170
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
патологии клубочкового аппарата почек. Для выявления других
типов ХБП необходимо исследовать осадок мочи (возможно, тест-
полосками на эритроциты и лейкоциты) и выполнить визуализи-
рующие исследования: УЗИ, внутривенную урографию, КТ, МРТ,
радиоизотопную ренографию. Общий анализ мочи и УЗИ почек
являются полезными неинвазивными методами для определения
повреждения почек.
VI. Ведение пациентов с хронической болезнью
почек и мониторирование Функции почек
1. Коррекция артериального давления и обшие принципы ведения
пациентов с хронической болезнью почек
План ведения пациентов с ХБП учитывает стадию нарушения
функции почек (табл. 9) [5—9].
ХБП и ССЗ имеют ряд общих потенциально модифицируемых
ФР, наиболее важными среди которых являются АГ и СД. Для пред-
упреждения/замедления прогрессирования ХБП строгий контроль
АД имеет ключевое значение. Целевым уровнем АД у пациентов
с ХБП 3—5-й стадий является АД < 130/80 мм рт.ст., при наличии
протеинурии целесообразно достижение более жесткого контроля
АД < 125/75 мм рт.ст. [19—21]. Исследование AEAANCE (Action in
Diabetes and Vascular disease; PreterAx and DiamicroN-MR Controlled
Evaluation) представило важные аргументы в пользу рекоменда-
ций достижения более жесткого контроля АД у больных СД 2-го
типа (СД-2) для улучшения почечных исходов, показав отсутствие
J-образной кривой при достижении САД < 110 мм рт.ст. [28]. Для до-
стижения целевого АД могут быть использованы все классы антиги-
пертензивных препаратов (АГП), при этом подавляющему большин-
ству пациентов требуется комбинированная терапия. Все пациенты
с ХБП должны получать ингибиторы ангиотензин-превращающего
фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II
(АРА II) (уровень доказательности А), большинству пациентов тре-
буется диуретик (уровень доказательности А). Выбор третьего препа-
рата зависит от наличия сопутствующих состояний и показаний для
назначения того или иного класса (уровень доказательности В).
171
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 9. План клинических действий в зависимости от стадии ХБП
Стадия ХБЛ
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
Описание
Группа риска
Повреждение
почки с нормаль-
ной или повы-
шенной СКФ
Повреждение
почки с незначи-
тельно снижен-
ной СКФ
Умеренное сни-
жение СКФ
Выраженное
снижение СКФ
ТХПН
СКФ,
мл/мин/1,73 м2
> 90 с ФР ХБП
>90
60-89
30-59
15-29
< 15 (или диализ)
Действия*
Скрининг
Коррекция ФР
ХБП и ССЗ
Диагностика и
лечение причин
повреждения
почки
Оценить про-
грессирование
Выявление и
лечение ослож-
нений
Подготовка к
ЗПТ**
ЗПТ
Примечания: * —действия на каждой последующей стадии включают дей-
ствия на предыдущей; ** — ЗПТ — заместительная почечная терапия.
ИАПФ и АРА II являются препаратами, для которых доказа-
на способность замедлять прогрессирование ХБП. Все пациенты с
ХБП должны получать ИАПФ или АРА II независимо от уровня АД.
Диабетическая нефропатия зарегистрирована FDA (Food and Drug
Administration) в качестве показания для назначения каптоприла,
ирбесартана, илосартана [22]. Результаты исследований с исполь-
зованием АРА II (прил. 1-3) и их фармакоэкономический анализ
показали, что назначение этого класса препаратов пациентам с СД-2,
диабетической нефропатией и АГ является жизнеспасающим, эко-
номически обоснованным шагом по сравнению с традиционной
антигипертензивной терапией (АГТ) [23]. Есть данные, поддержи-
вающие назначение АРА II в более высоких дозах, чем традицион-
но использующиеся для снижения АД, с целью обеспечения мак-
симальной нефропротекции и уменьшения протеинурии у больных
СД-2 [24].
При снижении СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 требуется коррекция
стартовой дозы ИАПФ и некоторых АРА II (табл. 10,11).
172
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 10. Фармакокинетические показатели ИАПФ и стартовые дозы при
нормальной и нарушенной функции почек [25]
Препарат
Т, час
Почечная
экскреция,
%
Стандартная
доза, мг/сут/
кратность
приема
Доза при СКФ10-
30 мл/мин/1,73 м2,
мг/сут/кратность
приема
Содержащие сульфгидрильную (SH) группу
Каптоприл
Беназеприл
Зофеноприл
2
11
4,5
95
85
60
25-100/3
2,5-20/2
7,5-30/2
6,25-12,5/3
2,5-10/2
7,5-30/2
Содержащие карбоксильную группу
Эналаприл
Периндоприл
Рамиприл
Цилазаприл
Квинаприл
Лизиноприл
Трандолаприл
Спираприл
Моэксиприл
11
27-60
8-14
8-24
2-4
12
16-24
40
10
88
75
85
80
75
70
15
50
7
2,5-20/2
4-8/1
2,5-10/1
2,5-5/1
10-40/1
2,5-10/1
1-4/1
3-6/1
3,75-30/1
2,5-20/2
2-4/1
1,25-5/1
0,5-2,5/1
2,5-5/1
2,5-5/1
0,5-1/1
3-6/1
3,75-30/1
Содержащие фосфорильную группу
Фозиноприл
12
50
10-40/1
10-40/1
Терапию ИАПФ и АРА II у больных с гипотензией — систоли-
ческое АД (САД) < 90 мм рт.ст, уровнями калия > 5 ммоль/л, Кр
сыворотки > 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) следует начинать с осторож-
ностью. Назначение ИАПФ и АРА II пациентам с ХБП требует мо-
ниторирования функции почек (табл. 12,13).
Транзиторное снижение СКФ в начале лечения является ожидае-
мым. Снижение СКФ > 30 % от исходного уровня требует коррекции
дозы (табл. 12). ИАПФ и АРА II необходимо отменить при уровне Кр
сьшоротки > 265 мкмоль/л (3 мг/дл) или при его повышении > 50 % от
исходного, а также при гиперкалиемии (уровень калия > 6 ммоль/л).
Имеются данные о том, что использование комбинации ИАПФ
и АРА II у больных с выраженной протеинурией может иметь до-
полнительные преимущества по сравнению с монотерапией.
173
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 11. Фармакокинетические показатели АРА II; необходимость кор-
рекции стартовой дозы при нарушенной функции почек
Препарат
Валсартан
Ирбесартан
Кандесартан
Лосартан
Олмесартан
Телмисартан
Эпросартан
т,
час
6-7
11-15
4/9-
29
2/6-9
14-16
9-17
5-9
Почечная
экскре-
ция, %
30
20
33
43
40
2
37
Стандартная
доза, мг/сут/
кратность
приема
80-160/1-2
150-300/1
4-16 мг/1
50-100/1-2
20-40/1
40-80/1
600-800/1-2
Доза при СКФ 10-
30 мл/мин/1,73 м2, мг/сут/
кратность приема
Необходим контроль креа-
тинина сыворотки при ККр
< 10 мл/мин
Нет
Да
4 мг/сутки при СКФ
< 30 мл/мин/1,73 м2
Нет
Да
Снижение стартовой дозы
при ККр < 30 мл/мин
Нет
Нет
Перспективным направлением в области использования бло-
кады ренин-ангиотензиновой системы в лечении больных ХБП
является изучение эффективности представителя нового класса
АГП — прямых ингибиторов ренина — алискирена, который про-
Таблица 12. Тактика ведения пациентов в зависимости от степени снижения СКФ
Коррекция
дозы
Интервалы
мониториро-
вания СКФ
Оценка при-
чин 1 СКФ
Снижение СКФ после
начала терапии ИАПФ
0-15%
Нет
По уровню
СКФ
Нет
15-30%
Нет
Однократно
через 10-14
дней
Если СКФ
по-прежнему
>1на 15-
30 % — мони-
торирование
по уровню
СКФ
Нет
Или АРА 1! от исходного
30-50%
1 в 2 раза
Каждые 5-7
дней,пока
СКФ в преде-
лах 30 % от
исходного
уровня
Да
>50%
Отмена
Каждые 5-7
дней, пока
СКФ в преде-
лах 15 % от
исходного
уровня
Да
174
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 13. Рекомендованные интервалы мониторирования побочных эф-
фектов ИАПФ и АРА II после начала терапии, увеличения дозы или достиже-
ния целевого АД
Интервал, нед.
САД, мм рт.ст.
СКФ,
мл/мин/1,73 м2
Раннее
снижение СКФ, %
К, мэкв/л
Начало терапии/
увеличение дозы
4-12
>120
>60
<15
<4,5
2-4
110-119
30-59
15-30
4,6-5,0
<2
< 110
<30
>30
>5
Достижение целевого АД/
неизменная доза
24-48
120-129
>60
<15
<4,5
12-24
110-119
30-59
<15
4,6-5,0
4-12
< 110
<30
>15
>5
демонстрировал выраженное нефропротективное действие при
добавлении к АРА II [26].
Диуретики. Влияние диуретиков на прогрессирование нефро-
патии в крупных рандомизированных исследованиях не изучалось.
У больных АГ и СД-2 с МАУ установлена способность индапамида
ретард снижать МАУ сопоставимо с ИАПФ эналаприлом [27]. Ис-
следование ADVANCE показало, что добавление к стандартной те-
рапии фиксированной комбинации ИАПФ и индапамида позволяет
предупредить развитие и прогрессирование почечных осложнений
у больных СД независимо от уровня исходного АД [28].
Диуретики требуются большинству пациентов с ХБП для до-
стижения целевого АД (уровень доказательности А). Больным с
СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2 показано назначение тиазидных диуре-
тиков однократно в сутки, при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 — петле-
вых диуретиков (фуросемида, торасемида) 1—2 раза в сутки. Тиа-
зидные диуретики неэффективны при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2;
при наличии отеков может быть назначена комбинация тиазидно-
го и петлевого диуретиков. Калийсберегающие диуретики должны
быть использованы с осторожностью при ХБП 4-5-й стадий (СКФ
< 30 мл/мин/1,73 м2). У всех пациентов, получающих диуретики,
следует мониторировать АД, СКФ и концентрацию калия в сыво-
ротке крови. Интервал повторной оценки указанных параметров за-
висит от их исходных показателей (табл. 14).
Другие препараты. Другие классы АГП могут использоваться
для достижения целевого АД в составе комбинированной терапии
175
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Таблица 14. Интервалы для мониторирования АД, СКФ и концентрации ка-
лия при назначении тиазидных или петлевых диуретиков
Исходные по-
казатели
Интервалы для
мониторирова-
ния
САД, мм рт.ст.
СКФ, мл/мин/1,73 м2
Раннее снижение СКФ, %
Исходная концентрация К
(ммоль/л) для петлевых или тиа-
зидных диуретиков
Исходная концентрация К
(ммоль/л) для К-сберегающих
диуретиков
После начала терапии или увели-
чения дозы
После достижения целевого АД и
стабилизации дозы
>120
>60
<15
>4,5
<4,0
4-12 нед.
6-12 мес.
>120
>60
>15
<4,5
>4,0
< 4 нед.
1-6 мес.
или при наличии показаний. В ряде исследований показан анти-
протеинурический эффект антагонистов кальция (АК) как при ис-
пользовании в монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ. Для
АК не требуется коррекции дозы при сниженной функции почек,
Р-адреноблокаторы (Р-АБ) могут быть назначены только при нали-
чии показаний: перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), стабильная
стенокардия, СН.
Дополнительно к стандартной терапии ИАПФ, АРА II и диуре-
тиками у больных с ХПН может использоваться моксонидин [41].
2. Выявление и коррекция дислипидемии
Диагностика и коррекция ДЛП проводится в соответствии с
рекомендациями по профилактике и лечению атеросклероза. При
определении нарушения функции почек может потребоваться кор-
рекция доз некоторых статинов и фибратов (табл. 15) [29].
Данные о влиянии статинов на частоту сердечно-сосудистых
событий у больных с нарушенной функцией почек противоречивы,
поскольку большинство крупных исследований по изучению стати-
нов не включали пациентов с ХБП 4-5-й стадий и сообщения огра-
ничиваются результатом анализа в подгруппах.
Согласно опубликованным результатам исследования A to Z
(Aggrastat-to-Zocor Trial), у больных с острым коронарным син-
дромом (ОКС) снижение комбинированной сердечно-сосудистой
176
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Таблица 15. Изменение дозы липидоснижающих препаратов с учетом уров-
ня СКФ
Препарат
Аторвастатин
Флувастатин
Ловастатин
Правастатин
Симвастатин
Розувастатин
Никотиновая
кислота
Холестирамин
Безафибрат
Клофибрат
Ципрофибрат
Фенофибрат
Гемфиброзил
Изменение дозы препарата в соответствии с уровнем
СКФ, мл/мин/1,73 м2 |
60-90
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
1 до 50 %
1 до 50 %
Нет данных
Нет
Нет
15-59
Нет
Нет
1 до 50 %
Нет
1 стартовой
дозы при
ККр
< 30 мл/мин
Нет при ККр
> 30 мл/мин
Нет
Нет
1 до 25 %
1 до 25 %
Нет данных
1 до 50 %
при ККр <
50 мл/мин
Нет
<15
Нет
Нет
1 до 50 %
Нет
1 стартовой
дозы
Избегать
1 до 50%
Нет
Избегать
Избегать
Нет данных
Избегать
Нет
Примечание
Стартовая доза
при ККр
< 30 мл/мин
5-10 мг/сут
Противопоказан
при ККр > 30 мл/мин
34 % экскретиру-
ется почками
Не всасывается
Может Т Кр
Может Т Кр
Может Т Кр
Может Т Кр
Может Т Кр
конечной точки при назначении высокой дозы симвастатина не
зависело от СКФ [30]. Дополнительный анализ исследования TNT
(Treating to New Targets) у больных со стабильной ИБС с предше-
ствующей ХБП и без нее показал эффективность и безопасность
агрессивного снижения холестерина липопротеидов низкой плот-
ности (ХС ЛНП) с использованием аторвастатина 80 мг/сут для сни-
жения риска развития ССО у больных с ХБП [31]. Отмечено более
выраженное повышение СКФ и меньшая частота снижения СКФ
< 60 мл/мин/1,73 м2 у больных, принимавших 80 мг/сут, по сравне-
нию с получавшими 10 мг/сут [32].
Недавний метаанализ 27 исследований с участием 39 704 паци-
ентов показал, что статины могут незначительно уменьшать про-
177
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
теинурию и замедляют темп снижения СКФ, особенно у пациентов
сССЗ[33].
Крупные исследования FIELD (Fenofibrate Intervention
and Event Lowering in Diabetes) и DAIS (Diabetes Atherosclerosis
Intervantion Study) по изучению эффективности фенофибрата у
больных СД-2 показали способность препарата уменьшать ско-
рость прогрессирования нарушения функции почек с развитием
альбуминурии [39,40].
Однако единственное крупное исследование, завершившееся к
настоящему времени у больных ХБП 5-й стадии, — 4D (Die Deutshe
Diabetes Dialyse Studie) не продемонстрировало снижения риска
развития ССО при назначении аторвастатина в дозе 20 мг/сут по
сравнению с плацебо у больных СД-2, находящихся на гемодиали-
зе, несмотря на существенное снижение уровня ХС ЛНП [34].
Ожидается, что завершение исследований AURORA (A study to
evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an
Assessment of survival and cardiovascular events) по эффективности ро-
зувастатина у больных ХБП 5-й стадии [35] и SHARP (Study of Heart
and Renal Protection) по эффективности симвастатина-эзетимиба у
больных ХБП 4-й стадии [36] предоставит более полную информа-
цию по этому вопросу.
Ввиду очень высокого риска развития ССО при наличии ХБП
2—3-й стадий в качестве целевых значений ХС ЛНП рекомендуется
достижение уровня < 100 мг/дл и, возможно, более низких целевых
значений ХС ЛНП [5]. При более тяжелой ХБП целевые значения
ХС ЛНП и целесообразность назначения статинов требуют уточ-
нения.
3. Диагностика и коррекция анемии
Выявление сниженной функции почек требует внимания в от-
ношении своевременных диагностики и коррекции анемии. Кон-
троль уровня гемоглобина (НЬ) следует проводить у всех больных
ХБП не реже 1 раза в год [37]. Наличие анемии устанавливается при
концентрации НЬ < 130 г/л у мужчин и < 120 г/л у женщин. Тяжесть
анемии оценивается на основании клинического анализа крови:
определения количества эритроцитов и ретикулоцитов, концентра-
ции НЬ, среднего количества эритроцитов (MCV), среднего содер-
178
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
жания НЬ (МСН), среднего содержания НЬ в эритроцитах (МСНС),
общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, общего
количества тромбоцитов, скорости оседания эритроцитов (СОЭ),
уровня сывороточного ферритина и насыщения сывороточного
трансферрина (TSat).
Целевые значения НЬ. Всем больным ХБП с уровнем НЬ < 110 г/л
и отсутствием других причин для развития анемии (кроме почеч-
ной дисфункции) показано лечение эритропоэзстимулирующими
препаратами (ЭСП). У пациентов с ХБП уровень НЬ должен быть
< ПО г/л. В настоящее время недостаточно данных, чтобы реко-
мендовать поддерживать уровень НЬ < 130 г/л у больных ХБП, ис-
пользующих ЭСП. Не рекомендуется поддерживать уровень НЬ >
120 г/л у больных тяжелыми ССЗ с ХСН III—IV функциональных
классов (ФК) по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца
(NYHA). Нежелательно добиваться повышения уровня НЬ > 120 г/л
у больных СД-2, особенно при сопутствующем поражении перифе-
рических сосудов. Возможно, для больных с хроническими заболе-
ваниями легких допустимы более высокие значения НЬ.
Лечение анемии. Выбор начальной и коррекция последующих
доз ЭСП должны определяться для каждого больного индивидуаль-
но с учетом уровня НЬ, целевого значения НЬ и скорости его по-
вышения, а также клинической картины заболевания. Уровень НЬ
при лечении ЭСП необходимо контролировать ежемесячно. Спо-
соб введения ЭСП должен определяться стадией ХБП, эффектив-
ностью, безопасностью и классом применяемого ЭСП.
VII, Функция почек в особых ситуациях
1. Артериальная гипертония
Первичная АГ (гипертоническая болезнь). Несмотря на доступ-
ные сегодня возможности АГТ, среди причин стойкого ухудшения
функции почек в общей популяции лидирующие позиции сохраня-
ет первичная АГ. Снижение СКФ до < 60 мл/мин в течение -14 лет
наблюдения регистрируется у 14,6 % пациентов с АГ. Гипертони-
ческая нефропатия почти всегда формируется параллельно с вовле-
чением других органов-мишеней: уменьшение величины клиренса
179
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
эндогенного Кр на одно стандартное отклонение сопряжено с по-
вышением риска гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и атеросклеротического
поражения сонных артерий на 43 %.
Незначительное повышение уровня Кр сыворотки (115—
133 мкмоль/л (1,3—1,5 мг/дл) у мужчин, 107—124 мкмоль/л (1,2—
1,4 мг/дл) у женщин), СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или МАУ относит
пациента к категории высокого риска развития ССО. У больных АГ
эти отклонения служат признаками субклинического поражения
органов-мишеней (ПОМ). Уровень Кр сыворотки > 133 мкмоль/л
(1,5 мг/дл) у мужчин, > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) у женщин, сни-
жение СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 и/или протеинурия (отношение
Ал/Кр > 300 мг/г) свидетельствуют об очень высоком риске разви-
тия ССО.
Уже повышенное нормальное АД (130-139/85-89 мм рт.ст.)
предрасполагает к развитию МАУ: вероятность ее у этой катего-
рии пациентов увеличивается в 2,13 раза по сравнению со строго
нормотензивными. Увеличение среднего АД на 10 мм рт.ст. по-
вышает риск возникновения МАУ в 1,41 раза, САД — в 1,27 раза,
диастолического АД (ДАД) — в 1,29 раза. Именно повышение АД,
особенно САД, является одной из наиболее значимых в популяции
детерминант МАУ. У пациентов с АГ, не сочетающейся с инсулино-
резистентностью (ИР) или СД-2, МАУ отражает гипертоническое
поражение почек, конечным этапом которого является глобальный
диффузный нефроангиосклероз. У больных АГ следует монитори-
ровать динамику МАУ при назначении АГТ. МАУ необходимо оце-
нить после достижения адекватного контроля АД.
АГ при стенозе почечных артерий. Атеросклеротическая ренова-
скулярная гипертензия (РВГ) — атеросклеротический стеноз почеч-
ных артерий — ишемическая болезнь почек (ИБП) также занимает
заметное место в структуре причин необратимого ухудшения почеч-
ной функции, особенно у пожилых. Для больных атеросклеротиче-
ской РВГ характерно сочетание сердечно-сосудистых ФР, в т.ч. вы-
сокая частота курения. «Почечные» неблагоприятные последствия
курения не исчерпываются только атеросклеротическим поражени-
ем почечных артерий: у курильщиков наблюдают неблагоприятную
перестройку внутрипочечной гемодинамики с генерализованным
нарушением микроциркуляции (МЦ), активацию процессов фи-
180
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
брогенеза и тромбогенеза в структурах ткани почки. Именно поэто-
му курение является самостоятельным ФР ХБП.
Наличие стеноза почечных артерий следует подозревать в сле-
дующих ситуациях:
— развитие АГ в возрасте < 30 лет или тяжелая АГ в возрасте > 55
лет (класс I; уровень доказательности В);
— быстро прогрессирующая, резистентная или злокачествен-
ная АГ (класс I; уровень доказательности С);
— вновь развившаяся азотемия или ухудшение функции почек
после назначения ИАПФ или АРА II (класс I; уровень доказатель-
ности В);
— необъяснимая атрофия почки или разница в размерах почек
> 1,5 см (класс I; уровень доказательности В);
— внезапный необъяснимый отек легких (класс I; уровень до-
казательности В);
— необъяснимая ПН, включая случаи начала заместительной
терапии (класс И; уровень доказательности В).
Наличие стеноза почечных артерий маловероятно в таких си-
туациях:
— мультисосудистая коронарная болезнь (класс lib; уровень до-
казательности В);
— необъяснимая СН (класс lib; уровень доказательности С);
— рефрактерная стенокардия (класс lib; уровень доказательно-
сти С).
Обследование при подозрении на стеноз почечной артерии. При АГ
I—II ст., отсутствии клинических признаков поражения почечной
артерии дополнительных исследований не требуется.
Неинвазивные тесты рекомендуются при ДАД > 120 мм рт.ст; АГ,
рефрактерной к стандартной терапии; начале стабильной АГ II—
III ст. в возрасте < 20 или > 50 лет; систолическом шуме над обла-
стью почечных артерий; ДАД > 105 мм рт.ст. у курильщика, паци-
ента с окклюзирующим поражением артерий других систем: ИБС,
цереброваскулярные болезни (ЦВБ), заболевания периферических
артерий (ЗПА) или у пациента с необъяснимым стабильным повы-
шением уровня Кр сыворотки; нормализации АД при назначении
ИАПФ у пациента с АГ II—III ст., особенно у курильщиков или с
недавним началом АГ.
181
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Инвазивные методы исследования. Возможность выполнения ар-
териографии следует рассмотреть: при ДАД > 120 мм рт.ст. с про-
грессирующей ХПН; рефрактерной АГ у курильщика; у пациента с
признаками окклюзирующего поражения артерий других систем;
при прогрессирующей или злокачественной АГ (ретинопатия III
или IV ст.); АГ с недавним повышением уровня Кр сыворотки, не-
объяснимым или транзиторным при назначении ИАПФ; АГ И—
III ст. с выявлением асимметричных размеров почек.
Лечение AT при стенозе почечных артерий. Эффективными препа-
ратами для лечения АГ, ассоциированной с односторонним стено-
зом почечных артерий, являются: ИАПФ (уровень доказательности
А); АРА II (уровень доказательности В); АК (уровень доказательно-
сти А). (3-АБ также относят к эффективным препаратам для лечения
АГ, ассоциированной со стенозом почечных артерий (уровень до-
казательности А). Хирургическое лечение — чрескожная реваску-
ляризация разумна у пациентов с фибромускулярной дисплазией,
гемодинамически значимым стенозом почечных артерий и уско-
ренным развитием АГ, резистентной или злокачественной АГ, АГ
и необъяснимым односторонним уменьшением размеров почки, а
также при наличии АГ и непереносимости АГП (класс 1а, уровень
доказательности В).
2. Метаболический синдром
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что имен-
но сердечно-сосудистые ФР являются ключевыми с точки зре-
ния формирования предрасположенности к стойкому ухудшению
функции почек. Скринингу на наличие умеренной ПН подлежат те
же лица, у которых необходим прицельный поиск ССЗ, особенно
страдающие МС, который увеличивает вероятность развития ХБП
не менее чем в 2,6 раза. Изучение взаимосвязей ХБП с МС позво-
ляет утверждать, что высокая распространенность снижения СКФ
в общей популяции определяется главным образом нефропатиями
метаболического генеза — диабетического, уратного, ассоцииро-
ванного с ожирением, а также гипертоническим нефроангиоскле-
розом. Факторы, приводящие к их развитию, во многом связаны
с особенностями образа жизни, их своевременное и, по возмож-
ности, полное устранение представляет собой один из основных
182
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
подходов к глобальной профилактике ХПН. Ожирение, особенно
абдоминальное, — самостоятельный ФР необратимого ухудшения
функции почек: увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 10 % об-
условливает увеличение вероятности стойкого уменьшения СКФ в
1,27 раза.
3. Хроническая сердечная недостаточность
Распространенность нарушения функции почек при ХСН, по
данным различных исследований, колеблется от 25 до 60 %.
Нарушенная функция почек является важнейшим предикто-
ром неблагоприятного прогноза у больных с ХСН, даже более зна-
чимым, чем тяжесть СН и фракция выброса (ФВ) ЛЖ. При СКФ <
60 мл/мин/1,73 м2 риск смертности увеличивается в 2,1 раза, при
сниженной систолической функции ЛЖ риск смерти пациентов
при наличии ПН возрастает в 3,8 раза, при неизмененной систо-
лической функции — в 2,9 раза. При выраженных нарушениях со-
кратимости миокарда ЛЖ снижение СКФ, как правило, совпадает с
появлением другого неблагоприятного маркера — роста концентра-
ции натрийуретических пептидов в плазме.
У больных с ХСН нередко наблюдают прогрессирующее на-
растание сывороточного Кр после назначения ИАПФ и спиро-
нолактона. Именно нарушение функции почек в наибольшей
степени ограничивает применение этих классов препаратов у
больных с ХСН, что всегда приводит к значительному снижению
эффективности лечения последней, особенно с позиции улучше-
ния долгосрочного прогноза. Следует подчеркнуть высокий риск
дальнейшего ухудшения функции почек при ХСН, обусловлен-
ной назначением ИАПФ в больших дозах без должного контроля
уровня Кр и калия сыворотки, передозировкой петлевых или тиа-
зидных диуретиков, применением некоторых антибактериальных
препаратов, рентген-контрастных агентов, а также нестероидных
противовоспалительных средств, что делает необходимым мони-
торинг СКФ при ХСН.
При назначении спиронолактона необходим строгий контроль
уровня калия: уровень калия и функция почек должны быть иссле-
дованы через 3 дня и 1 неделю после начала терапии и каждый месяц
в течение 3 месяцев.
183
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
4. Острый коронарный синдром и инфаркт миокарда
При анализе большого (п = 130 099) контингента пожилых
больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) было установлено,
что умеренное снижение функции почек (уровень Кр сыворотки
1,5—2,4 мг/дл) приводит к увеличению риска смерти в течение
первого года с момента развития ОИМ почти в 2—3 раза, а при
ТХПН — в 15 раз. Результаты объединенного анализа регистров
больных ОИМ с подъемом сегмента ST: TIMI-10B, TIMI-14
(Thrombolysis in Myocardial Infarction, Phase 10B, Phase 14) и InTI-
ME-II (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early)
свидетельствуют о том, что стойкое ухудшение функции почек об-
условливает рост частоты сердечно-сосудистой смерти на 52 %. На-
растание концентрации сывороточного Кр на > 0,5 мг/дл в течение
суток в период госпитализации, связанной с ОИМ, существенно
увеличивает риск смерти в течение последующих 12 месяцев.
Стойкое снижение СКФ значительно ухудшает прогноз и при
ОКС. По данным канадского регистра GRACE (Global Registry of
Acute Coronary Events) — 11 774 больных ОИМ с подъемом сегмента
ST, не-Q ОИМ и нестабильной стенокардией, СКФ в диапазоне 30—
60 мл/мин увеличивала риск смерти в 2,09 раза; при СКФ < 30 мл/мин
вероятность неблагоприятного исхода возрастала почти в 4 раза.
При ОКС без подъема сегмента ST (13 307 пациентов — участ-
ников исследования TIMI) сниженная СКФ способствовала уве-
личению смертности в течение первых 30 дней на 19 %, в течение
первых 6 месяцев — на 16 %.
Снижение функции почек предрасполагает к неблагоприятным
исходам процедур реваскуляризации миокарда. Интраоперацион-
ная смертность при аортокоронарном шунтировании (АКШ) у боль-
ных со стойким ухудшением функции почек возрастает более чем
в 7 раз. Влияние СКФ на смертность больных, перенесших АКШ,
также остается значимым и при длительном (> 15 лет) наблюдении.
Имеются данные о том, что функция почек может влиять на
эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у боль-
ных с ОКС. По результатам крупного двойного слепого плацебо-
контролируемого исследования OASIS-5 (Organisation to Assess
Strategies for Ischaemic Syndromes-5) — 576 центров, 41 страна,
184
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
20 078 больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST; 13 % па-
циентов имели СКФ < 58 мл/мин/1,73 м2; частота крупных кровоте-
чений была достоверно меньше в группе пациентов, принимающих
фондапаринукс, чем в группе больных, принимающих эноксапа-
рин, — 2,1 vs 4,1 % соответственно, относительный риск (ОР) 0,52
(95% доверительный интервал (ДИ) 0,44-0,61); различия отмечались
во всех квартилях СКФ и были максимальными при наибольшей
выраженности почечной дисфункции (СКФ < 58 мл/мин/1,73 м2).
При этом в данной подгруппе применение фондапаринукса ассоци-
ировалось с меньшей частотой смерти/крупных кровотечений/ИМ/
рефрактерной стенокардии по сравнению с применением эноксапа-
рина: 8,8 vs 12,5 % - OP 0,69 (95% ДИ 0,58-0,82) на 9-й день; 12,9 vs
17,6 % - OP 0,71 (95% ДИ 0,62-0,82) на 30-й день и 21,3 vs 24,7 % -
OP 0,83 (95% ДИ 0,74-0,93) через 180 дней. У пациентов с СКФ >
58 мл/мин/1,73 м2 различия были недостоверны. В качестве возмож-
ных причин различий обсуждаются фармакокинетические особен-
ности препаратов: эноксапарин первично метаболизируется печенью
до низкомолекулярных частиц (десульфация или деполимеризация),
почечный клиренс активных или неактивных фрагментов составля-
ет ~ 40 % исходной дозы препарата, фондапаринукс экскретируется
почками без предварительного разрушения в печени [38].
VIII, Заключение
Высокая распространенность стойкого снижения СКФ и не-
благоприятный общий прогноз, свойственный этой категории лиц,
определяют необходимость раннего выявления и, по возможности,
предупреждения ХПН. Очевидна актуальность попыток популяци-
онного подхода к профилактике прогрессирующего, необратимого
ухудшения функции почек и связанных с ним осложнений, прежде
всего ССО. Констатация снижения СКФ требует активного отно-
шения к предрасполагающим факторам, которые во многом анало-
гичны факторам, известным при ССЗ. Добиться увеличения продол-
жительности активной жизни этой категории лиц возможно лишь
при устранении нарушений метаболизма, курения, АГ, постоянном
приеме лекарственных препаратов, при необходимости — патогене-
тическом лечении установленных хронических нефропатий.
185
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
IX, Приложения
Приложение 1. Основные клинические исследования у больных с недиабети-
ческим нарушением функции почек
AASK — African American Study of Kidney
Disease and Hypertension
COOPERATE—Combination treatment
of angiotensin II receptor blocker and
anglotensinconvertingenzyme inhibitor
in nondiabetic renal disease
Двойное
слепое, З
года
Двойное
слепое
одноцентро-
вое, 3 года
Гипертоническая
нефропатия и про-
теинурия,
п = 1094(аф-
роамериканцы),
исходная СКФ 20-
65 мл/мин/1,73 м2
Недиабетическое
нарушение функ-
ции почек,
п = 301,18-70
лет, уровень Кр
сыворотки 133-
398 мкмоль/л или
СКФ 20-
70 мл/мин/1,73 м2
Амлодипин
5-10 мг/сут
Рамиприл
2,5-10 мг/сут
Метоп рол ол а
сукцинат
50-200 мг/сут
Целевой уро-
вень среднего
АД <92 мм
рт.ст. или
102-107 мм
рт.ст.
Трандолаприл
4 мг/сут
Лосартан
100 мг/сут
Трандолаприл
4 мг/сут. +
лосартан
100 мг/сут
Преимущество
ИАПФ по сравне-
нию с АК и недо-
статочная эффек-
тивность Р-АБ по
сравнению с ИАПФ
и АК в отношении
замедления про-
грессирования
ПН у пациентов с
гипертонической
нефропатией и
протеинурией. Не
отмечено дополни-
тельных благопри-
ятных эффектов
более жесткого
контроля АД
Комбинированная
терапия лосартаном
и трандолапри-
лом безопасна и
замедляет про-
грессирование
недиабетической
ПН сопоставимо
с монотерапией
лосартаном или
трандолаприлом
186
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
ESPIRAL-Effects of
antihypertensive treat-
ment on progression of
renal insufficiency
NEPHROS — ReNoprotective
EFfect of ACE inhibition in
chROonic renal diseaSe
REIN-The
Ramipril
Efficacy In
Nephropathy
REIN-2 — Blood-pressure
control for renoprotection in
patients with non-diabetic
chronic renal disease
PROCOPA
Открытое, 3
года
Открытое, 2
года
Двойное
слепое
плацебо-
контроли-
руемое, 3
года
Рандоми-
зированное
открытое, 3
года
Двойное
слепое,6
месяцев
Недиабетическое
нарушение функ-
ции почек (гломе-
рулонефрит
31 %, нефроскле-
роз 26 %, полики-
стоз почек 19%),
п = 241, уровень
Кр 1,5-4,0 мг/дл
и АД> 140/90 мм
рт.ст.
Недиабетическая
нефропатия и АГ,
п = 158
Недиабетическая
нефропатия
(протеинурия >
1 г/сут и ККр
20-70 мл/мин)
и АГ, п = 352
Недиабетическая
нефропатия (про-
теинурия > 1 г/сут
иККр<
70 мл/мин),
п = 338
Первичное забо-
левание почек, АД
> 130/85 мм рт.ст.,
протеинурия >
1 г/суг, ККр >
50 мл/мин,
п = 119
Фозиноприл
10-30 мг/сут
Нифедипин
GITS 30-
60 мг/ сут
Рамиприл
1,25-5 мг/сут
Фелодипин
2,5-5 мг/сут
Рамиприл
1,25-5 мг/сут
+ фелодипин
2,5-5 мг/сут
дополнитель-
но к исходной
терапии
диуретиками и
р-АБ
Рамиприл
1,25-
5 м г/сутки
Плацебо
Все пациенты
получали тера-
пию рамипри-
лом 2,5-
5 мг/сут.
Атенолол 50 мг/сут
Трандолаприл
2 мг/сут
Верапамил SR
240 мг/сут
Верапамил SR
180 мг/сут
+трандолаприл
2 мг/сут
Преимущество
ИАПФ по сравне-
нию с АК в отно-
шении замедления
скорости прогрес-
сирования ПН
Преимущество
добавления ком-
бинации ИАПФ и
АК по сравнению с
фелодипином
ИАПФ замедляет
прогрессирование
ПН
У пациентов, по-
лучающих ИАПФ,
более интенсив-
ный контроль АД с
дополнительным
назначением
дигидропиридино-
вого АК не приво-
дит к замедлению
прогрессирования
нефропатии
Преимущество
комбинации ИАПФ
и недигидропири-
динового АК для
уменьшения про-
теинурии
187
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Приложение 2. Основные исследования у больных с диабетическим наруше-
нием функции почек
IDNT —
Irbesartan
Diabetic
Nephropathy
Trial
RENAAL —
Reduction of
End Points
In NIDDM
(Non-Insulin
Dependent
Diabetes
Mellitus) with
Angiotensin
II Antagonist
Losartan
IRMAII-
Irbesartanin
Patients with Type
2 Diabetes and
Microalbuminuria
Study II
MICRO-HOPE-
Microalbuminuria,
Cardiovascular
and Renal
Outcomes in the
Heart Outcomes
Prevention
Evaluation
CALM-
Candesartan
andLisinopril
Microalbuminuria
study
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
2,6 года
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
3,4 (2,3-4,6) года
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
2 года
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
4 года
Двойное сле-
пое, 24 недели
Диабетическая
нефропатия,
п = 1715
СД-2 и
нефропатия,
п = 1513
СД-2, МАУ, АГ,
п = 590
СД-2 с нефро-
патией и без
нее, п = 3577
Исходно МАУ,
п = 1140
АГ, СД-2 и
МАУ, п = 199
Ирбесартан
75-300 мг/суг
Амлодипин
2,5-10 мг/сут
Плацебо
Лосартан
50-100 мг/сут
Плацебо
Ирбесартан
150 мг/суг
Ирбесартан
300 мг/суг
Плацебо
Рамиприл
10 мг/суг
Плацебо
Кандесартан
16 мг/сут
Лизиноприл
20 мг/сут
Кандесартан
16 мг/сут +
лизиноприл
20 мг/сут
АД- I
независимый
нефропротек-
тивный эффект
АРА II
АРА II замедля-
ет прогресси-
рование нару-
шения функции
и уменьшает
риск госпи-
тализаций по
поводу СН
АД-
независимый,
дозозависи-
мый, нефро-
протективный
эффект АРА II
Эффективность
ИАПФ в пред-
упреждении
развития и про-
грессирования
нефропатии у
больных СД-2
Двойная
блокада ренин-
ангиотензиновой
системы более
эффективна
в отношении
снижения ДЦ и
уменьшения МАУ
у больных СД-2
188
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
JMARVAL-
Microalbuminuria
Reduction with
Valsartan in
patients with
type 2 diabetes
mellitus: a blood
pressure inde-
pendent effect
BENEDICT —
Bergamo
Nephrologic
Diabetes
Complications
Trial
AMADEO —
CompArison
of telMisartan
vs losArtan in
hypertensive
type-2
DiabEtic
patients
with Overt
nephropathy
AVOID —
Aliskiren in the
Evaluation of
Proteinuria In
Diabetes
DROP —
The Diovan
Reduction Of
Proteinuria
Двойное сле-
пое с активным
контролем, 24
недели
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
Згода
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
52 недели
Двойное
слепое плацебо-
контролируемое,
24 недели
Двойное сле-
пое, 30 недель
СД-2 и МАУ,
п = 332
СД-2, АГ, без
МАУ, п = 1204
СД-2, АГ (АД
> 130/80 мм
рт.ст. на фоне
АГТ), диа-
бетическая
нефропатия,
п = 687
АГ, СД-2 и
диабетиче-
ская нефропа-
тия, п = 599
АГ, СД-2,
скорость экс-
креции Ал с
мочой 20-
700 мкг/мин,
п = 391
Валсартан
80 мг/сут
Амлодипин
5 мг/сут
Трандолаприл
2 мг/сут
Верапамил
180 мг/сут
Трандолаприл
2 мг/сут +
верапамил
180 мг/сут
Плацебо
Телмисартан
80 мг/сут
Лосартан
100 мг/сут
дополнительно
к АГТ, не вклю-
чающей ИАПФ
или АРА II
Дополнительно
к предше-
ствующей
14-недельной
оптимальной
АГТ, включав-
шей лосартан
100 мг/сут,
добавлялся
алискирен
150-300 мг/сут
или плацебо
Валсартан
160 мг/сут
Валсартан
320 мг/сут
Валсартан
640 мг/сут
АД-
независимый
нефропротек-
тивный эффект
АРАП
Преимущество
АРА II по срав-
нению с АК
ИАПФ в моно-
терапии и в
комбинации
с АК снижает
риск развития
МАУ у больных
СД-2 и АГ
Преимущество
телмисартана
в отношении
уменьшения
протеинурии
при сопостави-
мом контроле
АД
Преимущество
ингибитора
ренина по
сравнению с
плацебо в от-
ношении сни-
жения Ал/Кр
Независимое
от АД преиму-
щество вы-
соких доз для
уменьшения
протеинурии
независимо от
снижения АД
189
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
Приложение 3. Основные исследования у больных с диабетическим и недиа-
бетическим нарушением функции почек
с >
sii
со .■£ о
ф N CD+i1
х: с ос с/)
I— CD
Г Т CD
Двойное сле-
пое плацебо-
контролируемое,
Згода
Недиабетическое и
диабетическое на-
рушение функции
почек, п = 583,
исходный уровень
Кр 1,5-4,0 мг/дл
и ККр (в 24-часо-
вой порции мочи)
30-60 мл/ мин
Беназеприл
10 мг/сут
Плацебо
ИАПФ замед-
ляет прогрес-
сирование
нарушения
функции почек
различного
происхождения
Антипротеин-
урический
эффект ИАПФ
со
с
0
ее
CD
b
с
О (D
'.Р СО
со со
О CD
CD
О
(Г
О
Проспективное
рандомизирован-
ное, 2,2 года
Недиабетическое и
(диабетическое на-
рушение функции
|почек, п = 840, ис-
ходный уровень Кр
сыворотки
1,2-7,0 мг/дл
1(106-619
мкмоль/л) для
женщин и
1,4-7,0 мг/дл для
мужчин
(124-619
мкмоль/л) или
[ККр < 70 мл/мин;
J724 пациента
(86 %) имели АГ
Обычный
контроль АД
(среднее
АД<107мм
рт.ст. для
пациентов
< 60 лет и
< 113 мм
рт.ст. для
пациентов
> 60 лет)
Строгий
контроль АД
(среднее АД
< 92 мм рт.ст.
для пациен-
тов < 60 лет и
< 98 мм рт.ст.
для пациен-
тов > 60 лет)
Протеинурия —
независимый
ФР прогресси-
рования ПН
Преимущество
более жесткого
контроля АД
для замедления
прогрессиро-
вания протеин-
урии
Приложение 4. Классы и уровни доказательности
Класс I. Условия, при которых, согласно данным исследований
и/или общему мнению экспертов, выполнение процедур или лече-
ния полезно и эффективно.
190
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Класс II. Условия, при наличии которых данные исследований
противоречивы и имеются различия во мнениях экспертов о полез-
ности/эффективности процедуры или лечения.
Класс Па. Данные исследований и мнения экспертов склоняют-
ся в сторону полезности и эффективности выполнения процедур.
Класс lib. Полезность и эффективность процедуры или лечения
не так хорошо установлены, согласно данным исследований или
мнениям экспертов.
Класс III. Условия, при которых, согласно имеющимся данным,
общему мнению экспертов, процедуры не полезны и не эффектив-
ны, а в отдельных случаях вредны.
Уровень доказательности А. Данные основаны на результатах
многоцентровых рандомизированных клинических исследова-
ний.
Уровень доказательности В. Данные основаны на результатах
единственного рандомизированного или нерандомизированных
исследований.
Уровень доказательности С. Данные основаны на общем согла-
сии экспертов.
X. Литература
1. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и
повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний) // Клин, фармак. тер. — 2002. —
11(3). - 16-8.
2. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные
взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-
сосудистой системы и почек// Тер. архив. — 2004. — 6. — 39-46.
3. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный
маркер неблагоприятного прогноза // Тер. архив. — 2007. — 6. — 5-10.
4. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth А. С. et al. Kidney disease as a risk factor
for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association
Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Car-
diology, and Epidemiology and Prevention // Hypertension. — 2003. — 42. — 1050-65.
5. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical
Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease // Am. J. Kidney Dis. —
2007. - 49(Suppl. 2). - SI-180.
6. Vassalotti J .A., Stevens L. A., Levey A. S. Testing for chronic kidney disease: a position
statement from the National Kidney Foundation // Am. J. Kidney Dis. 2007. — 50(2). — 169-
80.
7. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kid-
ney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney Dis. — 2002. —
39(Suppl. 1). - Sl-266.
191
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
8. Мое S., Drueke Т., Cunningham J. et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO). Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)//Kidney Int. — 2005. — 67. — 2089-
100.
9. Brosius F.C. Ill, Hostetter Т.Н., Kelepouris E. et al. AHA Science advisory on de-
tection of kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease //
Circulation. - 2006. - 114. - 1083-7.
10. Смирное А.В., Добронравов В.А., Каюков M.F. Проблема хронической болезни
почек в современной медицине // Артериальная гипертензия. — 2006. — 12(3) — 185-
93.
11. Шилов Е.Н., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек // Тер.
архив. — 2007. — 6. — 75-8.
12. Томилина Н.А., Бигбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной
недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических
прогрессирующих заболевания почек// Тер. архив. — 2005. — 6. — 87-92.
13. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creati-
nine // Nephron. - 1976. - 16. - 31-41.
14. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. Amore accurate method to estimate glom-
erular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in
Renal Disease Study Group//Ann. Intern. Med. — 1999. — 130. — 461-70.
15. Stevens A.L., Coresh J., Greene Т., Levey A.S. Assessing Kidney Function — Measured
and Estimated Glomerular Filtration Rate//N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 2473-83.
16. Seliger S.L., DeFilippi C. Role of Cystatin С as a Marker of Renal Function and
Cardiovascular Risk Medscape 26 Oct 2006. www.medscape.com
17. Dharnidharka V.R., Kwon C, Stevens G. Serum cy statin С is superior to serum
creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. — 2002. —
40. - 221-6.
18. Menon V., Shlipak M.G., Wang X. et al. Cystatin С as a risk factor for outcomes in
chronic kidney disease // Ann. Intern. Med. — 2007. — 147(1). — 19-27.
19. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной
гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваск. терапевт,
профил. — 2008. — 4 (Приложение).
20. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Manage-
ment of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension
of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC)//J. Hypertens. - 2007. - 25. - 1105-87.
21. K/DO QI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in
chronic kidney disease//Am. J. Kidney Dis. - 2004. — 43(5 Suppl. 1). - S1-290.
22. www.fda.gov
23. Boersma C, AtthobariJ., Gansevoort R.T. et al. Pharmacoeconomics of angiotensin
II antagonists in type 2 diabetic patients with nephropathy: implications for decision making//
Pharmacoeconomics. — 2006. — 24(6). — 523-35.
24. Hollenberg N.K., Parving H.-H., Viberti G. et al. Albuminuria response to very
high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus// J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1921-6.
25. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardio-
vascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology //
Eur. Heart. J. - 2004. - 25. - 1454-70.
26. Parving H.-H., Persson F., Lewis J. et al. for the AVOID Study Investigators. Al-
iskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy // N. Engl. J. Med. —
2008. - 358. - 2433-46.
192
6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
27. Marre М., Puig J.G., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril
on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR
Study//J. Hypertens. - 2004. - 22. - 1613-22.
28. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and
indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes
mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial// Lancet. — 2007. — 370. —
829-40.
29. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kid-
ney Disease//Am. J. Kidney Dis. — 2003. — 41 (Suppl. 4). — SI-92.
30. Mielniczuk L.M., Pfeffer M.A., Lewis E.F. et al. Estimated Glomerular Filtration
Rate, Inflammation, and Cardiovascular Events After an Acute Coronary Syndrome //Am.
Heart. J. - 2008. - 155(4). - 725-31.
31. Shepherd J., Kastelein J.J., Bittner V. et al. TNT (Treating to New Targets) In-
vestigators Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease
and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study // JACC. — 2008. —
51(15). - 1448-54.
32. Shepherd J., Kastelein J. J., Bittner V. et al. Treating to New Targets Investigators.
Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary
heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. —
2(6). - 1131-9.
33. SandhuS., WiebeN., Fried L.F., Tonelli M. Statins for imnproving renal outcomes'
a meta-analysis//J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — 17. — 2006-16.
34 Wanner C, Krone V., Marz W. et al. Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus Undergoing Hemodialysis//N. Engl. J. Med. — 2005. - 353. — 238-48.
35. Fellstrom В., Zannad F., Schmieder R. et al. Effect of rosuvastatin on outcomes in
chronic haemodialysis patients — design and rationale of the AURORA study// Curr. Control
Trials Cardiovasc. Med. — 2005. — 6.-9.
36. Baigent C, Landray M.J. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) // Kidney
Int. - 2003. - 63 (Suppl. 84). - S207-10.
37. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical
Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease // Am. J. Kidney Dis. —
2006. - 47 (Suppl. 3). - SI-146.
38. Fox K.A.A., Bassand J.-P., Mehta S.R. et al on behalf of the OASIS 5 Investi-
gatorslnfluence of Renal Function on the Efficacy and Safety of Fondaparinux Relative to
Enoxaparin in N on-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes // Ann. Intern. Med. —
2007.- 147.-304-10.
39. Keech A., Simes R.J., Barter P et al. FIELD study investigators. Effects of long-
term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795people with type 2 diabetes mellitus
(the FIELD study): randomised controlled trial// Lancet. - 2005. - 366(9500). - 1849-
61.
40. Ansquer J.C., Foucher C, Rattier S. et al. DAIS Investigators. Fenofibrate reduces
progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in type 2 diabetes:
results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) // Am. J. Kidney Dis. —
2005. - 45(3). - 485-93.
41. Littlewood K.J., Greiner W., Baum D., Zoellner Y. Adjunctive treatment with
moxonidine versus nitrendipine for hypertensive patients with advanced renal failure: a
cost-effectiveness analysis // BMC Nephrology. - 2007- 8. - 9doi: 10.1186/1471-2369-
8-9.
193
Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии
XL Рабочая группа
по подготовке текста рекомендаций
Сопредседатели: академик РАМН Моисеев B.C. (Москва), академик
РАМН Мухин Н.А. (Москва).
Члены рабочей группы: проф. Кобалава Ж.Д. (Москва), доц. Виллеваль-
де СВ. (Москва), доц. Ефремовцева М.А. (Москва), проф. Козловская
Л.В. (Москва), проф. Котовская Ю.В. (Москва), доц. Фомин В.В. (Мо-
сква), проф. Шальнова С.А. (Москва).
Комитет экспертов: проф. Агеев Ф.Т. (Москва), проф. Арутюнов Г.П.
(Москва), проф. Бойцов С.А. (Москва), проф. Борисов И.А. (Москва),
проф. Волкова Э.Г. (Челябинск), проф. Галявич А.С. (Казань), проф. Гле-
зер М.Г. (Москва), проф. Гринштейн Ю.И. (Красноярск), проф. Добро-
нравов В.А. (Санкт-Петербург), проф. Драпкина О.М. (Москва), д.м.н.
Дупляков Д.В. (Самара), проф. Ермоленко В.М.(Москва), акад. РАМН
Карпов Р.С. (Томск), проф. Карпов Ю.А. (Москва), проф. Кисляк О.А.
(Москва), проф. Козловская Н.Л. (Москва), проф. Конради А.О. (Санкт-
Петербург), проф. Кутырина И.М. (Москва), проф. Лопатин Ю.М. (Вол-
гоград), чл.-корр. РАМН Маколкин В.И. (Москва), проф. Мареев В.Ю.
(Москва), акад. РАМН Мартынов А.И. (Москва), проф. Моисеев СВ.
(Москва), проф. Небиеридзе Д.В. (Москва), проф. Недогода СВ. (Вол-
гоград), акад. РАМН Никитин Ю.П. (Новосибирск), акад. РАМН Ога-
нов Р.Г. (Москва), проф. Остроумова О.Д. (Москва), проф. Ощепко-
ва Е.В. (Москва), проф. Подзолков В.И. (Москва), проф. Поздняков
Ю.М. (Жуковский), акад. РАМН Покровский А.В. (Москва), проф. Смир-
новА.В. (Санкт-Петербург), проф.ТерещенкоСН. (Москва), проф.Томили-
на Н.А. (Москва), проф. Хирманов В.Н. (Санкт-Петербург), проф. Чазо-
ва И.Е. (Москва), проф. Чихладзе Н.М. (Москва), проф. Шестакова М.В.
(Москва), проф. Шилов Е.В. (Москва), чл.-корр. РАМН Шляхто Е.В.
(Санкт-Петербург), проф. Шулутко Б.И. (Санкт-Петербург), проф. Яку-
севич В.В. (Ярославль), проф. Якушин С.С. (Рязань).
Наукове видання
1ванов Дмитро Дмитрович
Лекцп з нефрологи
Д1абетична хвороба нирок.
Гшертензивна нефропапя.
Хрошчна ниркова недостатшсть
(Росшською мовою)
Дана книга являе собою першу частину вибраних лекцш курсу нефрологи шслядиплом-
HOi безперервно!' освгги. До не* включен! роздши з М1ждисциплшарних знань д!абетологи i
кардюлоги, а також у доступнш форм! викладен! нефролопчн! питания. Оновлення матерь
ал!в доступно на сайт! www.nephrology kiev.ua
Техшчний редактор С. Стельтков
Верстка €. Одельтков
Коректори С. Шнейдеровым, С. Захаренко, I. Гершун,
О. €вдок1мова, С. Комкаренко, О. Халшмова
Пщп. до друку 20.01.2010. Формат 60x84/16. Патр офсет.
Гарниура «Newton». Друк офсет.
Ум. друк. арк. 11,63. Обл.-вид. арк. 10,31.
Тираж 5000 пр. Зам. № 0063.
Видавець Заславський О.Ю.
пр. Леншський, 25/126, м. Донецьк, 83102
www.mif-ua.com, www.bookvamed.com.ua
Свщоцтво суб'екта видавничо! справи
ДК№ 2182 вщ 13.05.2005
Друкарня ТОВ «Новий Св1т»
вул. Батищева, 2а, м. Донецьк, 83004
Свщоцтво суб'екта видавничо!' справи
ДК№ 807 вщ 13.02.2002
шшишшл
Родился 8 августа 1964 г в Киеве. В 1987 году закончил
Национальный медицинский университет им. А.А. Бого-
мольца, затем — клиническую ординатуру на кафедре
лучевой диагностики и терапии. 7 лет работал в Институте
урологии АМН Украины, начиная с 1995-го преподает на
кафедре нефрологии Национальной медицинской
академии последипломного образования им. П.Л. Шупика.
С 1995 года — доктор медицинских наук, с 1999-го — про-
фессор. Руководитель детского городского центра нефро-
логии и гемодиализа (тел. (044) 412-02-20,426-22-75),
специалист высшей категории по нефрологии и детской
нефрологии. Член ERA-EDTAc 1997 года.
Частная практика профессора Д. Д. Иванова находится по
адресу: б. Л. Украинки, 21а. Профессор имеет лицензию
по специальностям «нефрология», «семейная медицина»
(тел. (044) 284-68-97). Опыт работы в частной медицине
приобретен в Голландии, США, Израиле, Германии.
Является консультантом клиник «Медиком», «Борис».
Член редакционного совета 7 медицинских журналов.
Имеет свыше 200 публикаций, 11 патентов.