Текст
                    ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
КУРС ЛЕКЦИЙ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

Под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Г.В. Порядина
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа»
ГЭОТАР
МЕДИЦИНСКИЕ УЧЕБНЫЕ ПОСОБИЯ
подразделение крупнейшей в России и странах СНГ компании, работающей в сфере медицинского и фармацевтического образования
КОМПЛЕКСНОЕ ОСНАЩЕНИЕ ЦЕНТРОВ ПРАКТИЧЕСКИХ УМЕНИЙ
УЧЕБНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
Анатомические и биологические модели
Модели патологий
Модели для обучения пациентов
Тренажеры, манекены и симуляционные модели для отработки практических умений (врачебных и сестринских):
•	сердечно-легочная реанимация
•	первая помощь при травмах и кровотечениях
•	физикальное обследование
•	хирургические манипуляции
•	инвазивные процедуры
•	родовспоможение
•	уход за больными
•	ультразвуковая диагностика
Расходные материалы и медицинские инструменты для симуляционного оборудования
УЧЕБНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Наглядные пособия (плакаты и атласы)
Мультимедийные материалы
Виртуальные пациенты
МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
КОМПАНИИ-ПРОИЗВОДИТЕЛИ
Limbs & Things
PAY Laerdal
AdamJtouiUy ( otoSim
SynDaver™ Labs	-4*1-J- f
Synthetic Human Tissues	<ЗаГСНоЩС8
кокни
tru corp
Г KYOTO KAGAKU
Перечень компаний постоянно расширяется
ЗАКАЗ МОДЕЛЕЙ И КОНСУЛЬТАЦИИ
Телефакс: (495) 921-39-07 (доб. 237,267), (916)876-98-03.
E-mail: info@geotar-med.ru
Полный каталог наглядных учебных пособий и интернет-магазин
www.geotar-med.ru
ЭЛЕКТРОННО-БИБЛИОТЕЧНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ
КОНСУЛЬТАНТ
СТУДЕНТА
ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА МЕДИЦИНСКОГО ВУЗА
www.studmedlib.ru
СТРУКТУРА
Учебники,учебные пособия Руководства к практическим занятиям
Атласы
Тестовые вопросы и ситуационные задачи_______
Лекции ведущих преподавателей
Практические умения_________
Учебные программы по дисциплинам Мультимедийные материалы
•	Быстрый и удобный доступ для студентов и преподавателей к высококачественной медицинской информации
•	Расширение возможностей для самостоятельной работы студентов
•	Обеспечение контроля преподавателями за самостоятельной работой студентов в режиме реального времени
•	Ускорение перехода на модульное, проблемно-ориентированное и дистанционное обучение
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
тел.: (495) 921-39-07 (доб. 266), (917) 550-49-19 e-mail: chmarov@geotar.ru
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа»
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
КУРС ЛЕКЦИЙ
Под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Г.В. Порядина
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
Министерство образования и науки РФ
Рекомендовано ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» в качестве учебного пособия для студентов учреждений высшего профессионального образования, обучающихся по специальностям 31.05.01 «Лечебное дело», 31.05.01 «Медико-профилактическое дело», 31.05.03 «Стоматология», 31.05.02 «Педиатрия» по дисциплине «Патофизиология. Клиническая патофизиология»
Регистрационный номер рецензии 122 от 21 апреля 2011 года ФГУ «Федеральный институт развития образования»
Москва ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА « ГЭОТАР-Медиа» 2014
УДК 616-092(075.8)
ББК 52.5я73-1
П20
Авторский коллектив - сотрудники кафедры патофизиологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России: Порядин Геннадий Васильевич, зав. кафедрой патофизиологии, д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН; Салмаси Жеан Мустафаевич, проф.; Шарпань Юрий Владимирович, доцент; Осколок Лариса Николаевна, доцент; Богуш Нина Львовна, доцент; Бережкова Неля Ивановна, доцент; Щелкунова Галина Петровна, доцент; Зеличенко Людмила Иосифовна, доцент; Ручинская Татьяна Юрьевна, доцент; Семенова Людмила Юрьевна, доцент.
П20 Патофизиология : курс лекций : учеб, пособие / под ред. Г. В. Порядина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 592 с.: ил.
ISBN 978-5-9704-2903-7
Учебное пособие соответствует требованиям действующего Федерального государственного образовательного стандарта высшего профессионального образования. Подготовлено сотрудниками кафедры патофизиологии Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Минздрава России.
Пособие состоит из 38 лекций, в которых последовательно разбираются вопросы общей и частной патофизиологии. Теоретический материал иллюстрирован таблицами и рисунками.
Предназначено студентам и аспирантам всех факультетов медицинских вузов.
УДК 616-092(075.8)
ББК 52.5я73-1
Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде гасти или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
ISBN 978-5-9704-2903-7
© Коллектив авторов, 2014
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2014 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,
оформление, 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие...............................................5
Сокращения и условные обозначения.........................6
Лекция 1. Введение в патофизиологию (Г.В. Порядин)........9
Лекция 2. Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий (Ю.В. Шарпань).........................................22
Лекция 3. Молекулярные механизмы повреждения клетки (Л.Н. Осколок).........................................37
Лекция 4. Воспаление I (сосудистые реакции) (НЛ. Богуш).....50
Лекция 5. Воспаление II (клеточные реакции) (НЛ. Богуш).....63
Лекция 6. Ответ острой фазы (Ж.М. Салмаси)..................75
Лекция 7. Патофизиология системы гемостаза (Н.И. Бережнова).85
Лекция 8. Патофизиология системы крови I (Г.П. Щелкунова)...99
Лекция 9. Патофизиология системы крови II (Г.П. Щелкунова)..129
Лекция 10. Патофизиология белкового обмена (Г.В. Порядин)...145
Лекция 11. Патофизиология углеводного обмена (Г.В. Порядин).158
Лекция 12. Патофизиология липидного обмена (Л.Н. Осколок)...173
Лекция 13. Патофизиология водно-солевого обмена (Г.П. Щелкунова)......................................185
Лекция 14. Патофизиология кислотно-основного состояния (Г.П. Щелкунова)......................................205
Лекция 15. Патология опухолевого роста. Канцерогенез (Л.И. Зелигенко)......................................236
Лекция 16. Патофизиология нервной системы (Г.В. Порядин)........................................254
Лекция 17. Патофизиология нервных механизмов управления движениями (Т.Ю. Ругинская)................268
Лекция 18. Патофизиология боли (Т.Ю. Ругинская).........288
Лекция 19. Патофизиология эндокринной системы
(общая этиология и патогенез эндокринных нарушений) (Г.В. Порядин).......................................305
Лекция 20. Патофизиология эндокринной системы (эндокринопатии —
патологические процессы в самой железе) (Г.В. Порядин)...319
4
Оглавление
Лекция 21. Нарушение гормональной регуляции основных физиологических процессов организма (Г.В. Порядин)....334
Лекция 22. Стресс и общий адаптационный синдром. Их роль в патологии (Л.И. Зелитенко)..................348
Лекция 23. Патофизиология сердечно-сосудистой системы (Н.Л. Богуш)..........................................364
Лекция 24. Патофизиология сердечной недостаточности (Н.Л. Богуш)..........................................375
Лекция 25. Коронарная недостаточность (Н.И. Бережнова)...382
Лекция 26. Патофизиология артериальной гипертензии (НЛ. Богуш)...396
Лекция 27. Роль реактивности организма в патологии (Г.В. Порядин) ...415
Лекция 28. Аллергия. Понятие и общая характеристика.
Актуальные проблемы аллергии (Г.В. Порядин)...........431
Лекция 29. Аутоиммунные болезни (НЛ. Богуш)..............443
Лекция 30. Патофизиология иммунодефицитных состояний (Ж.М. Салмаси)........................................455
Лекция 31. Патофизиология дыхания I (Г.В. Порядин).......469
Лекция 32. Патофизиология дыхания II (Г.В. Порядин)......484
Лекция 33. Патофизиология кишечного пищеварения (Л.Ю. Семенова).......................................494
Лекция 34. Патофизиология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Ж.М. Салмаси).............509
Лекция 35. Патофизиология печени (Н.И. Бережнова)........523
Лекция 36. Патофизиология почек I (Г.П. Щелкунова).......539
Лекция 37. Патофизиология почек II (Г.П. Щелкунова)......553
Лекция 38. Патофизиология шоковых состояний (Т.Ю. Путинская)......................................569
Предметный указатель.....................................584
ПРЕДИСЛОВИЕ
Значение фундаментальной подготовки в общем образовании и становлении врача невозможно переоценить. Это положение особенно усиливается в свете новой концепции подготовки специалистов-медиков, регламентированной последними государственными образовательными стандартами по медицинским специальностям и внедряемой в рамках нового учебного плана медицинскими вузами России. Патофизиология является одним из важных компонентов успешной и глубокой подготовки врача.
Вместе с тем динамичное развитие патофизиологии, «проникновение» патофизиологии в клинику значительно усложняет как преподавание этой дисциплины, так и важного процесса написания учебника для студентов медицинских вузов и его оперативного издания.
В связи с этим коллектив кафедры патофизиологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова подготовил курс лекций по патофизиологии, который соответствует указанным целям и предназначен, в первую очередь, для самостоятельной работы студентов.
Вниманию читателя представлены лекции, читаемые на кафедре патофизиологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова студентам III курса лечебного и педиатрического факультетов, И, III, IV курсов стоматологического факультета. В материалах лекций представлены как классические данные, так и новейшие результаты фундаментальных и прикладных исследований в области патофизиологии.
Цикл лекций, публикуемый кафедрой, содержит современный взгляд на изложенные проблемы. Он призван облегчить усвоение патофизиологии и помочь студенту разобраться в сложных вопросах, знание которых необходимо любому практикующему врачу.
Учитывая, что патофизиология не только предваряет клинический этап подготовки врача, но и постоянно востребована студентами при изучении клинических дисциплин, в материалах лекций приводятся сведения не только о типовых формах патологии систем и органов, но и о патофизиологии синдромов, наиболее часто встречающихся в клинической практике.
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ
СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
• — торговое наименование препарата
АГ — антиген
АД — артериальное давление
АДГ — антидиуретический гормон
АИБ — аутоиммунные болезни
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АПК — антигенпредставляющая клетка
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТ — антитело
БА — бронхиальная астма
БАБ — биологически активные вещества
ВИП — вазоинтестинальный пептид
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГД — гидростатическое давление крови
Г-КСФ — гранулоцито-колониестимулирующий фактор
ГМ-КСФ — гранулоцито-моноцито-колониестимулирующий фактор
ГН — гломерулонефрит
ГПУВ — генератор патологически усиленного возбуждения
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
ДВС-синдром —синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
ДМП — давление в мочевыводящих путях
ДН — дыхательная недостаточность
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДО — дыхательный объем
ДЦ — дыхательный центр
ЖЕЛ — жизненная емкость легких
ЖК — желчные кислоты
ЖКБ — желчнокаменная болезнь
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИДС — иммунодефицитное состояние
ИЛ — интерлейкин
КБ — конъюгированный (связанный или прямой) билирубин
ККС — калликреин-кининовая система
КОС — кислотно-основное состояние
Сокращения и условные обозначения 7
КСФ — колониестимулирующий фактор
ЛП — липопротеин
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПЛ — липопротеинлипаза
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
ЛПС — липополисахариды
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности
МАВ — минутная альвеолярная вентиляция
МВЛ — максимальная вентиляция легких
MX — митохондрии
МОД — минутный объем дыхания
МОС — минутный объем сердца
МОС50%вд — максимальная объемная скорость вдоха
НКБ — неконъюгированный (несвязанный, прямой) билирубин
НЭЖК — неэстерифицированные жирные кислоты
ОД — онкотическое давление крови
ОЕЛ — общая емкость легких
ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз 00 — остаточный объем
ООФ — ответ острой фазы
ОПН — острая почечная недостаточность
ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудистого русла
ОФВ] — объем форсированного выдоха за 1 секунду
ОЦК — объем циркулирующей крови
ПГ — простагландин
ПН — пиелонефрит
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
ПНУФ — предсердный натрийуретический фактор
ПНФ — предсердный натрийуретический пептид
ПОЛ — перекисное окисление липидов
ПОС — пиковый экспираторный поток
ПТВ — психотропное вещество
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РДСВ — респираторный дистресс-синдром взрослых
СБ — стеркобилиноген
СБА — сидеробластная анемия
СЖК — свободные жирные кислоты
СИ — сердечный индекс
8
Сокращения и условные обозначения
СН — сердечная недостаточность
СР — сердечный резерв
СТГ — соматотропный гормон
СТТ — спиноталамический тракт
ТГ — триглицериды
ТТГ — тиреотропный гормон
УБ — уробилиноген
УОС — ударный объем сердца
ФАТ — фактор активации тромбоцитов
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
ФЛ — фосфолипиды
ФНО — фактор некроза опухолей
ФОБ — функциональная остаточная емкость
ФЭП 25-75 % — форсированный экспираторный поток между 25 и 75 % форсированной жизненной емкости легких
ХЛЛ — хронический лимфолейкоз
ХМ — хиломикрон
ХМЛ — хронический миелолейкоз
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХС — холестерин
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС — центральная нервная система
ЦП — цветовой показатель
ЦПМ — цитоплазматическая мембрана
ЦТЛ — цитотоксический лимфоцит
ЧД — частота дыхания
ЭАГ — эссенциальная артериальная гипертония
ЭГД — эффективное гидростатическое давление
ЭЗДП — экспираторное закрытие дыхательных путей
ЭОВС — эффективная онкотическая всасывающая сила
ЭПО — почечные эритропоэтины
ЭР — эндоплазматический ретикулум
ЭФД — эффективное фильтрационное давление
ЭХС — эфиры холестерина
ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс
ЮГА — юкстагломерулярный аппарат
ЯБ — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Ht — гематокрит
НЬ — гемоглобин
Лекция 1
ВВЕДЕНИЕ В ПАТОФИЗИОЛОГИЮ
Г.В. Порядин
Предмет и задачи патофизиологии
В общих чертах патофизиологию можно определить как учение о болезненных явлениях или науку о жизнедеятельности больного организма. Патофизиология выясняет причины заболевания, условия, в которых оно возникает, механизмы развития и исходы болезни.
Как при решении научных задач, так и в клинической практике часто возникает необходимость решения трех взаимосвязанных вопросов.
•	Почему возникает та или иная болезнь, развивается тот или иной патологический процесс, т.е. где причина и каковы условия, порождающие данное заболевание? Это первый вопрос, который возникает при столкновении с болезнью. Найти причину — означает найти и правильный способ профилактики и лечения болезни. Древние врачи говорили: «Sublata causa tollitur morbus — устраняя причину, устраняешь болезнь». Этот вопрос труден, он составляет суть важного раздела патофизиологии: общей этиологии — учения о причинах и условиях возникновения, а также развития болезней.
•	Как действует фактор, ставший причиной заболевания, как он функционирует в определенных условиях, т.е. каков механизм возникновения и развития данной болезни, данного патологического процесса?
Если этиология изучает причину возникновения болезни, то раздел патофизиологии, отвечающий на вопрос как развивается болезнь, носит название общий патогенез.
Такие вопросы патогенеза, как соотношение функций регулирующих и исполнительных систем, смена ведущих звеньев болезни, кольцевые связи патологического характера (порочные круги) и ряд других, занимают центральное место в патофизиологии.
10
Лекция 1
•	Наконец, что получается в результате действия причинного фактора, каков возможный результат (исход) болезни, т.е. чем завершится болезнь (патологический процесс): выздоровлением, затягиванием (переход в хроническую форму) болезни, гибелью.
Ответ на все эти вопросы — путь к пониманию сути болезни, а также к подбору адекватной терапии.
Патофизиология как наука официально существует около 250 лет. Свое развитие она получила со времени опубликования выдающимся итальянским ученым, анатомом и врачом Морганьи Джованни Батиста классического 6-томного руководства «De sedibus et causa morborum» — «О местонахождении и причинах болезни» (1761).
Последующие 100 лет патофизиология (ее первое название «патология») развивалась во всем мире по преимуществу как морфологическая наука.
Вместе с тем расширялось внедрение экспериментального метода (подхода) в изучение патологических процессов и заболеваний. С1835 г. в российской высшей школе начинается формирование двух самостоятельных направлений фундаментальной подготовки студентов-медиков — морфологического и экспериментального.
Видный русский ученый А.И. Полунин выделил из общей патологии экспериментальный раздел, организовав на медицинском факультете Московского императорского университета самостоятельную кафедру экспериментальной патологии (патофизиологии), которая затем была создана и в других российских университетах (Казанском, Томском, Петербургской медико-хирургической академии, Московских высших женских курсах).
Этот акт символизировал чрезвычайно важный период для отечественной медицинской науки — переход от морфологического пути к позициям экспериментальной (функциональной) патологии.
Название «общая и экспериментальная патология» за этой наукой и учебной дисциплиной сохранялось до 1924-1925 гг.
В 1925 г. по инициативе академика А.А. Богомольца данное направление медицины стало называться «патологическая физиология». Следует сказать, что исторически впервые термин «патологическая физиология» был предложен профессором Эрфуртского университета А.Ф. Геккером, издавшем в 1791 г. учебник «Основы патологической физиологии» (через 30 лет после выхода 6-томного руководства Морганьи Джованни Батиста).
Почти через 30 лет (в 1819 г.) другой ученый Л. Галлиот повторил этот термин в учебнике «Pathologic generale etphyziologie pathologique».
Введение в патофизиологию
11
Структурно-системная характеристика патофизиологии как фундаментальной науки и учебной дисциплины
В соответствии с задачами, которые призвана решать патофизиология как фундаментальная и учебная наука, она, будучи важнейшим разделом биологии и медицины, имеет три составные части.
•	Первая часть: общее угение о болезни — изучение наиболее общих закономерностей возникновения, течения и исхода патологических процессов и болезни в целом. Два вопроса: почему возникла болезнь и как она развивается, а иными словами, этиология и патогенез, — главные вопросы патофизиологии, рассматриваются как раз в этой части предмета.
•	Вторая часть — типовые (типигескиё) патологигеские процессы (воспаление, повреждение клетки, лихорадка, гипоксия, опухолевый рост, голодание и др.), встречающиеся в виде постоянных сочетаний или комбинаций.
Например, одни клинические изменения наблюдаются при холецистите, другие — при пневмонии. Иная клиническая картина характеризует артрит или гепатит и т.д.
Однако все эти заболевания объединяет общий процесс — воспаление, для которого характерны свои закономерности как в развитии и течении, так и в прогрессировании и исходе. Знание этих закономерностей необходимо врачу любой специальности для выбора правильной тактики ведения больного.
•	Третья составляющая патофизиологии — частная патофизиология или патофизиология органов и систем — включает общий анализ нарушений отдельных, но взаимосвязанных систем организма: кровообращения, дыхания, эндокринной, нервной и т.д.
И хотя эта часть условно называется частной патофизиологией, в ней главным образом рассматриваются общепатологические аспекты.
Например, при рассмотрении патологии почек следует выяснить общие закономерности нарушения их функции, компенсаторные возможности системы выделения, которые окажутся необходимыми в дальнейшей клинической (нефрология, урология) практике, в ходе анализа отдельных форм патологии, связанной с функцией системы выделения.
Этот последний (третий) важнейший раздел патофизиологии по существу является клинигеской патофизиологией.
Клиническая патофизиология — вершина сравнительной патологии, так как описывает именно патологию человека. Патофизиологи
12
Лекция 1
ческий подход в решении различных задач клинической медицины все более и более внедряется в самые различные области практической медицины.
Сегодня трудно представить, например, работу квалифицированного кардиологического отделения без фазового анализа сердечной деятельности больных, механо-фоно-вектор-кардиографии.
В практике кардиологического отделения постоянно назначают определенные лекарства, производят ритмовождение или кардиостимуляцию, дефибриляцию. Применение этого невозможно без знания и учета патофизиологии кровообращения.
Патофизиологические критерии лежат в основе современных определений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания. Правильной диагностике и лечению детских болезней способствуют сведения о механизмах наследования той или иной патологии.
Место патофизиологии в высшем медицинском образовании
В 1835 г. уставом российских университетов было введено преподавание этой дисциплины. С этого момента патофизиология как фундаментальная дисциплина в системе высшего медицинского образования занимает особое место. Находясь на стыке теоретических и клинических дисциплин, она способствует развитию врагебного мышления.
С одной стороны, патофизиология опирается на те дисциплины, которые предшествуют ей в программе обучения практического врача. Особенно много общего у патофизиологии (в плане преемственности) с нормальной физиологией, биологией, биохимией, микробиологией, иммунологией. Но в то же время патофизиология опирается так же на такие морфологические дисциплины, как анатомия и гистология.
 Конечная цель патофизиологии в подготовке врача — познание процессов, общих для всех болезней или для их групп, получение фундаментальных сведений о сущности болезни и законах ее развития; формирование и развитие в конечном счете у студента — будущего врача клинического мышления.
Эта задача тесно связывает патофизиологию с клиническими дисциплинами, поскольку конечная цель едина.
Однако ближайшие задачи, методы и объекты различны. Объект изучения клинических наук — конкретный больной человек с конкретными проявлениями болезни.
Например, онкология изучает конкретные формы проявления доброкачественных и злокачественных опухолей. Чтобы поставить диаг
Введение в патофизиологию
13
ноз «рак желудка», «саркома бедра», «миома матки», врачу необходимо знать, чем они отличаются друг от друга, их особенности.
В то же время углубленное понимание этих болезней требует раскрытия того общего, что их объединяет, и ответа на следующие вопросы:
•	как нормальная клетка превращается в опухолевую:
•	как меняется ее наследственность;
•	откуда она черпает энергию для своего безудержного роста:
•	какие звенья ее метаболизма наиболее чувствительны к внешним воздействиям и, прежде всего, действию лекарственных средств.
Изучить общие неспецифические механизмы развития болезней — задача патофизиологии.
Основные понятия общей нозологии
Итак, патофизиология — это наука, изучающая жизнедеятельность больного организма.
Необходимо сразу оговориться, что патофизиология, как и медицина в целом, имеет дело с двумя обобщенными категориями: болезнь и здоровье. Обе эти категории являются особыми формами жизни.
Коренной особенностью существования живых существ является приспособление (адаптация) организма к постоянно изменяющимся условиям внешней среды.
При этом реакции организма направлены на сохранение в нем постоянства внутренней среды или гомеостаза.
Чем же обеспечивается включение адаптационных (приспособительных) механизмов, обеспечивающих гомеостаз? Только одним — разнообразными факторами внешней среды, по силе воздействия они могут быть трех видов.
•	Постоянные, обычные воздействия на организм человека, в подавляющем своем большинстве оптимальные, вызывающие многочисленные отклонения в организме, которые вполне корригируются соответствующими процессами ауторегуляции.
•	Сверхоптимальные воздействия, которые в современной жизни человека встречаются все чаще, — немедленно включают более высокие уровни адаптивной регуляции.
•	Чрезвыгайные (экстремальные) воздействия, доля которых тоже растет, — имеет место мобилизация нейроэндокринных механизмов, которые выражаются в стресс-реакции.
14
Лекция 1
Все названные реакции — реакции здорового организма. Но, поскольку они имеют особое значение для обеспечения нормальной жизнедеятельности и при возникновении патологических процессов, знание их, учет и правильная оценка необходимы для выбора тактики ведения больного.
Поэтому наряду с больным организмом патофизиология изучает и такие понятия, как стресс, предболезнь, резистентность, конституция, относящиеся к здоровым индивидам.
Понятие «здоровье» — довольно сложное понятие. Этот вопрос настолько сложен, что специально обсуждался в ВОЗ. После оживленной дискуссии эксперты ВОЗ приняли следующее определение.
	Под здоровьем следует понимать полное физигеское, психигеское и социальное благополугие геловека, допускающее наиболее полноценное его угасшие в общественной трудовой деятельности, а не только отсутствие у него болезни или физигеских дефектов.
Другое понятие, с которым медицина имеет дело, — «норма». «Норма» — термин, близкий к понятию «здоровье», но не исчерпывающий его вполне (А.Д. Адо). Понятия «здоровье» и «норма» не совпадают.
Норма — присущее большинству популяций, наиболее типичное значение того или иного параметра: средний рост, вес, артериальное давление. При этом может иметь место нарушение (расстройство) на молекулярном, клеточном и даже органном уровнях, но до определенного времени не проявляющееся, и человек будет практически здоров (компенсированный порок сердца, анемия, связанная с недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа вне дополнительных нагрузок).
С другой стороны, можно быть здоровым, но отличаться от общепринятых эталонов нормы массы, роста, интеллекта.
При любом патологическом процессе (или болезни) в организме неизбежно возникают и чисто патологигеские явления, т.е. нарушения нормальной структуры и функции, и компенсаторные процессы, представляющие проявление деятельности нормальных ре1уляторных механизмов.
Эти два вида явлений находятся обычно в сложном взаимодействии. Врачу необходимо разобраться, какие проявления болезни представляют нарушения функций, а какие из них — компенсаторные процессы, так как лечебные мероприятия должны быть подобраны таким образом, чтобы они устраняли патологические реакции и способствовали компенсации нарушенных функций. Сказанное можно продемонстрировать на примере острой кровопотери (рис. 1-1).
Введение в патофизиологию
15
Кровотечение
Уменьшение массы крови (гипоксия) I
Снижение возбудимости дыхательного центра и синокаротидного узла
I	I
Патологические явления	Компенсаторные процессы
Нарушение регуляции функции сердечно-сосудистой системы (снижение АД, ослабление сердечных сокращений)	Возбуждение дыхательного центра (тахипноэ)
Нарушение регуляции дыхания (дыхательная недостаточность, гипоксия)	Возбуждение сердечнососудистого центра (спазм сосудов, повышение АД)
Нарушение обмена веществ (углубление гипоксии)	Спазм сосудов (выброс крови из депо)
Рис. 1-1. Патогенез кровопотери
	Наголо нарушения оптимального взаимодействия организма и внешней среды получило название предболезнь или предпо-вреждение (например, преморбидное состояние при инфекционном заболевании).
	Болезнь — это жизнь поврежденного организма при участии процессов компенсации нарушенных функций.
	Болезнь — качественно новое состояние организма.
Тем не менее при определении болезни мы должны учитывать, что человек — существо социальное. Поэтому мы добавляем, болезнь снижает трудоспособность человека.
Поскольку речь идет о популяции людей, которые, в отличие от популяции животных, в своем поведении подгоняются социальным законам, необходимо всегда иметь в виду, что в формировании и болезни, и здоровья не только внешние (средовые) причинные факторы, но и условия, их формирующие, социально детерминированы.
Это обстоятельство выдвигает чрезвычайно важную проблему в учении о болезни — соотношение биологического и социального.
Безусловно, особенности организма человека обусловливают своеобразие его заболеваний. Например, существенную роль в формировании заболеваний человека играют такие биологические свойства человека, как факторы антропогенеза, популяционной генетики (инбридинг — степень родства брачных партнеров; смешение, дрейф генов — слу
16
Лекция 1
чайные колебания концентраций отдельных аллелей; неоднородность генетических групп), особенности конституции, в том числе иммунологической и т.д.
Однако эти особенности, в свою очередь, определяются социальными условиями жизни.
Социальные факторы опосредуют начало болезней питания людей (голодание, недоедание, авитаминозы, ожирение); имеют большое значение в возникновении и распространении эпидемий.
Социальные факторы создают у людей особые, свойственные только человеку болезни, почти не встречающиеся в природе у животных (инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, психические болезни и ряд других).
Научно-технический прогресс сопровождается появлением многих новых, ранее неизвестных, болезнетворных факторов, таких как ионизирующее излучение, токсичные, канцерогенные и аллергенные продукты промышленного производства.
Процессы профилактики, лечения болезней и ухода за больными (деонтология) у людей полностью социально опосредованы.
Патологическая реакция, патологический процесс (синдром). Патологическое состояние
Патологическая реакция — кратковременная необычная реакция организма на какое-либо воздействие (патофизиологические рефлексы: симптом Бабинского, фагоцитоз при воспалении, централизация кровообращения при шоке).
Патологический процесс (синдром) — сочетание патологических и защитно-приспособительных реакций, развивающихся под действием патогенного фактора (фурункул, тромбоз, гипоксия, алкалоз, ацидоз).
Типовой (типический) патологический процесс — патологический процесс, встречающийся в виде постоянных сочетаний или комбинаций (независимо от биологического вида животного и причины, вызвавшей процесс: воспаление, опухоль, лихорадка и др.).
Патологическое состояние — это медленно (вяло) текущий патологический процесс (рубец, родимое пятно, состояние после ампутации, удаления зуба).
Введение в патофизиологию
17
Роль причин и условий в возникновении болезни.
Их диалектическая взаимосвязь
Конкретное проявление болезни — следствие действия причинного фактора и его функционирования в определенных условиях.
Определение притин и условий возникновения болезней необходимо для практической деятельности врача, для выбора рациональной терапии, для профилактики болезней.
Что же понимается под причиной болезни?
Причиной болезни называют тот фактор, который вызывает заболевание и сообщает ему специфические черты.
Например, причиной лучевой болезни служит ионизирующая радиация, причиной инфекционного заболевания — патогенные микроорганизмы.
При этом следует подчеркнуть, что причиной болезни служит не какой-либо изолированный фактор внешней среды, а взаимодействие внешнего (или внутреннего) патогенного фактора и организма (туберкулез).
Причина болезни действует на организм не изолированно от окружающей среды, а непременно в каких-либо конкретныхусловиях, имеющих чрезвычайно большое значение. Они могут способствовать действию фактора-причины, а могут и противодействовать ему.
Причинно-следственные отношения в патогенезе
Общая этиология тесным образом связана с проблемами общего патогенеза болезней — учения о механизмах возникновения и течения болезней.
Выяснение патогенеза представляет большой интерес для практической медицины. Более того, учение о патогенезе болезней составляет ее основу.
 Патогенез болезни или механизм развития болезни — это совокупность взаимосвязанных и взаимообусловленных непрерывно развивающихся функциональных (физиологических), структурных, биохимических и биофизических изменений.
Чтобы в полном объеме понять патогенез болезни и на этой основе целенаправленно управлять им, врач должен решить ряд следующих задач.
1.	Определить патогенетическую значимость внешнего (внутреннего) этиологического фактора. Такой фактор может участвовать лишь в первигном повреждении, выполняя пусковую роль, либо детерминировать патогенез болезни на отдельных этапах или на всем протяжении.
18
Лекция 1
Следует подчеркнуть, что в редких случаях фактор внешней среды, ставший причиной патологического состояния, исчезает сразу после своего воздействия, т.е. совершает роль толчка (как, например, механическая сила, тепло, радиация).
Чаще фактор продолжает свое действие (носит постоянный характер), определяя различные этапы или звенья патогенеза болезни, которые связаны между собой причинно-следственными отношениями (инфекции, гипертензия).
Знание динамики взаимодействия этиологического фактора с организмом — важная задача для выбора и своевременной смены способов и средств этиотропной терапии.
2.	Выявить основное звено патогенеза. В ходе развития болезни нарушаются функции многих систем и органов, меняется их структура, появляются разнообразные симптомы, которые позволяют врачу поставить правильный диагноз.
Среди различных проявлений болезни имеются главные (основные) и второстепенные, нередко случайные изменения. Для применения рациональной терапии необходимо оценить значение этих изменений для развития и течения болезни.
 То явление или процесс, который совершенно необходим для развертывания всех звеньев патогенеза и предшествует им, называется основным звеном патогенеза.
Например, основным звеном кровопотери служат уменьшение объема циркулирующей крови и связанная с ним гипоксия (гипоксемия).
Отмеченное основное звено обусловливает развитие как приспособительных реакций со стороны крови (эритроцитоз), дыхания (одышка), сердегно-сосудистой системы (повышение тонуса сосудов) и других систем, так и патологических изменений при кровопотере: нарушение регуляции дыхания (дыхательная недостаточность — ДН), работы сердегно-сосудистой системы [снижение артериального давления (АД), ослабление работы сердца], обмена веществ и др.
Восстановление объема циркулирующей крови после переливания ее или кровезамещающих жидкостей приводит к устранению всех изменений, характерных для кровопотери.
3.	Наряду с установлением основного звена патогенеза болезни весьма важно определить последовательную цепь причинно-следственных отношений, без чего невозможно рациональное применение средств симптоматической или патогенетической терапии.
Введение в патофизиологию
19
Патогенный агент
Повреждение (альтерация) раздражение рецепторов
Сосудистая реакция (сужение, расширение сосудов)
Пролиферация
Нарушение тканевого обмена Образование медиаторов воспаления (ФНО, гистамин, интерлейкины), накопление ионов калия, некротических гормонов — Образование факторов, стимулирующих регенерацию и пролиферацию (стимуляторы роста и др.)___________________
Повышение проницаемости стенок сосудов, экссудация с эмиграцией лейкоцитов, развитие отека, сдавление корней мелких вен — венозная гиперемия, дальнейшее развитие отека________
Образование противовоспалительных медиаторов, гормонов, интерлейкинов
Рис. 1-2. Причинно-следственные связи при воспалении
Например, при воспалении вслед за повреждением закономерно возникает сосудистая реакция с экссудацией, а затем — пролиферация. Все эти явления тесно связаны причинно-следственными связями (рис. 1-2).
Сосудистая реакция (сужение, расширение сосудов) возникает в результате раздражения рецепторов. Наряду с этим в тканях образуются сосудорасширяющие вещества, понижается pH среды, что также поддерживает вазодилатацию.
Под влиянием продуктов тканевого распада и образующихся гуморальных факторов в очаге воспаления повышается проницаемость стенок сосудов, начинается экссудация с миграцией лейкоцитов, возникает отек, следствием которого становятся сдавление корней мелких вен и венозная гиперемия, которая, в свою очередь, способствует развитию отека.
Но уже в стадии альтерации образуются факторы (некротические гормоны и др.), стимулирующие регенерацию и пролиферацию.
Из вышесказанного видна тесная связь всех основных процессов (альтерация, сосудистая реакция, экссудация, регенерация) воспалительной реакции.
Знание причинно-следственных отношений в патогенезе болезней позволяет целенаправленно влиять на механизмы течения болезней, применять средства патогенетитеской терапии.
Нередко цепь явлений в ходе развития болезни замыкается в поротный круг, когда событие, возникшее под воздействием предыдущего эта
20
Лекция 1
па, становится определяющим и еще более нарушающим ход развития патологии. В результате образования такого порочного круга организм не может самостоятельно (без посторонней помощи) выйти из этого состояния.
Например, при травматическом шоке развиваются гипотония и нарушение внешнего дыхания, что приводит к кислородному голоданию тканей, прежде всего сказывающемуся на функции ЦНС, которое ведет к расстройству обмена веществ, еще больше усиливающему гипоксию (гипоксемию) и углублению нарушений функции нервной системы. Разорвать указанный порочный круг удается лишь проведением комплексной терапии, направленной на основные патогенетические звенья шока, разрывающие возникший порочный круг (переливание крови, восстановление дыхания, регуляция обмена веществ).
4.	Большая практическая задача любого врача — оценить состояние механизмов выздоровления и компенсации, или саногенетические механизмы.
Саногенез (от греч. sanus — здоровье и genesis — развитие) буквально означает «развитие здоровья» (С.М. Павленко).
Поскольку саногенез — это динамигеский комплекс механизмов, направленный на восстановление нарушенной саморегуляции организма, от правильного и своевременного их выявления зависят и степень точности прогноза развития заболевания, и выбор терапевтических средств.
Главная задага врага — устранить патологигеские процессы и способствовать компенсации нарушенных функций.
Моделирование
Важнейшей проблемой современной клинической и экспериментальной медицины является моделирование заболеваний — основной метод патофизиологии.
С помощью различных моделей раскрываются механизмы патогенеза болезней.
1. Физическое или материальное (на биологических моделях-объектах) моделирование.
Например, модель алиментарной дистрофии у крыс и собак уточняет значение возраста и обменных процессов в развитии дистрофии.
Иммунизация обезьян гомологичными антигенами (АГ) из латерального коленчатого тела мозга позволяет представить механизмы развития некоторых форм эпилепсии.
Введение в патофизиологию 21
Известны методы воспроизведения биологических моделей по наиболее актуальным вопросам патологии, таким как аллергия, лихорадка, гипертрофия сердца, атеросклероз, гипертензии и т.д.
2. Компьютерное (математическое) — нематериальное (формализованное) моделирование.
Несомненно, моделирование различных заболеваний и отдельных звеньев патогенеза на разных уровнях интеграции организма помогает решать важные вопросы этиологии, диагностики и терапии многих болезней.
Однако всегда необходимо помнить, что в полном объеме смоделировать болезнь человека невозможно.
Лекция 2
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АЛКОГОЛИЗМА, НАРКОМАНИЙ И ТОКСИКОМАНИЙ
Ю.В. Шарпань
Медико-социальное значение алкоголизма, наркоманий и токсикоманий определяется их значительной распространенностью, представляющей серьезную угрозу для здоровья населения в целом. За последние три десятилетия употребление алкоголя в промышленно развитых странах возросло в среднем в 15 раз и привело, по данным ВОЗ, к поражению алкоголизмом от 1 до 10 % взрослого населения. Алкоголизм характеризуется высокой летальностью, что связано не только с большим травматизмом, сопровождающим опьянение, но и с такими его осложнениями, как цирроз печени, язвенная болезнь, кардиомиопатия, а также множество других хронических заболеваний, в той или иной мере поражающих практически все жизненно важные системы (табл. 2-1).
Таблица 2-1. Заболевания, провоцируемые хроническим алкоголизмом
Объект поражения		Клинические проявления
ЖКТ	Печень	Гепатомегалия; алкогольный гепатит; алкогольный цирроз
	Поджелудочная железа	Острый и хронический панкреатит
	Пищевод	Алкогольный эзофагит
	Желудок	Гастрит атрофический, геморрагический; увеличенный риск развития язвенной болезни желудка
	Кишечник	Энтерит
Сердце		Алкогольная миокардиодистрофия (гипертрофия и дистрофия кардиомиоцитов, кардиомегалия, нарушения ритма и проводимости сердца)
		Ишемическая болезнь сердца
Сосудистая система		Артериальная гипертензия
		Потенцирование атеросклеротических поражения артерий головного мозга и магистральных артерий
		Повышение давления в портальной системе при циррозе (частое последствие — развитие кровотечений из расширенных вен желудка и пищевода)
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
23
Продолжение табл. 2-1
Объект поражения	Клинические проявления
Центральная нервная система	Абстинентный синдром (вегетативные и психические нарушения на фоне избытка дофамина и глутамата при недостатке ГАМК и серотонина в мозге)
	Синдром лобной атрофии (прогрессирующее атрофическое поражение коры полушарий, проявляющееся деградацией личности)
	Синдром мозжечковой деградации (мозжечковые расстройства, проявляющиеся атаксией, дисметрией, неустойчивостью походки)
	Алкогольная амблиопия (расстройство центрального зрения под влиянием этанола)
	Алкогольная деменция (первичная атрофия нервных клеток, расширение желудочков мозга, сопровождаемые снижением интеллекта)
	Корсаковский синдром (при генетическом дефиците ферментов обмена тиамина, проявляется расстройствами зрения, памяти, атаксией)
Периферическая нервная система	Алкогольная полинейропатия (разрушение аксонов и миелиновых оболочек при дефиците витаминов группы В)
	Миопатический синдром (последствие алкогольной полинейропатии и прямого токсического эффекта этанола на мышцы)
Красная кровь	Мегалобластические анемии (при нарушении всасывания витаминов В9 и В12 на фоне алкогольиндуцированных изменений в ЖКТ)
	Железодефицитные анемии (при нарушении всасывания железа в ЖКТ и/или переноса железа при дефиците трансферрина при поражениях печени)
Система гемостаза	Геморрагический синдром (из-за нарушения образования факторов свертывания крови печеночного происхождения и всасывания витамина К)
Иммунная система	Вторичный иммунодефицит на фоне общих обменных нарушений
Дыхательная система	Бронхиты, трахеиты (из-за выделении этанола через легкие)
	Пневмония (из-за аспирации пищи или рвотных масс при опьянении; при снижении общей резистентности из-за ослабления иммунной системы и нарушения обменных процессов)
Мочевыделительная система	Острый ГН (токсическое действие этанола, ацетальдегида или разного рода суррогатов при остром отравлении)
	Хронический ГН (последствие острого ГН; прогрессирующее склерозирование почечных сосудов)
	Пиелонефрит (активация инфекции в мочевыводящих путях на фоне алкогольиндуцированного снижения иммунитета)
24
Лекция 2
Оконгание табл. 2-1
Объект поражения	Клинические проявления
Половая система	У мужчин: снижение половой функции (импотенция)
	У женщин: нарушение течения беременности (увеличение частоты выкидышей и мертворождений)
	Алкогольный синдром плода (пороки развития, умственная отсталость, повышенный риск развития алкогольной болезни в постнатальном периоде)
Для конца XX - начала XXI века характерно увеличение потребления наркотических и токсических веществ. Актуальной проблемой, связанной с внутривенным потреблением наркотиков, стало распространение заболеваний, передающихся с кровью (СПИД, гепатиты). Согласно статистическим отчетам последних лет, на долю ВИЧ-инфицированных наркоманов приходится примерно 70 % от числа всех зарегистрированных ВИЧ-инфицированных больных.
Высокая частота хронического алкоголизма, наркомании и токсикомании создает не только медицинскую проблему, связанную с лечением пациентов с такими заболеваниями, но и сопровождается тяжелыми социальными, криминальными и экономическими последствиями. Хорошо известно, что значительная часть лиц, страдающих пристрастием к алкоголю, наркотическим и токсическим веществам, неизбежно выключается из экономических отношений, пополняя асоциальный и криминальный слой общества. Это способствует как росту общей преступности, совершаемой в состоянии алкогольного или наркотического опьянения, так и росту преступлений, связанных с изготовлением и сбытом наркотиков и нелегально производимого алкоголя.
Механизм токсического действия этанола
Эндогенный этанол относится к незаменимым метаболическим факторам. В норме его концентрация в крови составляет 0,01-0,03 % (0,Ol-О.03 г/л). Окисление эндогенного этанола обеспечивает до 10 % всех энергетических потребностей организма (1 г этанола дает 7,1 ккал).
В организме этанол подвергается быстрому и эффективному окислению: в печени метаболизируется до 80 % этанола, в других тканях — до 10 % и столько же выделяется с мочой и легкими.
В метаболизме этанола участвуют три системы (рис. 2-1).
1.	Система алкогольдегидрогеназы.
2.	Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС).
3.	Система каталазы пероксисом.
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
25
Рис. 2-1. Метаболизм этанола
На долю этих систем приходится соответственно 75-90 %, 10-20 % и 1-2 % метаболизируемого этанола. При посредстве трех указанных систем этанол превращается в ацетальдегид, который, в свою очередь, под влиянием фермента ацетальдегиддегидрогеназы трансформируется в угольную кислоту, распадающуюся в конечном итоге на Н2О и СО2.
В организме этанол способен действовать на различные органы и системы. Это связано с его физико-химическими особенностями. Этанол способен смешиваться с водой в любых соотношениях. Также легко растворяется он в липидах, беспрепятственно проходит через гематоэнцефалический (ГЭБ) и плацентарный барьеры. В результате взаимодействия этанола с гидрофобными участками липопротеидов повышается текучесть мембран, что сопровождается нарушением работы мембранных насосов (К’/Na*- и Са2’-АТФаз) и других мембранных ферментных систем. В связи с повышенным сродством этанола к липидам при отравлении этиловым спиртом прежде всего страдают органы, богатые ими. При введении этанола в кровоток, если его концентрацию в крови принять за единицу, то в печени она составит 1,5, а в головном мозге — 1,75.
Реакция ЦНС на этанол при его однократном приеме у здоровых лиц зависит от дозы и индивидуальной переносимости этилового спирта, связанной с активностью алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы (рис. 2-2).
26
Лекция 2
Рис. 2-2. Последствия употребления алкоголя
При концентрации этанола в крови менее 0,3 г/л не обнаруживается каких-либо отклонений со стороны ЦНС.
Концентрация этанола от 0,3 до 3,0 г/л вызывает различный по выраженности эффект опьянения, для которого характерен симптомоком-плекс, связанный с ослаблением центрального торможения и развитием эйфории. В основе эйфории лежат биохимические изменения, обусловленные повышенными концентрациями ацетальдегида. Ослабление центрального торможения связано с начинающимися нарушениями в работе мембранной K’/Na -АТФазы в тормозных нейронах ЦНС. Кроме того, при таких концентрациях этанола в крови начинает повышаться проницаемость ГЭБ, увеличивается выделение ацетилхолина, уменьшается выделение адреномедиаторов. Именно активацией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы объясняются наблюдаемые при опьянении усиление рвотного рефлекса, слюнотечение, усиление перистальтики, ослабление гладкомышечных сфинктеров желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочеполовой системы. Со временем при постоянном употреблении алкоголя снижается скорость окисления глюкозы, утилизации АТФ, синтеза белков и липидов нейроглии, что становится причиной органических дегенеративных изменений в ЦНС при хроническом алкоголизме.
Концентрация этанола в крови от 3,0 до 6,0 г/л вызывает острое отравление независимо от индивидуальной переносимости этилового спирта. Происходит глубокое угнетение ЦНС, клинически выражающееся в ступорозном состоянии, сменяющемся потерей сознания. В ЦНС отмечается ряд биохимических изменений: угнетение тканевого
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
27
дыхания, снижение активности окисления глюкозы и утилизации АТФ, резкое повышение проницаемости ГЭБ, еще более возрастающее выделение ацетилхолина, приводящее к падению артериального давления, резкой брадикардии; происходит увеличение выделения у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в синапсах тормозных нейронов, значительно падает активность K'/Na'- и Са2-АТФазы.
Концентрация этанола более 6,0 г/л несовместима с жизнью. В таких концентрациях этанол вызывает в ЦНС биохимические сдвиги, угнетающие ферменты, отвечающие за тканевое дыхание и фосфорилирование. Это сопровождается глубокими нарушениями работы жизненно важных органов вследствие практически полного прекращения их регуляции со стороны ЦНС, что, собственно, и становится причиной смерти.
Патофизиологическая характеристика хронического алкоголизма
Постоянный прием алкоголя, создающий концентрацию этанола в крови в пределах 0,3-3,0 г/л, со временем может привести к развитию хронического алкоголизма. В ряду событий от первого знакомства со спиртными напитками до конечной стадии хронического алкоголизма можно выделить несколько этапов:
1)	умеренное (эпизодическое) употребление алкоголя;
2)	злоупотребление спиртными напитками (бытовое пьянство);
3)	хронический алкоголизм, в проявлении которого выделяют три стадии.
Бытовое пьянство по отношению к хронигескому алкоголизму рассматривается как предболезнь. Переход постепенно усугубляющегося бытового пьянства (предболезни) в хронический алкоголизм (болезнь) констатируется при наличии трех симптомов:
1)	нарастающий при бытовом пьянстве симптом желательности алкоголизации трансформируется в неподконтрольное воле пациента влечение к регулярным приемам алкоголя (больные перестают искать повод для приема спиртных напитков и потребляют их без каких-либо ссылок на внешние обстоятельства);
2)	постепенно утрачиваемое при усугублении бытового пьянства чувство меры при потреблении алкоголя переходит в полную утрату количественного контроля из-за потери ощущения насыщения алкоголем (больные стремятся к потреблению всего имеющегося запаса алкоголя, остановить на время их может лишь исчерпание таких запасов или состояние глубокого опьянения, лишающее возможности продолжать прием алкоголя);
28
Лекция 2
3)	утрачивается воля к отказу от приема алкоголя (алкоголь употребляется даже тогда, когда пациент осознает, что ситуация этого категорически не позволяет).
При прогрессировании хронигеского алкоголизма (после его формирования как болезни) выделяют 3 стадии (табл. 2-2).
Таблица 2-2. Клинические проявления хронического алкоголизма
Стадии хронического алкоголизма	Признаки
1-я стадия	Наличие психической зависимости от алкоголя; нарастание толерантности к этанолу (постоянно увеличивается объем разового потребления алкоголя для достижения прежнего эффекта); проявления физической зависимости (абстинентного синдрома) отсутствуют
2-я стадия	Появляется абстинентный синдром, отражающий развитие физической зависимости от алкоголя; толерантность к этанолу достигает максимума; вне алкоголизации (в периоды «случайной» трезвости) отмечаются стойкие эмоционально-психические нарушения в виде депрессии и угнетения настроения (дисфория); прогрессируют признаки алкогольной деградации (нарушения памяти, утрата ценностных ориентиров, ослабление интеллекта); могут возникать алкогольные психозы; соматические расстройства становятся труднообратимыми; усугубляется социальная дезадаптация
3-я стадия	Отмечается снижение толерантности к алкоголю (амнезии опьянения наступают даже после приема незначительных доз этанола); проявления абстинентного синдрома становятся максимально тяжелыми; алкогольная деградация сопровождается органическими поражениями ЦНС; учащаются алкогольные психозы; соматические расстройства характеризуются необратимостью; отмечается глубокая социальная дезадаптация, трудоспособность практически утрачивается
Главным признаком первой стадии хронического алкоголизма является формирование алкогольного стиля жизни, при котором ведущей смыслообразующей потребностью становится употребление спиртного. Пьянство становится главной мотивирующей силой, основным содержанием жизни. Круг интересов резко сужается (что особенно контрастно проявляется у людей достаточно образованных), начинается личностная и профессиональная деградация, оказывающая все более заметное негативное влияние на трудоспособность и социальное функционирование. Это характеризует психигескую зависимость от алкоголя, появление
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий 29
которой и позволяет поставить диагноз первой стадии хронического алкоголизма. В этой стадии абстинентного синдрома еще не наблюдается, хотя появляются стертые вегетососудистые реакции, субдепрессивное настроение, которые, однако, еще купируются неспецифическими средствами (крепким чаем, холодным душем и др.).
Для второй стадии хронического алкоголизма характерно выдвижение на первый план биологических механизмов заболевания. Происходят окончательное уплощение и деформация личности алкоголика. Влечение к алкоголю в этой стадии носит навязчивый характер, отражающий возникновение физической зависимости, выражающейся в появлении абстинентного синдрома — выраженных соматовегетативных и психических нарушений в периоде протрезвления, снимаемых только приемом очередной дозы алкоголя (опохмелением).
В третьей стадии хронического алкоголизма зависимость от алкоголя принимает витальные черты, потребность в спиртном становится в один ряд с потребностью в пище, сне и т.д. Нормальная жизнедеятельность вне алкоголизации просто невозможна. Состояние опьянения лишено индивидуальных черт, нет повышения настроения и стимулирующего эффекта. Интоксикация алкоголем лишь стабилизирует психосоматические функции. Абстинентный синдром сопровождается наиболее выраженными соматовегетативными и неврологическими расстройствами.
С патофизиологической точки зрения развитие феномена психиге-ской зависимости от алкоголя связано с нарушениями биохимических процессов в ЦНС, вызванными избытком ацетальдегида, уровень которого кратковременно повышается в крови после каждого очередного приема экзогенного этанола. Ацетальдегид путем конденсации с дофамином способен образовывать сальсолинол и тетрагидропапаверолин, а при взаимодействии с серотонином — гармалин, которые обладают морфиноподобной активностью. Эти вещества воздействуют на опиатные рецепторы гипоталамического центра удовольствия, индуцируя эйфорию при приеме алкоголя, и формируют патологическую привязанность к нему, обозначаемую как психическая зависимость от этанола. Возникает порочный круг (рис. 2-3):
• прием алкоголя -> образование повышенных концентраций ацетальдегида образование сальсолинола, тетрагидропапаверолина, гармалина —> стимуляция гипоталамического центра удовольствия (эйфория) -> побуждение к новым приемам алкоголя.
Развитие физигеской зависимости от этанола обусловлено прогрессированием двух тесно взаимосвязанных процессов:
30
Лекция 2
4— _ _ Порочный круг при формировании физической зависимости от этанола
Порочный круг при формировании ...... психической зависимости от этанола
Рис. 2-3. Формирование психической и физической зависимости от этанола при хроническом алкоголизме
1) повышением толерантности к этанолу;
2) развитием абстинентного синдрома.
Повышение толерантности к этанолу. Суть этого процесса состоит в выработке приспособительных реакций организма на повторяющиеся приемы алкоголя. Развивающиеся при этом в ЦНС процессы прямо противоположны тем, которые вызываются этанолом:
а)	усиливается синтез адреномедиаторов;
б)	уменьшается чувствительность холинорецепторов;
в)	падает активность синтеза ГАМК;
г)	возрастает синтез новых молекул K*/Na*- и Са2+-АТФаз.
Перечисленные аварийные меры позволяют организму в какой-то мере приспособиться к периодически возникающему повышению уровня этанола. Однако при полной отмене приема этилового спирта эти же процессы становятся для организма отрицательными, поскольку именно они индуцируют развитие абстинентного синдрома.
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
31
Абстинентный синдром. Механизм абстинентного синдрома состоит в том, что перестроившиеся в период формирования повышенной то-лератности к этанолу биохимические процессы продолжают протекать по-прежнему, в то время как противостоящие им эффекты повышенных концентраций этанола исчезают при отмене его приема. В результате происходит резкое нарушение работы вегетативной нервной системы, проявляющееся в резкой активации ее симпатического отдела при одновременном ослаблении холинергических эффектов. В ЦНС, кроме того, ослабляется центральное торможение, активизируется работа К ‘/Na*- и Са2‘-АТФаз. Клинически это выражается в развитии тахикардии, гипертензии, ангиоспазмов (вызывающих сильнейшие головные боли, боли в сердце), резком возбуждении, сопровождающемся агрессивностью и субъективным чувством тревоги. Все эти нарушения могут быть купированы лишь очередным приемом алкоголя.
Таким образом, индукция физической зависимости от алкоголя связана с образованием еще одного порочного круга (см. рис. 2-3):
•	повторяющиеся приемы алкоголя -» перестройка работы нейромедиаторных систем ЦНС (повышение толерантности к этанолу) -> возникновение абстинентного синдрома при отмене очередного приема алкоголя -> побуждение к повторным приемам алкоголя с целью прекращения/недопущения проявлений алкогольной абстиненции.
Принципы патогенетической терапии острого и хронического отравления этанолом
При остром отравлении этанолом (концентрация в крови более 3 г/л) проводят общую дезинтоксикационную терапию, применяемую при многих других отравлениях. Суть ее сводится к активации выведения токсического вещества и к проведению симптоматического лечения.
Для активации выведения этанола — введение большого количества жидкости (изотонический раствор хлорида натрия, гемодез*, полиглю-кин* и др.) при одновременном форсировании диуреза (введение фуросемида).
При атонии мочевого пузыря — его катетеризация. Промывание желудка.
Интенсивная симптоматическая терапия: при падении артериального давления — адреномиметики, холинолитики, большие дозы глюкокортикоидов: для улучшения газообмена — дыхательные смеси с повышенным содержанием кислорода (карбоген); при угнетении ды
32
Лекция 2
хания — аналептики (лобелии), при необходимости перевод больного на управляемое дыхание. Для уменьшения центрального торможения — бемегрид, кофеин, для стимуляции сердечной деятельности — кордиамин, камфора.
Лечение хронического алкоголизма преследует одновременно достижение двух целей: подавление патологического пристрастия к этанолу (психической зависимости от алкоголя) и устранение абстинентного синдрома (физической зависимости от алкоголя).
Патогенетические механизмы наркоманий и токсикомании
Наркомания и токсикомания, как и хронический алкоголизм, относятся к болезням патологической зависимости, которые имеют три ведущих клинических признака:
•	нарастание пристрастия к повторяющимся приемам психотропного вещества (ПТВ);
•	повышение толерантности к принимаемому ПТВ, что обусловливает необходимость увеличения принимаемой дозы для достижения прежнего эффекта:
•	возникновение абстинентного синдрома при прекращении приемов ПТВ.
Первый признак ассоциируется с формированием психической зависимости от ПТВ, второй и третий — с физической зависимостью от ПТВ.
В отечественной наркологии злоупотребление веществом, официально внесенным в список наркотиков, трактуется как наркомания. Если употребляемое ПТВ не внесено в этот список, то злоупотребление им обозначается как токсикомания. С клинико-динамических позиций принципиальных различий между наркоманиями и токсикоманиями нет. Таким образом, различия между наркоманиями и токсикоманиями определяется лишь юридическим критерием (рис. 2-4).
Наиболее распространенные наркомании и токсикомании (табл. 2-3):
1. Наркомания производными опия и морфина, конопли (марихуаны), психостимуляторами (кокаином, эфедрином, амфетаминами), снотворными (ноксироном, барбитуратами), галлюциногенами (фенциклидином, препаратами лизергиновой кислоты).
2. Токсикомания транквилизаторами, снотворными небарбитурового ряда, антипаркинсоническими и антигистаминными средствами, атропинсодержащими препаратами, летучими растворителями, средствами для ингаляционного наркоза.
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
33
Рис. 2-4. Терминологическое определение наркомании и токсикомании
Таблица 2-3. Классификация наркоманий и токсикоманий, учитывающая типы используемых психотропных веществ (ПТВ)
Типы наркоманий и токсикоманий	
наркомании (используемые ПТВ):	токсикомании (используемые ПТВ):
Опиаты (природные и синтетические)	Транквилизаторы Производные разных химических групп: оксили-дин, амизил и др.
Препараты конопли (каннабиоиды: марихуана, гашиш)	Бензодиазепины: либриум, валиум, тазепам, лоразепам, феназепам, рудотель, грандаксин и др.
Снотворные: 1) барбитураты 2) ноксирон	Снотворные (не барбитурового ряда) Бензодиазепины: радедорм, флунитразепам, мидазолам и др.; Снотворные разных химических групп: бромизовал, доксиламин, клометиазол, золпидем, имован и др.
Психостимуляторы: 1)	амфетамины (фенамин, первитин, экстази); 2)	препараты эфедрина; 3)	кокаин (гидрохлорид кокаина; алкалоидный кокаин - крэк)	Атропинсодержащие препараты: атропин, атропинсодержащие растения (дурман, белладонна), астматол, скополамин Антигистаминные препараты: димедрол, пипольфен и др. Антипаркинсонические препараты: циклодол, ромпаркин, паркопан, артан
34
Лекция 2
Оконгание табл. 2-3
Галлюциногены: 1)	мескалин, псилоцибин; 2)	препараты лизергиновой кислоты (ЛСД); 3)	препараты фенциклидина (кетамин)	Летучие ингалянты: алифатические, ароматические и галогенезиро-ванные углеводороды; эфиры, кетоны, входящие в состав средств бытовой химии Кофеиновая токсикомания
Полинаркомания — зависимость от 2-х наркотических веществ и более, применяемых одновременно или в разной последовательности	Никотинизм (табачная зависимость) Политоксикомания — зависимость от 2-х ПТВ и более (не включенных в список наркотиков), применяемых одновременно или в разной последовательности
Осложненная наркомания - зависимость от наркотического средства, сочетаемого с приемом ПТВ, не относимого к наркотикам, или с алкоголем	
Существует два объяснения наблюдаемого при наркомании и токсикомании механизма формирования психической зависимости от ПТВ.
Согласно первой точке зрения, в организме некоторых людей может иметь место дефицит эндогенных адаптогенов (морфиноподобных веществ), выполняющих в норме роль антистрессоров, анальгетиков и эйфоригенов. Это может быть связано либо с индивидуальными генетическими особенностями, проявляющимися в виде ослабленного синтеза таких соединений, либо с частыми и длительными эмоционально-стрессовыми нагрузками, приводящими к перерасходу эндогенных адаптогенов. Таким образом, прием наркотических веществ можно рассматривать как неосознаваемую попытку искусственного восполнения эндогенных адаптогенов соединениями, способными имитировать их действие. Эта гипотеза хорошо объясняет эффекты морфиноподобных соединений и алкоголя, но не других наркотических и токсических веществ.
Согласно второй точке зрения, наркотические и токсические вещества, взаимодействуя с липопротеидными компонентами клеточных мембран, вызывают их конформационные изменения, что нарушает нормальное функционирование нейронов. Воздействуя в дозах, не вызывающих тяжелых поражений нейронов, эти вещества прежде всего нарушают самые сложные нервные процессы, протекающие с одновременным и взаимосвязанным участием многих нервных клеток. К таковым относятся многие процессы активного коркового торможения, процессы тонкой регуляции работы отдельных корковых зон и подкорковых центров. При таких нарушениях возможны растормаживание центра удовольствия (индукция эйфории), несбалансированность
Патофизиология алкоголизма, наркоманий и токсикоманий
35
работы чувствительных центров (индукция галлюцинаций). В более высоких концентрациях наркотики и токсические вещества подавляют корковую активность в целом, что клинически проявляется состоянием оглушенности. Наконец, еще более высокие концентрации этих соединений угнетают работу подкорковых жизненно важных центров (дыхательного и сосудодвигательного), что часто является причиной смерти при передозировке наркотиков и токсических веществ. Данная теория хорошо объясняет эффекты барбитуратов, летучих растворителей (бензина, ацетона, нитролаков), средств для ингаляционного наркоза, а также этанола (учитывая его липотропность).
Патогенез формирования психической зависимости от психотропных веществ сложен, его следует рассматривать по видам отдельных наркоманий и токсикоманий. Наркоманы проходят через фазу привыкания к наркотику к собственно наркотическому синдрому, т.е. от психической зависимости к физической. Вначале, в зависимости от типа высшей нервной деятельности, вида наркотика, дозы и пути его поступления в организм, а также мотивационной психологической установки наркотик вызывает желаемый эффект — эйфорический, анальгетический, антистрессовый и т.д. Формируется предпочтительность наркотика, его начинают употреблять регулярно. Организм автоматически отвечает повышением толерантности к этому веществу (за счет активации метаболизирующих систем и снижения чувствительности рецепторов к этим веществам, а также путем синтеза медиаторов, проявляющих конкурентный или функциональный антагонизм к ним). В результате наркоманы и токсикоманы вынуждены увеличивать потребляемые дозы наркотиков. Резко возросшая толерантность к наркотику и становится основой физической зависимости от него, так как именно она порождает клинические проявления абстинентного синдрома при нарушении регулярного поступления наркотика. В конце концов наступает истощение всех защитных систем, происходят изменения в психической сфере в виде невротизации и психопатизации, появляются признаки органического поражения ЦНС.
Принципы терапии наркоманий
Лечение наркоманий предусматривает обязательную госпитализацию.
Первый этап — борьба с абстинентным синдромом, когда необходимо купировать симптомы физической зависимости. Используются те же средства, что и при подавлении абстинентного синдрома в процессе
36 Лекция 2
лечения хронического алкоголизма. Большое значение имеет нормализация сна.
На втором этапе проводят борьбу с психической зависимостью от наркотиков. Здесь важно значение психотерапии, гипноза, выработки отрицательных условных рефлексов на наркотик, а также трудотерапии.
На третьем этапе (уже вне стационара) проводится поддерживающая терапия, которая в основном сводится к психотерапии и активному наблюдению за больным.
Лекция 3
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
Л.Н. Осколок
Любая болезнь человека включает в себя повреждение клеток, характеризующееся таким нарушением внутриклеточного гомеостаза, которое ограничивает функциональные возможности клеток, угрожает их жизни или сокращает ее продолжительность. В понятие гомеостаза клетки входит постоянство концентрации Н\ содержания О2, электролитов, воды, субстратов для энергетического и пластического обеспечения клетки, ферментов, нуклеотидов и других веществ.
По этиологии повреждение клеток может быть механическим, электрическим, термическим, химическим, радиационным, инфекционным и др. По времени развития повреждение клеток может быть острым и хроническим. При механической травме возникает острое повреждение клеток. При длительной гипергликемии развивается хроническое повреждение макрофагов, которые, поглощая в избытке гликозилированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), расщепляя их и накапливая эфиры холестерина, превращаются в пенистые клетки. Повреждение клетки может быть обратимым и необратимым. Если последствия повреждения могут быть устранены самой клеткой, повреждение имеет обратимый характер, например, при кратковременной ишемии миокарда. Если защитные механизмы не в состоянии устранить последствия повреждения, клетка либо сразу гибнет, либо значительно сокращается срок ее жизни. Немедленную смерть клетки может вызвать повреждение цитоплазматической мембраны (ЦПМ) и лизосом. Накопление гликогена в лизосомах клеток при гликогенозах приводит к постепенному разрушению клеток.
При повреждении клетки могут быть выявлены специфические и неспецифические признаки. Специфические признаки определяются особенностями патогенного фактора, вызвавшего это повреждение. Неспецифические признаки не зависят от вида патогенного фактора и выявляются при повреждениях любых клеток.
38
Лекция 3
Специфигеские проявления повреждения клетки:
•	образование радиотоксинов при радиационном повреждении;
•	появление кавитации при повреждении ультразвуком;
•	подавление активности цитохромоксидазы при отравлении цианидами;
•	расширение синаптической щели, сглаживание складок постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов вследствие аутоиммунного повреждения при тяжелой миастении.
Различают морфологические, функциональные и биохимические не-специфигеские проявления повреждения клетки.
Морфологигеские проявления повреждения клетки:
•	набухание клетки, нарушение контакта с соседними клетками;
•	набухание митохондрий (MX), просветление их матрикса, вакуолизация;
•	расширение канальцев эндоплазматического ретикулума (ЭР), разрыв и фрагментация их мембран;
•	уменьшение числа рибосом и нарушение их связи с мембранами;
•	изменение размера и формы ядра, разрывы ядерной оболочки;
•	повреждение и фрагментация плазматической мембраны клетки. Функциональные признаки повреждения клетки:
•	нарушение барьерной функции клеточных мембран: увеличение их проницаемости для ионов, микро- и макромолекулярных структур (белков, коллоидных красителей, аминокислот, нуклеотидов);
•	нарушение специализированной функции клетки, например снижение сократительной функции кардиомиоцитов; белково-синте-тигеской функции, например снижение синтеза альбуминов гепатоцитами; энергетигеской функции клетки (снижение синтеза АТФ); секреторной функции, например снижение синтеза и секреции стероидных гормонов клетками коры надпочечников;
•	повышение возбудимости клетки (снижение мембранного потенциала);
•	активация синтеза медиаторов воспаления и ответа острой фазы (лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов, фактора активации тромбоцитов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей).
Биохимигеские проявления повреждения клетки:
•	повышение содержания в крови внутриклеточных белков и ферментов;
•	повышение содержания в крови пуриновых оснований;
Молекулярные механизмы повреждения клетки
39
•	уменьшение внутриклеточного содержания АТФ и увеличение внутриклеточного содержания АДФ, АМФ и неорганического фосфора;
•	повышение внутриклеточного содержания Na\ Н\ Са2+, Н2О и внеклеточного содержания К?;
•	денатурация молекул белка.
Признаки необратимого повреждения клетки:
•	стойкое набухание митохондрий и выпадение солей кальция в осадок внутри MX;
•	выход интегральных и высокомолекулярных белков из ЦПМ;
•	потеря внутриклеточных пуриновых оснований;
•	сморщивание и дегенерация ядра;
•	разрывы мембран лизосом и аутолиз клетки.
Живая клетка находится в неравновесном состоянии с окружающей средой. В частности, в здоровых клетках содержание Са2‘ и Na‘ существенно меньше, а содержание К‘ и белков больше, чем во внеклеточном пространстве. На поверхности мембран возникает электрохимический градиент (диффузионный потенциал), происходит постоянная пассивная диффузия ионов по градиенту концентрации внутрь клетки и из нее, из цитоплазмы в органеллы и обратно в цитоплазму через мембранные поры и гидрофильные белковые каналы. Пассивная диффузия ограничивается исходно низкой проницаемостью гидрофобного слоя липидов для водорастворимых веществ. Для поддержания ионной асимметрии в мембранах клетки функционируют системы ионных насосов — АТФ-зависимого транспорта против градиента концентрации с помощью ферментов (Ыа‘/К*-АТФаза, Са2*-АТФаза и др.), Na‘/Ca2‘-и Н‘/Са2*-ионообменных механизмов. Существуют липопротеиновые и другие комплексы, обладающие сродством к электролитам и выполняющие роль внутриклеточных депо. Благодаря мембранам клетки изменение показателей гомеостаза происходит в сравнительно узких пределах, обеспечивающих оптимальные условия для жизнедеятельности клетки.
Структуру мембран клетки можно представить по модели жидкокристаллической мембраны Сингера-Никольсона (рис. 3-1). Основными компонентами мембран являются липиды и белки, которые находятся в постоянном движении. Наиболее подвижны жидкие липиды бислоя. Аннулярные липиды менее подвижны и входят в состав монопротеи-новых комплексов. К мембранным липидзависимым белкам относятся Ыа*/К*-АТФаза, аденилатциклаза, цитохромоксидаза, ацил-СоА и
40
Лекция 3
канал
белок
Рис. 3-1. Модель жидкокристаллической мембраны Сингера-Никольсона
другие, главным образом, интегральные белки. Физико-химическое состояние липидов влияет на конформационные свойства, доступность активных центров для субстрата, подвижность, возможность образования полиферментных комплексов связанных с ними белков. Состав и конформационные свойства белков влияют на состояние мембранных липидов; в частности, экранируя липиды, белки снижают действие на них фосфолипаз, радикалов и других патологических факторов.
При нарушении структурной целостности биологических мембран нарушается гомеостаз клетки, и она повреждается. Эволюционно сформированы типовые механизмы повреждения биологических мембран: развитие энергодефицита; активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), фосфолиполиза, липолиза и протеолиза; встраивание мицелл из амфифильных соединений в мембрану; внутриклеточный ацидоз; растяжение и микроразрывы мембран при набухании клеток и их органелл; активация системы комплемента и повреждение мембран макромолекулами и иммунными комплексами.
Типовые механизмы не зависят от вида патогенного агента, вызвавшего повреждение, и присущи всем клеткам. Они взаимно обусловливают друг друга. К важнейшим факторам повреждения клетки относят: увеличение внутриклеточного содержания Са2+, Na+, Н+ и Н2О; накопление недоокисленных продуктов метаболизма углеводов, белков и липидов; увеличение проницаемости ЦПМ и потерю клеткой пуриновых оснований и ферментов.
Развитие энергодефицита характерно для любого повреждения клетки, поскольку нарушаются гомеостаз, активность ферментов, целостность ЦПМ и мембран митохондрий. На дефицит О2 и субстратов
Молекулярные механизмы повреждения клетки 41
метаболизма (рис. 3-2), например при ишемии и гипоксии, клетка реагирует следующими компенсаторными реакциями:
•	активацией анаэробного гликолиза;
•	ограничением синтетических процессов;
•	снижением функциональной активности клетки.
Однако анаэробный гликолиз не устраняет дефицит энергии в клетках, но обусловливает развитие внутриклеточного ацидоза. Снижение активности ферментов постепенно угнетает и гликолиз. Падение внутриклеточного парциального напряжения О2 ниже 1-2 мм рт.ст. ограничивает аэробные процессы образования энергии: образование ацетил-СоА из жирных кислот, пирувата и аминокислот; метаболизм ацетильных групп в цикле трикарбоновых кислот; транспорт электронов к О2, сопряженный с фосфорилированием. Нарушается метаболизм углеводов, жиров и белков, в избытке образуются недоокисленные продукты:
Повреждение мембран
Кратковременное Z гликолиза
Дефосфорилирование мембран
'Si окисления
глюкозы в
Ы образования дыхательной АТФ
Повреждение мембран MX и \ активности ферментов
гексозомоно-фосфатном шунте
Вымывание продуктов деградации адениловых нуклеотидов
Ацидоз
процессов
\ пластических и биосинтетических
Нарушение работы АТФ-зависимых ионных насосов
Рис. 3-2. Роль энергодефицита в повреждении клеток
42
Лекция 3
•	СЖК, ацилкарнитин и ацил-СоА (СЖК, соединенная с СоА), которые, внедряясь в липидный компонент мембран, повреждают мембраны и ферменты, в том числе участвующие в синтезе АТФ, транспорте АТФ от места продукции к эффекторным структурам клеток и утилизации энергии АТФ;
•	токсичные средне- и низкомолекулярные продукты деградации белков;
•	продукты катаболизма адениловых нуклеотидов, которые, связываясь с Fe2*, усиливают его прооксидантную роль и активируют ПОЛ. При повреждении ЦПМ они, а также ферменты вымываются из клетки, что затрудняет ресинтез АТФ и способствует энергодефициту;
•	лактат и пируват, продукты гидролиза АТФ, СЖК и их производные, НАДН, НАДФН, ФАДН обусловливают внутриклеточный ацидоз.
Как следствие, нарушается работа АТФ-зависимых ионных насосов, пластических процессов, восстанавливающих поврежденные мембраны, активность мембранных белков при их дефосфорилировании.
Дефицит энергии и снижение активности ферментов, в частности ци-тохромоксидазы, нарушает процесс полного четырехэлектронного восстановления О2 до Н2О. В месте повреждения накапливаются продукты его неполного восстановления — кислородные радикалы: при присоединении одного электрона образуется супероксидный анион-радикал; при присоединении двух электронов — перекись водорода, которая не является радикалом, но легко образует радикалы; при присоединении трех электронов — гидроксильный радикал. Свободные радикалы — это молекулярные частицы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью.
Кислородные радикалы инициируют перекисное окисление липидов — цепную реакцию последовательного окисления жирных кислот (ЖК) или их остатков в составе других липидов (рис. 3-3). Субстратами процессов ПОЛ в клеточных мембранах являются полиненасыщенные жирные кислоты (например, арахидоновая кислота). Кислородные радикалы отнимают водород из групп -СН2- полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК), находящихся рядом с двойной связью. Это для них энергетически более выгодно, поскольку происходит делокализация неспаренного электрона между тремя атомами углерода. Образуется радикал ЖК, который легко присоединяет О2 и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты. Этот радикал может отнимать водород от
Молекулярные механизмы повреждения клетки
43
- НО X
Разрыв связей
------------------1
[ — сн = сн-сн |сн2-] I;
O-J-OH
[-СН = СН-СН-СН;-] I 0-0-
Продолжение цепной реакции
[-СН = СН-СН =О] + [НО-СН,-]
Продукты окисления
Рис. 3-3. Механизм перекисного окисления липидов
другой молекулы жирной кислоты. Возникает цепная реакция. Пероксиды легко распадаются с образованием альдегидов путем разрыва в ЖК углерод-углеродной связи, соседствующей с пероксидной группой. Это энергетически более выгодно, поскольку альдегиды имеют систему сопряженных двойных связей (С=С, С=0).
Интенсивность ПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и подавляющих (антиоксиданты) этот процесс.
К прооксидантам относятся витамин D, нафтохиноны, НАДФН, НАДН, липоевая кислота, низкие концентрации аскорбиновой кислоты, ионы металлов с переменной валентностью (железо, медь, марганец). Антиоксидантные факторы бывают двух видов — ферментные и неферментные. К неферментным факторам антиоксидантной защиты клеток относятся токоферол (витамин Е), витамин С, церулоплазмин, ретинолы, убихиноны, стероидные гормоны.
Ферменты антиоксидантного действия:
•	супероксиддисмутаза, локализующаяся в цитоплазме, MX и ядре, одновалентно восстанавливает супероксидные радикалы до перекиси водорода;
•	каталаза, преимущественно находящаяся внутри пероксисом, восстанавливает перекись водорода до воды;
44
Лекция 3
•	глутатионпероксидаза, содержащая селен, восстанавливает перекись водорода до воды, а глутатионпероксидаза, не содержащая селен, разлагает гидроперекиси липидов нерадикальным способом.
При повреждении клеток активность прооксидантов усиливается, а активность антиоксидантной системы резко снижается. По-видимому, антиоксидантную систему повреждают продукты ПОЛ, ацидоз, липидные перекиси. Ионизирующая радиация и у-излучение ингибируют антиоксидантные ферменты.
Последствия активации ПОЛ:
•	раннее увеличение пассивной проницаемости липидного слоя мембраны для ионов и воды из-за формирования сквозных каналов;
•	увеличение в клетке содержания Na*, Са2* и Н2О, потеря клеткой К*;
•	нарушение структурной целостности ЦПМ — изменение пространственной формы молекул, образование между ними ковалентных сшивок, нарушение свойств рецепторных белков и гликопротеинов (цАМФ-зависимой протеинкиназы), активности мембраносвязанных ферментов, липидзависимых белков, выход их из мембраны.
Повышение внутриклетогной концентрации Са2* — важнейший фактор повреждения клетки. В норме концентрация Са2* во внеклеточной среде примерно в 10 000 раз больше, чем внутри клетки. Через потен-циал-зависимые и лиганд-зависимые каналы ЦПМ Са2* входит в клетку, связывается с мембранами, белками-переносчиками и депонируется в митохондриях (Са2* является кофактором ферментов дыхательной цепи митохондрий) и эндоплазматическом ретикулуме. Са2* — внутриклеточный вторичный посредник: как положительно заряженный ион деполяризует мембрану и как химический агент влияет на работу ионных каналов, ферментов, рецепторов. При возбуждении клетки Са2* выходит из депо в цитоплазму, связывается с белками-переносчиками и участвует в фосфорилировании белков, в том числе насосов, удаляющих избыток Са2* из клетки.
При повреждении клетки увеличивается содержание Са2* в цитоплазме и матриксе митохондрий (рис. 3-4). Вначале это обусловлено дефицитом энергии, активацией ПОЛ, нарушением барьерной функции ЦПМ. При падении электрического трансмембранного потенциала снижается способность депо аккумулировать Са2*, его уровень в цитоплазме резко повышается. Активируются Са2*-зависимые протеазы и фосфолипазы мембран митохондрий, повышается проницаемость мембран для Са2*. При перенасыщении митохондрий Са2* образуются фосфорные
Молекулярные механизмы повреждения клетки
45
Нарушение работы АТФ-зависимых насосов
Л внутриклеточного содержания Са2*
Рис. 3-4. Роль ионов кальция в повреждении клеток
соли Са2+, выпадающие в осадок, что необратимо нарушает функцию митохондрий.
Увеличение осмотического давления в матриксе митохондрий сопровождается их набуханием, разобщением процессов дыхания и фосфорилирования, снижением синтеза АТФ.
Последствия увеличения внутриклеточного содержания Са2+:
•	активация Са2*-зависимых протеаз и мембраносвязанных фосфолипаз (кроме лизосомальных) обусловливает повреждение мембран клетки и инактивацию ферментов;
46
Лекция 3
•	увеличение образования кислородных радикалов, субстратов ПОЛ (ПНЖК), снижение активности антиоксидантной системы обусловливает интенсификацию ПОЛ;
•	повреждение MX, разобщение процессов окисления и фосфорилирования уменьшает синтез АТФ;
•	развитие мышечной контрактуры уменьшает запасы АТФ в клетке;
•	повышение осмотического давления в клетке, набухание органелл и клетки, растяжение и микроразрывы необратимо повреждают мембраны;
•	активация фосфорилазы гликолиза усиливает внутриклеточный ацидоз;
•	активация эндонуклеаз повреждает ядерный хроматин.
Дефицит энергии, накопление продуктов деградации адениловых нуклеотидов и активация ПОЛ нарушают структурную организацию мембран, что облегчает взаимодействие фосфолипаз с фосфолипидами мембран. Фосфолипазы ЦПМ и внутриклеточных мембран (кроме лизосомальных) активируются при повышении внутриклеточной концентрации Са2\ но работают фосфолипазы только при закислении среды.
По своей форме молекулы фосфолипидов похожи на сплющенный цилиндр, */4 которого по длине приходится на гидрофильную головку, а 3/4 — на гидрофобные жирнокислотные цепи. Продукты гидролиза фосфолипидов и триацилглицеридов (лизофосфолипиды, СЖК, их не-доокисленные метаболиты и карнитинпроизводные) являются водорастворимыми амфифилами, которые тоже имеют в своей структуре гидрофильную и гидрофобную группы. Однако форма их молекулы напоминает конус, поскольку размер их гидрофильной головки в плоскости мембраны превышает размер гидрофобной жирнокислотной цепи. Это объясняется окислением жирнокислотных цепей фосфолипидов при активации ПОЛ или отщеплением от фосфолипидов под действием фосфолипаз продуктов гидролиза, например арахидоновой кислоты. Такие дефектные молекулы, собираясь вместе, образуют не бислой, а сферические мицеллы (рис. 3-5). В низкой концентрации амфифилы, встраиваясь в гидрофобный слой мембраны, стабилизируют ее и изменяют функции мембранных белков. В высокой концентрации амфифилы повреждают мембрану, образовывая мицеллы, выталкивая кальций, отдельные фосфолипиды и белки из мембраны. Повышается проницаемость мембраны, повреждаются функции белков (Ыа*/К+-АТФазы, Са2+-АТФазы и АТФ/АДФ-транслоказы).
Молекулярные механизмы повреждения клетки
47
Рис. 3-5. Образование мицелл при активации перекисного окисления липидов и фосфолиполиза
Несколько мицелл могут формировать пору, внутренняя часть которой образована гидрофильными головками. Повышается неселективная проницаемость ЦПМ и мембран органелл, увеличивается внутриклеточное содержание Na* и Са2*. Повышение осмотического давления в клетке обусловливает избыточное поступление в клетку воды из внеклеточного пространства. При растяжении и микроразрывах мембран нарушается барьерная функция мембран (осмотигеская гибель клетки). Фосфолипазы мембран лизосом активируются Н* (pH = 5,0-3,5). Нарушается структура мембран, повышается их проницаемость, ферменты лизосом выходят в цитозоль, развивается аутолиз клетки. Это происходит на стадии перехода обратимых изменений в необратимые или даже уже после гибели клетки.
Внутриклеточный ацидоз при повреждении (рис. 3-6) возникает вследствие дефицита энергии, гидролиза макроэргических соединений, увеличения внутриклеточного содержания Са2*, активации анаэробного гликолиза, накопления недоокисленных продуктов метаболизма жиров и углеводов, снижения утилизации Н* из-за уменьшения синтеза АТФ, восстановления НАД и НАДФ до НАДН и НАДФН.
Умеренный ацидоз (до pH = 7,2-6,8) оказывает защитный эффект, ингибируя фосфолипазы, увеличивая активность Са2*-АТФазы на фоне высокого содержания Са2* в клетке.
Выраженный ацидоз (pH < 6,8-5,7) повреждает мембраны клетки и внутриклеточные процессы, ингибируя ферменты гликолиза, повышая гидролитический эффект ряда фосфолипаз, активируя ПОЛ, изменяя конформационные свойства мембранных белков, угнетая ферменты (креатинкиназную систему, АТФазу миозина), активируя лизосомальные фосфолипазы и протеазы, прямо повреждая белки мембран.
48
Лекция 3
Изменение структуры белков мембраны и их прямое повреждение
Угнетение ферментов гликолиза
фосфолиполиза и Л ПОЛ
Активация фосфолипаз и протеаз мембран лизосом
ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАН КЛЕТКИ
Рис. 3-6. Роль ацидоза в повреждении мембран клеток
Комплементом называют систему самособирающихся сывороточных белков с каскадным ферментативным действием, компоненты которой участвуют в лизисе клеток, бактерий, грибов, стимулируют фагоцитоз, воспаление, регулируют функцию клеток иммунной системы. В норме белки комплемента присутствуют в сыворотке, биологических секретах, тканевой жидкости в форме неактивных предшественников. Взаимодействие их с иммунными комплексами, эндотоксинами, ЛПС, микробами вызывает последовательную активацию этих белков — каскад протеолитических реакций и сборку компонентов. Механизм активации комплемента эволюционно запрограммирован и не зависит от причины и места активации (типовой механизм).
Последствия активации системы комплемента:
•	в ЦПМ формируется пора из компонентов комплемента (большой мембраноатакующий литический комплекс — С5Ь6789), через которую в клетку проникают ионы и вода, что вызывает осмотическую гибель клетки;
•	мелкие фрагменты СЗа и С5а активируют дегрануляцию тучных клеток и освобождение гистамина, хемотаксис нейтрофилов и других эффекторных клеток, развитие воспаления;
Молекулярные механизмы повреждения клетки
49
•	фрагменты СЗЬ и С4Ь (опсонины) усиливают фагоцитоз и экзоци-тоз гранул нейтрофилов.
Когда нарушения гомеостаза поврежденной клетки достигают критического уровня, наступает ее гибель. Существует два механизма гибели клетки — апоптоз и некроз.
Апоптоз (программированное самоуничтожение клетки) реализуется в норме и патологии, обусловливает гибель и удаление единичных клеток, продуцирующихся в избытке, неправильно развивающихся или имеющих поврежденную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Это активный процесс, требующий затрат энергии и сопровождающийся синтезом специфических белков. Апоптоз инициируется активацией внутриклеточной суицидной программы, рецепторов внеклеточными факторами (фактором некроза опухолей, интерлейкинами-1 и 10, глюкокортикоидами, у-интерфероном), свободными радикалами, этанолом.
Последовательность событий при апоптозе:
•	сигналы от рецепторов — ядро — активация летальных генов (интеграция информации, запуск и регулирование программы апоптоза);
•	экспрессия генов, контролирующих внутриклеточную концентрацию Ca2t, которая модулирует активность ядерных эндонуклеаз;
•	распад ДНК на нуклеосомальные фрагменты (по величине кратные 185-200 парам оснований);
•	упорядоченная активация протеолитических процессов в клетке.
Морфологические изменения клетки при апоптозе:
•	сморщивание и фрагментация клетки на апоптозные тельца, содержащие фрагменты ядра и органеллы и ограниченные мембраной;
•	фагоцитоз апоптозных телец соседними клетками или макрофагами;
•	сближение окружающих клеток без изменений архитектоники ткани, сохранение целостности ЦПМ;
•	содержимое клетки не попадает в окружающую ткань и не образуется воспалительный очаг.
Некроз возникает при грубом химическом или физическом воздействии на клетки (ишемии, гипотермии, гипертермии, бактериальной и вирусной инфекции и др.). Повреждение обычно затрагивает множество клеток, и образуются некротические зоны. Поврежденные клетки набухают, нарушается целостность их мембран, содержимое клеток попадает в окружающее тканевое пространство и вызывает воспалительную реакцию. Некроз — пассивный неуправляемый распад клетки, заканчивающийся ее аутолизом. Ткань очищается от клеточных остатков и репарирует.
Лекция 4
ВОСПАЛЕНИЕ I (СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ)
НЛ. Богуш
Воспаление — типовой патологический процесс, развивающийся в ответ на повреждение и заключающийся в реакциях микроциркулятор-ных сосудов, нервной системы, крови и соединительной ткани. В процессе воспаления в тканях последовательно развиваются альтерация, экссудация и пролиферация. Целью воспаления являются отграничение повреждающего агента от здоровых тканей, уничтожение повреждающего агента и создание условий для восстановления поврежденной ткани.
Воспаление — местная реакция. В месте повреждения возникает боль, развиваются покраснение, припухлость, кожа становится горячей на ощупь, функция воспаленного органа нарушается.
Древние греки называли воспалениеphlogosis, а римляне — inflammatio (воспламенение, поджег). 4 классических признака воспаления — «rubor, tumor cum calore etdolore» описаны Цельсом 2000 лет назад, 5-й признак — «functio laesa» добавлен Галеном (129-200 год н.э.).
Причиной воспаления может стать любой флогогенный агент: механический, химический, физический, биологический, даже психический (в эксперименте можно вызвать воспалительную гиперемию путем внушения). Воспаление вызывают как экзогенные, так и эндогенные факторы (например, камень при мочекаменной или желчнокаменной болезни).
Патогенез воспаления и его симптомов
Флогогенный агент вызывает первичную альтерацию — раздражение и повреждение тканей. Одной из первых реакций организма является чувство боли. Оно характерно для острого повреждения, вызванного механическими, химическими или термическими факторами. Однако даже если повреждающий фактор перестал действовать (например, палец отдернули от горячей поверхности), то боль может продолжаться
Воспаление I (сосудистые реакции)
51
все то время, пока не заживет рана. Следовательно, в ходе самого воспаления появляются факторы, поддерживающие болевую реакцию.
Боль — это результат возбуждения болевых рецепторов (ноцицепто-ров). Факторы, которые могут раздражать ноцицепторы:
•	в ряде случаев — сам повреждающий агент;
•	повышение осмотического давления в очаге воспаления, вызванное усиленным распадом тканей и изменением обмена веществ (известно, что введение растворов с повышенным осмотическим давлением под кожу или внутрикожно вызывает боль, как и попадание соли на царапину);
•	повышение концентрации ионов калия и коэффициента К/Са2' — результат повреждения и распада клеток;
•	повышение концентрации ионов водорода — результат нарушения обмена веществ (введение под кожу растворов калия или буферных растворов с pH ниже 7,2 вызывает боль);
•	механическое растяжение тканей отечной жидкостью;
•	действие медиаторов воспаления (следует отметить роль простагландина Е2, который участвует в болевой реакции, повышая чувствительность ноцицепторов к раздражителям);
•	накопление метаболитов: молочной кислоты, АДФ, аденозина и др.
Очень быстро в зоне повреждения появляется покраснение — развиваются сосудистые воспалительные реакции. Основная заслуга в открытии и описании их принадлежит Ю. Конгейму (1867). Сосудистые реакции протекают в следующей последовательности:
•	кратковременный спазм микрососудов -»артериальная гиперемия
-> венозная гиперемия -> стаз.
Одновременно во всем очаге воспаления мы можем найти все 3 последних вида сосудистых реакций.
Начинаются сосудистые реакции с кратковременного сосудистого спазма. Он наблюдается не всегда, а только при остром механическом, термическом, химическом, лазерном повреждении и длится от нескольких секунд до 5 мин. Повреждающий агент раздражает гладкомышечные клетки сосудистой стенки, сосудодвигательные окончания, выделяющие норадреналин, эндотелиоциты, синтезирующие эндотелии. В ответ происходит спазм артериол. Однако норадреналин быстро разрушается, а поврежденные гладкомышечные клетки теряют способность к сокращению — спазм сменяется расслаблением, развивается артериальная гиперемия.
52
Лекция 4
Патогенез ее сложен, это не просто пассивное расслабление. Вспомним, что в основе изменения микроциркуляции при этом типе расстройств лежит увеличение притока артериальной крови. Следовательно, необходимо расширить приводящие артериолы (увеличение притока) и расслабить прекапиллярные сфинктеры, чтобы заполнить капиллярную сеть. Этому способствует несколько факторов.
•	Развивается аксон-рефлекс, расширяющий артериолы (рис. 4-1). Начинается он с возбуждения ноцицепторов различными агентами очага повреждения (см. выше). Потенциалы действия распространяются по дендриту к нейронам спинального ганглия, а также по ответвлениям — в обратном направлении, к месту повреждения. Там их окончания, являющиеся пресинаптическими, контактируют непосредственно со стенкой артериолы или с тучной клеткой. Выделяются нейромедиаторы — вещество Р, нейрокинин А, нейропептид Y, которые вызывают расслабление гладких мышц артериол и дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов, в первую очередь гистамина. Предполагают, что и нейромедиаторы, и гистамин вызывают расслабление гладких мышц опосредованно, через оксид азота (NO), синтезируемый эндотелиоцитами.
•	Начинается действие медиаторов сначала преформированных, а затем и вновь синтезированных. К медиаторам, расслабляющим артериолы, относятся гистамин, серотонин, брадикинин, простагландины Е2, D2,12, лейкотриены С4, D4, Е4. Продукты активации комплемента С3а, С4а и С5а — анафилатоксины также участвуют в
Рис. 4-1. Аксон-рефлекс при воспалении
Воспаление I (сосудистые реакции)
53
расширении сосудов, способствуя высвобождению гистамина из тучных клеток и серотонина из тромбоцитов.
•	Накопление в очаге воспаления сосудорасширяющих и расслабляющих сфинктеры метаболитов и ионов: СО2, Н*. К\ продуктов деградации АТФ, аденозина, молочной кислоты.
•	Развивается необратимое повреждение вазомоторных окончаний и гладких мышц микрососудов.
Следовательно, артериальная гиперемия при воспалении развивается по всем 3-м механизмам: нейротоническому (аксон-рефлекс), нейропаралитическому и миопаралитическому.
При воспалительной артериальной гиперемии в первую очередь расширяются артериолы (почти в 2 раза), венулы и затем капилляры. Капилляры расширяются особенно сильно по сравнению с другими вариантами артериальных гиперемий, причем как активные, функционирующие, так и пассивные, плазменные или закрытые, и их расширение носит диффузный тотальный характер. Капилляры находятся в межклеточной среде, в норме представляющей гель. Окружающая среда обеспечивает 99 % жесткости капиллярной стенки. Флогогенные факторы и экссудация увеличивают растяжимость соединительной ткани, что приводит к снижению упругости капиллярной стенки. В дальнейшем под действием протеаз разрушение соединительного каркаса продолжается. В таких условиях усиленный приток крови при открытых сфинктерах растягивает капилляры максимально. В результате паралича гладких мышц исчезает «игра» сосудов (спонтанное чередование спазма и расширения), нет сокращения в ответ на воздействие катехоламинов. В расширенных сосудах возрастает гидродинамическое давление, например, в артериолах диаметром до 100 мкм — на 35 см водного столба, в капиллярах — на 7, в венулах — на 25 см, гидродинамическое давление начинает превышать онкотическое, что способствует экссудации. Значительно возрастает объемная скорость кровотока (Q), а вот линейная (V) может даже уменьшаться, учитывая площадь (S) расширенных сосудов (согласно формуле V = Q/S). Адекватно возрастает лимфоотток. В ткани повышается парциальное давление кислорода, увеличивается приток питательных веществ, естественных антител.
Артериальная гиперемия, таким образом, становится барьером между поврежденными тканями и здоровыми, повышая их защитный потенциал. Внешне артериальная гиперемия обусловливает появление красноты (увеличение количества и диаметра функционирующих сосудов, увеличение оксигемоглобина в венозной крови) и локальное
54
Лекция 4
повышение температуры (увеличенный приток теплой артериальной крови). Однако дополнительное тепло усиленно образуется в самих воспаленных тканях из-за бурных обменных процессов, что образно названо «пожаром обмена веществ». Наиболее чувствительна к повышению температуры кожа, в других органах разница температур не улавливается.
Через 30-60 мин кровоток в эпицентре начинает решительно замедляться, развивается венозная гиперемия. В основе ее лежит нарушение оттока, следовательно, уже в стадию артериальной гиперемии появляются факторы, постепенно все более и более затрудняющие отток. Их можно разделить на внутрисосудистые, суживающие венулы и мелкие вены изнутри, и внесосудистые.
Внутрисосудистые факторы
Просвет венул становится меньше, так как изнутри к эндотелиоци-там начинают прикрепляться лейкоциты (развивается краевое стояние лейкоцитов), сами эндотелиоциты набухают и выступают в просвет сосудов, появляются «пробочки» из агрегатов эритроцитов и нитей фибрина. Нарушению оттока способствует также сгущение крови из-за выхода жидкой части крови из сосудов в ткань (экссудации).
Внесосудистые факторы
Вначале венулы могут суживаться под действием серотонина тромбоцитов. Затем с развитием экссудации венулы и мелкие вены сдавливаются механически экссудатом. Имеет значение и разрушение соединительнотканного поддерживающего каркаса вен и десмосом протеазами.
Ю. Конгейм утверждал, что без сосудов нет воспаления. Действительно, замедление тока крови способствует дальнейшему развитию воспаления. Без замедления кровотока и ухудшения оттока невозможно было бы на коротком участке сконцентрировать медиаторы и стимуляторы воспаления, прокоагулянты и проагреганты, направить поток жидкости из сосудов в ткани, обеспечить эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
Венозная гиперемия сменяется стазом. Ему предшествуют особые характерные изменения кровотока: сначала толчкообразное, а потом маятникообразное движение крови по сосудам, или престаз. Эти изменения обусловлены продолжающимся затруднением оттока
Воспаление I (сосудистые реакции)
55
и возрастанием гидростатического давления (ГД) на венозном конце микрососудов, с одной стороны, и параличом артериол — с другой стороны. Паралич артериол приводит к тому, что в капиллярах появляется пульсовая волна, она больше не гасится паралитически расширенными артериолами (субъективно появляется дергающая, пульсирующая боль). Возрастание ГД на венозном конце до диастолического рождает толчкообразное движение крови, кровь движется от артериолы к венуле только в систолу. При превышении ГД над диастолическим давлением появляется маятникообразное движение крови, кровь движется в систолу от артериолы к венуле, а в диастолу — от венулы к артериоле. Когда ГД на венозном конце становится равным ГД на артериальном конце, движение крови прекращается, возникает стаз. Все факторы, вызывающие стаз, сформировались в ходе предыдущих сосудистых реакций. В основе истинного капиллярного стаза, который наблюдается при воспалении, лежит значительное ухудшение реологии. Факторы, ухудшающие реологию:
•	сгущение крови в результате экссудации;
•	увеличение вязкости крови из-за снижения скорости кровотока, вызванного нарушением оттока;
•	повреждение эритроцитов в очаге воспаления, снижение их дефор-мабильности, образование ими «монетных столбиков» — агрегатов, препятствующих движению крови.
При стазе создаются условия для образования тромбов — это и приближение тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда, и несмываемость током крови прокоагулянтов и проагрегантов, отсутствие притока антикоагулянтов, и повреждение эндотелиоцитов движениями тока крови в престаз. Появление тромбов в венуле — причина развития дополнительно к истинному стазу застойного стаза.
С течением времени вначале обратимый стаз превращается в необратимый. Характерно появление сладж-феномена (от англ, sludge — тина, ил, грязь). Эритроциты слипаются в комки, опутанные нитями фибрина, теряют границы между собой, гемолизируются. Стаз развивается в течение нескольких часов, однако при очень тяжелом повреждении стаз может развиться почти мгновенно, без предварительного престатиче-ского замедления кровотока.
Итак, при воспалении в эксперименте, например, через 24 ч после ожога, вокруг центральной зоны, состоящей из некротической ткани, находилась зона стаза и кровоизлияния; вокруг нее располагалась зона выраженной вазодилатации, гиперемии и клеток экссудата; наружная
56
Лекция 4
зона была нормальной, но сосуды расширены. Воспалительная гиперемия ограничена очагом поражения. Однако гиперемический центр (в котором обычно имеется припухлость, т.е. отек) окружен красной каймой или ярким ободком. Льюис (1927) показал, что механизм, обусловливающий наличие ободка, по-видимому, вызван аксон-рефлексом.
В патогенезе воспаления большая роль принадлежит медиаторам воспаления, в этом смысле их даже называют дирижерами воспаления.
Медиаторы — гуморальные эндогенные вещества, чей уровень возрастает в очаге воспаления в сочетании с возникновением по крайней мере одной тканевой реакции или структурного изменения. Медиаторы действуют в пределах очага воспаления, поддерживая и развивая там воспалительный процесс.
Источники медиаторов воспаления разнообразны — это и жидкостные среды (плазма, межклеточная жидкость), и клетки (крови и тканей), и внеклеточные элементы соединительной ткани.
По химической природе медиаторы также разнообразны и являются моноаминами, белками, пептидами, нуклеозидами и нуклеотидами, протеогликанами, липидами.
Все медиаторы можно разделить на 2 группы.
I. Преформированные, т.е. уже синтезированные, готовые немедленно вступить в реакцию и хранящиеся в гранулах в клетках. Такие клетки отвечают на повреждение или стимуляторы дегрануляцией — секрецией гранул с готовыми медиаторами воспаления.
II. Вновь образующиеся медиаторы. Они синтезируются в ответ на повреждение и вступают в реакции воспаления с некоторым запозданием, так как на их синтез необходимо время.
Преформированные медиаторы (клеточного происхождения)
1. Гистамин (моноамин) образуется при декарбоксилировании гистидина, содержится у человека главным образом в гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитах крови. В гранулах, окруженных мембраной, гистамин связан ионной связью с кислыми группами гепарина (тучные клетки) или хондроитин-сульфата (базофилы). После выхода из клетки вытесняется из связи ионами Na*.
Дегрануляция возникает в результате повреждения тучной клетки внешними факторами (механическими, температурными), в результате воздействия на тучную клетку анафилатоксинов (фрагментов комплемента С3а, С5а), нейропептидов (вещества Р), АТФ, комплекса антиген-антитело при аллергии (АТ-иммуноглобулины IgE-класса) и многочис
Воспаление I (сосудистые реакции)
57
ленных факторов, высвобождаемых клетками при воспалении (нейтрофилами, эндотелиоцитами, тромбоцитами и др.). Большая часть гистамина инактивируется N-метилтрансферазой, остальная — диаминоксидазой, т.е. гистаминазой (содержится, в частности, в эозинофилах).
Гистамин действует на клетки-мишени, имеющие к нему рецепторы. Последние делятся на 2 типа: Н,- и Н2-. При действии гистамина на клетки с ^-рецепторами он вызывает:
•	расслабление гладких мышц артериол — расширение артериол:
•	сокращение эндотелиоцитов, в первую очередь посткапиллярных венул, — увеличение сосудистой проницаемости;
•	раздражение ноцицепторов — зуд, боль;
•	сокращение гладких мышц бронхиол и ЖКТ;
•	раздражение чувствительных окончаний блуждающего нерва в воздухоносных путях;
•	стимуляцию образования простагландинов.
При действии на клетки с Н2-рецепторами гистамин увеличивает:
•	секрецию слизи эпителием воздухоносных путей;
•	содержание цАМФ в клетках-мишенях;
•	секрецию соляной кислоты в желудке.
Следовательно, гистамин принимает участие в развитии всех признаков воспаления и так как он преформированный, то появляется в очаге воспаления почти одновременно с повреждением, можно сказать, запускает острый воспалительный ответ.
2.	Факторы хемотаксиса для эозинофилов (ФХЭ-А) и нейтрофилов (ФХН-А) также содержатся в гранулах тучных клеток. Стимулируют хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов.
3.	Протеазы — триптаза и химаза; разрушают базальную мембрану кровеносных сосудов и увеличивают сосудистую проницаемость, расщепляют протеогликаны соединительной ткани и способствуют эмиграции лейкоцитов, способствуют заживлению очага повреждения, расщепляя продукты распада тканей и активируя факторы роста.
4.	Серотонин содержится в гранулах тромбоцитов, эозинофилов, энтерохромаффинных клетках. Вызывает расширение артериол, спазм венул, повышение проницаемости, агрегацию тромбоцитов, бронхоспазм.
Вновь образующиеся медиаторы
Они могут быть клеточными, происходящими из фосфолипидов клеточных мембран (ФАТ, простагландины и лейкотриены), или син
58
Лекция 4
тезированными пептидами (цитокины ИЛ-1, ФНО-а , ИЛ-6), а также плазменными (кинины, фрагменты комплемента).
Вновь образующиеся клеточные медиаторы
1.	Простагландины. Относятся к эйкозаноидам — производным двадцати-(эйкоза-)углеродных полиненасыщенных жирных кислот. При повреждении клетки активируется фосфолипаза А2, которая высвобождает из фосфолипидов мембраны арахидоновую кислоту (содержит 20 углеродных атомов и 4 двойные связи). Под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и О2 арахидоновая кислота окисляется до промежуточного продукта простагландина G2, который превращается в большинстве клеток в простагландины (ПГ) Е2 или простагландины F2a, в тучных клетках — в простагландины D2 (рис. 4-2).
•	Эффекты ПГЕ2: расширяет микрососуды, увеличивает их проницаемость, повышает чувствительность (сенситизация) окончаний ноцицепторов, расширяет бронхи, стимулирует секрецию синовиальной жидкости в суставах и протеолиз в мышцах, стимулирует дегрануляцию тучных клеток, подавляет функцию лимфоцитов и гранулоцитов.
•	Эффекты ПГО2: как и ПГЕ2 расширяет микрососуды и повышает их проницаемость, стимулирует дегрануляцию тучных клеток, но в отличие от него вызывает спазм бронхов.
•	Эффекты ПГР2а: спазм микрососудов, подавление эмиграции лейкоцитов и бронхоспазм.
Хспюкокортикоиды
Фосфолипиды
фосфолипаза А,
Липоксигеназа	Циклоксигеназа
I	I аспирин
ЛТ	„ ♦	„
А., В., С., D„ Е, + ПГЕ’ D’ +
МРС-А простациклин- тромбоксан-
синтетаза синтетаза
(ЭЦ) 4 ЛГУ, (простациклин)
(Тр)
ТД
Рис. 4-2. Образование эйкозаноидов из мембраны клетки
Воспаление I (сосудистые реакции)
59
2.	Тромбоксаны. Образуются из ПГН2 в тромбоцитах под влиянием тромбоксансинтетазы (см. рис. 4-2). Вызывает спазм сосудов, бронхов, хемотаксис и адгезию нейтрофилов, адгезию, агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов.
3.	Простациклин ПП2. Образуется из ПГН2 в эндотелиоцитах под влиянием простациклинсинтетазы (см. рис. 4-2). Вызывает расширение сосудов и бронхов, оказывает антиадгезивное и антикоагуляционное действие, является антиагрегантом, стимулирует коллатеральный кровоток и фибринолиз.
4.	Лейкотриены. Образуются из арахидоновой кислоты, но при действии фермента 5-липоксигеназы (ЛОГ), который содержится в гранулоцитах, макрофагах, моноцитах и в тучных клетках. Промежуточным продуктом является нестабильный ЛТА„, который быстро трансформируется либо в ЛТВ4, либо в ЛТС4 (см. рис. 4-2). Последний последовательно превращается в JITD4 и затем в ЛТЕ4. Смесь ЛТС4, JITD4 и ЛТЕ4 определяли раньше как медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А).
ЛТВ4 — мощный хемоаттрактант для нейтрофилов и эозинофилов. ЛТС4, JITD4 и ЛТЕ4 увеличивают сосудистую проницаемость, поддерживают гиперемию при воспалении, способствуя высвобождению вазодилататоров эндотелиоцитами. Они вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ. Лейкотриены играют большую роль в патологии легких, особенно при бронхиальной астме. Под их влиянием в легких возникают бронхоспазм, усиление секреции слизи бронхиальным эпителием, спазм легочных сосудов.
5.	ФАТ. Из фосфолипидов клеточных мембран образуется еще один важный медиатор — ФАТ. Его образуют и секретируют активированные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, эндотелиоциты и др. Синтез начинается с гидролиза мембранных фосфолипидов фосфолипазой А2, затем получившийся неактивный лизо-ФАТ ацетилируется ацетилтрансферазой до активного ФАТ, который является смесью 1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолинов. ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию тромбоцитов, гранулоцитов, увеличивает проницаемость микрососудов (в 10 000 раз активнее гистамина), способствует продукции активных кислородных радикалов и эйкозаноидов, стимулирует эмиграцию нейтрофилов и базофилов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов и сосудов (вызывает спазм коронарных и легочных сосудов), вызывает гиперемию и отек кожи.
60
Лекция 4
6.	Интерлейкин-1 (ИЛ-1). Пептид, к синтезу которого способны все ядросодержащие клетки. При воспалении синтез основных количеств ИЛ-1 происходит в макрофагах/моноцитах, нейтрофилах, эндотелио-цитах. ИЛ-1 местно вызывает изменения сосудистой стенки, способствующей адгезии лейкоцитов, стимулирует синтез ПГЕ2, ПП2 и ФАТ, усиливает прокоагулянтную активность эндотелия и одновременно вызывает усиление синтеза активатора плазминогена.
7.	Фактор некроза опухолей а (ФНО-а). Полипептид. При воспалении продуцируется макрофагами/моноцитами и лимфоцитами. Местно способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, стимулирует цитолитическую активность Т-киллеров, вызывает пролиферацию фибробластов и стимулирует синтез ими коллагена.
8.	Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Пептид. Его синтезируют активированные макрофаги/моноциты, эндотелиоциты, фибробласты. ИЛ-6 способствует синтезу антител и увеличивает активность Т-клеток.
Местные эффекты ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 связаны с их низкими концентрациями; при значительном повреждении тканей количество цитокинов увеличивается, они распространяются вместе с кровью по организму, оказывая системное действие — ответ острой фазы (ООФ).
Вновь образующиеся плазменные медиаторы
1. Кинины (т.е. «действующие»). Это система пептидных медиаторов, активируемая после контакта фактора Хагемана с отрицательно заряженными поверхностями (контактная активация). Такими «контактными» активаторами могут быть кристаллы мочевой кислоты, коллаген, хрящ, липополисахариды бактерий, кристаллы фосфатов кальция, ДНК, стекло и др. После контакта от фактора Хагемана отщепляется короткий пептид ХПа, который активирует путем протеолиза прекалликреин (рис. 4-3). Неактивный прекалликреин превращается, таким образом, в активный фермент калликреин. Последний расщепляет плазменный высокомолекулярный кининоген а2-гликопротеид с образованием главного кинина крови — брадикинина (состоит из 9 аминокислот). Из тканевого предшественника под действием калликреинов почек, поджелудочной, слюнной и других желез в тканевой жидкости образуется другой кинин — каллидин (лизил-брадикинин, состоит из 10 аминокислот). В норме кинины служат медиаторами рабочей гиперемии, при воспалении количество их значительно возрастает. Они расширяют микрососуды, увеличивают сосудистую проницаемость, раздражают ноцицепторы, вызывают спазм гладких мышц бронхов и ЖКТ,
Воспаление I (сосудистые реакции)
61
Фактор Хагемана (XII) Иммунные комплексы токсины — яды
Повреждение ткани энзимы лизосом
Плазминоген
Плазмин
Xia
Фибрин
Прекалликреин
Калликреин *
Ф. ХПа и его фрагменты
Кининогены
(^-инактиватор с^-Антитрипсин а2-Макроглобулин Антитромбин
Кинины
1.	Брадикинин — 9 амк.-т. ост.
2.	Каллидин —10 амк.-т. ост.
3.	Метил-лизилбрадикинин — 11 амк.-т. ост.
Рис. 4-3. Активация кининовой системы при воспалении
дегрануляцию тучных клеток, стимулируют циклооксигеназу в различных клетках. Калликреин — хемоаттрактант для лейкоцитов. При системном действии кининов возникает гипотензия, усиливается диурез и стимулируется сердечная деятельность.
Кинины входят в контактную систему плазмы крови — сторожевую систему. Компонентами этой системы являются плазменные протеазы, присущие свертывающей, фибринолитической, кининовой системам и комплементу. Эти системы функцинально едины, работают по каскадному принципу, способны взаимно активировать друг друга. Ядром сторожевой полисистемы являются 4 белка:
•	фактор Хагемана (контактный фактор, XII фактор свертывания крови);
•	XI фактор свертывания крови;
•	высокомолекулярный кининоген;
•	плазменный прекалликреин.
Все они присутствуют в плазме крови в неактивной форме, но при повреждении активируются и вступают в действие в результате каскадного протеолиза.
2. Система комплемента. Это 9 белковых фракций комплемента (компоненты комплемента от Сх до С9), факторы В, D, Р и некоторые другие белки, находящиеся в плазме крови и жидкостях тела в неактивной форме. При повреждении они самособираются, активируют друг
62
Лекция 4
друга в результате ограниченного протеолиза и выступают медиаторами воспаления.
Комплемент может быть активирован 3-мя путями: классическим, альтернативным и маннозным или лектиновым.
Классигеский путь является специфическим, так как активация компонента С\ начинается под воздействием комплекса АГ-АТ (АТ — иммуноглобулины класса G или М).
Альтернативный или неспецифигеский путь активации комплемента возникает в ответ на липополисахариды бактерий, грибки, гельминты, некоторые вирусы, гетерологичные эритроциты, продукты некроза.
Маннозный путь (неспецифический) приводит к активации комплемента после контакта с бактериальными маннозилами маннансвязы-вающего лектина плазмы и лейкоцитов и активации им сывороточных протеаз. Промежуточным общим продуктом всех путей является образование С3-конвертазы: С4Ь2а — при классическом и маннозном пути, СЗЬВ — при альтернативном пути. Большие продукты протеолиза обозначаются буквой «Ь», малые — «а».
СЗЬ фиксируется на поверхности атакуемой клетки, и в результате последующих каскадных активаций комплемента в мембране клетки формируется пора или трансмембранный канал. Этот канал составляют компоненты комплемента С5Ь6789, или мембраноатакующий, мембранолизирующий комплекс комплемента. Через канал в клетку поступают NaCl и вода, в результате чего клетка лизируется. Помимо этого фрагменты комплемента выполняют функцию медиаторов воспаления. Это компоненты С2а, СЗа, СЗЬ, С4а, С5а и др.
Образующиеся в ходе активации комплемента фрагменты СЗа, С4а и С5а называют анафилатоксинами. Самый сильный из них — С5а, самый слабый — С4а. Анафилатоксины высвобождают медиаторы из тучных клеток и базофилов, повышают проницаемость микрососудов, участвуют в формировании боли, являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов, стимулируют липоксигеназу фагоцитов, лейкоцитарную адгезию, вызывают спазм гладких мышц, увеличивают продукцию ИЛ-1 фагоцитами и образование ФАТ.
С2а обладает кининоподобной активностью, увеличивает сосудистую проницаемость, сокращает гладкие мышцы. СЗЬ и С4Ь — опсонины. С5а — хемоаттрактант для гранулоцитов и моноцитов/ макрофагов.
Лекция 5
ВОСПАЛЕНИЕ II (КЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ)
НЛ. Богуш
Сосудистые реакции создают условия для осуществления экссудации. Экссудация — это выход жидкой части крови из сосудов в очаг воспаления. Наиболее тонкая стенка, являющаяся барьером между кровью и окружающей тканью, состоит из одного слоя эндотелиоци-тов, лежащих на базальной мембране. Именно она может стать проницаемой в условиях воспаления. Такое строение стенки характерно для посткапиллярных венул I порядка и капилляров. В них начинается экссудация.
I фактор экссудации — повышение сосудистой проницаемости
Развивается очень быстро. Медиаторы воспаления раздражают эн-дотелиоциты, они становятся округлыми, втягивают отростки, между ними появляются поры, через которые выходит жидкая часть крови, в том числе белки. На поверхности эндотелиоцитов скапливаются анионы, которые способствуют притягиванию катионов плазмы крови. Развивается трансцитоз — перенос плазмы крови через стенку сосуда при помощи пиноцитотических везикул. Последние есть и в норме, но при воспалении их количество и размеры значительно возрастают. Наконец, лизосомальные ферменты лейкоцитов отслаивают эндотелиоциты от базальной мембраны и разрушают, лизируют базальную мембрану и основное вещество (белки и гликозаминогликаны).
Можно наблюдать две фазы повышения проницаемости.
Ранняя фаза, достигающая максимума через 4-10 мин и длящаяся около 30 мин, возникает в посткапиллярных, малых и средних венулах и является результатом действия прежде всего гистамина (реакция эндотелия). В этой фазе принимают участие также серотонин, вещество Р, брадикинин, лейкотриены и простагландины.
64
Лекция 5
Поздняя фаза начинается через 1-2 ч, становится максимально выраженной через 4-6 ч и может длиться до 24 ч и даже нескольких суток. В ней дополнительно уже к названным медиаторам присоединяются цитокины лейкоцитарного происхождения (ИЛ-1, ФНО-а,у-интерферон). Усиливается трансцитоз, стенка сосудов повреждается лейкоцитами.
При тяжелом первичном повреждении тканей сосудистая проницаемость повышается в течение первых 30-45 мин до максимальной и остается такой на протяжении нескольких часов. Снижается повышенная проницаемость очень медленно, в течение нескольких суток. Затрагиваются не только венулы и капилляры, но и артериолы, часть из них некротизируется. Восстановление связано с новым сосудообразованием, но пролиферирующий эндотелий может продлевать экссудацию, так как он намного более проницаем для плазмы, чем зрелый.
II фактор экссудации - повышение онкотического (ОнД) и осмотического давления (ОсД) в очаге воспаления
ОД формируется мелкими белковыми молекулами, альбуминами, которые появляются и накапливаются в очаге воспаления в результате их выхода из сосудов с повышенной проницаемостью.
ОД, давление ионов, солей, молекул является результатом альтерации и изменения обмена веществ в очаге воспаления.
Воспаленные ткани начинают больше потреблять кислорода на единицу веса, при этом выделение угольной кислоты значительно отстает от потребления кислорода, вследствие чего дыхательный коэффициент СО2/О2 значительно уменьшается. Это свидетельствует о том, что окисление продуктов идет не до конца. Количество глюкозы в воспаленной ткани увеличивается не только за счет уменьшения потребления сахара поврежденными тканями, но и за счет усиленного распада сложных углеводов. Количество лактата возрастает. Увеличивается также распад жиров; из-за их неполного окисления в очаге воспаления накапливаются ацетон и фосфаты. Нарушение белкового обмена характеризуется усиленным распадом белка, нарастанием количества полипептидов, появлением альбумоз, пептонов и различных аминокислот, например лейцина, тирозина, триптофана. Меняется минеральный обмен: в 10-20 раз повышается количество калия из-за повреждения клеточных элементов и изменения их физико-химического состояния, повышается коэффициент К+/Са2\ а также возрастает концентрация ионов водорода, развивается ацидоз. pH может меняться от 7,0-7,09 в серозном экссудате до 5,96-6,44 в тканях при остром воспалении. Избыток водородных ионов
Воспаление II (клеточные реакции)
65
и одновалентных катионов (К+) повышает гидрофильность белков, они связывают больше воды, и ее количество в очаге воспаления увеличивается.
Таким образом, некроз и повреждение клеток, усиление и извращение обмена веществ и накопление продуктов неполного распада приводят к возрастанию осмотического давления.
Итак, в очаге воспаления увеличивается коллоидно-осмотическое давление. В результате не только усиливается выход воды из сосудов в ткань, но и она там удерживается, накапливается, образуя экссудат.
Ill фактор экссудации — повышение гидростатического давления в посткапиллярной венуле или на венозном конце капилляра
Причиной повышения этого давления является нарушение оттока, которое формируется теми же самыми процессами, которые были перечислены для объяснения венозной гиперемии. Венозный конец капилляра в норме реабсорбирует большую часть тканевой жидкости, образующейся на артериальном конце капилляра, так как гидростатическое давление на артериальном конце — около 30 мм рт.ст., а на венозном — 10 мм рт.ст. Если гидростатическое давление на венозном конце возрастает, приближаясь к гидростатическому давлению на артериальном конце, то всасывательная функция венозного конца падает, жидкость скапливается вокруг такого сосуда.
IV фактор - нарушение лимфатического опока в очаге воспаления
В среднем около 3-х л из 17 л межтканевой жидкости удаляется из тканей в норме через лимфатические сосуды. При воспалении поток жидкости из сосудов в ткани значительно возрастает, примерно в 5 раз превышая дренажную способность лимфатических сосудов. Кроме того, их пропускная способность может ограничиваться ближайшим лимфатическим узлом. В очаге воспаления устья лимфососудов иногда закрываются выпавшими нитями фибрина, телами погибших клеток.
Жидкость, скапливающаяся в очаге воспаления, называется экссудатом. Экссудаты классифицируются в зависимости от своего состава и проливают свет на этиологию и патогенез данного воспаления.
Различают следующие виды экссудатов:
•	серозный; он беден форменными элементами крови, содержит единичные лимфоциты, количество белка в нем — от 0,5 до 8,0 %,
66
Лекция 5
часто — 2,0-2,5 %, удельный вес — 1000-1026, pH — 7,0-7,1. Характерен для ожогов или мозолей (бесцветная жидкость в пузырях на коже);
•	катаральный', образуется на слизистых оболочках, содержит слизь, лизоцим, IgA;
•	гнойный', в этом экссудате много лейкоцитов, находящихся в различных стадиях распада (гнойные тельца), и неповрежденных лейкоцитов. Большая часть лейкоцитов представлена нейтрофилами. Зеленовато-желтая окраска экссудата связана с присутствием там фермента нейтрофилов миелопероксидазы. Кроме того, на окраску может влиять пигмент возбудителя. Например, синегнойная палочка выделяет синий пигмент, а «чудесная палочка» — красный. В экссудате много белка (до 8-10 %), глобулинов больше, чем альбуминов, много жира, удельный вес — 1020-1040, pH — 6,9-5,6. В гнойном экссудате может находиться гноеродная микрофлора, если только это не асептическое воспаление;
•	фибринозный; содержит фибрин, самый крупный белок плазмы (фибриноген). Выход в ткань этого белка свидетельствует о значительном повышении проницаемости сосудистой стенки или даже о ее серьезном поражении. Вышедший фибриноген превращается после соприкосновения с окружающей тканью в нерастворимый фибрин. Если нити фибрина образуют ворсинки, то это придает особый вид органу, например описывается «волосатое сердце». Фибрин, лежащий на поверхности органов и клеток, образует легко снимающуюся пленку, воспаление при этом называется крупозным. Иногда фибрин свертывается в предварительно некротизированных клетках многослойного эпителия, в таком случае фибринная пленка снимается с трудом, обнаженная поверхность кровоточит. Такое воспаление называется дифтеритическим;
•	геморрагигеский; в экссудате находятся эритроциты, вышедшие из сосудов при их повреждении. В ткани они распадаются, продукты их распада изменяются и придают бурую окраску ткани, где развилось геморрагическое воспаление. Может наблюдаться при гриппе, сибирской язве и др;
•	гнилостный; содержит анаэробную флору, встречается при анаэробной инфекции.
Экссудаты осуществляют и повреждающую, и защитную, барьерную функцию. Повреждающая функция связана с механическим растяжением и сдавлением тканей, сосудов, нервных стволов. Если экссудат
Воспаление II (клеточные реакции)
67
содержит много гидролитических ферментов лейкоцитов, то они будут «расплавлять» ткани и образовывать канал для выхода экссудата. Экссудат вызывает припухлость и боль в пораженной ткани и, тем самым, нарушение ее функции.
Защитная роль состоит в том, что экссудат — это прослойка, отодвигающая очаг повреждения от нормальных, здоровых тканей. Экссудат нарушает отток продуктов разрушения клеток, токсинов, медиаторов, метаболитов, распространение инфекционных возбудителей по кровеносным и лимфатическим сосудам, так как он вносит вклад в образование венозной гиперемии и стаза, блокирует лимфоотток. Он снижает концентрацию опасных веществ, накапливает антитела, связывающие инфекционные и неинфекционные АГ.
В ходе воспаления развивается эмиграция — выход лейкоцитов из микрососудов в очаг воспаления. Главными сосудами являются посткапиллярные венулы I порядка.
По закону И.И. Мечникова, первыми в течение 2 ч выходят нейтрофильные лейкоциты (максимально накапливаются через 4-6 ч), вторыми — моноциты (накапливаются через 16-24 ч и начинают преобладать в инфильтрате), третьими — лимфоциты. Лейкоциты проходят во время эмиграции последовательно 3 стадии:
•	краевого стояния;
•	прохождения через стенку;
•	блуждания в очаге воспаления.
Лейкоциты и в норме мигрируют из сосудов в ткани, где они осуществляют контроль за постоянством внутренней среды, но при повреждении этот выход становится массовым и именно в той области микроциркуляции, которая находится в поврежденной и прилегающей к ней зонам.
I стадия — краевого стояния. Развивается в течение 1-2 ч. Во время венозной гиперемии и престаза лейкоциты появляются в краевой плазматической зоне, что получило название «маргинация» — краевое стояние. Этому явлению способствует замедление скорости кровотока (роль сосудистых реакций!): частицы с более легким удельным весом отклоняются от своего центрального положения и занимают периферическое. Некоторое значение придают и притяжению анионов лейкоцитов к катионам водорода (катафорез) и кальция. Однако главное заключается в появлении молекул адгезии (прилипания), индуцированных хемоаттрактантами и медиаторами, на лейкоцитах и эндотелии и лиганд-рецепторные взаимодействия между ними.
68
Лекция 5
К хемоаттрактантам относят:
•	микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, например пептиды, содержащие N-формил-метионин, липополисахариды;
•	медиаторы воспаления: компоненты комплемента — С5а, С5 des Arg, СЗа; компоненты кининовой системы — калликреин, каллидин; липидные медиаторы — ФАТ, лейкотриен В4, тромбоксан А2; ФХН-А, ФХЭ-А из тучных клеток;
•	цитокины ООФ — ИЛ-1, ФНО-а;
•	иммунные комплексы, особенно содержащие иммуноглобулины классов М и G;
•	хемокины (представители 4-х главных семейств хемотаксических белков), например ИЛ-8, гранулоцитарный хемотаксический белок-2, лимфотактин (для лимфоцитов), эотаксин (для эозинофилов), макрофагальные воспалительные белки, моноцитарные хемоаттрактивные белки;
•	продукты разрушенных тканей (обеспечивают некротаксис) — ДНК, АТФ, АДФ, фибрин-пептид В, фибронектин, коллаген, тромбин и др.
Под влиянием вышеперечисленных хемоаттрактантов и в условиях замедленного кровотока лейкоциты краевой зоны начинают останавливаться и прикрепляться к клеткам эндотелия. Сначала такое сцепление продолжается недолго, клетки уносятся потоком крови или перекатываются по поверхности эндотелия (роллинг); впервые отмечено Ю. Кон-геймом в 1873 г.
В первоначальной непрочной связи участвуют адгезивные молекулы лейкоцитов — селектины. L-селектин, трансмембранный белок, имеющийся в норме на лейкоцитах, связывается с появившимся на активированном эндотелии лигандом (рецептором) гликолипидом Р-селектином, а затем и с более поздним Е-селектином. Активация лейкоцита повышает его сродство к лигандам. Затем L-селектин сбрасывается и заменяется появлением интегринов. Для взаимодействия селектинов и интегринов необходимы ионы кальция.
Интегрины, трансмембранные белки, состоят из а- и p-цепей. При активации лейкоцита они собираются в фокус адгезии и связываются с лигандами на эндотелии. Это белки суперсемейства иммуноглобулинов, называются ICAM-1 (межклеточная адгезивная молекула) и VCAM-1 (сосудистая клеточная адгезивная молекула). Взаимодействие интегринов с лигандами на эндотелии обеспечивает прочную связь. Когда большое количество лейкоцитов прикрепляется к клеткам эндотелия, то сосуд
Воспаление II (клеточные реакции)69 изнутри принимает вид «булыжной мостовой». Внутриклеточные концы интегринов связаны с цитоскелетом лейкоцита. Под влиянием активации интегринов активируются белки цитоскелета, лейкоцит, в частности нейтрофил или моноцит, прочно связывается с поверхностью эндотелия, распластывается, образует псевдоподии и мигрирует через межэндотелиальный контакт исключительно в посткапиллярных венулах.
Происходит 2-я стадия эмиграции — прохождение герез стенку сосуда. Прямыми наблюдениями установлено, что от момента остановки лейкоцита у стенки сосуда до выхода его в окружающие ткани проходит около 4 мин.
3-я стадия — блуждание лейкоцита в огаге воспаления (скорость лейкоцита — приблизительно 20 мкм/мин) или положительный хемотаксис. Это направленное движение клеток по нарастающему градиенту концентрации распознаваемого ими вещества. Такими веществами при воспалении являются перечисленные выше хемоаттрактанты. Рецепторы лейкоцита определяют разницу концентрации в 0,1 %. Большинство рецепторов перемещается на тот полюс, где более 20 % рецепторов занято хемоаттрактантами. После активации рецепторов происходят увеличение количества внутриклеточного кальция, активация сократительных белков актина, миозина, кальмодулина, гельзолина, превращение на этом полюсе цитоплазмы в гель и подтягивание лейкоцита к переднему полюсу. При накатывании цитоплазмы на передний полюс зона желатинизации остается сзади, кальций высвобождается и сокращение заканчивается. Цитоплазма на переднем полюсе теперь находится в состоянии золя, но на мембрану начинают действовать хемоаттрактанты, и все повторяется, т.е. лейкоцит как бы вращается вокруг зоны желатинизации, постепенно перемещаясь, пусть и зигзагообразно, в сторону раздражителя. В этом ему помогают различные белки внеклеточного матрикса, за которые он цепляется интегринами. Наконец лейкоцит достигает раздражителя.
Начинается фагоцитоз — поглощение клеткой инородных частиц (от греч. phagein). Напомним, что основная цель эмиграции нейтрофилов и моноцитов — фагоцитоз, который был открыт И.И. Мечниковым как общебиологическое явление в 1883 г.
В фагоцитозе различают несколько стадий:
•	I стадия фагоцитоза — приближение или положительный хемотаксис;
•	II стадия — прилипание. В этой стадии главную роль играют опсонины, содержащиеся в сыворотке крови. К ним относятся антитела —
70
Лекция 5
иммуноглобулины класса IgG, IgM, СЗв компонент комплемента, С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р, лизоцим. Опсонины одним концом легко прикрепляются к объектам фагоцитоза, а к другому концу опсонинов прикрепляются лейкоциты, у которых для этого есть специальные рецепторы (этим профессиональные фагоциты — нейтрофилы и макрофаги/моноциты отличаются от непрофессиональных). Таким образом, лейкоцит, во-первых, узнает объект фагоцитоза и, во-вторых, крепко к нему прикрепляется через опсониновый «мостик». Вот почему уголь, хорошо абсорбирующий сыворотку, во много раз лучше фагоцитируется, чем кварц, не абсорбирующий сыворотки;
•	после прилипания фагоцит активируется и образует фагосому, развивается III стадия фагоцитоза — погружение.
Псевдоподии лейкоцита вытягиваются, окружают инородный объект и смыкаются. Складка мембраны фагоцита образует пузырек с заключенным в нем объектом — фагосому. На ее образование затрачивается энергия гликолиза. В цитоплазме клетки фагосома сливается с лизосомами и специфическими гранулами, образуя фаголизосому. При этом часть содержимого фаголизосомы — содержимое гранул и медиаторы — выделяется наружу в форме экзоцитоза. Это явление получило название «отрыжка при питании». Экзоцитоз может происходить и без фагоцитоза, например, если объект фагоцитоза очень большого размера. Поступление бактерицидного материала в окружающую среду, в экссудат усиливает защитные свойства экссудата, и еще до фагоцитоза микробы подвергаются повреждающему воздействию.
Последняя IV стадия — деградация или переваривание объекта. Она состоит из двух процессов: обезвреживания микроорганизма и разрушения погибшего или значительно ослабленного микроба гидролазами лейкоцита.
В цитоплазме нейтрофила помимо обычных органелл содержатся от 50 до 200 гранул, гликоген и липиды. Гранулы подразделяются на 3 типа: а, Р и у. В гранулах находятся гидролазы и бактерицидные вещества.
Бактерицидные вещества:
•	лизоцим (мураминидаза); он гидролизует мурамилглюкозамин мембраны грамположительных бактерий;
•	лактоферрин связывает железо, и гемсодержащие бактерии теряют способность к размножению;
•	катионные белки. Встраиваясь в мембрану бактериальной клетки, они образуют в ней пору, через которую вытекает цитоплазма ми
Воспаление II (клеточные реакции)
71
кроба. Активны против грамотрицательных и некоторых грампо-ложительных бактерий. Начинают действовать уже в нейтральной среде, не дожидаясь ее закисления. К семейству катионных белков относятся и дефензины, активные в щелочной среде;
•	миелопероксидаза нейтрофилов способствует галогенизации белков бактерий и их гибели, так как превращает перекись водорода и ионы хлора (брома, иода) в гипохлорид-анион.
Помимо готовых бактерицидных веществ фагоцит после активации и, особенно, после образования фагосомы начинает производить большое количество активных кислородсодержащих радикалов (АКР). При этом в лейкоците так сильно изменяется метаболизм, что его назвали даже респираторным взрывом. В спокойном состоянии основным способом получения энергии в лейкоците является анаэробный тип обмена веществ. Фагоцитоз сопровождается повышением потребления кислорода, увеличением аэробного и анаэробного гликолиза, гликогенолиза, увеличением расщепления глюкозы по гексозомонофосфатному пути и др. При образовании фагосомы на ее внутренней мембране находится часть НАДФ-оксидазной ферментной системы, которая полностью собирается в результате дополнения белками сливающихся с фагосомой гранул и цитоплазматического материала. Происходит активация НАДФ-оксидазы, резко возрастает потребление лейкоцитом кислорода и превращение его НАДФ-оксидазой в супероксидный радикал — О2 , что дает начало появлению большого количества и других АКР, в их числе перекиси водорода, синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, оксида азота, оксийодидов и др. В результате повреждается мембрана бактерий, нарушается их размножение, и они успешно подвергаются действию лизосомальных гидролаз лейкоцита. Это нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, желатиназа, катепсины), кислые протеазы (разрушают гликопротеиды и протеогликаны), кислые дезрибонуклеазы, липазы, фосфолипазы, гликозидазы (разрушают гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани).
В фагоцитирующих лейкоцитах (фагосома — «мешок самоубийцы») происходит все большая и большая дегрануляция вплоть до исчезновения гранул, образуется большое количество перерабатывающих вакуолей. Лейкоцит погибает, цитоплазма его становится водянистой, почти лишенной гликогена, ядро гомогенизируется и сморщивается. Такой лейкоцит называется гнойным тельцем. Продолжительность жизни гранулоцитов небольшая (в тканях — 2-4 дня), а в очаге воспаления она становится еще меньше. Остатки фагоцитов, поврежденные, некротизи
72
Лекция 5
рованные ткани и бактерии (при асептическом воспалении их может не быть), а также медиаторы, гидролазы, бактерицидные и цитотоксические факторы лейкоцитов формируют гной.
При воспалении выделяют первичную и вторичную альтерацию.
•	Первигная альтерация возникает под влиянием повреждающего фактора, который может не только сам разрушать клетки и ткани, но прежде всего нарушать их функционирование, их обмен веществ, вызывать в них синтез медиаторов повреждения.
•	Вторигная альтерация развивается в ходе самого воспаления. Дополнительное повреждение тканей обусловлено сосудистыми реакциями (венозной гиперемией, стазом), тромбозом, экссудацией (механическое сдавление тканей, сосудов, нервов), «расплавлением» тканей гидролазами экссудата и фагоцитирующих лейкоцитов, а также АКР.
Из-за незавершенного фагоцитоза возможно персистирование микробов и вирусов внутри лейкоцита, возникновение хронического и рецидивирующего течения инфекций, а также генерализации инфекций. Незавершенный фагоцитоз является следствием патологии лейкоцитов (наследственной или приобретенной), а также особенностями некоторых микроорганизмов, научившихся в ходе эволюции защищаться от лейкоцитов. Это характерно для возбудителей таких инфекций, как туберкулез, сифилис, бруцеллез, коклюш, сальмонеллез, гонорея, малярия и др.
Тем не менее в эволюции воспаление сохранилось, несмотря на некоторые отрицательные его стороны: боль, нарушение функции, вторичную альтерацию, потерю паренхиматозной ткани и замещение ее рубцом. В подавляющем большинстве случаев воспаление выполняет свою задачу отграничения повреждающего агента или поврежденных тканей от здоровых, а затем и ликвидации очага повреждения.
После создания некоего «протеолитического котла», в котором все уничтожается — и повреждающий агент, и поврежденные ткани (вместе с прилегающими), и фагоциты — развивается регенерация. Пролиферируют фибробласты, синтезируется соединительная ткань, заделывающая брешь. При сохранении паренхиматозных клеток, способных к делению, развивается их пролиферация. Полное заживление небольшой неинфицированной раны без нагноения получило название заживления первигным натяжением. Большое повреждение с нагноением заживает вторигным натяжением: полностью не восстанавливается паренхима, рана стягивается при помощи соединительной ткани.
Воспаление II (клеточные реакции)
73
В некоторых случаях развивается хронигеское воспаление.
•	Первигно-хронигеское персистирующее воспаление — результат вялого течения воспаления и регенерации. Подобное состояние может наблюдаться в результате голодания, гиповитаминозов, недостатка микроэлементов, иммунодефицитов, местных тканевых нарушений (диабетические или атеросклеротические ангиопатии).
•	Вторигное хронигеское воспаление — результат неадекватности механизмов острого воспаления. Условием хронического воспаления в данном случае является длительное существование повреждающего агента. Этим агентом может быть микроорганизм, приспособленный к персистенции в тканях (микобактерии туберкулеза и др.), неметаболизируемое вещество (кристаллы кремния, бериллия, кусочки костной ткани), аутоантигены (при аутоиммунных заболеваниях антигенами становятся ткани сердца, почек, суставов и т.д.). Тогда возможно только отграничение, в результате происходит мононуклеарная (моноцитами/макрофагами и лимфоцитами) инфильтрация пораженных тканей, образуется мононуклеарный инфильтрат. Макрофаги пролиферируют, превращаются в эпителиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки. На периферии располагаются лимфоциты. Формируются гранулемы — главный морфологический признак хронического воспаления. Выделяемые активированными макрофагами и лимфоцитами цитокины поддерживают приток новых мононуклеаров в очаг воспаления и хро-низацию процесса.
Следовательно, итогами воспаления являются полное заживление, неполное заживление (образование рубца) и переход в хроническую форму.
При воспалении мы наблюдаем активное участие 3-х видов лейкоцитов.
•	Нейтрофильные гранулоциты. Профессиональные фагоциты (микрофагоциты) . Первыми выходят в очаг воспаления (сильнейшими хемоаттрактантами для них являются гноеродные кокки и продукты их жизнедеятельности). Имеют менее широкий ассортимент фагоцитируемых объектов, чем макрофаги. В очаге воспаления живут гораздо меньше, чем макрофаги. Содержат миелопероксидазу и естественные пептидные антибиотики — катионные белки и дефензины. Не способны к презентации антигена и, таким образом, к инициации специфического иммунного ответа.
74
Лекция 5
•	Макрофаги/моноциты. Профессиональные фагоциты (макрофагоциты). Являются долгоживущими клетками и могут многократно участвовать в воспалении. Способны к синтезу de novo медиаторов воспаления. Синтезируют цитокины ответа острой фазы, т.е. подсоединяют системный ответ, ответ целого организма, к местному ответу. Синтезируют факторы комплемента, свертывания крови, плазминоген и предшественники кининов. Источники факторов пролиферации, антиоксидантов и ингибиторов протеаз (например антитрипсина). Способны презентировать клеткам иммунной системы антиген и тем самым подключать к местной реакции на повреждение иммунный ответ. Участники хронического воспаления.
•	Лимфоциты. Не способны к фагоцитозу. Синтезируют цитокины ответа острой фазы. Участвуют в иммунных реакциях. Синтезируют опсонины (IgG, IgM) и другие антитела, участвующие в воспалении. Осуществляют киллерную функцию по отношению к поврежденным клеткам. Единичные лимфоциты могут содержаться в транссудате и серозном экссудате. Клетки хронического воспаления.
Лекция 6
ОТВЕТ ОСТРОЙ ФАЗЫ
Ж.М. Салмаси
В процессе эволюции у высших животных и человека сформировалась способность развивать неспецифическую реакцию на повреждение, направленную на связывание и удаление патогенного фактора из организма. Местная реакция на повреждение получила название воспаления, общая реакция организма на повреждение носит название ответа острой фазы. При незначительном повреждении ткани возникает только местная воспалительная реакция, при значительном повреждении возникновение воспаления в месте повреждения сочетается с развитием ответа острой фазы (ООФ).
Ответ острой фазы влияет на функционирование практически всех систем организма, с одной стороны, повышая резистентность организма к действию повреждающих факторов внешней среды, а с другой стороны, он может стать причиной развития нарушений функционирования различных органов и организма в целом, особенно при длительном течении.
Наиболее характерные проявления ответа острой фазы:
•	развитие лихорадки;
•	развитие вялости, сонливости, снижения работоспособности;
•	синтез белков острой фазы в печени;
•	активация гипофизарно-надпочечниковой системы;
•	развитие нейтрофилии;
•	активация макрофагов и нейтрофилов;
•	усиление пролиферации и дифференцирования фибробластов и, как следствие, активация заживления ран;
•	активация клеток иммунной системы;
•	снижение массы тела.
На сегодняшний день доказано, что развитие ООФ, как и развитие воспаления, связано с образованием медиаторов. Роль медиаторов ООФ
76
Лекция 6
играют цитокины, выделяемые при повреждении, в первую очередь монокины и лимфокины (цитокины, выделяемые макрофагами и лимфоцитами).
В развитии ответа острой фазы принимает участие большое количество цитокинов, которые вовлекаются в процесс по механизму каскадной реакции, т.е. один цитокин способен запускать синтез нескольких других цитокинов. Однако только 3 цитокина способны при введении в организм вызывать большинство эффектов ответа острой фазы: ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли а. Именно эти цитокины и относят к основным медиаторам ООФ.
Медиаторы ответа острой фазы
ИЛ-1 синтезируется в организме различными клетками макрофагального и лимфоидного ряда, фибробластами, эндотелиоцитами, нейтрофилами и рядом других клеток. Основным источником ИЛ-1 в организме являются макрофаги и эндотелиоциты.
Покоящиеся клетки не продуцируют ИЛ-1. Выделение синтезированного ИЛ-1 начинается через 2-4 ч после стимуляции и достигает максимума через 1-2 сут.
В качестве индуктора синтеза ИЛ-1 и других медиаторов ООФ могут выступать:
•	компоненты бактериальной стенки (липополисахариды, пептидогликаны, белок А и др.);
•	стимуляторы фагоцитоза;
•	АГ и иммунные комплексы;
•	физические факторы (УФ-облучение, термические факторы).
Биологическое действие ИЛ-1 представлено в табл. 6-1.
Таблица 6-1. Основные биологические эффекты ИЛ-1 (по С.А. Кетлинскому)
Объекты воздействия	Биологические эффекты
Макрофаги	Стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, генерации супероксид-радикала, продукции ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ2, увеличение экспрессии 1а АГ
Нейтрофилы	Опосредованное усиление хемотаксиса, дегрануляции и индукции миелопероксидазы, нейтрофильный лейкоцитоз
Т-лимфоциты	Усиление экспрессии ИЛ-2, стимуляция хемотаксиса, увеличение продукции ИЛ-2, ИЛ-4, у-ИФН
В-лимфоциты	Усиление экспрессии рецептора ИЛ-2,1а АГ, стимуляция пролиферации преактивированных клеток
Ответ острой фазы
77
Оконгание табл. 6-1
Объекты воздействия	Биологические эффекты
NK-клетки	Усиление цитотоксичности, продукции у-ИФН и ИЛ-2
Фибробласты	Усиление пролиферации, индукция продукции ИЛ-6, КСФ, ИФН-р, ПГЕ,
Базофилы и тучные клетки	Индукция выброса гистамина
Эндотелий	Стимуляция пролиферации, усиление адгезивных свойств, индукция прокоагулянтной активности
Красный костный мозг	Усиление пролиферации полипотентных клеток
Костная и хрящевая ткань	Стимуляция продукции коллагеназы и ПГЕ2, усиление пролиферации синовиальных фибробластов и хондроцитов, резорбция хряща и кости
Мышцы	Протеолиз мышц, стимуляция продукции ПГЕ?
Печень	Снижение синтеза альбумина, усиление синтеза компонентов комплемента
ЦНС	Усиление продукции ПГЕ2 и АКТЕ снижение аппетита, сонливость, лихорадка
Концентрация ИЛ-1 в крови у больных с инфекционным процессом коррелирует с подъемом температуры тела.
Следует отметить, что целый ряд биологических эффектов ИЛ-1 (и других медиаторов ООФ) связан с его способностью стимулировать синтез ПГЕ2 в тканях. В частности, через синтез ПГЕ2 реализуются механизмы лихорадки, снижения массы тела, повреждение хрящевой и костной ткани и ряд других (см. табл. 6-1). Под влиянием ИЛ-1 синтез ПГЕ2 в фибробластах увеличивается в 20 раз. Подавление синтеза ПГЕ2 блокаторами фермента циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, индометацин и т.п.) отменяет ряд эффектов ООФ.
Фактор некроза опухоли (ФИО). Фактор некроза опухоли первоначально был открыт как вещество, обладающее способностью вызывать некроз опухолевого узла in vivo и лизис опухолевых клеток in vitro. Фибробласты выделяют ФНО-а. При исследовании выделяемого цитотоксическими лимфоцитами медиатора лимфотоксина была показана его гомология с ФНО, что позволило присвоить ему наименования ФНО-р. Таким образом, исторически сложившееся имя не отражает спектр биологического действия этого цитокина.
Основным источником ФНО в организме служат макрофаги и лимфоциты. Следует подчеркнуть, что продукция ФНО, как и других медиато
78
Лекция 6
ров ООФ, начинается только под действием индукторов. Биологические эффекты ФНО близки к действию ИЛ-1, хотя и не идентичны. ФИО в большей степени отвечает за вторичную альтерацию при ООФ, в частности он в большей степени индуцирует снижение массы тела, активно индуцирует апоптоз в различных тканях организма. В то же время ФНО значительно слабее влияет на синтез белков острой фазы в печени.
ИЛ-6 представляет типичный индуцибельный белок и может секретироваться Т-лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелио-цитами и другими клетками, участвующими в развитии воспаления или иммунного ответа. Наиболее выраженный биологический эффект ИЛ-6 — синтез белков острой фазы в печени.
Механизмы развития проявлений ответа острой фазы
Повышение резистентности организма к инфекционным агентам. Существуют прямые доказательства, что ИЛ-1 и ФНО, введенные животным по профилактической схеме, вызывают защитный эффект от летальных доз бактерий. Так, введение ФНО мышам за 2 ч до заражения летальной дозой К. pneumoniae снижало летальность в 2 раза. При сочетанном применении ИЛ-1 и ФНО по той же схеме удавалось уменьшить летальность при заражении патогенным штаммом Е. coli в 20 раз. Если же эти медиаторы ООФ вводили в течение 4-х дней до заражения S. aureus, то летальность снижалась в 200 раз. Поскольку ни ИЛ-1, ни ФНО не обладают антибактериальной активностью, их эффект связан с действием на различные системы организма.
На сегодняшний день важнейшим механизмом действия медиаторов ответа острой фазы считают усиление экспрессии Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs).
7Ь//-рецепторы рассматривают в качестве древнего механизма узнавания «чужого» и сигнализации о проникновении в организм «чужого», представляющего опасность для этого организма. Как правило, в качестве «чужого» рассматривают патогенные и условно-патогенные микроорганизмы. Однако в последние годы стало очевидно, что TLRs могут распознавать ряд эндогенных продуктов, появление которых свидетельствует о присутствии иной (неинфекционной) опасности. К эндогенным активаторам врожденного иммунитета относят белки теплового шока и мочевую кислоту, а также продукты некроза и апоптоза.
TLRs описаны у всех многоклеточных организмов, включая растения, беспозвоночных и позвоночных животных. У человека выявлено 11 TLRs. Экспрессированы, главным образом, на клетках системы
Ответ острой фазы
79
врожденного иммунитета — макрофагах, дендритных клетках, ТК, нейтрофилах, моноцитах, а также на В- и Т-лимфоцитах. Опубликованы сообщения о выявлении TLRs на поверхности эпителиальных клеток кишечника, кератоцитов кожи и клетках микроглии.
Уровень экспрессии TLRs зависит от природы клетки-носителя, стадии ее развития (дифференцировка, созревание), характеристики действующих цитокинов и свойств распознаваемых бактериальных лигандов.
Лигандами для TLR служат повторяющиеся молекулярные карбо-гидратные и липидные структуры, однонитевая (sRNA) и двунитевая (ssRNA) РНК, cytosine phosphate guanosine (CpG) мотив ДНК.
Один рецептор может распознавать лиганды, выявляемые у разных микроорганизмов. Для TLR2 описано взаимодействие с лигандами бактерий, вирусов, несовершенных дрожжей и простейших. TLR4 взаимодействует с ЛПС бактерий, F-протеином (белком слияния) респираторно-синцитиального вируса и оболочным белком ММТ вируса (mouse mammary tumor virus).
Лихорадка — компонент ООФ, характеризующийся повышением температуры тела за счет смещения «установочной точки» на более высокий уровень. По аналогии с лабораторным термостатом, переключенным на более высокую температуру, организм поддерживает более высокую температуру за счет активного усиления теплопродукции и снижения теплоотдачи. Терморегуляция при этом, в отличие от гипертермии, не нарушена. Образовавшиеся под влиянием индукторов медиаторы ООФ играют роль эндопирогенов. Действуя на центр терморегуляции в гипоталамусе, медиаторы ООФ стимулируют синтез ПГЕ2, который, в свою очередь, повышает чувствительность холодовых нейронов, вызывая смещение «установочной точки» и повышение температуры тела. Снижение теплоотдачи происходит за счет торможения потоотделения и спазма сосудов кожи, а усиление теплопродукции связано в первую очередь с развитием мышечной дрожи. Поскольку лихорадка развивается при участии ПГЕ2, ингибиторы циклооксигеназы ее эффективно подавляют.
Синтез белков острой фазы происходит в основном в печени. В наибольшей степени усиливается синтез С-реактивного белка и сывороточного амилоида А — более чем в 100 раз. Концентрация а-антитрипсина и других протеинах возрастает в 2-10 раз, церулоплазмина — в 2 раза, а синтез сывороточного альбумина и трансферрина снижается.
Белки острой фазы обладают широким спектром биологических эффектов.
80
Лекция 6
С-реактивный белок и сывороточный амилоид А стимулируют иммунную систему и повышают неспецифическую резистентность организма к инфекциям. С-реактивный белок (СРБ) начинает интенсивно синтезироваться в гепатоцитах через 4-6 ч после повреждения. СРБ способствует активному фагоцитозу, активации комплемента по классическому пути, усиливает ответ лимфоцитов на стимулирующие факторы. Повышение концентрации СРБ в крови используют как диагностический тест. В то же время длительное повышение концентрации в крови сывороточного амилоида А может привести к развитию серьезного осложнения — амилоидоза тканей.
Вторая функциональная группа белков острой фазы — антипротеиназы. Классические представители — а-антитрипсин, а-антихимотрипсин, орозомукоид, а2-макроглобулин. Эти белки снижают активность тканевых протеаз, активно поступающих в воспаленную ткань. При их недостатке возможен запуск реакций ограниченного протеолиза: активация свертывающей системы, фибринолиза, активации комплемента и активации калликреин-кининовой системы (ККС). Это может привести к развитию различных осложнений, вплоть до развития тромбогеморрагического синдрома.
Группа транспортных белков представлена церулоплазмином, транспортирующим ионы меди, и трансферрином, обеспечивающим транспорт ионов железа.
Кроме того, при ООФ существенно возрастает синтез белков системы свертывания крови, в первую очередь протромбина и фибриногена, а также компонентов комплемента.
Влияние ООФ на гемостаз. В процессе ООФ наблюдается резкое усиление гемостаза. В зависимости от интенсивности повреждения в очаге может наблюдаться тромбоз либо капилляров в очаге воспаления, либо крупных сосудов, в особо тяжелых случаях может развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-син-дром). Механизмы усиления гемостаза:
•	под влиянием ИЛ-1 и ФНО усиливается синтез тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов (ФАТ) клетками эндотелия — веществ, резко усиливающих агрегацию клеток крови, повышающих проницаемость стенки сосудов и, таким образом, способствующих замедлению кровотока и развитию стаза;
•	ИЛ-1 и ФНО способны значительно повышать прокоагулянтную активность плазмы крови за счет стимуляции синтеза ряда факторов свертывания крови гепатоцитами;
Ответ острой фазы
81
•	ИЛ-1 и ФНО способны значительно повышать экспрессию рецепторов адгезии эндотелиоцитами сосудистой стенки.
Механизм развития нейтрофилии при ответе острой фазы
Хорошо известно, что ООФ в большинстве случаев сопровождается повышением содержания нейтрофилов в периферической крови, причем интенсивность лейкоцитоза связана с выраженностью реакции. Нейтрофилия при ООФ вызывается как прямым стимулирующим действием ФНО и ЙЛ-1 на таксис гранулоцитов, так и способностью медиаторов ООФ стимулировать продукцию КСФ. Имеются экспериментальные данные, доказывающие, что ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО индуцируют выработку гранулоцитарного и гранулоцитомакрофагального КСФ.
Механизм резорбции кости и хряща при ответе острой фазы
В экспериментальных работах показано, что ИЛ-1 и ФНО способствуют резорбции костной ткани. Этот процесс реализуется 3-мя путями:
•	ИЛ-1 и ФНО подавляют активность остеобластов;
•	ИЛ-1 и ФНО повышают активность остеокластов;
•	ФНО блокирует синтез коллагена и неколлагеновых белков остео-цитами.
Аналогичным образом эти медиаторы действуют и на хрящевую ткань. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО происходит активация коллагеназы и протеингликандеградирующих протеаз хондроцитов с нарушением структуры хрящевой ткани.
Механизмы развития кахексии при ответе острой фазы
Известно, что длительное течение ООФ сопровождается значительным снижением массы тела за счет мышечной и жировой тканей. Механизмы развития кахексии при ООФ связаны с биологическими эффектами медиаторов ООФ:
•	усиленным протеолизом мышц;
•	снижением аппетита;
•	блокадой липопротеинлипазы (ЛПЛ).
Давно известно, что у больных с тяжелой инфекцией или значительным повреждением тканей резко увеличивается протеолитическая активность плазмы крови, при этом в крови растет концентрация свободных аминокислот и усиливается синтез белка гепатоцитами. Позднее было выявлено, что роль фактора, активирующего протеолиз мышц
82
Лекция 6
и усиливающего синтез белка в печени, играет один из фрагментов, образующихся при расщеплении ИЛ-1. Этот фрагмент имеет молекулярную массу 4 Кд (ИЛ-1 имеет ММ 16 Кд). Для врачебной практики важно знать, что протеолитический эффект фрагмента ИЛ-1 реализуется через синтез ПГЕ2.
Второй механизм снижения массы тела при ООФ связан с прямым действием ИЛ-1 и ФИО на ЦНС. В эксперименте введение этих медиаторов в третий желудочек головного мозга вызывало резкое подавление аппетита у крыс. Внутривенное введение препаратов подобной реакции не вызывало.
Третий механизм снижения массы при ООФ связан со способностью ФНО блокировать фермент ЛПЛ, что приводит к нарушению поступления жирных кислот в клетки и нарушению образования нейтральных жиров в адипоцитах. При этом происходит накопление триглицеридов в сыворотке крови. Кроме того, ФНО усиливает процесс липолиза.
Развитие стрессовой реакции при ответе острой фазы
Со времен Ганса Селье, автора теории общего адаптационного синдрома, известно, что инфекции, массивные повреждения ткани вызывают стрессовую реакцию, характеризующуюся активацией симпато-адре-наловой системы. Однако механизмы развития стрессовой реакции при ООФ в то время были неизвестны. Только в конце 1990-х годов было доказано, что медиаторы ООФ ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО при введении в организм могут играть роль кортикотропин-рилизинг-фактора. В отношении ИЛ-1 на сегодня доказана специфичность действия на гипофиз. Он вызывает усиление продукции только адренокортикотропного гормона (АКТГ), не влияя на синтез других гормонов аденогипофиза. Вырабатывающиеся в коре надпочечников под влиянием АКТГ глюкортикоидные гормоны существенно подавляют иммунологические и воспалительные реакции, индуцируемые медиаторами ООФ, препятствуя экспрессии генов, регулирующих синтез этих медиаторов. Таким образом, включается отрицательная обратная связь между ООФ и активацией симпатоадреналовой системы, приводящая к ограничению интенсивности ООФ в организме.
Влияние ответа острой фазы на функции фибробластов
Фибробласты являются основными клетками соединительной ткани, образующими все ее неклеточные компоненты: коллаген, эластин и про
Ответ острой фазы
83
теогликаны. Скорость пролиферации фибробластов в решающей степени обеспечивает процесс заживления ран. Доказано, что ИЛ-1 способен усиливать пролиферацию фибробластов в 5-6 раз, с другой стороны, и ИЛ-1, и ФНО значительно усиливают продукцию фермента коллагеназы, что может привести к деструкции соединительной ткани. Коллагеназная активность медиаторов ООФ не связана с продукцией ПГЕ2.
Роль медиаторов ответа острой фазы в развитии септического или эндотоксического шока
Септический и эндотоксический шок можно воспроизвести на экспериментальных животных введением значительного количества патогенных микроорганизмов или их эндотоксина. При этом наблюдаются прогрессирующее повышение проницаемости стенки сосудов, приводящее к развитию гиповолемии, активация свертывающей системы крови, возникают краевое стояние лейкоцитов, отек тканей. В дальнейшем развивается классическая картина шока со снижением артериального давления и включением компенсаторных механизмов. В экспериментах на животных удалось получить состояние, аналогичное эндотоксическому шоку у человека при внутривенном введении высоких доз ФНО и ИЛ-1 одновременно. Характерно, что интенсивность нарушений гемодинамики при шоке, вызванном введением ФНО и ИЛ-1, значительно снижалась при одновременном введении ингибиторов циклооксигеназы, т.е. при блокаде синтеза ПГЕ под влиянием медиаторов ООФ.
Роль медиаторов ответа острой фазы в противоопухолевой защите
Медиаторы ООФ, будучи одновременно медиаторами иммунной системы, играют важнейшую роль в формировании противоопухолевой защиты организма. Они, с одной стороны, участвуют в развитии иммунного ответа на опухолевые АГ, а с другой — усиливают неспецифическую резистентность организма к опухоли. В рамках настоящей лекции основное внимание обращено на повышение неспецифической противоопухолевой резистентности под влиянием медиаторов ООФ.
Основные механизмы повышения неспецифической резистентности к опухолям под влиянием медиаторов ООФ:
•	активация цитотоксичности макрофагов;
•	активация естественных цитотоксических клеток;
•	индукция лимфокин-активируемых киллеров;
84
Лекция 6
•	индукция терминальной дифференцировки опухолевых клеток;
•	усиление антигенности опухолевых клеток путем экспрессии антигенов гистосовместимости I и II классов;
•	некроз опухолевого узла за счет тромбоза внутриопухолевых сосудов.
Роль медиаторов ответа острой фазы в защите от ионизирующего излучения
Как известно, при действии несмертельных доз ионизирующей радиации на организм человека в первую очередь страдает кроветворная ткань. Именно поэтому факторы, поддерживающие гемопоэз, должны обладать радиопротективным эффектом. Экспериментальная проверка этого предположения показала, что ИЛ-1 и ФИО обладают дозозависимым защитным эффектом. При введении мышам через 3 ч после летального облучения ИЛ-1 в дозе 2 мкг выживали 100 % животных; ФНО в дозе 5 мкг обеспечивал выживание 50 % мышей.
В заключение хотелось еще раз подчеркнуть, что современная концепция формирования ООФ сложилась только в конце XX века. Тем не менее уже сегодня полученные знания используются в клинической практике для диагностики различных патологических состояний. Предпринимают попытки использования медиаторов ООФ и их индукторов для лечения отдельных заболеваний, в частности онкологических. К сожалению, широкое применение этих препаратов невозможно из-за очень широкого спектра действия — рецепторы к этим медиаторам имеются на клетках многих тканей организма. Однако поиск препаратов, стимулирующих определенные TLR-рецепторы, представляет несомненный практический интерес.
На сегодняшний день показана важная роль избыточного образования медиаторов ООФ в патогенезе ряда заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Попытка клинического применения препаратов на основе моноклональных антител против медиаторов ООФ, в первую очередь ФНО-а, показала, с одной стороны, их высокую эффективность при РА, а с другой — выявила высокий риск развития септических осложнений при повышении дозы препарата, что препятствует внедрению этих препаратов в широкую клиническую практику.
Лекция 7
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
Н.И. Бережнова
Система гемостаза — биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови, поддержание целостности стенок кровеносных сосудов, предупреждение и остановку кровотечений при их повреждении.
Гемостаз реализуется в основном тремя взаимодействующими функционально-структурными компонентами: стенками кровеносных сосудов (в первую очередь интимой), клетками крови (тромбоцитами, эритроцитами и др.) и плазменными ферментными системами (свертывающей, фибринолитической, ККС и др.). На повреждение сосудов первыми реагируют сами сосуды (спазм, открытие шунтов выше места повреждения) и клетки крови (тромбоциты и др.). Именно тромбоцитам, а не свертыванию крови принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микроциркуляторных сосудов, наиболее ранимых и чаще всего бывающих источником геморрагий. На основании этого условно можно выделить сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз и коагуляционный (вторичный) гемостаз. Чаще эти механизмы функционируют одновременно и сопряженно.
Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз
Неповрежденный эндотелий сосудов обладает тромборезистентно-стью, обусловленной следующими его свойствами:
•	предупреждением агрегации тромбоцитов благодаря отрицательному поверхностному заряду и синтезу и секреции антиагреганта простациклина;
•	подавлением коагуляционного гемостаза вследствие связывания тромбина тромбомодулином и инактивации других прокоагулянтов (V, VIII, IX и X плазменных факторов);
86
Лекция 7
•	активацией антикоагулянтов:
—	комплексом тромбин-тромбомодулин системы протеина С, инактивирующей V и VIII факторы;
—	синтезом протеина S — кофактора протеина С;
—	синтезом гепариноподобных протеогликанов (гепарин-сульфата и др.), которые активируют антитромбин III, инактивирующий, в свою очередь, все ферментные плазменные факторы свертывания крови;
•	активацией фибринолитической системы благодаря синтезу тканевого активатора плазминогена (ТПА);
•	способностью метаболизировать биологически активные вещества, влияющие на гемостаз (биогенные амины, плазменные кинины, ФАТ и др.);
•	продукцией эндотелий-расслабляющего фактора (оксида азота);
•	наличием АДФазы, расщепляющей АДФ, — одним из основных стимуляторов агрегации тромбоцитов.
Поврежденный эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность вследствие:
•	выделения адреналина и секреции эндотелина-1, вызывающих спазм сосуда в месте повреждения, который замедляет кровоток и улучшает взаимодействие между тромбоцитами, факторами свертывания и поврежденным эндотелием;
•	понижения продукции антиагреганта простациклина (ПП2) и повышения выделения стимуляторов адгезии и агрегации тромбоцитов: адреналина, АДФ, фактора Виллебранда, тромбоксана А2, фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ) и др.;
•	ослабления антикоагулянтной активности эндотелия вследствие снижения синтеза тромбомодулина, понижения активации антитромбина III и синтеза ингибитора пути тканевого фактора;
•	увеличения прокоагулянтного потенциала выделением тканевого фактора (ф. III) и активацией ф. XII (фактор Хагемана);
•	ослабления активации фибринолитической системы в результате снижения синтеза тканевого активатора плазминогена (ТПА) и увеличения продукции его ингибиторов;
•	обнажения субэндотелия, компоненты которого (коллаген и др.) активируют сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз.
Участие тромбоцитов в гемостазе определяется выполнением следующих функций:
Патофизиология системы гемостаза
87
•	ангиотрофической (ежедневно на роль физиологических «кормильцев» эндотелия расходуется около 15 % циркулирующих тромбоцитов);
•	способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ (адреналина, серотонина);
•	участием в активации вторичного коагуляционного гемостаза за счет пластиночного фактора 3 (ф. 3) — компонента мембраны тромбоцитов, играющего роль фосфолипидной матрицы, на которой идут реакции коагуляционного гемостаза;
•	способностью закупоривать поврежденный сосуд первичным тромбоцитарным тромбом, образующимся вследствие реализации адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов;
•	осуществлением репаративной функции благодаря выделению фактора роста, вызывающего миграцию к месту повреждения фибробластов, макрофагов и гладкомышечных клеток.
Процесс гемостаза при повреждении сосудистой стенки можно условно разделить на несколько взаимосвязанных между собой этапов.
•	Локальная вазоконстрикция (рефлекторная и метаболическая, обусловленная действием вазоконстрикторов, выделяемых тромбоцитами и эндотелием — серотонином, ТхА2, норадреналином).
•	Адгезия и агрегация активированных тромбоцитов к участку повреждения с образованием первичного тромбоцитарного тромба.
•	Активация коагуляционного гемостаза, локализованного системой антикоагулянтов местом повреждения сосуда; стабилизация тромбоцитарного тромба образующимися нитями фибрина.
•	Возможная реканализация сосуда вследствие активации фибринолитической системы (системы плазминогена).
Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов
Для полноценной адгезии тромбоцитов к поврежденному эндотелию необходимы следующие условия:
•	контакт с главным стимулятором адгезии коллагеном субэндотелия в присутствии плазменного кофактора — ионов кальция;
•	изменение формы тромбоцитов из дисковидной в шарообразную с псевдоподиями;
•	экспрессия на мембране тромбоцитов рецепторов фактора Виллебранда — гликопротеинов 1b (ГП 1b).
Отсутствие этих рецепторов на мембране тромбоцитов (тромбоцитопатия Бернара-Сулье) и дефицит фактора Виллебранда (болезнь
88
Лекция 7
Виллебранда) сопровождаются нарушением адгезии тромбоцитов с развитием геморрагического синдрома. Параллельно адгезии протекает процесс агрегации тромбоцитов (рис. 7-1,7-2).
Стимуляторами агрегации служат коллаген, АДФ, а также адреналин и серотонин, которые выделяются из сосудистой стенки. В последующем стимуляторы агрегации (адреналин, серотонин, АДФ, тромбоксан А2 и др.) выделяют сами тромбоциты в ходе дегрануляции. Стимуляторы агрегации, в частности адреналин, действуют посредством экспонирования и экспрессии на мембране тромбоцитов гликопротеинов Пб/ Ша — рецепторов фибриногена. Фибриноген, взаимодействуя с этими рецепторами, связывает соседние тромбоциты мостиками с образованием обратимых агрегатов. Образование необратимых агрегатов обеспечивает тромбин, образующийся в зоне гемостаза в течение нескольких секунд благодаря активации коагуляционного гемостаза по внешнему механизму (см. коагуляционный гемостаз), а также другие адгезивные белки (фибронектин, тромбоспондин).
Рис. 7-1. Адгезия тромбоцитов
Рис. 7-2. Агрегация тромбоцитов
Патофизиология системы гемостаза 89
Способностью активировать агрегацию обладают также такие агенты, продуцируемые другими клетками (лейкоцитами и др.), как фактор активации тромбоцитов (ФАТ), фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкины, лейкотриены и др. В конечном итоге образование гемостатической тромбоцитарной пробки и остановка кровотечения из микроциркуляторных сосудов завершаются за 2-4 мин (проба Дьюка или время кровотечения).
Чрезвычайно важную роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют такие производные арахидоновой кислоты, как синтезируемый в тромбоцитах проагрегант — тромбоксан А2, а в сосудистой стенке — основной ингибитор агрегации простациклин (простагландин 12). Мощным ингибитором агрегации является также оксид азота (NO).
Коагуляционный (вторичный) гемостаз
Коагуляционный гемостаз представляет собой многоэтапный процесс (рис. 7-3), в ходе которого можно выделить три фазы.
Во внутреннем механизме пусковым фактором служит фактор XII, активация которого происходит вследствие контакта крови с базальной мембраной сосудов при их повреждении, а также при его ферментативном расщеплении (калликреином, плазмином).
Фактор ХПа последовательно активирует XI и IX факторы. Последние два активируют фактор X, при этом действие фактора IX на фактор X усиливается в несколько тысяч раз фактором VIII. Фактор V и пластиночный фактор 3, играющий роль фосфолипидной матрицы, в совокупности повышают суммарную активность кровяного тромбопластина или протромбиназы (Ха + ф.З + ф.У + Ca2t) по сравнению с изолированным фактором Ха в 300 000 раз. Образованием кровяного тромбопластина (протромбиназы) заканчивается 1-я фаза коагуляционного гемостаза.
Фактор Ха последовательно отщепляет от фактора II (протромбина) два фрагмента, превращая его в фактор Па (итог 2-й фазы), который, в свою очередь, отщепляет от молекулы фактора I (фибриногена) четыре пептида (два пептида А и два — В), превращая его в мономеры фибрина, которые полимеризуются с образованием вначале растворимого, а затем нерастворимого фибрин-полимера под влиянием фактора XIII, активируемого тромбином (3-я фаза коагуляционного гемостаза).
Во внешнем механизме коагуляционный гемостаз стимулируется поступлением в плазму из поврежденных тканей тканевого тромбопластина (фактора III), превращающего фактор VII в Vila, который активирует
90
Лекция 7
| Внутренний механизм активации |
| Внешний механизм активации |
-----активирующее действие
----- инактивирующее действие
VIII, IX и XI факторы — антигемофильные глобулины
XIII — фибринстабилизирующий фактор
Зпф — тромбоцитарный фактор (фосфолипидная матрица)
V фактор — неферментный акселератор свертывания
Рис. 7-3. Схема свертывания крови
фактор X. Дальнейший путь образования фибрина является общим для внешнего и внутреннего пути активации. В последующем за счет активации системы сократительных белков тромбоцитов происходит ретракция кровяного сгустка.
В последние годы выявлены дополнительные (резервные) пути активации свертывания крови, включающие «по требованию» в ответ на повреждение тканей бактериально-паразитарную агрессию. Наиболее важен в этом отношении макрофагально-моноцитарный механизм гемокоагуляции.
Патофизиология системы гемостаза
91
Для оценки состояния коагуляционного гемостаза используют: время свертывания крови (5-11 мин в норме); активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ (25-38 с в норме); протромбиновый индекс (95-105 % в норме); протромбиновое время — ПВ (12-15 с в норме), на основе которого рассчитываются протромбиновое отношение — ПО (отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы; в норме 0,7-1,1) и международное нормализованное отношение — МНО (ПО в степени МИЧ — международного индекса чувствительности тромбопластина; в норме от 1,0 до 1,4): содержание фибриногена в плазме крови (в норме составляет 2,0-4,0 г/л)
Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза
Свертыванию крови противодействует противосвертывающая система, которая объединяет первичные и вторичные антикоагулянты.
Первичные антикоагулянты:
•	гепарин — активатор антитромбина III, в комплексе с которым тормозит все три фазы ферментативной коагуляции и улучшает реологические свойства крови;
•	антитромбин III — универсальный ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания, в первую очередь тромбина и фактора Ха и 1Ха. На его долю приходится более 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы, при этом он является основным кофактором гепарина;
•	протеин С с кофактором протеином S — ингибитор неферментных факторов свертывания VIII и V;
•	ингибитор пути тканевого фактора — ингибитор внешнего пути коагуляционного гемостаза;
•	а2-макроглобулин — ингибитор комплекса «ф.Ш + Vila», тромбина, калликреина, плазмина;
•	оц-антитрипсин — ингибитор тромбина, калликреина.
Вторигные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. Так, фибрин адсорбирует и инактивирует большое количество тромбина, т.е. является как фактором свертывания, так и антикоагулянтом (обозначается как антитромбин I). Продукты, образующиеся в результате фибринолиза — продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), ингибируют агрегацию тромбоцитов и полимеризацию мономеров фибрина (т.е. действуют как антиагреганты и антикоагулянты).
Возможен синтез в организме патологических антикоагулянтов, которые отсутствуют в крови в норме. К ним относятся антитела против
92
Лекция 7
ВМК калликреин **• ф. ХПа----
а2-Глобулин ---
| ПЛАЗМИНОГЕН"|
—и-----------Урокиназа, ТАП <- PAI
ПЛАЗМИН	Антиплазмины
(а2-антиплазмин и др.)
| ФИБРИН
♦I ПДФ I
Неферментативный путь | ГЕПАРИН + ФИБРИНОГЕН |
Рис. 7-4. Фибринолитическая система крови
факторов свертывания (чаще к факторам VIII и IX), а также к фосфолипидам мембран (ФЛМ).
Фибринолитическая система. Ферментная система, вызывающая расщепление фибрина/фибриногена на мелкие фрагменты, обозначается как фибринолитическая или плазминовая система (рис. 7-4).
Главным компонентом этой системы служит фермент плазмин (фибринолизин), содержащийся в плазме в виде профермента — плазминогена. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами (главный из них относится к а2-глобулинам) и элиминируется из кровотока. В организме активация фибринолиза может осуществляться двумя путями. Внутренняя активация фибринолиза осуществляется фактором ХПа в комплексе с калликреином и ВМК. Внешняя активация фибринолиза осуществляется в основном синтезируемым в сосудистом эндотелии тканевым активатором плазминогена (ТПА), а также урокиназой, которая вырабатывается в почках. При патологии в роли активаторов фибринолиза могут выступать лейкоцитарные протеазы и бактериальные ферменты (стрептокиназа и др.).
Нарушения гемостаза можно разделить на три группы.
•	Развитие тромботических состояний со склонностью к тромбозам.
•	Геморрагические синдромы.
•	Нарушение гемостаза смешанного характера — тромбогеморрагический синдром, развивающийся при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром).
Тромбозы. Тромбофилии
Тромбоз — это прижизненный процесс образования в просвете кровеносных сосудов плотных масс, состоящих из форменных элементов
Патофизиология системы гемостаза
93
крови и фибрина, фиксированных к эндотелию и в той или иной мере препятствующих движению крови по сосудам.
Тромбообразование лежит в основе ряда заболеваний сердечнососудистой системы (ишемическая болезнь сердца — ИБС, атеросклероз, инсульт головного мозга, сосудистые поражения конечностей, почек и т.д.) и является в настоящее время основной причиной смерти в промышленно развитых странах. Смертность от ИБС и патологии сосудов головного мозга составляет 40-45 % общей смертности.
К факторам риска тромбообразования относят хронические стрессы, ожирение, гиподинамию, неконтролируемый прием лекарственных препаратов, в частности гормональных контрацептивов, курение, инфекции и другие повреждающие сосуды факторы.
Выделяют «тромботическую болезнь» (тромбофилию) — патологическое состояние организма, которое характеризуется повышенной склонностью к тромбообразованию, обусловленному нарушением регуляции системы гемостаза или изменением функционирования и свойств отдельных ее звеньев. Тромботические заболевания могут быть врожденными и приобретенными. Они могут протекать скрыто и проявляться в определенной ситуации тромбозами.
Факторы, способствующие тромбообразованию
•	Основной фактор — повреждение сосудистой стенки (структурное или функциональное), приводящее к снижению ее тромборези-стентности.
•	Нарушение гемодинамики (снижение скорости кровотока и локальный ангиоспазм).
•	Активация адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов как первичной (при болезни Вакеза), так и вторичной (при массивных травмах тканей, хирургических операциях и т.д.).
•	Активация коагуляционного (вторигного) гемостаза, что наблюдается при действии различных повреждающих агентов.
•	Ослабление противосвертывающей системы крови. Так, возможно истощение запасов гепарина, идущего на активацию липопротеиновой липазы при гиперлипидемии; снижение синтеза активаторов плазминогена тканевого (ТПА) и урокиназного типа, а также увеличение продукции ингибиторов этих активаторов.
При ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваниях происходят сдвиг соотношения между простациклином и тромбоксаном А2 в сторону преобладания последнего, а также пони-
94
Лекция 7
жение чувствительности тромбоцитов к антиагрегационному действию простациклина.
Показана способность продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), ЛПНП и никотина тормозить активность простациклина.
При острых и хронических стрессорных воздействиях в крови повышается содержание адреналина, оказывающего проагрегантное действие за счет повышения мобилизации внутриклеточного кальция и активации связывания экстрацеллярного фибриногена со специфическими фибриногеновыми рецепторами тромбоцитов (ГП Пв/Ша).
Различают тромбы: белый, который состоит главным образом из тромбоцитов и лейкоцитов; красный, образующийся в результате активации свертывающей системы с образованием нитей фибрина и задержкой в них большого количества эритроцитов, а также смешанный (встречается наиболее часто).
Возможны следующие исходы тромбоза: организация тромба, т.е. прорастание соединительной тканью, в результате чего он прочно закрепляется в сосуде; отрыв тромба и превращение его в эмбол; канализация тромба; гнойное расплавление его при инфицировании; рассасывание тромба с восстановлением кровотока в сосуде.
Принципы патогенетигеской терапии тромбозов: назначение ан-тиагрегантов, антикоагулянтов, фибринолитических препаратов; повышение тромборезисгентности сосудистой стенки, нормализация реологических свойств крови и гемодинамики.
Геморрагические синдромы
Этиопатогенетическая классификация геморрагических синдромов
•	Нарушение механизмов первичного гемостаза (тромбоцитарнососудистой реакции):
—	изменение количества тромбоцитов (тромбоцитопении, тром-боцитемии);
—	нарушение адгезии тромбоцитов (болезнь Виллебранда, тромбоцитопатия Бернара-Сулье);
—	нарушение агрегации тромбоцитов (дефицит рецепторов ПЬ/Ша — тромбастения Гланцманна, передозировка антиагрегантов);
—	аномалии сосудистой стенки: врожденные (телеангиэктазии) и приобретенные — инфекционного или инфекционно-иммунного генеза (болезнь Шенлейна-Геноха).
Патофизиология системы гемостаза
95
•	Нарушение механизмов вторичного (коагуляционного) гемостаза: — дефицит прокоагулянтов врожденный (нарушение синтеза анти-гемофильных глобулинов при гемофилиях; синтез аномального фибриногена) и приобретенный (нарушение синтеза прокоагулянтов группы протромбина при патологии печени);
•	Преобладание эффектов антикоагулянтов и фибринолитической системы.
Тромбоцитопении
Группа заболеваний, при которых колигество тромбоцитов крови составляет 150х10ч/л и ниже {при норме 180-ЗООх.КР/л).
Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено повышенным их разрушением или потреблением, а также недостаточным образованием. Наиболее часто встречаются аутоиммунные тромбоцитопении (аутоиммунная тромбоцитемическая пурпура), при которых происходит разрушение тромбоцитов вследствие воздействия на них антитромбоцитарных антител. В основе патогенеза лежит срыв иммунологической толерантности. Во всех случаях тромбоцитопенической пурпуры отмечается резкое укорочение продолжительности жизни тромбоцитов до нескольких часов, вместо 7-10 сут. Число тромбоцитов, образующихся в единицу времени, увеличивается по сравнению с нормой в 2-6 раз, что обусловлено повышением синтеза тромбоцито-поэтинов в ответ на снижение количества тромбоцитов. Основным местом выработки антитромбоцитарных тел, относящихся к классу IgG3, является селезенка. Идиопатическая (врожденная) форма болезни развивается без явной связи с каким-либо предшествующим заболеванием, симптоматические формы наблюдаются при хроническом лейкозе, миеломной болезни, хроническом гепатите, системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите. Геморрагический синдром характеризуется петехиально-синячковым типом кровоточивости. Возможны кровоизлияния в мозг, реже наблюдаются кровотечения из ЖКТ, гематурия, кровохарканье и др. Кровотечения при удалении зубов начинаются сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений при гемофилии. Пробы на ломкость капилляров чаще положительны. Увеличение селезенки и печени не характеры.
При лабораторном исследовании периферической крови регистрируется снижение числа тромбоцитов (иногда вплоть до их полного исчезновения) при нормальном или повышенном содержании плазмен-
96
Лекция 7
них факторов свертывания. Признаки геморрагического диатеза появляются при снижении количества тромбоцитов до 50х109/л и ниже. Время кровотечения чаще бывает удлиненным. Ретракция кровяного сгустка уменьшена. Свертываемость крови у большинства больных нормальная. Нередко при аутоиммунной тромбоцитопении наблюдаются функциональные нарушения тромбоцитов.
Патогенетическая терапия аутоиммунных тромбоцитопений складывается из применения кортикостероидных гормонов, лечения иммунодепрессантами и спленэктомии. Симптоматическое лечение включает местные и общие гемостатические средства.
Гемофилия
Гемофилия — классигеское наследственное заболевание, характеризующееся периодигески повторяющимися, трудно останавливаемыми кровотегениями, обусловленными недостатками факторов свертывания крови-, при гемофилии А — фактора VII; при гемофилии В — фактора IX; при гемофилии С — фактора XI.
Гемофилия А
В норме фактор VIII циркулирует в крови в форме крупномолекулярного белкового полимера. При дефиците фактора VIII нарушается первая стадия коагуляционного гемостаза — образование протромбиназы (или кровяного тромбопластина). Следствием этого являются нарушение образования тромбина и развитие геморрагического синдрома. При этом тяжесть синдрома строго коррелируется со степенью дефицита фактора VIII в плазме крови. Для гемофилии характерен гематомный тип крово-тогивости. Образующиеся гематомы могут сдавливать периферические нервные стволы и крупные сосуды, что сопровождается выраженным болевым синдромом и может привести к развитию параличей и гангрен. Гемофилии свойственны продолжительные кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, опасны любые медицинские манипуляции (экстракция зуба, внутримышечные инъекции, тонзилэктомии и т.п.). Возможны кровоизлияния в головной мозг и мозговые оболочки. Типичным симптомом являются кровоизлияния в суставы (чаще крупные) — гемартрозы, при повторении которых возможно развитие анкилозов. Особенностью геморрагического синдрома при гемофилии является отсроченный характер кровотечений (через 6-12 ч и более после травмы) вследствие того, что механизмы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза не нарушены.
Для гемофилии характерны следующие данные лабораторных исследований:
Патофизиология системы гемостаза
97
•	удлинение времени свертывания крови;
•	замедление времени рекальцификации;
•	нарушение образования протромбиназы;
•	снижение потребления протромбина;
•	уменьшение содержания фактора VIII;
•	время кровотечения по Дьюку соответствует норме;
•	резистентность сосудистой стенки не изменена.
Основной метод лечения — заместительная терапия, для которой пригодны только трансфузия свежеполученной крови, а также концентраты фактора VIII, антигемофильная плазма.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
Термином «синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови» (ДВС-синдром, тромбогеморрагигеский синдром) обознага-ют неспецифигеский патологигеский процесс, связанный с поступлением в кровь активаторов ее свертывания и агрегации тромбоцитов, образованием тромбина, активацией и последующим истощением плазменных ферментных систем (свертывающей, ККС, фибринолитигеской и др.), образованием в крови множественных микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах. Указанные изменения приводят к развитию тромбогеморрагий, гипоксии, ацидоза, дистрофии и глубокой дисфункции органов, интоксикации организма продуктами белкового распада и другими метаболитами.
Чаще всего возникновение ДВС-синдрома обусловливают следующие патологические процессы и воздействия: тяжелые септические состояния, массивный цитолиз, тяжелые аллергические реакции, все виды шока, обширные хирургические вмешательства, все терминальные состояния.
В патогенезе ДВС-синдрома центральное место занимают образование в сосудистом русле тромбина (тромбинемия) и истощение как гемокоагуляционного потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов.
В течении тромбогеморрагического или ДВС-синдрома различают четыре стадии:
•	1 стадия — гиперкоагуляторная, характеризуется активацией свертывания крови, внутрисосудистой агрегацией клеток, блокадой микроциркуляции в органах и тканях;
98
Лекция 7
•	2 стадия — коагулопатия потребления, в которую происходят уменьшение количества тромбоцитов, снижение содержания фибриногена с возможным развитием гипокоагуляции;
•	3 стадия — гипокоагуляция и активация фибринолиза. В эту стадию возможно развитие тяжелых профузных кровотечений вследствие генерализации фибринолиза, повреждения при этом фибриногена и других факторов свертывания, блокады части оставшегося фибриногена РФМК (растворимыми фибрин-мономерными комплексами), блокады оставшихся тромбоцитов ПДФ (продуктами деградации фибрина);
•	4 стадия — восстановительная (или остаточных проявлений), для которой характерно постепенное восстановление механизмов гемостаза, дистрофические и некротические изменения в тканях и развитие органной недостаточности в органах-мишенях (легких, почках).
Летальность при острых формах ДВС-синдрома достигает 30-50 %.
Принципы терапии ДВС-синдрома
•	Этиотропное лечение — немедленное принятие мер по устранению всех причинных факторов развития ДВС-синдрома.
•	Поддержание необходимого объема и состава крови. С этой целью проводят струйное введение криоплазмы и переливание крови (только свежей).
•	Коррекция нарушений гемостаза. В фазе повышенной свертываемости крови немедленно следует начинать внутривенное введение гепарина (в последующем он вводится в малых дозах для прикрытия трансфузионной терапии). Поддержанию антитромботическо-го потенциала крови (антитромбина III, протеина С, плазминогена и физиологических антиагрегантов) способствует трансфузионная терапия.
•	Лечение органной патологии (шокового легкого, острой почечной недостаточности).
Лекция 8
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ I
Г.П. Щелкунова
Изменения объема циркулирующей крови
Кровь — важнейшая составная часть организма, обеспечивающая его гомеостаз. Она переносит к тканям кислород из легких и удаляет из тканей углекислоту (дыхательная функция), доставляет клеткам необходимые для жизнедеятельности вещества (транспортная функция), участвует в терморегуляции, в поддержании водного баланса и выведении токсических веществ (дезинтоксикационная функция), в регуляции кислотно-основного состояния (КОС). От количества крови зависят величина артериального давления и работа сердца, функция почек и других органов и систем. Лейкоциты обеспечивают клеточный и гуморальный иммунитет. Тромбоциты вместе с плазменными факторами свертывания останавливают кровотечение.
Кровь состоит из плазмы и форменных элементов — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. В 1 л крови на долю форменных элементов (главным образом эритроцитов) приходится у мужчин 0,41-0,53 л [гематокрит (Ht) 41-53 %], а у женщин — 0,36-0,48 л (гематокрит 36-48 %). Количество крови у человека составляет 7-8 % массы его тела, т.е. у человека массой около 70 кг • 5 л.
При анемии количество эритроцитов в крови снижается (Ht ниже нормы), но объем циркулирующей крови (ОЦК) сохраняется нормальным за счет плазмы. Такое состояние называется олигоцитемигеская нормоволемия. В этом случае из-за дефицита гемоглобина (НЬ) уменьшается кислородная емкость крови и развивается гипоксия гемического (кровяного) типа.
При увеличении в крови числа эритроцитов (эритроцитоз) на фоне нормального ОЦК развивается полицитемигеская нормоволемия (Ht выше нормы). В большинстве случаев эритроцитоз, исключая некото-
100
Лекция 8
рые патологические формы (см. ниже), компенсирует гипоксии различного генеза благодаря повышению кислородной емкости крови. При значительных увеличениях Ht могут повышаться вязкость крови и нарушаться микроциркуляция.
Гиповолемия
Гиповолемия — уменьшение ОЦК.
Различают 3 формы гиповолемий: простая, олигоцитемическая и по-лицитемическая.
Простая гиповолемия возникает в первые минуты (часы) после массивной острой кровопотери, когда на фоне уменьшения ОЦК Ht остается нормальным (скрытая анемия). При этом в зависимости от степени уменьшения ОЦК могут наблюдаться падение АД, уменьшение сердечного выброса (УОС, МОС), тахикардия, перераспределение кровотока, выброс депонированной крови, уменьшение диуреза, нарушения мозгового кровообращения вплоть до потери сознания и другие последствия. Из-за ослабления микроциркуляции и уменьшения общего количества НЬ развивается гипоксия циркуляторного и гемического (смешанного) типа.
Олигоцитемигеская гиповолемия характеризуется уменьшением ОЦК и снижением Ht. Такое состояние может развиться у больных, страдающих тяжелой анемией, осложненной острым кровотечением или обезвоживанием, например, при лейкозах, апластических анемиях, лучевой болезни, злокачественных опухолях, некоторых болезнях почек и т.п. При этом развивается очень тяжелая гипоксия смешанного типа, обусловленная как дефицитом НЬ, так и нарушением центрального и периферического кровообращения.
Лучшим способом коррекции простой и олигоцитемической гиповолемии является переливание крови или кровезаменителей.
Полицитемигеская гиповолемия характеризуется уменьшением ОЦК и увеличением Ht. Ее причиной главным образом служит гипогидратация, при которой из-за дефицита воды в организме уменьшается объем плазмы крови. И хотя при этом кислородная емкость крови остается нормальной (НЬ в норме), развивается гипоксия циркуляторного типа, так как в зависимости от степени обезвоживания уменьшение ОЦК приводит к падению АД, уменьшению сердечного выброса, нарушению центрального и периферического кровообращения, уменьшению фильтрации в клубочках почек, развитию ацидоза. При этом происходит увеличение вязкости крови, затрудняющее и без того ослабленную микроциркуляцию, повышающее риск образования тромбов.
Патофизиология системы крови I
101
Для восстановления ОЦК необходимо вливать жидкости и применять препараты, снижающие вязкость крови и улучшающие ее реологические свойства, а также дезагреганты и антикоагулянты для профилактики тромбоза.
Гиперволемия
Гиперволемия — увеличение ОЦК. Различают также 3 формы гиперволемий: простую, олигоцитемическую и полицитемическую.
Простая гиперволемия может наблюдаться после массивных гемотрансфузий и сопровождаться увеличением АД и МОС. Обычно носит временный характер, так как благодаря включению регуляторных механизмов ОЦК возвращается к норме.
Олигоцитемигеская гиперволемия характеризуется увеличением ОЦК и снижением Ht. Развивается обычно на фоне гипергидратаций, когда увеличение воды в организме сопровождается увеличением объема плазмы крови. Особенно опасно такое состояние у больных с почечной недостаточностью и хронической застойной сердечной недостаточностью, так как при этом повышается АД, развивается перегрузка сердца и его гипертрофия, возникают отеки, в том числе опасные для жизни. Гиперволемия и гипергидратация у этих больных обычно поддерживаются активацией ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) и развитием вторичного альдостеронизма.
Для восстановления ОЦК следует использовать диуретики, блокаторы РААС [главным образом блокаторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ) — см. патофизиологию водно-электролитного обмена].
На фоне почечной недостаточности у больных обычно развивается и анемия, которая, в свою очередь, еще больше уменьшает Ht, а состояние больного усугубляется развитием гипоксии гемического типа.
Полицитемигеская гиперволемия характеризуется увеличением ОЦК и увеличением Ht. Классическим примером такого состояния является хроническое миелопролиферативное заболевание (см. ниже) — эритремия (болезнь Вакеза). У больных в крови резко увеличено содержание всех форменных элементов, особенно эритроцитов, а также тромбоцитов и лейкоцитов. Заболевание сопровождается артериальной гипертензией, перегрузкой сердца и его гипертрофией, нарушениями микроциркуляции и высоким риском тромбообразования. Больные часто умирают от инфарктов и инсультов.
102
Лекция 8
Патофизиология эритрона
Эритрон — это совокупность зрелых и незрелых клеток красной крови: эритроцитов. Эритроциты рождаются в красном костном мозге из стволовой клетки, как и все другие форменные элементы (рис. 8-1). Монопотентными клетками, из которых могут развиваться только эритроциты, являются бурстобразующие единицы эритроидные (БОЕэр), которые под влиянием почечных эритропоэтинов (ЭПО), ИЛ-3 и КСФ превращаются в колониеобразующие единицы эритроидные (КОЕэр), также реагирующие на ЭПО, и затем — в эритробласты. Эритробласты, одновременно пролиферируя, дифференцируются в пронормоциты, далее — нормоциты базофильные, нормоциты полихроматофильные и нормоциты оксифильные. Нормоциты (по классификации Кассирского, нормобласты) — это класс созревающих ядерных предшественников эритроцитов. Последней клеткой, способной к делению, является полихроматофильный нормоцит. На стадии нормоцитов происходит синтез НЬ. Оксифильные нормоциты, теряя ядра, через стадию ретикулоцита превращаются в зрелые безъядерные оксифильные эритроциты. 10-15 % предшественников эритроцитов гибнет еще в костном мозге (так называемый неэффективный эритропоэз).
В периферической крови здорового человека ядерных предшественников эритроцитов быть не должно. Из незрелых клеток красного ростка в крови в норме встречаются только ретикулоциты (или полихроматофильные эритроциты) от двух до десяти на тысячу эритроцитов (2-10 %о) или 0,2-1,0 %. Ретикулоциты (клетки, содержащие в цитоплазме сетчатую зернистость — остатки полирибосом) выявляются только при специальной суправитальной окраске красителем бриллианткрезил-блау. Эти же клетки при окраске по Райту или по Романовскому-Гимзе, воспринимая и кислые, и основные красители, имеют сиреневый цвет цитоплазмы без зернистости — полихроматофильные эритроциты.
Основную массу клеток периферической крови составляют зрелые безъядерные оксифильные эритроциты (RBC— red blood cells). Их количество у мужчин — 4-5х1012/л, у женщин — 3,7-4,7х1012/л. Поэтому Ht у мужчин — 41-53 %, а у женщин — 36-48 %.
Состояние крови в организме здорового взрослого человека характеризуют следующие показатели: общее содержание НЬ — 130-160 г/л у мужчин и 120-140 г/л у женщин. Среднее содержание НЬ в эритроците (МСН — mean contains hemoglobin) — 25-36 пг/кл (pg). Средняя концентрация НЬ в эритроците (МСНС — mean corpuscular hemoglobin
Отдел тотипотентных клеток
Отдел ствольных мульти-потентных клеток
Отдел полиолигопотентных коммитированных предшественников
Отдел моноолигопотентных коммитированных^ предшественников
Т-лимфобласт
Lckk
Т-пролимфоцит
КОЕ-Г
Монобласт
Промегакариоцит
Т-лимфоцит
Базофильный Эффинофильныи бласт	С ласт
Неитрофильныи Эритробласт бласг
В-ли^^област В-пролимфоцит
Патофизиология системы крови I
’КРКМ-Д, КООБ-28 КРКМ-К
КОЕ-с 12дн, КООБ-7
ХОЕ-с 8дн
’КОЕ-бл, КОЕ-ВПП КОЕ-ЭГММ
£-5 потентные КОЕ (в любом наборе)
пре-Т
□Е-ГМ
пЗе-В  
КОЕ-М
-КОЕ-Баз КОЕ-Эоз
\	БОЕ-Э
КОЕ-Нейтр КОЕ-Э
КОЕ-Мгкц
Мегана()иобласт
Промоцит
Пронормоцит
В-иммунобласт
Проплазмоцит
Ретикулоцит
Плазмоцит
Эритроцит
Базофильный нормоцит
Оксифильный нормоцит
Плазмрбласт
Моноцит Тучная клетка
Дендритные клетки
Свободные	Альвеолярный Плевральный Перитонеальный Остеокласт
Селезенки и фиксированные Лимфоузлов костного мозга
Отдел морфологически узнаваемых клеток т-иммунобласт
В-лимфоцит
Дендритная НК-хлетха Активный JMltTtt .(натуральный________Т-лимфс
киллер)
Гистиоциты и купферовские клетки
Рис. 8-1. Схема кроветворения
Полихроматофильный нормоцит
Мегакариоцит Тромбоциты
GO
104
Лекция 8
concentration) — 310-370 г/л. Средний диаметр эритроцитов 6-8 мкм, а средний объем клетки (СОК или MCV — mean corpuscular volume) — 80-100 мкм3 (fl). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) у мужчин — 1-10 мм/ч, а у женщин — 2-15 мм/ч. Осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ), т.е. их устойчивость к гипотоническим растворам NaCl: минимальная — 0,48-0,44 %, а максимальная — 0,32-0,28 % NaCl. Благодаря своей двояковогнутой форме нормальные эритроциты имеют резерв прочности при попадании в гипотоническую среду. Их гемолизу предшествуют перемещение воды в клетки и превращение их в легко разрушающиеся сфероциты.
Максимальная продолжительность жизни эритроцитов в крови — 100-120 сут. Разрушаются отжившие эритроциты в ретикулоэндотелиальной системе, главным образом в селезенке («кладбище эритроцитов»). При разрушении эритроцитов путем последовательных превращений образуется пигмент билирубин.
Патология эритрона может выражаться как в изменении количества эритроцитов, так и в изменении их морфологических и функциональных свойств. Нарушения могут происходить на этапе их рождения в костном мозге, на этапе их циркуляции в периферической крови и на этапе их гибели в ретикулоэндотелиальной системе.
Эритроцитозы
Эритроцитоз — увеличение содержания эритроцитов в единице объема крови, сопровождающееся повышением Ht и НЬ.
Эритроцитоз может быть относительным и абсолютным, приобретенным и наследственным.
Относительный эритроцитоз является следствием уменьшения объема плазмы крови, главным образом на фоне гипогидратации. Из-за уменьшения объема плазмы в единице объема крови увеличивается содержание эритроцитов, НЬ и растет Ht, повышается вязкость крови и нарушается микроциркуляция. И хотя кислородная емкость крови не изменяется, ткани могут испытывать кислородное голодание по причине нарушения кровообращения.
Абсолютные эритроцитозы приобретенные (вторигные) обычно являются адекватной реакцией организма на гипоксию тканей. При дефиците кислорода в воздухе (например, у жителей высокогорья), при хронической дыхательной и сердечной недостаточности, при увеличении сродства НЬ к О2 и ослаблении диссоциации оксигемоглобина в тканях, при угнетении тканевого дыхания и тому подобных ситуациях
Патофизиология системы крови I
105
включается универсальный компенсаторный механизм: в почках (главным образом) вырабатываются ЭПО, под влиянием которых чувствительные к ним клетки усиливают свою пролиферацию, и в кровь из костного мозга поступает большее число эритроцитов (так называемый физиологигеский, гипоксигеский, компенсаторный эритроцитоз). Это сопровождается увеличением кислородной емкости крови и усилением ее дыхательной функции.
Абсолютные эритроцитозы наследственные (первичные) могут быть нескольких видов:
•	аутосомно-рецессивный дефект в аминокислотных участках НЬ, ответственных за его деоксигенацию, приводит к увеличению сродства НЬ к кислороду и затрудняет диссоциацию оксигемоглобина в тканях, которые получают меньше кислорода. В ответ на гипоксию развивается эритроцитоз:
•	понижение в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата (может снижаться на 70 %) также приводит к увеличению сродства НЬ к кислороду и затруднению диссоциации оксигемоглобина. Результат аналогичный — в ответ на гипоксию вырабатываются ЭПО и усиливается эритропоэз:
•	постоянная повышенная продукция эритропоэтинов почками, которые по причине аутосомно-рецессивного генетического дефекта перестают адекватно реагировать на уровень оксигенации тканей;
•	генетически обусловленная усиленная пролиферация эритроидных клеток в костном мозге без увеличения ЭПО.
Наследственные эритроцитозы являются патологическими, характеризуются увеличением Ht, вязкости крови и нарушением микроциркуляции, гипоксией тканей (особенно при увеличении сродства НЬ к О2), увеличением селезенки (рабочая гипертрофия), могут сопровождаться головными болями, повышенной утомляемостью, варикозным расширением сосудов, тромбозами и другими осложнениями.
Анемии
Общая характеристика и классификация
Анемия (дословно — бескровие, или общее малокровие) — клиникогематологический синдром, характеризующийся уменьшением содержания НЬ и (за редким исключением) числа эритроцитов в единице объема крови.
В результате уменьшения количества эритроцитов снижается и показатель Ht.
106
Лекция 8
Поскольку для всех анемий характерен низкий уровень НЬ, а значит, снижена кислородная емкость крови и нарушена ее дыхательная функция, то у всех больных, страдающих анемией, развивается гипоксигеский синдром гемигеского типа.
Клинигеские проявления-, бледность кожных покровов и слизистых оболочек, слабость, повышенная утомляемость, головокружение, могут быть головная боль, одышка, сердцебиение с тахикардией или аритмией, боли в сердце, иногда изменения на ЭКГ.
Так как на фоне низкого Ht снижается вязкость крови, то следствием этого обычно служит увелигение СОЭ (чем меньше эритроцитов, тем быстрее они оседают), а также такие симптомы, как шум в ушах, систолический шум на верхушке сердца и шум «волчка» на яремных венах.
Все анемии принято классифицировать: по патогенезу, типу эритропоэза, цветовому показателю (ЦП) и МСН, диаметру эритроцитов и СОК, функциональному состоянию костного мозга (его регенераторной способности).
По патогенезу и этиологии выделяют следующие виды анемий.
•	Анемии вследствие нарушенного кровообразования (гемопоэза). В эту группу входят все дефицитные анемии: железодефицитные (ЖДА), В12- и фолиеводефицитные анемии (В12-ФДА), сидеробластные анемии (СБА), анемии при дефиците белка, микроэлементов и других витаминов, а также анемии, обусловленные нарушениями самого костного мозга — гипо- и апластические анемии. В последние годы отдельно рассматривают анемии при хронических заболеваниях (АХЗ).
•	Анемии вследствие кровопотери — это острые и хронические постгеморрагические анемии. Следует, однако, заметить, что хронические кровопотери обычно сопровождаются дефицитом железа и поэтому имеют патогенез и клинические проявления ЖДА.
•	Анемии вследствие повышенного кроворазрушения — это все гемолитические анемии, как приобретенные, так и наследственные.
По типу эритропоэза анемии подразделяют на две группы.
•	Анемии мегалобластические. Такой тип эритропоэза является главным признаком (патогномоничным) для В12-ФДА и ФДА.
•	Анемии нормобластические. Нормальный тип эритропоэза характерен для всех анемий, кроме В12-ФДА и ФДА.
По цветовому показателю (ЦП) анемии подразделяют на гипо-, ги-пер- и нормохромные. В норме ЦП равен 0,85-1,05 (рассчитывается по формуле — НЬ г/лхЗ: три первые цифры числа эритроцитов). Следует
Патофизиология системы крови I
107
заметить, что по ЦП гиперхромными являются мегалобластические В12-ФДА и ФДА и некоторые гемолитические анемии на фоне гемолитических кризов. Гипохромными — ЖДА, СБА, некоторые гемолитические анемии и анемии при хронических заболеваниях. Однако с внедрением в клиническую практику современных цитометрических методов оценки крови (МСН и МСНС) определение ЦП все больше утрачивает свое значение.
По среднему объему клеток (СОК или MCV) выделяют следующие анемии:
•	Анемии микроцитарные — MCV меньше 80 мкм3. Таковыми являются ЖДА, СБА, талассемия и некоторые АХЗ. Диаметр большинства эритроцитов при этих заболеваниях также меньше 6 мкм (кривая Прайс-Джонса сдвинута влево).
•	Анемии макроцитарные — MCV больше 100 мкм3 (обычно — 110— 120 мкм3). В эту группу входят прежде всего мегалобластные анемии (В12-ФДА и ФДА), а также немегалобластные — анемии при хронических заболеваниях печени, алкоголизме, микседеме и др. Диаметр большинства эритроцитов в этих случаях колеблется от 8 до 12 и даже 14 мкм (кривая Прайс-Джонса сдвинута вправо).
•	Анемии нормоцитарные — MCV от 80 до 95-100 мкм3. Нормальный объем эритроцитов характерен для гипо- и апластических анемий, острой постгеморрагической анемии, для сфероцитоза Минковского-Шоффара и некоторых АХЗ. Следует подчеркнуть, что по диаметру эритроцитов анемия Минковского-Шоффара является микроцитарной, а по MCV — нормоцитарной, так как эритроциты сохраняют нормальный объем за счет сферической формы.
По регенераторной способности костного мозга выделяют следующие виды анемий.
•	Арегенераторные анемии — это апластические анемии, при которых костный мозг практически не функционирует.
•	Гйпорегенераторные анемии, к которым относятся все дефицитные анемии, гипо- и метапластические анемии, анемии при хронических заболеваниях. В этих случаях регенерация недостающих эритроцитов в костном мозге происходит, но не адекватно степени анемии.
•	Регенераторные анемии — обычно это острые постгеморрагические анемии.
•	Пшеррегенераторные анемии — все гемолитические анемии, так как под влиянием продуктов гемолиза и ЭПО неповрежденный
108
Лекция 8
костный мозг усиленно функционирует, и нет дефицита веществ, необходимых для построения клеток. Продукция эритропоэтинов в почках повышена при всех анемиях в ответ на гипоксию, однако при гипо- и апластических анемиях поврежден костный мозг, а в других случаях имеется дефицит железа или витаминов либо нарушена их утилизация костным мозгом.
Критериями функциональной (регенераторной) активности костного мозга служат количество ретикулоцитов в крови и появление ядерных предшественников — нормоцитов, а также состояние других ростков крови (лейкоцитарного, тромбоцитарного). В особых случаях оценивают лейкоцитарно-эритроцитарный (Л/Э) индекс костного мозга (норма — 4/1).
При повышении регенераторной активности костного мозга в крови увеличивается количество ретикулоцитов (от умеренного при острой кровопотере до значительного при гемолитических анемиях). В мазке крови много полихроматофильных эритроцитов, появляются нормоциты, характерен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. В костном мозге Л/Э-индекс = 2/1-1/1.
При гипорегенераторных анемиях число ретикулоцитов остается нормальным или снижено, полихроматофилии нет, нормоцитов в крови нет, лейкоцитоза нет. При апластических анемиях ретикулоцитов нет, а главное — мало всех клеток крови, продуцируемых костным мозгом, — эритроцитов, лейкоцитов (гранулоцитов) и тромбоцитов, что называется панцитопенией. В костном мозге — опустошение (панмиелофтиз), кроветворная ткань замещается жиром.
В последнее время для оценки адекватности регенераторной активности костного мозга считают или нормализованное гисло ретикулоцитов, или индекс ретикулоцитов (ИР). Если ИР меньше 2 %, то продукция эритроцитов в костном мозге неадекватна степени анемии, и ее считают гипорегенераторной, даже если при этом число ретикулоцитов в крови повышено.
ИР = число ретикулоцитов (%) больного х Ht больного (%) нормальный Ht (%) х 2.
При всех анемиях, исключая только острую кровопотерю, происходит не только уменьшение числа эритроцитов, но и изменение их размеров и формы. Если в крови обнаруживаются эритроциты разных размеров (от микро- до макроцитов иногда с тенденцией в ту или другую сторону), то это явление называется анизоцитозом. Если в крови встречаются эритроциты различной неправильной формы — это назы
Патофизиология системы крови I 109
вается пойкилоцитозом. Пойкилоциты могут иметь специфический вид для некоторых наследственных гемолитических анемий. Анизоцитоз и пойкилоцитоз характерны для всех анемий, кроме острых постгеморрагических!
Анемии арегенераторные и гипорегенераторные (гипопролиферативные)
Гипо- и апластигеские анемии — это самые прогностически неблагоприятные заболевания, так как их патогенез связан с резким угнетением кроветворения в костном мозге.
Этиология
Этиология гипопластических анемий в более 50 % случаев остается невыясненной. Встречаются врожденные гипопластигеские анемии, например анемия Фанкони, при которой, кроме нарушения кроветворения, имеются пороки развития почек, сердца, скелета.
Причинами приобретенных гипо- и апластигеских анемий могут быть: действие на организм ионизирующего излучения, которое в первую очередь поражает лимфоидные органы, а также костный мозг: повреждение кроветворных клеток костного мозга химическими веществами (пары ртути, бензол, толуол, анилиновые красители, химические вещества, используемые в промышленности и бытовой химии). Особую актуальность это приобрело в связи с распространением токсикоманий. Длительный прием многих лекарственных препаратов, прежде всего цитостатических, используемых в лечении онкологических заболеваний, а также самых банальных лекарств (антибиотиков, сульфаниламидов, противовоспалительных и противотуберкулезных), может вызвать угнетение кроветворения. Нередки случаи развития апластических анемий после перенесенных вирусных инфекций. Метастазы злокачественных опухолей в костный мозг также подавляют кроветворение, но анемию в этом случае обычно называют метапластигеской (замещение нормальных ростков кроветворения опухолевыми клетками).
Патогенез
Может быть связан как с повреждением и уменьшением числа стволовых клеток под влиянием внешних факторов (радиация, химические вещества, вирусы) или иммунных механизмов (до 40 % апластических анемий — аутоиммунные), так и с нарушением процессов регуляции кроветворения (например, дефицит или нарушение передачи сигналов
110
Лекция 8
на клетки различных КСФ, цитокинов, ЭПО, гормонов, регулирующих гемопоэз). Особую роль может играть нарушение микроокружения в системе кроветворения. Например, под влиянием вирусов может происходить изменение генетической программы в стромальных клетках костного мозга и приводить к нарушению процессов самоподдержания стволовых клеток.
Во всех случаях количество кроветворных клеток в костном мозге уменьшается, их место занимают адипоциты — красный костный мозг замещается жиром вплоть до полного опустошения (панмиелофтиз). Иногда в некоторых участках костного мозга сохраняются очаги кроветворения — так называемые «горячие карманы» (hot pockets), которые выпускают в периферическую кровь молодые клетки, маскирующие арегенераторный характер анемии. Усиливается неэффективный эритропоэз, ускоряется апоптоз клеток крови, возникает раннее старение эритроцитов и других клеток на периферии (прогерия) и уменьшение продолжительности их жизни.
Главным следствием всех этих нарушений является абсолютная панцитопения — уменьшение в периферической крови эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов (гранулоцитопения в сочетании с относительным лимфоцитозом). При лучевой болезни наблюдается и абсолютная лим-фоцитопения. Молодых клеток (ретикулоцитов, нормоцитов, юных нейтрофилов) в крови нет или очень мало (ИР всегда значительно меньше 2 %). Встречаются анизоциты и пойкилоциты. В крови повышено содержание железа, так как неработающий костный мозг его не утилизирует. Может развиться сидероз внутренних органов. СОЭ увеличена как по причине уменьшения Ht и вязкости крови, так и в связи с изменением белковых фракций крови на фоне обычно присоединяющихся вторичных инфекций.
Клиническая картина
Проявляется сочетанием трех ведущих синдромов: гипоксигеского — из-за снижения НЬ и эритроцитов, геморрагигеского — из-за дефицита тромбоцитов и нарушения гемостаза и иммунодепрессивного — из-за дефицита гранулоцитов, обеспечивающих антимикробную защиту (фагоцитоз). При лучевой болезни абсолютная лимфоцитопения приводит к резкому снижению специфического (клеточного и гуморального) иммунного ответа.
Для уточнения диагноза проводят исследования пунктата костного мозга. Заболевание дифференцируют с гемобластозами.
Патофизиология системы крови I
111
Принципы патогентической терапии сводятся к переливанию эритроцитарной и тромбоцитарной массы, стимуляции гемопоэза с помощью эритропоэтинов, цитокинов, гормонов, к профилактике инфекционных осложнений. В ряде случаев необходима трансплантация костного мозга.
Необходимо запомнить: гипоапластигеские анемии в типичных случаях по типу эритропоэза — нормобластигеские, по функциональному состоянию костного мозга — арегенераторные, по среднему диаметру и MCV — нормоцитарные, по ЦП нормохромные (редко гипохромные), МСН и МСНС — в норме.
Железодефицитные анемии
Это наиболее распространенные анемии среди населения земного шара — они составляют более 70 % от числа всех анемий.
В крови взрослого человека в норме содержится 12-32 мкмоль/л железа, которое связано с транспортным белком плазмы — трансферрином (коэффициент насыщения трансферрина железом равен 30-40 %, т.е. 2/3 молекул трансферрина могут дополнительно связывать железо). Общая железосвязывающая способность крови (ОЖСС) — 30,6-80,6 мкмоль/л, латентная железосвязывающая способность (ЛЖСС) — 20-50 мкмоль/л.
Общее количество железа в организме — 4-5 г (у мужчин 50 мг/кг, а у женщин — 40 мг/кг), из которого большая часть (около 60 %) содержится в эритроцитах в составе НЬ. Остальное железо входит в состав миоглобина, железосодержащих ферментов, трансферрина, ферритина, гемосидерина. Трансферрин — транспортный белок, синтезируемый в печени. Ферритин — внутриклеточный белок, депонирующий железо в нетоксичной форме (1 молекула ферритина связывает 4500 атомов железа). Часть ферритина превращается в гемосидерин — нерастворимое соединение, содержащее железо в менее доступной форме. Органы — депо железа: печень (гепатоциты, макрофаги), костный мозг, селезенка, мышцы.
Железо поступает в организм с пищей и лучше всего усваивается гемовое железо, содержащееся в мясе (гемового железа всасывается 20-30 %, а негемового — менее 5 %). В других продуктах, в том числе растительного происхождения, железо содержится в окисной (трехвалентной) форме и для его всасывания необходимо превращение в закисное (двухвалентное) железо. Этому способствует кислая среда желудка, где, кроме соляной кислоты, могут содержаться поступающие с пищей органические кислоты (аскорбиновая, яблочная, молочная и др.). Фос
112
Лекция 8
фаты, бикарбонаты, содержащийся в чае танин ухудшают всасывание железа, так как образуют его нерастворимые осадки.
Всасывание железа происходит в проксимальной части тонкого кишечника. В стенке кишечника содержится белок апоферритин, который, образуя железопротеиновый комплекс, превращается в ферритин. Система апоферритин-ферритин в определенной степени влияет на количество и скорость всасывания железа, не допуская его избыточного поступления. При уменьшении железа в крови его всасывание, как правило, увеличивается. В виде ферритина железо депонируется в печени и в костном мозге в клетках-предшественниках эритроцитов. Незрелые эритроидные клетки, в цитоплазме которых содержатся гранулы железа в виде ферритина, называются сидеробластами. Количество сидеробластов в норме колеблется от 20 до 80 %, но главным является не столько их число, сколько число глыбок железа (ферритина) вокруг ядра (в норме 1-2). Часть железа находится в макрофагах, которые доставляют его эритроидным предшественникам в костном мозге, а также используют железо в бактерицидных механизмах (лактоферрин). Транспортируется железо в костный мозг кровью с помощью трансферрина. Около 80 % железа, освобождающегося из разрушенных эритроцитов, снова используется в эритропоэзе, около 20 % — депонируется.
При истощении запасов железа в организме увеличиваются количество и скорость его всасывания (ОЖСС и ЛЖСС при этом повышаются). Исключением являются некоторые анемии при хронических заболеваниях, когда на фоне дефицита железа одновременно нарушено и его всасывание, или, наоборот, при талассемии на фоне высокого содержания железа в крови, но резко повышенного неэффективного эритропоэза всасывание железа увеличивается.
Этиология
Этиология железодефицитных анемий многообразна.
•	Может наблюдаться врожденный дефицит железа у недоношенного ребенка или ребенка, рожденного от много рожавшей матери и имеющей ЖДА.
•	Алиментарная недостатогность железа встречается у детей, находящихся на искусственном неполноценном вскармливании, а также у взрослых, не получающих полноценное питание, или у строгих вегетарианцев, не использующих специальные пищевые добавки.
•	Повышенное расходование железа наблюдается при беременности и грудном вскармливании ребенка, что особенно важно при повтор
Патофизиология системы крови I
113
ных беременностях, а также при частых инфекционных заболеваниях, когда железо усиленно расходуется макрофагами, а на фоне ответа острой фазы в печени снижаются продукция трансферрина и количество железа в крови. ЖДА часто встречается у быстро растущих подростков, когда поступление железа не соответствует повышенным потребностям организма.
•	Нарушение всасывания железа в кишечнике обычно является следствием резекции желудка или больших отрезков тонкого кишечника (синдром короткой кишки), а также развития воспалительных процессов (дуодениты, энтероколиты, в том числе СПРУ, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона). Могут повреждаться рецепторы кишечника к трансферрину или апоферритин-ферритиновые системы. Долгое время считалось, что дефицит соляной кислоты в желудке на фоне атрофического гастрита (гипоацидное состояние, ахилия) приводит к нарушению всасывания железа, так как оно не превращается в закисную форму. Это оказалось справедливым только по отношению к вегетарианцам, поскольку у людей, питающихся мясной пищей, железо всасывается в достаточном количестве из мяса, и кислая среда здесь роли не играет. Однако на фоне дефицита железа снижается регенераторный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и может развиться атрофический гастрит с пониженной продукцией желудочного сока, а также колит, сопровождающийся снижением всасывания железа. Иными словами, ахилия является скорее не причиной, а следствием ЖДА. Возможно также формирование порочного круга: дефицит железа -> атрофия слизистой обологки желудка и кишегника нарушение всасывания железа -» дефицит железа.
•	Повышенная потеря железа наблюдается при хронических кровопотерях — маточных, геморроидальных, желудочно-кишечных (язвенная болезнь, язвенные колиты, варикозные расширения вен при портальной гипертензии, опухоли и т.п.), кровотечениях из десен при пародонтозе, различных геморрагических синдромах. Кровотечения — настолько частая причина ЖДА, что во многих клиниках у больных с низким содержанием НЬ сразу же при поступлении исследуют кал на скрытую кровь. В 10 мл потерянной крови содержится около 5 мг железа, что равно суточной потребности организма. Маточные кровотечения, особенно ювенильные (у девочек) или у женщин на фоне маточных опухолей и в климактерическом периоде, усугубляются гормональным дисбалан
114
Лекция 8
сом. Женские половые гормоны, в отличие от мужских, тормозят эритропоэз, ослабляют процессы включения железа в гем. При этом гемоглобинизация эритроцитов нарушается настолько, что цветовой показатель снижается до 0,5 и даже 0,4. Цвет кожи у таких больных не просто очень бледный, а бледный с зеленоватым (цвета алебастра) оттенком, что послужило поводом назвать такие ЖДА хлороз (от греч. «хлорос» — зеленый). Ранний хлороз -у девочек и поздний хлороз — у женщин. Встречается так называемый полиглобулический хлороз, характеризующийся нормальным количеством эритроцитов в крови, но очень низким содержанием в них НЬ.
• Нарушение транспорта железа может быть результатом наследственно обусловленного отсутствия трансферрина (атрансферри-немия — аутосомно-рецессивное заболевание) или нарушением синтеза этого белка при патологии печени и при ответе острой фазы (ООФ), или его повышенной потерей с мочой (протеинурия при нефропатиях).
Опухолевый процесс в организме, как правило, сопровождается железодефицитным синдромом (в том числе ЖДА).
Патогенез
Сводится к уменьшению гемоглобинизации эритроцитов. Синтез НЬ страдает больше, чем пролиферация клеток, и поэтому содержание НЬ снижается в большей степени, чем число эритроцитов. Ht снижается только при тяжелых анемиях. Это приводит к тому, что одним из ведущих признаков анемии является ее выраженная гипохромия (ЦП снижен до 0,5-0,6; МСН и МСНС резко снижены). На 1-й и 2-й стадиях ЖДА может быть нормохромная.
Железо входит в состав 72 ферментов, поэтому наряду с гипоксическим синдромом, обусловленным низким уровнем НЬ, дефицит железа проявляется многочисленными расстройствами (сидеропенигеский синдром).
Резкая мышечная слабость обусловлена не только гипоксией, но и дефицитом а-глицерофосфатоксидазы, нарушением обмена миоглобина. У девушек возможны ночное недержание мочи (энурез), частые позывы к мочеиспусканию, неспособность удерживать мочу при кашле и смехе, недоразвитие матки и различные нарушения течения беременности.
Нарушены процессы обновления кожи и слизистых оболочек. Типичные проявления сидеропенического синдрома: сухость кожи, ран
Патофизиология системы крови I
115
нее поседение и выпадение волос, повышенная ломкость и искривление ногтей, их выраженная поперечная исчерченность, воспаление око-лоногтевого валика, койлонихии — ложкообразные ногти, что можно объяснить дефицитом пролиноксидаз. Возможно развитие глоссита, эзофагита, охриплости голоса, дисфагии. Из-за нарушения образования коллагена происходит отслойка эпителия от базальной мембраны, образуются паутиноподобные наслоения и пленки в глотке, гортани и пищеводе, гиперемия небных дужек (симптом Пламмера-Уинсона), повышен риск развития опухолей пищевода. Атрофические процессы затрагивают и другие отделы ЖКТ (атрофический гастрит, энтерит). Снижение активности ферропротеинов вызывает снижение продукции соляной кислоты вплоть до ахилии, что, в свою очередь, нарушает не только всасывание железа, но и других веществ.
У многих больных отмечена склонность к кариесу зубов, наблюдаются извращения вкуса: больные едят глину, мел, лед, уголь, сырое мясо, тесто и т.п., с удовольствием вдыхают запахи керосина, ацетона, гуталина, известки и др. Данный синдром получил название pica chlorotica. Механизм его развития, возможно, связан как с атрофическими процессами на уровне рецепторного аппарата, так и с изменениями центральных анализаторов вкуса и обоняния. При восстановлении уровня железа в крови проявления данного синдрома исчезают.
На фоне сниженной антибактериальной и антигрибковой защиты у больных часто развиваются ангулярный стоматит (заеды), грибковый стоматит (молочница), угри, фурункулы и другие инфекционные заболевания.
В мазках периферической крови больных ЖДА встречаются кольцевидные эритроциты (анулоциты) с расширенной зоной просветления в центре из-за малого количества НЬ, выражена анизохромия (эритроциты разной степени окраски). На фоне выраженного пойки-лоцитоза встречаются мишеневидные и карандашеподобные клетки. Анизоцитоз характеризуется преобладанием микроцитов (диаметр клеток меньше 6 мкм, кривая Прайс-Джонса сдвинута влево, MCV меньше 80 fl). На начальных стадиях и при легких формах MCV сохраняется нормальным.
В крови снижены содержание железа (менее 12 мкмоль/л), коэффициент насыщения трансферрина, повышены ЛЖСС и ОЖСС. Индекс ретикулоцитов обычно меньше 2 %. Несмотря на нормальное или несколько повышенное число ретикулоцитов, анемия рассматривается как гипорегенераторная, так как продукция эритроцитов не адекватна сте
116
Лекция 8
пени анемии, а вновь образованные эритроциты содержат мало НЬ и не выполняют свою основную функцию — дыхательную. СОЭ увеличена, ОРЭ в норме (иногда повышена максимальная ОРЭ, так как у анулоци-тов больше резерва для набухания). В некоторых случаях бывает реактивный тромбоцитоз.
В костном мозге отсутствуют сидеробласты и усилен неэффективный эритропоэз.
Следует иметь в виду, что ЖДА развивается постепенно:
•	в 1-й стадии может быть скрытый дефицит железа, который не приводит к характерным изменениям крови, но вызывает увеличение всасывания железа в кишечнике;
•	во 2-й стадии — на фоне также нормальной картины крови уже снижается содержание железа в плазме крови, уменьшается насыщение трансферрина и увеличивается ЛЖСС. Обычно на 1-й и 2-й стадиях болезни больные не обращаются к врачу;
•	3-я стадия характеризуется постоянным дефицитом железа и всеми характерными признаками заболевания, регенераторная способность костного мозга снижена умеренно;
•	в 4-й стадии тяжелый дефицит железа приводит к большему угнетению эритропоэза, нарушению регенерации различных тканей (особенно кожи и слизистых оболочек), ослаблению функции многих ферментов (например, цитохромоксидазы), нарушению тканевого дыхания, ослаблению функции макрофагов, к гипоксическому повреждению различных органов с явлениями дистрофии (например, миокарда) и другим последствиям.
Клиническая картина
Клиническая картина (в 3-й и 4-й стадиях) характеризуется гипоксическим синдромом, проявления которого зависят от степени снижения НЬ, а также различными проявлениями вышеописанного сидеропенического синдрома.
Принципы патогенетической терапии
Сводятся к назначению диеты (повышенное потребление мяса в сочетании с витаминами), восстановлению содержания железа в крови с помощью специальных железосодержащих препаратов, применяемых или внутрь, или парентерально, если нарушено всасывание железа в кишечнике. Важно установить и устранить причину дефицита железа.
Патофизиология системы крови I
117
Следует запомнить: ЖДА (в 3-й и 4-й стадиях) по типу эритропоэза — нормобластигеские, по регенераторной способности костного мозга — гипорегенераторные, по MCV и среднему диаметру эритроцитов — микроцитарные, по ЦП — гипохромные, МСН и МСНС — ниже нормы. В крови снижено содержание железа, ОЖСС и ЛЖСС повышены.
Сидеробластные анемии
Встречаются наследственные (сцепленные с Х-хромосомой) сидероахрестические (ахрезия — неусвоение) анемии и приобретенные сидеробластные анемии (СБА) (обычно на фоне отравления свинцом или при гиповитаминозе В,).
О'
Патогенез
Сводится или к наследственному, или к приобретенному дефициту (или блокированию) ферментов, участвующих в синтезе протопорфирина и порфирина, составляющих основу для построения железосодержащей части молекулы НЬ — гема. Железо не встраивается в молекулу НЬ и так же, как при ЖДА, нарушается гемоглобинизация эритроцитов. Поэтому общим с ЖДА признаком будет гипохромия эритроцитов (ЦП низкий, МСН и МСНС — снижены), тенденция к микроцитозу (средний диаметр и MCV меньше нормы).
Главным отличием от ЖДА являются высокий уровень железа в крови (более 32 мкмоль/л), высокий уровень насыщения трансферрина и сниженные ЛЖСС и ОЖСС.
В мазке крови — такие же изменения, как и при ЖДА: много гипохромных эритроцитов (анулоцитов), анизохромия, пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием микроцитов. Молодых клеток мало, так как анемия гипорегенераторная (исключая отравление свинцом).
В костном мозге повышено содержание сидеробластов с большим количеством глыбок железа (ферритина), которое часто располагается вокруг ядра в виде кольца (ринг-формы сидеробластов). Встречаются макрофаги, переполненные железом, — сидерофаги.
В виде ферритина, гемосидерина железо в избытке откладывается во внутренних органах.
Клиническая картина
Характеризуется гипоксическим синдромом и нарушением функции тех органов, в которых развиваются гемосидероз и дистрофия.
118	Лекция 8
Принципы патогенетической терапии
Сводятся к выведению лишнего железа из крови, например, с помощью десферала, который связывает железо и выводит его с мочой. В случаях приобретенных СБА важно устранить причину заболевания.
Следует запомнить: СБА являются нормобластигескими, гипореге-нераторными, микроцитарными, гипохромными (ЦП, МСН и МСНС — ниже нормы) с высоким содержанием железа в крови и наличием ринг-форм сидеробластов в костном мозге. ОЖСС и ЛЖСС снижены. При СБА, вызванной отравлением свинцом, как правило, наблюдаются ре-тикулоцитоз и увеличение ИР >2 %, что можно объяснить повышенным гемолизом эритроцитов (прямое действие свинца), увеличением продукции стимулирующих гемопоэз цитокинов активированными макрофагами.
В12-фолиеводефицитные и фолиеводефицитные (мегалобластные) анемии
Витамин В12 (кобаламин, внешний антианемический фактор) состоит из кобальта, связанного с 4 пиррольными кольцами и нуклеотидом: продуцируется микроорганизмами, обитателями бобовых и корнеплодов; присутствует в мышцах и паренхиматозных органах животных, питающихся этими растениями: поступает в организм человека с животной пищей.
В желудке кобаламин с помощью пепсина отщепляется от животных белков и образует комплекс с R-белками (транскобаламин-1 и -III), который поступает в двенадцатиперстную кишку, где панкреатические ферменты (трипсин, хемотрипсин) отщепляют R-белки и освобожденный В12 образует комплекс с гастромукопротеином (внутренним антиа-немическим фактором Касла, поступающим из желудка). Фактор Касла, предохраняя кобаламин от разрушения, доставляет его в дистальные отделы подвздошной кишки, где при участии специальных мембранносвязанных рецепторов происходит всасывание витамина В12 в кровь. Кровь транспортирует витамин в виде его комплекса с транскобаламином II к клеткам-мишеням, в которых происходит эндоцитоз.
В митохондриях клеток-мишеней витамин В12 (в форме аденозинко-баламина) необходим для активации метилмалонил-КоА-мутазы, обеспечивающей превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.
В (аденозинкобаламин)
4.
Метилмалонил-КоА -» сукцинил-КоА
Патофизиологиясистемы крови I
119
В цитоплазме клеток-мишеней витамин В|2 (в форме метилкобала-мина) катализирует метаболизм метилтетрагидрофолата (метил-ТГФ) в тетрагидрофолат (ТГФ), который подвергается полиглутаминированию (что сохраняет фолиевую кислоту в клетке).
Тетрагидрофолат, участвующий в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, используется в синтезе ДНК. Кроме того, метилко-баламин активирует метионинсинтазу, катализирующую перемещение метильных групп от N-метил ТГФ к гомоцистеину с образованием метионина. Гомоцистеин — очень токсичная аминокислота, способная ускорять развитие атеросклероза.
Фолиевая кислота (фолат) поступает в организм в основном с пищей растительного и животного происхождения, но, в отличие от кобаламина, всасывается в тощей кишке, а в цитоплазме клеток восстанавливается в 5-метилтетрагидрофолат, отдающий метиловую группу кобаламину в процессе образования метионина из гомоцистеина. Фолиевая кислота играет роль донора 1 атома углерода при превращении дезоксиуридина в дезокситимидин в процессе синтеза ДНК.
В12 (метилкобаламин)
фолат —> метил ТГФ —> ТГФ —> синтез ДНК
Этиология
Этиология В12-фолиеводефицитных анемий многообразна.
Алиментарные формы заболевания развиваются у лиц, получающих неполноценное питание, у строгих вегетарианцев, в течение многих лет не употребляющих мясной пищи. Собственных депонированных запасов кобаламина (всего 2-5 мг) при его небольших физиологических потерях обычно человеку хватает на несколько лет. Однако если витамин В12 перестает поступать с пищей, то его дефицит может проявиться через 2-3 года (по мнению некоторых авторов, через 10-12 лет).
Нарушение всасывания кобаламина может быть следствием резекции желудка или подвздошной кишки, атрофического гастрита или колита, рака желудка или кишечника, болезни Крона, врожденного дефицита в кишечнике В12-связывающих рецепторов (синдром Иммерслунда-Грасбека), дефицита транскобаламинов-I и -III, заболеваний поджелудочной железы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п. Однако наиболее частой причиной является иммунное повреждение (IgG) париетальных клеток желудка и связанный с этим дефицит внутреннего фактора Касла (пернициозная анемия Аддисона-Бирмера). Диагноз пернициозная
120
Лекция 8
(злокачественная) анемия был впервые поставлен Бирмером в 1872 г., а патогенез заболевания был раскрыт только в 1920 г., после открытия Каслом гастромукопротеина. Позже был открыт и сам витамин В12.
При дефиците транскобаламина II нарушается транспорт кобаламина к клеткам-мишеням.
Повышенное расходование витамина наблюдается при дифиллоботрио-зе (паразитировании широкого лентеца), при дивертикулезе тонкой кишки (в дивертикулах скапливается много микрофлоры, усиленно поглощающей витамин), при беременности и лактации. При миелодиспластических синдромах возможно неусвоение витамина В12 костным мозгом.
Дефицит фолиевой кислоты может быть алиментарным и развивается уже через 3 нед после прекращения поступления фолатов с пищей — животных белков, свежих овощей и фруктов (фолаты разрушаются при варке). Причиной дефицита может стать повышенная потребность в данном витамине при беременности и лактации, эксфолиативном дерматите, гемолизе, злокачественной опухоли, гемодиализе, алкоголизме (алкоголь разрушает фолаты). В эксперименте доказано, что дефицит 50 % фолиевой кислоты на фоне беременности приводит к нарушению развития нервной трубки плода. Искусственное дренирование желчи в эксперименте вызывает дефицит фолиевой кислоты уже через несколько часов.
Нарушается всасывание фолиевой кислоты после резекции тощей кишки, а также на фоне заболеваний тонкой кишки (СПРУ, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, синдром короткого кишечника, амилоидоз и др.). Некоторые лекарства являются антагонистами фолиевой кислоты (например, метатрексат).
Патогенез
Патогенез В12-ФДА и ФДА имеет как общие, так и отличительные особенности.
При дефиците фолиевой кислоты в цитоплазме клеток имеется дефицит метилтетрагидрофолиевой кислоты (метил-ТГФ), поэтому мало образуется ТГФ и нарушается синтез ДНК при нормальном содержании витамина В12:
J-фолата —> -1метил-ТГФ -»Г ТГФ -> нарушение синтеза ДНК.
При дефиците витамина В12 (метилкобаламина) блокируется метаболизм метил-ТГФ в ТГФ, фолат расходуется на синтез дезоксиуридина, уменьшается полиглутаминирование, увеличивается утечка фолиевой кислоты из клетки:
Патофизиология системы крови I
121
J. В., (метилкобаламин)
1
Фолат (норма) -»метил-ТГФ —> X ТГФ —> нарушение синтеза ДНК.
В обоих случаях из-за дефицита тетрагидрофолата нарушается синтез ДНК и страдают прежде всего интенсивно регенерирующие ткани — это органы кроветворения (костный мозг) и слизистые оболочки (особенно ЖКТ).
Главным следствием дефицита ТГФ является переход нормобласти-ческого типа эритропоэза на мегалобластический, который характеризуется нарушением процессов деления и дифференцировки клеток. Клетки прекращают развиваться в S-фазе клеточного цикла при частичной репликации ДНК, но не могут завершить процесс деления. В результате образуется очень мало зрелых эритроцитов большого диаметра до 12-14 мкм (макроциты, мегалоциты) измененной формы (тонкие, плоские, часто овальные, без двояковогнутости). Предшественниками этих клеток являются мегалобласты (базофильные, полихроматофильные, оксифильные), которые отличаются от нормоцитов своим большим размером и крупным ядром, характерным для незрелых клеток (ядерно-цитоплазматическая диссоциация). В цитоплазме мегалоцитов и мегалобластов часто встречаются патологические включения — тельца Жолли, кольца Кебота, базофильная зернистость. Мегалоцитам приходится сильно деформироваться, чтобы продвигаться по капиллярам, они легко подвергаются гемолизу как в периферических сосудах, так и в синусах селезенки.
Выраженный дефицит ТГФ может ослабить регенерацию и других ростков крови: возможно развитие тромбоцитопении и лейкопении. Очень характерно появление в крови крупных нейтрофилов с полисег-ментированными ядрами (сдвиг вправо) на фоне дефицита молодых клеток.
В мазке крови резко выражены анизохромия, пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием гиперхромных (без зоны просветления в центре) макроовалоцитов и мегалоцитов, содержащих патологические включения. На фоне обострения анемии появляются мегалобласты. Нейтрофилы полисегментированы.
В крови умеренно или незначительно повышено содержание железа и билирубина — следствие усиленного разрушения эритроцитов. Индекс ретикулоцитов (ИР) меньше 2 %. Средний диаметр и MCV больше нормы. МСНС нормальная, но ЦП больше 1,05. Иногда встречаются лимфоцитопения, эозинофилия. СОЭ увеличена, ОРЭ снижена.
122
Лекция 8
В костном мозге усилен неэффективный эритропоэз. При исследовании пунктата костного мозга (миелограммы) выявляются признаки мегалобластического кроветворения, а обилие базофильных (с яркосиней цитоплазмой) мегалобластов позволило выделить характерный симптом — синий костный мозг.
Кроме специфических гематологических изменений при дефиците кобаламина и фолатов нарушаются процессы регенерации слизистой обо-логки ЖКТ: атрофируются сосочки языка с изменением вкусовой чувствительности, развиваются атрофический глоссит, эзофагит, гастрит, колит.
При дефиците витамина В12 (аденозинкобаламина) из-за нарушения превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА накапливается метилмалоновая кислота, которая вызывает повреждение миелиновых обо-логек боковых и задних столбов спинного мозга {фуникулярный миелоз), что сопровождается нарушением чувствительности и вторичными двигательными расстройствами.
Клинические проявления
Клинические проявления В12-ФДА включают гипоксигеский синдром, диспептигеский синдром, расстройства вкуса в сочетании с характерным лакированным малиновым языком (язык Хантера), нарушения пищеварения, а также неврологигеский синдром {кроме ФДА) (гипер- и парастезии в виде ощущения ползания мурашек, зуда кожи, покалывания, жжения), шаткость походки, симптом «ватных ног» и т.п. Следует подчеркнуть, что при избирательном дефиците только фолатов (ФДА) неврологических нарушений нет, так как в метаболизме метилмалонил-КоА фолаты не участвуют.
У некоторых больных отмечаются легкая желтушность кожи, иктеричность склер.
Принципы патогенетической терапии
Сводятся к назначению полноценного витаминизированного питания и парентеральному введению препаратов витамина В12. После нескольких инъекций витамина в крови появляются нормоциты и ретикулоциты, отражающие переход мегалобластического кроветворения в нормобластический. Мегалобласты в крови не обнаруживаются.
Следует запомнить: В12-ФДА и ФДА — мегалобластигеские, макро- и мегалоцитарные, гиперхромные по ЦП, МСН — больше нормы, МСНС — норма, гипорегенераторные.
Патофизиология системы крови I
123
Мегалобластическими могут быть также анемии при миелодиспла-стическом синдроме, эритролейкозе и на фоне применения некоторых лекарств (противосудорожных, ингибиторов синтеза ДНК, ингибиторов дигидрофолатредуктазы).
Макроцитарные немегалобластные анемии могут развиваться у больных с патологией печени, при микседеме, алкоголизме; они связаны с нарушением липидных компонентов мембран эритроцитов.
Анемии регенераторные и гиперрегенераторные (гиперпролиферативные)
Острые постгеморрагигеские анемии. Острые кровопотери довольно часто приводят к развитию анемий, тяжесть которых зависит от количества потерянной крови. Причиной массивной кровопотери могут быть травма, маточное или язвенное кровотечение, тяжелое оперативное вмешательство, кровотечение у больного, страдающего гемофилией или другим геморрагическим синдромом и т.д.
1-я стадия — скрытая анемия, так как в первые часы и даже сутки после массивной кровопотери, несмотря на уменьшение общего количества эритроцитов и НЬ, в анализе крови нет никаких изменений (НЬ, Ht, число эритроцитов — в норме). Развивается простая гиповолемия, которая характеризуется уменьшением ОЦК и нарушением кровообращения, развитием гипоксии. Происходят выброс в сосуды крови из депо, активация симпато-адреналовой системы в целях повышения тонуса сосудов и усиления работы сердца. Если кровопотеря очень тяжелая (ОЦК <30 % от должного), развивается картина гиповолемического шока: падает АД и ЦВД, из-за уменьшения венозного возврата к сердцу уменьшается сердечный выброс, развивается гипоксическая энцефалопатия вплоть до потери сознания, уменьшается диурез, пульс становится слабым, нитевидным.
2-я стадия — гидремигеская, характеризуется восстановлением ОЦК за счет объема плазмы (олигоцитемическая нормоволемия) путем перемещения воды из тканей в сосудистое русло и включения универсального компенсаторного механизма: активации РААС — уменьшении диуреза — задержки воды в организме. Кроме того, развивающаяся гипогидратация стимулирует центр жажды, и человек потребляет больше воды.
В анализе крови имеются все признаки анемии: низкие НЬ и Ht, мало эритроцитов и ускорено их оседание, но количество молодых клеток крови не увеличено. Содержание железа в крови нормальное или незначительно снижено.
124
Лекция 8
Несмотря на восстановление ОЦК и нормализацию центрального и периферического кровообращения, у больного имеются проявления гипоксического синдрома.
3-я стадия — регенераторная (или стадия костно-мозговой регенерации). В ответ на гипоксию почки выделяют эритропоэтины в первые часы после кровопотери, но признаки регенераторной активности костного мозга обнаруживаются в периферической крови только после 4-5 сут. Hb, Ht и число эритроцитов остаются пониженными, но в крови увеличивается количество ретикулоцитов (полихроматофильных эритроцитов), появляются нормоциты, наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и тромбоцитоз. Продолжительность стадии зависит от тяжести анемии.
Принципы лечения
При легких формах острой постгеморрагической анемии никакого вмешательства не требуется. При анемии средней тяжести вливают изотонические растворы, растворы глюкозы и используют кровезаменители для быстрого восстановления ОЦК. При тяжелых анемиях требуется переливание крови. Важно устранить причину кровопотери.
Следует запомнить: острая постгеморрагическая анемия — нор-мобластическая, нормохромная (ЦП, МСН и МСНС — норма), нормоцитарная (по диаметру и объему эритроцитов, MCV — норма), регенераторная (ретикулоцитоз, ИР >2 %, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз — но в 3-й стадии!).
Гемолитические анемии
Анемии вследствие повышенного кроворазрушения или гемолитические анемии могут быть приобретенными и наследственными.
Этиология и патогенез
Разнообразны: эритроциты могут разрушаться под действием ядов (змеиного, грибного), химических соединений (фенилгидразин), токсинов микробов (при сепсисе); при тяжелых интоксикациях на фоне ожоговой болезни или уремии; под влиянием механических воздействий, например, после трансплантации искусственных клапанов сердца или протезировании сосудов, на фоне сильной вибрации и сотрясения организма (например, маршевая гемоглобинурия у солдат).
Патофизиология системы крови I 125
Частой причиной гемолиза являются переливание несовместимой по группе крови или резус-конфликт при гемолитической болезни новорожденного, а также иммунное повреждение эритроцитов на фоне длительного применения некоторых лекарств, которые могут выступать в роли гаптенов и изменять антигенные характеристики клеток. Такие анемии называются иммунными гемолитигескими анемиями. Механизм этих анемий связан с действием на эритроциты цитотоксических антител (чаще IgG, IgM, реже IgA). Опсонизированные антителами эритроциты или фагоцитируются макрофагами селезенки, вызывая ее увеличение и болезненность, или подвергаются комплементзависимому лизису в сосудистом русле (II тип иммунного повреждения по Джеллу и Кумбсу). Иммунные гемолитические анемии по патогенезу разнообразны — с участием тепловых гемолизинов или холодовых агглютининов, ночная пароксизмальная гемоглобинурия и др.
Повышенное разрушение эритроцитов приводит к резкому снижению их количества в крови, уменьшению НЬ и Ht, развитию гипоксии, стимуляции продукции почками эритропоэтинов и усилению гемопоэза в неповрежденном костном мозге. Продуктов для построения новых клеток хватает (содержание железа в крови даже повышено из-за гемолиза), некоторые компоненты разрушенных эритроцитов сами стимулируют кроветворение. Именно поэтому анемия имеет гиперрегенераторный характер', число ретикулоцитов в крови может увеличиваться до нескольких сот промилей (десятков процентов), наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз с гиперрегенеративным сдвигом влево. Средний диаметр эритроцитов и MCV в пределах нормы, МСНС чаще нормальная, ЦП бывает разный (на фоне гемолитического криза возможно его увеличение, но это ложная гиперхромия). Резко увеличена СОЭ, повышено количество общего билирубина (главным образом неконъ-югированного). Наличие на поверхности эритроцитов фиксированных антител и активированных компонентов комплемента выявляет прямой положительный тест Кумбса, который подтверждает иммунный характер гемолиза.
В мазке крови резко выражена полихроматофилия, встречается множество нормоцитов, наблюдаются анизоцитоз и пойкилоцитоз (при иммунном гемолизе можно встретить типичные «пузырчатые клетки»), много палогкоядерных нейтрофилов и метамиелоцитов, встречаются миелоциты.
В костном мозге лейкоцитарно-эритроцитарное соотношение1/гЧ3 (вместо Vj), что отражает резкую активацию эритропоэза.
126
Лекция 8
Клиническая картина
В клинической картине ведущими являются тяжелый гипоксический синдром и гемолитическая желтуха.
Различают три группы наследственных гемолитических анемий: гемоглобинопатии, энзимопатии и цитопатии (эритроцитопатии). При гемоглобинопатиях в эритроцитах содержится НЬ аномальной структуры, при энзимопатиях имеется дефицит или аномалия фермента, при эритроцитопатиях нарушена структура клеток.
Г емоглобинопатии (гемоглобинозы)
Серповидно-клетогная анемия часто встречается в странах Средиземноморья, Закавказья, в Средней Азии. Генетический дефект выражается в том, что в p-цепях глобина аминокислота глютамин замещается на валин. Окисленная форма такого аномального НЬ обладает меньшей растворимостью по сравнению с нормальным, и в условиях гипоксии такой НЬ кристаллизуется и выпадает в осадок, изменяя форму эритроцитов в виде серпа. Тип наследования заболевания ко-доминантный, т.е. у гетерозиготного носителя патологического гена проявляют себя оба гена и в крови такого больного большая часть эритроцитов имеет нормальный НЬ, а меньшая часть — Hb-S. Клинически такая аномалия почти не проявляется и обнаруживается только специальными тестами. Анемия может проявиться в легкой форме при экстремальных ситуациях, сопровождающихся гипоксией.
У гомозиготного носителя патологического гена большая часть эритроцитов содержит Hb-S, и заболевание проявляется всеми признаками гемолитической анемии с гипоксическим и желтушным синдромами. В мазке крови преобладают серповидные эритроциты. У больных нарушена микроциркуляция с явлениями стаза и микротромбозов по причине скопления аномальных эритроцитов в микроциркуляторном русле и нарушения реологии крови. Наблюдается спленомегалия и гепатомегалия, а также происходит гиперплазия костного мозга вследствие гиперрегенерации эритроцитов. У детей часто нарушается развитие скелета — изменяется форма черепа, грудины и трубчатых костей. Из-за постоянно повышенного уровня железа в крови могут развиться гемохроматоз и гемосидероз внутренних органов.
Талассемия (болезнь Кули, средиземноморская болезнь) характеризуется тем, что в структуре НЬ, имеющего в норме две a-цепи и две p-цепи глобина, нарушается это соотношение. При а-талассемии нару
Патофизиология системы крови I
127
шен синтез a-цепей, при р-талассемии — синтез p-цепей глобина. В обоих случаях из-за нестабильности НЬ он выпадает в осадок и приводит к появлению в крови эритроцитов-пойкилоцитов мишеневидной формы, повышенный гемолиз которых влечет за собой развитие типичной гиперрегенераторной микроцитарной гипохромной гемолитической анемии.
Так как при наследственных гемолитических анемиях эритроциты в основном разрушаются в селезенке, вызывая ее увеличение, то спленэктомия является одним из методов лечения заболевания.
Энзимопатии
Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом в эритроцитах фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Наследственный дефект сцеплен с полом (передается с Х-хромосомой). При этом заболевании нарушается пентозофосфатный цикл, обеспечивающий ликвидацию активных метаболитов кислорода (перекисных соединений, свободных радикалов), образующихся на поверхности эритроцитов под влиянием сильных окислителей, в том числе некоторых лекарств (сульфаниламидов, левомицетина, фурациллина, противомалярийных препаратов, фенацитина, метиленового синего и др.). При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нарушено восстановление НАДФ, являющегося донором ионов водорода, необходимых для восстановления глютатио-на, который является сильным антиоксидантом, защищающим клетку от свободных радикалов. У лиц с данной энзимопатией после приема вышеназванных лекарств может развиться гемолитическая анемия: нормохромная, нормоцитарная, гиперрегенераторная, с повышенным содержанием в крови железа и билирубина. В эритроцитах часто обнаруживаются характерные включения — тельца Гейнца-Эрлиха.
Эритроцитопатии
Семейный наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Наследственная гемолитическая анемия, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается довольно часто (200-300 на 1 млн населения).
В результате генетического нарушения в цитоплазматической мембране (ЦПМ) эритроцитов содержатся дефектные структурные белки — спектрин, анкирин и другие, вследствие чего эритроциты теряют свою эластичность и деформируемость, становятся мелкими и сферическими.
128
Лекция 8
Недостатогная АТФазная активность в ЦПМ приводит к большему поступлению в клетки натрия и воды. Продолжительность жизни сфероцитов очень мала (6-14 сут), гибнут они главным образом в селезенке, вызывая ее увеличение и болезненность. Есть мнение, что на поверхности таких аномальных сфероцитов рано экспрессируются АГ стареющих клеток, что позволяет селезеночным макрофагам распознавать такие эритроциты, как уже отжившие свой срок. Такая укороченная жизнь эритроцитов приводит к развитию гиперрегенераторной гемолитигеской анемии и гемолитигеской желтухи. В крови у больных на фоне снижения Hb, Ht, числа эритроцитов резко повышено содержание ретикулоцитов (полихроматофилов), нормоцитов, нейтрофильных лейкоцитов (см. выше), повышено содержание железа и билирубина, увеличена СОЭ.
По среднему диаметру эритроцитов анемия характеризуется как микроцитарная (кривая Прайс-Джонса, отражающая процентное соотношение в крови эритроцитов разного диаметра, сдвинута влево, так как преобладают эритроциты диаметром 4-5 мкм). По среднему объему клеток (MCV) из-за их сферичности данная анемия является нормоцитарной. МСНС при анемии Минковского-Шоффара — выше нормы, а ЦП — чаще нормальный, но на фоне гемолитического криза повышается.
Важной характеристикой данной анемии является уменьшение минимальной и максимальной осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ). Не имеющие резерва для набухания сферические эритроциты начинают гемолизироваться в растворах NaCl с концентрацией 0,6-0,7 % (вместо 0,48-0,44 %).
Клинические проявления
Зависят от тяжести заболевания и частоты гемолитических кризов, которые могут сопровождаться лихорадкой, болями в пояснице, животе и конечностях, а также гемоглобинурией. На фоне гепатомегалии часто развивается калькулезный холецистит с образованием камней, состоящих из билирубината кальция. Ведущими являются гипоксический синдром и гемолитическая желтуха.
Следует запомнить: все гемолитигеские анемии по типу эритропоэза — нормобластигеские, по функциональному состоянию костного мозга — гиперрегенераторные, сопровождаются повышением в крови содержания железа и билирубина, сочетаются с гемолитигеской желтухой. Другие показатели зависят от конкретной формы заболевания.
Лекция 9
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ II
Г.П. Щелкунова
Патофизиология лейкона
Лейкон — это совокупность зрелых и незрелых клеток белой крови — лейкоцитов. Все лейкоциты подразделяют на два вида: гранулоциты — нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, и агранулоциты — лимфоциты и моноциты. В мазках крови, окрашенных по Райту, в цитоплазме нейтрофилов выявляется мелкая нежная фиолетового цвета зернистость, в эозинофилах — крупная зернистость красноватого цвета, в базофилах — крупная зернистость темно-синего цвета. В цитоплазме лимфоцитов и моноцитов зернистости нет (исключая редкие азурофильные гранулы).
Общим предшественником всех лейкоцитов является стволовая клетка в костном мозге. Гранулоциты, моноциты и В-лимфоциты все этапы своего развития проходят в костном мозге, а предшественники Т-лимфоцитов из костного мозга очень быстро переселяются в тимус, где дифференцируются до зрелых специализированных клеток. Поэтому в норме в костном мозге преобладают предшественники гранулоцитов, представлены предшественники эритроцитов (Л/Э-индекс = 4/1), тромбоцитов и моноцитов. Лимфоидных клеток в костном мозге мало (около 10 %).
Монопотентными клетками для гранулоцитов являются колониеобразующие единицы (КОЕ-Г, КОЕ-баз, КОЕ-эоз), из которых под влиянием цитокинов (интерлейкинов, КСФ) формируются последовательно: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты (юные) — палочкоядерные и, наконец, зрелые сегментоядерные гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), которые также называют полинуклеарами из-за сегментированности ядра. У каждого вида гранулоцитов свой росток. Выйдя из костного мозга, гранулоциты циркулируют в крови и эмигрируют в ткани. Главной функцией этих
130
Лекция 9
клеток является фагоцитоз, они играют важную роль в развитии воспаления, аллергии, аутоиммунных заболеваний.
Монопотентными предшественниками моноцитов являются КОЕ-М, которые под влиянием М-КСФ дифференцируются в монобласты, далее — в промоноциты и в зрелые моноциты (мононуклеары). После циркуляции в сосудистом русле моноциты эмигрируют в ткани, где превращаются в макрофаги. Макрофаги выполняют не только роль фагоцитов, но и являются антигенпредставляющими клетками (АПК), выделяют большое количество медиаторов воспаления и ответа острой фазы, участвуют в процессах заживления, регенерации.
Лимфопоэз представлен двумя ростками — Т- и В-лимфоцитов. Из монопотентных Пре-Т-клеток (образовавшихся из мультипотентных стволовых) при участии цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12) в тимусе формируются Т-лимфобласты, затем — Т-пролимфоциты и зрелые Т-лимфоциты. Т-лимфоциты также циркулируют в крови, в лимфатической системе и перемещаются в ткани. После антигенной стимуляции эти зрелые клетки способны, вернувшись в лимфоидные органы, подвергнуться бласттрансформации — превратиться в Т-иммунобласты, которые будут создавать клон активированных Т-лимфоцитов, участвующих в элиминации АГ. Часть Т-лимфоцитов (CD4t) выполняет функцию хелперных клеток, регулирующих гуморальный иммунный ответ (Тх-2) и клеточный иммунный ответ (Тх-1), а также иммуномодулирующую роль (Тх-3). Т-лимфоциты (CDg ) превращаются в цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ). Еще часть Т-лимфоцитов является естественными киллерными клетками (NK-клетки).
Аналогичный процесс развития присущ и В-лимфоцитам. Из монопотентных Пре-В-клеток при участии ИЛ (4, 5, 6, 7 и 11) образуются В-лимфобласты, затем В-пролимфоциты и зрелые В-лимфоциты, которые являются главными клетками гуморального иммунного ответа. В-лимфоциты после антигенной стимуляции и при участии Тх-2 превращаются в способные к делению плазмобласты, создающие затем клон плазматических клеток (плазмоцитов), синтезирующих специфические антитела (IgA, IgE, IgG, IgM), обеспечивающие специфический иммунитет организма, участвующие в развитии воспаления, аллергии и аутоиммунных заболеваний.
Патология лейкона может выражаться как в изменении морфологии и функции лейкоцитов, так и в изменении их количества.
Для оценки количественных изменений лейкоцитов необходимо знать общее содержание лейкоцитов в единице объема крови (WBC —
Патофизиология системы крови II
131
white blood cells) и лейкоцитарную формулу — процентное соотношение различных видов лейкоцитов.
У взрослого человека в норме содержится 4-9х109 лейкоцитов в 1 л крови (4-9 тыс./мкл). Лейкоцитарная формула выглядит следующим образом: из 100 лейкоцитов 47-72 % составляют сегментоядерные нейтрофилы, 1-6 % — палочкоядерные нейтрофилы, 0,5-5 % — эозинофилы, 0-1 % — базофилы, 19-37 % — лимфоциты и 3-11 % — моноциты. Зная общее число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, легко рассчитать абсолютное количество любого вида лейкоцитов в единице объема крови. Морфологические особенности клеток изучают в мазках крови, окрашенных по Райту или Романовскому-Гймзе.
Лейкоцитозы, лейкемоидные реакции
Лейкоцитозом называется увеличение общего количества лейкоцитов в единице объема периферической крови (в 1 л, 1 мкл).
Классификация. По механизму развития выделяют следующие виды лейкоцитозов:
• перераспределительный или нейрогуморальный лейкоцитоз — может возникнуть в результате перераспределения лейкоцитов в различных сосудистых областях, мобилизации их из депо. Перераспределительные лейкоцитозы большей частью физиологического происхождения, скоропреходящие и наблюдаются:
—	при беременности (особенно в поздние сроки), во время родов, при мышечном напряжении (у спортсменов, у новорожденных при крике) — миогенный лейкоцитоз;
—	при быстром переходе из вертикального положения в горизонтальное — статигеский лейкоцитоз;
—	через 2-3 ч после приема пищи, особенно белковой — пищеварительный лейкоцитоз;
—	при психическом возбуждении (связан с выбросом адреналина и прямым его действием на депо) — эмоциональный лейкоцитоз;
•	патологигеский или истинный (абсолютный) лейкоцитоз, возникающий при усилении лейкопоэза в костном мозге, характеризуется появлением в крови молодых форм лейкоцитов. Количество лейкоцитов при нем может увеличиться от 10 до 40х109/л и более.
В зависимости от причины выделяют следующие виды лейкоцитозов:
•	Инфекционный лейкоцитоз — наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, воспалительных (особенно гнойных) процессах.
132
Лекция 9
•	Травматигеский лейкоцитоз — при шоках, после операций, ранений черепа, сотрясении мозга.
•	Токсигеский лейкоцитоз — при отравлении мышьяком, ртутью, угарным газом, при тканевом распаде, некрозе.
•	Медикаментозный лейкоцитоз — в результате приема некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, препараты серебра, жаропонижающие, болеутоляющие средства).
•	Постгеморрагигеский лейкоцитоз — после обильных кровотечений (гипоксия — усиление гемопоэза).
Усиленный выход лейкоцитов из костного мозга связываютсдействи-ем КСФ, в первую очередь гранулоцитарного КСФ и гранулоцитарномакрофагального КСФ.
В зависимости от того, каких лейкоцитов в крови становится больше, различают: нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия, нейтрофилез), эозинофильный (эозинофилия), базофильный (базофилия), моноцитарный (моноцитоз) и лимфоцитарный (лимфоцитоз).
Любой из этих лейкоцитозов может быть абсолютным, если число данных лейкоцитов увеличивается в единице объема крови, и относительным, если на фоне увеличения каких-либо лейкоцитов в процентном соотношении их число в единице объема крови сохраняется нормальным или даже уменьшается.
Нейтрофильный лейкоцитоз может быть физиологическим: на фоне физической нагрузки, стресса, пищеварения, действия ультрафиолетовых лучей, и патологическим, сопровождающим самые различные заболевания. Он наблюдается при острых асептических (ожоги, инфаркты) и септических воспалениях, вызванных бактериальной инфекцией (ангина, пневмония, аппендицит, острый холецистит, острый пиелонефрит, менингит и т.п.). Характерен для злокачественных новообразований, хронических миелопролиферативных заболеваний, для метаболических нарушений (кетоацидоз, уремия). Сопровождает гемолитические анемии, обострения хронических воспалительных заболеваний (подагра, ревматизм).
Механизм нейтрофилии в большинстве случаев связан с увеличением в костном мозге гранулоцитоколониестимулирующего фактора (Г-КСФ), гранулоцитомоноцитоколониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), например, под влиянием медиаторов ответа острой фазы (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа), и усилением пролиферации предшественников нейтрофилов. Молодые недозревшие нейтрофилы могут выходить в периферическую кровь, и тогда говорят о сдвиге ядра нейтрофилов влево.
Патофизиология системы крови II
133
Различают: регенеративный сдвиг влево, когда в крови увеличивается количество палочкоядерных нейтрофилов и появляются метамиелоциты (юные нейтрофилы), гиперрегенеративный сдвиг, если кроме метамиелоцитов в крови появляются миелоциты и лейкемоидный сдвиг, если кроме вышеназванных клеток в периферической крови встречаются промиелоциты и даже миелобласты. Лейкемоидный сдвиг характерен для лейкемоидных реакций и хронического миелолейкоза.
Значение нейтрофильного лейкоцитоза (исключая лейкозы) в большинстве случаев приспособительное, так как усиливаются механизмы неспецифицеской (фагоцитоз) и специфической (иммунные механизмы) резистентности организма. Если на фоне острой бактериальной инфекции нейтрофильного лейкоцитоза нет, то либо заболевание протекает в легкой форме, либо снижены реактивность и резистентность организма. Нейтрофилия не характерена для вирусных заболеваний, малярии и многих форм туберкулеза.
Эозинофильный лейкоцитоз. Такой лейкоцитоз характерен для паразитарных (аскаридоз, трихинеллез, описторхоз, эхинококкоз и т.п.) и аллергических заболеваний (поллинозы, бронхиальная астма и др.); наблюдается при хроническом миелолейкозе и на фоне злокачественных новообразований (в 60-80 % случаев), при хронических системных заболеваниях соединительной ткани и при болезни Аддисона (хронической недостаточности надпочечников). Гиперэозинофильный синдром является частым предвестником лейкоза. Кратковременная эозинофилия наблюдается при инфекционных заболеваниях в стадии выздоровления («эозинофильная заря выздоровления»).
Значение эозинофилии зависит от того, какие биологическиактив-ные вещества (медиаторы) и в каком количестве эти лейкоциты высвобождают в тканях. Это могут быть ингибиторы медиаторов аллергии (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза-D) или сильные повреждающие агенты: катионные белки, главный белок эозинофилов (ГБЭ), нейротоксины, активные метаболиты кислорода, которые полезны в борьбе с паразитами, но могут вызывать значительные повреждения тканей организма. Очень тяжело протекают так называемые эозинофильные пневмонии, эозинофильные миокардиты.
Базофильный лейкоцитоз. Данный вид лейкоцитоза встречается нечасто: при некоторых аллергических и иммунных заболеваниях, при хроническом миелолейкозе и редко на фоне хронических воспалений. Базофилы крови наряду с тучными клетками тканей являются главными источниками медиаторов воспаления и аллергии (см. соответствующий раздел).
134
Лекция 9
Лимфоцитоз. Он развивается на фоне таких заболеваний, как инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, краснуха, коклюш, сифилис, бруцеллез, туберкулез, тиреотоксикоз, болезнь Аддисона, хронический лимфолейкоз. Против клеток, пораженных вирусом, или против некоторых названных выше микробов нейтрофилы оказываются бессильными (не могут фагоцитировать объект или завершить фагоцитоз), в этом случае включаются специфические гуморальные и клеточные иммунные защитные механизмы с участием лимфоцитов (см. выше).
Моноцитоз. Этот лейкоцитоз характерен для многих инфекционных заболеваний: корь, краснуха, скарлатина, свинка (инфекционный паротит), инфекционный мононуклеоз, лейшманиоз, оспа, бруцеллез, риккетсиоз, лямблиоз, малярия, острая фаза туберкулеза, бактериальный эндокардит и др. Он сопровождает гранулематозные заболевания (саркоидоз, болезнь Крона), диффузные болезни соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый полиартериит, полимиозит и т.п.), гематологические заболевания (лейкозы, лимфомы, миелопролиферативные и миелодиспластические синдромы, гемолитические анемии и др.), а также злокачественные опухоли. Моноциты — главные клетки хронического воспаления; превращаясь в тканях в макрофаги, они участвуют в специфических и неспецифических механизмах защиты (см. выше), сливаясь друг с другом могут образовывать инфильтраты из эпителиоидных клеток.
Лейкемоидная реакция. Это реактивный гиперлейкоцитоз (50-100х109/л) с лейкемоидным сдвигом влево. Она может быть нейтрофильная, эозинофильная, лимфоцитарная.
Лейкемоидная реакция может развиваться на фоне тяжелой пневмонии, сепсиса, милиарного туберкулеза, инфекционного мононуклеоза, сочетанной инфекции у детей, некоторых паразитарных заболеваний, метастазах рака, а также при шоках, комах (уремическая, диабетическая), при отравлении угарным газом и в других ситуациях.
Гйперлейкоцитоз и резкое омоложение лейкоцитов в периферической крови вызывают необходимость дифференцировать лейкемоидную реакцию с лейкемией (лейкозом). В отличие от лейкоза при лейкемоид-ной реакции гиперплазия лейкоцитарного ростка имеет не опухолевый, а реактивный характер, является вторичной по отношению к основному заболеванию и исчезает после его излечения. При лейкемоидных реакциях в костном мозге не происходит угнетения других ростков крови (эритроцитарного, тромбоцитарного и др.), нет лейкемических инфильтратов в других органах, но в самих лейкоцитах встречаются очень
Патофизиология системы крови II
135
характерные изменения: токсогенная зернистость, тельца Князькова-Деле, пикноз ядер, вакуолизация цитоплазмы, анизоцитоз и др.
Лейкопении, агранулоцитозы
Лейкопенией называется уменьшение общего числа лейкоцитов в единице объема периферической крови.
Классификация. По механизму развития выделяют следующие группы лейкопений:
•	временные или перераспределительные (лейкоциты собираются в депо: легкие, селезенка);
•	постоянные или истинные, происхождение которых связано либо с понижением продукции лейкоцитов в связи с нарушением процесса их дифференциации и созревания, либо с повышенным разрушением лейкоцитов и выведением их из организма.
В зависимости от причины, вызвавшей развитие лейкопении, выделяют:
•	инфекционно-токсигеские лейкопении — в результате токсического воздействия промышленных ядов (бензола, тетраэтилсвинца и др.); в результете применения ряда медикаментозных препаратов (сульфаниламиды, барбитураты, мышьяк и др.); при инфекционных заболеваниях (чаще всего стрептококковый сепсис, малярия, тяжелые формы брюшного тифа, бруцеллеза, туберкулеза), острых вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа);
•	лейкопении в результате воздействия ионизирующей радиации (рентгеновые лучи, радиоактивные изотопы);
•	лейкопении при системных поражениях кроветворного аппарата {см. причины гипо(а)пластигеских анемий, болезнь Аддисона-Бирмера и др.);
•	дефицитные лейкопении, которые могут возникать при недостаточном поступлении в организм белков, аминокислот, витаминов группы В (при кахексии, голодании, длительных энтеритах и колитах).
По своему течению лейкопении могут быть острыми и хроническими.
Лейкопения может быть обусловлена уменьшением в крови нейтрофилов — нейтропения, или эозинофилов — эозинопения, или лимфоцитов — лимфопения, или моноцитов — моноцитопения.
Нейтропения
Эта лейкопения наблюдается на фоне острой лучевой болезни, вирусных заболеваний (грипп, гепатит, инфекционный мононуклеоз,
136
Лекция 9
ВИЧ), бактериальных инфекций (брюшной тиф, бруцеллез, милиарный туберкулез, молниеносный сепсис), малярии, а также на фоне аутоиммунных заболеваний, гиперспленизма, приема цитостатических препаратов. Она характерна для таких заболеваний крови, как апластическая анемия, В12- и фолиеводефицитная анемия, лейкоз, миелодиспластиче-ский синдром и др.
Нейтропения может сопровождаться дегенеративным сдвигом влево, который характеризуется уменьшением в крови сегментоядерных на фоне увеличения палочкоядерных нейтрофилов при отсутствии более молодых предшественников и наличием дегенеративных изменений в клетках (токсогенная зернистость, вакуолизация цитопалазмы, аномалии строения ядра и др.). Может наблюдаться сдвиг нейтрофилов вправо — на фоне отсутствия палочкоядерных и уменьшения сегментоядерных нейтрофилов в крови встречаются крупные нейтрофилы (макроцитоз) с полисегментированными ядрами и вакуолями в цитоплазме, что наиболее характерно для мегалобластических анемий.
Агранулоцитоз
Агранулоцитозом называется синдром, характеризующийся грану-лоцитопенией (нейтропенией менее 0,75х109/л (750/мкл) на фоне выраженной лейкопении (1-Зх109/л).
Термин «агранулоцитоз» («нет гранулоцитов») отражает крайнюю степень дефицита нейтрофилов в периферической крови, приводящую к резкому ослаблению резистентности организма и развитию инфекции. Именно инфекционное заболевание чаще всего является поводом обращения больного к врачу: тяжело протекающая некротическая ангина, пневмония, язвенно-некротический стоматит бактериальной или грибковой природы, кандидозы (микозы) другой локализации.
Обычно бактериальная инфекция сопровождается нейтрофильным лейкоцитозом, который является вторичным по отношению к заболеванию. При агранулоцитозе инфекция является следствием недостатка нейтрофилов. Ряд авторов считает, что агранулоцитозом следует считать нейтропению менее 500/мкл, так как только в этом случае инфекционные процессы проявляются у 100 % больных.
По патогенезу агранулоцитоз может быть иммунным или миелоток-сигеским. Редко встречается синдром «ленивых лейкоцитов», при котором дефицит нейтрофилов в крови обусловлен нарушением их выхода из костного мозга в периферическую кровь.
Иммунный агранулоцитоз, в том числе лекарственный, является следствием разрушения нейтрофилов (часто и других гранулоцитов)
Патофизиология системы крови II
137
при участии цитотоксических антител (IgG, IgM), активированных компонентов системы комплемента, макрофагов (II тип гиперчувствительности). Другие клетки крови при этом не страдают: нет анемии, тромбоцитопении, наблюдается относительный лимфоцитоз.
Миелотоксигеский агранулоцитоз развивается на фоне повреждения костного мозга. При этом повреждаются все ростки крови. Лейкопения (прежде всего гранулоцитопения) сочетается с моноцитопенией, тромбоцитопенией и гипо(а)пластической анемией. Причины миелоток-сического агранулоцитоза те же, что и гипо- и апластических анемий. Также характерен относительный лимфоцитоз (повышено процентное содержание лимфоцитов). Абсолютное число лимфоцитов в единице объема крови или нормальное или пониженное (например, при лучевой болезни).
Клинические проявления миелотоксического агранулоцитоза, кроме картины инфекционного заболевания (главное проявление), включают также гипоксический синдром, тяжесть которого зависит от степени снижения в крови эритроцитов и НЬ, а также возможное развитие геморрагического синдрома в том случае, когда число тромбоцитов в крови снижается до критических цифр (менее 40x109/л).
Зозинопения
Эта форма лейкопении может наблюдаться на фоне стрессов, глюкокортикоидной терапии, ответа острой фазы, миелотоксического агранулоцитоза, злокачественных опухолей, при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, при некоторых вирусных заболеваниях, возможно из-за дефицита ИЛ-5.
Лимфопения
Данная форма лейкопении развивается под влиянием избытка в организме глюкокортикоидов (стрессы, гиперкортизолизм, длительная стероидная терапия), а также при лучевой болезни и лучевой терапии, при лимфомах (болезнь Ходжкина) и иммунодефицитных синдромах (Луи-Барр, Вискотта-Олдрича, Ди Джорджи). Она характерна для многих хронических заболеваний (застойная сердечная недостаточность, системная красная волчанка, туберкулез лимфатических узлов, хроническая почечная недостаточность в стадии уремии, милиарный туберкулез, метастазы опухоли и др.). Лимфопению вызывает иммуносупрессивная терапия антилимфоцитарным глобулином или циклофосфамидом.
Моиоцитопения
Этот вид лейкопении может быть результатом избытка в организме глюкокортикоидов, а также следствием повреждения костного мозга
138
Лекция 9
(лейкоз, апластическая анемия, анемия Аддисона-Бирмера, лучевая болезнь, метастазы рака, химиотерапия и т.п.). Уменьшение моноцитов в крови может наблюдаться на фоне разгара острого инфекционного заболевания (в сочетании с нейтрофилией), обострения туберкулезного процесса, ревмокардита (в сочетании с лимфоцитозом).
Гемобластозы
Гемобластозы — системные заболевания кроветворной ткани опухолевого происхождения.
Классификация. По международной классификации все гемобластозы подразделяют на три большие группы.
I.	Острые лейкозы (лейкемии).
А. Острые миелолейкозы (ОМЛ) или нелимфобластные:
—	недифференцированный (МО);
-	миелобластный без дифференцировки (Ml);
—	миелобластный с формированием некоторых гранул (М2);
—	промиелоцитарный (М3);
—	миеломонобластный (М4);
—	моноцитарный (М5);
—	эритролейкоз (Мб);
—	мегакариобластный (М7).
Б. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):
-	В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ.
II.	Хронигеские миелопролиферативные заболевания: хронические миелолейкозы (ХМЛ), эритремия (болезнь Вакеза), эссенциальная тромбоци-темия, миелоидная метаплазия.
III.	Хронигеские лимфопролиферативные заболевания: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфомы (болезнь Ходжкина, Беркитта и др.). Этиология и патогенез
Так же как и при всех других опухолевых заболеваниях, этиология и патогенез гемобластозов рассматриваются с позиций вирусного, радиационного или химического канцерогенеза. Предполагается, что опухолевый процесс начинается с появления в красном костном мозге или в лимфоидной ткани одной клетки-мутанта, которая приобретает способность к неограниченному безудержному делению и либо полностью (при острых лейкозах), либо частично (при хронических пролиферативных заболеваниях) утрачивает способность к дифференцировке. В результате вначале появляется один клон опухолевых функционально неполноценных клеток, затем в процессе опухолевой прогрессии могут
Патофизиология системы крови II
139
появиться новые мутанты и новые клоны клеток с более злокачественными свойствами.
В процессе роста опухоли происходит подавление нормальных ростков кроветворения, появляются лейкемические инфильтраты (аналог метастазов) в различных органах. В некоторых случаях, например при ХМЛ, в опухолевых клетках утрачивается способность к апоптозу, в результате чего вместо короткой жизни, свойственной нормальным лейкоцитам, опухолевые функционально неполноценные клетки становятся почти «бессмертными».
Острые лейкозы
Независимо от морфологического варианта острые лейкозы имеют много общих проявлений. Общее количество лейкоцитов в периферической крови при острых лейкозах может быть разным — нормальным, пониженным, умеренно повышенным и чрезмерно повышенным, в связи с чем различают алейкемические, сублейкемические и лейкемические варианты.
Главными признаками острого лейкоза являются преобладание в периферической крови бластных клеток (40-90 %) и дефицит всех других форменных элементов — эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Исключение составляют только алейкемические варианты, при которых на фоне лейкопении, анемии, тромбоцитопении бластные клетки в периферической крови практически отсутствуют, но их огромное количество находится в костном мозге.
Бластные клетки, полностью потеряв способность к дифференцировке, не дозревают до конечной стадии, поэтому в лейкоцитарной формуле можно видеть так называемый «лейкемигеский провал» — отсутствие промежуточных клеток (например, между миелобластами и сегментоядерными лейкоцитами при ОМЛ, или между лимфобластами и зрелыми лимфоцитами при ОЛЛ). Зрелые клетки являются продуктами сохранившихся нормальных ростков крови.
В костном мозге и лимфоидных органах выявляются признаки опухолевой гиперплазии, анаплазии и метаплазии. Лейкозные бластные клетки, создавая значительную массу, вытесняют нормальные клетки, а с помощью гуморальных факторов угнетают пролиферацию, дифференцировку и ускоряют их апоптоз. Нарастающая масса бластных клеток по принципу обратной связи тормозит деление стволовых и по-липотентных клеток — предшественников гемопоэза. Развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза).
140 Лекция 9 лимфопения. При ОМЛ опухолевые бластные клетки обнаруживаются в лимфоидных органах (миелоидная метаплазия лимфоидной ткани), при ОЛЛ, наоборот, опухолевые лимфобласты преобладают в костном мозге (лимфоидная метаплазия костного мозга). Появляются очаги опухолевого кроветворения (лейкемические инфильтраты) в печени, селезенке, лимфатических узлах, легких, почках, сердце, ЖКТ, эндокринных железах, стенках сосудов, головном мозге, коже (лейкемиды) и в других местах. При лейкоцитозе более 100х109/л может развиться лейкостаз в сосудах легких и мозга.
Клинические проявления острых лейкозов в развернутой стадии сводятся к сочетанию гипоксического синдрома из-за развивающейся анемии, геморрагического синдрома, обусловленного как дефицитом тромбоцитов, так и повреждением лейкемическими инфильтратами печени и сосудов, а также иммунодепрессивного синдрома. Резкое снижение в крови гранулоцитов и агранулоцитов приводит к ослаблению и клеточного, и гуморального иммунитета и присоединению инфекционных осложнений (чаще бактериальной и грибковой природы). Развитие ответа острой фазы и появление больших количеств ФНО-а могут привести к развитию кахексии. У больных умеренно увеличены лимфатические узлы (безболезненные), печень и селезенка; возникают боли в костях (оссалгии) и могут появиться признаки недостаточности функции того органа, где появились лейкемические инфильтраты (например, неврологические симптомы, гастроэнтерологические и др).
Прогноз и тактика лечения острого лейкоза во многом зависят от морфологического варианта заболевания. Поскольку в периферической крови все бластные клетки практически не распознаваемы по морфологическим признакам, в современной гематологической практике для дифференциальной диагностики острых лейкозов применяют гистохимические методы исследования, иммунное фенотипирование и генетические цитологические исследования, выявляющие аномалии хромосом.
Например, при ОМЛ-МО-форме все гистохимические реакции отрицательные, а иммунофенотип характеризуется маркерами CD13, CD33, CD34. При Ml- и М2-формах ОМЛ гистохимические исследования выявляют положительные реакции на миелопероксидазу и на липиды с су-даном черным, маркеры — CD13, CD33; обнаруживается транслокация хромосом соответственно t (9; 22) и t (8; 21). При МЗ-форме гистохимические реакции и иммунофенотип аналогичен, но генетический маркер — t (15; 17). При М4-форме положительны реакции на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу, иммунофенотип — CD13, CD14, CD33,
Патофизиология системы крови II
141
CDIIb, а хромосомная аномалия выявляет инверсию в 16-й паре. Наличие вышеназванных хромосомных маркеров улучшает прогноз заболевания. При Мб-форме ОМЛ положительна PAS-реакция в диффузной форме (реакция на полисахариды), иммунофенотип — CD13, CD33, а генетическим маркером является деления 5-й и 7-й хромосом (5q-7q), что серьезно ухудшает прогноз.
При ОЛЛ гистохимические реакции на миелопероксидазу и липиды отрицательные, а полисахариды (PAS-реакция) выявляются в бластных клетках в гранулярной форме, у 95 % больных ОЛЛ обнаруживается терминальная деоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) и только у 15 % больных ОМЛ. У больных с Т-ОЛЛ иммунофенотип — CD3, CD5, CD7, а у больных с пре-В-ОЛЛ (составляющих 75 % от всех ОЛЛ) — CD10, CD19. У 5 % детей и 30 % взрослых при пре-В-ОЛЛ выявляется так называемая филадельфийская хромосома — t (9; 22) — это химерный ген «аЫ/bcr», управляющий синтезом аномальных протеинкиназ. Острый лимфобластный лейкоз — это наиболее часто встречающаяся форма лейкемии у детей, она достаточно успешно лечится. Однако наличие филадельфийской хромосомы при ОЛЛ резко ухудшает прогноз.
Хронические миелопролиферативные заболевания
Можно рассмотреть на примере наиболее часто встречающихся заболеваний — хронического миелолейкоза и эритремии.
Хронигеский миелолейкоз известен в двух формах — с филадельфийской хромосомой (95 % больных) и без нее. В отличие от острых лейкозов развивается в течение нескольких лет и проходит несколько стадий. Ранее гематологи выделяли 3 стадии: хронигескую (3-7 лет), стадию прогрессирующей акселерации (1-1,5 года) и финальную стадию бластных кризов (3-6 мес).
Долгое время считалось, что острые лейкозы не могут переходить в хронические формы (возможны только ремиссии при успешной терапии), а хронические миелолейкозы не могут переходить в острые. Последнее утверждение недавно было опровергнуто. И в настоящее время в развитии ХМЛ выделяют хронигескую стадию (при успешном лечении до 7 лет) и стадию бластной трансформации, при которой 2/3 случаев ХМЛ переходит в ОМЛ и '/3 - в ОЛЛ. Это доказано с помощью современных иммунофенотипических и генетических маркеров. Объяснить данный феномен можно только тем, что, по-видимому, опухолевый клон клеток возник из стволовых полипотентных клеток, на стадии опухолевой прогрессии из-за генетической нестабильности в одних случаях
142
Лекция 9
появляется клетка-мутант миелоидного типа, а в других случаях — лимфоидного типа.
При хронических лейкозах (в отличие от острых) опухолевые клетки не только безудержно размножаются, но и дифференцируются до зрелых клеток. Поэтому в лейкоцитарной формуле наблюдается лейкемо-идный сдвиг: в периферической крови обнаруживаются миелобласты (в хронической стадии их мало), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты («лейкемического провала» нет). Морфологическим субстратом ХМЛ чаще являются нейтрофилы, но в крови увеличивается количество эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Иногда встречаются базофильные или эозинофильные варианты ХМЛ. В опухолевых клетках выключен механизм апоптоза, поэтому при ХМЛ общее число лейкоцитов в крови всегда очень высокое (выше 100х109/л). Количество тромбоцитов на ранних этапах заболевания может быть повышено (реактивный тромбоцитоз), но постепенно развивается тромбоцитопения. У всех больных выражены анемия, тяжесть которой нарастает к финалу, а также лимфопения, моноцитопения.
В костном мозге наблюдаются признаки опухолевой гиперплазии миелоидной ткани, в лимфоидных органах — признаки миелоидной метаплазии, в печени и других органах — лейкемические инфильтраты. Поскольку процесс длительный, то лимфатические узлы, селезенка, печень увеличиваются до больших размеров. Также характерны лейкемиды в коже, оссалгии, на фоне тромбоцитопении — геморрагический синдром. Гипоксический синдром нарастает параллельно тяжести анемии.
Важными следствиями процесса являются ослабление клеточного и гуморального иммунитета и развитие инфекционных заболеваний (лейкоцитов — гранулоцитов в крови очень много, но это опухолевые функционально неполноценные клетки, а моноцитов и лимфоцитов очень мало). Развивается и ответ острой фазы, со временем приводящий к развитию кахексии. Больной может погибнуть задолго до финальной стадии из-за развившегося осложнения. Во всех случаях прогноз заболевания неблагоприятный.
Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) отличается от ХМЛ более длительным и доброкачественным течением с характерными 3-мя стадиями:
•	плеторическая, сопровождающаяся значительным увеличением массы крови (полицитемическая гиперволемия), продолжающаяся несколько лет;
Патофизиология системы крови II 143
•	миелоидная метаплазия селезенки;
•	анемическая.
Различают главные и малые критерии заболевания (в 1-й стадии). К главным критериям относят резкое увеличение массы эритроцитов в крови (число эритроцитов, НЬ и Ht резко повышены), спленомегалию и нормальное насыщение крови кислородом. Малые критерии', тромбоцитоз (более 400х109/л), лейкоцитоз (более 12х109/л), гранулоцитоз, базофилия, увеличение в лейкоцитах щелочной фосфатазы, увеличение в крови кобаламина и транскобаламина.
Основными клиническими проявлениями заболевания являются эритроцианоз, зуд кожи и жгучие боли в кончиках пальцев с их отеком (возможно, связанные с повышенным выделением гистамина из базофилов крови), увеличение ОЦК, АД, гипертрофия миокарда, увеличение селезенки (сначала в результате рабочей гипертрофии, затем вследствие метаплазии). Часто развиваются подагра, нефропатия, фиброз печени, калькулезный холецистит. Из-за высокого риска развития тромбоза (высокая вязкость крови, тромбоцитоз) наиболее частой причиной гибели больных являются инфаркты, инсульты и другие осложнения. Если больной доживает до финала, то эритроцитоз сменяется анемией, так как либо развивается миелофиброз, либо эритремия переходит в хронический миелолейкоз.
Хронический лимфолейкоз
Эта форма лейкоза относится к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям, является неизлечимой патологией лиц пожилого возраста. Выделяют 5 стадий развития хронического лимфолейкоза (ХЛЛ):
•	0-я стадия характеризуется только лимфоцитозом более 15х109/л (если случайно в этой стадии больному ставят диагноз ХЛЛ, то он может прожить более 14 лет);
•	1-я стадия — к лимфоцитозу присоединяется лимфаденопатия (с этого момента продолжительность жизни может составить около 8 лет);
•	2-я стадия — присоединяется спленомегалия (продолжительность жизни может составить около 6 лет);
•	3-я стадия — развивается анемия;
•	4-я стадия — появляется тромбоцитопения (больному остается жить не более 19 мес).
144
Лекция 9
Общее количество лейкоцитов в крови в финальных стадиях заболевания в большинстве случаев около 50-100х109/л (возможны исключения). 60-80 % клеток периферической крови представлены лимфоцитами, небольшим количеством пролимфоцитов.
В мазках крови встречаются характерные тельца (тени) Боткина-Гумпрехта — это размазанные на стекле во время приготовления мазка лимфобласты (остатки их ядер). Всех других клеток крови мало (эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов).
В костном мозге лимфоидные клетки значительно превышают 10 % (метаплазия). Характерны значительное увеличение лимфатических узлов, селезенки, наличие лейкемических инфильтратов в других органах. В 50 % случаев больные ХЛЛ погибают от инфекции из-за резко сниженного иммунитета: лимфоцитов в крови много, но они функционально неполноценные и не дифференцируются в плазматические клетки (т.е. нарушен синтез антител), не обеспечивают хелперные функции и механизмы клеточного иммунитета. Из-за метаплазии костного мозга имеется дефицит гранулоцитов и моноцитов. У некоторых больных на фоне опухолевой прогрессии могут появиться «запретные клоны» лимфоцитов, вызывающие тяжелые аутоиммунные заболевания, в том числе аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению (причиной смерти могут стать массивный гемолиз или кровотечение).
Лекция 10
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА
Г.В. Порядин
Белки — полимеры, состоящие из аминокислот. Они играют решающую роль во всех процессах, происходящих в живом организме.
Различают простые и сложные белки.
Простые белки — протеины (от греч. protos — первый, простой), молекулы которых содержат только белковые компоненты и при полном гидролизе распадаются только на аминокислоты.
Сложные белки — протеиды (протеины + греч. eidos — вид), в молекулы которых, кроме белкового компонента, входят низкомолекулярные компоненты небелковой природы.
Суточная потребность в белке зависит от возраста, характера трудовой деятельности, климатических условий, функционального состояния организма (для детей в возрасте до 3 мес — 2,3 г/кг массы тела, от 1 до 3 лет — 0,88 г/кг, от 7 до 12 лет — 0,77 г/кг, от 16 до 19 лет — 0,64 г/кг; для взрослых — 0,59 г/кг).
Биологическое значение белков для нормальной жизнедеятельности организма определяется теми функциями, которые они выполняют:
•	в форме специфических структур обладают ферментативной активностью. Ферменты (трипсин, пепсин, цитохром С, рибонуклеаза и др.) — самая большая и наиболее важная по своему биологическому значению группа. Известно более 1000 различных ферментов;
•	в форме транспортных белков (в первую очередь р-глобулины, альбумины, миоглобин, НЬ, цирулоплазмин, трансферрин) обеспечивают обмен небелковых соединений (жиров, липидов, углеводов, солей, воды), обладая способностью связывать и переносить различные вещества (образуя комплексы с липидами, витаминами, гормонами и т.д.);
146
Лекция 10
•	составляют структурную основу всех тканевых элементов — структурные белки (коллаген, мукопротеиды, гликопротеиды, а-кератин) — вторая по численности группа белков;
•	являются обязательными компонентами сократительных и двигательных систем — сократительные белки (актин, миозин);
•	служат источником образования ряда гормонов (инсулин, тироксин, соматотропин, адреналин, норадреналин, АКТГ), медиаторов;
•	выполняют защитную функцию — защитные белки крови — иммуноглобулины (антитела), система комплемента, лизоцим, интерферон;
•	поддерживают гемостаз, участвуя в гемокоагуляции и фибринолизе (фибриноген, протромбин, тромбин, антитромбин, тромбопластин, плазминоген и др.).
Обеспечение организма белками из нескольких источников определяет полиэтиологичность нарушений белкового обмена.
Нарушения обмена белков могут носить первигный или вторигный характер.
Нарушения обмена белков первичного (экзогенного) происхождения
Наиболее частыми причинами общих нарушений белкового обмена являются колигественные или кагественные изменения поступающих в организм белков первичного (экзогенного) происхождения.
В этом случае дефекты и изменения в организме связаны с:
•	несоответствием поступления белка потребностям организма:
—	увелигение колигества поступающих извне белков;
—	огранигение поступления экзогенных белков (полное или частичное голодание);
•	низкой биологической ценностью пищевых белков;
•	дефицитом незаменимых аминокислот (валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин).
Основные показатели патологии белкового обмена
Главным показателем белкового обмена является азотистый баланс — разность между количеством азота, который поступает в организм, и количеством азота, выводимого из организма. У взрослого человека азотистый баланс в норме близок к нулю — азотистое равновесие или нулевой азотистый баланс.
Патофизиология белкового обмена
147
Азотистый баланс может быть положительным и отрицательным (табл. 10-1).
Таблица 10-1. Показатели патологии белкового обмена
Патология	Норма
Диспротеинемия		60-80 г/л
	белки плазмы:
	альбумины — 60 %
	а-глобулины — 13 %
	р-глобулины - 12 %
	у-глобулины - 15 %
Патологические белки:	
парапротеины	
криоглобулины	
макроглобулины	
белки Бенс-Джонса	
Гиперазотемия: увеличение количества азотистых шлаков крови	
Увеличение остаточного азота (азот мочевины, креатинина, мочевой кислоты, аминокислот)	25 ммоль/л
Увеличение мочевины	1,67-4,16 ммоль/л
Увеличение мочевой кислоты	0,12-0,35 ммоль/л
Увеличение аммиака	29-86 мкмоль/л
Аминоацидемия	5 ммоль/л
Увеличение биологически активных аминов (гистамин, серотонин)	
Протеинурия (альбуминурия)	
Аминоацидурия	
Аммиак в моче (уремия)	
Положительный азотистый баланс — состояние азотистого обмена, при котором вводимое с пищей количество азота превышает количество азота, выводимого из организма (в норме — у растущих организмов и беременных; при патологии — после длительного голодания, при избыточной секреции инсулина, андрогенов, соматотропина, при недостатке тироксина).
148
Лекция 10
Отрицательный азотистый баланс — состояние азотистого обмена, при котором количество азота, выводимого из организма, превышает количество азота, вводимого с пищей. Отрицательный азотистый баланс является следствием потери организмом части собственных белков (наблюдается при недостаточном поступлении с пищей белка, голодании, стресс-реакциях, гиперпродукции глюкокортикоидов (гиперкорти-цизм), тироксина, повышении активности лизосомальных ферментов: химотрипсин, катепсины, нефротическом синдроме — протеинурии).
Увеличенное (избыточное) поступление белков
•	При неправильно организованной диете, так называемое белковое перекармливание. Вызывает большую нагрузку на пищеварительные ферменты, изменяет соотношение в системе фермент-субстрат, снижает эффективность переваривания поступающих белков. Избыток белка ведет к задержке в организме аминокислот — к аминоацидемии.
•	При некоторых патологических состояниях (поражение гипоталамуса — сахарный диабет, гигантизм, акромегалия и др.).
Патогенез
Выпадение тормозных импульсов из вентромедиальных ядер заднего гипоталамуса («центры сытости») вызывает пролонгированное пищевое возбуждение и резко выраженную гиперфагию.
Повышение реактивности парасимпатической системы (растормаживание) ведет к повышению функции инсулярного аппарата, развитию гипогликемии и, следовательно, усилению аппетита.
Пшерпродукция гормонов гипофиза (СТГ) усиливает выделение секретина, который активирует продукцию инсулина 0-клетками.
Основные проявления избыточного поступления белка в организм:
•	положительный азотистый баланс;
•	отвращение к белковой пище;
•	диспептические расстройства;
•	дисбактериоз;
•	кишечная аутоинтоксикация.
Избыточное поступление аминокислот
•	Избыток триптофана в диете. Большая часть триптофана превращается в никотиновую кислоту (витамин РР). На этом этапе образуется ряд промежуточных продуктов: ксантуреновая кислота, оксиантраниловая кислота и другие, повышение концентрации которых в крови оказывает общетоксическое действие.
Патофизиология белкового обмена 149
В частности, ксантуреновая кислота нарушает образование инсулина. Кроме того, избыток триптофана ведет к повышению синтеза и содержания серотонина в серотонинергических отделах нервной системы, изменению функции головного мозга, развитию нервно-психических заболеваний. А накопление в организме метаболитов триптофана ведет к нарушению функции эндокринной, сердечно-сосудистой, дыхательной, кроветворной и выделительной систем.
•	Избыток в диете метионина ведет к усилению синтеза белков и образованию цистина (что облегчает образование камней в почках), адреналина и холина. Более тяжелое нарушение обмена цистина — цистиноз — сопровождается общей аминоацидурией, отложением кристаллов цистина в тканях, характеризуется ранним летальным исходом.
Недостаточное поступление белков
Белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения, связанная с ограничением поступления белков (при голодании). Проблема века — 30 % населения земли голодает.
Голодание — состояние, которое формируется в результате недостаточного поступления в организм питательных веществ, необходимых для нормального течения обмена веществ и покрытия энергетических трат.
Голодание может стать результатом стихийных бедствий, например землетрясения, наводнения.
Голодание часто встречается в клинической практике как осложняющий болезнь фактор, особенно при таких болезнях, как инфекционные заболевания, поражения ЖКТ, которые голодание может сопровождать.
Иногда ограничение приема пищи используется в лечебных целях (например, при лечении ожирения, заболеваний пищеварительного тракта, аллергии и др.).
Особую опасность голодание представляет для детей (особенно грудного возраста). Голодание может развиться в силу особенностей их организма (пороки развития ЖКТ) либо организма матери (недостаток молока, плоские соски и др.).
Выделяют следующие виды голодания.
•	Абсолютное, или полное прекращение поступления в организм пищи и воды. Эта форма голодания встречается крайне редко, в основном в связи с какими-либо экстремальными (чрезвычайными) обстоятельствами, в которых оказывается человек.
150
Лекция 10
По своему патогенезу абсолютное голодание связано с тем, что организм человека в этом случае лишен как пищи, так и воды. Отсутствие воды (обезвоживание) усиливает распад белков и общую интоксикацию организма собственными продуктами обмена. Состояние человека при абсолютном голодании усугубляется неизбежным при этом нарушением коллоидной структуры белков, что в конечном счете и приводит его к гибели на 5-7-е сутки голодания.
•	Полное — полное прекращение приема пищи при сохранении приема воды.
Причинами полного голодания могут быть отсутствие пищи (внешние) либо заболевания пищеварительного тракта — полости рта, пищевода, желудка, кишечника (внутренние).
Полное голодание — это состояние, связанное с переходом организма на эндогенное питание (за счет расходования веществ своих тканей), когда организм для сохранения необходимого уровня энергетического обмена вынужден использовать собственные запасы питательных веществ (в основном жиров).
Утилизация жировых запасов и атрофия тканей организма в ходе полного голодания приводят к постепенной потере массы тела. При этом более всего атрофируются жировая и мышечная ткань, селезенка, печень, почки, кожа, легкие, и практически атрофия не распространяется на такие жизненно важные органы, как нервная система и сердечная мышца, масса которых остается неизменной вплоть до гибели человека.
В зависимости от изменения обмена веществ и энергии в развитии полного голодания можно выделить 3 периода.
1.	Натальный (приспособительный) — длится 1-2 сут. Первые сутки энергетические потребности еще обеспечиваются за счет окисления углеводов. Дыхательный коэффициент около 1,0. На вторые сутки энергозатраты обеспечиваются уже на 84 % окислением жиров. Синтез белка снижается.
2.	Стационарный (наибольшего приспособления) — длится 55-70 сут (2-3 мес) и более, наиболее продолжительный период. Организм адаптируется к голоданию и полностью перестраивается на эндогенное питание. Энергозатраты практически на 90 % обеспечиваются за счет распада жира. Дыхательный коэффициент снижается и становится равен 0,7. Возрастает кетонемия. Постепенно развивается ацидоз.
3.	Терминальный (заключительный) период — длится 2-3 сут. Характеризуется резким усилением распада белков. Энергозатраты
Патофизиология белкового обмена
151
осуществляются за счет расходования белков. Снижается синтез многих ферментов (развивается недостаточность ферментной системы). Нарастает ацидоз. Развивается гипопротеинемия. Снижается онкотическое давление крови (ОД), что ведет к образованию голодных отеков. Гибель наступает в результате интоксикации организма.
•	Неполное — или хроническое недоедание, когда калорийность принимаемой пищи (полноценной по составу) не покрывает всех энергетических затрат и пластических нужд организма. Неполное голодание (хроническое недоедание или несбалансированная диета) отличается от полного тем, что организм способен длительное время поддерживать свою жизнедеятельность в условиях недостаточного питания.
Длительность существования человека в условиях неполного голодания зависит от величины дефицита между калориями, затрачиваемыми на поддержание жизни и получаемыми с пищей, а также от количества резервных веществ самого организма.
Чаще всего причиной неполного голодания являются различные хронические заболевания, особенно ЖКТ, либо отсутствие в пище тех или иных веществ (недостаток белков, жиров, углеводов, витаминов и т.д.).
Так как необходимые питательные вещества, хотя и в ограниченном количестве, но все-таки поступают в организм, патогенез и исход неполного голодания в основном зависят от того, насколько велик дефицит калорийности пищи.
При длительном неполном голодании у человека может развиться алиментарное истощение, которое характеризуется прогрессирующим исхуданием (нередко маскируемым отеками), мышечными болями, изменением реактивности организма (повышенная восприимчивость к инфекциям), общей заторможенностью вплоть до депрессии.
Другим частым проявлением неполного голодания является белковокалорийная недостатогность (рис. 10-1).
Отмечаются задержка роста, общего развития, снижение иммунитета, анемия.
В основе перечисленных нарушений лежат снижение активности ферментов, угнетение синтеза белка, нарушение всасывания в ЖКТ железа, витаминов и других продуктов.
Тяжелая белково-калорийная недостаточность проявляется в 2-х формах:
•	алиментарный маразм (кахексия) — одинаково часто поражает детей и взрослых. Характеризуется тяжелым общим истощением, по-
152
Лекция 10
Рис. 10-1. Патогенез белково-калорийной недостаточности
терей подкожного жира, атрофией мышц и большинства органов, нарушением обмена веществ: отрицательный азотистый баланс, гипогликемия, кетонемия, гиперкалиемия;
•	белковая дистрофия (голодные отеки, квашиоркор — впервые описана в Индии). Заболевание характерно для детей раннего возраста. Характеризуется задержкой роста, отставанием в весе, депигментацией кожи, отеками [уменьшение количества глобулинов, увеличение продукции антидиуретического гормона (АДГ)], анемией (нарушение всасывания железа), повышенной восприимчивостью к инфекции (снижение реактивности), диареей. Развиваются жировая дистрофия печени вплоть до цирроза, атрофия ЖКТ, эндокринных желез.
Белковая недостаточность первичного происхождения, связанная с дефицитом незаменимых аминокислот
Для нормального течения в печени процессов биосинтеза белка необходимо наличие в ней всех аминокислот, входящих в состав синтезируемых белков (особенно незаменимых — не могут быть синтезированы).
Общие проявления недостатка незаменимых аминокислот:
•	появляются быстрая утомляемость и атрофия мышц;
•	развивается отрицательный азотистый баланс;
•	в крови развивается гипопротеинемия, и прежде всего за счет уменьшения альбуминовой фракции. Замедляется синтез белков плазмы;
Патофизиология белкового обмена
153
•	повышается риск возникновения инфекций и интоксикаций, в связи с повреждением иммунных механизмов (задерживается образование антител, ослабевает фагоцитоз);
•	замедляются процессы физиологической регенерации: образование эритроцитов, эпителизация, рост волос и т.д.
Специфические проявления недостатка незаменимых аминокислот:
•	недостаток в организме лизина — ведет к задержке роста и развития организма, понижению содержания в крови НЬ и эритроцитов (в связи с уменьшением очагов кроветворения и ослаблением пролиферации клеток красного ростка);
•	для недостаточности валина характерно развитие мышечной слабости;
•	при недостатке триптофана возникает гипохромная анемия, понижается содержание белков в плазме крови. Длительная недостаточность триптофана в организме сопровождается развитием катаракты;
•	дефицит в организме гистидина ведет к развитию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза НЬ;
•	при недостатке метионина ускоряется атерогенез, развиваются ожирение, гипокортицизм, гипокатехоламинемия.
Неправильные соотношения аминокислот в белках пищи и изменение нормальных отношений аминокислот при всасывании из желудочно-кишечного тракта
Для биосинтеза белка необходимо не только наличие всех аминокислот, но и определенные их соотношения.
Например, дефицит даже одной аминокислоты лимитирует весь процесс биосинтеза белков и резко отражается на обмене не только этой аминокислоты, но и всех остальных. Например, в тканевом белке триптофан, лизин и валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1). Если с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться только наполовину.
Неправильные соотношения аминокислот могут возникать при снижении желудочного расщепления белков (после резекции желудка), отщепление тирозина и триптофана запаздывает, и их концентрация во всасывающейся смеси становится ниже, чем в норме.
Последствия: в связи с относительной недостаточностью указанных аминокислот большая, чем в норме, часть других аминокислот не может быть использована для биосинтеза белков. Образовавшийся избыток
154
Лекция 10
аминокислот подвергается действию ферментов печени, катализирующих окислительное дезаминирование, что приведет к накоплению в организме ряда промежуточных продуктов обмена, причем некоторые из них токсичны для организма, и их накопление в тканях может вызвать патологические явления (в частности развитие гипохромной анемии).
С другой стороны, полное использование тирозина (поступившего в малом количестве) в печени для биосинтеза белков ведет к уменьшению образования в печени и других органах биологически важных соединений (таких как гормон щитовидной железы-тироксин, надпочечников-адреналин, гипофиза-меланин).
Нарушения обмена белков вторичного (эндогенного) происхождения
Общая белковая недостаточность (вторигная или эндогенная) может развиться и при достаточном поступлении белков с пищей — в результате нарушения белкового обмена в самом организме вследствие:
•	нарушения переваривания и всасывания белковых продуктов (гастроэнтериты, язвенный колит);
•	повышенного распада белков в тканях (стресс, инфекционные болезни);
•	усиленной потери эндогенных белков (кровотечения, травмы, нефроз);
•	нарушения синтеза белка (гепатиты).
Это так называемая вторичная (или эндогенная) белковая недостаточность.
Как следует из сказанного, обмен веществ является важным условием нормальной жизнедеятельности организма.
Обмен веществ — это комплекс физиологических и биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность организма в условиях влияния факторов внешней среды.
Обмен веществ обеспечивает поступление энергии для постоянного синтеза и распада всех компонентов живого организма.
Сущность энергетических превращений в организме состоит в том, что энергия, заключенная в структуре белков, жиров и углеводов в конечном счете используется на осуществление специфических форм работы: мышечные сокращения, секреция, синтез соответствующих структур ит.д.
Следует отметить, что ряд болезней (так называемые молекулярные), с которыми врач сталкивается в клинической практике, непосредствен
Патофизиология белкового обмена
155
но связан с наследственным нарушением того или иного вида обмена веществ.
Например, появление патологических вариантов белковых молекул имеет особое значение для патогенеза многих болезней крови. Примером могут служить:
•	гемоглобинопатии — болезни, связанные с присутствием (образованием) патологических молекул Hb (HbS);
•	ферментопатии — составляющие основу ряда анемий (гемолитическая анемия при недостатке активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы);
•	фибриногенопатии — патология структуры фибриногена и связанные с этим нарушения гемостаза (тромбоцитопении, гемофилии, коагулопатии).
Известен ряд нарушений сердечно-сосудистой системы, источником которых являются молекулярные дефекты белкового обмена:
•	генетически обусловленная патология клапанов сердца (синдром Элерса-Данло):
•	семейная миокардиопатия, характеризующаяся аритмиями, недостаточностью кровообращения, гиперхолестеринемией;
•	мышечные дистрофии (типа Дюшенна) — миокардиодистрофия с гипертрофией миокарда;
•	семейная синусовая тахикардия, связанная с избыточной активностью фермента аденилатциклазы и накоплением катехоламинов.
Нарушение обмена нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований)
Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил, тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот — РНК и ДНК и являются поставщиками мочевой кислоты. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и развитию подагры — заболевания известного еще со времен Гиппократа.
Подагра (от греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах) — хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях, органах, суставах с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений.
Заболевание относится к наследственным, сцепленным с Х-хромо-сомой. Это болезнь пожилых мужчин.
156
Лекция 10
В основе заболевания лежат недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы.
Проявляется гиперурикемией, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни.
Гиперурикемия (концентрация урата в сыворотке более 70 мг/л). Гйперурикемия — необходимое условие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300-600 мг/сут), а */3 — через ЖКТ, в котором она разрушается бактериями.
Гйперурикемия может быть обусловлена:
•	повышенной скоростью продукции мочевой кислоты;
•	сниженной секрецией мочевой кислоты почками.
В связи с этим подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.
I. Метаболигеская гиперурикемия и подагра обусловлены повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты. На долю этого типа подагры приходится менее 10 % всех случаев заболевания.
Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первичной и вторичной.
•	Первигная гиперурикемия обусловлена наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы или повышенной активностью 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-син-тетазы.
•	Вторигная гиперурикемия обусловлена гиперпродукцией мочевой кислоты либо в связи с ускорением биосинтеза пуринов, либо в связи с ускорением распада пуриновых нуклеотидов, либо в связи с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты.
II. Погегная гиперурикемия и подагра обусловлены снижением экскреции мочевой кислоты почками. На долю этого типа подагры приходится до 90 % всех случаев заболевания. Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первичным и вторичным.
•	Первигная почечная подагра (гиперурикемия) встречается у больных с патологией почек (поликистоз, свинцовая нефропатия).
•	Вторигная почечная подагра (гиперурикемия) может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кис
Патофизиология белкового обмена 157
лоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты.
Патогенез подагры обусловлен:
•	механизмами накопления уратов в хрящевой ткани и почках;
•	механизмами провоцируемого уратами воспаления.
Нарушение обмена пиримидиновых оснований
Пиримидиновые (цитозин, урацил, тимин) основания, как и пурины, входят в состав нуклеиновых кислот — РНК и ДНК и формируют нуклеотидтрифосфаты и нуклеотидпирофосфаты — макроэргические донаторы.
Известна наследственная оротацидурия (дефект оротат-фосфорибо-зил-трансферазы и оротидин-5-фосфат-декарбоксилазы).
Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором нарушен синтез уридина. Характеризуется замедлением роста, тяжелой мегало-пластической анемией, иммунодефицитом с поражением в основном Т-клеточного звена иммунитета, образованием кристаллов оротовой кислоты в моче.
Лекция 11
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Г.В. Порядин
Основные функции углеводов
•	Являются легко утилизируемыми истогниками энергии. И в этом отношении углеводы, в частности глюкоза крови, играют особую роль в энергетике ЦНС. Дело в том, что ЦНС не имеет собственных запасов углеводов. Поэтому ею используется до 70-75 % углеводов крови или около 500 г/сут (2/3 всей энергии). Запасы же углеводов в организме относительно невелики: в печени человека содержится около 45-75 г гликогена, в мышцах около 280 г гликогена. Вот почему организм нуждается в постоянном поступлении углеводов с пищей.
•	Образующийся в процессе пентозного цикла рибозо-5-фосфат входит в состав многих нуклеотидных соединений (АТФ, НАД, НАДФ, НАДФ-Н2, ацетил-КоА и т.д.). Последние имеют большое значение в клеточном обмене (протоплазмы, клеточного ядра — НАДФ-Н2 — восстановленный никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат).
•	В виде мукополисахаридов углеводы являются важным структурным элементом соединительной ткани.
•	Образующаяся из глюкозы и уридинтрифосфата уридиндифосфорно-глюкуроновая кислота принимает участие в обезвреживающих процессах в печени.
Основные патогенетические пути нарушения углеводного обмена
1.	Нарушение всасывания.
2.	Нарушение межуточного метаболизма.
3.	Нарушение процессов регуляции углеводного обмена.
Патофизиология углеводного обмена 159
Нарушение всасывания углеводов
Как и для всех остальных компонентов пищи (белки, жиры), для углеводов первым этапом превращения являются расщепление их в ЖКТ и последующее всасывание.
В процессе последовательного ферментативного расщепления полисахариды (крахмал, гликоген) и дисахариды распадаются в двенадцатиперстной кишке до стадии моносахаров (глюкозы, фруктозы, галактозы).
В этом заложен большой биологический смысл: устраняется видовая специфичность поступающих в организм веществ: в результате пищеварительного распада все сложные высокомолекулярные соединения превращаются в низкомолекулярные элементарные структуры; поставляется основная масса энергии.
Последовательное расщепление углеводов происходит под влиянием специфического фермента амилазы или диастазы поджелудочной железы.
Нарушение всасывания углеводов может возникнуть в результате 2-х причин: расстройства ферментативного расщепления полисахаридов в кишечнике: нарушения самого процесса всасывания моносахаридов (т.е. процесса их фосфорилирования в слизистой оболочке кишечника):
•	расстройство ферментативного расщепления полисахаридов, в свою очередь, может наблюдаться при поражении ацинозной ткани поджелудочной железы (диффузный панкреатит) и закупорке ее выводного протока (камнем, опухолью) — непоступление ферментов:
•	нарушения процесса всасывания моносахаридов (понижение скорости всасывания) в связи с нарушением образования в слизистой оболочке кишечника фосфорных эфиров моносахаридов.
Причины нарушения фосфорилирования:
•	воспаление слизистой оболочки кишечника;
•	отравление ядами, угнетающими процессы фосфорилирования (монойодацетат, флоридзин). Во всех этих случаях происходит блокада гексокиназы кишечника.
Нарушение межуточного метаболизма (включения глюкозы в тканевой обмен)
Превращение углеводов (глюкозы, фруктозы, галактозы) с момента их поступления в организм до образования конечных продуктов принято называть промежуточным (или межуточным) обменом или метаболизмом.
160
Лекция 11
Нарушение межуточного углеводного обмена может проявляться следующими изменениями:
•	усилением синтеза гликогена (главным образом в печени и мышцах), приводящим к его избыточному отложению: гликогенная болезнь, или гликогеноз (12 типов);
•	патологическим ослаблением синтеза гликогена: уменьшение отложения:
•	нарушением процесса глюконеогенеза:
•	нарушением превращений глюкозы в тканях.
Патологигеское ослабление синтеза гликогена — уменьшение отложения (главным образом в печени и мышцах) — может наблюдаться в результате его усиленного расщепления (при недостаточном ресинтезе) либо при ослаблении его образования.
Усиление распада гликогена (гликогенолиз) обычно связано с повышением энергозатрат организма (например, усиленная мышечная работа, сильное эмоциональное возбуждение, боль, охлаждение и др.).
При этом возбуждение центральной нервной системы (коры головного мозга, подкорки, межуточного, продолговатого мозга) приводит к усилению импульсации по симпатическим нервным путям с последующим усилением гликогенолиза в органах и тканях.
Помимо непосредственной передачи нервных импульсов к эффекторным органам и тканям, при возбуждении ЦНС повышается функция ряда желез внутренней секреции (щитовидная, мозговой слой надпочечников, гипофиз), гормоны которых активируют фосфорилазу печени, тем самым усиливая распад гликогена.
Усиление распада гликогена может быть обусловлено и первичным возбуждением функции этих желез.
Патологигеское уменьшение отложения гликогена вследствие нарушения процессов его образования из моносахаридов (угнетение глико-генообразования) может быть результатом:
•	нарушения нервной регуляции синтеза гликогена. Так, при псевдо-паралитигеской тяжелой миастении (myastenia gravis) в результате нарушения передачи нервно-трофических импульсов по парасимпатической нервной системе в скелетной мускулатуре, вследствие угнетения энергетики тканевых элементов содержание гликогена значительно снижается:
•	некоторых заболеваний желез внутренней секреции (тиреотоксикоз, гормонально активные опухоли коры надпочечников), гормоны которых приводят к усилению активности фосфорилазы;
Патофизиология углеводного обмена
161
•	всякого рода гипоксических состояний (синтез гликогена сопровождается довольно значительным потреблением энергии), приводящим к уменьшению образования гликогена (например, понижение парциального давления кислорода в атмосфере, анемии, заболевания органов дыхания, кровообращения, отравление ядами, действующими на тканевые окислительные ферменты, такие как СС14, дихлорэтан, фосфор, различные интоксикации):
•	гипо- и авитаминозов.
Нарушение глюконеогенеза (образования глюкозы и гликогена из аминокислот и жиров). Нарушение глюконеогенеза в сторону чрезмерного усиления или ослабления может сказаться на течении межуточного обмена углеводов (более подробно при разборе патогенеза сахарного диабета).
Нарушение использования глюкозы в тканях. В основном связано с механизмами ее окисления и превращения. Из курса биохимии должно быть известно, что расщепление углеводов в тканях организма может происходить как анаэробно — без участия кислорода (гликолиз), который завершается образованием 2-х молекул молочной кислоты: (С6Н12О6->2С3Н6О3), так и аэробно (по пути пентозного цикла): С6Н12О6 + 6О2 -> 6СО2 + 6Н2О.
В условиях недостатогного снабжения организма кислородом (понижение парциального давления кислорода в атмосфере — горная болезнь, нарушение кровообращения, анемии, интоксикации) соотношение между первой и второй фазами может нарушаться, и в клетках немедленно развиваются процессы анаэробного расщепления углеводов. Это ведет к избыточному накоплению пировиноградной и молочной кислот (ги-перлактацидемия). Содержание последней в крови может доходить до 10 ммоль/л (норма — 5,5 ммоль/л). Нарушение обмена углеводов с преобладанием анаэробной фазы ведет к менее эффективному использованию их энергии: на каждую молекулу глюкозы образуется 2-3 молекулы АТФ (что дает освобождение только 32,6 ккал). Тогда как полное окисление (через цикл трикарбоновых кислот) сопровождается образованием до 38 молекул АТФ на каждую молекулу глюкозы (освобождает 680 ккал). Вместе с тем накопление молочной кислоты уменьшает щелочные резервы, а это приводит к изменению КОС.
Содержание мологной кислоты в крови может повышаться и при нарушении функции пегени, так как часть молочной кислоты, образующаяся в процессе обмена углеводов (главным образом в мышцах) и поступающая в кровь, превращается (ресинтезируется) в глюкозу и гликоген именно в печени.
162
Лекция 11
Нарушение межуточного обмена глюкозы, проявляющееся в накоплении пировиноградной кислоты, может наступать при недостаточности витамина В] (авитаминоз). Дело в том, что для окислительного превращения пировиноградной кислоты необходимо наличие фермента липотиамин-пирофосфата, представляющего собой комплекс липоевой кислоты и тиаминпирофосфата. Последний является пирофосфорным эфиром витамина В, (тиамина). Поэтому при авитаминозе Bt нарушается декарбоксилирование пировиноградной кислоты и происходит ее накопление. Одновременно повышается и количество молочной кислоты, так как часть избытка пировиноградной кислоты восстанавливается в молочную. Все это вызывает интоксикацию, и в первую очередь элементов нервной ткани.
Кроме того, с окислением пировиноградной кислоты тесно связан синтез важнейшего медиатора нервной системы — ацетилхолина. Образование его затрудняется. Поэтому при гипо- и авитаминозе В! прежде всего наступают нарушения в центральной и периферической нервной системе, которые выражаются в потере чувствительности, невритах, параличах и судорогах. Введение витамина В1 устраняет описанные нарушения.
Расстройства углеводного обмена — нарушения процессов его регуляции
Высшим нервным регуляторным аппаратом углеводного обмена является «сахарный» центр, который нужно рассматривать как функциональное объединение нервных центров, расположенных в различных отделах центральной нервной системы — коре головного мозга, подкорке (чечевичное ядро полосатого тела), подбугровой (гипоталамической) области, продолговатом мозгу (область писчего пера).
Кроме того, поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью в соответствии с количеством и качеством пищи регулируется несколькими гормонами: инсулином, глюкагоном, адреналином, АКТГ, глюкокортикоидами (рис. 11-1).
Третий важный фактор поддержания постоянного уровня глюкозы в крови — утилизация ее различными тканями, т.е. механизм клеточной регуляции (и в первую очередь печенью).
Все эти звенья тесно связаны друг с другом. Выпадение или нарушение любого звена в этой сложной системе регуляции углеводного обмена ведет к его патологии.
Одним из показателей состояния регуляторных (адаптивных) механизмов углеводного обмена является изменение содержания глюкозы в крови.
Патофизиология углеводного обмена
163
Пентозный цикл Гликолиз
Уровень глюкозы в крови
Рис. 11-1. Обмен глюкозы в печени и влияние на него гормонов
В норме оно колеблется от 3,3 до 5,5 ммоль/л и является относительно постоянной величиной.
Выделяют две формы патологии — гипогликемию, гипергликемию.
Гипогликемия — падение уровня сахара крови ниже 3,3 ммоль/л.
Различают физиологическую и патологическую гипогликемию.
Физиологигеская гипогликемия (быстро проходящая) — встречается у здоровых людей при усиленной мышечной работе, приводящей к значительному потреблению глюкозы как источника энергии, если эти затраты не покрываются поступлением в организм легко усвояемых углеводов.
Механизм. Уменьшение глюкозы в крови возбуждает гипоталамус, его ядра, связанные с симпатическими нервами. Образование инсулина подавляется, и поток глюкозы в мышечную и жировую ткань прекращается. Одновременно усиливается гликогенолиз в печени.
При отсутствии инсулина активируются контринсулярные гормоны. Возрастает секреция мозговой частью надпочечников адреналина, который повышает содержание сахара в крови за счет активации фосфорилазы, расщепляющей гликоген. Усиливается секреция гипофизом АКТГ, который, в свою очередь, возбуждает секрецию корой надпочечников глюкокортикоидов, усиливающих глюконеогенез в печени. Увеличивается выделение а-клетками поджелудочной железы глюкагона, обладающего свойством повышать в печени гликогенолиз и глюконеогенез.
164
Лекция 11
Усиливается выделение СТГ, способствующего развитию гипергликемии. В результате увеличивается количество циркулирующей в крови глюкозы, одновременно повышается и потребление ее тканями.
Однако чаще гипогликемия связана с выпадением того или иного звена регуляции углеводного обмена и является патологигеской.
Различают:
•	гипогликемию центрально-нервного характера (или нейрогенную). Ряд заболеваний нервной системы (энцефалит, диэнцефалиты, травмы мозга, прямое повреждение гипоталамуса опухолью или воспалением) часто сопровождается появлением выраженной гипогликемии. У таких больных гипогликемия обусловлена рефлекторным раздражением парасимпатической нервной системы, которое приводит к усилению продукции инсулина и повышению ассимиляторных процессов в углеводном обмене. При этом происходят усиленное образование гликогена в печени и мышцах из глюкозы и превращение ее в жир;
•	гипогликемию при выпадении гормонального звена в системе регуляции углеводного обмена (или гормональную); в результате атрофии гипофиза — при гипофизарной кахексии; недостаточности надпочечников — при болезни Аддисона (бронзовая болезнь); при избыточной продукции инсулина (гиперинсулинизм абсолютный, панкреатический). Встречается при различных заболеваниях поджелудочной железы, вовлекающих 0-клетки в патологический процесс и возбуждающих их функцию (на ранних стадиях панкреатита, при аденоме и раке поджелудочной железы, инсулиноме — инсулинопродуцирующей опухоли поджелудочной железы);
•	гипогликемию при тяжелых поражениях пегени (гепатит, цирроз печени, отравления хлороформом, фосфором, мышьяком, четыреххлористым углеродом и другими ядами, при алкоголизме), сопровождающихся гибелью части печеночной ткани и ослаблением гомеостатических свойств печени.
Во всех перечисленных случаях преобладает действие инсулина над контринсулярными гормонами.
Гипергликемия — повышение глюкозы крови выше 5,5 ммоль/л.
Кратковременная гипергликемия является реакцией приспособительной, физиологической, обеспечивающей доставку тканям легко утилизируемого энергетического материала при всех ситуациях, когда в этом имеется потребность:
Патофизиология углеводного обмена
165
•	временная {физиологигеская) гипергликемия может наблюдаться у здоровых людей после приема большого количества сахара (глюкозы, свекловичного сахара, меда). Это так называемая пищевая, или алиментарная, гипергликемия;
•	временная {физиологигеская) гипергликемия может стать следствием усиления нервной регуляции углеводного обмена. Примером подобной гипергликемии может служить эмоциональная гипергликемия, возникающая при волнениях, эмоциональных переживаниях, душевных потрясениях и сильных болях. Резкое преобладание процесса возбуждения через гипоталамус по симпатическим путям усиливает функцию мозгового слоя надпочечников, что ведет к усилению продукции адреналина, поддерживает и усиливает распад гликогена, активирует глюконеогенез в печени;
•	гипергликемия при некоторых видах наркоза (эфирный, морфинный, хлороформный) — гипергликемия растормаживания. Гипергликемия наступает потому, что симпатические центры освобождаются от тормозных влияний коры головного мозга, вследствие чего усиливается продукция адреналина.
При стойком нарушении того или иного звена регуляции углеводного обмена развиваются патологигеские гипергликемии.
•	Нейрогенная — при нарушении нервной регуляции (если в ЦНС создается патологический очаг возбуждения). Стойкая гипергликемия развивается при сильной и продолжительной боли, асфиксии и других состояниях, характеризующихся рефлекторным возбуждением симпатической нервной системы и раздражением «сахарного» центра.
•	Эндокринная — при нарушении эндокринной регуляции. Стойкая гипергликемия может возникнуть при повышенной функции одного из звеньев эндокринной системы, ведущего к распаду гликогена и усилению глюконеогенеза:
—	при избытке тиреоидных гормонов {тиреотоксикоз), опухоли мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома — при которой в кровь поступает большое количество адреналина), при некоторых заболеваниях гипофиза {акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга), сопровождающихся повышенной продукцией его гормонов (АКТГ, СТГ) и гормонов коры надпочечников;
—	при инсулиновой недостаточности панкреатического или вне-панкреатического происхождения.
166
Лекция 11
Во всех этих случаях лежит избыточная активность контринсулярных гормонов.
Особое место среди патологических гипергликемий занимает гипергликемия при инсулиновой недостаточности.
Заболевание, в основе которого лежит панкреатическая и/или вне-панкреатическая инсулиновая недостаточность, получило название сахарный диабет (Diabetes Mellitus).
Сахарный диабет — заболевание, которое характеризуется гипергликемией, глюкозурией и обусловлено панкреатической (абсолютной) или внепанкреатической (относительной) инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению обмена веществ.
Около 1-2 % населения земного шара больны сахарным диабетом (СД).
В 2000 г. численность пациентов с СД в мире составляла более 160 млн человек, к 2025 г., по прогнозам экспертов ВОЗ, предполагается увеличение числа больных до 300 млн.
Согласно классификации ВОЗ, выделяют две формы СД:
•	инсулинзависимый сахарный диабет I типа. Для инсулиночувствительного варианта СД в первую очередь характерно прекращение синтеза и секреции инсулина вследствие аутоиммунного повреждения р-клеток, при сохраненном действии инсулина на периферии. Характеризуется выраженной инсулинопенией, развитием кетоацидоза, чаще встречается у детей (ранее назывался — юношеский диабет). Имеет рецессивную наследственную предрасположенность.
•	инсулиннезависимый (ИНЗД) сахарный диабет II типа — инсулинорезистентный вариант. Сопровождается выраженной гиперин-сулинемией, инсулинорезистентностью периферических тканей. Характеризуется минимальными обменными нарушениями. Кетоацидоз не развивается. Инсулинопения наблюдается редко (чаще гиперинсулинемия), чаще встречается после 40 лет (ранее назывался — диабет взрослых, пожилых). Имеет выраженную генетическую основу — аутосомно-доминантный тип наследования.
При сахарном диабете нарушаются все виды обмена: углеводный, жировой, белковый.
Патофизиология углеводного обмена
167
Острые осложнения сахарного диабета
Гиперкетонемическая диабетическая кома
Наиболее грозным осложнением сахарного диабета I типа является гиперкетонемигеская (кетоацидотигеская) диабетигеская кома (табл. 11-1). Частота диабетической гиперкетонемической комы среди больных СД составляет 1-6 %.
Таблица 11-1. Острые осложнения сахарного диабета
Виды осложнений	Показатели			
	Глюкоза крови	Кетоновые тела	Лактат	pH, осмолярность плазмы
Кетоацидотическая кома	19-33 ммоль/л	17 ммоль/л		Менее 7,3
Гйперосмолярная кома	39-56 ммоль/л	Около нормы		350 мосмоль/л
Гйперлактаци-демическая кома	Изменяется незначительно		2-8 ммоль/л	Менее 7,3
Гипогликемическая кома	0,5-1,1 ммоль/л			
НОРМА	3,3-5,5 ммоль/л	1,5-1,7 ммоль/л	0,4-1,4 ммоль/л	7,4 285 мосмоль/л
Диабетическая кома обусловлена резким увеличением в крови концентрации кетоновых тел, развитием кетоза.
Этиология
•	Прекращение (недостаточное) введения больному сахарным диабетом инсулина.
•	Острые гнойные инфекции.
•	Стресс-реакции (травмы, операции).
•	Нарушения диеты (избыток углеводов, жиров, голодание).
•	Интоксикации (пищевые, алкогольные).
•	Нарушения в ЖКТ (длительная рвота, диарея).
•	Беременность.
Патогенез
Основу патогенеза диабетической кетоацидотической комы составляет нарастающая инсулиновая недостаточность, которая связана с:
168
Лекция 11
•	нарушением утилизации глюкозы тканями в результате снижения проницаемости клеточной мембраны для глюкозы, ее окисления и энергетического использования клеткой;
•	нарушением синтеза гликогена и усилением его распада;
•	новообразованием глюкозы из неуглеводов (белков, жиров) — глюконеогенез;
•	гиперпродукцией контринсулярных гормонов (СТГ, АКТГ, катехоламины, глюкагон и др.) и усилением липолиза.
В результате всех перечисленных изменений в углеводном обмене отмечается избыточное поступление глюкозы из печени в кровь — значительное (до 19-33 ммоль/л) повышение ее уровня — гипергликемия.
Высокая гипергликемия, характерная для диабетического кетоацидоза, ведет к повышению осмотического давления во внеклеточной жидкости, вследствие чего вода устремляется из клеток во внеклеточное пространство, — развивается внутриклетогная дегидратация.
Гиперпродукция контринсулярных гормонов (гормона роста, АКТГ, катехоламинов, глюкокортикоидов) способствует увеличению липолиза, который сопровождается накоплением в крови свободных жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина, концентрация которых в крови резко возрастает.
Уменьшение окисления ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот ведет к его избыточному накоплению и усиленному образованию из него в печени ацетоуксусной и р-оксимасляной кислот, что ведет к развитию кетоза. Кетонемия достигает 17 ммоль/л и более (в норме кетоновых тел —1,5-1,72 ммоль/л).
Накопление кетоновых тел сопровождается истощением щелочных резервов крови и декомпенсацией КОС с развитием метаболического ацидоза.
Сильный кетоз вызывает усиленное выделение с мочой фосфора, кальция, азота, аммиака, аминокислот, мочевины, магния, натрия, хлоридов, что способствует усилению диуреза (полиурия).
Накопление в организме кетоновых тел оказывает токсическое действие на ткани, особенно на клетки ЦНС (угнетает ферментные системы, уменьшает захват мозгом глюкозы), обусловливая потерю сознания.
Развивающаяся гиповолемия ведет к тяжелым нарушениям гемодинамики: падению АД, уменьшению ударного объема вплоть до развития коллаптоидного состояния.
Патофизиология углеводного обмена
169
Гиперосмолярная кома
Гиперосмолярная (некетонемигеская, неацидотигеская) кома — особый вид комы, специфической для СД II типа. Протекает с высокой гипергликемией (более 39-55,5 ммоль/л), но без кетоацидоза, с резким обезвоживанием, гиперхлоремией, гипернатриемией, азотемией.
Гиперосмолярная кома встречается в 0,2-0,5 %, преимущественно у лиц старше 50 лет.
Этиология
•	Избыточное употребление углеводов.
•	Инфекции.
•	Ожоги, травмы.
•	Длительные рвота, понос, прием мочегонных препаратов.
•	Гемодиализ.
•	Введение больших количеств гипертонических растворов.
Патогенез
Основу патогенеза гиперосмолярной комы составляют высокая гипергликемия и гиперосмолярность крови.
Гиперосмолярность обусловлена прежде всего высокой гипергликемией и задержкой электролитов (особенно гипернатриемией), которая развивается в ответ на повышенную секрецию альдостерона (как результат дегидратационной гиповолемии), а также на уменьшение выведения натрия почками в связи со снижением почечного кровотока и поражением канальцев (как результат уменьшения секреции АДГ гипофизом).
Повышение осмотического давления крови усиливает приток жидкости из клеток во внеклеточные пространства, тем самым ведет к кле-тогной дегидратации.
Высокий осмотический диурез, обусловленный примерно равной глюкозурией и выделением электролитов, ведет к быстрому развитию гиповолемии, внутри- и внеклетогной дегидратации, сосудистому коллапсу и смерти.
Смертность от гиперосмолярной комы очень высока (30-40 %), что объясняется тромбозами (из-за сгущения крови), почечной недостаточностью, дегидратацией головного мозга (что ведет к развитию внутримозговых кровоизлияний).
Отсутствие кетоза при гиперосмолярной коме обусловлено:
•	ингибированием липолиза и кетонообразования в результате нарушения функции (дегидратация) клеток печени, жировой ткани, поджелудочной железы;
170
Лекция 11
•	некоторой способностью р-клеток выделять инсулин, который тормозит липолиз, препятствует кетоацидозу;
•	высокой концентрацией глюкозы в крови, что тормозит кетогенез.
Гиперлактацидемическая кома
Гиперлактацидемигеская (мологнокислая, лактат-ацидотигеская) кома развивается в результате метаболического ацидоза, обусловленного накоплением в организме больного сахарным диабетом молочной кислоты (более 2 ммоль/л, при норме — 0,4-1,4 ммоль/л).
Данный вид комы встречается в основном у пожилых больных, страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени, почек, сердца.
Этиология
•	Чрезмерная физическая нагрузка.
•	Интоксикации с гипоксией.
•	Острые инфекции, переходящие в сепсис.
•	Кровотечения.
Патогенез
Связан с накоплением в организме молочной кислоты и увеличением отношения лактат/пируват (в норме 12/1).
Для СД характерны диабетические ангиопатии: сосудистые осложнения в виде капилляропатий (нефропатии, ретинопатии сетчатки глаз, поражения сосудов нижних конечностей и т.д.).
В условиях недостатка кислорода в превращениях гликогена преобладает анаэробная фаза, ведущая к избыточному образованию молочной кислоты.
Гйпоксия и функциональная недостаточность печени тормозят ресинтез лактата в гликоген, переход молочной кислоты в пировиноградную.
Недостаток инсулина создает предпосылку для повышенного образования пирувата и лактата из белков.
Гипогликемическая кома
Острое состояние, развивающееся при быстром понижении концентрации сахара в крови и резком падении утилизации глюкозы мозговой тканью.
Этиология
Гипогликемическая кома чаще всего развивается у больных сахарным диабетом:
Патофизиология углеводного обмена
171
•	при избытке вводимого инсулина и неадекватном приеме углеводной пищи (инсулиногенная);
•	несоответствии дозы инсулина степени утилизации глюкозы (интенсивная мышечная работа, эмоциональные состояния, психические травмы, инфекции);
•	нарушении функции печени, кишечника, почек, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы;
•	приеме сахароснижающих препаратов (сульфаниламиды, салицилаты);
•	ряде синдромов, сопровождающихся усиленной секрецией инсулина — гиперинсулинизм (инсулинома).
Патогенез
В патогенезе гипогликемической комы основное значение имеет снижение утилизации глюкозы клетками головного мозга. Вслед за недостатком глюкозы в клетках мозга наступает гипоксия с последующим нарушением обмена веществ. Длительное углеводное и кислородное голодание сопровождается функциональными и структурными изменениями вплоть до отека и некроза отдельных участков мозга.
Поздние осложнения сахарного диабета
Диабетитеские микро- и макроангиопатии (ДМА). Патогенез ДМ А весьма сложен и включает метаболические, гемодинамические, гормональные, генетические, иммунологические факторы.
Главными среди них являются метаболические нарушения — хро-нигеская гипергликемия. Активация обмена глюкозы при СД ведет к нарушению гемодинамики и проницаемости сосудистой стенки, что способствует утолщению эндотелия, изменению структуры базальной мембраны капилляров и нарушению клеточного метаболизма.
Одним из важнейших последствий гипергликемии является неферментативное гликозилирование белков (как внутриклеточных, так и внеклеточных), что способствует изменению их физико-химических свойств и биологической активности, приводящей к образованию избыточного количества свободных кислородных радикалов и повреждению кровеносных сосудов, повышению тонуса сосудистой стенки и снижению кровотока.
Среди механизмов, способных вызвать нарушение микроциркуляции при СД, важная роль принадлежит вазоактивному веществу эндотелия — оксиду азота (NO), мощному сосудорасширяющему фактору.
172
Лекция 11
Определенная роль в патогенезе диабетических микро- и макроангиопатий принадлежит иммунным механизмам. У больных СД обнаруживается дефицит клеточного звена иммунитета — снижение активности преимущественно Т-супрессоров, что ведет к активации аутоиммунных процессов, увеличению образования иммунных комплексов и повреждению базальной мембраны капилляров. У 5 % больных СД отмечается высокая степень предрасположенности к развитию сосудистых осложнений.
Неврологигеские осложнения сахарного диабета. Поражение периферической нервной системы (диабетическая нейропатия) относится к наиболее частым осложнениям СД (в среднем около 25 % среди пациентов с СД). Ключевую роль в развитии диабетической нейропатии играет гипергликемия.
Различают варианты диабетической нейропатии:
•	острые (диабетическая радикулоплексопатия, мононейропатия) — чаще у пациентов с СД II типа;
•	хронигеские (дистальная сенсомоторная и вегетативная полинейропатии) — одинаково часто у пациентов с СД I и II типов.
Лекция 12
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
Л.Н. Осколок
Патологические изменения в обмене липидов являются следствием нарушения процессов переваривания и всасывания жиров, транспорта липидов и перехода их в ткани, окисления липидов в тканях, промежуточного липидного обмена, обмена липидов в жировой ткани.
Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров возникает:
•	при недостатке панкреатической липазы (например, при панкреатите); при этом нарушается расщепление жиров в верхних отделах тонкой кишки до свободных жирных кислот (СЖК) и р-моногли-церидов;
•	дефиците желчных кислот (например, при закупорке желчного протока). Нарушается эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;
•	усиленной перистальтике тонкой кишки и поражениях ее эпителия инфекционными и токсическими агентами, при этом не активируется и панкреатическая липаза;
•	избытке в пище Са2* и Mg2*, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот — мыла;
•	авитаминозах А и В, недостатке холина, нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира).
Вследствие нарушения переваривания и всасывания жиров развивается стеаторея: кал содержит много нерасщепленного жира, жирных кислот (ЖК) или их солей, вместе с жиром теряется и кальций.
Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани
В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека. Холестерин (ХС), его эфиры (ЭХС), фосфолипиды
174
Лекция 12
(ФЛ) и триглицериды (ТГ) транспортируются в форме микромицелляр-ных комплексов, называемых липопротеинами (ЛП). Каждый ЛП содержит особый набор поверхностных апопротеинов, которые:
•	связываются с рецепторами на клеточной поверхности;
•	регулируют реакции с ферментами (например, с липазой);
•	участвуют в синтезе и транспорте ЛП, регулируют взаимоотношения и связи липидов внутри частицы (рис. 12-1).
Циркулируя в крови, ЛП обмениваются ХС и апопротеинами.
На рисунке 12-2 представлена схема транспорта и метаболизма липидов. В стенке тонкой кишки после приема жирной пищи образуются хиломикроны (ХМ), транспортирующие экзогенные ТГ и ХС к местам утилизации (сердечная и скелетные мышцы, молочные железы) и депонирования (жировая ткань). ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), или пре-р-ЛП, синтезируются гепатоцитами и энтероцитами. Они транспортируют эндогенные ТГ. Клетки тканей, печени и других органов синтезируют и секретируют липопротеинлипазу (ЛПЛ). Она функционирует как мембраносвязанная гидролаза на поверхности эндотелия. Для проявления ее максимальной активности необходим кофактор — апопротеин С-П, компонент ХМ и ЛПОНП, субстратов для ЛПЛ. ЛПЛ высвобождает из них ТГ, происходит гидролиз ТГ до СЖК и глицерола. Часть СЖК связывается с альбуминами крови. Остальные СЖК поступают в клетку, где они либо окисляются, либо из них синтезируются ТГ. ХМ и ЛПОНП
Рис. 12-1. Схема строения липопротеина
Патофизиология липидного обмена
175
уменьшаются в размере, обогащаются ЭХС и превращаются в остатки (ремнанты) ХМ и ЛП промежуточной плотности (ЛППП). ЛППП выполняют ТГ-транспортную роль. Из ЛППП под действием ЛПЛ образуются ЛПНП — это р-ЛП, главные переносчики ХС в печень и ткани. ЛП высокой плотности (ЛПВП), или а-ЛП, синтезируются гепатоцитами и энтероцитами. ЛПВП образуются и в кровотоке при катаболизме ХМ и ЛПОНП. ЛПВП забирают ХС с плазматических мембран клеток периферических тканей и с поверхности богатых ТГ ЛП, где ХС становится избыточным при действии на эти частицы ЛПЛ. ЛПВП транспортируют ЭХС в печень для окисления в желчные кислоты. Клетки организма потребляют остатки ХМ через апо В-48 и апо Е-рецепторы, а ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП через апо В-100 и апо Е-рецепторы. ЛПВП поставляют ЭХС в печень через апо Е и апо А-1-рецепторы.
Комплекс ЛП с рецептором подвергается эндоцитозу с последующей диссоциацией. Рецепторы восстанавливаются в цитоплазматической мембране, ЛП разрушаются в лизосомах (происходит гидролиз ЭХС и ТГ с образованием СЖК, ХС и аминокислот). Свободный ХС, ингибируя фермент p-гидрокси-р-метилглютарилкоэнзим-А-редуктазу, регулирует скорость собственного синтеза в клетке. Избыток ХС реэтерифици-руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного ХС. Это предупреждает избыточное накопление ХС в клетках и развитие атеросклероза.
Рис. 12-2. Схема транспорта и метаболизма липидов
176
Лекция 12
Клетки печени используют ХС и липиды для поддержания целостности мембран и синтеза желчных кислот. Часть ХС из печени экскретируется в желчь. В кровь ХС поступает в форме ЛП. В плазме, коре надпочечников (здесь ХС используется для синтеза стероидных гормонов), в атеросклеротической бляшке в основном содержится ЭХС.
Увеличение общих липидов в сыворотке крови свыше 2 ммоль/л носит название гиперлипемии. Она может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.
Алиментарная гиперлипемия выявляется через 2-3 ч после употребления жирной пищи, в крови повышается содержание ХМ (хилоз). Через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Функциональные нарушения печени, блокада ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), спленэктомия, недостаточность ЛПЛ, атеросклероз сопровождаются более выраженной алиментарной гиперлипемией.
Транспортная гиперлипемия обусловлена повышением тонуса симпатической нервной системы, избытком глюкагона, адреналина соматотропного гормона (СТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ПТ) и тироксина. Активируется гормончувствительная липаза ТГ, стимулируются липолиз и мобилизация СЖК из депо в печень. В печени повышается синтез ЛПОНП, возникает вторигная гипертриглицеридемия, возможно развитие стеатоза. При дефиците инсулина угнетается его антилиполитический эффект. Длительный избыток СТГ вызывает развитие инсулинорезистентности и активирует синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим стимулам.
Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода нейтральных липидов из крови в ткани. Это обусловлено уменьшением содержания альбуминов в крови (например, при заболеваниях почек и печени), которые транспортируют СЖК, а также снижением активности ЛПЛ, что наблюдается при:
•	холемии (избыток желчных кислот в крови ингибирует ЛПЛ);
•	сахарном диабете 1-го типа (дефицит инсулина снижает активность ЛПЛ, а избыток глюкагона тормозит секрецию ЛПЛ);
•	увеличении осмоляльности плазмы крови (избыток Na' в крови ингибирует ЛПЛ);
•	избытке СТГ (СТГ тормозит секрецию ЛПЛ);
•	атеросклерозе (нарушается высвобождение гепарина, который стимулирует синтез ЛПЛ и активирует ее);
•	избытке СЖК и моноглицеридов в крови (СЖК связываются с ЛПЛ, ослабляют ее взаимодействие с субстратом, уменьшают влияние апо С-П).
Патофизиология липидного обмена
177
Для ретенционной гиперлипемии характерна fi-липопротеинемия.
Увеличение содержания в плазме ЛП одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Различают 5 типов гипер-липопротеинемии по Фредриксону (1967). Уменьшение содержания в плазме ЛП разных видов носит название гиполипопротеинемии. Рассмотрим некоторые варианты нарушения нормального соотношения разных транспортных форм липидов и клинические последствия этого (табл. 12-1).
Таблица 12-1. Классификация гиперлипопротеинемий
Тип	ХС плазмы	ТГ плазмы	Нарушения ЛП в крови	Особенность гиперлипопротеинемии
I	Повышен	Повышен	Избыток ХМ	Недостаточность ЛПЛ
II	Повышен	Норма или повышен	Избыток ЛПНП	Дефект ЛПНП-рецепторов (апо В-100)
III	Повышен	Повышен	Избыток ХМ и ремнантов ЛПОНП (р-ЛПОНП)	Дефектная аллель апопротеина Е -> патологические ЛП (р-ЛПОНП)
IV	Норма	Повышен	Избыток ЛПОНП	Увеличен размер ЛПОНП и соотношение ТГ/апо-протеин В
V	Повышен	Повышен	Избыток ХМ и ЛПОНП	Нет апопротеина С-П
Блокирование синтеза белка (пуромицином) тормозит образование ХМ. Нарушается всасывание жиров, и они накапливаются в эпителиальных клетках кишечника. То же самое происходит при наследственном заболевании а-$-липопротеинемией, когда репрессирован синтез главного белка ХМ — апопротеина В-48.
Снижение активности ЛПЛ возможно при генетических мутациях вследствие образования неактивного белка. Это характерно для гиперхиломикронемии (I тип гиперлипопротеинемии), наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Комбинированная липемия (V тип гиперлипопротеинемии), вызванная нарушением обмена жиров и углеводов, наследуется полигенно. При этом заболевании отсутствует апопротеин С-П. Для обоих случаев характерно повышение уровня ТГ, ХМ, ХС плазмы. У них сходные клинические симптомы: эруптивные ксантомы (отложение ТГ в коже), гепатоспленомегалия (перегрузка клеток РЭС ХМ), абдоминальные колики (микроэмболия в сосудах, инфаркт селезенки), появление в костном мозге перегруженных липидами макрофагов, острый панкреатит (в капиллярах много ХМ -> замедляется кровоток секреция липазы в кишечник и кровоток капилляров ->
178
Лекция 12
расщепление ТГ -» СЖК, медленно перемещаясь, активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) -» возникает воспаление).
При II типе гиперлипопротеинемии (семейная гиперхолестеринемия, множественная бугоргатая ксантома), наследуемой по аутосомнодоминантному типу, обнаружен дефект рецепторов ЛПНП (апо В-100). Практически с рождения в плазме накапливаются ЛПНП. Уровень общего ХС в 2-4 раза выше нормального. Характерны бугорчатые ксантомы (отложения ХС) и липоидная дуга роговицы. Специфический регулируемый эндоцитоз невозможен. Развиваются атеросклероз, коронарная болезнь, инфаркт миокарда у детей.
III тип гиперлипопротеинемии («флотирующая» $-гиперлипемия, ремнантная гиперлипидемия) наследуется по рецессивному типу. В плазме накапливаются ТГ, ХМ и ремнанты ЛПОНП (р-ЛПОНП), поскольку их катаболизм в печени по рецептор-опосредованному пути нарушен. Это связано с появлением в их составе изоформы апо Е-2, которая слабо взаимодействует с рецепторами, р-ЛПОНП — это патологические ЛП. Они отличаются от ЛППП большей насыщенностью ХС, более высоким содержанием апопротеинов Е-1 и Е-2 при дефиците Е-3. р-ЛПОНП не способны превращаться в ЛПНП. Характерны липоидная дуга роговицы, локтевые и коленные ксантомы, отложения липидов в коже, атеросклероз.
IV тип (семейная гипертриглицеридемия) наследуется по аутосомнодоминантному типу. Природа генетического дефекта пока не выяснена. Характерны избыток ЛПОНП, по размеру превышающих нормальные частицы, и более высокое значение соотношения ТГ/апопротеин В при нормальном содержании сывороточного ХС. Избыточное отложение ТГ в органах приводит к ожирению, развитию инсулинорезистентности, гиперлипемии, кардиомиопатии, стеатоза, хронических заболеваний почек.
Наследственные нарушения обмена ЛПВП обусловлены в первую очередь дефектом гена, кодирующего синтез апопротеина А-1, локализованного в полигенном локусе хромосомы 11. При низком содержании в плазме ЛПВП снижается доставка ими избытка пищевых ТГ и ХС через рецепторы в подкожную жировую клетчатку (депо). Нарушение процессов этерификации ХС в ЛПВП и транспорта его между ЛП отдельных классов при наследственном дефиците лецитин-холестерин-ацилтрансферазы снижает способность ЛПВП удалять ХС из тканей. Изменяются состав и размер частиц ЛПНП, появляются патологические ЛП-Х («икс»), ЛП-Х отличаются высоким содержанием ФЛ и ХС, плот
Патофизиология липидного обмена 179
ностью, как у ЛПНП. Их наружная оболочка похожа на плазматическую мембрану клеток. Повышенная жесткость ЛП-Х увеличивает вязкость крови. В тяжелых случаях развиваются гемолитическая анемия, почечная недостаточность, катаракта, атеросклероз.
Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза
Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта ХС в артериальную стенку в составе ЛППП и ЛПНП и с процессами удаления ХС из артериальной стенки с помощью ЛПВП. В клинической практике используют холестериновый коэффициент атерогенности, который получают на основании определения концентрации общего ХС (Со) и ХС ЛПВП(Сллвп):
тг _ '-Q '—ЛПВП КХС ~ г '-лпвп
Это отношение идеально у новорожденных (не более 1).
У лиц 20-30 лет Кхс = 2,0-2,8, старше 30 лет без клинических признаков атеросклероза Кхс = 3-3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца Кхс >4-
На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена ХС и ЛП — дислипопротеинемии с преобладанием в крови ХС (больше 6,21 ммоль/л) и ЛПНП. Избыток ХС оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий, увеличивая его проницаемость для ЛПНП и ЛППП. ЛПНП, окисляясь, повреждают как эндотелий, так и интиму сосуда. Захват макрофагами модифицированных ЛП не регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Содержание ЭХС в клетке нарастает линейно в зависимости от концентрации ХС в окружающей среде. Избыточное накопление ЭХС приводит к трансформации макрофага в пенистую клетку. Высокая атерогенность характерна для ЛППП и ЛПНП, поскольку эти ЛП легко модифицируются в кровотоке и при контакте с клетками организма. Причиной их модификации могут быть свободные радикалы, продукты ПОЛ, различные ферменты или гипергликемия. На одну частицу ЛПНП человека приходится в среднем 1300 молекул полиненасыщенных ЖК и только 6-12 молекул а-токоферола, основного антиоксиданта этих ЛП, поэтому ПОЛ в первую очередь затрагивает ЛПНП. Постоянно возникающие в организме свободные кислородные радикалы инициируют образование гидроперекисей ненасыщенных ЖК, входящих в состав ФЛ, ТГ и ЭХС ЛПНП. Изменение структуры вызывает появление новых свойств ЛПНП.
180
Лекция 12
Модифицированные ЛПНП способны:
•	повреждать эндотелий артерий и увеличивать его проницаемость;
•	стимулировать экспрессию молекул адгезии и хемотаксис моноцитов и макрофагов в интиму;
•	задерживать миграцию макрофагов из интимы;
•	стимулировать синтез макрофагами лейкотриенов, хемоаттрактантов и митогенных факторов, активирующих миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток;
•	тормозить зависящую от окиси азота релаксацию сосудов;
•	инициировать синтез антител и развитие аутоиммунного процесса.
Перекисное окисление ЛПВП ослабляет их ХС-акцепторную функцию.
При гипергликемии происходит гликозилирование белков — необратимое ковалентное присоединение глюкозы к е-аминогруппе белка без участия ферментов. Гликозилированные ЛПНП не способны взаимодействовать с апо р-, Е-рецепторами клетки, замедляется их катаболизм, развиваются гиперлипопротеинемия и гиперхолестеринемия. Активируется нерегулируемое поглощение макрофагами гликозилированных ЛПНП, как следствие развивается атеросклероз. Гликозилирование ЛПВП ускоряет их катаболизм, возникает гипо-а-липопротеинемия.
Нарушение обмена липидов в жировой ткани
Ожирением называется избыточное отложение жира в организме. Критерием величины избытка массы тела является индекс Кетле — индекс массы тела (ИМТ), который вычисляют путем деления массы тела, выраженной в килограммах, на квадрат роста в метрах. По данным ВОЗ (1997), при:
•	идеальной массе тела ИМТ = 18,5-24,9;
•	избыточной массе тела ИМТ = 25-29,9;
•	ожирении 1 степени ИМТ = 30,0-34,9;
•	ожирении 2 степени ИМТ = 35,0-39,9;
•	ожирении 3 степени ИМТ больше 39,9.
С помощью индекса Брока можно рассчитать идеальный вес.
•	Идеальный вес = а-10%а, где а — рост (в сантиметрах) - 100.
По этиологии различают три вида ожирения — церебральное, гормональное и алиментарно-конституциональное.
Основные патогенетические факторы ожирения:
•	повышенное потребление углеводов и жиров, превышающее энергетическое расходование жира;
Патофизиология липидного обмена
181
•	недостаточное использование жира депо как источника энергии;
•	избыточное образование липидов из углеводов.
Выделяют две формы ожирения — первичное и вторичное.
Первигное ожирение бывает двух видов — женский тип или ягодичнобедренное ожирение (форма груши), и мужской тип или абдоминальновисцеральное ожирение (форма яблока).
В первичном ожирении важная роль принадлежит наследственности. Обнаружены предполагаемые гены ожирения — гены, кодирующие образование Р2- и Р3-адренорецепторов, влияющих на обмен липидов в жировой и мышечной ткани, ген ЛПЛ и другие гены. Однако у большинства людей отсутствует моногенное наследование ожирения. Причины избыточной массы тела прежде всего кроются в особенностях стиля жизни и пищевого поведения. Переедание может быть следствием повышенного аппетита из-за низкой возбудимости центра насыщения и/или повышенной возбудимости центра голода. При первичном ожирении нарушены взаимоотношения между жировой тканью и пищевым центром в гипоталамусе. Адипоциты секретируют пептидный гормон лептин, который подавляет аппетит, пищевое поведение, липогенез и активирует липолиз. При увеличении размеров адипоцитов повышается секреция лептина, но развивается лептинорезистентность, которая сопровождается повышенным аппетитом и пищевым поведением, превышающем энергозатраты.
На рисунке 12-3 представлен предполагаемый механизм ожирения при переедании на фоне гиподинамии. Для него характерны повышенное потребление жиров и углеводов, превышающее энергетическое расходование жира, избыточное образование липидов из углеводов, увеличенное отложение ТГ в скелетных мышцах, печени, мышце сердца, недостаточное использование жира как источника энергии.
Вторигное ожирение — это синдром при первичных эндокринных заболеваниях, поражениях центральной нервной системы и приеме ряда лекарственных препаратов (ятрогенное ожирение). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут развиться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного менингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга. При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функции центра голода причиной ожирения может быть недостаточное использование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и/или повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефальной области.
182
Лекция 12
ОЖИРЕНИЕ
Рис. 12-3. Предполагаемая схема патогенеза ожирения при переедании на фоне гиподинамии
Жировая ткань находится под контролем гормональных и гуморальных факторов. Ожирение развивается при избытке инсулина, глюкокортикоидов и дефиците адреналина, глюкагона, АКТГ, мелано-цитсгимулирующего гормона (МСТ), ТТГ, СТГ, антидиуретического гормона (АДГ), тиреоидных гормонов, p-липотропина и половых стероидов.
Жировая ткань является инсулинозависимой. Инсулин тормозит липолиз (угнетает активность гормоночувствительной липазы в адипоцитах), усиливает липогенез (стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, синтез ЖК и ТГ из продуктов углеводного обмена), стимулирует захват жира путем пиноцитоза жировой тканью, повышает аппетит и активность центра голода гипоталамуса (снижает уровень глюкозы в крови).
Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на липолиз, но обладают пермиссивным влиянием в отношении эффектов других гормонов. При дефиците тиреоидных гормонов снижаются потребление кислорода и окисление СЖК, ТГ накапливаются в
Патофизиология липидного обмена 183 жировых депо; снижается активность симпатической нервной системы и адреналина, угнетается липолиз.
При избытке глюкокортикоидов:
•	жировая клетчатка перераспределяется в висцеральную область: здесь много глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов, при стимуляции которых активируется адипогенез;
•	развивается лептинорезистентность;
•	возникает гипергликемия, снижается чувствительность центра насыщения в гипоталамусе, повышаются аппетит и потребление пищи;
•	угнетаются действие СТГ, окисление и мобилизация жира из депо.
При дефиците адреналина, глюкагона, АКТГ, МСГ, СТГ и АДГ снижается активность гормоночувствительной липазы и скорость липолиза ТГ.
При дефиците ^-липотропина, ТТГ, СТГ и половых стероидов отмечается увеличение отложения жира в висцеральных депо.
При ожирении нарушается функция адипоцитов. Они в избытке секретируют фактор некроза опухолей-а, СЖК, резистин, интерлейкин-6, ангиотензин-П, ингибитор активатора плазминогена-1 и снижают секрецию адипонектина, что способствует развитию метабо-лигеского синдрома, основными клиническими проявлениями которого являются дислипидемия, ранний атеросклероз и ИБС, абдоминальновисцеральное ожирение, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, стеатоз печени, нарушение гемостаза, синдром обструктивных апноэ во сне, гиперури-кемия и подагра, микроальбуминурия.
Стеатоз пегени — жировой гепатоз, проявляющийся в накоплении капель жира не менее чем в 50 % печеночных клеток. Размеры капель достигают величины ядра гепатоцитов или превышают его.
Основу патогенеза стеатоза составляют:
•	увеличенное поступление СЖК в печень;
•	активация синтеза, ускорение этерификации, замедление окисления ЖК;
•	снижение синтеза апопротеинов в печени и нарушение нормальной сборки ЛПОНП;
•	затруднение экскреции ЛПОНП.
Основные этиологические факторы стеатоза печени:
•	токсические воздействия на печень (алкоголь, мышьяк, хлороформ);
184 Лекция 12
•	влияние лекарственных препаратов (кортикостероиды, цитостатики, антибиотики тетрациклинового ряда):
•	дисбаланс пищевых факторов;
•	эндокринно-метаболические нарушения (синдром Иценко-Ку-шинга, сахарный диабет);
•	гипоксия (сердечно-сосудистая недостаточность, легочные заболевания).
При алкоголизме активируется поступление СЖК в печень, повышается этерификация ЖК за счет избытка глицерофосфата, снижается окисление ЖК, нарушаются сборка, внутриклеточный транспорт и секреция ЛПОНП. При активации ПОЛ и развитии аутоиммунных процессов повреждаются гепатоциты и нарушается структура ЛПОНП.
Лекция 13
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
Г.П. Щелкунова
Содержание воды в организме и механизмы регуляции водного баланса
Вода — один из важнейших компонентов живого организма. У новорожденных детей она составляет 75-80 % массы тела, у взрослых мужчин массой около 70 кг — 53-55 %, а у женщин — 43-45 %. Из этого количества на внутриклеточную воду приходится 25-30 % у мужчин и 18-20 % у женщин, а на внеклеточную у тех и других — около 25 %. В свою очередь, внеклеточная вода складывается из интерстициальной (15-17 %), плазменной (4-5 %) и трансцеллюлярной (1-2 %). К транс-целлюлярной жидкости относится камерная влага глаз, спинномозговая, суставная и синовиальная жидкость, содержимое почечных канальцев, пищеварительные соки. По мере старения организма общее количество воды уменьшается до 50 % массы тела у мужчин и 42-44 % у женщин. При этом количество внутриклеточной воды уменьшается, а внеклеточной увеличивается.
В течение суток у новорожденного обменивается около 50 % объема внеклеточной воды, у взрослого около 15 %. За сутки в организм взрослого человека должно поступать около 2,5-2,7 л воды (около 1,2-1,5 л с питьем, около 1 л с пищей, 0,2-0,4 л воды образуется эндогенно в результате метаболизма). Для сохранения водного баланса и гомеостаза суточное выделение воды из организма должно соответствовать поступлению, т.е. равняться 2,5-2,7 л воды. При этом около 1,4-1,6 л выделяется с мочой, 0,5-0,7 л выводится через легкие; 0,5-0,7 л — через кожу и около 0,005-0,1 л — с калом. Поступление воды регулируется из центра жажды, главными стимуляторами которого являются увеличение осмоляльности плазмы, дегидратация клеток и ангиотензин-П.
186
Лекция 13
У здорового человека в оптимальных условиях (температура, влажность и т.д.) через легкие, кожу и кишечник выделяется постоянное количество воды, а сохранение водного баланса обеспечивается главным образом выделительной функцией почек, в регуляции которой важнейшую роль играют антидиуретический гормон гипофиза (АДГ, вазопрессин), ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), простагландины, катехоламины, глюкокортикоиды и др. Афферентным звеном регуляторных систем являются осмо-, баро- и волюморецепторы сосудистой стенки.
Роль антидиуретического гормона. АДГ секретируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса (рис. 13-1), накапливается в задней доле гипофиза и выделяется из нее при увеличении осмоляльности плазмы крови (главным образом при увеличении в крови
| Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса |
| Задняя доля гипофиза |+~-----------------1 ддр |
Стимулируют выделение: ----► АДГ *— Тормозят выделение:
-	t осмоляльности плазмы;
-	4 наполнения артериальных сосудов шеи и грудной клетки, предсердий, легочных вен;
-	ангиотензин II (АТ-11);
-	тошнота, рвота;
-	некоторые стрессоры
(боль, волнение);
-^-адреномиметики;
-	ацетилхолин;
-	никотин, эфир;
-	фенобарбитал
-	4 осмоляльности плазмы;
-	t наполнения артериальных сосудов шеи и грудной клетки, предсердий, легочных вен;
-	холод;
-а-адреномиметики;
-	этанол;
-	морфин;
-	резерпин;
-	глюкокортикоиды
(но t чувствительность почечных канальцев к АДГ)
Эффекты АДГ
Собирательные трубки почек: раздражение У2-рецепторов на базальной мембране эпителиальных клеток -» активация аденилатциклазы -* t цАМФ -* активация протеинкиназы А -* встраивание водных каналов в апикальную мембрану, появление в клетке аквапереносящих белков (аквапорин G) -* f реабсорбции воды -» 4 диуреза.
Гладкие мышцы сосудов: раздражение V, -рецепторов -» активация -» фосфолипазы С -* образование инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ) -* активация протеинкиназы С -»t Са2* в клетке -* сокращение гладких мышц -* спазм сосудов -> t АД.
Рис. 13-1. Регуляция секреции антидиуретического гормона и его основные эффекты
Патофизиология водно-солевого обмена
187
натрия, глюкозы, мочевины и т.п.), уменьшении наполнения предсердий, легочных вен, артериальных сосудов шеи и грудной клетки (например, при уменьшении объема циркулирующей крови и длительном вертикальном положении человека, при уменьшении сердечного выброса), а также при некоторых стрессовых ситуациях (боль, волнение), тошноте, рвоте, под влиянием ангиотензина-П, p-адреномиметиков, ацетилхолина, никотина, фенобарбитала, эфира.
Раздражая У2-рецепторы эпителия дистальных канальцев и собирательных трубок почек, АДГ увеличивает реабсорбцию воды, задерживая ее в организме. Кроме того, АДГ (вазопрессин) участвует в поддержании сосудистого тонуса и регуляции артериального давления. Повышенное его выделение вызывает спазм сосудов путем стимуляции У^рецепторов гладких мышц, что приводит к увеличению в них ионов Са2’.
Выделение АДГ может тормозиться: при уменьшении осмоляльности плазмы крови, увеличении наполнения предсердий, артериальных сосудов шеи и грудной клетки (например, при гиперволемии, длительном горизонтальном положении человека, в состоянии невесомости и др.), а также при охлаждении организма или под влиянием а-адреномиметиков, этанола, морфина, резерпина, глюкокортикоидов (при одновременном повышении чувствительности рецепторов почечных канальцев к АДГ). При уменьшении выделения АДГ диурез увеличивается и больше воды выводится из организма.
При врожденном или приобретенном дефиците АДГ развивается синдром несахарногомогеизнурения (диабета), характеризующегося полиурией до 10-20 л в сутки с низкой плотностью мочи и компенсаторной жаждой и полидипсией. Возможно также развитие нефрогенного несахарного могеизнурения, обусловленого врожденной или приобретенной нечувствительностью рецепторов почек к АДГ (например, при гипокалиемии или гиперкальциемии).
Синдром неадекватной секрециии АДГ может наблюдаться при опухолях задней доли гипофиза, нарушениях нейроэндокринной регуляции, под влиянием химических веществ (литий), лекарственных препаратов (диметилхлортетрациклин и др.), а также при введении регуляторных механизмов «в заблуждение». Примеры ошибочного регулирования водно-электролитного баланса будут рассмотрены ниже.
Роль РААС. Из субстрата, вырабатываемого печенью, в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек образуется и накапливается в виде гранул ренин (гликопротеин, мол. масса — 40 000), который как гормон выделяется в кровь: при уменьшении почечного кровотока, обусловлен
188
Лекция 13
ного как заболеванием самих почек, так и уменьшением ОЦК, снижением АД: увеличении в моче натрия и хлора; влиянии адреномиметиков, простациклина и др. (рис. 13-2).
В плазме крови под влиянием ренина из а2-глобулина образуется декапептид ангиотензин-l, который при участии АПФ, преимуществено в легких, а также в стенках сосудов, переходит в октапептид ангиотензин-Н и, далее, в гептапептид ангиотензин-lll. Последнего в пять раз меньше, чем ангиотензина-П.
Стимулируют выделение ренина:
| почечного кровотока, | ОЦК, [АД ППг, f Na в моче, раздражение Д-адренорецепторов
1 Печень	-j- Субстрат ренина ЮГА почек	-- 1 РЕНИН	1 1— Плазма крови — Из а2-глобулина АТ-1 (декапептид) |	*-	АПФ Легкие, сосуды -- АТ-11 (октапептид) 1	* А Т-Ш (гептапептид Надпочечники — АЛЬДОСТЕРОН (клубочковая зона) Почки	-- f реабсорбции Na* <••••• Кишечник	t секреции К* и Н* Слюнные	1 и потовые	1 железы	t осмоляльности плазмы Задняя доля - -	f АДГ гипофиза Почки	- - t реабсорбции воды 1 1 диуреза Задержка воды	Тормозят РААС: /?-адреноблокаторы, индометацин, АДГ, альдостерон, ОЦК, Na* в плазме Блокаторы АПФ  Саралазин
	ПНФ, блокаторы рецепторов АТ-11 t Na*, j К* в плазме, t ОЦК ••••• Спиронолактоны (альдактон)
Рис. 13-2. Регуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ее роль в поддержании водно-электролитного баланса
Патофизиология водно-солевого обмена
189
Ангиотензин-П стимулирует центр жажды, повышает активность симпатических нервов, обладает прессорными свойствами (вызывает спазм сосудов) и уменьшает скорость гломерулярной фильтрации, стимулирует выделение АДГ, что способствует задержке воды в организме. Кроме того, ангиотензин-П и ангиотензин-Ш являются мощными стимуляторами клубочковой зоны коры надпочечников и, раздражая специальные рецепторы, усиливают выделение минералкортикоида альдостерона (вторигный альдостеронизм). Выделение альдостерона может усиливаться также под влиянием гипонатриемии, гиперкалиемии, ПГЕ, АКТГ.
Альдостерон через специальные рецепторы в дистальных канальцах и собирательных трубках почек, в дистальных отделах толстой кишки, а также в слюнных и потовых железах вызывает усиление синтеза различных специализированных внутриклеточных белков, которые увеличивают реабсорбцию из мочи в кровь Na+ и секрецию из крови в мочу К+ и Н+. Задержка Na+ в плазме крови сопровождается увеличением ее осмоляльности, что по описанному выше механизму приводит к выделению АДГ и усилению реабсорбции воды, уменьшению диуреза, задержке воды в организме и нормализации осмоляльности плазмы {осморегулирующий рефлекс).
Необходимо отметить, что помимо стимуляторов РААС у нее существуют естественные и искусственные ингибиторы. Например, выделение ренина из ЮГА почек тормозят АДГ, альдостерон (по принципу обратной связи), увеличение ОЦК, гипернатриемия, р-адреноблокаторы, индометацин и др. Блокаторы АПФ, например эналаприл, препятствуют превращению ангиотензин-I в ангиотензин-П и ангиотензин-Ш. ПНФ, ингибиторы рецепторов ангиотензин-П, блокируя рецепторы ангиотензин-П и ангиотензин-Ш в клубочковой зоне надпочечников, тормозят выделение альдостерона. Его выделениие уменьшается также при увеличении ОЦК, гипернатриемии, гипокалиемии, под влиянием дофамина. Блокировать рецепторы альдостерона в почках, кишечнике, слюнных и потовых железах могут альдактон, спиронолактон и др.
Мощным естественным ингибитором РААС является ПНФ (другое название ПНУФ — предсердный натрийуретический фактор), образующийся в кардиомиоцитах предсердий. ПНФ оказывает диуретическое и натрийуретическое действие через усиление почечной фильтрации путем уменьшения тонуса приводящих и увеличения тонуса отводящих почечных артериол, снижения секреции ренина и ингибирования
190
Лекция 13
синтеза альдостерона (ПНФ блокирует рецепторы ангиотензин-П и ангиотензин-111 на клетках клубочковой зоны надпочечников).
РААС в здоровом организме включается быстро и достаточно надежно поддерживает водно-электролитный баланс, от которого зависят ОЦК, величина АД, деятельность сердца, почек и других систем организма.
Однако в ряде случаев при поражении надпочечников продукция альдостерона может быть пониженной (например, при болезни Аддисона) или повышенной (гиперкортицизм, первигный альдостеронизм). Избыточное выделение альдостерона может быть результатом «ошибочного регулирования» (вторигный альдостеронизм). В этих случаях развиваются выраженные нарушения водно-электролитного обмена, примеры которого будут описаны ниже.
Рассмотренные выше механизмы регулируют прежде всего содержание общей воды на уровне целого организма и величину ОЦК. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (1896), суть которого в современной интерпретации сводится к следующему. Через стенки капилляров достаточно легко перемещается вода, электролиты, некоторые органические соединения, но труднее транспортируются белки. Концентрация белка в плазме крови — 60-80 г/л, а в тканевой жидкости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина ОД в крови равна 25-28 мм рт.ст., а в интерстициальном пространстве — около 5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19-22 мм рт.ст.) есть эффективная онкотическая всасывательная сила (ЭОВС), под действием которой вода всасывается в капилляры из интерстициального пространства. Но кровь движется в сосудах с определенной скоростью и под определенным давлением. Гидростатическое давление крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30-32 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 8-10 мм рт.ст. в венозном конце. Величина давления тканевой жидкости отрицательна (на 6-7 мм рт.ст. ниже величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом. Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидроапатигеским давлением (ЭГД), которое колеблется от 36-38 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 14-16 мм рт.ст. в венозном конце.
В тех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жидкости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах, где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в
Патофизиология водно-солевого обмена
191
сосудистое русло. Следует отметить, что один и тот же капилляр в зависимости от интенсивности кровообращения (покой или нагрузка) может или фильтровать жидкость, или ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лимфатическую систему возвращается в сосудистое русло (рис. 13-3).
Нарушение обмена воды между кровью и интерстициальным пространством может наблюдаться при:
•	изменениях гидростатического давления в капиллярах;
•	изменениях ОД в крови и интерстиции;
•	повышении проницаемости сосудистой стенки для белков;
•	нарушениях лимфооттока.
Обмен жидкости между внутри- и внеклеточным пространством осуществляется по закону изоосмоляльности, согласно которому вода перемещается через биологические мембраны в сторону большего осмотического давления до тех пор, пока осмоляльность по обе стороны мембраны не уравняется. В норме осмоляльность внутри и вне клеток равна 285 мОсм/кг Н2О и зависит главным образом от содержания Na+, глюкозы, мочевины и других осмотически активных веществ, содержание которых может изменяться при патологии почек, надпочечников, при сахарном диабете, повреждении клеток и т.д. Это может повлечь за собой или обезвоживание клеток (при увеличении осмоляльности вне-
Капилляр
Артериальный конец	Венозный конец Q
эгд > эовс
эгд < эовс
Клетка 285 мОсм/кг Н20
Вне клетки
*	, Н20	285 мОсм/кг Н20
Рис. 13-3. Обмен воды между кровью и тканями
192
Лекция 13
клеточной жидкости) или их гипергидратацию (при уменьшении осмоляльности внеклеточной жидкости).
Следует отметить также, что и внутри, и вне клеток часть воды находится в связанном, а часть в свободном (мобильном) состоянии. Количественное соотношение этих фракций воды в различных органах неодинаковое и может изменяться при патологии.
Виды нарушений водно-электролитного обмена
Все нарушения водного обмена в организме (дисгидрии) принято делить на два основных вида: гипогидратацию и гипергидратацию, которые, в свою очередь, в зависимости от величины осмоляльности внеклеточной жидкости подразделяют на изоосмоляльную (изотоническую), гипо-осмоляльную (гипотоническую), гиперосмолялъную (гипертоническую)
Выделяют также ассоциированные формы нарушений: внеклеточную гипогидратацию с внутриклеточной гипергидратацией и наоборот, а также гипо- и гиперосмолярные синдромы.
Причины, патогенез, виды и последствия гипо-и гипергидратации для организма
Обезвоживание (гипогидратация, дегидратация, эксикоз) развивается в тех случаях, когда потери воды превышают поступление ее в организм и возникает отрицательный водный баланс.
Недостатогное поступление воды в организм (истинная гипертоническая дегидратация) наблюдается при водном голодании, повреждении центра жажды, при неврологических и психических заболеваниях, коматозных состояниях, при затруднении глотания, непроходимости пищевода и др. При полном прекращении поступления воды в организм продолжительность жизни взрослого человека — 6-8 сут, а ребенка массой около 7 кг — в два раза меньше. Маленькие дети больше воды теряют через кожу и легкие (перспирация), а также с мочой, так как окончательное формирование всех функций почек завершается только в возрасте 11 лет. У детей интенсивнее происходит обмен внеклеточной воды и значительно выше чувствительность к ее дефициту.
Повышенная потеря воды из организма может происходить в результате следующих причин: массивной кровопотери, полиурии, неукротимой рвоты, профузного поноса, желудочно-кишечных свищей, гипервентиляции легких, усиленном потоотделении (перспирация воды может достигать 10-14 л/сут), лихорадки (повышение температуры
Патофизиология водно-солевого обмена
193
тела на 1 °C сопровождается потерей воды 0,5 л/сут), обширных ожогов с ликвореей, диабетических ком (кетоацидотическая и, особенно, гипер-осмоляльная), первичного дефицита в организме электролитов (главным образом натрия).
При эквивалентной потере воды и электролитов, т.е. в тех случаях, когда теряется жидкость, по электролитному составу близкая к плазме крови и интерстициальной жидкости, развивается изоосмолялъная гипогидратация. Ее можно наблюдать у больных в первой стадии после массивной кровопотери, у больных с кишечным токсикозом (дизентерия, энтерит, холера, язвенный колит), при стенозе привратника, высокой непроходимости тонкого кишечника, т.е. при состояниях, сопровождающихся обильной рвотой или диареей, а также при массивных ожогах, кишечных свищах, длительном применении некоторых диуретиков и в других случаях.
При этом виде обезвоживания осмоляльность внутри и вне клеток не изменяется. Уменьшается главным образом объем внеклеточной воды, и ведущие симптомы обусловлены нарушением кровообращения: уменьшением минутного объема сердца (МОС), АД, центрального венозного давления (ЦВД) и др.
Если потеря электролитов преобладает над потерей воды, то развивается гипоосмоляльная гипогидратация. Так как при этом осмотическое давление внутри клеток оказывается выше, чем во внеклеточном пространстве, то вода по закону изоосмоляльности перемещается в клетки, вызывая их отек и набухание.
Причинами гипоосмоляльного обезвоживания могут стать обильное и длительное потоотделение, дефицит минералкортикоидов при недостаточности надпочечников (болезнь Аддисона), рвота, понос, коррекция изоосмоляльного обезвоживания водой без электролитов и др.
При неправильном проведении гемодиализа или перитонеального диализа быстрое снижение осмоляльности плазмы может вызвать отек нервных клеток, судороги, кому.
Последствия обезвоживания такого вида обусловлены нарушениями кровообращения, значительным уменьшением ОЦК, увеличением вязкости крови, нарушениями сердечной деятельности (уменьшением УОС, МОС), нарушением КОС (при неукротимой рвоте — алкалоз, при профузном поносе — ацидоз), выраженной гипоксией.
Важно отметить, что при гипоосмоляльной гипогидратации у больных может отсутствовать жажда (так как осмоляльность плазмы низкая, а в клетках много воды).
194
Лекция 13
Если потеря воды преобладает над потерей солей, то развивается ги-перосмоляльная гипогидратация. Она наблюдается при недостаточном поступлении воды в организм, лихорадке с обильным потоотделением, искусственной вентиляции легких без увлажнения дыхательной смеси, несахарном мочеизнурении, инфузиях гипертонических растворов и средств парентерального питания, питье морской воды на фоне обезвоживания, сахарном диабете (глюкозурия сопровождается полиурией, а высокая осмоляльность плазмы крови обусловлена гипергликемией), почечной недостаточности (сочетание полиурии и азотемии — увеличения содержания в крови мочевины и других осмотически активных веществ, т.е. при осмотическом диурезе).
На фоне общего обезвоживания воду главным образом теряют клетки, так как она будет перемещаться во внеклеточное пространство, т.е. в сторону большего осмотического давления. Для таких больных характерны мучительная жажда, неврологические симптомы: возбуждение, беспокойство, спутанность сознания, повышение температуры тела и др.
Компенсаторные изменения при обезвоживании сводятся к рефлекторному возбуждению центра жажды (исключая гипоосмоляльную форму) под влиянием гиперосмоляльности плазмы, уменьшения объема внутриклеточной воды и ангиотензина-П. Полидипсия (повышенное потребление воды) приводит к увеличению поступления воды (если это возможно) и восстановлению водного баланса.
Жажда может появиться даже при небольшом дефиците воды, сопровождающемся гипернатриемией. Дефицит 3-4 л воды вызывает мучительную жажду.
Активируется РААС (по описанному выше механизму), увеличивается секреция АДГ гипофизом, диурез уменьшается, и вода задерживается в организме. Компенсаторные изменения оказываются достаточными только при легкой форме обезвоживания, когда дефицит воды составляет меньше 5 % от должной величины. При этом у больных могут отсутствовать типичные симптомы обезвоживания, не считая тахикардии. При дефиците воды 5-10 % развивается обезвоживание средней тяжести, дефиците более 10 % — тяжелая дегидратация. Дефицит более 12 % воды приводит к развитию гиповолемического шока и почечной недостаточности (табл. 13-1).
Последствия дегидратации зависят главным образом от ее тяжести, но для всех форм обезвоживания характерны следующие симптомы: сухость кожи (особенно в подмышечной и паховой области), сухость
Патофизиология водно-солевого обмена
195
Таблица 13-1. Формы обезвоживания в зависимости от дефицита воды и их основные проявления
Формы	Легкая	Средней тяжести	Тяжелая	Шок
Дефицит воды, % от должной величины	<5%	5-10%	10-12%	Более 12 %
Дефицит ОЦК, % от должной величины	5-15%	16-25 %	26-40 %	Более 40 %
Частота сердечных сокращений	100	120	140	Слабый частый пульс
Среднее АД	Норма	?	1	1
Минутный объем сердца	Норма	т	1	и
Ударный объем сердца	Норма	1	и	'L'L'L
Центральное венозное давление	Норма	I	U	XXX
Диурез	Норма	1	и	Анурия
КОС	Норма	Компенсированный ацидоз	Некомпенсированный метаболический ацидоз	Смешанный некомпенсированный ацидоз
Ра02	Норма	Норма	X	и
слизистых оболочек, гипосаливация (при длительном процессе способствует развитию воспалений в ротовой полости); гладкий красный с глубокими морщинами язык; запавшие и мягкие при надавливании глазные яблоки; сниженный тургор тканей (кожи, мышц).
В зависимости от степени дегидратации выявляются признаки нарушения сердечной деятельности (тахикардия, уменьшение ударного и минутного объема, возможна остановка сердца); снижается артериальное и центральное венозное давление, нарушается периферическое кровообращение (в тяжелых случаях может развиться коллапс). Повышается вязкость крови и связанный с этим риск образования тромбов и ДВС-синдрома в тяжелых случаях. Развивается гипоксия.
Из-за ослабления почечного кровотока, уменьшения фильтрации в клубочках и увеличения реабсорбции воды в собирательных трубках почек снижается диурез. При тяжелом обезвоживании на фоне олиго- и анурии могут появиться признаки почечной недостаточности (азотемия, ацидоз и др.). Угнетается перистальтика желудка и кишечника, нарушаются процессы переваривания и всасывания, могут быть запор, парезы кишечника и другие расстройства. Из неврологических симптомов следует обратить внимание на слабость, вялость, апатию, сонливость или
196
Лекция 13
возбуждение, повышение температуры тела, в тяжелых случаях помрачение сознания, галлюцинации, бред.
Принципы терапии обезвоживания сводятся к устранению вызвавшей его причины, введению изотонических или гипертонических растворов в зависимости от вида обезвоживания. Коррекция проводится обязательно под контролем осмометрии, pH-метрии и других показателей гомеостаза. Применяют средства, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови, проводят симптоматические мероприятия.
Гипергидратация. Задержка воды в организме {гипергидратация, ги-пергидрия) наблюдается или при чрезмерном введении воды (водная интоксикация), или при недостаточном ее выведении из организма. В обоих случаях развивается положительный водный баланс. Аналогично обезвоживанию в зависимости от величины осмоляльности внеклеточной жидкости гипергидратация может быть изоосмоляльной, гиперосмоляльной и гипоосмолялъной.
Изоосмоляльная гипергидратация развивается при вливании больших количеств изотонических растворов, сердечно-сосудистой недостаточности, токсикозах беременности, болезни Иценко-Кушинга (избыточной продукции АКТГ гипофизом), вторичном альдостеронизме, гипопротеинемиях (нефротический синдром, голодание, печеночная недостаточность), нарушениях лимфооттока.
Последствия такой гипергидратации сводятся к увеличению ОЦК (олигоцитемическая гиперволемия), повышению АД, перегрузке сердца с риском развития его недостаточности, а также к выраженному отечному синдрому с угрозой развития в тяжелых случаях отека легких, отека мозга.
Гиперосмоляльная гипергидратация развивается в том случае, когда задержка солей преобладает над задержкой воды и осмоляльность внеклеточной жидкости оказывается больше, чем внутри клеток. Это может наблюдаться при введении больших количеств гипертонических растворов, вынужденном неограниченном питье морской воды, осмоляльность которой значительно превышает осмоляльность плазмы крови; вторичном альдостеронизме; патологии почек, характеризующихся преимущественным нарушением выведения солей (тубулопатии, фер-ментопатии), а также мочевины (сочетание олигурии и азотемии при почечной недостаточности).
При этом на фоне увеличения объема и осмоляльности внеклеточной жидкости происходит обезвоживание клеток. Возникает внутриклеточная дегидратация на фоне внеклеточной гипергидратации
Патофизиология водно-солевого обмена
197
(ассоциированное нарушение). Несмотря на избыток воды в организме, больных беспокоит жажда, а дополнительное поступление воды только усугубляет процесс. У больных резко возрастают ОЦК, артериальное и центральное венозное давление, развивается перегрузка сердца (возможна его остановка), выражены неврологические симптомы, признаки повышения внутричерепного давления, могут развиться отек мозга, отек легких. На фоне почечной недостаточности осмоляльность обычно повышается как вне, так и внутри клеток, так как задерживающаяся в организме мочевина легко проникает через все биологические мембраны. Происходят отек и набухание клеток.
Гипоосмоляльная гипергидратация развивается в том случае, когда задержка воды в организме сопровождается снижением осмоляльности внеклеточной жидкости. Такие нарушения могут возникать при чрезмерном введении бессолевых растворов, превышающем выделительную способность почек; повышенной неадекватной секреции АДГ, циррозе печени, почечной недостаточности, недостаточности кровообращения с отечным синдромом и др.
У больных увеличивается объем внеклеточной воды, гиперволемия выражена слабее, чем при вышеописанных формах гипергидрии, так как значительная часть воды перемещается в сторону большего осмотического давления, т.е. внутрь клеток, вызывая их осмотическое повреждение и развитие синдрома водной интоксикации (водного отравления). Происходит гемолиз эритроцитов, сопровождающийся гемоглобинурией; полиурия сменяется анурией с признаками почечной недостаточности. Характерны рвота, понос. Рано появляются неврологические симптомы: вялость, апатия, судороги, помрачение сознания.
Следует оговориться, что уменьшение осмоляльности плазмы крови менее 280 мОсм/кг Н2О, независимо от общего количества воды в организме (гипо- или гипергидратация), называется гипоосмоляльным синдромом. Он всегда сопровождается гипергидратацией клеток и признаками водной интоксикации (даже на фоне обезвоживания). Снижение осмоляльности плазмы ниже 250-230 мОсм/кг Н2О приводит к смерти. Наиболее частыми причинами развития этого синдрома являются потеря натрия с мочой при дефиците альдостерона или нечувствительности к нему канальцев почек, интенсивная потеря натрия с потом, рвотными массами, поносом, а также чрезмерное разведение его концентрации на фоне гипергидратации.
При увеличении осмоляльности плазмы крови более 300 мОсм/кг Н2О (на фоне как гипо-, так и гипергидратации) развивается гиперос-
198
Лекция 13
моляльный синдром, сопровождающийся клеточной дегидратацией. Он наблюдается у больных на фоне гипернатриемии (более ISOZOO ммоль/л) алиментарного происхождения, при гломерулонефрите, белковом голодании, первичном альдостеронизме, лихорадке, длительном приеме глюкокортикоидов и др. Гиперосмоляльность плазмы и внеклеточной жидкости возникает у больных сахарным диабетом за счет увеличения в крови глюкозы, у больных с почечной недостаточностью за счет мочевины и других осмотически активных веществ. Оба синдрома (гипо- и гиперосмоляльный) схожи по клиническим проявлениям, так как в обоих случаях ведущими являются неврологические нарушения (рвота, судороги, кома), но тактика врача должна быть разной. Коррекция проводится строго под контролем осмометрии и количества воды в организме.
Компенсаторные изменения в организме при гипергидратации зависят от вызвавшей ее причины. При избыточном поступлении воды в организм увеличивается ОЦК и тормозится выделение АДГ, повышается диурез. Положительный водный баланс развивается только в том случае, если поступление воды превышает выделительную функцию почек, а также на фоне гипернатриемии (включается осморегулирующий рефлекс — увеличивается выделение АДГ). Задержка воды, обусловленная олигурией (анурией) при почечной недостаточности, по понятным причинам не имеет эффективных механизмов компенсации, быстро приводит к развитию гипергидратации, отечных синдромов с угрозой для жизни больного и нуждается в срочной коррекции (например, путем гемодиализа).
При застойной форме сердечной недостаточности, некоторых заболеваниях печени, почек и других состояниях, сопровождающихся уменьшением наполнения артериальных сосудов, ослаблением почечного кровотока, стимуляцией адренергической системы, как правило, активируется РААС, развивается вторичный альдостеронизм, повышается продукция АДГ и, несмотря на уже имеющуюся гипергидратацию, происходит задержка воды в организме (ошибочное регулирование). Вместо компенсации регуляторные системы только усиливают положительный водный баланс и играют важную роль в патогенезе возникающих при этом отеков.
Отек. Виды, патогенез, принципы коррекции
Отек (oedema) — это избыточное накопление жидкости в тканях. Накопление жидкости в полостях называется водянкой (hydrops). Жид
Патофизиология водно-солевого обмена
199
кость может накапливаться в брюшной полости (ascites), плевральной полости (hydrothorax), желудочках мозга (hydrocephalus), околосердечной сумке (hydropericardium). Скопившаяся в тканях или полостях воспалительная жидкость называется экссудатом, а невоспалительная — транссудатом. Он содержит мало белка и клеток.
Механигеские отеки. Если ведущую роль в патогенезе отеков играет увеличение эффективного гидростатического давления (ЭГД) в капиллярах, например, при местной венозной гиперемии, то такие отеки называются механигескими. При этом жидкость задерживается в тканях по причине уменьшения или полного прекращения ее резорбции в капилляры, в которых ЭГД становится равным или даже большим ЭОВС, а также из-за перегрузки лимфооттока (динамическая лимфатическая недостаточность) и сдавления лимфатических сосудов отечной жидкостью (механическая лимфатическая недостаточность). Коррекция этих отеков сводится к устранению причины венозного застоя (рис. 13-4).
Мембраногенные отеки. Отеки, в патогенезе которых главную роль играет повышение проницаемости сосудистой стенки для белка, например: при воспалении, аллергии, укусе насекомых, называются мембраногенными. В этих случаях под влиянием токсинов насекомых или медиаторов воспаления, аллергии (гистамина, серотонина, брадикинина, анафилатоксинов, протеаз и др.) повышается проницаемость капилляров. Белок, вышедший в интерстициальное пространство, повышает ОД вне сосудов, ЭОВС в сосудах уменьшается, и жидкость задерживается в тканях.
Эти отеки являются местными и существенно не влияют на водный баланс в целом организме. Для лечения таких отеков используются противовоспалительные, противоаллергические препараты.
Причины: сдавление или обтурация вен, венозный застой при сердечной недостаточности
Капилляр
Артериальный конец	Венозный конец
() ЭГД > ЭОВС	ЭГД(Т) = или >ЭОВС )
I	т I
? фильтрации воды в интерстиций	[	Н20
। * 1 или прекращение резорбции воды из интерстиция
Лимфатическая недостаточность -- ОТЕК
Рис. 13-4. Патогенез механических отеков
200
Лекция 13
Нейрогенные отеки. Повышение проницаемости сосудов играет ведущую роль и в механизме нейрогенных отеков, которые наблюдаются при сирингомиелии (образовании полостей в сером веществе спинного мозга), спинной сухотке (поражении задних столбов и рогов спинного мозга), контузиях, истерии. Развитием отека лица часто сопровождается невралгия тройничного нерва.
Отек Квинке по механизму также является нейрогенным и мембраногенным. Чаще он локализуется на лице, но может возникать и в других местах на коже и во внутренних органах (пищевод, желудок, кишечник, дыхательные пути, матка). Появление его в глотке, в дыхательных путях может вызвать острую асфиксию и привести к смерти. Отек Квинке может быть аллергический и псевдоаллергический (наследственный ангионевротический отек Квинке, обусловленный дефицитом ингибиторов протеаз, в частности ингибитора Clq компонента комлемента). Развитие такого отека может быть спровоцировано действиями стоматолога: надавливание на губу, вмешательства в ротовой полости. Отек развивается за несколько минут, холодный и плотный на ощупь, чаще бледный, держится до нескольких часов и исчезает сам.
Лимфатигеские отеки могут быть местными и распространенными. Их развитие может быть связано с механической лимфатической недостаточностью, обусловленной сдавливанием лимфатических сосудов (рубцами, опухолью), их спазмом (при повышении давления в правом сердце), а также их закупоркой (паразитами или тромбами). В последнем случае развивается задержка тканевой жидкости (лимфостаз) и тяжелый неподдающийся лечению «синдром слоновости» {elephantiasis). Динамическая лимфатическая недостаточность развивается вследствие перегрузки лимфооттока и участвует в патогенезе отеков различного происхождения, например, играет важную роль в механизме развития отека легких, застойных сердечных отеков и др.
При заболеваниях почек, печени, сердечной недостаточности, голодании отеки имеют генерализованный характер, их патогенез сложен и включает многие факторы.
Онкотигеские (гипоальбуминемигеские) отеки. Такие отеки развиваются при голодании (кахектические), печеночной недостаточности из-за снижения синтеза альбуминов, заболеваниях почек, сопровождающихся протеинурией, особенно при нефротическом синдроме, когда потеря белка в сутки превышает Зги может достигать 80 г. Ведущим звеном патогенеза таких отеков является снижение ОД в сосудистом русле. При
Патофизиология водно-солевого обмена
201
| Причины голодание, печеночная недостаточность, выраженная протеинурия и др.
Артериальный конец	_____Венозный конец
П ЭГД > ЭОВС ( J,)	ЭГД или = или > ЭОВС (1)
ГТ I
Т фильтрации воды в интерстиций	[	Н20
i или прекращение резорбции воды из интерстиция Лимфатическая недостаточность --------► ОТЕК
Рис. 13-5. Обмен воды между кровью и тканями при снижении онкотического давления крови
этом уменьшается ЭОВС, увеличивается фильтрация жидкости из капилляров и уменьшается ее резорбция в капилляры (рис.13-5).
Это влечет за собой уменьшение ОЦК, ослабление почечного кровотока, активацию РААС. Развивается вторичный альдостеронизм, повышается секреция АДГ и реабсорбция Na+ и воды в почках. Задержка воды направлена на восстановление ОЦК, но так как при этом ОД и ЭОВС не нормализуются, то жидкость в сосудистом русле не удерживается и снова перемещается в ткань, где нарастает отек (рис. 13-6).
Рис. 13-6. Патогенез онкотических отеков
202
Лекция 13
Сохраняющаяся гиповолемия, несмотря на избыток воды в организме, будет продолжать стимулировать РААС. Развивается порочный круг в патогенезе онкотического отека, который может быть удален путем нормализации ОД и устранения причин гипоальбуминемии. Следует заметить, что по мере развития онкотических отеков присоединяется лимфатическая недостаточность (сдавление лимфатических сосудов отечной жидкостью, перегрузка лимфооттока), которая усугубляет картину. При этом отеки распространяются по всему телу, отекают все органы, развиваются водянки, значительно увеличивается масса тела. Такой генерализованный отек носит название анасарка.
Сердегные, или застойные, отеки. Эти отеки развиваются у больных с сердечной недостаточностью. При левожелудочковой недостаточности может развиваться кардиогенный отек легких, при правожелудочковой недостаточности отекают, как правило, нижние конечности, туловище, может наблюдаться асцит. Патогенез таких отеков, с одной стороны, включает общий и местный венозный застой, увеличение ЭГД, повышение фильтрации воды из капилляров и снижение резорбции воды в капиллярах (см. рис. 13-4), развитие динамической лимфатической недостаточности из-за перегрузки лимфооттока и спазма лимфатических сосудов; с другой стороны — уменьшение МОС (начальное и ведущее звено патогенеза сердечных отеков), ослабление кровенаполнения артериальных сосудов шеи и грудной клетки, уменьшение почечного кровотока, повышение тонуса симпатической нервной системы и активацию РААС, увеличение выделения альдостерона (вторичный альдостеронизм) и АДГ. Уменьшение диуреза приводит к задержке воды и увеличению ОЦК (рис. 13-7).
Но из-за ослабления насосной функции сердца задержка воды лишь усиливает венозный застой, является дополнительной нагрузкой для сердца и может привести к еще большему ослаблению сократительной способности. Как и в случае с онкотическими отеками, возникает порочный круг по механизму ошибочного регулирования.
В патогенез застойных отеков может включиться и мембранный фактор, так как на фоне циркуляторной гипоксии тканей могут появиться биологически активные вещества, повышающие проницаемость сосудов, а также онкотический фактор, так как снижается синтез альбуминов в печени на фоне венозного застоя в большом круге кровообращения.
Коррекция застойных отеков у больных с сердечной недостаточностью должна быть направлена на устранение ведущего звена, т.е. восстановление сократительной способности сердца и нормализацию МОС.
Патофизиология водно-солевого обмена
203
Сердечная недостаточность
Тфильтрации воды в ткань, резорбции ее из ткани
Цмос I.
| X АДГ | 4— Вторичный
альдостеронизм
1 почечного кровотока
? тонуса симпатической НС
1 наполнения артериальных |
сосудов шеи и грудной Активация РААС
I клетки	I
—►Венозный застой
Тэгд (+4ЛЭ0ВС) в вен. конце капилляра
Гипоксия тканей
Лимфатическая недостаточность
Ацидоз Т БАВ
? реабсорбции № и Н20 в почках
? проницаемость сосудов для белка
? ОЦК и дополнительная нагрузка на сердце
_? онкотическое давление в интерстиции
X МОС и ? венозного застоя
ОТЕК
Порочный круг
Задержка Н20 в тканях
Рис. 13-7. Патогенез отеков при сердечной недостаточности
Патогенетическая терапия гипергидратации, гиперволемии и отечного синдрома включает также применение диуретиков и блокаторов РААС (ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-П и др.).
Погегные отеки. В патогенезе отеков при ГН, острой и хронической почечной недостаточности (олигоанурическая стадия) играют роль несколько факторов: уменьшение величины клубочковой фильтрации из-за уменьшения числа функционирующих нефронов, активация РААС вследствие нарушения почечного кровотока со всеми описанными выше последствиями, а также повышение проницаемости сосудов. Особенностью таких почечных отеков является их локализация преимущественно на лице. В тяжелых случаях отеки становятся генерализованными, на фоне анурии у больных могут развиться отек легких и отек мозга.
204
Лекция 13
Патогенез отеков и асцита при циррозе пегени включает повышение гидростатического давления в системе vena porta, а зачастую и в системе нижней полой вены, что приводит к увеличению фильтрации жидкости в ткани (эффективное гидростатическое давление больше эффективной онкотической всасывающей силы); снижение альбуминов в крови (цирроз сопровождается печеночной недостаточностью), а значит, уменьшение эффективной онкотической силы всасывания воды; вторичный альдостеронизм, обусловленный уменьшением ОЦК и нарушением инактивации альдостерона в печени.
Для лечения гипергидратаций с отечным синдромом при застойной сердечной недостаточности, заболеваниях почек и печени наряду с диуретиками с успехом применяются препараты, блокирующие РААС: 0-адреноблокаторы, тормозящие секрецию ренина; спиронолактоны, блокирующие рецепторы альдостерона в почках; но наибольшей популярностью пользуются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина-П.
Лекция 14
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КИСЛОТНООСНОВНОГО состояния
Г.П. Щелкунова
Нарушения КОС (синонимы — кислотно-основной баланс или кислотно-щелочное равновесие) часто осложняют течение основного заболевания, являясь следствием изменений газового состава крови, метаболических расстройств, которые возникают, например, при недостаточности дыхания, кровообращения, печени, почек, при эндокринных заболеваниях, патологии ЖКТ, системы крови и др. При сдвигах КОС нарушается гомеостаз, изменяются функции органов и систем, нарушаются ферментативные процессы, часто снижается или даже извращается эффект проводимой терапии. Изменения КОС неизбежно ведут к нарушению физиологических процессов. Тяжелые формы нарушений КОС могут стать непосредственной причиной смерти больного.
В сутки в организме образуется 10 000-20 000 ммоль летучей угольной кислоты (при физических нагрузках в 20 раз больше) и около 1 ммоль/кг массы тела нелетучих кислот (молочной, пировиноградной, ацетоуксусной, р-оксимасляной, хлористоводородной, фосфорной и др.). Несмотря на огромное количество выделяющихся при этом во внеклеточную жидкость Н\ концентрация их в крови поддерживается около 40±5 нМ. Для поддержания концентрации ионов водорода в таком узком диапазоне в организме существуют специальные системы — это буферы и физиологические системы, главным образом легкие и почки. Важную роль играют также печень, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт.
Роль буферных систем в регуляции кислотно-основного состояния
Буфер — это любая система, которая стремится противостоять изменению pH после добавления либо кислоты, либо щелочи. Буферные системы организма играют первостепенную роль в поддержании относительно узкого диапазона pH, в котором протекают физиологические
206
Лекция 14
клеточные и внеклеточные процессы. Главной буферной системой является система СО2-бикарбонат, которая действует во внеклеточной и внутриклеточной жидкостях организма. Кроме того, внутриклеточные белки, НЬ, белки плазмы и составные элементы костей (например, карбонаты и коллаген) также играют роль буферов.
Главные буферные системы крови: гидрокарбонатная (NaHCOyH^O,), гемоглобиновая (HHb/HbO2), протеиновая (Pt-COONa/Pt-COOH) и фосфатная (Na2HPO4/NaH2PO4). Буферные системы внеклеточной жидкости: гидрокарбонатная и фосфатная, а внутриклеточной жидкости — протеиновая, фосфатная и гидрокарбонатная. Буферные системы мочи — аммонийная (NH3/NH/) и фосфатная.
Большой запас буферов, которые участвуют в нейтрализации нагрузок кислотами или основаниями, представлен солями угольной кислоты в костях. При острой нагрузке кислотой кость может обеспечить до 40 % буферной емкости, а при хронических нагрузках и больше (например, при хронической почечной недостаточности). Нейтрализация ионов водорода костным карбонатом сопровождается высвобождением кальция из кости во внеклеточную жидкость.
Анион бикарбоната присутствует в большинстве жидкостей организма и является его главным щелочным резервом. Бикарбонат реагирует с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая существует в равновесии с СО2:
(Н- + нсо3- «—> Н2СО3 <—> СО2 + Н2О).
Превращение Н2СО3 в Н2О и СО2 катализируется ферментом карбоангидразой. По мере того как в ходе метаболизма нарабатываются Н , бикарбонатный буфер превращает их в Н2СО3 и, наконец, в СО2 и Н2О. Углекислый газ выводится через легкие. И, наоборот, когда СО2 образуется в процессе клеточного метаболизма, угольная кислота диссоциирует на Н* и НСО3~.
Водородный показатель pH (отрицательный десятичный логарифм концентрации протонов -lg[H+]) системы, в которой протекают эти реакции, рассчитывается на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Оно выводится из уравнения для константы диссоциации (Ка) угольной кислоты:
Ка= [Н‘]х[НСОЗ'] + [Н2СО3].
Или в логарифмической форме:
lgKa = lg[H ] + lg([HCO3 ] - [Н2СО3]).
Патофизиология кислотно-основного состояния
207
Поскольку pH — это отрицательный логарифм [HJ, уравнение можно записать как:
pH = рКа + lg([HCO(] + 0,03 X рСО2).
Величина рКа для буферной системы СО2 — бикарбонат равна 6,1. Концентрация бикарбоната в плазме артериальной крови здорового человека — 24 ммоль/л, а нормальное РаСО2 — 40 мм рт.ст Следовательно, нормальное pH артериальной крови равно 7,4 (pH = 6,1. lg24*0,03x40).
Величина рКадля буферов-белков = 7,4 (Н белок <—> Н*+белок_). Величина рКа для буфера-фосфата — 6,8 (Н2РО4 <—> Н +НРО/2). Белки и фосфаты являются главными внутриклеточными буферами.
В принципе, наибольшей эффективностью в качестве внеклеточного буфера должны обладать белки, так как среднее значение их рКа близко к значению pH плазмы крови (7,4). В действительности основным буфером организма является бикарбонат, несмотря на то что его рКа более чем на одну единицу ниже, чем pH плазмы. Это объясняется тем, что концентрация бикарбоната в плазме очень высока (24 ммоль/л) и бикарбонатная система — не закрытая система. СО2, образующийся в результате диссоциации угольной кислоты, быстро удаляется при дыхании. Иными словами, СО2 находится в динамическом равновесии с Н\
Концентрацию Н2СО3, Н* и НСО3 можно подставить в уравнение, описывающее главную буферную систему в плазме крови: pH = pK+lg[HCO3->[H2CO3].
Концентрация СО2, растворенного в крови в 800 раз и более выше, чем концентрация угольной кислоты (Н2СО3). Поэтому Н' в норме непосредственно связан с парциальным давлением СО2 при следующей форме уравнения: pH = pK+lg[HCO3-]-HxpCO2, где а — константа растворимости СО2в воде (0,03). Это уравнение можно переписать как простое уравнение действующих масс: [Н‘] = 24 (рСО2)/[НСО3 ]. В таком виде уравнение удобно для применения, поскольку концентрацию бикарбоната и напряжение СО2 измеряют в обычной лабораторной практике.
Если концентрация бикарбоната снижается, а РаСО2 остается постоянным, то снижается и pH. Напротив, если концентрация бикарбоната растет, а РаСО2 остается без изменения, то pH повышается. Если же РаСО2 изменяется так, что отношение бикарбоната и угольной кислоты остается на уровне 20:1, то pH сохранит значение 7,4 (рис. 14-1).
В норме оно равно 20/1, что соответствует нормальному pH. Увеличение или уменьшение соотношения приведет к отклонению стрелки в сторону алкалоза или ацидоза.
208
Лекция 14
Рис. 14-1. Изображение соотношения основание/кислота уравнения Гендер-сона-Хассельбаха в форме весов
В различных жидкостях организма концентрация ионов водорода различная, и поэтому pH желудочного сока колеблется от 1 до 3, pH мочи — 5-6, панкреатического сока — 8, pH артериальной крови в норме колеблется от 7,35 до 7,45.
В медицинской практике для оценки гомеостаза организма принято оценивать концентрацию Н* артериальной крови. Увелигение pH более 7,45 свидетельствует о защелагивании (алкалемии), уменьшение pH менее 7,35 — о закислении (ацидемии).
При существенных сдвигах pH в ту или иную сторону нарушаются функции клеток, и прежде всего многочисленных ферментных систем, изменяются направленность и интенсивность окислительно-восстановительных процессов, способность НЬ связывать и отдавать кислород, изменяются все виды обмена веществ и в первую очередь водного и электролитного, нарушаются чувствительность клеточных рецепторов, проницаемость мембран, возбудимость, проводимость и другие процессы. При значительных сдвигах pH клетки гибнут.
Следует помнить, что уменьшение pH крови менее 6,8 и увеличение более 7,7 несовместимы с жизнью!
Патофизиология кислотно-основного состояния
209
Физиологические механизмы регуляции кислотно-основного состояния
Дыхательные механизмы. Вдыхаемый воздух содержит незначительное количество СО2. Следовательно, почти вся углекислота крови является продуктом клеточного метаболизма. Способность СО2 к диффузии в 20 раз выше чем у кислорода. По мере образования в процессе клеточного метаболизма СО2 легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах: 1) в виде растворенной СО2: 2) в виде аниона бикарбоната и 3) в виде карбаминовых соединений (рис. 14-2).
СО2 очень хорошо растворяется в плазме. Количество растворенной в плазме СО2 определяется произведением ее парциального давления и коэффициента растворимости (а = 0,3 мл/л крови/мм рт.ст.). Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа. Анион бикарбоната преобладает (90 %) в артериальной крови. Он является продуктом реакции СО2 с водой с образованием
Периферические ткани
Рис. 14-2. СО2 транспорт в крови, иллюстрирующий образование НСО3‘ и карбаминовых соединений, хлоридный сдвиг и связывание Н*
210
Лекция 14
Н2СО3 и ее диссоциации на водород и ион бикарбоната: СО2 + Н2О <—> Н2СО3 <—> Н + НСО3. Реакция между СО2 и Н2О протекает медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию между СО2 и Н2О с образованием Н2СО3; вторая фаза уравнения протекает очень быстро без катализатора.
По мере накопления НСО3 внутри эритроцита анион диффундирует через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита относительно непроницаема для Н‘, как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода остаются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процессе диффузии НСО3‘ в плазму обеспечивается притоком ионов хлора из плазмы в эритроцит, что формирует так называемый хлорид-ный сдвиг.
Часть Н\ остающихся в эритроцитах, забуферивается, соединяясь с НЬ. В периферических тканях, где концентрация СО2 высока и значительное количество Н накапливается эритроцитами, связывание Н* облегчается деоксигенацией НЬ. Восстановленный НЬ лучше связывается с протонами, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует связыванию Н+ посредством образования восстановленного НЬ. Это увеличение связывания СО2 с НЬ известно как эффект Холдейна.
При поглощении О2 и высвобождении СО2 в легочных капиллярах реакции, представленные на схеме, протекают в обратном направлении.
Третьей формой транспорта СО2 являются карбаминовые соединения, образованные в реакции СО2 с концевыми аминогруппами белков крови. Основным белком крови, связывающим СО2, является НЬ. Этот процесс описывается следующей реакцией:
НЬ - NH2 + СО2 <—>НЬ - NH СООН <—> НЬ - NHCOO- + Н‘.
Реакция СО2 с аминогруппами протекает быстро. Как и в случае более легкого связывания СО2 с восстановленным НЬ, образование карбаминовых соединений легче протекает с восстановленной формой НЬ. Карбаминовые соединения составляют около 5 % общего количества СО2, транспортируемого артериальной кровью.
С точки зрения сравнительного вклада каждой из этих форм в артериовенозную разницу по концентрации СО2 около 60 % принадлежит НСО3 , карбаминовым соединениям — около 30 % и растворенной СО2 — около 10 %. Присутствие в крови всех трех форм СО2 создает равновесие между растворенным СО2 и СО2, химически связанным с другими веществами.
Патофизиология кислотно-основного состояния
211
Высокая растворимость и способность СО2 к диффузии в воде делают СО2 особенно удобным средством удаления кислоты из тканей в кровь. К способности эритроцитов переносить СО2 добавляются два феномена: 1) карбоангидраза в эритроцитах превращает значительную часть СО2 в НСО3_, который быстро переносится из эритроцитов в плазму крови в обмен на ионы Ch 2) СО2 образует карбаминовое соединение с НЬ, причем в большей степени с восстановленным НЬ, чем с оксигемоглобином. Это облегчает связывание углекислого газа в периферических тканях, где уровень О2 низкий. В легких же оба процесса идут в противоположных направлениях, и СО2быстро выводится из организма (см. рис. 14-2).
Регуляция выделения СО2 достигается изменением скорости и объема легочной вентиляции (т.е. зависит от величины минутной альвеолярной вентиляции — МАВ). Повышение МАВ приводит к снижению артериального рСО2; уменьшение МАВ приводит к увеличению артериального рСО2. Афферентные сигналы, изменяющие минутную альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регулируют дыхательный центр. Эти рецепторы находятся в продолговатом мозгу, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на изменения рСО2 и Н’.
Легкие — это первая линия защиты в поддержании КОС, поскольку они обеспегивают механизм погти немедленной регуляции выделения кислоты. С другой стороны, любые нарушения дыхания, сопровождающиеся увелигением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать пригиной развития нарушений КОС.
Почечные механизмы. Хотя количество нелетучих кислот, образующихся в процессе метаболизма белков и других веществ, гораздо меньше, чем летучих, почки выделяют от 50 до 100 ммоль нелетучих кислот в сутки. Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собирательных трубках почек, где секретируются протоны, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты и сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и аммиак. Однако, до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НСО3_, профильтровавшийся в клубочках.
Угольная кислота образуется в клетке из воды и СО2 под действием карбоангидразы, Н* активно переносятся через люминальную мембрану Ыа /Н*-обменником. Затем НСО3_ транспортируется через базолатеральную мембрану. Секретируемый Н+ быстро соединяется с фильтруемым НСО3‘, образуя угольную кислоту (Н2СО3). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с помощью карбоангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каемки проксимального ка-
212
Лекция 14
Рис. 14-3. Реабсорбция бикарбоната в клетках проксимального канальца (Шейман Д.А., 1997): КА — карбоангидраза
нальца. СО2 диффундирует обратно в клетку проксимального канальца, где соединяется с Н2О и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл (рис. 14-3).
Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками собирательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек. Секрецию Н’ в просвет канальцев осуществляет Н*-АТФаза, тогда как в реабсорбции НСО3~ через базолатеральную мембрану участвует обменник С1-/ НСО3- (рис. 14-4).
Главным фактором, от которого зависит количество выделяемых кислот, является присутствие буферов в моче. Максимальный pH жидкости в просвете собирательной трубки — 4,0 (Н+ = 0,1 ммоль/л). Поэтому только 0,1-0,2 % суточной нагрузки кислот (50-100 ммоль) могут быть выведены в форме незабуференных ионов Н\ Остальная часть Н‘ в моче должна быть выведена в форме буферов, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония регулируется преимущественно
Базолатеральная
Просвет
Рис. 14-4. Секреция Н+ вставочными а-клетками собирательной трубки (Шейман Д.А., 1997): АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат
Патофизиология кислотно-основного состояния
213
почками и колеблется в зависимости от КОС (рис. 14-5). Объем суточной секреции кислот в наибольшей степени зависит от количества выделяемого аммония.
NH/ образуется и секретируется клетками проксимального канальца, а затем реабсорбируется в восходящем отделе петли Генле и концентрируется в мозговом слое почки. Небольшое количество NH4’ диссоциирует на NH3 и Н\ последний реабсорбируется. NH3 может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н*. секретируемых вставочными клетками.
Факторами, регулирующими транспорт Н' и НСО3’ в проксимальных канальцах почек, являются рСО2, фильтруемая нагрузка НСО3~, карбоангидраза, паратиреоидный гормон, концентрация К* и
Рис. 14-5. Транспорт NH, и NH; в почке
4
НРО4-2 в сыворотке. В собирательных трубках регуляция транспорта катионов и бикарбоната обеспечивается градиентом pH, разностью
электрических потенциалов (электрохимический градиент), рСО2, экскрецией NH4 и альдостероном. Альдостерон способствует секреции Н посредством двух механизмов: 1) стимулирует реабсорбцию Na* и повышает отрицательный заряд просвета, что облегчает секрецию Н+; 2) непосредственно стимулирует Н’-АТФазу.
Соотношение между фильтруемым количеством бикарбоната и выделением кислот почками представлено в табл. 14-1.
Таблица 14-1. Соотношение между фильтруемым количеством бикарбоната и выделением кислот почками
Кислота или основание	ммоль/сут
Фильтруемый НСО/	4150
Канальцевая реабсорбция НСОЧ~	4145
Выделение НСО,- с мочой	5
Выделение с мочой титруемых кислот	55
Выделение аммония с мочой	30
Общая экскреция кислот	80
Таким образом, угасшие погек в регуляции КОС сводится к удалению из крови сульфатов и фосфатов, секреции Н' эпителием канальцев и
214
Лекция 14
удалении их в виде NH4Cl (аммониогенез) и в виде NaH2PO4 (ацидогенез), а также к реабсорбции бикарбоната для восстановления щелогного резерва.
Реакция почек на изменение КОС организма более медленная, чем соответствующая реакция легких. Стимуляция канальцевой секреции Н‘ из-за изменений рСО2 начинается через несколько минут. Однако стимуляция секреции Н* в дистальных канальцах альдостероном протекает в течение нескольких часов. Реализация эффектов других факторов, влияющих на выведение Н* почками, может потребовать 2-3-х дней. Кроме того, происходит компенсаторная адаптация почек к ацидозу или алкалозу, и эти изменения носят длительный характер.
Печень, в которой синтезируются все альбумины, служит поставщиком протеинового буфера крови: синтезируя мочевину, она использует ее для нейтрализации кислот в гепатоцитах, а поддерживая нормальный уровень аммиака в крови, предотвращает защелачивание внеклеточной жидкости. Печень способствует снижению в крови и тканевой жидкости органических кислот, вовлекая их в синтез глюкозы (использование в глюконеогенезе лактата, пирувата, аминокислот). В печени 80 % лактата превращается в СО2 и Н2О, а 20 % в глюкозу. Этот процесс сопровождается регенерацией истраченного главного буферного основания — гидрокарбоната. В печени осуществляются синтез кетоновых тел и инактивация стероидных гормонов, в том числе альдостерона. С желчью из печени в кишечник выделяется ряд кислых и основных продуктов.
Желудок — главный поставщик соляной кислоты, а поджелудочная железа и кишечник — бикарбоната. В кишечнике происходит всасывание воды и электролитов.
Взаимосвязь кислотно-основного состояния с обменом воды и электролитов
Законы электронейтральности и изоосмоляльности
КОС тесно связано с обменом электролитов и воды в организме. Их объединяет два физико-химических закона: закон электронейтральности и закон изоосмоляльности.
Согласно закону электронейтральности, во всех жидкостных средах организма сумма отрицательных зарядов всех анионов должна быть равна сумме всех положительных зарядов катионов. Из ионограммы ГЬмбла (рис. 14-6) видно, что в плазме крови содержится 154 мэкв/л
Патофизиология кислотно-основного состояния
215
Рис. 14-6. Ионограмма Гэмбла. Зависимость концентрации ионов НСО,- от количества остаточных анионов (ОА)
катионов и столько же анионов. Самые подвижные анионы — НСО3‘, которые в большом количестве образуются в организме и легко выводятся или задерживаются почками.
Если количество НСО3~ в плазме крови по какой-либо причине уменьшается (ацидоз), то для сохранения электронейтральности должно увеличиться содержание ионов С1‘ и/или остаточных анионов (сульфатов, фосфатов, лактата и других анионов органических кислот) и уменьшиться количество катионов. При увеличении содержания в плазме анионов бикарбоната (алкалоз), наоборот, количество ионов СГ должно уменьшиться, а количество катионов пропорционально увеличиться. Содержание неизмеряемых остаточных анионов никогда не уменьшается, оно может только увеличиваться.
Так как сдвиги КОС, как правило, сопровождаются изменениями в ту или другую сторону количества бикарбоната, то при этом всегда меняется содержание в плазме и клетках ионов хлора, натрия, калия, магния, кальция и др. Анионы НСО3~ — главное связующее звено между электролитным и КОС.
По закону изоосмоляльности во всех жидкостных системах организма. между которыми свободно обменивается вода, устанавливается одинаковое осмотическое давление. В норме осмоляльность плазмы, межклеточной и внутриклеточной жидкости составляет 285 мОсм/кг воды. Если в каком-то месте количество осмотически активных веществ
216
Лекция 14
нарастает (например, натрия, глюкозы), то туда переходит вода, пока не установится новое равновесие. Поскольку при нарушениях КОС внутри и вне клеток изменяется содержание электролитов, то изменяется в них и содержание воды. Возможно развитие как гипо-, так и гиперосмо-ляльных синдромов. С другой стороны, первичные нарушения водного и электролитного балансов могут повлечь за собой изменения КОС.
Основные показатели (компоненты) КОС
1.	Актуальный pH (Actual pH) или активная реакция крови (в норме 7,35-7,45).
2.	рСО2 (Actual рСО2) — напряжение СО2 — дыхательный компонент КОС характеризует функциональное состояние дыхательной системы (в норме рСО2 артериальной крови — 35-45 мм рт.ст. (4,7-6,0 кПа), рСО2 в венозной крови — около 46 мм рт.ст. (6,1 кПа).
3.	ВВ (Buffer Base) — буферные основания крови (сумма оснований всех буферных систем крови — гидрокарбонатной, белковой и гемоглобиновой), характеризует метаболигеский компонент КОС (у здоровых лиц — 48 ммоль/л, допустимые колебания — 42-52 ммоль/л).
4.	BE (Base Excess) — сдвиг буферных оснований, главный критерий метаболигеского компонента КОС, характеризует изменение содержания буферных оснований по отношению к должным величинам для данной крови. В норме BE = ±2,0 ммоль/л. Отрицательное значение BE указывает на дефицит оснований или избыток кислот, положительное значение BE — на избыток оснований или дефицит кислот.
5.	SB (Standart Bicarbonat) — стандартный бикарбонат, т.е. концентрация бикарбоната у данного человека, приведенная к стандартным условиям (температура тела 37 °C, рСО2 — 40 мм рт.ст. и полное насыщение крови кислородом). У здоровых лиц SB равен 25-28 ммоль/л.
6.	АВ — истинный бикарбонат крови или содержание НСО3 в крови у конкретного человека (в норме 24 ммоль/л, допустимые колебания — 19-25 ммоль/л).
7.	ТСО2 (Total С02) — общее содержание СО2 в крови во всех буферах и физически растворенного (в норме 19-25 ммоль/л).
Зная значения pH и рСО2 в крови у больного, с помощью специальных номограмм или карт Зиггаарда-Андерсена можно определить остальные показатели КОС (ВВ, BE, SB, АВ, ТСО2), установить форму нарушения КОС и степень его компенсации (рис. 14-7,14-8).
В обычной врачебной практике для оценки КОС у больного достаточно определять pH артериальной крови, характеризующий кон-
Патофизиология кислотно-основного состояния
217
Рис. 14-7. Виды нарушения кислотно-основного состояния крови и их компенсация: 1 — некомпенсированный респираторный ацидоз; 2 — метаболическая компенсация респираторного ацидоза; 3 — метаболический некомпенсированный ацидоз; 4 — дыхательная компенсация метаболического ацидоза; 5 — некомпенсированный дыхательный алкалоз; 6 — метаболическая компенсация дыхательного алкалоза; 7 — некомпенсированный метаболический алкалоз; 8 — дыхательная компенсация метаболического алкалоза
центрацию протонов во внеклеточной жидкости; содержание в крови бикарбонатного аниона (НСО3_); напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаСО2), а также концентрацию в ней К+, Na+ и Ch Можно также определить у больного pH и РаСО2 и, пользуясь уравнением Гендерсона-Хассельбаха, рассчитать концентрацию в крови гидрокарбоната.
218
Лекция 14
о-------1-----1----1-----1----1-----1-----1----1-----1-----
10	20	30	40	50	60	70	80	90 100
Рис. 14-8. Номограмма, которая позволяет по двум значениям — pH и РаСО2 определить у больного содержание бикарбоната (главного щелочного резерва крови) и установить вид нарушения КОС
Весьма полезным иногда бывает определение так называемого анионного пробела плазмы (АПП) (англ. — «anion gap») или анионной разницы (АР). Ее определяют по разнице между количеством измеренных катионов Na* и суммой измеренных анионов (С1_ + НСО3").
В основе внедрения показателя АР в клиническую практику лежит предположение, что для создания электрически нейтральной среды количество отрицательно заряженных анионов и положительно заряженных катионов в плазме крови должно быть одинаковым (закон электронейтральности). Если это так, то концентрацию неизмеренных анионов и катионов можно определить, используя данные о содержании хлоридов, бикарбоната и натрия в плазме крови (они исследуются повседневной лабораторной техникой). Разница между неизмеренным колигеством анионов и катионов и будет АР. Нормальное значение АР составляет 12 мэкв/л (табл. 14-2).
Патофизиология кислотно-основного состояния
219
Таблица 14-2. Анионная разница плазмы крови
Концентрация неизмеренных анионов (НА), мэкв/л	Концентрация неизмеренных катионов (НК), мэкв/л
Белки 15 РО4 2 SO4 1 Органические кислоты 5	К+ 4,5 Са2 5 Mg2* 1,5
Всего 23	Всего 11
АР = НА - НК = 12 мэкв/л НА + (Cl- + НСО3) = Na* + НК НА - НК = Na* - (Cl +НСО,)	
Наибольшую часть неизмеренного пула анионов в плазме крови составляют белки, поэтому даже небольшое уменьшение концентрации альбуминов может понизить АР (уменьшение в плазме альбуминов на 50 % снижает АР на 5-6 мэкв/л). К другим причинам, приводящим к сдвигу АР, относят изменение содержания парапротеинов (аномальные белки плазмы), имеющих суммарный положительный заряд; повышение количества неизмеренных катионов (К\ Mg2* и Са2*); снижение уровня натрия в плазме крови, а также увеличение в крови органических кислот (лактата, кетокислот и др.), приводящее к увеличению АР.
Основные формы нарушений кислотно-основного состояния
Из уравнения pH = pK+IgBHCOMIHCO3 видно, что нарушения реакции крови (pH) могут наступить при первичных изменениях метаболического компонента pH, т.е. в содержании бикарбонатов (ВНСО3), либо в сдвигах респираторного компонента pH, т.е. в содержании угольной кислоты (ННСО3). Первые приводят к метаболическим нарушениям КОС, а вторые — к респираторным.
Первигное снижение содержания бикарбоната менее 22 ммоль/л вызывает метаболигеский (негазовый) ацидоз, а его увелигение более 25 ммоль/л — метаболигеский (негазовый) алкалоз.
Первигное снижение напряженияугольнойкислотыменее 35 ммрт.ст., например при гипервентиляции легких, повышает pH и вызывает респираторный (газовый) алкалоз, первигное увелигение напряжения угольной кислоты более 44 мм рт.ст. является пригиной развития респираторного (газового) ацидоза. Отношение рСО2/НСО3_ указывает на то, что содержание Н* в плазме крови прямо пропорционально уровню рСО2 и обратно пропорционально концентрации НСО3_. Из приведенного уравнения ясно также, что величина pH зависит не от абсолютных значений,
220
Лекция 14
а от отношения буферной пары (содержания бикарбоната и угольной кислоты). Поэтому величина pH может сохраниться нормальной даже в тех случаях, когда патологические процессы приведут к изменениям абсолютных концентраций бикарбоната, если, конечно, содержание угольной кислоты претерпит компенсаторные изменения. Таким образом, первичные дыхательные нарушения могут быть компенсированы вторичными изменениями метаболического характера, а первичные метаболические нарушения — изменениями дыхания (табл. 14-3).
Таблица 14-3. Классификация нарушений кислотно-основного состояния
Первичное нарушение	Компенсаторная реакция
Респираторный ацидоз (увеличение рСО2) Респираторный алкалоз (снижение рСО2) Метаболический ацидоз (снижение содержания НСО3) Метаболический алкалоз (увеличение содержания НСО3)	Увеличение содержания НСО3 (метаболический алкалоз) Снижение содержания НСО3_ (метаболический ацидоз) Снижение рСО2 (респираторный алкалоз) Увеличение рСО2 (респираторный ацидоз)
При респираторном ацидозе снижение pH, вызванное задержкой СО2 в крови, может частично или полностью компенсироваться увеличением содержания бикарбонатов. Снижение pH при метаболическом ацидозе, вызванное первичным снижением содержания бикарбонатов, может быть компенсировано уменьшением концентрации угольной кислоты путем гипервентиляции легких.
Важно подчеркнуть, что компенсаторные механизмы приводят только к ограничению сдвигов pH плазмы крови, но не предотвращают полностью их развития.
Нередко в клинической практике встречаются однонаправленные изменения КОС: смешанный ацидоз (увеличение рСО2 + снижение содержания НСО3 ) или смешанный алкалоз (снижение рСО2 + увеличение содержания НСО3~).
Ацидоз респираторный
Наиболее частыми причинами респираторного ацидоза являются угнетение дыхательного центра при травмах, воспалении, отеке головного мозга, передозировке наркотических препаратов; повреждение, слабость дыхательной мускулатуры; уменьшение дыхательной поверхности легких (пневмония, ателектаз, опухоли, эмфизема, пневмоторакс и др.); нарушение проходимости дыхательных путей (аспирация ино
Патофизиология кислотно-основного состояния
221
родных тел, астматический статус, спазм или отек голосовых связок и т.п.), т.е. все случаи некомпенсированной дыхательной недостаточности. Респираторный ацидоз является одним из ведущих звеньев патогенеза асфиксии новорожденных, респираторного дистресс-синдрома. Во всех этих случаях в результате гиповентиляции легких или значительного несоответствия вентиляции и перфузии возникает гиперкапния (РаСО2 больше 45 мм рт.ст.).
При некомпенсированном дыхательном ацидозе увеличение напряжения СО2 в крови приводит к снижению pH. Отсутствие метаболической компенсации выражается в том, что щелочные резервы крови остаются неизменными (содержание НСО3_ не увеличивается, показатели BE, ВВ, АВ, SB — в пределах нормы), или, несмотря на некоторое увеличение НСО3~ за счет диссоциации Н2СО3 на Н+ и НСО3 , отношение [НСО3~] к (ах РаСО2) тем не менее падает, что и снижает pH.
Если же респираторный ацидоз компенсируется метаболическими сдвигами, а именно увеличением в крови бикарбоната (BE — больше +2,0 ммоль/л, ВВ, АВ, SB — выше нормы), то при этом, несмотря на избыток в крови СО2, pH или приближается к норме (субкомпенсирован-ный ацидоз), или остается нормальным (компенсированный ацидоз). В этом случае говорят о том, что респираторный ацидоз компенсируется метаболическим алкалозом (разнонаправленные сдвиги, см. рис. 14-7).
Компенсаторные изменения направлены на связывание или выведение избытка Н+-ионов и освобождение или задержку в организме анионов НСО3‘. Сначала в этот процесс включаются буферные системы, затем физиологические. Основные изменения концентрации НСО3' обусловлены буферным действием НЬ и тканевых буферов. Хлорид обменивается на внутриклеточный НСО3_ (хлоридный сдвиг). При остром дыхательном ацидозе концентрация НСО3‘ увеличивается на 0,1 ммоль/л на каждый 1 мм рт.ст. повышения величины артериального рСО2. Если дыхательный ацидоз носит хронический характер, то в канальцах почек активнее секретируются ионы водорода, с мочой больше выделяется титруемых кислот и аммония хлорида (реакция мочи кислая), с другой стороны — увеличивается реабсорбция бикарбоната и натрия. При длительном течении периода компенсации НСО3~ возрастает на 0,3 ммоль/л на каждый 1 мм рт.ст. увеличения рСО2 в артериальной крови. Увеличение концентрации бикарбоната в плазме приводит к соответствующему снижению концентрации ионов С1‘ (для сохранения электронейтральности), которые усиленно выводятся с мочой и перемещаются в эритроциты (хлоридный сдвиг). Белки, связывая ионы во-
222
Лекция 14
дорода, освобождают катионы натрия и калия. Костная ткань, усиленно связывая Н+-ионы, освобождает в кровь ионы Са2*. Увеличение концентрации ионов натрия в плазме обусловлено также выделением их из клеток, из костной ткани (превращение двуосновного фосфата в одноосновной) и усиленной реабсорбции в канальцах почек. Гипернатриемия влечет за собой повышение осмоляльности плазмы крови (если нет сопутствующей гипергидратации) и выход воды из клеток (эритроциты сморщиваются). Полностью заменить функцию легких метаболическая компенсация не может, она эффективна только при умеренных нарушениях вентиляции, хронической гиперкапнии.
Если компенсаторные реакции при дыхательном ацидозе недостаточны, то развиваются различные патологические явления:
•	гиперкапния приводит к расширению сосудов головного мозга, усилению образования ликвора, повышению внутричерепного давления (гиперкапнигеская энцефалопатия);
•	спазм периферических артериол сопровождается повышением артериального давления, уменьшением фильтрации мочи в почечных клубочках, повышением давления в малом кругу кровообращения, нарушением микроциркуляции;
•	возможно повышение температуры тела из-за уменьшения теплоотдачи;
•	сердечная деятельность сначала усиливается от прямого действия СО2 на миокард, а затем ухудшается как в результате перегрузки «правого» сердца высоким давлением в легочной артерии, так и в результате повреждения миокардиоцитов (ишемия, дисбаланс натрия и калия); МОС уменьшается, частота сердечных сокращений увеличивается; при тяжелом ацидозе возникает аритмия с тенденцией к брадикардии;
•	артериальное давление резко падает вследствие сердечной декомпенсации;
•	происходит спазм гладкой мускулатуры бронхиол и гиперсекреция слизи, что ухудшает бронхиальную проходимость и усугубляет дыхательную недостаточность;
•	уменьшается сродство НЬ к кислороду, кривая диссоциации НЬ смещается вправо, что в какой-то степени компенсирует гипоксию, так как облегчается диссоциация оксигемоглобина в тканях;
•	повышается активность симпатоадреналовой системы, в крови увеличивается содержание катехоламинов, усиливающих спазм периферических сосудов.
Патофизиология кислотно-основного состояния
223
В результате недостаточности дыхания, вторичных нарушений центрального и периферического кровообращения развивается гипоксия смешанного типа (дыхательная и циркуляторная), которая сопровождается накоплением недоокисленных продуктов, т.е. избыточным образованием водородных ионов, а это означает, что метаболический алкалоз, компенсировавший вначале гиперкапнию, сменяется метаболическим ацидозом. Развиваются однонаправленные сдвиги КОС — респираторный и метаболический ацидоз.
При выраженном ацидозе возникают характерные клинические проявления: одышка, адинамия, головная боль, анорексия; бледность кожи и слизистых оболочек, акроцианоз. Кожа холодная и влажная, при тяжелом ацидозе становится «мраморной», резко выражен симптом «белого пятна» (результат сочетания резкого спазма артериол и паралича капилляров и вен); олигурия, повышение температуры тела; сначала повышение, а затем падение артериального давления; беспокойство, раздражительность, галлюцинации, переходящие в психоз; возбуждение, сменяющиеся в стадии декомпенсации арефлексией, потерей сознания.
Принципы коррекции: единственным мероприятием при дыхательном ацидозе является восстановление функции дыхания (устранение причины, искусственная вентиляция, бронходилататоры, отхаркивающие и т.п.). Дополнительно применяются оксигенотерапия и другие симптоматические средства.
Ацидоз метаболический
Это самая тяжелая и наиболее часто встречающаяся форма нарушения КОС. Причинами метаболического ацидоза могут быть гипоксия (особенно циркуляторная), сахарный диабет, голодание, лихорадка, почечная недостаточность, длительный понос, обширные воспалительные процессы (перитонит), отравления, передозировка кальция хлорида, аммония хлорида и др.
При некомпенсированном ацидозе pH крови снижается в результате имеющегося дефицита НСО3~ менее 22 ммоль/л (BE меньше 2,0 ммоль/л, АВ, ВВ, SB — ниже нормы), а рСО2 — остается нормальным.
Если же метаболический ацидоз компенсируется гипервентиляцией легких и усиленным выведением из организма СО2, то напряжение СО2 в крови снижается менее 35 мм рт.ст. (гипокапния), а pH приближается к норме, несмотря на сохраняющийся дефицит бикарбонатов. В этом случае говорят о том, что метаболический ацидоз компенсируется дыхательным алкалозом (см. рис. 14-7). При этом возникает очень характер
224
Лекция 14
ный симптом — глубокое, шумное дыхание Куссмауля, обусловленное чрезмерным раздражением дыхательного центра ионами водорода.
К компенсации ацидоза подключаются почки и печень. Активируется ацидо- и аммониогенез в почечных канальцах (если метаболический ацидоз не является следствием почечной недостаточности), а с другой стороны, усиливается реабсорбция бикарбоната в почках и выделение его печенью. При низкой концентрации в крови НСО3’ из эритроцитов в плазму поступают ионы С? и выводятся с мочой в виде аммония хлорида. Если процесс аммониогенеза в почках не нарушен, то концентрация ионов С1_ в плазме остается нормальной, а для сохранения электронейтральности пропорционально увеличивается содержание остаточных анионов.
Концентрация ионов К+ в плазме, как правило, увеличивается вследствие вытеснения их из клеток ионами водорода. (Следует помнить, что при диабетической коме под влиянием инсулинотерапии гиперкалиемия довольно быстро сменяется гипокалиемией, так как К* будет активно перемещаться в клетки.) Белки, связывая Н*-ионы, высвобождают в плазму ионы калия и натрия. Повышение осмотического давления плазмы за счет гипернатриемии способствует перемещению воды из клеток и развитию ги-перосмоляльного синдрома. Следует, однако, оговориться, что концентрация в крови и общее количество в организме ионов натрия, калия, кальция, магния, хлора и других в конечном итоге зависят от характера основного заболевания, количества внеклеточной воды в организме (гипер- или гиповолемия), наличия у больного неукротимой рвоты или профузного поноса, сопровождающихся потерей электролитов, функционального состояния почек, печени и других органов. Поэтому у каждого конкретного больного врач держит под постоянным контролем содержание в крови вышеназванных ионов и коррекцию проводит строго индивидуально.
При метаболигеском ацидозе возникают следующие патологические изменения:
•	сосуды, как правило, расширяются при умеренном снижении pH и сужаются при выраженном ацидозе;
•	при уменьшении сосудистого тонуса артериальное и венозное давление снижается, уменьшается венозный возврат крови к сердцу, в результате чего уменьшаются ударный и минутный объемы сердца. Если же преобладает спазм периферических сосудов, возникают изменения, описанные в разделе «Респираторный ацидоз»-,
•	изменяется чувствительность миокардиоцитов к ионам кальция и к адреналину, что сопровождается снижением сократительной способности миокарда;
Патофизиология кислотно-основного состояния
225
•	гиперкалиемия более 5,2 ммоль/л влечет за собой нарушение нервно-мышечной возбудимости и проводимости и обусловливает такие симптомы, как повышение тонуса поперечно-полосатой мускулатуры, рвоту, понос, психические расстройства, нарушение чувствительности, брадиаритмию, экстрасистолию. При повышении концентрации К+ в плазме выше 7,5 ммоль/л возможно развитие мерцания желудочков сердца и остановка его в диастоле, а также паралич скелетной мускулатуры;
•	усиливается агрегация тромбоцитов, возникающие микротромбы еще больше нарушают микроциркуляцию, усугубляя гипоксию, нарушения метаболизма и ацидоз;
•	в результате нарушения деятельности сердца, периферического кровообращения вторично нарушается функция почек, печени, центральной нервной системы. В тяжелых случаях развивается кома, может наступить остановка дыхания, блокирование многих важнейших ферментов;
•	при чрезмерном снижении pH (менее 6,8) разрушаются лизосомы, и клетки подвергаются аутолизу под влиянием лизосомальных ферментов.
Клинические проявления метаболического ацидоза мало чем отличаются от симптомов дыхательного ацидоза, поэтому для правильной оценки сдвига КОС следует ориентироваться на объективные показатели и патогенез основного заболевания, вызвавшего нарушения.
В последнее время все случаи метаболического ацидоза принято условно разделять на две группы по величине анионной разницы (АР).
Высокие знагения АР — больше 12 мэкв/л указывают на ацидоз, вызванный повышением содержания органических кислот (например, молочной, кетокислот). К метаболическому ацидозу с высокой анионной разницей относятся: лактат-ацидоз, кетоацидоз, ацидоз при погегной недостатогности и отравлении салицилатами, метанолом, этиленгликолем, ацидоз при усиленном всасывании органигеских кислот из просвета кишегника. В случае отдачи в плазму крови Н*-ионов в количестве 1 мэкв/л связанными кислотами (например, молочной кислотой), содержание бикарбоната в ней снижается на 1 мэкв/л, а АР будет соответственно возрастать на аналогичную величину.
Нормальная велигина АР свидетельствует об ацидозе, возникшем в результате истощения бикарбонатного буфера из-за усиленного выведения НСО3’ из организма (например, при диарее).
226
Лекция 14
Виды метаболического ацидоза без увеличения АР: ацидоз при диарее, потегной недостатогности средней тяжести', при введении жидкостей, содержащих большое колигество хлоридов; при компенсации респираторного алкалоза; погегный канальцевый ацидоз. При потере бикарбоната с мочой или калом компенсаторное повышение концентрации хлоридов в плазме крови поддерживает баланс анионов, и АР не изменяется.
Мологнокислый ацидоз {лактат-ацидоз). Молочная кислота, конечный продукт анаэробного гликолиза и гликогенолиза, вырабатывается в организме в количестве 1 мэкв на килограмм в 1 час в норме при мышечном покое. Нормальный уровень лактата в сыворотке крови составляет 2 мэкв/л и менее, но при больших физических нагрузках содержание молочной кислоты в крови может достигать 4 мэкв/л. Большая часть лактата метаболизируется печенью (субстрат глюконеогенеза) и поглощается сердечной мышцей, где используется как энергетический материал. Печень способна переработать в 10 раз больше лактата, чем его образуется в норме. Пригинами развития лактат-ацидоза могут быть кардиогенный шок, сепсис, полиорганная недостаточность, кислородное голодание, введение адреналина или натрия нитропруссида, инфаркт кишечника, большие судорожные припадки, дефицит тиамина, D-лактат-ацидоз. С меньшей вероятностью лактат-ацидоз может развиться при гипоксемии, анемии и заболеваниях печени.
Гиперлактацидемия при шоке (особенно кардиогенном и септическом) возникает из-за интенсивного образования молочной кислоты и снижения способности печени к ее переработке, т.е. способности превращать лактат в глюкозу и гликоген. Накопление в крови молочной кислоты при любом виде шока считается плохим прогностическим признаком. Лактат-ацидоз при заболеваниях печени развивается, как правило, только при нарушениях печеночного кровообращения.
Дефицит тиамина {витамина BJ приводит к блокированию превращения пирувата в ацетилированную форму кофермента (ацетил-КоА) и направляет метаболизм пировиноградной кислоты по пути образования лактата.
В мышцах человека и животных найдена L-молочная кислота (левовращающий изомер), а ее правовращающий изомер образуется в результате действия ферментов микроорганизмов, расщепляющих глюкозу в кишечнике. D-молочную кислоту могут вырабатывать несколько видов бактерий (например, Bacteroides fragilis, Escherichia coli и др.). D-лактат-ацидоз встречается у больных с обширной резекцией тонкой кишки, кишечными анастомозами, а также у чрезмерно тучных лиц и
Патофизиология кислотно-основного состояния
227
лиц с дисбактериозом. Это нарушение более распространено, чем кажется на первый взгляд.
Адреналин ускоряет распад гликогена в скелетных мышцах и усиливает выработку лактата. Кроме того, из-за констрикции мелких артерий и артериол нарушается периферическое кровообращение и усиливается анаэробный гликолиз в тканях. Натрия нитропруссид быстро метаболизируется, вызывая высвобождение цианидов, способных нарушать процессы окислительного фосфорилирования (они ингибируют клеточное дыхание, оказывая токсическое действие на цитохромоксидазу). Способность цианидов вызывать лактат-ацидоз выявлена относительно недавно.
Лактат-ацидоз можно заподозрить при любой форме метаболигеского ацидоза, сопровождающейся повышением АР (особенно более 30 мэкв/л).
При лечении лактат-ацидоза необходимо не только проводить коррекцию нарушений КОС, но и улучшать доставку кислорода тканям, воздействуя на сердечно-сосудистую и дыхательную систему. Для поддержания pH артериальной крови у больных выше 7,2 можно использовать натрия гидрокарбонат. Однако применение натрия бикарбоната при лактат-ацидозе бывает неэффективным, так как вызывает ряд побочных эффектов, включая гиперосмоляльность плазмы, артериальную гипотензию, снижение сердечного выброса и увеличение лактата в крови. Гипотензия и снижение сердечного выброса могут быть результатом связывания ионов кальция анионами бикарбоната. Неэффективность натрия бикарбоната во многих случаях побудила к разработке новых препаратов (карбикарб, натрия дихлорацетат и др.). Больные сердечными заболеваниями по-разному реагируют на «кислотные» нагрузки, что требует индивидуального подхода к каждому больному.
Кетоацидоз. Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами обмена жиров, белков и углеводов. Кетогенез происходит главным образом в печени (конденсация под действием тиолазы двух молекул ацетил-КоА, образованного при Р-окислении высших жирных кислот или окислительном декарбоксилировании пирувата). Кетоновые тела используются организмом в качестве источника энергии при ограниченном питании (их энергетическая ценность выше, чем у углеводов). Основные кетоновые тела — это ацетон, ацетоуксусная (АУК) и р-оксимасляная (БОМК) кислоты. При диабетическом кетоацидозе в крови больных увеличивается содержание всех кетоновых тел, при алкогольном — главным образом БОМК, что стандартными методами определения кетоновых тел не выявляется.
228
Лекция 14
В отличие от высокой АР при лактат-ацидозе (часто более 30 мэкв/л), АР при кетоацидозе повышена незнагительно (15-20 мэкв/л) или даже остается нормальной. АР значительно ниже у больных с нормальной функцией почек, так как кетоновые тела выводятся с мочой, а хлориды реабсорбируются в почечных канальцах для поддержания электронейтральности среды. Типичными проявлениями диабетического кетоацидоза являются высокая гипергликемия, гиперкетонемия и кетонурия, увеличение АР, гипогидратация (дефицит жидкости может достигать 10 % массы тела). Однако встречаются атипичные случаи диабета: кетоацидоз при уровне сахара в крови менее 19,4 ммоль/л, кетоацидоз с нормальной АР, сдвиг pH в щелочную сторону.
Легение диабетигеского кетоацидоза включает:
•	устранение дефицита жидкости с помощью изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора альбумина (последний предпочтительнее, так как лучше удерживает воду в сосудах, способствует быстрому восстановлению ОЦК, препятствует развитию отека мозга или легких):
•	введение инсулина:
•	восстановление нормального содержания калия в крови, который у больных может быть как повышенным, так и пониженным (иногда и нормальным).
Следует заметить, что больные диабетическим кетоацидозом часто переносят падение pH ниже 7,2 без всяких серьезных последствий (даже при pH ниже 7,0 не развивается коллапс). Натрия гидрокарбонат в данном слугае неэффективен и даже может усилить образование кетоновых тел. Конечной целью лечебных мероприятий является нормализация содержания НСО3_ в сыворотке крови.
Алкогольный кетоацидоз (в отличие от вызванного этиловым спиртом лактат-ацидоза на фоне неумеренного пьянства) обычно развивается через 1-3 дня после чрезмерного потребления спиртных напитков на фоне небольшой концентрации этанола в крови. Его развитию способствуют частичное голодание, сопровождающееся усилением кетогенеза, и усиленное образование НАДН в печени в процессе окисления этанола до ацетальдегида (НАД Н превращает ацетат в БОМК). Из-за того, что в крови у таких больных увеличивается БОМК (а не АУК), диагностика алкогольного кетоацидоза затруднена. Величина анионной разницы при этом значительно варьирует. Этот вид нарушения КОС обычно поддается коррекции в течение 24 ч путем внутривенного вливания 5 % раствора глюкозы, приготовленного на изотоническом растворе натрия
Патофизиология кислотно-основного состояния
229
хлорида. Необходимость введения натрия гидрокарбоната обычно отсутствует.
Гиперхлоремигеский ацидоз {ацидоз без роста АР). Многие из причин гиперхлоремического ацидоза очевидны: например, инфузия кислого раствора, содержащего ионы С1" (соляной кислоты, хлорида аммония, хлорида аргинина): потеря бикарбоната ЖКТ (тяжелая диарея, свищ тонкой кишки, фистула поджелудочной железы); значительное снижение бикарбоната в крови при компенсации хронического дыхательного алкалоза; внезапное увеличение объема внеклеточной жидкости; уменьшение секреции кислот и реабсорбции НСО3~ почками на фоне гипоальдостеронизма или при почечном канальцевом ацидозе.
При гиперхлоремигеском ацидозе накапливается НС1, и каждое снижение концентрации НСО~ уравновешивается повышением концентрации СР, поэтому разность анионов остается нормальной (в отличие от ацидоза с ростом АР, когда вместо НС1 накапливается другая кислота — лактат, кетокислота, сульфат и НСО3~ замещается иным анионом (А-), который обычными способами не измеряется). У большинства больных с таким ацидозом развивается гиперкалиемия.
Коррекция гиперхлоремического ацидоза осуществляется введением натрия гидрокарбоната или трисамина. Трисамин связывает большое количество Н*-ионов и выводит их с мочой (его применяют только при нормальной функции почек), а с другой стороны, он способствует увеличению НСО3_ в крови. Проводят также мероприятия, направленные на нормализацию гемодинамики и газообмена, улучшение микроциркуляции и обменных процессов в организме, коррекцию электролитного дисбаланса, а главное — на устранение причины, вызвавшей сдвиг КОС.
Алкалоз респираторный
Респираторный алкалоз возникает вследствие избыточного выведения СО2 из организма при гипервентиляции легких.
Наиболее частые причины его развития — неправильно проводимая искусственная вентиляция легких, невротическая одышка, поражение ЦНС (травма, энцефалит, инсульт, опухоль и др.), анемия, горная и высотная болезнь, перевозбуждение дыхательного центра после применения лекарственных препаратов (центральных аналептиков, катехоламинов, эстрогенов и др.), сепсис, тиреотоксикоз, перитонит и др.
Для некомпенсированного дыхательного алкалоза характерны снижение рСО2менее 35 мм рт.ст. (гипокапния) и увеличение pH, содержание
230
Лекция 14
НСО3_ и другие метаболические компоненты КОС (BE, ВВ и SB) — в пределах нормы.
Метаболическая компенсация респираторного алкалоза сводится к уменьшению щелочных резервов крови (BE смещается в сторону дефицита оснований, ВВ, АВ, SB — меньше нормы) и накоплению Н -ионов, что нормализует pH на фоне дефицита углекислоты. Респираторный алкалоз компенсируется метаболическим ацидозом (см. рис. 14-7). При этом в почках уменьшается секреция водородных ионов в канальцах и усиливается выведение НСО3‘ (реакция мочи щелочная). В среднем НСО3 плазмы падает на 0,4 ммоль/л при снижении рСО2 на каждый 1 мм рт.ст. Уменьшение в плазме анионов НСО3_ вызывает выход ионов хлора из эритроцитов (хлоридный сдвиг) и гиперхлоремию. Ионы водорода высвобождаются из клеток в обмен на ионы калия, из белков и костной ткани в обмен на ионы натрия и кальция. Развиваются гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия. Осмоляльность плазмы уменьшается, вода перемещается в клетки (гипоосмоляльный синдром).
Если при ацидозе (кроме метаболического ацидоза с ростом АР) всегда существует угроза развития гиперкалиемии, то при алкалозе — гипокалиемии. Установлена закономерность: если рСО2 в крови снижается на 10 мм рт.ст., то концентрация калия уменьшается на 0,5 ммоль/л: если pH крови увеличивается на 0,1 ед., то концентрация ионов калия в плазме уменьшается на 0,4 ммоль/л.
В патогенезе респираторного алкалоза можно выделить характерные патологические изменения:
•	при значительном снижении СО2 в крови церебральные сосуды суживаются (развивается гипоксия мозга), а сосуды системного кровообращения расширяются, что влечет за собой уменьшение артериального и венозного давления, депонирование крови в расширенных сосудах и уменьшение ОЦК, уменьшение венозного возврата крови к сердцу, уменьшение ударного и минутного объема сердца, снижение кровотока в тканях, что постепенно ведет к развитию гипоксии и метаболическому ацидозу:
•	кривая диссоциации НЬ смещается влево (эффект Бора), сродство НЬ к кислороду повышается, и оксигенация тканей затрудняется на фоне увеличения потребности клеток в кислороде; из тканей плохо выводится СО2;
•	нарушается углеводный обмен, усиливается образование лактата и кетоновых тел; при снижении рСО2 менее 20 мм рт.ст. происходят торможение гликолиза и необратимые повреждения клеток;
Патофизиология кислотно-основного состояния
231
•	гипокалиемия менее 3,8 ммоль/л обусловливает развитие таких симптомов, как адинамия, мышечная слабость (доходящая до параличей), парез кишечника, судороги, нарушения сердечного ритма; при уменьшении концентрации калия менее 2,0 ммоль/л возможна остановка сердца в систоле в результате гиперполяризации мембран, остановка дыхания; дефицит ионов калия в крови приводит к повышению нервно-мышечной возбудимости, головокружению, пароксизмальной тахикардии, выраженным тоническим судорогам.
Принципы коррекции: восстановление нормального дыхания, вдыхание карбогена, противосудорожная терапия, нормализация водноэлектролитного баланса.
Алкалоз метаболический
Метаболический алкалоз характеризуется повышением НСО/ более 25 ммоль/л и снижением Н’ и СР во внеклеточной жидкости. В основе этих нарушений лежит или потеря Н+, или нагрузка экзогенным НСО/.
Метаболигеский алкалоз развивается при потерях нелетучих кислот вследствие частой или неукротимой рвоты (при кишечной непроходимости, пищевой токсикоинфекции и т.п.), частых промываниях желудка, непрерывном зондировании желудка; выраженной первичной гипокалиемии (стероидная терапия, альдостеронизм, печеночная недостаточность, длительный прием мочегонных препаратов, инсулинотерапия). Мочегонные средства могут вызвать алкалоз, опосредованный потерей электролитов и жидкости (хлориды выводятся с мочой, пропорционально выделению натрия, для сохранения электронейтральности ионы хлора замещаются анионами бикарбоната, возросшая реабсорбция бикарбоната поддерживает алкалоз). Истощение запасов калия на фоне усиленной реабсорбции натрия поддерживает алкалоз путем стимулирования секреции Н* в дистальных канальцах. Магний под влиянием диуретиков тоже выводится с мочой, и его дефицит способствует потере катионов калия и развитию алкалоза. Причиной метаболического алкалоза могут быть введение в организм избыточного количества натрия гидрокарбоната (при лечении метаболического ацидоза с высокой АР), массивные гемотрансфузии, а также молочно-щелочной синдром. Метаболический алкалоз может быть вызван уменьшением объема внеклеточной жидкости. Во-первых, потеря свободной воды приводит к концентрированию бикарбоната и повышению НСО3~ в сыворотке крови. Во-вторых, уменьшение ОЦК стимулирует высвобождение альдо
232
Лекция 14
стерона, который усиливает секрецию К* и Н* в дистальных почечных канальцах, т.е. выведение их с мочой.
Компенсация метаболигеского алкалоза дыхательным ацидозом, как правило, не может быть длительной, так как в ответ на задержку СО2 тут же развивается гипервентиляция, и напряжение углекислоты нормализуется.
Показатели некомпенсированного метаболического алкалоза: BE — больше +2,0 ммоль/л (избыток оснований); НСО3_, ВВ, SB — выше нормы, pH — более 7,45, рСО2 — в пределах нормы (см. рис. 14-7).
Компенсаторные изменения направлены на выведение и связывание избытка оснований и задержку и освобождение от связей ионов водорода. Возникает ионный дисбаланс, аналогичный таковому при респираторном алкалозе: в плазме крови снижается концентрация К+, Са2+, С1\ Содержание натрия в плазме сначала уменьшается, возникает гипоос-моляльный синдром с гиповолемией. Затем под влиянием альдостерона в канальцах почек усиливается реабсорбция натрия и потеря с мочой калия. Если при этом чувствительность канальцевого эпителия к АДГ не уменьшается, что бывает при выраженной гипокалиемии, то повышается реабсорбция воды. На фоне выраженной гипокалиемии ионы водорода усиленно выводятся с мочой и перемещаются в клетки вместе с ионами натрия, что может привести к сложным нарушениям КОС — внутриклеточному ацидозу и отеку на фоне внеклеточного алкалоза. Гйпохлоремия может сопровождаться азотемией, так как уменьшается выделение с мочой аммония хлорида. Истощение запасов хлоридов ограничивает экскрецию бикарбоната почками путем усиления реабсорбции и угнетения его секреции в почечных канальцах, при этом алкалоз как бы поддерживает сам себя.
Принципы коррекции: возмещение дефицита ионов водорода, удаление избытка бикарбоната; коррекция гипохлоремии, гипокалиемии; применение антагонистов альдостерона; симптоматическая терапия. Причины метаболического алкалоза в результате потери Н+ могут быть дифференцированы в зависимости от того, сопровождается ли алкалоз истощением запасов СГ во внеклеточном пространстве или вызывается первичной гипохлоремией.
Хлоридзависимый метаболигеский алкалоз (концентрация в моче С1' <10 ммоль/л) сочетается с гиповолемией (на фоне гипогидратации) и развивается после приема диуретиков, в период восстановления после дыхательного ацидоза, кетоацидоза или лактатацидоза. Он корректируется после введения больному NaCl или КС1. Хлористоводо
Патофизиология кислотно-основного состояния
233
родную кислоту (НС1) обычно вводят лишь в тяжелых случаях алкалоза (pH >7,5). когда восполнение потерь жидкостей и ионов К не дает эффекта.
При алкалозе, не связанном с первичной гипохлоремией (концентрация в моче С1*>20 ммоль/л), пациент не реагирует на введение хлоридов.
Хлориднезависимый алкалоз сочетается с гиперволемией (на фоне гипергидратации). Он наблюдается при первичном альдостеронизме, чрезмерной активации РААС, синдроме Кушинга и стероидной терапии. Хороший лечебный эффект при этом дают восполнение дефицита калия и применение антагонистов альдостерона, например спиронолактонов, блокирующих рецепторы альдостерона в почках, или блокаторов АПФ (см. водно-солевой обмен).
В редких случаях для коррекции метаболического алкалоза (при достаточном объеме внеклеточной жидкости в организме) используют ингибитор карбоангидразы — диакарб, который подавляет реабсорбцию бикарбоната в проксимальных канальцах почек. Однако на фоне его применения трудно устранить потерю хлоридов и дефицит калия.
Смешанные нарушения кислотно-основного состояния
Смешанный метаболигеский ацидоз и дыхательный ацидоз (сочетание дефицита бикарбоната и гиперкапнии) могут снижать pH до очень низкого и опасного уровня. Это наблюдается у больных с остановкой сердца и дыхания, при сочетании недостаточности дыхания и кровообращения.
Смешанный метаболигеский алкалоз и дыхательный алкалоз (сочетание избытка бикарбоната и гипокапнии) часто наблюдаются при токсикозах первой половины беременности у женщин, страдающих тошнотой и частой рвотой.
Смешанный метаболигеский алкалоз и дыхательный ацидоз (более выраженный дефицит бикарбоната, чем того требует компенсация дыхательного ацидоза) могут развиться у больного с гиповентиляцией легких (например, при обструктивном заболевании) при назначении ему кортикостероидов или диуретиков, вызывающих хлоридзависимый метаболический алкалоз. В этих условиях задержка СО2 может стать более выраженной для компенсации метаболического алкалоза.
Смешанный метаболигеский ацидоз и дыхательный алкалоз наблюдаются довольно часто у больных в критических состояниях, и это указывает на плохой прогноз. Такая комбинация может наблюдаться при
234
Лекция 14
печеночной недостаточности, а также когда к первичному дыхательному алкалозу присоединяется метаболический ацидоз в результате сепсиса и лактат-ацидоза или алкогольного кетоацидоза.
Смешанный метаболигеский ацидоз и метаболигеский алкалоз явно противоположны друг другу, и их диагностика может быть трудной. Такая ситуация может возникнуть у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом при развитии кетоацидотической комы, которой предшествовала многократная рвота. Рвота вызывает хлоридзависимый алкалоз с уменьшением объема внеклеточной жидкости, а гиперкето-немия вызывает ацидоз с высоким дефицитом анионов. При таком сочетании могут наблюдаться относительно нормальные величины pH, и диагностика нарушения КОС требует особой квалификации врача. Еще труднее диагностировать нарушение КОС у больных с тяжелым гастроэнтеритом, который сопровождается рвотой и поносом, что вызывает соответственно алкалоз и ацидоз с нормальным значением анионной разницы.
Может встречаться и тройной вариант нарушения КОС — согетание метаболигеского ацидоза, метаболигеского алкалоза и нарушений дыхания.
Приложение
Пользуясь предложенной на рисунке 14-8 номограммой, можно определить вид нарушения КОС у данного больного, зная только два показателя: pH и РаСО2, а также с помощью буферной линии оценить другие показатели: ВВ, BE и SB.
Предположим, у больного А. pH = 7,25 (ацидоз) и РаСО2 = 70 мм рт.ст. (гиперкапния). Перпендикуляры, восстановленные из точек, соответствующих этим значениям, пересекаются в точке А. Буферная линия «а» пересекает показатели ВВ, SB и BE в значениях нормы, что свидетельствует об отсутствии метаболической компенсации респираторного (газового) ацидоза — колигество оснований не увелигилось. (Все точки, попадающие на отрезок 1, указывают на наличие гиперкапнии и респираторного некомпенсированного ацидоза.)
У больного Б. pH = 7,4 (норма), а РаСО2 = 70 мм рт.ст. (гиперкапния). Перпендикуляры пересекаются в точке Б, а буферная линия «б» пересекает показатели ВВ, SB и BE в значениях, указывающих на наличие у больного избытка оснований. Это означает, что, несмотря на выраженную гиперкапнию, благодаря метаболической компенсации (колигество оснований увелигилось) pH остается нормальным. (Все точки, попадаю
Патофизиология кислотно-основного состояния
235
щие на отрезок 2, указывают на наличие частично или полностью компенсированного респираторного ацидоза.)
У больного С. pH = 7,25 (ацидоз), РаСО2 = 40 мм рт.ст. (норма). Перпендикуляры пересекаются в точке С, а буферная линия «с» пересекает показатели ВВ, SB и BE в значениях дефицита оснований. Это говорит о том, что у больного из-за дефицита оснований развился метаболический ацидоз без дыхательной компенсации. (Все точки, попадающие на отрезок 3, указывают на наличие некомпенсированного метаболигеского ацидоза.) Если метаболический ацидоз будет компенсироваться гипервентиляцией легких и РаСО2 начнет снижаться (отрезок 4), то pH может сохраняться нормальным, несмотря на имеющийся дефицит оснований. Это компенсированный метаболигеский ацидоз.
Аналогичным способом можно рассмотреть случаи с алкалозом респираторным (отрезки 5 и 6) и алкалозом метаболическим (отрезки 7 и 8).
Лекция 15
ПАТОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА. КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Л.И. Зелигенко, О.Д. Мишнев
Рост и созревание клеток являются нормальными явлениями для развивающегося организма во время эмбриогенеза, в периоды его становления после рождения, а также во время физиологической регенерации. Нарушение же регуляции клеточного обновления может привести к патологии клеточного роста и формированию в организме опухоли.
Опухоль или новообразование — это избыточная ненормальная масса ткани, которая возникает вследствие чрезмерного неконтролируемого клеточного роста, сохраняющегося даже после прекращения влияния факторов, вызвавших этот рост.
Злокагественная опухоль — это патологическое разрастание атипичных, неполноценно дифференцированных клеток, обладающих автономным прогрессирующим необратимым ростом, инфильтрирующим и разрушающим прилегающие ткани.
Терминология и классификация опухолей.
Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей
Широко распространена клинико-анатомическая классификация органоспецифических опухолей, которой пользуются клиницисты. В соответствии с этой классификацией различают разнообразные опухоли различных органов (табл. 15-1).
По степени зрелости опухолевых клеток, характеру роста, клиническому течению и степени вреда для организма различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Как правило, опухоли из зрелых тканей являются доброкачественными, однако иногда и зрелые опухоли могут привести к гибели организма, если их хирургическое удаление не произведено вовремя. Такую опасность могут представлять внутричерепные локализации опухолей.
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
237
Таблица 15-1. Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей
	Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Темпы роста	Медленный рост	Быстрый рост
Характер роста по отношению к прилегающим тканям	Экспансивный рост	Инфильтрирующий (инвазивный рост)
Вид атипизма	Тканевой атипизм	Клеточный и тканевой атипизм
Степень зрелости	Зрелые, хорошо дифференцированные клетки	Незрелые клетки, имеющие различную степень дифференцировки клеток (анаплазии (недостаточной клеточной дифференцировки)
Некрозы опухолевой ткани	Встречаются редко (в крупных и длительно существующих опухолях)	Характерный признак, более выраженный в продвинутых стадиях
Метастазы	Как правило, не метастазируют	Лимфогенные, гематогенные, периневральные, имплантационные метастазы
Рецидивы после удаления	После полного хирургического удаления, как правило, не рецидивируют	После полного хирургического удаления нередко рецидивируют
Прогноз	Обычно благоприятный	Нередко (часто) неблагоприятный
Опухоли принято классифицировать и обозначать в соответствии с той тканью, из которой они берут свое происхождение (гистогенетиге-ская классификация). Так, злокачественные опухоли из эпителиальной ткани называют раками или карциномами. Злокачественные опухоли из соединительной, мышечной, костной, жировой ткани, а также из кровеносных и лимфатических сосудов называют саркомами. Злокачественные опухоли из кроветворных клеток — лейкозами, а из лимфоидных — лимфомами. Около 90 % всех опухолей человека составляют карциномы или рак. Термин «канцер» (рак) может быть использован только в случае определения опухолей из эпителиальных тканей.
Свойства злокачественных опухолей
Наиболее важное свойство злокачественных опухолей — их способность к опухолевой прогрессии. Учение об опухолевой прогрессии было разработано Фулдсом в 60-х годах XX века. Основное его положение может быть сформулировано следующим образом: по мере своей про
238
Лекция 15
грессии (развития) опухоль приобретает ряд новых свойств, которые необратимо за ней закрепляются и придают ей новые все более злокачественные черты.
Важнейшими проявлениями опухолевой прогрессии являются:
•	морфологический или клеточный атипизм;
•	биохимический атипизм:
•	инвазия тканей и метастазирование;
•	автономность роста.
Клетогный атипизм. Для злокачественных опухолей свойствены тканевой и клеточный атипизм. Общей чертой новообразований или неоплазий является неоднородность составляющих ее клеток (плеоморфизм). Важнейшей отличительной особенностью злокачественного роста является нарушение дифференцировки клеток, из которых она произошла, однако степень утраты клеточной дифференцировки может быть различной. В соответствии с этим различают высоко-, умеренно- и низкодифференцированные опухоли, а также абсолютно недифференцированные опухоли (анаплазированные опухоли).
Анаплазия — основная черта опухолевой ткани, в ее основе лежит замена специализированных клеток с высоким уровнем дифференцировки мало- и недифференцированными клетками. Считается, что с уменьшением степени дифференцировки опухоли возрастает угроза для жизни больного. В то же время такие опухоли, обладающие клетками с высоким митотическим потенциалом, как правило, более чувствительны к лучевой терапии и химиотерапии.
Признаки клеточного атипизма включают изменение ядра, цитоплазмы, ультраструктур и клеточных мембран.
Ядро опухолевой клетки имеет больший размер по сравнению с ядром нормальной клетки, и ядерно-цитоплазматическое соотношение «сдвинуто в пользу ядра», вместо 1:4 или даже 1:6 оно может составить 1:1. Для опухолевых клеток характерны активное ядро и «ленивая» цитоплазма. Число митозов увеличено, и нередко в опухолевых клетках обнаруживают разнообразные хромосомные аберрации. Некоторые из них достаточно специфичны для определенных типов злокачественных опухолей. Их цитогенетические характеристики отражают наследственные механизмы возникновения и в настоящее время используются для диагностики (табл. 15-2).
Цитоплазма опухолевых клеток часто характеризуется базофилией, свидетельствующей об активном синтезе клетками белка в условиях их активной пролиферации. Часто обнаруживается неупорядоченное
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
239
Таблица 15-2. Цитогенетические особенности некоторых опухолей
Тип хромосомой аберрации	1	Опухолевое заболевание
Реципрокные транслокации:	
t(8:14)	Лимфома Беркетта
t(9;22)	Хронический миелолейкоз
Делеция 13-й хромосомы	Ретинобластома
Делеция 11-й хромосомы	Опухоль почки Вильмса
расположение микротрубочек и микрофиламентов, а также появление промежуточных микрофиламентов, таких как десмин в опухолях из соединительной и мышечной ткани, кератин в опухолях из эпителия, виментин — в лимфомах, саркомах и некоторых карциномах, белки нейрофиламентов в опухолях симпатической нервной системы и глиальные филаменты в глиомах ЦНС.
К аномалиям ультраструктур можно отнести появление круглых, гигантских и уродливых митохондрий, свидетельствующих о нарушении энергообразования в клетках опухолей. Дело в том, что в опухолях не тормозится эффект Пастера, сутью которого является прекращение анаэробного гликолиза в присутствии кислорода.
Поверхность опухолевых клеток характеризуется повышенной склад-частью, появлением микровыростов, пузырьков и микроворсинок. Последние увеличивают площадь клеточной поверхности, что предполагает активное взаимодействие опухолевой клетки с окружающей тканью — «перекройке ее под себя». Изменение рецепторного аппарата опухолевых клеток является ключевой проблемой злокачественного роста.
Биохимический атипизм
Биохимический атипизм опухоли проявляется прежде всего в нарушении ею синтеза многих белков, в частности МНС I класса, что затрудняет распознавание опухоли клетками иммунной системы. Другой вариант проявления клеточного атипизма — синтез опухолью веществ, в норме ею не синтезируемых.
Эти вещества могут быть использованы в качестве маркеров при диагностике опухолей. Такими маркерами могут служить некоторые гормоны и а-фетопротеин, гликопротеид, синтезируемый в норме желточным мешком и печенью плода, но не свойственный тканям взрослого человека.
Паранеопластитеский синдром. Некоторые опухоли, не обладая явным эндокринным происхождением, способны синтезировать и продуцировать гормоны. К таким гормонам относятся АКТ, АДГ, инсулин.
240
Лекция 15
паратгормон и некоторые другие. Эктопическая выработка гормона в неподходящих тканях ведет к возникновению так называемого паранео-пластического синдрома. Название этого синдрома говорит о том, что он не связан напрямую с опухолевым ростом (нарушением пролиферации и дифференцировки клеток), а относится к его осложнениям в связи с дерепрессией определенных генов (принимающих участие в синтезе гормонов) из-за нарушений в клеточном геноме. Паранеопластический синдром чаще возникает при мелкоклеточном раке легких и достаточно часто при карциномах молочной железы и толстой кишки.
К паранеопластическим синдромам относят такие аутоиммунные болезни, как дерматомиозит, миастения гравис и синдром Итона-Ламберта.
Различные факторы, продуцируемые опухолевыми клетками, могут, провоцировать возникновение как анемии, так и эритроцитоза, тромбоза, тромбоэндокардита, нефротического и других форм паране-опластических синдромов. Этот синдром встречается при опухолях приблизительно в 10 % случаев. Он может оказаться первым проявлением еще недиагностируемой опухоли, а иногда даже стать причиной гибели больного. С другой стороны, паранеопластический синдром способен замаскировать симптомы опухоли и помешать как ее ранней диагностике, так и своевременному лечению (чаще всего ее удалению).
Инвазия тканей и метастазирование
Инвазия тканей и метастазирование — кардинальные признаки злокачественной опухоли. Они являются основной причиной гибели больных раком.
Способность злокачественной опухоли к метастазированию основана на:
•	инфильтрирующем росте с инвазией в кровеносные и лимфатические сосуды:
•	слабой связи между опухолевыми клетками:
•	на благоприятной ситуации для их приживления в тканях.
Каскад метастазирования включает в себя четыре стадии:
1.	Отделение опухолевых клеток от основного опухолевого узла и внедрение в экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Инвазия ткани.
2.	Проникновение опухолевых клеток в просвет сосудов (пермеация) и агрегация с другими метастазирующими клетками. Их распространение по лимфатическим и кровеносным путям (раковая эмболия).
3.	Фиксация опухолевых клеток на интиме сосудов капиллярного типа с образованием тромба.
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
241
4.	Переход из кровеносных и лимфатических сосудов в прилегающую ткань. Приживление и размножение клеток (экстраваскулярная пролиферация), индукция ангиогенеза. Формирование метастаза (вторичного опухолевого узла).
Отделение клеток от основного опухолевого узла связано с отсутствием феномена контактного торможения, который хорошо изучен при их росте в культуре ткани. В культуре ткани здоровые клетки растут в форме монослоя и прекращают рост при заполнении монослоя. Опухолевые же клетки выявляют «асоциальное» поведение, поскольку растут, наползая друг на друга и формируют «бородавки» в культуре.
В лабораторных условиях они легко отделяются друг от друга с помощью стеклянной палочки, так как силы сцепления между ними малы. Это явление объясняется утратой опухолевыми клетками некоторых форм адгезивных молекул, называемых Е-кадгерины (Е-эпителиальные). Однако плотность других рецепторов, обеспечивающих прикрепление опухолевых клеток к молекулам ЭЦМ, возрастает, и эта рецептор-зависимая связь позволяет клеткам опухоли передвигаться и прикрепляться к молекулам ЭЦМ. Дело в том, что мобильность в ткани позволена лишь клеткам-фагоцитам, в меньшей мере — лимфоцитам. Это свойство записано в их геноме, и оно связано с выполнением этими клетками определенных функций, требующих передвижения по ткани. Однако опухолевые клетки, обладая измененным геномом и принадлежа к типам, не обладающим локомоцией (мобильностью) — эпителий, мышечные и другие клетки, способны передвигаться по ткани, экспрессируя молекулы адгезии к ЭЦМ. После прикрепления к ЭЦМ опухолевые клетки должны расчистить себе дорогу на пути своего передвижения. Для этой цели они продуцируют плазмин, расщепляющий фибрин, а также вырабатывают и секретируют различные протеазы, в частности коллагеназу 4-го типа, облегчая свой переход через стенку мелких сосудов.
В кровотоке и стенке сосуда агрегация опухолевых клеток облегчает их выживаемость и дальнейшую имплантацию в ткани. Попав в кровоток, клетки опухоли становятся особо уязвимыми по отношению к клеткам иммунного надзора, особенно опасны для них нативные киллеры. Однако снижение иммунологической реактивности (пожилой возраст больного и иммунодефициты наследственные и приобретенные), а также увеличивающаяся по мере прогрессии масса метастазирующих клеток, действуя вместе, легко преодолевают иммунологический барьер и сводят на нет элиминацию опухолевых клеток из организма.
242	Лекция 15
Автономность опухолевого роста
По мере прогрессирования опухоли снижается ее чувствительность к химиотерапии, а также чувствительность гормонально-зависимых опухолей ктерапии гормонами противоположного пола. Снижается чувствительность организма к лучевой терапии, и она становится менее эффективной. В значительной мере это объясняется тем, что опухоль, возникшая из одного клона клеток (моноклоновая), превращается в поликлоновую, так как в ходе опухолевой прогрессии в опухолевых клетках возникают дополнительные спонтанные мутации, и таким образом возникают новые дополнительные клоны клеток с более злокачественными свойствами. Затем идет селекция клеток с высокой стратегией выживания.
Опухолевые клетки приобретают автономность благодаря следующим их качествам:
•	продукцией изнутри факторов роста, рецепторов к факторам роста и других ростовых факторов;
•	уменьшению, вплоть до полного исчезновения, кейлонов-ингибиторов роста;
•	способности опухоли организовать свое собственное микроокружение. Сама опухоль и ее преобразованное микроокружение синтезируют факторы ангиогенеза (роста сети сосудов);
•	слабовыраженная антигенность опухолевых клеток из-за утери клеточных дифференцировочных антигенов (молекул МНС I класса) делает их малодоступными для опознания иммунокомпетентными клетками.
Системное действие опухоли на организм и симптомы опухолевой болезни
Для всех злокачественных заболеваний характерны общие симптомы, которые связаны как с местным, так и с системным действием опухоли на организм. Последние во многом перекликаются с симптомами ответа острой фазы повреждения. Однако наиболее часто встречаются следующие осложнения:
•	сдавление прилежащих тканей и нарушение функции органов;
•	некрозы в опухолях, резорбция продуктов тканевого распада и развитие эндотоксикоза;
•	продукция опухолевыми клетками различных биологически активных веществ, в том числе гормонов, с последующим развитием паранеопластического синдрома;
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
243
•	разрушение прилегающих тканей и достаточно крупных сосудов может привести к угрожающему жизни больного кровотечению;
•	резкое снижение иммунологической защиты опасно развитием инфекции, которая нередко становится причиной гибели больного;
•	злокачественные опухоли в силу массивного повреждения тканей часто приводят к развитию ДВС-синдрома. Наиболее часто ДВС-синдром осложняет течение острого промиелоцитарного лейкоза и карциномы простаты.
Раковая кахексия
Больные раком, даже не страдающие непроходимостью и другими симптомами, нарушающими нормальное пищеварение, как правило, страдают от резчайшего исхудания за счет уменьшения массы сначала жировой, а затем и мышечной ткани. Это состояние называется раковой кахексией. Обычно оно сопровождается выраженной слабостью и отказом от еды. В настоящее время имеются четкие доказательства того, что кахексия при раке является результатом действия на организм цитокинов, которые продуцируются не только самой опухолью, но и клетками организма, вступившими в борьбу с ней.
Важнейшим цитокином, вызывающим раковую кахексию, является фактор некроза опухолей (ФНО-а) (отсюда его синоним — кахектин).
Теории канцерогенеза и общие механизмы опухолевой трансформации клетки
На сегодня существует четыре теории происхождения рака или теории канцерогенеза:
•	вирусная;
•	теория химического канцерогенеза;
•	лучевого канцерогенеза;
•	наследственная теория.
Наследственные опухоли, наиболее часто встречающиеся у детей, составляют относительно небольшую группу заболеваний.
Экспериментально доказано, что формирование опухоли является многостадийным процессом, начинающимся с того, что канцероген вирусной, химической или лучевой природы (отсюда название теорий возникновения опухолей) вызывает неблагоприятные мутации в геноме определенной соматической клетке. В случае же наследственных опухолей генетические повреждения передаются через половые клетки. Затем
244
Лекция 15
мутантная клетка размножается, и ее потомки являются уже семейством одного клона.
Мишенями для действия канцерогенных факторов являются следующие типы генов.
•	Гены, усиливающие рост, или протоонкогены. Это нормальные гены, включающиеся в периоды роста организма, а также во время процессов обновления и регенерации тканей. Под влиянием канцерогенов протоонкогены превращаются в онкогены, ответственные за синтез онкобелков. Необходимо добавить, что протоонкогены являются доминантными генами, поэтому для клональной опухолевой пролиферации достаточно появления одного мутировавшего протоонкогена.
•	Гены, тормозящие рост, или туморосупрессирующие гены. Злокачественная опухоль возникает только в случае инактивации или наследственной утраты обоих этих генов. К туморосупрессирующим относят Re-ген. Утрата двух копий этого гена приводит к злокачественной опухоли глаза — ретинобластоме. Опухоль развивается из ретинобластов и преимущественно у детей. Если же дефектным бывает один аллель, то приобретенная мутация другого аллеля в случае, когда исчезает генное прикрытие здоровым аллелем, с высокой степенью вероятности может привести к ретинобластоме.
•	Гены, регулирующие апопотоз, — могут быть как доминантными, так и рецессивными. К таким генам относят bd-2, Ьах и р-53. Нарушение баланса экспрессии этих генов может привести к ослаблению апоптоза и усилению амплификации протоонкогенов. Это обеспечивает бессмертие опухолевым клеткам.
•	Гены репарации ДНК обеспечивают клеточному геному стабильность, и поэтому мутации в системе этих генов увеличивают риск возникновения протоонкогенов.
Механизмы вирусного канцерогенеза
Теория вирусного канцерогенеза в основном разработана в экспериментах на животных. Существуют многочисленные доказательства онкогенного влияния некоторых вирусов на животных самого разного уровня их биологической организации. Однако что касается человека, здесь мы должны согласиться с тем, что нам известны лишь немногие опухоли вирусного происхождения.
Классификация онковирусов и опухоли, ими вызываемые
Все онковирусы делятся на ДНК- и РНК-содержащие. ДНК-содер-жащие вирусы животных, такие как аденовирусы и вирус полиомы, мо
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
245
гут вызывать опухоли только в лабораторных условиях. Другие вирусы, например бычий вирус папилломы, вызывают как доброкачественные, так и злокачественные опухоли у их природных хозяев.
ДНК-содержащие вирусы человека участвуют в формировании злокачественных опухолей у человека; их можно разделить на 4 группы:
•	вирусы, вызывающие папиллому (папилломавирусы);
•	вирус Эпштейна-Барр вызывает лимфому Беркитта;
•	вирус гепатита В способен вызывать рак печени;
•	вирус герпеса — саркому Капоши.
К РНК-содержащим вирусам животных относят вирус куриной саркомы Роуса, а также вирусы лейкозов (Молони, Граффи) у мышей. Эти модели наиболее часто используются для изучения патогенеза лейкозов в эксперименте.
Из РНК-содержащих онковирусов человека нам известен вирус Т-лейкоза человека (HTLV-1).
Наследственные механизмы вирусного онкогенеза
Перед описанием механизмов вирусного канцерогенеза (онкогенеза) необходимо определиться в ныне существующей в онкологии терминологии:
•	протоонкоген обозначается как р-onc. Это ген, как уже было сказано, кодирующий белки, определяющие нормальную пролиферацию клеток;
•	клеточный онкоген с-опс (от английского слова cell — клетка). Это продукт активации протоонкогена клетки, кодирующий онкобелки, обеспечивающие высокую митотическую активность клеток;
•	v-onc (от слова virus) — онкоген, присутствующий внутри вируса, аналогичный с-опс.
В настоящее время общепризнанны две основные теории превращения клеточного протоонкогена в онкоген. Первый механизм связан с интеграцией вирусного генома с протоонкогенной последовательностью. Это так называемый вставочный, или инсертный, механизм. Так, про-вирусная ДНК оказывается вставлена в клеточный протоонкоген, после чего мутировавший протоонкоген становится онкогеном. В случае с РНК-содержащими вирусами последние должны синтезировать ДНК на матричной РНК, используя для этого энзимобратную транскриптазу.
Второй механизм реализуется через вставку или прикрепление сильного вирусного промотора (он может быть использован и для собственной репликации) к протоонкогену, усиливая амплификацию последнего. Эти промоторные вирусные области называют концевыми областями
246
Лекция 15
длительного повтора (long terminal repeat units). Так, например, такой промоторный вирусный ген, прикрепляясь к гену синтеза тяжелых цепей иммуноглобулина, может привести к опухолевой патологии в форме плазмацитомы. Присоединяясь же к протоонкогену, ответственному за синтез КСФ-Г, этот промотор может привести к неконтролируемой пролиферации миелоидных клеток гранулоцитарного ряда и возникновению миелоидного лейкоза.
Химический канцерогенез
(характеристика химических канцерогенов)
Открытие химических канцерогенов началось с исследования на животных влияния полициклических углеводородов — продуктов переработки каменноугольной смолы. Первым был 3,4-бензпирен, более сильным в этом отношении оказался его синтетический аналог — ди-метилбензантрацен, однако в настоящее время более широко в эксперименте на животных используется метилхолантрен. Эти вещеста обладают как выраженными местными эффектами (при втираниии в кожу и слизистые оболочки), так и общерезорбтивными эффектами, вызывая рак в областях, удаленных от места их нанесения.
Другая группа — ароматические амины и некоторые красители. Это вещества с органотропным эффектом, т.е они вызывают рак определенных органов. Так, аминоацетофлоурен в эксперименте вызывает рак печени у крыс, а 0-нафтиламин вызывал рак мочевого пузыря у лиц, занятых в его производстве (Германия, 1920-е гг.). К природным канцерогенам, потенциально вызывающим рак печени у человека, относят афлотоксин В-1, продуцируемый некоторыми штаммами грибка аспергилус флавус. Его содержат некоторые виды земляных орехов. Нитрозамины, асбест, винилхлорид, мышьяк, хром и никель — профессиональные вредности, зарегистрированы так же, как потенциальные канцерогены.
Другую группу веществ составляют эндогенные канцерогены — вещества, являющиеся нашими естественными метаболитами и природными стероидами. К первой группе веществ относят производные триптофана (5-ОИК), оксииндолуксусную кислоту. Так, инъекции высоколейкозным линиям мышей экстракта мочи больных лейкозами, содержащими высокую концентрацию 5-ОИК, практически в 100 % случаев вызывали у мышей лейкоз — опухоль кроветворной системы. Подобными свойствами обладает и 3-оксиантраниловая кислота (производное тирозина). Что касается стероидов, то канцерогенными свойствами в опытах на животных обладали облученный холестерин, желчные кислоты (ЖК) и
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
247
эстрогены. Эстрогены после длительной аппликации на слизистую оболочку матки мышей-самок, находящихся в определенной фазе цикла овуляции, вызывали у них рак матки.
Стадии химического канцерогенеза
Экспериментально доказано, что химический канцерогенез протекает в две стадии: инициации и промоции. Инициация является результатом прямого контакта экзогенного канцерогена с клеточным геномом. Мишенью для канцерогена являются ДНК-клетки, и считается, что химические канцерогены чаще обладают не канцерогенными, а мутагенными свойствами, и порой мутагенные и канцерогенные свойства у них не совпадают. Однако для воспроизведения в эксперименте химической опухоли одного контакта с канцерогеном недостаточно. Для увеличения числа опухолевых клеток необходимо дальнейшее влияние веществ-промоторов, которые усиливают пролиферацию генетически измененных клеток. Промоторы играют роль факторов-толкачей в плане их влияния на клеточный рост. Промоторным влиянием в эксперименте обладает кротоновое масло. На роль промоторов, участвующих в формировании злокачественных опухолей у человека, претендуют избыточный уровень жиров в пище (рак толстой кишки и молочной железы), высокий уровень эстрогенов в период начинающейся менопаузы, наконец, хроническое воспаление, требующее усиленных пролиферативных процессов и вовлекающее клетки в развернутую фазу митоза, когда возрастает опасность мутаций. При этом увеличивается потребность организма в местных ростовых факторах, которые могут сыграть промоторную роль в плане опухолевого роста (рис.15-1).
№ опыта Инициация (ДМБА)	Используемое вещество (кротоновое масло или скипидар в различной последовательности)	Результат
1. ДМБА	Кротоновое масло	Опухоль
2. ДМБА	Скипидар	Нет опухоли
3. ДМБА	Кротоновое масло, затем скипидар	Опухоль
4. ДМБА	Скипидар, затем кротоновое масло	Нет опухоли
ДМБА — диметилбензантрацен, полициклический углеводород: используется как инициатор канцерогенеза.
Кротоновое масло является промотором канцерогенеза.
Скипидар вызывает гибель клеток.
Рис. 15-1. Схема двустадийного химического канцерогенеза
В схеме опытов, иллюстрирующих двухстадийный канцерогенез, только последовательности, в которых за инициатором (ДМБА) следует про
248
Лекция 15
мотор (кротоновое масло), могут привести к возникновению опухолей. Если же в промежутке между ними на кожу животного апплицировать скипидар, то такая последовательность не сработает, так как скипидар уничтожит эффект инициации, т.е., другими словами, уничтожит все, в том числе и малигнизированные под влиянием ДМБА клетки.
Лучевой канцерогенез
Любые формы лучевой энергии, такие как ультрафиолетовая часть солнечного спектра, ионизирующее излучение в форме а-, р- или у-частиц, рентгеновское излучение, действие протонов или нейтронов, обладают способностью вызывать опухолевую трансформацию различных видов клеток in vitro, а также вызывать опухоли как у различных видов животных, так и у человека.
Прослеживается связь между ультрафиолетовым облучением (УФО) и раком кожи, описаны профессиональные раки у врачей-рентгенологов и лиц, занятых в атомной промышленности. Трагедии в Японии и Чернобыле также стали печальным опытом человечества, подтвердившим связь между облучением и возникновением злокачественных опухолей. Лучевыми опухолями принято считать лейкозы, опухоли щитовидной железы и молочных желез, если речь идет об общем облучении, местное же воздействие больших доз ионизирующего излучения может вызвать рак кожи и костей.
Патогенное действие ультрафиолетового спектра солнечных лучей
УФО является фактором риска в плане возникновения различных злокачественных опухолей кожи: плоскоклеточного рака, базальноклеточной карциномы и меланомы. Степень риска зависит от длины волны ультрафиолетовых лучей, времени экспозиции, площади облучения, а также от конституциональных особенностей облученного организма. Особенно чувствительны к ультрафиолету люди со светлой кожей и рыжеволосые, не обладающие должной адаптацией кожи к длительному его воздействию.
Ультрафиолетовые лучи обладают множеством патогенных эффектов в отношении клеток, включая торможение клеточного деления, инактивацию внутриклеточных энзимов, а также вызывают хромосомные и генные мутации, а в соответствующей дозе даже убивают клетки. В основе же их мутагенной активности лежит свойство формирования пиримидиновых димеров ДНК клетки. Этот тип повреждения ДНК в норме восстанавливается нуклеотидной эксцизией (вырезкой нуклеотидов) специальным ферментом — эксцизионной репаразой с последую
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
249
щим включением репаративных энзимов. Этот процесс требует участия около 20 генов, ответственных за репарацию ДНК. Интенсивная же солнечная экспозиция может превысить репарационные возможности ДНК, и поэтому после частых и интенсивных УФО-облучений лиц с наследственными и приобретенными дефектами репарации ДНК последняя полностью не восстанавливается. Такие люди подвержены возникновению злокачественных опухолей кожи.
Патогенное действие ионизирующей радиации
В настоящее время установлены определенные иерархические последовательности лучевых раков. Первое место по частоте возникновения занимают лейкозы. У молодых лиц первое место принадлежит раку щитовидной железы. Средней частотой отмечены раки молочной железы, легких и слюнных желез.
В противоположность этому в коже, костях и в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) имеется относительная устойчивость к общему облучению, несмотря на то что клетки слизистой оболочки ЖКТ чувствительны к радиационной гибели. Однако любой врач, исследуя анамнез больного, в своих дальнейших умозаключениях должен придерживаться следующего правила: «воздействие ионизирующей ионизации может превратить любую нормальную клетку в опухолевую».
Молекулярные основы всех лучевых раков тесно связаны с различными мутагенными эффектами любых видов ионизирующей радиации. При этом, как и в случае эффекта УФО, важную роль играет возникающий дисбаланс между повреждением и репарацией ДНК. Последняя не выдерживает мощного напора повреждения. Помимо возможности ма-лигнизации клеток, лучевое повреждение обладает такими возможностями, как сокращение продолжительности жизни человека, его раннее старение и появление различных врожденных уродств и пороков развития внутренних органов у его потомков.
Онкобелки и их свойства
Трансформация нормального генома клетки в опухолевый приводит к синтезу такой клеткой онкобелков. Онкобелки — это продукты онкогенов.
Онкобелки играют роль ростовых факторов. С одной стороны, это могут быть белки с измененной функцией, но чаще это нормальные белки, отвечающие за процессы роста. В соответствии с их функциями онкобелки могут играть роли:
•	факторов роста;
•	рецепторов к факторам роста;
250
Лекция 15
•	мембранных G-белков, вовлекаемых в передачу ростовых сигналов с клеточной мембраны на цитоплазму;
•	вторичных мессенджеров, передающих сигналы с цитоплазмы на ядро и обладающих протеинкиназной активностью;
•	ДНК-связывающих белков, вовлекающих ДНК в репликацию с последующим входом клетки в митотический цикл;
•	циклинов и циклинзависимых киназ, наделенных функцией «контрольно-пропускных ворот» (check point) при входе клетки в митотический цикл.
Механизмы антибластомной резистентности организма
Механизмы антибластомной резистентности представлены в организме целым рядом биологических феноменов, приобретенных человеком и животными в процессе их биологической эволюции. Они включают неспецифические и специфические реакции организма, предупреждающие возникновение опухоли и противодействующие ее развитию и прогрессированию.
Первой линией обороны против опухолей, несомненно, являются антионкогены или туморосупрессирующие гены, данные нам нашей эволюцией как контрфактор, работающий против онкогенов. Утрата обоих антионкогенов, как это было упомянуто выше, происходит при наследственной детской опухоли — ретинобластоме. Если же утрачен только один ген, возникает высокий риск по этому заболеванию после рождения. Утрата этих генов теоретически может быть спровоцирована любыми канцерогенными факторами. Вторым важнейшим механизмом противоопухолевой устойчивости является система энзимов репарации ДНК. Клинически это доказано на примере нескольких синдромов. Один из них, синдром Фанкони, сопровождается множественными врожденными пороками развития, важнейшим из которых является аплазия костного мозга. Дело в том, что средний срок продолжительности жизни больных с этим синдромом не превышает 21-22 лет, а причиной их гибели чаще являются именно злокачественные опухоли различных органов. К такому же типу патологии, связанной с нарушением репарации ДНК, могут быть отнесены пигментная ксеро-дерма и синдром Блума.
К превентивным в отношении злокачественных опухолей относят и механизмы иммунной защиты организма, как специфические, так и неспецифические. Доказательством важной роли иммунного надзора за опухолевыми клетками служит факт повышенной заболеваемости зло
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
251
качественными опухолями лиц с иммунодефицитами. У этих больных наиболее часто возникают лимфомы.
К лицам со сниженной иммунологической реактивностью относятся:
•	больные ВИЧ-инфекцией;
•	больные, подвергавшиеся достаточно длительной химиотерапии;
•	больные, длительное время получавшие иммуносупрессивные препараты;
•	лица после трансплантации опухолей, предварительно получавшие курс облучения;
•	наконец, дети с врожденными иммунодефицитами.
Опухоль и иммунитет
Необходимо назвать несколько позиций, которые помогли бы понять проблему взаимодействия опухоли с иммунной системой организма. Это понимание, несомненно, в будущем приведет к эффективной иммунотерапии злокачественных опухолей, начало которой уже положено в наши дни.
1.	В ходе опухолевой прогрессии идет селекция АГ-негативных субклонов, т.е. опухолевых клеток с низкой антигенной активностью, плохо распознаваемых системой иммунного надзора. В то же время клоны клеток с выраженной иммуногенностью элиминирутся гораздо легче.
Это связано с тем, что по мере опухолевой прогрессии опухолевые клетки, будучи менее зрелыми, не приобретают МНС I класса АГ, наличие которых так необходимо для иммунного распознавания при встрече с Т-лимфоцитами. Последние специализируются на иммунном распознавании тумороспецифических — новых АГ опухолевых клеток, которые не всегда экспрессируются должным образом. Трудности распознавания связаны с тем, что опухолевые АГ включают в себя «свое» и «чужое», другими словами, эти клетки и свои, и чужие.
2.	Некоторые опухоли, такие как меланома и гепатоцеллюлярная карцинома, способны вызывать апоптоз цитотоксических СД8‘-лимфоцитов, с которыми связана важнейшая функция при уничтожении опухолевых клеток.
3.	Наконец, опухолевые клетки не вырабатывают костимулирующие иммунный ответ молекулы, необходимые для активации Т-клеток.
Принимая во внимание все сказанное, можно заключить, что опухоль, с одной стороны, чаще возникает у лиц с иммунодефицитами, а с другой стороны, она сама вызывает иммуносупрессию. К этому можно добавить, что опухолевый процесс, являясь одним из вариантов острофазового от
252
Лекция 15
вета, сопровождается гиперкортизолизмом. Однако известно, что высокие концентрации кортизола в крови также способствуют иммуносупрессии.
Роль цитотоксических лимфоцитов в противоопухолевом иммунитете
Противоопухолевые защитные механизмы включают реакции клеточного и гуморального иммунитета, однако первым принадлежит более важная роль. В иммунизированном опухолевыми клетками организме работают как СД4* (хелперы 1-го типа), так и СД8* (цитотоксические лимфоциты).
Иммунологическая специфичность цитотоксических лимфоцитов направлена и против тумороспецифических, и против туморосвязанных АГ.
Роль цитокинов. Такие медиаторы ответа острой фазы, как ФНО-а и ФНО-0, усиливают местные разрушающие опухоль реакции. В свою очередь, ИЛ-2, являясь сильным митогеном, обеспечивает усиленную пролиферацию лимфоцитов. Учитывая первейшую и наиважнейшую роль лимфоцитов в борьбе с опухолями, при лечении некоторых опухолей (гипернефроидный рак почки и меланома) используется метод адоптивной терапии (от англ, adopt — усыновлять). Суть этого метода заключается в создании банка Т-лимфоцитов больного, активированных (in vitro) ИЛ-2. После такой стимуляции лимфоциты называются лейкин-активированные. После введения в организм больного обработанные подобным методом клетки более активно разрушают опухоль.
Роль натуральных киллеров
Естественные киллеры (NK*) клетки — это лимфоциты, способные разрушать опухолевые клетки без предварительной иммунизации их опухолевыми АГ. Считается, что именно этим клеткам принадлежит первая роль в противоопухолевом неспецифическом иммунитете. Наибольшая эффективность натуральных киллеров объясняется тем, что при снижении экспрессии HLA опухолевыми клетками затрудняется их распознавание рецепторным аппаратом иммунизированных против опухолевых АГ цитотоксическими лимфоцитами, а естественные киллеры исправляют это положение. Не обладая свойством распознавания АГ, они распознают лектиновые рецепторы на любых интенсивно размножающихся клетках. Опухолевые клетки относятся именно к такой категории клеток. При контакте NK* клеток с опухолевыми формируются белки-перфорины, образующие сквозные каналы в ее мембране
Патология опухолевого роста. Канцерогенез
253
и гранзимы, активирующие апоптоз клетки. Этот цитолиз и апоптоз тормозятся в случае встречи натуральных киллеров с молекулами МНС I класса на нормальных клетках.
Антитела при опухолевом иммунитете играют вспомогательную роль. Они участвуют в формировании антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), антителозависимом фагоцитозе и компле-ментзависимом лизисе опухолевых клеток.
Фактор некроза опухолей и его роль в противоопухолевой защите
Роль ФНО в опухолевом процессе неоднозначна, поскольку этот медиатор ответа острой фазы оказывает системное влияние на организм (больше ФНО-а), что приводит к кахексии больного злокачественной опухолью. В то же время местный эффект больше выражен у ФНО-р, называемого лимфотоксином, что выражается высоким цитопатоген-ным влиянием на опухолевые клетки, вплоть до их полного лизиса и гибели.
Различают следующие механизмы, лежащие в основе антибластом-ного эффекта ФНО.
•	Вызывает геморрагический некроз опухоли, что и отражено в его названии. Геморрагический некроз связывают с повышенным синтезом опухолевыми клетками фактора VII, участвующего в синтезе протромбиназы. Таким образом, местная активация коагуляционного гемостаза приводит к тромбозу питающих опухоль сосудов и дальнейшему ее некрозу.
•	Будучи медиатором ответа острой фазы повреждения вместе с ИЛ-1 играет важную роль в активации различных феноменов иммунологической защиты: увеличивает число всех видов лимфоцитов, активирует фагоциты, вооружая их оксидантами и увеличивая мобильность.
•	Способствует увеличению экспрессии МНС I класса на опухолевых клетках и МНС II класса на антигенраспознающих клетках, тем самым облегчая иммунное распознавание и дальнейшую элиминацию из организма опухолевых клеток.
•	Тормозит репарацию ДНК поврежденных опухолевых клеток, препятствуя сохранению их жизнеспособности.
Лекция 16
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Г.В. Порядин
Какова природа нарушений системных механизмов нервной деятельности, каковы возникающие системные патологические механизмы, какие нервные образования, начиная с нейронов и кончая высшими отделами мозга, составляют патогенетическую организацию нервных расстройств, как возникают эти расстройства в виде соответствующих нейропатологических синдромов, как они развиваются и ликвидируются — вопросы, которые составляют предмет патофизиологии нервной системы и главную задачу общей