Текст
                    НАГЛЯДНАЯ МЕДИЦИНА
X. Люльман
Л.Хайн
НАГЛЯДНАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ


УДК 615 ББК48; 52.81я2 Л93 Люльман X. Л93 Наглядная фармакология / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. — М.: Мир, 2008. — 383 с.: ил. — (Наглядная медицина). ISBN 978-5-03-003820-9 В справочном издании, написанном немецкими специалиста¬ ми, в наглядной форме изложены общие вопросы фармакологии, описаны основные группы лекарственных препаратов, а также об¬ щие подходы лечения некоторых наиболее распространенных за¬ болеваний. В книге охвачено около 600 лекарственных веществ, причем большое внимание уделено их терапевтической значимос¬ ти. Книга построена как атлас, где на каждом развороте помещены иллюстрация и текст с необходимыми определениями понятий и разъяснениями. Несмотря на краткость изложения, трудные воп¬ росы поданы по возможности детально и четко. Имеется предмет¬ ный указатель. Для студентов фармацевтических и медицинских вузов, практи¬ кующих специалистов, врачей, а также читателей, интересующихся вопросами фармакологии. УДК 615 ББК48; 52.81я2 Редакция литературы по химии © 1990, 2004 Georg Thieme Verlag RiidigerstraBe 14, D-70469 Stuttgart © перевод на русский язык, «Мир», 2008 ISBN 978-5-03-003820-9 (русск.) © оформление, «Бином. Лаборатория ISBN 3-13-707705-2 (нем.) знаний», 2008
Предисловие к пятому изданию жшштттттш№шшшшштшккп;тв№тш'М№ж*тшятм\шжттжтттшттж Современная медицина находится под прессом политической жизни общест¬ ва и общественных движений за эколо¬ гическую безопасность. Однако это не меняет того, что медикаментозная те¬ рапия продолжает оставаться самой важной отраслью здравоохранения. Знание основ фармакологии — необхо¬ димая предпосылка для успешного лечения больных, которые доверчиво отдаются в руки врачей и фармацевтов. Фармацевтический рынок пере¬ полнен и из-за постоянного появления все новых и новых препаратов очень труден для изучения. С этой проблемой сталкивается и студент, который дол¬ жен тупо зазубривать список лекар¬ ственных средств, и практикующий врач, поскольку он нуждается в свое¬ временной информации. Конечно же, понятно, что в книге такого небольшого объема могут быть изложены только основы основ. За исчерпывающими сведениями следует обратиться к пол¬ новесным учебникам. Тем не менее эта книга охватывает около 600 лекар¬ ственных веществ. Такого количества достаточно для назначений в обычной медицинской практике. Достижения в фармацевтике за последние годы были нами отражены путем дополнения пре¬ дыдущего издания, а также путем иск¬ лючения оттуда устаревшего материа¬ ла и внесения необходимых изменений в иллюстрации и текст. Мы выражаем благодарность кол¬ легам, научным сотрудникам и студен¬ там за сделанные ими замечания. Мы благодарим также проф. Р. Люльман- Раух за консультации по истории фар¬ макологии и биологии клетки. Наконец, мы благодарны сотрудникам издатель¬ ства Thieme - Verlag за правильное руководство нами при подготовке кни¬ ги к изданию. Март 2004 Хейнц Люльман, Киль Клаус Мор, Бонн ЛюцХайн, Вюрцбург Йюрген Вирт, Дармштадт В англоязычной специальной лите¬ ратуре очень оживленно обсуждается то, что авторы получили от промышлен¬ ных предприятий гранты на свои иссле¬ дования, были оформлены сотруд¬ никами на фармацевтическую фирму и даже стали акционерами некоторых фармацевтических фирм — и все это якобы для того, чтобы быть у «руля» корпоративных конфликтов (Editorial Nature Cell Biology 6, 467, 2004). Все три автора «Taschenatlas der Pharma- kologie» заявляют, что они не вступали ни в какие взаимоотношения, которые могли каким-то образом отразиться на содержании этой книги.
Предисловие к первому изданию Фармакология — наука о лекарствах. В этой книге научные основы фармако¬ логии изложены весьма лаконично с помощью очень короткого текстового материала и многочисленных иллюст¬ раций. В первой части «Общая фар¬ макология» обсуждаются различные лекарственные формы, способы при¬ ема лекарств, их распределение и выведение из организма, а также мо¬ лекулярные механизмы действия лека¬ рственных веществ. Во второй части «Специальная фармакология» лекар¬ ства рассматриваются по их фарма¬ кологическому действию, т. е. они объ¬ единены в фармакологические группы, причем основное внимание уделено влиянию лекарственных веществ на функции организма и терапевтическую значимость, а не на свойства химичес¬ ких соединений. В тексте, который расположен на четной странице рядом с каждой иллю¬ страцией на нечетной, объясняются те сложные взаимосвязи, которые смоде¬ лированы на иллюстрации. На схемах и рисунках пришлось пойти на упроще¬ ния сложных структур и систем. Так, например, чтобы не ухудшать нагляд¬ ности, были опущены некоторые ана¬ томические подробности. Вещества, органы и системы были определенным образом «организованы» и «упорядо¬ чены» с тем, чтобы легче было рас¬ крыть тему. При этом вовсе не стави¬ лась задача соблюдать масштабные соотношения, цветовую гамму и раз¬ меры от иллюстрации к иллюстрации. Главное — в наглядной и понятной форме представить основные фарма¬ кологические понятия и закономернос¬ ти. Мы надеемся, что несмотря на такой упрощенный подход нам удалось в запоминающейся неотягощенной форме дать очень большую информа¬ цию о множестве существующих лека¬ рственных средствах. Эта книга адресована широкому кругу читателей. Она будет полезна тем, кто намерен стать врачом, стома¬ тологом и фармацевтом, поскольку по¬ может усвоить основы фармакологии, запечатлив в памяти созданный нами здесь воздушный «замок» из схем и моделей. А дипломированные врачи и фармацевты смогут по этой книге об¬ новить свою память, а также познако¬ миться с современными концепциями. Эта книга послужит хорошим справоч¬ ником для любого, кто так или иначе интересуется фармакологией. Мы благодарим д-ра Л. Матефи (из Киля), проф. Р. Люльман-Раух, И. Мора, д-ра X. Фендер (все они из Киля) за помощь при создании некото¬ рых иллюстраций. Приносим наши благодарности Австрийской Нацио¬ нальной библиотеке за предоставлен¬ ную возможность использовать неко¬ торые материалы. Хейнц Люльман, Клаус Мор, Альберт Циглер (все трое из Киля), Йюрген Вирт (из Дармштадта) Весна 1990
ЧАСТЬ 1. Общая фармакология Ш1”1вхи111>м|т1и111вм11м101|!!ш1ш11ш11е|щмшвш1«№шт»|;||и1м1«и»иш11т1|1ш1м1шшшм1шш1|имшм11шш«мм«м11и1118ш1«>иимимш Из истории фармакологии 8 Получение фармакологически активных веществ 10 Способы введения лекарственных препаратов 18 Действие лекарств на клеточном уровне 26 Распределение лекарств в организме 28 Выведение лекарств из организма 38 Фармакокинетика 32 Количественная оценка действия лекарства 60 Взаимодействие лекарств с рецепторами 66 Побочные действия лекарственных веществ 78 Плацебо 88
8 Общая фармакология Из истории фармакологии С давних времен люди пытались лечить бо¬ лезни с помощью лекарственных средств. В старинных травниках описывалось целеб¬ ное действие определенных трав и минера¬ лов. Вера в лечебные свойства растений и отдельных веществ покоилась исключи¬ тельно на передающихся из поколения в по¬ коление знаниях, основанных на вековом опыте, но не подвергавшихся критической проверке. Возникновение идеи Клавдий Гален (129-200) — древнеримс¬ кий врач, первым попытался найти теорети¬ ческое обоснование для лечения лекар¬ ственными средствами: не только опыт, но и теория, объясняющая результаты наблюде¬ ния и опыта, позволяют правильно приме¬ нить лекарства. Импульс к развитию Теофраст фон Хогенгейм, известный под именем Парацельс (1493-1541), врач и естествоиспытатель, один из основателей ятрохимии, сомневался в справедливости античных представлений о лекарствах и счи¬ тал, что необходимо знать действующее ве¬ щество в назначаемом лекарстве (выступал против применения бессмысленно состав¬ ленных лекарственных смесей средневеко¬ вой медицины). Он с успехом назначал вещества известного химического состава, чем обрел себе множество врагов среди за¬ вистников, называвших его отравителем. Против подобных обвинений Парацельс выдвинул тезис, ставший аксиомой в фар¬ макологии: «Все вещества являются ядами, лека¬ рство от яда отличается только до¬ зой.» «Практики говорят, что все познается через опыт. Однако мы считаем, что изу¬ чение основано частично на опыте, час¬ тично на теории. Ни опыт, ни теория в отдельности не позволяют совершать открытия.»
Из истории фармакологии 9 Зарождение науки Иоганн Якоб Вепфер (1620-1695) первым провел эксперименты на животных с целью изучения лечебного и токсического дейст¬ вия веществ. «Я долго размышлял и, наконец, решил выяснить причину при помощи экспери¬ мента.» Появление учебного университетского курса Рудольф Буххайм (1820-1879) в 1847 г. основал первый институт фармакологии при университете в Дорпате (современный г. Тарту) и ввел фармакологию как научную дисциплину. Он стремился не только опи¬ сать лекарство, но и объяснить его действие на основе химического строения. «Медицина является теоретической, т. е. объясняющей, наукой, которая должна предоставить врачу необходи¬ мые при постановке диагноза знания о правильном применении лекарства.» Всеобщее признание Освальд Шмидеберг (1838-1921) совместно с учениками (12 из них возглавляли кафедры фармакологии в разных учебных заведениях) сыграл большую роль в закреплении за немец¬ кой фармакологической наукой весьма высо¬ кой репутации. Совместно с врачом Берн¬ гардт Наунин (1839-1925) он основал первый фармакологический журнал, который выпус¬ кается без перерывов до настоящего времени. Status quo После 1920 г. помимо фармакологических институтов стали открываться исследова¬ тельские центры при фармацевтических за¬ водах. В 1960-х гг. при многих университетах и фармакологических фирмах были основа¬ ны отделения клинической фармакологии. ** Фундаментальные концепции о взаимосвязи структуры и активности вещества, рецепторного действия и селективной токсичности были установ¬ лены в трудах T. Фразера (1841 -1920) в Шотландии, Д. Ланглея (1852-1925) в Англии и П. Эрлиха (1854-1941) в Германии. Александр Д. Кларк (1885-1941) в Англии в начале 1920-х гг. первым сформулировал рецепторную теорию, применив закон сохранения массы вещества к взаимодей¬ ствию лекарства с рецептором. «Отец американс¬ кой фармакологии» Джон Абель (1857-1938) был одним из первых американцев, работавших в лабо¬ ратории Шмидеберга. В 1909 г. он основал Journal of Pharmacology and Experimental Medicine (выхо¬ дит до настоящего времени). — Прим, перев.
10 Общая фармакология Получение фармакологически активных веществ Сырье и действующее вещество Вплоть до конца XIX в. при лечении болезней применяли лекарства, которые готовили из минерального или природного сырья, чаще всего из высушенных растений или их частей, но нередко в дело шли и свежие растения. Они могли содержать не только вещества, оказывающие целебное (терапевтическое) действие, но и вещества с отравляющим (токсическим) эффектом. Для получения растительного сырья, ко¬ торое могло бы храниться и использоваться для изготовления лекарства на протяжении всего года, растения высушивали или зали¬ вали растительным маслом либо спиртом. При высушивании растения или продукта растительного или животного происхожде¬ ния получается лекарственное сырье, или наркотик. В обыденном употреблении «нар¬ котик» обозначает, как правило, вещество, применяемое для курения и способное вы¬ зывать склонность к злоупотреблению и зависимость. К наркотикам относятся высу¬ шенные цветки и листья конопли (марихуа¬ на), ее смола (гашиш) или же высушенный млечный сок мака опийного, или снотворно¬ го, вытекающий из недозрелой коробочки (опиум). При помещении растений или их частей в спирт (этанол) получается настойка (тинк¬ тура): под воздействием спирта происходит вытяжка (экстракция) фармакологически активных веществ из растения. Настойки не содержат всего набора представленных в растении веществ, а лишь те из них, кото¬ рые растворяются в спирте. Например, в настойке опия присутствуют алкалоиды: морфин, кодеин, носкапин, папаверин, нар¬ цеин и многие другие. При назначении препарата природного происхождения или экстракта пациент при¬ нимает сразу несколько веществ, которые оказывают различное действие. При этом содержание действующих веществ и их со¬ отношение в природном сырье могут силь¬ но варьировать в зависимости от происхож¬ дения растения (места произрастания), времени сбора, а также длительности и ус¬ ловий хранения. По этим же причинам соот¬ ношение различных веществ в лекарствен¬ ном препарате может также значительно варьировать. В фармакологических лабораториях из различных природных продуктов были вы¬ делены многие фармакологически актив¬ ные вещества в виде химических соедине¬ ний. Первым это сделал Ф. Сертюрнер (1783-1841), который впервые выделил очищенный морфин. Цели выделения очищенных веществ 1. Идентификация одного или нескольких активных веществ. 2. Изучение биологического действия (фармакодинамика) отдельных веществ; анализ их «судьбы» в организме (фарма¬ кокинетика). 3. Подбор точной и постоянной дозы ве¬ щества в случае его использования для лечения. 4. Химический синтез позволяет получать лекарства вне зависимости от поставок природного сырья. На синтетических препаратах изучаются связи между хи¬ мическим строением вещества и его действием, что в конце концов и приво¬ дит к открытию новых соединений с ин¬ тересными фармакологическими свой¬ ствами. Благодаря изменению химической структуры синтезированные вещества час¬ то обладают более сильным фармакологи¬ ческим действием. Например, фентанил в 10-20 раз меньших дозах действует подоб¬ но морфину. Карфентанил, производное фентанила, сильнее морфина в 5000 раз (применяется в ветеринарной практике для наркоза крупных животных).
— А. От мака к морфину Получение фармакологически активных веществ 11 Опий Приготовление настойки опия Морфин Кодеин Носкапин Папаверин и другие Настойка опия
12 Общая фармакология Растения как источник лекарств Еще в древности человек пытался лечить бо¬ лезни и раны, используя растения. Некото¬ рые рецепты дошли до нас из античных вре¬ мен. В средневековых «травниках» в качест¬ ве лечебных средств также предлагались всевозможные растения. В современной медицине, где от каждого лекарства ожида¬ ют определенного действия, из сотен лекар¬ ственных растений востребованы только немногие. Рассмотрим четыре лекарствен¬ ных растения, которые применялись для лечения еще в «донаучное» время, причем вещества, выделенные из этих растений, и сегодня входят во многие лекарства как важ¬ ный активный компонент. А. В средние века против «водянки» ис¬ пользовали такие повсеместно распро¬ страненные растения, как наперстянка пурпурная (Digitalis purpurea), ландыш майский (Convallaria majalis), морозник черный {Helleborus niger) и бересклет ев¬ ропейский (Eunomymus europaeus). В конце XVIII в. шотландский врач Вите- ринг ввел в клиническую практику для лечения «водянки» (застойного отека) мочегонный чай из листьев наперстян¬ ки. Действующими веществами всех этих растений являются стероиды, ос¬ татки которых соединены с одним или несколькими остатками сахаров (с. 142). Из всех используемых в медицине сер¬ дечных гликозидов дигоксин считается лучшим; его все еще получают из напе¬ рстянки пурпурной, так как химический синтез до сих пор вызывает затрудне¬ ния. Б. Произрастающая в Центральной Европе красавка (Atropa beladonna, семейство пасленовых) содержит алкалоид атро¬ пин и в небольших количествах скопо- ламин. Действие экстракта этого расте¬ ния было известно еще в античности; женщины использовали его как косме¬ тическое средство (при закапывании в *глаза возникал эффект расширения зрачков). В XIX в. алкалоиды были выде¬ лены, расшифрована их химическая структура и установлен механизм действия этих веществ. Сегодня атро¬ пин применяют как основной антагонист ацетилхолинового рецептора мускари¬ нового типа (с. 112). В. Кора ивы белой (Salix alba) содержит производное салициловой кислоты. Настойки этого растения готовили еще в древности. Салициловая кислота как действующее вещество этой настойки, применяемой в народной медицине, была выделена в XIX в. В современной медицине эта кислота все еще исполь¬ зуется для наружного применения (кератолитическое действие), но не перорально как болеутоляющее, жаро¬ понижающее или противовоспалитель¬ ное средство. После получения ацетил¬ салициловой кислоты (аспирина) путем ацетилирования салициловой кислоты (около 1900 г.) это лекарственное сред¬ ство стало активно применяться для перорального приема. Г. Осенний безвременник (Colchicum autumnale) принадлежит к семейству ли¬ лейных, цветет на лугах поздним летом и осенью, листья и семена появляются весной следующего года. Все части рас¬ тения содержат алкалоид колхицин. Это вещество тормозит полимеризацию тубулина, приводящую к формированию микротрубочек, ответственных за внут¬ риклеточный транспорт. Под влиянием колхицина макрофаги и нейтрофилы те¬ ряют способность к внутриклеточному транспорту органелл. На этом принципе основано лечение острых приступов по¬ дагры (с. 334). Колхицин блокирует ми¬ тоз на стадии метафазы, нарушая обра¬ зование веретена. * Название связано с ядовитыми свой¬ ствами растения. Atropos — имя одной из трех богинь судьбы, обрывающей жизнь человека.
Получение фармакологически активных веществ 13 А. Растения как источник лекарств — СН2ОН о—с—сн—/~~Л Дигоксин (Дигитоксикоза)з Атропин Salix alba Colchicum autumnale Digitalis purpurea Atropa belladonna COOH OH Салициловая кислота
14 Общая фармакология Разработка фармакологических препаратов Разработка новых лекарств основана на синтезе новых химических соединений. Вещества сложного строения получают из растений (например, сердечные гликозиды), тканей животных (гепарин), на основе куль¬ тур микроорганизмов (пенициллин) или культур клеток человека (урокиназа), а также с помощью генной инженерии (человечес¬ кий инсулин). Чем больше известно о связи между химическим строением вещества и его воздействием, тем целенаправленнее осуществляется поиск нового препарата. Действие нового вещества проверяется при доклиническом исследовании. На на¬ чальной стадии проводят фармакобиохи- мические исследования (например, экспе¬ рименты по связыванию с рецепторами, с. 65) или изучение на клеточных культурах, изолированных клетках или органах. Одна¬ ко, поскольку в таких модельных исследова¬ ниях нельзя воспроизвести сложные биохи¬ мические процессы, происходящие в живом организме, дальнейшие испытания нового препарата проводятся на животных. Экспе¬ рименты на животных показывают, имеет ли препарат лечебное действие, и какова вероятность токсического влияния. Токсикологические исследования про¬ водятся для определения токсичности при кратковременном или длительном приме¬ нении (острая и хроническая токсичность), способности повреждать генетическую структуру (мутагенность), способствовать возникновению опухолей (канцерогенность) или нарушать развитие плода (тератоген- ность). В экспериментах на животных изуча¬ ют, как видоизменяется препарат при вса¬ сывании, распределении и выделении (фармакокинетика). Лишь небольшая часть соединений вы¬ держивает доклинические испытания и при¬ меняется в дальнейшем для лечения людей. Фармацевтическая технология предлагает для найденного вещества лекарственную форму. Фаза 1 клинических испытаний про¬ водится на людях — здоровых доброволь¬ цах — для проверки действия, выявленного в экспериментах на животных. Необходимо установить зависимость действия лекар¬ ства от его дозы. В фазе 2 клинических ис¬ пытаний препарат назначают небольшому числу больных. При положительных резуль¬ татах лечения и незначительных побочных эффектах проводится фаза 3 клинических испытаний уже на большем числе пациен¬ тов. При этом новое вещество сравнивается с уже применяемыми лекарствами. При клинических испытаниях многие из препа¬ ратов признаются негодными к примене¬ нию. Из ~10 000 вновь синтезированных сое¬ динений лишь одно вещество становится лекарством. Решение о допущении лекарства к при¬ менению принимается государственными учреждениями (BfArM — Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte в Бонне; EMEA — European Agency for the Evaluation of Medicinal Products в Лондоне). Заявитель нового лекарства обязан предъявить результаты всех испытаний и их соответ¬ ствие предъявляемым критериям фармако¬ логической активности и качеству лекар¬ ственной формы. После получения разрешения и присво¬ ения коммерческого названия (с. 16 и 360) новое лекарство поступает в продажу и мо¬ жет быть назначено врачом и выдано апте¬ кой. Наблюдение за действием используе¬ мого препарата продолжается и далее (фаза 4 клинических испытаний). Лишь пос¬ ле многолетнего применения препарата и оценки побочного действия делается заключение о терапевтическом значении нового лекарства. Если у нового лекар¬ ственного препарата нет явных преиму¬ ществ, учитывают соотношение его стои¬ мости и спроса.
Получение фармакологически активных веществ 15
1 б Общая фармакология Лекарства-аналоги. Многообразие названий Путь к выпуску нового лекарства не прост. Лекарство поступает на фармацевтический рынок под международным названием — торговой маркой, выбранной фармацевти¬ ческой компанией, предложившей этотпре- патат. В продаже новое средство может появиться через некоторое время, после ре¬ гистрации патентных прав владельца. Когда патент теряет силу, лекарство может прода¬ ваться под другим свободным названием как дженерик или под другой (новой) торго¬ вой маркой как препарат-последователь. Патентные права заявляются обычно уже на стадии разработки, поэтому времени для продажи лекарства под запатентованной маркой остается мало. Значение нового лекарственного сред¬ ства зависит оттого, лечит ли оно на основа¬ нии какого-то нового принципа или лишь слегка улучшает действие старого анало¬ гичного препарата, чья химическая структу¬ ра была слегка изменена. Сложно открыть средство, обладающее совершенно новым механизмом действия и расширяющим терапевтические возможности. Примеры подобных принципиальных новинок послед¬ них лет — ингибитор ангиотензинпревра- щающего фермента (с. 134), препараты ста- тинового ряда для понижения уровня липи¬ дов в крови (с. 166), ингибиторы протонного насоса (с. 178), суперагонисты гонадорели- на (с. 246), блокаторы гиразы (с. 284). Очень часто «новые лекарства» — лишь аналоги, они имеют химическое строение «успешных» старых препаратов и содержат те же самые фармакологически активные группы. Лекарства-аналоги (в английской литературе — «те too»-npenapaibi) не прив¬ носят ничего нового в механизм действия лекарства. Ярким примером «переполне¬ ния» рынка лекарств-аналогов служат P-блокаторы: около 20 различных веществ содержат одну и ту же действующую основ- ** Дженерик — аналог оригинального лекар¬ ственного препарата, поступивший в продажу после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное ную группу и различаются только замести¬ телями при фенокси-группе. Это объясняет сходство этих веществ по фармакокинети¬ ческим свойствам и относительному срод¬ ству к p-рецепторам (примеры химических формул приведены на рис. А). В медицине нашли применение лишь некоторые из из¬ вестных p-блокаторов. Вещества-аналоги объединяют в лекарственные группы (нап¬ ример, бензодиазепины, антифлогистичес- кие средства, цефалоспорины). От больши¬ нства лекарств-аналогов можно отказаться. По истечении срока патента наиболее успешные медикаменты продаются конку¬ рирующими фармацевтическими компа¬ ниями как препараты-последователи (вторичный патент). Препараты-после¬ дователи, дженерики (свободное назва¬ ние + торговая марка), а также препараты под новыми названиями дешевле, так как в их стоимость не входят затраты на иссле¬ дования. Для некоторых старых препара¬ тов насчитывается часто до 10-20 торго¬ вых названий. Многочисленные аналоги ибупрофена (болеутоляющего средства) представлены на рис. Б. Переизбыток препаратов-аналогов и ненужное многообразие названий для одного и того же вещества усложняет воз¬ можность ориентироваться на рынке ле¬ карственных средств. Было бы полезным критически сопоставить между собой применяемые лекарства с целью сделать рекомендации для медицинских назна¬ чений.
Получение фармакологически активных веществ 17 г— Б. Препараты и их дженерики (Справочник 2003) Ибупрофен = 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота сн3 сн3 1. Ибупрофен - дженерик, поставляют 8 компаний. НзС_сн—СН2~V_y~CH с н 2. Ибупрофен продается под различными названиями; впервые был предложен под маркой Brufen®(He поступал в продажу под этой маркой). Aktren®, Contraneural®, Dismenol®, Dolgit®, Dolodoc®, Dolopuren®, Dolormin®,Dolosanol®, Esprenit®, Eudorlin®, Gynofug®, Gynoneuralgin®, Ibu®, lbu-acis®,lbu-Attritin®, Ibubeta®, Ibudolor® Ibu-Eu-Rho;, Ibuflamr. Ibuhernp-pharm®, Ibuhexal®, Ibu-KD®. Ibumerck®, Ibuphlogont® Ibupro®, Iburatiopharm", Ibu-TAD®, Ibutop®, llvico®, Imbun®, Jenaprofen®, Kontragripp®, Mensoton®, Migranin®, Novogent®, Nurofen®, Optalidon®, Qpturem®, Parsal®, Ratiodolor®, Schmerz-Dolgit®, Spalt-Liqua®, Tabalon®, Tempil®, Tispol®, Togal®, Trauma-Dolgit®, Urem®
18 Общая фармакология Способы введения лекарственных препаратов Лекарственные формы для орального применения Драже представляет собой таблетирован- ное лекарство в специальной оболочке. Драже или таблетки покрывают воском, что¬ бы защитить лекарственные вещества от разрушения, скрыть неприятный запах или вкус, облегчить проглатывание или придать цветовую маркировку. Капсула представ¬ ляет собой контейнер, чаще всего из жела¬ тина, в котором находится лекарственное вещество в виде порошка, гранул или реже раствора. В матрикс-таблетке лекарственное вещество закреплено на специальном но¬ сителе, из которого освобождается в ре¬ зультате диффузии. В отличие от лекарства в растворе, при приеме которого действую¬ щее вещество может всасываться непосре¬ дственно (третья полоса на рис. А), при при¬ еме твердых лекарственных форм таблетка вначале должна раздробиться на мелкие части, а капсула — открыться (т. е. должна произойти дезинтеграция лекарства). После этого лекарственное вещество раст¬ воряется (диссолюция), проходит через желудочно-кишечный барьер и всасывается в кровь (абсорбция). Поскольку на разру¬ шение (распад) таблетки и растворение препарата требуется время, всасывание происходит только в кишечнике (вторая по¬ лоса на рис. А). При применении раствора препарат всасывается уже в желудке (третья полоса). Замедлить распад кислотонеустойчи¬ вых веществ в желудке можно с помощью оболочки (например, из воска или ацетат- целлюлозного полимера). В таком случае распад происходит в двенадцатиперстной кишке, и растворение протекает быстро и без изменения структуры препарата (А, пер¬ вая полоса). Выбрав подходящую лекарственную форму (матрикс-таблетка, драже, покрытая оболочкой таблетка или капсула), можно ре¬ гулировать высвобождение лекарства в определенном участке желудочно-кишеч¬ ного тракта и скорость его абсорбции. В матрикс-таблетке лекарственное ве¬ щество находятся в специальном корпусе, из которого оно постепенно выделяется; проходя по желудочно-кишечному тракту. Там оно равномерно высвобождается и вса¬ сывается (А, четвертая полоса). При этом внешних изменений таблетки не проис¬ ходит. Можно так подобрать толщину покрытия драже или таблеток в оболочке, что лекар¬ ство будет высвобождаться в верхних (А, первая полоса) или же нижних (А, пятая полоса) отделах кишечника. Постепенное высвобождение лекар¬ ственных веществ может быть достигнуто при помещении в капсулу гранулированного препарата с гранулами, имеющими различ¬ ную толщину защитного покрытия, напри¬ мер, из воска (ретардированная, или про¬ лонгированная, форма). Покрытие рассасы¬ вается с различной скоростью, поэтому лекарственное вещество растворяется и всасывается на протяжении длительного времени. Таков же принцип действия табле¬ ток, состоящих из мелких гранул с покрыти¬ ем различной толщины. Преимущество ретард-таблеток перед ретард-капсулами заключается в том, что их можно поделить на части и принять меньшую дозу. Ретардированные формы используют в тех случаях, когда быстрое всасывание препарата в кровь нежелательно или же необходимо постоянное поступление лека¬ рства с коротким сроком действия для поддержания его постоянной концентра¬ ции.
Способы введения лекарственных препаратов 19 г А. Лекарственные формы для перорального приема: высвобождение и всасывание ■ Резистентная к желудочному соку, покрытая оболочкой таблетка Таблетка Капсула Матрикс- таблетка ( Таблетка, покры¬ тая оболочкой, с замедленным высвобождением препарата
20 Общая фармакология Ингаляционный путь введения При аэрозольной, газовой или паровой инга¬ ляции лекарство достигает бронхиального эпителия и в меньшей степени мембран аль¬ веол. Данный путь введения целесообразен тогда, когда нужно воздействовать на ткани бронхов или требуется разжижить бронхи¬ альный секрет. Кроме того, через альвеолы можно достичь системного действия (инга¬ ляционные анестетики, с. 224). Аэрозоль образуется при распылении раствора или мелкодисперсного порошка. Дозирование аэрозоля из обычного аэро¬ зольного баллончика осуществляется при помощи дозирующего устройства. При этом доза вещества определяется числом вдохов за какой-либо промежуток времени. Чтобы сделать вдох из аэрозольного бал¬ лончика, специальный мундштук зажимают губами и впрыскивают струю в дыхательные пути. Эффективность этого способа приме¬ нения зависит от размера впрыскиваемых частичек препарата и от согласованности во времени впрыскивания и вдоха. От размера капелек зависят скорость их поступления вместе с вдыхаемым воздухом и глубина проникновения в дыхательные пути. Час¬ тички размером >100 мкм осаждаются в по¬ лости рта и на глотке. Если струя сначала попадает в насадочную камеру (спейсер) и вдыхается оттуда, то количество круп¬ ных частичек значительно уменьшается. Капельки или частички порошка размером <2 мкм достигают альвеол. Но поскольку они там не осаждаются, то вновь выды¬ хаются. Лекарство, осаждающееся на мерца¬ тельном (реснитчатом) эпителии бронхов, частично транспортируется бронхиальным секретом к гортани. Бронхиальный секрет продвигается благодаря волнообразным движениям мерцательного эпителия в нап¬ равлении гортани. Физиологической функ¬ цией так называемого мукоцилиарного транспорта является удаление вдыхаемых пылевых частиц. Только часть вдыхаемого препарата достигает дыхательных путей, и лишь малая доля этого лекарства захваты¬ вается слизистой оболочкой. Остальное лекарство мукоцилиарным транспортом доставляется к гортани и проглатывается. В неблагоприятном случае 90% лекарства попадает в желудочно-кишечный тракт. Ингаляционный путь введения, точнее локальное применение без систематичес¬ кого попадания в пищеварительный тракт, особенно удобен в том случае, если лекар¬ ство плохо всасывается в желудочно-ки¬ шечном тракте (тиотропий, кромогликат) или подвергается пресистемному выведе¬ нию (с. 44; глюкокортикоиды: беклометазо- на дипропионат, флунизолид, флугиказона пропионат; p-адреноблокаторы: сальбута¬ мол , фенетерол). Даже если лекарство всасывается в ки¬ шечнике в неизмененном виде, ингаляцион¬ ный путь имеет свое преимущество, пос¬ кольку в бронхах создается более высокая концентрация препарата, чем в других орга¬ нах. При патологически измененной актив¬ ности ресничек и нарушении вязкости бронхиального секрета (например, при «кашле курильщика», хроническом бронхи¬ те) эффективность работы мукоцилиарного аппарата значительно снижается.
Способы введения лекарственных препаратов 21 г— А. Ингаляция Глубина проникновения раствора лекарства, введенного путем ингаляции Возвращенное мерцательным эпителием из бронхов лекарство проглатывается I / ! Ш ШИ По ВОЗМОЖНОСТИ; По возможности полное отсутствие пресистемное всасывания выведение в ЖКТ \ \ Незначительное системное действие Мерцательный эпителий (электронная микроскопия)
22 Общая фармакология Дерматологические средства Дерматологические препараты приме¬ няют накожно с целью ухода за кожей или защиты ее от вредных воздействий (А), а также для оказания лечебного эффекта на кожу или организм в целом (Б). Дерматологические защитные средства (А) Многообразие дерматологических средств, различных по консистенции, физико-хими¬ ческим свойствам (липофильные, гидро¬ фильные) и добавкам, определяется сос¬ тоянием кожи (сухая и потрескавшаяся или влажная и жирная) и видами воздей¬ ствия на нее (например, длительной ра¬ ботой с водой, регулярным применени¬ ем спиртосодержащих дезинфицирующих средств, длительным пребыванием на солнце). Присыпки (пудры) наносятся на непов¬ режденную кожу и состоят из талька, стеа¬ рата магния, диоксида кремния или крахма¬ ла; при припудривании на коже образуется тонкая пленка, предохраняющая кожу от раздражения. Присыпки обладают подсу¬ шивающим эффектом (при обработке боль¬ ших поверхностей кожи вызывают их пере¬ сушивание). Липофильные (жирные) мази состоят из липофильной основы (парафин, вазелин, ланолин), к которой добавлено не более 1% сухих веществ в виде порошка, напри¬ мер, оксида цинка, оксида титана, крахмала или смеси этих и других подобных ве¬ ществ. Пасты, жирные пасты получаются при добавлении к жирной мази более 10% по¬ рошкообразных веществ. Липофильные кремы наносятся на кожу легче, чем мази или пасты, так как их основой является эмульсия воды в жире. Гидрогели и гидрофильные мази сво¬ ей консистенцией обязаны гелеобразую¬ щим веществам (желатин, метил целлюлоза, полиэтиленгликоль). Лосьоны представля¬ ют собой суспензию водонерастворимых и твердых веществ в воде. Гидрофильные кремы содержат эмуль¬ гаторы и представляют собой эмульсию жи¬ ров в воде. Все дерматологические средства на ли¬ пофильной основе образуют на коже липо¬ фильную пленку. Они не смываются и не дают коже терять влагу (окклюзирующий эффект), благодаря чему кожа защищена от высыхания; степень гидратации (увлажне¬ ние) кожи увеличивается, и она становится более эластичной. Окклюзирующие свой¬ ства этих кремов создают термоэффект, так как поверхность кожи испаряет меньше воды. Гидрофильные средства легко смыва¬ ются с поверхности кожи и не препятствуют испарению воды, что приводит к охлаждаю¬ щему действию на кожу. Дерматологические средства как носители лекарств (Б) Для того чтобы вещество оказало лечебное действие (например, глюкокортикоидная мазь), оно должно из мазевой основы про¬ никнуть в кожные покровы. При проникнове¬ нии через кожу лекарство оказывает систем¬ ное действие (трансдермальные системы, например нитратный пластырь, с. 132). Чем больше различие между липофильностью лекарственного вещества (ЛВ) и мазевой основы, тем скорее лекарство покидает ос¬ нову (наилучшее сочетание для разделения ЛВ и основы: гидрофильное ЛВ — липо¬ фильная основа или липофильное ЛВ — гидрофильная основа). В кожу могут прони¬ кать только липофильные соединения, так как она имеет липофильный барьер (с. 28). Мазь, состоящая из липофильной основы и гидрофильного Л В, не проникает через ко¬ жу и применяется для того, чтобы создать повышенную концентрацию лекарства на поверхности (например, неомициновая мазь, назначаемая при кожных инфек¬ циях).
Способы введения лекарственных препаратов 23 г- А. Дерматологические препараты Присыпки Пасты Жирные пасты Растворы Водные растворы Спиртовые настойки Мази Липо¬ Гидро¬ фильные фильные мази мази Л П Кремы Липо¬ фильные кремы Гидро¬ фильные кремы Г идрогели Лосьоны Суспензии Эмульсии Гель, вода Проницаемость сохранена, охлаждающий эффект Сухая, нежирная кожа Кожное дыхание Невозможно Возможно ? §р ш Жирная, влажная кожа — Б. Основа как носитель лекарственного вещества (JTB) Липофильное Л В Липофильное Л В - Гидрофильное ЛВ ^ Гидрофильное Л В - липофильная гидрофильная липофильная гидрофильная основа основа основа основа
24 Общая фармакология Введение лекарственных веществ и их распределение в организме Для оказания терапевтического действия лекарство должно быть доставлено к целе¬ вому органу, а для этого, как правило, сначала попасть в кровь. Существует нес¬ колько путей введения лекарства. При внут¬ ривенной (в/в) инъекции, или инфузии, лекарство попадает непосредственно в кро¬ воток. При подкожном (п/к) или внутримы¬ шечном (в/м) введении лекарство сначала должно диффундировать в кровь из места введения. Эти способы введения лекар¬ ственных веществ осуществляются всегда с повреждением кожных покровов и требуют определенных навыков. Гораздо проще при¬ нимать лекарство через рот, перорально: оно всасывается в желудке или кишечнике и затем попадает в кровоток. Недостатком перорального способа введения является то, что лекарство на пути в большой круг кро¬ вообращения проходит в портальной вене печеночный барьер. Это особенно важно учитывать в том случае, если лекарство инак¬ тивируется или метаболизируется печенью (эффект первичного прохождения, пресис¬ темное выведение, биотрансформация, с. 50). Кроме того, презде чем попасть в большой круг кровообращения, лекарство должно преодолеть легочный барьер, а гид¬ рофобные вещества в легких задерживают¬ ся. Поэтому легкие служат буфером и препя¬ тствуют быстрому поступлению лекарств в большой круг кровообращения после в/в инъекции (важно при в/в введении анестети¬ ков). При ректальном введении часть лека¬ рства также попадает в портальную вену; лишь вены, отходящие от небольшого ниж¬ него участка прямой кишки, впадают прямо в нижнюю полую вену. При буккальном (за щеку) или сублингвальном (под язык) пути введения лекарство вообще не проходит че¬ рез печеночный барьер, так как венозная кровь от полости рта оттекает прямо в верх¬ нюю полую вену. При ингаляционном пути введения (с. 20) лекарство также минует пе¬ ченочный барьер и оказывает чаще всего местное действие, однако иногда может вы¬ зывать системные эффекты. При опреде¬ ленных условиях лекарства применяют на- кожно с помощью трансдермальных сис¬ тем. В таких случаях лекарственное вещест¬ во постепенно (в течение нескольких часов) высвобождается с постоянной скоростью и поступает через кожу в кровоток. Только немногие вещества могут использоваться в трансдермальных системах, что зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества и определяется терапевтической целесообразностью (быстрое действие, длительное действие). Скорость проникновения лекарства в организм зависит от способа и места введе¬ ния. Быстрее всего лекарство доставляется при внутривенном, медленнее — при внутримышечном и еще медленнее — при подкожном введении. Скорость попадания лекарства в организм через слизистую по¬ лости рта (буккально, сублингвально) выше, чем при пероральном приеме таблеток, так как лекарство сразу попадает к месту вса¬ сывания, разовая доза растворяется в небольшом количестве слюны, создается высокая концентрация вещества, что спосо¬ бствует быстрому всасыванию через эпи¬ телий полости рта. Кроме того, лекарство избегает пресистемного выведения в пече¬ ни. Плохо растворимые в воде и плохо всасывающиеся вещества нельзя вводить через слизистую полости рта. Такие веще¬ ства вводят перорально, так как они раство¬ ряются в большом объеме содержимого тонкого кишечника и всасываются на протя¬ жении всего кишечника, поверхность кото¬ рого значительно больше, чем поверхность полости рта.
Внутримышечно Ректально Внутривенно Способы введения лекарственных препаратов 25 А. Введение лекарственных веществ и их распределение в организме -г Сублингвально Буккально Ингаляционно Трансдермально //•] 1 г /•—4ч • \ • / 1 •) 1 и Подкожно Распределение в организме ■ , ■ , J Аорта
26 Общая фармакология Действие лекарств на клеточном уровне Целью фармакотерапии является устране¬ ние симптомов заболевания путем воздей¬ ствия на механизмы его возникновения. Клетка самая маленькая жизнеспособ¬ ная структурная единица организма. Внеш¬ няя клеточная мембрана — плазмапемма — отделяет клетку от внеклеточной среды, что необходимо для сохранения гомеостаза клетки. Обменные процессы между клеткой и внешней средой контролируются встро¬ енными в клеточную мембрану транспорт¬ ными белками, такими как эйергетически зависимые насосы (например, Na/K-АТФа- за; с. 142), транспортные системы (котранс- порт глюкозы; с. 188) или ионные каналы (Na-канал; с. 142, Са-канал; с. 134) (1). Функциональная согласованность клет¬ ки является основой существования всего организма. Управление клеточными функ¬ циями осуществляется с помощью цито¬ зольных контактов и веществ-посредников, передающих информацию. К ним относятся освобождаемые в нервных окончаниях «трансмиттеры». На поверхности клеточных мембран имеются специальные образова¬ ния, воспринимающие информацию, рецепторы. К сигнальным веществам отно¬ сятся также гормоны, выделяемые эндок¬ ринными железами и поступающие к клет¬ кам через кровь и внеклеточную жидкость. Сигнальные вещества поступают также из соседних клеток: паракринный эффект (выделение эндокринными железами локально действующих веществ, например простагландинов; с. 208). Эффект лекарственного вещества часто обусловлен его влиянием на клеточ¬ ные функции. Участками действия лекарств могут быть рецепторы (антагонисты или агонисты рецепторов; с. 68). Изменение ак¬ тивности мембранных транспортных сис¬ тем также влияет на функционирование клетки (сердечные гликозиды, с. 142; петле¬ вые диуретики, с. 168; антагонисты кальция, с. 134). Лекарства могут действовать внутри клетки, влияя на клеточный метаболизм, например блокируя действие ферментов (ингибиторы фосфодиэстеразы, с. 130) или активируя их (органические нитраты, с. 132) (2); могут оказывать влияние на клеточное ядро (повреждение ДНК цитостатиками). Лекарства, имеющие внутриклеточный механизм действия, должны проникать через клеточную мембрану. Клеточная мембрана представляет со¬ бой двухслойную фосфолипидную мембрану (толщиной ~ 50 А = 5 нм), в кото¬ рую включены интегральные мембранные белки, например рецепторы или транспорт¬ ные белки. Молекулы фосфолипидов со¬ держат две длинноцепочечные жирные кис¬ лоты, связанные с глицерином по двум его гидроксильным группам. К третьей гидрок¬ сильной группе глицерина присоединена фосфорная кислота, имеющая связь с еще одним остатком, например холином (фос- фатидилхолин, т. е. лецитин), аминокисло¬ той серином (фосфатидилсерин) или саха¬ ром инозитом (фосфатидилинозитол). В растворах фосфолипиды проявляют амфифильные свойства, поскольку непо¬ лярная часть их молекулы — цепь жирной кислоты — липофильна, а полярная головка гидрофильна. Поэтому молекулы фосфоли¬ пидов «автоматически» образуют двойной слой: полярные головки обращены наружу, к полярной водной среде, а цепочки жирной кислоты обращены внутрь клетки (3). Гидрофобный внутренний слой фос¬ фолипидной мембраны непроницаем для полярных соединений (диффузионный барьер). Неполярные соединения легко проходят через мембрану, что имеет боль¬ шое значение для поступления, распреде¬ ления и выведения лекарств.
Действие лекарств на клеточном уровне 27 |— А. Фармакологическое воздействие на клеточном уровне 1. Нервная регуляция Нерв Медиатор Рецептор Гормональная регуляция ; ,/ ШШ Щ УЮОСОООСЩ Рецепторы к гормонам Ферменты А }== Лекарство Прямое воздействие на метаболизм Ионный канал Клеточные транспортные системы для контролируемого трансмембранного А транспорта * веществ Насос
28 Общая фармакология Распределение лекарственных веществ в организме Наружные 'барьеры организма Для того чтобы лекарственное вещество по¬ пало в кровь (всасывание, или абсорбция) ему необходимо преодолеть барьеры, раз¬ деляющие внутреннюю и наружную среды организма. Такими барьерами служат кожа и слизистые оболочки. При всасывании из кишечника барье¬ ром служит слизистая кишечника, одно¬ слойный эпителий которого образован энтероцитами и бокаловидными клетками. Эти клетки, обращенные в просвет кишеч¬ ника, соединены между собой через Zonula occludens (в рамках вверху и внизу слева выделены черными точками). Zonula occludens (плотное соединение) — это область, в которой фосфолипидные мембраны двух соседних клеток очень плот¬ но примыкают друг к другу и соединяются с помощью встроенных в мембрану белков. Эта зона окружает клетку кольцом, так что каждая клетка соединена с соседней без промежутков, и все клетки создают в сово¬ купности границу — непрерывный барьер, разделяющий две среды (в кишечнике — полость кишечника и интерстиций). Подоб¬ ный барьер, например, в эндотелии сосудов головного мозга, может быть усилен за счет дополнительных структур. Соединительные белки имеют еще одну функцию: они разде¬ ляют функциональные белки (ионные насо¬ сы, ионные каналы). Лекарства, которые благодаря либо своим физико-химическим свойствам, либо специальному транспортному механизму, способны проникать через внутренний ли¬ пофильный слой двухслойной мембраны (желтый цвет) могут всасываться в кишеч¬ нике. В то же время в клеточных мембранах кишечного эпителия имеется эффлюкс-на¬ сос (Р-гликопротеин), осуществляющий обратный транспорт в кишечник. Способность лекарства всасываться характеризуется степенью всасывания отношением количества проникшего в кровь (прошедшего через слизистую) ве¬ щества к его количеству, поступившему в кишечник. Клетки мерцательного эпителия дыха¬ тельных путей также имеют плотный контакт (Zonula occludens) и образуют неп¬ рерывный барьер, отделяющий полость бронхов от интерстиция. При сублингвальном (под язык) или бук- кальном (за щеку) применении барьером для лекарства является многослойный нео¬ роговевший эпителий полости рта. Клетки эпителия имеют точечные контакты (десмо¬ сомы), при этом межклеточные щели не зак¬ рыты полностью. Поэтому клетки способны выделять полярные липиды, образующие слои во внеклеточном пространстве (см. по¬ лукруг справа на рисунке). Таким образом плоский эпителий тоже образует непрерыв¬ ный фосфолипидный барьер, который в противоположность кишечному является внеклеточным. Аналогичный принцип пост¬ роения барьера имеет многослойный эпи¬ телий кожи. Непрерывный фосфолипидный барьер позволяет проникать в организм только ли¬ пофильным веществам. Скорость всасыва¬ ния зависит от толщины эпителия и от его способности к ороговению. Ороговевший эпителий, толщина которого в различных участках тела разная, затрудняет всасыва¬ ние через кожу. Через кожу способны проникать такие лекарства, как скополамин (с. 118), тринит- роглицерин (с. 132), фентанил (с. 220), половые гормоны (с. 258).
■ Распределение лекарств в организме 29 А. Наружные барьеры организма Реснитчатый эпителий в (_ВИИ -=■ : г: о^^=45=====^ Я 3
30 Общая фармакология Гематотканевые барьеры Лекарственные вещества транспортируются кровью в ткани организма. Обмен веществ между кровью и тканями происходит в ка¬ пиллярах. Разветвленная капиллярная сеть обеспечивает очень большую поверхность для обмена веществ, а благодаря ее боль¬ шой протяженности процесс обмена проис¬ ходит длительное время (при очень низкой скорости кровотока). Стенки капилляров об¬ разуют таким образом гематотканевой барьер, который «построен» из одного слоя эндотелия и окутывающей его базальной мембраны (на рисунке изображена черной линией). Эндотелиальные клетки так плотно соединены между собой через Zonula ocdu- dens (область Z на электронной фотографии вверху слева), что между ними нет никаких щелей или пор, через которые вещества могли бы проникнуть из крови в интерстици¬ альную жидкость (Е — эритроцит). Гематотканевой барьер в различных участках капиллярной сети имеет разное строение. Проницаемость этого барьера определяется строением и функциональны¬ ми особенностями эндотелиальной клетки. В большинстве капилляров, например в сердечной мышце, эндотелиальные клет¬ ки способны к трансцитозу. Это выражает¬ ся в образовании втягиваний и пузырьков (на микрофотографии справа вверху указа¬ ны стрелками). Трансцитоз подразумевает движение жидкости из крови в интерстиций и обратно. Растворенные в жидкости веще¬ ства, в том числе лекарства, преодолевают гематотканевой барьер. При этом физико¬ химические свойства веществ не играют роли. В другой разновидности капиллярной сети (например, в поджелудочной желе¬ зе) эндотелиальные клетки образуют «окна». Несмотря на тесное расположение клеток, между ними имеются поры (стрелки на микрофотографии справа внизу), кото¬ рые расположены только на так называемой диафрагме. Эта диафрагма и базальная мембрана проницаемы для низкомолеку¬ лярных соединений, т. е. для большинства лекарств. «Окна» проницаемы в ограничен¬ ной степени и для макромолекул, например для инсулина (G .fr частица инсулина). Возможность транспорта соединений через «окна» зависит от размера и массы макро¬ молекулы. Эндотелий капилляров кишечни¬ ка и эндокринных желез имеет внутрикле¬ точные поры. Эндотелий ЦНС не имеет пор. Трансци¬ тоз тоже практически отсутствует. Для про¬ никновения через гематоэнцефаличес¬ кий барьер вещество должно пройти через эндотелиальную клетку, а, значит, преодо¬ леть люминальную и базальную мембраны. Лишь вещества с определенными физико¬ химическими свойствами (с. 26) или имею¬ щие специальный транспортный механизм (например, L-допа, с. 196) могут преодолеть обе мембраны. В эндотелии капилляров головного мозга есть еще один защитный механизм: транспортный белок (Р-глико- протеин) может возвращать чужеродные белки обратно в кровь. В печени практически нет барьеров для обмена веществ между кровью и интерсти- цием. Эндотелий печени имеет очень круп¬ ные поры (100 нм в диаметре), открываю¬ щиеся в пространство Диссе (D на микро¬ фотографии слева внизу). При этом ни диафрагма, ни базальная мембрана не пре¬ пятствуют обмену. Диффузионные барьеры могут быть расположены и по другую сторону капил¬ лярной стенки: плацентарный барьер (соединенные между собой клетки синцити- отрофобласта); гематотестикулярный барь¬ ер (соединенные между собой клетки Сертоли). Масштаб вертикальных отрезков, нане¬ сенных на электронные микрофотографии, соответствует 1 мкм.
Распределение лекарств в организме 31 Поджелудочная железа Печень Сердечная мышца
32 Общая фармакология Трансмембранный транспорт Способность лекарств преодолевать двой¬ ную липидную мембрану является основной предпосылкой для их всасывания, проник¬ новения в клетку и ее органеллы, а также для прохождения через гематоэнцефалический барьер. Благодаря амфифильным свой¬ ствам фосфолипиды образуют двойной слой, гидрофильный снаружи и гидрофоб¬ ный с внутренней стороны (с. 26). Существу¬ ют три механизма проникновения веществ через фосфолипидную мембрану. Диффузия (А). Липофильные вещества (красные кружки), поступающие из внекле¬ точного пространства (бежевое поле слева), могут проникать в мембрану (желтое поле), накапливаться там и поступать в цитозоль (голубое поле). Направление и скорость движения частиц определяются соотноше¬ нием их концентраций в мембране и жидкой среде. По закону Фика, чем больше раз¬ ность (градиент) концентраций, тем выше скорость диффузии вещества (количество прошедшего через мембрану вещества в единицу времени). Для гидрофильных ве¬ ществ (голубые треугольники) липидная мембрана непроницаема. Транспорт (Б). Независимо от своих физико-химических свойств, в том числе липофильности, некоторые лекарства могут преодолевать мембранный барьер с по¬ мощью специальных транспортных систем. Предпосылкой для этого является сродство транспортируемого вещества (аффин¬ ность) к транспортной системе (на верхней схеме синие треугольники комплементарны изображенным серым цветом элементам транспортной системы). Активный транс¬ порт подразумевает перенос веществ про¬ тив градиента концентрации и происходит с затратой энергии. Облегченный транспорт происходит по градиенту концентрации. Прохождение через мембрану может быть заблокировано другим веществом, ко¬ торое также имеет сродство к транспортной системе (средняя схема). При слабом срод¬ стве (голубые кружки на нижней схеме) транспорт невозможен. Лекарственные ве¬ щества часто используют физиологические транспортные механизмы. Например, L-допа переносится через кишечный и гематоэнцефалический барьеры с по¬ мощью транспортной системы аминокис¬ лот (с. 196); аминогликозиды переносятся через почечные канальцы системой для транспорта олигопептидов (с. 288). Лишь сходные с физиологическим субстратом вещества имеют сродство к транспортной системе. Распределение вещества в организме может значительно меняться в результате транспорта гликопротеинов, переносящего вещества из клеток против градиента кон¬ центрации. Необходимая энергия поступает от расщепления АТФ. Р-Гликопротеи- ны встречаются в гематоэнцефалическом барьере, в кишечном эпителии, в опухолевых клетках и в клетках возбудителей болезней (малярийные плазмодии). С одной стороны, они защищают клетки от чужеродных ве¬ ществ, с другой — приводят к устойчивости к лекарственным препаратам, так как лекар¬ ство не поступает внутрь клеток в достаточной концентрации. Трансцитоз (везикулярный транс¬ порт, В). Растворенное во внеклеточном пространстве вещество заключается в вези¬ кулу и вносится в клетку. Если везикула (фагосома) сливается с лизосомой, то в фа- голизосоме активное вещество инактиви¬ руется. Рецепторный эндоцитоз (В). Лиганд (1) присоединяется к мембранному рецеп¬ тору (2), цитозольные домены которого кон¬ тактируют со специфическим белком (адап- тином) (3). Образующийся комплекс пере¬ мещается по мембране, под действием клатрина возникают углубления (окаймлен¬ ные ямки) (4). Этот участок мембраны отшнуровывается в виде везикулы (5). Клат- риновые и адаптиновые слои сбрасываются (6), образуется ранняя эндосома (7), в кото¬ рой постепенно повышается концентрация протонов. Это приводит к диссоциации лиганд-рецепторного комплекса. Затем участки мембраны отделяются от эндосом (8) и возвращаются к плазмалемме (9), а эндосомы транспортируются к целевой органелле клетки (10).
Распределение лекарств в организме 33 А. Проникновение через мембрану: —^ диффузия А © m © ▼ 4 w О * »> о ® • о ©• I © о8 0 ф о ©
34 Общая фармакология Распределение лекарственных веществ в организме После всасывания лекарство распределя¬ ется в крови (1) и попадает в ткани и органы. Распределение может ограничиваться внеклеточным пространством (плазма и ин- терстиций) (2) или же распространяться и на клетки организма (3). Некоторые вещест¬ ва имеют очень большое сродство к тканям. Концентрация таких веществ в крови резко падает, несмотря на отсутствие их выведе¬ ния из организма (4). Макромолекулы остаются в крови, так как их перенос по капиллярам затруднен. На этой особенности основано применение плазмозамещающих растворов при крово- потере (с. 164). В сосудистом русле в основ¬ ном остаются соединения, имеющие высо¬ кое сродство к белкам плазмы (с. 36; метод определения объема плазмы с помощью связывающих белок красителей). Несвязан¬ ные вещества покидают кровь довольно лег¬ ко, однако их проникновение в ткани зависит от строения гематотканевого барьера (с. 30). Эти детали на рисунке не представлены. Распределение лекарства в организме за¬ висит от его способности преодолевать кле¬ точную мембрану. Гидрофильные вещества (например, инсулин) не проникают в клетку и не присоединяются к ее наружным структу¬ рам. Поэтому их применяют для определения объема внеклеточной жидкости (2). Липо¬ фильные вещества проход ят через мембрану, в результате чего происходит их равномерное распределение в организме (3). Дальнейшие пути распределения ле¬ карств в жидких средах организма предс¬ тавлены на диаграмме. Плотные среды и Структурно- Водные среды организма, в которых растворяют¬ ся лекарства Соотношение объемов интерстициаль¬ ной и клеточной жидкости зависит от воз¬ раста и массы тела человека. У новорожден¬ ных доля интерстициальной жидкости боль¬ ше (до 50% воды организма), у тучных и пожилых людей ^ меньше. Концентрация (с) раствора — это коли¬ чество растворенного вещества (D) в еди¬ ничном объеме жидкости (V): с = D/V. Зная количество (дозу) лекарства D, находящего¬ ся в организме, и его концентрацию с в плазме, можно рассчитать объем распреде¬ ления: V = D/c. В данном случае речь идет о кажущемся объеме распределения (Укаж)> который рассчитывается, исходя из условия равномерного распределения вещества в организме. Однако, если вещество связы¬ вается на клеточной мембране (5) или мембране органеллы (6), или же накаплива¬ ется в органеллах (7), то равномерного распределения не происходит, и рассчитан¬ ное l/каж может быть больше, чем существу¬ ющий на самом деле объем распределения. Таким образом, — это не биологичес¬ кий объем, а расчетный параметр, обратно пропорциональный концентрации с вещест¬ ва в плазме: при уменьшении с (при связы¬ вании вещества в органах) соответственно увеличивается 1/каж.
6% 1 25% 4% Ш 65% Эритроциты \ Внутриклеточное пространство Водные среды в организме
36 Общая фармакология Связывание лекарственного вещества с белками плазмы Молекулы лекарственного вещества могут присоединяться к многочисленным белкам крови. При этом образуются комплексы лекарства с белком. Из белков плазмы в комплексообразо- вании участвуют чаще всего альбумины, ре¬ же — (3-глобулины и кислые гликопротеины. Другие белки плазмы (например, транскор- тин, трансферрин, тироксинсвязывающий белок) связывают в комплексы другие спе¬ цифические вещества. Прочность связыва¬ ния зависит от концентрации реагирующих веществ и сродства лекарственных веществ к белкам. Концентрация альбуминов в плаз¬ ме составляет 4,6 г/100 мл (0,6 мМ), и поэ¬ тому они имеют очень высокий потенциал связывания лекарства. Сродство лекарств к белкам плазмы (КЬ ~ 10_3-10-5 М) обычно значительно ниже, чем к рецепторам. Поэ¬ тому для большинства лекарств связывание с белками плазмы практически пропорцио¬ нально концентрации (исключения: салици¬ ловая кислота и некоторые сульфанилами¬ ды). Другими словами, для большинства лекарств при терапевтических концентра¬ циях полного насыщения альбуминов не происходит. Молекула альбумина имеет центры свя¬ зывания анионов и катионов. Комплексооб- разование может происходить за счет ион¬ ных и отчасти вандерваальсовых сил (с. 60). Количество связанного вещества коррели¬ рует с его гидрофобностью. Связывание с белками плазмы происхо¬ дит очень быстро и обратимо, поэтому лю¬ бое изменение концентрации несвязанного вещества приводит к соответствующим из¬ менениям концентрации связанного веще¬ ства. Связывание с белками плазмы имеет большое значение, так как непосредственно влияет на концентрацию несвязанного лека¬ рства, которая определяет: 1) эффектив¬ ность лекарства и 2) скорость его выведе¬ ния. При одинаковой общей концентра¬ ции лекарственного вещества (например, 100 нг/мл) его активная концентрация при 10% связывании с белками плазмы состав¬ ляет 90 нг/мл, при 99% связывании — лишь 1 нг/мл. Снижение концентрации свободно¬ го вещества вследствие связывания с бел¬ ками сказывается также на биотрансформа¬ ции (например, в печени) или выведении через почки, так как лишь свободная часть лекарственных веществ из плазмы может проникнуть в гепатоцит или быть профильт¬ рована почками. При снижении концентрации свободно¬ го вещества вследствие биотрансформа¬ ции или выведения почками происходит его высвобождение из комплекса с белками. Связанное с белками лекарство предс¬ тавляет собой депо, которое, с одной сторо¬ ны, снижает активность вещества, но, с дру¬ гой, Щ увеличивает длительность его действия из-за замедления выведения. Если два вещества имеют сродство к альбумину, то возникает конкуренция за связывание с ним. Вещество может вытес¬ нить из комплекса с белком другое лекар¬ ство, и тогда действующая концентрация этого второго вещества возрастает (это один из видов взаимодействия лекар¬ ственных веществ). При повышении кон¬ центрации лекарственного вещества воз¬ растает его эффективность и усиливается выделение. При понижении концентрации альбуми¬ нов в плазме (заболевания печени, нефро¬ тический синдром, плохое общее самочув¬ ствие) изменяется фармакокинетическое поведение лекарств, образующих комплек¬ сы с альбуминами.
Распределение лекарств в организме 37 г- А. Сила и длительность действия Л В в зависимости от связывания с белками плазмы — ЛВ прочно связывается с белками плазмы Эффект Эффекторная клетка I Выведение через почки Биотрансформация Концентрация в плазме Время Время
38 Общая фармакология Выведение лекарственных веществ Печень как орган выведения Печень является главным органом, котором происходит метаболизм лекарственных ве¬ ществ. В печень ежеминутно поступает 1100 мл крови через портальную вену и 350 мл через печеночную артерию. Печень имеет очень большое кровенаполнение: в ее сосудах и синусах содержится 500 мл крови. В сильно разветвленной сосудистой сети пе¬ чени скорость протекания крови снижается (А). Специализированный эндотелий пече¬ ночных сосудов (с. 30) быстро пропускает белки из крови. Фенестрированный эндоте¬ лий печеночной сосуд истой системы обеспе¬ чивает необычайно тесный контакт и интен¬ сивный обмен между кровью и паренхима¬ тозными клетками печени, который усилива¬ ется микроворсинками пространства Диссе. Гепатоциты выделяют желчь, которая по желчным протокам направляется в желчный пузырь (зеленый цвет). Секрекгорная актив¬ ность гепатоцитов направлена в сторону желчного пузыря (А). Гепатоцит содержит множество фер¬ ментов, расположенных в митохондриях или на мембранах шероховатого (ШЭР) или гладкого (ГЭР) эндоплазматического ретикулума. Наиболее важны в метаболиз¬ ме лекарственных веществ ферменты глад¬ кого эндоплазматического ретикулума; там происходят окислительно-восстановитель¬ ные реакции с участием молекулярного кис¬ лорода. Ферменты, осуществляющие гид- роксилирование, а также окислительное расщепление N—С- или О—С-связей, называются гидроксилазами или оксида- зами. Главной составной частью фермента¬ тивной системы ГЭР является железосо¬ держащий цитохром Р 450 (с. 44). Существует несколько типов цитохром- оксидаз. Они отличаются субстратной спе¬ цифичностью и на основании первичной структуры подразделяются на группы (нап¬ ример, CYP3), подгруппы (например, CYP3A) и отдельные изоферменты (напри¬ мер, CYP3A4). Встречаются генетически обусловленные различия в ферментатив¬ ной системе (например, CYP2D6), приводя¬ щие к тому, что биотрансформация лекар¬ ственных веществ у разных людей происхо¬ дит по-разному. Это также относится к дру¬ гим ферментативным системам {генетичес¬ кий полиморфизм биотрансформации). Липофильные лекарственные вещества по сравнению с гидрофильными быстрее захватываются гепатоцитами и поступают на мембраны гладкого эндоплазматического ретикулума, на котором расположены мно¬ гофункциональные оксидазы. Например, ве¬ щество, проявляющее благодаря наличию ароматической структуры (фенильная груп¬ па) липофильные свойства, гидроксилирует- ся (реакция фазы I; с. 40) и становится гидро¬ фильным (Б). Кроме оксидаз на гладком эндоплазматическом ретикулуме имеются редуктазы и глюкуронилтрансферазы. Пос¬ ледние присоединяют глюкуроновую кисло¬ ту (фаза II) к гидрокси-, карбокси-, амино- и амидной группе (с. 44), например к фенолу, который образуется в фазе I. Метаболиты фаз I и II благодаря транспорту по градиенту концентрации или с помощью так называе¬ мых ABC-переносчиков могут попадать в кровь или оседать в желчном пузыре. Для различных целей служат различные транс¬ портные белки. Так, белок MRP2 {от англ. multidrug resistance associated protein 2) транспортирует анионные конъюгаты в желчные потоки, а белок MRP3 может дос¬ тавлять их через мембраны гепатоцитов в кровь. Длительное применение лекарственного препарата или вредного вещества может привести к разрастанию гладкого эндоплаз¬ матического ретикулума (см. В и Г). Молеку¬ лярный механизм такой «гипертрофии» ГЭР и его ферментов для некоторых веществ из¬ вестен: так, фенобарбитал связывается с ядерным рецептором (конститутивным ре¬ цептором андростатина), который управляет экспрессией цитохромов CYP2C9 и CYP2D6. Такая индукция ферментов затрагивает все ферменты, находящиеся на ГЭР. Индукция ферментов ускоряет биотрансформацию не только тех лекарств, которые вызывают индукцию, но и других лекарств (взаимодей¬ ствие лекарственных веществ). Этот про¬ цесс протекает в печени несколько дней, повышает метаболизм в 2-3 раза и заканчи¬ вается после отмены препарата.
г- В. Нормальная клетка печени Щ Г. Клетка печени после введения фенобарбитала
40 Общая фармакология Биотрансформация лекарств Попадая в организм, многие лекарства под¬ вергаются химическим изменениям (био¬ трансформация). Чаще всего эти измене¬ ния приводят к понижению активности и повышению гидрофильности (раствори¬ мости в воде). Гидрофильностьспособству¬ ет выведению вещества почками (с. 48). Хорошая управляемость лекарством дости¬ гается только при его быстром выведении, поэтому многие лекарственные вещества имеют в молекуле быстро гидролизующие¬ ся связи. Например, эфирная связь расщепляет¬ ся под действием ферментов (гидролиз). Гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование и дезалкилирование отно¬ сятся к метаболическим реакциям фазы I, которая включает все реакции обмена ве¬ ществ, приводящие к изменению молеку¬ лярного строения вещества. В метаболи¬ ческих реакциях фазы II лекарство или продукт метаболизма, образовавшийся в фазе I, связывается с глюкуроновой или серной кислотой (с. 46). Одним из быстро гидролизуемых по эфирной связи веществ является медиатор ацетилхолин. С помощью специфической ацетилхолинэстеразы и неспецифической холинэстеразы плазмы (с. 112) ацетилхолин расщепляется в организме так быстро, что его терапевтическое применение невоз¬ можно. Г идролиз других эфиров эстераза¬ ми протекает медленнее, хотя по сравне¬ нию с остальными реакциями биотранс¬ формации эти реакции все же являются очень быстрыми. Например, местный анес¬ тетик прокаин действует только в месте инъ¬ екции и не оказывает системного влияния, так как при попадании в кровь быстро разла¬ гается. Расщепление по эфирной связи не всег¬ да приводит к образованию неактивных ме¬ таболитов: продукт распада ацетилсалици¬ ловой кислоты — салициловая кислота также фармакологически активна. Синтез лекарств в форме эфиров имеет следую¬ щие цели: улучшение всасывания (эналап- рил — эналаприловая кислота, тестостеро¬ на ундеканоат — тестостерон) или улучше¬ ние переносимости препарата желудком или кишечником (ацетилсалициловая кис¬ лота —салициловая кислота, эритромицина сукцинат — эритромицин). Эти эфиры сами неактивны, лишь продукт их гидролиза мо¬ жет оказывать лечебное действие. Таким образом, неактивное вещество (пролекар¬ ство) после гидролиза в крови становится активным. Некоторые лекарства, имеющие амид¬ ную связь, например прилокаин (а также природные пептиды), гидролизуются пепти¬ дазами и таким путем инактивируются. Таким образом, пептидазы представля¬ ют большой интерес для фармакологии, так как они могут образовывать из биологичес¬ ки неактивных белков высокоактивные про¬ дукты расщепления (фибрин, с. 158) или олигопептиды (ангиотензин II; с. 136; бради- кинин, энкефалин, с. 246). Ферменты, гид¬ ролизующие пептиды, специфичны к субстратам и могут быть селективно забло¬ кированы. Например, гормон ангиотензин II, являющийся вазоконстриктором, образует¬ ся из ангиотензина I при отщеплении двух концевых аминокислот лейцина (Leu) и гистидина (His). Г идролиз катализирует спе¬ цифическая дипептидаза ангиотензин- превращающий фермент (АПФ). Аналог этого пептида каптоприл может блокиро¬ вать гидролиз (с. 136). Ангиотензин II рас¬ щепляется после того, как под действием ангиотензиназы А от него отщепляется N-концевая аминокислота аспарагин (Asp). Образовавшийся ангиотензин III не облада¬ ет вазоконстрикторным действием.
Выведение лекарств из организма 41
42 Общая фармакология Реакции окисления протекают либо с при¬ соединением кислорода к лекарственному веществу, либо с отщеплением части моле¬ кулы вследствие ее первичного окисления. К первому типу реакций окисления относят¬ ся гидроксилирование, эпоксидирова- ние и сульфоксидирование. Гидроксили- рованию подвергаются алкильные цепи молекул (например, в пентобарбитале) или ароматические кольца (например, в пропра- нололе). В обоих случаях образуются про¬ дукты, которые связываются в фазе II, напри¬ мер, с глюкуроновой кислотой (реакция конъюгации). Гидроксилирование может происходить при связывании гидроксильной группы с атомом азота с образованием гид- роксиламина (например, в случае парацета¬ мола). Бензол, полициклические аромати¬ ческие соединения (например, бензопирен) и ненасыщенные циклические углеводоро¬ ды метаболизируются под действием моно¬ оксигеназ с образованием эпоксисоедине¬ ний, которые благодаря сильной элекгро- фильности очень реакционноспособны, гепатотоксичны и, возможно, канцерогенны. Ко второму типу реакций окислительной биотрансформации относится деалкили¬ рование. Деалкилирование аминов проис¬ ходит по атому азота одновременно с гид- роксилированием соседнего с азотом атома углерода. Промежуточный продукт нестаби¬ лен и распадается на деалкилированный амин и альдегид. Аналогично протекает деалкилирование по кислороду (например, в случае фенацетина) или деарилирование по сере (например, для азатиоприна). R2 о R2 R1—N-CH2-CH3 - R1-N-ChHCH3 ОН I R2 О . » U R’-N-H ♦ Н-С-СНз Деалкилирование соответствующий альдегид. Последний частично восстанавливается до спирта или же окисляется до карбоновой кислоты. Реакции восстановления протекают по кислороду или по азоту. При восстановле¬ нии кортизона до гидрокортизона (кортизо¬ ла), как и преднизона до преднизолона, кис¬ лород кетогруппы образует гидроксильную группу. Это пример перехода лекарственно¬ го вещества в активную форму (биоактива¬ ция). По азоту протекает восстановление азо- и нитросоединений (например, нитра- зепам). Нитрогруппы восстанавливаются до соответствующих аминов, образуя на про¬ межуточных стадиях нитрозосоединения и гидроксиламины. Дегалогенирование тоже относится к восстановительным реакциям, в которых участвуют углеводороды (напри¬ мер, галотан, с. 218). Метильные группы могут переноситься с помощью ряда специфических метилтра- нсфераз на гидроксигруппы (О-метипиро- вание, например, для норадреналина) или аминогруппы (N-метилирование, напри¬ мер, для норадреналина, гистамина или серотонина). Тиосоединения подвергаются десуль¬ фированию, обменивая серу на кислород (например, паратион). Десульфирование является примером того, что не всякая биот¬ рансформация приводит к инактивации соединения: образующийся из паратиона (Е605) параоксон (Е 600) является активным веществом (биоактивация). Окислительное деаминирование, т. е. отщепление одной ЫН2-группы, соответ¬ ствует деалкилированию первичного амина (R1 = R2 = Н). Гидроксилированный проме¬ жуточный продукт распадается на аммиак и
Выведение лекарств из организма 43
44 Общая фармакология Метаболизм лекарств под действием фермента цитохром Р450 Фермент. Метаболизм лекарства можно разделить на две фазы (с. 38). Реакции фа¬ зы I в основном катализируются белком ци¬ тохром Р450 (CYP) (А). Для метаболизма ле¬ карств наиболее важны цитохромы CYP1, CYP2, CYP3 (В). В основном CYP-ферменты продуцируются в печени и кишечнике, и именно в этих органах протекают основные реакции метаболизма лекарств. Субстраты, ингибиторы, индукторы. Цитохромы - это ферменты с широкой субстратной специфичностью. Один такой фермент может преобразовывать лекар¬ ства с совершенно различной химической структурой. После взаимодействия некото¬ рых лекарственных препаратов с CYP-изо- ферментом могут возникать клинически важные последствия. Различают субстра¬ ты (лекарства, преобразуемые под действием CYP) и ингибиторы (медленно разлагающиеся лекарства с высоким срод¬ ством к CYP, которые препятствуют распаду субстрата) (А). Способность к разложению субстрата в значительной степени опреде¬ ляется количеством CYP-ферментов, кото¬ рые продуцирует печень. Увеличение кон¬ центрации ферментов ведет, как правило, к ускорению распада лекарства. Под дейс¬ твием многих веществ, продуцируемых внутренними органами или поступающих извне, в том числе и лекарств, может проис¬ ходить усиление экспрессии CYP-фермен- тов; эти вещества действуют как CYP-ин- дукторы (см. с. 60). Большинство индукто¬ ров действуют следующим образом: они активируют в ядрах клеток печени специ¬ фичные факторы транскрипции, которые запускают синтез мРНК и последующий синтез CYP-изоферментов. Некоторые CYP-индукторы увеличивают также эк¬ спрессию транспортных Р-гликопротеинов, в результате чего активный метаболизм лекарства под действием CYP-ферментов дополняется транемембранным транс¬ портом, и лекарство становится неактив¬ ным. Из схемы Б можно получить общие представления о различных CYP-изофер- ментах, блокаторах и индукторах. Особенно важно учитывать их действие в случае паци¬ ентов, получающих различные лекарствен¬ ные препараты: перед началом терапии необходимо проверить, не содержат ли наз¬ начаемые лекарства CYP-блокаторы или CYP-индукторы, что может иметь драмати¬ ческие последствия. Взаимодействие лекарств при CYP-ин- дукции или CYP-ингибировании. У пациен¬ тов, получавших иммуносупрессор цик¬ лоспорин А для предотвращения отторже¬ ния после пересадки почек или сердца, при применении индукторов СУРЗА4-изофер- ментов наблюдались опасные для жизни реакции. При приеме рифампицина, а также препаратов на основе зверобоя, отпускае¬ мых без рецепта врача, экспрессия CYP3A4 может вырасти так сильно, что концентра¬ ция циклоспорина А в плазме падает ниже терапевтического уровня (В). При недоста¬ точном подавлении иммунной реакции воз¬ растает опасность отторжения трансплан¬ тируемых органов. Другие препараты — субстраты для CYP3A4 — не оказывают такого действия. Поэтому прием рифампи¬ цина противопоказан ВИЧ-инфицирован¬ ным пациентам, проходившим лечение ингибиторами протеаз. CYP-Ингибиторы, как правило, увеличивают концентрацию в плазме субстратов CYP-ферментов, в результате чего возрастает опасность неже¬ лательных токсических эффектов. Таким же образом противогрибковый препарат итра- коназол может увеличивать нефротоксичес- кий побочный эффект действия циклоспо¬ рина (В).
Выведение лекарств из организма 45 г- А. Цитохром Р450 в печени Индуктор Синтез белка' CYP Субстраты Ингибиторы мРНК Факторы транскрипции 1И1НИщ RXR ген CYP Ретиноида X рецептор (RXR) Рецептор ароматических углеводородов Конститутивный рецептор андростана Рецептор прегнана г Б. Изоферменты цитохрома Р450 Индукторы Цитохром Барбекю, табачный дым, омепразол AhR Рецептор ароматических углеводородов CYP 1А2 Субстраты Клозапин, эстрадиол, галоперидол, теофиллин Ингибиторы Фторхинолон Фенобарбитал, рифампицин CAR А Конститутивный рецептор андростана (CAR) / \ CYP 2С9 CYP 2D6 Рифампицин, карба- мазепин, дексаметазон, фенитоин, зверобой PXR @ X-Рецептор прегнана (PXR) CYP ЗА4 Ибупрофен, лозартан Карведилол, метрпролол, трициклические анти- £ депрессанты, нейролептики, СИОЗС*, кодеин Циклоспорин А, такролимус, нифедигмн, верапамил г статины, эстрадиол, | прогестерон, тестостерон, галоперидол _ \ Изониазид, верапамил | ■ Хинидин, флубксетин! ВИЧ-инфекция, про-1 леченная ингибито- | рами протеаз, амио- дарон, макролиды, ] противогрибковые препараты на основе азосоединений, грейпфрутовый сок г— В. Взаимодействие лекарств и цитохрома Р450 ■ Рифампицин, зверобой 0F- Отторжение трансплантатов \ Ускоренное выведение циклоспорина А4 \ [Циклоспорин А ^^Итраконазол Индукция CYP3A4 Ингибирование CYP3A4 I I Циклоспорин А Нефротоксический эффект Нарушение выведения циклоспорина А * СИОЗС ~ селективный ингибитор обратного захвата серотонина
46 Общая фармакология Энтерогепатический цикл (А) После всасывания в кишечнике лекарствен¬ ные вещества попадают по портальной вене в печень, где могут связываться с глюку- роновой кислотой (Б, слева: механизм действия салициловой кислоты), с серной кислотой (Б, справа: механизм действия де- ацетилированного бисакодила) или с други¬ ми полярными молекулами. Образовавши¬ еся гидрофильные соединения при помощи транспортных механизмов переносятся из гепатоцита в желчь и с ней выводятся из ор¬ ганизма через кишечник. Гидрофильные со¬ единения не могут проникать через эпите¬ лий кишечника. Однако О-глюкурониды расщепляются p-глюкуронидазами бакте¬ рий в кишечнике, а образующееся при этом соединение всасывается вновь (обратное всасывание). В совокупности происходя¬ щие метаболические процессы называются энтерогепатическим циклом. Однако об¬ разующиеся в печени соединения попадают не только в желчь, но и в кровь. Глюкурони- ды с молекулярной массой <300 поступают преимущественно в кровь, а с молекуляр¬ ной массой >300 — в желчь. Глюкурониды из крови фильтруются почками, но вслед¬ ствие своей гидрофильности не могут под¬ вергаться обратному всасыванию и поэтому выводятся из организма с мочой. Лекарства, циркулирующие по энтеро- гепатическому циклу, выводятся медленно. К таким препаратам, помимо других, отно¬ сятся дигитоксин и нестероидные противо¬ воспалительные препараты. она находится в активном состоянии, а именно связана с уридиндифосфатом (UDP). Микросомальные глюкуронилтранс- феразы, взаимодействуя с этим комплек¬ сом, переносят глюкуроновую кислоту на акцепторную молекулу. Если акцепторная молекула присоединяет глюкуроновую кис¬ лоту по своей фенольной, спиртовой или карбоксильной группе, то образуется глюку- ронид. Если акцепторная молекула — амид, может образоваться N-глюкуронид, но N-глюкурониды, в отличие от О-глюкурони- дов, не расщепляются р-глюкуронидазами бактерий. Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме, переносят активированные серные кислоты (3'-фосфоаденин-5'-фос- фосульфат) на спирты и фенолы. Продуктом реакции, как и в случае глюкуронидов, явля¬ ется кислота. Продукт реакции активной уксусной кис¬ лоты (ацетилкофермент А) со спиртом или фенолом, протекающей под действием ацилтрансферазы, не является кислотой. Ацилтрансферазы участвуют также в пе¬ реносе аминокислот глицина и глутамина на карбоксикислоты. В этом случае карбокси- группа акцепторной молекулы и аминогруп¬ па переносимой аминокислоты образуют амидную связь. Кислотная функция глицина и глутамина в образовавшемся соединении сохраняется. Реакции конъюгации (Б) Из реакций фазы II наибольшее значение для организма имеет конъюгация лекарства или метаболита с глюкуроновой кислотой. При нормальном значении pH карбоксиль¬ ная группа глюкуроновой кислоты диссоци¬ ирована. Отрицательный заряд придает молекуле высокую полярность, и поэтому глюкуроновая кислота плохо проникает через мембраны. Реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой происходит только тогда, когда
Выведение лекарств из организма 47
48 Общая фармакология Почки как орган выведения Большинство лекарств в неизменной фор¬ ме или в виде продуктов метаболизма выво¬ дится вместе с мочой через почки. Благода¬ ря строению сосудистой стенки гломеру¬ лярных капилляров (Б), растворенные в кро¬ ви вещества могут беспрепятственно (при молекулярной массе < 5000) или же ограни¬ ченно (при молекулярной массе < 50 000) преодолевать почечный барьер. Поскольку лекарства и их метаболиты, за редким иск¬ лючением, имеют небольшую молекуляр¬ ную массу, они беспрепятственно фильт¬ руются в почечных клубочках и попадают в первичную мочу. Базальная мембрана, от¬ деляющая эндотелий капилляров от эпите¬ лия почечных канальцев, состоит из отрица¬ тельно заряженных гликопротеинов и обра¬ зует для высокомолекулярных соединений фильтрационный барьер различной плот¬ ности в зависимости от их заряда. Кроме то¬ го, для гломерулярной фильтрации имеет значение наличие перфорированной диаф¬ рагмы между подоцитами. Наряду с гломерулярной фильтраци¬ ей (Б), лекарства из крови могут попадать в мочу путем активной секреции (В). Выде¬ ление катионов и анионов в канальцы про¬ исходит с помощью специальных транспо¬ ртных систем с затратой энергии. Такие транспортные системы имеют ограничен¬ ную мощность. Одновременное присут¬ ствие нескольких субстратов может привес¬ ти к конкуренции. При прохождении по почечным каналь¬ цам объем первичной мочи уменьшается более чем в 100 раз; концентрация в ней ле¬ карств или метаболитов повышается (А). Возникшая концентрационная разность между мочой и интерстициальной жид¬ костью, с одной стороны, и кровью, с другой стороны, сохраняется для тех веществ, которые не могут преодолеть клубочковый фильтрационный барьер. Если соединение липофильно, то из-за градиента концентра¬ ций происходит частичный захват вещества, попавшего в первичную мочу, т. е. обратное всасывание, которое является не активной реакцией, а результатом пассивной диффу¬ зии. Поэтому для протонированных соеди¬ нений этот процесс зависит от степени дис¬ социации, а значит от pH мочи. Диссоциа¬ ция вещества характеризуется константой диссоциации рКа, соответствующей такому значению pH, при котором половина веще¬ ства находится в протонированной форме. На схеме Г рассмотрена ситуация для про- тонированного амина с рКа = 7. В моче при pH=7 половина амина находится в протони¬ рованной (ионной) гидрофильной форме, которая не проникает через мембрану (синие точки). Другая половина амина в ви¬ де незаряженных молекул (красные точки) может при соответствующем градиенте концентрации покидать почечные канальцы; при этом важное значение имеет способ¬ ность вещества к диссоциации. Рассмот¬ рим случай, когда моча имеет pH 7. При этом количество вещества в незаряженной (молекулярной) и всасываемой форме зависит от р/<а. При рКа > 7 (например, рКа = 7,5) больше амина находится в ионной форме; при рКа < 7 (рКа = 6,5) — в моле¬ кулярной форме. В то же время всасыва¬ ние вещества, например, с рКа = 7 может изменяться при колебании pH мочи. Описанные закономерности право¬ мерны также для кислот, но с той разни¬ цей, что увеличение щелочности мочи (повышение pH) приводит к переходу СООН-группы в заряженную форму, пре¬ пятствующую обратному всасыванию. Целенаправленное изменение pH мочи может применяться при лечении отравле¬ ний протонированными веществами. Нап¬ ример, при отравлении метамфетамином проводится подкисление мочи, фенобарби¬ талом -Щ подщелачивание. Это ускоряет выведение веществ.
Выведение лекарств из организма 49 г- А. Фильтрация и концентрирование Первичная моча 180 л Гломерулярная фильтрация препарата Концентри¬ рование препарата в канальце • • • Конечная * • моча • ил ••• |- В. Активная секреция ;L А+ Щ А+ щм?&+ A+J. д+ ЩА+ А+ ; л+ \j±A |L Д+ А+ д+ А+ Щ щ д+ А+ а+А+| 1 Д+ А+ ид Канальцевая Jtk D □- ^ транспортная система □- D* 0 1 1 §§ А+ Катионы □' L/Жго- q' О- Анионы □* EKpg'U □- □- Щ □ i Ja □ i — Б. Гломерулярная фильтрация Кровь Белок плазмы Эндотелий Базальная мембрана Перфори¬ рованная диафрагма -Лекарственное вещество '-Подоцит Первичная моча г Г. Обратное всасывание в канальцах pH = 7,0 рКа вещества рКа = 7,0 • • • • • • • • • • • |j|S • • • • t • § • • • • ф- • • • • Ш * * * * * :Щг. • 100 Ф- -Ф- —f— ~ф- -ф— -ф Ф- —ф-~ -ф-^ --Ф я -N ■ -Ф— -ф— -ф- ~ф- -ф -ф ф~ V -ф— -ф— -ф 50 f- -Ф- -f-T -ф— -• -Ф- --Ф— -Ф-- -Ф Ф— -Ф- —Ф— --ф— ~ф— -ф Ф— [%]f~ —Ф— —Ф-" R -N 1 / N 6 6,5 7 7,5 8 pKa = = 7,5 100 • -ф- --Ф— -ф- .. Ф~ -ф~ —V— -ф--- -~ф~ f~ —Ф- ■ Ф - -ф— ~ф— Ф~ —фг —4-r -Ф- -ф- - wr -Ф- —Ф- гШ —ф-~ 50 Ф- up -ф— —ф— Ф- —Ф- — —ф— —ф— Ф— —Ф— —Ф— —Ф- Ф-- —Ф- -4~ -ф- Ji^L. [%]*■ -Ф- —Ф~ —ф-~ -ф— 6 6,5 7 7,5 8 рка = = 6,5 100 • —Ф —•- -ф~ -Ф~ —Ф -Ф- --Ф- ~ф~ —ф~ —ф ~Ф~ • ф- —ф- ~ф- -ф f- —Ф- ~ф~ —ф~ —ф Ф-- —ф- ~ф~ —ф- —'ф 50 f- —ф~ -Ф- —ф ~ф~ —ф- —ф -ф- —Ф~ —ф „Ф_ —ф- —ф [%]f‘ -~ф~ ~т~ —ф 6 6,5 7 7$ 8 pH = 7,0 pH мочи
50 Общая фармакология Пресистемное выведение На с. 28-31 представлены морфологичес¬ кие барьеры организма. В зависимости от своих физико-химических свойств лекар¬ ства по-разному действуют на поверхности и внутри клеток, а также участвуют в бакте¬ риальном обмене веществ. Всегда, когда необходима системная терапия и нельзя ис¬ пользовать местные лекарственные сред¬ ства, при обсуждении фармакокинетики надо учитывать влияние дополнительных факторов. Рассмотрим пероральный при¬ ем лекарства. Проследим «судьбу» лекар¬ ства до достижения им большого круга кро¬ вообращения. 1) Вещество проходит барьер кишечного эпителия и попадает в клетки слизистой оболочки (энтероциты), но Р-гликопро- теины транспортируют его обратно. Тем самым в действительности происходит всасывание лишь небольшого количест¬ ва лекарства. Прием одного и того же препарата может иметь неодинаковые последствия, так как у разных пациентов процесс всасывания протекает по-раз¬ ному и зависит от приема других ле¬ карств. 2) Действие вещества на пути от кишечни¬ ка до большого круга кровообращения может быть ослаблено из-за взаимо¬ действия с ферментами, например с цитохром оксид азой. а) Лекарство способно разрушаться уже в кишечном эпителии. Актив¬ ность цитохромоксидазы может усиливаться или блокироваться дру¬ гими веществами. Например, грей¬ пфрутовый сок тормозит действие СУРЗА4-оксидазы в кишечной стен¬ ке; в результате концентрация принимаемого препарата может возрасти и достичь токсического уровня. б) Большую роль играет обмен ве¬ ществ в печени, где происходит обезвреживание ядов. Ферменты печени так видоизменяют химически родственные и чужеродные организ¬ му вещества, что они затем могут выводиться. Нас. 40-45 представле¬ ны примеры различных реакций. Количество вещества, достигшее венозной крови, зависит от того, сколько лекарства получено из пече¬ ни и метаболизировано. Важно, что синтез ферментов (увеличение объ¬ ема гладкого эндоплазматического ретикулума) может индуцироваться другими лекарствами. Этот путь лекарства в организме назы¬ вают «пресистемным выведением». 3) При парентеральном приеме лекар¬ ства пресистемное выведение исключа¬ ется. Лекарство после инъекции в вену попадает через полую вену в правое предсердие, затем в легкие, левое пред¬ сердие, наконец, пройдя большой круг кровообращения, в коронарную систе¬ му. Легкие, богатые липидами и имею¬ щие большую поверхность, принимают значительную часть амфифильных и ли¬ пофильных лекарственных веществ, а при падении концентрации лекарства в крови легкие медленно возвращают его обратно. При быстром введении лекар¬ ства путем внутривенных инъекций лег¬ кие действуют как буфер, защищая сердце от высоких концентраций веще¬ ства. В определенных ситуациях высокий уровень пресистемного выведения может быть желательным. Важный пример — при¬ менение глюкокортикоидов при астме, ког¬ да основное количество введенного путем ингаляции лекарства проглатывается, и благодаря пресистемному выведению на¬ грузка на организм весьма незначительна (с. 348). Примером положительной роли пресистемного выведения являются пре¬ вращения ацетилсалициловой кислоты, которую назначают в целях снижения тромбообразования (с. 163).
Выведение лекарств из организма 51 г—А. Пресистемное выведение Примеры пресистемного выведения. При пероральном приеме лекарство не достигает большого круга кровообращения Лекарство • Метаболит© •••• Ж" > Ш Эстрадиол >95% Тестостерон >95% Суматриптан -85% Будесонид >80% Верапамил -80% Фуросемид 50-70% Нифедипин -50% Атенолол 40-50% Диклофенак -40% Пропранолол 20-50% Биодоступность (часть принятого лекарства) •О* о< щ о - •• V Ш I • а о 0 Легкие: накопление Печень: биотрансформация 19 Ю- • . ВЕШШ • • о Стенки ЖКТ: биотрансформация, обратный транспорт в просвет кишечника посредством эффлюкс-системы
52 Общая фармакология Фармакокинетика Концентрация лекарственного вещества в организме во времени Всасывание и выведение лекарств описыва¬ ется экспоненциальной функцией от вре¬ мени. Всасывание лекарственных веществ подчиняется закону Фика: количество лека¬ рства, проникшего в определенный проме¬ жуток времени из одного компартмента в другой, зависит от разности (градиента) концентраций в этих двух компартаментах. Таким образом, всасывание обусловлено тем, что концентрация лекарства в кишечни¬ ке выше, чем в крови. Выведение лекарств почками во мно¬ гом зависит от гломерулярной фильтрации, т. е. определяется количеством вещества в первичной моче. При падении концентра¬ ции препарата в крови снижается скорость фильтрации, т. е. количество вещества, по¬ павшее в мочу за определенное время, уменьшается. Из экспоненциальной зави¬ симости (А) следует, что время, за которое концентрация вещества в фильтрате умень¬ шается вдвое, — постоянная величина, ко¬ торая называется временем полувыведения (ty2). Время полувыведения экспоненциаль¬ но связано с константой скорости выведе¬ ния k:t=\n 2//с; константа скорости к также экспоненциально связана с исходной кон¬ центрацией вещества с0. Пользуясь этими математическими формулами, можно определить объем плазмы, которая очищается от лекарства за определенное время, при условии, что ос¬ тавшееся лекарственное вещество не расп¬ ределится вновь равномерно по всему объ¬ ему (на самом деле это условие, конечно, не может быть соблюдено). Объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества в единицу времени, называет¬ ся клиренсом. В зависимости от того, каким образом снижается концентрация ле¬ карства в организме, т. е. происходит его выведение в неизменном виде или же оно претерпевает химические превращения, говорят о почечном или печеночном клирен¬ се. Если лекарство частично выводится поч¬ ками в неизменном виде, а частично мета- болизируется печенью, то почечный и пече¬ ночный клиренс дают суммарный клиренс С10бщ- Этот показатель зависит от всех путей выведения и связан с периодом полувыве¬ дения t1/2 и кажущимся объемом распреде¬ ления \/каж (с. 34): ti/2 = In 2 • Укаж/ С1оБЩ Период полувыведения тем короче, чем меньше объем распределения или чем больше суммарный клиренс. Если лекарство выводится почками в не¬ изменном виде, то по его концентрации в моче можно установить период полувыве¬ дения: общее количество выведенного вещества в конечном итоге должно быть равно количеству всосавшегося. При печеночном клиренсе наблюдает¬ ся экспоненциальная кривая изменения концентрации во времени, так как актив¬ ность метаболических ферментов пропор¬ циональна концентрации субстрата. При понижении концентрации субстрата соотве¬ тственно понижается скорость фермента¬ тивной реакции. Самое известное исключение из этого правила — выведение этанола, при конце¬ нтрации которого в крови > 0,2%о скорость выведения падает не экспоненциально, а линейно. Это связано с низким «порогом» (низкой концентрацией) полунасыщения алкогольдегидрогеназы "Щ* фермента, рас¬ щепляющего спирт (80 мг/л, или ~ 0,08%о). При концентрации этанола > 0,2%о ско¬ рость реакции не зависит от концентрации субстрата (спирта): клиренс остается постоянным.
Фармакокинетика 53
54 Общая фармакология Изменение концентрации лекарства в плазме крови во времени Изменение концентрации лекарства (А). Лекарства могут попадать в организм и выводиться из него разными путями. В орга¬ низме, как в любой открытой системе, кон¬ центрация лекарства определяется скорос¬ тями введения и выведения этого вещества. При пероральном введении всасывание происходит через желудок и кишечник. Ско¬ рость всасывания зависит от множества факторов, например скорости растворения лекарства (в случае твердой лекарственной формы), эффективности перистальтики, способности вещества проникать через мембраны, разности концентраций этого вещества в кишечнике и крови, кровообра¬ щения в слизистой кишечника. Всасыва¬ ние из кишечника приводит к повышению концентрации лекарства в крови. Далее лекарство попадает в различные органы (распределение) и может захватываться ими в разной степени. Однако сначала лека¬ рство попадает в хорошо снабжаемые кровью органы (например, мозг). В резуль¬ тате проникновения лекарственного веще¬ ства в ткани его концентрация в крови пада¬ ет. Поступление лекарства из кишечника за¬ медляется из-за уменьшения градиента концентрации этого вещества в кишечнике и крови. Максимальная концентрация лека¬ рства в крови достигается, когда количество выводимого в единицу времени вещества равно количеству всосавшегося. Поступле¬ ние лекарства в печень и почки в конечном итоге приводит к его выведению. Измене¬ ние концентрации лекарства в плазме обусловлено процессами всасывания, распределения и выведения, которые могут происходить одновременно. Если всасывание вещества из кишечника длится дольше, чем его распределение в организ¬ ме, то концентрация вещества в крови опре¬ деляется всасыванием и выведением. Это математически описывается уравнением Батемана Щ и к2 — константы скоростей всасывания и выведения соответственно). При быстром внутривенном введении рас¬ пределение лекарства в организме проис¬ ходит значительно быстрее, опережая вы¬ ведение, и концентрация вещества в плазме сначала резко возрастает, а затем медлен¬ но падает, причем период быстрого сниже¬ ния концентрации называется а-фазой (фазой распределения), а период замедле¬ ния — p-фазой (фазой выведения). Изменения концентрации лекарства в плазме крови во времени в зависимос¬ ти от способа введения (Б). Скорость вса¬ сывания зависит от пути введения препара¬ та. Чем быстрее всасывание, тем меньше время fmax, за которое достигается макси¬ мальная концентрация в плазме 0^, и тем раньше начинается снижение концентра¬ ции. Площадь под кривой зависимости кон¬ центрации вещества в плазме от времени (AUC, Area Under Curve) не зависит от спосо¬ ба введения при одинаковой дозе и полной биодоступности. Исходя из этого, можно определить биодоступность* F. При введении одина¬ ковой дозы F=AUC (п/о) / AUC (в/в) Биодоступность определяет количество лекарственного вещества в крови после пе¬ рорального (п/о) введения. Данное уравнение используется для сравнения различных лекарственных препа¬ ратов, содержащих одно и то же действую¬ щее вещество в одинаковой концентрации: идентичные значения AUC и концентрации в плазме означают биоэквивалентность препаратов. * Биодоступность (от англ.) иначе называют усвояемостью при пероральном приеме. — Прим, перев.
Фармакокинетика 55 Время, t А. Изменение концентрации Л В в крови во времени Выведение из организма путем биотрансформации (химические превра щения в организме) и/или экскреции почками Поступление Всасывание из желудка и кишечника в кровь Распределение по тканям организма
56 Общая фармакология Концентрация лекарства в плазме крови при постоянном приеме (А) Если лекарство принимают в определенной дозе через одинаковые интервалы времени, то его концентрация в плазме зависит от со¬ отношения периода полувыведения и вре¬ менного интервала между приемами. Если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация этого вещества в плазме каждый раз достигает одинакового уровня. Если лекарство вводится до того, как прои¬ зошло его полное выведение, то действую¬ щая и вводимая вновь концентрация скла¬ дываются, и наблюдается кумулятивный эффект. Чем короче интервал времени между приемами препарата по сравнению с пери¬ одом полувыведения, тем больше остаточ¬ ное количество лекарства в крови, к которо¬ му добавляется новая доза, и тем сильнее выражен кумулятивный эффект. Однако этот процесс в конце концов приходит к равновесному состоянию, когда устанавли¬ вается постоянная концентрация лекар¬ ственного вещества в плазме css (от англ, steady state). Установление равновесной концентрации Css вызвано тем, что скорость выведения вещества зависит от его конце¬ нтрации. Чем больше концентрация лекар¬ ственного вещества в плазме, тем больше вещества выводится в единицу времени. После многократного приема лекарства его концентрация в плазме достигает такой ве¬ личины, когда количество выведенного вещества за определенный промежуток времени равно количеству поступившего за это время вещества: наступает равновес¬ ное состояние. Равновесная концентрация препарата в плазме (с^) зависит от количе¬ ства препарата (D), введенного за опреде¬ ленный интервал времени (т), и клиренса (СО: скоростью выведения лекарства: время достижения 90% = = 3,3 х период полувыведения f1/2 Изменение концентрации лекарства в плазме крови при нерегулярном приеме (Б) Поддержание постоянной концентрации ле¬ карства в крови трудно осуществить на практике. Если, например, пропущены два приема, концентрация падает ниже те¬ рапевтического уровня (знаки вопроса на рис. Б), и нужно длительное время для его восстановления. Готовность и способность пациента следовать предписаниям врача называется согласием пациента. Нерегулярное поступление препарата имеет место при назначении суточной дозы в три приема (3 раза в день): первая доза ут¬ ром до завтрака, вторая до обеда и третья перед ужином. При таком способе приема существует длительный ночной перерыв, который в два раза превышает дневные ин¬ тервалы. Концентрация лекарства в плазме в утренние часы может быть значительно ниже желаемой. Css = ОД • CI Время, через которое достигается равновесное состояние, коррелирует со
Фармакокинетика 57 — А. Изменение концентрации ЛВ в крови при регулярном приеме Б. Изменение концентрации Л В в крови при нерегулярном приеме
58 Общая фармакология Кумулятивный эффект: доза, интервал, колебание концентрации лекарства в плазме (А) При лечении многих заболеваний положи¬ тельный терапевтический эффект наблюда¬ ется только при постоянно высокой концент¬ рации лекарства в плазме. Это достигается регулярным приемом препарата. Однако превышение терапевтического уровня также нежелательно из-за развития интоксикации. При постоянной концентрации вещества мо¬ жет понизиться чувствительность к препара¬ ту (т. е. формируется толерантность). Посто¬ янная концентрация также не обязательна в тех случаях, когда лекарство должно оказы¬ вать действие в определенное время суток. Постоянное введение лекарства обес¬ печивает стабильную концентрацию в плаз¬ ме, которая зависит от скорости введения. Эта особенность редко принимается во вни¬ мание, хотя инфузионное введение часто используется в практике интенсивной тера¬ пии. При пероральном введении дневная доза делится на несколько приемов (4,3 или 2). Чем больше количество приемов за день, тем более постоянна концентрация лекар¬ ства в плазме. Однако на практике доказано, что мно¬ гократный прием лекарства в течение дня не оправдан, так как пациенты редко соблюда¬ ют такое назначение врача (недостаточное согласие пациента). Уменьшение колеба¬ ний концентрации препарата в плазме достигается при приеме препарата в специ¬ альной лекарственной форме (с. 18) с мед¬ ленным высвобождением действующего вещества: ретардированная форма. Скорость, с которой достигается состо¬ яние равновесия, определяется скоростью выведения. Равновесное состояние достигается через три периода полувыведения (t1/2). Препараты, которые медленно выво¬ дятся, и для которых наблюдается куму¬ лятивный эффект, необходимо вводить постепенно в нагрузочной дозе до тех пор, пока их концентрация не достигнет опти¬ мального уровня (фенпрокумон, дигиток- син, метадон). При повышении начальной (нагрузочной) дозы можно быстро достиг¬ нуть равновесной концентрации лекар¬ ственного вещества в крови и поддержи¬ вать ее с помощью более низкой (поддер¬ живающей) дозы. Лекарства с медленным выведением назначают всего лишь один раз в сутки, достигая при этом равновесной концентрации. Изменение выведения в процессе лечения (Б) Биотрансформация и почечный клиренс ле¬ карства могут изменяться в процессе лече¬ ния. Ускорение метаболизма вследствие ин¬ дукции ферментов (с. 38) или изменение pH мочи (с. 48) приводят к снижению концент¬ рации лекарства в плазме. Как следствие, кумулятивное равновесие сдвигается (рав¬ новесная концентрация уменьшается) в соответствии с новой скоростью выведения. Действие лекарства ослабевает или может совсем исчезнуть. Наоборот, при торможе¬ нии выведения (например, при прогресси¬ рующей почечной недостаточности) конце¬ нтрация в плазме возрастает вплоть до токсического уровня.
Концентрация ЛВ в крови J £ Концентрация ЛВ в крови Фармакокинетика 59 мнение выведения в процессе лечения
60 Общая фармакология Количественная оценка действия лекарственных веществ Соотношение доза — лечебный эффект Лечебный эффект зависит от количества принятого вещества (дозы). Эффект отсут¬ ствует, если используемая доза очень низкая (подпороговая дозировка), и не достигается минимальная терапевтическая концентрация. При повышении дозы увели¬ чивается выраженность эффекта. Для оцен¬ ки лечебного эффекта лекарства исполь¬ зуют кривую доза -- эффект. Так, эффект жаропонижающего средства оценивается по снижению температуры тела, а антиги- пертензивного — по снижению артериаль¬ ного давления. Для разных людей зависимость эффекта от дозы не совпадает, т. е. одинаковый эффект достигается при использовании различных доз лекарства. Особенно четко это выражено при реакциях «есть эф- фект/нет эффекта». В качестве примера можно привести феномен вздыбленного хвоста у мышей (А). Белые мыши реагируют на введение мор¬ фина возбуждением, которое заметно по необычному положению хвоста и конечнос¬ тей. Изучение влияния возрастающей дозы морфина проводилось на группе из 10 мы¬ шей. На низкую дозу морфина реагируют лишь чувствительные животные; при повы¬ шении дозы феномен вздыбленного хвоста наблюдается у большинства мышей; при очень высокой дозе реагирует вся группа (Б). Таким образом, имеется взаимосвязь между частотой проявления реакции (число реагирующих особей) и введенной дозой: при дозе 2 мг/кг реагирует 1 животное из 10, при дозе 10 мг/кг — 5 из 10. Соотношение доза — число реагирую¬ щих особей (частота реакций) определяется разной чувствительностью особей и обыч¬ но имеет нормальную кривую распределе¬ ния (В, справа). Если зависимость доза — частота реакций имеет логарифмическое распределение в виде S-образной кривой (В, слева), то точка перегиба соответствует дозе, при которой половина группы испы¬ туемых реагирует на препарат. Диапазон доз, в котором изменяется соотношение до¬ за — частота реакций, определяется откло¬ нениями индивидуальной чувствительности от средней величины. Определение соотношения доза — эф¬ фект для человека затруднено, поскольку эффект зависит от индивидуума. В клини¬ ческих исследованиях отбираются репре¬ зентативные данные и усредняются. Поэто¬ му рекомендуемые терапевтические дозы подходят для большинства больных, однако бывают и исключения. Различная чувствительность может быть обусловлена фармакокинетическими (оди¬ наковая доза, но разная концентрация в кро¬ ви) или фармакодинамическими (одина¬ ковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами. Раздел клинической фармакологии, ко¬ торый занимается изучением причин раз¬ личной индивидуальной реакции людей на лекарственные препараты, называется фармакогенетикой. Часто в основе данного эффекта лежат различия в ферментативном наборе или активности ферментов. Этни¬ ческие особенности также могут оказывать влияние. Перед назначением некоторых ле¬ карств врачу следует определить метаболи¬ ческий статус пациента.
Количественная оценка действия лекарства 61 [— А. Изменение позы мыши после введения морфина —
62 Общая фармакология Соотношение концентрация — эффект (А) Для определения терапевтического или ток¬ сического эффекта лекарственного вещест¬ ва, как правило, изучают его влияние на отдельные органы. Например, при анализе воздействия лекарства на систему крово¬ обращения исследуют реакцию кровенос¬ ных сосудов. Действие лекарств изучают в экспериментальных условиях. Так, сосудо¬ суживающий эффект исследуется на изо¬ лированных препаратах, взятых из разных участков сосудистого русла: подкожная вена ноги, портальная вена, мезентери¬ альные, коронарные или базилярные арте¬ рии. Жизнедеятельность многих органов поддерживается при соблюдении опреде¬ ленных условий: температура, наличие пи¬ тательного раствора и обеспечение кисло¬ родом. Реакция органа на физиологически или фармакологически активное вещество изучается с помощью специальных измери¬ тельных устройств. Например, сужение кровеносного сосуда регистрируют по из¬ менению расстояния между двумя дужка¬ ми, растягивающими сосуд. Эксперименты на изолированных орга¬ нах имеют ряд преимуществ. 1. Точное определение концентрации ле¬ карства в сосуд ах. 2. Наглядность эффекта. 3. Отсутствие эффектов, связанных с ком¬ пенсаторным действием в целом орга¬ низме. Например, увеличение частоты сердечных сокращений под влиянием норадреналина невозможно зарегист¬ рировать в целом организме, так как резкое повышение артериального дав¬ ления вызывает обратную регуляцию, которая приводит к брадикардии. 4. Возможность изучения максимального эффекта. Например, отрицательный хронотропный эффект вплоть до оста¬ новки сердца нельзя изучать на целом организме. Изучение действия лекарств на изоли¬ рованных органах имеет недостатки. 1. Повреждение тканей при препарирова¬ нии. 2. Потеря физиологического контроля над функцией изолированного органа. 3. Нефизиологическая окружающая среда. При сравнении активности различных лекарств эти недостатки несущественны. Наряду с изолированными органами для изучения действия лекарств часто исполь¬ зуются клеточные культуры, а также изоли¬ рованные внутриклеточные структуры (плазматическая мембрана, эндоплазмати¬ ческий ретикулум и лизосомы). Чем «мель¬ че» экспериментальный объект, тем труд¬ нее последующая экстраполяция получен¬ ных экспериментальных данных на целый организм. Кривая концентрация — эффект (Б) При равномерном повышении концентра¬ ции лекарства до достижения концентра¬ ции, обеспечивающей его максимальный эффект, которую точно определить невоз¬ можно, происходит снижение прироста эффекта. Концентрацию лекарства, соот¬ ветствующую половине максимального эффекта ЕС50 (ЕС — эффективная концен¬ трация), можно легко определить как точку перегиба S-образной кривой зависимости эффекта от концентрации с логарифмичес¬ кой шкалой концентрации. Другими важны¬ ми данными, получаемыми из зависимос¬ ти концентрация — эффект, являются максимально возможный эффект Етах и «напряженность» функции (область концен¬ траций, где наблюдаются максимальные изменения физиологической функции).
Количественная оценка действия лекарства 63 10 20 зо Концентрация препарата 100 Подкожная вена ноги «- А. Изменение эффекта в зависимости от концентрации Воротная вена и Коронарная Базилярная брыжеечная артерия артерия артерия — Б. Кривые концентрация — эффект Концентрация (линейная шкала) Концентрация (логарифмическая шкала)
64 Общая фармакология Кривая концентрация — связывание Для достижения эффекта молекулы лекар¬ ственного вещества должны проникать в клетки целевого органа, где чаще всего свя¬ зываются со специальными клеточными структурами — рецепторами. При проведе¬ нии фармакологических исследований не¬ обходимо охарактеризовать лекарство по сродству к рецепторам, фармакокинетичес¬ кому поведению и по типу взаимодействия. Изучение сродства проводят на суспензии мембран разных тканей. При этом подразу¬ мевают, что при гомогенизации тканей свя¬ зывающие участки мембран сохраняют свои свойства. Если рецепторы полностью доступны для связывания лиганда (т. е. лекарства), то, определив концентрацию связанного лиганда в суспензии фрагментов мембран, можно найти его концентрацию в организ¬ ме. Для этого исследуемое вещество (с ра¬ диоактивной меткой для определения очень низких концентраций), т. е. лиганд, добавляют к суспензии мембран. После связывания лиганда с рецептором фраг¬ менты мембран отделяют от среды (напри¬ мер, путем фильтрования) и измеряют количество связанного с мембранами ве¬ щества. Связывание (В) с рецепторами происходит пропорционально концентра¬ ции (с) лекарства до того момента, когда количество свободных рецепторов не нач¬ нет заметно уменьшаться (например, если с = 1, то В = 10% от максимального, а если с = 2, то В = 20%). При увеличении связыва¬ ния В количество способных к взаимо¬ действию рецепторов уменьшается, и свя¬ зывание В уже не может расти пропорцио¬ нально концентрации (в приведенном примере, чтобы повысить связывание В с 10 до 20%, достаточно повысить концент¬ рацию на 1; если же требуется повысить связывание Б с 70 до 80%, необходимо повысить концентрацию лекарства на 20!). Зависимость связывания В от концент¬ рации лиганда с описывает закон действу¬ ющих масс. После несложных преобразо¬ ваний классического выражения закона действующих масс можно получить зависи¬ мость связывания В от сродства (1/KD) и максимального связывания (Втах), т. е. сум¬ мы возможных участков связывания на еди¬ ницу массы гомогената мембран (уравне¬ ние гиперболы): В — Бтах ‘ С / (С KD) где Ко —- константа диссоциации, соответ¬ ствующая концентрации лиганда (с), при которой занято 50% рецепторов. На рис. А и Б расчет величины В сделан, исходя из предположения, что Ко- АО. С по¬ мощью таких изящных экспериментов мож¬ но определять сродство различных лиган¬ дов к рецепторам. Трудности связаны с оп¬ ределением роли конкретного рецептора в фармакологическом эффекте и выделении главного рецептора среди всего набора ре¬ цепторов. Заключение о связывании лиган¬ да на рецепторах можно сделать на основа¬ нии экспериментальных данных. 1. При выходе кривой на плато достигается насыщение. 2. Другие классы соединений в этих усло¬ виях не связываются (специфичность связывания). 3. Сродство вещества коррелирует с его фармакологической активностью. Эксперименты по связыванию с рецеп¬ тором дают информацию о сродстве опре¬ деленного Лиганда, но не позволяют сде¬ лать заключение, является ли лиганд агонистом или антагонистом (с. 68)! Существует возможность маркировать рецепторные белки радиоактивными мет¬ ками, вводя их с помощью лекарственных веществ, и далее проводить биохимические исследования.
Количественная оценка действия лекарства 65
66 Общая фармакология Взаимодействие лекарственного вещества с рецептором Типы химических связей Для того чтобы лекарство оказало лечебный эффект, оно должно обладать способностью вступать во взаимодействие с биологичес¬ кими структурами организма. Ковалентная связь. Два атома образу¬ ют ковалентную связь, когда каждый из них поставляет хотя бы по одному электрону в общее электронное облако. В структурной формуле химического соединения общая электронная пара обозначается чертой. Ко¬ валентные связи прочные и лишь с трудом поддаются разрыву. Лекарственные вещест¬ ва очень редко присоединяются с помощью ковалентных связей. Присоединившиеся с помощью таких связей вещества удержива¬ ются в организме длительное время после введения, и лечение невозможно регулиро¬ вать. Примерами являются алкилирующие цитостатики (с. 308) и органические фосфа¬ ты (с. 318). В процессе биотрансформации лекарств метаболиты могут также образовы¬ вать ковалентные связи (например, в реак¬ ции с глюкуроновой кислотой; с. 38). Нековалентная связь. Общее элект¬ ронное облако не образуется. Связывание обратимо и типично для фармакологичес¬ ких препаратов. Лекарство, как правило, об¬ разует в месте действия несколько связей различных типов (некоторые из них описаны далее). Электростатическое притяжение (А). Положительные и отрицательные заряды притягиваются друг к другу. Ион-ионное взаимодействие. Ион — это частица с положительным (катион) или отри¬ цательным (анион) зарядом, т. е. в простей¬ шем случае в электронном облаке одноза¬ рядного иона не хватает одного электрона, чтобы образовался нейтральный атом, или появляется один лишний электрон. Притя¬ жение между частицами с противополож¬ ным зарядом действует на большом рассто¬ янии, поэтому лекарства, представляющие собой ионные соединения, легко притягива¬ ются к месту связывания. Ионные связи характеризуются достаточно высокой проч¬ ностью среди других типов связей. Диполь-ионное взаимодействие. Если электроны расположены на разном рассто¬ янии от двух атомов, образующих связь, то на одном атоме локализуется частичный (дробный) отрицательный заряд (5_), а на другом — частичный положительный заряд (8+). Такая молекула полярна, она имеет ди¬ поль. Любой заряженный конец молекулы может притягивать противоположно заря¬ женный ион. Диполь-дипольное взаимодействие - это электростатическое притяжение между частицами или частями молекулы, несущи¬ ми противоположные частичные заряды. Если, например, в молекуле воды атом во¬ дорода, несущий частичный положитель¬ ный заряд, взаимодействует с двумя атома¬ ми, несущими частичные отрицательные заряды, то возникает водородная связь. Вандерваальсово взаимодействие (Б) возникает между неполярными частями молекул, которые находятся очень близко друг от друга. Спонтанные отклонения от равномерного распределения электронов в одной молекуле (очень слабо выраженные диполи, 85) индуцируют соответствующие (противоположные по знаку заряда) изме¬ нения в соседней молекуле. Таким образом, вандерваапьсовы связи также являются формой электростатических взаимодей¬ ствий в веществе, однако они относятся к слабым силам. Гидрофобное взаимодействие (В). Притяжение между диполями воды настоль¬ ко сильное, что неполярная, т. е. незаряжен¬ ная частица практически не может встроить¬ ся между ними. Близко расположенные молекулы воды выталкивают неполярную частицу. В организме неполярные частицы расположены в основном в неполярных, не содержащих воду структурах, например, в клеточной мембране между цепочками жир¬ ных кислот или же около неполярной области рецептора.
Взаимодействие лекарств с рецепторами 67
68 Общая фармакология Агонисты и антагонисты Агонист (рис. А) имеет сродство к рецеп¬ тору, видоизменяет рецепторный белок, что в свою очередь влияет на функции клетки («внутренняя активность»). Биологичес¬ кая эффективность агонистов, т. е. их влия¬ ние на функции клетки, зависит от того, насколько активация рецепторов может пов¬ лиять на передачу сигнала в клетке (с. 74). Рассмотрим два агониста А и В (рис. Б). Агонист А может вызвать максимальный эффект даже при связывании части рецеп¬ торов. Агонист В с таким же сродством, но с ограниченной способностью активировать рецептор (ограниченная внутренняя актив¬ ность) и влиять на передачу сигнала может связываться со всеми рецепторами, но вызывает лишь ограниченный эффект, т. е. проявляет ограниченную эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Потенциал агониста характеризуется конце¬ нтрацией ЕС50, при которой достигается половина максимального эффекта. Антагонисты (А) ослабляют действие агонистов: они влияют «антагонистически». Полные антагонисты имеют сродство к ре¬ цепторам, однако их связь не приводит к из¬ менению клеточной функции (отсутствие внутренней активности). При одновремен¬ ном применении агониста и полного антаго¬ ниста результат их конкурентного действия определяется сродством и концентрацией каждого из этих веществ. Так, при повыше¬ нии концентрации агониста, несмотря на противодействие антагониста, может быть достигнут полный эффект (рис. В): т. е. в присутствии антагониста кривая концентра¬ ция агониста — эффект смещается вправо по абсциссе к более высоким значениям концентрации. Модель молекулярного механизма действия агонистов/антагонистов (А) Агонист вызывает переход в активную конформацию. Агонист присоединяется к неактивному рецептору и способствует его переходу в активную конформацию. Антаго¬ нист присоединяется к неактивному ре¬ цептору, при этом не меняя его конфор¬ мацию. Агонист стабилизирует спонтанно возникающую активную конформацию. Рецептор может спонтанно перейти в актив¬ ную форму. Однако статистическая вероят¬ ность такого события очень мала. Агонист селективно присоединяется к рецепторам, находящимся в активной конформации, и поддерживает это состояние рецептора. Антагонист обладает сродством к «неактив¬ ным» рецепторам и поддерживает их кон¬ формацию. Если спонтанная активность ре¬ цептора практически отсутствует, то введе¬ ние антагониста не приводит к значимому эффекту. Если система имеет высокую спонтанную активность, антагонист оказы¬ вает действие, противоположное действию агониста: обратный агонист. «Истинный» антагонист без внутренней активности име¬ ет одинаковое сродство как к активному, так и к неактивному рецептору и не влияет на исходную активность клетки. Частичный агонист не только селективно присоединя¬ ется к активному рецептору, но может час¬ тично связываться с неактивной формой. Другие формы антагонистического действия Аллостерический антагонизм. Антаго¬ нист присоединяется к рецептору вне зоны присоединения агониста и снижает срод¬ ство агониста к этому рецептору. При аллостерическом синергизме сродство агониста усиливается. Функциональный антагонизм. Два агониста посредством разных рецепторов влияют на один и тот же параметр (напри¬ мер, просвет бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расши¬ рение, гистамин — сужение).
Взаимодействие лекарств с рецепторами 69 г- А. Возможные молекулярные механизмы агонистического и антагонистического действия -i Агонист Антагонист Антагонист Агонист fcH Спонтанный переход Неактивная конформация Агонист вызывает переход рецепторных белков в активную конформацию Антагонист взаимодействует с рецептором, не вызывая эффекта Антагонист связывается с рецептором в неактивной конформации Агонист стабилизирует активную конформацию рецептора Концентрация агониста (логарифмическая шкала) Б. Эффективность агонистов Агонист А Рецепторы Повышение тонуса = Взаимодействие с рецептором Потенциал агониста Клетка гладких мышц Ж ж ▼ Агонист В — В. Конкурентный антагонизм Эффект агониста
70 Общая фармакология Энантиоселективность лекарственных веществ Многие лекарства представляют собой рацемическую смесь двух оптически актив¬ ных изомеров (например, p-блокаторы, нес¬ тероидные противовоспалительные препа¬ раты, холинолитик бензетимид) (А). Раце¬ мическая смесь, или рацемат, состоит из двух соединений одинакового состава, но разного молекулярного строения: структур¬ ные формулы этих соединений соотносятся друг с другом как предмет и его зеркальное отображение или как правая и левая рука; они не совпадают при наложении друг на друга; эти соединения называют хираль¬ ными соединениями или энантиомера¬ ми. Такие структуры образуют, как правило, соединения, имеющие атом углерода с четырьмя разными заместителями (асим¬ метрический центр). Энантиомеры — осо¬ бый тип стереоизомеров. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изомерами, называются диастереомерами (напри¬ мер, эхинидин и хинин). Расстояние между атомами в молекулах энантиомеров (но не диастереомбров) оди¬ наковое. Поэтому энантиомеры проявляют одинаковые физико-химические свой¬ ства (например, растворимость, темпера¬ тура плавления), и при химическом синтезе образуются сразу оба энантиомера в оди¬ наковом количестве. В природе под действием ферментов чаще всего образу¬ ется только один из энантиомеров. Растворы двух энантиомеров повора¬ чивают луч линейно поляризованного света в противоположные стороны: пра¬ во- или левовращающая формы, которые обозначают d (или [+]-форма) и «/» (или [-]-форма). Направление вращения света характеризует пространственную структуру энантиомера. Для описания абсолютной конфигурации молекулы применяется R/S-номенклатура. По аналогии с D- или L-структурой глицероальдегида для некото¬ рых соединений используется также D/L-но¬ менклатура. При связывании в организме один из энантиомеров лекарственного вещества может оказаться предпочтительнее в реак¬ циях присоединения, поскольку его структу¬ ра более удобна для контакта с рецептором (энантиоселективность). Энантиоселективность определяет сродство. Если рецептор имеет несколько центров связывания для трех веществ (шар, конус, пирамида и куб на рис. Б), располо¬ женных асимметрично вокруг атома углеро¬ да С, то, как правило, из двух энантиомеров связывается тот, который образует прочную связь. Так, например, дексетимщ имеет в 10 000 раз большее сродство к мускарино¬ вым рецепторам (с. 110), чем леветимид, а (-),Э-пропранолол обладает в 100 раз боль¬ шим сродством к p-рецепторам, чем (+), R-форма. Энантиоселективность определяет внутреннюю активность. Взаимодействие с рецептором определяет эффективность препарата и зависит от наличия внутренней активности вещества, а также от его агонис¬ тической или антагонистической активнос¬ ти. Например, в рацемате добутамина (-)-энантиомер действует как агонист а-ад- ренорецепторов, тогда как (+)-форма — как антагонист. Инверсия энантиоселективности по отношению к другому рецептору. Энан¬ тиомер, имеющий конфигурацию, не подхо¬ дящую для связывания с одним рецепто¬ ром, может активно взаимодействовать с другим типом рецептора. (+)-Энантиомер добутамина имеет сродство к р-рецепторам в 10 раз выше, чем (-)-энантиомер; при этом оба являются агонистами. Зато (-)-форма имеет выраженное сродство к а-адренорецепторам (см. выше). Взаимодействие с ферментами и транспортными белками также энантио- селективно. Энантиомеры проявляют в этих взаимодействиях разное сродство и реакционную способность. Заключение. Энантиомеры, присут¬ ствующие в рацемате, различаются по фар- макодинамическим и фармакокинетичес¬ ким свойствам и представляют собой два различных вещества.
Взаимодействие лекарств с рецепторами 71 г- А. Два энантиомера с разной активностью Sc стереоселективному рецептору Рацемат Энантиомер бензетимид Энантиомер дексетимид Соотношение леветимид г— Б. Возможные причины различий в фармакологических свойствах энантиомеров Фармакодинами- Внутрення/ /реакционная Фармакокинети¬ ческие свойства активность способность ческие свойства
72 Общая фармакология Типы рецепторов Рецепторы — это макромолекулы, которые способны присоединять биологически ак¬ тивные вещества-переносчики, в результа¬ те чего происходит изменение клеточной функции. Рецепторы различаются по строе¬ нию и типу передачи сигнала (трансдукция сигнала). Рецепторы, связанные с G-белком (А), состоят из аминокислотной цепи, кото¬ рая многократно пронизывает мембрану в форме а-спиралей. Вне мембраны рецеп¬ торы связаны с остатками сахара (гликози- лированы). Предполагают, что семь транс¬ мембранных доменов расположены по кругу, а в центре находится углубление со специальными участками связывания пе¬ реносчика. Присоединение переносчика или схожего агониста приводит к измене¬ нию конформации рецепторных белков, благодаря чему открывается доступ к G-белку (гуанин-нуклеотид-связывающий белок). G-Белок расположен на внутренней стороне мембраны и состоит из трех субъе¬ диниц: а, р и у. Разные G-белки отличаются строением а-субъединиц. Контакт с рецеп¬ тором приводит к активации G-белка, что в свою очередь влияет на другие белки (фер¬ менты, ионные каналы). Очень многие вещества-переносчики действуют через рецепторы, связанные с G-белком (с. 74). Примером лиганд-зависимого ионно¬ го канала (Б) является никотиновый холи- норецептор мотонейрона. Рецепторный комплекс состоит из пяти субъединиц; каж¬ дая содержит по четыре трансмембранных домена. Одновременное присоединение двух молекул ацетилхолина (ACh) к обеим а-субъединицам приводит к открытию ионных каналов для входа Na+ (и выхода К+), деполяризации мембраны и возникно¬ вению потенциала действия (с. 192). N-Xo- линорецепторы ганглиев состоят только из а- и р-субъединиц (а2рз). Часть ГАМ К-ре¬ цепторов (лигандом для которых является у-аминомасляная кислота) также относится к этому типу рецепторов: ГАМКд-рецептор содержит один хлорный канал (и, кроме того, участок связывания бензодиазепи- на, с. 231). К лиганд-зависимым ферментам (В) относится инсулиновый рецептор, который представляет собой каталитический рецеп¬ тор. Если инсулин присоединяется к внекле¬ точному центру связывания, то во внутри¬ клеточной части «включается» тирозинки- назная активность. Фосфорилирование белков приводит к изменениям функции клетки. Рецепторы гормонов роста тоже относятся к каталитическому типу. Рецепторы, регулирующие синтез белка (Г), характерны для стероидных гор¬ монов и гормонов щитовидной железы. Ре¬ цепторные белки расположены в цитозоле клетки (например, глюкокортикоиды, мине- рапокортикоиды, андрогены, гестагены) или в ядре (например, экстрогены, гормоны щитовидной железы). После присоедине¬ ния переносчика высвобождается скрытый домен рецепторного белка и становится возможным присоединение нуклеотидов к цепи ДНК и транскрипция определенных ге¬ нов. Комплекс лиганд-рецептор является регулятором транскрипции, которая чаще всего активируется, реже блокируется. Гормонорецепторный комплекс в виде димеров взаимодействует с ДНК. Димеры могут состоять из двух идентичных гормоно¬ рецепторных комплексов (гомодимеры, например у гормонов надпочечников или половых гормонов). Комплекс гормона щи¬ товидной железы с рецептором образует гетеродимер с комплексом цис-ретиноевой кислоты и рецептора.
Взаимодействие лекарств с рецепторами 73 — Б. Лиганд-зависимый ионный канал Na+ к+ г— В. Лиганд-зависимый фермент s-s s-s I i Фосфолирирование тирозиновых остатков белков Г. Рецептор, регулирующий синтез белка Q О ©г Ш ©с:-: О Стер°-1^ Я: ■ - Я идный в уг -О" гормон Гомодимерные Щ рецепторы: Щ Глюкокортикоиды Минералокортикоиды Андрогены Геста гены Эстрогены Гетеродимерные М рецепторы с цис- ретиноевой кислотой: ^ Трийодтиронин Витамин D Полностью транс¬ ретиноевая кислота Эйкозаноиды
74 Общая фармакология Механизм действия G-белок-связанных рецепторов Механизм передачи сигнала одинаков у всех G-белок-связанных рецепторов (А). После присоединения агониста к рецептору изменяется конформация рецепторного белка. а-Субъединица отдает ГДФ и присо¬ единяет ГТФ, затем отделяется от двух дру¬ гих субъединиц, вступает в контакт с эффек- торным белком и изменяет его функцио¬ нальное состояние. И р, и у-субъединицы способны связываться с эффекторными белками. а-Субъединица обеспечивает медленный гидролиз связанного ГТФ до ГДФ. Ga-ГДФ не имеет сродства к эффек- торным белкам и вновь воссоединяется с Р, у-субъединицами (А). G-Белки могут диффундировать (лате- рально) в мембрану; они не связаны с опре¬ деленным типом рецепторов. Тем не менее между типами рецепторов и типами G-бел¬ ков имеется взаимосвязь (Б). а-Субъедини- цы G-белков различаются по сродству и типу воздействия на эффекторные белки. Ga-ГТФ Gg-белка стимулирует аденилатцик- лазу, в то время как Ga-ГТФ Gj-белка ее ингибирует. К G-белок-связанным рецеп¬ торам относятся мускариновые холиноре- цепторы, рецепторы к норадреналину, ад¬ реналину, допамину, гистамину, морфину, простагландинам, лейкотриенам и другим веществам и гормонам. Эффекторными белками для G-белка являются аденилатциклаза (АТФ -» внут¬ риклеточный переносчик цАМФ), фосфоли¬ паза С (фосфатидилинозитол -> внутрикле¬ точные переносчики инозитолтрифосфат и диацилглицерин) и некоторые белки ионных каналов (Б). От концентрации цАМФ в клетке зави¬ сит множество функций, так как цАМФ по¬ вышает активность протеинкиназы А, кото¬ рая фосфорилирует регуляторные белки. Кроме того, повышение концентрации цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, повышению силы сердечных сокращений, усилению гликогенолиза и ли- полиза (с. 96). Фосфорилирование белков Са-каналов способствует их открытию при деполяризации мембраны. Необходимо отметить, что цАМФ инактивируется фос- фодиэстеразой. Поэтому ингибиторы этого фермента поддерживают высокую клеточ¬ ную концентрацию цАМФ и оказывают сход¬ ное с адреналином действие. Кроме того, рецепторный белок может фосфорилироваться и вследствие этого те¬ ряет способность активировать G-белок. Данный механизм лежит в основе снижения чувствительности клетки в результате дли¬ тельной стимуляции рецептора под дейст¬ вием агониста. Активация фосфолипазы С приводит к расщеплению фосфолипидов мембран (фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата) с образованием инозитолтрифосфата (1Р3) и диацил глицерина (ДАГ). Инозитол сти¬ мулирует выход Са2+ из депо, что ведет к сокращению гладкой мускулатуры, расщеп¬ лению гликогена или экзоцитозу. Диацил¬ глицерин стимулирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует определенные серин- и треонинсодержащие ферменты. Некоторые G-белки воздействуют на белки каналов и способствуют открытию каналов. Таким образом активируются К+-каналы (действие ацетилхолина на синаптическом уровне, с. 112; влияние опиоидов на передачу возбуждения в нерв¬ ных клетках, с. 216).
Взаимодействие лекарств с рецепторами 75 А. Действие агонистов черев G-белки Рецептор G-белок Эффекторный Агонист Б. G-белки, внутриклеточные переносчики и эффекты АТФ t цАМФ Протеинкиназа А Фосфорилирование регуляторных белков Напр., расслабление гладких мышц, гликогенолиз, л и пол из, активация Са-каналов (сердца)
76 Общая фармакология Кинетические изменения концентрации лекарственных веществ в плазме и оказываемый эффект После введения лекарства его концентра¬ ция в плазме повышается, достигает мак¬ симума и вследствие выведения падает до исходного уровня (с. 58). Концентрация ве¬ щества в плазме через определенный про¬ межуток времени зависит от введенной до¬ зы. При приеме терапевтических доз для большинства лекарственных веществ воз¬ никает линейная зависимость между кон¬ центрацией и дозой (А обратите внима¬ ние на различные масштабы осей ординат). Иная зависимость наблюдается для лекар¬ ственных веществ с быстрым выведением: при повышении концентрации лекарствен¬ ных веществ в крови клиренс не может уве¬ личиваться пропорционально. В таком слу¬ чае при высокой дозе выводится лишь относительно малая часть лекарственного вещества. Пример Щ выведение этанола (спирта). Насыщение фермента, расщепля¬ ющего спирт (алкогольдегидрогеназы), происходит уже при низкой концентрации спирта в плазме. При более высокой конце¬ нтрации спирта в плазме одно и то же коли¬ чество спирта подвергается расщеплению в единицу времени, т. е. наблюдается линейный вид зависимости от времени. Однако большинство лекарственных веществ выводится пропорционально их концентрации. Изменения во времени эффекта лекар¬ ства и его концентрации в плазме несинх¬ ронны, так как зависимости концентра¬ ция-эффект могут быть довольно сложны¬ ми (например, иметь пороговый характер) и чаще всего описываются гиперболой (Б). Это означает, что при линейной зависимос¬ ти концентрации от дозы оказываемый через определенное время эффект также зависит от дозы (В). При применении низких доз (доза = 1) концентрация вещества (в пределах 0-0,9) и оказываемый эффект меняются почти линейно. Графики А и В (слева) очень похожи. При введении более высокой дозы (100) концентрация лекарства долго находится в определенных пределах (от 90 до 20), где ее колебания не влияют на оказываемый эффект. Затем при высокой дозе (100) кривая зависимости эффекта от времени выходит на плато. Эффект умень¬ шается только при сильном снижении кон¬ центрации (ниже 20). Длительность действия лекарства мож¬ но повысить посредством увеличения дозировки. Так, например, пенициллин G (с. 278) принимают каждые 8 ч, хотя пре¬ парат имеет время полувыведения 30 мин. Введение таких высоких доз возмож¬ но только при отсутствии токсического действия. При регулярном приеме лекарства можно достичь стойкого эффекта, несмот¬ ря на то что концентрация в плазме колеб¬ лется. Взаимосвязь между концентрацией и эффектом описывается гиперболической функцией, и именно поэтому эффект (в от¬ личие от изменения концентрации в плаз¬ ме) нельзя описать экспоненциальной кривой. Период полувыведения отражает только концентрацию препарата в крови, но не начало или продолжительность его действия.
Взаимодействие лекарств с рецепторами 77 Доза=1 Время Доза=10 Время Время Доза=100 - А. Линейная зависимость концентрации от дозы (обратите внимание на различие масштаба оси ординат на графиках) Концентрация Концентрация Концентрация Б. Зависимость эффекта от концентрации г- В. Зависимость эффекта от дозы
78 Общая фармакология Побочные действия лекарственных веществ Желаемое (основное) действие лекарства направлено на изменение функций организ¬ ма, приводящее к улучшению состояния пациента. Лекарства могут оказывать так¬ же нежелательное (побочное) действие, приводящее к ухудшению состояния, обост¬ рению заболевания или даже к смерти больного. Причины побочных эффектов. Пере¬ дозировка (А). Если лекарство назначено в повышенной дозе (для достижения лечеб¬ ного эффекта), то могут пострадать другие функции организма. Морфин (с. 216) при правильной дози¬ ровке действует как болеутоляющее сред¬ ство, влияя на болевые центры ЦНС. При передозировке, однако, он угнетает дыха¬ тельный центр, вызывая остановку дыхания. Дозозависимость обоих эффектов предс¬ тавлена на кривых доза-эффект. Расстоя¬ ние между двумя кривыми характеризует различие между терапевтической и токси¬ ческой дозой. Этот безопасный интервал называется терапевтическим интерва¬ лом. Наряду с дозой важна скорость введе¬ ния лекарства: чем быстрее оно достигнет крови, тем выше его концентрация (с. 55). При приеме морфиноподобных средств их начальная концентрация при в/в введении терапевтически не столь важна, но может вызывать побочные явления (наркотическое состояние, с. 218; паралич дыхательных центров). «Лекарство от яда отличается только дозой» (Парацельс). Это относится ко всем веществам, в том числе к природным ядам. Ни одно из соединений само по себе не яв¬ ляется токсичным! Для определения степе¬ ни токсичности вещества необходимо знать: 1) в какой дозе вещество действует и 2) в какой дозе оно вредит организму. Повышенная чувствительность (Б). При повышенной чувствительности к пре¬ парату побочный эффект может возникать при нормальной дозировке. Повышенная чувствительность дыхательного центра к морфину наблюдается у больных с хрони¬ ческим заболеванием легких, у новорож¬ денных или при совместном применении с другими средствами, угнетающими дыха¬ ние. Кривая доза-эффект сдвигается влево, и уже малая доза морфия может вызвать остановку дыхания. Повышенная чувстви¬ тельность бывает обусловлена генетичес¬ кой аномалией обмена веществ. Раздел фармакологии, изучающий влияние наслед¬ ственности на реактивность организма, называется фармакогенетикой (с. 86). Вышеназванные формы повышенной чувствительности следует отличать от аллергической реакции, которая является реакцией иммунной системы (с. 80). Низкая специфичность (В). При пра¬ вильной дозировке и нормальной чувстви¬ тельности организма все же может наблю¬ даться побочный эффект, так как лекарство действует неспецифически. Например, холинолитик атропин действует только на мускариновые холинорецепторы, однако эти рецепторы расположены во многих ор¬ ганах. Нейролептик прометацин может вли¬ ять на разные типы рецепторов, и поэтому его эффект не является органо- или рецел- тор-специфичным. Местное применение лекарства (например, введение холиноли- тиков в виде глазных капель или раствора для ингаляций) позволяет избежать послед¬ ствий неспецифического действия. Побочные эффекты, обусловленные ме¬ ханизмом действия лекарств, можно пред¬ видеть и распознать. Гораздо сложнее оп¬ ределить побочное действие, которого нельзя было ожидать. Например: патологии плода после приема снотворного беремен¬ ными (талидомид), легочная гепертензия при приеме средств, снижающих аппетит, фиброз легких после приема препаратов от мигрени. При любом назначении лекарства необ¬ ходимо учитывать его побочное действие, взвешивать все «за» и «против» с точки зре¬ ния необходимости назначения и воз¬ можного риска.
Побочные действия лекарственных веществ 79 г— В. Побочное действие лекарств: низкая специфичность Атропин м-холино- рецептор Специфичность к рецепторам, но отсутствие органоспецифич ности o°oi оог £>о<. Ра Капр., про-/' метацин о о о « О о <-> °° о0<%ь ш Ш°о о II о Отсутствие специфич¬ ности к рецепторам
80 Общая фармакология Аллергия на лекарства Физиологической функцией иммунной сис¬ темы организма является инактивация и уничтожение чужеродных веществ. Если иммунные реакции чрезмерно выражены, то они вредят самому организму, например, вызывают аллергические реакции на введе¬ ние лекарства (реакция на активное или вспомогательное вещество в составе пре¬ парата). Лишь немногие лекарства (напри¬ мер, чужеродные белки) имеют достаточно большую молекулярную массу, чтобы са¬ мостоятельно вызвать иммунный ответ, т. е. являются антигенами или иммуногенами. Чаще всего лекарственное соединение (гаптен) присоединяется к белкам организ¬ ма и лишь тогда действует в качестве анти¬ гена. К примеру, продукт распада пеницил¬ лина G образует с белками организма кова¬ лентную связь. При первом контакте с соединением происходит сенсибилизация организма: в лимфатической системе увеличивается ко¬ личество антиген-специфичных Т-лимфо- цитов В-лимфоцитов (отвечающих за обра¬ зование антител) и клеток памяти. Данная стадия не имеет клинических проявлений. При повторном контакте с антителом клетки памяти мгновенно начинают делить¬ ся, и развивается иммунный ответ - аллер¬ гическая реакция. Даже очень низкая доза антигена может вызывать стремительную реакцию. Различают четыре типа реакций. Тип 1. Анафилактическая реакция. Специфические к лекарству антитела lgE-типа присоединяются через Fc-участок к рецепторам на поверхности тучных клеток. Присоединение лекарства стимулирует выход гистамина и других медиаторов. В тя¬ желых случаях наблюдается опасная для жизни реакция - анафилактический шок с резким падением артериального давления, бронхоспазмом, отеком гортани, крапивни¬ цей, сокращением мускулатуры кишечника со спонтанной дефекацией (с. 120). Тип 2. Цитотоксическая реакция. Комплексы лекарственное вещество-анти- тело (IgG) образуются на поверхности кле¬ ток крови и активируют систему комплемен¬ та (белки, циркулирующие в крови в не¬ активном состоянии). Под воздействием специфического стимула происходит кас¬ кадная активация системы комплемента (в норме служит для ответа на попадание инфекции). Активированный комплемент может разрушать клеточную мембрану и приводить к гибели клетки, усиливать фаго¬ цитоз, привлекать нейтрофильные грануло- циты (хемотаксис) и поддерживать воспали¬ тельную реакцию. Последствиями актива¬ ции комплемента на клетках крови являются гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбо цитопения. Тип 3. Иммунокомплексный васкулит (сывороточная болезнь, феномен Артюса). Комплекс лекарственное вещество-антите¬ ло осаждается на стенке сосуда, комплемент активируется, и развивается воспалитель¬ ная реакция. Нейтрофильные гранулоциты, осуществляющие фагоцитоз иммунных комплексов, высвобождают лизосомальные ферменты, повреждая стенку сосуда (воспа¬ ление, васкулит). Это выражается в таких симптомах, как повышение температуры, экзантема, увеличение лимфоузлов, артрит, нефрит, неврит. Тип 4. Контактный дерматит. Лекар¬ ственное вещество при нанесении на кожу присоединяется к Т-лимфоцитам, которые выделяют лимфокины, активирующие мак¬ рофаги и способствующие воспалительной реакции. Следует отметить, что практически все группы лекарственных веществ способны провоцировать аллергические реакции, однако некоторые вызывают их особенно часто.
Побочные действия лекарственных веществ 81 А. Побочные действия лекарств: аллергические реакции Реакция иммунной системы на первичное введение препарата Антиген Иммунная система г^ (лимфоидные-п органы) Ч1|ГЛ "чузкеррдное вещество" ш Образование антител (иммуно¬ глобулин), напр. IgE IgG И др. Ш Пролиферация антиген- специфичных ^ Ц лимфоцитов Распределение' в организме Последствия иммунной реакции, возникающей после введения лекарства Напр., нейтрофиль- ный гранулоцит Тучная клетка (ткани), базофиль- ный гра¬ нулоцит (кровь) Рецептор для IgG Гистамин и другие медиаторы Крапивница, астма, шок х Реакция типа 1: анафилактическая реакция Реакция типа 2: цитотоксическая реакция Повреждение мембран Анти ген- специфический Т-лимфоцит Реакция типа 3: образование иммунных комплексов Реакция типа 4: Реакция замедленного типа
82 Общая фармакология Кожные реакции Многие лекарства при систематическом применении вызывают кожные реакции, ко¬ торые имеют иммунную природу. Однако в основе кожных болезней могут лежать и не¬ иммунные механизмы. Кожные реакции по своей тяжести варьируют от безобидных до ведущих к летальному исходу. Реакции на коже Щ наиболее частая форма побочных явлений при лекарственной терапии. Почти половина используемых лекарств — анти¬ биотики и сульфаниламиды, треть — несте¬ роидные противовоспалительные препара¬ ты, а остальные родственны им. Некоторые клинические формы кожных проявлений: • Макуло-папулезная экзантема — «кожные высыпания», как при кори или скарлатине (Б, слева). Крапивница с зу¬ дящими волдырями служит примером моментальной реакции, которая может развиваться вплоть до анафилактичес¬ кого шока. • Фиксированная экзантема с неболь¬ шими, но многочисленными, зудящими, причиняющими боль очагами. Они воз¬ никают на опрелых участках (область гениталий, жировые складки). При пов¬ торных проявлениях аналогичные высы¬ пания возникают на тех же местах. • Синдром Стивенса-Джонсона и ток¬ сический эпидермальный некролиз (ТЭН) с апоптозом кератиноцитов и вол¬ дырями, проникающими сквозь все слои эпидермиса. При поражении более 30% поверхности кожи говорят о ТЭН, или синдроме Лайелла (синдром ош¬ паренной кожи). Течение тяжелое, исход нередко летальный. Патогенез подобных реакций может быть объяснен следующими механизмами. В молекуле пенициллина возможен разрыв р-лакгамной связи, ответственной за связы¬ вание пенициллоила в качестве гаптена с белком. Это вызывает мгновенную анафи¬ лактическую реакцию, которая проявля¬ ется на коже как крапивница. В результате биотрансформации с участием цитохромоксидаз могут возникать реакционноспособные продукты. Возмож¬ но, аналогичные метаболические процессы происходят и в кератиноцитах. Так, замена в сульфонамиде находящейся в пара-поло¬ жении аминогруппы на гидроксиламино- группу, действующую как гаптен, может вызывать реакции 4-го типа. Это может приводить к развитию макуло-папулезной экзантемы, фиксированной экзантемы или аллергического контактного дерматита. • Пемфигоидные кожные реакции. Развитие кожных проявлений не столь угрожающее, как при синдроме Сти¬ венса-Джонсона и ТЭН, пузырьки лока¬ лизованы внутри эпидермиса. Это забо¬ левание вызвано тем, что аутоантитела направлены против белков адгезии (десмогелина) десмосом, которые свя¬ зывают между собой кератиноциты. Индуктором редко встречающегося буллезного пемфигоида (пузырчатки), вызванного приемом лекарств, является D-пеницилламин (с. 316). • Фотосенсибилизация возникает под действием света, особенно при облуче¬ нии УФА. Фототоксические реакции обусловлены тем, что молекула лекар¬ ства поглощает световую энергию и пе¬ реходит в возбужденное состояние, ко¬ торое и вызывает повреждение клеток кожи. При фотоаллергических реак¬ циях продукты превращения лекарства ковалентно связываются в качестве гап- тенов на белке и вызывают аллерги¬ ческие реакции 4-го типа. Тип воспали¬ тельной реакции и место ее проявления трудно предугадать.
Побочные действия лекарственных веществ 83 Г-а. Нежелательные действия лекараственных препаратов: кожные реакции Солнечный|свет (УФ) Шй■■ ;Т\ -1 Лекарство Метаболит j шш j г . Образование Иммунный радикалов ответ Фототокси- Фотоаллерги- ческий ческая реакция дерматит Реакция типа 4 Крапивница Отек верхнего слоя дермы t Реакция типа 1 Пенициллоил О $ ch2-c-nh Пузырчатка Внутриэпидер- мальные пузырьки Аутоантитела против белка адгезии в десмосоме S ОН3 Напр., пенициллин оПП снз Белок соон Напр., D-пеницилламин г- Р w оолитов в кератЖо- Напр., цитах сульфаниламид ? ? Реакция типа Синдром Стивенса-Джонсона, ТЭН Пузырьки на границе эпидермис/ дерма Т Щ • Г Л Апоптоз кератиноцитов Макуло-папулезная экзантема Фиксированная экзантема Клеточные иммунные реакции Напр.* сульфонамид
84 Общая фармакология Действие лекарственных веществ на развитие плода и на ребенка в период грудного вскармливания Лекарственные вещества, находящиеся в организме матери, при беременности и кормлении грудью попадают в организм ре¬ бенка и могут вызывать нежелательные эффекты. Беременность (А). Лекарственные ве¬ щества могут вызывать уродства плода, т. е. оказывать тератогенное действие. Подоб¬ ное явление наблюдалось при употребле¬ нии беременными снотворного талидомида (Contergan®), после чего у плода неправиль¬ но формировались конечности. Воздей¬ ствия лекарственных веществ на плод мож¬ но подразделить на две группы. 1. Проявления, связанные с типичным действием лекарственного вещества. Например, отложение жира по мужско¬ му типу при приеме андрогенов; крово¬ излияния в мозг после приема перо¬ ральных антикоагулянтов; брадикардия после приема р-блокаторов. 2. Специфические проявления, не связан¬ ные с основным действием лекарствен¬ ного вещества. При назначении лекарств во время бе¬ ременности следует учитывать несколько важных моментов. а) Срок беременности. В зависимос¬ ти от стадии развития плода лекар¬ ственное вещество может оказы¬ вать различное тератогенное влия¬ ние (А). Поэтому риск от приема лекарства со специфическим действием также имеет ограниче¬ ния по времени; например, тетра- циклины нарушают формирование костей и зубов после трех месяцев беременности, когда происходит активная минерализация. б) Прохождение через плацентарный барьер. Большинство лекарствен¬ ных веществ могут проникать через плаценту из крови матери в кровь ребенка. Проницаемость диффузи¬ онного барьера, образованного клетками синцитиотрофобласта, для лекарственных веществ до¬ вольно высока. Плацентарный барьер по сравнению с гематоэн¬ цефалическим гораздо менее плот¬ ный, поэтому вещества с систем¬ ным действием легко достигают плода. Это относится к противоэпи- лептическим, анксиолитическим, антидепрессивным средствам, нейролептикам и гипнотикам. в) Тератогенность лекарственных ве¬ ществ. Для часто применяемых ле¬ карств имеются статистически обоснованные данные о риске побочного эффекта. Многие лекар¬ ственные вещества не являются те¬ ратогенными. Для новых препара¬ тов, как правило, статистически достоверных данных нет. Известно тератогенное действие произ¬ водных витамина А (ацитретин и изотрети- ноин; назначаются внутрь при кожных забо¬ леваниях), пероральных антикоагулянтов и тетрацикпинов. Особую форму патологии вызывают эстрогенные препараты типа ди¬ этил стилбестрола: если мать применяла этот препарат во время беременности, то у дочери в возрасте около 20 лет высок риск развития рака шейки матки и влагалища. Поэтому выпуск таких препаратов прекра¬ щен. При оценке факторов «за» и «против» при назначении препарата необходимо помнить, что адекватное лечение матери необходимо для развития плода. Так, нап¬ ример, невозможно отменить противоэпи- лептические средства, так как нелеченная эпилепсия матери не менее опасна, чем прием противоэпилептических средств. Кормление грудью (Б). Лекарственные вещества могут попадать с молоком матери в организм ребенка. Чтобы определить сте¬ пень возможного риска, надо учитывать многие аспекты (Б). В случае возможного риска следует прекратить кормление ребенка грудным молоком.
Побочные действия лекарственных веществ 85 А. Беременность: тератогенное действие лекарств г— Б. Кормление: прием лекарств матерью Лекарство Терапевти¬ ческое действие на мать Количество вещества, попавшего в молоко -►доза ребенка Распределение лекарства в орга¬ низме ребенка Скорость выведения лекарства из организма ребенка 7 \ ► } Концентрация лекар¬ ства в крови ребенка Воздействие на ребенка )\ ( 1 Чувствительность к препарату
86 Общая фармакология Фармакогенетика Фармакогенетика изучает зависимость действия лекарств от генетических особен¬ ностей индивидов. Генетические различия последовательностей, которые по сравне¬ нию с «нормальным» геном встречаются с частотой как минимум 1%, называются по¬ лиморфизмом. Полиморфизм может либо влиять на фармакокинетическое поведение лекарственных веществ (А), либо затраги¬ вать гены, ответственные за ослабление терапевтического эффекта лекарства (Б). Генетически обусловленные вариан¬ ты фармакокинетического поведения лекарств. Полиморфизм можно наблюдать во всех генах, которые задействованы во всасывании, распределении, обмене ве¬ ществ и выделении лекарства. Люди, мед¬ леннее реагирующие на лекарство вслед¬ ствие генетического дефекта, имеют так называемый «медленный метаболизм» в отличие от нормального метаболизма. Показано, что при приеме азатиоприна и меркаптопурина концентрация лекарства в плазме возрастает слишком резко, вслед¬ ствие чего может возникнуть токсический эффект. Оба вещества с помощью фермен¬ та тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ) инактивируются до метилтиопурина. Около 10% всех пациентов обладают генетичес¬ ким полиморфизмом, который ведет к сни¬ жению активности ТРМТ, у 1 % пациентов ак¬ тивность отсутствует полностью. При сни¬ жении уровня пурина в плазме возрастает концентрация активного вещества и опас¬ ность токсического повреждения костного мозга. Для предотвращения нежелательно¬ го токсического эффекта до начала меркап- топуриновой терапии можно определять активность ТРМТ в эритроцитах. Тест на ТРМТ-полиморфизм — первый фармакоге- нетический тест, который стали проводить в клиниках. У пациентов с ТРМТ-полиморфиз- мом доза азатиоприна должна быть сниже¬ на на 90%. Подобно ТМРТ-полиморфизму возмож¬ ны варианты метаболизма других лекарств: дефект N-ацетилтрансферазы нарушает N-ацетилирование некоторых лекарств, например изониазида, гидралазина, суль¬ фаниламидов, клоназепама и нитразелама. У «медленно ацетилирующих» индивидов после приема изониазида на 50-60% чаще, чем у «быстро ацетилирующих», наблюда¬ ется токсический эффект и нейропатия. Генетический дефект изофермента 2D6 цитохрома Р450 (полиморфизм дебризохи- на — спартеина) встречается примерно у 8% европейцев и ведет к замедленному вы¬ ведению ряда лекарств: метопролола, фле- каинида, нортриптилина, дезипрамина, амитриптилина. Генетически обусловленные вариан¬ ты фармакодинамического поведения лекарств. Генетический полиморфизм встречается в генах, которые непосред¬ ственно или косвенно ответственны за сни¬ жение эффективности действия лекарств и изменение их фармакодинамики (Б). В этих случаях концентрация лекарства не меняет¬ ся, но меняется биологический эффект от его применения. Примером служат генети¬ ческие изменения p-адренергических ре¬ цепторов. У пациентов-гипертоников после приема метопролола наблюдается более сильное падение кровяного давления, если в молекуле Pi-рецептора в положении 389 находится аргинин, чем у пациентов с остат¬ ком глицина в этом положении. Но посколь¬ ку лечение с помощью pi-блокаторов широ¬ ко распространено, а выбор дозы основан, как правило, на эффективности препаратов (падение кровяного давления, снижение сердцебиения), то имеет смысл провести анализ генотипа пациентов до приема Р-блокаторов. Наверное, в будущем удастся связать многочисленные случаи генетического по¬ лиморфизма с его влиянием на действие лекарств. Генетические исследования перед началом терапии особенно необхо¬ димы, когда лекарство с небольшим тера¬ певтическим интервалом или длинным периодом полураспада вводится по жест¬ кой схеме дозирования.
Побочные действия лекарственных веществ 87
88 Общая фармакология Плацебо Плацебо (А) — это препарат, не содержа¬ щий лекарственного вещества, т. е. ложное лекарство. Введение плацебо может сопро¬ вождаться как желательными (уменьшение жалоб пациента), так и нежелательными эф¬ фектами. Это явление связано с изменени¬ ем психологического состояния пациента, вызванного «лечением». Врач может сознательно или бессозна¬ тельно показать, насколько его интересует состояние больного, уверен ли он в диагно¬ зе и назначенном лечении. Если врач компе¬ тентен, относится к пациенту с теплотой и сочувствием, тогда больной чувствует себя в надежных руках, у него пропадает страх и появляется оптимистическое отношение к лечению. Физическое самочувствие пациента часто определяет его душевное состояние, но ситуация может быть и обратной. Во вре¬ мя войны тяжелораненные солдаты, думая о спасении жизни, не замечали своих ране¬ ний, а позже при исчезновении непосред¬ ственной опасности у них появлялись боли. Клинические испытания. Иногда не¬ возможно точно определить, что именно вызвало улучшение состояние больного —- лекарство или внимание врача. В таком слу¬ чае проводится исследование на статисти¬ чески значимом количестве больных с наз¬ начением лекарства и плацебо — плацебо- контролируемые испытания. При тяжелых заболеваниях, когда назначение плацебо невозможно, проводят сравнение изучае¬ мого препарата с традиционной терапией. Для того чтобы новый лекарственный пре¬ парат прошел испытания и был признан, его лечебный эффект должен быть^выше, чем полученный в контрольной группе. Планиру¬ ется проспективное исследование (в рет¬ роспективном исследовании заключение дается после окончания лечения). Пациенты случайным образом распределяются на две группы: группа принимающих препарат и принимающих плацебо {рандомизирован¬ ные испытания). При двойных слепых испы¬ таниях ни пациент, ни врач не знают, кто по¬ лучает плацебо, а кто — испытываемый пре¬ парат. На следующей стадии испытаний контрольная группа и группа, принимающая плацебо, могут меняться местами (перекре¬ стное исследование). Это дает возмож¬ ность провести сравнение результатов ле¬ чения с помощью лекарства и плацебо не только между группами пациентов, но и внутри одного испытуемого коллектива. Гомеопатия (Б) является альтернатив¬ ной лечебной методикой, разработанной Самуэлем Ханеманном в 1800 г. Он предпо¬ ложил, что лекарство, которое в нормальной (терапевтической, аллопатической) дозе вызывает определенный набор симптомов, может в очень низкой дозе оказывать лечеб¬ ный эффект на пациента с подобным про¬ филем симптомов (закон подобия). Орга¬ низм может изыскивать внутренние резер¬ вы и самостоятельно излечиваться, и эта способность активируется низкими дозами препарата. Врач-гомеопат не диагностиру¬ ет заболевание, а ищет лекарство, способ¬ ное вызывать схожий с симптоматикой за¬ болевания набор симптомов. Опрос боль¬ ного с выявлением жалоб особенно важен. Лекарство применяется в дозе, которая в 10-100 раз ниже аллопатической. Гомеопатические средства не оказыва¬ ют прямого воздействия на функции орга¬ низма. Лечение основано на суггестивной способности врача-гомеопата и готовности пациента к лечению. Если заболевание является психосома¬ тическим и для его лечения не имеется ак¬ тивных средств, то применение суггестив¬ ных методов вполне показано. Гомеопатия в таком случае является одним из возможных методов лечения.
Плацебо 89
ЧАСТЬ 2. Специальная фармакология: группы лекарственных препаратов Влияние лекарств на нервную систему 92 Никотин 120 Биогенные амины 124 Вазодилататоры 130 Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы 136 Влияние лекарств на гладкие мышцы 138 Лекарства, влияющие на работу сердца 140 Средства против анемии 148 Профилактика и лечение тромбозов 152 Заменители плазмы 164 Лекарственные средства для лечения гиперлипидемии 166 Диуретики 170 Лекарственные средства для лечения язвенной болезни 178 Слабительные средства 182 Средства против диареи 188 Вещества, влияющие на работу опорно-двигательного аппарата 190 Обезболивающие средства 202 Жаропонижающие средства 204 Местные анестетики 210 Анальгетики группы морфина 216 Средства для наркоза 222 Снотворные средства 228 Психотропные препараты 230 Гормоны 246 Антибактериальные средства 276 Противогрибковые средства 292 Противовирусные средства 294 Противопаразитарные средства 300 Тропические болезни 302 Цитостатики 306 Иммуномодуляторы 312 Антидоты 316
92 Специальная фармакология Влияние лекарств на нервную систему Симпатическая нервная система В процессе эволюции необходимо было создание такой системы управления (коор¬ динации), которая согласовывала бы действия различных органов и способство¬ вала приспособлению организма к быстро меняющимся условиям окружающей сре¬ ды. Организм человека управляется цент¬ ральной нервной системой (ЦНС — голов¬ ной и спинной мозг) и периферической нервной системой — соматической и веге¬ тативной. Соматическая нервная систе¬ ма (поверхностные и глубоко расположен¬ ные нервы, органы чувств и нервы скелет¬ ных мышц) служат для восприятия внешнего мира и адекватной реакции на ситуацию (восприятие: угроза -> реакция: побег или нападение). Вегетативная нервная систе¬ ма (ВНС) совместно с эндокринной систе¬ мой контролирует внутренние процессы, согласовывая функции внутренних органов с потребностями организма. Нервная регу¬ ляция обеспечивает немедленную реакцию, тогда как эндокринная система — долгос¬ рочные функции организма. ВНС работает непроизвольно (бессознательно, автоном¬ но). Центры ВНС расположены в гипотала¬ мусе, стволе головного мозга и спинном мозге. ВНС делится на симпатический и па¬ расимпатический отделы (с. 108). В про¬ водящих путях обоих отделов имеются эф¬ ферентные (отходящие от ЦНС) и аффере¬ нтные нейроны. В органах с симпатической и парасимпатической иннервацией актива¬ ция симпатикуса или вагуса вызывает, как правило, противоположные реакции. Во время болезни с помощью лекарств, влияющих на ВНС, можно управлять функ¬ циями органов до достижения нормы. Чтобы понять биологический эффект ве¬ ществ, блокирующих или активирующих симпатический или парасимпатический отделы, нужно знать функции этих отделов (на рис. А показаны следствия активации симпатикуса). Активацию симпатической нервной системы проще всего представить на примере мобилизации организма при нападении или побеге. В обоих случаях необходима готовность скелетных мышц. В мышцы должно посту¬ пать достаточное количество кислорода и питательных веществ. Их кровоснабжение усиливается, увеличивается частота и сила сердечных сокращений, большее количест¬ во крови поступает в циркуляцию. Вслед¬ ствие сужения сосудов внутренних органов кровь перераспределяется в мышцы. Моби¬ лизованный на активные действия организм не нуждается в пищеварении, поэтому продвижение пищи по кишечнику замедля¬ ется: перистальтика ослабляется, сфинкте¬ ры сокращаются. Чтобы покрыть возросшие энергетические потребности сердца и мышц, из печени в кровь поступает глюкоза, а из жировой ткани — жирные кислоты. Просвет бронхов расширяется, так что объ¬ ем легких увеличивается, и возрастает ко¬ личество поступающего в кровь кислорода. Кроме того, симпатические нервы про¬ никают в потовые железы (влажные руки при возбуждении), в которых производится избыток медиатора ацетилхолина (с. 118). Условия жизни современного человека отличаются от условий жизни древних людей. А вот биологические функции орга¬ низма не претерпели особых изменений: состояние повышенной работоспособности при стрессе у современного человека обес¬ печивается без мобилизации мышц, актив¬ ность которых требует затрат дополнитель¬ ной энергии.
Влияние лекарств на нервную систему 93 г- А. Последствия активации симпатикуса — _ _ ЦНС: мотивация! концентрация внимания f Глаза: расширение зрачков Слюна: уменьшение образования
94 Специальная фармакология Строение симпатического нерва Эфферентные симпатические нейроны выходят из спинного мозга к паравертеб¬ ральному стволу (симпатические ганглии расположены параллельно позвоночнику). Ганглии представляют собой скопление контактов (синапсов) между нейронами, которые выходят из спинного мозга (пер¬ вый, или преганглионарный, нейрон), и нервными клетками, отростки которых нап¬ равляются на периферию (второй, или постганглионарный, нейрон). Нейроны контактируют с клетками органов в постга¬ нглионарном синапсе. Кроме того, сущест¬ вуют первые нейроны, которые передают сигнал на другие нейроны в органах, а также нейроны, подходящие к спинному мозгу без переключения. Медиаторы симпатической нервной системы. Передача нервного импульса в синапсах между первым и вторым нейрона¬ ми осуществляется посредством ацетилхо- лина (принцип холинэргической передачи, с. 112), а в синапсе второго нейрона — пос¬ редством норадреналина (Б). Второй сим¬ патический нейрон может иметь не один контакт с клеткой и образовывать не один синапс, он разветвляется, и каждое ответв¬ ление осуществляет контакт с несколькими клетками. В области этих синапсов друг за другом в виде цепочки расположены утол¬ щения, образованные контактами нервных окончаний с клетками. Таким образом, при возбуждении активируются многие клетки органа, несмотря на то что действие высво¬ божденного из второго нейрона норадрена¬ лина ограничено синапсом. Возбуждение, передающееся по первому нейрону с по¬ мощью ацетилхолина к надпочечникам, приводит к выбросу адреналина, который распространяется кровью по всему орга¬ низму (А). ферментативного синтеза из аминокислоты тирозина, которая при участии фермента тирозингидроксилазы превращается в Ь-допа(с. 196). L-Допа декарбоксилируется с образованием допамина, который с помощью везикулярного транспорта моно¬ аминов (ВМАТ) попадает в везикулы. И только в везикулах под действием допа- мин-р-гидроксилазы допамин превращает¬ ся в норадреналин. В надпочечниках (Б) большая часть норадреналина превращает¬ ся в адреналин в результате протекающего в цитозоле в одну стадию ферментативного метилирования. При электрическом воз¬ буждении симпатического нерва содержи¬ мое везикулы, в том числе норадреналин, высвобождается в синаптическую щель. Свободный норадреналин активирует адренорецепторы, которые расположены на постсинаптической или пресинаптичес- кой мембране. Возбуждение пресинапти- ческих <х2-адренорецепторов приводит к торможению высвобождения норадрена¬ лина (отрицательная обратная связь). Действие свободного норадреналина быст¬ ро прекращается. Почти 90% норадренали¬ на быстро захватывается специфическим транспортным механизмом (NAT) из синап¬ тической щели в аксоплазму и вновь заклю¬ чается в везикулы по механизму везикуляр¬ ного транспорта (обратный нейрональ¬ ный захват). Транспорт норадреналина (NAT) может тормозиться трициклическими антидепрессантами и кокаином. Кроме то¬ го, норадренолин из синаптической щели доставляется к эффе«торным клеткам орга¬ нов (экстранейрональный транспорт моноа¬ минов, ЕМТ). Незначительная часть посту¬ пившего норадреналина инактивируется под действием двух ферментов: катехол-О-мети- лтрансфераза (КОМТ; в цитозоле клеток ор¬ ганов) превращает его в норметанефрин, а моноаминоксидаза (МАО; в митохондриях нервных клеток и клеток органов) — в дигид- роксиминдальную кислоту. Адренергический синапс Норадреналин накапливается в пузырьках (везикулах; диаметр 0,05-0,2 мкм), окру¬ женных мембраной. Норадреналин обра¬ зуется в результате последовательного
Влияние лекарств на нервную систему 95 Эффекторная клетка г А. Адреналин как гормон, норадреналин как медиатор или физическая нагрузка Стресс Первый нейрон Первый нейрон Мозговое Второй нейрон вещество надпочеч¬ ников Адреналин Норадреналин КОМТ—► МАО —► Б. Второй нейрон и высвобождение норадреналина Синтез Симпатический нерв Тирозин i Р L-Допа Допамин Нор-—^ N адреналинХ Адреналин ] Хромаффинная клетка надпочечника ВМАТ ВМАТ Рецепторы Ослабление тран
96 Специальная фармакология Типы адренорецепторов и действие катехоламинов Биологический эффект адреналина и но¬ радреналина обусловлен адренорецепто¬ рами (оиаз.о, агддс» Рь Рг. Рз)- Ранее в тера¬ пии адренорецепторы классифицирова¬ лись как си, а 2, Pi и Рг. Влияние на гладкие мышцы Противоположные эффекты, возникающие при стимуляции ос- и р2-адренорецепторов клеток гладких мышц, объясняются различи¬ ями внутриклеточных механизмов передачи сигнала. Стимуляция си -адренорецептора посредством внутриклеточного инозитол- трифосфата (1Р3) приводит к высвобожде¬ нию ионов кальция. Кальций совместно с белком кальмодулином активирует миозин- киназу, что приводит к фосфорилированию сократительного белка миозина и повыше¬ нию сосудистого тонуса (вазоконстрик- ция). а2-Адренорецепторы могут одновре¬ менно вызывать сокращение клеток гладких мышц и активировать фосфолипазу С (ФЛС) с помощью ру-субъединиц Gj-белка. цАМФ блокирует активацию миозинки- назы. р2-Рецепторы активируют Gs-белки, что ведет к повышению уровня образования цАМФ и вазодилатации. Сосудосуживающий эффект адрено- миметиков используется при назначении адреналина вместе с местными анестетика¬ ми или при изготовлении капель в нос (нафазолин, оксиметазолин, ксилометазо- лин). Адреналин применяется системно для повышения артериального давления при анафилактическом шоке и экстренной реа¬ нимации. Бронходилатация. При стимуляции р2-рецепторов (например, фенотеролом, сальбутамолом, тербуталином) происходит расширение просвета бронхов. Этот эффект используется при лечении бронхи¬ альной астмы и хронического обструктивно¬ го бронхита (с. 348), причем лучше исполь¬ зовать препараты для ингаляции, чтобы избежать нежелательного системного воз¬ действия. Токолитическое действие. Блокирую¬ щий эффект р2-адреномиметиков (напри¬ мер, фенотерола) на сократимость мышц матки используется для предотвращения схваток при угрозе выкидыша. Вазодила¬ тация, возникающая при стимуляции р2-рецепторов, приводит к рефлекторной тахикардии на фоне уже имеющейся тахи¬ кардии, вызванной стимуляцией Pi-адрено¬ рецепторов. Влияние на работу сердца. Катехола¬ мины через Pi -адренорецепторы усиливают все функции* сердца: силу сокращений (положительное инотропное действие), час¬ тоту сокращений (хронотропное), возбуди¬ мость (батмотропное), проводимость (дро- мотропное). В проводящей системе активи¬ руются цАМФ-зависимые каналы, которые ускоряют диастолическую деполяризацию, и порог для активации потенциала действия достигается раньше (Б). цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует различные Са2+-транспортные белки. Воз¬ буждение сердечной мышцы ускоряется; при возбуждении из внеклеточного прост¬ ранства в клетки через Са2+-каналы L-типа поступает больше Са2+, а также усиливается высвобождение Са2+ из саркоплазматичес¬ кого ретикулума (благодаря рецепторам ри¬ анодина, RyR). Быстрое расслабление сердечной мышцы осуществляется через фосфорилирование тропонина и фосфо- ламбана (активирует Са-зависимую АТФа- зу). При острой сердечной недостаточности можно вводить р-миметики, при хроничес¬ кой недостаточности они не вводятся. Влияние на обмен веществ. Стимуля¬ ция р2-адренорецепторов в печени и ске¬ летных мышцах посредством увеличения уровня цАМФ приводит к распаду гликоге¬ на с образованием глюкозы (гликогеноли- зу). Из печени глюкоза поступает в кровь. В жировой ткани происходит распад тригли¬ церидов с образованием жирных кислот (липолиз, опосредованный р2 и р3-рецепто¬ рами), которые также поступают в кровь.
Влияние лекарств на нервную систему 97
98 Специальная фармакология Зависимость действия симпатомиметиков от их химического строения С помощью адреналина нельзя целенаправ¬ ленно воздействовать на определенный тип рецептора, так как он имеет высокое срод¬ ство ко всем а- и p-рецепторам. Адреналин не применяют перорально, поскольку он плохо всасывается и подвержен пресистем¬ ному выведению. Катехоламин норадреналин (катехол — тривиальное название о-гидроксифенола) в отличие от адреналина имеет более высо¬ кое сродство к а-адренорецепторам и огра¬ ниченное сродство к р2-адренорецепто- рам. Синтетический препарат изопреналин оказывает обратное действие (А): норадреналин -> си, pi адреналин -» си.РьРг изопреналин -» Целенаправленно синтезировать адре- номиметики с повышенным сродством к определенному типу рецепторов можно, располагая знаниями о связи строения химического соединения с его фармако¬ логическим действием (т. е. надо изучать взаимосвязи структура-действие). В химической структуре всех прямых симпатомиметиков (агонистов адреноре¬ цепторов) имеется фенилэтиламиногруппа. Гидроксильная группа в боковой цепи игра¬ ет важную роль при связывании как с а-, так и с p-рецепторами. Замещение по азоту уменьшает сродство к а-рецепторам, тогда как наличие изопропильного остатка обес¬ печивает более высокое сродство к p-рецепторам (изопреналин = изопропил- норадреналин). Дальнейшее увеличение размера заместителя усиливает сродство к (32-рецепторам (например, фенотерол и сальбутамол). Для проявления сродства необходимы обе гидроксильные группы в ароматическом кольце. Высокое сродство к а-рецепторам связано с наличием гидрок¬ сильных групп в 3,4-положениях. Сродство к р-рецепторам характерно для производных с гидроксильными группами в 3,5-положе¬ ниях (орципреналин, фенотерол, тербута- лин). Гидроксигруппы в молекуле катехола¬ минов значительно повышают липофиль- ность. При физиологическом значении pH полярность молекулы усиливается благода¬ ря наличию протонированного азота. Сок¬ ращение числа гидроксильных групп приво¬ дит к улучшению мембранотропных свойств (кишечный барьер: всасываемость при пе¬ роральном приеме; гематоэнцефалический барьер: реакции центральной нервной сис¬ темы), однако одновременно с этим умень¬ шается сродство к рецепторам. Отсутствие одного или обоих гидрокси¬ лов связано с повышением непрямой сим¬ патомиметической активности. Это озна¬ чает, что вещество может вытеснять норад¬ реналин из везикул, при этом не являясь агонистом (с. 100). Изменение положения гидроксильной группы в ароматическом кольце (орципре¬ налин, фенотерол, тербутапин) или ее замещение (сальбутамол) защищает пре¬ парат от разрушения под действием КОМТ (с. 104). Ослабление инактивации под действием МАО Достигается при присоеди¬ нении алкильной группы к соседнему с азо¬ том атому углерода (эфедрин, метамфета- мин). Замещение у атома азота более круп¬ ным остатком, чем метильная группа (например, этил- в этилэфрине), также пре¬ пятствует разрушению под действием МАО. При выборе лекарственного вещества следует искать компромиссное решение, поскольку для достижения высокого срод¬ ства к рецептору и возможности перораль¬ ного приема предъявляются разные требо¬ вания к химической структуре вещества. Для препаратов с высоким сродством к ре¬ цепторам адреналина характерно плохое всасывание из кишечника (адреналин, изопреналин); хорошо всасываемые после перорального приема лекарственные веще¬ ства характеризуются низким сродством к этим рецепторам (этилэфрин).
Влияние лекарств на нервную систему 99 *2 ■ЧВГ Адреналин г- А. Взаимодействие адреналина с (^-адренергическим рецептором Р2-адренергический рецептор Адреналин — Б. Структура и действие адреналина Катехоламин-О-метил- трансфераза (КОМТ) Неспособность проникать через мембрану (слабо всасывается в кишечнике и слабо влияет на ЦНС) ch-ch2-nh^ch3 он V Возможные участки расщепления Моноаминоксидаза (МАО) г- В. Прямые симпатомиметикй Селективность рецепторов прямых симпатомиметиков а2 & Р2 Адреналин Норадреналин Добутамин Фенилэфрин Клонидин Бримонидин Нафазолин Оксиметазолин Ксилометазолин Фенотерол Сальбутамол Тербуталин Сальметерол Формотерол
100 Специальная фармакология Симпатомиметики непрямого действия (адреномиметики) Повышение концентрации норадреналина в синаптической щели усиливает возбужде¬ ние адренергических рецепторов. Достиг¬ нуть этого можно следующим образом: • Ускорением нейронального высвобож¬ дения норадреналина. • Блокированием снижения его синапти¬ ческой концентрации, особенно при об¬ ратном нейрональном захвате с после¬ дующим накоплением в везикулах или расщеплением с помощью моноами- ноксидазы (МАО). Химически преобразованные вещества отличаются от адреналина по сродству к названным системам и специфически влия¬ ют на ту или иную функцию. Ингибиторы моноаминоксидазы (А) воздействуют преимущественно на МАО, локализированную в митохондриях и умень¬ шающую концентрацию норадреналина в аксоплазме. При блокаде МАО концентра¬ ция норадреналина повышается. Так как до¬ памин также инактивируется под действием МАО, то при блокаде фермента (МАО) боль¬ шие количества допамина доступны для синтеза норадреналина. Количество норад¬ реналина в везикулах увеличивается, и его выброс во время возбуждения повышается. Блокада МАО в ЦНС влияет на накопле¬ ние не только норадреналина, но также допамина и серотонина. Возможно, это приводит к общей активации и стимуляции ЦНС (тимеретическое действие). Мокпобе- мид является обратимым ингибитором МАОд и используется какантидепрессивное средство. Ингибитор МАОв селегилин нахо¬ дит применение в качестве противопаркин- сонического средства, поскольку он повы¬ шает концентрацию допамина (с. 196). Непрямые симпатомиметики (Б) в не¬ котором смысле являются амфетаминопо¬ добными препаратами. Кокаин блокирует переносчик норадреналина (NAT) и тем самым действует как местный анастетик. Амфетамин, связанный с NAT, переносится транспортерами моноаминов в синаптичес¬ кую щель и вытесняет норадреналин в цито¬ золь. Кроме того, амфетамин ингибирует МАО. Это стимулирует NAT к обратному транспорту, так называемому выбросу но- радрелина. Амфетамин способствует выс¬ вобождению норадреналина не за счет экзоцитоза. Эффективность непрямых сим- патомиметиков может ослабевать или вовсе пропадать (тахифилаксия). Непрямые симпатомиметики могут про¬ никать через ГЭБ и способствовать появле¬ нию центральных эффектов: улучшение самочувствия, повышение мотиваций и настроения (эйфория). При этом чувство голода притупляется, снимается усталость. После отмены препаратов ухудшается наст¬ роение и появляется подавленность, что по¬ буждает пациента вновь принимать препа¬ рат (высокая степень зависимости). Для предупреждения злоупотребления выдача таких препаратов осуществляется по рецеп¬ там, оформленным в соответствии с прави¬ лами выписки наркотических средств. При злоупотреблении средствами, по¬ добными амфетамину, с целью быстрого повышения работоспособности («допинг») существует опасность резкой перегрузки организма. Поскольку чувство усталости исчезает, спортсмен способен мобилизо¬ вать последние резервы организма. Это может привести к острой сердечно-сосу¬ дистой недостаточности (Б). Средства, снижающие аппетит (анорек¬ сические средства; с. 336), схожи по хими¬ ческой структуре с амфетамином. Поэтому они тоже могут приводить к лекарственной зависимости. Лечебная эффективность этих средств сомнительная, некоторые из них (D-норпсевдоэфедрин, амфепрамон) более не выпускаются. Сибутрамин блокирует обратный ней¬ рональный захват норадреналина и серото¬ нина (см. антидепрессанты, с. 236); он сни¬ жает аппетит и является средством против ожирения.
Влияние лекарств на нервную систему 101 Б. Непрямые симпатомиметики со стимулирующим действием и развитие зависимости Допинг ^ [ФИНИШ tall, Jb [ФИНИШ Шел вторым, а стал
102 Специальная фармакология сс-Адреномиметики, а-адренолитики а-Адреномиметики могут применяться следующим образом: системно для повышения артериально¬ го давления при определенной форме гипотонии (с. 332); местно для уменьшения отека слизис¬ той носа или глазной конъюнктивы (с. 342), а также совместно с местными анестетиками (с. 212) для уменьшения локальных кровопотерь. Локальное ос¬ лабление кровотока может привести к кислородному голоданию тканей (А), вплоть до их отмирания, это особенно опасно для пальцев рук, ног, а также ушей. Поэтому при проведении местной анестезии на этих участках тела нельзя применять сосудосуживающие сред¬ ства. а-Адреномиметики сначала вызвают су¬ жение, а затем расширение сосудов (реак¬ тивная геперемия; А). Эту реакцию можно наблюдать после применения капель в нос, содержащих а-адреномиметики (нафазо- лин, тетризолин, ксилометазол ин). Сужение сосудов приводит к ослаблению кровооб¬ ращения в слизистой носа и снижению давления в капиллярах. Интерстициальная жидкость, вызывающая отек слизистой, оттекает по венам. Секреция слизистой уменьшается, так как поступление жидкости ограничено, и носовое дыхание восстанав¬ ливается. После фазы вазоконстрикции наступает фаза реактивной гиперемии: жидкость из плазмы устремляется в интерс- тиций, и носовое дыхание затрудняется. Поэтому пациент вновь вынужден приме¬ нять капли. Так возникает порочный круг, приводящий к постоянному использованию капель. Такое явление называется «приви- низмом» по названию фирмы «Привин», впервые наладившей выпуск капель в нос. Длительный недостаток кислорода может привести к необратимому повреждению слизистой носоглотки. а-Адренолитики (Б). Взаимодействие норадреналина с а-адренорецепторами блокируется а-адренолитиками (антагонис¬ ты а-адренорецепторов, а-блокаторы). Препараты применяются при повышенном артериальном давлении (вазодилатация -> общее периферическое сопротивление I -» АД I, с. 323). Первые а-адренолитики блокировали не только постсинаптические щ -адренорецепторы, но и пресинаптичес- кие а2-рецепторы (неселективные а-бло- каторы, например феноксибензамин, фен- толамин). Пресинаптические а2-рецепторы реаги¬ руют на концентрацию норадреналина в синаптической щели: активация пресинап- тических а2-рецепторов приводит к тормо¬ жению высвобождения норадреналина из пресинапса. Напротив, блокада а2-рецепто- ров приводит к неконтролируемому высво¬ бождению норадреналина. Это особенно сказывается на сердечной мышце, имею¬ щей постсинаптические fa -адренорецепто¬ ры, стимуляция которых вызывает тахикар¬ дию и аритмию. Селективные а-адренолитики (ат-бло¬ каторы, например празозин или длительно действующие теразозин и доксазозин) не вы¬ зывают высвобождения норадреналина. ai -Блокаторы назначаются при гиперто¬ нии. Поскольку эти препараты препятствуют сужению сосудов, кровь может депониро¬ ваться в конечностях (ортостатическая дис- регуляция, с. 332). При увеличении предстательной железы (доброкачественная гиперплазия) а-бло¬ каторы (например, теразозин, алфузозин, тамсулозин) могут уменьшать тонус гладких мышц в области шейки мочевого пузыря и таким образом улучшать мочеотделение. Тамсулозин имеет повышенное сродство к а ^-рецепторам, поэтому опасность пони¬ жения АД при применении этого препарата минимальная.
Влияние лекарств на нервную систему 103 А. Реактивная гиперемия, вызванная а-адреномиметиками например, при отеке слизистой носа После Нафазо^ин Доставка О2 = Потребности в О2 Доставка О2 < Потребности в О2 Компенсация недостатка в О2
104 Специальная фармакология Р-Адренолитики (р- блокаторы) p-Адренолитики являются антагонистами но¬ радреналина и адреналина на р-рецепторах, они не обладают сродством к а-рецепторам. Терапевтическое действие, р-Блока¬ торы посредством блокады ^ -рецепторов мышцы сердца препятствуют повышенному потреблению кислорода сердцем, которое может развиваться при возбуждении сим¬ патического нерва (сердце работает в «оп¬ тимальном режиме»). Препараты назначают при стенокардии, чтобы ограничить нагруз¬ ку на сердце, которая может спровоциро¬ вать приступ (профилактика стенокардии, с. 324). p-Блокаторы уменьшают также час- тоту сердечных сокращений (синусовая тахикардия с. 138). p-Блокаторы снижают повышенное АД. Механизм гипотензивного действия ясен не до конца. Местно p-блокаторы используют при повышенном внутриглазном давлении (глаукома): они ослабляют выработку камерной влаги (с. 354). Побочное действие. p-Блокаторы ши¬ роко применяются и, как правило, хорошо переносятся, если учтены факторы риска. Неблагоприятное действие проявляется тогда, когда для поддержания функций организма необходима активация р-рецеп- торов. Сердечная недостаточность. Долгое вре¬ мя p-блокаторы были противопоказаны при сердечной недостаточности. Для поддержа¬ ния минутного объема сердца при слабости сердечной мышцы необходима симпатичес¬ кая активация. Увеличение минутного объе¬ ма достигается повышением силы сердеч¬ ных сокращений вследствие активации сим- патикуса. При р-блокаде симпатическая сти¬ муляция отсутствует, сердечный выброс и частота сокращений снижаются, поэтому мо¬ жет проявиться скрытая сердечная недоста¬ точность, а течение открытой формы сердеч¬ ной недостаточности осложняется. Симпатическая стимуляция повышает силу и частоту сердечных сокращений и тем самым поддерживает минутный объем серд¬ ца при условии отсутствия прогрессирующих сердечных заболеваний. При прекращении симпатической стимуляции р-блокаторами снижаются объем и частота сердечных сокращений: ухудшается течение открытой формы сердечной недостаточности. При хронической сердечной недоста¬ точности симпатическая активация помога¬ ет только временно, некоторое время под¬ держивая функцию сердца. Катехоламин избавляет от аритмии, повышенного расхо¬ да кислорода, гипертрофии миокарда (А). При соблюдении определенных условий (тесты на переносимость, назначение в низких дозах) p-блокаторы могут увеличи¬ вать эффективность лечения больных с недостаточностью миокарда. При этом важно не допустить повышения частоты сердечных сокращений и аритмий. Брадикардия, AV-блокада. Отсутствие симпатической активации может приводить к резкому снижению частоты сердечных сокращений, а также нарушению проводи¬ мости из предсердий в желудочки. Бронхиальная астма. Симпатическая активация препятствует возникновению бронхоспазма у больных со склонностью к сужению бронхов (бронхоспазм при брон¬ хиальной астме и при бронхите курильщи¬ ка). Блокада p-рецепторов на фоне этих заболеваний приводит к респираторной недостаточности (Б). ГАпогликемия на фоне диабета. У боль¬ ных с инсулинозависимым диабетом или на фоне приема пероральных противодиабети- ческих средств гипогликемия сопровождает¬ ся выбросом адреналина, который активиру¬ ет р2-рецепторы печени и таким образом повышает уровень глюкозы в крови. р-Блока- торы тормозят клеточную регуляцию и разви¬ тие признаков гипогликемии (например, сердцебиение), что создает опасность раз¬ вития гипогликемической комы. Нарушение периферического кровооб¬ ращения. Блокада Рг-рецепторов устраняет расширяющее действие адреналина на сосуды, в то время как в результате сти¬ муляции а-рецепторов сохраняется сосудо¬ суживающий эффект: происходит ослабле¬ ние периферического кровообращения «холодные руки, холодные ноги». p-Блокаторы обладают анксиолитичес¬ ким действием. Высвобождение адренали¬ на сопровождается характерными признака¬ ми (сердцебиение, озноб), которые усугуб¬ ляют чувство страха или волнение перед выступлением. Поэтому p-блокаторы часто используются артистами и музыкантами (В). Подобный страх, однако, не заболевание, и медикаментозного лечения не требует.
Влияние лекарств на нервную систему 105 |— А. p-Адренолитики: влияние на функции сердца 100 мл р-Блокатор блокирует рецептор Сердечный выброс -Рецептор Нормальная работа сердца Pi-стимуляция Pi г блокада Физическая активность — Б. p-Адренолитики: влияние на просвет бронхов и сосудов СО а) О m £- о О с; <3 си го т >S o,s п ° S l О u LO ro P2-блокада -стимуляция р2-6локада ^-стимуляция
106 Специальная фармакология Многообразие блокаторов Р-Адренолитики имеют такую же химичес¬ кую структуру боковых цепей, как р-адрено- миметики (с. 17; ср. изопреналин и р-блока- торы пропранолол, пиндолол, атенолол). Боковая цепь соединена с ароматическим кольцом с помощью метильной группы или кислородного мостика. Углерод боковой це¬ пи, несущий гидроксильную группу, образу¬ ет хиральный центр. За редким исключени¬ ем (пенбуголол, тимолол) р-адренолитики представляют собой рацемические смеси (с. 70). Левовращающий энантиомер обладает в 100 раз большим сродством к р-рецепто- рам, чем правовращающий, и поэтому мо¬ жет оказывать полное р-блокирующее действие. Боковая цепь и заместители у атома азота важны для сродства к р-рецеп- торам, тогда как замещение в ароматичес¬ ком кольце определяет внутреннюю сим¬ патомиметическую активность (ВСА), т. е. будет ли вещество проявлять себя как частичный агонист (или частичный антаго¬ нист). Частичный агонистический эффект или частичный антагонистический эффект, например, при приеме пиндолола означает, что внутренняя активность этого вещества настолько мала, что даже при связывании всех рецепторов оно оказывает лишь часть того эффекта, который характерен для пол¬ ного агониста. В противоположность час¬ тичным агонистам эффект от полного аго¬ ниста, например изопреналина, ослаблен, поскольку связывание полного агониста с рецепторами затруднено. Таким образом, частичные агонисты действуют и как антаго¬ нисты, поддерживая активацию рецепто¬ ров. В возникновении эффекта, по-видимо¬ му,*4 играют роль атипичные р-рецепторы. До сих пор нет уверенности в том, что р-бло- каторы с внутренней симпатомиметической активностью имеют терапевтические преи¬ мущества. Пациентам с сердечной недоста¬ точностью следует назначать р-блокаторы без ВСА. p-Блокаторы как катионные амфифиль¬ ные соединения с липофильными свойства¬ ми при высоких концентрациях могут блоки¬ ровать Na-каналы. Это снижает возбуди¬ мость сердечной мышцы (мембраноста¬ билизирующий эффект). Однако при обычных терапевтических дозах данный эффект не достигается. Некоторые p-адренолитики имеют бо¬ лее высокое сродство к Pi-рецепторам сер¬ дечной мышцы, чем к рг-рецепторам; это p-блокаторы с преимущественым дейс¬ твием на сердце (метопролол, ацебуголол, атенолол, бисопролол в 20-50 раз лучше связываются с р^, чем с Рг-рецепторами). Однако действие этих препаратов не нас¬ только селективно, чтобы их можно было назначать больным бронхиальной астмой или диабетом (с. 104). Фармакокинетические свойства p-блокаторов определяются их химическим строением. Эти препараты, за исключе¬ нием гидрофильных соединений (напри¬ мер, атенолол), полностью всасываются в кишечнике и частично подвергаются пре¬ системному выведению (А). Все названные здесь различия не ска¬ зываются принципиальным образом на терапевтических свойствах р-блокаторов. Поэтому при множестве предлагаемых фармацевтическими фирмами р-блокато- ров (Б) их разнообразие только кажущееся. Первый p-блокатор пропранолол был внедрен в терапевтическую практику в 1965 г. На протяжении последующих 30 лет появились около 25 новых р-блокаторов, несколько отличающихся по химической структуре. Такое расширение фармацев¬ тического набора типично для соединений, имеющих большое терапевтическое и коммерческое значение, в случае, когда установлена эффективность присутствия в них определенных функциональных групп. Некоторые изменения структуры позволяют запатентовать новое лекарственное сред¬ ство, что, однако, не связано с новым тера¬ певтическим действием этого препарата. Поэтому одни и те же препараты предлага¬ ются «вторичными производителями» под разными коммерческими названиями (тот же пропранолол в 2003 г. был выпущен 12 производителями под 9 различными названиями).
Влияние лекарств на нервную систему 107 А. р-Адренолитики Изопреналин Пиндолол н ? / " Пропранолол НС-СН- -nh2 НС-СНз сн. о ?Н2 % hc-ch2-nh2 ОН НС-СНз V СНз Атенолол о II СНо-С—NH, hc-ch2-nh2 i он НС-СН: ■ ':Ч ' ■сн, hc-ch2-nh2 ОН , ,hJC—СН3 : сн, Р-рецептор Агонист^ w Еффект р-рецептор ./Частичный / Агонист p-рецептор ^ Антагонист Антагонист Нет эффекта Na-канал ф-. Блокада г I т" \ г Na+ Na+ Na+ стабилизирующее действие Pi Преобладающее Pi р2 Pi р2 Pi р2 Pi Ш Р2 дёиствие на сердце Пресистемное 100% 50% выведение Р Б. Рост числа p-адренолитических препаратов ——— —-—- 1965 1970 Год выпуска Тертатолол Небиволон Карведилол Эсмолол Бопиндолол Бисопролол Целипролол Бетаксолол Бефунолол Картеолол Мепиндолол Пенбутолол Каразолол Надолол Ацебутолол Бунитролол* Атенолол Метипранол Метопролол Ти молол Соталол П1бгпг>11пИпНг?1?°Л Звездочкой отмечены препараты, Пиндолол которые больше не производятся Бупранолол* Альлренолол Пропранолол 1975 1980 1985 1990 1995 2000
108 Специальная фармакология Симпатолитики Симпатолитиками называют вещества, кото¬ рые понижают активность симпатической нервной системы, т. е. «симпатикотонус». Они понижают АД (показаны при гиперто¬ нической болезни, с. 322), однако их при¬ менение ограничено из-за плохой пере¬ носимости. Клонидин является а2-агонистом, ко¬ торый благодаря высокой липофильности (дихлорзамещенное производное фенола!) хорошо проникает через ГЭБ. Активация постсинаптических а2-рецепторов тормо¬ зит вазомоторный центр в продолговатом мозге, в результате чего понижается АД. Кроме того, при активации периферических пресинаптических аг-рецепторов (с. 103) ослабевает высвобождение норадренали¬ на. Помимо основного применения в каче¬ стве антигипертензивного средства, препа¬ рат используется при опиоидной зависи¬ мости для терапии синдрома отмены. Побочные эффекты: утомляемость, сухость во рту; резкий подъем АД после отмены терапии. а-Метилдопа (допа = дигидроксифе- нилапанин) — аминокислота, легко прони¬ кающая через ГЭБ. Эта аминокислота де- карбоксилируется в ЦНС с образованием а-метилдопамина и далее гидроксилиру- ется, превращаясь в а-метилнорадреналин. Фермент декарбоксилаза задействован в декарбоксилировании а-метилдопы, поэто¬ му при его активации реакция образования допамина из допы замедляется и образует¬ ся меньше норадреналина. Ложный медиа¬ тор а-метилнорадреналин может накапли¬ ваться, однако он обладает большим срод¬ ством к а2-, чем к ai-рецепторам и поэтому оказывает схожее с клонидином действие. Побочные эффекты: утомляемость, ор¬ тостатический коллапс, экстрапирамидные расстройства, симптомы паркинсонизма (с. 196), кожные реакции, гепатотоксич- ность, гемолитическая анемия. Резерпин — алкалоид вьющегося рас¬ тения Rauwolfia serpentina, произрастающе¬ го в южной Азии, препятствует депонирова¬ нию биогенных аминов, неселективно блокируя транспортный механизм в мемб¬ ране везикул (обозначения на рисунке: норадреналин = НА, допамин = ДА, серото¬ нин = 5НТ). Не попавшие в везикулы моно¬ амины подвергаются распаду под действи¬ ем МАО, что снижает количество высвобож¬ даемого при возбуждении норанадрелина. В ограниченной степени затрагивается так¬ же процесс высвобождения адреналина из мозгового вещества надпочечников. При высокой дозировке обратимо повреждают¬ ся везикулы, для восстановления которых необходимы дни и недели. Резерпин прони¬ кает в ЦНС, где влияет также на депониро¬ вание биогенных аминов. Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства с симптомами паркинсониз¬ ма (с. 196), седативное действие, депрес¬ сии (влияние на биогенные амины в ЦНС), отек слизистой носа (насморк при употреб¬ лении таблеток резерпина), уменьшение либидо и потенции, повышение аппетита. Гуанетидин обладает высоким срод¬ ством к элементам транспортного механиз¬ ма норадреналина в мембране везикул и пресинаптической мембране. При его вве¬ дении блокируется высвобождение норанд- реналина, и в результате нарушается пере¬ дача сигнала в синапсе. Гуанетидин не влияет на выработку адреналина в надпо¬ чечниках и не проникает в ЦНС. Побочные эффекты: возможны гиперто¬ нические кризы (при психическом перевоз¬ буждении адреналин выбрасывается из надпочечников и АД может резко повы¬ шаться), так как любое длительное выклю¬ чение симпатической нервной системы повышает чувствительность органов к кате¬ холаминам.
Влияние лекарств на нервную систему 109 Выделение адреналина из надпочечников не изменяется Возбуждение центральных а2-рецепторов Ложный медиатор А. Симпатолитики импульса в сосудодвигатель ном центре Тирозин I Блокада ДОПА- декарбоксилазы Торможение симпатического ЦНС t Прекращение накопления биогенных аминов н,со о-с=о Периферический симпатикус н3со-с а о н3со у осн3 осн3 Резерпин щ щ . I I \ \о О о"\ А хО Оо о\ Адреналин из моагового г Xr~\ ( ) V вещества надпочечников Y Варикозное расширение не выделяется ( Торможение распро¬ странения электри¬ ческого возбуждения в симпатикусе на периферии n^ch2-ch2-nh-c^ Активный захват и накопление (вместо норадреналина), не является медиатором Гуанетидин Варикозное расширение л\ 5' В Cl Клонидин н н ОН сн3 ^ch2-c-nh2 ■ а-Метил-ДОПА С00Н а-Метил-НА в мозге
110 Специальная фармакология Парасимпатическая нервная система Активация парасимпатической нервной системы. Парасимпатическая нервная сис¬ тема регулирует процессы, связанные с по¬ лучением энергии (прием пищи, пищеваре¬ ние, всасывание) и ее накоплением. Эти процессы протекают в организме в состоя¬ нии покоя при минимальном дыхательном объеме (бронхи сужены) и активности серд¬ ца. Секреция желез и кишечника обеспечи¬ вает пищеварение. Пища продвигается по кишечнику благодаря усилению перисталь¬ тики и сниженному тонусу сфинктеров. Гладкие мышцы стенок мочевого пузыря сокращаются, сфинктеры расслабляются, что облегчает процессы мочеотделения. Возбуждение парасимпатикуса (см. ниже) приводит к сужению зрачка и увеличению кривизны хрусталика, улучшается близкое видение (аккомодация). Строение парасимпатического нер¬ ва. Тела преганглионарных парасимпати¬ ческих волокон находятся в стволе головно¬ го мозга и в крестцовом сегменте спинного мозга. Волокна выходят из ствола мозга в составе •• третьей пары нервов {N. oculomotonus) и цилиарного ганглия к глазам • седьмой пары (Л/, facialis) и G. ptery- gopalatinum или G. submandibulare к слезным, а также подчелюстным и подъ¬ язычным слюнным железам • девятой пары (Л/, glossopharyngeus) и G. oticum к Glandula parotis • десятой пары (Л/, vagus) к органам груд¬ ной клетки и брюшной полости. Около 75% всех парасимпатических нервных волокон входят в состав N. vagus. Нейроны крестцового парасимпатического нерва иннервируют толстый кишечник, пря¬ мую кишку, мочевой пузырь, нижнюю часть уретры и наружные половые органы. Ацетилхолин. Ацетилхолин (АХ) яв¬ ляется медиатором в постганглионар¬ ных синапсах парасимпатикуса, а также ганглионарных синапсах (симпатического и парасимпатического нервов) и моторной концевой пластинке (с. 190). Однако в этих синапсах ацетилхолин действует на разные типы рецепторов (см. таблицу внизу). Наличие в холинергических синапсах различных рецепторов позволяет действо¬ вать на них специфически с помощью фар¬ макологических средств. Локализация рецепторов Агонист Антагонист Тип рецептора Клетки, иннервируемые вторым нейтроном парасимпатикуса, например клетки гладких мышц и желез АХ, мускарин Атропин Мускариновые АХ-рецепторы, G-белок-связанный рецептор Симпатические и парасимпатические ганглии АХ, никотин Триметафан Ганглионарный тип никотиновый АХ-рецептор, лиганд-управляемый ионный I канал Моторная концевая пластинка, скелетные мышцы АХ, никотин d-Тубокурарин i Мышечный тип
Влияние лекарств на нервную систему 111 А. Эффекты, возникающие при активации парасимпатикуса Глаза: видение на близком расстоянии, сужение зрачка Слюна: много, жидкая Бронхи: сужение, секреция| Сердце: частота сокращении АД^ Мочевой пузырь: тонус сфинктера | тонус гладких мышц]
112 Специальная фармакология Холинергический синапс Ацетилхолин (АХ) — медиатор в постганг¬ лионарных синапсах — накапливается в вы¬ сокой концентрации в везикулах аксоплаз¬ мы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фер¬ мента ацетилхолинтрансферазы. Высо¬ кополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергичес¬ кого аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Меха¬ низм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитос¬ келете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около преси- наптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При воз¬ никновении возбуждения повышается кон¬ центрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорили¬ рование синапсина, приводящее к отсоеди¬ нению везикул и связыванию их с пресинап- тической мембраной. Затем содержимое везикул выбрасывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптичес¬ кой мембране, т. е. мембране целевого ор¬ гана, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алка¬ лоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона (с. 190), поэтому этот тип рецепторов назван нико¬ тиновыми ацетилхолиновыми рецепто¬ рами (Н-холинорецепторы). В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сыво¬ роточной холинэстеразой (бутирилхолинэс- теразой), находящейся в сыворотке крови и интерстициальной жидкости. По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим Mr, М2- и М3-рецепторы. ^-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуж¬ дения с первого на второй нейрон. М2-Ре- цепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьше¬ нию частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, де¬ поляризации мембраны и повышению тону¬ са мышц. М3-Рецепторы расположены так¬ же в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головном мозге имеются разные типы М-холиноре- цепторов, играющие роль во многих функ¬ циях: передаче возбуждения, памяти, обу¬ чаемости, болевой чувствительности, конт¬ роле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды (с. 132).
Влияние лекарств на нервную систему 113 г- А. Ацетилхолин: высвобождение, действие, инактивация АцетилСоА + холин АцетилхоЬинтба^фераза О Чг У/ Н3С-С СН О—СН2—СН2~ N—СН3 j . Ацетилхолин (АХ) СН3 I I Потенциал ! действия Вход Са2+ Захват ацетилхолина везикулами^ Са2+ Активный / /■ -'Ш ш m повторный \ захват \А холина ф- Sv Отделение ЩЯ везикул Экзоцитоз I ^Расцепление у эф>рйой связи Щ Связывание 7 с рецептором 1 Ацетилхолин- эстерцд; связанная с мембраной Клетка гладких мышц М3-Рецептор ж Фосфолипаза С f Са2+ в цитозоле f ж Тонусf Клетки-водители ритма сердца М2-Рецептор Активация К -канала Укорочение диастолической деполяризации ж Частота сокращений ? Секреторная клетка М3-Рецептор ж Фосфолипаза С t Са2+в цитозоле f Секреция! Время Действие АХ Контрольные условия Время
114 Специальная фармакология Холиномиметики Ацетилхолин (АХ) не находит терапевтичес¬ кого применения, так как быстро разлагает¬ ся ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Однако его действие можно имитировать другими ве¬ ществами — прямыми холиномиметиками или опосредованно щ непрямыми холино¬ миметиками. Прямые холиномиметики. Эфир холи¬ на карбахол возбуждает мускариновые ре¬ цепторы (прямой холиномиметик), однако, не гидролизуется холинэстеразой. Карба¬ хол применяется местно в глазных каплях (при глаукоме) или системно (при атонии кишечника, мочевого пузыря). Алкалоиды пилокарпин (из Pilokarpus jaborandus) и ареколин (из арекового ореха Areca catechu) являются четвертичными аминами, обладающими центральным хо¬ линомиметическим эффектом. Централь¬ ный эффект проявляется в легком стимули¬ рующем действии. Вероятно, население Южной Африки, где широко распростране¬ но жевание арекового ореха, использует именно этот холиномиметический эффект. Терапевтическое применение находит толь¬ ко пилокарпин — в форме глазных капель при глаукоме (с. 352). Непрямые холиномиметики. Селек¬ тивное ингибирование фермента ацетилхо- линэстеразы приводит к повышению конце¬ нтрации ацетилхолина в синаптической ще¬ ли и к продлению его действия. Вещества, ингибирующие АХЭ, называются непрямы¬ ми холиномиметиками. Блокада фермента происходит во всех холинергических синап¬ сах, где функционирует АХ. Ингибирующи¬ ми веществами являются эфиры карбами- новой кислоты (карбаматы, такие как физостигмин, неостигмин) или эфиры фос¬ форной кислоты (органические фосфаты, такие как параоксон Е600, производное паратиона Е605). Представители обеих групп взаимодей¬ ствуют с АХЭ так же, как АХ, и могут быть ингибирующими субстратами для АХЭ. Комплекс эфира с ферментом далее гид¬ ролизуется. Скорость гидролиза ацетил¬ холина определяется деацетилированием фермента, которое происходит быстро (за миллисекунды), и поэтому высокая актив¬ ность фермента сохраняется. Реакция гидролиза карбамата протекает за несколько часов. Фермент при этом ингиби¬ рован. Дефосфорилирование фермента вообще невозможно, поэтому он ингиби¬ руется необратимо. Применение. Четвертичный карбамат неостигмин применяется как непрямой хо¬ линомиметик при послеоперационной ато¬ нии мочевого пузыря или кишечника. Пре¬ парат также применяется при миастении гравис, при недостаточности АХ на конце¬ вой пластинке мотонейрона, а также для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов (прекращение курариза- ции перед выведением из наркоза, с. 192). Пиридостигмин имеет аналогичные показа¬ ния к применению. Третичный карбамат фи¬ зостигмин, проникающий через ГЭБ, при¬ меняется в качестве антидота при отравле¬ нии атропиноподобными соединениями, так как он может связываться с АХЭ в ЦНС. Неостигмин применяется местно при глау¬ коме. Карбаматы и органические фосфаты используются в качестве инсектицидов. Они очень токсичны для человека, однако разла¬ гаются быстрее, чем ДДТ. На ранних стадиях болезни Альцгейме¬ ра у некоторых пациентов могут быть улуч¬ шены когнитивные способности и замедле¬ но ухудшение состояния благодаря приему ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как ривастигмин, донепецил и галантамин, которые должны назначаться медленно воз¬ растающими дозами. Периферийные по¬ бочные эффекты (торможение разрушения ацетилхолина) ограничивают терапию. Донепицил и галантамин — не эфиры кар- баминовой кислоты и имеют другой меха¬ низм тормозящего действия. Возможно, галантамин усиливает действие ацетилхо¬ лина на никотиновые рецепторы.
Влияние лекарств на нервную систему 115 1 м Ы г-А. Холиномиметики прямого и непрямого действия Параоксон + Дефосфорилирование невозможно
116 Специальная фармакология Холинолитики Возбуждение парасимпатикуса приводит к высвобождению ацетилхолина в синапсах при соединении первого нейрона со вто¬ рым. Результаты взаимодействия отражены на рисунке (синие стрелки). Некоторые из этих эффектов развиваются при примене¬ нии холинолитиков (с. 114). Холинолитиками называются вещест¬ ва, действующие антагонистически на муска¬ риновые холинорецепторы (влияние алкало¬ ида атропина показано красными линиями). Терапевтическое применение атропина зат¬ руднено в связи с неселективностью его действия на органы. Существуют следующие пути повышения селективности действия: • местное применение • выбор препарата, способного избира¬ тельно проникать через мембраны • введение веществ, специфичных для определенного типа рецепторов. Показания к применению холинолитиков 1. Торможение секреции желез. Бло¬ кирование бронхиальной секреции. Пре- медикация атропином перед ингаляцион¬ ным наркозом тормозит повышенную брон¬ хиальную секрецию. Атропин не обладает специфичностью, он имеет одинаковое сродство ко всем ти¬ пам миускриновых рецепторов. Пирензе- пин оказывает предпочтение N/h -рецепто¬ рам. Он тормозит образование соляной кислоты, так как стимуляция секреции же¬ лудка при активации вагуса осуществляется посредством его взаимодействия с М^хо- линорецепторами. Пирензепин имеет более высокое сродство к этому типу рецеп¬ торов, чем другие холинолитики. Обкладоч- ные клетки, продуцирующие соляную кис¬ лоту, имеют только Мг-холинорецепторы. М-\-Рецепторы расположены также в ЦНС. Однако пирензепин из-за недостаточной липофильности не проникает через ГЭБ. Пирензепин больше не используют для ле¬ чения язвенной болезни желудка и двенад¬ цатиперстной кишки из-за сильных побоч¬ ных эффектов. Появились более активные лекарства, которые лучше- переносятся и ступенчато регулируют продукцию HCI (Н2-антигистамины, ингибиторы протонно¬ го насоса). 2. Расслабление гладких мышц. При хроническом обструктивном бронхите ин¬ галяционное введение холинолитика хорошо себя зарекомендовало. Ипратропиум дейс¬ твует относительно быстро, допустимо при¬ менение до четырех впрыскиваний аэрозоля в день. Новое средство тиотропиум требует лишь однократного приема в день, поскольку имеет более длительный период полураспа¬ да. Тиотропиум хорошо действует при хрони¬ ческом обструктивном бронхите, но при брон¬ хиальной астме его применение ограничено. Спазмолитическое действие при пече¬ ночной или почечной колике оказывает N-бутипскополамин (с. 138). Это соединение, имеющее в своем составе четвертичный атом азота, не проникает через ГЭБ и назначается парентерально. Хороший спазмолитический эффект N-бутилскополамина обусловлен прямым спазмолитическим и дополнитель¬ ным ганглиоблокирующим действием. Снижение тонуса М. sphincter pupillae и расширение зрачка наблюдаются при мест¬ ном применении гоматропина или тропиками- да (мидриатики) с целью осмотра глазного дна. Для диагностических целей необходимо только кратковременное расширение зрачка. Гоматропин при местном применении имеет преимущества по сравнению с атропином, поскольку действует несколько дней (с. 354). 3. Стимуляция сердечных сокраще¬ ний. Ипратропий применяется при бради¬ кардии для повышения частоты сердечных сокращений или при АВ-блокаде для улучше¬ ния проводимости. Четвертичный амин ипратропий не может прникать через ГЭБ, поэтому он не представляет опасности для нарушения функции ЦНС. Он также плохо вса¬ сывается в кишечнике. Поэтому для достиже¬ ния терапевтической концентрации в крови доза для перорального приема должна быть значительно выше, чем для парентерального. Атропин применяется для профилактики рефлекторной остановки сердца, происхо¬ дящей вследствие стимуляции вагуса, нап¬ ример, во время введения в наркоз, промы¬ вания желудка, эндоскопических вмеша¬ тельств.
Влияние лекарств на нервную систему 117 г— А. Развитие возбуждения при блокаде парасимпатикуса Мускариновый холинорецептор Просвет шлеммова канала Активация цилиарной мышцы ®4 I f у \ Ц Узкий зрачок | Расширенный зрачрк ЯрЙЩ! I Световая чувствительность? Нарушение видения вблизи I Нарушение оттока влаги из камер Частота сокращений AV-проводимость Частота сокращений t AV-проводимость! Ф Активация кровообращения для усиления теплообмена t IТеплоотдача I испарением^ .. Г с' >' Бронхиальная секреция Бронхоконстрикция Aa/Vv/X^AaaAaA^WVv Потоотделение Сухая кожа I Ослабление бронхи¬ альной секреции Бронходилатация Сммпатикус Холимгическая инактивация потов» желез Ф Секреция желез Ф. Ф Продукция * желудочного сока Фг Секреция под- S желудочной i железы Перистальтика кишечника i Ф Тонус моче¬ вого пузыря Беспокойство Возбуждение Галлюцинации Противопаркинсо- tJPvX ническое действие '' Противорвотное действие Сухость во рту: Уменьшение ] продукции же¬ лудочного сока * Ослабление/ секреции под¬ желудочной железы Ослабление / / перистальтики кишечника \ Понижение тонуса мочевого пузыря
118 Специальная фармакология 4. Угнетение функции ЦНС. Для профи¬ лактики кинетозов («морская болезнь», с. 350) используется скополамин (чаще все¬ го трансдермально в форме пластыря). Скополамин лучше проникает через ГЭБ (рКа = 7,2), чем атропин (рКа = 9), так как он в основном представлен незаряженной, лег¬ ко проникающей через мембраны формой. Седация скополамином при состоянии возбуждения (ажитации). В противополож¬ ность атропину, скополамин оказывает седативное действие. Поэтому его также можно применять для премедикации пе¬ ред наркозом. Устранение симптомов паркинсониз¬ ма, обусловленных относительным избыт¬ ком ацетилхолина в полосатом теле (Corpus striatum), возможно, например, с помощью бензатропина (с. 196). Этот холинолитик хо¬ рошо проникает через ГЭБ, его центральное действие напоминает действие атропина, однако периферическое действие выраже¬ но слабо. Противопоказания к назначению холинолитиков Узкоугольная глаукома: при расслаблении М. sphincterpupillae отток камерной жидкос¬ ти затруднен, поэтому внутриглазное дав¬ ление повышается. Нарушение оттока мочи при увеличении простаты: расслабление мышц мочевого пузыря на фоне действия холинолитика еще больше затрудняет отток мочи. Отравление атропином. Холинолити- ки имеют широкий спектр терапевтического действия. Опасное для жизни отравление атропином сопровождается несколькими видами периферических и центральных эффектов. Периферические эффекты: тахикар¬ дия, сухость во рту, повышение темпера¬ туры тела (гипертермия) вследствие нару¬ шения потоотделения. Проведение возбуж¬ дения в потовых железах происходит через холинергическую передачу, хотя железы имеют симпатическую регуляцию. Наруше¬ ние потоотделения лишает организм воз¬ можности выделять тепловую энергию, выработанную при обмене веществ, путем охлаждения испарением. Для компенсации эффекта происходит расширение сосудов кожи (покраснение кожи), и благодаря усилению кровообращения в коже отдается избыточное тепло. Снижение перистальти¬ ки кишечника проявляется запорами. Центральные эффекты: моторное бес¬ покойство вплоть до буйного помешатель¬ ства, психические нарушения, спутанность сознания, галлюцинации (название рас¬ тения белладонна, содержащего атропин, по-немецки означает бешеная вишня). В средние века для курения использова¬ ли наркотические средства, содержащие скополамин и вызывающие галлюцинации. Видения плясок ведьм на сборищах на Бро¬ кене* были следствием отравлений. Моло¬ дежь для достижения эйфории вдыхает за¬ пах цветков декоративного кустарника «ангельская труба» (сем. пасленовые, род Brugmansia), содержащего скополамин. У пожилых людей чаще проявляются центральные эффекты отравления атропи¬ ном. Следует помнить, что множество лека¬ рственных препаратов оказывают атропи¬ ноподобные побочные эффекты (трицикли¬ ческие антидепрессанты, нейролептики, антигистаминные, антиаритмические, про- тивопаркинсонические средства). Лечение тяжелого отравления атро¬ пином включает общие мероприятия (про¬ мывание желудка, холодные ванны), а также введение непрямого холиномиметика фи- зостигмина (с. 114), который, в отличие от неостигмина, проникает в ЦНС. Отравление атропином случается при употреблении детьми похожих на съедоб¬ ные ягоды плодов белладонны или при передозировке трициклических антидеп¬ рессантов с суицидной целью. * Брокен —г горная вершина в Германии, где ведьмы якобы устраивают свои сборища.
Влияние лекарств на нервную систему 119 г— А. Терапевтическое использование холинолитиков I I /м. щ М Г ш % ) м3 м, I 1 СН3 f ( рМ /• II \ / I { 0,5И мг i GH о-с—С-СН2рИ Иптратропий[^ 10 мг + Ганглиоблокирующее действие + Прямое действие/"/' на мышцы
120 Специальная фармакология Никотин Действие никотина Ацетилхолин передает сигнал в симпати¬ ческих и парасимпатических ганглиях. Здесь он действует через ацетилхолиновые рецепторы, которые возбуждаются не толь¬ ко мускарином, но и никотином: никотино¬ вые ацетилхолиновые рецептоы (N-рецеп- торы; с. 112). Речь идет о лиганд-управляе- мом ионном канале со структурными и функциональными особенностями, которые описаны на с. 72. Открытие ионных каналов индуцирует и проникновение Na+ с последу¬ ющей деполяризацией мембраны и возбуж¬ дением клетки. N-Рецепторы быстро теря¬ ют чувствительность, т. е. при длительной «осаде» агонистами они спонтанно закры¬ ваются и могут снова открыться только пос¬ ле оттока агонистов. Локализация никотиновых рецепторов Вегетативная нервная система (А, средняя схема). По аналогии с вегетативными ганг¬ лиями N-рецепторы тоже находятся на сво¬ бодных от адреналина клетках мозгового вещества надпочечников, которые иннерви¬ руются первыми симпатическими нейрона¬ ми. Во всех этих синапсах рецептор распо¬ ложен постсинаптически в сомато-дендри- ческой области целевого органа. Моторная концевая пластика. Здесь нахо¬ дятся N-рецепторы моторного типа (с. 190). Центральная нервная система (А, верх¬ няя схема). Функции N-рецепторов различ¬ ны. В ЦНС они в основном локализованы пресинаптически и в результате деполяри¬ зации содействуют высвобождению транс¬ миттера из иннервирующих аксонов. Вмес¬ те с ганглионарными N-рецепторами они относятся к N-рецепеторам нейронального типа. Они отличаются от рецепторов двига¬ тельного типа. Изменения функций организма под действием никотина Никотин используют в экспериментальных целях для классификации ацетилхолиновых рецепторов. Никотин в составе табака постоянно употребляется многими людьми; он оказывает центральное возбуждающее действие. Никотин активирует центр удо¬ вольствия, что вызывает зависимость. Регу¬ лярное употребление ведет к привыканию, что оказывает определенное негативное действие (например, возбуждение Area postrem). При развитии привыкания пере¬ рыв в приеме никотина ведет к возникнове¬ нию психических симптомов абстиненции. Для лечения таких психозов обосновано дальнейшее потребление никотина. Пери¬ ферическое действие, возникающее из-за стимуляции вегетативных ганглиев, стано¬ вится необходимым элементом («слаби¬ тельный эффект» первой утренней сигаре¬ ты). Активация симпатикуса без соответ¬ ствующих физических нагрузок («тихий стресс») может, однако, привести в долгос¬ рочной перспективе к тяжелым кардиовас¬ кулярным нарушениям (с. 122). Средства против курения Использование средств, содержащих нико¬ тин, в виде никотинового пластыря, жева¬ тельной резинки или капель в нос направле¬ но на облегчение отвыкания от курения. При ступенчатом снижении дозы никотина должно происходить отвыкание. Сначала данная терапия казалась эффективной, однако после длительного наблюдения выявлена высокая частота возврата к ку¬ рению. Бупропион (амфебугамон) имеет струк¬ турное сходство с амфетамином (с. 100, 337) и блокирует обратный нейрональный захват норадреналина и допамина. Препа¬ рат должен помогать отвыкнуть от курения за счет центральных эффектов, схожих с эффектом никотина. Однако, учитывая частый возврат к курению после отмены препарата, а также побочные действия, его терапевтическое значение остается сомни¬ тельным. _
Никотин 121 А. Действие никотина на организм человека Состояние раздражения Излишняя бдительность Желание уйти в себя ^ Возбужден ие центров удовольствия Боязнь симптомов абстиненции: раздражительности, У нетерпеливости, * неспособности сконцентрироваться, подавленного настроения Возбуждение Area post re та I Тошнота, рвота Высвобождение трансмиттеров Преобладание парасимпатических рецепторов Высвобождение адиуретина Сенсибилизация к восприятию давления, температуры и болевых ощущений Постсинаптические рецепторы двигательной концевой пластинки ^ '""3 Никотин Мозговое вещество надпочечников Постсинаптические рецепторы |вегетативных ганглиев ! и клеток мозгового [вещества ндпочечников Норадреналин Адреналин 1 Вазоконстрикция Частота сердечных сокращений f Кровяное давление t I Гликогенолиз, липолиз, "тихий стресс' Ацетилхолин Перистальтика кишечника! Дефекация, диарея Парасимпатические рецепторы Нейротрансмиттер Прстсинаптические рецепторы Никотин
122 Специальная фармакология Последствия табакокурения Табак готовят из высушенных и ферменти¬ рованных листьев растения Nicotiana tabacum. Чаще всего табак курят, но иногда нюхают или жуют. При сгорании табака об¬ разуются в заметных количествах около 4000 соединений, причем нагрузка на здо¬ ровье курящего зависит не только от качест¬ ва табака и наличия фильтра, но и скорости горения табака (температуры горения) и глубины вдоха. Табак содержит 0,2-5% никотина. Та¬ бачный дым состоит из мельчайших частиц смолы. Количество никотина, поступающе¬ го в организм через слизистые, зависит от концентрации никотина в табаке, площади контакта со слизистой (ингаляция!) и значе¬ ния pH на поверхности слизистой. Если ал¬ калоид находится в форме основания, то он быстро всасывается в бронхи и легкие. Если атом азота протонирован, соответствующая часть молекулы становится гидрофильной, что затрудняет всасывание. Для увеличения количества всасываемого никотина многие табачные фирмы производят щелочную обработку табака. При выкуривании одной сигареты концентрация никотина в крови достигает 25-50 нг/мл. Влияние никотина на организм описано на с. 123. По оконча¬ нии курения концентрация никотина в плаз¬ ме резко падает вследствие его распреде¬ ления по организму. Период полувыведения составляет 2 ч. Никотин биотрансформиру- ется путем окисления. У хронических курильщиков под влияни¬ ем никотина повышается риск возникно¬ вения сердечно-сосудистых заболева¬ ний: ишемической болезни сердца (а также инфаркта миокарда), центрального (ин¬ сульт) или периферического нарушения кровообращения. То, что никотин может способствовать предотвращению атероск¬ лероза, по меньшей мере дискуссионно. Никотин увеличивает выброс адреналина и, как следствие, концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот в плазме крови, даже если у организма нет потребности в этих богатых энергией соединениях. Кроме того, у курильщиков повышается агрегация тромбоцитов, понижается фибринолити¬ ческая активность крови, и повышается свертываемость крови. Последствия курения связаны не только с никотином, но и с действием других веществ, находящихся в табачном дыме. Некоторые из них обладают канцероген¬ ными свойствами. Пылевые .частицы, вдыхаемые вместе с табачным дымом, должны удаляться рес¬ нитчатым эпителием вместе с мокротой. Однако активность реснитчатого эпителия угнетается табачным дымом, поскольку в этих условиях нарушен мукоцилиарный транспорт. В связи с этим облегчается про¬ никновение инфекции, что и является одной из причин хронического бронхита (кашель курильщика). Постоянное травмирование слизистой бронхов увеличивает риск разви¬ тия рака легких. Статистические данные доказывают взаимосвязь между числом выкуренных в день сигарет и смертностью от инфаркта миокарда или рака легких. С другой сторо¬ ны, статистики также показывают, что через 5-10 лет после прекращения курения риск возникновения инфаркта и других сердеч¬ но-сосудистых заболеваний приближается к уровню риска у некурящих, а опасность возникновения рака легких относительно высокая. Резкое прекращение курения, как пра¬ вило, не связано с серьезными нарушения¬ ми функций организма. Могут наблюдаться повышенная нервозность, снижение спо¬ собности концентрироваться, а также уве¬ личение массы тела.
Никотин 123 _ Сердечно-сосудистые заболевания ежегодная смертность на 1000 человек О I -10 -20 -40 >40 Повреждение бронхиального Годы Время! В Торможение 1 мукоцилиарного 1 транспорта Месяцы ■ р Агрегация тромбоцитов! I Фибрино¬ литическая активность t Свободные жирные кислоты t Повреждение сосудистого эпителия Адреналин! Смолы Нитрозамин Акролеин Полициклические углеводороды, напр. бензпирен Сумма повреждающих факторов 1 +/ I ну\ СН3 -Н+ 1 is & Т . уЛ N СН3 Никотин в форме основания Хронический _| бронхит Бронхит Рак легкого ежегодная заболеваемость на 1000 человек - Число выкуренных сигарет в день
124 Специальная фармакология Биогенные амины Допамин Допамин является биогенным амином, т. е. веществом, которое возникает в организме при декарбоксилировании аминокислоты. Наряду с допамином и образованным из не¬ го (нор)адреналином к ним относятся мно¬ гие другие вещества-переносчики: гиста¬ мин, серотонин и у-аминомасляная кислота. Эффект и механизм фармакологи¬ ческого действия допамина (А). Как ме¬ диатор в ЦНС допамин, высвобождающий¬ ся нейронами, может воздействовать на различные типы рецепторов, осуществля¬ ющих передачу сингала через G-белок. В D1 -семействе рецепторов различают Di-и 05-типы, а в Э2-семействе Щ D2-, D3- и Э4-типы. Рецепторы по-разному влияют на передачу сингала: синтез цАМФ стимулиру¬ ется при возбуждении рецепторов семей¬ ства D1 и тормозится при стимуляции D2-pe- цепторов. Благодаря механизму обратного нейро¬ нального захвата и повторному накоплению в везикулах допамин может быть вновь, ис¬ пользован. Допамин, как и другие катехола¬ мины (с. 94), разрушается под действием МАОиКОМТ. Лекарственные средства могут по-раз¬ ному влиять на пути допаминергической пе¬ редачи. Противопаркинсонические средства. При болезни Паркинсона происходит деге¬ нерация допаминергических нейронов, которые тянутся от Substantia nigra к Coupus striatum. Чтобы компенсировать недоста-ток допамина применяется предшественник допамина L-допа или 02-агонисты (с. 196). Ингибиторы пролактина. Допамин, сек- ретируемый нервными клетками гипотала¬ муса, блокирует секрецию пролактина (с. 240) в передней доле гипофиза. Пролак- тин способствует лактации и, кроме того, блокирует секрецию гонадорелина. Антаго¬ нисты Э2-рецепторов уменьшают секрецию пролактина и приводят к прекращению лак¬ тации. Эти препараты также применяются при женском бесплодии, связанном с гиперпролактинемией. Агонисты Э2-рецепторов различаются по длительности действия и, соответствен¬ но, по частоте приема: например, бромо- криптин принимают три раза в день, хинаго- лид — 1 раз в день, а каберголин — 1 -2 раза в неделю. Противорвотные препараты. Возбужде¬ ние допаминовых рецепторов в Area postrema может вызывать рвоту. Антагонис¬ ты Э2-рецепторов метоклопрамид и домпе- ридон (с. 350) применяются в качестве про- тиворвотных средств. Эти препараты не только влияют на Area postrema, но и ускоря¬ ют продвижение пищи из желудка в тонкую кишку. Нейролептики. Различные препараты центрального действия, назначающиеся при лечении шизофрении, такие как произ¬ водные фенотиазина и бутирофенона (с. 240), оказывают антагонистическое действие на 02-рецепторы. Допамин как лекарственное средство (Б). Инфузионное введение допамина вызы¬ вает расширение почечных и мезентериаль¬ ных сосудов из-за активации -рецепторов. Это приводит к снижению нагрузки на серд¬ це и усилению почечного кровотока. Поэто¬ му допамин показан при кардиогенном шоке и острой почечной недостаточности. Моле¬ кула допамина имеет структурное сходство с молекулами адреналина и норадреналина. Поэтому в более высоких дозах допамин активирует рг-адренорецепторы, а в еще более высоких дозах — и си -адреноре¬ цепторы. Вазоконстрикция, обусловленная стимуляцией си -адренорецепторов, являет¬ ся крайне нежелательным эффектом. Апоморфин является агонистом допа¬ мина с «пестрой» схемой применения: парентерально вводится как безопасное средство (снижает кровяное давление, сни¬ мает затруднения при дыхании), вызываю¬ щее рвоту при отравлениях, и как резервное средство при акинетических моторных на¬ рушениях; перорально применяется при нарушении эрекции.
Биогенные амины 125 г- Б. Допамин в качестве лекарства
126 Специальная фармакология Гистамин Функции. В ЦНС гистамин действует как нейротрансмиттер; он необходим для поддержания состояния бодрствования. В слизистой оболочке желудка гистамин действует как медиатор. Он выделяется из энтерохромаффинных клеток и стимулиру¬ ет находящиеся рядом обкладочные клетки, вырабатывающие соляную кислоту (с. 178). В тучных клетках крови и органов гистамин играет роль медиатора 1дЕ-зави- симых аллергических реакций (с. 80). Гистамин повышает тонус гладких мышц бронхов, следствием чего может быть аст¬ матическое удушье. Гистамин усиливает пе¬ ристальтику кишечника, что в случае пище¬ вой аллергии приводит к диарее. Повыша¬ ется проницаемость кровеносных сосудов, между эндотелиальными клетками венул образуются промежутки, через которые вы¬ текает плазма (например, при крапивнице). Кровеносные сосуды расширяются, пос¬ кольку гистамин способствует выделению оксида азота через сосудистый эндотелий (с. 132). В результате раздражения гистами¬ ном чувствительных нервных окончаний ко¬ жи возникает кожный зуд. Рецепторы. Гистаминовые рецепторы действуют через G-белки. Гистаминовые рецепторы и Н2-типа являются мишенью антагонистов. Н3-Рецепторы расположены на нервных клетках и влияют на высвобож¬ дение различных медиаторов, в том числе блокируют выброс гистамина. Обмен веществ. В клетках, содержащих гистамин, амин образуется путем декарбок- силирования аминокислоты гистидина. Сво¬ бодный гистамин разрушается; обратного нейронального захвата норадреналина, до¬ памина и серотонина не происходит. Антагонисты. Hi и Н2-Рецепторы могут быть заблокированы с помощью селектив¬ ных антагонистов. НгАнтигистаминные препараты. Пер¬ вые антигистаминные средства («средства первого поколения») являются неспецифи¬ ческими и блокируют другие рецепторы, например М-холинорецепторы. Эти препа¬ раты использовались в качестве противоал¬ лергических (например, бамипин, клемас- тин, диметинден, мебгидролин, фенира- мин), противорвотных (меклозин, димен- гидринат, с. 350), неспецифических се¬ дативных и снотворных средств (с. 228). Прометазин используется как промежуточ¬ ное средство до перехода к психофармако¬ логическим препаратам из набора феноти- азиновых нейролептиков (с. 240). Побочны¬ ми действиями таких препаратов являются сонливость (нельзя принимать водителям автотранспорта) и эффекты, напоминаю¬ щие действие атропина (например, сухость во рту, запоры). Новые средства («препара¬ ты второго поколения») не проникают в ЦНС и поэтому не обладают седативным действием. Возможно, что в эндотелии ГЭБ они транспортируются обратно в кровь и не обладают атропиноподобным эффектом. К этой группе относятся цетиризин (раце¬ мат) и его активный энантиомер левоцети- ризин, а также лоратадин и его основной действующий метаболит деслоратадин. Фексофенадин является активным метабо¬ литом терфенадина, который из-за очень медленной биотрансформации (посред¬ ством СУРЗА4) достигает высокой концент- рацит в крови и может провоцировать сердечные аритмии (уменьшение периода QT). К этому типу препаратов относятся также эвастин и мизоластин. Н2-Антигистаминные препараты блоки¬ руют секрецию желудочного сока и применя¬ ются в качестве противоязвенных средств (с. 178). Первый представитель данной группы циметидин может изменять действие других лекарств, так как ингибирует ци- тохромоксидазы печени. Более новый пре¬ парат ранитидин не оказывает такого влия¬ ния. Стабилизаторы тучных клеток. Кро- могликат и недокромил блокируют выброс гистамина и других медиаторов тучных кле¬ ток при аллергических реакциях. Данные препараты применяются местно (с. 346).
Биогенные амины 127 г- А. Пути фармакологического действия CH2-CH2-NH2 Щ N Гистамин н Секреция HCI i Обкпа- дочная клетка Энтерохром - аффинная клетка | 'ЁШк | Гистамин | Dp Желудок С— V ■ \ V'N—\ ш йа ш и Тучная клетка Блокада высвобождения: стабилизация тучных клеток, напр., кромогликатом I I Бронхо- Перисталь- констрикция тика t Через Напрямую NO| + I Расширение Зуд Проницаемость! ' * 4 Бронхи Кишечник Сосуды Кожа Антагонисты рецепторов НгАнтигистаминные препараты Q Первого поколения CH: CH—о—СН2—СН2—N \ СНя Дифенгидрамин I I CI Седативное Антагонист действие шАХ-рецеп- на ЦНС тора Т Т Второго поколения H-C - N 4Ч -CH2-CH2—0-CH2 -СООН Цетиризин Ш Н2-Антигистаминные препараты :N шШ ch2-s Взаимодействие лекарственных веществ« сн3 Циметидин 4 Ингибирование цитохромоксидаз (сн2)2 NH \ C-NHCH3 II N-CEN Н,С Т N-CH *3- СН; н3с Ранитидин (снж NH I С—IMHCH3 II ch-no2
128 Специальная фармакология Серотонин Образование. Серотонин (5-гидрокси- триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтеро- хромаффинных клетках эпителия кишечни¬ ка из L-триптофана. Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль медиа¬ тора. Тромбоциты не синтезируют серото¬ нин, однако захватывают его и накапливают. Серотониновые рецепторы. Сущест¬ вует несколько типов рецепторов. С фарма¬ кологической точки зрения важное значение имеют рецепторы 5-HTf и 5-НТ2, а также 5-НТ3 и 5-НТ4. Как правило, рецепторы действуют через G-белок. Рецептор 5-НТ3 представляет собой неселекгивный катион¬ ный канал (лиганд-зависимый ионный ка¬ нал, с. 72). Действие серотонина. Сердечно-со¬ судистая система. Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему является комплексным, так как серотонин оказывает действие (иногда противоположно направ¬ ленное) во многих участках через разные типы рецепторов. Через 5-НТ2-рецепторы, расположенные в гладких мышцах стенок сосудов, серотонин вызывает сужение сосудов. В то же время непрямое действие серотонина может приводить к расшире¬ нию сосудов и снижению АД: через 5-НТ1А- рецепторы он блокирует симпатические нейроны ствола мозга и периферии, что приводит к снижению симпатического тону¬ са; активация 5-HTVрецепторов в сосудис¬ том эндотелии приводит к выбросу вазоди- лататоров (простациклин, N0). Серотонин, высвобождающийся из тромбоцитов, игра¬ ет роль в процессах тромбообразования, гемостаза и в патогенезе гипертонии у беременных. Суматриптан (средство против мигре¬ ни) является агонистом 5-НТ10- и 5-НТ1В-ре- цепторов (с. 342). Сужение краниальных со¬ судов, обусловленное блокадой выброса нейропептидов, приводит к так называемо¬ му «нейрогенному воспалению» или же к прямому сосудистому кризу. При этом мо¬ жет возникать чувство стеснения в груди, связанное со спазмом коронарных артерий. Другими «триптанами» являются наратрип- тан, золмитриптан и ризатриптан. Желудочно-кишечный тракт. Серото¬ нин, образованный в мезентериальном спле¬ тении или энтерохромаффинных клетках, стимулирует перистальтику и секрецию ки¬ шечника посредством влияния на 5-НТ4-ре- цепторы. Попытки фармакологического воздей¬ ствия на моторику кишечника через серото¬ ниновые рецепторы пока оказывались ма¬ лоэффективными. Цизаприд, агонист 5-НТ4, однако, может повышать пропульсивную моторику кишечника. Данный побочный эф¬ фект блокируется атропином, что свиде¬ тельствует о повышении концентрации аце- тилхолина под воздействием цизаприда. Препарат оказывает множество побочных эффектов. Он инактивируется по механизму с участием СУРЗА4, что приводит к различ¬ ным непредвиденным взаимодействиям с другими веществами. Цизаприд вызывает нарушения (в том числе тяжелые) сердечно¬ го ритма (сокращение QT-интервалов), поэ¬ тому препарат не нашел применения. Центральная нервная система. Серо¬ тониновые рецепторы играют важную роль в различных функциях ЦНС. Флуоксетин является антидепрессан¬ том, блокирующим обратный захват серо¬ тонина. Он значительно повышает мотива¬ цию, а также аппетит. Сибуграмин, блокатор обратного ней¬ ронального захвата серотонина и норадре¬ налина; применяется как средство лечения ожирения (с. 329). Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, выз¬ ванной применением цитостатиков. Он яв¬ ляется антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются тропи- сетрон и гранисетрон. ЛСД и другие психоделики (психотоми- метики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.
Биогенные амины 129 — А. Серотонин: пути фармакологического действия
130 Специальная фармакология Вазодилататоры Просвет сосудов регулирует распределение крови в сосудистом русле. Просвет вен определяет приток крови к сердцу, а, следо¬ вательно, сердечный выброс и минутный объем сердца (МОС). Периферическое со¬ судистое сопротивление определяется просветом артерий. Минутный объем серд¬ ца и периферическое сосудистое сопротив¬ ление определяют величину артериального давления (с. 322). На рис. А представлены важнейшие ва¬ зодилататоры, порядок их расположения приблизительно соответствует частоте при¬ менения. Перечисленные лекарства по-раз¬ ному воздействуют на артериальное и венозное русла. Применение. Артериальные вазодила¬ таторы: понижение АД при гипертонии (с. 322), уменьшение силы и частоты сер¬ дечных сокращений при стенокардии (с. 324), уменьшение постнагрузки на серд¬ це при сердечной недостаточности (с. 330). Венозные вазодилататоры: уменьшение преднагрузки на сердце при стенокардии (с. 326) или сердечной недостаточности (с. 142). Практическое применение отдель¬ ных препаратов рассмотрено далее по груп¬ пам лекарств. Контррегуляция при падении АД вследствие вазодилатации (Б). В резуль¬ тате активации симпатикуса повышается частота сердечных сокращений (рефлек¬ торная тахикардия) и, соответственно, по¬ вышается минутный объем сердца (МОС). Больной жалуется на учащенное сердцеби¬ ение. Активация ренин-ангиотензин-апь- достероновой (РАА) системы приводит к увеличению объема крови (наблюдается удерживание жидкости, возможны отеки) и МОС. Пути контррегуляции блокируются раз¬ личными препаратами (р-блокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами ангио¬ тензина II, диуретиками). Механизм действия. Существует мно¬ го путей воздействия на тонус пладких мышц. Защита от сужения сосудов: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензи¬ на (с. 136), а-адреномиметики (с. 102) защищают от воздействия гуморальных ме¬ диаторов, таких как ангиотензин и (нор)ад- реналин. Бозентан (см. ниже) является антагонистом рецепторов эндотелина, ко¬ торый может высвобождаться из эндотелия как сильное сосудосуживающее вещество. Замещение сосудорасширяющих средств : аналоги простациклина (илопрост) или прос- тагландина Ei (алпростадил) действуют на соответствующие рецепторы, органичес¬ кие нитраты (с. 132) замещают N0 в эндо¬ телии. Прямое влияние на клетки гладких мышц сосудов: Антагонисты кальция (с. 134), действуя на уровне каналов, актива¬ торы калиевых каналов (диазоксид, минок, сидил) вызывают деполяризацию мембран и расслабление гладких мышц. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тормозят разру¬ шение внутриклеточного цАМФ, что пони¬ жает тонус сосудов. Существует много изо¬ ферментов ФДЭ с различной локализацией и функцией. Нарушение эрекции. Зилденафил, варденафил, тардапафил являются ингиби¬ торами фосфориэстеразы ФДЭ-5 и способ¬ ствуют эрекции. При сексуальном возбуж¬ дении в пещеристом теле полового члена из нервных окончаний высвобождается N0, что вызывает образование цГМФ в гладких мышцах сосудов. цГМФ разрушается в пе¬ щеристом теле под действием важного для этой ткани фермента ФДЭ-5, что препят¬ ствует эрекции. Блокаторы ФДЭ-5 «консер¬ вируют» цГМФ. Легочная гипертония. Речь идет о сужении легочного сосудистого русла неиз¬ вестного генеза. Заболевание часто прог¬ рессирует, протекаете перегрузкой правого желудочка сердца и почти не поддается лечению сосудорасширяющими средства¬ ми. Пример нового терапевтического сред¬ ства — антагонист эндотелина бозентан. Апробируется также ингаляционное вве¬ дение N0. л
Вазодилататоры 131 Б. Контррегуляция при падении АД Симпатикус f Вазоконстрикция р-Блокатор Частота сердечных сокращений f Объем крови t \ i | Диуретики Ангиотензин превращающий фермент (АПФ) Антагонисты ангиотензина II Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
132 Специальная фармакология Органические нитраты Различные эфиры азотной кислоты (HNO3) и многоосновных спиртов, например нитро¬ глицерин (глицерилтринитрат) и изосор¬ бида динитрат, расслабляют стенки сосу¬ дов. Этот эффект более выражен в венозном русле. Такое сосудорасширяющее действие, оказывающее влияние на общую гемодина¬ мику, находит применение прежде всего для лечения болезней сердца. Снижение пред- и постнагрузки разгружает сердце (с. 326). При этом улучшается кислородный баланс в сердечной мышце, уменьшается частота возникновения спазмов коронар¬ ных артерий (коронароспазмов). Показания: в основном назначают при стенокардии (с. 324), реже — при тяжелой форме острой или хронической сердечной недостаточности. При длительном приеме нитратов с постоянной концентрацией пре¬ парата в крови возникает толерантность организма. Толерантность к нитратам мож¬ но предотвратить, выбирая режим приема со «сободными» от нитратов, например, ночными интервалами. Побочные эффекты наблюдаются в начале лечения; обычно это головные боли, связанные с расширением сосудов мозга. Возможно развитие толерантности, даже при соблюдении ежедневных «нитратных пауз». При повышенной дозировке может наблюдаться падение АД, рефлекторная тахикардия (симптом стенокардии), кол¬ лапс. Механизм действия. Снижение тонуса гладких мышц сосудов основано на актива¬ ции гуанилатциклазы под действием моно¬ оксида азота и повышении уровня цАМФ. В физиологических условиях N0 вырабатыва¬ ется эндотелием сосудов и поступает в под¬ лежащие гладкомышечные клетки (эндоте¬ лиальный релаксирующий фактор). Таким образом, органические нитраты действуют по «проложенному пути», что объясняет их высокую активность. Для ферментативного образования N0 в гладких мышцах необхо¬ димо наличие сульфгидрильных (SH) групп. Толерантность к нитратам может быть обус¬ ловлена недостатком доноров SH-групп в клетке. Нитроглицерин (НГ, глицерилтринит¬ рат) характеризуется хорошей способ¬ ностью проникать сквозь мембраны, но низ¬ кой стабильностью. Он используется для купирования приступов стенокардии. Нитроглицерин всасывается через слизис¬ тую полости рта (капсулы, спрей) и оказыва¬ ет действие уже через 1-2 мин. Перораль¬ ное применение малоэффективно из-за полного пресистемного выведения. Транс¬ дермальное применение (нитратный плас¬ тырь) позволяет избежать выведения в печени. Изосорбида динитрат (ИСДН) также хорошо проникает через мембраны, но бо¬ лее стабилен, чем нитроглицерин; он распа¬ дается с образованием активного метаболи¬ та изосорбида 5-мононитрата (ИСМН). ИСДН также может применяться сублинг¬ вально для купирования приступов стено¬ кардии, однако, в основном назначается перорально для достижения более длитель¬ ного эффекта. ИСМН нельзя применять сублингвально, так как он имеет высокую по¬ лярность и плохо всасывается при перораль¬ ном приеме, а также не подвергается пре¬ системному выведению. Молсидомин сам по себе действия не оказывает. При пероральном приеме он преобразуется в активное вещество линси- домин. Эффективность приблизительно одинакова как в венозном, так и в артери¬ альном русле. Препарат реже вызывает то¬ лерантность к нитратам. Отличие в его действии по сравнению с нитратами обус¬ ловлено, вероятно, разными механизмами высвобождения N0. Нитропруссид натрия содержит NO-группу, однако это не эфир. В одинако¬ вой степени расширяет вены и артерии. Вводится инфузионно для снижения АД. Для инактивации цианида, образующегося из нитропруссида, назначается тиосульфат натрия (с. 318).
Вазодилататоры 133
134 Специальная фармакология Антагонисты кальция При электрическом возбуждении клеточ¬ ной мембраны кардиомиоцитов или глад¬ комышечных клеток происходят изменения ионных потоков, в том числе поступление кальция. Антагонисты кальция блокируют его поступление в клетку, при этом не влияя на приток натрия или отток калия. Эти пре¬ параты иначе называют блокаторами входа кальция или блокаторами кальциевых кана¬ лов. Антагонисты кальция по терапевтичес¬ кому действию делятся на две группы: действующие на сердце и действующие на сосуды. I. Производные дигидропиридина. Дигидропиридины, например нифедипин, являются незаряженными гидрофобными веществами. Они расслабляют стенки артерий и в терапевтической дозе практи¬ чески не влияют на функцию сердца (в экс¬ перименте на изолированном сердце оказывают явное воздействие). Эти препа¬ раты называют вазоселективными антаго¬ нистами кальция. Расширение сосудов и снижение периферического сосудистого сопротивления приводят к понижению АД. Уменьшается постнагрузка на сердце (с. 326) и потребление кислорода. Предуп¬ реждается развитие коронароспазма. Показанием для назначения нифе- дипина является не только профилактика, но и купирование приступов стенокардии (е. 324). Побочные эффекты: сердцебиение (рефлекторная тахикардия из-за снижения АД), головные боли, а также отеки голеней. Другие производные дигидропиридина обладают похожим действием и отличают¬ ся фармакокинетическим поведением (более медленное выведение) и более ста¬ бильной концентрацией в крови. Нитрендипин, исрадипин и фелодипин применяют для лечения гипертонии. Ни- кардипин и нисолдипин назначают при сте¬ нокардии. Нимодипин препятствует спазму сосудов после субарахноидального крово¬ излияния. Амлодипин содержит протони- рованный азот в боковой цепи и поэтому может находиться в катионной форме (т. е. нести положительный заряд), что объяс¬ няет очень большое время его полувыведе- НИЯ (ti/2«404). II. Верапамил и другие катионные ам¬ фифильные антагонисты кальция. Вера¬ памил при физиологическом значении pH имеет положительный заряд на атоме азота и представляет собой катионную амфи¬ фильную молекулу. Он оказывает действие не только на гладкие мышцы, но и на серд¬ це. Поступление кальция обуславливает де¬ поляризацию в синусовом узле сердца (электрическое возбуждение), в атриовент¬ рикулярном узле (проведение возбуждения из предсердия в жулудочки), а также в кар¬ диомиоцитах (электромеханическая рабо¬ та). Поэтому верапамил обладает отрица¬ тельным хронотропным, дромотропным и инотропным действием. Показания. Верапамил является анти- аритмическим средством и показан при суправентрикулярных тахиаритмиях. При мерцании и трепетании предсердий он тор¬ мозит проведение импульса через АВ-узел и ослабляет сокращения желудочка. Вера¬ памил также применяют для профилактики стенокардии (с. 326) и лечения гипертонии (с. 322). Побочное действие. Рефлекторная та¬ хикардия в результате воздействия на сину¬ совый узел не наблюдается; частота сер¬ дечных сокращений не меняется или может иметь место тенденция к брадикардии. Мо¬ жет развиваться АВ-блокада или сердечная недостаточность. Больные часто жалуются на запоры, так как верапамил блокирует активность кишечника. Галлопамип (метокси-производное ве- рапамила) по структуре и действию очень похож на верапамил. Дилтиазем (производное бензодиазе- пина) представляет собой катионное амфи¬ фильное соединение и оказывает анало¬ гичное верапамилу действие.
Вазодилататоры 135 г- А. Вазодилататоры: антагонисты кальция Са2+ ■ Дювый узел| щШт^Лж ; i j zr^/щ /f ] \ Проведен ие Возникновение Частота сердечных № ^лрктоичеекого сокращении (рефлек- К-электрического торная тахикардия /^возбуждения от ниФедипинаН |[АЕу^ел - электрического АВ-узел \ возбуждения шшш Мышцы желудочков Электро- - механическое С^асокра- сопряжение щений I Кардиомиоцит
136 Специальная фармакология Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является составной частью ренин-ангиотен¬ зин-ал ьдостероновой (РАА) системы, кото¬ рая играет важную роль в поддержании АД. Ренин вырабатывается специализирован¬ ными клетками, находящимися в стенке приводящей артериолы почечного клубоч¬ ка. Эти клетки относятся к юкстагломе- рулярному аппарату нефрона, который обеспечивает контакт между приводящей артериолой и дистальными канальцами. Стимулами к выбросу ренина являются па¬ дение почечного перфузионного давления (ПД), уменьшение содержания Na+ или С1~ в организме, а также симпатическая актива¬ ция, опосредованная p-адренорецептора- ми. Гликопротеин ренин обладает фермен¬ тативной активностью. Он отщепляет от на¬ ходящегося в крови ангиотензиногена дека¬ пептид ангиотензин I. АПФ в свою очередь способствует образованию из ангиотензи¬ на I биологически активного ангиотензина II. АПФ — это неспецифическая пептида¬ за, которая отщепляет С-концевой дипеп¬ тид от различных белков (дипептидилкар- боксипептидаза). В качестве кининазы II этот фермент инактивирует кинины, напри¬ мер брадикинин. АПФ содержится также в плазме крови, однако в образовании ангио¬ тензина II участвует фермент, находящийся в сосудистом эндотелии. Ангиотензин II повышает АД по несколь¬ ким механизмам: 1. Вазоконстрикция в артериальном, но также и в венозном русле. 2. Стимуляция выброса альдостерона, в ре¬ зультате которого увеличивается обратное всасывание NaCI и воды в почках и, соотве¬ тственно, объем крови. 3. Повышение центрального тонуса сим¬ патической нервной системы; увеличе¬ ние выброса норадреналина на пери¬ ферии. Хроническое повышение уровня ангиотензина II может привести к увели¬ чению мышечной массы сердца и сосу¬ дов (трофическое действие). Ингибиторы АПФ, такие как каптоприп и эналаприлат (активный метаболит эна- лаприла), играют роль ложных субстратов этого фермента. Активность и скорость выведения определяются сродством фер¬ мента к субстрату. Эналаприлат обладает более выраженным и длительным эффек¬ том по сравнению с каптоприлом. Показания: гипертоническая болезнью сердечная недостаточность. Снижение АД преимущественно обус¬ ловлено уменьшением образования ангио¬ тензина II. Дополнительное ингибирование расщепления кининов, которые являются вазодилататорами, тоже способствует ан- тигипертензивному действию. В лечении сердечной недостаточности имеет значение снижение периферического сосудистого сопротивления и уменьшение постнагрузки на сердце, в результате чего повышается сократительная способность миокарда, уменьшается венозный возврат к сердцу (уменьшение секреции альдостеро¬ на, снижение тонуса венозных сосудов), сни¬ жается преднагрузка на сердце. Побочное действие. Выраженность действия ингибиторов АПФ обусловлена состоянием ренин-альдостерон-ангиотензи- новой системы (РАА) в организме: при поте¬ ре солей и воды (например, после приема диуретиков), при сердечной недостаточнос¬ ти, при сужении почечной артерии РАА-сис- тема находится в активном состоянии. Поэ¬ тому ингибиторы АПФ в терапевтической до¬ зе могут вызвать резкое снижение АД. Сухой кашель является достаточно частым побоч¬ ным эффектом и обусловлен, возможно, ос¬ лаблением инактивации кинина в слизистой бронхов. Большинство препаратов хорошо переносится. Существует целый ряд препа¬ ратов, подобных эналаприлу: лизиноприл, перидоприл, рамиприл, хинаприл, фозиноп- рил, беназеприл, цилазоприл, трандолалрил. Антагонисты ангиотензиновых ре¬ цепторов. Существует два типа рецепто¬ ров ангиотензина: АТ1} которые опосреду¬ ют все вышеназванные эффекты ангиотен¬ зина, и АТ2, физиологическая роль которых пока не ясна. Лозартан является антагонис¬ том ATi-рецепторов. Основные и побочные эффекты препарата напоминают действие ингибиторов АПФ. Однако он не вызывает сухого кашля, не блокирует распад кини¬ нов. Лозартан показан для лечения гипер¬ тонии. Другими представителями данной группы препаратов являются валзартан, ирбезартан, эпрозартан, кандезартан.
Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы 137
138 Специальная фармакология Лекарственные средства, влияющие на гладкие мышцы Бронходилататоры. Сужение бронхов по¬ вышает сопротивление дыхательных путей, например, при бронхиальной астме или спастическом бронхите. К бронходилата- торам относятся вещества, описанные в других разделах: р2-симпатомиметики, применяемые ингапяционно, перорально, парентерально, с. 96), метилксантин тео- филлин при введении парентерально или перорально (с. 346), а также холинолитики ипратропий, тиотропий (с. 116). Спазмолитики. При болезненных спаз¬ мах (коликах) желчевыводящих путей или мочеточников примеряют N-бутил-скопола- мин (с. 138). Препарат вводят парентераль¬ но, поскольку он очень плохо всасывается (четвертичный атом азота, степень всасы¬ вания менее 10%). Поскольку лечебный эф¬ фект препарата незначительный, одновре¬ менно с ним вводят анальгетик, например опиоид петидин. Следует отметить, что иногда при спазмах гладких мышц эф¬ фективно назначение нитратов (например, при желчной колике) или нифедипина (нап¬ ример, при ахалазии или спазме пище¬ вода). Средства, способствующие рас¬ слаблению матки (токолитики). р2-Сим- патомиметики, такие как фенотерол, применяют при угрозе выкидыша или для прекращения родовых схваток при необхо¬ димости кесарева сечения (введение парентеральное или пероральное). Побоч¬ ным действием является тахикардия (реф¬ лекторная, из-за вазодилатации вслед¬ ствие р2-адреномиметического действия, а также незначительной стимуляции fa-кар¬ диорецепторов). Новый препарат атосибан (производное окситоцина) является антаго¬ нистом окситоциновых рецепторов. Препа¬ рат вводится перентерально, не оказывает влияния на сердце, но часто вызывает тош¬ ноту и рвоту. Средства, вызывающие сокращения матки. Окситоцин, гормон задней доли гипофиза (с. 246), вводят перентерально (назально, буккально) для усиления сокра¬ щения матки во время или после родов. Не¬ которые простагландины (F2ot—динопрост, Е2 — динопростон, сулпростон, с. 204) вы¬ зывают ритмические сокращения матки и раскрытие маточного зева. Их используют в основном для прерывания беременности (местно или парентерально). Алколоиды спорыньи содержатся в маточных рожках спорыньи (Secale cornu- turn), представляющих собой покоящуюся стадию гриба, который паразитирует на ржи. Употребление в пищу муки из зара¬ женных спорыньей злаков ранее приводило к массовым отравлениям (эрготизм), соп¬ ровождавшимся нарушениями кровообра¬ щения и гангреной конечностей, атакже на¬ рушениями функций ЦНС (галлюцинации). Алкалоиды спорыньи содержат лизер- гиновую кислоту (формула ее амида эрго- тамина— на рис. А). Они влияют на муску¬ латуру матки и сосудов. Эргометрин в ос¬ новном действует на матку, вызывая ее стойкое сокращение (Tetanus uteri). Это на¬ рушает плацентарное кровообращение и опасно для плода. Эргометрин не находит терапевтического применения. Полусинте- тическое производное метилэргометрин применяют при недостаточной сократи¬ мости матки только после перевязывания пуповины. Эрготамин, а также алкалоиды группы эрготоксина (эргокристин, эргокриптин, эргокорнин) преимущественно влияют на сосуды. В зависимости от исходного сос¬ тояния сосудов препараты сужают или рас¬ ширяют их. Механизм действия неясен, возможен частичный а-агонистический эффект. Эрготамин применяют для лече¬ ния мигрени (с. 342). Его производное дигидроэрготамин назначают при ортоста¬ зе (с. 332). Другими производными лизергиновой кислоты являются антагонист серотонина метизергид, агонист допамина бромокрип- тин (с. 124) и галлюциноген диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД, с. 334).
Влияние лекарств на гладкие мышцы 139 г- А. Средства, влияющие на органы с гладкими мышцами $ Бронхиальная астма Печеночная/гкВчная ко. Спазм гладких мышц Расширение бронхов р2-Симпатомиметики, напр. сальбутамол "зС. 1,й 1 ' > сн3 Теофиллин Ипратропий Secale cornutum (маточные рожки) Гриб спорынья пурпурная Алкалоиды спорыньи Влияние на гладкие мышцы сосудов Напр., эрготамин о II Н C—NH—R Спазмолитическое действие N-Бутидскополамин fHs H3C-CH2-CH2-CH2~Np^ Скополамин Нитраты, напр. нитроглицерин Расслабление мышц матки Р2-Симпатомиметики, напр. фенотерол Антагонисты окситоцина Атосибан Усиление сокращений мышц матки Окситоцин Простагландины ha' h Длительное сокращение матки Напр., эргометрин Противопоказание: предродовой период Показание: после родов при атонии матки Регуляция просвета кровеносного сосуда
140 Специальная фармакология Лекарственные средства, влияющие на работу сердца Пути фармакологического воздействия на функции сердца (А). Сократительная функция зависит от многих факторов: с по¬ вышением частоты сокращений увеличива¬ ется сила сокращений; величина диастоли¬ ческого наполнения регулирует амплитуду сокращений (закон Старлинга). Симпати- кус под действием норадреналина, а также адреналина усиливает сокращения (но и потребление кислорода), повышает часто¬ ту сокращений и возбудимость (с. 96). Парасимпатикус понижает частоту сокра¬ щений, поскольку ацетилхолин тормозит клетки-водители ритма (с. 112). Из этого следует, что все лекарствен¬ ные вещества, воздействующие на симпа¬ тическую и парасимпатическую систему, могут оказывать влияние на функцию серд¬ ца. Терапевтическое применение находят p-блокаторы — для уменьшения симпати¬ ческой активности (с. 104), ипратропий — при синусовой брадикардии (с. 116) и т. д. Нежелательная активация симпатикуса мо¬ жет наблюдаться при страхе, болях и других психических реакциях. В таких случаях по¬ казана фармакологическая профилактика бензодиазепинами (диазепам и другие препараты), что особенно важно при инфа¬ ркте миокарда. Ганглиоблокаторы раньше применялись для купирования гипертони¬ ческого криза. Работа сердца в основном зависит от кровообращения: состояние.покоя или наг¬ рузки организма определяют соответству¬ ющую мощность работы сердца; средняя величина АД является вторым решающим фактором. Постоянно повышенное пери¬ ферическое сосудистое сопротивление приводит к развитию сердечной недоста¬ точности. Поэтому все лекарства, нормали¬ зующие АД, оказывают положительное вли¬ яние на сердце. Сосудорасширяющие пре¬ параты (например, нитраты) понижают венозный возврат и/или периферическое сосудистое сопротивление и таким об¬ разом оказывают лечебное действие при стенокардии или сердечной недостаточ¬ ности. Прямое лекарственное воздействие на клетки сердечной мышцы оказывают сердечные гликозиды, которые связывают¬ ся с Na-K-АТФазой (с. 142), антагонисты кальция (с. 134) и антиаритмические средства группы местных анестетиков, связывающиеся с Na-каналами мембраны (с. 134). Механизм сокращения — расслабления (Б) Сигналом к сокращению является потен¬ циал действия, распространяющийся от си¬ нусового узла. Деполяризация мембраны вызывает резкое повышение концентрации Са2+ в цитозоле, что приводит к укорочению сократительных волокон (электромехани¬ ческое сопряжение). Чем больше концент¬ рация Са2+, тем сильнее сокращение. Источниками Са2+ является внеклеточный кальций, который поступает в клетку при открытии Са-каналов, кальций из саркоп¬ лазматического ретикулума (СР) и кальций, связанный на внутренней стороне мембра¬ ны. Плазмалемма кардиомиоцитов прони¬ зана множеством канальцев, идущих внутрь клетки. Сигналом к расслаблению является возвращение мембранного потенциала к состоянию покоя. Во время реполяризации концентрация Са2+ падает ниже пороговой (3 • 10~7 М): активность Са-связывающих зон плазмалеммы приостанавливается; Са2+ транспортируется в саркоплазмати¬ ческий ретикулум; Са-АТФаза перекачива¬ ет Са2+ с затратой энергии. Рядом с ней расположен переносчик, который под действием градиента концентрации Na+ транспортирует Са2+ из клетки в обмен на Na+ (Na/Ca обмен).
Лекарства, влияющие на работу сердца 141 А. Пути воздействия на работу сердца Препараты непрямого действия Психофармаколо¬ гические средства Ганглиоблокаторы Парасимпати¬ ческая система Симпати¬ ческая система Адреналин Средства, изме¬ няющие пред- и постна грузку Препараты прямого действия Питательный раствор тЬДАдд/ Сила J сокращений Частота сокращений 'Шг Р - Си мпатом и мети ки Сердечные ингибторы фосфодиэстеразы ГЛИ||ОЗИДЫ д Сипя gS Яр Частота^ Холиномиметики Антагонисты Са (катионная форма амфифильного соединения) '^^wfeCTHbie анестетик^^^ г- Б. Механизм сокращения и расслабления Сокращение Электрическое возбуждение Са-Канал в саркоплазма тическом ретикулуме Т-Трубочка Связывание на плазмалемме — -80 Мембранный потенциал, мВ По енциал дей :твия Сила 300 мс
140 Специальная фармакология Лекарственные средства, влияющие на работу сердца Пути фармакологического воздействия на функции сердца (А). Сократительная функция зависит от многих факторов: с по¬ вышением частоты сокращений увеличива¬ ется сила сокращений; величина диастоли¬ ческого наполнения регулирует амплитуду сокращений (закон Старлинга). Симпати- кус под действием норадреналина, а также адреналина усиливает сокращения (но и потребление кислорода), повышает часто¬ ту сокращений и возбудимость (с. 96). Парасимпатикус понижает частоту сокра¬ щений, поскольку ацетилхолин тормозит клетки-водители ритма (с. 112). Из этого следует, что все лекарствен¬ ные вещества, воздействующие на симпа¬ тическую и парасимпатическую систему, могут оказывать влияние на функцию серд¬ ца. Терапевтическое применение находят p-блокаторы — для уменьшения симпати¬ ческой активности (с. 104), ипратропий при синусовой брадикардии (с. 116) и т. д. Нежелательная активация симпатикуса мо¬ жет наблюдаться при страхе, болях и других психических реакциях. В таких случаях по¬ казана фармакологическая профилактика бензодиазепинами (диазепам и другие препараты), что особенно важно при инфа¬ ркте миокарда. Ганглиоблокаторы раньше применялись для купирования гипертони¬ ческого криза. Работа сердца в основном зависит от кровообращения: состояние.покоя или наг¬ рузки организма определяют соответству¬ ющую мощность работы сердца; средняя величина АД является вторым решающим фактором. Постоянно повышенное пери¬ ферическое сосудистое сопротивление приводит к развитию сердечной недоста¬ точности. Поэтому все лекарства, нормали¬ зующие АД, оказывают положительное вли¬ яние на сердце. Сосудорасширяющие пре¬ параты (например, нитраты) понижают венозный возврат и/или периферическое сосудистое сопротивление и таким об¬ разом оказывают лечебное действие при стенокардии или сердечной недостаточ¬ ности. Прямое лекарственное воздействие на клетки сердечной мышцы оказывают сердечные гликозиды, которые связывают¬ ся с Na-K-АТФазой (с. 142), антагонисты кальция (с. 134) и антиаритмические средства группы местных анестетиков, связывающиеся с 1Ча-канапами мембраны (с. 134). Механизм сокращения — расслабления (Б) Сигналом к сокращению является потен¬ циал действия, распространяющийся от си¬ нусового узла. Деполяризация мембраны вызывает резкое повышение концентрации Са2+ в цитозоле, что приводит к укорочению сократительных волокон (электромехани¬ ческое сопряжение). Чем больше концент¬ рация Са2+, тем сильнее сокращение. Источниками Са2+ является внеклеточный кальций, который поступает в клетку при открытии Са-каналов, кальций из саркоп¬ лазматического ретикулума (СР) и кальций, связанный на внутренней стороне мембра¬ ны. Плазмалемма кардиомиоцитов прони¬ зана множеством канальцев, идущих внутрь клетки. Сигналом к расслаблению является возвращение мембранного потенциала к состоянию покоя. Во время реполяризации концентрация Са2+ падает ниже пороговой (3 • 10-7 М): активность Са-связывающих зон плазмалеммы приостанавливается; Са2+ транспортируется в саркоплазмати¬ ческий ретикулум; Са-АТФаза перекачива¬ ет Са2+ с затратой энергии. Рядом с ней расположен переносчик, который под действием градиента концентрации Na+ транспортирует Са2+ из клетки в обмен на Na+ (Na/Ca обмен).
Лекарства, влияющие на работу сердца 141 А. Пути воздействия на работу сердца Препараты непрямого действия Психофармаколо¬ гические средства Ганглиоблокаторы Парасимпати¬ ческая система Симпати¬ ческая система Адреналин Средства, изме¬ няющие пред- и постнагрузку Препараты прямого действия — Питательный 7I раствор TrwlAM Сила сокращений Частота сокращений Р-Симпатомиметики Сердечные Ингиб1|ры фосфодиэстеразы ГЛИ1|03ИДЫ У Гила 'Wgj g^CTOral Холиномиметики Антафнисты Са (катионная ф#рма а мфиф и л ь н ого соединения) ^'Нш-|Яестные анестетикиР®^^ Ж
142 Специальная фармакология Сердечные гликозиды Гликозиды (стероидные соединения, со¬ держащие остаток циклического сахара; структурная формула на рис. А) выделяют из различных растений. Эти вещества по¬ вышают силу сердечных сокращений: сер¬ дечные гликозиды, кардиостероиды или дигиталис (наперстянка). При незначительном превышении тера¬ певтической дозы этих препаратов наблю¬ даются симптомы отравления: аритмия или контрактура (Б). Узкий терапевтический диапазон объясняется механизмом дейс¬ твия этих препаратов. Сердечные гликозиды присоединяются к Na-K-АТФазе с внешней стороны кардиоми¬ оцита и блокируют ее активность. Na-K-АТФа- за «выкачивает» из клетки Na+ и «закачива¬ ет» К+. Так поддерживается трансмемб¬ ранный градиент концентрации К+ и Na+, отрицательный потенциал покоя и нор¬ мальная возбудимость клеточной мембра¬ ны. Если часть Na-K-АТФаз блокирована сердечными гликозидами, то свободные Na-K-АТФазы, благодаря компенсаторному повышению своей активности, поддержива¬ ют концентрацию Na+ и К+ в клетке. С час¬ тичной инактивацией Na-K-АТФаз возрас¬ тает одновременно систолическая концент¬ рация Са2+ («сопряженный Са2+») и, соответ¬ ственно, сократительная способность. Возрастание внутриклеточной концент¬ рации Na+, связанное с частичным ингиби¬ рованием Na-K-АТФазы, не единственная причина возрастания концентрации сопря¬ женного Са2+. Иначе каждое ограничение клеточной функции, всегда происходящее с повышением внутриклеточного Na+, долж¬ но оказывать положительное инотропное действие. Получены экспериментальные данные о том, что поступление Са2+ при возрастании потенциала действия повыша¬ лось под влиянием сердечных гликозидов. Высокое сродство сердечных гликози¬ дов к Na-K-АТФазе реализуется только при проявлении активности этого фермента. АТФазы, находящиеся в покое, не взаимо¬ действуют с сердечными гликозидами. Уменьшение отеков (снижение массы тела) и частоты сердечных сокращений яв¬ ляются простыми, но решающими критери¬ ями оценки оптимальной дозировки сер¬ дечных гликозидов. Если слишком большое количество АТФаз заблокировано, то об¬ мен Na+/K+ нарушается, падает потенциал действия и появляются аритмии. Избыток Са2+ внутри клетки нарушает расслабление во время диастолы (контрактура). Влияние сердечных гликозидов на функцию ЦНС (В) также обусловлено свя¬ зыванием Na-K-АТФаз. Стимуляция N. vagus уменьшает частоту сердечных сокра¬ щений и скорость проведения в АВ-узле. У больных с сердечной недостаточностью уменьшение частоты сердечных сокраще¬ ний способствует улучшению кровотока. Из-за возбуждения Area postrema возника¬ ет тошнота и рвота. Наблюдается также нарушение цветовосприятия. Показания к назначению сердечных гликозидов: 1) хроническая сердечная недостаточность; 2) мерцание (трепетание) предсердий. Из-за блокады в АВ-узле уменьшается частота импульсов, проходящих в желудоч¬ ки, улучшается насосная функция сердца (Г). Возможно даже восстановление сину¬ сового ритма. Симптомы отравления: 1. Аритмии, в том числе опасные для жиз¬ ни, например, синусовая брадикардия, АВ-блокада, желудочковая экстрасис¬ тол ия, трепетание предсердий (ЭКГ!) 2. Нарушение функций ЦНС. Характерно видение в «сером цвете», а также утом¬ ляемость, беспокойство, галлюцинации. 3. Тошнота, рвота, понос. 4. Почки: потеря солей и жидкости; следу¬ ет отличать от выделения жидкости из отечных тканей, что является терапев¬ тическим эффектом сердечных глико¬ зидов. Лечение отравлений: введение К+, который ослабляет связывание сердечных гликозидов; использование противоарит- мических средств типа фенитоина или лидокаина (с. 142); пероральное введение холестирамина (с. 168) для уменьшения всасывания находящегося в кишечнике дигитоксина (энтерогепатический круг). Наиболее радикальная мера — инъек¬ ция Fab-фрагментов антител, которые свя¬ зываются с дигоксином и дигитоксином и инактивируют их. Преимуществом исполь¬ зования фрагментов перед целыми антите¬ лами является их быстрое проникновение в ткани, выведение почками и ограниченная антигенность.
Лекарства, влияющие на работу сердца 143 Б. Терапевтическое и токсическое действие сердечных гликозидов (СГ) Контрактура Доза СГ \ ш/ Na+ и К+ А Клетка сердечной мышцы са2+ 2-Са2+ к+ К+ В В. Действие сердечных гликозидов на ЦНС -п Нарушение цвето- восприятия “Area postrema: тошнота, рвота Возбуждение N. vagus: частота сердечных сокращений I Г. Действие сердечных гликозидов при трепетании предсердий Возрастающее возбуждение при трепетании предсердий Сердечный гл и коз ид Снижает частоту сокращений желудочков
144 Специальная фармакология Средства для лечения сердечной аритмии Электрический импульс для сокращения сердца (потенциал действия; с. 138) возни¬ кает в клетках-водителях ритма в синусо¬ вом узле и распространяется через предсердие, атриовентрикулярный узел (АВ-узел) и проводящие волокна желудоч¬ ков по всему миокарду (А). Неритмичные сокращения сердца могут нарушать его функции и, следовательно, представлять угрозу для жизни. I. Вещества, действующие на сину¬ совый и АВ-узел. При некоторых формах аритмий могут быть использованы препа¬ раты, целенаправленно стимулирующие (зеленые стрелки) или тормозящие (розо¬ вые стрелки) работу синусового и АВ-узла. Синусовая брадикардия. Если часто¬ та импульсов синусового узла слишком низкая (<60 ударов в минуту), то парасим- патолитики могут ее повысить. Ипратропий имеет преимущества перед атропином, так как содержит четвертичный атом азота и не проникает в ЦНС (с. 116). Симпатомимети- ки также обладают позитивным инотроп- ным действием, однако их недостатком является способность повышать общую возбудимость миокарда. Поэтому в карди¬ омиоцитах предсердий или желудочков мо¬ гут возникать дополнительные импульсы (склонность к экстрасистолам). При оста¬ новке сердца восстановлению сердечных сокращений способствует введение адре¬ налина в бронхи или в сердце в сочетании с массажем сердца. Синусовая тахикардия (частота сок¬ ращений в покое >100 ударов в минуту). p-Блокаторы понижают симпатический то¬ нус и уменьшают частоту сердечных сокра¬ щений. Следует упомянуть соталол, обла¬ дающий хорошим противоаритмическим действием. Мерцание (трепетание) предсер¬ дий. При повышении частоты сокращений предсердий показаны верапамил (следует учитывать негативный инотропный эффект) или сердечные гликозиды. Они уменьшают проводимость в АВ-узле, и поэтому меньше импульсов достигает желудочков. II. Неспецифическое воздействие на возникновение и проведение возбужде¬ ния. Для профилактики и лечения некото¬ рых форм аритмий применяются местные анестетики, блокирующие Na-каналы. Эти каналы регулируют быструю деполяри¬ зацию нервных и мышечных клеток: возник¬ новение потенциала действия затрудняет¬ ся и проведение возбуждения замедляется. Такие препараты эффективны при некото¬ рых аритмиях, но в то же время сами по себе могут приводить к аритмии. Противо- аритмические препараты группы местных анестетиков недостаточно специфичны: во-первых, они действуют на другие кана¬ лы, например кальциевые (уменьшение ин¬ тервала QT), во-вторых, оказывают влияние не только на сердце, но и на нервные ткани. Побочные эффекты со стороны сердца: возникновение аритмий, снижение часто¬ ты сердечных сокращений, замедление АВ-проводимость, уменьшение силы сок¬ ращений. Побочное влияние на нервную систему проявляется в головокружении и моторных нарушениях. Некоторые противоаритмические сред¬ ства в организме быстро расщепляются (показано стрелками на рис. Б); эти веще¬ ства нельзя применять перорально, их вводят внутривенно (например, лидокаин). Независимо от причин мерцания пред¬ сердий в предсердии может образоваться тромб, способствующий застаиванию кро¬ ви в области сердца. От тромба может от¬ делиться эмбол и достигнуть основного мозгового кровотока: наступает инсульт! Поэтому при мерцаниях предсердий обя¬ зательно проводить лечение. Быстрое действие оказывают гепариновые препара¬ ты, затем можно переходить к использова¬ нию антагонистов витамина К, например фенпрокумона. Такая терапия должна про¬ водиться до тех пор, пока возникает мерца¬ ние предсердий.
Лекарства, влияющие на работу сердца 145 SK Б. Антиаритмики группы блокаторов Na-каналов
146 Специальная фармакология Элекгрофизиологический механизм действия противоаритмических средств группы блокаторов Na-каналов Потенциал действия (ПД) и ионные токи. Электрический потенциал на кардио¬ миоците можно измерить с помощью мик¬ роэлектрода. При возбуждении мембран¬ ный потенциал характерным образом из¬ меняется; возникает потенциал действия. Во время быстрой деполяризации (фаза 0) происходит быстрое проникновение Л/а+ в клетку. Затем деполяризация поддержи¬ вается путем медленного притока Са2+ (а также Na+) (фаза 2, плато на кривой). Выход К+ приводит к снижению мембран¬ ного потенциала (фаза 3, реполяризация) и состоянию покоя (фаза 4). Скорость депо¬ ляризации определяет скорость, с которой ПД проходит по кардиомиоцитам. Ионные токи через мембрану опо¬ средуются белками Л/а-, Са- и К-канапов. На рис. А изображены фазы изменения функционального состояния Na-канапа в зависимости от потенциала действия. Противоаритмические средства. Блокаторы Na-каналов уменьшают способ¬ ность этих каналов к открытию при электри¬ ческом возбуждении («мембраностаби¬ лизирующее действие»). Это приводит к следующим изменениям (А, внизу): а) уменьшается скорость деполяризации и скорость распространения возбуждения в миокарде; распространение ложного воз¬ буждения затруднено; б) деполяризация полностью отсутствует; патологическое возбуждение, например, на границе зоны инфаркта подавляется; в) промежуток вре¬ мени до возникновения следующего ПД (рефрактерный период) увеличивается. Удлинение ПД (см. ниже) приводит к увели¬ чению рефрактерного периода. Следстви¬ ем этого является предупреждение преж¬ девременного возбуждения, которое мо¬ жет приводить к трепетанию предсердий. Механизм действия. Блокаторы Na-каналов (кроме фенитоина, с. 198), как и большинство местных анестетиков, явля¬ ются катионными формами амфифильных молекул (с. 210). Возможный молекуляр¬ ный механизм блокирующего воздействия на Na-каналы подробно описан на с. 210. Отсутствие специфической структуры оп¬ ределяет низкую специфичность действия: препараты влияют не только на Na-, но и на Са- и К-канапы. Следовательно, блокаторы Na-каналов влияют не только на фазу депо¬ ляризации, но и реполяризацию. В зависи¬ мости от препарата длительность ПД может увеличиваться (класс IA), уменьшаться (класс IB) или не изменяться (класс 1C): IA — хинидин, прокаинамид, аймалин, дизопирамид IB — лидокаин, мексилетин, токаинид 1C — флекаинид, пропафенон. Блокаторы К-каналов. К классу III отно¬ сится амиодарон, а также p-блокатор сота- лол, которые незначительно влияют на ско¬ рость деполяризации, но удлиняют ПД. К классу II относятся антиаритмики группы P-блокаторов, а к классу IV — антагонисты кальция верапамил и дилтиазем. Применение. Противоаритмические препараты этой группы имеют узкий тера¬ певтический диапазон и поэтому назнача¬ ются только при тяжелых нарушениях рит¬ ма, приводящих к снижению насосной функции сердца или другим осложнениям. Как правило, противоаритмические препа¬ раты не комбинируют (нельзя одновремен¬ но назначать, например, хинидин и верапа¬ мил). Некоторые препараты назначают лишь по специальным показаниям, напри¬ мер амиодарон, содержащий йод. Период полувыведения амиодарона составляет 50-70 сут; он связывается с неполярными и полярными липидами и накапливается в тканях (роговица, легкие), а также оказы¬ вает влияние на функцию щитовидной железы.
Лекарства, влияющие на работу сердца 147
148 Специальная фармакология Лекарственные средства для лечения анемии При анемии уменьшается количество эрит¬ роцитов в крови, т. е. понижается содержа¬ ние гемоглобина. Эритропоэз (А). Эритроциты образу¬ ются при многократном делении стволовых клеток. Далее в них происходит синтез гемоглобина и исчезает ядро. Эритропоэз стимулируется гормоном эритропоэтином (гликопротеин), который вырабатывается почками при снижении парциального давления кислорода в тканях. Нефрогенная анемия может излечиваться благодаря парентеральному вводу реком¬ бинантного эритропоэтина (эпоэтина) или гипергликозилированного эритропоэтина (дарбепоэтин; имеет более длительный пе¬ риод полураспада, чем эпоэтин). Введение эритропоэтина здоровым лю¬ дям стимулирует образование эритроцитов и повышает способность крови к переносу кислорода. Введение эритропоэтина повы¬ шает активность спортсменов и поэтому относится к методам допинга. Период полувыведения эритропоэтина при в/в введении составляет~5ч, при п/к— более 20 ч. Препарат инактивируется путем отщепления остатков сахаров. Если образование эритропоэтина соот¬ ветствует норме, то нарушение эритропо- эза может иметь две основные причины. 1) Торможение деления клеток из-за недостаточного синтеза ДНК. Это про¬ исходит при нехватке витамина В12 или фолиевой кислоты (макроцитарная ги- перхромная анемия). 2) Нарушение синтеза гемоглобина из- за недостатка железа (микроцитарная гипохромная анемия). Витамин В12 (Б) Витамин В12 (цианкобаламин) образуется населяющими кишечник бактериями в тех участках кишечника, где не происходит вса¬ сывания. Витамин В12 содержится в печени, мясе, рыбе, молочных продуктах, яйцах. Минимальная суточная потребность сос¬ тавляет 1 мкг. Для всасывания витамина В12 в кишечнике необходим так называемый внутренний фактор (гликопротеин), выра¬ батываемый обкладочными клетками же¬ лудка. Комплекс этого гликопротеина с ви¬ тамином В12 всасывается путем эндоцитоза в подвздошной кишке, а затем переносится транспортным белком транскобаламином в печень или в другие клетки организма. Причиной дефицита витамина В12 в организме является нарушение всасыва¬ ния при атрофическом гастрите с недоста¬ точностью внутреннего фактора. При этом помимо мегалобластной анемии могут наб¬ людаться повреждения слизистых и нару¬ шения работы нервной системы, что связа¬ но с дегенерацией миелиновых волокон (пернициозная анемия). Оптимальный метод лечения ** парентеральное введе¬ ние цианкобаламина или гидроксикоба- ламина (витамин В12а; CN-группа заменена на ОН-группу). Иногда наблюдается повы¬ шенная чувствительность к препарату. Фолиевая кислота (Б) Фолиевая кислота (ФК) содержится в боль¬ шом количестве в листьях овощей и в пече¬ ни. Минимальная суточная потребность составляет 50 мкг. Поступающий в орга¬ низм с пищей фолилполиглугамат преобра¬ зуется перед всасыванием в фолилмоног- лутамат. ФК разрушается при действии вы¬ сокой температуры. Причины дефицита фолиевой кислоты: неправильная диета, нарушение всасывания при заболеваниях кишечника, повышенная потребность во время беременности (необходим профи¬ лактический прием в этот период). Некото¬ рые противоэпилептические средства и пероральные контрацептивы могут умень¬ шать всасывание ФК. Синтез активной формы тетрагидрофолата ослабевает при действии ингибиторов дигидрофолатредук- тазы (например, метотрексат). Симптома¬ ми недостаточности фолиевой кислоты являются мегалобластная анемия и пов¬ реждение слизистых. Терапия заключает¬ ся в пероральном приеме фолиевой кислоты. Прием ФК может замаскировать недос¬ таточность витамина В12, из которого через метилтетрагидрофолат образуется тетра¬ гидрофолат, необходимый для синтеза ДНК (Б). Ингибирование этой реакции в резуль¬ тате дефицита витамина В12 компенсирует¬ ся увеличением количества фолиевой кис¬ лоты, благодаря чему В12-дефицитная ане¬ мия не проявляется. Однако дегенерация нервов прогрессирует, но диагностика за¬ болевания затруднена из-за отсутствия ге¬ матологических изменений. Неконтролиру¬ емое применение витаминов, содержащих ФК, может оказаться небезопасным.
150 Специальная фармакология Соединения железа Поступающее с пищей железо всасывает¬ ся разными путями. Трехвалентное железо (Fe3+) практически не всасывается из содер¬ жимого тонкой кишки, имеющего нейтраль¬ ное значение pH; двухвалентное железо (Fe2+) всасывается гораздо лучше. Особен¬ но хорошо всасывается железо в составе гема (в гемоглобине или миоглобине). В эпителии кишечника железо окисляется, накапливается в форме ферритина (см. ни¬ же) или передается транспортному Pi-гли¬ копротеину трансферрину. Необходимо, чтобы количество железа, поступающего в организм, покрывало физиологические по¬ тери (например, отмирание клеток эпите¬ лия или слизистых, потеря крови). Это коли¬ чество составляет в среднем около 1 мг в день для мужчин и 2 мг в день для женщин (потери крови при менструациях), что соот¬ ветствует приблизительно 10% железа, по¬ лучаемого с пищей. Комплекс трансферри- на с железом захватывается эритробласта- ми посредством эндоцитоза, и Fe3+ исполь¬ зуется для синтеза гемоглобина. Около 70% железа в организме (~5 г) находится в эритроцитах. При распаде эритроцитов, ко¬ торые захватываются макрофагами систе¬ мы фагоцитирующих мононуклеаров (ранее она называлась ретикулоэндотелиальной системой), железо высвобождается из ге¬ моглобина. Fe3+ может накапливаться в форме ферритина (апоферритин + Fe3+) или с помощью трансферрина вновь вовле¬ кается в эритропоэз. Причиной дефицита железа часто являются хронические кровотечения (при язвах желудка, кишечника или опухолях). Один литр крови содержит 500 мг железа. Усиление всасывания не компенсирует потери, и содержание железа в организме уменьшается. Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гемоглобина (железо¬ дефицитная анемия). В терапии железодефицитной анемии после установления и устранения причины кровотечения применяются пероральные препараты Fe2+, например сульфат желе¬ за (суточная доза 100 мг железа соответ¬ ствует приблизительно 300 мг FeS04 в нес¬ колько приемов). Для восстановления со¬ держания железа в организме иногда тре¬ буется несколько месяцев. Пероральный прием имеет определенное преимущество: при перегрузке организма железом прек¬ ращается его всасывание слизистыми («слизистый блок»). Побочные действия: частые жалобы па¬ циентов на работу ЖКТ (боли в верхней час¬ ти живота, диарея, запоры). В этом случае показан прием препаратов во время еды, хотя натощак они всасываются лучше. Взаимодействия. Антациды препят¬ ствуют всасыванию железа. Комбинация с аскорбиновой кислотой (витамином С) с целью предупреждения окисления Fe2+ до Fe3+ теоретически целесообразна, однако на практике не дает значительного эф¬ фекта. Парентеральное введение соедине¬ ний Fe3+ необходимо лишь при невозмож¬ ности достаточного употребления препара¬ тов per os. При парентеральном введении создается опасность передозировки и от¬ ложения железа в тканях (гемосидероз). Связывающая способность трансферрина ограниченна, a Fe3+ токсичен. Поэтому при¬ меняют комплексы Fe3+, которые непосред¬ ственно передают Fe3+ трансферрину или подвергаются фагоцитозу макрофагами, в результате чего образуется запасное железо. Побочными явлениями, кроме того, яв¬ ляются боли в месте инъекции при в/м вве¬ дении и окрашивание кожи; при в/в введе¬ нии возможно повышение температуры, падение АД, анафилактический шок.
Средства против анемии 151 — А. Судьба железа в организме
152 Специальная фармакология Профилактика и лечение тромбозов При повреждении сосуда активируется сис¬ тема свертывания крови, в результате чего из тромбоцитов и молекул фибрина образу¬ ется сгусток, закрывающий повреждение и останавливающий кровотечение. Патоло¬ гии тромбообразования или тромбоз со¬ судов опасны для жизни: если тромб обра¬ зуется на атеросклеротически измененной коронарной артерии, то может развиться инфаркт миокарда; при тромбозе глубоких вен нижних конечностей тромб может отор¬ ваться, попасть в легочную артерию с током крови и вызвать тромбоэмболию легочной артерии. Для профилактики тромбозов приме¬ няют препараты, уменьшающие свертыва¬ емость крови, т. е. препятствующие агрега¬ ции тромбоцитов и действующие в основ¬ ном на тромбообразование в артериях (с. 160). Для лечения тромбозов использу¬ ются средства, растворяющие фибрино¬ вую сеть: фибринолитики (с. 160). Каскад свертывания крови активирует¬ ся двумя путями (А): 1. Если внутри сосуда есть участок, не пок¬ рытый эндотелием, то фактор XII превра¬ щается в активированный фактор ХНа (внутренний путь). 2. Под воздействием фосфол и поп роте и - нов тканей (тромбокиназа, или тромбоп- ластин) фактор VII превращается в Vila (внешний путь). Оба пути приводят к одному и тому же заключительному этапу каскада свертыва¬ ния с участием фактора X. Факторами свертывания являются белковые молекулы. Для многих факторов «активация» означает отщепление белково¬ го фрагмента и превращение их (кроме фибрина) в ферменты, расщепляющие бе¬ лок (протеазы). Некоторым факторам необ¬ ходимо также присутствие фосфолипидов (ФЛ) и ионов Са2+. Возможно, ионы Са2+ влияют на присоединение фактора сверты¬ вания к фосфолипиду (Б). Фосфолипиды входят в состав тромбоцитарного фактора 3 (ТФ3), который высвобождается из тром¬ боцитов, а также тромбопластина (А). Включение в каскад одного за другим мно¬ жества ферментов направлено на то, чтобы количество продуктов вышеназванных реакций лавинообразно увеличивалось (на рис. В показано в виде увеличения коли¬ чества частиц) и в конечном итоге приво¬ дило бы к массивному образованию фиб¬ рина. Связывание кальция (Б) нарушает ферментативную активность Са-зависимых факторов. Связывать ионы Са2+ способны вещества, содержащие СОО~-группу. Цит¬ рат и EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) образуют с Са2+ растворимые комплексы, оксалат переходит в нераство¬ римый оксалат кальция. Комплексообразо- вание с кальцием нельзя использовать в те¬ рапевтических целях, поскольку концентра¬ ция кальция резко снижается, что опасно для жизни (гипокальциемическая тетания). Эти соединения (например, в виде солей натрия) используются вне организма (in vitro) для предотвращения свертывания крови. Такой эффект можно сделать обра¬ тимым путем дополнительного введения Са2+-ионов. На механизм свертывания крови in vivo можно воздействовать с помощью следую¬ щих препаратов (В): 1. Производные кумарина снижают кон¬ центрацию в крови неактивированных факторов II, VII, IX, X, блокируя их синтез в печени. 2. Комплекс гепарина с антитромбином III блокирует протеолитический эффект активированных факторов. В противо¬ положность обычному гепарину низко¬ молекулярные гепариновые фрагмен¬ ты, например обладающий минималь¬ ной гепариновой активностью фонда- парин, в комплексе с антитромбином ингибируют только активированный фактор Ха. 3. Г и рудин и его производные блокируют активный центр тромбина.
Средства против тромбозов 153 i— А. Активация свертывания крови - Повреждение Тромбоциты^. _ эндотелия Поврежде¬ ние сосуда - Б. Ингибирование свертывания путем связывания Са2+ Фактор свертывания ,соо~ ЩИИ1 4J Фосфолипиды, напр. ТФ3 Образование комплексов Са2+ Цитрат ЭДТА Оксалат В. Блокада каскада свертывания крови in vivo XII ®. —в xila XI фф О© Х1а 1У®Ф - |Х©@ Ф® 1Ха VIII + Са2++ Ф Л —ж % ш I х ЙР —' ii V + Ca2++ ФЛ Протромбин II 3000 0008 © Синтез ингибируется кумаринами Ц Блокада комплексом Ш гепарин-антитробин Vila ihfe ф VII Са2++ФЛ (фосфолипиды) Ингибируется также низко¬ молекулярным гепарином и фондапаринуксом ©0©© ©0©G тт т . О©0© Иа Тромбин Гирудин фибриноген I 0ООО000 Э0@®©©ОЯ ®©@®@©®(5 ' OGCOOOC .. оосооос 00000005 1а Фибрин
154 Специальная фармакология Витамин К и его антагонисты (А) Витамин К способствует присоединению карбоксильных групп к остатку глутамино¬ вой кислоты в печени при образовании фак¬ торов II, VII, IX, X; карбоксильные группы не¬ обходимы для Са2+-зависимого связывания с фосфолипидами. Существует несколько различных по происхождению производных витамина: витамин К* {фитоменадион) об¬ разуется в клетках растений, витамин К2 продуцируется бактериями кишечника, ви¬ тамин Кз (менадион) синтезирован хими¬ ческим путем. Все виды витамина гидро- фобны, и для их всасывания необходимы желчные кислоты. Пероральные антикоагулянты. 4-Гид- роксикумарины имеют структурное сход¬ ство с витамином К и вступают в реакции в качестве «ложного» витамина К. Витамин К по реакции карбоксилирования превраща¬ ется в эпоксид. Гидроксикумарины вступа¬ ют в реакцию восстановления витамина К из эпоксидов и вызывают дефицит активной формы витамина К. Кумарины хорошо всасываются при пе¬ роральном приеме. Длительность действия кумаринов очень сильно различается. Син¬ тез факторов свертывания зависит от кон¬ центрации витамина К и кумаринов в пече¬ ни. Для каждого пациента подбирается индивидуальная доза кумаринов (контроль с помощью международного нормализо¬ ванного отношения INR, ранее применялся показатель QUICK). Показания: профилактика тромбоэм¬ болии, например при трепетании предсер¬ дий или у пациентов с искусственными кла¬ панами сердца. Наиболее опасный побочный эф¬ фект от использования пероральных ан¬ тикоагулянтов — кровотечение. В этом случае в качестве естественного антидота назначают витамин К. Однако свертывае¬ мость крови при этом нормализуется не сразу, а в течение часов или дней, на протя¬ жении которых в печени вновь восстанавли¬ вается синтез соответствующих факторов свертывания. При неотложных состояниях проводят заместительную терапию факто¬ рами свертывания, например переливание свежей крови или факторов крови (конце¬ нтрат протромбина). Другие побочные действия: геморраги¬ ческий некроз кожи, выпадение волос; при назначении беременным у ребенка может происходить нарушение скелетообразова- ния и повреждение ЦНС (вследствие крово¬ излияний), а также существует опасность ретроплацентарного кровотечения. Взаимодействия (Б) Назначение кумаринов подразумевает пос¬ тоянное балансирование на грани между двумя опасностями: кровотечение и тром¬ боз. Даже при удачной дозировке можно не учесть внешние факторы. Если больной изменяет рацион питания и употребляет много зеленых овощей, то соотношение ви¬ тамина К и антагонистов изменяется в пользу витамина К. Если на фоне антибак¬ териальной терапии продукция витамина К в кишечнике снижается, то превалируют ан¬ тагонисты витамина К. Лекарства, повыша¬ ющие микросомальное окисление в печени (с. 38), могут усилить выведение гидрокси- кумарина и понизить его концентрацию в крови. Блокаторы биотрансформации в печени (например, Н2-антигистаминный препарат циметидин) повышают актив¬ ность кумаринов. Следует учитывать не только фармакокинетические, но и фарма- кодинамические взаимодействия. Напри¬ мер, при приеме антикоагулянтов противо¬ показана ацетилсалициловая кислота, так как, вопервых, она замедляет агрегацию тромбоцитов, во-вторых, повреждает сли¬ зистую желудка и может вызывать эрозию стенок сосудов.
Средства против тромбозов 155 А. Антагонисты витамина К из группы кумарина и витамин К Длительность действия, сут сн3 сн3 Фитоменадион сн3 сн3 в Витамин К2 IrU §§ R = H Витамин"!^ Менадион «-0 сн2-сн3 R = _CHH0 CH2-C-CH3 о R = —СН Ы02 сн2—с—сн3 о ттг Фенпрокумон Варфарин Аценокумарол Карбоксилирование остатко! глутаминовой кислоты ли — Производные витамина К Витамин К — Т R Производные qu 4-гидроксикумарина гг Б. Возможные взаимодействия Опасность тромбоза Оптимальное состояние Опасность кровотечения Повышенное потребление витамина К с пищей Повреждение антибиотиками бактериальной флоры, продуцирующей витамин К Усиление Ослабление ^ Действие витамина К | ^ " " И Ц Действие ■идрокси кумари на Ослабление Усиление Блокада всасывания кумарина с помощью адсорбентов, напр. антацидов, активированного угля Усиление метаболизма кумарина в печени: ферментативная индукция, напр., прием карбамазепина, рифампицина Блокада метаболизма кумарина в печени, напр., с помощью циметидина, метронидазола
156 Специальная фармакология Гепарин (А) Образование и структура. Гепарин выде¬ ляют из слизистой кишечника свиней. Он накапливается в везикулах макрофагов (вместе с гистамином). Молекула гепарина построена из остатков аминосахаров, содержащих СОО~ и вОз'-группы. Длина цепи непостоянна, однако противосверты- вающая способность вещества зависит от длины цепи. Для стандартизации действия гепарина введены международные едини¬ цы (ME). Молекулярная масса нефракцио- нированного стандартного гепарина варьи¬ рует от 4000 до 40000, с наибольшим содержанием фракции 15000. Низкомоле¬ кулярный фракционированный гепарин получают при расщеплении нативного ге¬ парина, при этом его молекулярная масса более однородна и соответствует 5000 (например, цертопарин, даптепарин, энок- сапарин). Действие синтетического фонда- парина (мол. масса 1728) подобно действию элемента гепарина, содержаще¬ го пять остатков сахаров. Множественные отрицательные заряды в молекуле гепари¬ на играют большую роль. 1. Они участвуют в комплексообразова- нии с антитромбином III, на чем основа¬ но противосвертывающие действие. 2. Отрицательно заряженный гепарин нейтрализуется протамином (поликати- онный протеин из спермы лосося). 3. Из-за плохого всасывания применяется в виде инъекций. Механизм действия. Антитромбин III (AT III) является гликопротеином крови, ко¬ торый блокирует активированные факторы свертывания. Факторы свертывания акти¬ вируются в том случае, если вышестоящий в каскаде фактор отщепляет белковый участок и открывает ферментативный центр. AT III необратимо блокирует актив¬ ный центр, а гепарин повышает скорость присоединения AT III к активированному фактору свертывания более чем в 1000 раз и тем самым препятствует свертыванию крови. Для различных факторов свертыва¬ ния нужен гепарин с разной длиной цепи. Например, для инактивации тромбина мо¬ лекула гепарина должна одновременно контактировать с ним и с AT III, а для инакти¬ вации Ха достаточно контакта гепарина с AT III. Показания. Гепарин назначают для профилактики и терапии тромбозов. Доста¬ точно подкожного введения низких доз. Стандартный гепарин вводят три раза в день, фракционированный гепарин и фон¬ дапарин — один раз. При тромбозе гепарин вводят внутривенно в более высокой суточ¬ ной дозе. Побочные эффекты. Кровотечения, вызванные введением гепарина, лечат инъ¬ екцией протамина. Эффект от лечения за¬ висит от формы гепарина: фракциониро¬ ванный гепарин или фондапарин. Гепарин- индуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II) является опасным осложнением, вызванным образованием антител, кото¬ рые осаждаются на тромбоцитах вместе со связанным гепарином. Тромбоциты агре¬ гируют и забивают сосуды. Из-за тромбо- цитопении могут возникнуть кровотечения. Фондапарин также противопаказан при ГИТ II. Гепариноид геларинсульфат содер¬ жится в препарате данапароид. Он постро¬ ен из цепочек, образованных из части молекулы гепарина. Его действие опосре¬ довано AT III. Гирудин и его производные (Б) Полипептид гирудин содержится в слюне пиявок (Hirudo medicinalis) и понижает свер¬ тывание их «пищи» посредством блокады активного центра тромбина. Действие не зависит от AT III, и поэтому препарат может применяться у больных с дефицитом AT III. Лепирудин идезирудин — аналоги гируди¬ на, произведенные методами генной инже¬ нерии. Их можно назначать больным с ГИТ II. Для перорального приема применя¬ ют антагонист тромбина ксимелагатран.
Средства против тромбозов 157 А. Гепарины: образование, структура, механизм действия Тучная клетка CH2-OSOf coo* ch2-osq? -о. j , J-r-0 )—О Щ /лсл* HN—С—СН3 ОН Щ о CH2-OSOf /г—арч j }—то 0S0T\ ; XpSr >Р<9И ' О «Г /О HN-S03* 050з* HN-SOa* Пентасахаридное мономерное звено гепарин гепарина
158 Специальная фармакология Фибринолитики Плазмин может расщеплять фибриновую сеть кровяного сгустка. Плазмин — это про¬ теаза, которая расщепляет не только фиб¬ рин и фибриноген, но и другие белки. Плаз¬ мин образуется в крови из неактивного предшественника плазминогена. В физио¬ логических условиях активация плазмина происходит до образования фибринового сгустка. Тканевой активатор плазминогена (ТАП) попадает в кровь из эндотелия. Наря¬ ду с каталитическим центром данная проте¬ аза имеет другие функциональные центры, в том числе для связывания с фибрином. При контакте с фибрином скорость перехо¬ да плазминогена в плазмин во много раз превышает скорость в кровотоке. Плазми¬ ноген также содержит центр связывания с фибрином. Фибринолитиками называют активато¬ ры плазминогена, используемые в тера¬ певтических целях. Их вводят внутривенно при инфаркте миокарда, инсульте, тромбо¬ зе глубоких вен нижних конечностей, эмболии легких и других тромботических заболеваниях. Чем раньше начинают тера¬ пию тромбоза, тем больше вероятность восстановления кровообращения в сосуде. Побочные явления. Возможны крово¬ течения, так как при растворении тромба может открыться сосудистый дефект. Кро¬ ме того, фибринолитики могут расщеплять циркулирующий в крови фибриноген и дру¬ гие факторы свертывания (системный фиб- ринолиз). Стрептокиназа была самым первым выделенным фибринолитиком. Она активи¬ руется после присоединения плазминоге¬ на, при этом образуется активированный комплекс. Стрептокиназа вырабатывается стрептококками. Антитела к стрептококкам появляются после перенесенной стрепто¬ кокковой инфекции и вызывают неперено¬ симость стрептокиназы. Урокиназа вырабатывается разными органами. Терапевтически используемые препараты урокиназы получают из культу¬ ры клеток почек человека. Циркулирующих антител к урокиназе нет. Препарат дороже, чем стрептокиназа, и его действие не зави¬ сит от фибрина. Альтеплаза — рекомбинантный ткане¬ вой активатор плазминогена (р-ТАП), полу¬ ченный методами генной инженерии. Пос¬ кольку альтеплаза производится из культу¬ ры клеток яичников, то в ней присутствуют углеводные остатки. Терапевтическая доза препарата очень высока, поэтому альтепла¬ за активирует не только плазминоген, свя¬ занный с фибрином, но и циркулирующий в крови. При остром инфаркте миокарда аль¬ теплаза более эффективна, чем стрептоки¬ наза. Тенектеплаза Щ вариант альтеплазы, полученный в результате шести мутаций и имеющий измененный период полураспа¬ да в плазме (период полураспада тенектеп- лазы составляет 20 мин, альтеплазы — 3-4 мин). Тенектеплазу дозируют по массе тела и вводят в/в капельными инъек¬ циями. Ретеплаза укороченная модифика¬ ция ТАП, не имеющая участков связывания с фибрином, а также олигосахаридных цепей; вырабатывается бактерией Е со//. Элиминируется медленнее, чем альтепла¬ за. Вводят ретеплазу путем инъекций, а альтеплазу — инфузионно. В то время как альтеплаза вводится в/в струйно, ретепла¬ за — в форме двух капельных инъекций с интервалом в 30 мин. Ингибиторы плазмина. е-Аминокап- роновые кислоты, такие как транексамовая и п-аминометилбензойная кислота, явля¬ ются ингибиторами плазмина и применя¬ ются при кровотечениях. Эти вещества бло¬ кируют участки связывания фибрина с плазминогеном или плазмином.
Средства против тромбозов 159 г- А. Фибринолитики Активаторы плазминогена Антитела от * перенесенных инфекций Температура, озноб, инактивация Урокиназа Ингибитор плазмина H2N ^^Д^СООН е-Аминокапроновая кислота Блокада центра связывания фибрина плазминогеном/плаз- мином Альтеплаза = рекомбинантный ТАП | Культура клеток яичников кДНК Тенектеплаза § ТАГ! с шестью аминокислотными заменами Ретеплаза = негликозили- рованный ТАП Е. соН лъш Укороченная кДНК Культура клеток почек человека
Специальная фармакология Тромбообразование в артериях (А) Начальным и решающим этапом первично¬ го гемостаза, т. е. прекращения кровотече¬ ния, является агрегация тромбоцитов, нап¬ ример, при контакте с коллагеном и другими структурами внеклеточного матрикса, как это происходит при повреждении сосудис¬ той стенки. Тромбоциты также могут быть активированы при повреждении эндотелия без повреждения сосудов. Среди множест¬ ва функций эндотелия особое значение имеет синтез N0 и простациклина, так как эти вещества препятствуют осаждению тромбоцитов на поверхности эндотелия. При повреждении эндотелия (например, при гипертонии, повышенном содержании ЛПНП в плазме, сахарном диабете, куре¬ нии) адгезия тромбоцитов на эндотелии увеличивается. Торможение быстро прод¬ вигающихся в кровотоке тромбоцитов про¬ исходит благодаря взаимодействию между гликопротеином !ba (GPI) в мембране тром¬ боцита и фактором Виллебрандта в эндоте¬ лии и в базальных мембранах (которые, нап¬ ример, высвобождаются при повреждении эндотелия). Для активации тромбоцитов не¬ обходима реакция гликопротеинов тромбо¬ цитов (GP VI) с субэндотелиальным коллаге¬ ном. При активации (см. с. 162) тромбоциты изменяют свою форму и приобретают срод¬ ство к фибриногену, что связано с конфор- мационными преобразованиями гликопро¬ теина llb/llla в мембранах тромбоцитов. Происходит связывание тромбоцитов фиб- риногеновыми мостиками (А). Активация тромбоцитов протекает ла¬ винообразно, поскольку один активиро¬ ванный тромбоцит активирует другие тромбоциты. При повреждении клетки эн¬ дотелия образуется тромб, нарушающий кровоток в сосуде. В конечном итоге сосуд может быть полностью закупорен, при этом вазоконстрикция ускоряет процесс. Суже¬ ние сосудов происходит из-за выброса серотонина и тромбоксана А2 из активирог ванных тромбоцитов, а также локально активированного тромбина. Тромбин за¬ действован в образовании тромба двумя путями: расщепляет фиброноген и вызыва¬ ет образование фибриновых сгустков (свертывание крови, с. 152). Влияние тром¬ бина на тромбоциты и клетки стенок сосу¬ дов происходит, напротив, через протеоли¬ тическую активацию G-белок-связанных рецепторов (так называемые рецепторы активации протеаз). В случае протекания процесса тромбообразования в крупной и важной артерии возможно наступление ин¬ фаркта или инсульта. Фактор Виллебрандта играет важную роль на заключительном этапе тромбооб¬ разования. При недостаточности этого фактора развивается тромбастения — не¬ достаточная агрегация тромбоцитов, при¬ водящая к кровотечениям. Аналог вазоп- рессина десмопрессин может частично компенсировать недостаточность фактора Виллебрандта, способствуя его высвобож¬ дению. Образование, активация и агрегация тромбоцитов (Б) Тромбоциты — это фрагменты многоядер¬ ных мегакариоцитов. Они являются самыми маленькими форменными элементами кро¬ ви (диаметр 1-4 мкм), не имеют ядра, и поэ¬ тому в них не происходит синтез белка. Тромбоциты могут активироваться под воз¬ действием различных факторов: • при изменении формы • при преобразовании интегрина GPIIb/llla в конформацию, необходимую для связывания (Б) • при высвобождении активных веществ типа серотонина, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), АДФ и тромбокса¬ на А2. Все эти соединения активируют другие тромбоциты.
Средства против тромбозов 161
162 Специальная фармакология Средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (А) Коллаген, тромбин, АДФ и тромбоксан А2 являются важнейшими медиаторами, осуществляющими активацию и агрега¬ цию тромбоцитов. Первый важный этап активации тромбоцитов происходит через прямой контакт с коллагеном, который может связываться с различными белками на мембранах тромбоцитов. Гликопротеин GP IV является важнейшим «коллагено¬ вым рецептором» в мембране тромбоци¬ тов. Активация вызывает изменение формы тромбоцитов и влияет на секре¬ цию веществ, накапливаемых во внутри¬ клеточных гранулах (например, АДФ, серотонин). Кроме того, GP IV стимулиру¬ ет циклооксигеназу (ЦОГ-1), в результа¬ те из арахидоновой кислоты образует¬ ся и высвобождается тромбоксан А2 (с. 204). Способность тромбоцитов к агрегации можно уменьшить при помощи различных фармакологических средств: ацетилсали¬ циловая кислота (АСК) блокирует опосре¬ дованный ЦОГ-1 синтез тромбоксана. Низ¬ кие суточные дозы АСК (75-100 мг) доста¬ точны для развития данного эффекта. Показаниями к применению являются: про¬ филактика повторного инфаркта миокарда и ишемия мозга. Побочные эффекты: нель¬ зя исключить повреждения слизистой желудка или провокации приступов брон¬ хиальной астмы. Альтернативой аспирина являются анта¬ гонисты АДФ-рецептора тиклопидин или клопидогрел, применяемые также перо¬ рально. Подобно АСК эти препараты тормо¬ зят тромбообразование. Под действием цитохрома Р450 оба препарата из неак¬ тивной формы превращаются в печени в активные метаболиты, которые ковалент¬ но связываются с субъединицей P2Y12 АДФ-рецептора тромбоцита. Вызванная АДФ агрегация тромбоцитов сокращает продолжительность жизни тромбоцитов (примерно 7-10 суг). Тиклопидин вызывает тяжелые побочные явления: нейтропению, тромбоцитолению. Клопидогрел перено¬ сится лучше. Антагонисты интегрина GP НЬ/Ша. Эти препараты применяются только парен¬ терально в стационаре, в том числе для перкуторной баллонной дилатации ко¬ ронарных сосудов при стенокардции. Они блокируют фибриноген-связывающий бе¬ лок и препятствуют образованию тром- боцитарно-фибриновой сети. Поскольку абциксимаб долго удерживается на GP НЬ/Ша, его действие длится 24-28 ч после приема, пока снова не будет воз¬ можна агрегация тромбоцитов. Эффект эптифибатида и тирофибана длится в тече¬ ние более короткого времени. Так как GPIIb/llla-антагонисты тормозят активацию тромбоцитов, при терапии возникает опас¬ ность кровотечения. Пресистемное действие ацетилсалициловой кислоты (АСК) (Б) АСК препятствует агрегации тромбоцитов посредством ацетилирования и ингибиро¬ вания циклооксигеназы (ЦОГ) (Б). Эта реак¬ ция очень специфична: необратимое аце- тилирвоание фермента в крови происходит в зоне чревного нерва, т. е. до попадания в печень. Поскольку АСК подвергается пре¬ системному деацетилированию, то она не воздействует на ЦОГ, локализованную на участках после прохождения печени (например, в эндотелии). Кроме того, тромбоциты не могут синтезировать ЦОГ самостоятельно, так как не имеют ядра. Поэтому воздействие АСК на них осо¬ бенно сильное.
Средства против тромбозов 163
164 Специальная фармакология Заменители плазмы При большой кровопотере развивается не¬ достаточность кровообращения, возникает шок. Уменьшение объема крови более опасно, чем снижение содержания эритро¬ цитов. Чтобы уменьшить риск развития шока, необходимо восстановить кровообраще¬ ние. При незначительной кровопотере дос¬ таточно введения плазмозаменителей. Плазма состоит из воды, солей и белков. Плазмозаменитель, однако, не должен содержать белки, поэтому в качестве за¬ менителей белка используют макромо¬ лекулы («коллоиды»), которые также как белки: 1) быстро не покидают кровоток и плохо фильтруются почками; 2) образуют коллоидную структуру и могут связывать воду и соли. Таким образом, кровенаполне¬ ние может поддерживаться в течение нес¬ кольких часов. Однако впоследствии колло¬ иды должны быть полностью выведены из организма. Преимуществами плазмозаменителей по сравнению с кровью или плазмой явля¬ ются: относительная легкость и дешевизна производства, устойчивость при хранении, отсутствие возбудителей инфекций, таких как гепатит В или вирус СПИДа. В настоящее время применяются три вида коллоидов: полисахариды декстран и гидроксиэтил крахмал, а также полипептид желатина. Декстран — это вырабатываемый бак¬ териями полимер, построенный из атипич¬ но связанных молекул глюкозы (1 -» 6 вмес¬ то 1 -> 4). Чаще всего плазмозаменители имеют среднюю молекулярную массу 60 000 (декстран 60) или 40 000 (декстран 40, низкомолекулярный декстран). Дли¬ на молекулярной цепи может сильно варьи¬ ровать. Более мелкие молекулы декстрана могут выводиться почками; более крупные захватываются клетками системы фагоци¬ тирующих мононуклеаров и перерабатыва¬ ются ими. Раствор декстрана назначают при кровопотере, а также с целью гемоди- люции при нарушении кровотока. Низкомолекулярный декстран, в отли¬ чие от декстрана 60, взаимодействует с мембраной эритроцитов и уменьшает их агрегационную способность, что очень важ¬ но для восстановления микроциркуляции. Однако с течением времени низкомолеку¬ лярный декстран выводится почками, и в крови остаются в основном молекулы со средней молекулярной массой. Основным побочным эффектом, обус¬ ловленным антигенным действием декстра¬ на, является анафилактическая реакция. Если перед основной инфузией ввести низ¬ комолекулярный декстран (М = 1000), то он связывает антитела к декстрану-плазмоза- менителю и таким образом предупреждает развитие реакции непереносимости. Гидроксиэтилкрахмал производится из крахмала. Благодаря гидроксиэтильной группе препарат медленнее метаболизиру- ется и дольше задерживается в крови. По фармакологическим свойствам и показа¬ ниям к применению аналогичен декстра- нам. Особым побочным действием являет¬ ся зуд, который может сохраняться дли¬ тельное время. Коллоидная желатина, получаемая из коллагена, состоит из связанных пептидных цепей. Ее применяют в качестве кровеза¬ менителя, но не для гемодилюции.
166 Специальная фармакология Лекарственные средства для лечения гиперлипидемии Триглицериды и холестерин являются про¬ дуктами нормального метаболизма в орга¬ низме. Триглицериды, выполняющие мно¬ жество функций, служат энергетическим источником в организме, а холестерин в ос¬ новном является строительным элементом биологических мембран. Оба липида не¬ растворимы в воде, поэтому для транспор¬ та по крови и лимфе липиды должны быть «упакованы». Небольшое количество липи¬ дов покрывается оболочкой из фосфолипи¬ дов, и к этой структуре прикрепляется апо- липопротеин (А). По количеству липидов и их составу, а также типу липопротеина раз¬ личают несколько транспортных форм: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высо¬ кой плотности (ЛПВП) и липопротеины низ¬ кой плотности (ЛПНП). Метаболизм липопротеинов. После всасывания в эпителии кишечника липиды попадают в лимфу в виде хиломикронов, содержащих триглицериды. После прохож¬ дения печени они попадают в циркуляцию в основном через лимфу и гидролизуются эндотелиальными липопротеинлипазами с высвобождением жирных кислот. Оставши¬ еся липиды поступают в печень и соединя¬ ются с холестерином, поступившим с пи¬ щей. Большая часть холестерина (60%) обра¬ зуется в печени в результате синтеза из ацетилкофермента А (ацетил-СоА). Ско¬ рость реакции превращения гидроксиме- тил-глугарил-СоА (ГМГ-СоА) в мевалоно- вую кислоту (с. 169, А) регулируется актив¬ ностью ГМ Г-СоА-редуктазы. Холестерин необходим печени для построения ЛПОНП и для синтеза желчных кислот. Богатые триглицеридами ЛПОНП попадают в кровь и наряду с хиломикрона- ми участвуют в снабжении жирными кисло¬ тами других тканей. Оставшиеся ЛПНП возвращаются в печень или другие ткани, снабжая их холестерином. Частицы ЛПНП содержат аполипопро- теин В100, при помощи которого они при¬ соединяются к рецепторам, регулирующим захват ЛПНП клетками, в том числе гепато- цитами (эндоцитоз, опосредованный ре¬ цептором, с. 32). Частицы ЛПВП могут преобразовывать тканевой холестерин в ЛПНП. Таким путем холестерин транспортируется из тканей в печень. Гиперлипопротеинемии могут быть наследственными (первичными) или воз¬ никать при ожирении и нарушениях обмена веществ (вторичные). Повышение концентрации ЛПНП-холестерина в сы¬ воротке крови связано с риском разви¬ тия атеросклероза, особенно при одновре¬ менном снижении ЛПВП (соотношение ЛПНП: ЛПВП увеличивается). Лечение. Для снижения содержания липидов в крови существует много препа¬ ратов, влияющих на уровень ЛПНП (холес¬ терин) или ЛПОНП (триглицериды). Эти препараты показаны при первичных гипер¬ липидемиях. При вторичных гиперлипеде- миях сначала рекомендуют диету и лечение основного заболевания. Место образования Плотность Длительность нахождения в плазме, ч Диаметр, нм Хил омикрон Эпителий кишечника >1,006 0,2 500 и более ЛПОНП (частицы) Печень 0,95-1,006 3 100-200 ЛПНП (частицы) (Кровь) 1,006-1,063 50 25 ЛПВП (частицы) Печень 1,063-1,210 5-10
Снижение уровня липидов в крови 167 Б. Обмен холестерина в гепатоците и средства, понижающие уровень холестерина Холестирамин Кишечник: связывание и выведение желчных кислот (ЖК) —► Печень: синтез ЖК т —►Расходование холестерина f Эцетимиб Кишечник: всасывание холестерина | / : ‘ •' I Л Желчные кислоты Липопротеины ш Уровень холестерина i Синтез f лпнп Ингибирование ГМГ-СоА-редуктазы
168 Специальная фармакология Лекарственные препараты. Холести- рамин и холестипол являются анионооб¬ менными смолами и в желудочно-кишеч¬ ном тракте не всасываются. Они связывают в кишечнике желчные кислоты, тем самым препятствуют их обратному всасыванию и косвенно стимулируют их образование в печени. В гепатоцитах в связи с повышен¬ ной потребностью в холестерине активиру¬ ется ГМГ-СоА-редуктаза и рецепторы ЛПНП (отрицательная обратная связь). Смолы при дозировке 10-15 г три раза в день вызывают нарушение работы желудоч¬ но-кишечного тракта. Кроме того, они препя¬ тствуют всасыванию других лекарственных веществ и витаминов. Лучше всего для уменьшения всасывания холестерина из же¬ лудочно-кишечного тракта использовать но¬ вый подход: подавить активность холесте- рин-О-ацилтрансферы, которая необходима для всасывания холестерина. Такое действие оказывает эцетимиб, который уменьшает образование холестерина в организме. р-Ситостерин — это растительный сте¬ роид, не всасывающийся при пероральном приеме и при достаточно высокой дозиров¬ ке препятствующий всасыванию холесте¬ рина в кишечнике. Статины ловастатин и флувастатин бло¬ кируют ГМГ-СоА-редуктазу. Они имеют сходство с физиологическим субстратом этого фермента (А). Ловастатин представ¬ ляет собой лактон, который быстро всасы¬ вается после перорального приема, при первом прохождении через печень преоб¬ разуется в активный метаболит. Флуваста¬ тин представляет собой кислоту, находится в активной форме и переносится специфи¬ ческим анионным транспортом гепатоцита (осуществляющим всасывание желчных кислот из крови, а также связывание гриб¬ ного токсина аманитина) (А). Высокий уро¬ вень пресистемного выведения статинов способствует ограничению их влияния на печень. Несмотря на блокаду ГМ Г-СоА-ре- дуктазы, содержание холестерина в печени не снижается, так как при понижении уров¬ ня холестерина компенсаторно увеличива¬ ется количество рецепторов к ЛПНП. Пос¬ кольку статины тормозят действие редукта¬ зы, гепатоцит пополняет потребность в холестерине путем всасывания ЛПНП из крови (Б). Концентрация циркулирующих в крови ЛПНП падает, уменьшается длитель¬ ность их пребывания в крови, и, следова¬ тельно, снижается риск их окисления и образования атерогенных ЛПНП. К другим статинам относятся симваста- тин (лактон) и правастатин, аторвастатин (структура с открытым кольцом). При комбинированном приеме стати¬ нов и других веществ, тормозящих всасы¬ вание -холестерина (эцетимиб), уровень ЛПНП существенно уменьшается. Редким, но опасным побочным эффек¬ том действия статинов является поврежде¬ ние скелетных мышц (рабдомиолиз). При приеме в сочетании с фибратами (см. ни¬ же) риск этого осложнения увеличивается. Церивастатин считается особенно токсич¬ ным. Кроме поражения мышц с миоглоби- немией и нарушением работы почек, он мо¬ жет вызвать также тяжелые поражения печени. Препарат отозван с рынка. Статины считаются основными тера¬ певтическими средствами, понижающими уровень холестерина. Их хороший кардио¬ васкулярный защитный эффект, однако, основан на каких-то дополнительных меха¬ низмах. Никотиновая кислота и ее производные (пиридилкарбинол, ксантинолникотинат, аципимокс) активируют липопротеинлипа- зу эндотелия и понижают уровень тригли¬ церидов. Побочным эффектом в начале лечения вялется расширение просвета со¬ судов, обусловленное увеличением содер¬ жания простагландинов (снижение АД). Этот эффект можно уменьшить с помощью малых доз ацетилсалициловой кислоты. Клофибрат и его производные (беза- фибрат, этофибрат, гемфиброзил) пони¬ жают концентрацию триглицеридов и хо¬ лестерина. Они могут вызывать поврежде¬ ния печени и скелетных мышц (миалгии, миопатии, рабдомиолиз с миоглобинеми- ей и почечной недостаточностью). Меха¬ низм действия фибратов не полностью из¬ вестен. Они связываются с рецептором ак¬ тиватора пролиферации пероксисом (ППАР-а) и влияют тем самым на гены, участвующие в липидном обмене.
Снижение уровня липидов в крови 169
170 Специальная фармакология Диуретики Диуретики усиливают мочеотделение (диу¬ рез). Эти лекарства оказывают прямое действие на почки: блокируя обратное вса¬ сывание NaCI и воды, они усиливают выде¬ ление мочи. Основные показания к применению диуретиков: Отеки (А): отеки — это опухание тканей из-за повышенного содержания жидкости, которая чаще всего находится в интерсти- ции (во внеклеточном пространстве). При приеме диуретиков выведение Na+ и воды усиливается, а объем плазмы уменьшает¬ ся. Она становится более «концентриро¬ ванной»: содержание белков повышается, осмотическое давление увеличивается, что приводит к поступлению жидкости из тка¬ ней в кровь; поэтому содержание жидкости в тканях падает, и отеки уменьшаются. Сни¬ жение объема плазмы и объема интерсти- ция означает уменьшение внеклеточного объема (ВО). В зависимости от типа пато¬ логии применяют следующие диуретики: тиазиды, петлевые диуретики, антагонисты альдостерона, осмотические диуретики. Снижение АД: диуретики — первая по¬ мощь при повышенном АД (с. 322). Уже в низких дозах они уменьшают перифери¬ ческое сосудистое сопротивление (при этом не влияют на ВО) и тем самым пони¬ жают АД. Лечение сердечной недостаточности: снижение периферического сосудистого сопротивления, происходящее под влияни¬ ем диуретиков, облегчает выброс крови сердцем (снижение постнагрузки, с. 330); минутный объем сердца повышается всле¬ дствие выведения жидкости, уменьшается внеклеточный объем, а также поступление крови к сердцу (снижение преднагрузки). Исчезают признаки застоя кровообраще¬ ния, такие как отеки ног и увеличение пече¬ ни. Чаще всего применяются тиазиды (в сочетании с калийсберегающими диуре¬ тиками) или петлевые диуретики. Профилактика шоковой почки: при недостаточности кровообращения (шок), например, вследствие массивной кровопо- тери, существует опасность прекращения выделения мочи (анурия). С помощью диу¬ ретиков можно поддержать выделительную функцию почек. Чаще всего назначают осмотические или петлевые диуретики. Побочные эффекты диуретиков (А): 1) уменьшение объема плазмы может привести к снижению АД и коллапсу; 2) повышение концентрации эритроцитов и тромбоцитов увеличивает вязкость крови, в результате возникает опас¬ ность внутрисосудистого свертывания крови и тромбоза. Если под влиянием диуретиков падает содержание NaCI и воды, а также ВО, то в качестве контррегуляции (Б) активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая сис¬ тема (с. 136). Снижение объема плазмы ве¬ дет к ослаблению кровообращения в поч¬ ках, происходит выброс ренина, который стимулирует выработку ангиотензина I. Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ангиотензин I переходит в ангиотензин II. Кроме того, усиливается выброс альдостерона. Минералокортикоид повышает обратное всасывание NaCI и во¬ ды в почках и противодействует активности диуретиков. Ингибиторы АПФ и антагонис¬ ты ангиотензина II (с. 136) нарушают эту контррегуляцию и усиливают действие диуретиков.
Диуретики 171 А. Механизм устранения отеков с помощью деуретиков tj* Молекулы белка Повышение вязкости крдви 'Коллоидно¬ осмотическое давление! Коллапс, опасность тромбоза Захват жидкости из отечной ткани Диуретик Б. Контррегуляция при длительной терапии диуретиками Поступление соли и жидкости Внеклеточ ное про- [странствс| > Na+CI',4 Н-,0 Ангиотензиноген щ Ренин-i> Ангиотензин I АПФ-^ Ангиотензин П-*4 Альдостерон] Диуретик ч Диуретик
172 Специальная фармакология Обратное всасывание NaC! в почках (А) Нефрон является самой маленькой функци¬ ональной единицей почки. Первичная моча образуется в результате ультрафильтрации плазмы через капилляры почки в капсулу Боумена. В проксимальных канальцах в результате всасывания NaCI и воды происхо¬ дит обратное всасывание около 70% про¬ фильтрованной жидкости. В толстом участке петли Генле на восходящем колене транс¬ портируется только NaCI без воды. Различ¬ ные свойства двух колен петли Генле наряду с параллельно расположенными ректальны¬ ми сосудами создают условия для реализа¬ ции принципа противотока мочи, что поз¬ воляет поддерживать очень высокую конце¬ нтрацию NaCI в мозговом веществе почек. В дистальных канальцах и в собирательной трубочке Na+ снова всасывается. С этим свя¬ зана и секреция К+. Адиуретин повышает проницаемость стенки собирательных тру¬ бочек для воды, способствуя проникновению молекул аквапорина в люминальную мемб¬ рану. В результате гиперосмолярности вода устремляется в мозговое вещество и остает¬ ся в организме. В конечном итоге концентри¬ рованная моча поступает в почечные лоханки и может покинуть почки. Эффективность ра¬ боты этого всасывающего механизма приво¬ дит к тому, что из 150-180 л первичной мочи за сутки выделяется 1,5 л конечной мочи. Транспорт Na+ через клетки каналь¬ цев происходит в разных участках нефрона по одинаковому принципу. Внутриклеточ¬ ная концентрация Na+ значительно ниже, чем в первичной моче, так как Na-K-АТФаза базолатеральной мембраны постоянно вы¬ качивает ионы Na+ из клеток в интерстиций. Na+ входит в цитозоль клеток канальцев по градиенту концентрации. Существует спе¬ циальный мембранный механизм для транспортировки Na+. При этом высвобож¬ дается энергия, используемая для транс¬ порта других веществ против градиента концентрации. Na+ транспортируется из клетки во внеклеточное пространство с по¬ мощью Na-K-АТФазы с затратой энергии (расщепление АТФ). Этот фермент распо¬ ложен на базолатеральной мембране, но отсутствует на люминальной мембране, что препятствует проникновению Na+ из клетки обратно в мочу. Диуретики блокируют транспорт Na+. В принципе можно влиять как на вход, так и на выход Na+. Аквапорины (АКП) Клеточные мембраны по своему строению водонепроницаемы, но имеют особые поры, которые делают возможным прохож¬ дение воды. Поры построены из белков аквапоринов (АКП), широко распростра¬ ненных растительных и животных белков, обладающих большой изменчивостью. В человеческих почках встречаются: • АКП типа 1 в проксимальных канальцах и в восходящем участке петли Генле • АКП типа 2 в дистальных канальцах и со¬ бирательной трубочке; его плотность в люминальной мембране управляется адиуретином • АКП типа 3 и АКП типа 4 в участках базо¬ латеральной мембраны, через которые вода может проникать в интерстиций. Осмотические диуретики (Б) Препараты: маннит, сорбит. Место дейст¬ вия: преимущественно проксимальные ка¬ нальцы. Механизм действия: в проксималь¬ ном канальце препятствуют всасыванию воды. Организм не имеет транспортных сис¬ тем для сахароспиртов, таких как маннит (структура приведена на с. 183) и сорбит, и поэтому эти вещества не могут проникать через клеточные мембраны. Их вводят инфу- зионно. После гломерулярной фильтрации препараты также не подвергаются обратно¬ му всасыванию из первичной мочи. Саха- роспирт осмотически связывает воду и задерживает ее в канальцах. Ионы Na+ реаб- сорбируются без воды, поэтому концентра¬ ция Na+ в моче падает и обратное всасыва¬ ние Na+ тормозится. Результатом осмоти¬ ческого диуреза является выделение большого объема разбавленной мочи, как при декомпенсированном диабете, характе¬ ризующемся гипергликемией и гликозури- ей. Показания: профилактика шоковой поч¬ ки, отек мозга, приступ глаукомы.
Диуретики 173 р-А. Почки: всасывание NaCI в нефроне и клетках канальцев Транспорт Na+, Cl (тиазидные диуретики) Всасывание Na+ Н20 и многих других компонентов первичной мочи Котранспорт Na+,K+, CI- (петлевые диуретики) Действие карбо ангидразы (ацетазоламид) ^N-^PNa- и К-каналы (Т) Клубочек действуют в ($) Проксимальный противоположных направлениях ( амилорид) Альдостерон способствует образованию каналов Аквапорин 2: поступление Н20 каналец © Дистальный каналец Pars recta (4) Дистальный каналец Pars contorta (5) Соединительный каналец ©Собирательная трубочка Прос¬ вет Интер- стиций к- ^ ^’переносчика NaT Ж Na/K- С АТФаза | Диуретик |j
174 Специальная фармакология Сульфаниламидные диуретики Эти вещества содержат сульфаниламид¬ ную группу —SO2NH2; применяются перо¬ рально; в почки проникают не только путем гломерулярной фильтрации, но и канальце¬ вой секреции. Концентрация этих препара¬ тов в моче выше, чем в крови. Они оказыва¬ ют влияние на эпителий канальцев со сто¬ роны люминальной мембраны, т. е. со стороны мочи. Наиболее сильнодействую¬ щими препаратами являются петлевые ди¬ уретики. Чаще всего назначают тиазиды. Ингибиторы карбоангидразы в качестве диуретиков в настоящее время не применя¬ ются; они имеют другое терапевтическое значение (с. 354). Здесь обсуждается меха¬ низм их действия. Ингибитор карбоангидразы ацетазо- ламид действует преимущественно в прок¬ симальных канальцах. Механизм действия ацетазоламида можно объяснить так. Вса¬ сывание Na+ уменьшается, потому что в распоряжении №+/Н+-антипортера нахо¬ дится меньше Н+. Результат: уменьшение вывода Na и Н20. Фермент карбоангидраза (КА) катализирует реакцию, ускоряя уста¬ новление равновесия: Н+ + нсо3- <-> Н2С03 *-> Н20 + С02 В клетках канальцев КА способствует об¬ разованию Н+, который в обмен на Na+ попа¬ дает в мочу, где связывается с НСОз“, и в форме С02 может проникать через мембра¬ ну канальцев. Там вновь образуется НС03~. Благодаря локализованной в люминальной мембране карбоангидразе снова возникают Н20 и С02, которые легко проникают через клеточную мембрану. В клетке снова образу¬ ются Н+ и НСОз'. При ингибировании КА эти реакции протекают очень медленно, и в результате Na+, НС03_ и вода не успевают реабсорбироватъся из быстро проходящей по канальцам мочи (нет обратного всасыва¬ ния). Потеря НС03~ приводит к ацидозу. При длительном применении диуретический эф¬ фект ингибиторов КА снижается. КА участву¬ ет в образовании влаги в камерах глаза. Показаниями для назначения ингибиторов КА являются: острый приступ глаукомы, эпилепсия, высотная болезнь. Дорзоламид применяется местно при глаукоме для снижения внутриглазного давления (с. 354). Петлевые диуретики: фуросемид, пи- ретанид и др. В течение одного часа после перорального приема фуросемида наблюда¬ ется резкое усиление диуреза, которое прек¬ ращается только через 4 ч. Препараты влия¬ ют на дистальный узел, а именно ингибируют совместный транспорт Na+, К+ и Ch в люми¬ нальной мембране клеток канальцев. Выведение Са2+ и Мд2+ через почки тоже уси¬ ливается. Особые побочные эффекты: нару¬ шение слуха (обратимое), усиление токсич¬ ности нефротоксичных препаратов. Показа¬ ния: отек легких (при левожелудочковой недостаточности вызывает дополнительный эффект — при в/в применении расширяется просвет вен, снижение преднагрузки!); при неэффективности тиазидовых диуретиков, например, при почечной недостаточности со сниженным клиренсом креатинина (<30 мл/мин); профилактика шоковой почки. Этакриновая кислота, хотя не является сульфаниламидом, тоже относится к диу¬ ретикам. Тиазидные диуретики (бензотиади- азиновые диуретики), например гидро- хлортиазид, трихлорметиазид и бугизид. Аналогом тиазидов пролонгированного действия является хлорталидон. Препара¬ ты действуют в среднем участке дистально¬ го канальца. Выведение Са2+ почками уменьшается, а Мд2+ —- усиливается. Пока¬ зания: гипертония, сердечная недостаточ¬ ность, отеки. Часто применяются в комби¬ нации с капийсберегающими диуретиками триамтереном и амилоридом (с. 176). Побочное действие диуретиков груп¬ пы сульфаниламидов: а) гипокалиемия вследствие потери К+ в конечном участке канальца, где Na+ обменивается на К+; б) гипергликемия; в) повышение концент¬ рации мочевой кислоты в крови (гиперури- кемия) с опасностью развития приступа по¬ дагры у больных с предрасположенностью к этому заболеванию. Сульфаниламидные диуретики конкурируют с мочевой кислотой в механизмах выделения.
Диуретики 175
176 Специальная фармакология Калийсберегающие диуретики (А) Эти вещества действуют в дистальных ка¬ нальцах и в проксимальной области собира¬ тельных трубочек, где происходит обратное всасывание Na+ в обмен на К\ Препараты не оказывают сильного эффекта. В противо¬ положность сульфаниламидным диурети¬ кам (с. 174) в данном случае К+ не выводит¬ ся; напротив, существует опасность гипер- калиемии. Применяются перорально. а) Триамтерен и амилорид фильтруются в почечных клубочках и секретируются проксимальными канальцами; действу¬ ют на клетки канальцев со стороны мочи и блокируют выход Na+ в обмен на К\ Применяют данные препараты чаще всего в комбинации с тиазидовыми диу¬ ретиками (например, гидрохлортиази- дом), поскольку они компенсируют действие друг друга в отношении К+ и дополняют друг друга во влиянии на выведение NaCI и воды, б) Антагонисты альдостерона. Минерало- кортикоид альдостерон усиливает син¬ тез белков Na-каналов и Na-K-АТФаз клеток эпителия, тем самым усиливая всасывание Na+ (Cl~ и вода следуют вместе) в обмен на К+. В результате действия гормонов реабсорбционная способность канальцев повышается. Спиронолактон, а также его метаболит канренон являются антагонистами аль- достероновых рецепторов и ослабляют действие альдостерона. Диуретический эффект развивается только через нес¬ колько дней после начала приема спи- ронолактона. Это может быть обуслов¬ лено следующим: а) из спиронолактона образуется метаболит канренон, кото¬ рый выводится медленно и поэтому на¬ капливается; б) ослабление синтеза белка проявляется лишь тогда, когда имеющиеся белки теряют активность и должны быть заменены вновь синтези¬ рованными. Особым побочным эффектом является действие, напоминающее действие поло¬ вых гормонов, которое приводит к гинеко¬ мастии (увеличение грудных желез у мужчин). Показания: заболевания, протека¬ ющие с увеличением продукции альдосте¬ рона, например, цирроз печени с асцитом, а также хроническая сердечная недостаточ¬ ность. Антидиуретический гормон (АДГ) и его производные (Б) Пептид АДГ, состоящий из 9 аминокислот, выделяется задней долей гипофиза и сти¬ мулирует обратное всасывание воды в поч¬ ках. Этот антидиуретический эффект опос¬ редован У2-типом рецепторов вазопресси- на. АДГ повышает проницаемость эпителия собирательных трубочек для воды (но не для солей). Белки водных каналов (аквапорины второго типа) находятся в эпителии каналь¬ цев в форме везикул. При присоединении АДГ к У2-рецепторам эти везикулы раство¬ ряются вместе с люминальной мембраной и пропускают воду по осмотическому гради¬ енту (зона мозгового вещества является ги¬ перосмолярной). АДГ сокращает объем мо¬ чи, который в этой зоне нефрона составляет 15 л/суг, до конечного объема 1,5 л/суг. Аквапторины этого типа после интернализа¬ ции могут быть вновь использованы в клет¬ ке. Никотин повышает, а алкоголь понижает выброс АДГ. В высоких концентрациях АДГ возбуждает гладкие мышцы, в том числе в сосудах (вазопрессин). Этот эффект опос¬ редован Vi-рецепторами. АД повышается, сужение коронарных сосудов приводит к приступу стенокардии. Липрессин (8-1_-лизин-вазопрессин) действует аналогично АДГ. Десмопрессин применяют для лечения несахарного диабета (недостаток АДГ); его вводят с помощью инъекций или через сли¬ зистую носа. Фелипрессин или орнипрессин являют¬ ся вазоконстрикторами и используются в сочетании с местными анестетиками (с. 212).
Диуретики 177
178 Специальная фармакология Лекарственные средства для лечения язвенной болезни Язва желудка или двенадцатиперстной киш¬ ки представляет собой нарушение целост¬ ности слизистой оболочки, которое возника¬ ет под воздействием желудочного сока. Верхний слой клеток слизистой повреждает¬ ся настолько, что обнажается нижележащий слой. Такое «самопереваривание» наступает при нарушении равновесия между агрессив¬ ной соляной кислотой и нейтрализующей ее слизью. Повреждение слизистой оболочки может быть также вызвано бактериями Helicobacter pylon, населяющими слизь же¬ лудка. Терапевтические меры преследуют следующие цели: 1) обезболивание; 2) ускорение заживления; 3) профилактика рецидивов. Лечебные мероприятия: 1) Ослабление влияния агрессивных факторов путем снижения концент¬ рации Н+. 2) Защита слизистой оболочки. 3) Борьба с Helicobacter pylori. I. Снижение кислотности /а. Средства, нейтрализующие кисло¬ ту (А). Группы, присоединяющие Н+, таки е как СО^-, НСОз- или ОН-, содержатся в анта- цидах вместе с противоионами. Реакции нейтрализации, протекающие в желудке при приеме №НСОз или СаС03 изображены на рис. А. В случае невсасываемых антацидов после реакции нейтрализации противоионы попадают в желудочный сок. При поступле¬ нии нейтрализующего сока из поджелудоч¬ ной железы эти ионы в основном образуют осадок СаС03 или А1Р04 и выводятся с ка¬ лом. Поэтому всасывание анионов мини¬ мальное. При почечной недостаточности, однако, всасывание даже незначительного количества ионов может вызвать повыше¬ ние их концентрации в крови (например, интоксикация магнием с судорогами и нару¬ шением сердечной деятельности). Осажде¬ ние анионов в кишечнике вызывает другие побочные эффекты: уменьшение всасыва¬ ния других препаратов из-за скопления на слизистых кишечника осадка антацидов; обеднение организма фосфатами при прие¬ ме большого количества А1(ОН)3. Ионы Na+ остаются в растворе, несмот¬ ря на присутствие НСОз- из сока поджелу¬ дочной железы, и, так же как НС03-, всасы¬ ваются. Из-за всасывания Na+ нельзя назна¬ чать NaHC03 больным, которые нуждаются в ограничении употребления NaCI, например, при гипертонии, сердечной недостаточнос¬ ти, отеках. Поскольку сама пища снижает кислот¬ ность желудочного сока, антациды принима¬ ют в промежутках между приемами пищи (например, через 1-3 ч после еды или ночью). Предпочтение отдается невсасы- ваемым антацидам. Поскольку Мд(ОН)2 обладает слабительным действием (причи¬ ной этого является осмотический эффект, с. 182, и/или высвобождение холецистоки- нина), а А1(ОН)3 способствует запорам (с. 188), то, как правило, эти два антацида комбинируют. /б. Ингибиторы образования соляной кислоты (Б). Ацетилхолин, гормон гастрин и гистамин, вырабатываемые в слизистой оболочке, стимулируют выработку HCI обк- ладочными клетками. Выброс гистамина, продуцируемого энтерохромаффинными клетками, стимулируется N. vagus (через Мгхолинорецепторы) и гастрином. Дейст¬ вие ацетилхолина и гастрина можно осла¬ бить при пероральном приеме антагонис¬ тов, которые достигают слизистой оболочки через кровь. Для ускорения лечения язвы в первую очередь применяют ингибиторы протонной помпы. Должно проводится лечение инфекции, вызванной Н. pylori — для снижения опасности рецидивов, хро¬ нических гастритов, рака желудка и лим¬ фом. Пирензепин блокирует преимущес¬ твенно Mi-рецепторы, на которые не действуют препараты для терапии кишеч¬ ной непроходимости.
Лечение язвенной болезни 179
180 Специальная фармакология Н2-Гистаминовые рецепторы обкладоч- ных клеток можно заблокировать с по¬ мощью Н2-антигистаминных средств. Поскольку гистамин играет ключевую роль в стимуляции обкладочных клеток, анти- гистаминные препараты препятствуют действию других стимуляторов секреции, например гастрина при опухолях поджелу¬ дочной железы с секрецией гастрина (синд¬ ром Цоллингера-Эллисона). Даже первый Н2-антигистаминный препарат циметидин редко вызывает побочные эффекты, такие как нарушение функции ЦНС (например, спутанность сознания), эндокринные нару¬ шения у мужчин (гинекомастия, снижение либидо и потенции). Циметидин может вли¬ ять на метаболизм других лекарств в пече¬ ни. Новые препараты ранитидин и фамоти- дин действуют в меньших дозах и не влияют на биотрансформацию других веществ в печени. Омепразол (с. 179) сильнее других пре¬ паратов блокирует продукцию соляной кис¬ лоты. При приеме капсул, резистентных к желудочному соку, препарат проникает в обкладочные клетки через кровь. Там в кис¬ лой среде образуется активный метаболит, который блокирует насос, транспортирую¬ щий Н+ в просвет желудка в обмен на К+ (Н+/К+-АТФаза). Ланзопразол, пантопразол и рабепразол действуют аналогичным образом. Омепразол представляет собой рацемат. S-Омепразол (эзомепразол) Щ наиболее сильнодействующий энантиомер, однако терапевтических преимуществ он не имеет. II. Г астропротекторы Сукральфат (А) содержит гидроксид алюминия. Однако он не относится к анта- цидам, так как не снижает кислотность желудочного сока. После перорального приема молекулы сукральфата в кислом со¬ держимом желудка соединяются в виде сети: образуется паста. Паста остается в месте повреждения слизистой желудка: здесь сукральфат захватывает Н+. Повреж¬ денная слизистая, защищенная от кислоты, а также пепсина, трипсина и желчных кис¬ лот, заживает быстрее. Сукральфат прини¬ мают натощак (за 1 ч до еды и на ночь). Препарат хорошо переносится, однако выс¬ вобождаемые ионы Al3+ могут вызывать запоры. Мизопростол (Б) является полусинте- тическим производным простагландина. Он более стабилен, чем простациклин, всасы¬ вается при пероральном приеме и оказыва¬ ет лечебное действие. Простагландины (ПГРга, ПГЕ2), синтезируемые в слизистой желудка, стимулируют выработку слизи поверхностными клетками и уменьшают секрецию HCI обкладочными клетками (Б). Блокада физиологического синтеза прос- тагландинов с помощью лекарств (нестеро¬ идных противовоспалительных препаратов, с. 208) приводит к повреждению слизистой желудка, так как защита слизью уменьшает¬ ся, а кислотность повышается. Мизопрос¬ тол имитирует действие простагландинов и таким образом может ослаблять побочные эффекты, вызванные ингибиторами синте¬ за прострагландинов. Системное влияние, оказываемое мизопростолом (диарея, раз¬ витие схваток при беременности), ограни¬ чивает его применение. III. Лечение инфекции Helicobacter pylori (В) При хроническом гастрите и язвенной болезни этот микроорганизм играет важ¬ ную патогенную роль. Оправдано назначе¬ ние антибактериальных средств в сочета¬ нии с омепразолом. При непереносимости амоксициллина (с. 280) или кларитромици- на (с. 286) наначают метронидазол (с. 284). Соединения висмута в коллоидной форме также эффективны, однако перегружают организм тяжелыми металлами, поэтому они больше не применяются.
Лечение язвенной болезни 181
182 Специальная фармакология Слабительные средства Слабительные ускоряют и облегчают дефе¬ кацию путем усиления перистальтики кишечника и/или размягчения его содержи¬ мого. Средства, усиливающие перистальтику кишечника Растяжение кишечника содержимым стиму¬ лирует его перистальтику. Возбуждение ре¬ цепторов растяжения в стенке кишечника под действием содержимого кишечника вызывает рефлекторное сокращение мышц в верхних отделах кишечника (красные стрелки на рис. А) и расслабление (синие стрелки) в следующих отделах, что способствует продвижению пищи. Набухающие или балластные веще¬ ства (Б) представляют собой нераствори¬ мые и невсасывающиеся вещества, кото¬ рые впитывают жидкость и разбухают в кишечнике. Клетчатка, представляющая со¬ бой неперевариваемые клеточные стенки растений, является набухающим вещест¬ вом. Клеточные стенки содержат углеводы, которые не расщепляются в организме (нап¬ ример, целлюлоза состоит из 1 —> 4р-свя- занных молекул глюкозы, для сравнения крахмал содержит 1 -» 4а-связи, с. 164). Богаты целлюлозой отруби (отходы перера¬ ботки злаков), льняное семя, а также семена растений Plantago (подорожника) и Кагауа- Gummi. При лечении запоров с помощью набухающих веществ осложнений практи¬ чески не наблюдается. При недостаточном употреблении жидкости на фоне сужения просвета кишечника набухающие вещества типа отрубей могут вызвать развитие кишечной непроходимости. Осмотические слабительные (В) со¬ держат растворимые, но невсасывающиеся частицы, которые выполняют роль полупро¬ ницаемой мембраны и задерживают воду в кишечнике. Осмотическое давление содер¬ жимого кишечника (определяемое концент¬ рацией частиц) всегда равно давлению во внеклеточном пространстве. Слизистая кишечника не переносит повышения или понижения осмотического давления содер¬ жимого. Следовательно, всасывание ве¬ ществ (например, NaCI, глюкозы) осущес¬ твляется изоосмолярно, и вещества «тянут» за собой воду. И наоборот, вода остается в просвете кишечника, если вещества не всасываются. Соли Na2S04 (глауберова соль) и MgS04 (горькая соль) содержат невсасываемый анион S042-, который играет роль противо¬ иона при соответствующем катионе. Ионы магния способствуют выбросу холецисто- кинина (панкреозимина), усиливающего перистальтику кишечника. Эти так называе¬ мые солевые слабительные могут через 1-3 ч после приема вызывать образование жидкого стула. Они применяются для очистки кишечника (например, перед операцией) или для ускорения выведения ядов. Противопоказания к их применению связаны с тем, что часть катионов может всасываться. Глауберову соль из-за содер¬ жания в ней натрия нельзя назначать при гипертонии, сердечной недостаточности, отеках; горькую соль — из-за опасности отравления магнием при почечной недоста¬ точности. К осмотическим слабительным относят¬ ся также сахароспирты маннит и сорбит, для которых, в отличие от глюкозы, в орга¬ низме нет транспортной системы. Нерасщепляемый дисахарид лактулоза также является осмотическим слабитель¬ ным. Сбраживание лактулозы бактериями толстого кишечника вызывает закисление его содержимого, нарушение жизнедея¬ тельности бактерий и снижение их числен¬ ности. Лактулозу применяют при печеноч¬ ной недостаточности для предупреждения развития печеночной комы; образование аммиака бактериями и его всасывание уменьшается (всасываемый NH3 -> невса¬ сываемый NH4+). Подобно лактулозе дейст¬ вует дисахарид лактитол.
Слабительные средства 183 -А. Усиление перистальтики при заполнении кишечника ж
184 Специальная фармакология Слабительные, раздражающие стенку кишечника Препараты данной группы вызывают разд¬ ражение слизистой кишечника (А). Всасы¬ вание жидкости ослабевает, секреция уси¬ ливается, увеличение объема содержимого кишечника приводит к усилению перисталь¬ тики; возбуждение чувствительных нервных окончаний стимулирует рефлекторное уси¬ ление моторики. Препараты различают по месту действия: касторовое масло раздра¬ жает тонкую кишку, тогда как антрахиноны и производные дифенолметана — толстую. Более подробно об этих препаратах сказано нас. 186. Злоупотребление слабительными. Считается, что опорожнение кишечника должно происходить не реже одного раза в сутки, однако три раза в неделю — это тоже вполне нормально. Идея необходимости более частого опорожнения кишечника ос¬ нована на старых представлениях о том, что всасывание содержимого толстой кишки токсично для организма. В настоящее вре¬ мя известно, что при нормальной функции печени интоксикации не происходит. Нес¬ мотря на это слабительные продолжают назначать как средства для «очищения кро¬ ви» и «выведения шлаков». Поскольку современная пища бедна на¬ туральными балластными веществами, их пытаются заменить лекарствами. Однако употребление средств, раздражающих ки¬ шечник, рискованно, так как может привес¬ ти к развитию своего рода зависимости: кишечник без слабительного перестает опорожняться. Кроме того, хроническое применение слабительных, раздражающих кишечник, приводит к нарушению водно¬ электролитного баланса организма с разви¬ тием различных симптомов (например, нарушение сердечного ритма как следствие гипокапиемии). Причины развития зависимости от слабительных (Б). Рефлекс опорожнения кишечника возникает при наполнении пря¬ мой кишки. При нормальной дефекации опорожняется нисходящий участок толстой кишки {colon descendes). Дальнейшая де¬ фекация зависит от скорости наполнения этого участка кишечника. Слабительные, раздражающие кишечник, способствуют опорожнению всей толстой кишки. Боль¬ ные, страдающие запорами, не имея терпе¬ ния, вновь принимают слабительное, вызы¬ вающее опорожнение более высоких участ¬ ков кишечника. Поэтому после отмены слабительных «компенсаторная пауза» вполне закономерна (Б, 1). В толстой кишке происходит всасыва¬ ние воды и солей и уплотнение каловых масс (в сутки из ~1000 мл образуется 150 мл фекалий). Под влиянием слабитель¬ ных кишечник опорожняется преждевре¬ менно и организм теряет NaCI, KCI и воду. Благодаря повышенному выбросу альдос- терона (с. 176) организм компенсирует потери NaCI и воды усилением всасывания в почках. Однако KCI выводится, что в со¬ вокупности с выведением через ЖКТ приво¬ дит к обеднению организма калием (гипокапиемия). Это состояние сопровож¬ дается ослаблением перистальтики кишеч¬ ника. Пациент считает, что у него вновь возник запор, и принимает слабительное. Таким образом замыкается порочный круг (Б, 2).
Слабительные средства 185
186 Специальная фармакология Слабительные, раздражающие тон¬ кую кишку. Касторовое масло получают из растения Ricinus communis (клещевина; см. рисунок) при прессовании семян (семечко клещевины изображено в нату¬ ральную величину). При пероральном приеме 10-30 мл касторового масла через 0,5-3 ч образуется жидкий стул. Активным началом данного вещества является рици¬ новая кислота. Она стимулирует перевари¬ вание жиров: слизистая двенадцати¬ перстной кишки вырабатывает энтерогор¬ мон холецистокинин (панкреозимин), который стимулирует сокращение желчного пузыря, выброс желчных кислот и выделе¬ ние поджелудочной железой липазы. Холе¬ цистокинин усиливает также перистальтику кишечника. Из касторового масла под действием липазы высвобождается рици¬ новая кислота, которая раздражает тонкий кишечник, усиливая перистальтику. Касто¬ ровое масло оказывает слишком резкое действие, поэтому его не применяют для ле¬ чения «нормальных» запоров. Показаниями к применению являются отравления, возни¬ кающие в результате перорального приема ядовитых веществ с целью их скорейшего выведения и предупреждения всасывания. Однако препарат нельзя назначать при отравлении липофильными соединениями, всасывание которых под влиянием желчных кислот усиливается. Средства, раздражающие толстую кишку. Производные антрахинона имеют растительное происхождение: листья (Folia sennae) или плоды (Fmctus sennae) сенны, кора крушины (Cortex frangulae, Cascara sagrada), корень ревеня (Rhizoma rhei) и экстракт листьев алоэ. Структурные особен¬ ности производных антрахинона отражены на рисунке (Б). Антрахиноны имеют гидрок¬ сильную группу, связанную с сахаром (глю¬ коза, рамноза). Дефекация происходит через 6-8 ч после приема препаратов этой группы. Сами гликозиды антрахинона не раздражают толстую кишку, однако бакте¬ рии кишечника переводят гликозиды в активные агликоны. Производные дифенолметаыа по структуре близки к фенолфталеину, след¬ ствием чего могут быть тяжелые аллерги¬ ческие реакции. Бисакодил и тиосульфат натрия под воздействием бактерий кишеч¬ ника преобразуются в активную форму, раздражающую толстую кишку. При перо¬ ральном приеме бисакодил подвергается деацетилированию, всасывается, связыва¬ ется в печени с глюкуроновой кислотой (или с серной кислотой, с. 46) и выделяется че¬ рез желчный пузырь в двенадцатиперстную кишку. Через 5-8 ч образуется мягкий оформленный стул. После применения бисакодил а в свечах эффект развивается в течение одного часа. Показания к применению слабитель¬ ных, раздражающих толстую кишку: состояния, при которых противопоказано напряжение мышц брюшного пресса при дефекации (после операций, инфаркта мио¬ карда, инсульта); для уменьшения болей при заболеваниях прямой кишки (свищ, ге¬ моррой). Назначение слабительных проти¬ вопоказано при болях в животе неясной эти¬ ологии. Вазелиновое масло (смазывающее средство). Жидкие углеводороды (вазели¬ новое масло) практически не всасываются и делают стул скользким. В углеводородную фракцию переходят жирорастворимые ви¬ тамины, что препятствует их всасыванию. Всосавшиеся капли парафина вызывают образование гранулём в лимфоузлах кишечника. Если при проглатывании вазе¬ линовое масло случайно попадает в легкие, это может спровоцировать липидную пнев¬ монию. Из-за этих побочных эффектов ва¬ зелиновое масло не рекомендовано к при¬ менению. Ветрогонные средства используют для лечения метеоризма (повышенное газо¬ образование в желудочно-кишечном трак¬ те). Маленькие пузырьки газа нарушают продвижение пищи. Средства, уменьшаю¬ щие пенообразование, типа диметикона (ди мети л пол иси л океан) и симетикона при¬ меняются перорально; они способствуют разделению газа и полужидкого содержи¬ мого кишечника.
Слабительные средства 187 А. Растения как слабительные средства |—Б. Слабительные, раздражающие толстую кишку: производные антрахинона он он он Антранол ОН О О-Сахар Напр., 1,8-дигидрокси- антрахинона гликозид 1,8-Дигидрокси- антрон ‘^^■Восстановлениие i шш&П _ Щ Отщепление сахаров Jgg\. рая 'Бактерии L
188 Специальная фармакология Средства против диареи Причины диареи (красный цвет на ри¬ сунке): многие бактерии (например, возбу¬ дитель холеры) выделяют токсины, которые блокируют всасывание NaCI и воды в эпите¬ лии кишечника и усиливают выделение жидкости из слизистой. Внедрившиеся в стенку кишечника бактерии или вирусы вызывают воспаление, при котором выде¬ ление жидкости также повышается. Кишбч- ная мускулатура реагирует усилением перистальтики. Цели терапии: 1) уменьшить потерю воды и электролитов организмом (эксикоз), 2) уменьшить частоту дефекаций. Сущест¬ вует несколько путей терапевтического воздействия (зеленый цвет на рисунке). Адсорбенты — это невсасывающиеся вещества с очень большой площадью пове¬ рхности. Различные соединения, в jom чис¬ ле токсины, связываются с адсорбентами, инактивируются и выводятся. Активирован¬ ный уголь (Carbo medicinalis) представляет собой древесный уголь, который имеет осо¬ бую структуру и благодаря этому очень большую площадь поверхности. Рекомен¬ дуемая разовая доза составляет 4-8 г. Дру¬ гой используемый адсорбент — каолин — представляет собой гидратированный си¬ ликат алюминия. Пероральные регидратационные раст¬ воры (на 1 л кипяченой воды: 3,5 г NaCI, 20 г глюкозы, 2,5 г NaHC03,1,5 г КО). Глю¬ козосодержащие солевые растворы всасы¬ ваются в кишечнике, так как бактериальные токсины не нарушают транспорт Na+, глюко¬ зы и воды. С помощью таких средств можно значительно уменьшить проявления экси- коза (важно при лечении холеры). Опиоиды. Стимуляция опиоидных ре¬ цепторов нервных окончаний в стенке ки¬ шечника блокирует пропульсивную мотори¬ ку и усиливает активность отдельных сегментов кишечника. Такой антидиарей- ный эффект использовался раньше при приеме опиумной настойки, содержащей морфин. Данный препарат оказывает цент¬ ральное действие (седативный эффект, угнетение дыхания, вызывает зависимость), поэтому были разработаны средства с периферическим типом действия. Дифено- ксилат оказывает незначительное влияние на ЦНС; лоперамид (иммодиум) при обычной дозировке практически не влияет на ЦНС. Препарат попадает обратно в кровь при помощи Р-гликопротеина, находя¬ щегося в эндотелии капилляров ГЭБ. В связи с этим лоперамид считается средством выбора при поносе. Из-за более длительного нахождения содержимого в просвете кишечника всасывание жидкости тоже повышается. При назначении очень высокой дозы существует опасность пара¬ лича кишечника (илеус). Противопоказан детям до двух лет. Противомикробные средства (напри¬ мер, котримоксазол, с. 276) целесообразно назначать только при бактериальной приро¬ де диареи, встречающейся достаточно редко. Следует помнить, что антибиотики уничтожают флору кишечника, а это в свою очередь также может привести к диарее. Вяжущие средства, например таннин (домашнее средство — крепкий черный чай) или соли металлов, связывают поверхност¬ ные белки и образуют защитную пленку на поверхности слизистой. Нельзя допускать денатурации клеточных белков, так как это приводит к некрозу тканей. Вяжущие сред¬ ства способствуют запорам (соли алюми¬ ния, с. 172), однако их терапевтический эффект при диарее сомнителен. Набухающие вещества, например пектин (домашнее средство—тертые ябло¬ ки), представляют собой углеводы, которые разбухают в воде. Они лишь уплотняют со¬ держимое кишечника, не оказывая выра¬ женных положительных эффектов.
Усиление перистальтики Средства против диареи 189
190 Специальная фармакология Вещества, влияющие на работу опорно-двигательного аппарата Мельчайшей структурной единицей скелет¬ ных мышц является поперечно-полосатое волокно. Сокращение мышцы происходит в ответ на импульс двигательного нерва. Прог¬ раммирование движений осуществляет го¬ ловной мозг, который посылает импульсы в спинной мозг. Через а-мотонейроны его пе¬ редних рогов и далее через эфферентные аксоны возбуждение достигает скелетных мышц. «Простые» рефлекторные движения в ответ на сенсорный стимул контролируются задними рогами спинного мозга без участия головного мозга. Нервные волокна, переда¬ ющие импульсы в спинной мозг, имеют бло¬ кирующие нервные клетки (так называемые тормозные вставочные нейроны), которые препятствуют сильному возбуждению мото¬ нейронов и длительному мышечному сокра¬ щению. Передача возбуждения (Б) с двигатель¬ ного нерва на скелетную мускулатуру осу¬ ществляется на концевой пластинке. Под воздействием импульса из нервного окон¬ чания выделяется ацетилхолин (ACh), кото¬ рый связывается с никотиновыми холино- рецепторами концевой пластинки. При возбуждении рецепторов происходит депо¬ ляризация концевой пластинки, приводя¬ щая к возникновению потенциала действия (ПД) в сарколемме. ПД способствует выхо¬ ду Са2+ из саркоплазматического ретикулу¬ ма (СР). Повышение концентрации Са2+ вызывает сокращение миофиламентов (электромеханическое сопряжение). Аце¬ тилхолин расщепляется ацетилхолинэсте- разой (с. 112), и возбуждение концевой пластинки прекращается. Если ПД не возни¬ кает вновь, то ионы Са2+ закачиваются в СР, а миофиламенты расслабляются. Средства, расслабляющие мускула¬ туру (А), активируют тормозные нейроны спинного мозга. Эти препараты назначают при болезненном напряжении мышц, на¬ пример, при патологии спинного моз¬ га. Бензодиазепины усиливают взаимо¬ действие тормозного медиатора ГАМК с ГАМКд-рецепторами, которые являются лиганд-зависимыми ионными каналами (с. 230). Баклофен активирует ГАМК^-ре- цепторы, действующие через G-белок. Судорожные яды столбнячный токсин и стрихнин блокируют тормозные мотоней¬ роны, мед иатором которых является амино¬ кислота глицин (А). Следствием непрерыв¬ но распространяющегося нервного импуль¬ са являются мышечные судороги. Судороги дыхательных мышц представляют угрозу для жизни. Ботулотоксин, выделяемый Cbstridium botulinum, — самый сильный яд, смертель¬ ная доза которого для взрослых составляет 0,000003 мг. Он блокирует высвобождение ACh из моторных (а также парасимпатичес¬ ких) нервных окончаний. Смерть наступает от паралича дыхательных мышц. Целевые мышечные инъекции ботуло- токсина имеют целью вызвать в опреде¬ ленном месте судороги. Этим достигается длительный тонус определенных мышц (например, блефароспазм). Наиболее часто эти процедуры используют в космети¬ ческой хирургии для разглаживания морщин на лице (популярный сейчас в кос¬ метике «лифтинг кожи лица»). При чрезмер¬ ном потоотделении подмышечных впадин локальное введение ботулотоксина приво¬ дит к разрушению холинэргических сим¬ патических нервных связей. Эффект от однократного введения держится несколько недель. Патологическое повышение концентра¬ ции ионов магния также приводит к тормо¬ жению нервно-мышечной передачи. Дантролен препятствует выходу Са2+ из СР в мышечной клетке и таким образом на¬ рушает электромеханическое сопряжение. Препарат применяют при заболеваниях спинного мозга с болезненным напряжени¬ ем мышц, а также при заболеваниях скелет¬ ной мускулатуры с повышенным уровнем высвобождения Са2+ (злокачественная гипертермия).
Опорно-двигательный аппарат 191 г- Б. Блокада нервно-мышечной передачи и электромеханического сопряжения Мышечные релаксанты препятствуют воз¬ никновению потен¬ циала действия Мотррный'нерв \ \ч Мд2+ и ботулотоксин блокируют высвобождение ацетилхолина
192 Специальная фармакология Миорелаксанты Миорелаксанты, связываясь с холиноре- цепторами концевой пластинки (с. 190), блокируют нервно-мышечную передачу и вызывают вялый паралич скелетной муску¬ латуры. В зависимости от механизма взаи¬ модействия с холинорецепторами (блокада или возбуждение) различают недеполяри¬ зующие и деполяризующие миорелак¬ санты (с. 194). Эти препараты применяют при наркозе с целью предупреждения сок¬ ращения мышц во время операций (с. 222). Недеполяризующие миорелаксанты. Кураре — это растительный яд, который юж¬ ноамериканские индейцы используют для изготовления отравленных стрел. При попа¬ дании в тело яд кураре быстро распростра¬ няется и вызывает паралич мышц, в том чис¬ ле дыхательных (периферический дыхатель¬ ный паралич). Мясо убитого животного можно употреблять в пищу, так как яд не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Основным действующим началом кураре является d-тубокурарин. Эта молекула при физиологических значениях pH содер¬ жит четвертичный атом азота и на другом конце — протонированный атом азота. Дру¬ гие миорелаксанты также содержат два положительно заряженных атома азота, из-за чего очень плохо всасываются в желу¬ дочно-кишечном тракте. d-Тубокурарин вво¬ дят внутривенно (10 мг). Он присоединяется к никотиновым холинорецепторам концевой пластинки, но при этом не вызывает возбуж¬ дения рецепторов. По отношению к ACh это конкурентный антагонист, препятствует свя¬ зыванию ACh с рецепторами и в результате блокирует нервно-мышечную передачу. Мы¬ шечный паралич наступает примерно через 4 мин. d-Тубокурарин не проникает в ЦНС. Больной, находясь в сознании, ощущает паралич мускулатуры, в том числе дыхатель¬ ных мышц. Поэтому перед введение миоре- лаксанта у пациента необходимо выключить сознание (наркоз). Длительность действия после однократного введения составляет около 30 мин. Введение ингибиторов ацетилхолинэс- теразы, например неостигмина (с. 114), сокращает длительность действия миоре- лаксанта. Игнибирование разрушения ACh приводит к повышению его концентрации на концевой пластинке. ACh конкурирует с d-тубокурарином за связывание с рецепто¬ рами и восстанавливает сократительную способность мускулатуры. Побочное действие d-тубокурарина: не связанное с аллергией высвобождение гистамина из тучных клеток с развитием бронхоспазма, сыпи, падением АД. Чаще всего падение АД объясняют ганглиобло- кирующим действием d-тубокурарина. Панкуроний является синтетическим препаратом, который не вызывает высво¬ бождения гистамина. Повышение частоты сердечных сокращений и АД объясняется блокадой холинорецепторов сердца. К другим недеполяризующим миоре- лаксантам относятся производные панкуро- ния векуроний и рокуроний (быстрое начало действия), а также производное алкалоида токсиферина — алкуроний. Атракурий отличается тем, что может спон¬ танно распадаться без участия ферментов. Поэтому его действие не зависит от функ¬ ции органов выделения. Мивакурий по структуре напоминает алкуроний. Он быст¬ ро разлагается холинэстеразой и оказывает краткое действие, схожее с действием деполяризующего миорелаксанта сукци- нилхолина (с. 194). Рокуроний в данной группе препаратов является самым быстродействующим. Действие недеполяризирующих миорелак- сантов можно ускорить за счет применения перед интубацией небольших релаксирую- щих доз («принцип первичности»).
Опорно-двигательный аппарат 193 А. Недеполяризующие миорелаксанты Расслабление скелетных мышц (дыхание невозможно) Необходима искусственная вентиляция (а также наркоз) Антидот: ингибиторы холин эстеразы, напр. неостигмин Яд из стрелы южноамериканского и J d-Тубокурарин j (не всасывается из кишечника) ОН Блокада холинорецепторов, деполяризации концевой пластинки не происходит Панкуронии 7
194 Специальная фармакология Деполяризующие миорелаксанты Сукцинилхолин (сукцинилдихолин, сукса- метоний; А) — наиболее важный в клиничес¬ ком отношении препарат, молекула которо¬ го представляет собой удвоенный ACh. Сукцинилхолин, как и ацетилхолин, является агонистом никотиновых холинорецепторов, но этот миорелаксант отличается от ACh тем, что не расщепляется холинэстеразой. Только неспецифическая холинэстераза (холинэстераза сыворотки, с. 112) может расщеплять сукцинилхолин. Расщепление происходит медленнее, чем в случае аце- тилхолина, и находящийся в синаптической щели сукцинилхолин в течение нескольких минут вызывает стойкую деполяризацию мембраны концевой пластинки. Это приво¬ дит к развитию распространяющегося ПД и сокращению мускулатуры: после в/в инъек¬ ции наблюдаются фасцикуляции мелких мышц. Новый ПД около концевой пластинки возможен лишь после периода реполяриза¬ ции и расслабления. ПД основан на откры¬ тии Na-каналов, входе ионов Na и деполяри¬ зации. Na-каналы через несколько милли¬ секунд автоматически закрываются (инак¬ тивация), мембранный потенциал падает до исходного уровня, и ПД исчезает. До тех пор пока мембранный потенциал не достиг уровня покоя, новое открытие Na-каналов и возникновение ПД невозможно. При высво¬ бождении ACh реполяризация и восстанов¬ ление активности Na-каналов происходят быстро, так как ACh мгновенно разрушается ацетилхолинэстеразой. Под влиянием сук- цинилхолина, напротив, сохраняется стой¬ кая деполяризация концевой пластинки, и Na-каналы пребывают в неактивном состоя¬ нии. Возникновение ПД в соседних участках мембраны становится невозможным. При применении стандартной дозы сук- цинилхолина эффект длится около 10 мин. Препарат применяется в начале анестезии для проведения интубации. Ингибиторы хо¬ линэстеразы не могут ингибировать сукци¬ нилхолин. У некоторых больных с генетичес¬ ки обусловленной недостаточностью псев¬ дохолинэстеразы (неспецифической холи¬ нэстеразы) длительность действия сукци- нилхолина значительно больше. Длительной деполяризации концевой пластинки сопутствует выход ионов К+, поэ¬ тому возможно развитие гиперкалиемии (опасность аритмий). Лишь некоторые мышцы (например, наружные глазные) име¬ ют несколько концевых пластинок и реаги¬ руют постепенно. Сукцинилхолин вызывает деполяризацию во всем волокне, что сопро¬ вождается длительными сокращениями: внутриглазное давление повышается. Это надо учитывать при операциях на глазах. При повреждении нерва в скелетных мышцах холинорецепторы через несколько дней распространяются по мембране волокна. В таком случае сукцинилхолин вы¬ зывает длительную деполяризацию с конт¬ рактурой и гимеркалиемией. Это может наблюдаться при повторной операции у больных с множественными травмами. Из- за выраженных побочных эффектов сукци¬ нилхолин снят с продажи. Миорелаксанты в клинической прак¬ тике. Из всех миорелаксантов сукцинилхо¬ лин показывает самое быстрое действие. Уже через 30-60 с после в/в инъекции па¬ циент может быть интубирован, что особен¬ но важно в случаях повышенной аспира¬ ционной опасности («блиц-интубация» при кишечной непроходимости или полном желудке). Послеоперационные мышечные боли, которые способен вызывать сукцинил¬ холин, могут быть уменьшены предва¬ рительной инъекцией небольшой дозы недеполяризующего миорелаксанта («пре- кураризация»). Среди недеполяризующих миорелаксантов самым быстрым действием обладает рокуроний (90 с).
Опорно-двигательный аппарат 195 А. Действие деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина
196 Специальная фармакология Средства против болезни Паркинсона Импульсы, поступающие из двигательной зоны коры головного мозга, достигают спинного мозга и непосредственно мышц. Так осуществляются движения. Одновре¬ менно множество импульсов посылается в разные участки мозга для координации дви¬ жений и затем обратно в кору головного мозга. Одним из пунктов переключения сиг¬ налов является мозжечок, другим — базаль¬ ные ганглии. Только при таком слаженном функционировании движения человеческо¬ го тела осуществляются плавно и целенап¬ равленно. Болезнь Паркинсона развива¬ ется при повреждении базальных ганглиев. Симптомами заболевания, развивающего¬ ся чаще всего в старческом возрасте, явля¬ ются тремор в покое, ригидность мышц, гипокинезия (акинезия). В основе патогенеза заболевания лежит гибель клеток ганглиев в Substantia nigra, допаминергические нейроны которой под¬ ходят к Corpus striatum (Putamen и Nucleus caudatus) и осуществляют тормозную функ¬ цию. Здесь оканчиваются также холинерги¬ ческие возбуждающие нейроны. Лечение направлено на усиление допа- минергической передачи или уменьшение холинергических влияний. L-Допа. Недостаток допамина в ЦНС вызывает необходимость в его введении извне. Однако допамин не проникает через ГЭБ, так как является полярным катехола¬ мином. Предшественник допамина амино¬ кислота L-дегидроксифенилаланин (L-допа, или L-дофа) проникает через ГЭБ и декар- боксилируется дофа-декарбоксилазой с образованием допамина. Однако допа образуется не только в мозге, но и на периферии, что приводит к нежелательным побочным эффектам (рвота, гипотония (с. 124)). Образование до¬ памина на периферии можно заблокиро¬ вать с помощью ингибиторов дофа-декар- боксилазы (карбидопа, бензеразид). Эти вещества не проникают через ГЭБ, поэтому не влияют на декарбоксилирование в голов¬ ном мозге. Следствием повышения уровня допами¬ на в мозге могут быть гиперкенезии и психи¬ ческие нарушения. Агонисты допаминовых рецепторов. Бромокриптин (с. 124), лизурид, перголиди каберголин — агонисты допамина; они ком¬ пенсируют его недостаток в ЦНС. Прами- пексол и ропинирол—также агонисты допа¬ мина, которые не являются производными лизергиновой кислоты. Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В). Существуют две изоформы моно¬ аминоксидазы МАО-А и МАО-В. В печени содержатся обе формы, в Corpus striatum — в основном МАО-В. Этот изофермент инги¬ бируется селегилином; при этом на перифе¬ рии распад биогенных аминов (норадрена¬ лин, адреналин, серотонин) не нарушается, поскольку активность МАО-А сохраняется. Ингибиторы катехол-О-метилтранс- феразы (КОМТ). Энтакапон ингибирует КОМТ-зависимый распада L-допы. Препа¬ рат не проникает в ЦНС, однако при повы¬ шении концентрации L-допы на периферии увеличивается его доступность для ЦНС. Применяется в сочетании с L-допой. Антихолинергические средства. Цент¬ ральные М-холинолитики (например, бен- затропин, бипериден, с. 118) уменьшают преобладающую холинергическую актив¬ ность (особенно тремор). Типичные побоч¬ ные эффекты, сходные с эффектом атропи¬ на, не позволяют применять высокие дозы данных лекарств. Полного исчезновения симптомов достичь не удается. Амантадин. В начальной стадии забо¬ левания амантадин способствует исчезно¬ вению симптомов. Возможный механизм действия препарата заключается в блокаде ионных каналов глутаминовых рецепторов типа НМ ДА и уменьшении высвобождения ACh. На более поздних стадиях заболевания необходимо комбинированное лечение во избежание более тяжелых осложнений. В основном развиваются дополнительные признаки центральной дегенерации.
Опорно-двигательный аппарат 197 г- А. Противопаркинсонические средства
198 Специальная фармакология Противоэпилептические средства Эпилепсия — это хроническое заболевание мозга различной этиологии, характеризующе¬ еся приступами неконтролируемого возбуж¬ дения нервной системы. Электрические раз¬ ряды, затрагивающие различные участки моз¬ га, фиксируются на электроэнцефалограмме в форме синхронизированной активности и выражаются в двигательных, сенсорных, пси¬ хических и вегетативных изменениях. Выделя¬ ют несколько форм эпилепсии: • генерализованные и фокальные прис¬ тупы; • приступы с потерей и без потери созна¬ ния; • приступы с наличием или отсутствием разрешающего фактора. Лечение острого приступа практически невозможно из-за малой длительности судо¬ рог. Противоэпилептические препараты при¬ меняют в основном длительно с профилакти¬ ческой целью. При эпилептическом статусе (множественные, следующие друг за другом приступы клоникотонических судорог) необ¬ ходимо неотложное введение бензодиазепи- на, желательно в/в, можно также ректально. В возникновении приступа эпилепсии большую роль играют клетки-водители рит¬ ма. Их потенциал покоя нестабилен, поэто¬ му после окончания потенциала действия ток деполяризации не прекращается. Терапия эпилепсии направлена на стаби¬ лизацию потенциала нервных клеток и сни¬ жение их возбудимости. Профилактику прис¬ тупов начинают с монотерапии. При генера¬ лизованных приступах препаратом выбора является вапьпроат, при фокальных—карба- мазепин. Дозу препаратов повышают до тех пор, пока приступы полностью не прекраща¬ ются. Если монотерапия различными препа¬ ратами неэффективна, то добавляют второй препарат (Б). При этом, однако, повышается риск фармакологического взаимодействия веществ (см. ниже). Точный механизм действия противоэпилептических средств неизвестен. Каждое вещество имеет нес¬ колько механизмов, понижающих возбуди¬ мость нервных клеток. В принципе возможно понизить активность возбуждающих нейро¬ нов или стимулировать работу тормозных. Возбуждающие нейроны в основном осуще¬ ствляют передачу через глутаминовую кис¬ лоту, тормозные — через у-аминомасляную (ГАМК) (с. 201, рис. А). Известны три типа глутаминовых рецеп¬ торов. С терапевтической точки зрения важ¬ ную роль играют так называемые НМДА-ре- цепторы (N-Memn-D-аспартат — син¬ тетический селективный агонист). Они представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, которые при возбуждении глутаматом открываются для входа Na+ или Са2+. Вольпроевая кислота блокирует Na и Са-канапы. Ламотригин, фенитоин и фено¬ барбитал также блокируют высвобождение глутамата; фелбаматявляется антагонистом глутамата. Бензодиазепины и фенобарбитал уси¬ ливают активацию ГАМК-рецепторов пос¬ редством увеличения количества ГАМК (Б) (см. с. 201, 230). Поступление ионов хлора увеличивается, что препятствует деполя¬ ризации. Прогабид является прямым ГАМК- миметиком, однако он не разрешен к при¬ менению в качестве лекарства. Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК из синап¬ тической щели. Вигабатрин препятствует распаду ГАМК. Габапентин повышает уро¬ вень синтеза ГАМК (Б). Трициклическое соединение карбама- зепин, его аналог окскарбазепин, а также вапьпроат и фенитоин блокируют управля¬ емые Na-каналы и препятствуют распростра¬ нению возбуждения (электрической волны). Этосуксимид блокирует нейрональный Са-канал Т-типа (А). Этот препарат эффек¬ тивен только при кратковременных потерях сознания. Все противоэпилептические средства в той или иной степени оказывают побочные эффекты: седативное действие, ослабление внимания, уменьшение мотиваций. При из¬ менениях со стороны крови, а также кожных проявлениях необходимо сменить препарат. Фенобарбитал, примидон и фенитоин могут вызывать остеомаляцию (для профилактики назначают витамин D) или мегалобластную анемию (для профилактики — фолиевую кислоту). В 20% случаев при лечении фе- нитоином наблюдается гиперплазия десен.
Опорно-двигательный аппарат 199 г-А.у1риступы эпилепсии, ЭЭГ, противоэпилептические средства - Средства купирования эпилептического статуса: напр. диазепам Средства профилактики эпилептических приступов о=с о Н // N-C г и / \ Л2Н5 N-C Н \\ О Карбамазепин Ч н2с СИ, сн2 Н2С^Н/СН2 с I соон Вальпроевая кислота Фенобарбитал сн2—nh2 О «■ ссюн Габапентин о=с - ■. . \ N" Н Цр Фен итои н §§ нс I hc-nh2 (и2 ссюн Вигабатрин о=с N' Н СН3 С2Н5 Этосуксимид h2c-nh2 си, СИ, ССЮН ГАМК г- Б. Показания и выбор противоэпилептических средств £ Частичные приступы (локальные, фокальные) И. III.Выбор Генерализованные приступы Простые приступы Комплексные приступы Тоникокпонические приступы Тонические приступы Кпонические приступы М иоклонические приступы Абсенсы [Карбамазепин Вальпроевая ; Примидон, кислота, j фенобарби- фенитоин ! тал возможно также + ламотригин или габапентин 1 или вигабатрин, 1 rs альпроевая кислота Карбамазепин, ; Ламотригин, ; фенитоин (примидон, ! фенобарбитал • . . И I ! возможно также + ламотригин или вигабатрин, или габапентин Этосуксимид возможно также + ламотригин или кпоназепам
200 Специальная фармакология Вальпроевая кислота оказывает ме¬ нее выраженное седативное действие по сравнению с другими противосудорожными препаратами. Наиболее частые побочные эффекты: тремор, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, увеличение массы тела. Обратимое выпадение волос встречается редко; очень редко наблюдают¬ ся опасные поражения печени, наибольше¬ му риску подвержены дети до трех лет. При лечении карбамазепином, осо¬ бенно при быстром увеличении дозировки, могут наблюдаться симптомы отравления: нистагм, атаксия, диплопия. Часто возника¬ ют нарушения функций желудочно-кишеч¬ ного тракта, кожные высыпания. Карба¬ мазепин оказывает антидиуретическое действие (сенсибилизирует собирательные трубочки к вазопрессину -> удерживание жидкости). Карбамазепин также назначают при невралгии тройничного нерва и нейропати¬ ческих болях. Вальпроевая кислота, карбамазепин и другие противоэпилептические препараты повышают тератогенный риск. Однако лече¬ ние во время беременности следует про¬ должать, поскольку приступ эпилепсии у ма¬ тери еще более опасен для плода. В этом случае особенно важен подбор оптималь¬ ной минимальной дозы, а также назначение фолиевой кислоты для предупреждения развития нейрональных дефектов. Карбамазепин, фенитоин, фенобарби¬ тал и другие противосудорожные средства индуцируют ферменты микросомального окисления в печени. Комбинация противо¬ судорожных средств, а также одновермен- ное назначение других препаратов могут приводить к лекарственным взаимодей¬ ствиям (контроль концентрации в плазме крови!) Лечение эпилепсии у детей проводят также бромидами, АКТГ, глюкокортикоидом дексаметазоном. Необходимо помнить, что нейролепти¬ ки, противотуберкулезный препарат изони- азид, р-лактамные антибиотики в высокой дозе повышают склонность к судорогам, и поэтому противопоказаны больным эпи¬ лепсией. Бензодиазепины нельзя длительно применять из-за развития толерантности. Однако они являются средством выбора при эпилептическом статусе. Клометиазол также применяется при эпилептическом статусе, а также при алко¬ гольном делирии (при котором возможны судороги).
Опорно-двигательный аппарат 201 А. Точки приложения противоэпилептических средств — Возбуждающий нейрон Торможение высвобождения рута мата: фенитоин, ламотригин, фенобарбитал Блокаторы кальциевых каналов Т-типа Этосуксимид (вальпроат) ГАМКд- рецептор хЙос ш г ЩЩ Блокада потенциала действия: карбамазепин, вальпроат, фенйтоин ГАМК-миметики: бензодиазипины, барбитураты, !игабатрин, тиагабин, габапентин рБ. Точки приложения противоэпилептических средств на ГАМК-ергическом синапсе-i Хлорный канал ЩЩ ГАМК/* • транса_^жйаза Дека ^брксил аза/ глутамйнрвой кислоты \ Глутаминовая кислота Окончание тормозного/ нейрона / Пол у альдегид янтарной кислоты Янтарная кислота Габапентин Непрямое усиление поступления глутами новой кислоты Тиагабин Тормозит обратный захват ГАМК Вигабатрин Ингибитор ГАМК- транс- аминазы
202 Специальная фармакология Обезболивающие средства Возникновение и распространение боли Боль — это ощущение, разное по характеру и степени выраженности, от неприятной до непереносимой. Болевые раздражители воспринимаются различными рецепторами (сенсорами), представляющими собой сво¬ бодные нервные окончания. Тела биполяр¬ ных, афферентных первых нейронов нахо¬ дятся в спинальном ганглии. В передаче болевого импульса участвуют немиелинизи- рованные (С-волокна, скорость проведения импульса 0,5-2 м/с) и миелинизированные волокна (Ad-волокна, 5-30 м/с). Свободные нервные окончания Ad-волокон реагируют на давление или повышение температуры, тогда как нервные окончания С-волокон реа¬ гируют на химические раздражители (Н+, К+, гистамин, брадикинин и т. д.), которые появ¬ ляются при повреждении тканей. Вне зави¬ симости от природы раздражителя — хими¬ ческого, механического или теплового — реакция может усиливаться простагланди- нами (с. 204). Химическое раздражение возникает при воспалении или нарушении кровотока (сте¬ нокардия, инфаркт миокарда). Сильные бо¬ ли при перерастяжении или спазме гладких мышц органов брюшной полости обуслов¬ лены гипоксией (висцеральные боли). Ad- и С-волокна входят через задние ко¬ решки в спинной мозг, переключаются на последующий нейрон, который переходит на другую сторону и в составе передне-бо¬ кового столба спинного мозга достигает головного мозга. Различают две ветви спи¬ ноталамического тракта: неоспиноталами¬ ческий и палеоспиноталамический путь. Ядра таламуса, на которых оканчиваются волокна Т. neospinothalamicus, посылают им¬ пульсы в определенные зоны постцентраль¬ ной извилины. Боль, распространяющаяся по этому пути, имеет резкий характер и точ¬ ную локализацию. Болевой импульс, прохо¬ дящий по пути Т. palaeospinothalamicus, про¬ ецируется диффузно в постцентральную извилину, и поэтому больной ощущает боли диффузного характера, сверлящие, жгучие, без определенной локализации. Переключение первого афферентного нейрона неоспиноталамического тракта на второй нейрон на противоположной сто¬ роне осуществляется с помощью медиато¬ ра — субстанции Р. Эти синапсы не подвер¬ жены влиянию антиноцицептивной системы (острая, сильная боль на поверхности тела). Возбуждение первого нейрона палеоспино- таламического тракта переключается на вставочный нейрон, который активируется серотонином (восходящий антиноцицеп- тивный тракт), а при высвобождении энке- фалина (эндогенный опиоид) блокирует синапсы с субстанцией Р. Именно здесь на¬ ходится спинальная точка приложения действия морфина и других опиатов. На восприятие боли можно воздей¬ ствовать следующими путями: • ликвидация причины боли, • снижение чувствительности болевых рецепторов (антипиретические анальге¬ тики, местные анестетики), • прерывание проведения боли (местные анестетики), • препятствие переключению болевого импульса в спинном мозге (опиоиды), • блокада восприятия боли (опиоиды, наркотики), • влияние на «перерабатывание» боли (антидепрессанты как коанальгетики).
Обезболивающие средства 203 г- А. Возникновение и распространение боли
204 Специальная фармакология Жаропонижающие средства Эйкозаноиды Из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназ (ЦОГ 1 и ЦОГ 2) возникают кислоты, содержащие циклическую структу¬ ру с двумя длинноцепочечными заместите¬ лями: простагландины, простациклины и тромбоксаны. Липоксигеназа преобразует арахидоновую кислоту в лейкотриены, не имеющие циклической структуры в нераз- ветвленной углеродной цепи (А). Субстра¬ ты, возникающие из арахидоновой кислоты, быстро инактивируются; это локальные гормоны. Простагландоны и лейкотриены объединяют большое число родственных соединений. В данном обзоре рассмотрены только самые важные простагладины (PG) и их действие: PGE2 тормозит образование желудочного сока, повышает выработку слизи (защитный эффект), вызывает брон- хоконстрикцию. PGF2a усиливают сокраще¬ ния матки. PGI2 (простациклин) оказывает сосудорасширяющий эффект и усиливает выделение натрия почками. Простагланди¬ ны, возникшие с помощью фермента ЦОГ 2, участвуют в развитии воспаления: повыша¬ ют чувствительность ноцицепторов, пони¬ жают болевой порог, способствуют разви¬ тию воспалительной реакции, вызывая повышение температуры тела. Простациклин возникает в эндотелии сосудов и играет важную роль для сосудис¬ той системы. Он расширяет кровеносные сосуды и препятствует агрегации тромбо¬ цитов (функциональный антагонист тром- боксана). Тромбоксан — локальный гормон тром¬ боцитов, способствует их агрегации. Не¬ большой дефект стенки сосуда или капилля¬ ра вызывает образование тромбоксана. Лейкотриены* ** возникают преимуще¬ ственно в лейкоцитах и тучных клетках. Пер¬ * Эйкозатетраеновая кислота. Отгреч. eikos— двадцать атомов углерода, тетра — четыре двойные связи. ** Название «лейкотриены» не соответству¬ ет номенклатуре органических соединений. «Триены» должны содержать три двойные связи, но в этих соединениях имеется четыре двойные связи. Название учитывает сопряженную систе¬ му двойных связей. вично образованные лейкотриены могут быть связаны с глутатионом. Этот комплекс, разрушаясь, дает вновь глутаминовую кис¬ лоту и глицин, увеличивая тем самым число действующих веществ в месте воспаления. Лейкотриены как участники воспалительно¬ го процесса стимулируют миграцию лейко¬ цитов и повышают их активность. При анафилактических реакциях они вызывают расширение сосудов, повышают их прони¬ цаемость и индуцируют бронхоконстрик- цию. Терапевтическое применение синте¬ тических эйкозаноидов. Попытки произ¬ водить стабильные производные простат- ландинов и использовать их в терапевтичес¬ ких целях до сих пор не имели большого успеха. Динопростон и мифепростон при¬ меняются для стимуляции активности матки (с. 138, 262). Мизопростол был предложен как средство для защиты слизистой оболоч¬ ки желудка, однако при его испытаниях были обнаружены системные побочные эффекты. Все эти препараты имеют огра¬ ниченную органоспецифичность.
Жаропонижающие средства 205 г- А. Синтез и действие простагландинов ;;v; ^b0©OOOOOOOOO0^ Фосфолипаза А- Простагландин F2ot и др. соон Циклооксигеназы Простациклин СООН Арахидоновая кислота СООН Липоксигеназы ТромбоксанА2 Лейкотриен А4 и др. СН3 Желудок: Ингибирование Стимуляция \ 0 [Н+Н агрегации агрегации слизь1 тромбоцитов тромбоцитов Почка: Кровоснабжение! Приспосабливается к Вазодилатация Вазоконстрикция СООН солевой нагрузке и недостатку воды Матка: Стимуляция Подвижность воспалитель¬ Имплантация конститутивный ного Повышают процесс процесса чувствительность Усиление ноцицепторов индуцибельныи проницаемости Вызывают процесс сосудов воспалительные Бронхокон- процессы Центр терморегуляции: Повышение температуры стрикция
206 Специальная фармакология Жаропонижающие анальгетики Эти многочисленные очень важные лекар¬ ственные средства, применяемые для обез¬ боливания, лечения воспалительных забо¬ леваний и снижения повышенной темпера¬ туры тела, удобно разделить на две группы по механизму действия и целям примене¬ ния. Первая группа жаропонижающие анальгетики. Вторая группа — нестероид¬ ные противовоспалительные препара¬ ты, которые проявляют кислотные свой¬ ства. Жаропонижающие анальгетики и произ¬ водные /7-аминофенола или пиразолона оказывают наилучший обезболивающий и жаропонижающий эффект, однако до сих пор механизм их действия выяснен не до конца. К этой группе лекарств относятся парацетамол, феназон и метамизол. Парацетамол эффективен при зубной и головной боли, менее показан при болях воспалительной природы и висцеральных болях. Сильное жаропонижающее сред¬ ство. Дозы: для взрослых 0,5-1,0 г до 4 раз в сутки, время полувыведения 2 ч. Параце¬ тамол выводится через почки (после взаи¬ модействия с серной и глюкуроновой кислотой). Небольшие количества посту¬ пившего в организм парацетамола в печени с помощью СУР-450 преобразуются в активный метаболит, который инактивиру¬ ется, соединяясь с глутатионом. При отрав¬ лении парацетамолом (при приеме более 10 г — по ошибке или с суицидальными намерениями) повреждается печень; в каче¬ стве антидота используют ацетил цистеин, который содержит необходимые в этом слу¬ чае SH-группы. Такая мера может спасти жизнь. Длительный прием парацетамола приводит к нарушению работы почек; ана¬ логичное действие имеют комбинирован¬ ные препараты на основе парацетамола. Применения таблеток парацетамола с коде¬ ином едва ли следует опасаться. Метамизол является производным пи¬ разолона. Сильное жаропонижающее сред¬ ство применяется также при коликах, поскольку оказывает дополнительно спаз¬ молитическое действие. Жаропонижающий эффект хорошо выражен. Показан перо¬ ральный прием дозы 500 мг. Чтобы предо¬ твратить спазмы желчных путей необходи¬ мы более высокие дозы препарата (до 2,5 г в/в). Нормальная доза действует около 6 ч. Применение этого сильнодействующе¬ го жаропонижающего анальгетика отягоще¬ но очень редкими, но тяжелыми побочными эффектами. Возможно возникновение деп¬ рессии. Частота агранулоцитоза обсужда¬ ется: возможно, 1 случай на 100000 приме¬ нений. При в/в введении возможно падение кровяного давления. Метамизол не относится к часто при¬ меняемым препаратам. Он рекомендует¬ ся для краткосрочного лечения и только в особых случаях. Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) Эти препараты объединяются в одну группу по своей химической природе, так как все они содержат кислотную группу в аромати¬ ческом кольце; эти вещества ингибируют ферментативную активность циклооксиге¬ наз, благодаря чему могут применяться как противовоспалительные, обезболивающие и жаропонижающие средства. Циклоокси¬ геназы локализованы на эндоплазмати¬ ческом ретикулуме и представляют собой ферменты, под действием которых из арахидоновой кислоты образуются прос- тагландины, простациклины и тромбоксан. Нестероидные вещества кислотной при¬ роды (кроме ацетилсалициловой кислоты) «работают» как обратимые ингибиторы циклооксигеназ. В структуре циклооксиге¬ наз имеется полость, в которую встраивает¬ ся субстрат (арахидоновая кислота) и в таком виде вступает в дальнейшее взаимо¬ действие. Нестероидные противовоспали¬ тельные препараты занимают эту полость и тем самым препятствуют связыванию арахидоновой кислоты; ингибирование фер¬ мента обратимо.
Жаропонижающие средства 207 г- А. Нестероидные жаропонижающие препараты
208 Специальная фармакология Циклооксигеназы существуют в виде двух изоформ. 1) Конструктивная форма ЦОГ 1 помогает органу выполнять его физиологические функции. Ингибирование ЦОГ 1 имеет не¬ желательные последствия: повреждение слизистых, нарушение работы почек, изме¬ нения динамических свойств крови и сокра¬ тительных функций матки. 2) Индуцибельная форма ЦОГ 2 возника¬ ет при воспалительных процессах; с ее участием продуцируются простагланди- ны, она вызывает повышение чувстви¬ тельности ноцицепторов (воспринима¬ ющих вредные воздействия), повыше¬ ние температуры; развитие воспаления ускоряется благодаря вазодилатации и повышению проницаемости. В некото¬ рых органах (почки, эндотелий сосудов, ЦНС, матка) ЦОГ 2 также представлена постоянно. Неселективные ингибиторы циклооксиге¬ наз — производные салициловой кислоты. Большинство из них относится к карбоновым кислотам: ибупрофен, напроксен, диклофе¬ нак, индометацин и т. д.; другие представляют собой енолкислоты: азапропазон, мелокси- кам. Все они ингибируют обе изоформы ЦОГ. Молекулы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 обнаруживают одно важное фармакологическое различие: размер активной полости фермента ЦОГ 2 больше, чем у ЦОГ 1. Неселективные инги¬ биторы ЦОГ могут проникать в более узкую полость и поэтому могут ингибировать обе формы ЦОГ. Удалось открыть ингибиторы ЦОГ 2, которые, хотя и могут проникать в активную полость ЦОГ 1, но предпочитают немного более объемную полость в ЦОГ 2. На это указывает другой механизм действия инги¬ биторов ЦОГ 2. Ингибиторы ЦОГ 2 предс¬ тавляют собой гетероциклические соеди¬ нения с двумя фенильными заместите¬ лями, у одного из которых в пара-положе¬ нии имеется ЭОг-группа (см. формулы на рис. А). Как установлено в клинических исследованиях, ингибиторы ЦОГ 2 могут вызывать повреждения слизистой желудка. Побочные эффекты ингибиторов ЦОГ 2 свидетельствуют о том, что это постоянно представленная форма. Ожидается, что при больших дозах эти ингибиторы ограни¬ чат также активность ЦОГ 1. Эксперимен¬ тальные коэффициенты селективности ЦОГ 2/ЦОГ1 лежат в интервале 20-30. На немецком фармацевтическом рынке присутствуют (лето 2004 г.) следующие «се¬ лективные» ингибиторы ЦОГ 2: селекоксиб (доза 200-400 мг/cyr), рофекоксиб (12,5— 25 мг), вальдекоксиб (10-20 мг) и его пред¬ шественник — парекоксиб (40 мг в/в!). Ингибиторы ЦОГ 2 должны применять¬ ся строго по назначению врача, даже когда противоревматическая терапия с примене¬ нием нестероидных противовоспалитель¬ ных препаратов кислотной природы ослож¬ нена повреждениями слизистой желудка (кровотечение, гастриты, язва). Противопо¬ казания: тяжелая сердечная недостаточ¬ ность, функциональные нарушения печени и почек, воспалительные заболевания ки¬ шечника, астматические реакции. По поводу ацетилсалициловой кисло¬ ты полезно сделать несколько важных пояс¬ нений. Ацетилсалициловая кислота оказыва¬ ет менее значительное повреждающее действие на слизистые оболочки, чем сали¬ циловая кислота. После всасывания отщеп¬ ляется остаток уксусной кислоты (период по¬ лураспада 15-20 мин), так что в организме (in vivo) действует салициловая кислота. Ацетил¬ салициловую кислоту при воспалениях при¬ меняют в дозах выше 3 г ежедневно. Для сня¬ тия болевых ощущений необходимо около 500 мг. При применении этого препарата (всасывается в портальной вене) в малых до¬ зах (100-200 мг ежедневно) надолго прек¬ ращается синтез тромбоксана тробоцитами, обусловленный активностью фермента ЦОГ 1, поскольку происходит необратимое ацетилирование фермента. Тромбоциты — безъядерные клеточные фрагменты — не могут синтезировать новые молекулы ЦОГ. Ацетилсалициловая кислота может вы¬ зывать побочные реакции, на что нужно об¬ ращать внимание. Она раздражает слизис¬ тую желудка, у предрасположенных пациен¬ тов может начаться астма. АСК нельзя ком¬ бинировать с фенпрокумоном (избыточный эффект) и принимать на поздних сроках бе¬ ременности (слабость родовых схваток, угроза кровотечения).
Жаропонижающие средства 209 |— А. Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) г-Б. Побочные действия НПВП ШЯШШШШк Арахидоновая кислота Циклооксигеназы Ингибиторы ЦОГ2 О- Липоксигеназы Неселективные jg Ингибиторы ингибиторы ЦОГ % ЦОГ 2 Уменьшение синтеза простагландинов Изъявление Нет симптомов слизистой гастропатии оболочки желудка с кровотечениями и прободением Нефропатия, ослабленное выделение соли и воды, отеки, повышение кровяного давления, диарея, ухудшение заживления ран, изменение мышечной активности матки Усиление синтеза лейкотриенов (чем больше арахидоновой кислоты,тем больше образуется лейкотринов) Сокращение бронхов, бронхиальная астма, воспалительный процесс
210 Специальная фармакология Местные анестетики Местные анестетики обратимо блокируют возникновение и проведение электрическо¬ го возбуждения в нейронах. Такая блокада чувствительных нервных окончаний необхо¬ дима при выполнении оперативных вмеша¬ тельств, например хирургических или стома¬ тологических. Механизм действия (А). Проведение возбуждения в нейронах осуществляется при возникновении потенциала действия. Деполяризация сопровождается быстрым входом ионов Na+ внутрь аксона через белковый канал в мембране, который в отк¬ рытом (активированном) состоянии про¬ пускает Na+ по химическому градиенту ([Na+]CHapyXM ~ 150 мМ, [Na+]BHyrpvi ~ 7 мМ). Местные анестетики блокируют быстрый вход Na+: возникновение и проведение воз¬ буждения тоже блокируется. Большинство местных анестетиков являются амфифильными молекулами в катионной форме (см. также с. 214). Благо¬ даря физико-химическим свойствам мест¬ ные анестетики включаются в мембрану в пограничной зоне между полярными и непо¬ лярными слоями. Такие зоны существуют в фосфолипидных мембранах и в белках ион¬ ных каналов. Блокада Na-каналов под воз¬ действием местных анестетиков, по всей вероятности, обусловлена их присоедине¬ нием к белку Na-канала. Достоверно изве¬ стно, что вещество оказывает влияние лишь после проникновения через мембрану в цитозоль (с. 212). Незаряженные соединения также могут действовать как местные анестетики; веро¬ ятно, они присоединяются к неполярной зо¬ не канального белка или окружающей липидной мембране. Побочные действия местных анесте¬ тиков, обусловленные механизмом действия. Вход Na+ блокируется не только в чувствительных нервных окончаниях, но и в других возбудимых тканях, поэтому мест¬ ные анестетики назначают для местного применения (А и с. 214). Нежелательная при местной анестезии блокада прохожде¬ ния возбуждения в сердце может иметь лечебное значение при сердечной аритмии (с. 146). Виды местной анестезии. Местные анестетики вводятся в ткани инфильтраци- онно (инфильтрационная анестезия) или путем инъекции в область нервного сплете¬ ния, из которого отходят нервные окончания к тканям зоны обезболивания (проводни¬ ковая анестезия, спинальная анестезия на спинном мозге), а также нанесением ве¬ щества на кожу или слизистые (поверхно¬ стная анестезия). В любом случае местный анестетик должен проникать из места его введения в нервные окончания. Мотонейроны имеют низкую чувст¬ вительность, а чувствительные нервные окончания — высокую. Возбуждение чувс¬ твительных нейронов по сравнению с мото¬ нейронами блокируется меньшими дозами местных анестетиков. Такой эффект обус¬ ловлен более высокой частотой проведения импульсов и более длительным потенциа¬ лом действия чувствительных нервных окончаний. Возможно, играют роль также Толщина нервных окончаний и расстояние между перехватами Ранвье. При скачкооб¬ разном проведении импульса деполяризу¬ ется только мембрана в области перехва¬ тов. Поскольку при блокаде 3-4 перехватов деполяризация все еще может возникать, то для мотонейронов зона блокады должна быть больше и концентрация местных анестетиков должна быть выше (с. 211, рис. Б). Отсюда ясно, почему передача возбуж¬ дения с чувствительных рецепторов по мие- линизированным нервам А5-типа блокиру¬ ется местными анестетиками позже и хуже, чем возбуждение, передаваемое через С-волокна. Вегетативные постганглионар¬ ные волокна, поскольку они не содержат ми¬ елина, также блокируются местными анес¬ тетиками. Снижение симпатического тонуса приводит к расширению сосудов в зоне анестезии, что нежелательно (см. ниже).
Местные анестетики 211 -А. Действие местных анестетиков Местный анестетик сх & Вход Na+ Проведение возбуждения ХЗр р 1 мрш Внутренняя поверхность мембраны Периферический нерв ЦНС Периневрий Блокада проведения возбуждения Беспокойство, судороги, паралич дыхания Сердце Активированный Na-канал ogpoQr1- СОООСШ Заблокированный Na-канал Местное применение Распространение возбуждения! Остановка сердца Na+ 800000 ш\Шш WmWixr юоооо Внутренняя поверхность мембраны Na' t 11 Ш ЖI t t 11 iicm 11 § Na+ Заблокированный Na-канал ✓ " ffilHI III *& IT wv Заряженный конец Местный анестетик ■ Местный фШШ амфифильной | анестетик Нейтраль- ПРИР°АЫ» ный конец в катионной форме г-Б. Блокада проведения возбуждения в нервных окончаниях различного типа Местный анестетик AS, чувствительные нейроны 0,3 -0,7 мм С, чувствительные и постганглионарные нейроны
212 Специальная фармакология Проникновение и действие. Для диффузии в аксон чувствительного нерва от места инъекции (интерстиция соединитель¬ ной ткани) местные анестетики должны преодолеть периневрий. Многослойный периневрий образован клетками соедини¬ тельной ткани, которые соединены друг с другом посредством Zonula occludens (с. 28) и образуют закрытый липофильный барьер. Местные анестетики представляют со¬ бой третичные амины, которые при физио¬ логическом значении pH ведут себя как ли¬ пофильные основания (изображено в виде частиц с двумя красными точками) либо как положительно заряженные катионные ам¬ фифильные молекулы (с. 213) (частицы с синими и красными точками). Незаряжен¬ ная форма проникает через периневрий, попадает в эндоневрий, где получает час¬ тичный заряд в зависимости от значения pH в этой зоне. Такой же путь проходит мест¬ ный анестетик при проникновении через мембрану аксона (аксолемму) в его цитоп¬ лазму (аксоплазму). Оттуда, а также при диффузии из эндоневрия через эндотелий капилляров в кровь он оказывает влияние на Na-каналы. Концентрация местного анестетика в месте его действия зависит от скорости его проникновения в эндоневрий и в капилляры. Для того чтобы вещество поступало с доста¬ точной скоростью, необходимо создать вы¬ сокий градиент концентрации между соеди¬ нительной тканью и эндоневрием. Растворы с низкой концентрацией не оказывают действия, тогда как растворы с очень высо¬ кой концентрацией быстро проникают в кровь и вызывают системное токсическое действие. Для продления местного действия и ми¬ нимального системного влияния местные анестетики вводят вместе с сосудосужи¬ вающими препаратами (адреналин, реже норадреналин или производные вазопрес- сина). Кровоток при этом ослабевает, и диффузия местного анестетика из эндонев¬ рия в кровь уменьшается, так как градиент концентрации между эндоневрием и кровью резко падает. Введение сосудосу¬ живающих препаратов также способствует уменьшению кровопотерь в зоне операции. Побочными эффектами применения кате¬ холаминов являются реактивная гиперемия в зоне операции после прекращения действия препарата (с. 103), а также по¬ вышение возбудимости сердца под дей¬ ствием адреналина. Вместо адреналина применяют производное вазопрессина — фелипрессин (менее выражена реактивная гиперемия, не вызывает аритмии, однако сохраняется опасность сужения коронарных сосудов). Сосудосуживающие препараты нельзя применять при операциях на пальцах рук и ног. Особенности химической структуры. Местные анестетики имеют схожее строе¬ ние. Чаще всего это третичные или вторич¬ ные амины. Азот через цепочку углеродных атомов связан с липофильной областью молекулы, как правило, содержащей арома¬ тическое кольцо. Наличие аминогруппы означает, что в зависимости от своей конс¬ танты диссоциации (рКа) и pH среды мест¬ ные анестетики могут находиться в форме незаряженного амина или содержать поло¬ жительно заряженный аммонийный азот (протонированная, т. е. катионная, форма). Значение рКа указывает pH, при котором 50% молекул находятся в протонированной форме. Типичные местные анестетики име¬ ют рКа от 7,9 до 9. Молекула в протониро¬ ванной форме имеет полярный гидрофиль¬ ный участок (протонированный азот) и неполярный липофильный участок (арома¬ тическое кольцо), т. е. является амфифиль¬ ной частицей.
е- 1Я 1Я э- о IX ы IX ы е т А. Местные анестетики в периферическом нерве Интер- Аксолемма етиций © © © ® <о> ® (Я**) ®> <«> (§*> ® _ © | ? © © ■ © I © © Л jjjИ 1 ® к г © © л © © © & 1 ш k © !ЙЯ 1 <Э> ► ®> с® ® Вазоконстрикция, напр., андреналином- ЩШ <®>. eg*)® л (•*> <3*> ® ■ Липофиль- Аксолемма ное вещество (§В>Амфифиль- Аксоплазма ное вещество ЩШ ® ■<§*> I © ©Ж© ©
214 Специальная фармакология При физиологическом значении pH в незаряженной липофильной форме нахо¬ дится от 5 до 50% вещества (в зависимости от его рКа). В такой форме местные анесте¬ тики могут преодолевать липидные барье¬ ры (с. 32), а в катионной форме оказывают фармакологическое действие (с. 210). Обычно применяемые местные анесте¬ тики по своей химической природе Щ эфиры или амиды (это различие не играет большой роли в их действии). Вещества с дополнительной метильной группой в углеводородной цепи, например, хлорпро- мазин (с. 241), имипрамин (с. 237) действу¬ ют как местные анестетики. Местные анестетики, содержащие эфирную связь в углеводородной цепи, инактивируются гидролизом. Это, с одной стороны, является их преимуществом, поскольку уменьшает риск системного действия препаратов, но, с другой стороны, быстрая инактивация означает короткий период действия лекар¬ ства. Прокаин нельзя применять для поверх¬ ностной анестезии, так как скорость его инактивации больше скорости проникнове¬ ния через кожу и слизистые оболочки. Лидокаин инактивируется в печени пу¬ тем окислительного дезалкилирвоания по азоту. У мепивакаина азот, расположенный на конце цепочки, входит в циклогексановое кольцо. Прилокаин и артикаин слабо подверга¬ ются биотрансформации из-за соседнего с азотом замещенного атома углерода. Арти¬ каин имеет карбоксиметильную группу в тиофеновом кольце. Расщепление эфира приводит к образованию СОО"-группы, что сопровождается нарушением амфифиль¬ ной структуры и потерей активности мета¬ болита. В бензокаине нет атома азота, который может протонироватъся при физиологичес¬ ком pH. Этот препарат применяется исклю¬ чительно для поверхностной анестезии. К другим местным анестетикам, исполь¬ зуемым для поверхностной анестезии, относится незаряженный полидоканол и ка¬ тионный амфифильный тетракаин, а также лидокаин (например, в виде 5%-ой мази). Побочное действие местных анесте¬ тиков. Действие местных анестетиков в клетке происходит в «быстром» Na-канале, при открытии которого возникает потенци¬ ал действия. Этот канал блокируется местными анестетиками. От работы этого канала также зависит возникновение быст¬ рой деполяризации в других тканях: нерв¬ ных клетках мозга, мышечных и проводящих раздражение клетках сердца. Действие местных анестетиков не ограничено нервной тканью, они не являются органос¬ пецифичными. Серьезные побочные действия проявляются тогда, когда местные анестетики проникают в кровь быстро или в высоких концентрациях. На сердце распро¬ странение возбуждения затруднено, может произойти атриовентрикулярная блокада и в наихудшем случае — остановка сердца. В ЦНС могут нарушаться функции различ¬ ных участков; как следствие --1потеря сознания и судороги. Против местных анес¬ тетиков нет специфического антидота, поэтому необходимы срочные симптомати¬ ческие противомеры: при нарушении сер¬ дечной функции -г адреналин в/в, при появ¬ лении признаков отравления ЦНС — проти¬ восудорожные средства (например, диазе¬ пам в/в).
Местные анестетики 215 А. Местные анестетики при разных значениях pH р О=п ■ i v г- •' Ф J п щ 1 HSC, OSs d с VCjH7 * H ° 1 Н СНз СН3 Прокаин Лидокаин Прилокаин снз н /Ч ^ >СзН? ШЖТж хн о^осн3 0,3 и П / СН3 Н ° Н3С Siiii О Арти каин Мепивакаин Бензокаин ◄— Концентрация протонов [Н+] Амфифильное соединение действует в катионной форме R* щ R—N—Н 1 R" Плохо проникает Способность проникать через липофильные барьеры и клеточную мембрану Липофильное соединение, обладает высокой проникающей способностью R' I R-NI I R" Хорошо проникает
216 Специальная фармакология Анальгетики группы морфина Опиоиды и опиаты Происхождение опиоидов. Алкалоид морфин (или морфий) — один из компонен¬ тов опия (с. 10). Кроме морфина, в опие со¬ держатся также кодеин и другие алкалоиды, которые не оказывают анальгетического действия (например, папаверин — спазмо¬ литик). Все синтетические (пентазоцин, петидин, метадон, фентанил) и полусинте- тические (гидроморфон) производные, ока¬ зывающие аналогичное морфину обезбо¬ ливающее действие, называют опиатами. Анальгетическое действие этих препаратов основано на их сродстве к опиоидным рецепторам, которые в организме связыва¬ ют эндогенные опиоиды (энкефалины, p-эндорфин, динорфин) (А). Опиоидные ре¬ цепторы расположены на нервных клетках в различных областях головного и спинного мозга, а также в интрамуральных сплетени¬ ях желудочно-кишечного тракта и моче¬ половой системы. Существует несколько типов опиоидных рецепторов (р-, к-, §-), относящихся к G-белок-зависимым рецеп¬ торам. Эндогенные опиоиды пептиды, которые образуются в организме из пред¬ шественников: проэнкефалина, проопио- меланокортина и продинорфина. Все они имеют аминокислотную последователь¬ ность пентапептида (метионин- или лейци- нэнкефалины) (А). Действие опиоидов пол¬ ностью блокируется антагонистами (А) (например, налоксоном; однако последний не полностью снимает эффект от бупренор- фина). Механизм действия опиоидов. Боль¬ шинство нервных клеток реагируют на опиоиды гиперполяризацией (повышенная способность к проведению калия). Посколь¬ ку в этот момент вход кальция в нервную клетку затруднен, нарушается высвобож¬ дение возбуждающих медиаторов и си¬ наптическая передача (А). В зависимости от места расположения рецептора в нерв¬ ной системе данная блокада влияет как на тормозные, так и на возбуждающие сти¬ мулы (Б). Терапевтическое действие опиоидов (Б). Анальгетический эффект опиоидов обусловлен влиянием на спинной мозг (блокада переключения импульса) и голов¬ ной мозг (ослабление распространения импульса, торможение болевого восприя¬ тия). Внимание и способность концентри¬ роваться снижаются. Изменение настрое¬ ния зависит от исходной ситуации. Помимо облегчения, наступающего при прекраще¬ нии сильной боли, наблюдается эйфория и даже дурман, особенно при быстром пос¬ туплении вещества в головной мозг после внутривенного введения. Желание прод¬ лить данное состояние путем повторного приема препарата может оказаться не¬ преодолимым: развивается зависимость. При попытке прекратить регулярное употребление появляются физические (на¬ рушение кровообращения) и психические (беспокойство, страх, депрессия) симпто¬ мы отмены. Употребление опиоидов приводит к наркомании: психической и физической зависимости, а также необходимости в повышении дозы. Назначение большинства опиоидов ре¬ гулируется определенными правилами (как для наркотиков). Некоторые опиоидные анальгетики (кодеин и трамадол) могут вы¬ писываться в обычном порядке, так как риск возникновения зависимости от этих препа¬ ратов невелик. Различие в активности опио¬ идов и их способности вызывать зависи¬ мость обусловлено сродством к различным типам рецепторов и наличием или отсут¬ ствием внутренней активности. Вещество не может действовать одинаково на все типы рецепторов: по отношению к одному типу рецепторов оно — агонист, к друго¬ му — антагонист или частичный агонист/ан- тагонист (с. 220). Способность вещества вызывать зависимость в основном связана с фармакокинетическими свойствами, так как только при его быстром поступлении в кровь наступает состояние эйфории. При передозировке опиоидов возникает опас¬ ность паралича дыхательного центра. Более безопасны частичные агонисты/ан- тагонисты (пентазоцин, напбуфин).
Опиоиды 217
218 Специальная фармакология Противокашлевой эффект вследствие блокады кашлевого центра не зависит от анальгетического действия, а обусловлен влиянием на дыхательный центр (противо- кашлевые препараты: кодеин, носкапин). Рвота при первом приеме опиоидов возникает из-за возбуждения хеморецепто¬ ров Area postrema (с. 350). При регулярном применении рвота прекращается из-за блокады рвотного центра. Опиоиды сужают зрачок (миоз), пос¬ кольку повышают парасимпатическую актив¬ ность ядра глазодвигательного нерва. Периферическое действие на сократи¬ мость и тонус гладких мышц желудочно- кишечного тракта: маятникообразные дви¬ жения усиливаются, пропульсивная мото¬ рика тормозится. Тонус сфинктеров резко повышается (спастический запор). Антиди- арейный эффект находит лечебное приме¬ нение (лоперамид, с. 188). Опорожнение желудка замедляется (спазм желудочного сфинктера), выделение желчи и панкреати¬ ческого сока снижается из-за сокращения сфинктера Одди. Аналогичным образом изменяется функция мочевого пузыря: опорожнение нарушается из-за повышения тонуса сфинктера. Фармакокинетические свойства опи¬ оидов. Естественные опиоиды (например, Met-энкефалин, Leu-энкефалин, (3-эндор- фин) не могут применяться в лечебных целях, из-за своей белковой природы они быстро разрушаются, не успевая проник¬ нуть через ГЭБ, и даже при парентеральном введении не достигают целевого органа приложения (А). Морфин назначают перо¬ рально, парентерально и эпидурально. Фен¬ танил обладает сильным действием и высо¬ кой проникающей способностью, его можно назначать накожно в форме пластыря (А). Наркоманы чаще всего употребляют героин (диацетилморфин). Для более быстрого проникновения наркотика в головной мозг его вводят инъекционно; вероятно, при этом достигается максимальный психи¬ ческий эффект. Кроме того, используют другие способы введения наркотиков: опиум курят, героин вдыхают (Б). Полно¬ ценное морфийное опьянение наступает лишь при быстром поступлении опиоида в ЦНС. Метаболизм (В). Морфин, как и другие опиоиды, содержащие свободную гидрок¬ сильную группу, связывается с глюкуроно- вой кислотой и выводится почками. Глюку- ронизация по ОН-группе в положении 6, в отличие от ОН в положении 3, не влияет на сродство к рецепторам. Развитие толерантности. При много¬ кратном введении опиоидов развивается привыкание: для достижения анальгетичес¬ кого эффекта необходимо повышение до¬ зировки. Развитие толерантности меньше сказывается на периферических эффектах. Запоры даже могут стать причиной для от¬ мены обезболивающей терапии. Слаби¬ тельные следует назначать часто. Антагонисты и частичные агонисты морфина. Антагонисты налоксон и налт- рексон блокируют действие опиоидов вне зависимости от типа рецепторов (А). Введе¬ ние этих препаратов не оказывает на здоро¬ вых людей никакого действия. При опиоид- ной зависимости развиваются симптомы отмены. Налоксон подвергается быстрому пресистемному выведению и поэтому при¬ меняется только парентерально. Нал трек- сон назначается перорально. Налоксон яв¬ ляется хорошим антидотом при угнетении дыхания, вызванном опиоидами. Следует помнить, что он выводится быстрее опиои¬ дов и поэтому должен вводится повторно. Налтрексон применяют как дополнительное средство при лечении опиоидной зависи¬ мости. Бупренорфин является частичным аго- нистом/антагонистом д-рецепторов, а пен¬ тазоцин — антагонистом д-рецепторов и агонистом х-рецепторов (с. 221, рис. А). Оба препарата не имеют столь выраженного анальгетического действия, как морфин и фентанил (опиоиды с «низким потолком действия») (Б). Интоксикацию бупренорфи- ном нельзя купировать налоксоном, так как он очень медленно диссоциирует из комплекса с опиоидными рецепторами. Трамадол обладает сильным анальгетичес¬ ким эффектом и практически не вызывает
Опиоиды 219
220 Специальная фармакология зависимости. Эффективная доза (перораль¬ ная или парентеральная) в 10 раз превышает дозу морфина: 50-100 мг, максимально 400 мг/суг. В такой дозировке дыхательный центр не блокируется. Механизм анальгети¬ ческого действия комплексный. Препарат трамадол представляет собой рацемат: (+)энантиомер имеет сродство к р-рецепто- рам и более активен по отношению к ним по сравнению с (-)энантиомером. О-Десме- тилметаболит обладает еще большим сродством. Кроме того, препарат блокирует обратный нейрональный захват норадрена¬ лина и серотонина (В). Побочным эффектом является рвота (в -10% случаев). Трамадол не помогает наркоманам при морфиновом абстинентном синдроме. Необходимо особо упомянуть фентанил, действующий в -20 раз сильнее, чем морфин. Его применяют в виде пластыря при длитель¬ ной болевой терапии. Специфическое действие может быть значительно усилено, если в молекулу фентанила ввести дополни¬ тельный заместитель (с. 219, рис. А: дополни¬ тельный заместитель выделен красным). Этот синтетический опиоцц карфентанил с дли¬ тельным периодом д ействия в 5000 раз силь¬ нее морфина; применяется в ветеринарии для введения в наркоз крупных животных. Препарат может использоваться в водном растворе как аэрозоль. Действие прерывается антагониста¬ ми морфина, правда, необходимы чрезвы¬ чайно высокие дозы. По сообщениям СМИ, при освобождении заложников Театрального центра на Дубровке в Москве (2002 г.) одна из заложниц скончалась после введения аэрозоля карфентанила, поскольку не ока¬ залось достаточного количества антидота. Два основных показания к применению опиоидов. 1) Острые сильные боли при травме, инфа¬ ркте миокарда и т. п., необходимость тор¬ можения дыхательного центра при тяже¬ лом отеке легких. В этих случаях вводят морфин (в/в или п/к). Такое кратковре¬ менное применение не приводит к разви¬ тию толерантности или зависиости. 2) Сильные постоянные боли, в основном у онкологических больных, когда требуется длительное присутствие анальгетика в крови. Препарат необходимо назначать до наступления боли, а не только тогда, когда пациент уже страдает от сильней¬ ших болей. Морфин, а также многие другие анальгетики (гидроморфон, петидин, пентазоцин, кодеин) быстро выводятся, длительность их действия составляет около 4 ч, поэтому их следу¬ ет применять каждые 4 ч. Для лечения более тяжелых хронических болевых состояний принимают ретардиро- ванные препараты морфина перо¬ рально. Преимущества перорального приема: 1) благодаря медленному повышению концентрации препарата в плазме крови не наступает состояние эйфории и не развивается наркотическая зависи¬ мость; 2) действие препарата продолжается дольше; 3) ббльшие количества морфина в этих условиях преобразуются в 6-глюкуро- нид и оказывают центральное действие; 4) пациент может самостоятельно ре¬ гулировать прием морфина (принять следующую ретард-таблетку до воз¬ никновения более сильной боли). Альтернативой ретардиро ванным таб¬ леткам морфина является пластырь с фен¬ танилом. Когда онкологический больной находится в терминальной стадии болезни, допускается развитие толерантности. Эйфо¬ рия может в данном случае играть даже поло¬ жительную роль. При определенных обстоятельствах (невозможность перорального приема, непереносимость периферических побоч¬ ных эффектов) опиоиды можно вводить через постоянный катетер или аппликаци- онно в область спинного мозга (преимуще¬ ство: значительное снижение дозы и посто¬ янная концентрация в крови; недостаток: катетер).
Опиоиды 221 рБ. Зависимость доза-эффект г- В. Энантиоселективное действие трамадола Агонист fi-рецепторов, ингибитор обратного захвата серотонина Рацемат трамадола Изсо-О © *0^ © Ингибитор обратного захвата норадреналина, агонист а2-рецепторов
222 Специальная фармакология Средства для наркоза Наркозом называется обратимое медика¬ ментозное блокирование функций нервной системы с целью выключения сознания па¬ циента, обезболивания, обездвиживания и уменьшения вегетативных рефлексов при проведении операции (А). Необходимая глубина наркоза зависит от интенсивности болей, т. е. от степени ноцицептивной сти¬ муляции. Анестезиолог проводит наркоз ди¬ намично в соответствии с действиями хирурга. Первоначально наркоз проводили одним препаратом. В Бостоне в 1846 г. Мортон впервые продемонстрировал возможность использования для наркоза диэтилового эфира. При таком мононарко¬ зе с целью обездвиживания пациента были необходимы более высокие дозы препара¬ та, чем для выключения сознания. При этом возможно выключение жизненно важных функций организма (дыхание, регуляция кровообращения) (Б). При современном наркозе благодаря комбинации различных фармакологических средств достигаются все поставленные цели (комбинирован¬ ный наркоз). Риск от проведения наркоза уменьшается. На рис. В представлены примеры применения наркоза и возможные комбинации препаратов. Необходимо напомнить, что «кураризация» пациента требует искусственного дыхания. Примене¬ ние миорелаксантов привело к тому, что современный наркоз проводится без риска. Прежде чем переходить к описанию средств для наркоза, представим раз¬ личные виды анестезий. Нейролептанальгезия (дроперидол + фентанил) и нейроанастезия (+ веселящий газ, т. е. закись азота N20) сегодня считают¬ ся устаревшими. Недостаток: неполное выключение сознания и экстрапирамидные состояния. Региональная анестезия (спинальная анестезия) проводится с помощью местно¬ го анестетика (с. 210) для прекращения проведения боли. Такая анестезия в сущности не является наркозом (сознание сохранено). Различают средства для ингаляционно¬ го и неингаляционного наркоза. Они попа¬ дают под определение наркоза в узком смысле. Средства для ингаляционного наркоза вводятся вместе с вдыхаемым воздухом и выводятся (в большей или меньшей степе¬ ни) также через дыхательные пути. Они используются в основном для поддержания наркоза (с. 224). Для введения в наркоз применяют инъекционные анестетики (с. 226). Внутри¬ венный путь введения и быстрый эффект более благоприятны для пациента, чем вдыхание наркотического газа. Длитель¬ ность действия вводимого внутривенно анестетика составляет несколько минут. За это время проводятся быстрые манипуля¬ ции или осуществляется подготовка боль¬ ного к ингаляционному наркозу (интубации). Необходимо соблюдать баланс между инга¬ ляционным и в/в анестетиком. Для длитель¬ ных наркозов сейчас все чаще анестетики вводят внутривенно, а не с помощью ингаляций (например, пропофол; тоталь¬ ная внутривенная анестезия, сокращенно ТВА).
Средства для наркоза 223 Мононаркоз, напр. диэтиловым эфиром Пониженная болевая чувствительность, анальгезия Потеря сознания Мышечная релаксация Паралич жизненно важных центров Для мышечной релаксации, напр., панкуроний Для отключения сознания, напр., изофлу- ран или пропофол Если необходима вегетативная стабилизация: Для атропин, анальгезии, эсмолол напр., закись азота (монооксид азота) или фентанил
224 Специальная фармакология Средства для ингаляционного наркоза Механизм действия этих веществ до конца неизвестен. Из-за того что применяемые для такого наркоза вещества (инертный газ ксенон, углеводороды, алкангалогениды) очень различаются по своей химической природе, трудно объяснить, что же в этих веществах является «причиной» наркоти¬ ческого эффекта. Между эффективностью средства для наркоза и его липофильными свойствами прослеживается определенная корреляция (А). На гидрофобной стороне клеточных мембран, по-видимому, имеют¬ ся особые участки, с которыми можно связать нарушения функционирования ней¬ ронов. Предполагается, что особенно важ¬ ную роль в механизме наркотического действия играют взаимодействия с липо¬ фильными доменами мембранных белков, в частности белков лиганд-зависимых ионных каналов. Эффективность средств для наркоза вы¬ ражается в величинах МАК (минимальная альвеолярная концентрация). При этой кон¬ центрации 50% пациентов не реагируют на болевое раздражение (порез кожи). Закись азота N20, проявляющая низкую липофиль- ность, должна применяться в более высоких концентрациях, чем, например, галотан, который обладает выраженной липофиль- ностью. Скорость наступления наркоза и вы¬ хода из него зависит в основном от липо- фильности препарата. Закись азота быстро выводится из организма, как только пациент начинает вдыхать чистый воздух. Это обус¬ ловлено определенными причинами: из-за высокого парциального давления N20 в кро¬ ви движущая сила его перехода в выдыхае¬ мый воздух велика и, кроме того, закись азота не накапливается в тканях. Парциаль¬ ное давление галотана в крови, напротив, очень низкое и имеет место его накопление в тканях. Поэтому галотан выводится из организма значительно медленнее. Закись азота 1\120, или веселящий газ, не может создать наркоз достаточной глубины даже при концентрации 80 об.% (20 об.% кислорода — необходимый минимум!). Закись азота обладает выраженным обезбо¬ ливающим действием, которое использует¬ ся при комбинации этого газа с другими средствами для наркоза. Закись азота выводится легкими в неизмененном ви¬ де (Б). Галотан (t^n 50 °С), энфлуран (t^n 56 °С), изофлуран {Хтп 48 °С) и новью вещества этой группы десфлуран и севофлуран использу¬ ются с помощью специальных испарителей. Часть находящегося в организме галотана (до 20%) может превращаться в токсичес¬ кие метаболиты (обратимые нарушения функции печени) (Б). В редких случаях гало¬ тан вызывает тяжелые поражения печени. При увеличении числа наркозов и сокра¬ щении интервалов между ними риск гепа- тотоксического действия галотана возрас¬ тает (повреждение печени возникают в одном случае на 35 000 наркозов). При наркозе энфлураном или изофлу- раном биотрансформации подвергается 0,2-2% этих веществ. Продукты метаболиз¬ ма практически не оказывают влияния на организм. Галотан значительно понижает АД (вазо¬ дилатация и отрицательный инотропный эф¬ фект). Энфлуран и изофлуран меньше влия¬ ют на кровообращение. Галотан сенсибили¬ зирует миокард к действию катехоламинов. Этот эффект менее выражен у изофлурана и энфлурана. Они, в отличие от галотана, обладают миорелаксирующим действием, которое добавляется к действию недеполя¬ ризирующих миорелаксантов. Десфлуран, метаболизируемый на 0,2%, имеет структурное сходство с изофлу- раном, однако менее липофилен. Благода¬ ря этим свойствам вход и выход из наркоза происходят быстрее и управляемость нар¬ козом очень хорошая. Новейший препарат этой группы севофлуран также быстро действует, и наркоз хорошо управляем, однако около 3% этого вещества подверга¬ ется биотрансформации.
Средства для наркоза 225 р-А. Липофильность и активность. Выведение закиси азота N20 и галотана — Б. Пути выведения средств ингаляционного наркоза
226 Специальная фармакология Средства для инъекционного наркоза К инъекционным анестетикам относятся со¬ единения различных химических классов, которые при внутривенном введении вызы¬ вают отключение сознания (А). В отличие от ингаляционных анестетиков они не облада¬ ют обезболивающим действием (исключе¬ ние: кетамин). В основе действия наркоза, по-видимому, лежит взаимодействие с лиганд-зависимыми ионными каналами. Активные при возбуждении рецепторы бло¬ кируются (НМДА-рецептор, см. ниже), функ¬ ции тормозных рецепторов регулируются аллостерически (ГАМКд-рецептор, с. 230; глициновый рецептор). Большинство препаратов действуют ко¬ ротко. Быстрое прекращение действия объясняется распределением лекарства после инъекции в хорошо снабжаемом кровью головном мозге, где и создается вы¬ сокая концентрация препарата и начинается его действие. С течением времени вещест¬ во перераспределяется равномерно по ор¬ ганизму: его концентрация возрастает на пириферии, а в головном мозге падает (окончание наркотического действия, А). Таким образом, эффект заканчивается до того, как препарат покинет организм. Пов¬ торное введение лекарства на фоне насы¬ щения организма может иметь непредска¬ зуемые последствия. Только этомидат и пропофол можно вводить для поддержания наркоза в течение длительного времени. Если дополнительно не применяются инга¬ ляционные анестетики, то говорят о тоталь¬ ной внутривенной анестезии (ТВА). Тиопентал и метогекситап относятся к барбитуратам. Они выключают сознание, однако понижают порог болевой чувстви¬ тельности и угнетают дыхательный центр. Барбитураты часто применяют для наркоза. Кетамин действует как анальгетик вне зависимости от отключения сознания в тече¬ ние 1 ч после инъекции. Продолжительность бессознательного состояния составляет около 15 мин. После пробуждения у больно¬ го может наблюдаться состояние раздвое¬ ния сознания (диссоциативный наркоз). Многие пациенты не помнят стадию пробуж¬ дения, однако некоторые жалуются на мучи¬ тельные сновидения. Такое состояние мож¬ но предотвратить введением бензодиазепи- нов (например, мидазолама). Центральные эффекты кетамина обусловлены его влияни¬ ем на ответственные за возбуждение глута¬ матные рецепторы. Кетамин блокирует ка¬ тионные поры ионотропного глутаматного рецептора, так называемого НМДА-рецеп- тора (НМДА — N-метил-О-аспартат, агонист данного рецептора). Кетамин усиливает высвобождение катехоламинов и тем самым повышает частоту сердечных сок¬ ращений и АД. Пропофол имеет удивительно простое химическое строение, напоминающее строение дезинфицирующих средств на основе фенола. Это соединение не раство¬ ряется в воде, поэтому вводится в виде суспензии с добавлением соевого масла, фосфатида и глицерина. Действие наступа¬ ет быстро и столь же быстро заканчивается, что очень благоприятно для пациента. Наркоз хорошо управляем при длительном введении. Побочными реакциями могут быть снижение кровяного давления и угне¬ тения дыхания. Действие (+)-этомидата из-за его пере¬ распределения в организме заканчивается через несколько минут. Он может провоци¬ ровать мышечные судороги, которые пре¬ дотвращают путем премедикации бензоди- азепином или каким-нибудь опиоидом. Так как он вызывает небольшие вегетативные реакции, то показан для введения в ком¬ бинированный наркоз. Этомидат блокирует синтез кортизола. При повышенной функции надпочечников (болезнь Кушинга) можно использовать данный эффект это- мидата, назначая его длительно в субнар¬ котической дозе. Мидазолам является бензодиазепином (с. 232), который быстро распадается и поэтому применяется для наркоза.
Средства для наркоза 227 А. Перераспределение препарата в организме Ш Головной мозг: относительно сильный кровоток ... Периферия: относительно слабый кровоток МЛ; КрОВИ мин хг ткани Высокая концентрация в головном мозге Относительно большое количество препарата Относительно малое количество поел арата мл| вещества мин хгткани 1. Выведение 2. Преимущественное накопление в головном мозге Уменьшение концентрации в головном мозге Уменьшение концентрации на периферии ичение Центрации |ериферии Нч 3. Перераспределение 4. Равновесное распределение
228 Специальная фармакология Седативно-гипнотические средства Снотворные средства Сон представляет собой состояние покоя с многократно повторяющимися фазами активности головного мозга, которые мож¬ но зарегистрировать на электроэнцефало¬ грамме (ЭЭГ). Стадии сна повторяются циклами по 4-5 раз за ночь, причем циклы прерываются фазой быстрого сна (ФБС или REM, от англ. Rapid Eye Movement) (А). ЭЭГ ФБС схожа с ЭЭГ бодрствования. ФБС характеризуется быстрыми движе¬ ниями глазных яблок, наличием сновиде¬ ний и подергиванием некоторых мышц, в то время как остальная мускулатура атонич- на. В норме ФБС предшествует фаза мед¬ ленного сна (ФМС или NREM, от англ. No Rapid Eye Movement). При частом пре¬ рывании сна укорачивается время ФБС (в норме оно составляет около 25% всего времени сна), что приводит к состоянию беспокойства и раздражительности днем. Дефицит ФБС устраняется в последующие ночи за счет удлинения этой фазы (Б). Снотворные могут сокращать ФБС (Б). При приеме снотворного несколько дней подряд соотношение стадий сна нормали¬ зуется. Сразу после отмены препарата ФБС удлиняется и восстанавливается через много дней (Б). ФБС сопровождается сно¬ видениями, и у человека создается впечат¬ ление о неполноценном сне. Поэтому люди продолжают принимать снотворные, что приводит к зависимости. В качестве снотворных средств приме¬ няются бензодиазепины. Ранее применя¬ вшиеся барбитураты вышли из употребле¬ ния (передозировка вызывала паралич дыхания). Как и барбитураты, бензодиазе¬ пины действуют на ГАМКд-рецепторы (с. 230), однако точки приложения актив¬ ности бензодиазипинов и барбитуратов различны. В высоких дозах барбитураты отчетливо действуют еще и как ГАМК-аго- нисты. В зависимости от концентрации в крови бензодиазепины и бурбитураты оказывают успокаивающее и седативное дейс¬ твие, при приеме в более высоких дозах вызывают сонливость и способствуют за¬ сыпанию (В). В низких концентрациях бен¬ зодиазепины уменьшают чувство страха. В отличие от барбитуратов, производ¬ ные бензодиазепина при пероральном приеме не оказывают наркотического действия, не понижают общую активность нервной системы (нет данных о случаях остановки дыхания или суицидальных наклонностях), а также не влияют на АД, частоту сердечных сокращений и темпера¬ туру тела. Терапевтический диапазон бен- зодиазепинов значительно шире, чем у барбитуратов. Снотворные средства золпидем (ими- дазопиридин), залеплон (пиразолопири- мидин) и зопиклон (циклопирролон) по своей химической структуре не похожи на бензодиазепины, но несмотря на это при¬ соединяются к ГАМКд-рецепторам в тех же участках, что и бензодиазепины (с. 230). Тем не менее их действие не полностью идентично действию бензодиазепинов. Золпидем влияет на фазы сна слабее, чем бензодиазепины, опасность развития за¬ висимости меньше и седативный эффект, по-видимому, менее заметный. Различия в действии могут быть связаны с гетеро¬ генностью ГАМК-рецепторов, состоящих из пяти субъединиц, которые в свою очередь относятся к разным типам. К снотворным, отпускаемым без рецепта, относятся антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин, доксиламин, с. 126). В этом случае их седа¬ тивный эффект используется как основной. Кроме того, они оказывают слабое гипноти¬ ческое действие. Необходимо учитывать побочные эффекты, например атропино¬ подобный, а также противопоказания к применению этих препаратов.
Снотворные средства 229 г-А. Фазы сна Бодрство -^kv******** ванне Стадия сна I Стадия сна II Стадия сна III Стадия сна IV лщщ ©я©:Ф ©;,© © :.(D © БД Г БДГ = Фаза сна с быстрым движением глаз НБДГ = Фаза сна без быстрого движения глаз
230 Специальная фармакология Психотропные препараты Бензодиазепины Для функционирования ЦНС необходимы механизмы активирования и блокирования нейронов. Процессы ингибирования нейро¬ нов головного и спинного мозга связаны главным образом с действием вещества-пе¬ реносчика — у-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая через ГАМК-рецепторы вызывает уменьшение возбудимости нерв¬ ных клеток. Механизм запускается при связывании ГАМК, благодаря чему открыва¬ ются С1~-каналы, что приводит к гиперполя¬ ризации клеточной мембраны и, следова¬ тельно, снижению возбудимости нейрона. Рецептор, построенный из пяти субъединиц, проявляет высокую специфичность к бензо- диазепинам, связывание которых происхо¬ дит на субъединице, расположенной рядом с той, где связана ГАМК. В результате аллосте¬ рического действия бензодиазепинов усили¬ вается связывание и действие ГАМК. Из бензодиазепинов наиболее часто назначает¬ ся диазепам. Барбитураты также способны связываться на белках Ch-каналов, в резуль¬ тате чего открывшиеся под действием ГАМК каналы более длительное время находятся в таком состоянии. Бензодиазепины имеют широкий спектр активности: они оказывают успо¬ коительное, усыпляющее, противосудорож¬ ное действие, уменьшают страх, понижают тонус скелетных мышц и могут быть исполь¬ зованы при наркозе. Особенно важно, что при применении терапевтических доз бен¬ зодиазепинов вегетативные центры (дыха¬ тельный центр и центр регуляции кровяного давления) не затрагиваются. Поэтому бен¬ зодиазепины имеют широкий терапевтичес¬ кий диапазон, их практически невозможно использовать при суицидальных наклон¬ ностях (в противоположность барбитура¬ там). В низких дозах бензодиазепины сни¬ жают возбуждение и действуют анксиоли- тически, не вызывая никаких осложнений! Бензодиазепины находят широкое приме¬ нение как снотворные средства. Для этой цели предпочтительнее использовать сое¬ динения, которые в течение ночи (пока чело¬ век спит) могут полностью выводиться из ор¬ ганизма (тетрациклические препараты, та¬ кие как триазолам, бротизолам, альпразо- лам). Для длительной седативной терапии необходимы препараты с более длинным периодом выведения, для которых гаранти¬ рована постоянная концентрация в организ¬ ме (например, диазепам). При приеме бензодиазепинов могут быть устранены психо-вегетативные связи (душевные расстройства), вызванные раз¬ личными заболеваниями. При тяжелых болезнях в острый период, например при инфаркте миокарда (с. 328) или тяжелых инсультах, терапии бензодиазепинами отво¬ дится большая роль. Показаниями для парентерального введения является эпилеп¬ тический статус (с. 198); при некоторых фор¬ мах эпилепсии бензодиазепины могут при¬ меняться долгое время, в том числе в комби¬ нации с другими противоэпилегггическими препаратами. Быстро выводящиеся из организма бензодиазепины используют для инъекционного наркоза. При приеме бензодиазепинов появля¬ ются значительные личностные изменения. Происходит сглаживание реакций, возмож¬ но неадекватное восприятие происходя¬ щего. Вся деятельность, требующая быст¬ рых и целенаправленных действий (а не только вождение автомобиля), должна быть приостановлена. Антагонисты бензодиазепинов Флумазенил обладает высоким сродст¬ вом к бензодиазепиновым рецепторам, но не имеет агонистической активности; он связывается с рецептором и вытесняет бен¬ зо диазепин. Флумазенил является специ¬ фическим антидотом и применяется при от¬ равлениях бензодиазепинами или для прек¬ ращения их действия. У пациентов, страдаю¬ щих от бензодиазепиновой зависимости, флумазенил устраняет симптомы отмены. Флумазенил выводится быстро — пери¬ од полувыведения около 1 ч. Поэтому при отравлениях бензодиазепинами пролонги¬ рованного действия необходимо повторно вводить дозы 0,2-1,0 мг флумазенила внутривенно.
Психотропные препараты 231 г- А. Действие бензодиазепинов Противосудорожное, седативное, миолитическое действие О п сн N т" Л—N Флумазенил Антагонист бензодиазепинов Нормальное ГАМК-ерги- ческое торможение Анксиолити¬ ческое действие Бензодиазепин Усиленное ГАМК-ерги- ческое торможение Участок связывания бензодиа- зепина Г AM К-ергический нейрон оа оа Участок связывания ГАМК Участок связывания барбитура¬ тов хэооос XJCOOO Участок связывания ГАМК Плазмалемма Участок связывания ф Бензодиазепин А Барбитураты Связывание ГАМК увеличивает проницаемость СГ-каналов: гиперполяризация —► Возбудимость уменьшается Рецептор ГАМКд со стереоспецифи- ческим участком связывания
232 Специальная фармакология Фармакокинетическое поведение бензодиазепинов Типичный путь распада бензодиазепинов (А) представлен на примере диазепама. Сначала отщепляется метильная группа при азоте в положении 1; затем (или однов¬ ременно) происходит гидроксилирование по углероду в положении 3; в результате преимущественно образуется оксазепам. Этот метаболит биологически активен и инактивируется только после присоедине¬ ния по ОН-группе в положении 3 глюкуро- новой кислоты; эфир как гидрофильное со¬ единение легко выводится почками. Мета- болитический распад дезметилдиазепама (нордиазепама) гораздо более длитель¬ ный. В этом процессе появляются еще нес¬ колько бензодиазепинов, которые можно рассматривать как первые метаболиты при разложении дезметилдиазепама, напри¬ мер, празепам и хлордиазепоксид (первый из бензодиазепинов назывался Либри¬ ум®). Механизмы метаболизма бензодиа¬ зепинов, содержащих в бензольном кольце вместо хлора NCVrpynny и вместо фениль- ной группы при С5 — атом фтора, напри¬ мер метаболизм флунитразепама, в целом схожи. Все эти вещества действуют дли¬ тельное время, за исключением оксазепа- ма, который представляет собой произ¬ водное бензодиазепина й, как некоторые другие подобные соединения, инактивиру¬ ется за одну метаболическую стадию с периодом полураспада 8 ± 2 ч. Только «достраивание» к молекуле азотсодержа¬ щих колец с метильной группой (А), ко¬ торая при обмене веществ может быстро гидроксилироваться, приводит к обра¬ зованию соединений с более коротким периодом полураспада. К таким тетра¬ циклическим бензодиазепинам относятся мидазолам, бротизолам и триазолам. Два последних препарата используются как гипнотические средства, мидазолам внутривенно при введении в наркоз. Для получения препаратов с периодом полураспада средней длительности следует подвергнуть структуру диазепама дальней¬ шим изменениям: вместо хлора надо по¬ местить NCVrpynny (которая в организме быстро восстанавливается до аминогруп¬ пы с одновременным ацетилированием) или бром (тогда в организме бензольное кольцо должно раскрыться). Биоинактива¬ ция этих соединений происход ит в одну ста¬ дию. Наркотический потенциал. При регу¬ лярном приеме бензодиазепинов в редких случаях может развиться зависимость. Она не столь очевидна, как для препаратов дру¬ гих групп с наркотическим потенциалом, поскольку симптомы отсрочены и проявля¬ ются только при отмене лекарства после длительного применения. Возникает бес¬ покойство, раздражительность, страхи, нервозность и иногда, после очень высоких доз, судороги. Эти симптомы часто не отличаются от тех, которые послужили по¬ казаниями к применению. Введение анта¬ гонистов бензодиазепина может спрово¬ цировать внезапное появление данных симптомов. Больные чаще всего злоупот¬ ребляют препаратами средней продолжи¬ тельности действия, и поэтому зависи¬ мость чаще встречается при приеме пре¬ паратов именно этой группы.
Психотропные препараты 233 г- А. Биотрансформация бензодиазепинов Р6 Б. Скорость выведения бензодиазепинов В/в введение Мидазолам i . 1 Снотворный Триазолам эффект Бротизолам Оксазепам Лорметазепам Бромазепам Флунитразепам Лоразепам Камазепам Нитразепам Клоназепам J|>) Диазепам > , " , ■1 Темазепам Анксиолити- ‘ чеекое действие Празетгам О 10 2 0 30 40 50 60 >60 Ч Период полувыведения Введенный препарат Л Активный метаболит из плазмы
234 Специальная фармакология Фармакотерапия депрессивных состояний Депрессии бывают разной степени тя¬ жести. Выделяют следующие основные типы: • эндогенная депрессия различной тяжести (от легкой до тяжелой формы) • дистимия (невротическая депрес¬ сия) • реактивная депрессия как (патологи¬ ческая) реакция на инсульт или сома¬ тическое заболевание. Эндогенная депрессия имеет фазовое течение с периодами нормального состоя¬ ния. Если депрессия сменяется маниакаль¬ ным периодом, то говорят о биполярной форме заболевания. В противном случае депрессия униполярная. Поведение боль¬ ных при депрессии различается в зависи¬ мости от степени выраженности заболева¬ ния: возможны заторможенность, ажита¬ ция, гипертрофированное чувство долга, суицидальная настроенность. Депрессив¬ ные состояния часто вызваны соматически¬ ми заболеваниями, пациенты связывают свое настроение с болезнью. Поэтому мно¬ гие пациенты сначала приходят на прием к терапевту. Лечить депрессии очень сложно. Снача¬ ла необходимо определить форму заболе¬ вания. Так, например, для невротической формы достаточно интенсивного психоте¬ рапевтического лечения. При реактивной депрессии необходимо выявить причину основного заболевания. В обоих случаях может возникнуть необходимость в назна¬ чении антидепрессантов. Показанием для обязательного назначения антидепрессан¬ тов (тимолептиков) является эндогенная депрессия. Однако даже при этом заболе¬ вании сложно судить об эффективности антидепрессантов. Данную патологию нельзя воспроизвести в экспериментах на животных, и поэтому эффективность дейст¬ вия препаратов оценить невозможно. Кроме того, часто возможно спонтанное выздоровление от депрессии. Иногда сос¬ тояние значительно улучшается после интенсивной психотерапии. Установлено, что успех в лечении 1/3 случаев депрес¬ сий средней степени тяжести достигается эффектом плацебо, еще 1/3 — методами психотерапии и лишь у остальных па¬ циентов (1/3) — применением антидепрес¬ сантов. При тяжелых депрессиях фарма¬ котерапия более эффективна. Сравнитель¬ ную характеристику препаратов привести невозможно, поскольку затруднена оценка их эффективности. Можно лишь отметить следующее правило: при тяжелых деп¬ рессиях показаны трициклические соеди¬ нения (и венлафаксин), при депрессиях средней степени тяжести — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Для оценки таких альтернативных при¬ родных препаратов, как трава зверобоя (Hypericum perforatum), научных данных нет. Если больной страдает депрессией со снижением мотиваций, то назначение сти¬ мулирующего препарата типа амфетамина (А) является грубой ошибкой. Следствием такого «лечения» может быть попытка само¬ убийства. Действие тимолептиков начинается только через 1 -3 недели после начала при¬ ема (А). Однако соматические эффекты развиваются быстро. Они обусловлены влиянием на медиаторы (норадреналин, серотонин, ацетилхолин, гистамин, допа¬ мин): обратный захват серотонина или норадреналина из синаптической щели тормозится (повышается концентрация в синаптической щели) и/или осуществляет¬ ся блокада рецепторов (пример приведен на рис. А). Эти эффекты, наблюдающиеся также в экспериментах на животных, являются побочными. Пока не ясно, какую роль играют описанные феномены в меха¬ низме антидепрессивного действия. Пред¬ положительно, может иметь значение адаптация рецепторов к измененной концентрации медиаторов. Механизм тимолептического действия не установ¬ лен.
— А. Действие антидепрессантов Психотропные препараты 235
236 Специальная фармакология 1. Трициклические антидепрессанты (А): дезипрамин, амитриптилин и мно¬ гие аналоги имеют гидрофобную струк¬ туру, состоящую из конденсированных колец, причем наличие среднего семи¬ членного кольца приводит к непланар¬ ной циклической системе (в отличие от нейролептиков, молекулы которых плос¬ кие). Эта часть молекулы может иметь также тетрациклическую структуру (мап- ротилин). К кольцу присоединен замес¬ титель — углеродная цепь, оканчиваю¬ щаяся вторичной или третичной ами¬ ногруппой, которая протонируется в зависимости от значения рКд. Благод аря этому вещество приобретает амфи¬ фильный характер и может проникать через мембрану и в другие структуры клетки. Химическое строение трицикли¬ ческих антидепрессантов объясняет их сродство к рецепторам и транспорт¬ ным системам медиаторов. Побочные эффекты от приема этих препаратов связаны с блокадой рецепторов: тахи¬ кардия, торможение секреции желез (сухость во рту), запоры, нарушение мочеотделения и зрения, ортостатичес¬ кая гипотония (А, вверху). Седативное действие, основанное на блокаде Нтгистаминовых рецепторов, напри¬ мер в случае амитриптилина, может иг¬ рать положительную роль. Побочные эффекты, развивающиеся без латент¬ ного периода, продемонстрированы в экспериментах на животных и психичес¬ ки здоровых людях. 2. Селективные ингибиторы обратного захвата биогенных аминов. Эти сое¬ динения (например, флуоксетин) содер¬ жат протонированный азот, у них нет объемной кольцевой структуры, лишь отдельные ароматические фрагменты; они имеют амфифильные свойства. Их сродство к рецепторам относительно слабое (не происходит блокады ацетил- холиновых и адренорецепторов), и поэтому побочные эффекты менее вы¬ ражены, чем у трициклических антидеп¬ рессантов. При приеме флуоксетина происходит лишь блокада обратного захвата серотонина (5-НТ). Для препа¬ ратов трициклического ряда терапевти¬ ческий потенциал почти такой же или немного ниже. Флуоксетин действует очень долго, выводится вместе с мета¬ болитами, которые оказывают похожее действие и имеют период полураспада несколько дней. 3. Ингибиторы моноаминоксидазы А. К этой группе препаратов относится моклобемид. Моклобемид обратимо блокирует МАО-А, которая инактивиру¬ ет амины норадреналин, допамин и серотонин в ЦНС (А). Как следствие блокады этого фермента повышается концентрация нейротрансмиттеров в синаптической щели. Моклобемид больше повышает мотивации, нежели действует как антидепрессант. Он пока¬ зан только при депрессиях с ярко выра¬ женным снижением мотиваций и проти¬ вопоказан пациентам с суицидальными наклонностями. Транилципромин необратимо блокиру¬ ет оба изофермент^МАО-А и МАО-В. Поэ¬ тому нарушается пресистемное выделение в печени биогенных аминов, таких как тира- мин, содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре). Может наступить обусловленный диетой гипертонический криз. Транилципромин больше не применя¬ ется.
Психотропные препараты 237 А. Механизмы действия антидепрессантов о . с "'N-CHj-CHi-N О к н S. 4' У гипертоников: исключить Мотивации из пищи заторможены биогенные амины
238 Специальная фармакология Фармакотерапия маниакальных состояний Стадия мании характеризуется возбужде¬ нием, бурными идеями и патологическим усилением мотивации. Это показано на рис. А с помощью ярких цветов и обрывис¬ тых линий. Больные переоценивают себя, работают без перерывов, страдают нару¬ шениями мышления и ведут себя безответ¬ ственно (в финансовом, сексуальном плане ит. п.) Щелочной металл литий — самый лег¬ кий металл (А); самую важную роль в организме играют другие щелочные метал¬ лы — натрий и калий. Ионы лития, распре¬ деляясь равномерно во вне- и внутрикле¬ точном пространстве, образуют слабый концентрационный градиент перед клеточ¬ ной мембраной, но не могут транспортиро¬ ваться через нее с помощью мембранной Na-K-АТФазы. Оказавшись внутри клетки, ионы Li участвуют в передаче сигналов: редуцируют гидролиз инозитолфосфата, что в свою очередь понижает чувствитель¬ ность нервных клеток к медиаторам. Кроме того, в присутствии ионов Li изменяется так¬ же метаболизм биогенных аминов. Однако вышеописанные механизмы не объясняют действия этого «простого» лекарства при маниях. Кроме того, соматическая патоло¬ гия, лежащая в основе маний, также не известна. Предполагается, что, как и при депрессии, ионы Li не оказывают психот¬ ропного действия, а лишь вызывают типич¬ ные побочные эффекты. Показания для терапии литием 1. Неотложное лечение маниакальной фа¬ зы — эффект наступает через несколько дней (А). 2. Длительное лечение (6-12 мес до достижения полной эффективности) для профилактики мании, а также депрес¬ сивных фаз в случае биполярного забо¬ левания (А). 3. Дополнительное лечение при тяжелых, резистентных к терапии депрессиях. Лечить острое маниакальное состояние литием очень сложно, так как терапевти¬ ческий диапазон этого лекарства очень узкий, а наблюдение за больными часто затруднено. Концентрация ионов Li в крови утром должна составлять 0,8-1,2 мМ (необходим контроль). Для профилактики рецидивов следует поддерживать концент¬ рацию на уровне 0,6-0,8 мМ. При ее повы¬ шении до 1,2-1,5 мМ появляются побочные эффекты. Первым симптомом токсического действия является мелкий тремор, затем снижается способность концентриро¬ ваться, возникают усталость, нарушение функции почек (полиурия, несахарный диабет), диарея, нарушения электролитно¬ го обмена с отеками и/или гипотиреоз. При тяжелых отравлениях наблюдаются судоро¬ ги и кома. В течение дня часто возможны ко¬ лебания концентрации Li в крови, которая зависит от употребления соли или потери жидкости (диарея, диуретики). Выведение Li почками при этом меняется. Таким обра¬ зом, данная терапия требует постоянного врачебного контроля и активного участия пациента и его родственников в процессе лечения.
Психотропные препараты 239 г- А. Действие солей лития при маниакальном состоянии НИН ШИШЯ! -«* штшт Нормальное состояние
240 Специальная фармакология Фармакотерапия шизофрении Шизофрения — это эндогенный психоз с фазовым течением, который во многих слу¬ чаях протекает скрыто (сложно диагностиру¬ ется). Мы не будем здесь останавливаться на различных формах шизофрении (гебе¬ френия, кататония, паранойя, простая фор¬ ма). Для проведения дифференцированного лечения важно различать две группы симп¬ томов: • позитивные или плюс-симптомы: бред, галлюцинации, нарушения мышления • негативные или минус-симптомы: утрата социальных контактов, снижение мотиваций и реакции. Нейролептики Антипсихотический эффект нейролептиков при назначении их во время обострения ши¬ зофрении достигается постепенно. Страхи купируются быстро. Бред и галлюцинации проходят (А, ослабление интенсивности цветовой гаммы), другая симптоматика сна¬ чала усиливается, а через несколько недель исчезает. Однако в большинстве случаев полной нормализации состояния не наступает. Но даже если не удается полностью добиться положительных результатов, симптоматика заболевания сглаживается, что облегчает уход за больным и его возврат в общество. Существует несколько классов нейролепти¬ ков: фенотиазины, бугирофеноны и атипич¬ ные нейролептики. Фенотиазины синтезированы на осно¬ ве Hi-антигистаминного препарата проме- тазина: хлорпромазин и его производные с планарной трициклической структурой и протонированным азотом в боковой цепи. Фенотиазины обладают сродством к раз¬ личным рецепторам и действуют антагонис¬ тически. В механизме антипсихотического действия играет роль блокада допаминовых рецепторов в префронтальной и мезолим- бической системе. Латентный период действия нейролептиков говорит о сущест¬ вовании механизмов адаптации к блокаде рецепторов. Наряду со сродством к допа¬ миновым 02-рецепторам нейролептики обладают сродством и к другим рецепто¬ рам: M-ACh, си, Hi и 5-НТ. Связывание с рецепторами вызывает ингибирование (антагонистический эффект) с последующи¬ ми побочными действиями. Характер срод¬ ства «классических» нейролептиков (произ¬ водные фенотиазина и бугирофенона) и новых атипичных соединений (см. с. 242), у которых преобладает сродство к 5-НТ-ре¬ цепторам, существенно различается. Нейролептики не оказывают противосу¬ дорожного действия. Они блокируют центр терморегуляции и поэтому применяются для контролируемой гипотермии во время операций (искусственная гипотермия). При хроническом применении нейро¬ лептиков повреждения печени с холестазом наблюдаются редко. Очень редким, но опасным побочным эффектом является злокачественный нейролептический синд¬ ром (гипертермия, спазм скелетной мус¬ кулатуры, ступор), который в отсутствие интенсивной терапии (дантролен и др.) может привести к смертельному исходу. Другие фенотиазины (например, флу- феназин — замещенный в боковой цепи пиперазин) гораздо меньше влияют на остальные типы рецепторов по сравнению с допаминовыми Р2-рецептбрами (с. 243, Б). В таблице величины сродства всех веществ к Р2-рецепторам приняты равными и обоз¬ начены ++. Из таблицы следует, что срод¬ ство к другим рецепторам отличается от сродства к 02-рецепторам. Бутирофеноны (в основном применя¬ ется галоперидол) блокируют главным образом 02-рецепторы (с. 243, Б). Холино¬ литические и адренолитические вегетатив¬ ные побочные эффекты выражены слабо. Однако экстрапирамидные двигательные расстройства вследствие блокады D2-pe- цепторов в черной субстанции сохраняются и часто ограничивают применение препа¬ рата. В начале лечения может развиться ран¬ няя дискинезия в форме непроизвольных аномальных движений головы, шеи, плеч. Через несколько недель или месяцев после начала терапии могут появиться симптомы болезни Паркинсона (с. 196) или акатизия (двигательное беспокойство). Эти побоч-
Психотропные препара ты 241 о2Ь Пролактин1 Нарушение мочеотделения Бутирофеноны Антипсихотический эффект D2 Дискинезия 02 Н Дискинезия 02 ПротиворвотноеН D2 Противорвотное Глаукома М Торможение секре¬ ции слюнных желез М и Тахикардия Аритмия Холестаз м - Атония " кишечника А. Действие нейролептиков при шизофрении ^ Нейролептик Фенотиазины: I Хлорпромазин| I СН3 j h2c-ch2-ch2-n Г __ СНз Q Основное | | Побочные действия действие Антипсихотический эффект Щ Гипотония
242 Специальная фармакология ные эффекты лечат антипаркинсоничес- кими средствами антихолинергической группы (например, бипериденом). После отмены нейролептиков симптомы исчеза¬ ют. Поздняя дискенезия развивается после многолетнего приема нейролептиков и в основном после их отмены. Механизм развития поздней дискинезии основан на повышенной чувствительности допами¬ новых рецепторов. Применение холиноли- тиков отягощает течение поздней диске- незии. Опасность экстрапирамидных расст¬ ройств при лечении бугирофенонами выше, чем при лечении фенотиазинами, поскольку у первых отсутствует холинолитическая активность, а, следовательно, нарушается баланс между холинергическими и допа- минергическими нейронами. Атипичные нейролептики отличаются от перечисленных выше групп препаратов по своей структуре и фармакологическим свойствам. Экстрапирамидные расстрой¬ ства при их приеме отсутствуют или редки. Антипсихотическое действие сказывается как на позитивных, так и на негативных симптомах. Первоначально предполага¬ лось, что клозапин является селективным антигонистом допаминовых рецепторов 04-типа. Позже было установлено, что он может блокировать и другие рецепторы (с. 243, Б). Клозапин показан в том случае, когда другие нейролептики вызывают выраженные экстрапирамидные расстрой¬ ства. Клозапин может вызывать агрануло¬ цитоз, поэтому необходимо регулярно конт¬ ролировать картину крови. Препарат также обладает седативным действием. Оланзапин схож по структуре с клозапи- ном. Считается, что он не вызывает разви¬ тия агранулоцитоза. Рисперидон имеет другую химическую структуру и проявляет небольшое сродство ко всем «не 02-рецепторам». Высокое сродство к б-НТгл-рецепторам характерно для ципразидона. Он значи¬ тельно стимулирует этот тип рецепторов, что вызывает выраженный антидепрессив- ный эффект. Ципразидон особенно влияет на негативную, или минус-симптоматику. Плюс-симптоматика должна также сглажи¬ ваться при приеме этого препарата, как и при лечении «классическими» нейролепти¬ ками. Побочные действия, которые опосре¬ дованы M-ACh, оц и И1 -рецепторами, также сравнительно слабо выражены. Могут про¬ являться центральные нарушения (оцепене¬ ние, атаксия и др.), поэтому другие препа¬ раты с подобным эффектом необходимо исключить. Применение. При острых приступах применяют сильные нейролептики. При выраженном возбуждении или при катата- ническом ступоре вводят галоперидол внутривенно. Чем раньше начато лечение острого состояния, тем благоприятнее прогноз. Для большинства больных шизоф¬ ренией показана постоянная терапия. При стабилизации симптомов или для профи¬ лактики рецидивов наиболее подходят ати¬ пичные нейролептики, которые уменьшают негативную симптоматику. Необходимо наблюдать за больными и по возможности создавать им адекватное окружение. Слож¬ ности в лечении возникают из-за того, что пациенты не принимают лекарства. Поэто¬ му были разработаны депо-препараты, например флуфеназиндеканоат (в/м 1 раз в день в течение двух недель) или галопери- долдеканоат (в/м 1 раз в день в течение четырех недель), что обеспечивает пос¬ тоянный уровень препарата в крови на протяжении указанного промежутка вре¬ мени.
Психотропные препараты 243 г- А. Традиционные и атипичные нейролептики — Б. Сродство к 02-допаминовым и другим рецепторам d2 м-АХ «1 Hi 5-НТ2А 5-НТ1А Хлорпромазин ++ + +++ ++ +++ - Флуфеназин ++ - + + + - Галоперидол ++ + + + + - Клозапин ++ +++ +++ +++ +++ - Оланзапин ++ ++ ++ +++ +++ - Рисперидон ++ - ++ -и- ++ - Ципразидон ++ + + + +++ !++! Сродство к Ц2-рецептору принято за ++. Антагонистический эффект: ципразидон- агонист 5-HTia
244 Специальная фармакология Психотомиметики, наркотики (психоделики, галлюциногены) Психотомиметики вызывают такие же пси¬ хические нарушения, какие наблюдаются при психозе: иллюзионные видения, гал¬ люцинации. Следствием этого может быть неадекватное поведение. Об оказываемом этими препаратами психотомиметическое действии можно получить представление, если посмотреть на портреты, созданные художником, нахо¬ дящим под воздействием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) (рис. А). По мере действия наркотика изображение изменяется: нормальное лицо становится похожим на гримасу, расплывается, появля¬ ется лилово-фиолетовая окраска, портрет приобретает гротескно-диспропорцио¬ нальный вид и в конечном итоге восприни¬ мается как злая карикатура. После приема этих препаратов наблю¬ даются также слуховые и обонятельные изменения. Зрительные впечатления восп¬ ринимаются как запах (например, запах озона), а звуки ассоциируются с вибрацией перекрытий в зданиях. В состоянии опьяне¬ ния человек наблюдает себя со стороны, граница между индивидуумом и окружаю¬ щим миром исчезает, возникает чувство воссоединения с космосом. Пропадают временные границы, существует лишь вре¬ мя до и после. Человек видит то, чего на самом деле нет (предметы и явления). Говорят о расширении сознания под воз¬ действием ЛСД (термин психоделик проис¬ ходит от греч. delosis — открытость). Результатом искаженного восприятия и галлюцинаций может быть самоубийство или преступление. После употребления ЛСД наступает усталость, человека охватывает чувство вины и опустошения. Механизм психотомиметического дейс¬ твия неизвестен. Поскольку некоторые гал¬ люциногены, такие как ЛСД (синтезирован химическим путем), псилоцин, псилобицин (из гриба Psilocybe mexicana), буфотенин (из секрета кожных желез крота), мескалин (из мексиканского кактуса пейотль (Ariha- lonium lewinii)) имеют структурное сходство с серотонином и адреналином, предполага¬ ется, что эффекты, создаваемые этими биогенными аминами в ЦНС, усиливаются от наркотического воздействия. Структуры других веществ, таких как тетрагидроканна- бинон (из конопли Cannabis indica — гашиш, марихуана), мусцимол (из мухомора Amanita muscsria) или синтетический фен¬ циклидин, применяемый как средство для наркоза, не имеет сходства. Галлюцинации могут быть также побочным эффектом от употребления холинолитиков с централь¬ ным действием, например скополамина (в средние века его называли мазью ведьм). Этот эффект использовался в древности при окультных обрядах для поддержания состояния транса. Синтетический пре¬ парат ЛСД, а также другие вещества в 1960-е гг. имели достаточно широкое рас¬ пространение среди художников, которые применяли их, чтобы испытать творческий подъем с новым видением (психоделичес¬ кое искусство). Известны и другие опасные вещества, которые, однако, не оказывают галлюцино¬ генного действия; это производные амфе¬ тамина (например, 3,4-диметилдиоксиме- тамфетамин — «экстази») и кокаин. Силь¬ ный наркотик приводит к искаженному восприятию действительности, через неко¬ торое время после приема наступает фаза истощения. При длительном употреблении наступает зависимость, которая сопровож¬ дается психическими расстройствами и разрушением организма. Терапия отмены очень сложна. Употребление гашиша часто провоцирует переход к более тяжелому наркотику. Наркотики не имеют терапевтического применения, так как они оказывают токси¬ ческое действие и вызывают длительные повреждения. Производство и торговля наркотиками запрещены законом.
Психотропные препараты 245 А. Психотомиметическое действие ЛСД
246 Специальная фармакология Гормоны Гормоны гипоталамуса и гипофиза Эндокринная система находится под контро¬ лем ЦНС. Нервные клетки гипоталамуса синтезируют вещества, которые регулируют выделение гормонов передней доли гипофи¬ за, или сами оказывают гормональное действие. Гормоны задней доли гипофиза: от¬ ростки гипоталамических нейронов тянутся до задней доли гипофиза (нейрогипофиз), где накапливаются нонапептиды АДГ (анти- диуретический гормон) и окситоцин, кото¬ рые по мере необходимости поступают в кровь. В терапевтических целях эти гормо¬ ны (с. 176 и 138) вводятся парентерально или через слизистую носа. Гормоны гипоталамуса являются пеп¬ тидами. Они попадают в переднюю долю гипофиза (аденогипофиз) через два со¬ единенных между собой капиллярных анастомоза. Первый расположен в гипо¬ физарном седле. Отсюда гормоны гипота¬ ламуса диффундируют в кровь. Второй анастомоз соответствует передней доле гипофиза. Здесь гормоны гипоталамуса диффундируют из крови к клеткам-мише¬ ням и контролируют их активность. Гормо¬ ны передней доли гипофиза поступают в кровь и распределяются по организму (1). Релизинг-гормоны РГ: релизинг-гормон, высвобождающий гормон. РИГ: релизинг-ингибирующий гормон, ин¬ гибитор высвобождающего гормона. ГРГ: гонадотропин-РГ, или гонадолиберин; синтетический аналог — гонадорелин; стимулирует выделение ФСГ (фолли¬ кулостимулирующего гормона) и ЛГ (лютеинизирующего гормона). ТРГ: тиреотропин-РГ, или тиролиберин; стимулирует выработку тиреостимули- рующего гормона ТСГ (тиреотропина). КРГ: кортикотропин-РГ, или кортиколибе- рин; стимулирует выработку АКТГ (адренокортикотропного гормона, или кортикотропина). СРГ или ГРРГ: гормон роста-РГ или сомато- либерин; стимулирует выработку СТГ (гормона роста — соматотропного гормона). СИФ: соматотропин-ингибирующий фак¬ тор, или соматостатин; ингибирует выработку СТГ (а также других пеп¬ тидных гормонов, например, подже¬ лудочной железой и в кишечнике). ПРГ: пролактин-РГ; стимулирует выработ¬ ку пролактина; идентичному допа¬ мину. Терапевтическое воздействие на клетки передней доли гипофиза. ГРГ применяют при гипоталамической стериль¬ ности женщин с целью стимуляции ФСГ и ЛГ и овуляции. Для имитации физиологическо¬ го действия препарат ГРГ вводится парен¬ терально каждые 90 мин (при помощи спе¬ циального насоса). Суперагонисты гонадорелина — ана¬ логи ГРГ, обладающие способностью очень прочно связываться с ГРГ-рецепторами передней доли гипофиза. Вследствие посто¬ янной нефизиологической стимуляции ре¬ цепторов выработка ФСГ и ЛТГ после перво¬ начально усиленной продукции резко сни¬ жается. Бузерелин, леупролид и другие препараты применяются для прекращения функции половых желез («медикаментозная кастрация», например при прогрессирую¬ щем раке простаты). Антагонисты гонадо¬ релиновых рецепторов цетрореликс и ганиреликс блокируют ТРГ в передней доле гипофиза, что приводит к прекращению выработки гонадотропина (2). Агонист 02-рецепторов допамина бромокриптин (с. 124) блокирует выработку пролактина в передней доле гипофиза (показания: прекращение лактации, пролак- тин-секретирующие опухоли передней доли гипофиза). С его помощью также можно снизить повышенную продукцию СТГ (пока¬ зание: акромегалия). Октреотид — аналог соматостатина. Применяется при опухоли гипофиза с про¬ дукцией СТГ. Гормон роста оказывает действие пос¬ редством соматомединов, которые образу¬ ются главным образом в печени. Особенно важен соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1). Пегвисомант—но¬ вый антагонист рецепторов роста, который блокирует образование ИФР-1.
Гормоны 247 г-А. Гормоны гипофиза и гипоталамуса- Овуляция; ■ эстрадиол, п{1©гестерон Со^атомеди1ны Н20 Ш Тироксин Сперматогенез; ^ Тестостерон Рост Кортизол Лактация Схватки Лактация OQOOOOQ0OC3 Измененная аминокислота Бузерелин "Суперагонист' шттттт Цетрореликс Антагонист ГРГ-рецепторов Ритмическая стимуляция Клетка Длительная стимуляция Чувствительность ГРГ-рецептора | + I I I \ передней доли гипофиза ФСГ ЛГ Выделение гормонов понижено 2.
248 Специальная фармакология Лечение гормонами щитовидной железы Гормоны щитовидной железы стимулируют обменные процессы. Гликопротеин гипо¬ физа тиреотропный гормон (ТТГ; регулиру¬ ется ТРГ гипоталамуса) стимулирует выра¬ ботку гормонов щитовидной железы (А). Благодаря такой отрицательной обратной связи «автоматически» регулируется гормо¬ нальный уровень. Щитовидная железа вырабатывает ти¬ роксин (Т4). Действующей формой этого гормона является трийодтиронин (Т3): в ор¬ ганизме Т4 частично преобразуется в Т3> а рецепторы клеток имеют сродство к Т3 в 10 раз выше, чем к Т4. Действие Т3 быстрее и короче по сравнению с действием Т4. Пе¬ риод полувыведения f1/2 составляет для Т4 около 7 сут, для Т3 1,5 суг. При переходе Т4 в Т3 высвобождается йод. В 150 мкг Т4 содержится 100 мкг йода. Для терапии применяют Т4> так как он позволяет поддерживать постоянную кон¬ центрацию гормона в крови, несмотря на то что действующая форма хорошо всасыва¬ ется в кишечнике. Препарат принимают на голодный желудок (за 30 мин до завтрака) для усиления всасывания. Заместительная терапия при гипоти¬ реозе. Первичную (вследствие заболе¬ вания щитовидной железы) и вторичную (уменьшение выработки ТТГ) недоста¬ точность функции щитовидной железы лечат, назначая тироксин перорально. Начи¬ нают с низкой дозы Т4, так как при резком усилении обмена веществ возможна пе¬ регрузка сердца (стенокардия, инфаркт). Поддерживающую дозу препарата подби¬ рают индивидуально для достижения эуги- реоза (в среднем 100 мкг/суг). Супрессивная терапия при эутирео- идном зобе (Б). Чаще всего причиной раз¬ вития зоба является недостаток поступле¬ ния йода с пищей. Повышенная выработка ТТГ стимулирует щитовидную железу к интенсивному усвоению йода и поддержа¬ нию эутиреоза. Щитовидная железа увели¬ чивается в размере. Недостаток йода в щитовидной железе также усиливает ее рост. Применение Т4 в дозе, эквивалентной физиологической (100-150 мкг/суг), по ме¬ ханизму обратной связи подавляет функ¬ цию щитовидной железы, из-за чего железа уменьшается в размерах. На начальных стадиях эугиреоидного зоба, развитие которого связано с недос¬ татком йода, можно увеличить поступление йода (таблетки йодида калия) и тем самым добиться уменьшения щитовидной железы. У больных пожилого возраста повы¬ шенное введение йода может привести к гиперфункции железы (с. 251 Б): при многолетней стимуляции железа становит¬ ся нечувствительной к ТТГ («автономная ткань», связанная с появлением мутантных рецепторов ТТГ со спонтанной актив¬ ностью). При повышенном поступлении йо¬ да усиливается продукция гормонов щитовидной железы, и по механизму отри¬ цательной обратной связи выделение ТТГ уменьшается. Активность автономной ткани сохраняется высокой, выделяется много гормонов, и таким образом разви¬ вается индуцированный йодом гиперти- реоз. Профилактика гипотиреоза с помощью йодированной соли. Эндемический зоб довольно широко распространен. Упот¬ ребляя в пищу соль, содержащую йод (150-300 мкг йода в сутки), можно предул* редить его развитие.
Гормоны 249
250 Специальная фармакология Гипертиреоз и тиреостатики Гипертиреоз. Причиной гиперфункции щи¬ товидной железы при базедовой болезни (А) является образование антител к рецеп¬ торам ТТГ. Вследствие возбуждения этих рецепторов выработка гормонов усилива¬ ется. Базедова болезнь может через 1 -2 го¬ да спонтанно излечиваться. Лечение прово¬ дится тиреостатиками, которые обратимо блокируют функцию щитовидной железы. При других формах заболевания, например при гормонопродуцирующей аденоме же¬ лезы (морфологически доброкачествен¬ ной), необходимо оперативное удаление очага или введение радиоактивного йода 1311 в высокой дозе. Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и своим p-излучением разрушает ткани орга¬ низма в радиусе нескольких миллиметров. Тиреостатики блокируют функцию щи¬ товидной железы. Выработка гормонов происходит в несколько стадий (В). Посред¬ ством Na+- и h-насосов (необходимая энергия поставляется Na-K-АТФазой, кото¬ рая расположена в базолатеральном отделе клеточной мембраны) йодид переносится в клетки щитовидной железы. Здесь йодид окисляется до йода, который встраивается в тирозиновый остаток белка тиреоглобулина (TG), а после присоединения второго остат¬ ка йодированного тирозина происходит образование Т4-остатка. Эти реакции ката¬ лизирует фермент пероксидаза; локализо¬ ванная на клеточной мембране со стороны фолликула. Тиреоглобулин, содержащий остатки Т4, накапливается в фолликуле щитовидной железы в коллоидной форме. Гормон щитовидной железы может высво¬ бождаться по мере необходимости, рас¬ щепляясь под действием лизосомальных ферментов. Механизм тиреостатического эффекта основан на ингибировании ре¬ акций синтеза или высвобождения гормона. При прекращении синтеза антитиреоидный эффект развивается не сразу, поскольку поступление накопленного в коллоидной форме гормона продолжается. Тиреостатики для длительной тера¬ пии (В). Тиоамиды (производные тиомо- чевины) блокируют пероксидазу, а, следо¬ вательно, синтез гормонов. Для достижения эугиреоза при базедовой болезни возмож¬ ны два подхода. 1) Монотерапия тиоамида- ми с постепенным снижением дозировки по мере улучшения состояния. 2) Высокие дозы тиоамида с одновременным приемом тироксина для повышения продукции гор¬ монов. Побочные эффекты от приема тиоа¬ мида наблюдаются редко, однако следует помнить о возможности развития агрануло¬ цитоза. Перхлорат вводится перорально в фор¬ ме соли Na; препарат блокирует йодный насос. Побочным эффектом может быть апластическая анемия. По сравнению с тио- амидами этот препарат имеет небольшое терапевтическое значение. Препараты для достижения времен¬ ного тиреостатического эффекта (В). Йод в высоких дозах (> 6000 мг/сут) при гипертиреозе, редко при эугиреозе, дейст¬ вует тиреостатически. Эффект развивается скорее, чем при введении тиоамидов, так как блокируется высвобождение гор¬ мона. Применение: подготовка к резекции щи¬ товидной железы по Плюммеру — раствор Люголя (5% йод +10% йодид калия, 50- 100 мг йода в сутки, максимум 10 суг). При тиреотоксическом кризе йод применяют вместе с тиоамидами и р-блокаторами. Побочные эффекты: аллергия. Противопо¬ казания: йодиндуцированный тиреотокси¬ коз. Йоны лития блокируют высвобождение гормона. Соли лития можно применять вместо йода при йодиндуцированном ти¬ реотоксикозе. Об использовании солей лития при эндогенных маниакально-деп¬ рессивных психозах см. с. 238.
Гормоны 251
252 Специальная фармакология Гпюкокортикоиды I. Заместительная терапия Глюкокортикоид кортизол (гидрокортизон) и минералокортикостероид альдостерон вырабатываются в коре надпочечников. Оба стероидных гормона жизненно необходимы при адаптации к стрессовым ситуациям (болезнь или операция). АКТГ гипофиза сти¬ мулирует выработку кортизола, а ангиотен¬ зин II — альдостерона (с. 136). При недоста¬ точности надпочечников (первичная недос¬ таточность или болезнь Аддисона) необхо¬ дима заместительная терапия кортизолом и альдостероном, при сниженной продукции АКТГ {вторичная недостаточность)—только кортизолом. Кортизол назначают перораль¬ но (30 мг/суг: 2/3 дозы утром, 1/3 дозы пос¬ ле обеда). При стрессовых ситуациях дозу повышают в 5-10 раз. Альдостерон оказы¬ вает слабое действие при пероральном приеме. Вместо него назначают минерало- кортикоидфлудрокортизон (0,1 мг/сут). II. Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами (А) В высоких нефизиологических концентраци¬ ях кортизол и другие глюкокортикоиды пре¬ пятствуют развитию всех фаз воспаления (экссудация, пролиферация, рубцевание), т.е. реакций организма на внедрение чуже¬ родных и токсических веществ. На механизм действия влияет множество факторов, в ос¬ нове которых лежит изменение транскрип¬ ции генов (с. 72). Стимулируется синтез липокортина, который блокирует реакцию воспаления. Липокортин ингибирует фер¬ мент фосфолипазу А2, в результате чего сни¬ жается синтез арахидоновой кислоты и ме¬ диаторов воспаления типа простагландинов и лейкотриенов (с. 204, 208). Глюкокортико¬ иды ослабляют ферментативный синтез многих других белков, играющих важную роль в воспалительной реакции, например синтез интерлейкинов (с. 204, 312) и других цитокинов под действием фосфолипазы А2 (с. 204) и циклооксигеназы-2 (с. 208). При инъекциях очень высоких доз могут раз¬ виваться не связанные с генами эффекты, затрагивающие мембранные рецепторы. Терапевтическое действие. Глюко¬ кортикоиды находят применение при лече¬ нии «нежелательных» воспалительных реак¬ ций, таких как аллергия, ревматоидный артрит ит. п., для достижения антиаллер- гического, иммуносупрессорного и проти¬ вовоспалительного эффекта. Побочные действия. При кратковре¬ менном применении глюкокортикоидов да¬ же в высоких дозах побочных эффектов практически нет. При длительном применении развива¬ ются изменения, схожие с синдромом Кушинга (эндогенная гиперпродукция кор¬ тизола). После снятия воспалительных реак¬ ций с помощью глюкокортикоидов у пациен¬ та обнаруживается повышенная склонность к инфекциям и ухудшение заживления ран. Последствия повышенной глюкокортикоид¬ ной активности: а) усиление глюконеогенеза и высвобождения глюкозы; под действием инсулина происходит переход глюкозы в триглицериды (отложение жира: «лунооб¬ разное» лицо, ожирение туловища), при недостаточной выработке инсулина разви¬ вается стероидный диабет; б) усиление катаболизма белка, что приводит к атрофии скелетных мышц (тонкие конечности), остео¬ порозу, нарушению роста у детей, атрофии кожных покровов. Последствиями повышен¬ ной минералокорткоидной активности явля¬ ются удерживание NaCI и воды с повышени¬ ем АД, склонность к отекам, потеря KCI с опасностью гипокалиемии. При хроническом приеме глюкокортико¬ идов возможны психические отклонения: прежде всего эйфорические и маниакаль¬ ные ухудшения настроения. Ослабление или устранение медика¬ ментозного синдрома Кушинга, а) Применение производных кортизола со сниженной (например, преднизолон) или отсутствующей минералокортико- идной активностью (например, триам- цинолон, дексаметазон). Глюкокортико¬ идная активность этих препаратов усилена, противовоспалительная актив¬ ность и ингибирующее действие на гипофиз (с. 254) коррелируют между
Относительный Гормоны 253 __ А. Глюкокортикоиды: основные и побочные эффекты 1 Кортизол Преднизолон Триамцинолон Дексаметазон 1 0,8 4 0 7,5 0 30 3000 ~' Альдостерон 03 Атрофия уг мышц * Повреждение тканей Повреждения / Истончение кожных / костей покровов Торможение роста
254 Специальная фармакология собой. Не существует производных, об¬ ладающих только противовоспалитель¬ ным действием. «Глюкокортикоидного» синдрома Кушинга избежать невозмож¬ но. В таблице приведено сравнение глюкокортикоидной и минералокорти- коидной активности препаратов. Актив¬ ность кортизола принята за единицу. б) Местное применение позволяет достичь терапевтической концентрации в месте введения препарата и избежать систем¬ ного действия. Целесообразно назначе¬ ние таких лекарств, которые после диф¬ фузии с места аппликации подвергаются быстрой биотрансформации и инактива¬ ции. Так, например, для ингаляции используют глюкокортикоиды с быст¬ рым пресистемным выведением: бекло- метазона дипропионат, будезонид, флунизолид, флутиказона пропионат (с. 14). Однако местные побочне эффек¬ ты тоже возможны. Например, при инга¬ ляциях ■— кандидоз слизистой рта, охриплость голоса. При накожном при¬ менении — атрофия кожи, стрии, теле¬ ангиэктазии, стероидные акне, при зака¬ пывании в глаза—помутнение хрустали¬ ка (катаракта) и повышение внутриглаз¬ ного давления (глаукома). в) Назначение как можно более низких доз. Для длительного применения необ¬ ходимо выбрать достаточную, но при этом минимальную дозу. Следует пом¬ нить, что выработка эндогенных глюко¬ кортикоидов по механизму обратной связи будет уменьшаться. Поэтому слишком низкая доза может оказаться недостаточной, и в результате проти¬ вовоспалительный эффект не проя¬ вится. Влияние глюкокортикоидов на про¬ дукцию кортизола в надпочечниках (А). АКТГ гипофиза стимулирует выработку кор¬ тизола в надпочечниках. АКТГ в свою оче¬ редь вырабатывается под влиянием корти- котропина (КРГ) гипоталамуса. В гипофизе и в гипоталамусе есть рецепторы к кортизо¬ лу. Связывание кортизола с этими рецепто¬ рами по механизму отрицательной обрат¬ ной связи препятствует выработке АКТГ или КРГ. С помощью такого «датчика» контроли¬ руется концентрация кортизола (ее соответ¬ ствие должной величине). Если концентра¬ ция повышена, то уменьшается высвобож¬ дение АКТГ и, соответственно, продукция кортизола, и наоборот. Организм аналогич¬ ным образом реагирует на введение синте¬ тических глюкокортикоидов. Высвобожде¬ ние КРГ и АКТГ уменьшается (блокада вышестоящих центров экзогенными глюко¬ кортикоидами), снижается образование кортизола (подавление функции надпочеч¬ ников). При введении высоких нефизиоло¬ гических концентраций глюкокортикоидов надпочечники сморщиваются — атрофия надпочечников. Способность к продукции альдостерона сохраняется. При резком прекращении лечения атрофированные надпочечники не могут выработать доста¬ точного количества кортизола, что может быть опасным для жизни. Поэтому терапию глюкокортикоидами следует заканчивать, постепенно снижая дозировку. Профилактика атрофии надпочечни¬ ков. Выработка кортизола максимальна утром и снижается к вечеру (циркадный ритм). Вечером чувствительность гипотала¬ муса и гипофиза повышена. а) Введение в циркадном ритме. Суточная доза глюкокортикоидов вводится утром; надпочечники начинают продуцировать гормон, регуляторные центры относи¬ тельно нечувствительны к ингибирова¬ нию. В ранние часы утром следующего дня произойдет стимуляция надпочечни¬ ков, и выработка КТРГ и АКТГ понизится. б) Другой способ введения. Через день по уграм вводят двойную дозу. В проме¬ жутке организм сам вырабатывает кор¬ тизол. Оба способа введения имеют тот недос¬ таток, что между дозами глюкокортикоидов могут проявиться вновь симптомы заболе¬ вания.
Гормоны 255 г- А. Образование кортизола и действие глюкокортикоидов Гипоталамус КРГ АКТГ Гипофиз Надпочеч ники Кортизол 30 мг/сутки Продукция кортизола в норме Уменьшение про¬ дукции кортизола при введении дозы кортизола ниже физиологической Прекращение про¬ дукции кортизола при введении дозы кортизола выше физиологической Недостаточность кортизола после быстрой отмены прием суточной дозы продукции кортизола экзогенных глюкокортикоидов в течение дня кортизола утром
256 Специальная фармакология Андрогены, анаболики, антиандрогены Андрогены — это вещества, «делающие мужчин мужчинами». Мужской половой гор¬ мон стероид тестостерон (Т) вырабатыва¬ ется интерстициальными клетками Лейдига в яичках. Гипофизарный ЛГ (лютеинизирую- щий гормон) стимулирует продукцию Т. Гонадорелин (ГРГ, см. с. 246) в свою оче¬ редь регулирует выработку Л Г. По механиз¬ му обратной связи Т блокирует секрецию ре¬ гулирующих гормонов гипофиза и гипотала¬ муса. В некоторых органах, например в предстательной железе, происходит восста¬ новление Т в дигидротестостерон, который обладает большим сродством к рецепто¬ рам. В печени дигидротестостерон претер¬ певает быстрый распад (t1/2 в плазме — 15 мин) в том числе до андростерона, и да¬ лее продукты распада выделяются почками в виде соединений, содержащих сопряжен¬ ные ненасыщенные связи (так называемые 17-кетостероиды). Из-за быстрого метабо¬ лизма в печени Т нельзя применять перораль¬ но: он быстро всасывается, но потом подвер¬ гается полному пресистемному выведению. Производные тестостерона, приме¬ няемые для терапии. Поскольку тестосте¬ рон имеет хорошую проникающую способ¬ ность, его можно назначать накожно в форме пластыря (трансдермальная терапия; с. 24). Эфиры тестостерона — тестостеронпропио- нат и тестеронэнантат применяюстя в/м в масляном растворе как депо-препараты. После введения лекарства остаток кислоты быстро отщепляется эстеразами, и образу¬ ется тестостерон. С увеличением липофиль- ности возрастает длительность действия препаратов. Тестостеронундеканоат приме¬ няется перорально. Длинноцепочечная унде- кановая кислота после всасывания поступает в лимфу и через Ductus thoracicus, минуя печень, поступает в кровь. 17а-Метилтестос- терон проявляет еще более высокую метабо¬ лическую устойчивость и поэтому также может применяться перорально. Однако из- за гепатотоксичности С17-алкилированных андрогенов (холестаз, опухоли печени) сле¬ дует избегать их применения. Местеролон представляет собой 1а-ме- тилдигидротестостерон и применяется перорально. Показания: заместительная терапия при недостаточной продукции тестостерона. Анаболики являются производными тес¬ тостерона (например, клостебол, метенолон, нандролон). Они стимулируют синтез белка и применяются для лечения тяжелых больных (а также незаконно используются спортсме¬ нами в качестве допинга). Препараты оказы¬ вают эффект через андрогенные рецепторы и поэтому имеют маскулинизирующее дейс¬ твие (вирилизация у женщин). Принципы блокады Суперагонисты гонадорелина (ГРГ) (с. 240) бузерелин, лейпрорелин, гозерелин и трипторелин применяют при прогресси¬ рующем раке простаты с метастазами для того, чтобы понизить продукцию Т, который ускоряет опухолевый рост. После сильной стимуляции выработка гонадотропина рез¬ ко уменьшается в течение нескольких дней, и концентрация Т понижается так же значи¬ тельно, как после удаления яичек. Антагонисты андрогенных рецепто¬ ров. Антианроген ципротерон является ан¬ тагонистом Т. Он также действует как геста- ген и снижает синтез гонадотропина. Показания: у мужчин — для снижения полового влечения при гиперсексуальнос¬ ти, рак простаты. У женщин—лечение вири¬ лизма. Флутамид и бикалутамид являются антагонистами андрогенорецепторов с другим типом структуры и не обладают гестагенным действием. Финастерцд и дутастерид ингибируют 5а-редуктазу, необходимую для синтеза дигцц- ротестосгерона (ДГТ) из Т. Таким образом уменьшается андрогенная стимуляция в тех ор¬ ганах, где ДГТ проявляет активность (в проста¬ те). Тестостерон-зависимые ткани и функции практически не подвергаются воздействию, например, не меняются функции скелетных мышц, либидо и отрицательная обратная связь с гонадотропинами. Финастерцд может быть использован для лечения некоторых форм гиперплазии простаты с целью уменьшения размеров железы и улучшения мочеотделения.
Гормоны 257
258 Специальная фармакология Созревание яйцеклетки, овуляция, синтез эстрогенов и гестагенов Гипофизарные гонадотропины ФСГ (фол¬ ликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон) регулируют вы¬ работку женских половых гормонов, созре¬ вание яйцеклетки и овуляцию. В первой половине месячного цикла ФСГ регулирует созревание яйцеклетки в фолликулах яични¬ ка, при этом синтезируется повышенное ко¬ личество эстрадиола. Эстрадиол вызывает пролиферацию слизистой матки и повыша¬ ет проходимость секрета шейки матки для сперматозоидов. По механизму обратной связи достаточная концентрация экстроге- на в крови тормозит выработку ФСГ. Пос¬ кольку уровень эстрадиола повышается параллельно с созреванием яйцеклетки, ре¬ гулирующие гормоны гипоталамуса и гипо¬ физа «прослеживают» процесс созревания. Незадолго до овуляции, когда концентрация эстрадиола в крови максимальна, выраба¬ тывается ЛГ, способствующий выходу яйцеклетки. После овуляции из фолликула образуется желтое тело (Corpus luteum), которое под влиянием Л Г вырабатывает прогестерон. Прогестерон способствует переходу эндометрия в фазу секреции и уменьшает проходимость слизи для спер¬ матозоидов. Несозревшие фолликулы под влиянием ФСГ продолжают вырабатывать эстрогены. Через две недели концентрации прогестерона и эстрадиола падают, что приводит к отторжению слизистой матки (менструация). Естественные гормоны нельзя приме¬ нять перорально из-за их пресистемного выведения в печени. Эстрадиол превраща¬ ется в эстрол, а затем в эстратриол (эстри- ол). Все эти вещества полярны и выводятся почками. Основным метаболитом прогесте¬ рона является прегнандиол, который также выводится почками. Эстрогенные препараты. Депо-пре¬ параты для внутримышечного введе¬ ния — это масляные растворы эфира эстра¬ диола, этерифицированные по гидроксиль¬ ной группе в положении 3 или 17. Скорость высвобождения и, соответственно, дли¬ тельность действия препарата определяют¬ ся гидрофобностью кислотного остатка. Высвобожденный эфир распадается с об¬ разованием эстрадиола. Препараты для перорального приме¬ нения. Этинилэстрадиол (ЭЭ) более мета¬ болически устойчив, после всасывания и прохождения через печень он присоединя¬ ется к эстрогенным рецепторам и действует как эстрадиол. Неактивный местранол пе¬ реходит в активную форму ЭЭ после отщеп¬ ления метильной группы у кислорода в по¬ ложении СЗ. Это вещество входит в состав пероральных контрацептивов (с. 254). Конъ¬ югированные (сульфатированные) эстроге¬ ны получают из конской мочи и применяют для лечения климактерических расстройств и профилактики остеопороза в постменопа¬ узе. В продаже имеются препараты с эстра¬ диолом для трансдермального введения. Гестагенные препараты. К депо-пре¬ паратам для внутримышечного введе¬ ния относятся 17а-гидроксипрогестерона капронат и медроксипрогестерона ацетат, к препаратам для перерольного приема — производные этинилтестостерона (этисте- роны, например норэтистерон, линестре- нол, дезогестрел, гестоден) или 17а-гид- роксипрогестерона ацетата (например, хлормадинона ацетат или ципротерона ацетат). Показания для назначения эстрогенов и гестагенов: гормональная контрацепция (с. 260), заместительная терапия (в том чис¬ ле профилактика остеопороза), маточные кровотечения, нарушения месячного цикла, значительные климактерические наруше¬ ния. При многолетнем приеме эстроге- на/гестагена в периоде постменопаузы возможно возникновение рака молочной железы, коронарных заболеваний, инсульта и тромбоэмболии. Частота переломов кос¬ тей снижается, однако соотношение потребность/риск все же неблагоприятное. О побочных явлениях применения оральных контрацептивов см. с. 260.
Гормоны 259
260 Специальная фармакология Оральные контрацептивы Блокаторы овуляции. Затормозить созре¬ вание яйцеклетки и овуляцию можно, ис¬ пользуя механизм отрицательной обратной связи. Экзогенное введение эстрогенов (этинилэстрадиола или местранола) в пер¬ вой половине цикла тормозит выработку ФСГ (как и при введении гестагенов), что приводит к нарушению созревания фол¬ ликула, овуляции не происходит. Регулятор¬ ные центры мозга не реагируют увеличени¬ ем выработки ФСГ, так как уровень эстроге¬ нов в крови повышен. Введение эстрогенов в первой половине цикла не препятствует обычным изменениям эндометрия и церви¬ кальной слизи. Дополнительное назначение гестагенов (с. 258) во второй половине цикла может препятствовать развитию фазы сек¬ реции эндометрия. После отмены гормо¬ нальной терапии менструации восстанавли¬ ваются. Физиологический эстроген-прогесте- роновый цикл учитывается при назначении так называемых двухфазных препаратов (А). В монофазных препаратах эстрогены комбинируют с гестагенами. Раннее введе¬ ние гестагенов препятствует нормальной пролиферации эндометрия, его готовность к внедрению яйцеклетки нарушается. Кроме того, проникновение сперматозоидов через цервикальную слизь затрудняется. Все эти эффекты препятствуют возникновению бе¬ ременности. Препараты по дозе гестагена предразделяются на одно-, двух- и трехсту¬ пенчатые (А). Во всех случаях после прекра¬ щения приема гормонов возникает реактив¬ ное кровотечение. Побочные действия. Высокий риск тромбоэмболии объясняется в особенности действием эстрогенных компонентов. Он может быть усилен, по-видимому, опреде¬ ленными гестагенами (гестоден и дезогест- рел). Возрастает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, доброкачественной опухоли печени. Правда, абсолютная часто¬ та таких исходов невелика. Необходимо учи¬ тывать фактор предрасположенности (нас¬ ледственность, курение, избыточный вес, возраст). Риск любых злокачественный но¬ вообразований, по-видимому, не слишком высок. Наблюдаются также гипертония, удерживание жидкости, холестаз, тошнота, боли в груди и т. д. «Минипили»*. Постоянный прием ма¬ лых доз гестагенов может препятствовать возникновению беременности. Механизм действия основан на изменениях эндомет¬ рия и цервикального канала. Овуляция не нарушается. Препараты не находят широко¬ го применения, так как должны приниматься строго по часам, ненадежны, часто вызыва¬ ют нарушение менструального цикла. Посткоитальные препараты содержат высокие дозы гестагенов и эстрогенов и принимаются не позже 48 ч после коитуса. Механизм действия неизвестен. Стимуляция овуляции. Повышение выработки гонадотропинов достигается импульсным введением ГРГ (с. 246). Кло- мифен применяется перорально, в то время как вводимый после него гонадотропин — парентерально. Человеческий менопауз¬ ный гонадотропин (ЧМГ или от англ. HMG) получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе. При ослаблении функции яични¬ ков концентрация гонадотропина в крови повышается, он попадает в мочу. ЧМГ сос¬ тоит из ФСГ и Л Г. Человеческий хориони¬ ческий гонадотропин выделяют из мочи беременных женщин. Он действует как Л Г. Кроме того, ФСГ и ЛГ получают методами генной инженерии. * Противозачаточная пилюля с низким содержанием действующего вещества. — Прим. пер.
Гормоны 261
262 Специальная фармакология Принципы действия антиэстрогенов и антигестагенов Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР, или англ. SERM) (А). Эстрогенные рецепторы относятся к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию (с. 72). Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Веще¬ ства данной группы могут действовать как антагонисты, хотя во многих тканях ведут себя как агонисты. Такое поведение объяс¬ няется тем, что для присоединения к эстро¬ генному рецептору лиганд должен принять специфическую конформацию. Комплексы лиганда и эстрогенного рецептора, связы¬ вающиеся с определенными участками ге¬ нома, выступают в роли коактиваторов или корепрессоров. Структура корегуляторов в разных тканях различна, так что эффекты от различных препаратов группы СМЭР ор¬ ганоспецифичны. С медицинской точки зре¬ ния важно, что препараты эстрогенного и антиэстрогенного действия из этой группы лекарств различаются по специфичности. Имеет смысл дать характеристику этой группе лекарств и обратить внимание на их активность в период постменопаузы. Посто¬ янный прием эстрадиола повышает риск развития рака эндометрия. Если дополни¬ тельно назначены гестагены, то риск забо¬ левания снижается. Выявляется больше случаев заболевания раком молочной желе¬ зы, что однако может объясняться усилени¬ ем врачебного контроля. Эстрадиол повы¬ шает риск тромбоэмболии. Он облегчает протекание климакса, ослабляя приливы жара и потоотделение, а при длительном употреблении уменьшает риск развития ос¬ теопороза, так как препятствует потере эст- рогензависимых составляющих костных тканей. Однако применять эстрогены для этой цели все-таки не рекомендуется из-за неблагоприятного соотношения действия и возможного риска (с. 338). Кломифен — производное стильбена— применяется для лечения бесплодия у жен¬ щин. Вследствие антагонистического дейс¬ твия на эстрогенные рецепторы передней доли гипофиза отрицательная обратная связь от действия эстрадиола нарушается, и продукция гонадотропина увеличивается. Рост уровня ФСГ приводит к ускорению соз¬ ревания фолликула. Кломифен назначают при недостаточности функции желтого тела вследствие нарушения созревания фолли¬ кула, а также при поликистозе яичников. Препарат принимают только в определен¬ ные дни цикла, он не оказывает постоянного действия. Тамоксифен — производное стильбе¬ на — применяется при метастазирующей опухоли молочной железы с целью блоки¬ рования эстрогенных стимулов к пролифе¬ рации. Препарат облегчает протекание климакса благодаря антиэстрогенному действию. Наряду с этим он обладает аго¬ нистическим эффектом, который должен учитываться как фактор риска. Ралоксифен применяют для профилак¬ тики остеопороза в постклимактерический период. О преимуществах и недостатках препарата см. таблицу на с. 263. Антагонисты гестагенных рецепто¬ ров (Б). Через неделю после оплодотворе¬ ния эмбрион (в форме бластоциты) внедря¬ ется в эндометрий. Зародыш продуцирует хориогонадотропин (ЧХГ), действующий аналогично ЛГ и способствующий сохране¬ нию желтого тела, продукции прогестерона и препятствует возникновению менструа¬ ции. Мифепристон как антагонист гестаген¬ ных рецепторов препятствует сохранению слизистой матки в ранние сроки беремен¬ ности, т. е. действует как абортивное сред¬ ство. Возможность его применения широко дискутируется (в плане сравнения побочных эффектов препарата и хирургического вме¬ шательства), а также обсуждается этичес¬ кая сторона его назначения. В Германии он изъят из продажи.
Гормоны 263
264 Специальная фармакология Ингибиторы ароматазы Ингибиторы ароматазы оказывают широкое антиэстрогенное действие, ингибируя обра¬ зование эстрогена. Применяются в терапии запущенного рака молочной железы при на¬ личии чувствительности к эстрогенам у больных в постменопаузе. Ароматаза. Фермент преобразует андрогены тестостерон и андростендион в эстрогены эстрадиол и эстрон. Метильная группа в положении 10 отщепляется, кольцо ароматизируется. Ароматаза представля¬ ет собой цитохром Р450-содержащий фермент (изофермент CYP 19). В период фертильной фазы у женщин преобладаю¬ щую часть циркулирующих эстрогенов поставляют яичники. Там в гранулезных клетках зрелого третичного фолликула образуется эстрадиол. Находящиеся вокруг гранулезных клеток тека-клетки поставляют предшественников андрогенов. Гонадот¬ ропный гормон передней доли гипофиза (ПТ, или ФСГ) стимулирует образование эстрогена, инициируя синтез ароматазы в гранулезных клетках. Изоформа фермен¬ та 17р-гидроксистероиддегидрогеназы (17р-ГСД 1) способствует преобразованию в яичниках андростендиона до тестостеро¬ на и эстрона до эстрадиола. В постменопау¬ зе функция яичников затухает. В кровото¬ ке эстрогены не исчезают полностью, по¬ тому что они все еще поступают туда из некоторых тканей, особенно из подкожной жировой ткани, где образуется эстрон. В ре¬ зультате при гормонозависимом раке молочной железы рост злокачественных клеток ускоряется. Раковые клетки, по-ви- димому, способны сами продуцировать эстрогены с помощью ароматазы. Ингибиторы ароматазы служат для предотвращения экстраовариального син¬ теза эстрогенов у пациентов с раком молоч¬ ной железы. Эффект возможен только в период постменопаузы. В фертильной фазе из-за своей зависимости от ГТГ активная ароматаза яичников задействована в цикле женских половых гормонов: падение конце¬ нтрации эстрадиола в крови приводит к дополнительному высвобождению ГТГ и компенсаторному усилению синтеза арома¬ тазы и эстрогенов. По структуре и механизму действия ин¬ гибиторы ароматазы делят на две группы. Стероидные ингибиторы (форместан, экзе- местан) связываются на молекуле фермен¬ та в участках связывания андрогенов, и в виде реакционноспособных продуктов-ме¬ диаторов ведут к необратимой блокаде фермента. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) обратимо связыва¬ ются с цитохромом R450 через свои триазольные циклические структуры, ре¬ агируя с железом гема. Из побочных действий возможны обычные для климактерического периода жалобы, возникающие в результате паде¬ ния концентрации эстрогенов. Ингибитор ароматазы тамоксифен не вызывает роста эндометрия и не повышает риск тромбоэм¬ болии.
Гормоны 265 г- Ингибиторы ароматазы Тестостерон гонадотропин-зависимая экспрессия в клетках гранулезы Ароматаза Эстрадиол CYP19 Экстрагонадная локализация; эксп ресси руется также в период менопаузы но Андростендион Напр., подкожная жировая ткань Эстрон Рак молочной железы Стимулируется эстрогеном
266 Специальная фармакология Препараты инсулина Инсулин вырабатывается р-клетками остров¬ ков Лангерганса поджелудочной железы. Этот белок (Мв 5800) состоит из двух цепей, соединенных дисульфидным мостиком: A-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь— 30. При поступлении в организм углеводов с пищей происходит выброс инсулина, который способствует усвоению и утилизации глюко¬ зы печенью, жировой тканью и мышцами. Инсулин применяется для замести¬ тельной терапии при сахарном диабете. Получение препаратов инсулина (А). Инсулин получают из поджелудочной желе¬ зы животных. Свиной инсулин отличается от человеческого только одной аминокислотой в В-цепи, бычий инсулин — двумя амино¬ кислотами в А-цепи и одной — в В-цепи. Благодаря незначительным отличиям от че¬ ловеческого инсулина инсулины животных оказывают сходное с ним действие. Анти¬ генная активность свиного инсулина мала, бычьего — более выражена. Человеческий инсулин производится двумя способами: путем биосинтеза из сви¬ ного инсулина с заменой соответствующей аминокислоты и методом генной инжене¬ рии (в клетках Escherichia coli). Гэнетически измененный инсулин про¬ изводится с целью модификации фармако¬ логических свойств (см. ниже). Главное свойство генноинженерных препаратов инсулина сохранение специфичности к инсулиновым рецепторам (например, в от¬ ношении рецептора ИГФ-1, который усили¬ вает клеточную пролиферацию; с. 246). Поступление от места введения в кровь (Б). Инсулин перорально не применя¬ ется (как и все пептиды, он разрушается протеазами в желудке и кишечнике). Чаще всего препараты инсулина вводятся под¬ кожно. Скорость развития эффекта зависит от того, как быстро инсулин поступает в кровь от места инъекции. Лекарственные формы инсулина Раствор инсулина. Растворимый инсулин называется нормальным или простым инсулином. В неотложных случаях (при гипогликемической коме) его можно вводить внутривенно (чаще инфузионно, так как про¬ должительность его действия короткая). При обычном подкожном введении действие раз¬ вивается через 15-20 мин, достигает макси¬ мума через 2 ч и продолжается около 6 ч. Суспензия инсулина. Взвесь инсулин¬ содержащих частичек вводится подкожно, она медленно растворяется и высвобожда¬ ет инсулин (пролонгированный или депо- инсулин). Такую форму инсулина получают путем образования неполярного малораст¬ воримого комплекса, состоящего из отри¬ цательно заряженного инсулина и положи¬ тельно заряженных частиц, например поли- катионного белка протамина. В присутствии ионов цинка инсулин образует кристаллы (цинк-инсулин), причем размер кристаллов определяет скорость их растворения. Существуют инсулины средней продолжи¬ тельности действия, а также пролонгиро¬ ванные инсулины (более 24 ч). Изменение аминокислотной последовательности Быстродействующие генноинженерные препараты инсулина. После введения обычного инсулина его молекулы агрегиру¬ ют в месте введения, образуя гексамеры. Только после распада на мономеры инсулин попад ает в кровь. В инсулине лиспро произ¬ ведена замена двух аминокислот, что сни¬ жает его агрегационную способность. Поэ¬ тому такой инсулин быстро покидает место введения: быстрое начало и малая продол¬ жительность действия. Подобными свой¬ ствами обладает и инсулин аспарт. Быстро¬ действующие инсулины вводят непосред¬ ственно перед едой, в то время как обычный инсулин — за 15-20 мин до еды. Продолжительно действующие генно- инженерные препараты инсулина. Множе¬ ственные замены в аминокислотной после¬ довательности инсулина гларгин изменяют заряд молекулы. Препарат для инъекций растворим при pH 4, при физиологическом pH в тканях он плохо растворяется и выпад ает в осадок. Повторное растворение и диф¬ фузия в кровь продолжаются около суток.
Гормоны 267 г А. Человеческий инсулин Б. Высвобождение инсулина из места введения в кровь Раствор человеческого Изменение аминокислотной Суспензия | <•;* инсулина | щр t Кристалл ттшЩж к Добавка ионов цинка I £ / \ ' к Концентрация инсули! на в крови 0 ( >12 18 часы
268 Специальная фармакология Лечение инсулинзависимого диабета Патогенез и осложнения (А). Сахарный диабет первого типа встречается чаще все¬ го у детей и подростков (ювенильный диа-. бет). Он развивается из-за гибели р-клеток поджелудочной железы. Генетическая пред¬ расположенность совместно с каким-то инициирующим фактором (например, вирусная инфекция) могут явиться толчком к развитию аутоиммунной реакции против р-клеток. Необходима заместительная терапия инсулином (в суточной дозе около 40 ЕД, что соответствует 1,6 мг). Цели терапии. 1. Предотвращение раз¬ вития опасной для жизни гипергликемичес- хой комы. 2. Предупреждение осложнений диабета, связанных с повреждениями мел¬ ких и крупных сосудов. Кратковременное по¬ вышение концентрации глюкозы должно ни¬ велироваться в результате лечения. 3. Пре¬ дупреждение передозировки инсулина с опасным понижением концентрации глюко¬ зы в крови (гипогликемический шок: наруше¬ ние функции ЦНС из-за недостатка глюкозы). Принципы терапии. У здоровых людей количество выделяемого инсулина соответ¬ ствует количеству поступивших в организм углеводов и уровню глюкозы в крови.' При повышении концентрации сахара в крови наблюдается резкое увеличение концентра¬ ции инсулина. Поступление пищи и физи¬ ческая активность (захват глюкозы мышеч¬ ными тканями и уменьшение потребности в инсулине) сопровождаются соответствую¬ щими изменениями секреции инсулина. Виды заместительной терапии (Б). У больных диабетом инсулин вводится в со¬ ответствии с тем же принципом, на котором основано его выделение у здоровых людей. Например, базовый уровень поддерживают введением длительно действующего инсули¬ на вечером, а перед едой вводят быстродей¬ ствующий инсулин. Доза определяется са¬ мим больным по измеренной концентрации сахара в крови и в зависимости от приема пи¬ щи. Такая интенсивная инсулинотерапия позволяет больному вести свободный образ жизни. Однако такой режим возможен только для образованных, идущих на контакт с вра¬ чом и компетентных пациентов. В противном случае назначается жесткая схема {традици¬ онная инсулинотерапия), например, инъек¬ ция комбинированного инсулина (смесь обычного инсулина с суспензией инсулина) утром и вечером в постоянной дозе (А). Для предупреждения гипо- и гипергликемии пот¬ ребление углеводов с пищей должно соотве¬ тствовать выходу инсулина из депо (диета!) Больной должен есть малыми порциями, ре¬ гулярно в течение дня (около 50% пищевых калорий приходится на углеводы, 30% — на жиры, 20% — на белки). Быстро всасываю¬ щиеся углеводы (сахар, пирожные) следует исключить (пик сахара в крови!) и заменить медленно всасывающимися. Побочные эффекты Гйпогл икемия сопровождается следующими симптомами: тахикардия, беспокойство, оз¬ ноб, бледность кожных покровов, потливость. Некоторые симптомы объясняются выделе¬ нием связанного с глюкозой адреналина. Те¬ рапия: введение быстро всасывающейся глю¬ козы перорально (при потере сознания — 10-20 г в/в); введение гормона глюкагона, повышающего концентрацию сахара в крови. Аллергические реакции редки (напри¬ мер, покраснение в месте инъекции или ат¬ рофия жировой ткани: липодистрофия). Возникающую в месте введения липогипер- трофию можно предупредить, изменяя место инъекции. Подкожное введение, несмотря на пра¬ вильный подбор препарата и дозы, не мо¬ жет полностью имитировать физиологичес¬ кую ситуацию. В норме глюкоза и инсулин поступают вместе в высокой концентрации в печень, где осуществляется эффективное пресистемное выведение. У больных диабе¬ том введенный подкожно инсулин распре¬ деляется равномерно по всему организму. Поскольку концентрация попадающего в пе¬ чень инсулина не повышается, количество глюкозы, экстрагированной из портальной крови, уменьшается. В организме остается много глюкозы, которую необходимо утили¬ зировать.
Гормоны 269 г- А. Сахарный диабет I типа: патогенез и осложнения Генетическая предрасполо¬ женность Внешние факторы, напр. вирусная инфекция. \ Аутоиммунное* повреждение В-клеток островков Лангерганса Абсолютная недостаточность инсулина Гипергликемия Диабетическая кома 2^ Диабетическая микро- и макроангиопатия Поздние и ип/п кт повреждения: Ретинопатия <5 Нефропатия Нейропатия Инфаркт миокарда Облитерирующий артериит Б. Формы заместительной терапии инсулином Отсроченный _ Измерениетюкозы инсулин Быстро и коротко действующий инсулин: время и доза варьируются Завтрак 1. Интенсивная терапия инсулином Время приема Ужин пищи варьируется Комбинированный инсулин Введение инсулина: строгая схема Завтрак Обед Ужин Второй ужин 2. Традиционная терапия инсулином Прием пищи: строгий режим питания
270 Специальная фармакология Сахарный диабет второго типа (старческий диабет) У взрослых людей с повышенной массой те¬ ла изменяется обмен веществ и развивает¬ ся диабет (тип II, диабет взрослых). При этом наблюдается относительная недостаточ¬ ность инсулина: при повышении потребнос¬ ти в инсулине секреция его недостаточна. Повышенная потребность обусловле¬ на резистентностью органов к инсулину. Причиной развития резистентности являет¬ ся уменьшение числа (плотности) рецепто¬ ров и нарушение в механизме передачи клеточных сигналов от комплекса инсу¬ лин-рецептор. Переедание и накопление триглицеридов в жировых клетках также имеют значение, так как при этом в кровь выделяются вещества, снижающие чувстви¬ тельность к инсулину. Данное снижение чувствительности можно компенсирвоать увеличением концентрации инсулина. На рис. А упрощенно изображено уменьшение плотности рецепторов. У человека с ожире¬ нием максимально возможное связывание инсулина (плато на кривой) понижено из-за уменьшения количества рецепторов. Кроме того, при низкой концентрации инсулина связывание с рецепторами слабее, чем в норме. Для реализации определенного про¬ цесса в обмене веществ (например, перева¬ ривания куска торта) необходимо задей¬ ствовать вполне определенное число рецеп¬ торов. Как следует из приведенных на рис. А графиков, для больного ожирением это дос¬ тигается при более высокой концентрации инсулина в крови. Развитие старческого диабета (Б). Если человек, имеющий нормальную массу тела (слева) съедает определенное количе¬ ство углеводов, то для устранения подъема концентрации сахара в крови выделяется инсулин. Человеку с повышенной массой тела для нормализации содержания сахара в крови (диаграммы зеленого цвета) нужна более высокая концентрация инсулина (диаграммы оранжевого цвета). Если спо¬ собность поджелудочной железы к вы¬ работке инсулина уменьшается, то при углеводной нагрузке концентрация сахара в крови повышается (снижение толерантнос¬ ти к глюкозе, латентный сахарный диабет). При дальнейшем понижении выработки ин¬ сулина повышается показатель уровня саха¬ ра натощак (обнаружение диабета). Лечение. Снижение массы тела хотя бы до нормы способствует повышению чувст¬ вительности к инсулину. Кроме того, важна физическая активность, повышающая пе¬ риферическое потребление глюкозы. Если изменения стиля жизни недостаточно, то применяют пероральные противодиабети- ческие средства (с. 272). В первую оче¬ редь необходимо снижение веса, а не назначение препарата. О метаболическом синдроме можно говорить, когда у пациента обнаружены хотя бы три из пяти следующих факторов риска: 1. Повышенный уровень сахара в крови. 2. Повышенный уровень липидов в крови. 3. Ожирение. 4. Слишком низкий уровень липопротеи¬ нов высокой плотности. 5. Гипертония. Центральным патофизиологическим проявлением метаболического синдрома является повышение массы тела и резисте¬ нтность к инсулину. Гиперинсулинемия в свою очередь индуцирует увеличение АД, гипертриглицеридемию и гиперхолестери¬ немию с ростом соотношения ЛПНП/ЛПВП. Эта комбинация факторов риска отрица¬ тельно влияет на продолжительность жизни, и такие пациенты нуждаются в лечении. Метаболический синдром встречается часто, в индустриально развитых странах ему подвержены до 20% взрослого населе¬ ния.
Гормоны 271 А. Концентрация инсулина и его связывание при нормальной и повышенной массе тела Для поддержания нормальной кон¬ центрации сахара в крови необходимо связывание инсулина с рецепторами г- Б. Развитие старческого диабета i
272 Специальная фармакология Пероральные противодиабетические средства Уровень глюкозы в крови определяется ба¬ лансом между поступлением глюкозы в кро¬ воток из кишечника и печени и потреблени¬ ем глюкозы из кровотока органами и тканя¬ ми. На рис. А приведены группы препаратов, снижающих повышенную концентрацию сахара в крови. Метформин — производное бигуани- да. Этот препарат нормализует уровень са¬ хара в крови при наличии инсулина. Меха¬ низм действия до конца не выяснен. Одним из результатов действия препарата являет¬ ся уменьшение продукции глюкозы в пече¬ ни. Метформин не увеличивает секрецию инсулина, не вызывает гипогликемию. Пре¬ парат может понижать уровень триглицери¬ дов. Метформин назначают при диабете II типа, сопровождающемся ожирением. Его можно комбинировать с другими противо- диабетическими средствами, а также с ин¬ сулином. Побочные эффекты: потеря аппе¬ тита, тошнота, понос. Повышенная продук¬ ция молочной кислоты (лактоацидоз) встре¬ чается редко, однако является опасным побочным эффектом. Метформин противо¬ показан больным с нарушением функции почек, его не следует назначать людям пожилого возраста. Производные сульфонилмочевины усиливают выброс инсулина из р-клеток поджелудочной железы. Эти вещества бло¬ кируют АТФ-зависимые К-каналы и усили¬ вают деполиризацию мембраны. Если внут¬ риклеточная концентрация глюкозы и АТФ повышена, то каналы закрыты. К препара¬ там данной группы относятся, например, толбутамид (500-2000 мг/cyr) и глибенкла- мид (1,75-10,5 мг/сут). У некоторых пациен¬ тов усиление выработки инсулин^ прекра¬ щается уже в начале лечения, у других — после длительного курса лечения. При пе¬ роральном приеме противодиабетических препаратов больной должен соблюдать ди¬ ету. Наиболее тяжелым побочным эффек¬ том является гипогликемия. Усиление действия препаратов возможно при совме¬ стном применении с сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой (благодаря вытеснению из комплексов с белками плазмы). Репаглинид, имея другую химическую структуру, обладает схожим механизмом действия с производными сульфонилмоче¬ вины. Эффект наступает очень быстро, но также быстро заканчивается. Поэтому репаглинид принимают непосредственно перед едой. Глитазоны — производные тиазоли- диндиона, например розиглитазон и пиог- литазон. Эти вещества повышают чувстви¬ тельность клеток к инсулину. Механизм действия основан на влиянии нау-рецептор активатора пролиферации пероксисом (PPARy), расположенный в жировой ткани и регулирующий транскрипцию. Активация этих рецепторов приводит к созреванию адипоцитов из преадипоцитов, повышению чувствительности к инсулину и захвату глюкозы клетками. Кроме жировой ткани препараты влияют также на скелетную мускулатуру, несмотря на то что в ней прак¬ тически нет рецепторов данного типа. Розиглитазон и пиоглитазон назначают при комбинированной терапии, если не дости¬ гается положительный эффект при моноте¬ рапии метформином или производными сульфонилмочевины. Комбинация с инсу¬ лином противопоказана. Побочные эффек¬ ты: увеличение массы тела, удерживание жидкости (поэтому эти препараты противо¬ показаны при сердечной недостаточности). Необходим контроль за функцией печени (троглитазон снят с производства из-за гепатотоксичности). Акарбоза ингибирует а-глюкозидазу клеток реснитчатого эпителия кишечника, которая высвобождает глюкозу из диса¬ харидов. Акарбоза замедляет расщепление углеводов и всасывание глюкозы. Побочные эффекты: метеоризм и диарея вследствие сбраживания углеводов бактериями ки¬ шечника. Миглитол оказывает аналогичное действие, но всасывается в кишечнике.
Гормоны 273 г-А. Пероральные противодиабетические средства Метформин — производное бигуанида h3C^n^ch3 т Глибенкламид — производное мочевой с| кислоты nh-so2 HN = C I NH 1 C=NH к ш nh2 Блокирует образование глюкозы в печени Лактоацидоз Печень S Концентрация глюкозы в крови Акарбоза, ложный" тетрасахарид Дисахарид .Ду. а-гукозидаза у Глюкоза Препятствует всасыванию глюкозы в ЖКТ Нарушения работы кишечника Розиглитазон - производное тиазолидиндиона М /ГЛ *-f° нчс Преадипоциты Адипоциты PPARy ДНК Ж Чувствительность t к инсулину Захват глюкозы t Жировая ткань Увеличение массы тела Противопоказание: сердечная недостаточность
274 Специальная фармакология Вещества, влияющие на гомеостаз кальция Внутри клетки в покое концентрация сво¬ бодных ионов Са2+ составляет 0,1 мкМ (механизм см. с. 140). Повышение концент¬ рации на 10 мкМ при возбуждении приводит к сокращению мышечных клеток (электро¬ механическое сопряжение), в железистых клетках — к опустошению везикул (электро- секреторное сопряжение). При достижении равновесия концентрации Са2+ внутри и вне клетки становятся равными; частично кальций связан с белками плазмы крови. Соединяясь с фосфатом, Са2+ осаждается в виде гидроксилаппатита (минерализация костей). Остеокласты называются «клетка- ми-пожирателями». Они разрушают кости и высвобождают Са2+. Незначительные изме¬ нения внеклеточной концентрации Са2+ мо¬ гут влиять на физиологические функции, например, при снижении концентрации Са2+ резко повышается возбудимость скелетных мышц (судороги при гипервентиляции). Постоянную внеклеточную концентрацию Са2+ поддерживают три гормона. Гормон витамин D (холекальциферол) может образовываться в коже из 7-дегидро¬ холестерина под влиянием ультрафиолето¬ вых лучей. При недостаточной инсоляции необходимо введение этого витамина с пи¬ щей (например, включать в рацион суб¬ продукты — печень). Витамин D образуется путем двукратного гидроксилирования: в печени — в положении 25 (капыдифедиол) и в почках—в положении 1 (кальцитриол = ви¬ тамин D). Гидроксилирование в положение 1 зависит от гомеостаза Са2+ и стимулирует¬ ся паратгормоном, а также снижением кон¬ центрации Са2+ и фосфатов в крови. Вита¬ мин D усиливает всасывание Са2+ и фосфа¬ тов в кишечнике и обратное всасывание в почках. При повышении концентрации Са2+ и фосфатов в крови усиливается отложение гидроксилапатита в костях. При дефиците витамина D минерализация в костях ослаб¬ лена (рахит, остеомаляция). Терапевтическое значение витамина D: заместительная терапия. При заболева¬ ниях печени назначается кальцифедиол, при патологии почек — кальцитриол. В ря¬ ду витамин D < 25-ОН-витамин D < 1,25-ди- гидрокси-витамин D эффективность рас¬ тет, т. е. эффект наступает быстрее, а прекращается позже. При передозировке развивается гиперкапьциемия с отложени¬ ем солей Са2+ в тканях, особенно в почках и в сосудах: кальциноз. Полипептид паратгормон выделяется из паращитовидных желез при снижении концентрации Са2+ в крови. Он активирует остеокласты и вызывает остеолизис; в поч¬ ках усиливает обратное всасывание Са2+, при этом повышает секрецию фосфатов. При понижении концентрации фосфатов в крови уменьшается способность Са2+ к осаждению в костях. При недостаточности паратгормона для заместительной терапии назначают витамин D, который в отличие от паратгормона эффективен при перораль¬ ном приеме. Препарат терипаратид полу¬ чен генноинженерными методами; он представляет собой производное паратгор¬ мона с укороченной цепью, что необходимо для связания с рецепторами. Может приме¬ няться при терапии остеопороза в период постменопаузы и ведет к восстановлению костных тканей. В отличие от гиперпарати- реоза в данном случае этот препарат оказался неожиданно эффективным, что, по-видимому, обусловлено особым спосо¬ бом применения: делается ежедневная подкожная инъекция, которая вызывает «ударный» эффект. Кроме того, в организм должно вводиться достаточно Са2+ и вита¬ мина D. Полипептид кальцитонин выделяется С-кпетками щитовидной железы при острой гиперкальциемии. Он снижает содержание Са2+ путем блокады функции остеокластов. Применяется при гиперкальциемии и осте¬ опорозе. При сильных болях в костях обезболивающее действие оказывают так¬ же инъекции кальцитонина. Лечение гиперкальциемии: 1) 0,9%-й раствор NaCI с фуросемидом -> повышение выведения Са2+ почками; 2) ингибитор остеокластов кальцитонин или клодронат (бифосфонат) -» умень¬ шение связывания Са2+ в костях; 3) глюкокортикоиды.
Гop моны 275
276 Специальная фармакология Антибактериальные средства В результате проникновения бактерий через кожные или слизистые барьеры мо¬ жет возникнуть бактериальное инфекцион¬ ное заболевание. Чаще всего иммунная система организма справляется с возбуди¬ телем, и заболевание Не развивается. Неко¬ торые микроорганизмы, однако, выработа¬ ли тонкую стратегию «борьбы» с лекар¬ ством. Эти возбудители попадают в клетки хозяина в результате фагоцитоза. Дальней¬ шее слияние фагосом и лизосом предотв¬ ращается, а, следовательно, невозможен распад бактериальных клеток. В подобной вакуоле, стенка которой проницаема для необходимых возбудителю питательных веществ (аминокислоты, сахара), микроор¬ ганизмы размножаются, пока клетка не по¬ гибнет; вышедшие из клетки бактерии про¬ никают в другую клетку — нового хозяина. Такую стратегию применяют хламидии, ту¬ беркулезные микобактерии, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii, предста¬ вители родов Salmonella и Leishmania. Тера¬ пия одним препаратом в этих случаях малоэффективна, так как лекарство сначала должно проникнуть в клетку хозяина, а затем через мембрану вакуоли, где находятся бак¬ терии. Если бактерии размножаются быст¬ ро и защитные силы организма не справля¬ ются с инфекцией, то инфекционное забо¬ левание проявляется в виде воспаления, например, раневая инфекция или инфекция мочевыводящих путей. Для лечения приме¬ няются вещества, уничтожающие бактерий или препятствующие их размножению и при этом не затрагивающие собственные клет¬ ки организма (1). Специфическое повреждение клеток бактерий возможно в том случае, если лека¬ рственное вещество вовлекается в обмен¬ ные процессы, характерные только для мик¬ роорганизмов. Специфическое действие оказывают вещества, блокирующие синтез клеточной стенки бактерий, так как клетки человека не имеют клеточной стенки. На¬ правления действия антибактериальных препаратов представлены на схеме (2). Полимиксины и тиротрицин не описыва¬ ются в данной книге, так как из-за плохой переносимости они применяются только местно. Действие антибиотиков можно проде¬ монстрировать in vitro (3), когда бактерии размножаются в определенной питатель¬ ной среде. На среде с антибактериальным веществом можно наблюдать два эффекта: 1) бактерицидный -— гибель бактерий; 2) бактериостатический — бактерии вы¬ живают, но прекращают размножаться. Все препараты классифицируются в соответ¬ ствии с основным лечебным эффектом (разные цвета на рис. 2), несмотря на то что в зависимости от условий применения могут наблюдаться некоторые различия в их действии. Если антибактериальная терапия неэф¬ фективна, то говорят о резистентности бактерий. Причиной резистентности могут быть особенности метаболизма бактерий, благодаря которым они становятся нечув¬ ствительными к действию антибиотика (естественная резистентность). Анти¬ биотик может быть эффективным лишь против нескольких видов бакте¬ рий — антибиотик узкого спектра действия (например, пенициллин G) или очень многих видов — антибио¬ тик широкого спектра действия (напри¬ мер, тетрациклины). Первоначально чувс¬ твительные к антибиотикам бактерии могут мутировать под влиянием препарата, превращаясь в нечувствительные штаммы (приобретенная резистентность), в резуль¬ тате чего бактерии со случайными мутация¬ ми выживают и продолжают размножаться, тогда как обычные штаммы погибают. Чем чаще назначается определенный препарат, тем больше вероятность развития резис¬ тентности к нему (например, множест¬ венная резистентность к возбудителям больничных инфекций). Резистентность может также переда¬ ваться при участии плазмид (плазмидная резистентность), при этом ДНК, ответствен¬ ная за устойчивость к антибиотику, переда¬ ется от одной бактерии к другой путем конъ¬ югации или трансдукции.
Антибактериальные средства 277
278 Специальная фармакология Ингибиторы синтеза клеточной стенки Большинство клеток бактерий окружены клеточной стенкой, которая, как плотная капсула, защищает их от внешних воздей¬ ствий и высокого внешнего осмотического давления. Прочность клеточной стенки обусловлена наличием мурей н-пептидо- гликанового остова — большой макро¬ молекулы с сетчатой структурой. Мономер¬ ные звенья этой макромолекулы состоят из аминосахара N-ацетил глюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты, содержащей пептидную цепь. Эти вещества синтезиру¬ ются бактерией и транспортируются через клеточную мембрану наружу. Фермент транспептидаза связывает пептидные цепи двух соседних аминосахаров. Ингибиторы синтеза клеточной стен¬ ки действуют только на бактерии, так как клетки человеческого организма не имеют клеточной стенки. Эти препараты обладают бактерицидной активностью в отношении растущих и размножающихся микроорга¬ низмов. Таков механизм действия р-л актам- ных антибиотиков — пенициллинов и цефа- лоспоринов, а также бацитрацина и ванко- мицина. Пенициллины (А). Родоначальник этой группы антибиотиков — пенициллин G (бензилпенициллин). Его получают из культур плесневых грибов (первоначаль¬ но — из Penicillium notatum). Структурной основой пенициллина G, как и других пени¬ циллинов, является 6-аминопеницилли- новая кислота (6-АПК, с. 281) с четырех¬ членным р-лактамным кольцом. Сама 6-АПК не обладает антибактериальным действием. Пенициллины препятствуют синтезу клеточной стенки путем ингибиро¬ вания транспептидазы. Если бактерии на¬ ходятся в фазе роста или размножения, то пенициллины вызывают их гибель (бакте¬ рицидное действие): при дефекте клеточ¬ ной стенки целостность бактерий наруша¬ ется. Препараты пенициллинов очень хорошо переносятся. Суточная доза пенициллина G составляет от 0,6 г в/м (106 ЕД) до 60 г инфузионно. Основным побочным эффек¬ том пенициллина является аллергическая реакция (возникает в 5% случаев), проявля¬ ющаяся в разных формах — от кожных высыпаний до анафилактического шока (менее 0,05%). При аллергии на пенициллин введение препаратов этой группы противо¬ показано. Из-за возможной аллергической реакции их также не применяют местно. Нейротоксическое действие, проявляюще¬ еся чаще всего в виде судорог, встречается при применении особенно высоких конце¬ нтраций, быстром внутривенном введении больших доз или при прямом введении в ликвор. Пенициллин G выводится почками очень быстро (Хщ из плазмы 30 мин) в неиз¬ мененной форме. Увеличение продолжительности действия достигается несколькими пу¬ тями. 1. Введение в повышенной дозе: при одинаковом периоде полувыведения t1/2 концентрация препарата, превышаю¬ щая минимально эффективную, сохра¬ няется более длительное время. 2. Комбинация с пробеницидом: выведе¬ ние пенициллина почками осуществля¬ ется при помощи анионообменной (кислотной) системы секреции в про¬ ксимальных канальцах (СООН-группа 6-АПК). Кислота пробеницид (с. 328) конкурирует на этом пути с пеницилли¬ ном и задерживает его выведение. 3. Внутримышечное введение в виде де¬ по-препарата: пенициллин G в анионной форме (—СОО") образует малораство¬ римые соли с веществами, содержащи¬ ми положительно заряженные аминог¬ руппы (прокаин, антигистаминное сред¬ ство клемизол, двухзарядный катион бензатина). Из различных депо-препа¬ ратов пенициллин высвобождается за разное время.
Антибактериальные средства 279 А. Пенициллин G: структура и синтез; механизм действия пенициллинов, увеличение длительности действия Клеточная стенка Клеточная мембрана Бактерия Ингибирование синтеза клеточной стенки _ Амино кислотн цепь Сахар Соединение с помощью транспептидазы Структурный элемент клеточной стенки
280 Специальная фармакология Пенициллин G очень хорошо переносится, однако недостатки (А) ограничивают его те¬ рапевтическое применение. 1. Поскольку желудочный сок расщепляет р-лактамное кольцо, инактивируя пени¬ циллин, его вводят только инъекционно. 2. р-Лактамное кольцо расщепляется так¬ же бактериальными ферментами (р-лак- тамазами). Так, пенициллиназа, проду¬ цируемая в основном стафилококками, расщепляет пенициллин и вызывает раз¬ витие резистентности к антибиотику. 3. Узкий антибактериальный спектр дей¬ ствия: он эффективен против многих грамположительных бактерий, грамот- рицательных кокков, возбудителя сифи¬ лиса, однако не в отношении многих дру¬ гих грамотрицательных бактерий. Производные пенициллина с замести¬ телями в 6-аминопенициллиновой кислоте имеют следующие преимущества (Б). 1. Кислотоустойчивость позволяет при¬ нимать препараты перорально (при воз¬ можности их всасывания в кишечнике). Производные, представленные на ри¬ сунке, назначают перорально. Пеницил¬ лин \/(феноксиметилпенициллин) имеет такие же антибактериальные свойства, как пенициллин G. 2. Устойчивые к пенициллиназе изо- ксазолил-пенициллины (оксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин) применяют перорально при инфекциях, вызванных стафилококками, продуциру¬ ющими пенициллиназу. 3. Расширенный спектр действия. Амино- пенициллин амоксициллин влияет на мно¬ гие грамотрицательные бактерии, напри¬ мер колиформы, тифозную сальмонеллу. Для защиты от разрушения пенициллина- зой препарат комбинируют с ингибитором пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбакгам, тазобактам). Близкий по структуре ампициллин (не имеет 4-гидроксигруппы) проявляет схожий спектр действия, однако плохо всасывается (< 50%), нарушает развитие флоры кишеч¬ ника (вызывает диарею) и должен вводиться инъекционно. Широким спектром действия (активны против псевдомонад) обладают карбоксипе- ницилпин (тикарциллин) и аципаминопени- циллин (мезлоциллин, азлоциллин, пипера- циллин), однако они разрушаются кислотой и пенициллиназой. Цефалоспорины (В) — р-лактамные антибиотики; продуцируются грибами; бак¬ терицидное действие основано на ингиби¬ ровании транспептидазы. На рисунке изображен цефалексин (серым цветом вы¬ делена 7-аминоцефалоспориновая кислота, входящая в состав всех цефалоспоринов). Цефалоспорины кислотоустойчивы, однако многие из них плохо всасываются. Поэтому большинство препаратов применяют парен¬ терально в стационаре. Цефалексин прини¬ мают перорально. Цефалоспорины устойчи¬ вы к действию пенициллиназы, однако существуют бактерии, продуцирующие це- фалоспориназы. Некоторые производные устойчивы и к этой р-лактамазе. Цефалос¬ порины имеют широкий спектр действия. Новые производные (цефатоксим, цефме- ноксим, цефтриаксон, цефтазидим) эффек¬ тивны против тех возбудителей, которые резистентны к действию многих антибакте¬ риальных препаратов. Цефалоспорины чаще всего хорошо переносятся. Однако все эти препараты могут вызывать аллерги¬ ческие реакции. Некоторые нефротоксич- ны, несовместимы с алкоголем, могут провоцировать кровотечения (антагонизм с витамином К). Другие препараты, нарушающие син¬ тез клеточной стенки. Антибиотики бацит- рацин и ванкомицин влияют на мембранный транспорт веществ, необходимых для пост¬ роения клеточной стенки. Они воздействуют только на грамположительные бактерии. Бацитрацин представляет собой смесь полипептидов, очень нефротоксичен и при¬ меняется только местно. Гликопептид ван¬ комицин (применяется перорально) являет¬ ся средством выбора для лечения кишечной инфекции, возникающей в результате анти¬ бактериальной терапии (псевдомембраноз¬ ный энтероколит, возбудитель Clostridium dif¬ ficile). Препарат не всасывается в кишечнике. Ванкомицин может применяться для лечения инфекции, вызванной грамположительными кокками, устойчивыми к действию других, лучше переносимых препаратов. Среди побочных эффектов — возможная потеря слуха.
Антибактериальные средства 281 г- А. Недостатки пенициллина G г- Б. Производные пенициллина G Кислоты Пенициллиназа Спектр действия Необходимая концентрация для воздействия на чувствительные к пенициллину бактерии , fVo-сн, Ш Пенициллину \ СНз соон Устойчив Чувствителен Щ Узкий Устойчив Устойчив Н Узкий Оксациллин соон S ХСН3 Устойчив Чувствителен Амоксициллин 0 соон Широкий В. Цефалоспорин Цефалексин <0>-сн-с- сн3 Устойчив Устойчив, но разрушается цефалоспори- назой Широкий
282 Специальная фармакология Ингибиторы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) играет роль кофермента в синтезе пуриновых осно¬ ваний и тимидина. Эти соединения в свою очередь являются структурными элемента¬ ми для построения ДНК и РНК. При недос¬ татке ТГФК тормозится клеточное деление. ТГФК образуется из дигидрофолиевой кис¬ лоты (ДГФК); эта реакция катализируется дигидрофолатредуктазой. Структурной ос¬ новой ДГФК является фолиевая кислота, которая не может синтезироваться в орга¬ низме человека, а поступает с пищей как ви¬ тамин. Большинство бактерий не нуждаются в фолиевой кислоте, поскольку они могут синтезировать ее самостоятельно. Наруше¬ ние синтеза ТГФК в клетках бактерий дости¬ гается с помощью сульфаниламидов и три- метоприма. Сульфаниламиды имеют структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) — одним из соединений, необходи¬ мых для синтеза ДГФК бактериями. Суль¬ фаниламиды, являясь аномальными суб¬ стратами, конкурируют с ПАБК и таким об¬ разом тормозят синтез ДГФК. Поскольку большинство бактерий не могут получать фолиевую кислоту извне, происходит их обеднение ДГФК. Сульфаниламиды дейст¬ вуют бактериостатически на широкий спектр микроорганизмов. Сульфанилами¬ ды — синтетические препараты; их общая структурная формула представлена на рис. А. Фармакокинетическое поведение действующего вещества определяет оста¬ ток R. Большинство сульфаниламидов вса¬ сывается при пероральном приеме, частич¬ но метаболизируется и выводится почками. Скорость выведения и продолжительность действия могут значительно различаться. Побочные эффекты: аллергические реак¬ ции, иногда с тяжелыми поражениями кожи (с. 82), вытеснение других препаратов из комплексов с белками плазмы или вытесне¬ ние непрямого билирубина у новорожден¬ ных (опасность желтухи, противопоказаны женщинам на поздних сроках беременности и новорожденным). В настоящее время сульфаниламиды применяются довольно редко из-за большой вероятности развития резистентности. Эти препараты были пер¬ выми химиотерапевтическими средствами (применяются с 1935 г.). Триметоприм ингибирует дигидрофо- латредуктазу бактерий. Человеческий фер¬ мент более устойчив к действию препарата. Однако иногда в результате приема три- метоприма наблюдается угнетение костно¬ го мозга. Триметоприм (2,4-диаминопири- дин) является химиотерапевтическим пре¬ паратом с бактериостатическим действием по отношению к широкому спектру микро¬ организмов. Чаще всего используется в составе котримоксазола. Котримоксазоя — комбинированный препарат, состоящий из триметоприма и сульфаниламида сульфаметоксазола. Пре¬ парат последовательно воздействует на две ступени синтеза ТГФК и поэтому более эффективен, чем оба лекарства по отдель¬ ности: реже возникает устойчивость, может проявляться бактерицидное действие. По¬ бочные эффекты такие же, как у каждого препарата в отдельности. Сульфасалазин (салазосульфапири- дин) -^средство для лечения язвенного ко¬ лита и болезни Крона. Бактерии кишечника расщепляют препарат с образованием сульфаниламида сульфапиридина и меса- лазина (5-аминосапициловой кислоты). Последняя в больших концентрациях, воз¬ можно, обладает противовоспалительным действием (ингибирование синтеза лейкот- риенов?) Сульфасалазин всасывается толь¬ ко после расщепления в нижних отделах ки¬ шечника и может вызывать побочные эффекты, типичные для сульфаниламидов (см. выше). Препараты месалазина высво¬ бождаются на протяжении длительного времени и позволяют избежать использова¬ ния сульфаниламидов. Сульфасалазин ранее применялся для лечения ревматоидного артрита (с. 340).
Антибактериальные средства 283
284 Специальная фармакология Ингибиторы синтеза ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) служит матрицей для синтеза нуклеиновых кислот. Рибонуклеиновая кислота (РНК) не¬ обходима для синтеза белков и роста клетки. Синтез ДНК предшествует клеточному деле¬ нию. Вещества, блокирующие считывание информации с матрицы ДНК, нарушают кле¬ точный метаболизм. Описанные ниже препараты применяются в качестве антибак¬ териальных средств, поскольку они не пов¬ реждают клетки человека. Ингибиторы гиразы. Фермент гираза (топоизомераза II) осуществляет упорядо¬ ченную укладку бактериальной хромосомы, длина которой составляет около 1000 мкм; размер самой бактериальной клетки всего лишь 1 мкм. Хромосома представляет со¬ бой двойную скрученную спираль ДНК. Нити хромосом образуют петли, длина которых уменьшается в результате скручивания. Гираза закручивает петли путем внесения разрывов и сшивания концов без вращения всей нити. Ингибиторами бактериальной гиразы являются производные 4-хинолон-З-карбо- новой кислоты (в молекуле офлоксацина структура этой кислоты выделена зеленым цветом). Эти соединения препятствуют сшиванию нитей ДНК и тем самым оказы¬ вают бактерицидное действие. Препараты всасываются при пероральном приеме. Один из первых препаратов этой группы палидиксовая кислота влияет только на грамотрицательные бактерии и достигает терапевтической концентрации только в моче; используется для лечения инфекций мочевыводящих путей. Норфлоксацин име¬ ет широкий спектр действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин и другие препараты этой группы применяются при инфекциях внутренних органов. Побочными действиями, помимо нару¬ шений работы желудочно-кишечного тракта и аллергических реакций, часто являются поражения ЦНС (например, спутанность сознания, замешательство, галлюцинации, судороги). Препараты противопоказаны при беременности, кормлении грудью и в период роста, так как повреждают хондро- циты эпифизов и хрящевую ткань. Возмож¬ ны разрывы сухожилий, особенно у пожи¬ лых или принимающих глюкокортикоиды пациентов. Кроме того, препараты гепато- токсичны, удлиняют интервал QT, способ¬ ствуя развитию аритмий. Производные нитроимидазола, нап¬ ример метронидазол, повреждают ДНК, образуя комплексы или вызывая разрывы цепи. У облигатных анаэробов, т. е. бакте¬ рий, растущих в бескислородной среде, происходит образование реакционноспо¬ собных метаболитов (как изображенный на рис. А гидроксиламин), повреждающих ДНК. Препараты оказывают бактерицидное действие. По схожему механизму они уби¬ вают простейших Trichonomas vaginalis (воз¬ будитель инфекции мочеполовых путей) и Entamoeba histolytica (возбудитель заболе¬ вания толстой кишки — амебной дизенте¬ рии — и абсцессов печени). Метронидазол хорошо всасывается в желудочно-кишеч¬ ном тракте, а также применяется внутри¬ венно и местно (вагинально). Возможно, он обладает тератогенным действием, поэто¬ му противопоказан при беременности и кормлении грудью. Метронидазол не следу¬ ет применять более десяти дней. Тинидазол эквивалентен по действию метронидазолу. Рифампицин ингибирует фермент, осуществляющий транскрипцию в бактери¬ ях. Действует бактерицидно на грамполо- жительные и грамотрицательные бактерии, а также на микобактерий (туберкулез, про¬ каза). Препарат применяют только для лече¬ ния туберкулеза и проказы (с. 290), что свя¬ зано с высоким риском развития резистент¬ ности при частом применении. Противопоказан в первом триместре беременности и в период кормления грудью. Рифубутин схож с рифампицином, эффективен при устойчивости к рифампи- цину.
Антибактериальные средства 285
286 Специальная фармакология Ингибиторы синтеза белка Белковый синтез представляет собой пере¬ вод (трансляцию) наследственной инфор¬ мации с мРНК в белковую цепь. Связывание аминокислот (АК) в белковую цепь происхо¬ дит на рибосомах. Доставку АК к мРНК осу¬ ществляют транспортные молекулы тРНК. К определенной тРНК подходят только соот¬ ветствующие участки мРНК (кодоны, состо¬ ящие из трех нуклеотидных остатков). Включение АК в пептидную цепь обычно состоит из следующих этапов (А): 1. Рибосома фиксирует два соседних кодо¬ на мРНК. Один из них (левый) содержит уже связанный комплекс тРНК-АК, а АК является частью пептидной цепи. Другой кодон (правый) готов для присоединения следующего комплекса тРНК-АК. 2. После его присоединения происходит связывание аминокислот соседних комп¬ лексов тРНК-АК. Это осуществляет фер¬ мент пептидилтрансфераза, которая от¬ щепляет АК от тРНК в первом комплексе. 3. Освободившаяся тРНК отходит от мРНК. Рибосома может двигаться по мРНК к следующему кодону. 4. Правый комплекс тРНК-АК сдвигается влево, а справа может присоединяться следующий комплекс. Отдельные этапы этого процесса можно заблокировать различными антибиотика¬ ми. Некоторые из антибиотиков первона¬ чально были выделены из представителей стрептомицетов, отдельные аминогликози- ды — из микромоноспоровых бактерий. 1. а) Тетра цикл ины ингибируют присое¬ динение к рибосоме тРНК-АК-комплекса и обладают бактериостатическим дейст¬ вием, направленным на широкий спектр микроорганизмов. б) Аминогликозиды вызывают присое¬ динение неподходящего тРНК-АК-комп- лекса, что приводит к синтезу аномально¬ го белка. Обладают бактерицидным действием, в основном направленным на грамотрицательные бактерии. Стрепто¬ мицин и канамицин используют преиму¬ щественно для лечения туберкулеза. Окончание “mycin” в названии препарата происходит от вида стрептомицетов (Streptomyces), а окончание “micin” име¬ ют антибиотики, происходящие из других видов микроорганизмов, например, ген¬ тамицин (gentamicin) из Micromonospora. 2. Хлорамфеникол ингибирует пептидил- трансферазу. Имеет широкий спектр бактериостатического действия. В нас¬ тоящее время его получают химическим синтезом; молекула имеет простую структуру. 3. Макролиды препятствуют продвижению рибосомы. Оказывают преимущественно бактериостатическое действие, в основ¬ ном на грамположительные возбудители. Воздействуют и на внутриклеточные мик¬ роорганизмы, такие как хламидии и ми¬ коплазмы. Макролиды применяются перорально. Главным представителем группы является эритромицин. Он хоро¬ шо переносится. Применяется как замена пенициллина при аллергии или резисте¬ нтности к нему. Производные эритроми¬ цина кларитромицин, рокситромицин, азитромицин имеют аналогичный меха¬ низм действия, однако дольше выводят¬ ся, поэтому их принимают в меньших дозах и не так часто. Возможны повреж¬ дения желудочно-кишечного тракта. Из- за ингибирования CYP-изоферментов (CYP3A4) возникает опасность наложе¬ ния эффектов лекарственных средств. Телитромицин — полусинтетический мак¬ ролид с модифицированной структурой («кетолид»). Устойчивость к препарату объясняется его взаимодействием с дру¬ гим участком рибосомы. Линкозамиды. Клиндамицин обладает схожим с эритромицином антибактериаль¬ ным действием. Оказывает бактериостати¬ ческий эффект на грамположительные аэробные и анаэробные бактерии. Клинда¬ мицин является полусинтетическим хлорза- мещенным аналогом линкомицина, обра¬ зуемого стрептомицетами. Клиндомицин всасывается лучше линкомицина, облада¬ ет более сильным антибактериальным действием и поэтому чаще применяется. Оба препарата хорошо проникают в кост¬ ную ткань. 4. Оксазолидиноны (например, линезо- лид) созданы недавно (с. 289). Они блоки¬ руют начало синтеза полипегтгидной цепи в момент соединения рибосомы, мРНК и стартового тРНК-АК-комплекса. Оказы¬ вают бактериостатическое действие на грамположительные бактерии. Сообща¬ лось о случаях подавления развития кост¬ ного мозга (угнетение кроветворения) Необходим контроль формулы крови.
Антибактериальные средства 287
288 Специальная фармакология Тетрациклины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Доксициклин и миноциклин всасываются практически полностью. Внутривенное введение показа¬ но крайне редко. Наиболее частыми побоч¬ ными эффектами являются нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос), что обусловлено 1) прямым раздражающим действием на слизистую и 2) нарушением активности естественной микрофлоры кишечника (как при приеме очень многих антибиотиков!) с последующим заселением патогенной фло¬ рой, например представителями рода Candida. Однако одновременный прием антацидов или молока для уменьшения раздражения желудка нецелесообразен, так как тетрациклины образуют нераствори¬ мые комплексы с многозарядными катиона¬ ми металлов (например, Са2+, Mg2+, А!3+, Ре2+/з+) и теряют активность. Именно комп- лексообразованием Са2+ с тетрациклином объясняется накопление этого препарата в костях и зубах во время их роста, в результа¬ те чего зубы становятся желто-коричневы¬ ми (необратимо), а рост костей тормозится (обратимо). Поэтому тетрациклины проти¬ вопоказаны женщинам с 3 месяцев бере¬ менности и детям до 8 лет. Другими по¬ бочными эффектами являются повышенная фотосенсибилизация кожи, а также нару¬ шения функции печени, чаще при внутри¬ венном введении. Хлорамфеникол — антибиотик очень широкого спектра действия; он полностью всасывается при пероральном приеме, рав¬ номерно распределяется по организму, преодолевая диффузионные барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Несмот¬ ря на преимущества, хлорамфеникол при¬ меняется редко (инфекции ЦНС), так как способен повреждать костный мозг. Воз¬ можно развитие двух форм угнетения кро¬ ветворения: 1) дозозависимая — токсичес¬ кая и обратимая; 2) латентная; развивается через несколько недель после лечения, не зависит от дозы, часто — летальный исход. Даже при местном назначении хлорамфе- никола (в виде глазных капель) следует помнить об опасности нарушения крове¬ творения. Аминогликозидные антибиотики сос¬ тоят из аминосахаров, соединенных глико- зидными связями (см. гентамицин С1а — один из компонентов смеси, называемой гентамицином). В молекулах аминогликози- дов имеется несколько гидрокси- и амино¬ групп, способных связывать протоны. Поэтому эти соединения сильно полярны и очень плохо проникают через мембраны. Не всасываются из кишечника. Неомицин и паромомицин применяют перорально для уничтожения флоры кишечника (операции на кишечнике, уменьшение образования аммиака при печеночной коме). Для сис¬ темного лечения инфекционных заболева¬ ний аминогликозиды назначают паренте¬ рально (например, гентамицин, тобрами- цин, амикацин, нетилмицин). Местно для лечения инфекций костей и мягких тканей применяются средства, высвобождающие гентамицин. Препараты проникают внутрь бактерий, используя их транспортные сис¬ темы. Они проникают в почки через клетки проксимальных канальцев по транспортной системе обратного захвата олигопептидов. Аминогликозиды могут повреждать каналь¬ цевые клетки (нефротоксичность, в основ¬ ном обратимая), а также чувствительные клетки органов равновесия и слуха (ототок- сичность, иногда необратимая).
Антибактериальные средства 289
290 Специальная фармакология Средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями В прошлом веке частота заболеваний тубер¬ кулезом в Западной Европе резко сократи¬ лась благодаря своевременным гигие¬ ническим мероприятиям. Туберкулезная ин¬ фекция в большинстве случаев стала распоз¬ наваться значительно раньше и излечиваться в результате долгосрочной (6-12 месяцев) медикаментозной терапии. Однако туберку¬ лез до сих пор представляет реальную угрозу обществу как тяжелое, широко распростра¬ ненное заболевание. В развивающихся стра¬ нах лечение туберкулеза, требующее дли¬ тельной комбинированной терапии, едва ли проводится успешно. Отсутствие удовлетво¬ рительной системы здравоохранения, не¬ достаточное финансирование и низкое об¬ щественное положение больных — все это серьезные препятствия, и миллионы людей продолжают умирать от туберкулеза. «Недо- лечение» имеет отрицательные последствия: появляются устойчивые штаммы микобакте¬ рий, которые невозможно побороть с по¬ мощью известных в настоящее время лекарств. Особенно тяжело лечить туберку¬ лез у людей с ослабленным иммунитетом. Средства для лечения туберкулеза (1) Средствами выбора являются изониазид, рифампицин, пиразинамид, а также стреп¬ томицин и этамбутол. Препараты резерва с плохой переносимостью: п-аминосалици- ловая кислота, циклосерин, биомицин, канамицин, этионамид. Изониазид оказывает бактерицидное действие в отношении возбудителей туберку¬ леза. Механизм действия не ясен. В бактери¬ ях препарат превращается в изоникотиновую кислоту, которая не может проникать через мембраны и поэтому накапливается в клетках возбудителя. Изониазид очень быстро всасы¬ вается после перорального приема. Выведе¬ ние происходит путем ацетилирования в пе¬ чени. Побочные эффекты: повреждение периферических нервов, а также ЦНС (для предотвращения назначают витамина Вб, т. е. пиридоксин), нарушение функции печени. Рифампицин. Происхождение, дейст¬ вие и пути введения описаны на с. 284. Переносится хорошо. Побочные эффекты: нарушение функции печени, аллергические реакции, иногда с гриппоподобными симп¬ томами, красно-оранжевое окрашивание жидкостей организма, вызывающее тревогу у пациента, но не представляющее опаснос¬ ти, индукция ферментов (инактивация оральных контрацептивов). Пиразинамид. Механизм действия не¬ известен. Применяется перорально. Может влиять на функцию печени и вызывать гипе- рурикемию из-за конкуренции с мочевой кислотой за выведение почками. Стрептомицин относится к группе ами- ногликозидов (с. 282), вводится инъекцион- но; повреждает внутреннее ухо, особенно орган равновесия. Нефротоксичность отно¬ сительно невысокая. Этамбутол. Механизм специфического действия на микобактерии неясен. Приме¬ няется перорально, хорошо переносится. Редко развивается дозозависимое обрати¬ мое повреждение зрительных нервов с нарушением зрения (красно-зеленая сле¬ пота, выпадение полей зрения). Средства для лечения проказы (2) Рифампицин применяется в комбинации с одним или двумя описанными далее препа¬ ратами. Дапсон — сульфон, по структуре напоми¬ нающий сульфаниламиды (с. 282); блокирует синтез дигидрофолиевой кислоты. Обладает бактерицидным действием по отношению к чувствительным штаммам М. leprae. Приме¬ няют перорально. Наиболее частый побоч¬ ный эффект—образование метгемоглобина и уменьшение количества эритроцитов (гемолиз). Клофазимин (краситель) проявляет бак¬ терицидное действие в отношении возбуди¬ теля проказы, оказывает также противо¬ воспалительный эффект. Применяется перорально, всасывается не полностью. Вследствие выраженной гидрофобнос- ти откладывается в жировой и других тканях, покидает организм очень медленно (fi/2 да 70 суг). Назначение препарата неже¬ лательно больным со светлой кожей, пос¬ кольку при приеме препарата кожа окраши¬ вается в красновато-коричневый цвет.
Антибактериальные средства 291 А. Средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями (1. Туберкулез, 2. Проказа) Комбинированная терапия Снижение Уменьшение дозы резистентности и побочных эффектов Изониазид ,nh-nh2 6 Повреждение ЦНС и периферических нервов (введение витамина Bgf) Повреждение печени Этамбутол сн3 m сн2 сн2 но—сн2—сн нс—сн2—он HN—(СН2)2—NH Повреждение зритель- ного нерва Возбудитель туберкулеза Mycobacterium) tuberculosis i§ ■ Изоникотиновая кислота о ш он Никотиновая кислота н*Ч>с \ он л-Аминобензойная кислота Синтез фолиевой кислоты 1 Возбудитель проказы Mycobacterium leprae Пиразинамид O' nh2 Повреждение печени Клофазимин а СНз N. СН СН, Пигментация кожи
292 Специальная фармакология Противогрибковые средства Грибковые инфекции, как правило, поража¬ ют только кожу и слизистые (локальные микозы). Редко при ослаблении иммунной системы поражаются внутренние органы (системные микозы). Наиболее распространенные возбуди¬ тели микозов —дерматофиты, поражающие кожу, волосы и ногти. Candida albicans Щ спорообразующие дрожжеподобные грибы, в норме находящиеся на поверхности кожи. Инфекция слизистой, реже кожи или внутренних органов встречается на фоне ослабления защитных сил организма (нап¬ ример, повреждение бактериальной флоры кишечника антибиотиками широкого спект¬ ра действия, лечение иммунодепрессан¬ тами). Производные имидазола блокируют синтез эргостерина, который является ос¬ новным компонентом мембраны клеток гри¬ бов, вследствие чего грибы перестают рас¬ ти (фунгистатический эффект) или погиба¬ ют (фунгицидный эффект). Спектр действия данных препаратов в отношении грибов очень широкий. Большинство производных имидазола почти не всасываются и плохо переносятся, поэтому их назначают мест- но (клотримазол, эконазол, оксиконазол и др.). Производные триазола флуконазол и итраконазол могут применяться перораль¬ но. Флуконазол благодаря наличию гидрок- сигруппы хорошо растворим в воде и при¬ меняется для инъекций. Оба препарата выводятся медленно (f1/2« 30 ч). Аллиламин нафтифин и морфолин аморолфин блокируют синтез эргостерина, но на других этапах. Оба препарата являют¬ ся противогрибковыми средствами для местного применения. Полиеновые антибиотики. Полиено- вые антибиотики амфотерицин В и нистатин имеют бактериальное происхождение. Они откладываются в клеточной мембране гри¬ бов (предположительно около молекул эргостерина) и способствуют возникнове¬ нию пор и гибели грибов. Амфотерицин В действует на большинство возбудителей системных микозов. Полиеновые антибио¬ тики вводятся инъекционно, так как плохо всасываются. Лечение переносится очень плохо (озноб, температура, нарушение функции ЦНС, ухудшение функции почек, воспаление вен в зоне инъекции). Амфоте¬ рицин В наносят на кожу и слизистые для лечения кандидозов. При кандидозе кишеч¬ ника показано пероральное применение препарата (плохо всасывается). Нистатин также применяется при кандидозах (полос¬ ти рта и кишечника). Флуцитозин. Цитозиндезаминаза дрожжеподобных грибов превращает флу¬ цитозин в 5-фторурацил, который является антиметаболитом в обмене ДНК и РНК (с. 308). Препарат оказывает фунгицидный эффект. Флуцитозин быстро всасывается при пероральном приеме и хорошо перено¬ сится. Его часто комбинируют с амфотери- цином В, при этом дозу амфотерицина В по¬ нижают. Каспофунгин — циклический полипеп¬ тид; ингибирует синтез клеточной стенки грибов. Применяется при лечении систем¬ ных микозов, вызванных представителями грибов рода Aspergillus, когда неэффектив¬ ны амфотерицин В или итраконазол. Вводится инфузионно и редко вызывает по¬ бочные эффекты. Гризеофульвин происходит из плесне¬ вых грибов; активен в отношении дермато- фитов: предположительно, он блокирует митоз. Гризеофульвин должен назначаться системно, несмотря на то что применяется при местных микозах. Он откладывается во вновь образующемся кератине, который в результате не может служить для питания грибов. Для уничтожения Дерматофитов требуется длительное время, необходимое для полной замены кератина кожи, волос или ногтей. Гризеофульвин вызывает раз¬ личные нетипичные побочные эффекты, по¬ этому данный противогрибковый препарат вряд ли следует рекомендовать к приме¬ нению.
Противогрибковые средства 293 А. Средства лечения грибковых инфекций
294 Специальная фармакология Противовирусные средства Вирусы состоят в основном из генетического материала (нуклеиновые кислоты, ДНК, на рис. А изображены зеленым цветом), заклю¬ ченного в оболочку — капсид (синий шестиу¬ гольник); чаще всего это двухслойная фос¬ фолипидная мембрана (серое кольцо) со встроенными белками (синие черточки). У вирусов нет собственного обмена веществ, они размножаются за счет пораженной ими клетки-хозяина. Для лечения вирусных забо¬ леваний необходимо ингибировать обмен¬ ные процессы в инфицированных клетках, которые участвуют в размножении вирусов. Размножение вирусов на примере вируса простого герпеса (Herpes simp¬ lex) (А). Вирус простого герпеса содержит двухцепочечную ДНК. 1. Вирусная частица прикрепляется (адсорбируется) на поверхности клет¬ ки-мишени, при этом гликопротеины оболочки вируса взаимодействуют со специальными структурами клеточной мембраны. 2. Оболочка вируса встраивается в клеточ¬ ную мембрануклетки-мишени и нуклео- капсид (нуклеиновые кислоты + капсид) входит внутрь клетки (проникновение). 3. Капсид раскрывается («раздевание ви¬ руса») — у вируса герпеса этот процесс происходит на порах ядра — и ДНК виру¬ са проникает в ядро; с этого момента генетический материал вируса может управлять метаболизмом клетки. 4а. Синтез нуклеиновых кислот: генетичес¬ кий материал вируса (в данном случае ДНК) многократно реплицируется, да¬ лее образуется РНК, необходимая для синтеза белка. 46. Вирусные белки представляют собой фер¬ менты, необходимые для размножения (например, ДНК-полимераза и тимидинки- наза), а также материал для построения капсида или вирусной мембраны (они мо¬ гут также встраиваться в мембрану клетки). 5. Сборка компонентов вирусной частицы. 6. Высвобождение дочерних вирусов, ко¬ торые могут распространяться внутри организма и вне его. Размножение вируса герпеса приводит к гибели клетки-мишени; при этом проявля¬ ются симптомы заболевания. Защита организма от вирусов (А). Орга¬ низм защищается от размножения вирусов с помощью цитотоксических Т-лимфоцигов, ко¬ торые узнают клетки, продуцирующие вирусы (по наличию на поверхности клеток индуциро¬ ванных вирусом белков) и уничтожают их. Кро¬ ме того, организм защищается с помощью антител, которые инактивируют вирусные час¬ тицы, находящиеся вне клетки. Профилакти¬ ческие противовирусные прививки имеют своей целью активировать механизм специ¬ фической иммунной защиты организма. Интерфероны (ИНФ) представляют со¬ бой гликопротеины, высвобождаемые ин¬ фицированными вирусом клетками. Интер¬ фероны стимулируют в соседних клетках продукцию антивирусных белков, которые тормозят синтез вирусных белков путем разрушения вирусной РНК или вызывают нарушение трансляции. Действие интерфе- ронов не направлено на определенный ви¬ рус. Однако они специфичны в отношении организмов, т. е. для лечения людей нужен человеческий интерферон. Интерфероны получают из лейкоцитов (ИНФ-а), фиброб¬ ластов (ИНФ-р) или лимфоцитов (ИНФ-у). Интерфероны применяют для лечения неко¬ торых вирусных заболеваний, злокачест¬ венных новообразований и аутоиммунных заболеваний: ИНФ-а — для лечения хрони¬ ческого гепатита С и волосатоклеточного лейкоза, ИНФ-р — для лечения тяжелых форм герпеса и рассеянного склероза. Вирусостатические актиметаболиты — аналоги нуклеозидов (Б). Нуклеозцц (напри¬ мер, тимидин) состоит из основания (тимина) и сахара дезоксирибозы. В антиметаболите один из компонентов имеет аномальную структуру. Аномальный нуклеозид после присоединения трех фосфатных групп блокирует дальнейший синтез ДНК (с. 297). Идоксуридин и аналогичные соедине¬ ния встраиваются в ДНК и повреждают ее. Синтез ДНК человека при этом также нару¬ шается, поэтому данные препараты приме¬ няют только местно (например, при герпе¬ тическом кератите).
Противовирусные средства 295
296 Специальная фармакология Ацикловир (А) является самым эффек¬ тивным препаратом среди вирусостатичес¬ ких антиметаболитов и лучше всех перено¬ сится. Ацикловир активируется только в инфицированных клетках, блокируя в них синтез вирусной ДНК. 1. Первый этап фосфорилирования осу¬ ществляет тимидинкиназа, имеющаяся только у вируса Herpes simplex и Varicella zoster,; две другие фосфатные хруппы переносят клеточные киназы. 2. Трифосфат ацикловира как полярное соединение не может проникать через мембраны и накапливается в инфициро¬ ванной клетке. 3. Трифосфат ацикловира воспринимает¬ ся вирусной ДНК-полимеразой в качест¬ ве субстрата, происходит ингибирова¬ ние фермента, а также обрыв цепи ви¬ русной ДНК, так как отсутствует З’-гид- роксигруппадезоксирибозы, необходи¬ мая для присоединения последующих нуклеотидов. Ацикловир высокоэффек¬ тивен при тяжелых герпетических ин¬ фекциях (например, энцефалите, гене¬ рализованной инферкции) и инфекциях, вызванных вирусом Varicella zoster (нап¬ ример, тяжелые формы опоясывающего лишая). В этих случаях ацикловир назна¬ чается внутривенно. Препарат может также применяться перорально, однако всасывание происходит не полностью (15-30%). Кроме того, имеются лекар¬ ственные формы для местного приме¬ нения. Ацикловир не действует на ДНК человека, не вызывает угнетения кост¬ ного мозга. Препарат выводится почка¬ ми в неизмененном виде. В вал ацикловире гидроксильная груп¬ па связана эфирной связью с аминокисло¬ той L-вал ином. Благодаря этому всасыва¬ ние увеличивается в два раза по сравнению с ацикловиром. В стенке кишечника и в печени остаток валина отщепляется эсте¬ разами, и в результате образуется ацикло¬ вир. Фамцикловир — антигерпетическое пролекарство (действующее вещество пен- цикловир), обладает хорошей биодоступ¬ ностью при пероральном применении. Ганцикловир (структуру см. с. 295, Б) применяется для инфузионного введения при тяжелых инфекциях, вызванных цитоме- галовирусом (относится к группе вирусов герпеса). Механизм действия не связан с тимидинкиназой. Препарат не очень хоро¬ шо переносится: нередко наблюдается лей¬ копения и тромбоцитопения. Вводится инфузионно или перорально в форме вали¬ нового эфира (вал ганцикловир). Фоскарнет представляет собой аналог дифосфата. При встраивании нуклеотида в ДНК отщепляется дифосфатный остаток. Фоскарнет блокирует ДНК-полимеразу, поскольку он конкурирует за места связыва¬ ния дифосфатных остатков. Показания: сис¬ темное лечение тяжелой формы цитомега- ловирусной инфекции, СПИДа, местное лечение герпетической инфекции. Средства против гриппа (В). Аманта- дин специфически блокирует размножение вируса гриппа А (РНК-вирус, возбудитель истинного гриппа). Вирусы попадают в клет¬ ку путем эндоцитоза. Для высвобождения РНК необходимо, чтобы из кислого содер¬ жимого эндосом протоны попадали внутрь вируса. Амантадин блокирует канал в вирус¬ ной оболочке, через который проходят протоны. Поэтому «раздевание» вируса ста¬ новится невозможным. Препарат применя¬ ется для профилактики, иногда для умень¬ шения симптомов заболевания. Амантадин является также противопаркинсоническим средством (с. 196). Ингибиторы нейраминидазы препят¬ ствуют высвобождению вирусов гриппа А и В. Вирусная нейраминидаза отщепляет N-ацетилнейраминовую (сиаловую) кислоту от поверхности клетки и таким образом помогает вирусной частице отделиться от клетки-мишени. Занамивир применяется ингаляционно, озелтамивир назначают перорально, так как этот эфир является предшественником действующей формы лекарства. Возможные области приме¬ нения — лечение и профилактика гриппа.
Противовирусные средства 297
298 Специальная фармакология Лекарственные средства для лечения СПИДа Размножение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), возбудителя СПИДа, мож¬ но приостановить только очень активным и целенаправленным лечением, воздействуя на обменные процессы вируса в инфициро¬ ванной клетке (А). Сначала нуклеокапсид ви¬ руса через гликопротеины связывается с СС)4-молекулой Т-хелпера (с. 306). Затем в дело вступает капсидный белок, который на¬ чинает процесс слияния капсида с клеточной мембраной. В инфицированной клетке ви¬ русная РНК должна прежде всего трансли¬ роваться в ДНК; это происходит также с по¬ мощью вирусного фермента обратной траскриптазы. Двухцепочечная ДНК с по¬ мощью вирусного фермента интегразы встраивается в геном клетки-мишени. Далее происходит репликация вируса. ДНК вируса управляет синтезом вирусных РНК и белков (обратной транскриптазы и интегразы, а так¬ же структурных белков, находящихся на внутренней стороне вирусной оболочки). Продуктами белкового синтеза являются по¬ липептиды — белки-предшественники, не¬ сущие на N-конце жирную кислоту (миристи- новую кислоту), с помощью которой они прикрепляются к внутренней стороне плаз- малеммы клетки-мишени. Затем вирусная частица отделяется («отпочковывается») от клетки. Во время этого процесса полипеп¬ тид, содержащий протеазу, расщепляется на отдельные белки с определенными функ¬ циями. I. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы К ним относятся зидовудин, ставудин, зальцитабин, диданозин и ламивудин. Эти вещества представляют собой нуклео- зиды с аномальным сахарным остатком, ко¬ торый затем фосфорилируется (см. зидову¬ дин на рис. А). Аномальные трифосфаты блокируют обратную транскриптазу и могут вызывать обрыв синтеза цепи вирусной ДНК. Препараты вводятся перорально. Они различаются по побочным эффектам (нап¬ ример, лейкопения при приеме зидовудина, периферийная нейропатия или панкреатит при приеме других средств) и механизму развития резистентности. Для лечения СПИДа применяют комбинацию из двух препаратов этой группы и одного ненук- леозидного ингибитора (см. ниже), либо одного-двух ингибиторов ВИЧ-протеазы (см. ниже). Ненуклеозидные ингибиторы Невирапин и эфавиренц являются актив¬ ными ингибиторами обратной транскрипта¬ зы, т. е. они не нуждаются в фосфорилиро¬ вании. Побочный эффект —- экзантема и взаимодействие изофермента цитохрома Р450 (CYP) с лекарством. II. Ингибиторы ВИЧ-протеаз Препараты препятствуют расщеплению неактивного белка-предшественника и, следовательно, созреванию вируса. Приме¬ няются перорально. Саквинавир можно назвать ано¬ мальным пептидом. Его биодоступность ограничена. Другие ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир. Они характеризуются высо¬ кой биодоступностью; ингибируют актив¬ ность CYP, так что необходимо учитывать возможные взаимодействия с лекарствами. При длительном применении возможно перераспределение жировой ткани в орга¬ низме и нарушение обмена веществ (гипер¬ липидемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия). III. Ингибитор слияния Энфувиртид является пептидом, пре¬ пятствующим необходимому простран¬ ственному изменению белка слияния пос¬ редством специфического связывания с ним. Является резервным терапевтическим средством.
Противовирусные средства 299 г-А. Средства для лечения СПИДа Оболочка Белок слияния Белки матрикса Обратная транскриптаза Ингибитор слияния экфувиртид (пептид), п/к
300 Специальная фармакология Противопаразитарные средства При несоблюдении нормальных гигиеничес¬ ких условий на человеке могут паразитиро¬ вать многоклеточные организмы (паразиты). На коже и волосах поселяются эктопарази¬ ты, такие как насекомые вши и блохи, а так¬ же паукообразные (чесоточный клещ). Про¬ тив них эффективны инсектициды или арах¬ ниды. Кишечник и другие внутренние органы поражаются эндопаразитами (черви), про¬ тив которых действуют противогельминтные средства. Противогельминтные средства. Как представлено в таблице, против большин¬ ства гельминтозов эффективны два новых препарата — празиквантел и мебендазол. Оба препарата хорошо переносятся. Инсектициды. При борьбе с блохами необходима обработка одежды и помеще¬ ний, тогда как при лечении педикулеза и че¬ сотки инсектициды применяют на поверх¬ ности тела человека. Хлорофенотан (ДДТ) действует в очень низкой концентрации сразу после на¬ несения. После контакта конечностей насе¬ комого с обработанной поверхностью на¬ секомое погибает в результате нарушений функций нервной системы и судорог (кон¬ тактный инсектицид). На человека ДДТ в больших дозах оказывает влияние как нерв¬ ный яд. ДДТ является очень стабильным соединением, разлагается в организме и окружающей среде очень медленно, обла¬ дает высокой липофильностью и накапли¬ вается в жировой ткани и печени. Широкое распространение ДДТ для борьбы с насе¬ комыми привело к накоплению этого веще¬ ства в пищевых продуктах до опасных пределов. Поэтому теперь во многих стра¬ нах использование этого соединения запрещено. Линдан является активным у-изомером гексахлорциклогексана. Действует на на¬ секомых нейротоксически (на человека то¬ же). При местном применении возможен кожный зуд. Линдан действует на блох и че¬ соточных клещей, паразитирующих в коже. Разлагается быстрее, чем ДДТ. ** В том числе и в России. — Прим, перев. Лечение гельминтозов Гельминт Средство выбора Плоские черви Лентецы (цестоды) Празиквантел Сосальщики (трематоды), например шистосомы (возбудители бильгарциоза) Празиквантел Круглые черви (нематоды), например острицы (Enterobius vermicularis, прежнее название Oxyuris vermicularis) Мебендазол Аскариды (Ascaris lumbricoides) Мебендазол Трихинеллы (Trichinella spiralis) Мебендазол
Противопаразитарные средства 301 Вошь г- А. Средства против эндо Ленточные черви, напр. бычий цепень - и эктопаразитов Чесоточный клещ Спастическое сокращение мышц и дезинтеграция интегумента ,—v глиста о=гс—у N 'о - Празиквантел Хлоро- фенотан (ДДТ) нс—с—CI Блоха Гексахлор- циклогексан (линдан) Круглые черви, напр. аскарида N NH-COOCH Мебендазол Личинки трихинеллы
302 Специальная фармакология Тропические болезни Противомалярийные препараты Возбудителями малярии являются одно¬ клеточные микроорганизмы плазмодии (Protozoa). Возбудитель в форме спорозои¬ та попадает в кровь человека при укусе за¬ раженным комаром рода Anopheles (А). Спорозоиты попадают в гепатоциты, где созревают до шизонтов (тканевая форма). Из них образуется множество мерозоитов, которые устремляются в кровь. Эта экзо- эритроцитарная фаза протекает бессимп¬ томно. В крови мерозоиты внедряются в эритроциты (эритроцитарная фаза), а затем высвобождаются из эритроцита, разрушая его. Расйад эритроцитов приводит к разви¬ тию лихорадки. Далее происходит зараже¬ ние новых эритроцитов, плазмодии разви¬ ваются, выходят в кровь и вновь возникает лихорадка. Plasmodium vivas и PI. ovale име¬ ют также гипнозоитные формы, которые об¬ разуются из спорозоитов в печени и могут находиться там месяцы и годы до развития шизонтов. Различные препараты оказывают дейст¬ вие на разные формы плазмодиев. Меха¬ низм действия некоторых из них известен: хлорохин и хинин накапливаются в пищева¬ рительных вакуолях шизонтов в крови и блокируют полимеризацию гема, который токсичен для шизонтов. Пириметамин ингибирует дигидрофолатредуктазу прос¬ тейших (с. 276). Фермент ингибируется и цикпогуанилом — действующей формой прогуанила. Сульфаниламид сульфадоксин ингибирует синтез дигидрофолиевой кис¬ лоты (с. 282). Атовакуон подавляет синтез пиримиди¬ новых оснований, возможно, вследствие нарушения митохондриального электрон¬ ного транспорта. Производные артемизи¬ нина (артеметер, артесунат) выделяют из восточно-азиатского растения Qinghaosu (полынь белая). Действие, поражающее шизонты, основано на реакции эпоксид¬ ной группы этих соединений с железом гема. При выборе препарата необходимо учи¬ тывать его переносимость и возможность развития устойчивости. Переносимость. Наименьший тера¬ певтический диапазон имеет хинин — пер¬ вый противомалярийный препарат. Осталь¬ ные препараты переносятся хорошо. Особенно часто встречаются резисте¬ нтные формы Р/. falciparum, вызывающего наиболее опасную форму малярии. Чем ча¬ ще используется препарат, тем больше риск развития резистентности к нему. Кхло- рохину и комбинации пириметамин/суль- фадоксин уже выработалась устойчивость. Выбор препарата для профилактики малярии. Постоянный прием противомаля¬ рийных препаратов во время пребывания в эндемических районах предупреждает раз¬ витие малярии, но не снижает риск зараже¬ ния. Примахин действует на первичные тка¬ невые шизонты всех видов плазмодиев, а также на гипнозоиты. Однако препарат не применяют для длительной профилактики из-за его плохой переносимости и опаснос¬ ти развития резистентных форм. Для «про¬ филактики» применяют средства против шизонтов в крови. Средства против шизонтов не защища¬ ют от поражения печени, а только препят¬ ствуют распаду эритроцитов. Для уничтоже¬ ния возбудителя в печени после возвраще¬ ния из района малярии показан прием примахина в течение двух недель. Одним из средств профилактики ма¬ лярии является защита от укусов комаров с помощью специальной одежды, масок ит. п. Для лечения малярии применяют те же препараты, что действуют на шизонтов в крови: комбинации артеметера с люмефа- нтрином или пириметамина с сульфадокси- ном. В зависимости от степени резистент¬ ности используют: хлорохин или/и прогуа- нил, мефлохин, тетрациклин доксициклин, а также комбинацию атовакуона с прогуа- нилом.
Тропические болезни 303 г- А. Малярия: фазы развития возбудителя в организме человека и методы лечения Спорозоиты Примахин 5 r ^ s гг О ^ /- . »s 13 I Q_ If та , , h- ,k. [ A... . i: Гепатоциты Первичный тканевой шизонт Жар Примахин N § Приступы каждые три дня I (Malaria tertiana) PI. vivax, PI. ovale Приступы каждые четыре дня (Malaria quartana) PI. malariae Без цикличности приступов лихорадки (Malaria tropica) PI. falciparum не «a Pl.falcip Хлорохин Хинин
304 Специальная фармакология Другие тропические болезни Наряду с малярией необходимо знать и о лечении других тропических болезней. Это актуально в наше время по нескольким причинам. 1) В результате активного развития туризма увеличивается риск тропических инфек¬ ций, в том числе для населения средних и северных широт. 2) Тропические заболевания стали весьма распространенными; частота заболева¬ ний этими болезнями исчисляется сотнями. 3) Необходимо иметь представление о фармакологических препаратах для лечения этих до недавнего время экзо¬ тических болезней. а) Амебиаз. Возбудитель Entamoeba histolytika, поселяется в толстой кишке {последствия заражения — диарея) и в виде цист в печени. В тропиках этим паразитом пораже¬ но до 50% населения, инфекция передается через фекалии. Самая эффективная терапия против пора¬ жения кишечника и системных про¬ явлений заболевания — прием метронидазола, при отсутствии ре¬ зультата дополнительно назначают хлорохин, эметин или тетрациклин. б) Лейшманиоз. Возбудители—жгути¬ ковые одноклеточные, переходящие на человека с песчаных москитов. Возбудители поглощаются макрофа¬ гами: они окружаются фаголизосома- ми и размножаются до тех пор, пока клетка не погибнет, а возбудитель может поражать новую клетку. Симп¬ томы: висцеральная форма (кала- азар) и кожная форма, иногда с пора¬ жением слизистых оболочек (А). Поражено 12 млн человек. Терапия: длительный прием соединения пя¬ тивалентной сурьмы (стибоглюконат). Побочные действия ярко выражены. в) Трипаносоыная инфекция. Возбуди¬ тель Trypanosoma brucei (сонная бо¬ лезнь) и жгутиковые одноклеточные Т.аш (болезнь Шагаса). Т. brucei (В) переносится мухой це-це (Западная и Восточная Африка). После начальной стадии (набухание лимфатических узлов, тошнота, недомогание, гепато- спленомегалия) следуют нарушения работы ЦНС, экстрапирамиднью рас¬ стройства, симптомы болезни Пар¬ кинсона, кома и смерть. Терапия: в течение длительного времени в/м сура- мин или пентамицин (менее эффекти¬ вен). При нарушении функций ЦНС —■ соединения мышьяка (например, меларзопрол). Т. cruzi встречается только в Центральной и Южной Амери¬ ке, переносится кровососущими кле¬ щами. Эти трипаносомы поселяются преимущественно в сердечной мыш¬ це, поражая мышечные и нервные волокна. Летальный исход наступает в результате остановки сердца. Тера¬ пия неудовлетворительна. г) Шистосомоз (бильгарциоз). Возбу¬ дитель — трематоды. Трематоды используют в качестве промежуточно¬ го хозяина водных улиток, имеют сложный цикл развития, свободноп¬ лавающие церкарии проникают через кожу человека. Развившийся червь (шистозома, Г), живет в венозной сис¬ теме. Источник инфекции — влажные тропики. Поражено около 200 млн человек. Терапия: прациквантел IQ- 40 мг/кг массы тела однократно, действует хорошо, возможное побоч¬ ное действие обусловлено продукта¬ ми распада червей. д) Филяриоз. Возбудитель — нематода вида Wuchereria bancrofti в своей микроформе; переносится комарами, развившиеся паразиты живут в лим¬ фатической системе, вызывая воспа¬ ления и лимфосгаз. В тяжелых случа¬ ях развивается слоновость (Б). Тера¬ пия: диэтилкарбамазепин несколько недель. е) Онхоцеркоз («речная слепота»). Воз¬ будитель — паразитический червь Onchocerca volvulus. Как и нитчатый червь, переносится мошками. Взрос¬ лые паразиты (более длинные) обра¬ зуют клубки, разрастающиеся пре¬ имущественно в коже вокруг глаз (онхоцеркома), как следствие наступа¬ ет слепота. Около 20 млн людей, про¬ живающих по берегам рек, пораже¬ ны этим заболеванием. Терапия: ивермектин (0,15 мг/кг массы тела однократно).
Тропические болезни 305 — а. Кожный лейшманиоз Возбудитель : Leishmania major — Б. Элефантиаз (слоновость) Возбудитель : Wuchereria bancrofti - Г. Schistosoma mansoni, возбудитель бильгарциоза (шистосомоза)
306 Специальная фармакология Цитостатики Противоопухолевые средства Опухоль (новообразование) состоит из кле¬ ток с неуправляемым делением. Злока¬ чественная опухоль (рак) разрушает сосед¬ ние ткани, и ее клетки распространяются по организму, образуя метастазы. Лечение направлено на уничтожение всех злокачест¬ венных клеток в организме. Если это невоз¬ можно, то пытаются затормозить рост опу¬ холи и тем самым продлить жизнь больного (паллиативное лечение). Трудности терапии связаны с тем, что опухолевые клетки не имеют специфического обмена и являются частью организма. Цитостатики (А) повреждают клетки (цитотоксическое действие), находящиеся в стадии митоза. Быстро размножающиеся клетки опухоли подвергаются действию препаратов в первую очередь. Нарушение течения стадий деления препятствует про¬ лиферации, а также приводит к апоптозу (самоуничтожению клетки). Ткани, имеющие меньшую скорость клеточного деления, т. е. большинство здоровых тканей, не подверга¬ ются действию препаратов. Однако это же относится и к низкодифференцированным опухолям с редко делящимися клетками. В то же время клетки некоторых здоровых тканей имеют физиологически обуслов¬ ленную высокую частоту деления и повреж¬ даются под действием цитостатической терапии, вследствие которой наблюдаются следующие типичные побочные эф¬ фекты. Выпадение волос происходит из-за пов¬ реждения волосяных фолликулов. Наруше¬ ния функции желудочно-кишечного тракта, например диарея, развиваются вследствие нарушения восстановления эпителиальных клеток кишечника, продолжительность жиз¬ ни которых составляет около двух суток. Тошнота и рвота возникают из-за возбуж¬ дения хеморецепторов рвотного центра (с. 350). Повышенная частота возникнове¬ ния инфекционных заболеваний обусловле¬ на ослаблением иммунной системы (с. 312). Кроме того, цитостатики угнетают костный мозг. В первую очередь это сказывается на короткоживущих гранулоцитах (нейтропе- ния), затем на тромбоцитах (тромбоцитоле- ния) и в конечном итоге на эритроцитах (анемия). Бесплодие обусловлено тормо¬ жением сперматогенеза или созревания яй¬ цеклетки. Большинство цитостатиков влия¬ ют на метаболизм ДНК, поэтому имеется опасность повреждения генетического ма¬ териала здоровых клеток (мутагенное действие). Возможно, по этой же причине через несколько лет после терапии развива¬ ется лейкемия (канцерогенное действие). Если цитостатики назначаются во время бе¬ ременности, то нарушается развитие плода (тератогенное действие). Механизмы действия цитостатиков Нарушение клеточного деления (Б). Пе¬ ред делением клетки веретено деления рас¬ тягивает удвоенные хромосомы. На этот этап воздействуют так называемые «анти- митотические яды» (колхицин, с. 12). Одним из элементов веретена деления являются микротрубочки, образование которых бло¬ кируют винбластин и винкристин. Микрот¬ рубочки состоят из белков а- и р-тубулина. Ненужные трубочки разрушаются, а их сос¬ тавные части снова преобразуются для пов¬ торного использования. Винкристин и винб¬ ластин относятся к винка -алкалоидам, так как производятся из вечнозеленых расте¬ ний Vinca rosea. Они ингибируют полимери¬ зацию компонентов тубулина в микрот¬ рубочки. Побочным действием является повреждение нервной системы (из-за нару¬ шения аксонного транспорта, зависящего от микротрубочек). Паклитаксел получают из коры тихооке¬ анского тиса. Препарат ингибирует разбор¬ ку микротрубочек и индуцирует образова¬ ние атипичных микротрубочек, блокируя тем самым преобразование тубулина в мик¬ ротрубочки с нормальными функциями. Доцетаксел — полусинтетическое произ¬ водное паклитаксела.
Цитостатики 307 А. Химиотерапия опухолей: основные и побочные эффекты Злокачественная ткань с множеством митозов Цитостатики тормозят клеточное деление Основной эффект: торможение роста опухоли Ж. Здоровая ткань с малым количеством митозов Ограниченное действие Здоровая ткань с большим количеством митозов Повреждение волосяных фолликулов тШэможен» обновления эдктелия JS Диарея Лимфоузлы Торможение деления лимфоцитов; ослабление иммунитета Подверженность инфекциям Костный мозг Торможение продукции гранулоцитов, тромбо¬ цитов, эритроцитов J—Б. Цитостатики: блокада митозов Торможение образования Винка-алкалоиды напр. вибластин Микротрубочки веретена деления Торможение расхождения Vinca rosea Тихоокеанский тис
308 Специальная фармакология Ингибирование синтеза РНК и ДНК (А). Митозу предшествует удвоение хромо¬ сом (синтез ДНК) и усиление синтеза бел¬ ков (синтез РНК). ДНК клетки (серый цвет на рисунке) представляет собой матрицу для нового синтеза (синий цвет) ДНК и РНК. Блокада синтеза может осуществляться перечисленными ниже способами. Повреждения ДНК-матрицы (1). Алкилирующие цитостатики — это реак¬ ционноспособные соединения, предостав¬ ляющие свой алкильный остаток, который связывается с ДНК ковалентной связью. Например, атомы хлора из молекулы азотистого иприта могут обмениваться на азотистые основания, в результате чего образуются сшивки между нитями ДНК. Нарушается считывание информации. К алкилирующим цитостатикам относятся хлорамбуцил, мефалан, циклофосфамид, ифосфамид, ломустин, бисульфан. Особые побочные эффекты: повреждение легких бисульфаном, повреждение слизистой мочевого пузыря метаболитом циклофос- фамида акролеином (защищают с помощью 2-меркаптоэтансульфоната натрия). Сое¬ динения платины цисплатин и карбопла- тин высвобождают платину, которая связы¬ вается с ДНК. Цитостатические антибиотики кова¬ лентно связываются с ДНК, что приводит к обрыву цепи (блеомицин). Антрациклино- вые антибиотики даунорубицин и адриами- цин (доксорубицин) могут оказать побочное действие — повреждение сердечной мышцы. Блеомицин, по-видимому, может привести к развитию фиброза легких. Ингибиторы топоизомеразы индуциру¬ ют обрыв цепи ДНК. Эпиподофиллоток- сины этопозид и тенипозид взаимодей¬ ствуют с топоизомеразой II, которая в норме поддерживает суперспирализацию ДНК путем разрывов и сшивок двунитевой ДНК. Топотекан и иринотекан являются произ¬ водными камптотецина, получаемого из плодов китайского дерева. Они блокируют топоизомеразу I, которая расщепляет одно- нитевую ДНК. Ингибирование синтеза оснований (2). Для синтеза пуриновых оснований и ти- мидина необходима тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). Она образуется из фолиевой кислоты при помощи фермента дищцрофо- латредуктазы (с. 282). Аналог фолиевой кис¬ лоты метотрексат блокирует фермент и та¬ ким образом создает дефицит ТГФК в клет¬ ках. Восстановить этот дефицит можно путем введения фолиновой кислоты (5-формил- ТГФК; лейковорил или цитроворум-фактор). Глдроксимочевина (гидроксикарбамщ) ин¬ гибирует рибонуклеотидредуктазу — фер¬ мент, в норме преобразующий рибонуклео- тиды в дезоксирибонуклеотиды, из которых построены молекулы ДНК. Включение аналогов оснований (3). Аналоги оснований (6-меркаптопурин, 5-фторурацил) или нуклеозиды с аномаль¬ ными сахарами (цитарабин) действуют как антиметаболиты. Они блокируют синтез ДНК/РНК или способствуют синтезу ано¬ мальных нуклеиновых кислот. 6-Меркаптопурин образуется в организ¬ ме из предшественника азатиоприна (см. формулу на рис. 3). Аллопуринол (с. 334) блокирует распад 6-меркаптопурина, и поэтому при их комбинированном назна¬ чении нужна меньшая доза азатиоприна. Для повышения эффективности терапии и улучшения лекарственной переносимости цитостатики часто применяют в комплекс¬ ной терапии. Поддерживающая терапия. Химиоте¬ рапия может сопровождаться приемом других лекарств. Хороший эффект для про¬ филактики индуцированных цитостатиками и сильными мутагенными препаратами (например, цисплатином) нарушений могут давать антагонисты 5-НТ3-рецептора серо¬ тонина, например ондансетрон (с. 350). Угнетение костного мозга можно предот¬ вратить с помощью колониестимулирую¬ щих факторов гранулоцитов или грануло- цитов и макрофагов (рекомбинантные факторы филграстим, ленограстим, мол- грамостим).
Цитостатики 309 г- А. Цитостатики: алкилирующие агенты и цитостатические антибиотики (1), ингибиторы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (2), анти метаболиты (3) ШЯШЯЯШШ ! ci-снз-сн* Повреждение матрицы Алкилирование, напр. азотистый иприт Присоедине¬ ние платины Включение антибиотика, напр. доксо- рубицина Ингибиторы топоизомеразы эпиподофилло- токсины, "теканы" V N—CH3 H,N CI-СН,—CH У—NH Азотистый иприт N' >=0 N. /.Nt СН2^"СН2\ /СН3 N ' • I ' Ч H2<=^n^n 0=4 N HN-^ NH; Торможение синтеза оснований Тетра гидро- ^ Д и ™ Д фолиевая редуктаза кислота Фолиевая кислота H2NyN М ш Включение аналогов оснований Анти метабол ит пурина $н NH- N 6-Меркаптопурин из азатиоприна вместо Анти метаболиты пиримидина 5-Фторурацил вместо Цитарабин Цитозин Арабиноза вместо U « 4n^n Аденин | Урацил Цитозин Дезоксирибоза
310 Специальная фармакология Принципы целевой противоопухолевой терапии (А) При злокачественном перерождении ство¬ ловых клеток образуется неопластический клон, который подменяет нормальные клет¬ ки в процессах обмена. Для борьбы с этим явлением возможно целевое медикаментоз¬ ное лечение. Иматиниб. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) обусловлен генетическим де¬ фектом гематопоэтических ретикулоцитов костного мозга. Почти у всех пациентов с ХМЛ обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph), представляющая собой хромосому 22, в которой один из фрагмен¬ тов заменен на фрагмент хромосомы 9, со¬ держащий онкоген. Вследствие этого хро¬ мосома 22 содержит рекомбинантный ген (bcr-abl). Этот ген кодирует мутант с нерегу¬ лируемой (конститутивной) повышенной тирозинкиназной активностью, что ускоряет клеточное деление. Иматиниб — ингибитор тирозинкиназ, особенно данной киназы, но может тормозить ферментативную актив¬ ность и других. Больные с ХМЛ, у которых обнаружена филадельфийская хромосома, могут применять препарат перорально. Аспарагиназа расщепляет аспарагино¬ вую кислоту на аспартат и аммиак. Опреде¬ ленные клетки, например лейкозные клетки при остром лимфолейкозе, нуждаются в ас¬ парагине для белкового синтеза. Они долж¬ ны брать аспарагин из межклеточного пространства, многие же клетки других ви¬ дов производят его сами. При приеме фер¬ мента, расщепляющего аспарагин, снабже¬ ние клеток аминокислотами ухудшается, ин¬ гибируется синтез белков и пролиферация неопластических клеток. Аспарагиназа про¬ изводится из клеток бактерий Е coli или имеет растительное происхождение (из Erwinia chrysanthem'r, этот фермент поэтому также называют хризантаспазой). При перо¬ ральном приеме этого фермента могут воз¬ никать аллергические реакции. Трастузумаб — терапевтический пре¬ парат на основе моноклональных антител, применяемый при злокачественных неопла¬ зиях. Эти антитела действуют на поверхно¬ стный белок, который особенно активно способствует злокачественным перерожде¬ ниям клеток. Трастузумаб связывается на HER2 — рецепторе эпидермального факто¬ ра роста. При раке молочной железы конце¬ нтрация этих рецепторов намного выше. Вследствие связывания антител клетки им¬ мунной системы становятся отличными от клеток, которые должны быть удалены. Ан¬ титела кардиотоксичны; есть сообщения, что блокирование HER2 может привести к нарушению активности сердечной мышцы. Механизмы устойчивости к цитостатикам (Б) После успешного лечения вначале эффект от приема препарата может снизиться, так как в опухоли появляются резистентные клетки. Существует несколько механизмов развития резистентности: Ослабление захвата препарата клеткой, например вследствие снижения синтеза транспортных белков, необходимых для проникновения метотрексата через клеточ¬ ную мембрану. Усиление защитного транспорта из клетки: увеличение продукции Р-гликопро- теина, который осуществляет транспорт антрациклинов, винка-алкалоидов, эпипо- дофиллотоксинов и паклитаксела из клетки (множественная лекарственная устойчи¬ вость, ген mdr-1). Ослабление биоактивации пролекар¬ ства, например цитарабина, которому для проявления цитотоксического эффекта необходимо внутриклеточное фосфорили¬ рование. Изменение места действия, например из-за повышения продукции дигидрофолат- редуктазы для компенсации действия ме¬ тотрексата. Восстановление повреждений, напри¬ мер повышение эффективности механиз¬ мов восстановления ДНК при ее поврежде¬ нии цисплатином.
Цитостатики 311 г-А. Принципы действия противоопухолевых препаратов Хронический миелолейкоз Филадельфийская а ^хромосома ■ Острый лимфоцитарный лейкоз Нормальные клетки © Мутантная тирозинкиназа( с повышенной ; конститутивной активностью Синтез 1-аспарагина Прием 1-аспарагина о Иматиниб Аспарагиназа —►NHa L-Аспартат Рак молочной железы В четверти случаев: Повышенный У уровень экспрессии HER2 Ж HER2 — рецептор типа 2 человеческого эпидер¬ мального фактора роста ImlS Трастузумаб
312 Специальная фармакология Иммуномодуляторы Ингибирование иммунных реакций Ингибирование иммунных реакций целесо¬ образно при пересадке органов для предо¬ твращения отторжения трансплантата и при аутоиммунных заболеваниях. Иммуносуп¬ рессия в свою очередь подразумевает ослабление защиты от инфекций, а также риск возникновения злокачественных ново¬ образований. Специфическая иммунная реакция на¬ чинается с присоединения антигена к лим¬ фоциту. В-Лимфоциты «узнают» поверхно¬ стную структуру с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образую¬ щиеся затем антитела. Т-Лимфоциты узна¬ ют антигены, представленные на поверх¬ ности макрофагов, с помощью молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ, major histocompatibility com¬ plex). T-Клетки имеют на поверхности моле¬ кулы CD3 и CD4 (Т-хелперы) или CD8 (цито¬ токсические Т-лимфоциты), которые взаи¬ модействуют с МНС. Помимо узнавания антигена для активации лимфоцита необхо¬ дима стимуляция с помощью медиаторов типа цитокинов. Интерлейкин 1 образуется макрофагами, другие интерлейкины, в том числе интелейкин 2, — Т-хелперами. Анти- генспецифичные лимфоциты пролифери¬ руют, и возникает иммунный ответ. I. Воздействие на механизм узнавания антигена. Муромонаб-СРЗ является мышиным моноклональным антителом против CD3, который участвует в узнава¬ нии антигена и взаимодействует с Т-лимфоцитами (применяют при реак¬ ции отторжения трансплантата). при лечении рассеянного склероза. Этому заболеванию приписывают аугоагрессию, обусловленную действием Т-лимфоцитов против олигодендроцитов, которые образу¬ ют миелиновую оболочку нейронов в ЦНр. Миелиновый белок действует, очевидно, как антиген. Ему подобен глатирамер; он ингибирует антигенные рецепторы, что уси¬ ливает узнавание антигена лимфоцитами. II. Ингибирование образования цитоки¬ нов и их активности. Глюкокортикои¬ ды модулируют экспрессию множества генов. Так, например, они блокируют об¬ разование интерлейкинов 1 и 2, что в свою очередь тормозит иммунный ответ Т-хелперов. Глюкокортикоиды взаимо¬ действуют с другими цитокинами и ме¬ диаторами воспаления. Их назначают при реакции отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваниях и аллерги¬ ческих реакциях. Системное примене¬ ние опасно развитием синдрома Кушин¬ га (с. 252). Циклоспорин А и родственные препа¬ раты ингибируют образование цитокинов, в том числе интерлейкина 2. Однако в отли¬ чие от глюкокортикоидов, циклоспорин А участвует не во всех процессах обмена (см. с. 314). Анакинра — генно-инженерный препа¬ рат, антагонист рецепторов интерлейкина 1. Анакинра применяется при лечении ревма¬ тоидного артрита (с. 340). Даклизумаб и базиликсимаб предс¬ тавляют собой моноклональные антитела против рецептора интерлейкина 2. Они состоят из мышиных РаЬ-фрагментов и человеческого Fc-фрагмента. Применяют при реакции отторжения трансплантата. Глатирамерацетат состоит из синтети¬ ческих пептидов с различной длиной цепи, составленной из аминокислот в случайной последовательности: глутаминовой кисло¬ ты, лизина, аланина и тирозина (название глатирамер возникло из первых букв амино¬ кислот — они выделены). Этот препарат мо¬ жет применяться наряду с р-интерфероном
Иммуномодуляторы 313 А. Иммунные реакции и их ингибирование Антиген Макрофаг ФагоцИ|оз Разборка® Презентация Погибшие от вирусов клетки Клетки трансплантата: Злокачественные клетки Синтез чужерод ных белков Презентация Захват ПреЦитаци^ | ^ В-Лимфоцит шг-т Интерлейкины IL-2 Т-Лимфоцит Ж Пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки У Гл юкокортикоид ы Ингибирование транскрипции цитокинов, напр. 1L-1 11*2 Муромонаб-СРЗ Моноклональные антитела Ингибитор кальциневрина Блокада синтеза цитокинов, напр. IL-2 Даклизумаб Базиликсимаб Блокада IL-2-рецептора Иммунная реакция, опосредованная антителами Хемотаксис лимфокинами Иммунная реакция замедленной гиперчувствитель¬ ности Цитотоксические Т-лимфоциты Уничтожение "чужих" клеток м Сиролимус Подавление активности IL-2 Цитотоксические антипролифера- тивные вещества Азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, микофенолат- мофетил
я 314 Специальная фармакология III. Нарушение метаболизма клетки инги¬ бированием пролиферации. Некото¬ рые цитостатики также применяются в качестве иммунодепрессантов, но в более низких дозах, чем для лечения опу¬ холей. К ним относятся азатоприн, мето¬ трексат и циклофосфамцц. Они оказыва¬ ют неспецифическое антипролифератив- ное действие как на В-, так и на Т-клетки. Мофетилмикофенолат действует специ¬ фически на пролиферацию лимфоцитов, блокирует инозинмонофосфатдегидрогена- зу, которая необходима лимфоцитам для синтеза пуринов. Препарат применяют при острых реакциях отторжения трансплантата. IV. Иммунная сыворотка против Т-клеток получается при иммунизации лабора¬ торных животных человеческими Т-лим- фоцитами. Препарат повреждает Т-лим- фоциты и применяется для ослабления реакции отторжения трансплантата. Ингибиторы кальциневрина, сиролимус (А) Циклоспорин А получают из грибов. Это циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, в том числе атипичных. Поэто¬ му при пероральном приеме он не разруша¬ ется протеазами желудочно-кишечного тракта. В Т-хелперах циклоспорин А ингиби¬ рует образование интерлейкина 2, участвуя в регуляции транскрипции этого белка. В норме «ядерный фактор активации Т-клеток» (NFAT) может вызвать экспрессию интерлейкина 2. Для этого необходима стадия дефосфорилирования NFAT при катализе фосфатазой кальциневрином, что д елает воз¬ можным поступление NFAT из цитозоля в кле¬ точное ядро. Циклоспорин А внутри клетки свя¬ зывается с белком циклофилином. Этот комп¬ лекс ингибирует кальциневрин и тем самым останавливает образование интерлейкина 2. Успехи современной трансплантацион¬ ной медицины в значительной мере обязаны внедрению в практику циклоспорина А. В настоящее время его применяют и при определенных аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других болезнях. В качестве нежелательного эффекта можно назвать нефротоксичность препара¬ та. Дозы должны выбираться с учетом того, чтобы концентрация в крови была не слиш¬ ком высокой (возрастание риска нарушения работы почек) и не слишком низкой (риск реакции отторжения трансплантатов). К то¬ му же терапия циклоспорином А трудно управляема. При пероральном приеме био¬ доступность неполная. Р-Гликопротеин в стенках кишечника транспортирует вещест¬ во обратно в просвет кишечника, или оно разрушается цитохромоксидазой типа ЗА. Ферменты печени CYP-3A метаболизируют циклоспорин и отвечают за его пресистем¬ ную элиминацию. Лекарства, действующие на CYP-3A и Р-гликопротеины, могут взаи¬ модействовать между собой. Для оптималь¬ ного назначения лекарства необходимо провести полный анализ крови пациента. Медикаментозное ингибирование оттор¬ жения трансплантатов должно проводиться продолжительное время. Повышенный риск развития злокачественных опухолей является ответом на подавление иммунной системы организма. Для долгосрочных прогнозов су¬ щественно то, что повышается риск возник¬ новения сердечно-сосудистых заболеваний. Такролимус — макролидный антибио¬ тик; вырабатывается стрептомицетами. Действует аналогично циклоспорину А. На молекулярном уровне также может рас¬ сматриваться как рецептор, но не циклофи¬ лина, а так называемого FK-связывающего белка. Такролимус используется для предо¬ твращения отторжения трансплантатов. Лучше проникает через эпителий, чем цик¬ лоспорин А, и может применяться локально при атопическом дерматите. Сиролимус (рапамицин) - тоже макро¬ лидный антибиотик; вырабатывается стреп¬ томицетами. Его иммуносупрессорное дейс¬ твие основано, очевидно, не на ингибирова¬ нии кальциневрина. Он связывается с FK-связывающим белком, придавая ему спе¬ циальную конформацию, и весь комплекс блокирует фосфатазу mTOR (mammalian tar¬ get of rapamycin). Этим запускается сигналь¬ ный путь между рецептором интерлейкина 2 и активацией лимфоцитов для митоза. Так сиролимус ингибирует размножение лимфо¬ цитов. Препарат применяется для пре¬ дотвращения отторжения трансплантатов.
Иммуномодуляторы 315
316 Специальная фармакология Антидоты Антидоты, применяемые при передозировке лекарств, описаны в соответствующих гла¬ вах, например физостигмин применяют при отравлении атропином, напоксон — при от¬ равлении опиоидами, флумазенил — при передозировке бензодиазепинов, фрагмен¬ ты антител — при интоксикации препарата¬ ми дигиталиса, ацетилцистеин — при пере¬ дозировке парацетамола. Хелатообразующие вещества (А) применяют как антидоты при отравлениях тяжелыми металлами. Они образуют комп¬ лексы с металлами и таким образом их инактивируют. Хелатирование (от греч. chele — клещи ракообразных) — это обра¬ зование комплексов между ионом металла и молекулой, в которой имеется несколько центров связывания с этим ионом. Обладая высоким сродством, хелатообразующие ве¬ щества «притягивают» к себе ионы метал¬ лов. Хелаты нетоксичны, в основном выво¬ дятся почками, удерживая ионы металлов в концентрированной и кислой моче. №2Са-ЭДТА применяют для лечения от¬ равлений свинцом. Антидот не проникает че¬ рез клеточную мембрану, поэтому вводится парентерально. Ионы свинца вытесняют Са2+. Хелатный комплекс, содержащий сви¬ нец, выводится почками. Основным побоч¬ ным эффектом является нефротоксический. №3Са-пентетат—комплекс диэтилентриа- минпентауксусной кислоты (ДТПК). Он при¬ меняется как антидот при отравлении свин¬ цом и другими металлами. Димеркапрол (британский антилеви- зит) разработан во время второй мировой войны как антидот при отравлениях органи¬ ческими соединениями мышьяка (Б). Он мо¬ жет связывать ионы разных металлов. Димеркапрол — жидкость, легко разлагает¬ ся, применяется в масляном растворе в/м. Димеркаптопропансульфоновая кисло¬ та схожа по структуре и действию с димер- капролом. Ее натриевая соль применяется перорально. Побочные эффекты: озноб, жар, кожные реакции. Дефероксамин имеет бактериальное происхождение (Streptomyces pilosus); обла¬ дает выраженным сродством к соединениям железа, однако не может взаимодейство¬ вать с железом в составе гемоглобина и цитохрома. Плохо всасывается при перо¬ ральном приеме, поэтому применяется парентерально. Пероральное применение показано только для предотвращения вса¬ сывания железа, попавшего в желудочно-ки¬ шечный тракт. Побочные эффекты: аллерги¬ ческие реакции. Следует отметить, что при отравлении железом также эффективно кровопускание, однако его нельзя применять на фоне ане¬ мии. D-Пеницилламин усиливает выведе¬ ние ионов меди (например, при болезни Вильсона) и свинца. Применяют перораль¬ но. Имеются еще два показания к назначе¬ нию этого препарата: при цистеинурии со склонностью к камнеобразованию, так как D-пеницилламин образует с цистеином ди¬ сульфид, который хорошо растворяется в воде; при хроническом полиартрите ис¬ пользуется в качестве основного лекарства (с. 334). Это соединение вступает в реакцию с альдегидами и, возможно, поэтому препя¬ тствует полимеризации коллагена. Побоч¬ ные эффекты: повреждение кожи (снижен¬ ная способность выдерживать механичес¬ кие нагрузки из-за образования волдырей; с. 82), повреждение почек, угнетение кост¬ ного мозга, нарушение вкусовых ощущений. При отравлениях наряду с приемом со¬ ответствующего антидота (еще до приема) необходимо выполнить ряд симптомати¬ ческих мер (измерить кровяное давление, оценить электролитный баланс, вниматель¬ но наблюдать за сердечной деятельностью, принять внутрь достаточное количество ме¬ дицинского активированного угля, чтобы предотвратить всасывание яда). Своевре¬ менно добиться опорожнения желудка методом промывания. Не рекомендуется прием рвотных средств (насыщенный физи¬ ологический раствор, сироп ипекакуаны, или рвотного корня, апоморфин).
Антидоты 317 Б. Хелатирующие агенты Димеркапрол (в/м) н2с—сн—сн2-он SH SH Ионы золота, ртути, мышьяка О II Н2С—СН—СН2—S—О" Na+ LL II ЗИ SH SH о Димеркаптопропан- ч сульфонат t 1 т D-Пеницилламин сн3 I * 1 н3с^с - сн —соон Wm ^L и, HS nh2 р,р-Диметилцистеин: образование хелатных комплексов с Си2+ и РЬ2+ Растворяет камни при цистеинурии: цистеин-Б-Б-цистеин Препятствует полимеризации коллагена
318 Специальная фармакология Активаторы фосфорилированной аце- тилхолинэстеразы. Некоторые органичес¬ кие фосфаты связываются в активном центре ацетилхолинэстеразы, образуя прочную связь с ОН-группой серина; тем самым бло¬ кируется распад ацетилхолина и, как след¬ ствие, происходит отравление организма собственным медиатором - ацетилхолином. Этот процесс может протекать не только у людей и теплокровных животных, но и у ме¬ нее совершенных организмов (ацетилхолин возник на ранних стадиях эволюции). Именно на этом основано использование фосфор- органических соединений в качестве ин¬ сектицидов. Применение этих веществ всег¬ да сопряжено с опасностью отравления лю¬ дей, так как эти яды попадают в организм при вдыхании и контакте с кожей. Симптомы отравления (в зависимости от тяжести отрав¬ ления): повышенный парасимпатический тонус, блокада ганглиев, ингибирование нейромышечной передачи с периферичес¬ ким угнетением дыхания. Специфическая терапия подобных интоксикаций: прием очень высоких доз атропина и активирование ацетилхолинэстеразы с помощью пралидок- сима или обцдоксима (А). Фосфорорганические соединения при¬ обрели печальную известность как биологи¬ ческое оружие. Во время второй мировой войны оно было уже у нескольких воюющих держав, но так и не было применено. Действенность этих ядов была продемон¬ стрирована позднее в локальных вооружен¬ ных конфликтах между странами «третьего мира». В наше время существует реальная угроза применения фосфорорганических соединений террористами. Важно знать симптомы отравления этими соединениями и методы оказания медицинской помощи. Толония хлорид (толуидиновый си¬ ний). В состав гемоглобина входит двухва¬ лентное железо; при связывании трехвале¬ нтного железа образуется метгемоглобин коричневого цвета, который не может пере¬ носить кислород. В норме происходит пос¬ тоянное образование метгемоглобина, однако он метаболизируется при помощи глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, превра¬ щаясь в гемоглобин, содержащий восста¬ новленное железо. Соединения, увеличива¬ ющие образование метгемоглобина (Б), могут вызывать летальный дефицит кисло¬ рода. Краситель толуидиновый синий при в/в введении переводит железо метгемогло¬ бина в восстановленную форму. Антидоты при отравлении цианидами (А). Цианид-ионы CN~ попадают в организм чаще всего в виде синильной кислоты. Она может проникнуть в организм при вдыхании воздуха, образоваться в кислом содержи¬ мом желудка из солей синильной кислоты (цианидов) или высвободиться в желудочно- кишечном тракте из горького миндаля. Смертельную опасность представляет уже 50 мг HCN. Ион CN~ образует прочную связь с трехвалентным железом; из-за этого по¬ давляется активность цитохромоксидаз дыхательной цепи, прекращается перенос кислорода; наступает отравление, причем эритроциты оказываются «перегруженны¬ ми» кислородом (венозная кровь имеет светло-красный цвет). Небольшие дозы цианидов организм перерабатывает в печени с помощью фер¬ мента роданезы (тиосульфат-сульфидтра- нсферазы), которая превращает цианиды в нетоксичный тиоцианат SCN-. Терапия: в/в введение тиосульфата натрия ускоряет об¬ разование тиоцианата, но эффект развива¬ ется медленно. Поэтому первая помощь заключается во в/в введении метгемогло- бинобразующего соединения диметипами- нофенола, который переводит двухвалент¬ ное железо в трехвалентное, связывающее CN~. Другим хорошим антидотом является гидэоксикобаламин (витамин В12). Цианид связывается с центральным атомом кобаль¬ та с образованием цианкобаламина. Гексацианоферрат (берлинская ла¬ зурь) применяется для лечения отравлений солями таллия (например, в крысином яде). Симптомы отравления: нарушение функции ЖКТ, нервной системы, выпадение волос. Ионы таллия выделяются в кишечник, но по¬ том вновь всасываются. Нерастворимая, коллоидная и невсасывающаяся берлинс¬ кая лазурь связывает ионы таллия. Вводится перорально, чтобы препятствовать всасы¬ ванию ионов таллия при остром отравлении или усилить его выведение после вторичной секреции в кишечник (В).
Антидоты 319
ЧАСТЬ 3. Лечение некоторых заболеваний Г ипертония 322 Стенокардия 324 Инфаркт миокарда 328 Хроническая сердечная недостаточность 330 Г ипотония 332 Подагра 334 Избыточный вес тела 336 Остеопороз 238 Ревматоидный артрит 3^0 Мигрень Простудные заболевания Атопия и аллергические заболевания 346 348 Бронхиальная астма * 350 Рвота 352 Алкоголизм 354 Глаукома
322 Лечение некоторых заболеваний Гипертония Нарушения сердечного кровообраще¬ ния — наиболее частая причина смерти среди населения развитых стран. Тяжелые последствия имеет атеросклероз сосудов в трех органах. При атеросклерозе сосудов сердца возникает стенокардия и ишемичес¬ кая болезнь сердца; тромбообразование в сосудах сердца может вызвать инфаркт миокарда. Атеросклероз сосудов мозга приводит к ишемическим инсультам, а при разрывах сосудов — к кровоизлияниям. При атеросклерозе сосудов почек возникает почечная недостаточность, что также сокра¬ щает продолжительность жизни. Необходи¬ мо установить факторы риска развития ате¬ росклероза (гипертония, сахарный диабет, высокий уровень холестерина в крови, куре¬ ние) и ограничивать их влияние. Высокое кровяное давление (КД) ди¬ агностируется при систолическом давле¬ нии выше 140 мм рт. ст. и диастолическом выше 90 мм рт. ст. С превышением этих значений риск поражения сосудов увеличи¬ вается, но определенно назвать пороговое значение кровяного давления, после кото¬ рого наступает гипертония, нельзя. Пред¬ ложено более строго подходить к оценке факторов риска: например, при диабете норма артериального давления снижена до 130/80 мм рт. ст. Цель такого подхода сос¬ тоит в том, чтобы предотвратить поражение органов и уменьшить вероятность леталь¬ ного исхода. Однако измерению поддается только кровяное давление конкретного пациента, его принимают за объективный терапевтический параметр оценки состоя¬ ния данного больного. До назначения лека¬ рственной терапии необходимо реко¬ мендовать пациенту следовать определен¬ ным ограничениям: уменьшить массу тела (BMI <30), снизить потребление алкоголя (для мужчин <20-30 г/сут, для женщин < 10-20 г/суг), прекратить курение и умень¬ шить ежедневное потребление поваренной соли (< 6 г NaCI/cyr). Средством выбора для лечения гиперто¬ нии являются такие препараты, для которых в клинических испытаниях было выявлено, что они понижают смертность от гиперто¬ нии: диуретики, ингибиторы АПФ, р-блока- торы, антагонисты Са. Из диуретиков как гипотензивные пре¬ параты рекомендованы тиазиды. Во избе¬ жание существенной потери К+ часто бла¬ гоприятна комбинация с триамтереном или амилоридом. Ингибиторы АПФ препятствуют обра¬ зованию ангиотензина II и тем самым сни¬ жают сопротивление периферических сосу¬ дов и КД. Кроме того, они ингибируют влия¬ ние ангиотензина II на белковый синтез в клетках сердца и сосудов и поэтому умень¬ шают гипертрофию сердца. Нежелательные побочные эффекты: сухой кашель, ухудше¬ ние работы почек, гиперкапиемия. При непереносимости ингибиторов АПФ можно назначить антагонист АТ-!-рецептора. Из группы антагонистов р-адренерги- ческих рецепторов особое значение имеют Pi-блокаторы, например метопролол. р-Блокаторы, связываясь на Рг-рецепторах, могут вызвать ухудшение легочных функ¬ ций, особенно у пациентов с обструктивным заболеванием легких. Из антагонистов Са как гипотензивные средства рекомендованы дигидропириди- ны с более продолжительным периодом полураспада, так как при приеме быстро¬ действующих препаратов (быстрое падение КД) с коротким периодом полураспада мо¬ жет возникнуть тахикардия. Лечебный эффект монотерапии дости¬ гается лишь у 50% гипертоников. Если такое лечение не помогает, необходимо сменить лекарство, либо использовать комбинацию из двух препаратов в низкой дозировке. Комбинированная терапия особенно действенна, если прием одного гипотен¬ зивного средства вызывает сильные ответ¬ ные реакции организма. Например, при приеме диуретиков из-за потерь Na+ и воды происходит активация ренин-ангиотензи- новой системы, что можно остановить с помощью ингибиторов АПФ или антагонис¬ тов ATY
Гипертония 323 А. Факторы риска развития атеросклероза и сопутствующих заболеваний Факторы риска Гипертония, повышенный уровень холестерина, диабет, курение Апоплексический удар Инфаркт Кровотечение Почечная недостаточность Болезни сердца Инфаркт Хроническая сердечная недостаточность щ Б. Лечение гипертонии I Гипертония > 140/90 мм Нд Здоровое питание (без соли), снижение массы тела, отказ от курения, сокращение приема алкоголя, занятия спортом 3 Тиазидовые диуретики при недостаточном снижении кровяного давления р-Блокаторы или ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов или антагонисты Са при недостаточном снижении кровяного давления Комбинированная терапия: добавить клонидин или ос^-антагонисты или вазодилататоры Цель лечения: снижение кровяного давления (<140/90, при диабете — ниже 130/80 мм Ид); благодаря такому подходу смертность от сердечно-сосудистых заболеваний сокращается /
324 Лечение некоторых заболеваний Стенокардия Боли в области сердца при стенокардии яв¬ ляются проявлением кислородного голода¬ ния сердечной мышцы. Дефицит кислорода наступает при недостаточном кровообра¬ щении (ишемия) из-за сужения крупной коронарной артерии, возникающем как следствие: атеросклеротического изменения сосу¬ дистой стенки (коронароскпероз со сте¬ нокардией напряжения) — чаще всего; спастического сужения морфологически неизмененной коронарной артерии (ко- ронароспазм со стенокардией покоя) — очень редко; коронароспазма в поврежденной атеро¬ склерозом коронарной артерии — чаще. Цель терапии — устранение кислород¬ ного дефицита в миокарде путем усиления доставки кислорода или снижения потреб¬ ности сердца в кислороде. Факторы, определяющие доставку кислорода к миокарду. Сила кровотока оп¬ ределяется разностью давления на выходе из коронарных артерий (давление в аорте) и на выходе из коронарных вен (давление в правом предсердии). Коронарное сопротив¬ ление определяется тремя факторами. 1. Просвет крупных коронарных сосудов в норме очень велик, и они практически не вносят вклад в сопротивление кровотоку. При коронаросклерозе или коронарос- пазме возникает патологическое препят¬ ствие кровотоку. Более распространен¬ ный коронаросклероз не поддается ме¬ дикаментозному воздействию, а более редкий коронароспазм можно устранить с помощью вазодилататоров (нитраты, нифедипин). 2. Коронарный кровоток регулируется прос¬ ветом артериол. У здоровых людей прос¬ вет сосудов определяется доставкой кислород а к миокарду и накоплением про¬ дуктов обмена, т. е. он устанавливается «автоматически» (Б). Такая метаболичес¬ кая ауторегуляция объясняет, почему при коронаросклерозе стенокардия сначала развивается при нагрузке (Б, больной с коронаросклерозом). В покое патологи¬ ческое сопротивление кровотоку компен¬ сируется уменьшением сопротивления в артериолах, и кровоснабжение миокарда оказывается достаточным. При напряже¬ нии (тест с нагрузкой) дополнительное расширение артериол невозможно: воз¬ никает недостаток кровоснабжения и на¬ чинаются боли. Применение сосудорас¬ ширяющих средств нецелесообразно, так как кровь устремляется в расширенные здоровые артериолы, а в зоне патологи¬ чески измененных сосудов возникает «синдром обкрадывания» с провокацией приступа стенокардии. 3. Внугрисердечное давление сжимает ка¬ пилляры. Во время систолы кровоснаб¬ жение прекращается, во время диастолы кровь вновь устремляется в капилляры. Диастолическое расслабление сосудов (преднагрузка) зависит от давления и объема наполнения желудочков. На эти факторы сосудистого сопротивления влияют нитраты, уменьшая венозный возврат к сердцу. Факторы, определяющие потреб¬ ность миокарда в кислороде. Сердечная мышца расходует энергию в основном в процессе своего сокращения. Потребность в кислороде увеличивается при повышении 1. частоты сердечных сокращений 2. скорости сокращений 3. систолического напряжения сосудов (постнагрузка), зависящего от объема желудочков и систолического давления, необходимого для их опорожнения. При увеличении периферического сопротивления повышается давление в аорте и сопротивление сердечному выбро¬ су. Потребность в кислороде снижают p-блокаторы и антагонисты Са, а также нитраты (с. 326).
Стенокардия 325 г-А. Потребность и потребление 02 миокардом Поставка 02 во время диастолы Сопротивление току крови: 1. Просвет коронар¬ ной артерии 2. Просвет артериолы правое ~ предсердие 3. Диастолическое 1 Потребность в 02во время систолы Левое предсердие 1. Частота сердечных | сокращений 2. Скорость сокращений напряжение сосудов преднагрузка Время 3. Систолическое напря же н и е сосудов «• постнагрузка Аорта Периферическое сопротивление
326 Лечение некоторых заболеваний Антиангинальные средства К антиангинальным средствам относят пре¬ параты трех фармакологических групп: органические нитраты (с. 132), антагонисты Са (с. 134) и p-блокаторы (с. 104). Органические нитраты (А) усиливают кровоток и, соответственно, доставку кисло¬ рода в результате уменьшения поступления венозной крови к сердцу и диастолического напряжения (преднагрузки). Таким образом, нитраты могут понижать коронарное сопро¬ тивление даже при стенокардии на фоне атеросклероза. Боли, возникающие при коронароспазме, приводят к расширению сосудов и нормализации кровообращения. Потребность в кислороде уменьшается при снижении объема наполнения желудочков и давления в аорте, определяющих систоли¬ ческое сопротивление (постнагрузку). Антагонисты Са (Б) понижают потреб¬ ление кислорода, уменьшая давление в аор¬ те, т. е. фактор постнагрузки. Дигидропиридин нифедипин не облада¬ ет кардиодепрессивным действием, однако может провоцировать рефлекторную тахи¬ кардию с повышением кислородного запро¬ са. Катионные амфифильные вещества верапамил и дилтиазем вызывают кардио¬ депрессию. Снижение частоты и силы сер¬ дечных сокращений, с одной стороны, пони¬ жает запрос миокарда в кислороде, но, с другой стороны, это может вызывать бради¬ кардию, АВ-блокаду или сердечную недос¬ таточность. При спастических болях анта¬ гонисты Са уменьшают спазм и улучшают кровоток. Р-Блокаторы (В) защищают сердце от влияния симпатикуса через fa -адреноре¬ цепторы, понижая частоту и силу сердечных сокращений. Применение антиангинальных средств (Г). При острых приступах назначают быстро всасывающиеся средства, не вызывающие кардиодепрессию. Препаратом выбора явля¬ ется нитроглицерин (0,8-2,4 мг сублингваль¬ но: начало действия через 1-2 мин, длитель¬ ность эффекта — около 30 мин). Можно также применять изосорбида динитрат (5-10 мг сублингвально), который действует более отсроченно, но более продолжительно. Кро¬ ме того, назначается также нифедипин (5- 20 мг; капсулу раскусить, содержимое про¬ глотить). Для долгосрочной профилактики приступов стенокардии применяют нитра¬ ты. Чтобы предотвратить развитие толера¬ нтности к нитратам целесообразно делать двенадцатичасовые паузы. Если приступы возникают днем, то изосорбида динитрат или его метаболит изосорбида мононитрат назначают утром и в обед (например, 60 мг, ретард-формы). Нитроглицерин не применяют перорально, так как он подвер¬ гается пресистемному выделению в печени. Назначение нитропластыря также нецеле¬ сообразно из-за развития толерантности к нитратам. Молсидомин реже вызывает толерантность, однако он имеет ограниче¬ ния в применении. При назначении антагонистов Са следу¬ ет помнить о различном влиянии нифе- дипина, верапамила и дилтиазема на сок¬ ратительную функцию сердца (см. выше). При назначении p-блокаторов надо учитывать потенциальную возможность снижения сократимости миокарда (ослаб¬ ление симпатической регуляции). Посколь¬ ку рг-рецепторы также блокируются, повышается риск возникновения корона- роспазма. Поэтому монотерапия р-блока- торами рекомендуется только при стено¬ кардии на фоне атеросклероза, но не при коронароспазме.
V Стенокардия 327 ■ \ " А^еиствие нитратов - Г. Средства против стенокардии и область их применения Стенокардия Атеросклеротическая Корона роспастическая Лечение ГТН, ИСДН Нифедипин Профилактика Нитраты длительного действия л (3-блокатор Антагонисты Са
328 Лечение некоторых заболеваний Инфаркт миокарда Причиной инфаркта миокарда является тром¬ боз коронарной артерии. Лишенный крови участок сердечной мышцы быстро погибает из-за недостатка кислорода и глюкозы. В пог¬ раничной с инфарктом зоне кардиомиоциты получают недостаточное питание. Их мемб¬ ранный потенциал падает, становится неста¬ бильным, возникают спонтанные потенциалы действия, что может привести к фибрилляции желудочков. У пациента появляются сильные боли, резкая слабость и страх смерти. Инфаркт сердца происходит из-за раз¬ рыва коронарного сосуда или эрозии атеро¬ склеротических повреждений. На месте эрозии активируется система свертывания, и образующийся тромб перекрывает прос¬ вет сосуда. Пациентов с подозрением на инфаркт следует подвергать медикамен¬ тозному лечению. Пациентам с сильными болями и страхом смерти показаны неза¬ медлительно морфин и бензодиазепины. Для предотвращения дальнейшего тром- бообразования применяют ингибиторы агрегации тромбоцитов и гепарин. Для сни¬ жения сердечной нагрузки принимают нитроглицирин. После стабилизации часто¬ ты сердечных сокращений назначают p-блокатор, который снижает потребление 02 сердечными мышцами и уменьшает опасность аритмии. При угрозе аритмии необходимо введение лидокаина. Шансы выжить у пациентов с инфарктом зависят от времени между началом инфаркта и на¬ чалом терапии. В стационаре, для того чтобы установить стратегию лечения, быстро проводят ЭКГ и другие необходимы лабораторные ис¬ следования. При отмирании сердечных клеток высвобождаются контрактильные белки (тропонин) или кардиальные фер¬ менты (креатинкиназа, СК-МВ), что можно диагностировать по анализу крови. Если на ЭКГ четко заметен подъем на сегменте ST, то, возможно, произошло полное закупори¬ вание коронарной артерии. Для спасения жизни таких пациентов необходимо как можно быстрее прибегнуть к перфузии пораженного сосуда. Самый лучший способ для устранения сужения венечных артерий сердца или их устьев — ввести зонд (кате¬ тер) с раздуваемым баллончиком на кон¬ це и имплантировать стент; эти операции могут проводиться только в специализиро¬ ванных кардиологических клиниках. При введении зонда в сердце возможно обра¬ зование зародышей тромбов. Агрегацию тромбоцитов снижают приемом анта¬ гонистов рецептора гликопротеинов НЬ/Ша. При задержке в госпитализации в кар¬ диологическое отделение пациента с инфа¬ рктом медикаментозная терапия приводит к фибронолизу коронарного тромба. Фиб- ринолитики (стрептокиназа или рекомбина¬ нтный тканевой активатор плазминогена) вводят внутривенно. При фибринолизе воз¬ никает опасность кровотечения, особенно мозгового. Наконец, существует третий ме¬ тод лечрния — операция аортокоронарного шунтирования. У пациентов с персистирующей стено¬ кардией без подъема сегмента ST на ЭКГ, но с повышенной концентрацией тропонина в крови может иметь место инфаркт без подъема сегмента ST. Причина инфаркта в этом случае — тромбообразование не в крупных коронарных артериях, а в мелких капиллярах. Если на ЭКГ кроме ST-подъема был установлен кардиальный маркер, диаг¬ ностируется нестабильная стенокардия, которая лечится ингибированием агрегации тромбоцитов. Пациентам, перенесшим инфаркт, реко¬ мендуется придерживаться особых мер предосторожности: исключить факторы риска, снизить лишний вес, отказаться от курения, контролировать уровень сахара в крови, вести здоровый образ жизни, под которым подразумевается правильный пищевой рацион, двигательная активность (прогулки, например с собакой). Из медика¬ ментов показаны ингибиторы агрегации тромбоцитов, p-блокаторы и ингибиторы АПФ.
Инфаркт миокарда 329 А. Инфаркт миокарда и его лечение Острая симптоматика: сильные боли, страх смерти Срочные мероприятия: — Нитроглицерин (снижение преднагрузки и постнагрузки) г. Ацетилсалициловая кислота (обычно в/в; ингибитор агрегации тромбоцитов) — Морфин (анальгетик, успокоительное) — Кислород через назальный зонд Срочная госпитализация Острый коронарный синдром Стенокардия > 20 мин Тромбы отдаленных участках ЭКГ Лабора¬ торные анализы Подъем A JC* ST-сегмента/ 5 т СК-МВ t Тропонин-I, -Tt Без подъема V ST-сегмента. Тропонин-I, -Tt Диагноз Инфаркт с подъемом Инфаркт без подъема Нестабильная ST-сегмента ST-сегмента стенокардия Лечение Общее: О2, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалициловая гепарин, нитрат, p-блокатор, морфин кислота, клопидогрел РТСА (стент) РТСА (стент) Катетерное иссле- Антагонист GPIIb/llla Антагонист GPIIb/llla дование сердца или Фибринолиз или Анастомоз Профилактика рецидивов Выписка Ж Возможно: — Ацетилсалициловая — Клопидогрел кислота — фенпрокумон -p-блокатор -Статин — Ингибитор АПФ
330 Лечение некоторых заболеваний Хроническая сердечная недостаточность При хронической сердечной недостаточнос¬ ти нагнетательная способность сердечного «насоса» меньше, чем необходимо органам для функционирования и обмена веществ. Чаще всего первичной причиной недоста¬ точности являются коронарные заболева¬ ния, гипертония или кардиомиопатия. При уменьшении силы сердечных сокращений венозная кровь замедляется при подходе к сердцу. Застои перед левым желудочком ве¬ дут к недостаточному поступлению воздуха в легкие и отеку легких. Отеки лодыжек, увели¬ ченная печень Ш признак застоев крови перед правым желудочком. Для определения степени тяжести сер¬ дечной недостаточности введена классифи¬ кация Нью-Йоркской ассоциации (NYHA). Стадии I—IV отражают возрастание степени тяжести. Из-за уменьшения силы сердечных сок¬ ращений активируются компенсаторные механизмы, направленные к перфузии органов, например происходит активация симпатикуса и системы ренин-ангиотензин. Увеличение высвобождения норадреналина повышает частоту сердечных сокращений и вызывает периферийную вазоконстрикцию. Усиление образования ангиостензина II вы¬ зывает сужение сосудов и высвобождение апьдостерона из надпочечников. Все это приводит к увеличению постнагрузки на сердце и объема плазмы из-за задержки во¬ ды и Na. Хотя эти собственные меры орга¬ низма помогают временно поддерживать минутный объем сердца, (нор)адреналин, альдостерон и ангиотензин II способствуют развитию недостаточности: результатом этого являются гипертония и фиброз сер¬ дечной мышцы. Поэтому успешная терапия хронической сердечной недостаточности должна быть направлена на ингибирование компенсаторных механизмов. Ранее считали, что при сердечной не¬ достаточности р-блокаторы противопока¬ заны. Однако с середины 1990-х гг. эти препараты стали успешно применяться для лечения. Прием p-блокаторов начинали с очень малых суточных доз. Каждые 2-3 недели дневную дозу постепенно увеличивали, пока у пациента не исчезала брадикардия. В клинических исследова¬ ниях хорошие результаты показали бисоп- ролол, метопролол и карведилол. Эти p-блокаторы и рекомендованы для приме¬ нения. Для блокирования системы ренин-ан¬ гиотензин II применяют ингибиторы АПФ; они ослабляют образование ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина действуют на АТт-рецепторы аналогично ингибиторам АПФ. И те, и другие препараты ослабляют влияние компенсаторных механизмов и улучшают состояние пациентов (сокраща¬ ется длительность госпитализации боль¬ ного). Диуретики при отеках, недостаточности дыхания и сердечной недостаточности не от¬ меняют. Гликозид дигиталиса повышает силу сердечных сокращений и вводится при тяжелых формах сердечной недостаточнос¬ ти, особенно при трепетаниях предсердий. Препарат характеризуется узким терапевти¬ ческим диапазоном, поэтому дозирование дигоксина должно производиться индивиду¬ ально. Препараты позитивного инотропного действия (такие, как катехоламин или инги¬ битор фосфодиэстеразы) могут кратковре¬ менно помогать при декомпенсации, одна¬ ко не должны применяться при хронической сердечной недостаточности.
Хроническая сердечная недостаточность 331 г-А. Сердечная недостаточность Снижение кровотока Сердечная недостаточность Застой крови Минутный объем сердца Одышка Отечность Диуретики Удерживание Na , Н Преднагрузка я \1 СпиронолактонА^ Альдостерон^ АТ-}-блокатор Ангиотензин II Ингибитор АПФ •кард и я гропия /Фиброз ^ТилЩи^фия Вазоконстрикция Пщ№этВтка Р-Блокатор И 4 \\ Дигиталис4' позитивное /хн /7 // инотролное^З*- И Н-//—-Цнгибитор АПФ действ ие^^ Система ренин — ангиотензин t Симпатикус1 Компенсаторные механизмы |— Б. Степень тяжести сердечной недостаточности и методы ее лечения Ухудшение работы сердца Классы по системе NYHA I II III IV Клинические симптомы — слабые ярко выраженные в состоянии покоя Ингибитор АПФ + + + + АТ-|-Блокатор при побочном действии ингибиторов АПФ, напр. при кашле J3-Блокатор Инфаркт Гипертония + + + Диуретики Гипертония Отечность + + + Антагонисты альдостерона - Гипокалиемия + + Дигиталис Мерцание предсердий Мерцание предсердий + +
332 Лечение некоторых заболеваний Гипотония До 85% объема крови находится в венозном русле при пониженном давлении (в веноз¬ ной системе среднее давление составляет 15 мм рт. ст.) Артериальную систему, для которой характерно высокое давление (око¬ ло 100 мм рт. ст.), заполняет 15% общего объема крови. Давление в артериальной системе способствует проникновению кро¬ ви в органы. Вытекающая из них кровь соби¬ рается в венозном русле, т. е. в системе низ¬ кого давления, и вновь перекачивается сердцем в артерии — систему высокого дав¬ ления. Артериальное давление (АД) зависит: 1. От количества крови, выбрасываемого сердцем в единицу времени—так назы¬ ваемого минутного объема сердца, которое связано с объемом (однократ¬ ного) выброса крови и частотой сердеч¬ ных сокращений. Объем выброса в свою очередь зависит от поставки венозной крови. 2. От периферического сопротивления, ‘ зависящего от просвета артерий. Пониженное артериальное давление (систолическое АД <105 мм рт. ст.). При эссенциальной гипотонии больные, как правило, жалоб не имеют. При упадке сил и головокружении рекомендуется трени¬ ровка сердечно-сосудистой системы. Вторичная гипотония развивается как следствие основного заболевания и требует лечения. При снижении объема выброса на фоне сердечной недостаточности назнача¬ ют сердечные гликозиды. При уменьшении объема крови применяют плазмозамените- ли, при недостаточности альдостерона — минерапокортикоиды, при брадикардии — холиномиметики (или кардиостимулятор). Острое понижение АД. Ортостатичес¬ кий коллапс. При переходе из горизонталь¬ ного в вертикальное положение (ортостаз) кровь наполняет вены нижних конечностей. Падение объема сердечного выброса час¬ тично компенсируется повышением часто¬ ты сердечных сокращений; повышение пе¬ риферического сопротивления позволяет сохранить кровоснабжение в органах. Нару¬ шение ортостатической регуляции происхо¬ дит при ослаблении контррегуляции; при этом уменьшается кровоснабжение мозга, появляется головокружение, «черные круги» перед глазами, возможна даже потеря соз¬ нания. При симпатикотонической форме более интенсивны симпатические рефлек¬ сы (резкое увеличение частоты сердечных сокращений и периферического сопротив¬ ления). Однако это не может компенсиро¬ вать венозную недостаточность. Поэтому профилактический прием симпатомимети- ков не целесообразен, важнее проводить тренировку сосудистой системы. Имеются две возможности для повышения венозной доставки. Во-первых, увеличение потреб¬ ления поваренной соли повышает объем крови (противопоказания: гипертония, сер¬ дечная недостаточность). Во-вторых, с по¬ мощью дигидроэрготамина можно было бы вызвать сужение крупных венозных сосу¬ дов. Однако пока неясно, насколько эффек¬ тивно применение а-адреномиметиков. Эти препараты, несомненно, показаны лишь при очень редкой асимпатикотонической форме гипотонии.
Гипотония 333 г- А. Лечение гипотонии
334 Лечение некоторых заболеваний Подагра Под агра обусловлена нарушениями в обмене веществ, из-за которых в крови создается вы¬ сокая концентрация мочевой кислоты — про¬ дукта метаболизма пуринов (гиперурике- мия). Мочевая кислота плохо растворяется в воде, поэтому при повышенных по сравнению с физиологической нормой концентрациях она может кристаллизоваться, преимущест¬ венно в брадитрофных тканях (в суставах пальцев). Отложения кристаллических уратов, как и любых других кристаллов, вызывают притяжение нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Нейтрофилы стараются окру¬ жить (1) и фагоцитировать эти вредные обра¬ зования (2). При этом нейтрофилы высвобож¬ дают воспалительные цитокины (3). В свою очередь макрофаги фагоцитируют кристаллы, из-за этого повреждаются и выделяют лизо- сомальные ферменты, которые также вызыва¬ ют воспаление, агрессивно действуя на ткани. Наступает острый приступ под агры (4), сопро¬ вождаемый сильными болями. При терапии подагры необходимо раз¬ личать: острый приступ болезни (1) и хрони¬ ческую гиперурикемию (2). Рассмотрим оба случая подробнее. 1) Острый приступ подагры требует ско¬ рейшего лечения, цель которого — изба¬ вить пациента от болей. Классическое ле¬ карство для этого случая (использовал еще Гиппократ) — алкалоид колхицин, выделяемый из осеннего безвременника. Это вещество связывается с высоким сродством на белках микротрубочек, ог¬ раничивая тем самым их функции, что вы¬ зывает задержку митоза (митотический яд). В случае острого приступа подагры применение колхицина приводит к инги¬ бированию реакций нейтрофилов и мак¬ рофагов. Детально механизм действия ч колхицина окончательно не установлен, во всяком случае, он прекращает высво¬ бождение агрессивных воспалительных цитокинов. Колхицин принимают перорально по 0,5 мг до максимальной дозы 8 мг. Терапия колхицином ограничена, поскольку препарат вызывает повреждения эпителия кишечника, клетки которого интенсивно делятся и чутко реагируют на митотический яд Эффективно также назначение нестероидных противо¬ воспалительных препаратов, например диклофенака и индометацина, помогает до¬ полнительный прием глюкокортикоидов. 2) При хронической гиперурикемии тре¬ буется снизить концентрацию мочевой кислоты в крови до значения ниже 6 мг/100 мл. Для этого необходимо: а) Придерживаться специальной дие¬ ты: исключить из пищи продукты, богатые пуринами. б) Назначение урикостатиков для уменьшения продукции мочевой кислоты. Аллопуринол и его накап¬ ливающийся в организме метаболит оксипуринол (аллоксантин) ингиби¬ руют фермент ксантиноксидазу, участвующую в синтезе мочевой кис¬ лоты из гипоксантина через ксантин. На этих стадиях д анные вещества хо¬ рошо выводятся почками. Аллопури¬ нол применяют перорально (300- 800 мг/суг); он хорошо переносится и является препаратом выбора. Аллер¬ гические реакции развиваются ред¬ ко. В начале лечения могут возник¬ нуть приступы подагры, которые предупреждаются приемом колхи¬ цина (1-1,5 мг/суг). Урикозурики, такие как пробенецид или бензбромарон (100 мг/суг), усиливают выведение мочевой кислоты почками. Они блокируют обратное всасывание мочевой кислоты в проксимальных канальцах. При недостаточной дозировке этих препаратов обратное всасывание мочевой кислоты может сохраняться, и тогда возникают прис¬ тупы подагры. Урикозурические средства противопоказаны при мочекаменной бо¬ лезни. Уриколитики. Неприматы могут разру¬ шать мочевую кислоту с помощью фермента уратоксидазы до аллантоина, который лучше растворим и выводится почками. Разбури- каза - генно-инженерная уратоксидаза - мо¬ жет применяться инфузионно у пациентов с неоплазией в случае проведения химиотера¬ пии, когда следует опасаться образования мочевой кислоты в больших количествах.
Подагра 335
336 Лечение некоторых заболеваний Избыточный вес тела Последствия и лечение Значительная часть населения промыш¬ ленно развитых стран страдает от излишне¬ го веса (ожирения). Как показатель для диагностики излишнего веса предложено использовать индекс массы тела (ИМТ): И М Т=масса тела человека, кг/(рост человека, м)2 В норме ИМТ находится в интервале 22-28, при ожирении ИМТ > 30. Излишний вес возникает всегда как следствие наруше¬ ния энергетического баланса: количество потребленных организмом калорий выше количества расходуемых. Излишний вес и ожирение часто влекут за собой сопутству¬ ющие заболевания и сокращение продол¬ жительности жизни. К наиболее важным заболеваниям, свя¬ занным с излишним весом человека, отно¬ сятся сахарный диабет второго типа (кото¬ рый сокращает продолжительность жизни) и высокое кровяное давление, которое при нарушении липидного обмена приводит к атеросклерозу (стенокардия, ишемия сосу¬ дов и т. д.). Из-за постоянных чрезмерных нагрузок страдают суставы, появляются жа¬ лобы на артроз. Из-за тучности человек ис¬ пытывает психологические затруднения, причем как у детей, так и у взрослых от это¬ го возникает чувство неловкости, от которо¬ го бывает трудно избавиться. Для борьбы с излишним весом надо проводить лечение, ведь любой человек хо¬ чет вести нормальную жизнь. Лечение про¬ текает весьма сложно. Принцип лечения очень простой: мень¬ ше есть, больше двигаться. Однако таким путем удается избавиться от своих страда¬ ний лишь немногим пациентам. Если чело¬ век имеет настолько большой вес, что это вынуждает его изменить стиль своей жизни и соблюдать строгую самодисциплину для перехода к новой жизни, только такой паци¬ ент может обрести нормальный вес и огра¬ дить себя от болезней. К таким необходи¬ мым изменениям относится прежде всего строгая диета из низкокалорийных продук¬ тов, содержащих мало жиров (дневной рацион должен соответствовать 1000 ккал); отсутствие «вкусненьких перекусов» между приемами пищи (конфеты, чипсы, лимонад, пиво и т. д.); следует много двигаться (вместо телевизионного кресла — спорт, прогулки, плавание, теннис). В этих усло¬ виях человек постепенно теряет свои лишние килограммы, и это не вредит его здоровью. Такая «терапия» с целью нор¬ мализации веса должна продолжаться месяцы. К сожалению, надо признать, что не су¬ ществует медикаментов, которые можно рекомендовать в качестве средства от пере¬ едания. Так называемые гасители аппетита (аноректики) действуют короткое время; их прием сопровождается побочными действиями. Большинство аноректических средств представляют собой производные метамфетамина, от которых сейчас отказы¬ ваются. На другом принципе основано при¬ менение ингибитора панкреатического фермента липазы, которая необходима в кишечнике для всасывания жиров. Этот ингибитор (орлистат) уменьшает всасыва¬ ние жиров, что приводит к тому, что жиры попадают в нижний отдел кишечника и вы¬ зывают побочные эффекты (в 30% случаев): вздутие кишечника, стеаторею, позывы к дефекации. Это симптомы гипофункции поджелудочной железы, при которой следует назначать панкреатическую липазу. Человек с излишним весом должен либо принимать орлистат, либо снизить содер¬ жание жиров в пищевом рационе вдвое (чтобы не испытывать таких побочных эффектов). Людям с излишним весом не остается ничего другого, как волевым усилием нормализовать свой энергетический ба¬ ланс, чтобы избежать осложнений от ожи¬ рения.
Избыточный вес 337 _ А. Ожирение: последствия и попытки лечения Энергетический баланс Лечение 4я" Ограничение потребления калорийной пищи, интенсивная психологическая Помощь, больше движения Лекарства Аноректики Производные метамфетамина Сибутрамин Ингибитор липазы орлистат А 'Последствия: продолжительность жизни | Сахарный диабет Г иперлиполротеинемия Высокое давление Нагрузка на суставы Психо-социальные проблемы Н сн2~сн~м н / СН3 СН2-СН: Фенфлурамин (снят с продажи) ch2-ch-n СН3 СН3 Метамфетамин (снят с продажи) '2 \ V'"3 CHj-CHj-CH: Сибутрамин -СН; СИ:
338 Лечение некоторых заболеваний Остеопороз Остеопороз — генерализованное умень¬ шение костной массы за счет изменения костного матрикса и снижения содержания в нем минеральных веществ, а также изменения спонгиозной ткани. В этом состоянии возможны разрушения тела позвонка и переломы при травмах (напри¬ мер, перелом шейки бедра). Костное вещество подвергается посто¬ янному преобразованию. Равновесие меж¬ ду формированием костей и их разрушени¬ ем имеет сложный механизм регуляции. Цикличность превращений регулируется остеобластами. Они побуждают одноядер¬ ные клетки-предшественники остеокластов к слиянию в большие многоядерные клетки. Происходит прямой контакт клетка-клетка между остеобластами и клетками-предше- ственниками остеокластов при участии RANK-лигандов на поверхности остеоблас¬ тов и их рецепторами на остеокластах (предшественниках), а также различных ци¬ токинов, выделяемых остеобластами. Этот процесс ингибируется эстрогенами и бел¬ ком остеопротегерином, продуцируемым остеобластами. Остеокласт образует вокруг себя кислую среду для растворения минерального вещества и фагоцитирова¬ ния органического матрикса. Процесс регу¬ лируется гормонами. При гипокальциемии возрастает коли¬ чество паратгормона щитовидной железы, что способствует высвобождению Са2+. Кальцитонин растворяет активные остеок¬ ласты в состоянии покоя. Вводимый с тера¬ певтической целью кальцитонин уменьшает боли при костных метастазах и переломах позвонков. Эстрогены замедляют разру¬ шение костей, при этом (а) ингибируют активацию остеокластов остеобластами и (б) вызывают апоптоз остеокластов. Развитие идиопатического остеопо¬ роза нельзя подавить, но можно затормо¬ зить. Для этого необходимо вести подвиж¬ ный здоровый образ жизни (спорт, ходьба), ежедневно принимать кальций (1000 мг Са2+) и витамин D (1000 Е/суг). Такая тера¬ пия показана и при постклимактеричес- ком остеопорозе. Прием гормонов женщинами после менопаузы не привет¬ ствуется, так как есть риск возникновения рака молочной железы, тромбоэмболии и других нарушений (с. 258). Нельзя прово¬ дить долгосрочный прием гормонов после менопаузы. В случае клинически проявившего¬ ся остеопороза необходимо попытаться улучшить ситуацию медикаментозно или по крайней мере предотвратить ухудше¬ ние состояния. Наряду с приемом кальция и витамина D существует и другая тера¬ пия. Азотсодержащие бисфосфонаты ими¬ тируют распад пирофосфатов (см. формулы) и откладываются, как пирофосфаты, на ми¬ неральном веществе костей. В результате фагоцитоза они достигают костного матрик¬ са в остеокластах. Там бисфосфонаты инги¬ бируют пренилирование G-белков и повреж¬ дают таким образом клетки. Алендронат и ризедронат снижают активность остео¬ кластов, вызывая их апоптоз. В результате разрушение костей замедляется и снижа¬ ется опасность переломов. Ралоксифен действует на кости подоб¬ но эстрогену, но противоположным обра¬ зом — на матку и ткань молочной железы (с. 262). Профилактика переломов с помощью ралоксифена не всегда столь же эффективна, как в случае назначения бис- фосфонатов. Тромбоэмболия или отеки Щ побочные эффекты этого препарата. Уместно упомянуть, что незначительное увеличение концентрации паратгормона в плазме ведет к стимуляции образования костных тканей. Вероятно, в этих условиях функции остеобластов уже направлены к матричному синтезу, но еще не к активации остеокластов. Этот процесс используется при терапии с помощью фрагментов (аминокислоты 1 -34) рекомбинантного человеческого паратгормона терипаратида (подкожно).
Остеопороз 339
340 Лечение некоторых заболеваний Ревматоидный артрит Ревматоидный артрит (А), или хроничес¬ кий полиартрит, является прогрессирую¬ щим воспалительным заболеванием суста¬ вов, протекающим с периодами обостре¬ ния, во время которых повреждается все большее количество суставов, в основном пальцев рук и ног. В основе патогенеза болезни лежит патологическая иммунная реакция организма. Заболевание провоци¬ руется различными факторами (генети¬ ческая предрасположенность, старение организма, переохлаждение, инфекция). Развивается воспаление синовиальной оболочки, вследствие которого высвобож¬ даются антигены, поддерживающие воспа¬ лительную реакцию. Антигены активируют лимфоциты и Т-хелперы (с. 312) и способствуют их проли¬ ферации. Взаимодействие макрофагов с лимфоцитами усиливает воспалительную реакцию. Макрофаги выделяют медиаторы воспаления, среди которых наиболее важ¬ ную роль играют цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей а (ФНО-а). ФНО-а оказывает целый ряд провоспалительных действий (Б), которые играют защитную роль при инфекциях, однако являются нега¬ тивными факторами при ревматоидном арт¬ рите. Цитокины стимулируют ЦОГ-2 и обра¬ зование простагландинов. Воспалительная реакция повышает активность макрофагов и лимфоцитов, что замыкает порочный круг. Синовиальные фибробласты пролифериру¬ ют, высвобождаются ферменты деструкции, разрастается паннус, суставные хрящи, раз¬ рушаются подлежащие кости и, в конечном итоге, соединительная ткань вызывает не¬ подвижность суставов. Патология окружаю¬ щих тканей может сопутствовать заболева¬ нию. Для ревматоидного артрита характер¬ ны сильные боли и ограничение подвижнос¬ ти суставов. Лечение. Симптомы воспаления можно уменьшить с помощью ингибиторов син¬ теза простагландинов (с. 208, неселектив¬ ные ингибиторы ЦОГ или ингибиторы ЦОГ-2), а также глюкокортикоидов. Обе группы препаратов при хроническом при¬ менении вызывают выраженные побочные эффекты. Они не препятствуют прогресси¬ рованию заболевания. Базовые препараты воздействуют на патогенетические реакции воспалитель¬ ного процесса, уменьшают потребность в НСПВП и глюкокортикоидах и препятствуют прогрессированию заболевания. Рекомен¬ дуется раннее начало лечения. Эффект про¬ является через несколько недель. Мето¬ трексат (с. 308) и лефлюномид (ингибируют дигидрооротатдегидрогеназу и уменьшают доставку пиримидиновых оснований в лим¬ фоциты) снижают пролиферацию лимфо¬ цитов. Циклоспорин А описан на с. 314. Из группы иммунодепрессантов применяют азатиоприн и циклофосфамид. Действие хлорохина и гидроксихлорохина, а также соединений золота (в/м ауротиоглюкоза, ауротиомалат и менее активный аурано- фин) основано на их накоплении в лизосо- мах и нарушении фагоцитарной функции. Антитела инфлаксимаб, адалимумаб и химерный белок этанерцепт захватывают молекулы ФНО-а и препятствуют их связы¬ ванию с рецептором. Анакинра является рекомбинантным аналогом антагонистов интерлейкина-1. Механизм действия D-ne- ницилламина и сульфасапазина неизвес¬ тен. Все лекарства имеют выраженные побочные эффекты. Наименьшими побоч¬ ными эффектами обладают сульфасала- зин и метотрексат. Возможна комбинация базовых средств. Хирургическое удаление воспаленной синовиальной оболочки (синовиэкгомия) нередко устраняет жалобы больных на дли¬ тельный период. Если такое лечение воз¬ можно, то оно является предпочтительным, так как все фармакологические средства имеют множество побочных эффектов.
Ревматоидный артрит 341 г-А. Ревматоидный артрит Генетическая предрасположенность . Внешние факторы Острые про- Г Инфекция I воцирующие 1 ранеНИе ^факторы ^ Иммунная система: реакция против суставной ткани организма Сульфасалазин Рецептор IL-1 Анакинра Ингибиторы ЦОГ ЦОГ-2 Цитокины, в том числе 1L-1, ФНО-а с2н5 н3с—CH—СН2—СН2—СН2—N Хлорохин I ш с2н5 Золото Хлорохин нн2 NArN;rCH-N'CH> HjN^N'Y'N^ Метотрексат | . Hv Xw-- N ^0 I HOOC-i(CH2)2—CH-COOH шяшяшЬ Макрофаги Лимфоциты Антиген (неизвестен) D-Пеницилламин -Метотрексат (синтез пу¬ ринов!) -Лефлюномид (синтез пири- мидинов!) -Циклоспорин А (синтез IL-2 в Т-хелперах |) Б. Фактор некроза опухолей а и его ингибиторы Инфликсима^! Мышиный Fab-фрагмент (химерное Человеческий lgG-антитело) ■ * Fc-фрагмент Гомотример Этанерцепт (слитый белок) V Часть рецептора ФНО-а Fc-Фрагмент Рецептор ФНО-а Опухолевые клетки: -лизис Сосуды: -пролиферация -адгезия клеток крови Активация Макрофаги: -активация -хемотаксис Синовиальная оболочка: -пролиферация -образование паннуса Кости: -разрушение
342 Лечение некоторых заболеваний Мигрень При мигрени характерны нерегулярные приступы сильнейшей головной боли и тош¬ ноты продолжительностью несколько часов. У некоторых больных перед началом присту¬ па наблюдается типичная картина с выпаде¬ нием полей зрения, неспособностью сфоку¬ сироваться на предмете, повышенной чувствительностью к запахам, светобоязнью и необычной потребностью съесть что-ни¬ будь особенное. Патогенез заболевания выяснен не до конца. Возможно, что причи¬ ной приступа является местное высвобожде¬ ние медиаторов воспаления из афферент¬ ных ноцицегтгивных окончаний (нейрогенное воспаление) или нарушение мозгового кро¬ вообращения. Помимо предрасположен¬ ности к заболеванию толчком развития приступа мигрени служат психическое перенапряжение, недостаток сна. Меди¬ каментозная терапия преследует две це¬ ли: купирование и профилактика присту¬ пов. Лечение приступа мигрени. От голов¬ ной боли симптоматически назначают анальгетики (аспирин, парацетамол), от тошноты — метоклопрамид (с. 124,350) или домперидон. При пероральном приеме лекарств иногда невозможно достичь тера¬ певтической концентрации в плазме крови, так как во время приступа тормозится опорожнение желудка и всасывание лекарств резко замедляется. Метоклопра¬ мид ускоряет опорожнение желудка и тем самым способствует нормальному вса¬ сыванию анальгетиков. Рекомендовано так¬ же внутривенное введение ацетилсали¬ циловой кислоты в форме лизината, пос¬ кольку это повышает биодоступность пре¬ парата. При неэффективности анальгетиков назначают эрготамин или суматриптан (производное триптана). Оба препарата эффективны только при мигреневых болях. Механизм действия основан на возбужде¬ нии 5-НТ10 рецепторов серотонина. Эрго¬ тамин, кроме того, обладает сродством к допаминовым рецепторам (тошнота, рвота), а также к а-адренорецепторам и 5-НТ2-рецепторам (сосудистый тонус, усиление агрегации тромбоцитов). При час- том применении возможны побочные эффекты в виде нарушения кровотока (эрготизм). Кроме того, эрготамин при при¬ еме чаще одного раза в неделю может сам вызвать головные боли, имеющие, однако, другой характер (напряжение). Тогда паци¬ ент вновь принимает эрготамин, и возника¬ ет порочный круг: при хроническом применении анальгетиков и эрготамина развиваются необратимые нарушения кровообращения, нарушается функция по¬ чек. Эрготамин и суматриптан при перо¬ ральном приеме имеют ограниченную биодоступность. Дигидроэрготамин наз¬ начают внутримышечно или медленно внутривенно, суматриптан — в виде спрея в нос, свечей или подкожно. Другие триптаны, такие как золмитриптан, наратриптан или ризатриптан имеют большую биодоступ¬ ность, чем суматриптан. Профилактика приступов мигрени. Частоту и тяжесть приступов можно уменьшить с помощью регулярного приме¬ нения пропранолола или метопролола (Р-блокаторы) и флунаризина (антагонист гистамина, допамина и Са), пизотифена (антагонист серотонина, имеет структурное сходство с трициклическими антидепрес¬ сантами), метизергида (частичный анта¬ гонист серотонина). Средством выбора является один из вышеперечисленных р-блокаторов.
Мигрень 343 А. Лечение приступов мигрени Ацетилсалициловая кислота 1000 мг или парацетамол 1000 мг Йр При неэффективности Суматриптан или другие "триптаны или Ш2 Возможно 5 (Дигидро)Эрготамин Приступ мигрени: Головная боль, повышенная вкусовая, обонятельная, осязательная, слуховая чувствительность, тошнота, рвота 50-100 мг 1-2 мг Нейрогенное воспаление Локальный отек Расширение сосудов Мето- клопрамид ■ IV \\ ■ Опорожнение желудка Затормо-\ Усилено Вса^вание^пе^рств Ухудшено Улучшено • , - \| Д . : Эё&гЛ / я ) 5'HT1B/1D Мигрень 5-HTib/1D4 I . Ду J S Л X ю н v й С f s-ht1a i Психотические реакции 1Д ; 5-НТ1Д Ш- J •О о Ш 5 ГО Dl ! it W f d2 Тошнота, ш it 11 пз 2?» °2 Г А 1 рвота / Ш 2 ' S ■5 Cl U X d Агрегация ж I 5-НТг Щ4. X тромбоцитов у ( «1 +<X2 Вазоконстрикция on +а2 L J
344 Лечение некоторых заболеваний Простудные заболевания Простудное заболевание, «простуда» или «грипп» (грипп вызывается вирусом гриппа) — это острое инфекционное воспа¬ ление верхних дыхательных путей. Симпто¬ мами заболевания являются чихание, нас¬ морк (ринит), першение в горле (ларингит), затруднение глотания и боли в горле (фа¬ рингит, тонзиллит), кашель с серозной, за¬ тем с гнойной мокротой (трахеит, бронхит), мышечные боли, повышенная температура и ухудшение общего состояния. Название болезненного состояния «простуда» воз¬ никло из ранее принятых представлений, что причиной заболевания является переох¬ лаждение. Чаще же всего заболевание вызвано вирусами (рино-, аденовирусом и вирусом парагриппа), которые выделяются больным при чихании или кашле как «аэро¬ золь». Лечение. Этиотропное лечение проти¬ вовирусными препаратами пока невозмож¬ но. Симптомы простуды проходят сами по себе. Применение лекарств необязательно. Обычно назначаемое лечение направлено на смягчение симптоматики. Насморк. Образование секрета можно уменьшить холинолитиками, однако следу¬ ет помнить о других атропиноподобных действиях этих средств (с. 116). В настоя¬ щее время используют холинолитический эффект Нгзнтигистаминных препаратов (входят в состав многих средств от просту¬ ды). Местно (капли в нос) применяют a-адреномиметики, вызывающие сужение сосудов и соответственно уменьшение оте¬ ка слизистой носа (восстанавливается носовое дыхание), а также ослабление образования секрета. При длительном регу¬ лярном использовании а-адренолитиков возникает опасность повреждения слизис¬ той носа («привинизм», с. 102). Затруднение глотания, боли в горле. Пастилки, содержащие местные анестетики (лидокаин, бензокаин, тетракаин), ослабля¬ ют на короткое время симптомы, однако могут вызывать аллергические реакции. Кашель. Ослабление кашля благодаря снижению кашлевого рефлекса целесооб¬ разно лишь при непродуктивном кашле (сухой кашель). Кодеин и носкапин (с. 218) ослабляют кашель, воздействуя на ЦНС, снижая кашлевой рефлекс. Клобутинол имеет иной, но также не полностью объяс¬ ненный механизм действия, отличный от механизма действия опиоидных препара¬ тов. Убедительные данные об эффектив¬ ности противокашлевых средств при прос¬ тудах отсутствуют. Затрудненное отделение мокроты. Отхаркивающие средства улучшают отде¬ ление мокроты благодаря ее разжижению: расщепляют компоненты мокроты (муколи- тики, например N-ацетилцистеин) или увеличивают продукцию жидкой части секрета (например, горячее питье). Целесо¬ образность назначения муколитиков при простуде остается под вопросом, как и способность бромгексина и амброксола существенно изменять консистенцию мокроты. Ацетилцистеин назначают при муковисцидозе. Показан клинический эф¬ фект N-ацетил цистеина при хроническом обструктивном бронхите (но не простуде): при постоянном применении пад ает частота обострений. Высокая температура. Антипиретики (аспирин, парацетамол, с. 207) показаны при высокой температуре. Повышение тем¬ пературы является естественной реакцией организма на инфекцию; контроль темпе¬ ратуры тела — один из важных показателей течения болезни. Боли в конечностях, головные боли. Эффективны также антипиретики.
Простудные заболевания 345
346 Лечение некоторых заболеваний Атопия и аллергические заболевания Атопия подразумевает наследственную предрасположенность к 1дЕ-связанным аллергическим реакциям. Клиническими примерами являются аллергический рино- конъюнктивит (сенной насморк), бронхи¬ альная астма, атопический дерматит (ней¬ родермит, атопическая экзема) и крапив¬ ница. В основе атопии, очевидно, лежит подавление дифференцировки Т-хелперов (Th-лимфоцитов) в популяцию ТИ2-типа. Терапевтическими средствами можно пы¬ таться вмешиваться в развитие патологии на разных этапах. 1. Специфическая иммунотерапия («гипосенсибилизация») с подкожным введением антигена должна направлять дифференцировку Th-клеток в сторону ТМ-типа. 2. Инактивация IgE достигается пос¬ редством моноклонального антитела омализумаб. Он направлен против Fc-участков IgE и препятствует их связы¬ ванию на тучных клетках. 3. Стабилизация мембран тучных кле¬ ток. Кромогликат препятствует вы¬ свобождению медиаторов тучными клетками, но лишь при длительном применении. Оказывает местное действие на конъюнктиву, слизистую но¬ са, бронхи (ингаляция), слизистую кишечника (при пероральном приеме, препарат практически не всасывается). Показания: для профилактики сенного насморка и аллергической астмы, а так¬ же применяют при пищевой аллергии. Действие аналогично действию не- докромила. 4. Блокада гистаминовых рецепторов. В развитии аллергических реакций за¬ действованы главным образом Нг-ре¬ цепторы. Ну -Антигистаминные препара¬ ты (с. 126) чаще всего принимают перо¬ рально. Однако их терапевтическое дейсвтие не всегда адекватно. Показа¬ ния: сенной насморк. 5. Блокада лейкотриеновых рецепто¬ ров. Монтелукаст — антагонист ре¬ цепторов к цистенил-лейкотриену. Лей- котриены вызывают бронхоспазм и уси¬ ливают аллергическое воспаление слизистой бронхов. Монтелукаст перо¬ рально назначают профилактически при бронхиальной астме. Он также эффек¬ тивен при аспириновой астме (с. 208, 350) и «астме физического усилия». 6. Функциональные антагонисты медиа¬ торов аллергии. а) а-Адреномиметики, такие как нафазо- лин, оксиметазолин, тетризолин, нано¬ сят местно на конъюнктиву и слизистую носа. Они сужают сосуды, уменьшают отек и тормозят секрецию, например при сенном насморке. Назначают корот¬ ким курсом из-за опасности поврежде¬ ния слизистых. б) Адреналин вводят в/в как основной препарат при анафилактическом шоке\ он сужает сосуды, понижает их проница¬ емость и расширяет бронхи. в) Рг-Адреномиметики, такие как тербу- талин, фенотерол, сальбутамол, приме¬ няют при бронхиальной астме, чаще всего путем ингаляции, при необходи¬ мости парентерально. Даже при ингаля¬ ционном введении определенное коли¬ чество препарата попадает в кровь (побочные эффекты: учащенное серд¬ цебиение, озноб, беспокойство, гипока- лиемия). Сальметерол и формотерол действуют 12 ч после ингаляционного введения. Эти длительно действующие р2-адреномиметики вводят в/м при тяжелом течении бронхиальной астмы. Введенные вечером препараты предо¬ твращают утренние приступы. г) Теофиллин относится к метилксанти- нам. Его эффект обусловлен блокадой фосфодиэстеразы (увеличение уровня цАМФ, с. 74) и антагонизмом к аденози- новым рецепторам. При бронхиальной астме препарат назначают перорально для профилактики и парентерально — для купирования приступа. При передо¬ зировке возможны судороги и сердеч¬ ные аритмии (необходим контроль кон¬ центрации в крови). д) Глюкокортикоиды (с. 252) обладают выраженным противоаллергическим действием; они влияют на различные этапы аллергической реакции. Показа¬ ния: сенной насморк, бронхиальная аст¬ ма (по возможности местно используют препараты с активным пресистемным выведением, например беклометазона дипропионат, будезонид, флунизолид флугиказона пропионат), анафилакти¬ ческий шок (в/в высокие дозы).
Атопия и аллергические заболевания 347 г- А. Атопия и лечение аллергических проявлений Глюкокортикоиды
348 Лечение некоторых заболеваний Бронхиальная астма Определение: приступы затрудненного дыхания вследствие бронхоспазма на фоне гиперреактивности бронхов. Больной астмой часто не может оценить тяжести заболевания. Для диагностики и лечения астмы большую роль играет пока¬ затель пиковой скорости вдоха. Обученный пациент при изменении этого параметра может самостоятельно корректировать лечение в соответствии с врачебными пред¬ писаниями. Патофизиология. В основе патогенеза лежит аллергическое воспаление слизис¬ той бронхов. Лейкотриены, образующиеся при lgE-зависимой аллергической реакции, вызывают хемотаксис клеток воспаления. Воспаленные бронхи реагируют на раздра¬ жение развитием бронхоспазма. Поэтому приступ астмы провоцируется не только антигенами, но и другими факторами (А), например вдыханием холодного воздуха. Одной из групп лекарств, провоцирующих астму, являются ингибиторы циклооксиге¬ назы (с. 208). Лечение. Целесообразно, но не всегда возможно избежать причины бронхоспаз¬ ма. Лекарства, ослабляющие аллерги¬ ческое воспаление и понижающие гипер¬ реактивность бронхов, воздействуют на центральное патофизиологическое звено (глюкокортикоиды и стабилизаторы тучных клеток). Бронходилататоры (р2-адреноми- метики и ипратропий) действуют симптома¬ тически. Бронходилатация достигается ингаляцией р2-адреномиметиков (с актив¬ ным пресистемным выведением) или, в случае хронического обструктивного бронхи¬ та, — путем приема длительно действующе¬ го холинолитика тиотропиума один раз в сутки. Ступенчатая схема (Б) лечения брон¬ хиальной астмы учитывает тяжесть течения заболевания. Ступень 1. Средствами выбора для купи¬ рования приступов являются короткодей¬ ствующие ингаляционные р2-адреномиме- тики, такие как сальбутамол и фенотерол. Действие начинается через несколько минут после ингаляции и продолжается 4-6 ч. Ступень 2. Если Рг-адреномиметики ис¬ пользуются чаще одного раза в неделю, то это говорит о прогрессировании заболева¬ ния. Тогда применяют противовоспалитель¬ ный препарат, преимущественно глюко¬ кортикоид, методом ингаляции (с. 254). Вместо него можно также ингаляционно назначить стабилизатор тучных клеток (с. 126). Альтернативой считается перо¬ ральный прием ретардированной формы теофиллина (с. 346), который оказывает бронхорасширяющее и противовоспали¬ тельное действие. Теофиллин имеет узкий терапевтический диапазон (стимулирую¬ щее действие на сердце, ЦНС, необходим контроль концентрации препарата в крови!). Можно назначить также блокатор лей- котриеновых рецепторов (монтелукаст, с. 346). Ингаляционные глюкокортикоиды сле¬ дует вводить регулярно, при этом улучше¬ ние наступает в первые недели. Страх пе¬ ред приемом глюкокортикоидов в ингаля¬ циях необоснован, так как препараты подвергаются активному пресистемному выведению (возможны местные побочные эффекты: молочница полости рта, хриплый голос). Молочницу предупреждают при¬ емом лекарства до еды. Чем реже больной применяет (Зг-адреномиметики для купиро¬ вания бронхоспазма, тем эффективнее противовоспалительная терапия. На ступени 3 (как правило, при низких дозах глюкокортикоида) добавляется дли¬ тельно действующий бронходилататор. Предпочтительно назначение длительно действующих ингаляционных {Ь-адреноми- метиков (сальметерол, формотерол, с. 346). Если этого недостаточно, следует повысить дозу глюкокортикоида. Комплексная тера¬ пия более эффективна, чем повышение до¬ зы глюкокортикоидов. Вместо длительно действующих (Зг-адреномиметиков можно назначить ретардированную форму тео¬ филлина перорально, ретардированную форму рг-агониста или блокатор лейкотрие- новых рецепторов. На ступени 4 повышают дозу ингаляци¬ онного глюкокортикоида. Если этого недос¬ таточно, можно перейти к систематическо¬ му приему глюкокортикоидов (рис. Б).
Бронхиальная астма 349 А. Бронхиальная астма, патофизиология и терапия Аллергены Антигены, инфекции, озон, S02, N02 Стимул Пыль, холодный воздух, лекарства Воспаление слизистой бронхов Г ип^рчувствительность (бронхов Бронхоспазм Избегать контакта Уменьшить воспаление Расширить бронхи Б. Ступенчатая схема лечения астмы Рекомендуемые препараты для взрослых и детей старше Б лет в соответствии с международной программой борьбы с астмой „Global Strategy for Asthma Management and Prevention* 2002 Возможно (n/o): Глюкокортикоиды р2-Миметики Монтелукаст Теофиллин m Длительная бронходилатация Если необходимо — длительный прием р2-миметико1э инфляционно \ Торможение воспаления — регулярные ингаляции Глюкокортикоиды с высоким I уровнем пресистемного выведения В низкой дозе В средней дозе В высокой дозе | Бронходилатация по потребности: короткодействующие ингаляционные р2-миметики | <1 раз/нед • < 4 раз/сут Легкая форма астмы Астма средней тяжести Тяжелая форма астмы По мере необходимости
350 Лечение некоторых заболеваний Рвота При рвоте закрывается привратник, а кар- дия и пищевод расслабляются, и под воз¬ действием давления, создаваемого мыш¬ цами живота и диафрагмы, содержимое желудка выдавливается в ротовую полость. Вход в трахею закрывается надгортанни¬ ком. Рвоте часто предшествуют повышен¬ ное слюноотделение и зевота. Рвотная реакция развивается при раздражении рвотного центра сигналами, поступающи¬ ми от органа равновесия, глаз, носа, языка или чувствительных нервных окон¬ чаний слизистой ЖКТ. Психические ре¬ акции также могут активировать рвотный центр. Причины рвоты при кинетозах (морская болезнь) и беременности не¬ ясны. Полярные вещества не достигают рвот¬ ного центра, так как не проникают через ГЭБ. Однако эти соединения могут воздей¬ ствовать непрямым путем, возбуждая хеморецепторы Area postrema. Противорвотные средства. Рвота мо¬ жет быть защитной реакцией организма, например, при попадании ядов через рот. Противорвотные средства показаны при ки¬ нетозах, рвоте у беременных, после опера¬ ций, а также при рвоте на фоне лекарствен¬ ной или лучевой терапии. Кинетозы. Профилактически назнача¬ ют отдельно холинолитик скополамин (с. 118) или совместно с Нт-антигистамин- ными препаратами (с. 126) группы дифе- нилметана (например, дифенгидрамин, меклозин), поскольку не все холинолитики и антигистаминные препараты помогают при кинетозах. Эффективность действия про- тиворвотного лекарства часто зависит от состояния пациента (наполнение желудка, прием алкоголя) и окружающей обстанов¬ ки (например, поведение окружающих), а также вида транспорта. Препараты при¬ меняют за 30 мин до поездки и повторно через 4-6 ч. Скополамин в форме накож¬ ного пластыря применяют за 6-8 ч до поездки. Его действие сохраняется в тече¬ ние трех суток. Рвота у беременных чаще возникает в первом триместре. Этот период наиболее опасен для назначения любых препаратов. Противорвотные средства (антигистамин¬ ные или нейролептики, с. 240) применяются лишь в тяжелых случаях, когда нарушения электролитного баланса носят угрожаю¬ щий характер. Рвота, вызванная приемом лекарств. Рвоту на фоне приема цитостатиков (особенно циспластина) лечат 5-НТ3-анта- гонистами —■ ондансетрон, гранисетрон и трописетрон. Назначают также антагонисты D2-рецепторов, такие как метоклопрамид (возможны ранние дискинезии) и домпери- дон (не проникает в ЦНС), нейролептики (левомепромазин, галоперидол), при необ¬ ходимости в сочетании с глюкокортикоида¬ ми (дексаметазон). Рвоту, возникающую после операций, лучевой терапии, при уремии или забо¬ леваниях с повышением внутричерепно¬ го давления, лечат нейролептиками или метоклопрамидом.
Рвота 351 г А. Причины рвоты. Противорвотные средства
352 Лечение некоторых заболеваний Алкоголизм Этанолсодержащие напитки издавна явля¬ ются распространенными средствами полу¬ чения удовольствия. Как для любого веще¬ ства, негативные последствия от употреб¬ ления этанола (этилового спирта) зависят от дозы (см. с. 8). Злоупотребление алкого¬ лем, т. е. чрезмерное употребление алко¬ гольных напитков, имеет своим следствием нарушение функций организма. Алкоголизм должен рассматриваться как тяжелое забо¬ левание: в Германии более 1 млн человек злоупотребляют спиртным и страдают от этого. Этиловый спирт смешивается с водой и хорошо растворяет жиры, поэтому все барьеры в организме могут быть им свобод¬ но преодолены, ГЭБ и плацентарный барьер тоже не помеха. В клетках печени этанол окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты (А). Этиловый спирт воспринима¬ ется людьми не как химический препарат, а как напиток, который содержит различные вкусовые добавки и характеризуется разной концентрацией спирта и альдегидов. Потре¬ битель этанола может, регулируя количест¬ во потребляемого напитка, контролировать его действие на мозг. Этанол может действовать возбуждающе, растормажи¬ вать, повышать коммуникабельность. Поэ¬ тому большинству людей алкогольные напитки нравятся. После больших доз эта¬ нола у человека утрачивается самоконт¬ роль, координация движений. Почти любой из нас видел пьяного человека. Еще боль¬ шие дозы вызывают наркотическое состоя¬ ние (гипотермия, паралич дыхания). Не существует простого объяснения ме¬ ханизма комплексного действия этанола на ЦНС. Возможно, определенную роль играет ингибирование NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. При хроническом алкоголизме поража¬ ются, прежде всего, печень и мозг. 1) Сначала в печени начинается жировое перерождение клеток; этот процесс об¬ ратим. При продолжительной экспози¬ ции клетки погибают и заменяются сое¬ динительной тканью из миофиброблас- тов (цирроз печени). Кровоснабжение печени значительно ухудшается, орган больше не выполняет своих функций защиты от ядов (опасность печеночной комы), развиваются коллатеральное кровообращение (кровотечение из варикозных узлов пищевода) и асциты. Алкогольный цирроз печени является тяжелым поражением, при котором воз¬ можна только симптоматическая тера¬ пия (Б). 2) Ограничиваются функциональные спо¬ собности мозга, возможно, из-за значи¬ тельного снижения числа нейронов, что указывает на необратимые поврежде¬ ния. Часто появляется делирий (бред; вызван отменой алкоголя), который лечат интенсивной терапией (в том числе клометиазол, галоперидол). На¬ ряду с этим возможны алкогольные галлюцинации и синдром Верника-Кор¬ сакова. Такое состояние неизлечимо. Злоупотребление алкоголем при бере¬ менности приводит к алкогольному синд¬ рому плода (физическая недоразвитость, умственная отсталость). Внутриутробное отравление случается довольно часто: 1 случай на 1000 новорожденных (В). Лечение хронического алкоголизма протекает тяжело и часто безуспеш¬ но. Отсутствует фармпатент (антагонист NMDA-рецептора акампрозат может рас¬ сматриваться как одна из возможностей); важен, прежде всего, психотерапевтичес¬ кий подход, смена окружающей обстановки и поддерживающий прием бензодиазепи- нов.
Алкоголизм 353 j- Б. Цирроз печени Печеночная энцефало¬ патия Расширение вен пищевода Асцит f Недостаточная пресистемная элиминация NH3 РасстройствапорТаЖТготр кровообращен и я Цирроз печени % 1— В. Алкогольный синдром плода
354 Лечение некоторых заболеваний Глаукома При глаукоме наблюдается повышение внутриглазного давления (норма 15- 20 мм рт. ст.). Оно зависит от образования камерной влаги и ее оттока. Наиболее час¬ той причиной развития глаукомы является нарушение дренажа. Камерная влага обра¬ зуется эпителиальными клетками Processus ciliaris и после прохождения через трабеку¬ лярную сеть вытекает через шлеммов канал (синие стрелки на рис. А). Таким путем отте¬ кают 85-90% камерной влаги, и лишь малая часть попадает в склеральные сосуды и в ве¬ нозную сеть. При открытоугольной глау¬ коме нарушается дренаж камерной влаги в шлеммов канал из-за ослабления оттока че¬ рез трабекулы. При узкоугольной глауко¬ ме, которая встречается очень редко, радужная оболочка расположена в углу ка¬ меры очень близко к передней стенке и преграждает путь к шлеммову каналу. Угол камеры изображен в красной рамке более крупно. Для местной терапии открытоугольной глаукомы применяются следующие сред¬ ства: для уменьшения образования камер¬ ной влаги — p-блокаторы (например, тимо¬ лол), ингибиторы карбоангидразы (такие, как дорзоламид, бринзоламид) и аг-агон ис¬ ты (клонидин, бримонидин). Для улучшения оттока через сеть тра¬ бекул используют холиномиметики (на¬ пример, пилокарпин), через увеоскле- ральный путь — производные простаг- ландина. Пилокарпин возбуждает М. ciliaris и М. sphincter pupillae. Сокращение обеих мышц разводит трабекулы, что улучшает дренаж. Увеосклеральный дренаж усиливается под действием производных простаглан- дина ланатопроста и биматопроста. Воз¬ можна как монотерапия, так и комбинация с другими препаратами. Побочные эффек¬ ты: темная пигментация радужной оболоч¬ ки и ресниц. Лечение узкоугольной глаукомы нап¬ равлено на уменьшение образования ка¬ мерной влаги или проводится оперативно. Местное применение лекарств в форме глазных капель сопряжено с фар¬ макокинетическими проблемами. Вещест¬ во должно проникнуть с поверхности глаза (роговица, конъюнктива) в мышцы цилиар¬ ного тела или радужки, эпителия Ргос. ciliaris или склеральные сосуды (Б). Концентрация лекарства уменьшается при разбавлении слезной жидкостью, и лекарство вытекает через слезный канал в носоглотку, где может снова всасываться. При прохожде¬ нии через конъюнктиву лекарство выводит¬ ся чкровеносными сосудами. Концентрация лекарства в передней камере глаза также снижается из-за разведения камерной вла¬ гой; кроме того, оно выводится через шлем¬ мов канал. Для достижения терапевтичес¬ кой концентрации в целевых органах (10-8—10r6 М в зависимости от применяемо¬ го препарата) концентрация вещества в глазных каплях должна составлять около 10-2 М (в зависимости от молекулярной массы лекарственного вещества — около 0,5 мг в капле). Количество лекарства в одной капле настолько велико, что при пос¬ тоянном применении возможно развитие системных реакций со стороны сердечно¬ сосудистой и дыхательной систем. Это определяет противопоказания к назначе¬ нию. Содержащие p-блокаторы глазные капли не показаны пациентам с тяжелой формой сердечной недостаточности, бра¬ дикардией или обструкцией бронхов.
Оглавление Предисловие к пятому изданию 5 Предисловие к первому изданию 6 ЧАСТЬ 1. Общая фармакология.. i Из истории фармакологии 8 Получение фармакологически активных веществ 10 Сырье и действующее вещество 10 Цели выделения очищенных веществ ..10 Растения как источник лекарств 12 Разработка фармакологических препаратов 14 Лекарства-аналоги. Многообразие названий 16 Способы введения лекарственных препаратов 18 Лекарственные формы для орального применения 18 Ингаляционный путь введения 20 Дерматологические средства 22 Введение лекарственных веществ и их распределение в организме 24 Действие лекарств на клеточном уровне 26 Распределение лекарственных веществ в организме 28 Наружные барьеры организма 28 Гзматотканевые барьеры 30 Трансмембранный транспорт 32 Распределение лекарственных веществ в организме 34 Связывание лекарственного вещества с белками плазмы 36 Выведение лекарственных веществ . .38 Печень как орган выведения 38 Био трансформация лекарств 40 Метаболизм лекарств под действием фермента цитохром Р450 .. 44 Энтерогепатический цикл 46 Реакции конъюгации 46 Почки как орган выведения 48 Пресистемное выведение 50 Фармакокинетика 52 Концентрация лекарственного вещества в организме во времени 52 Изменение концентрации лекарства в плазме крови во времени .54 Концентрация лекарства в плазме крови при постоянном приеме 56 Изменение концентрации лекарства в плазме крови при нерегулярном приеме 56 Кумулятивный эффект: доза, интервал, колебание концентрации лекарства в плазме 58 Изменение выведения в процессе лечения 58 Количественная оценка действия лекарственных веществ 60 Соотношение доза —лечебный эффект г 60 Соотношение концентрация — эффект 62 Кривая концентрация — эффект 62 Кривая концентрация — связывание .. .64 Взаимодействие лекарственного вещества с рецептором 66 Типы химических связей 66 Агонисты и антагонисты 68 1
Оглавление 381 Модель молекулярного механизма действия апонистов/антагонистов 68 Другие формы антагонистического действия 68 Энантиоселекгивность лекарственных веществ 70 Типы рецепторов .72 Механизм действия G-белок-связанных рецепторов 74 Кинетические изменения концентрации лекарственных веществ в плазме и оказываемый эффект 76 Побочные действия лекарственных веществ 78 Аллергия на лекарства 80 Кожные реакции 82 Действие лекарственных веществ на развитие плода и на ребенка в период грудного вскармливания 84 Фармакогенетика 86 Плацебо 88 ЧАСТЬ 2. Специальная фармакология: группы лекарственных препаратов эт Влияние лекарств на нервную систему 92 Симпатическая нервная система 92 Строение симпатического нерва 94 Адренергический синапс 94 Типы адренорецепторов и действие катехоламинов 96 Влияние на гладкие мышцы 96 Зависимость действия симпатомиме- тиков от их химического строения —98 Симпа томиметики непрямого действия (адреномиметики) 100 a-Адреномиметики, а-адренолитики . .102 Р-Адренолитики (р-бпокаторы) 104 Многообразие р-блокаторов 106 Симпатолитики Ю8 Парасимпатическая нервная система но Холинергический синапс 112 Холиномиметики 114 Холинолитики 116 Никотин 120 Действие никотина 120 Локализация никотиновых рецепторов 120 Изменения функций организма под действием никотина 120 Средства против курения 120 Последствия табакокурения 122 Биогенные амины 124 Допамин 124 Гистамин 126 Серотонин 128 Вазодилататоры 130 Органические нитраты 132 Антагонисты кальция 134 Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы 136 Лекарственные средства, влияющие на гладкие мышцы 138 Лекарственные средства, влияющие на работу сердца 140 Механизм сокращения— расслабления 140 Сердечные гликозиды 142 Средства для лечения сердечной аритмии 144 Электрофизиологический механизм действия противоаритмических средств группы блокаторов N а-каналов 146 Лекарственные средства для лечения анемии 148 Витамин В 148 Фолиевая кислота 148 Соединения железа 150
382 Оглавление Обезболивающие средства 202 Профилактика и лечение тромбозов . .152 Витамин К и его антагонисты .154 Гепарин 156 Гирудин и его производные 156 Фибринолитики 158 Тромбообразование в артериях 160 Образование, активация и агрегация тромбоците 160 Средства, препятствующие агрегации тромбоците 162 Пресистемное действие ацетилсалици¬ ловой кислоты (АСК) .162 Заменители плазмы 164 Лекарственные средства для лечения гиперлипидемии 166 Диуретики 170 Обратное всасывание NaCI в почках ..172 Аквапорины(АКП) 172 Осмотические диуретики 172 Сульфаниламидные диуретики 174 Калийсберегающие диуретики 176 Антидиуретический гормон (АДГ) и его производные 176 Лекарственные средства для лечения язвенной болезни 178 Слабительные средства 182 Сродства, усиливающие перистальтику кишечника 182 Слабительные, раздражающие стенку кишечника 184 Средства против диареи 188 Вещества, влияющие на работу опорно-двигательного аппарата .. .190 Миорелаксанты 192 Деполяризующие миорелаксанты —194 Средства против болезни Паркинсона 196 Противоэпилептические средства —198 Возникновение и распространение боли 202 Жаропонижающие средства 204 Эйкозаноиды 204 Жаропонижающие анальгетики 206 Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) 206 Местные анестетики 210 Анальгетики группы морфина 216 Опиоиды и опиаты 216 Средства для наркоза 222 Средства для ингаляционного наркоза 224 Средства для инъекционного наркоза 226 Седативно-гипнотические средства ..228 Психотропные препараты 230 Бензодиазепины 230 Антагонисты бензодиазепинов 230 Фармакокинетическое поведение бензодиазепинов 232 Фармакотерапия депрессивных состояний 234 Фармакотерапия маниакальных состояний 238 Фармакотерапия шизофрении 240 Психотмиметики, наркотики (психоделики, галлюциногены) 244 Гормоны 246 Гормоны гипоталамуса и гипофиза .. .246 Лечение гормонами щитвидной железы 248 Гипертиреоз и тиреостатики 250 Глюкокортикоиды 252 Андрогены, анаболики, антиандрогены 256 Созревание яйцеклетки, овуляция, синтез эстрогенов и гестагенов 258 Оральные контрацептивы 260
Оглавление 383 Принципы действия антиэстрогенов и антигестагенов 262 Ингибиторы ароматазы 264 Препараты инсулина 266 Лечение инсулинзависимого диабета 268 Сахарный диабет второго типа (старческий диабет) 270 Пероральные противодиабетические средства 272 Вещества, влияющие на гомеостаз кальция 274 Антибактериальные средства 276 Ингибиторы синтеза клеточной стенки . ..278 Ингибиторы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты 282 Ингибиторы синтеза ДНК 284 Ингибиторы синтеза белка 286 Средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями 290 Противогрибковые средства 292 Противовирусные средства 294 Лекарственные средства для лечения СПИДа 298 Противопаразитарные средства 300 Тропические болезни 302 Противомалярийные препараты 302 Другие тропические болезни 304 Цитостатики 306 Противоопухолевые средства 306 Механизмы действия цитостатиков .. .306 Принципы целевой противоопухолевой терапии 310 Механизмы устойчивости к цитостатикам 310 Иммуномодуляторы 312 Ингибиторы кальциневрина, сиролимус 314 Антидоты 316 ЧАСТЬ 3. Лечение некоторых заболеваний 321 Гипертония 322 Стенокардия 324 Антиангинальные средства 326 Инфаркт миокарда 328 Хроническая сердечная недостаточность 330 Гипотония 332 Подагра 334 Избыточный вес тела 336 Последствия и лечение 336 Остеопороз 338 Ревматоидный артрит 340 Мигрень 342 Простудные заболевания 344 Атопия и аллергические заболевания . .346 Бронхиальная астма 348 Рвота 350 Алкоголизм 352 Глаукома 354 Литература для углубленного изучения 356 Предметный указатель 357