ФАРМАКОЛОГИЯ
Пц редакцией яро*. Р.В. Аляутдина
2-е издание, исправленное и дополненное
Майкл Дж. Нил
Наглядна» ФАРМАКОЛОГИЯ
Перевод с английского под редакцией проф. Р.Н. Аляутдина
2-е издание, исправленное и дополненное
Москва Издательская груола «ГЗОТАР-Медиа» 2014
Содержание
Содержание.....................................     5
Прелисэомк к изданию на русском языке	.6
Прелискшме к изданию на английском «зыке	7
Как патоваться книгой ____________ ______ ___ 7
Список рекомендуемой лмтграпры ....	......... 7
Список сокращений _____________________________ 7
I Введение основы механизмов дейспшя лекарственных веществ ------------------ --------------------- g
2	Вилы взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами ................................         JQ
3.	Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ _......................................... 12
4.	Метаболизм лекарственных веществ в организме ...14
5.	Местные анестетики .............................
6.	Лекарственные средства. блокирующие нервно-мышечную передачу...................................... 1g
7.	Вегетативная нервная система ...................20
8.	Холинергические лекарственные средства .........22
9.	Адренергические лекарственные средства .........24
10.	Лекарственные средства, применяемые в офтальмологии ..26
11.	Бронхиальная астма, поллиноз н анафилаксия ....28
12.	Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт I. Противоязвенные лекарственные средства ..........................................30
13.	Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт II. Лекарственные средства, действующие на моторику и секрецию ........................32
14.	Диуретики .....................................34
15.	.Антигипертензивные лекарственные средства ....36
16.	Антиангинальные лекарственные средства ........38
17.	Протнвоаритмические лекарственные средства ....40
18.	Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности ...................................42
19.	Лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови .............................................44
20.	Гиполипидемические лекарственные средства .....46
21.	Лекарственные средства, применяемые для лечения анемий ............................................4^
22.	Медиаторы центральной нервной системы .........50
23.	Средства для наркоза ..........................52
24.	Транквилизаторы и снотворные лекарственные средства . 54
25	Противои1нле1тгические лекарственные средства 56
26	Противогиркинсонические лекарственные средства ... 58
2 Антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) _____________________„_________________60
28.	Лекарственные средства, применяемые при аффективных состояниях. — антидепрессанты ................ 62
29.	Опиоидные (наркотические) анальгетики...........  64
30.	Прогиворвотные лекарственные средства ........... 66
31.	Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарственными средствами..............„..............  68
32.	Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства .....................................     70
33.	Лекарственные средства гормонов коры	надпочечников 72
34.	Патовые гормоны _...............................  74
35.	Тиреоидные гормоны и антитиреоидные лекарственные средства ..................................    76
36.	Противодиабетические лекарственные	средства.78
37.	Антибактериальные лекарственные средства, угнетающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды.
триметоприм, хинолоны и нитроимидазолы ............80
38.	Антибактериальные лекарственные средства, действующие на клеточную стенку бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин ........................82
39.	.Антибактериальные лекарственные средства, нарушающие синтез белка, аминогликозиды, тетрациклины, макратиды и хлорамфеникол .........................84
40.	Противогрибковые средства.........................86
41.	Противовирусные средства........................  88
42.	Противопаразитарные препараты 1: противоглистные средства ..........................................90
43.	Противопаразитарные препараты II: антипротозойныс средства ..........................................92
44.	Лекарственные средства, применяемые при злокачественных опухалях..................................94
45.	Иммуннодепрессанты и противоревматические средства...........................................96
46.	Отравление	лекарственными средствами .............98
47.	Побочное действие лекарственных средств..........НК)
Клинические случаи и вопросы.........................102
Ответы..............................................'()4
Список лекарственных средств ........................108
Предметный указатель .................................НО
Предисловие к изданию на английском языке
Настоящая книга предназначена для студентов медицинских институтов, но также может быть испатью™, ™ и учеными других учреждении в качестве источника кратких базовых знаний по фзрмакаюпш -а1мова*« студентами
Текст данной книги был сокращён до минимум. чтобы облегчить понимание приведённых «ми™т-
в каждой главе я попытался объяснить механизм действия лекарственных препаратов	юстрапии Тем не менее
В пятом издании каждая глава была обношена и доработана Большинство названий лекарственных препаратов соответ-
ствует их международным непатентованным названиям (МНН	л-чи.о. соответ
Благодарность
Выражаю благодарность профессору Дж_М. Риттеру <J.M. Riner). профессору М Марбуру (М Marbur) и профессору П Тж Цнклитира (Р_.. Ctclitira). которые давали мне пенные советы и делали замечания по исследованиям в сфере их компетенции.
Как пользоваться книгой
Каждая глава содержит материал, соответствующий стандартной 60-минутной лекции. Людям, не знакомым с фармакологией, лучше начинать изучение с первой главы, знакомясь с информацией, представленной на левых страницах издания (которая иногда продолжается справа, но отделена от остального текста прямой линией», и руководствуясь иллюстрациями.
Рекомендуется после усвоения базовой информации тщательно изучить рисунки. Некоторые из них довольно сложны для понимания с первого раза, поэтому необходимо внимательно прочитать информацию, представленную на правых страницах издания. Поскольку многие лекарственные препараты упоминаются в нескольких главах, в книге предусмотрены перекрёстные ссылки. При изучении материала это поможет лучше понять механизмы действия лекарств. Посте полного изучения книги рисунки помогут в короткий срок освежить полученные знания.
Рисунки схематичны и не соответствуют реальным размерам.
Слисок рекомендуемой литературы
British National Formulary. British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London. — 800 p. The BNF is updated twice a year.
Rang H.P.. Dale M.M.. Riner J.M. et al. Pharmacology. — 5th ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone. 2003. — 816 p.
Список сокращений
* — торговое наименование лекарственного препарата
— не зарегистрированный в России лекарственный препарат
® — аннулированное лекарственное средство
АДФ — аденозиндифосфат
АКТЕ — адренокортикотропный гормон
АПФ — ангиотензинпреврашаюший фермент
АТФ — аденозинтрифосфат
АТФаза — аденозинтрифосфатаза
ВД — внутриглазное давление
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГДФ — гуанозиндифосфат
ГТРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон
ГТФ — гуанозинтрифосфат
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
И МАО — ингибиторы .моноа.миноксидазы
ИФ — инозитол-1,4,5-трифосфат
Кчтф-канал — АТФ-зависимый К -канал
КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза
Л Г — лютеинизирующий гормон
ЛПВП — липопротеин высокой плотности
ЛПНП — липопротеин низкой плотности
ЛС — лекарственное средство
ЛСД — d-диэтиламид лизергиновой кислоты’'
МАО — моноаминоксидаза
XLAOB — моноаминоксидаза В
мРНК — матричная РНК
МФП — 1-метил-4-фенилпиридин
МФТП — 1-метил-4-фенил-1.2.3.6-тетрагндропиридин
НАДФ — никотинамидаденин-динукдеотидфосфат
НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
РНК — рибонуклеиновая кислота
СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СПИД — синдром приобретённого иммунодефицита
Т3 — трийодтиронин
Т4 — тироксин
ТТГ — тиреотропный гормон
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
ХТЗ — хемореиепторная пусковая (триггерная) зона
цДМФ — циклический аденозинмонофосфат
цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат
ПНС — центральная нервная система
ПОГ — циклооксигеназа
G-белок — гуанозинтрифосфатсвязываюший белок
5-НТ — серотонин (5-гидрокситрипта.мин)
VZV — varicella-zoster
HSV — herpes simplex
HZV — herpes zoster
7
Обведение: основы механизмов действия лекарственных веществ
Медиаторы
ацетилхолин мпрадркнапин дофамин серотонин умминомасленае кислота
тпутаминоааи кислота
Препараты, угнетающие инактивацию медиаторов
БЛОКАТОРЫ — ОБРАТНОГО ШВАТА
трициклические антидепрессанты
ИНГИБИТОРЫ ФГ РМГНТОВ антихопинастеразные препараты
Ингибиторы ферментов
ацетилхолинэстеразы карбоангидразы моноаминоксидазы циклооксигеназы
Нервное окончание
Фермвиты
Синтез
Кровь
Депонирование
Клетка эндокринной
железы 4*
Захват предшественников
Некоторые препараты угнетают следующие процессы___________
Везикулы
Ъ
Расщепление ферментов
Комплекс рецептор-ионный канал
Фосфо-липаза С А
Вторичные мессенджеры
fCa?- г
~Т
Парные G-белки
<4-7 Аденилагци*лаза
'"РМТИТМ
WWi-H,,,.
иш./лин
кортиш Ш/Юст»^ ’«-Шцрои эстрадиол
Обратным
Некоторые препараты усиливают
МНЛнмг
'истамии ''*('""-нии|^. прот, таг лзидиим
Фосфорилирование ферментов, каналов и других белков _
Выброс “ -и Большинство препаратов активирует(агонисты) или блокирует(антагонисты) рецепторы
Фармакология — наука, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с человеческим организмом.
Основные разделы фармакологии:
• фармакодинамика — изучает влияние лекарственных средств (ЛС) на организм;
. фармакокинетика - изучает реакцию организма на лекарственное вещество (например, всасывание, распределение, метаболизм и выведение).
На рисунке показаны основные механизмы воздействия лекарственного вещества на организм. Некоторые ЛС (например, активированный уголь, осмотические диуретики) благодаря своим физико-химическим свойствам оказывают неспецифическое воздействие на организм человека. Другие выступают в качестве ложных субстратов или ингибиторов определённых транспортных систем (на рисунке внизу справа) или ферментов (на рисунке внизу слева). Однако большинство лекарственных веществ взаимодействует с особыми белковыми молекулами, расположенными в клеточной мембране. Эти белки называют рецепторами (^), они специфичны к эндогенным веществам организма (синаптическим медиаторам — на рисунке вверху слева ф или гормонам — на рисунке вверху справа •). Например, высвобождаемый из окончаний мотонейронов медиатор ацетилхолин, взаимодействуя с рецепторами скелетной мускулатуры, стимулирует последовательность событий, приводящих к сокращению мышцы. Медиаторы (например, ацетилхолин) или лекар-8 Введение: основы механизмов действия лекарственных веществ
ИФ.
Протеинкиназы
Клеточный ответ
Na'
цАМФ
Ингибиторы транспортных процессов
ИОННЫ/КАНАЛОВ ~
С»'"-каналов (блокаторы Са^-каналое» На* каналов (местные анестетики)
АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА
На7К*-АФТазы (сердечные ГЛИКОЗИДЫ)
вд^тН пппДеШеСТВа; к°торые активируют реиеторы и вызы-нпрк< Р деленный эффект, называют агонистами. В тоже ^типмВеШеСТВа’ взаимодсйстнУк,шие с рецепторами, ноне г пр। руюшие их> называют антагонистами (СР). Связываясь пр„р.ЛГИОРОМ’ антагонисты ограничивают или блокируют /	- °РНую леятс;1ьность, ослабляя эффекты медиаторов
ка> а(онистову в передаче сигнала (нижняя часть рисун-а Tavw активаиии рецепторов агонистами или гормонами. ческ. е В связанных с ней физиологических или биохими-няпк.о реакциях часто (но не всегда) участвуют молекулы, называемые «вторичными мессенджерами. (ВЯ).
и иентпСНЬ взаимодействия между лекарственным вешеством племР1, М связывания рецептора зависит от степени ком-чемХ^РН°СТИ молекул* Чем выше комплемснтарность и молебна ° связей (обычно нековалентных) возникает между тем ны1прМ'" ТеМ сидьнее будет притяжение между ними и топу Сп лДеТ сродство лекарственного всшества к ре||СП' ным пиппС0 ность нешества взаимодействовать с опреде^ лекаостнри рсце,1торов называют специфичностью Ни ол ностью no'00 вешество не обладает абсолютной сПе11И^'. ность к пп Многие из них имеют относительную селе помимо лечебно виду рсцептоРо«- Следует (см. гл. 45»	‘°’ ЛС часто оказывают побочные
НЫМИ (лёгкяа°СЛеДСТВИЯ КОТОрЫХ МОГУТ быТЬ КаК ’’’нссМ* анемия) тошнота), так и фатальными (апластй
Рецепторы
Рецепторы - белковые структуры, активируемые медиаторами или гормонами. В настоящее время клонированы гены, кодирующие белки многих рецепторов, и определены их аминокислотные последовательности
Основные виды рецепторов
•	Агонистзависимые (лигандзависимые) ионные каналы. Состоят из белковых субъединиц, формирующих центральный канал. Например, никотиновый рецептор (см. гл. 6); рецептор у-аминомасляной кислоты (ГАМК) (см. гл. 24).
•	Рецепторы, связанные с G-белками (см. ниже). Содержат семь трансмембранных а-спиралей. В передачу сигнала через эти рецепторы обычно вовлечены вторичные мессенджеры.
•	Ядерные рецепторы для стероидных (см. гл. 34) и тиреоидных гормонов, см. гл. 35 (расположены в клеточном ядре), регулирующие транскрипцию ДНК и, как следствие, синтез белка.
•	Киназные рецепторы (рецепторы, ассоциированные с киназой), расположенные на поверхности клеток и обладающие, как правило, свойствами, характерными для тирозинкиназ. К ним относят рецепторы инсулина, цитокинов и факторов роста (см. гл. 36).
Медиаторы — высвобождаемые из нервных окончаний вещества, диффундирующие в синаптическую щель и взаимодействующие с рецепторами. Это изменяет конформацию рецептора (что приводит к его активации) и запускает механизм постсинаптической передачи сигнала, приводящий, например, к мышечному сокращению или изменению секреции желёз. Впоследствии происходит инактивация (на рисунке слева) высвободившегося медиатора ферментами (ацетилхолин) или его обратный нейрональный захват (норадреналин, ГАМК). Действие многих лекарственных веществ основано на угнетении или стимулировании синаптической передачи.
Гормоны — вещества, высвобождаемые непосредственно в системный кровоток; они оказывают влияние на ткани и органы, связываясь со специфическими рецепторами гормонов. Одни лекарственные вещества взаимодействуют с эндокринной системой, ингибируя [как антитиреоидные ЛС (см. гл. 35)] или усиливая [как противодиабетические ЛС (см. гл. 36) для приёма внутрь] секрецию гормонов; другие влияют на сами гормональные рецепторы, вызывая их активацию [как глюкокортикоидные противовоспалительные ЛС (см. гл. 33)] или блокирование [как антагонисты эстрогенов (см. гл. 34)]. При развитии патологического процесса происходит высвобождение местных физиологически активных веществ, таких, как гистамин, серотонин (5-гидрокситрипта-мин, 5-НТ), кинины и простагландины. Эффекты гистамина могут быть подавлены блокаторами Н,-рецепторов гистамина (см. гл. 11). ЛС —- ингибиторы простагландинового синтеза (например, ацетилсалициловую кислоту) широко используют в качестве противовоспалительных ЛС (см. гл. 32).
Транспорт
Липидные клеточные мембраны препятствуют транспорту гидрофильных молекул внутрь клетки или из неё.
Ионные каналы — селективные поры в мембране, позволяющие осуществлять перенос ионов по их электрохимическому градиенту концентрации. Проницаемость этих каналов контролируется мембранным потенциалом (потенциалзависимые каналы) или медиаторами (лигандзависимые каналы). Некоторые каналы (например, Са2+-каналы в сердечной мышце) и потенциал-, и лигандзависимы. Сходные по своей структуре потенциалзависимые каналы для Na+, К и Са' (см. гл. 5) имеют различные подтипы. Блокаторы кальциевых каналов (см. гл. 16), блокирующие L-кальциевые каналы в гладкой мускулатуре сосудов и сердце, а также местные анестетики (см. гл. 5), блокирующие натриевые каналы в
нервной системе, - важнейшие ipynnu ЛС .  потенциалзависимые каналы Некоторые»; ВДИии,1Ш’х "» "Ые <см ‘V5’ 11 ......'Ри-мичесюкТм 7
блокируют Na каналы. Клинически значимых ЛС L юших на потенциалзависимые К*-каналы, не ^ществуЛ’ однако оральные противодиабетические препараты косвенно воздействую, на различные тины К’-каналов деятеХ^зъ которых кон .ролирустся внутриклеточным А ГФ (см. гл 36)
Перенос веществ против их градиента концентрации осуществляется путем активного транспорта, проходящего с затратами энергии при помощи специальных молекул переносчиков Ниже приведены некоторые примеры активного транспорта. • Выведение Na’ из клетки происходит посредством натриевого насоса, работа которого происходи, .а счёт энергии А1Ф с использованием фермента аленозинтрифосфатазы (А 1 Фазы). Данный процесс сопряжён с поступлением К' в клетку. Действие сердечных гликозидов (см. гл. 18) обусловлено ингибированием Na'/K'-АТФазы, а некоторые диуретики (см. гл. 14) снижают выделение Na4 или CI в почках.
•	Транспорт норадреналина. Трициклические антидепрессанты (см. гл. 28) продлевают действие норадреналина, блокируя его обратный нейрональный захват в нервных окончаниях ЦНС.
Ферменты
Ферментами называют каталитические белки, увеличивающие скорость химических реакций в организме. Примеры ЛС, ингибирующих ферменты: антихолинэстеразные ЛС, усиливающие действие ацетилхолина (см. гл. 6, 8); ингибиторы карбоангидразы, оказывающие диуретическое действие [усиливают мочевыделение (см. гл. 14)|; ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — антидепрессанты (см. гл. 28); и ингибиторы ЦОГ [например, ацетилсалициловая кислота (см. гл. 32)].
Вторичные мессенджеры
В ответ на активацию рецептора агонистом внутриклеточная концентрация вторичных мессенджеров возрастает или, реже, понижается, вследствие чего происходит формирование клеточного ответа. Наиболее изучены следующие вторичные мессенджеры: Са2+, циклическая форма аденозинмонофосфата (цАМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) и диацилглицерол.
Образование цАМФ из АТФ происходит с помощью фермента аденилатциклазы при стимуляции p-адренорецепторов. цАМФ активирует ферменты (протеинкиназу А), фосфорилирующие белки (в составе фермента или ионного канала), что в свою очередь приводит к возникновению физиологического эффекта.
ИФ3 и диацилглицерол (ДГ) синтезируются в мембране из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата под влиянием фосфолипазы С. Как и цАМФ, эти вторичные мессенджеры активируют киназы, причём ИФ3 оказывает при этом косвенное воздействие, увеличивая внутриклеточное содержание Са2+. Данный механизм характерен для мускаринового действия ацетилхолина и а-адренергических эффектов (см. гл. 7).
G-белки
Стимуляция аденилатциклазы и фосфокиназы, сопровождающая активацию рецептора, возможна при участии регуляторных гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (G-белков). Образование комплекса «рецептор—агонист» вызывает структурные изменения в G-белке, вследствие чего его а-субъеди-нина взаимодействует с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Затем комплекс а-ГТФ диссоциирует из G-белка и усиливает или понижает активность фермента. а-ГТФ имеет внутреннюю ГТФазу и самостоятельно гидролизуется до гуанозиндифосфата (ГДФ), тем самым прекращая влияние на фермент. Впоследствии а-ГДФ снова связывается с ру-субъединицами G-белка.
Введение: основы механизмов действия лекарственных веще
©Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами
Действие антагонисте
Кривая зависимости «доза—эффект»
| Логарифмическая
<и е -е
Конкурентные
антагонисты
Log [А]
Межмолекулярные взаимодействия
электростатические водородные Ван-дер-Ваальса гидрофобные
Молекула-	Комплекс
трансдуктор	агонист-рецептор-трансдуктор
Внутренняя активность (Кдр= сродство комплекса агонист-рецептор к трансдуктору)
Клеточный ответ
Существует несколько основных видов физиологических ответов, с помощью которых органы и ткани реагируют на действие агонистов (например, сокращение мышц, изменение секреции внутренних желёз). Их количественное отношение к концентрации агонистов может быть измерено посредством биоанализа. Начальный этап взаимодействия «ЛС-рецеп-тор», т.е. связывание лекарственного вещества с рецептором, может быть изучен с помощью анализа связывания.
Экспериментально было установлено, что график зависимости эффективности ЛС от его концентрации чаще всего имеет вид гиперболы (кривая доза-эффект, на рисунке вверху слева). На практике чаще используют графическое изображение зависимости физиологического эффекта от логарифма концентрации агониста (логарифмическая кривая доза—эффект на рисунке вверху посередине). При условии, что взаимодействие между лекарственным веществом (А) и рецептором (Р; в нижней части рисунка) подчиняется закону действующих масс, концентрацию комплекса ЛС - рецептор (АР) можно рассчитать по формуле:
[АР]=([Р0]х[А])/(Кд + А),
где Ро — общая концентрация рецепторов, А — концентрация агониста, Кл — константа диссоциации, АР — концентрация связанных рецепторов.
Поскольку это уравнение верно для гиперболы, кривая доза—эффект показывает, что эффект прямо пропорционален концентрации связанных рецепторов. К сожалению, эта простая теория не даёт объяснений другому экспериментальному открытию: некоторые так называемые частичные агонисты не оказывают максимального эффекта, подобно полным агонистам, даже при идентичном сродстве к рецептору (на рисунке вверху слева и посередине «»). Таким образом, помимо сродства к рецептору, агонист обладает ещё одним химическим свойством — внутренней активностью, определяющей его способность оказывать эффект при связывании с рецептором (нижняя часть рисунка).
Конкурентные антагонисты не имеют внутренней активности и, связываясь с частью рецепторов, эффективно уменьшают их плотность. Это вызывает параллельное смешение логарифмической кривой «доза эффект» вправо (на рисунке вверху справа □), не снижая при этом значения максимального эффекта. В отличие от конкурентных антагонистов, антагонисты необратимого действия снижают максимальный эффект (на рисунке вверху справа ®), тем не менее при низких концентрациях параллельное смещение логарифмической кривой доза-эффект может происходить без снижс ния максимального эффекта (на рисунке вверху справа 0). Вследствие того что антагонисты необратимого действия для достижения максимального эффекта взаимодействуют не со всеми рецепторами, в системе остаётся некоторое количество свободных рецепторов (так называемый рецепторный резерв)
Связывание лекарственного вещества с рецептором Межмолекулярные взаимодействия
В начальной стадии взаимодействия «ЛС—рецептор» преобли-дают электростатические силы относительно дальнего дейс1ввя Затем, если молекула комплементарно соответствует нснтрУ зывания рецептора, они объединяются посредством нодОрО®®® связей ван-дер-ваальсовых сил. Антагонисты необратимоголейс твия образуют с рецептором прочные ковалентные связи.
Сродство
Сродство — показатель, характеризующий прочность си»114 вания лекарственного вещества с рецептором. Степень гва характеризуется величиной равновесной константы 1 социации (Кд), представляющей отношение обратимых < ' необратимых (к.,) связей между ЛС и рецептором. Вс1,11 (|| обратную Кд, называют равновесной константой асс"11*1'(,ци (КА), и (в отсутствие рецепторного резерва, см 1<( представляет концентрацию лекарственного всигесп’-ь рая способна вызвать 50% максимального эффекта
10 Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами
Ахтагоиисты
Большинство хи Tai он истов вещества в ыимолействующие с рецептором, но не активирующие его Их полраме тают на конкурентные антагонисты и антагонисты необратимого действия Другие вилы антагонистов более редки
Конкурентные антагонисты обратимо взаимодействуют с рецепторами, а потому фи игаюгическия ответ может быть восстановлен при увеличении долы агониста, когда во^встает веро ягность появления комплексов •агонист-реиептор. и уменьше ется вероятность образования комплексов антагонист- рецептор Способность высоких лот агонистов подавлять эффекты антагонистов называют конкурентным антагонизмом, она приводит к параллельному смешению кривой дота- тффект вправо
Воздействие антагонистов необратимого действия (необратимых антагонистов) нельзя устранить увеличением концентрации агонистов Единственный важный пример подобного лекарственного вещества — фсноксибснзамин*', образующий ковалентные связи с «-адренорецепторами. Его способность необратимой блокировки рецепторов нашла применение в лечении феохромоцитомы — опухоли, клетки которой синтезируют большое количество адреналина.
Другие виды антагонизма
Неконкурентные антагонисты действуют нс на сам рецепторный участок молекулы, а на взаимосвязанную с ним область, оказывая тем самым влияние на физиологический ответ. Примером могут служить блокаторы Са2+-каналов (см. гл. 15).
Химические антагонисты взаимодействуют с активным лекарственным веществом и инактивируют его. Протаминк примеру, устраняет противосвертывающий эффект гепарина (см. гл. 19).
Физиологические антагонисты — два вещества с противоположными эффектами, которые стремятся нейтрализовать действие друг друга, например простациклин и тромбоксан А; при агрегации тромбоцитов (см. гл. 19).
Рецепторный резерв
В некоторых тканях (например, в гладкой мускулатуре) антагонисты необратимого действия поначалу сдвигают логарифмическую кривую эффект—доза вправо без снижения максимального эффекта, доказывая, что для его достижения не обязательно связывание всех рецепторов. Оставшиеся свободные рецепторы часто называют запасными, однако этот термин ошибочен, поскольку на самом деле они несут определённое функциональное значение. Рецепторный резерв увеличивает чувствительность и скорость реакции, поскольку количество комплексов лекарственное вещество—рецептор (а следовательно, и эффект) зависит и от концентрации агонистов, и от общего числа рецепторов.
Частичные агонисты
Частичными называют агонисты, не вызывающие такого максимального эффекта, как «полные» агонисты. Причины этого не известны. Существует предположение, что агонизм зависит от сродства комплекса лекарственное вешество-рецептор к молекуле-трансдуктору (на рисунке внизу). Полный агонист образует комплекс с высоким сродством к трансдукгору (например, сопряжённые G-белки (см. гл. !)]• Комплекс частичный агонист-ренептор имеет меньшее сродство к трансдуктору и не может вызвать максимального эффекта.
При одиночном воздействии частичных агонистов возникает физиологический эффект, однако они могут так с конкурировать с полными агонистами. Это ПРОИСХОД причине того, что некоторые рецепторы, связанные р полными агонистами, взаимодействуют с частичным! < нистами. обладающими более слабым эффектом [на р 0-алренорецепторы (см. гл. 15, 16>).
Внутренняя активность	с гл„мг_
Под внутренней активностью понимают способность а та вызывать физиологический ответ системы, изменяя
<t‘oPMJUMio рецептора Эгх юмплекса агонисг-г-,^.,.
нист . т^нях с огсутст^емТ^Г** Чястомный мо выступать в ро.1и
«хтичеством .запасных. р^цепт^?	С бо,ыи-'*
активность компенсируется	мыьку его ниисм
рецепторов, чем при действии	’wc“
Биоанализ
«ж™ преи«У„ксш>
в простоте контроля за концентрацией ЛС и в отсхтствии рефлекторных эффектов вещества Тем не менее иног биоанализа используют животных (напримерТктинХ^х исследованиях). С помощью биоанализа можно определить • концентрацию лекарственного вещества (значения которой сильно искажены при химических методах анализа), способность лекарственного вещества связываться с рецепторами;
•	эффективность одного лекарственного вещества по сравнению с другим.
В основу классификации рецепторов легло измерение средней эффективности агонистов в отношении различных тканей и органов, например классификация адренорецепторов (см. гл. 7).
Анализ связывания
Анализ связывания прост и очень удобен. Фрагменты клеточной мембраны из гомогенизированных тканей культивируют с лекарственными веществами, помеченными радиоизотопами (обычно ’Н), а затем выделяют посредством фильтрации. После поправки на неспецифическое связывание измеряют количество лекарственного 3Н-вешества, связанного с рецепторами, и рассчитывают КА и (число связанных участков). Анализ связывания широко применяют для изучения рецепторов, взаимодействующих с лекарственным веществом, однако этот метод имеет серьёзные недостатки:
•	отсутствует возможность измерить величину физиологического эффекта;
•	лекарственные вещества, помеченные радиоизотопами, очень часто не взаимодействуют ни с одним из рецепторов.
Расположение рецепторов
Распределение рецепторов (например, в головном мозге) может быть исследовано с помощью ауторадиографии. Чтобы выявить расположение и количество рецепторов в организме человека с помощью позитронно-эмиссионной томографии, используют позитрон-эмиссионные лекарственные вещества. Таким способом выявляют распределение рецепторов дофамина в головном мозге (см. гл. 27).
Тахифилаксия, десенсибилизация, устойчивость и резистентность к действию лекарственных средств
Если ЛС принимают многократно, его эффективность со временем снижается. Тахифимксия, или десенситизация. — быстрое снижение эффективности ЛС (за минуты). При медленном снижении эффективности (за дни и недели) возникает устойчивость к действию ЛС. Резистентностью называют потерю терапевтического эффекта (например, резистентность к противомалярийным ЛС (см. гл. 42)]. Устойчивость обычно обусловлена усилением метаболизма ЛС (как в случае с этанолом и барбитуратами (см. гл. 3)| или гомеостатическими механизмами (их действие неизвестно), постепенно снижающими эффективность ЛС (например, морфин (см. гл. 29)|. Десенситизация может быть вызвана изменениями в самих рецепторах (действие суксаметония йодида (см. гл. 6)|. Устойчивость также возникает при уменьшении количеств;) рецепторов (например, устойчивость к инсулину (см. гл. 36)).
Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами 11
©Всасывание, распределение и выведен/?! лекарственных веществ
Отношение между ионизированной и неио-низированной формой (для слабых оснований): log-§tL = pKa-pH
D
Зависит от рК лекарства и pH среды. Неионизированные лекарственные вещества обладают большей липофильностью, чем ионизированные
Степень липофильности
Моторика кишечника
Наличие пищи в желудке
Подверженность метаболизму “первого прохождения»
Факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств
Лекарственная форма
Устойчивость к кислотам и ферментам
Желудок
Кишка
У
0
Почечный каналец
90% молекул неиони- . зированы
Реабсорбция многих неионизированных веществ
Лекарственное вещество связывается с белком
Сосудистое русло
Внутриклеточная жидкость
Липофильные вещества попади"  внутрь клетки (этанол) 101
Высокоионизированные вещее,, остаются во внутриклеточной ’ жидкости (тубокурарин^)
Вещества, связанные с белками или имеющие высокий молекулярный вес (гепарин*), остаются в системном кровотоке
Жёлчный7 Метаболизм проток «первого прохождения»
Выведение из организма ионизиро- 2 ванных веществ
Моча _____________
вн*
ВН'
В + н*= вн
Печен
методы введения
Объём распределения у
Слабые основания(В) рКа-7
Прием внутр!» (наиболее распространённый)
Подъязычный — минуя печень
Внутривенный — минуя адсорбционные барьеры в кишечнике
Ротовая полость
Интерстициальная жидкость
в + н* = ВН'
pH 2 н-.в=вн
pH 8
I Н' + в=вн L1:10
Всасывания не происходит
^Большинство молекул ионизировано
Воротная
Почечный клубочек
-<§ 1 5 н
Первый порядок
Время (t)
Всасывание
Распределение
Выведение
1 ' /
. Log CQ = Log Со-
Log
Наклон = 2,303
Время (t)
КеЦ ’° 2,303



Большинство ЛС принимают внутрь, а потому для попадания в системный кровоток они должны пройти через стенку кишечника (на рисунке слева !=>). Этот процесс называют всасыванием, или абсорбцией; он зависит от множества факторов (на рисунке слева), но обычно пропорционален степени липофильности лекарственных веществ. Таким образом, всасывание более липофильных неионизированных молекул (В) идёт быстрее, чем ионизированных соединений (ВН+), окружённых «оболочкой» из молекул воды. В основном процесс абсорбции ЛС происходит в тонкой кишке, где площадь поверхности всасывания максимальна. Данное правило справедливо и для слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты), которые не ионизируются в солянокислой среде желудка. При всасывании в кишке лекарственные вещества попадают в кровоток воротной вены (на рисунке слева Г<1). после чего в значительной степени метаболизируются в печени (метаболизм «первого прохождения»),
ЛС с высокой степенью липофильности легко всасываются при пероральном применении и быстро распределяются в организме (О). Многие ЛС свободно взаимодействуют с белками плазмы крови, устанавливая определённое равновесие между связанной (БВ) и свободной (В) формой. Связанное лекарственное вещество не оказывает фармакологического действия, поскольку не покидает кровеносного русла.
Если лекарственный препарат вводят внутривенно он сразу попадает в кровь и быстро распределяется по тканям и органам. Снижение концентрации в плазме (то есть скорость
элиминации) лекарственного вещества определяют с помощью повторных анализов крови (на графике справа). Обычно происходит прогрессивное замедление спада концентрации после резкого снижения вначале. Кривая на графике справа (экспоненциальная кривая) показывает, какое количество лекарственного вещества элиминируется в данный момент в единицу времени. Уменьшение концентрации в плазме крови многих ЛС происходит по экспоненте, поскольку интенсивность элиминации лекарственного вещества пропорциональна его концентрации в крови.
Основные процессы элиминации
Выведение с мочой посредством клубочковой фильтрации (на рисунке справа Г~1).
Метаболизм, обычно в печени.
™ в печени с последующей элиминацией с жёлчью ( ирная линия на рисунке слева).
ный ТСС’ которь,й зависит от концентрации в определен-ЭлимниРИ°Д времени’ называют процессом первого поряди соглйсмпЦИЯ ольшинства лекарственных веществ проходит том <Ьеп\КИНС1ИКе первого порядка. При насыщении субстрз-того или аТИВН0Й системы- отвечающей за метаболизм ходит согпя^010 лекарственного вещества, элиминация про элиминаций п° КИНеТИКе Нулевого то есть СК0Р^ Рации лекчпг-П°СТ0ЯННа И не зависит от увеличения коние нола, фенитоинТ)”0™ Вещества (например, элиминация з
12 Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
мммм ям**сг«ммых средств
 -'< внутрь) и парентеральный гищевврмхзчзую систему) пути введения ЛС.
> ^иа.1мый чепм «ведеиия получил широкое распро-етринение. ппому я то большинстве ЛС может всасываться : шщснарч vi >.'Cii системе Кроме госо, данный мели вве-
<	. - иьных навыков. Однако
<«шесге»юг1С < например. бензилпенициллин. инсулин*'), •ал." шалчд tecs т келу'.че под гействием ферментов или .-.•.•яьси ететегы Такие ЛС следует вводить парентерально.
Jir-тивеннын кепи введения три котором лекарственное зешесгес попадает в системный кровоток, минуя абсорбционные барьеры. чаще всего применяют:
. ч.-1 :а -еоохцдчм быс-рый аффект (введение фуросемида три стене лёгких)
. дтя тр*ыи11жипе.1ьнс1-о введения (инфузии):
•	ьтя тведен нч ЛС в больших объёмах;
•	зли ЛС вызывает местные повреждения тканей при других методах введения (цитостатические Л С).
ЭДуртмышечныи  подкожный методы введения использует три зведенни водных растворов, всасывание которых про-юедит хевс.тьнс быстро. Скорость всасывания может быть лмждна. если ЛС вводят в виде сложного эфира (например. зейгслер"<ки пролен.лтрованного действия; см. гл. 27).
S. другим методам введения относят ингаляционный еде-за для ингаляционного наркоза, некоторые противо-ытчатическиеЛО и местный (мази). Подъязычный (сублингвальный • и ректальный методы введения позволяют избе-кагъ тспадания лекарственных веществ в портальную вену. Сублингвальный метод в особенности важен при введении JC. тазе' таюшихся в значительной степени во время мета-лглилма -первого прохождения».
9 гафеделеняе  выведение
Хдк только лекарственное вещество попадает в общий крово-ток. происходит его распределение в организме человека.
Период зо.)'выведения (tl7) — время, за которое концен-—гания лекарственного вещества в крови снижается наполо-шн'; от своего исходного уровня (верхний правый график). С темешья?: ; можно рассчитать константу скорости элими-Едшии К,, по формуле:
К« = 0.69/t, 2.
представляет количество ЛС. которое должно быть элиминировано за единицу времени (например, при К^=0,02/ мин за I мин должно быть элиминировано 2% лекарствен-асг; зешества'
Экспоненциальную кривую зависимости концентрации зепестза а плазме крови (Ср) от времени (t) описывают следующим уравнением:
Ср =
-де С, — первоначальная концентрация лекарственного зщпестза в плазме крови В результате логарифмирования экщзскенпиалъная кривая может быть преобразована в более щебную линейную зависимость (нижний левый график), по которой можно быстро определить Со и tl/2.
Объёмом распределения (VD) называют предполагаемый зсъём в котором распределено лекарственное вещество. При цгтракявом введении объём распределения рассчитывают ио формуле:
VD = доза/С0.
Значение VD <5 л указывает на распределение лекарственно-aeagsena э кровяном русле, VD <15 л позволяет предполо-к>.~ его наличие во внеклеточной жидкости, в то время как большой объём распределения (VD >15 л) свидетельствует о
=•=“===—7=,
Клиренс - важнейший фармакокинетический пока.итш» or“ ^7ери1уетобъсм кР0ви или плазмы, освобождаемый с . С в единицу времени. Клиренс плазмы крови (С|„) рщ считывают по формуле:	1 р
С1Р« VDK„
Скорость элиминации равна С1РхСР. Общий клиренс рас считывают, складывая клиренсы различных органов. Гаким образом,
С1Р= Clm+Clr,
где С1,„ метаболический клиренс, CI, — почечный клиренс. Именно значение клиренса (а не периода полувыведения) отражает способность печени и почек выводить лекарствен ное вещество.
Дозы ЛС. Значения клиренса используют для расчёта доз ЛС. В идеале равновесная концентрация в плазме крови (CPSS) во время лечения должна находиться в терапевтических пре делах. Для поддержания CPSS необходимо, чтобы количество вводимого ЛС (поддерживающая доза) было равно количеству вещества, выводимого из организма. Таким образом, поддерживающая доза равна ClPxCPSS. Данное уравнение применяют для расчёта доз при внутривенном введении, поскольку лекарственное вещество полностью попадает в системный кровоток и его количество известно. Для приёма внутрь используют следующее равенство:
(Ехдоза)/интервал между приёмами JlC=CIPxCPss, где F — биодоступность ЛС.
Для выбора такого интервала между приёмами ЛС, который позволил бы избежать как высокого (токсического), так и низкого (терапевтически неэффективного) уровня концентрации лекарственного вещества в организме, следует учитывать значение периода полувыведения.
Биодоступностью называют отношение введённого количества лекарственного вещества к количеству, попавшему в системный кровоток. У внутривенных ЛС биодоступность равна 100% (F = 1), тогда как у пероральных ЛС она индивидуальна и колеблется в зависимости от свойств того или иного лекарственного вещества. Например, ЛС, подверженные в значительной степени метаболизму «первого прохождения» (нитроглицерин, лидокаин), могут оказаться неэффективными при пероральном приёме.
Выведение (экскреция)
Большинство ЛС выводится из организма путём почечной экскреции. После клубочковой фильтрации липофильные лекарственные вещества могут реабсорбироваться в почечных канальцах путём пассивной диффузии. Для облегчения почечной экскреции в результате метаболизма ЛС происходит образование их менее липофильных соединений (см. гл. 4).
Ионизация слабых кислот и оснований зависит от значения pH мочи. Иногда для повышения экскреции кислотность мочи необходимо изменять (например, введение бикарбонатов вызывает сдвиг pH мочи в щелочную сторону, вследствие чего происходит ионизация ацетилсалициловой кислоты; это уменьшает степень её липофильности и усиливает её выведение из организма).
Слабые кислоты и основания активно секретируются в проксимальных канальцах почек (таким образом, например, происходит выведение пенициллинов).
Экскреция с жёлчью. Некоторые лекарственные вещества (например, диэтилстильбэстрол*') накапливаются в жёлчи и при попадании в кишечник могут претерпевать реабсорбцию Такого рода кишечно-пёченочная циркуляция ЛС повышает продолжительность их нахождения в организме.
Всасывание, распределение и
выведение лекарственных веществ
13
ф Метаболизм
Цитохром р-450-зависимое окисление
ароматическое ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ фенобарбитал пропранолол фенитоин амфетамин варфарин
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ
N- ДЕЗАЛКИЛИРОВАНИЕ морфин
р-450-НЕЗАВИСИМОЕ
ОКИСЛЕНИЕ
аминоксидаза адреналин*
Восстановление
метадон* налоксон
Гидролиз
прокаин аспирин* лидокаин
лекарственных веществ в организме
Некоторые вещества усиливают синтез ферментов (барбитураты)
ферментов
Фармакогенетика у некоторых людей снижается активность ферментов (медленные ацетиляторы)
Фаза I
Метаболиты
Печень
фаза II
Конъюгаты
_ Конъюгаты (образуются путем конъюгации с эндогенными веществами)
Лекарственный. препарат (липофильныи)
R
RCHR
ОН
о
r,coor2 r.cooh + r2oh
RCONHR, — RC00H + R,NH2
ОН
RNHCH3 ------ RNH2
rchznh2 -—RCH0
RCR'
Некоторые препараты угнетают ферменты (циметидин, этанол)
ВИДЫ КОНЪЮГАЦИИ
с глюкуроновой кислотой
с глутатионом
с глицином
с серной кислотой метилирование ацетилирование
Угнетают мета6олизм (варфарин)
Почечная экскреция
Усиление метал ДРУ™* лекарсТв°елЧ средств енных варфарин оральные контрацептивы
Метаболиты
(гидрофильные)
| Метаболизм «первого прохождения» | прием внутрь. Все лекарственные вещества до попадания в системный кровоток проходят через печень. При этом некоторые из них полностью разрушаются, а потому препараты, содержащие такие вещества (лидокаин, нитроглицерин), неэффективны при пероральном применении.
Метаболизм лекарственных веществ в организме человека включает ряд важных процессов.
• Повышение степени гидрофильности ЛС усиливает его выведение в почках (на рисунке справа □), поскольку реабсорбция менее липофильных веществ в почечных канальцах проходит хуже.
Образование метаболитов, менее активных, чем сами ЛС Однако иногда метаболиты сохраняют активность опиги
ЛС т	более .«,и.нь"ии
метаболиты аиатепама Ттранквилиаатор! - активный но/ диазепамр и оксазепам. Про-ЛС не оказывав Р' ческого эффекта до тех пор, пока не будут метаболюип"' ваны в организме до активных форм Тяг МпеТаболизиРо-Для лечения болезни Паркинсон!ГстановитТГ (ЛС ным только после превращения в допами (до^Ф ™В‘ гипотензивное ЛС метилдопа начинает пай (дофамин )> а метаболизируется до а-метилнорадреналинаСТВ°ВаТЬ’ К°ГДа Главный орган в котоппм	ина.
печень Всего можно выделить два оснТных^^^ ЛС’ ~ ческих реакций.	основных типа метаболи
• Реакции I фазы представляют собой би лекарственного вещества до более поляп Ф°РМаЦИю (на рисунке слева) путём присоединения ° Метаб°лита той или иной Функциональной группы (нТ" °ТЩепления nH2, -SH). Наиболее часто в Т" (например, -Он ют окислительные реакции к °М пР°нессе участят ’ классом ферментов “ визируемые важняй У' (цитохром P-45OS) Спет *еидазами смешанного ,.1Шим
окислять различные вилы Мала’ и поззому о™ ФеР'
14 и	Ф ЗЫ ОТНОСЯТ
"“"“"—•—ТВ.оРг.„из„.
процессы восстановления (на рисунке слева посередине) и 1 гидролиза (на РИСУ^метаболиты, которые после про- I . РеакнинПфазы^ЯСи	статочно полярными для |
хождения I фазы остают	ппиобоетают большую гид-
быстрого выведения "°^каМ ’ю Рции с различными эндо- I рофильность вследствие	пиг«нке в центре). I
генными веществами в печен”i (н р У	вверху) 1
Повторное введение нек02°рЬ'Х Л К11ИЯ[ферментов),что I усиливает синтез цитохрома Р 45 .	лекарствен- I
в свою очередь повышает скорость ме ми (на рисунке I ных веществ и их метаболитов этими ф Р	ингибиру I
вверху справа). С другой стороны, некотор ЖАпмеНТОВ (® I ют (подавляют) микросомальную активное инактивирУ I рисунке вверху О), усиливая действие веществ.	|
емых этими ферментами (на рисунке вверху спр?В.1ИЗМ моги I
Помимо взаимодействий между ЛС, на мета J генеТи- I влиять генетические особенности организма (ФарМ‘ стнОстИ. ка), возраст, а также некоторые заболевания, в поражающие печень и нарушающие её функцию.
Лекарственные вещества	, _ высо-
Некоторые ЛС (например, галламинр (см. гл. чеСкИ' кополярные соединения, поскольку при физиол_ 1НОсть|° значениях pH в организме они представлены в i м не ионизированной форме. Такого рода ЛС слабо 'У1" метаболизируются, а продолжительность их эффск щннс1®0 от скорости почечной экскреции. Тем не менее оо. лекарственных веществ обладает высокими лип° свойствами и часто взаимодействует с белками пла1 ели выведение из организма таких ЛС ocyiHeC рез почки, то длительность их действия булеТ 0
>ммнт» ЛС не филируется в почечных ктубоч-вещество по причине высокой липофиль-К‘\и быщ|ю щффундирует из канадьцев обратно в кровь, н * । миом I ш облегчения почечной экскреции в организме жл.цш МЧ-1СЧИИ1М ЛС до более полярных соединений.
Печень основной орган, в котором происходит метаболизм ь к.грг гаеиных веществ, однако другие органы (например. ..рины пищеварения, легкие) тоже играют в этом процессе важную роль При пероральном введении ЛС обычно всасы-васгсч из гонкой кишки в кровоток портальной вены, откуда ,>но попадает в печень, где и претерпевает метаболические 11|кн|'атенич (например, лидокаин, морфин, пропранолол), йог процесс носнт название «метаболизм первого прохож-icuiiac и включает метаболизм лекарственного вещества не югько в печени (например, метаболизм хлорпромазина проходи! больше в кишечнике, чем в печени).
Реакции I фазы
Наиболее распространённые процессы 1 фазы — реакции окис-гении 1н\ьс редки реакции восстановления и гидролиза.
Микросомальные оксидазы смешанной функции
Ьо надое количество ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, локализовано в везикулах эндоплазматической сети, которые при гомогенизации тканей образуют маленькие Безику 1Ы Лги везикулы называют микросомами, они могут быть выделены путем дифференциального центрифугирования. Дли микросомального окисления ЛС необходимы восстановленная форма нпкотинамидаденин-динуклеотидфосфата (Ц\ДФ*Н), а также О: и два ключевых фермента — флаво-прогенн (НАДФ*Н цитохром Р-450-редуктаза) и гемопроте-нп (цитохром Р-450) — конечная оксидаза. Многочисленные нюмеры цитохрома Р-450 (CYP) имеют различную, но часто совпадающую субстратную специфичность. Приблизительно шесть изомеров цитохрома Р-450 задействовано в метаболизме большинства ЛС в печени. Среди них выделяют CYP3A4, при участии которого происходит метаболизм более 50% ЛС.
Реакции II фазы
Реакции 11 фазы обычно протекают в печени и представляют собой процессы конъюгации лекарственного вещества или его метаболитов (образуемых в течение I фазы) с эндогенными веществами Сфомированные конъюгаты, как правило, менее активны, и экскреция их почками проходит легче из-за более высокой полярности этих комплексов.
Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств в организме
Индукция ферментов
Некоторые ЛС (например, фенобарбитал, карбамазепин, нанот и, в особенности, рифампицин) и поллютанты (например, но лнцнклические ароматические углеводороды табачного дыма) повышают активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. Механизм данного процесса до конца не ясен, однако известно, что эти соединения каким-то образом воздействуют на определённые участки ДНК, стимулируя синтез соответствующих ферментов (чаще всего подтипы цитохрома Р-450). Однако не все индуцируемые ферменты прицадлежат к микросомальной фракции. Так. например, адкогольдегидрогеназа печени локализована в цитоплазме.
Ингибирование ферментов
При угнетении активности ферментов возможно разви nie побочных тффектов. Побочные эффекты при шпион ронании ферментов манифестируют гораздо быстрее, 1ем при их индукции. Они возникают вследствие длительного нахождения в организме высоких доз лекарственного вещее-
I»»-»-» лизм только тех ЛС в оазп\п1рм^Ра3°М' нарушать метабо-фермент. Так, например циметидин	ЭТОТ
некоторых потенциально токсичных лс ?‘ РУ метабол«м ТОНН, варфарии „ теофн^“^^^^,И-систему цитохрома Р-450 тем MUUu	Угнетает
теофиллина, варфарина, карбамазепина и ZXhT™"0™
Генный полиморфизм
Фармакогенетикой называют науку, изучающую влияние генетических факторов на эффективность ЛС. Ответная реакция организма на то или иное ЛС индивидуальна и подчинена распределению Гаусса, а потому зависит от многих факторов. Однако всех людей можно разделить по некоторым ответным
реакциям на несколько групп, что позволяет предположить существование генного диморфизма. Например, у 8% населения наблюдают недостаточность CYP2D6 — изомера Р-450, ответственного за гидроксилирование дебризохинар. По этой причине у слабых гидроксиляторов отмечают усиленное и пролонгированное действие ЛС, претерпевающих интенсивный метаболизм в печени [пропранолол и метопролол (см. гл. 15)].
Ацетилирование лекарственных веществ ферментами
У печёночной N-ацетилтрансферазы также наблюдают генетический диморфизм. К примеру, приблизительно у 50% населения происходит быстрое ацетилирование изониазида (противотуберкулёзное ЛС), в то время как у других 50% — медленное. Замедленное ацетилирование вызвано снижением активности N-ацетилтрансферазы, которое обусловлено наличием аутосомно-рецессивного гена. Медленное ацетилирование способствует накоплению ЛС и повышает вероятность возникновения побочных эффектов.
Псевдохолинэстераза плазмы крови
Четыре отдельных гена, кодирующих этот фермент, расположены в одном локусе. Редко (вероятность возникновения <0,04%) выявляют атипичную форму фермента, которая вызывает пролонгирование действия суксаметония йодида (часто используемый миорелаксант) от 6 мин до 2 ч и более.
Возраст
При рождении (особенно у недоношенных детей) снижены почечная экскреция и активность микросомальных ферментов печени. Обе системы быстро развиваются в течение первых 4 нед жизни. Для расчёта педиатрических доз существует несколько методов (см. «Британский национальный формуляр»). К старости активность метаболизма в печени также может снижаться, однако более важным считают ухудшение почечной экскреции. К 65 годам скорость клубочковой фильтрации снижается на 30% и с каждым последующим годом ещё на 1—2% (по причине уменьшения числа клеток и ослабления почечного кровотока). Таким образом, лицам пожилого возраста необходимо назначать более низкие дозы многих ЛС по сравнению с молодыми. В особенности это касается препаратов центрального действия (например, опиоидов, бензодиазепинов, антидепрессантов), к которым пожилые люди более чувствительны (из-за возрастных изменений в головном мозге, механизм которых не известен).
Метаболизм и токсичность лекарственных средств Иногда активные метаболиты лекарственных веществ оказывают токсическое действие на некоторые органы, особенно на печень. Парацетамол, широко используемый в качестве слабого анальгетика, обычно претерпевает глюкуронизацию и сульфатацию. Однако применение высоких доз парацетамола может вызвать нарушение этих процессов, и он начинает конъюгировать с глутатионом. Как только происходит истощение запасов глутатиона, очень активное и гепатотоксичное вещество начинает накапливаться в печени (см. гл. 44).
Метаболизм лекарственных веществ в организме
15
0 Местные анестетики
Местные анестетики
амиды	рК‘
79 лидокаин	'•*
прилокаин1’ ропивакаин
CHj
NH
имическаи
формула
Открытый
Na'-канал (актив- Закрытый № „
левобупиваканн бупивакаин
ЭФИРЫ кокаин бензокаин тетракаин прокаин •
8,1
NE1;
NH2
Мембрана аксона
функциониро вание в норме
Снаружи
Закрытый №пкканал (состояние покоя)
-70 мВ
m-BOpOT.l^f
П-ворота
-50 мВ
П h-воротаГД закрыты1
-20 мВ Быстрая деполяризация Пороговый потенциал
[Потенциал действия
Влияние pH
8.5
8,9
С-0 I 0
NEt?
Большинство местных анестетиков — слабые основания(В)
В + Н* ВН * (протонированная форма) Соотношение между этими двумя формами определяют по формуле:
log ~ - рка - pH;
о
например, 8,4-7,4 «1.
Таким образом, преобладает ионизированная форма (10:1)
Внутри
Пороговый потенциал не достигнут
Аксон!
Местные анестетики
Лекарственное евщепм крепко связывается с инактивированный
В + Н‘
Канал остаётся йц+— в + Н+ Бензокаин инактивированным o'1 —-	и при потенциале
покоя
[Большинство анестетиков | Снаружи
Местные анестетики (на рисунке вверху слева) - ЛС, используемые для уменьшения болевой чувствительности тканей и opia-нов путём обратимой блокады проводимости нервных волокон. Многие из них представляют собой слабые основания, существующие при физиологических значениях pH в протонированной форме (на рисунке внизу слева). Лекарственные вещества проникают внутрь нервных волокон в нсионизированной (липофильной) форме (Иф|. но если они находятся внутри аксона, происходит ионизация молекул и они блокируют Na'-каналы (р]), препятствуя генерации потенциала действия (нижняя часть рисунка).
Все нервные волокна чувствительны к местным анестетикам, однако у волокон небольшого диаметра чувствительность обычно выше. Таким образом, происходит дифференцированная блокада сначала тонких (болевые и вегетативные), а затем толстых (миелинизированных) тактильных и двигательных нервных волокон. Местные анестетики различны но эффективности, продолжительности действия, токсичности и способности проникать через слизистые оболочки.
При довольно высокой концентрации в крови местные анестетики могут оказывать угнетающее воздействие на другие легковозбудимые ткани (например, миокард), по наиболее важный нежелательный эффект они оказывают на ЦНС. Наибольшее распространение среди местных анестетиков получил лидокаин благодаря своей стабильности и быстроте действия. При совместном введении с эпинефрином продолжительность его эффекта составляет около 90 мин. Подобный лидокаину прилокаинр при введении в равных количествах быстрее метаболизируется и менее токсичен. Эффект бупивакаина наступает лишь через 30 мин после введения, однако для него характерно очень продолжи 1сльнос дейс1вие (до 8 ч при нервной блокаде) Это ЛС обычно применяют для эпидуральной анестезии во время родов
а также для спинномозговой анестезии. Бензокаин — нейтральный нерастворимый в воде малоэффективный местный анестетик, а потому его применяют только для поверхностной анестезии невоспалённых тканей (например, для слизистой оболочкз ротовой полости и глотки). Применение более токсичных тег ракаина и кокаина очень ограничено. Кокаин главным обра зом используют для поверхностной анестезии, где необходим еп сосудосуживающий эффект (например, в слизистой оболочк носа). Капли с тетракаином нашли применение в офтальмологи для анестезии роговицы глаза, однако в настоящее время боле предпочтительно использование менее токсичных оксибупром ина и проксиметакаина, обладающих меньшим раздражаюши действием.
пр»?РИМснение местных анестетиков может вызвать поянлеш nonnwl? гиперчувствительности, в особенности у лиц с предра воз11и^-1Н,10СТЬЮ К аллеРгии- Чаще всего аллергические реакш зойной ки'ПРИ введении прокаина и других эфиров аминобе
НавР««„Ь№ иналм --------------------------------
симые На*-канал|1,МЫХ гканя* есть специальные потекши»* (онкопротеина) и’ К°ТОрые с°стоят из большой а-субъедивН1 "сетного значения1 1^скольких маленьких р-субьединни нет Домена, каждый и. а'сУ®ъединицы есть четыре адинам>в """" и-спир„ей“ “«РЖ» ш„„........................ .......
*ены Радиально в», г ’ 24 11илинДРические спирали р»и"*’ сханизм работы пМ1ране 11 Формируют центральный ’омент не ясен Олм„°1снциалзависимых каналов на ь""1 ть по форму^. Ко и* проводимость (gNa’) можно р*‘
шесть покрытых ме
gNa+=gNa+m3h,
Местные анестетики
NJ максимально возможная прозюлимостъ. a m и h , ' 'Vhhiu проводимости, зависящие от мембранного потен-к< "ы На рисунке эти константы показаны схематически, как Лишческис ворота внутри канала Во время потенциала покоя большинство h -ворот открыто, а ш-ворот закрыто (закрытые ьанаты! Но время периода медленной деполяризации мембраны происходит открытие пт-ворот (открытые каналы), в то время как происходящая при потенциале действии быстрая деполяризация шлопывает h-ворота (инактивация канала) Данная последовательность показана в верхней части рисунка (слева направо), пт-ворота представлены четырьмя положительно таряженными спиралями S4. которые открывают канал, продвигаясь к наружной части мембраны и поворачиваясь в ответ на се леиоляри зацию Ответственные та инактивацию h-ворота расположены цепью внутри клетки, соединяя спирали S3 и S5; этот процесс протекает во внутренних устьях канала, закрывай его.
Потенциал действия
Если открыто достаточно Nii’-каналов, количество ионов Na', поступающих в аксон, превышает число выходящих из него ионов К’. При этом возникает превышение порогового потенциала и ноны Na’, продолжающие поступать в аксон, вызывают деполяризацию мембраны. Это влечёт за собой открытие большего количества Na’-каналов; в результате происходит дальнейшая деполяризация, что приводит к увеличению числа открытых Na’-каналов, и т.д. Быстрый поток ионов Na' деполяризует мембрану до достижения равновесного Na'-потенциала (около +67 мВ). Затем инактивация Na’-каналов и продолжающийся гок ионов К’ приводят к реполяризации мембраны. В результате Na'-каналы возвращаются к исходному состоянию, происходят восстановление потерянных ионов К' и удаление избытка ионов Na' посредством натриевого насоса.
Механизм действия местных анестетиков
Местные анестетики проникают внутрь аксона в форме липофильного свободного основания. Внутри аксона происходит образование заряженных (протонированных) молекул, которые затем блокируют Na’-каналы, связываясь с «рецептором» (окончания трансмембранной спирали S6). Четвертичные (полностью протонированные) местные анестетики оказывают действие только в случае проникновения непосредственно в аксон. Незаряженные соединения (например, бензокаин) растворяются в мембране, блокируя ионные каналы по принципу «всё или ничего». Таким образом, ионизированные и неионизированныс молекулы имеют по существу одинаковый механизм действия, который заключается в присоединении к рецептору Na’-канала, и как следствие — в его блокаде за счёт того, что они предотвращают открытие h-ворог (то есть по причине инактивации). Происходит выключение большого количества каналов; оставшихся открытыми каналов становится недостаточно для достижения порогового потенциала (поскольку уровень деполяризации мембраны слишком мал). Н итоге генерации потенциала действия не происходит и возникает блокада нерва. Эффект местных анестетиков пропорционален нервной стимуляции (чем выше стимуляция, тем сильнее блокада). Таким образом, чем больше открыто Na’-каналов, тем больше протонированных молекул лекарственного вещества попадает внутрь клетки и тем больше каналов инактивируется.
Химическая структура
Местные анестетики обычно состоят из липофильной (чаще всего ароматическое кольцо) и гидрофильной (обычно вторичный или • ретичный амин) частей, соединённых между собой эфирной или амидной связью.
Нежелательные эффекты
Центральная нервная система
Применение синтетических ЛС может вызвать седативный <Ффск| и лёгкое головокружение. Реже наблюдают беспокой-еззмз и тревожное состояние, которые возникают, по-видимому,
з-м угнетение центральных инэмбмз.жми оксичныс дона ьызызыюз судорзяи м тажелое отравление ззризюлиз к иа»м«1м* с угнегением дыхэне.тыюй и сердечной л не подавления ыомозюи зыстиззиоз зи Ьж. стимулирующим дейсзвисм. не свиыи’ныьз эффектом, может нызызмгь смерть эи «к тельного центра
Сердечно сосудистая система
За исключением кокаина, оказывающею хюсудмеужми......
|||><|к-кз благодаря угнетению обрезною нейрон* «ьноз<> норалренаташз. местные анеез. зики .ю.*.з*ш. ОМММШ^К шим действием, которое, с одной стороны. обух 1<ж.. но доимым действием на сосудистую стенку, а с другой бэтокадои <им патической нервной резуляции сосудов Иеэудыаз р*. шир. сосудов и угнетения миокарда снижение арзерижпл<ио *..з .. ним, которое в ряде случаев можз.т быть оз заем ыы (в омЛамн*, за при использовании бунинакаина) И ззо зеднее время широко, применение получил 1« )-стереои юмер буззизыкаина или ,ч. ы, бунивакаин1 . Он обладает меньшей кардионэкз.ичнзэ* о,,, ч* и рацемический бунивакаин, потому что К( ) -сге|люиюмер имм-з меньшее сродство к Na каналам миокар,да, чем
Для ронивакаина (последнего из известных изомеров), представ.-ляющего одиночный (Б)-изомер, также характерна низкая кже диотоксич ность.
Длительность действия
В основном высокая эффективность и длительноезь д< ж. зьия ЛС обусловлены большой степенью липофильности созинюнм, поскольку от этого параметра зависит проникновение ветры ва внутрь клеток. Продление эффекта анестетиков происходи! и при сужении сосудов, что препятствует попаданию всшесг ва в кровь. Такого пролонгированного действия достигают при совместном применении местных анестетиков с сосушкужива юшим ЛС (например, с эпинефрином или. реже, норэззинефри ном). Сосудосуживающие вещества нельзя примеиязь для местной анестезии конечностей (пальцев), поскольку это зюжез вызвать продолжительную ишемию тканей и. как следствие гангрену.
Амиды претерпеваю! дезалкилирование в печени а эфиры (за исключением кокаина) гидролиз нсендохолииэсзераюй плазмы крови, однако скорость метаболизма практически не змияез па .зли телыюсть действия местных анестетиков в тканях.
Виды местной анестезии
Поверхностная анестезия
Анестетик наносят местно на наружную поверхность или счи зистые оболочки.
Инфильтрационная анестезия
ЛС вводят подкожно для воздействия на окончания оззре делённого нерва. Обычно местный анестетик используют вм«з з>. с сосудосуживающим ЛС.
Блокада нерва
Существуют различные методы проведения закой анссге зии — от последовательного введения препарата по ходу нерва (например, в стоматологии) до эпидуральной и спинноызэи<э*юй анестезии. При спинномозговой анестезии (инзратезсалыыя бло кала) ЛС вводят в спинномозговую жидкосп. субарахноидального просгране 1ва, при упидуральной в пространство ИМ оирюй оболочкой спинного мозга IcXHHKa вы,в ПИЯ   МО голой анестезии гораздо проще, чем эпидура.тызой однако при и'.ноль зовапии последней отсутствует такое гюслсиаркозн<я «сложи* ние, как головная боль.
Внутривенная региональная анестезия
Препарат вводят внутривенно в <ю< < кров зз итою “ и В данном случае жгут препятствует попаданию аз<«<
темный кровоток
Мосзные вниз;»•'и
17
Лекарственные средства нервно-мышечную передачу 1л
блокирующие
Холинергическое
// \генеРация\
/' Потенциала /	। действия
1ное окончание j
Вещества, тормозящие выброс АцХ
гвмихолиний ботулиновый токсин аминогликозиды \ ионы Мд:'. Са*'
дцетил-КоА t холин
11 дцетилхолин-трансфераза
Процесс обратного захвата холина 1
Курареподобщ,^-лекарственные срец^ КОНКУРЕНТНЫЕ туоокурарнн* (алпамин* панкуроний* еекуроннй*’ атракурнй4 рокуроний*
Поток Са‘
деполяризующие
суксаметоний
Везикулы
Препараты, улучшающие нервно-мышечную передачу
антихолинэстеразные
1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ средства пиридостигмина 'х.
бромид неостигмин
Синаптическая щель Усиление z экзоцитоза
Закрытый канал
Медленная диссоциация
дистигмин эдрофонийр
Связывается с а-субъединицей рецептора /у
Холин
Уксусная кислота
[Постсинаптическая) мембрана концевой пластинки
Ацетипхо"*'
Внутриклеточное повышение [Na4] -> деполяризация (потенциал концевой пластинки)
Потенциал действия проводится вдоль всего мотонейрона к его окончанию (верхняя часть рисунка О), где деполяризация мембран вызывает вход Са2* в клетку' и высвобождение ацетилхолина (АцХ) путём экзоцитоза (С^). Ацетилхолин диффундирует в синаптическую шель и взаимодействует с рецепторами на поверхности мембран мышечных волокон — концевой пластине. Обратимое связывание ацетилхолина с рецепторами (нижняя часть рисунка И) вызывает открытие катионселективных каналов в мембране нервного окончания, усиливая поступление Na* в клетку и замедляя выведение К* из неё. В результате происходит деполяризация концевой пластины — потенциал концевой пластины, приводящий к деполяризации мышечного волокна (локальный синаптический потенциал). При достижении необходимого уровня деполяризации возникает потенциал действия и происходит сокращение мышцы. Высвобожденный в синаптическую шель ацетилхолин претерпевает быстрый гидролиз ферментом аиетилхолинэстеразой (ЕЗ). локализованным в постсинаптической мембране вблизи рецепторов.
Нервно-мышечная передача может быть усилена введением аитахолинэстеразных ЛС (на рисунке внизу слева) которые подавляют аиетилхолинэстеразу и угнетают гидролиз ацётилхоли на в синаптической щели (см. гл. 8). Неосгигмина метилсулыЬат и пиридостигмина бромид используют при лечении миастении TLk thrna gravis), а также для нейтрализации конкурентной непш.п мышечной блокады после хирургических вмешательств Ппй передозировке антихолинэстеразными ЛС происходит накопление
-в Лекарственные «н,де™. «»о»иющив »ер.„0.МЬ1Ц1еч„>ю
ацетилхолина, вследствие чего блокируется деполяризация мембраны окончаний двигательных нервов («холинергический криз») мускариновый эффект ацетилхолина (см. гл. 7) может быть уси-„ 7^их°^инэстеРазными средствами и блокирован атропином твия° и ^ИЙ имест очень небольшую продолжительность дек-. ио применяют только для диагностики миастении.
ва) ппнм™РЫ нервно-мышечной передачи ЛС (на рисунке спра-впемя \итН,ЯК>Т ДЛЯ расслабления скелетной мускулатуры w мышечных'сокппКИХ в“ешательств» а также для предупреждены Большинство лРрЩеНИИ во время электросудорожной терапии ты ацетипх Данной группы — конкурентные антагонис-ют ионные0^!,1На’ взаимодсйствуя с рецептором, не открыва-Действия kouvk аЛЫ’ а’ напР°™в, инактивируют их. Механизм °ни снижают •рсн1"Ь1Х м,<орелаксантов заключается в том. W нии постсии >п-Р°ВенЬ Вызываемой ацетилхолином деполярн^' необходимой Ической мембраны ниже пороговой величины те чего происх, Я генерации потенциала действия (в резуль ДеполярХ * 1’1^‘~й вялый паралич мускулатур12' норецепторы но “иорела*сакты также воздействуют на ионных каналов х ₽И ЭТ0М происходит чрезмерная актн_ антагонистами г нтхолинэетеразные средства не являю’1 используемый в ^1'""',1,енный представитель данного класс»’-
Некоторые пгКД|,цине> — суксаметония йодид. наптическое вош-п ₽ИСУНКС вверху справа) оказывай” (тем самым блокнпСТВИе’ Уг”етая высвобождение анетмл 4 РУя нервно-мышечную передачу).
Лиггил/олии
'	ороисго тит в окончаниях мотонейронов
и» хотиот и яиепмготянтма А при участии фермента аиети ь .[„шф-от'М К нервному окончанию из внеклеточной жидкости уюткяшют «и* сггениютьиые переносчики, расположенные в еияяОТИот'гой мембране
Экмшпоз
(hrmineunr ацетилхолина происходит в нервных окончаниях шготмлазме и внутри синаптических везикул, прикрепленных » нигоп т-отюиотской сети белком пол названием «синапсин. При обр» «линии потенциала действия Са2, поступает внутрь тиринмх оюттгыний и активирует протеинкиназу, фосфорилиру-»лн/ю г инагк и», В результате происходят отсоединение везикул и слияние Ий с Пресиняотической мембраной В течение миллисе-куилм яки «Лож лается несколько сотен «квантов» ацетилхолина Тот» процесс называют «квантовым» высвобождением ацетилхолин». и он 'гинь 'туяствителен к внеклеточной концентрации Са2* Ляуявилептные ионы (такие, как Mg2) служат антагонистами Са2’ и угнетают передачу возбуждения в холинергическом синапсе.
Реципгоры ацетилхолина
Длииме рецепторы возбуждаются никотином, а потому их называют никотиновыми (Н-холииергическими) рецепторами Комитете ре не птор-к а нал — пентамер, состоящий из четырёх различных белковых субгьелиниц (aafye), окружён мембраной и пеигр-| гьзтузо пору (канал), через который проходят кати-мзм (гЛмчио Мй*). Молекулы ацетилхолина взаимодействуют с .мг/мя о еубьелииииами. вызывая конформационные изменения в резнтпоре. к ре гуль та те чего происходит открытие канала на I мс.
Миастения
Миастения (myasthenia gravis) — аутоиммунное заболевание, при котором возникает нарушение нервно-мышечной передачи. Циркулирующие в крови антитела гетерогенного IgG уменьшают количество функциональных (действующих) рецепторов аие-гитхолии;» в скелетных мышцах. Симптоматическое облегчение, компе нс ируягШсе потерю холинореиепторов, достигается применением антихолинестеразных средств, обычно пиридостигми-Ил Иммунологическое лечение включает введение преднизолона или ;т зятиоприиа (см. гл. 43). Улучшить двигательную актив-пост», помогает плазмаферез, при котором происходит удаление плазмы крови ио возвращение форменных элементов, в результате чего снижается уровень иммунных комплексов. Также при дайной патологии может оказаться эффективной тимэктомия (удаление тимуса).
Лекарстаеииые средства пресинаптического действия Лсгарствснныс средства, тормозящие выброс ацетилхолина Ботулинический токсин продуцируется анаэробной бактерией Clostridium botulinum (см. гл. 37). Очень активный экзотоксин, он угнетает высвобождение ацетилхолина путём ферментатив-иого ря'ш<чш';иия белков, которые необходимы для прикрепления iv ;ик/з к иресинапгической мембране. Clostridium botulinum <ri’ in. дко i;i.i ii.in.ic i серьёзные нишевые отравления, сопрово-ж.ыюшш' я ря »витием прогрессирующего парасимпатического и лиитаг-к.иого паралича Ботулиновый токсин типа А используют ири '('-нии некоторых дистоний, таких, как блефаро- (спазм круговой мышиы пек) или гемиспазм. В таких случаях низкие Э',3.3 гокгии.» вводят и соответствующую мышну, чтобы вызвать паралич	(2 нед. в США ботулинический
ток, ин применяют тля течения недержания мо нт у naiinciiтон О - НИИ., и.ши, „.мой И рассеянным склерозом. Вводимый
шшкр.,.,	в мочтчюй пу зырь -оксин уве личиваст емкость
"/тыря и снижает недержание. Аминотликозилы тс»। могут вы 1Ы,..»гь нервно мышечную блокаду, снижая т ос  камку г а' что при....тит К угнетению эк — т о Лл“
1"бочныи и|и|я» I гЛычно возникает в реэульга L „«.„вио-иог.тиюш т.оти в комбинации с другими моклтора	.
ммш~....и „»(>. л,щи Кроме того, применение аминоглико зилов
। ухудшить течение миастении.
Конкурентные блокаторы иопяно мыз.
два четвертичных атом» пот» М .	HMW • егругеу|н
шеот действия применяя., юту,Р„Хг" в.........
н-еметочной «итк.кти Они не	"Г ”	*-
;ический и гемягоплапснтирный бХр НыД Л
ТО ЛС часто проводят п соотнец тяни < Jn '	’«тю,„»
—oth^v ..............
лающего нерва (вагусный блок) ыш mnf, “=="Н
..
Паикуроний* -аминостероил, обладающий гпнтк и»е1(.н<, нот 2*ш'ЛЫ,ЫМ псриол,’м Дейс твия Он нс „ытыняет в,.,,	„•
ния гистамина и нс обладает ганглиоблокирующим з«ш о,,,.. тем не менее данное ЛС ио причине свткто тзгщшити.ш, „ж.,,,.,,, дозозависимого воздействия также вытывяет тахикяолию
Векуроний' и атракурий' наиболее широко применяем».,» JIC. Векуроний*' нс оказывает влияния на кровеносную систему Продолжительность миорелаксирующего действия Л( »яяи< иг от скорости его инактивации в печени и составляет я гре гнем 20 30 мин, позволяя использовать его для непродолжигель пых хирургических вмешательств. Период действия -грлкурия' составляет 15-30 мин. Он сохраняет стабильность при отял* дении и низком значении pH При физиологическом значении pH и нормальной температуре тела он спонтанно разлягяегси в плазме крови, а потому элиминация тгого ЛС не завит зет irt
деятельности почек илзз печени. Атракурий" - Л( выбтш,. пт пациентов с тяжёлыми нарушениями функций почек или неч< ни При использовании атракурий1' может происходит», высжЛгтюте ние гистамина, сопровождающееся типеремией и гипотензией Цисатракурий" — изомер атракурий. Он не вызывает выт яобтгж дения гистамина, а потому не оказывает связанного с зтим ирг, цессом влияния на кроззеносную систему.
Средняя продолжительность действия рокуроиия" составляет 30 мин; для неё характерна быстрая миорелаксация (в течение первых 1-2 мин), как и при исполт.зовании суксяметоиия йоли/тя (1 — 1,5 мин). Данное ЛС оказывает минимальное возлейг гвие Ии
кровеносную систему.
Деполяризующие блокаторы нервно мышечной передачи импульса
Суксаметония йодид используют в основном из- за его бы, тг«,о, и очень короткого миорслаксируюшсго действия (2 б мин» I'. норме ЛС быстро гидролизуется иссвлохолинэстератой н т,з :м».з крови, однако у некоторых людей (так называемых ме,ынтимх гидроксиляторов) из-за генетически обусдовлениоЗз атипичной формы этого фермента нервио-мышечиая блокада мо*< т а шот а часами. Суксаметония йодид вызывает стойкую дгиоаяоиз,ник, концевых пластин двигательных нейронов, а пти котьку И г денно диссоциирует из комплекса с репей го,»,тми выпажгия и» продолжительная активация I! результате начальной - iihi.tph-зации концевых пластин происходит образование ктгагконп* мен ных потенциалов действия, что сопровож/таг ня пт, тгги ин »ни«м мышечных волокон. Перино мышечный блок возникает W .!• I ствис следующих причин
•	инактивации потенциалзависимых Na кита тон »з м, мбг>ян' мышечного волокна (прекращается гснсрания шот ипи т и,»» действия);
•	трансформации активиротзаиных реш нгорт-н -.  гишт/и,
форму, нс чувствительную к действию янеги тхотина Главный недостаток суксаметония йоли та iu.i<f » v "w мышечных волокон, вы званное иачатт.иыми ии'р"»",’<1',й сокращениями, в результате чего на < тедуюший лен», <т,н » я* Ленин ЛС возникает ботезненног (». мыши Kl’H 1 волокон также происходит выброс ит.нов К При и'1»" '<'* введении суксаметония йодида (в «ггсунтлш	1 /
кает риск возникновения брадикардии (М холином"*’ " э»|»фект).
мышячнуя» оя(,»л« Ч
Лекарственные средства, блокирующие нервно
Зобсхх
нейоонмс--'
%
сад* -
1
3-Л
I ЫИВ1В \ г -сОнг?с= -
i- -е-е-.- !- 
свзезе-ка (+)
хагс-ль
мозговое (+1
1
1 яссчб-егме
~-.сз
а эяп-яииг
-уЗЬСЫ» -тстовые хегезы
:£*•==> «?_/> пролж -
да.з~-=-г.е путиМ
Sconce пжкачж wctcchw
0 Вегетативная нервная си
мата -
Н
^ИХМЛЯ ЕЯСТЬ имение сосуда засц-исение ясуда тамьение -ас-гь и сеть сеслечн»х хюашений
-с—с-дегеке
। твясзоасля сзса--S“*e*b.ui_ тогьм-тсюиее С’хь эр» тсдяшее<збсазсва--*с -гхиной «дли-
а. 5, -т екснестенез аыСссс -тексте.
з ссвь
Сре^-л*
(-) сердце
(+) слюнные железы
(+) круговая мышца радужки
(♦) пенис (совместно с выбросом оксида азота)
(+) цилиарная мышца
(+) дыхательные пути
(♦) стенка
(-) сфинктеры
(+) секреция желёз кишечника
(+) поджелудочная железа
Органы-мишени (+) слёзная железа
(+) детрузор ' мочевого пузыря
(-) сфинктер мочевого пузыря
(+) прямая кишка
ЕЗТЫЙ
мов
м>альга* *=•--
СЯС»*** железы *)
сосуя»

-12-:---- •-
: "1  1: 1: -
:с«-«-?с -
мы__=. -
мочеиспускание
дефекация
эрекция

KcH-rc.TZCT.CT- деятельность большинства систем . ™ человека -например, пищеварительной ™ организме тязкая нервная и эндокринная- система. Рабой веД^^^Й «рвиои системы -него проходи- по ме^Х^ ВН°Й °°ргтной связи при счастии множ*стчя отРишгтельной миокон. которые перелил ипн^^™1 ,чувп"-лхмуса я продолговатого мозга, кс-г-х- * иеитрам ппюта-^стт-изная нервна «-ТЫПЭП отдела	(на^® ^^на
на два
верыпк систем» - на	" М₽ас^-
системами ^“«нство иро-ивооо.юхное воздействие R-иао М5ыва*°шими при -2 жутязгии на раиичиые тзсани и tmnuu Р^нке справа» сти
<« Рноике с.теТ^ СТа7бц«-
Mowa ,Т -L-»’ Их Х0Д5П из na^aBeP^e*>pa-TWH\ Q» и™ = Ц1х синадсы
Парасимпатическая нервная
Ацетилхолин
Эффекты усиление секреции
миоз (сужение зрачка)
усиление
аккомодации
усиленная секреция жидкой слюны
уменьшение частоты и силы сокращений
сужение бронхов, усиление секреции бронхиальных желёз
усиление моторики и тонуса кишечника
Прегангл попарные нейроны
усиление экзокринной и эндокринной секреции
= i!
3 б
б
с о и
S
В ошпатичесхой нервной системе (+)для а-адренорецепторов |->для 3-адренорецепторов
ти. Посттамг Э также в нервных сплетениях брюшной патл-(на рисхнке ЛНОНа₽НЫе немнел,,низированные нервные ватокнз большийст-н.о\еВа	)’ вых°ляшне из ганглиев, иннервируй'
Медиатоп k ^анов и тканей в организме (на рисунке слеи> патической не™ '’в?Оожлаемый из нервных окончаний си« Инактивация *т Н°И системы- ~ норадреналин (вверху атеЫ ного нейрона зкил™ медиатоРа происходит посредством обр^ преганглионапихЛ -1 захвата в нервных окончаниях Некотор* вацию непоспез2»^НМПатические волокна осуществляют кнне тле происходит пил НН° мозгового вещества надпочечнике» < Налин воздеиствхВ к₽овь йлренжзина. Норадреналин и 1*г»лренореие1ггп™ 3 °Рганы-мишени. связываясь с а ’• 1На РИС>НКС ^ева).
НЫе ватокна ,на г». еСК°Й неРвной системе прегангди1 ЧеРепно-мозговых" н?ВКе С1сва ---> покидают UHC в о
н четХтпгР° (осо6енно Ill. VII. IX. и Х)-*^ Реганглионарные н - Крестц°вого спинномозгового токна парасимпапшеской нервной i
-^се-зр система
. чем > им11>ни‘|1\ кон, поскольку их (англии амих органах и 1каних (на рисунке сирам), нинз in» пашлионарных парасимпатических справа ) пропс ходи! выделение aiieiMJi-нверху справа), Hotaeiiemyioineio на орга-iiiaaiiHii М хо iiiiiopeiieiiiopoB Инактиватор синапсов ане|илхолииа фермент ацетил-
tlriiiti » о Iм 1,1
р,, iipciiitii нюнарньи нервные волокна (как симпатической, и. и napai HMiiion'ici коп in pinion ciicicmu) покрыты миелином. IIЮ окончанию iipoiH'oniil вылеленш .meiилхолина, который ii iiiinipt‘1 •• хплипорепепторы и ш поляризует мембрану гапг-
........ нейронов
II окннчаипнх некоторых нервных волокон вегетативной
шранОЙ енчемы нс пыле аве н. и ни диегплхолин, ни норадрена-н||| 1ак. например, и окончаниях пещеристых нервов в нени-,, Hlioiii хнлш выделение оксида aioia (NO). Он расслабляет ИЫДКУ1О мускулатуру пешерис юго тела посредством цГМФ (см. । ,| |fi), способе туи расширению лакунарных пространств и возникновению >рек11И11 ( илленафил, применяемый при половых inn । ipoih । пах у мужчин, yttieiiii । фосфодиэстера ту ulna V и iinuri'iai । зрекцию, повышай концентрацию цГ МФ.
Эпинефрин си м I in I ом и ме i и к, поскольку он воспроизводи! Столыпине | но *ффекгов симиа1ической нервной системы (ем UI, 9) Н 1904 I. Элиот рпсема1ривал адреналин в качестве основного медиатора симпатической нервной системы, однако и |910 । Дэйл установил, чю норадреналин в большей степени 1ЮЛХОЛ1П пи ну роль
Эффекты сгимуляции симпатической нервной системы
Ярче iucio данные зффекгы проявлены при реакции «страхи или бегства» (обратите внимание, какие из нижеследующих аффектов возбуждающие, а какие тормозящие).
•	Расширение (рачка (больше света попадает на сетчатку).
•	Расширение бронхиол (усиливав! вен шлянию лёгких).
•	Усиление чаенны и силы сердечных сокращений; повышение кровяною давления (больше крови притекает к скелетным мышцам быстрый бег).
•	( ужение сосудов кожи и внутренних органов и расширение сосудов скелетной мускулатуры (перераспределение крови при повышении физической нагрузки).
•	( 1имулииия гликогенолиза и повышение уровня глюкозы в кропи (дли обеспечения дополнительной энергией).
•	( ииженис тонуса иишенари1елы1ой системы и мочевого пузыря.
Выделяют два основных типа адренорецепторов — а- (отвеча-ю1 ш возбуждение) и |)-адреноренелторы, раздражение которых симшпомиметиками, как правило, оказывает тормозящее воз-действие (важное исключение гладкая мускулатура кишечника, 1ле стимуляция «-адренорецепторов тормозит физиологические процессы, и р-адреноренепторы сердечной мышцы, стимуляция которых имеет возбуждающий эффект). Различить а- и 0-адрено-|х-цс||1оры можно при помощи фенюламина или пропранолола, иФиртпслыю блокирующих COOIBCTC1 венно а- или |)-рецепторы, а также ио чувствительности той или иной ткани к норадреналину, адреналину и изопреиалину. Сила воздействия данных |и ||к< in на а адренорецепторы изменяется в ряду норадреналин  адреналин изопреналин, а на р адренорецепторы — наоборот (июирсиалии - адреналин > норадреналин).
р Адренорецепторы не однородны. Так, например, норадреналин сильный С1имулиюр р-адренорецепторов сердца, однако он ою11ыв.н-| слабое воздействие или не оказывает влияния вооб-и.| р ллр1иорепеи1оры, отвечающие за расширение сосудов. По С1ГПСИИ чувствительности к препарату данные рецепторы н'ыр.1 ,!яю| на Р| (сердце, гладкая мускулатура кишечника) и Pi (злалкис мышцы бронхов, сосудов и миометрия).
Иы.1' .1яил 1акжс дна подтипа а-адренорецепторов. В зависи-м‘" ’и о) их рас положения различают постсинаптические (а,) и “I" '.ИНН1ИЧ11 кис (</?) рецепторы. Стимуляция норадреналином пр,, ииашических ч., адренорецепторов приводит к угне-|,|,ию сю пыбрщ., (механизм отрицательной обратной связи).
горых тканях организма (головной мои ,. .^и нем, сосудов).	МО1Г- гладкая мускули|ура
Ацетилхолин
Высвобождение ацетилхолина происходит н спин» лах нервной системы:	’ 8 следУЮ1Ци* отдв-
•	во всех преганглионарных нервных волокнах вегетативной
=?oSr (КаК	• - и нара=
постганглионарных парасимпатических нервных волокнах некоторых постганглионарных симпатических нервных волокнах (регулирующих температуру тела, иннервирующих пою вые железы и сосудорасширяющих нервных волокнах скелетной мускулатуры);
•	нервных волокнах мозгового вещества надпочечников;
•	концевых пластинках соматических мотонейронов скелетной мускулатуры (см. гл. 6);
•	некоторых нейронах ЦНС (см. гл. 22).
Выделяют два вида холинорецепторов: Н- (никотинчувстви тельные) и М-холинорецепторы (мускаринчувствительные). В основу данной классификации положена чувствительность различных тканей к никотину и мускарину соответственно.
М-холинорецепторы. Ацетилхолин, высвобождаемый из окон чаний постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы, воздействует на мускаринчувствительные рецепторы, избирательно блокируемые атропином. Существует пять подтипов М-холинорецепторов, три из которых были хорошо изучены (М|, Мг, М3). М-холинорецепторы расположены в головном мозге и париетальных клетках желудка, М>-холиноренепгоры в сердце, а М3-холинорецепторы — в гладкой мускулатуре и желе зах. Единственным избирательным блокатором М-холинореиеп-торов (см. гл. 12) является пирензепин, в то время как остальные холипомиметики и холиноблокаторы, применяемые в клипичес кой практике, демонстрируют малую избирательность или даже её отсутствие.
Н-холинорецепторы расположены в ганглиях вегетативной нервной системы и в мозговом веществе надпочечников, где действие ацетилхолина (или никотина) может быть избирательно блокировано гексаметония бснзосульфонагом. Данное вещество нс служит блокатором Н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов, которые блокирует тубокурарин’’. Таким образом, рецепторы в ганглиях отличны от рецепторов нервно-мышечного соединения, хотя и стимулируются никотином, а потому их назы ва ют н и коти н чу вствител ьн ы м и.
Эффекты ацетилхолина
М-холинергические эффекты ацетилхолина по большей части парасимпатомиметические (за исключением потоотделения и расширения сосудов) и противоположны эффектам стимуляции симпатической нервной системы. Сужение зрачка, аккомодация на ближнее видение (см. гл. 10), обильное слюноотделение, сужение бронхиол, усиление бронхиальной секреции, гипотез! зия (результат брадикардии и расширения сосудов), повышение моторики и секреции в пищеварительной системе, сокращение мочевого пузыря и потоотделение — М-холинергические зффек-ты ацетилхолина.
Н-холинергические эффекты выражены при стимуляции всех ганглиев вегетативной нервной системы. Преобладание парасим патических эффектов над симпатическими можно объяснить гем, что воздействие ацетилхолина на ганглии сравнительно невели ко по сравнению с его воздействием на М-холинорецепторы Влияние ацетилхолина на симпатический отдел вегетативной нервной системы может быть продемонстрировано на примере изменения кровяного давления кошки после предварительной атропиновой блокады М-холиноренепторов. Внутривенное вис дение высоких доз ацетилхолина вызывает повышение кровяно го давления, поскольку стимуляция симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников приводит к расширению сосудов и тахикардии.
Вегетативная нервная система
21
пркарственные средства 0 Холинергические
холиномиметики / преганглионарный /	парасимпатическим
/	нейрон	X
Преганглионарный симпатический нейрон
М-холиномиметики
кароахол пилокарпин беганехолр
Антихолинэстеразные препараты
эдрофоний₽
неостигмина метилсульфат дистигмина бромид пиридостигмина бромид (фосфорорганические вещества)
Ганглий
Ацетилхолин
Н-холиномиметики
никотин -карбахол (слабый) антихолинэстеразные лекарственные средства (слабые)
Ганглиоблокаторы
триметафан1' избыток никотина (деполяризующий блок)
М-холиноолокаторы
^йпхопин-
атропин
гиосцина бутилбромид ипратропия бромид тропикамид бензатропин»
и др.

Парасимпатические эффекты
Ацетилхолин, высвооождаемый из окончаний постгангли-онарных парасимпатических нервных B0J]0K0H (на слева □), действует на органы-мишени активипуя М У норецепторы (□;. Обычно ацетилхолин oXf дающее воздействие, однако важным	ет возбуж-
его угнетающее влияние на сердце	°™
(«• «(см. гл. 17). ЛС > имитирующие эффекты й нерв "X "»др«“е;х
 М-хХХХ™'	рецепторы (Н- „
• текнное
BH=S======s НИИ мочевого пузыря при3"^ использовали Д ™аук°Ме
Симпатические эффекты
проводимость. Антихолинэстеразные ЛС применяются да лечения миастении и нейтрализации эффектов конкурентных миорелаксаш ов при хирургических операциях (см. гл. 6). лотвг ХОЛИН°блокатоРы (на рисунке внизу посередине) пре-постгант3101 эФФекты ацетилхолина, высвобождаемого из нервнойсистемны°Кончаний волокон парасимпатической ке в гла 7 ТМЬ1' основные эффекты показаны на рисинкой нервно еМ Не менее 0Рганы-мишени парасимпатичес-к М-хопии 'к СИС1емЫ Различны по своей чувствительности бронхиальмк, °Каторам- Наиболее чувствительны слюнные. М-холиноблп1И П010вые железы. При введении высоких^1 лич аккомодчца1ОРОВ происходят расширение зрачка, пара-гением эфгЬР1гЛИ возникает тахикардия, вызванная угне высокие дозы В )луждающего нерва на сердце. Ешё б0-1 нервной систрыГ°ДаВЛЯЮТ воздействие парасимпатичес^ Наименее чувет Нй органы пищеварения и мочевой пузУР процесс секре1|ц.ВИ,ТеЛен к Действию М-холиноблокзтбР1
Агропин гипг.СОЛЯНой кислоты в желудке (см. гл. - . ацегилхолина пп ИНа (скоп°ламин) и другие антагон • в анестези рименяются:
и Для подавлен»1 угнетения влияния вагуса на се лля купирований бр°НХИальной секрепии:	„т-инг
р°Ме Раздражён» КИШечного спазма, например, пр
’ При болХ ПаНп°? кншкв (см- гл. 13);
Р инсона [бензатропин (см. гл
Х-инеРгИЧескиеЛеКарственныеСредства
. xw nfCJ&nreiMCHHe морском во»с>н». i
фммеш <i П№	"м’М1инл Оми,
.'	. »„ расширения цмчм при оф,.1||>ч
ДОМНИН (ПЧЖНКХМИЛ) 1ИК IM 1 Л ЧК1>М МССЛС мышцы (см гл 10);	' '’ 1е,,и« Ресничтом)
. * качестве бронхорасширяющего тс ,, - ,
Ж.ТМС |ИПрагрО11НЯ бромцд (CM (1 । щ "Р" <'р"н'Ил’мтоп Н хшиномнчетикн могут 1стИЫ||>'
ишп 1K.I к тан, шчх ( ) епттлмой непю< та '*4'
о плхрелик). которую тормовц к 1С1.. ' "Мг»ш (пнер елейною Н хсиннорсцспгоры гащ шен Lu.?мс"»*1*д ры(н« рисунке в цешре) 11спа1кмн<„„к, >.	" "' "»но,|ч,
мимическом практике опмннчено (ниш,.».. """'"'мс”'кои п гми пюйюкагор. применяемый в анссн- .. .'’Р‘ 'римс’яФ»н‘
а чих IOIUII)
Так же. как и при нервно-мышечной передние наЮужлсннн. иоммергмческие нервных' окончании вегетативной нервной системы синтезируют. накапливают н высвобождают ацетнлхо шн (см гл. 6) Нейтрализующая его анетнлхолнн.ктера и дока нирвана как на пре- гак и на постсннагпмческой мембране.
Холиномиметики
Н-холиномиметики
Н-мминомиметики оказывают- множество эффектов. поскольку стимулируют Н-.холинорецепторы как парасимпатических, гак и симпатических ганглиев. Симпатические эффекты — расширение сосудов, тахикардия и гипертензия. Парасимпатические — усиление моторики кишечника и секреции бронхиальных желёз. В клинической практике ЛС данной группы широкого применения не получили.
М-холиномиметики
М-холиномиметики оказывают прямое (обычно возбуждающее) воздействие, активируя М-холннорецепторы. Важное исключение — сердце, где активация доминирующих М,-хатинорецепторов оказывает тормозящее действие, уменьшая силу и частоту сердечных сокращении. Стимуляция М:-холи-норенепторов через О,-белок приводит к ингибированию .ценнлатциклазы (это объясняет отрицательный инотропный эффект ацетилхолина). Ру-Субъединицы G,-белка усиливают К'-проницаемость в миокарде, вызывая гиперполяризацию мембраны и брадикардию (см. гл. 17). Ацетилхолин стимулирует секрецию желёз и вызывает сокращение гладкой мускулатуры. активируя Mj-холинорецепторы. способствующие образованию ИФ, и диацилглицерола (см. гл. 1). ИФ5 повышает содержание Са2+ в цитозоле, тем самым вызывая сокращение мышцы или секрецию железы. Внутривенное введение ацетилхолина косвенно вызывает расширение сосудов, высвобождая оксид азота (NO) из клеток эндотелия сосудов (см. гл. 16). Важно отметить, что кровеносные сосуды не имеют парасимпатической иннервации, а потому физиологическая роль .М-.холинорецепторов в сосудах неизвестна.
Эфиры ацетилхолина гпрпинения не проникающие Бетанехол' — четвертичные соед	обладают более
через гематоэнцефалический барьер’ олин, поскольку продолжительным действием, чем ане
не гидролизуются холинэстеразой.	бла-
В структуру пилокарпина входит третичнь <	свой-
годаря чему он обладает выраженными ли™(* в роговицу ствами. Это позволяет ЛС свободно про * гематоэн-глаза при местном применении и проходить (ср
Цефалический барьер при системном введении.	(0Г0
Антихолинэстеразные ЛС - холиномиметики непрямого
Действия. Обычно используемые антихолинэстеразньг^(е параты по своей структуре представляют собой к	ий
соединения, не проникающие через гематоэннс'Ь- плохо °аРьер и оказывающие слабое влияние на Цп 	_
Сбываются при пероральном применении. CKJ' .1ваетСя
Дее липофильный физостигмин, который хорошо вс
"•'« м.х11<ч¥Ч, П(Ч1М
• I"»

Н» первом n|44W44< мтшяхчм, IHiyrt «UCIUTOMMH X ('Цмхчиик, М Х.М **нного фермент* и кэъмейшем koL auci и л i|xpMCHi (мирхшаспя, upweoMK пример обрвтммого ншмОитор* хо«иммт« (снч 1ЫВ.1С1х'я с аынпными цснтрямк »|ч щи иекцхн татических ыаимолсщлвип обра гост прочных копалентых сиякв, очень непродолжительным действием (} карбаминовых «фнроа (ямслтпмтт* мепи
мин* бромид) по своему механизму пото ...	янг
тлхолнна. ia исключенном того, что г*а »рх ш.чч».	.,
карбами 1 фермент понсходнт гораздо ме.исннсе (ел Ю мик ю б ч). Фосфорор!аничеекне соединения (тхотиофт*') фо» форнлируют активные центры фермента Коми'нтнл* .»,».«» фосфор фермент очень стабильна. а потому инаюнкянн» фермента происходит на протяжении сотен часов Именно поэтому фосфорорганические соединения оттвхят к не»«чх< гимым антихолнн кгерашым )С Они чр шычайно юк. нч ны. и нх испотмуют в произволе!вс ннссюининоа (нарали он' . малатион') и химического оружия (ырнн)
Эффекты антихллин.н'тсрашых .11' подобны «ффемам М-холнномиметиков. но они также способны усидиватъ нервно-мышечную перс дачу возбхж тения Иш «Риторы хошн эстеразы могут воздействовать только на hcmhoimc е»члды, подучающие холинергическую иннервацию, и поэтому «юла дают менее выраженным с»к\ |орасшир»ющмм чрфсктом.чем агонисты прямого действия Стимуляция енмпалнческцх ган
глнев может препятствовать сосу лорасшнряющему дейт । кто ЛС. Голько высокие токсические дозы атнхолин чтгра <ных ЛС вызывают выраженную брадикардию и гипотензию.
При введении токсических доз вначале возникаю! пришаки гнпсрстнмуляции М холннорецепторов мноз. слюно , пого отделение, бронхоспазм, усиление секреции в бронхах, рвои, диарея. Чрезмерная стимуляция Н хо шнорецепгоров можо вызвать нервно-мышечную блокаду в peiy ibiaic сопання стойкой деполяризации. Если препарат обладает достаплчноп липофильностью (например, фосфорорганические еоединс ния. за исключением эхотиофата). могул развиться конву и* ин. кома и остановка дыхания. Сильные пуктеофнты (пратдокемм) способны разрывать ковалентные связи комплекса фосфор фермент, образуемые фосфорорганическими соединениями, и «восстанавливать» активность фермеша Однако данный про
цесс возможен в ранних стадиях ограв1енич, поскольку со врс менем «созревание» усиливает фосфорферментную сияй,
Холиноблокаторы
Ганглиоблокаторы вызывают гипотензию, мидриаз, сухость во рту, ангидроз, запор, задержку мочи и импотенцию Триметафан применяют в качестве внутривенной инъекции для создания контролируемой гипотензии при некоторых хирургических операциях.
М-холиноблокаторы
Атропин содержится в растении Atropa belladonna (красавка) Атропин — слабый стимулятор ЦИС (особенно блуждающего нерва), в малых дозах он способен вызывать брадикардию, а при введении высоких доз тахикардию. Гиосцина бутилбромид обладает бблыпим седативным л|и|юктом. чем атропин, и вызывает сонливость и амнезию. Токсичные дозы обоих ЛС провоцируют возбуждение, беспокойство, галлюцинации и кому. Эффекты М-Холиноблокаторов наглядно продемонстрированы на рисунке в главе 7. Студенты должны понимать, почему эти вещества вызывают расширение >рач-ков, нарушение зрения, сухость во рту. запор и затруднение при мочеиспускании.
Холинергические лекарственные средства 23
„екарственные средства 0 АДренсРгичеСКИе
дезаминированные. метаболиты
неПрт»о! о дейстяи* эфедрин амфетамин (тирамин-) комин --------
Выделение НА
тирозин
Тормозит депонирование
с“*-чч >
Р^троив 1у,1М‘"иАИн °-'-ниС
Прямого действия а-адреномиметики ара?
адреналин* норадреналин*
а» клондин а-метилнор-адреналин" «г
фенилэфрин метараминол*'
Д-адреномиметики ft/ft адреналин* изолреналин —. ft сальбутамол тербуталин*1 ft норадреналин* добутамин
Ооратный захват1 .
Метаболии
МАО КОМ!
тирозин	I \
\ тирозин-	\ \
\ гидроксилаза \
ДОФА
. ДОФА
у \ дикарооксилаза
Awpfc'"»0H1),l
дофамин
Гормозят ныорос
дофамин р-0щроксилаза
ЙНОКСИ6'ИЗ^ фвн'ОДаМин^
«1 празозин
I1 адронов
I
Инактивация
пропранолол I надолол ft тимолол f
ОКСПрвнолол"t
ПИНДОЛОЛ’ кврввдилол
Обратны! .захват 2
ныв)
МИЮПрОЛОЛ | атенолол tt ацвбутолол'**
^«орецептор, ’^циклазы
Частичные 1ГОНИС1М I Болин липнфиньим* ы tt Мнило липофильны* и
АТФ цАМФ ______________ /
I ^“"этические эффекты I играет важную роль в регулТ"
сосуды (см. гл. 15 18) ^7°’ к Семце " периферические ^х™“|НЛ| «>• -
ПОЛНОСТЬЮ имнпипы.. р  с С1ев'1) - ЭТО ПС (и*)-
1,11 Они действую „» действие норадренч К' частично или
a aeXfoTrnBeHH0 "» -X ы Л'” ^и' Р"с>нке вверху сдев^ “"° На прссинап,'ч^ОреПепторы Ффекты стимуляции ' W,b"w” "ыброс нот , ОКОннания ''аве «Вегетативная не^"°Рецс"Т0Ров цОк i / Pl‘“iUI,,Ha (С±>> Рг'Мреномимегикнн<-'Р«"ая система»	"а рисугщ^.
Хт'-^"^пс"трон) ои n^S'7	won’; '	'' iniieK1’"
"'"U’liMep .V'Pt'H"M"MeiHKH ( РедогвРагить щ, 'Л°'1,11 Для с,,лы -р.ечнь^ со"р"’ ин1’*д1;;;;;;; ,,,-^11ойи>ме" сокРаЩений пои , "як"ся •, ‘ к,||°Рон;
"РН Форм!" ..................
^сиДечной
С имнатнческая нервная система инн лен!тнос™ таких органов,

ифз + дг
недостаточности (см. гл. IX). “i-адренорецеторон; 1пн|римеп качестве Л С' мыт	।	'«•!• / 11|1Г|>п» нпян»»-
состав многих иш'Т"*"4 м"д1)',п > (см. гл. 10). )т ЛС ттмыш» страненные <	11"нчх "1)о",|,1,о1ёчных ЛС. Нииболсе [Mini*
КЛОНИДИН и м<етйаД,,1НОМИМС1ИКИ (1"0111,1 11,1 '‘j-HJipeilopeUCIHOI"'1 в а-метилн.тп <ЛД0|1а	лейсгионн|Ь после |||»-Н|М1нгии»
ЛС нентралы1п!,К" , II,H JIl,*"i.iO медиатор1)	пн ни emu*
cLhiXx ДеНС‘,'">1 (см 1JL 15>-
(например, ам'а?? "1К11, Я11Днк>1Писси проимодными ими"1" Рательно ни	П|,Н|||нают ныброс норадренш1ннаи|||Г*
‘Фетрнн нс io'.1''1’ 1С"1 '	‘ “| и hi и. л т|н ц<>|>< о-и'"I '
пинает прямое .I " 1 IIIMyj|lll’yci ныорос норадреналина.111111 "м ,“1>‘1>а‘К|;1мц iiin,,°.l|lClk ‘""с 1111 I’cucniopia I io ><|и||смм1 Эфедрин VMe 1 '	110 ИМС|1,1 OOJIl.lliyiO |||>11.11>‘1*1’1С Н'"" 1
М""- быстрее linn""1'"1 С1ИМУДнтор ЦИС. н ю нреми кик а'1,' °К;|зын11ет .	11111 иKaioinnii nepei гемпк»lнneфaлl1чe^'к^|l,  
-I-Ьекг. lijA ; "Ю б0Лес нырнженныО .................................
Амфе|амц||Ч 11,11 ||Юс||И1' и ЖП1НСН11ЫЙ ionyi •'‘""‘’'Ln-‘'П’Исимоеп, " |1оД°бпые ему ЛС ныплнакн ick.ii”1 "(ому ич ПРИМ0НЯЮ1 nd i.m.i ре'К" 11" ' ’"/’ом. />е()(М„",р('д Рен‘,ли" «влнеген агонистом - aapf""|,f"f
«1 -Лдреномимс।ики (.ионц| ш фенилэфрин) нрнмеиикт» <
р.Адреиоблоиторы (антагонисты Р-алренорецеп1Ог>о. рисунке внизу справа) играют важную роль в течении тиХ щи (см гл. 15). стенокардии (см гл 16). сердечных арнтмий7см Г1 |7). сердечной недостаточности (см. гл 18) и глаукомы см г1. Ю). а-Адревоблоиторы (антагонисты а-адренореиептпгюн на рисунке в середине справа) имеют очень ограниченное юти' ническое применение. Избирательный а-адрсноблокагор ||раю з„н иногда используют ди лечении гипертензии. Исобрагимый антагонист феноксибензамин" применяют для нейтрализации а-адреномиметического действия катехоламинов, высвобождаемых из клеток опухоли мозгового слоя надпочечников (феохро-монитомы). Многие а-адреноблокаторы используют для лечения окклюзии (закупорки) периферических кровеносных сосудов однако эффективность данного лечения невелика
Си.мпатолитики (на рисунке вверху справа) истощают запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин) или предотвращают его высвобождение. Их применяют в качестве гипотек зив-них ЛС (см. гл. 15).
Основной метод нейтрализации эффектов норадреналина — его обратный нейрональный захват в нервных окончаниях специальной транспортной системой, обладающей большим сродством к этому катехоламину (захват 1). Подобная (экстранейрональная) транспортная система (захват 2) представлена в тканях, однако она легко насыщаема и менее избирательна.
Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) — широко распространённые ферменты, разрушающие катехоламины. Угнетение МАО и КОМТ незначительно усиливает эффекты стимуляции симпатической нервной системы, а также практически не влияет на продолжительность действия инъекционных катехоламинов (норэпинефрина), поскольку происходит их быстрая инактивация с помощью обратного нейронального захвата.
а।-Адренорецепторы расположены в постсинаптических волокнах. Их активация в некоторых тканях (гладкая мускулатура, слюнные железы) вызывает повышение уровня ИФ3 и. как следствие, цитозольного Са2+, что приводит к сужению сосудов и усилению секреции желёз.
а2-Адренорецепторы расположены в норадренергических волокнах. Их активация норадреналином угнетает аденилат циклазу, в результате чего уменьшается содержание цАМФ, происходят закрытие Са2+-каналов и торможение выброса медиатора (механизм отрицательной обратной связи).
Активация p-адренорецепторов приводит к стимуляции аденилатциклазы, что в свою очередь стимулирует процесс превращения аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. цАМФ действует как вторичный мессенджер, оказывая свойственное активации рецептора действие.
Симпатомиметики
Симпатомиметики непрямого действия
Симпатомиметики непрямого действия имеют структурное сходство с норадреналином, а потому подвергаются захвату I в нервных окончаниях и вытесняют везикулы норадреналина в цитоплазму. Некоторое количество норадреналина метаболизируется при участии МАО, но ббльшая его часть высвобождается и активирует рецепторы.
Амфетамины обладают устойчивостью к МАО. Их воздействие на периферическую (тахикардия, гипертензия) и центральную (психостимулирующий эффект) нервную систему в большинстве случаев обосновано выбросом катехоламинов. Дексамфетамин*' и метиламфетаминр иногда используют для повышения активности у детей. Также дексамфетамин р и модафинил*’ применяются при лечении нарколепсии (патологическая сонливость). Очень часто возникает зависимость от ЛС амфетаминового ряда (см. гл. 5).
Кокаин, помимо местноанестезирующего эффекта (см. гл. 31), обладает также симпатомиметической активностью, поскольку он угнетает обратный нейрональный захват норадреналина в нервных окончаниях. Он обладает выраженным психостимулирующим действием и вызывает лекарственную зависимость (см. гл. 31).
СИэ1ь?Т0МИМетики ПРЯМОГО действия (адреномиметики) ти ФФ6141 адРен°миметиков у человека зависит от выраженное-омпенсаторных реакций, возникающих в ответ на их дей-
от них».
•*ишечн«е	______г-,---
м«."	----------—•
ослабление деятельности серлад (^„^XTZXJ ? Т*
превалирует над Р,-Ялреиг<ги	’	-' 
Внутривенное введение элреиадинТи^'.,-Д Z лечении анафилактического июка (ем м щ Х
Селективные («-адреиомиметики
Изопреналин стимулирует все вилы ft
повышая частоту и силу сердечных сокрюпениГи Z^ZZ ширение сосудов В результате происходи, стреми,*^ - г, жение диастолического артериального давления в -. -л • > ,,, показатели систолического давления практически не пажмжм» вают изменений
pj-Алреномиметики (агонисты р,	—-
ют селективностью (избирательшютьюг и вызыа. у*.- ./у,.-/., бронхов в лозах, при которых отмечают минют. v,- ...> ствис на сердце. Они устойчивы к действию МЛ/» и ложительно, не подвержены обратному нейрона -.ютму В клинической практике их используют главным обрч/л, ...м лечения бронхиальной астмы (см гл. ''
И)
арТерИ.аЛЬИМХ И сопротивление rs/t.-fUti* *
Адреноблокаторы
а-Атреиоблокаторы снижают тонус сосудов, понижая периферическое вызывая гипотензию (см. гл. 15). Они нейтрализуют cpeez/zpi ный эффект адреналина. Периферическое сопротивление • а,» ет, поскольку его сосудорасширяющее действие (при ау />,-. .‘ни ()г-адренорецепторов) не компенсируется сосулосул/>.<о (ввиду блокады а-адренореиеоторов). а-АцреиоблкДйгтврм ;м вают рефлекторную тахикардию, сила которой ягораетжг» у/ использовании неселективных ЛС, поскольку в пом случи происходит блокада пресинаитических ч, адреноре.зес сердца (это усиливает выброс норадреналина, сч/иу /у/о шего (3-адренорецепторы сердца). Пр ютив «..’.кгивды» а-адреноблокатор, вызывающий менее иыраже.лн/ю ч/ика:. /ю по сравнению с другими ЛС.
(З-Адреиоблокаторы различны по степени липофи..ьим,»и я кардиоселективности. Тем не менее все они блокируют (з-а/гретют рецепторы и одинаково эффективны для снижения артериа. давления и купирования приступов стенокардии Ч-м литюфияь-нее ЛС, тем быстрее происходят его всасывание из к/ о'ита метаболизм в печени и выведение из органа ;ма Возрастают тггж.» их влияние на UHC (нарушение сна) и сттособш/.;ь	о*-•.
через гематоэнцефалический барьер. Кардиоскдекгивиглть г/' Л С относительна и уменьшается с увеличением догы Bmw. тем селективные ^-алреиоблокаторы оказывают менее ное сосудосуживающее воздействие (холодные руки и ,яяи> и уменьшают вызываемую физическими нагрузками гипогликемию (стимуляция глюконеогенеза в печени происходит при у-остии р2-алренореиепторов). Карлиоселективнме ЛС могут отагылать воздействие на р2-адренорепепторы гладкой мускулатуры фчн хов, вызывая стремительный тяжёлый броихоспагм у /л бронхиальной астмой, а потому таким пациентам смлует и. ' гать применения 0-адреноблокаторов Некоторые г> а. ркт  кагоры обладают внутренней симпатомиметической *у -[частичный агоиизм (см. гл. 2)|. Клиническая шали мост», свойства сомнительна (подробнее см. главу )
Адренергические лекарственна* сред - м
РеАЛ?мологии
^пуСЛИПИИ
np*n*P*,w тролимикл ц*кМП»Н’01'»Т (1 адреномимезики феиипафрин
МИОЗ	/
пилокарпин
РаДУ«“
MAP'tUJ
Ресничная мышца
Приток ВОДЯНИСТО влаги
РК1.ШИ|1“ ющаямыш»"
Ресничное тело (0 адренорецепторы) Приносящие кровеносные сосуды (и адренорецепторы)
Сокращение реснично мышцы набивает склеральную шпору открывает трабекулярную сеть
Усиление увеосклерально опока \
тмбмулкр"11"
Сг«»по»идно« тело

Ресничная мышца
цИЫТОПЛЕГИЯ
атропин тропикамид циклопентолат
СОКРАЩЕНИЕ пилокарпин карбахол экотиопат*'
с
t
*

крупм’-пиши*
щмммов_ кака"
.....
Эписклеральная вона
Склеральная шпора
Аналоги простагландина_____
латанопрост травопрост
Глаз человека представляет собой выпуклую сферическую камеру наружная оболочка которой состоит из богатой коллагеном склеры В норме ВД составляет около 15 мм рт.ст. Важную роль в поддержании ВД выполняет баланс водянистой влаги глаза, синтезируемой ресничным (цилиарным) телом (“г) и оттекающей через трабекулярную сеть в шлеммов канал (К—) или уве-осклеральный отток (*-. -). При открыгоугольной глаукоме патологические изменения в трабекулярной сети уменьшают отток жидкости. Возрастающее ВД может повредить зрительный нерв, поэтому давление понижают обычно с помощью местно-действующих ЛС. Снижение давления происходит при усилении оттока жидкости аналогами простагландина (на рисунке внизу в центре), или, реже. М-холиномиметиками (например, пилокарпином — на рисунке внизу слева); или же уменьшением образования водянистой влаги при помощи различных ЛС (на рисунке посередине справа), в частности |)-адреноблокатора тимолола.
Спереди склера глаза переходит в роговицу (на рисунке вверху слева), прозрачность которой достигается благодаря особому строению коллагеновых волокон. Многие поверхностные опепа пин. такие, как тонометрия (измерение ВД) или удаление ино родного тела из роговины, требуют применения местной ане‘ стезии. Флуоресиин' обычно закапывают в глаза чтобм ... поврежденные зоны эпителия роговицы (ретстоипуюг "™Tb свечение). Местные противовоспалительные ЛС и ™ Зелсное
"l”’Ь"“< ЛС не пР,
Сужение сосудце
йроеоекдее»
ИН1ИЬИКН^ •‘АРЫ)АНй£,Х) «щыашмии дорзоламд
‘ЮИаЩЩцщ пИн*щц(' ’ВИЫйДм, диаь«)
|J‘SL«*4«wn 1ц
I'
’имыад, **


I
Ceman*
Сетчатка
<
--------------------1
ВОЗРАСТНАЯ ДЕГЫЕЩВ ЖЁЛТОГО ПЯТНА варгепорфин
— Сосудистая оболочка
Склера
РНИН0ПА1И» кпорокин диабы । ипертеизия I илербартш оксженацик новориждаппи>

чаев лечения в комбинации с ским ЛС (противовоспалительные ЛС патогенным микроорганизмам).	имеет крр”1'’"
Радужка (на рисунке посереди не	нчл'  
радиальную мышцы, иннервируемы >1 м-чолиИ'*'* патической нервной системой cooibc г	цйилривй.'
каторы и а-адреномиметики расширяю) ’ время как а ।-адреноблокаторы его сужаю) ((
Сокращение иннервируемой нарасим“	..
мышцы (на рисунке внизу слева) позволю	1
хрусталика, в результате чего происходит с М-'л,ми‘л’ глаз устанавливается на ближнюю точку вп 11	й1|1 ц пи1'"
каторы парализуют ресничную мышну tut,h.. чОЛцном)’м<’*‘ ют паралич аккомодации, в то время как ьиен» пк'в" наоборот, вызывают аккомодацию и пошрю । oew|K'"S
Хрусталик (на рисунке посередине "1И	(10па)Ш”'"'.
тонкую фокусировку лучей света на се1Ч*“ м)'и‘|,ч“и> преломление). Помутнение хрусталика на • цн> Некоторые ЛС, в частности глюкокортикоп катаракту.	он« M4"'^
Сетчатка — часть нервной системы, "М11ю|'з‘1И"'' вержена влиянию ЛС из-за эффективности барьера.	й к*"4
Вертепрофии*1 - новое ЛС, используете а м„» , растной дегенерации жёлтого пятна '.#щ)й':'1' повреждена при воздействии ЛС (на Р”1"1*'' ,,пп>>' при гипербарической оксигенации новорз’
” Л’“РС,,вК"Ыв	ОФ,,„buonorm
Ptwr*** (1и**ар*ое) тело
и Г-»Т° Г**- С<Ж|>Ж*1^,Й. ЧТФа* и «Рб«»ипира^ПИсТе"ИкЙ Ж?НЫ СТР°МЫ и n*Hcnop™PveT
,	- .- - -' ^1ь- *<п«мя открывается только нагоне
,3.^ жидкости Гиперосмолярностъ в межкл^Хой вымоет движение воды из стромы, способствуя адо-"*** ТО^/^0СП‘ Эпителий Ручного тела негерхХ-.... .то. .х.чхзуе- ассивной фильтрации. Таким образом мроэоммме до 30% жидкости происходит за счёт у.тьтрафиль-
Тглсеауляркзя сеть
|шлмаагтм ктага проходит через зрачок и оттекает по шлем-мсв> каналу (округлый канал в толще склеры). Прежде чем хчзасть в эписклеральные вены, жидкость должна пройти через зехсжую на сито трабекулярную сеть, которая выполняет функ-крышки каната. Некоторое количество влаги оттекает через . эссеклепальный отток.
Глаукома
Г и?кома — ряд офтальмологических заболеваний со сходными признаками патологически высокого ВД и с последующей эотерей зрения три отсутствии соответствующего лечения). Глаукому выявляют примерно у 1% населения старше 40 лет. При осмотре через офтальмоскоп (глазное зеркало» слепое пятно выглядит сдавленным из-за потери нервных волокон. Механизм рвзехцкния нервных волокон при глаукоме не известен, однако определённую роль в этом процессе могут играть механические повреждения или ишемия. Открытоугольная глаукома (хроническая' — наиболее распространённая форма заболевания. В жктояшее время единственный способ лечения огкрытоутоль-чой глаукомы — снижение ВД. Для этого обычно применяют ЛС местного действия Если медикаментозное лечение не даёт результатов, проводят хирургическое вмешательство с целью понижения ВД на 20—50% от начального
При закрытоугольной форме глаукомы уменьшается угол между роговицей и радужкой. Иногда угол закрывается полностью. не позволяя при этом оттекать жидкости (вследствие чего быстро возрастает ВД). Во время таких приступов может произойти повреждение сетчатки, а потому давление необходимо как можно быстрее снизить. Для этого применяют интенсивное введение пилокарпина (в виде капель), которое при необходимости можно сочетать с внутривенным введением ацетазоламида и гипертонического раствора маннитола (осмотический агент, способствующий выведению воды из организма).
Лекарственные средства, снижающие внутриглазное давление благодаря увеличению оттока жидкости
Лятавопрост — предшественник простагландина F2, который проникает через роговицу и снижает ВД. усиливая увеоскле-рольныи отток жидкости. Механизм действия предположительно состоит в активации матричной металлопротеиназы (что в свою очередь усиливает отток жидкости). Латанопрост — очень эффективное ЛС. его применение позволило уменьшить количество пациентов, нуждающихся в проведении хирургического вмешательства. Он имеет слабо выраженное побочное действие, и поэтому его широко применяют в клинической практике.
Пялокарпин снижает ВД. сокращая ресничную мышцу. Это приводит к натяжению склеральной шпоры, растягиванию и разделению трабекулярной сети, вследствие чего происходит открытие кандтов для оттока жидкости, вызывающее усиление этого процесса. Все парасимпатомиметики провоцируют миоз, приводящий к снижению сумеречного зрения и возникновению *алоб на затуманивание. Спазм ресничной мышцы (аккомода-йии). который усиливает близорукость и вызывает расплывчатость зрения, больных в возрастной группе наиболее частого Развития глаукомы обычно не беспокоит, но может вызывать оловную боль и мигрень. Некоторые пациенты плохо переносят эти побочные эффекты.
Лекарственные соепгтпа нм ““Х’™ета>
мренорецепторы ПХКроме того- °ни мопТ^?
нов ресничного тета п~ 'аФФ'Ректн1«?^°^ровап> RsSBFSS Через «из"стые оболочки носа и ЛЬ’ М0Гут всасыватъся ныи эффект. Так. напримео R Л омывать при этом систем оронхоспазм у больных брон.хгщТьноТ^сХОРЫ?'ОГ>3 вьпвать пациентов с повышенной чапстш 1011 и брадикардию у адреноблокаторы (™селеХнХНОСТЬЮ £ ЛС Поз™”₽-вопоказаны пациентам с бронхиальнойа3?енс^локаторы' проти-статочностыо. блокадами садца и™ R„ ‘' сердечно11 недо-
Бримонидин и апрактоииин - брадикаР«ией.
уменьшают образование волнистой “;аДреномиметики Они рецепторы адренергических нервных о^ СТИ*УЛИРУЯ «з-адрено-ресниЧ тело	сХНаяЫХвы”;
Ингибиторы карбоангидразы. Ацетазо^мид^ГзыХ воздей Хт к ™тИЧНОе ТвЛ° " -Тнетает синтез бикарбонатов Это при-Хи Р‘ Т Транспорта Na " образования водянистой "оскольк> бикарбонаты связаны с транспортом Na’ (см гл. 14) Ацетазоламид принимают внутрь или вводят внутривенно однако он слишком токсичен для длительного использования. Дорзоламнд — эффективный при использовании местно ингибитор карбоангидразы. Его могут применять отдельно у пациентов с противопоказаниями к использованию p-адреноблокаторов. По своей структуре он принадлежит к группе сульфаниламидных -IC. а потому может вызывать системные побочные явления (например, сыпь или бронхоспазм).
В качестве альтернативного пути лечения глаукомы может быть использована лазерная трабекулярная хирургия. Под местной анестезией при помощи аргонового или диодного лазера врач наносит около 100 равнорасположенных насечек на внутренней поверхности трабекулярной сети. Ожоги от лазера вызывают рубцевание ткани, которое натягивает соседние нетронутые ткани, расширяя открытые пространства в трабекулярной сети и увеличивая отток жидкости. При закрытоугольной форме глаукомы используют иттрий-алюминий-гранатовый лазер (для того, чтобы сделать отверстие на внешней стороне радужки). Это препятствует движению радужки вперед, которое вызывает обострение глаукомы и обычно бывает обусловлено частичной блокадой тока жидкости через зрачок.
Мидриатики
Мидриаз (расширение зрачка) необходим для офтальмологического обследования глаза. Обычно используемые глазные капли представляют собой М-холиноблокаторы короткого действия (например, тропикамид или циклопентанол1’), вызывающие мидриаз и циклоплегию (паралич аккомодации). Стимуляторы а-адренореиепторов (например, фенилэфрин) могут быть использованы для расширения зрачка без влияния на его световую реакцию или аккомодацию. Мидриаз может быть причиной обострения закрытоугольной формы глаукомы у пациентов старше 60 лет с повышенной чувствительностью.
Возрастная деградация жёлтого пятна
Возрастная деградация жёлтого пятна возникает у пожилых людей и приводит к развитию слепоты. В Великобритании данная патология — основная причина потери зрения. В основе этого
заболевания лежит образование новых кровеносных сосудов под сетчаткой, вследствие чего происходит просачивание жидкости (в том числе крови) из сосудистой системы в сетчатку. Вертепорфин' - краситель, используемый для фотодинамического лечения. Его вводят внутривенно, при этом он проникает в эндотелий сосудов. Затем в районе очага применяют специальный лазер, который активирует ЛС. При этом' ПРОИСХОД образование токсичных свободных Pm~Xhoc?b данного шаюших новообразовавшиеся соруд“. **тмечен При лечении лечения не доказана. Наибольший ФФ неоваскуляризации, классической субфовеальнойх°Р”°"ДЛярной неоваскуляризации Позже, для лечения возрасти "1 е(ктши и беванизумаб стали использовать ранибизумаб, зупфзефтши
гпрпства применяемые в офтальмологии 27
Лекарственные средства, р
Бронхиальная астма, поллиноз
и анафилаксия
Аллергены гмиьма растений шерсть mjbotwj
препараты антибиотик* инъекцио***
препараты железа аспирин*
укусы насекомых
ХЕМОТАКСИС
НТВ, ФАТ
лейкотриены (ЛТС4. ПТО4) простагландин
(ПГВЭ
фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
Медиаторы
СПАЭЫОГВЛй
Тучная
IgE
Глюкокортикоиды
Медиаторы^
Генерализованное действие
Лечение
адреналин*
антигистаминные препараты
стероиды
Анафилаксия
Бронхоспазм
Сердечно-сосудистый коллапс
Кожная сыпь
Отёк слизистой
носа и глотки
Рвота
Местные интраназальные глюкокортикоиды
Местно кромогликат
Гранулы
р-Адреномиметики
Поллиноз
Нос и глотка
Внутрь
АнтигиСтамИИи пРепараты
Фвксофе^7 цетиризин хлорфенамин прометазин
БронхорасширяЮщ,е
______средства
I нера
Лёгкие
Слизь
Отёк
Эпизодически
Воспаление
сальбутамол тербуталин* салметерол*
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ипратролия бромид
лто4-антагонисты монтелукаст
Глюкокортикоиды
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ беклометазон будесонид
ОРАЛЬНЫЕ преднизолон
Бронхиальная астма
_ КСАНТИНЫ теофиллин
Бронхоспазм
Кромогликаты

В основе бронхиальной астмы, поллиноза и анафилаксии лежат
одни и те же процессы: IgE-ангитела. представленные на поверхности тучных клеток (на рисунке вверху слева), взаимодействуют с антигеном (@), в результате чего происходит дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов (на рисунке посередине слева». Локальный выброс медиаторов приводит к развитию местных аллергических реакций, например поллиноза (на рисунке вверху справа) или приступа бронхиальной астмы (на рисунке внизу справа), в то время как генерализованное интенсивное выделение медиаторов приводит к развитию анафилаксии — редкой. но чрезвычайно опасной для жизни человека системной реакции на укусы перепончатокрытых насекомых (пчёл) или введение ЛС (особенно пенициллинового ряда). Антигены, которые вызывают эту реакцию, называются аллергенами (на рисунке вверху слева).
Бронхиальная астма — воспалительное заболевание, при котором происходит хроническое сужение диаметра дыхательных путей в результате их отёка. Во время приступа пациент предъявляет жалобы на свистяшее дыхание и удушье (возникающие по причине бронхоспазма, отёка слизистой оболочки или избыточной секреции слизи — на рисунке внизу справа). Со временем хроническое воспаление приводит к необратимым изменениям дыхательных путей (на рисунке внизу справа). При экзогенной астме острый приступ имеет аллергическое происхождение, а при эндогенной — приступ с аллергией не связан.
При .лёгкой и средней бронхиальной астме ЛС первого ряда служат fc-алреномиметики короткого действия (на рисунке посе-
редине справа), применяемые ингаляционно по мере необходи мости. Если потребность во введении p-адреномиметиков превышает один раз в день, то возникает необходимость регулярное ингаляционного применения глюкокортикоидов или добавлена кромоглициевой кислоты (на рисунке внизу справа). При бате тяжелых формах астмы применение р2-адреномиметиков короткого действия сочетают с введением высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов или с регулярным введением р-адреномиче
ов длительного действия (например, сальметерола*') вместе црД1аНЛарТН°Й Д030Й ингаляционного глюкокортикоида При ппни,.°иИМОСТИ высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов пня бпЛЮТ Вме/<Гл,е с сальметероломр, ингаляционных) ипрафт ванными'^1041 ^‘холиноблокатор) или оральными пролоншр' но ппиёип °РМаМИ тео^)иллина. Некоторым пациентам достаточ гл 31x1 \ ВНУТРЬ глюкокортикоидов [обычно преднизолона б'1 вых пеирпт^НТе;1уКасТ ~ пеРоральный антагонист лейкотриено-тельный °В * * снижающий бронхоконстрикторный и воспет" Хрино^?™ лейкотРиена D4. Его применяют для лечения причине усит аС™Ы' К0Т0Рая предположительно возникает11
Йы ^НОГ° СИНТеза лейкотриенов.
поддаются г>б,.еЛЬ<е пристУпы астмы (астматический статус
»“-w пРИМСТ»«
При анаЖи .о^ треб>ют скорейшей госпитализации, ленное вну^имыи,™ НЭ рисунке внизу слева) необходимо* Рое повтопяют ше,ное введение эпинефрина (см. гл • И .££ «	5	« ’« ™Р-
Р У- При необходимости можно применять
Бронхиальная астма, поллиноз и яиали.
' Н „^1 минри-ии., ...» ,. п(жы.те„и.
ИЛИ рг<1И,<И»И(П»ЖиИ Ьпш. «.(Лфи ,„ „и	п«*
ИЛИ шзуфямытп'ш"'•*»»"» »ид|х<«4/(им,|,	'
||иллии<н ЧММ •»•>" вымя МНМз, им.1М(,л (гв, ,.иий 
’"'" " ‘“'И* «" <1ИИОМ «РИМ..,»,,, г,.,,	, *
ц |ЗГ||<1И*Ч>"* •-,»*' <>>МЧ<Ь ,фф> НИШи И».м,м(и. ,’ , * 'Р“ ,.„,.1,114 При ,гч<1,ии .. ,	,.,,,, Г1,Ч1.»П1,,И1Н,1» еТ*'
iv№ltu капли С КроМОЗДИНИеЗЮЙ »И< ПН',И
 Igf «нноииыг 11|ИМ1«ИИ1«ЛИ ргюизишыэ «игикл При Я «ллсртии уровень «.ш иифичг, »и* ашип-.з м>ц,, г,ми. * цщ И иыше нормы < вя1Ыи.,ии< «тихла < тучной ,й v ltlrt4l)  шью I, фр и мои., < 'шр',ым.,.„ -мог пг(, ,и, ,„м,< ,нЖ1мн*ииеи Я соседних молекул с антигеном им,и>.«.( люраиулитжат ирл Я иесс, активируемый пригоном ионон i а' и у ч-гг,
f |учиыг метки (продуцируют тисогмии) 1чгх.1и *,и*ни к Гитъ-Я шиистве органон и тканей Кнутри гучимх к,и к,г гистамин см» Я ШИ С гепарином И пигоидизмагических i/uir/.ia/ И ихрьи кглГцик, 9 гнсгемина зависит от притока < и уги-гуу И <ни»и с этим Я поскольку проницаемость мембраны для < >' 'Лратио тгроиор-Ц циональна уровню внутриклеточной нАМФ (микли'глькшт форма В аденозинмон<и|тоефага), го Л< усиливающие ' инг-, иАМФ (р, В лдреномиметики), уменьшают выброс гистамин»
Медиаторы
|| В основе начальной стадии при, гутга бронхиальной иммм (немел | ленный ответ) лежит симэм гладкой мускулю/рм бронхо»,. вы,ы 1 |шемый высвобождением сназмогешиз От рисунке слей» посерели ![ не) из тучных клеток В большинстве случаев „дя шорой стадии I (отсроченный ответ) характерно высы/божл.сиис /емогоксинов I (на рисунке слепа в центре), которые притягиваю, х.кдз-и носил I леНИИ, И ЧВСТНОСТИ ’ЮЗИНОфиЛЫ. Воспали,'Л1.НЫЙ TTpOII'-.". 1И/ИЯ | чалу обратим и вызывает расширение с«л /л<л, трек шшышенис | бронхиальной секреции и бронх» киш, м Однако постоянное нов-| реждение эпителии бронхов веществами, лысыЛожляемыми иг I эозинофильных гранул (особенно тл.шным основным протеином I и пероксида той), и гипертрофия гладкой мускулатуры со нрсии:
нем приводит к необратимой закупорю, дыхательных путей
Бронхолитики (лекарственные средства расширяющие бронхи)
0-Адреномимег ики Гладкие мыипгы дыхательных путей имеют небольшое количество адренергических нервных волокон и много ^-адренорецепторов, стимуляция которых приводит к расширс ник> бронхов Активации |)2-вдрсиорепс|| торов расслабляет глад кие мышцы, вызывая повышение содержании тшутриклеточно го нАМФ, который активирует нротситткитш ту (см «Нигриты», глава 16). (тот процесс угиетвет сокращение мусиудатуртл ттосрсл ситом фосфорилировиния и ингибировании миотиикииа ты легких пеней. Ji Алреномиметики (например, <алтЛутимо.,) обычно ттри меняют ишаляиионио. Они не избирательны, однако и дтилаточ ной дли расширении бронхов до те они нс ошпываии систсмното воздействии (например, стимуляции сердзш) Побочные я|и|х:к ГЫ лёткиЙ тремор, нервное напряжение и тахикардия (обычно не во шикают при итиплиииоином применении Л< ). Перорально •нт Л С следует назначить детям и наттиентам, кзпорые не могут использовать аэрозоль (ильме г «рол*' обладает большей про Должительиостью дейт твия, чем i .тльбутлмол По сравнению с I1,‘Шреномиметикпми короткою дейс твии системитичсскос при Mlпение едлт,метерода оказывает бли|<)11риигиос тюздейстние на [ечение заболевании
Иирыропия бромид М холинобдокитор, о(>т|лдлю1иий уме ^У|Шт.1м нроихордс шириющим зффектом Hpeaiioaaiaioi, что он таю*''1	|'|"1>но<' броихокоИС ipHxiopiioe воздействие блуж
ок,,i'.11"	BonniKaioiiiee и peiyni.iaie ри тдражения 1|с|>Ш1ЫХ
'фи iHi""11	путей ттн т.тмином Иттратрония бромид
Потто "М|11,,|,|,"’м применении очень редко вт,т тыиа> т тттроНИ
•ые побочные эффекты.
*вйрммюм
г,'х»',ии	» пла«м» «л,.	"ри зерлпевтмм».
МОГ/ Гг, ,,... ..	«роки <10— in и,,.. / г*ти'*СКсМ1
ииг И ***** ®°яь 6eC(Xrt4M нлтпы. л\*ы’ьт««л П>щ. м»«л При ««нтзеигрв.жн 25 мт^	♦Ункоии »м^.
>»<» ,ме аригмии и «,«» |к,ии ”тт“к<:ич«сю* »М*К « <	Ьоги?^ ' |<"го»** могут при*?'
'<" и,т не и июстеи^ЭиМ<”иии ,м
7 УР"**иь клеточного иДМФ ^**’сфоли’стЧ»1у и п„.ы, nx/Zz/z,димая ,мя	а » к°нчемтраиия теофнл1Ин»
гически/ преяе,мт. оЯиако <^'^но^1“ое',“Ше тер*п» ш,,ттип лого фермента *	предполагать, что
п/тей имегт Гх,.ме хмеокузо'Х^ь^гьТлс
Кромогликаты
юГ<ХГЛ1кХмЯ,ОТ Х1Я и заболевания, о.тна-иекот^/^иезпо ^кХ^,ИР°*аНИЯ ,,рист*ПОВ ПРИ лечении .иво,./Хы сиге Гьн« Jr*1°?°беииости *«*> ««и оказывают про-JJJ	г' £ "2£ЙСТВИе' °лиако «“«можно спрогнош-
ТХ.ВЖН, r/лет ли ЛС «ффективно или нет Кромогликаты слетсет ирииим^о, регулярно ^K1 т ,1ействия °лс“™ 1тя™ и^'А'и<'Кт; ,>'КИХ ИСЛСЛЬ примеиения Механизм действия ЛС не и .вес-ген Предположительно они уменьшают чувствительность нервных окончаний в бронхах и блокируют местные реф™ сгиму.тирукяиие воспаление.	чысксы.
Глюкокортикоиды
Г люкокортикоитш эффективно расширяют диаметр дыхательных путей при астме, оказывая противовоспазительное (уменьшают отёк и гиперсекрецию слизи) и противоаллергическое действие. При пероральном применении ЛС данной группы наблюдают серьезные побочные эффекты (см. гл. 33), однако при ингаляционном применении (беклометазон’ ) их можно избежать (за исключением высоких лоз). Ингаляционные глюкокортикоиды обычно эффективны в течение 3-7 дней. Формы для приёма внутрь необходимы при лечении пациентов, у которых все предыдущие варианты лечения не дати положительных результатов. Назальные спреи глюкокортикоидов (беклометазон' . будесонид) применяют при поллинозе, и особенно они эффективны при затруднении носового дыхания, которое не поддаётся лечению блокаторами Н.-рецепторов гистамина.
Астматический статус
Кислород (40-60%) используют в комплексе с ингаляционными или внутривенными р2-адреномиметиками (сальбутамол), после чего вводят гидрокортизон внутривенно или преднизолон перорально. При необходимости возможно лечение ингаляционным иврягропием*’. Если лечение указанными выше ЛС не даёт положительных результатов, внутривенно вводят аминофиллин, хотя вероятность улучшения при этом крайне мала. При тяжёлом состоянии больного может понадобиться искусственная вентиляция лёгких.
Блокаторы Н'-рецепторов гистамина
Блокаторы Hi-реиспторов гистамина применяют для лечения аллергических состояний (например, поллиноза, крапивницы, сыпи туда а также вызванных укусами насекомых). Блокаторы И рецепторов гистамина первого поколения (хлорфенамин'’, али-мемазии*’ прометазин) оказывали М-холиноблокируюшее воздей-, тис И проходили через гематоэнцефалический барьер обычно ш из ппя сонливость и психомоторные нарушения. ЛС нового к ия Хатадин, нетиризин. фексофенадин) не оказывают ХХнопо^огт, эффекта, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают сонливости.
Бронхиальная
астма, поллиноз и анафилаксия
©Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт I. пилтмапазвенные лекарственные средства
Противоязвенные
___ средства
АцХ
Гастрин
_ М,
Гастропротекторы
омепразол амоксициллин метронидазол
MaHCOj СаСОз UgfOH», АМОН)з
Эрадикаци’
Helicobacter pylon
Паркет®**** «летка
сухральфат
хелатные комплексы висмута
мизопростол
ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ омепразол кларитромицин амоксициллин
Блуждающий нерв
СаМ
АТФ
pH 7
G-клетки
Цитокины?
нсо3-
Н*
| нейтрализация RH
Обволакивание основания язвы
? уничтожает Н. pylori pH 2
цАМф!
АцХ
Слизистая клетка
Г истамин
Гастрин
Гастрин |
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНА НАСОСА *^0 омепразол ланзопразолн и др.
БЛ«“°мХ?',аю1»«
циметидин ранитидин
Паракринные клетки
HCl|
Париетальные] клетки
IX рс
ч< к t i Р
I
I
Пептической язвой называют изъязвления слизистой оболочки желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки под действием соляной кислоты и пепсина желудочного сока. Противоязвенные ЛС подразделяют на антисекреторные ЛС. угнетающие желудочную секрецию (на рисунке слева в центре и справа), и гастропротекторы, усиливающие резистентность слизистой к воздействию соляной кислоты и пепсина.
Секрецию соляной кислоты париетальным клетками желудка (4е) угнетают блокаторы Н2-рецепторов гистамина (на рисунке справа) или ингибиторы протонного насоса (на рисунке справа), которые оказывают косвенный антацидный эффект, угнетая транспорт Н+ (ф) из париетальных клеток. Ингибиторы протонового насоса очень эффективны для быстрого лечения язвы даже у пациентов, нс чувствительных к лечению блокаторами Н2-рецепторов гистамина. Гастропротекторы (на рисунке внизу слева) стимулируют заживление язвы, обволакивая её поверхность (О) Это создаст механический барьер и позволяет секретируемым ионам HCOj нормализовать значение pH слизи (О), вырабатываемой слизистыми клетками желудка (Г~Ч) Мизопростол — аналог простагландина, который ускоряет заживление язвы, активируя защитные механизмы в слитной желудка и уменьшая секрецию соляной кислоты. I ю нередко применяют для нейтрализации ульцерогенного •ффскта нестсроидных противовоспалительных лекарственных средств (НН ВС. см. гл. 32).
Пептические язвы (даже после излечения) часто ренши-вируют без продолжительного приёма ЛС. Helicobacter pylon (jb»'^') играет важную роль в патогенезе язвы. Заражение . pylori связано с 95% случаев язвы двенадцатиперстной кишки и 70% случаев язвы желудка. Этот микроорганизм вызывает хроническую гипергастринемию, стимулирующую продукцию соляной кислоты и вызывающую образование язв на рисунке внизу справа). Для лечения неосложнённой язвы, вызванной Н. pylori, используют комбинированное лечение инги иторами протоновой помпы (омепразол) и антибиотиками пя эрадикации Н. pylori (на рисунке в центре слева' еред лечением необходимо выявить присутствие Н. pylon „пг°М0ЩЬЮ УРеазного дыхательного теста, при котором в обпялИЗМ ВВОДЯТ мочевину с меченым атомом nC. Н. pylon г. ЭеТ <Р^Рментом уреазой, расщепляющим мочевину хаемп>Р0КаР00НаТа’ К0Т0РЫй может быть обнаружен в виды-твепжп В03духе' Дыхательный тест также применяют дтя п0? тверждения эрадикации Н. pylori.
оые п^ЦИДЫ *На рисУнке вверху слева) — основания, кото-кислот5.ВЬеШаЮТ Р^ желУД°чного сока, нейтрализуя солянЛ при теЧриНа рисунке посередине слева). Они эффе**2™8^ мов язвен ИП.рдзличных Диспепсий и для облегчения с”м группе ЛСН°Н °Лезни и РеФлюкс-эзофагита (изжога). К3 миния относят смеси, содержащие соли магния ил"
30 Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт I. Противоязвенные лекарственные средства
секреция соляной кислоты
Париетальные кк-тки секретирую, соляную кислоту в
. А,к.< Этот процесс происходит и счёт спеиЛ1„ *т фермента Н /К АТФазы (протонный насос). коДый^у" £шяет обмен внутриклеточных ионов Н на внеметочн. е „оны К’. Усиливает секрецию НС I ацетилхолин, высно^» даемый из постганглионарных волокон блуждающего не™ (справа*- и гастрин, высвобождаемый в кровь из G-клегок слизистой оболочки антральною отдела желудка (при попа дании в него аминокислот и белков из нищи, а также nocpe д сгвом коротких интрамуральных и длинных ваго-вагальных рефлексов при растяжении желудка). Париетальные клетки имеют мускариновые и гастриновые рецепторы; ацетилхолин и гастрин в основном косвенно усиливают секрецию соляной кислоты, высвобождая гистамин из расположенных рядом с париетальными паракринных клеток (на рисунке справа Г~П) Гистамин оказывает местное воздействие (<=) на париетальные клетки, активируя Н,-гистаминовые рецензоры, что приводит к увеличению концентрации цАМФ и усилению секреции соляной кислоты. Ацетилхолин и гастрин действуют косвенно (высвобождая гистамин), поэтому их влияние на секрецию соляной кислоты уменьшают блокаторы Н2-рецеп-торов гистамина.
В присутствии блокаторов Н2-рецепторов холиномиме-тики сильно стимулируют секрецию соляной кислоты. Это подтверждает тот факт, что ацетилхолин, высвобождаемый из окончаний блуждающего нерва, должен иметь ограниченный доступ к М-холинорецепторам париетальных клеток. Гастрин, воздействуя непосредственно на париетальные клетки, оказывает слабое влияние на секрецию соляной кислоты, однако оно во много раз возрастает при активации рецепторов гистамина.
Факторы защиты
Слизистая оболочка
Слизистый слой формирует механический барьер (приблизительно 500 мкм) на поверхности желудка и проксимального отдела двенадцатиперстной кишки и представляет собой слизистый гель, в который секретируются ионы НСО<  Внутри геля ионы НСО3- нейтрализуют соляную кислоту, поступающую из просвета желудка. Это создаёт градиент pH, и слизистая желудка поддерживает его нейтральное значение, даже если pH в просвете желудка равен двум. Синтез простагландинов Е2 и 12 происходит в слизистой оболочке желудка, где они предположительно оказывают цитопротекторное действие, стимулируя секрецию слизи и бикарбоната натрия, а также усиливая кровоток в слизистой оболочке желудка.
Противоязвенные лекарственные средства
Ингибиторы секреции соляной кислоты
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина
Циметидин и ранитидин быстро всасываются при пероральном введении. Они блокируют действие гистамина на париетальные клетки и уменьшают секрецию соляной кисло-гы. Эти ЛС облегчают болевой синдром и ускоряют заживление язвы. Побочные эффекты выражены слабо. Циметидин может оказывать антиандрогенное действие и может вызы-ра™'Гинекомастию. Это ЛС взаимодействует с цитохромом ’ 50 и снижает метаболизм ЛС в печени (например, варфа-Нна’ Фенитоина и теофиллина).
Ингибиторы протонового насоса
лотнМеПраюл и ланс°празол’’ не активны в нейтральной кис-пренп.1ЦСЛОЧНОЙ среде, но в кислой среде они претерпеваю! сульЛг^еНИе в активные молекулы и вступают в реакцию с затрицИДРИЛЬН,,>1МИ группами Н’/К'-АТФазы. отвечающей РатимойПг'РГ Н из париетальных клеток. По причине необлокировки фермента секреция кислоты возможна
'ые лс
"И*кги»ны ио»оя
поражает энитедиаиныи ал"ее о6итан>’я (Рн 7\ где ляемый в процессе жиз.ХтелТнос “ '*
к егки гУРеаЗН0Й активностью) поХ^МИаК ^«ают клетки. Гастрит, вызванный //	эпителиальные
лет или даже всю жизнь. Для него ДЛИТЬСв Усиление выброса гастрит cthmv™ рлктерно постоянное HCI. Выброс гастрина здкже может	,1ро^цию
тезом цитокинов в очаго воспздения “ТЬ *yc~H син-слизистой оболочки. Трофический	“ЩИТу
мии связан с увеличением колит»™ Ф гипергастрине-Пр.. .....
-’‘‘••'С'ТВИС' гастрина. В двенадцатиперстной кишке НС™ мз^ вас г повреждение слизистой и метаплазию клеток в гастоаль ный фенотип. Хроническое воспаление этих клеток приводит к образованию язвы. Эрадикация Н. pylori значительно уменьшает секрецию НС1 и оказывает длительный лечебный эффект при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки Клинические исследования показали, что комбинированное лечение ингибиторами секреции НС1 и антибиотиками уничтожает Н. pylori более чем у 90% пациентов в течение одной недели. Наиболее распространённые комбинации ЛС обычно включают кларитромицин, омепразол и метронидазол (или амоксициллин). Если кларитромицин не может быть использован. применяют амоксициллин, метронидазол и омепразол. Недостаток данного лечения — частая резистентность бактерий к метронидазолу.
Гастропротекторы
Сукральфат полимеризуется при pH <4 и превращается в очень липкий гель, покрывающий язвенную поверхность. Хелатные комплексы Bi (висмута трикалия дицитрат) имеют подобный сукральфату механизм действия. Они обладают высоким сродством к гликопротеинам слизистой, особенно в очагах некроза язвенных поверхностей, которые они покрывают защитным слоем (белково-полимерным комплексом). Bi вызывает почернение зубной эмали и кала. Препараты Bi и сукральфат следует применять натощак, иначе они образуют комплексы с белками пищи.
Антациды
Антациды повышают значение pH в просвете желудка. Это увеличивает скорость его опорожнения, из-за чего продолжительность действия антацидов невелика. Происходит усиление синтеза гастрина, что ведёт к активизации синтеза НС1, поэтому возникает потребность во всё больших дозах антацидных ЛС (синдром рикошета). Частое применение высоких доз антацидов способствует заживлению язвы, однако такой метод лечения используют редко.
Пщрокарбонат натрия’’ — единственный эффективный антацид. растворимый в воде. Он действует быстро, однако оказывает гран шторное действие; в больших дозах может вызывать алкалоз.
Пздрокснд магния' и трнсилнкат магния' нерастворимы в иоде и оказывают довольно быстрый эффект. Mg обладает слабительным действием и может вызывать диарею.
(йлроксид алюминия’’ действует сравнительно медленно. Ионы А1" создают комплексы с некоторыми ЛС (например, тетрациклином) и могут вызвать запор. Комбинация ЛС, содержащих ионы магния и алюминия. используют, чтобы максимально ослабить действие на моторику.
По„	иип.ачный тоакт I. Противоязвенные лекарственные средства 31
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишеч Г
©Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт II. Лекарственные средства, действующие на моторику и секрецию
Холелитики
Печень
ЖЁЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
урсодезоксихолевая кислота
метоклопрамид домперидон
Стимуляторы моторики
Подслизистое нервное сплетение
Жёлчный проток
Межмышечное сплетение
кцу| а К чшри сткж
Ст unnr тгнш нм.' It А репе, ощ Uflu tta
I и» ч»
J»’
АцХ j
Продольные мышцы
Циркуляторные мышцы
Подслизистый слой - Слизистая оболочка
^тпет*1 иасс)-' wi.03 медкя нкноб
Ой
грппе пило
железа
Препараты, преыеняемые при колитах
Противовоспалительные _________ЛС ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ гидрокортизон преднизолон (суппозитории клизмы, активные гранулы) преднизолон (перорально)
Аминосалицилаты сульфасалазин мезалазин»
Ферменты поджелудочной железы панкреатин
Слабительные
ОБЪЁМНЫЕ отруби ыетилцеллюлоза
ОСМОТИЧЕСКИЕ MgSO, лактулоза
СТИМУЛЯТОРЫ ХЕМОРЕЦЕПТОРОВ препараты сенны бисакодил
докузат натрия® глицерол суппозитории Р АЗМЯГЧИТЕЛИ КАЛОВЫХ МАСС (докузат натрия* * * 3 * * * *) арахисовое масло (клизма)
Моторику и секрецию соляной кислоты и ферментов в пищеварительной системе контролирует вегетативная нервная систе-
ма. Брюшной отдел вегетативной нервной системы состоит из
ганглионарных сплетений связанных с гладкой мускула-
турой, слизистой оболочкой и кровеносными сосудами посредством множества нервных волокон. Блуждающий нерв оказывает возбуждающее воздействие на парасимпатические ганглии (-М-), в то время как благодаря симпатическим волокнам происходит торможение их деятельности. Медиаторы этих процессов — 5-НТ,
аденозинтрифосфат (АТФ). оксид азота (NO) и нейропептид Y.
Холииомиметики (карбахол, неостигмина метилсульфат) уси-
ливают моторику и могут вызвать колику и диарею. Их очень
редко используют для лечения паралитической кишечной непро-
ходимости (см. гл. 8). Более распространённые стимуляторы моторики Ёна рисунке внизу' посередине) облегчают высвобождение ацетилхолина в сплетении; их применяют для лечения рефлюкс -эзофагита и желудочного стаза. Слабительные ЛС (на рисунке внизу слева) — это препараты, усиливающие моторику кишечника и стимулирующие дефекацию. Слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (В), раздражают механорецепторы слизистой кишечника. Стимулирующие слабительные (сурфактанты) оказывают влияние на кишечное сплетение; другие ЛС
32 Лекарственнь1е средства, влияющие на xenv
^ие на желудочно-кишечный тракт „ л каРственные средства, действующие на мот0
Жёлчный пузырь
Просвет I кишечника |
Механо-рецепторы
__СпазМ0ЛИТНКи
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРы , атропин пропантелинабромвдз Дицикловерин
Препараты, ослабляющие моторику
опиоиды морфин кодеин дифеноксилат1' лоперамид
ры	КЭК лю”Риканты (I Ш). М-холинобюхато-
варения- hv Ке вверху справа) угнетают моторику органов пишг-РаздражённоТПк°ишкиЮТК КЭЧеСТВе сп«*“л'п™ов при синдроме параты угнр ШКИ К противодиарейным ЛС относят пре-°Днако при лечет*Ие перисталь™ку (на рисунке справа вниз)1-очередь впгг- ’И данного заболевания крайне важно в первую (особенно v ?HOBHTb вадно-электролитный баланс в организме
ПротивовоепГ1 И При инФекпионной диарее).
латы (вверху 1ительные глюкокортикоиды и аминосмиин-та и болезни кПРаВа) применяют для лечения язвенного ксли-используют пп Р°На' ^ля снижения дозы глюкокортикоидов и' Прином (см гзЫ43? В сочетании с иммунодепрессантом аъ«пи’
^Кёлч '	'
ский сок из Г1СЧени (на Рисунке вверху справа) и панкреат££ поступают (4в°джелудочн°й железы (на рисунке спрам L> т°к. Реrvnun. В двенадцатиперстную кишку через обшнй п
<«	и“к“..сфи"™'»" °™ пр^рар».»
Растворения v вверху посередине) иногда нспольз) Панкреатический d^TePHH°BbiX камней в жёлчном ПУ’^пр), нимают BHvrni ФеРменты (на рисунке слева посерел1 или полностью Оте"" Секреция панкреатического сока я
4
UK
*
1 и
* »
с
СТИМУЛЯТ°РЬ» моторики
Метоклопрамид" и домперидон - антагонисты lorfllk
ПС блокируя центральные дофаминовые рецептппа Эти «,оной пусковой (триггерной) зоны <ХТЗ» , 4CMOf*ucn-рвотное действие (см. гл. 30). Эти ЛС также зснл^Х "Р°Т"В°-„ TOHVC нижнего сфинктера пищевода, что привод J ?Отори,сУ опорожнению желудка. Прокинетическое действие меток7Р°М> мида" •• домперидона блокируется атропином Это поз!?^" предположить, что механизм их действия связан с v?«„	"
выброса ацетилхолина из кишечного сплетения (пм^ стимуляции 5-НТ4-рецепторов холинергических^ ' ЧасТИЧНый агонист 5-НТ4-рецепторов тегасерод примени °" тая лечения синдрома раздраженной кишки с преобладание"г п.™ Женщинам при синдроме раздражённой кишки с пре^пт± ем диареи показано применение антагонистов 5-Нт'оев™, > (например алозетрона). Его механизм действия обуХ/Хо" капой 5-НТ,-рецепторов брюшных афферентных волокон ю™ чего происходит рефлекторное сокращение кишечника К.™/ пению, в отличие от безопасного тегасерода. алозетрон вызвать ишемический колит со смертельным исходом
может
Слабительные лекарственные средства
Для запора характерны чувство дискомфорта в животе потеоя аппетита и недомогание, связанное с неадекватным опорожне нием кишечника (приводит к уплотнению и иссушению каловых масс). Частота и объём дефекации лучше всего регулировать диетой, однако в определённых случаях возникает необходимость в медикаментозном лечении (например, при хирургическом лечении ободочной или прямой кишки; колоноскопии).
Объёмные слабительные средства (наполнители) увеличивают объём кишечного содержимого, усиливая перистальтику. К этой группе ЛС относят неперевариваемые полисахариды, например целлюлозу (отруби) и шелуху исфагулы. Осмотические слабительные увеличивают объём кишечного содержимого, задерживая воду в просвете кишечника при помощи осмотического эффекта. К ним относят соли, содержащие плохо всасываемые ионы, например сульфат магния (MgSO4) и лактулозу (начинает действовать через 48 ч; принимать нужно регулярно).
Стимулирующие слабительные усиливают моторику, оказывая химическое воздействие на слизистую оболочку и нервные сплетения, которые могут повреждаться при длительном использовании ЛС. Данные ЛС часто вызывают спастические боли в животе. Антрахиноны — производные гликозидов сенны. раздражают рецепторы кишечного сплетения. Суппозитории с глицеролом оказывают умеренное раздражающее воздействие на прямую кишку. Бисакодил и натрия пикосульфат стимулируют чувствительные нервные окончания. Эти ЛС чаше всего применяют для опорожнения кишечника перед проведением хирургических или эндоскопических вмешательств на ободочной кишке.
Размягчители стимулируют дефекацию, размягчая (докузат'1) или облегчая скольжение (арахисовое масло*, парафин жидкий) каловых масс, и тем самым способствуют их эвакуации.
Противодиарейные лекарственные средства
Инфекционная диарея — очень распространённое заболевание, которое может быть причиной высокой смертности в развивающихся странах. Причина наиболее тяжёлых форм инфекционной диареи — бактерии, однако чаше выявляют вирусную форму этого заболевания.
ЛС, угнетающие моторику, широко применяют для симптоматического лечения острой диареи лёгкой и средней степени тяжести. Опиоиды (например, морфин, дифеноксилат' и кодеин) активируют ц-рецепторы кишечных нейронов и вызывают типерполяризацию мембран за счёт увеличения их пронинае мости для К’. Этот процесс угнетает высвобождение анетилх айна из кишечного сплетения и уменьшает моторику кише
ка Наиболее подходящий опиоид для местного воздси^ чег^ИШКу ~ лоперамид, так как он практически не пр° СЛа? 1ематоэнцеФалический барьер, а следовательно, ока • зави 6 иентРальное воздействие и не вызывает лекарств вдисимости.
"Ринимаю,
PM может быть ,<ы it? ’"‘"'•’-ииии	и
^'Ибнотнки , я 4a“n'	Л*01*
ттько .тая лечен.»	1*П*1Шк,и,?вад'*'’ием	’ **’’»
“Н"й (например. хате'^аеЛ<ННОГО инЛ? Р'4а) мс,,°лму1г ХИНОЛОНЫ (CM t 1 (7)^7 " ’*•*** К'Мср ' кЦИОННМх uf ' ’ ЛС. эффективные щюпщТ'”1',1а'"	,аИ*и^)
вызывающих диарею ' <*>ЛЬ1,|ниства
'Мкт*рий,
Можно выдеЛ1итьЬ,дВ?агп°ПеВаНМЯ <
•'"^’езиь Кос	"Ы В0СПаЛИТСЛЬНЫ’! Званий
Для купирования острых	киш*м)-
или системные глюкокортикоиды hnnnu Применяю* местные гл. 33)], однако в
вопоказаны ввиду их серьезных пХчныл	К они п'х’™-
существует пролонгированная (Ьопм । „.J?йствий- Гем ие менее конца будесонида, не оказывающем ir рорального глюкокорти-eu™„»> к,,,,,,, , iSSe	«.
...............
стве поддерживающего лечения, чтобы пХвот™/X
омплекс, состоящий из 5-аминосалициловой кислоты и суль-<|аниламида, который транспортирует лекарственное вещество в ЛмиХ>Ю ™ШКУ ТаМ К0мплекс расщепляется бактериями на 5-аминосалнциловую кислоту (активный компонент, оказывающий леченное действие) и сульфапиридин, всасывающийся и вызывающий побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов |тош-ноту, сыпь, изменение картины крови (см. гл. 37)|. Более новое и менее токсичное ЛС месалазин также содержит 5-аминосали-цилат. а олсалазин' представляет собой комплекс, состоящий из двух молекул 5-аминосалициловой кислоты, которые соединены между собой азотной связью, расщепляемой бактериями в ободочной кишке. Механизм действия 5-аминосалицилата не известен. Пациентам, не чувствительным к глюкокортикоидам или аминосалицилатам, рекомендовано применение иммунодепрессантов, таких, как азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат (см. гл. 43). Инфликсимаб — это антитело к фактору некроза опухоли а человека. Угнетение этого провоспалительного цитокина может оказаться очень эффективным при лечении тяжёлой формы болезни Крона, невосприимчивой к другим методам лечения.
Холелитики
В состав жёлчи входят холестерин и жёлчные соли, необходимые для поддержания холестерина в растворённом состоянии. Повышение концентрации холестерина или уменьшение содержания жёлчных солей может привести к формированию холестериновых камней. При возникновении симптомов основной способ лечения данной патологии — лапароскопическая холецистэктомия. Однако мелкие некальцинированные камни могут быть растворены при длительном приёме внутрь препаратов жёлчных кислот (урсо-дезоксихолевой кислоты), которые уменьшают содержание холестерина в жёлчи, угнетая фермент, участвующий в его синтезе.
Панкреатические ферменты
В состав панкреатического сока входят важнейшие ферменты, расшепляшие белки (трипсин, химотрипсин), крахмал (амилаза) и жиры (липаза). При некоторых заболеваниях (например, хроническом панкреатите, кистозном фиброзе) полностью или частично уменьшается содержание этих ферментов. Пациенты /панкреатической недостаточностью принимают панкреатин -экстракт поджелудочной железы, содержащий протеазу, липазу амилазу. ЛС данной группы обычно назначают в комплексе с блокаторами Н,-рецепторов гистамина (циметидин), поскольку соляная кислота быстро инактивирует ферменты в просве-2 желудка В настоящее время доступны новые ЛС. покрытые кишечно-растворимой оболочкой и способные растворяться в двенадцатиперстной кишке.
аРственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тр
Лекарственные средства, действующие на моторику...
33
Диуретики
Угнетение
^Реабсорбция в дистальном]
К „....пипа пагУПИПУЙТСЯ
Петлевые диуретики
Угнетение
фуросемид буметанид
Препятствую образованию Н‘ и реабсорбции НСО3"
канальце регулируется альдостероном
ацетазоламид менее активные
тиазиды и петлевые диуретики
Антагонизм
нсо3-
Блокада Na’-каналов
Н*
— -50 мВ
«(Na*
ПРОСВЕТ
ПРОСВЕТ
30 мВ
Люминальная мембрана
К+ Na* Карбоангидраза .	▲ (цитозольная)
Реабсорбция Na* (стимулируется альдостероном), повышая отрицательный заряд в просвете, усиливает секрецию К* и Н*
Калийсберегающие Диуретики
С0г -+ Н2СО3 -* н*
• №*/К*-АТФаза Q Антипорт Q Синпорт g Каналы
Na* Cl" К
Тиазиды Й2К5* метолазон*' 1 >
Ингибиторы карбоангидразы
Проксимальный центр
'2'
Карбо-ангидраза
К*
Na'
Са2* Мд'
2СГ
Na*, К’
К* I
К*/
Дистальный каналец
Собиоательная трубка
й>
о
г к I < (
I
Толстый сегмент восходящей петли Генле
Лльдостерон
4-J-70 мВ
Клетка канальца
NB! клеточная мембрана непроницаема для НСО3"
Н2С03 <— Н* + 1 НСО3-
спиронолактон амилорид* триамтерен
Базолатеральная мембрана

Диуретиками называют Л С, которые оказывают действие на почки, усиливая выведение воды и NaCl. В норме реабсорбцию солей и воды контролируют соответственно альдостерон и вазопрессин (антидиуретический гормон). Большинство диуретиков снижает реабсорбцию электролитов в почечных канальцах (на рисунке вверху). Усиленное выведение электролитов сопровождается повышением потерь воды, необходимой для поддержания осмотического равновесия. Диуретики применяют для лечения отёков при застойной сердечной недостаточности, некоторых почечных заболеваниях и циррозе печени. Некоторые диуретики (особенно группы тиазидов) широко применяют для лечения гипертензии, однако длительный гипотензивный эффект этих ЛС связан не только с их диуретической активностью.
Тиазидные диуретики и подобные им вещества (на рисунке вверху справа) безопасны, эффективны при пероральном использовании, но обладают сравнительно низкой диуретической активностью. Большей эффективностью обладают «потолочные», или петлевые, диуретики (на рисунке вверху слева). ЛС этой группы начинают действовать быстро и имеют довольно короткий период активного влияния. Они оказывают весьма мощный диуретический эффект (отсюда и название «потолочные») и могут нарушать электролитное равновесие и даже вызывать дегидратацию организма. Метолазон*' — представитель тиазидоподобных ЛС, по активности находящий
ся между петлевыми и тиазидными диуретиками. ЭгоЛС- ( .Г„ЩНЫИ синеРгист Фуросемида, а поэтому комбинированна v -пол“ние можно с успехом применять для лечения т ИВЫХ отеков У пациентов с почечной недостаточностью этпйИЛИЫС И петлевые Диуретики повышают выведение К‘,по ппга„ПрИЧИНе может потребоваться восполнение его запасов» организме во избежание гипокалиемии.
кр иим°Т°РЫе диУРетики «калийсберегаюшие» (на рисун-э<ЬЛр|гТЗУ справа^ Они оказывают слабый диуретический меняютоднако Удерживают К в организме, и их часто при-избегай месте с тиазидными или петлевыми диуретиками к изоежание гипокалиемии.
обладаютТОрь*-КарбоангидРазы (на рисунке внизу слева!таи-' использую0 13 °Й диУРетической активностью, и их Р«> тики (напп Ш’Я стимудяиии диуреза. Осмотические ЛГ почечных Маннитол> - вещества, фильтрующиеся» канальцах (Б Н° Не Резорбирующиеся в почечнм зквивален^ым ЛНИе ЭТИХ ЛС происходит с осмотр используют М количеством воды. Осмотические диур^ время хирурХск^ М°ЗГЗ " поддержанИЯ
Почки рпГ и операций.	#
лекарственш У*ЭТ одним из главных органов выве в пожилом * ВСЩеств’ в потому нарушение функции пительно сни?РаСТе Ш1И по пРичине заболевания мо»
СНизить элиминацию ЛС.
34 Диуретики
цкгерон усиливает реабсорбцию ионов Na+ в дисталь-Л -анальиах. а также повышает секрецию К+ и Н+ с мочой. НЫХ ейстнует на цитоплазматические рецепторы (см. гл. 33) и °Н струе*1 синтез Na'/K -АТФазы в базолатеральной мемб-С™ . а также открытие Na' -каналов в люминальной мембране. раН<" ..цаемость мембраны для Na* зависит от альдостероно-ПР°пецепторов на поверхности клетки. Диуретики усиливают ВЬ1Х'пение Na+ в дистальные канальцы и (за исключением not^ ;берегаюших ЛС) повышают секрецию и выведение К? каЛ* ой Этот эффект выражен сильнее при высоком уров-С Альдостерона в плазме крови (например, если длительное Не ие диуретиками истощило запасы Na+ в организме). леЧо зопрессин (высвобождается из задней доли гипофиза) ичивает число водных каналов в собирательных трубоч-Увел овышая пассивную реабсорбцию воды. При центральном ХаХ ооге'нном) несахарном диабете недостаток этого гормона <НСИ вает выведение больших количеств гипотоничной мочи.
Для лечения используют вазопрессин- или его аналог десмо прессин, имеющий большую продолжительность действия
Ингибиторы карбоангидразы снижают реабсорбцию гизпо карбонатов в проксимальных канальцах, угнетая процесс,, гидратации и дегидратации СО2 Таким образом. тси.нныен ч выведение НСО2 , Na и ИХ). Вследствие потери ПС'О во, никает метаболический ацидоз, а потому зффекг ПС спи
жается, как только падает концентрация НСО, в крови Повышение концентрации Na в лисзальном опте ie нефрон , усиливает выведение К Ацетазотамил применяют тля зсче* ния глаукомы (снижает ВД) Он угнетос, секрецию НСО. и уменьшает интенсивность образования внутриглазной жид кости (см. гл. 10). Анета юлами , также используют для про филактики горной (высотной) болезни
Тиазидные диуретики
Тиазиды были разработаны на основе ищибиторов карбоангидразы. Однако диуретическая активность этих ЛС не связана с их воздействием на фермент. Тиазиды широко используют при лечении лёгкой сердечной недостаточности (см гл. 18) и гипертензии (см гл. 15). уменьшая угрозу инсульта. Существует множество ЛС тиазидной группы, основное различие которых — продолжительность действия. Наиболее часто используют бендрофлуметиазид’.
Механизм действия
Тиазиды в основном воздействуют на начальные части дистальных канальцев, где они подавляют реабсорбцию NaCl, связываясь с синпортом. ответственным за электронейтраль-ный обмен Na’/CI В результате усиливается выведение CI . Na‘ и. как следствие. Н;О. Повышение концентрации Na в дистальных канальцах усиливает ионный обмен Na на К и Н*. усиливая их выведение с мочой и способствуя развитию гипокалиемии и метаболического алкалоза
Побочные действия
Основные побочные эффекты — слабость, импотенция и иногда кожная сыпь. Серьезные аллергические реакции (тромбоцитопения) выявляют редко
Наиболее часто диагностируемые метаболические нарушения • Гипокалиемия Может вызывать аритмию, особенно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды Для пре аотврашения этого эффекта целесообразно применение •осполняюшего лечения ЛС. содержащими калии или калийсберегающие диуретики.
Iиперурикемия Уровень мочевой кислоты в крови зр использовании тиазидов обычно возрастает нвилх тою. по **' выведение из организма происходит при помощи тех систем, что и для мочевой кислоты. Это может привезти к Развитию подагры
0 теразпиоеть к глюкозе может быть снижена, а позомз знание диуретики противопоказаны людям с инсул 'зависимой фюрмой диабета
• Жировом обмен. Тиазиды повышают уровень хпп«-в крови на протяжении первых 6 мес применений Х™ данное явление особого значения не имеет ’
Петлевые диуретики
Петлевые диуретики (обычно фуросемид) применяют перорально для уменьшения периферических отёков и отёка лёгких при средней и тяжёлой сердечной недостаточности (см. гл. 18). Внутривенно данные ЛС вводят пациентам с отёком лёгких, возникающим вследствие острой желудочковой недостаточности В отличие от тиазидов, петлевые диуретики эффективны при ухудшении функции почек.
Механизм действия
Петлевые диуретики угнетают реабсорбцию NaCl в толстом сегменте восходящей петли Генле. В этом сегменте происходит реабсорбция наибольшего количества NaCl. а потому ЛС воздействующие на этот участок, оказывают наиболее выраженное диуретическое действие. Петлевые диуретики воздействуют на люминальную мембрану, где они подавляют параллельный транспорт Na*/K*/2C1 Посредством Na /К -АТФазо зависимых каналов в базотел иальной мембране Na ,ктинно транспортируется из клетки в интсрсгиний (пыхни во юкнистая соединительная ткань). Специфичность лейст вия нет зевых диуретиков связана с их способностью наказз-швзззая в почечных канальцах. Однако при высоких дозах Z ЛС моз^г изменять электролитный баланс эндолимфы, что может привести к глухоте.
Побочные эффекты
Петлевые диуретики могут вы зывать гипонатриемию, гипотез) зию. гиповолемию и гипокалиемию. Потеря К', как и при действии тиазидов, не имеет важного клинического значения. если только нет риска развития аритмии (при лечении сердечнымзз гликозидами). Также при использовании петлевых диуретиков усиливается выведение Са2’ и Mg24, вследствие чего может развиться гипомагниемия Злоупотребление данными ЛС (высокие дозы, внутривенное введение) может привести к необратимой потере слуха.
Калийсберегающие диуретики
Диуретики, действующие на альдостеронзависимый узасток дистального отдела нефрона, где контролируется гомеостаз К. называют калийсберегаюшими. Альдостерон усиливает реабсорбцию Na’, способствуя созданию отрицательного потенциала в просвете канальца, в результате чего в просвет поступают К’ и Н’ и. как следствие, усиливается их выведение. Калийсберегающие диуретики — антагонисты альдостерона (спиронолактон) Они снижают реабсорбцию Na*, а также блокируют Na’-каналы (амнлорид", триамтепен). что приводит к падению электрического потенциала по всему эпителию канальцев и снижению секрецизз К’. Данные ЛС могут вызывать тяжёлую гиперкалиемию, особенно у людей с нарушением функции почек. Гиперкалиемия также может возникнуть, если пациент принимает инзззбиторы ангиотен-зинпреврашаюшего фермента (АПФ), в частности каптоприл. поскольку эти ЛС угнетают секрецию альдостерона и тем самым замедляют выведение К*.
Спиронолактон конкурентно блокирует сязывание альдостерона с цитоплазматическими рецепторами и тем самым усиливает выведение Na'. Cl и Н3О. снижая сопряжённую с этим процессом секрецию К Эго ЛС обладает слабой диуретической активностью, поскольку альдостерон контролирует только 1% реабсорбции Na*. Спиронолактон обычно применяют для лечения печеночного аспита, синдрома Кона (первичного типер-альдостгрони )ма) и тяжёлой сердечной недостаточности.
Амилорил' и триамтерен снижают проницаемость люминаль-ной мембраны для Na’ в дистальном отделе нефрона, связываясь с Na’-каналами и блокируя их в соотношении 1:1 Эго усиливает выведение Na*. Cl и Н;О. а также снижает экскрецию К*
Диуретики
35
Антигипертензивные лекарственные средства
Препараты центрального действия
клонидин метилдопа
[i-Адреноблокаторы
Р1Ф2
пропранолол
Р, (ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ) атенолол метопролол
Ангиотензин I
Начальный эффект
Про долг опитый мои
1 содержание Na’в организме
-1ОЦК
Каротидный синус
Предшественник (ангиотензиноген)
Ренин 1	.
а:?
Венозные (емкостные) сосуды
Тиазиды (долювремонное применение)
(I, Адренорецептор
Артериальные резистентные сосуды
Начальный эффект: сердечный I выброс ’
Альдостерон J др - Ангиотензин II1
Разиды
бвндроФпум^>-инДапамид азиА' Другие
СосУДора^и^ средства иигибито^Т^-каптоприл эналаприл другие
Симпатические нервы
liopn/lp" ИНКИН ф
антагонисты ангиотензина лозартан
лнтлгонисть1кальц^? нифедипин амлодипин
«,-адреноблокаторы празозин доксазоэин
АКТИВАТОРЫ К’-КАНАЛОВ миноксидил®
ДОНОРЫ NO
нитропруссид натрия
НЕИЗВЕСТНЫЙ механизм гидралазин
Высокое артериальное давление сокращает продолжительность жизни, и для него характерен высокий риск развития инсульта, ишемической болезни сердца и заболеваний других орт анон (ретинопатии, почечной недостаточности). Сложность состоит в том, что не существует чёткого разделения между людьми, которые должны получать лечение, и людьми, которым это нс нужно. Понижение артериального давления у людей с диастолическим давлением выше 90 мм рт.ст. снижает смертность и заболеваемость, однако данное утверждение справедливо лишь для 25% населения. В Великобритании принято начинать лечение гипертензии, если (при отсутствии друтих факторов риска) диастолическое давление возрастает выше 100 мм рт.ст. или систолическое давление — выше 160 мм рт.ст. К факторам риска, способствовуюшим развитию габолевания, относят курение, ожирение, гиперлипидемию, сахарный диабет и гипертрофию левого желудочка. У некоторых пациентов вторичная гипертсн зия — следствие почечною или эндокринного заболевания.
Для лечения лёткой гипертензии норой достаточно снизить массу тела, ограничить потребление алкоголя и соли, однако в большинстве случаев возникает необходимость в медикаментоз ном лечении. Блокаторы {(-адренорецепторов (|) адреноблока торы, на рисунке в центре слева) и тиазидные диуретики (на рисунке вверху справа) в настоящее время ЛС первою ряда при лечении гипертензии. Механизм действия Л< обеих трупп не известен.
Некоторые ЛС, обладая различными механизмами действия, снижают артериальное давление, уменьшая сосудистый тонус и периферическое сопротивление току крови. Наиболее важны среди этих ЛС ингибиторы ЛИФ (на рисунке в середине справа), снижающие концентрацию циркулирующею в крови антиотсн тина II (оказывает сосудосуживающее действие), антагонисты
рецепторов ангиотензина II (АТгподтип) и антагонисты Сг' (ты рисунке в середине справа), блокирующие поступление Са'' в клетки гладкомышечных волокон сосудов. Клинические месте-лопания пока тали, что тиазиды, Р-адрсноблокаторы, ингибиторы
1Ф и антагонисты (а тначительно уменьшают вероятного инсульта, ишемической болезни сердца и смертность по причине таболеваний кровеносной системы. Другие сосудорасширяющие
(на рисунке внизу справа) сильно уступают ингибиторам АПФ и антагонистам С а Внимания заслуживают лишь селективные т-адреноблокаторы: считают, что они благоприятно влияют ю липидый обмен в крови. ЛС центрального действия (на рисунке вверху слева) уменьшают симпатическое влияние вегетативной нервной системы, стимулируя центральные аз-адренорецептор, однако их применение ограничено ввиду выраженных побочных эффектов.
При । инертен гии лёгкой и средней степени тяжести быв*’ л<к|.щ>чно ионотерапии ЛС одной из приведенных фармако.’1’ 1ИЧССКИХ груш, (обычно тиазид или р-адреноблокатор).
г юлыпе и больше людей для контроля артериального да*1(
' "у*д;,кпси н комбинированном лечении двумя, а пор1 • Р’-МЯ JH .
Тиазидные диуретики	й
и	механизм действия тиазидных ДиУРеТ”к‘7иц<
o6ieJ " l,u'IHJic кровяное давление падает из-за
... г ' 1|,Д’кулиРУК>щс11 крови, венозного возврата и '‘Р .<
"к'1, ,|,|'1КО постепенно происходит восстановление1 ( жени'," '	,1и 1 "потен тинное действие сохраняется в н.
ок । ii? 11,11’с,’,,'1е*-ко|о сопротивления сосудов. -I"'1* jo*1
"лют прямого влияния на гладкомышечные вол°
Антигипертензивные
лекарсгвонные средства
,истой стенки, » и» «кулорасширяющий «”"•*" с >’е'»'-'Чиге.!ы«ым. но д,1и„ коппентраиии Na' >• органи.мс Один и> » .глючен и том, что паление конпеитрапи
ффекг
ы>й мускулатуре «кулон приводят „кутриклеточного содержания ( 1)( пенсе восприимчивой к «юзбу4 могуг вызывать гипокалиемию, < --„мтн липидный обмен в крови. ещадзб роз*
Им.. jr,  f ц и.	7 f* * ’ •
• ы чего умеи«'*иию «ию 1иаш,!‘,,iil *’,,новит--()гут вы «ывать гипокалиемию, с,1Мр„ый • лиуре,ИКи ги_“;------*Л '*/-*'“** -	।Юла/ц И^мг
и--^ ГД. 14). Побочные 4«|<К1Ы о',Х^соИ’И*,‘,’ер'*к-’* потеря либидо) чаше но «пикают при испоз, „ 2 им""’с,"<ии и не р-алреноблокагоров, однако и нас,и="‘’-'о»> а чсние имеет тот факт, что тиа «илы обладай,« г г" "" м,й «ависимости -лом- эффект. Полому мадмТ* используемые для снижения артериального данТ/ незначительный метаболический эффект леиия. окаианамл
ibuice «на югой кри
>ы !И,1 ГИДОН
ЭТОрн'<И4
М>иуН|
йог
Иф /
..г<, м«от>рые промсы. яри «уюший мембрану и с ан-каналы (1хтип), ответе колич»"“- '
пленил]
Г °^*Икиммь

^.ддреноблокаторы
р-Алреноблокагоры вначале снижают кровяное давление уменьшая сердечный выброс. При продолжи !елытом лечении проис холит восстановление сердечного выброса, однако артериальное давление остается пониженным из-за снижения периферической сопротивляемости сосудов (отдельные ЛС описаны в «лаве Механизм данного явления в настоящее время не известен Вначале предполагали наличие центрального действия (f-алре-поблокаторов, но такая теория кажется маловероятной, поскольку ЭТИ ЛС плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. Также рассматривали связь с блокадой В-адренорецепторов в выделяющих ренин юкстагломерулярных клетках (клет ки Гормагтига) почек, но 0-алрсноблокаторы эффективны у людей с нормальным и лаже пониженным содержанием ренина Недостаток лечения 0-алреноблокаторами прежде всего их побочные эффекты. Чаще всего это похолодание конечностей и усталость, реже — приступы бронхиальной астмы, развитие сердечной недостаточности и нарушение проводимости. Также р-адреноблокаторы повышаю! содержание триглицеридов а сыворотке крови и снижают уровень липопротеидов высокой плотности. Все p-адрсноблокаторы понижают кровяное давление, однако, чтобы уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов, целесообразно использовать карлиоселекгивные гидрофильные ЛС (не подвержены метаболизму в печени и нс проходят гематоэнцефалический барьер; например, атенолол).
Сосудорасширяющие лекарствен ie
Ингибиторы АИФ Ангиотензин If — циркулирующее в крови вещество с мощным сосудосуживающим действием, угнетение синтеза которого у больных с гипертензией приводит к палению периферической сопротивляемости сосудов и снижению арте риального давления. Ингибиторы АПФ не влияют на сосудистые рефлексы, а потому нс вызывают мношх "" " ффсктов, характерных для диуретиков и 0-адрсн «локаг <>р*>  Обычное нежелательное явление при использовании ин ров АПФ - сухой кашель, возникающий из-за пов“‘£ен уро ня брадикинина (метаболизируется при участии / ангио. возникают более серьёзные побочные эффекты (напри ас , невротический отёк, протеинурия и нейтропения). <> ьр кого применения ЛС возможно очень резкое паление а НОЮ давления, особенно у пациентов, принимающих ду реэ (из-за дефицита Na‘). Ингибиторы АПФ могут вьп почечНой ную недостаточность у людей с двусторонним стенок	ой
артерии, поскольку в этом случае для поддержан . ангио клубочковой фильтрации, по всей видимости, неоо . ние 'ензин II, сужающий постгломерулярныс артсрио.~ •	но
синтеза агиотензина II понижает секрецию аль ’ ' пе£)Ка,ти-«Рьезно не влияет на неё, а потому возникновен	к-
^МИи возможно, только если пациент принимает пр рсаб-Ь|'\калийсберегающие диуретики [альдостерон ус и)Рбпию Na' и выведение К* (см. гл. 14)|.	снижа-
Антагонисты ангиотеизиновых рецепторов дозарт	0.
РЛ'Сриальн<* Давление, блокируя ангиотензинон*	но
° своему действию они сходны с ингибитора
ней
плпч^п ржхлэбленме ссс артерий Эго снижает периферическое сопротию приводит к падению кровяного дмыения По с «и. сти антагонисты Са' не уступают тиа «илам. (4-ад и ингибиторам АПФ Наиболее часто возиика, эффекты связаны с длительным сосулорасширик и характеризуются головокружением, !Ипо см кожи и отёком голеностопных суставов.
а,-Алреиоблокаторы Вызывают расширение сосудов, ссяек тивио блокируя сосудистые а.-алрсиореиспторы. В отличие от несслективиых а-адрсноблокаторов. ли ЛС не вызывают тахикардии, но могут привести к ортостатической артериальной гипотензии. Тяжёлая гипотензия может развиться при первом приёме ЛС. Празозин и доксаюзии облегчают симптомы гипер-гыазии предстательной железы и вследствие /того могут быть использованы для лечения гипертензии у пациентов с .тайным заболеванием.
Другие сосудорасширяющие средства. (ядра, «а «ин применяют в комбинации с 0-адреноблокаторами и диуретиками Побочный зффект рефлекторная тахикардия, которая может вызвать стенокардию, головные боли и задержку жидкости в организме (как следствие вторичного гилсральдостеронизма). У людей со сниженной ацетилирующей способностью гидралазин может вызвать волчаночный синдром, характеризующийся лихорадкой, а также артралгию, недомогание и гепатит.
Минокснти.! . обладающий сильным сосудорасширяющим действием, вы зывает обильную задержку жидкости в организме и отёки. Однако при использовании совместно с 0-адреноблокаторами и петлевыми диуретиками он эффективен при лечении тяжёлой гипертензии, не чувствительной к другим ЛС. Миноксидил* расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, открывая АТФ-чувствительные К’-каналы и вызывая тем самым гиперполяризацию мембраны и закрытие потенциалзависимых Са2 -каналов. В норме К -каналы закрыты под влиянием АТФ. антагонистом которой, по-видимому, служит миноксидил сульфат* (см. гл. 36).
Лекарственные средства центрального действия
Металдопа в адренергических нервных окончаниях претерпевает превращение в ложный медиатор а-метилнорадреналин, стимулирующий а2-адренорецепторы сосудодвигательного центра в продолговатом мозге и снижающий влияние симпатической нервной системы. При использовании метилдопы часто возникает головокружение, а у 20% пациентов выявляют положительную реакцию Кумбса (агглютинацию эритроцитов неполноценными антителами в присутствии антиглобулиновой сыворотки) и, реже, гемолитическую анемию (см. гл. 45). Клонидии вызывает повышение давления при прекращении лечения (синдром отмены).
Гипертонический криз
При гипертоническом кризе ЛС вводят внутривенно (например, гидралазин используют при гипертензии, вызванной эклампсией беременных; нитропруссид натрия — при злокачественной гипертензии с энцефалопатией), тем не менее необходимость во внутривенном введении ЛС возникает довольно редко, а потому чаше используют оральные формы (атенолол, амлодипин). В крови происходит разрушение нитропруссида натрия с образованием оксида озота (NO) — нестабильного вещества, вызывающего расширение сосудов (механизм описан в гл. 16).
Антигипертензивные лекарственные средства 37
ф Антиангинальные лекарственные средства
КЛЫМ '"адеоиы,,.,
“* ТА*' "«И
|5 -АдреноО лом «торы
лротряиолоп
ЧСС ;
Со«раи>мость4
Уменьшение предка! рузки
Ьт»»«н>рь' (,•* «••ЛОИ
Потребность' |  кислороде
Н!«|И1/»*"*’' диким тем мрхимил 4МЛ<1/1И<!И11
(ЛЦМ)
Анни
Нитраты
ПФ
Рти-ширянии
Сокращение 1
Зона ишемии
NO.
NO,
Венозные бмкис г ныв сосуды
митры ЛИНМ>ИН ИЖОрОИД» ДИИИфЯГ и МОИОМИЦИН
яцв1иясалициио*яя кислота
КЛОГ1ИДОТ рил тиросриОки*' ЭГ1!И<РИО.11ИД*
Литиит pel анионные препараты
Уменьшение венозного возврата
Сие < мятный
рииогоп
Артирии
(ре 1иьтиииыл сосуды)
И* МН ЦМ1И
ill МФ
I укиилл циклам
Кровоснабжение сердца осуществляют коронарные артерии < возрастом происходит сужение лих артерий и > за возникновения большого количества атеросклеротических бляшек (.'иижсии< коронарного кровотока может стать настолько серьезным, что при возрастании потребности в кислороде вследствие повышен нои физической нагрузки количества крови, способного пройти через эти артерии, может оказаться недостаточно, чтобы обеспс чить работу сердца. При этом возникает ишемия сердил, которая характеризуется симптомами стенокардии («грудной жабы»), воз никаюшеи при накоплении продуктов обмена сокращающегося миокарда в условиях сниженной перфузии тканей.
Основная цель медикаментозного лечения стенокардии угнетение работы сердца, то есть снижение сю потребности и кислороде. Нитраты (на рисунке в центре) - JH первою ряда Их основное действие заключено в расширении псриферичес ких (главным образом, венозных) сосудов благодаря воздсйс твию на гладкомышечную ткань сосудистой стенки и святано с образованием оксида азота (ГмО) и увеличением коннентра ции внутриклеточного и! МФ (на рисунке справа). В результате этого происходит задержка крови в емкостных сосудах (венах) и снижение венозного возврата, вследствие чего уменьшается объём желудочков. Уменьшение растяжения сердечной мышцы приводит к снижению потребности в кислороде и облегчению болевого синдрома. Глицерил тринитрат назначают пол язык, чтобы миновать метаболизм первого прохождения в печени при лечении приступов стенокардии. При неэффективности лечения возникает необходимость в комбинированном применении нит роглицерина с (1-адреноблокаторами (на рисунке вверху слева) или блокаторами Са -каналов (на рисунке вверху посередине).
р-Адреноблокаторы уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений. Помимо этого, р-алреиоблокаюры улучшают крово снабжение ишемизированной зоны, гак как уменьшение частоты сердечных сокращений увеличивает длительность диастолы и, как следствие, время коронарного кровотока. При необходимо
<ли возможно применение iipo.ioni ироваиных <|юрм нитраниИщ рисунке и центре).
Стандартное лечение Стенокардии применение р-адрснобло-кагоров, однако они имеют множество побочных эффектов и пртлииопокатаний (см. гл. 15) При невозможности применении р алрсиоОлокаюров (например, у пациентов с бронхиальной ап мой) вместе с нитратами короткою действия мшуг быть неволь ЮВ.1НЫ блоки юры Са2*-каиа.юв Антагонисты Са * обличают стенокардию, расширяя периферические артериолы и тем самым снижая постиагрузку на сердце, однако, помимо этого, они могут влиять и на сам миокард. Они особенно эффективны при спазме коронарных артерий (вариантная стенокардия, стенокардии Принцметала). Недавно проведённые исследования показали, что применение антагонистов Са2* короткого действия (нифедипин, лилтиазем) может повышать смертность у пациентов со стенокардией (и, возможно, гипертензией). В настоящее врем* доступны ЛС длительного действия, наиболее безопасными hi которых считают верапамил или амлодипин. Поскольку дилта-азем угнетает деятельность синоатриального (синусно-предсердною) узла, он особенно эффективен при лечении пациентов, которым противопоказано применение [1-адрсноблокаторов.
При нестабильной стенокардии часто возникает риск ратвигИ" инфаркта миокарда. Поэтому при лечении данной патологии помимо 0-адреноблокаторов, необходимо принимать антиагре ганты (на рисунке в центре внизу) и гепарин (см. гл. 19), п|* пягствующие атретаттии тромбоцитов и уменьшающие вср°я' ность образования тромба. Если развитие заболевания выход ит под контроля, необходима экстренная реваскуляризация клиническая картина стенокардии представляет собой т,,пич д. симптомы ишемии миокарда, чаше всего происходящей вс-ствие атероматозного сужения просвета коронарных аттиент предъявляет жалобы на чувство сжатия в грУ-1И- , иррадиирующие в руки загрудинные боли, которые м”» np|i при физической нагрузке и проходят в состоянии покоя использовании нитратов
38
Антиангинальные лекарственные средства
рисунок боди
гтябильная и нестабильная стенокардия
Ь 1!ри сгабилы«>Й стенокардии можно iipe/lCKaiaT1
' щтту ггриетунок Однако, когда симптомы возник*10* их>греесиРУИ” " 1ИЖСС1И или частоте, возникая пп внезапно ".’-ни наФУгяи или лаже в покос, применяя,, термин Меньшс" ‘^тснокврли»'’- В патогенеза Нестабильней Д2еСГабиль-
ножиюговснис греши., или ,,я,,ии холестерино^ТРДИИ ^СОПРШЮЖ®*™ а.ре.апиеи тромбоцитов (см гл и
,,.(>му У щшие.но.! с нестабильной стенокардией ,1П™ ’ Имснн“ М....................
^„яняк-и. возникновения инфиркта миокарда на 50%. аст
Нитраты
Икгря,ы ммюпюгодейстжия. Нигро.лицерин (сублингвальные таб летки или спреи) действует в течение примерно 30 мин Он эффективен дли предупреждения приступов, чем для их купимм „ия Пластыри с нитроглицерином (чрескожный метод введению нмскл длительную продолжительность действия (до 24 ч) '
Нитраты продолжительно... действия более стабильны и в зависимости от ЛС и способа введения (сублингвальный, пероральный, пероральный с замедленным высвобождением), эффективны на протяжении нескольких часов. В настоящее время широко используют изосорбида динитрат, однако он быстро метаболизируется в печени. Применение изосорбида мононитрата (основного активною метаболита изосорбида динитрата) помогает избежать нестабильной скорости всасывания и непредсказуемого метаболизма изосорбида динитрата в печени.
Побочные эффекты. Вызываемое нитратами расширение артерий может привести к возникновению головных болей, что иногда ограничивает применение ЛС. Гипотензия и обморок — более серьёзные побочные эффекты. Часто возникает рефлекторная тахикардия, но се можно избежать при комбинированном использовании нитратов с 0-адренобиокаторами. Длительный приём высоких доз ЛС может вызвать метгемоглобинемию в результате окисления гемоглобина.
Механизм действия. При метаболизме ЛС вначале происходит образование нитрит-ионов (NO2 ). Этот процесс идёт при участии тканевых тиолов. Внутри клетки NO2“ переходит в оксид азота (NO), который затем активирует гуанилатциклазу, вызывая повышение внутриклеточной концентрации цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Точно не известно, каким образом цГМФ вызывает релаксацию сосудистой стенки. Возможно, он влияет на дефосфорилирование легких цепей миозина или снижает концентрацию Са2+ в цитозоле. (При фосфорилировании лёгких цепей миозина происходят его взаимодействие с актином и сокращение мышцы.)
Ко всем Л С группы нитратов может развиться толерантность. Например, длительное применение пентаэритритола тетранитрата*’ вызывает резистентность к сублингвальному нитроглицерину, а при четырёхкратном приёме орального изосорбида динитрата в средних дозах возникает толерантность с потерей его антиангиального эффекта. Тем не менее ежедневный двукратный приём изосорбида аинитрата в 8.00 и 13.00 не вызывает толерантности, поскольку в период ночного отдыха (предположительно) происходит восстановление чувствительности тканей. Процесс развития толерантности к лечению нитратами мало изучен. Считают, что в его основе лежит истощение запасов доноров сульфгидрильных групп, поскольку в °пытах in vitro удавалось нейтрализовать толерантность анетилцис-'сииом Согласно другой теории, пероксинитрит, образующийся из
’ сп°собен угнетать образование цГМФ из ГТФ.
'Адреноблокаторы
j 1р*но''локаторы используются для профилактики стенокардии. аКти?анН0Г0 лечения важно правильно выбрать ЛС. Внутренняя а и°сль ЛС может стать недостатком при его применении, 1нап °МУ вь|бора — кардиоселективные (3-адреноблокаторы ’,°блокаеР’ атенолол й метопролол). Все ЛС группы 0-адре-мой nrJ°₽°B пР°тив°показаны пациентам с бронхиальной аст-и проги К°1ЬКУ могУт вызвать бронхоспазм. Побочные эффекты Лены и В'Я10каззния к применению [3-адреноблокаторов приве
п'павах 9 и 15.
60 время диГИДропц.
Лн1ягон°иИсзмТс *ЭЛЬ1*ИЯ
чисимые Са<1саР“ Антаг°нисты Аь о5очные >ЛАНИя еге-«ызывая их пя аЛЫ L-типа	бд«кирУю^кты. чсм
"РеДнагругка изм^еНИе " РасшХие’ГН°И
ле и проводящих тк17Я Незначительно& гл >5). Преданной групп,, г Канях сеРДНа также п С 'каналы в РЯ °м
Фазы плато потенциала ИМ постУплениемг'ФЮТро,,ныи рилины (нифедипин, амлодипин11 МиокаРда. Однако "° Врсмя эффект на сердце ин) “взывают спа.,А лигидР<>пи-отво к неактивщк КаК они име|°т намногоА'ЬН° слабый “ мускулатуре ТЭК°Й вяд «ХХГ" Ср°л' Ризована, чем сеплХГ СТенки- "“скольку она бп ЯВЛЯЮТ 50 и 80 мВ соответственно!”11^113 (Мембра"нь.й пот^ сты Са- вЫзыва^сТирени7Ге^ескихл^^ТиН ся рефлекторное влияние симПЭТ УД°В’ при этом усиливает-нервной системы и возникает ЗЛИЧеского отдела вегетативной лизуюшая умеренный инотропныйРэ**" тахикардия, нейтра-ет большей продолжительностью лей^Г’ Амлолипин “блада-также вызывает менее выраженную -mJ”’ ЧвМ ниФедипин, а меньшей степени, дилтиазем vthpt тахикардию- Верапамил и, в Умеренную брадикардийХо BeTanlZT"	ВЬ“
тельно на открытые каналы и „ ра амил влияет предпочти-зависит от мембраннщГпотенци^ХТ “	степеня
он снижает проводимость я™.,	& отличие от нифедипина
сокращения желудочков ппи Р <>вентрикулярного Узла и частоту Оггушт - '	1 мерцательной аритмии (см гл 171
^•ичнХНтЫИ ИНОТропнь,й эффект верапамила и дилтиазема скот У траняется Рефлекторным повышением адренергического влияния на сердце и снижением постнагрузки дХаТм иХд^пиноТ0?^ П° СМе ЭфФеКТ М6МУ -Рапамилом и нифедипином, и (поскольку он не вызывает тахикардии) его часто применяют для лечения стенокардии.
Табакокурение оказывает протромбогенное и атерогенное воздействие; оно снижает интенсивность коронарного кровотока, вызывает никотинпотенцируемое учащение сердечного ритма и повышение кровяного давления, что в свою очередь увеличивает потребность сердца в кислороде. Вдобавок образование карбоксигемоглобина ухудшает способность крови доставлять кислород. Состояние многих пациентов заметно улучшается, если они бросают курить.
Реваскуляризация
Аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная (чреспросветная) коронарная ангиопластика показана пациентам, для которых медикаментозное лечение оказалось неэффективным. При аортокоронарном шунтировании сегмент бедренной вены или внутренней грудной артерии вшивают между аортой и участком за стенозом поражённой коронарной артерии. Улучшение состояния наблюдают у 90% пациентов, однако опасность рецидива составляет 50% в течение 7 лет. Отмечено снижение смертности при некоторых патологических состояниях (например, при поражении левой главной коронарной артерии). При коронарной ангиопластике раньше использовали баллонный катетер для разрушения или сжатия атеросклеротической бляшки однако в настоящее время расширение проводят с помощью металлической пружинки (эндопротез сосуда, стент), не дающей сосуду сузиться снова. К сожалению, это может привести ^повреждению сосуда, в результате чего у 20-30% пациентов происходит п=Ф=
^Х^ТмТаеТ использование эндопротезов, содержащих ГО стеноза гиполим*> или паклитаксел (опасность воз-П°ЛИМееРниТ стеноза уменьшается до 10%). При использовании
ХыеТс^прХтствуют эндотелизации эндопротеза, предупреждающей развитие тромбоза.
Антиангинальные лекарственные средства 39
ф Противоаритмические лекарственные средства
Волокна симпатической	| Над
нервной системы	I 
Синусовая брадикардия
Волокна блуждающего / нерва
атропин (в/в;
аритмю, аден^Гф^, ДИГОКСИН верапамил
Желудочковые и наджелудочковые аритмии
КЛАСС III
амиодарон соталол
КЛАСС IA ---------
ХИНИДИН дизопирамид'-
КЛАСС IC флекаинид’’
Пучки Гиса
Аритмии, ВЫЗЮц^ состоянием стресса
КЛАССИ
Э-адреноблокаторы пропранолол атенолол соталол
Стресс
Желудочковые аритмии
Торможение быстрого тока Na*
Блокада Са2+-каналов
КЛАСС IB
лидокаин (в/в)
ЧСС t
выброс норадреналина и адреналина
Потенциал водителя ритма [проницаемость для К (дК) снижается; а для Na (gNa) возрастает]
Потенциал действия миокарда (ПД) (Сложные потенциалы действия миокарда возникают только в САУ и АВУ)
Пороговый потенциал
Эффективный период рефрактерности
₽-Адренорецепторы gNa*
Угнетение
Большинство препаратов
Удлинение эффективного рефрактерного периода и продолжительности ПД
В норме частоту сердечных сокращений регулируют пейсме-керные клетки (водители ритма) синоатриального узла (на рисунке вверху), однако по той или иной причине она может быть нарушена. Это может вызвать как чувство лёгкого дискомфорта, так и внезапную смерть. Аритмии возникают даже у людей со здоровым сердцем, однако тяжёлые формы (желудочковая тахикардия) обычно характерны для пациентов с заболеваниями сердца (инфарктом миокарда) и часто имеют неблагоприятный прогноз. .Ацетилхолин (АнХ) и норадреналин (НА), высвобождаемые из парасимпатических и, преимущественно, симпатических нервных окончаний (на рисунке вверху), способны влиять на сердечный ритм.
При наджелудочковой (суправентрикулярной) аритмии очаг возникает в стенке предсердий или атриовентрикулярном узле, а при желудочковой аритмии — в желудочках. Аритмии возникают при появлении эктопических очагов, создающих электрический импульс с большей частотой по сравнению с нормальными водителями ритма (синоатриальный узел — САУ). Наиболее часто в основе развития аритмии лежит механизм «reentry» («повторного входа»). Из-за различных патологических процессов возникает повторный потенциал действия, приводящий к петле деполяризации (циркуляторное движение). Этот потенциал деполяризует клетки мышечных волокон, которые перестают быть рефрактерными. Множество противоаритмических ЛС обладают местноанестезирующим действием (блокаторы потенциалзависимых №+-каналов) или служат антагонистами Са2*. Эти воздействия угнетают автоматизм водителя ритма и увеличивают длительность эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков и волокон Пуркинье.
Выделяют несколько групп противоаритмических ЛС.
•	Эффективные при наджелудочковых аритмиях (на рисунке вверху справа).
•	Эффективные при желудочковых аритмиях (на рисунке внизу СЛСВЗ).
• Эффективные при обоих типах аритмий (на рисунке посередине слева).	и
При аритмиях, связанных с нервным стрессом, когда происходит усиление адренергической активности (эмоциональна напряжение, возбуждение, тиреотоксикоз, инфаркт миокарда можно использовать p-адреноблокаторы (на рисунке вниз) справа). Синусовая брадикардия — аритмия, характерная для острого инфаркта миокарда. Если снижен сердечный выброс, 1» её купирования применяют внутривенное введение атропмв» (на рисунке вверху слева). Противоаритмические ЛС также различают по электрофизиологическому воздействию на ватокв» Пуркинье. Эффекты антиаритмических ЛС на потенциал действия миокарда показаны на нижнем рисунке, однако до концаJ-e ясно, как этот эффект связан с терапевтическим действием ЛС Многие противоаритмические ЛС могут в свою очередь вызык' аритмии со смертельным исходом, особенно у пациентов с к®' мической болезнью сердца. В настоящее время нет оснований предполагать, что противоаритмические ЛС снижают смертность Исключение составляют только p-адреноблокаторы и. возможь амиодарон, применяемый при инфаркте миокарда. По при-' не ограничений и опасности применения противоаритмиче«кР ЛС в медицинской практике при серьёзных аритмиях всё чз2-используют инвазивные процедуры и специальные устройст5-(как альтернативу медикаментозному лечению).
Большинство А®ИСТВИЯ миокарда
Деполяризующих п™* ми?карда 'кардиомиоцитов) имеет Однако в синоатпи- °Ка: 6ыстРый ток Na+ и медленный - С* ходит ток только С^2+ЬНыМ и атРиовентрикулярном узлах Пр& возникает инт,-™,,	' Из~за того, что скорость его очень м _
Дий. В норме ппп 1 междУ сокращением желудочков и пре> » Рилл защищает их°»ЖИТеЛЬНЬ1Й реФрактерный период мио4£ сокращений сердца °Т повтоРного входа возбуждения во ь
Противоаритмические
лекарственные средства
*1
- — ii) потенциала jxft-М	«КЛЯСННО. ГКЖЮз.11Ж> Кгто.яр^..,,, Провь
L-r»»* |1р^чмлии ионов Сж • посту п*«смцм* через неценные «иД*1 ,,рИ.L Активность пейсыекерных меток.
«висит он (Z потоков. • ЧНСЛ£ «это**“ "О^«*ино ослабевающий но-*'*-’** и д»1 np*t<*-> Sa • ' “ lj' 60 »Рем«неы усиливающих-<^о» * „по )•₽•“»““• достигает порогового уровня. возникает с> * цсгвия Скорость возникновения потенцихха жй-'<MrpMxiM<oM узле выше, чем в атриовентрикулярном.
* ,’ИИ*н<>рм< ссрлгчиыи Ри™ определяют синоатриальным 4 nOT11-'1 в ' н ритм» Водители ритма и «слетки проводящей »’**мыТер1»« получают жгет»™®*}» иннервацию
Ацетилхолин
В окончаниях (злуждаюшего нерва происходи, пеполиил. взаимодействующего с G-белком М “иеление аце-рсиеяторов. вследствие чего открываются (. 2’МуСк-1рнновых Повышение проницаемости хтя К’ вызывает	(Кмх)-
ший поток и снижает скорость возникновения п^т Р',адяРи^*>-спия Таким образом, пороговый уровень лостига^поЛ"' происходят вменение сердцебиения Апетилхот™ так^* пег атриовентрикулярную проводимость	™е‘
Норадреналин
Норадреналин высвобождается из нервных окончании симпатической нервной системы и действует на ₽,-адренорецепторы миокарда и пейсмексрных клеток. Норадреналин усиливает приток ионов Na* (Id, а потому пороговый потенциал достигается быстрее и происходит учашение сердцебиения. Норадреналин увеличивает силу сердечных сокращений, усиливая приток Са2* во время фазы плато (положительный инотропный эффект).
Лекарственные средства, применяемые при наджелудочковых аритмиях
иемгзяиа фосфат возбуждает А -аленозиновые рецепторы и открывает аиепыхолиизависимые К'-каналы При этом происходит шлерпо-тяри занял мембраны и снижается проводимость клеток этриовеитрику.тарного утла (поскольку тормозится деятельность Gr-каиалов) Аденозин быстро инактивируется (i,?=8-10c). поэтому кратковременны и его побочные эффекты (такие, как диспноэ и бронхоспазму Внутривенное введение аденозина фосфата применяют хтя купирования приступов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.
Джгжсия стимулирует деятельность блуждающего нерва (см. гл. 18), усиливая выброс ацетилхолина, который снижает про-юзимость и увеличивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле и пучках Гиса. Внутрь дигоксин принимают при «риательной аритмии, во время которой предсердия сокращайся настолько быстро, что ритм желудочков сбивается. Угнетая 1ГРиовеитрикулярнуло проводимость, дигоксин уменьшает часто-и силу сокращений желудочков Внутривенно дигоксин вводят W лечении быстрого неконтролируемого трепетания предсер-и мерцательной аритмии.
В*»мазви блокирует Са2 -каналы L-тнпа [IV класс противо-<*’иических ЛС (см. гл. 15. 16>| и преимущественно влияет *“ ^Рмовеигрикулярный узел (АВУ), проводимость в котором Юностью зависит от проницаемости Са'-каналов. Он также а*М(яет приток Са2’ во время фазы плато потенциала действия обладает отрицательным инотропным эффектом. прсииутпествам над верапамилом аденозина фосфэт njv*? применяют хтя лечения наджелудочковых там» кардий тц''^ г**хжен и незаменим при купировании желудочковой
П0С1са',ысУ  этом случае отрицательный инотроп
*о*****К7 1еРапамила может привести к катастрофическим iw^^7*1*** Перорально верапамил всё ешё применяют^ддя
Лес
1 действие ЛС Лои 1 •ФФехтмышв m-м,	г*"т
^СО1сИР>Ю’
чжтом
□очковых аритмий Сщ Д преаотврешенкя решит/ „t и*.,»
венном введении) и обострить сепк» 1Ленио п₽и “ОТр«-Друтих побочных действии хзракт^ыТо
женные антихолинсргические HxbeJt Р " hUp*' чивать использование ЛС у (задепж^Г* МОГуТ °'Р‘НМ Прокаинамид по свойствам близок Т^^и^ГиоТ^ И^оТНСе ВЫраженными “-^иноблокирующими свойствами Используется при желудочковых аритмиях, в частности при инфаркте миокарда.	и
ЛС IC класса очень медленно диссоциируют от Na’-канатов (10-20 с) и сильно угнетают проводимость миокарда. Флекхмикд’ обычно используют для профилактики пароксизмальной мерцательной аритмии, но он также может вызвать серьезные желудочковые аритмии из-за своего отрицательного инотропного эффекта.
ЛС Ш класса замедляют реполяризацию (фаза 3) и увеличивают продолжительность потенциала действия и рефрактерного периода во всех тканях сердца. Амиодарон блокирует некоторые виды каналов (например. К*-каналы и неактивные Na’-каналы) и P-адренорецепторы. Его рекомендуют применять, когда другие ЛС неэффективны, поскольку амиодарон способен вызывать выраженные побочные эффекты (например, светочувствительность. нерушение функции щитовидной железы, нейропатию и лёгочный альвеолит). Соталол обладает свойствами ЛС как 111. так и 11 класса (Р-адреноблокаторы). Для него характерны побочные эффекты р-адреноблокаторов. в то время как побочных эффектов, свойственных амиодарону, он не вызывает.
Лекарственные средства, эффективные при желудочковых аритмиях
ЛС IB класса инактивируют потенциалзависимые Na’-каналы. Внутривенное введение лидокаина используют для купирования желудочковых аритмий, обычно возникающих после острого инфаркта миокарда. В отличие от препаратов 1А класса, блокирующих открытые Na’-каналы. лидокаин в основном блокирует неактивные Na’-каналы. В норме влияние лидокаина на сердечную мышцу выражено крайне слабо из-за его быстрой диссоциации (<0,5 с) от Na’-каналов. восстанавливающихся после диастолы. Однако в ишемизированных зонах восприимчивость к лидокаину возрастает, поскольку гипоксия вызывает деполяризацию мембран и усиливает аритмогенную активность (а потому многие Na’-каналы неактивны).
Альтернативные методы лечения
При полной блокаде работы сердца или при серьёзных тахиаритмиях необходима имплантация искусственных водителей ритма При нормальных размерах левого предсердия восстановление синусового ритма у большинства пациентов с предсердными аритмиями происходит после электрической дефибрилляции, однако после этого у 60% .людей в течение 1 года возникает рецидив даже при проведении поддерживающего лечения дизопирамидом*'. В таких случаях эффективным методом лечения наджелудочковых аритмий служит хирургическое иссечение эктопического очага или пучков Гиса, которое безопаснее проводить посредством электродов интракардиального катетера (внутриполостное иссечение). В результате происходит атриовентрикулярная блокада, поэтому’ необходима имплантация постоянного искусственного водителя ритма. У пациентов с риском развития угрожающих жизни тахиаритмий возможно имплантирование автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов.
° ‘!нотргх1ный эффект
Противоар»~»ч.е-СР“С,“
с*4,1
Норма
Передозировка
Деполяризация (внирация копвоатвпьных потенциалов Аритмии
ер» ДЮ* Я
IN1'
Са2' Т
Застойная сердечная недостаточность со сниженной сократимостью миокарда
Укорочение потенциала действия и рефрактерного периода
Проницаемость для К+ f
Застойные симптомы
Конечное диастолическое _______ Диспноэ
давление в левом желудочке *
Ф Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности
Дмуретвкм
ТИАЗИДЫ
бендрофлуметиазид
ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ буметанид фуросемид
АНТАГОНИСТЫ АЛЬДО
СТЕРОНА
спиронолактон
Ингибиторы АПф СнижаюГ^^Г? и преднагрузку г ** на сердце каптоприл эналаприл
t Na’
|\ Дд|ФН(1 П not я юры
Сн» Ачциици» миимцхмнм)
Положительный инотропный
е о S &

Ссртсчняя нс юс га точность	патологическое состояние, при
кото|н»м сердечный выброс не и состоянии обеспечить нормальной перфу шн орт анон н т каней (при адекватном кровенаполнении сердца) I тч тонного заболевания характерны следующие симптомы хегалость. отеки, одышка и быстрая утомляемость. Застойная сер течнлч нс и>е га точность обычно но шикает при нарушении функционирования обоих отделов сердца, что приводит к ooi'.i ьчынню отека лёгких и периферических отёков. Причины сердечной не дос га точности	тнпертен тня, пороки сердца, кар-
нтомнонагнм н. наттоо тсе часто, ишемическая болезнь сердца. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности щчпичнг к сен тснню симпатической иннервации. При этом возрастают частота и си та сердечных сокращений. Для поддержания кровчното датстсннтт происходит увеличение резистентности стЧ'у тон. что вы тыкает еще отчыиес снижение сердечного выброса (н т та повышения посгнатру тки). Уменьшение кровотока в почках приводи г к выбросе ренина и повышению концентрации ангиоген tuna и а тмоетерона в плазме крови. Задержка воды и нонов Ха cBC.ni4HiT.iei ооьём цирке тирующей крови, повышая преднагрузкх (центральное венозное давление) и вероятность вотннкнтчтсним отеков )тн компенсаторные механизмы внача-те помогают иоддержпнагь сердечный выброс, но в дальнейшем приводят к повышающим смертность изменениям (например, патсх тот нческач i iiiiepniaui4 же i\ точкой). Только ЛС, угнетающие вовлечённые в компенсаторные механизмы нейрогормоны, повышают выживаемость пациентов с хронической сердечной недостаточностью (например, ингибиторы АПФ, р-адренобло-каторы).
Лечение теткой сердечной недостаточности обычно начинают с приёма ингибиторов АПФ (на рисунке вверху справа). Ингибиторы \ПФ (эна I.inpii i) снижают нагрузку на сердце инатональнач стрелка, на рисунке справа). Клинические иссле
дования показали, что данные ЛС облегчают симптомы, препятствуют прогрессированию заболевания и продлевают жизнь при хронической сердечной недостаточности. При более тяжёлых проявлениях заболевания назначают диуретики (см. гл. 14). усиливающие выведение ионов Na+ и воды из организма и. как результат, снижающие объём циркулирующей крови, уменьшающие преднагрузку и образование отёков. В этом случае обычно бывает достаточно лечения диуретиками группы тиазидов (бендрофлуметиазид’’), но иногда возникает необходимость в в применении петлевых диуретиков (фуросемид). Если течение заболевания настолько тяжёлое, что комбинация диуретиков и ингибиторов АПФ неэффективна, применяют дигоксин — ЛС. обладающее инотропным эффектом (на рисунке вверху слева). Все инотропные ЛС увеличивают силу сокращений сердечной мышцы (вертикальная стрелка справа) за счёт повышения концентрации ионов Са2+ в цитозоле во время потенциала действия (на рисунке слева). Дигоксин ингибирует №+/К+-АТФазу (Ой гем самым косвенно увеличивая внутриклеточную концентра-пню ионов Са‘+. Все инотропные ЛС обладают аритмогенным эффектом, поскольку избыток Са2+ в цитозоле может вызывать аритмогенные токи в мембранах клеток.
Недавние исследования показали, что при средней и лёгкой формах сердечной недостаточности комбинированное леченш с использованием (J-адреноблокаторов (на рисунке внизу слева снижает смертность пациентов, принимающих ингибиторы А и Дйурсгики (одновременно с дигоксином или без него). 3 n,’l“ ентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, не поддак'11111-1 стандартному лечению, возможно применение спиронолакк (см. гл. 14), снижающего смертность с 46 до 35%. ^пн^.о1о является альтернативным антагонистом без антиандр01* действия, характерного для спиронолактона.
Лекарственные средства, применяемые
при сердечной недостаточности
Рай 2-^остнагрузку на сердце. Ослабление сосущ,ИРвННе арте’ рИ"ьЩает активность и потребность в кис тополе „ °го TOH-Vca Достаточности. Ингибиторы АПФ (каптоприл энжзГ”^4"** не _ наиболее подходящие сосудорасшипи^ ₽ил <см njn сердечной недостаточности. Они снижают рещщтен^'™ "ак артерий, так и вен, угнетая сосудосуживающий эХ ” СТЬ Хина П. часто выявляемый при сердечной недосщ™ аН™’ вечный выброс возрастает, и происходит усилени ™ ТИ в почках (в результате снижения реноваскулярного соХти?^ пя). позднее из-за сниженной выработки альдостерона XT теНзин П служит стимулятором выброса альдостерона) ус и "°' ется выведение из организма воды и ионов Na+ что ппип снижению объема циркулирующей крови и венозного водХ™ Ингибиторы АПФ также ослабляют действие ангиотензина н, сердце. В настоящее время не доказана способность антагони стов ангиотензина (лозартан) оказывать тот же терапевтический эффект, что и у ингибиторов АПФ. Другие сосудорасширяющие ЛС (изосорбида мононитрат, гидралазин) используют только пои противопоказаниях к применению ингибиторов АПФ. Р
р.ддреноблокаторы
На самом деле 0-адреноблокаторы снижают сократимость миокарда и могут ухудшать течение сердечной недостаточности. Однако при длительном применении они улучшают выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку уменьшают повреждающее воздействие гиперактивной симпатической нервной системы. Для предотвращения побочных эффектов лечение начинают с низких доз, которые постепенно увеличивают в течение месяцев и недель. Карведилол, бисопролол и метопролол. применяемые в комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками в течение 1 года, способствовали снижению смертности с 11-17% до 7-12%.
Инотропные лекарственные средства (усиливающие силу сердечных сокращений)
Дигоксин, гликозид, экстрагируемый из листьев наперстянки (Digitalis), является одним из важнейших инотропных препаратов.
Эффекты дигоксина и его терапевтическое действие
Дигоксин увеличивает силу сердечных сокращений при сердечной недостаточности. Данный эффект подвергают сомнению при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточности и синусовым ритмом. Однако последние клинические исследования доказали, что дигоксин облегчает симптомы сердечной недостаточности у уже принимающих диуретики и ингибиторы АПФ пациентов. Дигоксин особенно эффективен при вызванной "ерцательной аритмией сердечной недостаточности (см. гл. 17).
Механизм действия
Дигоксин угнетает мембранную Na'/K'-АТФазу (О), которая опечивает транспорт ионов Na+ и К+ через мембрану кле-согСерлечной мышцы. При этом возрастает внутриклеточное вн’.тп*аН"е ионов Na+ и, как следствие, происходит увеличение 'ciiiu»MeT04Horo содержания ионов Са2+ (что в свою очередь СИЛУ сокращений миокарда). В результате снижения н°е er,-/3 ионов Na+ вдоль мембраны повышается внутриклеточ НИЯ ипиержан?е ионов Са2+, обусловленное снижением выведе-иодит ВВ при обменном транспорте Na+/Ca' (О) (проис
Диг<°время диастолы).	Kl+/v+.
^Фаза|СиН ” ионы К+ конкурируют за «рецепторы» (Na / Оцигов а Э внешней стороне клеточной мембраны кардио "Рм гипогяП,ОТОМу действие дигоксина может опасно возраста 'иков. пемии, которая возникает при использовании ди.
^^ктппл
и Э1екЛ5^ИОпогические эффекты
>я51'ЗИ(м°гические эффекты - результат ряда прямых “^аимодействий.
в	Рисунке внизу 3)
Р^Унке b^S’b
натриевый нас<к7., Ывает «поляризацию м1^Г°КСИна тенциалов Л™ Возникновение деп^^ Мбра"ы (вызываемымиДУЮЩих « нормальный Р ’°“ННЫХ постоки). Если п качением содХ ™ Пот'ни"^ми действия =S===== жицРИТМИЮ (желудочков™ “Зыва|ощее самоподдерживающую-Фибрилляции желудочков ТаХИКаРЛИЮ»- способную привести к
НбДиго 06 ДеЙСТВИе
нерва иКХегч\ТтИХадЦпинов™НУ1° активность блуждающего приводит к:	мускариновую проводимость в сердце. Это
замедлению сердечного ритма
• прХХаэХВеНТРИКУЛЯРН°Й "Робости;
рикулярного уз.'1аКТИВН0ГО реФрактеРН0Г0 периода атриовент-(см. гл. V7) оадаксГпо^ вьТ ПР>' Лечении мерцательной аритмии изойти атпиов^ Р высоких токсических дозах может произойти атриовентрикулярная блокада.
Действие на другие органы
Дигоксин оказывает воздействие на все возбуждаемые ткани, tro кардиоселективность — результат выраженной зависимое-ти функции миокарда от тока Na . Наиболее распространённое экстракардиальное действие дигоксин оказывает на пищеварительную систему, вызывая анорексию, тошноту, рвоту или диарею. Эти эффекты частично обусловлены действием дигоксина на гладкую мускулатуру кишки, а частично являются результатом стимуляции блуждающего нерва и хеморецепторов. Менее распространены такие осложнения, как спутанность сознания и психоз.
Токсичность
Токсичность дигоксина наблюдают довольно часто (аритмии возникают при концентрации, превышающей терапевтическую в два или три раза). Из-за тяжести осложнений лечение может потребовать отмены ЛС, приёма К+-содержаших ЛС. противо-аритмических ЛС (фенитоина, лидокаина) или, при очень тяжелой интоксикации, дигоксинспецифических антител (Fab-фраг-ментов).
Симпатомиметики
Данные ЛС стимулируют 0-адренорецепторы в сердце или л-т- апрмиттятниклазу при помоши G-белка (слева). В а^тивир^^ “"“ржание ЦАМФ. активирующей цАМФ-РМУ ™ ппотеинкиназу (фосфоргширует Са-каналы L-типа зависимую протеинки у	я) Этот процесс усиливает
и повышает вероя™°я1+ ' оетку тем самым увеличивая силу поступление ионов С	' ДИГОксина, применение
сокращений миокарду	пациентов	дс
которого не	инотропным эффектом, смертность
обладающие положителен инотропные дс негликозидной повышают. По	Р течение короткого периода времени или
структуры использую редстоит пересадка сердца. Дооугамии при-у пациентов, которых P й сердечной недостаточ-меняют вну-фнненно при ™^ оры в „ ус пости. Он стимуЛ1^ГэРоХабо влияя на частоту сокращений, его сократимость. Р	адренорецепторы вызывает рас-
Г,,гтее того, воздействие Р ецЯемый внутривенно в малых Прение сосудов. Д»-" кивает перфузию в почках Шйр V здоровых добровольцев	оров в сосудах почек.
"' счет стимуляции ^"^ии с добутамином) применяют допамин в “““Ценного шока, при котором ооычно наолюда-^дшение функции почек.
едства применяемые при сердечной недостаточности «
Лекарственные сред
Лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови
Антикоагулянты
АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К варфарин 
тепарин натрия (нефрак ционированныи или стандартный)
фракционированный (низкомолекулярный) гепарин натрия
далтепарин натрия эноксапарин натрия
НАД'
НАД Н
СН2 сн2 соо-
Витамин КН2 —J
соо-
Тромбин
Антитромбин III
Фибриноген
Витамин К
(эпоксид)
Каскад свёртывания крови
докарбокси
тромбин
протромбин
СН2СН соо-
Комплекс антитромбин тромбин
Фибринолитики
Плазминоген
'* Актина тор
стрептокиназа алтеплаза ретеплаза’’
Фибрин (мономер)
Плазмин
Растворимые части
Сгусток
фибрина
лекарственные средства
ацетилсалициловая кислота
клопидогрел тирофибан» - . _ эптифибатид» . .
абциксимаб .----
дипиридамол ____
1 < I I
АДФ/
тромбоксан А2
Активный рецептор
Неактивный рецептор GPIIb/llla
Фибриноген
ИФ3

Простата-е
цАМф|
k Са2’t
В центре рисунка покатан последний этап каскада реакций, в результате которых происходит образование тромба. В венах (где скорость кровотока снижена) тромб (Q) состоит из волокон фибрина, прони тайных тромбоцитами и эритроцитами. Антикоагулянты (на рисунке вверху слева), в частности гепарин и варфарин, широко применяют для профилактики и лечения тромбоза вен и тромбоэмболии (например, при тромбозе глубоких вен. мерцательной аритмии, для профилактики постоперационных тромбозов и у пациентов с искусственными клапанами сердца). Основные побочные действия антикоагулянтов — кровотечения.
Гепарин ЛС короткого действия, применяемое инъекцион-но. Его противосвёртывающий эффект проявляется в присутствии антитромбина III (ингибитор протеаз в крови), образующего комплекс с тромбином в соотношении 1:1 (СЦ>). Гепарин повышает скорость образования лого комплекса в 1000 раз, вызывая быструю инактивацию тромбина. Комплекс генарин-антитром-бин III также угнетает фактор Ха и некоторые другие факторы свёртываемости крови, Низкомолекулярные комплексы гепарина с антитромбином угнетают лишь фактор Ха. Гепарин проявляет свою активность как In vivo, так и in vitro.
Варфарин эффективен при пероральном применении. Варфарин производное кумарина; но своей структуре сходен с витамином К. Варфарин блокирует витамин К-зависимое у-карбоксилиронанис тлутаминовой кислоты (вверху), в результате чего происходит образование неактивных факторов свёртываемости крови (VII, IX, X) и протромбина II. Эти факторы не вызывают свёртывания, поскольку только у карбоксилирование придаст им Са'” святыишошис свойства, необходимые для образования активною белковою каталитическою центра. Оральные антикоагулянты гффсктивны только in vivo, и их противосвёртывающий эффект начинает проявляться через 2 3 дни. Таким обратом, при необходимости быстрою эффекта нужно добавление гепарина натрии
Антикоагулянты менее эффективны при предотвращении артериальных тромбозов, так как в сосудах с быстрым кровотоком тромб формируют главным образом тромбоциты и он содержит меньше фибрина. Антиагреганты (на рисунке справа) снижают агрегацию тромбоцитов и уменьшают вероятность артериального тромбоза. Бляшки при атеросклерозе артерий (наиболее подвержены деструкции) имеют большое богатое липидами ядро, покрытое тонкой фибриновой оболочкой. Разрушение оболочки обнажает субэндотелиальный коллаген, активирующий тромбоциты и вызывающий агрегацию. При этом происходит выброс тромбоксана А2, аденозиндифосфата (АДФ) и 5-НТ (на рисунке справа), способствующих дальнейшей агрегации тромбоцитов, сужению сосудов и активации механизмов свёртываемости крови. Противотромбоцитарные ЛС, в частности ацетилсалициловая кислота, снижают риск возникновения инфаркта миокари у пациентов с нестабильной стенокардией, а также смертное» пациентов, перенёсших инфаркт миокарда. Они также уменьшают риск возникновения инсульта у пациентов с преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения.
Фибринолитические Л С (на рисунке слева внизу) применяют внутривенно. Они быстро разрушают тромб, активируя прев?3-щение плазминогена в плазмин (И) — протеолитический феР-мент, растворяющий фибрин и тем самым разрушающий громе I ромболитические ЛС (особенно стрептокиназу) широко при41' няют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой при лечен*1 инфаркта миокарда, что помогает снизить смертность пациенте Лечебный эффект возрастает, если ЛС применяют в Te4eH^,"LT вых 90 мин после инфаркта миокарда, и значительно ослабе,ыС. при использовании его по истечении 24 ч. Поэтому лучите о гро ввести имеющееся тромболитическое ЛС, нежели потри время на его выбор.
 ромбом называют нежелательный сгусток крови в сосуда. Тромбоз в основном возникает в местах с замел* м кровотоком, поскольку это позволяет накапливаться ак
Лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови
 п ы и ь 6 & глл4 % 44 4% % 44 4% 44%
,u свертываемости крови. Наиболее часто н,к, ^^паиионные тромбозы вен нижних конечностей и^107 -^ГоП-ывы частей тромба и ток крови разнХ ^uv. закхтторйвая сосуды «эмболия», что представляет серьД ^^снл-тъ (например, тромбоэмболия лёгочных сосудов) Пои ^Тзьной аритмии нарушение сокращения предсердий вьпы *’<той М«ви и спосо&твует образованию тромба, что мож^ к инсульту (тромбоэмболии сосудов головного мозга) поотивосвёртыванлцнб лекарственные средства 1>г»*оаг*ЛЯНТЬ|) г «пин- эндогенное высокомолекулярное (5-15 кДа) произ ное глюкозаминогликана. обладающее сильными кислотны--йонствамн. Подкожное или продолжительное внутривенное 4це гепарина снижает вероятность тромбоза глубоких вен v центов, перенёсших хирургические операции или восстанав-^иошнхся после инфаркта миокарда или инсульта.
1 Основной побочный эффект гепарина натрия - кровотече-Благодаря непродолжительности действия этого ЛС (4-6 ч) л'вотечение можно контролировать его отменой. При необхо-ш действие гепарина натрия может быть нейтрализова-", внутривенным введением протамина — связывающего гепа-жн натрия белка с ярко выраженными основными свойствами, 'нвогда гепарин натрия вызывает аллергические реакции и гром-бооитопению.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют более длительный териод полувыведения, чем обычный гепарин. У них есть свои греюптпества:
. возможность применения один раз в сутки при подкожном введении;
. отсутствие необходимости наблюдаться у лечащего врача при использовании в профилактических дозах.
Фоидаларинукс является синтетическим пентасахаридом, свя-ыыюшимся с высокой специфичностью и ингибирующим фактор Ха. Он может превосходить НМГ.
Варфарин хорошо всасывается в ЖКТ, однако его противосвёртывающий эффект наступает лишь на 2—3-й день применения. когда инактивированные факторы свёртываемости крови постепенно заменяют активные. Варфарин имеет длительный период полувыведения (около 40 ч), а нормализа-дия протромбинового индекса происходит через 5 сут после украшения приёма ЛС. В печени происходит расщепление ифарина до неактивного 7-гидроксиварфарина. ЛС, усили-аопше микросомальное окисление в печени (барбитураты, '-яоамазепины). снижают противосвёртывающий эффект вар---еа. а потому при их отмене могут возникать кровотечения ' кровоизтияния. ЛС, угнетающие ферменты печени, снижают *пполизм варфарина и усиливают его действие (циметидин,
-й°1. метронидазол). Действие варфарина можно устранить *":нием Флоров свёртываемости крови (или свежезаморо-*н«>й плазмой, содержащей свёртывающие элементы). При ^-зой передозировке применяют внутривенные инъекции г», 2й «Фчтоменалион), действие которого проявляется ч.
.^^гатран является прямым ингибитором, эффектиынм при ЗДстща ^го преимуществом является быстрое начало не требует мониторинга.
Х^Т₽омбоцитаРНЬ|е лекарственные средства Ч2еГ1НТЬ1)
х 8 тктива °ЛеРЖаНИЯ Са2+ в цитоплазме — ключевой про->иоинТ, и И агрегации тромбоцитов. Это вызывает кон-•'^ческо-изменения неактивных GPIlb/I Па-рецепторов на .''|’ФУЮщеча мембРане, повышая их сродство к фибриногену, >г?ии» Тпо кВЯЗН меадУ тромбоцитами и вызывающему их (/1’а’У С, в '/оксан А2, тромбин и 5-НТ активируют фос-,'11'’Нд0Г11 3;льтате чего ИФ3 стимулирует высвобождение 2-^ при ?*атического ретикулума. АДФ угнетает аленил-4Ии'Са;’ В°М енижение концентрации цАМФ повышает йиыц cnnr^'on'1a3Me. Все противотромбопитарные ЛС !14ии щ,, _°°°м Угнетают эти Са2+-зависимые механиз-н’омбоцитов
миокардаСуЛ^??3*>,,я кисют» уменьшает писк п»
Шими ищем “ает всР'5ятность инсульта ”^prTOM миокарда. Он эмболии заключается^1 ПО а’1ИиИ'10ВОЙ КИСЛОТЫ Г1рИРТромбо тромбоцитах. Тромбоксан А43-'*11"1 СИНТеМ тР°мбоксан7А в тромбоцитов. Эндотетиз активн“й стимулятор агрегации ДУЦируют простациклин (п^ К'1е1К" сосудист°» стенки про-антагонист лигные рецепторы на повепч!?	стимулирует раг-
аденилатциклазу. В резузьтато*™ тромбоиитов и активирует происходят уменьшение tn возрастает содержание цАМФ Угнетение агрегации X,fi°Нцентраиии Са в цитоплазме и оксигеназу (ЦОГ) (см Р°л бЗ°2)ИТ°В Необратимо Угнетая НИКЛО-тирует синтез тромбоксана А аре™салициловая кислота бло-сосудов тромбоциты не мог£’™ Отличие 01 К-’"0* эндотелия потому небольшая доза (75^опИНТеЗИР°ВаТЬ Н0ВЫЙ Фермент, а в день) оказывает изби™ 3°° ‘‘нетилсалициловой кислоты тяжении всегХтеп® 3 Н°е ин,ибированне НОГ на лро-происходит “Г™3 МеЖДу приемами ЛС. Таким образом, эффектом пппсУ1 НИе равновесия между противоагрегационным сана Arc ациклина и агрегационным действием тромбок-необратимо^пп™ "'"'аж' ^опидогрелугнетает агрегацию, жит сине киРУя эффекты АДФ в тромбоцитах. Он слу-поименении ДМ ацетилсалициловой кислоты при совместном ,	1 ладая относительно слабым антиагрегационным
эффектом в отдельности. Клопидогрел4’ также используют при наличии противопоказаний к приёму ацетилсалициловой кислоты Эпгифибатид' , тирофибан4' и абциксимаб (моноклональное антитело) угнетают агрегацию тромбоцитов, связываясь с ЛЬ/ Ша-рецепторами гликопротеинов. Эти Л С применяют внутривенно в комплексе с ацетилсалициловой кислотой и гепарином натрия для предотвращения инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, которым предстоит чрескожная транслюминальная (чреспросветная) коронарная ангиопластика. Дипиридамол используют в комбинации с варфарином для профилактики тромбообразования после протезирования клапанов сердца, хотя существуют сомнения в эффективности данного лечения. Предполагают, что дипиридамол уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышая концентрацию цАМФ, угнетающего фосфодиэстеразу, но при этом способного стимулировать аденилатниклазу.
Фибринолитические лекарственные средства
Фибринолитические ЛС широко используют при инфаркте миокарда для разрушения тромбов, блокирующих коронарные артерии. Эти ЛС вводят внутривенно, и они нормализуют кровоток в 50% артерий (если введены в течение первых 3 ч). Также при инфаркте миокарда эффективно применение ацетилсалишстовой кислоты в комплексе с тромболитическими ЛС. Основные побочке эффекты тромболитиков - тошнота, рвота, кровотечение
Дни использовании стрептокиназы) аллергические реакции. Кровотечение Обычно происходит в месте введения ЛС, но иногда Кровотечен	та Стрептокиназа не является фермен-
возможно разви	У Аудирующим в крови плазмино-
Т°М; 0НЖппмируя а^вный комплекс, участвующий в процессе геном, формируя ыкт	Поскольку кровь содержит
превращения плазми	(нейтрализуют циркулирующий
ИЗбЫТ°\И—чРени добычно не вникает. Внутри тромба кон-плазмин), кр0В0ГА™ плазмина низка, а потому стрептокиназа центрания инги^ХиМТОЛЬн^тью к стусткам крови обладает "^^^п р т человеческого тканевого активатора
Алтеплаза - препар>	технологии рекомбинантных
плазминогена, пр аллергических реакций и может быть ДНК. Она не 8“зь'8ает больнь1Х. недавно перенёсших стреп-использована для	имеющих противопоказание ко вто-
тококковую инфе1^2птокиназы (пациенты, у которых повторное ричному приему рП>еп"а неэффективным из-за высокой введение ЛС можетться^не ФФ^ или у которых высок концентрации нейтрализу	е от стрептокиназы, ком-
“"“Г „».«-<	"ис”“
лечебный эффекь
Лекарственные средства,
влияющие на свёртываемость крови
лекарственные средства
ллнл
Киионообмениые смолы
Фибраты
I
ЭФХ
Активация
ЭФХ
ЛПНП-рецептор
Жирные кислоты
Выведение
ЛПНП
Ингибиторы ГМК-КоА
симвастатин правастатин другие
никотиновая кислота
иолестмрамин иолестипол*
ХОЛ»СПфИН
ЛПНП рецептор
лонп
Жёлчный проток
Портальная
Ацетил-КоА рмГ-КоА-редуктаза
Мевалонат
ЛПВП
безафибрат* фенофибрат другие
Липопротеинлипаза (в капиллярах мышечной и жировой ткани)
Сушествует прямая связь между концентрацией хол (Хол) в плазме крови (в составе ЛПНП) и развитием
Липиды (например, триглицериды и эфиры холестерина) нерастворимы в воде, и их транспорт в плазме крови происходит в составе частиц (липопротеины) с гидрофильной оболочкой. состоящей из фосфолипидов и чистого холестерина. Этот поверхностный слой стабилизируют один или несколько аполипопротеинов, которые также выполняют функцию лигандов к поверхностным рецепторам клеток. Синтез примерно 2/3 липопротеинов плазмы крови происходит в печени (на рисунке внизу посередине). Триглицериды (ТГ) секретируются (печенью) в кровь в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) р=0>). В эндотелии капилляров мышечной и жировой ткани происходит синтез фермента липопротеинлипазы (спз), гидролизующего триглицериды до жирных кислот. Они проникают в мышечные волокна (в качестве источников энергии) или депонируются в жировой ткани. Остальные частицы, содержащие преимущественно эфиры холестерина (ЭФХ), называют липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Печень и некоторые дрхтие клетки имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП (^), удаляющие их из плазмы путем эндоцитоза (на рисунке вверху). Захват ЛПНП клетками печени — основной механизм контроля их содержания в плазме.
В клетках слизистой оболочки кишки происходит эсте-рификация пищевых жирных кислот и холестерина, а также образование хиломикронов, попадающих в плазму крови через грудной лимфатический проток. Жирные кислоты гидролизуются липопротеинлипазами, а остатки триглицеридов захватывают клетки печени.
естерина атероск-
лероза в средних и крупных артериях. Лечение, уменьшающее количество ЛПНП и повышающее содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), препятствует развитию атеросклероза коронарных сосудов. Гиполипидемические ЛС
наиболее часто используют для лечения пациентов с ишемической болезнью сердца или со множеством факторов риска её развития либо с наследственной гиперхолестеринемией. . ионообменные смолы (на рисунке вверху слева. ®) взаимодействуют с жёлчными кислотами ( >к|). которые при этом не всасываются в кишечнике, и тем самым усиливают выведение холестерина. Статины — ингибиторы З-гидрокси-З-Д!™™-КоА-РеДУктазы (на рисунке вверху справа) -холест*07 синтез холестерина в печени. Угнетение синтеза комп₽еРИНа’ вызванное смолами и статинами, стимулирует копи1ЛаТ°РНуЮ реакцию- в результате которой возрастает тоапия 1В° рецептоР°в к ЛПНП в печени и падает кониен-(на пис\и°ЛеС/еРИНа В плазме крови. Никотиновая кислотг оченк uuKe сирввз в центре) угнетает выброс липопротеинот внизу спплп'\ П;1отности в печени, а фибраты (на рисунм Руя липлпп Э снижают Уровень триглицеридов, стимул* нового массГле"’ПИУ‘ Э1етимиб ~ пеРвь|й nF™™""? ние холестерина в' Хе₽,“ „	Пирует
ПОСТИ ГТеИНЫ КЛаССИФИ|ЛИруЮТ в зависимости ОТ ИХ П.И’1 НИЯ Более Р!>Ю определя*от методом ультрацентрифугир01 час™““ (хиломикроны, г..........................ОПР»"*
ПЛОТНОСТЬ И И ОЧеНЬ НИЗКОЙ плотности) имеют мень  больших л-.,, Не °®ладают атерогенными свойствами 11 меров (20-500 нм), препятствующих их про*
46 Гиполипидемические лекарственные средства
р стенки сосудов П1НП (диаметр х IJ и **""Ктью проникать в попреждсиные ск»1м, ”М' м,,,у' с ,сГК‘К.,г основную причину patniHMM а,г ( ,/1,,гРип и ^наименьший диаметр (2 12 нм) ...................”"М1
«*2ошиия показали, что при высоком *<•••' *''^непя риск развития ятерисклсрош П|цц „	",П
...................ио ..............
"^р-инов. которые, потери., три. нтгр„л„Уй Г." ” * Схыьшос количество поверхиос тныя к.,ми<„(пп 7 " mLic " хоза-герина) При кгернфнкшп.и холе. "
менее полярным, что усиливает сю. Илрти|ил..ыс. 1 и ^мставляп перемешаться ближе к ли.виЬи' ^тя« поверхностным рецепторам ски...... (k„lwlie| '
мстестерина Эфиры холестерина iioii(WflK,. |( ,	'
*1£(.ие холестерина с по.к’рхшк.и скудис.ых стенок .щи шли." ЛПВП - основа их аитиагеро.гнионт лсйс....... ]ИПерлипилсмии Первичные дислинопротсинсмии вони. ,,,т при увеличении содержания холестерина или григли 7еРо’В- вторичные - в результате различных шболеваиий ж пример- сахарного диабета или гипотиреоза). Наиболее мспространённая патология - гиперхолестеринемия о.... «ист быть наследственной (около 5% случаев), но в основ L причина возникновения этого заболевания не известна Основной подход к лечению гиперлипидемий (.а исключс нИСМ тяжелых и наследственных форм) - диета (уменьшение ш.ичества потребляемых жиров и сбалансированное питание, направленное на достижение оптимальной массы тела).
атеросклероз. В настоящее время до копна ис известно, ихим образом атеросклеротические бляшки возникают на стенках артерий. Предполагают, что этому процессу способствует турбулентный поток крови, вызывающий локальные разрушения интимы сосудов. Холестериновые бляшки, выступавшие в просвет сосудов, богаты холестерином и имеют покрытое фиброзной оболочкой липофильное ядро. При разрушении оболочки субинтима начинает притягивать тромбоциты. инициируя процесс тромбообразования. Закупорка артерии может вызвать нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или инсульт. Эпидемиологические исследования показали прямую зависимость между концентрацией холестерина в плазме крови (в составе ЛПНП) и атеросклерозом коронарных сосудов, тяжесть и обширность которого ycyiy6-ляется различными факторами риска (например, табакокурение. гипертензия, диабет, наследственные или приобретённые заболевания сердца и гипертрофия левого желудочка).
Гиполипидемические лекарственные средства
нпюкторы З-гидрокси-З-метилглутарил-КоЛ-рсдуктазы (ста-Гииы| - наиболее важные гиполипидемическис ЛС. Они эффективно снижают общий уровень холестерина и _ атакже Уменьшают вероятность развития ишемичес-нов°01С,НИ сеРдца и смертность. Побочные эффекты стати-1ВЫражсны слабо, а потому в настоящее время их относят ВЬ|б°Ра- Ингибиторы З-гидрокси-З-метилглута-(p*cXOi''1СДУКтазы Локируют синтез холестерина в печени >1>.1есге^еТСЯ большая часть ЛС). Чтобы нормализовать синтез ^РментаНапДаЖе в присутствии ЛС), возрастает экспрессия ^Пат°Ц1па ЛН°ВРеменно снижение уровня холестерина в вьнывает увеличение числа рецепторов ЛПНП, ^Мы Че,° возрастает клиренс (захват) холестерина из 1,1 к°нцент^И Д°хазательством того, что статины уменьша-( ,ИЧество а11И|° холестерина в плазме крови и увеличивают МСул£Цепторов ЛПНП, служит отсутствие действия пЧией (вв»е'1 С Ценной гомозиготной гиперхолесте-
Нщ^ные -2^ТСУГСТВИЯ Рецепторов ЛПНП).
Ри ХарактеРна )<*>СКТЬ1 иоэникают редко, и в основном для Чп°МбинирО|^Иопатия- Вероятность миопатии возрастает ’ТаМИ. СтатНИИ СТатИНОВ с никотиновой кислотой или ины противопоказаны при беременности.
**<'»₽*И слъаи.
Чй	’* 1 ““«6*041,1
**‘*Р»11ИИ Р*’ш
Mi ir, ,	’	»
* •**• «чмшим п,
1 ,Г»ЖИ4 * ПСЧГМЦ
УарилХл '“*““***
Ч** 1ПНП	* >^"ч«.ме
’"’Р"'" Ш.ИОИ*
*"Л«1Т<рни.
Й'' (ЧШЧ.К; '"к редсГй(| ’“"•'«Г'Нряцщ.? "• "Hthimbhu	•
'""rp.,Wl ,ГИИИ л‘
Причине "г происходит, ХИШки,
>Ы<ИкииК11 “ М>им. 1ИЛЫ1ЛК) ОКИ 1 Ч»*лгии<л 1ОМОИО1Л
'г1гВН**МИгВ г‘>т«>. ЧТО М "ИИ OMIUH...JTT" """"^июшиим* смол
Действие ка мбип '	шарею н.,и ЫПир
НИ1КОИ Щ|<ПЩ»С|И IK,!,...	'tKK •’‘’"шротекно. очень
"Иг тритлиперидон к ,, , И' 1,0 >мс,,ьша<тся соаспап
.................ч .......................... Также «ни "и""сз Содержание Л^ВП I РТ 1О’т’ и дсмичсскос JK блак,|1|я 'Ьи**первое 1И1ЮЛИНИ-иоезь пациентов с ишеГи^^'.? смертен» ИСПОЛЬЮИ1КЙ<. <<хжой болежыо сердца, однако ‘паиримсГ ,, ’...................хм*™
покраснение ли. а вы?. ’ УЧа“,еиное сердцебиение и 'ландинов» В и. ,,и”‘ан"ое Усилением выброса проста-
Фибраты (гемфиброми, бемфибртг*) умеренно хмень-акл количество ЛПНП (примерно на 10%, и увеличива-н количество ЛПНП (примерно на 10%, Они вызывают шметиое уменьшение концентрации триглицеридов в плазме крови (в среднем на 30%). Фибраты действуют в качестве ли.аилов псроксисомхтьных про.тифераторактивированных а-рсцепторов (PPAR-а), рецепторов транскрипции и стимулируют действие липопротеинлипазы. Фибраты — препараты выбора при лечении пациентов с очень высоким содержанием триглицеридов в плазме крови, у которых высок риск возникновения панкреатита.
Побочные эффекты. Все ЛС данной группы вызывают миозитоподобный синдром. Вероятность миозита возрастает при совместном использовании ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы, а потому такое лечение следует на значать с осторожностью.
Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике Эзетимиб угнетает всасывание холестерина (и фитостерола, и уменьшает количество холестерина в составе ЛПНП в среднем на IS%. практически не влияя на содержание холестерина в составе ЛПВП Эзетимиб - синергист статинов, и. следовательно, его можно с успехом использовать при комбинированном лечении
Комбинированное пе««ие	c<
л С, а потому	скомбинированное лечение. В его
липидов все чаше ис i	механизМами действия (напри-
состав входят ЛС ср иесм0ТРя на то. что применение мер. статины и фибра	кислотой) повышает
статинов с фибрата 1 й возрастание терапевтического риск возникновени небольшой риск развития побочных эффекта более важно.	заметно возрос посте проведе-
действий. Интерес к. ф	.. показавших. что гемфиброзил
ния клинических иссль который уменьшает вероятность эффективен как препаР	'инсульта и смертности у муж-
развития инфаркта миокарл‘	ц вызванной пониженным
!инс ишемической болезнью ' лпвп ЛС увеличивает содержанием Х0Ле^^сХнГпВП. не снижая при этом количество хатеосри«на *	лПНП
содержания холе р
мические лекарственные средства 47 Гиполипидемически
Ф, Лекарственные средства, для лечения анемий
ж Дигидрофолат
Т редуктазы (ДР)
I Фолиевая кислота
Для поддержания нормального эритропоэза необходимы железо, витамин Ви и фолиевая кислота. Дефицит одного из этих компонентов вызывает анемию. Активность эритропоэза регулируется эритропоэтином — гормоном, продуцируемым в почках. При хронической почечной недостаточности анемия часто возникает из-за снижения выработки эритропоэтина.
Железо необходимо для продукции гемоглобина, а его дефицит приводит к образованию мелких эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина (микроцитарная гипохромная анемия). Введение препаратов железа (на рисунке вверху слева) необходимо при дефиците железа, который возникает при хронических кровотечениях (меноррагия или гиперменорея), беременности (плод забирает железо у матери), различных заболеваниях кишечника (снижение всасывания железа) или у недоношенных детей (у таких детей при рождении в организме содержится очень мало железа).
Основная проблема приёма внутрь железосодержащих ЛС — частое возникновение желудочно-кишечных расстройств (побочные эффекты). Лечение продолжают до нормализации показателя гемоглобина. Затем следует лечение малыми дозами для восполнения запасов железа в организме. Дети очень чувствительны к токсическому действию железа, а потому даже небольшая доза (1 г FeSO4) может привести к летальному исходу. Передозировку железа лечат оральным и парентеральным введением дефероксамнна, способствующего выведению железа из организма (в составе хелатных комплексов).
Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для некоторых реакций нормального синтеза ДНК. Дефицит любого из этих витаминов снижает продукцию предшественников эритроцитов и вызывает их патологическое созревание
(мегалобластная анемия). Помимо анемии, дефицит ВИ1а мина В|2 вызывает также дегенеративные изменения в ЦН( (подострая комбинированная дегенерация), которые мот привести к нарушениям психического и физического ра> вития. Анемия — результат нарушения синтеза Н.-фо.ц-та (тетрагидрофолисвой кислоты; в нижней части рисуни I—1), а расстройства нервной системы происходят по причин накопления в клетках головного мозга метилмалонил КоА (на рисунке вверху I—I)
Дефицит витамина В)2 возникает при нарушении его ва сывания в кишке из-за недостатка внутреннею фактора (по качес!венная анемия), возникающего при резекции желудь (отсутствие внутреннего фактора) или по причине различны» а задеваний гонкой кишки. Поскольку дефицит в большие тве случаев вызван нарушением всасывания, прием внутрь изамина неэффективен, а потому в течение всей жи»и* заместительное лечение проводя г инъекнионно (на рисуи ? слева). Гидроксокобаламин - ЛС выбора, поскольку <« сохрщ|яе1ея в крови дольше, чем уже взаимодействующий» с- ками крови и быстро выводимый почками цианокобвм м ин.
энр!?1’1'11"1 Фаевой кислоты приводит к мегыоблк.........
nncvi?11’ 1,1е^уЮ|йС11 приёма внутрь фолиевой кисло'Ы 111 (пою :\К,1ИЗУ с,|,1ана)- 11 может возникать при беременно» шин' *!СННС потребности в фолате) и при нарушении “«ия фолиевой кислоты (стеаторея, спру) ми "11ОС"' нейтР°пении, вызванной противоопу»»1 нантпп. М’ЖС1 бЫТЬ 'окрашена при использовании руки..' ° ,|с'1ове,|сскоц> гранулоцитарного колони»»1 хин . , ‘1’аМЧ’ра ^hoitxtcthm’ ). Хотя ЛС умень"^ , н сепсиса, они не гарантируют снижения смср'""1
Лекарственные средства, применяемые для лечения анемий
)K^3Lwo6HH при участии Соответствующих глобИН(1 £.10* Г5й формиру^ "ДР° гсмп- сост<’ип!се и . железа £’' их санированного железа в организме шзхоли. е
Гемоглобина (0KWI° 2-3 Некоторое коли-icuво с<< ) в составе феррина и гемосидерина ле.ю.н.р,,,, 1С1Сй(‘селезенке, печени и костном м<»з1с	’
>кроФагаХ'
8саСЬ|В,и1е *елсза ПР°ИСХОЛИГ " лвсналнатипсрстной 0е3 „поксимальном отделе тощей кишки в ш,пМ1.
“ '"°* 1 *£>
емспьШс11ИИ janacoB железа в орюнизмс происхо ‘°fine его всасывания. Поглощение fe'1 пр()Исхо;1И1 ’ активного транспорта. В плазме крови железо транс Гпуется В комплексе с р-глобулином трансферрином томов выведения железа из организма не существует 'е'о содержание контролируется изменением всасывания. ’
железосодержащие лекарственные средства
’ приёма внутрь используют ЛС, содержащие соли железа повышает эффективность его всасывания /[ля синзсза юпобина пациентам с дефицитом желе за нг<>бх<,,1ИМо 50 «железа в сутки. Для быстрою восполнения дефицита едневная доза должна составлять 100 200 мз поскольку ^пероральном применении происходит абсорбция голь кп15%ЛС. При возникновении труднопереносимых расстройств пищеварительной системы (тошнота, боль в шигас--ии.диарея, запор) необходимо снизить лозу I акое лечение давно полностью восполнить дефицит желе за, но требует больше времени.
Парентеральные препараты железа не сокращают времени, необходимого для нормализации уровня гемоглобина ирови, а потому их применяют, только если пероральное икние оказалось неэффективным по причине продолжаемся тяжёлых кровопотерь, нарушения всасывания или соблюдения предписаний врача.
Железа |П1] гидроксид декстран — комплекс Fc(OH), «страной, железа |1П| гидроксил + сахарозный компас сахарозой. Эти ЛС применяются внутривенно. При «пользовании возможны тяжёлые осложнения, а пото-ЗДодимо всегда иметь наготове ЛС для реанимации и •<«яя анафилаксии.
'•‘-имность железа
Wnefi,*>aBleHHe ПРОИСХОЛИТ наиболее часто у детей 1>-с*рен°1еНИИ большого количества таблеток. Для него ’•«Де в/Р°ТИЧеСКИЙ гастР°'знтерит, сопровождаюший-сосИВОТе’ рвотой’ Кровавым поносом и. позднее, моп°ЯНИеМ' ^аже после видимого улучшения - наступить ацидоз, кома и смерть.
 "“12	.. синтез ДНК
Миобластной анемии нарушается пибонук-деление клеток, в то время как син с ( иво.
; ,. ** кислоты (РНК) и белков продолжаете я.
, Знанию больших эритроцитов (макро! 1ьта в ^продолжительностью жизни. Аюм кобал^ :.>?-КАРы витамина В,2 связывает различи > н ИДК0-^’’иамииы. Метилкобаламин' и деокси а. ^да-.^_адивные формы витамина. Все ДР>' фурмы.
“Ны и 'Толжны быть превращены в > ходИТ . ,-* в„ (внешний Ф»«ор|
•' <£’ексе с внутренним фактором - гли*° ’ой ,'3*1^, инаемым париетальными клетками с. ки и листальном отделе подвздошно и 1 <2* ^"^ьной транспортной системы. 0. . ''Чц( ии»'«ушествляегся в комплексе с Ф наЯ Протеин плазмы крови). Злокачес
»**. к.
м< 'илмалоиил КоА чз<> tmu2, " И	накопление
кисши, встраивающими * синтезу патогенных жир-«акиних неврологически.- ™ мсмбРа"У нейронов и вызы-«’-'Ражсиы при дефиците	сим,"оми
ЛО1ИЧССКИС расстпойг-ке. .. ми"'' н' Кроме того, невро-синзеза метионина	ра !,,ИВ!ГП'СЯ при нарушении
ст 5 СП. |г 4,01','‘,м<,1и" 11'и,,'м'',и.’траисфера)а превраша-Н -той реакции к / ,(,М(>иистеин в Н.-фолат и метионин. Кгч>1 г ’ ии койаламин‘ переходит в метилкобаламин1' ±:?' «ussrsz;
I зрашсиия большего количества нишевого и тепо-К >|мкзоров <|юлата (Н4-фолат) и возникает дефицит необходимых для синтеза ДНК кофакторов фолата. Эта реакция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В12, а также <> п.ясняет способность высоких доз фолиевой кислоты улуч-niaib состояние при анемии, не влияя при этом на дегенерацию нервной системы, вы званную дефицитом витамина В|2.
Фолиевая кислота
Запасы фолиевой кислоты в организме сравнительно невелики (5-20 мг). Потребность в ней высока, поэтому, когда она прекращает поступать в организм, возникает её дефицит, вследствие чего довольно быстро развивается мегалобластная анемия (в течение 1-6 мес). Фолиевая кислота полностью всасывается в проксимальном отделе тошей кишки, однако пишевые фолаты представляют в основном полиглутаматы 5-метил-тстрагидрофолиевой кислоты. Перед всасыванием полиглутаматы претерпевают гидролиз до моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. В отличие от дефицита витамина В12, недостаток фолиевой кислоты обычно возникает, если уменьшается потребление фолатов с пишей.
Эритропоэтин
Гипоксия или обширная кровопотеря приводит к гиперпродукции гемоглобина и эритроцитов. Эти изменения происходят за счёт повышения концентрации циркулирующего эритропоэтина (гликопротеин, состоящий из 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин взаимодействует с рецепторами стволовых предшественников эритроцитов в красном костном мозге и усиливает транскрипцию фермента, необходимого дтя синтеза гема. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин существует в форме эпоэтина альфа и эпоэтина бета, не имеющих существенных клинических различий. Дарбепоэтин альфа1’ — гликозилированное производное эпоэтина альфа. За счёт более долгого периода полувыведения его можно применять реже, чем эпоэтин альфа. Эти Л С вводят внутривенно или подкожно для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности развивающейся в результате дтительного дефицита гормона. Эпоэтин применяют и дтя лечения анемии, вызванной платиносодержашими противоопухолевым!! ЛС.
„	_Ппыи₽няемые для лечения анемий	49
Лекарственные средства, применяемые л
Медиаторы центральной нервной системы
Медиаторы «быстрой сигнализации-

Окончание
ацетилхолин (никотиновые эффекты) АМИНОКИСЛОТЫ
глутамат аспартат ГАМК глицин
Окончание тормозного нейрона
Тормозной постсинаптический потенциал
'Лмч-/. •<
Ч-ЧГ'-ЭПЛ,
ti
ЭДАММВ*
Л&ЪНМЧЬ
-.-M "S-'-




ЛС. воздействующие на ЦНС, применяют гораздо чаше остальных групп ЛС. Помимо своего лечебного эффекта, такие вещества, как кофеин, алкоголь и никотин, используют, чтобы испытать ощущение комфорта. ЛС данной группы часто вызывают зависимость при длительном применении (см. гл. 31), а потом)' многие из них принимают под строгим контролем.
Механизмы действия ЛС этой группы не известны, что в свою очередь отражает недостаток данных о патогенезе неврологических и психических заболеваний. Большую роль играет изучение медиаторов ЦНС, поскольку есть основания предполагать, что эти препараты оказывают своё действие на головной мозг, влияя на синаптическую передачу.
К нейромедиаторам, осуществляющим «быструю сигнализацию», относят аминокислоты (на рисунке слева), за исключением некоторых холинергических синапсов с преобладанием никотинчувствительных рецепторов. Глутаминовая кислота — основной возбуждающий медиатор ЦНС. Она деполяризует мембрану нейронов, повышая её проницаемость для Na+. Основной тормозной медиатор — /-амиио-масляная кислота (ГАМК), выделяемая в '/3 всех центральных синапсов. Она гиперполяризует мембрану нейронов, увеличивая её проводимость для СГ и стабилизируя мембранный
потенциал покоя на уровне равновесного потенциала СГ
I лицин также оказывает угнетающее воздействие (к осигж ном в спинном мозге).
Кроме системы «быстрой сигнализации» в головном меж есть более диффузная система «медленной сигнализации», ме»-*“^°РОй служат моиоамиим (на рисунке внизу спрма ела нейронов проецируют свое действие на рвдтичиме и*
тип°И1ОГО **nra 'iePe't ветвящиеся аксоны Влияние на я -*лег<ж'мии1еией происходят благодаря выбросу ме.иам*»
«г ^я'/,ис-1емны* ?’<астков сети варикозим*. расширений > гы«.<4аИИЯ/ моноаминергических нейронов Функции оек
,4<ЯКйии,,сР»мч<хю>й системы до конца не итучеиы
г ' И^1П’ИИС приводит к развитию таких гито.тыи> ** ^ь Иаркинсхтна, депрессия, мигрень и шиюфреиия.
46 J..!** И нерм,и* окончаниях ИНС обнаружено reiu-T °В Рисунке ИйеРху справа). Убедительны* х*** Они И/ не,иМ*Дстиенной медиаторной активности и<г cneiu??,eT0T -’иффузно действующих pwy*"*^ - ении, однако физиологическая роль большинст*
них не известна.
•Совсем недавно было выдвинуто предположение-^
и 1	проявляет мслиатг/риую
В головном мозге.
Медиаторы центральной нервной систем-.
-оМ*сЯОТтвУет главным образом в тормозных вста < nP^L'UHC. Она быстро тормозит деятельность ГЛ, н<йр°”еИронов. воздействуя на постсинаптические * Ai’b*"4’1 ооы которые можно заблокировать бикуку
Х'1*ие5паоатом. вызывающим судороги. Он не бло-ПР^оые репепторы ГАМК (ГАМКв-рецепторы)
' б Hf nrvr быть избирательно активированы бакло-М°рфенил-ГАМК). Многие ГАМКв-рецепторы постсинаптических нервных окончаниях, и ^#>*сиЫ узывает угнетение выброса медиаторов (глута-%^"Яои ГАМК). Баклофен уменьшает выброс глута-Мозге и обладает спазмолитическим действи-аЛ,сПНИ его применяют, чтобы уменьшить мышечную „ ' при рассеянном склерозе.
освобождения из пресинаптических нервных ’медиаторы-аминокислоты претерпевают инакти-
.*аиИИ обратного нейронального захвата.
^^пхдположительно влияющим на ГАМКергическую k1С	передачу, относят бензодиазепины, барбитура-
—и противосудорожные ЛС вигабарин’ и, воз-11 ' «пь’проевая кислота (см. гл. 25).
торМозной медиатор вставочных нейронов спин-Г|Я^га~Его антагонист — стрихнин, а его выброс угне-^позбнячным токсином. Оба приведённых вещества
Г2йЮ1 судороги.
Гп1ЫЭТ возбуждает практически все центральные нейро-иействуя на аминокислотные рецепторы различных 8 зависимости от аналогов глутамата, вызывающих чтимнию, эти рецепторы подразделяют на управляемые 'Хвми каинатные рецепторы, АМРА (а-амино-3-гидрок-l^nti-4-изоксазолпропионовая кислота) и NMDA (N-D-аспартат). Также существует группа метаботропных данных с G-белком) рецепторов. Антагонисты рецепто-WIDA (например, 2-аминофосфоновалерат) обладают эпихудорожным действием, что было доказано многочис-®ыми экспериментами на животных на моделях эпилеп-Онитакже могут оказаться эффективными при инсульте, •«мьку нейрональные нарушения связаны с избыточным тосом глутаминовой кислоты. Ламотриджин — противо-
зиепппеское ЛС (см. гл. 25), механизм действия которого ишожительно связан с угнетением выброса глутамата из синаптической мембраны.
камины
*хм1ин - основной возбуждающий медиатор в ЦНС. ‘•«ождение этого медиатора происходит в окончани-’^нейронов нервно-мышечных синапсов и в синапсах ^-Шных аксонов с клетками Реншоу в спинном мозге. , '--'ший эффект ацетилхолина на нейроны ЦНС в основ-' моч10МеН еГ0 ^ЗД^ствием на М,-холинорецепторы. В :?’jfll(eM03re нрнсутствуют также никотиновые рецепторы. % имеют*1 периФеРических, центральные Н-холинорецеп-(например, а4р2-субъединицы)
°°льшинство центральных Н-холиноренеп-
<едиат° п'зесинаптически и контролирует выброс ‘^'чувсп^ Их единственное клинически значимое / чие ВсегоТвительность к никотину (см. гл. 31).
/ганггИщ0ЛИНергических нейронов расположено в ..-''Роль в п олн-о часть их, как предполагают, играет ^•’ьсов и ЛеССах пР°веления восходящих кортикаль--<,> '^ать п Рмирования памяти. Атропиноподобные 4 лРиёмоча^1ЯТЬ' В кинической практике амнезию, 'Иосиина бутилбромида. используют во
®°ЗДействРеД Наркозом (см- гл- 23). По причине езНи и пап^ данные ЛС также применяют при
> ' Ч^'^нов и Инсонизме (см. гл. 26). Потеря холи-'НаиболееГ1аМЯТИ ~ характерные черты болезни аспРостранённой формы старческого
(с
ЛС Мдонепе^^« ^^«ного^'’	. НасТоя,
примерно у 50% ПаХ7пГМИН
Д°"*ми» тормозив 7?С^ле‘пью4ш ' : открывая К’ „ 1ит деятельносп ьисИмера ся из чёрной 5Е.Д<^Минергича7и?ХИМ* НеЙроио" базальные гангзии nJ (subs,ant<a nigra) в ™ "^пируки-•парий и другие зих.^ЗСРеДНего в ко^Г4 М<П" •« яибулярный) дофаминИЧеские си^мы. ТрЖ Па1>’ «ыброса прол^а Ни^КИИ У’ХустТ^ИИфуи-лении произвола. НиГростриальный пуп. v>i: регХЛяиии « &“ -путь гиперактивен при ши^Ь^и СКИЙ ^“инертичес^ процесса не известен. Агонисты Zh ОДНако ме«*низм лого лечения болезни Паркинсона (см гл^ИНа ис"<>льзуклся для лептики) - при шизофрении (см пЛ?? аН,а,0Нисти ‘нейро-рецепторы расположены и в ХТЗ «т k. До*аминеРгические ное (см. гл. 30) действие антагониста °&УЯСНЯСТ противорвог-
Норадреналин оказывасГка ИС™‘’ж4ами11а мозящее действие на нейроны Тмг^!*'' так и тор-рецепторы. Группы н7пЯUHC’ активиРуя «г и ц./в. ляют в нескольких зонах мозт*^™4**10”1 НСЙР°НОВ «ыяв-сконЦентриРованоХв голубоватомВпятнеТиосил ^01Ь/ие	«
ева моста, откуда их эффекты проецируютсяш =х=-~==
вития лекарственной зависимости (см. гл. 31). Восходящие норадренергические пути участвуют в процессе пробуждения, особенно в ответ на незнакомый или угрожающий импульс. В состоянии депрессии пациенты не чувствительны к внешнему возбуждению (медленное пробуждение), а потому нарушение норадренергических функций ассоциировано с депрессией (см. гл. 28). Норадреналин также участвует в регуляции кровяного давления в продолговатом мозге (см. гл. 15).
Серотонин локализован в основном в телах нейронов ядер шва ствола мозга и проецирует свои эффекты на множество зон передней доли головного мозга и на вентральные и дорсальные рога спинного мозга, которые под его воздействием могут генерировать болевые импульсы (см. гл. 29). Серотонинергические пути участвуют в механизмах сна, формировании настроения, чувства голода и насыщения. Нарушения в серотонинергической, равно как и в норадренергической системе приводят к развитию депрессии. Антагонисты 5-НТ-рецепторов ХТЗ обладают противорвот-ным действием. б-НТщ-рецепторы локализованы в сосудах головного мозга, а их агонист суматриптан облегчает мигрени, расширяя патологически суженные во время приступа сосуды. Серотонин контролирует передачу импульса, а агонисты 5-НТ2-рецепторов (например, диэтиламид d-лизерги-новой кислоты1') вызывают галлюцинации (см. гл. 31).
Гистамин оказывает сравнительно слабое влияние на головной мозг, однако гистаминоблокаторы обладают седатив-„ь,м »	*7^	группу
Нейропе»™ “X ” о? » функп»«х ™е<™. очень медиаторов ЦНС, од	J предположительно участ-
мадо. Субстанция Р и эн37импулРЬС0В (см. гл. 29). вуют в формировани	азота происходит н |-
Оксид азота (NO). Син	ГОЛОвного мозга, напри-
2% нейронов в РазлйЧ““ ий гиппокампе, полосатом теле мер в коре больших поду ‘Р ’ ет различные воздействия на (стриатуме). Оксид аз°пта°оХльно обладает модулирующим головной мозг и пРедп0Л° б другИх медиаторов и синап-действием. Он влияет на ^мер "ительную потенпиаиию. тическую пластичность, например ш
нпы центральной нервной системы 51 Медиаторы центр
ДЛЯ наркоза
к
Премедикации «СТРАК НЖ ТИНОПГ бин зодма телииы
ТЗДНЫРГНИТ СТКРТЦНИ и адгусны» гний к w
М->плниобпокаторы
ПОСТОЛГРАЦИОННЫТ ггогияогвогныг ос
0ЫЖ1ЛИВАНЩ опиоидные анальгетики нестероидные проги еоеоспалительные средства
•— коэффициент растворимости кровь/газ Высокий коэффициент свидетельствует о лучшей растворимости в крови, более длительном входе в наркоз и выходе из него
Корл головного мозга
Ингаляционные препараты
Диффузное проецирование
♦ *
У
V
U)
Спинной мозг
Внутривенное введение
о
г
15 30
Время, мин
Внутривенные препараты
БАРБИТУРАТЫ тиопентал натрия
Ядро таламуса
Активирующая система ретикулярной формации
г
X
ь^Х
Перераспределение сокращает длительность действия
Кровь
Мозг.	...
внутренние f
органы
, Слабопер-фузируемые ткани

закись азота галотан изофпураи энфлуран-десфлюран» севофлурзи
НЕБАРБИТУРАТЫ пропофол этомида т* кетамин



*
*
Общим наркозом называют отсутствие чувствительности, сопровождающееся обратимой потерей сознания. Множество соединений, от инертных газов до стероидов, способно вызывать состояние обшсго наркоза у животных, однако в клинической практике используют лишь некоторые из них (на рисунке справа). Традиционно в состав ЛС для наркоза входят эфир диэтиловый, хлороформ, циклопропан*, этилхлорид и трихлорэтилен.
При наркозе происходит торможение процессов возбуждения в тканях, включая центральные нейроны, сердечную мышцу, гладкую и стриарную мускулатуру. Тем не менее эти ткани имеют разную чувствительность к анестетикам. К наиболее чувствительным областям ЦНС относится часть головного мозга, обеспечивающая сознание (на рисунке в центре □). Таким образом, возможно введение анестезирующего ЛС в дозе, достаточной для потерн сознания, но не влияющей на деятельность миокарда, сердечно-сосудистого и дыхательного центра. Коэффициент безопасности для большинства анестетиков невелик.
Наркоз обычно состоит из нескольких стадий:
•	премедикация (на рисунке вверху справа);
•	вводный парко। (на рисунке внизу справа);
•	поддерживающий наркоз (на рисунке вверху справа).
Значение премедикации.
•	предупреждение парасимпатомиметических эффектов при наркозе (брадикардия, усиление секреции бронхов);
•	уменьшение чувства тревоги или боли.
В ходе не очень серьёзных операционных вмешательств премедикацию обычно нс проводят. Если всё же возникает такая необходимость, то соответствующие вещества вводят внутривенно (гиосцина бутилбромид) во время вводного наркоза.
Вводный наркоз обычно обеспечивают внутривенным введением тиопентала натрия или пропофола. Потеря сознания происхо
дит в течение нескольких секунд. Такое состояние поддерживают { при помощи ингаляционных ЛС. Галотан был первым фторированным летучим препаратом для наркоза, широко использо- | вавшимся в Великобритании. Однако его применение осложни- ( лось риском возникновения смертельной гепатотоксичности, а потому он был заменён более новыми и менее токсичными ЛС (например, десфлюраномр и изофлураномр). Наиболее широко распространённый анестетик — закись азота (динитроген оксид) при концентрации 70% во вдыхаемом воздухе. Её используют в смеси с кислородом — летучим газом-переносчиком или вместе с опиоидными анальгетиками (фентанил). Динитроген оксид обладает седативным и обезболивающим эффектом, однако для поддержания наркоза его использования недостаточно.
Во время вводного наркоза, особенно при использовании эфира диэтилоного, выделяют несколько стадий анестезии Вначале происходит потеря болевой чувствительности (стадия D-затем — возбуждение, вызванное подавлением тормозных нейронов (•—<) ретикулярной формации (стадия II). После этого наступает стадия хирургического наркоза (стадия III), глубина которою зависит от количества введённого ЛС. При использо вании современных ЛС для наркоза данные стадии не имеют четких границ.
Активирующая система ретикулярной формации
ктивирующая система ретикулярной формации — комП'\. полисинаптических путей ретикулярной формации в стволе го-11010 N,inra’ Диффузно проецирующихся в кору больших пол.. рчи. стикулярная формация участвует в поддержании с03Н а потому из-за чувствительности к угнетающему действи Для наркоза она может быть основной зоной их действия
Средства для наркоза
действия анестетиков
^’"Тяшее время не известно, каким образом анесте™
В ^зот на организм. Их активность коррелирует ?7,Ики он" могуТ растноряты-‘я в жидком билипидном ‘*1ьИ1Х Уширяя их и увеличивая их текучесть	00
>HJS* moot быть изменение ионных .отокТв?™” и усиление Г-тока) и развитие общего HaDt«' *<0 высказанное предположение состоит в том. что н.Т могут взаимодействовать с гидрофобной зоной жалрииер. с ионным каналом) и угнетать его функцию этого предположения выступает тот факт, что анеете
В тоавляют функцию глутаматных рецепторов и тормозят Р^Кергнческую передачУ-
ппемедикация
Кнение тревоги и страха (см. гл. 24)
эффективные ЛС - бензодиазепины, например диа. или лоразепам.
тпоможение секреции желёз и вагусных рефлексов
М холиноблокаторы (обычно гиосцина бутилбромид) исполь-л - дтя уменьшения слюноотделения и бронхиальной секре-L а также для зашиты сердца от возникновения аритмий ‘.особенности брадикардии, вызываемой галотаном, пропофо-суксаметонием и неостигмина метилсульфатом). Гиосцина ^тчтбромил также обладает противорвотным эффектом и вызы-saei кратковременную потерю памяти.
Анальгетики
Опиоидные (наркотические) анальгетики, например морфин ICU п. 29). редко применяются до операции, за исключением научаев. когда пациент испытывает боль. При использовании Х-О дополнительно осуществляют внутривенное введение фен-пиан подобных ему ЛС (алфентанил'). Это быстродействую-шк опиоиды, поскольку они обладают очень высокой степенью тхгофнльности. Они имеют кратковременный период действия ж>причине быстрого распределения в организме. НПВС (напри-«р, диклофенак) могут в достаточной степени облегчать боль аале оперативного вмешательства и не угнетают дыхательный венгр. Их применяют внутривенно или перорально.
Послеоперационные противорвотные лекарственные
‘.редства
Посте анестезии очень часто возникают тошнота и рвота, личина этого — применение опиоидных ЛС в течение и после дативного вмешательства. Противорвотные ЛС иногда приме-••J1 во время премедикации, однако их эффективность заметно ’-застает при внутривенном введении пациенту, находящемуся - ЗДинии наркоза. Широко используют антагонист дофамина даридол. очень эффективно купирующий вызванные опиоид-лЧИ пРиступы тошноты и рвоты.
Мивенные лекарственные средства ’с»щ!йНГапяционного наРкоза
~'‘;1ьства)(ГР’ ППЫ ИСПОЛЬЗУЮТ при коротких хирургических вме-Однако наиболее часто их применяют для вводного
5аМраты
•"Фивен
•'кзоиние НаЯ инъекция тиопентала натрия вводит пациента .^cok^1*033 менее чем за 30 с’ поскольку он обладает
; '“Ной ч0 ^"^^ьностью, быстро растворяется и попадает ИЫеткан Г ^иопента-1 натрия распределяется в слабо перфу-быст ВНИЗУ справа2- поэтому выход из наркоза также
 ’ечечени ®последствии тиопентал натрия метаболизи-:у <*Теиный u a*e ,,ри небольшой передозировке Л С угнета-
И деятельность миокарда. Очень редко при ' Вдзникает анафилаксия.
Ч^^^енные средства
“ Htpcj было создано много ЛС. имеющих пре рбитурагами (меньше влияют на миокард.
П11*° “'‘-ноп.е
ла Р^виХсяХ^ Н^"ан“ХеИе 30₽<^^Л^ 0,1 -"хтееняет И1 ,?СТРО тошн™"* СО1Нан*«	"
ХаоТеНВЫес’^з«п.-«гал.ци"'оГ“
кровь, для ее насыщения необходимо *“ В артеРиальную их количество, а потому паршХ^ сРавн1"ельно небольшое тает как в артериальной крови“ и в
растворимые вещества (галета in головном «<»ге. Хорошо количества ЛС, прежде чем папии^бУЮТ растворения большего крови приблизится к таковом^ m Ламение в Триальной жается и скорость н2£= °М а потом> прямо пропорционально Растворимости лекарствегтного'вешмт^ нарко аТ₽однакоИД НеД0СТаТ0ЧН0 Активен дтя обеспечения аркоза, однако его часто используют в качестве газа-носителя для летучих веществ, что позволяет значительно снизить их концентрацию. Динитроген оксид - хорошее обезболивающее средство, а его 50% смесь с кислородом (энтонокси) используют при необходимости купирования болевого синдрома (роды, дорожно-транспортные происшествия). Динитроген оксид слабо влияет на кровеносную и дыхательную систему.
Галотан обладает сильным наркотизирующим эффектом, а его пары не оказывают раздражающего действия, он действует мягко, и пациенты не ощущают дискомфорта. Он вызывает зависимую от концентрации гипотензию, так как угнетает деятельность миокарда. Недостаток галотана — его аритмогенность, а поскольку он повышает чувствительность миокарда к катехоламинам, введение эпинефрина может вызвать остановку сердца. Как и большинство летучих анестетиков, галотан угнетает дыхательный центр. Более 20% ЛС претерпевает биотрансформапию в печени до метаболитов (например, грифтораиетата). которые обладают сильнейшим гепатотоксическим действием с большой вероятностью смертельного исхода. Гепатотоксичность чаше возникает при повторном введении галотана, чего следует изоегать.
ЭифZh имеетсходный с галотаном механизм Действия Лишь 2% вещества подвержено метаболизму' в печени, а "отомуош в ^иТе™танаР не обл= = э^= энфлурана заключается в еГОс^^дёрп(вания скую активность и. "н0 д е (V действия с энфлураном. но
Изофлуран сходен по . повышает чувствительности серд-меньше угнетает миокард >	ДОЗОЗависимую гипотензию,
ца к катехоламинам. Онi выз	лишь Q 2% всасывае-
снижая системное ™ПР°™^”Я а потому изофлуран практиче-мой дозы ЛС мето олским действием.
ски не обладает гепатотоксичесюг	эффективен,
десфлюран" подобен "^^om воздухе его велика, он Поскольку концентрация в	дыхания, выражающееся
“°- -даг кашлем и задер (соотношение кровь газ
творимость В кр^д из наркоза	сравнению с дес-
няет быстры!	эффективное Л	(соотношение
Севофлуран ; боле	растворим в кров.Н^
Средства для наркоза	53
ф Транквилизаторы и снотворные лекари । вениые средСТ|,.
Трвнквитаторц
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ дипзппам (32) лоразепам* (1?)
АН1ИДЕПРЕССАН1Ы амитриптилин буспирон
АДРЕНОБПОКАТЙЫ пропранолол
ГАМКергическое нервно» окончание
IАМК
ГАМК
• ГДК — глутаматдекарбокиназа
01
ГАМК + бензодиазепины
Бензодиазепины повышают вероятность открытия каналов
Полуальдегид янтарной
кислоты
Глутамат
ГДК-
Снотворные
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ темазепам’'* (6) лорметазепам*' (10) нитразепам (24)
ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
30ПИКЛ0Н хлоралгидрат хлометиазол*’ (барбитураты)
( ) — период полувыведения (часы).
 Метаболиты не активны
Повышение сродства ГАМК
Обратный нейрональный захват
ГАМК
Медикаментозное лечение расстройств сна (снотворные ЛС) и острых тревожных состояний (транквилизаторы) в основном проводят с помощью ЛС бензодиазепинового ряда, высокие дозы которых на ночь улучшают качество сна. а низкие дозы в течение дня снимают возбуждение и тревогу.
Бензодиазепины обладают транквилизирующим, снотворным, миорелаксирукмпим, противосудорожным и амнестическим действием (см. гл. 25), механизм которого предположительно заключается в усилении ГАМКергического торможения в ЦНС. Нервные окончания высвобождают ГАМК (•) (на рисунке вверху посередине), и она взаимодействует с ГАМКл-рецепторами (W'). результат активации которых — повышение проницаемости мембраны нейронов для СГ (на рисунке внизу справа). Комплекс ГАМКЛ-репептор-СГ-канал также имеет моделирующий бензодиазепиновый репепторый участок, или бензодиазепиновый рецептор (fl—J]) Присоединение к этому участку агонистов бензодиазепина (М) вызывает конформационные (структурные) изменения ГАМК-рсиепторов. В результате этого возрастает сродство ГАМК к рецепторам и усиливается её воздействие на проницаемость мембраны нейрона для СГ (на рисунке внизу справа). Барбитураты взаимодействуют с другим рецепторным участком и также усиливают действие ГАМК (на рисунке не показано). В отсутствие ГАМК бензодиазепины и низкие дозы барбитуратов не влияют на проницаемость мембраны нейрона для СГ.
Широкое распространение бензодиазепины получили также благодаря ниткой токсичности, однако в настоящее время доказано, что длительное лечение ЛС данной группы вызывает когнитивные расстройства, зависимость от ЛС и толерантность к его действию. Поэтому бензодиазепины следует применять не более 2-4 нед для лечения тяжелых форм тревожного синдрома и бессонницы.
Тр.™.»п„М10ры „ сяртвррные лекарственные
антидепрессанты (амитриптилин) также обладают
Многие транквилизирующим аффектом и не вызывают привыкания Буспирон нсссдативный транквилизатор, воздействующий на серотонинергические синапсы. Применение [i-адреноблоито-ров эффективно купирует тревожный синдром с преобладанием эффектов вегетативной нервной системы (тремор, тахикардия, потоотделение).
Бензодиазепины применяются в качестве как снотворных ЛС (на рисунке вверху слева), так и транквилизаторов (на рисунке вверху справа). На выбор ЛС в основном влияет продолжительность его действия. Многие бен зодиазепины метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов с ббльшим периодом полувыведения, чем у исходного лекарственного вещества апример, диазепам (11/2= 20-80 ч) имеет активный N-диметил метаболит, период полувыведения которого составляет до 200 ч.
ЛС бензодиазепинового ряда, применяемые в качестве енот норных ЛС (на рисунке вверху слева), подразделяются на прела раты короткого и длительного действия Чтобы избежать поя» ления сонливости в течение дня, предпочтение следует отдават быстро выводимым из организма ЛС (темазепам*’)- ЛС длите.» него действия (нитразепам) применяют в случае раннего пробу* ления и при необходимости траквилизируюшего действия в тече ние дня. Зопиклон воздействует на рецепторы бензодиазепина нн/'п химн'1еской структуре представляет собой иик-1<’п^е сл2* ГОВОРИТЬ о зависимости, то преимущество этого ого С короткого действия перед темазепамом клини не доказано.
₽еЦеПТОры (см гл- 22> играют важную роль в меха^ ппии 1НЯ СНОТВОРНЫХ ЛС и транквилизаторов. ГАМК*-!** н>. ежат к семейству рецепторов, свя занных с ионнн
>м
'bl
падают гкания. щий на гокато-данием кардия.
тых ЛС (Исунк6 китель-/ются в пери°' ,цества' 1метил-200 я-. снот' препа-, ПОяВ' гдав^ ттеДЬ' роб>*' в^е; пцна ' пирр°; , боле им^к" аНИ^ .пт°р и каНа
.тому типу относятся никотиновые, глипи..
^‘“пы) ГАМКл-речепторы состоят и, 11Я1Н суГ и рисунка). Все варианты каждой cyfnJ"M1 "и" '	<шесть четыРс 1‘  "P>< у- „ ОЛНа '»'и“и
Р(,н"С'ет несколько других видов субъединиц < 0<т». большинство ГАМКА-ре11С11торов ""i1’"3 в- и одной Г-субъсдкницы. Основные рец...” И>
<х₽аг. ДВУХ Рг " °ЛН0Й У'-сУбьадннины. щ J ’’p,J ^«зДрВЙК (мРНК)- кодирующая да''ныс единицы . ' ? Х > ^0ВН0М М03ГС’ ЭлСК?Офи ,ИОЛОГИческие'оиХ' >’>е незрелые яйцеклетки) жабы, содержащих различив  оои"ГА' . гдМКл-суб-ьединиц (образующихся в резульган-
РНК в яйцеклетку), показали, что рецепторы, состоя ^'ив-субъединиц, чувствительны к воздействию 1лмк ^"^ проницаемость мембран для С! ), но ддя иолно.о .^"бензодиазепинами необходимо наличие у2-су&ьеди ^^мышей за седативный эффект бензодиазепинов пред
Lm,ho отвечает щ-субъединица, так как направленная .того участка рецептора (замена api инина на гистидин и ^иИ тожении) вызывает резистентность трансгенных мышей 1°|'М»номУ и амнестическому эффекту диазепама, не влияя ‘ ™анкв11лизируюшее действие. При этом такие же мутации Й<Г°'ъединиие ГАМК-рецептора приводят к развитию резне к транквилизирующему действию бензодиазепинов к хтедования дают основания предполагать, что (АМКД-3п|ШооЫ содержащие а2-субъединицу, принимают непосред-^'"ное участие в транквилизирующем действии, в то время как '^пгопы содержащие «ц-субъединицу, играют важную роль чативном эффекте бензодиазепинов. Тем не менее ещё нс JHo неседативное избирательное ЛС, чтобы снимать тревогу гтюдей.
Некоторые ЛС, способные связываться с бензодиазепиновыми хвелторами, могут усиливать тревогу; их называют инверсиои-вмн (обратными) агонистами. При отсутствии лиганда большинство рецепторов находится в состоянии покоя (см. гл. 2), однако хаепторы бензодиазепина очень активны даже при отсутствии агата. Анксиогенный эффект инверсионных агонистов обус-юпентем, что они переводят активные рецепторы бензодиазепина в состояние покоя. Антагонисты бензодиазепинов (флума-мл) делают то же самое, что объясняет их способность иногда шымть тревогу, и очень редко судороги, особенно у страдаю-в эпилепсией людей.
Флумазенил — конкурентный антагонист бензодиазепина, йшаюший короткой продолжительностью действия (вводят гнугривенно). Его применяют для нейтрализации седативного Ффекта бензодиазепинов в анестезиологии, при интенсивном 'таи, диагностических процедурах и передозировке ЛС бен-йвазепинового ряда.
^итуратовые рецепторы
•гнетающее действие барбитуратов намного более выраже-У беизодиазепинов, поскольку высокие дозы этих ЛС
-*ют проницаемость мембран нейронов для СГ и снижают .simitrreibH0CTb постсинаптической нейрональной мембраны к р3(|"ю возбуждающих медиаторов.
барбитУРаты широко применялись в клинической •ДДС и°ЛНаК0 сейчас их использование в качестве снотвор-:^1ческ0ТРаНКВИЛИЗаторов ограничено в связи с опасностью и. физиологической зависимости и угнетения мик-
^озиро/ ферментов- Кроме того, сравнительно небольшая *0,баРбит\ М°Жет привести к смертельному исходу. В отли-Л|“о Подда^аТ°В’ пеРеД°зировка ЛС бензодиазепинового ряда '^Рбипп™ лечению без серьёзных последствий. Тем не . "‘’честезип™ ,тиопентги1 натрия, см. гл. 23) играют важную ''’3о^жныу ;1гИИ И их всв ещё применяют в качестве про-(фенобарбитал, см. гл. 25).
^кй^^ны ;ффективны при пероральном применении ;^^РМент^НИЮ в печени, но не угнетают микро-' ’'ри ь отличиеЬ1 °енз°диазепины тормозят деятельность
Максима.-1Ьн°Т-Других снотворных ЛС и транквилизато-°и концентрации в крови они не угнетают
Ие»Ч>СйЮ,1
*»
лмк«1слимыи центр Лем pasHHfWLii у нацистов с при ииу Три ИС И МОМ принт литнАли. нарушение амт 6ситиj у щэж*— тх манией',
СИИДРЖ /тМСММ М'.Л.Г* 4VJWI »** *- 1й4МИУ
тжлимя •

Депрессия, з-ллк-л-. и «Чхияжсмии иедел1 и
Вгаимогмгистмя с д»»,, действие веществ. битураюв и аигигистамии!
Виугривенич беяюгшамг_	______
при энилегпичесютм статусе -w -приступов паники (тем не мене, исиольюваиии более эффекгивем и биижеа. X нои патологии) Милам,®» в оглвчж и ,t нов, может обраювывюъ ь'здгэраств-ээвиые'^лм L-в качестве внутривенного седюиююго ЛС ы. кг.Л ских и стоматологических манипуляции При «иутр лении бенюдиазеггииов выявляют выражеигшй а> эффект, и поэтому пациенты ничего не тюмню « процедурах. Кроме того, может пр'лискоди’с жк» ного центра, что требует истуитвсииой иеи-юити
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты <например а> обладают транквилизирующим действием Их. ма — — лечения пациентов с депрессией и чувством -рев-.'-к а тжже назначают нуждающимся в дтительн'эм лечеивг -рагаэасэ'зехс-рами пациентам (в этом случае беиэевмаэепины шт?' вызыигз привыкание). ИМАО (например м'экжйаиш nu^wr лла-тивны при различных фобияк Иигибюмры эб^лииди. aaaSTi серотонина (например, циталопрам, применяют Ч» вавичеишм синдроме (см. гл. 28).
Лекарственные средства, воздектврецм на серотониновые рецеп^орь
Серотонинергические нейроны локализованы * ядра ж — него мозга и имеют проекции во много часто я. . „™-включая отделы, предположительно отвечающие я -зевот гиппокамп, миндалевидное тело, кера лооню мигу у повреждение ядер шва вызывает транкзяглизиртющш1 а микроинъекции бензодиазепине® в дорсальный n-м-г. пос уменьшают частоту нейрональных импульсов и окаынгают траа-квилизируюшее действие. Эти эксперименты ддкг гтшппим предполагать, что антагонисты 5-HT могут шт. эскря.—икн»-ми транквилизаторами. Анксиолитический эффект буспоова (частичного агониста 5-НТ д-реиегторэв> предпшгалаггам» обусловлен тем. что он служит аитаговистом жстаиаагагех-ких 5-НТ,А-реиепторов в гиппокампе где преагтамен мак»-кий рецепторный резерв ). Буспирон не окахявает аеддиивог. эффекта и не вызывает привыкания. К осжаленик лзжменж его транквилизирующего эффекта наступи лишь черт. -применения, поэтому показания к его мстшьхваик "^ихдрат в организме лорэтанач". обладающий
Он может вызывать толерантность а	в
вызываеТ
°т «"пеии°В ^ояшее время тлежда меньшей степени, о ™ крайне редко.	прежм?^ » .тшиенк- Й
Хторметаазол не	за вскгэяяие» тэт
диазепинами	-эг® эпмпс»
пожкдых он практда’ ЛС применяют внхтриве	V;^''
нениии и при привыкание,	и	его следует	№
периода времени.
55
Противоэпилептические лекарственные среде > ва
Очаг эпилепти
ГАМК
карбамазепин вальпроевая кислота
фенитоин -ламотриджин топирамат
- вигабатрин" фенобарбитал габапентин тиагапин>'
Глу
Са2*-канал
Т типа
AMI
ГАМК
Отоп
Блокада обратного захвата ГАМК
Снижение порогового ПД Са2*-спайк (таламические нейроны)
Поляльдагцл





В/в препараты, применяемые при эпилептическом статусе
лоразепам диазепам фенитоин пропофол
тиопентал натрия
Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся появлением припадков, обусловленных патологическим возбуждением мозговых (церебральных) нейронов. Припадки классифицируют эмпирически.
Парциальные (фокальные) припадки возникают в определённом очаге (на рисунке вверху справа) головного мозга и ограничиваются клоническим подёргиванием конечности. Однако возбуждение может распространиться (I—^>) и стать генерализованным (вторичный генерализованный припадок) При первичных генерализованных припадках не существует локализованного очага возбуждения. оно охватывает оба полушария. К ним относят клонико-тонические припадки (большие эпилептические припадки — grand та! — периоды тонической ригидности, следующие за массивными конвульсиями тела) и абсансы (малые эпилептические припадки — petit та/ — потеря сознания длится в среднем менее 10 с).
Тонико-клонические и парциальные припадки лечат в основном приёмом внутрь карбамазепина (на рисунке вверху посередине), вальпроевой кислоты, ламотриджина или фенитоина. Эти ЛС одинаково эф<|>сктинны: они способны предупредить судороги у 70— Х0% пациентов с тонико-клоническими и лишь у 30-40% больных с парциальными припадками. Для лечения таких пациентов применяют комбинации ЛС или добавляют топирамат, вигабатрин** или габапентин. Это помогает сократить частоту возникновения припадков, но полностью их предупреждает лишь у 7% пациентов. Фенобарбитал, примидон и клоназепам*’ — альтернативные ЛС. Они обладают более выраженным седативным эффектом.
Для лечения абсансов используют этосуксимид*’ (на рисунке внизу справа) или вальпроат*’. Абсансы редко возникают в зрелом возрасте, однако в 10% случаев у страдавших абсансами детей позднее выявляют тонико-клонические припадки.
Очаг эпилептической актив
парциальных припадках
распространение припадков
Препараты, используемые при тонико-клонических
10V
<!*
Са2*
Препараты, применяемые при абсансах
этосуксимид
вальпроевая кислота


0
Эпилептическим статусом (status epilepticus) называют тяжёлое состояние, при котором припадок длится в течение 30 мин или припадки следуют один за другим с одновременной потерей сознания. Для купирования таких судорог необходимо внутривенное введение ЛС (на рисунке внизу справа), иначе они могут привести к истощению и повреждению головного мозга. Лоразепам или диазепам используют в начале припадка, впоследствии к этим ЛС при необходимости добавляют фенитоин. Если купировать судороги не удаётся, пациента вводят в состояние наркоза пропофолом или тиопенталом натрия.
Механизм действия противоэпилептических ЛС не совсем понятен. Предполагают, что в его основе лежит усиление ГАМКергического торможения (бензодиазепины, вигабатрин*, фенобарбитал, вальпроевая кислота; на рисунке слева) или снижение тока Na* (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин; на рисунке справа). Этосуксимид*1 и вальпроевая кислота также угнетают ток Са2+ внутрь клетки в таламических нейронах, обеспечивающих генерацию потенциала действия (на рисунке внизу справа).
Этиология* ЭПИЛеПСИИ
<60-70%) не известияВеН11Я п₽ипадков в большинстве еднаев ственность. Поврежт^ Однако очень важный фактор - наслед-инфекционные попч^НИС головного мозга (опухоли, асфиксия, способно впоследстш еНИЯ чеРепно-мозговые травмы) так*' с эпилепсией конв\п'И привести к развитию эпилепсии. У июле' например, фенотиа-п СИИ мог^т быть вызваны некоторыми Л • сайтами и блокатот^0^1^ ряда- трициклическими антидепр*
•и Н;-рецепторов гистамина.
56 Противоэпилептические лекарственные средства
«м д»*0™* пР°™’осУДорожиых *’<иниы« средств
MiMiixMf. ......... вероятно топ
И"""'”'„ «.»•«•“""" ОТ использования (и^ dependemy «Р°* „	....... IкнижкудорадНОе денс.й 1 &1°к
.П.МТК* 1Х-1МЫ.11ОМ их способности прс1огв„ Jnix понторяющукч'я аминнос-гь. зЩ ппеРаЩать ,tpeiiMyiiKd пенно с инамивированными иТ‘ТЫ 'ри.иымн мн-иамн. сгабили.ируя их н J1OM
" ‘.чымиым переход в состояние покоя (закпыТ? ..."	3|ы ЮЛ*"Ы иерей 1 и перед открытием (Г1авДуВ
. С,....... иоюорное нозбуждение увеличивает
• к‘ ; КВЫ В'В в ннаммвированном состоянии а так 7 ^‘^ чхкгвипг.ьны к нротиво шилсптическим средствам
1	>»’•> щхч^еиино и.ижиекч до, недостаточного индч
действия.	ВДу'
иНГ1**
учение действия ГАМК
'\’.М1|М1Н является необратимым блокатором ГАМК-которая увеличивает уровень и выделение ГАМК **Аиом '«’иг Гнагабии угнетает обратный нейрональный ’и'«елмчиваег количество ГАМК в синаптической щели пнны (клобазам, клоназепам) и фенобарбитал уси-' v! юрможенне и ЦНС. усиливая действие эндогенной щК ш ГАМКА рецепторы комплекса рецеп rop-канал для । им .4) Фенобарбитал также угнетает эффект глутумата '^кчужмяяч** синапсах Вальпроат также усиливает ГАМК-’,,|Ч(ч-мх торможение в ЦИС за счет механизмов, включающих \,|Ч, ццаю активности декарбоксилазы глутаминовой ксилолы \ .„.,тннм ГАМК трансаминазы.
Угнетение кальциевых каналов
Чине судорожные припадки (абсансы) связаны с колебатель-неЯирнмьной активностью между таламусом и корой галов-»т1мда Эти колебания включают кальциевые каналы Т-типа в ;ампчл-М1\ нейронах, что привадит к возникновению низкопоро-su\ покнцшиюв н активирует клетки. Препараты, эффективные м Лансах (этосуксимид, вальпроат и ламотриджин) угнетают > «Ленин гокснижая таламо-кортикальные осцилляции, которые «wit* критическими для формирования абсансов.
Лекарственные средства, используемые парциальных и генерализованных
гнико клонических припадках
8 адм случае предпочтение отдают монотерапии, поскольку ’>'уменьшает вероятность возникновения побочных эффек-
11 лекарственного взаимодействия. Кроме того, комплекс-лечение не всегда усиливает терапевтический эффект. Vj'l-,ieniiH и вальпроевая кислота — ЛС первой линии при ,ltnciin. поскольку они имеют сравнительно небольшое ^wcctbo побочных эффектов и оказывают менее выраженное на внимание 11 повеление. Некоторые прогивосудорож-
,Ч1Ц( ’Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, — ^Л1ТИМуЛЯТ0Ры Ферментов печени. Они усиливают мета-ЛС, например оральных контрацептивов, «Офитлина.
’1МпбПНН мета®ол1,знР>’ется в печени до активного мета-।"Эпоксида, обладающего как противо-ГЗК И не,’Р°т°ксической активностью. В отличие от
 *' мвиснмПРН "епользовании карбамазепина выявляют линей-* йвисит00111 концентрации в сыворотке крови от дозы. Доза ^тта, Кот°Т выРаженности умеренного нейротоксического '''<ение. ДОВольно часто вызывает тошноту, голово->*ИнФа]ио1ИВ0€ть’ м>тность зрения, атаксии. Весьма редка Доч к карбамазепину. характеризующаяся агрануло-
<^^К&ся в печени насыщаемой фермен-J^to-ibHa ц" <'к°Р°еть метаболизма у каждого пациента кон|1»и'°гда после изменения дозы, чтобы стаби-'й/'11 flo3rnJP‘lllllK’ ЛС в сыворотке крови, необходимо 0,>Ог иди ,У Д03У следует увеличивать до исчезнове-0 появления признаков мозжечковых нару-
ШеНИЙ ’Ниет,
ва*Но	атаксия
Кс кР^По?Н° Слел*ть а из₽ОИ1*а’*Ме
н менее выпаж» Меет п°лобный ж.	л"“* *
г°ловОкружРн 'ННЫе побочные	механик
«Разных кожных
И Локирует о°ГИМО “и 8 изоксазолпропионоад,ГкР11‘ “'а‘,инО"3-ги1то*>СТ*е ГлмК тошнота, боль в жиД c-10nj (А.МРД) миопатия „ вторивТТ° ** ано^«я Р^
При лечении тонико крЫтоуг<Мьная глаеком’ ИКЖ1т «тгрм
толерантность к действийРдг11и™ьном применени^^^’' сти к развитию эпитепт^ ’ а внезапная отмена^ *®“ тов характерны мозжечкГвые0'^^03 п^ных
Детей. Примидон в организме	" гиперкинезы >
=«KMopo„„
недостаточной мере конттю™™ пациентов с эпилепсией, в м» лс
уменьшает поле зрения v	остальных, поскольку он
(и карбамазепин)
к традиционным анальгетикам нейропатию. Габщ^^’Т^^ действующий на ГАМК-рецепторы аналог ГАМК. Его механизм действия заключается в угнетении обратного захвата ГАМК.
Лекарственные средства, применяемые при абсансах (малых эпилептических припадках) Этосуксимид р применяют только дтя лечения абсансов и миоклонических припадков (кратковременные подёргивания мышц без потери сознания). Его широко используют как противозбсансное Л С, поскольку он имеет сравнительно мягкие побочные эффекты (тошнота, рвота) и. в отличие от гепатотоксичного вальпроевой кислоты (единственное альтернативное ЛС). не вызывает идиосинкразии.
Лекарственные средства, применяемые при тонико-клонических припадках и абсансах
Вальпроевая кислота. Преимущества вальпроевой кислоты-слабо выраженный седативный эффект, широкий.
=;======= шая к смерти).	„ _ СИЛЬное противосудорожное
Бензодиазепины^ Кюна^	_^он1пескго „ миоклсь
ЛС, эффективное ПР"	СИ1ЬНО вырзженным седатив-
про»™™-™»” **«	* ””
возникает толерантность.
Прекращение лечения	лс мохет ВЫзЫть
внезапна. »™е“
возобновление прпп в; гем не менее не вызывае-диазепинов и ^аюШИХ эпилепсией- "РД m приём про-паниентов. не Р КОГда с1ед>^ ..Тщение можно наш •
Очень трудно	'ПосТепенное прекрзвкни
нать при отсу
—.........’
лекзрственные средства
Ингибиторы Мдо селегилин
Этиология
Ингибиторы КОЦу
энтаюлон*
L-ДОФА
М-холиноблокаторы
АцХ
Возбуждение
Торможение
бензатропин»' проциклидин* орфенадрин»'
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ ропинирол* прамипексол
в основном неизвестна
ВЛИЯНИЕ ТОКСИНОВ
МФТП оксид углерода II (СО) марганец
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВ нейролептики (антагонисты дофамина)
Дофаминергимес1« препараты
ПРЕДШЕСТВЕННИКИ '
ДОФАМИНА
леводопа (+ карбидопа или бенсеразид)
УСИЛИВАЮЩИЕ ВЫБРОС I ДОФАМИНА
амантадин
АНТАГОНИСТЫ ДОФАМИН* ;
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРГОТАМИН* бромокриптин каберголин перголид*
ДОФА
декарбоксилаза
Разрушение нитростриариых нейронов
Метаболиты
02-рецепторы
В основе болезни Паркинсона лежит поражение базальных ганглиев, характеризующееся скованностью движений, ригидностью и тремором. Данной патологии свойственно прогрессирование, что при отсутствии эффективного лечения приводит к инвалидности.
В 60-х годах анализ головного мозга пациентов, умерших от болезни Паркинсона, показал сильно сниженный уровень дофамина (ДА) в базальных ганглиях (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар). Таким образом, болезнь Паркинсона стала первой патологией, вызываемой недостаточностью определённого медиатора в головном мозге. Основная причина этого заболевания — обширные дегенеративные изменения в дофаминергическом нигростриальном тракте, хотя механизм их возникновения до сих пор не известен (на рисунке вверху слева). Клетки этого тракта расположены в «чёрной субстанции» (substantia nigra) в среднем мозге. Выраженные симптомы болезни Паркинсона возникают только при дегенерации 80% нейронов. Со временем примерно у одной трети пациентов с болезнью Паркинсона развивается деменция.
Заместительное лечение самим дофамином* при болезни Паркинсона невозможно, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Однако его предшественник, леводопа, способен проникать в головной мозг, где происходит его декарбоксилирование до дофамина (на рисунке справа). При пероральном применении леводопа быстро метаболизируется в периферических тканях, поэтому это ЛС следует принимать в комплексе с ингибитором декарбоксилазы периферических тканей (карбидопа, леводопа + бенсеразид). За счёт подавления периферического метаболизма происходит
58 Противопаркинсонические лекарственные средства





снижение эффективной дозы ЛС и уменьшается выраженность периферических побочных эффектов (тошноты, ортостати ческой гипотензии). Леводопа в комплексе с ингибитором периферической декарбоксилазы — основное средство лече ния болезни Паркинсона. Другие дофаминергические ЛС используемые для лечения паркинсонизма (на рисунке внизу справа), агонисты дофамина прямого действия и амантадин
стимулирующий выброс дофамина. Выраженность некоторых периферических побочных эффектов дофаминергических ЛС может быть уменьшена приёмом домперидона — антагонис та дофамина, не проникающего через гематоэнцефалическим оарьер. Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАОВ) в ком плексе с селегилином (вверху справа) усиливают действие леводопы. Энтакапон1’ угнетает КОМТ и блокирует перифе
lecKoe превращение леводопы в неактивный метаболит 3 иятт«ТИЛД°ФУ' Раким образом, возрастает период полуэлими
Лрг леВ0Д0ПЬ| и происходит усиление действия этого ЛС нир пи®нерация нигР°стриальных нейронов вызывает угнете нейплыпи°Са Д0Фамина и усиление активности холинергических ет эйхбрк-т^ полосатом теле (на рисунке слева □). Это объясни M-\omiuJ"1HOCIh лечения паркинсонизма (особенно тремора мускариновыТлс3”" (Н& рисунке ВНИЗУ слева)' °™ена 1С может ухудшить течение заболевания.
Этиология
исследованийеЗНк Г,аркинсона не известны, так как в ного нейротокре бЫЛп найдено ни эндогенного, ни экл го вещества г ИНа' Предп°ложение о сушествованит ‘
Вещества было высказано после того, как у нарк^



„мрнии. который пристрастился дегенераиИЯ ?игростРИ«|»иого ^На*»<У г вынынная >-метил-4-фе„м ,Тра|ста и f “*ли «МФТИ, МФТИ	'> U
^счет своего метаболита Ьметил-Г^’*'"*
,^Л1 обратуюшегося под влиянием м£ИИл«ири? *’ а*П 11Ии образом МФП влияет и, . ,1Л°* Т<>•?., На возможно. образующиеся при ^аМИИсР'ич£
*Сие раликаты. поражают митохонлп'*Ислс’*Ии М?
Убраны КЯПОК Пу1еЧ г,сРскисно(о о’ ” И,и "овре. , * <£Йг*><см-га 2 ;бЛОКИрукл^мино?ИЯ ^вызывают синдром. подобный болезни п“Срс,1спторы «*	и 'Энсона
синергические лекарственные Сп#п
Ела в сочетании с избирательными экстра, ’ ДСТв« форами декарбоксилазы - наиболее „£!6раль««-ми Тления большинства пациентов с болезн, / Л1Ин"<* ЛС ’*	.	' ЮПаРкинсона
ивизи действия
|д07ОМ - ближайший предшественник ЛП(.
^ый проникать через ^атоэнцефалическ^!’ СПо' -решаться в дофамин непосредственно » арье₽ г Точная локализация реакции декарбоксил ГОЛовно.м клна. Поскольку содержание ДОФл-1Скап-Р()Вании не не ограничено, достаточное количество этот *?Илазы в
^содержаться в оставшихся неповрежлёнш веских нервных окончаниях. Согласно зпогп?°Фами' -сюкнию. превращение происходит в норадоем У Нред' ш серотонинергических окончаниях, где активн РГИЧески* адпазы неспецифична. В любом случае поп СТЬ МКар~
что дофаминзаместительное лечение синтетический пс жш большинству пациентов с болезнью Паркинсона
ь з
У I. з
й
с
г
I-
1) г
К г г
"лбочные действия
Побочные действия при использовании леводопы вырасти довольно сильно и обусловлены генерализованной Ливадией дофаминовых рецепторов. Тошнота и рвота — зжтвие раздражения хеморецепторов ХТЗ в area postrema, едящейся перед гематоэнцефалическим барьером. Данный r/кт можно нейтрализовать приёмом антагониста дофами-s домперидона, оказывающего периферическое действие, дбодее распространённые побочные эффекты, ограничившие приём леводопы, — психические нарушения (яркие •'Мления, галлюцинации, психотические состояния и *шательства), которые возникают в результате стимуля-л ’офачиновых рецепторов мезолимбического и мезокор-^ьного путей (гиперактивность этих систем выявляют ®оофрении). Помимо этого, часто возникает ортоста-/Ипотензия’ обычно протекающая без явных сим-с,глы-.СЬМа значимый побочный эффект — дискинезия, “’•мзаетВраиних стадиях болезни Паркинсона она обычно *«йтиНа передозировку ЛС, снижение дозы или измене-^ости приёма.
"е*ы при длительном лечении
ревь'Шае^Т5Г|^ЧеНИЯ веР°ятн°сть улучшения состояния .Гонимее ™ некотоРь,х пациентов снова возникает ''®ггельНос^ая адинезия. У других наблюдают снижение 1'4ение Уро К вРеменем в ответ на возрастание *Н1(*возни^11Я '1еводопы в плазме крови у большинства ^'*д*скинезиЮТСерь^ЗНЬ1е лвигатепьные колебания и раз-и ~ феномен «включения/выключения».
>*^и°йХМппы0ВЬ'х рецепторов
'^луНН). а 1 относят производные эрготамина ,’,,'и1,₽0,1инип()аК*е новейшие ЛС неэрготаминовой
И,Чейеци>1 Производные эрготамина вызывают Ч*е,*ия клац’ ,,риволяшие к развитию рестриктив-анов сердца. Ранее считали, что этот
ИЫЙ
ичС|,„ ВРо» «22>-
ЛСЧоНс,рм	-1ея«ние ч п .
до,ы ЛС	I*’
ром «вк *Икакп дис^ »
“	с ' “’«“ад
‘аме.1лить ра1вит 'Леги-1ИНОМ) ЯНИя при монотепаЛИС1СИне,ии
Ш^5п°?и^ИаГ^^ вен^п^о^/0’1^
-^-Хд^
контролировать ko iPr °С°бН°СТЬ ^Фиатх-ма' (Т** лсградаииж Фи-тактики дззекин ебаНИЯ КониенФации ie^WCaT°ro тел” минергичес^ ЗИИ	«я про-
ку менее сложное комбинапи ЧН° ”е Практик>1от-посхадь леводопы и Ра»выеК?н^квии“21ЧеНИе
яов «выключения») помогает многим “° Время псри°-вать колебания концентрацииТХп^ХиТд^^
Лекарственные средства усиливающие выброс дофамина
М-холиноблокатор амантадин усиливает выброс дофамина обладает умеренным противопаркинсоническим действием, однако его применение вскоре вызывает толерантность.
Ингибиторы моноаминоксидазы В и катехол-0-метилтрансферазы
Селегилин избирательно угнетает МАОВ в головном мозге, субстратом дтя которой служит дофамин, а не норадреналин или серотонин. При этом происходят торможение метаболизма дофамина в головном мозге и усиление действия леводопы, что позволяет снизить дозу ЛС до */3. В доклинических исследованиях на животных селегилин нейтрализовал негативное воздействие МФПТ. Это дало основания предполагать, что селегилин сможет замедлить прогрессирование болезни Паркинсона у людей. Однако на самом деле оказалось, что S^=^="=""~ OTCpMim—
леводопы и тем самым показали, что энтакапон . не Клинические исслед0 кинсоническим действием, преобладая прямым противопаР	продолжительность
*ИТИМУСК>РИИО,^еиЛнеи,пар"»«
их лечебный э*^кть1 (например, ческиеЛС могут
пациентов в пожил •
Противопаркинсони'
1Ческие лекар
©«„«птоптес,™ лекарственные среде™ (нейролептики)
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Фенотиазины
БЛОКАДА РЕЦЕПТОРОВ
БЛОКАТОРЫ °г-ДОФАМиновы
Особенно
Пролиламин
хлорпромазин
Сильный седа тяьный эффект Умеренный ентихолинергмче-ский эффект и экспмпирамидные расстройства
R,
Пиперидин
Пиперазин
Сухость во рту Нарушения зрения Затруднение мочеиспускания Запор
Блокада
М-холинорецепторов
Психические эффекты
’“'X
Л
Кора
Лимбическая система
!*И|

тиоридазин
Умеренный седативный эффект
Сильный антихо-линергический эффект
Слабые
экстрэпирамндныв
I расстройстве
флуфеназин
Слабый седативный и антихоли-нергический эффект
Выраженные экстрапирамидные расстройства
Мезолимбический путь
Атипичные препараты клозапин рисперидон оланзапин кветиапин амисульприд
Нейролептики
ртостатическая потензия.
лотермия
Блокада
D;-дофаминовых Нигро реияпгоров
путь
Губероинфунди-булярный путь
дальние га<? ,по'’°йниге^
Гипофиз
ТИОКСАНТИНЫ флупентиксол
БУТИРОФЕНОНЫ галоперидол ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗАМИДЫ сульпирид
Блокада гистаминовых и серотониновых рецепторов
tПролактин у_______________
Эндокринные эффекты
Двигательщк Расстройства наркинсой^ ' акатизия
ДИСТОНИЯ
Дискинезия поздняя дискииел,
Шизофрения - синдром, IK HXO IOI ИЧССКИМП проявлениями к	...
кие галлюцинации, бред, р.кегройетм '‘>П*1Кч1 аМетичес-Дення. Согласно последним дднТшк « “ЫШЛен"я " пове-лежит патология развития мепппноп ?Н°НС 11|,ил1’Рен"" Доли (парагнппокампддыюй изв ГиСРСДНеЙ) в"™чной ^«"Днопотела). а также височной hn.."ППОК‘,м,,а " ''пнд.ь ровного мозга. Шизофрения мож^т л 'V,bHoft дО'ей коры заболеванием, однако также с\ш>ТЬ нас’’едетвенным риутробных и акушерских m1Bu и Г BeP°«THocTb bhvi-большинство ИЗ симптомов Прапепт"К" КУПИРУЮТ гннны они В отношении ' °‘1’Ре,"’н. Наиболее хьв.с как галлюцинации и бгчч (д x"re'n'Hwx эффектов ।.! '
> 7с и,к'Даютлишь v 1 1 "’го, улучшемп., " 7 ' случаен улучшение. . '	* |1а"нентон. в щ 1
ном лечении Нее n>ii k пР°нсходцт даже 1'14 Ре..... " С^ "Жк|"акн - анп.;нХ S ""
рения результат „ 11,1011ан,,е “РеДПотапп ^“'"""'вых нейронов MeiouiMoi ‘ |’Ы||1е||||я активности ।	"" ““Г’оф
...............................
IU1 факт.	,|„й J “г™ 01.1
может вызывать iiein >	' и" ^енлнваег ниг„ ЧоРин еду.
Недавние экспернме'нт'ы C-K"C С1Ч'|'Ом,,"я \ и’р’ и"*’ам""а) эмиссионной компьютерной "с"01Ьанк«"нем о н н ' IKv,e‘1-7 юФРснией ныр, же ^Мо^Фнн пока ц .
•' a”K"Cn.HO ul * "'"ПММНВ1ЮСЦ, .	"° -' ’М П,
гаГ0‘ **Ьи1Инетйу
Гинекомастия
Галакторея
Нарушение менструального цикла
Импотенция
Увеличение массы тела
л-1
4^
>** I Й*г’ I *огс [ уиб"' м**
Мея |0;-Р веек «яср pj-peu лройс трона рмепт жал
характеризующийся
выраженными
^’ипсихотинасхи.
лет Однако^ пГ "о;шержинающес лечение в течение много Дово^о час^ в Х^>ИХ УСЛ°ВИЯХ РСЦИДmЫ ~ дивиоует v 7><'	111 "не I гада после отмены болезньреш
KHPVKH юл, Г "'"сиентов. К сожалению, нейролептикиiv част ш и. ‘,'||,но,,ые рецепторы в базальных ганглиях. Эл (ВН1-Я1 И' пРив°ДяШие к инвалидности необратим-Рис. сир пт и раестР°йс™ (экстрапирамидные эффект « (для их 1аК1,е’ как паркинсонизм, острые лискинс» ких ЛС)	нс°бходимо применение интихаиинер™*
н полдни> К11" 1,1,1 (‘^Усидчивость, потребность в движем"11 лица). и. 11кК1|“сзии (непроизвольные сокращения мдо-1 нзвесгны <'11,ИЫ Нозникновения поздней дискинезии * I патологии ,UUC‘ "ус| "Редноложение, что в основе зам** Торов emu ,1ЖИ' 1 “Нерчувсгвитсльность дофаминовых|*“-отмене Пс 'п'1'1’ поск°льку её течение может;ухнин11*'1"’ ке нни iv ',;кот°Рые’атипичные нейролептики» (н« Р11' экс ip Hinn,''11,1 " "нзкнх домх обладают слабо выр;|*‘""
В ,‘ детыми побочными эффектами. , Рецепторы 1,К жп1’ам"". влияющий на (>• I fvi0Kiip\K), .,'"U |‘.ICI «ыброс пролактин» И’'111’1’" I abi6pov.| ,а,,ный процесс, что приводит к Л» пых •ффсмоц14К1,,“а 11 "° зникновению энл<»кРинН " аМадреИноби‘’рйлспт"к" обладают М-хани^ Hv|vrall01| ' " IOKl,t'Vlo|H"M действием и eiiocoi’i"	.
""отец" “°	(••a"PW	'
•’ыражепн .' ?'V4 lh "° Р’У- 'anop, на Р»1'" ‘ р  J 11,1 °г хим/ |1о1н)чны.х >ффек1оп того и111 ""'др.*' Рисунке е 1сп*Ч К0,Ч> K lavca‘ к которому «но "Р"
ни» tan тны ifamf
ки Идс •Них
«Ч пра ни Ряд
И'Ч
сер ’Pi
*
% Ч оц ч
»(
иги,
Ре,1е’»тор1>,| ‘”,а 'J'^mhhohJ,
°’ h< И<-Но,,
• Про,,!, --•врио Я ,я
»ЫЛ«Л*'1И ти'“ л‘х},ами,«>|»ых И	ВРСМИ лва °СНОИиМм
|>	"0.1,И,,.,,,
°' и °’- 3 к н
,»ыс pciK"'°Pu состоя» из семи ыембрвиу клетки (такое строение » „ связанных с G белком), и *Р“Х
<<Л «ли угнетение (I),) аденилагцикла ,',4 " * ^Муля" лчфяминоиые рецепторы (подти... .
Р^0Снони<»мвпр(щессах,ик1син;1(|1и;' ,а °. и «^лмшиистио нейролептиков блокируй > °'” "Фм</ -^доДСЙСГВИе "С ^'ИРУСТ С ИХ .UH.,,, ’
Так. например, бугирофсноны (сил. .7 ч*с*им
(служат слабыми анта1онистами I).	'Wc "СЙР<»
р.>иые дофаминовые рецепторы (нодХ’?’
в пронессах постсинаптического „	, 'Ъ
торможения. Dj-рецепторы доминирую, "а’’’и-*L. при их активации наблюдают большинство '°''о,,"ом ^то» дофамина. Огрецепторы присутствую, 7ВССП,Ых ^системе (отвечает за настроение и ,мОцИО1^Мви-ицыюсть). а также в базальных ганглиях .1С , ’НальиУю ;г, контроле движений. D,- и ^-рспенгоро,, и ,’?.1У‘'ас’-,.с намного меньше; они сосредоточены и <>с’ .'ясских структурах и участвуют в процессах познав ” .,„пировании эмоций.	"аиии и
(кинизм действия нейролептиков Сродство нейролеот ^..рецепторам сильно коррелирует с их аитипсихотт.Т? активностью, а блокада О2-рсцспторов в переднем м хркивает их лечебный эффект. К сожалению блок-рецепторов в базальных ганглиях обычно пришз^т к
паствам движений. Некоторые нейролептики, помимо бт х.а1иия Оуреиепторов, также служат антагонистами 5 Щ ‘ -торов. что каким-то образом уменьшает выраженное^
ятибных расстройств, вызванных О2-антагонистами
йинеское строение
психотическим действием обладают ЛС, имеющие разные кинические структуры, но для них всех характерен ай механизм действия, который заключён и блокаде »иновых рецепторов.
йотиазиды
Инфицируют фенотиазиды в -зависимост и от тина боко-связанной с гетероатомом N-феиотиазидного кольца.
•’Жимииовые производные. Фенотиазиды содержат али-ескую боковую цепь. Для них характерен сравни-слабый терапевтический эффект. Они обладают „ ,ески всеми побочными эффектами, показанны-ха_₽ИСунке- Первый представитель фенотиазинового ^чорпромазин. который широко используют ад я .г^)НыхШизоФрении’ лаже несмотря на наличие более :,“виралПОбОЧНЫХ эФФектов> чем У новых ЛС. Он имеет
при еННЫ” седативнь,й эффект и особенно эффек-^ты _1ечении беспокойных пациентов. Побочные ^Ример к'1Ючают реакции гиперчувствительности ^чеС1^Н-'Л0ЦИТ03’ гемолитическая анемия, сыпь, '"’иновыеЯ *елтуха и светочувствительность).
''^стави П₽ОИзводные Гиорщтазин — наиболее важ-,Ли’Ыьн0 ТеПЬ данной Группы. Его преимущество — Ойо Релкое возникновсние двигательных рас-
,,р|!0 вЫраСЛВ1,е снотворного эффекта. Тиоридазин выЗЬ| *еннУ<о антихолинергическую активность
^э”£Уляци ПоловУю Дисфункцию, включая ретро-% ^Юдаю' использовании высоких лоз ЛС '%С,,Ного эфф лсгенера|*ию сетчатки. По причине 8 качес-т?^ тиоридазин на данный момент
НС второй линии.
la,
И^Ролеп,,
При е ИИКц,
'ВВП
* Пл

- .~вмао* J*Vv*
'стаяьиым Hefc^KBeinmuBM па ЮГТЬ с ОСТГ^СЖИОСТЫГ, поскс тнгхлъ развития не^гтроаени-. смертельяым исхотом (необвк т::з крови, чтобы комтрооиро .'..-лпическую активность м tb я о стклобнсстмо а терапевтиче .______ .угреиетпоры (расположены » осиох
в лимбических структурах мотта) с относительно с» эффектом на Огрсшяп~-- — чсские i>.
,-ДЙИсПм.„. ** «Хни- 1 "Ии ''Уз^Х Ии'*-» ОН й, с»гтов ,ели«мх к *у ty'HcciByey^ "вменят.
а’РанулО1|«м ^^нгкл
^р^НИе аихтяз г ,,ива можно	Ати
блокиро^Т’	_____
....... ’‘'Ритетпоры
---------------, оси<^ '«-аитаго(^7Ы ''х 4 'Т₽'м^‘'Й^акс^ '’?‘м нческотю лейсгмя к.^ n 'W * 'гроям’«от
5 Н Ь-репспторм. Вг,.и^' *'тючая М-холяиореие^.,.
ку’м^-1'^
«У М-холиноб-юкаторы HeThnMnL'Z^?* нейролептиков двигэтеты<ме nZZZl 8°<1ванные приемом ДДзии в высоких дотах	°ЛйЛ0 ™0’*-
иые расстройства, даже —щ» *CTmn> М-холииорецепторам Другим	с₽03ст,° '
активности клозапима свужит его	,ЭТИПЯЧЙОЙ
5' Н 1 греиетпоры. Доказательство згой теории - уменьшение выраженности лвигэтельиых расстройств, вы жита приемом классических нейролептиков, показанное в недавних клинических исследованиях ритаюерина* (5-ЯТ-аитагоиисти
Риспери.юи — новое ЛС. не обладающее седативным, анти-холинергическим и а-алреноблокируюшим действием Он блокирует 5-НТ-реиегпоры и является более сильным антагонистом по отношению к Drpeuernopa.M. чем клозапин' В низких дозах он не вызывает экстрапирамидяъи расстройств, но при использовании высоких лоз это преимущество исчезает.	_____ ______ _
Избирательный Огблокатор су.тыжркжя широко применяют в клинической практике, поскольку он редко вызывает экстрапирамидяые расстройства Кроме ря седативному эффекту его хорошо перенлят Предполагают, что сулытиридин' имеет высокое срддство мезолимбическим D;-peuenropaM.
Лекарственные средства пропой»--»" деЙСГВНЯ	„„ейвеёчашеичашевозврашаюта^
Больные шизофренией^	к батее^п
мальной сопиальнои	* qc хтительносо де*л
использованию вв^и^ с rot1 целью пример поддерживаюшего лененшг^ии кие «нуп’имышечные^^^.
водных деканоатаi Ф- интервалом >'41ВИГ2т ДОЛ*' И Ф-^и^^т^Гжтзниюювения двигз ли ЛС повышают верой расстройств.
сР®5<
гкие ле^Р^ днтипсихотически
61
Лекарственные c₽e^T®J’ антид( W при аффективных состояниях,
антидепрессанты
Иигибиторы обратного нейронального захвата норадреналина или серотонина
ГМЗММСХИ АНТИДЕПРЕССАНТЫ willрилт клин* иммлрлыин жсупепии”-ЛОфЯПрЗМИна ДРУГИ!
нефиодон»' венлафаксин
Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина
флуоксетин»' циталопрам
Атипичные антидепрессанты (не блокируют обратный захват аминов)
миртазапин' тразодон'
Норадренергическое окончание ________
—
Ингибиторы мон°аминокСМД134(
Метаболиты
Митохондрии
НА f
т ;5
(_а,-Адренорецепторы
Ортостатическая гипотензия Тахикардия
Более Регуляция рецепторов? выражено
Атропиноподобный
М-холинорецепторы—^эффект
тельности рецепторов
при длительном
введении (у крыс)
Обратный захват
Норадреналин
Менее выражено
г 1	Блокада
' Обладают седативным действием	рецепторов
Выброс
Отрицательная обратная связь
Нарушения зрения Сухость во рту Запор Затруднённое мочеиспускание
ОБРАТИМЫЕИнгйГ^"
моклобемид
НЕОБРАТИМЫЕ Фенелзин'
изокарбоксаод»
Изменение чувстви-
Для аффективных состояний характерны эмоциональные нарушения сопровождающиеся изменением поведения, аппетита,энергичности сна и массы тела. Нарушения варьируют от чрезмерного возбуждения и эйфории (мания) до тяжелейших депрессивных состояний Депрессии выявляют гораздо чаше мании. Во время депрессии человек длительное время находится в угнетенном и подавленном состоянии, что может привести к самоубийству, однако при своевременном лечении прогноз в основном бывает благоприятным.
Большинство используемых для лечения депрессии Jit угнетает обратный захват норадреналина (НА) или серотонина (5-НТ; вверху слева) Трициклические антидепрессанты — традиционные. проверенные временем ЛС с доказанной эффективностью (НГ~1) однако их выраженный седативный эффект и вегетативные побочные действия ограничивают их применение. Передозировка трициклических антидепрессантов прежде всего опасна по причине сильною кардиотоксического эффекта, однако нередко возникают и судороги. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — более новые и безопасные ЛС с широким спектром побочных действий (в основном в отношении органов пищеварения). ИМАО (на рисунке вверху справа) используют реже других антидепрессантов, поскольку при их использовании существует опасность неблагоприятного взаимодействия с некоторыми продуктами питания и другими ЛС, тем не менее после появления обратимых ингибиторов моноаминок-силазы типа А (на рисунке вверху слева) популярность ЛС этой группы заметно возросла Некоторые атипичные антидепрессанты не принадлежат к ИМАО и не подавляют сё обратный захват (на рисунке внизу слева).
Все антидепрессанты могут вызывать судороги, а потому ни одно ЛС данной труппы нельзя считать безопасным для пациентов с эпилепсией. Основной недостаток антидепрессантов -проявление их терапевтического эффекта только на 2-3-й неделе лечения Причина этого феномена не известна, однако сушест вует предположение, что такая задержка связана с постепенным
изменением чувствительности центральных 5-НТ- или W рецепторов (Г~1). К лечению антидепрессантами чувствие -ны около 70% пациентов, но при тяжелых случаяхх aew или неэффективности медикаментозного £*'^счпиеаИ применение электросудорожной тершши. Ко> д__	и0, I
ми антидепрессантами и/или в сочетании	назйвч1В! 1
терапией не даёт результатов, некоторые пс . ^MA0 и 1 трициклические антидепрессанты в комбина	1(к3)1,- I
литием. Однако при таком методе леченияi	РНияк!» I
опасные лекарственные взаимодействия. Пос. ' lpcccJ^ I певтического эффекта необходимо принимать .	•	„3, I
в течение 4-6 мес, поскольку это уменьшает в р	I
дива. Резкая отмена ЛС, особенно ИМАО, можс	1
ноту, рвоту, панические и тревожные состоят ,	I
возбуждение.	итилепре«аида 1
Причины депрессии и механизм действия i а R0)Hni/ I не известны. Согласно моноаминной теории. депр. ^pgnpentp» I в результате уменьшения активности центрально!	I
ческой или серотонинергической системы. И хот у^ иаибо* I существуют свои недостатки, на данный момен иН1<рсс * ‘ I правдоподобна. Совсем недавно заметно возро механизму действия антидепрессантов.	пассЛ’0^" i
При маниях и биполярных эмоциональных	I
(когда происходит чередование мании с nenpt^ соли I зировать настроение помогают препараты лит токсИчеСк^. обладают слабым терапевтическим и сильны .)Ь1С I действием, из-за которого нередко возникают тя_ царб*114, I эффекты. Стабилизировать настроение также »k о'.вол;итгlb,ft пин и вальпроат", используемые при отсутствии результата или толерантности к литийсодержап
Моноаминная теория возникновения депрес^,,,.^
Резерпин, истощающий в мозге запасы нор» ' . ант*-’I' тонина, часто вызывает депрессию. Трицикл*’'( сайты и подобные им вещества блокируют о Р	I
Ь1Х состояниях
антидепрессанты

,м серото>|ина. „ ИМАО увеличивав их годен Hl’" "7’1,с1ас| ................серотонина иди
‘....всинаптической щели )<|>фски,..........х ||(
....... ......--.Ml.. ...........    „.............. ..................................................... ,1.." рш.чтн., „ ,...	 *.
»юи«>'|«ется в том что у пациентов .• депрессией L.,(K„ найти нарушений в норалренср, „ч.ч к.,й „
|»’м "«ичсекий системе. Существую, некоторые проблемы , , ^"амоноаминов. И частности, сложно понять, почему „р< быстрая блокировка обратного захвата поридреннл
<^нина грипикличсскими антидепрессантах,,,. „ ,„ „	,
’^достижения лечебного зффекга необходим., нескор,, введения ЛС. Кроме того, некоторые лекнрсгпенпы’с
X обладают антидепрессивным действием, однако *",т на обратный захват аминов (тразодон), в время как ”ия" блокирует обратный захват, но при ном „с инлисгся
механизм действия антидепрессантов
Механизмы действия антидепрессантов плохо изучены Поедположительно, СИОЗС повышают внеклеточное содер ание серотонина, активирующего ауторсцепторы. При ном ’«еньшается выброс серотонина и его внеклеточное содержание опускается до первоначальных значений. Однако при длитсль ном лечении ауторсцепторы теряют свою чувствительность В результате в переднем мозге нс уменьшается выброс серотонина, ^згодаря чему удаётся достигнуть лечебного эффекта. ЛС. у, нс пюшие обратный захват норадреналина, оказывают непрямое юнсйствие. Они стимулируют серотонинергические нейроны (по причине гиперактивности норадренергической системы) или вызывают десснситизацию большинства постсинангических а адренорецепторов в переднем мозге. Кроме того, при длительном введении антидепрессантов грызунам наблюдали уменьшение чувствительности не только а2-адренорецспторов. но и центральных 5-НТ; и р|-адренорецспторов. однако кто открытие нс имеет особой значимости. Также неизвестно, какую роль шра и изменение чувствительности рецепторов в антцденрсссивном действии ЛС у людей, тем нс менее при длительном лечении отмечали уменьшение чувствительности к ад-алреномиметику шон идину.
Ингибиторы нейронального захвата
Трициклическими антидепрессантами называют вещества, которые в своей структуре содержат дибензазепин (имипрамин) и дибен-юияклогептадиен (амитриптилин). Терапевтическая активность ЛС данной группы практически одинакова, а потому выбор ЛС во многом определён его переносимостью и выраженностью побочных эффектов. Так, например, ЛС с выраженным седативным эффектом (например, амитриптилин и досулеинн*’) больше подходят ажитированным и возбуждённым пациентам. Кроме того, их можно применять перед сном в качестве снот-«орных ЛС. По своей структуре трициклические антидепрессан-™ сходны с фенотиазинами, а потому способны блокировать холинергические, а-адренергические и Н2-реиепторы гистамина. Это может вызывать сухость во рту, нарушение зрения. апоР. задержку мочеиспускания, тахикардию и ортостатическую мнотензию. При передозировке трициклических антидепрес-^нтов яРКо выраженная кардиотоксичность бывает обусловле-J прежде всего их антихолинергической активностью и хини
Подобными эффектами, вследствие чего возникают аритмии внезапная сердечная смерть. По этой же причине они ’‘Нвопоказаны при заболеваниях сердца.	гчлтг не
П,и',ие от трициклических антидепрессантов. СУ
лоиш"3101 действия на вегетативную нервную систему РеЮ1<,а.Ю1 аппстита, однако могут вызвать тошноту. Рво • ’ ьести ИПоР Кроме того, приём ЛС данной группы мож 1*МЯ ,Ра“Ити'<> сексуальных расстройств. СИ°3^ "‘ван1|Ямз, Чюие,,, ' ВЬ|бора при лечении пациентов с за ,л)(ьек-
ЧиТ* системы (когда следует избегать седатив,‘1’ йствИе ^Ичес"ихГ,аРСН0СЯШИХ аНТИХТиеОРзГпрКоОтиво11оказа.1ь1 Чвеюких антидепрессантов. СИОЗС про •	, йства.
'10 *8 лет' поскольку повышают риск <	. ратный
И нефаяыон" - новые ЛС. угнетающие обрати
....................................... " И..............
......................." .	....................- 'щ .................................................... "" ""....................................................................................м	н , , , .  ,	..Но
I’"1'	ц„(|	-hu ...............' И(и<
..............................
..............
..........................................
................................ гы,,,.„„J	.. "I4''kh,m Мир,.„„„ .....................................................о„ । н .....
*‘"1И' ....................„....^,dM ................<Жр
ИИ1 ибиторы моноамииоксидазы
Их редко	у,,,*, „	’ "1'.'.’вр"|ИМ|'1 и "‘•избирнтел,.
„ми „обочных >ффск|<)|| (OPI,',,',"|11М" 111	1,1,1 "•шасмых
ши. ....... , и , ^им „ , У' k"h .........
ческими 11М1Н1ИМИ (зфедрип ч,< iTnm/v * 1 "м"‘""мимс,и о, кашля и нроипиянёч, lax Л1 )	" МИКСГУР“
п-.шмолей,„,и„ м.иу, „р,к |)111П„|И|1, ,1,А,.,11)((,11/Г|;.|„ен МАО	' ....	'"'„''mo метабол,,,ируетез,
МА О , кишечной сн-нке и печени, олиако при у, „едении фер IIHI.I IIIPUMIIII „(„пишет I, общий кровоток и иыи.,пае, выброс норадреналина и, симшничсских нервных окончании (непрямое симпатомиметическое действие). ИМАО носпецифичиы и сии ж.ноз моаболизм барбитуратов, наркотических анальгетиков и алкоголя. При лечении пациентов, принимающих ИМАО, особенно опасен фстилин'’, поскольку он иызыпиет гипернирсксию, , „потен шиз и кому, механитм ра инггия которых не известен. Моклобемид обратимый ингибитор, избирательно блокирующий МАО А (сравните с селегилином) и хорошо переносимый пациентами. 1:го основные побочные эффекты головокружение. бсссонииш, и тошнота. Моклобемид взаимодействует с теми же ЛС, что и ИМАО, но ио причине обратимости его действия эффекты взаимодействия быстро исчезают при отмене ЛС. Моклобемид — ЛС второй линии; его используют при депрессии после применения трициклических антидепрессантов и СИОЗС.
Литий назначают для профилактики маниакалыю-депрессин-ного синдрома и для лечения острой мании. Однако при острых состояниях предпочтение отдают нейролептикам, поскольку для оазвития антиманиакального действия литий необходимо принимать несколько дней. Литий используют в качестве антидепрессанта в комбинации с грипикличсскими ЛС у пациентов, устой-чипых к лоугим вилам лечения.
Литий быстро всасывается в кишечнике. Значения его тера-...ш т токсической концентраций одинаковы, а потому певтичес ||юроткс необходимо регулярно измерять (тера-уровень ЛС в I	() мМ) для по6очных эффектов
„евтический и, ерн л . ’н с’ия дн.1рс11. тремор верхних характерны тошнота, р	некоторых пациентов
конечностей. —"Z нефротснный, несахарный диабет), возникает „о сш ь.	м.|ССЫ тсла Признаки отравления
гипотиреоидизм и увел	спутанность сознания, а при
крови 2-3 мм мозуг возникнуть опасные для жизни судороги и кома.
Механизм действия	И1|)ссге„. Существует предполо-
Механизм действия	системой вторичных мессенд-
Жение. что он взаимол^Хнтрашш менее 1 мМ происходит .. ц частности, при	.„ого пути метаболизма в месте,
“’“„.J............... ........................ “•
' ппоисходит гидролиз .„.мбоанного фосфоинозитола и пш, этом истощаются запасы ,мемOpanH^J испол1к)ую1ЦИе в °^^вВе“” ОР^»^ мМ^*СР0В ИФ’ИЛИ ДИаиИЛГЛИиеР°Л'
„оииях -антидепрессанты 63
Лекарственные сред
Опиоидные (наркотические) анальгетики
опиоиды
Норадереналин
Опиоидные рецепторы
Большое _ ядро шва
эндорфины динорфины энкефалины
Эндогенные пептиды
Частичные аго»^
Интернейрон
Распространение болевых импульсов в таламус
Первичный афферентный нейрон
морфин
Диаморф.,., ^«назоцю,.
Энкефалинергическии нейрон
м«тадон-петидин» бУлренорф,н.
Фентанил
СРЕДНЕГО, сл«от
ДЕЙСТВИЯ 1Ч0г° кодеин
Ди гидрокодеин.
Декстропропокаи^
Серотонин
5-НТ
Субстанция Р.
глутамат
Опиоидный
рецептор
Околоводопроводное серое вещество
Голубое^ пятно
8
5
С-полимодальные ноцицепторы
Задние рога А5-механорецепторЫ спинного мозга
При повреждении тканей происходит выброс химически активных веществ (брадикинина, простагландинов, АТФ, протонов), раздражающих рецепторы боли (на рисунке внизу справа) и генерирующих импульс в первичных афферентных волокнах, имеющих синапсы в пластинках I и II задних рогов спинного мозга. Интернейроны (О) в задних рогах передают болевой импульс через таламус в сенсорную зону коры головного мозга. В настоящее время медиаторы восходящих болевых путей изучены плохо, однако известно, что первичные афферентные волокна высвобождают глутамат и пептиды (например, субстанцию Р или кальцитониноподобный пептид; на рисунке внизу). Нейропатия (ощущения простреливания, жжения) возникает при повреждении нейронов больпроводящего пути и не купируется наркотическими анальгетиками.
Регулируют активность интернейронов задних рогов спинного мозга несколько ингибиторных механизмов. Важную роль в них играют промежуточные нейроны, в которых происходит высвобождение опиоидных пептидов (в основном динорфина) и нисходящих энкефалинергических, норадренергических и серотонинергических волокон, идущих из различных частей ствола мозга (на рисунке вверху слева) и активирующихся этими опиоидными пептидами. Таким образом, опиоидные пептиды, высвобождаемые как в стволе, так и в спинном мозге, могут уменьшать активность интернейронов задних рогов спинного мозга и вызывать аналгезию (обезболивание). Эффекты опиоидных пептидов опосредованы влиянием на специфические опиоидные рецепторы
Опиоидные (наркотические) анальгетики — ЛС, которые имитируют эффекты эндогенных опиоидных пептидов, вызывая продолжительную активацию опиоидных рецепторов (обычно ц-
рецепторов). При этом происходят потеря болевой чукят» ности, угнетение дыхательного центра, развиваются эйцкув > седативный эффект. При угнетении дыхания боль действует а антагонист, так что её отсутствие в результате действия, я п** ру, местных анестетиков может создать определённые ти. Опиоиды обычно вызывают тошноту и рвоту, а потяг * их использовании необходимо назначение протшюра.'тню Кроме того, опиоиды воздействуют на содержащие о.ж рецепторы нервные сплетения в кишечнике. Эго вызыые^»-^ из-за чего часто возникает потребность в слабите:1ЬНМ' гл. 13). При продолжительном лечении наркотическими ками часто возникают толерантность и зависимость. тем инкурабельных пациентов постепенное увеличение до происходит не по причине развития толерантности.
ния болевого синдрома. Лекарственная зависимость'	->
не имеет значения. К сожалению, чрезмерная ocrofx-. использовании наркотических анальгетиков у так часто приводит к недостаточному контролю над о< 111ГИдр.т--Некоторые анальгетики (например, кодеин т
инр) обладают меньшим обезболивающим ле’и’(Твале1Пны'' фин. Кроме того, их нельзя пРи,м2^чХ'эф4*^ фину дозах по причине выраженных побочн н;,;
этих ограничений такие ЛС реже вызывают у	'
и зависимость. Они эффективны для купиро ренной боли.	on**lHU'
Налоксон — специфический антагонис )те1ьНоге торов. Он эффективен при угнетении зЫ',‘оН цо*е: вызванном морфиноподобными ЛС Наленарк-' пировать абстинентный синдром у палией 1
Опиоидные (наркотические) анальгетики
Также ЛС устраняет обезболивающий эффект ^"“ютоньтхгной аналгезии- чРес«’*«он стимуляции нерв., зван ной приемом плацебо, что указывает на \ч',с ,1н*’(гзИ нЫХ опиоидных пептидов в этих процессах.
пК - вещества, эффекты которых противоположны по 0"*7налоксону. Существует три группы опиоидных пепти-Х^ооизводных больших молекул-предшественников код,,
' отдельными генами. Проопиомеланокортин - пред Р'^Н11ИК р-эндорфина и некоторых неопиоидных пептидов также принадлежит адренокортикотропный гормон ‘ St) Проэнкефалин - предшественник лей-энкефалина и '^энкефалина- продинорфин - предшественник группы опи-^'вых пептидов, которые содержат в своих окончаниях лей-^2ютин (динорфин А). Опиодидные пептиды, синтезируемые ? «олекул-предшественников. различаются своей анатомичсс-*’ локализацией в ЦНС и сродством к различным типам опи-шных рецепторов. Точные функции этих пептидов в головном э ге и других частях организма не известны.
Ояяоыиые рецепторы широко распространены в ЦНС; среди них выделяют три основных класса. В ноцицептивных зонах ровного мозга преобладают ц-рецепторы, на которые воздействует большинство наркотических анальгетиков, вызывая аналгезию (доказательство данного утверждения — нечувствительность к морфину трансгенных подопытных мышей, лишённых u-рецепторов). Энкефалины избирательно взаимодействуют с j-реиепторами. а динорфины — с к-рецепторами. Следствием активации к-рецепторов также становится аналгезия, но, в отличие от агонистов ц-рецепторов (морфин), возбуждающих чувство эйфории, агонисты к-рецепторов (пентазоцин*. налбуфин) вызывают дисфорию. Некоторые опиоидные анальгетики (пентазоцин*) оказывают стимулирующий и психотомиметичес-кий эффект, действуя на о-рецепторы (психотомиметик фенциклидин* взаимодействует с этим видом рецепторов). Однако о-рецепторы не принадлежат к опиоидным, поскольку эффекты их активации налоксон не блокирует. Опиоидные пептиды угнетают деятельность синапсов центральной нервной системы и кишечника. Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, которые открывают К+-каналы (вызывая гиперполяризацию мембраны) и закрывают Са2+-каналы (снижая выброс медиаторов). Возбуждающее воздействие опиоидов на мост или средний мозг непрямое и обусловлено снижением выброса ГАМК.
Сильнодействующие наркотические анальгетики Их используют для облегчения тупой, плохо локализованной (висцеральной) боли. В отличие от этого вида соматическая боль имеет определённую локализацию и может купироваться слабыми опиоидными анальгетиками или НПВС (см. гл. 32). Парентеральное введение морфина широко применяют для сня-™я сильных болевых синдромов, а пероральный приём — для контроля болевого синдрома у инкурабельных больных.
Морфин и другие наркотические анальгетики оказывают серьёзное воздействие на ЦНС, результатом чего бывают анал-гезия- эйфория, седативный эффект, угнетение дыхательного и сосудодвигательного (вазомоторного) центра (ортостатическая гннотензия). По причине стимуляции ядер III пары черепномозговых нервов возникает миоз (за исключением фетидина*. оторый оказывает слабый атропиноподобный эффект), а вслед-Г8ие раздражения хеморецепторов ХТЗ — тошнота и рвота. ctx^*e того- эти ЛС угнетают кашлевой центр, однако данное иство не коррелирует с их опиоидной активностью. Помимо пеп1л?11>ной’ наркотические анальгетики воздействуют и на Риферическую нервную систему, вызывая запор, спазм желч-протоков и сфинктера Одди. Морфин усиливает вы рос 1ениа'1ИНа' что сопровождается расширением сосудов и появ ни т" К°*ного 3Уда- Метаболизм морфина происходит в п чего JeM коньюгации с глюкуроновой кислотой, в Рез>У' \ гЧок1т^НИКа10т неактивные морфин-3-глюкуронид и МОГ*[’ МорфИнНИЛ Последний — более сильный анальгетик, ч и гадОвн ’ ^нно при введении интратекально (под
ивного мозга).
...
Кроме того. хтительн.. ~
КОВ нередко приводит ' кп'г,ь*'’инис опиоидных >
Доз наблюдают выраженный 1Р"	высоких
*енный. чем у морфина) Нсбоште? >Ффем (6tuw меняют эпидурально ггя Kvn.m^ W ,,,,м"1'фншГ при
Фена зоцин * - очен^	СК1ЬН”" «««•
НОЙ боли Чень *М*™вное ЛС для кхпн|юнания содь-
процедурами	льно перед Счпеднснными
яЛПЙЯЯ-........................— « '>»-
s=ssSЕ
«,,и д.,я	" "г““
фин. Его принимают внутрь дтя поддерживающего течения героиновых или морфиновых наркоманов, у которых это ЛС предупреждает возникновение синдрома отмены (ем. гл. 31).
Фетиднн' оказывает быстрое, но непродолжительное действие (3 ч), а потому его не используют дтя купирования длнтель-ного болевого синдрома. Его метаболизм протекает в печени, а при передозировке в организме происходит накопление его токсичного метаболита (норфетндин*). вызывающего судорога. Фетидин” взаимодействует с ИМАО (см. гл. 28). вызывая бред, гипертермию, судороги и угнетение дыхания.
Частичный агонист ц-рецепторов бупренорфин — медленно действующее ЛС, эффективное при сублингвальном введении. Он значительно превосходит морфин по продолжительности действия (6—8 ч). Его побочные эффекты — продолжительная рвота и, реже, угнетение дыхания, которое очень тяжело нейтрализовать налоксоном, поскольку бупренорфин медленно диссоциирует от рецепторов.
Слабые наркотические анальгетики
Слабые опиоидные анальгетики используют для купирования слабой и умеренной боли. Они могут вызывать наркотическую зависимость и часто становятся объектами злоупотребления. Однако, поскольку чувство эйфории при их приеме выражено слабо наркоманы предпочитают более сильные средства.
Кодеин хорошо всасывается при пероральном приеме, но имеет очень низкое сродство к опиоидным рецепторам Около 10% ЛС в организме проходит деметилирование в печени до мопЛина который и обусловливает обезболивающий эффект морфина котор ности п0б0ЧНЬ1Х действий (запор, рвота. —ный эффект) его применяют в дозах, не способных кон-седативныи эффе	о;1И1июшему эффекту с морфином
В Тйного яс" 8	ПР°"
тивокашлевого и	кстропропокснфена* выражен в
И—Я	пр. Л*. .
два раза “а6ее’’е“с> 01азь1Вает такое же аналгезируюшее дей-валентных доз.этов комбинации с ацегалезлнциловой ствие. Его часто Р'	(ко-проксамол*). однако на зан
кислотой и парен•	•	' достоверных доказательств того, что
ный момент не суш - более эффективно по сравнению с комбинированное лече	передозировка комплексных
монотерапией НПВСпо?^льк). угнетение дыхательного центра ЛС крайне опасна.	сочетается с гепатоток-
декстропропоксифеном в этс сичностью парацетамола.
иные (наркотические) анальгетики 65 Опиоидные (нам
Противорвотные лекарственные средства
Антагонисты дофамина
прохлорлеразин метоклопрамид домперидон
Антагонисты серотонина
ондансетрон^ гранисетронр
Тошнота и рвота возникают в результате множества пр:””, наиболее распространённые из которых — побочные эффекты ЛС (цитотоксические ЛС, опиоиды, анестетики, дигоксин), заболевания вестибулярного аппарата, провоцирующие
причин.
Рвоту гораздо проще предупредить, чем остановить.
ты ЛС (цитотоксические ЛС, опиоиды, анестетики, дигоксин), заболевания вестибулярного аппарата, провоцирующие передвижения (морская болезнь), мигрень и беременность. Рвоту гораздо проще предупредить, чем остановить, когда она уже началась. Поэтому противорвотные ЛС необходимо принимать заранее, до ожидаемого рвотного стимула. Эти ЛС нельзя назначать до определения диагноза, поскольку в таком случае клиническая картина может быть смазанной.
Рвоту контролирует рвотный центр (О), расположенный в продолговатом мозге (на рисунке вверху). Важный источник стимуляции рвотного центра — ХТЗ (▼) в самом заднем поле продолговатого мозга (area posrrema). Поскольку ХТЗ не защищена гематоэнцефалическим барьером (так как представляет собой часть околожелудочковой системы), она подвержена стимуляции циркулирующими в крови токсинами или лекарственными веществами (на рисунке вверху). ХТЗ имеет много дофаминовых Dj-рецепторов. а потому дофаминергические ЛС, используемые для лечения болезни Паркинсона, часто вызывают тошноту и рвоту. С другой стороны, антагонисты дофаминовых рецепторов — противорвотные ЛС (на рисунке вверху слева); их используют для купирования приступов тошноты и рвоты, вызванных введением рвотопровоиируюших ЛС (большинство цитотоксических противоопухолевых ЛС).
ХТЗ также имеет 5-НТ3-рецепторы. поэтому 5-НТ -антагонисты (ондансетрон; на рисунке внизу справа) эффективные противорвотные ЛС. Из-за слабо выраженных побочных эффектов их всё чаше используют для предупреждения и купирования тошноты и рвоты, возникающих в результате противоопухолевой химиотерапии и наркоза
В настоящий момент противорвотный механизм антап®вп?= S-HT -рецепторов до конца не выяснен. Помимо бмои 5-НТ рецепторов ХТЗ. важную роль играет периферии действие противорвотных ЛС. Большинство цитотоксиеаю ЛС (а также рентгеновское облучение) провоцирует в®!» из энтерохромаффинных клеток кишечника . активирующего 5-НТ:.-рецепторы в чуэствыелькыы»» нах блуждающего нерва (на рисунке внизу ▼' чувствительных волокон (ипекакуана*. токсины также вызывает рефлекторную тошноту и рвоту
При болезни укачивания (морская болезнь дофамина и 5-НТ -рецепторов неэффективны ’ 7\цп1|-используют М-холиноблокаторы или блокаторы: гистамина (на рисунке справа), воздействующие но на рвотный центр, однако при их HcnalbX>:^HK1tnX.:a51 никают побочные эффекты Для лечения ,ГО'^УК'^-'»Д*Г рвоты, связанных с вестибулярными расстройств®*^ антигистаминные средства (прометазин.	fer
ламинопропионилэтоксикарбониламинофенстнази-гистин.
Рвотный центр расположен симметрично	v.
кулярной формации продолговатого мозга на . оливы (olivary nuclei).	'
Структуры, афферентно связанные со Рв<?'нЫ • Кора лимбической системы участвует в ®оЭНИ^ш ₽ ноты, связанной с неприятными запахами ' зовании ассоциативного рвотного рефтек*" видит или чувствует запах цггготокснческоп должен приняты хчаствхют кортикдтьнв* 1
• ХТЗ.
** Противорвотные лекарственные средства
' ..ип ’*444*’ ‘Ч'»МЧ *Ч“ ЦЦ Р*ЦЧ«Цмр |Ч.ч< U Г
••«•мм.ш |Ц Х..|-..н .(11.(кц|	‘	"'•tll|i||
-...... .•• •••“••*' .......о	,.....
jpg...........................................
И ^Ннчц 1н<ЦН1МНЧ |ЦЦ|
\ U WViUlMUMK 1М\ЦЧ№Н Пнк Щ||
1> ини |ННЦ|4 0 Щ4ЬИ Ц iUuvI Ии е \\<u»Mvv'b'' 0 л»ц|‘4мниоиык и
•ЦЦМ ЩМЩМИЩ
* п,„,.ых ’•».....*’*'
“	,,u«>VV “V""1’*’
. • “"\r.	IV,Ю
lH kv rnnuivx" Hvini'l \‘|.u ui\h*i KH'illilC|i
..«iV*4* “ '* (V 1МХЧМ
Ш *J**K''>
.!«•..<. t.b«t>w . иг«>и..ц th4niH₽Mtlh<KUlv|UHMU .	- Г. нч. M-.uv-un.v. tt »vt\ IVh |||Н1ЩМЩ1Н Здкрн
я. ,,WWI w>«	W\<UWM. hhv'htaumiiic Hume
,,„.... ., ,, ,V4,»4V „|4|HMV|M » П1К..Щ.Ц, V(1MM||U;t|(h ...
х-""1 ,. W4\immiikv ununiHu. vU(vp«llMHHl *i лим
*»вт1, яымйммзя приемом пвмйрс1ипниь1х сюс^
[-.-WVM НЧ1ХМЦ К ПХЦЧЩ |’.| 11(14111.111 plInllll.HI ||1>Н IIIIH.I4 HXKVIX’l’W KI »»•'. ll.lliriiMVl* Ц1Ц ll l.llllll. \ OlUH.IIIIHIl 1114 II4HII .<n’B IN 1ЫМИЧ 14». П». |ЧЧЧ1 ГП|1|ПОС ll'lllllllll' l|ll\ J|( лпел'лкчч’ циннпгм H4 \Г1. а ИОГОМУ aiilmmiiii ll.l дофа u,v..i .ihl’eMtiiuiuK’ It|44iini>pni4iu.n i|( 11 pn i iupiir p.i inn К (vwtll.l Illlliwil IPMIIIH. c|\> llinpPMl 111 >11MC11 >1 II > I II K.I4i -X itlvrniiiipnptHOIV JU Oil I'(i'l,r|in4 MVHVr НЫраЖСННЫМ, <4 V Vl’I’ltpVM.I ll|H;l, Ctl.llllttHIJM >фф(’К1ОМ, IHUI.IKO 1114 >1.1 wr >4». U4<’ uK'ivmi'KxKiK' ti.ipMih'iuni (как u hit шпичные
а I а и »
f
.<.UVl.4trnMI.lM II Мсюкичцыми» Ч1141И1Ч1 .1111'11“ ... .4 о. ivneninpon. no CIO itpoKiim-iHHi-i кос действие на к'\Г i<nnuclei nc.KtJii.miK' многих ’ll (см hi IM 1 111111 "гых < ivi.i'ix (нлиримср. усиление ». .нi.ih.iiiiih Miiipanii.i i •,Д1.Н4'1 . П.Ч.1ЧЧЦЧ 1 I. OK.l ll.lll.ICIl .1 lipClIMMUCl IIIOM llooolllbli хНекгы Обычно еыражены с ибо. однако itiiouia n.iomoa.i <4 I.T’K ..IINC III. lOllII'IC. Kill- |....IKIIUII I" IH II.I|III"M \	.1" I"
i.iuneutoii и женщин) .'liiMiiepnuiMi подобен no Belli ihiiio nctMMiniptiMiuy. no lie npoHHMtci черп icmiiio »iiiu11 отв 6.Т1Ч.СР, i потому он нс oCwvuici сед<ин1’||ым "1"1"1 .’Ч II ре дко 11Ы1Ы114С1 IKC I р,НН1р.1МИЛ11Ь1С pace I poilt I 114 Ihuiohikiu 5-HT।-рецепторов, например ounamiiP"1 i имеют побочных нрфсктоп. xapaKicpinax ДЛ» aHi.iioim 'п’в дофамина, ио могут вы иаиап. шпор и голопны. о. ^ШИНЧССКИС НССЛСЛ01ШННН ПОКИШЛН. 410 1>1Ж<ЛУЮ I111	'
’наивную цитотоксическими ЛС. лучше купирован. I 10Ч0ЩН комбинированного ic4chii>i внутривенным 11|“" .Wiium тс (метоклопрамид) и сочетании с дскс.он • "'ч Оишн1Т'трон с 1CKC.IMC 1.1 юном у боЛЫПИШ uni	)М
'PtiynpcA-ud рвоту, вы iB.iiniyio цисплатином, "^тииораотного )ффскг.1 дексамста юна нс и шес icii
Пош..... что „желая рвота, обусловленная риемом
.""'’токсических препаратов, лучше кошролируе (( ’'"ыниеи внутривенно вводимых hi’oihuop""1111'1 ия ""Ричер, метоклопрамида и декевметп mim. Bi.iinaii
accrpoH и icKcaMcia ion предо!npainai-1 l""’1.и ^приемом ШКН1.ИИН He iiiMc. ню. .......ему леке
"•авет противорвогным действием.	, .,сцен
_ "Репа 1.пи ЯВ.1НСПЧ .......... .цини I’ В
'Но приводит к блокаде ^^".’'У'виемГк "ффекгим •W является лоно iiiiiic ii.Hi."1 1,11111	н,„ joinp."11'
•она и антагонистам серотонина	Набилон.
. вызванной цитотоксической к ^ц.ццс сти и каннабиноид, снижает paoiy и Р |М,|можн<) * Механизм действии нейтвеси н.
4
mill IC'U:|||le iillllUHailMX (ВДВ II ln|Hili lllilliMy .|iii 11 pi 11 и Im ili|H > I ||lll lilli I Hill П Inttllpy. И II II44HKCIIHIIM 1)11 Hl IIII4I. lyrll И lilt lipill lipilli) line ipc.lclllll, MH 114 iipylHC 11 pil 1.1 |i.l l l.l Ис и|>фгк IIIIIHII К III 4 i:44ic II4II4M il|il|li I I4M ill НОЧИ H1liipM<i«c|l IHIHI. lyMHII. Uli ply 1ИШНСИЗИЮ И 11СИХО1И4Г1КИС реИКНИИ
hunn4Hb упоминания (морская болезнь)
tin.и nil . i .i'Hitt.iliiiH iihiiiiMHiiii aoimai.iio 'ни io Дни hit Xiipttk irpilH IHHIIMiillHi- <141IIIIHI III, MUIIUIIIOII) 1101,1, IOIIIIIOII4 И риоц.1 ) Hiiiii'ici ни । iimiiiomi.i fiHHi’iiiii piiiiiiHiHioH и медленно, но и мин 'Шим i Heir iipHiuniiii к появлению рвоты, после ч<чо niu.iy 11,11 I bpHIMllipcMi 1Н1ОГ Ollilll'ICHII' I |рОЛОЛЖ ИИ ПЫШГ llpolM, llllpy HIIIU.I Перемещение (например, liyiellieciBHC HU Корабле) I IIOl Hill lliyi I |I4 Hill 111К I ,14,1111.11111011111,IX lipolll l.coil, ,1 IIOIOMy HO iii i.'h min 4 cyi у болыпиш ib.i людей симшомы 1аболев;шии ими i.iioi I IpejiiioJiaiuioi, что боле шь укачивания ikiiiihkiici и pe i\ 4I.I4IC pact ill Hill 011,111114 сенсорной информации (li ЧИС1 HOI III L4IIH4JI0II IpHH lII.Holl и вестибулярной систем). Роль Hi llpoHilJIttlllllo McXiilllilMil II Hitt lOHIIiee. ирсми lip.lKГИ4ССКИ HC llly'llll.l, ОДНИМ) Hlhl'llHO, 410 при либирин) Ik. I ОМ и и или удл iii'hihi нее।ибулириой чисти мотлнчкл болеть нс иотникнет.
При боле нт укичининии положи 1елы1ый »ффек1 Moiyi оьа1ЫН4Н. процедуры, ослаблиЮН1ИС конфлик! лестибулир нон и ipHieai.iioii системы Например, следует итбеннь pci мп лножении 1ОЛОИЫ находясь на палубе сулил, фиксиро-ндть иилял на неноднижном гориюше, а и помещении на чьих цибуль laaiax. I иоспина бутилбромид одно ит паи более л||фек1инных ЛС, уменьшающих iiepoiiioocib укачииа нин Он принадлежит к М-холиноблокаторам, а потому часто Hbiibiii.ici сонлииосн., сухость но рту и помутнение трения. Iliiiiiuipiiтин блокатор ПгРепситорон гистамина, л|и|>сг И1ННОС11. которого сравнима с гиоспина бутилбромидом, однако он обладает менее выраженными побочными тффск теми Его следует принимать та 2 ч до ожидаемой поездки.
Расстройства вестибулярного аппарата
При лабиринтите происходи! продолжительное раздражение ствола мозга. Любые патологические процессы, нарушающие цшус вестибулярного аппарата, могу! вызывать )оло1юкруже-ние (начиная от звона в ушах и заканчивая отсутствием возможности стоять или идти). Для головокружения характерны ложное чувство круго1юго движения, возникающее при гиперактивности симпатической нервной системы, а также тошнота и рвоте.
Острый лабириитит
При остром лабиринтите часто наблюдают выраженное головокружение, сопровождаемое тошнотой и рвотой. Он обычно возникает в результате осложнения во время или после вирусной ишрекпии В основе патогенеза болезни Меньера лежит повышение давления на мембрану вестибулярного аппарата. При /том отмечают приступы головокружения с тошнотой и рвотой, глухотой и шумом в ушах, возникаюшис периодически и характеризующиеся долгими периодами ремиссии В перерывах между приступами глухота и шум в ушах сохраняются, постепенно усиливаясь при обострении. При расстройствах вестибулярного аппарата в качестве противорвотных ЛС при меняют блокаторы Пгреиепторов гистамина бшяиари шв цикли-зив") и феиотиазииы (прометазин, прохлорперазии) Наиболее <|><Ьск1Ивен при болезни Меньера бетагистин, поскольку он предположительно снижает эндолимфатическое давление.
Беременность
Во ирсми беременности Прагинориотные ЛС следует применять только при непереносимой piunc или ярко выраженной тошноте, поскольку они могут обладать тератогенным лей стием. Наиболее безопасным ЛС считают прометазин
Противорвотные лекарственные средства в7
©Лекарственная .
лекарственными средствами
зависимость и злоупотребление
алкоголь барбитураты хлоралгидрат хлометиазолр
Общие депрессанты
Са2*-каналы t
бензодиазепины
Олоиды
Истощение запасов медиаторов
Нервное окончание
героин^ морфин петидин*' и др.
и
Фермент
Вторичные мессенджеры
Уменьшение активности 5-НТ2-рецепторов
ЛСД псиллоцин? мескалин^ ДиметилтриптаминР
кокаин амФетамин дексамФетамин₽ метилендиокСи.
метамфетаМик„
Са2*
Медиатор
Усиление синтеза эндогенных обратных агонистов ?
Повышение активности аденилатциклазы
Рецептор
Галпн)ЦиногенЬ|
Дпугир
никотин каннабиноиды
Отношение общества к ЛС, действующим на ЦНС сложное и неоднозначное. Например, в настоящее время запрещено использовать опиоиды, в то время как в XIX в. настойка опи была распространённым и общедоступным домашним ЛС. Однако такие разрешённые психостимуляторы, как алкоголь и никотин (табак), широко используют во всем мире, даже несмотря на то, что их злоупотребление ведёт к значительной инвалидизации и смертности населения. Наиболее распространённый вид зависимости в Великобритании — табакокурение, ежегодно становящееся причиной смерти около 120 тыс. человек. Это самая распространённая причина преждевременной смерти, которой можно избежать.
Злоупотребление ЛС — использование любого ЛС (особенно запрещённого), способного нанести вред как физическому, так и психическому здоровью человека или окружающих. Таким образом, злоупотреблением называют неадекватный приём алкоголя, никотина, а также различных ЛС (например, бензодиазепинов, психостимуляторов), запрещённых к использованию или отпускаемых строго по рецепту врача.
Лекарственная зависимость — непреодолимая потребность в приёме ЛС с целью достичь его психостимулирующего эффекта или избежать неприятных ощущений при его отмене.
Вероятность того, что злоупотребление перейдёт в зависимость. обусловлена множеством факторов, включая тип лекарственного вещества, способ введения и характер самого человека. При быстром методе введения (внутривенное, курение кокаина или героина) усиливается и зависимость. Кроме того, при внутривенном введении существует риск возникновения различных инфекционных заболеваний (СПИД, гепатит, септицемия).
Лекарственную зависимость часто сопровождает развитие толерантности, возникающей при постоянном введении ЛС. Для неё характерна потребность в постоянном увеличении дозы ЛС для достижения требуемого эффекта. Толерантность (привыкание) может быть вызвана отчасти усиленным метаболизмом ЛС (фармакокинетическая толерантность), но в основном происходит по причине адаптивных изменений в головном мозге
Механизмы возникновения лекарственной зависимости и привыкания плохо изучены. При длительном ввете нии лекарственного вещества в головном мозге происходят гомеостатические адаптивные изменения, возникает оезиУ тентность к действию ЛС. Отмена ЛС приводит к измеЕе^ию возбудимости нейронов ЦНС: например, прекращение прие
и».,,. „ ,„оу„
смяствами
ма депрессантов (алкоголя, барбитуратов) вызывает судороги, а стимулирующих средств (амфетамина) - депрессию.
Многие нейроадаптивные изменения в головном мои были изучены во время наблюдения над пациентами, длительно принимавшими ЛС. Отмечены повышение активности Са2+-каналов (на рисунке вверху справа), истощение медиаторов (на рисунке вверху справа), нарушение рецепторной регуляции (на рисунке посредине справа), изменения в системе вторичных мессенджеров (на рисунке внизу слева) и продукция обратных агонистов (на рисунке посредине справа).
В настоящее время не известно, какие области головного мозга участвуют в формировании лекарственной зависимости. Тем не менее после проведения опытов на животных есть основания предполагать, что важную роль в этом процессе играет дофаминергический путь от вентральной те ментальной области, которая воздействует на пР’иеж31“ ядра (nucleus accumbens) и префронтальную кору. Ри , щи микродиализа, позволяющего измерять значение вь медиаторов из отдельных областей головного МОЗГ^2 проследить, что многие ЛС, вызывающие зависим муляторы, опиодиды, никотин, алкоголь), усиливают дофамина в прилежащих ядрах или фронтальной К°’"'ВН1Й ЛС (амфетамин, кокаин) воздействуют на нервные о в то время как опиоиды усиливают выброс дофамин* ГАМКергическое воздействие на дофаминергичес ны. Животные, самостоятельно вводившие кокаин и ^ова11 под влиянием чувства удовольствия употребляли j снова. Подобный механизм возникает и у чел0В^ьз0Вание'1 того, после проведения экспериментов с исп^реДПОло*е' позитронно-эмиссионной томографии вознИКЛ0 1еНЬшением ние, что злоупотребление ЛС сопровождается у количества дофаминовых Dj-рецепторов в голов
Стимуляторы центральной нервной сист При пероральном приёме амфетаминоподо ны энерп<и'' ется аппетит, возникает ощущение повышен вОЗМожй* благополучия, а также возрастают физическ сИмггтом* ти. Помимо этого, выражены периферичес ^сонн* ( ческие эффекты (гипертензия, тахикардня дофам" Амфетаминоподобные ЛС стимулируют вьюг* цдй» норадреналина из нервных окончаний, оМ доФ* на поведение человека обусловлено вы Р
I
I
I I
I
I
I f I I
f

нОГом сходен с амфетаминами, поскольку он »°Хгный нейрональный захват дофамина. Кокаин &^ставляет собой порошок для вдыхания, а его основание («крэк») используют для курения
*So всасывается в кровь из легких и проищи К’|^н мое короткое, но очень сильное чувство эйфории jT”* а кЬфект ощущают и при внутривенном введении Поз^нЫмаЛпогому наркоманы используют оба вещества 1я4<га-мИ” ' от психостимуляторов возникает довольно быс того, повторное введение этих Л С может вы man, ИХ’ Кр\ наподобие острого приступа шизофрении.
^юян*' ндИ0КСиМетаМфетамин“' («экстази») обладает смс-психостимулирующим и галлюциногенным эффек ианнЫ'* ый обусловлен усилением выброса 5-НТ Метилен 1°М'К„метамфетамин” широко используют в качестве 1"°^нательного средства, но он иногда может вызван, смср юю острую гипертермию. При длительном применении ^итенлиоксиметамфетамина" происходит разрушение мых серотонинергических окончаний и возрастает риск ^гтя психических нарушений.
Опиоиды
Наиболее частые объекты злоупотребления - дизморфии1' героин) и другое опиоиды. Зависимость от них развивается быстро, поскольку при внутривенном введении они вызыва интенсивное чувство эйфории. При прекращении приё-ма опиоидов возникает сильное желание принять ЛС снова. Также наблюдают сильный абстинентный синдром, харакге ризуюшийся зевотой, потоотделением, появлением «гусиной кожи», тремором, раздражительностью, анорексией, тошно той и рвотой. Замена внутривенных опиоидов пероральными ЛС пительного действия (метадоном1’ или бупренорфином) облегчает состояние героиновых наркоманов, уменьшает их социальную опасность и риск возникновения инфекционных заболеваний. Постепенное снижение дозы — начальная стадия детоксикации организма. Помимо этого, для детокси кадии применяют а2-адреномиметик лофексидин*. который эффективно устраняет некоторые симптомы абстиненции, особенно тошноту, рвоту и диарею. Прием внутрь опиоидного антагониста налтрексона позволяет нейтрализовать состояние эйфории; его ежедневный приём показан бывшим наркоманам для предотвращения рецидивов.
Механизмы возникновения опиоидной зависимости и толерантности не известны. Постоянное введение ЛС не оказывает влияния на опиоидные рецепторы, однако важную роль в этом процессе играют изменения в системе вторичных мессенджеров. Например, при активации ц-рецепторов в «синем пятне» (locus coeruleus) уменьшается активность аденилатциклазы. однако при постоянном введении опиоидов активность фермента снова возрастает. При отмене опиоида угнетающий фактор перестаёт ^шествовать, в результате чего начинается гиперпродукция "АМФ, усиливающего нейрональное возбуждение.
Галлюциногены
-шугидачид лизергиновой кислотыр (ЛСД) и подобные ему вызывают состояние изменённого восприятия, яркие.
Добычные сенсорные ощущения и чувство экстаза. Иногда Ри приёме ЛСД возникают побочные эффекты, такие, как ника, устрашающие иллюзии и галлюцинации. Обычно зги ения быстро проходят, но нередко появляются снова.
)гт 1’?гонинеРгическая система играет важную роль в деисi швГ/°Н, >Тнетает импульс в 5-НТ-содержащих нейронах яд Р ^^aphenuclei^ головного мозга, стимулируя 5-Н
е ауторецепторы этих клеток. Толерантность ("I	•
наглзп и п°Д°бным веществам происходит в р< ения регуляции 5-НТ2-репепторов. Однако "р| г
К- приёма этих ЛС абстинентный синдром не но (К. Сос’аь.^6ИИ0ИЛЫ (маРихуана. гашиш). Основное * Н1(ОЛ-ющее каннабиноидов — 5-тетрагидро •
КаннйГ.иноил оГиячя. i , "'"M HH' -i.ih	............. i.„ „
C"""" " МНИМ....Г.,1я1„П1п1учи7?7'/г	'И'1'",'ИИ l- '-V
'”I’"C Ирш ipm U|,. |||ltt ,	4 M ' 1МЖИ1М.И 1K>J.
"чрос псимтом IVI.	"*мю
Hiiitee pviviiMBi действия J|( д ' ишил* "»'«»мии* Лвкарсопниыв срадглв», угнетающие центрлпьную нпряиую систпму
!!''”Г’°ЛГе Лоступиые ИШИПИГОрм ЦН( Г,енящикИЧ1ИИМ °' И1 спмых популярных Л( ,п.й ipymiu имай-щш ''ршшмяемый оииощщым.............,„Майами для Х' ч
НИН нГц IHIICIIIIIOIO ГИИЛрОМЛ
Алкопии. ОК111ЫВЯГ1 Действие, схожее с «И*М10М JK дня нпркот Он угнстист пресиншиичсский ниш < »“ (и, следи шнсльно. выброс меливторов) и усилииаст I АМКсргичсское торможение При злоупотреблении алкоголем ночника-с г устойчивая ювисимос1ь, мгхлни >м которой до копил не Ясен II ре>уЛ1.1Н1С >|>Ы1| I И11НЫХ ИрОПгсеоВ imipHI.Hiel число нрш HiiiuiiH'iei । их (‘и каналов. иоиому при прекращении приема алкоголя 11||бЛЮЛИЮ| 1ПИОЛО1 ически высокий выброс медиаторов. hi in чего НО1ИИК11Г1 абстинентный синдром
Длительное употребление больших количеств алкоголя приводит к физической тписимости (алкоголизм). Н Великобритании около 14,Н тыс пациентов каждый год noc ryiuiioi в психиатрическую больницу с диагнозом алкого-1и iM и алкогольный психоз Помимо ною, часто выявляют повреждения головного мини и болезни печени (цирроз).
Тяжесть абстинентного синдрома у человека варьирует от состояния похмелья до во шикновения эпилептических судорог и состояний «белой горячки», при которой больной становится беспокойным и при которой у него отмечают спутанность сознания и ГИЛЛ1ОИИ1111ЦИИ. Чтобы предупредить припадки при прекращении приема алкоголя, часто необходимо применение диазепама или. реже, хломстиазола’’. Эффективным может оказаться также клопидип. однако он не купирует судороги. При абстинентном синдроме часто прибегают к ежедневному введению акампросата" (механизм не известен) или дисуль-(|,и„амп*’ который вы гывает накопление ацетальдегида в орга-, и мс и делает приём алкоголя крайне неприятным.
Табакокурение
1абак (никотин) вызывает сильное привыкание и наносит непоправимый пред организму человека. В Великобритании табакокурение становится причиной различных заболеваний чаше, чем все другие ЛС (включая этанол), вместе взятые. Никотин усиливает ощущение тревоги, уменьшает раздражительность и снижает мышечный тонус (в результате стимуляции клеток 1’еншоу). Привыкание к некоторым эффектам никотина возникает довольно быстро, особенно это касается тошноты и рвоты. Токсичность табака обусловлена содержащимися в дыму химическими соединениями, некоторые из них — известные канцерогены. С табакокурением ассоциируются такие серьёзные заболевания, как рак лёгких, ишемическая болезнь сердца и периферических сосудов. Курение во время беременности значительно снижает массу тела плода и увеличивает перинатальную смертность.
При отмене табака развивается синдром (длительностью 2-3 нед), для которого характерны страстное желание покурить. раздражительность, увеличение массы тела. Данные симптомы можно облегчить (но только после консультации врача) при помощи ннкотинзаместительного лечения (жева-геаьная резинка, назальный спрей, пластыри) или принимая бупропион*’ (амфебутамон), который изначально разраба-гывали как антидепрессант. После I года никотинзамести-гелыюго лечения или применения бупропиона*’ около 20-30% пациентов бросают курить окончательно (по сравнению с 10% людей, принимавших плацебо).
ай зависимость и злоупотребление лекарственными средствами Лекарственная
©Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
, Липокортин*
Стероиды
пгоизводныЕ салициловой кислоты ацетилсалициломя кислота
ПР0ИЗВ0ДНЫ1
ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ибупрофен напроксен
ДРУГИЕ диклофенак индометацин набуметон»' фенилбутазон
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 зторикоксиб*' целекоксиб вальдекоксиб*'
ТОЛЬКО АНАЛЬГЕТИКИ парацетамол
Ст»*У"
Л ФОСфОПИп»М А-’
кислота
Циклооксигеназа
Пиппоксигеназа w Гидроперокси-____ ЛейкОтрмены
22И12Г--——----► и гидрокси- ► (ЛТ04 + дтс , ц
производные жирных кислот
• Медленно реагируют, субсЬич
Простациклинсинтаза
Простагландин изомераза
Тромбоксансинтаза
Эндопероксиды
Простагландины
0г Гипералгезия
Тромбоксан А2
Тромбоцитарный инози тол-1.4.5-трифосфат Т Агрегация тромбоцитов Т Сужение сосудов________
Простациклин (ПГ12)
Циклическая форма аденозинмонофосфата тромбоцитов f Антиагрегантное действие f Расширение сосудов
жароионижаю-
ЛС этой группы обладают болеутоляющим, ШИМ И, В ВЫСОКИХ дозах.
ем. Их широко используют при ревматических заболеваниях (в Великобритании почти 25% больных обращаются к врачам с .ревматическими» жалобами). Кроме того, миллионы таблеток ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и ибупрофена приобретают люди но всей Британии для самолечения головной и зубной боли, а также некоторых расстройств опор-но-двига тельного аппарата. Они неэффективны при висцеральной боли (инфаркт миокарда, почечные колики, острая боль в живого), которую способны купировать только наркотические анальгетики. Однако НПВС облегчают некоторые тяжёлые болевые синдромы (рак костей). Ацетилсалициловая кислота также обладает важным антиагрегационным действием (см. гл. 19).
К НПВС относят разные но химическому строению ЛС (слева), шт все они обладают общей способностью угнетать ЦО1 (tzzj>). в результате чего происходит торможение продукции простагландинов (этим и обусловлен лечебный эффект НПВС) К сожалению, угнетение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка часто приводит к расстройствам системы пищеварения (диспепсия, тошнота, гастрит). Более серьёзные побочные >(|>фекты кровотечения в пищеварительной системе и перфорации желудочной стенки. ЦОГ присутствует в тканях в основном в виде изоформы ЦОГ-1, однако в гонах воспаления цитокины усиливают синтез другой изоформы ЦОГ-2. Противовоспалительный эффект НИВЕ обусловлен vine гением ЦОГ-2. в то время как из-за угги гения ЦО1 I во шикают расстройства органов пищеварения Используемые в настоящее время НПВС избирательно ynieiaioi Ц()| 1, однако недавно появившиеся ЛС способны селективно угнетай, ЦОГ 2. Целекоксиб. зторикоксиб-и в.гллекоксиб селективные блокаторы ЦОГ-2, обладаю-иие тггкой же акгшгноегью. как и неселективные ингибитор ,г
num даже ц и,и и, и г обращения.
из первых НПВС — ацетилсалициловая кисло-
Одно та _ болеутоляющий эффект которого длится около 4 ч Ацетилсалициловая кислота хорошо всасывается при пероральном приёме. В солянокислой среде желудочного сом ацетилсалициловая кислота имеет неионизированное состояние (поскольку это ЛС представляет собой слабую кислоту — рКв=3,5), что позволяет ему всасываться уже в желудке Однако абсорбция основной части ЛС происходит в верхнем отделе тонкой кишки, где поверхность всасывания наибольшая. Попадая в общий кровоток, ацетилсалициловая кислота в крови и тканях гидролизуется эфирами до садишоап (активный компонент) и уксусной кислоты. В печени са» цилаты образуют водорастворимые конъюгаты, которые ыст ро выводятся из организма почками. В щелочной среде моти происходит ионизация салицилатов и, поскольку эта снижэ их канальцевую реабсорбцию, усиливается их выведение
Ацетилсалициловую кислоту' (аспирин*) широко испй^д, ли при лечении воспалительных заболеваний суставов. у 50% пациентов она вызывает трудно переносимые п эффекты (тошноту, рвоту, боль в эпигастрии. шхм 8 • д поскольку, чтобы обеспечить противовоспалительный эчч, необходимо принимать высокие дозы растворимого Поэтому для снятия симптомов воспаления с-ст?пее н08ые ригидность, припухлость) предпочитают назначать ос НПВС. Несмотря на то что НПВС обладаю! n',at'^0(.nxiine.» паковой активностью, выраженность ного эффекта обычно индивидуальна для к.гж. потому трудно с точностью предсказать, какое  л|х|юктивно. Тем не менее в 60% случаев лечебны! отмечен при использовании любого ЛС этой 'Ф'1’ н0 ря наименее выраженное побочное действие ха1’ас1оКсен),,,е* изводных пропионовой кислоты (ибупрофен, н ние обычно начинают с приёма именно этих 1ВОв<кпЛ'
Парацетамол не обладает выраженным т в основательным эффектом, потому его примени 1те.тьН111( мягкого облегчения боли, не имеющей в0^е^пеНии BH',rJnA ологии. Он хорошо всасывается при 'п0ТСнНый не раздражает желудочную стенку. ^динсТескОе деЙ^ парацетамола — его сильное гепатотоксич передозировке (см. гл. 4, 44).
"О Ноствроидныо npOTMBoeocnanMieiit.iii.io леьарсгнонные сродства

«в»
 
*
*
НПВС .-к,,.. ...., Мк цент р*'п И пер*1*Ричл'кое болеутоляющее действие
-я** *шшй " «pomwwcnwnwHwt эффект НПВС ^1"”' * ‘ можением СИНТО U простагландинов В 0^ •"> '‘'"’'lliXXТЛ1 мнлины не только способны ВЫЛЫНЗТЬ бон, ' м«1. но н ояноиремснно усктимют болевой сннд-. шчнаМ™ пиления (пкглмнн, брлднкннин)
*2вос1**тел** **с™* Рсиь прл'глгланлинов в l*",,1b»“’M процессе заключается в расширении сосх-ю |Л"ши|«еним проиииаемоста сосудистой стенки Тем не »*" н^етенме синтеза простагландинов лишь тормозит, но *'нЛ '<1Л1нняет воспалительный процесс, поскольку НПВС * чЛ<м подлизал» остальные медиаторы воспаленн» а *‘П?НПВС. благодаря своему противовоспалительном) облегчают симптомы ревматоидного артрита, но не причину заболевания
* А»роо<***я*’,,,‘4' ’ейстаие НПВС не снижают норма льнхк» JZanpv тела или повышенную температуру сердечного ’ связанную с нарушениями гипоталамуса. Они спо-^нЫ лишь нарушать механизм возникновения лихорадки, 'ровную ро-ть В котором играет эндогенный пироген интер-ейкин-1. который высвобождается из лейкоцитов и оказывает п-мое воздействие на терморегуляторный центр в гнпотала-ккг. повышая тем самым температуру тела Помимо этого, в лновном мозге возрастает содержание простагландина, который также обладает пирогенным эффектом. Ацетилсалициловая цклота нейтрализует пирогенный эффект интерлейкина-1. понижая уровень простагландина в головном мозге.
Мехянизм воздействия на ЦОГ Ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеют длинные канаты, причём у фермента ЦОГ-2 инн заметно шире. Неспецифнчные НПВС входят в канаты обоих ферментов и. за исключением ацетилсалициловой кислоты. блокируют их. взаимодействуя посредством водородных связей с аргинином. При этом происходят блокировка доступа арахидоновой кислоты и обратимое угнетение фермента. Ацетилсалициловая кислота уникальна тем. что она ацетилирует ферменты (по серину-530), вызывая необратимое ингибирование. Избирательные блокаторы ЦОГ-2 представляют собой более громоздкие молекулы, способные блокировать только ханалы ЦОГ-2, а не более узкие каналы ЦОГ-1. Парацетамол отчасти уменьшает активность цитоплазматических пероксидов, необходимых для перехода ЦОГ в активную форму. В зонах острого воспаления эффективность парацетамола значительно уменьшена, поскольку нейтрофилы и моноциты продуцируют бмьшое количество липидного пероксида и ионов Н;О:. которые нейтрализуют действие ЛС. Однако он демонстрирует ярко выраженный обезболивающий эффект при низкой инфильтра-чни очага воспаления лейкоцитами или её отсутствии.
Выраженные побочные эффекты НПВС обусловлены дти-Тс-1ьным применением ЛС в высоких дозах, а также связаны С ^"М>Щественным назначением этих ЛС пожилым людям. 6 большей степени уязвимым.
шшеварите.тьная система В желудке ЦОГ-1 продуцирует •Ростаг.зандины (Е, и Ь), которые стимулируют секрецию 0 Изи и нирокарбонатов, а также расширяют сосуды-мм„С1изистУ|° оболочку желудка. Неселективные ног ЗЮТ	а поскольку уменьшается цитопротек
побп^еЙСТВИе пРОстагландинов. часто возникают серье IeJBue эффекты верхних отделов пищеварительной'с НПНсКР0В0течения и изъязвления). Новые изоират _ бо.1с Ингибируют ЦОГ-2. Целекоксиб. к примеру, о Чрй|1|НоИзД0й токсичностью по отношению к °Р[.айа' п)би-'°Ры ПпгЛНако’ в отпичие от ингибиторов ЦОГ- .	.
не снижают агрегацию тромбоцитов._ ро п Риск развития инфаркта миокарда и ин • н_ ингибиторы ЦОГ-2 противопоказаныплаиие^ >вво^ВаНиями кровеносной системы. Ми3013Рр11Изует ''*сичн’1Я0' простагландина Е,; он эффективно не 'ия. ИЧНость НПВС по отношению к органам пишеварен
СЖ*^?ХХ?СЯМО *** пРИ _
sees* Sr*
ни* «ЮДЫ и cuiS^w kCHIpa* почХ^^^^'поЕ^Х '•ожег nSSLyn*reH* chhS^^пжа " вывеТ почечного кровоток 113адчвжс «Пей 'Н'ргХиНаИН0В 8 ПО4' "Центов С -VK\vCSUH.(^4e4H0" недлтзточн "2',е- сн“*ению кыорос еххлдосхж-, м ” Я ш’ в Р^-тьтате коп^’’ осо6енно У ’застойная сего-. ’;Щкщих мтехотахщной^^*14 происходит НПВС Mon?S^точнЛ X;
емню ПРодотж1ХХГЧ’'ТНЦ“а1ьный иТ° ЭГОго-нни нескольких тепХ Пр"ем ^^тикЙа " ™ПеРКали-Бо\«\ ।	‘ Привести ь- г, п-сНх (на протяже-
(ocrrfw*u ГО’ при течении НПйс ’ лостаточносп|.
- Х°ш, -жную сып^ХтаеХХМ
Производные ХионогоК л ИМИ*?еСКМ Групп " напроксен), обладающие найм™ ,Ноупрофен- Фенохфен” ными эффектами, дотгое время выРаженными побоч-при лечении воспаления схетавов ЛС первого выбора предпочтение всё чаше • тавов-Однако в последнее время йог-:	.—«SS
ОНИ наименее токсичны в отнош-u “плекоксиб). поскатькх
Индометацин - одно из надбатте’1^Н0В га,шеваРения. лающее, к сожаленип /ноо-тее эффективных ЛС. обла-побочных эффектов (наппимёпК₽°^0СТЪ'0 возникновен11я
Нкам нмеет ао-ттий период патсвыведения и может оьпъ назначен дтя приёма один раз в сутки. 0™ при его использовании у пожилых людей очень часто наблюдают кровотечения в пишевар.гтельной системе. наол,олают .Азапропазон не угнетает костномозговое кроветворение однако оотадает ярко выраженными побочными эффектами. Его применяют для лечения пациентов, у которых другие ЛС не оказали терапевтического эффекта.
Подагра
При подагре происходит отложение кристаллов мочевой кислоты (ураты) в суставах, что сопровождается очень болезненным артритом. Острые приступы купируют индометацином. напроксеном или другими НПВС. за исключением ацетилсатици-товой кистоты. которая повышает уровень уратов в плазме крови, ингибируя секрецию мочевой кислоты в почечных канатьцах даже при использовании низких доз. Высокоэффективен при подагре колхицин. Он взаимодействует с тубулином в лейкоцитах, предупреждая его полимеризацию и образование микротубулина. При этом уменьшается фагоцитарная активность лейкоцитов и угнетается их миграция к местам отложения мочевой кислоты, а следовательно. замедляется и процесс воспаления. Однако ко.лхицин вызывает тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.
Профилактика подагры
хГтопчжиол снижает уровень уратов в плазме крови, инти-оипхя Фермент ксантинокскдазу. необходимую для превра-шенгы ксантина в мочевую кислоту. Его применяют для про-су.гьфншшразоз' и пробене-
?гиётают почечнхю канальцевую реаосороиию мочевой ““ хешливая её выведение. При этом для предупреж-И* ^пи^дллрии необходимо потреблять батьшое коли-дения КР,,СТ\. 1С менее эффективны и более токсичны. ,'е“Т«ия«. Их «а™» «знача», наниетм. не пере-носяшим атлопуринол.
.„.„ые лрети«,«»пап.,..ьяь..	”
©Лекарственные средства гормонов коры надпочечников
[ Гипоталамус
Адренокортикотропный гормон
Кора надпочечников
Глюкокортикоиды
ЭНДОГГННЫГ ГОРМОНЫ г идрокор I итак (кортизол кортизон)
СИНИ ТИЧТ (ЖИГ ГОРМОНЫ преднизолон ♦ > преднизон метилпреднизолон бетаметазон дексаметазон триамцинолон
\	МнмрЫ1МЧШШ|н
1	мьдосзьрон
\	фпюдаокоршш
т
Кортикостероиды
^hsp90[
мРНК
Клетка-мишень
Синтез белка
Стероидный ответ
Экзогенные гормонь или гормональные лекарственные средства
Адренокоргико i тропный гормон’
Воспалительный ответ 1
z* Иммунный ответ I Отложение гликогена в печени ( Глюконеогенез Г Высвобождение глюкозы ।
’ из печени
* Утилизация глюкозы 1 Катаболизм белка Г Костный катаболизм Г А
Настроение
* Желудочный сок и пепсин Г Реабсорбция Na't
минералокортикоидов t Экскреция К7Н'Г |
Угнетение функнИи "^почечников Повышение восприми "Ивосчикинфекцио” заболеваниям WM
Эффекты ртикоидов
В коре надпочечников происходит синтез некоторых стероидных гормонов, выделяемых затем в общий кровоток. Но их действию различают два класса таких гормонов.
. Основной гормон минералокортикоидов у человека альдостерон, синтезируемый в клетках клубочковой зоны и обладающий способностью задерживать соль.
. Главный глюкокортикоид кортизол (или гидрокортизон) влияет на углеводный и белковый обмен, а также проявляет важную минералокортикоидную активность. Их синтез происходит в клетках пучковой и сетчатой юн.
Выработку кортизола регулируют гипоталамус и передняя доля гипофиза по механизму отрицательной образной связи (на рисунке вверху L^J). Низкое содержание кортизола в плазме крови вызывает выброс АКТГ, который стимулирует синтез кортизола и усиливает его выброс, активируя аденилатциклазу. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует холестерилэстергидролазу (повышая её активность), участвующую в синтезе стероидных гормонов. Помимо АКТГ, на выброс альдостерона огромное влияние оказывают такие факторы, как ренин-ангиотензиновая система и содержание К' в плазме.
Кортикостероиды влияют на геном клеток организма. Они диффундируют в клетку (на рисунке внизу (•>) и взаимодействуют с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (Н). В отсутствие кортизола рецепторы инактивированы белками теплового шока (hsp9() £ 1 ‘J), Кортизол стимулирует отсоединение hsp90, и активированный рецен тор «йИ) проникает в ядро клетки, где он способен усиливать (или угнетать) синтез белка, который и обусловливает эффект гормона (на рисунке в центре внизу).
Диабет
Мышечное истощение Торможение физического развития у детей
Остеопороз
» Психозы
k Изъязвление Задержка Na’ и Н,0 Iипокапиемия Гипертензия Мышечная слабость
” .....................
Стероидные гормоны (гидрокортизон или кортизон) при меняют в комплексе с синтетическими минсралокортикон» ми (обычно флудрокортизоном’*; на рисунке вверху WM для замесгительного лечения пациентов с ншшочечнпкож недостаточностью (болезнь Аддисона), В последнек натуральные пзрмоны (на рисунке вверху посерел чаще заменяют синтетическими глюкокортиюшттмм, ° щими ни зкой солеудерживаютией способностью.
Глюкокортикоиды (чаще преднизолон) исполюую не противовоспалительных, противоаллергических в супрессивных ЛС. 11роп1ВО1ЮС11алигелытый зуют при лечении ревматоидною артрита, ' бронхиальной астмы. тяжёлых воспалительных । глаз и кожи. Иммуносупрсссттинпя способное н. и a	l()l4U
пение в трансплантологии (ЛС применяют, что тип. отторжение тканей и органов). У 111,11111 и лимфомой глюкокортикоиды У1 нс,ак'г
Стероиды чрезвычайно тффекззтвиы "Р" |и1сдсн"" горых заболеваний, однако при ттродо (особенно высоких дот) ни ЛС нытыпатот меЧ1щЮи‘” эффекты (на рисунке справа С J) Поннхын1н действии стероидных ЛС позволяет умсны" возникновения них тффскгои.	,.иберия' "''и
Кортикотроинп-рили тииг-ГОрмоН (кортика(,1иции " 11СНТИД, СОСТОЯЩИЙ III 41 НМИНОКИС’ТОТЫ.
ливастся аргинин ватопрсссипом. Но	b.
гипоталамусе, после чет о гормон л*’1,,,’)^||) l_ncicM''' чере т тииоптламо гипофизарную порта н-н
стимулирует выброс АК 11
в
свите зирунси из крупномолскулврного пред шест-	,им
Ак’ ,р,м,пи<1мсланокортизза. локдлиюынного ь коп л *” тейкотрженов 
'J -ьченшипофиы. сто основная рад?- ™ы* ’ффе*^ обхежжзо^
,ИЮ’1Р‘, СИИ1СМ| и иыГэноса кепттммэ.та ((идрокортм юна >	‘"«оВДию. хтне^
U....Ф™ слуЖЮ предшественником (3-липо-
|lp<la и 0* «'ьюН’И"-. которые тоже попадают в кровоток X2?J₽C**m“ °™
J .HIH’IIHII предположительно усиливает чувствитель- ме^ СЛ°П‘-	X
коР' Чуйковой юны к друз им стимулам, вы зывающим	воспа-*»«» <«гд
адьзнк'сронм (низкие содержание в плазме Na* ног ' ГОШ* “"Птмсме к - содержание в плазме К . антиатенэин II)	’	“ и интгР-'>ейкина2 В ноо
-Ф*ХИ-'®К’ЖестЖ|
генов
„ии1М действия Корти юл (и синтетические глюкокорти-' „и) диффундируют внутрь клеток-мишеней и взаимодей-м’ „ с цитоплазматическими рецепторами, относящимися \сиейслим стероидных, тиреоидных и ретиноидных ренеп-*ооов Активный комплекс рецептор—глюкокортикоид про-ишшет н ядро клетки и взаимодействует со стероидным perv-|М1(>рным элементом в молекулах-мишенях ДНК Это либо усиливает синтез специфичной мРНК. либо уттзетает факто-ри транскрипции генов, например нуклеарный фактор к-В И клинической практике все чаше применяют синтетические । тжокортикоиды, поскольку они имеют большее сродство к рецепторам, медленнее инактивируются и практически не солеудерживающим эффектом.
1йдрок<>р|ии>и применяют:
, внутрь при ымсстителызом лечении,
. внутривенно при шоке и астматическом статусе
. местно (в составе мазей при экземе, клизма при язвенном колите).
Преднизолон — наиболее широко распространённое ЛС. применяемое перорально при воспалительных и аллергических заболеваниях.
Ы'ым<-1аи>и и дексаметазон - очень сильные ЛС. не имеющие солеудерживающих свойств. Они особенно эффективны при заболеваниях, которые требуют введения высоких доз ЛС, но при которых задержка воды в орзанизме может привести к нежелательным последствиям (например, к отёку мозга).
Бнлометазои и будесоиил плохо проникают через мембрану, л потому более эффективны при местном использовании, чем в случае приёма внутрь. Их используют при астме (в виде аэрозоля) и местно при тяжёлой форме экземы, чтобы обеспечить местный противовоспалительный эффект с мини-мальным системным воздействием.
1риамиино,1ои назначают при тяжелой форме бронхиальной астмы и при воспалении суставов (/зля внугрисуставного иедения).
Эффекты
Глюкокортикоиды оказывают влияние на большинство клеток организма.
Влияние на обмен веществ Глюкокортикоиды - эссен ни-'H.iiMc гормоны ()ии играют важную роль в превращении ^лка в гликоген. Глюкокортикоиды тормозят синтез белка и /'и.1иваип езо катаболи зм до аминокислот. Оззи стимулиру-глюконеогенез, образование запасов зликозезза и высво-*’*'гиис глюкозы и з печени, но угнетают периферический глюкозы Во время золодания глюкокортикоиды жиг "'^з<> исобхолимы, поскольку они прсдупреждакэт развитие " Р'слызо опасной гипогликемии.
Ротивомкпалительиос и иммуносупрессивное дейсзвис ^•“’ргикоиды обладают сильным противовоспалитель-(|/М *^I*k>‘»m, и их широко применяют с /зой целью " ы.,?' 'И1"1 •И*гтлитсльиый процесс в любой стадии, вк ,и’1^ ид, И1и' ',,с',нос1И. покраснение и боль, а также ""'J	-
Чы (’;|,ИИНЫ< и ЗМСЗЗСНИЯ При Х[»ОИИЧ< < КОМ ВОСН-1 1‘ lit «Ои.. и*	зза.1И1<-. 13,3303 0 действия лежи» "' с ''
»хвг»"",И 1М"” <>,,и уменьшают количество пи(1кулиру ' „ Иммунокомистсн(НЫХ клеток и макро'(ы1"Н. '
'**• образование медиаторов воспаления пр"
фошгтов. особенно Т-хслпер^эГТТ” Тп“ уменьшается выбоек	‘ л1“*^оцитов> Крэме того,
пролиферации лимфоцитов! замедли- ’Heo6vanoa‘ хи
Побочные эффекты
эф2гтовКТХТ Об-’,азают икрою™ спектром побочных Таллов, особенно при испатьзовании высоких доз. непй-/ .тимых для достижения противовоспа.тите.тьного эффек-а Похожие эффекты сопровождают избыточную секрецию злзококортикоидов при синдроме Кушинга.
Нарушение обмена веществ Прием высоки доз г.ткжокор-зикоидов ьызывает перераспределение хира с конечностей на тело и лицо (наблюдают округление и пшерватемюо лица). Этмечают появление багровых стризз и синяков. Нарушение углеводного обмена приводит к гипергликемии и стероидному диабету. Потеря белка скелетными мышцами вызывает атрофию и слабость. Из-за нарушения синтеза белка данные эффекты нельзя нейтрализовать приёмом белковой пиши. Усиление катаболизма в костной ткани может привести к развитию остеопороза Бисфосфонаты (этидронат*. атендронзт’’) взаимодействуют с кристаллами гидроксиапатита и тормозят разрушение костной ткани. Их могут использовать хтя профилактики и лечения стероидного остеопороза, а также хтя лечения постменопаузального остеопороза (см. га. 34).
Задержка жидкости гипокалиемия и артериальная гипертензия возникают при использовании ЛС. обладающих выраженной минералокортикоидной активностью. А потому гидрокортизон (и кортизон) обычно используют лишь хтя заместительного лечения при надпочечниковой недостаточности.
Угнетение надпочечников Лечение глюкокортикоидами тормозит синез эндогенного кортикотропина, что в итоге приводит к атрофии надпочечников. Иногда хтя восстановления нормальной функции надпочечников посте лечения необходимо 6-12 мес. Поскольку во время стресса ответ организма подавлен, небходимо вводить глюкокортикоиды в случае тяжётых стрессовых состояний (например, хирургическое вмешательство или инфекционный процесс). Прекращение течения глюкокортикоидами должно происходить постепенно. поскольку при резкой отмене возникает надпочечниковая НТифекпяониые заболевания Применение гдюкокортико^-Изов вызывает повышенную восприимчивость организмы к Хкииониым заболеваниям, зачастую протекающим бес-
Jhtommo из-за угнетения иммунного ответа.
симптомно! 	_ психозы. катаракта, глаукома, пеп-
rniecKa? язва и обострение хронических инфекционных заболеваний (туберкулёз).
МИИераЛ0К0рТИК0ИДЬ1	на1ПОЧеЧниковой недоста-
флюдрокортиэои нажа	юи после адре-
'°''Н<ХЛмии? Виетсе гидрокортизоном (для усиления соле-«посойюс™ поседнеп».
Лекарственные средства
гормонов коры надпочечников 73

Половые
гормоны
Прогестагены
прогестерон дезогестрол левоноргестрел норэтистерон и др.
Эстрогены
эстрадиол этинилэстрадиол местранол диэтилстильбэстрол
Эффекты
РАЗВИТИЕ влагалища матки маточных труб
УСКОРЕНИЕ РОСТА половое развитие
ВТОРИЧНЫЕ
ПОЛОВЫЕ ПРИЗНАКИ развитие
молочных желёз распределение жира развитие эндометрия снижение резорбции костной ткани
ГТРГ. нейроны гипоталамуса
Воротное сплетение
Зрительный перекрёст
Фолликул
Отрицательная обратная связь
Созревани
А
Аденогипофиз
Сперматозоиды
ГТРГ
ФСГ
ФСГ
Рост
28 Время, дни
Анаболический
Синтез белка
Андрогенный
Вторичные половые признаки (маскулинизация у женщин) Оволосение лица
Огрубение голоса Изменение психологии
Блокада отрицательной обратной связи
Извитые семенные
канальцы, интерстици-
альные клетки
ЯИЧКИ
Л Г
Ьешещц АНТИХТКП^ _кломифен тамоксифен
ГОНАДОТРОПИНЫ менотролин (человечесмш ФСГ ♦ П() урофоллитропинн фц человеческий ческий гонадо ww _ в основной N
олликула
Эстрадиол
Положительная обратная связь
Лютеиновая фаза
' Прогестерон
Вызывает выброс ЛГ, । стимулирующего > овуляцию
Тестостерон
Дигидротестост
Андрогены тестостерон эфиры тестостерон (например, прима®, местерол
Анаболические сгеро^
станозолол"'
Производные 17-а-алш тестостерона могут мкь холестатическую жезд
В яичниках и яичках, помимо созревания половых клеток (гамет) также происходит продукция гормонов (эстрогенов и андрогенов соответственно). Секрецию эстрогенов (в основном эстрадиола) и андрогенов (тестостерона) регулируют гонадотропные гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) , продуцируемые передней долей гипофиза (на рисунке вверху посередине □). Выброс ЛГ и ФСГ в свою очередь регулируется гипоталамусом (на рисунке вверху) посредством гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ).
В яичках (на рисунке вверху О) происходит созревание сперматозоидов в извитых семенных канальцах. В этом процессе важную роль играют ФСГ и тестостерон, синтезируемый в интерстициальных клетках под действием Л Г. Тестостерон вызывает изменения, происходящие в организме юноши в пубертатный период (период созревания; на рисунке внизу справа, в тени). Андрогены (на рисунке в центре справа) в основном используются для заместительного лечения у кастрированных мужчин или у больных гипогонадизмом в связи с расстройствами гипофиза или яичек. Тестостерон быстро инактивируется в печени при пероральном приёме, однако синтетические андрогены более устойчивы (местеролон*1).
Анаболические стероиды (на рисунке внизу справа) обладают относительно слабой андрогенной активностью, и их при-
белкового синтеза 1юсх
хирНуршческих°опеОМ усиления -........
КОЙ слабости R рации и при лечении синдрома xpow < Использовании *аЧеСТВе ОСНОВНЫХ побочных эффект» ких Степой™ ндР°генов и (в меньшей степени)аиабь  препубептяти отмечают маскулинизацию у женшиниК
В яичнХ ” ^В°3раСТа’ а	Угнетение ФСГ и ЛГ
вание (посерел и гмГ	ЛГ) стимУлиРУет фолликулярное 
тых клеть-я? ,цИНС слева> A-В) и синтез эстрадиола в < 1 Фазы менстп^°ЛЛИКуЛа' В ранних стадиях фолликул, крови (ня руального Пикла низкий уровень эстралт' тельной оКг,ИСУН-е посеРеДине слева) по механизму огр ' ющего созпрТН°Й связи Усиливает выброс ФС( и1,М;, Пикла вы<-гпСВДНИе Ф°лликула. В середине менстр?^ обратной г ИИ уровень эстрадиола благодаря положи выброса ЛгТ повышает секрецию ЛГ, вызывая * , исходит овул^иГтНКе ВНИЗУСПРаВа)’ “ эстрадилг.-/ яция- Таким образом, изменение к0 , > (изменяя к ВЛИяет по методу обратной связи на ность к Лрг?оТВО ГТРГ) и гип°Физ (п°вышаЯа образование •• На Месте л°пнувшего Фоллику’,имх конце м > желтого тела (corpus luteum). секреп* • .... пРогестеплС7?УаЛЬНОГО цикла (лютеиновая
Р н (на рисунке посередине слева) 8°
Половые гормоны
фагы под влиянием эстрогена происхо, »’’7,н].>меФ,’я 80 врсмя лю«*ноиой фазы . Пр"1"Фе-прогестерона стимулирует созревание
>Г^Й „гем отслаивается в процессе мсн< пЧ.а’"Л°Мс^ия.
<кфскты эстрогенов (на рисунке поссрстин '
Сообразны (на рисунке внизу слева/ 1с заместительного гормонального ^онатизме. а также у женщин в период мем^НМ "П'< ^тфгеихтики приливов, атрофического вапХ. >ЗЫ
Кроме того, их применяют для леченво ” °СТе°-^шений менструального цикла (спастичоеГ ₽ад""’’ны\ <)>( также в качестве противозачаточных Jlr ли'-’Мено fпрогестагенами). Прогестагены (на рисхнтД ” СОЧС1анни испагьзуются в основном для гормональной ""срх> ^ва) Патовые гормоны и их антагонисты приме."	Н1ра,,СП|«ии
ния некоторых видов раковых опухолей (см 4 '11я лече-
(щдотропин хорионический по структуре представ з./ собой декапептид, усиливающий выброс ФСГ и ЛГ ст гипофизе. Чаше всего его применяют внутривенно nnVS?' таламическом гипогонадизме.	* <ипо-
ЛГ и ФСГ - гликопротеины, продуцируемые аденогипо фнэом и регулирующие деятельность половых желёз
Бесплодие
Для лечения ановулярного бесплодия применяют ЛС. стнму-ыруюшис созревание яйцеклетки, а также соответствующие стероиды.
Антиэстрогенные ЛС кломифен и тамоксифен угнетают регуляторную деятельность эстрогенов в гипоталамусе (по методу отрицательной обратной связи) и тем самым усиливают выброс ФСГ и Л Г.
Гонадотропные гормоны используют для лечения бесплодия у женщин с гипофизарной недостаточностью, а также в случаях, когда использование кломифена не даёт терапевтического эффекта. Для стимуляции овуляции назначают ежедневное внутривенное введение менотронина (содержит рав ное количество Л Г и ФСГ) или урофоллитропина'1 (содержит только ФСГ) в начале менструального цикла в сочетании с одно- или двукратным введением высокой дозы гонадотропина хорионического (в основном ЛГ). После лечения беременность наступает у 20—30% женщин. Кроме того, эти ЛС применяют для усиления выброса андрогенов и стимуляции сперматогенеза у мужчин, страдающих гипогонадотропным пгпогонадизмом.
Тестостерон	,va Около
Тестостерон — самый важный андроген челове . м 2% тестостерона плазмы крови циркулирует в с семен-состоянии. в то время как в клетках кожи. nPot ‘ ' (.н,рМС них пузырьках и придатках яичка он представ квнуг-Днпцротестостерона. При дефиците данного ли .осТСрОНа. Римышечно вводят пролонгированные формы	,,анйЯ)
Эффекты Во время пубертатного периода, ных
поло-андрогены играют важную роль в развитии i именеНие ВЫх признаков у мужчин. У взрослых му*4 „1Надотропи-Высоких доз андрогенных ЛС угнетает вы рох извитых Нов и вызывает атрофию интерстициальной	цзмене-
^анальцах яичек. У женщин андрогены вы >	дя11111Мц в
Н|,я- большинство из которых сравнимо с п[ п)бертатный период у мужчин.
^РОГвНЫ	, гтпш1иола) про-
Родукция основного эстрогена человека	наиболее
В яичниках. Синтетические .строг чп
®НЫ при употреблении внутрь „питоаиептивы») * эффекты (см. «Оральные кмоЖСТ привести Мьный приём эстрогенных .ге
нмА. ня негчч
ГУфмон л л ъчом к н v ’ гестаген' кестп нс
Прог<
, ,.тч«з МАУз’МТтэДЧ X (Х.тН. >,Ч, HTOUIlMf)	** »♦»»»*• МАИ»
•.ммс	V
pua и»» Иц'-'*

Прогестагены щпозьззют в кяче. >»• зачаточных U . а так*, .	.и... ..л>-
яичников (например. при им м< зэорл тизме и кровотечениях) при ч ,тч.< приёму эстрогенов

•ЦЧЭТМк,.

’""^"Щ’роэчзнныт h , ., галиот) „ nr^vraren .................. ...... •...
нии 20-21 от. посте чего н - Л '"’“««х-’з.
перерыв (во .^мч	*	.......
этистерон), приХмаш w^’’pXoJ’'''W	"-’к
К • усиливающие деятозьно, т> к.,,.,, ментов в печени (например фснобяХ «з к’'. /'"' Фенитоин и. особенно рифами..,,,,,/ м.,„ ,.........
конпмнеплэвный Ц(Ч,„ :
Механизм лейс.ввя комоинч|*ованныг k „Ар,„.....
XXItX'Virrr.........................---Х™
нов , Ч	' '”™тиамгее и искре,.........
тХпЛХй 1 "НИ П,'С'Ьт''п^ККизеннх.............. творённой яйцеклетки к эндометрию. помытая, ......
фаллопиевых трур изменяют ....	:
1кТДОбнОС тсйствнс Оказывают и проге. iarer,г. тффективность которых нМИюаают шшь \ ?хц «сии,.,,, При ИСПОЛМОМНИИ U данной гртпиы возможны Hapunrnu.. менструального пикта, нормами о ющно, « при , ш применении контрацептивов 1ем нс мене. >рози'1*<|.. п> ность и сила кровотечений всегда йнливидтаткны
Побочные эффекты U ’oocnx ipvnn moot вы .ы>«иь|та ore. ныс побочные эффекты, на которых наименее огта.пы иге ренние кгчмтотечення. прибавка массы п- .а, изменении -шов до. мастопатия, головная бот>. и тошнота комби>н1ровангн.1е ЛС Нередко вызывают г пр. зппм. мочочтнир и -. ,»г,,ге. Такне побочные действия вымаяяют \ 20 '04 жениин. и 10 15% ИТ них ПО ЭТОЙ причине nivcpam.iici прием конфа-цептнвов. ВерОЯТНзК’ТЬ возникновения ПоОочных ч|тфекге|. при потреблении ирогеетагенсо и-ржащих к заменю мен. иге. однако 13ЛХЫДЗ'чаше во шик.iK'i вге.р. 	. .
пня н нарушения менетрзл тьного пик и
Серьёзные побочные эффекты пымптяютгет р. .ко Ив....... набтюдаюгхотсетатнчссктю же IT3XT а также во .р.„
ЯТНОСТЬ развития тромОо »мбо ши (причина контрой пре тио-гожнтельно. эстрогены) ком0нниро>.лнныс К сотержашие гестаген' н тсзогестрст. чаше груиэх вызывают тромбов болйю Гем нс менее риск разтшиэя данного з.юо.свання крайне незначителен (25 из 10 000 женщин в годэ Н.з'шчве В пззмнезе громботмботив. табакоктрсния нзнергеншп п сжхапного тнабста увеличивает всрояпнч п, .ром.ю -щю ,спотьзова...........	.............
............ юнзтраиетзия Чс.рсннсю контр......ою МОЖНО проводить В течение гез> .................. нс ..еноте
ХлХпэ акта е помощью однократного приёма пы.окой ’"меХям^гошш.'щи'рывян-е берем.,....ДСП. Пгютс. гер.-н
Мзтоппст првкреп тению к эндометрию он то .......
способктшзт Р рт .„пап'нппы (мнфепрп. .он) ’.ре чППСК тетки '	н<, пр(.рЫ11.шия переменно. ;и v р. 
\ , (Ы го тнч те. тапни). ое.чх нно в ком..
•«т""”*-	’
с /тп>л7<к'/<",‘'"'	нЬфскты бзТЛЬ и крз'вогеченнм
основные побочные эффекты
Поповы» гормоны TS
©Тиреоидные гормоны и антитиреоидные лекарственные средства
Гипоталамус
Структурные-
Плазматическая мембрана
Радиоизотопы йода (,Э11) хирургическая операция
Антитиреоидные лекарственные средства
ТИО НА МИДЫ карбимазол₽ метимазол₽ пропилтиоурацил
йодиды и йод йод (5% р-р йода +
10% калия йодида)
~ О ♦ Тз О
Эндоцито)
ТзО
О АДФ
О °о О
I ^У~?-СООН
Белки
мРНК
Секреторные
Ядерная мембрана
Гипофиз
ТТГ,
Лй*улярная клетка
[Тиреотропный гормо
Органификация
Поглощение йодидов

.„О*'* W0
О
| Выброс
Глюкоза, аминокислоты
Лффяюм ИИИ* к пчиж*,
/ТИПИЧКчИ» <>>#,у «
ОбрЮИМЙ 3W»#! rw, КОЗЫ И	f
размер и кмижткк
актикиосл, MHTOZWfttM* ‘
активное^
РНК .тютмиркч ( «РНК t
актикиоси. ФЧйЖ'-а' синтез
адреиор**'• СИММЛИЧВСЮ*
ЗффМОЫ t
Щитовидная железа секретирует два йодсодержащих гормона - трийодтиронин (Т3) и тироксин (левотироксин, тетрайод-тиронин, Т4), регулирует процессы роста, развития и деятельности различных тканей и органов. В парафолликулярных клетках щитовидной железы синтезируется кальцитонин, играющий важную роль в регуляции обмена Са2+.
Для синтеза Т3 и Т4 необходим йод (I), обычно попадающий в организм с потребляемой пищей (в виде йодида). В фолликулярных клетках происходит концентрация йодидов благодаря активному тиреотропинзависимому насосу (в центре сф). В апикальной зоне их быстро окисляют пероксидазы до более активного атомарного I (1°). I вступает в реакцию с тирозиновыми остатками (Тир) в тиреоглобулине («органификация», ®), в результате чего возникают молекулы Т3 (О) или Т4(Ф). Содержащий эти йодтиронины тиреоглобулин хранится в фолликулах в виде коллоида (□).
Выброс Т3 и Т4 регулируется по принципу отрицательной обратной связи (в верхней части рисунка). Когда уровень циркулирующих в крови Т3 и Т4 падает, происходит высвобождение из аденогипофиза тиреотропного гормона (ТТГ) активирующего транспорт коллоида (путём эндоцитоза) в фолликулярные клетки. Капли коллоида сливаются с лизосомами, протеазные ферменты которых разрушают тиреогло

булин, высвобождая в кровоток Т} (О) и Т4 (♦), Тиреяияы |ормоиы взаимодействуют с внутриклеточными ряигда
а рисУ,,ке внизу) и с рецепторами в платшут х  пм„„Ране' Гипо’ и гипертиреоз возникают у 2Я .пюй' ляют'и.С сахарнь,м диабетом (у 2-3% населения) лриге-Ппии. <1И °Лее распростраиённые эндокринные забсда-1’ шие '' гипертиреоза — антитела (IgG-изотипа).
е длительную активацию рецепторов ПГ, что жепр^ирному ваделению т3 и Т4. Активность юпив®1 моими'/М°Жет быть Уменьшена ЛС, тормозящими сии»"1' вилкой НЭ рисунке слева), а также путём дссгру^ & bi о железы при помощи радиации (с исполсл»--*' вытыпи*1 хирургического вмешательства. Гиперти?*-B-яппи ет усиление симпатических эффектов, блоюс** соппопп° л<,каторами (пропранолол). Гилертир*--ния — */JaK)T органоспецифичные аутоиммунные ролю) °ф1;с,ьмопатия (обычно тяжело поддаю®4*3 чаевС|тИЧНЬ1Й гипо™реоз (микседема) в болыпине' наппяп ЗНИКает в резУльтате клеточного иммУн'!? желе!и?епНН0Г0 против Фолликулярных клеток нот п евотир°ксин натрия — ЛС выбора х» * '
чения (на рисунке вверху справа)
_ трнпептнд. синтезируемый в гипоталамусе в капилляры портальной венозной сис-’Тм,п,р' гЖ он стимулирует синтез и выброс ГТ Г ’Уп^Упрото"”- продуцируемый аденогипофизом *rfT " Г т рецепторы фолликулярных клеток (на повсрх-щ.кт содержание цАМФ. стимулирующей син-""Лор-онов в щитовидной железе. При гипотирсо-* , М**" при дифииите I высокий уровень ТТГ приводит щитовидной железы (зоб).
попала*01 в кровоток, где они транспортируют-Т, в ь " ь с белками плазмы крови (99,5% и 99,5% > с*,’нно) в шитовидной железе представлено лишь 'х’т*ТГ1<ззнного циркулирующего Т3, остальное количество jff* Т При периферическом превращении Т4 в Т,. При к'*ммеиоеГи Т< также может быть дейодирован до неак-^Твепсивного Т, (рТ3). Таким образом. Т4 - основ-ион-прелшественник Т3.
** Ую* действия Механизм действия тиреоидных гор-'к\Гкониа не изучен. Предполагают, что важную роль
Лпроцессе играют рецепторы цитоплазматической ’ л«ны митохондрий и ядра клеток, к которым данные *-пра имеют очень высокое сродство. В результате вза-’^йствия гормонов с рецепторами возникают различ-^''^Мекты. в том числе усиление синтеза белка и обмена ^Большинство рецепторов расположено внутри клет-^^Кодирует ядерные рецепторы Т3 (а также стероидов и я , ина Ь) семейство генов, родственных цис-онкогенам, гюбодный Т3 или Т4 проникает внутрь клетки благодаря -иипьномх механизму переноса; затем большая часть Т4 Переходит в Т3 (или рТ3), взаимодействующий с С-концом хиептора и вызывающий конформационные изменения в fro участке связывания ДНК. Это позволяет активированных рецептору взаимодействовать с регуляторной частью тгреоидных гормонов в молекуле-мишени ДНК, что в свою ечередь способствует транскрипции и усилению или угнетению синтеза белка.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз)
Для гипертиреоза характерна интенсификация обмена веществ, вследствие чего возникают непереносимость тепла, сердечные аритмии и усиливается аппетит. Кожные покровы становятся тёплыми и влажными. Выявляют повышенную нервную возбудимость и гиперкинезию. В результате гиперактивности симпатической нервной системы возникают тахикардия и тремор, усиливается потоотделение. Возможно развитие стенокардии или сердечной недостаточности. Также происходит ретракция верхнего века, при этом выражение лица приобретает испуганно-удивлённый вид. Лечение мололи людей обычно начинают с приёма антитиреоидных Л С. При наличии рецидивов показано частичное удаление шито-5иной железы. Для лечения пациентов старше 40 лет примелют метод лечения |3|1. В настоящее время молодым папистам всё чаще назначают длительное радиационное лечение ' в комплексе с приёмом карбимазола*'.
^иреоидные лекарственные средства
и°намцды имеют в своей структуре тиокарбамидную гр.у1П-л ^), необходимую для обеспечения лечебного >ффек ntn/0₽M03HT синтез тиреоидных гормонов, угнетая Р64* °нипИСН0Г0 окисления при органификании J КР°ме ’ тиио1РеПЯТСТВуют слиянию йодтирозинов при Ф°Рмир° ное ;!сйстйТИР0НИНа' Тионамиды оказывают иммуносупресс них Однако это утверждение не имеет неолроы-ВнУ№ь- Зательств- Все противотиреоидные ЛС при е
Их накопление происходит в щитовидном
У4?*" <л применения пг
нед. когда истопи ют с я У2** групп“ •«ступает УЦР-изме человека видное сУУТ™ **“•« -живающего лечения низ^м"^"^*' '’Рождением пс °б“чно в течение 1-2^^““* С Ле*“* ^нулоцитоз.необ^Х п^14' димости незамедлительно с<х^Х^У2\Па11Иеит10
болевых ощущений при глотании) ° ""’"Икновении симости карбИХ,^' П°риёмИ^"КЛ "	непе’**>-
более высоким, чем при испотУ °Ураиила СМии ' Риском развития агранулошп^йГ^’0'1’’' синтеза гормонов пропилУ^, ’ Кроме т°Рм°«ния »-»» т..	*—
иммуносупрессивным действием "°’мо«но, обладает
и выброс
размер и васкуляризацию увеличенной щитовидной же тезы а потому их часто используют при г1одгатовке ти^оидэетомии (удаление щитовидной железы). Основной эффект йодидов, применяемых в лечебных дозах. - угнетение выброса гормонов (предположительно вследствие торможения протеолиза тиреоглобулина). Поскольку тирео-ижсические эффекты довольно быстро нейтрализуются. I эффективен при лечении тиреотоксического криза («тиреоидный шторм» — тяжёлое, опасное для жизни обострение всех симптомов тиреотоксикоза). При гипертиреозе нельзя использовать I в течение длительного времени, поскольку при этом происходит снижение его антитиреоидной активности.
Пропранолол и атенолол уменьшают частоту сердечных сокращений и другие симпатические проявления гипертиреоза, а также частично облегчают симптомы до начала использования карбимазолар. Эти ЛС также назначают при подготовке пациентов к тиреоидэктомии. Пропранолол в комплексе с гидрокортизоном, йодидами и карбимазоломk используют при тиреотоксическом кризе.
Гипотиреоз
Наиболее частые проявления гипотиреоза — усталость и сонливость. Также для этого патологического состояния характерны торможение общего обмена веществ, ухудшение аппетита и уменьшение сердечного выброса, из-за чего возникает сердечная недостаточность. Кожные покровы сухие. Недостаток тиреоидных гормонов в раннем возрасте приво-Н ТУликовости и задержке ментального развития (кретинизм) Во избежание этого всем новорождённым с гипоти-™Хм назначают заместительное лечение.
Заместительное лечение	внугрь).
Левотироксин натрия _	ая соль левотироксина
Синтетический Ь	ет только тогда, когда белки
Проявление его эффектов спп	гормонами. лечение
плазмы крови и тканей Р	* в плазме крови.
проводят под СТР°ГИМПКО°”^1Я говорит о достижении тера-Нормализаиия этого показателя
„еэтической концентрами ЛС, * посколысу он в мень-
Лиатироиин - натр” ет с белками плазмы крови, его шей степени взаимодеист .	обычно применяют
№ НаСТак"мбХ с гидрокортизоном при гипотире-внутривенно в компл оидной коме.
и	"в-а’С,’“"Ые СРМ"И
тиоеоидные гормоны
Препараты инсулина
КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ инсулин растворимый инсулин лизпро инсулин асларт
СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ суспензия аморфного животного инсулина с цинком (инсулин семиленте) инсулин-изофан смешанная суспензия кристаллического и аморфного цинк-инсулина (инсулин-ленте)
ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ суспенизия человеческого кристаллического инсулина с цинком ” (инсулин ультраленте) инсулин гларгин
Осложнения сахарного диабета
катаракта ретинопатия нейропатия нефропатия атеросклероз
(из-за повышения содержания
в крови жирных кислот)
бетические лекарственные средства
Глюкоза
Переносчик глюкозы
Потенциалзависимые
Саг,-каналы
К(...-каналы
К*
I
I
S
₽
Эффекты
13-КЛЕТКИ
Са2*
мембрана
Гипергликемия
Глюкозурия
Полиурия
Полидипсия
Глюкоза I
I Проницаемость .	f для калия
I деполяризация
р-Клетка
Усиление эффектов инсулина
Активность тирозинкиназы!
. Дефицит инсулина
Липолиз
Свободные жирные кислоты
Кетонемия
Ацидоз
агарбиг*
гшта»ь~
розиггжпх^.
-чюг.-апа>
ВОЗДЕйгм -зврц Обргмь» ггдг-токды* вгмАомог • ’•'лзейгел НАВНГ’ШЗГЭ+ъЕ ПРОНОСЫ
иктгзРЖвД»' синтез бкма* -лжегзигз * г-ипаге-ез* .чеюяю, етжуяяк*
Кетоацидоз хлетоэдого wn


1
Инсулин — гормон, секретируемый р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Выброс инсулина (•) из гранул в р-клетках (@) стимулируют различные факторы, однако главный из них — повышение уровня глюкозы в плазме крови (гипергликемия). Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток (на рисунке в центре), усиливая захват глюкозы в мышцах, печени и жировой ткани.
При сахарном (инсулинзависимом) диабете наблюдают относительный или абсолютный дефицит инсулина. Для этого состояния характерно уменьшение захвата глюкозы в инсулинчувствительных тканях, и оно имеет серьезные последствия для организма (на рисунке внизу посередине). В результате липолиза и мышечного протеолиза происходит похудание и нарастает слабость. Увеличивается содержание жирных кислот и глицерола в крови. Избыток ацетил-КоА в печени начинает превращаться в ацетоуксусную кислоту, восстанавливаемую впоследствии до р-гидроксимасляной кислоты или декарбоксилируемую до ацетона. Накапливаясь в крови, кетоновые тела вызывают ацидоз (кетоацидоз).
Примерно у 25% больных сахарным диабетом выявляют серьёзный дефицит инсулина. Инсулинзависимый сахарный диабет связан с системой HLA и аутоиммунным разрушением Р-клеток поджелудочной железы. При этом возникают опасность кетоацидоза и необходимость введения инсулина. Для этого применяют инсулинсодержащие ЛС (на рисунке вверХлева) и чередуют
Кома и смерть инсулинзми^^1414 ИХ ввеления- Своевременно -лчгте згев I по крайней м<Х°Г° сахарного диабета может продреяяпк I ний (на nwrvi Р6’ отсрочить развитие связанных с ни оски- I Z в Е? ВНИЗУ Слева)- Оология ивсу тиивеи-^» ' этого забте Шее вреч1Я не известна. Ключевую pan > агхгзз При сахапно^НИЯкИГраеТ наследственная предрааюзмяел-тельности пе ДИабете 2-го типа отмечают уменьшав уК» РЫЙ, однакоЦе^ОРОВ К иирк>лируюше.му в крови иней® ' «* 4VBCTBHTPTU ’ зашишае7 Организм от кетоацидоз». Уж&ес31 ДИТи 00™	к ИНСУЛИНУ В ОСНО««
(диета и А 1316 ожирения Примерно у пациентов -XVя* ность оепелтЗНЧеСКИе нагр>'зки) заметно повышает но назначен 0Р°В К ИНС>ЛИНУ  Остальным, помимо диг» з-вверху сг. Ие. п!рора-1ьных противодиабетическжх ЛС -над повышВа)- Производные сульфонилмочевины  каналы выбРос инсулина, закрывая АТФ-сывание^п ет°К поджел>Дочной железы. Акзрбои -Т* чувствитр т ЮК°ЗЫ 80 время приёма пиши. Глггкх* S >?ВНОСТЬ Р^пторов к инсулину. При *****£ внутрь мачп^21Ла диета и противодиабетические Л<-введение п э^)ективны- В этом случае необходим- * Д-1Я панне репаратов инсулина. В первую очередь ?'• • недоХоч ™8 С° сни*енной массой тела. > ность первой фазы инсулинового ответа
Противодиабетические
лекарственные средства
--Cf'”** 1WiHnen"«- имеющий в структуре 5|
Лт*»' LnninMl* и<-иу* испей (А и В,, сое.ш.юнныл ... ,мъи*
И*- и с»*1* г... „пе шкственник проинсулин ги.т.	11

предстаизен в «иле содержащих /л кристад.1,,,, И» тина Наиболее сильный стимулятор выброс., инее **.££м>в«» ^еюк падммудомной желе >ы , 1М<Ш1> *, "’fiHHoro гормона происходит непрерывно, одна*, ы, сен^111* М.ма пиши наблюдают значительное повышение выбо., <(*** ма Деятельность К -каналов. находящихся в 0 каст*
АТФ (Кагф-мнхты) При повышении уровни г но' «>ви большее её количество проникает внутрь 0 клегок Ч** ’ ходит к повышению в них концентрации АТФ При „„„ ^"^зят икрытие К -каналов и деполяри танин мембраны ( что приводит к усилению притока ионов Са3’ внутр, pfTl* черет потенциалзависимые Са -каналы. Это в свои. <Яг и гняиирует выброс инсулина г' Рнюпорм иволина представляют собой пропитывающие мемб \тнсопр|тгеины, которые состоят ит ковалентно соединённых ’’«Лтоными связями двух а-субъединиц и двух 0-субъсдиниц ^«связывания инсулина с а-субъединипей комплекс инсулин гптор проникает внутрь клетки, где лизосомальные ферменты лшвют инсулин. Включение в клетку комплекса инсулин (интернализация) лежит в основе нарушения деятельности Х ииновых рецепторов при высоком уровне инсулина (например, ^«игате ожирения). Связывание инсулина с рецепторами акти 'Хет тирозинкиназу 0-субъединицы и запускает последователь-lkvn> цепных реакций, определяющих эффект гормона.
Иисулинсодержащие лекарственные средства
В Великобритании для лечения большинства людей, страдающих диабетом, применяют инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный). ЛС вводят подкожно, а время сто всасывания увеличивают, укрупняя размер частиц ЛС (кристаллы всасы нются медленнее аморфных веществ) или используя комплексные соединения инсулина с цинком и протамином.
Инсулины короткого действия. Инсулин растворимый представляет собой простой раствор инсулина (начало эффекта наблюдают через 30 мин после введения; максимум активности и течение 2-3 ч; продолжительность действия — 8 ч). Данное ЛС обычно вводят внутривенно при гипергликемических состояни ях. однако в таком случае его эффект длится не более 30 мин. Инсулин лизпро и инсулин аспарт — аналоги растворимого инсулина, обладающие более быстрым и менее продолжительным эффектом. Это происходит потому, что они, в отличие от обычного инсулина, не образуют димерных соединений.
Инсулины средней продолжительности и длительного действия. Эффект ЛС данной группы длится 16-35 ч. Семиленте*' представляет собой суспензию аморфного инсулина пипка. Ленте1 спесь аморфного (30%) и кристаллического (70%) цинк-инсули-на Последний позволяет продлить действие ЛС.
Инсулин-изофан (инсулин NPH) — комплекс протамина и инсулина. Смесь готовится таким образом, что на протамине нс остаётся несвязанных участков. После введения в месте инъекции протеолитические ферменты расщепляют протамин, способствуя всасыванию инсулина. Продолжительность действия июфан-инсулина такая же, как и у ленте** (около 20 ч).
двухфазные устойчивые смеси содержат различные пропорции wIHHa Растворимого и изофан-инсулина (например, - '' 11 ' соответственно). Растворимый компонент обусловливав “прое действие ЛС, в то время как изофан-инсулин обеспечи-vero продолжительность.
'^Радейте** представляет собой суспензию малорастворимг По..?1"'1 lWHKil и обладает очень продолжительным действием i инл,а'Житсльнь1Й эффект ультраленте*’ способствует нак
™на и может вызвать смертельно опасную гипогликемию, корош Улии глаРгин в тканях организма при низком зна ()н обша°раст[10Рим. я при нейтральном pH выпадает в о * Длительным действием (принимают один ра
^очные эффекты
Ии лС°ад7МИЯ’ вызванная передозировкой инсу-'.!”"7ект1ожце-нлм неадекватной диетой, — наиболее серьезное
«м.
с ПОДХОЖИММ
ГЛЮКО 1Ы "ИЙ при режимов
•««ВПВЧКкЛЙ рг^.
'И'"*'и«г(,Г1.4ии ^лии«'*Р»ащи. 1( ™
«НИИ иисулии, . ™ “терНгмекие J
^ежим лечения
При саыршщ лиаГм-.г 1 инсулинов ко(югко,о лейсХ’""* ***ми< г:
йг у.........
разовое внуюиыУ ‘ слева) Олин из таких Продолжительности лейМии (,Л,м7и‘и'И'' и"сулим1 средней ржииаииисго у|к„ инсулина кщ.Х 7 С,ПЛЛ"И" «велением инсулина косого	С
действия перед приемом пиши
.....
инсулина островковыми клетками поджелудочной железы Таким обра ЮМ. необходимое условие эффективности них ЛС наличие хотя (»ы частично (функционирующих 0-клсток Глипизил* и тли казид имею, сравнительно небольшой период полувывелеиия. и <>бы.’ и* применяют в первую очередь. Глибсикламил обла
Лает более продолжительным действием (прииимакп один раз и лень). Однако при использовании лого ЛС существует опасность развитии гипогликемии По лому он противопоказан пациентам
с повышенным риском развития данною состояния (особенно пожилым). Для лечения таких пациентов безопаснее применять толбутамид, имеющий меньшую продолжительность действия
Побочные эффекты
Редко наблюдают расстройства пищеварительной системы и кожную сыпь. Прием инсулиисодержаших ЛС длительного действия может вызвать гапогликсмию и гипогликемическую кому (особенно у пациентов пожилого возраста). Производные сульфон ил моче вины противопоказаны при тяжёлой гипергликемии (особенно при кетоацидозе), хирургических операциях и иболе-ванИЯХ, при которых необходимо введение инсулина.
Для рспаглинида (производное бензамида) характерно быст-пое действие. Его применяют перед приемом пиши, чтобы обес-печи ъ"необходимую концентрацию инсулина во время пишева-рения" "го уменьшает риск развития гипогликемии в перерывах между приёмами ни"'^	периферическое возлейс-
Ки,уаНИ7я ^^глХХи&и^^и т1“’ ,МСХа-твие, улучшая ахват	жес|Сн) Поскольку он не стиму-
нн.м данного пр< нссса	,)|41ыиаст гипогликемию
ЯИрусг выбр с И псу ин а. Рполиовании . „„„нота, рвота. Побочные эффекты при с	смертельным исходом
диареи и. очень редко	[Хкозида^ ымеш.яярасшеп-
Акарбоза угнетает кише .	WMewwcl послеобеденное
ле„ис	“Тглюкозы в крови (принимают во время
увеличение содержа, и	т|)Ие _ метеоризм.
еды). Основное п°бо ",||ь|) повышают чувствительность
комплексе с м^Фп^с,|0СЯших комбинапию * имеют доказанных
пвкаостввнные средства 79
Противодиабетические лекаре

Л Антибактериальные лекарственные средства, Ф Сгнетающие синтез нуклеиновых кислот: сульфанМл.
Гмиды Хметоприм, хинолоны и нитроимидаз0ЛЬ|"
Сульфц
СООН
Ко-тримоксазол — комбинированное лекарственное средство, содержащее триметоприм и сульфаметоксазол
Птеридин р-аминобенэойная кислота
УИНОЛОИЦ
«орфлоксащн • иипрофЛО11С1Ц|()(
NHj
Дигидроптероевая кислота
триметоприм
Пурины и пиримидины
ДНК-гираза
Свободная ДНК

СООН
Дигидрофолиевая кислота
Производи 5НИТРОИМИД,10Л1 “вфоиидаэол тинидазол
Тетрагидрофолиевая кислота
Первыми антибактериальными ЛС. эффективными при лечении системных инфекционных заболевании, были сульфа н'амиГные ЛС. Однако в настоящее время их пра-™ не используют в связи с появлением более Нативныей менее токсичных лекарственных веществ. Кроме того, многие микроорганизмы обладают устойчивостью к сульфаниламидам. Их основное применение на данный момент — лечение инфекционных заболеваний мочевыводяших путей, вызываемых чувствительными грамположительными или грамотри-цательными бактериями1.
Существует большое количество сульфаниламидных ЛС, часть из них представлена рядом с их структурной формулой (на рисунке вверху справа). Они представляют собой структурные аналоги n-аминобензойной кислоты (на рисунке вверху слева), необходимой для синтеза фолиевой кислоты в организме бактерий. Избирательная антибактериальная токсичность сульфаниламидных ЛС обусловлена тем, что клетки млекопитающих получают фолаты из пищи, в то время как большинство чувствительных бактерий не имеет такой способности и должно синтезировать фолиевую кислоту самостоятельно. Сульфаниламиды конкурентно угнетают фермент дигидроптероатсинтетазу (О) и блокируют продукцию фолата, необходимого для синтеза ДНК. Сульфаниламиды относятся к бактериостатическим средствам. Основные побочные эффекты — кожная сыпь (наиболее часто), почечная недостаточность и патология кровеносной системы (дискразии).
Триметоприм (на рисунке внизу слева) также воздействует на обмен фолатов в организме бактерий — он представляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы (I—I) Избирательность токсического антибактериального действия УрИ<лС™'рима обУсловлена его более высоким сродством (В >0 ООО раз) к бактериальному ферменту по сравнению с человеческим. Триметоприм широко применяют для лечения
важные различия в строении бактериаль^Г^чной’ХТ"0
во
бальные лекарственные средства,	сульфанилаМиЯы.
ДНК в суперспиралях
инфекционных заболеваний мочевыводящих путей В К(,« бинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол; на рисунке слева) триметоприм служит синергистом последнего и личивает его активность в отношении некоторых бактерии Ко-тримоксазол наиболее широко используют для лечения респираторных инфекционных заболеваний.
ЛС группы хинолонов (на рисунке посередине справа) угнетают ДНК-гиразу — фермент, формирующий бакк риальную ДНК (С^>). Бактериальная ДНК сворачивается к петлю (расслабленная ДНК; внизу справа), а затем с ислю укорочения подвергается суперспирализации. Бактерицидный эффект хинолонов обусловлен их способностью нарушал, этот процесс. Клетки эукариотов не содержат ДНК-гираи Ципрофлоксацин — антибактериальное ЛС широкого дейс твия. Важнейшие свойства хинолонов — способность легко проникать в ткани и клетки (в отличие от пенициллинов!, эффективность при пероральном приёме и сравнительно низкая токсичность.
Производные 5-нитроимидазола, например мстронида’ (на рисунке внизу справа), обладают очень широким спей ром действия и эффективны в отношении анаэробных ба*1' рий и некоторых простейших (см. гл. 42). При попадании’ организм человека происходит восстановление питрогр)11^ Во время этого процесса возникают активные ,,Р0МСЖ?Ти ные соединения, повреждающие ДНК бактерий или у ющие её синтез.
Рифампицин препятствует транскрипции PH • шинства бактерий, угнетая ДНК-зависимую |’,|К'1|11,у||1ц|ин' (на рисунке внизу справа). При использовании Р1"*1'1 нСц> У микроорганизмов быстро возникает рсзистен'111* ’ сняГ. однако в комплексе с другими ЛС его с успехом i Для лечения туберкулёза (см. гл. 39).
Избирательность антибактериального токсического действия	й удХ
Использование химических ЛС для лечен11 паразитов, бактерий, вирусов и онкологи461

to )к
N Ц
II
4.	щксичшхсть JK n тишиии пик,,. ,(„(J
?' ^1<^юг^’«’с"'л;ж	< В биохимии И.?«
I	^'КИ СИ;”'М" •п',и^’"-» О, к.(С1Z
И ->->«уискат,,рм; ..................	""•" I' ‘
безопасны- С другой &<>[>.,„„, о„ухо.,1с >	идентичны нормальным	>«
’> '"^ОМУ "РИ ^11<М1.К,МНИИ <1|ИИИ,Я,о„ух,ъ|,	1 ,:
\ ^^-.«ские ЛС тормоип р„; , и ра ,мн
Ь>‘1ер , ,о врем» как бактерицидные Л( уничтожают ми^ А,ХН’им Уничтожение бактерий обычно нс ИМсе, ’ значимости, поскольку и окончательной щимина-
Логических агентов участвуй» защитные механизмы цх»^ Исключение - лечение пациенток с иммунодефи тг^ПИД. применение глюкокортикоидов, про,ив<Ишу
? и*тоМ 1 ЛС И иммуносупрессоров), когда должны использо-I ’‘’’^бактерицидные ЛС.
I ^„йчивость (резистентность) бактерий к ангибактери м ЛС может быть как приобретенной., так и ,е)(е1И i,kHM икрепленной. В этом случае тот или иной вид бак-
й нечувствителен к действии, ЛС ещё до сп> введения
4 ийЧ> Pseudomonas aeruginosa обладает устойчиво..,,,,,, к ^ктам'флуклоксаииллина*'. Клинически более шачима
‘ Обретённая резистентность, развивающаяся у бактерий ^Чувствительных к действию Л С.
^Процессы, лежащие в основе механизмов возникновения (ГГОйчивости к ЛС
|  Наличие ферментов, разрушающих ЛС Наприм >. р-лакта-' мшЫ, продуцируемые стрептококками, инактивирую! большинство ЛС пенициллинового и цефалоспориновою ряда
, Понижение способности накапливать лекарственное вещест-,0 Резистентность к тетрациклинам возникает, ко,да клеточная мембрана бактерий становится непроницаемой для ЛС или усиливается его выведение.
, Изменение участков связывания Аминогликозиды и эритромицин взаимодействуют с рибосомами бактерий и тормозят синтез белка. У нечувствительных микроорганизмов структура участков связывания ЛС на рибосомах может быть итменсна, вследствие чего исчезает их сродство к Л С.
. Развитие альтернативных путей метаболизма Бактерии могут бьиъ нечувствительны к действию сульфаниламидных ЛС и триметоприма ввиду того, что они начинают продуцировать изменённые ферменты (соответственно дигидроптео-ратсинтазу и дигидрофолатредуктазу), обладающие слабым сродством к ЛС или вовсе не имеющие такового.
Причины возникновения антибиотикорезистентных штаммов бактерий
’ Естественный отбор. Если в той или иной популяции существуют бактерии, обладающие приобретенной устойчивос-П’Ю, то после воздействия ЛС выживают и продолжают Размножаться только невосприимчивые микроорганизмы. Передача устойчивости в результате обмена генетической •“•формацией. В этом случае происходит передача от одной ахтерии к другой гена, отвечающего за возникновение Устойчивости к ЛС. Такие гены обычно расположены в ‘‘аленьких автономно реплицирующихся внехромосомных астичахДНК (плазмиды), находящихся внутри бактерии. ИкРоортанизмы могут обмениваться плазмидами при ‘‘‘ощи конъюгации (когда между бактериями возника ««юлыпой канал). Конъюгация характерна для мн°’“*
гепи?Рпиательных и некоторых грамположительных а ЙИ1 ри трансдукции ДНК плазмид передаётся '!11>,Р 'ов /ГГ°ДНо^ бактерии к другой при помощи бактерио* с,1особИРУСи бактеРий). Этот довольно малоэфФс1<ст ив > Чини, "Срсла',и теистической информации имеет на |атамМ(')Сское тначение при развитии резистентное
1В стафилококков и стрептококков.
кле„но.ых««-^Ф’“-"*-,Р""в’ОПР"“''	”
‘""’’"•Риальиь.о лекарственные средства, угнетающие синтез »у«""“
СУльфал иа^ЛаМИДи*
,а*же ввиду налы ЧИВы к действ мний *очевы „Л104-
"»б^ые зффе<1ы	•	2««>
*- 4яг* я*--
Джонсона (разновидн^" ’ наг'Ример синдром Гт1Я,от Рои характерен выс2?^ультиФ°рмной эритемы патологию knniwu УРовнь смертности, р»  Для кото-===;=====
Триметоприм хорошо всасиййР?МюЛегидрогеназы) ш,я лечения неосложнённых И3 ЖКТ и эффективен них мочевыводящих путей Ино^аТго"”^ поражений ниж-НИЯ заболеваний верхних дыхательных “ЬЗуют -Ъ1Я лече-
Хинолоны
Налидиксовая кислота была первым хинолоном, у которого обнаружили антибактериальную активность, однако это ЛС не достигало уровня системного антибактериального действия и его применяли только для лечения инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин имеет в своей структуре гетероатом фтора (в 6-м положении), благодаря чему он оказывает выраженный антибактериальный эффект как на грамположительные, так и на неотрицательные микроорганизмы, включая Е. coll, Pseudomonas aeruginosa. Salmonella и Campylobacter. Кроме того, до настоящего времени не было зафиксировано случаев устойчивости к данному ЛС. Ципрофлоксацин принимают внутрь или вводят внутривенно. ЛС выводится почками, в основном в неизменённом виде. Побочные эффекты бывают редко (тошнота, рвота, появление сыпи головокружение, головная боль и, редко, повреждение сухожилий). Поскольку хинолоны представляют собой антагонисты ГАМК, то при их использовании могут возникать судо-
™ НооФлоксацин не обладает системным действием. Он «. "»™ • «о« "	ЛС “10р°а ”ИИ"."Р"
»бш™ний путе"-
вводят внутривен-Метронидазол принима'	большинства анаэробных
„о. Ои	мепюниам - ЛС „»<»-
бдаери». "‘-’"“’^йиоиних заболеют».
ра при некоторых инфе	ba histolytica, Ciardia lamblia,
«ьно о'C*";’“i дозы метронидазола.
Длинные полимерные цепи пептидогликана
Пенициллины
Транспептидаза
Другие |)-лактамы
Пентаглициновая связь
Перекрёстная связь между полимерными цепями
ванкомицин тейкопланин*
КАРБАПЕНЕМЫ меропенем МОНОБАКТАМЫ азгреонам*'
НОВЫЕ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ
цефтазидим цефтриаксон другие
Цефалоспорины
ДЛЯ ПРИЕМА 8^ цефадроксил традиционные ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ цефуроксим
Антибактериальные лекарственные
рЛвкгмш J
R,----С — NH
N ацетилмураминовая кислота
бензилпенициллин феноксиметилпенициллин
УСТОЙЧИВЫЕ к действию ПЕНИЦИЛЛИНАЗ
метициллин*' флуклоксациллин*'
ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕИС I ВИЯ амоксициллин ампициллин
АНТИСИНЕГНОЙНЫЕ пиперациллин*' тикарциллин♦клаеу ланоаая кислота*'

?Х7ьк?о!<иеиОСП^ИМЧИВЫ к действию бензилпенициша или пеиииипгш >ОбНЫ продУциРовать фермент (Р-лакгам» кодиоукшши • Иа3у^’ РазРУшаюШий р-лактамное кольцо Ген. (см и 371 даниыи фермент, обычно локализован в тазмгшг пени .Iиг. ’ передаваемых от бактерии к бактерии. Некоторьк сгний, н 1,1НЫ’ |,а,1РимеР флуклоксациллин*’, устойчивы к хИ в тт' лактамаз стафилококков. Грамотрицательныебактерии пи,ИС °1 *Рамположительных имеют внешнюю фосфит Точ. У М?МбраНУ’ пРспятствУющую проникновению ЛС в гл-цилли С1СпКу’ ®лагодаря чему они устойчивы к действию пени
"<)В 'сниииллины широкого спектра действия, налрич-" чи?'ШЛ1Ши и ампициллин, в большей степени пироФв-ж тот >С1нилпенициллин, а потому эффективны против нем»-лиг|1Х ,р‘1Мо,рицательных бактерий, поскольку могут пр”1
',Через "оры (1юсфолипидной мембраны. Микрооргани^ чм< У||ИРУюшие пенициллиназу, невосприимчивы к д^-< ‘л<сициллина и ампициллина. Пенициллины, эффе*™и“* Men..,еНИИ си,,еп,ой,юй палочки (на рисунке внизу c]efk‘„ /гИ . *О1СЯ в основном для лечения инфекционных забале
‘ па11НЫХ штаммами Pseudomonas aeruginosa-сницилдины обладают очень низкой токсичность .
iinJIPM накоплении в организме человека (в ulipT недостаточности или интратекального введе1 еря*
• |вац, энцефалопатию со смертельным ИСХ1)3 .йнг*’в  cnpocifTaiieHHoc побочное действие ЛС пении
,1,пеРчУвствителыЕость, сопровождаемая м М1.ртя' редко — анафилаксией (10% случаев приводит
:ПО₽'**
Пенициллины (на рисунке вверху слева) и цефалоспорины (на рисунке вверху справа) имени в своей структуре [)-лактамное кольцо, которое обусловливает их антибактериальный зффекг. Присоединение различных радикалов (R, и 1<2) привело к появлению множества полусинтетических антибиотиков, обладающих устойчивостью к действию кислот и принимаемых внутрь, а также имеющих широкий спектр действия и устойчивых к 0-лактамазам бактерий. Другие |)-лактамы (на рисунке внизу слева) также обладают устойчивостью к [J-лактамазам бактерий. ЛС пенициллиновою ряда — наиболее важные антибиотики — химиотерапевтические ЛС, продуцируемые живыми микроорганизмами или получаемые при помощи химического синтеза. Цефалоспорины (на рисунке справа) назначают для лечения определённых заболеваний. Антибиотики группы р-лактамов обладают бактерицидным эффектом, поскольку часть их структуры (—) подобна D-аланил-D-аланину пептидной цепи в бактериальной стенке, а потому они способны нарушать перекрёстное связывание полимерных цепей пептидогликана (основного компонента бактериальной стенки) при помощи пептидогликановых мостиков (•).
Бенмыпеницяыин был первым антибиотиком пенициллинового ряда. Он до сих пор играет важную роль в клинической практике. Бензилпенициллин разрушается в солянокислой среде желудка, поэтому его следует вводить внутривенно. Фснокси-мети.п№ници.с1иг1 обладает таким же спектром действия, однако ОН представляет собой более стабильное вещество и сю можно принимать внутрь. Многие бактерии (включая большинство ста-м,	ы цеФ8Л0С'
бактериальные лекарственные средства, действующие на клеточную стенку бактерий: пеницил

» ЦК
* МИНН т’Шич пении*
tux»'"Mi'Mim кйьлризи , •1''*^	.„м «рч* |\имнн»н нь» штаммов \п
X * **,,',юк**""'*М*«**М|1ИЙ фхрхп' ***!2м«>*	тцтажеинч mu-HM.MiHK, ,|<л„
р*’“ * тмхЧМи» 1Цмхъш»|юп.н,, пеннин t пни
мтмютпютм |мцл1шн пч not icUcibhcm • ,к'“'	<Ч'»»гм ннхцм. пиП» Ч(
„ ||	»»О»»1»ОМ СТО »tth»»4l П1ПЦЧ1МЫ»11СЧ№». O1H.I
• ччп»»н •»«"'»>•»' и ШЧ.мчЮраи»,, mtvtpnneii ткм'»м<х в мта »х' <>1кн'ннч noiiniKaci выражен
" ти1»•»«•»**»»*»» нк'ннпи I »ш» ICIKO пропимс» во MS"U' ’"h'nu"’" Исключение
•' ‘ »»»»ш'*'*к'‘*""' и»н|ч'кииотою|о таГч» icb.uiiim При • "**" у,т-чн»»м Bw»‘u'HHH максимальную коннситрашпо n •”** sulll nbMWWMH 4*|*’ <' МИН. MtVM К быстр»» пичмм»» цЮычш» n нгизмсидином виде) В норме
**V ,*»»»''» ирноаннох'н-но '0 мни. щипки при aiivpuu ‘''„jSVK»»*.»«»* я	<” '• Почечная капа и.цсвач секреция
“ “ .'.„ЩИинна можс» ммс»1чп.еч opiaiiimecKHMii кисло плчк-нх-цнС ч»х» хне и«ч»итас» и|юто ixhix'h.hocti, лей
"*7* мчнв-ицмнии П в UiaWO кропи ' t it—“nwrr****** обтатас» таким же спектром дей-1И1< к 1х и бен м tiicutuu» । ни».»»шаки'»it ii.ici ему в активно» « и.ю»»к'н п кис. «он срезе. и ihhvmv вк-гу пен ич приема 1см не менее сто тасьитанис ннднпн дуально. а потому яр К применяют только »»м лечения очен», чувствительных gMgpaHii>мо1< и и с пч.ь- необходимо» m быстрого )ффеКП1 дкавжокконый »хч»в» ИВ») Фенокснмсш iiiciuiiui i.uiiu часто '..‘.M.,iWi ич it|*x|>ii татонкн репмапимп
Пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназ |флуклоксациплин)
Фнк.к»м»1»1с».1ин' покатан дли лечения инфекционных atxutMiiui». пычинных nei»»i»»H'»'it»iipc»»ie»x’»HiibiM»i сгафило-vauMH, ироду пирующими iieiiiuiiin'iiHiii »у. Он представляет aU'it nwiyviiiiicrttnccKoe ЛС, устойчивое к действию пени шипишь» благодаря наличию н (оксазольной группы, про оршкиенно шгрудпяюшей доступ »|>срме»па к Ц-лактамному счыц Фпктокса»иг1'1нн менее зффектиисн но сравнению с WHiiiniciuiuHi’iHHoxt, а потому с»о применяют для лечения инфекционных табончтаиий. вызванных только способны-*» продуцирован. пенпцнт iinia iy штаммами стафилококков ’WiMiiitHciuo госпитальных стафилококковых инфекций) ^bxioKcaiuirinn принимают внутрь, однако в случае тяжёла инфекционных поражений сто следует назначать вну|ри вино и ши,ко в комбннацнн с другими ЛС. В настоящее "Реми штаммы Staphylococcus aureus. устойчивые к действию 4'huh I Inna' (меп1инллинусгойчпвый золотистый ciaipu ю ",ц MRSA). флуклоксаниллнна и других антибиотиков. !xkt,ikihk)| собой серьезную проблему, особенно в еду г "Л|»палы1ой инфекции. Для их лечения применяют Biiyipi -
В||еленце ванкомицина пли тейкоплапина .
филлины широкого спектра действия „„.„ин
'"""'"чин II амоксициллин зффсктивны в то hoi '^чположнтсльных бактерий, не способных к <	-
bin "'"1'11 гак*е в отношении некоторых	м
'с?,1,ных баыернй (Escherichia coll. Haemophilus т ‘ > 'кккольку. в отличие от бензилпенициллин^0^
"Р14ИИ11,1 Проникат», через фосфолипидную мембра)
ЛС выбора для приёма внутрь - ^-°кашшнтин, ".таг "" ,Кае,>,|«'ек-я лучше ампициллина (следуе и.
и.1|1^’"Г1’Р'11Ы1о) Амоксициллин и	'.''''Зсрны для
действию пенициллина i бактерий (ха| <
а*,вРиальные лекарственные средства, действующие
практике пргто..	*
применягТ^аТХ
Iiiitu .k. 1Ми*1ы»ых iIVTrl, ,	*"*•«* “очимадшю
д................
Ан’ИСИНегИ0ЙНЫ₽ п.	^оксиимдлина
....л-и°::ые,п^-гиы
хислога) применяй»,хГ7	'^^Ршстаин +
^ХНИОННЫХ мГк>1еМ^7Р.И"еННО течения тжжелмх ми бактериями ГнткХ!	Пммопииш^
,,lk r” "«начают в коХ “	Их
х'»е начального лечения то?, ’“иногликозкими в квче-зндокарлнтс). когда вояк» напримеР- при септицемии или когда возбудитель еше не и.тентифициромн
Цефалоспорины
мен11нгита.к717вм(\?7'1'ТИНОВОГО применяюгг лта лечения мем... ТейХя и ^ШГМИИ °НИ	«
пенициллин» i 11m, ? фармако1огиче«кими свойствами, что и но По=иГа?л^ТОЛЫИаНИИ Лс Лаиной И*™ “«<«-runepBviicihUTei,,^ ИЧеск1п релхиий. в том чисте перекрёстной СПООиноп и п, ОС™ К пеивпил-тинам Выведение цефато-и пейс т,о “Г «У""™™'™ почками, а днпелХсть
действия может быть увеличена приёмом пробенецида*. Все ч' оспоримы обладают сходным широким спектром действия. однако эфхфективносгь каждого ЛС в отношении разных групп микроорганизмов индивидуальна. Кефадроксил принимаю! внутрь при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей, если микроорганизмы устойчивы к действию других антибиотиков. Пефуроксим вводят внутривенно дтя профилактики хирургических осложнений (обычно в комбинации с Метронидазолом для исключения анаэробного инфекционного поражения). Пефуроксим устойчив к действию б-лактамаз, и его часто применяют дтя лечения тяжёлых инфекционных заболеваний при не э(|х|)сктивности других антибиотиков. Цефтазидим наибольшее действие оказывает против грамотринательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, однако уступает по активности цефуроксиму в отношении грамположительных микроорганизмов (например. Staphylococcus aureus). Его назначают при менингитах, вызванных грамотрииательными бактериями. поскольку он способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Цефтриаксон имеет самый продолжительный период полувыведения (принимают один раз в сутки).
Ппугие представители р-лактамных антибиотиков Меоопенем. относящийся к ряду карбапенемов (антиоиотикш
Р	( тпхктхос с пенишилинами), в высшей степени
сходные по структуре с пен Он	Ш11роким спек.
УС10Й действия"но неэффективен в отношении некоторых ,Р°1мов Pseudomonas и метишшинустойчивого золотистого “афХ«к., Д.КН» ЛС обычно т» «п»—»
Ванкомицин
Ванкомицин — бактерицидное ЛС. не всасывается из ЖКТ В основе механизма его действия лежит угнетение синтеза пептидогликана. Ванкомицин эффективен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов Его с успехом вводят внутривенно при лечении септицемии и эндокардита, вызванных устойчивыми к действию метициллина* штаммами Staphylococcus aureus. Ванкомицин — ЛС выбора при псевдомембранозном колите (тяжёлое осложнение лечения антибиотиками, поражающее кишечник и характеризующееся суперинфекцией Clostridium difficile, чьи токсины повреждают слизистую ободочной кишки); в этом случае ЛС принимают внутрь. Очень редко при использовании ванкомицина возникают почечная недостаточность и потеря слуха.
стенку бактерий: пенициллины, цефалоспорины 83
64 Антибактериальные лекарственные средства, нарушающие синтез белка: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и хлорамфеникол
Р-участок
Тетрациклины
тетрациклин миноциклин*1 доксициклин
5‘
Блокирование связывания тРНК
Доставка аминоацил-тРНК
Нарушение считывания
мРНК	» -
Аминогликозиды
Транспептидация
гентамицин нетилмицин₽ тобрамицин амикацин стрептомицин неомицин
Транслокация
Макролиды эритромицин кларитромицин азитромицин
Стрептограмины
хинупристин" дальфопристине
Свободный А-участок
В основе механизма действия ЛС данной группы лежит угнетение синтеза белка у бактерий. Их избирательная антибактериальная токсичность обусловлена тем, что бактериальные рибосомы (где происходит синтез белка) состоят из 50S- и 308-субъединиц, в то время как рибосомы млекопитающих — из 60S- и 405-субъединиц.
Синтез белков происходит из аминокислот в рибосомах (С0), перемещающихся (1—2—3) вдоль цепи мРНК (Q) таким образом, что каждый следующий кодон (i..i л) через акцептор (аминоацильный участок A I I) взаимодействует с антикодоном на специальной транспортной РНК (тРНК), несущей необходимую для элонгации белковой цепи аминокислоту (на рисунке вверху справа ). Тетрациклины (на рисунке вверху слева) и аминогликозиды (на рисунке внизу слева) взаимодействуют с 305-субъединицей и блокируют присоединение ами-ноацил-тРНК. Кроме того, аминогликозиды нарушают процесс считывания мРНК, вследствие чего происходит синтез функционально неактивных белков. Следующий этап синтеза белка — транспептидация (2), во время которой происходит перенос растущей белковой цепи (СЮ-), присоединённой к пептидильному участку Р (I 1). на аминокислоту (Н), прикреплённую к аминоацил-тРНК в участке А. Хлорамфеникол (посередине справа) угнетает активность пептидилтрансфера-зы 505-субъединицы. После транспептидации белковая цепь переносится с участка А на участок Р (3), при этом участок А снова готов принять следующую аминоацил-тРНК. ЛС группы макролидов и стрептограминов (на рисунке внизу справа) взаимодействуют с 505-субъединицей и тормозят процесс транслокации. Стрептограмины (хинупристинр и дальфопри-стинр) — новые ЛС, эффективные в отношении большинства грамположительных бактерий. Их применяют для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, нечувствительных к
84
Антибактериальные лекарственные средства, нарушающие синтез белка: аминогликозиды, тетрациклины, макро^"
воздействию других ЛС, например вызванных метициллинус-тойчивым золотистым стафилококком.
Аминогликозиды (например, гентамицин) применяются инъекционно. Они эффективны при тяжёлых инфекционных заболеваниях, однако иногда оказывают нефротоксическое и ототоксическое действие. Тетрациклины — пероральные антибиотики широкого спектра действия, применение которых в последнее время ограничено возрастающей устойчивостью микроорганизмов. Макролиды (эритромицин) имеют спектр антимикробного действия, подобный таковому бензилпенициллина. Грамположительные бактерии более чувствительны к действию эритромицина, чем грамотрицательные, поскольку в них накапливается в 100 раз больше лекарственного вещества. Хлорамфеникол эффективен в отношении широкого спектра микроорганизмов, однако его применение ограничивают тяже лые побочные явления (например, апластическая анемия).
Аминогликозиды
ном применениН°ГЛИК03НД<)В не всасываются при перораль-обладают бак-т ’ И ИХ следУет вводить инъекционно. Они отношении ерицидными свойствами и эффективны « грамотрицате ЛЬШинства грамположительных и некоторы' терны донлчь ЬНЫХ бактеРий. Для аминогликозидов хара*.-гоксичност,. п° узкий терапевтический индекс и высока» почками а п Ь1ведение ЛС данной группы осуществляв' накопление ан™кУ Пр" наРУшении их функции проис^> Развития ток™!J±™Ka в организме’ что увеличивает риР эффектов °уСИЧ^ского Действия и возникновения ты - повп™ аиболее Распространённые побочные эфФ< токсичность) СНИе Vl11 пары черепно-мозговых нервов! Дозозави^м " Нарушение Функции почек. Данные эф^ ’ а потому у принимающих аминогл
.нс важно регулярно измерять коИЦсМф(| *&е того, аминогликозиды наруш4И>, „
<>С£дачу. а потому противопоказаны ,|;111Ие ^asthenia gravisY
’\>*ние устойчивости к дсйствик>амин<м.1ик<>,и ; I^^Lo механизмов, наиболее важный и, которых ог^^ваемых плазмидами ферментов, инактивирующие <^пеРшетнтир°вания' ФосФоР^иРОМиия или адснили к боевою очередь перестройка оболочки 6актерИальМ()й
!Хпзутт проникновению ЛС внутрь. ., изменение <ткэ* участка ЗОБ-субьсдинины не по ню шет Л( U1.( (только при использовании стрептомицина)
^С^аин - наиболее клинически значимый антибиотик Г<^\миногликозидов. Ег° В осиовном применяю) ддя веского лечения острых смертельно опасных нКпи ^"инфекционных заболеваний, вызванных грамотри ^ыыми микроорганизмами (например, Pseudomonas аеги >~:ь поскольку наиболее эффективный антибиотик пока !^стен. Гентамицин служит синергистом бетилпсни * "юза и ванкомицина в отношении их антибактериальною Комплексное лечение одним из этих Л( назначают
•^^птококковом эндокардите. Амикацин в меньшей стс-Л подвержен действию аминогликоэидинак тонирующих ^ментов, а потому его используют для лечении серьезных Секционных заболеваний, вызванных грамиоложитель-.“'ыми бактериями, устойчивыми к действию гентамицина. ^ллмииин1’ считают менее токсичным, чем гентамицин. Неочицин слишком токсичен при парентеральном введении, Тпотомуего применяют местно (наружно) при инфекцион-щп заболеваниях кожи и внутрь для стерилизации кишечни-u перед хирургическими манипуляциями.
Стрептомицин эффективен в отношении Mycobacterium tubmulosis. Тем не менее ввиду его дозозависимой ототоксич-мсп< (особенно при длительном и интенсивном использований его всё чаще заменяют рифампицином. К рифампицину быстро возникает резистентность, а потому в первые 2 мое течения туберкулёза его применяют в комплексе с изониазидом, згамбутолом и пиразинамидом. Затем лечение продолжают рифампицином и изониазидом (в течение 4 мес). Этамбутол, изониазид и пиразинамид эффективны только в отношении V tuberculosis, однако механизм их действия не известен.
Макролиды
Макролиды представляют собой макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остат-UWH Эти ЛС обычно принимают внутрь, однако эритромицин и кларитромицин при необходимости можно вводить внутривенно. По своему спектру действия они подобны °ензилпенициллину (узкий спектр действия, охватывающий ® основном грамположительные бактерии), а потому могут оыть использованы в качестве альтернативного лечения леницдпинчувствительных пациентов, особенно при наличии стрептококковой, стафилококковой, пневмококковой и ’филиальной инфекции. Однако они абсолютно неэф-^ктивны при менингите, поскольку не проникают в необ-_ Чом количестве через гематоэнцефалический барьер. В ^ЧИе от бензилпенициллина макролиды эффективны в иеп ^ении некоторых необычных микроорзанизмов (напри-Рези 'C0^asma Pneurnoniae}, а также при болезни легионеров. нзцмиентность к Действию макролидов обусловлена измене-!*оосо₽еиеПТОрной WHbl SOS-субъединииы в бактериальной х Ме 'наР>шается связывание ЛС с рецепторами).
Фоч^ЧИЦИН в основном метаболизируется в печени, 1и*ет сч/ слУчае почечной недостаточности снижать дозу не Иостю иСла (за исключением тяжёлой почечной недостато < *за< эо акро;1иды считаются безопасными ЛС. В высоких ^>ДаннырХ,чииин способен вызывать тошноту и рвоту, одна
^ПОбочные эффекты в меньшей степени характерны 4 *’>пе и Мицина и кларитромицина. Азитромицин облада-Ным периодом полувыведения (40-60 ч), а потому
"бактериальные лекарственные средства, нарушаюшИ
“ночном	""Ното К mw
СМом п-чмиГ р‘”г "° с**й «то ₽и '"“•имк.пж», -.....
_	и, ’ Ма*Ро1Иль,
•''Рапик.шиы (l6u
сутстии ( «’• ,	* кишке Раыичи. . орос7¥ •скыав-
ших ЛС а	Mr* г.,., снижаетм  при-
"Ии Некой,щГ "М с,,е*тР«м действия*** 1гтрхиимины использовав г ИН'кк,,И‘’НнЫх OJH1W Х” ** менееС /юлее *^и.ны^^"* ДНЮ! собой J ( "^’"икаюг внутрь мак2Х, ГР>7’" Те* * Точными ".ЛС виги>ра при леч,..ии ’нов и представ-таких " МИКр<юр,а"И1мами иХю!ВиЫ,ЫИНЫХ вн™*"с*-
К‘"< *ламилиоз (неспеиид^ кпионных заболеваний с”'шкоз), риккстсиоз (ку 7J ± СС'СИЙ >рстр>" трахома айма). Бактерии, чувстнитеть^0’ И 6оррслио’ (болезнь ’ ' накапливаю! лекарственлейст’,И|° тетрашпети-пассивной диффузии ,аЛвешество «к при помощи Устойчивые микроорганизмы активного транспорта. и нс накапливают антибиотик вносящим насосом тетрациклинов при антимикпобиг яиное испольэование •«но спектра действии в	-течении ввиду их широ-
жества устойчивых штамм^!^! "ривело * появлению мио-пневмококков и Коли-6ак1епиЦ>СГТОКОККОВ стаФилококков. нивость к тотрапиминам	°тае',а,оший м Устой-
вмсстс с тонами	ключей в плазмидах (нередко
антибиотикам с'у7ыЬаТиУлЮШИМИ рея’С1ентность « лРУтим рамШсииюпю тУ" раииламидам. аминогликозидам, хло-в	Гара,,иютины способны связываться с Са2'
зубной”мХ КОС7ЯХ " ЗУбаХ приволит к изменению цвета зубной эмали у детей, а потому ЛС тстрациктиновото ряда не следует назначать беременным и кормящим, а также детам до 8 лет. Друтис побочные эффекты - диарея и тошнота. Кроме Кио, иногда возникает кандидоз полости рта и кишки по причине активного размножения Candida albicans.
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол принимают внутрь или вводят внутривенно. Он эффективен в отношении широкого спектра микроорганизмов. К сожалению, серьёзные побочные эффекты, такие, как аплазия костного мозга (вероятность возникновения O,(MJ25%; обычно со смертельным исходом), обратимое (дозозависимос) угнетение эритро- и лейкопоэза, энцефалопатия и воспаление зрительного нерва, ограничивают применение этого ЛС. Хлорамфеникол показан при брюшном тифе и менингите, вызванном Haemophilus influenzae. Он метаболизируется в печени и легко проникает во все ткани организма, включая головной мозг. Хлорамфеникол тормозит метаболизм других веществ, а потому усиливает действие фенитоина, сульфонилмочевины1' и варфарина. При длительном использовании высоких доз ЛС у пациентов с почечной недостаточностью и у новорождённых необходимо постоянно отслеживать концентрацию хлорамфеникола в крови Кроме того организм новорождённых не способен быстро разрушать ЛС вызывающее при накоплении синдром -серого Йёнка» с характерными бледностью, вздутием живота, рво-то“и падением артериального давления (кохтапс).
Стре 01 РЗ-ИМ	н, по структуре представляют
Хинуприсги  пептидные соединения. По механизму собой циклические пептидные
действия они f'^,o6H	отдельности они менее эффек-
цримсняют вместе, та	ристин' вводят внутривен-
ТИВНЗЯ ХИЛУ"1Ииины вотж-шении^рамположительных бак-но; они	,ффсктов характерны тошнота, рвота,
терий. Для	ТХ
диарея, миалгия и артралгия.
синтез белка: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды-
J Противогрибковые средства
Грибковая инфекция
ДРОЖЖЕПОДОБНЫЕ ГРИБЫ Candida spp.
С. Albicans Cryptococcus neoformans
НИТЕВИДНЫЕ ГРИБЫ (ПЛЕСНЕВЫЕ)
Aspergillus sp.
A. Fumigatus Dermatophytes (ring worm)
Trichophyton Microsporum Epidermophyton
ТРИАЗОЛЫ флуконазол итраконазол вориконазол посоконазол
Противогрибковые средства
ПОЛИЕНЫ амфотерицин нистатин
ИМИДАЗОЛЫ миконазол кетоконазол клотримазол
ЭХИНОКАНДИНЫ каспофунгин
тербинафин
флуцитозин, обычно с амфотерицином
ДНК I
Флуцитозин
Флуороурацил
Эргостерол I
Ланостерол-«-Деметилаза
Ланостерол
Грибковая инфекция (микозы) (на рисунке слева) приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Некоторые поверхностные инфекции достаточно тривиальны, например микоз стоп, однако инвазивные системные инфекции, встречающиеся преимущественно у пациентов с иммунодефицитом (принимающих глюкокортикоиды, противоопухолевые и иммуносупрессивные средства, ВИЧ-инфииированных), часто являются опасными для жизни и требуют интенсивной терапии. Патогенные грибы не продуцируют токсины, однако вызывают реакции гиперчувствительности в организме хозяина. Инвазивные микозы при иммунодефиците становятся причиной высокой смертности (30—60% при поражении Candida albicans).
В течение многих лет при тяжелых и потенциально смертельных системных микозах препаратом выбора был амфотерицин (на рисунке вверху в центре) — эфффективное, но очень токсичное лекарственное средство. Амфотерицин является полиеновым антибиотиком, связывающимся (справа) с эргостеролом (Е) в мембране грибковой клетки и формирующим канал, через который теряются важные компоненты клетки (например, калий) (на рисунке стрелка влево). Препарат имеет относительно избирательное действие на грибковые клетки, потому что основным стеролом человеческих клеток является холестерин, а не эргостерол. Амфотерицин не всасывается при приеме внутрь и для лечения грибковых инфекций назначается внутривенно.
Лекарственные формы на основе липидов являются значительно менее токсичными, что позволяет применять более
высокие дозы. Нистатин имеет структуру, близкую к амфотерицину, но не всасывается с поверхности слизистых и его использование лимитировано инфекцией кожи и слизистых, вы званой Candida albicans. Флуцитозин (внизу, центр) является значительно менее токсичным, чем амфотерицин, но его применение ограничено вследствие узкого спектра и быстро развивающейся устойчивости. Флуцитозин превращается в гри Зковых, но не человеческих клетках во флуороурацил (на ГШк”^6 стрелка в,,Раво и вниз), который ингибирует синтез I (см. гл. 43). Флуцитозин применяется вместе с амфотерицином как синергист.
Имидазолы (на рисунке в центре) являются противогрибковыми средствами широкого действия и активно используются для местного применения. Они ингибируют цитохром ланостерол-а-деметилазу — фермент, превращающий ланостерол в эргостерол. Это вызывает накопление ланостерола и приводит к нарушению структуры мембраны и фунгистатическому действию. Триазолы (на рисунке в иеи-•рс) структурно сходны с имидазолами, но имеют больший спектр противогрибковой активности. Они редко вызывают поточные эффекты, потому что являются значительно более специфичными ингибиторами ланостерол-а-деметилазы 1на рисунке справа).
Подтверхценнное поражение ногтей и кожи дерматофи |<|ми лечится тербииафином, игпибируюшим скваленэпоксида^ а рисунке в центре справа), что приводит к накоплен »кси 1сских концентраций сквалена в клетке гриба (на р>< -
в центре справа). Гризеофу.тьвии используется при ве
Противогрибковые и противовирусные лекарственные средства
житных инфекциях, например ,|ри CTp„tyu
, TLuiee время используется редко. Так Ка> м Л- Вй*Эффективными средствами
Х^^и’ны. например капсофунгмн. являются новым VS-BOIPHSKOBUX средств. Они оптосякя к
Тпсофунгин имеет боковую пень жирной кислоты ^Содействует с фосфолипидным слоем мембраны’
В7нны действуют, угнетая фермент клеточной стен ип-глюкансинтазу (на рисунке справа). >,() прспн| unreiv Р-(1.3)-О-глюкана - полисахаридною компо ищдной клетки гриба, что приводи! к осмотическому Ибковой клетки.
г^овая инфекция
валяют три основных типа грибков, вызывающих забо Лия У человека.
Плесень (ветвящиеся грибы) растет как длинные нити, ’ лизуюшие мицелий. Примером являются дерматофиты, Хчившие название из-за способности питаться кера «ном и вызывающие инфекции кожи, ногтей и волос, а также Aspergillius funigatus, который может вызвать поражение легких или диссеминированный аспергиллез.
, Истинные дрожжи — одноклеточные круглые или овальные ’ грибы, например Criptococcus neoformans, который может вызывать криптококковый менингит или инфекцию легких, обычно у пациентов с иммунодепрессией.
, Дрожжеподобные грибы сходны с дрожжевыми, но могут образовывать длинные невствяшиеся нити. Важным представителем является Candida albicans -обычный сапрофит в кишечнике, ротовой полости и влагалище. Является возбудителем различных заболеваний, включая молочницу, вагинит, эндокардит и септицемию (часто фатальную).
Полиены
Амфотерицин является противогрибковым средством широкого спектра для лечения потенциально фатальных системных инфекций, аспергиллеза, кандидоза и криптококкоза. Препарат плохо всасывается при введении внутрь и назначается инфузионно или интратекально при поражении ЦНС. Побочные эффекты возникают часто и проявляются лихорадкой, ознобом и рвотой. Длительная терапия вызывает повреждение почек, обратимое при ранней диагностике. Липосомальная форма амфотерицина менее токсична и применяется все чаще. Нистатин также токсичен при парентеральном введении. Применяется при кандидомикозе кожи ^Рем) или слизистых (таблетки для рта, вагинальные свечи).
Р°фарингеальная молочница является одним из наиболее частых осложнений при ВИЧ и иногда возникает на фоне


"Риема иг,ж ...........
Фнуцитозин
Id 1Им н
ЗНОЙНОМ при H w	„
инфекции Уц .й ,'?"''4 ...............   •	•
н.ын.,„ ''......
,м Мени;;:.:" м,и... "и- х
Имидазолы
Имидазолы относит.« * . '«ирокоот епск.ри ,	.........
редко ),, исклипенисм кетон,.. . юл?' 'ывшони при прием..	.........
'"•зол широко ИСПОЛЬ)УюЛ₽и обусловленных дермятоа,„,,„.."7"’ 77 '”г"ии
Z лечения Ш '11Ме'"'" 'Ик'выимом и для ле тения системных микозов
Триазолы
ФлуКОИЯ ЮЛ МОЖС Т На ТНЯ'ТТГГЬСИ Внутрь ИЛИ ВТТ/.рИИ> ИИО Ои хорошо распределяется и проникает чер.•» I >), Аг.иен. » отношении Candida и ( rtpincwcia. ио и- и отттоивиии нит-видных грибов (например. /Isperglllut) Фчукоиа кы и'ноаыу ется внутрь для лечения орофарингеального и но<|мм »,..о<о кандидоза и кринтококкож.й инфекции, включая критиотох коный менингит Флуконазол хорошо и/ (к ио< ин и "их n"i можно влияние на микросомальные ферменты п-чеии но приводит к усилению действия фенитоина, иик.тогпарник, зидовудина и варфарина.
Итраконазол всасывается при приеме внутрь и. яишизи. .и имидазолов и флуконазола, активен я .лиошеиии
Вориконазол новый препарат широкого леш .яии при инфекциях, угрожающих жизни ианиенга
всасываются ври прием- внутрь и
Зхинокандииы
Чхииокаилины ПЛОХО
ппимс " внутривенно Кя<иофуитии прим, .нн о к щ-и
............."
гипокалиемию.
противо-ри**00'’'0
ипротиаовируснь'»
лвиврсю"ив^вср",,,;'"'’
Противовирусные средства
Угнетают синтез нуклеиновых кислот
ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ ДНК-ПОЛИМЕРАЗЫ ацикловир валацикловир ганцикловир
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин ламивудин другие
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы невирапин эфевиренц
Ингибиторы протеазы
саквинавир ритонавир другие
Ингибиторы ' ненетрацин иммУн°гпобуПни. ’нфуверенэ,^
Иммуномодуляторы
интерферон-альфа ПЭГилированный интерферон-альфа
Сборка вирусных
частиц и выделение
-Раздевание -
вируса
Синтез структурных
протеинов
Синтез неструктурных протеинов
Синтез ДНК и РНК
Ингибиторы "Раздевания, амантадин
Ингибиторы выхода Ингибиторы нейраминидазы осельтамивир занамивир
Вирусы являются внутриклеточными паразитами, не имеющими независимого метаболизма и способные размножаться только в живых клетках хозяина. Поскольку процесс репликации вируса тесно связан с метаболизмом клетки, очень сложно найти противовирусный препарат, избирательно токсичный только для вируса. В связи с этим вакцины являются основным методом контроля вирусных инфекций (например, полиомиелита, бешенства, желтой лихорадки, кори, свинки, краснухи). Однако пандемия ВИЧ стимулирует поиск новых противовирусных средств и в последние 15 лет были созданы многие новые эффективные противовирусные средства. Антивирусные средства приспособлены для лечения нескольких заболеваний, особенно ВИЧ и герпесной инфекции.
Вирусная репликация включает несколько шагов (на рисунке в центре). Первый шаг — проникновение вируса в клетку хозяина, за этим следует вход и «раздевание» вируса. Энфувиртид (используется при ВИЧ) и иммуноглобулины (на рисунке вверху справа) угнетают пенетрацию вируса в клетку, в то время как амантадин (на рисунке справа заштриховано) угнетает «раздевание» вируса гриппа А, проникшего в клетку. Ингибиторы нейраминидазы (на рисунке в центре справа), например осельтамивир, предотвращают выход вирионов из клетки.
Многие противовирусные средства (на рисунке слева) влияют на синтез с вирусной (и часто человеческой) ДНК. Средства, угнетающие вирусную ДНК-полимеразу, например ацикловир (на рисунке вверху слева), более избирательны в отношении вирусов, потому что они неактивны до момента фосфорилирования, однако необходимые ферменты синтези-
о4 Л. "2“ “ СПИД у«™в™«кгъ , .о— 6ыстр°' " этот фап «»» нога \рчр 7МТеНИЯ высокоактивного онтиретрмирус-нации п НиЯ	ВАРД включает использование комби-
инг-uKi ра!ДИЧН_ых препаратов, например двух нуклеозидных 1торов обратной транскриптазы, а также ненуклеозю-стрня»1 в*?;rpa ИЛИ инги®ит°Ра протеазы (на рисунке внял
Л Не ВЫЗЬ1Вает эрадикаиию вируса, приводит t ра. «этическому снижению связанной со СПИД забазевз-И с,меРтности’ увеличивая надежду, что вызванная инфекция может быть переведена в хроническую J*10’ АРД связано со многими побочными действиями. олее эФФективно У пациентов с клиническими сим-пгомами иммунодефицита или низким CD4. Использование ри ессимптомном течении неочевидно. Попыткой снн-ть токсичность препаратов при длительном применении кптЛ0СЬ введение лекарственных «выходных», в течение рых иммУнная система сохраняет контроль над виР-мии» ЛНако последние исследования показали, что прер ни Лечения связано с ухудшением состояния и заппА.СМерТН°СТИ' Поэт°му в настоящее время cneUI*"L, „ аЮТ преРывание лечения, за исключением «-его непереносимости.
оатя^е₽*е₽°НЫ ^На РисУнке внизу справа) яа1ЯЮ?:’'-^мь р„ п к которые модулируют состояние иммунной 1
« инантный интерферон-альфа-инъедиРУwr д
.клыруюикчго wwnna Вив Комбик yjxMiM'icvKOM гепатите С
сНМТ»»- «4*<»™T»Y»<we проникнове-’*** и^усв» »3 плеток хозяина
‘ ^имчшм-мйуи** содержит специфические *.<**'* ^ >к*ср«*хТНЫ' антигенов вирусов и может JM* *v' ж\ вход » клетки хозяина Обычно инъек-
*'** ’Ч<1 <ши используется для временной защиты rt X кори И краснухи. Энфувиртид является ' *-«*№> иредотвращаютнх! вход ВИЧ-1 в клет-*^,г,ичлкии пептид, который симулирует роль > *' ч ?’-I^ST41 8114 н явЛяется ключевым звеном • “'".^аснии вириона через мембрану Он вводится ' Л’ \\ мшлшительмый препарат, который использу-• ‘ активности антирезровирусной терапии.
<* ** чктяется моноклональным антителом, которое * с । шкоззрозеином на поверхности респираторно-****nttlHKW вируса и предотвращает взаимодействие с
* (cf иммуноглобулин). Он вводится детям мзутрахзышечно при высоком риске инфекции.
ujiiwi является старыхз препаратом, редко исполь-
» настоящее врехзя. Он нарушает репликацию ч*4 •'лш'.з А, блокируя трансмембранный белок М2, ммзик'Лтя «нераздетого» вируса. У него узкий спектр г*,-»*, поэтому использование вакцины предпочти-«ым
tniarepH нейраминидазы
Нгфжкпшлая и гемагглютинин являются антигенными х w. экспрессируемыми на поверхности оболочки виру-д Карч- проникает в клетку хозяина путем эндоцитоза.
поступают в эндосому через ионный канал М2, кыш «ршевание» вируса и последующую репликацию х мруса. Новые вирионы покидают хозяйскую клетку, ыюм через мембрану; для этого процесса необходима ‘<иаза, разрушающая связзз вириона с сиаловыми > ' чн мембраны клетки хозяина. Ингибиторы ней-Монцаш ыначивир и осельтамивир уменьшают продол-и^лмзостъ симптомов гриппа на один день, если начать через несколько часов после появления симптомов, •чазмнвнр назначают в виде ингаляции, но осельтамивир
— внутрь для профилактики. Эффективность пре-при птичьем гриппе неизвестна.
Утаенные средства, угнетающие синтез
Зеиновых кислот
^з-нмир (ациклогханозин). Вирусы герпеса, например (ВГП) и’ Varicella zoster (ВВЗ), содержат тими-которая превращает ацикловир в монофосфат.
^'Хросфат последовательно фосфорилируется фермен тхн^1СТКН в ациклогуанозинтрифосфат, который ин*1’
10 ДНК-полимеразу и синтез вирусной Д • Токсичен селективно, потому что тимидинкиназа ^^,Р0Ванных меток хозяина активирует только незна 'зрпг, , к°ЛИчество препарата, а ДНК-полимераза вир в отн°шении активированного препарата им ^‘•ина большее сродство, чем ДНК-полимераза клег *^,’КЛовир активен в отношении вируса герпе^ при Ло;1Ного удаления возбудителя. Препарат ДФФ ТУП |^СТНом' энтеральном и парентеральном вв^ дения зависит от тяжести течения заболева
вызван и ,оясыва*ошем зишае >‘а’1 применяется <1ри vzv“S
«пряная оспа). ‘ шей инФиииромНности ва-зашк.м>мр являете»
внутрь превращается	при-
НеоОС?:,’Ностъ’ чем ацикловиТиВИР ИмеСТ более "ысо^'°
Г И ZV К°ЖИ И	И ИСПО1^« учения
токсичностью (нейт^пениямРИВСНН<> " ’ СМ1И с выс<жо* пой Цитомегаловирусной (СмуП,°ЛЬ1^тся 11я ЛГ'«НИ('тяже-сниженным иммунитетом CMV ИН*^КЦИИ у папиекто. со как не кодирует тимидинкиназу УСТ°ЙЧИВ “ аш»клояиру. так исп^угая ВЩ7П|ИРмТ Обратну,° транскриптазу ВИЧ и РУется тройным ЛСЧенИЯ СПИД Прсварат а«™-ствует с обратной^ ^орилированием и затем взаимодей-ство в 100 па Й Транскриптазой, к которой у него срол-Препаоат и^ЫШС’ ЧвМ У чс-1ОВ€Ческой ДНК-полиме^ы сгаием V Т рП°РИРУеТСЯ в иепь ДНК- а в “ е отсут-выватк	ДРУГ0Й нУкзеотид не может образо-
ТИК и Фосфодиэфирные связи, нарушая образование г, к екоторые пациенты не могут переносить выраженные побочные эффекты, включающие анемию, нейтропению миалгию, тошноту и головную боль. К другим нуклеозидным ишибиторам обратной транскриптазы относят ставудин. диданозин и залцитабин. Новыми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, денатурирующими ее, являются невирапин и эфиверенц.
Ингибиторы протеаз
В ВИЧ матричная РНК (мРНК) транслируется в полипротеин. Затем происходит конвертация последнего в необходимые белки зрелого вириона (например, обратной транскриптазы) с помощью вирус-спепифической протеазы. Угнетение ВИЧ-протеазы предотвращает созревание вириона, вызывая образование невирулентных частиц. Эти препараты используются в комбинации с другими анти-ВИЧ соединениями, включая саквинавир и ритонавир. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диабет и липодистрофию.
Иммуномодуляторы
Интерфероны (ИНФ) - это защитные гликопротеину которые синтезируются в организме в* ответг на вирусную и„фек,1Я» Они	XliZ-
имеют	7а счет е.ятыиииа со специфическим
вирусную репликаци	поверхности клетки хозяина
™LX“t“c”£“ ферме»’»-	’
вирусной МРНК в ®еДКИ р7рУме состояний, включая хрони-
ИНФ-а *ХёйкРоз, сякому Капоши и хронический ческий миелоидный леиконъюгированные с полиэтиленгди-гепатит В и С. ин ’ иНФ). обладают длительным дей-колем (ПЭГилированнь1е И	в дечении этими
ствием и более	в и рецидивы встречаются часто
И НФ лечится в 50% - - ю в отношении вируса гепа-Ламивудин обладает актив	Некоторые новые
ёнфеИШИ’ УСТОЙЧ2ТлётЛ^зволяеНтУ предотвратить Фв6р£” п н течение 2-5 лет	пЭГилированным ИНФ а
добный синдром.
89
®Противопаразитарные препараты I: противоглистные средства
Паразитизм — явление, при котором два организма, не связанных между собой филогенетически, сосуществуют в течение продолжительного периода времени (обычно на протяжении всей жизни), при этом такие отношения идут на пользу одному организму и во вред — другому. Несмотря на то что некоторые микроорганизмы (к примеру, бактерии) могут находиться в таком сосуществовании с организмом хозяина, паразитами, как правило, считают только простейшие и гельминтов (глистов). Обычно паразиты — эукариоты со сложным жизненным циклом. В Великобритании выявляют не много заболеваний, вызываемых паразитами (нематодами, лямблиями; см. гл. 42), однако в тропиках и субтропиках, где высокая влажность и температура обеспечивают оптимальные условия для обитания личинок и промежуточных хозяев (например, комаров), данные заболевания распространены широко. Перенаселение, недоедание и антисанитария облегчают распространение этих заболеваний, а потому в данных областях насчитывают свыше I млрд инфицированных паразитами людей. ЛС играют важнейшую роль в лечении и профилактике заболеваний, вызываемых паразитами, однако не стоит недооценивать и другие методы борьбы, такие, как применение инсектицидов для уничтожения переносчиков и осушение земель (болот).
Выделяют основные группы гельминтов — круглые (нематоды; на рисунке слева) и плоские (платигельминты) черви. Среди плоских червей выделяют ленточных червей (цесто-ды; на рисунке внизу справа) и сосальщиков (трематоды; на рисунке вверху справа). Нервная система гельминтов сильно отличается от нервной системы позвоночных. Этот факт и лежит в основе избирательной токсичности большинства противоглистных ЛС. В мускулатуре нематод расположены
как возбуждающие, так и тормозящие нервно-мышечные сплетения, медиаторами которых служат, соответственно, ацетилхолин (Н-холинорецепторы ганглийного типа) и ГАМК. Левамизол (на рисунке посередине слева) раздражает Н-холинорецепторы нервно-мышечных сплетений и вызывает спастический паралич мускулатуры червей, что способствует их выведению из организма. Более новое ЛС ивермектин'1 (на рисунке внизу слева), которое эффективно в отношении большинства нематод, усиливает ГАМКергическое торможение в нервно-мышечных сплетениях, в то время как пиперазина адипинат (на рисунке в центре слева) — агонист ГАМК. Оба Л С вызывают у червей периферический паралич. ГАМКергические средства не действуют на трематод и цестод, поскольку эти паразиты не имеют периферических ГАМКергических нервных волокон. Празиквантель (на рисунке справа) — очень эффективное ЛС, которое усиливает мышечное сокращение и вызывает спастический паралич у червей, увеличивая приток Са2+. Некоторые противоглист ные ЛС обладают хорошо изученным механизмом действия в основе которого лежат различные биохимические реак ции. Так, производные бензимидазола (мебендазол, в центре слева), взаимодействуют с 0-тубулином в клетках немат0^1м которому они имеют гораздо более высокое сродство, я к тубулину человека) и блокируют транспорт секРет0',ек0. гранул и других органелл. Однако механизм действия торых глистогонных ЛС до сих пор не известен. НаП^.|:0. диэтилкарбамизин, применяемый для лечения лимФЗТ^еГ и> го филяриатоза, лишь предположительно воздеИ(',^течо1| паразита, облегчая его распознавание иммунной с хозяина.
90 Противопаразитарные препараты I: противоглистные средства
/<оуглые черви)
,.вдЫ W (один ИЗ самых распространённых KDV < Истина Ю-ЗО см) паразитирует в просвете
• £<ерно У 25% населения Земли. Эти черви ♦>» nPL в субтропиках, особенно в зонах, где не «<>не,мИтарно-гигиенические нормы. Ддя лечения Споименяют мебендазол нли -тевамизол. Также " зевать пиперазина, однако он может вызвать 1,с"°
?и1ИЗлй1нкилостомидоза в кишке могут сталь как ПР"'1"" duodenale, так и Necator americanus. Эти неболь-(около 1 см в длину) паразитируют в слизистой ^Рв" ’1(Таются кровью хозяина. Данное заболевание -нна железодефицитной анемии в странах тропики» "^тропической зон. Для лечения анкилостомидоза ‘ т мебендазол-
 спюнгилоидозе происходит поражение кишки чело-Пр" ёако У многих людей это заболевание, вызываемое °" |МН червями (2 мм в длину), протекает бессимптом-лечения применяют тиабендазол1’, альбендазол или ио. ДЛ* ' ,
*^т2,иоз (остричные). Заражение Enterobilis vermicu-^рвмерно 1 см в длину) чаше всего выявляют у детей.
вной симптом заболевания — анальный зуд. Самки чер-*Надаадывают яйца на коже вокруг анального отверстия, возникают раздражение и зуд. Личинки часто снова опцают в организм ребёнка (через руки, загрязнённые при очёсывании кожи), из-за чего аутоинфекция может проис-шить несколько раз. Все члены семьи должны пройти цикл течения мебендазолом.
Трнхопефалёз (хлыстовики). Trichuris trichiauria паразитирует в просвете кишечника, обычно вместе с аскаридами и иипостомами. Заболевание обычно протекает бессимптом-* Для лечения используют мебендазол.
Филяриозные инфекционные поражения. В организме чело-кка паразитируют как взрослые особи, так и личинки (микрофилярии) филярии. Переносчики заболевания — крово-I сосущие насекомые. Взрослые черви живут довольно долго, а развитие микрофилярий может длиться годами. Тяжесть иболевания зависит от количества взрослых особей в организме хозяина.
Причиной лимфатического филяриоза могут стать Wuchereria xnerofti, Brugia malayi или В. timori, передающиеся при укусе имара-переносчика. Взрослые черви, живущие в лимфа-гических сосудах, вызывают патологические изменения, в результате которых возникает обструктивная лимфедема. Из млн инфицированных примерно 2/3 проживают на тер-•^Рии Китая, Индии и Индонезии. Онхоцеркоз — забо-земние, вызываемое Onchocerca volvulus', распространено тропических странах Африки и Центральной Америки. ^Реносчик — мошка рода Simulium. Большинство случаев Раз«° а^°левания регистрируют вблизи рек, где происходит 8ацц^ЖеНИе насек°мых. Смерть микрофилярий, локализо-®ние' 8нУтРИкожно, вызывает постоянный зуд, а их попа-зоеии Роговицы приводит к её рубцеванию и потере 5 РеЧНая слепота).
^ДЧения ФиляРиозных заболеваний применяют летосноар°амазин и ивеРмектинр. На протяжении многих нениедиВНЫм подх°Дом к лечению онхоцеркоза было приме-Низц занТН'1КарР,амазина’ убивающего микрофилярий (меха 8°11ействи,0ГО Процесса не известен), но не оказывающего ^Рофит4 Н- взросль1х червей. К сожалению, уничтожение
попЯРИ" УхУлшает течение заболевания, особенно в ‘Ре‘<я сЧи\!*ения роговицы глаз. Ивермектин^ в настоящее '^Tuiaer тР1?Т •НС выбора, поскольку он в меньшей степени Я ^Чинат6НИе оихоцеркоза.
"Ца- содеп^°КСОКаРоза ~ личинки Toxocara canis или Т. са / аШиеся в фекалиях кошек и собак, попадают
в ирзанизц иР.
.....-
Дем. что Мож Р’выс черни вызываю, ' "’''«••м.мх Лят ДИэтизкяпг ’’Рйвеста к norr.v, '	*’Мцц1. ,,,
...............
(личиночная стадия) н шейного с пищей цестацерка этого происхХ пё При^пляс™ к стенке кишки После Червь	"Р-ФРОя-гн-ь п,
стве случаев бллршь 0 м в длину, однако в батыиин-тёр (Diohvilohnih протскает бессимптомно Рыбий соли-SJkVhhct Um П°ПаДает в человека с
ЫР°" РЬ|б0Й' Прот,,в «'’лов ленточных чер-вей эффективен прззиквантель
Противоглистные лекарственные средства
Мебендазол, тиабендазол" и альбендазол — производные бензимидазола; ЛС для приёма внутрь. Они обладают широким спектром действия, особенно в отношении кишечных нематод. Мебендазол и альбендазол могут вызывать побочные эффекты, поскольку они обладают небольшой системной биодоступностью.
Левамизол очень эффективен против крутлых червей. Его принимают внутрь, он вызывает паралич у червей, которые затем выводятся из организма с фекалиями. Очень редко при использовании левамизола отмечают тошноту' и рвоту
Ивермектин1' взаимодействует с ГАМК-рецепторами беспозвоночных (сродство к ним этого ЛС в 100 раз больше, чем к рецепторам позвоночных) и вызывает паралич у червей, усиливая ГАМКергическое торможение. Последние исследования дают основания предполагать. ™ икрмектан таюке активирует глутаматзависимые ионные С1 -каналы, харак тесты" только дзя беспозвоночных. Цестоды и трематоды не имеют высокоаффинных рецепторов к ивермектину _зinoro-имеют высок чаи	ействи10ЛС. Ивермектин’ эффекта-
му не чувств1 .	л)илярий о. volvulus (но не взрослых
ВеН В-пТНа°таХё при асдоозе, энтеробиозе, трихоцефатёзе червей), а также пр	мают внутрь, и оно не имеет
и стронгилоидозе Р екТОВ. При однократном приеме выраженных побочн	можно „спальзовап. для
профилёпсгики онхоцеркоза, но не для лечения этого >
Леёпразиквантель
побочных эффектов. '	(н0 не нематод). ЛС попадавт
большинства трема™Д ‘ ьминтов и повышает мембранную внутрь восприимчивых в кпьиия. Это приводит к разви
происходит актив гельминтов.
npo™MnapaSH»P"b»"P«"’P”“
,. противоглистные средства
©Противопаразитарные препараты II антипротозойные средства
Комар
Малярия
Plasmodium sp р talciparum Р vivax р malarias Р. ovale (редко)
Гистошизотропные лекарственные средства
Лямблиоз
метронидазол
Трихомоназ
• Мерозоиты
Рецидив
Трипаносомоз
сурамин
Лейшманиоз стибоглюконат»'
метронидазол
Пневмоцитоз ко-тримоксазол пентамидине
Амёбная дизентерия метронидазол дилоксаниде
примахин
(дефицит глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы)
Предупреждение
Капилляр
Спорозоиты
15-16 сут
Месяцы, годы
Печень Преэритроцитарная (тканевая) фаза
Трофозоиты
Кровь Эритроцитарная фаза
’ем«тошиз0,р
М'ЛПкННОЩйсл^ прогуанил пиримецмин ьыстрохциствуюиач хлорохин ч мофлохин аювахоне хинин « артезунат*'
Малярия — одно из наиболее серьёзных заболеваний, вызываемых простейшими. Заразиться малярией в первую очередь рискуют путешественники из стран Европы и Северной Америки, где данное заболевание не распространено. Заметно уменьшить риск заражения можно, принимая профилактические Л С (на рисунке вверху справа), однако в последнее время все более серьёзной проблемой становится нечувствительный к ЛС Plasmodium falciparum. Появление резистентных паразитов заставляет совершенствовать и антималярийные мероприятия. Для других заболеваний, вызываемых простейшими (на рисунке справа внизу), профилактических ЛС не существует, а потому некоторые из них (например, лямблиоз) выявляют весьма часто.
Причина малярии — четыре вида простейших (вверху слева), часть жизненного цикла которых проходит в желудке самки комара рода Anopheles. Спорозоиты попадают в кровоток при укусе комара (на рисунке вверху слева с током крови они достигают печени. Там они размножаются и образуют тканевые шизонты. Эту стадию заболевания называют преэритроцитарной, или первичной тканевой (левая часть рисунка). После 15-16 сут шизонты погибают, высвобождая (cz^>) тысячи мерозоитов (•), поражающих клетки
вал части „ ° начало эР,,тРоцитарной стадии малярии (ip-Р. falcin "tVHKa^ При инфекции Р. vivax и Р. ovale (но не тов	В печени остаётся некоторое количество ших»1
нескопиС,'. котоРые способны разрушаться по прошествие вания (С~^)МеСЯЦеВ Или даже лет- вызывая рецидив забое ЛС- хпг^ЦНСТВ0 быстР°Действующих противомалярий^' с прогун '"НИН ’ хинин» мефлохин, маларон’’(атом«’н ном И 1 т	М И риаметР (артеметер- с люмефаП*
(гематеин.Т°КСИЧНО в отношении эритроцитарных ших,н’> купипов 1 'ЗОТрог1ные ЛС, вверху справа). Их примени»1 ‘ ДейстРВует НЯ “**««« симптомов малярии. Про^' первую /;лишком медленно, а потому его f хлорохин ,средь профилактики. Мефлохин, тики От ,спользУют как для лечения, так и лая ||р чи-Устойчивь^к0 бодьш,,нство Р. falciparum в настой* , чен чтя К деиствию хлорохина. Хинин сл'ннм ,v (на рисунке^0 Ис.пользовать зля профилактики Для уничт слева) — тканевый шизонтоиид. "Р после кгп°ЖеНИЯ шизонтов в печени (радикалы*1
>пирования клинических симптомов.
Противопаразитарные препараты II: антипротозойные средства
действующие гвмятошизотпо» средства	Р°пныд
И*т,а ФЬек......................
шнюнтоцнды. j( 11ОТим> (|х щ . но мваден|)о
*.*.-<"< ЩМ1С1МНЖ (ы 11рхм|нц.1К|„ки "и">'УЮ| ад < ......	х н»,х,х»„.Ом Г" "«‘-Но
г^лчишах I fthparum все	А Для
' , _,м»н< с 0 Диоксином- (фанеши,,. / 1 м»Л«рон‘ '*	течения м.нхте.™ 21°°* "Риме
МДТОПрИМ. ................ о ' '"•“"-'Иных
^применяют I. комплексе с x ioj^xn, ‘	" Дапсо-
;.„iu U.U4P"". еечн существует риск <>ражени "Рофи-. чидай к кйствию хлорохина	/а1с‘Р°П‘т,
«кой же механизм действия, как „ „ *, " " «пеон ^.г на другне звенья McrafxviHiMa (см И| J "Мс,г'мин. Но Лкиннзм дейсгним Пириметамин и активнкш жпзнж» (цнклогуаннл) - антагонисты фолuiМ?аболит ^Зни угнетаютДИ1-идро4хтагредуктазу |( ‘ 'исвой кисло-^гзномення тетрагидрофола га, П)рмо ' . ‘р™ процесс ^ние клеток. Избирательная гоксичноси ЛС и ДНК " е.ке высоким его сродством (в Ю00 ра |) к ... о6услоалена „нм. чем к ферменту человека (по сравнению г6”17 Плаа' имеющим высокое сродство к ферменту чадовХ?'*’
тропные
^стродеиствующие гем морственные средства
UtwnH используют для лечения заболеваний вытПяии 'mar или Р. ovale. ЭгоЛС не оказывает воздейстом на шиХн* Ш в печени, а потому его следует применять в комплекс^ ФШХИНОМ. Хлорохин нельзя использовать для лечения X-^.вызванной P.falaparum, поскольку в большинстве слуХ жг ни плазмодия к нему не чувствителен. Хлорохин обычно «ршаюг внутрь. но при необходимости его можно вводить цлривенно пациентам с тяжёлой формой заболевания
Механизм действия Плазмодии внутри заражённого эрит-?ошпа расщепляют гемоглобин до токсичного гема (фер-ZJe72?BHLX)’ ЗЭТСз гем’ПШ1имеРаза плазмодия пр?-Хчшает гем в безопасный гемазоин. Хлорохин (и хинин) ХХГСй В Чувствительных плазмодиях и угнетает гем-XX3 с.ЛРеЗУЛЬТате ЭТ0Г0 токс"чный гем уничтожает -фззитов (мембранолитическое действие).
Э**екть| ПРИ использовании низких профилак-
ЦЦк побочные эффекты возникают редко. Более ашк 1V1 Че НЫе Д°ЗЫ М0Ру1 вызывать тошноту, рвоту, диарею, * высокиу11 РеДК° ~ психозы- Продолжительное применение ЛС Хании ЦыЦ' м°жет привести к повреждению сетчатки.
-1* течем Ме*лохин’ маларон' и риаметр принимают внутрь Ш'й Р t /,1Я 110качественной трёхдневной малярии, вызван-внутривен^0Г!//” ^РИ не°бходимости хинин можно вводить ®нином Н°/напРимеР’ при потере сознания). Курс лечения «.меняют d?CTaВЛЯет 7 сут- При устойчивости к хинину его ок Ф‘1нсидаР°м>' (или доксициклином, если фаисидар*3 апьных 13а’КЯ неэффективным). При использовании более Тирован Ме,нее токсичных мефлохина или маларонар ком-18 и чеа,, Ное лечение не нужно. Механизмы действия хини-ПоХи°ХИНа не известны.
8*ивоте е эФФекты Приём хинина часто вызывает боль Реа*ЦМи ' Т°ШнотУ> шум в ушах, головную боль, слепоту и ₽0,1сихиЧесПе₽чувствительности. Мефлохин вызывает ней-^’Рии RK,le нарушения, а потому для профилактики ЧаШе Ь13Ываемой хлорохинустойчивым Р falciparum, ^Лонент П0;1ьзуют маларонр или доксициклин. Основной ^•'Лтающн х,алаР°на*' — атовахонр (гидроксинафтохинон, J’ '(Чечизии Гранспорт электронов в митохондриях парази-б/К111Ные ик И его производные (арте.метерр) — наибо-и,. °'*Члексе - ь,стР°действующие противомалярийные ЛС. " КИвинуДДЮмеФантРин°мр °ни эффективны в отноше-’’ичивого Р. falciparum. Артезунат1' с мефлохи-
"Р',’в*>м11“ "РИМеняют ад
|.ИС1ОЩИЗО	,/'"стяию
“лно и,	*‘•‘илацде>
,,‘*кадь1уВ?‘Нейи»их nXeflCTi*
11 ova/?' н1:?ИН '"Sh ’*ГИрий"чх лс _ .
1ИВ1ю , 1П 'х,’Л«111Иссн hi у"и,,тож.1Г|.	~ "Рчч.хии
слабое во1дедИ ,,риступоа маГ*** "—'ни. Эго ]?,Ы Р vtvtu Действие Йствис на М47|’‘Р',и. п<хкол.?" Л( J""a- оРИМях""а«^
'^‘"'ные зфф^ц’ кр«Ви пациентов. ределить “«тив-
ДРУгие заболевай-
При^н" дизвнтвРия ’11,13Ь1вавмь,в пР°стейшимн
ПрИв„и,„„
прием дилоксанида фуроатаТ Ы "аРазита. показан
Лямблиоз
(Pardia lambda - жптакпвма ~
ющий в кишке человек . Для пр руи1евид,,ый паразит, обита-симптомы - метеорам и^иа1Г<ИЯ 3аб°Левания (основные
Р м и Диарея> используют метронидазол.
Трихомоноз
ияюГметоонидаУзо*еНЩИН’' УСТРаНеНИЯ ПараЗИТа "риме-
Пневмоцистоз
Pneumocystis carinii - условно-патогенный организм, попадающий в лёгкие со вдыхаемым воздухом в первые дни жизни человека и персистирующий там годами. При ослаблении иммунитета (СПИД, приём глюкокортикоидов и иммуносупрессоров) он вызывает интерстициальную пневмонию. В восточных странах это заболевание — основное осложнение у пациентов со СПИДом. Для лечения используют ко-три-моксазол, атовахон*' или петамидинр, вводя ЛС парентерально или ингаляторно. Механизм действия пентамидинар не известен. Он оказывает множество побочных эффектов, часть из которых может привести к смерти пациента.
Лейшманиоз
Лейшмания — внутриклеточный паразит, переносчиками которого служат москиты. Для лечения как кожного, так и висцерального (кала-азар) лейшманиоза применяют стибоглюконатр (органическое соединение пятивалентной сурьмы), вступающее во взаимодействие с тиоловыми группами и тормозящее продукцию АТФ в организме паразита. Пеитамидинр и амфотерицин В (см гл. 40) представляю! собой ЛС второй линии.
ТрИПаНОСОМОЗ , ского трипаносомоза (сонной болез-B°^ZomaZ^ Т rh<)dem. Э ПеРе’ ни) - Тгур^°ие11, В начальных стадиях заболевания носчик - му	и убивающий паразитов в крови и лим-
эффективен суРауи" ' > м действия этого ЛС не извес-фатических узлах. ~ гематОэниефалический барьер, а тРеН. он -'XX пр* «овении неврологической Z“om“«» u,oUh« са». »5а,.»нМ).
©Лекарственные средства, применяемые при злокачественных опухолях
Образование иерокрвстных ковалентных связей
Образование свободных радикалов и разрушение ДНК
ДОкСОрубицм Дактинотмг*» блеомиции
^ниимг‘^
угнетение доК-полимвразм _
Нарушение синтеза ДНК
. цитарабин ДНТИМЕТАБОЛИТЫ метотрексат
угнетение
капецитабин1
фторурацил ралтитрексед*’
меркаптопурин
тиогуанин
I дигидрофо I |
—* лаградумазы I
Метилирование до.юксиуридипоаой
—"-ППГЫ до тимидиловой кислоты
кислоты до
Угнетение тимидипатсинтазы
Дорепликационная стадия
Премию тическия стадия
Л Взаимодействуют с тубулином, z стабилизируют веретено /
Пиримидины
Пурины-----
Нарушение синтеза пуриновых оснований
Стероидные птраюи.
тлюкокортикоик' эстрогены
'. Взаимодействуют
, с тубулином и нарушают '	образование ворвтона деланий
—rivnvHMHOM. X
! АЛКАЛОИДЫ БАРВИНКА J винбластин винкристин ; таксаны -1 паклитаксел»’ \1„,	—----------
------------—-	деления, оказывают s-фазоспецифичные | миготоническоо дей
РНК (транспортная, рибосомальная информационная)
анк
Митоз
G,
Белок (форманты, гормоны)
Лекарственные средства, оказывающие незначительное (циклоспецифичное) или не оказывающие (фазоспецифичные) действия на клетки в состоянии покоя
опухоли представляют собой лока
Многие злокачественные	,„,тм
лизованное опухолевое образование, и в этом слу ьк опти мальным лечением является хирургическое вмешательство или лучевая терапия. Лекарственная терапия (химиотерапия используется для лечения новообразований с высокой скоростью пролиферации (например, лимфома, рак яичек), но более часто химиотерапия продлевает жизнь. Некоторые опухоли особенно устойчивы к химиотерапии (например, меланома, гепатома, саркома). Химиотерапия может использоваться после хирургической операции с целью эрадикации нс найденных опухолевых клеток, оставшихся в теле (микромстасгазы). Эта адъювантная терапия улучшает выживаемость пациентов с раком молочной железы и колоректальным раком.
Препараты, используемые для лечения рака, угнетают механизмы пролиферации. Они являются токсичными как для клеток опухоли, так и для клеток организма, особенно в костном мозге, эпителии Ж КТ и волосяных фолликулов. Селективность цитотоксических средств обусловлена большим количеством делящихся клеток ио сравнению с клетками организма.
Противоопухолевые вещества классифицируют в соответствии с локализацией действия. Некоторые противоопухоле вые средства эффективны только во время части клеточного цикла (фата-спедифичные препараты, на рисунке слева) в Z'ZTa' ЯВЯИЮТСИ -~мй в течение всею никла (викл-спсиифичныс препараты, на рисунке справа).
Рш
‘"opter*..
хлорату бусупьфа. цисплатин
Моноклокальиы! антитела
трастузумаб ритуксимаб
Алкилирующие агенты (на рисунке вверху справа! оо^ ют ковалентные связи. Они взаимодействуют с * ДНК и предотвращают деление клетки за счет перск^ ною связывания нитей двойной спирали ДН антибиотики (середина справа), выделенные н ных штаммов Strepomyces, также взаимодейству и широко используются как противоопухатевы Некоторые цитотоксические средства ае •. угнетения синтеза ДНК (на рисунке вверч- i< параты относятся к антиметаболитам и	. •
нов и пиримидинов. Один из них — антаго -кислоты (метотрексат). Алкалоиды барвини^ рисунке внизу слева) угнетают митоз. свЯ)“ Н||Я микротрубочек, необходимых для Ф°РмИр°сПрЗВа> Моноклональные антитела (на рисунке внизу'е11ствуЮтс' ся новой группой препаратов, они взаИМ° рс-ФР3^.,. генами на поверхности опухолевых к'11’|^ирует иМ^ь/ антител остается доступным, и это ак^тоК Citi4*'., механизмы в отношении опухолевых ^((_уНКе вн" гормоны и антагонисты гормонов (на ^вреч’^-к ва) часто используются для лечения р‘^11(00пу'1’!‘’>  может развиться устойчивость к пр0 т0КснчсСк"^ г паратам, поэтому комбинирование цсм,т'11' может быть более успешным в лече рака (например, болезни Ходжкина
М ПР°тиво°пухолевые лекарственные средства
изменение иитмоксичсскил средств скя ИНо с
I	, Jm неприятных и угрожающих «и ,.,и
I 111ЙИРатеЛЬН0СТЬ
' . »»*"“ Успс* °"Релс '"стся более высоки Р'ЛСТ> шксьшонлсния клеток костного м<.1И“С^..Скоро-| ^ыми клетками При -«кс	с
""отбыть назначена большая доза средств и м, ”
2 клеток будет уничтожено ЛепоХгом (рг Z^0' И колониестимулирукиши, фактор (рануло^итов) мХ .нижать продолжительность нейтропении. вызванной „ " долевой терапией. На практике опухолевый ответ Е’ зап- - интервале от.здоронления. например при лейкёХ
декй, до отсутствия реакции, например при меланоме
Побочные эффекты
Отдельные препараты специфические токсические ты. но общие побочные эффекты включают тошноту и nZ (противорвотными средствами, такими как метоклош^ дексаметазон и гранисегрон - см. гл. 30), изъязвление ЖКт' понос, алопецию и угнетение костного мозга, которое moZ привести к снижению продукции любых или всех элементов крови. Лейкопения связана с увеличением риска оппотт мистических инфекций; тромбоцитопения ведет к кровоте пениям; снижение числа эритроцитов приводит к анемии Винкристин и блеомицин, не вызывающие угнетения костного мозга, являются исключением. Большинство цитотоксических средств тератогенны
Лекарственная устойчивость
Некоторые опухоли устойчивы к химиотерапии изначально. Длительное применение химиотерапии приводит к развитию устойчивости за счет мутаций в опухолевых клетках и снижению чувствительности к проводимой терапии.
Алкилирующие агенты
Эти средства широко используют в химиотерапии опухолей. Длительное лечение нарушает гаметогенез, большинство мужчин становятся временно стерильными. Применение препаратов этой группы связывают с увеличением частоты нелимфоцитар-ной лейкемии. Циклофосфамцд метаболизируется в печени, образуя активные метаболиты. Метаболит акролеин иногда вызывает серьезное осложнение — геморрагический криз. Внутривенное введение 2-меркаптоэтана сульфоната натрия защищает мочевой пузырь за счет связывания с акролеином в почках.
Цитотоксические антибиотики
Доксорубицин является широко распространенным средством для лечения лейкемии, лимфом и различных солидных опухолей. Антрациклин, который может связываться с соседними основаниями в парах ДНК (интерколяция). Он ингибирует синтез ДНК и РНК, возможно, за счет топоизомеразы II. При кумуляции в высоких дозах возможна кардиотоксичность, формирование свободных радикалов, которые не инактивируются из-за отсутствия в сердце каталазы.
калоиды барвинка и таксаны
криетин используется при острой лимфобластной лейке-1, лимфомах и некоторых солидных опухолях. Оюззывает сическое влияние на вегетативную нервную с иферические нервы. Винбластин применяют для лечения |фом и тестикулярных тератом. Он оказывает юле тую миелосупрессию, чем винкристин, но юнее не сичен. Таксаны являются относительно новой гру пиратов, получены из коры тиса. Паклитаксел в комоина с цисплатином или карбоплатином является препарате»
*ыбора при пак.- о-...
’ ""X ' «МЛ1ГТЫ
Установление амстилентетрафола^ i шения дезоксихридилтю,- Не{’<"!Гиить £,я «*«» ТУ Быстроделяшиес?^
лезокситидилата для сингом ДШ?™ ТЮСТО,~ я делению клеток иД? ЛНК ®	препвгз»-
лейкемии. лимфомах и некто	тля-ОюиакМ
НСКПТОР“Х солидных ацскаи*.
Антипиримидины Флуороупаши коми-—Wr »- ».
лезоксихридиловх-ю ки-п -	контор. ирхттся вс фги.-р.-
синтетятх _ л ' КЖСЛОТУ которая угнг-ает -п.-цжи--Фермент. ответственный за когтог-гл.-жани-снижени?1^1ИЛаТа ” ™МКПИЛ0ВЛ1° кислоту СаижзДНК ю-я исполятх ОсТ?™°ста тамидиловоИ кисло-ъ. Фгтол.-ьтикли используется для лечения солидных опухоле».
Моноклональные амтмтела
Трастузумаб взаимодействует с реиепторами челпточкжлго эпидермального фактора роста 2 iHER2 пса» а истопчется для лечения раннего и метастатического рыз мкхвэт,-ных желез с гиперэкспрессией HER2. Рггексимаб зижрмет ^'™’*Ф°ииты М связывания с поверхностным Бедком (С 02(1). Он используется для лечения В-клеточной лимфомы Указанные препараты вводят внутривенно, ли с«чеиа-токсичны. Бевашпумаб является ингибитором кхеудзветт? эндотелиального фактора роста Он увеличивает кыкхэде-мость пациентов с колоректальным раком при -татата-кж» в сочетании со стандартным лечением. 5-фгу'орохрапилом  фолиниевой кислотой.
Гормоны и антагонисты гормонов
Глюкокортикоиды (например, преднизалон, утнггюте (ведение клеток за счет влияния на синтез ДНК.. Они терма? используются при лечении лейкемий, лимфом и рыи молочной железы.
Рост некоторых опухолей, особенно карциномы »шк«ч»№ железы и простаты, частично зависит от гормоне®. Удаление желез, продуцирующих гормоны iнапример, удаление мяса. при раке простаты), применение гормонов с протизктххжхж-ным действием или применение антагонистов макет зыжкъ регрессию опухали. У женщин с опухолями. чувстеапельагми к стероидным гормонам, широко используется в качестве адъювантной терапии при хирургическом лечении рака можчныл желез и для лечения метастатического рака маточной железы в постменопаузном периоде тамоксифен, антагонист эстрогенов. Ингибиторы ароматазы авастроэол и летрозол амжзфуют превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях. но не в яичниках. Они не должны испатьэовиъся в пре-менопаузальном периоде, но они менее токсичны и поэтому предпочтительнее тамоксифена при течении метастатического рака маточных желез в постменопаузном периоде
При раке простаты диэтюктвльбэстроа был замещен аналогами гоналорелина (синтетический гонадотропин-рели-зинг гормон ГРГ), например бусереливом у которого меньше побочных эффектов. При длительном использовании аналоги ГРГ вначале стимулируют. а затем угнетают секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), подавляя таким образом выделение тестостерона. Начальное увеличение секреции ЛГ вызывает рост опухали. Эта .вспышка» может быть предотвращена антиандрогенами, например флутамизом К сожалению. эффекты гормонов временны, потому начинают доминировать гормон-независимые клетки.
Противоопухолевые лекарственные средства 95
(воревматические срецст.
ИЛ-2
1»роАнИХ>П°и
ИЛ-2
бязипиксимао
циклоспорин !Якролимус
Модуляторы цитокинов
Плаз»»-, гическа^ клетка
ФНО-а ИЛ-1
Моноклональные внтитала
Ингибиторы мльцинеарина
Хемокины
Воспалитегьнь.е
ЦИТОКИИЫ
1ИЛ

Блокада рецепторов ИЛ-2
Антагонисты ФНО-а адалимумаб этанорцепт инфликсимаб Антагонисты ИЛ 1 анакинра _______
Повреждение тканей хроническим воспалением
Иммунодепрессанты используются для предотвращения резкий., отторжения трансплантированных органов. тканег например сердца, легких, почек, костного мозга. Они также „енол.,.укнся при заболеваниях, имеющих в своем патогенезе аутоиммунный компонент, например ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), псориаз, миастения (см. гл. 6), болезнь Крона (см. гл. 13).
На упрощённой схеме антиген (•) представляется CD4 I хелперам, которые активируются и синтезируют ИЛ-2 (стимулирует пролиферацию ТЫ-клеток) и ИЛ-4 (стимулирует пролиферацию ТК2-клеток). ТЫ-клетки контролируют инициируемую макрофагами реакцию, включающую выделение проноспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей а — ФНО-а и ИЛ-1). Tlil-ответ доминирует при некоторых болезнях, включая РА, где ФНО-а и ИЛ-1 имеют большое .качение в патогенезе. Т1т2-клетки вызывают пролиферацию В-клеток и превращение в плазматические клетки, которые синтезируют антитела (). Т1т2-рсакция преобладает при аллергических состояниях, например астме (см. гл. 11). Отторжение трансплантата (например, почки) включает Thl-и ТЬ2-ответы.
Цитокин ИЛ-2 является наиболее важным для пролиферации лим.|юциюв (ТЫ, Th2). И циклоспорин, наиболее широко используемый иммуносупрессор (на рисунке сверху слева), Действует .а счет угнетения транскрипции и выделения ИЛ-1 Ххтяхгж': " и'н’р' “ею>
* ThI-клепай. ZL	Рецепторов на активиро-
лои) У-нетакп Р Гер0ИДЫ (1,а"РимеР- преднизо-родукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1 и
(см. гл. 33). и широко
ИЛ-2
с другими иммуносупрессорами. Цитотокса^езж згт воопухолевые препараты являются шмуэосуерк..ти (см. гл. 44), некоторые из них ис пользуются дд хчяи аутоиммунных заболеваний метотрексат.	в
рисунке сверху справа). Однако бодьцлэслс е -р гж ком токсичны для длительной нммутюсуттреесязкй -. за исключением тех случаев. когда другие фективны или не переносятся пациенте»*.
Использование иммуносупрессоров -елг'-.-л*. там с пересаженными органами. но их с определенным негативным влиянием ,ас®‘3\л^с^ тельности) к инфекциям и развитие козов и лимфом. Длительное исполыювзние КТ1- связано с широким крутом побочных	' ДХ*5
Ревматоидный артрит является зутедчму- -=^ нием, характеризующимся хроническим У-синовиальных суставов. Это связано с nif^K^ctaJfc»v« телами к ревматоидному фактору и ' лениями, например васкулитом и альвео' •	'
течение РА непредсказуемо и ктиниче-^1*^^^ «прениями. характеризующимися нии за счет развивающегося синовита ь, ния колеблется от умеренных до агРео‘\н)й иен* -ч форм. Через 10 лет посте начата	ПР-’
ентов способны сохранять работоспо-л. ,Н'-
Нестероидные противовоспалител***^L^-koo1 '.
ГЛ. 32) ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДТЯ СИМПТОМ** суставных болях и скованности, но
U S-M1V>'WHMC «бОЛСМНИЯ Мадмфицдр',

 "^.5 ^ЯСНЫ ‘••™>ЧЯГЬ‘ м к;,к f
I I	эрозиртИМОИ. но он.,е . .	.	. •Л'.-ртч-
I
И	«споется ч... ,е клк	’
В е*1’!*1 6ыСТГ*'° 1 "° кр- 	МЗАГ к
В ;^"ны-испмк’>ютда1,-ф^1у^гт1.
II г сннз' слева' Эта препараты зоре нс «уймется ремиссия в течение 3 мес. в х 'кП1мет 50-процснтное улучшенщ-
он ---были
_ (HB рисун-' Пациентов 40 * иаииентпв
широко исполь-
^пкостероидь
стртикостероиды (например. пре.;г	----
я. кч™„. рак. «и.
нымуиосутгреоорами Ониде.	,777*
торов транскрипции, например \F-kP . aj». ] Таким об7 зом снижается транскрипция генов многих цитокинов
)П-2 является важным фактором, снимем шпм» пролиферацию Th-клеток. Многие побочные эффекты коп-гнкостероидов обсуждены в главе 33
Амтипролиферативные средства
Хмпюприн широко используется дтя г пел отвращения реакции отторжения трансплантата и при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ. миастении (см гл 6) . Он метаболизируется в меркаптопурин, анти метаболит, которым угнетает синтез ДНК (см. гл. 44) В результате цитотоксического действия угнетается клональная пролиферация в фазе и - ~.~кттии иммунного ответа. Основным побочным эффектом является угнетение костного мозга.
Микофеиатата мофетил используется дтя профилактики острого отторжения при пересадке сердца и почек Он превращается в организме в микофеноловую кислоту, которая утнетает инозинмонофосфатдегидрогеназу — фермент, необходимый для биосинтеза пуринов. Препарат более специфичен, чем азатио-прин. потому что в отличие от других клеток Т- и В-лимфоциты затжны синтезировать пурины de novo К побочным э;»с>ез.там относят нарушения ЖКТ и угнетение костного мозга
Ингибиторы кальциневрииа
Циклоспорин является циклическим полипептидом, полученным из грибов. Он не обладает цитотоксическим и миело-токсическим действием. Циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином, который относится к труппе цитозольных белков иммунофилинов. Комплекс белок-препарат затем ингибирует кальциневрин. фосфатат которая активирует фактор транскрипции Т клеток NF-АТ. связанный с синтезом ИЛ-2 в активированных клетках. Угнетение продукции ИЛ-2 имеет несколько последствий, включая снижение клональной пролиферации Т-лимфоцитов
Циклоспорин назначают внутрь, хотя он плохо всасывается из ЖКТ Он используется дтя предотвращения и лечения отторжения пересаженных органов (например, почек, сердца. ^Нефротоксичность является НаИ^Х^ГХек^°-ным эффектом циклоспорина. Другие пооочные эффекты гипертензия (у 50% пациентов) и гепатотоксичности
Такролимус имеет сходное действие, но он более активен
Моноклональные антитела
**>зиликснмаб является моноклональный анти •	-
>** связывается с а-субъединиией рецептора »	"	_
п°верхности активированной Т-клетки Действует >...
			
Фшиевой кисдю-ъ
Ш Ш, у...	XII п;1<еч„ с,„, ,,.ч
М1АС ДЕЕ печ-7- г ? 2*”' ’л-г -емын -те-!г.,. wft-n. имеет мгиыш''гт-п та. г»
коствюрт млчг. 7.7.,ТГ смааебев Мсивг. ,rUr.ullt
Сульфааыызиь
77 р»	о-хкле- вллмжтегыпю ртгван№П|
чел. 7-7 ил£ •caKta.syenet v» петеняч мечтаешь», «.ко,.- язы-.--.:^ сдггте «см ед |;. МомОич .«рт™, - -вмивосиждлвоиг.) мкдю-ь тежиестеч ГК^ччш эЬЬ«. -ты сульоылльзгнЕ з опяеввкте жук.1к’1кпеяш су	w
ноной частью в вялючикт омпа.	АКТ »
нив в системе крлвг
iKT-inir-b млета. iu-зни	,,,г яи, —а
мы-шечве Пре РА эффект	всоста р,
иЯ медленно. ыеьс'.еыьгьньЭ эфес- пттокиитегс. черт! з-б мес Механкж лейстниЕ завет» виеоеж. Гкчэзчныи вЬФежты
включаю: аяв. -iurywe₽sct овгнгмы кртяи w прегтеинзг»»?
3 экшк б.'Ч пыжнптв rpfcucu- шлызшег «Ьфстт Вмчхте с тем побочные эоюежты вс.ЗЕииаег м .4!—ппииин-ma при лечении г течение гадь	жысг1 > шюпм'заес вгемл
исгюльзуютоЕ реже, тж кы. иеткяск.’гю« метогрексап'м ~енишолами и<к« деАстнве. аджжюе к жкюп После мае ото 75Ш аяааомв с РА опагмп уяучаяешяя.
Механизм гвистнее чевзж. я: н.чючьг'-	гцэхр*".»"
ИЛ-1. Пдапчные эффекты аваямас' часл? > ш пцциемпчн
и НК ГЮЧЫГ" Т'1ПТЧ.”"* ЛВС”’ . СЫПЬ, ’тспешнэги»' И М!Г>Ще«чч в системе крпнг. Кэ-и сюбохяил эффектов препдртг щймп лереноежтек. возтпму сейечвс <ов пряо«нжт« иешсп’
Гмзртмапдмртим збычи» жэт.'.г.'v- щ
реннэй СКВ Os менее эфйвжпие« чем цгуг»^ М1\С. «о испагьзуетсв с зим 1 ксм<:«5эрт!1ви««с‘> першии Мечгнн действия нежзвестея Поб.'•тагае эффекты нетжеоч: может рвзипся «мееттасё ретаигг Токсические >Ь<Ьекгы нпзиууяю- резке, чем у хверомми (см п 4’1. нм нсобяшкми ежегодное збслевпшгэ1е у луджт
Актмгтмямыс вфмидаты
ыив •УПС ж	Ммфжккхмаб к юзлим'мзб стан
сятся ж гумаЕЖЗ^ошяшкм зммоиммкпяым лиги телам к ФНО-е. Эзжзероетт ежвктся рт«о»мб«шпт>ой макею тш
чеде~:с 0210 л шит1' с К-эемсном те шнечесю’па IbG*. .-дгалиг.-е с ФНО-а  чгжтагг «по •тх?*жпллпг¥-цг-ное де*ст»е Эти дрегзиге"ы машь х*’пл< при РА = < пч?с !?тс\тствкя рт-тмм я* гкг М1АС, сбжгою комбинкртюгся с жг..р.«гАмм Ом тзжхе а^ммеи^^сч пг” бопежч Кгтаи псорегтичеххам артрг-е  люортше Нмфткснмаб нанмча ется кгеризе*®? ш-м гае $ мех •Кы.’чмхмзб и тгаиериепт назначают эоукошэс
Аи-т-ФНО-а-щретдркты унепгпиают чуктшпельнуть к инфекБ»  ажгтажгуюг губертсужз Другие побочные эффекты рт-тижжи if нт- . реакции пшертуктяительно ста. нафуиеажя в системе крови.
Кнгкинр* является моиожэонхгьным jhth-Hi-e-аитателом- Исиользтекя ори РА. однако аятн ФИО -ср-дстаа -зедэе^ительнее так как окв баке эффективны
Отравление лекарственными средствами
Амт»доты
УГЛЕРОДА (MOW О, (гилербаричесжм опмганащм)
ПАЛАЦЕ ТОМОЛ ацатилцистаин */• матионин л/о
ОПИОИДЫ налоксон
железо
АКфарроксамин'
МП АНОЛ
И ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ
этанол фомепизол*
(угнетает алкоголь
дегидрогеназу)
ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА атропин/пралидоксим"
СВИНЕЦ/ртуть комплексообразующие соединения
САЛИЦИЛАТЫ фенобарбитал
Колиме гао
Время поел» отрмлвиии
— Дыхании
t»Miin|i«iypa тала
Оииим состояние готнаиия
Промымиитт жалудка
Снбцифичпскив антидоты
. Щелочной диуриК (в/и вливание NaHCO,)
Наиболее часто причиной отравления становятся ко прок самол*' (парацетамол + декстропропоксифен''). парацетамол и трициклические ................ Однако в большинстве
случаев смертельный исход наблюдают при отравлении СО, содержащимся в выхлопах автомобилей (в особенности но касается мужчин). Нередки случаи отравления двумя Л< и более; алкогольную интоксикацию регистрируют в 50% слу чаев. Сознательное отравление происходит в основном при совершении попытки самоубийства, при пом от ингоксика пии умирают свыше 3000 человек в тол, В больницах смерт ность составляет всею 1%. Случайные отравления чаше всею возникают у детей до 5 лет и результате приёма JK или прогла тывания бытовой химии (отбеливатель), хранящихся в доступ пых для ребёнка местах. Пациенты с отравлениями должны в первую очередь пройти быструю, по тщательную лиат нос тику (па рисунке вверху). Необходимо исключить другие причины (например, черепно-мозговую травму, эпилепсию, сахарный диабет), способные привести к развитию комы и аномального поведения. В большинстве случаев пациентам с отравлениями достаточно общею поддерживающего лечения, В экстренном порядке определение вызвавшею интоксикацию ЛС нрово дят редко, однако в некоторых случаях (на рисунке вверху справа) по состоянию пациента невозможно определить сте пень передозировки, поэтому для выбора необходимых методов детоксикации (на рисунке посередине внизу) или анзмдо* кт (на рисунке слева) необходимо измерить концентрацию лекарш венною вещества в плтттме крови.
Для предотвращения последующего всасывания ЛС ршп, ше использовали ипекакуану* (рвотное ЛС) или промывание желудка Однако в настоящее время пи методы применяют редко, поскольку нет весомых доказательств того, что они улучшают прогноз у пациентов с отравлениями. В наши дни для уменьшения всасывания всё чаще используют акт пни
Актиеироаанный уголь, гемолерфуэия •
** Артериальное дмлеиив
Усиление элиминации
ЗемодлеиИй нсясывания
Акгияированный уголь
Повторные дозы активированного угля (желудочно кишечный диализ)
Гемодиализ
токсин, паоацвтй)^7-«•new литий салицилаты “«’анол Э’илаиглихолк
теофиллин
Дигоксин салицилаты (спорно.
салицилаты литий метанол
теофиллин барбитураты
ронпнный уголь. Исследования на добровольцах показали, что он уменьшает всасывание многих ЛС, особенно при его исподы топании в течение первого часа после отравления К сожалению, клинические исследования нс смогли подтвердить, что активированный уголь влияет на прогноз при отравлении, тем нс менее сто часто назначают пациентам в течение часа после попадания в их организм высокой дозы потенциально токсичною ЛС. При некоторых тяжелых отравлениях иногда применяют методы усиления элиминации ЛС.
Уменьшение всасывания лекарственных средств Рвота
Ипекакуана* вызывает рвоту более чем у 90% пациентов IpiiMciicHnc этого ЛС возможно только у находящихся в сотнании пациентов. Доказательств того, что ипекакуана* Уменьшает тяжесть отравления, в настоящий момент нс существует, поэтому в клинической практике её практически нс используют.
ПРНМ.в>ш,^в ЖеЛУДКа
РЫЙ »существля1т1к<1 "В0ЛЯТ желудочный зонд, через кого-'* PH III, ИЛИ ДО „ "ромывание желудка 300-600 мл волы ®с J ео итштия нет т 1"И|"1СН1П| Прозрачной воды). Если пациент л<"||р.11И||, ’Ходим° выполнить интубацию, чтобы "!*’ "Ромывание ЦИ10‘ 1,0 истечении I ч после отравлен11" ЛС|,>ксикаиии II, 14,1 |1еРес,;|ё| быть эффективным метол’" лИ1тп, 11С6ОДЫ1,,.., 'КОЛ,’КУ 0,10 способно вынести из орган"3" 11 'ечетпц. । ч к"личсство токсина. Промывание же1'1 может умс1п,|Н|.'1,11 ,1о,,аДания в организм сильных токе"11' "Р^иноцою,. ... ’ Гяжесть отравления. Промывание *С-П-,н,0 BemCCTBlIMn' ,1|1И 0ТРаВЛеНИИ едкими и горючим"
98 Отравление
лвкарстнанными средствами
. тивироваиныи уголь
^виромнный уголь мг отий ,„iptr ,мй f
Л шгега. обладающий огромной >г„ ',иГ,цц, ,	1
"^.петнениых веществ в пропорции щ
1С^ к I ' лс Активированный угод,, ..Г„, £ис«шества и органические рщ гнориц,ги	-
^ан пациентам бе г сознания. е< аи „!/(.,	>
^ьнмх путей, поскольку велика вероя.щ.ль ш ггиХи
усиление элиминации
усиление элиминации токсичных венгсг. гв ц„.„, тить время выздоровления, однако лою.
^ный метод способен снизить смерзши,,
существует (за исключением комы IV сталии?	‘‘
Повторное введение активированною /( и
лить злиминаггию при промывании Желудка . .
довольно безопасен (за исключением случает-, ,/и, ... '
Щелочной диурез. При внутривенном шгедсиии •.'.')<( < , н мочи сдвигается в щелочную сторону (pH /	?, „ ((	1
В почечных канальцах происходит ионизация еллОмЛисщи (например, ацетилсалициловой кислоты) что  реабсорбцию. Подобным образом кислотный диугя , тивен при (правлении основными »-.< гш•< ((:;1Ми (амфет.змипом и «экстази»). Форсированный пи точной диурез имш и гы.м внутривенного введения больших обы-моя ыым. ыыгрж-.шги NaliCO,. может нанести вред органигму, полому »: и.тегоя шее время этот метод нс нрименякп
Гемодиализ и гсмопс|х|»угия инвагиигпаг. методы, Требу юшие катетеризации аргерии и вены (обычно иа руках) для обеспечения временного экстракорггоральиото крожязбраще ния. При гемодиализе всгпссгна по градиенту конггситрапии проходят через диализную мембрану и нсрсхо/|ят в диа.ги гиукз жидкость. При гемоперфу ши кровь проходит чс[»сз колонку, которая наполнена активированным углем или смолой ех/4) бирующей лекарственное всшсство При испо.тьювлнии дли вых методов существует определенный риск (могу; гюгиикнугь кровоизлияния, воздушная эмболии, инфекционные гараже ния, повреждение псри(|зсрических артерий). Кроме нгю, уко речение периода полувыведения ЛС нс всегда к</ррс.ги|>ует с улучшением состояния больного (и не снижает смертности пациентов). В некоторых случаях (например при (лрзвлении ЛС группы карбамазепинов) погпорнос применение активиро ванного угля так же эффективно, как и гемоггерфузия.
Ацетилсалициловая кислота
Звон в ушах, гипервентиляция и усиленное гготоотаслсггис признаки отравления салицилатами. Кома возникает довольно часто в случае очень тяжелой интоксикации. Нарушение кис-лотно-основного равновесия может быть осложнено раздражс пием ацетилсалициловой киежлой дыхательного центра, иызы ваюшим респираторный алкалоз. Кроме того, при ра язбшении окислительного фосфорилирования но шикает метаболический ацидоз. При отравлении ацетилсалициловой кислотой необходимо в первую очередь измерить концентрацию салицилатов н плазме (в течение 4-6 ч после отравления), э гскгролито» и гаюв крови. Промывание желудка (в течение I ч после <лраю ления) сочетают с приёмом активированного угля В слу ае тяжёлого отравления (когда концентрация в гьгазмс ггрсвыг ы <гт 500 мг/л) необходимо применение шелочгггяо лиурсм. Пр очень тёжелых интоксикациях применяют гемодиализ.
ЙХиеТраисиолом
или с жалобами на тошноту и рвоту. (», ио^ псинии 12 ч прием относительно небольгшгго количес иболсс
10 Г, ИЛИ 20-30 таблеток) может принести к р1"	(Мо;|
Ильною гепатоцеллюлярного некроза. В нор • 1 ‘ Метаболи тируется путём конъюгации в печен , < • .	(|Х
использовании высоких доз ЛС происходит насышс >
«'» и	исто,
и	,мольными ^тивныи хинон начинает
“'И Адсчилии^ин (тХимзю,	бСЛКОВ’ ^вая
И м<лионин (ZT Внугрь Или mi “НУ-"'"Ы чри о.равзении	внутрь) ~ сильн«« анти-
*-юг	,КККадЪКу °*'и ус™-
иани< Н1зм < in	с1сии Перед введением антидота
4 '< (или болею ||<д к* отТ/и 1|арацетамолом по прошествии Мюли для онр j, |С’..ИМ хлсиия необходимо провести анализ 1 '<	< ZZZ *‘™,раиии ЛСвшзазме. В течение
уголь Иызбходимо< г 0#но использовать активированный ->и< им<кжТкон тешп'?ИМеИеНИИ aH™	«
НО - И. низ ин, и 1Н1КН1,М1ИИ парацетамола в плазме крови < ии. зьнои номограмме, объединяющей по одной оси I' AXT mi/л КИ' ‘^>ики’ соответствующие концентрации I Мш/н после 4 ч и 30 мг/д после 15 ч с момента отрав-з. з1н ' номограмма основана на результатах исследовании множества смертельных и несмертельных случаев ' Р ’-шеиия парацетамолом, которые проводили до появления ярр пивною лечения Если концентрация ЛС в крови 11 ни. Hi;, выше линии-200, введение антидота продолжают. В । руину риска входят пациенты с недостаточностью глутатиона например, при расстройствах пищеварения) или принимающие Л< которые угнетают микросомальные ферменты (в том числе алкоголь). Им введение антидота показано при концентрации парацетамола в плазме крови выше линии-100 (100 мг/л Ногле 4 ч и i<) мг/л после 15 ч с момента отравления). Если иосл. огравлеиия прошло менее 4 ч, измерять концентрацию тгарапегамола в плазме крови не имеет смысла, поскольку его всасывание будет продолжаться. Наиболее эффективный анти-пог при отравлении парацетамолом — ацетилцистеин (вводят внутривенно в течение 8 ч после интоксикации). Побочные эффекты (например, анафилаксия) выявляют у 5% пациентов.
Опиоиды
Для отравления опиоидами характерны развитие комы, сильное сужение зрачков («с булавочную головку») и угнетение дыхательного центра. Антидот при отравлении опиоидами налоксон, который вводят внутривенно до восстановления функции дыхательного центра. Период полувыведения налоксона меньше, чем у опиоидов, поэтому его следует вводить продолжительно, иначе признаки отравления могут появиться снова. У опиоидных наркоманов применение налоксона может вызвать острый абстинентный синдром.
Трициклические антидепрессанты
Токсическое действие при передозировке ЛС данной группы обусловлено главным образом их центральным антихолин-сргическим (угнетение дыхания, галлюцинации, судороги) и карлиотоксическим эффектом. При отравлении обычно достаточно наблюдения или простых поддерживающих мер (применение кислорода для устранения гипоксии и активированного угля в течение первого часа после отравления). В результате атропиноподобного эффекта часто возникает синусовая тахикардия. Удлинение комплекса QRS (хини-линоподобный эффект) — основной признак отравления, в результате которого возникают конвульсии, купируемые внутривенным введением диазепама или хлометиазолар. При удлинении (JRS или аритмиях назначают внутривенное введение натрия гидрокарбоната. Промывание желудка при (Правлении грипиклическими антидепрессантами строго противопоказано, поскольку содержимое желудка может выйти за пределы привратника и увеличить количество всасываемою вещества. Выраженные неприятные ощущения при промывании желудка могут спровоцировать гипоксию и жизнеугрожающие аритмии со смертельным исходом.
Отравление лекарственными средствами
99
Q Побочное действие
лекарственных средств
Р*Нц»« I
мщктм
Реакции II тип»
ПМОЛИЛМ СКА» AHI МИЯ
^ин>нлп>иициллин КИНИДИМ
МЯ1ИЛДОИА
АТГАНУПОЦИН" иарбимдаол клозапин
ГРОМЮЦИИИЧНИЯ хинидин гепарин натрия
Крапивница
в Гистамин
Повреждение
пенициллины сульфаниламиды тиазидные диуретин
ГИПОТвНЗИЯ	Ot». К|Ии|«
Лизис
Реакции III типа

..............
||Ых средств Ра отите побочных »<|><|>ск1ов в результате при
ЛС о.мечаю. более чем у 20% паниенто.........аходяших-
сн пн стационарном лечении. Несмотря на то что данные „Мккты резко имеют угрожающий для жизни характер, они иановюся причиной смерт находящихся на стационарном ючении пациентов в 0.5 1% случаен. Недавно проведенные исследовании показали, что в США побочные действия л анимнкн 4 е место среди наиболее распространенных причин смертности (ежегодно от них умирают 100 тыс. человек) Большинство побочных эффектов можно разделить па лае основные группы дозозавнеимые и дозонезависи-мые Последние выявляются довольно редко, и они имеют иммунный патогенез. Некоторые ЛС способны нарушать (мбриональное развитие плода (тератогенное действие) или увеличивают риск развития опухолевых заболеваний (канце-рогенное действие). При длительном применении других ЛС происходит постепенная адаптация организма, что приводит к возникновению синдрома отмены при прекращении лечения (например, бессонница и тревожные состояния при отмене ЛС бен юлиа leiiiiHOBoio ряда или острая почечная недоста-гочность при отмене глюкокортикоидов).
Дозозависимые побочные эффекты (типа А) предсказуемы и возникаю! и результате усиления терапевтического (гипокалиемия при введении инсулина растворимого, кровотечения при введении icnapiina-натрия) или нежелательного (угнетение дыхательного центра при использовании морфина) дейепшя ЛС. Они чаще всего возникают в результате приема ЛС. у которых различия шачений токсической и терапевтической доз несущественны (т.е. с низким терапев-!!ентчеМкИиГ1’0М °"юшснисм токсической дозы к тера-eimiukotl) или кривая швисимости доза-эффект котопих X.'"'........................... «4ХХХ
................................... '”'»»»«ми.«хкие. про-
ССКИС ЛС . дигоксин, аминогликозиды, ксантины
и цитотоксические иммуносупрессоры. Кроме тою, нрми ной дозозависимых побочных эффектов нередко синими» передозировка или изменение фармакокинетических саойсг. ЛС, когда происходит нарушение элиминации лекарства кого вещества (почечная недостаточность). В peiyibt.it лекарственных взаимодействий возникает 10-Ж лобоешп эффектов ЛС. Это явление особенно характерно дм пшя лых пациентов, которые вынуждены часто принимать рч> личные ЛС для лечения заболеваний.
Дозонезависимые побочные эффекты (идиосинкрапи типа В) возникают весьма редко. Однако, в отличие от дота зависимых, их появление непредсказуемо и часто примою е смерти пациента. Лекарственная аллергия может проямяпа в виде реакций 1иперчувствительности (Г IV типов). ц«"< виды дозонезависимых побочных эффектов классифииироы сложнее. Наиболее опасная аллергическая реакция ороню ма — анафилаксия, характеризуемая высокой смертной**'
Дозозависимые побочные эффекты (тип А|
Нарушения фармакокинетики	и
Скорость выведения лекарственных веществ инЛВ для каждого пациента, а генетически обусловлю'|юе1Г1Ию ние показателя элиминации может вызвать эффектов [например, сукпинилхолин1 BU3b,W'ct.tUl>viiii''< тельное апноэ у пациентов с недостаточностью im |1(X,lUv тсразы (см. гл. 4)|. Если выведение Ж лит путём клубочковой фильтрации или кана'^( к то различные заболевания почек могут пр1"к^аУииини Ч" токсических доз лекарственного вещества (iei аминогликозиды, дигоксин, амфотерицин
• К*' Лекарственные взаимодействия _ b^h^',< В)аимодействия лекарственных вейке & lKtU1»c , ствия одного ЛС пол влиянием ДР)11>н HgMir«o*l,f лежат фармакокинетические и ФаРмвК?(| тВи» ‘ мы. Наиболее часто данные взанмо.в дозо^в"1' использовании ЛС, обладающих си
1ойочное действие лекарственных средств
, н ЛС. кривая зависимости доза- хМхч
1	НаКЛ°На <ЛС С НИ1"“< «РзпеитС^
/•^тем»
.^динамические взаимодействия
чаСГО вь,нв;,я'ш Фармакодинамические „ Ттаи*- имеющие простои механизм возник <*>. при сочетании бромдигмдро-хлорфенил.^""" И А1КОГ0ЛЯ. оказывающих одинаковое а/о
% ПГК'Н<*ОЛИТЬ ™же1ЫС повреждения ЦНС И тХ?ИС’ ^?ивГут обладать противоположным действием Н। ^1рот-VnHMX бронхиальной астмой 3-блокаторы нейХиГ’ З-агоннстов (и теофилшна) в пезхтоТГ
;жст „роиэойти тяжёлое обострение заболевания Хе"™ _.1Ьным исходом).	(даже со
*
^риакокинетические взаимодействия
Вскымнис ЛС. повышающие (метоклопрамид) или пони ыхчпие (атропин) скорость эваку ации содержимого из же™ выдать на всасывание ЛС. Кишечно-печёночная иипХ ормьных контрацептивов (особенно низких доз эспюте’
**> может быть снижена под воздействием антибиотиков что ж«ет привести к развитию беременности (антибиотики унич к1Мют микрофлору кишечника, способствующую высвобожде-
, »ик' стероидных гормонов из их конъюгатов с жёлчью)
Распределение Большинство лекарственных веществ взаи-I молейсгвуст с белками плазмы крови и может быть замеше-««руптми ЛС. За исключением некоторых ЛС (варфарин, фенитоин, толбутамин'). взаимодействующих с белками батее чем на 90%, замещение лекарственных веществ не имеет особого значения в клинической практике, поскольку (iKTBNiucHBC скорости экскреции быстро нормализует концен-
траиню свободного ЛС в крови.
Метаболизм. Усиление активности микросомальных ферментов в печени (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин) может снижать эффективность ЛС, метаболизируемых этими ферментами (варфарин). При угнетении ферментов (циметидин) усиливается действие варфарина и возрастает риск интоксикации фенитоином и теофиллином. Другие примеры приведены в главе 4.
Выведение Некоторые ЛС могут конкурировать за транспортные системы в проксимальных канальцах почек. Так, например, пробенецид уменьшает выведение бензилпени-Шлина. Тиазиды и петлевые диуретики замедляют реабсорб-чню Na‘. вызывая компенсаторное увеличение реабсорбции моновалентных ионов в проксимальных канальцах. Это может привести к накоплению в организме Li и возникновению Чжёлых токсических эффектов у пациентов, принимающих ЗГО Л С. Приём К.’-сберегающих диуретиков в комбинации С К -содержащими ЛС или ингибиторами АПФ приводит к развитию гиперкалиемии.
Дозонезависимые побочные эффекты
(идиосинкразия, тип В)
в основе реакции пшерчувствительности (лекарственная аллергия) лежит аутоиммунный механизм. Выраженной антигенной активностью обладают молекулы большого размера (вакцины, инсулин, декстраны), в то время как небольшие молекулы такой особенностью не обладают. Однако у некоторых пациентов (невозможно заранее определить, у каких) э™ вешества Или их метаболиты действуют наподобие гаптена и
е тканевыми белками, формируя комплексные конъюгаты^ Антигены стимулируют синтез антител, в резуль орпшизмс возникает иммунный ответ (сыпь, анафилакти зес К1,н шок). Несмотря на то, что развитие лекарственной алл P 11(и непредсказуемо, вероятность её возникновения возрастает "Ри наличии в' анамнезе пациента различных аллергических ^болсваний (поллиноз, бронхиальная астма, экзема).
1 “.г ............-
Хр^1м,иц
^е-НИ)1иХп'ры?кХн.НН'
первом введении моги вьX?’4
пробную анафк.аХ " ...............м”” ’..... ’мтю.
Нарушения системы .
папхзопзи (внизу слева)	" ..............
Циркулирующие антите. ,
лекарственными вешее,,.; . Х.'"М Н RONMtvtencrKvinr с ток крови и образуют ани.'?*	на imnepMi.HTit зтаг
их лизис (©). в некоторых'"КЫ.'' м"""т' ,-ч‘ ’*’•» ’мптнчпнн предугадать Нитш . - 1 ' '1Ч'	шскрпин м,.»,,,,
(ем гл 4П ним .?!'	Щчнижч.щх„,Р„,ц
а потому у паХХ СХ,ФГР<....*’ МС”’К " мн .....”
при нсполХ» '”? в’ЛШТОЧН.ч тью глюко ю (	,
Х нпХто '	Г'ка...пик......
гемолитической анемии (см з л 42)
Сывороточная болезнь - реажння (II ,ипя Онв ...
СТВ"" аНТ"ГСЛ (,gW с ,V .... "
^©)	Са *,аптон-белок-ангвген. Гак<>« япмпчекз
( ( фагоциты не поглощают, и происхоанг его накопченне в тканях или кровеносной системе 11Рн его ..
ннкает воспалительный процесс. зи>в|ч ж закчинй и,в сосудов. Особую опасность представляют случаи, коз да зпн ный процесс происходит в жизненно важных гост шх (нши>н мер. в почечных клубочках) Симптомы пгеор., зк.з, «чил ленне суставов, крапивница и лимфаденопатия
Дерматиты. Некоторые ЛС (вверху слева) вызываю! шире кий спектр дерматологических реакций, часть которых (к счастью, редко) могут оказаться смертельными (например, токсический эпидермальный некролиз. приво’1Я1цн1) к смср ти 35% пациентов). В этом случае ключевую рои. тарпан реакции П типа, при которых под влиянием комптемп тан тен—белок возрастает чувствительность Т лимфоцитов (•>> Воспалительный процесс начинается, как только лимфоцизы вступают во взаимодействие с антигенами. I е ш антиген (•> локализован внутрикожно (мазь с содержанием aniHGuont ка), то в месте введения возникает местная эк земоподобная аллергическая реакция.
Тератогенный эффект
Тератогенный эффект нарушении развития плоди, вызванные приемом ЛС в первом триместре беременности Большинство ЛС свободно проникает через icmuioii laiicu тарный барьер, а потому во времч беременноеiп их приме нения следует по возможности тбегагь Наиболее распро странённые тератогенные вещества алкозоль (a зкогольный синдром плода), противоопухолевые ЛС. варфарин (множен венные врождённые дефекты), вальпроевая кислота. карбп мазепин (нарушения развития нервной системы) н ipviue противосудорожные ЛС. а также тсзраннклины (HnpxiueHiui формирования скелета).
Канцерогенный эффект
Опухоли, вызванные приёмом ЛС. выявляются довольно редко, поскольку производители фармацевтических Ч( всеми возможными способами пытаются нзбежигь почнинич ни рынке канцерогенных ЛС. Механизмы канцерогенного n il ствня химических веществ на данный моменз не пиччтны. однако приём иммуносупрессоров (aiamonpiui в коми к ю ' > преднизолоном) заметно повышаез риск образования тнмфо мы. Алкилирующие вещества (цпктофосфамит) ирг пто к>*и тельно обладают генотоксичностью. становящейся причиной развития нелимфоцитарного лейкоза.
Побочное действие лекарственных <-|>ед| тв
101
Клинические случаи и вопросы
Случай 1. Преднамеренное u.r----------
Oijm. t«»нии>1 nit рэцпытсн * лондонской подземке < пм'йгеш шиш пжчлжнроп на поверхносп> У выживших п-кхлkh|xv» отмечены потливость. сужение зрачков, брали-кччм. ытрх |ненне пахания, гнперсалинация У некоторых
pi UUI ПКЬ хX юро(м
I Какой ши огрмишошсто агента был выделен?
2 Каков механизм отравления’
3 Что необходимо делать?
1 Какие противопоказания необходим,, Им1(
3. Какие лекарственные препараты Вы ***’
Случай 2. Побочный эффект
40 tcincM> пациенту внутривенно был введен пенициллин лта кчения пневмонии. Через несколько минуту него резко сннзинчь артериальное явление, развилось диспноэ с хри-
пами и появилась уртикарная сыпь.
I.	Что случилось с пациентом?
2	Какой механизм вовлечен?
3.	Укажите соответствующее лечение для этого пациента
Случай 3. Язва двенадцатиперстной кишки
ь? к-тннй пациент жалуется на боли в эпигастральной облает, которые усиливаются натощак и ослабевают после приема пищи Он отметил, что боль устраняется антацидными средствами. Предварительный диагноз — язва двенадцатиперстной кишки — подтвержден гастроскопически. Тест с ’’С-мочевиной (см. гл. 12) выявил инфицированность Ке/кхАнчег pylori.
1,	Есть ли необходимость провести эрадикацию Helicobacter pylori*
2.	Если да, какой препарат необходимо прописать?
3.	Какое лечение может быть предписано для лечения язвы.’
4.	Через I год у пациента развился артрит, требующий лечения НПВС для контроля боли. Как можно минимизировать риск лечения НПВС в отношении язвы?
Случай 6. фибрилляция предсердии и „личная недостаточность
V ?2 “е-гнею пациента обнаружен. меряна,.. Уж гп . ияния предсердии) Ему прописали дм.
<Фи6р '' ы сердечных сокращении Лвб<ф4111Жьи rpol“ показал1 Na' 135 ммоль/л (133 14И» к 4 и ы-... мд-5 3) креатинин 145 мкмоль/л (45 IM, 3’	/ <2 5-7 0) Через 3 года у пациента ум,тач.«, „
ММ°Хли голени Он испытывал одышку ври миии«.,и„. " 'гпзческой нагрузке и просыпался ночью .и ,,.1и..
физичсск	«застойная сердечная .........,
П0С^Хны бенлрофлуметазин и эналаприл Статьи. S улучшилось, но » течение того же год. он бы,..,.
ентаулу полной блокадой сердца Лиззи> »р.,м к. в госпиталь с полн
-120), мочевина 45 ммоль/л (2,5 7/)) 37°1М Как дигоксин влияет на частоту сокращения мяв.
ков?
2.	Что показал первый анализ крови?
3.	Что показал второй тест? Что вы шало изменения зателей крови?
4.	Могут ли изменения показателей крови бито прячижж полной блокады сердца, и если да, го какие меишиши могуч быть задействованы?
Случай 4. Гипертензия
При рутинном измерении артериального давления (АД) у 50-летнего пациента уровень АД составил 180/110. Несколько повторных измерений подтвердили эти показатели. У пациента не найдено причин для повышения АД, он выкуривает 20 сигарет в день и имеет избыточный вес.
1.	В то же время пациент чувствует себя хорошо. Спрашивает, почему он должен беспокоиться по поводу .АД. Что Вы скажете ему?
2.	Какой общий совет ему дать?
3.	Какие антигипертензивные препараты Вы можете посоветовать дтя начальной терапии?
4.	Через 3 мес АД не нормализовалось. Что является причиной неудовлетворительных результатов и что необходимо делать далее1’
Случай 7. Бессонница
85-летнему пациенту был прописан диазепам на мчи. .  улучшения сна. Несколько недель спустя сын шшк.> т. неопрятным. В госпитале были обнаружены шлуикишхах заторможенность.
1.	Почему диазепам является плохим выбором ли ииэи лых пациентов?
2.	Как пациента лечить в госпитале?
3.	Какое снотворное наиболее предпочти! ел ьио'
Случай 8. Лекарственная зависимость
-летний пациент найден в парке без сознании, лочаеи в реанимацию. Повреждений не было обнаружено и*'1* (люкозы в норме. Рядом был обнаружен исно.п.иими"1 1
шприц, зафиксированы следы уколов ни руке
1.	Какой диагноз наиболее вероятен?
2.	Какое лечение должно быть начато немедленно1
3.	Пациент пришел в сознание, но чер> ; I ’ сознание опять. Что случилось?
Случай 5. Инфаркт миокарда
60-летний пациент доставлен в отделение реанимации с сильной загрудинной болью. Боль возникла несколько часов назад и купировалась нитроглицерином. Пациент ощущал тошноту и был встревожен. Уровень АД составил 140/75. На ЭКГ отмечено повышение сегмента ST. патологический зубец Q и инверсия зубца Т в отведениях 11, III и aVF. Был поставлен диагноз «инфаркт миокарда».
I. Какие лекарственные препараты должны быть введены немедленно?
Случай 9. Суицидальная попытка
Молодой человек доставлен в реанимацию П"1|‘ подругой и решил покончить с собой ^Р01(,.|И4 ко таблеток парацетамола (ацетомифен), "" l‘l"|'ol„, in1 передумал. На вопрос о количестве таблеток 11
1 til ounput u Mwimvv»»»* точно, но, возможно, около 30. Чувствует Г"|Н1
, 1 ИЛИ ’
И
ет другие симптомы.	чпль'*
I-	Надо ли дать пациенту активированны'11 пр
2.	Через 5 ч после приема таблеток	ш»1"''1'
парата в плазме составила 230 мг/л.
уровня препарата для опенки риска ie •
102
...щди, что есть риск повреждения печени г
3 ^?от необходимо ввести? Какой тест испотьтхетс’ < наблюдения.
4 Йов мехаНИЗМ гепатотоксичности парацетамола и как
4 «йствует антидот?	клк
. Какая категория пациентов при отравлении параце-Смолом особенно чувствительна к отравлению9 Как ’ечить пациентов высокого риска?	к
ай 10. Коллапс
Летний мужчина со стабильной стенокардией имел отно-!ения с молодой женщиной в течение нескольких месяцев ^тясь о своей сексуальной функции он купил силдена лил (ВиагР>) в интернет-аптеке. Во время последней встречи ^принял Виагру, но, ожидая эффекта, потерял сознание и лид на пол.
' I. Как действует силденафил у мужчин с эректильной дисфункцией?
2. Что является наиболее вероятной причиной коллапса9
3. Как лечить этого пациента и какой совет дать ему на будущее?
Случай 11. Алкогольная зависимость
60-летний мужчина доставлен в реанимацию с запахом алкоголя. Обследование не выявило повреждений головы, и уровень глюкозы был в норме. На следующее утро он проснулся и признался, что ежедневно выпивает бутылку виски в дополнение к сидру и другим напиткам.
1.	Что является основным риском при отмене алкоголя у этого пациента? Как уменьшить этот риск?
2.	Дефицит каких витаминов может возникнуть у этого пациента?
3.	Какие лекарственные препараты могут быть полезны при абстиненции у зависимых от алкоголя пациентов?
Случай 12. Отмена кортикостероидов
65-летней женщине был поставлен диагноз «ревматическая полимиалгия» (воспалительное заболевание неизвестной этиологии). Ей был прописан преднизолон внутрь, что привело к быстрому устранению симптомов заболевания, но симптомы вернулись при снижении дозы препарата. Двумя
1енн». онХбы‘м?£"W “ Исп""“ К Сажа но гак как она чувстмщ*«Ч*парт несколько дней бс, лекцчлмы " хоР*‘Шо. то решим, что ДВа 2 по«е прибытия а/‘'Мек”	Номере»
'* Рвота, слабость и or пшенн^ У "** р“жжлис,‘ нии обнаружена лепсД, ”,Пр*
и не регистрируется ппи ,, V 45 ,п<'жжении тежа анализ крови показал р< кС 1КМТЬ •1*6оР«торный ммоль/л (U-S ъ	>25 ммоль,.л ,133-I4S,. к
ком 3 ммоп. . , ; Л.Т"'..."..... "!' ’'°' »
2 м°.1СЧУ па,1иентке прописали преднизолон?
3	’•с ик‘гоянис «висеть oi отмены преднизолона*
• ‘ с эъяснить гипотензию и нарушения лабораторные показателей?
4. Как лечить эту пациентку?
Случай 13. Язва желудка
62-летний пациент предъявлял жалобы на бати в верхней части живота и при эндоскопии была диагностирована язва желудка.
1.	Есть ли необходимость проводить дополни тельные исследования у этого пациента?
2.	Какое лечение необходимо при язве желудка?
3.	Какие лекарственные препараты противопоказаны пациентам с язвой желудка?
Случай 14. Взаимодействие лекарственных веществ
65-летняя женщина с фибрилляцией предсердии принимала варфарин без проблем в течение нескольких месяцев. Она посетила своего врача и пожаловалась на раздражение во влагалище. Врач диагностировал влагалищный кандидоз и прописал флуконазол. Позже женщина 2 или 3 раза замечала кровь в моче.
1.	Почему женщине прописали варфарин?
2.	Может ли флуконазол быть связан с появлением крови в моче?
3.	Как лечить эту пацинтку?
4.	Какой метод используется при передозировке варфа-рина?
103
Ответы
Сл,М« 1.	«*
1 фосфорорганическое антхолинhi »
-ИЬ-................
...................................
ЕЕЬкг?»
ты также имеют место: фасцикуляшш. вялый парши1ч mi.iii.ii (за счет деполяризующего нервно-мышечного блока по и в сукиинилхолина - см. гл. 6). ФОС легко проинкие. черс • I •)!> и может вызвать центральные эффекты. например evaopo.il
3. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно юн-дые 5-10 мин для устранения мускариновых )ффекгон (ом зависит от тяжести отравления, увеличивается до расшире ния зрачка, покраснения кожи и тахикардии.
Пралидоксим. ФОС инактивируют фермент, фосфорн лируя сериновую гидроксильную группу, Блокированный фермент практически не гидролизует, действие необратимо Пралидоксим реактивирует фермент, поскольку имсе. оксим ную группировку, к которой ФОС имеют высокое сродсшо.
Диазепам может использоваться для предо!вращения судорог.
Случай 2. Побочный эффект
I.	У пациента анафилактический шок.
2.	Анафилаксия относится к типу I аллергических реакций (см. гл. 46) при которых лекарственное вещество взаимодействует с IgE. фиксированным на тучных клетках и базофилах, вызывая выделение гистамина, лейкотриенов и других медиа торов. Гистамин вызывает расширение сосудов, снижение AJI, и увеличивает проницаемость капилляров. Выход плазмы н. капилляров вызывает отек мягких тканей (ангио-о.ек), и если гортань вовлечена в этот процесс, это может быть опасным для жизни. Гистамин нарушает дыхание, вызывая бронхосна .м.
3.	Лечение должно быть быстрым. Эпинефрин (адреналин) должен быть введен внутримышечно или медленно внутривенно для повышения АД и расширения бронхов. Кислород вводится для борьбы с гипоксией. После эпинефрина внутримышечно или внутривенно вводят блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (например, хлорфснамин) и гидрокортизон. Гидрокортизон уменьшает сосудистую проницаемость и угнетает дальнейшие реакции антиген-антитело. Гидрокортизон действует через несколько часов (см. гл. 33). При тяжелой анафилаксии порозные капилляры приводят к снижению объема циркулирующей крови, поэтому необходима быстрая инфузия плазмозаменителя.
На пенициллин приходится 75% всех анафилактических реакций на лекарственные средства. Другие препараты, наиболее часто вызывающие анафилаксию, включают другие антибактериальные средства, вакцины, препараты крови НПВС и гепарин. Анафилаксия может быть вызвана укусами насекомых, некоторыми видами пищи, например рыбой коровьим молоком, яйцами и арахисом.
Случай 3. Язва двенадцатиперстной кишки
1. Да, успешная эрадикация Helicobacter pylory вызывает длительную ремиссию.
обычно
2. Угнетение секреции кислоты блокаторами поотоно вой помпы (например, омепразолом) в комбинации с двумя антибактериальными препаратами (например,кларитромицин
t Mcipoiiitaaioi him амоксициллин) шызышищ //, /„ ;и А>п' более чем у 90% пжцаапт ..... р, ппф< КЦМЯ цививаетоя редко (см гл 12-<*2*** инфицированием Helicobacter pylon и секрецией Ou*-**'
I llpo.iiiiow .венные средства или снижет., ** HIHO кислоты (ингибиторы протоновой помпы I)’ 1НС1.1МННОВЫХ рецепторов). или защищал сляж?** желудка (сукральфат висмут, мизопростол» Пяс» -2* Kiiitnii Helicobacter pylon но лечение необкодммо i большой яшы нт при угрозе кровотечения.
.» Я ши желудка или двенадцатиперстной кишки аомш» v I о. li.tuHcHlOB принимающих НПВС.
ишегся после 60 лет В данном стучат пациенту боями « и v m i,, m i mic н.нын риск возникиовеммя пн при приеме НПВС (например, ибупрофена» может бь-, >ow. жен я» счет одновременного применения мизопростол niiriKiHiopoii протоновой помпы. Альтернативой ж.жг f)u._ на 1НЙЧСНИС селективного блокатора ЦОГ-2 (например кокепба). но этот препарат связывают с увеличением чапиа, инфаркта миокарда и инсульта (см. гл. 32).
Случай 4. Гипертензия
I.	Высокое АД увеличивает риск стенокардии. txfar^».i недостаточности, почечной недостаточности и инсулык
2,	Подчеркните важность отказа от курения Преллшм— пациенту спи шть вес. ограничив себя в еде. уэеличитьфгл-чсскую нагрузку.
3.	Основными препаратами для лечения гилертеняи тю-зиды, антагонисты ангиотензинконвертируюшего ферме-ч (АП‘Г»), блокаторы рецепторов к ангиотензину 11 .БРА < блокаторы кальциевых каналов (БКК). Реакция после 55 лет на антагонисты АПФ и БРА часто снижена ю-n «мег низкого уровни ренина. Поэтому тиазиды (например. бгъ-дрофлуметиазид) или БКК (например, амлодипин - будут правильным выбором.
4.	Наиболее правильное объяснение низкой эффес-х'.яи*-сти лечения — несоблюдение режима пациентом Тжпгчшг вопросы помогут выявить, что препараты, выбранные ди начальной терапии, вызывают побочные ээфекты. которые пациент посчитал неприемлемыми. Пациент должен щжд»-мать препарат по назначению, необходимо назначить гор> препарат. Для пациента, принимающего тиазиды ига БКК рационально назначение антагонистов .АПФ (например каптоприла) и БРА (лозартан). Увеличение диуреза и раедзе*-ние сосудов стимулируют ренин-ангиотензнновую елгпг: и переводят ренин-независимую гипертензию в ренин2®*' симую. Некоторым пациентам требуется 3 или даже 4 п?*.-парата для контроля АД. Мультилекарственная терапия с собствует снижению комплаентности к проводимой тераЯ*-но ситуация может быть улучшена за счет исподь*’**®^ препаратов длительного высвобождения юп фиксироы.--» комбинаций (например, Ко-зидокапта. содержащего » • нацию каптоприла и гидрохлортназида).
Случай 5. Инфаркт миокарда
 Аспирин назначают для предотвращения агре .. громбоцитов. Назначают кислород, внутривенно wi. ; е про|иворвотным средством (например, метек о  лая устранения боли. Нитраты (например, ннтрс” |’’"сорбида динитрат) уменьшают работу сердня. ' контролировать ишемическую боль. Бега-агокаторь -	,
мер, пропранолол) уменьшают частоту сокращении потре ление кислорода, снижают напряжение сте
104
р*>ыср инф^рг 14	'
, «см Г» *7»
Громботигики (стрс дддзыиногенл — ТАЛ. <_ы
ЛИЦ 1 »РО
----------------------------------------------	„ , ij/И । -	12 ч посте поякиии* '.имттнжилз ГАП,
яж.1яюи.я бо.иж фибрин-снсцифи-в К***ЛСОЯМНЛ'** И внутривенно ТСГМфИИ ижничк-Clpe-- ^сов хтя предощущения рстромбом Х^вве ** жная иитеринция, номзо.тяи,шяя коссш-*2°по пораженной ШИКдрЛИдлЬНОЙ арЗСрИИ
I	ох^rW тсжжяжкж* ж-
0*fiTzZj\-аллергия. язва жедудка в андмнезе У*^лдгсры - левожелудочюжзя нсд<и./.л<.чность
<-^тнггикя — недавнее кровотечение. заболевание JS^Ma(например, инсульт/. исю>игро..ируемю< initcp
в случае стрептокиназы аллсрзичсскис реакции ^нгзе К стрептокиназе вырабатываются антитела, что LtfMi« эффективность В связи с этим она не должна ^даипся более 4 дней
iДмгоеременное лечение включает несколько препаратов ддггтгетин при ишемическои боли. Для нредотяршнеиия тромбоцитов аспирин следует комбинировать с кло-дереим. Варфарин используется у пациентов с тяжелым wyyrmu миокарда или риском тромбоза внутри желудочков. ^4мжаторы снижают смертность при инфаркте миокарда «25^ Лечение ингибиторами АПФ должно начинаться в тяж 24 ч и продолжаться после выписки паниента, осо (попри дисфункции левого желудочка Ингибиторы АПФ зидюмюептагрузку и увеличивают фракция. и згнания Они жи уменьшают ремоделирование желудочков и расширение аат инфаркта. снижают смертность и частоту возникновения домой недостаточности и повторных инфарктов. Пациенту йены быть назначены статины (см гл 20) так как они спи г®т частоту коронарных нарушений
Сяучай 6. Фибрилляция предсердии и гасгоииая сердеямая недостаточность	ЛИгоксин «дня-
1. Кроне прямого действия на ^р'	’ 1а1ошеГо нерва.
я « ИНС и стимулирует активность У ' м||атИЧеских гежгиая выделение ацетилхолина из ар< >аМсддс»(ИЮ ***« окончаний в сердце. Это приводи , <грИКуляр-> * димости и удлиняет рефрактерность а	частота
**°Пи Аритмия предсердии не измсня‘: улучшить их '«Хг.нии желудочков снижается, поя » ^лнение и эффективность насосной функ.и t Нарушение функции почек.	почек. Эго
• ^«из крови покатал нарушение Ф''11’? . ,щ)И1Оры АГ1Ф
побочным Эффектом ',налапрИЛа_(.,.ия гЛомеруляр-• ‘И’Ушатъ функцию почек та счет сниж - ' Креати-<?М1еиия к,1и 33 е,е| гломерулонефрита	лсчсНИЯ
4 *лЦад определяться до и регулярно в тем и у ддц-*4,(Т1"*ХИН выводится преимущественно по )|Ы что
/tHla новыитен уровень креатинин» и сцитить ,1а Почечную недостаточность.	г1Лдзмс Д°
К, яятоксина и привести к его накоплени (1окалие-’*• .!<И,И 1а,ицеН1рании У пациента отмене « rJ1 '<>й//Г1Иски Результатом приема диурстию 1ре11арата ^^УРируа ж«„жсии » местах связывания пре
СлНай 7
-ма зой сердечной мышиы. Таким образ , и им-t и Истине дигоксина, вы rurtai • лг « сср.згчный блок, что случилось
К.— -
--«.сокиица
м. ' и'жмГТГ 7Ь"'1И', М *алеиио- а "< метаболиты - ешс ”''*и.тмг ианиезпм могут иметь субклиничм»!
них ф,.о ИИ ...ИИ и......... что сп.к^;ЧХ
'• -НИИ, Гхиюлиаинишн. но прим,лит к развитию после-/• ”./> зд 3<4.И' .,1л и,, и » изо.-по может при-зи- ЗИ т ШМКНМЮ И Н/жреж.ииияы
2 Прекратить ззрием зиаи'-.-ма Фх>и« лиил является ЛЗЗЗЛОНИ' З'зм 33р> ИлрлЮЗ. ,.* и<	Ил ,*'и.'И,1И4М11ИИ0-
I3U- (И И' mopia и	-.,vr -у. зотрояке
бгигодиа И ЧИНОВ С угрозой уззв-иаих	4» лзушки ил
Нс безМ> Д‘ И Ианримср у наоивиюг < ииь- >зммс »<	'и»
ЮзШЖЗеЛ1ИНОЗЗ
i У.О1ИЛ13ИЛ Д1.И«. 13гуюЗЦИ‘ (и.|. и,,»/'.' г .НИН» ,..ч1)'>й»Чр'«МВ-... ",..л И / /	-.'И.......1-ИИ..1	'« 'Зь
•лозуз И*.НОЛ1ЬЮЗЗ»1ЬЬЯ в 1<:Ч< ЗТИ‘ 4Up3>lfcO3V |»г,’/з< \* нескольких И. ЛХЗЬ) Пожидмс ТЗ..ЗЗИ.-.. > *<-• •>'	"’*•
сТВИТСЯЬИЫ Г срсд.-зиам уз и* 1.1X1110»»	11	1 ,uu*
с 34О.З«.ДММИ зваззисиза'ИИ. ззоэзому зьзя ни <но» »П*л должна быть умсиьшеиа
<лучай 8. Лгг	гаввъим^сть
Передозировка опиоидами (ы;рш"т> i.^mhvk « зависимые иациенти могут внутривенно . ,1яЛм. Д.и.тунныс ОПИОИДЫ/
/ Налоксон 'л. иифическик <i•.•з.,-  озцн» реЦеТТТО(ЮЬ взятия <<,я Кат азо иду. при 1 д'• знротзил tnu. ОИДОВ
3 Налоксон и МЫ;’ б/лнх г.'лилглл н;я;..О1 «•tHv’T.. з
МИОТИ> ОНИЧИ. I. Он ъ./»0<1И1',я	>... ...1:..; >ну.
зффг.К то»з ОПИОИДОВ Пи"И'!"м г.'? >!>./V ыи.
лоджии тта/.о,1И1и,я тюд тиипелымим ибнылдои, <1Йя сделать тюиторитх ыигдеиие я	•«.-•-т
дыхания Нгы/изрых ОТтиои.’Ы 'наприм»Л) •tr’Wioe
очень билтгшумз чр.л1ь'жизс.'ыз'л'Ь лей- »^>
Случай 9. Суицмдальмая амшти
I Нп. fio тюзлио. Ак !иВир.лзаизчеИ утоп», у'хдзекхзии-только и течение 1 ч тккже приема тицицепамоза
2 ГХхлнечить яо спустя тю крайней мер. 4 часа tkzjk ма наранетамо.и ыэяиеюраиия чренартла t < уял »:лгп 'jun, зкетра/юли, -	. л
действия с истюльял-й-; ней ф • v ии «с /; чре-.аргз ззремя» (см британскую Huv^jw^yrj	г,жк-
уу и (лава 45). Номтярамма чи/.ry оси-,с,ьаг:> фжгхтытих и иефататьиых случаев отравчеимЯ ж> и» ив .печения Если коиценфапия еыше крюязй и'зриммюго .течстоя. как у данного наниенгл	жхиие ппидгги
105
NHCOCH, DtnwopOH»’
ЦИТО«(Х>М
Сульфа’
NAP0QI GSH adduct
N ацетил р бензохинон ими»
ptotwri»
NAPBOI protein adduct
I
Клаюнная смерть
является зффектииным анти
3. N-ancnt lUMCTVitii (ПАЮ
3.	N-attent tiiitereiiii tnz^nr -•- . ,
дотом, внутривенное инфузия, выполненная и течение 24 ч защищает печень от повреждения. НАЦ более эффективен, если применяется в течение Я ч. но лечение продолжают ло 72 ч, обеспечивая успех. Если НАЦ недоступен, |дкжс эффективно оральное введение метионина, но введение затруднено из-за рвоты.
Международное нормализованное отношение (М1Ю) является чувствительным показателем функции печени
4.	Парацетамол (ацетаминофен) является N-аистил-р аминофенолом. Средние дозы парацетамола метаболитиру ются в глутатион и сульфат. Однако высокие дозы вызывают насыщение этого процесса и в результате смежных функций Р450 окисляются в токсический N-ацетил-р-бензохинонимин
(ЫАБИ).
Это соединение может быть инактивировано kohi.tot а иней с глутатионом (ГТ), но токсические дозы истощают запасы ГТ, и затем NABU реагирует с клеточными бел ками. Это вызывает некроз гепатоцитов, и значительно реже, почечный тубулярный некроз. Pet операция I I требует цистеина, доступность которого ограничена. НАЦ н метионин могут замещать цистеин, за счет увеличения синтеза ГТ они отвлекают NABI1 от взаимодействия с бел
ками клеток.
5.	Лекарственные вещества, индуцирующие ферменты (см. гл. 14), повышают токсичность парацетамола. Когда пани енты принимают этот препарат, его концентрация в плазме коррелирует с кривой риска относительно шкалы времени. Эта кривая ниже кривой при обычных дозах парацетамола и отражает необходимость применения НАЦ или метионина при более низкой концентрации парацетамола.
Случай 10. Коллапс
1. Эрекция полового члена зависит от оксида азота (NO), выделяемого из нитрогенных нервов и сосудистых эндотелиальных клеток. NO повышает внутриклеточную концентрацию цГМФ в гладкомышечных клетках артерий, артериолах н трабекулах эректильных тканей. В результате расслабление гладких мыши увеличивает кровоток в половом члене, что быстро приводит к наполнению синусоидов и увеличению кавернозных тел. Сдавление венозных синусов между трабекулами и белочной оболочкой нарушает венозный отток и вызывает эрекцию. Действие цГМФ прекращается фосфодиэстеразой (ФДЭ-5), изоэнзимом ФДЭ, присутствующим в гладкомышечных тканях полового члена. Силденафил, селективный ингибитор ФДЭ-5, за счет пролонгации действия цГМФ улучшает эректильный ответ на сексуальную стимуляцию.
2 Мужчина, очевидно, принимал нитраты для профилактики стенокардии. Нитраты вызывают расширение сосудов за счет продукции NO и увеличения уровня внутриклсточ ного цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов (см. гл. 16). Силденафил угнетает цГМФ сосудов и потенцирует действие нитратов, вызывая выраженную и потенциально фатальную
Быстрое ижзеиие АД, вероятию .игипенш*» м’,иот<» пациента "°И ш Г г доза' и бить помешен в положу .. ’ ""и нотами для увеличения ы.зиртга кр,жи г нолиягмм	иМфгфМИровая. ’ПО Виагра вЯИм,)Ж(.
°”	” ’.ами используемыми для лечения стеиока
ег с 11ГП-Ф' '	' коИсулыаиию врача, прежде чем
Сличай 11. Алкогольная зависимость
I ||р<гр;зшенис приема алкоголя у данного паиие1_ эпилептические судороги. (Имена алкоголя тре^ н .значения длительно действующих бензодиазепинов
хзорлиззсиоксила. Препарат назначают в течение 2 в-)(<и.1спснио снижая лозу Применение препаратов в течение более длительного времени вызывает риск развития лекарственной зависимости,
2 Алкоголь блокирует захват тиамина (витамин Вд из ЖКТ ш । я шля сто дефицит. Это может привести к повреждению нейронов (см. 1,1. 21), палому требуется применение тиамина
( Абстиненция может быть облегчена ежедневным пр? смом акампросата. При прекращении приема алкоголя пре-|Г,ри1 способствует устранению абстиненции. Механизм действия акампросата неизвестен. Его структура имеет сходство ( । |У1;.матом и IAMK. Препарат может снижать действие । зугамата и увеличивать эффект IАМК. Дисульфирам блокирует фермент алкоголь - дегидрогеназу, вызывая накопление ацетальдегида. Лот токсичный метаболит алкоголя вызывает неприятные реакции (расширение сосудов, потливость, тош-ноту и рвоту), что удерживает пациента от приема алкоголя Необходима хорошая мотивация пациента, так как требуется ежедневный прием препарата.
Случай 12. Отмена кортикостероидов
I Преднизолон является глюкокортикоидом, наиболее часто применяемым для длительного угнетения воспаления
2. Да. Применение глюкокортикоидов угнетает выделение кортикотропина и может привести к атрофии надпочечников. Эта пациентка резко прекратила прием преднизолона, и ее надпочечники не могут секретировать гидрокортизон.
< кижские минералокортикоидной активности вызыва-CI ншерю ночками натрия и коды и задержку ионов калия случае рвоты и диареи потеря солей может вызвать уменьшение объема крови и ортостатическую гипотензию. otcytciBHc глюкокортикоидной активности снижается глю-KOHeoicnei и выделение глюкозы печенью, что приводит к |инотдикемии (кортизол, как и глюкагон, адреналин и гормон pocia, может быть антагонистом инсулина).
гстрая недостаточность надпочечников (кризис ллиеон.1) является потенциально смертельным состоянием * может быть вызвано гриппоподобными заболевани-и ,ИЯ-’ К1К в ланном случае, инфекцией ЖКТ. Лечение °'ас| исмсДленное внутривенное введение гидрокортизо-теи 1 ,Ь“;'рую инФузию 0,9% раствора для коррекции гипо-‘1И «щиенту внутривенно или внутримышечно вводят ..	°К<,|>'И 10,1 каждые 6 ч до прекращения рвоты. Затем еде-
вернуц,сЯ к обычному приему преднизолона.
^пучаи 13- Язва желудка
и /•. / '' |!,1Ж||(’ определить инфицирован ли паниеи iioxKiei /ц/о/з . ц(НОМу ,|(о инфСКцИЯ лим микрооргай1* >1 является важным этиологическим фактором лл» я‘ lk l ,7° °"1«леляется с помощью дыхательного 11
„!	,1'1 '"'1ХВНИЯ проводятся ло и после приема "С *
родукция ( углекислого газа указывает на
•(провинность.
106
ннфекинн НеНспЫк-ter pyl^ лечение nnu I  J '«тъ секгеинк"‘ жел>дка с помощью ингибитопш ’НЗПР"М<?Р- ОМе"Р'"^ ПЛИ О ,ок.„ '
Еии
,”А>п- необходима гикания микроопга-крнеТСЯ * ТСЧСН"е года- Эрадик^вд t,-ribn BK-w4aeT комбинированное лечение инги «И^тоновой ПОМПЫ в комбинации с антибиотиками ТОлна из комбинаций включает кларитромицин Тройная терапия обычно эффективна для , *pylon-, однако встречается устойчи-^^^промииину или метронидазолу. Успешная тера-^^ивает время лечения и уменьшает возможность рвения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
*?Щ1ВС могут вызвать желудочное кровотечение и изъяз-? К Цктотз осложнений снижается при применении селек-ЦОГ-2 ингибиторов, но эти средства связаны с высокой сердечно-сосудистых побочных эффектов (см. гл. 32).
—"-Ы с свой жел>,дка и™ язвой в анамнезе должны по отказаться от применения НПВС. Если есть необ-продолжении приема НПВС. требуется комбинация ’^Гбигорами протоновой помпы. Альтернативой является но котики и диарея лимитируют его применение.
СлУчайн
«еществ ’ 3аим°Аействие лекапг 1 м'“.Л'н’п«»»ы,
“«««рди» Э,	«Ри,,
6а’ ’Мболи )ЦЦИи °*ст приводить ] а "а1у кР°ви в 1Р инсульта. ПоХМеИОГ° Кр1а^бра^°Нан^
1мсют высокий риск in Па“ИС||ты с мерцяге* ®°зникнове-
*™ фХв.х
5“к,р«'
• 1 Н'йиент должен прекоатит. ..
" контРОЛировать МНО Так с"ользование флуконазо-
«*р™“ГЛ"Р^
мина К). Значительное кровотечений<ВИ1а' введением фитоменадиона и протромбина. ВНугривенным
107
Список лекарственных средств
ЬииИКЛОЯНр Я)
Лппимимап^	,г (0)
Аыгионрин 19, >'•
А 1ИгромИ11ИН
Акамир'» '< tl‘l ВФ
АкирбоМ 78. 79
Аленлроииг
Аллопуринол 71
АЛфеНТЛИИЛ 51
АлМ5вНДи*>л 91
Алгеплиж 45
Амиго.тайн 58, 59, ИХ, 4I
Амикинин ИЗ
Амилорил <5
Амиодарон 40, 41,
АмигрИПГИЛИИ 54, 55, 6 I
Амлодипин 37, 18, 39, 104
Амоксиклив ИЗ
Амоксициллин 31, 82, ИЗ, 104
Ампиниллии 82, И 3
Амфетамин 24, 25, 60, 68, 69
Амфотерицин 86, 87, 93, 100
Анрпклонилин 27
Apieiyii.ii 93
ApieMeicp 92, 93
Артема Шинн 93
Аспирин 70, 104, 105
Атенолол 37, 39, 77
11 мфибр*' iHJi 47 ригямииии 19. 84. 85, *?0 1‘тмрин ". 29 ЗЯ. 44 45 НИ, 105 И"»”» (лиаморфин) 65‘ ЗилроКТфПИЮН 29, 72, 7.3, 77, 104, 106 i HlllKlKCH/l Milt НИЯ .31 | илроксокобяламин 48 | жи.пии 22, 23, 51-5.3. 67
I либемкламия 79
I ликогил 33, 35, 4.3
I линитил 79
Злиоерол суппозитории 33
I раииссгром 95
I ри и о'рулмтин 86
Атракурий 19
Атропин 18, 19, 21 2 1, 33, 40
Аиезазоламил 27, 35
Анегилиисгеин 99, 106
Ацикловир 88, 89
Дгыьфсглристин 85
/Вгрбснопии альфа 49
Ле ияссгрел 75
Дексаметазон 67, 73, 95
Дексамфетамин 25
Декстроморамид 65
21гк<;|ропропоксифсн 65, 98
Десфлюран 52, 53
Дсфсроксамин 48
Диазепам 14, 54, 55, 56. 69, 99, 102, 104, 105
Дияморфии 65, 69, 104
Дигоксин 15, 41. 42, 43, 100, 102, 105
Диланозин 89
Дизопирямил 41
Диклофенак 53
Дилтиазсм 38, 39
Баклофен 51
Бекломега юн 29, 73
Бендрофлумсг ил гид 35, 42
Бензилпенициллин 13, 82, 8 3, 85
Бензокаин 16, 17
Бенюсульфоняг гекепмегонии 21
Бснссра гид 58
Бетагистин 67
Бетаметазон 73
Ьетаиехол 22, 23
Бисакодил 33
Бисопролол 43
Блеомицин 95
Бримонидии 27
Бромокрин।ин 59
Будесонид 29, 33, 73
Бупигшкаии 16, 17
Бупренорфин 65, 69
Бупропион 69
Бусерелигг 95
Буспирон 54, 55
Вальпроевая кислота 51, 56 57 101
Нанкомииин 82, 8 3 85 |Ь*1™ 'S. «. 4S, !7. И, «7,
Векуронии 19
Венлафаксин 63
Верапамил 38, 39, 41
Вертепорфии 27
Вигабатрин 56, 57
Винбластин 95
Виикрис!ии 95
Вориконазол 87
•ллоперидол 61
алозам 52, 53
11иФр!!ми напрей
1,11 Лец||„ (
••ИВМ» ' ....
,м с—*«...............
Дипиридамол 45
ДисулгЛ’ирам 106
Дифеноксилат 33
Диттилкярбамазин 91
Ди лилсгильбтстрол 13, 95
Добутвмии 24, 43
Доксазогин 37
Доксициклин 93
Доксорубицин 95
Докуки 33
Домперидон 33, 58, 59, 67
Доиспсзил 51
Допамин 43
Дорзоламил 27
Досуленин 63
Дропсридол 53
Зидовудин 89
Зоииклон 54
Ибупрофен 70, 71
Ивермектин 90, 91
Изониазид 49, 85
Изонреналин 21, 25
И госорбида мононитрат 43
И юфлуран 53
Имипрамин 63
Индометацин 71
Инсулин 13, 35, 78, 101
Инсулин изофан 79
Интерферон альфа 88
Инфликсимаб 33, 97
Ипекакуана 66, 98
Итраконазол 87
Клинщрил 35, 43, ЮО
Карбамазепин 56, 57, 75, 101
номера (Ля||
Карбахол 32
Карбидопа 58
Карбимазол 77
Карведилол 43
Каспофунгин 87
Кетамин 53
Кетоконазол 87 Кларитромицин 31, 85 Кломифен 75 Клоназепам 56, 57 Клонидин 24, 37, 69 Клопидогрел 45 Клотримазол 87
*04, 107
Кодеин 64, 65
Кокаин 16, 17, 25, 63, 68 69
Колестипол 47
Колхицин 71
Ко-проксамол 65, 98
Кортизол (гидрокортизон) 73 77
Ко-тримоксазол 80, 81	’ ’ 6
Ламотриджин 51, 56, 57
Лансопразол 31
Латанопрост 27
Левамизол 90, 91
Лсводопа (L-допа) 14, 58, 59
Левоноргестрел 75
Левотироксин 76, 77
Ленограстим 48, 95
Ленте 79
Лидокаин 13, 15, 16, 41
Лиотиронин 77
Литий 63
Лозартан 37, 73, 104
Лоперамид 33
Лоразепам 53, 55, 56
Лоратадин 29
Лофексидин 69
Маларон 92, 93
Малоприм 93
Маннитол 34
Мебендазол 90, 91
Менотропин 75
Меропенем 83
Месалазин 33
Местеролон 74
Метадон 65, 105
Метилдопа 14, 24, 37
Метилендиоксиметамфетамин (МДМА) экстази 69
Метилкобаламин 49
Метионин 49, 99, 106
Метициллин 83
Метоклопрамид 33, 67, 95, 101, 104
Метолазон 34
Метопролол 15, 39, 43
Метотрексат 33, 94-97 Метронидазол 31, 45, 80, 81. 93, Метформин 79
Мефлохин 92, 93
Мидазолам 35
Мизопростол 30, 71, 104, Ю
Миртазапин 63
Мифепристон 75
Модафинил 25
Моклобемид 55, 63
Монтелукаст 28
Морфин II, 15. 33, 53, 5
Мофетил микофенолата
М. 65. 99. 105
НдГТреКСОН 69
^дпроксен 70. 7|
Немаркими *9
Неомицин 85
Неостнгмин 18. 23. 32
Нетнлминин 85
Нефкмыон 63
Нистатин 86, 87
Нятркэепам 54
Нитроглицерин 13. 39. 104. 105
Нитропруссид натрия 37
Нифедипин 37. 39
Норфлоксацин 81
Нор этистерон 75
Оисалязки 33
Омепракм 30. 31
Ондансетрон 66. 67
Пакл итяксел 39, 95
Панк) рений 19
Парафин жидкий 33
Парацетамол 15. 70. 98. 99, 106
Пентазоцин 65
Пентамэиин 93
Пергалнд 59
Перфеназин 61
Пилокарпин 22, 27
Пиперазин 90. 91
Пиперациллин 83
Пнразинамид 85
Пирензепнн 21
Пирндостигмин 18
Пириметамин 93
Пироксикам 71
Празозин 25. 37
Пралндоксим 23. 104
Преднизолон 29, 33, 72. 95, 97, 103. 106
Прнлокаин 16
Примахин 92, 93
Примидон 56. 57
Пробенецид 83, 101
Прмланил 92. 93
Прокаин 16
Прометазин 29. 66, 67
Пропнлтиоурацил 77
Пропофол 53
Пропранолол 15. 76. 77, 104
Проиорперазин 67
Ьнитндин 31, 107
Резерпин 25. 62
Ревдглинид 79
Риамет 92. 93
Рнмстигмин 51
Рисперидон 61
Р^онавир 89
Р^хсимаб 95
Р*Ф*мпицин 15, 75, 80. 101
Ьишиирол 59
С акэшнаяир К9
( жпйутамол 29
Сальмстерол 29
< сюфзураи 53
Селениям 59
Семиленте 79
Сенна 33
Силденафил 21. 103, 106
Солк английская (сулкфат магнии) 33
Сита.: от 41
Спиронолактон 35
Стибоглюконат 93
Стрегпомиции 85
Сукральфат 31. 104
Сульпиркдин 61
Сульфадиазин 81
Сульфаметоксазол 80
Суматриггтаи 51
Сурамии 93
Такролимус 97
Тамоксифен 75, 95
Тсгассрод 33
Тсйкопланин 83
Темазепам 54, 69
Теофиллин 15, 29
Тербинафин 86
Тестостерон 74, 75
Тетракаин 16
Тетрациклин 31, 81, 84, 85, 101
Тиабендазол 91
Тиагабин 57
Тикарциллин 83
Тимолол 27
Тинидазол 81
Тиопентал-натрий 53, 55
Тиоридазии 61
Тироксин (левотироксин) 76
Тирофибан 45
Толбутамид 79
Топирамат 56, 57
Тразодон 63
Триамтерен 35
Триамцинолон 73
Триметафан 23
Триметоприм 80, 81
Тропикамид 23, 27
Тубокурарин 21
Ультраленте (инсулин) 79
Урофоллитропин 75
Феназоиин 65
Фансидар 93
Фексофенадин 29
Фенбуфен 7)
Фенелзин 63
Фенилэфрин 24, 27
Фенитоин 49, 56, 57, 75, 101
Фенобарбитал 15. 55-57. 75. 101
Феноксибеиэамин II. 25
Фежжсиметмлпснипиллии 82. 83
Фентанил 52. 65
Фенпмамин 21
Физостигмин 23
Ф.1екаинид 41
Флудрокорти эон 72
Флуклоксаииллин 82. 83
Флуконазол 87. 103, 107
Флумаэенил 55, 105
Флупентиксол 61
Флутамид 95
Флуфеназин 61
Фуросемид 42
Хинидин 41
Хинин 92, 93
Хинупристин 84. 85
Хлометиазол 69, 99
Хлорал гидрат 55
Хлорамфеникол 84. 85
Хлорохин 92, 93
Хлорпромазин 61
Хлорфенамин 29, 104
Холестирамин 47
Целекоксиб 70, 71
Цетиризин 29
Цефадроксил 83
Цефтазидим 83
Цефтриаксон 83
Цефуроксим 83
Циклопентанол 27
Циклоспорин 96, 97
Циклофосфамид 95, 101
Циметидин 31, 33, 45, 101
Циннаризин 66, 67
Ципрофлоксацин 80, 81
Цисплатин 67
Циталопрам 55
Эдрофоний 18, 23
Эзетимиб 46, 47
Эконазол 87
Эналаприл 42, 43, 102
Энтакапон 58, 59
Энтонокс 53
Энфлуран 53
Эпоэтин альфа 49
Эпоэтин бета 49
Эптифибатид 45
Эритромицин 15, 84, 85
Этамбутол 85
Этидронат 73
Этинилэстрадиол 75
Эторикоксиб 70, 71
Этосуксимид 56, 57
Эфедрин 24, 63
Эхотиофат 23
Список лекарственных средств
109
Предметный указатель
Абсансы 56. 57
Абсорбция лекарсти 49. 70
Агонисты X
внутренняя активность 10
обратные 55
частичные 10. 11
Адеиилатииклаза
Адреналин 21, 106
Адренорецепторы 21
антагонисты 25
Активность внутренняя II, 39
Алкалоиды барвинка 94, 95
Алкоголь 50, 68, 69, 99, 101, 106
Аллергены 28
Аллергия лекарственная ИХ)
Альдостерон 35, 37
Аминогликозиды 19, 81, 84,85, 100
Аминокислоты 50, 51, 72
Аминосалицилаты 33
Анализ связывания 10, 11
Аналоги
нуклеозида 86
простагландина 26, 30
Анальгетики
для премедикации 53
наркотические 53, 64
НПВС 53
злоупотребление и зависимость 65
передозировка 105
премедикация 53
сильнодействующие 65
слабые 65
Анафилаксия 28, 29, 53, 100, 101, 104
Ангиопластика 39
Ангиотензин И 37, 73
Анемия В|2-фолиеводефицитная 48 Анестезия
внутривенная региональная 17
инфильтрационная 17
поверхностная 17
Анестетики
местные 9, 16, 17
общие 53
Анкилостомы 90
Антагонисты
5-НТз-ренспторов 66
NMDA-рецепторов 51
витамина К 45
конкурентные 10, 18
неконкурентные 11
необратимые 11
рецепторов ангиотензина 36
физиологические 11
химические 11
Антациды 30
Антибиотики цитотоксические 95
Антидепрессанты 54, 62
механизм действия 63
трициклические 55, 63
отравление 95
Антипиримидины 93
Антитела моноклональные противо-
опухолевая терапия 94, 95
Антитромбин 1П 44
Аритмии
желудочковые 40
наджелудочковые 40
Ацетилхолин 8, 9, 18, 19
выброс 19
действие 19
действие на ЦНС 51
ингибиторы выброса 18
рецепторы (холинорецепторы) 19
секреция соляной кислоты желудка 31
сердечный ритм и аритмии 40
холиномимегики 22. 23
Аистилхолинэстераза 23
Ацидоз (кетоацидоз) 35, 49. 78, 99
Белки гуанозинтрифосфатсвязываюшие 9
Беременность
медикаментозное прерывание 75
противорвотные препараты 67
Бесплодие 75
Б игуан иды 79
Бикарбонат натрия 31
Биоанализ 10, 11
Биодоступность 13. 89, 91
Бисфосфонаты 73
Блокада
нерва 17
сердечная 41
Блокаторы кальциевых каналов 37, 104
гипертензия 36, 37
стенокардия 38, 39
Болезнь
Аддисона 72
Крона 33, 96
легионеров 85
Меньера 67
морская 66, 67
Паркинсона 14, 22, 50, 51, 58, 59, 66
сердца ишемическая 42
сывороточная 101
Брадикардия синусовая 40
Бутирофеноны 61
Вазопрессин (антидиуретический гормон) 34
Варфарин лекарственные взаимодействия 44
Введение препарата
внутривенное 13 внутримышечно 13
местное 17
подкожно 13
подъязычно 13
ректально 13
энтерально (перорально) 13
Взаимодействие лекарственных препаратов 10 дозозависимые побочные эффекты межмолекулярные 10 при приёме лекарств 96 с рецепторами 10
Вирусы герпеса 89
Витамин В|2 48, 49, 106
дефицит 48
ВИЧ-инфекция 86, 87
Влияние возраста на метаболизм лекарств 15
Волокна нервные постганглионарные немиелинизированные 20
Воспаление
роговицы 26
суставов 70, 71, 73
Выброс
квантовый 19
ренина 42
Выведение лекарств 12
Галлюциногены 69
Ганглиоблокаторы 23
Гастрин 31
Гастропротекторы 30, 31
Гельминты (глисты) 90
Гемодиализ 99
Гемоперфузия 99
Гепарин с низкой молекулярной массой 45
Гепатиты В и С 89
Гидролиз 14, 15, 17, 18, 49, 63
Гиосцин
морская болезнь 67
премедикация 53
Гиперлипидемия 47
Гипертензия 23, 25, 42, 47, 68, 97 тз пи криз 37	’	’ w
Гипертиреоз 76
Гиперурикемия 35
Гипогликемия 79
Гипокалиемия 35
Гипотиреоз 47, 76, 77
Гистамин 9, 19, 29, 30, 31, 33 51 Sb 65, 66	’ ’ ’
Глаукома 27, 57, 73
Гликозиды сердечные 35
Глитазоны 78, 79
Глицин 50, 51
Глутатион 15, 99, 106
Глюкокортикоиды 26, 29, 32, 33 77 73 86, 95 ингаляционные (астма) 29 противоопухолевая терапия 93 синтетические 73
эффекты и механизм действия 73
Головокружение 17, 37, 47, 57, 81
Гонадотропин 74 хорионический 75
Гормон адренокортикотропный 65, 72 гонадотропин-рилизинг 74 аналоги 93
лютеинизирующий 74 тиреотропный 76, 77 фолликулостимулирующий 74, 75
Гормоны 9
антагонисты 75
половые 74, 93 противоопухолевая терапия 92, 93 щитовидной железы (тиреоидные) 76
Горячка белая (delirium tremens) 69
График зависимости 10
Давление внутриглазное 22, 26, 27, 35 понижение 27
Давление кровяное, снижение 36, 37
Декстраны железа 49
Деполяризация, натриевые каналы 1/
Деполяризующие миорелаксанты 18
Депрессанты общие 68
Депрессия 50, 55, 62
Десенсибилизация 11
Диабет сахарный 36, 37, 78, 98
Диацилглицерол 9, 23, 63
Дигидропиридины 39
Дигоксин 15, 41-43, 100. 102, механизм действия 43 токсичность 43
Дизентерия амёбная 93
Дискинезия 59
Диурез щелочной 99
110 Предметный указатель
диуретики 34
' л1я снижения давления 36
калнйсберегающие 35
осмотические 34
петлевые 34. 35, 97
при сердечной недостаточжх-ги 41
тиазидные 34, 35
днэтнламид лизергиновой кислоты 51 ьо
дозирование 13	’  ”
дофамин 14
агонисты 51
антагонисты 33, 51
болезнь Паркинсона 51
нейролептики 59, 60
противорвотные 66
шизофрения 60
Дрожжи истинные 87
Железо 48
токсичность 48
Желчевыделение 13
Заболевания
(инфекции) вирусные 88
кишки воспалительные 33
Зависимость 55
алкогольная 103
бензодиазепины 54
наркотические анальгетики 65
Злоупотребление и зависимость 68
Зона хеморецепторная триггерная
(пусковая) 51, 59, 66
Избирательность (селективность) лекарств 25
Имидазолы 96
Иммуноглобулины 88, 89
Иммуносупрессоры 100
глюкокортикоиды 29, 32. 33, 72. 73
Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы (статины) 46. 47
карбоангидразы 27. 34, 35
обратного захвата серотонина
избирательные 71
обратной транскриптазы
ненуклеозидные 88
обратной транскриптазы нуклео-
зидные 88
протеаз 88, 89
протонного насоса 30, 31
Ингибиторы
ангиотензинпревращаюшего фермента
43
гипертензия 42
моноаминоксидазы 9, 58, 59. 63
МАОв-ингибиторы 58
типа А обратимые 62
Индекс терапевтический 84
Инозитол-1,4,5-трифосфат 9, 63
Инсулин
выброс и рецепторы 78
препараты 79
Инфаркт миокарда 40, 47, 102
ацетилсалициловая кислота 70
фомболитики 44
и°ны кальция 9
{Мб
И°4иды 77
^1ьиитонин 76
’«налы
и°нные 9
Лигандзависимые 9
Потенциалзависимые 9
кальциевые 57
I 'Типа 9
1 '•икне мышцы сосудов ’1 нуловной мозг 58
натриевые 16, 57
угнетение 17
каннабис (марихуан» 69
Канцерогены 69
Катаракта 73
Kaivxo i - О- метилтрансфераза 25
ингибиторы 59
кетоацидоз 78
Кинетика, выведение лекарств 13 кислота
У-аминомасляная 50 бензодиазепины 51
ГАМК-рецепторы 54, 57
роль в эпилепсии 57
глутаминовая 50
фолиевая 48. 49
антагонисты 95
дефицит 48
Кислоты жёлчные 32, 46
Клетки
пейсмекерные 41
тучные 29
Клиренс 13
Колит
псевдомембранозный 83
язвенный 33
Комплексы висмута хелатные 31
Константа
диссоциации 10
сродства 10
элиминации 12
Контрацептивы оральные 75
Конъюгация 81
Кортизол (гидрокортизон) 72
Кортиколиберин 72
Кортикотропин 72
Кофеин 50
Кривая доза-эффект 10
Криз
тиреотоксический 77
холинергический 18
Кромогликаты 29
Ксантины 29
Курение 36
отмена 69
стенокардия 38
Лабиринтит острый 67
Лазер иттрий-алюминиевый 27
Лейшманиоз 93
Липопротеины 46
низкой плотности 46
Лямблиоз 92
М-холиноблокаторы 22, 23
болезнь Паркинсона 58
воздействие на ЖКТ 32
премедикация 52
расширение бронхов 25
М-холиномиметики 22, 23
М-холинореиепторы 22, 23
Макролиды 84
Малярия 92
Мания 62
Маннитол
Ма^ана^каннабис. гашиш) 69
Медиаторы 8
воспаления 31
ИНС 50, 51
Мессенджеры вторичные 9
диацилглицерол 9
ИФ: 9, 37. 63
Ц.АМФ 9, 25
Метаболизм лекарств 14. 15
первого прохождения 13. 38
токсичность 15
у пожилых 15
факторы, влияющие на метаболизм 15
Метаболиты лекарственных препаратов 14
Метнлмалоннл-КоА-мугаза 49
Методы введения лекарств 13
Микозы 86
Микседема 76
Минералокортикоиды 73
Миоз 26
Молекулы-переносчики 19
Моноаминоксидаза 25
Моноамины — см. также моноамины в отдельности 50
Н-холиномиметики 23
Н-холинорецепторы 21
Нарушения системы крови (дискразии)
97. 101
Насос натриевый 43
Недостаточность сердечная 42
Нейролептики 59. 60
Нейропептиды 51
Нейтропения 37. 89
Нематоды (круглые черви) 91
Нефротоксичность НПВС 71
Никотин 19. 21. 50. 51, 68, 69
Никотинамидаденин-динуклеотид-
фосфат 15
Нитраты при стенокардии 39
Норадреналин 9, 17, 20. 21, 24, 25, 27
аритмии 41
действие на ЦНС 51
депрессия 62
обратный захват 25
транспорт 9
Объём распределения 13
Оксид азота 23, 32, 39. 50. 51
медиатор 51
Оксид углерода 94
Оксидазы микросомальные смешанного
действия 15
Онхоцеркоз 91
Остеопороз 73
Острицы 90
Отравление 98
Офтальмология 26
Паразиты 90
гельминты (глисты) 90
простейшие 90
Парацетамол 15, 65
отравление 98
токсичность 70
Пенис, эрекция 106
Пенициллины 82
Пептиды 64
медиаторы 51
опиоидные 64
Период полувыведения (t1/2) 13
Печень, участие в метаболизме лекарств I.
Плазма крови
белок 23
концентрация .лекарств J псевдохолинэстераза 15 связывание лекарств 10
Предметный указатель
111
Плазмиды 81
Подагра 71
Полиены 87
Поллиноз 28
Потенциал действия 1/, 1»
кардиомиоцитов 40
Преднизолон 19
гипертиреоз 76
противоопухолевая терапия
Премедикация, препараты . -
Препараты
антибактериальные аминогликозиды 84 макролиды 85 нитроимидазолы 81 пенициллины 83 стрептограмины 85 сульфонамиды 80 тетрациклины 85 устойчивость 84 хинолоны 81 хлорамфеникол 84 цефалоспорины 83
антигистаминные 66 бронхорасширяющие 29 внутривенные для наркоза 53 дофаминергические 59, 66 железа 49
ингаляционные 29
бронхиальная астма 28, 29 для наркоза 53
инотропные 42, 43
нестероидные противовоспалительные
70
побочные эффекты 71 поджелудочной железы 32 противорвотные 53
послеоперационные 53 сосудорасширяющие 36 тиреоидные и антитиреоидные 76 урикозурические 71 холинергические 22 цитотоксические 66, 96
Припадок эпилептический
большой (grandma!) 56
малый (petit таГ) 56
Прогестагены 75
Продинорфин 65
Производные
5-нитроимидазола 80, 81
сульфонилмочевины 78
Пролекарства 14
Промывание желудка при отравлении 98
Проопиомеланокортин 65
Простагландины 30, 45
Простейшие 90
Проэнкефалин 65
Псевдохолинэстераза плазмы крови 15
Размягчители фекальных масс 33
Расстройства
вестибулярные 66
двигательные 60
сна 54
эмоциональные 62
Рвота
при отравлении 98, см. также
препараты противорвотные 66
вызванная приёмом лекарственных препаратов 66
Реакции
восстановления 15
иммунные при приёме лекарств 94
нулевого порядка 12
окисления 15
первого порядка 12	,
гиперчувствительносш 16. 84. »о. •
97. 100. 101
пенициллины 82
Реваскуляримния при стенокардии 38, зч
Регндратация 33
Резистентность к действия! препаратов 11
Ретикулярная формация, активирующая
система 52
Рецепторы 8
взаимодействие лекаре гао—рецептор 10
М-холпнорецепторы 21
Н-холинорецепторы 21
опиоидные 65
рецепторный резерв 10
связанные (ассоциированные) с
киназой 9
связанные с G-белком 23
типы 9
холинорецепторы 21
ядериые 9
действие ЛСД 69
депрессия 62
тошнота, рвота 63
Свёртываемость крови 44
препараты 44
Связи межмолекулярные, взаимодействие
10
Связывание с рецепторами 10
Сердце
аритмии 40
действие местных анестетиков 17
стенокардия 38, 39
Серотонин (5-гидрокситриптамин 5-НТ)
62
Сеть трабекулярная 27
Синапсин 19
Синапсы, нервно-мышечные блокаторы
20
Синдром
волчаночный 37
Золингера—Эллисона 31
отмены 37, 55
панический 55
раздражённой кишки 22
Система нервная
парасимпатический отдел 20
симпатический отдел 20
внутренняя активность 11, 39
препараты, влияющие на симпатический отдел 24
симпатомиметики непрямого действия 24
симпатомиметики при сердечной недостаточности 43
симпатомиметики прямого действия 24
Система пищеварительная 71
защитные факторы 30, 31
моторика и секреция 32
побочные эффекты НПВС 71
противоязвенные препараты 30
Система сердечно-сосудистая, эффекты
местных анестетиков 17
Скорость клубочковой фильтрации 15
возрастные изменения 15
Слабительные 32
объёмные 33
осмотические 33
стимулирующие 32
Снотворные 54, 55
<*Крсцим jq
Сок желудочный угнетение 30
Сосальщики (трематоды) 91
Сосуды коронарные \8
СПИД 68. 8|. 88. 89. 43
Cn.icienne нейромышечное
блокаторы 18. 19
деполяризующие 19 конкурентные 19
Средства гиполипидемические 4г
Сродство 10
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) 46. 47
Статус
астматический 28
эпилептический 56 Стафилококк золотистый
метиниллмнустойчивый 83. 84
Стенокардия нестабильная 38 Стимуляторы ЦНС. злоупотребление Стрептограмины 84
Стронгилоидоз 91
Судороги клонико-тонические (grandma к Сульфасалазин 33
Сульфаниламиды 80
Сфинктер Одди 32
Сыпь (дерматиты), связанная с приёмом лекарств 97
Табакокурение 39, 69
стенокардия 39
Таксаны 94
Тахикардия рефлекторная 37
Тахифилаксия 11
Тело ресничное 27
Теория депрессии моноаминовая 62
Терапия
заместительная препаратами щитовидной железы 77
кислородная 29
никотинзаместительная 69
оральная регидратационная 33
противоопухолевая 86 фотодинамическая 27 электросудорожная 62
стероидная
анаболические стероиды 74
бронхиальная астма 28
при воспалительных заболеваниях
кишки 33
см. также синдром Стивенса-
Джонсона 81
Тератогены 97
Тестостерон 75
Тетрациклины 84
Тиазолидинедионы 79
Тионамиды 77
Тирамин 63
Тиреотоксикоз 77
Токсин ботулиновый 19
Токсичность лекарственных препаратов э
Токсокароз 91
Толерантность 68
к глюкозе 35
нитраты 39
опиоидные (наркотические)
анальгетики 65
Томография
однофотонная эмиссионная
компьютерная 60 позитронно-эмиссионная
Транспорт 9
торможение 9
112 Предметный указатель
гш-мапмы (сосальщики) 91
87 7h
ГпИЙОЛТИрОНИН 76
Трипаносомоз 93
трихомоноз 93
Тромб 44
Тромбоз венозный 44
Тромбоксан А? 11, 44. 45
Тромболитикн (антифнбринатнтичсскне средства) 105
Туберкулёз 85
уголь активированный 99
узел синоатриальный 40
Фактор внутренний 48
фармакодинамика 8
дозозанисимые побочные эффекты 100
фармакокинетика 8
побочные эффекты 15. 27 тц TI ад
35.37.39,41.47	•
реакции фазы I 15
реакции фазы II 15
Фенотиазиды 61
тошнота и головокружение 67
шизофрения 60
феохромоцитома 11. 25
ферменты 9
ацетилирующие 15
стимуляция 15
угнетение 15
фибраты 46, 47
фибринолитики 44. 45
филяриоз 91
фосфокиназа 9
Химиотерапия 94
противоопухолевая 94
Хинолоны 80
Хирургия лазерная трабекулярная 27
Хлорпромазин
метаболизм 15
Хлыстовики 91
Холестерин 33, 35, 46, 47
Холиноблокаторы 23
Холиномиметики 22, 23, 32
Холинорецепторы 21
цА.МФ 9, 25, 29, 31, 43, 45, 69, 72, 77
нГМФ 38, 39, 106
Цестоды 91
Цефалоспорины 81—83
Циклооксигеназа (ЦОГ) 45, 70
Циклоплегия 26
Цитохром Р-450 14
ЦОГ-1 и ЦОГ-2 70, 71
Черви
круглые (нематоды) 91
ленточные (цестоды) 9| плоские 90
Шнюфрения 50, 60
Шистосомоз 9|
Шторм тиреоидный 77
Шунтирование аортокоронарное 39
Эзофагит 30
Экэоцитоз R нервных окончаниях 18
Экскреция
лекарств 13, 15
почечная 13
Экстази 69
Эмболия 45
Энкефалины 51, 65
Эпилепсия 56
Эрадикация Helicobacter pylori 31, 104
Эри гропоэтин 48, 49
Эстрадиол 74. 75
Эстрогены 75
антагонисты 95
Эфиры ацетилхолина 23
Эффект
ацетилхолина мускариновый 23 побочный
Р-адреноблокаторы 37
антигипертензивные препараты 36
антидепрессанты 63 бензодиазепины 55 гиполипидемические препараты 47 глюкокортикоиды 72 дигоксин 43 диуретики 37 дозозависимые 100 дозонезависимые 100, 101 ингибиторы АПФ 36, 43, 105 инсулин 79 леводопа 59 литий 63
местные анестетики 17
наркотические анальгетики 64, 65
нейролептики 60
нитраты 39
НПВС 71
оральные контрацептивы 75
препараты железа 49
противовирусных препаратов 88
противодиабетических препаратов 79 противомалярийных препаратов 93 противосвёртывающих средств 45 противосудорожных препаратов 51 статинов 47
цитотоксических препаратов 95
Эхинокандины 87
Язва пептическая 31
• метил-4-фенил-|.2.3.6-
rerpai идропиридин (МФГП) 59
5 ( НгН^-фолат-гомоиистсин-
мс гил трансфера и 49
а-Адренорецепторы 25
агонисты 24, 25
антагонисты (блокаторы) 25, 37
Р-Адрсноблокаторы 25. 39
гипертентия 25
гипергиреог 76
противопоказания и побочные
эффекты 39
сердечная недостаточность 42, 43
стенокардия 38, 39 транквилизаторы 54
(1-Лактамы 82, 83
у-Рецептор ядерный, активируемый пероксисомальным пролифератом 79
В,„„ 11
Candida albicans 87
Clostridium botulinum 19
Clostridium defleile 83
Eseherihia coli 81,83
G-белок 9
Н|-гистаминовых рецепторов антагонисты 104
Hj-гистаминовых рецепторов антагонисты 104
Haemophilus influenzae 83
Кс] (константа элиминации) 13
КА (константа ассоциации сродства) 10
Кд (константа диссоциации) 10
Myasthenia gravis 18, 19, 85
Mycobacterium tuberculosis 85
Mycoplasma pneumoniae 85
Na-каналы 16
местные анестетики 17
противоаритмическис препараты 41
противосудорожные препараты 51
Plasmodium falciparum 92
Pneumocystis carinii 81, 93
Pseudomonas aeruginosa 81—83, 85
Salmonella 81
Staphylococcus aureus 83
Streptococcus pneumoniae 81
Streptococcus pyogenes 81
Taenia spp 91
Toxoplasma gondii 81
Varicella-zoster 89
Wuchereria bancrofti 91
Предметный указатель
113
ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРИИ
• Краткость: основной материал по дисциплине в небольшом объёме.
•	Наглядность: множество примеров и иллюстраций.
•	Эффективность: студент готовится к экзамену на «отлично», а врач получает современное представление о предмете.
В учебном пособии доступно изложены основные положения и принципы фармакологии. Удобный формат и прекрасные иллюстрации позволяют читателю легко усвоить материал и быстро найти ответ на интересующий вопрос. Вся информация тщательно проверена и обновлена в соответствии с последними научными данными. Кратко представлены сведения по основным вопросам общей и частной фармакологии: фармакокинетике и фармакодинамике, наиболее важным группам лекарственных препаратов. Специальный раздел посвящён проблеме отравлений ле-^карстве иными средствами. Особенность книги состоит в ориентированности не только на фундаментальные, но и на клинические вопросы.
Во втором издании пособия расширена информация о противовирусных лекарственных средствах. В отдельную главу выделено описание иммунодепрессантов и противоревматических препаратов. В закреплении теоретического материала помогут приведенные в конце пособия клинические случаи и вопросы.
В серии вышли книги:
Наглядное акушерство и гинекология
Наглядная анатомия
Наглядная нефрология
Наглядная органическая химия
Наглядная пульмонология
Наглядная эндокринология
Наглядная педиатрия
Наглядная медицинская генетика
Наглядные инфекционные болезни и микробиология
Наглядная физиология
Наглядная ЭКГ
Предназначено
• студентам;
• интернам;
• ординаторам.
Планируются к выпуску вторые издания i
Наглядная биохимия
Наглядная медиц» статистика
Наглядная офтальмология
Посетите наш сайт в Интернете: WWW.geotar.ru
Г ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА . «ГЭОТАР-Медиа»
с u5Q0ig
1 ШТ1