/
Автор: Плетенева Т.В. Попков В.А. Глущенко Н.Н.
Теги: фармация аптечное дело химия фармакология токсикология учебник фармацевтика
ISBN: 5-7695-1284-9
Год: 2004
Текст
УЧЕБНИК СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
Н.Н. Глущенко
Т.В.Плетенева
В. А. Попков
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
ЗДРАВООХРАНЕНИЕ
ACADEMA
НЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
Н. Н. ГЛУЩЕНКО, Т. В. ПЛЕТЕНЕВА, В. А. ПОПКОВ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
Под редакцией Т. В. ПЛ ЕТЕН ЕВОЙ
Допущено
Министерством образования Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских училищ и колледжей,
обучающихся по специальности 0405 «Фармация»
Москва
ACADEMA
2004
УДК 615.1:54
ББК 52.82я723
Г555
Рецензенты:
зав. кафедрой общей и биоорганической химии Московского государственного
медико-стоматологического университета, д-р фарм. наук А. С. Берлянд;
зам. директора по учебно-методической работе
Нижегородского медицинского колледжа Минздрава России И. А. Пегова;
академик РАМН, д-р мед. наук, профессор Т. Т. Берёзов
Глущенко Н. Н.
Г555 Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведе-
ний / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете-
невой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 384 с.
ISBN 5-7695-1284-9
Рассмотрены основные понятия и термины, применяемые в фармацевтической химии.
Дана подробная характеристика лекарственных средств по химическим группам. На ос-
новании отечественной и зарубежных Фармакопей приведены методы определения под-
линности, испытаний на чистоту, количественного анализа лекарственных средств.
Для студентов средних медицинских училищ и колледжей, обучающихся по специ-
альности 0405 «Фармация». Отдельные разделы учебника могут быть использованы сту-
дентами вузов и слушателями факультетов повышения квалификации.
УДК 615.1:54
ББК 52.82я723
© Глущенко Н.Н., Плетенева Т. В., Попков В.А., 2004
ISBN 5-7695-1284-9 © Издательский центр «Академия», 2004
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БФ — Британская Фармакопея
ГФ — Государственная Фармакопея
ЕФ — Европейская Фармакопея
ЛВ — лекарственное вещество
ЛС — лекарственное средство
ЛФ — лекарственная форма
НТД — нормативно-техническая документация
ФСП — фармакопейная статья предприятия
GLP (Good Laboratory Practice) — надлежащая лабораторная практика
GMP (Good Manufacturing Practice) — надлежащая производственная
практика
GCP (Good Clinical Practice) — надлежащая клиническая практика
GDP (Good Distribution Practice) — надлежащая практика оптовой торговли
GPP (Good Pharmacy Practice) — надлежащая фармацевтическая (аптечная)
практика
GEP (Good Education Practice) — надлежащая образовательная практика
JP — Японская Фармакопея
USP — Фармакопея США
ПРЕДИСЛОВИЕ
Учебник «Фармацевтическая химия. Химия лекарственных средств неорга-
нической и органической природы» написан в соответствии с утвержденной
учебной программой и квалификационной характеристикой фармацевта. В по-
следнее десятилетие в фармации произошли крупные изменения, которые в
первую очередь связаны с появлением на отечественном фармацевтическом
рынке новых лекарственных средств различных химических классов, с внедре-
нием в отечественную фармацию международных стандартов создания лекар-
ственных средств и управления их качеством. Перечисленные новации в обла-
сти фармации будущие специалисты должны начать осваивать в стенах фарма-
цевтического училища. Именно поэтому создание учебника по фармацевти-
ческой химии является актуальным.
Некоторые разделы учебника могут быть использованы при изучении курса
фармацевтической химии в высших учебных заведениях.
Академик РАМН доктор медицинских наук
Профессор Т. Т. БЕРЁЗОВ
Объем материала, изложенного в учебнике, значительно превышает содер-
жание учебной программы для фармацевтических училищ. Авторы умышлен-
но пошли на такое расширение, учитывая примеры некоторых зарубежных и
отечественных учебников, где предмет излагается с привлечением информа-
ции о последних научных достижениях. Это позволяет преподавателю само-
стоятельно осуществить отбор материала, рекомендованного программой в со-
ответствии со сложившимися традициями учебного заведения. Принимая во
внимание высокий уровень подготовки некоторых студентов, более широкое
изложение предмета поможет им при изучении некоторых разделов.
Особенностью изложения материала является использование данных Рос-
сийской энциклопедии лекарственных средств (2003), Фармакопеи США
(USP-24), Европейской Фармакопеи (ЕФ-2002), Британской Фармакопеи (БФ-
2001), научных изданий последних лет и текущей научной периодики по хи-
мии лекарственных средств (ЛС). Использование зарубежных фармакопей при
подготовке учебника вполне оправданно, так как отечественная Фармакопея в
полном объеме не переиздавалась с 1968 г., а получение временных фармако-
пейных статей учебными заведениями сопряжено с ощутимыми материальны-
ми затратами. Кроме того, в России, как известно, ведется работа по внедре-
нию методов GP (Good Practice — надлежащей практики) в фармацию на всех
этапах «жизни» лекарства. Надлежащая фармацевтическая практика перешаг-
нула границы США и Европы. Поэтому будущая отечественная Фармакопея
непременно впитает в себя многое положительное, что достигнуто и использу-
ется в странах, входящих в сообщество Европейской Фармакопеи (ЕФ) в каче-
стве членов и наблюдателей.
Вполне возможно, что интеграция стран на всех уровнях облегчит задачу
присоединения России к Европейской Фармакопее, как это уже сделали 27
государств. Такое единство, согласование (гармонизация) фармакопей разных
стран не случайно: лекарство, которое мы продаем или приобретаем, переста-
ло принадлежать одной стране. Субстанции, вспомогательные вещества, реа-
генты, упаковка, методики контроля качества всех компонентов, аппаратура
для анализа — плод работы специалистов разных стран. В конечном итоге, ЛС
может оказаться на рынке совсем иного государства. К сожалению, в настоя-
щее время требования, применяемые в разных странах для оценки безопасно-
сти и эффективности ЛС, отличаются. Вот почему так важен вопрос согласо-
ваний Фармакопей различных государств, как выпускающих ЛС, так и приме-
няющих их на своей территории.
Нетрадиционные для фармацевтической химии подходы были использова-
ны для характеристики биологической активности лекарственных веществ в
биологических средах. Так, авторы применили методы «pH-диаграмм» и диа-
грамм «pH-потенциал» для кислотно-основных и окислительно-восстанови-
тельных процессов с участием ЛС. При описании особенностей синтеза, ана-
лиза, условий хранения, терапевтической активности были использованы фун-
даментальные законы, в частности, закон действующих масс для равновесия и
закон действующих масс для скорости.
Впервые в учебной литературе для оценки пирогенности инъекционных
лекарственных форм описан ЛАЛ-тест, включенный в последние фармакопей-
ные издания и отвечающий требованиям GMP (Good Manufacturing Practice —
надлежащая производственная практика).
6
К сожалению, некоторые вопросы, важные для фармацевтической химии,
остались вне изложения, что объясняется ограничениями объема издания.
Учебник написан коллективом авторов, представляющих три взаимосвя-
занных направления — биологию, химию, фармацию.
Глущенко Наталия Николаевна — доктор биологических наук, зав. лабора-
торией Проблем воздействия тяжелых металлов на биосистемы Института энер-
гетических проблем химической физики РАН.
Плетенева Татьяна Вадимовна — профессор, доктор химических наук, за-
ведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии медицин-
ского факультета Российского университета дружбы народов.
Попков Владимир Андреевич — профессор, доктор фармацевтических наук,
доктор педагогических наук, академик Академии Образования, заведующий
кафедрой общей химии Московской медицинской академии им. И. М. Сече-
нова.
Авторы будут признательны за критические замечания и пожелания по улуч-
шению содержания учебника.
РАЗДЕЛ I
ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Химия лекарственных средств, или фармацевтическая химия, берет свое
название от греческого слова pharmakon — лекарство.
Фармацевтическая химия изучает химические процессы при создании ле-
карственных средств, определении их подлинности, определении содержания
действующего вещества и примесей, а также химические превращения при их
хранении.
Глава 1
СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ
1.1. Связь фармацевтической химии с другими науками
Фармацевтическая химия — наука о химических свойствах и превращениях
лекарственных веществ, методах их разработки и получения, качественного и
количественного анализа.
Фармацевтическая химия является важным разделом химической науки и
тесно связана с ее отдельными дисциплинами (рис. 1.1). Используя достиже-
ния базовых химических дисциплин, фармацевтическая химия решает задачу
целенаправленного поиска новых лекарственных средств.
Рис. 1.1. Взаимосвязь фармацевтической химии с другими химическими дисциплинами
8
Рис. 1.2. Взаимосвязь фармацевтической химии с естественно-научными и специаль-
ными дисциплинами
Например, современные компьютерные методы позволяют прогнозировать
фармакологическое действие (терапевтический эффект) лекарственного сред-
ства. В химии сформировалось отдельное направление, связанное с поиском
взаимно однозначных соответствий между структурой химического соедине-
ния, его свойствами и активностью (QSAR-, или ККСА-, метод — количе-
ственная корреляция структура—активность).
Взаимосвязь «структура—свойство» можно обнаружить, например, сравни-
вая величины топологического индекса (показателя, отражающего структуру
лекарственного вещества) и терапевтического индекса (отношение летальной
дозы к эффективной дозе LD5o/ED5o).
Фармацевтическая химия связана и с другими, нехимическими, дисципли-
нами (рис. 1.2). Так, знание математики позволяет, в частности, применять
метрологическую оценку результатов анализа ЛС, информатика обеспечивает
своевременное получение информационных данных о ЛС, физика — исполь-
зование фундаментальных законов природы и применение современной аппа-
ратуры при анализе и исследовании.
Очевидна взаимосвязь между фармацевтической химией и специальными
дисциплинами. Развитие фармакогнозии невозможно без выделения и анали-
за биологически активных веществ растительного происхождения. Фармацев-
тический анализ сопутствует отдельным стадиям технологических процессов
получения ЛС. Фармакоэкономика и управление фармацией соприкасаются с
фармацевтической химией при организации системы стандартизации и конт-
9
роля качества лекарственных средств. Определение содержания ЛС и их мета-
болитов в биологических средах в равновесии (фармакодинамика и токсико-
динамика) и во времени (фармакокинетика и токсикокинетика) демонстриру-
ет возможности применения фармацевтической химии для решения задач фар-
макологии и токсикологической химии.
Ряд дисциплин медико-биологического профиля (биология и микробиоло-
гия, физиология и патофизиология) представляют собой теоретическую осно-
ву для изучения фармацевтической химии.
Тесная взаимосвязь со всеми перечисленными дисциплинами обеспечивает
решение современных проблем фармацевтической химии.
В конечном итоге эти проблемы сводятся к созданию новых, более эффек-
тивных и безопасных лекарственных средств и разработке способов фармацев-
тического анализа.
1.2. Основные термины и понятия, используемые
в фармацевтической химии
В фармацевтической химии используются общие (применяемые и в других
химических дисциплинах) и специальные (сугубо фармацевтические) терми-
ны. Рассмотрим некоторые, наиболее важные для курса фармацевтической
химии, термины в соответствии с ГОСТ 91500.05.001—2000 «Стандарты каче-
ства лекарственных средств. Основные положения», в котором реализованы
положения Федерального закона «О лекарственных средствах» от 22 июня
1998 г. № 86-ФЗ (ред. от 30 декабря 2001 г.).
Биодоступность — полнота и скорость всасывания лекарственного веще-
ства, которые характеризуются его количеством, поступившим в организм, после
применения лекарственного препарата.
Биоэквивалентность — равенство биодоступности в допустимых пределах
одних и тех же лекарственных препаратов, приготовленных разными произво-
дителями.
Валидация — оценка и документальное подтверждение соответствия произ-
водственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.
Вспомогательное вещество — относительно индифферентное в химическом
и биологическом отношении вещество, разрешенное к медицинскому приме-
нению в целях получения лекарственной формы, придания или сохранения
определенных свойств лекарственного препарата.
Качество лекарственного препарата — совокупность свойств, которые при-
дают лекарственному препарату способность соответствовать своему назначе-
нию и отвечают требованиям, установленным стандартом.
Лекарственная форма — состояние, придаваемое лекарственному средству
или лекарственному растительному сырью, удобное для применения, обеспе-
чивающее необходимый лечебный эффект.
Лекарственное (фармацевтическое) сырье — лекарственные средства, ле-
карственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные
к медицинскому применению для производства лекарственных препаратов
или другой фармацевтической продукции, или полуфабрикатов. Фактически
понятие «сырье» включает все исходные материалы, поступающие в произ-
10
водство для переработки с целью получения готового продукта или полуфаб-
риката.
Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, ди-
агностики и лечейия болезни, полученные из крови, плазмы крови, а также
органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, мине-
ралов методами синтеза или с применением биологических технологий.
Лекарственный препарат — дозированное лекарственное средство в опреде-
ленной лекарственной форме.
В зарубежной литературе иногда используют термин «фармацевтические (или
лекарственные) продукты». Это связано с тем, что около 95 % лекарств пред-
ставляют собой лекарственные формы промышленного производства. Таким
образом, можно отличить готовые промышленные формы от лекарственных
субстанций и ЛС, изготовленных в аптеках.
Наркотическое средство — ядовитое или сильнодействующее лекарственное
средство, требующее ограниченного применения и отнесенное к наркотичес-
ким в соответствии с законодательством. Наркотические средства реализуют
по особым правилам, установленным Минздравом России.
Радиоактивное средство — лекарственное средство, применяемое в меди-
цинской практике в связи с его способностью к ионизирующему излучению.
Сертификат — письменное свидетельство (гарантия), что качество лекар-
ства (эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спе-
цификаций, а производственный процесс — правилам GMP.
Сертификация — процедура, с помощью которой третья сторона дает пись-
менную гарантию того, что продукция, процесс или услуга отвечают заданным
требованиям.
Сильнодействующее средство — лекарственное средство с высокой биологи-
ческой активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого произ-
водится по особым правилам, установленным Минздравом России. Включено
в «список Б» (сильнодействующие лекарственные средства).
Срок годности — утвержденное законодательным органом на основании ре-
зультатов специальных исследований время хранения лекарственного средства
(препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, мик-
робиологические и терапевтические свойства без изменений или в установ-
ленных для них пределах при условии соблюдения условий хранения.
Стабильность — способность лекарственного средства (препарата) сохра-
нять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение опре-
деленного времени с момента его выпуска.
Фармакопейная статья — нормативный документ, который определяет со-
став, упаковку, срок годности и требования к качеству лекарственного препа-
рата (лекарственной субстанции или вспомогательного вещества) и имеет ста-
тус государственного стандарта.
Ядовитое средство — лекарственное средство с очень высокой биологиче-
ской активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого произво-
дится по особым правилам, установленным Минздравом России. Включено в
«список А» (ядовитые лекарственные средства).
К сожалению, в ГФ и в текущей нормативно-технической документации
встречаются устаревшие термины, не соответствующие правилам ИЮПАК. На-
пример, натрия гидроксид называется «едкий натр», пероксид — «перекись»,
11
дисульфит (пиросульфит) — «метабисульфит». Следует иметь в виду, что гид-
росульфит NaHSO3 в фармацевтической литературе называют иногда устарев-
шим термином «метабисульфит» (Na2S2O5).
В фармакопейных статьях при характеристике растворимости лекарствен-
ных веществ (ЛВ) ошибочно применяется термин «медленнорастворимый».
Следует помнить, что этот термин характеризует не степень растворимости
(в системе раствор ЛВ—твердое Л В устанавливается динамическое равнове-
сие — термодинамическая характеристика), а скорость растворения (кинети-
ческая характеристика).
Кроме того, не только в химии, но и в дисциплинах медико-биологическо-
го профиля (фармакология, токсикология) давно осуществлен переход на меж-
дународную систему единиц измерения. В частности, доза препарата выража-
ется не в единицах массы, а отношением количества вещества к единице мас-
сы тела (моль/кг). Концентрация ЛС, значения его биоэквивалентности также
должны быть представлены с использованием единиц количества вещества
(моль) или их производных (ммоль, мкмоль). В противном случае не представ-
ляется возможным сравнивать биологические активности различных веществ.
Этих ошибок удастся избежать, осуществляя подготовку НТД в строгом со-
ответствии с международными требованиями к терминологии и единицам из-
мерения.
1.3. Классификация лекарственных средств
Известно несколько типов классификации лекарственных средств. Среди
них для фармацевтической химии имеет большое значение химическая клас-
сификация, согласно которой вещества объединяются в группы в соответствии
с их химической природой.
Химическая классификация разделяет ЛС на две большие группы:
лекарственные средства неорганической природы", в соответствии с положени-
ем в Периодической системе элементов Д. И. Менделеева к ним относятся пре-
параты s-, р- и «/-элементов;
лекарственные средства органической природы", к ним относятся органиче-
ские соединения, имеющие ту или иную структуру и содержащие те или иные
функциональные группы. Например, алифатические соединения среди про-
чих включают ЛС альдегидов, эфиров или аминокислот; к ароматическим со-
единениям относятся фенолы, ароматические кислоты и многообразные гете-
роциклические лекарственные вещества. ЛС органической природы могут быть
разделены на подгруппы в зависимости от способа получения: природные,
синтетические, полусинтетические.
Фармакологическая классификация отражает преимущественное действие
препарата на ту или иную систему организма (сердечно-сосудистую, централь-
ную нервную и т.д.). Внутри групп фармакологической классификации препа-
ратов может рассматриваться фармакотерапевтическая классификация — ле-
карственные препараты группируются в зависимости от применения для лече-
ния определенного заболевания (противомикробные, противовирусные пре-
параты, снотворные, гипотензивные, кардиотонические, местно-анестезирую-
щие, анальгезирующие средства и т.д.).
Глава 2
ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ,
РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
2.1. Источники получения лекарственных средств
Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье (при-
родные источники). Например, для приготовления ЛС натрия хлорида (Natrii
chloridum) NaCl используются природные растворы — воды озер и морей; калия
хлорида (Kalii chloridum) КС1 — минералы: сильвинит КС1 • NaCl, карналлит
КС1 • MgCl2- 6Н2О; кальция хлорида (Calcii chloridum) СаС12 — мел или мрамор
СаСО3; кислоты борной (Acidum boricum) Н3ВО3 — сассолин или бура Na2B4O7.
Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки ка-
менного угля, нефти, дерева, горючих сланцев. Выделенные при этом индиви-
дуальные органические соединения являются реагентами в органическом син-
тезе лекарственных веществ. Так осуществлен полный химический синтез ан-
тибиотика левомицетина- и алкалоида кофеина.
Источником получения органических лекарственных веществ является расти-
тельное лекарственное сырье. Из него получают алкалоиды, терпены, гликози-
ды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье
используют также для получения галеновых препаратов.
Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения (орга-
ны и ткани животных). Для получения антибиотиков используют различные
микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые явля-
ются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроор-
ганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины). Полусинтетический
способ применяется для получения и других групп ЛС: алкалоидов, витами-
нов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.
В середине XIX в., в эпоху бурного развития органической химии, кроме
лекарств из растительного, животного и минерального сырья начали применять
синтетические ЛС. В начале XX в. появились первые антимикробные сыво-
ротки, профилактические вакцины и антидоты. В XX в. было создано большое
число новых синтетических ЛС — противоопухолевых, гипотензивных, сер-
дечно-сосудистых, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, психотроп-
ных, противодиабетических и др. Номенклатура ЛС растет с каждым годом.
Так, в Государственный регистр Л С России «Энциклопедия лекарств» 2004 г.
включено несколько тысяч различных лекарственных форм.
2.2. Основные направления поиска
и создания лекарственных веществ
Создание лекарственного препарата — длительный процесс, включающий
несколько основных этапов — от прогнозирования до реализации в аптеке
(рис. 2.1).
13
В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики,
биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клини-
цисты. Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успеш-
но. Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь
синтезированных органических соединений только одно может использовать-
ся как лекарственное средство.
Прогнозирование возможности создания ЛС с новыми
или улучшенными фармакологическими свойствами.
Синтез химических соединений — «лекарств-претендентов»
Предварительный фармакологический скрининг
«претендентов» в целях выбора наиболее перспек-
тивных. Доклинические испытания
Good Laboratory Practice (GLP) — надлежащая лабораторная практика (правила
доклинических исследований безопасности и эффективности будущего ЛС)
Клиническая оценка наиболее перспективных
химических соединений
Good Clinical Practice (GCP) — надлежащая клиническая практика
Решение технологических задач по созданию
лекарственной формы
Внедрение препарата в производство
Good Manufacturing Practice (GMP) — надлежащая производственная практика
(правила организации производства и контроля качества ЛС)
Распределение готовой фармацевтической продукции
по аптечной сети
Good Distribution Practice (GDP) — надлежащая практика оптовой торговли
(распределения) ЛС
Продажа готовых ЛС
Good Pharmacy Practice (GPP) — надлежащая фармацевтическая (аптечная)
деятельность
Обучение будущих фармацевтов, провизоров,
специалистов
Good Education Practice (GEP) — надлежащая образовательная практика
Рис. 2.1. Периоды «жизни» лекарственного средства
14
Рис. 2.2. Зависимость биологической активности лекарственного средства от физико-
химических свойств лекарственного вещества и биологической среды
Основой прогнозирования биологической активности лекарственного ве-
щества является установление связи между фармакологическим действием (био-
логической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств
лекарственного вещества и биологических сред (рис. 2.2).
Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологиче-
ской активности должно обладать целым рядом физико-химических парамет-
ров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Толь-
ко в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение
может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скри-
нинге.
Перечисленные физико-химические параметры лекарственного вещества
являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической
активности органических соединений позволяет осуществить уже упомянутый
ранее ()5АК(ККСА)-метод.
Рассмотрим отдельные примеры, демонстрирующие основные пути созда-
ния лекарственных средств.
Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным при-
мером является получение синтетических анестетиков — новокаина (прокаи-
на), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного
алкалоида кокаина. Кокаин — дициклическое соединение, в состав которого
входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся
к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих
проведение нервного импульса.
В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные
группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфир-
ную группу с ионизируемой группой — третичным амином (гидрофильная
группа):
15
Кокаин
Как видно из приведенных формул, кокаин, новокаин и дикаин демонст-
рируют геометрическую однотипность структурных фрагментов:
О
Аг-с-о—(сн2)—к
В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков
лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше моле-
кула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу:
• на
Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов
является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, суль-
фаниламидов (см. соответствующие подразд. ч. 2).
Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве при-
мера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левоми-
цетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол)
16
Q>N
Левомицетин (хлорамфеникол)
был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее
время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола.
Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки
по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анесте-
тиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в
его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого анти-
биотика (см. разд. III).
Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испыта-
ния in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила проде-
монстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил проявлял вы-
сокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что прон-
тозил в организме превращался в активное ЛВ — сульфаниламид. За всю исто-
рию развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке по-
явилось около 150 различных его модификаций.
Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами
и-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент,
ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кис-
лоту, а ее имитатор — сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для син-
теза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. По-
явление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекраще-
нию роста бактериальных клеток.
Из представленных ниже формул наглядно видно, что сульфаниламиды яв-
ляются антиметаболитами и-аминобензойной кислоты.
0,67 нм
л-Аминобензойная кислота
0,23 нм
н
хсоон
"сн
, СНгСНгСООН,
Фрагмент л-амино-
бензойной кислоты
Фрагмент птероевой кислоты
Фрагмент глутаминовой
кислоты
Фолиевая кислота
17
Исследование метаболизма лекарств. Некоторые ЛС обладают способнос-
тью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных
веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препа-
рат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум (пе-
риндоприл) является предшественником лекарства. В организме он метаболи-
зируется в более активный метаболит — периндоприлат.
Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин превращается в орга-
низме в более активный антидепрессант дезипрамин, также применяющийся
как ЛС.
Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин
метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.
Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных пре-
паратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические ве-
щества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин
(ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалитель-
ное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и
назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.
Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонен-
тов бисептола (бактрима) — триметоприма и сульфаметоксазола характеризу-
ется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позво-
ляет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым
снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бак-
терицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицатель-
ных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламид-
ным препаратам.
Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных ле-
карственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономи-
ческих затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие
фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых
закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками
(generics) (см. подразд. 2.6).
2.3. Критерии качества лекарственных средств
Какой бы путь создания новых лекарственных средств не был выбран, ко-
нечный результат должен быть нацелен на обеспечение основных требований —
безопасности и эффективности ЛС.
Безопасность ЛС. Одним из критериев безопасности лекарственного сред-
ства является отсутствие побочных реакций при его использовании.
Пример 1. До недавнего времени в качестве лекарственных средств использовали
неорганические соединения ртути: оксид HgO, амидохлорид HgNH2Cl, каломель Hg2Cl2.
С определенной периодичностью дискутировался вопрос о возможности применения
соединений ртути и других тяжелых металлов для лечения онкологических заболева-
ний. Но несмотря на низкую концентрацию ионов ртути в организме, возможно их
взаимодействие с тиоловыми группами нативных соединений:
Hg2+ + 2RSH-----► (RS)2Hg + 2Н+
Белок
(фермент)
18
В настоящее время в мировой фармацевтической практике препараты ртути не ис-
пользуются. Более того, тенденция мировой фармацевтической практики такова, что-
бы вообще исключить соединения ртути из всех стадий процессов получения различ-
ных лекарственных средств.
Пример 2. Анальгин (метамизол натрия), как и другие производные пиразола (не-
наркотические анальгетики — болеутоляющие, жаропонижающие, противовоспали-
тельные средства), оказывает влияние на функцию кроветворения, вызывает аллерги-
ческие реакции, увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований.
Именно из-за этих побочных эффектов во многих странах запретили использование
препаратов данной группы в медицинской практике (производят только в Болгарии,
Индии, России).
Эффективность ЛС. Эффективность лекарственного средства характеризу-
ется уровнем лечебного эффекта, достигаемого при использовании минималь-
ной дозы. Таким образом, чем меньше терапевтическая доза и ниже токсич-
ность лекарственного средства, тем оно более эффективно.
2.4. Стандартизация лекарственных средств.
Контрольно-разрешительная система обеспечения
качества лекарственных средств
Стандартизация ЛС — разработка и применение унифицированных требо-
ваний и методов исследования лекарственных форм (стандартов).
Стандарт качества ЛС — нормативный документ, содержащий перечень
нормируемых показателей и методов контроля качества лекарственных средств,
утверждаемый Министерством здравоохранения Российской Федерации (Мин-
здравом России).
Стандарты качества Л С подразделяются на две категории:
1) Государственные стандарты качества Л С — Общая фармакопейная статья
и Фармакопейная статья (ФС);
2) Фармакопейная статья предприятия (ФСП).
На всех этапах создания и использования ЛС контроль его качества осуще-
ствляют: отдел технического контроля предприятия-изготовителя (ОТК), за-
водские лаборатории, контрольно-аналитические лаборатории, в аптеке — про-
визоры-аналитики.
Государственная система контроля качества ЛС носит название контрольно-
разрешительной системы Минздрава России, которая включает две структур-
ные единицы:
Департамент государственного контроля качества ЛС и медицинской тех-
ники (Департамент) (рис. 2.3);
Управление обеспечения лекарствами и медицинскими изделиями (Управ-
ление).
Одна из функций Департамента — регистрация ЛС. Регистрации и перере-
гистрации подлежат новые ЛС (субстанции, монопрепараты, комплексные
препараты); новые комбинации ЛС, зарегистрированных ранее; ЛС, зареги-
стрированные ранее, но произведенные в новых лекарственных формах, с но-
вой дозировкой или с другим составом вспомогательных веществ; воспро-
изведенные ЛС («дженерики») и т.д.
19
Рис. 2.3. Государственная система контроля качества лекарственных средств
После прохождения будущими ЛС доклинических испытаний (см. под-
разд. 2.6) составляется проект Фармакопейной статьи. Проект ФС и отчет по
доклиническим испытаниям подаются в Департамент. Экспертизу материалов
осуществляет созданный при Департаменте Научный центр экспертизы и Го-
сударственного контроля качества, в который входит ряд институтов и коми-
тетов (см. рис. 2.3).
После экспертизы регистрационных документов Президиум Фармакопей-
ного комитета рекомендует ФС к регистрации, которая осуществляется Де-
партаментом государственного контроля.
После проведения доклинических испытаний и утверждения ФС назнача-
ются клинические испытания ЛС (см. подразд. 2.6). После их завершения Фар-
макологический комитет принимает решение об утверждении ЛС.
Государственный контроль качества. После регистрации ЛС проходит Госу-
дарственный контроль качества.
Контроль качества ЛС — установление соответствия качества ЛС утверж-
денным нормативным документам.
20
Государственная система контроля качества ЛС устанавливает нормы каче-
ства лекарственных и вспомогательных веществ, используемых в производстве
лекарственных препаратов, которые включаются в нормативно-техническую
документацию — фармакопейная статья, фармакопейная статья предприятия,
Государственная Фармакопея, ГОСТы.
Государственный контроль качества Л С может осуществляться в форме пред-
варительного, а также в виде последующего (выборочного) и арбитражного
контроля.
Предварительному контролю подлежат ЛС, которые впервые разрешены к
медицинскому применению; впервые выпускаемые данным предприятием;
выпускаемые по измененным технологиям; переведенные Департаментом на
этот вид контроля (при определенном числе бракованной продукции).
При проведении Государственного контроля в Департамент направляют об-
разцы субстанций и аналитических паспортов качества первых пяти промыш-
ленных серий ЛС. Государственный контроль проводит Институт государствен-
ного контроля качества Л С (см. рис. 2.3) по утвержденным нормативным до-
кументам (НД). Институт дает рекомендацию на последующий (выборочный)
контроль. Арбитражный контроль проводят при разногласиях по качеству между
производителем и покупателем. Это относится как к российским, так и к зару-
бежным ЛС.
Сертификация ЛС. Сертификации подлежат ЛС серийного производства,
выпускаемые предприятиями различных форм собственности, а также ввози-
мые из-за рубежа.
Сертификация ЛС — это процесс компетентного подтверждения специаль-
но аккредитованными органами безопасности и соответствия качества ЛС тре-
бованиям нормативного документа.
Сертификация ЛС включает: сертификацию производства (соответствие пра-
вилам GMP); сертификацию ЛС.
Центральный орган по сертификации ЛС — это федеральное государствен-
ное учреждение — Центр сертификации ЛС Минздрава России. В структур-
ную схему сертификации входят также территориальные органы по сертифи-
кации ЛС, контрольные лаборатории.
На территории России введен сертификат соответствия ЛС единого образ-
ца, который выдается органом по сертификации сроком на 1 год.
После проверки по показателям «Описание», «Упаковка» и «Маркировка»
обязательному контролю по всем показателям подлежит большая группа ле-
карственных средств и вспомогательных веществ, используемых или изготов-
ляемых в аптеках. Кроме того, полному контролю подлежат психотропные
средства (субстанции и лекарственные формы); Л С для наркоза, в том числе
инъекционные, за исключением кислорода и закиси азота (оксида азота(1) N2O);
все лекарственные формы для детей; препараты инсулина; рентгеноконтраст-
ные средства.
Информация о случаях выявления брака сообщается на предприятие-про-
изводитель, поставщику и в Департамент.
Государственная Фармакопея. Это основной документ, регламентирующий
фармацевтический анализ.
Фармакопея (pharmakopiea) — греческое слово, содержащее два корня:
pharmakon — лекарство и poieo — делаю (искусство приготовления лекарств).
21
Фармакопея — это официальное руководство для фармацевтов (провизо-
ров), содержащее описание свойств, проверки подлинности и качества, усло-
вий хранения.
Фармакопея содержит обязательные общегосударственные стандарты и по-
ложения, нормирующие качество лекарственных средств.
В России первая Государственная Фармакопея была издана в 1866 г. Послед-
нее полное издание ГФ X вышло в 1968 г. Действующее неполное издание
ГФ XI (1987 — 1990) имеет стереотипную копию 1998 г.
ГФ состоит из общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных ста-
тей (ФС).
Общая фармакопейная статья — это Государственный стандарт качества ЛС,
содержащий основные требования к лекарственной форме и/или описание
стандартных методов контроля качества лекарственных средств. ОФС включа-
ет перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкрет-
ной лекарственной формы, описание физических, физико-химических,
химических, биохимических, биологических, микробиологических методов
анализа ЛС, требование к используемым реактивам, титрованным растворам,
индикаторам.
Фармакопейная статья — это Государственный стандарт качества ЛС под
международным непатентованным названием (МНН), которое дает Всемир-
ная организация здравоохранения (ВОЗ) для однокомпонентных ЛС (если оно
имеется), содержащий обязательный перечень показателей и методов контро-
ля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих требовани-
ям ведущих зарубежных фармакопей.
Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи должны пересмат-
риваться Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС Мин-
здрава России не реже, чем через пять лет.
Фармакопейная статья предприятия — стандарт качества лекарственного
средства под торговым названием, содержащий перечень показателей и мето-
дов контроля качества ЛС производства конкретного предприятия, учитываю-
щий конкретную технологию данного предприятия, и прошедший экспертизу
и регистрацию в установленном порядке.
В качестве примера рассмотрим структуру ФС на субстанцию.
Структура фармакопейной статьи на субстанцию включает название суб-
станции на русском языке и химическое название в соответствии с правилами
ИЮПАК. Ниже и в центре изображается структурная формула. В эмпиричес-
кой формуле первым записывается углерод, затем водород, а далее — все эле-
менты в алфавитном порядке. Если относительная молекулярная масса ЛВ
превышает 400 а.е.м., то она указывается до первого знака после запятой, а
если менее — то до второго. Содержание основного действующего вещества
указывается в массовых долях, процентах или единицах действия (антибиоти-
ки). Далее описывается природа ЛС и физико-химические свойства.
Например, в разделе «Описание» обычно приводятся показатели внешнего
вида ЛС: его физическое состояние (агрегатное — аморфное или кристалли-
ческое), форма и величина кристаллов, цвет, запах. Указываются гигроско-
пичность и возможные изменения при хранении на воздухе или на свету.
В разделе «Растворимость» указывается растворимость в воде, 95 % этаноле,
хлороформе, эфире и других растворителях.
22
В ГФ для большинства ЛВ растворимость указывается в условных терминах:
Условные термины Объем растворителя, мл,
необходимый для растворения
1 г вещества
Очень легко растворим.........................
Легкорастворим................................
Растворим.....................................
Умеренно растворим............................
Малорастворим.................................
Очень мало растворим..........................
Практически нерастворим.......................
До 1
Более 1 до 10
» 10 до 30
» 30 до 100
» 100 до 1000
» 1000 до 10000
» 10000
Приведенные в левом столбце показатели весьма условны. Как бы ни пы-
тался исследователь Л В запомнить все приведенные категории растворимости,
в конечном итоге ему все равно придется обратиться к классической количе-
ственной (физико-химической) характеристике растворимости. Под раствори-
мостью обычно подразумевают концентрацию насыщенного раствора веще-
ства при определенной температуре. В химии используют следующие характе-
ристики растворимости: растворимый (более 1 гв 100 г растворителя), малора-
створимый (растворимость от 1 мгдо 1 гв 100 г растворителя), нерастворимый
(растворимость менее 1 мг в 100 г растворителя). В Фармакопее рассматрива-
ется семь позиций растворимости.
В разделе «Подлинность» указываются характеристики УФ и ИК спектров
поглощения или других методов, а также 2 — 3 химические реакции, наиболее
специфичные для данного ЛС.
При определении подлинности с помощью химических цветных реакций могут
применяться групповые или специфические реагенты. Общие (групповые) ре-
акции на подлинность могут быть использованы, например, при обнаружении
ароматических аминосоединений с образованием анилиновых красителей.
Частная (специфическая) реакция на подлинность, например, определение
ионов натрия в хлориде натрия (Natrii Chloridum) NaCl, осуществляется каче-
ственными реакциями на присутствие иона натрия — с цинкуранилацетатом
или по окраске пламени.
Температурные пределы перегонки, температуры плавления, затвердевания,
а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, по-
казатель преломления и другие физические константы могут использоваться
как показатели подлинности и чистоты ЛС.
В разделе «Посторонние (специфические) примеси» приводятся методики
обнаружения и допустимые нормы технологических примесей или примесей,
образующихся в процессе хранения. При использовании хроматографии для
обнаружения примесей указывают вид сорбента, состав фаз, количество испы-
туемого вещества, реактив для проявления и другие условия хроматографиро-
вания.
Источники примесей в лекарственном средстве разнообразны. Различают
два типа прймесей. Примеси «наследственные» попадают в ЛС из плохо очи-
щенных реагентов, растворителей, материала аппаратуры, вспомогательных
веществ. Например, в препарате «Кислота борная» (Acidum boricum) В(ОН)3
могут содержаться примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, кальция,
железа, мышьяка, а также буры. Примеси «приобретенные» образуются при
23
несоблюдении условий хранения (например, примесь хинона при окислении
фенола на свету). Примеси, содержащиеся в ЛС, не должны влиять на его
физические, химические свойства и фармакологическую активность.
Приблизительную (в определенных пределах) оценку содержания некото-
рых допустимых примесей осуществляют с помощью эталонных растворов.
Эталонный метод основан на наблюдении в одинаковых условиях окраски
или мутности, возникающих под действием какого-либо реактива на испыту-
емое вещество в сравнении с эталонным раствором. Эталон представляет со-
бой стандартный образец, содержащий некоторое количество определяемой
примеси. Установление наличия примесей производят визуально, фотоколо-
риметрическим или нефелометрическим методом. Для этого сравнивают ре-
зультаты реакций в растворе эталона и в растворе препарата после добавления
одинаковых количеств соответствующих реактивов.
Например, для испытаний на хлориды эталонный раствор готовят, смеши-
вая растворы хлорида натрия и нитрата серебра. Эталонный раствор на суль-
фат-ион получают при смешивании хлорида бария и сульфата калия.
Многие частные статьи ГФ рекомендуют применение эталонного метода
для определения примесей органических веществ. В результате дегидратации
или окисления при действии серной кислоты образуются окрашенные продук-
ты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать интенсивности
окраски соответствующего эталона цветности.
Эталоны для определения окраски жидкостей готовят из солей кобальта(П),
хрома(У1), меди(П) и железа(Ш). При этом получают эталонные растворы корич-
невых, желтых, розовых и зеленых оттенков. Окраску наблюдают на белом фоне.
Для определения прозрачности жидкость рассматривают под углом 90° к
направлению падающего света (максимальное рассеяние света по закону Рэ-
лея). Исследуемый и эталонный растворы помещают перед черным экраном в
сравнении с растворителем. Эталонами для определения степени мутности
служат взвеси, получаемые при смешении растворов из гидразина сульфата и
гексаметилентетрамина.
При выполнении испытаний на чистоту необходимо строго соблюдать об-
щие указания, предусмотренные Фармакопеей. Вода и используемые реакти-
вы не должны содержать определяемые ионы; пробирки должны быть одина-
кового диаметра и бесцветными; пробу отбирают с точностью до 0,001 г; реак-
тивы добавляют одновременно и в одинаковых количествах к эталонному и
испытуемому растворам.
Следует иметь в виду, что в отличие от аналитической химии, ЛС класси-
фицируются в зависимости от степени чистоты не как «чистые» (Ч), «чистые
для анализа» (ЧДА), «химически чистые» (ХЧ) и «особо чистые» (ОСЧ), а как
вещества «фармакопейного качества».
В разделе «Остаточные органические растворители» приводятся результаты
определения остаточных количеств растворителей, если они использовались в
технологическом процессе изготовления ЛС.
В разделах «Хлориды», «Сульфаты», «Сульфатная зола и тяжелые металлы»
указываются допустимые пределы этих примесей, в разделе «Мышьяк» указы-
ваются допустимые пределы или требования на отсутствие мышьяка.
В разделах «Потеря массы при высушивании» и «Вода» указываются усло-
вия сушки, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.
24
Одним из критериев качества является постоянство состава ЛС. Рассмот-
рим лекарственное средство неорганической природы «Цинка сульфат» (Zinci
sulfas) ZnSO4 • 7Н2О.
Препарат в присутствии влаги и при нагревании легко гидролизуется:
2ZnSO4 + 2Н2О — (ZnOH)2SO4J. + H2SO4
При этом состав лекарственного средства изменяется. Необратимые изме-
нения состава происходят также при выветривании — потере кристаллизаци-
онной воды. Кроме того, свойства ЛС изменяются при поглощении углекис-
лого газа воздуха с образованием цинка карбоната:
ZnSO4 + СО2(изб.) + Н2О ZnCO3 + H2SO4
В разделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гиста-
минподобного действия» указываются тест-дозы, способы введения, срок на-
блюдения эффекта.
В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения
микроорганизмов и допустимые пределы их содержания.
В разделе «Количественное определение» дается описание метода(ов) коли-
чественного определения основного вещества, содержащегося в ЛС, его мас-
совая доля в процентах или активность в единицах действия на миллиграмм
(ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.
Далее следуют разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование» и
«Хранение». В последнем из перечисленных разделов указываются условия
хранения, которые обеспечивают сохранность ЛС, срок годности, отмечаются
особенности хранения для ЛС, отнесенных к ядовитым, сильнодействующим,
психотропным, наркотическим средствам.
Раздел «Применение» содержит информацию о лекарственных формах пре-
парата, способах введения и дозировке.
Роль международных стандартов в государственной системе управления ка-
чеством ЛС. Отечественная нормативная документация принимает во внима-
ние международные стандарты: требования, изложенные в документах ВОЗ,
Международной, Европейской, национальных Фармакопей — США, Японии
и других экономически развитых стран.
Тесное политическое и экономическое сотрудничество государств, и, в пер-
вую очередь, сотрудничество государств в рамках Евросоюза, способствовало
тому, что большинство европейских стран присоединились к Европейской
фармакопее (рис. 2.4). На представленной карте указаны также страны, имею-
щие статус наблюдателей. Аналогичный статус имеют и некоторые неевропей-
ские государства. Таким образом, большинство европейских стран осуществ-
ляют стандартизацию лекарственных средств на основе требований Европей-
ской Фармакопеи (ЕФ). Среди них — Австрия, Бельгия, Босния и Герцегови-
на, Дания, Германия, Греция, Венгрия, Ирландия, Исландия, Испания, Ита-
лия, Кипр, Люксембург, Македония, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Сло-
вакия, Словения, Турция, Финляндия, Франция, Хорватия, Чешская Респуб-
лика, Швеция. Кроме того, в Комиссию ЕФ входят 18 наблюдателей, включая
ВОЗ — Европейские государства: Албания, Латвия, Литва, Польша, Румыния,
Украина, Эстония, неевропейские государства: Алжир, Австралия, Канада,
Китай, Малайзия, Марокко, Сирия, Тунис.
25
Рис. 2.4. Карта Европы, демонстрирующая, на территории каких стран действует Ев-
ропейская Фармакопея (по каталогу ЕФ-2001):
— 27 стран-участниц и Европейский
союз;
лей;
— страны, не использующие Европейский стандарт
Такое объединение государств способствует унификации требований при
создании и контроле качества лекарственных средств. Гармонизация Фарма-
копей особенно важна в настоящий период, когда для ЛС практически нет
границ, т.е. субстанции и вспомогательные вещества, как и лекарственные
формы, не «принадлежат» одной стране, а напротив, их география расширя-
ется. В такой ситуации критерии контроля качества должны быть едины во
всех государствах. Россия, будучи евразийским государством, не должна идти
«своим» путем. Первые действия в этом направлении уже сделаны: на отече-
ственных фармацевтических предприятиях активно внедряются правила GMP,
обязательные для Европейской Фармакопеи.
Перспективы Европейской Фармакопеи. Директорат Европейской Фарма-
копеи в целях координации действий различных государств Европы и Азии в
области научного и технологического фармацевтического анализа регулярно
26
проводит симпозиумы, совещания, конференции, а также издает информаци-
онные материалы, которые представляют интерес для специалистов, работаю-
щих в области контроля качества ЛС, различных лицензионных организаций,
фармакопейных комитетов, представителей ВОЗ, промышленных фармацев-
тических предприятий и университетов. Такая политика помогает отработать
стратегию поведения на всех уровнях создания и контроля качества лекарств.
Это позволяет обеспечить пациенту (человеку или животному) гарантию того,
что отдельно введенная доза будет обладать идентичным химическим соста-
вом, а токсикологические, фармакологические и фармакотерапевтические ис-
следования ЛС — соответствовать требованиям стандарта.
Рассматриваются теоретические и практические проблемы разработки стан-
дартов качества лекарственных средств, новые методы, применяемые в насто-
ящее время в фармацевтическом анализе: хроматографические, электрофоре-
тические, кругового дихроизма для определения примесей энантиомеров (оп-
тических изомеров), ближняя ИК-спектрометрия, рамановская спектрометрия
(спектрометрия комбинационного рассеяния, позволяющая в отличие от ИК-
метода работать с водными растворами ЛС и используемая для идентифика-
ции оптических изомеров).
Подчеркнута важность контроля качества ЛС на отдельных технологиче-
ских стадиях его получения. Именно такой подход обеспечивает надлежащее
качество конечного продукта.
Показана необходимость создания новых фармакопейных статей на все вспо-
могательные вещества, методики разделения и валидации отдельных методов
анализа. Фармакопейная статья на вспомогательные вещества должна вклю-
чать разделы: Описание, Получение, Характеристика, Подлинность, Количе-
ственное определение, Упаковка.
В новое издание Европейской Фармакопеи должны быть включены статьи
по замене токсичных реагентов (солей ртути, используемых в качестве катали-
заторов, и органических растворителей). Будет изменена фармакопейная ста-
тья по тестированию лекарственных средств на пирогенность — ЛАЛ-тест (см.
подразд. 2.6).
Планируется внести изменения в ФС для воды: получение ее обратным
осмосом; строгий контроль эндотоксинов.
Постоянно ведутся дискуссии о роли метрологии при испытании лекар-
ственных веществ на доклиническом и клиническом уровнях, при описании
действия родственных веществ в лекарственном препарате, например опти-
ческих изомеров. В фармакопейной статье в описании этих испытаний необ-
ходимо указывать число опытов при проведении анализа.
Не теряет своей актуальности вопрос об аналитических стандартных образ-
цах (СО). Так, число документов по применению стандартных образцов срав-
нения, рекомендованных GMP, с марта 1997 г. по март 1998 г. достигло 340,
что привело к целому ряду несоответствий.
Рассмотрим типы СО:
официальный СО — фармакопейный стандарт (государственный стандарт-
ный образец — ГСО). Это особая серия (партия) лекарственного вещества,
приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо не-
зависимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки полу-
чаемого вещества. Достоверность высокой степени чистоты устанавливается
27
аналитическими тестами. Такое вещество становится основой для создания
рабочего стандартного образца;
рабочий стандартный образец (РО) — лекарственное вещество установлен-
ного качества и чистоты, полученное с помощью основного стандарта и ис-
пользуемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых
лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов.
Стандартизацию лекарств на международном уровне (для установления еди-
нообразия в номенклатуре, методах исследования, оценке качества лекарств,
дозировке веществ) проводит Всемирная организация здравоохранения Орга-
низации Объединенных Наций (ВОЗ ООН), при участии которой было осуще-
ствлено два издания Международной Фармакопеи.
Все экономически развитые страны осуществляют фармацевтическую дея-
тельность в соответствии с критериями GP (Good Practice — надлежащая дея-
тельность) (см. рис. 2.1). Эти правила применяются в США с 1963 г. и ка-
саются как производства (GMP — Good Manufacturing Practice — надлежащая
производственная деятельность), так и требованиям при проведении лабора-
торных и клинических исследований или образовательной деятельности —
GLP, GCP, GEP — (Laboratory, Clinical, Education соответственно). Система
сертификации ВОЗ, основанная на правилах GMP, признана в 140 странах
мира.
Таким образом, в период бурного развития фармацевтической промышлен-
ности возникли проблемы качества готовых лекарственных средств, которые
не могли быть решены только путем усиления фармакопейного анализа. Обес-
печение качества ЛС стало возможным только на базе правил GMP. Поводом
для их введения явилось использование талидомида — снотворного средства с
тератогенным эффектом (врожденные уродства). Дополнительные исследова-
ния продемонстрировали присутствие в лекарственном средстве двух оптиче-
ски активных энантиомеров (рацемат). Оказалось, что (+)-К-энантиомер обла-
дал снотворным действием, (-)-З-энантиомер был тератогенен:
(-)-8-Талидомид, токсичный энантиомер, (+)-й-Талидомид, нетоксичный энантиомер,
обладает тератогенным эффектом обладает снотворным действием
В это же время стал бурно развиваться выпуск воспроизведенных (дженери-
ковых) препаратов, которые требовали специфических подходов к контролю
качества. В настоящее время качество готовых ЛС определяется не только фар-
макопейными требованиями, как это было в эпоху галеновых препаратов, но и
такими фармакокинетическими характеристиками, как биодоступность и
биоэквивалентность.
Согласно правилам GMP, объектом контроля становится весь процесс про-
изводства ЛС, мира включая помещения, персонал, документацию.
28
В России правила GMP появились в 1998 г. в виде отраслевого стандарта
ОСТ 42-510-98.
Надлежащая практика контроля качества фармацевтических препаратов
обеспечивается комплексом мероприятий при их разработке и исследовании с
учетом требований не только GMP, но также GLP и GCP. Контроль качества
включает контроль качества исходного сырья, полупродуктов, лекарственных
субстанций и готовых лекарственных форм.
Каждая методика должна содержать обоснование преимуществ в сравнении
с другими в виде представленных сравнительных результатов ее применения
(валидация).
Валидация метода включает следующие метрологические характеристики:
правильность (accuracy) — близость результатов к истинному значению, что
может быть проведено при сравнении с результатами, полученными с помо-
щью иной методики, валидированной ранее;
точность (precision) — согласованность между отдельными результатами
испытаний (отклонение отдельных результатов от среднего значения — отно-
сительное стандартное отклонение);
сходимость (repeatability) — точность методики при ее выполнении одним и
тем же аналитиком при одних и тех же условиях (реактивы, оборудование,
лаборатория);
воспроизводимость (reproducibility) — точность методики при использова-
нии ее в различных условиях для идентичных образцов, отобранных из одной
и той же однородной серии материала (разные лаборатории, исполнители,
оборудование, время).
надежность (robustness) — способность методики давать результаты анализа
с приемлемой правильностью и точностью при изменении условий работы для
предположительно идентичных образцов из одной и той же однородной серии
материала;
чувствительность (sensitivity) — способность методики испытания регистри-
ровать небольшие изменения концентрации (наклон калибровочной кривой);
предел обнаружения (limit of detection) — наименьшее содержание, при ко-
тором анализируемое вещество может быть обнаружено.
2.5. Методы анализа лекарственных средств
Одна из наиболее важных задач фармацевтической химии — это разработка
и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств.
Для установления чистоты лекарственных веществ используют различные
физические, физико-химические, химические методы анализа или их сочета-
ние. ГФ предлагает следующие методы контроля качества ЛС.
Физические и физико-химические методы. К ним относятся: определение
температур плавления и затвердевания, а также температурных пределов пере-
гонки; определение плотности, показателей преломления (рефрактометрия),
оптического вращения (поляриметрия); спектрофотометрия — ультрафиоле-
товая, инфракрасная; фотоколориметрия, эмиссионная и атомно-абсорбцион-
ная спектрометрия, флуориметрия, спектроскопия ядерного магнитного резо-
нанса, масс-спектрометрия; хроматография — адсорбционная, распределитель-
29
ная, ионообменная, газовая, высокоэффективная жидкостная; электрофорез
(фронтальный, зональный, капиллярный); электрометрические методы (по-
тенциометрическое определение pH, потенциометрическое титрование, ампе-
рометрическое титрование, вольтамперометрия).
Кроме того, возможно применение методов, альтернативных фармакопей-
ным, которые иногда имеют более совершенные аналитические характеристи-
ки (скорость, точность анализа, автоматизация). В некоторых случаях фарма-
цевтическое предприятие приобретает прибор, в основе использования кото-
рого лежит метод, еще не включенный в Фармакопею (например, метод рама-
новской спектроскопии — оптический дихроизм). Иногда целесообразно при
определении подлинности или испытании на чистоту заменить хроматографи-
ческую методику на спектрофотометрическую. Фармакопейный метод опреде-
ления примесей тяжелых металлов осаждением их в виде сульфидов или тио-
ацетамидов обладает рядом недостатков. Для определения примесей тяжелых
металлов многие производители внедряют такие физико-химические методы
анализа, как атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спек-
трометрия с индуктивно связанной плазмой.
Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень
чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую
температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для ле-
карственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых приме-
сей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °C. Но в
соответствии с законом Рауля (ДТ = iK3C, где ДГ — понижение температуры
кристаллизации; К3 — криоскопическая постоянная; С — концентрация) при
i = 1 (неэлектролит) значение ДГне может быть одинаковым для всех веществ.
Это связано не только с содержанием примесей, но и с природой самого ЛВ,
т. е. с величиной криоскопической постоянной К3, отражающей молярное по-
нижение температуры плавления ЛВ. Таким образом, при одинаковом ДТ =
= 2 °C для камфоры (К3 = 40) и фенола (К3 = 7,3) массовые доли примесей не
равны и составляют соответственно 0,76 и 2,5 %.
Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается темпера-
тура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.
В некоторых частных статьях ГФ X рекомендуется определять температуру
затвердевания или температуру кипения (по ГФ XI — «температурные преде-
лы перегонки») для ряда жидких ЛС. Температура кипения должна уклады-
ваться в интервал, приведенный в частной статье. Более широкий интервал
свидетельствует о присутствии примесей.
Во многих частных статьях ГФ X приведены допустимые значения плотно-
сти, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛС.
Практически все частные статьи ГФ X нормируют такой показатель каче-
ства ЛС, как растворимость в различных растворителях. Присутствие приме-
сей в ЛВ может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в
зависимости от природы примеси.
Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких
лекарственных форм.
Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические кон-
станты, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого веще-
ства (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда
30
веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении
через них плоскополяризованного света (поляриметрия). Методы определе-
ния этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются
также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их ле-
карственных форм.
Важным критерием доброкачественности целого ряда ЛС является содер-
жание в них воды. Изменение этого показателя (особенно при хранении) мо-
жет изменить концентрацию действующего вещества, а, следовательно, и фар-
макологическую активность и сделать ЛС не пригодным к применению.
Химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлин-
ность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение со-
держания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кис-
лотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплек-
сонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число,
йодное число и др.
Биологические методы. Биологические методы контроля качества ЛС весь-
ма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микро-
биологическую чистоту.
Для проведения физико-химического анализа полупродуктов, субстанций
лекарственных средств и готовых лекарственных форм при проверке их каче-
ства на соответствие требованиям ФС контрольно-аналитическая лаборатория
должна быть оснащена следующим минимальным набором оборудования и
приборов:
ИК-спекгрофотометр (для определения подлинности);
спектрофотометр для спектрометрии в видимой и УФ-области (определе-
ние подлинности, количественное определение, однородность дозирования,
растворимость);
оборудование для тонкослойной хроматографии (ТСХ) (определение под-
линности, родственных примесей);
хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
(определение подлинности, количественное определение, определение род-
ственных примесей, однородности дозирования, растворимости);
газожидкостной хроматограф (ГЖХ) (содержание примесей, определение
однородности дозирования);
поляриметр (определение подлинности, количественное определение);
потенциометр (измерение pH, количественное определение);
атомно-абсорбционный спектрофотометр (элементный анализ тяжелых ме-
таллов и неметаллов);
титратор К. Фишера (определение содержания воды);
дериватограф (определение потери массы при высушивании).
2.6. Общие сведения о методах и испытаниях ЛС на токсичность,
стерильность и микробиологическую чистоту
Доклинические испытания лекарственных средств. Будущее лекарство про-
ходит многостадийный путь испытаний по различным параметрам. Первый
этап — доклинические испытания.
31
Доклинические исследования биологически активных веществ принято ус-
ловно подразделять на фармакологические и токсикологические.
Целью фармакологических исследований является оценка спе-
цифической фармакологической активности ЛС.
Фармакологические исследования проводятся на моделях соответствующих
заболеваний или патологических состояний с применением однократно вво-
димых, постоянно возрастающих доз веществ в целях поиска необходимого
эффекта. Например, при исследовании новых антиаритмических препаратов
класса амидов у животных вызывают искусственную аритмию. ЛВ считается
обладающим специфической (антиаритмической) активностью, если способ-
ствует снятию данной патологии.
При токсикологических исследованиях Л С устанавливают ха-
рактер и выраженность возможного повреждающего воздействия на организм
экспериментальных животных. При этом получают информацию о том, какие
органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному
средству.
Исследование ЛС на токсичность проводят в лабораторных условиях, уста-
навливают острую и хроническую токсичность. Исследования строго регла-
ментируются соответствующими нормативными документами, в которых оп-
ределяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион
кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем
вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния жи-
вотных и т.д.
Определение острой токсичности. При изучении острой токсичности уста-
навливают зависимость доли погибших животных, % от дозы испытываемого
вещества (рис. 2.5). По экспериментальной кривой «доза—ответ» определяют
показатели: ЛД10 (доза, при которой гибнет 10 % подопытных животных) и
ЛД5о (доза, при которой гибнет 50 % подопытных животных). Исследования
проводят на различных видах подопытных животных и рассчитывают коэффи-
циент видовой чувствительности. Если значение коэффициента близко к 1, то
видовая чувствительность отсутствует. При этом полагают, что лекарственное
средство обладает такой же токсичностью для человека. В противном случае,
Рис. 2.5. Кривые «доза—ответ» диф-
ференциальные (о) и интегральные
(бу слева — фармакологический от-
вет; справа — токсический ответ
для расчета эффективной дозы для челове-
ка вводят соответствующие поправочные
коэффициенты.
Токсикологические характеристики по-
зволяют оценить границы безопасности ЛС
(широту терапевтического действия), кото-
рая находится в диапазоне от минималь-
ной эффективной до минимальной токси-
ческой дозы. При доклинических испыта-
ниях в опытах на животных определяют те-
рапевтический индекс Thl= TD50/ED50, т. е.
отношение средней токсичной дозы к сред-
ней эффективной для заданного эффекта.
Определение хронической токсичности.
Определение хронической токсичности ве-
щества проводят при его ежедневном вве-
32
дении в течение определенного времени в трех дозах: 1) близкой к терапевти-
ческой; 2) предполагаемой терапевтической; 3) максимальной терапевтической.
В течение эксперимента снимают следующие показатели: объем потребления
животными корма и воды; динамику изменения массы тела, изменение общего
состояния и поведения; гематологические и биохимические показатели и др.
После завершения эксперимента по определению острой и хронической
токсичности проводят патоморфологические и гистологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз подопытных животных.
На заключительном этапе исследований устанавливают специфическую ток-
сичность испытываемого вещества: его канцерогенное, мутагенное, аллерги-
зирующее, иммунотоксическое действие; эмбриотоксичность; гонадотоксич-
ность и т.д.
После окончания проверки всех видов токсичности составляется протокол,
который включает параметры эксперимента и заключение о токсичности ис-
пытываемого вещества.
Клинические испытания лекарственных средств. Они включают системати-
ческое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечеб-
ного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение вса-
сывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-
ления его эффективности и безопасности.
Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем выраба-
тывается определенное количество препарата, контролируется его качество в
соответствии с требованиями, заложенными в ФСП, затем он фасуется, мар-
кируется (указывается «Для клинических испытаний») и направляется в меди-
цинские учреждения.
Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 — 50 доб-
ровольцах. Следующий этап — расширенные испытания на базе 2 — 5 клиник
с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом за-
полняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результа-
тов различных исследований — анализов крови, мочи, УЗИ и др.
На этом этапе в Фармакологический комитет продолжают поступать новые
данные по пострегистрационным испытаниям.
Клинические испытания новых лекарственных средств (препаратов) прово-
дятся с соблюдением требований международного стандарта GCP.
Клинические испытания являются наиболее ответственным и важным эта-
пом изучения нового лекарственного препарата. Именно на основании резуль-
татов клинических испытаний должна быть определена его судьба, т. е. подтвер-
ждена или отвергнута целесообразность применения в медицинской практике.
Программа клинических испытаний должна проходить обязательную экспертизу в
комиссии по вопросам этики. Существуют международные акты об этических аспек-
тах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский ко-
декс (1947) и Хельсинкская декларация (1964). В этих документах отражены вопросы
неприкосновенности здоровья человека, рекомендации для врачей по биомедицин-
ским исследованиям на людях.
Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) дол-
жны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний,
ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о стра-
2 Глущенко
33
ховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а
во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифициро-
ванного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни па-
циента, а также по желанию пациента или его законного представителя руко-
водитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме
того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или
недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.
При проведении клинических испытаний с участием большого количества
пациентов современный уровень развития компьютерной техники позволяет
осуществить обработку результатов исследований через специальные програм-
мы в системе Internet, привлекая к сбору информации и обсуждению результа-
тов клиницистов различных стран.
Микробиологический контроль в процессе производства лекарственных средств.
Для лекарственных препаратов регламентируется надлежащая микробиологи-
ческая чистота. Загрязнение микроорганизмами может происходить на разных
стадиях производства. Поэтому испытания на микробиологическую чистоту
осуществляются на всех стадиях получения ЛС. Основными источниками мик-
робной контаминации являются сырье, вода, оборудование, воздух производ-
ственных помещений, упаковка готовой продукции, персонал. Для количе-
ственного определения содержания микроорганизмов в воздухе используются
различные методы отбора проб: фильтрация, осаждение в жидкостях, осажде-
ние на твердые среды. Для оценки микробиологической чистоты проводят
испытания на стерильность.
При определении стерильности ЛС, обладающих выраженным антибакте-
риальным действием, бактериостатическими, фунгистатическими свойствами,
а также лекарственных средств, содержащих консерванты или разлитых в ем-
кости более 100 мл, используют метод мембранной фильтрации.
При контроле стерильности лекарственных форм р-лактамных антибиоти-
ков возможно использование в качестве альтернативного метода прямого посе-
ва с применением фермента пенициллиназы в количестве, достаточном для
полной инактивации испытуемого антибиотика.
Применение метода мембранной фильтрации основано на пропускании ЛС
через полимерную мембрану. При этом микроорганизмы остаются на поверх-
ности мембраны. Далее мембрану помещают в соответствующую питательную
среду и наблюдают образование колоний при инкубировании.
Для подсчета жизнеспособных микроорганизмов обычно используют мемб-
раны из эфиров целлюлозы (нитроцеллюлозы, ацетоцеллюлозы и смешанных
эфиров целлюлозы) с размером пор 0,45 мкм.
Техника проведения испытаний на микробиологическую чистоту лекарствен-
ных средств с использованием метода мембранной фильтрации приведена в
дополнении к ФС «Испытание на микробиологическую чистоту» от 28 декаб-
ря 1995 г.
Испытания на пирогенность инъекционных препаратов. Необходимость про-
ведения этого теста связана с присутствием в инъекционных препаратах фраг-
ментов клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, ви-
русов и эндотоксинов. Применение таких препаратов вызывает, жар, озноб,
тошноту, иногда летальный исход. Причем наибольшую опасность представ-
ляют эндотоксины, которые являются термостабильными и состоят из липо-
34
полисахаридов внешней плазматической мембраны грамотрицательных бакте-
рий, попадание которых в организм человека провоцирует резкий воспали-
тельный процесс.
Вот почему содержание пирогенных примесей в инъекционных растворах,
согласно требованиям ГФ и GMP, должно быть сведено к минимуму. Конт-
роль содержания пирогенных примесей в инъекционных препаратах проводят
двумя методами: в опытах in vivo на кроликах и in vitro с использованием ЛАЛ-
реактивов, приготовленных из крови мечехвостов (ЛАЛ-тест).
Испытания на кроликах приведены в ГФ. Испытания проводят на
12 кроликах породы шиншилла, массой 2,5 —3,0 кг с соблюдением строгого
стандартного рациона питания в специально оборудованном тихом, светлом,
без перепадов температуры помещении. Кроликов помещают в специально
оборудованные индивидуальные боксы, позволяющие проводить постоянное
измерение температуры, которая записывается в автоматическом режиме са-
мописцем, что исключает фальсификацию данных.
В начале опыта препарат вводится трем животным. ЛС считается апироген-
ным, если суммарное повышение температуры тела животных (£д/) составля-
ет не более 1,2 °C. На втором этапе испытаний препарат вводят шести живот-
ным. ЛС признают пирогенным, если превышает 3,0. На третьем этапе
число животных равно девяти. ЛС считают пирогенным при £д/ > 4,5. Нако-
нец, на четвертом этапе используется 12 животных, и препарат считают пиро-
генным, если > 5,4. После окончания проверки составляется протокол,
который включает параметры эксперимента, заключение о соответствии про-
веряемого раствора требованиям на пирогенность.
Данный метод имеет ряд недостатков. В эксперименте используют живот-
ных, чувствительность которых к пирогенам в 3 — 4 раза ниже, чем у человека.
Это требует соответствующего увеличения тест-дозы. Кроме того, многие ле-
карственные вещества в дозах, близких к терапевтическим, могут вызвать ток-
сические реакции и даже гибель животных. Поэтому используется заниженная
величина тест-доз (инфузионные растворы глюкозы, антибиотики — бензил-
пенициллина натриевая соль, линкомицина гидрохлорид и др.). На проведе-
ние одной серии опыта требуется около 5 ч.
Л А Л-т ест (Limulus Amebocyte Lysate). Впервые ЛАЛ-тест был включен в Фар-
макопею США в 1980 г., а позже был признан в европейских странах. В Фар-
макопее США многие ФС регламентируют проведение испытаний препаратов
с помощью ЛАЛ-теста. В некоторых случаях испытания на пирогенность реко-
мендуется проводить с использованием теста на кроликах. В 1997 г. в России
Государственный фармакопейный комитет впервые утвердил временную об-
щую Фармакопейную статью 42-2960—97 «Определение содержания бактери-
альных эндотоксинов (ЛАЛ-тест)».
Суть теста заключается в контроле процесса взаимодействия эндотоксинов
с лизатом клеток (амебоцитов) крови мечехвостов — морских членистоногих,
в результате которого происходит образование геля («гель-тромб тест»), визу-
ально наблюдаемого или фиксируемого турбодиметрическим или хромоген-
ным методами.
ЛАЛ-реактив готовят из лизированной крови мечехвостов, которых вылав-
ливают на мелководье у берегов Бостона в США и используют в качестве до-
норов крови. ЛАЛ-реактив представляет собой сублимированный порошок,
35
стабильный в течение 4 лет. Порошок растворяют в определенном количестве
воды: 0,5; 0,25; 0,125; 0,030; 0,015 мл. Стандартный образец, приготовленный
из лиофильно высушенных клеток Е. coli с полиэтиленгликолем (Контрольный
стандарт эндотоксина — CSE), содержит 500 нг эндотоксина. Для определения
используется 0,1 мл ЛАЛ-реактива и 0,1 мл испытываемого вещества, которые
помещают в луночные планшеты.
Гель-тромб тест считается положительным, если при переворачивании план-
шета образованный гель не сползает из лунки планшета. Отрицательным счи-
тается результат, когда образование геля не происходит. Это указывает на при-
сутствие в препарате эндотоксинов, ингибирующих процесс гелеобразования.
Основными преимуществами ЛАЛ-теста по сравнению с традиционным ис-
пытанием на кроликах являются: возможность оценки уровня бактериальных
эндотоксинов в тех препаратах, которые невозможно проверить на животных;
более высокая чувствительность ЛАЛ-теста (в 100 раз); быстрота выполнения
(одно испытание занимает около 1,5 ч); испытания проводит один человек.
Более высокая чувствительность и быстрота ЛАЛ-теста обеспечивают воз-
можность контроля качества воды для приготовления инъекционных лекар-
ственных средств в условиях производства. Этот тест используется для анализа
«Воды инъекционной в ампулах», «Раствора натрия хлорида 0,9 % для инъек-
ций», различных лекарственных форм инсулина. В настоящее время список
препаратов, представленных в Фармакопейный комитет на ЛАЛ-тест, включа-
ет аминазин, анальгин, глюкозу, диклофенак, растворы морфина, новокаина и
некоторые другие ЛС.
2.7. Определение биоэквивалентности и биодоступности
лекарственных средств кинетическими методами
Проблема определения биоэквивалентности тесно связана с появлением
воспроизведенных препаратов — копий оригинальных лекарственных препа-
ратов — дженериков. В США на долю дженериков приходится около 12 %
продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы 30—60 %. Импор-
тируемые в Россию дженерики составляют около половины продающихся в
стране лекарств.
Воспроизведенные ЛС не должны отличаться от оригинального продукта
по лекарственной форме, качественному и количественному составу и биоэк-
вивалентности.
Например, известно, что отечественный эритромицин при внутривенном
введении может вызывать тромботические осложнения, а эритромицин, про-
изводимый компанией Abbott, в западных странах принято считать наиболее
безопасным антибиотиком-макролидом для внутривенных инфузий.
Таким образом, для воспроизведенного и оригинального препаратов долж-
ны быть характерны следующие типы эквивалентности:
фармацевтическая эквивалентность — идентичность состава и лекарствен-
ной формы;
биоэквивалентность — идентичность фармакокинетических параметров;
терапевтическая эквивалентность — идентичность эффективности и без-
опасности сравниваемых лекарственных средств.
36
Согласно определению ВОЗ, два
фармацевтических продукта биоэкви-
валентны, если они эквивалентны фар-
мацевтически и параметры их биодо-
ступности (скорость и степень доступ-
ности) после введения в одинаковой
молярной дозе сходны в такой степе-
ни, которая позволяет предполагать,
что их воздействие будет одинаковым.
Биоэквивалентность оценивают по
фармакокинетическим кривым (рис.
2.6), которые отражают зависимость
концентрации ЛС в организме (кро-
ви, моче, тканях, органах) от време-
ни. Начало координат (т = 0) — мо-
Рис. 2.6. Кинетическая кривая накопления
и элиминации лекарственного вещества
в организме (кровь, моча и др.)
мент приема препарата, ттах — момент времени, когда содержание препарата в
организме достигло наибольшего значения (стах). Со временем содержание
препарата снижается и в момент времени бесконечно приближается к нулю.
Тангенс угла наклона касательной к кривой в любой точке — скорость всасы-
вания или выведения препарата.
В соответствии с требованиями GCP на восходящем участке кривой должно
быть не менее 3 экспериментальных точек и на нисходящем участке не менее
5 — 6 точек. Это позволяет рассчитывать параметры всасывания и выведения
лекарственного средства из организма.
Для характеристики степени биодоступности необходимо определить: пло-
щадь под фармакокинетической кривой с момента введения препарата до вре-
мени т; площадь под фармакокинетической кривой с момента введения препа-
рата до значение максимальной концентрации стах и времени ее достиже-
ния Ттах-
Сравнение биодоступности проводят, вычисляя отношение площадей под
фармакокинетическими кривыми (AUC — Area Under Curve) для оригиналь-
ного и воспроизведенного препаратов.
2.8. Сроки годности и стабилизация лекарственных средств
Сроки годности ЛС. Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок
годности — это период, в течение которого лекарственное средство должно
полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государствен-
ного стандарта качества.
Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических
и биологических процессов (рис. 2.7). На эти процессы большое влияние
оказывает температура, влажность, свет, pH среды, состав воздуха и другие
факторы.
К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС,
относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, напри-
мер плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц
дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор ам-
37
Рис. 2.7. Процессы, влияющие на срок годности ЛС
миака, бромкамфора, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться со-
держание ЛВ в лекарственной форме.
Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окис-
ления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соеди-
нений.
Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под
влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению ста-
бильности ЛС и инфицированию человека.
Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространен-
ными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические ве-
щества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают
алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.
Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки.
Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из
некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стек-
ла в раствор. Это приводит к увеличению значения pH среды и образованию
так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении
pH соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются
со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических
продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорби-
новой кислоты, аминазина, эрготала, ПАСКа, викасола, витаминов, антибио-
тиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует разви-
тию микрофлоры.
Стабилизация ЛС. Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.
Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химиче-
ский (рис. 2.8).
38
Рис. 2.8. Стабилизаторы ЛС
Методы физической стабилизации, как правило, основаны на
защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней сре-
ды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стой-
кости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, ис-
пользуется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный рас-
твор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 — 2 сут, в то время как
обезвоженный препарат активен в течение 2 — 3 лет. Ампулирование растворов
можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных
покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а так-
же микрокапсулирование.
Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому
чаще используют методы химической стабилизации, основанные
на введении в лекарства особых вспомогательных веществ — стабилизаторов.
Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологи-
ческих свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного
срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для ле-
карств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.
Таким образом, стабилизация лекарств — комплексная проблема, включа-
ющая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперс-
ных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.
Химические процессы, происходящие при хранении ЛС. Чаще наблюдается
гидролиз — взаимодействие веществ с водой. Гидролизу подвергаются соедине-
ния различных классов: соли, эфиры, белки, углеводы, жиры и т.д.
Наиболее часто встречающимся типом гидролиза является гидролиз солей.
Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, проис-
ходит, например, в растворах солей алкалоидов и синтетических азотистых
оснований. Нагревание раствора во время стерилизации и разведение увели-
чивают степень гидролиза. Усиление гидролиза происходит при подщелачива-
нии раствора силикатами щелочных металлов, входящих в состав стекла. Это
39
возможно в растворах солей стрихнина, папаверина и других веществ даже при
незначительном повышении pH. При значительном увеличении pH раствора
наблюдается образование сравнительно сильных свободных оснований, напри-
мер, прокаина. Если основание хорошо растворимо в воде (например, основа-
ние эфедрина), то осадок не выпадает. Иногда свободное основание алкалоида
не образует осадка вследствие взаимодействия со щелочью. Например, в слу-
чае морфина, апоморфина, адреналина образуются растворимые в щелочной
среде феноляты.
Растворы солей, образованные слабым основанием и сильной кислотой,
стабилизируют добавлением 0,1 моль/л раствора соляной кислоты.
Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (раство-
ры натрия нитрита, натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия), усиливает-
ся в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо добавление раствора
натрия гидроксида или натрия водородкарбоната (гидрокарбоната).
Гидролиз солей, образованных слабым основанием и слабой кислотой, протека-
ет практически до конца (например, гидролиз ацетата свинца).
Органические соединения, имеющие сложноэфирные, амидные, лактонные,
гликозидные и некоторые другие связи, легко подвергаются гидролизу в вод-
ных растворах с образованием двух и более веществ. Например, гидролиз слож-
ных эфиров происходит как в кислой, так и в щелочной среде (омыление).
Примерами омыления сложных эфиров может служить разложение прокаина
(в нейтральных и слабощелочных растворах) с образованием диэтиламиноэта-
нола и л-аминобензойной кислоты; скополамина гидрохлорида (в щелочном
растворе) с образованием аминоспирта (скопина) и троповой кислоты.
Аналогично сложным эфирам гидролизуются амиды кислот, например, ни-
котинамид. Однако в этом случае гидролиз протекает очень медленно и возмо-
жен только при нагревании с раствором гидроксида натрия. Гидролизу под-
вергаются также полисахариды и сердечные гликозиды. При стабилизации раз-
личных органических веществ рекомендуется использовать разные стабилиза-
торы. Например, для стабилизации растворов сердечных гликозидов (дигиток-
сина и ацетилдигитоксина) применяют фосфатный или ацетатный буферные
растворы, а для растворов гликозидов наперстянки — раствор гидроксида на-
трия (0,1 моль/л).
Изменение pH среды не является единственным способом стабилизации
лекарственных веществ в растворах. В последнее время используются ПАВ
(мицеллообразование), ВМС (образование более стойких комплексных соеди-
нений) и др.
Окисление ЛС при хранении происходит под воздействием кислорода возду-
ха. Характерными признаками окисления являются: изменение окраски ЛВ
или его раствора; появление опалесценции. Например, при хранении легко
окисляются препараты железа(П), витамины А и С.
Лекарственные средства, разрушающиеся под влиянием света и кислорода,
становятся непригодными к применению, а в некоторых случаях и опасными
для здоровья. Например, обнаружено, что введение в организм адренохрома
(окисленного адреналина) может быть причиной появления галлюцинаций.
Поэтому раствор адреналина гидрохлорида после вскрытия флакона необхо-
димо использовать как можно быстрее. Известно также, что продукты окисле-
ния резорцина обладают рвотным действием, а хлороформ под действием кис-
40
лорода воздуха на свету легко образует токсические продукты (фосген, хлор,
хлористый водород). Легко окисляются также альдегиды и производные фено-
тиазина.
В процессе приготовления растворов таких веществ, как аскорбиновая кис-
лота, адреналина гидротартрат, викасол, новокаинамид, этилморфина гидро-
хлорид, производные фенотиазина и других веществ, содержащих карбониль-
ные, фенольные, спиртовые, аминогруппы с подвижными атомами водорода,
и при их тепловой стерилизации в присутствии кислорода происходит окисле-
ние с образованием токсичных продуктов.
На практике применяют различные методы, замедляющие процессы окис-
ления:
использование ингибиторов окислительного процесса — веществ, содержа-
щих атомы серы, фосфора, азота и способных разрушать гидроперекиси (водо-
родпероксиды), замедлять окислительный процесс;
применение комплексообразователей (трилон Б, тетацин-кальций), способ-
ных связывать катионы металлов переменной валентности (железо, кобальт,
медь, никель, хром и др.), катализирующих образование гидроперекисей;
использование соляной кислоты или буферных растворов для снижения pH
(гидроксид-ионы катализируют скорость реакции окисления).
Лекарственные средства могут взаимодействовать также с углекислым газом
воздуха: например, оксид магния превращается в карбонат магния основной.
В реакцию с СО2 вступают соли щелочных металлов и слабых органических
кислот (натриевые соли сульфаниламидов, производные барбитуровой кисло-
ты), неорганические препараты меди, цинка, железа.
Под воздействием света, температуры и при изменении pH среды возможно
превращение оптически активного ЛВ в его оптический изомер (реакции ра-
цемизации). Образующиеся оптические изомеры могут обладать сниженным
фармакологическим эффектом, не обладать таковым или проявлять токсич-
ность. Например, левовращающий оптический изомер адреналина гидрохло-
рида в 15 —20 раз активнее правовращающего. Антибиотик левомицетин пред-
ставляет собой Д-(-)-?ирео-1-и-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропанди-
ол-1,3. Его эрм/иро-формы — токсичные вещества; £-(+)-?ирео-изомер (право-
вращающий антипод левомицетина) — физиологически неактивен.
При хранении ЛВ под влиянием температуры, света и изменения pH сре-
ды протекают реакции полимеризации и поликонденсации. Например, при хране-
нии формалина при температуре ниже 9 °C образуется твердое вещество —
параформ.
Стабилизаторы. Примером комплексного подхода к стабилизации легко-
окисляемых лекарственных веществ может быть технология получения раство-
ра апоморфина гидрохлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидро-
ксилов в молекуле апоморфина обусловливает возможность окисления его кис-
лородом воздуха. При этом водные растворы приобретают сине-зеленую окрас-
ку, а активность препарата значительно снижается. Для получения устойчиво-
го лекарственного препарата при его приготовлении используют комбиниро-
ванный стабилизатор, состоящий из анальгина (обрывает цепи окисления пу-
тем связывания пероксидных радикалов) и цистеина (разрушает гидроперок-
сиды). Для устранения каталитического действия гидроксид-ионов к раствору
добавляют соляную кислоту.
41
При приготовлении раствора прокаина в качестве стабилизатора использу-
ют 0,1 моль/л раствор соляной кислоты (pH 3,8 —4,5). При сочетании прока-
ина с другими веществами растворы готовят по-разному. В смеси с аскорбино-
вой кислотой стабилизатор не добавляют, так как кислота обладает восстано-
вительными свойствами и играет роль антиоксиданта. В смеси с хлоридами
натрия, калия и кальция (в прописи раствора для анестезии по Вишневскому)
вводят стабилизатор. К смеси прокаина с раствором адреналина гидрохлорида
добавляют стабилизатор, состоящий из салициловой кислоты, натрия сульфи-
та и натрия метабисульфита (натрия пиросульфита Na2S2O5).
Следует подчеркнуть, что для предотвращения окислительно-восстанови-
тельных процессов в растворах используют прямые антиоксиданты (натрия
сульфит, натрия пиросульфит, метионин, кислоту аскорбиновую, цистеин и
др.), обладающие высоким восстановительным потенциалом, и косвенные ан-
тиоксиданты — комплексообразователи (многоосновные карбоновые кисло-
ты, оксикислоты — лимонную, салициловую, винно-каменную, динатриевую
соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевую соль три-
лона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевину).
Загрязнение фармацевтических препаратов микробами (микробная конта-
минация) возможно на всех стадиях их производства, хранения, транспорти-
ровки и применения. Вещества, обеспечивающие устойчивость ЛС к микроб-
ному загрязнению (контаминации) называют противомикробными стабилиза-
торами или консервантами.
Консерванты — вспомогательные вещества, применяемые для предотвраще-
ния контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах.
Применение консервантов требует особой осторожности и повышенного
внимания, так как они могут обладать аллергическим, канцерогенным, эмбрио-
токсическим и мутагенным действием. Учитывая эти особенности консерван-
тов, а также их химическую активность, в настоящее время консерванты при-
меняют только в том случае, если физическими методами и специальными
технологическими приемами невозможно предотвратить микробную контами-
нацию лекарств.
К консервантам, вводимым в состав лекарственных средств, предъявляются
следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета; равномерно
распределяться в лекарственной форме; сохранять химическую устойчивость и
антимикробную активность в средах с различными значениями pH и температу-
ры; действовать на широкий спектр микроорганизмов при малых концентраци-
ях либо быть особенно эффективными по отношению к отдельным их видам; не
должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, ока-
зывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм
человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарства.
Например, в офтальмологических лекарственных формах применяют кон-
сервант неорганической природы — борную кислоту, но с осторожностью сле-
дует использовать эфиры л-гидроксибензойной кислоты, так как они могут
оказывать раздражающее действие на ткани глаза.
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов одновременно могут ини-
циировать различные реакции химического разложения компонентов лекар-
ства. Поэтому контроль микробной обсемененности лекарств важен с точки
зрения их химической стабильности, пирогенности (см. подразд. 2.6).
42
Рис. 2.9. Стабилизация эмульсий
«масло —вода» и «вода —масло»
поверхностно-активными веще-
ствами (ПАВ)
Отдельную группу стабилизаторов состав-
ляют поверхностно-активные вещества (ПАВ),
обеспечивающие стабильность дисперсных си-
стем (эмульсий, суспензий, аэрозолей). Мо-
лекулы ПАВ обычно состоят из двух частей,
противоположных по своей природе. На од-
ном конце молекулы находится гидрофиль-
ная (полярная) группа, способствующая ра-
створению ПАВ в воде (рис. 2.9), вторая часть
молекулы — гидрофобная — представляет со-
бой длинную углеводородную цепь, характе-
ризующую растворимость ЛВ в липофильных
растворителях. Последняя тем выше, чем
длиннее углеводородная цепь.
В зависимости от особенностей химического строения и способности к иони-
зации все ПАВ можно разделить на четыре основные группы: анионактивные,
катионактивные, неионогенные и амфотерные. Анионактивные ПАВ (соли
высших жирных кислот, соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, напри-
мер натрия лаурилсульфат) благодаря высокой смачивающей и эмульгирую-
щей способности используются для получения стойких лекарственных систем
с неполярными или анионными лекарственными веществами.
Стабилизаторы-эмульгаторы имеют дифильные молекулы, обладающие срод-
ством как к гидрофильным, так и гидрофобным жидкостям, и относятся к
ПАВ. Избирательно адсорбируясь на границе раздела фаз, они понижают по-
верхностное натяжение, образуют поверхностную пленку. Образующийся ад-
сорбционно-сольватный слой обладает известной механической прочностью и
сообщает системе устойчивость. Все стабилизаторы-эмульгаторы, в роли кото-
рых выступают ПАВ, избирательно растворяются в гидрофильной или гидро-
фобной жидкости, чем в основном и обусловлен тип образующейся эмульсии
(см. рис. 2.9).
К эмульгаторам-стабилизаторам эмульсий «масло—вода» относят натураль-
ные гидроколлоиды: камеди, слизи, вещества типа углеводов, эмульгаторы бел-
ковой природы (желатин, сухое молоко) и синтетические эмульгаторы: анион-
активные, катионактивные и неионогенные.
Эмульгаторами эмульсии «вода—масло» (в/м) служат ланолин, воск, спер-
мацет, высшие спирты, соли многовалентных металлов с жирными кислотами,
эфиры различных спиртов с насыщенными жирными кислотами (глицерин-
моностеарат, диэтилгликольмоностеарат), моноэтаноламиды жирных кислот,
сорбитаны (спаны) — эфиры ангидросорбита и жирных кислот.
В эмульсии в качестве консервантов и антисептиков вводят эфиры л-гидрок-
сибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы. В щелочной среде парабе-
ны гидролизуются. Кислоты бензойную и сорбиновую используют при pH < 5,
т. е. преимущественно в молекулярной форме.
Стабилизация повышает срок годности ЛС. Установленные сроки хране-
ния ЛС являются обязательными для любого типа фармацевтической продук-
ции. Например, аптеки должны соблюдать следующие сроки хранения экстем-
порально приготовленных лекарств: водные растворы глюкозы и бензилпени-
циллина — 1 сут; глазные капли и инъекционные растворы — 2 сут; настои,
43
отвары и слизи — 2 сут; эмульсии и суспензии — 3 сут; остальные лекарства —
10 сут. По истечении указанных сроков хранения лекарства подлежат изъятию
и больным не выдаются.
2.9. Внутриаптечный контроль лекарственных средств
Контроль качества. Изготовляемые в аптеках ЛС в настоящее время конт-
ролируются в соответствии с требованиями, регламентированными Государ-
ственной Фармакопеей и действующими нормативными документами. Эти тре-
бования распространяются на все аптеки, включая гомеопатические, незави-
симо от форм собственности и ведомственной принадлежности. Изготовление
ЛС по индивидуальным прописям, в виде внутриаптечной заготовки, а также
концентратов и полуфабрикатов считается законченным только после оценки
качества их изготовления и правильности оформления.
Независимо от источника поступления лекарственные средства подверга-
ются приемочному контролю. Лекарственные средства, изготовленные в апте-
ках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных учреждений, под-
вергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и
контролю при отпуске — обязательно; опросному и физическому — выбороч-
но, а также химическому контролю.
Провизор-аналитик обязан владеть всеми видами внутриапгечного контро-
ля. Впервые назначенный на должность, провизор-аналитик проходит обяза-
тельную стажировку в территориальной контрольно-аналитической лаборато-
рии. Провизор-аналитик, назначенный на должность для выполнения контро-
ля качества гомеопатических лекарственных средств, изготовляемых в аптеке,
проходит стажировку на факультетах повышения квалификации провизоров,
имеющих образовательную лицензию.
Для проведения химического контроля качества Л С, которые изготавлива-
ют в аптеке, выделяется специально оборудованное рабочее место. На нем
размещается типовое оборудование, приборы и реактивы. Провизор-аналитик
обеспечивается нормативными документами и справочной литературой.
Результаты, полученные при контроле качества лекарственных средств, ре-
гистрируются в журналах, которые хранятся в аптеке в течение года. Один раз
в год отчет о работе по контролю качества ЛС, изготовленных в аптеке, на-
правляется в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию или
центр контроля качества Л С.
Рассмотрим все типы внутриапгечного контроля более подробно.
Приемочный контроль. Такой контроль проводится в целях предупреждения
поступления в аптеку некачественных лекарственных средств. Приемочный кон-
троль заключается в проверке поступающих Л С на соответствие требованиям
по показателям «Описание», «Упаковка», «Маркировка»; в проверке правильно-
сти оформления расчетных документов (счетов), а также наличия сертификатов
качества (паспортов) производителя и других документов, подтверждающих
качество ЛС, в соответствии с действующими приказами и инструкциями.
Контроль по показателю «Описание» включает проверку внешнего вида и
запаха ЛС. В случае сомнения в качестве ЛС образцы направляются в террито-
риальную контрольно-аналитическую лабораторию.
44
При проверке по показателю «Упаковка» особое внимание обращается на
ее целостность и соответствие физико-химическим свойствам ЛС.
При контроле по показателю «Маркировка» необходимо проверить, име-
ется ли на этикетках название предприятия-изготовителя или предприятия,
производившего фасовку. Проверяется также наименование ЛС, его масса
(объем), концентрация или состав, номер серии, номер анализа, срок год-
ности и дата фасовки. Для сердечных гликозидов должно быть указано коли-
чество единиц действия в 1 г лекарственного растительного сырья или в 1 мл
жидкого ЛС.
На этикетках упаковки с ЛВ, предназначенными для изготовления инъек-
ционных или инфузионных растворов, должно быть указание «Годен для инъ-
екций». Упаковки с ядовитыми и наркотическими ЛС должны быть оформле-
ны в соответствии с требованиями действующих приказов и инструкций.
Письменный контроль. При изготовлении ЛФ по рецептам и требованиям
лечебных учреждений заполняются паспорта письменного контроля. В пас-
порте должны быть указаны; дата изготовления, номер рецепта (номер боль-
ницы, название отделения), наименования взятых Л В и их количества, число
доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего ЛФ. В случае
изготовления ЛФ практикантом ставится подпись ответственного за произ-
водственную практику. Ведение паспортов письменного контроля, если ЛФ
изготавливаются и отпускаются одним и тем же лицом, также является обяза-
тельным. В этом случае паспорт заполняется в процессе изготовления ЛФ.
Все расчеты должны производиться до изготовления ЛФ и записываться на
обратной стороне паспорта. Паспорт заполняется немедленно после изготов-
ления ЛФ по памяти на латинском языке в соответствии с последовательно-
стью технологических операций. При заполнении паспорта на гомеопатиче-
ские ЛФ указываются гомеопатические названия последовательно взятых ле-
карственных средств.
В случае использования полуфабрикатов и концентратов в паспорте указы-
ваются их состав, концентрация, взятый объем или масса. При изготовлении
порошков, суппозиториев и пилюль указывается общая масса, количество и
масса отдельных доз. Общая масса пилюль или суппозиториев, концентрация
и объем (или масса) изотонирующего и стабилизирующего веществ, добавлен-
ных в глазные капли, растворы для инъекций и инфузий, должны быть указа-
ны не только в паспортах, но и на рецептах.
В паспорте следует указывать формулы расчета и использованные при этом
коэффициенты водопоглощения для лекарственного растительного сырья, ко-
эффициенты увеличения объема растворов при растворении ЛВ, коэффициен-
ты замещения при изготовлении суппозиториев.
Паспорта письменного контроля сохраняются в аптеке в течение двух ме-
сяцев.
Изготовленные ЛФ, рецепты и заполненные паспорта передаются на про-
верку провизору, выполняющему контрольные функции при изготовлении и
отпуске ЛС — провизору-технологу. Контроль заключается в проверке соот-
ветствия записей в паспорте письменного контроля прописи в рецепте, пра-
вильности проведенных расчетов. Если провизором-аналитиком проведен пол-
ный химический контроль качества ЛС, то на паспорте проставляются номер
анализа и подпись провизора-аналитика.
45
При изготовлении концентратов, полуфабрикатов, внутриапгечной заготовки
и фасовки ЛС все записи производятся в книгах учета лабораторных и фасо-
вочных работ.
Опросный контроль. Этот вид контроля применяется выборочно. Проводит-
ся после изготовления фармацевтом не более пяти лекарственных форм.
При проведении опросного контроля провизор-технолог называет веще-
ство, входящее в ЛФ первым, а в ЛФ сложного состава указывает также его
количество. После этого фармацевт называет все взятые ЛВ и их количества.
При использовании полуфабрикатов (концентратов) фармацевт называет так-
же их состав и концентрацию.
Органолептический контроль. Проверка ЛФ проводится по следующим по-
казателям: внешний вид («Описание»), запах, однородность, отсутствие меха-
нических включений (в жидких ЛФ). На вкус проверяются выборочно ЛФ,
предназначенные для детей.
Однородность порошков, гомеопатических тритураций, мазей, пилюль, суп-
позиториев проверяется до разделения массы на дозы в соответствии с требо-
ваниями действующей ГФ. Проверка осуществляется выборочно у каждого
фармацевта в течение рабочего дня с учетом видов ЛФ.
Результаты органолептического контроля регистрируются в журнале по спе-
циальной форме.
Физический контроль. Физический контроль заключается в проверке общей
массы или объема ЛФ, количества и массы отдельных доз (не менее трех доз),
входящих в данную ЛФ. При проверке ЛФ контролируется также качество
укупорки.
При проведении физического контроля проверке подвергаются:
каждая серия фасовки и внутриапгечной заготовки в количестве не менее
трех упаковок (в том числе фасовка промышленной продукции и гомеопати-
ческих ЛС);
ЛФ, изготовленные по индивидуальным рецептам (требованиям), выбороч-
но в течение рабочего дня с учетом всех видов ЛФ, но не менее 3 % от количе-
ства ЛФ, изготовленных за день;
каждая серия ЛФ, требующих стерилизации, после расфасовки до их стери-
лизации в количестве не менее пяти флаконов (бутылок);
число гомеопатических гранул в определенной массе пробы в соответствии
с требованиями действующих нормативных документов.
Результаты физического контроля регистрируются в журнале по специаль-
ной форме.
Химический контроль. Химический контроль заключается в оценке качества
изготовления ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания на чистоту и
допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное
определение» (количественный анализ) ЛВ, входящих в его состав.
Качественному анализу подвергаются обязательно:
вода очищенная (необходимо ежеквартально направлять в территориаль-
ную контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического ана-
лиза);
вода для инъекций ежедневно (из каждого баллона, а при подаче воды по
трубопроводу на каждом рабочем месте) на отсутствие хлоридов, сульфатов и
солей кальция;
46
вода, предназначенная для изготовления стерильных растворов, кроме ука-
занных выше испытаний, должна быть проверена на отсутствие восстанавли-
вающих веществ, солей аммония и углекислого газа в соответствии с требова-
ниями действующей ГФ.
Химическому контролю подвергаются все ЛС, концентраты и полуфабри-
каты (в том числе гомеопатические настойки, растворы, разведения), поступа-
ющие из помещений хранения в ассистентскую комнату.
Концентраты, полуфабрикаты и жидкие ЛС в бюреточных установках и в
штангласах с пипетками подвергаются химическому контролю в ассистент-
ской комнате при заполнении.
Выборочно качественный химический анализ проводят для ЛФ, изготов-
ленных по индивидуальным рецептам й требованиям лечебных учреждений
(у каждого фармацевта в течение рабочего дня, но не менее 10 % от общего
количества изготовленных ЛФ). Проверке должны подвергаться различные виды
ЛФ. Особое внимание обращается на ЛФ:
для детей;
применяемые в глазной практике;
содержащие наркотические и ядовитые вещества;
гомеопатические разведения четвертого десятичного разведения, содержа-
щие ядовитые и сильнодействующие биологически активные вещества или
ядовитые и сильнодействующие неорганические и органические соединения.
Результаты качественного анализа регистрируются в журналах по специаль-
ным формам.
Обязательному полному химическому контролю (качественному и количествен-
ному анализу) подвергаются все растворы для инъекций и инфузий до стери-
лизации, включая определение величины pH, изотонирующих и стабилизиру-
ющих веществ. У растворов для инъекций и инфузий после стерилизации про-
веряют величину pH, подлинность и количественное содержание действую-
щих веществ. Стабилизаторы в этих растворах после стерилизации проверяют-
ся в случаях, предусмотренных действующими нормативными документами.
Для проведения полного химического контроля после стерилизации отбирает-
ся один флакон раствора каждой серии. Контролю подвергаются стерильные
растворы для наружного применения (офтальмологические растворы для оро-
шений, растворы для лечения ожоговых поверхностей и открытых ран, для
интравагинального введения и др.).
Контролю подвергаются глазные капли и мази, содержащие наркотические
и ядовитые вещества. Стабилизирующие вещества и вещества, обеспечиваю-
щие физиологическое значение осмотического давления (изотонирующие ве-
щества), в глазных каплях определяются до стерилизации.
Обязательному полному химическому контролю подвергаются все лекар-
ственные формы для новорожденных детей. При отсутствии методик количе-
ственного анализа ЛФ для новорожденных детей эти ЛС анализируют каче-
ственно.
В порядке исключения сложные по составу ЛФ для новорожденных детей,
не имеющие методик качественного и количественного анализа, изготавлива-
ют под наблюдением провизора-аналитика или провизора-технолога.
Количественному и качественному анализу подвергают растворы атропина
сульфата и соляной кислоты (для внутреннего употребления), растворы сереб-
47
ра нитрата, все концентраты, полуфабрикаты, тритурации, в том числе жидкие
гомеопатические разведения неорганических и органических ЛВ и их тритура-
ции до третьего десятичного разведения. В порядке исключения изготовление
гомеопатических ЛС, не имеющих методик качественного и количественного
анализа, производится под наблюдением провизора-аналитика или провизо-
ра-технолога.
Полный химический контроль осуществляется для каждой серии внутриап-
течной заготовки ЛС; стабилизаторов, применяемых при изготовлении растворов
для инъекций; буферных растворов, используемых при изготовлении глазных
капель.
Обязательному химическому контролю подвергают спирт этиловый, опре-
деляя его концентрацию при разведении в аптеке или при приеме со склада, а
также в водно-спиртовых гомеопатических растворах и каплях. Гомеопатиче-
ские гранулы проверяют на распадаемость (каждая серия).
Выборочно качественному и количественному анализу (полный химиче-
ский контроль) подвергаются ЛФ, изготовленные в аптеке по индивидуаль-
ным рецептам или требованиям лечебных учреждений в количестве не менее
трех при работе в одну смену с учетом всех видов ЛФ. Особое внимание
обращается на ЛФ для детей; средства, применяемые в глазной практике, а
также содержащие наркотические и ядовитые вещества; растворы для лечеб-
ных клизм.
Результаты полного химического контроля регистрируются в журнале по
специальной форме.
Особые требования к контролю качества стерильных растворов. Изготовле-
ние и контроль качества стерильных растворов в аптеках осуществляется в
соответствии с требованиями действующих ГФ, «Методических указаний по
изготовлению стерильных растворов в аптеках», действующих нормативных
документов, приказов и инструкций.
К стерильным растворам аптечного изготовления относятся: растворы для
инъекций и инфузий, глазные капли, офтальмологические растворы для оро-
шений, все растворы для новорожденных детей, отдельные растворы для на-
ружного применения.
Изготовление стерильных растворов запрещается при отсутствии данных о
химической совместимости входящих в них лекарственных веществ, техноло-
гии и режиме стерилизации, а также при отсутствии методик анализа для их
полного химического контроля.
Подготовка вспомогательных, укупорочных материалов, посуды, средств
малой механизации должна осуществляться в соответствии с требованиями
действующих нормативных документов, приказов и инструкций.
Вода очищенная, вода для инъекций, лекарственные вещества и вспомога-
тельные материалы, используемые при изготовлении стерильных растворов,
должны соответствовать требованиям действующих ГФ и других нормативных
документов.
Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабо-
чем месте нескольких стерильных растворов, содержащих ЛВ с различными
наименованиями или одного наименования, но в разных концентрациях.
Стерилизацию растворов необходимо проводить не позднее, чем через три
часа от начала изготовления, под контролем фармацевта или провизора.
48
Микробиологический контроль растворов на стерильность и испытание на
пирогенность растворов для инъекций и инфузий проводится в соответствии с
требованиями действующей ГФ.
Стерильные растворы должны храниться в условиях, учитывающих физи-
ко-химические свойства входящих в них веществ, и не более установленного
срока годности. По истечении сроков годности стерильные растворы подлежат
изъятию. Повторная стерилизация растворов не допускается. Стерильные ра-
створы считаются забракованными при несоответствии требованиям норма-
тивных документов по внешнему виду; величине pH; подлинности и количе-
ственному содержанию входящих веществ; присутствию видимых механиче-
ских включений; при недопустимых отклонениях от номинального объема ра-
створа; нарушениях фиксированности укупорки; нарушениях действующих
требований к оформлению Л С, предназначенных к отпуску.
Контроль при отпуске. Данному виду контроля подвергаются все изготов-
ленные в аптеках Л С (в том числе гомеопатические).
При этом проверяется соответствие:
упаковки ЛС физико-химическим свойствам входящих в них ЛВ;
указанных в рецепте доз ядовитых, наркотических или сильнодействующих
ЛВ возрасту больного;
номера на рецепте номеру на этикетке;
соответствие фамилии больного на квитанции, на этикетке и рецепте или
его копии;
копий рецептов прописям рецептов;
оформления Л С действующим требованиям.
Предупредительные мероприятия внутриаптечного кон-
троля качества Л С. При изготовлении ЛС в аптеке должны строго со-
блюдаться санитарные нормы и правила, противоэпидемический режим в со-
ответствии с действующими нормативными документами, инструкциями и при-
казами.
Обязательным является также соблюдение правил получения, сбора и хра-
нения воды очищенной, воды для инъекций; своевременная санитарная обра-
ботка трубопровода; контроль за своевременным изъятием стерильных раство-
ров, воды очищенной, воды для инъекций, для испытаний на стерильность в
соответствии с действующими требованиями. Емкости для воды очищенной,
воды для инъекций должны иметь четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода
для инъекций». Здесь же должна быть прикреплена бирка с указанием даты ее
получения, номера анализа и подписи проверившего. При одновременном ис-
пользовании нескольких водосборников они должны быть пронумерованы.
В аптеке должны быть обеспечены условия и сроки хранения ЛС в соот-
ветствии с их физико-химическими свойствами и требованиями действующей
ГФ, действующих приказов и инструкций. В помещениях хранения аптеки на
всех штангласах с ЛС должны быть указаны: номер серии предприятия-изго-
товителя, номер анализа контрольно-аналитической лаборатории (центра кон-
троля качества ЛС), срок годности, дата заполнения и подпись заполнившего
штанглас.
На штангласах с ЛС, содержащими сердечные гликозиды, должно быть ука-
зано количество единиц действия в 1 г лекарственного растительного сырья
или в 1 мл Л С. В ассистентских комнатах на всех штангласах с Л В должны
49
быть указаны: дата заполнения, подпись лица, заполнившего штанглас и про-
верившего подлинность ЛВ. На штангласах с ядовитыми и сильнодействую-
щими ЛВ должны быть указаны высшие разовые и суточные дозы. На штан-
гласах с ЛВ, предназначенными для изготовления стерильных ЛФ, должна быть
предупредительная надпись «Для стерильных лекарственных форм».
Штангласы с растворами, настойками и жидкими полуфабрикатами долж-
ны быть обеспечены каплемерами. Число капель в определенном объеме должно
быть установлено взвешиванием и обозначено на штангласе. Заполнение штан-
гласа, бюретки в бюреточной установке, штангласа с каплемером или пипет-
кой должно проводиться только после полного использования ЛС и соответ-
ствующей обработки штангласа (бюретки).
Номенклатура концентратов, полуфабрикатов и внутриаптечной заготовки
ЛС, изготовляемых в аптеках, может включать только прописи, содержащие
совместимые ЛВ, на которые имеются методики анализа для химического кон-
троля и установлены сроки годности.
Изготовление внутриапгечных заготовок, анализ которых не может быть
осуществлен в условиях аптеки, должно проводиться под контролем провизо-
ра-аналитика или провизора-технолога. К таким заготовкам относятся, в част-
ности, ЛС для наружного применения, содержащие деготь, ихтиол, серу, на-
фталанскую нефть, коллодий, а также ароматные воды и гомеопатические раз-
ведения.
Особенности экспресс-анализа лекарственных форм в условиях аптеки. Экс-
пресс-метод химического внутриаптечного контроля предусматривает быстрое
выполнение анализа лекарств и минимальный расход исследуемых объектов и
реактивов.
Для ускоренного определения подлинности веществ в лекарствах обычно
используют капельные реакции, которые выполняются в пробирках, на пред-
метных или часовых стеклах, в фарфоровых чашках, на фильтровальной бума-
ге, пропитанной соответствующими реактивами. Для проведения реакций ис-
пользуют 1 — 5 капель жидких ЛФ, 0,01 — 0,03 г порошков, 0,05 — 0,1 г мазей и
суппозиториев.
Количественный экспресс-анализ в условиях аптеки предусматривает опре-
деление содержания ингредиентов в ЛС с применением методов объемного
титрования и рефрактометрии. При титровании используют такое количество
ЛВ, чтобы уходило 2 — 3 мл титранта. Жидкие ЛС отбирают пипетками на 1,
2 или 5 мл. Массу порошков — 0,05, 0,1 или 0,2 г — определяют на ручных
аптечных весах. Точность определения массы составляет 0,01 г. Массу мазей
или суппозиториев, помещенных на заранее взвешенную пергаментную бума-
гу, определяют на аптечных весах и вместе с бумагой помещают в пробирку,
колбу или склянку для анализа. Добавляют воду или органический раствори-
тель, индикатор и титруют из микробюретки с ценой деления 0,02 мл.
РАЗДЕЛ II
ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
Элементы, которые входят в состав Л С неорганической природы, — это
прежде всего необходимые макро- и микроэлементы организма. Последнее
утверждение наглядно демонстрирует длиннопериодный вариант Периодиче-
ской таблицы Д. И. Менделеева. Химические процессы с участием соединений
этих элементов определяют механизмы фармакологической активности ЛС и
лежат в основе фармацевтического анализа.
К группе ЛС неорганической природы относятся также соединения, содер-
жащие элементы, необходимость которых для человека не доказана. Пределы
обнаружения многих элементов существующими методами анализа недоста-
точны; кроме того, не удается определить механизмы биологической активно-
сти и доказать их необходимость для живого организма. Однако, принимая во
внимание гениальные предвидения великого русского ученого В. И. Вернад-
ского, можно полагать, что со временем по мере совершенствования методов
анализа любой из элементов Периодической системы может быть обнаружен в
организме человека, а следовательно, появится возможность изучения его био-
логического значения.
Глава 3
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА s-ЭЛЕМЕНТОВ
3.1. Общая характеристика группы
Лекарственные средства неорганической природы рассмотрены в соответ-
ствии с общепринятой классификацией, вытекающей из современной трак-
товки Периодического закона: ЛС s-, р-, d- и /-элементов.
Лекарственные средства 5-элементов — это соединения щелочных (лития,
натрия и калия) и щелочно-земельных (магния, кальция и бария) металлов
(табл. 3.1).
В медицинской практике применяют соли элементов IA группы: натрия
(фторид, хлорид, бромид, йодид, гидрокарбонат, сульфат, тиосульфат, нит-
рит), калия (хлорид, бромид, йодид) и лития (карбонат). Эти ЛС будут рас-
смотрены в группах элементов, входящих в состав соответствующего аниона.
Кроме того, катионы 5-элементов входят в состав солей органических кислот,
широко используемых в качестве ЛС (см. разд. III). Настоящая глава в основ-
ном посвящена ЛС магния, кальция и бария, т. е. соединениям элементов ПА
группы (табл. 3.2).
51
Lh
NJ
Длиннопериодный вариант Периодической системы элементов
Таблица 3.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IA НА шв IVB VB VIB VIIB VIIIB VIIIB VIIIB IB IIB IIIA IVA VA VIA VIIA
0 He
Be (D 0 0 0 Ne
(му 0 0 0 0 Ar
0 © Sc Ti V (cr) Q (je) © Ni (Cu) (zKj Ga* Ge As 0 Kr
Rb Sr Y Hf Nb (Mo^ Tc* Ru Rh Pd Cd In* Sn Sb Те 0 Xe
Cs (ва) La Zr Ta W Re Os Ir © Hg Tl Pb Bi Po At
0 — жизненно необходимые макроэлементы, входящие в состав ЛС;
О — жизненно необходимые микроэлементы, входящие в состав ЛС;
Q — элементы, входящие в состав ЛС, необходимость которых организму не доказана.
* Элементы, соединения которых используются в качестве диагностических и радиофармацевтических средств.
Таблица 3.2
Лекарственные средства s-элементов II группы Периодической системы элементов
Наименование (рус- ское, английское, латинское). Химичес- кая формула. Молеку- лярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственные формы. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Магния оксид — Magnesium Oxide — Magnesium oxydatum (Магнезия жженая) MgO 40,31 РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ Антацид и адсорбент. Противоязвенное, стимулирующее перистальтику кишечника про- тивовоспалительное средство. Применяется в малых дозах при из- жоге, вызванной повышением кислотности (0,25 — 1,0 г). В боль- ших дозах применяется как слабительное средство (3—5 г) при от- равлении кислотами. Является составной частью противоядия при отравлении мышьяком. Легкое слабительное. Выпускается в форме таблеток, капсул. Составная часть препара- тов «Алмагель», «Гастал». Хранение: в хорошо укупоренной таре Мелкий, легкий, пушистый поро- шок белого цвета. Мало раство- рим в воде (слабощелочная реак- ция), спирте, растворим в соля- ной, серной и уксусной кислотах. При настаивании с водой магния оксид постепенно переходит в гидроксид, который обусловлива- ет щелочность раствора
2. Магния сульфат — Magnesium sulfate — Magnesii sulfas (Магния сульфат гептагидрат) MgSO4 • 7Н2О 246,47 РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ Макроэлемент (источник макроэлемента). Слабительное средство. Антиаритмическое средство. Спазмолитик миотропный. Токоли- тик (расслабляет мускулатуру матки). Оказывает седативное, снот- ворное, общеанестезирующее, противосудорожное, гипотензивное, слабительное, желчегонное действие. Физиологический антагонист кальция. В случае угнетения дыхания, связанного с передозировкой, применяют внутривенно 10 % раствор кальция хлорида. Внутримы- шечно или внутривенно (медленно, первые 3 мл в течение 3 мин) 5—20 мл 25% раствора в сутки. Принимают внутрь в качестве сла- бительного по 15—30 г на прием. Выпускается в порошке и ампулах, содержащих по 2; 5; 10 и 20 мл 25% раствора. Хранение: в хорошо укупоренной таре во избежание потери крис- таллизационной воды Бесцветные призматические кри- сталлы, выветривающиеся на воз- духе. Легко растворяется в воде, мало — в спирте. Водные раство- ры имеют горько-соленый вкус
Окончание табл. 3.2
Наименование (рус- ское, английское, латинское). Химичес- кая формула. Молеку- лярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственные формы. Условия хранения Физико-химические свойства
3. Кальция хлорид — Calcium chloride — Calcii chloridum CaCl2 6H2O 219,08 РЛС, ГФХ, USP, ЕФ, БФ Макроэлемент (источник макроэлемента). Противоаллергическое, противовоспалительное, гемостатическое, дезинтоксикационное действие. Восполняет дефицит ионов каль- ция, необходимых для передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности сердца, формирования костной ткани, свертывания крови. Препарат назначают внутрь, после еды, в виде 5 —10 % растворов 2 — 3 раза в сутки, взрослым 10 —15 мл на прием, детям 5 — 10 мл. Внутривенно медленно (6 ка- пель в минуту) по 5 —15 мл 10% раствора, разбавляя перед введе- нием в 100—200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Хранение: в небольших хорошо укупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми парафином, в сухом месте (высокая гигроско- пичность) Бесцветные призматические кри- сталлы без запаха, горько-солено- го вкуса; очень легко растворяет- ся в воде, вызывая при этом силь- ное охлаждение раствора (эндо- термический процесс). Легко ра- створим в 95 % спирте. Раствор (1 г в 20 мл воды) для гемодиали- за. Значение pH для инъекцион- ного раствора (без разведения) должно быть 5,5 —7,5. Ввиду вы- сокой гигроскопичности препара- та СаС12 • 6Н2О и способности его под влиянием влаги расплывать- ся состав этой соли непостоянен, что может привести к неточной дозировке при изготовлении ле- карственного средства. Учитывая это, в аптеках готовят 50 % раствор его (Calcium chloratum solutum 50 %) и из такого концентрата приготовляют необходимые ЛС
4. Кальция сульфат жженый — Dried Calcium Sulphate — Calcii sulfas ustus Жженый гипс употребляется в медицине для наложения гипсовых повязок. Смешанный с небольшим количеством воды до кашице- образной массы, он снова присоединяет воду, превращаясь в ди- гидрат CaSO4 - 2Н2О, и в таком виде быстро застывает. Гипс приме- Сухой мелкий аморфный порошок белого или слегка сероватого цве- та. Плохо растворим в воде.
CaSO4i/2H2O 145,15 РЛС, ГФХ, USP, ЕФ, БФ няется также в стоматологической практике для снятия слепков с челюстей при изготовлении искусственных зубов. Хранение: в хорошо укупоренных стеклянных и жестяных банках в сухом прохладном месте Водный раствор имеет нейтраль- ную реакцию
5. Бария сульфат для рентгеноскопии — Barium Sulphate for Suspension — Barii sulfas pro roentgeno BaSO4 233,40 РЛС, ГФХ, USP, ЕФ, БФ Рентгеноконтрастное средство. Используется в рентгенологии для получения контрастных рентгеновских снимков и при рентгено- скопическом исследовании пищеварительного тракта (пищевода, желудка и кишечника). Принимают его в дозах 50—100 г в виде водной суспензии — «бариевой кашицы». Суспензия 4,6 % для при- ема внутрь. Через 12—14 ч полностью выводится из организма. Рентгенологическое исследование толстой кишки: суспензию из 750 г порошка в 1 л 0,5 % водного раствора танина вводят в прямую кишку. Хранение: в заводской двойной упаковке с указанием завода-изго- товителя, даты выпуска, массы, номера серии и результатов конт- роля качества ЛС Белый рыхлый тяжелый порошок без запаха и вкуса. Частица раз- мером 0,1 — 5 мкм. Практически не растворим в воде, разведенных кислотах и щелочах, органических растворителях. По- глощает рентгеновские лучи. Об- волакивает поверхность слизистой (адгезия). При добавлении цитрата натрия или сорбита адгезия воз- растает, что позволяет изучать мелкие изменения микрорельефа слизистой оболочки ЖКТ
Щелочные и щелочно-земельные металлы характеризуются высокой реак-
ционной способностью. Так, барий и натрий — сильные восстановители:
^ва’ува = -2,91 В, ^Na*/Na = —2,71 В. С возрастанием атомной массы увеличива-
ется восстановительная способность рассматриваемых элементов.
Как видно из рис. 3.1, область устойчивости ионных форм 5-элементов в
жидких средах организма совпадает с областью устойчивости воды и они ак-
тивно участвуют в метаболических процессах.
Ион К+ является основным внутриклеточным, а ион Na+ — внеклеточным
ионом; они обеспечивают поддержание постоянного значения осмотического
давления в клетках (изотоничность). Недостаток иона калия в организме (гипо-
калиемия) может привести к нарушению деятельности сердечной мышцы, рас-
стройству нервно-мышечной проводимости, сократительной способности ске-
летной мускулатуры. Гипокалиемия может возникать при приеме некоторых
ЛС, особенно диуретиков группы тиазидов, сердечных гликозидов (дигоксин).
Перенос ионов через клеточную мембрану может осуществляться с исполь-
зованием различных механизмов, например с помощью циклических биоген-
ных или синтетических лигандов (рис. 3.2).
Ион кальция Са2+ участвует в передаче нервных импульсов, поддержании
тонуса скелетной и гладкой мускулатуры, в свертывании крови, образовании и
сохранении целостности костной ткани и других физиологических процессах.
Ион Mg2+ уменьшает возбудимость нейронов, снижает нервно-мышечную про-
водимость, участвует в ферментативных реакциях, в регуляции деятельности
сердечно-сосудистой системы.
С водой оксиды щелочно-земельных металлов образуют гидроксиды, раство-
римость которых увеличивается с ростом атомной массы металла (^[Мё(он)2] =
= 6 • 1О"10; ^[Ва(он)2] = 5 • 10“3). В той же последовательности возрастает и основ-
ный характер этих соединений.
Рис. 3.1. Диаграмма «pH-потенциал»
для биологических жидкостей (желу-
дочный сок — pH 1 — 2, кровь — pH
7,35—7,45); для биогенных 5-элемен-
тов, присутствующих в них
Рис. 3.2. Структура координационного соеди-
нения иона К+ с селективно связывающим его
лигандом — антибиотиком энниатином
(Cowan J. А., 1997)
56
Среди 5-элементов наиболее токсичен барий. В медицине находит приме-
нение только мало растворимый бария сульфат (^[Baso4] = 1,0 • Ю-10). Раствори-
мые соли бария применяются в фармацевтическом анализе в качестве реаген-
тов при определении ионов SO4 .
Физико-химические свойства, фармакологическое действие, а также усло-
вия хранения и применения Л С s- элементов приведены в табл. 3.2.
3.2. Химия лекарственных средств магния
Магний относится к элементам, наиболее широко распространенным в при-
роде. Известно около 200 минералов, содержащих магний. Обладая высокой
химической активностью, в свободном виде не встречается. В больших коли-
чествах магний присутствует в виде карбонатов, образуя широко распростра-
ненные минералы — доломит (MgCO3 • СаСО3) и магнезит (MgCO3).
Сульфат магния встречается в природе в виде минерала эпсомита MgSO4 • 7Н2О,
содержится в воде морей и некоторых озер. Магний входит в состав многих
силикатов, например в состав талька (3MgO • 4SiO2- Н2О). Соли магния содер-
жатся также в почве, природных водах, особенно в морской воде и многих
минеральных источниках. Широко распространен магний и в органической
природе. Например, он входит в состав зеленого растительного пигмента —
хлорофилла, который участвует в процессе фотосинтеза.
Соединения магния играют большую роль в деятельности центральной нерв-
ной системы млекопитающих. По физиологическому действию Mg2+ является
антагонистом ионов кальция. Так, если соли магния вызывают наркоз и пара-
лич, то ионы кальция снимают их действие. Аналогично, действие, оказывае-
мое соединениями кальция, подавляется солями магния.
Фармакопейными препаратами магния являются: магния оксид и магния
сульфат.
Магния оксид МдО
Получение. Для получения магния окиси (магния оксида) применяют различные
методы:
прокаливание основного карбоната магния при температуре 300 °C:
5MgCO3- 2Mg(OH)2- 7Н2О -* 7MgO + 5СО27 + 9Н2О
прокаливание гидроксида магния:
Mg(OH)2 — MgO + Н2О
обработка хлорида магния перегретым водяным паром:
MgCl2 + Н2О — MgO + 2НС1
Определение подлинности. Подлинность препаратов магния определяется реакция-
ми на магний-ион и на соответствующий анион соли.
Оксид магния MgO переводят в растворимое состояние обработкой минеральной
кислотой:
MgO + 2НС1 — MgCl2 + Н2О
57
Основной официнальной реакцией на Mg2+ является образование белого мелко-
кристаллического осадка двойного фосфата аммония и магния.
MgCl2 + Na2HPO4 + NH3 -* NH4MgPO4i + 2NaCl
Проводится эта реакция действием на растворимую соль магния двузамещенным
фосфатом натрия в аммиачном растворе в присутствии NH4C1 (аммиачный буферный
раствор, pH 9,25 + 1). Присутствие аммиачной буферной системы необходимо во избе-
жание образования аморфного осадка гидроксида магния Mg(OH)2.
Испытания на подлинность можно осуществлять, используя микрокристаллоско-
пическую реакцию капельным методом на предметном стекле. При быстрой кристал-
лизации образуется кристаллогидрат MgNH4PO4 • 6Н2О характерной формы.
Ион магния Mg2+ можно также обнаружить, осаждая его избытком гидроксида нат-
рия. Образующийся Mg(OH)2 представляет собой белый студенистый осадок, не ра-
створимый в избытке раствора гидроксида натрия. При добавлении нескольких капель
йода осадок приобретает темно-коричневую окраску.
Реакция с 8-оксихинолином в присутствии аммиака и хлорида аммония (аммиач-
ный буфер) приводит к образованию зелено-желтого кристаллического осадка внутри-
комплексного оксихинолината магния:
Очень чувствительной является реакция с хинализарином. Спиртовой раствор ор-
ганического реактива при добавлении щелочи окрашивается в сине-фиолетовый цвет.
В присутствии ионов Mg2+ окраска переходит из фиолетовой в васильково-синюю, что
связано с образованием комплексного соединения, структуру которого можно предпо-
ложительно (строение комплекса не исследовано) представить следующим образом:
Испытания на чистоту. В природе соединения магния обычно встречаются одно-
временно с минералами щелочно-земельных элементов — кальция, бария, бериллия, а
некоторые силикаты наряду с магнием содержат железо, поэтому в качестве примесей
препараты магния могут содержать кальций, барий, железо, карбонаты щелочных ме-
таллов, тяжелые металлы.
ГФ устанавливает допустимый предел каждой примеси: кальция не более 0,15%,
растворимых карбонатов не более 1,25 %, железа не более 0,03 %, тяжелых металлов не
более 2,5 • 10"3%. Потеря массы при прокаливании не должна превышать 5 %.
Если исходное сырье для получения препаратов магния было плохо очищено от
примесей железа, то и ЛС магния может быть слегка окрашено. Поэтому ГФХ регла-
ментирует для препаратов магния определять прозрачность и цветность растворов.
В зависимости от способа получения ЛС магния могут содержать также примеси
сульфатов, хлоридов. Содержание хлоридов не должно превышать 0,02 %, а сульфатов —
0,05 %. Если для обработки сырья использовалась серная или соляная кислоты, за-
58
грязненные мышьяком, в препарате может присутствовать также примесь мышьяка
(не более 2-10"4%).
Количественное определение. Официнальным методом количественного определе-
ния ЛС магния является комплексонометрический. При этом в качестве индикатора
используется чаще всего кислотный хромовый черный специальный (эриохром чер-
ный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде.
Кислотный хромовый черный специальный взаимодействует с Mg + при pH 9,5 —
10 с образованием винно-красного комплекса Ind - Mg:
При титровании трилоном Б в точке эквивалентности цвет раствора меняется из
красного на синий (цвет индикатора), так как протекает конкурирующая реакция обра-
зования более прочного координационного соединения иона металла с 6-дентатным
лигандом — этилендиаминтетраацетат-ионом (ЭДТА):
Ind - Mg(II) + ЭДТА2' [ЭДТА - Mg(II)]2' + Ind
lg/rycT = 7,0 lg^„ = 9,l
Прочность образующегося октаэдрического комплексного аниона [ЭДТА - Mg(II)]2-
легко объяснима, если принять во внимание хелатную природу комплексона, образу-
ющего координационные связи с ионом металла с помощью двух донорных атомов
азота и четырех атомов кислорода карбоксильных групп:
Факторы эквивалентности как катиона магния, так и ЭДТА, равны единице, так
как комплексонат магния имеет состав 1:1.
Содержание магния в ЛС может быть определено также гравиметрическим мето-
дом (фармакопейный метод). При этом для осаждения используют как неорганиче-
ские, так и органические реагенты. Можно применять двузамещенный фосфат на-
трия для осаждения магния в виде MgNH4PO4 с последующим прокаливанием осадка
до пирофосфата магния MgP2O7. Поскольку в тех же условиях образуются нераствори-
мые фосфаты многих других элементов, перед осаждением магния следует убедиться,
что в препарате нет примесей, осаждающихся этим реактивом. Из органических реак-
тивов для гравиметрического определения магния чаще всего применяют 8-оксихи-
нолин.
59
Магния сульфат MgSO4 7Н2О
Получение. Магния сульфат получают из природных рассолов, твердых солевых
отложений, а также из магнезита MgCO3, обрабатывая его серной кислотой:
MgCO3 + H2SO4 — MgSO4 + Н2О + СО2Т
Определение подлинности. Подлинность препарата определяется по катиону маг-
ния и аниону SO4".
Испытания иа чистоту. Поскольку магния сульфат применяется внутрь и в больших
дозах, ГФ предъявляет строгие требования к его чистоте.
Наиболее опасная примесь — мышьяк. Его допустимое содержание — не более
2 • 10"4%. Содержание тяжелых металлов не более 5 • 10“4%.
В препарате, применяемом для инъекций — Solutio Magnesii sulfatis 20 % aut 25 %
pro injectionibus, проводят испытание на марганец (не более 4 • 10“3 %), который в при-
роде сопутствует магнию.
Количественное определение. Количество вещества определяют комплексонометри-
ческим методом.
3.3. Химия лекарственных средств кальция
Кальций содержится в природе в виде минералов: СаСО3 (мел, известняк,
мрамор), CaMg(CO3)2 (доломит), CaSO4-2H2O (гипс), а также CaSO4 (ангид-
рит), Са3(РО4)2 (фосфорит), Ca5F(PO4)3 (апатит), CaF2 (плавиковый шпат).
Ион кальция играет важную роль в организме. Этот элемент входит в состав
зубной, костной, мышечной и нервной тканей.
Фармакопейными препаратами являются кальция хлорид и кальция суль-
фат. Из соединений кальция в медицине применяют также соли органических
кислот, например, глицерофосфат кальция, кальция глюконат.
Кальция хлорид СаС12 6Н2О
Получение. Кальция хлорид, предназначенный для медицинских целей, обычно
получают обработкой карбоната кальция соляной кислотой:
СаСО3 + 2НС1 -* СаС12 + Н2О + СО2Т
Очистку от примесей магния и железа проводят в соответствии с реакциями:
2FeCl3 + ЗСа(ОН)2 2Fe(OH)3i + ЗСаС12
MgCl2 + Са(ОН)2 -* Mg(OH)2i + СаС12
Определение подлинности. Подлинность препарата определяют по катионам Са2+
и СГ.
Реакция с оксалатом аммония является официнальной:
(NH4)2C2O4 + СаС12 —- СаС2О4; + 2NH4C1
Образуется белый кристаллический осадок, растворимый в минеральных кислотах
и не растворимый в уксусной кислоте.
В качестве неофицинальных можно использовать реакции образования белого осадка
CaSO4 при обработке препарата серной кислотой или сульфатами щелочных металлов:
СаС12 + H2SO4 — CaSO4i + 2НС1
60
СаС12 + Na2SO4 — CaSO44- + 2NaCl
Ионы кальция в растворе могут быть определены с помощью ионоселективных
электродов.
Соли кальция окрашивают пламя горелки в кирпично-красный цвет.
Испытания на чистоту. В препарате не допускаются примеси растворимых солей
бария, железа, алюминия, фосфатов. Допустимыми примесями являются примеси суль-
фатов, тяжелых металлов, мышьяка, солей магния.
Количественное определение. Официнальным методом количественного определе-
ния кальция хлорида в препарате является комплексонометрический метод с индика-
тором кислотным хромовым темно-синим (2-(2-оксифенилазо)-1,8-диоксинафталин-
3,6-дисульфокислота; относится к группе азокрасителей):
ОН ОН ОН
Индикатор реагирует с Са2+ в щелочной среде с образованием вишнево-красного
комплексного соединения. При титровании раствором трилона Б в точке эквивалент-
ности происходит изменение окраски раствора на сине-сиреневую (см. пояснения в
подразд. 3.2).
Кроме того, в качестве индикатора применяют кальконкарбоновую кислоту (каль-
цес, 1-(2-окси-4-сульфо-1-нафтиталазо)-2-окси-3-нафтойная кислота, относится к груп-
пе азокрасителей):
ОН НО соон
Комплекс индикатора с Са2+ окрашен в красно-сиреневый цвет. В точке эквивалент-
ности окраска изменяется на голубую.
Содержание кальция хлорида в препарате должно быть не менее 98,0 %.
Фотометрические методы определения кальция основаны на применении специ-
альных органических реактивов, образующих цветные комплексы с солями кальция.
Люминесцентные методы определения кальция основаны на применении соедине-
ний (например, флюорексона), которые с солями кальция в растворах образуют флю-
оресцирующие комплексы.
Кальция хлорид можно количественно определить и по аниону аргентометриче-
ским методом:
СаС12 + 2AgNO3 — 2AgCU + Ca(NO3)2
USP-24 в качестве ЛС приводит «Кальция хлорид дигидрат». В Фармакопее особо
подчеркивается, что требуются специальные указания, если ЛС применяется при ге-
модиализе. В этом случае обязательны предварительные испытания на присутствие
ионов алюминия (не более 1 мкг/г), которые могут концентрироваться в организме.
При испытании на ионы железа, алюминия и фосфата к раствору (1 г в 20 мл воды)
добавляют 2 капли соляной кислоты концентрации 3 моль/л и 1 каплю фенолфталеи-
на, затем аммиачный буфер, пока раствор не примет розовую окраску, и нагревают его
до кипения. Не должно наблюдаться помутнения или образования осадка гидроксидов
61
или фосфатов. Кроме того, контролируются примеси магния и щелочных металлов, а
также летучие органические примеси.
Кальция хлорид для инъекций имеет pH 5,5 —7,5. Для него обязателен контроль
содержания бактериальных эндотоксинов.
Кальция сульфат жженый CaSO4 - 1/2Н2О (2CaSO4 Н2О)
Кальция сульфат широко распространен в природе в виде дигидрата — гипса
CaSO4 • 2Н2О. Чистый гипс бесцветен; различные примеси иногда сообщают ему серую,
желтоватую или красноватую окраску. При нагревании гипса до 130—150 °C он теряет
часть своей кристаллизационной воды и превращается в полугидрат CaSO4- I/2H2O
CaSO4- 2Н2О — CaSO4- + 3/2Н2ОТ
При нагревании гипса выше 150 °C теряется вся кристаллизационная вода. Такой
гипс называется пережженным, он теряет способность «схватываться», т.е. присоеди-
нять воду.
Подлинность ЛС устанавливают по иону кальция реакцией с раствором оксалата
аммония и по сульфат-иону реакцией с раствором хлорида бария.
Гипс испытывают на затвердевание. Для этого смешивают 10 частей гипса с 5 час-
тями воды. Затвердевание («схватывание») смеси должно произойти не ранее, чем че-
рез 4 мин, и не позднее, чем через 10 мин.
3.4. Химия лекарственных средств бария
Все растворимые в воде соли бария (хлориды, бромиды, йодиды, нитраты,
цианиды) токсичны. Ядами являются и те соли бария, которые не растворимы
в воде, но растворимы в соляной кислоте (ВаСО3, BaS), так как, попадая в
кислую среду содержимого желудка, реагируют с НС1 с образованием иона Ва2+.
Из солей бария в медицине применяют нетоксичный бария сульфат, кото-
рый не растворим в воде и кислой среде содержимого желудка. Бария сульфат
является фармакопейным препаратом.
Бария сульфат для рентгеноскопии BaSO4
Получение. Для получения препарата используют растворимые соли бария и на-
трия сульфат или серную кислоту:
ВаС12 + Na2SO4 —*• BaSO44- + 2NaCl
ВаСО3 + H2SO4 — BaSOj + H2O + CO2T
Определение подлинности. BaSO4 переводят в растворимые соединения. Для этого
препарат сплавляют с карбонатом натрия:
BaSO4 + Na2CO3 —*• ВаСО3 + Na2SO4
Осадок, нерастворимый в воде ВаСО3, обрабатывают соляной кислотой:
ВаСО3 + 2НС1 — ВаС12 + CO2t + Н2О
В полученной в результате последней реакции растворимой соли бария легко под-
твердить присутствие иона Ва2+ осаждением его серной кислотой:
ВаС12 + H2SO4 — BaSOj + 2НС1
62
Эта реакция является официнальной.
Ион бария окрашивает пламя горелки в желто-зеленый цвет (через зеленое стекло —
голубая окраска).
После переведения BaSO4 в растворимую соль ион бария можно открыть реакци-
ей с хроматом калия; при этом образуется желтый кристаллический осадок хромата
бария:
ВаС12 + К2СгО4 — ВаСгОД + 2КС1
Возможно использование капельных реакций с органическими реагентами, в ре-
зультате которых образуются окрашенные продукты (по Файглю).
Испытания на чистоту. Поскольку BaSO4 применяется внутрь в больших дозах (50—
100 г), ГФХ предъявляет строгие требования к чистоте препарата. Он не должен содер-
жать примесей растворимых в воде или кислотах солей бария: ВаС12, ВаСО3, BaS. Не
допускается присутствие в препарате примеси сульфитов, мышьяка. Допустимыми при-
месями являются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов.
Для обнаружения примесей делают несколько вытяжек:
обрабатывают препарат уксусной кислотой и в этой вытяжке определяют раствори-
мые в воде соли бария и карбонат бария (с H2SO4 не должен появляться осадок в
течение 1 ч);
в солянокислой вытяжке открывают сульфид-ионы, ионы бария, железа и другие
тяжелые металлы;
водная вытяжка должна быть нейтральна и может содержать лишь следы хлоридов
и сульфатов;
в азотнокислой вытяжке, используя молибдат аммония, определяют фосфаты ба-
рия и кальция.
Особенно тщательно препарат исследуют на карбонат и сульфид бария. В присут-
ствии примеси сульфидов солянокислая вытяжка будет иметь запах сероводорода. Од-
нако одной органолептической пробы в этом случае недостаточно. Солянокислую вы-
тяжку препарата помещают в пробирку, накрывают фильтровальной бумагой, смочен-
ной раствором ацетата свинца, и нагревают. Выделяющийся сероводород, реагируя с
РЬ(СН3СОО)2, вызывает потемнение бумаги вследствие образования черного сульфи-
да свинца PbS.
ГФ регламентирует степень дисперсности препарата: 0,1 — 5 мкм.
Количественного определения BaSO4 в препарате не требуется. Бария сульфат по-
ступает в аптеку в фабричной упаковке — в плотно заклеенных двойных бумажных
пакетах (внутренний пакет должен быть из пергамента). В аптеках препарат не расфа-
совывается. На этикетке должно быть полностью написано название препарата на рус-
ском и латинском языках. Указываются серия, дата выпуска, кем и когда проведен
контроль качества препарата.
Однако при необходимости количественное содержание можно установить мето-
дом ионообменной хроматографии. Препарат нагревают в течение 12 ч при 70 — 80 °C
с ионообменной смолой (в Н-форме). Ион бария адсорбируется, а эквивалентное ко-
личество выделившихся ионов водорода оттитровывают раствором гидроксида натрия.
Г лава 4
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА р-ЭЛЕМЕНТОВ
4.1. Лекарственные средства p-элементов VII группы
Все /^-элементы VII группы (галогены), за исключением искусственно полу-
ченного радиоактивного астата, физиологически активны и жизненно необхо-
димы.
По содержанию в организме человека хлор относится к макроэлементам, а
остальные — к микроэлементам (менее 10"5%).
В организме все галогены находятся в устойчивой форме — в виде галоге-
нид-ионов или связаны ковалентно с атомами углерода.
Фторид-ионы концентрируются в костной ткани, зубах (преимущественно
в зубной эмали), ногтях, коже. Хлорид-ионы, подобно F”, участвуют в активи-
ровании некоторых ферментов. Ионы СГ поддерживают осмотическое рав-
новесие внутри клетки. Сведения о накоплении бромид-ионов в гипофизе
противоречивы. Бромид-ионы обнаружены в желудочном соке, слизистой же-
лудка, плазме крови, щитовидной железе, почках, печени, селезенке. Около
половины йода, содержащегося в организме (20 — 30 мг), находится в щито-
видной железе, где образуются йодсодержащие гормоны тироксин и трийод-
тиронин.
Галогены в молекулярной форме как сильные окислители используются в
медицине в качестве дезинфицирующих и антисептических средств. Их стан-
дартные окислительно-восстановительные потенциалы (Е° = Г2/Г~, В) снижа-
ются в группе сверху вниз, отражая уменьшение окислительной способности
галогена от фтора к йоду: 2,77; 1,36; 1,09; 0,54.
Существует большое число соединений галогенов с другими элементами, из
которых для медицины представляют интерес бинарные соединения галогенов
с другими элементами, например с водородом — НС1 или металлом — КВг,
NaCl, а также соединения галогенов с кислородом, например хлорная известь
ЗСаОС12- Са(ОН)2-лН2О, выделяющая хлор при взаимодействии с кислотами
и обладающая окислительными свойствами.
Таким образом, к ЛС /^-элементов VII группы ПСЭ относятся препараты
галогенов и препараты галогенидов.
К препаратам галогенов относят препараты йода (табл. 4.1).
В качестве заменяющих йод антисептических средств в хирургической прак-
тике применяют йодоформ (трийодметан СН13), йодинол (смесь йода, калия
йодида и поливинилового спирта [—СН2—СН(ОН)—]п> йодопирон (смесь йода,
калия йодида и поливинилпирролидона:
-СН2-СН-
64
Глущенко
Таблица 4.1
Лекарственные средства ^-элементов VII группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Хими- ческая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственные формы. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Йод — Iodine — lodum h 253 80 ГФ,’ РЛС, МФ, USP, БФ, ЕФ Антисептик и дезинфицирующее средство. Мест- нораздражающее средство. Микроэлемент. Гипо- липидемическое средство. Применяют как антисептическое, противомикроб- ное, отвлекающее, гиполипидемическое средство. Коагулирует белки с образованием йодаминов. Абсорбированная часть проникает в ткани и орга- ны, селективно поглощается щитовидной желе- зой. Участвует в синтезе тироксина. Применяют наружно — смазывают поверхност- ные участки кожи, гортань, закапывают в нос. Внутрь с молоком по 5—12 капель 5 % раствора при атеросклерозе. Раствор йода спиртовой 5, 10 %. Раствор йода спиртовой 10 % готовят путем растворения йода в 95 % спирте. Раствор йода спиртовой 5 % готовят на разбавленном спирте с добавлением йодида калия (2%). Хранение: список Б в склянках из оранжевого стекла с притертыми пробками Кристаллическое вещество черно-серого цве- та с фиолетовым металлическим блеском. Пе- реходя из твердой в газовую фазу (возгонка, сублимация), образует фиолетовые пары с рез- ким запахом, раздражающие слизистые обо- лочки (ПДК 1 мг/м3). Йод очень мало растворим в воде (1:2500), растворим в этаноле и эфире. Легко растворя- ется в водном растворе йодидов, образуя ком- плексный ион [I3]”. Растворы йода в различ- ных растворителях имеют разный цвет; в хло- роформе и сероуглероде — фиолетовый, в воде, спирте и эфире — коричневый. Кроме природного устойчивого изотопа 1271, получены искусственные изотопы 1251 (Г|/2 = = 60,2 сут), 1311 (Г1/2 = 8,05 сут), 1361 (Г1/2 = 2,26 ч), используемые для диагностики и лечения рака щитовидной железы (см. гл. 6)
2. Кислота хлористоводород- ная — Hydrochloric Acid — Acidum hydrochloricum (Кислота хлороводородная, соляная кислота) Кислота хлористоводородная применялась ранее как лекарственное средство при недостаточной кислотности желудочного сока. Прозрачная, бесцветная летучая жидкость. Кислота хлористоводородная содержит 35,0— 39,0% НС1 (р = 1,18 г/см3). Кислота хлористо- водородная разбавленная (разведенная) содер- жит 9,5-10,5 % НС1
OS
OS
Продолжение табл. 4.1
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Хими- ческая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственные формы. Условия хранения Физико-химические свойства
НС1 36,46 ГФХ, МФ, БФ, ЕФ Титрованные растворы хлористоводородной кислоты с молярной концентрацией 0,01 — 1 моль/л используются в фармацевтическом анализе. Хранение: в закрытых емкостях из стекла или другого инертного материала при температуре ниже 30 °C Иногда с желтоватым оттенком вслед- ствие примеси катионов железа. Со- ляная кислота смешивается с водой и спиртом в любых соотношениях, ок- рашивает лакмус в красный цвет
3. Натрия фторид — Sodi- um Fluoride — Natrii ftori- dum NaF 41,99 РЭЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Корректор метаболизма костной и хрящевой ткани. Мик- роэлемент (источник микроэлемента). Стоматологическое средство. Фторид-ионы восполняют дефицит фтора, замещая гид- роксильную группу в кристаллах гидроксиапатита, обра- зуя малорастворимый фторапатит. Применяется при ос- теопорозе, как противокариозное средство (профилакти- ка кариеса у детей и взрослых). При остеопорозе внутрь по 0,015—0,02 г (таблетки) 3 — 4 раза в день длительно, курсами по 3 мес. Для профилактики кариеса детям по 1 таблетке в сутки. Хранение: в хорошо укупоренных емкостях Белый порошок или бесцветные кри- сталлы. Растворим в воде (1:25), прак- тически не растворим в спирте
4. Натрия хлорид — Sodi- um Chloride — Natrii chlo- ridum NaCl 58,44 РЭЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Регулятор водно-электролитного баланса и кислотно-ще- лочного равновесия. Вспомогательное вещество. Применяется как плазмозамещающее, дезинтоксикацион- ное (изотонический 0,9% раствор), гидратирующее (для коррекции состояния при обезвоживании), для растворе- ния других лекарственных препаратов. Гипертонические растворы (3, 5 и 10 %) используются при легочных, желу- дочных и кишечных кровотечениях как вспомогательный осмотический диуретик, при отравлениях ионами сереб- Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Легко раство- рим воде, практически не растворим в этаноле
pa, для обработки ран (местно). Изотонический, физио- логический, раствор, имеет осмотическое давление, рав- ное осмотическому давлению крови — 780 кПа (7,7 атм) при 37 °C. Хранение: в хорошо укупоренных емкостях. На этикетке необходимо указать: парентареальное применение, отсут- ствие эндотоксинов, использование в качестве раствора для перитонеального диализа, гемодиализа, гемофильт- рации (гемосорбции)
5. Натрия бромид — Sodi- um Bromide — Natrii bromi- dum NaBr 102,89 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ Седативное средство. Применяют в качестве успокаивающего средства внутрь и внутривенно. Выпускают их в виде ампулированных 5, 10 и 20 % растворов по 10 мл. Хранение: в хорошо закупоренных емкостях Белый гранулированный порошок или небольшие бесцветные прозрачные или непрозрачные кристаллы. Слабо гигроскопичен, легко растворим в во- де, растворим в спирте
6. Натрия йодид — Sodium Iodide — Natrii iodidum Nal 149,89 ГФ, РЛС,БФ, ЕФ Микроэлемент (источник микроэлемента). Применяют при недостатке йода в организме (эндеми- ческом зобе) и некоторых воспалительных заболеваниях. Хранение: в хорошо закупоренных банках из темного стек- ла в сухом, защищенном от света месте Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Гигроскопи- чен, очень хорошо растворим в воде, легко растворим в спирте
7. Калия хлорид — Potassi- um Chloride — Kalii chlori- dum KC1 74,55 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ Макроэлемент (источник макроэлемента). Восполняет дефицит калия (при гипокалиемии), норма- лизует кислотно-щелочное равновесие, является антиарит- мическим средством, входит в состав плазмозамещающих жидкостей. Внутрь по 1 г 4—7 раз в день, при тяжелых интоксикаци- ях внутривенно. Хранение: в хорошо закупоренных емкостях, указывать на этикетке в случае парентеральных дозированных форм, растворов для гемодиализа Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Легко раство- рим воде, практически не растворим в этаноле
OS
00
Окончание табл. 4.1
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Хими- ческая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственные формы. Условия хранения Физико-химические свойства
8. Калия бромид — Potas- sium Bromide — Kalii bro- midum KBr 119,00 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, USP Седативное средство. Применяют при лечении неврастении, неврозов, повы- шенной раздражительности, бессоннице, эпилепсии. Внутрь от 0,1 до 1,0 г 3—4 раза в день. Хранение: в хорошо закупоренных емкостях Бесцветные или белые блестящие кри- сталлы либо мелкокристаллический порошок соленого вкуса. Растворим в воде (1:1,7), мало растворим в спирте
9. Калия йодид — Potassi- um Iodide — Kalii iodidum KI 166,00 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Антитиреоидное средство. Макро- и микроэлемент. Применяют как восполняющее дефицит йода, противо- микробное, протеолитическое, муколитическое, радиопро- тективное. Внутрь после еды с большим количеством жидкости. Профилактика зоба от 50 до 500 мкг в день (таблетки, растворы), офтальмологические заболевания (глазные капли — 3 % раствор). Хранение: в хорошо закупоренных склянках темного стек- ла в сухом, защищенном от света месте Белый (бесцветный) кристаллический порошок горько-соленого вкуса, без запаха. Растворим в воде, спирте, гли- церине
К фармакопейным препаратам галогенидов относятся кислота хлористово-
дородная (хлороводородная, соляная), натрия хлорид, калия хлорид, натрия
бромид, калия бромид, натрия йодид и калия йодид.
Зарубежные Фармакопеи содержат статьи на различные ЛФ фтора. На-
пример, в USP-24 имеются фармакопейные статьи «Натрия фторид», «Рас-
твор натрия фторида для перорального применения», «Таблетки натрия фто-
рида», «Гель натрия фторида и фосфорной кислоты», «Натрия монофторофос-
фат» и др.
Йод
Йод как простое вещество является единственным из всех галогенов фарма-
копейным препаратом и находит широкое применение в медицине. Фармако-
пейными препаратами йода являются: йод 5 % и раствор йода спиртовой.
Получение. Йод (слово «йодос» — фиолетовый) был впервые обнаружен в
1811 г. французским фармацевтом Куртуа в золе морских водорослей. Природ-
ные минералы йода — лаутарит Са(1О3)2 и йодаргирит Agl встречаются редко.
Источники промышленного получения йода — подземные воды нефтяных и
газовых месторождений (содержание 0,01 — 0,1 кг/м3), отходы при получении
чилийской селитры (содержит NaIO3) и морские водоросли. Поскольку содер-
жание йода в природных источниках очень мало, основной задачей при его
получении является концентрирование элемента. Буровые воды, содержащие
йодид-ион Г, обрабатывают окислителями — хлором С12, нитритом NaNO2
или нитратом NaNO3 — при этом выделяется йод:
2KI + 2NaNO2 + 2H2SO4 — I2 + 2Н2О + 2NOT + Na2SO4 + K2SO4
Выделившийся свободный йод адсорбируется на активированном угле. Чи-
стый йод получают возгонкой.
Определение подлинности. Реакцией, используемой для идентификации йода,
является реакция с крахмалом. Образующийся при этом йодокрахмальный ад-
сорбционный комплекс (соединение включения, в котором йод адсорбирован
не только на поверхности высокомолекулярного соединения, но и в порах)
имеет синюю окраску. Взаимодействие йода с крахмалом — экзотермический
процесс, поэтому при нагревании комплекс легко разрушается (равновесие
смещается в сторону обратного, эндотермического, процесса) и синяя окраска
исчезает:
12 + крахмал 12 • крахмал, АН < 0
Адсорбционный
комплекс
синего цвета
Испытания на чистоту. Примесь активированного угля, используемого для
адсорбции йода в процессе его получения, может быть легко обнаружена рас-
творением растертого в порошок йода с тиосульфатом натрия. При этом про-
текает реакция:
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI + Na2S40g
Образование прозрачного раствора (отсутствие мути в виде взвеси высоко-
дисперсного порошка активированного угля) свидетельствует о чистоте ЛС
(отсутствие механических примесей).
69
При получении йода из морских водорослей опасной примесью может ока-
заться йодистый циан ICN, образующийся при неполном сжигании водорос-
лей. При взаимодействии с водой йодистый циан образует цианистоводород-
ную и йодноватистую кислоты:
ICN + Н2О — HCN + НЮ
Для их обнаружения используют следующие реакции. Йодноватистую кис-
лоту восстанавливают до молекулярного йода, пропуская через водный рас-
твор SO2. Синильную кислоту отгоняют и улавливают едкой щелочью. Ион
CN” определяют по реакции образования синего осадка:
12KCN + 2FeSO4 + Fe2(SO4)3 2KFeFe(CN)6J< + 5K2SO4
Если в качестве окислителя при получении йода применяют хлор, то может
образоваться хлористый йод IC1 как побочный продукт, загрязняющий ЛС.
Для обнаружения этой примеси йод взбалтывают с водой и фильтруют. К фильт-
рату добавляют нитрат серебра и аммиак. Далее образовавшийся в растворе
аммиачный комплекс серебра [Ag(NH3)2]Cl легко может быть разрушен при
действии азотной кислотой. В присутствии примеси IC1 образуется муть или
белый осадок:
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 — AgCll + 2NH4NO3
Если примесь IC1 отсутствует в ЛС, то при добавлении к аммиачному фильт-
рату азотной кислоты раствор остается прозрачным.
Количественное определение. Для количественного определения йода точную
его навеску растворяют в растворе йодида калия и титруют тиосульфатом натрия,
применяя в качестве индикатора крахмал (до исчезновения синей окраски):
I2 + KI — К[13]
K[I3] + 2Na2S2O3 —► KI + 2NaI + Na2S4O6
Для определения точки эквивалентности целесообразно использовать так-
же метод потенциометрического титрования.
При определении количества йода в растворе йода спиртовом 10 % (титро-
вание тиосульфатом натрия) ГФ рекомендует определять и количество йодис-
товодородной кислоты (HI), которая может образоваться при побочных реак-
циях окисления этанола. Для этого обесцвеченный после титрования тиосуль-
фатом раствор титруют раствором щелочи (индикатор — фенолфталеин).
Кислота хлористоводородная
Кислота хлористоводородная (хлороводородная, соляная) содержится в желудоч-
ном соке, обеспечивая нужную кислотность: pH от 1 до 3.
Определение подлинности. Соляная кислота образует не растворимые в воде соли,
по которым она может быть идентифицирована:
НС1 + AgNO3 —- AgCU + HNO3
2НС1 + Pb(NO3)2 —- РЬС124- + 2HNO3
Белый осадок AgCl не растворим в азотной кислоте, но растворим в растворе аммиака:
AgCl + 2NH3 —- [Ag(HN3)2]Cl
70
При нагревании соляной кислоты с диоксидом марганца выделяется токсичный
газообразный хлор:
4НС1 + МпО2 — МпС12 + С12Т + 2Н2О
Испытания на чистоту. Соляная кислота может содержать примеси тяжелых метал-
лов, главным образом в виде солей железа(П) и железа(Ш). Эти примеси могут по-
пасть в ЛС из материала аппарата, в котором получают кислоту. Обнаружить присут-
ствие солей железа можно следующими реакциями:
FeCl3 + K4[Fe(CN)6] —- KFeFe(CN)64- + ЗКС1
Синий
FeCl2 + K3[Fe(CN)6] —- KFeFe(CN)J + 2KC1
Синий
Из двух последних реакций видно, что состав образующихся осадков идентичен. Это
было установлено сравнительно недавно. Ранее полагали, что образуются два индиви-
дуальных соединения — берлинская лазурь и турнбулева синь.
Если хлористый водород получают по реакции между водородом и хлором, то в
качестве примеси может быть обнаружен хлор. Его определение в растворе проводят,
добавляя калия йодид в присутствии хлороформа, который приобретает фиолетовую
окраску в результате концентрирования в нем выделяющегося йода:
С12 + 2KI —12 + 2КС1
При получении хлористого водорода по реакции:
2NaCl(TB) + H2SO4(KOHU) —*- Na2SO4(TB) + 2НС1Т
в ЛС возможны примеси сульфитов и сульфатов. Примесь сернистой кислоты можно
обнаружить при добавлении йода и раствора крахмала. При этом происходит восста-
новление йода:
SO2’ + Н2О + I2 — SO4’ + 2Н+ + 2Г
и синяя окраска йодокрахмального комплекса исчезает.
При добавлении раствора хлорида бария образуется белый осадок сульфата бария:
SO4’ + Ва2+ — BaSOj
Если соляная кислота была получена с использованием серной кислоты, в качестве
весьма нежелательной примеси может присутствовать и мышьяк.
Количественное определение. Концентрацию соляной кислоты можно определить
двумя методами:
1) методом нейтрализации (титрование щелочью по метиловому оранжевому —
фармакопейный метод):
НС1 + NaOH — NaCl + Н2О
2) аргентометрическим методом по хлорид-иону:
СГ + Ag+ AgCl
Кислородные соединения галогенов
Из гипохлоритов (солей хлорноватистой кислоты) неорганического харак-
тера до настоящего времени сохранила свое значение лишь хлорная известь,
которая широко используется как дезинфицирующее средство. Гипохлориты
натрия и калия — Natrii et Kalii hypochlorosum обладают сильными окисли-
тельными свойствами. Их 0,06 % растворы применяют для обеззараживания
71
ран, для профилактики инфекций, в том числе при операциях на грудной
клетке, брюшной или плевральной полости, для перитонеального диализа при
гнойных процессах в брюшной полости (раствор для инъекций 0,06 %). USP-24
содержит фармакопейную статью «Раствор натрия гипохлорита».
Известь хлорная (известь белильная)
или Calcaria chlorata (Calcium hypochlorosum)
Белильная (хлорная) известь получила свое название от давно известного способа
ее применения — для отбеливания тканей. Хлорная известь является смешанной со-
лью гипохлористой (хлорноватистой) и соляной кислот и всегда содержит некоторое
количество гидроксида кальция:
,ОС1
ЗСа< Са(ОН)2лН2О
Присутствие гидроксида кальция в хлорной извести обусловливает щелочную реак-
цию ее водного раствора.
По внешнему виду препарат хлорной извести представляет собой порошок белого
или слегка сероватого цвета с запахом хлора.
Получение. Известь хлорную получают из твердого оксида кальция при взаимодейст-
вии его с водой и последующим насыщением образующегося гидроксида кальция хлором:
4СаО + (л+ 1)Н2О + ЗС12 — ЗСаОС12- Са(ОН)2 - лН2О
Определение подлинности. Для определения подлинности препарата используют его
способность при взаимодействии с соляной кислотой выделять свободный хлор:
Са(ОС1)С1 + 2НС1 —- СаС12 + С12 + Н2О
Если к реакционной смеси добавить затем раствор йодида калия, то раствор окра-
сится в желтый цвет вследствие образования свободного йода.
Ион кальция определяют по реакции с раствором оксалата аммония — образуется
белый осадок оксалата кальция, однако эта реакция возможна лишь после удаления
активного хлора (кипячением раствора с уксусной кислотой):
,ОС1
2Са< + 2СН3СООН —- Са(СН3СОО)2 + СаС12 + О2Т + 2НС1
Са(СН3СОО)2 + (NH4)2C2O4 — СаС2О44 + 2CH3COONH4
Если не провести предварительную обработку, хлорная известь вступает в окисли-
тельно-восстановительную реакцию с восстановителем — щавелевой кислотой — и
осадок оксалата кальция не образуется.
Количественное определение. Качество хлорной извести определяется содержанием
в ней «активного» хлора, входящего в состав гипохлорит-иона. Содержание активного
хлора в препарате должно быть не менее 32 %.
Количественное определение проводят йодометрическим титрованием в соответ-
ствии с реакциями:
СаОС12 + 2НС1 + 2KI —12 + СаС12 + 2КС1 + Н2О
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI + Na2S40g
Применение. Хлорную известь применяют в связи с ее окислительными свойства-
ми, что обусловливает ее антисептическое и дезодорирующее действие. Она находит
широкое применение для дезинфекции помещений, мусорных ящиков и т.д.
72
Свойства хлорной извести определяют и условия ее хранения. Под влиянием угле-
кислого газа воздуха хлорная известь разлагается:
/ОС1
2Са< + 2СО2 + 2Н2О —► Са(НСО3)2 + СаС12 + 2НС1 + 2О2Т
Разложившаяся СаОС12 теряет свои окислительные свойства, поэтому хранить ее
следует в сухом прохладном месте без доступа воздуха. Герметически закупоривать
тару, где хранится хлорная известь, нельзя, так как выделяющийся газ может нарушить
укупорку тары.
Соединения галогенов со щелочными металлами (галогениды)
Получение. Натрия хлорид — единственный галогенид из этой группы ЛС,
который широко распространен в природе (в виде каменной соли). Водные
солевые растворы выпаривают, предварительно очистив их от примесей (глав-
ным образом солей магния и различных сульфатов). Натрия хлорид очищают
перекристаллизацией из соляной кислоты, в которой он плохо растворим.
Бромиды и йодиды получают, обрабатывая водой железные стружки и до-
бавляя бром или йод. При этом образуется бромид (йодид) железа(П) — FeBr2
(Fel2). Полученные соли продолжают окислять галогенами:
3FeBr2 + Вг2 —► 2FeBr3- FeBr2
Далее раствор бромида (йодида) железа(П) и железа(Ш) упаривают и до-
бавляют раствор карбоната натрия:
2FeBr3- FeBr2 + 4Na2CO3 + 4Н2О -* 8NaBr + 2Fe(OH)3i + Fe(OH)2i + 4CO2T
Осадки гидроксидов железа отфильтровывают, фильтрат выпаривают и по-
лучают кристаллы натрия бромида (йодида). Для получения калия бромида и
калия йодида на последней стадии используют поташ (К2СО3).
Определение подлинности. Подлинность препаратов натрия и калия хлори-
дов, бромидов, йодидов определяют реакциями на катионы Na+ и К+ и соот-
ветствующие анионы: СГ, Вг', Г.
Ион Na+ определяют по окрашиванию пламени и реакцией с цинкурани-
лацетатом.
При внесении крупинки соли натрия в бесцветное пламя наблюдают харак-
терный желтый цвет (спектральная линия при X = 590 нм).
На предметное стекло помещают каплю раствора ЛС. Рядом наносят каплю
раствора октаацетата-триуранилата цинка (цинкуранилацетата). С помощью
стеклянной палочки соединяют обе капли. Через некоторое время образуются
кристаллы NaZn(UO2)3(CH3COO)9 - 9Н2О:
NaCl + Zn(UO2)3(CH3COO)8 + СН3СООН + 9Н2О -*
— NaZn(UO2)3(CH3COO)9 • 9H20i + НС1
Образовавшиеся октаэдрические или тетраэдрические кристаллы желтого
цвета рассматривают под микроскопом. Нонаацетат-триуранилат-цинкат(П)
натрия (натрия цинкуранилацетат) обладает яркой флуоресценцией зеленого
цвета. При содержании натрия менее 10 мкг свечение становится заметно только
через 1 — 4 мин.
73
Ион К+ обнаруживают при действии на соли калия раствором гексанит-
рокобальтата(Ш) натрия в присутствии разбавленной уксусной кислоты. При
потирании стеклянной палочкой о стенки сосуда (центры кристаллизации)
выпадает желтый кристаллический осадок двойной соли гексанитрокобальтата
калия-натрия K„NamCo(NO2)6, где п + т = 3. В образующейся смеси солей
преобладает K2Na[Co(NO2)6]:
Na3[Co(NO2)6] + 2КС1 K2Na[Co(NO2)6]i + 2NaCl
Проведению этой реакции должно предшествовать удаление ионов аммо-
ния, мешающих определению.
Осадок растворим в сильных кислотах и разлагается щелочью с образовани-
ем темно-бурого гидроксида Со(ОН)3.
Гидротартрат-ион образует с ионами калия кристаллический осадок гидро-
тартрата калия:
К+ + НС4Н40б — KHC4O6i
Добавление ацетата натрия обеспечивает необходимое значение pH в рас-
творе, близкое к значению рК уксусной кислоты (4,75). В более кислых рас-
творах осадок гидротартрата калия растворяется с выделением винной кисло-
ты Н2С4Н4О6. В щелочной среде происходит замещение обоих протонов кар-
боксильных групп и образуется растворимая средняя соль K2C4H40g.
Бесцветное пламя горелки в присутствии ионов К+ окрашивается в фиоле-
товый цвет (через синее стекло — окраска пурпурно-красная).
Галогенид-ионы обнаруживают реакцией осаждения раствором азот-
нокислого серебра. Все галогениды при действии раствора AgNO3 в присут-
ствии азотной кислоты дают творожистые осадки галогенида серебра белого
или желтого цвета:
КС1 + AgNO3 -* AgCli + KNO3
Белый
осадок
KBr + AgNO3 -* AgBri + KNO3
Светло-
желтый
осадок
KI + AgNO3 -* AgU + KNO3
Желтый
осадок
Образующиеся осадки можно различить по растворимости в растворе ам-
миака NH3 или карбоната аммония (NH4)2CO3. Хлорид серебра (AgCl) легко
растворяется в разбавленных растворах NH3 • Н2О и (NH4)2CO3 с образованием
комплексных ионов [Ag(NH3)2]+. Бромид серебра (AgBr) не растворим в ра-
створе (NH4)2CO3, мало растворим в разбавленных растворах аммиака, но лег-
ко растворяется в концентрированных растворах аммиака. Йодид серебра (Agl)
не растворим ни в растворах аммиака, ни в растворах карбоната аммония. Все
галогениды серебра (AgCl, AgBr, Agl) не растворимы в HNO3, но растворимы в
растворах натрия тиосульфата Na2S2O3:
Agl + 2Na2S2O3 —*- Na3[Ag(S2O3)2] + Nal
74
Бромиды и йодиды обнаруживают с помощью реакций окисления
галогенидов до свободных галогенов, используя различные окислители. Обра-
зующиеся галогены извлекают хлороформом и наблюдают окраску хлорофор-
много слоя.
Для обнаружения бромид-иона в качестве окислителя используют хлора-
мин (натриевая соль монохлорамида бензосульфокислоты) в присутствии со-
ляной кислоты. Образующийся хлор окисляет бромид-ион:
^С1
С6Н5—SO2nC + 2НС1 — С12 + NaCl + C6H5-SO2NH2
Na
2KBr + Cl2 Br2 + 2KC1
ГФ рекомендует для открытия йодидов использовать раствор нитрита на-
трия или железа(Ш) хлорида. При определении бромидов и йодидов в каче-
стве окислителей можно использовать также бромат- или йодат-ионы:
5Вг” + BrOj + 6Н+ -* ЗВг2 + ЗН2О
Реакционную смесь встряхивают и дают отстояться. Хлороформный слой в
случае бромида окрашивается в желтый цвет (Вг2), а в случае йодида — в мали-
новый (12).
При добавлении к раствору бромида таких сильных окислителей, как со-
единений свинца(ГУ) (РЬО2) или хрома(У1) (СгО3), в уксуснокислой среде про-
исходит выделение паров брома, который реагирует с флуоресцеином, водно-
спиртовым раствором которого пропитана фильтровальная бумага, помещен-
ная над пробиркой с реакционной смесью.
2КВг + РЬО2 + 4СН3СООН —
— РЬ(СН3СОО)2 + 2СН3СООК + Вг2 + 2Н2О
С6Н4СООН
Флуоресцеин Эозин
(желто-зеленая окраска)
(желто-красная окраска)
Испытания на чистоту. В соответствии с фармакопейными требованиями в
ЛС рассматриваемой группы не допускаются примеси магния, бария, аммо-
ния. Поскольку калий и натрий являются антагонистами по действию, не до-
пускаются примеси калия в препаратах натрия и примеси натрия в препаратах
калия.
В препаратах калия и натрия хлоридов допустимыми примесями являются:
соли кальция, железа, тяжелых металлов, сульфатов и мышьяка.
В препаратах бромидов определяют примесь йодидов в соответствии с реак-
цией:
75
2FeCl3 + 2NaI 2FeCl2 + 2NaCl + I2
Выделяющийся йод образует с крахмалом комплекс синего цвета.
Возможную примесь солей кальция и бария определяют по помутнению
раствора при добавлении разбавленной серной кислоты (BaSO4, CaSO4). При-
месь броматов определяется по выделению брома (раствор окрашивается в
желтый цвет после добавления соляной кислоты). Допускается не более 5 %
влаги в натрия бромиде (соль гигроскопична) и не более 1 % влаги в калия
бромиде (КВг менее гигроскопичен).
В препаратах йодидов недопустимыми являются примеси карбонатов, циа-
нидов, нитратов, йодатов, растворимых солей бария. Допустимые примеси:
сульфаты, ионы железа, мышьяк, тяжелые металлы.
Цианиды определяют по образованию берлинской лазури. Нитраты откры-
вают путем восстановления их до аммиака NH3:
4Zn + NaNO3 + 7NaOH + 6H2O — NH3T + 4Na2[Zn(OH)4]
Примесь NaIO3 обнаруживают после подкисления препарата по выделению
свободного йода, окрашивающего водный раствор в бурый цвет.
Количественное определение. Содержание хлоридов и бромидов определяют
методом Мора. Раствор, приготовленный из точной навески препарата, титру-
ют в нейтральной или щелочной среде (pH 6,5—10,3) раствором AgNO3 (ин-
дикатор — К2СгО4). В эквивалентной точке образуется осадок хромата серебра
Ag2CrO4 оранжево-красного цвета:
NaBr + AgNO3 —*- AgBri + NaNO3
2AgNO3 + K2CrO4 -* Ar2CrO4i + 2KNO3
Йодиды нельзя определять методом Мора, так как происходит соосаждение
хромата с осадком Agl. Поэтому при определении йодидов применяют адсорб-
ционные индикаторы — динатриевые соли флуоресцеина или эозина.
По мере титрования йодида раствором AgNO3 образуется коллоидный оса-
док Agl, частицы которого обладают большой адсорбционной способностью.
В точке эквивалентности их заряд меняется на положительный:
«Agl • хГ + (х + y)Ag+ —► (п + x)AgI • yAg+,
и они адсорбируют на своей поверхности отрицательно заряженные анионы
индикаторов. При этом в эквивалентной точке происходит изменение цвета
поверхности осадка от желтого до розового.
4.2. Лекарственные средства p-элементов VI группы
Из р-элементов VI группы — халькогенов — только для теллура и полония
не доказана жизненная необходимость.
Особое значение для организма имеет кислород, который входит в состав
молекулы воды и многих биологически активных соединений. Сера является
структурной единицей молекул аминокислот, пептидов, белков и ряда других
биологически активных соединений. По содержанию в организме человека
76
кислород и сера относятся к макроэлементам, селен — к необходимым микро-
элементам.
Кислород О2 — составная часть воздуха — 20,95 % по объему, 23,15 % по
массе. Кислород необходим для дыхания. Он обладает высокой реакционной
способностью, участвует в окислительно-восстановительных процессах в орга-
низме. Образует чрезвычайно активные в химическом отношении пероксид-
радикалы — НО2 и RO2. Последние инициируют неконтролируемые процессы
пероксидного окисления липидов в организме, протекающие по цепному ме-
ханизму и приводящие к различным патологическим изменениям в организ-
ме, в частности, к образованию канцерогенных соединений и развитию рако-
вых опухолей.
При ультрафиолетовом облучении и в присутствии катализаторов образует-
ся аллотропическая модификация кислорода — озон О3. Озон еще более силь-
ный окислитель, чем кислород. В фармацевтической практике наибольшее зна-
чение имеют вода Н2О и пероксид водорода Н2О2.
Сера находит применение в фармации в элементной форме в виде аморфно-
го или кристаллического (S8) высокодисперсного порошка (мази), в виде сульфа-
тов (слабительные средства — кристаллогидраты сульфатов натрия и магния —
Na2SO4- 10Н2О, MgSO4- 7Н2О), а также в виде натрия тиосульфата (Na2S2O3 —
антидот при отравлениях цианидами и катионами тяжелых металлов).
Особая роль в проявлении биологической активности отводится селену,
обладающему антиоксидантной активностью. Это свойство селена объясняет
широкое использование его соединений в различных ЛС и в виде биологичес-
ки активных добавок (БАД).
Теллур и радиоактивный полоний проявляют токсичные свойства, замещая
в метаболических превращениях серу и селен в соответствующих идентичных
по структуре природных соединениях.
Вода
Требования к качеству воды для фармацевтических целей регламентируют
фармакопейные статьи «Вода очищенная» и «Вода для инъекций».
Вода очищенная должна быть бесцветна и прозрачна. Вода, приготовлен-
ная тем или иным методом, различается степенью чистоты, что отражено .в
соответствующих ФС (табл. 4.2).
Получение. Воду очищенную получают из воды питьевой методами дистил-
ляции, ионного обмена, обратного осмоса или любым другим способом, поз-
воляющим достичь очистки, соответствующей требованиям ФС.
Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде
очищенной и, кроме того, должна быть апирогенной, т.е. не содержащей бак-
териальных эндотоксинов. Воду для инъекций получают дистилляцией или
обратным осмосом.
При выборе технологических стадий получения воды для фармацевтиче-
ских целей следует учитывать качество исходной воды, требования соответ-
ствующих фармакопейных статей, особенно в отношении микробиологиче-
ской чистоты.
Очистка воды для фармацевтических целей включает несколько стадий. Наи-
более важные из них:
77
оо
Таблица 4.2
Лекарственные средства /«-элементов VI группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Хими- ческая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Вода очищенная — Puri- fied Water — Aqua purificata Вода для инъекций —Water for Injections — Aqua pro In- jectione H2O 18,02 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Вода является наиболее широко используемой субстанцией, применяется для изготовления 90 % ЛС. Воду очищенную (стерильную и апирогенную) применяют для приготовления неинъекционных лекарственных средств. Воду очищенную простерилизованную (в течение 8 мин при 120 °C) используют для приготовления микстур и растворов для внутреннего употребления, глазных капель и офтальмо- логических растворов, капель для носа, некоторых растворов для наружного применения и полуфабрикатов. Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подвергаемых последующей сте- рилизации, применяют стерильную воду для инъекций. Хранение: используют свежеприготовленной или хранят в за- крытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяю- щих свойств воды и защищающих от инородных частиц и мик- робиологических загрязнений. Срок годности 30 сут при 25 °C. Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хра- нят при температуре от 5 до 10 °C в закрытых емкостях, но не более 24 ч. Вода для инъекций в ампулах имеет срок годности четыре года Вода — бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса с pH 5,0-7,0. Электропроводность при 20 °C не более чем 4,3 мкСм/см
2. Препараты пероксида во- дорода (перекиси водорода) 2.1. Водорода пероксид — Hydrogen peroxide — Hydro- genii peroxydi Антисептик и дезинфицирующее средство. Применяют в качестве антисептического, дезинфицирующе- го, гемостатического, дезодорирующего и депигментирующего средства. Назначают для промываний, полосканий, предвари- тельно разбавляя 3 %раствор перекиси водорода водой до 0,25 %. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха. Чрезвычайно слабая кислота. Вод- ные растворы имеют pH 3,8—5,6. Разлагается под действием света,
(30%, 6%, 3%) н2о2 34.01 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Хранение: 3% раствор перекиси водорода в склянках с при- тертыми стеклянными пробками, в прохладном защищенном от света месте при нагревании и соприкоснове- нии с окислителями и восстанови- телями
2.2. Твердые препараты пе- рекиси водорода: Магния перекись — Magne- sium peroxide — Magnesii ре- roxidum MgO-MgO2(25% MgO2) Гидроперит — Hydroperit — Hydroperitum CO(NH2)2H2O2 (смесь мо- чевины и перекиси водоро- да- 33-35%) ГФ, РЛС Антациды и адсорбенты. Антисептики. Применяют в качестве антисептического, дезинфицирующе- го, гемостатического, дезодорирующего средства. Хранение: в сухом, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре Белый порошок, практически не растворимый в воде, растворим в соляной и других минеральных кислотах. Магния перекись выде- ляет Н2О2 при растворении в рас- творах минеральных кислот. Твердое вещество белого цвета, растворимое в воде. Одна таблетка гидроперита (1,5 г) соответствует 15 мл 3 % раствора перекиси водо- рода (при растворении таблетки в стакане воды получают 0,25 % ра- створ перекиси водорода)
3. Натрия тиосульфат — Sodium Thiosulphate —Natrii thiosulfas Na2S2O3-5H2O 248,2 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ, USP Детоксицирующее средство. Противопаразитарное средство. Применяют как антисептическое, инсектицидное средство, как антидот при отравлении цианидами (образуются менее токсичные тиоцианаты NCS"). При интоксикациях внутривенно 5—50 мл 30 % раствора или внутрь 2 — 3 г в виде 10 % раствора. При чесотке втирают 60 % раствор в кожу туловища и конечностей и после высыхания смачивают 6 % раствором соляной кислоты (образуется высо- кодисперсный порошок серы). Хранение: в хорошо укупоренной таре Бесцветные прозрачные кристал- лы без запаха. Легко растворимы (1:1) в воде, практически не ра- створимы в спирте. Водный рас- твор имеет pH 8,0—8,4: при добав- лении фенолфталеина раствор не должен принимать розовую окрас- ку (интервал перехода окраски фе- нолфталеина: pH 8,2—9,8)
X©
дистилляция, которая заключается в последовательном нагревании и кон-
денсации воды в специальных устройствах. Дистилляция может быть одно-
кратной или многократной;
адсорбция органических веществ на фильтрах из активированного угля. При
этом важна обработка фильтров в целях предотвращения размножения микро-
организмов и их выделения в фильтрат;
снижение жесткости воды в целях удаления катионов кальция и магния;
снижение ионной силы с помощью ионнообменных смол, которые обеспе-
чивают удаление из воды катионов и анионов;
удаление катионов и анионов, органических и коллоидных частиц, микро-
организмов и эндотоксинов методом обратного осмоса; в соответствующих
устройствах используются полупроницаемые мембраны; процесс ведут под дав-
лением.
Испытания на чистоту. Испытаниям на чистоту воды очищенной и воды
для инъекций уделяется особое внимание, так как от этого зависит качество
всех жидких и инъекционных лекарственных форм. Один раз в квартал воду
очищенную из каждой аптеки направляют в контрольно-аналитическую лабо-
раторию для полного химического анализа. В условиях аптеки воду очищенную
ежедневно (из каждой емкости, а в случае подачи воды по трубопроводу на
каждом рабочем месте) испытывают на хлориды, сульфаты, ионы кальция и
тяжелые металлы.
Присутствие хлорид-иона устанавливают по появлению мути или опа-
лесценции вследствие образования малорастворимого серебра хлорида при до-
бавлении раствора серебра нитрата:
СГ + Ag+ -* AgCll
Сульф ат-и о н обнаруживают по образованию осадка сульфата бария (муть
или опалесценция) при действии раствора бария хлорида:
SO42- + Ва2+ -* BaSOj
Отсутствие белого осадка (не растворимого в уксусной кислоте) при дей-
ствии раствора аммония оксалата свидетельствует о том, что вода не содержит
ионы кальция:
Са2+ + С2О2- -* CaC2O4J<
Отсутствие тяжелых металлов в воде подтверждают тестом с сульфид-ионом
или при необходимости большей точности — методом атомно-абсорбционной
спектрометрии.
Определение pH проводят потенциометрическим методом в присутствии
калия хлорида КС1, который добавляют для увеличения ионной силы рас-
твора.
Сухой остаток в воде очищенной не должен превышать 0,001 %. Его опре-
деляют, выпаривая досуха 100 мл воды. Остаток высушивают при 100—105 °C
до постоянной массы и рассчитывают массовую долю.
Отсутствие нитратов и нитритов доказывают по отрицательной ре-
акции окисления дифениламина в концентрированной серной кислоте. При
этом не должна появляться синяя окраска окисленной формы дифенилдифе-
нохинондииминамина:
80
noxno;)
H2SO4
Предел обнаружения нитрата по этой реакции 0,5 мкг.
Воду, предназначенную для изготовления растворов для инъекций, а также
лекарственных средств для новорожденных и глазных капель, кроме того, ис-
пытывают на восстанавливающие вещества, аммиак и диоксид углерода.
Восстанавливающие вещества определяют, добавляя к 100 мл воды
калия перманганат в кислой среде. Раствор не должен обесцвечиваться. В при-
сутствии примесей, обладающих восстановительными свойствами, раствор обес-
цвечивается, так как протекает реакция:
МпО; + 8Н+ + 5е — Мп2+ + 4Н2О
Содержание аммиака допускается не более 2-10-5%, реагент — реактив
Несслера (K2[HgI4] + КОН):
2K2[HgI4] + ЗКОН + NH3 — [OHg2NH2]U + 7KI + 2Н2О
Красно-коричневый
осадок
Определение аммиака фотоколориметрическим методом проводят, анали-
зируя растворы при X = 436 нм (с пределом обнаружения 1,4 мкг).
Содержание диоксида углерода контролируют по отсутствию помут-
нения в течение 1 ч в смеси равных объемов испытуемой и известковой воды
(насыщенный раствор кальция гидроксида), в заполненном доверху и плотно
закрытом сосуде. В присутствии диоксида углерода наблюдается образование
осадка карбоната кальция:
СО2 + Са(ОН)2 СаСО3>1 + Н2О
Контролируют также микробиологическую чистоту, которая дол-
жна соответствовать требованиям, предъявляемым к питьевой воде (не более
100 микроорганизмов в 1 мл и не более трех бактерий группы кишечных пало-
чек в 1 л воды).
Вода для инъекций должна быть апирогенной, не содержать антимикробных
веществ и других добавок. Испытания на пирогенность проводят в соответ-
ствии с ГФ XI (Т. 2. С. 183) или, используя ЛАЛ-тест в соответствии с требо-
ваниями GMP (см. раздел I).
Воду для инъекций в ампулах выпускают в ампулах из нейтрального стекла по
1, 2, 3, 5, 10, 20 мл, которые стерилизуют при 120 °C в течение 20 мин. Конт-
роль стерильности проводят по ГФ XI (Вып. 2. С. 187). Проводят определение
номинального объема и соблюдение других требований к ампулированным
инъекционным растворам (там же, с. 140).
В ряде случаев, в том числе при получении особо чистой воды определяют
не отдельные органические примеси, а используют унифицированный показа-
81
тель чистоты в отношении органических примесей, названный общий органи-
ческий углерод. При этом применяют специальный анализатор органического
углерода. Принцип его работы основан на высокотемпературном каталитиче-
ском окислении анализируемой пробы до диоксида углерода и последующем
восстановлении СО2 до метана СН4, количество которого измеряют на пла-
менно-ионизационном детекторе.
Определение воды в ЛС с реактивом Фишера. Реактив Фишера применяют для пря-
мого и обратного титриметрического определения воды в ЛС, пищевых продуктах,
нефти, лаках, красках и других многокомпонентных органических смесях. Метод не
пригоден для определения влажности окислителей или восстановителей, образующих
воду или реагирующих с йодом, входящим в состав реактива. Предел обнаружения —
5-10-6%.
Реактив Фишера получают растворением сублимированного йода в смеси безвод-
ного пиридина и абсолютного метанола (молярное соотношение SO2:I2 = 1:1,3). Вза-
имодействие реактива Фишера с водой может быть представлено следующей схемой
(Ру — пиридин):
Ру • SO2 + СН3ОН РуН+ CH3SO3
РуН+ - CH3SO3 + Ру • 12 + Н2О + Ру — 2(РуН+- Г) + РуН+- CH3SO4
Пиридин необходим для связывания кислых продуктов реакции и создания опти-
мального pH в интервале 5 — 8.
Точку эквивалентности устанавливают по появлению или исчезновению желтой
окраски 12 методом амперометрического или потенциометрического титрования. Воз-
можно кулонометрическое титрование. При этом проводят электрогенерирование 12 в
растворе, содержащем Г, SO2 пиридин и метанол.
Используют также различные модификации реактива Фишера. Вместо пиридина
применяют диэтаноламин или имидазол, вместо 12 и пиридина смесь CH3COONa с KI
или Nal (так называемый ацетатный реактив Фишера), вместо метанола — метил- или
этилцеллюлозу. Для определения влажности веществ, взаимодействующих с метано-
лом с выделением воды (альдегиды, кетоны, сильные кислоты и др.), используют реак-
тив Фишера, в котором метанол заменен на диметилформамид или смесь ксилолов с
трихлорэтиленом.
Препараты перекиси водорода (пероксида водорода)
В Государственную Фармакопею включены разбавленный раствор водорода
пероксида (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta) и магния перекиси (Magnesii peroxi-
dum), применяется также гидроперит (Tabulettae Hydroperiti) (см. табл. 4.2).
Получение. Водорода пероксид впервые получен в 1818 г. при действии
серной кислоты на пероксид бария:
ВаО2 + H2SO4 —BaSO4 + Н2О2
В настоящее время промышленное получение перекиси водорода осуще-
ствляют электролизом 40 —68 % растворов серной кислоты при 5 —8 °C. Про-
цесс электролиза проходит по следующей схеме. Водородсульфат-анион, обра-
зующийся при диссоциации серной кислоты H2SO4 + Н2О —Н3О+ + HSO4,
окисляется на аноде. Продуктом электролиза является пероксодисерная (над-
серная) кислота H2S2O8:
82
Катод Анод
2Н3О+ + 2е~ — 2Н2О + Н2 2HSO; — H2S2O8 + 2е~
При последующем нагревании раствора в вакууме (50 ГПа или 38 мм рт. ст.)
до 70 —75 °C пероксодисерная кислота разлагается с образованием перекиси
водорода и серной кислоты:
H2S2O8 + 2Н2О -* Н2О2 + 2H2SO4
При этом получают разбавленные растворы пероксида водорода, которые
концентрируют путем перегонки в вакууме при 70 °C. В результате образуются
30—90% растворы.
Современный промышленный синтез безводной Н2О2 — автоокисление
2-алкилантрагидрохинонов кислородом воздуха:
Образовавшийся алкилантрахинон гидрируют водородом и вновь использу-
ют для получения пероксида водорода.
Магния перекись получают при взаимодействии гидроксида магния с рас-
твором Н2О2:
Mg(OH)2 + Н2О2 — MgO2 + Н2О
Процесс ведут при температуре 7 — 8 °C при концентрации раствора Н2О2
не более 30 %.
Получить MgO2 можно также электролизом 20 % раствора хлорида магния и
раствора перекиси водорода. Магния перекись образуется на платиновом ка-
тоде.
Еще один способ получения основан на окислении оксида магния кислоро-
дом при 500 °C:
2MgO + О2 —*• 2MgO2
Гидроперит получают при взаимодействии эквимолярных количеств моче-
вины и перекиси водорода с добавлением 0,08 % раствора лимонной кислоты
(консервант).
Определение подлинности. Окислительные свойства перекиси водорода ис-
пользуют как для подтверждения ее подлинности, так и количественного оп-
ределения. Для подтверждения подлинности к 2 мл раствора пероксида водо-
рода добавляют по 1 мл разбавленной серной кислоты и йодида калия, а затем
5 мл хлороформа. Смесь взбалтывают, после расслоения образовавшийся в
результате реакции свободный йод окрашивает слой хлороформа в фиолето-
вый цвет. Химизм процесса отражает следующая реакция:
Н2О2 + 2KI + H2SO4 — I2| + K2SO4 + 2Н2О
Для установления подлинности препаратов пероксида водорода использу-
ют реакцию образования окрашенного в синий цвет пероксида хрома, раство-
83
римого в эфире. К раствору пероксида водорода, подкисленному серной кис-
лотой, прибавляют диэтиловый эфир и несколько капель раствора дихромата
калия. После взбалтывания и отстаивания смеси эфирный слой окрашивается
в синий цвет. При этом протекает реакция замещения лиганда (воды на моле-
кулу эфира):
К2Сг2О7 + H2SO4(pa36.) + 4Н2О2(конц) = 2[Сг(Н2О)О(О2)2] + ЗН2О + K2SO4
[Сг(Н2О)О(О2)2](р.р) + Ь(ж) = [Сг(Ь)О(О2)2](синий р.р) + Н2О
где L — молекула эфира.
Комплексы состава [CrO5L] (L — вода, эфир, пиридин и другие лиганды)
представляют собой пентагональную пирамиду, причем хром(У1) находится
вне плоскости основания:
О
Присутствие иона магния в магния перекиси подтверждают по образова-
нию белого кристаллического осадка фосфата магния-аммония при взаимо-
действии препарата с раствором водородфосфата натрия в присутствии хлори-
да аммония и аммиака:
MgCl2 + Na2HPO4 + NH3 — NH4MgPO4L + 2NaCl
Мочевину в растворах пероксида водорода открывают с помощью биурето-
вой реакции. Это общая реакция на мочевину, амиды, имиды, полипептиды,
белки. Биурет (карбамилмочевина) образуется при медленном нагревании мо-
чевины до 150—160 °C. Вначале получается изоциановая кислота, которая ре-
агирует с мочевиной, образуя биурет:
О
H2N-C-NH2 —► HN=C=O + NH3
О 0 0
HN=C=O + h2n-c-nh2 —- h2n-c-nh-c-nh2
Взаимодействуя с солями меди(П), в щелочной среде биурет образует рас-
творимые внутрикомплексные соединения фиолетового цвета:
II II II I
H2N-C-NH-C-NH2 xzt h2n-c-nh— c=nh
о он
II I
2H2N—С—NH—C=NH + CuSO4 + 4KOH
84
о OK
HjN^C-NH-C^N + K2SO4 + 4H2O
n^c-nh-c^nh2
I II
OK о
Количественное определение. Для количественной оценки твердых и жид-
ких препаратов используют либо восстановительные, либо окислительные свой-
ства пероксида водорода. Например, количественное определение пероксида
водорода проводят перманганатометрическим методом в кислой среде. Точку
эквивалентности определяют по исчезновению окраски перманганат-иона:
2КМпО4 + 5Н2О2 + 3H2SO4 2MnSO4 + K2SO4 + 8Н2О + 5О2
Количественное содержание можно также установить йодометрическим
методом, используя окислительные свойства пероксида водорода:
2KI + Н2О2 + H2SO4 — I2 + K2SO4 + 2Н2О
Образующийся йод титруют стандартным раствором натрия тиосульфата:
I2 + 2Na2S2O3 -* 2NaI + Na2S4O6
Количественное определение магния перекиси проводят перманганатомет-
рическим титрованием. Препарат должен содержать не менее 25 % магния пе-
рекиси.
Содержание перекиси водорода в таблетках гидроперита устанавливают йодо-
метрическим титрованием. Таблетка массой 1,5 г должна содержать не менее
0,48 г перекиси водорода.
Кислород (Oxygenium)
Кислород как ЛС входит в перечень основных Л С ВОЗ (1996).
Получение. В промышленности кислород получают путем фракционной дистилляции
жидкого воздуха. Азот испаряется при температуре -196 °C, а кислород при температуре
-183 °C.
Другой промышленный способ получения кислорода — электролиз воды. При этом
одновременно получают кислород и водород. Электролизу подвергают водные раство-
ры гидроксида натрия (16—18 %) или гидроксида калия (25—29 %) при 60—70 °C. Про-
цесс проводят в электролитических ваннах, используя в качестве катода и анода спе-
циально обработанное мягкое железо:
Катод Анод
2Н2О + 2е- Н2 + 2ОН" 4ОН’ - 4е" — О2 + 2Н2О
Прежде чем использовать кислород в медицинской практике, его подвергают очи-
стке, последовательно пропуская через раствор щелочи, раствор кислоты и воду. Сухой
кислород может вызвать раздражение слизистой оболочки дыхательных путей и лег-
ких, поэтому специальная осушка газа не требуется.
Физико-химические свойства. Кислород — бесцветный газ без запаха и вкуса в
1,106 раз тяжелее воздуха. В жидком состоянии кислород — светло-голубого цвета, в
твердом — синий. Кислород растворим приблизительно в 43 объемах воды и в 3,6 объ-
емах спирта.
85
Определение подлинности. Кислород энергично поддерживает горение, поэтому под-
линность устанавливают по вспышке и яркому горению тлеющей лучинки, внесенной
в сосуд, заполненный кислородом. Для отличия кислорода от другого газообразного
препарата — азота закиси (диазота оксида) N2O, составной части наркотического сред-
ства, смешивают равные объемы анализируемого газа и оксида азота NO. Смесь NO и
О2 окрашивается в оранжево-красный цвет вследствие образования диоксида азота:
2NO + О2 — 2NO2
Азота закись (диазота оксид) этой реакции не дает.
Испытания на чистоту. В процессе промышленного производства кислород может
загрязняться примесями других газов. Поэтому проводят тщательные испытания препа-
рата на чистоту. Примеси определяют, пропуская кислород (со скоростью 4 л/ч) через
100 мл раствора соответствующего реагента.
Кислород не должен содержать газообразных примесей кислот и оснований. Их
содержание устанавливают колориметрическим методом по изменению окраски рас-
твора индикатора — метилового красного (и-диметиламиноазобензол-2-карбоновая
кислота):
ООС
Кислотные формы метилового красного
(красная окраска)
Интервал pH 4,2—6,2 соответствует смене окраски от красной до желтой.
Наличие примеси оксида углерода обнаруживают, пропуская кислород через аммиач-
ный раствор нитрата серебра. Потемнение раствора свидетельствует о восстановлении
серебра оксидом углерода:
СО + 2[Ag(NH3)2]NO3 + 2Н2О — 2Ag4, + (NH4)2CO3 + 2NH4NO3
Наличие примеси диоксида углерода устанавливают по образованию опалесцирую-
щего осадка карбоната бария при пропускании кислорода через раствор гидроксида
бария:
СО2 + Ва(ОН)2 —>► ВаСО34, + Н2О
Отсутствие примесей озона и других окисляющих веществ устанавливают, пропу-
ская кислород через раствор йодида калия, к которому добавлены раствор крахмала и
ледяная уксусная кислота. Раствор должен оставаться бесцветным. Появление синей
окраски свидетельствует о присутствии примеси озона:
2KI + О3 + Н2О — I2 + 2КОН + О2
Количественное определение. Все способы количественного определения кислорода
основаны на взаимодействии с легко окисляющимися веществами. Для этого может
быть использована медь. Кислород пропускают через раствор, содержащий смесь ра-
створов хлорида аммония и аммиака (аммиачный буферный раствор, pH = 9,25 ± 1).
Туда же помещают кусочки медной проволоки диаметром около 1 мм. Медь окисляет-
ся кислородом:
2Си + О2 —*- 2СиО
86
Образующийся оксид меди(П) взаимодействует с аммиаком с образованием ярко-
синего аммиаката меди(П):
CuO + 2NH3 + 2NH4C1 — [Cu(NH3)4]C12 + Н2О
Содержание кислорода в газовой смеси должно быть не менее 98,5 % (1,5 % состав-
ляет примесь азота и благородных газов).
Применение. В медицине кислород применяют для приготовления кислородных
водных и воздушных ванн, для вдыхания больными — «медицинский газ». Для общей
анестезии в виде ингаляционного наркоза используют смесь кислорода и малотоксич-
ного циклопропана:
Н2С.
О2 + I /СН2
НгС
Кислород применяют при заболеваниях, сопровождающихся кислородной недоста-
точностью (гипоксии). Ингаляциями кислорода пользуются при заболеваниях органов
дыхания (пневмонии, отеке легких), сердечно-сосудистой системы (сердечной недо-
статочности, коронарной недостаточности), отравлениях оксидом углерода(П), синиль-
ной кислотой, удушающими веществами (хлором С12, фосгеном СОС12). Назначают
для вдыхания смесь 40—60 % кислорода и воздуха со скоростью 4—5 л/мин. Исполь-
зуют также карбоген — смесь 95 % кислорода и 5 % диоксида углерода.
Ингаляцию производят через маски или трубки, присоединенные к баллону с кис-
лородом. Пользуются также резиновыми подушками, наполняемыми кислородом из
баллонов. Имеются данные об эффективности ингаляции карбогена в комплексном
лечении глаукомы. По-видимому, устранение дыхательной гипоксии улучшает гидро-
динамику глаза и зрительную функцию.
При гипербарической оксигенации кислород применяют под давлением 1,2—2 атм
в специальных барокамерах. Установлена высокая эффективность этого метода в хи-
рургии, интенсивной терапии тяжелых заболеваний, при отравлениях. При этом улуч-
шается кислородное насыщение тканей и гемодинамика. Обычно проводят один сеанс
в день (40—60 мин), продолжительность лечения — 8 — 10 сеансов.
Используется также метод энтеральной оксигенотерапии путем введения в желудок
кислородной пены, применяемой в виде кислородного коктейля. Коктейль готовят
пропусканием кислорода под небольшим давлением через белок куриного яйца, к ко-
торому добавляют настой шиповника, глюкозу, витамины группы В и С, настои лекар-
ственных растений. В качестве пенообразователя могут быть использованы фруктовые
соки, концентрат хлебного кваса. Коктейль применяется для улучшения обменных
процессов в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Хранение. В аптеках кислород хранят в баллонах синего цвета объемом 27—50 л,
вмещающих 4—7,5 м3 газа под давлением 100—150 атм. Резьбу редуктора баллона
нельзя смазывать жиром или органическими маслами (возможно самовозгорание).
Смазкой служит только тальк («мыльный камень» — минерал, относящийся к слоис-
тым силикатам общей формулы Mg3[Si4O10](OH)2). Кислород отпускают из аптек в
специальных подушках, снабженных воронкообразным мундштуком для вдыхания.
Натрия тиосульфат
Натрия тиосульфат — соль тиосерной кислоты H2S2O3, содержащая тетра-
эдрический анион:
Как видно, сера в тиосульфат-ионе находится в разной степени окисления.
Поэтому окислительно-восстановительные превращения тиосульфат-иона весь-
87
ма разнообразны и используются при определении подлинности и количе-
ственном определении ЛВ. Эти превращения в определенной мере отражают
механизмы действия лекарственного препарата.
Получение. Впервые натрия тиосульфат был получен кипячением раствора
сульфита натрия с серой:
Na2SO3 + S —► Na2S2O3
Окончание процесса устанавливают по отрицательной реакции на сульфит-
ионы с раствором хлорида кальция (отсутствие осадка CaSO3). Затем отфиль-
тровывают избыток серы и выпаривают раствор. При этом образуется кристал-
логидрат Na2S2O3- 5Н2О.
Исходными веществами для получения натрия тиосульфата могут также
служить сульфиды (Na2S, CaS) и полисульфиды (CaS2), которые участвуют в
окислительно-восстановительном процессе с диоксидом серы:
2Na2S + 3SO2 — 2Na2S2O3 + S
или кислородом:
2CaS2 + ЗО2 — 2CaS2O3
Определение подлинности. Для испытания подлинности и для количествен-
ного определения препарата используют окислительно-восстановительную ре-
акцию натрия тиосульфата с йодом:
2Na2S2O3 + 12 —2NaI + Na2S4O6
При этом образуется тетратионат натрия,, имеющий следующую структуру:
ONa ONa
I I
^s—s—s—
о w // о
о о
Тиосульфат-ион обнаруживают также по опалесценции (вследствие выде-
ления серы) и появлению запаха (диоксида серы) при добавлении к раствору
препарата соляной кислоты:
Na2S2O3 + 2НС1 SO2? + Si + 2NaCl + H2O
Выделяющаяся сера и сернистый газ оказывают повреждающее действие на
возбудителя чесотки — чесоточного зудия и его яйца.
С избытком раствора нитрата серебра образуется белый осадок тиосульфата
серебра, который быстро разлагается. Осадок при этом желтеет, затем приоб-
ретает бурую окраску и, наконец, становится черным (вследствие образования
сульфида серебра):
Na2S2O3 + 2AgNO3 —► Ag2S2O3i + 2NaNO3
2Ag2S2O3 —Ag2SO3i + Ag2Si + 2Si
С раствором железа(Ш) хлорида образуется фиолетовый осадок тиосульфата:
3Na2S2O3 + 2FeCl3 — Fe2(S2O3)3i + 6NaCl
Кроме того, возможно восстановление до железа(П) и взаимодействие по-
следнего с образованием тиосульфата FeS2O3 или тетратионата FeS4O6.
ЛС дает характерные реакции на катион натрия.
88
Испытания на чистоту. Поскольку препарат применяют в больших дозах, в
том числе для внутривенного введения, его подвергают тщательному испыта-
нию на чистоту. В соответствии с требованиями ГФ устанавливают прозрач-
ность и цветность 30 % раствора, щелочность 10 % раствора, допустимое коли-
чество примесей хлоридов, сульфидов, сульфитов и сульфатов, ионов кальция
и тяжелых металлов, а также железа, мышьяка и селена.
Определению примеси хлоридов предшествует удаление из пробы самого
тиосульфат-иона, мешающего определению (белый осадок Ag2S2O3):
Na2S2O3 + 2HNO3(pa36 хол > —► Н2О + SO2T + S4< + 2NaNO3
Осадок серы отфильтровывают и определяют хлорид-ионы с раствором се-
ребра нитрата.
Аналогично поступают при определении тяжелых металлов, но предвари-
тельное разложение осуществляют разведенной соляной кислотой. После пол-
ной коагуляции серы и удаления SO2 при кипячении раствор фильтруют и
проводят испытания на тяжелые металлы. Их содержание в препарате не дол-
жно превышать 0,001 %. Этот же раствор в первые 2 — 3 мин сравнивают с
эталоном цветности для определения допустимой примеси железа.
Перед определением сульфитов и сульфатов на раствор препарата действу-
ют избытком йода (до светло-желтого цвета раствора). После этого добавление
бария нитрата позволяет обнаружить сульфат-ион, присутствующий в препа-
рате или образовавшийся при окислении йодом сульфит-иона:
Na2SO3 + I2 + 2NaOH — Na2SO4 + 2NaI + Н2О
Если не провести предварительную обработку раствора йодом, то тиосуль-
фат-ион с ионом бария даст белый осадок:
Na2S2O3 + ВаС12 —► ВаБ2О3ф + 2NaCl
Определение сульфидов проводят в щелочном или аммиачном растворе ре-
акцией с нитропруссидом натрия:
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO] — Na4[Fe(CN)5NOS]
Образующееся координационное соединение имеет фиолетовую окраску.
Мышьяк и селен определяют из одной пробы препарата, сначала окисляя
эти элементы азотной кислотой при нагревании. Далее после отделения серы
фильтрованием проводят испытания, восстанавливая определяемые элементы
гипофосфитом натрия.
Количественное определение. Количество натрия тиосульфата в препарате
проводят йодометрически до появления желтого окрашивания в точке эквива-
лентности или синего окрашивания комплексного соединения йода с крахма-
лом. Содержание Na2S2O3 должно быть не более 102 % с учетом потери (вывет-
ривания) кристаллизационной воды.
Сера
Физико-химические свойства. Сера — химический элемент, встречающийся в сво-
бодном состоянии (самородная сера), а также в виде минералов, содержащих другие
элементы. Наиболее устойчивые кристаллические модификации серы — ромбическая
(а-форма) — лимонно-желтого цвета и моноклинная (p-форма) — медово-желтая.
89
В медицинской практике применяют серу очищенную — Sulfur depuratum (мелкий
порошок лимонно-желтого цвета) и серу осажденную — Sulfur praecipitatum (мелкий
аморфный бледно-желтый порошок без запаха). Препараты отличаются не только по
степени дисперсности, но и по растворимости. Сера очищенная не растворима в воде,
малорастворима в эфире, а сера осажденная практически не растворима в воде, но
растворима в жирных маслах при нагревании на водяной бане и при кипячении в
смеси раствора гидроксида натрия и этанола:
12S + 6NaOH — 2Na2S5 + Na2S2O3 + ЗН2О
Получение. Серу очищенную получают из серного цвета (самородной руды). Руду
тщательно очищают от возможной примеси: сульфида мышьяка. Для этого руду обра-
батывают раствором аммиака и оставляют на несколько суток. Соединения мышьяка
переходят в растворимые соли. Раствор, содержащий эти соли, сливают, а серу тща-
тельно промывают водой, сушат и просеивают. Частично химизм этих процессов мо-
жет быть представлен следующими реакциями:
150-200 "С
4S + 4NH3 Н20(конц. гор.)----- (NH4)2S2O3 + 2NH4HS + Н2О
As2S3 + 6NH3 • Н20(конц rop.) —(NH4)3AsO3 + (NH4)3AsS3 + ЗН2О
4As2S5 + 24NH3-Н20(конц rop.) -* 3(NH4)3AsO4 + 5(NH4)3AsS4 + 12H2O
(nh4)2s2o3 + 2HNo3(KOHe.) -* (nh4)2so4 + s; + 2no2T + h2o
Серу осажденную получают, тщательно измельчая очищенную серу на коллоидной
мельнице или кипячением очищенной серы в присутствии гидроксидов щелочных
металлов:
4S + 6Na0H(KOHU) —Na2S2O3 + 2Na2S + ЗН2О
(и - 1)S + Na2S —► Na2S„
Затем раствор подкисляют соляной кислотой. При этом происходит разложение
тиосульфата и полисульфидов и образуется сера.
Определение подлинности. Установить подлинность серы можно по запаху оксида
серы(ГУ), образующегося при горении, и характерной синей окраске пламени. Раствор
серы в горячем пиридине при добавлении нескольких капель раствора гидрокарбоната
натрия (натрия водородкарбоната) окрашивается в голубой или зеленый цвет при ки-
пячении.
Испытания на чистоту. Препарат подвергают испытанию на присутствие таких ток-
сичных примесей, как мышьяк, селен, сульфиды, хлориды.
Определение примеси мышьяка проводят, растворяя препарат в аммиаке. После
подкисления образующегося раствора азотной кислотой выделяющуюся серу отделяют
фильтрованием, а в фильтрате определяют мышьяк (см. ГФ XI, Т. 1. «Испытание на
мышьяк»). Содержание мышьяка в препарате не должно превышать 0,0002 %.
Другую порцию фильтрата используют для определения примеси селена. К раство-
ру добавляют гипофосфит натрия (фосфинат натрия) — соль фосфиновой (фосфорно-
ватистой, гипофосфористой — синонимы) кислоты. Происходит восстановление селе-
на до элементной формы (простого вещества) красного цвета. Фосфинат (гипофос-
фит) окисляется при этом до фосфоната (фосфита):
2Na(H2PO2) + Na2SeO3 -* Se + 2Na2(HPO3) + H2O
Примеси сульфидов определяют в водном растворе, полученном при взбалтывании
препарата при нагревании до 40 — 50 °C. При этом в водный раствор переходят только
90
растворимые сульфиды. Фильтрат не должен вызывать потемнения бумаги, смоченной
раствором ацетата свинца вследствие протекания реакции:
Na2S + Pb(CH3COO)2 -* PbS^ + 2CH3COONa
Количественное определение. Количественное определение серы проводят, раство-
ряя препарат в избытке 0,5 моль/л спиртового раствора гидроксида калия. При этом
образуется полисульфиды и тиосульфат калия. Спирт отгоняют, оставшийся рас-
твор разбавляют водой, нагревают и в горячий раствор добавляют небольшими порци-
ями гидропероксид Н2О2 (30%). Полисульфид и тиосульфат калия окисляются до
сульфата:
K2S5 + 8КОН + 16Н2О2 — 5K2SO4 + 20Н2О
K2S2O3 + 2КОН + 4Н2О2 -* 2K2SO4 + 5Н2О
Суммарно этот процесс можно представить в виде уравнения:
S + 2КОН + ЗН2О2 -* K2SO4 + 4Н2О
Избыток 0,5 моль/л спиртового раствора щелочи титруют раствором соляной кис-
лоты концентрацией 0,5 моль/л.
Применение. Серу осажденную применяют наружно в виде мазей (5, 10, 20 %) и
присыпок при лечении кожных заболеваний: себореи, сикоза, чесотки, псориаза. Дей-
ствие серы основано на ее взаимодействии с биогенными органическими соединени-
ями. При этом возможно образование политионовых кислот H2S„O6 (преимуществен-
но наиболее устойчивой пентатионовой), проявляющих противомикробную активность
вследствие окислительно-восстановительной двойственности. Серу очищенную также
применяют в качестве противоглистного средства, при энтеробиозе и как легкое сла-
бительное средство (по 0,5 —3,0 г на прием).
Хранение. Препараты серы хранят в сухом месте в хорошо укупоренных банках.
4.3. Лекарственные средства V группы
Элементы VA группы Периодической системы — азот, фосфор, мышьяк,
сурьма и висмут — характеризуются меньшей относительной электроотрица-
тельностью, чем галогены или халькогены. Поэтому их неметаллические свой-
ства выражены слабее. С увеличением заряда ядра в группе ПСЭ возрастают
металлические свойства элементов, и висмут в ЛС присутствует в катионной
форме.
Другие элементы входят в состав ЛС в форме анионов. Гидриды рассматри-
ваемых элементов — фосфин РН3, арсин AsH3, стибин SbH3 и висмутин BiH3 —
летучи и чрезвычайно токсичны. Это следует иметь в виду при испытаниях на
чистоту ЛС, содержащих эти элементы.
Из соединений азота в медицине применяют раствор аммиака в воде, соли
аммония, закись азота и натрия нитрит. Два последних ЛС входят в ГФ X
(табл. 4.3). В МФ натрия нитрит описан только как реагент при фармакопей-
ном анализе. БФ описывает аммония гидрокарбонат (водородкарбонат) как
отхаркивающее средство и аммония хлорид как средство для коррекции мета-
болического алколоза.
Из соединений фосфора в качестве ЛС используется кислая натриевая соль
оргофосфорной кислоты — натрия фосфат двузамещенный — Natrii phosphas
91
ч©
to
Таблица 4.3
Лекарственные средства V группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Хими- ческая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Натрия нитрит — Sodium nitrate — Natrii nitris NaNO2 68,99 ГФ, РЛС, USP, ЕФ, МФ Детоксицирующее средство. Применяют как антидот при отравлениях метгемоглобинобра- зующими веществами. Препарат применяют внутрь или под- кожно. Для подкожных инъекций препарат используется в ампулах в виде 1 % раствора. Хранение: список Б в хорошо закупоренных банках из оран- жевого стекла в сухом темном месте Бесцветные или слегка желтоватые кристаллы. Легко растворяется в воде (1:1,2), образуя растворы сла- бощелочной реакции. Препарат весьма гигроскопичен
2. Висмута субнитрат — Bis- muth subnitrate — Bismuthi subnitras (Висмута нитрат основной) BiO(NO3) Н2О 305,00 РЛС, USP, ЕФ, БФ, МФ, ГФХ Антацид и адсорбент. Антисептик. Применяется в качестве вяжущего и антисептического сред- ства при желудочно-кишечных заболеваниях. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г. Входит в состав комби- нированных антацидных препаратов (таблетки «Викалин», «Викаир» и др.). Применяют наружно в виде мази и присып- ки (5 —10 %) при воспалительных заболеваниях кожи и сли- зистых оболочек. Хранение: в хорошо укупоренных банках в сухом, защищен- ном от света месте без доступа воздуха Аморфный или микрокристалли- ческий порошок белого цвета, без запаха. Препарат, смоченный во- дой, окрашивает синюю лакмусо- вую бумагу в красный цвет. Препарат практически не раство- рим в воде и спирте. Легко раство- рим в минеральных кислотах
(Na2HPO4- 12H2O) (неофицинальный препарат). Динатрия фосфат додекагид-
рат применяется как компонент фосфатных клизм. Ранее этот препарат ис-
пользовали в медицине как средство, понижающее кислотность желудочного
сока. Действие его основано на способности гидролизоваться по аниону с выс-
вобождением при этом гидроксид-ионов ОН". Эту соль содержит комплекс-
ный препарат уродан, применяемый для выведения солей из организма при
подагре, почечно-каменной болезни, хронических полиартритах.
В настоящее время натрия фосфат двузамещенный утрачивает свое значе-
ние ввиду появления других, более эффективных препаратов аналогичного дей-
ствия.
Натрия нитрит
Получение. Натрия нитрит получают абсорбцией щелочными растворами
(Na2CO3 или NaOH) нитрозных газов (смеси NO и NO2, образующихся в виде
побочных продуктов при синтезе азотной кислоты):
NO + NO2 + 2NaOH — 2NaNO2 + Н2О
Определение подлинности. Степень окисления азота в натрия нитрите равна
+3, поэтому он способен как восстанавливаться (до NO, N2O, NH3), так и
окисляться (до азотной кислоты и ее солей). Эта окислительно-восстанови-
тельная двойственность (амфотерность) натрия нитрита используется в фар-
мацевтическом анализе. Так, при добавлении к раствору NaNO2 концентриро-
ванной серной кислоты протекает реакция диспропорционирования:
2NaNO2 + H2SO4 -* Na2SO4 + NOT + NO2T + H2O
При этом выделяются красно-бурые пары оксида азота(ГУ) NO2.
Натрия нитрит, проявляя свойства восстановителя, обесцвечивает раствор
калия перманганата:
2КМпО4 + 5NaNO2 + 3H2SO4 -* K2SO4 + 2MnSO4 + 5NaNO3 + 3H2O
При взаимодействии с йодидами или бромидами в кислой среде натрия
нитрит проявляет свойства окислителя. В результате реакций образуются мо-
лекулярные формы йода или брома:
2NaNO2 + 2NaI + 2H2SO4 — 2NOt + 2Na2SO4 + I2 + 2H2O
Восстановление нитрит-иона может происходить более глубоко, до NH3,
если в качестве восстановителя применять еще более сильные восстановители,
например металлы:
NaNO2 + 2А1 + NaOH + 5Н2О -* 2Na[Al(OH)4] + NH3
Эти реакции могут быть использованы для идентификации препарата.
Открытие нитрит-иона может быть осуществлено с применением органиче-
ских реагентов. Фармакопейной является реакция с дифениламином (C6H5)2NH
в кислой среде (H2SO4) с образованием азокрасителя ярко-синего цвета:
93
'4 (кони,)
Дифениламин
н
+ 2Н++2е-
н
Дифенилбензидин (бесцветный)
N:
=N-
+ 2Н++2е-
Дифен илдифен охин о идиимин
бензидин (фиолетовый)
Как следует из приведенной схемы, дифениламин — окислительно-восста-
новительный индикатор, стандартный окислительно-восстановительный по-
тенциал которого равен 0,76 В (при pH 0). Из приведенной схемы следует, что
при окислении сначала образуется бесцветная форма дифенилбензидина, ко-
торый окисляется до окрашенной формы.
При взаимодействии натрия нитрита с антипирином (препарат группы пи-
разолона) в кислой среде с образованием нитрозоантипирина, имеющего изум-
рудно-зеленое окрашивание:
Нитрат-ион образует с антипирином нитропирин ярко-красного цвета:
QH5
Для подтверждения подлинности натрия нитрита можно применять и дру-
гие цветные реакции (нефармакопейные). Например, можно получать азокра-
сители, используя NaNO2 как диазотирующий агент. В этом случае любой аро-
матический амин при добавлении натрия нитрита и кислоты дает диазосоеди-
нение, из которого при действии щелочного раствора 0-нафтола (2-нафтола)
или а-нафтиламина (1-нафтиламина) образуются азокрасители. Сульфанило-
вая кислота с 1-нафтиламином (реактив Грисса) образует азокраситель крас-
ного цвета:
94
С диметиланилином образуется азокраситель желтого цвета (метилоранж):
Метиловый оранжевый
Реакция получения азокрасителя является специфичной для нитрит-ионов
(нитрат-ион такой реакции не дает).
Испытания на чистоту. В качестве допустимых примесей в ЛС могут при-
сутствовать хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк.
Определению хлоридов с помощью серебра нитрата предшествует разложе-
ние натрия нитрита азотной кислотой во избежание образования малораство-
римого белого осадка серебра нитрита AgNO2 (растворимость 1:300).
Перед определением сульфатов с помощью реакции с ВаС12 смесь ЛВ с
аммония хлоридом NH4C1 выпаривают и нагревают до полного разложения
образующегося аммония нитрита:
NH4NO2 -* N2 + 2Н2О
Определение тяжелых металлов также ведут из раствора, не содержащего
ионы NO2, чтобы избежать протекания окислительно-восстановительной ре-
акции между нитрит-ионами и сульфид-ионами.
Количественное определение. Содержание NaNO2 в препарате определяют,
окисляя его перманганатом калия, избыток которого определяют йодометри-
чески (фармакопейный метод):
5NaNO2 + 2КМпО4 + 3H2SO4 -* 5NaNO3 + 2MnSO4 + K2SO4 + 3H2O
2KMnO4 + 10KI + 8H2SO4 — 5I2 + 6K2SO4 + 2MnSO4 + 8H2O
I2 + 2Na2S2O3 —*• 2NaI + Na2S4O6
Натрия нитропруссид Na2[Fe(CN)5NO] • 2H2O
Определение подлинности. При растворении 20 мг препарата в 2 мл воды и
добавлении 0,1 мл раствора натрия сульфида наблюдается фиолетовое окра-
шивание. При этом образуются другие нитрозил-производные железа с проч-
95
но связанной нейтральной окисью азота — соли Руссена с общей формулой
MI[SFe(NO)2] и MI[S3Fe4(NO)7] (красные и черные нитрозилтиоферраты).
Для идентификации препарата используется также определение катиона
натрия.
Испытания на чистоту. Определение нерастворимых веществ проводят,
используя 10 г ЛС и 50 мл воды. Смесь нагревают на водяной бане в течение
30 мин, фильтруют, промывают нерастворимый осадок водой. Масса осадка
после высушивания при температуре 105 °C не должна превышать 1 мг. Содер-
жание допустимых примесей — хлоридов — не выше 200 мкг/г. Феррициани-
ды обнаруживают, растворяя 0,50 г препарата в 20 мл буферного раствора (кис-
лотность 10 % раствора аммония ацетата доводят до pH 4,62, добавляя раствор
уксусной кислоты концентрацией 6 моль/л). Раствор распределяют на две пор-
ции А и В. К раствору В добавляют 1 мл стандартного раствора феррицианида
(50 мкг/г). Затем к обоим растворам добавляют по 1 мл 0,5 % раствора соли
Мора и разбавляют водой до объема 50 мл. Оставляют растворы на 1 ч, затем
измеряют их абсорбцию при длине волны 720 нм. Абсорбцию раствора А опре-
деляют, заполняя кювету сравнения раствором, приготовленным из 0,25 г ве-
щества и 10 мл буферного раствора, а затем разбавленным водой до объема
50 мл. Абсорбцию раствора В измеряют относительно того же раствора сравне-
ния. Абсорбция раствора А не должна превышать абсорбцию раствора В.
Аналогично проводят испытания на феррицианиды, но вместо соли Мора в
качестве реагента применяют раствор железа(Ш) хлорида. Максимум погло-
щения света находится в видимой части спектра при Л = 695 нм.
Содержание сульфатов не должно превышать 60 мкг/г. Допустимые преде-
лы содержания воды находятся в интервале от 9,0 до 15,0 %.
Количественное определение. Его проводят комплексометрическим мето-
дом, титруя подкисленный серной кислотой раствор ЛС раствором нитрата
серебра:
Na2[Fe(CN)5NO] + 2AgNO3 — Ag2[Fe(CN)5NO]l + 2NaNO3
Возможна потенциометрическая индикация точки эквивалентности.
Аммиак и его соли
Фармакопеи разных стран содержат статьи на аммиак и соли аммония. На-
пример, в USP описаны «Аммония хлорид для инъекций», «Аммиак 13N для
инъекций», «Аммония хлорид в таблетках пролонгированного действия».
В России в медицинской практике применяют неофицинальные ЛС, на-
пример раствор аммиака 10 % в воде (Solutio Ammonii caustici), или нашатыр-
ный спирт.
Раствор аммиака 10 % в воде
Описание. Раствор аммиака в воде — прозрачная бесцветная летучая жидкость с
острым характерным запахом. Смешивается с водой и спиртом во всех соотношениях.
Содержание аммиака 9,5 — 10,5 %.
Определение подлинности. Весьма чувствительным реактивом на аммиак является
реактив Несслера (калия тетрайодомеркуроат(П)). При взаимодействии образуется бу-
рый осадок или наблюдается желтое окрашивание раствора (в зависимости от концен-
трации аммиака):
96
2K2[HgI4] + NH3 + 3K0H — [OHg2NH2]lJ- + 7KI + 2H2O
Красно-коричневый
осадок
Применение. Используют как средство скорой помощи для возбуждения дыхания и
выведения больных из обморочного состояния. При больших концентрациях наша-
тырный спирт может вызвать рефлекторную остановку дыхания. При укусах насеко-
мых раствор аммиака применяют наружно в виде примочек. Иногда используют как
рвотное средство (по 5 — 10 капель на 100 мл воды). Применяют внутрь — в виде наша-
тырно-анисовых капель (содержат 1,62—1,67% аммиака), элексира грудного, лини-
мента аммиачного для растираний при невралгиях и миозитах. В хирургической прак-
тике используют для мытья рук (25 мл на 5 л теплой кипяченой воды) как антимикроб-
ное средство.
Пары аммиака раздражают дыхательные пути, поэтому работать с растворами ам-
миака необходимо под тягой. При отборе раствора аммиака пипеткой нужно пользо-
ваться грушей, чтобы не повредить слизистые оболочки полости рта и дыхательных
путей. При отравлении аммиаком в качестве противоядия применяют уксусную, ли-
монную или винную кислоты в виде 1 % растворов.
Хранение. Хранить нашатырный спирт следует в прохладном месте в склянках с
притертыми пробками или в бутылях с корковыми пробками, обернутыми станиолем,
так как нашатырный спирт разъедает простую корковую пробку и жидкость приобре-
тает бурую окраску.
Лекарственные средства висмута
Соединения висмута, вводимые внутрь путем инъекций, очень токсичны,
так как образуют прочные химические связи с тиоловыми группами биоген-
ных соединений, например ферментов: Bi(SR)3. При попадании в пищевари-
тельный тракт соединения практически безвредны даже в больших количе-
ствах. Это объясняется малой растворимостью основных солей висмута, на-
пример BiOHSO4. Препараты висмута применяются внутрь при желудочно-
кишечных заболеваниях, связанных с накоплением соединений серы в кишеч-
нике, которые, взаимодействуя с солями висмута, образуют не растворимый в
кислотах и щелочах висмута сульфид Bi2S3. Из неорганических ЛС висмута
фармакопейным препаратом является висмута нитрат основной.
Висмута нитрат основной
Получение. Источником для получения препарата висмута нитрата служат висмуто-
вые руды, в которых содержание висмута составляет десятые или сотые доли процента.
Выделение висмута из свинцовых или медных руд — многостадийный процесс, вклю-
чающий, в частности, восстановление висмута из оксохлорида в щелочном расплаве и
последующее растворение висмута в азотной кислоте:
4ВЮС1 + 2Na2CO3 + ЗС — 4Bi + 4NaCl + 5СО2
Bi + 4HNO3 -— Bi(NO3)3 + NOT + 2H2O
При выпаривании раствора средней соли выпадают бесцветные кристаллы
Bi(NO3)3-5Н2О, которые растворяются только в воде, сильно подкисленной азотной
кислотой. Для солей висмута характерны реакции гидролиза с образованием малора-
створимых основных солей переменного состава. Поэтому при разбавлении водой ра-
створа средней соли выпадает основная соль:
Bi(NO3)3 + 2Н2О — Bi(OH)2(NO3)T + 2HNO3
4 Глущенко
97
Это лишь условная формула. Иногда продукт гидролиза записывают в виде кати-
она нитрата висмутила: BiO(NO3). Состав основных солей зависит от условий получе-
ния (температуры и количества воды) и может быть представлен общей формулой:
(5... 10)Bi2O3 • (4... 9)N2O5 • (7... 9)Н2О.
Определение подлинности. При прокаливании препарата образуется оксид Bi2O3
желто-оранжевой окраски и выделяются красно-бурые пары оксида азота(ГУ):
4BiONO3 2Bi2O34- + 4NO2T + О2Т
Сульфиды щелочных металлов в кислой среде дают с растворами солей висмута
темно-коричневый осадок висмута сульфида:
2BiONO3 + 3Na2S + 4НС1 -* Bi2S3>k + 2NaNO3 + 4NaCl + 2H2O
При добавлении к концентрированному подкисленному раствору препарата раствора
йодида калия выделяется черный осадок йодида висмута, который растворяется в из-
бытке реактива с образованием калия тетрайодовисмутата(Ш):
Bi(NO3)3 + 3KI -* Bil3l + 3KNO3
Bil3 + KI -* K[BiI4]
Последние из приведенных реакций лежат в основе получения реактива Драген-
дорфа, который используют для определения подлинности аминов, алкалоидов, стеро-
идов.
В качестве неофицинальной реакции, подтверждающей подлинность препарата,
можно использовать реакцию со щелочным раствором гидроксиламина гидрохлорида,
проявляющего свойства восстановителя:
2Bi3+ + 6NH2OH 2В1Ф + 3N2T + 6Н+ + 6Н2О
Испытания на чистоту. В природе висмутовые руды могут включать медь, свинец,
цинк, мышьяк, теллур. Поэтому препарат может быть загрязнен этими элементами.
Медь обнаруживают, растворив ЛС в азотной кислоте и осадив основные соли вис-
мута, образовавшиеся вследствие гидролиза при разбавлении и нагревании раствора.
Фильтрат после добавления аммиака должен оставаться бесцветным. В присутствии
меди образуется ультрамариновый аммиачный комплекс.
Для обнаружения свинца используют тот же фильтрат, что и в случае обнаружения
меди. При добавлении к нему разведенной серной кислоты в присутствии ионов свин-
ца образуется белая муть (PbSO4).
Определение мышьяка и теллура проводят по методу ГФ XI (Т. 1. С. 175), исполь-
зуя в качестве восстановителя гипофосфит натрия:
2Na(H2PO2) + Na2TeO3 -* Те + 2Na2(HPO3) + Н2О
Образуется темное окрашивание за счет выделения элементных форм.
Вследствие высокой токсичности мышьяка и часто недопустимости его присут-
ствия в ЛС применяют чувствительные реакции для его обнаружения.
Соли щелочных и щелочно-земельных металлов определяют, предварительно ра-
створив ЛС в соляной кислоте и осадив сульфид висмута. Фильтрат выпаривают досу-
ха и остаток прокаливают до постоянной массы. Остаток оксидов и неразложившихся
солей не должен превышать 0,5 %.
Содержание карбонатов не должно превышать количество, которое можно обнару-
жить по выделению углекислого газа при добавлении к 1 мг препарата 3 мл азотной
кислоты. Соли аммония не должны обнаруживаться по запаху при кипячении 1 г пре-
парата с 5 мл раствора натрия гидроксида.
Количественное определение. Поскольку состав образующихся при гидролизе ос-
новных солей висмута непостоянен, применение гравиметрического и объемного ме-
98
тодов для количественного определения дает, как правило, недостаточно точные ре-
зультаты.
В ГФ для количественного определения висмута нитрата основного принят комп-
лексонометрический метод (трилонометрический, хелатометрический), где в качестве
титранта служит раствор трилона Б — динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной
кислоты (ЭДТА):
Н Н
NaOOCHjC^ I I ^CH2COONa
^N-C-C-N^
HOOCHjC CH2COOH
В качестве индикатора можно использовать пирокатехиновый фиолетовый (кате-
хиновый фиолетовый, пирокатехинсульфофталеин) или ксиленоловый оранжевый (три-
фенилметановые красители). Титрование проводят в присутствии азотной кислоты. В
процессе титрования титрант Ка2Н2ЭДТА связывает ионы висмута, образовавшиеся
при растворении препарата в азотной кислоте, в комплексное соединение:
Ка2Н2ЭДТА + Bi(NO3)3 — Ка[В1ЭДТА] + 2HNO3 + NaNO3
Вблизи точки эквивалентности окраска раствора изменяется от синей до желтой
(пирокатехиновый фиолетовый) или от красной до желтой (ксиленовый оранжевый).
Выделяющаяся азотная кислота не мешает титрованию, так как соли висмута коли-
чественно взаимодействуют с Ка2Н2ЭДТА при pH 2—4. Комплексное соединение
висмута(Ш) с металлохромными индикаторами имеет меньшую константу устойчиво-
сти, чем комплекс Bi(III) с ЭДТА. Поэтому в эквивалентной точке, когда комплекс с
индикатором полностью разрушен, а висмут(1П) связан с гексадентатным лигандом
(ЭДТА), выделяется свободный индикатор и окраска раствора меняется.
4.4. Лекарственные средства p-элементов IV группы
Главная подгруппа IV группы Периодической системы включает элементы:
углерод, кремний, германий, олово и свинец. Для фармации представляет ин-
терес в первую очередь углерод, являющийся основой всех Л С органической
природы (см. разд. 3).
В настоящем подразделе будет рассмотрено ЛС углерода — лития карбонат.
Следует отметить, что с точки зрения фармацевтического анализа, Li2CO3 дей-
ствительно следует изучать в данной группе ЛС. В то же время с учетом фар-
макологического действия лития карбонат должен быть отнесен к группе s-
элементов, так как механизмы его действия обусловлены, по-видимому, имен-
но присутствием ионов Li+. Подтверждением тому служит достаточно большой
перечень ЛС лития, применяемых в качестве антипсихотических, седативных
средств: лития бензоат, лития никотинат и другие соли.
Кремний содержится в тальке — вспомогательном веществе, используемом в
фармацевтической технологии (табл. 4.4). Олово входит в состав радиофарма-
цевтического препарата «Микросферы альбумина, MCA(Sn) 99м-Тс». Содержа-
ние Sn(II) в препарате является показателем его активности (см. гл. 6). Ком-
плексное ЛС, содержащее одновременно и кремний, и олово, применяется в
хирургической практике (БФ) для введения в полость раны защитного пленоч-
ного силиконового (полимер на основе кремния) пенопокрытия. Его готовят
из жидкого силиконового эластомера при добавлении олова(П) — гексаната.
Свинец в виде растворов уксуснокислой соли применяют при воспалитель-
ных заболеваниях кожи и слизистых оболочек («свинцовая примочка»).
99
о
о
Лекарственные средства p-элементов IV группы Периодической системы элементов
Таблица 4.4
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Уголь активирован- ный — Activated charco- al — Carbo activatus С 12,01 РЛС, ГФ, МФ, БФ, USP Желудочно-кишечное средство (адсорбент, обволакивающее сред- ство). Антидот. Применяют как адсорбирующее, дезинтоксикационное, антиди- арейное средство при заболеваниях желудочно-кишечного трак- та, сопровождающихся повышенной кислотностью, брожением и скоплением газов (метеоризм), а также при отравлениях алка- лоидами, солями тяжелых металлов. Tabulettae Carbonis activati (Карболен). В состав таблеток массой 0,25 или 0,5 г входит 73 % активированного угля, 10 % сахара, 12 % крахмала и 5 % поваренной соли. Уголь активированный выпускает- ся и в порошке. Назначают внутрь по 20—30 г на прием с водой. Хранение: в хорошо закупоренных банках в сухом месте, так как влага в значительной степени способствует снижению его адсорб- ционной способности Легкий черный порошок высокой степени дисперсности, без запаха и вкуса. Практически не растворим в воде и других растворителях. Не изменяется при нагревании без доступа воздуха
2. Натрия гидрокарбо- нат — Sodium hydrocar- bonate — Natrii hydro- carbonas NaHCO3 83,99 ГФ, МФ, БФ, ЕФ, USP Регулятор водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. Антацид. Применяют при повышенной кислотности желудочного сока. Однако при нейтрализации избыточной кислотности происходит выделение углекислоты (СО2), которая оказывает возбуждающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и вызывает вторичное усиление секреции. Поэтому назначают с обволакива- ющими, адсорбирующими веществами, которые снижают это побочное действие ЛС. Назначают внутрь в виде порошка, в минеральных водах, а также в виде микстуры как отхаркиваю- щее средство. В виде 0,5 — 2 % растворов применяется для полос- Белый кристаллический порошок, без запаха. При нагревании в рас- творе или в сухом состоянии по- степенно переходит в натрия кар- бонат. Растворяется в воде в соот- ношении 1:11 (pH 8,37), практи- чески не растворим в этаноле
каний, ингаляций. Препарат в порошке, таблетках и растворах; 2 % водный раствор используют для промывания слизистых обо- лочек глаз и верхних дыхательных путей для нейтрализации по- павших в них кислот. Используют также ушные капли, внутри- венный инъекционный раствор, таблетки. Хранение: в сухом и прохладном месте в хорошо закупоренных банках
3. Лития карбонат — Li- thium carbonate — Lithii carbonas (Контемнол, седалит) Li2CO3 73,89 ГФ, МФ, БФ, US, ЕФ Антидепрессант: купирует острые приступы маниакального воз- буждения. Антипсихотическое, седативное. Блокирует натриевые каналы в нейронах и мышечных клетках Таблетки, капсулированная форма. Внутрь во время еды, запивая водой или молоком. Доза для взрослых должна обеспечивать по- стоянную концентрацию иона лития в крови 0,6—1,0 ммоль/л в течение 6 мес (профилактическое действие). Хранение: в сухом месте в хорошо закупоренных банках Белый легкий порошок. Мало рас- творим в воде, практически не рас- творим в спирте. Реакция водных растворов щелочная (для 20 % вод- ного раствора pH 9)
4. Свинца ацетат — Plumbum acetate — Plumbi acetas (CH3COO)2Pb • 3H2O C4Ht2O2Pb 301,36 РЛС, ГФ Дерматотропное средство. Антисептик. Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек. Вяжу- щее, противовоспалительное. Оказывает слабое местное проти- вовоспалительное действие. В высоких концентрациях обладает прижигающим действием. Наружно в виде водных растворов (0,25 — 0,5 %) для примочек, компрессов, спринцеваний Бесцветные прозрачные кристал- лы со слабым уксусным запахом. Растворим в холодной (1:2,5) и го- рячей (1:0,5) воде. Образует аль- буминаты. Денатурирует белки. На месте нанесения возникает уплот- нение коллоидов внеклеточной жидкости, слизи, клеточных сте- нок. Образующаяся пленка предох- раняет окончания чувствительных нервов от раздражения
Углерод
Описание. Углерод — главная составная часть животных и растительных
организмов, основная структурная единица органических соединений.
В земной коре углерод находится как в свободном состоянии (антрацит, бурый
уголь, каменный уголь), так и в виде многочисленных соединений, главным
образом карбонатов (известняки и доломиты). В виде диоксида углерода СО2
углерод содержится в атмосферном воздухе (в среднем 0,03 %), а также в при-
родных водах, где он образует средние и кислые карбонат-ионы (СОз~, НСОз).
Свободный углерод встречается в природе в виде различных аллотропиче-
ских модификаций (алмаз, графит и карбин). Карбин извлекают из минерала
чаоита. Эта кристаллическая модификация имеет цепочечное строение и про-
являет химическую активность, выполняя роль лигандов в координационных
соединениях с металлами. Углерод существует также в виде фуллеренов —
кластерных частиц с полностью насыщенными валентностями состава С60 (ша-
рообразные частицы) и С70 (форма мяча для регби).
Уголь — продукт разложения органических веществ. Животный уголь, или
костный уголь (Carbo animalis) содержит около 80 % золы (минеральные соли —
в основном Са3(РО4)2) — и около 10 % углерода). Является зарегистрирован-
ным гомеопатическим ЛС. Для очистки животного угля от неорганических
солей его обрабатывают кислотами. При этом содержание углерода повышает-
ся до 90 %.
Уголь растительного происхождения, древесный уголь (Carbo lignum) полу-
чают путем обжига лиственных пород деревьев без доступа воздуха. После об-
жига в нем содержится около 6 % минеральных веществ. Зарегистрирован как
гомеопатическое ЛС.
Древесный уголь является сырьем для получения активированного (актив-
ного) угля, который находит широкое применение в фармации как адсорбент
для очистки воды, крови, спирта, масел. Он используется также при отравле-
ниях для поглощения вредных веществ из желудочно-кишечного тракта. Ад-
сорбционные характеристики активированного угля обусловлены большой
пористостью. Удельный объем пор достигает 0,7 см3/г, а удельная поверхность
200—450 м2/г. При такой адсорбционной способности 10 г активированного
угля могут поглотить до 50 г хлора, занимающего при 37 °C и давлении 1 атм
(101,325 кПа) объем 18 л. Уголь легко регенерировать прокаливанием в токе
перегретого (850 °C) пара.
Активированный уголь является фармакопейным препаратом.
Определение подлинности. При нагревании угля с серной кислотой образу-
ется углекислый газ:
С + 2H2SO4 СО2Т + 2SO2T + 2Н2О
который можно обнаружить по помутнению баритовой или известковой воды.
БФ для идентификации активированного угля предлагает два испытания,
например:
1) при нагревании до красного каления уголь медленно сгорает без пламени;
2) проводят определение адсорбирующей способности ЛС.
Испытания на чистоту. Учитывая, что уголь активированный назначают для
внутреннего применения в больших дозах, ГФ предъявляет высокие требования
102
к чистоте препарата. Кислотность или щелочность определяют по следующей
методике. В течение 5 мин кипятят 2,0 г угля в 40 мл воды. Охлаждают, дово-
дят до исходной массы водой, свободной от углекислого газа и отфильтровы-
вают, отбросив первые 20 мл фильтрата. К 10 мл фильтрата добавляют 0,25 мл
раствора бромтимолового синего (дибромтимолсульфофталеин) и 0,25 мл ра-
створа натрия гидроксида концентрацией 0,02 моль/л. Раствор окрашивается в
голубой цвет. Голубая окраска должна исчезать при добавлении 0,75 мл хлори-
стоводородной кислоты концентрацией 0,02 моль/л. Переход окраски бромти-
молового синего: pH < 6,0 — желтый, pH > 7,6 — голубой.
Активированный уголь, применяемый в медицине, должен быть свободен
от примесей сульфидов и цианидов. Для определения сульфидов применяют
следующую методику. К 1 г угля добавляют 20 мл воды и 5 мл хлористоводо-
родной кислоты концентрацией 7 моль/л и нагревают до кипения. Выделяю-
щиеся пары не должны приводить к появлению коричневой окраски индика-
торной бумаги, пропитанной ацетатом свинца. Определение основано на сле-
дующих реакциях:
Na2S + 2НС1 — 2NaCl + H2ST
H2S + Pb(CH3COO)2 — 2CH3COOH + PbS4<
Бумага, пропитанная раствором ацетата свинца, не должна чернеть в тече-
ние 5 мин.
Цианиды можно обнаружить следующим образом. Уголь обрабатывают сер-
ной кислотой; при этом цианиды переходят в синильную кислоту, которую
отгоняют в раствор натрия гидроксида:
2KCN + H2SO4 K2SO4 + 2HCN
HCN + NaOH — NaCN + H2O
К полученному раствору добавляют раствор сульфата железа(П), раствор
хлорида железа(Ш) и разбавленную соляную кислоту до слабокислой реакции.
В присутствии примеси цианидов появляется осадок синего цвета (берлинская
лазурь):
6NaCN + FeSO4 + FeCl3 —► NaFeFe(CN)64< + Na2SO4 + 3NaCl
Нормируется допустимое содержание примесей железа, хлоридов, сульфа-
тов и мышьяка.
Предел щелочности, примеси сульфатов и хлоридов определяют в водной
вытяжке препарата с помощью общепринятых реакций.
Если уголь содержит в качестве примесей карбонаты, то при обработке его
соляной кислотой будут выделяться пузырьки углекислого газа:
СаСО3 + 2НС1 СО2Т + Н2О + СаС12
Медицинский активированный уголь испытывают на зольность (остаток
после прокаливания), которая не должна превышать 4 %.
Для определения адсорбционной способности угля 0,1 г высушенного при
120 °C до постоянной массы и тонко растертого препарата вносят в цилиндр с
притертой пробкой и добавляют 16 мл 0,15 % раствора метиленового синего.
После энергичного взбалтывания смеси в течение 5 мин ей дают отстояться в
103
течение получаса и затем фильтруют. Фильтрат должен быть прозрачным и
бесцветным.
ЛС испытывают также на флуоресцирующие вещества (в сравнении с флуо-
ресценцией раствора, полученного растворением 83 мкг хинина в 1 л серной
кислоты концентрацией 0,005 моль/л), а также вещества, растворимые в щело-
чи, этаноле, соляной кислоте, и окрашенные вещества.
Испытание на примесь цинка выполняется либо колориметрически по цвет-
ной реакции с дитизоном, либо методом атомной абсорбционной спектрофо-
тометрии. Содержание цинка не должно превышать 25 мкг/г.
Для испытания на примесь меди используют метод атомной абсорбции (X =
= 325 нм). Для этого к 2 г угля добавляют 50 мл хлористоводородной кислоты
концентрацией 2 моль/л и кипятят в сосуде с обратным холодильником в те-
чение 1 ч. После фильтрования и концентрирования раствора проводят опре-
деление меди.
Атомно-абсорбционное определение примеси свинца выполняют при X = 283
или 217 нм. Его содержание не должно превышать 10 мкг/г, что в 2,5 раза
ниже допустимых норм содержания меди или цинка.
Потеря массы при высушивании не должна превышать 15 % при нагрева-
нии 1 г препарата при температуре 120 °C в течение 4 ч.
Содержание сульфатной золы не должно превышать 5 %.
Адсорбционную емкость проверяют по адсорбции 0,1 г стрихнина сульфата
1 г предварительно высушенного угля активированного, смешанного с 50 мл
воды. Фильтрат не должен давать положительной реакции на стрихнин (ин-
дольный алкалоид) с раствором йодида ртути(П) в йодиде калия K2[HgI4] (ре-
актив Майера).
Адсорбционную емкость ЛС оценивают также по способности адсорбиро-
вать феназон — масса поглощенного вещества должна составлять не менее
40 % массы угля. Избыток феназона определяют после фильтрования бром-
атометрически.
Испытание адсорбционной емкости угля активированного может выпол-
няться с метиленовым синим — окислительно-восстановительным индикато-
ром (£° = 0,011 В при pH 7 и 0,532 В при pH 0). Можно наблюдать снижение
интенсивности синей окраски индикатора вследствие его адсорбции на угле.
БФ предлагает оценивать изменение окраски в растворе титриметрическим
(йодометрическим) методом (£° (IJ/ЗГ) = +0,545 В). При этом бесцветная
восстановленная форма индикатора под действием йода переходит в синюю
окисленную.
Соединения угольной кислоты
Соли угольной кислоты со щелочными металлами (литием, натрием и ка-
лием) широко применяются в медицине.
Как любая двухосновная кислота, угольная кислота образует кислые (гид-
рокарбонаты) и средние (карбонаты) соли (рис. 4.1). Соли угольной кислоты в
водных растворах вследствие гидролиза имеют щелочную реакцию:
СОз” + НОН ОН" + HCOJ
НСО3" + НОН s* ОН" + Н2О + СО2Т
104
СОБКИН.)
Н2СО3
НСОз
СОз
8 10 12 14 pH
Рис. 4.1. Области устойчивости уголь-
ной кислоты и ее анионов в водных рас-
творах
4
6
На этом свойстве основано примене-
ние карбонатов в медицине. При этом
чаще используются гидрокарбонаты (во-
дородкарбонаты), растворы которых
имеют менее щелочную реакцию. Их
действие сводится к повышению pH кро-
ви, они поддерживают «щелочной ре-
зерв» в организме. Карбонаты применя-
ют в медицине как вещества, нейтрали-
зующие кислоты. Натрия гидрокарбонат
входит в состав многих шипучих лекар-
ственных препаратов (аспирин, алка-
зельтцер, алька-прим, аскальцин и др.).
Гидрокарбонаты щелочных металлов, особенно гидрокарбонаты натрия и ли-
тия, входят в состав различных минеральных вод.
Натрия гидрокарбонат
Получение. Натрия гидрокарбонат образуется как промежуточный продукт
при получении кальцинированной соды Na2CO3. Для этого концентрирован-
ный раствор поваренной соли насыщают аммиаком при охлаждении и одно-
временно под давлением пропускают через него углекислый газ:
NH3 + СО2 + Н2О NH4HCO3
Гидрокарбонат аммония реагирует далее с поваренной солью с образовани-
ем хлорида аммония и натрия гидрокарбоната:
NH4HCO3 + NaCl NH4C1 + NaHCO3
Менее растворимый в воде натрия гидрокарбонат выпадает в осадок, кото-
рый отделяют фильтрованием.
Питьевая сода может быть получена при насыщении кристаллогидрата
Na2CO3- ЮН2О углекислым газом. После перекристаллизации из воды, на-
сыщенной углекислотой, выделяется чистый препарат, применяемый в ме-
дицине.
Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливают по окра-
шиванию пламени горелки в желтый цвет (Na+) и по выделению СО2 при
действии соляной кислоты:
NaHCO3 + НС1 NaCl + СО2? + Н2О
Чрезвычайно важно уметь быстро отличать натрия карбонат от натрия гид-
рокарбоната, учитывая сходство их физических и химических свойств. Наибо-
лее простой способ — добавление индикатора фенолфталеина к раствору ис-
пытуемой соли. При этом растворы карбонатов с концентрацией 0,1 моль/л
окрашиваются в малиновый цвет, а раствор натрия гидрокарбоната остается
бесцветным или становится слабо-розовым, так как интервал pH перехода ок-
раски индикатора 8,2 — 10,0 (см. рис. 4.1).
Согласно БФ идентификацию солей проводят следующим образом. К 5 мл
5,0 % раствора препарата в воде, свободной от углекислого газа, добавляют
105
0,1 мл разбавленного раствора фенолфталеина. Наблюдают бледно-розовую
окраску. При нагревании вследствие гидролиза выделяется газ и раствор ста-
новится красным (увеличивается значение pH раствора):
Н+
НСОз + Н2О — СО2Т + ОН" + Н2О
Испытания на чистоту. Согласно ГФ в ЛС недопустимыми примесями явля-
ются соли аммония, тяжелые металлы, а допустимыми — хлориды, сульфаты,
железо, калий, мышьяк, содержание которых оценивается с использованием
эталонов.
Для обнаружения примеси солей аммония необходимо к 10 мл 5,0% рас-
твора препарата добавить реактив Несслера. Содержание иона аммония в эта-
лонном растворе 1 мкг/г. В течение 5 мин не должна появиться желтая окраска
большей интенсивности, чем в пробе с эталонным раствором.
Примесь мышьяка не должна превышать 2 мкг/г. Для испытания 0,5 г пре-
парата помещают в пробирку с 4 мл хлористоводородной кислоты и_около 5 мг
калия йодида и добавляют 3 мл раствора гипофосфита натрия. При перемешива-
нии смесь нагревают на водяной бане в течение 15 мин. Появляющаяся окрас-
ка не должна быть интенсивнее окраски раствора, полученного таким же спо-
собом, но с использованием 0,5 мл стандартного раствора мышьяка (10 мкг/г),
разбавленного в соотношении 1:5. Для приготовления стандартного раствора
мышьяка растворяют 0,330 г оксида мьппьяка(Ш) в 5 мл раствора натрия гид-
роксида концентрации 2 моль/л и разбавляют водой до 250 мл. Затем 10 мл
полученного раствора разбавляют до 1000 мл водой.
Для определения примеси кальция можно использовать следующую мето-
дику: суспензию, приготовленную из 1,0 г ЛС и 10 мл воды, нейтрализуют
соляной кислотой и разбавляют водой до объема 15 мл. Полученный раствор
сравнивают с эталонным раствором для кальция после добавления аммония
оксалата. Эталонный раствор готовят, добавляя к 0,2 мл эталонного стандарт-
ного раствора кальция (100 мкг/г) 1 мл 4,0 % раствора аммония оксалата. Че-
рез 1 мин добавляют 2 мл уксусной кислоты концентрацией 2 моль/л и 15 мл
раствора, содержащего заданные количества вещества, и перемешивают. Через
15 мин опалесценция тестируемого раствора не должна превышать опалесцен-
цию эталонного раствора.
При определении примеси тяжелых металлов растворяют 2,0 г препарата в
18 мл воды. Полученный раствор объемом 12 мл должен выдержать испытания
на предельное содержание тяжелых металлов. Один из пяти вариантов тестиро-
вания, приведенных в ЕФ, включает следующие операции. К 12 мл исследуе-
мого раствора добавляют 2 мл ацетатного буферного раствора, перемешивают,
добавляют 1,2 мл тиоацетамида CH3CS(NH2) и оставляют на 2 мин. Интен-
сивность коричневой окраски сравнивают со стандартным раствором свинца
(1 мкг/г). Таким образом, серусодержащий реагент по методике БФ (тиоацетамид)
отличается от применяемого в соответствующей статье ГФ (сульфид-ион).
Согласно ЕФ для определения примеси железа растворяют 0,5 г препарата
в 5 мл хлористоводородной кислоты концентрацией 2 моль/л и проводят
тестовые испытания на предельное содержание железа с помощью стандарт-
ного раствора (1 мкг/г). Раствор для испытаний содержит смесь лимонной
106
НООССН2(ОН)(СООН)СН2СООН и меркаптоуксусной HSCH2COOH кислот.
После смешивания его с испытуемым или стандартным раствором добавляют
10 моль/л раствор аммиака. Последняя операция необходима для депротони-
рования тиоловых групп. Образуется комплексное соединение железа с атома-
ми серы тиоловых групп в качестве лигандов. Испытания также проводят в
сравнении с эталонным раствором.
Примеси карбонатов оценивают потенциометрическим методом по значе-
нию pH, которое не должно превышать 8,6.
Содержание хлоридов и сульфатов не должно быть более 150 мкг/г.
Количественное определение. Содержание NaHCO3 в ЛС определяют мето-
дом нейтрализации. Титрование проводят хлористоводородной кислотой в
присутствии метилового оранжевого. При pH 3,1 —4,0 происходит изменение
окраски индикатора с желтой на красную. Один мл раствора хлористоводород-
ной кислоты концентрацией 1 моль/л эквивалентен 0,0840 г NaHCO3.
Лития карбонат
Определение подлинности. Для идентификации ЛС возможны следующие
реакции:
пламя горелки окрашивается в карминово-красный цвет солью лития, смо-
ченной соляной кислотой;
с водородфосфат-ионом (гидрофосфатом натрия Na2HPO4) в нейтральной
или слабощелочной среде растворимые соли лития дают белый осадок лития
фосфата:
3Li+ + НРО4" + ОН" Li3PO4i + Н2О
Для более полного осаждения лития фосфата в реакционную смесь добав-
ляют этанол;
ионы Li+ с оксихинолином образуют красный оксихинолинат лития C9H6NOLi,
при УФ-облучении которого наблюдается голубая флуоресценция;
реакция на карбонат-ион с хлористоводородной кислотой сопровождается
выделением углекислого газа:
Li2CO3 + 2НС1 2UC1 + Н2О + СО2Т
Для определения подлинности можно использовать следующую методику:
0,2 г препарата растворяют в соляной кислоте, выпаривают до сухого остатка
на водяной бане, остаток (LiCl) растворим в 3 мл этанола (96 %).
Испытания на чистоту. В зависимости от способов применения препарата
выпускается «чистый», «химически чистый» лития карбонат, а также препарат
с маркировкой «годен для инъекций». После стерилизации растворов препара-
та лития карбоната для инъекций наблюдается помутнение. Это вызвано воз-
можным содержанием примесей ионов кальция, магния, цинка, которые осаж-
даются из растворов в виде карбонатов.
В соответствии с БФ прозрачность (мутность) и цветность оценивают, дей-
ствуя азотной кислотой на суспензию, приготовленную смешиванием 10 г пре-
парата в 30 мл воды. Раствор нейтрализуют раствором натрия гидроксида кон-
центрацией 2 моль/л и разбавляют дистиллированной водой до объема 100 мл.
Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.
107
Допустимые примеси не должны превышать содержание в эталонах: мышь-
яка — 2 мкг/г, кальция — 200 мкг/г, тяжелых металлов — 2 мкг/г, свинца,
железа — 20 мкг/г, магния — 150 мкг/г.
Количественное определение. Используют метод обратного титрования, ин-
дикатор — метиловый оранжевый:
Li2CO3 + 2НС1 — 2LiCl + Н2О + СО2Т
НС1 + NaOH NaCl + Н2О
Один миллилитр раствора хлористоводородной кислоты концентрацией
1 моль/л эквивалентен 0,03695 г лития карбоната.
Содержание лития карбоната в лекарственном веществе должно составлять
98,5-100,5%.
4.5. Лекарственные средства p-элементов III группы
В качестве лекарственных средств преимущественно используются соеди-
нения бора и алюминия.
Соединения галлия и индия находят применение в качестве радиофарма-
цевтических препаратов (см. гл. 6). Например, в USP-24 приведены фармако-
пейные статьи для таких препаратов, как инъекционный раствор галлия цит-
рата, содержащего радионуклид 67Ga, и раствор индия хлорида, на основе ра-
диоактивного изотопа ш1п.
Бор — единственный неметалл в рассматриваемой группе элементов. Алю-
миний, галлий и индий — металлы с амфотерными свойствами. Еще более
выражены металлические свойства у таллия.
Массовая доля бора в организме человека составляет 10'5%. Этот элемент
накапливается, главным образом, в легких, щитовидной железе, селезенке, пе-
чени, мозге, почках и сердечной мышце. Механизмы биологической актив-
ности бора изучены недостаточно. Избыток этого элемента вреден для орга-
низма человека. Большой избыток бора угнетает амилазы, протеиназы, умень-
шает активность адреналина. Предполагают, что снижение активности адре-
налина, являющегося производным пирокатехина, связано с образованием
эфиров с ортоборной кислотой. Недостаток бора в организме некоторых жи-
вотных нарушает углеводно-фосфатный обмен. Избыток бора в пищевых про-
дуктах в некоторых регионах вызывает появление эндемических кишечных
заболеваний.
Содержание алюминия в организме не превышает 10-5%. Допустимое су-
точное потребление алюминия человеком составляет 47 мг. Алюминий влияет
на ферментативные процессы, замещая ионы магния и кальция в активных
центрах. Такое замещение вполне закономерно, так как ионные радиусы и
энергии ионизации этих атомов близки по значениям.
Соединения таллия чрезвычайно токсичны, что объясняется двумя возмож-
ными механизмами. С одной стороны, ион таллия ТГ имеет радиус, близкий
по величине к радиусу иона К+, и поэтому способен замещать его в метаболи-
ческих процессах. С другой — ион таллия, являясь мягкой кислотой, чрезвы-
чайно прочно связывается с тиоловыми группами Т1—S—R — мягкими осно-
ваниями, нарушая функционирование ряда ферментов.
108
Лекарственные средства бора
В природе бор встречается главным образом в виде кислородных соедине-
ний. Бор входит в состав борной кислоты, которая содержится в воде горячих
источников вулканических местностей. Соединения бора были обнаружены и
в других природных водах, например целебные воды Баден-Бадена (Германия)
содержат 6,57 мг/л метаборной кислоты. Многие целебные источники России,
например, целебные воды г. Кашина (Тверская область), ждут своего часа для
определения концентрации различных макро- и микроэлементов, в том числе
и соединений бора.
В природе распространены многочисленные разновидности солей борной
кислоты. Из них наиболее известна бура, или тинкал Na2B4O7- ЮН2О. Бор
входит также в состав природного минерала борацита 2Mg3B8O15- MgCl2, пан-
дермита Са2В6Ои - ЗН2О, кернита Na2B4O7 • 4Н2О. Богатые залежи соединений
бора имеются и на территории России — на Кавказе (Апшерон).
В большинстве соединений бор трехвалентен, однако присутствие свобод-
ной р-орбитали у атома делает возможным образование химической связи по
донорно-акцепторному типу, что приводит к увеличению валентности до че-
тырех.
Наиболее характерны для бора кислородные соединения, главным образом
оксиды. При взаимодействии В2О3 с водой образуются кристаллы борной кис-
лоты.
В свободном виде известны две разновидности борной кислоты: метаборная
НВО2 и ортоборная Н3ВО3. Ортоборная кислота используется как ЛС (табл. 4.5).
Кислота борная
Получение. Для медицинских целей борную кислоту получают из буры (двузаме-
щенного тетрабората натрия Na2B4O7- ЮН2О — Natrii tetraboras) обработкой горячего
раствора ее минеральной кислотой:
Na2B4O7 + H2SO4 + 5Н2О —- Na2SO4 + 4Н3ВО3
Определение подлинности. Для открытия бора в его соединениях существует боль-
шое число реакций различной чувствительности, в основном с органическими реаген-
тами. Так, наиболее распространенная реакция — с этанолом (БФ — метанол) в при-
сутствии серной кислоты (водоотнимающее средство) с образованием борноэтилового
эфира, который горит зеленым пламенем:
ООД
Н3ВО3 + ЗС2Н5ОН — В-ООД + ЗН2О
OQHj
БФ приводит иной способ определения подлинности борной кислоты: растворить
3,3 г борной кислоты в 80 мл кипящей воды, охладить и разбавить до объема 100 мл
водой, свободной от углекислого газа. Раствор имеет кислую реакцию. Эта процедура
необходима для отличия борной кислоты от другого препарата бора — буры: водный
раствор буры имеет щелочную реакцию.
Другим фармакопейным методом определения подлинности препаратов бора в его
соединениях является реакция с желто-оранжевым куркумином. Обычно для реакции
применяется куркумовая бумага — фильтровальная бумага, пропитанная спиртовой
настойкой куркумина. Исследуемый раствор борной кислоты наносят на куркумовую
109
о
Таблица 4.5
Лекарственные средства /«-элементов III группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. При- менение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Кислота борная — Boric Acid — Acidum boricum H3BO3 61,83 РЛС, ГФ, БФ, ЕФ Антисептик, дезинфицирующее средство. Используется в качестве антибактериального, противогрибкового (фунгистатического), про- тивопаразитарного (противопедикулезного), вяжущего средства. В виде 2—3% растворов для полоскания гор- ла, в мазях и присыпках; 1 — 2 % водные рас- творы ее применяются в глазной практике. Спиртовые растворы 0,5—3 % используют при остром или хроническом отите, экземе, опре- лостях. Раствор, содержащий хлорную известь (12,5 г) и борную кислоту (12,5 г) в 1 л воды, приме- няют как дезинфицирующее средство (БФ). Хранение: в закупоренных банках Жирные на ощупь, бесцветные блестящие чешуйча- тые кристаллы или мелкий белый кристаллический порошок без запаха. В холодной воде растворяется плохо (1:20), горячей — хорошо (1:3,6); растворима в спирте (1:25), в глицерине (1:7). Слабая кислота (Кл = 5,8 • 10-'°, Ка2 = 4 • IO'13, Ка3 = 4 • IO’14). При дли- тельном нагревании до 100 °C теряет часть воды и пе- реходит в метаборную кислоту НВО2. При более силь- ном нагревании превращается в тетраборную кислоту Н2В4О7 и, наконец, пройдя стадию стекловидной сплавленной массы, теряет всю воду и превращается в борный ангидрид В2О3. Растворы борной кислоты имеют pH от 3,8 до 4,8. В отличие от других кислот протолитические свойства борной кислоты связаны не с отщеплением протона, а присоединением гидроксид-ионов: Н3ВО3 + Н2О [В(ОН)4]’ + Н+
2. Натрия тетраборат — Sodium tetraborate — Natrii tetraboras (Бура, Бораке) Na2B4O7- ЮН2О 381,70 РЛС, ГФ, БФ, ЕФ Антисептик, дезинфицирующее средство. Ин- сектицид. Бура применяется как антисептик наружно для полосканий, смазывания кожи, спринцеваний в виде 1 — 2 % растворов. Хранение: в хорошо закупоренных банках в прохладном месте, чтобы исключить потерю (выветривание) воды Бесцветные, прозрачные, легко выветривающиеся кри- сталлы или белый кристаллический порошок. Раство- рима в воде (БФ — 1:20), очень легко — в горячей воде (БФ — 1:0,6), легко растворяется в глицерине (1:1), очень мало растворима в спирте (1: 2000). Водные растворы имеют щелочную реакцию (pH 9,0— 9,6) вследствие гидролиза буры
3. Алюминия гидро- окись — Aluminium hyd- roxide — Aluminii hydro- xydum A1(OH)3H2O 86,01 ЕФ, БФ, USP, JP Адсорбент, обволакивающее средство. Анта- цид. Обладает антацидными, адсорбирующими и обволакивающими свойствами. Значение pH желудочного сока постепенно повышается до 3,5—4,5 и остается на этом уровне в течение нескольких часов. Применяется в виде комбинированных лекар- ственных препаратов: «Алмагель» (5 мл которого содержат 4,75 мл геля алюминия гидроокиси и 0,1 г магния оки- си с добавлением D-сорбита). «Алмагель А» содержит дополнительно 0,1 г анестезина. «Маалокс» (100 мл эмульсии содержат по 3,49 г алюминия гидроокиси и 3,99 г магния гидро- окиси). «Гастал» (0,45 г алюминия гидрооки- си в комбинации с магния карбонатом и маг- ния окисью) Белый, рыхлый, аморфный порошок, в воде практи- чески не растворим. При растворении в воде образует гель. Растворим при нагревании в разбавленных кис- лотах и растворах едких щелочей
бумагу, одновременно добавляя несколько капель соляной кислоты. Появляется розо-
вая или буро-красная окраска:
Н3СО
Под действием щелочей пятно становится зеленовато-черным или, при использо-
вании очень разбавленных растворов, — фиолетовым.
Из неофициальных реакций обнаружения бора заслуживают внимания реакции с
а-оксиантрахинонами. Например, хинализарин реагирует с борной кислотой в при-
сутствии концентрированной серной кислоты с образованием продуктов синего цвета:
Испытания на чистоту. В соответствии с ГФ допустимые примеси в ЛС: соли каль-
ция, железа, тяжелых металлов, мышьяка, сульфатов, определение которых осуществ-
ляют с использованием соответствующих эталонных растворов.
Представляет интерес сравнительный анализ методов определения тяжелых метал-
лов по ГФ и БФ. Так, ЕФ регламентирует содержание примесей тяжелых металлов, не
превышающее содержание в эталоне (15 мкг/г). Для выполнения анализа к 12 мл водно-
го раствора препарата добавляют 2 мл ацетатного буферного раствора с pH 3,5, переме-
шивают и добавляют тиоацетамид. Через 2 мин интенсивность коричневой окраски не
должна превышать окраски раствора, полученного смешиванием 10 мл стандартного
раствора свинца (2 мкг/г) с 2 мл исследуемого раствора после осуществления всех описан-
ных стадий (стандартный раствор свинца готовят растворением свинца нитрата в воде
с последующим двукратным разведением: 0,1 % — 100 мкг/г). В соответствии с ГФ в
качестве реагента при тестировании на тяжелые металлы используют сульфид-ионы S.
В соответствии с ЕФ, раствор, полученный при растворении 1,0 г чистой борной
кислоты в 10 мл кипящего спирта, должен быть бесцветным и его опалесценция не
должна превышать опалесценцию эталонного раствора. Приготовление эталона опа-
лесценции: растворить 1,0 г гидразина сульфата в воде, чтобы получить 100 мл раство-
ра, и оставить на 4—6 ч. Затем к 25 мл этого раствора добавить раствор, содержащий
2,5 г гексамина в 25 мл воды, перемешать и оставить на сутки. Суспензия устойчива в
112
течение двух месяцев, если в стеклянной посуде нет повреждений. Перед употребле-
нием суспензия должна быть хорошо перемешена. Для приготовления стандартного
раствора 15 мл этой суспензии необходимо растворить в воде в колбе на 1000 мл.
Суспензия должна быть устойчива в течение 24 ч. Эталонные суспензии готовят раз-
бавлением водой. Для борной кислоты стандартная суспензия разбавляется водой в
соотношении 10:90.
Содержание примесей сульфатов не должно превышать 450 мкг/г (БФ).
Углеродсодержащие вещества обнаруживают при постепенном нагревании препа-
рата до слабого покраснения. При этом испытании не должно происходить потемне-
ния пробы.
Количественное определение. Среди химических методов количественного опреде-
ления борной кислоты наибольшее распространение получил метод нейтрализации,
основанный на титровании щелочью комплексных соединений борной кислоты с мно-
гоатомными спиртами или сахарами.
Поскольку борная кислота относится к очень слабым кислотам (рЛ'а1 = 9,24), точка
эквивалентности при титровании щелочью находится в области pH, где нельзя подо-
брать индикатор с заметным переходом окраски. Кроме того, при действии щелочей
на борную кислоту образуются соли не ортоборной кислоты Н3ВО3, а тетраборной
Н2В4О7 и метаборной НВО2 кислот. Образующаяся при титровании соль метаборной
кислоты гидролизуется:
2NaBOj + 4Н2О 2Н3ВО3 + 2NaOH
В результате щелочная реакция раствора достигает эквивалентной точки. Поэтому
прямое титрование борной кислоты щелочью неосуществимо. Чтобы усилить кислот-
ные свойства борной кислоты, используют ее способность реагировать с многоатом-
ными спиртами или сахарами (маннит, дульцит, сорбит и др.). При этом образуются
комплексные соединения с более сильными кислотными свойствами, чем борная кис-
лота: глицерин-борная, маннит-борная и другие кислоты. Эти соединения можно тит-
ровать щелочью с необходимой точностью в присутствии фенолфталеина.
Согласно ГФ при титровании используют глицерин. При взаимодействии ортобор-
ной кислоты с глицерином образуется кислота в виде диглицератного комплекса:
СН2ОН
2СНОН+ В(ОН)) —*•
СН2ОН
Н2СО^
нсох
I
HjCOH
НОСЦ "
В(ШК'О(ГН
осн2
+ ЗН2О
Комплексную кислоту титруют щелочью в присутствии фенолфталеина.
Чтобы избежать распада образующейся комплексной кислоты и сместить равнове-
сие вправо, в конце титрования в реакционную смесь добавляют порцию глицерина.
При количественном определении борной кислоты для растворения навески следу-
ет использовать прокипяченную воду, не содержащую СО2. Раствор едкой щелочи,
применяемый для титрования Н3ВО3, также должен быть свободен от карбонатов, так
как СО2 как более сильная кислота может вытеснять борную кислоту из ее солей. При
этом результаты титрования будут искажены.
Борную кислоту следует титровать при комнатной температуре, так как ее комп-
лекс с глицерином начинает разрушаться при температуре выше 50 °C.
При указанном методе количественного определения борной кислоты эквивалент-
ную точку можно обнаружить потенциометрическим методом.
Согласно ЕФ количественное определение борной кислоты проводят в присут-
ствии маннитола. Для этого готовят раствор, содержащий 1 г препарата и 15 г манни-
тола в 100 мл горячей воды, и титруют его раствором натрия гидроксида концентраци-
ей 1,0 моль/л; 1 мл NaOH соответствует 0,06183 г борной кислоты.
ИЗ
Натрия тетраборат
В природе тетраборат натрия встречается в свободном состоянии в виде минерала
тинкала.
Получение. Буру можно получить из борокальцитов или борной кислоты действием
водного горячего раствора карбоната натрия:
СаВ4О7 ч- Na2CO3 —► СаСОз'Г 4- Na2B4O7
4Н3ВО3 4- Na2CO3 —► Na2B4O7 4- СО2Т 4- 6Н2О
При прокаливании образующегося в водном растворе кристаллогидрата (бура) обра-
зуется безводная соль.
Определение подлинности. Бура дает все реакции, характерные для борной кисло-
ты, но в отличие от нее окрашивает пламя в желтый цвет, поскольку содержит ион
натрия. Другое отличие от Н3ВО3 заключается в том, что водный раствор буры имеет
щелочную реакцию.
Соляная кислота вытесняет из буры (в горячем растворе) борную кислоту, которая
при охлаждении раствора выпадает в осадок:
Na2B4O7 4- 5Н2О 4- 2НС1 —- 4Н3ВО31 4- 2NaCl
Бура подобно борной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты
образует эфиры с метанолом, этанолом, глицерином, фенолами, которые, сгорая, ок-
рашивают пламя в зеленый цвет. БФ рекомендует проводить определение подлинно-
сти, используя метанол.
Испытание на чистоту. Согласно ГФ, бура не должна содержать примесей карбона-
тов, а примеси мышьяка, хлоридов, сульфатов, железа не должны превышать допусти-
мые значения.
В соответствии с БФ содержание примеси иона аммония в буре не должно превы-
шать 10 мкг/г, мышьяка — 5 мкг/г, кальция — 100 мкг/г, тяжелых металлов — 25 мкг/г,
сульфатов — 50 мкг/г.
Количественное определение. Для количественного определения буры применяют
метод нейтрализации. Для титрования используют раствор соляной кислоты концент-
рацией 0,1 моль/л, индикатор — метиловый оранжевый. ГФ регламентирует содержа-
ние буры в препарате не менее 99,5 % (БФ — 99,0 %) и не более 103,0 %. Допустимое
увеличение содержания основного вещества выше 100 % связано с возможной потерей
кристаллизационной воды.
БФ при количественном определении буры, как и в случае борной кислоты, реко-
мендует использовать реакцию образования комплексной кислоты с маннитолом и
последующего ее титрования раствором щелочи в присутствии фенолфталеина.
Глава 5
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА d- И ^ЭЛЕМЕНТОВ
Лекарственные средства d- и /- элементов находят широкое применение в
медицине. В отличие от многих синтетических лекарственных средств органи-
ческой природы, химические механизмы их действия достаточно хорошо изу-
чены, а, следовательно, побочные эффекты прогнозируемы.
Железо, медь, цинк, кобальт, марганец относятся к эссенциальным (незаме-
нимым) (от англ. — essential) элементам, обеспечивающим нормальное течение
процессов жизнедеятельности человека. Эти элементы входят в состав разно-
образных биомакромолекул. При развитии различных патологических состоя-
ний (сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований,
эндемических болезней, болезни Вильсона—Коновалова, поступления в орга-
низм комплексообразующих лигандов в виде ЛС органической природы, чрез-
мерных физических нагрузок и др.) происходит нарушение баланса этих эле-
ментов в организме. Причем указанные изменения являются настолько специ-
фическими, что могут служить диагностическим целям.
В связи с рассмотрением ЛС этой группы нельзя обойти вниманием класс
низкомолекулярных белков — металлотионеинов, церулоплазмина, трансфер-
рина, которые в организме выполняют роль депонирующих и транспортных
белков. Металлотионеины (Мг= 6000 — 7000) примерно на 1/з состоят из остат-
ков цистеина, что обусловливает образование кластерных комплексов, содер-
жащих от 4 до 8 ионов металлов (результаты рентгеноструктурного и ЯМР
анализа) (рис. 5.1). Большинство координационных центров цистеиновых ли-
гандов металлотионеинов с Cu2+, Zn2+, Cd2+, Hg2+, Pb2+, Ag+, Co2+ (мягкие кис-
лоты Пирсона) имеют тетраэдрическую конфигурацию.
Одна из функций металлотионеина связана с гомеостатическим контролем
содержания цинка и меди в организме (система регуляции уровня микроэле-
ментов в организме). В связи с этим при избыточном накоплении биогенных
меди, цинка и кобальта проявляется вторая
функция металлотионеина — детоксикацион-
ная. Последняя может реализовываться при
необходимости удаления из организма ионов
токсичных элементов — кадмия, ртути, се-
ребра и золота. Перечисленные металлы ин-
дуцируют синтез металлотионеиновых белков,
активируя специфические гены. Это являет-
ся свидетельством существования строго ре-
гулирующей системы контроля содержания
ионов металлов in vivo.
Многие ЛС этой группы применяют как
противомикробные (аллопатические или го-
Рис. 5.1. Металлотионеиновые
кластерные комплексы двухва-
лентных металлов, содержащие
четыре атома металла (ЯМР-ис-
следования) (по Cowan J. А., 1997)
115
меопатические) средства: меди сульфат CuSO4, ртути амидохлорид HgNH2Cl,
серебра нитрат AgNO3, серебра протеинат Ag2O • Рг, серебро коллоидное Ag,
цинка оксид ZnO, цинка сульфат ZnSO4.
Ряд ЛС этой группы используется в качестве радиопрофилактических и ра-
диотерапевтических средств. Например, радиоактивные изотопы кобальта спо-
собны продуцировать а-, 0- или у-излучения. Поэтому возможно их использо-
вание в лучевой терапии и профилактике опухолевой патологии.
Элементные формы металлов d- и /-элементов, их оксиды и соли входят в
состав моно- и поликомпонентных гомеопатических препаратов неорганиче-
ской природы, разрешенных к применению М3 РФ:
Гомеопатические ЛС на основе </- и /-элементов
Неорганические соединения Элементные формы
AgNO3, AuAsO3, Aul, CdBr2, CeC2O4, CrCl3, CrO3, Ag, Cd, Ce, Cu, Ir, Mn, Ni,
Cu, Cu3(AsO4)2, Cu(CH3COO)2, CuSO4, Fe, Fe2(SO4)3, Os, Pd, Pt, Ti, V, Zn
Fel2, FePO4, Hg(CN)2, Hg2Cl2, HgCl2, Hgl2, Hg2I2,
HgNH2(NO3) • Hg2O • Hg, Hg(NO3)2, Hg2(NO3)2, HgS,
H2[PtC16], К[АиСЦ], K2Cr2O7, Mn(CH3COO)2,
Mn3(PO4)2, Na[AuCl4], NH4VO3, UO2(NO3)2, Zn(CN)2
5.1. Лекарственные средства d-элементов I группы
К d-элементам I группы относятся медь, серебро и золото. В ряду стандарт-
ных электродных потенциалов медь, серебро и золото находятся правее водо-
рода: £° (Си /Си) = +0,345 В; Е° (Си2+/Си+) = +0,159 В; Е° (Ag+/Ag) = +0,799 В;
£° (Аи+/Аи) =+1,68 В.
Для меди в жидких средах организма возможно равновесие Cu(II) Cu(I),
что видно из диаграммы «pH-потенциал» для водных сред в отсутствие орга-
нических лигандов (рис. 5.2). Этот равновесный редокс-процесс реализуется в
ферментативных процессах. Реакции восстановления применяют для анализа
препаратов меди и серебра. Большое значение имеет реакция между ионами
рассматриваемых элементов и тиоловыми группами. Низкая растворимость суль-
фидов используется при их идентификации, а образование тиолатов — про-
дуктов взаимодействия ионов d-элементов с — SH-группами аминокислот (на-
пример, с цистеином), пептидов (например, глутатионом), белков (например,
с альбумином, а также с металлотионеинами), — при использовании их в ка-
честве бактерицидных средств и при детоксикационной терапии.
Значения окислительно-восстановительных потенциалов и диаграммы «рН-
потенциал» показывают, что золото(1) в ионной форме в отсутствие лигандов
в водной среде не существует, а легко диспропорционирует:
3Au(I) —* 2Au(0) + Au(III)
Поэтому ЛС на основе золота содержат только его комплексные соли (хри-
зотерапевтические средства). Они применялись в китайской медицине еще в
3-м тысячелетии до н.э., но только в середине XX в. был обнаружен их тера-
певтический эффект при лечении ревматоидных артритов. Золото(1) (5d10),
проявляя свойства мягкой кислоты, образует прочные химические связи с мяг-
116
Рис. 5.2. Диаграммы «pH-потенциал»
J-элементов I группы в водной среде:
а — меди; б — серебра; в — золота
кими основаниями (тг-лигандами), например, тиоловыми (RS—) или фосфи-
новыми группами (R3P—). Полагают, что в основе терапевтического эффекта
этих препаратов лежат именно механизмы кислотно-основного взаимодействия
золота(1) с мягкими биогенными основаниями.
Для серебра возможно существование ионной формы Ag+, но только в обла-
сти низких значений pH и положительных потенциалов. Ионы серебра прояв-
ляют бактерицидные свойства, взаимодействуя с тиоловыми соединениями
бактериальных клеток.
В медицинской практике применяют меди(П) сульфат, серебра нитрат, кол-
лоидные препараты серебра и комплексные соединения золота (табл. 5.1).
Лекарственные средства меди
Медь в природе встречается в виде самородного металла или различных
руд, чаще всего серных (медный колчедан CuFeS2, медный блеск Cu2S). Ионы
меди содержатся в морской воде и обнаружены в воде некоторых минеральных
источников.
117
оо
Таблица 5.1
Лекарственные средства «/-элементов I группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Меди сульфат — Cupric sulfa- te — Cuprum sulfuricum CuSO4-5H2O 249,68 РЛС, USP, БФ, ЕФ, МФ, ГФХ Антисептическое средство; рвотное средство, гомеопатическое средство; компонент поли- витаминных препаратов. Применяют 0,25; 0,5; 1 и 5 % растворы. Высшая разовая доза внутрь (как рвотное) 0,5 г однократно в виде 1 % раствора. Хранение: по списку Б. В хорошо укупорен- ной таре Прозрачные кристаллы синего цвета, без за- паха. Легко растворяются в воде (1:3), практиче- ски не растворимы в 95% спирте. Водные растворы имеют слабокислую реакцию. На воздухе и в сухом месте кристаллы медлен- но выветриваются (теряют кристаллизацион- ную воду) и цвет их становится светлее. Безводная соль белого цвета
2. Серебра нитрат — Silver nitra- te — Argenti nitras AgNO3 169,88 ГФ, МФ, БФ, ЕФ, USP Антисептическое средство; гомеопатическое средство. Оказывает прижигающее, бактери- цидное действие. Применяют 1 — 2% растворы наружно. Оф- тальмологический раствор. Высшая разовая доза внутрь 0,03 г, суточная 0,1 г. Ляписный карандаш (серебра нитрат 180 мг, калия нитрат 370 мг). Наружно для прижига- ний. Хранение: по списку А. В хорошо укупорен- ных склянках в защищенном от света месте Бесцветные прозрачные кристаллы в виде пластинок или цилиндрических палочек, без запаха. Очень легко растворим в воде (1:0,6), растворим в спирте (1:30). На свету крис- таллы темнеют, так как ионы серебра несов- местимы с органическими веществами (обра- зует связи с серой по типу сульфидных или идет восстановление до элементного состо- яния). Восстановление до элементного со- стояния происходит под действием света и при нагревании
3. Серебра сульфадиазин — Silver Sulfadiazine — Argenti-suladiazini (Сульфаргин), серебряная соль сульфазина Антибактериальное средство. Применяется в виде крема или мази. Для ле- чения гнойных и ожоговых ран. Максималь- ная разовая доза в виде 1 % мази 0,3 г. 1 — 2 раза в день. Длительность лечения до 3 недель. Белый с кремовым оттенком мелкокристал- лический порошок. Абсорбция света в ИК-области. Серебро лег- ко идентифицируют, растворяя 1 г ЛС в 15 мл раствора аммиака и 15 мл воды и используя
H2N $ / S02 n—, ^3 Ag N=/ СюНдАйМдОдЗ 357,14 РЛС, USP, БФ, ЕФ, МФ, ГФХ Хранение: по списку Б. В хорошо укупорен- ной, защищенной от света упаковке в качестве реагента соляную кислоту (бе- лый осадок, нерастворимый в HNO3, но рас- творимый в растворе NH3 концентрацией 6 моль/л) или формальдегид («серебряное зер- кало»)
4. Колларгол (Collargolum, Ar- gentum colloidale) ГФХ Антибактериальное средство. Применяют 0,2— 1 % растворы для промыва- ния гнойных ран; 1 — 2% растворы для про- мывания мочевого пузыря при хронических циститах и уретритах, 2—5 % растворы в виде глазных капель для лечения гнойных конъ- юнктивитов и бленнореи. При рожистых вос- палениях, мягком шанкре назначают иногда 15% мази. Редко при септических состояни- ях — внутривенное введение. Хранение: по списку Б. В хорошо укупорен- ных банках из темного стекла Коллоидная система с 70 % содержанием высокодисперсного металлического серебра и защитных белков (гидролизаты казеина и желатина). Зеленовато-черные или синева- то-черные пластинки с металлическим блес- ком, растворимые в воде с образованием коллоидного раствора. При обработке водой набухает и образует щелочные, отрицательно заряженные золи. При использовании для внутривенного вве- дения обязательно фильтрование раствора для отделения крупных частиц, образующих- ся при аутокоагуляции и приводящих к эм- болии мелких кровеносных сосудов
5. Протаргол (Protargolum, Argen- tum proteinicum) ГФХ Антибактериальное средство. Защищенный коллоид: содержит серебра ок- сид (8—9 %) и продукты гидролиза альбуми- на. Применяют наружно в офтальмологии, урологии, оториноларингологии, гинекологии. Хранение: по списку Б. В хорошо укупорен- ных банках из темного стекла Легкий аморфный порошок коричневого цвета. Легко растворим в воде, нерастворим в спир- те. При растворении в воде образует щелоч- ные отрицательно заряженные золи, обла- дающие относительной устойчивостью
б. Повиаргол Серебро, адсорбированное на по- ливинилпирролидоне Обладает широким спектром антимикробно- го действия, в том числе к микробам, устой- чивым к антибиотикам. К препарату чувстви- Содержит 7 — 8 % металлического серебра в виде высокодисперсных частиц, адсорбиро- ванных поливинилпирролидоном
Окончание табл. 5.1
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
|-сн-сн-|„ h2c^n^co xAg н2с CHj тельны золотистый стафилококк, синегной- ная палочка, протей, сальмонелла
7. Аур 1-Тис (триэа тетраа ацети (триэт RO-( OR> ( R: CF БФ анофии — Auranofin )-Р-Л-глюкопиранозато- гилфосфин)-золота 2,3,4,6- щетат или 2,3,4,5-тетра-О- л-1- 1-р-Л-тиоглюкоза- Т1лфосфин)золото(1) :н2 О. S-Au-P(C2H;), “Т )R OR Ь-С- 3 II О Препарат для перорального применения. На- значают по 6 мг в сутки в один или два при- ема во время еды. Таблетки по 3 мг (0,87 мг золота). Побочные явления менее выражены, чем для препаратов золота для парентерального ис- пользования Координационное соединение золота(1)
8. Золота тиоглюконат (Aurothio- glucose) (l-Thio-D-glucopyranosato)gold Золото, (1-тио-D- глюкопираноза) Применяется в виде суспензий для инъекций Стабилизируют небольшими количествами натрия ацетата. Раствор, приготовленный растворением 10 мг препарата в 1 мл воды, имеет а между +65° и +75°
но . О SAu Кон .z он4 \ ОН С6Н! !AuO5S 392,18 БФ
9. Натрия ауротиомалат (Sodium Aurothiomalate, Gold Sodium Thiomalate, Myochrisin), смесь C4HjAuNa2O4S (390,08) и C4H4AuNaO4S (368,09) Бутандионовая кислота, меркап- то-монозолото (I) натриевая соль SAu О xNa+, (2-х)Н+ 0 БФ Глубокие внутримышечные инъекции. Проб- ная доза должна составлять не более 10 мг с недельным интервалом, далее по 50 мг еже- недельно. Ремиссия наступает при суммарной дозе 1 г. Детям: 1 мг/кг массы не более 50 мг ежене- дельно. В стеклянных ампулах в расчете на одну дозу или многократных инъекций Смесь моно- и динатриевой соли ауромер- каптоянтарной кислоты (малаты — соли гид- роксиянтарной, или яблочной, кислоты). Со- держит не менее 44,8 и не более 49,6 % золо- та. Значение pH раствора (1:10) между 5,8 и 6,5 (USP)
Несмотря на многообразие функций меди в живых организмах, лишь в
1924 г. стало ясно, что этот элемент является необходимым компонентом пищи.
Медь настолько широко распространена в пищевых продуктах, что не было
зарегистрировано случаев, чтобы у человека наблюдались признаки ее недо-
статочности. Недостаточность меди изредка встречается у животных: иногда
вследствие того, что поглощению Си препятствует антагонист меди — ион
Zn2+. У животных с недостатком меди развиваются нарушения в костной тка-
ни, нарушается синтез гемоглобина.
В организм взрослого человека поступает 1 — 5 мг меди в день, из которых
усваивается около 30 %. Общее содержание меди в организме человека состав-
ляет приблизительно 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в
составе желчи) строго регулируются. Избыток меди оказывает токсическое
действие. Известно заболевание (болезнь Вильсона—Коновалова), при кото-
ром медь накапливается в печени и в мозге из-за генетически обусловленного
нарушения системы регуляции меди.
Ионы меди входят в состав активных центров большого числа ферментов.
Подобно железу ион меди является центром, в котором происходит взаимо-
действие с молекулярным кислородом О2. Способность меди(П) подвергаться
обратимому восстановлению обусловливает ее участие в различных окисли-
тельно-восстановительных процессах. Простейшая функция медьсодержащих
белков — функция одноэлектронного переносчика: Cu(II) + е~ Cu(I).
Бактериальные азурины — ярко-голубые белки низкой молярной массы,
которые, как предполагают, функционируют в цепях переноса электронов.
«Голубой белок» (16 300) из Pseudomonas aeruginosa содержит один ион Си2+ на
молекулу. Голубой цвет является признаком иона Си: он проявляется у гид-
ратированного иона Си(Н2О)4+ и еще более интенсивно — у иона Cu(NH3)4+.
Этот цвет, появляющийся вследствие перехода электрона с одной £?-орбитали
на другую внутри атома меди, еще более интенсивно выражен в медных пеп-
тидных хелатах.
Медьсодержащий фермент тирозиназа участвует в организме животных в
синтезе диоксифенилаланина (ДОФА) и в образовании черного пигмента ме-
ланина кожи и волос. Недостаток этого фермента или его блокирование в
меланоцитах (клетках, продуцирующих меланин) приводит к альбинизму.
Церулоплазмин представляет собой голубой белок (15 000 а.е.м.) и содержит
8 ионов Си+ и 8 ионов Си+. Это главный медьсодержащий белок крови, и на
его долю приходится 3 % общего содержания меди в организме. Церулоплазмин
входит в систему регуляции содержания меди в организме; так, при болезни
Вильсона—Коновалова его содержание оказывается низким. Кроме того, церу-
лоплазмин обладая ферментативными свойствами, может катализировать окис-
ление Fe2+ в Fe . Последнее превращение имеет важное значение, поскольку
лишь Fe3+ может присоединяться к транспортирующему железо белку — транс-
феррину. По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой.
Широко распространенную группу образуют белки, называемые эритро-
купреинами, цереброкупреинами; первоначально они рассматривались как
белки, предназначенные для депонирования меди. Однако в последние годы
выяснилось, что эти белки являются супероксиддисмутазами. Вероятно, медь
подвергается последовательному окислению и восстановлению в реакции с
пероксидными радикалами.
122
Описан также цитоплазматический медьсодержащий белок, напоминающий
металлотионеин с высоким содержанием цистеина.
Из неорганических соединений меди в медицине находит применение меди
сульфат. Его использование основано на антисептическом, вяжущем, прижи-
гающем действиях, механизмы которых связаны с образованием малораство-
римых тиолатов или координационных соединений.
При отравлении солями меди необходимо в первую очередь вызвать рвоту.
Для этого следует давать большое количество теплого молока, «белковой воды»
(эмульсии белка в воде), слизистых отваров.
Меди сульфат CuSO4- 5Н2О
Получение. Для медицинских целей меди сульфат обычно получают растворением
металлической меди высокой чистоты в серной кислоте. Для ускорения реакции иног-
да добавляют некоторое количество азотной кислоты:
3Cu + 3H2SO4 + 2HNO3 — 3CuSO4 + 2NOT + 4Н2О
Удаляют избыток азотной и серной кислот. Остаток растворяют в воде, из которой
при выпаривании выпадают прозрачные кристаллы синего цвета.
Определение подлинности. Подлинность ЛС определяют, помещая в его раствор
(1:20) железную пластинку, которая покрывается красным налетом металлической
меди:
CuSO4 + Fe —*- FeSO4 + CuJ-
Эта реакция возможна в соответствии со значениями окислительно-восстановитель-
ных потенциалов пар £°(Cu2+/Cu) = +0,345 В и £°(Fe27Fe) = -0,473 В (ДЕ° > 0, Дб° < 0).
Характерной реакцией определения подлинности ионов меди является взаимодей-
ствие с аммиаком. Сначала появляется голубой осадок гидроксида меди, который ра-
створяется в избытке реактива с образованием комплексной соли ультрамаринового цвета:
CuSO4 + 2NH3 - Н2О -* (NH4)2SO4 + Си(ОН)2Ф
Cu(OH)2 + 2NH3H2O + (NH4)2SO4 -* [Cu(NH3)4]SO4 + 4H2O
Препарат дает характерную реакцию на сульфаты: при взаимодействии с раствором
Ba(NO3)2 — выпадает белый осадок BaSO4. Эти реакции являются фармакопейными
(официнальными).
В USP приведено еще одно испытание подлинности. При действии на раствор меди
сульфата раствором ферроцианида калия K4(Fe(CN)6] выделяется красно-коричневый
осадок ферроцианида меди Cu2[Fe(CN)6], растворимый в аммиаке и нерастворимый в
разбавленных кислотах:
2CuSO4 + K4[Fe(CN)6] -* Cu2[Fe(CN)6]4' + 2K2SO4
При небольшой концентрации меди осадок может не образоваться, появляется ро-
зовое окрашивание раствора.
В качестве неофицинальной может быть использована реакция образования черно-
го осадка сульфида меди:
CuSO4 + Na2S —CuSi + Na2SO4
Осадок растворим в горячей концентрированной азотной кислоте HNO3; при этом
выделяется бурый газ:
CuS + 10HNO3 -* Cu(NO3)2 + 8NO2T + H2SO4 + 4H2O
123
Для ионов меди характерно взаимодействие с аминокислотами, многоатомными
спиртами, органическими кислотами, содержащими гидроксильные группы (виннока-
менная, лимонная кислоты). При этом образуются растворимые в воде комплексные
соединения, окрашенные в интенсивно синий цвет. Реакции следует проводить в сла-
бощелочной среде для депротонирования карбоксильных и аминогрупп:
СН2СОО* СН2СОО-
2 I 2 + Си2—► 2|
nh2 h2n"
—NH2
I
OOCCHi
Испытания на чистоту. Содержание хлоридов не должно превышать 5 10“3 %. Допу-
стимое содержание железа — не более 3 • 10'2 %.
В соответствии с USP испытания на чистоту включают определение содержания
допустимых примесей методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии: натрия
(<0,03 %, X = 589 нм), калия (£0,01 %, X = 767 нм), кальция (<0,005%, X = 423 нм),
железа (<0,003 %, X = 248 нм), никеля (<0,005 %, X = 232 нм). Кроме того, определяют
летучие органические примеси методом газовой хроматографии.
Количественное определение. Меди сульфат определяют йодометрическим методом.
При действии калия йодида выделяется свободный йод и малорастворимый меди(1)
йодид белого цвета:
2CuSO4 + 4KI — 2Culi + I2 + 2K2SO4
Выделившийся йод титруют 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия до исчезно-
вения синей окраски комплекса йода с крахмалом.
В соответствии с ГФ, в препарате должно быть не менее 98 и не более 101,0 % меди
сульфата (предел выветривания).
Количественное содержание CuSO4 в препарате можно определить комплексоно-
метрически титрованием трилоном Б в присутствии индикаторов пирокатехинового
фиолетового, кислотного хром-синего, хром-черного специального.
Лекарственные средства серебра
Серебро относится к «благородным» металлам, характеризующимся хими-
ческой устойчивостью вследствие положительных значений окислительно-вос-
становительного потенциала пары Ag+/Ag. В природе элемент встречается глав-
ным образом в виде сульфида (Ag2S), в смеси с сульфидами других тяжелых
металлов — свинца, меди, висмута.
Лечебные свойства металлического серебра были известны за 2500 лет до н. э.
в китайской и персидской цивилизациях. Как ЛС нитрат серебра (ляпис) был
впервые применен Парацельсом при лечении эпилепсии и желтухи. Затем до
конца XIX в. это Л С использовалось как панацея от всех болезней — тифа,
туберкулеза, астмы, эпилепсии.
Для снижения чрезмерного прижигающего действия ляписа в конце XIX в.
Н. Кредэ предложил использовать серебро в неионизированном состоянии в виде
коллоидных частиц металлического серебра (колларгол) и серебра оксида (про-
таргол), стабилизированных белками (отсюда название «протеинаты» серебра).
С глубокой древности известны бактерицидные свойства серебряной воды
(Aquargen). Доказано, что ионы серебра проявляют активность против грампо-
ложительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также вирусов. Изве-
стен электролитический метод приготовления серебряной воды — электроли-
тическое обогащение воды ионами серебра при растворении серебряного ано-
да. Серебряная вода, полученная таким методом, широко используется для
124
дезинфекции питьевой и минеральных вод, консервирования некоторых про-
дуктов питания, приготовления ряда фармацевтических препаратов и в лечеб-
ных целях.
Следует подчеркнуть, что длительное применение препаратов серебра (в
течение 7 — 8 лет) может привести к изменению окраски кожи и мукозных
мембран. Такая пигментация кожи (аргирия) является следствием фотохими-
ческого восстановления ионов серебра, входящих в состав аргентаффинных
тканевых компонентов, или образования тиоловых производных серебра.
Биологические эффекты действия серебра изучены явно недостаточно. В то
же время установлено, что ионы серебра являются антагонистами ионов меди
и ингибируют образование церулоплазмина.
Серебра нитрат AgNO3
Получение. Серебра нитрат получают растворением металлического серебра в азот-
ной кислоте при нагревании с последующей кристаллизацией из раствора:
3Ag + 4HNO3 — 3AgNO3 + NOT + 2Н2О
Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливается по иону Ag+;
при добавлении к лекарственному препарату соляной кислоты или ее солей выпадает
белый осадок хлорида серебра, нерастворимый в азотной кислоте и хорошо раствори-
мый в аммиаке:
AgNO3 + НС1 — AgCli + HNO3
AgCl + 2NH3 - H2O — [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
Для обнаружения серебра в его солях используется восстановление их до свободно-
го серебра (реакция образования серебряного зеркала). К аммиачному раствору оксида
серебра добавляют раствор формальдегида и жидкость нагревают. Через некоторое время
на стенках сосуда образуется налет металлического серебра в виде зеркального по-
крытия:
AgNO3 + 3NHr Н2О — [Ag(NH3)2]OH + NH4NO3 + 2Н2О
НСОН + 4[Ag(NH3)2]OH — 4Agi + (NH4)2CO3 + 6NH3 + 2H2O
Эти две реакции являются фармакопейными.
Неофицинальная реакция обнаружения серебра — реакция с хроматом калия. При
этом выпадает осадок хромата серебра кирпично-красного цвета:
2AgNO3 + К2СгО4 — Ag2CrO4i + 2KNO3
Осадок растворим в HNO3 и аммиаке и трудно растворим в СН3СООН.
Нитрат-ион определяют по реакции с дифениламином (синее окрашивание) и по
образованию бурого кольца (FeSO4 NO) при взаимодействии AgNO3 с FeSO4 в кон-
центрированной серной кислоте:
2AgNO3 + H2SO4 — Ag2SO4i + 2HNO3
2HNO3 + 3H2SO4 + 6FeSO4 — 3Fe2(SO4)3 + 2NO + 4H2O
FeSO4 + NO — FeSO4- NO
Испытания на чистоту. В растворе препарата (1:10) отсутствие ионов свинца, меди,
висмута доказывают, добавляя раствор аммиака. Не должен образовываться осадок
или появляться окраска. В USP в качестве недопустимой примеси рассматриваются
только ионы меди. Нейтральность раствора устанавливают по метиловому красному
или по бромкрезоловому зеленому (ВФ).
125
Количественное определение. Серебра нитрат в препарате определяется методом
осаждения по Фольгарду:
AgNO3 + NH4NCS — AgNCSi + NH4NO3
После достижения точки эквивалентности избыток титранта — тиоцианат аммония
взаимодействует с индикатором — железоаммонийными квасцами, окрашивая раствор
в розовый цвет:
6NH4NCS + FeNH4(SO4)2 — (NH4)3[Fe(NCS)6] + 2(NH4)2SO4
1 мл 0,1 моль/л раствора аммония тиоцианата соответствует 16,99 мг AgNO3. Содер-
жание серебра нитрата в препарате должно составлять не менее 99,75 % и не более 100,5 %.
5.2. Лекарственные средства d-элементов II группы
Лекарственные средства цинка
В среднем человек поглощает 10 —15 мг цинка в день. Несмотря на то, что
цинк всасывается плохо, его концентрация в тканях относительно высока, при-
чем этот металл играет важную роль в активации многих ферментов. Общее
содержание цинка в организме человека массой 70 кг составляет 1,4—2,3 г. Ти-
пичная концентрация катионов Zn2+ в тканях равна 0,3 —0,5 ммоль; особенно
высокая концентрация (15 ммоль) обнаружена в предстательной железе. Та-
ким образом, цинк принадлежит к числу микроэлементов. Предполагают,
что цинку в животном организме принадлежит не меньшая роль, чем железу.
Ион цинка прочно связывается с большинством органических лигандов
внутри металлоферментов. Он имеет заполненную Зй?-орбиталь и стремится
образовать четыре ковалентные связи тетраэдрической симметрии, часто с азот-
или серусодержащими лигандами. В ферментах ион Zn2+ в активном центре
может быть окружен, например, тремя имидазольными группами, а четвертая
координационная связь остается свободной для взаимодействия с субстратом.
С химической точки зрения Zn + в ферментах выполняет роль льюисовской
кислоты, создающей локализованный центр положительного заряда вблизи
нуклеофильного центра субстрата. Цинк входит в состав карбоксипептидазы.
Ионы цинка необходимы также для функционирования термолизина, дипеп-
тидазы, щелочной фосфатазы, РНК-полимераз, ДНК-полимераз, карбоангид-
разы, альдолаз, некоторых алкогольдегидрогеназ и супероксидцисмутазы. Из-
вестно, что цинк связывается с гексамерами инсулина.
Белок, называемый металлотионеин (см. подразд. 5.1), присутствующий во
всех живых тканях, связывает ионы многих металлов, но в особенности Zn2+.
Ионы цинка в ферментах могут быть заменены ионами Мп2+, Со2+ и други-
ми без существенного снижения каталитической активности. С точки зрения
проблем, возникающих в связи с питанием, следует иметь в виду, что с цин-
ком конкурируют ионы Си2+ и очень токсичный Cd2+.
Применение соединений цинка в медицине главным образом основано на
том, что цинк, как и некоторые другие тяжелые металлы, дает соединения с
белками — альбуминаты, которые оказывают действие от слабовяжущего до
резко прижигающего. Нерастворимые альбуминаты обычно образуют пленку
на тканевой поверхности и таким образом способствуют заживлению ткани.
126
Таблица 5.2
Лекарственные средства «/-элементов II группы Периодической системы элементов
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Цинка окись — Zinc oxide — Zincum oxyda- tum ZnO 81,37 РЛС, ГФ, МФ, БФ, USP, ЕФ Вяжущее, адсорбирующее, подсушивающее, антисептичес- кое средство. Образует альбуминаты, денатурирует белки. Применяет- ся при опрелостях, потнице, пролежнях, дерматитах, выз- ванных обветриванием кожи. Входит в состав мазей, кремов, паст, содержится в специ- альных бинтах для перевязки ног при венозных ранах. Хранение: в хорошо укупоренной таре Белый или с желтоватым оттенком амор- фный порошок, нерастворимый в воде и спирте (около 750 г/л). Поглощает угле- кислый газ из воздуха. Растворим в мине- ральных и уксусной кислотах, а также в растворах щелочей. При нагревании жел- теет, при охлаждении снова приобретает белую окраску. Потеря массы при высу- шивании не более 1 %
2. Цинка сульфат — Zinc sulfate — Zinci sulfas ZnSO4-7H2O 287,54 РЛС, ГФ, МФ, БФ, USP, ЕФ Антисептическое, вяжущее, иммуномодулирующее средство. Применяют при конъюнктивите, ларингите, уретрите, вагините (0,1—0,5% растворы). Применяют внутрь при дефиците цинка в организме (физиологическая потреб- ность 10—15 мг/сут), гипогонадизме, облысении, цереб- ральном параличе, заболеваниях печени, сахарном диабе- те, болезни Вильсона—Коновалова (антагонист меди). При приеме внутрь с лечебной целью: 20—50 мг 2—3 раза в день. В качестве рвотного средства 100—300 мг однократ- но. Таблетки, капсулы, глазные капли (0,25 % раствор — ВФ). «Цинкит» (Германия) — 1 драже или 1 шипучая таблетка содержит 44 мг ZnSO4 (10 мг Zn). В виде комбинирован- ного препарата (с борной кислотой) используется при конъюнктивитах: 1 — 2 капли в пораженный глаз. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренной таре Бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок вяжуще- го металлического вкуса без запаха. Очень легко растворим в воде, растворение в гли- церине (1:10) протекает во времени, не растворим в спирте. На воздухе выветри- вается
Соединения цинка в больших дозах токсичны; при местном применении
они могут быть использованы в качестве вяжущих и прижигающих средств.
При введении внутрь соединения цинка могут вызвать рвоту.
Установлено, что цинк является металлом — антиоксидантом и проявляет
синергетический эффект с природным антиоксидантом — витамином Е.
Фармакопейными препаратами цинка являются: цинка окись и цинка суль-
фат (табл. 5.2). В настоящее время в России зарегистрированы также «Цинка
аспартат» (синоним «Оксирич»; используется при хронической легочной не-
достаточности, таблетки внутрь), «Цинка глюконат» (антисептическое сред-
ство при воспалительных заболеваниях рта и глотки, применяется в виде пас-
тилок), «Цинка пиритионат» (синоним «Скин-кап», аэрозоль, крем, шампунь —
для лечения дерматитов различного генеза).
Цинка сульфат применялся в медицине издавна под названием белого ку-
пороса. Такое название объясняется тем, что эта соль бесцветна в отличие от
медного и железного купороса.
Цинка окись ZnO
Получение. Известны несколько способов получения цинка оксида, например, про-
каливание цинкового шпата: ZnCO3 —*- ZnO + СО2; прокаливание свежеосажденного
цинка карбоната основного: 2ZnCO3 • 3Zn(OH)2 —*- ЗН2О + 2СО2 + 5ZnO.
Определение подлинности. Препарат цинка окись предварительно растворяют либо
в кислоте, либо в щелочи:
ZnO + 2NaOH + Н2О —*- Na2[Zn(OH)4]
ZnO + 2НС1 ZnCl2 + H2O
В избытке раствора аммиака цинка оксид образует комплексный аммиакат цинка:
ZnO + 4NH3 + Н2О — [Zn(NH3)4](OH)2
Характерной реакцией на Zn2+ является реакция с сульфид-ионом S2’. В отличие от
солей других тяжелых металлов сульфид натрия в кислой среде (pH > 2) осаждает из
растворов солей цинка сульфид ZnS белого цвета:
ZnSO4 + Na2S —* ZnSl + Na2SO4
Сульфид цинка нерастворим в уксусной кислоте, но легко растворим в сильных
минеральных кислотах (pH < 2).
Характерно также изменение цвета цинка оксида при прокаливании. При высокой
температуре препарат приобретает желтую окраску, а при охлаждении — белую.
Для открытия цинка ГФ рекомендует также реакцию с раствором ферроцианида
калия; при этом выпадает светло-желтый кристаллический осадок двойной соли, нера-
створимый в кислотах, но растворимый в щелочах:
3ZnSO4 + 2K4(Fe(CN)6] — K2Zn3[Fe(CN)6]2i + 3K2SO4
Специфичной реакцией на цинк во всех его соединениях является реакция образо-
вания зелени Ринмана ZnCoxOj, (х = 2, 1; у = 4, 3, 2), которую получают или прокалива-
нием совместно осажденных гидроксокарбонатов или спеканием оксидов:
(ZnOH)2CO3 + 4Со(ОН)СО3 = 2ZnCo2O4 + 5СО2 + ЗН2О
ZnO + СоО = ZnCoO2
Если содержание СоО превышает 70 %, то образуется смесь не зеленого, а розового
цвета.
128
Испытания на чистоту. Регламентируется отсутствие примесей карбонатов и нерас-
творимых веществ (используется разведенная соляная кислота), железа, меди, алюми-
ния (добавление аммиака), свинца. Все эти примеси определяют известными аналити-
ческими реакциями (см. предыдущие подразделы). Допускается примесь мышьяка в
препарате не более 0,0002 %.
При проверке доброкачественности ZnO особенно следует обращать внимание на
примесь свинца, который часто содержится в продажном препарате. Кроме реакции с
Na2S или (NH4)2S, позволяющей обнаружить не только свинец, но и другие тяжелые
металлы, по ГФ проводят другую контрольную реакцию — получение нерастворимого
в уксусной кислоте желтого хромата свинца:
Pb(CH3COO)2 + К2СгО4 — PbCrO4i + 2СН3СООК
Количественное определение. Цинка оксид в препарате определяют комплексоно-
метрически в аммиачном буферном растворе с индикатором кислотным хром черным
специальным (фармакопейный метод).
Цинка сульфат ZnSO4- 7Н2О
Получение. Цинка сульфат получают растворением цинка или его оксида в разбав-
ленной серной кислоте:
Zn + H2SO4 —ZnSO4 + Н2Т
ZnO + H2SO4 —► ZnSO4 + H2O
Подлинность. Подлинность препарата подтверждается реакциями, указанными для
оксида цинка, и реакциями для сульфат-ионов.
Испытания на чистоту. Содержание хлоридов не должно превышать 0,005 %. Нит-
раты (с дифениламином), алюминий, железо, медь (раствор аммиака), другие тяжелые
металлы (натрия сульфид), магний и кальций (натрия фосфат с аммиачным раствором
препарата) должны отсутствовать. При испытании на мышьяк его содержание не дол-
жно превышать 10*4 %.
Количественное определение. Содержание ZnSO4 в препарате может быть определе-
но тем же методом, что описан для цинка окиси: 1 мл раствора трилона Б концентра-
цией 0,05 моль/л соответствует 0,01438 г ZnSO4-7H2O, которого в препарате должно
быть не менее 99,5 и не более 101,0 %.
Можно применять и йодометрический метод, основанный на восстановлении фер-
рицианида калия до феррицианида с использованием в качестве восстановителя йоди-
да калия. Последний, реагируя с ионом цинка, образует нерастворимую комплексную
соль светло-желтого цвета:
2K3[Fe(CN)6] + 2KI — 2K4[Fe(CN)6] + I2
2K4[Fe(CN)6] + 3ZnSO4 — K2Zn3[Fe(CN)6]2J< + 3K2SO4
Избыток йода титруют тиосульфатом.
5.3. Лекарственные средства d-элементов VIII группы
Лекарственные средства железа
Железо широко распространено в природе. Так, в обычных почвах его со-
держание достигает 4 %. Функции железа в организме многочисленны и раз-
нообразны. При общем содержании железа в организме человека 3 — 5 г 70 %
5 Глушенко
129
сосредоточено в эритроцитах, где его концентрация составляет 20 мМ. В ос-
тальных тканях концентрация железа лишь 0,3 мМ; в основном — это разного
рода резервные формы элемента. Концентрация железа во всех железосодержа-
щих ферментах составляет 0,01 мМ. Как видно, средние концентрации невы-
соки. Однако, поскольку железо сконцентрировано в окислительных фермен-
тах в мембранах, локальные его концентрации могут быть значительно выше.
Интересно, что в одной из групп анаэробных бактерий, а именно в молоч-
нокислых бактериях, которые вообще не содержат ферментов, реагирующих с
кислородом (оксидоредуктаз), не обнаружены ни железо, ни медь. Все другие
организмы обязательно содержат железо.
В тканях человека и других животных, а также в зеленых растениях и грибах
значительная часть железа находится в форме ферритина — высокомолекуляр-
ного красновато-коричневого водорастворимого белка. Ферритин является де-
понирующим белком Fe(III) в связанном и нетоксичном состоянии, легко
пригодном для использования. Содержание железа в ферритине составляет
17 — 23%. Оно сосредоточено в центре структуры в форме гидратированного
гидроксида, заполняя пространство диаметром 7 нм. Сердцевина молекулы
легко различима с помощью электронной микроскопии. Плотная масса гидро-
ксида окружена белковой оболочкой. Молекулярная масса ферритина равна
445 000 а.е.м.
Другой депонирующий железо белок — гемосидерин, содержится в печени.
Типичные константы образования хелатов Fe(II) имеют порядок, близ-
кий к значению для комплекса с этилендиаминтетраацетатом (трилон Б) —
Fe(II) • ЭДТА (lgAyCT = 14,3). Как и следовало ожидать, железо в форме Fe(III),
имеющее меньшие размеры и более высокий заряд, связывается более прочно
(IgAycT = 25,0). Следует подчеркнуть, что Fe(III) оказывает предпочтение кис-
лородсодержащим лигандам. С другой стороны, Fe(II) предпочтительнее
связывается с азотом.
В среднем суточный рацион человека содержит около 15 мг железа; из них
всасывается около 1 мг. Обычно этого достаточно, чтобы компенсировать не-
большие потери железа, в основном с желчью. Механизм, обеспечивающий
выведение из организма избыточных количеств железа, не установлен; содер-
жание железа регулируется только уровнем его поступления в организм. Этот
уровень повышается у женщин во время беременности и в критические дни
(для возмещения потери железа с кровью). Избыточное количество железа
проявляет токсические свойства.
Механизм регуляции всасывания железа пока до конца не ясен. Установле-
но, что, попав в организм, Fe(III) образует комплекс с трансферрином — бел-
ком с молекулярной массой 80000 а.е.м.
Железосвязывающие белки, находящиеся в жидких средах организма, иногда
объединяют в общую группу с общим названием сидерофилины.
Для переноса железа из трансферрина в гем, находящийся в предшествен-
никах эритроцитов, образующихся в костном мозге, Fe(III) восстанавливается
до Fe(II). Механизмы этих процессов не установлены, но известно, что в роли
восстановителей могут выступать аскорбиновая кислота или глутатион. В ре-
зультате ежесуточного разрушения 9 млрд эритроцитов освобождаются 20 —
25 мг железа, которое почти полностью снова используется или резервируется
в организме.
130
Лекарственные средства «/-элементов VIII группы
Периодической системы элементов
Таблица 5.3
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Железа (II) сульфат — Ferrous sulfate — Ferri (II) sulfas FeSO4-7H2O 278,01 РЛС, МФ, БФ, USP, ЕФ Стимулятор гомепоэза. Источник микроэлемента. Применяют целый ряд готовых лекарственных форм, в состав ко- торых входит железо(П): драже «Ферроплекс» — 0,05 г же- леза(П) сульфата и 0,03 г кислоты аскорбиновой; таблетки «Феррокаль» содержат 0,2 г железа(П) сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 церебролицетина. Хранение: в хорошо закупоренных емкостях Светло-зеленый крис- таллический порошок или прозрачные крис- таллы светло-зеленого цвета. На воздухе вы- ветривается. Железа(П) сульфат легко раство- рим в воде с образова- нием растворов слабо- кислой реакции. Прак- тически не растворим в спирте. Окисляется на воздухе, приобретая бурую окраску
Препараты железа (табл. 5.3) применяются главным образом при анемии,
малокровии.
Железо восстановленное
Получение. Восстановленное железо получают электролизом водных растворов со-
лей железа(П) при нагревании электролита; восстановлением его соединений газооб-
разным водородом или оксидом углерода(П), а также разложением пентакарбонила
Fe(CO)5:
90 "С
FeCl2----► Fe + Cl2
поо ’С
Fe2O3 + ЗН2----- 2Fe + ЗН2О
600 "С
Fe2O3 + ЗСО----► 2Fe + ЗСО2
160-200 ’С
[Fe(CO)5]------- Fe + 5СО
Определение подлинности. Железо восстановленное после растворения в соляной
кислоте дает с раствором калия гексацианоферрата(Ш) осадок темно-синего цвета (турн-
булева синь):
Fe + 2НС1 — FeCl2 + H2t
FeCl2 + K3[Fe(CN)6] — 2KC1 + KFeFe(CN)6J<
131
Из неофицинальных реакций наиболее чувствительным реактивом на Fe2+ является
спиртовой раствор диметилглиоксима (реактив Чугаева), который образует с солями
железа(П) внутрикомплексное соединение кроваво-красного цвета:
Н3С—C=N—ОН
3 I + FeCl;
Н3С—C=N—ОН
ОН
I
H3C-C=N-^
h3c-c=nC
N=C—СН3
N=C—СН3
+ 2НС1
О^_
Fe(II)_
О
ОН
В образующемся диметилоксилате железа связи железа с азотом имитируют струк-
туру гема.
Испытания на чистоту. Железо, применяемое в медицине, должно быть свободно
от примесей сульфидов, хлоридов, меди, мышьяка. Содержание тяжелых металлов не
должно превышать 0,01 %. Для определения этих примесей препарат железа обрабаты-
вают соляной кислотой и используют соответствующие фармакопейные реакции.
Количественное определение. Для определения содержания железа в препарате ис-
пользуют способность Fe(II) окисляться до Fe(III). Для этого применяют один из
окислительно-восстановительных методов — перманганатометрию.
Пробу препарата железа восстановленного растворяют в серной кислоте при на-
гревании и после охлаждения раствора титруют раствором КМпО4 концентрацией
с (*/5КМпО4) = 0,1 моль/л до неисчезающей розовой окраски:
Fe + H2SO4 — FeSO4 + H2t
10FeSO4 + 2KMnO4 + 8H2SO4 — K2SO4 + 2MnSO4 + 5Fe2(SO4)3 + 8H2O
Согласно ГФ, содержание чистого железа в препарате должно быть не менее 99,0 %.
Железа(П) сульфат FeSO4 7Н2О
Получение. Препарат получают, растворяя восстановленное железо в 25 — 30 % ра-
створе серной кислоты, при нагревании до 80 °C в атмосфере углекислого газа:
Fe + H2SO4 — FeSO4 + H2t
Раствор упаривают без доступа воздуха до выпадения кристаллов, которые сушат
при 30’С.
Определение подлинности. Катион железа(П) можно обнаружить с помощью раз-
личных реакций. ГФ рекомендует для этого реакцию образования синего осадка гек-
сацианоферрата(Ш) калия:
FeCl2 + K3[Fe(CN)6] —► 2КС1 + KFeFe(CN)J
Осадок нерастворим в минеральных кислотах.
Соли железа(П) образуют с сульфид-ионом черный осадок, растворимый в соляной
кислоте:
Fe2+ + S2' — FeSi
Сульфат-ион определяют по реакции с раствором хлорида бария.
Испытания на чистоту. Недопустимой примесью является примесь солей меди. При
определении Си2+ к раствору препарата добавляют раствор аммиака. В присутствии
примеси солей меди раствор окрашивается в темно-синий цвет за счет образования
комплексного аммиаката меди:
Cu2+ + 4NH3 — [Cu(NH3)4]2+
132
При этих испытаниях образуется белый, с зеленоватым оттенком осадок гидроксида
железа(П), который постепенно приобретает бурую окраску вследствие окисления
железа(П) в железо(Ш):
Fe2+ + 2NH3 + 2Н2О Fe(OH)24< + 2NHJ
4Fe(OH)2(cycn) + O2(w>w.} -* 4FeO(OHH + 2H2O
Количественное определение. Для количественного определения используют реак-
цию окисления железа(П) до железа(Ш) перманганатом калия.
Простым методом, позволяющим быстро и точно определять содержание железа(П),
является цериметрия, в основе которой лежит окислительно-восстановительный про-
цесс:
Се4* + Fe2* = Се3* + Fe3*
Ион Ce(IV) — СИЛЬНЫЙ окислитель (fcefIVJ/CeGII) = 1,66 В, £Fe(III)/Fe(II) = 0,771 В).
Ионы Се(Ш) бесцветны, ионы Ce(IV) — окрашены в желтый или желто-оранжевый
цвет. Таким образом титрование ведут до исчезновения желтой окраски или в присут-
ствии индикатора 1,10-фенантролина. При добавлении раствора сульфата церия(ГУ)
красное окрашивание изменяется на голубое (окраска комплекса с Fe(III)). Таким обра-
зом, восстановленная форма индикатора — красная, окисленная — голубая (Е° = 1,06 В).
Фотометрическое определение железа основано на образовании окрашенных коор-
динационных соединений железа(П) с 2,2-дипиридилом и 1,10-фенантролином (орто-
фенантролином) и его производными. С этими реагентами соли железа(П) в кислой
среде приобретают интенсивное красное окрашивание:
Координационное соединение
ярко-красного цвета
Координационное соединение
ярко-красного цвета
Абсорбцию света для комплекса с дипиридилом измеряют при Хтах = 522 нм. Комп-
лекс железа с дипиридилом используется как окислительно-восстановительный ин-
дикатор — потенциал перехода окраски +0,97 В. В растениях рассматриваемый диден-
татный лиганд подавляет окислительные процессы, в связи с чем используется как
гербицид.
133
Предел обнаружения при фотометрическом определении железа(П) с 1,10-фенант-
ролином 0,13—0,15 мкг/мл (Хтах = 510 нм). Интенсивность окраски практически не
зависит от pH.
Для определения общего содержания железа в лекарственных средствах и установ-
ления его примеси может быть использована атомно-абсорбционная спектрофотомет-
рия, отличающаяся высокой эффективностью и чувствительностью. Наиболее экс-
прессным недеструктивным является метод рентгенофлюоресцентной спектрометрии.
Другой неразрушающий метод контроля содержания железа, позволяющий определять
различные формы железа, — мессбауэровская спектрометрия (основана на явлении
излучения и поглощения у-квантов атомными ядрами).
Лекарственные средства платины
Комплексные соединения платины применяются в химиотерапии рака.
Наиболее важное значение имеют: платин (Platinum) — цпс-дигидроксил-
аминдихлороплатина(П) и цисплатин (Cisplatinum) — цпс-диаминодихлоро-
платина:
hoh2n^
hoh2n^
.Cl
Pt<
Cl
H3N. .Cl
^Pt<
H3N Cl
Противоопухолевая активность координационных соединений платины была
открыта в 1969 г. А. Розенбергом. Было обнаружено, что трансконфигурация
комплекса платины не обладает активностью. Дмс-комплекс проявляет ак-
тивность в результате связывания с ДНК в области, насыщенной гуанином
(рис. 5.3). При этом образуются поперечные связи и в ДНК происходят струк-
турные изменения, в результате которых изменяется угол натяжения цепи мо-
134
Фрагмент двойной спирали Изменившаяся структура молекулы ДНК
молекулы ДНК раковой клетки под действием препарата
Рис. 5.3. Изменение структуры молекулы ДНК под действием цисплатина (Cowan, 1996)
Платиновые препараты, таким образом, оказывают противоопухолевое дей-
ствие, угнетая синтез ДНК раковой клетки.
Водная химия цисплатина чрезвычайно сложна (рис. 5.4).
Назначают препараты внутривенно. Выпускают лиофилизированный пла-
тин (по 0,015 и 0,030 г) и цисплатин (0,01 г) для инъекций. Хранят по списку А
при температуре +4 °C в защищенном от света месте.
Рис. 5.4. Возможные молекулярные механизмы превращения цисплатина в организме
135
LU
C\
Лекарственные средства /-элементов
Таблица 5.4
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Магневист Гадопентетовая кислота Gadopantetic acid Дигидро- [N,N-6hc[2-[6hc (карбокси- метил)амино]этил]глицинато(5-)]гадо- линат(2-) (в виде димеглуминовой соли) О О -<А л /—Ж Л-N—\ 0==т ( 5 1=0 х 1 \_-N / 1 ОН '-''У''--7 ОН V 0 Г Н НО HHQ н 1 X Н3С он L но нно н J2 Ci4H20GdN3O10 547,25 РЛС, USP, ЕФ Диагностическое средство, магниторезонансное контрастное средство. Применяется при магниторезонансной томо- графии головного и спинного мозга, всего тела, в том числе органов грудной (легких, средосте- ния) и брюшной (печени, селезенки, поджелу- дочной железы) полостей, паховых органов (мо- чевого пузыря, репродуктивных органов), заб- рюшинного пространства (почек, надпочечни- ков, лимфатических узлов), опорно-двигатель- ного аппарата (суставов, мышц); магниторезо- нансной ангиографии. Раствор для инъекций. Возможно использова- ние у детей. Вводится внутривенно в дозах 0,1 — 0,2 мл/кг (максимально до 0,6 мл/кг). Хранение: по списку Б в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C. Не до- пускается использование ЛС через 4 ч после открытия флакона Парамагнетик. Повышает контраст- ность изображения при ЯМР-иссле- довании. Молекула стабильна. Образует проч- ные связи с белками плазмы. После внутривенного введения выво- дится из крови с периодом полувыве- дения 1,6 ч. В организме меглумино- вая соль полностью диссоциирует и гадопентенат экскретируется с мочой. Не накапливается в здоровых тканях, но кумулируется в измененных обла- стях (киста, рубец, нарушения сосу- дистой сети). При этом выявляются опухоли, абсцессы, подострые инфар- кты. Оптимальное разрешение (контраст- ность изображения) наблюдается в те- чение 45 мин после инъекции
2. Гадодиамид
Gadodiamide [5,8-бис(Карбоксиметил-
11-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-ок-
со-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оат]
гадолиний
C16H26GdN5Og
О
Диагностическое средство, магниторезонансное
контрастное средство.
Повышает контрастность изображения при
магниторезонансном исследовании, так как
свободные электроны гадолиния, обладая па-
рамагнитными свойствами, генерируют локаль-
ное магнитное поле, ускоряющее реориента-
цию протонов внеклеточной жидкости, инду-
цируемую магнитным полем аппарата. Облег-
чает визуализацию аномальных структур или
образований в ЦНС.
Фармацевтическая несовместимость с любым
другим препаратом.
Вводится внутривенно струйно, однократно.
Взрослым с массой до 100 кг и детям от 6 мес
0,2 мг/кг (0,1 ммоль/кг)
Неионное соединение. Водный ра-
створ содержит 0,5 ммоль (287 мг)
гидрата комплекса гадолиния в 1 мл.
Осмоляльность — 789 мОсм/кг (что в
2,8 раза ниже осмоляльности плазмы
крови).
С белками плазмы крови не связыва-
ется, не биотрансформируется. Накап-
ливается в патологических очагах го-
ловного и спинного мозга, зонах под-
острых инсультов, опухолях, абсцес-
сах, повышая частоту радиочастотно-
го сигнала. Нельзя использовать ра-
створ при изменении его окраски или
при образовании дисперсных частиц
573,25
РЛС, БФ, ЕФ, USP
5.4. Лекарственные средства f-элементов
Современная лучевая диагностика, кроме классической рентгеноскопии,
методов ультразвуковой, рентгеновской компьютерной визуализации включа-
ет метод магниторезонансной томографии. Внедрение магниторезонансной то-
мографии в диагностическую практику обусловливает применение новых кон-
трастных средств. Такими ЛС являются, например магневист и гадодиамид,
содержащие /-элемент гадолиний Gd (табл. 5.4).
Гадолиний — химический элемент III группы, относится к редкоземель-
ным элементам (входит в иттриевую подгруппу лантаноидов). Гадолиний
Gd(III), входящий в ЛС, проявляет парамагнитные свойства, т.е. способен
намагничиваться во внешнем магнитном поле. В связи с этим при ЯМР (ядер-
но-магнитный резонанс) — диагностике во внешнем постоянном магнитном
поле, на которое накладывается слабое радиочастотное поле, происходит резо-
нансное поглощение радиочастотной электромагнитной энергии. Таким обра-
зом, спектроскопические ЯМР-исследования позволяют получить информа-
цию о характере диффузии молекул магниторезонансного лекарственного ве-
щества в биологических средах.
Имеется и другое направление применения ЛС этой группы. При адиабатиче-
ском размагничивании парамагнитных солей достигаются сверхнизкие темпе-
ратуры. Это явление применяется в медицине для противоопухолевой терапии.
Глава 6
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Радиофармацевтические препараты — это химические вещества, содержа-
щие радиоактивный нуклид и разрешенные для введения человеку с диагно-
стической или лечебной целью.
Радиодиагностика (радиоизотопная диагностика, ядерная медицина) — одно
из направлений медицинской визуализации, использующее меченные радио-
нуклидами вещества для исследования функционального состояния и строе-
ния органов и систем человека.
В терапевтических целях радиофармацевтические препараты применяют глав-
ным образом для лечения злокачественных новообразований. При этом в ре-
зультате концентрирования радионуклида в органе создается локализованная
зона высокой радиоактивности, разрушающая опухолевые клетки.
Изотопами называются атомы химических элементов, обладающие одина-
ковым числом протонов (зарядом ядра) и, следовательно, одинаковыми хими-
ческими свойствами, но различным числом нейтронов. Нестабильные изото-
пы называются радионуклидами. Явление изотопии широко распространено в
природе. Так, у водорода имеется 3 изотопа, из которых один получен искус-
ственно; у углерода — 5 изотопов: два существуют в природе, три получены
искусственно; у технеция нет естественных изотопов, искусственно получены
16 радиоактивных изотопов.
Явление изотопии тесно связано с радиоактивностью. Радиоактивность была
открыта в 1896 г. французским ученым А. Беккерелем, который обнаружил, что
уран и его соединения испускают особые лучи, которые, подобно лучам Рент-
гена, невидимы, проходят через бумагу, дерево и тонкие слои металла. Вместе
с тем эти лучи ионизируют воздух, делая его проводником электричества.
В 1898 г. польский физик М. Склодовская-Кюри и ее муж французский
физик П. Кюри открыли новый химический элемент — радий, атомы которого
самопроизвольно распадались, выделяя лучистую и тепловую энергию. Спо-
собность веществ испускать лучи Беккереля М. Склодовская-Кюри предложи-
ла назвать радиоактивностью (от лат. radio — испускаю лучи), а элементы уран,
торий, испускающие лучи Беккереля, — радиоактивными элементами.
Проблема радиоактивного излучения актуальна для фармации и в другом
плане. Речь идет об изучении современного радиоэкологического состояния
лекарственного растительного сырья, в частности, оценки возможности ис-
пользования конкретных видов сырья для производства лекарственных препа-
ратов (дефицитные растения-эндемики).
Остановимся еще раз на некоторых специфических терминах, необходимых
для характеристики радиофармацевтических препаратов.
Радиоактивностью называется самопроизвольное превращение одних атомных ядер
в другие, сопровождаемое испусканием частиц или фотонов. Радиоактивному превра-
139
щению подвергаются только нестабильные ядра. Радиоактивность ядер в природных
условиях называется естественной. Радиоактивность ядер, полученных посредством
ядерных реакций, называется искусственной.
Основной закон радиоактивного распада независимо от природы радиоактивного
излучения имеет вид
dN
-— = XN,
dr
dN
где - —----скорость распада радионуклида; X — постоянная радиоактивного распада
dr
(радиоактивная постоянная), показывает, какая часть общего количества радиоактив-
ных ядер распадается в единицу времени (в СИ — в 1 с); N — число ядер нуклида в
данный момент времени.
Скорость процессов радиоактивных превращений характеризуется также периодом
полураспада (т1/2) — время, в течение которого число радиоактивных ядер уменьшается
вдвое. Радиоактивные атомные ядра различных изотопов обладают различными пери-
одами полураспада — от долей секунды до миллиардов лет. Значение X связано с пери-
одом полураспада т1/2:
In 2 0,692
Xi/? “ — •
X X
Основными видами радиоактивных превращений являются: а-распад, р-превраще-
ния, электронный захват, спонтанное деление тяжелых ядер, протонная радиоактив-
ность.
Испускание а-частиц, представляющих собой поток ядер гелия 2Не, сопровождает-
ся испусканием у-квантов. Взаимодействуя с веществом, а-частицы теряют энергию;
при этом происходит ионизация молекул вещества. Проникающая способность а-час-
тиц невелика, но пробег может превышать толщину слоя эпидермиса кожи (70 мкм) и
облучать клетки базального слоя. Для защиты от внешних потоков а-частиц достаточ-
но тонких защитных экранов. Слой воздуха около 5,6 см полностью поглощает части-
цы с энергией 7 МэВ. Для защиты рук от внешнего потока а-частиц достаточно хирур-
гических перчаток.
При p-излучении наблюдается испускание электронов или электронный захват.
р-Распад сопровождается у-излучением:
zX -» z+^Y + Р + у.
у-Излучение — электромагнитное излучение, испускаемое радиоактивными эле-
ментами, характеризующееся меньшими длинами волн, чем у рентгеновских лучей.
P-Излучение всегда сопутствует а-распаду и p-превращениям. Его проникающая спо-
собность чрезвычайно велика. у-Излучение распространяется со скоростью света и
имеет слабую ионизирующую способность.
Все типы ионизирующих излучений взаимодействуют с тканями организма на ато-
марном и молекулярном уровнях. Например, могут индуцировать в организме свобод-
но-радикальные реакции. При ионизации молекул воды биообъекта образуются сво-
бодные радикалы типа ’ОН или ‘Н.
Рассмотрим единицы измерения, используемые при характеристике радиофарма-
цевтических препаратов.
Единицей измерения радиоактивности в СИ является беккерель (Бк); 1 Бк — ак-
тивность радионуклида в источнике, в котором за 1 с происходит один акт распада.
Широко используются кратные единицы: кБк (103 Бк), МБк (106 Бк).
В ГФ XI использованы внесистемные единицы: кюри (Ku). 1 Ku — активность ра-
дионуклида в источнике, в котором за 1 с происходит 3,7 • 1О10 актов распада, т.е. 1 Ku =
= 3,7 • 1О10 Бк.
140
Единицей измерения энергии ионизирующего излучения в СИ является джоуль
(Дж). Энергию радиоактивного излучения отдельных частиц обычно измеряют в мега-
электронвольтах (МэВ):
1 МэВ = 1,6 • 10’13 Дж = 0,16 пДж (пикоджоулей).
Аппаратура, используемая для диагностики при введении радиофармацевтических
препаратов, представляет собой различные типы сцинтилляционных или полупровод-
никовых гамма-спектрометров.
Разработка, создание и применение радиофармацевтического средства осу-
ществляются в соответствии с Федеральными законами «О лекарственных сред-
ствах» от 5.06.1998 № 86-ФЗ и «О радиационной безопасности населения» от
9.01.1996 № З-ФЗ.
Медицинское применение новых радиофармацевтических препаратов, ре-
комендованных Фармакологическим комитетом и утвержденных Департамен-
том контроля качества лекарственных средств, возможно на основании соот-
ветствующего Приказа министра здравоохранения РФ.
Одним из основополагающих принципов разработки нормативов содержа-
ния радионуклида в ЛС является принцип радиационной безопасности, за-
ключающийся в непревышении допустимых пределов индивидуальных доз об-
лучения пациента (индикаторные дозы). Нормы радиационной безопасности
при медицинском облучении устанавливаются в соответствии с Федеральны-
ми законами «О радиационной безопасности населения» и «О санитарно-эпи-
демиологическом благополучии населения», а также с учетом международных
научных рекомендаций.
Эффективная доза — величина, используемая как мера риска возникнове-
ния отдаленных последствий всего тела человека и отдельных его органов и
тканей с учетом их радиочувствительности. Эффективная годовая доза — сумма
эффективной дозы внешнего облучения, полученной за календарный год, и
ожидаемой эффективной дозы внутреннего облучения, обусловленной поступ-
лением в организм радионуклидов за этот же год.
Радиофармацевтические препараты поступают в лечебно-диагностические
учреждения как в виде готовых к применению форм, так и в виде наборов для
их приготовления. В последнем случае радиофармацевтический препарат го-
товится в лаборатории из набора реагентов и радиоактивной метки непосред-
ственно перед использованием.
Наибольшее распространение получили следующие готовые фармацевти-
ческие препараты: «Изотонический раствор NaI-131», «Гиппуран-1-131»,
«Йодокапс». Среди наборов для приготовления радиофармацевтических пре-
паратов на основе короткоживущего радионуклида технеция "Тс перечислим
лишь некоторые: «Макротех», «Пертехнетат», «Технефор», «Технемаг», «Пир-
фотех».
Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их
подлинность и измеряют активность. С этой целью определяют период полу-
распада (т1/2), удельную активность (отношение активности радионуклида в
препарате к массе препарата или к массе элемента) или объемную активность
(отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата).
Показатели качества (радиоизотопная и радиохимическая чистота, химиче-
ская чистота), методы анализа, сроки годности в соответствии с радиохими-
141
ческой стабильностью, условия хранения, меры предосторожности при обра-
щении основных радиофармацевтических препаратов приведены в табл. 6.1.
Следует обратить внимание, что в приведенных примерах испытания на чис-
тоту характеризуются определением не только допустимых и недопустимых
примесей других элементов (химическая чистота), но и оценкой содержания
других радиоактивных изотопов в препарате (ее указывают, например, в виде
доли от общей радиоактивности). Таким образом, для радиофармацевтическо-
го препарата важна характеристика радионуклидного состава.
Радиоактивный препарат называется радиохимически чистым, если в нем не
содержатся примеси радионуклидов других элементов, кроме данного. Так,
водный раствор, содержащий радионуклид 1311, в форме Nal, является радио-
химически чистым, если в нем нет примеси радионуклидов других элементов,
например 90Sr или 95Zr. Аналогично водный раствор НВг, содержащий изото-
пы 80Вг и 82Вг, также считается радиохимически чистым.
Кроме того, при оценке радиохимической чистоты радиофармацевтиче-
ского препарата оценивают: а) отношение активности радионуклида в основ-
ном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в пре-
парате (в %); б) наличие радиохимических примесей — примесей других хи-
мических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное веще-
ство (в %).
Например, при описании радиохимической чистоты «Раствора индия (ш1п)
хлорида» в USP-24 указано, что в препарате должно быть не менее 95 % индия
(ш1п) хлорида.
Радиофармацевтические препараты испытывают на радионуклидную чис-
тоту. Ядерно-физически чистые радиоактивные препараты содержат только один
радионуклид. Таким образом, эти препараты одновременно являются и радио-
химически чистыми (обратное утверждение неверно). При загрязнениях ре-
зультаты измерений представляют как отношение активности основного ра-
дионуклида к общей активности препарата, обусловленной в том числе и при-
сутствием радионуклидных примесей как того же, так и других элементов (в %).
Например, для того же препарата «Раствор индия (ш1п) хлорида» радионук-
лидная чистота характеризуется радиоактивностью примесных радионуклидов
110In, И41п и 65£п в количестве 3 Бк на 1 МБк.
Для количественного анализа радиофармацевтических препаратов исполь-
зуют сравнительный способ расчета активности испытуемого препарата и эта-
лона в идентичных условиях. При этом определяют удельную и относитель-
ную активность по сравнению с эталоном.
В России существует система Государственного контроля качества радио-
фармацевтических препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью.
Его осуществляет Государственный НИИ контроля качества Л С.
Растворы радиоактивных препаратов упаковывают и хранят, руководству-
ясь требованиями НТД и специальными правилами. Растворы фармакопей-
ных радиоактивных препаратов выпускают во флаконах, закрытых резино-
выми пробками с металлическими колпаками, упакованными в защитные
контейнеры. Флаконы должны иметь этикетку с названием препарата и изото-
па. К контейнеру прилагают паспорт, в котором указывают активность препа-
рата и содержание в нем химических, радиохимических и радионуклидных
примесей.
142
Таблица 6.1
Радиофармацевтические препараты
Наименование (рус- ское, английское, ла- тинское). Химическая формула. Молекуляр- ная масса. Примене- ние в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Раствор натрия йо- дида (131I) — Sodi- um Iodide (131I) So- lution — Natrii iodidi (131I) Solutio ГФ, ЕФ Применяется для диагностики функционального состояния ши- товидной железы и с терапевти- ческой целью. Радиоактивный йод ведет себя в обменных процессах подобно ста- бильному изотопу. Это позволя- ет по динамике распределения ра- диоактивного изотопа судить о метаболизме этого элемента в ор- ганизме, в частности в щитовид- ной железе. Препарат выпускает- ся для внутривенного введения, в капсулах или для перорального введения (ЕФ). Абсолютное про- тивопоказание — беременность и лактация. Хранение: в защищенном от све- та прохладном месте Фосфатный буферный рас- твор, содержащий йод-131 (не менее 95 %) в виде йо- дида. Содержание приме- сей других радиоактивных изотопов менее 0,01 % по активности. Бесцветный и прозрачный раствор имеет pH от 5 до 7. Содержание солей — 16 мг/л; железа — не более 0,03 мг/л; тяже- лых металлов — не более 0,005 мг/мл; мышьяка — не более 0,001 мг/мл; сульфа- тов — не более 0,01 мг/л. Удельная активность — 0,44 мКи. Препарат выпускается сте- рильным и апирогенным. В пределах указанных доз не токсичен
Микросферы альбу- мина (’’“Тс) — Technetium ("“Те) Human Albumin In- jection — Technetii ("T) humani albu- mini ГФ Радиофармацевтический препа- рат. Используют для исследова- ния состояния капиллярного кро- вообращения легких с целью вы- явления очаговых или диффузных зон нарушений показателей ле- гочной перфузии, а также опре- деления степени этих расстройств у больных с легочной патологией (эмболия легочной артерии, эм- физема легких, пневмония, ту- беркулез, брохогенный рак и др.). Препарат вводят внутривенно в ко- личестве 37—148 МБк (1 — 4 мКи) в зависимости от используемой аппаратуры. Количество частиц во вводимой дозе должно составлять 250 — 300 тыс. Для приготовления препарата во флакон с реагентом добавляют 1—4 мл раствора натрия пертех- Микросферы альбумина (MCA, 99mTc). Состоит из реагента и раствора натрия пертехнетата NaTcO4, сус- пензия. Реагент — лиофи- лизатт белого или желтого цвета. Изотоп 99тТс испус- кает гамма-квант с энерги- ей 140 кэВ и выходом 90 %. Инъекционный раствор сте- рильный и апирогенный. Не более 5 % радиоактив- ности связано с присут- ствием пертехната, 80 % ра- диоактивности обеспечива- ет альбуминатная фракция
143
Окончание табл. 6.1
Наименование (рус- ское, английское, ла- тинское). Химическая формула. Молекуляр- ная масса. Примене- ние в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
нетата из генератора 99тТс. Содер- жимое флакона встряхивают в те- чение 20 мин с помощью прибо- ра для встряхивания или вручную. Реагент выпускают во флаконах по 10 или 20 мл. Хранение: при температуре от 2 до 10 °C в соответствии с «Основ- ными правилами работы с радио- активными веществами и источ- никами ионизирующих излуче- ний» (ОСП-72). Сроки годности: препарата —5 ч, реагента — 1 год. Микросферы альбумина (MCA, 99mTc) состоит из реагента и раст- вора натрия пертехнетата NaTcO4, суспензия. Реагент — лиофили- затт белого или желтого цвета. Изотоп 99тТс испускает у-квант с энергией 140 кэВ и выходом 90 %
Хранят растворы радиоактивных препаратов по списку А в специальных
шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая ОСП-72.
Из организма радиоактивные препараты выводятся постепенно через желу-
дочно-кишечный тракт (до 90%) или через почки (до 10%), значительно
реже — через слизистую оболочку рта, кожу, потовые и молочные железы.
В заключение приведем перечень некоторых радиофармацевтических пре-
паратов, для которых представлены фармакопейные статьи в Европейской
Фармакопее: «Йодированный [1251] альбумин для инъекций»; «Хром [51Сг] эде-
тат для инъекций»; «Раствор цианокобаламина [57Со]»; «Цитрат железа [59Fe]
для инъекций»; «Цитрат галлия [67Ga] для инъекций»; «Коллоидальное золото
[l98Au] для инъекций»; «Z-селенометионин [75Se] для инъекций»; «Натрия хро-
мат [51Сг] стерильный раствор»; «Натрия йодида [1311] раствор»; «Ксенон [133Хе]
для инъекций».
Глава 7
ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
В последнее десятилетие в практическом здравоохранении разрешены к ис-
пользованию сотни зарегистрированных однокомпонентных и многокомпо-
нентных гомеопатических ЛС.
Гомеопатические ЛС в отличие от аллопатических используются в малых
дозах. Их готовят по особой технологии, разработанной основоположником
гомеопатии немецким врачом и химиком Ганеманом, который считал сим-
птомы болезни защитной ответной реакцией организма на неблагоприятное
воздействие. Он предложил осуществлять подбор препаратов, сопоставляя
симптомы болезни или признаки отравления большими дозами ЛС. Отсюда
произошло название самого метода: homois — подобный, pathos — болезнь.
Таким образом, основное действие гомеопатических ЛС направлено на стиму-
ляцию защитных функций. Классическая гомеопатия использует монопрепа-
раты. В последние годы применяются комплексные гомеопатические ЛС, ко-
торые назначают в соответствии с обычным клиническим диагнозом.
Сырьем для гомеопатических препаратов служат вещества неорганиче-
ской природы растительного и животного происхождения или аллопатиче-
ские лекарства. Из биосред человека, в том числе при различных патологиях,
готовят нозоды; из органов и тканей выращенных в экологически чистых
условиях молодняка крупного рогатого скота — органоспецифические пре-
параты.
Процесс приготовления гомеопатических лекарств, состоящий из разведе-
ния с последующим встряхиванием или растиранием, называют потенцирова-
нием, или «динамизацией». Для получения первой десятичной (IX или 1D)
или сотенной (1 или 1СН) потенции к 1 части исходного сырья добавляют 9
или 99 частей наполнителя и встряхивают (жидкофазная технология) или рас-
тирают (твердофазная технология). Считают, что чем выше потенция, тем ак-
тивнее и длительнее действие препарата.
Следует помнить о том, что широкое применение гомеопатических ЛС, в
частности препаратов неорганической природы, в определенной степени опе-
режает решение проблем фармацевтической химии. Ключевая проблема — это
стандартизация и контроль качества гомеопатических ЛС. Невозможность ее
решения связана с чрезвычайно низким содержанием действующего веще-
ства (или его практическим отсутствием при высоком потенцировании) в пре-
парате.
Со времен Ганемана (XVIII в.) остается нерешенным вопрос о химическом
составе многих неорганических гомеопатических средств. Зачастую, кроме сред-
невекового наименования, о составе препарата невозможно получить никакой
другой информации. Если все гомеопатические ЛС неорганической природы,
представленные в перечне зарегистрированных гомеопатических лекарствен-
145
ных средств*, сгруппировать в алфавитном порядке (табл. 7.1), то обнаружится
ряд несоответствий. Так одно и то же химическое соединение встречается не-
сколько раз под разными названиями. Например, AgNO3 сначала назван «азот-
нокислое серебро», а потом включен как отдельный препарат под своим сино-
нимом — «ляпис белый».
В другом гомеопатическом справочнике (И. В. Михайлов, 1997) для Asl3 (ла-
тинское название Arsenicum iodatum) используется несколько русских сино-
нимов: «арсентрийодид», «йодид мышьяка», «йодистый мышьяк». Препарат
Arsenicum album (As2O3) называют «белая окись мышьяка», «мышьяк белый»,
«мышьяковистый ангидрид», «кислота мышьяковистая». Последнее название
совершенно неверно. «Белый мышьяк» является кислотным оксидом, но не
кислотой (см. табл. 7.1).
Нечеткость в номенклатуре ЛС углубляет существенную проблему, связан-
ную с невыясненными механизмами действия лекарственных средств. Это об-
стоятельство усложняет задачу врача при выборе ЛС и назначении его больно-
му. Кроме того, для гомеопатических ЛС при соответствующих разведениях
чаще всего отсутствует какая-либо информация о зависимости «доза-ответ/
эффект», получаемой при проведении доклинических и клинических испыта-
ний аллопатических ЛС (см. подразд. 2.6).
Часто обсуждение свойств гомеопатических ЛС проводится с недопонима-
нием их химической природы, которое проявляется в завышенных требовани-
ях к условиям хранения (список А) веществ с чрезвычайно низкой раствори-
мостью, а значит, практически нетоксичных (например, As2S3, Pd, Pt). Или,
наоборот, в том же списке А отсутствуют «классические» токсиканты (напри-
мер, ВаС12, ВаСО3). Непонятным оказывается отнесение к однокомпонент-
ным средствам смесей химических веществ (например, Mercurius solubilis Hane-
manni).
Кажется необоснованным применение элементных форм металлов, многие
из которых обладают чрезвычайно высокими отрицательными значениями окис-
лительно-восстановительных потенциалов, а значит, способны восстанавли-
вать в организме не только нативные соединения-окислители, но и воду. Ос-
тается дискуссионным применение элементных форм неметаллов, неспособ-
ных проявлять химическую или биологическую активность в силу соответству-
ющих термодинамических или кинетических характеристик (As, Pt, Pd, Ir).
До сих пор не решен вопрос о терапевтической активности ЛС при исполь-
зовании разведений, близких к числу Авогадро. В таких ЛС практически от-
сутствуют частицы действующего вещества.
В то же время существуют интересные моменты, которые представляются
перспективными при применении гомеопатических ЛС. Например, при изу-
чении действия элементных форм благородных металлов, находящихся в со-
ставе препаратов в высокодисперсном состоянии, можно предполагать, что
высокодисперсные порошки металлов способны обеспечивать образование мик-
ро- и наногальванических элементов, влияющих, подобно белкам-феррити-
нам, на клеточный окислительно-восстановительный потенциал.
* Патудин А.В., Мищенко В.С., Ильенко Л.И. Гомеопатические лекарственные средства, раз-
решенные в Российской Федерации для применения в здравоохранении, ветеринарии и косме-
тике. — М.: Изд-во МГУ, 2001.
146
Таблица 7.1
Гомеопатические ЛС неорганической природы,
разрешенные в Российской Федерации для применения в здравоохранении
Русское название Латинское название Химическая формула
Азотная кислота Азотнокислое серебро, ляпис альбум Азотнокислый висмут Алюминия силикат, белая глина Алюминия хлорид Аммония ацетат Аммония ванадат Аммония карбонат Арсентрийодид, йодид мышьяка, йодистый мышьяк Бария йодид, йодид бария Белая окись мышьяка, мышьяк белый, мышьяковистый ангидрид Бромистый аммоний, аммония бромид Венецианская бура Вулканический пепел Глинозем, окись алюминия Графит Двуйодистая ртуть Двухлористая ртуть Железа йодид, йодистое железо Железо восстановленное, металлическое Зола костная Зола растительная Известковая серная печень Йод Йодид калия Йодистая известь, кальция йодид Йодистое золото, «золотой» йод (степень окисления золота не указана) Acidum nitricum Argentum nitricum, Lapis album Bismuthum nitricum Alumina silicata (Bolus alba) Aluminium chloridum Ammonium aceticum Ammonium vanadium Ammonium carbonicum Arsenicum iodatum Barium iodatum Arsenicum album Ammonium bromatum Borax Alumina Graphites Mercurius biiodatus (hydrargirum diiodatum) Hydrargirum bichloratum Ferrum iodatum Ferrum metallicum Cinis ossis Cinis vegetabilis Hepar Sulfuris lodum Kalium iodatum Calcium iodatum Aurum iodatum HNO3 AgNO3 Bi(NO3)3 A14[Si4O10](OH)8 A1C13 CH3COONH4 nh4vo3 (NH4)2CO3 Asl3 Bal 2 As2O3 NH4Br Na2B4O7- 10H2O Минеральные (неорганические) остатки A12O3 С Hgl2 HgCl2 Fel2 Fe Минеральные остатки To же CaS ь KI Cal2 Aul
147
Продолжение табл. 7.1
Русское название Латинское название Химическая формула
Кадмий Кадмия бромид Калия бромид Калия дихромат Каломель, однохлористая ртуть Каустическая сода Киноварь красный, сульфид ртути красный, красная серная ртуть Кислота борная Кислота бромистоводородная Кислота кремниевая водная Кислота молибденовая Кислота мышьяковистая Кислота сернистая Кислота синильная Кислота фтористоводородная Кислота хлористоводородная Кремневая кислота, кремнезем Лития карбонат Магния фосфат, двуосновная фосфорнокислая магнезия Марганец Марганца фосфат Меди ацетат Меди сульфат Медь металлическая Металлический никель Мышьяка сульфид Натрия карбонат Натрия нитрат Натрия сульфат Олово металлическое Палладий металлический Платина металлическая Растительный уголь Рвотный камень Ртуть двуйодистая Cadmium metallicum Cadmium bromatum Kalium bromatum Kalium bichromicum Hydrargirum chloratum (mercurius dulcis) Causticum hanemani Cinnabaris (Hydrargirum sulfuratum rubrum) Acidum boricum Acidum hydrobromicum Acidum silicicum Acidum molybdaenicum Acidum arsenicosum Acidum sulfurosum Acidum hydrocyanicum Acidum hydrofluoricum Acidum hydrochloricum Silicea Litium carbonicum Magnesium phosphoricum Manganum Manganum phosphoricum Cuprum aceticum Cuprum sulfuricum Cuprum metallicum Niccolum metallicum Arsenicum sulfuratum flavum Natrium carbonicum Natrium nitricum Natricum sulfuricum Stannum Palladium Platinum metallicum Carbo vegetabilis Tartarus stibiatus Mercurius biiodatus Cd CdBr2 KBr К2СГ2О7 Hg2ci2 NaOH HgS H3BO3 HBr H4SiO4 H2MO4 HAsO2 H2SO3 HCN HF HC1 SiO2 Li2CO3 Mg(H2PO4)2 Mn Mn3(PO4)2 Cu(CH3COO)2 CuSO4 Cu Ni As2S3 Na2CO3 NaNO3 Na2SO4 Sn Pd Pt C K(SbO)C4H4O6x x 0,5H2O Hgl2
148
Продолжение табл. 7.1
Русское название Латинское название Химическая формула
Свинец Plumbum metallicum Pb
Свинца ацетат Plumbum aceticum Pb(CH3COO)2
Селен аморфный Selenium Se
Сера Sulfur S
Серебро металлическое Argentum Ag
Серная кислота Acidum sulfuricum H2SO4
Соединение азотнокислого амида Mercurius solibilis HgNH2(NO3) x
ртути с металлической ртутью и закисью ртути, черная закись ртути Hanemani xHg2OHg
Солянокислый барий Barium chloratum BaCl2
Стронция карбонат Strontium carbonicum SrCO3
Сульфат железа, сернокислое железо Ferrum sulfuricum Fe2(SO4)3
Сурьмы(Ш) сульфид Stibium sulfuratum (antimonium crudum) Sb2S3
Таллия сульфат Thallium sulfuricum T12SO4
Углекислая известь Calcium carbonicum CaCOj
Углекислый барий, барий углекислый Barium carbonicum BaCOj
Углекислый калий, поташ Kalium carbonicum K2co3
Углекислый литий Lithium carbonicum Li2CO3
Уголь древесный Carbo vegetabilis C
Уксуснокислый марганец Manganum aceticum Mn(CH3COO)2
Фосфат калия Kalium phosphoricum K3PO4
Фосфат кальция Calcium phosphoricum Ca3(PO4)2
Фосфор Phosphorus P
Фосфорная кислота Acidum phosphoricum H3PO4
Фосфорное железо, фосфат железа Ferrum phosphoricum FePO4
Фтористый кальций, плавиковый шпат Calcium fluoratum CaF2
Хлорид сурьмы Antimonium chloridum SbCl3
Хлористый аммоний, нашатырь, аммония хлорид Ammonium muriaticum NH4C1
Хрома(Ш) хлорид Chromium chloratum CrCl3
Хрома(У1) оксид Acidum chromicum CrO3
Церий металлический Cerium metallicum Ce
Церия оксалат (степень окисления церия не указана) Cerium oxalicum CeC2O4
Цианистая ртуть Mercurius cyanatus (hydrargirum cyanatum) Hg(CN)2
149
Окончание табл. 7.1
Русское название Латинское название Химическая формула
Цинк металлический Черная сернистая сурьма, трехсернистая сурьма Zincum metallicum Stibium sulfuratum nigrum (antimonium crudum) Zn Sb2S3
Кратность разведения
Рис. 7.1. Периодический характер
кривых «доза—ответ» при различных
разведениях гомеопатического ЛС
Большой объем экспериментального
материала, накопленный разными автора-
ми по биологическому действию низких
концентраций химических веществ* и, са-
мое главное, по периодическому характе-
ру «доза—ответ» (рис. 7.1), не позволяет
сомневаться в действенности гомеопати-
ческого метода лечения.
Приведенные положения «за» и «про-
тив» неорганических гомеопатических ле-
карственных средств имеют и медико-эко-
логическое значение, так как пациенты в
зависимости от места и условий прожива-
ния получают с питьевой водой, пищей,
морскими и терратогенными аэрозолями малые дозы химических веществ,
которые соответствуют гомеопатическим дозам.
* Готовский Ю.В., Перов Ю. Ф. Особенности биологического действия физических факторов
малых и сверхмалых интенсивностей и доз. — М.: ИМЕДИС, 2000.
РАЗДЕЛ III
ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
В настоящее время число зарегистрированных ЛС достигло более 16 тыс.
наименований. Преимущественно это ЛС органической природы.
Для получения ЛВ с заданными свойствами на первом этапе необходимо
проведение анализа теоретических и экспериментальных сведений о взаимно
однозначных соответствиях между химическим строением и биологической
активностью веществ данного химического класса. Направленный синтез ЛВ с
необходимой фармакологической активностью предполагает введение опреде-
ленных функциональных групп в базовую структуру вещества.
Настоящий раздел учебника посвящен вопросам получения и контроля ка-
чества ЛС органической природы. Следует обратить внимание на то, что хи-
мические механизмы, лежащие в основе определения подлинности и количе-
ственного анализа, с одной стороны, биологической активности, с другой сто-
роны, как правило, идентичны. Это связано с влиянием отдельных функцио-
нальных групп на проявление лекарственным веществом тех или иных свойств,
в том числе кислотно-основных и окислительно-восстановительных.
Глава 8
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
И ОСОБЕННОСТИ ИХ АНАЛИЗА
8.1. Классификация
Для исследования, контроля качества и применения органических ЛС боль-
шое значение имеет их рациональная классификация.
При фармакологической или нозологической классификации ЛС (см. разд. I)
в одну группу объединяют различные по химическому строению вещества.
В настоящее время в основу классификации органических ЛС в фармацев-
тической химии положена их принадлежность к тому или иному химическому
классу. С учетом строения углеродного скелета ЛВ делят на три класса:
ациклические соединения, молекулы которых состоят из открытой, прямой
или разветвленной цепи атомов углерода;
карбоциклические соединения, в молекуле которых находится одно или не-
сколько замкнутых колец (циклов) атомов углерода;
гетероциклические соединения, в молекуле которых кольцо содержит не
только атомы углерода, но и атомы других элементов (например, S, N, О).
151
Каждый из этих классов включает соединения с теми или иными функцио-
нальными группами, а значит, и общими химическими свойствами.
Класс ациклических соединений объединяет: углеводороды (предельные и не-
предельные); галогенпроизводные углеводородов; спирты; альдегиды и кето-
ны; карбоновые кислоты и их производные; эфиры, простые и сложные и др.
Карбоциклические соединения включают две основные группы: 1) циклоалка-
ны; 2) ароматические соединения (арены).
Каждая из этих групп имеет подгруппы. Например, ароматические соеди-
нения включают подгруппы фенолов, кислот и их эфиров, аминопроизводных
и т.д.
Гетероциклические соединения представлены разнообразными группами ЛС.
Например, ЛС фурана, имидазола, пиридина, пурина, индола, изоаллоксази-
на и др.
Как и всякая другая, рассматриваемая классификация несовершенна. На-
пример, ЛС с антигистаминным действием дифенилгидрамин (димедрол)
с6н5^
С6н5/
сно^^
]<
сн3
сн3
в курсе фармацевтической химии может быть отнесено к группе ЛС — про-
стых эфиров. Но, как видно из приведенной структуры, димедрол может рас-
сматриваться и как производное диариламиноалкилметана (проявляет разно-
образные фармакологические эффекты), и как производное аминоалканола
(аналог нейромедиатора ацетилхолина).
Принадлежность ЛВ к тому или иному химическому классу обусловливает
их различную фармакологическую активность.
Как отмечалось ранее (см. разд. I), отдельные структурные (функциональ-
ные) группы, входящие в молекулу ЛВ, определяют его физико-химические
характеристики (см. рис. 2.2). Подобно неорганическим ЛВ вещества органи-
ческой природы проявляют активность в зависимости:
от растворимости, определяемой кислотно-основными свойствами в поляр-
ных и неполярных растворителях;
окислительно-восстановительного потенциала, позволяющего оценить реак-
ционную способность (устойчивость) молекулы лекарственного вещества с окис-
лителями и восстановителями в отдельных камерах биологических систем.
Кислотно-основные свойства могут быть оценены по значениям константы
кислотной (основной) ионизации (закон действующих масс) и степенью гид-
рофильности или липофильности (константа распределения Нернста). Напри-
мер, известно, что бензол (рКа = 37,0) практически нерастворим в воде, но
растворим в липидах. При введении в молекулу бензола карбоксильной груп-
пы растворимость образующейся бензойной кислоты (рКа = 4,7) в воде значи-
тельно возрастает. И как следствие, увеличивается способность участвовать в
химических превращениях в полярных средах организма.
Окислительно-восстановительные свойства оцениваются по значению стан-
дартного окислительно-восстановительного потенциала Е° (или связанной с
ним энергией Гиббса Д(7’). Соответствие этих характеристик аналогичным фак-
торам жидких биосред может быть охарактеризовано на основании «Е— pH»
152
(или «AG—pH») диаграмм крови, лимфы, цитоплазмы и других биосистем, что
уже обсуждалось при изучении ЛВ неорганической природы. Если области
устойчивости (существования) ЛВ и биологической среды совпадают (Е, pH),
то можно предполагать проявление биологической (терапевтической) актив-
ности вещества.
Следующий этап оценки биологической активности заключается в рас-
смотрении пространственного соответствия при лиганд-рецепторном (L—R)
взаимодействии: L + R —► L-R, где лиганд L — молекула ЛВ, рецептор R —
активный центр биомолекулы в организме, с которым взаимодействует молеку-
ла ЛВ.
Примеры, представленные ниже, демонстрируют, как структура молекулы
органического вещества влияет на его биологическую активность. Так, нена-
сыщенные соединения обычно значительно активнее насыщенных. Это отно-
сится в одинаковой мере к ациклическим и циклическим соединениям. На-
пример, снотворные свойства трихлорэтилена более выражены, чем у 1,1,2-
трихлорэтана:
С1
С1
С=С
^С1
Ск _С1
н^с-с-н
сг н
Трихлорэтилен
1,1,2-Трихлорэтан
Терапевтическое действие ЛС может изменяться с введением заместителей.
Значительное влияние на физиологическую активность ЛВ оказывает вве-
дение в его молекулу атомов галогенов. Например, метан не проявляет нар-
котического действия. Напротив, хлорпроизводные: метилхлорид СН3С1, хло-
роформ СНС13, этилхлорид СН3СН2С1 обладают наркотическими свойства-
ми. Хлораль обладает более сильным гипнотическим действием, чем уксусный
альдегид:
С13С-С^
н
Хлораль
н3с-с<
н
Ацетальдегид
Введение в молекулу углеводорода гидроксильной группы также приводит
усилению биологической активности ЛВ.
С увеличением числа гидроксильных групп наркотическое действие алифа-
тических спиртов снижается. Например, глицерин (пропан-1,2,3-триол) в от-
личие от этанола наркотическими свойствами не обладает. Это объясняется
большей растворимостью полигидроксильных соединений в воде и уменьше-
нием их растворимости в липидах. Поэтому многоатомные спирты не способ-
ны проникать в богатые липидами нервные клетки и не проявляют наркоти-
ческого эффекта.
Введение гидроксильной группы в бензольное кольцо приводит к появле-
нию антисептических свойств, которые, например, у двухатомного фенола ре-
зорцина проявляются значительно больше, чем у одноатомного фенола.
Антисептическое действие фенолов усиливается введением в ядро атомов
брома. Так, у трибромфенола эти свойства более выражены, чем у фенола или
резорцина:
153
он
Фенол Резорцин 2,4,6-Трибромфенол
Введенная в молекулу ароматического соединения карбоксильная группа
—СООН, снижает токсичность за счет увеличения его гидрофильности. На-
пример, натриевая соль салициловой кислоты менее токсична, чем фенол:
ОН
Фенол
а ОН
COONa
Салицилат натрия
Функциональные группы, содержащие азот, усиливают действие веществ
на различные отделы нервной системы. Присутствие в молекуле аминогруппы
резко повышает токсичность ЛВ. Вторичные амины, как правило, более ак-
тивны, чем третичные, но менее активны, чем первичные.
Сложные эфиры азотной кислоты, например нитроглицерин, подвергаются
превращениям, в результате которых образуется NO, оксид азота(П), который
оказывает сосудорасширяющее действие.
Значительно меньше изучен вопрос о направленности и силе действия при
комбинации двух и более заместителей в одной молекуле органического со-
единения. На примере ряда гетероциклических соединений установлено, что
фармакологический эффект зависит от ориентации различных заместителей.
Большое значение имеет изучение связи между фармакологической актив-
ностью и изомерией молекул органических соединений. Например, двухатом-
ные фенолы отличаются по своей токсичности. Наименее токсичен мета-изо-
мер резорцин.
Биологическое действие зависит также от цис-транс-изомерии и трео-эритро-
изомерии. Нередко наблюдаются одновременное влияние различных типов изо-
мерии на фармакологический эффект. Так, антибиотик левомицетин
II
й—. н hn-c-chci2
o2n—< У^с—с-сн2он
х—7 он н
представляет собой Л-(-)-7прео-1-л-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропан-
диол-1,3. Его эритро-формы являются токсичными веществами, a L-(+)-mpeo-
изомер (правовращающий антипод левомицетина) — физиологически неакти-
вен (см. гл. 1, 3, разд. II).
154
8.2. Анализ
Природа органических соединений обусловливает особенности их анализа.
Прокаливание. ЛВ органической природы при прокаливании обычно пла-
вятся, обугливаются, сгорают без остатка. ЛВ неорганической природы, на-
против, не горят, не обугливаются, хотя при прокаливании можно наблюдать
некоторые изменения: кристаллические вещества плавятся; расплав может
кипеть, выделяя пары воды (кристаллогидраты и некоторые гигроскопичные
вещества). Неорганическое вещество может при нагревании менять окраску.
Например, ZnO и BiONO3 желтеют при прокаливании. Напротив, оксиды ще-
лочно-земельных металлов и их сульфаты окраску не изменяют.
Лекарственные вещества смешанной природы, например, соли органиче-
ских кислот и щелочных или щелочно-земельных металлов (натрия бензоат,
кальция глюконат, аскорбат железа) обугливаются и их органическая часть
сгорает.
Определение pH водного раствора. Большинство ЛВ органической приро-
ды — неэлектролиты, которые мало растворимы в воде. Исключение составля-
ют соли органических кислот и оснований (например, кальция глюконат, на-
трия бензоат, натрия салицилат, соли различных азотсодержащих соединений),
растворы которых в воде имеют то или иное значение pH.
Определение природы функциональных групп. Большинство ЛВ являются
полифункциональными соединениями (реакции на различные функциональ-
ные группы приведены в ГФ XI в разделе «Общие реакции на подлинность»).
Например, в молекуле прокаина (новокаина) одновременно присутствуют
аминогруппы, сложноэфирная группа, ароматическое кольцо.
Определение природы гетероатома. Многие органические соединения со-
держат гетероатомы — серу, азот, фосфор или галогены. При анализе эти эле-
менты переводят в ионную форму и затем устанавливают природу гетероатома.
В зависимости от строения ЛВ прочность связи углерода с галогеном или дру-
гим гетероатомом различна. Так при нагревании в присутствии концентриро-
ванной серной кислоты разрыв связи облегчается в ряду «С—F, С—Cl, С—Вг,
С—I» в связи с уменьшением ее прочности.
Природу гетероатома выясняют с помощью следующих качественных
реакций:
хлоропроизводные органические соединения дают положительную пробу
Белыптейна: вещество на медной проволоке помещают в пламя горелки, пла-
мя окрашивается в зеленый цвет;
при нагревании некоторые органические соединения йода, например йодо-
форм, выделяют фиолетовые пары йода;
при нагревании спиртового раствора некоторых соединений йода с раство-
ром нитрата серебра AgNO3 образуется желтый осадок серебра йодида:
25 °C, С,Н5ОН
СШ3 + 3AgNO3 + 2Н2О-------3AgU + 3HNO3 + НСООН
галогенопроизводные углеводородов (например, хлороформ, левомицетин)
нагревают со щелочью и после гидролиза определяют галогенид-ион в водном
растворе. Для переведения ковалентно связанного галогена в ионную форму
используют различные методы минерализации:
155
окислительные методы', сжигание в колбе с кислородом; «сухая» минерали-
зация в щелочном окислительном расплаве — смеси натрия карбоната и калия
нитрата; «влажная» минерализация в концентрированных серной и азотной
кислотах (или других кислотах-окислителях), в растворах пероксида водорода
и калия перманганата. Более эффективна минерализация при нагревании в
тефлоновых реакторах, помещенных в автоклавы или печь СВЧ;
восстановительные методы', перевод в ионную форму под действием цинка
в кислой или щелочной среде (восстановитель — выделяющийся атомарный
водород).
Определение относительной молекулярной массы. Для установления истин-
ной брутго-формулы исследуемого вещества необходимо определить относи-
тельную молекулярную массу. В зависимости от свойств вещества для ее уста-
новления используют такие физические методы, как эбулиоскопический, криос-
копический, изотермической дистилляции, газометрический.
Определение физико-химических характеристик. Для предварительного за-
ключения о природе ЛВ проводят определение температуры плавления. Для ха-
рактеристики чистоты жидких веществ служат температура плавления, кипе-
ния, плотность и показатель преломления. Для идентификации масел и жиров
характерны такие химические характеристики, как кислотное число, число омы-
ления, йодное число.
Общие испытания ЛВ с помощью реакций образования красителей. Для ис-
пытаний подлинности ЛС в зависимости от природы функциональных групп в
молекулах ЛВ используют общие реакции. Например, возможно проведение
анализа ЛВ органической природы с помощью реакций образования краси-
телей.
Для того чтобы соединение было окрашенным, энергия возбуждения его
молекулы ДЕ = Е' - Е° (где Е° и Е' — энергия молекулы соответственно в
основном и возбужденном состояниях) должна находиться в пределах 158 —
300 кДж/моль. Для соединений с сопряженными двойными связями, у кото-
рых л-электроны делокализованы, энергия возбуждения соответствует погло-
щению в видимой части спектра.
Цвет образующегося продукта обусловлен присутствием в его молекуле хро-
мофорной системы — достаточно развитой открытой или замкнутой системы
сопряженных кратных связей и электронодонорных и (или) электроноакцеп-
торных заместителей. В соответствии с типом хромофора (группы, ответствен-
ной за создание сопряженной системы) все используемые в химико-фармацев-
тическом анализе красители можно классифицировать следующим образом:
арилметановые или ауриновые красители — производные диарил- и триарил-
метанов:
азокрасители (содержат азогруппу — N=N—);
156
азометиновые красители (содержат одну или несколько азометиновых групп
= C=N—, входящих в систему сопряженных двойных связей);
индофеноловые красители — группа хинониминовых красителей — 4'-гидро-
ксипроизводных N-фенилхинонимина:
Образование красителей может рассматриваться как один из возможных
способов определения структуры ЛВ. Так, для идентификации ароматических
аминов и фенолов используется реакция образования азокрасителя по реак-
ции азосочетания с солями диазония.
Соли арилдиазония могут быть получены при взаимодействии первичных
аминов с азотистой кислотой (реакция диазотирования):
NH2 + NaNO2
НС1, О ”С
Почти все соли диазония бесцветны или окрашены в светло-желтый цвет.
Ароматические амины, содержащие электроноакцепторные заместители (за-
местители второго рода —NO2, —SO3H, —СНО, —СООН), особенно в орто-
или лоро-положении, диазотируются легче, чем незамещенные, и дают более
прочные соли диазония. Таким образом, прочность соли диазония увеличива-
ется с ростом электроноакцепторных свойств ароматического ядра и ослабле-
нием прочности связи между азотом и водородом в аминогруппе. Этому спо-
собствует также понижение температуры. Напротив, в случае электронодонор-
ных заместителей (заместителей первого рода) или алифатического радикала
прочность диазосоединения снижается.
Реакцию азосочетания с фенолами обычно проводят в карбонатно-щелоч-
ных (pH 9—10), а с аминами — в слабокислых или нейтральных растворах:
где R = NO2, SO3H, СНО, СООН и др; Rj = NR2, ОН.
При pH >10 реакция азосочетания не протекает, так как соль диазония
переходит в соль диазогидрата (диазотат):
157
Сочетание соли диазония с фенолами или третичными аминами протекает
в лоро-положении к гидроксильной или аминогруппе. Если лара-положение
занято, то азосочетание происходит в орто-положении. Это связано с ориен-
тирующим влиянием амино- и гидроксигрупп (ориентанты первого рода) в
фенолах и аминах. Л В (предварительно продиазотированные), содержащие
первичную аминогруппу, могут играть роль диазокомпонентов.
Рассмотрим образование азокрасителя на примере теофиллина (производ-
ное пурина). После щелочного гидролиза (при нагревании в 30 % растворе
гидроксида натрия), способствующего разрыву пиримидинового цикла и обра-
зованию производного имидазола (теофилидина), происходит сочетание с со-
лями диазония и образуется азокраситель красного цвета:
Для отличия феназона (антипирина) от других препаратов, производных
пиразола, ГФ рекомендует проводить реакцию образования азокрасителя с ис-
пользованием а-нафтиламина:
Реакция образования азометиновых красителей протекает при взаимодей-
ствии ароматического альдегида с ароматическим амином, диамином или гид-
разином при нагревании в водной среде:
Азометиновые соединения, или основания Шиффа, применяют для иден-
тификации альдегидов и первичных аминов. Продукты взаимодействия окра-
шены в желтый или оранжевый цвет.
158
Образование арилметановых (ауриновых) красителей используют при иден-
тификации различных ЛВ. Красители этой группы образуются при конденса-
ции ароматических альдегидов или формальдегида с ароматическими аминами
и фенолами:
Ауриновые красители содержат вместо аминогруппы гидроксигруппы. Они
образуются, например, при нагревании фенолов с хлороформом в присутствии
гидроксида натрия. Фенол образует краситель желтого цвета, тимол — желто-
го, изменяющей окраску на фиолетовую, и резорцин — красного. Сначала
образуются гидроксиальдегиды:
2-Гидроксибензаль- 4-Гидроксибензалвдегид
дегид (салициловый
альдегид)
Далее протекает электрофильное замещение в молекуле фенола и образова-
ние ауринового красителя:
Получение индофеноловых красителей лежит в основе определения фенолов
и лрро-аминофенолов. Красители этого типа образуются при взаимодействии
лоро-нитрозофенолов с фенолами (нитрозный способ) и при совместном окис-
лении (K2Cr2O7, NaClO и др.) в кислой среде фенолов и лрро-аминофенолов
(окислительный способ):
159
Индофенолы обратимо меняют окраску при изменении pH среды:
Щелочная среда
(синий цвет)
Кислая среда
(красный цвет)
Общие испытания на основании кислотно-основных свойств лекарственных
веществ. Кислотно-основные свойства ЛВ используют при определении их
подлинности или количественном анализе в водных и неводных средах.
В качестве примера рассмотрим кислотно-основные свойства лекарствен-
ных веществ групп пурина и пиразолона.
Кофеин (1,3,7-триметилксантин) — слабое основание: электронная плот-
ность на атомах азота увеличена за счет электронодонорных свойств метиль-
ных групп:
I
СН3
Теобромин (3,7-диметилксантин) — амфолит: NH-кислота, рКа = 9,9; основ-
ные свойства N9 более выражены по сравнению с теофиллином (см. ниже),
что объясняется присутствием электронодонорной метильной группы у N7:
Теофиллин (1,3-диметилксантин) — также проявляет амфотерные свойства:
более сильная, чем теобромин, NH-кислота, рКа = 8,8. Основные свойства N9
меньше выражены по сравнению с теобромином, что объясняется нахождени-
ем обеих электронодонорных метильных групп в пиримидиновом кольце, а
следовательно, более низкой электронной плотностью на N9:
160
о
Аминофеназон (амидопирин) (1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразо-
лон-5) — слабое основание вследствие электронодонорных свойств метильных
групп и увеличения электронной плотности на азоте:
Фенилбутазон (бутадиен) (1,2-дифенил-4-бутил-пиразолидиндион-3,5) — СН-
кислота. Основные свойства атомов азота N1 и N2 ослаблены за счет сопряже-
ния с С6Н5-радикалами:
С4Н9
Н-С------р=О
О N С6Н5
СбН5
Феназон (антипирин) (1-фенил-2,3-ДИметил-пиразолон-5) — амфотерное со-
единение: кислотные свойства проявляются за счет СН-кислотной и N-ochob-
ной групп:
н -|-СНз
О N СН3
сбн5
К фармакопейным методам количественного определения ЛС органичес-
кой природы относится титрование в неводных растворителях. В водных сре-
дах возможно количественное определение только тех ЛВ, рКа которых нахо-
дится в области pH, характерной для водных растворов. Многие органические
вещества являются чрезвычайно слабыми кислотами или основаниями, и их
количественное определение титрованием в водной среде невозможно. В этом
случае используют титрование в неводных средах (растворителях).
В основе процессов, связанных с количественным определением ЛВ путем
неводного титрования, лежит протолитическая теория Бренстеда—Лоури. Со-
гласно этой теории, кислоты в зависимости от свойств компонента, участвую-
щего в кислотно-основном взаимодействии, ведут себя как доноры или акцеп-
торы протона. Например, при взаимодействии безводной уксусной кислоты с
безводной азотной карбоновая кислота СН3СООН действует как основание, а
азотная кислота HNO3 — как кислота:
6 Глущенко
161
СНзСООН + HNO3 5=t CH3COOH2 + NO3
В свою очередь, даже такая сильная кислота, как азотная, по отношению к
еще более сильной хлорной кислоте ведет себя как основание:
HNO3 + нсю4 h2no3+ + сю;
Наглядным примером зависимости свойства вещества от природы партнера
является поведение аминокислот, которые в щелочной среде ведут себя как
кислоты, в кислой среде — как основания, а при pH = pl(pl — изоэлектриче-
ская точка) — нейтральны и проявляют свойства амфолитов.
Растворители делят на два класса: амфипротонные (самоионизирующиеся)
и апротонные (не способные к самоионизации) (табл. 8.1).
Вещества, способные легко присоединять протоны, называют протофиль-
ными, они являются основаниями. Если такие вещества служат растворителя-
ми, то их называют протофильными растворителями (жидкий аммиак, амины,
пиридин). Чем сильнее выражена протофильность растворителя, тем большее
число веществ, растворенных в нем, ведут себя как кислоты, тем отчетливее
проявляется различие в их силе.
Соединения, способные отдавать протоны, называются протогенными и
являются кислотами (серная, азотная, уксусная кислоты). Если они являются
растворителями, то их называют протогенными растворителями. Чем легче мо-
лекулы растворителя отдают протоны, тем большее число веществ в этом рас-
творителе проявляет основные свойства.
Апротонные растворители — вещества, не проявляющие кислотных и ос-
новных свойств либо проявляющие их очень слабо. Они не способны отдавать
или принимать протоны. К таким растворителям относится бензол и боль-
шинство углеводородов.
Хотя деление растворителей на протолитические и апротонные общепри-
нято, известные в настоящее время экспериментальные данные, полученные в
частности при исследовании ЛВ, свидетельствуют о том, что понятие апротон-
ность весьма условно. Например, многие углеводороды, считающиеся инерт-
ными апротонными растворителями, являются не только донорами протонов
Таблица 8.1
Классификация растворителей по кислотно-основным свойствам
Тип растворителя Свойства
Кислотные Основные Амфотерные (нейтральные)
Амфипротонный H2SO4, нсоон, СНзСООН, сн3сн2соон, С6Н5ОН, СНС13 NH3, c4h9nh2, h2nch2nh2, HCONH2 H2O, CH3OH, CH3CH2OH, НОСН2СН2ОН, НОСН2СН2ОСН3
Апротонный CH3NO2, ch3ch2no2 C5H5N, HCON(CH3)2, CH3SOCH3, (C6H5)2O, CH3COCH3, CH3CN,C6H5NO2, CH3COOCH2CH3 С6Н14, CgHg, cs2
162
(—СН-кислотами), но и Н-акцепторами (бензол в ряде случаев выступает как
основание).
Рассмотрим примеры определения ЛВ в неводных растворителях. Как уже
отмечалось выше, аминофеназон (амидопирин) — очень слабое основание,
поэтому количественное определение его в водном растворе невозможно. Его
основные свойства значительно возрастают в ледяной уксусной кислоте. В ка-
честве титрующего агента используют хлорную кислоту. Механизм превраще-
ний может быть представлен следующим образом:
1) молекула аминофеназона (амидопирина) протонируется с образованием
ацетат-иона:
Н3С\
Н3С'
=рСН3
N СН3
С6Н5
+ СН3СОО
2) в безводной уксусной кислоте при добавлении титранта устанавливается
равновесие:
нсю4 + сн3соон сю; + сн3соон;
3) происходит регенерация растворителя при титровании:
сн3соон; + СН3СОО’ 5* 2СН3СООН
4) образуется соль:
Н3С^
Н3С"
N I-----:|-СН3
О N СН3
С6Н5
+ сю; —►
н3с^ +
^N-
н.
о
с6н5
сю;
Перхлорат амидопирина
Количественное определение барбитала — слабой ОН-кислоты — проводят
в неводном растворителе основной природы — диметилформамиде (ДМФ).
В качестве титранта используют раствор NaOH в метаноле. При растворении
барбитала в ДМФ устанавливается равновесие:
Гидроксид натрия диссоциирует в метаноле:
NaOH — Na+ + ОН’
163
При добавлении титранта регенерируется растворитель:
(CH3)2NHCOH + ОН" -* (CH3)2NHCOH + Н2О
и образуется соль:
О О
Физико-химические методы. Для исследования, анализа, скрининга ЛВ орга-
нической природы все чаще применяются следующие методы:
ИК-спектрометрия, которая позволяет идентифицировать ЛВ по характе-
ристическим частотам;
спектрофотометрия для прозрачных бесцветных растворов в ультрафиоле-
товой части спектра (200 — 400 нм), для окрашенных растворов — в видимой
части спектра;
высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и другие виды
хроматографии;
масс-спектрометрия в сочетании с хроматографией (хроматомасс-спектро-
метрия);
спектроскопия ядерно-магнитного резонанса, электронного парамагнитно-
го резонанса;
рамановская спектроскопия;
электрохимические методы (вольтамперометрия, амперометрия, кулономет-
рия).
Глава 9
АЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
В соответствии с химической классификацией к ациклическим (алифати-
ческим) ЛС относятся соединения с неразветвленной и разветвленной цепью
атомов углерода, содержащие функциональные группы.
9.1. Спирты
Спиртами называются производные углеводородов, содержащие одну или
несколько гидроксильных групп. В зависимости от числа гидроксильных групп
спирты бывают одно- или многоатомные. Двухатомные спирты называют дио-
лами или гликолами. Трехатомные спирты носят название триолы или глице-
рины.
Спиртами алхимики называли летучие вещества (от лат. spiritus — дух). Вин-
ным спиртом был назван летучий продукт, выделяющийся при получении вина.
Винный спирт был выделен при получении вина в средние века, но его состав
был установлен только в IX в.
В зависимости от того, при каком атоме углерода, первичном, вторичном
или третичном, находятся гидроксильные группы, различают первичные, вто-
ричные и третичные спирты:
R—СН2—ОН
Первичный спирт
R-CH-R
I
ОН
Вторичный спирт
R
R-Jc-OH
R
Третичный спирт
Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода оказывает влия-
ние на физические, химические и фармакологические свойства вещества. Так,
гидроксильная группа повышает растворимость вещества в воде. Действитель-
но, спирты, особенно низшие, хорошо растворяются в воде. С увеличением
длины углеродной цепи растворимость уменьшается. Как правило, вторичные
спирты более растворимы, чем первичные, а третичные — более растворимы,
чем вторичные. Закономерно изменяется и температура кипения спиртов: она
возрастает от первичных спиртов к третичным. Температуры кипения много-
атомных спиртов выше за счет увеличения числа межмолекулярных водород-
ных связей.
Низшие спирты не поглощают в УФ-части спектра и используются в спек-
трофотометрии как растворители.
Химические свойства спиртов определяются их функциональной группой —
гидроксильной группой —ОН. Спирты являются слабыми ОН-кислотами.
Поэтому щелочные металлы вытесняют из спиртов водород:
165
2R-0H + 2Na -* 2R-0Na + H2T
Алкоголят
натрия
Образующиеся алкоголяты легко гидролизуются:
R-ONa + Н2О — ROH + NaOH
С увеличением числа ОН-групп кислотные свойства спиртов возрастают,
что связано с высокой электроотрицательностью кислорода и ослаблением
О—Н-связи соседнего гидроксила в помолах.
Спирты при нагревании в присутствии концентрированной серной кисло-
ты или А120з могут вступать в реакцию внутримолекулярной дегидратации.
А12О3, 300-400 °с
СН3СН2СН2ОН -... _но------- СН3СН=СН2
В более мягких условиях (температура 170 °C, каталитические количества
H2SO4) образуются простые эфиры:
H2SO4; 170’С
2СН3СН2СН2ОН — "jq » сн3сн2сн2осн2сн2сн3
При взаимодействии спиртов с карбоновыми кислотами (лучше в присут-
ствии следов сильных минеральных кислот) получаются сложные эфиры.
ROH + R'COOH R'COOR + Н2О
Реакция образования сложных эфиров носит название реакции этерифика-
ции-. вода в присутствии кислот или щелочей разлагает сложные эфиры с обра-
зованием исходных веществ — кислоты и спирта. Эта реакция обратима.
Первичные и вторичные спирты легко окисляются, причем при окислении
первичных спиртов образуются альдегиды, которые окисляются в карбоновые
кислоты:
[О]
RCH2OH—-R-cC
Н
Вторичные спирты окисляются до кетонов:
О
, 1°1 И
R-CH(OH)—R —- R-C-R + Н2О
Для окисления применяют соединения марганца(ГУ), марГанца(УП), хро-
ма(У1).
Третичные спирты окисляются с большим трудом.
Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода придает соедине-
нию сладкий вкус. Это свойство особенно выражено у спиртов с большим
числом гидроксильных групп. Например, этиловый спирт С2Н5ОН не имеет
сладкого вкуса, глицерин (трехатомный спирт) имеет сладковатый вкус, ман-
нит (шестиатомный спирт) близок по сладости к сахарам.
Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода значительно по-
вышает его физиологическую активность (в данном случае наркотические свой-
ства вещества), но увеличение числа гидроксильных групп ведет к уменыпе-
166
нию активности. Например, в отличие от этилового спирта этиленгликоль,
глицерин и маннит практически не имеют наркотических свойств.
Кроме того, на физиологическую активность спиртов оказывают влияние
следующие факторы:
длина углеродной цепи — физиологическое действие и токсичность нормаль-
ных первичных спиртов возрастают с удлинением углеродной цепи до 6 —
8 атомов, а затем уменьшаются;
разветвление углеродной цепи — физиологическая активность спиртов уси-
ливается с разветвлением углеродной цепи. Например, изобутиловый спирт
более активен, чем нормальный бутиловый;
положение гидроксильной группы в молекуле — вторичные спирты оказывают
более сильное наркотическое действие, чем первичные спирты, а третичные, в
свою очередь, более активны, чем вторичные. Например, изопропиловый спирт
почти в 2 раза активнее нормального пропилового;
наличие непредельной связи в молекуле: спирты, имеющие в молекуле непре-
дельные связи, обладают более сильными наркотическими свойствами; при
этом повышается токсичность спирта;
введение галогенов в молекулу спирта: физиологическое действие спиртов, име-
ющих в молекуле галогены, усиливается. Например, трибромэтанол СВг3СН2ОН
обладает гораздо большей активностью, чем этанол.
В медицинской и фармацевтической практике большое значение имеют од-
ноатомный спирт — этанол и трехатомный спирт — глицерин.
Спирт этиловый
Получение. Синтетический этиловый спирт получают парофазной или жидкофаз-
ной гидратацией этилена:
Значительное количество этилового спирта получают из отходов лесной промыш-
ленности, так называемый гидролизный спирт.
При получении спирта брожением пищевого сырья, содержащего крахмал зерно-
вых культур, картофеля, к нему добавляют солод — измельченные проросшие зерна
ячменя. Содержащийся в солоде фермент амилаза катализирует превращение крахмала
в мальтозу:
2(C6H10Os)„ + «НгО------► лС^НггОц
Далее под влиянием фермента мальтазы дрожжей дисахарид мальтоза превращает-
ся в глюкозу:
_ .. Мальтаза____
С12Н22О11 + Н2О----------* 2C6H12O6
Глюкоза под влиянием зимазы дрожжей дает конечные продукты брожения — спирт
и углекислый газ:
Зимаза .
С6Н12О6-------*- 2С2Н5ОН + 2СО2?
Для брожения наиболее благоприятна температура 25 — 30 °C.
Конец процесса брожения определяется по прекращению выделения углекислого
газа: при этом первоначально получается так называемая бражка, содержащая около
10—14% спирта. Бражку подвергают дробной перегонке. В результате первой пере-
167
гонки получается 70 % спирт. После его вторичной перегонки получают уже 95—96 %
спирт, называемый спиртом-сырцом. В нем содержатся различные побочные продук-
ты, образующиеся в процессе брожения — уксусный альдегид, смесь высших спиртов
и карбоновых кислот, называемая сивушными маслами, и небольшие количества гли-
церина и янтарной кислоты. Сивушные масла придают спирту неприятный запах и
образуются в спирте в результате действия дрожжей на белки исходных продуктов
брожения — плодов или зерен.
Спирт, предназначенный для медицинских целей, очищают в первую очередь от
сивушных масел, придающих ему токсичность. Фильтруют спирт через активирован-
ный уголь, который адсорбирует эту примесь. Полученный спирт подвергают дробной
перегонке (ректификация) в ректификационных аппаратах.
Промышленный спирт-ректификат крепостью 95 — 96 % этанола. Удалить при по-
мощи дробной перегонки последние 4—5 % воды из спирта не удается, так как этило-
вый спирт, кипящий при температуре 78,3 °C, образует с водой азеотропную смесь,
кипящую при температуре 78,15 °C.
Чтобы получить абсолютный спирт, азеотропную смесь надо освободить от воды
химическим способом. Впервые абсолютный спирт был получен нагреванием спирта
со свежепрокаленной негашеной известью СаО. На спирт она не действует, а реагиру-
ет с содержащейся в нем водой:
СаО + Н2О Са(ОН)2
Обработанный негашеной известью спирт отгоняют в приемник, соединенный с
трубкой, наполненной натронной известью.
Абсолютировать спирт можно с помощью безводного хлорида кальция или сульфа-
та меди. Для этого в склянку с притертой пробкой помещают прокаленную, т.е. обез-
воженную соль, например сульфат меди, затем приливают 95 % спирт из расчета 1 л
спирта на 500 г прокаленной соли и оставляют стоять смесь на 2 сут, перемешивая ее
время от времени. Постепенно кристаллы сульфата меди синеют, что связано с обра-
зованием кристаллогидрата:
CuSO4 + 5Н2О — CuSO4- 5Н2О
Затем спирт отгоняют в приемник, снабженный трубкой с натронной известью.
Можно также освободить спирт от воды, добавляя к водному спирту бензол и под-
вергая смесь перегонке. В этом случае сначала отгоняется азеотропная смесь бензола,
воды и спирта (ТКИ„ = 64,85°C).
Концентрация спирта выражается в массовых или объемных процентах (1 % об. = Г).
В фармацевтической практике концентрацию спирта выражают обычно в объемных
процентах (градусах).
Имеются следующие продажные сорта спирта: 1) спирт-сырец 93—95 %; этот спирт
недостаточно очищен от сивушных масел и альдегидов; 2) ректифицированный спирт,
95—96 %, очищенный и почти без примесей; 3) абсолютный спирт, 100 %, безводный;
4) денатурированный спирт-сырец очень ядовит и имеет неприятный запах. Чтобы от-
личить денатурированный спирт от винного, его подкрашивают.
ГФ описывает следующие препараты спирта: безводный, т.е. абсолютный, спирт и
спирт этиловый 95, 90, 70 и 40 %. ЕФ содержит две статьи: «Этанол (96 %)» и «Этанол
безводный».
Определение подлинности. Подлинность этилового спирта устанавливают йодоформ-
ной пробой — при нагревании препарата с йодом в щелочной среде ощущается запах
йодоформа:
С2Н5ОН + 4I2 + 6КОН CHI3i + 5KI + НСООК + 5Н2О
Однако йодоформную пробу могут давать соединения, имеющие этоксильную группу
—ОС2Н5, некоторые кетоны, оксикислоты, поэтому ее нельзя считать строго специ-
фичной для спирта.
168
Более специфичная реакция на спирт — это реакция образования сложных эфиров.
Так, при взаимодействии спирта с ледяной уксусной кислотой в присутствии концен-
трированной серной кислоты образуется уксусно-этиловый эфир, обладающий свое-
образным запахом:
С2Н5ОН + СН3СООН СН3СООС2Н5 + Н2О
Спирт можно окислить дихроматом калия в присутствии серной кислоты до уксус-
ного альдегида. При этом ощущается запах уксусного альдегида, напоминающий запах
свежих яблок:
ЗСН3СН2ОН + К2Сг2О7 + 4H2SO4 — ЗСН3СНО + Cr2(SO4)3 + K2SO4 + 7Н2О
Характерной константой для спирта является плотность (табл. 9.1), которая растет
с уменьшением его содержания в смеси с водой:
Концентрация спирта этилового, % Плотность при 20 °C,
г/см3
100................................................. 0,789
95 .............................................. 0,808-0,812
90 .............................................. 0,826-0,830
70 ............................................. 0,883-0,886
40 .............................................. 0,947-0,949
ЕФ предлагает следующие тесты на определение подлинности: определение плот-
ности; снятие ИК-спектра и сравнение его со спектром стандартного образца этанола;
окрашивание в синий цвет фильтровальной бумаги, смоченной раствором нитропрус-
сида натрия и пиперазона гидрата, после окисления этанола перманганатом калия в
кислой среде (пары альдегида); йодоформная проба.
Испытания иа чистоту. Этиловый спирт может быть загрязнен различными приме-
сями, в числе которых могут быть уксусный альдегид и уксусная кислота. Уксусный
альдегид можно обнаружить по реакции образования серебряного зеркала.
ГФ регламентируют испытания спирта на кислотность и устанавливает допусти-
мый ее предел.
Если спирт плохо очищен, в нем могут присутствовать токсичные сивушные масла,
которые определяют по неприятному специфическому запаху.
Спирт может быть загрязнен различными непредельными восстанавливающими
соединениями, которые обесцвечивают перманганат калия (испытание проводят в те-
чение 20 мин).
Примесь метилового спирта в спирте этиловом обнаруживают путем окисления
раствором перманганата калия в присутствии фосфорной кислоты:
5СН3ОН + ЗН3РО4 + 2КМпО4 — 5НСОН + 2МпНРО4 + К2НРО4 + 8Н2О
Образовавшийся формальдегид открывают с помощью хромотроповой кислоты в
присутствии концентрированной H2SO4 (см. реакции определения подлинности аль-
дегидов).
Отрицательная реакция на формальдегид (фиолетовое окрашивание после добав-
ления реактивов не появляется) свидетельствует об отсутствии примеси метилового
спирта.
Современные фармакопеи включают в текст ФС образцы хроматограмм с пиками,
соответствующими 16 возможным летучим примесям в этаноле.
Количественное определение. Концентрацию спирта в лекарственных формах мож-
но установить двумя способами. Один из них основан на определении плотности,
другой — температуры кипения водно-спиртовых смесей. Могут быть использова-
ны масс-спектрометрия и ИК-спектроскопия для количественного определения эта-
нола.
169
о
Таблица 9.1
Алифатические и алициклические лекарственные средства
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Химичес- кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Спирты Спирт этиловый — Ethanol — Ethanolum НзС'^ОН С2Н6О 46,07 РЛС, ГФ, БФ, ЕФ, USP Антисептик. Применяется как органический растворитель для получения настоек, экстрактов, а также в виде 50— 70% раствора для наружного применения в каче- стве дезинфицирующего средства и раздражающего средства в виде обтираний и компрессов. Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищен- ной от попадания влаги, в прохладном месте (при температуре от 8 до 15 °C) Прозрачная летучая (Гкип = 78,3 °C) бесцвет- ная подвижная жидкость; легко воспламеня- ется, имеет характерный запах, жгучий вкус; горит синеватым бездымным пламенем, сме- шивается в любых соотношениях с водой, эфи- ром, хлороформом, ацетоном и глицерином. Более высокая температура кипения по срав- нению с изомером — диэтиловым эфиром — обусловлена водородными связями. р = 0,812-0,816 г/см3 (94,9-96,0%, 15,56 °C); л20 = 1,3611
2. Альдегиды 2.1. Раствор формальдеги- да — Formaldehyde Soluti- on — Solutio Formaldehydi (Формалин, метаналь) н-се° н СН2О 30,03 РЛС, ГФ, БФ, ЕФ, USP Дерматотропное средство. Антисептическое средство. Применяют в виде 0,5 — 1 % раствора как дезинфицирующее средство. Ис- пользуют для консервации анатомических и био- логических препаратов, в бальзамирующих соста- вах. Хранение: в хорошо закрытых склянках при тем- пературе не ниже +9 °C, так как при более низкой температуре происходит полимеризация с образо- ванием параформа (СН2О)„, который выпадает в осадок. Параформ не обладает теми свойствами, которые присущи раствору формальдегида как медицинскому препарату Водный раствор, содержащий 37,0—37,3% формальдегида, — формалин. Прозрачная, бес- цветная, обладающая запахом формальдегида жидкость, мутнеющая при стоянии вследствие образования белого осадка параформальдеги- да. Смешивается в любых соотношениях с во- дой и спиртом. Для предотвращения окисле- ния стабилизируют добавлением метанола (6— 10%). р = 1,1109-1,0764 г/см3; л20 = 1,3766-1,3776; pH от 2,8 до 4,0
2.2. Метенамин — Methe- namine — Methenaminum (Г ексаметилентетрамин, уротропин) 1,3,5,7 -Тетраазатрицикл о - [3,3,1,1]декан (и в виде ангидрометилен- цитрата, камфората, гиппу- рата и др.) nJ 4М c6h12n4 140,19 РЛС, ГФ, USP, БФ, ЕФ Антисептик. Применяют как противомикробное средство при инфекционных процессах в мочевыводящих пу- тях (циститы, пиелиты). Является пролекарством: после расщепления в кислой моче высвобождает- ся формальдегид, денатурирующий белковые струк- туры микробов. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5 —10 мл 40 % раствора. Пре- парат назначают внутрь в порошке и таблетках по 0,5 —1,0 г и внутривенно по 5 —10 мл 40 % раство- ра. Хранение: в хорошо закупоренных банках Бесцветные кристаллы или белый кристалли- ческий порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, по- чти не растворим в эфире. При нагревании возгоняется, не плавясь. Водные растворы имеют щелочную реакцию (pH 40% раствора 7,8 —8,2). Водные растворы гексаметилентет- рамина при нагревании гидролизуются до формальдегида и аммиака: (CH2)6N4 + 6Н2О — 6НСОН + 4NH3t
3. Углеводы Глюкоза — Glucose — Glu- cosum Л-(+)-глюкопираноза ОН нсгТ'~^ \ но-Л^-^-он он с6н12о6 180,16 РЛС, ГФ, USP, БФ, МФ, ЕФ Заменитель плазмы. Средство для энтерального и парентерального питания. Глюкоза применяется главным образом как источ- ник легко усвояемого ценного питательного мате- риала при явлениях сердечной слабости, шоке; входит в состав кровозаменяющих и противошо- ковых жидкостей, а также для разведения различ- ных лекарственных средств, вводимых внутривен- но. Глюкозу используют в виде изотонических (4,5—5,0 %) и гипертонических (10—40 %) раство- ров. Хранение: в хорошо укупоренной таре Бесцветные кристаллы или мелкокристалли- ческий порошок без запаха, сладкого вкуса. Растворима в 1,5 ч. воды, трудно растворима в 95% спирте, практически не растворима в эфире. Для раствора, приготовленного растворением 100 мг глюкозы в 1 мл водного раствора ам- миака 0,012 моль/л, а = +52,6—53,2°. Раствор глюкозы для инъекций — бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость. Для раствора, приготовленного смешиванием 30 мл раствора глюкозы (10 г/100 г Н2О) и 1 мл раствора КС1 (223,6 г/л); pH = 4,0-6,0
Продолжение табл. 9.1
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Химичес- кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
4. Эфиры 4.1. Диэтиловый эфир — Ether — Aether — Diethyl ether (Эфир для наркоза, эфир медицинский) HjC^O'^CHj 1,1- Окси-бис-этан с4н10о 74,12 ГФ, РЛС, МФ, USP, БФ, ЕФ Средство для наркоза (общеанестезирующее). Эфир для наркоза применяют как средство для ингаляционного наркоза от 2 до 25 %. Эфир меди- цинский применяют для обработки кариозных полостей и корневых каналов зуба (подготовка к пломбированию). Хранение: по списку Б, в хорошо укупоренных склянках из оранжевого стекла, в прохладном (при температуре от 8 до 15 °C), защищенном от света месте, вдали от огня. На этикетке должна быть указана концентрация любого добавленного анти- оксиданта. Один раз в 6 мес препарат подвергают проверке на содержание перекисных соединений Бесцветная прозрачная, весьма подвижная, легко воспламеняющаяся летучая жидкость жгучего вкуса со своеобразным запахом. Эфир растворим в воде в соотношении 1:12, сме- шивается в любых соотношениях со спиртом, бензолом, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. Эфир для нар- коза: Гкип. = 34-35 °C; р = 0,714-0,716 г/см3. Разлагается под действием света, тепла, воз- духа и влаги с образованием токсичных аль- дегидов, кетонов и пероксидов, раздражающих дыхательные пути. Пары эфира с воздухом, кислородом и закисью азота образуют при оп- ределенных соотношениях взрывчатую смесь
4.2. Дифенгидрамин — Di- phengidramine — Diphenhyd- ramin (Димедрол) 2-(Дифенилметокси)-М,М- диметилэтанамин (и в виде гидрохлорида) О СНз СН, Ht антигистаминное средство. Нейротропное (се- дативное и снотворное) средство. Применяют в виде гидрохлорида, цитрата (1:1) в качестве антигистаминного, противоаллергическо- го, противорвотного, снотворного, местноанесте- зирующего средства. Выпускается в порошке и таблетках по 0,03 и 0,05 г, в ампулах по 1 мл 1% раствора, а также в виде элексира, капсул, мазей, интраназальных палочек. Высшая разовая доза внутримышечно 0,05 г, высшая суточная — 0,15 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте Белый или почти белый кристаллический по- рошок, горький на вкус, со слегка уловимым запахом. Очень легко растворим в воде (ме- нее 1 мл воды на 1 г димедрола). Легко ра- створим в спирте и хлороформе, малораство- рим в эфире и бензоле. Тт = 168—172 °C. Раствор в этаноле (50 мг), разбавленный до 100 мл тем же растворителем, имеет три по- лосы поглощения: 253 нм, 258 нм, 264 нм. Водный раствор (1 г в 20 мл воды, не содер- жащей СО2) имеет pH от 4,0 до 6,0
C17H2INO 273,82 РЛС, USP, БФ, ЕФ
4.3. Тринитрат глицерина (нитроглицерин) — Glyceryl Trinitrate — Gliceroli trinit- ratum 1,2,3-Пропантриола три- нитрат ono2 O2NO^^\^ONO2 c3h5n3o9 227,09 ГФ, РЛС, USP, БФ, МФ, ЕФ Нитрат. Применяют как антиангинальное, сосудорасши- ряющее, коронародилатирующее средство сублин- гвально (таблетки, аэрозоль), суббукально (таблет- ки), трансдермально (пластырь), внутрь (таблет- ки, капсулы), внутривенно (от 0,005 до 0,01 мг/мин). Играет роль пролекарства, так как в организме в результате гидролиза становится источником нит- рат-ионов, которые восстанавливаются до азота(П) оксида NO, проявляющего фармакологический эффект. Хранение: по списку Б в плотно укупоренной стек- лянной таре, с завинчивающейся крышкой, по- крытой алюминиевой или оловянной фольгой, защищенной от действия света, и при температу- ре не выше 20 °C Бесцветная, маслообразная жидкость (плот- ность при 5 °C 1,601 г/см3) сладкого вкуса. Плохо растворим в воде, хорошо в органичес- ких растворителях. Характерным свойством нитроглицерина яв- ляется его способность при сотрясении или нагревании взрываться вследствие разложения, проходящего с выделением большого количе- ства теплоты (экзотермическая реакция, ДН < < 0) и сильно нагретых газов: 4C3H5(ONO2)3 — 12CO2t + 6N2t + + O2t + 10H2Ot
5. Карбоновые кислоты и их производные 5.1. Калия ацетат — Potas- sium acetate — Kalii acetas СНз-С' 3 OK C2H3KO2 98,14 ГФ, РЛС, USP, БФ, МФ Диуретик. Используют в растворах для диализа. Иногда при- меняют как мочегонное средство, главным обра- зом при отеках, связанных с нарушением крово- обращения. Препарат может быть также использован как ис- точник ионов калия при гипокалиемии. В связи с сильной гигроскопичностью применяют в виде водного раствора. Хранение: в хорошо закупоренных банках, зали- тых парафином, в сухом месте Белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом уксусной кислоты, солоноватого вкуса. Запах препарата обуслов- лен тем, что он очень нестоек и под влиянием углекислоты и влаги воздуха разлагается с выделением уксусной кислоты. Очень легко растворим в воде (2,5:1), легко — в спирте (1:4). Соль гигроскопична, на воздухе расплы- вается. Водные растворы имеют слабощелоч- ную реакцию (для раствора 1: 20 pH от 7,5 до 8,5)
5.2. Кальция лактат — Cal- cium lactate — Calcii lacticum Макроэлемент (источник макроэлемента). Белый кристаллический или гранулированный порошок. На воздухе быстро выветривается,
Продолжение табл. 9.1
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Химичес- кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Кальциевая соль 2-гидро- ксипропановой кислоты (и в виде три- или пентагид- рата) н 9 9 и А । ГН, хН2О ОН он СбНюСаОб • хН2О 218,22 (безводный) ГФ, РЛС, USP, БФ Применяют при недостатке ионов кальция (гипо- кальциемии) и в качестве антиаллергического сред- ства, а также при отравлении солями магния, ща- велевой кислоты (оксалатами), фтористоводород- ной кислоты (фторидами). Принимают внутрь по 0,5 —1,0 г на прием в по- рошках, таблетках или в виде 5 —10 % водного ра- створа (растворяют в горячей воде) 2—3 раза в день. Хранить следует в хорошо укупоренных банках теряя кристаллизационную воду. Растворим в воде при комнатной температуре, легко ра- створим в горячей воде, очень мало раство- рим в спирте, эфире и хлороформе
5.3. Натрия цитрат — Sodi- um citrate — Natrii citras Тринатривая соль лимон- ной (2-гидроксипропан- 1,2,3-трикарбоновой) кис- лоты (и в виде дигидрата) CH2COONa НО—С—COONa 1 CH2COONa CeHsNajC^ 258,07 ГФ, РЛС, USP, БФ Антикоагулянт. Регулятор водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. Натрия цитрат (кислый, двузамещенный соль — БФ) применяют для консервации (предупрежде- ния свертывания) крови в виде 4—5% раствора при больших заготовках ее для медицинских це- лей. Увеличивает содержание натрия в крови. Из- меняет реакцию мочи с кислой на щелочную. При симптоматическом лечении цистита (небактери- альной природы). Хранение: в хорошо укупоренной таре Бесцветные кристаллы или белый кристалли- ческий порошок без запаха, солоноватого вку- са, выветривается на воздухе. Легко раство- рим в воде, практически не растворим в спирте
5.4. Кальция глюконат — Макроэлемент (источник макроэлемента). Восполняет дефицит кальция в организме. При- Белый зернистый или кристаллический поро- шок без запаха и вкуса, хорошо растворим
Calcium glucona Кальци ВОЙ КИ( Г ( н— но— gluconate — Calcium s евая соль глюконо- шоты зоо -~| —он —Н Са-Н2О меняют также как противоаллергическое, гемо- статическое, снижающее проницаемость капилля- ров средство. Может применяться подкожно, внут- римышечно, внутривенно и внутрь. Выпускается в виде порошка, таблеток по 0,5 г, в ампулах по 10 мл 10 % раствора Хранение: в небольших, хорошо закупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми пара- фином, в сухом месте в горячей воде (1:5), плохо растворим в хо- лодной воде (1:50), практически нерастворим в органических растворителях. Содержит 9 % кальция. Водный раствор (1 г в 20 мл) имеет pH 6,4-8,3
11 ОН
Н [_ ( C12H22< 448,39 ГФ, РЛ он зн2он| 2 .х&Оц* Н20 С, USP, БФ, ЕФ
5.5. Аскорбиновая кисло- та — Ascorbic Acid — Aci- dum ascorbicum (Витамин С) Z-аскорбиновая кислота, (К)-5-[(8)-1,2-дигидрокси- этил] —3,4-дигидрокси- 5Н-фуран-2-он, 2,3-Дигид- ро-£-трео-гексоно-1,4-лак- тон СН2ОН неон 0 "^^=0 он он С6н8о6 Витамин. Восполняет дефицит витамина С, как антиокси- дант регулирует окислительно-восстановительные процессы. Применяют внутрь, внутримышечно и внутри- венно Выпускается в виде порошка, таблеток по 0,05 г и растворов в ампулах по 1, 2 мл. Входит в состав комбинированных препаратов. Хранение: в укупоренной неметаллической таре, предохраняющей от действия света и кислорода воздуха Белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса. Глд = 190—193 °C (с разложением), а = +20,5 ... +21,5° (2,5 г в 25 мл воды). Аскорбиновая кис- лота легко растворима в воде, растворима в спирте и практически нерастворима в эфире, бензоле и хлороформе. Водный раствор (в со- отношении 1: 20) имеет pH 2,1 —2,6
Окончание табл. 9.1
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Химичес- кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
176,12 ГФ, РЛС, USP, БФ, МФ, ЕФ
6. Аминокарбоновые кисло- ты алифатического ряда 6.1. Глутаминовая кислота — Glutamic Acid — Acidum glu- tamicum (2-Аминоглутаровая кисло- та) (8)-2-аминопентан-1,5-ди- оновая кислота н nh2 НООС^^^СООН C5H9NO4 147,13 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ Нейротропное средство (ноотроп). Применяется как нейромедиаторное, стимулиру- ющее окислительно-восстановительные процессы при заболеваниях центральной нервной системы, главным образом при различных психических рас- стройствах (эпилепсия, психозы, реактивные со- стояния, депрессия, прогрессирующая миопатия и др.) Применяются также кальциевая и магние- вая соли. Выпускается в порошке, ампулах и таблетках, по- крытых оболочкой, по 0,25 г, а также в таблетках, растворимых в кишечнике. Внутрь по 1 г 2—3 раза в сут (детям до года по 0,1 г). Хранение: в хорошо укупоренной таре в защищен- ном от света месте Белый кристаллический порошок или бес- цветные кристаллы. Мало растворим в холод- ной, легко — в горячей воде, почти нераство- рим в спирте, ацетоне, уксусной кислоте, эфире. Будучи амфотерным соединением, ра- створяется в кислотах и щелочах с образова- нием солей. При нагревании от нее отщепля- ется молекула воды и образуется цикличе- ская пирролидонкарбоновая кислота. Во из- бежание этого при определении температуры плавления глутаминовой кислоты (не ниже 190 °C) капилляр с веществом опускают в при- бор, предварительно нагретый до 175 —180 °C. Для 10 % раствора в 1М соляной кислоте а = = +30,5 ...+32,5 °C. Значения рКа в водном растворе составляют 2,10; 4,07; 9,47
6.2. Метионин — Methioni- ne — Methioninum (8)-2-амино-4-(метилтио)- бутановая кислота Аминокислота. Гепатопротектор. Восполняет дефицит аминокислот, метаболическое гепатопротекторное средство. Регулирует азотис- тый баланс, участвует в процессах метилирования за счет подвижной метильной группы (синтез хо- лина, адреналина, креатина). Тормозит отложение Незаменимая аминокислота. Белый или по- чти белый кристаллический порошок или бес- цветные кристаллы с характерным запахом серосодержащих соединений и слегка сладко- ватым вкусом. Растворим в воде, легко раство- рим в разведенных минеральных кислотах,
H nh2 HjCS^^^'COOH C5HUNO2S 149,21 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ в печени нейтрального жира, оказывает липотроп- ный эффект. Применяется при заболеваниях печени (цирроз, токсический гепатит) внутрь по 0,5—1,5 г 3—4 раза вдень. Курс 10—30 дней. Хранение: в стеклянных банках из оранжевого стек- ла в защищенном от света месте растворах едких щелочей и аммиака, а также в растворе карбоната натрия; очень мало ра- створим в спирте, практически нерастворим в эфире. При растворении 2,5 г метионина в 100 мл воды образуется прозрачный бесцвет- ный раствор, pH которого 5,5—6,5. При ра- створении 1,0 г метионина в разведенной со- ляной кислоте а = +22,5...+24,0°C
6.3. Аминокапроиовая кис- лота — Aminocaproic acid — Acidum aminocaproicum 6-Аминогексановая кисло- та ^N^^^COOH C6H13NO2 131,2 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ, МФ Ингибитор фибринолиза. Оказывает гемостатический эффект при кровоте- чениях, обусловленных повышенной фибриноли- тической активностью плазмы при оперативных вмешательствах. Внутривенно при остром кровотечении в течение 1 ч вводят 4—5 г аминокапроновой кислоты, рас- творенной в 250 мл физиологического раствора. Внутрь назначают 5 г (таблетки, сироп), затем по 1 г каждый час в течение 8 ч. До полной останов- ки кровотечения Белый кристаллический порошок или бес- цветные кристаллы, легко растворимы в воде, мало растворимы в спирте, практически не- растворимы в эфире. Плавится с разложени- ем при температуре около 205 °C. Водный ра- створ (10 г в 50 мл) имеет pH 7,5—8,0
9.2. Альдегиды
Альдегидами называются органические соединения, в которых карбониль-
ная группа (С—О) связана с водородом и радикалом R (остатки алифатичес-
ких, ароматических и гетероциклических соединений):
О
II
H-C-R
Полярность карбонильной группы обеспечивает полярность молекулы в
целом, поэтому альдегиды имеют более высокие температуры кипения, чем
неполярные соединения сравнимой молекулярной массы. Поскольку атомы
водорода в альдегидах связаны только с атомом углерода (близкие относитель-
ные электроотрицательности), межмолекулярные водородные связи не обра-
зуются. Поэтому температуры кипения альдегидов ниже, чем у соответствую-
щих спиртов или карбоновых кислот. В качестве примера можно сравнить
температуры кипения метанола (Гкип 65 °C), муравьиной кислоты (Гкип 101 °C)
и формальдегида (Гкип -21 °C).
Низшие альдегиды растворимы в воде, вероятно, вследствие образования
водородных связей между молекулами растворенного вещества и растворите-
ля. Высшие альдегиды хорошо растворяются в большинстве обычных органи-
ческих растворителей (спирты, эфиры). Низшие альдегиды имеют резкий за-
пах, у альдегидов с С3—С6 весьма неприятный запах, в то время как высшие
альдегиды обладают цветочными запахами и применяются в парфюмерии.
В химическом отношении альдегиды — весьма реакционноспособные со-
единения. Наиболее характерны для альдегидов реакции нуклеофильного при-
соединения, что обусловлено присутствием в молекуле электрофильного цент-
ра — карбонильного атома углерода группы С=О.
Многие из этих реакций, например, образование оксимов, семикарбазонов
и других соединений, используются в качественном и количественном анализе
ЛС из группы альдегидов потому, что продукты присоединения альдегидов
характеризуются определенной для каждого альдегида температурой плавле-
ния. Так, альдегиды при встряхивании с насыщенным раствором гидросуль-
фита натрия легко вступают в реакцию присоединения:
ОН О
Л) /ONa I II
R-C^ + O=SC R-C—S-ONa
H ОН I II
Н О
Продукты присоединения представляют собой соли, имеющие определен-
ную температуру плавления, хорошо растворимы в воде, но не растворимы в
органических растворителях.
При нагревании с разбавленными кислотами гидросульфитные производ-
ные гидролизуются до исходных соединений.
Способностью альдегидов образовывать гидросульфитные производные
пользуются как для определения подлинности препарата с альдегидной груп-
пой в молекуле, так и для очистки альдегидов и выделения их из смесей с
другими веществами, не реагирующими с гидросульфитом натрия.
178
Альдегиды также легко присоединяют аммиак и другие азотсодержащие
нуклеофилы. Продукты присоединения обычно малоустойчивы и легко под-
вергаются дегидратации и полимеризации. Образующиеся в результате поли-
меризации циклические соединения при нагревании с разбавленными кисло-
тами легко разлагаются, вновь освобождая альдегид:
^О ..
3R-CC + 3NH3 — 3 R-CH-NH2
Н I
ОН
-ЗН2О
^NH
R-C^
Н
HN NH
НС1
-3NH4C1
^О
3R-<X
Н
Альдегиды легко окисляются. Оксид серебра(1) и другие окислители с не-
высоким значением окислительного потенциала способны окислять альдеги-
ды. Например, для альдегидов характерна реакция образования серебряного
зеркала, которая протекает с аммиачным раствором AgNO3:
AgNO3 + 3NH3 — [Ag(NH3)2]OH + NH4NO3
Реактив Толленса
При этом на стенках пробирки образуется зеркальный налет металлическо-
го серебра:
2[Ag(NH3)2]OH + RCOH -* 2Ag^ + RCOOH + 4NH3T + H20
Аналогично альдегиды могут восстанавливать медь(П) до меди(1). Для прове-
дения реакции к раствору альдегида добавляют реактив Фелинга (щелочной ра-
створ тартратного комплекса меди(П)) и нагревают. Сначала образуется желтый
осадок гидроксида меди(1) — СиОН, а затем красный — оксида меди(1) — Си2О:
2KNa[Cu(C4H4O6)2] + RCOH + 3NaOH + 2К0Н -*
— 2CuOH^ + RCOONa + 4KNaC4H4O6 + 2H2O
2CuOH -* Cu2O + H20
К окислительно-восстановительным относится также реакция взаимодей-
ствия альдегидов с реактивом Несслера в щелочной среде; при этом выпадает
темный осадок восстановленной ртути:
K2[HgI4] + RCOH + ЗКОН — RCOOK + 4KI + НёФ + 2Н2О
Следует иметь в виду, что реакция с реактивом Несслера более чувствитель-
на, поэтому ее используют для обнаружения примесей альдегидов в ЛС. Под-
линность лекарственных средств, содержащих альдегидную группу, подтверж-
дают менее чувствительными реакциями: серебряного зеркала или с реакти-
вом Фелинга. Некоторые другие соединения, например полифенолы, также
окисляются соединениями Ag(I) и Си(П), т.е. реакция не является специ-
фической.
179
Формальдегид и уксусный альдегид склонны к полимеризации. Формаль-
дегид полимеризуется, образуя циклические тримеры, тетрамеры или линей-
ные полимеры. Реакция полимеризации протекает в результате нуклеофиль-
ной атаки кислорода одной молекулы карбонильного атома углерода другой:
лСН2О—*
Н +6^ Н
/С=О---
Н Н
|—- НО—(СН2О)—н
Так, из 40 % водного раствора формальдегида (формалина) образуется ли-
нейный полимер — параформ (л = 8 — 12), тример и тетрамер.
Для альдегидов характерны наркотические и дезинфицирующие свойства.
По сравнению со спиртами альдегидная группа усиливает токсичность веще-
ства. Введение галогена в молекулу альдегида повышает его наркотические
свойства. Например, наркотические свойства хлораля более выражены, чем у
уксусного альдегида:
С13С-С^
н
Хлораль
сн3-с^
н
Уксусный альдегид
Получение. Альдегиды могут быть получены окислением первичных спир-
тов хромовой кислотой (Na2CrO4, H2SO4) при кипячении или перманганатом
калия в щелочной среде:
[О]
R-CH2OH r- С'
Н
Дегидрирование первичных спиртов осуществляют над медным катализато-
ром (Си, Сг2О3) при 300—400 °C.
Промышленное производство метаналя основано на парофазном окисле-
нии метанола с железомолибденовым катализатором:
2СН3ОН + О2 500 ~600 °* 2СН2=О + Н2О
Раствор формальдегида (формалин)
Получение. Формалин — это водный раствор формальдегида (40 %), стабилизиро-
ванный метанолом (6—10 %). Европейская Фармакопея содержит ФС «Формальдеги-
да раствор (35 %)» (см. табл. 9.1). В лабораторных условиях формальдегид может быть
получен дегидрированием метанола над медью или деполимеризацией параформа.
Определение подлинности. Фармакопейный способ — реакция серебряного зеркала.
Поскольку формальдегид легко вступает в реакции конденсации, например, с гид-
роксилсодержащими ароматическими соединениями с образованием окрашенных со-
единений, ГФ рекомендует также использовать для его идентификации реакцию с
салициловой кислотой, в результате которой появляется красное окрашивание:
180
ноос.
соон
он
Аналогично протекает реакция с хромотроповой кислотой с образованием сине-
фиолетовых и красно-фиолетовых продуктов (ЕФ).
Для определения подлинности фармальдегида могут быть использованы реакции с
азотсодержащими нуклеофилами, например первичными аминами:
^0 ^NR
Н-<Х + H2N—R — н-сС + Н20
Н Н
Образующиеся N-замещенные имины (основания Шиффа) малорастворимы, не-
которые из них окрашены, другие дают окрашенные соединения с ионами тяжелых
металлов. ЕФ предлагает реакцию с фенилгидразином. В присутствии калия феррици-
анида в кислой среде образуются продукты реакции интенсивно красного цвета.
Испытания на чистоту. Контроль примеси муравьиной кислоты осуществляют, опре-
деляя кислотность. Согласно ГФ, концентрация муравьиной кислоты в препарате не
должна превышать 0,2 %; устанавливают содержание муравьиной кислоты методом
нейтрализации (ГФ). Согласно ЕФ, метанол определяют методом газовой хроматогра-
фии (9—15 % об.). Сульфатная зола — не более 0,1 % в навеске 1,0 г.
Количественное определение. ГФ рекомендует йодометрический метод определения
формальдегида в щелочном растворе, в котором йод диспропорционирует с образова-
нием гипойодита и йодида:
I2 + 2NaOH -* Nal + NaOI + Н2О
Гипойодит окисляет формальдегид до муравьиной кислоты. Непрореагировавший
гипойодит при подкислении раствора избытком серной кислоты превращается в йод,
который оттитровывают тиосульфатом натрия:
НСОН + NaOI + NaOH -* HCOONa + Nal + H2O
NaOI + Nal + H2SO4 —12 + Na2SO4 + H2O
I2 + 2Na2S2O3 — Na2S4O6 + 2NaI
Возможно использование и других титрующих агентов при определении формальде-
гида: водорода пероксида в щелочном растворе, церия(1У) сульфата, натрия сульфита.
181
Метенамин (гексаметилентетрамин, уротропин)
Препарат можно рассматривать как пролекарство, так как физиологическое дей-
ствие оказывает не сам гексаметилентетрамин, а формальдегид, выделяющийся при
разложении препарата в кислой среде. Именно этим объясняется включение его в
настоящий раздел (см. табл. 9.1).
Получение. Уротропин (тетраазаадамантан) получают конденсацией метаналя и ам-
миака из водных растворов. Промежуточный продукт реакции — гексагидро-1,3,5-
триазин:
ЗСН2О + 3NH3
Гексагидро- Уротропин
1,3,5-трназин
Определение подлинности. При нагревании смеси препарата с разведенной серной
кислотой образуется аммонийная соль, из которой при добавлении избытка щелочи
выделяется аммиак:
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6Н2О — 6НС0Н + 2(NH4)2SO4
(NH4)2SO4 + 2NaOH — 2NH3T + Na2SO4 + 2H2O
Гексаметилентетрамин можно обнаружить также по красному окрашиванию ра-
створа при добавлении салициловой кислоты после предварительного нагревания с
серной кислотой (см. определение подлинности формальдегида).
Испытания на чистоту. В препарате не допускается присутствие примесей органи-
ческих соединений, параформа, солей аммония. ГФ указывает допустимые пределы
содержания примесей хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов.
Количественное определение. Для количественного определения гексаметилентет-
рамина ГФ предлагает использовать метод нейтрализации. Для этого навеску препара-
та нагревают с избытком 0,1М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровы-
вают раствором щелочи концентрацией 0,1 моль/л (индикатор метиловый красный).
На способности гексаметилентетрамина давать с йодом тетрайодиды основан йодо-
метрический метод количественного определения.
9.3. Углеводы
К углеводам относятся многочисленные мономерные и полимерные соеди-
нения, многие из которых отвечают общей формуле Ст(Н2О)л (от, п > 3).
Углеводы подразделяют на две группы: мономеры (простые сахара) — мо-
носахариды и полимерные продукты их поликонденсации (сложные сахара) —
полимахариды. Полисахариды при гидролизе распадаются с образованием
моносахаридов. Углеводы, дающие при гидролизе две молекулы моносахари-
да, называют дисахаридами. Углеводы, при гидролизе которых образуется 2 —
10 молекул моносахаридов, называют олигосахаридами.
Подавляющее большинство моносахаридов имеет состав СлН2лОл. Это кри-
сталлические вещества, хорошо растворимые в воде, сладкие на вкус. По хи-
мическим свойствам они бифункциональны и представляют собой полигид-
роксиальдегиды или полигидроксикетоны. Это значит, что в их молекулах со-
182
держится альдегидная или кетонная группа и несколько гидроксильных групп.
В зависимости от числа углеродных атомов в молекуле моносахариды делят на
группы, названия которых образуют из греческих числительных с добавлением
окончания -оза: пентозы, гексозы. В зависимости от положения в молекуле
карбонильной группы моносахариды существуют в виде альдоз и кетоз.
В связи с тем что в молекулах моносахаридов присутствуют асимметричес-
кие атомы углерода, данной группе соединений свойственна оптическая изо-
мерия. Для каждого из оптических изомеров существует один его оптический
антипод — энантиомер (относятся как предмет и его зеркальное отображение),
остальные являются диастереомерами. Они отличаются конфигурацией не всех
атомов углерода, а только одного или нескольких. Если диастереомеры отли-
чаются друг от друга конфигурацией лишь у одного асимметрического атома
углерода, то они называются эпимерами.
Для всех моносахаридов установлено пространственное расположение за-
местителей у асимметрических атомов относительно конфигурации глицери-
нового альдегида. Принадлежность моносахарида к тому или иному генети-
ческому ряду определяется по конфигурации его наиболее удаленного от ок-
согруппы асимметрического атома углерода. Если она соответствует конфигу-
рации D-глицеринового альдегида, т. е. если гидроксильная группа стоит спра-
ва, то моносахарид относится к D-ряду. Если же гидроксильная группа распо-
ложена слева и соответствует /.-глицериновому альдегиду, ее относят к /-ряду.
Природные сахара относятся в основном к D-ряду.
Принадлежность моносахарида к D- или /-ряду никак не связана с враще-
нием плоскости поляризованного света вправо (+) или влево (-). Направление
вращения растворами моносахаридов плоскопляризованного луча света зави-
сит от конфигурации всех асимметрических атомов.
Из альдоз особенно широко распространены в природе D-рибоза, D-глюко-
за, D-манноза и D-галактоза, а из кетоз наиболее известна D-фруктоза:
о 4 4 4 СН2ОН 1
( тт -S' ОТТ н— ТТГУ —он тт но— ТТГУ —н тт н— ТТГУ —он с ТТГУ 2=0
11 ТТ U11 птт пи тд 11 пи тд 11 пи ТТГУ 11 тт пи тт 11 ОТТ
11 тт U11 птт 11 тт U11 птт 11 тт U11 птт пи 11 ГЛТТ 11 ип отт
11 ( D-(- U11 :н2он i-Рибоза 11 ( д-(+)- U11 :н2он Глюкоза 11 ( £-(+)-] ип :н2он Манноза 11 ( л-(+)-1 ип :н2он алактоза 11 ( £-(-)-<! ип :н2он >руктоза
Среди представителей моносахаридов, применяющихся в медицинской прак-
тике и включенных в ГФ, особая роль принадлежит глюкозе. ГФ содержит
фармакопейные статьи на два препарата глюкозы: глюкоза (Glucosum) и рас-
творы глюкозы 5, 10, 25 или 40 % для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25 aut
40 % pro injectioibus).
В ЕФ имеются ФС «Глюкоза безводная», «Глюкоза жидкая» (водный ра-
створ смеси глюкозы, дисахаридов и полисахаридов, полученных при гидро-
лизе крахмала), «Глюкоза моногидрат».
183
Глюкоза
Получение. Глюкоза (см. табл. 9.1) может быть получена гидролизом природных
веществ, в состав которых она входит. В промышленности ее получают гидролизом
картофельного и кукурузного крахмала кислотами.
Раствор глюкозы для инъекций готовят следующим образом: к 50, 100, 250 или 400 г
глюкозы безводной добавляют раствор соляной кислоты концентрацией 0,1 моль/л до
pH 3,0—4,0; 0,26 г натрия хлорида и воды для инъекций до 1 л. Раствор фильтруют,
разливают в ампулы из нейтрального стекла по 10, 20, 25 или 50 мл и стерилизуют
паром при температуре 100 °C в течение 60 мин или насыщенным паром при темпера-
туре 119—121 °C в течение 5—7 мин.
Как и другие моносахариды, глюкоза в водных растворах существует в нескольких
таутомерных формах (а- и p-пираноз, а- и p-фураноз, открытой альдегидной форме),
между которыми в растворах устанавливается равновесие:
а-Д-(+)-Глюкофураноза р-Д-(+)-Глюкофураноза
Среди 4 циклических форм D-глюкозы резко преобладает в растворе р-7)-(+)-глю-
копираноза (64 %); содержание же альдегидной формы глюкозы в равновесной смеси
составляет всего 0,024 %. Концентрация а- и p-глюкофураноз в смеси также ничтожна,
и все остальное количество глюкозы представлено а-аномером. В целом пиранозные
(пираншестичленный цикл) формы резко преобладают над фуранозными (фуран —
пятичленный цикл) формами.
Определение подлинности. Кристаллическая Д-(+)-глюкоза получена в виде двух
аномерных форм: а-7)-(+)-глюкопиранозы и р-Д-(+)-глюкопиранозы. Физические и
химические свойства аномеров различны. Так, a-D-(+)-nnoKO3a труднее, чем p-D-(+)-
глюкоза, растворима в воде, ее 146 °C, [а]д = + 113°. p-D-Глюкоза хорошо раствори-
ма в воде и может быть получена при кристаллизации D-глюкозы из пиридина, она
плавится при 149 °C, [а]д = +19°. а- и р-Ц-(+)-глюкозы, будучи полуацеталями, легко
гидролизуются водой. В водном растворе любой из аномеров превращается (через ацик-
лическую форму) в равновесную смесь, содержащую оба циклических изомера. Поэто-
му удельное вращение D-глюкозы в воде [а] д = +52,7°.
Удельное вращение 10% раствора глюкозы является важной характеристикой для
подтверждения подлинности глюкозы. Для определения удельного вращения препарат
184
предварительно сушат при 100—105 °C до постоянной массы. Измерение угла враще-
ния производят после добавления к раствору препарата двух капель раствора аммиака.
Отношение к щелочам (кето-енольная таутомерия). D-Глюкоза при нагревании с
раствором NaOH концентрацией 2 моль/л превращается в смесь, содержащую кроме
исходной D-глюкозы еще D-маннозу (эпимер D-глюкозы) и D-фруктозу. Кетозы в
этих условиях тоже превращаются в смесь исходной кетозы и обеих эпимерных альдоз.
Процесс эпимеризации заключается в переходе формы с карбонильным кислоро-
дом в альдегидной или кетонной группе в енольную форму (с ОН-группой при углерод-
ном атоме, связанном двойной связью). Благодаря кето-енольной таутомерии эпимер-
ные моносахариды способны превращаться друг в друга. Эпимеризация обясняется
тем, что при енолизации эпимерных моносахаридов (например, D-глюкозы, D-манно-
зы и D-фруктозы) образуется один и тот же ендиол. Очевидно, что при обратном пре-
вращении ендиола в карбонильную форму могут образоваться все три моносахарида:
снон
II
с-он
но---н
н---он
н---он
СН2ОН
Енольная форма
с^° С"Н
н— —он
ни Г1
н— —он
н— —он
( ЗН2ОН
Д-(+)-Глюкоза
но---н
но---н
СН2ОН
с=о
н он
н он
СН2ОН
Д-(+)-Манноза
но
н
н
н
он
он
СН2ОН
Д-(-)-Фруктоза
Отношение к окислителям. В простых сахарах содержится большое число функцио-
нальных групп, которые могут быть окислены разнообразными агентами. Азотная кис-
лота окисляет альдозы и кетозы до дикарбоновых кислот — глюкаровых (или сахар-
ных) кислот.
Так, из D-глюкозы образуется при этом D-глюкаровая кислота. В результате подоб-
ной реакции происходит окисление первичной гидроксильной и альдегидной групп:
( -"Н
н— —он
но— —Н н
н— —он
н— —он
( :н2он
Д-Глюкоза
СО2Н
н— —он
NO^ НО— —н
н— —он
н— —он
( :о2н
Д-Глюкаровая
кислота
185
Более мягкие окисляющие агенты окисляют функциональные группы избиратель-
но. Например, под действием бромной воды (нейтральная среда) D-глюкоза превра-
щается в Д-глюконовую кислоту:
( —н
н Un
но— —н Вг3
н— —ОН
н— —он
( :н2он
D-Глюкоза
( :о2н DTT
11 U11
н2о НО —н
Н— —он
н— —он
( :н2он
D-Глюконовая
кислота
Точнее, при окислении образуется не сама глюконовая кислота, а соответствующий
ей лактон:
Г'Ы ЛЦ
Л-Глюконолактон
Реактивы Толленса, Фелинга (Фелингова жидкость) и Бенедикта окисляют альдозы
до глюконовых кислот. Каждый из этих реактивов содержит катион металла, который
восстанавливается альдозами (отсюда и название этих сахаров — восстанавливающие
сахара).
Например, при добавлении к глюкозе реактива Толленса осаждается металлическое
серебро в виде зеркального покрытия на стенках пробирки:
СНО < н— 2OONH4 —ОН
н— —ОН
но— —н но— —н
н— + 2[Ag(NH3)2]OH ин н— ™ + 2AgJ-+ 3NH3 + Н2О ОН
н— —он н— —он
< :н2он ( :н2он
Л-Глюкоза Амонийная соль
Д-глюконовой кислоты
Другие возможные продукты окисления глюкозы — различные более мелкие моле-
кулы, образующие углерод при разрыве С—С связей. Однако эта реакция не является
специфической реакцией для глюкозы, так как фруктоза также дает положительную
реакцию с реактивом Толленса, хотя в ней нет альдегидной группы (см. кето—еноль-
ную таутомерию).
При использовании реактива Фелинга или реактива Бенедикта в присутствии глю-
козы происходит восстановление меди(П) до меди(1) и осаждение Си2О (см. соответ-
ствующую реакцию в теме «Альдегиды»). (Отличие реактива Бенедикта заключается в
том, что медь(П) стабилизирована цитрат-ионом в щелочном растворе.)
Согласно ЕФ и БФ, определение подлинности глюкозы проводят поляриметриче-
ски (удельное вращение плоскости поляризованного света); методом тонкослойной
186
хроматографии; восстановлением Cu(II) из тартратного комплекса (красный осадок
Си2О).
Испытания на чистоту. Для определения присутствия примесей в препарате необ-
ходимо провести определение прозрачности и цветности раствора. Для этого 5 г пре-
парата растворяют в 25 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Полученный
раствор должен быть прозрачным и бесцветным. В случае раствора глюкозы для инъ-
екций окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона (ГФ).
В качестве допустимых примесей в глюкозе могут присутствовать хлориды, сульфа-
ты (не более 0,02 % в препарате), тяжелые металлы (не более 0,0005 %). Недопустимо
присутствие примесей кальция, бария, которые определяются по известным методикам.
ГФ в качестве недопустимой примеси также рассматривает продукты частичного рас-
щепления крахмала (декстрины). Присутствие этих примесей в препарате определяют
следующим образом: 2 г препарата растворяют при нагревании в 3 мл воды. После
добавления к 1 мл этого раствора 3 мл спирта раствор должен оставаться прозрачным.
БФ указывает на необходимость определения в растворе глюкозы для инъекций в
качестве примеси 5-гидроксиметилфурфурилового альдегида. Для определения при-
сутствия примеси этого соединения 1 г глюкозы растворяют в 250 мл воды. Абсорбция
света таким раствором в УФ-области (X = 284 нм) не должна превышать 0,25.
9.4. Эфиры
Эфиры представляют собой кислородсодержащие органические соедине-
ния общей формулы R1—О—R2.
В зависимости от характера радикалов R1 и R2 различают три типа эфиров:
1) простые эфиры, R1 и R2 — углеводородные радикалы;
2) сложные эфиры неорганических кислот, R1 и R2 — остаток неорганиче-
ской кислородсодержащей кислоты: например, азотной (—NO2), азотистой
(—NO), серной (—SO3H);
3) сложные эфиры карбоновых кислот, R1 и R2 — остаток карбоновой кисло-
ты — ацил (например, СН3СО—, С2Н5СО—).
Среди лекарственных препаратов очень часто встречаются соединения, в
молекуле которых наряду с другими функциональными группами имеется эфир-
ная группа, например аспирин:
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
К эфирам относятся также индоловые алкалоиды, многие кортикостероид-
ные препараты, некоторые гормоны и витамины.
Сложные эфиры широко распространены в природе. Приятные ароматы
цветов, плодов, ягод в значительной степени обусловлены присутствием в них
сложных эфиров. Многочисленные жиры, масла по своему химическому стро-
ению также представляют собой сложные эфиры.
В медицинской практике из соединений, имеющих в качестве функцио-
нальной только эфирную группу, применяются диэтиловый эфир, димедрол,
нитроглицерин:
187
С2Н5—О—С2Н5
/СН3
,ch-o-ch2ch2n^
СН3
СН2—О—NQj
СН— О—NQj
СН2—O-NO2
Диэтиловый эфир
Дифенгидрамин (димедрол)
Тринитрат глицерина
(нитроглицерин)
Простые алифатические эфиры — летучие соединения, обладающие харак-
терным запахом. Они не образуют межмолекулярные водородные связи, по-
этому температура кипения и плотность их ниже, чем у спиртов с тем же
числом углеродных атомов. Простые эфиры не смешиваются с водой и мало в
ней растворимы. Они легко растворяются в органических растворителях и сами
являются растворителями для многих органических веществ.
Простые эфиры — нейтральные малореакционноспособные вещества. Они
не реагируют на холоде с металлическим натрием, не гидролизуются ни вод-
ными растворами щелочей, ни разбавленными кислотами. Только сильные
минеральные кислоты (HI, НВг, НС1, H2SO4) расщепляют связь С—О (ацидо-
лиз эфиров):
Простые эфиры легко окисляются кислородом воздуха с образованием раз-
личных взрывоопасных пероксидов и гидропероксидов. Это следует учитывать
также при получении, хранении, испытаниях. Например, в диэтиловом эфире
при окислении кислородом воздуха могут происходить следующие процессы.
Под действием свободного радикала R", присутствующего в эфире, проис-
ходит образование промежуточного радикального соединения, которое присо-
единяет О2, образуя пероксидный радикал:
СН3СН2-О-СН2СН3 + R’ —СН3СН2-О-СН-СН3 + R:H
СН3СН2-О-СН-СН3 + О2 — СН3СН2-О-СН-СН3
О-О-
Пероксидный радикал, взаимодействуя со следующей молекулой эфира,
образует гидропероксид и новый радикал:
С2Н5-О-СН-СН3 + С2Н5-О-СН2-СН3
0-0*
С2Н5-О-СН-СН3 + С2Н5О-СН-СН3
о-он
Гидропероксиды, отщепляя спирт, могут образовывать полимерные перок-
сиды:
иС2Н5-О-СНСН3
ООН
иС2Н5ОН+ — СН-СН3
. о-о-
188
П^СН3
сн3
с6н5х
/СНО
СбН5х
При накоплении пероксидов и гидропероксидов в эфире может произойти
взрыв.
Присутствие пероксидных соединений определяют по реакции с йодидом
калия:
R-O-OH + 2KI + Н2О -* R-OH + 12 + 2КОН
Для удаления пероксидов эфир обрабатывают восстановителем (раствор соли
железа(П) или олова(П).
Характерным свойством простых эфиров является их способность образо-
вывать с концентрированными минеральными кислотами оксониевые соли,
как это происходит, например, в случае димедрола:
hso;
Образование оксониевых солей используется в фармацевтическом анализе,
так как некоторые из них окрашены.
Этот метод удобен для получения смешанных эфиров.
Эфиры с одинаковыми алкильными радикалами могут быть получены меж-
молекулярной дегидратацией спиртов. В качестве водоотнимающих средств
используются серная и ортофосфорная кислоты:
H2SO4, 140 *с
2сн3сн2он цо—- СН3СН2ОСН2СН3
Полученный любым способом эфир очищают от примесей, сушат обезво-
женными солями (СаС12, Na2SO4) и перегоняют.
Эфир медицинский
В ГФ представлены препараты эфира: эфир медицинский (Aether medicinalis); эфир
для наркоза (Aether pro narcosi); эфир для наркоза стабилизированный (Aether pro narcosi
stabilisolum). Все препараты отличаются лишь степенью очистки (см. табл. 9.1).
Получение. В промышленности этиловый эфир в настоящее время получают дегид-
ратацией этилового спирта. В процессе производства и хранения эфира происходит
образование различных побочных продуктов, например: кислот (уксусной, сернистой
и серной), непредельных соединений (этилен), уксусного альдегида и различных пе-
роксидов. Кроме того, эфир может содержать примеси воды и этилового спирта.
Для очистки от кислот и других примесей эфир промывают водой, высушивают
безводным хлоридом кальция и подвергают фракционной перегонке над кристалли-
ческим гидроксидом натрия, удаляя остатки воды и спирта.
Чрезвычайно опасной примесью являются пероксиды, которые могут служить при-
чиной взрывов. Особую осторожность следует соблюдать при перегонке долго хранив-
шегося эфира. При очистке от пероксидов перед перегонкой к эфиру добавляют суль-
фат железа(П), который восстанавливает пероксиды, окисляясь до железа(Ш).
Дополнительную очистку эфира для наркоза проводят с помощью гидросульфита
натрия и щелочного раствора перманганата калия, которые взаимодействуют с приме-
сями альдегидов и непредельных соединений. Затем эфир вновь промывают, сушат и
перегоняют.
Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливают по его физиче-
ским константам. Физические свойства фармакопейных препаратов диэтилового эфи-
189
ра сходны. Они лишь незначительно различаются по температуре кипения и плотно-
сти (см. табл. 9.1).
Испытания на чистоту. Как и для других ЛС, испытания на чистоту диэтилового
эфира проводят, устанавливая отсутствие или допустимые пределы примесей, образу-
ющихся при производстве и хранении.
Следует строго соблюдать правила работы с серным эфиром. При проведении ана-
лиза вблизи не должно быть источника огня. Эфир должен быть предварительно про-
верен на содержание пероксидов по реакции с раствором йодида калия.
При визуальном наблюдении не должна появляться желтая окраска ни эфирного,
ни водного слоя.
Примесь кислот определяют нейтрализацией водного экстракта. Примесь посто-
ронних пахучих органических веществ устанавливают органолептически. Эфир выли-
вают частями на чистую, не имеющую запаха фильтровальную бумагу, и дают испа-
риться на воздухе. После испарения не должно быть постороннего запаха. На фильт-
ровальной бумаге не должно оставаться следов сивушных масел.
Нелетучие примеси определяют по массе остатка, полученного после выпаривания
и высушивания (при температуре 100—105 ’С) 50 мл препарата. Масса остатка не дол-
жна превышать 0,001 г.
Присутствие примеси альдегидов определяют по реакции с реактивом Несслера.
Препарат взбалтывают с реактивом Несслера в пробирке с притертой пробкой при
20 °C до получения эмульсии:
СН3СНО + K2[HgI4] + ЗКОН — СН3СООК + HgJ- + 4KI + 2Н2О
Не допускается образование осадка; окраска раствора может быть от желто-бурой
до серовато-бурой. В случае эфира для наркоза не допускается изменение окраски,
помутнение, допускается лишь слабая опалесценция.
В фармакопейном препарате «Эфир для наркоза» определяют содержание воды.
Для этого 20 мл препарата взбалтывают с 0,005 г пикриновой кислоты (2,4,6-тринит-
рофенол) в сухой пробирке с притертой пробкой. Окраска полученного раствора не
должна быть интенсивнее окраски эталонного раствора. Если в препарате присутству-
ет вода, то пикриновая кислота, растворяясь в ней, дает желтую окраску водного слоя.
Дифенилгидрамин (димедрол)
Димедрол относится к классу простых арилалифатических эфиров. Его можно рас-
сматривать как продукт реакции этерификации ароматического спирта бензгидрола и
алифатического спирта диметиламиноэтанола (см. табл. 9.1).
Получение. Получение димедрола осуществляют не реакцией этерификации, а нук-
леофильным замещением брома в дифенилбромметане диметиламиноэтанолом.
При нагревании смеси растворов дифенилбромметана и диметиламиноэтанола в
толуоле в щелочной среде образуется простой эфир:
С6Н5^ Н.С^ №гсо3> /> С6Н5^ n:"
„ /Снвг + ":nch2ch2oh —Дт >зно сн.
с6н5^ н.с^ 2 2 -НВг с6н5^ 3
Образующееся основание переводят в соль, действуя хлористоводородной кислотой:
СИ ХГ-СНз
СбН5
u ^СНО СН3 + НС1
с6н5
С6Н5^
с.н>но'
Н СН3
сн3
ст
Определение подлинности. Для определения подлинности используют реакцию ок-
рашенных оксониевых солей с концентрированными кислотами. Например, с концен-
трированной серной кислотой в результате кислотно-основного взаимодействия обра-
190
зуется оксониевая соль с окраской от желтой до кирпично-красной в зависимости от
количества димедрола:
ОД.
u /СНО 4 СН3 + H2SO4
CjH5
н+
С6Н5^ 3
С6Н5^ Н 3
В воде окраска исчезает, так как протекает конкурирующая реакция — вода как
основание депротонирует оксониевый ион димедрола:
с6н5^
с6н/
+ /СН,
hnC 3
СН3 + Н2О
Подлинность препарата можно определить при нагревании его в кислой среде.
Протекающая при этом реакция гидролиза приводит к образованию кристаллов мало-
растворимого в водной среде бензгидрола. Идентификация образовавшихся при охлаж-
дении кристаллов бензгидрола может быть проведена по температуре их плавления
(Гпл = 62-67 °C).
В дополнение к приведенным реакциям подлинности определяют хлорид-ион по
реакции с нитратом серебра. Определение подлинности димедрола можно осуществ-
лять также спектрофотометрическим методом. Раствор димедрола в этаноле имеет две
полосы поглощения (см. табл. 9.1).
Испытания на чистоту. В препарате определяют допустимые примеси сульфатов и
тяжелых металлов. Для этого используют эталонные методы.
Количественное определение. Содержание димедрола в препарате определяют мето-
дом неводного титрования. Титрование осуществляют в безводной (ледяной) уксусной
кислоте с добавлением ртути(П) ацетата для связывания НС1. В качестве титранта ис-
пользуют хлорную (надхлорную) кислоту.
До добавления титранта происходит связывание хлорид-ионов. Продуктами реак-
ции являются: диметил-2-(дифенилметокси)-этиламин, практически недиссоциирую-
щая соль — ртути(П) хлорид (сулема) и уксусная кислота в молекулярной форме:
С«Н5х nC
2 J/CHO ^СН3 • НС1 + Hg(CH3COO)2 —
СбН5
од,. /..Жсн‘
—- 2 /СНО СН3 + HgCl2 + 2СН3СООН
С6Н5
Далее образовавшееся основание реагирует с растворителем — уксусной кислотой:
С6Н5^ 3 С6Н5^ 3
СН /СН0 СНз + СН3СООН — сн /GHO Н СН3 + СН3СОО’
От начала титрования до точки эквивалентности протекают два сопряженных кис-
лотно-основных процесса:
CHjCoo" + нсю4 —► СН3С00Н + сю;
тт + --СНз
С6Н5^ 3
/СНО^^Н СНз сю;
СбН5
191
При достижении точки эквивалентности в растворе не остается частиц с основны-
ми свойствами, кислотность среды увеличивается при добавлении каждой лишней капли
НС1О4 и индикатор (кристаллический фиолетовый) меняет окраску.
Препараты сложных эфиров азотной кислоты имеют общую формулу:
R—О—NO2.
В ГФ включены препараты нитроглицерина и эринита. Они являются слож-
ными эфирами многоосновных спиртов, поэтому имеют в молекулах несколь-
ко сложноэфирных групп:
CH2-O-NO2
ch—o-no2
ch2-o-no2
Тринитрат глицерина
(Нитроглицерин)
o2n-o-h2c xch2-o-no2
ZC4
o2n- о- h2c ch2-o-no2
Тетранитрат пентаэритрита
(Эринит)
Для медицинской практики наибольший интерес представляют препараты
и лекарственные формы нитроглицерина.
Тринитрат глицерина (нитроглицерин)
Получение. Нитроглицерин получают реакцией этерификации при охлаждении. Для
этого безводный глицерин добавляют к смеси концентрированных серной и азотной
кислот:
СН2-ОН CH2-O-NO2
I Н 40 20 Т I
СН—ОН + 3HNO3—2----- CH—o-no2 + ЗН2О
СН2-ОН CH2-O-NO2
Образующийся при этом нитроглицерин собирают в виде масла над кислотным
слоем. Его отделяют, промывают водой, разбавленным раствором динатрий карбоната
(соды) (для нейтрализации кислоты) и затем снова водой. После этого сушат над без-
водным сульфатом натрия.
Определение подлинности. Спиртовую часть молекулы идентифицируют после омы-
ления препарата раствором гидроксида натрия:
CH2-O-NO2 СН2-ОН
ch—o-no2 СН—ОН
| -3NaNO3 |
ch2-o-no2 сн2-он
Выделившийся глицерин нагревают с гидросульфатом калия. Образующийся акро-
леин обладает характерным резким запахом:
СН2-0Н
СН—ОН
I
сн2-он
KHSO,, г
-2Н2О
_^0
СН2=СН-СС
Глицерин может быть обнаружен по реакции с меди(П) сульфатом. Продукт вза-
имодействия — координационное соединение (глицерат меди) окрашено в синий
цвет:
192
сн2-он
I
СН—ОН +CuSO4—*
сн2-он
сн2-он
СН—
I
CH2-0
Cu(II)<
O-CH2
о-сн
I
+ H2SO4
но-сн2
(Обратите внимание, что комплекс по структуре напоминает тартрат меди, содержа-
щийся в реактиве Фелинга.)
Остаток азотной кислоты определяют действием раствора дифениламина в серной
кислоте; при этом смесь окрашивается в интенсивно синий цвет (см. подразд. 4.3).
ЕФ для идентификации тринитрата глицерина использует ИК-спектроскопию и
ТСХ на пластинках с силикателем.
Испытания на чистоту. В нитроглицерине определяют примеси неорганических
нитратов (ТСХ) и родственных соединений (ЖХ).
Количественное определение. В лекарственных формах количественное определе-
ние нитроглицерина проводят спектрофотометрическим или фотоколориметрическим
методом. Нитроглицерин подвергают кислотному гидролизу уксусной кислотой. К про-
дуктам гидролиза добавляют 2,4-фенолдисульфокислоту, которая нитруется азотной
кислотой, образовавшейся в результате гидролиза нитроглицерина. Абсорбцию раствора,
содержащего нитропроизводное фенолдисульфокислоты желтого цвета, определяют по
полосе поглощения с Хтах = 410 нм.
Количественное определение (ЕФ) проводят, растворяя 60,0 мг нитроглицерина в
80,0 мл пиридина, и титруют 0,1М раствором терабутиламмония гидроксида. Точку
эквивалентности определяют потенциометрически.
9.5. Карбоновые кислоты. Аминокарбоновые кислоты
и их производные
Карбоновые кислоты алифатического ряда
Карбоновые кислоты алифатического ряда представляют собой производ-
ные углеводородов, у которых один атом водорода замещен на карбоксильную
группу (см. табл. 9.1).
По физическим свойствам карбоновые кислоты представляют собой жид-
кости или твердые вещества. Низкомолекулярные карбоновые кислоты хоро-
шо растворимы в воде.
Карбоновые кислоты — слабые кислоты. В водных растворах подвергаются
ионизации:
Со
R-CC R-CC + Н
£рн О
Константы кислотной ионизации большинства органических кислот нахо-
дятся в пределах 1,4 • 10-5—1,0 10"4. Степень ионизации зависит от величины
и характера радикала, связанного с карбоксильной группой. Кислотные свой-
ства карбоновых кислот зависят от природы заместителей. Например, трихлор-
уксусная кислота значительно более сильная, чем уксусная; их константы кис-
лотной ионизации равны соответственно: 2,0 • 10"1 и 1,74-10"5. Усиление кис-
лотных свойств объясняется смещением электронной плотности в сторону ато-
мов хлора, обладающих высокой электроотрицательностью:
7 Глущенко
193
С13СС00Н СНзСООН
Трихлоруксусная Уксусная
кислота кислота
Аналогичное влияние оказывает гидроксильная группа. Например, константы
ионизации пропионовой и молочной кислот соответственно равны 1,3 • 10"5 и
1,5 10"4.
СН3СН3СООН СН3СНСООН
он
Пропионовая кислота Молочная кислота
Таким образом, в рассмотренных примерах электроноакцепторные заме-
стители усиливают кислотные свойства. Алкильные радикалы мало влияют на
кислотные свойства карбоновых кислот.
Со щелочами карбоновые кислоты образуют соли. Соли щелочных метал-
лов хорошо растворимы в воде. В водных растворах они диссоциируют на
ионы, которые можно обнаружить различными реактивами. С солями тяже-
лых металлов многие органические кислоты образуют окрашенные осадки. Со
спиртами органические кислоты образуют сложные эфиры, имеющие харак-
терный запах (см. подразд. 9.4).
Перечисленные химические свойства карбоновых кислот используют в фар-
мацевтическом анализе для идентификации и количественного определения
лекарственных средств карбоновых кислот.
В медицинской практике чаще применяются не сами кислоты, а их соли,
например: калия ацетат, калия и железа лактаты, натрия цитрат, кальция глю-
конат. Все эти соли являются фармакопейными препаратами.
Калия ацетат
Получение. Калия ацетат (см. табл. 9.1) получают при сливании растворов, содержа-
щих эквивалентные количества растворов уксусной кислоты и гидрокарбоната калия:
CHjCOOH + КНСОз — СНзСООК + СО2? + Н2О
Раствор выпаривают, кристаллический осадок СН3СООК отфильтровывают.
Определение подлинности. Подлинность препарата подтверждается реакциями на
ионы К+ и СН3СОО".
Ацетат-ион обнаруживают реакцией образования сложного эфира при взаимодей-
ствии ЛВ с этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты:
2СН3СООК + 2С2Н5ОН + H2SO4 2СН3СООС2Н5 + K2SO4 + 2Н2О
При осторожном нагревании образуется этилацетат, имеющий характерный фрук-
товый запах.
Характерной реакцией, подтверждающей присутствие аниона уксусной кислоты,
является реакция с хлоридом железа(Ш). При добавлении к нейтральному раствору
калия ацетата раствора FeCl3 образуется желто-красный раствор ацетата железа:
ЗСНзСООК + FeCl3 — (CH3COO)3Fe + ЗКС1
При нагревании раствора до кипения выпадает красно-бурый осадок гидроксиаце-
тата железа:
(CH3COO)3Fe + 2Н2О Fe(OH)2CH3COO4 + 2СН3СООН
194
Испытания на чистоту. ГФ допускает в препарате присутствие примесей хлоридов,
сульфатов, тяжелых металлов, кальция в допустимых пределах, которые устанавлива-
ются при сравнении с эталонами.
Примеси восстановителей определяют по изменению розовой окраски КМпО4.
При использовании раствора калия ацетата для гемофильтрации или гемодиализа
необходим анализ на АГ (< 1 ppm, т. е. < 1 мкг/г). Допустимая доза содержания железа —
не более 20 мкг/г; тяжелых металлов — не более 1 мкг/г (ЕФ).
Количественное определение. Количественное определение содержания калия аце-
тата в препарате проводят методом кислотно-основного титрования в неводных сре-
дах. Для этого препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте и титруют раствором
хлорной кислоты концентрацией 0,1 моль/л в ледяной уксусной кислоте до зеленова-
то-желтой окраски раствора (индикатор кристаллический фиолетовый).
В растворе титруемого вещества происходит диссоциация:
CHjCOOK zszt CHjCOO" + К+
Титрант (НСЮ4) в уксусной кислоте депротонируется:
нсю4 + снзсоон сю; + сн3соон2
При титровании протекает две реакции: регенерация раствора
CHjCOCT + СН3СООН2 -- 2СН3СООН
и образование соли
к+ + сю; -- КСЮ4
Суммарная реакция при титровании:
СН3СООК + НСЮ4 — СН3СООН + КСЮ4
Содержание калия ацетата в препарате должно быть не менее 99,0% и не более
101,0%.
Кальция лактат
Получение. Кальция лактат получают в процессе промышленного производства мо-
лочной кислоты: при молочнокислом брожении сахаристых веществ, например глюкозы:
С6Н12О6 — 2СН3СН(ОН)СООН
Молочную кислоту обрабатывают СаСО3. При этом образуется кальция лактат:
2СН3СН(ОН)СООН + СаСОз -- Са [СН3СН(ОН)СОО]2 + СО2? + Н2О
Иногда молочную кислоту нейтрализуют сначала аммиаком, а затем полученную
аммонийную соль обрабатывают раствором хлорида кальция.
Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливают по иону кальция
и по аниону молочной кислоты. Препарат дает все характерные реакции на кальций.
Анион молочной кислоты определяют по запаху уксусного альдегида, который обра-
зуется при действии на препарат раствора КМпО4 в кислой среде. При этом происхо-
дит обесцвечивание раствора перманганата:
5[СН3СН(ОН)СОО]2Са + 4KMnO4 + 11H2SO4 —-
—- ЮСН3СНО + 2K2SO4 + 4MnSO4 + 10СО2? + 5CaSO4 + 16H2O
Испытания на чистоту. ГФ нормирует содержание в препарате примесей мышьяка,
хлоридов, сульфатов, железа, тяжелых металлов и устанавливает предел щелочности и
кислотности.
Для определения щелочности или кислотности 5,0 г препарата растворяют в 100 мл
воды при нагревании почти до кипения. К 10 мл охлажденного раствора добавляют
195
фенолфталеин; раствор должен оставаться бесцветным; розовое окрашивание должно
появляться от добавления строго определенного количества гидроксида натрия (20 мл
0,01М раствора NaOH) (ЕФ).
Содержание нерастворимых примесей определяют, нагревая до кипения водный
раствор препарата. Мутность полученного раствора не должна превышать мутность
эталонного раствора.
Для определения потери массы точную навеску препарата сушат при температуре
120 °C до постоянной массы. Потеря массы не должна превышать 30 %.
ЕФ регламентирует содержание летучих жирных кислот, бария, магния и щелоч-
ных металлов.
Количественное определение. В препарате количественное содержание кальция лак-
тата может быть определено двумя методами комплексонометрическим (фармакопей-
ным методом) и перманганатометрическим:
1) методика анализа идентична определению неорганических препаратов кальция.
Для этого точную навеску препарата растворяют при нагревании в воде. По охлажде-
нии к раствору добавляют аммиачный буферный раствор и несколько капель раствора
кислотного хром темно-синего и титруют раствором трилона Б до сине-фиолетового
окрашивания (см. гл. 3);
2) лактат кальция осаждают оксалатом аммония; образующийся оксалат кальция
разлагают серной кислотой. Выделяющуюся при этом свободную щавелевую кислоту
определяют перманганатометрически и делают пересчет на лактат кальция:
Са[СН3СН(ОН)СОО]2 + (NH4)2C2O4 — СаС2О4Ф + 2CH3-CH(OH)COONH4
СаС2О4 + H2SO4 -- CaSO4 + H2C2O4
5H2C2O4 + 2KMnO4 + 3H2SO4 -- 2MnSO4 + K2SO4 + 10CO2? + 8H2O
Натрия цитрат для инъекций
Получение. Натрия цитрат (см. табл. 9.1) получают нейтрализацией (до слабоще-
лочной реакции) раствора лимонной кислоты:
^О
сн2-соон СН2-С^
I 2 (XI ONa
2НО-С—СООН +3Na2CO3—-2 ^С-С—ОН + ЗН2О + ЗСО2?
I 2 3 NaO I 2 2
СН2-СООН СН2-С^
2 2 ONa
Для очистки от примесей полученную соль перекристаллизовывают из спирта.
Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливают по иону натрия
(желтое окрашивание пламени) и по остатку лимонной кислоты. Наиболее характер-
ной реакцией на цитрат-ион является реакция с хлоридом или гидроксидом кальция.
При добавлении к цитрату натрия раствора СаС12 при нагревании образуется не ра-
створимая в горячей воде кальциевая соль лимонной кислоты белого цвета (при ох-
лаждении осадок снова растворяется):
CH-COONa
2НО-С- COONa + ЗСаС12 —
СН2—COONa
СН2-СОО'
НО-С-СОО
СН2-СОО.
Са3 + 6NaCl
2
Согласно Японской Фармакопее, для обнаружения цитрата необходимо две капли
исследуемого раствора добавить к 20 мл смеси пиридина и ангидрида уксусной кисло-
ты (3:1). Наблюдается красно-коричневое окрашивание.
Испытания на чистоту. Особенно тщательной проверке подвергается натрия цитрат
для инъекций. Он должен быть прозрачным и бесцветным в 10 % растворе с pH 7,8—8,3;
196
не допускается содержание примесей мышьяка. Содержание примесей солей кальция
не должно превышать 0,03 %. Препарат должен выдержать испытания на допустимое
содержание винной кислоты, солей щавелевой кислоты и других органических приме-
сей, а также примесей железа, тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов.
Потеря в массе при высушивании (195 —200 °C) должна быть не менее 25 % и не
более 28 %.
Количественное определение. Содержание цитрата в препарате можно определить
несколькими методами, например ионообменной хроматографией. Извлеченную ли-
монную кислоту титруют щелочью по фенолфталеину (фармакопейный метод).
Определение можно проводить методом нейтрализации после минерализации препа-
рата. Остаток после прокаливания, представляющий собой карбонат натрия, после ра-
створения в воде титруют кислотой в присутствии индикатора метиленового оранжевого:
СН,-COONa
I 90,
2НО-С—COONa 5Н2О —* 3Na2CO3 + 9СО2? + 15Н2О
СН2—COONa
Na2CO3 + 2НС1 —2NaCl + СО2? + Н2О
Кроме того, возможно непосредственное титрование натрия цитрата кислотой по
метиленовому оранжевому в присутствии эфира. Выделяющаяся лимонная кислота
экстрагируется в эфирный слой:
СН2—COONa СН2-СООН
2НО-С—COONa 5Н2О + 6НС1 —- 2НО-С—СООН + 6NaCl + 11Н2О
СН2—COONa СН2-СООН
Количественное определение по ЕФ проводят титрованием в ледяной уксусной
кислоте; титрант — 0,1М раствор соляной кислоты.
Кальция глюконат
Получение. Кальция глюконат (см. табл. 9.1) является солью глюконовой кислоты,
которую получают путем окисления глюкозы (см. подразд. 9.1).
Возможно применение электролитического метода. Для этого через раствор глюко-
зы, содержащий СаСО3 и СаВг2, пропускают слабый электрический ток. При этом
бром, который выделяется на аноде, взаимодействует с водой. Образующийся гипоб-
ромид кальция окисляет глюкозу до глюконовой кислоты:
2НО-СН2-(СНОН)4-С^° + Са(ОВг)2 — 2НО-СН2(СНОН)4-С^° + СаВг2
н ОН
Глюконовая кислота вытесняет угольную из карбоната кальция:
( ЗООН" ( ЗОО’ "
Н— —он н— —он
НО— —н но— —н
2 н— —он + СаСО3 — н— —он Са2++Н2О + СО2?
н— —он н— —он
( ЗН2ОН_ ( ЗН2ОН_ 2
Определение подлинности. Подлинность препарата определяют по иону Са2+ и по
остатку глюконовой кислоты. ГФ рекомендует в качестве реакции на подлинность
реакцию с раствором FeCl3; при этом образуется комплексное соединение светло-зе-
леного цвета.
197
Можно провести и другие неофициальные реакции, подтверждающие присутствие
глюконат-иона, например, реакцию образования окрашенных комплексных соедине-
ний с гидроксидом меди.
БФ предлагает использовать метод тонкослойной хроматографии. В качестве сор-
бента применяют силикагель G, а в качестве подвижной фазы — систему растворите-
лей, состоящую из 13,5М раствора аммиака, этилацетата и 96% этанола в соотноше-
нии 1:1:3.
Испытания на чистоту. Мутность раствора, полученного при растворении 0,1 г пре-
парата в 10 мл воды при нагревании на водяной бане до 30 °C и выдержанного при
этой температуре при периодическом перемешивании в течение 30 мин, не должна
превышать мутность эталона.
Раствор 0,5 г препарата в 25 мл свежепрокипяченной воды должен быть нейтраль-
ным (раствор лакмуса).
В качестве допустимых примесей ГФ рассматривает примеси хлоридов (не более
0,01 %), сульфатов (не более 0,05 %), тяжелых металлов (не более 0,0005 %), железа (не
более 0,0002 %), мышьяка (не более 0,0001 %), солей магния и щелочных металлов (не
более 0,5 %).
Недопустимыми примесями считаются:
барий — после добавления к 10 мл раствора, полученного растворением 2 г препа-
рата в 40 мл воды, 5 мл насыщенного раствора сульфата кальция в растворе не должна
появиться муть в течение 1 ч;
цинк — раствор 1 г препарата не должен давать реакции на цинк;
декстрин и сахароза — препарат растворяют при нагревании в разбавленной соля-
ной кислоте, кипятят 2 мин. К охлажденному раствору прибавляют раствор карбоната
натрия и фильтруют; фильтрат кипятят с реактивом Фелинга (не должно наблюдаться
красного осадка):
тН2О, НС1, /• _ ~
(С6Н10О5)и----—----/пС6Н12О6
Декстрин Глюкоза
С12Н22О„ 2С6Н12О6
Сахароза Глюкоза
Количественное определение. Содержание кальция глюконата в препарате опреде-
ляют аналогично кальция лактату — перманганатометрически и комплексонометри-
чески (фармакопейный метод).
Кислота аскорбиновая
По химическому строению кислота аскорбиновая (см. табл. 9.1) близка к моносаха-
ридам и представляет собой у-лактон 2,3-дегидро-£-гулоновой кислоты. £-аскорбино-
вая кислота в водном растворе быстро окисляется (особенно при pH > 7) до дегидроак-
скорбиновой кислоты:
-2е~, -2Н*
+2e~t +2Н+
СН2ОН
В связи с тем что в молекуле аскорбиновой кислоты присутствуют два асим-
метрических атома углерода, возможно существование четырех оптических изоме-
ров. Все они получены синтетически, однако только £-изомер является физиологи-
чески активным.
198
Получение. Кислоту аскорбиновую можно выделить из растительного сырья, в част-
ности из плодов шиповника. Вначале получают водные экстракты, сгущают их до си-
ропов в вакууме, осаждают сопутствующие вещества, остаток очищают хроматографи-
чески и перекристаллизовывают. В промышленности ее получают из D-глюкозы.
Определение подлинности. При определении подлинности используют восстанови-
тельные и кислотные свойства аскорбиновой кислоты. Фармакопейный препарат кис-
лота аскорбиновая идентифицируют по температуре плавления, удельному вращению
(см. табл. 9.1).
При взаимодействии аскорбиновой кислоты с раствором нитрата серебра протекает
не обменная реакция, а окисление аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой.
При этом ионы серебра восстанавливаются до элементного состояния (реакция сереб-
ряного зеркала):
СН2ОН
+ 2AgNO3
СН2ОН
+ 2Agi + 2HNO3
При добавлении к 0,1 %у раствору препарата (1:1000) по каплям окрашенного в
синий цвет раствора 2,6-дихлороиндофенола (реактив Тиллманна) наблюдается обесц-
вечивание раствора за счет образования неокрашенного продукта восстановления:
Аналогичную реакцию кислота аскорбиновая дает с раствором метиленового синего.
Аскорбиновая кислота обесцвечивает йод, раствор перманганата калия, взаимодей-
ствует с реактивом Фелинга, восстанавливает нитраты до нитритов, арсенаты до арсе-
нитов, фосфорно-молибденовую кислоту до продуктов, окрашенных в синий цвет.
Идентификацию аскорбиновой кислоты можно осуществлять спектрофотометри-
чески: Zmax = 243 нм для водного раствора в присутствии 0,1М НС1. Спектр снимают
немедленно после приготовления раствора (ЕФ). ИК-спектроскопия также может быть
использована. Полученный спектр сравнивают со спектром СО аскорбиновой кисло-
ты (ЕФ).
Испытания на чистоту. В качестве допустимых примесей рассматривают сульфат-
ную золу (не более 0,1 %) и тяжелые металлы (не более 0,001 %). Содержание органи-
ческих примесей определяют после добавления к препарату концентрированной сер-
ной кислоты: окраска раствора через 30 мин не должна превышать окраску эталонного
раствора, разведенного в соотношении 1:2 (ГФ). Обязателен тест на щавелевую кис-
лоту (возможный продукт окисления).
199
Количественное определение. Количественно кислоту аскорбиновую определяют,
используя в качестве титранта-окислителя раствор йодата калия с c(l/z) = 0,1 моль/л в
присутствии йодида калия:
КЮ3 + 5KI + 6НС1 —- 3I2 + 6КС1 + ЗН2О
СН2ОН
+ 2HI
Избыток титрованного раствора йодата калия приводит к образованию избытка
йода, который окрашивает крахмал в синий цвет. ЕФ описывает прямую йодометрию.
Следует иметь в виду, что в препаратах аскорбиновой кислоты в качестве стабили-
затора применяют натрия гидросульфит, который взаимодействует с окислителем, из-
за чего результаты титрования получаются завышенными. В этом случае перед титро-
ванием добавляют альдегид для связывания сульфита или используют другой метод
количественного определения.
В некоторых ЛФ содержание кислоты аскорбиновой определяют методом нейтра-
лизации, используя кислотные свойства ее растворов. При действии разбавленных раст-
воров щелочей аскорбиновая кислота ведет себя как одноосновная кислота (рХ^ = 4,2).
В этих условиях не происходит разрыва лактонного цикла, а образуются нейтральные
растворимые однозамещенные соли:
NaOH
Широко применяют фотоколориметрические способы, основанные на цветных ре-
акциях с 2,6-дихлороиндофенолом, фосфорно-молибденовой кислотой и другими ре-
активами.
Содержание аскорбиновой кислоты в препарате должно быть не менее 99,00 %.
Аминокарбоновые кислоты алифатического ряда
Аминокислоты — гетерофункциональные соединения, молекулы которых
одновременно содержат аминогруппу и карбоксильную группу. Они играют
важную роль в биологических процессах организма, так как являются источ-
ником построения жизненно необходимых веществ. Из белковых гидролиза-
тов получено более 20 а-аминокислот.
Некоторые аминокислоты, названные «заменимыми», синтезируются в орга-
низме. «Незаменимые» аминокислоты должны пополняться с пищей, напри-
мер, метионин, фенилаланин.
Во всех а-аминокислотах, кроме простейшего глицина (H2N—СН2—СООН),
а-углеродный атом является хиральным центром, вследствие чего они суще-
ствуют в виде стереоизомеров (оптических, конфигурационных изомеров).
Аминокислоты, входящие в состав белков, обычно являются Z-изомерами.
D-Аминокислоты входят в состав белка крайне редко. Так, D-глутаминовая
200
кислота входит в состав белка клеточной стенки бактерии сибирской язвы.
D-изомеры обнаружены также в некоторых природных антибиотиках (D-2,2-
диметилцистеин в пенициллине, D-фенилаланин — в грамицидине).
В водных растворах (при pH = 7) и в твердом состоянии аминокислоты
существуют в форме диполярных ионов (цвиттер-ионов):
+NH3-CHR-COO'
Этим объясняются их высокие = 220—315 °C.
Аминокислоты алифатического ряда представляют собой белые кристалли-
ческие вещества, как правило, растворимые в воде и нерастворимые в органи-
ческих растворителях. В зависимости от pH раствора меняется ионная форма
аминокислоты:
nh3-сн- соон":
I___L-L
0 2
NH3-CH- СОО"
R
J____।_____।____1_
4 6 8 10
: nh2—сн-со"
12 14 pH
Содержание цвиттер-иона в растворе максимально при pH, соответствую-
щем изоэлектрической точке — pH,- или pl. Для алифатических аминокислот
р! = 6,0. При pH < 1 — 2 аминокислоты полностью протонированы, а при pH >
> 12 — полностью депротонированы.
Аминокислоты вступают в реакции этерификации (по карбоксильной груп-
пе), алкилирования и ацилирования (по аминогруппе), могут восстанавливаться,
подвергаться декарбоксилированию, образовывать пептиды.
Для идентификации аминокислот используют их способность к образова-
нию координационных соединений с различными катионами (серебра, меди,
ртути, свинца, цинка, кобальта и др.). Наиболее характерна для аминокислот
реакция с катионом меди(П), который образует хелатную соль темно-синего
цвета:
R
СН
Cu(II) | + Na2SO4 + 2Н2О
охС^о
%-0'
2R-CH-COOH + CuSO4 + 2NaOH —- I
I HC^,
nh2 / ”
R NH2
H2N
Вследствие плохой растворимости в воде этот хелатный комплекс может
служить для выделения аминокислот из смеси с другими веществами и для их
очистки.
Для обнаружения аминокислот применяют и высокочувствительную нин-
гидриновую реакцию, которая позволяет отличить аминокислоты от пептидов
и белков. Она протекает при одновременном участии амино- и карбоксильной
групп.
Группу аминокислот, содержащих в молекуле один или два атома серы (ци-
стин, цистеин, метионин), подвергают испытаниям на присутствие тиоловой
группы или тиометильной группы. В качестве реактива используют обычно
нитропруссид натрия, хлорид железа(Ш), нитрит натрия. Связанную серу можно
окислить до сульфат-иона или восстановить до сероводорода. Это свойство
используют для количественного определения методом нейтрализации в вод-
ной или неводной среде. Количественное определение цистеина обычно вы-
201
полняют йодометричетрическим методом. Для фотоколориметрического оп-
ределения аминокислот используют цветные реакции с нингидрином, солями
меди и другими реактивами.
Природные аминокислоты можно получить гидролизом белков в среде со-
ляной или серной кислот при нагревании. Источником белков служат мясо,
кожа, желатин, шерсть, перо, казеин и др.
Важное значение имеют синтетические способы получения аминокислот и
особенно их аналогов. Исходными продуктами синтеза могут служить а-гало-
гензамещенные карбоновые кислоты, аминомалоновый эфир, оксопроизвод-
ные ароматических и гетероциклических соединений, оксимы, гидразоны.
Используют также способы превращения одной аминокислоты в другую.
В результате синтеза образуются рацемические смеси. Их разделение на
оптически активные компоненты осуществляют либо ферментативным путем,
либо методами, основанными на получении диастереомерных солей эфиров
аминокислот с оптически активными кислотами.
Глутаминовая кислота
Глутаминовая (а-аминоглутаровая) кислота (см. табл. 9.1) входит в состав ряда бел-
ковых веществ: миозина, казеина, р-лактоглобулина. Z-глутаминовая кислота встреча-
ется во всех организмах в свободном виде (в плазме крови составляет около 1/з всех
свободных аминокислот) и в составе белков.
Получение. В настоящее время в промышленности глутаминовую кислоту получа-
ют главным образом микробиологическим синтезом из а-кетоглутаровой кислоты.
Определение подлинности. С избытком щелочного раствора нингидрина (гидрата
1,2,3-индантриона) глутаминовая кислота, как и другие а-аминокислоты, при нагрева-
нии дает сине-фиолетовое окрашивание (Хтах = 570 нм):
Приведенная схема превращений является упрощенной, так как механизмы обра-
зования окрашенных продуктов до конца не выяснены. Реакция неспецифична и мо-
жет быть использована для идентификации других аминокислот.
При нагревании глутаминовой кислоты происходит внутримолекулярное взаимо-
действие функциональных групп с образованием циклического амида — лактама:
/с^.0
Н2С с*
\ / он
НООС-С—N
I
н
200-С /С,\2
---- Н2С С=О
\ /
НООС-С—NH
I
н
202
Образующийся продукт при нагревании в присутствии концентрированной H2SO4
вступает в реакцию конденсации с резорцином.
В водном растворе аммиака продукт конденсации гидролизуется с образованием
красно-фиолетового соединения с зеленой флуоресценцией:
Подобно другим аминокислотам, глутаминовая кислота при взаимодействии с CuSO4
в слабощелочной среде образует хелатную соль синего цвета.
Испытания на чистоту. При проверке доброкачественности препарата устанавли-
вают отсутствие примесей посторонних аминокислот, хлоридов (200 мкг/г), сульфатов
(< 300 мкг/г), тяжелых металлов (< 10 мкг/г).
Количественное определение. Для количественного определения глутаминовой кис-
лоты используют метод нейтрализации: глутаминовую кислоту титруют раствором ед-
кого натра в присутствии раствора бромтимолового синего до перехода желтой окрас-
ки в голубовато-зеленую:
НООС— СН2— СН2— СН-СООН+ 2NaOH—* NaOOC—(СН2)2—CH-COONa+ 2Н2О
nh2 nh2
Метионин
Метионин (2-амино-4-метилтиобутановая кислота) (см. табл. 9.1) впервые был вы-
делен из казеина. Встречается во всех организмах в составе молекул белков и пепти-
дов. Особенно богат метионином казеин.
Получение. Выделяют метионин из гидролизатов казеина. Промышленный синтез
осуществляют из 3-метилтиопропионового альдегида.
Определение подлинности. Для определения в метионине метилсульфидной группы
препарат сплавляют с 30 % раствором щелочи. К плаву добавляют разбавленную сер-
203
ную кислоту, которая вытесняет из образовавшихся сульфидов и меркаптидов серово-
дород и меркаптаны:
Na2S + CH3SNa + 2H2SO4 —H2ST + CH3SHT + Na2SO4 + NaHSO4
Появляется запах меркаптосоединений. Пробирку закрывают фильтровальной бу-
магой, смоченной желтым щелочным раствором нитропруссида натрия [Na3Fe(CN)5NO].
Наблюдается красно-фиолетовое окрашивание бумаги (качественная реакция на серо-
водород):
Na2[Fe(CN)5NO] + H2S + 2NaOH — Na4[Fe(CN)5NOS] + 2H2O
Методика идентификации метионина с нитропруссидом натрия может быть реали-
зована в более мягких условиях (ЕФ). Для этого 0,1 г исследуемого метионина и 0,1 г
глицина растворяют в 4,5 мл разбавленного раствора NaOH. Добавляют 1 мл раствора
нитропруссида натрия (25 г/л). Нагревают при температуре 40 °C в течение 10 мин,
охлаждают и добавляют 2 мл смеси, состоящей из 1 объема фосфорной кислоты и
9 объемов раствора НС1. Появляется темно-красная окраска.
Метионин вступает в реакцию с нингидрином с образованием продукта реакции,
окрашенного в сине-фиолетовый цвет (см. выше). Эти реакции являются фармако-
пейными.
Согласно ЕФ, подменность метионина определяют по специфическому удельному
вращению (см. табл. 9.1), ИК-спектрофотометрически (при наличии стандартного об-
разца сравнения), ТСХ (нингидринная реакция).
Испытания на чистоту. Недопустимые примеси — это примеси цианидов, аммония,
мышьяка (см. гл. 3). Допустимые примеси: хлориды (< 200 мкг/г), сульфаты (< 30 мкг/г),
железо (< 10 мкг/г).
Количественное определение. Содержание метионина, как и других аминокислот,
может быть определено различными методами:
по количеству азота, который определяется методом Кьельдаля (ГФ XI);
йодометрически (в основу метода положено окисление серы йодом в среде фосфат-
ного буфера);
потенциометрическим титрованием в неводных средах (смесь НСООН и СН3СООН);
титрант 0,1М раствор НС1О4.
Глава 10
КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Согласно химической классификации, к карбоциклическим ЛВ относятся
соединения, в которых цепь, состоящая из атомов углерода, замкнута в цикл.
Карбоциклические ЛВ могут быть монофункциональны (одна функциональ-
ная группа в молекуле), полифункциональны (две и более групп).
10.1. Аминоспирты ароматического ряда
Аминоспирты содержат одновременно амино- и гидроксигруппы. К ЛС груп-
пы аминоспиртов ароматического ряда относятся препараты природного и син-
тетического происхождения (табл. 10.1). Структурной единицей этих соедине-
ний является фенилалкиламин, содержащий различные заместители:
где Ri, R2 = Н, ОН, алкил; R3 = СН3, Н; R4 = Н, СН3, СН—(СН3)2.
Эфедрина гидрохлорид
Алкалоид эфедрин и его изомеры содержатся в различных видах эфедры (Ephedra
L.) семейства эфедровых (Ephedraceae), в том числе в эфедре хвощевой (Ephedra equisetina
Bunge), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, в эфедре
забайкальской (Ephedra monosperma), которая является основным сырьем для получе-
ния препарата.
Как видно из представленных ниже структурных формул, присутствие в молекуле
двух центров хиральности обусловливает существование четырех стереоизомеров (см.
подразд. 9.3).
( :н3 ( :н3
HjC-HN— —н н— —NH-CH3
(I) (III)
НО— —н но— —Н
( 36Н5 ( ОД
L-э/шмро-иэомер £-трео-изомер
( ЗН3 ( :н3
н— —NH-CHj HjC-HN— —н
(II) (IV)
н— —ОН Н— —он
<ОД
JJ-эритро-изомер
<од
D-трео-июмер
205
ьэ
о
О\
Таблица ЮЛ
ЛС — производные аминоспиртов ароматического ряда
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Эфедрин* — Ephedrine — Ephedrinum (1 К,28)-2-метиламино-1 -фенилпро- пан-1-ол (и в виде гидрохлорида) Н, >ЭНН (1 сн, || J н ^СН3 3 cI0h15no 165,23 РЛС.ЕФ, БФ, USP, МФ, IP Адрено- и симпатомиметик. Стимулятор а- и p-адренорецепторов. Сред- ство для сужения сосудов, повышения арте- риального давления, расширения бронхов, тор- можения перистальтики кишечника, расши- рения зрачков. Порошок, таблетки по 0,025 мг; для педиатрии таблетки по 0,002, 0,003, 0,001 г; 5 % раствор для инъекций в ампулах по 1 мл; 2, 3 % ра- створы во флаконах по 10 мл; в составе ком- бинированных средств «Теофедрин», аэрозо- ля «Эфатин», «Солутан», «Бронхолитин». Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таб- летки, ампулы и растворы — во флаконах в защищенном от света месте Эфедрин гидрохлорид. Белые игольчатые кристаллы или бе- лый кристаллический порошок горь- кого вкуса. Легко растворим в воде (1:5), растворим в спирте (1:14). Вод- ные растворы: pH 4,5—7,0; 7^ 216— 222 °C Удельное вращение 2,5 % раствора эфедрина гидрохлорида а = 33 — 36°. Для идентификации эфедрина гидро- хлорида используют спектр поглоще- ния водного раствора. Хтах = 251, 254, 263 нм. Эфедрин-основание. Растворим в во- де, легко растворим в спирте и эфире; Г™ = 36 °C
2. Эпинефрин* — Epinephrine — Epine- phrinum (1К)-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(ме- тиламино)этанол (Адреналин) (R)-4- [ 1 -Гидрокси- 2-(метиламино) - этил]-1,2-бензолдиол (в виде гидрохло- рида или тартрата) Адрено- и симпатомиметик. Используется при анафилактическом шоке, ал- лергическом отеке гортани, при бронхиальной астме (купирование острых приступов), аллер- гических реакциях, развивающихся на фоне применения лекарств, при действии других ал- лергенов, при гипергликемической коме (в ре- зультате передозировки инсулина). Белый или слегка розоватый кристал- лический порошок. Для /.-изомера 7^ = 212 °C. Для раце- мата Тдл = 204 °C (плавятся с разложе- нием). Для L-изомера при температуре 20 °C [а] =-510 (2,0 г в 100 мл 5М НС1). Хорошо растворим в горячей и холод- ной воде.
* ЛС в учебной программе отсутствует.
н. ^онн i f сн’ C9H13NO3 ОН 183,20 РЛС, ЁФ, БФ, USP, МФ Адреналина гидрохлорид: 0,1 % раствор во фла- конах по 10 мл для наружного применения, 0,1% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл. Хранение: по списку Б в прохладном, защи- щенном от света месте Растворы нельзя нагревать из-за тер- мической нестабильности. Раствор имеет характерный максимум поглощения в УФ-свете при 279 нм
3. Норэпинефрин — Norepinephrine — Noradrenalinum (Ё.)-2-амино-1 -(3,4-дигидроксифенил)- этанол (Норадреналин) (и в виде гид- рохлорида или тартрата) Н. ^ОН НСГ4^ C9H13NO3 183,20 РЛС, ЕФ, БФ, IP, USP Адрено- и симпатомиметик. Применяется для повышения артериального давления при остром его понижении, вслед- ствие хирургических вмешательств, травм, от- равлений, сопровождающихся угнетением со- судодвигательных центров, для стабилизации артериального давления при оперативных вме- шательствах. 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл. Хранение: по списку Б в защищенном от све- та месте Норадреналин-гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. 7^ = 177 -179 °C; [а] = -37... +41 °C 2 % водного раствора. Легко растворим в воде, мало — в спирте. Раствор имеет характерную полосу поглощения при 279 нм
4. Изопреналин — Isoprenaline — Isoprenalium (Изадрин — Isadrinum) 1Ё.8-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-[(1- метилэтил)амино]этанол (и в виде гид- рохлорида, сульфата и тартрата) Н. ^ОНН НО. ^-N. ХСН3 V сн^ II \ СНз НО C11H15NO3 211,20 РЛС,ЕФ, БФ, МФ Адреномиметик. Синтетический аналог адреналина (получен в 1938 г. Является p-адреностимулятором, ис- пользуется в качестве бронхорасширяющего средства. Растворы 0,5 и 1 % во флаконах по 25 и 100 мл (для ингаляций), таблетки по 0,005 г. Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте Белый или почти белый кристалличе- ский порошок без запаха. Легко растворим в воде. Водные раство- ры имеют слегка зеленоватый оттенок. Изопреналина гидрохлорид плавится с разложением; = 165 —179 °C. Угол вращения поляризованного света для раствора, приготовленного растворени- ем 2,5 г соли (гидрохлорида) в 25 мл Н2О а = -10...+10°С (рацемическая смесь)
Эфедрин — это Л-(-)-эр«тро-изомер, £-(-)-трео-изомер называется псевдоэфед-
рином. Из растений выделены эфедрин и псевдоэфедрин.
Пары I и II (эритро-изомеры), III и IV (трео-изомеры) являются парами энантио-
меров (относятся как предмет и его зеркальное отображение). Любые другие парные
сочетания являются парами диастереомеров (отличаются конфигурацией одного цент-
ра хиральности и поэтому не являются оптическими антиподами).
Получение. В промышленности эфедрин получают микробиологическим синтезом
или чаще извлекают из растительного сырья. Возрастающая потребность в препарате и
сокращение запасов дикорастущего сырья обусловили необходимость создания про-
мышленных способов синтеза эфедрина.
Адреналин (эпинефрин)
Норадреналин (норэпинефрин)
Адреналин был выделен из надпочечников животных (от лат. adrenalis — надпочеч-
ный) русским ученым Н. О. Цибульским. Позже был извлечен сопутствующий адрена-
лину гормон норадреналин и осуществлен синтез аналогов адреналина — изадрина и
мезатона.
Гидрохлорид или гидротартрат £-(-)-адреналина используется в качестве ЛС. Л-Изо-
мер адреналина в 15 раз менее активен.
Получение. Сырьем для получения адреналина служат надпочечники скота, из ко-
торых последовательной экстракцией и очисткой получают адреналин в виде солей.
Синтез адреналина осуществляют взаимодействием пирокатехина с хлорангидри-
дом монохлоруксусной кислоты. Образующийся на первой стадии продукт вступает в
реакцию с метиламином с образованием адреналона, который восстанавливают и по-
лучают смесь оптических изомеров адреналина. Рацемат разделяют на антиподы, ис-
пользуя винную кислоту:
НО НО
НО НО
Адреналон Адреналин
Химические свойства. ЛС группы аминоспиртов ароматического ряда (см. табл. 10.1)
близки по химическим свойствам, а значит, характеризуются однотипными реакция-
ми идентификации и методами количественного определения. Рассмотрим их фарма-
копейные характеристики на основе химических свойств.
Кислотно-основные свойства. Все рассматриваемые ЛВ обладают основ-
ными свойствами за счет присутствия аминогруппы в их молекулах: алифатической
первичной аминогруппы у норадреналина и вторичной аминогруппы у адреналина и
изадрина. Эфедрин является более сильным основанием (рКа = 9,63), чем адреналин и
норадреналин, рХд которых составляют 8,58 и 8,56 соответственно. Это объясняется
присутствием дополнительной метильной группы в молекуле эфедрина.
Благодаря основным свойствам они растворяются в кислотах с образованием со-
лей. Поэтому ЛС получают в виде солей гидрохлоридов и гидротартратов. В щелочной
среде соли легко подвергаются гидролизу. Гидролиз приводит к образованию нера-
208
створимых в воде оснований адреналина и норадреналина и растворимого основания
эфедрина. Осажденные основания адреналина и норадреналина высушивают, взвеши-
вают и определяют (определение подлинности).
Нерастворимые в воде основания адреналина и норадреналина при избытке щело-
чи образуют феноляты, которые окисляются на воздухе. Поэтому для выделения осно-
ваний из солей используют раствор аммиака. При хранении ЛФ для инъекций щелоч-
ность стекла может привести к изменению pH растворов, образованию фенолятов и
окислению препаратов. Поэтому ГФ регламентирует значение pH, цветность, мут-
ность растворов этих веществ.
Основные свойства препаратов позволяют проводить реакции определения под-
линности с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивами Майера, Лю-
голя, Драгендорфа, кислотами фосфорномолибденовой, кремневольфрамовой, пикри-
новой и т.д.) с образованием характерных осадков.
Как основания эфедрин, адреналин, норадреналин и изадрин реагируют с кислота-
ми Льюиса — ионами Fe3+, Fe2+, Cu2+. Например, адреналин при взаимодействии с
железа(Ш) хлоридом образует продукты, состав и окраска которых меняются в зависи-
мости от значения pH раствора и соотношения реагентов. Эти реакции сопровождают-
ся появлением изумрудно-зеленого окрашивания. Добавление капли аммиака или ра-
створа соды изменяет окраску до вишневой, постепенно переходящей в оранжево-
красную, характерную для адренохрома.
Адреналин как производное пирокатехина, может восстанавливать железо(Ш) до
железа(П) (Е° = +0,77 В). Ионы Fe2* координируют продукты окисления адреналина
по лигандным атомам азота и кислорода, как это происходит в геме или диметилгли-
оксиматном комплексе (см. гл. 5).
Эфедрин за счет вторичной спиртовой и алифатической аминогруппы образует хе-
латный комплекс с медью(П):
CuSO,
ОН”
Согласно ЕФ, для проведения этой реакции 10 мг эфедрина растворяют в 10 мл
воды, добавляют 0,2 мл раствора CuSO4. Появляется фиолетовое окрашивание. При
встряхивании раствора с 2 мл эфира эфирный слой приобретает пурпурную окраску, а
водный — голубую.
Реакции окисления. Как уже отмечалось выше, адреналин и норадреналин
являются производными достаточно сильного восстановителя — пирокатехина и по-
этому легко окисляются натрия нитритом, йодом, калия йодатом и другими окислите-
лями. Это используется в фармакопейном анализе для определения подлинности: про-
дукт окисления адреналина красного цвета образуется при pH 3,6, то норадреналина —
только при pH 6,5. Эти цветные реакции могут быть использованы и для количествен-
ного определения препаратов фотометрическим методом.
При окислении эфедрина образуется бензальдегид, который обладает характерным
запахом горького миндаля:
{У-СН-СН-СНз » Сх°^+ c2h5-nh-ch3
\__/ I I 3 \__/ н
ОН NH
I
сн3
209
Эта реакция используется для идентификации эфедрина.
Испытания на чистоту. УФ для контроля присутствия родственных примесей пред-
лагает использовать ТСХ (нингидриновая реакция). Например, в адреналине опреде-
ляют адреналон (абсорбция света раствором — 50 мг в 25 мл 0,01М НС1 при X = 310 не
должна превышать 0,10.
Содержание хлоридов в эфедрине не должно превышать 5 мкг/г, сульфатная доля —
< 0,1 % при навеске эфедрина 1,0 г.
Количественное определение. Содержание ЛВ этой группы можно определить не-
сколькими методами. Например, эфедрин (в виде гидрохлорида) анализируют мето-
дом нейтрализации или аргентометрически в присутствии разведенной уксусной кис-
лоты, используя для регистрации точки эквивалентности соответствующий индикатор
или потенциометрический метод. Возможно также применение фотоколориметриче-
ского метода по окрашенному комплексу с меди(П) сульфатом (см. ранее).
ГФ рекомендует проводить определение адреналина и норадреналина методом не-
водного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Титрантом является 0,1М рас-
твор хлорной кислоты. Индикатор — метиловый фиолетовый или кристаллический
фиолетовый. Эфедрин и изадрин титруют в тех же условиях, но с добавлением ацетата
ртути для связывания хлорид-иона:
снзсоон + нсю4 —СН3С00Н2 + сю;
При титровании протекают следующие процессы:
2
5nh2
R 2
СГ+ (CHjCOO)2Hg —2
R^
R"'
nh2
+ cio; —
5nh2
R
+ 2СН3СОСГ+ HgCl2
5nh2
R 2
C1O4
сн3соон;+ CH3COO’— 2CH3COOH
ЕФ для количественного определения эфедрина предлагает следующую методику.
Растворить 0,2 г эфедрина в 5 мл этанола, добавить 20,0 мл 0,1 М НО. Используя в
качестве индикатора метиловый красный, оттитровать раствор 0,1М NaOH до желтой
окраски, 1 мл 0,1М НО эквивалентен 16,52 мг эфедрина.
Потенциометрическое титрование в неводных растворителях (безводной муравьи-
ной кислоте и уксусном ангидриде) применяют и для количественного определения
изопреналина (изодрина) и норадреналина гидрохлорида. Титрант — 0,1М НС1О4.
Японская Фармакопея представляет метод ТСХ для количественного определения
эфедрина в таблетках, порошке и инъекционных ЛФ. Для субстанции также применя-
ют титрование в неводных средах.
10.2. Фенолы, хиноны и их производные
Фенолы
Фенолы — это производные ароматических углеводородов, в которых одна
или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматиче-
ским ядром. Слово «фенол» происходит от старинного названия бензола «фен».
К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ, таких,
как фенол, крезолы, тимол, резорцин, 0-нафтол и др. Некоторые из них утра-
тили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются.
210
Фенолы используются как антисептические средства (см. табл. 10.2). Их ан-
тисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать
денатурацию белков.
Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молеку-
лы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил,
алкоксил, галоген, приводит к усилению бактерицидной активности. Увеличе-
ние длины алкильного радикала еще больше усиливает антисептическое дей-
ствие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем
с нормальным радикалом. При введении в молекулу фенола второго гидрокси-
ла в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества.
В медицинской практике в настоящее время применяют следующие препа-
раты группы фенола: фенол, тимол и резорцин.
Фенол
Получение. Фенол может быть получен сплавлением бензолсульфоновой кислоты
со щелочью. Образующийся фенолят натрйя обрабатывают кислотой, и фенол вслед-
ствие малой растворимости в воде выпадает в осадок:
2C6H5SO3H + 3NaOH — C6H5ONa + 3Na2SO3 + 2H2O
2C6H5ONa + H2SO4 — 2С6Н5ОНф + Na2SO4
Промышленный способ получения фенола заключается в окислении изопропил-
бензола (кумола) до гидропероксидного производного. Последний под действием сер-
ной кислоты расщепляется на фенол и ацетон:
II
+ Н3С-С-СН3
Фенол может быть также получен из каменноугольной смолы.
Определение подлинности. Определение подлинности фенолов базируется на реак-
циях, характерных для фенольного гидроксила и для ароматического ядра. Рассмотрим
некоторые из них, описанные в Фармакопеях разных стран.
Фенол, в молекуле которого содержится заместитель первого рода с электродонор-
ными свойствами, бромируется избытком бромной воды в орто- и пара- положения
(электрофильное замещение). Реакция протекает при комнатной температуре в отсут-
ствие катализатора.
Для проведения этой реакции к 1 % раствору фенола (масса/объем) следует доба-
вить бромную воду. При этом образуется белый осадок 2,4,6-трибромфенола:
211
ю
ьо
Фенолы, хиноны и их производные
Таблица 10.2
Наименование (русское, анг- лийское, латинское). Химичес- кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Фенол — Phenol — Phe- nolum (Кислота карболовая — Aci- dum carbolicum) С6НбО 94,11 РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ Антисептическое средство. Растворы фенола обладают бактерицидной актив- ностью в отношении вегетативных форм микро- организмов; слабо влияют на споры. Дезинфекция предметов домашнего и больнично- го обихода, инструментов, белья, выделений (2— 5 %). Для консервирования лекарственных средств, сывороток, свечей (0,5 %). Наружно — 2 % мази. При контакте кристаллического фенола с кожей могут возникнуть ожоги! Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищен- ной от света при температуре не выше 15 °C Бесцветные тонкие длинные игольчатые кри- сталлы или бесцветная кристаллическая масса с резким запахом. На воздухе постепенно ро- зовеет. Растворим в воде (1:20), хорошо ра- створим в этаноле, хлороформе, эфире, глице- рине, жирных маслах. Раствор (1:15) прозра- чен и имеет нейтральную или слабо кислую реакцию по лакмусу (рХв = 10,0). Тт = 43 °C. Содержание воды не более 0,5 %. Для жидко- го фенола (10 % воды) температура перегон- ки — не выше 182,5 °C
2. Тимол — Thymol — Thy- molum 4-Изопропил-1 -метилфенол СН3 н3с-сн-сн3 СщНцО 150,25 РЛС, ГФ, БФ Антисептик и дезинфицирующее средство. Применяют наружно для полосканий в виде 0,05— 0,1% растворов, а также как компонент в зубных порошках. Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищен- ной от света Бесцветные кристаллы, едкое вещество с за- пахом чабреца. Очень мало растворим в воде. Растворим в этаноле (1:0,3), хлороформе (1:0,6), эфире (1:0,7). Температура кристаллизации не ниже 49,3 °C (48-52 °C по ЕФ)
3. Резорцин — Resorcinol — Resorcinolum 1,3-Дигидроксибензол, ОН С6Н6О2 110,11 ГФ, РЛС Антисептик и дезинфицирующее средство. Резорцин назначают при кожных заболеваниях в виде 2—5 % водных, спиртовых растворов и 5—20 % мазей, а также в качестве консерванта некоторых жидких лекарственных форм. USP: резорциновая мазь (резорцин — 60 г, цинка оксид — 60 г, нитрат висмута основной — 60 г, можжевеловый деготь — 20 г, желтый воск 100 г, вазелин — 290 г, ланолин — 280 г, глицерин — 130 г); резорциново-серный лосьон Бесцветные или розово-серые кристаллы или кристаллический порошок, с характерным за- пахом. Принимает красную окраску на свету или на воздухе. Растворим менее чем в воде и этаноле (1:1), слабо растворим в хлороформе, легко раство- рим в эфире; рК{ = 9,2. 7^= 109-11 ГС; ГКИП = 28ГС. При высушивании над силикагелем в течение 4 ч потеря массы составляет не более 1,0 %
4. Тамоксифена цитрат — Tamoxifen Citrate — Tamo- xifeni citras (2)-2-[4-(1,2-Дифенил -1- бутенил) фенокси]-М,М- диметилэтанамин цитрат (1:1) ^СН, /=\ ' H3C-N\ Р~\ /—\ * /—\ 'сн’ HOs^O X НО—/ ОН он О О C26H29NOC6H8O 563,64 БФ, USP Противоопухолевое, антиэстрогенное. Связывается с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях; подобно эстрогенам транслоцируется в ядро опу- холевой клетки и блокирует действие эстрогенов. Показания: рак молочной железы, рак эндомет- рия, почек, саркома мягких тканей, опухоли ги- пофиза. Малоэффективен для лечения больных с метастазами, особенно в печень. Взаимодействия: цитостатические ЛС повышают риск тромбообразования. Необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, кальция, показателей свертывающей системы крови. Внутрь таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10, 20, 30, 40 мг 2 —3 раза в день; на курс 2,4— 9,6 г. Хранение: в защищенном от света месте Белый или почти белый кристаллический по- рошок. Мало растворим в воде и ацетоне, растворим в метаноле. При высушивании 1 г при 105 °C потеря массы составляет не более 0,5 %. Сульфатная зола — не более 0,2 %. Для определения подлинности используют ИК- и УФ-спектрофотометрию (в метаноле Хтах = 237 и 275 нм), а также ТСХ. Продукты взаимодействия с пиридином и ук- сусным ангидридом окрашены в желтый цвет, через 2 мин окраска становится красно-розо- вой
ьо
Окончание табл, 10.2
Наименование (русское, английское, ла- тинское). Химическая формула. Молекуляр- ная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
5. Фитоменадион — Phytomenadione (Phytonadione — USP; филлохинон, фитилменахинон — природный аналог, витамин К1). 2-метил-З-фитил-1,4-нафтохинон [R-[R*,R*-(E)]]-2-MeTwi-3-(3,7,11,15- тетраметил-2-гексадеценил)-1,4-на- фталендион О / X Сз IН46О2 fl R 450,70 О РЛС, БФ, USP Коагулянт, гемостатик. Витамин. Механизм действия связан с у-карбок- силированием остатков глутаминовой кислоты в претромбине при его пре- вращении в протромбин. При недостат- ке витамина К, нарушении сверты- вания крови, развитии повышенной кровоточивости. Филлохинон содер- жится в зеленых растениях (шпинат, цветная капуста, зеленые томаты и др.). Потребность человека 0,2 —0,3 мг в сутки обеспечивается благодаря синтезу кишечной микрофлорой; в дозах выше 5 мг/сут токсичен, вызывает гемолиз эритроцитов Прозрачная желтая (янтарная) вязкая жидкость без запаха или почти без запаха. Тт = 20 °C; Гкип = 115—145 °C (0,0002 мм рт. ст.); п = = 1,523—1,526; [а]20 = 0,4° (57,5% раствор в бензоле); Хтах = 248 нм (н-гексан). Нерастворим в воде, плохо растворим в мета- ноле, хорошо — в других органических раство- рителях. Раствор в абсолютном спирте (1:20) имеет нейтральную реакцию по лакмусу. Разрушается под действием света
6. Менадиона натрия бисульфит — Menadione sodium bisulfite — Menadioni Natrii bisulfis (Викасол) 2-метил-1,4-нафталендион натрия сульфонат О Г Г J^SQjNa CnH9NaO5S II 276,18 0 РЛС, USP, ЕФ, БФ Коагулянт. Гемостатик. Вводится внутримышечно по 0,01 — 0,015 г 1 раз в сутки в течение 3—4 дней подряд. Внутрь — взрослым 15 — 30 мг/сут, детям 2—15 мг/сут в зави- симости от возраста. USP: масляные растворы менадиона для инъекций; менадиона натрия ди- фосфата таблетки и инъекционные формы. Хранение: в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте Кристаллический порошок светло-желтого цвета, растворим в воде. Менадион (USP, БФ) практически нерастворим в воде, слабо раство- рим в этаноле и метаноле, растворим в эфи- ре, хорошо растворим в хлороформе. Разру- шается под действием света; Тт = 105—107 °C. УФ-абсорбция: для раствора 5 мкг в 1 мл эта- нола Хтах = 250 нм
он
При избытке брома реакция протекает с образованием желтого осадка тетрабром-
фенола:
Вг
В фармацевтическом анализе получила широкое применение индофеноловая реак-
ция. Для ее проведения БФ предлагает следующую методику. Растворяют 0,5 г фенола
в 2 мл раствора аммиака концентрацией 13,5 моль/л. Тем же раствором аммиака дово-
дят объем до метки в мерной колбе на 100 мл. К 2 мл полученного раствора добавляют
окислитель, например 0,05 мл раствора гипохлорита натрия (кальция) (3 % С1) и остав-
ляют раствор при комнатной температуре. Появляется темно-синее окрашивание.
Сначала образуется л-бензохинон, который при взаимодействии с аммиаком превра-
щается в хинонимин, вступающий в реакцию с непрореагировавшим фенолом. Схема
протекающих процессов может быть представлена следующим образом:
Фенол реагирует с 4-аминоантипирином в присутствии щелочных окисляющих аген-
тов с образованием антипириновых красителей:
Антипириновый краситель
красно-фиолетового цвета
С азотистой кислотой протекает реакция нитрозирования (введения нитрозогруп-
пы в молекулу) фенола. Эта реакция характерна для тех фенолов, у которых нет заме-
стителей в орто- и пара-положениях. Образующийся л-нитрозофенол изомеризуется в
оксим л-бензохинона:
C6H5ONa+ NaO—N=O H^so4-°-5 £ N=O
H
N=O
215
Образующийся оксим л-бензохинона, реагируя с избытком фенола в кислой среде,
также дает окрашенный индофеноловый краситель:
Аналогично идет реакция, если в качестве реагента взять готовый л-нитрозофенол,
например бледно-желтый раствор 5-нитрозо-8-оксихинолина в концентрированной
серной кислоте. Оксимная форма его реагирует с фенолом с образованием соответ-
Из реакций электрофильного замещения, характерных для фенолов, в анализе ис-
пользуется реакция нитрования. При действии на фенол разведенной азотной кислоты
образуются нитропроизводные:
Образование хиноидной формы (ациформы)(П) обусловливает окраску (обычно
желтую):
ОН О
O=N—О HO-N— О
Добавление щелочи усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоции-
рующей соли.
Для фенолов со свободным лара-положением характерна также реакция конденса-
ции с 4-хлоримин-2,6-дихлорхиноном, в результате которой образуются цветные ин-
дофенолы, используемые как кислотно-щелочные индикаторы:
216
Индофенолы этого типа обычно имеют коричневую или желтую окраску, а их ще-
лочные и аммонийные соли — синюю.
При взаимодействии с солями диазония образуются азокрасители.
В качестве реактива обычно используют 0,1 % растворы сульфаниловой кислоты и
нитрита натрия в кислой среде. Образующаяся соль диазония при добавлении фенола
и нескольких капель аммиака дает красное окрашивание (азокраситель):
При взаимодействии фенолов с формальдегидом в кислой или щелочной среде об-
разуются орто- и лара-замещенные гидроксибензиловые спирты:
При избытке фенола в кислой среде образуются низкомолекулярные смолы («ново-
лаки»):
Фенолы образуют окрашенные соединения с солями железа(Ш). Окраска продук-
тов реакции зависит от присутствия в бензольном ядре других функциональных групп.
В зависимости от числа и расположения гидроксильных групп окраска изменяется
следующим образом: одноатомный фенол дает сине-фиолетовое окрашивание, двуха-
томные фенолы — пирокатехин — зеленое, резорцин — синее, гидрохинон — зеленое,
переходящее в желтое.
Центральный атом — ион железа(Ш), с координационным числом, равным шести,
образует с монодентатным лигандом-фенолом — комплексный ион октаэдрической
структуры:
+ ЗНС1
6С6Н5ОН + FeCl3 — H3[Fe(C6H5O)6] + ЗНС1
217
Все описанные выше реакции являются общими для фенолов, однако имеются и
специфические реакции, характеризующие индивидуальность того или другого фе-
нола.
Испытания на чистоту. Оценку кислотности проводят по метиловому оранжевому,
0,05 мл раствора которого добавляют к раствору, приготовленному растворением 2,0 г
фенола в 15 мл воды. При этом цвет раствора должен быть желтым, но не оранжевым
или красным: pH перехода окраски «красная—>желтая» 3,1—4,0. Таким образом, зна-
чение pH раствора фенола не должно быть ниже 4,0 (см. также табл. 10.2).
Количественное определение. Методика, приведенная в БФ, практически аналогич-
на ГФ. Приведем краткое ее описание и обсудим сущность каждой операции.
Для количественного определения 2 г фенола растворяют в 1 л воды. Переносят
25 мл полученного раствора в колбу объемом 500 мл с пробкой на шлифе, добавляют
50 мл 0,05 моль/л раствора брома и 5 мл раствора хлористоводородной кислоты.
Колбу закрывают и оставляют на 30 мин. При этом протекает процесс галогенирова-
ния. Затем добавляют 5 мл 20 % раствора KI, тщательно перемешивают, не допуская
потерь брома. Избыток брома окисляет йодид калия до молекулярного йода:
Вг2 + 2KI —I2 + 2КВг
Йод оттитровывают 0,1М раствором тиосульфата натрия до слабо желтого окраши-
вания, затем добавляют 0,2 мл раствора крахмала и 10 мл хлороформа и титруют, энер-
гично перемешивая:
I2 + 2Na2S2O3 —2NaI + Na2S40g
Весь процесс титрования повторяют, но в реакционный сосуд фенол не добавляют.
Различие между результатами титрования соответствует количеству вступившего в ре-
акцию брома. Содержание фенола в препарате соответствует не менее 99,0% и не
более 100,5 % фенола.
Тимол
Получение. Тимол (от лат. thymus — чабрец) может быть получен из эфирного масла
чабреца, в котором содержится до 50 % фенолов в виде эфиров. Для этого эфир под-
вергают щелочному гидролизу, а образующийся феноксид обрабатывают соляной кис-
лотой:
Выделившийся тимол обезвоживают и подвергают фракционной кристаллизации
(температура кристаллизации 40 — 41 °C) (см. табл. 10.2).
Определение подлинности. Для идентификации тимола могут быть использованы
реакции, описанные в предыдущих разделах. Исключение составляет реакция с рас-
твором FeCl3, так как комплекс тимола с ионом железа(Ш) в спиртовом растворе име-
ет светло-зеленую окраску. Даже небольшая примесь фенола приведет к сине-фиоле-
товому окрашиванию (что используется в испытаниях на чистоту). Кроме того, имеют-
ся и специфические реакции на тимол, преимущественно цветные.
При растворении препарата в ледяной уксусной кислоте и добавлении равных ко-
личеств концентрированной серной и азотной кислот появляется сине-зеленое окра-
218
шивание в отраженном свете и темно-красное — в проходящем. Окраска обусловлена
образованием разнообразных продуктов нитрования.
При продолжительном нагревании препарата с раствором гидроксида натрия сна-
чала получается бесцветный прозрачный раствор, затем он приобретает желто-розо-
вую окраску, которая при взбалтывании с хлороформом переходит в красно-фиолето-
вую — реакция формирования с последующим образованием ауринового красителя
(см. ниже реакцию с резоцином).
Резорцин
Получение. Резорцин может быть получен сплавлением бензол-1,3-дисульфоновой
кислоты с гидроксидом натрия с последующей нейтрализацией раствора соляной кис-
лотой:
SO2OH
NaOH, ЗОО'С
Полученный резорцин экстрагируют органическими растворителями и отгоняют
под вакуумом.
Определение подлинности. Определение подлинности проводят методом ИК-спек-
троскопии относительно стандартного образца, используя в качестве растворителя аб-
солютный спирт. Применяют реакцию с хлоридом железа(Ш). Появляется темно-фио-
летовая окраска, переходящая в черную. Изменение окраски связано с постепенным
формированием комплекса:
ЗС6Н4(ОН)2 + FeCl3 — H3[Fe(C6H4OO)3] + ЗНС1
При нагревании раствора резорцина с раствором натрия гидроксида (10 моль/л) в
присутствии нескольких капель хлороформа появляется интенсивное красное окра-
шивание, переходящее в бледно-желтое при подкислении смеси раствором соляной
кислоты:
ОН
NaOH, СНОз, 70 “С
ONa Н ONa
Специфической реакцией на резорцин, отличающей его от всех других фенолов,
является реакция сплавления его со фталевым ангидридом в присутствии концентри-
рованной H2SO4 с образованием флуоресцеина. При этом наблюдается желто-красное
окрашивание раствора с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция):
219
Испытание на чистоту. Определяют кислотность и щелочность бромфено-
ловым синим. Родственные примеси определяют методом ТСХ. Определяют
потерю массы при высушивании и сульфатную золу.
Количественное определение. Определение количества резорцина проводят
аналогично фенолу. 1 мл 0,0167М КВгО3 эквивалентен 1,835 г резорцина С6Н6О2.
В табл. 10.2 приведено ЛС тамоксифена цитрат, которое может быть рассмот-
рено как производное фенола.
Хиноны
Для фармации представляют интерес производные 2-метил-1,4-нафтохино-
на, имеющие общую формулу:
Эти соединения обладают витаминной активностью (витамины группы К).
Они необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови (антиге-
моррагический фактор).
Существует два семейства витаминов этой группы: филлохиноны — вита-
мины К) (обнаружены в растениях) и менахиноны — витамины К2 (встречают-
ся у животных и бактерий). Их структурные отличия связаны с существовани-
ем у филохинонов лишь одной двойной связи в изопреновом фрагменте R.
По имеющимся данным, в некоторых микобактериях витамин К входит в
цепь переноса электронов и функционирует как убихиноны у млекопитаю-
щих, т.е. является компонентом цепи переноса электронов в липидах мито-
хондриальных мембран.
Витаминная активность связана с присутствием метильного заместителя в
хиноновом кольце. Так, менадион, не содержащий изопренового фрагмента,
обладает К-витаминной активностью (см. табл. 10.2).
В лечебной практике применяют синтетические аналоги витаминов К, на-
пример викасол.
Викасол (менадиона натрия бисульфит)
Получение. Схема синтеза включает получение менадиона окислением 2-метилнаф-
талина оксидом хрома(У1) и последующим введением электрофильной сульфогруппы:
220
о
о
Определение подлинности. Подлинность викасола может быть обнаружена по иону
натрия. Кроме того, кислотный или щелочной гидролиз приводит к образованию осадка
менадиона, который экстрагируют хлороформом. После перекристаллизации опреде-
ляют температуру плавления (см. табл. 10.2). Возможно проведение разнообразных
цветных реакций на менадион.
Количественное определение. Определение викасола сводится к определению мена-
диона, которое заключается в восстановлении его цинковой пылью в кислой среде до
нафтогидрохинона с последующим периметрическим титрованием:
В качестве окислительно-восстановительного индикатора используют рр/ио-фенан-
тролин — комплексное соединение железа (Ей = +1,06 В; окисленная форма — голубая,
восстановленная — красная). Титрирование можно проводить с потенциометрической
индикацией точки эквивалентности.
10.3. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
К классу ароматических кислот относятся производные ароматических уг-
леводородов, у которых в бензольном кольце имеется одна или несколько кар-
боксильных групп. В основе ЛС этой группы лежат производные кислот бен-
зойной и салициловой (фенокислота):
соон
О
II
с-он
Кислота бензойная
он
Кислота салициловая
Кислота салициловая образует сложные эфиры с карболовыми кислотами
по фенольному гидроксилу, со спиртами и фенолами — счет взаимодействия с
карбоксильной группе:
221
Таблица 10.3
Ароматические кислоты и их производные
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Бензойная кислота — Benzoic Acid — Acidum benzoicum ^2^со°н С7НбО2 122,12 РЛС, ГФ, ЕФ, БФ, USP, МФ, IP Антисептик. Дезинфицирую- щее средство. Наружное противомикробное и фунгицидное средство. При приеме внутрь усиливает сек- рецию слизистых оболочек ды- хательных путей (как отхарки- вающее средство применяют в виде соли). Порошок; в составе мази. Хранение: в хорошо укупорен- ной таре Бесцветные игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде (1:400), растворим в ки- пящей воде (1:25), в спирте (1:25), жирных маслах; Тт= 122-125,5 °C (ЕФ)
2. Натрия бензоат — So- dium Benzoate — Natrii benzoas у 0Na C7H5O2Na 144,10 РЛС, ГФ, ЕФ, БП, USP, МФ, IP Секретолитик и стимулятор моторной функции дыхатель- ных путей. Обладает бактери- цидным и бактериостатиче- ским действием. Применяется внутрь как отхар- кивающее средство при брон- хитах и других заболеваниях верхних дыхательных путей. Порошок, растворы, в составе микстур. Хранение: в хорошо укупорен- ной таре Белый кристаллический порошок или хлопья, слегка гигроскопичен, легко растворим в воде (1:2), трудно — в спирте (1:45)
3. Салициловая кисло- та — Salicilue Acid — Acidum salicylicum 2-гидроксибензойная кислота СООН С7нбо3 138,12 РЛС, ГФ, ЕФ, БФ, USP, МФ Антисептик. Дезинфицирую- щее средство. Присыпки (2 — 5 %), в составе мазей (1 — 10 %), паст, спирто- вых растворов (1 % и 2 %). Хранение: в хорошо укупорен- ной таре в защищенном от све- та месте Белые мелкие игольча- тые кристаллы или лег- кий кристаллический по- рошок без запаха. Мало растворима в хо- лодной воде (1:500), ра- створима в горячей (1:5), легко растворима в спир- те (1:3); Тт =159-161 °C. Идентифицируется при сравнении спектров по- глощения (ИК-спектро- фотометрия)
4. Ацетилсалициловая кислота — Acidum асе- tylsalicylicum (Аспирин) Антиагрегант. Противовоспалительное, жа- ропонижающее, болеутоляю- щее средство при лихорадоч- Белые мелкие игольча- тые кристаллы или лег- кий кристаллический по- рошок.
222
Окончание табл. 10.3
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2-(ацетилокси) бензой- ная кислота соон ^х^-ООС-СНз СдЩОд 180,16 РЛС, ГФ, ЕФ, БП, USP, МФ ных состояниях, головной бо- ли, невралгиях, антиагрегаци- онное средство. Таблетки по 0,25 и 0,5 г (для взрослых) и по 0,1 г (с рис- кой) — для детей и в составе комбинированных средств: «Кофицил», «Цитрамон», «Се- дальгин», «Аспирин с витами- ном С УПСА», «Аспирин Миг- рень» и др. Хранение: в хорошо укупорен- ной таре, предохраняющей от действия света Мало растворим в воде (растворим в горячей во- де), легко — в спирте, щелочей и карбонатов натрия и калия. Тт = 133—138 °C. Спектрофотометрия при Хтах = 278 нм (раство- ритель: хлороформ или 0,1М раствор кислоты серной). Идентификация по ИК- спектру в сравнении с эталоном. После щелоч- ного гидролиза и нейтра- лизации раствором H2SO4 высушенный осадок име- ет Т™ = 156-161 °C
5. Фенилсалицилат — Phenylsalicylate — Phe- nylii salicylas (Салол) 0 z а II /\ С1зН10Оз 214,10 РЛС Антисептик. Дезинфицирую- щее средство. Антисептическое средство при заболеваниях кишечника (ко- литы, энтероколиты), цисти- тах, пиелитах, пиелонефритах. Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г и в составе комбиниро- ванных средств: «Бесалол», «Уробесал», «Тансал», «Фен- кортазоль». Хранение: в хорошо укупорен- ной таре, предохраняющей от действия света Белый кристаллический порошок или мелкие бес- цветные кристаллы со слабым запахом. Практически не раство- рим в воде, растворим в спирте (1:10), растворах едких щелочей
6. Осалмид — Osalmid (Оксафенамид) 2-гидрокси-М-(4-гидро- ксифенил) бензамид 0 \-ОН CbH.jNOj 229,11 РЛС Желчегонное средство. Усиливает образование и выде- ление желчи, оказывает спаз- молитическое действие и сни- мает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей при хронических холециститах, хо- лангитах, холецистогепатитах, желчнокаменной болезни и т.д. Таблетки по 0,25 г. Хранение: в хорошо укупорен- ной таре в защищенном от све- та месте Белый или белый с ли- лово-серым оттенком по- рошок. Практически не раство- рим в воде, легко в спир- те, растворах щелочей
223
II
ас—R1
0R2
Структурные формулы ЛВ рассматриваемого класса приведены в табл. 10.3.
ЛС, производные ароматических кислот, обладают разной фармакологи-
ческой активностью (см. табл. 10.3). Бензойная кислота — антисептик, а ее
натриевая соль — отхаркивающее средство; салициловая кислота — кератоли-
тическое средство, а ее натриевая соль — антисептик; сложные эфиры салици-
ловой кислоты: фенилсалицилат — антисептик, ацетилсалициловая кислота —
противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, антиагрегантное
средство; амиды салициловой кислоты: салициламид — противоспалительное
средство, оксафенамвд — желчегонное средство.
Получение. Синтез бензойной и салициловой кислот осуществляют, исполь-
зуя общие методы синтеза ароматических кислот. В промышленности бензой-
ную кислоту получают жидкофазным окислением толуола воздухом при 130 —
160 °C и давлении 308 — 790 кПа (катализаторы — бензоаты кобальта и марган-
ца, промотированные соединениями брома). Бензойную кислоту получают
окислением толуола кислородом воздуха в присутствии катализатора (соеди-
нений Со, Мп, V)
СООН
Толуол
Кислота бензойная
В химической промышленности салициловую кислоту получают карбокси-
лированием твердого фенолята натрия (реакция Кольбе —Шмитта):
Феноксид натрия
Натрия салицилат Салициловая кислота
Натриевые соли кислот бензойной и салициловой получают, выпаривая
досуха растворы соответствующих кислот, нейтрализованных эквивалентным
количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:
О
ОН + Na2CO3
ас
XONa + Н2О + СО2?
ОН
Получение ацетилсалициловой кислоты проводят ацилированием гидро-
ксильной группы салициловой кислоты уксусным ангидридом:
224
соон
+ (СН3СО)2О
он
а соон
ОСОСНз
+ СНзСООН
Рассмотрим основные этапы контроля качества ароматических кислот и их
производных (определение подлинности, испытания на чистоту, количественное
определение) в соответствии с их общими химическими свойствами, которые
обусловлены присутствием фенольного гидроксила (в молекуле салициловой
кислоты), карбоксильной группы (в молекулах бензойной, салициловой, аце-
тилсалициловой кислот), сложноэфирной группы (в молекулах фенилсалици-
лата, ацетилсалициловой кислоты), амидной группы (в молекулах салицила-
мида, оксафенамида).
Кислотно-основные свойства. Ароматические кислоты (кислоты салицило-
вая, ацетилсалициловая, бензойная) обладают более выраженными кислотны-
ми свойствами по сравнению с карбоновыми кислотами алифатического ряда
(влияние ароматического ядра). Казалось бы, появление фенольного гидро-
ксила в ароматическом кольце (заместитель 1-го рода) должно привести к сни-
жению кислотных свойств карбонильной группы. Но салициловая кислота силь-
нее бензойной: рКа = 2,98 и 4,19 соответственно. Это объясняется стабилиза-
цией карбоксилат-аниона внутримолекулярной водородной связью:
Бензойная и салициловая кислоты мало растворимы в воде, но растворимы в
растворах гидроксидов щелочных металлов с образованием солей. Например,
при добавлении раствора натрия гидроксида к взвеси нерастворимой кислоты
бензойной происходит образование натрия бензоата. При прибавлении к полу-
ченному раствору кислоты хлористоводородной осаждается кислота бензойная.
При определении подлинности солей выделившиеся кислоты идентифици-
руют по характерным температурам плавления обусловливают способность ЛВ
вступать в реакции с кислотами Льюиса — солями тяжелых металлов (FeCl3,
CuSO4, AgNO3). Салициловая кислота и салициламид реагируют с железа(Ш)
хлоридом в водной среде при нагревании, фенилсалицилат — в спиртовой
среде, ацетилсалициловая кислота — после гидролиза, бензойная кислота —
после переведения в диссоциированное соединение (в слабо щелочном ра-
створе). При проведении реакций добавляют строго эквивалентное количе-
ство щелочи во избежание выпадения осадков гидроксидов железа. В результа-
те реакций образуются окрашенные комплексы: кислота салициловая, натрия
салицилат, фенилсалицилат дают фиолетовую окраску; кислота бензойная и
натрия бензоат — бледно-желтый осадок; салициламид — красно-фиолетовую
окраску. Состав и окраска образующихся продуктов зависят от pH.
Реакции с железа(Ш) хлоридом являются pH-зависимыми. При pH 2,0 —
3,0 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилатный комплекс
(рис. 10.2). Добавление уксусной кислоты не приводит к изменению его ок-
8 Глущенко
225
Рис. 10.2. Области существования (устойчивости) салицилатов железа (продуктов кис-
лотно-основного взаимодействия по Льюису) при различных значениях pH
раски, но НС1 (сильная кислота) вызывает обесцвечивание раствора и образо-
вание осадка салициловой кислоты: результат конкурирующей реакции прото-
нирования более слабых кислотных центров. Реакция с железа(Ш) хлоридом
при pH 2,0—3,0 используется для обнаружения примесей кислоты салицило-
вой, натрия салицилата в водной вытяжке, полученной из фенилсалицилата.
При pH 3,0—8,0 образуется дисалицилат красного цвета, при pH 8,0—10,0
(в растворе ацетата натрия) — трисалицилат желтого цвета.
Реакция с меди(П) сульфатом также сопровождается образованием окра-
шенных продуктов. Бензоат меди (С6Н5СОО)2Си (неполярное соединение) легко
экстрагируется хлороформом, окрашивая органический слой в голубой цвет.
При этом водная фаза обесцвечивается. Зеленый салицилатный комплекс
меди(П):
2-
напротив, несет отрицательный заряд и поэтому не экстрагируется в органи-
ческую фазу. Эти различия позволяют использовать реакцию для идентифика-
ции бензойной и салициловой кислот при их совместном присутствии.
Ион серебра с бензоат- или салицилат-анионами образует белые осадки
солей серебра.
Реакции электрофильного замещения. Из реакций электрофильного заме-
щения бромирование используется для количественного определения. При
воздействии брома, например, на салициловую кислоту происходит декарбок-
силирование и выделяется белый осадок трибромфенола:
СООН Вг
+ ЗВг2
ОН
Вг
+ ЗНВг+СО2?
ОН
Вг
Салицил амид при воздействии брома образует белый осадок 3,5-дибромса-
лицил амида:
226
Как видно из приведенных реакций, электрофильное замещение в бен-
зольном кольце происходит с изменением степени окисления брома и углеро-
да (окислительно-восстановительный процесс).
Выпавший осадок не мешает дальнейшему количественному определению,
и для оценки содержания избытка брома применяют йодометрический метод:
Br2 + 2KI — 12 + 2КВг
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI + Na2S4O6
Реакции образования красителей. Образование азокрасителей
(см. гл. 8). Обнаружение фенольного гидроксила в ароматических кислотах и
их производных рассмотрим на примере салициловой кислоты:
ноос
Образующийся продукт имеет интенсивное красное окрашивание. Следует
обратить внимание, что раствор диазореактива имеет кислую реакцию, а заме-
щение водорода в пара-положении к фенольному гидроксилу гидроксикислоты
протекает при pH > 7. Для приготовления диазореактива навеску стрептоцида
(50 мг) растворяют при нагревании в разведенной соляной кислоте НС1 (1 мл)
и после охлаждения добавляют 1 % раствор натрия нитрита NaNO2 (1 мл).
Индофеноловая проба. Испытуемую кислоту, содержащую феноль-
ный гидроксил, подвергают действию окислителя (хлорамина, хлорной извес-
ти) в присутствии NH3 (см. подразд. 10.2). В результате образуется индофено-
ловый краситель, окраска которого зависит от pH раствора. Ацетилсалицило-
вая кислота дает светло-желтое окрашивание, а при подкислении раствора
выпадает белый осадок. С фенилсалицилатом наблюдается зеленое окрашива-
ние, которое в кислой среде переходит в розовое. Кислота салициловая не дает
окрашенных продуктов при проведении индофеноловой пробы.
Реакция нитрозирования. Нитрозирование протекает при добавле-
нии к раствору ЛВ натрия нитрита серной кислоты (см. подразд. 10.2). В резуль-
тате появляется окрашивание, которое изменяется при подщелачивании (на-
блюдается образование соли оксильной формы нитрозо-производного). Так, при
проведении реакции салициловая кислота дает светло-коричневую окраску,
227
переходящую в фиолетовую, а при добавлении щелочи — желтую окраску. Аце-
тилсалициловая кислота дает желтую окраску, которая при добавлении щело-
чи переходит в сиреневую. Салициламид в отсутствие щелочи дает светло-жел-
тую окраску, при добавлении щелочи окраска становится интенсивно желтой.
Такое разнообразие продуктов позволяет использовать реакцию нитрозирова-
ния для идентификации отдельных препаратов класса ароматических кислот.
Образование арилметановых красителей. При взаимодействии
с реактивом Марки (формальдегид и концентрированная серная кислота) об-
разуется окрашенный арилметановый краситель (см. подразд. 9.2):
ноос
он
ноос
При извлечении продукта реакции в органический растворитель специфич-
ность реакции повышается. Слой хлороформа окрашивается в вишнево-крас-
ный цвет.
Реакция гидролитического расщепления. Салициламид и сложные эфиры
салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, фенилсалицилат) подвер-
гаются реакциям гидролитического расщепления. Реакция используется для
идентификации и количественного определения препаратов. Гидролиз аце-
тилсалициловой кислоты и фенилсалицилата проводят в присутствии раствора
натрия гидроксида при нагревании, после дальнейшего подкисления разве-
денной кислотой серной выделяется белый кристаллический осадок кислоты.
Препараты можно отличить по запаху продуктов гидролиза: ацетилсалицило-
вой — запах кислоты уксусной (или уксусно-этилового эфира), фенилсалици-
лата — запах фенола, салициламид — запах аммиака. Ацетилсалициловая кис-
лота гидролизуется даже в нейтральном растворе.
Подводя итог рассмотрению химических свойств ЛВ группы карбоновых
кислот ароматического ряда, продемонстрируем на примере бензойной кисло-
ты некоторые из этих свойств, используемых при фармакопейном анализе.
Определение подлинности. Подлинность бензойной кислоты может быть
определена по температуре плавления (см. табл. 10.3) и по реакции на бензо-
ат-анион (к 1 мл раствора ЛВ добавить 0,5 мл раствора FeCl3, образуется блед-
но-желтый осадок, растворимый в эфире).
228
Испытание на чистоту. При растворении 5,0 г лекарственного вещества в
100 мл этанола получается бесцветный и прозрачный раствор. Определяют
органические примеси (окраска раствора изменяется под действием концент-
рированной серной кислоты); окисляющиеся вещества (окраска изменяется
под действием КМпО4 в кислой среде); галогенсодержащие вещества и галоге-
ниды, тяжелые металлы (<0,1 %), сульфатную золу (<0,1 %).
Количественное определение. Растворить 0,2 г Л В в 20 мл спирта, титровать
0,1М раствором NaOH, используя 0,1 мл раствора красителя феноловый крас-
ный в качестве индикатора, до изменения окраски из желтой в красно-фиоле-
товую; 1 мл 0,1М раствора NaOH эквивалентен 12,21 мг С7Н6О2.
10.4. Ароматические аминокислоты
В медицинской практике используются ЛС, производные следующих аро-
матических кислот и гидроксикислот:
1) иора-аминобензойной кислоты. К ним относятся местные анестетики:
бензокаин, прокаин, тетракаин (табл. 10.4).
2) лора-аминосалициловой кислоты. Это противотуберкулезные препараты,
например, натрия ларл-аминосалицилат (ПАСК-натрия).
3) орлю-аминобензойной (антраниловой) кислоты. Производные этой группы
обладают противовоспалительным действием, например мефенамовая кисло-
та, ортофен.
В настоящем разделе будут рассмотрены ЛС первой из перечисленных групп,
а также антибактериальные ЛС, производные л-аминобензолсульфоновой (суль-
фаниловой) кислоты — сульфаниламиды.
Таблица 10.4
Ароматические аминокарбоновые кислоты
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая фор- мула. Молекулярная масса. При- менение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Бензокаин — Benzocaine — Benzocainum (Анестезин — Anaesthsinum) 4-Аминобензойной кислоты этиловый эфир h2n-^ У-соодН; C9HhNO2 165,19 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, и8Р,МФ Местный анестетик. Порошок, таблетки по 0,3 г; 5 % мазь; по 50 г в аэрозоль- ных баллонах; в составе комбинированных таблеток («Белластезин», «Павесте- зин»), свечей («Анестезол»), аэрозолей («Ампрови- золь»), линимента («Спе- диан»). Хранение: по списку Б в хо- рошо укупоренной таре, предохраняющей от дей- ствия света Белый кристалличес- кий порошок без за- паха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство анемии. Очень мало раство- рим в воде, легко — в спирте; Гпл = 89 — 91,5 °C
229
Окончание табл. 10.4
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая фор- мула. Молекулярная масса. При- менение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2. Прокаин — Procaine — Рго- cainum (Новокаин) 2-(Диэтиламино)этил-4-амино- бензоат (в виде гидрохлорида) °ч „сн2-сн, СО-СН2-СН2-К 2 3 2 сн2-сн3 nh2 C13H20N2O2 236,28 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, иБР,МФ Местный анестетик. Порошок; 0,25 % и 0,5 % растворы по 1, 2, 5, 10 и 20 мл и 1 % и 2 % ра- створы по 1, 2, 5 й 10 мл, 0,25 % и 0,5 % стерильные растворы прокаина; 5 % и 10 % мази; свечи, содержа- щие по 0,1 г прокаина. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных бан- ках оранжевого стекла; ампулы и свечи — в защи- щенном от света месте Бесцветные кристаллы или белый кристалли- ческий порошок без запаха. Очень легко растворим в воде, легко раство- рим в спирте. Раство- ры новокаина легко гидролизуются в ще- лочной среде. Для стабилизации до- бавляют 0,1М раствор соляной кислоты до достижения уровня pH 3,8-4,5; 7’пл = 154— 158 °C. Имеет характерный ИК-спектр. Родствен- ные примеси опреде- ляют методом ТСХ
3. Тетракаин — Tetracaine (Дикаин) 4-(Бутиламино) бензойной кис- лоты 2-(диметиламино) этило- вый эфир (и в виде гидрохло- рида) О СН3 JL сн3 C15H24N2O2 264,36 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Местный анестетик. Порошок, пленки глазные с тетракаином (по 30 штук в пеналах-дозаторах). Хранение: по списку А в хорошо укупоренной таре Белый кристалличе- ский порошок без за- паха. Легко растворим в воде (в виде гидро- хлорида), спирте, фи- зиологическом раст- воре и растворе дек- строзы. Для стабили- зации инъекционных растворов добавляют 0,1 моль/л раствора со- ляной кислоты до pH 4,0-6,0; Тпл = 147 — 150,5 °C. Может обра- зовывать две другие кристаллические фор- мы с Тпл = 139 °C. Смесь всех форм пла- вится при температуре от 134 до 147 ’С. Имеет характерный ИК-спектр. Соль с ионами NCS” после выщелачивания при температуре 80 °C име- ет Тт = 131 °C
230
Лекарственные средства, производные л-аминобензойной кислоты
Впервые местноанестезирующая активность была обнаружена у кокаина.
Однако кокаин оказался токсичным соединением и вызывал болезненное при-
выкание (кокаинизм). Поэтому в настоящее время кокаин используют в каче-
стве поверхностного анестетика для конъюнктивы и роговицы, слизистых обо-
лочек полости рта, гортани, пульпы зуба. После многолетних исследований
корреляции между активностью и структурами ряда соединений было обнару-
жено, что эфиры л-аминобензойной кислоты (рис. 10.3) обладают более дли-
тельным анестетическим действием и одновременно меньшей токсичностью,
чем кокаин, не вызывая привыкания.
СООН
Рис. 10.3. Производные л-аминобензойной кислоты
Получение. Структурной основой современных анестетиков является л-ами-
нобензойная кислота (см. рис. 10.3), а исходным продуктом для их синтеза
л-нитротолуол, который окисляют до л-нитробензойной кислоты, с помощью
которой ацетилируют этанол, а затем восстанавливают полученный эфир до л-
нитробензойной кислоты до анестезина:
л-нитротолуол
л-нитробензойная кислота
Этиловый эфир
л-нитробензбйной кислоты
Этиловый эфир л-аминобензойной
кислоты (анестезин)
231
Прокаин получают переэтерификацией диэтиламиноэтанолом бензокаина
в присутствии алкоголята натрия:
с;°
OQHs
Бензокаин (анестезин)
ХС2Н5
ho-ch2-ch2-n5
с2н5
с;°
o-ch2-ch2-n:
QHs
QHs
НС1
Основание прокаина
о-СН2—СН2-N'
Прокаин
QHs НС1
QHs
Химические свойства. Химические свойства отдельных препаратов этой груп-
пы обусловлены ароматической аминогруппой, сложноэфирной группой, тре-
тичным атомом азота в алифатической цепи и хлорид-иона для солей. Именно
эти структурные фрагменты участвуют в реакциях оценки подлинности, испы-
таниях на чистоту и количественном определении.
Основные свойства. Анестезин как ароматический амин образует соль
при взаимодействии с кислотами: например, для анестезина образование соли
протекает следующим образом:
Поскольку основность алифатических аминов значительно выше, чем у аро-
матических, протонируется преимущественно по третичной аминогруппе бо-
ковой цепи. Из соли новокаина может быть выделено основание при взаимо-
действии с натрия гидроксидом. Образующийся бесцветный маслянистый оса-
док, не растворимый в воде, — основание прокаина:
О
II + ^с2н5
С-О-СН2-СН2-1<
I С2н5
н
СГ+ NaOH —
О
И /QHs
c-o-ch2-ch2-nC
c2H5
+ NaCl+H2O
Извлечение основания прокаина проводят при добавлении хлороформа. Для
предотвращения этой реакции в процессе хранения растворов прокаина для
инъекций (за счет щелочности стекла) при приготовлении добавляют 0,1М
раствор соляной кислоты до достижения уровня pH 3,8—4,5.
Взаимодействие тетракаина с тиоциановой кислотой — сопровождается
образованием малорастворимых солей белого цвета:
232
Эта реакция используется для определения подлинности тетракаина.
Реакция с азотистой кислотой Применяется при количественном определе-
нии бензокаина и прокаина:
Последующее азосочетание с Р-нафтолом происходит при pH 4—10 и ис-
пользуется для идентификации ЛВ. При добавлении к полученной в кислой
среде соли диазония щелочного раствора Р-нафтола выпадает красный осадок
азокрасителя:
НО
Реакции окисления. В качестве окислителей используют растворы
калия перманганата, хлорамина, водорода пероксида. Так, при взаимодействии
анестезина с хлорамином образуются продукты окисления, окрашивающие
эфирный слой в оранжевый цвет (раствор новокаина окрашивается в сирене-
вый цвет). При окислении на воздухе образуются окрашенные продукты ане-
стезина, поэтому при оценке доброкачественности ЛС проводят контроль цвет-
ности и прозрачности растворов анестезина по эталону.
Реакция с л-диметиламинобензальдегидом основания Шиф-
фа, N-замещенные имины желтого цвета:
Реакции идентификации по продуктам гидролиза. Отли-
чительной реакцией на анестезин является йодоформная реакция на остаток
этилового спирта. Для проведения реакции к анестезину добавляют раствор
натрия гидроксида и раствор йода до желтого неисчезающего окрашивания и
появления характерного запаха йодоформа:
233
COOQHs COONa
C2H5OH + 4I2 + 6NaOH -* CHI3i + 5NaI + HCOONa + 5H2O
Йодоформ
(желтый осадок)
Реакция на сложноэфирную группу. ЛВ рассматриваемого класса как слож-
ные эфиры дают гидроксамовую реакцию. При взаимодействии слож-
ных эфиров с гидроксиламином в щелочной среде образуются гидроксамовые
кислоты, которые после подкисления соляной кислотой образуют окрашен-
ные гидроксаматы с солями железа (меди):
COOQHs
О NH~ ОН Гидроксамат железа
Гидроксамовая кислота (красно-бурое окрашивание)
Гидроксамат меди — малорастворимая соль зеленого цвета.
Реакция с азотной кислотой. Вероятные структуры комплексов для желе-
за(Ш) — октаэдрическая, для меди(П) — плоский квадрат. Реакции подлин-
ности проводят в присутствии кислоты азотной при нагревании. При добавле-
нии к 5 мг новокаина 0,5 мл концентрированной азотной кислоты и выпари-
вания смеси на водяной бане досуха раствор сухого остатка в ацетоне (5 мл)
приобретает коричнево-красную окраску при подщелачивании 0,1М раство-
ром спиртового раствора КОН. Окраска быстро исчезает. В этих же условиях
тетракаин образует продукты нитрования фиолетового. После выпаривания
досуха добавляют спиртовой раствор КОН. В результате реакции образуется
ярко-красное окрашивание за счет сопряженных связей в образованной соле-
вой форме нитропроизводного дикаина — калиевой соли рртио-хиноидного
соединения.
Количественное определение. Содержание препаратов этой группы прово-
дят методом нитритометрии. Определяя анестезин, точку эквивалентности при
титровании фиксируют потенциометрически или используя индикаторы. В ка-
честве индикаторов могут применяться, например, смесь тропеолина-00 с ме-
тиленовым синим (переход окраски от красно-фиолетовой до голубой). Воз-
можно использование так называемого внешнего индикатора — йодкрахмаль-
ной бумаги. После точки эквивалентности капля титруемого раствора, нане-
сенная на индикаторную полоску, вызывает посинение ее вследствие протека-
ния реакции между избыточным количеством натрия нитрита и KI, которым
пропитана бумага:
234
2KI + 2NaNO2 + 4HC1 -* I2 + 2N0 + 2NaCl + 2KC1 + 2H2O
В аптеке определение новокаина, как правило, проводят методом алкали-
метрии.
В отличие от новокаина и анестезина взаимодействие дикаина с натрием
нитрита в кислой среде приводит к образованию не соли диазония, а произ-
водного N-нитрозодиметиламина желтого цвета:
А
О O-R
9
NaNOj, НС1
Поэтому количественное определение тетракаина (дикаина) проводят сле-
дующим образом (ЕФ): 0,25 г вещества растворяют в 50 мл этанола добавляют
5 мл 0,01М НС1 и титруют 0,1М NaOH с потенциометрической индикацией
точки эквивалентности.
Лекарственные средства группы сульфаниламидов
К лекарственным средствам, производным пара -аминобензол сульфонила-
мидов, относятся препараты, обладающие различным фармакологическим дей-
ствием: антибактериальным, антидиабетическим, диуретическим, антисепти-
ческим (табл. 10.5).
Рассмотрим свойства антибактериальных производных — сульфанилами-
дов. Структурной единицей сульфаниламидов является амид л-аминобензол-
сульфоновой (сульфаниловой) кислоты:
Сульфоновые кислоты
л-аминобензолсульфоновая кислота,
сульфаниловая кислота
Амид сульфаниловой кислоты
(стрептоцид)
Общая формула ЛС группы
сульфаниламидов
235
NJ
LO
o\
Лекарственные средства группы сульфаниламидов
Таблица 10.5
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Сульфаниламид — Sulfanilamide — Sul- fanilamidum (Стрептоцид белый — Strep- tocidum album) 4-аминобензолсульфонамид h2n-^ so2—nh2 c6h8n2o2s 172,2 ГФ, РЛС, ЕФ Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Оказывает противомикробное действие по отноше- нию к стрептококкам, менингококкам, гонококкам, пневмококкам, кишечной палочке и др. При введе- нии в организм быстро всасывается и через 1—2 ч создает максимальную концентрацию в крови. Вы- деляется преимущественно почками. Порошок, таблетки по 0,3 и 0,5 г; 10% мазь и мазь сложного состава «Сунорэф»; 5 % линимент. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый кристаллический поро- шок, без запаха. 7^ = 164-167 °C. Мало растворим в воде и спир- те, хорошо растворим в кипя- щей воде и в растворах щело- чей
2. Стрептоцид растворимый — Streptoci- dum solubile 4-аминобензолсульфонамид метилсуль- фат натрия NaO3S-CH2—HN—^>-SO2—NH2 C7H9N2O5SNa 288,28 ГФ, РЛС Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Показания к применению такие же, как для стрепто- цида. Порошок, 5 % линимент, в составе «Ингалипта». Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый кристаллический поро- шок, без запаха. Хорошо растворим в воде. Практически не растворим в органических растворителях
3. Сульфацетамид натрия — Sulfaceta- mide — Sodium — Sulfacetamidum natrium М-[(4-аминофенил)сульфонил]ацета- мид-натрий Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Применяют в клинике глазных болезней, а также при пневмониях, инфекциях мочеполовых путей, инфи- Легко растворим в воде, прак- тически нерастворим в спирте. Водный раствор (1:20) имеет pH между 8,0 и 9,5.
(Сульфацил-натрий, альбуцид) л—ь Na 0 h2n-c ¥-so2-n-c-ch3h2o C8H9N2NaO3S • Н20 254,20 ГФ, РЛС, USP, БФ, ЕФ цированных ран. Парентерально, внутрь и местно. Порошок; 30 % раствор для инъекций, 20 % раствор — глазные капли; 10 % — с метилцеллюлозой; мазь 30 %. В растворы для инъекций введены стабилизаторы: ме- табисульфит натрия и 1М раствор едкого натра до pH 7,5-8,5. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, защищающей от воздействия света Температура плавления осад- ка, полученного при действии уксусной кислоты, 181 — 185 °C
4. Сульфатиазол — Sulfatiazole — Sulfa- tiazolum (Норсульфазол) 4-Амино-М-тиазолилбензолсульфона- мид (и в виде натриевой и серебряной соли) H2N^ ^-SO-NH— C9H8N3O2S2 255,31 ГФ, РЛС, ЕФ Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Оказывает противомикробное действие по отношению к гемолитическим стрептококкам, менингококкам, гонококкам, пневмококкам, кишечной палочке и др. Препарат легко всасывается из желудочно-кишечно- го тракта и быстро выделяется с мочой в неацетили- рованном виде. При применении норсульфазола ре- комендуется поддерживать усиленный диурез. В свя- зи с синтезом новых препаратов его применение ста- ло более ограничено. Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристал- лический порошок без запаха. Гпл = 200-204 °C
5. Сульфаэтидол — Sulfaethidole — Sulfae- thidolum (Этазол) 4-Амино-М-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)бензолсульфонамид /== N-N H2N-( JHSOf-NH—k К CioH12N402S2 284,37 ГФ, РЛС Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Препарат быстро всасывается и выделяется с мочой. Применяют при пневмониях, дизентерии, циститах, рожистом воспалении, ангине, перитоните, раневых инфекциях. Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый или белый со слегка желтоватым оттенком крис- таллический порошок без за- паха. Гпл = 186—190 °C Практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте, мало растворим в ра- створах кислот, легко раство- рим в растворах щелочей
NJ
LO
00
Окончание табл. 10.5
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
6. Сульфадимидин — Sulfadimidine — Sul- fadimidinum (Сульфадимезин) 4-Амино-М-(4,6-диметил-2-пиримиди- нил)бензолсульфонамид ,сн3 /=\ N=< H2N-/ /-s°2-Nfb-( / n-( СНз C12H14N4O2S 278,30 ГФ, РЛС, ЕФ Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Применяется при стрептококковых, менингококко- вых, пневмококковых инфекциях, сепсисе, гонорее, заболеваниях, вызванных кишечной палочкой. Быс- тро всасывается, относительно малотоксичен. Необ- ходимо обильное питье. Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Тт = 197-200 °C. Практически нерастворим в воде, легко растворим в кис- лотах и щелочах
7. Фталилсульфатиазол — Phthalylsulfa- thiazole — Phtalylsulfathia Zolum (Фталазол) 2- [ [ [4- [(2-Тиазолиламино)сульфонил] - фенил] амино] карбонил] бензойная кис- лота НJ—\ ГД Г T-C-N-Ч /—SO2—NH—7 s Сх'ОН CpHuNjOsSj 403,40 ГФ, РЛС Синтетическое антибактериальное средство (сульфа- ниламид). Производное норсульфазола, имеющее в качестве заместителя остаток фталиевой кислоты. Препарат короткого действия. Применяется при ки- шечных инфекциях, так как основная масса при по- ступлении внутрь задерживается в кишечнике. Фта- лазол мало токсичен и побочных явлений не вызы- вает. Таблетки по 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый или белый со слегка желтоватым оттенком поро- шок
8. Сульфаметоксазол + триметоприм
Sulfamethoxazolum + Trimetoprinum
(Комбинированный препарат; бактрим,
бисептол, ко-тримоксазол)
4-Амино-М-(5-метил-3-изоксазолил)-
бензолсульфонамид
C.oHnNjOjS
253,28
Триметоприм:
Комбинированное ЛС, состоящее из двух компонен-
тов: сульфаметоксазол (сульфаниламид) и триметоп-
рим (производное диаминпиримидина), каждый из
которых оказывает бактериостатическое действие,
обеспечивает высокую бактерицидную активность в
отношении трамположительных и грамотрицательных
бактерий, в том числе, устойчивых к сульфаниламид-
ным препаратам. Пример проявления синергизма.
Препарат эффективен в отношении стрептококков,
стафилококков, пневмококков, палочки дизентерии,
брюшного тифа, кишечной палочки, протея.
Применяется при инфекциях дыхательных путей,
мочевыводящих каналов, инфекциях желудочно-ки-
шечного тракта, хирургических инфекциях и т.д.
Возможно развитие лейкопении и агранулоцитоза.
Таблетки для взрослых 0,4 г (400 мг) сульфаметокса-
зола и 0,08 г (80 мг) триметоприма; для детей 0,1 г
(100 мг) сульфаметоксазола и 0,02 г (20 мг) триме-
топрима.
Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре,
предохранять от воздействия света
Белый кристаллический поро-
шок, без запаха или почти без
запаха. Практически не ра-
створим в воде; растворим в
96 % этаноле (1:50) и ацето-
не (1:3); мало растворим в
хлороформе и эфире. Раство-
ряется в разбавленных раство-
рах натрия гидроксида
РЛС
Сульфаниламиды впервые синтезированы в 1908 г., но только через 27 лет была
установлена их терапевтическая активность. В 1935 г. в опытах на мышах, зараженных
гемолитическим стрептококком, было обнаружено химиотерапевтическое действие
пронтозила (4-сульфамидо-2',4'-диаминоазобензола) — красного стрептоцида:
SO2NH2
За открытие антимикробного действия красного стрептоцида в 1939 г. венгерский
ученый Г. Домагк получил Нобелевскую премию. Было установлено, что действие прон-
тозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты.
В этот же период в России было синтезировано около 80 соединений близкой струк-
туры и подтверждено, что их химиотерапевтическое действие является частным случа-
ем активности веществ с приведенной выше общей формулой.
Было показано, что замена МН2-группы в бензольном кольце на —СН3, —ОН, —С1,
—СООН ведет к полной потере активности вещества. Активность сохраняется в случае
заместителей: —CONH—, R=N—, NH—, (CH3)2N— и т.д., которые содержат заме-
щенную аминогруппу.
Сульфаниламидные препараты обладают химиотерапевтической активное- 2
тью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными
бактериями, некоторыми простейшими (возбудителями малярии, токсоплаз-
моза), хламидиями. Сульфаниламидные препараты оказывают бактериостати-
ческое действие. Их делят на группы в соответствии с продолжительностью
действия:
короткого действия', стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимидин (суль-
фадимезин);
среднего действия', сульфазин;
длительного действия', сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфади-
метоксин;
сверхдлительного', сульфален.
Сульфаниламидные препараты нарушают образование микроорганизмами
необходимых для их роста и развития — фолиевой и дигидрофолиевой кис-
лот, в молекулу которых входит л-аминобензойная кислота. Установлено,
что сульфаниламиды являются антиметаболитами л-аминобензойной кислоты
(см. разд. 1, подразд. 2.1).
Получение. Исходным продуктом синтеза препаратов является анилин. Ами-
ногруппу анилина защищают остатком уксусной кислоты и проводят сульфо-
хлорирование. Далее проводят замену галогена в хлорангидриде замещенной суль-
фаниловой кислоты на аминогруппу и гидролизом удаляют защитную группу:
240
Испытания на чистоту. Допустимыми примесями являются хлориды, суль-
фаты (<200 мкг/г), тяжелые металлы (>20 мкг/г), содержание которых оцени-
вают по отношению к эталонным растворам. Недопустимые родственные при-
меси определяют методами ТСХ (см. табл. 10.5).
Определение подлинности. Сульфаниламиды — полифункциональные со-
единения, реакционная способность которых определяется первичной арома-
тической аминогруппой и сульфаниламидной группой в яоро-положении.
Основные свойства сульфаниламидов обусловлены ароматической амино-
группой и проявляются при растворении сульфаниламидов в кислотах с обра-
зованием солей:
Кислотные свойства обусловлены присутствием группы —SO2NH — (NH-
кислоты). Поэтому практически все сульфаниламиды хорошо растворимы в
щелочах и могут быть получены в виде натриевых солей (норсульфазол-на-
трий, сульфацил-натрий). Однако кислотные свойства выражены по-разному:
для стрептоцида рКа = 10,4, сульфацила рКа = 5.
Натриевые соли сульфаниламидов хорошо растворимы в воде. При этом вслед-
ствие гидролиза их водные растворы имеют щелочную реакцию. При оценке
качества ЛС — растворов натриевых солей сульфаниламидов — определяют pH.
Повышенная щелочность может быть связана как с нарушением условий,
так и с гидролизом солей. Например, в препарате сульфацил-натрия требуе-
мое значение щелочности должно находиться в пределах pH 7,5 —8,3.
Сульфаниламиды, проявляющие кислотные свойства, не растворимы в воде,
но растворимы в растворах щелочей. В результате депротонирования образую-
щиеся продукты вступают в реакции с катионами d-элементов — кислотами
Льюиса. Кислотные свойства сульфаниламидов используются при определении
подлинности и количественном определении (фталазол) по реакциям с соля-
ми металлов (CuSO4, СоС12, AgNO3). Чаще всего используют реакцию с CuSO4.
Определение проводят в присутствии щелочи, которую добавляют в строго эк-
вивалентном количестве (во избежание образования гидроксида меди). Нор-
сульфазол дает грязно-фиолетовую, сульфадимезин — зеленую, переходящую
в бурую; этазол — травянисто-зеленую, переходящую в черную, а сульфацил
натрия образует голубой осадок изменяющийся во времени по интенсивности.
Стрептоцид вследствие слабых кислотных свойств устойчивых комплексов
с солями тяжелых металлов не образует.
Реакция гидролитического расщепления. Гидролиз сульфаниламидов проте-
кает по сульфамидной группе.
При гидролизе фталазола происходит образование малорастворимого 2-ами-
нотиазола, по температуре плавления которого определяют подлинность пре-
парата.
241
Гидролитическое расщепление сульфацил-натрия также лежит в основе
определения его подлинности. Сначала выделяют белый осадок сульфацила
(Тпл = 181 —185 °C) при действии уксусной кислоты на сульфацил-натрий:
При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной сер-
ной кислоты образуется этилацетат с характерным запахом:
H,N-< ySO1-N-cC°
\^/ I СН3
\ н
H2N—{ )—SO2-NH2 + СН3-СС ?
\ / ОС2Н5
Реакция гидролитического расщепления по ацетамидной связи может про-
текать в готовой ЛФ — глазных каплях сульфацил-натрия:
Поэтому для стабилизации в препарат добавляют 1М раствор NaOH до pH
7,5-8,5.
Реакции на ароматическую аминогруппу. Общим свойством ароматических
аминов является способность к образованию солей диазония и азокрасителей.
Препараты, у которых аминогруппа замещена радикалом (стрептоцид раство-
римый, фталазол и др.), предварительно подвергают гидролизу кипячением в
242
разведенной соляной кислоте в течение 1 — 2 мин. Полученный раствор дает
реакцию на первичные ароматические амины.
Как уже рассматривалось ранее, реакция образования соли диазония прово-
дится с натрия нитритом в кислой среде. Ионы диазония, обладающие электро-
фильными свойствами, вступают с ароматическими соединениями в реакцию
электрофильного замещения. Для проведения реакции используют щелочной
раствор р-нафтола. В результате образуется азокраситель вишнево-красного цвета.
Реакции окисления. Сульфаниламиды при окислении образуют окрашенные
соединения. Окисление может происходить под действием кислорода воздуха,
особенно в растворах. Например, появление желтой окраски раствора сульфа-
цил-натрия свидетельствует об окислении препарата. Степень окисления пре-
паратов может быть оценена по эталонам цветности.
На способности окисляться основана реакция пиролиза сульфаниламидов,
т.е. термическое разложение на воздухе. При этом кристаллические сульфани-
ламиды при нагревании образуют окрашенные плавы. При пиролизе стрепто-
цида образуется плав фиолетово-синего цвета с выделением аммиака; нор-
сульфазол дает плав темно-бурого цвета с запахом сероводорода.
Количественное определение. На кислотно-основных свойствах сульфани-
ламидов базируются методики их количественного определения в препаратах.
Часто для этого применяют метод титрования в различных неводных раство-
рителях. В качестве титранта можно использовать 0,1М раствор NaOH в смеси
метанола и бензола.
Фталазол представляет собой двухосновную кислоту. При растворении его
в протофильном растворителе диметилформамиде происходит депротониро-
вание кислотных центров. В результате последующего добавления титранта
образуется динатриевая соль фталазола. Расчеты молярной массы эквивалента
ведут с учетом фактора эквивалентности фталазола в этой реакции: М \ - | = - М.
2
Кислотный центр
(И) N------------а
/ \ \ т II ..^СН3
{ У— C-NH—< )—SO2—N—\ J +2H-C-NC
\ II \_______________/ S II СН3
\0 \--/ 0 з
СООЧт Диметилформамид
Кислотный центр
Кислота 1 Основание 1
+ 2H-C=Nf
I
ОН
СН3 NaOH
СН3
Кислота 2
Динатриевая соль фталазола
243
В основе количественного определения некоторых сульфаниламидов лежит
реакция диазотирования. Препарат растворяют в соляной кислоте и титруют
0,1М раствором нитрита натрия. В связи с низкой скоростью реакции образо-
вания соли диазония титрование следует проводить медленно. В противном случае
результаты будут завышены. Титрование проводят в присутствии бромида ка-
лия, который катализирует процесс диазотирования, а охлаждение (Т< 10 °C)
реакционной смеси предотвращает разложение соли диазония. Точку эквива-
лентности устанавливают потенциометрически (рабочий электрод платиновый,
электрод сравнения — хлорсеребряный) или используя в качестве индикато-
ров: а) смесь тропеолина-00 (дифенилоранж) или в сочетании его с метилено-
вым синим; б) йодкрахмальную бумагу (см. выше) (см. подразд. 10.4).
10.5. Ароматические ацетаминопроизводные
Лекарственные средства производные ацетаминов включают две группы ве-
ществ (табл. 10.6):
1) ацетилированные производные я-аминофенолов. К ним относятся, на-
пример, парацетамол и фенацетин, обладающие анал газирующим и проти-
воспалительным действием:
R-0
NH- С- СН3
II 3
О
где R—Н (парацетамол), —СН3 (фенацетин). Фенацетин длительное время ис-
пользовался в медицине, но в настоящее время не применяется;
2) производные диалкиламиноацетанилида. В эту группу входят тримекаин,
лидокаин, которые обладают местно-анестезирующим действием:
где R—Н (лидокаин), —СН3 (тримекаин).
Производные ароматических аминов
Таблица 10.6
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Парацетамол — Paraceta- mol — Paracetamolum (Ацетаминофен) М-(4-Гидроксифенил)ацета- мид Ненаркотический анальгетик. Жаропонижающее и болеутоля- ющее действие Таблетки, капсулы, раствор, сус- пензия, комбинированные ле- карственные формы. В составе Белый или белый с кремовым или розо- вым оттенком кри- сталлический по- рошок без запаха. = 168-172 °C.
244
Окончание табл. 10.6
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Н JL J о НСГ CgHgN О2 151,16 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, МФ, USP комбинированных препаратов: колдрекс (парацетамол 0,5 г, фенилэфрина гидрохлорид 0,005 г, кофеин 0,025 г, терпин- гидрат 0,02 г, кислота аскорби- новая 0,03 г), солпадеин, пана- деин, панадол-экстра, панадол- экстра солюбиле, панадол дет- ский, ко-кодамол, эндрюс-ан- свер. Хранение: по списку Б в защи- щенном от света месте Легко растворим в спирте, не раство- рим в воде. ^тах = 249 нм (0,5 % раствор в метано- ле с добавлением НС1). Имеет харак- терный ИК-спектр
2. Тримекаин — Trimecaine — Trimecaunum 2-(Диэтиламино)-1Ч-(2,4,6- триметилфенил)ацетамид (в виде гидрохлорида) СНз н fy NN^^CH, J 1 0 L H3C CH3 CH3 C15H24N2O 264,16 ГФ, РЛС Местный анестетик. Антиарит- мическое средство. Порошок; 0,25 % раствор в ам- пулах по 10 мл; 0,5 % и 1 % рас- творы в ампулах по 2,5 и 10 мл; 2 % раствор — по 1, 2, 5 и 10 мл, 5 % растворы — по 1 и 2 мл; в составе аэрозольного препа- рата «Цимезоль». Хранение: по списку Б Белый или белый со слабым желтова- тым оттенком кри- сталлический по- рошок. Очень лег- ко растворим в во- де, легко — в спир- те. Растворы (pH 4,5 —5,2) готовят на основе изотони- ческого раствора натрия хлорида. 7^= 139-142 °C
3. Лидокаин — Lidocaine — Lidacainum (Лигнокаин) (2-Диэтиламино)-1Ч-(2,6- диметилфенил)ацетамид (и в виде гидрохлорида) <ГНз Н А. Т N СНз ^^ СН3 СН3 c14h22n2o 234,34 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Местный анестетик. Антиарит- мическое средство. Сильное анестезирующее сред- ство, вызывающее все виды местной анестезии: терминаль- ную, инфильтрационную, про- водниковую. Растворы в ампулах — 1 % по 10 мл; 2 % по 2 и 10 мл; 10 % по 2 мл; 10 % раствор вводят толь- ко внутримышечно. Глазные капли в виде 2 % и 4 % раство- ра выпускают во флаконах по 5 мл и тюбиках-капельницах по 1,5 мл. Аэрозоль, мазь, гель. Хранение: по списку Б в защи- щенном от света месте Белый или почти белый кристалли- ческий порошок, плохо растворим в воде, растворим в спирте. Гт, = 66— 70 °C. Солянокислая соль очень легко раство- рима в воде (1:0,7), этаноле (1:1,5 96 %), растворима в хлороформе, прак- тически не раство- рима в эфире. Т„л = = 74—79 °C. Раст- вор 0,1 гПВ в 10 мл воды: pH 4,0—5,5. Не имеет характер- ного ИК-спектра
245
Производные л-аминофенолов
Анилин обладает жаропонижающим действием, но проявляют высокую ток-
сичность. Ацетилированное производное анилина — ацетанилид — менее ток-
сичен и некоторое время использовался в качестве антипиретика.
Анилин Ацетанилид
В организме ацетанилид метаболизируется до и-аминофенола, который легко
выводится из организма.
Получение. Парацетамол получают ацетилированием л-аминофенола уксус-
ным ангидридом:
,—\ сн — /—\
HO-Y \-NH2 + сн3_ + СН3СООН
\—/ Н3 \---/
л-Аминофенол Уксусный ангидрид Парацетамол
Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное опре-
деление ЛС рассматриваемой группы основаны на характерных химических
свойствах. Рассмотрим их на примере парацетамола в соответствии с ЕФ и ГФ.
Определение подлинности. Проводят по температуре плавления и погло-
щению света в УФ-области (см. табл. 10.6). Кроме того, проводят сравнение
ИК-спекгра со спектром стандартного образца парацетамола. Подлинность оп-
ределяют также по реакции с калия дихроматом. Для этого предварительно про-
водят кислотный гидролиз парацетамола (при кипячении раствора 0,1 г в 1 мл
раствора НС1 в течение 3 мин). Раствор охлаждают и добавляют 0,05 мл 0,0167М
калия дихромата.
и-Аминофенол окисляется в хинонимин, который вступает во взаимодей-
ствие с остатком и-аминофенола. В результате реакции образуется индофено-
ловый краситель фиолетового цвета:
Хинонимин л-Аминофенол Индофенол (фиолетовое окрашивание)
и-Аминофенол, образующийся при кислотном гидролизе, можно обнару-
жить также по реакции образования азокрасителя. Для этого к раствору после
гидролиза добавляют несколько капель раствора натрия нитрита. Полученный
раствор по каплям добавляют к щелочному раствору Р-нафтола до появления
красного окрашивания:
246
ONa
При использовании свежеприготовленного диазореактива можно получить
азокраситель, без предварительного гидролиза:
Реакция комплексообразования железа(Ш) хлорида с парацетамолом при-
водит к появлению сине-фиолетового окрашивания. С одной стороны, эту
реакцию можно рассматривать как взаимодействие кислоты (фенольной гид-
роксипарацетамола) с солью (FeCl3).
С другой стороны, комплексообразование есть не что иное, как взаимодей-
ствие кислоты Льюиса — иона Fe3+ и основания — фенолят-аниона (см. под-
разд. 10.2).
Испытания на чистоту. Родственные примеси, например хлорацетанилид
(побочный продукт при синтезе), определяют методом ТСХ. Примесь 4-ами-
нофенола (<50 мкг/г) может быть определена по реакции образования азо-
красителя (см. выше) или с раствором нитропруссида натрия (голубая ок-
раска).
Содержание тяжелых металлов не должно превышать 20 мкг/г; потеря мас-
сы при высушивании <0,5 % (навеска 1,0 г, Т = 100—105°C; сульфатная зола
<0,1 % (навеска 1,0 г).
Количественное определение. Проводят после гидролиза парацетамола. В ка-
честве титранта применяют сульфат церия(ГУ), как это описано для определе-
ния викасола (см. подразд. 10.2). В основе определения лежит реакция:
Н
NH2 + 2Ce(SO4)2
Индикатор — ферроген (ЕФ). Титруют до желтой окраски.
247
Производные диалкиламиноацетанилида
В медицинской практике используются тримекаин и лидокаина гидрохло-
рид, которые отличаются числом метильных групп в бензольном кольце (см.
табл. 10.6).
Определение подлинности препаратов проводят, используя реакцию обра-
зования азокрасителя после гидролиза:
СН3 СН3
/ \ ^С2Н< н2о / \ ^С2Н5
( У—NH-C-CH2-Nf -1* < 7—NH2 + HOOC-CH2-Nf 5
\___/ II 2 с2н5 \_________________/ 2 2 С2Н5
\0 —
СН3 СН3
2,6-диметиланилин Диэтиламиноуксусная
(2,6-ксилидин) кислота
2,6-Диметиланилин вступает в реакцию диазотирования и образования азок-
расителя (см. выше).
Тримекаин в отличие от других препаратов этой группы дает реакцию с
раствором К2Сг2О7 в кислой среде. Через несколько минут после добавления
калия дихромата образуются кристаллы в виде игл, собранные в пучки.
Лидокаина гидрохлорид переводят в основание, растворяют в этаноле и
испытывают на подлинность с помощью цветной реакции с раствором хлори-
да кобальта. Образуется сине-зеленый кристаллический осадок.
Проводят реакции на хлорид-ион с раствором AgNO3.
Количественное определение. Количественное определение препаратов про-
водят методами неводного титрования (основный центр — третичный азот
аминогруппы в боковой цепи) нейтрализацией по связанной соляной кислоте
в спиртовом растворе (по фенолфталеину), аргентометрическим методом по
кислотному остатку (хлорид-иону).
Глава 11
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
11.1. Производные фурана
Основу химической структуры лекарственных средств, производных фура-
на, составляет пятичленный кислородсодержащий гетероцикл. В медицинской
практике используют ЛС производные 5-нитрофурфурола (фурфураля, 2-фу-
ранкарбальдегида):
5-Нитрофурфурол
o2n о ch=n-r
Фуран Фуран-2-альдегид
(Фурфурол)
Общая формула ЛВ
производных фурана
(нитро-азометин производные
фурана)
К ЛС этой группы относятся фурацилин, фурадонин, фуразолидон, фура-
гин (табл. 11.1).
ЛС этой группы впервые были получены в Англии в 1940-х гг. при утилиза-
ции фурфурола. В нашей стране были синтезированы фурацилин, фурадонин,
фуразолидон.
Лекарственные препараты — производные 5-нитрофурфурола — антибакте-
риальные средства широкого спектра действия в отношении грамположитель-
ных и грамотрицательных бактерий, некоторых крупных вирусов, трихомонад,
лямблий. В зависимости от характера заместителя наблюдаются некоторые раз-
личия в спектре их антибактериального действия. Например, фурацилин вли-
яет на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Фуразолидон наи-
более эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, а также трихо-
монад и лямблий. Фурадонин и фурагин наиболее эффективны при инфекци-
ях мочевых путей. Особенности действия препаратов определяют показания к
применению и способы использования отдельных препаратов (см. табл. 10.1).
В основе механизма антибактериальной активности ЛС производных фура-
на лежит нарушение синтеза ДНК и белка микробных клеток. При этом —
NOj-группа восстанавливается до аминогруппы —NH2.
Получение. Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана — фурфу-
рол, который получают гидролизом растительного пентозансодержащего сырья.
Нитрование фурфурола осуществляют азотной кислотой:
Фурфурол
5-Нитрофурфурол
249
Производные фурана
NJ
LA
О
Таблица 11.1
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Нитрофурал — Nitrofural — Nitrofu- ralum (Фурацилин — Furacillinum) 2-[5-Нитро-2-фуранил) метилен] гидра- зинкарбоксамид O2N /О. ch=n-nh-c-nh2 Vх X/ II \_J C6H6N4O4 198,14 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ Антибактериальное средство. Применяют для лечения и предупреждения гнойно- воспалительных процессов и внутрь для лечения бак- териальной дизентерии. Порошок, таблетки по 0,1 г для приема внутрь, по 0,2 г с NaCl для наружного применения, 0,2 % мазь, в дозе 0,02—0,022 г входит в состав фурапласта, клефурина (полимерные жидкости), лифузоль (0,004—0,008 г) (аэрозоль для наружного применения). Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте, таблетки — в защищенном от света месте Желтый или коричнево-жел- тый мелкокристаллический порошок без запаха. 7^ = 230-236 °C. Очень мало растворим в воде, мало — в спирте, растворим в щелочах. Фотолабилен
2. Нитрофурантоин — Nitrofurantoin — Nitrofurantoinum (Фурадонин — Furadoninum) 1 - [ [(5- Нитро- 2-фуранил)метилен] ами- но]-2,4-имидазолидиндион (и в виде натриевой соли) o2n ,о ciwf-n'^nh \j н C8H6N4O5 ° 238,10 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Антибактериальное средство. Применяют для лечения пиелита, пиелонефрита, ци- стита, уретрита, для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катеризации. Таблетки по 0,05 г и таблетки, растворимые в кишеч- нике, по 0,1 гв оболочке. Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте Желтый или оранжево-жел- тый мелкокристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Гга = 258 — 263 °C (плавится с разложением) Практически нерастворим в воде и спирте. Фотолабилен
3. Фуразолидон — Furazolidone — Fura- zolidonum 3- [ [(5-Нитро-2-фуранил)метилен] -ами- но] -2-оксазолидинон vJH Y c8h7n3o5 225,16 ГФ, РЛС Антибактериальное средство. Применяют для лечения дизентерии, паратифа, пи- щевых токсикоинфекций, трихомонадных кольпитов и уретритов, лямблиоза. Таблетки по 0,05 г для приема внутрь. Хранение: по списку Б в защищенном от свете месте Желтый или зеленовато-жел- тый порошок без запаха, сла- богорький на вкус. = 253-258 ’С (с разложе- нием). Практически нерастворим в воде, очень мало — в спирте. Фотолабилен
4. Фуразидин — Furazidin — Furazidinum (Фурагин — Furaginum) 1-[[3-(5-Нитро-2-фуранил)-2-пропени- лиден] амино]-2,4-имидозолидиндион О И н JI O2N .0. С=С—C=N—N NH ХУ" н c10h8n4o5 264,12 ГФ, РЛС Антибактериальное средство. Применяют при остром и хроническом пилонефри- тах, циститах, уретритах, при инфекции после опера- ционных вмешательств мочеполовой системы. Используют внутрь и наружно. Внутрь назначают для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей Наружно для промывания и спринцевания в хирур- гической и акушерско-гинекологической практике, для лечения гнойных ран, ожогов, промывания свищей. В офтальмологии при конъюнктивитах, кератитах, послеоперационный период. Фурагин растворимый позволяет проводить внутривенное введение. Порошок, таблетки по 0,05 г Хранение: по списку Б в сухом защищенном от свете месте Желтый или оранжево-жел- тый мелкокристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Практически нерастворим в воде и спирте. Фотолабилен
* ЛС в учебной программе отсутствует.
Нитрование осуществляют в присутствии уксусного ангидрида уксусной кис-
лоты, защищающего альдегидную группу от окисления.
5-Нитрофурфурол можно конденсировать с различными аминами:
«YVr"
\_J +h2n-rZ5£
O,N Ю. .C=N—R
5-Нитрофурфурол
5-Нитро-2-азометинпроизводное фурана
Например, схема синтеза фурацилина может быть представлена следующим
образом:
+ H,N- NH- С-NH, • НС1 —*
2 II 2
О
Семикарбазид гидрохлорид
_n-nh-c-nh2
* II 2
н о
+ НС1 + н2о
Семикарбазон 5-нитрофурфурола
(нитрофурал, фурацилин)
При получении фурагина сначала осуществляют конденсацию нитрофур-
фурола с этаналем, а затем образующийся ненасыщенный альдегид (5-нитро-
фурилакролеин) конденсируют с 1-аминогидантоином (1-амино-2,4-имидазо-
лидиндионом):
+ СН3СНО
Фуразолидон получают конденсацией 5-нитрофурфурола с 3-аминооксазо-
лидоном-2:
О
З-Аминооксазолидон-2 1Ч-(5-Нитро-2-фурфулиден)-
3 -аминооксазолидон-2
252
Механизм реакции получения фурадонина заключается в конденсации
5-нитрофурфурола с 1-аминогидантоином:
О
O2N C=N—N NH
1-Аминогидантоин Н-(5-Нитро-2-фурфулиден)-
1 -аминогидантоин
В основе определения подлинности, испытаний на чистоту и количествен-
ном определении ЛС рассматриваемого класса лежат реакции, в которых эти
вещества проявляют кислотные свойства, подвергаются гидролитическому рас-
щеплению, взаимодействуют с окислителями.
Кислотные свойства. Все ЛВ данного класса можно рассматривать как сла-
бые кислоты. При этом кислотные свойства усиливаются за счет электроноак-
цепторной способности нитрогруппы и карбонильного кислорода. Так, фура-
цилин и фурадонин относятся к NH-кислотам:
Как кислоты производные фурана взаимодействуют с органическими и не-
органическими основаниями.
Реакции с разбавленными щелочами приводят к изменению
окраски. Например, взаимодействие с разбавленной щелочью фурацилина
приводит к образованию соли оранжево-красного цвета:
n=n-c-nh2
С 11
н о
Желтый
Оранжево-красный
Для фурадонина характерна прототропная (лактам-лактимная и кето-еноль-
ная) таутомерия, поэтому взаимодействие с разбавленной щелочью протекает
с образованием соответствующих солей:
253
Как видно из приведенных реакций, все рассматриваемые производные
фурана образуют продукты разного состава, но близкие по окраске (разные
оттенки красного цвета). Поэтому реакция со щелочью используется как об-
щегрупповая при определения подлинности.
Реакции с неводными растворителями основного харак-
тера щелочи. При растворении ЛВ, производных фурана, в диметилфор-
мамиде (ДМФА) образуются ионные пары (соли) различной окраски. Это свой-
ство используют для отличия препаратов друг от друга. Например, фурацилин
образует соль желтого цвета:
н 8
о. ,ch=n-n-c-nh2 н3С о
+ :N-ct
H3CZ н
Реакции этого типа используются для количественного определения препа-
ратов методом спектрофотометрии. Например, для рассматриваемого ассоци-
ата фурацилина Л.гаах = 375 нм (устойчивый насыщенный желтый цвет).
Реакции с тяжелыми металлами. В молекулах ЛВ, производных
фурана, содержащих —NH-кислотные центры, возможно замещение протона
на катионы d-элементов и образование координационных соединений с ато-
мами азота в качестве лигандов.
Такие кислоты Льюиса, как Ag+, Со2+, Cu2+, Fe3+, образуют окрашенные
нерастворимые комплексные соли.
Препарат предварительно растворяют в 0,1 % растворе щелочи, взятой в
строго эквивалентном количестве для переведения веществ в ионное состоя-
ние и затем добавляют 2—3 капли раствора солей. Например, в щелочном
спиртовом растворе с ионом меди(П) фурацилин дает осадок темно-красного
цвета, фурадонин — болотного, фуразолидон — зеленого.
Гидролитическое расщепление. Взаимодействие ЛВ, производных фурана, с
концентрированными щелочами приводит к разрыву фуранового цикла и обра-
зованию тех или иных продуктов расщепления в зависимости от характера
заместителя. Например, фурацилин можно обнаружить по образующемуся
продукту разложения — аммиаку.
Окислительно-восстановительные свойства. ЛВ рассматриваемой группы,
содержащие в молекуле гидразиновую группу =N—NH—, обладают восстано-
вительными свойствами. Поэтому для их количественного определения (ГФ)
может быть использована йодометрия. Для этого ЛС, например фурацилин,
растворяют в воде с добавлением NaCl, нагревают, далее добавляют избыток
титрованного 0,01М раствора йода и 0,1 мл 10 % раствора щелочи, выдержива-
ют 3—4 мин, подкисляют серной кислотой. Избыток йода оттитровывают ра-
створом Na2S2O3:
254
+ 2I2 + 6NaOH—*-
+ N2 + NH3 + Na2CO3 + 4NaI + 3H2O
В качестве примера рассмотрим ход фармакопейного анализа нитрофурала
(фурациллина) в соответствии с ЕФ.
Определение подлинности можно провести сравнением ИК-спектра ЛС со
спектром стандартного образца или методом УФ-спектрометрии. В последнем
случае готовят раствор ЛВ в ДМФ: 60,0 мг нитрофурала растворяют в 20 мл
ДМФ и доводят до объема 500 мл, разбавляя раствор водой; 5 мл полученного
раствора еще раз разбавляют водой до 100 мл. Раствор дает две полосы погло-
щения: Хщах = 260 нм и = 375 нм. Отношение Л7Л' = 1,15—1,30. Для иден-
тификации используют также метод ТСХ.
Нитрофурал можно обнаружить цветной реакцией: растворить 1 мг в 1 мл
ДМФ, добавить 0,1 мл спиртового раствора КОН. Образуется красно-фиоле-
товые продукты взаимодействия.
Испытания на чистоту. Смешать 1,0 г ЛВ со 100 мл, встряхнуть и отфильт-
ровать. Фильтр должен иметь pH 5,0—7,0.
Родственные примеси, например нитрофуран, определяют методом ЖХ.
Потеря массы при высушивании — не более 0,5 % при навеске 1,000 г (Т=
= 100—105 °C); сульфатная зола — не более 0,1 %.
Количественное определение. Проводят методом УФ-спектрофотометрии:
готовят раствор, как описано при определении подлинности (в защищенном
от яркого света месте). При приготовлении раствора используют стандартный
образец нитрофурала. Измерение абсорбции проводят для обоих растворов при
^тах =375 НМ.
11.2. Производные пиразола
Пиразол представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл с двумя
атомами азота:
м
X /N:
N
I
Н
Один из атомов азота относится к пиррольному типу (кислотный центр),
другой — к пиридиновому типу (основной центр) (рис. 11.1).
К лекарственным средствам рассматриваемой группы относятся замещен-
ные 5-пиразолона: феназон (антипирин), аминофеназон (амидопирин), мета-
255
Пиразол (1,2-диазол)
\ T,N: (основный центр)
N
(кислотный центр) Н
2-Пиразолин
(дигидропиразол)
н
5-Пиразолон
Пиразолидин
(тетрагидропиразол)
Фенилбутазон (бутадион) —
нестероидное
противовоспалительное
действие
Феназон (антипирин)
Аминофеназон (амидопирин)
Метамизол натрия (анальгин)
анальгетики-антипиретики
Рис. 11.1. ЛС, производные пиразола
мизол натрия (анальгин), а также производное пиразолидина — фенилбутазон
(бутадион) (табл. 11.2).
Получение. Рассмотрим получение фенилбутазона (бутадиона), цикличес-
кого гидразида, продукта взаимодействия 1,2-дифенилгидразина с диэтило-
вым эфиром бутилмалоновой кислоты:
с6н5
N\ Л6н5
N
н-Ь-40 + HN-c6H, -«wo» H_W.O
С4Н9 С4Н9
Диэтиловый эфир 1,2-дифенилгидразин Фенилбутазон (бутадион)
бугилмалоновой кислоты
(У /000 С6Н
тт ттхтх
Определение подлинности, испытания на чистоту, количественное опреде-
ление ЛС рассматриваемой группы основано на их химических свойствах.
Кислотно-основные свойства. В зависимости от заместителей у атомов азота
и атома углерода (С4) ЛС проявляют различные кислотно-основные свойства
(см. табл. 11.2). Так, азот антипирина с метильным заместителем, проявляю-
щим электронодонорные свойства, — слабый основный центр (рХ"а = 1,5).
В молекуле амидопирина аминогруппа у углерода С4 характеризуется более
выраженными основными свойствами, так как имеет два электронодонорных
256
Таблица 11.2
Производные пиразола
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Феназон — Phenazone — Fenazonum (Антипирин — Antipyrinum) 1,5-Диметил-2-фенил-1,2- дигидро-ЗН-пиразол-З-он О СН3 у N СНз С| |H(2N2O 188,23 ГФ, ЛСР, ЕФ Ненаркотический анальгетик. Оказывает умеренное жаропо- нижающее и болеутоляющее действие. Применяется при невралгии, простудных заболеваниях. На- ружно для остановки кровоте- чения при носовых и паренхи- матозных кровотечениях (10%, 20%). Входит в состав таблеток «Ан- кофен». Широкого применения не име- ет, однако сохранился в номен- клатуре ЛС. Порошок и таблетки по 0,25 г. Хранение: по списку Б Бесцветные крис- таллы или белый кристаллический порошок без запа- ха слабогорького вкуса. Тщ, = 110—113 °C. Очень легко раст- ворим в воде (1:1) и в спирте. Водные растворы имеют значение pH 6,0-7,5
2. Аминофеназон — Amino- phenazone — Amunophena- zonum (Амидопирин — Amidopyri- num) 1-Фенил-2,3-диметил-4-ди- метиламинопиразол-5-он 0. /СНз у N H3C^ /\ /N СНз Н3С 3 C13H17N3O 231,30 ГФ Ненаркотический анальгетик. В связи с повреждающим дей- ствием на кроветворную систе- му таблетки амидопирина ис- ключены из Государственного реестра ЛС. Однако ЛС входит в отдельные комбинированные препараты. Применяется при головных бо- лях, невралгии, артритах. Таблетки по 0,25 г и в состав таблеток: «Парамеин» (амидо- пирин по 0,3 г + кофеин), «Ама- зол» (амидопирин по 0,3 г + дибазол); таблетки «Реопирин» (амидопирин по 0,25 г + бута- дион). Хранение: по списку Б Белые кристаллы или белый кристал- лический порошок без запаха слабо- горького вкуса. 7’пл = 107-109 °C. Медленно раство- рим в воде (1:20), легко растворим в спирте (1:2). Водные растворы имеют значение pH 7,0-7,7
3. * Метамизол натрия — Ме- tamizole Sodium — Sodium Metamizolum (Анальгин — Analginum) Ненаркотический анальгетик. Обладает выраженным анальге- зирующим, противовоспали- тельным и жаропонижающим действием. Белый с едва замет- ным желтоватым оттенком кристал- лический порошок без запаха.
* ЛС в учебной программе отсутствует.
9 Глущенко
257
Окончание табл. 11.2
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Натриевая соль [(2,3-дигид- ро-1,5-диметил-3-оксо-2-фе- нил-1Н-пиразол-4-ил) метил- амино] метансульфоновой кислоты (и в виде моногид- рата) О СН3 у N н3с^ /\ /N СН3 н2сГ SOjNa C13H16N3O4NaS 333,36 ГФ, РЛС Применяют при головной боли, невралгии, радикулите, миози- те и т.д. Побочным действием является угнетение кроветворе- ния, поэтому при длительном применении необходимо пери- одически проводить исследова- ние крови. Порошки, таблетки по 0,5 г; 25 % и 50 % растворы в ампу- лах по 1 мл и 2 мл. Для приме- нения в детской практике таб- летки по 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г. В составе таблеток: «Андипал» (анальгин 0,25 г + дибазол + папаверина гидрохлорид + фе- нобарбитал), «Анапирин»(про- изводство Болгарии) (анальгин по 0,25 г + амидопирин + ко- феин бензоата натрия); «Бе- нальгин» (анальгин 0,5 г + ко- феин + витамин В,) и т.д. Хранение: по списку Б В присутствии вла- ги быстро разлага- ется. Легко растворим в воде (1: 1,5), труд- но — в спирте. Водные растворы имеют значение pH 6,0-7,5
4. * Фенилбутазон — Phenyl- butazone (Бутадион — Butadionum) 4-Бутил-1,2-дифенил-3,5-пи- разолидиндион о n у N НзС. Ч C19H20N2O2 308 38 ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP Ненаркотический анальгетик. Показан при невралгии, ишиа- се, миозитах, ревматоидных артритах, подагрическом артри- те и других заболеваниях, со- провождающихся воспалитель- ными процессами. Таблетки по 0,15 г, 5 % мазь; в составе таблеток: бутадион 0,125 г + амидопирин (зарубеж- ные аналоги: «Реопирин» (Вен- грия), «Пирабутол» и т.д. В детской практике: таблетки по 0,03 г и 0,05 г, покрытые обо- лочкой. Хранение: по списку Б в хоро- шо укупоренной таре, предох- раняющей от действия света Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Tm= 104-107 °C. Практически нера- створим в воде, трудно в этаноле, легко растворим в хлороформе, эфире, ацетоне, растворах щелочей и практи- чески не растворим в растворах кислот. Идентификацию препарата проводят по УФ- и ИК-спек- трам. УФ-спек- тра зависит от ра- створителя: в кис- лой и нейтральной среде (pH 1 —7) — 240 нм; в щелочной (pH > 7) — 264 нм
258
заместителя (метильные группы). Поэтому количественное определение ами-
допирина можно проводить методом титрования в неводном растворителе (в
ледяной уксусной кислоте).
Анальгин проявляет амфотерные свойства: позамещенному атому азота у
С4 — основные, и кислотные — как замещенная метансульфоновая кислота.
Фенилбутазон (бутадион) является R—СН-кислотой (рКа = 4,5). Основные
свойства атомов N1 и N2 ослаблены за счет сопряжения с СбН5-радикалами.
В растворах щелочей и неводных растворителей основной природы, напри-
мер в диметилформамиде, фенилбутазон депротонируется с образованием ион-
ных кето-енольных таутомерных форм:
Кислотные свойства бутадиона используют для его количественного опре-
деления. ЛС растворяют в ацетоне и титруют 0,1М раствором гидроксида на-
трия с фенолфталеином до появления фиолетовой окраски:
NaOH
-Н20
Кето-форма
Енольная форма
Реакция с общеалкалоидными реактивами протекает с образованием окра-
шенных нерастворимых комплексных соединений: с реактивом Люголя — ко-
ричневых или бурых осадков; с реактивом Драгендорфа — оранжевых; с пик-
риновой кислотой — желтых; с кремневольфрамовой кислотой — белых. Эти
свойства используются для количественного определения и подлинности ЛС.
Так, пикрат амидопирина и антипирина имеют характерные температуры плав-
ления.
Реакции с раствором йод а. Взаимодействие йода с антипирином
лежит в основе фармакопейного метода количественного определения:
Оранжево-коричневый
Эта реакция электрофильного замещения сопровождается изменением сте-
пени окисления йода и углерода (окислительно-восстановительный процесс).
259
Образующийся осадок йодзамещенного антипирина может адсорбировать не-
которое количество йода.
Для смещения равновесия вправо к раствору добавляют ацетат натрия (свя-
зывание сильной кислоты): HI + CH3COONa —► Nal + СН3СООН.
При взаимодействии амидопирина с раствором йода наблюдается фиолето-
вое окрашивание, в избытке реактива — бурый осадок. Анальгин обесцвечива-
ет йод, а в избытке реактива также образуется бурый осадок.
Реакция амидопирина с K3[Fe(CN)6] сопровождается образовани-
ем малорастворимых координационных соединений синего цвета со смешан-
ными лигандами.
Реакция с FeCl3 сопровождается изменением окраски раствора. Пред-
полагают, что оба ЛВ выступают в роли восстановителя по отношению к Fe(III).
Продукты реакции можно рассматривать как координационные соединения
амидопирина и анальгина. Для амидопирина характерно появление сине-фи-
олетовой окраски. Формирование комплексных ионов с участием анальгина
протекает в несколько стадий, что сопровождается постепенным изменением
окраски из синей в желтую, затем окраска исчезает.
Антипирин в отличие от амидопирина и анальгина образует с железом(Ш)
малорастворимую соль красного цвета (реакция подлинности):
красный осадок
Реакции с AgNO3. При взаимодействии с амидопирином — фиолетовая
окраска, спустя некоторое время выделяется металлическое серебро. Анальгин
образует белый осадок (замещение натрия в молекуле анальгина), который
далее темнеет (металлическое серебро).
Идентификацию бутадиона проводят по реакции осаждения с солями меди
(бледно-голубой осадок) или серебра (белый осадок). ЛВ растворяют в 0,1М
растворе гидроксида натрия и по каплям добавляют раствор сульфата меди в
строго эквивалентном количестве:
С4Н9. ..ONa
2 + CuSO4 —*
(TN' "C6H5
C6H5
Cu>k + Na2SO4
2
Реакция c NaNO2 (в кислой среде). При взаимодействии с амидо-
пирином наблюдается сине-фиолетовое окрашивание, которое постепенно
исчезает. При реакции с анальгином появляется зелено-синяя, постепенно ис-
чезающая окраска и выделяется газ.
Антипирин вступает в реакцию замещения с образованием нитрозоантипи-
рина изумрудно-зеленого цвета. (Реакция рекомендована ГФ для отличия ан-
типирина от других препаратов.):
260
СН3
сн3
с6н5
Нитрозоантипирин
При взаимодействии этого продукта 1-нафтиламином образуется азокраси-
тель красного цвета:
Нитрозоантипирин 1-Нафтиламин Азокраситель
Нитрозоантипирин может реагировать с нафтолом-1:
Окраска индофенолового красителя зависит от pH среды: красная — в кис-
лой среде, синяя — в щелочной среде.
Реакции гидролитического расщепления. Гидролиз анальгина протекает во всей
области водных значений pH. ГФ рекомендует использовать гидролиз аналь-
гина при pH < 3 в качестве реакции подлинности препарата. Анальгин кипятят
с соляной кислотой, в результате образуется метиламиноантипирин, появля-
ются резкие запахи сернистого ангидрида и формальдегида:
Н3С^
3 ,СН3
I + SO2T + СН2ОТ + Н2О
О N СН3
с6н5
Последующая реакция конденсации формальдегида с салициловой кисло-
той приводит к образованию ауринового красителя красного цвета:
Салициловая кислота Формальдегид Салициловая кислота
261
Ауриновый краситель (красный)
В завершение в качестве примера рассмотрим, как должна проводиться оцен-
ка качества метамизола натрия в соответствии с требованиями ЕФ.
Определение подлинности. Сравнивают ИК-спектр со спектром стандартно-
го образца. Растворяют 50 г ЛВ в 1 мл концентрированного раствора Н2О2;
пояляется голубое окрашивание, постепенно исчезающее и переходящее в
интенсивно красное в течение нескольких минут. Поместить 0,1 г ЛВ в про-
бирку и добавить 1,5 мл воды, 1,5 мл разбавленной НС1. Над горлышком про-
бирки расположить фильтровальную бумагу пропитанную раствором К1О3
(20 мг в 2 мл раствора крахмала), осторожно нагреть пробирку и наблюдать
посинение индикаторной бумаги вследствие выделяющегося 12 при взаимо-
действии паров SO2 (см. реакцию выше) с КЮ3. После нагревания раствора в
течение 1 мин 1 каплю раствора хромотроновой кислоты H2SO4 внести в про-
бирку. В течение 10 мин появится сине-фиолетовое окрашивание.
Раствор дает реакции на натрий.
Испытание на чистоту. Определение pH раствора (2,0 г ЛВ в 40 мл Н2О) по
фенолталеину: 0,1 мл индикатора не изменяют окраску раствора. Розовый цвет
должен появиться при добавлении не более 0,1 мл 0,02М раствора NaOH.
Родственные примеси определяют ЖХ.
Содержание сульфатов не более 0,1 %, тяжелых металлов (< 20 мкг/г); поте-
ря массы при высушивании 4,9 — 5,3 %.
Количественное определение. Проводят йодометрически в присутствии крах-
мала.
11.3. Производные имидазола
Имидазол представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами
азота в положении 1 и 3, неравноценные по своей природе, а следовательно, и
по свойствам. Атом N1 аналогичен атому азота в пирроле и группа NH пред-
ставляет собой очень слабую кислоту ($Ка = 14,2). Атом N3 относится к пири-
диновому типу и образует слабый основный центр ($Ка = 7,03 — 7,25). Таким
образом, в целом гетероциклическая система имидазола проявляет амфотер-
__ ____ ___________ ные свойства. При замещении водорода
/ \ / \ / \ в положении N1 кислотные свойства
N. NH—N. NH---N^ NH системы полностью утрачиваются. Ими-
дазол — ароматическая система, способ-
Рис. 11.2. Межмолекулярные ассоциа- ная к реакциям электрофильного заме-
ты имидазола щения. Имидазол обладает способностью
262
к межмолекулярной ассоциации за счет
образования водородных связей между
азотом пиридинового центра и водоро-
дом пиррольного центра (рис. 11.2).
Межмолекулярные взаимодействия
влияют на растворимость, температуру
плавления и другие свойства ЛВ, произ-
водных имидазола.
При гидрировании имидазола об-
разуется имидазолин и имидазолидин
(рис. 11.3).
К ЛС, производным имидазола, от-
носятся: пилокарпин, дибазол, метрони-
дазол. Клофелин и нафтизин являются
производными имидазолина (табл. 11.3).
Пилокарпин (см. табл. 11.3) имеет два
структурных фрагмента: фурановый и
имидазольный циклы.
HN-
4Н
N
Н
Имидазолндин
Имидазол
основный
центр
N
Y кислотный
Н центр
I —____2Н
Пилокарпин
Бендазол
Метронидазол
HN-
N
Имидазолин
Клофелин
Нафтизин
Рис. 11.3. ЛС, производные имидазола
Из структуры молекулы пилокарпина видно, что она имеет два центра хи-
ральности. Поэтому одной из характеристик качества препарата является ве-
Производные имидазола
Таблица 11.3
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Пилокарпин — Pilocarpi- ne — Pilocarpinum (38-цис)-3-Этилдигидро-4- [(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)- метил]-2(ЗН)-фуранон (и в ви- де гидрохлорида или нитрата) /°>.о сн, \Г N ✓ \ / V'CH2 СН-СН3 N— CnH16N2O2 208,26 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ М-Холиномиметик. Применяется в качестве клас- сического антиглаукомного средства, д ля понижения внут- риглазного давления, для улу- чшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки и т.д. Порошок; 1 % и 2 % растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельни- цах; 1 % раствор с метилцел- люлозой во флаконах, 1 % и 2 % глазные мази, пленки глаз- ные «Пиларен». Хранение: по списку А в хо- рошо укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия све- та и влаги Бесцветные крис- таллы или кристал- лический порошок без запаха. Гигро- скопичен. Тпл = = 200—203 °C. [а] (2 % водные ра- створы) от +88,5 до +91°. Очень легко раст- ворим в воде (1:1), легко в спирте. Водные растворы имеют pH 5,0 —5,5
* ЛС в учебной программе отсутствует.
263
Продолжение табл. 11.3
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2. * Бендазол — Bendazol — Bendazolum (Дибазол — Dibazolum) 2-(Фенилметил)- 1Н-бензими- дазол Н 1 £ >- сн2—( ) c14h12n2 208,22 ГФ, РЛС Общетонизирующее, общеук- репляющее средство, адап- тоген. Средство, влияющее на нервномышечную передачу. Вазодилататор. Спазмолитик миотропный. Применяется как мягкое ан- тигипертензивное средство. Используют при обострении гипертонической болезни и кризах, спазмах гладких мышц внутренних органов (язвенная болезнь, спазмы кишечника) и как мягкое иммуностимулиру- ющее средство. Таблетки по 0,02, 0,002, 0,003, 0,004 г; 0,5 % или 1 % раствор в ампулах по 1, 2 и 5 мл; вхо- дит в состав таблеток: «Папа- зол» (с папаверином), «Амазол» (с амидопирином), «Андипал» (с анальгином), «Теодибаве- рин» (с теобромином). Хранение: по списку Б Белый или белый со слегка серова- тым или желтова- тым оттенком кри- сталлический поро- шок. Гигроскопи- чен. 7^= 182-186 °C. Трудно растворим в воде, легко — в спирте. Водные растворы имеют значение pH 2,8-3,5
3. Метронидазол — Metroni- dazolum — Metronidazole (Трихопол) 2-(2-Метил-5-нитро-1Н-ими- дазол-1 -ил)-этанол ХСН2ОН Н2С N о2ьи/ К^СН3 N c6h9n3o3 171,15 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Антибактериальное средство. Обладает широким спектром действия в отношении про- стейших, подавляет развитие трихомонад, лямблий, споро- и неспорообразующих анаэроб- ных бактерий; вызывает сенси- билизацию организма к спир- тным напиткам, повышает чув- ствительность опухолей к лу- чевой терапии. Таблетки по 0,25 и 0,5 г; свечи по 0,5 г. За рубежом выпуска- ют также 0,5 % раствор для инъ- екций во флаконах по 100 мл и 0,5 % изотонический раствор. Хранение: по списку Б в защи- щенном от света месте Белый или слегка зеленовато-желто- ватого цвета крис- таллический поро- шок без запаха. 7^= 159-163’С. Мало растворим в воде, трудно — в этаноле
4. Клонидин гидрохлорид — Clonidine Hydrochloride — Clo- nidini Hydrochloridum (Клофелин — Clophelinum) Альфа-адреномиметик. Применяют в качестве антиги- пертензивного средства при различных формах гипертони- Белый кристалли- ческий порошок. Растворим в воде, плохо растворим
264
Окончание табл. 11.3
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2,6-Дихлор-1Ч-2-имидазоли- динилиденбензамин в виде гидрохлорида Н Н С1 <1 aJ-hc1 C9H9C12N3HC1 266,55 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ ческой болезни и для купиро- вания кризов, а также в глаз- ной практике для консерватив- ного лечения больных первич- ной глаукомой. Таблетки по 0,075 мг и 0,15 мг в упаковке по 50 или 100 штук; 0,01 % раствор для инъекций (0,1 мг) в ампулах по 1 мл в упа- ковке; 0,125%, 0,25 % и 0,5 % растворы (глазные капли) в тю- бик-капельницах. За рубежом для лечения глаукомы выпус- кают глазные капли 0,125%, 0,25 % и 0,5 % концентрации под названием «Изоглаукон». Хранение: по списку А — по- рошок; по списку Б — лекар- ственные формы в спирте, хлоро- форме и эфире
5. Нафазолин — Naphazoline — Naphazolinum (Нафтизин — Naphthyzinum) 4,5-Д и гидро- 2- (1 - нафтал и- нилметил)-1Н-имидазол (и в виде гидрохлорида или нит- рата) । NH < сн2 N c14h14n2 210,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Альфа-адреномиметик. Анти- конгестант (противоотечное ЛС). Обладает сосудосуживающим действием на слизистые обо- лочки. Показан при ринитах, при воспалении гайморовых полостей, при аллергических конъюнктивитах, используют для остановки носовых крово- течений. 0,05 % и 0,1 % растворы во фла- конах по 10 мл. Хранение: по списку Б в защи- щенном от света месте Белый или белый с желтоватым оттен- ком кристалличе- ский порошок. Трудно растворим в воде, растворим в спирте
личина удельного вращения (см. табл. 11.3). Пилокарпин — алкалоид, содер-
жащийся в растениях рода пилокарпус (Pilocarpus) семейства рутовых.
Бендазол (дибазол) — бициклическое производное, в котором имидазол кон-
денсируется с бензольным ядром. Метронидазол (трихопол) представляет со-
бой замещенный нитроимидазол (см. табл. 11.3).
Для клонидина (клофелина) возможна прототропная таутометрия за счет
миграции атома водорода:
265
Молекула нафазолина (нафтизина) содержит нафталинилметильный замес-
титель.
Получение. Пилокарпин выделяют из листьев растений рода пилокарпус, в
которых его содержание достигает 0,8 % (в расчете на сухое сырье). Синтети-
ческий способ получения пилокарпина включает несколько стадий (схема
Н. А. Преображенского, 1933).
Бендазол (дибазол) получают сплавлением opmo-фенилендиамина с фени-
луксусной кислотой и последующим гидрохлорированием образовавшегося про-
дукта:
Возможная примесь в субстанции дибазола — исходный реагент орто-фе-
нилендиамин. Ее обнаруживают окислением железа(Ш) хлоридом в сернокис-
лой среде (розовое окрашивание).
Начальная стадия получения метронидазола — синтез имидазольного ядра
на основе диамина. Последующие стадии включают процессы циклизации,
дегидрирования, нитрования, алкилирования:
сн-сн2
nh2 nh2
CHjCOOH
HN-CH2-CH2-NH
.С-СНз н,с-с
CaO
-Ca(CH3COO)2
€N hno,/h2so4, 140'С П—N СОД
,, Кен, o2n-AnA~ch, -hc1
H H
CH2CH2C1
NaOH, H2O
-NaCl
I
CH2CH2OH
В основе оценки подлинности, испытаний на чистоту и количественного
определения лежат химические свойства ЛВ рассматриваемой группы.
266
Кислотно-основные свойства. Как уже отмечалось выше, все производные
имидазола являются слабыми монокислотными основаниями (см. рис. 11.3).
Например, рКа пилокарпина составляет 7,05. Соли рассматриваемых ЛВ в вод-
ном растворе подвергаются гидролизу и имеют кислую реакцию среды. Так,
2 % раствор пилокарпина для инъекций имеет pH 5,0—5,5. Именно поэтому в
инъекционных растворах нормируются значения pH.
Реакцией с более сильными основаниями в водных растворах солей можно
выделить основные формы ЛВ, которые малорастворимы и имеют характер-
ные температуры плавления. По ней определяют подлинность клофелина, ди-
базола и нафтизина.
Поскольку основная форма пилокарпина легко растворима в воде, реакцию
с аммиаком используют для контроля примесей других алкалоидов в ЛС.
Образование осадка основной формы дибазола за счет увеличенной щелоч-
ности стекла может быть причиной нестабильности его инъекционных раство-
ров. Поэтому эти растворы стабилизируют 0,1М раствором НС1.
При действии на спиртовой раствор дибазола аммиачным комплексом сереб-
ра(1) образуется белый осадок серебряной соли дибазола:
Как производные азотистых оснований препараты имидазола взаимодействуют
с общеалкалоидным осадительным реактивом — пикриновой кислотой. Для
идентификации ЛВ применяют определение 7^ образующихся пикратов.
Основные свойства Л В рассматриваемой группы используют для их коли-
чественного определения методом титрования в неводных средах. В качестве
протофильного растворителя используют ледяную уксусную кислоту. Титран-
том является хлорная кислота. Для связывания хлорид-иона добавляют ацетат
ртути(П) Hg(CH3COO)2. Количественное определение клофелина проводят в
присутствии уксусного ангидрида с добавлением муравьиной кислоты. Этот
метод используется при промышленной стандартизации.
Определение клофелина и пилокарпина при внутриаптечном контроле про-
водят алкалиметрическим методом. В качестве титранта применяют раствор
NaOH, индикатором служит фенолфталеин. Титрование проводят в присут-
ствии хлороформа, в который экстрагируется образующееся основание. Таким
образом удается предотвратить реакцию гидролитического расщепления ЛВ.
Реакции гидролитического расщепления. Оптимальная кислотность, при ко-
торой лактонное кольцо пилокарпина сохраняет свою устойчивость, соответ-
ствует pH 3,0—4,0. При pH > 5 наблюдается гидролиз, усиливающийся при
повышении температуры:
Г, он~
" н+
СН2ОН
Лактон Пилокарповая кислота
267
В щелочной среде в присутствии гидроксиламина образуется гидрокса-
мовая кислота, которая с ионами железа(Ш) при подкислении раствора обра-
зует окрашенные соли — гидроксаматы:
с2н5
NH2OH, NaOH
СН2ОН
NHOH
С2Н5
н------
сн2он
0х I
NHO'
Окислительно-восстановительные реакции. При нагревании метронидазола
со щелочью образуется продукт красного цвета, что используют для определе-
ния подлинности препарата. Механизм реакции не известен.
Для определения подлинности пилокарпина гидрохлорида проводят реак-
цию окисления в сернокислой среде. Для этого препарат растворяют в разбав-
ленной серной кислоте, добавляют калия дихромат и пероксид водорода. В
результате реакции образуются надхромовые кислоты и пероксид хрома(У1)
(см. подразд. 4.2). Молекулы пилокарпина выполняют роль лигандных атомов
в пероксиде хрома(У1). Образующийся окрашенный в синий цвет комплекс
экстрагируют толуолом или бензолом.
Другие ЛВ группы производных имидазола такой реакции не дают. В то же
время специфичность этой реакции относительна. Например, по такому же
механизму протекает реакция с эфедрином или антипирином. Основное усло-
вие протекания этой реакции — хорошая растворимость основания в воде.
Присутствие нитрогруппы в метронидазоле доказывают после восстановле-
ния ее до соответствующего первичного амина:
Последующим диазотированием и азосочетанием (см. подразд. 9.4) получа-
ют окрашенное азосоединение.
Реакции комплексообразования. Для идентификации препаратов имидазола
используют также реакцию с нитропруссидом натрия (динатриевая соль пента-
цианонитрозилферрата(П) — Na2[Fe(CN)5NO]). При этом образуются устой-
чивые окрашенные продукты (красного и красно-фиолетового цветов).
В качестве примера рассмотрим, как осуществляется фармакопейный ана-
лиз пилокарпин-гидрохлорида в соответствии с требованиями ЕФ.
Определение подлинности. ЛС должно отвечать требованиям по специфи-
ческому удельному вращению (полеметрия) (см. табл. 11.3). Подлинность оп-
ределяют ИК-спектрометрией и методом ТСХ, используя стандартный обра-
зец. Цветная реакция — образование окрашенных комплексов пероксида
хрома(У1) (фиолетовая окраска в метиленхлориде). Кроме того, водный ра-
створ препарата дает реакцию на хлориды.
Испытания на чистоту. Водный раствор (2,50 г в 50 мл Н2О) имеет pH 3,5 —
4,5, прозрачен, его окраска не превышает по интенсивности окраску стандарт-
ного образца, чем окраску раствора СО.
268
Родственные примеси (изопилокарпин, пилокарпиновая кислота) опреде-
ляют методом ЖХ. Содержание железа не должно превышать 10 мкг/г; суль-
фатная зола <0,1 %.
Количественное определение. Навеску препарата растворить в этаноле (0,200 г
в 50 мл), добавить 0,01М НС1. Титровать 0,1М NaOH с потенциометрической
индикацией точки эквивалентности.
11.4. Производные пиридина
К производным пиридина относятся ЛС природного и синтетического про-
исхождения с разным фармакологическим действием. В основе химической
структуры ЛС рассматриваемой группы находится пиридин — шестичленный
гетероцикл с одним атомом азота, который участвует в образовании единой
замкнутой системы из 6 л-электронов. Из-за отрицательного индукционного
эффекта атома азота электронная плотность у атомов углерода, особенно в
положениях 2, 4 и 6, понижена (л-дефицитный гетероцикл). Атом азота с та-
ким электронным строением образует основный центр ($Ка = 5,20) и называ-
ется пиридиновым. По сравнению с алифатическими аминами основные свой-
ства пиридина выражены значительно слабее.
Основные свойства пиридина и его производных проявляются при взаимо-
действии с соединениями, способными принимать свободную пару электро-
нов пиридинового азота на свою незаполненную орбиталь. Так, при взаимо-
действии с протоном в водных растворах кислот они образуют пиридиниевый
катион RC5H4NH+. С кислотами Льюиса образуются координационные соеди-
нения, с алкилгалогенидами — алкилпиридиниевые соли.
По химическому строению ЛВ рассматриваемой группы можно разделить
на следующие группы (табл. 11.4):
1) производные пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты. К ним от-
носятся кислота никотиновая, никотинамид, кордиамин, пикамилон;
2) производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты. В эту
группу входят изониазид, фтивазид, ниаламид;
3) производные пиридинметанола. К ним относятся пиридоксина гидро-
хлорид (В6), пиридоксаль фосфат, пиридитол, пармидин, эмоксипин;
4) производные дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар).
Рассмотрим структурные элементы ЛС, производных пиридина:
Y
Пиридин
Никотиновая Изоникотиновая
кислота кислота
2,6-Диметилпиридин
Получение. Некоторые производные пиридина являются природными ве-
ществами. Например, никотинамид, входит в состав НАДФ, а пиридоксин
представляет собой витамин В6. Исходным сырьем для получения ЛС, произ-
водных пиридина, является каменноугольная смола, содержащая метилпири-
269
270
Производные пиридина и пиперидина
Таблица 11.4
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Изониазид — Isoniazide — Izoniazidum Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты С^° Tnh-nh2 N c6h7n3o 137,14 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Противотуберкулезное средство. Применяют для лечения всех форм и локализаций ак- тивного туберкулеза у взрослых и детей. Таблетки по 0,1; 0,2 или 0,3 г; порошок; 10 % раствор в ампулах по 5 мл. Хранение: по списку Б. Порошок в хорошо укупорен- ных банках оранжевого стекла; таблетки — в защищен- ном от света месте; при температуре не выше 10 °C Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха сла- богорького вкуса. 7^= 170-174 °C. Мало растворим в воде, хорошо — в хлороформе, этилацетате, метаноле. Водные растворы для инъекций имеют pH 6,0— 7,5
2. Фтивазид — Phthivazide — Phtivazidum 4-Пиридинкарбоновой кислоты [(4-гид- рокси-3-метоксифенил)метилен]гидразид С^° ^СН ТNH-N Т А СХ Нг° N у^ОСНз ОН С14Н13КзОз 289,29 ГФ, РЛС Противотуберкулезное средство. Применяют для лечения всех форм и локализаций ак- тивного туберкулеза у взрослых и детей. Порошок; таблетки по 0,1; 0,3 или 0,5 г в упаковке по 100 штук. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Светло-желтый или жел- тый мелкокристалличес- кий порошок, со слабым запахом ванилина, без вкуса. Плохо растворим в воде и спирте, легко — в неорганических кислотах и щелочах
* ЛС в учебной программе отсутствует.
3. Ниаламид — Nialamide — Nialomidum 2-[3-оксо-3-[(фенилметил)амино]пропил] гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты С^° I nh-nh-ch2-ch2— c-nh-ch, 0 8 6 C16H19N4O2 299,18 ГФ, РЛС Антидепрессант. Применяют в психиатрической практике при депрессив- ных состояниях различных нозологических форм, соче- тающихся с вялостью, заторможенностью, безынициа- тивностью. Таблетки (драже) по 0,025 (25 мг). Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищен- ном от света месте Белый или белый со сла- бым желтоватым оттен- ком мелкокристалличе- ский порошок. Мало ра- створим в воде, трудно — в спирте
4. * Никотиновая кислота — Nicotinic acid — Acidum Nicotinicum (Витамин PP) Пиридин-З-карбоновая кислота О N C6H5NO2 123,11 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Витамин. Применяют для восполнения дефицита витамина РР, как вазодилатирующее, гиполипидемическое, гиперхолесте- ринемическое действие. Для предупреждения и лечения пеллагры (авитаминоз РР). Используют при спазмах сосудов конечностей, го- ловного мозга, при вяло заживающих ранах, язвах, не- вритах лицевого нерва, инфекционных заболеваниях, гастритах с пониженной кислотностью, хронических колитах, гепатитах, циррозе печени. Порошок; таблетки по 0,05 г (в лечебных целях); 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл; pH раствора для инъекций 5,0-7,0. Хранение: по списку Б. Порошок — в хорошо укупорен- ной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте Белый кристаллический порошок; Тпл = 234 — 238 °C. Плохо растворим в воде (1:70), лучше — в горя- чей (1:15), трудно раство- рим в спирте
5. * Никотинамид — Nicotinamide — Nicoti- namidum 3-пиридинкарбоксамид Витамин. Показания такие же, как для никотиновой кислоты, т.е. для предупреждения и лечения пеллагры; гастритов с пониженной кислотностью, хронических колитов, гепа- Белый мелкокристалли- ческий порошок с очень слабым запахом, горько- ватого вкуса.
to
to
Окончание табл. 11.4
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
о C6H6NO2 А 122,13 rV" ^NH2 ГФ, РЛС, ЕФ, 1 1 БФ, USP, МФ титов, цирроза печени. Как сосудорасширяющее сред- ство никотинамид не применяется. Порошок; таблетки по 0,015 г (в профилактических це- лях); и по 0,005 и 0,025 г (в лечебных целях); 1 % раствор в ампулах по 1 мл и 2 мл. Хранение: по списку Б. В плотно укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия света; ампулы — в защищен- ном от света месте = 128—131 °C. Легко растворим в воде и спирте. Водные растворы для инъекций имеют pH 5,0-7,0
6. Никетамид — Nikethamide — Nicetami- dum (Кордиамин — Cordiaminum) Ь1,Н-Диэтил-3-пиридинкарбоксамид О А /С2Н5 C10H14N2O ГТ N-C н 178’2 1 1 С2Н5 ГФ, РЛС, БФ, ЕФ Аналептическое средство. Применяют при острых и хронических расстройствах кровообращения, при понижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания у больных с инфекционными забо- леваниями и у выздоравливающих при остром коллапсе и асфиксии, при шоковых состояниях, возникающих во время хирургических вмешательств и в послеопераци- онном периоде. В ампулах по 1 и 2 мл для инъекций; в шприц-тюбиках по 1 мл; для приема внутрь — во флаконах. Хранение: по списку Б — во флаконах оранжевого стек- ла, для инъекций — в защищенном от света месте Бесцветная или желтова- того цвета жидкость со своеобразным запахом. Раствор в 0,01 М НС1 име- ет А. = 263 нм. Раствор 2,5 г ЛС в 10 мл Н2О име- ет pH = 6,0—7,8; л D. Смешивается с водой и спиртом в любых соотно- шениях
7. * Пиридоксин — Pyridoxine — Pyrido- xinum (Витамин В6) 5-Гидрокси-6-метил-3,4-пиридинметанол (в виде гидрохлорида) Витамин. При В6 — гиповитаминозе, токсикозах беременных, ане- миях, лейкопениях различного происхождения, заболе- ваниях нервной системы (паркинсонизме, малой хорее, радикулитах, невритах, невралгиях); при острых и хро- нических гепатитах, в дерматологической практике. Порошок; таблетки по 0,002; 0,005 г ; 0,01 г; 1 % и 5 % растворы в ампулах по 1 мл. Белый мелкокристалли- ческий порошок без за- паха, горьковато-кислого вкуса; = 203 —206 °C (с разложением). Легко растворим в воде, трудно — в спирте.
СН2ОН HO. ,CH2OH ^1'aN°3 if 169,19 1 J ГФ, РЛС, ЕФ, НзС^ЬГ БФ, USP> Мф Хранение: в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте; таблетки и ампулы — в за- щищенном от света месте Под влиянием света в вод- ных растворах разрушает- ся. 1 % водный раствор для инъекций имеет pH 2,5 — 3,5
8. Пиридоксальфосфат — Pyrodoxalphos- phate — Pyrodoxalphosphas (Кодекарбок- силаза — Codecarboxylase) 3-Г идрокси-2-метил- 5- [(фосфонокси)ме- тил]-4-пиридинкарбоксальдегид H3C JI J. OH н3с ch2-o-p=o CHO OH C8H12NO6P 265,16 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Метаболическое средство. Такое же как для пиридоксина гидрохлорида, включая состояния, резистентные к действию последнего. В ампулах по 0,005 г; 0,01 г препарата — лиофилизиро- ванной сухой пористой массы светло-желтого цвета. Содержимое ампул растворяют в 1 — 2 мл воды для инъ- екций. Хранение: в защищенном от света месте Светло-желтый кристал- лический порошок. Неустойчив на свету. Мало растворим в воде, практически не раство- рим в спирте
9. Нифедипин — Nifedipine — Nifedipinum (Клофелин) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофе- нил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир Н3СООС. /L .соосн, c17h18n2o6 J |f 346,182 1 1 ГФ, РЛС, Н3С N СН3 usp н Блокатор кальциевых каналов. В качестве антиангинального средства при ИБС и при- ступах стенокардии, для снижения АД при различных видах гипертензии, включая почечную гипертензию. Таблетки по 0,01 г (10 мг), покрытые оболочкой желтого цвета; по 20 мг (нифелат 20; нифекард ретард — Nifecard retard); капсулы по 10 мг (нифебене ретард — Nifebene), по 20 мг (нифедипат ретард — Nifedipat retard). Хранение: по списку Б Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, труд- но растворим в спирте
дины — пиколины. Эти гомологи пиридина легко окисляются в соответствую-
щие карбоновые кислоты. Например, при окислении 3-метилпиридина обра-
зуется никотиновая кислота.
Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное опре-
деление ЛВ рассматриваемого класса базируются на реакциях различного типа.
Рассмотрим некоторые из них.
Кислотно-основные свойства. Большинство ЛС, производных пиридина,
имеют амфотерные свойства. Например, кислота никотиновая проявляет кис-
лотные свойства за счет карбоксильной группы и основные свойства — по
пиридиновому азоту.
ЛВ, содержащие функциональные группы кислотного характера (карбо-
ксильную, фенольную), вступают во взаимодействие с солями тяжелых метал-
лов с образованием солей. Например, при взаимодействии изониазида с суль-
фатом меди образуется комплексная соль голубого цвета. Если реакционную
смесь нагреть, то происходит гидролиз и окисление гидразида до азота (выде-
ление пузырьков газа) и восстановление меди до Cu(I). В ходе реакции наблю-
дается изменение окраски от голубой до желто-зеленой и образуется красный
осадок оксида меди(1):
Возможная структура координационного
соединения меди(П) с изониазидом
С-ОН
О
+ N2T + Cu2Oi
Для идентификации изониазида можно использовать аммиачный раствор
нитрата серебра, при взаимодействии с которым образуется желтый осадок
(комплексная соль серебра). При нагревании выделяется аммиак и азот, а на
стенках сосуда осаждается серебро (реакция «серебряного зеркала»):
о
C-NH-NH,
О
II
с-он
| + 4[Ag(NH3)2]NO3 + Н2О —- [ | + 4Ag^ + 4NH3? + N2? + 4NH4NO3
Определение подлинности. Проверку никотиновой кислоты проводят, ис-
пользуя ее кислотные свойства. При взаимодействии с сульфатом меди проте-
кает обменная реакция, сопровождающаяся образованием синего осадка соли:
Никотинат меди
(синий осадок)
274
Для отличия кислоты никотиновой от никотинамида используют щелочной
гидролиз. Пробу препарата кипятят в растворе щелочи в аппарате Кьельдаля и
выделившийся аммиак отгоняют с водяным паром в раствор борной кислоты:
О
+ NaOH
COONa
+ NH3T
NH3 + H3BO3 + H2O NH4[B(OH)4]
Образовавшуюся соль титруют 0,1М раствором соляной кислоты. При этом
сильная кислота вытесняет слабую борную кислоту:
NH4[B(OH)4] + НС1 NH4C1 + Н3ВО3 + Н2О
Никотиновую кислоту количественно определяют методом кислотно-основ-
ного титрования в водной среде. Титрантом является 0,1М раствор гидроксида
натрия, в качестве индикатора используют фенолфталеин:
Для количественного определения никотиновой кислоты используют метод
куприметрического титрования. Для этого к раствору препарата добавляют ра-
створ сульфата меди. При титровании выпадает осадок, который фильтруют, и
в фильтрате определяют избыток CuSO4:
2CuSO4 + 4KI 2CuU + I2 + 2K2SO4
I2 + 2Na2S2O3 —* 2NaI + Na2S4O6
Реакция c CuSO4 используется также для идентификации изониазида. Об-
разующаяся голубая соль меди неустойчива вследствие протекания окисли-
тельно-восстановительного процесса и образования Си2О и N2.
Кислотно-основные свойства ЛВ используются для количественного оп-
ределения изониазида методом неводного титрования. Титрование проводят
хлорной кислотой НС1О4 в присутствии индикатора кристаллического фио-
летового.
При испытании на подлинность фтивазида также используют кислотно-
основные свойства ЛС. Нерастворимый в воде фтивазид образует растворимые
окрашенные ионные формы в растворах кислот и щелочей:
275
Ион пиридиния Фгивазид
(нерастворим в воде при pH 7)
(оранжево-желтый)
Фенолят-ион
(оранжево-желтый)
Препараты производных пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пи-
ридоксальфосфат, пиридитол — ЛС витамина В6, также обладают амфотерны-
ми свойствами. Протонирование и депротонирование молекул ЛВ изменяет
положение полос поглощения на электронных спектрах их водных растворов,
т. е. спектры поглощения в УФ-области зависят от значения pH среды.
В нейтральных растворах ЛВ находится в нейтральной незаряженной фор-
ме и имеет максимумы поглощения в УФ-области: при 253 и 324 нм.
В щелочных растворах пиридоксин существует в виде фенолят-аниона:
Н2С-ОН
О^Х.СН2-ОН
Н3С^Т<
Максимумы поглощения в УФ-спектре сдвигаются в более длинноволно-
вую область: Хтах 245 и 349 нм.
В кислых растворах пиридоксин существует в виде пиридиниевого иона:
Н2С-ОН
НО^Д^,СН2-ОН
Н
и имеет максимумы поглощения при 232 и 290 нм.
Изониазид, являясь производным сильного восстановителя — гидразина,
также обладает восстановительными свойствами. При действии на него окис-
лителей (I2, KIO3, AgNO3, KMnO4, CuSO4, жидкости Фелинга) выделяется азот.
276
Восстановительные свойства изониазида используются в фармакопейном
способе его количественного определения обратным титрованием йодом в
щелочном растворе:
О
C-NH-NH2
+ 2I2+5NaHCO3
О
II
C-ONa
+ N2 + 4NaI + 5СО2 + 4Н2О
Избыток стандартного раствора йода оттитровывают раствором тиосульфа-
та натрия:
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI + Na2S40g
Рассмотрим реакции на пиридиновый цикл.
Пиролиз: при нагревании твердого ЛС, например никотиновой кислоты
или никотинамида, с карбонатом натрия образуется пиридин, обнаруживае-
мый по характерному запаху;
Реакция Цинке: образование полиметиновых красителей, производ-
ных глутаконового альдегида.
Реакция Цинке характерна для производных пиридина, имеющих свобод-
ные С2- и Сб-положения относительно азота. Механизм реакции заключается
в расщеплении пиридинового цикла при действии 2,4-динитрохлорбензола в
щелочной среде с образованием глутаконового альдегида.
На первой стадии реакции образуется соль — пиридиния хлорид. В щелоч-
ной среде при разрыве пиридинового цикла выделяется глутаконовый альде-
гид. Последний может существовать в двух таутомерных формах, причем на-
триевая соль енольной формы глутаконового альдегида имеет желтую окраску:
277
Реакции образования красителей. Глутаконовый альдегид при сочетании с аро-
матическими аминами образует азометиновые красители (основания Шиффа):
МП
Производные пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорид, пиридоксаль-
фосфат, пиридитол — лекарственные средства витамина В6, содержащие фе-
нольный гидроксил, могут участвовать в реакциях на эту функциональную
группу (см. подразд. 10.2).
Гидролиз никотинамида в кислой и щелочной средах позволяет обнаружить
выделяющийся аммиак:
В качестве примера рассмотрим требования ЕФ к контролю качества изо-
ниазида.
Определение подлинности. Кроме характеристик, представленных в табл. 11.4, сни-
мают ИК-спектр, сравнивая его с образцом сравнения.
При добавлении к раствору изониазида (0,1 г в 2 мл воды) раствора ванилина кон-
центрацией 10 г/л образуется желтый осадок, который после перекристаллизации из
5 мл 70 % спирта и высушивания при температуре 100—105 °C имеет Тт = 226 — 231 °C.
Испытания на чистоту. Раствор (2,5 г изониазида в 50 мл воды) прозрачен и не
отличается по интенсивности окраски от раствора сравнения; pH = 6,0—8,0.
Методом ТСХ определяют примеси гидразина и родственных веществ. Содержание
тяжелых металлов не должно превышать 10 ppm; сульфатной золы <0,1 %.
Количественное определение. Растворить 0,25 г изониазида в воде и довести раствор
до метки в мерной колбе объемом 100,0 мл. К 20,0 мл раствора добавить 100 мл воды,
20 мл НС1, 0,2 г КВг и 0,05 мл раствора метилового красного. Титровать 0,0167М
раствором КВгО3, встряхивая колбу продолжительно, пока не исчезнет красная окрас-
ка; 1 мл 0,0167М КВгО3 эквивалентен 3,429 мг C6H7N3O.
278
11.5. Производные пиримидина
Пиримидин — один из изомерных диазинов — представляет собой шести-
членный гетероцикл с двумя атомами азота:
В пиримидине по сравнению с пиридином из-за отрицательного индукци-
онного эффекта атомов азота активность гетероциклического ядра в реакциях
электрофильного замещения снижена; он практически инертен в этих реакци-
ях. Электрофильная атака происходит по атомам азота, в виде соли бромиру-
ется в положение С5. При активации кольца электронодонорными заместите-
лями протекают реакции электрофильного замещения в положение С5 — нит-
рования, сульфирования, азосочетания. Нуклеофильная атака происходит в
четные положения: С2, С4, С6.
Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты
(рАд = 1,3). Основность диазина, несмотря на присутствие второго атома азота,
меньше по сравнению с пиридином (рАд = 5,2).
В организме важную роль играют гидрокси- и аминопроизводные пирими-
дина: урацил, тимин и тирозин.
Для этих соединений, как и для лекарственных веществ этой группы, ха-
рактерна лактим-лактамная таутомерия:
Урацил (2,4-дигидроксипиримидин)
Тимин (2,4-Дигидрокси-5-метилпиримидин, или 5-метилурацил)
Цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин)
Как следует из приведенных равновесий, таутомерия — взаимное превра-
щение изомеров с переносом какой-либо подвижной группы (Н) и перерас-
279
пределением электронной плотности. Следует отметить, что лактамные фор-
мы в равновесиях преобладают, т.е. содержание лактимных (гидроксиформ)
значительно меньше.
Для аминопроизводных пиримидина, например для цитозина, свойственна
также амино-иминная таутомерия:
Аминная форма Иминная форма
Некоторые производные пиримидина используемые как ЛВ (табл. 11.5),
входят в состав алакалоидов (пуриновые алкалоиды), витаминов (тиамин, или
витамин Bj). Калиевая соль урацил-6-карбоновой кислоты (оротовой кисло-
ты) — стимулятор обменных процессов (калия оротат):
О
HN
N COOK
Н
Метилурацил применяется как стимулятор лейкопоэза и при местных по-
ражениях кожи для ускорения процессов клеточной регенерации.
Гидроксипроизводное урацила — 2,4,6-тригидроксипиримидин, или бар-
битуровая кислота представляет собой структурную основу большой группы
лекарственных средств — барбитуратов, применяемых в качестве снотворных
и противосудорожных средств.
Гексамидин применяется как противоэпилепгическое (противосудорожное)
средство. Фторурацил, фторафур — противоопухолевые (цитостатические) сред-
ства. Зидовудин, ламивудин — противовирусные средства, активные в отно-
шении штаммов ВИЧ.
Тиамин (витамин В1)
Тиамин — один из важнейших витаминов (см. табл. 11.5). Тиамин содержит
два гетероциклических кольца — пиримидиновое и тиазольное, связанные ме-
тиленовой группой:
Фрагмент пиримидина Фрагмент тиазола
280
Таблица 11.5
Производные пиримидинов
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Тиамин — Thiamine — Thiami- num (Тиамина гидрохлорид — Thiami- ne Hydrochloridum) 3-[(4-Амино-2-метил-5-пирими- динил)метил]-5-(2-гидроксиэ- тил)-4-метилтиазолия хлорид с /N. ,СН3 H(V\Z + if 1 НС1 HjC C1 nh2 c12h17cin4os • HC1 337,27 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Витамин. Восполняющее дефицит витамина Вь метаболическое, им- муностимулирующее, антиоксидантное действие. Препарат назначают при гиповитаминозе и недостатке ви- тамина Вь нарушений функции нервной системы. Внутрь принимают по 0,005—0,02 г или внутримышечно по 0,5 — 1,0 мл 3 % или 6 % раствора. Не следует вводить парентерально в сочетании с цианоко- баламином (усиливает аллергизирующий эффект), пири- доксином (препятствует превращению тиамина в актив- ную форму — тиаминпирофосфат) и никотиновой кисло- той (разрушает тиамин). Не рекомендуется смешивать в одном шприце с пенициллином и стрептомицином, так как тиамин способствует разрушению антибиотиков. Внутрь и парентерально. Внутрь для взрослых 10 мг 1 — 3 раза в день после еды. Детям до 3 лет по 5 мг через день. Внутримышечно взрослым по 0,02—0,05 г (1 мл 2,5 % или 5 % растворы) 1 раз в день ежедневно. Курс 10—30 инъек- ций. Хранение: препарат хранят в герметически закрытой таре, которая защищает от действия света и контакта с металлами (возможно восстановление до неактивного дигидротиамина) Препарат представляет собой белый или слегка желтоватый порошок со слабым характер- ным запахом. Легко растворим в воде и ме- тиловом спирте, мало раство- рим в этаноле и других орга- нических растворителях. В кислой среде устойчив к дей- ствию окислителей и нагрева- нию. Водный раствор (1:100) имеет pH 2,7-3,4. Содержание воды — не более 5%. Остаток после сжигания не бо- лее 0,2 %. Центр протонирования — атом азота N1 пиримидинового коль- ца (рК0 = 4,8), что объясняется ориентацией аминогруппы вблизи тиазолиевого азота
2. * Барбитал — Barbital — Barbita- lum (Веронал, Veronalum) Снотворное средство. Высшая разовая доза внутрь 0,5 г. Высшая суточная доза 1,0 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый кристаллический поро- шок без запаха, слабо горького вкуса; Тт = 189-192’С.
ЛС в учебной программе отсутствует.
Продолжение табл. 10.5
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
5,5-Диэтил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пи- римидинтрион О н^А с1Н! Т ГС1Н! CT'N^O 1 н C8H42N2O3 184,20 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, МФ Мало растворим в воде, раство- рим в кипящей воде и 95 % спирте, легко растворим в ра- створах щелочей, трудно ра- створим в эфире и хлороформе
3. * Барбитал натрий — Barbital sodium — Barbitalum natrium 5,5-Диэтилбарбитурат натрия О %А<С=Н= j' Гсл NaO'^N^O QHuNjNaOj 206,18 ГФ, РЛС Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Таблетки 0,3 г. Высшая разовая доза внутрь, под кожу и внутримышечно 0,5 г. Высшая суточная доза 1,0 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре Белый кристаллический поро- шок без запаха, горького вкуса. Тпл выделенной диэтилбарбиту- ровой кислоты 189—192 °C. Легко растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, прак- тически не растворим в эфире. Водный раствор имеет щелоч- ную реакцию по фенолфталеи- ну
4. * Фенобарбитал — Phenobarbi- tal — Phenobarbitalum (Люминал) Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Порошок, таблетки по 0,005 г для детей и по 0,05 и 0,1 г для взрослых. В составе таблеток: «Глюферал» (фенобар- Белый кристаллический поро- шок без запаха, слабо горького вкуса.
м
оо
5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион Н / \ О C12H12N2O3 232,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ битала — 0,025 г., бромизовала — 0,07 г, кофеина-бензоата натрия — 0,005 г, кальция глюконата — 0,2 г) и т.д. Высшая разовая доза внутрь 0,2 г. Высшая суточная доза внутрь 0,5 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках оран- жевого стекла Очень мало растворим в холод- ной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, раство- рим в эфире
5. Тиопентал натрия — Thiopental sodium — Thiopentalum natricum 5-Этилдигидро-5-(1 -метилбутил)- 2-тиоксо-4,6-(1Н,5Н)-пирими- диндиона мононатриевая соль Н °%>/N\/SNa С н I “ с3н7-сн I «А о l"i CuH17N2O2SNa 264,32 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, иБР,МФ Наркозное средство. Обладает общеанестезирующим действием. Внутривенный наркоз при кратковременных оперативных вмешательствах, вводный и базисный наркоз при сбалан- сированной анестезии с использованием анальгетиков и миорелаксантов, большие припадки, эпилептический ста- тус, повышенное внутричерепное давление, профилакти- ка гипоксии мозга при черепно-мозговых травмах. Лиофилизированный порошок по 0,5 и 1,0 г во флаконах, герметично закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Хранение: по списку Б в прохладном сухом защищенном от света месте Сухая пористая масса или по- рошок желтоватого (желтовато- зеленоватого) цвета со своеоб- разным запахом. Легко растворим в воде. Вод- ные растворы имеют щелочную реакцию (pH « 10,0), нестойки (готовят непосредственно перед использованием)
6. Бензобарбитал — Benzobarbi- tal — Benzobarbitalum (Бензонал) Противоэлептическое средство. Высшая разовая доза внутрь 0,3 г. Высшая суточная доза внутрь 1,0 г. Белый кристаллический поро- шок горького вкуса. Гпл= 134-137 °C.
Продолжение табл. 11.5
bJ
oo
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1 -Бензоил-5-этил-5-фенилбарби- туровая кислота oUO C2Hs'X^NH / \ д C19H16N2O4 { } 0 336,34 \/ ГФ, РЛС Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия света Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире, трудно ра- створим в 95 % спирте
7. Гексобарбигал — Hexobarbital — Hexobarbitalum (Гексенал) 5-( 1 -Циклогексен-1 -ил)-1,5-диме- тил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пиримидин- трион (и в виде натриевой соли) СН3 O^N^O НзС/хкн / \ Д С12Н16К20з ( ) 0 236,13 \ / ГФ, РЛС Наркозное средство Общеанестезирующее, седативное, снотворное, противо- судорожное. Потенцирует тормозной эффект ГАМК: вза- имодействует с «барбитуратным» участком ГАМК-бензо- диазепин-барбитуратного комплекса. Обратимо угнетает ЦНС. После внутривенного (1 — 2 % раствор) или ректального вве- дения исчезает двигательная реакция на боль, дыхание ста- новится поверхностным и учащается. Высшая разовая и высшая суточная доза для взрослых 1 г. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия света Белая пенообразная масса. Гиг- роскопична. Под действием уг- лекислоты воздуха разлагается; 7™ « 146 °C. Очень легко растворим в воде, спирте, практически не раство- рим в диэтиловом эфире, хло- роформе. Водный раствор не- устойчив, легко гидролизуется. Разлагается при стерилизации
8. Примидон — Primidone — Primi- donum (Гексамидин — Hexsamedinum) 5-Этилдигидро-5-фенил-4,6( 1H, 5Н)-пиримидиндион О ^n_^c6h5 О C12H14N2O2 218,13 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Противоэпидемическое средство. Примидон обладает более выраженным противосудорож- ным действием по сравнению с фенобарбиталом. Проти- восудорожный эффект примидона не зависит от его пре- вращения в фенобарбитал. Эффективность примидона максимальна при концентрации в плазме 8 — 12 мкг/мл. Сопутствующие уровни его метаболита — фенобарбита- ла — обычно колеблются в пределах 15 — 30 мкг/мл. Для достижений таких концентраций необходимы дозы 10— 20 мг/кг в день. Прием препарата надо начинать с низких доз, постепенно повышая их в течение нескольких дней, чтобы избежать седативного действия и нарушений со сто- роны желудочно-кишечного тракта. Усиливает (взаимно) эффект других противосудорожных средств. Может вызывать сонливость, головную боль, головокру- жение, кожные высыпания и другие побочные эффекты. Таблетки по 0,125 г и 0,25 г внутрь. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия света Белый кристаллический поро- шок. Практически нераство- рим в воде, мало растворим в спирте
9. Метилурацил — Methyluracil — Methyluracilum 2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4 -тет- рагидропиримидин Н °<Yn^° СН3 C5H6N2O2 126,06 ГФ, РЛС Стимулятор гемопоэза: анаболик, регенерант и репарант. Гематотропное средство — стимулятор гемопоэза; облада- ет анаболической активностью; стимулирует лейкопоэз; ус- коряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Порошок, таблетки по 0,05 г, суппозитории по 0,5 г, мазь 10 %, а также в составе мазей «Левомиколь», «Левосин», губка «Метуракол». Таблетки применяют при лейкопении, агранулоцитарной ангине, вялозаживающих ранах, ожогах, переломах кос- тей, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш- ки, интоксикации бензолом, лучевых поражениях. Мазь применяют при ранах, ожогах, трофических язвах. Белый кристаллический поро- шок без запаха. Мало растворим в воде и спир- те
bJ
oo
c\
Продолжение табл. 11.5
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Суппозитории применяют при ректитах, сигмоидитах, яз- венных колитах. Внутрь во время или после еды по 0,5 г 4 раза в день, детям 0,25—0,5 г 3 раза в день. Ректально взрослым 1 — 4 свечи в день. Мазь местно наносят на поврежденные уча- стки ежедневно по 5 —10 г. Хранение: в сухом, защищенном от света месте
10. Флуороурацил — Fluorouracil — Phloruracilum (Фторурацил) 5-Фтор-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин- дион (и в виде натриевой соли) О A HN O^N Н C4H3FN2O2 130,05 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие. Применяют при раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы, опухоли в области головы и шеи. Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-ки- шечного тракта он плохо всасывается. В печени фторура- цил подвергается химическим превращениям. Образующи- еся метаболиты выделяются почками. Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, возникает тошнота, рвота, понос. Отмечается также облысение, поражение ногтей, дерма- тит. Средние терапевтические дозы 0,01—0,015 г/кг. Ампулы по 5 мл 5 % раствора. Хранение: по списку А в прохладном, защищенном от све- та месте Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический по- рошок. Мало растворим в воде, очень мало — в спирте
11. Тегафур — Tegafur — Tegafu- rum (Фторафур) Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие. Обладает свойствами, аналогичными фторурацилу: явля- Белый кристаллический поро- шок без запаха. Умеренно ра- створим в воде, мало растворим
5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фура- нил)-2,4( 1 Н,ЗН)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли) 9 N^O А™ О C8H9FN2O3 200,09 ГФ, РЛС, USP ется антагонистом пиримидина. В организме гидролизу- ется с образованием фторурацила. Менее токсичен, чем фторурацил. Применяют при раке молочной железы, прямой и толстой кишки, желудка. Ампулы по 0,4 г в 10 мл; желатиновые капсулы по 0,4 г. Внутривенно, внутрь по 0,04 г. Хранение: по списку А в защищенном от света месте в спирте, практически не раст- ворим в хлороформе и эфире. pH 1 % раствора 4,5—5,0
12. Зидовудин — Zidovudine — Zi- dovudinam (Тимазид) З'-Азидо-З'-дезокситимидин О Д. /СНз HN iT НОН2С 0 ,N N3 CioH13N504 267,24 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Противовирусное средство. Действует на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транс- криптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и снижая репли- кацию вирусов. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему действию зидову- дина, чем полимераза клеток млекопитающих. Аналог нуклеозидов: относится к группе производных пи- римидиновых нуклеозидов. Механизм действия: фосфори- лируясь в клетках, превращается в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образова- нию ДНК из вирусной РНК. При этом подавляется синтез РНК и вирусных белков. Является антиметаболитом — ингибирует синтез нуклеи- новых кислот. Противовирусное (противоретровирусное) лекарственное средство. Применяется при лечении синд- рома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS- Acquired immunideficiency syndrome). СПИД вызывает ретровирус — вирус иммунодефицита че- ловека (ВИЧ, HIV — Human immunodeficiency virus). Тера- Кристаллический порошок от белого до бежевого цвета, без запаха; 7^ » 124 °C. Раствори- мость в воде при температуре 25 °C составляет 20,1 мг/мл
Продолжение табл. 11.5
bJ
oo
oo
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо- лекулярная масса. Применение в раз- ных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
пия СПИДа требует применения противовирусной, имму- номоделирующей и симптоматической терапии. Зидовудин применяется как противовирусное лекарственное средство. Ранние (с числом клеток Т4 менее 500 мм3) и поздние ста- дии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода. Внутрь. Взрослым — начальная доза по 200 мг каждые 4 ч (1200 мг/сут). Поддерживающая доза — 1000 мг в день в 4—5 приемов. Рекомендуется проводить исследования крови каждые 2 не- дели в течение первых 3 мес лечения, а затем не реже 1 раза в месяц (особенно у больных с нарушениями функции ко- стного мозга). Побочное действие: анемия, нейтропения, лейкопения, анорексия, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение температуры, головная боль, бессонница, сла- бость, миалгия, сыпь. Зидовудин не приводит к излечению, а лишь задерживает развитие заболевания. Через 6—8 мес к нему развивается устойчивость ретровируса. Капсулы по 0,1 г. Внутрь по 0,1—0,2 г
13. Зерит — Zerit — Zeritum (Ставудин) 1-(2,3-Дидезокси-р-.О-глицеро- пент-2-енофуранозил)тимин Противовирусное средство. Является синтетическим аналогом тимидина. Эффективен в отношении вируса иммунодефицита человека. В организме превращается в трифосфат, который и подав- ляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования об- ратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК и РНК и вирусных белков. Белый кристаллический поро- шок. Растворим в воде (83 мг/мл)
10 Глущенко 289
0 JL ,сн, HN НОН2С 0 /N 1^-0^/ CioH12N204 224,20 ГФ, РЛС, USP Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вво- дится энтерально. Побочные эффекты: периферическая нейропатия, голов- ная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, аллерги- ческие реакции, тяжелые нарушения функции печени Перорально взрослым в дозах по 30—40 мг 2 раза в сут в зависимости от массы тела
14. Ламивудин — Lamivudine — Lamivudinum (Зеффикс — Zeffix (Великобрита- ния)) Ладивин — Ladivin Эпивир ТриТиСи (Epivir ЗТС) (Великобритания) (2К-цис)-4-Амино-1 -[2-(гидро- ксиметил)-! ,3-оксатиолан-5-ил] - 2( 1Н) -пиримидинов nh2 У) НОН2С 0 /N з ' CgHuNjOjS 229,09 ГФ, РЛС, и8Р,МФ Противовирусное средство. Обладает вирусостатическим эффектом в отношении ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. Активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчи- вых к ретровирусу. Проникает в клетки, индуцированные вирусом, переходит в активную форму ламивудин 5'-три- фосфат, который угнетает обратную транскрипцию ВИЧ путем замыкания цепи вирусной ДНК (подавляет актив- ность обратной транскриптазы). Ингибирует а-, ₽-, у-ДНК- полимеразы. Через 12 недель монотерапии появляются ус- тойчивые штаммы. Установлено, что резистентность обус- ловлена заменой в 184-м положении обратной транскрип- тазы изолейцина на валин. Триметоприм и сульфометаксазол увеличивают концент- рацию в крови на 44 ±23 %. Внутрь. Взрослые и подростки (12—16 лет): 250 мг 2 раза в сутки; детям (от 3 месяцев до 12 лет) из расчета 4 мг/кг 2 раза в сутки. Назначается только в комбинации с зидовудином. 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ламивудина 100 мг; 1 мл 5 мг раствора для приема внутрь; во флаконах по 240 мл, в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца. Хранение: по списку Б при температуре 2—30 °C, в хорошо укупоренной таре Белый кристаллический поро- шок, растворимый в воде
Атом азота в тиазольном фрагменте имеет положительный заряд (ониевый
ион) и легко присоединяет анионы, например хлорид или бромид.
Недостаток витамина Bt приводит к нарушению углеводного обмена. Энде-
мические районы для гиповитаминоза — Восточная и Южная Азия. Споради-
чески авитаминоз возникает повсеместно, особенно у лиц, злоупотребляющих
алкоголем.
Потребность в тиамине связана с тем, что он входит в структуру кофермен-
та кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании а-кето-
кислот, в частности, пировиноградной, и синтезе ацетилкоэнзима А. Накоп-
ление пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот в плазме (выше 0,01 г/л)
приводит к нарушению функции нервной системы и вызывает полиневрит —
заболевание «бери-бери» (в переводе с японского означает «кожные оковы»),
которое проявляется в виде поражения двигательных и чувствительных нервов
преимущественно нижних конечностей. Возможно возникновение церебраль-
ной и сердечно-сосудистой формы «бери-бери».
В организме человека тиамин фосфорилируется главным образом в печени
с образованием моно-, ди- и трифосфорных эфиров.
Кокарбоксилаза представляет собой сложный эфир тиамина и дифосфор-
ной кислоты — тиаминдифосфат:
ОН О’
Кокарбоксилаза является лекарственным препаратом, который получают
синтетическим путем.
Синтетический аналог тиамина — бенфотиамин содержит раскрытый тиа-
зольный цикл:
№=ч СН3 О
Н3С—у—CH2-N-C=C-CH2-CH2-O-P-OH
N—( СНО S—СОСбН5 он
nh2
По своим фармакологическим свойствам бенфотиамин близок к витамину Bt
и кокарбоксилазе, легко проникает через клеточные мембраны, устойчив к
действию тиаминазы. Назначают при авитаминозе и аритмиях.
Для других аналогов тиамина характерны следующие закономерности. При
замещении метильной группы у пиримидинового цикла на этильную, про-
пильную или изопропильную витаминная активность сохраняется, тогда как
замещение на водород приводит к снижению активности до 5 % от исходной.
Окситиамин также является мощным антагонистом тиамина. Его можно
получить при обработке тиамина кипящей соляной кислотой (5М раствором).
При этом происходит дезаминирование тиамина и замещение аминогруппы —
NH2 на —ОН.
290
Пиритиамин, другой конкурентный аналог, содержащий вместо тиазолие-
вого цикла пиридиниевый, — чрезвычайно токсичное вещество:
Н3С СН2СН2ОН
Фармакопейными препаратами тиамина являются тиамина бромид и тиа-
мина хлорид. Оба препарата очень схожи по свойствам и фармакологическому
действию. В качестве примера рассмотрим тиамина хлорид.
Тиамина хлорид
Получение. Тиамин содержится в растительных продуктах — зерновых и
бобовых: отрубях семян хлебных злаков (пшеницы, овса, риса), горохе, гречи-
хе, дрожжах. Тиамин получали из природных источников: рисовых отрубей и
дрожжей, но с очень низким выходом.
Химический синтез тиамина — многостадийный процесс, заключительная
стадия которого — взаимодействие замещенного тиазола с бромметилпирими-
дином:
N/CH3
/ к -С2Н5ОН
S СН2СН2-ОН
Определение подлинности. Подлинность тиамина определяют методом ИК-
спектроскопии относительно стандартного образца сравнения. Перед опреде-
лением образец высушивают при температуре 105 °C в течение 2 ч (USP).
Идентификация препарата может быть осуществлена при спектрофото-
метрировании раствора препарата в 0,1М растворе соляной кислоты (Хтах =
= 246 нм) (ГФ).
Окисление препарата в щелочной среде приводит к образованию продукта
желтого цвета — тиохрома (тиохромная проба).
При нагревании в щелочной среде тиамин легко разрушается. Возможна
последующая идентификация продуктов гидролиза, например, по реакциям
на альдегидную тиоловую или спиртовую группы.
В растворе сульфита натрия при pH 5 тиамин расщепляется в результате
реакции нуклеофильного замещения у метиленовой группы с образованием
свободного тиазола и сульфокислоты:
291
СН2СН2ОН + NaX
Аналогичное расщепление катализируют ферменты тиаминазы.
Испытания на чистоту. Согласно USP абсорбция раствора (1 г в 10 мл) в
кювете (/ = 1 см) при 400 нм не должна превышать 0,025 (кювета сравнения
заполняется водой).
Для определения нитратов к 2 мл раствора (1:50) следует добавить 2 мл
серной кислоты, охладить и осторожно добавить 2 мл сульфата железа(П).
Методом газовой хроматографии определяют присутствие летучих органи-
ческих веществ. Хроматографическую чистоту препарата оценивают, исполь-
зуя СО.
Содержание тяжелых металлов в теопентале натрия не должно превышать
0,002 %.
Количественное определение. Для количественного определения тиамина
применяют тиохромную пробу.
Возможно количественное осаждение кремневольфрамовой, фосфорно-воль-
фрамовой кислотами и другими осадительными реактивами с последующим
гравиметрическим или нефелометрическим определением тиамина.
Прост и доступен алкалиметрический метод определения препаратов ти-
амина (в качестве титранта используют 0,1М NaOH, индикатора — фенол-
фталеин или бромтимоловый синий) или аргентометрический (метод Фа-
янса).
Согласно USP, количественное определение осуществляют методом жид-
костной хроматографии.
Содержание тиамина гидрохлорида в препарате должно составлять не ме-
нее 98,0 и не более 102,0 % в пересчете на безводное основание.
Производные барбитуровой кислоты
Производные пиримидин-2,4,6-триона — барбитуровой кислоты — приме-
няются в медицине с начала XX в. В течение прошлого столетия было синтези-
ровано множество лекарственных веществ этой группы, что позволило устано-
вить количественные корреляции «структура—свойства» и «структура—био-
логическая активность».
ЛС — производные барбитуровой кислоты нашли применение как успока-
ивающие и снотворные средства (см. табл. 11.5).
Для барбитуровой кислоты характерны два типа прототропной таутомерии:
лактим-лакгамная и кето-енольная:
292
Лактим-лактамная
таутомерия О
таутомерия
5,5-Дизамещенные производные барбитуровой кислоты называют барбиту-
ратами. Для них характерна только лакгим-лакгамная таутомерия, так как во-
дороды в положении С5 замещены на радикалы. Барбитураты в лактимной
форме легко образуют водорастворимые соли с одним эквивалентом щелочи:
Предполагают, что барбитураты активируют функцию у-аминомасляной
кислоты — природного нейромедиатора передачи нервного импульса в ЦНС.
Основные лекарственные средства указанной группы — это натриевые соли
(барбитал-натрий, гексабарбитал-натрий, тиопентал-натрий) или кислотные
(лактамные) формы (барбитал, фенобарбитал) (см. табл. 11.5).
Получение. Представляя собой циклический уреид малоновой кислоты, бар-
битуровая кислота может быть получена при взаимодействии малонового эфи-
ра с мочевиной в присутствии этоксида натрия:
О
с-оед h2n
Н2С + /С—О 2С.Н он
С-ОС2Н5 H2N
О
При получении барбитуратов используют диэтиловый эфир диалкилмало-
новой кислоты.
Определение подлинности. Для идентификации барбитуратов в кислотной
форме можно исследовать их растворимость в растворах щелочей. При этом
протекает реакция нейтрализации и водород замещается в расчете на один
эквивалент щелочи.
293
С ионом серебра образуется малорастворимая двузамещенная соль белого
цвета:
R
R/ 4, + NaNO3 + HNO3
OAg
Для смещения равновесия реакции вправо согласно закону действующих
масс для равновесия (и принципу Ле-Шателье) процесс необходимо прово-
дить в щелочной среде.
При сплавлении барбитуратов со щелочью образуются продукты разложе-
ния: аммиак, натрия карбонат и натриевая соль соответствующей карбоновой
кислоты. При добавлении к расплаву минеральных кислот выделяется угле-
кислый газ и ощущается запах карбоновой кислоты, вытесненной из соли:
2NH3 + 2Na2CO3 +
R.
>ЗН- COONa
R'x
Na2CO3 + 2HC1 2NaCl + H2O + CO2T
R. R.
^CH-COONa + HC1 NaCl + ^CH-COOH
R/X R'x
С солями меди(П) и железа(Ш) барбитураты образуют или окрашенные
малорастворимые соли, или координационные соединения. Эти реакции мож-
но использовать для отличия отдельных барбитуратов. Так, в слабощелочном
растворе (карбонатный буфер) ион меди(П) с барбиталом дает сначала синее
окрашивание, а затем выпадает красноватый осадок. Фенобарбитал осаждает-
ся в виде соли сиреневого цвета, который не изменяется во времени.
При действии сильных минеральных кислот на соли барбитуратов в осадок
выпадают малорастворимые слабые кислоты:
Образование кислотных форм барбитуратов возможно и при воздействии
углекислого газа и влаги воздуха при хранении ЛС.
Согласно USP, подлинность фенобарбитала устанавливают, сравнивая ИК-
спектры препарата и стандартного образца сравнения. Применяют также ме-
тод жидкостной хроматографии, используя внутренний стандарт. При опреде-
лении подлинности фенобарбитала в «Фенобарбитал элексире» проводят по-
294
следовательную экстракцию в хлороформ сначала из щелочного раствора (от-
деление этанола), затем из кислого (извлекается протонированная форма фе-
нобарбитала). Идентификацию таблеток фенобарбитала проводят, сравнивая
УФ-спектры растворов, полученных растворением тестируемых и стандартных
таблеток в боратном буферном растворе при pH 9,6 (X = 240 нм).
Подлинность тиопентала натрия определяют по ИК-спектрам в сравнении
со спектрами стандартных образцов. Кроме того, проводят тест на натрий.
Присутствие серы объясняет проведение испытаний с ацетатом свинца. Для
этого 200 мг ЛС помещают в 5 мл 1М раствора натрия гидроксида. Добавляют
2 мл раствора РЬ(СН3СОО)2. Образующийся сначала белый осадок РЬ(ОН)2
при кипячении темнеет. Это объясняется протеканием гетерофазной реакции
между гидроксидом свинца и сульфид-ионами, образующимися при гидролизе
тиопентала по тиоловой группе:
Pb(OH)2 + S2’ PbSi + 2ОН~
Подкисление смеси реагентов и продуктов соляной кислотой приводит к
выделению сероводорода, что подтверждается потемнением индикаторной бу-
маги, смоченной раствором ацетата свинца и расположенной у горлышка про-
бирки:
Pb(CH3COO)2 + H2S — PbSi + 2СН3СООН
Испытания на чистоту. Испытания на чистоту фенобарбитала проводят,
определяя температуру плавления (узкий интервал температур), потерю массы
при высушивании (летучие органические примеси и вода), остаток после сжи-
гания (неорганические примеси) (см. табл. 11.5). Инъекционные формы фено-
барбитала натрия не должны содержать осадка. Для инъекционных форм обя-
зательна проверка на тяжелые металлы. Для этого (USP) к водному раствору
фенобарбитала натрия при перемешивании медленно добавляют 1М раствор
хлороводородной кислоты и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтра-
та. Формирующийся слой осадка на фильтре содержит частицы РЬС12, которые
растворяются в избытке хлороводородной кислоты, проходящей через осадок:
C12H12N2O34- + РЬС12Ф
+ НС1
C12H12N2O3J. +
HjlPbCJJ
На фильтре В фильтруемом На фильтре В фильтрате
растворе
В последующей порции фильтрата, включающей ионную форма свинца,
определяют тяжелые металлы. Их содержание не должно превышать 0,003 %.
Для тиопентала натрия определяют допустимые примеси тяжелых металлов
(не более 0,002 %) и потерю массы при высушивании (см. табл. 11.5).
Количественное определение. Для определения барбитуратов-солей исполь-
зуется титриметрический метод анализа. Титрование проводят соляной кисло-
той, в качестве индикатора применяют метиловый оранжевый или метиловый
красный. Титрование выполняют в присутствии эфира для экстракции образу-
ющейся кислотной формы ЛС.
Барбитураты в кислотной форме количественно определяют также методом
нейтрализации, но в среде неводного растворителя. Это связано с тем, что
295
барбитураты в водной среде проявляют свойства очень слабых кислот, а в ди-
метилформамиде или смеси его с бензолом (в случае барбитала) наблюдается
увеличение их кислотности. В качестве титранта используют 0,1М раствор на-
трия гидроксида в смеси с метанолом и бензолом. Индикатором служит тимо-
ловый синий.
Диметилформамид — основание, достаточно сильное, чтобы депротониро-
вать молекулу барбитурата:
При добавлении титранта протекает ионная реакция:
HCONH(CH3)2 + ОН' — HCON(CH3)2 + Н2О
Суммарная ионная и молекулярная реакции выглядят следующим образом:
Для количественной оценки содержания большинства барбитуратов и их
натриевых солей используют УФ-спектрофотометрию (Хтах= 239 — 240 нм).
Фенобарбитал определяют методом высокоэффективной жидкостной хро-
матографии.
Тиопентал натрий определяют по полосе поглощения щелочного раствора
(5 мкг ЛС в растворе NaOH, Xmax = 304 нм). Кювету сравнения заполняют
водным раствором гидроксида натрия (1:250 m/V).
Производные пиримидин-4,6-диона
ЛС этой группы являются производными урацила:
Механизмы действия ЛС этой группы связаны с метаболическими процес-
сами, протекающими с участием урацила или его производных.
296
Примидон
Примидон начали применять с начала 1950-х гг. как противоэпилептическое сред-
ство (парциальные судороги, психомоторные припадки).
Установлено, что примидон метаболизируется до фенобарбитала и фенилэтилмало-
намида:
Все три соединения обладают противосудорожным действием.
Противосудорожный эффект примидона не зависит от его превращения в фенобар-
битал. Об этом свидетельствуют опыты на новорожденных, у которых из-за незрелости
ферментативных систем метаболизм ЛВ протекает очень медленно. У пожилых паци-
ентов контроль над возникновением судорог наступал до достижения терапевтических
концентраций фенобарбитала в плазме.
Эффективность примидона максимальна при концентрации в плазме 8 — 12 мкг/мл.
Сопутствующие уровни метаболита примидона — фенобарбитала — обычно колеблют-
ся в пределах 15 — 30 мкг/мл. Для достижения таких концентраций необходимы дозы
10—20 мг/кг в сут. Прием препарата начинают с низких доз, постепенно повышая их.
Таким образом избегают резкого седативного действия и нарушений со стороны желу-
дочно-кишечного тракта.
Установлен взаимный синергический эффект примидона и других противосудо-
рожных средств. Токсичность примидина меньше, чем у фенобарбитала.
Определение подлинности. Подлинность определяют методом ИК-спектрометрии.
Определение подлинности можно осуществлять УФ-спектрофотометрией. Для этого
готовят раствор препарата в этаноле (400 мкг/мл). Максимум поглощения при 257±5 нм.
Кроме того, ЛС можно идентифицировать по выделяющемуся аммиаку, который
образуется при сплавлении препарата с карбонатом натрия.
Испытания на чистоту. Потеря массы при высушивании (Т = 105 °C в течение 2 ч)
не более 0,5 %. Остаток после сжигания не более 0,2 %.
Кроме того, определяют примеси методом тонкослойной хроматографии.
Для определения летучих органических примесей в качестве растворителя исполь-
зуют диметилсульфоксид.
Количественное определение. Для количественного определения (USP) точную на-
веску около 40 мг субстанции примидона переносят в мерную колбу объемом 100 мл.
Затем добавляют 70 мл спирта и осторожно кипятят до полного растворения. Охлажда-
ют и добавляют спирт до метки. Абсорбцию определяют в двух точках минимума по-
глощения (254 и 261 нм) и в точке максимума при 257 нм. Кювету сравнения заполня-
ют спиртом. Параллельно определяют абсорбцию стандартного раствора. Расчет со-
держания примидона, мг/мл, проводят по формуле
0, 1C(2A2j7 — А254 — А261)приМцдОН/(2А257 — А2$4 — A2gi)CTaiutapT
где выражения в скобках — абсорбция при соответствующих длинах волн для ЛС и его
стандартного образца. Содержание примидона должно быть не менее 98,0 и не более
102,0 % Ci2Hi4N2O2 в расчете на сухое основание.
297
Количественное определение примидона в суспензии для перорального примене-
ния или в таблетках проводят хроматографическим методом.
Производные пиримидин*2,4-диона
Фторурацил
5-Фторурацил — противоопухолевый препарат диоксипиримидинового ряда (см.
табл. 11.5). Фторурацил — антиметаболит урацила, конкурирует с ним за тимидилатсин-
тетазу и нарушает образование ДНК и РНК. В опухолевых клетках фторурацил пре-
вращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором
фермента тимидил-синтетазы. Он останавливает превращение дезоксиуридиловой кис-
лоты в тимидиловую, так как ингибирует тимидилатсинтетазу, что вызывает дефицит
тимидина, что, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза ДНК и гибели клеток.
Именно быстро делящиеся опухолевые клетки накапливают урацил или фторурацил.
В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся
метаболиты выделяются почками.
Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее се-
рьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (сто-
матит, энтерит). Кроме того, возникает тошнота, рвота, понос. Отмечается также об-
лысение, поражение ногтей, дерматит.
Получение. Формирование пиримидинового ядра начинают с реакции присоедине-
ния этилового эфира фторуксусной кислоты к формальдегиду:
Na
FCH2OOC2H5 + СН2О
.О
CHF
I
сн2
ONa
Далее осуществляют циклоконденсацию полученного эфира натрийоксометилен-
фторуксусной кислоты с S-метилизотиомочевиной:
О
nh2
H3CS NH
.0 HN С
chf” A ,cH+ClH,-0Na+H10
iH, H’cs N
ONa
Далее осуществляют гидролиз метилтиольной группы в кислой среде, в результате
чего образуется конечный продукт — фторурацил:
НС1
+ CH3SH
Н
Определение подлинности. Подлинность определяют методом ИК-спектрометрии.
При идентификации ЛС методом УФ-спектрометрии готовят раствор 10 мкг/мл.
В качестве растворителя используют ацетатный буферный раствор с pH 4,7, для
приготовления которого растворяют 8,4 г натрия ацетата и 3,35 мл ледяной уксусной
кислоты в мерной колбе на 1 л. Отличие максимума поглощения (Хтах = 266 нм) от
стандартного образца не более 3,0 %.
298
Идентификацию фторурацила можно провести химическим методом. Для этого к
5 мл раствора, разбавленного 1:100, добавляют 1 мл бромной воды. Окраска исчезает
вследствие бромирования фторурацила:
HN^C-Br
Испытания на чистоту. Потеря массы при высушивании (4 ч, 80 °C) не должна пре-
вышать 0,5 %. Остаток после сжигания — не более 0,1 %.
Тяжелые металлы могут быть определены в ацетатном буферном растворе (pH 3,5)
с тиоацетамидом при сравнивании окраски со стандартным раствором, содержащим
ионы РЬ . Их содержание не должно превышать 0,002 % (USP).
При определении содержания фтора вся посуда и реагенты должны быть тщательно
проверены на отсутствие примесей фтора. Фторурацил подвергают щелочному гидро-
лизу в присутствии пероксида водорода при 245 °C. Затем измеряют окислительно-
восстановительный потенциал ионоселективного электрода в растворе (изопропило-
вый спирт), используя калибровочный график, полученный для стандартных раство-
ров натрия фторида в том же растворителе. Каломельный электрод сравнения готовит-
ся также в модифицированном варианте с использованием в качестве растворителя
изопропилового спирта. Содержание фтора должно соответствовать интервалу 13,9—
15,0 % в расчете на сухое основание.
Количественное определение. Количественное определение следует проводить ме-
тодом жидкостной хроматографии для раствора с содержанием фторурацила 10 мкг/мл,
сравнивая высоты пиков стандартного и тестируемого растворов при прочих равных
условиях (расход элюента, объем вводимой дозы, время измерения, длина волны).
Содержание фторурацила в расчете на сухое основание должно составлять 98,0—
102,0%.
Содержание фторурацила в инъекционном препарате (водный раствор с добавле-
нием натрия гидроксида, pH 8,6—9,5) — не менее 45 и не более 55 мг/мл.
Лекарственные средства нуклеозидов
Известно, что в клетках микроорганизмов, в растительных и животных тка-
нях содержатся нуклеозиды, не являющиеся компонентами нуклеиновых кис-
лот. Эти вещества обладают антибиотической активностью. Структурно они
очень похожи на обычные нуклеозиды, поэтому в организме играют роль ан-
тиметаболитов.
Одно из самых опасных вирусных заболеваний — синдром приобретенного
иммунодефицита — СПИД (AIDS — acquired immunodeficiency syndrom).
В мире число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
превысило 30 млн.
Среди синтетических нуклеозидов важное значение принадлежит зидову-
дину (ретровир ази ти, азидотимидин) (см. табл. 11.5).
Как известно, репликация вирусов полностью зависит от процессов синтеза
ДНК, РНК и белков в клетке хозяина и включает несколько этапов:
адсорбцию и проникновение в клетку;
синтез ранних, неструктурных белков, например, полимераз нуклеиновых
кислот;
299
синтез РНК или ДНК;
синтез конечных, структурных белков;
созревание (сборка) вирусных частиц и их выход из клетки.
Антивирусное действие ЛС может реализовываться на любом этапе. Ми-
шень действия зидовудина — обратная транскриптаза, синтез ДНК. Обратная
транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему дей-
ствию ЛС, чем полимераза клеток млекопитающих.
Механизм действия зидовудина включает процесс фосфорилирования в
клетках и превращение в трифосфат, ингибирование обратной транскриптазы
вирионов, что препятствует образованию ДНК из вирусной РНК. При этом
подавляется синтез РНК и вирусных белков. Происходит значительное сниже-
ние репликации вирусов.
Зидовудин не приводит к излечению, а лишь задерживает развитие заболе-
вания. Через 6 — 8 мес к нему развивается устойчивость ретровируса. Побоч-
ное действие: анемия, нейтропения, лейкопения, анорексия, рвота, боли в
животе, диспепсия, повышение температуры, головная боль, бессонница, сла-
бость, миалгия, сыпь.
По химической природе зидовудин относится к дидезоксинуклеозидам. Его
молекула содержит тимин (пиримидиновое основание) и производное диде-
зоксирибозы:
НОН2С5' 0
ОН
г
Гликозидная связь образуется атомом углерода С1' производного дидезок-
сирибозы и атомом азота N1 тимина.
Получение. Исходный дезокситимидин подвергают внутримолекулярной
этерификации и циклизации в присутствии галогенпроизводного триэтилами-
на. На этой стадии в реакцию вступает гидроксил иминольного таутомера (лак-
тимная форма) тимидина и гидроксильная группа при СЗ' стереоформы дезок-
сирибозы:
Образовавшийся трицикл обрабатывают азидом натрия в воде. При этом
азид-анион Nj, будучи сильным нуклеофилом, атакует атом СЗ' с частичным
положительным зарядом. Одновременно раскрывается эфирная связь и азид-
ная группа оказывается в исходном пространственном положении:
300
Определение подлинности. Подлинность зидовудина устанавливают по ИК-
спекграм, сравнивая их со стандартным образцом (USP). Кроме того, оцени-
вают время удерживания основного пика на хроматограммах. Подлинность ЛВ
в капсулах устанавливают по УФ-спектру (раствор 15 мкг/мл). Для этого ра-
створяют в мерной колбе на 200 мл содержимое капсул, эквивалентное 300 мг
зидовудина, в 50 мл смеси метанола и воды (75:25). Подвергают ультразвуко-
вой обработке в течение 5 мин, доводят раствор до метки метанолом и переме-
шивают. Дают осесть нерастворимым твердым частицам. Жидкость над осад-
ком (супернатант) разводят в 100 раз исходным раствором и перемешивают.
Испытания на чистоту. Содержание воды не должно превышать 1,0 %. Оста-
ток после сжигания не более 0,25 %. Оценивают также угол удельного враще-
ния (см. табл. 10.5) и степень хроматографической чистоты ЛС (USP).
Определение летучих органических примесей проводят методом газовой
хроматографии. Для этого готовят раствор зидовудина в диметилсульфоксиде —
растворителе, свободном от органических веществ. Содержание летучих орга-
нических примесей не должно превышать следующие пределы:
Примеси Предел содержания, мкг/г
Бензол..........................................2
1,4-Диоксан...............................380
Метиленхлорид..........................600
Трихлорэтилен...........................80
Хлороформ...............................60
Для инъекционного раствора зидовудина определяют стерильность. Значе-
ние pH должно находиться в интервале от 3,5 до 7,0 для раствора, эквивалент-
ного 150 мг зидовудина в 5 мл 0,12М раствора калия хлорида. Оценивают
также содержание эндотоксинов, которое не должно превышать установлен-
ные пределы, а также родственных веществ (методом высокоэффективной жид-
костной хроматографии).
Проводят оценку микробиологической чистоты перорального раствора зи-
довудина, проверяя препарат на содержание Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa, Salmonella species, Escherichia coli. Значение pH раствора, полученно-
го смешиванием объема жидкой лекарственной формы, эквивалентного 150 мг
зидовудина, и 5 мл 0,12М раствора калия хлорида (3:1) должно находиться в
интервале от 3,0 до 4,0. Как и в случае инъекционных форм, определяют при-
сутствие близких по химическим свойствам соединений.
Количественное определение. Для этого применяют метод ВЭЖХ. Содержа-
ние зидовудина в субстанции должно быть не менее 97,0 и не более 102,0 %
301
С10Н13К5О4 в расчете на безводное вещество. Содержание зидовудина не менее
90,0 и не более 110,0 % CiqHbNjC^ в расчете на безводное вещество.
11.6. Производные тропана
Структура тропана является основой некоторых природных алкалоидов и
ряда синтетических ЛС. Тропан — бициклическое основание, содержащее два
конденсированных цикла: пятичленный пирролидин и шестичленный пипе-
ридин (В):
1__2
HN\i^ H3CN8A^3
5 4
Пирролидин Пиперидин Тропан
Тропан — сильное основание, по основности сопоставимое с триэтил ами-
ном (рЛс = 10,87).
ЛС на основе тропана могут быть разделены на две группы: производные
спирта тропина (группа атропина) и производные оксикарбоновой кислоты
экгонина (группа кокаина):
соон
Тропин Экгонин
(3-гидрокситропан) (З-гвдрокси-2-карбокситропан)
Тропановые алкалоиды представляют собой сложные эфиры аминоспиртов и
карбоновых кислот, среди которых в первую очередь должны быть упомянуты:
Троповая кислота (З-гидрокси-2-фенилпропановая кислота)
сн2он-сн-соон
СбН5
Как видно из формулы, троповая кислота содержит асимметричный атом
углерода, поэтому имеет два оптических изомера. В атропине спирт тропин
этерифицирован рацемической смесью троповой кислоты (эквимолярной сме-
сью двух оптических изомеров).
Бензойная кислота С6Н5СООН.
Кокаин по структуре является дважды сложным эфиром экгонина, у кото-
рого карбоксильная группа этерифицирована метанолом, а гидроксильная —
бензойной кислотой.
Миндальная кислота (2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота)
с6н5-сн-сС
I он
он
В синтетических ЛВ, например в гоматропине гидробромиде, присутствует
в форме рацемата.
302
Фармакологическая активность соединений тропанового ряда зависит от
конформационной структуры входящих в них спиртов. Для них наиболее ве-
роятна конфигурация в форме «кресла» (табл. 11.6).
Центром основности в молекулах тропановых алкалоидов является атом азота
(N8) тропановой системы. На основность алкалоидов оказывают влияние за-
местители. Например, в молекуле кокаина заместитель во 2-м положении сни-
жает основные свойства (см. табл. 11.6). Наибольшей основностью ($Ка = 9,68),
которая близка к основности аммиака ($Ка = 9,25).
В отличие от других ЛВ гоматропин проявляет амфотерные свойства, так
как имеет кислотный центр СН— в остатке миндальной кислоты:
Кислотный
Основный
центр
Для идентификации алкалоидов по Тт осаждают их не растворимые в воде
основания раствором аммиака или соды. Применение водных растворов ще-
лочей приводит не к осаждению, а к гидролизу ЛВ, являющихся сложными
эфирами.
Возможность гидролиза тропановых алкалоидов необходимо учитывать при
приготовлении ЛФ. Оптимальной областью их устойчивости является pH 2,8 —
4,0. Для стабилизации инъекционных растворов атропина сульфата добавляют
0,1М раствор соляной кислоты.
При нагревании кокаина гидрохлорида с концентрированной серной кис-
лотой протекает кислотный гидролиз с образованием метилового спирта и бен-
зойной кислоты, которые взаимодействуют между собой с образованием мети-
лового эфира бензойной кислоты со специфическим запахом. После охлажде-
ния выпадают кристаллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворя-
ющиеся в спирте):
СООСНз
H3CN
н so /
OOCQH5 СН3ОН + СбН5СООН + H3CN
соон
ОН
H2SO4
СН3ОН + С6Н5СООН------- СН3ООСС6Н5
Тропановые алакалоиды как эфиры дают гидроксамовую реакцию. Напри-
мер, если к раствору атропина или скополамина добавить гидроксиламин, ра-
створ соляной кислоты и 10 % раствор хлорида железа(Ш), то появляется виш-
нево-красное окрашивание:
„ тт СН2ОН СН2ОН Г сн2он 1
С6Н5х 1 nh2oh С6н5, . 1 FeCl, СбН5х1
с-с=о — с с-о с-с=о Fe3*
Н % NHOH Jj NHO“ г! з
Гцдроксамат железа
303
Производные тропана
Таблица 11.6
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Атропин — Atropine — Atropinum 8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окто-3-ило- вый эфир эндо-(±)-а-(гидроксиметил) бензолуксусной кислоты (и в виде сульфата) Н3С N "Д/Н Н \ । /\ о-с-с—( ) II 1 \ / и СН2ОН СрНгэКоз 289,37 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, иБР,МФ м-Холинолитическое средство Блокирует м-холинорецепторы в области окончаний па- расимпатических нервных волокон. Мидриатическое средство (вызывает мидриаз — расширение зрачка). Применяется при язвенной болезни желудка и двенад- цатиперстной кишки, холецистите, желчно-каменной болезни; при спазмах желудка и мочевых путей, бронхи- альной астме; для уменьшения секреции слюнных, же- лудочных и бронхиальных желез, в глазной практике для расширения зрачка и лечения острых воспалительных заболеваний. Порошок, таблетки по 0,00005 г (0,5 мг), 0,1% раствор для инъекций в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл; «Эфа- тин» — мелкодисперсный аэрозоль (0,25 мл 1 % раствор вдыхают 2—3 мин); в глазной практике: 0,5 — 1 % раство- ры — глазные капли, 1 % мазь. Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте Белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха. 7^= 188-194’С. [а] не более -0,6’ (5 % вод- ный раствор в трубке дли- ной 2 дм. Легко растворим в воде и спирте, практически не- растворим в хлороформе и эфире
2. Скополамин — Scopolamine — Scopola- minum [7(S)-(l-a,2-p,4-p,5-a,7-p>] (Гидроксиме- тил)бензолуксусной кислоты 9-метил-З- окса-9-азатрицикло[3.2.1.0/2.4]нон-7- иловый эфир (и в виде гидробромида) м-Холинолитическое средство Применение как у атропина, а также используется в пси- хиатрической практике в качестве успокаивающего; в неврологической — для лечения паркинсонизма; для профилактики и лечения морской и воздушной болезней. Порошок; 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл; в глазной практике: 0,25 % раствор — глазные капли, 0,25 % глаз- Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кри- сталлический порошок. 7^= 193-197'С. [а] от -24 до -27 ’ (5 % водный раствор).
ЛС в учебной программе отсутствует.
н,с J \ N А \н н ° о—с—с—1 \ II 1 \ / и СН2ОН c17h21no4 438,31 ГФ, РЛС, USP нал мазь; пролонгированный препарат — с метилцеллю- лозой во флаконах по 5 и 10 мл. Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте Легко растворим в воде (1:3) и спирте (1:17), очень мало растворим в хлороформе
3. Гоматропина пщробромвд — Homatropine hydrobromide — Homatropini hydrobromidum а-Гидроксибензолуксусной кислоты эндо-(±)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]ок- то-3-иловый эфир гидробромид Г НзЧ ~1 NH н „ Вг' \ 1 /\ о-с-с—( > L 0 он J C16H21NO3- НВг 356,25 ГФ, РЛС м-Холинолитическое средство По фармакологическому действию похож на атропин, используется в офтальмологии. Порошок; в глазной практике: 0,25 % раствор во флако- нах по 5 мл; пролонгированный препарат — с метилцел- люлозой во флаконах по 5 и 10 мл. Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте Белый кристаллический порошок без запаха. 7^ = 210-214’С. Легко растворим в воде (1:6), трудно — в спир- те, мало растворим в хло- роформе, нерастворим в эфире
4. Троподифеп — Tropodifene — Tropodife- num (Тропафен — Tropaphenum) Альфа-адреноблокатор Обладает способностью экранировать постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (но- Белый или белый со сла- бым серовато-кремовым оттенком кристалличе-
иа
О
о\
Окончание табл, 10.6
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Эндо-4-(Ацетилокси)-альфа-фенил бен- золпропановой кислоты 8-метил-8-азаби- цикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир (и в виде гидрохлорида) н3сч N 'Аг11 СН2-( \-о-с-сн3 C24H29N О4 0 395 ГФ, РЛС радренолином) или адреномиметиками, циркулирующи- ми в крови (эндогенный адреналин, ЛС). Применяют для лечения заболеваний, связанных с на- рушением периферического кровообращения (эндарте- риит, болезнь Рейно, акроцианоз и др.), используют для диагностики и лечения опухолей надпо- чечников. Порошок в ампулах с лиофилизированным препаратом по 0,02 г (20 мг). Используют для приготовления 1 % и 2 % водных растворов для инъекций. Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте ский порошок без запаха. 7^= 190-197 °C. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хло- роформе
5. Кокаин гидрохлорид — Cocaine hydro- chloride — Cocaini hydrochloridum [1И.-(экзо,экзо)]-Метил-3-(бензолокси)- 8 -метил-8 -азабицикло[3.2.1 ] октан-2-кар- боксилат (в виде гидрохлорида) Н3С N \ СООСН3 М— О-С-С6Н5НС1 Ci7H21NO4 J ГФ,’ РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Местный анестетик. Применяют как поверхностный анестетик для местной анестезии слизистых оболочек полости рта, носа, горта- ни (2—5 % раствор), для анестезии пульпы зуба. БФ: практически не применяется в офтальмологии (хотя обладает мидриатическим действием). В отоларинголо- гии применяют в виде раствора или спрея (4—10 %). Хранение: по списку А в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический поро- шок без запаха, горького вкуса, вызывает на языке онемение. Тпл не ниже 195 °C. {а] 71—73° (2,5 % водный раствор). Хорошо растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире
Таким образом, производные тропана как сложные эфиры участвуют в ре-
акции гидролитического расщепления, переэтерификации (замены в эфире
одного спиртового или кислотного остатка на другой), дают гидроксамовую
реакцию.
Атропин
Получение. Атропин содержится в красавке (Atropa belladonna), белене
(Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium), скополин (Scopolia camiolica)
и других растениях семейства пасленовых (Solanaceae). Эти растения являются
источником атропина. Однако его содержание в растениях невелико и состав-
ляет всего лишь 0,1 —0,5 %.
Атропин представляет собой рацемическую смесь. Физиологической актив-
ностью обладает лишь (-)-гиосциамин. Предполагают, что именно он содер-
жится в растениях, тогда как атропин образуется в процессе выделения. При
нагревании (-)-гиосциамина до температуры ПО °C образуется рацемическая
смесь, которую можно разделить на стереоизомеры.
Атропин может быть получен синтетическим методом. Он образуется при
упаривании смеси тропина и троповой кислоты. Первый синтезируют из ян-
тарного альдегида, метиламина и ацетона с последующим восстановлением
образующегося тропинона:
CH3NH2 +
OHCL
сн2
„^СН2
онс
Н3С^
^с=о
Н3С
Тропинон
Метиламин Янтарный Ацетон
альдегид
Тропин
СН2ОН
ноос—сн СН2ОН
------^*H3CN ]>— ООС—СН
\>/ \
с6н5
Атропин (основание)
HjSQi
Н2О
ZCH2OH
оос-сн
чс6н5
• H2SO4 • Н2О
2
Атропина сульфат (соль)
Троповая кислота может быть получена конденсацией этилового эфира
фенилуксусной кислоты С6Н5СН2СООС2Н5 с этилформиатом НСООС2Н5 с
последующим восстановлением и гидролизом образовавшегося эфира формил-
фенилуксусной кислоты С6Н5СН(СНО)СООС2Н5.
Определение подлинности. Фармакопейные испытания определения подлин-
ности атропина заключаются в следующем:
основание атропина после осаждения его аммиаком и высушивания имеет
7%,= 115-116 °C;
атропина сульфат может быть идентифицирован по сульфат-иону (реактив —
бария хлорид);
307
атропин дает реакции с общеалкалоидными реактивами, например, с пик-
риновой кислотой — образуются пикраты желтого цвета;
реакция на троповую кислоту (реакция Витали—Морена). Для проведения
реакции препарат выпаривают с дымящей HNO3. При этом происходит гидро-
лиз эфира (атропина) с последующим нитрованием выделившейся троповой
кислоты. При нитровании в лара-положение реакция может быть представле-
на следующим образом:
НОН2СЧ ХСООН НОН2СЧ ХСООН
сн сн
no2
К образующемуся нитропроизводному желтого цвета добавляют спиртовой
раствор щелочи. В результате образуется соединение хиноидной структуры
красно-фиолетового цвета, которое приобретает фиолетовую окраску при до-
бавлении ацетона:
Желтая окраска Красно-фиолетовая окраска
Кроме того, для определения подлинности ЛС можно использовать реак-
цию окисления продуктов гидролиза атропина. При нагревании основания
атропина с раствором серной кислоты в присутствии дихромата калия ощуща-
ется запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:
<ЧсхОН
Троповая кислота
Бензальдегид
308
Испытания иа чистоту. При испытаниях на чистоту необходима оценка кис-
лотности ЛС, так как добавление кислоты при получении соли может привес-
ти к повышенной кислотности ЛС.
В процессе получения при излишнем повышении температуры атропин
может терять молекулу воды. При этом образуется апоатропин:
Используют простой тест на присутствие примеси апоатропина: при дей-
ствии азотной кислоты апоатропин выпадает в осадок.
Апоатропин легко димеризуется с образованием примесных веществ: бел-
ладонина и изатроповой кислоты.
Количественное определение. Как и в случае других тропановых алакало-
идов, применяют метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте.
В качестве титранта используют индикатор — кристаллический фиолетовый.
Для количественного определения атропина сульфата в растворах для инъ-
екций колориметрическим методом используют реакцию получения пикрата
атропина желтого цвета.
11.7. Производные хинолина
Хинолин (бензопиридин) — конденсированная система, образованная аро-
матическим бензольным ядром и пиридиновым циклом:
Хинолин представляет собой основание (рКа = 4,9), более сильное, чем ани-
лин (рХд = 4,6), и более слабое, чем пиридин (рА"а = 5,2). Как основание хино-
лин протонируется по атому азота, образуя с минеральными кислотами огра-
ниченно растворимые и устойчивые соли.
Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим
действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого
значения терапевтического индекса). В настоящее время синтезированы много-
численные производные хинолина с различной фармакологической активнос-
тью и среди них хинин, являющийся противомалярийным средством (табл. 11.7).
К числу природных соединений, производных хинолина, относится боль-
шая группа алкалоидов, содержащихся в растениях семейства рутовых (Rutaceae),
мареновых (Rubiaceae) (в основном в двух родах этого семейства: Cinchona (хин-
ное дерево) и (Remijia), парнолистниковых (Zygophylaceae), сложноцветных
(Compositae). Хинное дерево произрастает в Южной Америке (дикорастущее) и
309
иа
Н-*
О
Производные хинолина
Таблица 11.7
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. При- менение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Хиппа гидрохлорид — Quinine hydro- chloride — Quinini hydrochloridum (88,9К)-6'-Метоксицинхонан-9-ол HrfYF” > CH2 HjCCT 1 N 1 1 1 OH HC1-2H2O [C20H24N2O2] • HC1 • 2H2O 396,71 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Антибактериальное средство. Обладает противомалярийным действием Безводный хинин: кристаллы в виде мелких иго- лок; Г™ = 177 °C. Хинин очень гигроскопичен. Притягивая влагу, образует кристаллические гид- раты с разным количеством воды; при этом по- нижается температура плавления в соответствии с законом Рауля. Однозамещенная соль хинина: белый мелкокрис- таллический порошок без запаха, очень горького вкуса (вкус обусловлен присутствием вторичной спиртовой группы). Растворим в воде (pH водного раствора 6,0—7,0), в спирте и хлороформе. Все препараты хинина являются левовращающи- ми оптическими изомерами. [а] 3% раствора хинина гидрохлорида в 0,1М ра- створе соляной кислоты около -245°. Под действием света все препараты хинина по- степенно желтеют
2. * Хипипа дигидрохлорид — Quinine di- hydrochloride — Chinini dihydrochloridium НГГТРН H3CO. С-Ч. > CH2 Y Y 4 1 N Г |l J OH • 2HC1 Выпускают ЛС хинина сульфа- та и гидрохлорида в порошках, таблетках; хинина дигидрохло- рида в виде 50 % раствора для инъекций в ампулах по 2 мл. Хранение: в хорошо укупорен- ной таре, в защищенном от света месте Двузамещенная соль хинина. Белый кристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Очень легко растворим в воде, pH водного раствора 4,0—6,4. [а] =-225° 3 % раствора в 0,1М растворе соляной кислоты
[C20H24N2O2] 2НС1 395,21 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ
3. Хинина сульфат — Quinine sulfate — Chinini sulfas [ нгГг?1] СН3О. > сн2 3 Г Y П I N 2 1 1 J ОН L _12 H2SO4-2H2O [C20H24O2N2]2- H2S04- 2Н2О-нейтральная соль 782,42 [C20H24O2N2] • H2S04- 7Н2О-кислая соль 548,21 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ, USP, МФ Белый мелкокристаллический порошок без запа- ха, очень горького вкуса. Мало растворим в воде, pH водного раствора 5,7— 6,6. [а] =-240’ (3 % раствор в 0,1М растворе соляной кислоты)
* ЛС в учебной программе отсутствует.
культивируется в Индии. В коре этих растений (в «хинной корке») насчитыва-
ется более 20 алкалоидов (их содержание колеблется от 2 до 15 %). Хинная
корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в.
Наибольшее значение имеют 4 алкалоида, выделенные из хинной корки, —
хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин. Их структурной основой служат
две гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная
система, состоящая из двух пиперидиновых циклов):
Хинолин
Хинуклидин
Эти циклы связаны между собой вторичной спиртовой группой. Таким обра-
зом, общая формула алкалоидов хинной корки: может быть представлена с
изображением хинуклидина на плоскости или в пространстве:
Алкалоиды, производные хинолина, отличаются друг от друга строением
радикалов R| и R2 и оптической активностью, так как имеют хиральный центр
(оптически активный атом углерода с 4 различными заместителями, отмечен-
ный звездочкой) (см. гл. 8).
Следует подчеркнуть, что биологическая активность алкалоидов хинной
корки зависит как от природы радикалов, так и от оптической изомерии. При-
меняемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин ([б'-метокси-
хинолил-(4')]-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинол) имеют одинаковое химиче-
ское строение, но являются оптическими антиподами: хинин — левовращаю-
щий (-), а хинидин — правовращающий (+) изомер. В настоящее время хинин
применяют в качестве противомалярийного средства, а хинидин используется
как антиаритмический препарат.
В молекуле хинина имеются два основных центра (один третичный азот
находится в хинолиновом кольце, другой — в хинуклидиновом). Более проч-
ные соли образует не участвующий в системе сопряжения азот хинуклидино-
вого цикла. Двуосновность хинина подтверждается реакцией с галогеналкила-
ми в молярном соотношении 1:2:
СН
II
СН2
+ 2СН31
312
Хинин присоединяет эквимолярное количество брома или водорода, что
свидетельствует о присутствии одной двойной связи в боковой цепи. Хинин
дает моноацетильное и монобензоильное производное. Следовательно, в его
молекуле имеется одна гидроксильная группа. Вторичный характер этой гид-
роксильной группы был установлен осторожным окислением в кислой среде,
при котором получается кетон — хинион:
При нагревании 1 моль хинина с йодистоводородной кислотой получается
1 моль йодистого метила, что указывает на присутствие только одной мето-
ксильной группы в молекуле хинина:
Получение. Источник получения хинина и его солей — хинная корка «ап-
течная» и «фабричная». Первую получают главным образом из Cinchona Succirubra,
где содержтся около 2 % хинина. «Фабричные корки» получают в основном
из Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya, от 7 до 15 %. Поскольку в расти-
тельном сырье алкалоиды находятся в виде солей хинной кислоты, измель-
ченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щело-
чью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом: хинин отделяют в виде
малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристалли-
зацией.
Хинина сульфат вновь переводят в основание. Из основания получают хи-
нина дигидрохлорид и гидрохлорид.
313
Определение подлинности. Характерной реакцией на соли хинина является
осаждение аммиаком чистого основания хинина тригидрата в виде игольчатых
кристаллов:
(C20H24N2O2)2 • H2SO4- 8Н2О + 2NH3
->► (C20H24N2O2)2 • ЗН2ОФ + (NH4)2SO4 + 5Н2О
Хинин и хинидин дают малорастворимые соли с комплексными йодидами,
пикриновой кислотой и другими осадительными реактивами.
Для отличия препаратов хинина друг от друга следует подтвердить соответ-
ствующей реакцией характер аниона кислоты, образующей соль с основанием
хинина.
Растворы препаратов при подкислении серной кислотой флуоресцируют
(синяя окраска).
Хинин и хинидин, содержащие легко окисляющуюся метоксильную груп-
пу, могут быть обнаружены таллейохинной пробой. В качестве окислителя
используют бромную воду. Промежуточные продукты ppwio-хинон и тригид-
роксипроизводное в присутствии аммиака образуют дииминопроизводное изум-
рудно-зеленого цвета — таллейхинин:
ЛС могут быть идентифицированы также по величине удельного вращения
в 0,1М растворе соляной кислоты (3 %).
Испытания на чистоту. Препараты не должны содержать минеральных и
органических примесей. Допускается определенное содержание других алка-
лоидов хинной коры.
Количественное определение. Количественное содержание хинина опреде-
ляют гравиметрически по массе основания до постоянной массы. Содержа-
ние солей в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее
99,0%.
11.8. Производные изохинолина
Изохинолин — изомер хинолина:
Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов. К лекар-
ственным веществам изохинолинового ряда (табл. 11.8), производным бензил-
изохинолина, относятся гидрохлорид опиумного алкалоида папаверина и его
синтетический аналог — дротаверин (но-шпа):
314
Таблица 11.8
Производные изохинолина
Наименование (русское, англий- ское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Папаверина гидрохлорид — Papaverine hydrohloride — Ра- paverini hydrohloridum 1 - [(3,4-Диметоксифенил )ме- тил]-6,7-диметоксиизохино- лин (в виде гидрохлорида) ОСН3 ^А^ОСН3 Н2С Н3СС1 X * Y^NHCl c20h21no4 НС1 375,71 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Вазодилататор (сосудорасши- ряющее средство). Спазмоли- тик миотропный. Обладает спазмолитическим и гипотензивным действием. Применяется при спазмах глад- ких мышц органов брюшной полости (холециститах, коли- тах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (в сочетании с другими бронхолитическими средствами), спазмах перифе- рических сосудов и сосудов головного мозга. Выпускается в таблетках по 0,04 г, в 2 % растворах в ампу- лах, свечах по 0,2 г; в составе комбинированных средств: «Папазол», «Никоверин», «Ан- дипал», «Бепасал», «Теове- рин», «Папазол» и т.д. Хранение: по списку Б в за- щищенном от света месте Белый кристалли- ческий порошок, горький на вкус. Умеренно раство- рим в воде (1:40) и мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе. Гпл кристалличе- ского гидрохлорида 225 °C
2. Дротаверин — Drotaverine — Drotaverinum (Но-шпа — No-Spa) 1-[(3,4-Диэтоксифенил)мети- лен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин (в виде гидрохлорида) ОСгН5 А.ОСгН5 СгН5О. JL II NH c24h31no4 433,75 ГФ, РЛС Вазодилататор (сосудорасши- ряющее средство). Спазмоли- тик миотропный. Спазмолитические свойства выражены сильнее, чем у па- паверина. Применяется при спазмах же- лудка и кишечника, спазмати- ческих запорах, приступах жел- чно-каменной болезни, язвен- ной болезни желудка и двенад- цатиперстной кишки. Дротаверин вместе с никоти- новой кислотой входит в со- став комбинированного пре- парата «Никошпан», который обладает повышенным сосудо- расширяющим эффектом. Выпускают таблетки по 0,04 г, 2 % раствор в ампулах по 2 мл. Хранение: по списку Б Зеленовато-желтый кристаллический порошок со слабым запахом. Растворим в воде и спирте
* ЛС в учебной программе отсутствует.
315
Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина
гидрохлорид. Дротаверин (но-шпа) — это 3,4-дигидропроизводное папавери-
на, обладающее более выраженным и более продолжительным миотропным
эффектом.
Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незре-
лых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание составля-
ет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим
путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сна-
чала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением
атома хлора на циангруппу):
При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при
гидрировании — арилэтиламин.
При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид,
циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образо-
ванию дигидропапаверина:
Н3СО
Н3СО
сн2соон h2nh2ch2c
осн3
осн3
+
316
Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получа-
ют папаверин:
Pd/C
-И
Н3СО
Н3СО
Н3СО
Н3СО
Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономиче-
ски такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папа-
верина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида.
Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаж-
дения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют Тт = 145 —
147 °C. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов.
Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления
метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты на-
блюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Ре-
акция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию про-
дуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образует-
ся осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора
формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окрас-
ка продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую.
Пикрат имеет = 186 °C.
Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количе-
ственно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко
применяется спектрофотометрический метод.
317
Опиаты — производные изохинолина
Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алка-
лоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные
изохинолина (фенантренизохинолины):
R = Н — морфин
R = СН3 — кодеин
R = С2Н5 — этилморфин
Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохи-
нолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами. Такое
циклическое соединение можно рассматривать как производное азабицикло-
нонанов.
Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому обра-
зуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид,
кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохло-
рид (действие и применение близко к кодеину).
Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик
с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законода-
тельно во всех странах.
Морфина гидрохлорид
(Morphini hydrochloridum) C17H19NO3 HCI ЗН2О М = 375,85
Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного
сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum) в начале XX в.
Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксила в молекуле морфи-
на позволяет использовать для его идентификации реакции:
с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиоле-
товое);
раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание);
солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета) (см.
разд. 1).
Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При
этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую фор-
му при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята:
318
НО.
но.
NaO.
+ NaOH —
НО.
+ Н2О
N— СН3
N—СН3
При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной
серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем
в зеленое.
Количественное определение. Содержание морфина гидрохлорида проводится кис-
лотно-основным титрованием в неводных средах (см. разд. 1):
+ Hg(CH3COOH)2 + 2НС1О4
СН3СООН
Г] /НС1
N— СНз
+ HgCl2 + 2СН3СООН
Ч ^нсю;
N— СНз
Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применя-
ется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых
заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает воз-
будимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением
перистальтики кишечника (запоры). При повторном применении быстро развивается
болезненное пристрастие (морфинизм). Возможность развития наркомании и угнете-
ние дыхания — недостатки морфина.
Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.
Хранение. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ
ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с зако-
нодательством РФ...» (список № 2). Их хранят в соответствующих условиях, а отпуск
осуществляется по специальным рецептурным бланкам. (Приказ Министерства здра-
воохранения Российской Федерации № 326 от 1997 г.) Длительный период времени
ведутся работы по поиску веществ — антагонистов наркотических веществ. При отрав-
лении морфином используют его антагонист налорфин, который отличается от мор-
фина лишь заместителем при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина —
эйфорию, тошноту, головокружение и восстанавливает нормальное дыхание.
n-ch2ch=ch2
Налорфин — антагонист морфина
319
11.9. Производные пурина
Производные пурина широко распространены в природе и играют важную
роль в биологических процессах. К производным пурина относятся пуриновые
алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеино-
вых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.
Пурин — гетероароматическая дициклическая конденсированная система,
включающая ядро имидазола и пиримидина. Пурин относится к ароматиче-
ским соединениям, имеющим плоский ст-скелет и сопряженную систему из
8я-электронов двойных связей и пару электронов атома азота, входящего в
ядро имидазола. Для пурина характерна прототропная таутомерия:
Н
।
По химическим свойствам пурин является амфолитом: образует соли с силь-
ными кислотами и со щелочными металлами (по NH-группе имидазольного
фрагмента).
ЛС — производные пурина обладают стимулирующим действием, противо-
опухолевой, противовирусной и противоаллергической активностями (табл. 11.9).
Среди них большую группу составляют производные ксантина (2,6-пуриндиона):
Производные ксантина (N-метилзамещенные ксантины, 7Н-пурины) — это
пуриновые алкалоиды: кофеин, кофеин бензоат натрия, теобромин, теофил-
лин, производные теофиллина — дипрофиллин и ксантинола никотинат, эуфил-
лин (аминофиллин).
В другую группу ЛС, производных пурина, можно объединить 9Н-пурины,
в которых заместитель находится у атома азота 9N. Это нуклеозиды и нуклео-
тиды: рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина). Кроме
того, к группе ЛС, производных пурина, относят аллопурин, этимизол, фопу-
рин, близкие по структуре к пурину (см. табл. 11.9).
Получение. Пуриновые алкалоиды получают из природного сырья или син-
тетически.
Кофеин содержится в листьях чая (2 %), зернах кофе (1 — 2 %), орехах колы;
теофиллин — в листьях чая (1,5 —5 %); теобромин — в бобах какао (1,5 —2 %).
Основным источником получения природных алкалоидов являются отходы
чайной промышленности.
Пуриновые основания синтезируют по следующей схеме. На первой стадии
проводят конденсацию мочевины с простым эфиром 1,1-диола:
320
Таблица 11.9
Глущенко
Производные пурина
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. * Кофеин — Coffein — Coffeinum 1,3,7-триметилксантин 9 снз н3сх А Ж х х> CT'N N 1 СН3 C8HI0N4O2 194,19 ГФ, РЛС, ЕФ, МФ Психостимулятор и стимулятор дыхания. Применяется при инфекционных и других заболевани- ях, которые сопровождаются угнетением функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлении нар- котическими и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах головного мозга (при мигрени и др.), для по- вышения психической и физической работоспособно- сти, для удаления сонливости. Порошок; таблетки («Кофетамин»), покрытые оболоч- кой белого цвета, по 0,1 г кофеина и эрготамина тарт- рата по 0,001 г (1 мг); таблетки в сочетании кофеина с анальгетиками («Кофицил», «Пирамеин», «Пиркофен», «Цитрамон»). Хранение: по списку Б в защищенном от света месте Белые шелковистые игольча- тые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запа- ха. Г1И = 234-238 °C Плохо растворим в воде (1:60), легко — в горячей воде(1:2), трудно — в спирте (1:50). Растворы для инъек- ций имеют нейтральную ре- акцию
2. * Кофеин-бензоат натрия — Coffein natrii benzoas — Coffeinum natrii benzoas ? СНз H3C^ _.N /COONa (TN N 1 CH3 (40% + 60%) Психостимулирующее средство. Применение такое, же как, для кофеина. Порошок и таблетки по 0,1 и 0,2 г (для взрослых) и по 0,075 г (для детей); 100 % и 20 % растворы в ампулах по 1 и 2 мл и в шприцах-тюбиках по 1 мл. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в запаянных ампулах Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Легко растворим в воде (1:2), труд- но — в спирте (1:40)
ЛС в учебной программе отсутствует.
Продолжение табл. 11.9
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
3. * Теобромин — Theobromine — Theo- brominum 3,7-диметилксантин О Г'М o^n^n 1 сн3 c7h8n4o2 180,16 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Бронхолитическое средство. Применяют при не резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отеках, вследствие сердечной и почечной недостаточности. Порошок, таблетки по 0,25 г; комбинированные таб- летки, содержащие теобромина 0,25 г с дибазолом по 0,02 г; или с фенобарбиталом по 0,02 г; или с папавери- ном гидрохлоридом по 0,03 г и барбамидом по 0,075 г («Теоверин»); или с амидопирином по 0,25 г и фено- барбиталом по 0,02 г («Теминал»); теобромин по 0,15 г с папаверином гидрохлоридом и дибазолом по 0,02 г («Тиодибаверин»). Хранение: по списку Б Белый кристаллический поро- шок горького вкуса. Очень мало растворим в холодной воде (1: 700), мало — в горя- чей, легко — в разведенных щелочах и кислотах
4. * Теофиллин — Theophylline — Theo- phyllinum 1,3-диметилксантин ? Н Н3С^ JL X I х> 1 сн3 c7h8n4o2 180,17 ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ Бронхолитическое средство. Применяют в качестве бронхолитического средства или в качестве умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства при застойных явлениях сер- дечного и почечного происхождения. Порошок; свечи по 0,2 г (Suppositoria cum Theophyllino 0,2) Хранение по списку Б и хорошо укупоренной таре, пре- дохраняющей от действия света Белый кристаллический поро- шок. 7^ = 271-274 °C Мало растворим в холодной воде (1:180), легко — в горя- чей (1:85), растворим в кис- лотах и щелочах
5. Дипрофиллин — Diprophylline — Diprophyllinum 7-(2,3-дигидроксипропил)-3,7- дигид- ро- 1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-дион 9 сн2-сн-сн2-он ОН I Т> - O^N N 1 сн3 C|oHI4N404 254,2 ГФ, РДС, ЕФ Бронхолитическое средство. Близок по фармакологическому действию к теофилли- ну и эуфиллину, но менее токсичен. Порошок; таблетки по 0,2 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл; свечи, содержащие по 0,5 г препарата. Хранение: по списку Б в прохладном, защищенном от света месте Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса. Медленно растворим в воде (1:10). Инъекционные растворы име- ют pH 5,5—6,5
6. Инозин — Inosine — Inosinum (Рибоксин — Riboxinum) Г ипоксантин-N-рибозид nh2 НО”СН2 о \Н Н/ н ОН OlF CI0HI2N4O5 268,12 ГФ, РЛС, USP Метаболическое средство. Применяют в комплексной терапии ишемической бо- лезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, мио- кардиодистрофии, нарушениях ритма, связанных с при- менением сердечных гликозидов. Назначают при забо- леваниях печени (гепатит, цирроз) и для лечения уро- копропорфирии. Таблетки, покрытые оболочкой (желтого цвета), по 0,2 г; 2 % раствор в ампулах по 10 мл. Хранение: по списку Б. Таблетки и ампулы — при ком- натной температуре в защищенном от света месте Белый кристаллический гиг- роскопический порошок. Плохо растворим в воде, очень мало растворим в спирте. Подлинность препаратов оп- ределяется по спектрам в ИК- и УФ-областях
7. Аденозина фосфат — Adenosinephos- phate — Adenosini phosphas Метаболическое средство. Белый кристаллический гиг- роскопический порошок. АТФ и ее динатриевая соль раство-
Окончание табл. 11.9
Наименование (русское, английское, латин- ское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
(Кислота аденозинтрифосфорная — Acidum adenosintriphosphoricum) 5'-Адениловая кислота NH2 Л“> О-СН2 о \Н Н/ н АЗоцИ но-р-он c.oH14n5o7p о Гф’ РЛС, ЕФ Применяют в комплексной терапии мышечной дист- рофии и атрофии, спазмах периферических сосудов, улучшение питания сердечной мышцы. 1% раствор в ампулах для инъекций. Хранение: в защищенном от света месте при темпера- туре от +3 до +5 ’С римы в воде. Раствор натрия аденозинтрифосфата пред- ставляет собой бесцветную или слегка желтоватую жид- кость; pH 7,0—7,3
8. Аллопуринол — Allopurinol — Allopu- rinolum 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б]пири- дин-4-он ОН L Г N H C5H4N4O 136,07 ГФ, РЛС, ЕФ, БФ Противоподагрическое средство. Применяют для профилактики гиперурикемии при лу- чевой терапии и химиотерапии опухолей. Таблетки по 0,1 г. Хранение по списку Б в защищенном от света месте Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристалличес- кий порошок. Практически нерастворим в воде, этаноле, эфире, трудно растворим в диметилсульфок- сиде, легко растворим в ра- створах гидроксидов щелоч- ных металлов. Спектры поглощения Хтах = = 250 нм и Xmin = 231 нм. Отно- шение A23i:A25O должно быть в пределах 0,52—0,62
C2H5OOC Cl
С2Н5О ОСгН5
Мочевина
Мочевая кислота
Мочевина Ацеталь
При нагревании мочевой кислоты с формамидом происходит образование
ксантина, метилирование которого приводит к получению алкалоидов:
Ксантин
pH 8-9
35-70 "С
сн3он/кон
NaOH,^)
Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное опре-
деление ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах
соответствующих веществ.
Кислотно-основные свойства. В молекуле кофеина отсутствуют центры кис-
лотности, атом N9 обуславливает слабые основные свойства кофеина (рА^ =
= 0,6). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не
образует. Как органическое основание взаимодействует с общеалкалоидными
реактивами. Однако при добавлении 12 и К[13] осадок образуется только при
подкислении; при добавлении реактива Майера (K[HgI3]) осадок не выпадает;
при добавлении танина образуется нерастворимая соль белого цвета, которая
растворяется в избытке реактива.
Теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. Их центры
кислотности представлены NH-группами, причем в теобромине это может быть
и гидроксигруппа лактимной формы. Центром основности является пириди-
новый атом азота N9. Основные свойства у препаратов выражены слабо. У тео-
филлина кислотные свойства более выражены, чем у теобромина: теобромин
имеет рА'а = 9,9; теофиллин рА'д = 8,8. Эти различия используют для определе-
ния подлинности препаратов. Так, теобромин растворим в растворе NaOH, а
теофиллин растворяется не только в растворе NaOH, но и в растворе аммиака
NH3H2O.
Вследствие таутомерных превращений при растворении теобромина в NaOH
натриевые соли образуются по кислороду в положении С6.
325
ONa CH3
I
СНз
Теоброминах натрия
Кислотные свойства ЛВ рассматриваемой группы используют как в синте-
зе, так и при определении подлинности ЛС. Например, при получении эуфил-
лина теофиллин образует водорастворимые соли с органическим основанием
(см. табл. 11.9).
Для идентификации ЛС используют реакции с ионами тяжелых металлов
(Ag, Со, Си, Fe) с образованием нерастворимых солей. При проведении реак-
ции ЛС растворяют в эквивалентном количестве 0,1М раствора NaOH и добав-
ляют растворы солей. С солями меди образуются характерные синие осадки.
С ионом кобальта(П) теофиллин образует нерастворимые соли серо-голу-
бого цвета:
Теобромин с ионом кобальта(П) дает нерастворимые соли розового цвета.
При взаимодействии с нитратом серебра получают соли, нерастворимые в
аммиаке и растворимые в азотной кислоте (поэтому необходимо добавление
эквивалентного количества щелочи):
+AgNO,
0,1 моль/л NaOH
Приведенные схемы образования солей достаточно условны, так как состав
и строение образующихся окрашенных соединений не изучен. При указанных
испытаниях необходимо параллельно проводить опыт без добавления ЛВ. Это
связано с тем, что в щелочном растворе катионы Си2+, Со2+ образуют окрашен-
ные основные соли и гидроксиды.
Для определения подлинности кофеин-бензоата натрия используют реак-
цию бензоата натрия с хлоридом железа, в результате которой образуется оса-
док темно-бурого цвета:
3C6H6COONa + FeCl3 — Fe(C6H5COO)3i + 3NaCl
326
Окислительно-восстановительные свойства. Общегрупповой реакцией для
обнаружения производных ксантина является мурексидная проба. Продукт
окисления при взаимодействии с аммиаком образует аммониевую соль пурпу-
ровой кислоты (пурпурат аммония), называемую мурексидом, темно-красного
цвета. Калиевая соль пурпурной кислоты имеет сине-фиолетовую окраску.
Окисление теофиллина проводят концентрированным пероксидом водоро-
да в расторе НС1. Далее выпаривают (8 %) досуха на водяной бане добавляют
1 — 2 капли раствора аммиака. На первой стадии происходит расщепление тео-
филлина до пиримидинопроизводных: 1,3-диметилаллоксана, 1,3-диметил-5-
аминобарбитуровой кислоты:
Образовавшиеся продукты конденсируются друг с другом с образованием
мезомерных анионов пурпурной кислоты темно-красного цвета:
327
Образование азокрасителей. Теофиллин при нагревании с 30% раствором
NaOH в тигле образует теофиллидин. При добавлении соли диазония прохо-
дит реакция азосочетания, продуктом которой является красный азокраситель:
Н ? Н
I ^_-N
30 % NaOH Н3С—N '
-Na2CO3
|R-C6H4-N=N|C1~
Н3С—N N
Н
Теофиллидин
Частные реакции. Для определения подлинности теофиллина проводят ре-
акцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом при pH 8,8 (боратный буфер):
Подлинность эуфиллина определяют в реакции с разбавленным раствором
меди сульфата по образованию комплексной соли темно-фиолетового окра-
шивания:
Н2 Н2
328
Подлинность ксантинола никотината определяют по характерному макси-
муму поглощения УФ-спектра. Примесь никотиновой кислоты определяется
методом тонкослойной хороматографии.
Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в не-
водном растворителе (ДМФА). Титрантом является спиртовый или спирто-
бензольный раствор NaOH или CH3ONa. Л В образуют соответствующие на-
триевые соли.
Аргентометрический метод. Теофиллин и теобромин растворяют в кипящей
воде, добавляют избыток титранта — раствора серебра нитрата. Образующаяся
соль растворима в азотной кислоте, которая выделяется в ходе реакции. Азот-
ную кислоту титруют раствором щелочи. Индикатор — феноловый красный.
Осадок серебряной соли отфильтровывают и в аликвоте фильтрата опреде-
ляют избыток AgNO3:
AgNO3 + NH4NCS — AgNCSi + NH4NO3
Белый осадок
Далее избыток роданистого аммония оттитровывают раствором железо-ам-
монийных квасцов:
6NH4SCN + FeNH4(SO4)2 — 2(NH4)2SO4 + (NH4)3[Fe(SCN)6]
Комплекс красного цвета
Метод йодометрии используют для определения кофеина. Растворенный в
воде кофеин-бензоат натрия титруют 0,1 моль/л раствором йода. Йодид кофе-
ина осаждают, осадок отделяют фильтрованием, в аликвотной части фильтра-
та определяют избыток титранта с помощью 0,1 моль/л раствора тиосульфата
натрия, используя крахмал в качестве индикатора:
I2 + 2Na2S2O3 —* 2NaI + Na2S4O6
Метод нейтрализации в водной среде. Метод используется для определения
бензоата натрия в кофеин-бензоате натрия. Нейтрализацию бензоата натрия
проводят 0,5М раствором соляной кислоты в присутствии смешанного инди-
катора (раствора метилового оранжевого и метиленового синего в соотноше-
нии 1:1):
COONa
Эфир
+ НС1----► NaCl +
СООН
Для извлечения бензойной кислоты, образующейся в ходе реакции, исполь-
зуют эфир.
Метод кислотно-основного титрования применяют также для определения
этилендиамина в эуфиллине, используя в качестве титранта 0,1М раствор со-
ляной кислоты, а в качестве индикатора — метиловый оранжевый:
CH2-NH3
ch2-nh2
ch2-nh3
2СГ
329
11.10. Производные изоаллоксазина
Аллоксазин — сопряженная гетероциклическая система, включающая ядро
диоксоптеридина и бензольного цикла. В отличие от аллоксазина изоаллокса-
зин содержит не полностью гидрированный цикл диоксопиримидина и только
одну имидную группу:
Ядро Ядро
пиразина пиримидина
2,4-Диоксоптеридин
Птеридин
Изоалл оксазин
Аллоксазин
Изоаллоксазиновая структура является основой флавиновых витаминов.
Флавиновые витамины содержатся в молочной сыворотке, дрожжах, зароды-
шах и оболочке зерновых культур, яичном белке и в других продуктах. Из
молока выделен лактофлавин — рибофлавин, молекула которого содержит изо-
аллоксазин и сахар — рибозу (табл. 11.10). Получают рибофлавин путем мик-
робиологического синтеза.
В организм человека рибофлавин поступает в основном с мясными и мо-
лочными продуктами; суточная потребность составляет 1,5 —2,5 мг. Всасыва-
ясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превра-
щается в коферментные формы: флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинаде-
ниннуклеотид (ФАД).
ОН
СН2—(СНОН)3СН2О—Р-ОН
Н 6
о
Флавинмононуклеотид (ФМН)
330
Таблица 11.10
Производные изоаллоксазин
Наименование (русское, английс- кое, латинское). Химическая фор- мула. Молекулярная масса. Приме- нение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
Рибофлавин — Riboflavine — Ri- boflavinum Витамин В2 (7,8-Диметил-10-(7)-1-риби- тил)изоаллоксазин (и в виде на- трия монофосфата)) СН2ОН НО-СН 1 НО-СН 1 но-сн 1 сн2 1 ,NH Н3С N О Ci7H20N4O6 376,4 ГФ, РЛС, БФ, USP, МФ Витамины и витаминоподобные веще- ства. Применяют при гипо- и арибоф- лавинозе, при гемералопии, конъюк- тивитах, кератитах, язвах роговицы, катаракте, при длительно незаживля- ющихся ранах и язвах, общих наруше- ниях питания, лучевой болезни, болез- ни Боткина и др. Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,002 г в профилактических целях; таб- летки по 0,005 и 0,01 г в лечебных це- лях. В составе поливитаминов: «Геп- тавит», «Квадевит», «Компливит» и др. Рибофлавин-мононуклеотида раствор для инъекций 1 % в ампулах по 1 мл. БФ: комплексные препараты группы ви- тамина В. Таблетки: никотинамида — 15 мг. Рибофлавина 1 мг, тиамина гид- рохлорида 1 мг 1 — 2 таблетки ежеднев- но. Сироп: тиамина гидрохлорида — 5 мг, рибофлавина 2 мг никотинамида 20 мг, пиридоксина гидрохлорида 2 мг. Хранение: порошок в хорошо укупо- ренных банках оранжевого стекла; таб- летки — в защищенном от света месте Кристаллический порошок желто-оранжевого цвета, горького вкуса, со слабым специфическим запахом. Тпд = 282 °C с разложением. Малорастворим в воде (0,12 мг/мл при 27 °C) и в спир- те, не растворим в ацетоне, диэтиловом эфире, хло- роформе, бензоле. Е° = -0,208 В (pH 7; t= 30 °C; рК3 = 3,6; 9,5). Водные растворы имеют желтую окраску и интенсив- ную желто-зеленую флуоресценцию, pH растворов 5,0-7,0. Рибофлавин-мононуклеотид — кристаллический жел- то-оранжевый порошок без запаха, горького вкуса. Трудно растворим в воде, практически нерастворим в спирте. На свету разлагается. Водные растворы име- ют pH 5,5—6,5; желтовато-оранжевую окраску. Водные растворы рибофлавина имеют характерные спектры поглощения в УФ- и видимой области с мак- симумами при 233, 268, 374 нм и 445 нм (е соответ- ственно 30,1 • 103, 31,4-103, 10,8 -103, 12,3 -103. Рибофлавин флуоресцирует в желто-зеленой облас- ти (Х-возбуждения около 450 нм, Х-излучения около 565 нм) с наибольшей интенсивностью при pH 6—8. Обладают оптической активностью в щелочной и сла- бощелочной среде: [а]=-70° (0,06 % раствор NaOH при температуре 20 °C). В нейтральных растворах оптическое вращение не на- блюдается
о
Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
ФМН и ФАД входят в большое число важнейших окислительно-восстано-
вительных ферментов (флавиновые ферменты, флавиновые оксиредуктазы, или
флавопротеиды) и принимают участие в окислительно-восстановительных про-
цессах, протекающих в организме. Молекулярный механизм переноса атомов Н
заключается в их обратимом присоединении в положении 1 и 5:
Рибофлавин
При недостатке рибофлавина развивается ангулярный стоматит (трещины в углах рта
и на губах), глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым от-
тенком), поражение кожи у носа, ушных раковин, васкулярный кератит (расширение
сосудов коньюктивы вокруг роговицы). Возникает светобоязнь, слезотечение. Иногда
происходит нарушение зрения в темноте — гемералопия. Нередко возникает анемия.
Кислотно-основные свойства. Молекула рибофлавина имеет основные центры — в
первую очередь (в положении N10), и кислотный центр — это имидная группа в поло-
жении N3. Таким образом, рибофлавин — амфолит, но его кислотные свойства преоб-
ладают. Так, рибофлавин растворим в водных растворах щелочей и карбонатов щелоч-
ных металлов.
Кислоты Льюиса — ионы кобальта Со2+, ртути Hg2+, железа Fe3+ и серебра Ag+ —
вступают в конкурирующие реакции, замещая водород имидной группы (N3). При
этом образуются как обычные соли, так и координационные соединения. Например, с
ионом серебра получается оранжевый продукт.
При pH 7,0 десятичные логарифмы констант устойчивости комплексов лиганда с
металлами, образующимися в соответствии с реакцией М + L ML, IgA" = lg([ML]/
/([M][L])), равны: 3,7 (Мп); 7,1 (Fe); 4,1 (Co); 4,2 (Ni); 6,5 (Cu); 4,2 (Zn). Таким обра-
зом, наиболее устойчив комплекс с Си(П), а наименее — с Мп(П).
Основные свойства рибофлавина выражены слабо и проявляются, в частности, в
способности растворяться в уксусной кислоте и сильных минеральных кислотах.
Рибофлавин как азотистое основание дает реакции с общеалкалоидными осади-
тельными реактивами, например с реактивом Драгендорфа.
332
В щелочной среде образуется окрашенное в желтый цвет производное 7,8,10-три-
метилизоаллоксазин — люмифлавин:
Люмифлавин — это специфическая примесь в рибофлавине, которая благодаря изо-
аллоксазиновой группировке сохраняет желтую окраску. Определение люмифлавина
проводят, добавляя к раствору рибофлавина хлороформ. Смесь взбалтывают, фильтру-
ют и окраску хлороформного слоя сравнивают с эталоном цветности — раствором
калия дихромата К2Сг2О7.
Окислительно-восстановительные свойства. Эти свойства рибофлавина проявляют-
ся благодаря присутствию в молекуле окислительно-восстановительной системы:
I
Н
Восстановление рибофлавина. При действии восстановителей рибофла-
вин обесцвечивается и утрачивает способность к флуоресценции. Так, добавление
NaHSO3 приводит к образованию дигидрорибофлавина (лейкорибофлдвина):
Дигвдрорибофлавин-лейкорибофлавин
(не окрашен, не флуоресцирует)
Это соединение легко реокисляется в рибофлавин при действии кислорода воздуха.
Окисление рибофлавина — сложный процесс, зависящий от условий,
кристаллический рибофлавин при действии концентрированной серной кислоты
окрашивается в красный цвет;
перйодатное окисление (может быть использовано для количественного определе-
ния рибофлавина):
СН2-(СНОН)3СН2ОН
О
333
H-C-H + HC^0 +NaIO, + H2O
II ОН 3 2
О
Далее можно использовать реакцию нейтрализации образовавшейся муравьиной
кислоты с потенциометрической индикацией точки эквивалентности:
НС^° + NaOH —* НС^°
ОН ONa
Определение можно завершить, рассчитывая содержание другого продукта реак-
ции — йодата — по реакциям:
NaIO3 + 5NaI + 3H2SO4 — 3I2 + 3Na2SO4 + 3H2O
I2 + 2Na2S2O3 —2NaI + Na2S4O^
Количественное определение. Спектральные методы исследования используют так-
же для количественного определения рибофлавина (см. табл. 11.10).
Глава 12
АНТИБИОТИКИ
Антибиотики — это вещества, синтезируемые некоторыми микроорганиз-
мами, а также продукты их химической модификации (полусинтетические ан-
тибиотики), которые способны подавлять рост других микроорганизмов, а также
вирусов и клеток (проявлять цитостатическое или цитоцидное действие).
Иногда к антибиотикам относят антибактериальные вещества, выделенные
из растительных и животных тканей.
В основе действия антибиотических веществ лежит явление антагонизма
микроорганизмов. Сущность его заключается в том, что одни микроорганиз-
мы выделяют в окружающую среду вещества, способные подавлять рост и раз-
множение других.
Большинство антибиотиков получают в промышленности микробиологи-
ческим синтезом, но некоторые — из неприродных полупродуктов. Это так
называемые синтетические антибиотики (левомицетин, синтомицин).
Антибиотики в отличие от некоторых других ЛС обладают высокой биоло-
гической активностью. Например, пенициллин в концентрации 1 мкг/мл ока-
зывает выраженное бактерицидное действие по отношению к чувствительным
к нему бактериям.
По мере использования антибиотиков в качестве ЛС относительно быстро
появляются резистентные штаммы микроорганизмов, устойчивые к действию
того или иного антибиотика. Появление устойчивости связано с выработкой
микроорганизмами специфических ферментов, которые способствуют разру-
шению молекулы антибиотика и лишают его антимикробной активности. Для
предотвращения устойчивости микробов к антибиотикам применяют комби-
нации нескольких антибиотиков, обладающих различными механизмами дей-
ствия, или в сочетании их с сульфаниламидными или другими химиотерапев-
тическими средствами.
В настоящее время известно более 10 тыс. природных и синтетических ан-
тибиотиков. Более 100 из них применяют в медицине, а также для защиты от
болезней животных и растений. Мировое производство антибиотиков состав-
ляет около 50 тыс. т/год.
История применения антибиотиков начинается с 1929 г., когда впервые была
обнаружена гибель стафилококковых бактерий (Staphylococcus) при контакте с
зеленой плесенью (плесневый почвенный гриб) Penicillium notatum. Биологиче-
ской активностью обладало химическое вещество, впервые выделенное из пле-
сени в 1940 г., — пенициллин. Строение пенициллина было установлено мето-
дом рентгеноструктурного анализа только в 1945 г., но уже за несколько лет до
этого, в период Второй мировой войны, этот антибиотик широко применялся
для лечения. Оказалось, что антибиотическое действие пенициллинов прояв-
ляется за счет четырехчленного азетидинового ядра (р-лактамного цикла).
335
Классификация. Известны различные подходы к классификации антибио-
тиков. Первоначально антибиотики делили на группы исходя из источников
их выделения (пенициллины, стрептомицины, цефалоспорины и др.).
В настоящее время в медицине применяется классификация антибиотиков
по спектру действия:
антибиотики, действующие только на грамположительные микробы (ста-
филококки, стрептококки и пневмококки и др.), т.е. обладающие сравнительно
узким спектром действия. К таким антибиотикам относятся пенициллин, эрит-
ромицин, альбомицин, грамицидин, бацитрацин и многие др.;
антибиотики с широким спектром действия, т.е. проявляющие антибиоти-
ческую активность при действии как на грамположительные, так и грамотри-
цательные организмы (кишечная палочка, палочка дифтерии или брюшного
тифа и др.). В эту группу входят стрептомицин, хлоромицин, тетрациклины,
неомицин, каномицин и др. (Грамположительные и грамотрицательные мик-
робы — группы микробов, различающихся по отношению их протоплазмы к
красителям генциан-фиолетовому или метиловому фиолетовому и йоду. Грам-
положительные микробы образуют окрашенный комплекс, не обесцвечиваю-
щийся под действием спирта (окраска по Граму); грамотрицательные микробы
не окрашиваются);
антибиотики, действующие на грибы. К ним относятся: группа полиеновых
антибиотиков (нистатин, кандицидин, трихомицин и др.), антимицин и др.;
антибиотики, действующие как на микроорганизмы, так и на опухолевые
(раковые) клетки, — актиномицины, митомицин, саркомицин, азасерин, пу-
ромицин и др.
В фармацевтической химии антибиотики классифицируют в соответствии с
их химическим строением (табл. 12.1). Такая классификация позво-
ляет изучать зависимость между химической структурой, физико-химиче-
скими свойствами и механизмами действия антибиотиков. На основании хи-
мической структуры становится возможным разрабатывать способы контро-
ля качества антибиотиков по типичным реакциям с теми или иными функ-
циональными группами. В соответствии с этим типом классификации при-
родные и полусинтетические антибиотики могут быть разделены на следую-
щие группы:
антибиотики алициклического строения (тетрациклины);
антибиотики ароматического ряда (группа левомицетина);
антибиотики гетероциклической структуры (пенициллины, цефалоспорины);
антибиотики—аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин,
амикацин);
антибиотики—макролиды (эритромицин, азитромицин).
Получение. Способы получения антибиотиков можно разделить на три
группы.
1. Микробиологический синтез на основе плесневых или лучистых грибов
применяется для получения антибиотиков—гликозидов. Это неустойчивые со-
единения, которые выпускаются в виде стерильных порошков для инъекций
или в ампулах.
2. Сочетанием микробиологического и химического синтеза, т.е. химиче-
ская модификация природных антибиотиков, используется для получения по-
лусинтетических антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, тетрацикли-
336
Таблица 12.1
Антибиотики
СО
СО
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Пенициллины О Н II 1 R-C-N = нооё Бензилпенициллин R= QHS—СН2— Феноксиметилпенициллин R= QHS—О—СН2— Ампициллин R = QHS—CH(NH,)— Амоксициллин R=HO—QH,—CH(NHj)— Оксациллин R = 1 Карбенициллин R= СООН Антибиотики (пенициллины). Применяют при лечении инфекционных заболева- ний, ангинах, воспалительных процессах в легких. Заболевания, вызванные трепонемами; профилакти- ка, лечение ревматизма, рожи, скарлатины (бенза- тина бензилпенициллин). Вводят внутримышечно или подкожно в виде раство- ров ex tempore, приготовленных на воде или изото- ническом растворе. Бензилпенициллина натриевую (калиевую) соль вводят внутримышечно взрослым 250—500 ЕД 6 раз в сут. Суточная доза для детей 50 тыс. ЕД/кг, для взрослых 1 — 2 млн ЕД в сутки. Новокаиновая соль является депо-препаратом (про- лонгированная форма) для внутримышечного введе- ния. Бензатина бензилпенициллин вводят внутримышечно взрослым в дозе 300 000—600 000 ЕД 1 раз в неделю. Образующееся депо, медленно гидролизуется с об- разованием бензилпенициллина, который постепенно всасывается и поддерживает терапевтическую кон- центрацию в крови. Феноксипенициллин применяют в таблетках перораль- но, что объясняется его устойчивостью к действию кислот. Взрослым по 500—750 мг 3—4 раза в сут. Для детей до года суточная доза 20—30 мг/кг. Оксациллин — полусинтетический пенициллин. Ин- гибирует транспептидазу, нарушает поздние стадии Белые мелкокристалличес- кие вещества горького вку- са. Разрушаются под дей- ствием кислот (за исключе- нием феноксиметилпени- циллина) и щелочей, при на- гревании их водных раство- ров и в присутствии фермен- та пенициллиназы. Хорошо растворимы в воде только натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. В сухой кристаллической форме пенициллиновые со- ли достаточно стабильны в течение длительного време- ни (например, в течение не- скольких лет, при темпера- туре 4 °C). Кислотоустойчив, что обусловливает возмож- ность перорального приме- нения. Растворы быстро теряют свою активность (например, в течение 24 ч при темпера- туре 20 °C), поэтому готовят непосредственно перед вве- дением.
Продолжение табл. 12.1
U)
U)
oo
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1.1. Бензилпенициллина натриевая (калие- вая) соль BenzylpenicUlinnm-natrium (kalium) [28-(2-а,5-а,6-₽)]-3,3-Диметил-7-оксо-6- [9-фенилацетил)амино] -4-тиа-1 -азабицик- ло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой или калиевой соли) Cl6Hl7N2NaO4S CI6HI7KN2O4S 356,38 372,49 1.2. Бензилпенициллина новокаиновая соль — Benzylpenicillinum-novocainum ♦ /С2Н51 h2n-c6h4-c-o-ch2-ch2-nh^ „ „ х II '-2Н5 О Го 1 II н C,H,-CH,-C-N s х YT Vме н,о О>—Ме L COO’ J C|6Hi8N2O4S • C|3H20N2O2- н2о 588,70 синтеза пептидогликана клеточной стенки и вызы- вает дизис делящихся бактериальных клеток. Устой- чив в слабокислой среде. Способ применения: внутрь, внутримышечно и внутривенно. Ампициллин — полусинтетическмй антибиотик груп- пы пенициллинов третьего поколения. Активен в от- ношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Разрушается пенициллиназой. Карбенициллин относится к пенициллинам третьего поколения. Ацетилирует транспептидазу. Блокирует синтез пептидогликанов клеточной стенки и взаи- модействует с пенициллинсвязывающими белками цитоплазматической мембраны, обусловливая осмо- тическую неустойчивость микроорганизма. Вводит- ся внутримышечно или внутривенно. Кислотоустой- чив, что обусловливает возможность перорального применения. Амоксициллин полусинетический антибиотик группы пенициллинов третьего поколения. Вызывает лизис микроорганизмов по тому же механизму действия. Кислотоустойчив, что обусловливает возможность пе- рорального применения. Кристаллический порошок во флаконах герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми метал- лическими колпачками. Хранение: по списку Б в сухом месте при комнат- ной температуре Белый порошок без запаха и вкуса, образующий стойкую суспензию при добавлении воды. Практически не ра- створим в воде, мало — в спирте. Инактивируется в присутствии щелочей, кис- лот, окислителей
U)
U)
40
1.2. Бензатина бензилпенициллин — Benzathine benzylpenicillin ? H C6H5-H,O-C-K e ¥7 yMe x 0>—N-^/ Me COONa(K) .Q Q ‘ CH2 CH2 hn-ch2ch2-nh C48H58N6O8S2 РЛС, USP, БФ, ЕФ
2. Цефалоспорины ? H Ri-C-N = c< у ch2r2 COOH 2.1. Цефалоспорин C -(CH2)3 0 R, = CH R2 = -O-C-CH3 H2N COOH Антибиотики (цефалоспорины). Применяют как антибактериальные (бактерицидные) средства. Активны в отношении большинства грам- положительных и грамотрицательных микроорганиз- мов, а также кишечной палочки. Применяется при сепсисе, эндокардите, перитоните, инфекции дыха- тельных путей и мочеполовой системы, кожи и мяг- ких тканей Для лечебных целей не используется в связи с низ- кой активностью. Применяется для синтеза 7-ами- ноциклоспорановой кислоты и получения ее произ- водных — фармакологически активных цефалоспо- ринов.
Продолжение табл. 12.1
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2.2. Цефалотин (в виде натриевой соли) (бЯ-транс)-З-(Ацетилокси)метил]-8-оксо- 7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азаби- цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой соли) о ,сн2 о Ri = < J R2 =-0-С-СНз Cl6Hl6N2NaO6S2 418,42 2.3. Цефалексин Cefalexin [6К-[6-а,7-р(К.*)]]-7-[(Аминофенилацети- л)амино]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азаби- цикло[4.2.0] окт-2-ен-карбоновая кислота (и в виде моногидрата) R, = H2N-CIF- R2 = Н СбН5 CI6HI7N3O4S 365,4 РЛС, USP, БФ, ЕФ Цефалотин: флаконы по 1 г. Назначается внутри- мышечно или внутривенно. Взрослым 0,5 —2 г 4— 6 раз в сут. Для детей 50—100 мг/кг 3—4 раза в сут. Хранение: по списку Б, в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Цефалексин: капсулы по 0,25 г, таблетки по 0,5 г. Внутрь до еды. Взрослым: по 250—500 мг 2—4 раза в сут. Детям при массе менее 40 кг: 25—50 мг/кг Хранение: по списку Б, в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре Белый кристаллический по- рошок. Почти не растворим в воде (натриевая соль ра- створима: 3,5 части на 1 часть воды). Неустойчив в кислой среде. Значение pH 10 % вод- ного раствора от 4,5 до 7,0. Абсорбция 0,002 % раствора при 237 нм от 0,65 до 0,72. [а] = 124-134° (5% раст- вора). Белый или слегка с желто- ватым оттенком кристалли- ческий порошок с характер- ным запахом. Мало раство- рим в воде, практически не растворим в этаноле, хлоро- форме и эфире. Значение pH 0,5% (масса/объем) раство- ра от 3,5 от 5,5. Абсорбция 0,002 % раствора при 260 нм равна 0,44 — 0,49. [а] = 149-158° (0,5 % раство- ра во фталатном буферном растворе) при pH 4,4. Устойчив в кислой среде
UJ
3. Тетрациклины
R2 ,R3R4 н И N(CH3)2
R>
н
он
6
с
п
8 D
ю
н
он
о
он
он о
CNHX
II
о
3.1. Тетрациклин — Tetracycline
[4S-(4-a, 4a-a, 5a-a, 6-p, 12а-а)]-4-(Диме-
тиламино)-1,4,4а,5, 5а,6,11,12а-октагидро-
3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11-
диоксо-2-нафтаценкарбоксамид (и виде
гидрохлорида или тригидрата)
R1 = Н, R2 = СН3, R3 = ОН, R, = Н, X = Н
C22H24N2O8
444,43
3.2. Окситетрациклин — Oxytetracycline
[4S-(4a-a, 4a-a, 5a-a, 6-p, 12а-а)]-4-(Ди-
метиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12а-октагид-
po-3,5,6,10,12,12а-гексагидрокси-6-метил-
1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид в
виде дигидрата
R4 = OH
C22H24N2O9- 2Н2О
496,47; безводный — 460,44.
3.3. Метациклин, или рондомицин (R2 =
СН3, R3 отсутствует, R, = ОН)
3.4. Доксициклин (R3 отсутствует, R4=OH,
Х=Н).
РЛС, USP, БФ, ЕФ
Антибиотики (тетрациклины).
Обладают широким спектром действия. Подавляют
размножение грамотрицательных, грамположитель-
ных, кислотоустойчивых бактерий.
Тетрациклины применяют при лечении пневмонии,
скарлатины, коклюша, дизентерии, бруцеллеза, ту-
ляремии, сыпного тифа. Они эффективны в отно-
шении спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных
вирусов (возбудителей трахомы, орнитоза). Тетра-
циклины малоактивны или неактивны против про-
тея, синегнойной палочки, большинства грибов и
мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори). При
длительном применении препаратов группы тетра-
циклинов может развиться кандидоз (поражение
кожи и слизистых оболочек). В этом случае необхо-
димо принимать противогрибковые антибиотики.
Поскольку тетрациклины образуют малорастворимые
комплексные соединения с ионами металлов (каль-
ция, магния, железа, алюминия) их нельзя приме-
нять одновременно с препаратами железа, антаци-
дами, молоком.
Назначают препараты в виде порошка или таблеток.
Наружно препараты применяют в виде мази. Док-
сициклин выпускают в виде взвеси (сиропа) под на-
званием «Вибрамицин».
На этикетке должно быть указано, что субстанция
тетрациклина не может быть использована для при-
готовления парэнетральных ЛС; или раствор тетра-
циклина гидрохлорида для инъекций — применяет-
ся только для внутримышечного введения (USP).
Основные побочные эффекты, возникающие при
применении тетрациклинов: желудочно-кишечные
реакции, связывание кальция костной ткани и тка-
ни зуба, токсическое действие на печень, токсичес-
кое действие на почки, фотосенсибилизация, вести-
Кристаллические вещества
желтого цвета, горького вку-
са. При хранении окисляют-
ся кислородом воздуха, при-
обретая темную окраску.
Растворимость тетрациклина
и окситетрациклина дигид-
рата — амфотерных соедине-
ний — очень мала в воде, но
значительно увеличивается в
растворах кислот и щелочей.
Они умеренно растворимы в
этаноле. Соли тетрацикли-
нов — гидрохлориды — в свя-
зи с ионной природой, на-
против, легко растворимы в
воде. Соли тетрациклинов
легко гидролизуются, вслед-
ствие чего водные растворы
неустойчивы и через неко-
торое время в них образует-
ся осадок.
Максимум поглощения ра-
створа тетрациклина (20 мкг
тетрациклина в 1 мл 0,25М
раствора) Хтах = 380 нм
Продолжение табл. 12.1
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
булярные расстройства. Широко распространенное использование тетрациклинов для лечения нетяже- лых заболеваний и применение их в качестве доба- вок к кормам животных привело к развитию устой- чивости даже у высокочувствительных вйдов возбу- дителей, например у пневмококков и стрептококков. Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре
4. Аминогликозиды 4.1. Стрептомицина сульфат — Streptomycin! sulfas О-2-Дезокси-2-(метиламино)-а-£-глюко- пиранозил( 1 -2)-О-5-дезокси-3-С-формил- а-£-ликсофуранозил( 1 -4)-стрептамин(в виде сульфата) Г 1 |^НО он ОНХ^-О О ^ОН о^Х -3H2SO4 <КНН> S-^C-NH, г H^N-C-NH NH L он NH J г (C2iH39N7O12)2- 3H2SO4 1457,38 РЛС, USP, БФ, ЕФ Антибиотики (аминогликозиды) Антибиотическая активность стрептомицина имеет более широкий спектр действия, чем пенициллинов. Он эффективен в отношении многих аэробных гра- мотрицательных и ряда грамположительных микро- организмов, но неэффективны в отношении анаэ- робных микроорганизмов. Стрептомицин высокоэф- фективен в отношении микобактерий (возбудителей туберкулеза и некоторых других инфекций). Применяют обычно антибиотики-аминогликозиды при тяжелых системных инфекциях, при недостаточной эффективности других антибактериальных средств. Назначают эти препараты главным образом для ле- чения различных форм туберкулеза, а также при за- болеваниях, вызванных чувствительными к стреп- томицинам бактериям (пневмонии, перитоните, го- норее, бруцеллезе и т.д.). Не всасывается из желу- дочно-кишечного тракта. Вводят внутримышечно по 0,5 —1,0 г в сутки. Упаковывают во флаконы, герметически закрытые резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми Порошок или пористая мас- са белого цвета, горьковато- го вкуса. Тпл = 178 —179 °C. Легко растворим в воде (при- сутствие гидроксильных групп), практически не раст- ворим в органических ра- створителях. Водные раство- ры устойчивы при темпера- туре ниже +28 °C при pH 7,0—8,0. Проявляет основ- ные свойства за счет двух гу- анидиновых остатков и од- ной N-метильной группы са- харного компонента. Водный раствор основания имеет pH « 12,0. Для группы с наибольшей основностью рК = 2, с наи- меньшей рК « 6. В твердом виде соли стрептомицина об-
4.2. Канамицина сульфат — Kanamycin Sul-
fate
D-Стрептамин, О-З-амино-З-дезокси-а-
В-глюколпиранозил-(1 6)-О-[6-амино-6-
дезокси-а-В-глюкопиранозил-(1 4)]-2-де-
зокси-, сульфат (1:1) (соль).
C18H36N4OirH2SO4
582,58
РЛС, USP, БФ, ЕФ
колпачками по 0,25; 0,5 и 1,0 г активного вещества в
пересчете на стрептомицин основание, что соответ-
ствует 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.
Хранение: по списку Б в сухом помещении при тем-
пературе не выше 25 °C. Активность стрептомицина
резко снижается при несоблюдении температурного
режима хранения
Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает
бактерицидное действие на большинство грамполо-
жительных и грамотрицательных микроорганизмов,
а также на кислотоустойчивые бактерии. Действует
на штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые
к действию стрептомицина, ПАСК, изониазида.
Эффективен в отношении микроорганизмов, устой-
чивых к тетрациклину, эритромицину, левомицети-
ну. Не действует на анаэробные бактерии, грибы,
вирусы и большинство простейших.
При внутримышечном введении канамицин быстро
всасывается в кровь и сохраняется в ней в терапев-
тических концентрациях до 12 ч. При приеме внутрь
плохо всасывается и выводится в основном с калом
в неизменном виде. Вводят канамицина сульфат
внутримышечно, внутривенно и в полости.
Для внутримышечного введения 0,5 или 1,0 г раство-
ряют соответственно в 2 или 4 мл стерильной воды
для инъекций или 0,25—0,5% раствора новокаина.
Для внутривенного капельного введения применя-
ют 5 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл. Разовую дозу
антибиотика добавляют к 200 мл 5 % раствора глю-
козы или изотонического раствора натрия хлорида
и вводят со скоростью 60—80 капель в мин.
Высшая суточная доза для взрослых 2 г, для детей
15 мг/кг (2—3 введения за сутки).
Выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 г (125 000 и
250 000 ЕД); в виде порошка в герметически укупо-
ладают способностью флуо-
ресцировать в УФ-свете. Ак-
тивность резко снижается в
кислой среде (pH ~ 6)
Порошок или пористая мас-
са белого цвета. 7^ = 250 °C.
Растворим в воде, практи-
чески не растворим в спир-
те. Устойчив в растворах ще-
лочей.
Водный раствор 1:100 име-
ет pH от 6,5 до 8,5.
[а] = +121°.
Потеря массы при высуши-
вании под вакуумом при
60 °C в течение 3 ч составля-
ет не более 4 %.
Активность канамицина вы-
ражают в единицах массы
или единицах действия.
1 ЕД соответствует активно-
сти 1 мкг канамицина А (ос-
нования)
Продолжение табл. 12.1
LU
-Р».
-с».
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
4.3. Гентамицина сульфат — Gentamycin sul- fate (комплекс антибиотиков, продуцируемых Micromonospora purpurea n. sp.) R cIA - ch2nh2 C2 -CH(CH3)NH2 C[ —CH(CH3)NH(CH3) nh2 J— ч NHj NHj fsfoH ^>1 / L 0 >1 f xH2SO4 < > O/O sCH3 R [ OH HN xch3 РЛС, USP, БФ, ЕФ ренных флаконах по 0,5 и 1,0 г; 5 % раствора в ампу- лах по 5 и 10 мл (0,25 и 0,5 г препарата). Хранение: по списку Б Оказывает бактериостатическое действие против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Гентамицина сульфат обладает более широким спектром антибактериального дей- ствия, чем препараты пенициллинов, тетрациклинов, левомицетинов. Назначают внутрь для лечения за- болеваний желудочно-кишечного тракта. Гентамицина сульфат назначают внутримышечно в виде 4 % водного раствора при лечении инфекцион- ных заболеваний легких, сепсисе. Особенно эффек- тивен он при инфекциях мочевых путей. Применяется внутримышечно, внутривенно (капель- но) и местно. Разовая доза для взрослых и детей стар- ше 14 лет составляет 0,8—1 мг/кг. Детям раннего возраста препарат назначают только по жизненным показателям. Формы выпуска: порошок по 0,08 г в герметически укупоренных флаконах; 4 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (40 и 80 мг); 0,1 % мазь в тубах; 0,3 % раствор (глазные капли) в тюбиках-капельницах. Раствор для инъекций, инфузионный раствор, оф- тальмологический раствор, мазь, глазная мазь, крем. В тех случаях, когда препарат предназначен для при- готовления инъекционных форм, на этикетке долж- но быть указано, что он стерилен или требует соот- ветствующей дополнительной обработки, необходи- мой для инъекционных дозированных форм (USP). Белый порошок или порис- тая масса с кремовым оттен- ком. Растворим в воде, прак- тически нерастворим в спир- те. [а] = 107-121°. Раствор (1 г в 25 мл воды) имеет pH 3,5 и 5,5. Потеря массы при высуши- вании (5 мм рт. ст.; 110°, в течение 3 ч) составляет не более 18%.
4.4. Амикацина сульфат — Amicacin sulfate (8)-0-3-Амино-3-дезокси-а-Л-глюкопира- нозил-(1-6)-0-[6-амино-6-дезокси-а-Д- глюкопиранозил-(1-4)-М1-(4-амино-2- гидрокси-1-оксобутил)-2-дезокси-Д- стрептамин сульфат 0 ОН |<^ОН н 'он ОНи 1 О. jHjSO, <ОН > О/О к он y-°z 1бон он> NH2 \ NHj 2H2SO4 781,76 РЛС, USP, БФ, ЕФ Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в сухом, защищенном от света месте Один из наиболее активных антибиотиков-аминог- ликозидов. Широкий спектр антибактериального действия. Эффективен относительно грамположи- тельных и особенно относительно грамотрицатель- ных бактерий. Применяют внутримышечно и внутривенно. Мак- симальная суточная доза 1,5 г. В герметически укупоренных стеклянных флаконах (по 0,25 и 0,5 г) или растворы (5 %, 12,5 %, 25 %) в ампулах по 2 мл. Хранение: по списку Б Аморфный порошок белого или белого с желтоватым от- тенком цвета. Легко раство- рим в воде. Гигроскопичен, [а] = 76 — 84° (20 мг в 1 мл воды). Для раствора, полученного растворением 10 мг на мл воды, значение pH 2,0—4,0. Определение подлинности и количественное определе- ние — хроматографическим методом
5. Препараты группы левомицетина (груп- па нитрофенилалкиламинов) Хлорамфеникол — Chloramphenicol (Левомицетин) [К-(К*,К*)]-2,2-Дихлор-М-[2-гидрокси-1- (гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]- ацетамид 0 II л—. Н HN-C-CHC1, /\ *1*1 02N—< У-^с—- с-сн,он \ / 1 1 ' он н Амфеникол Противомикробное, антибактериальное (бактерио- статическое) средство. Ингибирует пептидилтрансфе- разу и нарушает синтез белка в бактериальной клетке. Применяют для лечения брюшного тифа, дизенте- рии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии. Левомице- тин сохраняет свою активность в желудке и легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Менее горький левомицетина стеарат гидролизуется в же- лудке до левомицетина. Растворимый левомицетина сукцинат используют для внутривенного внутримы- шечного и подкожного введения. Разовая доза для взрослых 0,25—0,5 г, суточная 2,0 г на 3 —4 приема за 30 мин до еды. Разовая доза для Белый или со слабым жел- то-зеленым оттенком крис- таллический порошок, горь- кий на вкус. Мало растворим в воде, эфире и хлорофор- ме, хорошо — в этаноле. 7^= 149-153 °C. Водная суспензия, содержа- щая 25 мг левомицетина в 1 мл, имеет pH между 4,5 и 7,5
Продолжение табл. 12.1
L*J
4^
O\
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
ChH12C12N2O5 323,13 РЛС, USP, БФ, ЕФ детей до 3 лет 10—15 мг/кг массы. Таблетки, капсу- лы, суппозитории вагинальные, мази: местно накож- но 5—10% линимент. При лечении гнойно-воспа- лительных заболеваний глаз применяют 1 % лини- мент или 0,25 % водный раствор. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте при комнатной темпе- ратуре
6. Макролиды и азалиды 6.1. Эритромицин — Erythromycin (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)- 4-[(2,6-Дидезокси-3-О-метил-3-О-метил- a-Z-рибогексопиранозил) -окси] - 14-этил- 7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаме- тил-6-[[3,4,6-тридезокси-3-тридиметил- амино)-р-Д-ксило-гексопиранозил)]окса- циклотетрадекан-2,10-дион О HjCjl .-СН, Н(Х 1 .ОН ЖЧЭН HjC 1 HjC. о (' ? Г [\N(CH3)2 н5Сз cxfH’ СН’ J .ОСН, < °Н>| ] г сн, сн. Антибиотики (макролиды и азалиды). Антибактериальное средство. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, атипичная пневмония, гнойно-воспалительные заболевания кожи, дифте- рия, эритразма, гонорея, сифилис, листереоз, бо- лезнь легионеров, профилактика и лечение ревма- тизма при непереносимости бета-лактамных анти- биотиков; для глазной мази — конъюнктивит. Бле- фарит, трахома. В 1 мг содержится 1000 ЕД. Таблетки по 0,1 и 0,25 г в упаковке; эритромицина таблетки с кишечнорастворимым покрытием; грану- лы, заключенные в капсулы. Применяется также в виде сиропа (грюнамицин сироп), свечи с эритро- мицином для детей, эритромициновая мазь, эрит- ромициновая мазь глазная Кристаллический порошок белого цвета, без запаха, горького вкуса. Тпл = 135-140°C и 190 — 193 °C (полиморфизм). Мало растворим в воде, хо- рошо в спирте. Гигроскопи- чен. [а] =-71...-78° (20 мг в 1 мл безводного спирта через 30 мин). Содержание воды не долж- но превышать 10 %. Опреде- ление воды проводят по ме- тоду Фишера (см. гл. 4). Белый кристаллический по- рошок
C37H67NOI3 733,94 РЛС, USP, БФ, ЕФ 6.2. Азитромицин — Azythromycin 9-Деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритро- мицин А дигидрат Азивок, азитрокс, зитролид, сумазид, су- мамед Н,С Н3С—/ \-сн3 ho>AohVoh М--О ('9 1 У к N(CH,)2 Н’с °С?Нз СНз 9 °C 1/СН3 сн3 C3gH72NjO]2 • 2НзО 785,02. Безводный 749,00 РЛС, USP, БФ, ЕФ Внутрь за 1,5—2 ч до еды; взрослым 250 — 500 мг 4 раза в сутки, высшая разовая доза 500 мг/сут 2 г. Детям: от 1 года до 2 лет — 400 мг/сут, от 3 до 6 лет — 500—750 мг/сут, от 6 до 8 лет — 750 мг/сут, от 8 до 12 лет — до 1 г/сут на 4 приема. Возможно внутривенное введение (растворимая фор- ма — эритромицина фосфат); наружно — в виде мази. Хранение: в хорошо укупоренной таре Антибактериальное (бактериостатическое) ЛС. Свя- зывается с рибосомами, угнетает пептилтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, за- медляя рост и размножение бактерий. При высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект. Проникает через мембраны клеток, поэтому эффек- тивен при инфекциях, вызванных внутриклеточным возбудителем. Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, хла- мидии, микобактерии, микоплазмы, уреоплазмы, спирохеты. Применяется при инфекциях верхних и нижних ды- хательных путей, ЛОР-органов, мочеполовой систе- мы, кожи и мягких тканей. Таблетки по 0,125 г и 0,5 г в упаковке соответствен- но по 6 и 3 штуки; капсулы по 0,25 г в упаковке по 6 штук; сироп, содержащий по 0,1 г в 5 мл (одной чайной ложке) или 0,2 г 5 мл (форте); лиофилизиро- ванный порошок для приготовления суспензии. Внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз в сут. Взрослым: в первый день — 0,5 г, со 2-го по 5-й — 0,25 г/сут. Курсовая доза — 1,5 г. Детям старше 1 года в первый день 10 мг/кг, затем 4 дня по 5 мг/кг, кур- совая доза 30 мг/кг. Хранение: в хорошо укупоренной таре Устойчив в кислой среде. Липофилен. [а] = -20... -40“ (20 мг в 1 мл абсолютного спирта). pH 9,0—11,0 [2 мг в 1 мл смеси метанола и воды (1:1)]
нов). Как правило, эти вещества более стабильны по сравнению с природны-
ми; выпускаются в виде таблеток, капсул, суспензий.
3. Химический синтез из органических соединений используют для получе-
ния синтетических антибиотиков, имеющих несложную химическую структу-
ру (левомицетин и его производные).
Промышленное получение антибиотиков, как правило, осуществляется пу-
тем биосинтеза и включает следующие стадии:
выбор высокопроизводительных штаммов продуцента (до 45 тыс. ЕД/мл) и
питательных сред для него;
процесс биосинтеза;
выделение антибиотика из культуральной жидкости и его очистка.
Природные штаммы в большинстве своем малоактивны и не могут исполь-
зоваться для промышленных целей. Поэтому после отбора наиболее активного
природного штамма для повышения его продуктивности применяют различ-
ные мутагены, вызывающие стойкие наследственные изменения. Эффектив-
ными мутагенами являются мутагены физической природы — ультрафиолето-
вое и рентгеновское излучение, быстрые нейтроны или химические вещества.
Использование мутагенов позволяет не только повысить продуктивность при-
родного штамма, но и получать штаммы с новыми неизвестными для природ-
ного микроорганизма свойствами.
Большое значение для биосинтеза антибиотика имеет подбор рационально-
го состава питательных сред. Методы выделения антибиотиков из культураль-
ной жидкости весьма разнообразны и определяются химической природой
антибиотика. В основном используют следующие методы: адсорбцию на раз-
личных адсорбентах, в том числе ионный обмен на различных катионо- и
анионообменниках; экстракцию различными органическими растворителями
из раствора с тем или иным значением pH; осаждение. Очистка антибиотика
производится хроматографическими методами (хроматография на оксиде алю-
миния, целлюлозе, ионитах) или противоточной экстракцией. Очищенные ан-
тибиотики подвергают лиофильной сушке.
После выделения антибиотика проводят испытания его чистоты. Для этого
определяют его элементный состав, физико-химические константы (темпера-
туру плавления, молекулярную массу, адсорбцию в видимой, УФ- и ИК-обла-
стях спектра, удельное вращение). Исследуют также антибактериальную ак-
тивность, стерильность и токсичность антибиотика.
Токсичность антибиотиков определяют на экспериментальных животных,
которым в течение определенного периода внутривенно, внутрибрюшинно,
внутримышечно или иным путем вводят различные дозы изучаемого антибио-
тика. При отсутствии внешних изменений в поведении животных в течение
12—15 сут считают, что испытуемый антибиотик не обладает заметными ток-
сическими свойствами. При более глубоком исследовании выясняют, обладает
ли данный антибиотик скрытой токсичностью и влияет ли на отдельные ткани
и органы животных (см. разд. I).
Одновременно исследуют характер биологического действия антибиотика —
бактериостатический или бактерицидный, что позволяет прогнозировать ме-
ханизмы его антибактериальных свойств.
Следующий этап изучения антибиотика — оценка его терапевтических
свойств. Экспериментальных животных заражают определенным видом пато-
348
генного микроба. Минимальное количество антибиотика, предохраняющее
животного от смертельной дозы инфекции, является минимальной терапевти-
ческой дозой. Чем больше отношение токсичной дозы антибиотика к терапев-
тической, тем выше терапевтический индекс (см. разд. I). Если терапевтичес-
кая доза равна токсической или приближается к ней (низкий терапевтический
индекс), то вероятность применения антибиотика в лечебной практике огра-
ничена или совсем невозможна.
В том случае, когда антибиотик входит в широкую медицинскую практику,
разрабатывают промышленные методы его получения и детально изучают его
химическую структуру.
Стандартизация антибиотиков. За единицу антибиотической активности при-
нимают минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие
или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объе-
ме питательной среды. Величину биологической активности антибиотиков вы-
ражают обычно в условных единицах дозы (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора
(ЕД/мл) или в 1 мг препарата (ЕД/мг). Например, за единицу антибиотичес-
кой активности пенициллина принято считать минимальное количество пре-
парата, способное задерживать рост золотистого стафилоккока стандартного
штамма 209 в 50 мл питательного бульона. Для стрептомицина за единицу
активности принято считать минимальное количество антибиотика, задержи-
вающее рост Е. coli в 1 мл питательного бульона.
После того как многие антибиотики были получены в чистом виде, для
некоторых из них стали выражать биологическую активность в массовых еди-
ницах. Например, установлено, что 1 мг чистого основания стрептомицина
эквивалентен 1000 ЕД. Следовательно, 1 ЕД активности стрептомицина экви-
валентна 1 мкг чистого основания этого антибиотика. Поэтому в настоящее
время в большинстве случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг
или мкг/мл. Чем ближе число мкг/мг в препаратах стрептомицина к 1000, тем,
следовательно, чище препарат.
Понятно, что единица биологической активности антибиотика не всегда
совпадает с 1 мкг. Например, для бензилпенициллина 1 ЕД эквивалентна при-
мерно 0,6 мкг, так как 1 мг антибиотика содержит 1667 ЕД.
Методы анализа антибиотиков. В отличие от некоторых других природных
соединений (алкалоиды, гликозиды) для антибиотиков не существует общих
групповых реакций. Такие реакции могут быть использованы только для анти-
биотиков одного химического класса, например для тетрациклинов или нит-
рофенилалкиламинов (левомицетинов).
Для идентификации антибиотиков могут быть использованы различные
цветные реакции на соответствующие функциональные группы; спектральные
характеристики в видимой, УФ- и ИК-областях спектра; хроматографические
методы.
Для количественного определения антибиотиков используют биологические,
химические, физико-химические методы.
Биологические методы основаны на непосредственном биологическом дей-
ствии антибиотика на применяемый тест-организм, чувствительный к данно-
му антибиотику. Применяемый при этом диффузионный метод основан на
способности молекул антибиотиков диффундировать в агаровых средах. Оце-
нивается размер зоны, в которой используемые тест-организмы не развива-
349
ются. Этот размер зависит от химической природы антибиотика, его концент-
рации, pH и состава среды, температуры эксперимента.
В основе другой разновидности биологического тестирования лежит турби-
диметрия — метод количественного анализа по интенсивности света, погло-
щенного взвешенными частицами — клетками микроорганизмов. При добав-
лении определенных количеств антибиотиков наблюдается задержка роста кле-
ток микроорганизмов (бактериостатический эффект), а затем их гибель (бак-
терицидный эффект). При этом изменяется (уменьшается) интенсивность по-
глощенного света. В качестве альтернативного турбидиметрии метода может
быть использован нефелометрический метод количественного анализа по ин-
тенсивности света, рассеянного микроорганизмами.
Для количественного определения антибиотиков применяют различные
спектральные методы — в первую очередь, фотоколориметрический и спект-
рофотометрические методы. Например, для определения концентрации ра-
створа эритромицина можно применить фотоколориметрический метод, ос-
нованный на изменении абсорбции раствора антибиотика после взаимодей-
ствия его с серной кислотой. Антибиотики тетрациклинового ряда могут быть
определены спектрофотометрическим методом по полосе поглощения, исче-
зающей после щелочного гидролиза действующего вещества.
Разработан способ, сочетающий физико-химический и биологический под-
ходы к оценке активности Л С. Метод основан на лазерной дифракции в среде,
содержащей клетки микроорганизмов при действии на них химических ве-
ществ, в частности антибиотиков.
12.1. Антибиотики с азетидиновым ядром (0-пактамиды)
Пенициллины
В основе строения природных и синтетических пенициллинов лежит 6-ами-
нопенициллановая кислота (6-АПК), в структуру которой входят два конден-
сированных гетероцикла — азетидиновый и тиазолидиновый, имеющие об-
щий атом азота:
В молекуле пенициллина три асимметрических атома углерода — 3-, 5-, 6-й.
Механизм действия пенициллинов связан с ингибированием биосинтеза
белков клеточных стенок грамположительных бактерий (стрептококков, стафи-
лококков, пневмококков). При этом происходит дезактивация клеточной транс-
пептидазы, катализирующей поперечное сшивание белков. Фермент ошибоч-
но принимает структуру пенициллина за дипептиды, составленные из а-ами-
нокислот — серина, цистеина и валина:
350
H2N /СН2ОН hs
ch чсн2
I I
A /C\H
О OH ' \
h2n cooh
Серин Цистеин
H3C /СНд
СН
Лн
h2n соон
СООН
Пенициллины
Валин
Развитие резистенции к пенициллинам связано с синтезом микроорганиз-
мами фермента пенициллиназы, катализирующей раскрытие лактамного цик-
ла пенициллинов. При этом пенициллины превращаются из производных
6-аминопенициллановой кислоты в производные пенициллоиновой кислоты.
Аналогичное раскрытие цикла происходит под действием кислот, что делает
невозможным пероральное применение пенициллина:
О н
СООН
Н +, лактамаза
R-C-N
. Аун>
.С HN^/^CH3
он соон
Производные
пенициллоиновой кислоты
Из природных пенициллинов наименьшую токсичность проявляет бензил-
пенициллин. В настоящее время синтезированы и широко применяются полу-
синтетические пенициллины, устойчивые к действию кислот и лактамаз. Сре-
ди них в первую очередь следует упомянуть феноксиметилпенициллин, ампи-
циллин, амоксициллин.
Некоторые fJ-лактамные антибиотики, полученные полусинтетическим пу-
тем (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, новые поко-
ления цефалоспоринов) устойчивы в отношении Р-лактамаз и действуют на
штаммы резистентных микроорганизмов.
В последнее время созданы специфические ингибиторы Р-лактамаз (клаву-
лановая кислота, сульбактам):
Клавулановая кислота Сульбактам-натрий
Эти соединения, подобно р-лактамным антибиотикам, содержат лактамное
кольцо и способны необратимо ингибировать Р-лактамазы. При этом сами
ингибиторы Р-лактамаз обладают весьма слабой антимикробной активностью.
Но при сочетании их с антибиотиками создают условия для проявления анти-
микробных свойств. Комбинированное применение их с антибиотиками по-
вышает устойчивость и активность последних. Применение ингибиторов Р-лак-
351
тамаз позволило создать ряд высокоэффективных комбинированных антибио-
тических препаратов (уназин, аугметин, тазомицин и др.).
Получение. Пенициллины могут быть выделены из природных материалов
биосинтетически или комбинацией методов биологического и химического
синтеза.
При промышленном производстве пенициллинов сначала получают амино-
пенициллановую кислоту из культуры плесневого гриба Penicillium chrysogenum
или Penicillium notatum, а затем микробиологическим или химическим спосо-
бом проводят ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой или ее хло-
рангидридом:
соон соон
R = СбН5-СН2
R = СбН5-ОСН2
R = СбН5-СН(МН2)
R = 4- HOQH4- СН(МНг)
— бензилпенициллин
— феноксиметилпенициллин
— ампициллин
— амоксилин (амоксициллин)
При биосинтезе пенициллинов в питательную среду добавляют вещества-
«предшественники», которые используются плесневым грибом для замещения
атома водорода в аминогруппе молекул пенициллинов. В частности, при про-
изводстве бензилпенициллина предшественником служит фенилуксусная кис-
лота или ее производные, для биосинтеза феноксиметилпенициллина — фе-
ноксиуксусная кислота и т.д. Однако не любой радикал может быть введен в
молекулу пенициллинов таким способом.
Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых атомов позво-
лило установить, что формирование молекулы осуществляется за счет содер-
жащихся в питательной среде аминокислот (цистеина, валина) и соответству-
ющих веществ-«предшественников».
Среди фармакопейных препаратов рассмотрим лишь некоторые (табл. 12.1).
Определение подлинности. Одной из реакций определения подлинности пе-
нициллинов является щелочной гидролиз в присутствии гидроксиламина с пос-
ледующим образованием окрашенных гидроксаматов меди или железа вероят-
ного строения:
+ NH2OH+2NaOH
СООН
R-HN
S,
o^f HN’
NHONa COONa
CH3
+ 2HjO
СНз
Натриевая соль
гидроксамовой кислоты
352'
н
R-N
NHONa COONa
Na2
R—N Q
I—ГкСНз
,C HN^/^CH3
Q \ \
NHOH COO“
/Cu(II)
-OOC XOHN
+ Na2SO4
Комплексный гидроксамат меди(П)
зеленого цвета
н
н+
+ FeCl3 —*
NHONa COONa
HN.
_ R _
< Комплексный гидроксамат железа(Ш)
красного цвета
Подлинность отдельных препаратов пенициллинов устанавливают, исполь-
зуя УФ- и ИК-спектрофотометрию.
Все препараты являются оптически активными, поэтому для определения
их подлинности можно использовать поляриметрию. Таким образом, пени-
циллины могут быть идентифицированы по удельному вращению поляризо-
ванного света.
Отличить препараты пенициллинов можно по различной окраске аурино-
вых красителей, образующихся при взаимодействии с хромотроповой кисло-
12 Глущенко
353
той продуктов распада замещенной пенициллоиновой кислоты — замещенной
пенальдиновой кислоты:
SO3H
HO3S
ОН
ОН
H2SOt
-н2ог
SO3H I HO3S
R
В зависимости от заместителя R в молекуле пенициллина меняется окраска
красителя. Соли щелочных металлов бензилпенициллина дают коричневую
окраску, новокаиновая соль бензилпенициллина — красно-коричневую, а фе-
ноксиметилпенициллин — сине-фиблетовую.
Количественное определение. Для количественного определения суммы пе-
нициллинов применяют обратное йодометрическое титрование продуктов их
щелочного гидролиза. Сущность метода сводится к следующим процессам:
354
R-c-n
W Хсн’
JC НХ/ СН3
с/1 \
0Na COONa
? H H
R-C-N-C-C^
I H
COOH
Замещенная
CH3
HS I CH3
c
I
/СН
H2N COOH
пенальдиновая кислота Пеницилламин
О
? Н H 0 ? н н 0
R-C-N-C-CC +12 + Н,0 — R-C-N-C-C* + 2HI
I Н I ОН
СООН СООН
СН3 СН3
HSX | ZCH3 HO3SXI ZCH3
4) V + 3I2 + 3H2O — V + 6HI
/СН ZCH
H2N COOH H2N COOH
Как видно из приведенных реакций, на 1 моль пенициллина требуется 4 моля
молекулярного йода.
Количественное определение бензилпенициллина проводят гравиметриче-
ским методом по соли с N-этилпиперидином:
9 н
СОО’
сн3
СН3
н С2Н5
Феноксиметилпенициллин количественно определяют спектрофотометри-
чески в 5 % растворе Na2CO3 (Xmax = 268 нм).
Для количественного определения пенициллинов может быть использован
фотоколориметрический метод с применением окрашенных гидроксаматов.
Цефалоспорины
В молекуле цефалоспоринов 0-лактамное кольцо конденсировано с шести-
членным тиазиновым циклом:
СООН
355
В зависимости от природы радикалов R1 и R2 меняется структура, а значит,
и биологическая активность антибиотика. Поскольку в отличие от пеницил-
линов возможно варьирование заместителей не только по 7-аминогруппе, но и
в положении СЗ, круг создаваемых ЛС этой группы оказывается значительно
шире. Перечень некоторых цефалоспоринов с указанием радикалов R1 и R2
представлен в табл. 12.1.
Цефалоспорины, подобно пенициллинам, ингибируют транспептидазу бел-
ковой молекулы, участвующей в формировании структуры клеточной мембраны
патогенных бактерий. Некоторые из них действуют как на грамположитель-
ные, так и на грамотрицательные бактерии. Таким образом, спектр действия
ряда цефалоспоринов существенно шире по сравнению с пенициллинами. Эти
препараты значительно более устойчивы к 0-лактамазам, чем пенициллины.
Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к 0-лактамазам,
цефалоспорины могут быть разделены на четыре группы.
1. Цефалоспорины первого поколения — цефалоридин, цефалотин, цефа-
лопирин, цефрадин, цефазолин, цефалоклор, цефадроксил. Основной особен-
ностью цефалоспоринов первого поколения является их высокая антистафи-
лококковая активность, в том числе против устойчивых к бензилпенициллину
штаммов, в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерокок-
ков), гонококков.
2. Цефалоспорины второго поколения — цефуроксим, цефаклор, цефоти-
ам, цефсулодин, цефетамет и некоторые другие. Цефалоспорины второго по-
коления также обладают высокой антистафилококковой активностью, в том
числе в отношении пенициллоустойчивых штаммов. Они высокоактивны так-
же в отношении Е. coli, простейших.
3. Цефалоспорины третьего поколения — цефотаксим, цефоперазон, цеф-
триаксон, цефтазидим, цефодизим, цефамет и некоторые другие. Эти антиби-
отики обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины пер-
вого и второго поколений, и большей активностью в отношении грамотрица-
тельных бактерий. Они оказывают ингибирующее действие на продуцентов
пенициллиназ и цефалоспориназ.
4. Цефалоспорины четвертого поколения — цефпиром, цефепим — имеют
особые отличия. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они
обладают устойчивостью к плазмидным 0-лактамазам грамотрицательных бак-
терий, но кроме того, они устойчивы к действию хромосомных 0-лактамаз и, в
отличие от других цефалоспоринов, проявляют высокую активность практиче-
ски в отношении всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. В отноше-
нии грамположительных микроорганизмов они несколько менее активны, чем
цефалоспорины первого поколения, и не превышают по активности действие
цефалоспоринов третьего поколения на грамотрицательные микроорганизмы,
но устойчивость по отношению к инактивации 0-лактамазами и высокая эф-
фективность в отношении анаэробов является их уникальной особенностью.
Цефалоспорины значительно реже, чем пенициллины, вызывают побочное
действие аллергического характера, имеют низкую токсичность.
Получение. Цефалоспорин С получают ферментативным путем; его актив-
ность невелика и практического применения он не нашел, однако является
источником получения аминоцефалоспорановой кислоты, используемой для
последующего синтеза полусинтетических цефалоспоринов.
356
Природные цефалоспорины являются продуктами метаболизма грибов
Cephalosporium salmosynnematum и Cephalosporinum acremonium. В настоящее
время используется большое число антибиотиков этой группы не только при-
родных, но и полученных полусинтетическим путем.
Цефалотин и цефалексин — полусинтетические цефалоспорины.
Схему получения цефалоспоринов рассмотрим на примере цефалотина.
Полученный ферментативным методом цефалоспорин С окисляют гипохло-
ритом натрия в присутствии муравьиной кислоты:
СООН
NaOCl, НСООН
СООН
Иминолактон
Иминолактон легко гидролизуется до 7-аминоцефалоспорановой кислоты
(она не может быть получена как аминопенициллановая кислота — фермента-
тивно):
СООН
Далее проводят ацилирование кислоты по 7-аминогруппе:
357
Определение подлинности. Присутствие р-лактамного кольца в молекулах
цефалоспоринов позволяет использовать для идентификации окрашенные гид-
роксаматы ионов d-элементов.
Цефалексин может быть обнаружен аналогично алифатическим аминокис-
лотам реакцией с нингидрином или по реакции комплексообразования с ионами
меди(П).
При действии смеси 80 % серной кислоты и 1 % азотной кислоты можно
наблюдать в случае цефалексина желтое окрашивание, а цефалотина (натрие-
вой соли) — оливково-зеленое, переходящее в красно-коричневое.
Испытания на чистоту. Присутствие примесей и остаточных количеств ра-
створителей проводят методом ГЖХ.
Количественное определение. Продукты щелочного гидролиза цефалоспо-
ринов окисляют раствором йода.
12.2. Антибиотики тетрациклинового ряда
Тетрациклины — группа антибиотиков общей формулы
ОН О он о о
Группа включает тетрациклин (R1 = Н, R2 = СН3, R3 = ОН, R4 = Н, X = Н)
и его производные, отличающиеся от тетрациклина одним или двумя заме-
стителями: например, окситетрациклин (R4 = ОН); метациклин (рондомицин)
(R2 + R3 = СН2, R4 = ОН); доксициклин (R3 = Н, R4 = ОН). Метациклин и
доксициклин являются полусинтетическими антибиотиками тетрациклиново-
го ряда.
Как видно из приведенной общей формулы, тетрациклины представля-
ют собой производные частично гидрированного нафтацена — соединения,
состоящего из четырех линейно конденсированных шестичленных карбо-
циклов.
Тетрациклины являются амфотерными соединениями. Их основные свой-
ства проявляются за счет атома азота 4-диметиламиногруппы (рХд > 9,2);
кислотные — в первую очередь за счет енольного гидроксила в положении СЗ
(рА'а < 3,5), а также гидроксилов в положении СЮ и С12:
358
Тетрациклин
Катионная форма тетрациклина
Анионная форма тетрациклина
Механизм действия тетрациклинов заключается в подавлении биосинтеза
белков микробной клетки.
Антибиотики группы тетрациклинов характеризуются широким спектром
действия: подавляют рост и размножение грамотрицательных и грамположи-
тельных бактерий. Обладая значительной биологической активностью, тет-
рациклины имеют сравнительно невысокую токсичность. Иными словами,
для препаратов характерна большая величина терапевтического индекса (см.
разд. 1).
Поскольку все тетрациклины имеют большое структурное сходство, для них
характерна перекрестная устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одно-
му из препаратов, устойчивы и к другим ЛС этого класса.
Получение. Первый из антибиотиков этой группы — хлортетрациклин —
был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens. Биосинтез
активных тетрациклинов может быть осуществлен из Streptomyces rimosus. Ан-
тибиотики этого класса могут быть также получены синтетическим путем.
Определение подлинности. Тетрациклины могут быть обнаружены в виде
малорастворимых комплексных соединений с ионами железа (III).
Присутствие в молекулах хромофорных группировок позволяет их обнару-
живать спектрофотометрическим методом анализа (см. табл. 12.1).
Будучи оптически активными, тетрациклины могут быть идентифицирова-
ны по удельному вращению плоскости поляризованного света (поляриметрия)
(см. табл. 12.1).
Фенольный гидроксил в положении СЮ повышает электронную плотность
в положении С9, что обусловливает протекание реакции образования азокра-
сители с солями диазония:
359
При действии концентрированной серной кислоты на тетрациклины обра-
зуются продукты пурпурно-красного цвета.
Для идентификации тетрациклинов возможно использование их флуорес-
цирующей способности в ультрафиолетовой области спектра.
Испытания на чистоту. Согласно USP, содержание воды в тетрациклине
определяют методом дистилляции азеотропной смеси с толуолом (<13 %) не
более 13 %.
Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,005 % (интенсив-
ность окраски раствора после добавления тиоацетамида не должна превышать
интенсивность аналогично приготовленного раствора с использованием стан-
дартного образца тетрациклина).
Содержание некоторых родственных примесей определяют хроматографи-
ческим методом, например, не более 2 % 4-эпиангидротетрациклина.
Количественное определение. Практически все методы, описанные для иден-
тификации тетрациклинов, могут применяться для их количественного опре-
деления.
12.3. Антибиотики — аминогликозиды
При лечении ряда инфекционных заболеваний используются антибиотики
группы аминогликозидов. Впервые антибиотик этой группы (стрептомицин)
был выделен из лучистого гриба Actinomyces globisporus streptomycin! в середи-
не прошлого столетия. Позже были выделены (из лучистого гриба Actinomyces)
канамицин и гентамицин (Micromonospora). Кроме того, был получен полу-
синтетическим путем амикацин. Группа аминогликозидных антибиотиков ох-
ватывает свыше 100 природных соединений.
Характерной особенностью антибиотиков этой группы является присутствие
в их молекулах общих структурных элементов: аминосахаров, соединенных
гликозидной связью с агликоновым фрагментом.
Существенным недостатком антибиотиков этой группы является их спо-
собность оказывать токсическое действие, особенно нефро- и ототоксическое
360
(кохлеарное и вестибулярное), а также повышать токсическое действие других
нефро- и ототоксических препаратов (в том числе препаратов платины, петле-
вых диуретиков и др.). Стрептомицин и другие антибиотики-аминогликозиды
оказывают блокирующее влияние на нервно-мышечную проводимость, могут
усиливать угнетающее влияние на дыхание курареподобных препаратов (а так-
же общих анестетиков, в частности эфира).
Стрептомицин
По химической структуре стрептомицин является О-гликозидом стрепто-
биозамина. Стрептобиозамин — дисахарид, состоящий из остатков двух мо-
носахаридов: стрептозы и алкилированного по аминогруппе 1Ч-метил-£-глю-
козамина (оба относятся к Z-ряду, как и другие моносахара бактериального
происхождения):
1СНО
Н—
°^г з
Н" 4
не-
5 СН3
он
он
н
сно
H3CHN-
н
но
но
н
он
н
н
СН2ОН
N-Метил-Ь-глюкозамин
Агликон стрептомицина — стрептидин представляет собой 1,3-дигуаниди-
но-2,4,5,6-тетрагидрокисциклогексан — двузамещенное производное гексаок-
сициклогексана — инозита:
H2N-C=NH
NH
NH ОН
Все аминогликозидные антибиотики содержат в качестве агликона амино-
производные инозита. Таким образом, стрептомицин представляет собой N-
метил-а-£-глюкозамидо-р-2-стрептозидострептидин:
361
он
Стрептобиозамин
Все стрептомицины при кислотном и щелочном гидролизе выделяют стреп-
тидин и соответствующий сахарный компонент. Отличаются стрептомицины
природой дисахаридного компонента молекулы. Так, маннозидострептомицин
повторяет полностью структуру стрептомицина, но в отличие от последнего
содержит дополнительно .D-маннозу, которая соединена гликозидной связью с
атомом углерода в 4-м положении N-гликозамина.
Оксистрептомицин отличается от стрептомицина лишь тем, что в стрептозе
вместо СН3-группы имеется СН2ОН-группа, т.е. содержит вместо стрептозы
гидроксистрептозу.
Среди природных разновидностей стрептомицина только стрептомицин и
оксистрептомицин обладают достаточной физиологической активностью, но в
медицине применяется только стрептомицин, так как оксистрептомицин очень
токсичен.
Механизмы действия антибиотиков-аминогликозидов обусловлены их нео-
братимым связыванием со специфическими рецепторами бактериальных ри-
босом, нарушением синтеза цитоплазматических мембран, что приводит к ги-
бели бактериальных клеток.
Получение. Стрептомицин получают биологическим методом. Основные
этапы производства его те же, что и при производстве пенициллина. Высоко-
продуктивные штаммы продуцента получают в результате селекции.
В качестве питательных сред в настоящее время используют соевые среды,
в состав которых входят соевая мука, аммониевые соли, глюкоза, соли кальция
и обязательно хлорид кальция. Хлорид натрия увеличивает проницаемость кле-
точной мембраны, что облегчает выделение образовавшегося антибиотика из
мицелия в среду.
Так же, как и в случае получения пенициллина, важную роль в биосинтезе
стрептомицина играют температура культивирования, pH среды, степень аэра-
ции и стерильность.
Процессы ферментации, выделения и очистки стрептомицина во многом
сходны с аналогичными процессами получения пенициллинов. Оптимальные
условия биосинтеза стрептомицина: температура 27 — 29 °C, pH среды — от 7,0
в начале процесса до 7,5 —8,5 в конце.
362
Препараты стрептомицина, применяемые в медицине, обычно представля-
ют собой соли: стрептомицина сульфат, стрептомицина гидрохлорид, стрепто-
мицина фосфат и др. Применяют также двойную соль трихлоргидрата стреп-
томицина и хлористого кальция. Соли стрептомицина химически более устой-
чивы, чем его основания. Чистые соли стрептомицина в сухом состоянии не
теряют активности при хранении их в течение нескольких лет. Активность
стрептомицина резко снижается при несоблюдении температурного режима
хранения.
Фармакопейным препаратом является стрептомицина сульфат.
Стрептомицина сульфат
Определение подлинности. Качественные реакции на стрептомицин определяются
его химическими свойствами, которые обусловлены присутствием различных функци-
ональных групп в молекуле. Например, альдегидная группа обусловливает восстанови-
тельные свойства препарата и дает реакции: с реактивом Несслера — темно-бурое
окрашивание вследствие выделения металлической ртути:
R-C^ + K2[HgI4] + ЗКОН —- R-cC + 4KI + HgJ. + 2Н2О
н ок
При взаимодействии с реактивом Фелинга (смесь водного раствора сульфата меди
и щелочного раствора натрия-калия тартрата) наблюдается красное окрашивание в
результате образования оксида меди(1):
COONa
I
нс-о.
R-CC +2 I ^Cu + 2H2O —
Н НС-0
COOK
R-C
COONa
I
нс-он
нс-он
COOK
+ Cu2OJ.
Для определения подлинности препарата используют также способность альдеги-
дов взаимодействовать с различными соединениями с образованием окрашенных или
флуоресцирующих продуктов. Например, альдегидная группа стрептомицина дает про-
дукты конденсации с 2,4-динитрофенилгидразином, окрашенные в вишнево-крас-
ный цвет:
Гуанидиновые группировки стрептомицина обусловливают положительную реак-
цию Сакагучи: образование окрашенного соединения при добавлении к исследуемому
раствору стрептомицина раствора а-нафтола, 8-оксихинолина или 1-нафтол-8-суль-
фоновой кислоты в щелочной среде в присутствии окислителя, например:
363
Нафтохинонимин
Характерной реакцией на гуанидиновые группы является разложение их при нагре-
вании со щелочью с образованием аммиака:
R—NH—С—NH2 + 3NaOH+ Н2О —* R-ONa+ 3NH3? + N^CO3
NH
Наиболее специфичная реакция на стрептомицин — реакция образования мальто-
ла (З-гидрокси-2-метилпирона) из стрептозной части молекулы стрептомицина при
нагревании его со щелочью:
Мальтол с солями железа(Ш) образует комплексные соединения, окрашенные от
красного до фиолетового цвета. Для подтверждения подлинности стрептомицина ра-
створ препарата нагревают на водяной бане со щелочью и при охлаждении обрабаты-
вают раствором железоаммониевых квасцов в присутствии H2SO4; при этом наблюда-
ется фиолетовое окрашивание.
Дигидрострептомицин, а также продукты расщепления стрептомицинов: стрепти-
дин, N-метил-Л-глюкозамин, стрептобиозамин, мальтола не образуют.
Испытание на чистоту. Для характеристики чистоты препаратов стрептомицина
определяют: влажность, pH среды 28% раствора стрептомицина 4,5—7,0, прозрач-
ность и цветность раствора в течение 24 ч при температуре не выше 10 °C. Проводят
испытание на содержание веществ гистаминоподобного действия (ГФХ).
Для отличия стрептомицина от примесей оксистрептомицина, маннозидострепто-
мицина и неомицинов применяют хроматографический метод.
Количественное определение. Методы количественного определения стрептомици-
на можно разделить на две основные группы: микробиологические и физико-химичес-
кие. Наиболее распространенным из физико-химических методов является малыполь-
ный метод, разные модификации которого основаны на определении количества маль-
тола либо по абсорбционному максимуму в ультрафиолетовой области спектра, либо
фотоколориметрическим методом. В первом случае определение проводят в кислой
или щелочной среде (Хтах соответственно 275 и 325 нм). При колориметрическом оп-
ределении в качестве реагента используют соли трехвалентного железа.
Мальтольный метод не применим в присутствии оксистрептомицина, который дает
оксимальтол, реагирующий с солями трехвалентного железа с образованием продукта
красно-фиолетового цвета.
Биологическую активность стрептомицина сульфата рекомендует устанавливают
методом диффузии в агар с тест-микробом. Препарат должен содержать не менее 730
мкг/мл (ЕД/мл) в пересчете на сухое вещество (1 мкг химически чистого стрептомици-
на соответствует активности равной 1 ЕД).
364
Канамицин и гентамицин
За последние годы арсенал Л С пополнился новыми, родственными стреп-
томицинам антибиотиками-гликозидами, которые продуцируются различны-
ми микрорганизмами. Агликоны таких антибиотиков подобно стрептидину
представляют собой производные инозита, в котором две гидроксильные группы
замещены аминогруппами. Так, канамицины и гентамицины включают агли-
кон — 2-дезоксистрептамин. В качестве сахарного компонента антибиотики-
аминогликозиды содержат аминосахара (аминоглюкозу, аминопиранозу), а
также рибозу и др.
Группа антибиотиков, продуцируемых лучистым грибом Streptomyces kanami-
ceticus, включает канамицин А, канамицин В и канамицин С. Наименьшую
токсичность проявляет канамицин А, поэтому он составляет основную массу
(94 %) препарата канамицина моносульфата (см. табл. 12.1). В структуру кана-
мицина Л входит аглюкон 2-дезоксистрептамин (л<езо-1,3-диамино-4,5,6-три-
гидроксициклогексан) и два остатка сахаров (6-амино-6-дезокси-О-глюкоза и
З-амино-З-дезокси-О-глюкоза):
С канамицином сходен антибиотик гентамицин — продукт жизнедеятель-
ности Micromonospora purpurea. Он включает смесь трех антибиотиков гента-
мицинов CIA, С2 и С1:
Гентамицин: R:
С|А O-CH2NH2
С2 O-CH(CH3)NH2
С| О—CH(CH3)NHCH3
В медицинской практике применяют смесь сульфатов гентамицинов под
названием гентамицина сульфат (см. табл. 12.1).
Из канамицина А полусинтетическим путем получают амикацин (см. табл. 12.1).
365
Канамицина сульфат
Получение. КанамИцин — вещество, продуцируемое лучистым Streptomyces kanamy-
ceticus или другими родственными организмами.
Определение подлинности. Для определения подлинности используют следующую
методику. Растворяют около 10 мг ЛС в 1 мл воды; добавляют 1 мл раствора нингидри-
на (1 г нингидрина в 500 мл и-бутанола с добавлением 0,5 мл пиридина); нагревают на
кипящей водяной бане в течение 5 мин; добавляют 10 мл воды. Появляется глубокое
пурпурное окрашивание.
Кроме того, проводят определение сульфат-иона (см. также табл. 12.1).
Испытания на чистоту. Хроматографическая чистота оценивается для водного ра-
створа канамицина (30 мг в 1 мл) относительно стандартного раствора той же концен-
трации с применением метода тонкослойной хроматографии.
Количественное определение. Биологическую активность контамицина устанавли-
вают методом диффузии в агар с тест-микробами: 1 мкг чистого антибиотика соответ-
ствует 1 ЕД. В канамицине моносульфате определяют также содержание канамицина
В (не более 5 %).
Гентамицина сульфат
Получение. Гентамицин выделяют из растущей культуры Micromonospora purpurea.
Определение подлинности. Подлинность устанавливают методом инфракрасной спек-
трометрии. Кроме того, сульфат определяют фармакопейной реакцией на сульфат-ион
с помощью иона Ва2+ (см. табл. 12.1).
Испытания на чистоту. Проводится испытание на содержание метанола методом
газовой хроматографии с использованием внутреннего стандарта. Последний пред-
ставляет собой водный раствор, содержащий 0,25 % метанола и 0,25 % л-пропанола.
Контрольный раствор готовят, растворяя 0,50 г гентамицина сульфата в 2 мл воды.
Тестовую пробу готовят, растворяя 0,50 г гентамицина сульфата в 1 мл внутреннего
стандарта, добавляя 1 мл воды и перемешивая.
Количественное определение. Содержание гентамицинов в ЛС проводят методом
жидкостной хроматографии. Содержание гентамицина С| должно составлять от 25 до
50% С|А — от 10 до 35% и С2 — между 25 и 55%. Кроме того, проводят оценку
микробиологической активности антибиотика по общей фармакопейной статье. 1 мг
ЛС содержит не менее 590 мкг гентамицина (в расчете на сухую массу).
Для количественного определения гентамицина сульфата можно применять также
нингидриновый и поляриметрический методы. Сопоставимые результаты с поляри-
метрией дает фотоколориметрический метод, основанный на образовании окрашен-
ного комплекса гентамицина с ионом меди(П) в щелочной среде.
12.4. Антибиотики ароматического ряда — производные
нитрофенилалкиламинов (группа левомицетина)
В медицинской практике нашел широкое применение антибиотик хлорам-
феникол или его синтетический аналог левомицетин, — ароматическое соеди-
нение, производное нитрофенилалкиламина:
О
,—. Н HN-C-CHC12
o2n—f у^С—с-сн2он
он н
366
Как было установлено, левомицетин представляет собой D-(-)-mpeo-l-n-
нитрофенил-2-дихлорацетиламино-пропандиол-1,3.
Левомицетин относится к D-ряду как и конфигурационный стандарт D-гли-
цериновый альдегид:
сно
н-с-он
I
СН2ОН
Левомицетин, обладая оптической активностью, является левовращающим
(-)-изомером. Поскольку в молекуле левомицетина два асимметрических ато-
ма углерода — (обозначены звездочками) — возможно существование диасте-
реомеров: эритро- и трео-
СНС12
О=С СН2ОН
I *1
HN-C-H
*1
н-с-он
СНС12
НОН2С с=о
*1 I
H-C-NH
*1
но-с-н
СНС12
НОН2С с=о
*1 I
H-C-NH
*1
н-с-он
СНС12
о=с СН2ОН
I *1
HN-C-H
*1
но- с-н
no2
no2
no2
no2
2>-трео-изомер L-трео-кзомер
D-эритро-изомер L-эритро-изомер
Энантиомеры
Энантиомеры
Как видно, в трео-изомерах заместители у асимметричных атомов углерода
находятся по разную сторону углеродной цепи, а в эритро-изомерах — по одну
сторону.
Все четыре изомера отличаются по своей физиологической активности:
эритро-формы представляют собой токсичные вещества;
£-(+)-трео-изомер правовращающий антипод левомицетина — физиологи-
чески неактивен;
смесь D-(-)- и £-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина.
В медицинской практике нашли также применение эфиры: левомицетина
стеарат и левомицетина сукцинат растворимый:
О
,—. н hn-c-chci2
o2n-Y Vc—*С-СН2О-С-(СН2)16
х==/ он н о сн3
367
о
,—. н hn-c-chci2
O2N—/ У^С—С-СН2О-С—(СН2)2
он н о с=о
ONa
Получение. Впервые антибиотик был выделен из культуры Streptomyces
venezuelae в середине XX в. Это первый антибиотик, для которого в промыш-
ленность был внедрен не биологический, а химический синтез. Исходным ре-
агентом для синтеза является л-нитроацетофенон.
Определение подлинности. Для определения подлинности левомицетина про-
водят реакцию щелочного гидролиза при нагревании, наблюдая образование
соединения кирпично-красного цвета.
Присутствие алифатической аминогруппы и спиртового гидроксила объяс-
няет возможность образования окрашенных комплексных соединений с соля-
ми тяжелых металлов.
Находящаяся в молекуле левомицетина нитрогруппа может быть восста-
новлена цинковой пылью в кислой среде до аминогруппы. Образующееся ами-
носоединение диазотируют и превращают в азокраситель в результате реакции
азосочетания, например с р-нафтолом:
О
,—. Н HN-C-CHC^
O2N—/ у^С—С-СН2ОН + 5Zn + 4H2SO4 —
ОН Н
О
,—. Н HN—С—СН3
— H2N—/ у^С—С-СН2ОН + ZnCl2 + ZnSO4 + 2Н2О
'==/ ОН н
о
,—. Н HN—С—СН3
H2N—/ У^С—С-СН2ОН + NaNO2 + 2НС1 —
\ОН н
о
II
-сн3
Н2ОН + NaCl + Н2О
О
HN-C-CH3
-С-СН2ОН + NaOH —*
[ Н
368
Для определения аминопроизводного левомицетина можно использовать
любую реакцию, применяемую для амидов сульфаниловой кислоты (см. гл. 9).
Так, при реакции конденсации с альдегидами образуется продукт, окрашен-
ный в желто-оранжевый цвет (основание Шиффа):
О
Подлинность левомицетина может быть определена физико-химическими
методами: методом инфракрасной спектрометрии или хроматографически.
Определение примесей. Хлорамфеникол, используемый для приготовления
инъекционных форм, должен быть протестирован на содержание бактериаль-
ных эндотоксинов.
Количественное определение. Для количественного определения левомице-
тина используют спектрофотометрию в ультрафиолетовой области (спиртовые
растворы, Хтах = 272 нм).
Возможно применение броматометрии (бромирование ароматического ядра),
фотоколориметрии (образование азокрасителя после восстановления нитро-
группы). Кроме того, после восстановления нитрогруппы может быть приме-
нен метод нитритометрии.
Для эфиров левомицетина возможно фотоколориметрическое определение
в виде окрашенных гидроксаматов железа.
Хлорамфеникол содержит не менее 97,0 и не более 103,0 % основного вещества.
12.5. Антибиотики макролиды и азалиды
До недавнего времени эта группа антибиотиков была представлена природ-
ными антибиотиками эритромицином и олеандомицином, позже — спирами-
цином (см. табл. 12.1). В последние годы появились более эффективные полу-
синтетические антибиотики-макролиды: рокситримицин, кларитромицин, азит-
ромицин. Последний выделен в отдельную группу азалидов. Новые антибио-
тики-макролиды характеризуются широким спектром антибактериальной ак-
тивности и улучшенными фармакокинетическими характеристиками. Они хо-
369
рошо всасываются в кровь, где их концентрация сохраняется постоянной дли-
тельное время. Это позволяет сократить число введений ЛС до 1 — 2 раз в сут,
уменьшить длительность лечения и частоту побочных явлений.
Основой химический структуры всех макролидов является лактонное коль-
цо, разное по величине у различных антибиотиков. К лактонным кольцам
присоединены заместители, влияющие на свойства соединения.
Эритромицин
Первый антибиотик-макролид, вошедший в медицинскую практику, эрит-
ромицин содержит 14-членное лактонное кольцо (13 углеродных атомов и один
атом кислорода) (см. табл. 12.1). Обратимо связывается с рибосомами, блоки-
руя синтез белков чувствительных микробных клеток вследствие нарушения
образования пептидных связей между молекулами аминокислот. Останавлива-
ет рост и развитие (бактериостатический эффект) большинства грамположи-
тельных, некоторых грамотрицательных бактерий и некоторых микроорганиз-
мов. Устойчивость к эритромицину развивается быстро, наблюдается перекре-
стная устойчивость к другим антибиотикам-макролидам. Синергический эф-
фект наблюдается при комбинировании эритромицина со стрептомицином,
тетрациклинами, сульфаниламидами.
Получение. Антибиотик продуцируется Streptomyces erythreus или другими
родственными микроорганизмами.
Определение подлинности. Для определения подлинности снимают ИК-спекгр
раствора, содержащего 50 мг эритромицина в 1 мл хлороформа (USP). Спектр
сравнивают со спектром стандартного образца сравнения. Перед приготовле-
нием раствора ЛС предварительно высушивают под вакуумом (5 мм рт. ст.)
при 60 °C в течение 3 ч.
Испытания на чистоту. Показатели качества частично представлены в
табл. 12.1. Содержание тиоцианатов SCN" не должно превышать 0,3 %. Опре-
деление проводят для раствора, используемого в методе поляриметрии (см.
табл. 12.1), растворяя 20 мг ЛС в 1 мл абсолютного спирта. В качестве стандарт-
ного раствора используют раствор KSCN в метаноле с добавлением метаноль-
ного раствора FeCl3. Раствором сравнения при спектрофотометрическом опре-
делении является раствор железа(Ш) хлорида в метаноле. Максимальная аб-
сорбция наблюдается при X = 492 нм.
Эритромицин должен содержать не более 3 % енольного эфира эритроми-
цина, не более 12 % эритромицина В, не более 5 % эритромицина С. Сумма
эритромицина А, В и С в расчете на безводное вещество должна составлять не
менее 85,0 % и не более 100,5 %.
Количественное определение. Содержание эритромицина и всех родствен-
ных веществ в препарате осуществляют методом жидкостной хроматографии
относительно стандартных образцов сравнения.
Азитромицин
По сравнению с эритромицином более эффективен по отношению к гра-
мотрицательным микроорганизмам, медленнее выделяется из организма и дей-
ствует более длительно; лучше переносится.
370
Определение подлинности. Подлинность определяют методом инфракрас-
ной спектрометрии или хроматографически в сравнении со стандартными об-
разцами.
Испытания на чистоту. Содержание воды определяют по методу Фишера
(см. главу 4.2). Допустимое содержание воды — от 4,0 до 5,0 %.
Допустимое содержание тяжелых металлов — не более 2,5 • 10-3%.
Количественное определение. В 1 мг ЛС содержится не менее 945 и не более
1030 мкг азитромицина в пересчете на безводную форму. Количественное оп-
ределение проводят методом хроматографии.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Абсолютный спирт 168
Аденозина фосфат 323
Адреналин (эпинефрин) 40, 42, 207—210,
306
Адренохром 40, 209
Азалиды 346, 369
Азеотропная смесь 168, 360
Азитромицин 336, 369, 370
Азокрасители 61, 93—95,156, 158, 217, 227,
233, 242, 261, 318, 328, 359, 368, 369
Азометиновые красители 157, 158, 278
Азот 21, 31, 41, 85, 91, 93, 254-256
Азота диоксид 86
— оксид 21, 86
Алкалоиды 267, 312—314, 325
Алкоголят натрия 166
Аллоксазин 330
Аллопуринол 324
Альбуцид (сульфацетамид натрия) 236—237
Альдегиды 168 — 170, 178 — 180
Альмагель 111
Алюминия гидроксид 111
Амидопирин (аминофеназон) 161, 163, 257
Амикацина сульфат 345
Аминобензолсульфониламиды 235, 236
Аминогликозиды 360—365
Аминокарбоновые кислоты 200—204
Аминофеназон (амидопирин) 161, 163,
257
Аммиак 96—98
Аммония бикарбонат (водородкарбонат)
100, 101, 105
— хлорид 105, 149
Амоксициллин 338, 351
Ампициллин 338, 351
Анализ фармакопейный 28, 91, 209, 228,
255, 268
— фармацевтический 10, 13, 21, 26, 27,
51, 57, 66, 93, 99, 156, 189, 194
Анальгин (метамизол натрия) 257, 261
Ангидрид уксусной кислоты 224, 225
Анестезин (бензокаин) 231 — 234
Анилин 246
372
Антибиотики 335 — 337
Антидот 100
Антипирин (феназон) 257—260
Апротонные растворители 162
Аргентометрия 71, 248
Ароматические аминокислоты 229
Ароматические кислоты 221, 229
Аспирин (кислота ацетилсалициловая)
222-225
Атропина сульфат 304
Ацетаминофен (парацетамол) 244—245
Ацетанилид 246
Ацетат натрия 226, 260
Бактериальные эндотоксины 34—36
Бактрим (бисептол, ко-тримоксазол) 239
Барбитал (веронал) 163, 281 — 283, 293,
294
— натрия 282
Барбитураты 280, 293—296
Бария сульфат для рентгеноскопии 62, 63
Бендазол (дибазол) 263 — 267
Бензатина бензилпенициллин 354
Бензилпенициллин 354—356
Бензилпенициллина
— натриевая (калиевая) соль 354
— новокаиновая соль 338, 354
Бензобарбитал 283
Бензокаин (анестезин) 229, 231 — 234
Бензонал 283
Берлинская лазурь 71, 76, 103
Биодоступность 10, 36, 37
Биоэквивалентность 10, 36, 37
Бисептол (бактрим, ко-тримоксазол) 239
Биуретовая реакция 84
Бораке ПО
Борная кислота ПО, 112—114
Борноэтиловый эфир 109
Броматометрия 104, 369
Бромиды 67 — 69, 73 — 75
Бромтимоловый синий 103, 203, 292
Бура ПО, 114
Бутадион (фенилбутазон) 256—260
Викасол (менадиона натрия бисульфит)
214, 220, 221
Висмута нитрат основный 92, 97, 99
Витамин В! 280, 281, 290
Внутриаптечный контроль качества ЛС
44-50
Вода для инъекций 36, 46, 48—50, 77, 78,
80, 81, 184
— очищенная 46, 48, 49, 77, 78, 80
— стерильная для инъекций 78
Гадодиамид 138
Гадолиний 136, 138
Гадопептетовая кислота 136
Галлия цитрат 144
Галогениды 73—76
Галогены 73—76
Гексабарбитал 293
Гексаметилентетрамин (метенамин, уро-
тропин) 171, 182
Гексамидин 285
Гемосидерин 130
Гентамицина сульфат 344, 365, 366
Гетероциклические ЛС 12, 249—335
Гидрокарбонаты (водородкарбонаты) 100,
105-107
Гидроксамат железа 234, 268
Гидроксид магния 57—60
Гидроксикислоты и их производные 221 —
229
Гидроперит 79
Гиосциамин 307
Гипокалиемия 67
Гипохлориты 71, 72
Глицерат меди 192, 193
Глицерин 192, 193
Глутаконовый альдегид 277
Глюкоза 183 — 187
Гоматропина гидробромид 302, 304, 305
Гомеопатические средства 145—147
Государственная система контроля каче-
ства ЛС 19-21, 25, 142
— — стандартизации 9
— Фармакопея 2, 21, 22, 44, 82
Дженериковые препараты 18, 19, 28
Диастереомеры 183, 208, 367
Дибазол (бендазол) 263 — 267
Дикаин (тетракаин) 230
Димедрол (дифенилгидрамин) 152, 172,
190-192
Диметиламин 257, 341, 358
Дипрофиллин 320, 323
Дисахариды 167, 182, 183, 361
Дифениламин 80, 93, 94, 125, 129, 193
Дифенилгидрамин (димедрол) 152, 171,
190-192
Диэтиловый эфир (эфир для наркоза; эфир
медицинский) 187 — 190
Доксициклин 341, 358
Древесный уголь 102, 149
Дротаверин (но-шпа) 314, 315
Железа лактат 194
— сульфат 132 — 134, 149
— цитрат 144
Железо восстановленное 131, 132, 147
Жесткость воды 80
Животный уголь 102
Закон радиоактивного распада 140
Зелень Ринмана 128
Зерит (ставудин) 288
Зидовудин (тимазид) 287
Изадрин (изопреналин) 207
Известь хлорная (белильная) 64, 72, 73
Изоаллоксазина производные 330, 331
Изониазид 270, 274—278
Изопреналин (изадрин) 207
Изотопы 139 — 144
Изохинолина производные 314—319
Имидазола производные 262—269
Индофеноловые красители 159, 160, 227,
246, 261
Инозин (рибоксин) 320, 323
Испытания ЛС доклинические 14, 36, 37
— клинические 14
— на чистоту 18 — 23
— на пирогенность 25, 34—36, 42
Йод 65, 69, 70
Йодиды 64—70
Йодинол 64
Йодометрия 85, 89, 95, 104, 129, 200, 227,
329
Йодоформ 64, 168, 233
Калия ацетат 173, 194, 195
- бромид 51, 68, 69, 73, 76, 244
— гидротартрат 74
— йодид 64, 69, 70
— оротат 280
Кальция глюконат 197, 198
— лактат 195, 196
— сульфат жженый 62
373
Кальция хлорид 60—62
Канамицина сульфат 343
Карбенициллин 338
Карбоген 87
Карбоновые кислоты 193 — 199
Карбоциклические ЛС 205 — 244
Кето-енольная таутомерия 185, 253, 259,
292
Кислород 85 — 88
Кислородный коктейль 97
Кислота а-амино-у-метилтиомасляная 200
— у-аминомасляная 200
— аминокапроновая 177
— аскорбиновая (витамин С) 198 — 200
— ацетилсалициловая 222, 224, 225, 227,
228
— барбитуровая 280, 293 — 296
— бензойная 223—225
- борная ПО, 112-114
— гидроксамовая 234, 268
— глутаминовая 202, 203
— лимонная 124, 197
— метаборная 107
— миндальная 302
— молочная 194
— никотиновая (витамин РР) 269, 271,
274
— ортоборная 109
— пилокарповая 267
— салициловая 224, 226
— соляная 69—73, 75, 76
— троповая 307, 308
— уксусная 193, 194
— фосфорноватистая (гипофосфористая)
90
— фосфорномолибденовая 199, 209
— хлористоводородная (хлороводородная,
соляная) 69—73, 75
— этилендиаминтетрауксусная 99
Кокаина гидрохлорид 306
Колларгол 119, 124
Коллоидное золото 116, 117
Комплексонометрия 99
Контроль ЛС при отпуске 46
— опросный 46
— органолептический 46
Контрольно-разрешительная система 19
Кордиамин (никетамид) 272
Костный уголь 102, 149
Ко-тримоксазол 239
Кофеин 320, 321
Кофеин — бензоат натрия 320, 321
Красный стрептоцид 240
Кризанол 120
Криоскопия 30
Ксантин 320
ЛАЛ-тест 34, 36
Ламивудин (зеффикс) 289
Левомицетин (хлорамфеникол) 366
Лидокаин (лигнокаин) 230
Макролиды 369, 370
Макроэлементы 51,52
Маннитол 113, 114
Меди сульфат 116, 117, 123, 124
Медицинский газ 87
Менадиона натрия бисульфит (викасол)
214, 220, 221
Металл отионеины 115, 116
Метамизол натрия (анальгин) 257 — 260
Метаналь 180, 182
Метациклин (рондомицин) 358
Метенамин (гексаметилентетрамин, уро-
тропин) 171, 182
Метилурацил 280
Метионин 200, 201, 203, 204
Метод Фишера 82
Метронидазол (трихопол) 264, 266, 268
Мечехвосты 35
Микросферы альбумина 99
Микроэлементы 51, 52
Моносахариды 182
Морфин 318, 319
Мочевая кислота 325
Мутность 18
Наркоз ингаляционный 87
Настойка йода 65
Натрия ауротиомалат 120
— ацетат 193
— бензоат 221
— бикарбонат (водородкарбонат, гидро-
карбонат) 105 — 107
— бромид 64
— йодид 52, 69
— карбонат 99
— салицилат 225, 226
— тетраборат 109, 114
— фторид 69
— хлорид 69, 73, 75
— цитрат 194, 196, 197
Нафазолин (нафтизин) 265, 266
Нафтизин (нафазолин) 265, 266
Нашатырный спирт 96, 97
Никетамид (кордиамин) 272
374
Никотинамид 269, 275, 277, 278
Нитроглицерин (тринитрат глицерина)
192, 193
Нитрофурал (фурацилин) 250
Нитрофурантоин (фурадонин) 251
Новокаин (прокаин) 229, 230
Норадреналин (норэпинефрин) 208—210
Нормативно-техническая документация
(НТД) 3, 5, 11, 21
Норсульфазол (сульфатиазол) 237
Норэпинефрин (норадреналин) 208
Обратный осмос 80
Озон 77, 86
Оксациллин 351
Оксациллина натриевая соль 351
Окситетрациклин 358
Оксониевые соли 189, 190
Определение воды в ЛС (по Фишеру) 82
Папаверина гидрохлорид 315 — 317
Парацетамол (ацетаминофен) 244, 246,
247
Пенициллины 350—356
Перекись (пероксид) водорода 82—85
Период полураспада 140, 141
Пилокарпин 263, 267, 268
Пиразола производные 255—261
Пиридина производные 269—278
Пиридоксина гидрохлорид 272, 276—278
Пиримидин-2,4,6-трион 292—296
Пиримидина производные 279—301
Пирогенность 25, 34—36, 42
Пирокатехин 208
Платин (цис-дигидроксиламиндихлоро-
платина) 134, 135
Повиаргол 119
Поливинилпирролидон 64, 119
Полоний радиоактивный 139—144
Потенциометрическое титрование 30,
210
Препараты радиофармацевтические 139—
144
Приемочный контроль 44
Примидон (гексамидин) 297, 298
Прозрачность 18
Прокаин (новокаин) 229—235
Пронтозил 240
Протаргол 119
Протогенные растворителя 162
Протофильные растворители 162
Псевдоэфедрин 208
Пурина производные 320—329
Радиоактивное излучение 139—144
Радионуклидная чистота Л С 139—144
Радионуклиды 139—144
Радиофармацевтические препараты 139—
144
Радиохимическая чистота ЛС 139—144
Резорцин 213, 219
Ретровир АзиТи 299
Рибофлавин 330
Салициламид 224, 225
Салицилат натрия 225, 226
Салол (фенилсалицилат) 223
Сахароза 198
Селен 149
Селенометионин 144
Сера 89—91
Серебра нитрат 116—118, 124 — 126
— протеинат 116, 124
— сульфадиазин 118
Серебро коллоидное 116
Серебряная вода 124
Силикат 148
Синильная кислота 148
Скопин 302
Скополамина гидробромид 304
Сода 105-107, 148
Спирт абсолютный 168
— сырец 168
— этиловый 167—169, 189, 170
Ставудин 288
Стрептомицина сульфат 336, 349, 363,
364
Стрептоцид белый 236, 240
— красный 240
— растворимый 236, 242
Сулема 191, 376
Сульфадимидин (сульфадимезин) 238
Сульфаметоксазол 239
Сульфапиридазин 240
Сульфатиазол (норсульфазол) 237
Сульфацетамид натрия (сульфацил-на-
трий, альбуцид) 236, 237
Сульфаэтидол (этазол) 237
Тальк 57, 87, 99
Тегафур (фторафур) 280
Теобромин 320, 325, 326, 329
Теофиллин 320, 325 — 329
Терапевтический индекс 32
Тетраборат натрия 109, 114
Тетракаин (дикаин) 230
Тетрациклин 358 — 360, 370
375
Тиамина бромид 279 — 281
Тимол 210
7/?ео-изомер 183, 208, 367
Трилон Б 99
Тримекаин 244, 245, 248
Триметоприм 239
Тринитрат глицерина (нитроглицерин)
192, 193
Трихопол 264, 265
Турнбулева синь 131
Уголь активированный 102, 149
Уротропин (метенамин, гексаметилентетр-
амин) 171, 182
Фармакокинетическая кривая 37
Феназон (антипирин) 257—260
Фенацетин 244
Фенилбутазон (бутадион) 256—260
Фенилсалицилат (салол) 223
Фенобарбитал 282, 283
Феноксиметилпенициллин 351, 352, 354
Фенолы 210
Ферроплекс 130
Флуороурацил (фторурацил) 280, 298, 299
Формалин 180
Формальдегид 180—182
Фталазол (фталилсульфатиазол) 238, 243
Фтивазид 269, 274—278
Фторапатит 64
Фторафур 286
Фторурацил 286
Фурагин 251
Фурадонин 250
Фуразолидон 249, 252, 254
Фурацилин (нитрофурал) 250
Хинина гидрохлорид 313
Хлорамин 75
Хлорамфеникол (левомицетин) 366—369
Цефалексин 357, 358
Цефалоспорины 356—358
Цефалотин 356—358
Цисплатин 134, 135
Цистеин 193
Экгонин 302
/-элементы 138
^-элементы 64—114
5-элементы 51—62
Энантиомер 27, 28
Эпимер 183, 185
Эпинефрин (адреналин) 207—210, 306
Эринит 192
Эритромицин 370
Этазол (сульфаэтидол) 237
Этанол 167-169, 183, 170
Этилендиаминтетраацетат 99
Этилморфин 318
Этиловый спирт 167—170, 183
Эфедрина гидрохлорид 205, 206, 208
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Аксёнова Э. Н., Андрианова О. П., Арзамасцев А. П. и др. Руководство к лабораторным
занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А. П. Арзамасцева. — М.: Медицина,
2001. - 380 с.
Артемьева Н.Н., Белобродов В.Л., Зурабян С.Э и др. Руководство к лабораторным за-
нятиям по органической химии / Под ред. Н.А.Тюкавкиной. — М.: Дрофа, 2002. — 384 с.
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: Специальная фармацевтическая химия:
в 2 ч. — Пятигорск: Изд-во Пятигорской государственной фарм. академии, 1996. — 4.2.
Береговых В. В., Мешковский А. П. Нормирование фармацевтического производства.
Обеспечение качества продукции. — М.: Ремедиум, 2001. — 527 с.
Берёзов Т. Т. Биологическая химия. — М.: Медицина, 2002. — 704 с.
Березовская И. В. Тест на безопасность // Фарматека. — 1994. — № 3. — С. 6.
Бонд А.М. Полярографические методы в аналитической химии. — М.: Химия,
1983. - 328 с.
Внедрение GMP как основа обеспечения качества фармацевтической продукции:
Материалы научно-практического семинара. — М., 2000. — 53 с.
Государственная Фармакопея СССР. — XI Издание. — М.: Медицина, 1987—1990.
Готовский Ю.В., Перов Ю.Ф. Особенности биологического действия физических
факторов малых и сверхмалых интенсивностей и доз. — М.: Имедис, 2000. — 192 с.
Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических
соединений. — М.: Медицина, 1989. — 267 с.
Изотов Б.Н., Калетина Н.И. Тест на безопасность. Проблемы компетентности в
последующем государственном контроле качества лекарственных средств // Фармате-
ка. - 1997. - Ч. 2. - № 3. - С. 9-11.
Испытание на пирогенность (проект общей статьи для Государственной Фарма-
копеи XII) / Г. В. Долгова, Г.Я.Кивман, Н. П. Неугодова и др. // Фарматека. — 1999. —
№ 3. - С. 30-37.
Контроль качества лекарственных препаратов / С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев,
И. И. Евгеньева, И.Ф.Фляхов. — Казань: Изд-во Казанского гос. технол. ун-та, 2002. —
44 с.
Клиническая биохимия / Под ред. В. А. Ткачука. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. —
360 с.
Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. — СПб.: Невский диа-
лект, 1998.
Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. — М.: Медицина, 1979. —
480 с.
Майрановский С. Г., Страдынь Я.П., Безуглый В.Д. Полярография в органической
химии. — М.: Химия, 1975. — 351 с.
Материалы к государственной аттестации выпускников высших медицинских и фар-
мацевтических учебных заведений Российской Федерации / А. П. Арзамасцев, В. А. Бы-
ков, В.Л. Багирова, И.И. Краснюк и др. — М.: Изд-во ВУНМЦ, 2000.
Мецлер Д. Биохимия: В 3 т. — М.: Мир, 1980.
Мешковский А. П. Стандарты ИСО серии 9000 — перспективы применения в фарма-
цевтическом производстве // Фарматека. — 1999. — № 2. — С. 47 — 50.
377
Мешковский А. П. Организация работы государственных контрольно-аналитических
лабораторий по проверке качества лекарств: рекомендации ВОЗ и другие нормативы //
Фарматека. — 1999. — № 3. — С. 26—29.
Мешковский А. П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекар-
ственных препаратов // Фарматека. — 2000. — № 2. — С. 25 — 38.
Мешковский А.П. Фармакопейные стандарты и спецификации производителей //
Фарматека. — 1997. — № 3. — С. 3 — 8.
Несмеянов А. Н, Несмеянов НА. Начала органической химии: В 2 т, — М.: Химия,
1970.
Организация контроля качества лекарственных средств на современном этапе /
Л. А. Лошаков, Н. Е. Воллосович, М. М. Саповский и др. // Фарматека. — 1997. — № 2. —
С. 6-9.
Органическая химия: Основной курс / В. Л. Белобородов, С. Э. Зурабян, А. П. Лузин
и др.; Под ред. Н. А.Тюкавкиной. — М.: Дрофа, 2002. — Кн. 1.
Основы аналитической химии / Под ред. Ю.А. Золотова: В 3 т. — М.: Высшая
школа, 2000.
ОСТ 91500.05.001—2000. Стандарты качества лекарственных средств. Основные по-
ложения. — М., 2000.
Патудин А. В., Мищенко В. С., Ильенко Л. И. Гомеопатические лекарственные сред-
ства, разрешенные в Российской Федерации для применения в здравоохранении, вете-
ринарии и косметике. — М.: Валанг, 2001. — 263 с.
Попков В. А., Дугачева Г.М. Сублимация и криоскопия в фармацевтических иссле-
дованиях. — М.: Изд-во МГУ, 2001. — 117 с.
Промышленная технология лекарств / Под ред. В. И. Чуешова: В 2 т. — Харьков,
УкрФа, 1999.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств: Вып. 10 т. —
2003. -1438 с.
Свердлова О. В. Электронные спектры в органической химии. — М.: Химия, 1973. —
248 с.
Сливкин А.И., Садчикова Н.П. Контроль качества экстемпоральных лекарственных
форм. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 2003. — 261 с.
Сливкин А. И., Телеменев В. Ф., Суховерхова Е.А. Физико-химические и биологиче-
ские методы оценки качества лекарственных средств. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 2000. —
368 с.
Солдатенков А. Т., Колядина Н.М., Шендрик И. В. Основы органической химии ле-
карственных веществ. — М.:-Химия, 2001. — 188 с.
Тюкавкина ИА. Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической хи-
мии. — М.: Медицина, 1999. — 319 с.
Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И. М. Пер-
цева и И.А.Зупанца: В 2 т. — Харьков: УкрФа, 1999.
Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия. Аналитика: В 2 т. — М.: Высш, шк., 2001. —
Т. 1. - 615 с.
Харкевич Д.А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 650 с.
Химическая энциклопедия: В 5 т. — М.: Изд-во Большая российская энциклопе-
дия, 1988.
Шарп Дж., Госни И, Роули А. Практикум по органической химии: Пер. с англ. —
М.: Мир, 1993. — 240 с.
Шахназаров К. С. Оценка качества инъекционных препаратов по содержанию меха-
нических включений // Фарматека. — 1994. — № 3. — С. 6.
Шварценбах Г., Флашка Г. Комплексонометрическое титрование. — М.: Химия,
1970. - 355 с.
British Pharmacopoeia. — London, 2001.
European Pharmocopeia. — Strasburg; France, 2002. — Fourth Edition. — 2416 p.
378
RangH.P., DaleM.M., Ritter J. M. Pharmacology. — London; New-York; Toronto; Syd-
ney. — 1999. — 830 p.
The International Pharmacopoeia. — WHO Geneva. — V. 1—4.
The Japaneze Pharmacopeia. — Tokyo, 2001. — Fourteenth Edition. — 1357 p.
USA Pharmacopoeia (USP-24, NF 19). — 2000. — 2569 p.
Venugopal B., Luckey T.D. Metal Toxicity in Mammals. Plenum Press. — New-York, LV
1 — 2, 1978 / Trace elements in human nutrition and health. — World Health Organization
Geneva, 1996. — 343 p.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений......................................................3
Предисловие............................................................4
От авторов.............................................................5
РАЗДЕЛ I. ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Глава 1. Содержание фармацевтической химии.............................8
1.1. Связь фармацевтической химии с другими науками...............8
1.2. Основные термины и понятия, используемые
в фармацевтической химии........................................10
1.3. Классификация лекарственных средств.........................12
Глава 2. Получение и исследование лекарственных средств.
Основные положения и документы, регламентирующие
фармацевтический анализ......................................13
2.1. Источники получения лекарственных средств...................13
2.2. Основные направления поиска и создания лекарственных веществ.13
2.3. Критерии качества лекарственных средств.....................18
2.4. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная
система обеспечения качества лекарственных средств..............19
2.5. Методы анализа лекарственных средств........................29
2.6. Общие сведения о методах и испытаниях ЛС на токсичность,
стерильность и микробиологическую чистоту.......................31
2.7. Определение биоэквивалентности и биодоступности лекарственных
средств кинетическими методами..................................36
2.8. Сроки годности и стабилизация лекарственных средств.........37
2.9. Внутриаптечный контроль лекарственных средств...............44
РАЗДЕЛ II. ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
Глава 3. Лекарственные средства л-элементов...........................51
3.1. Общая характеристика группы.................................51
3.2. Химия лекарственных средств магния..........................57
3.3. Химия лекарственных средств кальция.........................60
3.4. Химия лекарственных средств бария...........................62
Глава 4. Лекарственные средства р-элементов...........................64
4.1. Лекарственные средства р-элементов VII группы...............64
4.2. Лекарственные средства p-элементов VI группы................77
4.3. Лекарственные средства V группы.............................91
4.4. Лекарственные средства р-элементов IV группы.................99
4.5. Лекарственные средства p-элементов III группы..............108
380
Глава 5. Лекарственные средства d- и /-элементов......................115
5.1. Лекарственные средства «/-элементов I группы................116
5.2. Лекарственные средства «/-элементов II группы...............126
5.3. Лекарственные средства «/-элементов VIII группы.............130
5.4. Лекарственные средства /-элементов..........................138
Глава 6. Радиофармацевтические лекарственные средства.................139
Глава 7. Гомеопатические лекарственные средства.......................145
РАЗДЕЛ III. ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
Глава 8. Лекарственные средства органической природы и особенности
их анализа..........................................................151
8.1. Классификация..............................................151
8.2. Анализ.....................................................155
Глава 9. Ациклические лекарственные средства.........................165
9.1. Спирты.....................................................165
9.2. Альдегиды..................................................178
9.3. Углеводы...................................................182
9.4. Эфиры......................................................187
9.5. Карбоновые кислоты. Аминокарбоновые кислоты и их производные .... 193
Глава 10. Карбоциклические лекарственные средства....................205
10.1. Аминоспирты ароматического ряда...........................205
10.2. Фенолы, хиноны и их производные...........................210
10.3. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные...221
10.4. Ароматические аминокислоты................................229
10.5. Ароматические ацетаминопроизводные........................244
Глава 11. Гетероциклические лекарственные средства...................249
11.1. Производные фурана........................................249
11.2. Производные пиразола......................................255
11.3. Производные имидазола.....................................262
11.4. Производные пиридина.................................... 269
11.5. Производные пиримидина....................................279
11.6. Производные тропана.......................................302
11.7. Производные хинолина......................................309
11.8. Производные изохинолина...................................314
11.9. Производные пурина........................................320
11.10. Производные изоаллоксазина................................330
Глава 12. Антибиотики................................................335
12.1. Антибиотики с азетидиновым ядром (р-лактамиды)............350
12.2. Антибиотики тетрациклинового ряда.........................358
12.3. Антибиотики — аминогликозиды............................ 360
12.4. Антибиотики ароматического ряда — производные
нитрофенилалкиламинов (группа левомицетина).....................366
12.5. Антибиотики макролиды и азалиды...........................369
Алфавитный указатель.................................................372
Список литературы....................................................379
Учебное издание
Глущенко Наталья Николаевна,
Плетенева Татьяна Вадимовна,
Попков Владимир Андреевич
Фармацевтическая химия
Учебник
Редактор А. Н. Творогов
Технический редактор Н. И. Горбачева
Компьютерная верстка: Л. А. Вишнякова
Корректоры А. П. Сизова, Л. П. Кравченко
Изд. № A-475-I. Подписано в печать 25.03.2004. Формат 60x90/16.
Бумага тип. № 2. Печать офсетная. Гарнитура «Таймс». Усл. печ. л. 31,2.
Тираж 8000 экз. Заказ №13057.
Лицензия ИД № 02025 от 13.06.2000. Издательский центр «Академия».
Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.02.953.Д.003903.06.03 от 05.06.2003.
117342, Москва, ул. Бутлерова, 17-Б, к. 223. Тел./факс: (095)334-8337, 330-1092.
Отпечатано на Саратовском полиграфическом комбинате.
410004, г. Саратов, ул. Чернышевского, 59.