/
Текст
ВОДА ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
использования:
МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО
СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
Н.В. Пятигорская, Э.А. Назаров, Е.Л. Кузьмичева,
В.В. Береговых, Э.А. Сапожникова, В.В. Пичугин
ВОДА ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Ташкент
«EXTREMUM PRESS»
2011
УДК: 615.12
52.82
В75
Вода для фармацевтического использования
/ Н.В. Пятигорская [и др.]; МВ и ССО РУз, Ташк.
фарм. ин-т. — Т.: Extremum press, 2011. - 236 с.
I. Пятигорская, Н. В.
УДК: 615.12
ВВК 52.82
ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Научный центр стандартизации лекарственных средств при
Ташкентском фармацевтическом институте
Авторами книги сделан широкий обзор литературы о методах получения
и анализа воды д.1Я фармакопейных целей, об исследованиях особенностей
различных современных технологических схем и влияния каждой из стадий
технологического процесса на конечный результат. Предложены и описаны
оптимальные способы получения воды очищенной и воды дял инькций,
отвечающие современным требованиям по физико-химическим,
микробиологическим показателям и по содержанию бактериальных
эндотоксинов.
Авторами проведена сравнительная оценка требований, принятых и
утвержденных стандартами ряда стран — ведущих производителей в этой
области, а также разработаны и предложены гармонизированные с
зарубежными фармакопеями статьи для воды очищенной и воды для
инъекций, которые вошли в Государственную фармакопею Российской
Федерации (XII издания).
В разделе Приложения приведены фармакопейные статьи и
спецификации на воду, используемую в фармакопейной отрасли ведущих
международных фармакопей — США, Японии, Великобритании, стран
Евросоюза, России и Узбекистана.
Данное издание можно порекомендовать в качестве настольного
справочника и учебного пособия для студентов, магистрантов и аспирантов
учебных заведений, фармацевтического профиля, слушателей курсов
повышения квалификации, а также специалистов, работающих на
фармацевтических производствах.
ISBN 978-9943-356-48-1
© Издательство «EXTREMUM
PRESS» 2011 г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОТ АВТОРОВ...........................................6
ВВЕДЕНИЕ.............................................7
Глава 1. ВОДА В ПРИРОДЕ.............................11
1.1. Квалификация загрязнений и показателей
качества питьевой воды........................ 11
1.2. Получение питьевой воды.........................39
1.2.1. Предварительная очистка.......................42
1.2.2. Фильтрация....................................42
1.2.3. Седиментация/ флокуляция......................42
1.2.4. Газовый обмен.................................43
Глава 2. ВОДА ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.......................................45
2.1. Общие требования к системе водоподготовки......45
2.2. Требования GMP к получению, хранению и распре-
делению воды для фармацевтических целей........45
2.3. Спецификации качества воды для фармацев-
тического использования........................47
2.3.1. Вода очищенная (Purified water — PW)..........48
2.3.2. Вода стерильная очищенная (Sterile purified
water — SPW).....................................54
2.3.3. Вода высокоочищенная (Highly purified
water — HPW).....................................54
2.3.4. Вода для инъекций нестерильная (Water for
injections — WFI)................................55
2.3.5. Вода стерильная для инъекций (Sterile water for pharma-
ceutical use - SPW, SWFI, SWFIR, SWFINH).........56
2.3.6. Вода для гемодиализа (Water for hemodialysis).61
2.3.7. Другие категории воды.........................63
2.3.8. Оценка качества воды по микробиологическим
показателям......................................63
2.3.9. Оценка содержания бактериальных
эндотоксинов...........................................65
Глава 3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ........................68
3.1. Методы очистки воды...............................68
3.2. Получение воды очищенной..........................69
3.2.1. Требования к воде очищенной...................73
3.2.2. Способы получения воды очищенной..............75
3.2.2.1. Метод дистилляции.............................75
3.2.2.2. Принципы многофазной дистилляции..............80
3.2.2.3. Метод ионного обмена..........................85
3.2.2.4. Мембранный метод..............................94
З.2.2.4.1. Выполнение разделения мембранными методами..94
3.2.2.4.2. Материалы для мембран.......................95
3.2.2.4.3. Модули мембран..............................96
3.2.2.5. Обратный осмос................................97
3.2.2.6. Электродеионизация...........................103
3.2.2.7. Электродиализ................................105
3.2.2.8. Нанофильтрация...............................107
3.2.2.9. Ультрафильтрация.............................107
3.2.2.10. Микрофильтрация.............................108
3.2.2.11. Ультрафиолетовое облучение..................109
3.2.2.12. Озонирование................................111
3.2.3. Современные технологии получения и хранения воды
очищенной в условиях лаборатории.................113
3.3. Вода для инъекций (Water for injections).........119
3.3.1. Получение воды для инъекций....................120
3.3.1.1. Способы получения воды для инъекций..........123
3.3.1.1.1. Одностадийное испарение....................123
3.3.1.1.2. Многоступенчатое испарение.................123
3.4. Сверхчистая вода для тонкого инструмен-
тального анализа..................................124
Глава 4. ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.......................130
Глава 5. СИСТЕМЫ ХРАНЕНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕ-
НИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ......................................136
5.1. Хранение воды очищенной....................136
5.2. Материалы, контактирующие с водой для
фармацевтического использования................137
5.3. Обеззараживание системы и контроль
микробиологического загрязнения................140
5.3.1. Озон........................................140
5.3.2. Ультрафиолетовое облучение..................141
5.4. Требования к емкостям для хранения...........143
5.5. Контроль загрязнения.........................144
5.6. Требования к трубопроводам для распреде-
ления воды.....................................145
5.7. Контроль температуры и теплообменники........146
5.8. Насосы, обеспечивающие циркуляцию............146
5.9. Методики предотвращения биозагрязнений.......146
5.10. Вопросы эксплуатации, пуск и комиссионинг
систем водоподготовки..........................147
5.11. Годовой ошегоработесисгемыводоподгоговки....148
5.12. Инспектирование систем водоподготовки.......148
Глава 6. ВАЛИДАЦИЯ СИСТЕМ ВОДОПОДГОТОВКИ.........149
6.1. Квалификация проекта (DQ)....................152
6.1.1. Заводские испытания — FAT..................153
6.1.2. Испытание на месте эксплуатации (у потребителя) —
SAT............................................154
6.2. Квалификация монтажа (IQ)....................155
6.3. Квалификация функционирования (OQ)...........158
6.4. Квалификация эксплуатации (PQ)...............159
6.5. Заключительный валидационный отчет...........160
6.6. Постоянный мониторинг системы водоподготовки.161
6.7. Ревалидация..................................162
Список использованной литературы.................163
Приложения.......................................171
ОТ АВТОРОВ
Значительные достижения в области фармакологии и
фармации последних десятилетий существенно расширили
арсенал лекарственных средств, в производстве которых
существенную роль играет процесс водоподготовки. При этом
требования к воде, используемой с этой целью в разных
станах, различны. Многообразие технологий, методов и
оборудования для предварительной подготовки и получения
воды свидетельствует о необходимости и актуальности
проведения сравнительных исследований, которые облегчат
выбор оптимальных технологических решений.
В книге дан обширный обзор литературы по методам
получения и анализа воды для фармакопейных целей,
материалы исследований эффективности современных
технологических схем получения воды и влияния
технологических стадий процесса на ее качество, описаны
оптимальные технологии получения воды очищенной и воды
для инъекций, гарантирующие их соответствие современным
требованиям по физико-химическим, микробиологическим
показателям, содержанию бактериальных эндотоксинов.
Читателям предложены сравнительные оценки анализа
характеристик воды очищенной и воды для инъекций
используемой зарубежными фармакопеями. Разработаны
гармонизированные с зарубежными фармакопеями
фармакопейные статье для воды очищенной и воды для
инъекций, которые вошли в Государственную фармакопею
Российской Федерации (XII издания).
Авторы выражают глубокую признательность компании
«Миллипор» и лично ведущему специалисту Московского
представительства компании «Миллипор» Алексею
Сергеевичу Ельфимову за предоставленный материал.
Авторы также будут признательны читателям за все
замечания и пожелания, которие будут обязательно учтены
при работе над следующим изданием и над созданием
информационно — обучающих материалов, способствующих
лучшей подготовке специалистов в сфере производства и
контроля качства продукции фармацевтической отрасли.
«Вода, у тебя нет ни вкуса, ни запаха,
тебя невозможно описать, тобой
наслаждаются, не ведая, что ты такое!
Нельзя сказать, что ты необходима
для жизни: ты сама жизнь.......
ты самое большое богатство в мире»
Антуан де Сент — Экзюпери.
ВВЕДЕНИЕ
Индустриально развитые страны и международные
организации (ВОЗ, FIP, ICH, ISPE) прилагают значительные
усилия по гармонизации технического регулирования в
фармацевтической сфере. Европейский союз принял
Директиву 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета
ЕС «О своде законов Сообщества в отношении
лекарственных средств д ля человека». В реализацию данной
директивы с 1 июля 2003 года в Европейском Союзе
действует общий технический документ, который при
регистрации лекарственного средства требует представления
большого объема данных по исследованию производственных
процессов с доказательством получения соответствующего
качества субстанций и полупродуктов при производстве.
Жесткие требования Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации предъявляются
к качеству субстанций, готовых лекарственных средств,
применяемых видов сырья и вспомогательных материалов.
В связи с этим, чрезвычайно актуальными являются
работы по квалификации требований к воде и сознательный
подход к выбору воды того или иного качества для синтеза
субстанций и готовых лекарственных средств. Важную роль
играют не только квалификации марок воды, но также
р азработка новых усовершенствованных путей анализа и
повышения требований к качеству выпускаемой воды.
При изготовлении жидких лекарственных форм
используют различные дисперсионные среды, в том числе
растворители — индивидуальные химические соединения и
их смеси, способные растворять различные вещества, т.е.
образовывать с ними однородные системы-растворы,
состоящие из одного или нескольких компонентов.
Качество выпускаемых лекарственных препаратов
напрямую зависит от качества исходного сырья,
вспомогательных материалов и технологии их получения.
В частности многое зависит от качества воды, которая
применяется почти при всех синтезах субстанций и
получения готовых лекарственных средств. И хотя
лекарственный препарат выпущен в нормальных условиях,
но качество воды оставляет желать лучшего (т.е. вода не
соответствует требованиям нормативных документов),
получаемый препарат будет ненадлежащего качества.
Исходя из этого, знание технологии производства и
качества воды является актуальной задачей.
Все жизненно важные процессы (ассимиляция,
диссимиляция, осмос, диффузия, резорбция, фильтрация и
др.) протекают только в водных растворах органических и
неорганических веществ. Обмен веществ (процессы
гидролиза, окисления и др.) возможен только при условии
полного растворения продуктов, поступающих в организм,
продуктов обмена. Растворителем для них является вода. В
ней растворены минеральные соли, создающие определенное
осмотическое давление в крови и тканях. Процесс
кроветворения и синтез тканей осуществляются в водных
растворах или с участием воды. Водная среда необходима
для пищеварения и переваривания пищи, поддержания
теплового баланса и физиологических процессов в организме.
Вода представляет собой устойчивое химическое
соединение водорода с кислородом и легко вступает в
реакцию со многими химическими веществами. В воде могут
находиться многие элементы, такие как натрий, калий,
кальций, углерод, кислород, азот и др., которые могут при
определенных условиях оказывать неблагоприятное
воздействие на организм. По данным ВОЗ 80 % заболеваний
человека — следствие экологически грязной воды. Поэтому
чистоте воды уделяется особое внимание.
Вода может использоваться на разных стадиях для
изготовления лекарственных средств, как вспомогательное
вещество и также на различных стадиях процесса: для
получения пара, мытья тары и укупорки, санитарной
обработки, использования в стерилизаторах в проведении
анализов и т. д.
В силу своей полярности и особенностей водородных
связей это соединение обладает уникальными химическими
свойствами. Вода способна играть роль не только
растворителя или среды для образования суспензий многих
веществ, но и имеет примеси, представляющие опасность
сами по себе. Вода и ее примеси способны реагировать с
активными субстанциями, вспомогательными материалами,
первичной упаковкой лекарственных продуктов с
образованием опасных для здоровья веществ.
В зависимости от путей введения лекарственной формы
в фармацевтическом производстве используется вода
различных категорий качества.
Отсюда понятно, что контролю качества воды, включая
как химические, так и микробиологические аспекты, причем
на всех стадиях от процесса ее изготовления до хранения и
распределения, должно уделяться большое внимание. В
отличие от других исходных или вспомогательных
материалов, используемых в производстве лекарственных
средств, вода обычно берется по мере необходимости из
непрерывно функционирующей системы. В этом случае
отсутствует посерийный контроль качества, специальная
процедура разрешения к использованию, а анализ
проводится с периодичностью раз в сутки. Кроме того,
микробиологические испытания включают инкубационный
период и требуют значительного времени, поэтому
результаты становятся известны после использования
проконтролированного количества воды. В связи с этим
особое значение приобретает обеспечение качества воды в
процессе ее изготовления, хранения и транспортировки.
Крайне важно использовать методы текущего обеззара-
живания воды и принимать надлежащие меры по
недопущению развития микроорганизмов.
В связи с вышеизложенным, нельзя недооценивать роль
и важность воды, используемой для изготовления
лекарственных средств, которые необходимы для вос-
становления и поддержания нормальной жизнедеятельности
человека.
Требования к воде, используемой при изготовлении
лекарственных средств, в России и за ее рубежами
различны. Многообразие технологических схем, методов и
оборудования д ля предварительной подготовки и получения
воды свидетельствует о необходимости и актуальности
проведения сравнительных исследований с целью выбора
оптимальных технологических решений.
Данная книга содержит информацию о качестве воды,
используемой для фармацевтических целей, а также о
Правилах GMP, касающихся проектирования, монтажа и
эксплуатации систем водоподготовки для фармацевтического
производства.
Глава 1. ВОДА В ПРИРОДЕ
1.1. Квалификация загрязнений и показателей качества
питьевой воды
Состояние исходной воды, применяемой для получения воды
очищенной или воды для инъекций, в значительной степени
определяет выбор той или иной схемы получения воды необходимого
качества. Исходная вода для изготовления воды очищенной (ВО,
PW), воды высокоочищенной (ВВО, SPW, HPW) и воды для
инъекций (ВДИ, WFI) должна как минимум удовлетворять
требованиям к питьевой воде. Качество питьевой воды определяется
требованиями ВОЗ, стандартами ИСО и национальными
(региональными) нормативами. Если в фармацевтическом
производстве питьевая вода используется непосредственно на
отдельных стадиях или в ваде исходного материала для изготовления
воды белее высокого качества, необходима регулярная проверка
качества питьевой воды на производственной площадке для
подтверждения ее соответствия установленным требованиям.
Питьевая вода должна подаваться под положительным
непрерывным давлением по водопроводной системе, свободной ст
недостатков, могущих привести к загрязнению продукции. Питьевая
вода, поступающая из природных источников или из резервуаров
хранения, используется либо в неизменном виде, либо при
необходимости, после ограниченной обработки. Примерами обра-
ботки являются: умягчение, удаление определенных ионов или
механических частиц, а также антимикробная обработка Обычно
организации, ответственные за общественное водоснабжение, проводят
проверки качества питьевой воды и гарантируют ее пригодность
В системах очистки воды в качестве исходной обычно
используют речную, озерную, подземную и другую
природную воду, очищенную до норм ГОСТ Р 51232 — 98.
«Вода питьевая. Общие требования к организации и методам
контроля качества». Природная вода в зависимости от
геологических и метеорологических условий различается
составом содержащихся примесей и видом микро-
организмов. Классификация примесей, присутствующих в
природной воде, приведена на рис. 1.
Рис. 1. Классификация примесей, присутствующих в природной воде
Классификация основана на фазовом состоянии
примесей и их дисперсности. Приведенную классификацию
нельзя считать чисто теоретической, принимая во внимание
современное состояние исходной воды не только в сельской
местности, где вода всегда нуждается в предварительной
очистке, но и в городе, где вода городских сетей водос-
набжения содержит значительное количество микро-
организмов и пирогенов. Так, только 1 % воды
поверхностных источников питьевого водоснабжения
соответствует I классу качества, гарантирующего при
существующих технологиях водоподготовки достижение
показателей, регламентируемых государственным
стандартом. В то же время 17 % воды не соответствует даже
III классу качества. Использование подземных вод для
водоснабжения населения существенно отстает от
большинства развитых стран и составляет ли1чь 32 % от
общего объема потребления.
Действующий ГОСТ Р 51232—98 «Вода питьевая. Общие
требования к организации и методам контроля качества»
устанавливает соответствующие технические и
гигиенические требования и нормы (нумерация разделов
и ссылки, приведенные в ГОСТ Р 51232—98, сохранены):
3. Общие положения
3.1. Настоящий стандарт применяют при организации
производственного контроля и выборе методов определения
показателей качества питьевой воды и воды источника
водоснабжения, при оценке состояния измерений в
лабораториях, при их аттестации и аккредитации, а также
при осуществлении метрологического контроля и надзора
за деятельностью лабораторий, осуществляющих контроль
качества (определение состава и свойств) питьевой воды и
воды водоисточника.
3.2. Качество питьевой воды должно соответствовать
требованиям действующих санитарных правил и норм,
утвержденных в установленном порядке.
3.3. Производственный контроль качества питьевой воды
организуют и (или) осуществляют организации, эксплуа-
тирующие системы водоснабжения и отвечающие за качество
подаваемой потребителю питьевой воды.
3.4. Организация работы производственного контроля
должна обеспечивать условия измерений, позволяющие
получать достоверную и оперативную информацию о
качестве питьевой воды в единицах величин, установленных
ГОСТ 8.417—81 ГСИ, с погрешностью определений, не
превышающих норм, установленных ГОСТ 27384—87, с
применением средств измерений, внесенных в
государственный реестр утвержденных типов средств
измерений и прошедших поверку. Методики, применяемые
для определения показателей качества питьевой воды,
должны быть стандартизованы или аттестованы в
соответствии с требованиями ГОСТ Р 8.563—96 ГСИ; для
определения биологических показателей допускается
применять методики, утвержденные Минздравсоцразвития
России.
3.5. Лаборатории подлежат оценке состояния измерений
по МИ 2427—97 ГСИ и(или) аккредитации по ГОСТ Р
51000.1-95 ГСС, ГОСТ Р 51000.3-96, ГОСТ Р 51000.4-96.
3.6. Контроль воды на наличие патогенных микро-
организмов проводят в лабораториях, имеющих разрешение
для работы с возбудителями соответствующей группы
патогенности и лицензию на выполнение этих работ.
3.7. Производственный контроль качества питьевой воды
включает:
— определение состава и свойств воды источника
водоснабжения и питьевой воды в местах водозабора, перед
поступлением ее в водопровод ную сеть, распределительной
сети;
— входной контроль наличия сопроводительной доку-
ментации (технических условий, сертификата соответствия или
гигиенического сертификата (гигиенического заключения) на
реагенты, материалы и другую продукцию, используемую в
процессе водоподготовки;
— входной выборочный контроль продукции, используемой
в процессе водоподготовки на соответствие требованиям
нормативной документации на конкретный продукт;
— в соответствии с технологическим регламентом
пооперационный контроль оптимальных доз реагентов,
вводимых для очистки воды;
— разработку графика контроля, согласованного с
территориальными органами Госсанэпиднадзора России и
(или) ведомственного санитарно-эпидемиологического надзора
в установленном порядке, который должен содержать
контролируемые показатели; периодичность и количество
отбираемых проб; точки и даты отбора проб и т. д.;
— экстренное информирование центров санэпиднадзора
обо всех случаях результатов контроля качества питьевой
воды, не соответствующих гигиеническим нормативам,
прежде всего, превышения по микробиологическим и
токсикологическим показателям;
— ежемесячное информирование центров
санэпиднадзора о результатах производственного контроля.
3.8. При принятии административных решений по оценке
превышения результатов определения содержания
контролируемого показателя по отношению к гигие-
ническому нормативу качества питьевой воды к
рассмотрению принимают результаты определения
содержания контролируемого показателя без учета значений
характеристики погрешности. При этом погрешность
определения должна соответствовать установленным нормам.
3.9. Для определения качества питьевой воды могут
привлекаться на договорной основе лаборатории,
аттестованные в установленном порядке на техническую
компетентность в выполнении испытаний качества питьевой
воды; при проведении арбитражных и сертификационных
испытаний - аккредитованных на техническую
компетентность и юридическую независимость.
3.10. В лабораториях должны соблюдаться требования
техники безопасности, пожарной безопасности и
производственной санитарии.
4. Производственный контроль
4.1. Производственный контроль качества воды проводят
в местах водозабора из источника водоснабжения, перед
поступлением ее в распределительную водопроводную сеть,
а также в точках распределительной сети.
Контроль качества воды на различных стадиях процесса
водоподготовки проводят в соответствии с технологическим
регламентом.
4.2. Количество точек для отбора проб воды и места
их расположения на водозаборе, в резервуарах чистой воды
и в напорных водоводах, перед поступлением в
распределительную сеть устанавливают собственники
водопроводных систем (наружных и внутренних) по
согласованию с органами Госсанэпиднадзора России и (или)
ведомственного санитарно-эпидемиологического надзора.
Отбор проб воды из распределительной сети проводят из
уличных водоразборных устройств на основных
магистральных линиях, на наиболее возвышенных и
тупиковых ее участках, а также из кранов внутренних
водопроводных сетей домов.
Допускается отбор проб из кранов трубопроводов,
введенных в производственную лабораторию от основных
контрольных точек водоотбора, если при этом
обеспечивается стабильность состава воды на этапе ее
транспортирования по трубопроводу в лабораторию.
4.3. Отбор, консервацию, хранение и транспортирование
проб воды проводят по ГОСТ Р 51.592-2000, ГОСТ 24481—80,
а также в соответствии с требованиями стандартов и других
действующих нормативных документов на методы
определения конкретного показателя, утвержденных в
установленном порядке.
4.4. В части метрологического обеспечения лаборатории
должны удовлетворять следующим условиям:
— применение поверенных средств измерений;
— использование государственных и межгосу-
дарственных стандартных образцов (ГСО);
— использование стандартизованных и (или) аттес-
тованных методик определений, а также методик,
утвержденных Минздравом России;
— наличие актуализированных документов по пока-
зателям контроля и методам анализа;
— постоянно действующий внутрилабораторный
контроль качества результатов определений;
— система повышения квалификации персонала лаборатории.
4.5 Для контроля качества питьевой воды используют
методы определения, указанные для:
— микробиологических и паразитологических
показателей в табл. 1;
— обобщенных показателей в табл. 2;
— некоторых неорганических веществ в табл. 3;
— некоторых органических веществ в табл. 4;
— некоторых вредных химических веществ, поступающих
и образующихся в процессе обработки воды, в табл. 5;
— органолептических свойств питьевой воды в табл. 6;
— радиационной безопасности питьевой воды в табл. 7.
Таблица 1
Методы определения микробиологических и
паразитологических показателей
Наименование показателя Метод определения, обозначение НД
Микробиологические и паразитологические пока- затели для централизованных систем питьевого водоснабжения [2]* [3]* 1
Микробиологические показатели для нецентра- лизованных систем питьевого водоснабжения ГОСТ 18963-73
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 2
Методы определения обобщенных показателей качества
питьевой воды
Наименование показателя _ Метод определения, обозначение НД
Водородный показатель Измеряется pH-метром, пог- решность не более 0,1 pH
Общая минерализация (сухой остаток Гравиметрия (ГОСТ 18164-72)
1 Приложение В. Библиография к ГОСТ Р 51232 — 98 «Вода питьевая. Общие
требования к организации и методам контроля качества».
Жесткость общая Титриметрия (ГОСТ 4151- 72)
Окисляемость перманганатная Титриметрия [4]
Нефтепродукты (суммарно) ИК-спектрофотометрия [5]*
Поверхностно-активные вещества (И А.В) аниопо активные Флуориметрия, спектрофото- метрия (ГОСТ Р 51211- 98)
Фенольный индекс Спектрофотометрия [6]*
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 3
Методы определения содержания некоторых
неорганических веществ в питьевой воде
Наименование показателя Метод определения, обозначение НД
Азот аммонийный (NH4+) Фотометрия (ГОСТ 4192-82)
Алюминий (А13+) Фотометрия (ГОСТ 18165-89) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия |7]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Флуориметрия [9]*
Барий (Ва) Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Фотометрия [10]*
Бериллий (Be2+) Флуориметрия (ГОСТ 18294-89) Атомно-абсорбцио' ная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Бор (В, суммарно) Флуориметрия (ГОСТ Р 51210-98) Спектрофотометрия [12]* Флуориметрия [13]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Железо (Fe, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 4011-72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионна5: спектрометрия [8]*
Кадмий (Cd, суммарно) Фотометрия [14]* Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [15]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Марганец (Мп, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 4974—72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Медь (Си, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 4388—72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [16]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Флуориметрия [17]* Инверсионная вольтамперометрия [18]*
Молибден (Мо, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 18308-72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Мышьяк (As, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 4152—89) Инверсионная вольтамперометрия [19]* Титриметрия [20]* Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [21]* Атомно-эмиссионная спектрофотометрия [16]*
Никель (Ni, суммарно) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [16]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Фотометрия [22]*
Нитраты (по NO,') Фотометрия (ГОСТ 18826 — 73, [23]*) Спектрофотометрия [24]* Ионная хроматография [25]*
Нитриты (NO 2~ ) Фотометрия (ГОСТ 4192 — 82) Ионная хроматография [25]* Спектрофотометрия [26]* Флуориметрия [27]*
Ртуть (Hg, суммарно) Атомно-абсорбционная спектрометрия (ГОСТ Р 51212-98)
Свинец (РЬ, суммарно) Фотометрия (ГОСТ 18293—72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Флуориметрия [28]* Инверсионная вольтамперометрия [18]*
Селен (Se. суммарно) Флуориметрия (ГОСТ 19413-89) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [21]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Стронций (Sr 2+) Эмиссионная пламенная фотометрия (ГОСТ 23950) Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]*
Сульфаты (SO42-) Туридиметрия, гравиметрия (ГОСТ 4389- 72) Ионная хроматография [25]*
Фториды (F ~) Фотометрия, потенциометрия с ионосе- лективным электродом (ГОСТ 4386—89) Флуориметрия [29]* Ионная хроматография [25]*
Хлориды (С1_) Титриметрия (ГОСТ 4245-72) Ионная хроматография [25]*
Хром Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [30]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Фотометрия [31]* Хемилюминометрия [32]*
Цианиды (CN ) Фотометрия [33]*
Цинк (Zn2+) Фотометрия (ГОСТ 18293—72) Атомно-абсорбционная спектрофотометрия [11]* Атомно-эмиссионная спектрометрия [8]* Флуориметрия [34]* Инверсионная вольтамперометрия [35]*
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 4
Методы определения содержания некоторых органических
веществ в питьевой воде
Наименование показателя Метод опреде гения, обозначение НД
У -изомер ГХЦ (линдан) Газожидкостная хроматография <ГОСТ Р 51209-98)
ДДТ (сумма изомеров) Газожидкостная хроматография (ГОСТ Р 51209-98)
2,4-Д (2,4-дихлорфенокси- уксусная кислота) Газожидкостная хроматография [36]*
Четыреххлористый углерод Газожидкостная хроматография [37]*
Бензол Газожидкостная хроматография [38]*
Бенз(а)пирен Хроматография [39]* Флуориметрия*
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 5
Метода определения вредных химических веществ,
поступающих и образующихся в процессе обработки воды
Наименование показателя Метод определения, обозначение НД
Хлор остаточный с Титриметрия (ГОСТ 18190-72)
Хлор остаточный связанный Титриметрия (ГОСТ 18190-72)
Хлороформ (при хлорировании воды) Газожидкостная хроматография [40]*
Озоностточный Титриметрия (ГОСТ 18301-72)
Формальдегид (при озонировании воды) Фотометрия [41]* Флуориметрия [42]*
Полиакриламид Фотометрия (ГОСТ 19355-85)
Активированная кремнекислота (по Si) Фотометрия [43]*
Полифосфаты (по РО 43-) Фотометрия (ГОСТ 18309-72)
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 6
Методы определения органолептических
свойств питьевой воды
Наименование показателя Метод определения, обозначение НД
Запах Органолептика (ГОСТ 3351-74)
Привкус Органолептика (ГОСТ 3351-74)
Цветность Фотометрия (ГОСТ 3351—74)
Мутность Фотометрия (ГОСТ 3351—74) Нефелометрия [44]* Измерение мутномером с погреш- ностью определения не более 10 %
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Таблица 7
Методы определения радиационной
безопасности питьевой воды
Наименование показателя Метод определения
Общая а-радиоактивность Радиометрия [45]*
Общая р-радиоактивность Радиометрия [46]*
* Действует до утверждения соответствующего государственного стандарта.
Допускается применять другие методы определений,
соответствующие требованиям пункта 3.4 ГОСТ Р 51232—98.
Для показателей, не включенных в таблицы 3 и 4,
применяют методики, отвечающие требованиям 3.4, а при
их отсутствии методику разрабатывают и аттестовывают в
установленном порядке.
4.6. Для методик, приведенных в государственных
стандартах, указанных в таблицах 2, 3, 5, 6, не содержащих
достаточные сведения о характеристике погрешности (и ее
составляющих), необходимые значения характеристики
погрешности (и ее составляющих) рассчитывают в
соответствии с приложением А ГОСТ Р 51232—98.
4.7. При выборе аттестованных методик принимают во
внимание следующее:
— диапазоны измерений;
— характеристики погрешности;
— наличие средств измерений, вспомогательного
оборудования, стандартных образцов, реактивов и
материалов;
— оценку влияющих факторов;
— квалификацию персонала.
4.8. Методики должны содержать метрологические
характеристики и соответствующие им нормативы контроля,
взаимоувязанные с приписанными (допускаемыми)
характеристиками погрешности результатов анализа или ее
составляющих.
4.9. Погрешность измерений не должна превышать
значений, установленных ГОСТ 27384-87.
4.10. Применяемый метод контроля должен иметь
нижнюю границу диапазона определяемых содержаний не
более 0,5 ПДК.
4.11. Внедрение методик определения в практику работы
лаборатории проводят после подтверждения ее
метрологических характеристик путем проведения
внутреннего оперативного контроля (ВОК) качества
результатов определения (сходимости, воспроизводимости,
точности) в соответствии с требованиями, указанными в
методике. В случае отсутствия в НД на методику
характеристики погрешности, а также алгоритмов
нормативов ВОК внедрение методики осуществляют по
следующей схеме:
— апробация с использованием дистиллированной воды
с добавкой определяемого показателя, приготовленной из
соответствующего ГСО;
— определение показателя с использованием реальной
(рабочей) пробы воды;
— определение показателя с использованием реальной
пробы воды с добавкой определяемого показателя (далее -
«шифрованная проба»), приготовленной из соот-
ветствующего ГСО.
Выводы о внедрении методики делают в соответствии с
алгоритмами контроля, приведенными в приложении Б
ГОСТ Р 51232—98.
Внедрение методики оформляют в порядке, установ-
ленном в организации.
Примечание. Если для методики определений
установлено расчетное значение характеристики погрешности,
и при внедрении методики установлена невозможность
получения удовлетворительных результатов ВОК, то должно
быть установлено другое расчетное значение характеристики
погрешности либо для данных целей должна использоваться
другая методика определения.
4.12. Используемые стандартные образцы (СО) должны
соответствовать требованиям ГОСТ 8.315—97, иметь, как
правило, ранг государственных (межгосударственных) и при
поступлении в лабораторию сопровождаться паспортом.
При отсутствии в государственном реестре СО
допускается использование аттестованных в установленном
порядке смесей. Аттестация смесей — по [47].
4.13. Допускается контролировать показатели качества
питьевой воды автоматическими и автоматизированными
средствами измерений (анализаторами), внесенными в
государственный реестр утвержденных типов средств
измерений.
4.14. При получении результатов определения менее
нижней границы диапазона измерений по применяемой
методике и при представлении этих результатов не
допускается использовать обозначение «О»; записывают
значение нижней границы диапазона измерений со знаком
менее.
5. Внутренний оперативный контроль
5.1. Внутренний оперативный контроль качества
результатов определений (ВОК) проводят с целью
предотвращения получения в лаборатории недостоверной
информации по составу питьевой воды и воды
водоисточника.
5.2. Требования к организации и проведению ВОК
приведены в [48].
5.3. Проводят ВОК сходимости, воспроизводимости и
точности результатов определений.
5.4. ВОК точности осуществляют, как правило, с
использованием метода добавок стандартных образцов
аттестованных смесей в рабочие пробы питьевой воды.
5.5. Алгоритмы проведения ВОК качества результатов
определений приведены в методиках определения, а при отсутствии
в методиках — в [48] и в приложении Б ГОСТ Р 51232—98.
5.6. Для оценки реального качества результатов
определений и эффективного управления этим качеством
ВОК пелесообразно дополнить внутренним статистическим
контролем в соответствии с [48].
5.7. Для аккредитованных лабораторий систему ВОК
согласовывают с органом по аккредитации и устанавливают
в руководстве по качеству аккредитованной лаборатории.
ПРИЛОЖЕНИЕ А к ГОСТ Р 51232—98
(справочное)
Расчет характеристики погрешности и ее составляющих
на основе данных, приведенных в нормативных документах
на методы определения содержания показателя
Приведено в НД Принятые предположения Способ расчета
d Ас -незначимо *И(А) = <//2,77 СТ(А)=£^(А) А =1,96* (а)
D Ас-незначимо <т (Д) =D/2,77 А = 1,96* (А)
Ьн Ас-незначимо <г( А) = Аи/1,96 А = Ан
Ди и D А = Дн а (А) = 0/2,77 <г(А) = Д 1,96 £г(Дс)=^0Г(Л>2“бг(А)2 Ас = 1,96 * (Ас)
А = Ди *О(А) = <//2,77 <КА) = §СТ«(А) <т(А) = А1,96
1 CT(Ac)=V*fA)2-*(A)2 Ас =1,96* (Ас)
Продолжение
Л (информация о структуре погрешности отсутствует) Ас - незначимо а( Л) = Д /1,96
О-(А) Ас-незначим А =1,96 о (А)
А, О о(А) = 0/2,77 о(А)=А/1,96 о(Ас)=^а(Д)2 “СТ(Л)2 л= 1,96 (Ас)
Отсутствует регламентация погрешности 8 принятое* = 50% А с-незначимо 8 = 8 принятое о (А) = 8/1,96
* Для обозначения характеристик относительной погрешности знак Л заменяется на б.
Обозначения: А - характеристика погрешности результатов определений (полуширина интервала, в котором погрешность результатов определений находится с принятой вероятностью Р = 0,95); о(Д) - характеристика погрешности результатов определений (среднее квадратическое отклонение, характеризующее точность результатов определений); Ас - характеристика систематической составляющей погрешности (полуширина интервала, в котором систематическая составляющая погрешности результатов определений находится с принятой вероятностью Р = 0,95); о(Ас) - характеристика систематической составляющей погрешности (среднее квадратическое отклонение, характеризующее правильность результатов определений);
о(д) - характеристика случайной составляющей погрешности
(среднее квадратическое отклонение, характеризующее
воспроизводимость результатов определений);
о^д) - характеристика составляющей случайной составляющей
погрешности (среднее квадратическое отклонение, характеризующее
сходимость результатов определений);
Ан - допускаемое значение (норма) погрешности;
d - норматив оперативного контроля сходимости (допускаемое
расхождение результатов параллельных определений);
D - норматив оперативного контроля воспроизводимости
(допускаемое расхождение результатов анализа одной и той же
пробы, полученных в условиях воспроизводимости);
£ - коэффициент, устанавливающий связь между характеристикой
случайной составляющей погрешности и составляющей случайной
составляющей погрешности. '
ПРИЛОЖЕНИЕ Б к ГОСТ Р 51232-98
(справочное)
Алгоритмы проведения внутреннего оперативного
контроля качества результатов определений в соответствии
с [48]
Б.1. Оперативный контроль качества результатов
определений проводят один раз в течение периода времени,
в котором условия проведения определений принимают
стабильными. Объем проб для проведения ВОК качества
результатов определений - средств контроля также зависит
от установленных планов статистического контроля (см.,
например, в [48]).
Б.2. Алгоритм проведения оперативного контроля
точности.
Б.2.1. При оперативном контроле точности средством
контроля является специально выбранная рабочая проба из
числа проанализированных ранее с добавкой стандартного
образца или аттестованной смеси. Рекомендуется, чтобы
интервал содержания компонента в рабочей пробе находился
в области наиболее типичных (средних) для рабочих проб
значений. Содержание введенной добавки должно быть
сравнимо по величине со средним содержанием измеряемого
компонента в рабочих пробах и соответствовать диапазону
определяемых содержаний по применяемой методике.
Добавку в пробу вводят до проведения подготовки пробы к
анализу в соответствии с методикой.
В случае, когда в качестве средства контроля технически
трудно использовать рабочие пробы с добавками, то в
качестве средства контроля-используют растворы
стандартных образцов или аттестованные смеси.
Б.2.2. Решение об удовлетворительной точности
результатов определений и об их продолжении принимают
при условии:
|y-JT-C|<K, (Б.1)
где у — содержание определяемого компонента в пробе
с добавкой;
X — содержание определяемого компонента в пробе
без добавки;
С — содержание определяемого компонента в введенной
добавке, рассчитанное, исходя из аттестованного значения
его содержания в стандартном образце или аттестованной
смеси;
К — норматив оперативного контроля точности.
^ = 0,84а/(А*)2+(хр)2,
(Б.2)
где ЛА. — характеристика погрешности, соответствующая
содержанию компонента в пробе с добавкой;
Др — характеристика погрешности, соответствующая
содержанию компонента в пробе без добавки.
Б.2.3. Если в лаборатории определяют состав чистых
природных и питьевых вод и при этом известно, что в
рабочей пробе содержание контролируемого компонента
пренебрежимо мало, тогда решение об удовлетворительной
точности результатов определений принимают при условии
\х-с\<к
при этом к = 0,84Д,
(Б.З)
где Д— характеристика погрешности, соответствующая
содержанию компонента в стандартном образце или в
аттестованной смеси.
Такое же условие применяют при использовании в
качестве средства контроля растворов стандартных образцов
или аттестованных смесей.
Б.2.4. При превышении норматива ВОК точности
определение повторяют. При повторном превышении
указанного норматива определение приостанавливают,
выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным
результатам, и устраняют их.
Б.З. Алгоритм проведения внутреннего оперативного
контроля сходимости.
Б.3.1. Оперативный контроль сходимости проводят, если
методика предусматривает проведение параллельных определений.
Б.3.2. ВОК сходимости результатов анализа проводят при
получении каждого результата, предусматривающего
проведение параллельных определений.
Б.3.3. ВОК сходимости проводят путем сравнения
расхождения результатов параллельных определений,
полученных при анализе пробы с нормативом ВОК
сходимости, приведенным в аттестованной методике.
Сходимость результатов параллельных определений
признают удовлетворительной, если
— -^max,n — (Б.4)
где -АГтах>л — максимальный результат из п параллельных
определений;
A"minn — минимальный результат из п параллельных
определений;
d — норматив ВОК сходимости, приведенный в
методике анализа.
Если норматив ВОК сходимости в методике отсутствует,
то его рассчитывают по формуле
j = e(P,«)O-„(A), (Б.5)
где 6(7» = 2,77 при п = 2, Р = 0,95;
6(7» = 3,31 при п = 3, 7> = 0,95;
Q(P, п) = 3,63 при п = 4, Р = 0,95;
Q(P, п) = 3,86 при п — 5, Р = 0,95’,
осх(л) — показатель сходимости (характеристика
составляющей случайной составляющей погрешности,
соответствующая<содержанию показателя в пробе).
Б.3.4. Если dk~ d, то сходимость результатов параллель-
ных определений признают удовлетворительной, и по ним
может быть вычислен результат определения содержания
компонента в рабочей пробе или при контрольном определении.
Б.3.5. При превышении норматива ВОК сходимости
определение повторяют. При повторном превышении
указанного норматива определение приостанавливают,
выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным
результатам, и устраняют их.
Б.4. Алгоритм проведения внутреннего оперативного
контроля воспроизводимости
Б.4.1. Оперативный контроль воспроизводимости проводят с
использованием рабочей пробы, которую делят на две части и вьщдюг
двум аналитикам или одному и тому же аналитику, но через
определенный промежуток времени, в течение которого условия
проведения определения остаются стабильными и соответствующими
условиям проведения первого контрольного определения.
При проведении определения одним и тем же аналитиком
должны оставаться неизменными условия проведения
анализа и состав контролируемой пробы, которая выдается
обязательно «шифрованной».
Результаты признают удовлетворительными, если
выполняется условие
В к (Б.6)
где D - норматив внутреннего оперативного контроля
воспроизводимости;
Xj - результат первого количественного определения
показателя;
Х2- результат повторного количественного определения
показателя;
Dk - результат, полученный при контрольном опре-
делении.
Б.4.2. Если норматив внутреннего оперативного конт-
роля воспроизводимости в методике отсутствует, то его рас-
считывают по формуле D - Q(P, т)сг(Д)
или £)=О'(Р,/и)сг(Л) (Б.7)
где сг(Д) — показатель воспроизводимости (характеристи-
ка случайной составляющей погрешности, соответствующая
содержанию компонента хср в пробе):
где Q(P,m) = 2,77 при т = 2, Р = 0,95;
Q‘(P,m) = 2,8 при т = 2, Р = 0,95.
БАЗ. При превышении норматива ВОК воспроиз-
водимости определение повторяют. При повторном
превышении указанного норматива выясняют причины,
приводящие к неудовлетворительным результатам контроля,
и устраняют их.
ПРИЛОЖЕНИЕ В к ГОСТ Р 51232-98
(справочное)
Библиография
[1] МИ 2427—97. Рекомецдация. ГСИ. Оценка состояния
измерений в испытательных и измерительных лабораториях
[2] МУК 4.2.671—97. Методические указания. Методы
контроля. Биологические и микробиологические факторы.
Методы санитарно-микробиологического анализа питьевой
воды. Утверждены Минздравом России. М., 1997.
[3] МУК 4.2.668—97. Методические указания. Методы
контроля. Биологические и микробиологические факторы.
Санитарно-паразитологическое исследование. Утверждены
Минздравом России. М., 1997.
[4] ИСО 8467—93. Качество воды. Определение перман-
ганатного индекса.
Указания по внедрению нового ГОСТ 2761—84
«Источники централизованного хозяйственно-питьевого
водоснабжения. Гигиенические, технические требования и
правила выбора». Утверждены Минздравом СССР. М., 1986.
[5] РД 52.24.476—95. Методические указания. ИК-
фотометрическое определение нефтепродуктов в водах.
Утверждены Росгидрометом.
[6] РД 52.24.488—95. Методические указания.
Фотометрическое определение суммарного содержания
летучих фенолов в воде после отгонки с паром. Утверждены
Росгидрометом.
ИСО 6439—90. Качество воды. Определение фенольного
индекса с 4-амино-антипирином. Спектрометрические
.методы после перегонки.
[7] РД 52.24.377—95. Методические указания. Атомно-
абсорбционное определение металлов (Al, Ag, Be, Cd, Со,
Cr, Си, Fe, Мп, Mo, Ni, Pb, V, Zn) в поверхностных водах
суши с прямой электротермической атомизацией проб.
Утверждены Росгидрометом.
[8] ИСО 11885—96. Качество воды. Определение 33
элементов атомно-эмиссионной спектрометрией с
индуктивносвязанной плазмой.
[9] МУК 4.1.057—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96 — МУК 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах окружа-
ющей среды. Утвержден Минздравом России, М., 1996.
[10] УМИ—87. Унифицированные методы исследования
качества вод. Часть 1, кн. 2, 3. Методы химического анализа
вод. СЭВ, М., 1987.
[11] РД 52.24.377—95. Методические указания. Атомно-
абсорбционное определение металлов (Al, Ag, Be, Cd, Со,
Сг, Си, Fe, Мп, Mo, Ni, Pb, V, Zn) в поверхностных водах
суши с прямой электротермической атомизацией проб.
Утверждены Росгидрометом.
[12] ИСО 9390—90. Качество воды. Определение бората.
Спектрометрический метод с использованием азометина-Н.
[13] МУК 4.1.057—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96 — МУК 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах
окружающей среды. Утвержден Минздравом России. М.,
1996.
[14] РД 52.24.436—95. Методические указания.
Фотометрическое определение в водах кадмия С кадионом.
Утверждены Росгидрометом.
[15] ИСО 5961—94. Качество воды. Определение кадмия
атомно-абсорбционной спектрометрией.
ИСО 8288—86. Качество воды. Определение содержания
кобальта, никеля, меди, цинка, кадмия и свинца.
Спектрометрический метод атомной абсорбции в пламени.
РД 52.24.377^-95. Методические указания. Атомно-
абсорбционное определение металлов (Al, Ag, Be, Cd, Со,
Сг, Си, Fe, Мп, Mo, Ni, Pb, V, Zn) в поверхностных водах
суши с прямой электротермической атомизацией проб.
Утверждены Росгидрометом.
[16] РД 52.24.377—95. Методические указания. Атомно-
абсорбционное определение металлов (Al, Ag, Be, Cd, Со,
34
Сг, Си, Fe, Мп, Mo, Ni, Pb, V, Zn) в поверхностных водах
суши с прямой электротермической атомизацией проб.
Утверждены Росгидрометом.
ИСО 8288—86. Качество воды. Определение содержания
кобальта, никеля, меди, цинка, кадмия и свинца. Спек-
трометрический метод атомной абсорбции в пламени.
[17] МУК 4.1.063—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96 — МУК 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах окружа-
ющей среды. Утвержден Минздравом России, М., 1996.
[18] РД 52.24.371—95. Методические указания. Методика
выполнения измерений массовой концентрации меди,
свинца и кадмия в поверхностных водах суши инверсион-
ным вольтамперометрическим методом. Утверждены
Росгидрометом.
[19] РД 52.24.378—95. Методические указания.
Инверсионное вольтамперометрическое определение
мышьяка в водах. Утверждены Росгидрометом.
[20] РД 33-5.3.02—96. Качество вод. Количественный
химический анализ вод. Методика выполнения измерений
массовой концентрации мышьяка в природных и
очищенных сточных водах титрометрическим методом с
солью свинца в присутствии дитизона.
[21] РД 20.1.2.3.19—95. Методики выполнения
измерений бериллия, ванадия, висмута, кадмия, кобальта,
меди, молибдена, мышьяка, никеля, олова, свинца, селена,
серебра, сурьмы в питьевых природных и сточных водах.
[22] РД 52.24.494-95 Методические указания. Фотомет-
рическое определение никеля с диметилглиоксимом в
поверхностных водах суши. Утверждены Росгидрометом.
[23] РД 52.24.380—95. Методические указания.
Фотометрическое определение в водах нитратов с реактивом
Грисса после восстановления в кадмиевом редукторе.
Утверждены Росгидрометом.
[24] ИСО 7890—1—86. Качество воды. Определение
содержания нитратов. Часть 1. Спектрометрический метод
с применением 2,6-диметилфенола.
ИСО 7890-2—86. Качество воды. Определение содер-
жания нитратов. Часть 2. Спектрометрический метод с
применением 4-фторфенола после перегонки.
ИСО 7890-3—88. Качество воды. Определение
содержания нитратов. Часть 3. Спектрометрический метод
с примене-нием сульфосалициловой кислоты.
[25] ИСО 10304-1—92. Качество воды. Определение
растворенных фторида, хлорида, нитрита, ортофосфата,
бромида, нитрата и сульфата методом жидкостной ионной
хроматографии. Часть 1. Метод для вод с малыми степенями
загрязнения.
ИСО 10304-2—95. Качество воды. Определение раство-
ренных бромвда, хлорида, нитрата, нитрита, ортофосфата
и сульфата методом жидкостной ионной хроматографии.
Часть 2. Метод для загрязненных вод.
[26] ИСО 6777—84. Качество воды. Определение
нитритов. Молекулярно-абсорбционный спектромет-
рический метод.
[27] МУК 4.1.065—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96 — МУК. 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах
окружающей среды. Утвержден Минздравом России, М.,
1996.
[28] ГЩЦ Ф 14.1.2.4.41—95. Методика выполнения измерений
массовой концентрации свинца криолюминесцентным методом
в пробах природной, питьевой и сточной воды на анализаторе
жидкости «Флюорат-02». Утверждена Минприроды России.
[29] МУК 4.1.067—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96 — МУК 4.1.081-96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах
окружающей среды. Утвержден Минздравом России, М., 1996.
[30] РД 52.24.377—95. Методические указания. Атомно-
абсорбционное определение металлов (Al, Ag, Be, Cd, Со,
Сг, Си, Fe, Мп, Mo, Ni, Pb, V, Zn) в поверхностных водах
суши с прямой электротермической атомизацией проб.
Утверждены Росгидрометом.
ИСО 9174—90. Качество воды. Определение содержания
общего хрома. Спектрометрические методы атомной
абсорбции.
[31] РД 52.24.446—95. Методические указания.
Фотометрическое определение в водах хрома (VI) с дифе-
нилкарбазидом. Утверждены Росгидрометом.
[32] МУК 4.1.062—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.067—96—МУК 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах
окружающей среды. Утвержден Минздравом России, М., 1996.
[33] ИСО 6703-1—84. Качество воды. Определение
содержания цианидов. Часть 1. Определение общего
содержания цианидов.
ИСО 6703-2—84. Качество воды. Определение содер-
жания цианидов. Часть 2. Определение содержания легко
выделяемых цианидов.
ИСО 6703-3—84. Качество воды. Определение содер-
жания цианидов. Часть 3. Определение содержания хлорис-
того циана.
[34] МУК 4.1.058—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.057—96—МУК 4.1.081—96. Методы контроля.
Химические факторы. Измерение массовой концентрации
веществ люминесцентными методами в объектах
окружающей среды. Утвержден Минздравом России, М.,
1996.
[35] РД 52.24.373—95. Методические указания. Мето-
дика выполнения измерений массовой концентрации цинка
в поверхностных водах суши инверсионным вольтам-
перометрическим методом. Утверждены Росгидрометом.
[36] РД 52.24.438—95. Методические указания. Мето-
дика выполнения измерений массовой .концентрации
дикотекса и 2,4-Д в поверхностных водах суши газохрома-
тографическим методом. Утверждены Росгидрометом.
[37] МУК 4.1.646—96. Сборник методических указаний
МУК 4.1.646—96—МУК 4.1.660—96. Методы контроля.
Химические факторы. Методические указания по опреде-
лению концентраций химических веществ в воде централи-
зованного хозяйственно-питьевого водоснабжения. Утверж-
дены Минздравом России, М., 1996.
[38] РД 52.24.473—95. Методические указания.
Газохроматографическое определение летучих ароматических
углеводородов в водах. Утверждены Росгидрометом.
МУК 4.1.650—96. Сборник методических указаний МУК
4.1.646—96—МУК 4.1.660—96. Методы контроля.
Химические факторы. Методические указания по опреде-
лению концентраций химических веществ в воде центра-
лизо-ванного хозяйственно-питьевого водоснабжения.
Утвержден Минздравом России, М., 1996.
[39] РД 52.24.440—95. Методические указания. Опреде-
ление суммарного содержания 4 — 7-ядерных полицик-
лических ароматических углеводородов (ПАУ) в водах с
использованием тонкослойной хроматографии в сочетании
с люминесценцией. Утверждены Росгидрометом.
[40] РД 52.24.482—95. Методические указания. Газох-
роматографическое определение летучих хлорзаме-щенных
углеводородов в водах. Утверждены Росгидрометом.
[41] РД 52.24.492—95. Методические указания. Фото-
метрическое определение в водах формальдегида с ацетила-
цетоном. Утверждены Росгидрометом.
[42] ПНД Ф 14.1:2:4.120—96. Методика выполнения
измерений массовой концентрации формальдегида
флуориметрическим методом в пробах природной, питьевой
и сточной воды на анализаторе жидкости «Флюорат-02».
Утверждена Минприроды России.
[43] РД 52.24.432—95. Методические указания.
Фотометрическое определение кремния в виде синей
(восстановленной) формы кремниевомолибденовой кис-
лоты в поверхностных водах суши. Утверждены Росгид-
рометом.
РД 52.24.433—95. Методические указания. Фотомет-
рическое определение кремния в виде желтой формы
кремниевомолибденовой кислоты в поверхностных водах
суши. Утверждены Росгидрометом.
[44] ИСО 7027—90. Качество воды. Определение мутности.
[45] ИСО 9696—92. Качество воды. Измерение
«большой альфа» - активности в неминерализованной воде.
Метод с применением концентрированного источника.
[46] ИСО 9697—92. Качество воды. Измерение «большой
бета» — активности в неминерализованной воде.
[47] МИ 2334—95. Рекомендация. ГСИ. Смеси
аттестованные. Порядок разработки, аттестации и
применения.
[48] МИ 2335—95. Рекомендация. ГСИ. Внутренний контроль
качества результатов количественного химического анализа
1.2. Получение питьевой воды
ВОЗ рекомендует, чтобы вода для фармацевтического
использования (WPU) была произведена из питьевой воды.
Вода, используемая для всего производственного процесса по
получению лекарственного средства (включая вспомогательное
производство, получение готовой продукции, субстанции
лекарства или фармацевтических форм дозировки), должна
получаться только из воды для питья или питьевой.
Вода питьевая служит исходной водой для изготовления
Воды очищенной (ВО), Воды высокоочищенной (ВВО) и
Воды для инъекций (БДИ).
Вода питьевая является ^модифицированной, за
исключением обработанной воды из естественных
источников. Естественная вода (главным образом весной),
артезианская вода или вода из колодца — это производное
от воды подземного образования или воды с поверхности.
Такая вода требует только минимальной обработки,
например фильтрации, озонирования или эквивалентного
процесса дезинфекции. Как правило, питьевая вода является
водой из городской системы или общественного
водоснабжения или может быть комбинацией из более чем
одного естественного источника.
Основными загрязнителями питьевой воды являются
тяжелые металлы, продукты коррозии, солевой состав
(сульфаты, хлориды, соли), галоформные соединения,
образующиеся при обеззараживании воды хлором, вирусы,
возбудители паразитарных заболеваний. Для отдельных
регионов имеется возможность загрязнения питьевой воды
фенолами и диоксинами, встречается также и мутагенная
активность.
Вода питьевая должна подчиняться нормам на питьевую
воду, сформулированными специальными источниками
(требованиями ВОЗ, стандартами ИСО и национальными
стандартами). Тем не менее, необходима регулярная
проверка качества питьевой воды на производственной
площадке для подтверждения ее соответствия установ-
ленным требованиям.
Вода питьевая может быть использована в производстве
и химическом синтезе как растворитель и на ранних этапах
санитарии и очистки оборудования.
Питьевую воду получают путем обработки исходной
воды, поступающей из природных источников (колодцев,
рек, озер и т. п.). Официальные предписания относительно
методов обработки исходной воды для получения питьевой
воды отсутствуют. Организации, ответственные за
коммунальное водоснабжение или предприятия-потребители
питьевой воды обычно используют такие процессы, как:
— фильтрация;
— умягчение;
— антимикробная обработка дезинфицирующими
средствами (гипохлорит натрия — хлор);
— удаление примеси железа;
— восстановление некоторых специфических загрязня-
ющих веществ.
Качество питьевой воды необходимо постоянно
контролировать. В случае каких-либо изменений, каса-
ющихся источника исходной воды, методов обработки или
конструкции системы очистки следует предусмотреть вопрос
о дополнительных испытаниях. При значительном измене-
нии качества исходной воды необходимо пересмотреть
возможность ее непосредственного использования, и
использовать только после обработки.
Если питьевую воду получают на фармацевтическом
предприятии путем обработки исходной воды, необходимо
документировать этапы обработки и конструкцию системы
очистки. Не допускается внесение изменений в методики
или в конструкцию системы очистки без рассмотрения и
одобрения отдела контроля качества.
В тех случаях, когда фармацевтический производитель
осуществляет хранение и распределение питьевой воды,
системы хранения не должны допускать ухудшения ее
качества. После периода хранения необходимо проведение
испытаний в соответствии с установленным методом. Порядок
использования хранящейся воды должен обеспечивать ее
оборот, достаточный для предотвращения застоя.
Система подачи питьевой воды обычно рассматривается
как система косвенного влияния на качество продукции и
в связи с этим не обязательно должна подвергаться квали-
фикации. Питьевая вода, закупаемая в форме in bulk и
доставляемая пользователю в емкостях, представляет собой
проблему, с ней связаны риски, не свойственные практике
доставки воды по трубопроводу. В этих условиях следует
практиковать оценку поставщиков, включая под тверждение
пригодности сосудов, используемых для доставки.
Оборудование и системы, используемые для получения
питьевой воды, должны позволять осуществление слива.
Емкости для хранения должны быть снабжены клапанами,
удобными для внешнего-осмотра, слива и санитарно-
технической обработки. Трубопровод, предназначенный для
распределения воды, должен допускать слив или
промывание, а также санитарно-техническую обработку.
Особое внимание необходимо уделять контролю
микробиологического загрязнения песочных и угольных
фильтров, а также умягчителей воды. В случае попадания
микроорганизмов в систему они могут быстро образовывать
биопленки и распространяться по всей системе. Следует
рассматривать возможность использования таких методик
борьбы с загрязнением, как обратная промывка, химическая
очистка или термическая антимикробная обработка и частая
регенерация. Кроме того, необходимо обеспечивать
постоянный ток воды через все компоненты системы
обработки воды в целях предотвращения размножения
микроорганизмов.
1.2.1. Предварительная очистка
Для грубого удаления твердых и взвешенных частиц
применяют стадии первичной очистки, такие, как решетка,
отстаивание и фильтрация. При решетке с отверстиями 0,3
— 10 см взвешенные частицы остаются. При отстаивании
происходит отделение твердых веществ размером более
0,2 мм. Фильтрация с отверстиями от 0,3 мм до <10 гм
позволяет удалить более мелкие загрязнения. Для отделения
ещё более мелких, суспендированных веществ,
содержащихся в воде, применяют фильтрацию, флокуляцию,
седиментацию и флотацию, причем свойства отделяемых
веществ являются решающими при выборе правильного
метода.
1.2.2. Фильтрация
При малых концентрациях вещества применяют
фильтрацию через зернистую массу, такую, как кварцевый
гравий, базальт, активированный уголь, юрский известняк
и в особых случаях искусственные вещества. Фильтры могут
иметь большие размеры пор, чем отделяемые содержащиеся
в воде вещества. В таком случае отделение происходит
вследствие адсорбции. При оценке фильтровального
устройства следует принимать во внимание такие параметры,
как трудность фильтрации, необходимую площадь фильтра,
количество фильтров, величину пор, распределение
величины частиц и время фильтрации. При высоких
концентрациях и высокой плотности рекомендуется
применение седиментации, т.к. время работы фильтров при
высоком содержании твердых веществ ограничено.
1.2.3. Седиментация / флокуляция
Седиментация используется для осаждения
суспендированных частиц с более высокой плотностью, чем
вода. Её эффективность зависит от величины, формы,
плотности, веса и концентрации отделяемых частиц и от
времени пребывания частиц в приборе. Ламинарный поток
является наиболее благоприятным для осаждения, на
практике, однако, осаждаются только тяжелые вещества.
Чтобы уже осажденная грязь снова не закружилась, следует
держать скорость потока как можно меньшую (< 1 см/сек)
и иметь геометрию тарелки такую, чтобы не происходило
никакой ненужной турбулентности. Вязкость воды также
влияет на скорость осаждения.
Растворенные коллоидные вещества или тонко
суспендированные, содержащие воду вещества могут быть
отделены седиментацией или фильтрацией. Однако этот
метод неэкономичный, поэтому методом осаждения
отделяют только большие частицы.
1.2.4. Газовый обмен
Для удаления газа и аэрации воды применяют газовый
обмен. При этом главной целью является обессоливание
путем удаления свободного агрессивного углекислого газа.
При этом играет роль понятие «известняк -углекислота —
газ — равновесие». Это значит, что при определенном pH
значении имеется pH значение насыщения воды карбонатом
кальция. Дальнейший контакт с кальцитом, кристал-
лической формой карбоната кальция приводит только к
дальнейшему растворению, или же отделению от СаСО3.
Если значение pH воды ниже (присутствует растворенный
кальцит), соответственно, выше pH значения насыщения
(кальцит выпавший). При избытке углекислого газа вода
становится насыщенной кальцитом и вызывает коррозию.
Выпадение кальцита может привести к повреждению
аппаратов подготовки и распределения воды, как, например,
линии подачи сырья, и тем самым к аварии. Регулирование
равновесия «известняк — углекислота — газ» представляет
собой важнейшее мероприятие при подготовке воды.
Удаление углекислоты посредством газового обмена
протекает через удаление растворенной двуокиси углерода,
т. к. СО2 и Н,СО3 в воде находятся в равновесии. Поскольку
атмосферный воздух обычно имеет высокую концентрацию
кислорода (20 %) и очень низкую концентрацию
углекислого газа (0,1%), прибавление воздуха к воде
приводит к одновременному внесению кислорода и
удалению двуокиси углерода. Большая поверхность обмена
между газовой и водной фазами является решающей для
эффективного газового обмена. С введением кислорода
одновременно выполняется дальнейшая главная функция
газового обмена.
Глава 2. ВОДА ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
2.1. Общие требования к системе водоподготовки
Системы изготовления, хранения и распределения воды для
фармацевтического производства должны проектироваться,
монтироваться, проходить приемо-сдаточные испытания,
валидироваться и реконструироваться таким образом, чтобы
обеспечить надежное получение воды надлежащего качества.
При их эксплуатации не допускается превышение проектной
мощности (производительности). Условия выработки, хранения
и распределения воды должны препятствовать ее недопустимому
микробиологическому и химическому загрязнению, а также
попаданию в нее механических включений (пыль, частицы
другого происхождения).
На использование систем водоподготовки после
установки, приемки, валидации и модификации требуется
разрешение отдела контроля качества (ОКК). В случае
завершения планового профилактического ремонта,
дополнительного разрешения на использование систем
водоподготовки после окончания работ не требуется.
Необходим регулярный мониторинг свойств исходной
воды (химических, микробиологических характеристик и, при
необходимости, содержания эндотоксинов), используемой для
получения воды фармацевтического качества.
Функционирование систем очистки, хранения и
распределения воды также подлежит периодическому
контролю. Необходимо сохранять протоколы регистрации
результатов контроля и любых совершенных в этой связи
корректирующих действий в течение установленного
периода времени.
2.2. Требования GMP к получению, хранению и
распределению воды для фармацевтических целей
Анализ литературы за последние годы позволил уста-
новить, что исследования связаны не только с изучением
международных требований к качеству воды, пред-
назначенной для изготовления лекарственных препаратов,
но и с разработкой методов ее получения и контроля
качества.
Сравнительный анализ уровня требований отечест-
венной и зарубежных фармакопей подтверждают
необходимость ужесточения требований к производству, к
качеству, хранению и распределению воды для фармацев-
тических целей. Решение этой проблемы возможно, если
условия получения воды необходимого качества (т.е.
технологический процесс) будут максимально приближены
к требованиям Правил GMP.
Применение современной технологии получения воды
связано не только с требованиями к продукту (воде
очищенной и воде для инъекций), но и с требованиями к
экологии производства, среди которых производитель
обязан:
— давать минимум сточных вод;
— исключать засоление сточных вод;
— осуществлять нейтрализацию сточных вод;
— иметь склад химикатов и многое Другое.
При хранении и распределении воды по Правилам GMP
должны соблюдаться следующие требования:
— вода должна быть горячей;
— очистка трубопровода должна осуществляться паром;
— вода должна храниться при постоянном переме-
шивании;
— конструкция трубопровода должна обеспечивать
постоянное поступление воды, и материал трубопроводов
не должен влиять на качество воды.
Чтобы получить оптимальную для фармацевтических
целей воду, необходимо создать условия, ингибирующие
рост микроорганизмов. Это достигается в первую очередь
тем, что из воды удаляют те макро- и микроэлементы,
которые присутствуют в качестве питательных веществ.
Лекарственные средства в зависимости от их применения
должны обладать определенной микробиологической
чистотой, на которую в сильной мере оказывает влияние
качество применяемой воды. Грибы растут при содержании
воды в субстрате 12 %, бактерии — при содержании воды в
субстрате 20 %.
Опасность загрязненной воды связана не только с
наличием токсичных химических веществ, но и с
образованием продуктов их трансформации в условиях
воздействия природных факторов. Особенно влияют
экстремальные факторы такие, как: высокие температуры,
колебания pH, влияние УФ-радиации, термальное
загрязнение воды. Характерно загрязнение воды в
современных условиях поверхностно-активными
веществами (ПАВ), которое определяет новые пространст-
венные взаимосвязи между загрязнителями. Под их
влиянием образуется высокоактивная разветвленная,
отличающаяся большой поглотительной способностью
пленка, которая концентрирует на своей поверхности до
70 % химических и 80 % бактериальных и вирусных загряз-
нителей. Процессы трансформации на этой поверхности
протекают особенно интенсивно и сопровождаются
образованием токсических эффектов, которые превышают
обычные в 6 — 10 раз.
Обработка воды, прежде всего, хлорированием —
экстремальный трансформирующий фактор, потенциально
опасный для здоровья. В питьевой воде концентрация
галогенсодержащих веществ возрастает по сравнению с
исходной водой на 200 % и более, что составляет 5—10 ПДК.
2.3. Спецификации качества воды для фармацевтического
использования
Официальные требования к воде для фармацевтического
производства содержатся в различных фармакопеях с
указанием допустимых пределов отдельных примесей.
Производители, желающие поставлять свою продукцию на
различные рынки, должны принять собственные специ-
фикации, удовлетворяющие наиболее жестким требованиям,
включенным в фармакопеи соответствующих стран или
регионов.
Российской нормативной документацией, регламен-
тирующей требования к воде для фармацевтических целей,
являются ФС 42-2619—97 «Вода очищенная» и ФС 14-
2620—97 «Вода для инъекций».
Для оценки качества воды для фармацевтических целей
наряду с национальными нормативными документами
руководствуются Международной (ВОЗ), Европейской
(ЕР), Американской (USP), Британской (ВР) и Японской
(JP) фармакопеями, в которых наиболее полно представлены
различные типы воды для фармацевтических целей.
В настоящее время в России разработаны проекты
фармакопейных статей для включения в Государственную
фармакопею XII издания (часть 2) на «Воду очищенную» и
«Воду для инъекций» авторами Н.В. Пятигорской, И.А.
Самылиной, Э.А. Сапожниковой, Л.И. Митькиной, Р.А.
Лавренчук, В.Л. Багировой. Проекты фармакопейных статей
представлены в приложении к книге.
2.3.1. Вода очищенная (Purified water - PW)
Вода очищенная (ВО) должна храниться в условиях,
препятствующих последующему загрязнению и развитию
микроорганизмов и соответствовать фармакопейным
требованиям в части химической и микробиологической
чистоты.
Вода очищенная (ВО) используется в производстве
нестерильных лекарственных средств. На фармацевтическом
производстве она является исходной при получении воды
для инъекций, а также для вспомогательных целей и в
лабораторной практике. Вода очищенная, соответствующая
тесту на эндотоксины, может быть использована в
производстве различных растворов.
Требования по физико-химическим показателям и
микробиологической чистоте, предъявляемые к ВО
различными фармакопеями, приведены в табл. 8.
Таблица 8
Тесты и спецификация воды очищенной (и ее видов) в различных фармакопеях
Тесты Россия ФС 42-2619 -97 Американска я фармакопея Международная фармакопея (ВОЗ) Японская фармакопея Европейская фармакопея Британская фармакопея Индийская фармакопея Узбекистан ФС 42 Уз- 0511-2007
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Кислотность/ щелочность Очищенная вода в контейнерах Стерильная очищенная вода Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
pH Стерильная очищенная вода 5.0-7,0 5,0-7,0 5,0-7,0 5,0-7,0
Проводимость Вода очищенная «ин балк» При 25 °C Не более чем 2,1 pScm1 При 20 °C Не более чем 4,3pScm*1 1,1ц Scm’1 При 20 °C Не более чем 4,3jiScnf' l.lpScm1
Остаток после выпаривания Стерильная очищенная вода <0,001 % Не более чем 0,01 мг/тГ1 Не более чем 1 мг/100мл воды очищенной 1 мг/100мл Не более чем 0,001 % Не более чем 0,001 % Не более чем 0,001 % <0,001 %
Хлориды Очищенная вода в контейнерах Стерильная очищенная вода Соответствует 0,5 мг Г Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Сульфаты Стерильная вода очищенная Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Ннтраты/Ннтри ты Стерильная очищенная вода Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Мах 0,2 ppm Мах 0,2 ppm Не более чем 0,2 ppm Соответствует
Аммиак Стерильная очищенная вода £50 мл Стерильная очищенная вода >50 мл Не более чем 0,00002 % 0,6 мг Г 0,6 мгГ 0,3 мг Г Соответствует Не более чем 0,05 мг Г 0,05 мг Г Соответствует 1 ppm NHj Соответствует 1 ppm NH.( Соответствует Не более чем 0,00002 %
Кальции Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Алюминий Мах 10цц 1" Мах 10 ppb
Углекислый газ Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Окисляемые вещества Очищенная вода «ин балк», Очищенная вода в контейнерах, Стерильная очищенная вода Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Полный органический углерод Высоко очищенная вода Не более чем 500 ppb Не более чем 0,5 мг Г 0,5 мг Г Не более чем 0,5 мг Г
Тяжелые металлы Соответствует Соответствует Соответствует Мах 0,1 ppm Мах 0,1 ppm Не более чем 0,1 ppm Соответствует
Исходные микробные загрязнения О 1Г)
Пирогенные
Бактериальные эндотоксины Очищенная вода «ин банк» Недопустимо Меньше чем 0,25 lUml' Меньше чем 0,25 lUml’
Микробиологи- ческая обсемененность Не более чем 100 мо/мл при отсутствии сем. Enterobacteriace ае, Staphylococcus aureusp. Pseudomonas aeruginosa Не более чем 100 vac ml Не более чем 100 мо/мл Не более чем Ю’КОЕиЮ2 грибов в 1 мм при отсутствии сем. Е. СоЙ, St/ aureus., PS. aeruqinosa
Уровень тревоги +
Предельно допустимая концентрация lOOvac/lOOml
Производство Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос или другие подходящие методы Получается методами американского агентства по охране окружающей среды Получается дистилляцией, ионным обменом или обратным осмосом или другими подходящими процессами Получается дистилляцией, ионным обменом, ультрафиль- трацией или комбинацией этих методов Получается дистилляцией, ионным обменом или др. подходящим методом из воды, которая отвечает правилам для потребления человеком, установленного компетентной властью Получается путем дистилляции, ионным обменом или другими методами Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос или другие подходящие методы
Использование и хранение Используют свежепригптовл ен-ной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств вода и защищающих ее от инородных частиц и микробиологии ес-ких загрязнений В системах получения, хранения и распределения холодной ВО возможно образование биопленок из микроорганизмов, которые могут стать источником микробиологиче- ского загрязнения и бактериальных эндотоксинов, поэтому необходимо обеспечить периодическую санитарную обработку и микробиологиче- ский контроль Используют свежеприготов- ленной или хранят в подходящих плотно закрытых емкостях, в условиях предотвращаю- щих микроби- ологоический рост Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений Хранится и распределяется в условиях, предотвращаю- щих рост микрооргани- змов и попадание других видов загрязнений Используют свежеприготов- ленной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологи- ческих загрязнений, но не более 3 суток
Характеристика Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса
Требования фармакопейной статьи ФС 42-2619—97
«Вода очищенная (Aqua purificata)»
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха
и вкуса.
pH от 5,0 до 7,0.
Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной
бане досуха и сушат при 100 — 105 °C до постоянной массы.
Остаток не должен превышать 0,001 %.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до
кипения, прибавляют 1 мл 0,01 М раствора калия
перманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят
10 мин; розовая окраска должна сохраниться.
Диоксид углерода. При взбалтывании воды с равным
объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо
закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение 1
часа.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют
1 мл свежеприготовленного раствора дифениламина; не
должно появляться голубого окрашивания.
Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива
Несслера, перемешивают и через 5 мин. сравнивают с
раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного раствора
Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды,
свободной от аммиака, и такого же количества реактива,
которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска,
появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать
эталон (0,00002 %) (в препарате).
Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты
азотной, 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и
оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции.
Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты
хлористоводородной разведенной и 1 мл раствора бария
хлорида, перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно
быть помутнения.
Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора
аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора
аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 мин.
Не должно быть помутнения.
Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1 мл
кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия
сульфида, перемешивают и оставляют на 1 мин. Наблюдение
окраски производят по оси пробирки диаметром около 1,5 см,
помещенной на белой поверхности. Не должно быть
окрашивания.
Микробиологическая чистота. Должна соответствовать
требованиям на питьевую воду при отсутствии бактерий семейства
Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureusp, Pseudomonas aeruginosa.
Испытания проводят в соответствии с Изменением № 3 к ГФ
XI издания «Методы микробиологического контроля
лекарственных средств».
Использование и хранение. Используют свежеприготовленной
или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов,
не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных
частиц и микробиологических загрязнений.
2.3.2. Вода стерильная очищенная (Sterile purified water -
SPW)
Это очищенная вода, которая упакована и стерилизована
для подготовки непарентеральных лекарственных форм. Эта
категория воды включена в Американскую фармакопею.
2.3.3. Вода высокоочшценная (Highly purified water -
HPW)
Это обработанная вода, которая имеет те же стандарты
качества, что и вода для инъекций, но промышленные методы
. (например, двойной осмос сочетается с другими пригодными
методами — ультрафильтрацией или деионизацией) считаются
менее надежными, чем дистилляция и таким образом эта вода
считается неприемлемой для получения воды для инъекции.
Вода высокоочшценная (ВВО) используется при производстве
продуктов, как вода высокого биологического качества. Эта
вода включена в Европейскую и Британскую фармакопею.
Вода высокоочищенная может использоваться в случаях,
когда требуется вода с очень низким уровнем микробного
загрязнения и содержания эндотоксинов, однако
допускается получение такой воды методами, отличными
от дистилляции. Её, в частности, следует использовать в
производстве инъекционных препаратов, для растворения
или разведения субстанций или препаратов, предназ-
наченных для парентерального применения и стерильной
воды для инъекций. ВВО также должна быть использована
для окончательного споласкивания в процессе мойки в
случаях, когда отсутствует этап последующей химической
или термической депирогенизации.
Если пар приходит в соприкосновение с инъекционным
продуктом в первичной упаковке или с оборудованием для
производства инъекционных продуктов, конденсат пара
должен отвечать требованиям к воде высокоочищенной.
2.3.4. Вода для инъекций нестерильная (Water for
injections - WFI)
Это не конечная форма, но промежуточный продукт.
Эта вода отличается самым высоким качеством для
фармацевтического использования и должна быть исполь-
зована для парентеральной подготовки продукта, для
растворения или разведения субстанций или подготовки для
производства стерильной воды для инъекций.
Вода для инъекций нестерильная используется также
для очистки определенного вида оборудования, входящего
в контакт с парентеральными продуктами, для подготовки
стерильного свободного от пирогенов пара. Этот тип воды
применяется также для охлаждающих автоклавов.
Вода для инъекций нестерильная получается дистилляцией
из питьевой или очищенной воды. Американская фармакопея
допускает подготовку этой воды обратным осмосом.
2.3.5. Вода стерильная для инъекций (Sterile water for
pharmaceutical use - SPW, SWFI, SWFIR, SWFINH)
Это высшая категория качества воды, используемой в
фармацевтическом производстве. Вода для инъекций (ВДИ)
не является готовой лекарственной формой — это продукт
в форме in bulk. Некоторые фармакопеи ограничивают при-
менение методов получения ВДИ. В частности Европейская
и Международная фармакопеи допускают только д истилляцию
для заключительного этапа очистки (табл. 9).
Таблица 9
Тесты и спецификации воды для инъекций (и ее видов) «in bulk» и стерильной воды
для инъекций (и ее видов) в различных фармакопеях
Тесты Россия ФС 42-2620— 97 Американская фармакопея Международная фармакопея (ВОЗ) Японская фармакопея Европейская фармакопея Британская фармакопея Индийская фармакопея Узбекистан ФС 42 Уз- 0512-2007
Кислотность/ щелочность Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
pH SWF1NH BWF1 5,0—7,0 5,0-7,0 4,5—7,.5 5,0-7,0
Проводимость «Ин балк» SWFI НО мл SWFI>10j№i При 25 “С Не более чем 2.1 pScm1 При 20 °C Не более чем l.lpScm4 Не более чем 25ц Son1 5ц Scm4 При 20 °C Не более чем l.lpScm1 Не более чем 25ц Scm4 5ц Scm4
Остаток после выпаривания SWFIHOmh $№Н>10мл <0,001% 0,01 мт/ ml"' Не более чем 1 мг/100 мл водыд/и 4 мт/100 мл Змг/100 мл Не более чем 0,004% 0,003% Не более чем 0,001 % 0,004% 0,003% <0,001%
Хлориды SWFI < 100мл Соответствует 0,5 мг Г Соответствует Соответствует 0,5 ppm 0,5 ppm Соответствует Соответствует
Сульфаты Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Нитраты/ Нитриты Соответствует Соответствует Соответствует 0,2 ppm 0,2 ppm 0,2 ppm Соответствует
Аммиак SWFfc50wi Sim>S0.it.i SWFI<7ftua SWFMftm Не более чем 0,00002% 0,6 мг Г 0,6 мгГ 0,3 мг Г Соответствует Не более чем 0,05 мг Г 0,2 мг Г 0,1 мгГ Мах 0,2 мг Г Соответствует Не более чем 0,0002%
Кальций Соответствует Соответствует Соответствует (Са+Ма sum) Соответствует Соответствует Соответствует
Алюминий lOpgl' Мах 10 ppb
Углекислый газ Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Окисляемые вещества SWFI Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Полный органический углерод Не более чем 500 ppb Не более чем 0,5 мг Г Не более чем 0,5 мг Г Не более чем 0,5 мг Г
Тяжелые металлы Соответствует Соответствует Соответствует 0,1 ppm (Pb) 0,1 ppm (Pb) Не более чем 0,1ррт(РЬ) Соответствует
Исходные микробные загрязнения
Пирогенность Должна быть апирогенной Соответствует (10мл\¥Ннакг кролика) Должна быть апирогенной
Бактериаль- ные эндоток- сины «ин балк» SWF1 SWFINH Не более чем 0,25 эЕД/мл 0,5 эЕД/мл Меньше чем 0,25 эЕД/мл Меньше чем 0,25 эЕД/мл 0,25 эЕД/мл Меньше чем 0,25 эЕД'мл Не больше чем 0,25 эЕД/мл Не больше чем 0,25 эЕД/мл
on
Микробиоло- гическая обсемснен- ность Не более чем 100 мо/мл при отсутствии сем. Enterobacteriac еае, Staphylo- coccus aureusp, Pseudomonas aeruginosa Не превышает lOOOOcfu/lOO ml Coliform Не более чем 103КОЕиЮ2 грибов в 1 мл сем. Е. coli, St. aureus, PS. aeruginosa
Уровень тревоги +
Предельно допустимая концентрация lOvac/lOOml
Производство Получается дистилляцией или обратным осмосом Получается из питьевой воды путем дистилляции или обратным осмосом Получается дистилляцией из питьевой или очищенной воды Получается из воды очищенной путем дистилляции Получается из воды очищенной методом дистилляции Получается путем дистил- ляции из питьевой или очищенной воды Получается путем дистил- ляцией или обратным осмосом
Использова- ние и хранение Используют свежеприготов- ленной или хранят при температуре от 5 °C до 10 °C или от 80 °C до 95 °C в зак- рытых емкос- тях, изготов- ленных из ма- териалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попа- дания механи- ческих вклю- чений и микро- биологических загрязнений, но не более 24 часов Хранители распределяется в условиях, предотвращаю- щих микробиологиче ский рост и образование бактериальных эндотоксинов Используют незамедлитель- но или хранится в течение ночи в подходящих плотно закрытых емкостях, в условиях исключающих возможность микробиологи- ческой контаминации и роста. Хранится и распределяется в условиях, предотвращаю- щих рост микроорганиз- мов и попадание других видов загрязнений Хранится и распределяется в условиях, предотвращаю- щих рост микроорганиз- мов и попадание других видов загрязнений Используют свежеприготов- ленной или хранят при температуре от 5°Сдо10°С или от 80 °C до 95 °C в закры- тых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяю- щих свойств воды, защи- щающих воду от попадания механических включений и микробиологи- ческих загряз- нений, но не более 24 часов
Характерис- тика Вода для инъек- ций и стерильная вода для инъекций имеют ту же самую спецификацию Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха и вкуса
S
2.3.6. Вода для гемодиализа (Water for hemodialysis)
Вода используется для гемодиализа в аппаратах «искусственная
почка». Вода для гемодиализа должна быть безопасна в
эпидемическом отношении и безвредна по химическому составу.
Качество воды определяется ее составом и свойствами
после обработки в системах подготовки воды для гемодиализа.
Микробиологические показатели воды для гемодиализа,
безопасность воды в эпидемическом отношении
определяется общим числом микроорганизмов в воде,
используемой для гемодиализа, и в воде, используемой
для гемодиализа после смешивания с концентратом
(гемодиализирующий раствор).
По микробиологическим показателям вода для
гемодиализа должна соответствовать требованиям,
указанным в табл. 10.
Таблица 10
Микробиологические показатели воды для гемодиализа
Наименование показателя Норматив Метод испытания
Число микробных тел в 1 мл воды для гемодиализа 200 поГОСТ 18963-73
Число микробных тел в 1 мл диализирующего раствора 2000 по ГОСТ 18963-73
Во избежание пирогенных реакций у пациента,
возникающих в результате попадания в кровь через
диализную мембрану бактериальных липосахаридов
(эндотоксинов), концентрация эндотоксина в воде не
должна превышать 0,1 нг/мл. Количественное определение
эндотоксина производится с помощью лимулюс-теста (LAL-
тест).
Токсикологические показатели качества воды для
гемодиализа характеризуют безвредность ее химического
состава и включают нормативы для веществ, остающихся в
воде после прохождения системы водоподготовки.
Концентрация химических веществ в воде для гемодиализа
не должны превышать нормативов, указанных в табл. 11.
Таблица 11
Наименование показателя Предельно допустимая концентрация (мг/л)
Кальций 2,0
Магний 4,0
Натрий 70,0
Калий 8,0
Фториды 0,2
Хлор 0,5
Хлорамины 0,1
Нитраты 2,0
Сульфаты 100,0
Медь 0,1
Барий 0,1
Цинк 0,01
Алюминий 0,005
Мышьяк 0,001
Свинец 0,005
Серебро 0,005
Кадмий 0,001
Хром 0,014
Селен 0,09
Ртуть 0,0002
2.3.7. Другие категории воды
Если в конкретном процессе используется вода
нефармакопейной категории качества, это должно быть
отражено в технологической документации. Требования к
качеству такой воды должны соответствовать особенностям
производимой лекарственной формы или стадии процесса.
Требования в отношении использования воды различных
категорий в производстве различных лекарственных форм
или в синтезе активных субстанций, а также на разных
этапах вспомогательных процессов (мойка, охлаждение и
т.п.) определяются лицензионными органами. При выборе
категорий следует учитывать свойства и область применения
полупродуктов или готовых продуктов, а также этап
технологического процесса. ВВО может использоваться в
случаях, когда требуется вода с очень низким уровнем
микробного загрязнения и содержания эндотоксинов,
однако допускается получение такой воды методами иными,
нежели дистилляция. Ее, в частности, следует использовать
в производстве инъекционных препаратов, для растворения
или разведения субстанций или препаратов, пред-
назначенных для парентерального применения и стерильной
воды для инъекций. ВВО также должна использоваться для
окончательного споласкивания после очистки оборудования
и компонентов, приходящих в соприкосновение с
инъекционными продуктами, а также для окончательного
споласкивания в процессе мойки в случаях, когда
отсутствует этап последующей химической или термической
депирогенизации. Если пар приходит в соприкосновение с
инъекционным продуктом в первичной упаковке или с
оборудованием для производства инъекционных продуктов,
конденсат пара должен отвечать требованиям к ВВО.
2.3.8. Оценка качества воды по микробиологическим
показателям
Во всем мире просматривается тенденция к ужесточению
требований к микробиологическому качеству воды. Так,
требования, предъявляемые в настоящее время к ВДИ USP
и ЕР — не более 10 КОЕ/ 100 мл, значительно строже тре-
бований ГФ XI издания и JP — не более 100 КОЕ/мл.
Б связи с высокими требованиями по микробио-
логической чистоте к ВДИ, для ее получения ЕР разрешен
только метод дистилляции. Данное решение было принято
Европейским Фармакопейным комитетом в целях
безопасности.
Дистилляция во всех отношениях является оптимальным
методом для обеспечения микробиологической чистоты воды:
получение, хранение и распределение в горячем состоянии,
высокая степень разделения и удаления примесей
(микроорганизмов и др.), гарантированное качество в течение
длительного времени. Поэтому данная технология
используется на большинстве фармацевтических предприятий
во всем мире для получения ВДИ, включая США, Россию
и Японию, где разрешены альтернативные методы ее
получения.
В.Е. Приходько показал, что для обеспечения микро-
биологического качества воды недостаточно только учиты-
вать особенности различных стадий водоподготовки,
«возможность микробиологического роста в фильтрующих
средах: активированном угле, ионообменных смолах и др.,
биообрастание обратноосмотических и ультрафильтрационных
мембран, микрофильтров». Замечено, что необходимо
осуществлять постоянный контроль за работой системы в целом
с внесением необходимых изменений, обеспечивающих
соответствие технологического процесса нормам, строго
соблюдать стандартные операционные процедуры по
обслуживанию системы (своевременное проведение обратной
промывки, регенерации,, химической мойки, дезинфекции
систем получения, хранения и распределения воды на всех этапах
и др.), что непосредственно связано с квалификацией персонала.
Технологическая схема получения воды выбирается в
зависимости от требования к качеству получаемой воды.
ВО, получаемая методами обратного осмоса и ионного
обмена, используемыми на большинстве отечественных и
зарубежных предприятий, соответствует требованиям по
микробиологической чистоте 100 КОЕ/мл для нестерильных
лекарственных средств.
Применение одноступенчатого обратного осмоса в
технологических схемах хотя и позволяет добиться требуемого
качества воды для фармацевтических целей по показателю
«Микробиологическая чистота», но данный метод не способен
обеспечить такое полное удаление микроорганизмов из воды,
как двухступенчатый обратный осмос.
Применение в системах получения воды для
фармацевтических целей УФ облучения, стерилизующей
фильтрации 0,2 мкм, особенно при получении холодной воды
методами обратного осмоса и ионного обмена, сводит к
минимуму возможность контаминации воды, поступающей
к точкам использования.
Таким образом, качество воды по показателю «Микробио-
логическая чистота» может быть обеспечено на всех стадиях
водоподготовки и получения только при правильно
выбранной технологической схеме и организованной работе
каждого узла оборудования и обеспечения всех необходимых
условий для их функционирования, постоянном наблюдении
и уходе за оборудованием.
2.3.9. Оценка содержания бактериальных эндотоксинов
Апирогенность является одним из показателей безопасности
ВДИ. Для контроля пирогенности достаточно широкое
распространение в настоящее время получил LAL-тест, который
вошел в фармакопеи многих стран, в т.ч. и России.
Несмотря на то, что требование к апирогенности предъ-
является только к ВДИ, проведенные исследования по
определению содержания бактериальных эндотоксинов в
пробах воды, отобранных- на разных стадиях
водоподготовки, показали, что использование обратного
осмоса отрицательно сказывается на качестве воды по
содержанию бактериальных эндотоксинов.
Важно отметить, что двухступенчатый осмос, исполь-
зующийся для обеспечения физико-химических и в
некоторой степени микробиологических показателей
качества воды (поскольку ниже по схеме расположены
стерилизующие микрофильтры 0,2 мкм), также не обеспечивает
апирогенности.
Апирогенность ВДИ обеспечивается использованием
многофазной дистилляции, позволяющей получать воду с
содержанием бактериальных эндотоксинов менее 0,03 ЕЭ/
мл.
Использование дистилляциоинных установок может
служить гарантией получения апирогенной воды в течение
длительного времени даже без предварительной подготовки
воды.
В отличие от дистилляции, постоянное качество
получаемой воды с помощью обратного осмоса по
показателю «Бактериальные эндотоксины» гарантировать
нельзя. Хотя в большинстве случаев вода после обратного
осмоса соответствует нормативным требованиям, ее
качество зависит от многих причин, начиная от правильно
выбранной схемы предварительной подготовки и заканчивая
правильной эксплуатацией и уходом за оборудованием.
Использование обратного осмоса для получения апироген-
ной воды требует постоянного контроля качества по
данному показателю, что приводит к дополнительным
трудовым и финансовым затратам.
Показатели «Пирогенность» и «Бактериальные эндоток-
сины» нельзя считать равноценными, т.к. LAL-тест является
более чувствительным методом, чем способ выявления
пирогенных примесей в опытах на кроликах. Вода, в
которой не будут обнаружены пирогенные примеси при
испытании in vivo, может содержать количество бактериаль-
ных эндотоксинов, превышающих норму.
Кроме того показатель «Пирогенность» является
серьезным препятствием для быстрого использования
полученной воды в технологическом процессе, что приводит
с одной стороны к возможности дополнительной конта-
минации воды при хранении до получения результатов 5-
ти часового испытания, и с другой стороны смещение на
вторую половину дня начала производства готовых
лекарственных форм.
В настоящее время в ЕР и USP в статьях на воду нет
раздела «Пирогенность».
Преимущества LAL- теста:
— возможность оценить уровень БЭ в тех препаратах,
которые невозможно проверить на животных (антипи-
ретиков, радиофармацевтических, противоопухолевых,
седативных, короткоживущих изотопов и др.);
— чувствительность LAL -теста в 100 раз выше, нежели
чем испытание пирогенности традиционным методом;
— с помощью LAL- теста можно количественно
определить концентрацию БЭ до 0,03 ЕДэ /мл (с помощью
опытов на животных удается выявить наличие пирогенов,
содержание которых превышает 5-10 ЕДэ / мл);
— быстрота выполнения LAL -теста — 1 — 1,5 часа.
Глава 3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
3.1. Методы очистки воды
Фармакопейные спецификации для воды для фарма-
цевтического использования, как правило, не содержат
указаний относительно методов ее изготовления, за
исключением ВДИ. Выбор метода очистки или комбинации
таких методов определяется с учетом следующих факторов:
— спецификации качества воды;
— производительность и эффективность системы очистки;
— качество исходной воды, включая сезонные колебания;
— надежность оборудования для обработки воды в процесс
его эксплуатации;
— наличие оборудования для обработки воды в продаже;
— доступность адекватного обслуживания и поддержки
оборудования;
— стоимость эксплуатации.
При составлении спецификаций на оборудование по
очистке воды и на системы хранения и распределения
необходимо принимать во внимание:
— риск загрязнения за счет выделения примесей из
материалов, с которыми контактирует вода;
— отрицательное влияние адсорбционных свойств
материалов, с которыми контактирует вода;
— гигиенические и санитарные аспекты проекта;
— устойчивость к коррозии;
— исключение подтеканий в системе;
— конструкционные особенности системы, позволяющие
избежать развития микрофлоры, способность выдерживать
моющие и обеззараживающие средства и режимы (химическую
и термическую обработку};
— производительность системы в сравнении с потребностью;
— наличие приборов и точек для отбора проб, необходимых
для контроля критических параметров качества всей системы.
Проект, конструкция и расположение оборудования и
систем очистки, хранения и распределения воды должны
учитывать следующие физические параметры:
— наличие пространства для размещения;
— нагрузку на конструкционные элементы здания;
— удобство подхода для целей обслуживания;
— возможность безопасного хранения химических
реагентов, используемых для регенерации и санитарной
обработки системы.
3.2. Получение воды очищешюй
Методы получения ВО не прописаны в фармакопеях. В
этих целях могут использоваться любые апробированные
методы или их комбинации. Чаще всего применяются ионный
обмен, ультрафильтация и/или обратный осмос. Может также
использоваться дистилляция.
При конструировании системы очистки воды следует
учитывать:
— качество исходной воды, включая сезонные колебания;
— требуемые спецификации качества воды;
— необходимую последовательность этапов очистки;
— степень предварительной обработки, необходимой для
защиты заключительных стадий очистки;
— оптимизацию процесса, включая выход и эффективность
отдельных этапов;
— наличие точек отбора проб, расположенных надлежащим
образом, чтобы избежать возможного загрязнения;
— наличие необходимых приборов для измерения таких
параметров, как скорость потока, давление, температура,
электропроводность, водородный показатель (pH) и
содержание общего органического углерода (ООУ).
Более всего подвержены микробиологическому загряз-
нению системы получения ВО, функционирующие при
температуре окружающей среды, особенно -в периоды
отсутствия или малого потребления воды в связи с малой
скоростью движения воды.
Для предотвращения загрязнения используются следующие
методы:
— поддержание постоянного тока воды в системе;
— поддержание повышенной температуры в системе (выше 25 °C);
— УФ облучение;
— использование компонентов системы, могущих
подвергаться термической антимикробной обработке ;
— применение химической антимикробной обработки
(например, озона).
Согласно ФС 42-2619—97 «Вода очищенная», ВО может
быть получена дистилляцией, путем ионного обмена, обратного
осмоса или другими подходящими методами (рис. 2).
Однако следует отметить, что дистилляция редко исполь-
зуется для получения ВО, т.к. существуют более экономичные
методы (ионный обмен, обратный осмос и др.).
Для оценки качества ВО проводятся испытания на
содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода,
хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нит-
ратов, тяжелых металлов; определяется сухой остаток и pH
воды, микробиологическая чистота.
В ЕР (Европейской фармакопее) требования к ВО
регламентируются ФС 07/2002:0008 «Вода очищенная»
(«Purified water»).
Согласно ЕР ВО может быть получена дистилляцией,
ионным обменом или другими подходящими методами. В
качестве исходной служит вода, соответствующая требо-
ваниям на воду питьевую.
Среди показателей качества ВО нормируются содер-
жание нитратов, тяжелых металлов; определяется удельная
электропроводность (УЭ) и содержание общего органи-
ческого углерода (ООУ). Как альтернатива определению
ООУ в воде разрешается определение восстанавливающих
веществ. Требования по микробиологической чистоте ВО
носят рекомендательный характер и являются уровнем
корректирующих действий.
Требования ВР (Британской фармакопеи) к ВО соответ-
ствуют требованиям ЕР, тк. члены ВР входят в состав
Европейского Фармакопейного комитета, ответственного
за разработку фармакопейных статей ЕР.
В JP (Японской фармакопее) требования к ВО изложены в
ФС «Вода очищенная» («Purified water») в разделе Официапьных
монографий для части II (Official Monographs for Part II).
* Предварительная подготовка
Удаление взвешенных веществ
Удаление свободного хлора
Удаление солей жесткости
— многослойная глубинная
фильтрация
— картриджная
микрофильтрация
— активированный уголь
— дозирование натрия
бисульфита
— умягчение воды
— дозирование кислоты
Обеспечение микробиологической
_______ чистоты_______________
— УФ - дезинфекция
— дозирование хлора
— озонирование
— температура
Рис. 2. Получение воды очищенной
Согласно JP ВО может быть получена дистилляцией,
ионным обменом, ультрафильтрацией или комбинацией
этих методов из воды, соответствующей требованиям ФС
«Вода» («Water»). Важно отметить, что для получения ВО в
разделе «Получение» JP не приведен метод обратного осмоса,
а используется ультрафильтрация, хотя данный метод не
способен удалять неорганические ионы из воды.
Среди показателей качества ВО нормируются содержание
нитратов, нитритов, тяжелых металлов, хлоридов, суль-
фатов, аммиака, восстанавливающих веществ, сухого
остатка, определяется кислотность и щелочность воды.
Отсутствие требований по микробиологической чистоте
объясняется тем, что они приведены в ФС «Вода» («Water»),
которая является исходной для получения ВО.
Требования USP (Американской фармакопеи), предъяв-
ляемые к ВО, изложены в разделе официальных монографий
на воду (Official Monographs/Water).
Согласно USP ВО может быть получена любым
подходящим методом из воды, соответствующей
американским, Европейским или японским стандартам
качества воды питьевой.
USP для оценки качества ВО в отличие от ГФ XI издания,
ЕР и JP, использует только три показателя: УЭ, ООУ и
микробиологическую чистоту. Требование по микробио-
логической чистоте — не более 100 КОЕ/мл, приведенное в
ОФС «Вода для фармацевтических целей (General
information/ <1231> Water for pharmaceutical purposes»),
носит рекомендательный характер и является уровнем
корректирующих действий.
При разработке системы очистки воды следует
учитывать:
— качество исходной воды, включая сезонные колебания;
— степень предварительной обработки, необходимой для
защиты заключительных стадий очистки;
— необходимую последовательность этапов очистки;
— требуемые спецификации качества воды;
— оптимизацию процесса, включая выход и эффектив-
ность отдельных этапов;
— установку точек отбора проб, расположенных
надлежащим образом, чтобы избежать возможного
загрязнения;
— наличие необходимых приборов для измерения таких
параметров, как скорость потока, давление, температура,
электропроводность, водородный показатель (pH) и
содержание общего органического углерода (ООУ).
3.2Л. Требования к воде очищенной
Основными нормативными документами, регламен-
тирующими качество воды очищенной являются: статья
№ 73 ГФ X «Вода дистиллированная» (Aqua destillata) и
фармакопейная статья ФС 42-2619 — 97 «Вода очищенная»
(Aqua purificata). Статья № 73 ГФ X регламентирует качество
воды дистиллированной, т.е. полученной методом
дистилляции. ФС 42-2619 — 97 допускает и другие способы
получения воды очищенной, кроме дистилляции — ионно-
обменный метод, обратный осмос или любой другой метод,
обеспечивающий качество воды в соответствии с фарма-
копейной статьей.
Согласно статье № 73 ГФ X, в воде дистиллированной
должны отсутствовать механические примеси, pH воды
дистиллированной должен быть в пределах 5.0 — 6.8; вода
не должна давать реакции на хлориды, сульфаты, кальций
и тяжелые металлы. Регламентируется содержание сухого
остатка (не более 0.001 %) и аммиака (не более 0.00002 %).
Требования статьи № 73 ГФ X
«Вода дистиллированная (Aqua destillata)»
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха
и вкуса pH 5,0—6,8.
Кислотность и щелочность. К 10 мл воды прибавляют 1
каплю раствора метилового красного; появляется желтое
окрашивание, переходящее в розовое от прибавления не
более 0,05 мл 0,01 н раствора соляной кислоты.
Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают досуха и сушат
при 100 — 105 °C до постоянного веса. Остаток не должен
превышать 0,001 %.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до
кипения, прибавляют 1 мл 0,01 н раствора перманганата
калия и 2 мл разведенной серной кислоты, кипятят 10
минут; розовое окрашивание должно сохраниться.
Угольный ангидрид. При взбалтывании воды с равным
объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо
закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение
одного часа.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают
1 мл раствора дифениламина; не должно появляться
голубого окрашивания.
Аммиак. 10 мл воды не должны содержать аммиака более
чем 1 мл эталонного раствора, разведенного водой до 10
мл (не более 0,00002 % в препарате).
Вода не должна давать реакции на хлориды, сульфаты,
кальций и тяжелые металлы,
Хранение. В закрытых сосудах.
Согласно ФС 42-2619 — 97 «Вода очищенная» (Aqua
purificata) pH должен быть 5 — 7. Содержание
неорганических и восстанавливающих веществ такое же,
как в ГФ X. Регламентируется микробная чистота — она
должна соответствовать требованиям на питьевую воду —
не более 100 микроорганизмов на 1 мл, при отсутствии
бактерий Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка)
и Pseudomonas aeugenosum (синегнойной палочки) и
бактерий семейства Enterobacteriaceae. В ФС 42-2619 — 97
указано назначение воды очищенной — для приготовления
неинъекционных лекарственных средств. Согласно ФС 42-
2619 — 97 воду очищенную используют свежеприго-
товленную (т.е. приготовленную и использованную в
течение рабочей смены — через 6 — 8 часов) или хранят в
закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не
изменяющих свойств воды и защищающих ее от микро-
биологического загрязнения сроком не более 3-х суток.
3.2.2. Способы получения воды очищенной
Согласно ФС 42-2619 — 97 вода очищенная может быть
получена методом дистилляции, ионного обмена, обратного
осмоса, комбинацией этих методов или любым другим
способом, обеспечивающим качество воды в соответствии с
фармакопейной статьей (например, можно использовать
метод электродиализа). В настоящее время основными
методами получения воды очищенной являются
дистилляция, ионный обмен и обратный осмос.
3.2.2.1. Метод дистилляции
Метод дистилляции позволяет получать воду с высокой
степенью очистки, с помощью этого метода имеется
возможность получения горячей воды очищенной и пара
для обработки сборников и трубопроводов. Недостатком
этого метода является довольно высокая себестоимость
получения воды очищенной.
Сущность метода дистилляции заключается в том, что
вода подвергается перегонке в специальных аппаратах —
дистилляторах (аквадистилляторах). Дистиллятор состоит из
трех основных частей: испарителя 1, конденсатора
(холодильника) 2, сборника 3. Вода поступает в испаритель,
в котором доводится до кипения и переходит в газообразное
состояние — пар. Пар поступает в холодильник, где он
конденсируется, и затем полученная вода очищенная
поступает в сборник. Все нелетучие примеси, находящиеся
в исходной воде, остаются в аквадистилляторе. Эта схема
получения воды дистиллированной характерна для наиболее
простых, одноступенчатых аквадистилляторов. Двухступен-
чатые, термокомпрессорные и вакуумные аквадистилляторы
имеют более сложное устройство.
На качество получаемой воды очищенной влияет исходный
состав питьевой воды, конструктивные особенности
дистиллятора, условия сбора и хранения воды. Для получения
воды очищенной в городах обычно используют водопроводную
воду, качество которой соответствует ГОСТ Р 51232 — 98.
Если вода, используемая для получения воды очищен-
ной, не соответствует требованиям к питьевой воде, то перед
использованием этой воды необходимо провести
водоподготовку. Как правило, в предварительной очистке
нуждается вода, используемая в сельской местности,
поскольку она может содержать органические вещества,
повышенное количество аммиака, обладать повышенной
жесткостью. Применение такой воды может привести к
значительному ухудшению качества получаемой воды
очищенной, а также быстрому износу дистилляционного
оборудования.
Существуют различные способы водоподготовки.
Механические примеси обычно отделяют путем отстаивания с
последующим сливанием воды с осадка (декантацией) или
способом фильтрования. Для фильтрования используют
фильтры, выполненные в виде емкости цилиндрической формы.
Фильтры заполняют антрацитом или кварцевым песком,
фильтры мотуг быть однослойными (например только слой
антрацита) или двухслойными (антрацит и кварцевый песок).
Высота загрузки колеблется в зависимости от количества
взвешенных частиц и желаемого промывочного эффекта.
При использовании питьевой воды, содержащей большое
количество органических веществ (главным образом в районах, где
водохранилища находятся в глинистой почве) перед дистилляцией
добавляют 1 % раствор калия перманганата из расчета 25 мл на 10
литров воды, перемешивают и оставляют стоять 6—8 часов.
Выделяющийся активный кислород окисляет органические вещества:
2КМпО4 + Н2О = 2КОН + 2МпО + 50.
Затем воду сливают и фильтруют.
При наличии в воде аммиака, который легко переходит
в дистиллят, добавляют квасцы алюмокалиевые из расчета
5.0 г на 10 л воды:
2KA1(SO4)2 + 6NH4OH -3 (NH4)2 SO4 + K2 SO4 +
2A1(OH)3
При этом происходит и побочная реакция — избыток
квасцов реагирует с хлоридами, которые часто присутствуют
в воде, с выделением газообразного водорода хлорида, легко
переходящего в дистиллят:
2KA1(SO4)2 + 6NH4OH+ 6 Cl- = (NH4)2 SO4+ K2 SO4 +
+ 2A1C13;
A1C13 + 3H2O = A1(OH)3+ 3HC1.
Для связывания водорода хлорида к 10 л воды после
обработки ее квасцами добавляют 3,5 г натрия фосфата
двузамещенного:
Na2HPO4 + НС1 = NaCl + NaH2PO4.
Нежелательным является присутствие в воде солей
кальция и магния, сообщающих ей временную и постоян-
ную жесткость, в результате чего при дистилляции воды на
стенках испарителя образуется накипь. При этом также
могут выйти из строя нагревательные элементы дистил-
лятора.
Временную жесткость обусловливает наличие кальция
и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться при
кипячении воды. При этом гидрокарбонаты переходят в
карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтро-
вывается:
Са(НСО3)2 = СаСО3(ос) + Н2О +СО2.
Однако при этом вода насыщается углерода диоксидом,
который медленно удаляется при кипячении и снижает pH
воды очищенной. Поэтому для устранения временной
жесткости целесообразно применять кальция гидроксид:
Са(НСО3)2 + Са(ОН)2 = 2СаСО3(ос) + 2Н2О.
Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием
кальция и магния хлоридов, сульфатов и других солей. Ее
устраняют при обработке воды натрия гидрокарбонатом:
CaCl2+Na2CO3 = СаСО3( + 2NaCl;
MgSO4 + Na2CO = MgCO + Na2SO4.
Удобен известково-содовыи способ умягчения воды, т.е.
добавление к воде одновременно кальция и натрия гидро-
карбоната Под действием первого удаляется временная жесткость,.
V. под действием второго — постоянная. Кальция гидроксид
связывает также находящийся в воде диоксид углерода:
СО2 + Са(ОН)2 = СаС03{ос) + Н2О.
Обработку воды перед дистилляцией необходимо
проводить в отдельных емкостях во избежание загрязнения
аквадистиллятора.
Некоторые аквадистилляторы имеют водоподготовители.
Например, аквадистиллятор А-10 имеет капельницы для
введения химических реагентов. Применяется также
электромагнитная обработка воды с использованием
противонакипного магнитного устройства. Необходимость
применения данного вида водоподготовки вызвана тем, что
водопроводная вода, подготовленная с помощью химических
реагентов, все же содержит достаточное количество солей,
которые при дистилляции оседают на стенках испарителя и
электронагревательных элементах, в результате чего значитель-
но снижается производительность аквадистиллятора и нередко
выходят из строя электронагреватели. Сущность этого метода
заключается в том, что в результате воздействия на воду
магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей
при дистилляции. Вместо плотных осадков на стенках
аквадистиллятора образуются рыхлые, а в толще воды образуется
взвешенный рыхлый шлам, который ежедневно удаляется при
сбросе воды. Противонакипными магнитными устройствами
оснащены аквадистилляторы АЭВС-4 и АЭВС-25.
Для водоподготовки используются также такие методы,
как ионный обмен, обратный осмос и электрохимический
диализ. Эти методы целесообразно применять в аптеках,
расположенных в сельских местностях с жесткой природной
водой. При прохождении воды через установки ионного
обмена, обратного осмоса или электрохимического диализа
происходит ее деминерализация (обессоливание), в
результате образуется вода обессоленная (Aqua deminera-
lisata). Вода обессоленная может также применяться для
технологических нужд аптеки: мойки посуды и аптечного
инвентаря, в автоклавах.
Как уже было сказано, процесс дистилляции воды
осуществляется в специальных аппаратах — аквадистил-
ляторах. Аквадистилляторы отличаются друг от друга по
способу нагрева, производительности (л/ч), и конструк-
тивным особенностям. По способу нагрева дистилляторы
разделяют на аппараты с электрическим, газовым и огневым
нагревом. Например:
ДО — аквадистиллятор огневой.
ДТ — аквадистиллятор огневой с топкой.
ДГ — аквадистиллятор газовый.
ДЭ-25 — аквадистиллятор электрический производитель-
ностью 25 л/ч.
Наибольшее распространение в условиях аптеки
получили аквадистилляторы с электрическим нагревом.
Аквадистилляторы по конструкции бывают периоди-
ческого действия и циркуляционные. В аквадистилляторах
периодического действия воду дистиллированную получают
отдельными порциями. Для наполнения испарителя исход-
ной водой процесс дистилляции прерывают. Циркуля-
ционные аквадистилляторы автоматически наполняются во
время перегонки нагретой водопроводной водой из
конденсатора. В аптеках обычно используют аквадистил-
ляторы непрерывного действия.
Аквадистилляторы непрерывного действия могут быть:
1) одноступенчатые (наиболее широко применяемые в
аптеках — ДЭ-1, ДЭ-4-3, ДЭ-25);
2) двухступенчатые (АВЭС-25, АВЭС-60);
3) термокомпрессорные;
4) вакуумные.
Последние два вида аквадистилляторов редко применяют
в российских аптеках, они имеются на оснащении зарубеж-
ных аптек.
Аквадистилляторы могут оснащаться водоподготови-
телями и сборниками. Например, АВЭС-25 и АВЭС-60 —
аквадистилляторы для получения воды апирогенной с
электронагревом, водоподготовкой и сборником производи-
тельностью 25 и 60 л/ч. Следует отметить, что акадистил-
ляторы для получения воды апирогенной (АА-1, А-10,
АВЭС-4, АВЭС-25, АВЭС-60), имеют некоторые
технические особенности. Они снабжены сепараторами —
специальными приспособлениями, с помощью которых
происходит отделение капелек воды от паровой фазы и тем
самым предотвращается возможность загрязнения воды для
инъекций пирогенными веществами. Аквадистилляторы
АВЭС-25 и АВЭС-60 являются двухступенчатыми, что
также способствует повышению качества получаемой воды.
3.2.2.2. Принципы многофазной дистилляции
Если существует потребность в стерилизованной,
свободной от пирогенов (биологически чистой) воде, то воду
необходимо дистиллировать, т.е. дать ей испариться и затем
конденсировать её. В этом заключается классический
дистилляционный процесс, и этим способом можно получить
воду высокого качества. Но такая вода стоит очень дорого из-
за высокой температуры испарения воды. Приблизительно 600
килокалорий энергии и 10 кг охлаждающей воды требуется
для получения 1 кг дистиллированной воды.
Как известно, острый недостаток энергии будет ощущаться
во всех странах мира, и потому старый однофазный метод
дистилляции очень скоро выйдет из употребления.
Чтобы понизить потребление энергии и охлаждающей воды,
выработаны различные многофазные методы дистилляции. Эти
методы основаны на принципе, по которому пар,
выработанный в одной фазе, конденсируется в следующей, и
латентное тепло при этом передается воде, испаряющейся в
этой, последующей фазе при более низком давлении.
Чистота дистиллированной воды зависит от чистоты пара.
Чтобы избежать привлечения капелек загрязненной воды, надо
работать с малой скоростью потока пара. Но в результате больших
количеств пара, установки стали очень громоздкими. На
практике, более крупногабаритные установки не могут иметь
более трех фаз действия вследствие объёма и веса этих устройств
{рис. 3). Кроме того большой объём воды в испарительных
камерах влечет за собой необходимость долгого периода действия.
Рис. 3. Принцип действия дистиллятора с «п-фазами»
Другой давно известный метод дистилляции основан на
применении термокомпрессора, который расходует очень
небольшое количество энергии. Разница температуры пара и
воды создается компрессором, который сжимает пар, придавая
ему более высокое давление и подогревая его в течение этого
процесса. Однако по практическим причинам разница в
температуре совсем небольшая, не более двух — трех градусов
Цельсия. В трехфазной дистилляционной установке,
работающей с давлением 3 кгс/см подогревающего пара,
соответствующая разница температуры между дистил-
ляционными фазами составляет более 13 °C. Это означает,
что самая дорогая часть дистилляционной установки —
термическая поверхность теплообменника термокомпрес-
сорных установок — от четырех до шести раз больше чем в
трёхфазных дистилляционных установках.
Кроме того, компрессоры имеют свои, общеизвестные
недостатки, как, например, загрязнение воды от валов,
продолжительность обслуживания и шум. Из-за шума эти
устройства приходится устанавливать очень далеко от места
использования дистиллята. Это опять создает трудности с
передачей дистиллята и вызывает опасность загрязнения от труб.
Рассмотрим обычную многофазную дистилляционную
систему. Вода дистиллируется при помощи ряда последова-
тельных фаз со ступенчатым снижением давления. Пар,
выработанный в первой фазе, конденсируется в следующей,
и отдает свое тепло воде, которая испаряется в последней фазе.
Обогрев нужен только для первой фазы.
Данный процесс изображен на рис. 3. Вода (лио), которая
должна быть дистиллирована, подается сквозь конденсатор
(Сп) последней фазы и подогревается в нем и в конденсаторах
(А) каждой фазы до окончательной температуры (Т\), с
которой она. поступает в испаритель (EJ первого действия.
Часть воды испаряется при помощи теплообменника (Я,),
который нагревается тепловой энергией (Q) первичного пара.
Теплообменник (Я,), можно обогревать также и при помощи
электричества. Пар струится с верхней части испарителя в
конденсатор (С2) следующей фазы, а оставшаяся вода (/и0) —
(т^ с нижнего конца испарителя в испаритель (Д) следующей
фазы. Из-за более низкого давления в этом испарителе, часть
воды мгновенно превращается в пар, а вода охлаждается до
температуры (Т2) в соответствии с существующим давлением.
Таким образом создается разница в температуре поперек
теплообменника (Н2) которая позволяет конденсирующемуся
в ней пару отдать свое тепло испарения воде, находящейся в
испарителе (£2). Часть пара конденсируется во вспомогательном
испарителе (А2), в котором питательная вода (т0) обогревается
температурной ступенью (Т2~Т3). Испаряющаяся в испарителе
(£2) вода конденсируется в следующей фазе, и это повторяется
до тех пор, пока пар последней фазы не будет конденсирован в
конденсаторе Сп питательной водой (?и0) и охлаждающей водой
(тс).
В каждой фазе вода испаряется в вертикальном
теплообменнике, в котором она стекает сверху вниз тонкой
пленкой и вместе с генерированным паром выливается вниз
с большой скоростью. Далее вода со дна этой фазы
переходит в следующую фазу, в то время как пар подни-
мается наверх. Движение его ускоряется, он приводит во
вращательное движение специальные, направляющие пар
детали, и таким образом создаются центробежные силы
вплоть до 500 сил тяжести. При этом захваченные капельки
и частицы отделяются с 500-кратной эффективностью, и
только чистейший, свободный от капелек пар конден-
сируется в дистиллят.
Таким образом, мы видим, что большая скорость пара,
которая до сих пор была препятствием высокому качеству
дистиллята, в изложенном здесь процессе играет обратную
роль. Опыт показал, что из обессоленной питьевой воды,
качество которой 1 MS/c-in можно получить дистиллят, каче-
ство которого будет 0,2 MS/сЗП. Для технологов не будет
лишен интереса и тот факт, что в течение процесса подаваемая
питьевая вода нагревается более 130 °C.
Высокая скорость пара влечет за собой и другие
преимущества, такие как компактная конструкция и
небольшой вес.
Установку можно смонтировать в любом, и не
подготовленном для этого специальном помещении. Она не
только занимает мало места, очень легкая, но и не раздражает
обслуживающий персонал шумом.
Поток дистиллята из одной дистиллирующей фазы в
другую вызван перепадом давления между фазами. Вода,
которая сбежала вниз на дно, прямо перетекает в следующую
фазу, и поток урегулирован таким образом, что за водой
следует и небольшое количество пара. Следовательно, на дне
дистилляционной фазы почти совсем не окажется воды, так
что регулятор уровня воды не будет нужен.
Таким образом, в нормальных обстоятельствах дистил-
лятор работает без какого-либо управления: сопротивление
потока между фазами автоматически регулирует потоки и
дифференциальные давления на те значения, которые
предусмотрены в расчетах по объему. Это значит, что давление
на входе пара, питательной воды и охлаждающей воды,
требующейся в устройстве, все время должно превышать
известные минимальные значения. Чтобы гарантировать
качество дистиллированной воды в ненормальных
обстоятельствах, т.е. таких, когда одно из указанных выше
давлений опустится ниже предусмотренного значения,
дистиллятор снабжен соответствующим регулятором. Если,
для примера, давление охлаждающей воды не будет
достаточным, то снабжение пара выключается, и устройство
перестает работать; в том случае, если давление пара окажется
недостаточным, клапан, регулирующий поступление
питательной воды, закроется и дистиллятор остановится.
Качество дистиллированной воды кроме того регулирует и
измеритель проводимости, который тоже останавливает работу
устройства, если качество не достигнет установленной нормы,
скажем 1 MS)'cjn . Мы видим, что даже в ненормальных
условиях изготавливать качественно неполноценную
дистиллированную воду дистиллятором почти невозможно.
Вышеназванние прессостаты, регулирующие минимальное
давление питательных потоков к устройству, и соленоидные
клапаны являются единственными движущимися частями всей
инсталляции. Следует отметить, что нет ни насосов, ни
компрессоров, ни поплавковых клапанов. В результате
устройство не подвергается износу, его легко обслуживать и
оно обладает надежностью в эксплуатации. Загрязнение воды
в сальниках и валах практически исключено.
Особинно важно то, что малый шум работы устройства
позволяет устанавливать его непосредственно рядом с местом
потребления, и таким образом расстояние, которое надо пройти
дистилляту и его нагрузка сокращаются. Поскольку количество
воды, находящейся в установке столь незначительно,
возможен пуск устройства в холодном состоянии; оно достигает
полной производительности в течение 3 — 5 минут.
Поскольку энергия, поставляемая в первую фазу дистилляции,
используется снова в последующих, потребление энергии, а стало
быть, и количество охлаждающей воды понижается в соответствии
с возрастающим числом фаз дистилляции. В качестве примера
рассмотрим дистиллятор среднего размера, с номинальной
производительностью 1000 л/ч.
Для дистиллятора, построенного натри фазы, потребление
пара на 1000 л/ч дистиллята равняется 4 — 30 кг/ч, а
соответствующее потребление охлаждающей воды 1750 кг/ч.
Из этого следует, что одна добавочная фаза позволяет достичь
очень значительной экономии энергии.
При дистилляторе с 4 фазами, потребление пара падает на
25 %, а потребление охлаждающей воды — на 40 % по
сравнению с 3-фазным, тогда как у дистиллятора с 5 фазами
потребление пара будет на 40 % меньше, а потребление
охлаждающей воды на 60 % ниже, чем в 3-х фазном
дистилляторе. Электричество — форма энергии более дорогая,
чем пар, и понижение общей стоимости, достигаемое
повышением числа фаз, будет еще ярче выражено при
применении электроэнергии. Как следует из вышесказанного,
стоимость дистиллированной воды в значительной мере
зависит от числа рабочих часов дистиллятора в год, что в свою
очередь, явится решающим фактором при определении.
оптимального числа фаз дистилляции.
Металлические дистилляторы изготовлены из нержаве-
ющей кислотоупорной листовой стали при помощи сварки.
Фазы дистилляции хорошо изолированы и покрыты защитной
оболочкой. Кислостойкие трубки между фазами соединены
при помощи кислотостойких муфт. Все те поверхности,
которые приходят в соприкосновение с дистиллятом,
изготовлены из кислотостойкой стали.
Дистилляторы с производительностью до 2000 л/ч
помещены в шкаф из нержавеющей стали. Все дистилляторы
построены на рабочее давление 5 кгс/см2 (6 абсолютных
атмосфер). Применение парового обогрева при этом рабочем
давлении и температуре 158 °C, даёт самую большую
производительность. Для работы на электричестве
дистилляторы строят с производительностью от 25 до 800 кг/ч,
с 4 — 6 фазами. Давление в первой фазе при этом 4,5 кгс/ см2.
3.2.2.3. Метод ионного обмена
В последнее время наряду с традиционным методом
получения воды, очищенной методом дистилляции,
применяется метод ионного обмена. Ионный обмен — один
из важнейших этапов очистки, используемый в большинстве
систем получения воды для фармацевтических целей.
Ионный обмен основан на использовании ионитов — сегчатых
полимеров разной степени сшивки гелевой или микропористой
структуры ковалентно связанных с ионогенными труппами.
Диссоциация этих групп в воде или в растворах дает
ионную пару: фиксированный на полимере ион и подвижный
противоион, который обменивается на ионы одноименного
заряда (катионы или анионы) из раствора.
Процесс ионного обмена осуществляется путем диффузии
ионов растворенного электролита к поверхности сорбента,
последующей диффузии ионов растворенного электролита внутрь
сорбента, вытеснения подвижного иона сорбента из сферы влияния
катионного (анионного) комплекса сорбента и диффузии
вытесненного подвижного иона из фазы сорбента в раствор.
Сущность метода заключается в том, что вода, проходя через
ионообменные смолы (катиониты и аниониты), освобождается
от солей. Ионообменная технология обеспечивает классическое
обессоливание воды и является экономичной системой при
получении воды для фармацевтических целей. Данная
технология позволяет получать воду с очень низким показателем
удельной электропроводности.
Ионообменные смолы состоят из сферических шариков,
приблизительно 0,5 —1,2 мм в диаметре. Хотя цвет ионообменных
смол разнообразен, в основном они представляют собой темно-
желтый материал. Смолы, особенно анионообменные, обладают
характерным аминоподобным запахом. Включение в состав смол
различных функциональных групп приводит к образованию смол
избирательного действия.
При химическом обессоливании обмен ионов является
обратимым процессом между твердой и жидкой фазами. В
процессе обмена не происходит значительного изменения в
структуре ионообменной смолы, в которой один из ионов
всегда связан с сеткой высших полимеров и, таким образом,
нерастворим и неподвижен в твердой фазе. Противоположно
заряженный ион является подвижным.
Ионообменные смолы делятся на анионообменные и
катионообменные. В катионообменной смоле подвижными
ионами являются ионы Н+, в анионообменной — ОН-.
Катионообменные смолы содержат функциональные группы,
способные для обмена положительных ионов, анионо-обменные
—для обмена отрицательных. Могут быть использованы сильно
кислые или слабо кислые катиониты, а также сильно основные
или слабо основные аниониты, которые могут применяться
отдельно или в комбинации со смешанным слоем {табл. 12).
Таблица 12
Область применения различных типов ионообменников
Обмениваемые ионы Связываемые противополож -ные воны Вид Попообменники Средства регенерации
характер форма
Са, Mg Cl, SO4, NO3, НСОз Катионы Сильно кислые Н+ Na+ HCI, H2SO4 NaCl
Са-, Mg НСО3.СО3 Катионы Слабо кислые Н*- Ы Н+ HCI, H2SO4 СО2 NaOH
Все анионы С1, SO4, NO3, НСОз Все катионы Na, К, Са, Mg Анионы Сильно основные С1А SO42A NaCl, HCI Na2SO4, H2SO4
Анионы более сильных кислот СГ, SO4, NO3, Все катионы Na, К, Са, Mg Анионы Слабо основные С1А ОНА НСОзА NaCl NaOH CO2
Сильно кислые катионообменные смолы. Большинство из
них имеют химическую структуру, состоящую из сшитого
стирола (винилбензола) с дивинил бензолом. Радикалы
сульфоновой кислоты дают функциональные группы для
ионного обмена. Хорошо регенерированные сильно кислые
катионообменные смолы способны к удалению всех катионов
из питьевой воды.
Слабо кислые катионообменные смолы. Могут состоять из
полимерной цепочки, состоящей из акриловой кислоты и
дивинилбензола с карбоксильными функциональными
группами. Использование слабо кислых катионообменных
смол в основном ограничено из-за того, что удаление катионов
взаимосвязано с изменением щелочности, и это очень важный
момент. Эти смолы могут быть предназначены для
определенного промышленного использования, где
источником является поверхностная вода, которая содержит
значительные количества бикарбонат иона и солей жесткости.
Вода, получаемая из слабо кислого катионообмениика, может
быть пропущена через дегазатор, который удалит углекислый
газ, выделяющийся из-за нарушения бикарбонатной
равновесной реакции, связанной со снижением pH воды.
Использование слабо кислых катионообменных смол для
получения воды для фармацевтических целей ограничено
редкостью таких исходных природных источников.
Ионообмен на катионите можно представить следующим
образом:
R-SO3H + NaCl = RSO3Na + НС1,
где R — сложный радикал катионита.
Сильно основные анионообменные смолы. Классическая
сильно основная анионообменная смола по химической
структуре сходна с сильно кислотной катионообменной
смолой, состоящей из сшитого стирола с дивинилбензолом.
Полимерами для анионитов также служат хлорметилированные
полистеролы и продукты конденсации полиэтиленполиамвдов
и эпихлоргидрида. Функциональной группой является
четвертичные аммониевые, фосфониевые и третичные
сульфониевые основания. В основном, сильно основная
анионообменная смола удаляет все анионы из водного потока.
Сильно основные анионообменные смолы также
подразделяются на две группы. Первый тип смолы удаляет
все анионы, присутствующие в воде с очень высокой
эффективностью. Второй тип смолы удаляет все анионы за
исключением диоксида кремния, эффективность удаления
которого ниже, чем у первого типа смолы. В большинстве
систем получения воды используется первый тип смол.
Слабо основные анионообменные смолы. Обыкновенная
слабо основная анионообменная смола содержит первичные,
вторичные и третичные аминогруппы, имеет в химической
структуре стирол и дивинилбензол, акрил и дивинил бензол,
или в определенных случаях, эпоксидные вещества. Слабо
основные анионообменные смолы не имеют способность к
удалению ионов, находящихся в химически устойчивой форме,
таких как бикарбонаты и оксид кремния. Эти смолы
эффективны для удаления полностью ионизированных
веществ, таких как хлориды и сульфаты. Использование этих
смол для получения воды крайне ограничено.
Реакция анионного обмена проходит следующим образом:
R — ОН + НС1 = RC1 + Н2О,
где R — сложный радикал анионита.
Для смягчения воды применяют сильно кислую
катионообменную смолу в Na-форме. Регенерация
поваренной солью представляет собой дешевый и простой
метод. Слабо кислый катионит в Н-формс применяют
преимущественно для декарбонизации воды. Для полного
обессоливания воды применяют комбинацию сильно кислого
катионита и сильно основного анионита. Сильно кислый
катионит в Н-форме обеспечивает понижение основност и воды.
Если в воде остается кислота, то pH очень сильно падает.
Сильный основной анионит в качестве второй ступени полного
обессоливания обменивает все анионы нгт гидроксид-ион и
обеспечивает полную нейтрализацию образующихся кислот. При этом
методе проводимость может’ достигать менее 0,1 MSfejn.
Гелеобразные ионообменные смолы обладают высокой
емкостью, в то время как макропористые смолы проявляют
очень высокую механическую и химическую прочность.
Хорошая химическая устойчивость искусственных смол
относительно большинства химических соединений является
важной предпосылкой пригодности их в качестве
ионообменников. Кроме того, смола должна постоянно
оставаться водонепроницаемой. Вода должна быть по
возможности свободной от мути и бедной железом, марганцем
и алюминием. Сильные окислительные средства, такие, как
хлор или озон метут сделать смолу «усталой» и разрушить ее.
Вследствие частичной микропористой структуры
ионообменной смолы, не все примеси воды задерживаются.
Частицы, пирогены и органические соединения беспрепятст-
венно проходят через смолу. Более того, из-за истирания
смолы может наступить увеличение концентрации частиц и
рост количества общего органического углерода.
Однако смолы обладают радом существенных недостатков,
которые затрудняют их использование:
— большинство ионообменных смол, как правило, обла-
дают низкой гидрофильностью, что обусловливает малую
скорость диффузии ионов внутрь гранул смолы и низкую
скорость сорбции и десорбции;
— на практике ионообменные смолы применяются в виде
гранул, склеивание которых в колонке во время процесса
сорбции вызывает необходимость проведения принудитель-
ного взрыхления, приводящего к постепенному механи-
ческому разрушению гранул в процессе эксплуатации;
— ионообменные смолы требуют частой регенерации для
восстановления обменной способности.
Регенерация ионообменных смол проводится растворами
кислоты хлористоводородной (для Н+-формы) и натрия
гидроксида (для ОН -формы).
Регенерация производится по противоточной схеме — сверху
вниз. На качество регенерации влияет выбор регенерирующего
раствора, тип ионообменной смолы, состав насыщенного слоя
ионитов, скорость, температура, чистота, тип и концентрация
регенерирующего раствора, время его контакта с ионитами.
Приготовление растворов кислоты хлористоводородной и
натрия гидроксида для регенерации смол требует емкостей
для хранения и защиты персонала от возможных утечек.
В процессе регенерации получаются большие количества
сильно кислых и сильно щелочных промывочных вод, которые
должны быть подвергнуты нейтрализации, прежде чем будет
осуществляться сброс в систему сточных вод.
Основной частью установок для получения воды
очищенной методом ионного обмена являются колонки,
заполненные катионитами и анионитами. Активность катио-
нитов определяется наличием карбоксильной ( — СООН)
или сульфоновой (-SO3H) группы. Катиониты обладают спо-
собностью обменивать ионы водорода на положительно
заряженные ионы щелочных и щелочноземельных металлов.
R - (SO3H)2 + Са(НСО3)2 = R - (SO3)2Ca + 2Н2О + СО2.
Аниониты — это продукты полимеризации аминов с
формальдегидом, обменивающие свои гидроксильные группы
на анионы:
R - NH2OH + NaCl - R - NH2C1 + NaOH.
В установках должна быть предусмотрена регенерация
инообменных смол. Поэтому установки имеют емкости для
растворов кислоты, щелочи и воды дистиллированной,
необходимых доя регенерации смол.
Регенерация катионитов осуществляется хлороводородной
или серной кислотой. Как правило применяется 5 % раствор
кислоты хлороводородной:
R - (SO3),Ca + 2НС1 = R - (SO3H)2 + СаС12.
Аниониты восстанавливают раствором щелочи — 5%
раствором NaOH или NaHCO3:
R - NH2C1 + NaOH = R — NH2OH + NaCl.
Ионообменные устройства могут действовать непре-
рывно или периодически, как в прямом, так и в обратном
потоке. Для применения подходят устойчивые к давлению
цилиндрические колонки, которые имеют твердую фазу либо
в виде твердого слоя, либо вращающегося слоя.
При конструировании ионообменного аппарата
важнейшим критерием является состав исходной воды.
Необходимое количество воды и качество воды являются двумя
характерными величинами. Они прямо влияют на необходимое
количество средств регенерации и размеры резервуаров.
Резервуары должны быть сконструированы таким образом,
чтобы максимальная высота слоя не вызывала никакой
экстремальной потери давления. Чтобы избегнуть недос-
таточной подготовки воды при коротком времени контакта
воды со смолой, минимальная высота слоя не должна быть
слишком маленькой.
При цилиндрической конструкции механическая и
гидролитическая нагрузка на ионообменную смолу сводится
к минимуму. Загрузка и регенерирование происходят при
периодическом производстве друг за другом в той же колонке.
Непрерывный процесс отличается тем, что загрузка и
регенерирование смолы происходят одновременно в
различных частях аппарата. На практике очень часто
используют маятниковое устройство из двух ионообменных
колонок, из которых одна регенерирует, в то время, как другая
нагружается. При оптимизации интервала регенерации можно
держать в границах микробное заражение смолы.
Существует два типа ионообменных аппаратов, как
правило, колоночных:
— с раздельным слоем катионита и анионита;
— со смешанным слоем.
Аппараты первого типа состоят из двух последовательно
расположенных колонок, первая из которых по ходу обрабатываемой
воды заполнена катионитом, а вторая — анионитом.
Аппараты второго типа состоят из одной колонки,
заполненной смесью этих ионообменных смол. Питьевая вода
подается в колонки снизу вверх {рис. 4).
Водопроводная «юля
Обессоленная вода
Рис. 4. Принцип работы ионообменной установки
Для ионообменных установок желательно наличие
стерилизующего фильтра, в качестве которого используют
фильтр Сальникова «СФ-5» или какой-либо другой,
гарантирующий стерильность пропущенной через него воды. В
установках в качестве катионита используют КУ-23 или его аналог
КУ-2-8пч, а в качестве анионита АВ-171 или АВ-17-8пс. Уста-
новка также имеет кондуктомер — датчик контроля элек-
тропроводности деминерализованной воды, многие установки
имеют систему отключения подачи водопроводной воды при
снижении электросопротивления воды. В комплект входит
регенератор, предназначенный для восстановления
ионообменной емкости смол путем пропускания растворов
щелочей через аниониты и растворов кислот через катиониты.
После регенерации проводится тщательная промывка смол
проточной и обессоленной водой до полной ликвидации следов
промывочного раствора. Для получения воды деминерализо-
ванной применяются ионообменные установки непрерыв-
ного типа действия. Сущность таких методов заключается в
восстановлении ионообменной емкости используемого сорбента
непосредственно в процессе очистки воды.
Двухступенчатые ионообменники могут быть сконст-
руированы таким образом, чтобы можно было ежедневно
проводить регенерацию. Смешанные ионообменные
установки имеют более долгий срок службы вследствие
незначительной «солевой нагрузки». Такие системы могут
эксплуатироваться без регенерации в течение нескольких
недель, что может стать причиной микробиологического
загрязнения установки. В связи с этим конструкция
ионообменной установки должна обеспечить постоянный и
непрерывный поток воды через колонку'.
Трудности в эксплуатации ионообменных аппаратов могут быть
связаны с загрязнением смешивающего воздуха (при регенерации
устройств со смешанным слоем), образованием каналов,
воздействием химических добавок, заилением смол и др.
Системы ионного обмена требуют предварительной очистки
от нерастворимых твердых частиц в потоке воды и избежания
тем самым загрязнения смолы, ухудшения ее качества.
Однако при длительном использовании ионообменников
может спонтанно возникнуть проблема роста микро-
организмов, поэтому требуется периодическая регенерация и
дезинфекция после исчерпания обменной емкости
используемых смол. Для снижения микробной контаминации
возможно использование УФ-ламп, рециркуляционной петли,
необходимой для сведения к минимуму или вообще
исключения перерывов в работе оборудования (скорость
течения через эту систему должна быть такая же, как во время
нормального рабочего цикла).
Химическая дезинфекция ионообменника средствами
окисления, такими, как перекись водорода, перуксусная
кислота или хлор является принципиально возможной,
правда нельзя исключить вероятность повреждения смолы
и присутствия остатков средств дезинфекции. Поэтому эти
средства используют только в крайнем случае. Стерилизация
ионообменной смолы паром невозможна, а обработка
горячей водой только относительно возможна. Результаты
обеззараживания вызывают наряду с плохим качеством
воды, высокую потерю давления вследствие сопротивления
потока, и увеличение истирания смолы.
Д ля оценки безопасности и эффективности работы ионо-
обменной установки необходим постоянный микро-
биологический контроль, контроль за содержанием бакте-
риальных эндотоксинов, мониторинг проводимости (как
правило, определяется в потоке), проверка смол. Регене-
рируемые колонки со смолой (если они регенерируются путем
демонтажа оборудования) могут также стать источником
контаминации и должны быть объектом тщательного мониторинга.
К достоинствам этого метода следует отнести большую
производительность метода и его дешевизну, к недостаткам
— возможность микробного загрязнения, необходимость
частой регенерации ионообменных смол, небольшой срок
их использования, невозможность получения горячей воды
очищенной и пара. Несмотря на все положительные сто-
роны, метод ионного обмена не может давать микро-
биологически чистую воду, в связи с чем эта вода не может
быть использована для приготовления парентеральных
лекарственных средств.
Однако, несмотря на эти недостатки, благодаря высокой
производительности и дешевизне данный метод находит
широкое применение.
3.2.2.4. Мембранный метод
Общее понятие «мембранный метод» охватывает
многочисленные технологии, такие, как микрофильтрация,
ультрафильтрация (UF), нанофильтрация и обратный осмос
(UO).
Важнейшими свойствами для описания мембран является
их селективность и производительность. Непористые мембраны
применяют при обратном осмосе, электро-деионизации (EDI)
и нанофильтрации, пористые мембраны находят применение
преимущественно в микро- и UF-аппаратах. При
использовании мембранных модулей с изменением потока
воды перепады рабочего давления будут значительно выше.
В зависимости от морфологии и структуры происходит
дифференциация симметрических и асимметрических мембран.
3.2.2.4.1. ПьйЬилцепне разделения мембранными методами
Способность мембран разделять, в первую очередь зависит
от разницы давления, вызванного мембраной, толщины
мембраны, её плотности, пористости и вязкости растворителя.
Вследствне концентрационной поляризации и возрастающей
разницы осмотического давления в границах мембранного
слоя снижается проницаемость потока и состояние базы.
Повышение границы растворимости некоторых солей может
даже привести к их выпадению в виде накипи. При
турбулентном затоплении осаждение затруднено. В качестве
альтернативы возможно прибавление антинакипных средств.
В то время как накипь на конце мембраны, т.е. в месте
наибольшей концентрации осаждается, постоянно происходит
образование налета путем загрязнения на начале мембраны.
В качестве загрязнений обращают внимание на осаждение
суспендированных веществ или микрочастичек и микро-
организмов на мембранах (биопленки). Вследствие
добавочного сопротивления верхнего слоя происходит
уменьшение протекающего потока, уменьшение содержания
возвращающейся соли, увеличения потери давления через
мембрану и увеличение затрата энергии. Биопленки могут
только предварительно бороться с грязью при дезин-
фекционных мероприятиях. Однажды образовавшись, грязь
не удаляется и очень трудно восстановить взаимодействие
между верхним слоем и мембраной. Недостатком большей
части мембран является их нестойкость при высоких
температурах. Во многих случаях недостаточная устойчивость
к температурам во много раз больше зависит от строения
мембраны, чем от материала мембраны. Так, для композитных
мембран максимальная температура — 800 °C, в то время как
для свернутых модулей не следует превышать 450 °C.
Стерилизация паром RO-мембран (обратный осмос) поэтому
невозможна, однако со специально рассчитанными
свернутыми модулями из полиамид-композитных мембран
можно проводить обработку горячей водой выше 800 °C.
Мембраны из ацетата целлюлозы достигают предела
температур уже около 350 °C. Дезинфекция горячей водой по
сравнению с химической дезинфекцией более выгодна, т.к.
нет опасности заражения средствами дезинфекции. Путем
оптимизации процесса расплавления и охлаждения и удобной
программы управления можно сократить термическую
нагрузку на мембраны и тем самым увеличить время их жизни.
3.2.2.4.2. Материалы для мембран
Преимущество отдается мембранам из синтетических
материалов, таким, как полисульфон и полиамид, а также
мембранам из ацетата целлюлозы. Они изготовляются,
главным образом, в качестве плотных растворимых мембран,
у которых происходит транспортирование вещества пос-
редством модели растворение — диффузия. В противо-
положность этому происходит транспортирование вещества у
пористых мембран, главным образом конвекционно.
Наибольшим недостатком целлюлоз-ацетатных мембран
является восприимчивость к микробной нагрузке и экстре-
мальные pH значения. Кроме того, они имеют очень
ограниченную стабильность относительно средств дезин-
фекции, например, хлора, который в области малых массовых
соотношений (ppm) можно оценивать количественно. Часто
применяемый метод удаления хлора представляет собой
мембрану из активированного угля. При обработке
активированным углем, из-за большой поверхности возрастает
риск микробного загрязнения, поэтому ено следует избегать
при производстве чистой воды. Путем дозирования
гидрогсьмульфита натрия можно перевести хлор в отделяемое
обратным осмосом соединение. Озон, как средство
дезинфекции, может быть разрушен при УФ-облучении.
Мембраны из полиамида или полисульфона в основном
получают в виде тонких пленок композитных мембран (TFC).
Они состоят из свободных от пор тонких слоев, например, из
микрозернистого полиамида. Защитный слой может состоять
из полисульфона и придавать мембране хорошее сопротив-
ление против увеличения давления. Для общего увеличения
стабильности можно фиксировать защитный слой на носителе
из полиэфира. Синтетические мембраны более устойчивые
прел ив бактерий и pH колебаний. Правда, они, как почти все
синтетические мембраны, очень чувствительны к окис-
лителям, таким как хлор, озон, так, что должна происходить
инактивация имеющихся окислителей в то время, когда
происходит обработка воды.
3.2.2.4.3. Модули мембран
Наиболее часто употребляемые модули мембран представлены
на рис. 5. Решающие отличительные черты конфигурации модулей
для всех вариантов равносильны. Следует привести вариант
затопления мембраны без мертвой зоны. Для него возможна
высокая механическая стабильность, ограниченное уменьшение
давления, высокая плотность упаковки и возможность очистки.
Преимуществом пучковых модулей является высокая плотность
упаковки и хороший обмен вещества. Недостатком является плохая
возможность очистки и удлинение пути потока и, как следствие
этого, уменьшение давления. Для компенсации этого недостатка
возможно повышение частей с короткой дорогой потока и
одновременная оптимизация поверхности прослоек, т.к с каждой
прибавленной прослойкой ценные поверхности мембран теряются.
Повышение пористости вызывает уменьшение компактности.
Волокнистые модули состоят из асимметричных мембран, которые
на концах имеют эпоксидные твердые блоки. При обратном
осмосе волокнистые мембраны, как правило, заливают снаружи.
Рис. 5. Основные конфигурации мембран и их расположение
Активным слоем волокнистых мембран может быть
внешняя и внутренняя стороны волокна. Важнейшим
критерием при рассмотрении этого вида модулей является
уменьшение давления вследствие малого диаметра и большей
длины пути. Модули из волокна очень постоянны относительно
давления и, вследствие их очень плотной упаковки, возможна
большая эксплуатация, чем свернутых модулей. Свернутые
элементы часто многократно располагают один под другим.
3.2.2.5. Обратный осмос
Обратный осмос (RO) — переход растворителя (воды) из
раствора через полупроницаемую мембрану под действием
внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого
раствора в этом случае намного больше осмотического.
Движущей силой обратного осмоса является разность давлений.
Для получения воды методом обратного осмоса, нужно создавая
избыточное давление, превышающее осмотическое, «заставить»
молекулы диффундировать через полупроницаемую мембрану
в направлении, противоположном прямому осмосу, т.е. со
стороны высокоминерализованной воды в отсек чистой воды,
увеличивая ее объем.
Принцип обратного осмоса.
Обратный осмос — самый тонкий уровень фильтрации.
Обратноосмотическая мембрана действует как барьер для всех
растворимых солей, неорганических молекул, органических
молекул с молекулярной массой более 100, а также для
микроорганизмов и пирогенных веществ (таблЛЗ). Вода,
получаемая обратным осмосом, содержит минимальное
количество общего органического углерода.
Таблица 13
Содержание примесей в воде после стадии
обратного осмоса
Растворенные соли 3-7%
Органические вещества 5 %
Коллоидные частицы 0%
Микроорганизмы 0%
Для разделения применяют мембраны двух типов:
1. Пористые — с размером пор 10 — 103 мкм. Селективная
проницаемость основана на адсорбции молекул воды
поверхностью мембраны и ее порами. Адсорбированные
молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к
другому, не пропуская соли.
2. Непористые диффузионные мембраны образуют
водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта.
Под действием избыточного внешнего давления эти связи
разрываются, молекулы воды диффундируют в противо-
положную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии
проникают следующие. Таким образом, вода как бы
растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя
мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме
газов, не могут проникнуть через такую мембрану.
Обратноосмотические мембраны, используемые в
фармацевтической промышленности, изготовляют из ацетата
целлюлозы, полиамида (ароматических и алифатических), а
также в виде композитных мембран, где активный слой может
быть выполнен из полиамидов, полиэфиров, полисульфона.
Рабочие характеристики мембран показаны в табл. 14.
Таблица 14
Условия, необходимые для работы обратноосмотических
мембран
Условия Материалы
Ацетат целлюлозы Полиамид композитные Полисульфон композитные
рн 4 — 7 2—11 2—12
Предел содержания свободного хлора, мг/л 1,0 0,05* 5,0
Защита от микроорганизмов плохая хорошая хорошая
Пределы рабочих температур, °C 15 — 28 5 — 50 15 — 50
Степень удаления примесей, % 90 — 98 97 — 99 95 — 98
Предел температуры для санитарной обработки, °C 30 50—80 70
Возможный уровень растворенных веществ, подаваемых на установку, мг/л 30—1000 30— 1000 30—1000
Коллоидный индекс 5 5 5
для наилучшей работы необходимо отсутствие свободного хлора.
Установка обратного осмоса, как правило, состоит из насоса
высокого давления, пермеатора и блока регулирования,
поддерживающего оптимальный рабочий режим {рис. 6).
Важным показателем работы установки обратного осмоса
является коэффициент оборота, т.е. дояя полученного пермеата
и концентрата. На оптимальных установках выход пермеата
составляет около 75 % от исходной воды, образующийся
концентрат составляет 25 %. Установки обратного осмоса с
выходом пермеата 50 % и менее считаются неэффективными.
Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить
простоту и независимость от солесодержания исходной воды,
низкие энергетические затраты и значительно невысокие
затраты на сервис и технический уход. Система достаточно
легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке, не требует
использование сильных химических реагентов и необхо-
димости их нейтрализации.
При осуществлении осмотического процесса определенную
проблему составляет выбор мембран, обладающих хорошей
однородностью. Размеры пор мембран должны находиться в
пределах 3,5 — 5 А. Вместе с тем они должны обеспечивать
высокую скорость протекания воды. Выбор мембран должен
быть основан на требованиях, предъявляемых к водопод-
готовке, рабочим условиям и характеристикам, условиям
санации, безопасности, источникам подаваемой в систему воды.
Обратный осмос обычно используется в системах получения
воды для фармацевтических целей в нескольких случаях:
— перед установками ионного обмена для снижения
расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации;
— для получения воды очищенной (используются
установки двухступенчатого осмоса), и как подготовительный
шаг перед дистилляцией в целях получения воды для инъекций;
— как конечный этап в целях получения воды для
инъекций (двухступенчатый осмос).
Для получения воды для фармацевтических целей в
последнее время применяют двухступенчатую систему
обратного осмоса минимум с двумя мембранами, причем
концентрат второй мембранной ступени качественно выше,
чем исходная вода первой ступени и поэтому приток первой
ступени возвращают. Требования к качеству воды, тем не
менее, не достигаются и в связи с этим проводят дальнейшую
обработку воды, например, электродеионизацию. Предвари-
тельно вода поступает вначале на первую ступень обратного
осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается.
Пермеат подается на вторую ступень обратного осмоса и еще
раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй
ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем
питающая обратноосмотическую установку вода, его можно
смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему.
При использовании обратного осмоса как предварительной
ступени очистки воды, возможно использование одноступен-
чатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком
содержании хлоридов в воде данная установка не может
обеспечить качество получаемой воды, регламентированное
Фармакопеями.
У этого метода есть свои недостатки:
— обратный осмос не способен полностью удалять все
примеси из воды и обладает низкой способностью к удалению
растворенных органических веществ с очень малым
молекулярным весом;
— по сравнению с системами ионного обмена обратный
осмос не позволяет значительно снизить удельную
электропроводность, в частности из-за высокого содержания
углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно
минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат
в тех же количествах, что и в подаваемой воде. Д ля избежания
этого, возможно использование анионообменных смол,
располагаемых перед обратно-осмотическим модулем;
— материал мембран является достаточно хрупким, возможно
нарушение его целостности, и, вследствие этого, нарушение
работы обратноосмотической установки. Поэтому чрезвычайно
важен выбор соответствующего материала мембран (в случае
использования мембран из ацетата целлюлозы 'гребуегся, чтобы
концентрация свободного хлора в исходной воде была ниже 0,5
— 1,0 мг/л, в то время как для полиамвдных/композитных
мембран хлор должен быть полностью удален). При
использовании мембран, не выдерживающих воздействие
свободного хлора, возможным решением является использование
угольного фильтра или соединений, содержащих сульфит натрия;
— обратноосмотические мембраны не устойчивы к
воздействию высоких температур. Поэтому необходимо
обеспечить охлаждение воды, где возможен ее нагрев;
— ультрафильтрационные мембраны могут накапливать
грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном
потоке, т.е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти
поток, который уносит отделенный материал, в связи с чем,
наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат. Как
правило, в такой системе предусматривается цикл обратной
фильтрации, при котором поток фильтрата движется назад
сквозь мембраны, чтобы отделить отложившийся материал,
который выводится вместе с концентратом;
— некоторые вещества, такие как сульфаты бария,
стронций, карбонат кальция, кремниевая кислота и др. могут
забивать поры мембран. В связи с этим, прежде чем
эксплуатировать систему обратного осмоса, необходимо
определить коллоидный индекс. Блокирование мембран можно
предотвратить добавлением средств, препятствующих
образованию отложений или использования стадий предва-
рительной очистки;
— железо также может стать причиной ухудшения работы
системы обратного осмоса. При высоком содержании железа
в питающей воде необходимо проводить осаждение железа с
последующей фильтрацией.
Из вышесказанного надо отметить то, что в зависимости
от качества источника воды могут оказаться необходимыми
предварительная обработка и вариации конфигурации системы,
чтобы добиться эффективной работы обратноосмотических
установок Самыми распространенными способами обработки воды,
подаваемой на обратноосмотическую установку являются
умягчение, различные виды фильтрации (угольный фильтр,
картрвдж-филыры для отделения взвешенных частиц и т.п.),
добавление химических веществ для снижения pH под аваемой воды.
Химическая очистка мембран является несложной
процедурой и состоит в обеспечении рециркуляции раствора
кислоты, щелочного раствора с детергентом, дезинфицирующего
раствора (содержащего в зависимости от мембраны активный
хлор, формалин или бисульфит натрия).
Теоретически мембраны должны задерживать микро-
организмы и пирогены всех видов. Однако проводимые
исследования показывают противоречивые результаты. Это
связано с тем, что отсутствует полностью надежный тест для
проверки интегральности модулей обратного осмоса,
обнаружения малых отверстий в мембране, трещин в нитях
или дефектов в уплотнении. Сама мембрана может подвер-
гаться химическим или микробиологическим изменениям,
которые достаточно трудно обнаружить с помощью
статистического контроля образцов. Поэтому многие страны
с осторожностью относятся к возможности использования
такой воды для изготовления парентеральных растворов.
При использовании мембран их необходимо менять 3 — 4
раза в год или чаще, что является не очень удобным.
Получаемая этим методом вода холодная (большинство
систем используют воду с температурой от 5 до 28 °C), что
увеличивает возможность микробной контаминации.
За недостаток обратного осмоса можно считать и весьма
высокие требования к воде, подаваемой на установку, и тем
самым необходимость использования дорогостоящей
предварительной обработки.
Контроль систем обратного осмоса осуществляется
испытанием на целостность, уровень микробной конта-
минации и содержание общего органического углерода.
Необходим мониторинг перепада давлений, проводимости,
объема получаемого концентрата.
3.2.2.6. Электродеионизация
Электродеионизация является разновидностью ионного
обмена. Системы электродеионизации (EDI) используют
комбинацию смеси смол, выборочно проницаемых мембран
и электрического заряда для обеспечения непрерывного потока
(продукта и концентрированных отходов) и непрерывной
регенерации. При благоприятном качестве исходной воды
возможна минимальная проводимость в 0,055 /гЗ/стя ПРИ 25
°C. Подаваемая вода распределяется на три потока. Одна часть
потока проходит через каналы-электродов, а две другие части
попадают в каналы очистки и концентрирования, которые
представляют собой слои смолы, помещенные между анионной
it катионной мембранами. Смешанные слои ионообменных
смол задерживают растворенные ионы. Электрический ток
направляет захваченные катионы через катион-проницаемую
мембрану к катоду, а анионы — через анион-проницаемую
мембрану к аноду. Ионообменная смола с обеих сторон
мембраны усиливает перенос катионов и анионов через
мембраны. Катион-проницаемая мембрана предотвращает
поступление анионов к аноду, а анион-проницаемая мембрана
предотвращает поступление катионов к катоду. В результате
ионы концентрируются в этом отсеке. Сконцентрированные
ионы из этого отсека смываются в сток. Очищенная вода
выходит из системы. Так как электрический потенциал
разделяет воду в канале очистки (секция смолы) на ионы Н+
и ОН-, то это позволяет осуществлять непрерывную
регенерацию смолы {рис. 7).
Процесс электродеионизации позволяет удалять
минеральные вещества. Он зависит от исходного содер-
жания примесей, скорости подаваемого потока воды в
систему и предшествующих стадий водоподготовки. Обычно
Рис. 7. Принцип электродеионизации
электродеионизацию используют после стадии обратного
осмоса. Процентное содержание общих растворенных в воде
веществ снижается более чем на 99 %, удельная электро-
проводность снижается более чем в 15 раз. Содержание общего
органического углерода может уменьшиться на 50 — 90 % в
зависимости от состава органических веществ в воде и стадий
предварительной очистки. Растворенный диоксид углерода
переводится в бикарбонат ион и выводится в виде растворимого
вещества. Удаление растворенного диоксида кремния
составляет 80 — 95 %, которое зависит от условий и режима
работы.
Технология электродеионизации имеет ряд преимуществ:
— является неэнергоемким процессом;
— непрерывная регенерация;
— не нужна замена смолы, поскольку смола не исто-
щается;
— не осганавпивается производство веды из-за истощения смолы;
— достаточно низкие затраты на обслуживание;
— не требуются химические реагенты для регенерации.
Данной технологии очистки воды присущи практически
все недостатки, характерные для ионного обмена. Необ-
ходимым условием работы установки электродеионизации
является температура воды, которая должна быть в пределах
10 — 35 °C, и уровень свободного хлора, не превышающий 0,1 мг/л.
Для дальнейшего снижения микробиологического загрязнения
может быть необходимым использование УФ-облучения или
субмикронной фильтрации.
Санитарная обработка блока электродеионизации должна
периодически проводится с использованием надуксусной
кислоты, натрия гидроксида и др.
3.2.2.7. Электродиализ
Электродиализ (ED) является электрохимическим
мембранным процессом. При этой технике заряженная
субстанция под влиянием постоянного электронапряжения
удаляется электроселективными мембранами. Путем
расположения меняющихся анион-катион обменных мембран
происходит образование меняющихся камер с высокой и
низкой концентрацией ионов. Равномерное затопление
мембран является необходимым для эффективного процесса
разделения, поэтому большие площади мембран не благоприятны.
Определяющим фактором является селективность ионообменных
мембран, т.е. они должны быть проницаемыми для противоионов
и селективно отделять Со-ионы. Реальные мембраны селективны
не на 100 %. При очень высоких концентрациях солей возможен
переход нейтральных ионных пар, возможна и обратная диффузия
через ионнообменные мембраны, из-за чего уменьшается
производительность тока ED. Уменьшение производительности
тока означает, что в реальных системах для отделения какого-то
количества соли необходима большая затрата тока, чем в идеальной
системе для отделения такого же количества соли. Затрата энергии
для переноса иона зависит аг количества мембранных слоев,
электрического сопротивления и потока системы. Поэтому обменные
мембраны должны сами иметь очень маленькое электро-
сопротивление. Вследствие высокой скорости потока может
последовать концентрация поляризации, а высокая скорость потока
в связи с уменьшением расстояния мембран при уменьшении
давления всегда нивелируется. Т.к. с увеличением засоления
электрическое сопротивление в камере увеличивается, электродиализ
достигает на этой стадии физических границ. Вариант ED, так
называемый EDR (обратимый электродиализ), периодически
вращает полярность электрического поля и уменьшает эффект
загрязнения. Таким образом, при перенасыщенных растворах можно
держать рассчитанное уменьшение соли длительное время.
Механизм разделения основан на направленном движении
ионов в сочетании с селективным действием мембран под
влиянием постоянного тока (рис. 8).
Рис, 8. Принцип электродиализа
1 — растворитель; 2 — диализные мембраны;
3 —диализируемая жидкость; 4 — анод; 5 — катод
При использовании электродиализа потери воды состав-
ляют не более 5 %, уровень растворимых солей снижается на
40 — 50 %. Затраты на электроэнергию составляют 1,1 КВт
на 1000 литров воды. Не требуется добавления химических
веществ для поддержания нормальной и продолжительной
работы оборудования.
Однако этот метод менее эффективен по сравнению с
электродеионизацией, поскольку в нем не участвуют смолы,
улучшающие процесс удаления ионов и протекающий поток.
Кроме того, устройства электродиализа для хорошего качества
работы требуют периодической смены полярности и промывки.
Данный метод может быть предложен как предварительный
этап перед процессом ионного обмена для снижения числа
регенерации смол или как этап подготовки воды к
дистилляции.
3.2.2.8. Нанофильтрация
Данный вид предварительной очистки воды предназначен для
удаления органических веществ с молекулярным весом от 250 до
1000, некоторых ионов (обычно двухвалентных). Нанофильтрация
более экономичный процесс с точки зрения расхода воды и
использования более низкого давления, чем для обратного осмоса.
Основными недостатками данного метода, как и других
методов, основанных на фильтрации воды, является частая
смена фильтров, заиление, нарушение целостности мембран,
микробиологическая контаминация.
3.2.2.9. Ультрафильтрация
Представляет собой еще одну технологию, использующую
полупроницаемые мембраны, но в отличие от устройств
обратного осмоса она работает в большей степени за счет
механической сепарации. При ультрафильтрации (UF)
действует система фильтрации под давлением с границами
отделения от 1 000 до 100 000 Дальтон. Соли не могут быть
удалены ультрафильтрацией. Ультрафильтрация подходит
преимущественно для отделения от пирогенов, микробов и
частиц, молекулярная масса которых превышает 10 000.
Благодаря фильтрационной способности мембраны
значительно снижается содержание макромолекулярных и
микробных загрязнителей таких, как бактериальные эндо-
токсины. Наиболее часто используются волокнистые модули.
UF-мембраны могут быть обратно замотаны и делают
возможным контроль образования слоя покрытия. Эта
технология может оказаться подходящей в качестве
промежуточной или заключительной стадии процесса очистки.
Подобно обратному осмосу, хорошее качество работы зависит
от предварительной водоподготовки.
Оборудование представляет собой системы мембран,
имеющих диаметр пор 0,001 — 0,05 мкм.
Основные трудности, связанные с ультрафильтрацией,
заключаются в совместимости материала мембран с
санитарными агентами, заилении мембран частицами и
микроорганизмами, нарушении целостности мембран,
сохранении контаминантов в картридже и нарушение
целостности уплотнительных прокладок.
Для решения этих проблем необходимо правильно выбрать
вид и агенты санитарной обработки, правильно выбрать
конструкцию, позволяющую осуществлять промывку
поверхности мембран и регулярную замену картриджей.
Необходимо избежать застоя воды, способствующего росту
бактерий в резервных или находящихся в состоянии ожидания
устройствах, что возможно при использовании параллельной
или последовательной конфигурации устройств.
Для контроля эффективности работы ультрафиль-
трационной установки необходим постоянный мониторинг
температуры подаваемой воды, общего органического углерода,
перепада давлений, испытания на целостность фильтров,
микробиологический контроль.
3.2.2.10. Микрофильтрация
Микрофильтрация позволяет удалить из воды мелкие
частицы и микроорганизмы. В настоящее время используются
различные фильтры: глубинные (керамические, фарфоровые,
фторопластовые (размер пор 3 — 4 мкм)), стеклянные (около
2 мкм), бумажно-асбестовые (менее 0,3 мкм).
Фильтры с диаметром 2 — 3 мкм используют перед
мембранами обратного осмоса и ультрафильтрации. Фильтры с
диаметром пор 0,22 мкм — в конце системы получения воды д ля
инъекций и в системах распределения с целью предотвращения
механической и микробиологической контаминации. Фильтры с
диаметром пор 0,22 мкм используются как конечный этап при
изготовлении парентеральных лекарственных средств, которые не
поддаются термической стерилизации.
3.2.2.11. Ультрафиолетовое облучение
Ультрафиолетовая энергия излучается от специальных ртутных
ламп низкого давления, изготовленных из специального
увиолевого кварцевого стекла, пропускающего короткие волны
ультрафиолетового излучения (фотохимическое окисление воды
ультрафиолетовыми лучами с длинами волн 185 и 245 нм может
устранять следы органический соединений и убивать
микроорганизмы). Кварцевое стекло способно свободно пропускать
95 % ультрафиолета, увиолевое — 75 % (в отличие от тефлона,
который поглощает 30 — 40 % УФ-облучения.). Ультрафиолетовое
облучение (UV) с длиной волны 254 нм используется для
предотвращения роста бактерий в резервуарах питьевой воды.
Ультрафиолетовое излучение, попадающее на бактерии, вирусы,
плесень, дрожжевые трибы и водоросли, проходит через их внешнюю
мембрану, вызывает фотохимические нарушения ферментных
систем, действует на протоплазму с образованием ядовитых
органических пероксидов, а также приводит к фотодимеризации.
Эффективность ультрафиолетового облучения зависит от ряда
факторов: дозы УФ-облучения, вида инактивируемых микро-
организмов и др. Вегетативные клетки белее чувствительны к УФ-
облучению, чем споровые. Для их гибели требуется доза, в сред нем
в 10 раз выше. Ультрафиолетовое облучение является бактери-
цидным, но не «стерильным», т.к, излучение может быстро затухнуть
Ультрафиолетовая энергия выражается в микроваггсекундах на
квадратный сантиметр. Для уничтожения различньтх микроорганизмов
требуется различная интенсивность облучения (табл. 15):
Таблица 15
Летальные дозы УФ-облучения для различных микроорганизмов
Организмы Интенсивность облучения, необходимая для уничтожения, ц*Ватт*сек/см2
1 2
БАКТЕРИИ Bacillus anthracis Bacillus subtilus (споры) Bacillus stearotlierm. (споры) Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Dysentery basilli Oospora (сем-во) Bacteriophage (E. coli) Influenza (вирус) Brewer's yest Salmonella (сем-во) Salmonella typhi Staphylococcus aureus Streptococcus lactis Streptococcus pyrogenes Serratia marcescens Proteus vulgaris Micrococcus luteus Coiynebact. Diphtherias ВОДОРОСЛИ Chlorella vulgaris ГРИБЫ Candida albicans Saccharomyccs cerevisiae Aspergillus niger (споры) Aspergillus flavus (споры) Penicillium expansum Penicillium roqueforti Mucor racemosus Rhizopus nigricans (споры) 8700 10000-60000 160000 2000 — 6600 10000—10500 6600 6000 11000 6600 6600 6000 10000 2000 2500 — 5000 9000 2200 1000 — 2500 6600 26400 6500 22000 6000—12000 13000 360000 90000 22000 30000 35000 220000
Ртутные лампы низкого давления вырабатывают ультра-
фиолетовую энергию низкого давления, возникающую под
воздействием электрической дуги (электродов из длинной
вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбонатом)
в инертном газе (аргон) при подаче на нее напряжения. В результате
ртуть переходит в газообразное состояние в оболочке лампы. Атомы
ртути достигают высокого энергетического уровня и при возвращении
на низкий энергетический уровень возникает излучение.
Для обработки воды УФ-облучением используются аппараты
с погруженными или непогруженными источниками излучения.
В аппаратах первого типа лампа помещается внутри водопровод а
и обтекается водой. В аппаратах с непогруженной лампой, последняя
помещается над поверхностью облучаемой воды.
Также могут использоваться направляющие пластинки,
способствующие возникновению турбулентных потоков воды,
подвергающейся излучению. Направляющие пластинки
заставляют воду двигаться через камеру вокруг кварцевых
оболочек, так что различные микроорганизмы в ней
подвергаются УФ-облучению максимально долгое время.
Лучший эффект ультрафиолетового облучения достигается при
п<хтоянномобтучсниитаыногогюгока. Частое включение и отключение
агрегата отрицательно сказывается на эффективности работы и снижает
срок служения УФ-ламп. Поэтс^необхадт^обесгючитьпостоянньш
поток воды с помощью рециркуляционной петли.
Для контроля эффективной работы УФ-аппаратов
необходимо измерять интенсивность ультрафиолетового
излучения, температуру нагрева ламп для избежания
перегорания, осуществлять микробиологический контроль.
Ультрафиолетовые лампы эффективно работают менее 12
месяцев и время их установки должно быть обязательно
задокументировано. Ультрафиолетовые лампы должны
заменяться после потери ими Ш % эффекта облучения. Важно
знать то, что они не перегорают, как обычные осветительные
лампы, а кварцевое стекло мутнеет и теряет свою способность
полностью пропускать ультрафиолетовое облучение, что ведет
к недостаточной эффективности ультрафиолета.
Необходимо помнить о периодической чистке ламп.
Интервалы между чистками зависят от качества подаваемой
воды. При использовании УФ-ламп еще одной проблемой
является хранение уже использованных ламп и утилизация.
Она должна осуществляться специальными службами.
3.2.2.12. Озонирование
Озон является в два раза более сильным окислителем, чем
свободный хлор. Поэтому данную технологию возможно использовать
для поддержания микробиологического качества веды, особенно в
системе распределения. Таккакозон имеегкоролкое время полураспада
в воде, он должен подаваться в систему постоянно. Дезинфекция
озоном используется из-за своей сравнительно низкой стоимости, по
сравнению со стоимостью горячей воды и ее хранения.
После озонирования не остается никакого остатка. Тем не менее,
из-за своей высокой активности, озон должен быть «уд ален» прежде,
чем вода будет использоваться в производстве фармацевтических
препаратов, т.к. он может изменить активные фармацевтические
ингредиенты. Поэтому необходимым является использование УФ-
установок, которые превратят озон в кислород. Преимуществом
данного метода, помимо высокой окислительной способности,
является то, что не происходит контаминации воды ионами.
При получении воды для фармацевтических целей для
улучшения качества поступающей воды возможно использование
методов электрохимической обработки, позволяющей снизить
до минимума содержание ионов, использовании фильтров с
положительно заряженной средой, предназначенных для
снижения уровня бактериальных эндотоксинов и других методов,
позволяющих улучшить качество
Обобщая вышесказанное, можно привести диаграмму на рис. 9.
Рис. 9. Степень удаления загрязняющих исходную воду веществ
различными методами очистки
1 — исходная вода, 2— механический фильтр, 3—умягчение,
4— угольный фильтр, 5— ионный обмен (электро-деионизация), 6—
образ ный осмос, 7— двойной обратный осмос, 8— стерилизующая
. фильтрация, 9 —• дистилляция, 10— конечный продукт
3.2.3. Современные технологии получения и хранения воды
очищенной в условиях лаборатории
Вода очищенная является неотъемлемым элементом всех
лабораторий и применяется в основном в следующих целях:
— подготовка микробиологических сред;
— подготовка буферов;
— производство химических и биохимических реагентов;
— последующая полировка воды с целью использования в
инструментальных анализах;
— конечное ополаскивание посуды;
— использование в анализаторах металлов;
— тонкий инструментальный анализ, хроматография, ICP-
MS, AAS;
— выращивание культур клеток и др.
Оборудование, используемое для получения очищенной воды,
известно всем — это дистилляторы, или реже деионизаторы
(цеминерализаторы). Носоотвезствуетли качество воды, получаемой
с помощью такого оборудования, качеству, необходимому для
проведения анализов? Чаще всего нет. Более того, для получения
воды требуемого качества специалистам лабораторий приходится
по несколько раз «перегонять» уже очищенную воду после
дистиллятора или бидистиллятора. Рассмотрим методы разрешения
проблемы повышения качества воды.
В основе качества воды лежит степень загрязненности воды
различными примесями или контаминантами. Всего можно
выделить четыре класса основных контаминантов:
— соли различных металлов;
— органические примеси;
— механические примеси (частицы, коллоиды);
— микроорганизмы и бактерии.
Для характеристики этих примесей применяются
следующие основные показатели чистоты воды:
— сопротивление (проводимость) воды характеризует
количество содержащихся в воде ионов солей металлов;
— ООУ (Общий органический углерод, англ. TOC — Total
Organic Carbon) показывает количество органических
примесей;
— КОЕ/мл — колониеобразующие единицы в расчете на
мл — характеризует количество микроорганизмов в воде.
Широко применяемые в настоящее время технологии, такие
как дистилляция и деионизация, не позволяют полностью
избавиться от указанных выше примесей. Так например, если
говорить об ионной загрязненности воды, то сопро-
тивление воды после однократной перегонки редко
превышает 0,5 мОм • см, а после двойной составляет всего
1—2 мОм • см, деионизация же позволяет достичь удельного
сопротивления воды до 5 мОм • см, при этом деионизация не
избавляет от органических примесей, бактерий и частиц, более
того при деионизации нередко низкокачественные дешевые
смолы сами экстрагируют в воду органику. В добавление к
этому следует упомянуть о регулярном трудоемком процессе
обслуживания данного оборудования. Для дистилляторов это
регулярная мойка и чистка стеклянных частей, удаление
бактериальной пленки; для деионизаторов — регулярная
химическая регенерация смол, или их замена.
При всех этих недостатках получения воды очищенной,
существует еще и проблема хранения этой воды без потерь ее
качества, т.н. деградирования. Ведь вода, хранясь в резервуаре,
постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим
резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная
пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества
из воздуха.
Возможно ли решение этих проблем? Да, если использовать
комбинированные технологии очистки воды и комплексный
подход к решению проблемы хранения очищенной воды,
разработанные в отделе- Research&Development корпорации
Millipore.
Предложив более 30 лет назад первую в мире установку,
сочетающую различные технологии очистки, американская
корпорация Millipore заявила о своем лидерстве в производстве
систем очистки воды и остается им и по сей день, развивая и
совершенствуя новейшие технологии. Громадная база данных
114
успешного применения систем очистки воды в самых
различных областях науки и промышленности свидетельствует
о передовых позициях Millipore.
Фирма Millipore производит установки для производства и
хранения воды обшелабораторного качества (тип III) и
аналитического качества (тип II), получения воды реагентного
качества (тип I) различной производительности. Экономичные
установки фирмы Millipore с успехом заменят в любой
лаборатории обычные дистилляторы, бидистилляторы,
ионообменные колонки и обеспечат фармпредприятие любым
необходимым количеством воды нужного потребителю качества.
Рассмотрим метод получения воды очищенной,
применяемый в установке Elix, который включает в себя три
(а то и четыре, если необходимо получить на выходе воду с
низким содержанием бактерий) ступени очистки воды. Данная
система позволяет получить воду типа II аналитического
качества удельным сопротивлением 10—15 мОм • см
непосредственно от водопровода.
Таким образом, используя последовательно 4 стадии
очистки и комбинацию из 6 технологий очистки воды,
установка Elix позволяет получить воду, качество которой
на порядок превосходит качество бидистиллированной воды.
В сравнении с оборудованием, использующим тради-
ционные методики очистки воды, система не требует
трудоемких процедур регламентного обслуживания. Ниже
приведены данные по химическому составу воды и табл. 17
для более детального сравнения системы Elix с
дистиллятором и деионизатором.
Получив воду высокого качества, необходимо
позаботиться об ее эффективном хранении, во избежание
ухудшения качества с течением времени. Данная роль
.возлагается на резервуары. Прежде всего, они должны быть
сконструированы из материала с минимальным
экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также
необходимо предусмотреть возможность снижения роста
бактерий. Для системы Elix компания Millipore предлагает
резервуары емкостью 30, 60 и 100 л, обладающими
следующими преимуществами:
1. Материал резервуара. Высокоплотный полиэтилен,
светонепроницаемый материал с предельно низким экстрагированием
ионов. Светонепроницаемость позволяет существенно снизить рост
бактериальной пленки на стенках резервуара.
Стадии очистки воды
Таблица 16
№ стадии Название Описание
1 Предфильтрация /^т~-1, На данной стадии происходит предочистка водопроводной воды для ее дальнейшей очистки в системе: L Удаление частиц на фильтре с размером пор 5 мкм. 2. Умягчение воды на полифосфатах, замена катионов кальция и магния на катионы натрия 3. Удаление коллоидов, свободного хлора, крупных молекул органических веществ с помощью природного активированного угля.
V 1 1
2 Обратный осмос Усовершенствованная технология обратного осмоса позволяет удалить 95 — 99% неоргани- ческих ионов, свыше 99% растворенных органических примесей молекулярным весом более 100 Дальтон, а также микроорганизмы и частицы. Часть воды, направляемая в слив, подается вновь на обратноосмотическую мембрану, что позволяет увеличить КПД мембраны. Механизм удаления примесей на обратноосмотической мембране включает в себя обратную связь, которая контролирует изменение скорости потока в зависимости от температуры и соответственно изменяет давление на мембрану, что позволяет сох- ранять скорость потока на выходе с мембраны постоянной. Иначе говоря, производитель- ность системы и в холодное, и в теплое время года остается постоянной (с погрешностью 10%). Вода после прохождения через модуль обратного осмоса соответствует качеству дистиллированной воды, ее удельное сопротивление 0.5 — 1 мОм • см
Окончание таблицы 16
3 Электр* зация £ 1 эдеиони- Эта ступень очистки является уникальной особенностью данной системы. На этапе электродеионизации происходит ионный обмен на высококачественных смолах, тем самым удаляются ионы, прошедшие через обратноосмотическую мембрану. Уникаль- ность модуля электродеионизации в том, что не требуется ни химическая регенерация смол, ни их замена. Смолы автоматически регене- рируются в электрическом поле, что позволяет сохранять качество на постоянном уровне. Более того, смолы не деградируют, как это происходит в случае с химической регене- рацией. Вода, пройдя этот этап очистки, уже на порядок превосходит качество бидистил- лированной воды и имеет удельное сопро- тивление 10— 15 мОм • см.
4 Ультрас вая лам т? % 2 И****:®. '' 1 е ч S Л / V Л С М J & На последней ступени очищаемая вода проходит обработку ультрафиолетовым излучением с длиной волны 254 нм для удаления бактерий и микрооорганизмов. Коэффициент логарифмического удаления равен 5. Это означает что при исходном содержании бактерий в воде в 105 колонеобразующих единиц/мл обработка ультрафиолетовой лампой сокращает это значение на 105 до 1 КОЕ/мл. Для работ, где содержание бактерий не является определ- яющим, система выпускается без лампы.
2. Форма резервуара. Резервуар сконструирован в форме
цилиндра с коническим дном, что обеспечивает полную
разгрузку резервуара от воды в случае регулярного
обслуживания (чистки). Резервуар не имеет острых углов и
застойных зон, что позволяет снизить риск роста бактерий.
Наполнение резервуара происходит снизу, это
предотвращает образование воздушных пузырьков, т.е.
загрязнение воды углекислым газом, азотом и кислородом
воздуха.
3. Защита от бактерий из воздуха. Вентиляционные
отверстия резервуаров защищены специальным трехслой-
ным венгфильтром, не позволяющим проникнуть в воду
углекислому газу, бактериям, частицам пыли в воздухе и
органическим соединениям.
Таблица 17
Химический состав воды на выходе системы Elix
Параметр Значение Параметр Значение
pH 6,0-7,0 СОг (мг/л) <0,2
Хлориды (мг/л) < 0,06 Тяжелые металлы (мг/л) <0,01
Сульфаты (мг/л) <0,08 Окисляемые вещества (мг/л) <30
Нитраты (мг/л) <0,03 Сухой остаток (мг/л) <0,5
Аммиак (мг/л) <0,03 Микроорганизмы без УФ-лампы (КОЕ/мл) <10
Кальций (мг/л) <0,04 Микроорганизмы с УФ-лампой <1
Таблица 18
Основные особенности системы Elix
Параметр Эликс технология
Сопротивление (МО-см) обычно 10 — 15
Органические примеси (мкг/л) <30
Микроорганизмы (ед./мл) < 1
Качество воды с течением времени Постоянное
Потребление энергии (Вт) 50 —100
Присущие методу недостатки Нет
Контроль качества воды Измерение сопротивления воды с помощью датчика с температурной компенсацией
Информация о параметрах исходной воды и эффективности работы системы Полная: входное/выходное сопротивление, % удаления ионов, температура входной воды. рабочее давление
Сообщение о необходимости обслуживания Выводится на дисплей
Возможность усовершенствования Заложена в конструкции системы
4. Защита от бактерий в воде. Устройство аварийного
перелива в случае переполнения резервуара позволяет направить
часть воды в канализацию, при этом вода в обратную сторону
не проникает благодаря специальному затвору.
5. Дополнительно резервуар может быть оборудован
модулем санитизационной обработки, который представляет
собой ультрафиолетовую лампу (длина волны 254 нм) с
электронным управление и жидкокристаллическим
монитором для дополнительной защиты от бактерий.
Проектируя лабораторию, необходимо учитывать не
только текущие потребности в качестве воды, но также и
заглядывать в будущее, рассматривать возможность
увеличения лабораторного парка оборудования за счет
приобретения новых анализаторов, которым качества воды
от дистиллятора может уже оказаться мало, либо его
производительность окажется недостаточной для лабораторных
задач. Системы Elix компании Millipore выпускаются с
производительностью 3,5,10 литров в час. При этом любая из
них может быть усовершенствована как в сторону увеличения,
так в сторону уменьшения производительности. Система имеет
память на 365 дней, что позволяет в случае необходимости
отследить многие параметры качества воды на всех стадиях
очистки воды, а также вывести их на принтер, либо компьютер
и с помощью специального ПО проанализировать данные.
Следует упомянуть также о габаритах системы. Elix — это
настольная система, габариты и энергопотребление которой
сопоставимы с размерами системного блока компьютера,
система может располагаться также и на стене.
3.3. Вода для инъекций (Water for injections)
Вода для инъекций (ВДИ) используется для производства
и изготовления стерильных растворов, обработки систем
приготовления, хранения и распределения, непосредственно
контактирующих с конечным продуктом.
3.3.1. Получение воды для инъекций
В фармакопеях содержатся предписания в отношении
методов получения ВДИ (рис. 9).
Рис. 9. Схема получения воды для инъекций
Предпочтение отдается дистилляции, поскольку она
считается более надежным и устойчивым методом. При
проектировании систем получения ВДИ следует учитывать:
— качество исходной воды;
— требуемые спецификации качества воды;
— оптимальную мощность генератора с тем, чтобы
избежать частой остановки и запуска цикла;
— функции продувки и прочистки;
— устройство вентиляционных клапанов, препятству-
ющий попаданию микроорганизмов в систему при ее
охлаждении.
В ГФ XI в разделе «Правила пользования фармако-
пейными статьями» отмечено, что если в рецепте не указан
растворитель, то готовят водные растворы. Вода очищенная
(ФС 42-2619—97) фармакологически индифферентна,
доступна и хорошо растворяет многие лекарственные
вещества, но в то же время в ней довольно быстро
гидролизуются некоторые лекарственные вещества и
размножаются микроорганизмы. Поскольку качество
жидких лекарственных форм в значительной степени
зависит от воды очищенной, ГФ XI предъявляет жесткие
требования к качеству воды с учетом современных
международных требований.
Качество воды для инъекций (ФС 42-2620—97)
напрямую связано с состоянием воды очищенной,
поскольку официальным способом получения воды для
инъекций является дистилляция воды очищенной. В
настоящее время обращает на себя внимание эффективность
метода обратного осмоса.
В соответствии с требованиями ФС 42-2620—97 «Вода
для инъекций» кроме требований, предусмотренных в ФС
42-2619—97 «Вода очищенная», должна выдерживать
испытания на пирогенность, не содержать микробных
веществ и других добавок.
Вода для инъекций используется свежеприготовленной
или хранится при температуре от 5 до 10 °C или от 80 до
95 °C в закрытых емкостях, изготовленных из материалов,
не изменяющих свойств воды для инъекций и защищающих
от попадания механических включений и микробных
загрязнений, но не более 24 часов. Указанный темпе-
ратурный режим может соблюдаться в основном в заводских
условиях (при этих температурных интервалах не
происходит размножение микроорганизмов). В аптечных
условиях, где температура колеблется в пределах 20 — 25 °C,
время хранения воды ограничивается 7 — 8 часами.
Что касается воды для инъекций, то исследования
показывают, что в процессе эксплуатации дистилляторы,
используемые в частности в аптеках, не всегда обес-
печивают соответствие воды требованию апирогенности.
В связи с этим возникает проблема повышения качества
воды и обеспечения стабильности показателя «апирогенность».
Одним из путей является использование мембранных
фильтров для доочистки воды, получаемой методом
дистилляции, гарантирующих освобождение ее от микро-
организмов и пирогенных веществ.
Согласно ФС 42-2620 — 97 «Вода для инъекций» конечной
стадией получения ВДИ должна быть дистилляция и обратный
осмос.
ВДИ должна выдерживать испытания, приведенные в ФС
42-2619—97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не
содержать антимикробных веществ и других добавок.
В Европейской фармакопее требования к ВДИ
представлены в ФС «Вода для инъекций» («Water for injection»).
ВДИ получают из воды, соответствующей требованиям на
воду питьевую, или из ВО, только методом дистилляции
в установках, в которых части, контактирующие с водой,
выполнены из нейтрального стекла, кварца или
подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы
избежать уноса капель. ВДИ может достигать требований
Европейской фармакопеи исключительно при перегонке. К
часто применяемым методам перегонки относятся
одностадийная перегонка, многоступенчатая перегонка под
давлением на колонке и термокомпенсационный метод.
ВДИ соответствует требованиям, приведенным в ФС «Вода
очищенная», и имеет дополнительные требования по УЭ,
микробиологической чистоте и содержанию БЭ.
Требования Британской фармакопеи, предъявляемые к
ВДИ, соответствуют требованиям Европейской фармакопеи.
В Японской фармакопее, требования к ВДИ, изложены
в фармакопейной статье раздела Официальных монографий
для части П/Вода (Official Monographs for part I).
Согласно Японской фармакопее ВДИ может быть
получена путем дистилляции ВО или воды, соответст-
вующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью
комбинации .методов обратного осмоса с ультрафильтрацией
из ВО.
Согласно Американской фармакопее методами
получения ВДИ, как и в ГФ XI, являются дистилляция
и обратный осмос. Исходной является вода, соответст-
вующая Американским, Европейским и Японским стан-
дартам качества питьевой воды.
Требования к качеству ВДИ по Американской фарма-
копее аналогичны таковым на ВО: за исключением допол-
нительного требования по содержанию БЭ и более строгих
требований по микробиологической чистоте.
Требование по микробиологической чистоте — не более
10 КОЕ/ЮО мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацев-
тических целей (General informational231> Water for
pharmaceutical purposes)», носит рекомендательный характер
и является уровнем корректирующих действий.
3 .3.1.1. Методы получения воды для инъекции
3.3.1.1.1. Одностадийное испарение
Одностадийная перегонка вследствие высокого расхода
энергии подходит преимущественно для производства малых
количеств дистиллята (менее 50 л/ч). Экономия энергии
возможна путем предварительного нагревания воды.
3.3.1.1.2. Многоступенчатое испарение
Многоступенчатое испарение при помощи многоступен-
чатых колонн под давлением отличается благоприятным
расходом пара и холодной воды. При соответствующей
конструкции отдельной ступени испарения производственный
пар одной стадии можно ввести в процесс в качестве среды
нагревания следующей стадии. На практике соединяют вместе
восемь стадий — производителей чистого пара. Тем самым
нагревание следующей ступени можно осуществлять паром
предшествующего испарителя, у следующего испарителя будет
более низкое давление и тем самым более низкая температура
кипения. При методе термосжатия производимый пар сильно
ежат, поэтому нагретый до 140 °C его снова направляют в тот
же испаритель. Таким образом, он служит как источник тепла
для испарения следующего исходного раствора и может служить
для предварительного нагревания. При этом промышленном
производстве речь идет об особом экономичном методе,
вследствие уменьшения потребности в свежем паре. Циклический
вариант принципиально сравним с термокомпрессией, в нем
циркуляционная перегонка отделена от перегонки при
налзевании и так достигается улучшение качества перегонки.
3.4. Сверхчистая вода д ля тонкого инструментального
анализа
Развитие инструментальных методов анализа, широко
распространенных в настоящее время в производственных,
научных и контрольно-аналитических лабораториях, а
также современных методов в области молекулярной
биологии, генной инженерии и биотехнологии привело к
существенному возрастанию требований к качеству
используемой воды. До внедрения этих методов «чистой»
считалась вода дистиллированная или бидистиллированная,
. днако сейчас такая степень чистоты для большого числа
применений совершенно неприемлема.
.ЙД.я решения проблемы чистоты воды, содержащей
неорганические и органические примеси на уровне мкг/л,
фирмой Миллипор были разработаны специальные системы
очистки воды, использующие несколько технологий и
позволяющие получать сверхчистую воду, подходящую
практически для всех применений. Последние модели
лабораторных систем финишной очистки воды,
выпускаемые в настоящее время, учитывают многолетний
опыт фирмы в этой области и созданы в соответствии с
современными требованиями к лабораторному оборудо-
ванию (GLP). Диапазон выпускаемых систем для
лаборатории достаточно широк — от «простых» систем
Милли-Кью, производящих воду с максимальным
теоретически возможным сопротивлением и содержанием
органического углерода не более 15 мкг/л до. сложных
систем, включающих модули ультрафиолетового окисления,
депирогенизации, мониторинга остаточного углерода и т.д.
Кроме лабораторных систем, производящих сверхчистую
воду в количестве 0,7 — 1,5 л/мин выпускается и полупро-
мышленная установка Супер-Кью, производящая
сверхчистую воду (в том числе и апирогенную) воду с
производительностью 10 — 12 л/мин. Все системы тонкой
очистки, производящие сверхчистую воду, используют
комплекс различных технологий очистки воды. Это, прежде
всего очистка на ионообменных смолах, позволяющая
добиться практически полного извлечения ионов из воды.
Ионообменные смолы, применяемые для этой цели, особо
высокого качества, так называемые «ядерные». Анионо-и
катионообменные смолы расположены в одном картридже
в виде смешанных слоев и используются всего один раз до
истощения (т.е. регенерации не подлежат). Другая
обязательно используемая технология — адсорбция на
активированных углях. Эта технология позволяет
эффективно удалять из воды органические загрязнения. Для
максимально полного удаления органических загрязнений
до уровня нескольких мкг/л применяют специальные
сорбенты Органекс на основе специальных активированных
углей. Кроме этих используются и другие дополнительные
технологии. Необходимо особо подчеркнуть, что все
системы для получения сверхчистой воды питаются от
предварительно уже очищенной воды, например, дистиллята,
обратноосмотической или деионизованной воды во
избежание очень быстрого истощения очищающих модулей.
Все лабораторные системы тонкой очистки, выпускаемые
в настоящее время, производят воду с максимально высоким
сопротивлением до 18,2 MW4cm (при 25 °C) и отличаются
друг от друга в основном остаточным содержанием
органических примесей (в том числе эндотоксинов).
Вода реагентного качества (типа I) с сопротивлением
18.2 MW4cm и содержанием ТОС менее 15 мкг/л широко
применяется в инструментальном анализе и биологических
исследованиях.
Milii-Q — Стандарт воды реагентного качества
Компания Миллипор выпускает 5 типов систем Milli-Q.
На рис. 10 изображена принципиальная схема системы Milli-
Q Synthesis.
Очищенная из резервуара вода подаётся в первый
картридж Q-Gard 1. Для питания системы деионизованной
водой компания производит картриджи Q-Gard 2 и Q-
Gard 3. Все картриджи наполнены ионообменными смолами
и очищают воду от следов ионных примесей. На второй
ступени ультрафиолетовая лампа с комбинированным
излучением на длинах волн 185 и 254 нм разлагает
органические примеси и микробы. Продукты разложения
удаляются вторым картриджем Quantum. В зависимости от
решаемой задачи компания Миллипор предлагает несколько
типов картриджей: Quantum IX для удаления только ионных
примесей, Quantum EX — ионных и органических примесей,
Quantum VX — летучих органических соединений. На
четвёртой ступени в системе установлен ультрафильтра-
ционный модуль на полых волокнах Pyrogard 5000Ф с
пределом отсечения 5 000 дальтон. Модуль очищает воду
от пирогенов и периодически обрабатывается гидроксидом
натрия. Раствор вводится в узел санитарной обработки.
Программа включается с пульта управления и выполняется
в автоматическом режиме. Все картриджи и модули
установлены в замкнутой петле рециркуляции, необходимое
давление в которой создаёт малошумящий насос
мембранного типа. В режиме ожидания насос включается
каждый час и поддерживает рабочие характеристики
картриджей и модулей на оптимальном уровне. Система
всегда готова к отбору воды. Отбор воды производится из
петли через мембранный фармакопейной степени чистоты
0,22 мкм фильтр Millipak. Для нового поколения систем
компания разработала фильтр Millipak Expess 20. Фильтр
предназначен для работы на большей скорости потока и не
содержит клеевых соединений, обычно являющихся
источником повторных микробиологических загрязнений.
Мониторинг воды выполняется по двум параметрам. Для
измерения удельного сопротивления воды перед точкой отбора
установлен высокоточный датчик коаксиального типа со
встроенным термистором. Измерения выполняется как в
компенсированном относительно 25 °C режиме, так и без
компенсации. В системах Milli-Q поколения Century
установлен регистратор общего содержания органического
углерод а с расширенным диапазоном измерения от 1 до 999 мкг/л.
В системах Milli-Q поколения Century раздаточный рычаг
имеет электронное управление. В новом рычаге механическое
устройство дозировки заменено на электронное. Отбор воды
может производиться как непрерывно до 30 минут, так в
дозированном режиме от 250 мл до 64,5 л с шагом 250 мл.
Точность дозировки составляет ±3 % при повторяемости
результатов измерений ±3 %. В системе предусмотрена
периодическая калибровка дозирующего устройства с записью
установочных параметров в электронную память.
Кроме системы Milli-Q Synthesis компания производит
более простые и рассчитанные на узкие применения сис-
темы: Milli-Q Biocel — система без ультрафиолетовой лампы,
Milli-Q Gradient — система без ультрафильтра Pyrogard 5000
и Milli-Q Academic — система без ультрафиолетовой лампы
и ультрафильтра. По желанию заказчика система может
быть поставлена без регистратора общего содержания
органического углерода АЮ. Системы, неоснащённые
ультрафильтром, могут производить апирогенную воду.
Компания Миллипор выпускает ультрафильтр BioPak с
ограниченным сроком использования. Ультрафильтр
устанавливается в точке отбора вместо фильтра Millipak.
Новый ультрафильтр не требует санитарной обработки и
заменяется через 30 дней. Его удобно использовать для
одноразовых работ с апирогенной водой. Система пере-
водится в режим производства переключателем на
раздаточном рычаге. Кроме штатного переключателя система
может быть оборудована дополнительным педальным
переключателем. Педаль освобождает руки оператора для
выполнения других работ.
Системы Milli-Q поколения Century можно устанавливать в
столе. Вся линия размещается на одной выдвижной
платформе лабораторного стола. Системы Milli-Q, пред-
назначенные для установки в столе, выпускаются без
раздаточного рычага. Рычаг с конечным фильтром крепится
над столом или устанавливается на столе. К системе Milli-
Q поколения Century можно подключать дистанционный
пульт управления. Пульт дублирует все режимы штатного
пульта и закрепляется в удобном для работы месте.
Дистанционный пульт универсален для всех систем Elix и
Milli-Q.
На рис. 12 приведена стандартная схема водоподготовки
лабораторий фармацевтического предприятия. К
лабораторной линии, включающей систему Elix, резервуар
с модулем ASM и систему Milli-Q, подключаются допол-
нительные системы Milli-Q узкого применения и
установленные в разных комнатах. Необходимое давление
в петле рециркуляции создаёт насос, установленный в
основании резервуара. Если системы Milli-Q размещаются
в чистой комнате, для управления и мониторинга можно
использовать дистанционные пульты управления. К петле
рециркуляции допускается подключать несколько
удалённых раздаточных рычагов для отбора из резервуара
воды типа II. Удалённый рычаг можно подключать к системе
Milli-Q, напри-мер, для подачи воды в чистую комнату или
в трудно доступные места. Удалённый рычаг с двумя
шарнирными зажимами имеет апертуру отклонения до
180 ’С.
Системы Elix и Milli-Q оснащены электронной памятью
и часами реального времени. Данные по качеству воды и
все события ежедневно заносятся в электронную память
систем и выводятся на принтер через цифровой интерфейс
RS232. Для вывода данных на компьютер и последующей
их цифровой обработки компания Миллипор выпускает
программное обеспечение Explore Data. Программа
позволяет выполнять статистическую обработку данных,
управлять всеми системами через компьютер и производить
электронную диагностику всех систем.
Технические характеристики систем Milli-Q
Academic Gradient Biocel Synthesis]
Удельное сопротивление (мОм/см) 18,2 18,2 18,2 18,2
Общее содержание органического углерода (мкг/л) 5—10 1-5 5—10 2—5 |
Содержание микроорганизмов (КОЕ/мл) < 1 < 1 < 1 <1 |
Содержание эндотоксинов (эндотоксических ед./мл) < 0,001 * <0,001* <0,001** <0,001**
Содержание кремния (мкг/л) <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
Содержание тяжёлых металлов (мкг/л) <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
Содержание механических примесей < 1/мл < 1/мл < 1/мл < 1/мл I
Производительность (л/мин) 1,5 1,5 1,0 1,0
Потребляемая мощность (ВА) 60 100 60 100
* С ультрафильтром BioPak. Срок службы ультрафильтра
30 дней при отборе до 100 л/день.
* * Срок службы ультрафильтрационного модуля Pyrogard
5000 — 5 лет при строгом выполнении процедуры очистки
модуля гидрооксидом натрия.
Таблица 20
Химический состав воды на выходе систем Milli-Q
Academic/Gradient/Biocel/Synthesis
Ag 0,01 Co <0,002 Mg 0,03 Si 0,5
Al <0,09 Cs <0,01 Mn <0,01 Sn <0,1
As <0,06 Cr <0,1 Mo <0,1 Sr 0,03
В 3,0 . Cu <0,05 Na 0,07 Ti <0.1
Ba 0.1 Fe <0,02 Nd 0,03 T1 0,02
Be <0,005 Ga <0,2 Ni <0,07 Те 0,07
Bi <0,1 Ge <0,5 Nb <0,1 V <0,1
Ca 0,025 Hg 0,001 Pb < 0,008 Zn <0,03
Ce 0,01 In 0,01 Pd 0,05 Zr <0,1
Cd <0.0006 К <0,1 Sb <0.4
Глава 4. ПУГИ ПРИМЕНЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Приемлемость того или иного вида воды в значительной
степени зависит от стадии, на которой она будет
использоваться в процессе производства. В табл. 21 и 22
приведены данные по качеству воды, приемлемому при
производстве стерильных и нестерильных продуктов.
Вода в качестве вспомогательного вещества, наиболее часто
используется в составе лекарственных препаратов, минимальный
уровень качества выбранной воды зависит от назначения препарата.
Таблица 21
Стерильные активные ингредиенты/ продукты
Производство Приемлемое качество воды
Синтез Питьевая/очищенная
Ферментационная среда Питьевая/очищенная
Повторная кристаллизация/осавдение стерильных активных ингредиентов Вода для инъекций
Использование в формуляции до стерильной лиофилизации Вода для инъекций
Таблица 22
Нестерильные продукты
Производство Приемлемое качество воды
Синтез Питьевая/очищенная
Ферментационная сред а Питьевая/очищенная
Использование вформуляциидо стерильной лиофилизации Вода очищенная
Грануляция Вода очищенная
Экстракция растительных веществ Вода очищенная
В табл. 23 приведены главные категории нестериль-ных
лекарственных форм. Вода очищенная подходит для всех
нестерильных продуктов, за исключением некоторых
препаратов в форме аэрозолей или распылителей.
Нестерильные лекарственные препараты
Нестерильные лекарственные препараты Приемлемое качество воды
Препараты для приема внутрь Вода очищенная
Растворы для распыления / аэрозоли Вода очищенная*
Препараты д ля накожного применения Вода очищенная**
Препараты для носа/ ушей Вода очищенная
Ректальные/ вагинальные препараты Вода очищенная
* При некоторых заболеваниях, например, цистическом
фиброзе, необходимо, чтобы распыляемые препараты были
стерильными и апирогенными. В этих случаях следует
использовать воды для инъекций или воду высокой степени
очистки.
* * В некоторых продуктах, предназначенных для
животных, можно использовать питьевую воду, с учетом
тех изменений, которые это вносит в химический состав и
микробиологическое качество.
В табл. 24 приведены основные категории стерильных
продуктов. Вода для инъекций требуется для продуктов для
парентерального применения, включая растворы для
гемофильтрации и гемодиафильтрации и для перитонального
диализа. В фармацевтической промышленности вода для
инъекций часто используется для приготовления
офтальмологических препаратов, стерильных препаратов для
носа/ушей и кожных препаратов, поскольку считается, что
вода очищенная не обладает достаточно высоким качеством.
В таких случаях вода высокой степени очистки может быть
достаточно удачной альтернативой.
Приемлемая категория воды, используемой в ходе
производства активных фармацевтических ингредиентов и
лекарственных препаратов, исключая воду, присутствующую
в качестве вспомогательного вещества в окончательной
рецептуре, в значительной степени, будет зависеть от стадии,
на которой она должна быть использована в процессе
Стерильные лекарственные препараты
Стерильные лекарственные препараты Приемлемое качество воды
Парентеральные Вода для инъекций
Офтальмологические Вода высокой степени очистки
Гемофильтрационные растворы и Гемодиафильтрационные растворы Вода для инъекций
Растворы для перитонеального диализа Вода для инъекций
Растворы для орошения Вода для инъекций
Препараты для носа/ушей Вода очищенная
Препараты для накожного применения Вода очищенная
производства, последующих технологических операций, а
также природы готовой продукции. В табл. 25 и 26 обоб-
щено приемлемое качество воды для производства активных
фармацевтических ингредиентов, а также для стерильных
и нестерильных лекарственных препаратов.
Таблица 25
Вода, используемая для производства активных
фармацевтических ингредиентов (АФИ)
Тип производства Требования к продукции Минимально приемлемое качество воды
Синтез всей промежуточной продукции для АФИ до заключительных стадий выделения и очистки Отсутствует требование отно- сительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет исполь- зован Вода питьевая*
Среды для ферментации Отсутствует требование отно- сительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет" исполь- зован Вода питьевая*
Экстракция из растений Отсутствует требование отно- сительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет исполь- зован Вода питьевая**
Заключительное выделение и очистка Отсутствует требование отно- сительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет исполь- зован Вода питьевая*
Заключительное выделение и очистка АФИ не является стериль- ным, но предназначен для использования в составе сте- рильного препарата для непа- рентерального введения Вода очищенная
Заключительное выделение и очистка. АФИ является стерильным, но не предназначен для па- рентерального введения Вода очищенная
Заключительное выделение и очистка АФИ не является стериль- ным, но предназначен для использования в составе сте- рильного препарата для па- рентерального введения Вода очищенная с предельным содержанием эндотоксинов 0,25 МЕ/мл; контроль специфических микроорганизмов
Заключительное выделение и очистка АФИ является стерильным и апирогенным Вода для инъекций
* Следует использовать воду очищенную, если предъяв-
ляются технические требования в отношении большей
химической чистоты.
**3аявитель должен доказать, что возможные изменения
в качестве воды, в частности, в отношении минерального
состава, не будут влиять на состав экстракта.
Таблица 26
Вода, используемая в процессе производства
лекарственных препаратов, но отсутствующая в
окончательной рецептуре
Производство Мннимально'прнемлемос качество воды
Гранулирование Вода очищенная*
Нанесение покрытий на таблетки Вода очищенная
Вода, используемая в составе рецептуры перед нестерильной лиофилизацией Вода очищенная
Вода, используемая в составе рецептуры перед стерильной лиофилизацией Вода для инъекций
* Для некоторых ветеринарных препаратов в форме
премиксов, и гранулированных концентратов, допускается
использование воды питьевой в тех случаях, когда это
обосновано и разрешено с учетом изменчивости ее
химического состава и микробиологического качества.
В табл. 27 приведены основные пути использования
воды для очистки / мойки оборудования, контейнеров
(первичного упаковочного материала) и различных видов
укупорки. Как правило, в этих случаях следует использовать
воду такого же качества, как качество воды, используемой
на заключительной стадии производства АФИ или
применяемой в составе лекарственного препарата в качестве
вспомогательного вещества.
Таблица 27
Вода, используемая для очисгки/промывки
Очистка/промывка оборудования, контейнеров, укупорочных элементов Тип продукции Минимально приемлемое качество воды
Первоначальная промывка Промежуточна я продукция и АФИ Вода питьевая
Заключительная промывка АФИ Используется вода такого же качества, как при производстве АФИ
Первоначальная промывка, включая CIP* оборудования, контейнеры и уку- порочные элементы, если необходимо Нестерильные лекарственны е препараты Вода питьевая
Заключительная промывка, включая CIP* оборудования, контейнеры и уку- порочные элементы, если необходимо Нестерильные лекарственны е препараты Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного пре- парата, или вода более высокого качества, чем вода очищенная
Первоначальная промывка**, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необ- ходимо Стерильная продукция Вода очищенная
Заключительная промывка***, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необ- ходимо Стерильная продукция, не предназначен пая для паренгеральн ого введения Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного пре- парата, или вода более высокого качества, чем вода очищенная
Заключительная промывка***, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необ- ходимо Стерильные препараты для парентеральн ого введения Вода для инъекций****
* CIP — Clean in Place (очистка на месте).
* * Для некоторых контейнеров, например, пластиковых
контейнеров для глазных капель, не нужна первоначальная
промывка; действительно, это может привести к обратным
результатам, поскольку вследствие промывки может
увеличиться количество механических включений. В
некоторых случаях, например, в процессах «выдувание-
дозирование-герметизация», промывку проводить нельзя.
* ** Если оборудование после промывки сушат 70%
спиртом, спирт следует разводить водой того же качества,
что и качество воды, используемой для заключительной
промывки.
* *** Если применяют последующую стадию удаления
пирогенов, допустимо использование воды высоко-
очищенной при условии соответствующего обоснования и
наличия данных о валидации.
Глава 5. СИСТЕМЫ ХРАНЕНИЯ И РАСПРЕ-
ДЕЛЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Система хранения и распределения воды для фармацевтического
использования рассматривается как важнейшая часть общей
системы и при проектировании должна быть полностью
интегрирована с очистными компонентами. Полученная одним
из приемлемых методов вода для фармацевтического использования
может непосредственно направляться в производство. Однако чаще
всею она поступает в резервуар для хранения, откуда в дальнейшем
передается к точкам использования.
Системы хранения и распределения воды для фармацев-
тического использования должны конструироваться таким
образом, чтобы предотвратить загрязнение воды после ее
обработки и допускать мониторинг соответствия специфи-
кациям различными методами, как непосредственно на
линии, так и в форме лабораторного контроля.
5.1. Хранение воды очищенной
Хранение воды очищенной согласно правилам GMP
может быть в горячем состоянии;
— при температуре не ниже 80 °C;
— при непрерывном движении;
— резервуар готовят из прочного материала;
— поверхность резервуара должна быть исключительно
гладкой, например, обработка электрополировкой;
— вода должна быть защищена от бактерий и пыли
надежным фильтром.
Задачи системы хранения и распределения воды очищенной,
воды сверх очищенной и воды для инъекций идентичны. Система
хранения и распределении должна поставлять полученную на
установке году с нужной температурой ко всем точкам потребления.
На начальном этапе необходимо проектирование
системы распределения и хранения воды на фармацев-
тическом производстве. После этого рассчитываются
гидравлические параметры системы с учетом специфики
скоростного режима. При трассировке трубопроводов
необходимо также обеспечить отсутствие застойных зон и
полное освобождение системы.
Объем бака для хранения выбирается на основании
графика потреблении и для сообщения с окружающей
средой на баке устанавливается стерильный фильтр. Иногда
дополнительно устанавливается адсорбер, поглощающий
углекислоту.
Необходимо принять меры для защиты бака от избыточ-
ного давления и вакуума, а насос от сухого хода. Кроме
того, в любой системе хранения и распределения воды, будь
она холодной или горячей, необходимо обеспечить
термостатирование. Клапана, контрольно-измерительные
приборы и разъемные соединения должны удовлетворять
критериям санитарной безопасности, то есть быть
пригодными для обработки стерилизующими агентами и
не иметь частей, потенциально опасных для концентрации
м и кроор ганизмов.
5.2. Материалы, контактирующие с водой для фарма-
цевтического использования
Материалы, контактирующие с ВО, ВВО и ВДИ, вклю-
чая трубопроводы, краны, сочленения, диафрагмы и
инструменты (КИП) должны выбираться так, чтобы
отвечать следующим целям:
1. Совместимость. Все материалы должны быть совмес-
тимы с химическими соединениями, поступающими в
систему, включая процедуры очистки, с учетом температуры.
2. Предотвращение экстракции примесей. При температуре
функционирования системы из материалов, контакти-
рующих-с водой для фармацевтического использования, не
должны извлекаться какие-либо примеси.
3. Устойчивость к коррозии. ВО, ВВО и ВДИ обладают
сильными коррелирующими свойствами. Для предот-
вращения отказа систем и загрязнения воды необходимо
использовать надлежащие материалы, тщательно
контролировать места соединений. Все компоненты,
используемые в соединениях, должны быть совместимы е
трубопроводами. В качестве материалов пригодны пластики,
отвечающие установленным санитарным требованиям, а
также нержавеющая сталь. Нержавеющая сталь должна быть
категории не ниже 316 L. Система должна быть пассиви-
рована после первоначальной установки после модифи-
каций. Если применяется ускоренная пассивация, система
должна быть предварительно тщательно очищена, а процесс
пассивации должен быть проведен в соответствии с четко
установленной и документированной процедурой.
4. Гладкая внутренняя поверхность. При холодном хранении и
распределении воды для фармацевтического использования
возникает опасность ее микробиологического загрязнения и
образования биопленок в системе. Гладкая внутренняя
поверхность препятствует возникновению коррозии и связанного
с этим развития микроорганизмов. Среднеарифметическая
шероховатость внутренней поверхности (Ra) должна быть не
выше 0,8 микрометра. При использовании нержавеющей стали
может применяться механическая или электрическая полировка.
Электрополировка повышает сопротивляемость изделий из
нержавеющей стали к поверхностной коррозии.
5. Соединения. Выбранные для конструирования системы
материалы должны легко и контролируемым образом
соединяться посредством сварки. Контроль процесса должен
включать, как минимум, квалификацию оператора,
документацию сварочного оборудования, образцы пробной
сварки, записи обо всех выполненных сварочных работах и
о внешнем осмотре установленной части сваренных швов.
6. Конструкция фланцев или сочленения. Если используются
фланцы или сочленения, их конструкция должна отвечать
гигиеническим или санитарным нормам. Необходимо
провести проверки, подтверждающие правильность выбора
прокладок, а также правильность их установки и затягивания.
7. Документация. Все компоненты системы должны быть
полностью документированы и сопровождаться ориги-
налами или заверенными копиями сертификатов.
8. Материалы. Подходящими материалами для изготовления
важных в санитарном отношении компонентов системы являются:
138
низко углеродная нержавеющая сталь марки 316 L, полипропилен,
поливинилиден дифторид и перфторалкокси. Другие материалы,
такие как непластифицированный поливинилхлорид (nPVC)
могут использоваться для изготовления очистного оборудования
в процессе получения воды более низкого качества, например,
на, этапах ионного обмена или умягчения.
Таблица 28
Сравнительная характеристика материалов для систем
транспортировки воды
Нержавеющая сталь PVDF
Материал DIN 1.4404 1.4435 1.4571 1.4404 1.4539 A1S1 316L 316L 316 Ti 316 904 PVDFHP
Поверхность Стандарт Ra < 0,8 тм или лучше Стандарт Ra < 0,2 тм
Способ сварки ручная и орбитальная сварка инфракрасными лучами, или «бесшовная» сварка
Испытания • визуальная проверка • эндоскопия •рентген • гидравлические испытания
Необходимость защитного газа или сварки да нет
Необходимость пассивации да нет
Устойчивость к озону да да
Возможность дезинфекции горячей водой да только ограниченно из-за расширения материала
Соответствие нормам FDA да (в основном для холодных систем)
Капитальные затраты высокие высокие
5.3. Обеззараживание системы и контроль
микробиолошческого загрязнения
Очистное оборудование, а также системы хранения и
распределения воды для фармацевтических целей должны
быть снабжены приспособлениями для предотвращения
развития микрофлоры в процессе нормальной эксплуатации,
а также для обеззараживания или стерилизации системы
после вмешательств, связанных с обслуживанием или
модификацией. Наличие таких приспособлений необходимо
принимать во внимание на этапе проектирования системы,
а также в процессе комиссионинга и квалификации.
Для дезинфекции системы подготовки воды применяют
непрерывные и периодические методы. Наряду с химичес-
кими методами, например, перуксусной кислотой,
перекисью водорода, хлора, используют также термические
санитарные мероприятия, такие, как, обработка горячей
водой или стерилизация паром. Кроме того, возможна
установка нагревания больше 70 °C для получения воды,
которую применяют только для воды для инъекций. Для
дезинфекции холодной сырой воды предпочтителен
непрерывный метод, на практике в большинстве случаев
используют комбинацию аппарата для получения озона и
УФ-облучение.
53.1. Озон
Озон, вследствие своего высокого редокс-потенциала,
относится к сильнейшим окислительным средствам. Наряду
с уничтожением микроорганизмов, уменьшается содержание
основного органического углерода и эндотоксинов. Для
поучения озона применяют главным образом два метода. Речь
идет о «тихом электрическом разряде» при получении озона
из кислорода воздуха и об электролитическом создании озона
непосредственно из воды.
Ток, проходящий через ячейку на стороне анода
способствует разложению проходящей чистой воды на кислород
и протоны, а на стороне катода удаляется водород. Произ-
140
водство озона происходит в запасной линии. Озон,
растворяемый сходящей водой, отводится из бай-юй линии в
кольцевую линию (так называемую «обратку»), куда включают
и емкости для хранения. Таким образом, обеспечивается
высокая санитарная безопасность системы и снижение
концентрации микроорганизмов. Преимущества электро-
литического производства озона заключаются в отсутствии
ионного загрязнения, озон производится непосредственно из
воды и растворяется в ней. При концентрации озона уже мг/л в
воде существенно снижается концентрация микро-организмов
и эндотоксинов. При использовании озона нет необходимости
применять стерилизацию паром.
В качестве контрольной цифры относительно минимума
необходимой концентрации озона для предотвращения роста
микробов в кольцевой системе в литературе приведена цифра
lOppb.
5.3.2. Ультрафиолетовое облучение
Обеззараживание посредством УФ-облучения основано на
взаимодействии нуклеиновой кислоты с богатым энергией
облучением при длине волны 254 нм. При таком облучении
во время контакта убивается 90 — 95 % имеющихся
микроорганизмов. Дополнительной задачей УФ-облучения
является разрушение остатка озона, который ввели при
дезинфекции. Соответствующие УФ-реакторы кольцевой
системы все время в действии и таким образом осуществляется
удаление озона. Когда не происходит расходование воды,
например, ночью или в конце недели, УФ-реактор отключают
так, чтобы последняя собранная кольцевая система не была
заполнена озоном.
В соответствии с требованиями Европейской фармакопеи
ВДИ производится только с помощью дистилляции.
Температура ВДИ на выходе из установки составляет, как
правило, 80 — 95 °C. ВДИ хранится преимущественно в
горячем состоянии при температуре выше 80 °C, как это
предписы-вается Европейской фармакопеей и требованиями
FDA. Колебания температуры в системе распределения вырав-
Метод Преимущества Недостатки
Стерилизация паром 121 °C Не применяются химические вещества Высокая надежность Дополнительные капиталь- ные затраты Остановка производств Нужно опорожнять систему Система распределения должна монтироваться с уклоном
Химическая дезинфекция: надуксусной кислотой перекисью водорода гипохлоритом натрия формальдегидом Эффекта вность Простота использования Низкие затраты Эффект зависит от степени загрязнения Нужно контролировать процесс Удаления реактивов, что иногда сложно Остановка производства Большие затраты времени Возможно повреждение мембран/смол
Непрерывное хранение и распределение воды при 85 °C Не применяются химические вещества Высокая надежность Признанность Легко управляется Высокие эксплутационные затраты Дорогая система охлажде- ния для конечных потребителей холодной воды Необходимость изоляции емкостей и трубопроводов
Стерильная фильтрация Эффективность в точке потребления Нет защиты всей системы, т.к. фильтрация производится на последней стадии Инвестиционные и произ- водственн ые затраты (в зависимости от количества мест забора воды) Необходимость замены картриджа
Ультрафиолетовое об- лучение Не применяются хи- мические вещества Низкие инвестиционные и производственные затраты Нет абсолютной надежно- сти, т.к. эффект лишь бактериостата ческий Не эффективна для емкостей и танков
Озон, полученный электролизом Постоянная защита Возможна периодическая, полностью автоматизированная дезинфекция Низкие инвестиционные и Требуется применение ма- териала, устойчивого к озону Требуется расщепление озона перед использованием воды ;
ниваются с помощью кожухотрубного теплообменника. В
таблице представлены сравнительные характеристики
холодного и горячего хранения воды фармацевтического
качества. Например, установка на практике имеет в комплекте
оборудования для распределения горячей воды; кожухотрубный
теплообменник, клапан регулировки пара, запорный клапан,
конденсат-отводчик и измерительные приборы.
Системы, функционирующие при повышенной
температуре, выше 80 °C, обычно менее восприимчивы к
микробиологическому загрязнению, чем системы, рассчи-
танные на более низкие температуры. В последнем случае
должны использоваться специальные меры предотвра-
щения проникновения и распространения микробного
загрязнения.
Горячие системы распределения одобрены FDA для
поддержания качества инъекционной воды.
Мировая практика последних лет показывает, что для
хранения и распределения ВО все чаще используется
технология озонирования. В связи с требованиями
контролирующих организаций для хранения и распределения
ВДИ используется горячий метод.
5.4. Требования к емкостям для хранения
При проектировании емкостей для хранения воды для
фармацевтического использования необходимо учитывать
следующие соображения.
Объем резервуара определяется с учетом таких требо-
ваний, как:
7. Система очистки воды должна работать непрерывно в
течение длительных периодов времени с тем, чтобы обеспечить
ее наибольшую эффективность и избежать повышенных
нагрузок на оборудование, сопровождающих каждый цикл
остановки и пуска.
2. Необходима буферная емкость, позволяющая перейти
от непрерывного поступления воды со стадии ее очистки к
обычно меняющейся потребности для немедленного
использования.
Характеристики фармацевтического холодного и горячего
хранения воды
Параметры Хранение в горячем состоянии Обработка озоном и УФ
Капитальные затраты высокие высокие
Эксплуатационные затраты очень высокие очень низкие
Компоненты — теплообменник для на - грева - теплообменники для ох лаждения - генератор озона - УФ - лампа -измерение остаточного озона - теплообменник
Изоляция — изоляция нужна — шаровой разбрызгиватель - устойчивость к давлению и вакууму - атмосферный танк - изоляция не нужна - погружная труба
Система распределе- ния материал: нержавеющая сталь, изоляция нужна материал: PVDF/нержавеющая сталь, изоляция не нужна
Энергоносители - греющий пар - охлаждающая вода электроэнергия
Получение холодной воды требуется теплообменник не требуются дополни- тельные установки
Получение горячей воды не требуются дополнительные установки требуется теплообменник
3. Емкость для хранения воды для фармацевтического
использования должна обеспечивать запас воды, достаточный
для снабжения производства в случаях отказа системы очистки
или перерывов, связанных с обеззараживанием или
регенерации. В подобных случаях запас воды должен быть
достаточным для завершения процесса выработки серии, смены
или иного логически обоснованного этапа производства.
5.5. Контроль загрязнения
Для обеспечения эффективного контроля загрязнения
необходимо принять во внимание следующие факторы:
— в свободном пространстве емкости капли воды
контактируют с воздухом при температуре, благоприятной для
развития микрофлоры. Следовательно это пространство,
является зоной риска.
— петля распределения воды должна быть сконструирована
таким образом, чтобы свободное пространство эффективно
орошалось потоком воды. В этих целях могут использоваться
шариковые распылители воды или иные приспособления для
разбрызгивания.
— окончания трубопроводов (сопла) внутри емкости
должны иметь форму, препятствующую образованию зон
застоя воды, в которых может скапливаться микробное
загрязнение.
— вентиляционные клапаны, необходимые для вырав-
нивания давления воздуха внутри емкости при изменении
уровня воды, должны быть снабжены фильтрами. Такие
фильтры должны задерживать микроорганизмы, быть
гидрофобными и, в идеале, допускать испытание их целост-
ности на месте (in situ). Допустимо также испытание
целостности вне линии. Возможно использование
нагреваемых клапанных фильтров, препятствующих
конденсации воды в матрице фильтра, что может приводить
к забивке фильтра и к росту микроорганизмов.
— в случае установки на емкости для хранения воды
клапанов для сброса давления и разрывных дисков,
предохраняющих ее от избыточного давления, эти устройства
должны быть спроектированы с учетом санитарных требований.
Разрывные диски должны иметь внешние индикаторы
нарушения целостности для предотвращения случайного
прорыва изоляции системы в целом.
5.6. Требования к трубопроводам для распределения воды
Распределение воды для фармацевтического использования
должно осуществляться в форме петли с непрерывной
циркуляцией. Необходимо контролировать распространение
загрязнений в емкости для хранения воды и в петле распре-
деления, Для предотвращения биологического загрязнения не
рекомендуется использовать фильтрацию в петле распре-
деления и в точках отбора воды для использования.
5.7. Контроль температуры и теплообменники
Если используются теплообменники для нагревания или
охлаждения воды для фармацевтического использования
внутри системы, необходимо принять меры, предотвращающие
загрязнение воды нагревательными приборами или
приспособлениями для охлаждения. Следует рассмотреть
вопрос использования наиболее безопасных типов
теплообменников, таких, как «двойная труба и платформа»
или «двойная платформа и рама». Там, где эти конструкции
не используются, может применяться альтернатив-ный подход,
например поддержание в теплообменнике более низкого
давления, чем для воды для фармацевтического использования.
При использовании теплообменников они должны
образовывать петли непрерывной циркуляции или вспомо-
гательные петли во избежание застоя воды в системе.
Если температура понижается в связи с технологической
необходимостью, продолжительность периода понижения
должна быть минимально необходимой. Циклы охлаждения
должны быть испытаны в процессе квалификации системы.
5.8. Насосы, обеспечивающие циркуляцию
Насосы, обеспечивающие циркуляцию, должны быть
спроектированы с учетом санитарных требований. Швы не
должны допускать загрязнения системы. Если установлены
выносные (stand by) насосы, они должны функционировать
таким образом, чтобы не образовывать зон застоя воды.
5.9. Методики предотвращения биозагрязнений
Могут использоваться (часто в комбинации) следующие методы
— поддержание постоянного турбулентного потока в
системе распределения воды, снижающее вероятность
образования биопленок. Поддержание принятой для
146
конкретной системы скорости тока необходимо под твердить
в процессе квалификации системы; эффективное функцио-
нирование должно контролироваться. В процессе функцио-
нирования системы распределения воды краткосрочные
отклонения скорости потока обычно не вызывают проблем
загрязнения. Необходимо лишь избегать остановки потока,
обратного тока и падения давления.
— конструкция системы должна обеспечивать мини-
мальную протяженность трубопровода.
— всистемах, функционирующих при нормальной тем-
пературе, трубопровод должен быть изолирован от близко
расположенных горячих труб.
— следует избегать участков трубопровода с непроточной
водой, длина которых в полтора раза превышает диаметр
трубы.
— манометры должны быть отделены от системы мем-
бранами.
— диафрагменные клапаны должны отвечать гигиени-
ческим нормам.
— рост микроорганизмов может подавляться:
— УФ-облучением на трубопроводе,
— поддержанием повышенной температуры (выше 80 °C),
— периодическим обеззараживанием системы с
использование горячей воды (выше 80 °C),
— периодической стерилизацией или обеззараживанием
системы с использование перегретой воды или чистого пара,
— регулярным химическим обеззараживанием с
использованием озона или других подходящих агентов. В
случае применения химического обеззараживания крайне
важно подтвердить факт удаления агента к моменту
использования воды. Озон может эффективно удалятся УФ-
облучением.
5.10. Вопросы эксплуатации, пуск и комиссионинг систем
водоподготовки
Планомерный, четко определенный, успешный и
документированный комиссионинг (сдача-приемка)
является существенной предпосылкой успешной валидации
систем водоподготовки. Операции комиссионинга должны
включать установку системы, отладку контрольных при-
боров петли и документирование параметров функцио-
нирования всей системы. Если планируется использовать
результаты комиссионинга или ссылаться на них в процессе
валидации, качество выполняемых в рамках комиссионинга
работ должно отвечать требованиям валидационного плана.
5.11. Годовой отчет о работе системы водоподготовки
Системы получения воды для фармацевтического
использования должны проходить процедуру анализа с
установленной периодичностью. Группа, осуществляющая
анализ, должна включать представителей службы главного
инженера, отдела обеспечения качества, производства и
обслуживания. В ходе анализа обращают внимание на следующее:
— изменения, имевшие место с момента последнего
анализа,
— функционирование системы,
— надежность,
— тенденции показателей качества и случаи отказов,
— расследования,
— результаты мониторинга, выходящие за установленные
пределы,
— обновление документации,
— перечень инструкций.
5.12. Инспектирование систем водоподготовки
Системы получения воды для фармацевтического
использования обычно подвергаются - периодическому
инспектированию регуляторными органами. На предприя-
тии целесообразно проведение аудитов и самоинспектирования
функционирующих систем водоподготовки. Ниже приведен
перечень вопросов для аудита или самоинспектирования:
— план отбора проб и мониторинга со схемой контроль-
ных точек;
— установление пределов тревоги и действия;
— мониторинг результатов и оценка тенденций;
— инспектирование последнего годового анализа
системы;
— обзор изменений в системе с момента последнего
аудита и проверка того, что все изменения прошли проце-
дуру контроля изменений;
— обзор зарегистрированных отклонений и рас-
следование причин;
— общее инспектирование систем для определения их
состояния;
— обзор обслуживания, протоколы отказов и ремонта;
— проверка калибровки и стандартизации критических
инструментов.
Для новых систем, а также систем с признаками нес-
табильности или ненадежности могут быть добавлены такие
вопросы, как квалификация монтажа, функционирования и
эксплуатации.
Глава 6. ВАЛИДАЦИЯ СИСТЕМ
ВОДОПОДГОТОВКИ
Валидация систем водоподготовки относится к одной
из самых главных валидационных операций практически
на каждом фармацевтическом предприятии. Успешной
валидации можно ожидать только в системе, которая
спроектирована, смонтирована и задокументирована в
соответствии со стандартными принципами для систем
водоподготовки.
Стандартная процедура валидации, вытекает из
принципов, изложенных в ведущих руководствах и
рекомендациях. Основными являются следующие:
• USP, Part 1231 Water for Pharmaceutical Purposes;
• Руководство FDA «Guide to Inspections of High Purity
Water System»;
• Руководство ISPE по воде и чистому пару (Baseline
Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4: Water and Steam
Guide, October 1997);
• Технический Отчет PDA №4 «Проектные концепции
для валидации систем воды для инъекций» (Design Concepts
for the Validation of Water for Injection System, 1983);
• Вода для фармацевтических целей — проектирование,
обслуживания и валидация (Pharmaceutical Water - System
Design, Operation and Validation, William V. Colentro,
intcrpharpress 1999).
Предпосылкой для успешной валидации является
соблюдение следующих принципов:
— правильный выбор спецификации воды для
фармацевтических целей;
— отличное знание состава исходной (питающей) воды;
- правильно спроектированная предварительная
обработка;
— правильно решенная заключительная очистка;
— соблюдение принципов хранения воды очищенной;
— соблюдение принципов транспортировки воды
очищенной;
— возможность санитарно-технической обработки всех
частей системы;
— возможность пробоотбора для потребностей валидации
и мониторинга;
— установление пределов для допустимой микробной
контаминации;
— способ мониторинга основных параметров.
Сущностью этих принципов является:
— соблюдение требований валидации;
— разработка расширенной документации;
— соблюдение принципов, обычных для стандартных
решений.
Грамотная разработка документации, в т.ч. требований
заказчика — это первый шаг в выборе системы водопод-
готовки. Спецификация для системы получения воды для
фармацевтических целей содержит:
— краткое описание проекта;
— тип валидации;
— требования и стандарт качества полученной воды;
— расходы системы и производительность;
— способ стерилизации;
— требования к безопасности;
— требования к материалу;
— технологическое оборудование;
— трубы;
— измерительные приборы;
— управление и программное обеспечение;
— требования к обеспечению качества и изготовлению;
— требования к производству;
— эксплуатация и обслуживание;
— требования к квалификации и валидации;
— требования к обучению;
— квалификацию и валидацию;
— техническую документацию;
— индивидуальные требования.
Особенности системы водоподготовки требуют четкого
планирования и строгой координации усилий всех участников
валидационных работ. Это вызвано тем, что после монтажа
системы на месте необходимо сразу же начинать ее
эксплуатацию и квалификацию из за повышенного риска
микробной контаминации. На этапе подготовки к валидации
особое внимание необходимо уделять составлению плана
пробоотбора по всем фазам. При этом необходимо строго
придерживаться времени проведения испытания (не более
30 минут после отбора пробы), и использовать стерильные
пробоотборники.
Говоря о валидации системы водоподготовки, подразу-
мевается необходимость проведения квалификации:
— оборудования для получения воды;
— сборников для хранения воды;
— насосов, трубопроводов и арматуры для распределения
воды;
и непосредственно валидации процессов:
— получения воды очищенной или воды для инъекций;
— санитарно-технической обработки системы;
— стерилизации пробоотборников для отбора проб воды.
Фазы валидации можно разбить на следующие этапы:
1. VMP — Валидационный план (мастер-план);
2. DQ — Квалификация проекта;
3. IQ — Квалификация монтажа;
4. OQ — Квалификация функционирования;
5. PQ — Квалификация эксплуатации.
Учитывая длительность валидации, большой объем
проводимых работ и критический характер системы, на этапе
планирования целесообразно разработать отдельный
Валидационный план для системы водоподготовки.
6.1. Квалификация проекта (DQ)
Квалификацию проекта целесообразно провести на этапе
выбора конструкции системы водоподготовки. В ходе такой
квалификации DQ-эксперту (или команде экспертов)
следует учитывать:
— характеристики исходной (питающей) воды и полную
картину сезонных колебаний параметров воды в течение года;
— профиль загрязнений;
— способ и качество очистки воды, проектную мощность;
— соблюдение принципов хранения и распределения
воды очищенной или воды для инъекций;
— доступ ко всем элементам при санитарно-технической
обработки системы;
— удобство пробоотбора для проведения валидации и
последующего мониторинга;
— конструкционные и эксплуатационные риски,
связанные с системой.
При этом, особое внимание необходимо обратить на
компетентность привлекаемых экспертов, и особенно на их
способность оценить потенциальные риски, связанные с
установкой и дальнейшей эксплуатацией системы. Если не
учитывать д анные по характеру загрязнений исходной (питающей)
воды, то можно иметь проблемы следующего характера:
— повышенная концентрация газов (кислород и
двуокись углерода) увеличивает скорость протекания
реакций, повышает pH, ускоряет процессы коррозии;
— повышенное содержание солей кальция и магния
(соли жесткости) приводит к быстрому росту отложений на
внутренних поверхностях труб;
— для отдельных регионов, и в зависимости от источника забора
воды, возможна различная природа микроорганизмов и тд.
При проведении DQ целесообразно активно применять
методологию управления рисками, связанными с качеством
согласно Приложения 20 к Руководству GMP ЕС.
Отдельное внимание необходимо уделить выбору
системы трубопроводов. Трубопроводы не должны оказывать
никакого воздействия на качество воды, должны быть
абсолютно инертными. Традиционно используются трубы
из нержавеющей стали сорта 316/L, с очень низкой
шероховатостью поверхностей (0,4-0,6 Ra). Для достижения
нужного уровня гладкости нужна дорогостоящая
электролитическая полировка. В тоже время, трубы системы
из материала PVDF (поливинилиденфторид) не требуют
дополнительной обработки по шероховатости.
При необходимости проведения DQ для уже
функционирующей системы водоподготовки, следует
оценить ее соответствие существующему проекту и уровню
нормативных требований. В свою очередь необходимо
подтвердить соответствие технической документации на
систему фактическому состоянию самой системы.
6.1.1. Заводские испытания — FAT
После окончания изготовления системы водоподготовки
на заводе-производителе в цехе заводских испытаний по
предварительно разработанной и согласованной с
потребителем методике FAT проводится FAT-тестирование.
Документ FAT составляется или поставщиком или
потребителем, проверяется отделом контроля и инженерными
службами, отделом главного инженера, конструктора и
технолога. Затем согласовывается с персоналом отдела
контроля качества. Во время FAT-тестирования оборудование
проходит проверку по всем параметрам. Процесс испытания
включает в себя следующие пункты проверки:
— проверку эффективности и четкости технического
описания;
— проверку всех сертификатов (сертификаты на
материалы, КИП, шероховатость и т.д.);
— проверку внешнего вида и механическую проверку
всех приборов;
— проверку электроприборов, габаритов, внешнего вида,
смазки и т.д.;
— тест на корректное функционирование электро-
приборов, который проводится после выполнения проверки
для электрического и аппаратного обеспечения;
— вывод результатов теста, определение полученной
погрешности.
Для полученных погрешностей проводится анализ
выяснения степени вредности для системы в целом, затем
принимается решение об исправлении и варианты будущей
проверки. Для ошибок в описании параметров или описании
функционирования, царапин на наружной поверхности или
погрешности работы электрических приборов, программного
обеспечения, принимается решение об их исправлении, во
время FAT или на стадии SAT тестирование проводится
заново. Выбор решения зависит от уровня риска.
Выводы и протоколы FAT можно использовать как
дополнительные документы на стадии IQ (квалификации
монтажа) и OQ (квалификации функционирования). Но, в
случае, если оборудование было разобрано при транспортировке,
протоколы FAT считаются только справочными, потому что
на месте эксплуатации оборудования (у потребителя) его нужно
собрать и заново провести испытание.
6.1.2. Испытание на месте эксплуатации (у
потребителя) — SAT
Это испытание проводится после полной установки
системы водоподготовки на заводе потребителя. Содержание
SAT такое же, как FAT. Выводы и протоколы SAT счита-
ются дополнительными документами IQ и OQ. Протоколы
SAT являются более значимыми подтверждающими документами,
чем протоколы FAT. Для оптимизации процесса тестирования и
исключения повторения одних и тех же процедур зачастую SAT,
IQ, OQ объединяют и проводят их одновременно.
Документация по результатам DQ:
— отчет по оценке рисков, связанных с качеством воды,
— спецификация на исходную (питающую) воду,
— спецификации на воду очищенную или воду для
инъекций,
— полная спецификация на все элементы системы
водоподготовки,
— протокол и отчет квалификации проекта (DQ),
— согласованный проект системы водоподготовки от
источника исходной воды до точек потребления.
6.2. Квалификация монтажа (IQ)
Главной проблемой при монтаже и последующей
эксплуатации системы водоподготовки является потенциальный
риск микробной контаминации и образование биопленки на
элементах оборудования и трубопровода при консервации или
временных отключениях. Такая биопленка крайне сложно
удаляется при санитарно-технической обработке.
Поэтому, приступая к монтажу системы принципиально
важно учитывать то, что сразу же после монтажа необходимо
обеспечить незамедлительную и постоянную эксплуатацию
системы водоподготовки. Другими словами, система
водоподготовки должна быть смонтирована непосредственно
перед запуском промышленного производства.
При IQ, как правило, проводится:
— оценка технической, функциональной и сертифи-
кационной документации на систему;
— проверка комплектности средств измерений,
специальных инструментов и запасных частей, необходимых
для эксплуатации;
— подтверждение стерилизации или санитарно-
технического обеспечения элементов при монтаже;
— проверка соединений и монтажа всей системы,
корректность средств измерений;
— оценка уровня подготовки обслуживающего персонала;
— пуск системы в эксплуатацию и стабилизация на
установленных параметрах спецификации, включая:
— пуск питающей воды и степень ее очистки,
— испытание всех механических и электрических
функций,
— начало повседневной эксплуатации до стабилизации
параметров,
— введение ежедневного пробоотбора по всем
критическим блокам системы (ежедневно берется проба от
каждого активного элемента системы и одна проба из
распределительной сети).
Эта фаза длится 2 — 4 недели и может быть закончена,
если система полностью стабилизи—руется и результаты
анализов проб соответствуют спецификации.
Определенные сложности вызывает необходимость
подтверждения IQ при уже функционирующей системе
водоподготовки. В такой ситуации необходимо допол-
нительно предоставить гарантии, что за период
«бесконтрольного» монтажа и эксплуатации система
сохранила свою пригодность к использованию (отсутствие
микробной контаминации внутри системы).
Приведем некоторые примеры обычных, повторяющихся
ошибок, которые влекут за собой проблемы связанные с
микробной контаминацией:
— после испытаний давлением (опрессовки труб) резер-
вуар-сборник, связанная арматура и трубы остаются мокрыми;
— после пассивации трубопровода и последнего ополас-
кивания трубы и арматура остаются мокрыми;
— поставщик оборудования предварительной очистки и
очистки воды обычно проводит испытания на функцио-
нальность последнего, а система до пуска в постоянную
эксплуатацию заполнена водой без ее движения;
— в ходе испытаний на функциональность системы ее
заполняют контаминированной питьевой водой, после
проведения испытаний системы как всей, так и ее частей
на функциональность, система не начинает регулярно
работать;
— из введенной в эксплуатацию системы выпущена вода,
и до момента окончательного пуска в эксплуатацию к мокрой
системе подведен воздух;
— основная опасность — возможность нарастания
биопленки на стенках оборудования и труб, биопленку
далеко не всегда удается ликвидировать с помощью
общепринятых операций по санитарной обработке;
— подготовительные шаги по валидации должны
обязательно учитывать, что если в систему хотя бы один раз
попела вода, систему необходимо активно эксплуатировать
для предотвращения возможной контаминации;
— вся система водоподготовки (предварительная
очистка, окончательная очистка, хранение и распределение)
должна быть подготовлена к сдаче-приемке и испытаниям
на функциональность в полностью собранном и укомплек-
тованном состоянии.
Если в рамках испытаний на функциональность в
систему была пущена вода, то необходимо сразу же
надлежащим образом запустить систему в работу.
В случае обнаружения погрешностей в процессе
квалификации монтажа необходимо, в обязательном
порядке, зафиксировать их и провести анализ причин,
оценить уровень риска, чтобы найти решение.
Вывод по квалификации монтажа будет принят в случае
отсутствия погрешностей. Если обнаруженная погрешность
не будет влиять на выполнение квалификации
функционирования (OQ), то вывод по IQ будет должен быть
принят с комментариями. В противном случае нужно провести
исправление системы и провести тест и квалификацию заново.
Документация по результатам IQ:
— протоколы FAT и SAT,
— СОП(ы) по эксплуатации и обслуживанию системы
водоподготовки,
— СОП(ы)по санитарно-техническому обслуживанию
системы водоподготовки,
— план точек пробоотбора воды в системе,
— приемо-сдаточные и пуско-наладочные акты ввода
системы в эксплуатацию,
— протокол(ы) и отчет(ы) квалификации монтажа (IQ).
6.3. Квалификация функционирования (OQ)
Квалификация функционирования является плавным
продолжением квалификации монтажа (IQ) и пуска в
эксплуатацию системы водоподготовки.
Основанием для начала OQ является утверждение IQ, т.е.:
— система является установившейся и стабильной;
— результаты лабораторного контроля подтверждают
соответствие своей спецификации;
— есть документальные подтверждения об устранении
всех неприемлемых отклонений.
При OQ необходимо подтвердить:
— надежность блокировок, сигнализации, записывающих
устройств и системы управления;
— стабильность системы (отклонения нс более ±10 %);
— обеспечение давления и скорости потока воды в
кольце (не менее 1 м/с);
— температурное распределение воды в кольце и баке-
накопителе;
— достаточность санитарно-технических процедур или
процедур стерилизации;
— провести доступные испытания нагрузкой в стрессовой
ситуации (например, при отключении электроэнергии);
— обучить персонал, обслуживающий систему;
— обеспечить ежедневный отбор проб со всех мест
пробоотбора (отбор проб из одинаковых точек и с
одинаковой частотой чередуется таким образом, чтобы из
каждой точки проба отбиралась хотя бы один раз в неделю,
но в разные дни).
Данная фаза заканчивается после подтверждения того,
что система эксплуатируется согласно СОП, и постоянно
производит воду в соответствии с принятой спецификацией.
При этом особое внимание необходимо обратить на контроль
пирогенов и микробного загрязнения. Продолжительность OQ,
как правило, составляет от 2 до 4 недель.
В случае обнаружения погрешностей в процессе
квалификации функционирования необходимо обязательно
их зафиксировать и провести анализ причин, оценить
уровень риска, чтобы найти решение. Если обнаруженные
погрешности влияют на выполнение квалификации
процесса (PQ), то квалификация функционирования
считается не успешной или не принятой. Обязательно
исправляются погрешности, тест и квалификация
проводятся заново.
Документация по результатам OQ:
— детализированные СОП(ы) по эксплуатации и
обслуживанию,
— детализированные СОП(ы) по санитарно-
техническому обслуживанию,
— СОП по пробоотбору,
— протоколы обучения обслуживающего персонала,
— протокол и огчет квалификации функционирования (OQ).
6.4. Квалификация эксплуатации (PQ)
Если вывод по OQ считается принятым, то можно
подготовиться к стадии PQ. Квалификация эксплуатации для
системы водоподготовки отличается от квалификации
эксплуатации для любого другого фармацевтического
оборудования. Обычно она занимает гораздо больше времени.
PQ зачастую называют валидацией процесса получения
воды (PV). При PQ необходимо подтвердить, что вода,
получаемая в системе, соответствует своей спецификации
на протяжении длительного времени. Следует доказать, что
сезонные колебания качества исходной (питающей) воды
не оказывают влияния на качество воды очищенной или
воды для инъекций. Это подтверждается непрерывным
мониторингом системы на протяжении не менее одного
календарного года (весна, лето, осень, зима). Для
эффективного проведения PQ необходимо:
— составить детальную программу пробоотбора из
каждого распределительного клапана в точке забора воды
аналогично, как для OQ, исходя из условий:
— при подготовке воды для инъекций пробоотбор
необходимо осуществлять ежедневно на протяжении всего
этапа;
— для воды очищенной — ежедневно в течение первого
месяца, далее в течение 2 — 3 месяцев можно уменьшить
до двух — трех проб в неделю, в последующем достаточно
одной пробы в неделю. Динамику уменьшения количества
проб следует подтверждать стабильностью системы;
— объем каждой пробы должен быть не менее 100 мл;
— обеспечить мониторинг результатов в течение всего
периода и регистрацию любых отклонений в составе воды;
— тщательно протоколировать все действия по
санитарно-технической обработке /стерилизации системы;
— оценивать все отклонения, чрезвычайные ситуации
или воздействия на систему (например, аварии, отключение
электроэнергии).
Документация по результатам PQ:
— программа мониторинга системы водоподготовки,
— программа обслуживания системы,
— протокол и отчет по квалификации функционирования (PQ).
6.5. Заключительный валидационный отчет
Все стадии валидационных испытаний, полученные
результаты и рекомендации обобщаются в Отчете по
валидации системы водоподготовки. Рекомендуемый объем
отчета составляет 10 — 20 страниц. Примерная структура
Отчета может быть следующей:
1. Цель проекта.
2. Состав валидационной комиссии.
3. Краткое описание системы водоподготовки.
4. Обоснование спецификаций для воды
5. Описание программы валидации:
а) схемы точек отбора проб,
b) критерии приемлемости результатов измерений,
с) характеристики средств измерений, включая серти-
фикаты поверки/калибровки.
6. Обзор документов, разработанных/акгуализированных
за период валидационных испытаний.
7. Обобщенные результаты валидации.
8. Обоснование программы мониторинга:
а) обзор проблем, возникших при валидации, включая
комплекс проведенных корректирующих и предупреж-
дающих (САРА) действий,
Ь) характер сезонных колебаний питающей воды.
9. Обоснование программы планово-профилактического
обслуживания:
а) обзор износостойкости критических элементов
системы,
Ь) приоритетный график замены элементов,
с) система управления изменениями.
10. Обоснование сроков и объема ре валидации.
11. Необходимость уточнения знаний о рисках по
качеству для системы водоподготовки.
12. Заключение.
6.6. Постоянный мониторинг системы водоподготовки
Мониторинг функционирования системы водопод-
готовки обычно проводится по программе PQ по следующим
показателям:
1. Показатели качества получаемой воды, контроли-
руемые on-line (прямо в системе) и/или off-line (в лабора-
тории):
— электропроводность,
— микробиологическая чистота и бактериальные
эндотоксины.
2. Показатели функционирования системы:
— температура воды в точке возврата (для горячих
систем),
— скорость потока в трубопроводах (для закольцованных
систем).
— давление,
— периодичность замены фильтров,
— соблюдение графика санитарно-технического
обслуживания системы и т.п.
Все результаты мониторинга должны отражаться в
журналах (протоколах) по эксплуатации системы, любые
отклонения должны тщательно протоколироваться.
При выявлении в системе ржавчины необходимо
провести оценку потенциальных рисков, и принять меры
по ее удалению или замедлению роста.
6.7. Ревалидация
Как правило, плановая ревалидация системы водопод-
готовки проводится:
— для воды очищенной не реже 1 раза в 24 месяца,
- для воды для инъекций — каждые 12 месяцев.
В то же время, основываясь на безупречных результатах
статистического мониторинга может быть обоснована иная
периодичность ревалидации. При этом на сроки значительно
влияет информация об отключениях системы, сбоях и
зарегистрированных отклонениях.
При критических или значительных изменениях или
отклонениях в системе, а иногда и по результатам
внепланового обслуживания, необходимо проводить
внеплановую ревалидацию. Такая внеплановая ревалидация
принимается как периодическая, и соответственно коррек-
тируется плановый график проведения валиданионных
работ.
Политику ревалидации необходимо детально отразить в
Валидационном плане.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александров А.В. Практика валидации процесса
подготовки воды в фармацевтическом производстве
// Промышленное обозрение 2008 - № 3 (8) - С 24-
26.
2. Видквист М. Обессоливание воды без применения
реагентов и ультрачистая вода // Технология чистоты.
- 2002 - № 2 - С. 17 - 20.
3. ГОСТ Р 51232 — 98 «Вода питьевая. Общие требо-
вания к организации и методам контроля качества».
4. ГОСТ Р 52249 — 2009. Правила производства и
контроля качества лекарственных средств.
5. Государственная фармакопея СССР. X издание —
Москва: Медицина, 1968.
6. Государственная фармакопея СССР. XI издание —
Москва: Медицина, 1987.
7. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII
издание. Часть 1 / Изд-во «Научный центр экспертизы средств
медицинского применения», 2008. — 704 с.
8. Государственный контроль качества воды. - Москва:
ИПК Издательство стандартов, 2001. - 688 с.
9. Гунар О.В. Микробиологические аспекты анализа качества
воды // Фармация. - 2003 - № 1 - С. 21-23.
10. Дисмор Д. Распределение воды для инъекций // Технология
чистоты. — 2001 - № 2 - С. 14-17.
11. Долгова Г.В., Кивман Г.Я., Рыков А.С. и др. / Новый подход
к оценке результатов испытаний лекарственных средств на
пирогенность, проводимых по схеме Европейской Фармакопеи
И Химике фармацевтический журнал —1999 - № 2 - С. 48-55.
12. Замечания к руководству по качеству воды для фарма-
цевтического применения (2002).
13. Зинкевич О.Д., Салахов И.М., Долгова Г.В. и др. / Микро-
метод определения содержания бактериальных эндотоксинов в воде
// Фармация. -2001 - № 3- С. 34-35.
14. Кинхуа Ма. Проектирование, тестирование и квалификация
новой системы водоподготовки // Фармацевтическая отрасль
- 2010 - № 1 (18) - С. 50-52.
15. Костюченко С.В. «Водоснабжение и санитарная техника», № 2,
9-12 (2000).
16. Методы санитарно-микробиологического анализа питьевой
воды: Методические указания: Утв. Минздравом России 4
июля 1997 г. - Москва: Информационное издательство Центр
Минздрава России, 1997 - 36 с.
17. Неугодова Н.П., Долгова Г.В., Ситников А.Г. Основные
положения общей фармакопейной статьи «Бактериальные
эндотоксины» // ЛАЛ-тест. - 2002 - № 1 - С. 1-5.
18. Пантелеев А.А., Ломая Т.Л. Технология обратного осмоса
в фармацевтическом производстве // Медицинский бизнес -
2001 - № 6 - 7 (84 -85) - С. 34-35.
19. Пантелеев А.А. Современные методы для получения и
транспортировки воды очищенной и воды для инъекций //
Технология чистоты. - 2003 - №1 -С. 10-11.
20. Приготовление, хранение и распределение воды очищенной
и воды для инъекций. Методические рекомендации:
Утверждены Департаментом санэпиднадзора Минздрава России
22 мая 1998 г. МУ-78-113, М., 1998.
21. Применение ЛАЛ-теста для определения п ирогенности лека-
рств // Медицинский бизнес. — 1999 - №10 - С. 15 - 17.
22. Приходько А.Е. // Современные аспекты технологии
получения воды для фармацевтических целей. Автореферат
кандидатской диссертации. Москва, 2003.
23. Приходько А.Е., Валевко С.А. Методы предварительной
подготовки и получения воды для фармацевтических
целей (обзор) // Химике фармацевтический журнал -
2002 - Т. 36. - № 10 - С. 31- 40.
24. Руководство по качеству воды для применения в фармации /
/ Методические рекомендации Федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития
Российской Федерации. Москва, 2009.
25. Санитарный надзор за применением ультрафиолетового
излучения в технологии подготовки питьевой воды.
Методические указания: Утв. Главным государственным
санитарным врачом РФ 15 октября 1998 г. - Москва:
Федеральный центр госсаэпид-надзора Минздрава России, 16 с.
26. Самылина И.А., Пятигорская Н.В., Сапожникова Э.А.,
164
Митькина Л.И., Лавренчук Р.А., Багирова В.Л. Вода очи-
щенная // Фармация — 2010 - № 2 — С. 3-6.
27. СанПиН «Питьевая вода. Гигиенические требования к качест-
ву воды, расфасованной в емкости. Контроль качества.
28. Ситников А.Г., Травина Л.А., Багирова В.Л. ЛАЛ-тест.
Современные подходы к определению пирогенности. -
Москва, 1997 - 96 с.
29. Таубе П.Р., Баранова А.Г. Практикум по химии воды. - Мос-
ква: Высшая школа, 1971.-128 с.
30. Трампедах В. Подготовка воды для фармацевтических целей
// Медицинский бизнес. - 2000. - № 11 (77) - С. 17 — 20.
31. Уайтхед П. Ул ьтрачистая вода для лабораторий // Технологии
чистоты 2002. - № 2 - С. 22-23.
32. Унифицированные методы анализа вод / Под общей редакцией
Ю.Ю. Лурье.- Москва: Химия, 1971 - 376 с.
33. ФС 42-2619-97. Вода очищенная.
34. ФС 42-2620-97. Вода для инъекций.
35. Ходжкис Т. Технология получения чистой воды // Чистые
помещения и технолог среды, - 2003 - № 2 - С. 10-16.
36. Цендлер М. // Хранение и распределение воды для
фармацевтических целей. Медицинский бизнес, № 7-8, С.
26-29.
37. Щедрина Л.Е. Физико-химические методы обнаружения
микроорганизмов и липополисахаридов // Фармация. - 1996
- № 4 - С.49-51.
38. Щедрина Л.Е., Мухина Т.Ю., Василевская В.Ю. Состояние
контроля на микробную чистоту и пирогенность растворов,
изготовляемых в аптеках// Фармация. - 1994 - № 5 - С. 30 - 32.
39. Элленгорн С.М. Вода для инъекций — новейшие технологии
получения И Медицинский бизнес. - 2001 - № 6 - 7 (84 - 85)
- С. 37.
40. 01/2008:0008. — Water, Purified // European Pharmacopoeia. —
6th ed. — Strasbourg: European Department for the Quality of
Medicines, 2007. - P. 3213-3215 (01/2008:0008. - Вода
очищенная // Европейская Фармакопея. — бе изд. — Страсбург:
Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. — С.
3213-3215).
41. 01/2008:0169. — Water for Injections // European Pharmacopoeia.
— 6th ed. — Strasbourg: European Department for the Quality of
Medicines, 2007. — P. 3209-3212 (01/2008:0169. — Вода для инъекций
// Европейская Фармакопея. — 6е изд. — Страсбург: Европейский
департамент по качеству лекарств, 2007. — С. 3209-3212).
42. 01/2008:1927. — Water, Highly Purified // European
Pharmacopoeia. — 6th ed. — Strasbourg: European Department
forthe Quality of Medicines, 2007. - P. 3212-3213 (01/2008:1927.
— Вода высокоочищенная II Европейская Фармакопея. — бе
изд. — Страсбург: Европейский департамент по качеству
лекарств, 2007. — С. 3212-3213) в части раздела «Термины и
определения понятий» и приложений 2.
43. Al-Ahmad, М., Abdul Aleem, F.A., Mutiri, А. и др.
Биозагрязнения в RO-мембранных системах. Конференция
по мембранам и промышленному получению воды 2,289 (2000).
44. Answering Questions on: Cleaning Validation, GMPs, Process
Validation, Autoclave, Water System Documentation, Method
Validation // J. Validalion Technol. - 2000. - Vol. 6 - № 2 - P.
531 - 534.
45. Baines PH. Passivation; understanding and performing procedures
on austenitic stainless steel systems. Pharmaceutical Engineering,
November-December 1990, Vol. 10, No. 6.
46. Baltes, M., Plaga, A., Runyon, R., Устройство подготовки горячей
воды для фармацевтических продуктов. Pharm.Ind. 63, 894
(2001).
47. Barletta P.P. Status of USP Monographs for Purified Water and
Water for Injection / www.amcricanppharma-ceuticnlreview.com/
past_artlicls/l APR Spring_2002/. - 2002 - www.
americnnpharmaceuticailrreview.com/past articles /
l_APR_Spring_2002/Barletta_arliclc.htm. — 32.
48. Baseline Pharmaceutical Engineering Guide. A Guide tor New
Facilities, Vol.4: Water and Steam Guide. - ISPE, 2000. - 25 p.
49. Bauer, K.H., Fromming, K.H., Fuhrer, С., Учебник
фармацевтической технологии. Штутгард (1999).
50. Bendlin , Н. Чистая вода от Адо Z. VCH, Weinheim (1995)
51. Bioprocessing Equipment Standard. ASME - BPE 2000.
52. Biotechnology- Equipment- Guidance on testing procedures for
cleanability. BS EN 12296.
53. British Pharmacopoeia 2009.
54. Bunn G. A Pocket Guide to Auditing a Pharmaceutical Water
System // cGMP compliance. - 1999. - Vol. 4. - № 1. - P. 6 -
15.
55. Burkli A., Buser N.J., Wester A. Purified Water: economic witter
Ireiitmenl -ultrapurc distribution. Water quality for the
MmnufacUirc of pharmaceutical ingredients//Swiss Pharma. -
1999. - Vol. 21- №9- IMG-22.
56. Castell-Exner, C., Mendel, B., Liessfeld, R., Новые предложения
для питьевой воды. Часть 1-3. Energie Wasser Praxis 4/5/7-8/
2001 (2001).
57. Clark К.А. Total Organic Carbon Analysis for Cleaning Validation
in Pharmaceutical Manufacturing // J. Validation Technol. - 2000.
- Vol. 6, - № 4. - P. 696 - 700.
58. Cooper J.F., Polk C.S. Monitoring Water Systems for Endotoxin
/I LAL Times. - 1998. - Vol. 5. - № 2. - P. 21 - 25.
59. Cooper J.F., Weary M.E., Jordan F.T. The Impact of Non-
endotoxm LAL-Reactive Materials on Limul'ns Amebocyte Lysate
Analyses // J. Parent. Sci. Tcchnol.-1997 -Vol. 51-№ 1- P. 2
- 6
60. Costanzo S.P., Borazjani R.N., McCormick P.J. Validation of the
Scan RI' for Routine Microbiological Analysis -of Process water
// J. Pharm. Sci. Technol —2002 -Vol. 56. - № 4 -P. 206 - 218.
61. CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Note
for Guidance on Quality of Water for Pharma-ceutical Use. —
London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/
115/01 rev. — Руководящие указания по качеству воды для
применения в фармации. — Лондон, май 2002) в части раздела
«Руководящие указания по качеству воды для применения в
фармации».
62. CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Note
for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. —
London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/
115/01 rev. — Руководящие указания по качеству воды для
применения в фармации. — Лондон, май 2002).
63. Eisinger H.-J. Purified Water: Erweiterung einer bcstehenden
Anlage, Qualifizierung und Validierung I I Pharm. Ind. - 2000. -
Bd. 62. - № 6. - S.469-473.
64. EME.A/P/24143/2004 Procedure for European Union guidelines
and related documents within the pharmaceutical legislative frame-
work, 2005 (EMEA/P/24143/2004. Процедура относительно
руководств и сопутствующих документов Европейского Союза
в рамках фармацевтического законодательства, 2005).
65. European Pharmacopoeia. 6th Edition. European Directorate for
the Quality of Medicines (EDQM). — Council of Europe, 67075
Strasbourg, France 2007. — 3308 p. (Европейская фармакопея,
бе издание. Европейский директорат по качеству лекарств
(EDQM). — Совет Европы, 67075 Страсбург, Франция, 2007.
- 3308 с.).
66. Feigenwinter, A., Wirz, Р., Ультрафильтрация как возможность
получения свободной от пирогенов воды. Pharm.Ind.62, 539
(2002)
67. Feuerhelm, К., Правила получения фармацевтической воды и
госинспекция водных систем. Pharm. Ind. 65, 276 (2003).
68. Gail, L., Horing, H.P., Техника очистки помещений. Берлин-
Гайдельберг-Нью-Йорк (2002).
69. Grombach, Р., Haberer, k., Merkl, G. и др. Учебник по технике
срабжения водой. Мюнхен (2000).
70. Guide to inspections of high purity water systems. Food and Drug
Administration. July 1993.
71. Haberer K. Anforderungen an Wasser furr Pharmaz-cutische Zweckc
in USA und Europa / Stand der intemallonalen Harmonisierung
I I Pharm. Ind. - 2000. -Bd. 62. -№6. -S. 459-463.
72. Haberer, К., Техника снабжения водой для инженеров и уче-
ных. Eschborn (1987).
73. Haberer, К., Требования к воде для фармацевтических целей
в США и Европе — состояние международной гармонизации.
Pharm.Ind. 62, 459 (2000).
74. Harfst WU. Selecting piping materials for high-purity water systems.
Ultra Pure Water, May/June 1994.
. 75. Japanese Pharmacopoeia 15.
76. Kudematsch, H., Фармацевтическая вода — Критическое сырье
в фармацевтическом применении, Pharm. Ind. 64, 856 (2002)
77. Maas,A, Peither, В., Peither, Т., Советник iю G MP. Sdiopiliam (2003).
78. McCurdy L. Implementing TOC Testing for USP 23 - A Case
Study // Pharm. Engineering — 1997 -Vol. 17. -№6. - P. 96 - 104.
79. Minuth, W., Концепция подготовки аппаратов, соответст-
вующих требованиям к воде для фармацевтических целей.
PharmJnd. 581046 (1996).
80. Monitoring Total Oiganic Carbon in High-Purity Water Systems
and I low to Meet the USP 23 Requirements for Purified Water
and Water for Injection, Rev.6 —Anatel - 1997.
81. Monitoring Total Organic Carbon in Pharmaceutical High-Purity
Water Systems and How to Meet the USP <643> and EP 2.2.44
TOC and USP <645> and EP 2.2.38 Conductivity Requirements,
Rev.8. - Anatel - 1999.
82. Monitoring Total Organic Carbon in Pharmeceutical High-Purity
Water Systems and How to Meet the USP <643> and EP 2.2.44
TOC and USP <645> and EP 2.2.38 Conductivity Requirements.
- Anatel. - 2002.
83. Mutschmann, J.,Stimmelmann, E., Записная книжка о
снабжении водой. Wiesbaden (1999)/
84. Noble PT. Transport considerations for microbial control in piping.
Journal of Pharmaceutical Science and Technology, March-April
1994, Vol. 48, No. 2.
85. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use /
/The European Agency for the Evaluation of Medical Products. -
2001.
86. Pfafflin, А., Валидация производств и распределительных систем
для воды для инъекционных целей и чистейшая вода.
PharmJnd. 62, 223 (2000).
87. Pfenninger A., Hoda D. An Approach to the Qualification and
Validation of Pharmaceutical Water Treatment Plants //J. Validation
Technol. - 2001. -Vol. 7.- №3. - P. 237-242.
88. Precious P., Hutcheson J.M. Pharmaceutical Water - The Vital
Resource. The Harmonization of USP&EP // Eur. Pharm. Review.
- 1999. -P. 37 - 41.
89. Schmidt-Nawrot, J., Инновационные методы получения
. очищенной воды.
90. Schuster, D., Чистая вода самых высоких требований.
PharmJnd. 64, 621 (2002).
91. Surface finishes applied to stainless steels. BS 1449, Part 2, 1975.
92. The Common Technical Document for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use. — ICH Harmonised Tripartite
Guideline. — Brussels, February 6-7, 2002 (Общий технический
документ дня регистрации лекарственных средств д ля человека.
— Гармонизированное трехстороннее руководство ICH. —
Брюссель, 6-7 февраля 2002).
93. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union.
— Volume 4. — EU Guidelines to Good Manufac-turing Practice
Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила,
регулирующие лекарственные препараты в Европейском
Союзе. — Том 4. — Правила ЕС по надлежащей
производственной практике лекарственных препаратов для
человека и применения в ветеринарии).
94. The United States Pharmacopoeia USP 30.
95. Tverberg JC, Kerber SJ. Effect of nitric acid passivation on the
surface composition of mechanically polished type 316 L sanitary
tube, European Journal of Parenteral Sciences 1998, 3(4): 1 17-
124.
96. Wang,J., Wang, S., Jin, V., Изучение процессов электро-
деионизации- производство воды высокой чистоты RO/EDI
системами. Конференция по мембранам и промышленному
получению воды. 2, 665 (2000).
97. Water and steam systems. International Society for Pharmaceutical
Engineering. 1SPE Baseline... Pharmaceutical Engineering Guide.
98. Water, USP status // Contemporary Aspects of Pharmaceutical
Processing, Quality, and Delivery of PDA Fourth International
Congress, Exhibition & Workshops. - 1996. - P. 255 - 266.
99. Weyand, R.G., Микробиологический аспект аппаратов для
чистой воды. Pharm.Ind. 63, 1295 (2001).
100. WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical
preparations. WHO Good Manufacturing Practices: water for
pharmaceutical use. WHO TRS № 929, 2005.
101. WHO Guidelines for Drinking-Water Quality, 3rd edition. Geneva,
World Health Organization, 2003.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Приложение 1
Проект ФС для ГФ XII (часть 2)
ВОДА ОЧИЩЕННАЯ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на Воду
очищенную, получаемую из воды питьевой методами дистил-
ляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих
методов или другим способом и применяемую для приготов-
ления нестерильных лекарственных средств, воды для инъек-
ций, а также для проведения испытаний лекарственных средств.
Вода очищенная не должна содержать антимикробных
консервантов или других добавок.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха.
pH. От 5,0 до 7,0. К 100 мл воды очищенной прибавляют
0,3 мл насыщенного раствора калия хлорида и определяют
pH полученного раствора потенциометрически.
Кислотность или щелочность. К 20 мл воды очищенной
прибавляют 0,05 мл 0,1 % раствора фенолового красного.
Если появилась жёлтая окраска, то она должна измениться
на красную от прибавления не более 0,1 мл 0,01 М раствора
натрия гидроксида. Если появилась красная окраска, то
она должна измениться на желтую от прибавления не более
0,15 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.
Электропроводность. Определение проводят как в потоке
(непосредственно в производственной линии), так и автономно
(в стационарных условиях), с помощью оборудования —
кондуктометров, внесённых в Государственный реестр средств
измерений.
Оборудование
Ячейка электропроводности. Постоянная ячейки,
определяемая с помощью стандартных растворов с
электропроводностью менее 1500 мкСм/см, должна
находиться в пределах ± 2 % от заявленного значения.
Кондуктометр. Точность измерения кондуктометра
должна быть не менее 0,1 мкСм/см.
Калибровка системы (ячейки электропроводности и
кондуктометра). Калибровка должна проводиться с
использованием одного или более соответствующих стандартных
растворов. Допустимое отклонение должно составлять не более
3 % от измеренного значения электропроводности плюс 0,1
мкСм/см.
Калибровка кондуктометра. Калибровку кондуктометра
проводят с использованием сопротивлений высокой точности
или эквивалентным прибором после отсоединения ячейки
электропроводности для всех интервалов, использующихся
для измерения электропроводности и калибровки ячейки, с
точностью не менее 0,1 % от сертифицированной величины.
В случае невозможности отсоединения ячейки
электропроводности, вмонтированной в производственную
линию, калибровка может быть проведена относительно
предварительно калиброванной ячейки электропроводности,
помещенной в поток воды рядом с калибруемой ячейкой.
Методика
Измеряют электропроводность без температурной
компенсации с одновременной регистрацией температуры.
Измерение электропроводности с помощью кондуктометров
с температурной компенсацией возможно только после
соответствующей валидации.
Используя табл. 1, находят ближайшее значение темпера-
туры, меньшее измеренной. Соответствующая ей величина
электропроводности является предельно допустимой.
Вода очищенная соответствует требованиям, если
измеренное значение электропроводности не превышает
найденного по тиаб/г.1 предельно допустимого значения.
Для значений температур, не представленных в табл. 1,
рассчитывают предельно допустимое значение электропроводности
путём интерполяции ближайших к полученному верхнему и
нижнему значениям, приведённым в табл. 1.
Сухой остаток. 100 мл воды очищенной выпаривают
досуха и сушат при температуре от 100 до 105 °C до
постоянной массы. Остаток не должен превышать 0,001 %.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды очищенной
доводят до кипения, прибавляют 0,1 мл 0,02 М раствора
172
Предельно допустимые значения электропроводности
воды очищенной в зависимости от температуры
Температура (°C) Электропроводность (мкСм/см) Температура (°C) Электропроводность (мкСм/см)
0 2,4 60 8,1
10 3,6 70 9,1
20 4,3 75 9,7
25 5,1 80 9,7
30 5,4 90 9,7
40 6,5 100 10,2
50 7,1 —
калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведённой 16 %,
кипятят 10 мин; розовая окраска должна сохраниться.
Углерода диоксид. При взбалтывании воды очищенной
с равным объёмом известковой воды в наполненном
доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть
помутнения в течение 1 ч.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды очищенной осторожно
прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора дифенила-
мина; не должно появляться голубого окрашивания.
Аммоний. 10 мл воды очищенной должны выдерживать.
испытание на аммоний с использованием эталонного раствора,
содержащего 1 мл стандартного раствора аммоний-иона (2 мкг/мл)
и 9 мл воды, свободной от аммиака (не более 0,00002 %).
Примечание. Стандартный раствор аммоний-иона (2 мкг/мл)
готовят разбавлением стандартного раствора аммоний-иона
(200 мкг/мл) водой, свободной от аммиака.
Хлориды. К10 мл воды очищенной прибавляют 0,5 мл азотной
кислоты, 0,5 мл 2 % раствора серебра нитрата, перемешивают и
оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции.
Сульфаты. К 10 мл воды очищенной прибавляют 0,5 мл
хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1 мл 5 %
раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10
мин. Не должно быть помутнения.
Кальций и магний. К 100 мл воды очищенной прибавляют
2 мл буферного раствора аммония хлорида pH 10,0, 50 мг
индикаторной смеси протравного черного 11 и 0,5 мл 0,01 М
раствора натрия эдетата; должна наблюдаться чисто голубая
окраска раствора.
Тяжелые металлы. 120 мл испытуемой воды очищенной
упаривают до объёма 20 мл. 10 мл оставшейся после
упаривания воды должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы с использованием эталонного раствора, содержащего
1мл стандартного раствора свинец-иона (5 мкг/мл) и 9 мл
испытуемой воды очищенной (не более 0,00001 % в
испытуемой воде очищенной).
Примечание. Стандартный раствор свинец-иона (5 мкг/мл)
готовят разбавлением стандартного раствора свинец-иона
(100 мкг/мл) испытуемой водой очищенной.
Микробиологическая чистота. Не белее 100 микроорганизмов
в 1 мл при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Испытание проводят методом мембранной фильтрации.
Объем образца для испытания должен составлять не менее
50 мл.
Хранение и распределение. Вода очищенная хранится и
распределяется в условиях, предотвращающих рост
микроорганизмов и исключающих возможность любой
другой контаминации.
Проект ФС для ГФ XII (часть 2)
ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на
Воду для инъекций, получаемую из воды очищенной и
применяемую в качестве растворителя для приготовления
лекарственных средств для парентерального применения.
Вода для инъекций не должна содержать антимикробных
консервантов или других добавок.
При изготовлении стерильных лекарственных средств,
которые изготавливают в асептических условиях и не
подвергают последующей стерилизации, вода для инъекций
должна быть стерильной.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха.
pH. От 5,0 до 7,0. К 100 мл воды для инъекций прибав-
ляют 0,3 мл насыщенного раствора калия хлорида и
определяют pH полученного раствора потенциометрически.
Кислотность или щелочность. К 20 мл воды для инъекций
прибавляют 0,05 мл 0,1 % раствора фенолового красного.
Если появилась жёлтая окраска, то она должна измениться
на красную от прибавления не более 0,1 мл 0,01 М раствора
натрия гидроксида. Если появилась красная окраска, то она
должна измениться на желтую от прибавления не более
0,15 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.
Электропроводность. Определение проводят как в потоке
(непосредственно в производственной линии), так и
автономно (в стационарных условиях), с помощью обору-
дования — кондуктометров, внесённых в Государственный
реестр средств измерений.
Оборудование
Ячейка электропроводности. Постоянная ячейки, определяемая с
помощью стандартных растворов с элеюроцроводностаю менее 1500
I лкСм/см, должна находиться в пределах ± 2 % от заявленного значения.
Кондуктометр. Точность измерения кондуктометра
должна быть не менее 0,1 мкСм/см.
Калибровка системы (ячейки электропроводности и
кондуктометра). Калибровка должна проводиться с
использованием одного или более соответствующих стан-
дартных растворов. Допустимое отклонение должно
составлять не более 3 % от измеренного значения электро-
проводности плюс 0,1 мкСм/см.
Калибровка кондуктометра. Калибровку кондуктометра
проводят с использованием сопротивлений высокой
точности или эквивалентным прибором после отсоединения
ячейки электропроводности для всех интервалов,
использующихся для измерения электропроводности и
калибровки ячейки, с точностью не менее 0,1 % от сертифи-
цированной величины.
В случае невозможности отсоединения ячейки электро-
проводности, вмонтированной в производственную линию,
калибровка может быть проведена относительно
предварительно калиброванной ячейки электропроводности,
помещенной в поток воды рядом с калибруемой ячейкой.
Методика
Измеряют электропроводность без температурной
компенсации с одновременной регистрацией температуры.
Измерение электропроводности с помощью кондуктометров
с температурной компенсацией возможно только после
соответствующей валидации.
Используя табл. 1, находят ближайшее значение темпе-
ратуры, меньшее измеренной. Соответствующая ей величина
электропроводности является предельно допустимой.
Вода для инъекций соответствует требованиям, если
измеренное значение электропроводности не превышает
найденного по табл.2 предельно допустимого значения.
Для значений температур, не представленных в табл. 1,
рассчитывают максимально допустимое значение электропроводности
путём интерполяции ближайших к полученному верхнему и нижнему
значениям, приведён-ным в табл. 3.
Если величина электропроводности превышает
приведенное в табл. 1 значение, продолжают испытания в
соответствии с требованиями стадии 2.
Стадия 2
Не менее 100 мл воды для инъекций помещают в сосуд
и перемешивают. При постоянном перемешивании устанав-
176
Предельно допустимые значения электропроводности
воды для инъекций в зависимости от температуры
Температура (°C) Электропроводность (мкСм/см) Температура (°C) Электропроводность (мкСм/см)
0 0,6 55 2,1
5 0,8 60 2,2
10 0,9 65 2,4
15 1,0 70 2,5
20 1,1 75 2,7
25 1,3 80 2,7
30 1,4 85 2,7
35 1,5 90 2,7
40 1,7 95 2,9
45 1,8 100 3,1
50 1,9 — —
ливают температуру в пределах (25±1) иС и измеряют
электропроводность через каждые 5 мин до тех пор, пока
изменение электропроводности-за 5 мин не составит менее
0,1 мкгСм/см. Фиксируют это значение электропровод-
ности.
Вода для инъекций удовлетворяет требованиям, если
полученное значение электропроводности составляет не
более 2,1 мкгСм/см.
Если значение электропроводности более 2,1 мкгСм/см,
проводят испытания в соответствии с требованиями стадии 3.
Стадия 3
Испытание выполняют в течение приблизительно 5 мин
после проведения испытания по стадии 2, поддерживая
температуру в пределах
(25±1) °C. Прибавляют свежеприготовленный насы-
щенный раствор калия хлорида к воде для инъекций (0,3 мл
на 100 мл воды для инъекций) и определяют pH с точностью
до 0,1.
Используя табл. 2, определяют предельное значение
электропроводности для данного pH.
Вода для инъекций удовлетворяет требованиям по
электропроводности, если величина электропроводности,
полученная на стадии 2, не превышает значения,
приведенного в табл. 2. Если полученная на стадии 2 вели-
чина электропроводности превышает значение, приведенное
в табл. 2, или значение pH находится за пределами диапазона
5,0 — 7,0, то вода для инъекций не соответствует требованиям
по показателю «Электропроводность».
Сухой остаток. 100 мл воды для инъекций выпаривают
досуха и сушат при температуре от 100 до 105 °C до постоян-
ной массы. Остаток не должен превышать 0,001 %.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды для инъек-
ций доводят до кипения, прибавляют 0,1 мл 0,02 М раствора
калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведённой 16 %,
кипятят 10 мин; розовая окраска должна сохраниться.
Углерода диоксид. При взбалтывании воды для инъекций
с равным объёмом известковой воды в наполненном
доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помут-
нения в течение 1 ч.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды для инъекций осторожно
прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора
дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.
Аммоний. 10 мл воды для инъекций должны выдерживать
испытание на аммоний с использованием эталонного
раствора, содержащего 1 мл стандартного раствора аммоний-
иона (2 мкг/мл) и 9 мл воды, свободной от аммиака (не
более 0,00002 %).
Предельно допустимые значения электропроводности воды
для инъекций в зависимости от pH
pH Электропроводность (мкСм/см) pH Электропроводность (мкСм/см)
5,0 4,7 6,1 2,4
5,1 4,1 6,2 2,5
5,2 3,6 6,3 2,4
5,3 3,3 6,4 2,3
5,4 3,0 6,5 2,2
5,5 2,8 6,6 2,1
5,6 2,6 6,7 2,6
5,7 2,5 6,8 3,1
5,8 2,4 6,9 3,8
5,9 2,4 7,0 4,6
6,0 2,4
Примечание. Стандартный раствор аммоний-
иона (2 мкг/мл) готовят разбавлением стандартного
раствора аммоний-иона (200 мкг/мл) водой,
свободной от аммиака.
Хлориды. К 10 мл воды для инъекций прибавляют 0,5 мл
а 'отной кислоты, 0,5 мл 2 % раствора серебра нитрата, перемешивают
и оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции.
Сульфаты. К 10 мл воды для инъекций прибавляют 0,5 мл
хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1 мл 5 %
раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10
мин. Не должно быть помутнения.
Кальций и магний. К 100 мл воды для инъекций прибав-
ляют 2 мл буферного раствора аммония хлорида pH 10,0,
50 мг индикаторной смеси протравного черного 11 и 0,5 мл
0,01 М раствора натрия эдетата; должна наблюдаться чисто
голубая окраска раствора.
Тяжелые металлы. 120 мл испытуемой воды для инъек-
ций упаривают до объёма 20 мл. 10 мл оставшейся после
упаривания воды должны выдерживать испытание на
тяжелые металлы с использованием эталонного раствора,
содержащего 1мл стандартного раствора свинец-иона (5 мкг/мл)
и 9 мл испытуемой воды для инъекций (не более 0,00001 %
в испытуемой воде для инъекций).
Примечание. Стандартный раствор свинец-иона (5 мкг/мл)
готовят разбавлением стандартного раствора свинец-иона
(100 мкг/мл) испытуемой водой для инъекций.
Микробиологическая чистота. Не более 10 микро-
организмов в 100 мл при отсутствии бактерий сем. Entero-
bacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Испытание проводят методом мембранной фильтрации.
Объем образца для испытания составляет 200 мл.
Бактериальные эндотоксины. Менее 0,25 ЕЭ/мл.
Хранение и распределение. Воду д ля инъекций используют
свежеприготовленной или хранят и распределяют в условиях,
предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих
возможность любой другой контаминации, но не более 1 сут.
Очищаемая
вода
Входной
клапан
Картридж Q-Gard
Насос
УФ
лампа
Обратные клапаны
ТОО
регистратор
А10
Ультраф. картридж
Pyrogard 5000
Выходной
клапан
Датчик
сопротивления
«кКлапан слива
i........i Фильтр Millipak в точке
Дополнительная точка отбора отбора
Рис. 10 Принципиальная схема системы Milli-Q
Synthesis А10
Рис. 11 Системы Milli-Q
Рис. 12 Схема работы лаборатории фар шредприятия
Приложение 2
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
УТВЕРЖДАЮ
Начальник Инспекции Государе таенного
контроля лекарственных средств
и медицинской техники
_ У. Хабриев
'/-/ 03 ЗУ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Aqua purificata
Вода очищенная
ФС42- 2 6 19-97
взамен йС 42-26IS-
Срок введения установлен
с”_^7" <7J 199 CJ-
Н20 М.м. 18,02
Срок действия
по” 77" -/б£ clCOS- г.
Настоящая Фармакопейная статья распространяется на воду очи-
щенную, получаемую дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосог
комбинацией этих методов иля другим способом, применяемую для при-
готовления неинъекционных'лекарственных средств.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.
pH от 5,0 до 7,0 (к 100 мл воды прибавляют 0,3 мл насыщенно-
го раствора калия хлорида и измеряют pH раствора потенциометрически
(ГФ Я, вып.1, стр.ПЗ).
Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха
и сушат при (100-105) °C до постоянной массы. Остаток не должен
превышать 0,001 %.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения,
прибавляют I мд 0,01 раствора калия перманганата и 2 мл кислоты
серной разведенной, кипятят 10 мин; розовая окраска долина сох-
раниться.
Диоксид углерода. При взбалтывании воды с равный объемом
известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде
не должно быть помутнения в течение I ч.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют I мл
свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться
голубого окрашивания.
Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера,
перемешивают и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из
смеси I мл эталонного раствора Б, содержащего 0,002 ыг нона аммо-
ния в I мл, 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количест-
ва реактива, которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска,
появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон
(0,00002 fi) (в препарате).
хлориды. К 10 ил воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной,
0,5 м.; раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют па
5 мин. Не должно быть опалесценции.
Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 пл кислоты ллористо-
водородяой разведенной и I ил раствора бария хлорида, лереыешпза-
ют и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.
Кальций. К 10 мл воды приоавляют I юл раствора ашонин ..ло-
рида, I мл раствора аыыиака и I мл раствора аммония оксалата,
перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.
Тяжелые металла. К 10 мл воды прибавляют I мл кислоты уксус-
ной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают
и оставляют на I мин;
Наблюдение окраски производят по оси пробирки диаметром окол
1,5 см, помещенной на белой поверхности. Не должно быть окрашива
Микробиологическая чистота. Должна соответствовать требованиям
на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в I мл) при отсу
ВИИ бактерий сем. Enterobacteriaceae,Staphylococcus aureus,Pseu-
domonas aeruginosa. испытания проводят в соответ
вии со статьей "испытание на микробиологическую чистоту" (ГФ Д,
вып.2, стр.193).
Использование и хранение. Используют сЕеяеприготовленной кг
хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изме-
няющих свойств вода и защищающих эе от инородных частиц и микро-
биологических загрязнений.
Примечания: I. Для приготовления стерильных неинъекционных
лекарственных средств, изготавливаемых асеп-
тически, воду необходимо стерилизовать.
2. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы,
приведенные в настоящей Фармакопейной статье
Директор НИЙФ
Пседеедатель
Фармакопе иного
комитета
Главный ученый
секретарь
описаны в соответствующих разделах Государе,
венной Фармакопеи СССР л! издания.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
УТВЕРЖДАЮ
Начальник Инспекции Государственною
контроля лекарственных средств
и медицинской техники
Р. У. Хабриев
03.3*.
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Aqua pro injectionibas
Вода для инъекций
ФС42-" 2 6 2 0 - 97
взамен <JC 42-2620-8
Срок введения установлен,.
С" М ’03 т Ъ-
Срок действия
до" -/pg .
Настоящая Фармакопейная статья распространяется на воду для
инъекций, получаецуи дистилляцией или обратным осмосом, применяе-
мую в качестве растворителя для приготовления инъекционных лекарст-
венных средств.
Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приведенные
в статье "Вода очищенная", должна быть апирогенной, не содержать
антимикробных веществ и других добавок.
Для инъекционных лекарственных средств, которые изготавли-
вают в асептических условиях и не подвергают последующей стерили-
зации, используют стерильную воду для инъекций.
Пирогенность. Испытание проводят в соответствии со статьей
"Испытание на пирогенность" (ГФ XI, вып.2, стр.183).
Использование и хранение. Используют свежеприготовленной
или хранят при температуре от 5°С до Ю°С или от 80°С до 95°С
в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих
свойств воды, защищающих воду от попадания механических включе-
ний и микробиологических загрязнений, но не более 24 ч.
На этикетке емкостей дая сбора и хранения вода для инъекций
должно быть обозначено, что содержимое не простерилизовано.
Директор НИИФ
Председатель
Фармакопейного
комитета
Крылов Ю.5Р.
199/- г.
Главный ученый
секретарь
В.Л.Багирова
199 г.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
УТВЕРЖДАЮ
Руководитель Департамента Государственного
контроля качеств», эффективности, беюпасностя
лекарственных средств и медицинской техники
Р.УЛабриев
ФС 42-2620-97
Вода для инъекций
ИЗМЕНЕНИЕМ!
Срок введения изменений с “3/ " Q5" <1000 г.
Старая редакция
ПИРОГЕННОСТЬ-
Испытание проводят в соответствии со
Новая редакция
ПИРОГЕННОСТЬ.
Определение проводят одним из двух
методов.
статьей “Испытание па пирогенность” (ГФ 1. Испытание на пирогенность по ГФ XI,
XI, выпД стр. 183) вып.2, сто, 183, Из испытуемой воды предварительно готовят раствор натрия хлорвда 0,9 %. Субстанция натрия хлорида (ФС 42-2572- 95) должна быть стерильной н аппирогенной. Стерилизацию субстанции проводят суховоздушным методом при 250 °C в течение 2 часов. Тест-доза 10 мл приготовленного раствора на 1 кг массы животного.
Изменением <£хФС 42-2420-97 с. 2
Спрая редакция Новая редакция
2i Бактешалыые эндотоксины /ЛАД-тест) по ЗфС - 97,
Максимально допустимый уровень содержания бактериальных эндотоксинов в испытуемой воде не более 0,25 Едэ/мл. Проведение контроля мигрирования обязательно. Для определения используют необходимые реактивы, входящие в «ЛАЛ-тест набор для гель-тромб теста» фирмы «Associates of CAPE COD, lac» (регистрацжипюе удостоверение М3 РФ М 99/74 от 7.06.99) или аналогичные реактивы других фирм, вапегист
рированные в Из го.
Директор ИГКЛС, академик МАИ
Директор НИИФ, профессор
Председатель Фармакопейного
Государственного Комитета,
член-корр. РАМН
Главный учёный секретарь
Фармакопейного Государственного
Комитета, д ф. н.
АЛ. Арзамасцев
ЛГ_________2000 г.
ВЛ. Багирова
ДГ 2000г.
ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ КОМИТЕТ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Aqua pro injectionibus
Inyeksiya uchun suv
Вода для инъекций
ФС42Уз- 0512-2007
Взамен ФС 42-0512-2002
Срок введения установлен
с «27» 07 2007 г
до «27» 07 2012 г
Настоящая фармакопейная статья распространяется на воду для инъекций,
получаемую дистилляцией или обратным осмосом, применяемую в качестве
растворителя для приготовления инъекционных лекарственных средств.
Для инъекционных лекарственных средств, которые изготавливают в
асептических условиях и не подвергают последующей стерилизации, используют
стерильную воду для инъекций.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.
ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА
pH. От 5,0 до 7,0. К 100 мл воды прибавляют 0,3 мл насыщенного раствора
калия хлорида, перемешивают и измеряют pH раствора (потенциометрически; ГФ
XI, вып.1, с.113).
Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при
температуре (100-105)®С до постоянной массы. Остаток не должен превышать
0,001% (ГФ XI, вып.1, с.175).
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют
1 мл 0,01 моль/л раствора калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведенной,
кипятят 10 мин; розовое окрашивание воды должно сохранятся.
Диоксид углерода. (Угольный ангидрид). При взбалтывании воды с равным
объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не
должно быть помутнения в течение одного часа.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают 1 мл
свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться голубое--; т-
окрашивание. - '
Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают • . t
- - %*
и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного^.^1^
раствора Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды, свободной
аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому
раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать
эталон (не более 0,00002% в препарате).
Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл раствора
серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин. Не должно быть
опалесценции.
Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты
разведенной и 1 мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10
мин.
Не должно быть помутнения.
Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл
раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют
на 10 мин. Не должно быть помутнения.
Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1мл уксусной кислоты
разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают и оставляют на 1
мин.
Наблюдение окраски производят по оси пробирки диаметром около 1,5 см,
помещенной на белой поверхности. Не должно быть окрашивания.
Пирогенность. Вода для инъекций должна быть апирогенной. Испытание
проводят в соответствии со статьей «Испытание на пирогенность» (ГФ XI, вып.2, с
183).
Микробиологическая чистота. Должна соответствовать требованиям ГФ XI,
вып. 2, с.187 и изменение №2 от 29.09.2005 года, категория 2.2. Не более 103
аэробных бактерий и 102 общего числа грибов в 1 мл, при отсутствии бактерий
ceM.Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Хранение. Используют свежеприготовленной или хранят при температуре от
5°С до 10°С или от 80°С до 95°С в закрытых емкостях, изготовленных Hi,
материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от попадания '
механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24ч. !~ j-S
микробиологических загрязнении, но не более 24ч. <;•;/;<
Примечание:!. Реактивы, титрованные растворн ой'
индикаторы,
приведенные в настоящ
фармакопейной статье, описаны в соответствующих
разделах Государственной Фармакопеи XI издания.
Председатель
Фармакопейного комитетдг«5г^5^^^х ___________Л.Х.Халимов
27» 07 2007 г
/St
Ученый секретарь : '"‘Трй кандидат фарм.наук
Фармакопейного коми i ета ' у Г-Э.Болтабаева
ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ КОМИТЕТ
ФС 42 Уз-0512 - 2007
AQUA PRO INJECTIONIBUS
INYEKSIYA UCHUK SUV
ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ИЗМЕНЕНИЕ №1
Срок введения установлен с «/о »// 2007 г
Старая редакция Новая редакция
Пирогенность Пирогенность
Вода для инъекций должна быть Вода для инъекций должна быть
апирогенной. Испытание проводят в апирогенной. Тест-доза 10 мл воды для
соответствии со статьей «Испытание на инъекций на 1 кг массы животного.
пирогенность» (ГФ XI, вып.2, с 183). Испытание проводят в соответствии со статьей «Испытание на пирогенность» (ГФ XI, выл 2, с.183.)
Бактериальные эндотоксины Содержание бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций должно быть не более 0,25 эЕД/мл (ОФС 42 Уз - 0001 - 1010 - 2007).
Заведующий Лаборатории k 1 фармако - токсикологических исследований Председатель Фармакопейного комитета ff., (Ы Ученый секретарь бА А-1 Фармакопейного комитета У ^^ай^бйол.наук / Р-Т-Тупаганов » j ‘ Л 2007 г > г ft r=7w7y^--''^-'^--'J;^A.XJ<a.3HMOB 2007 г •,-Ж’ sfe; .1.'/«аМ®аР’'^Ук Г.Э.Болтабаева » •/-/ 2007 г
ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ КОМИТЕТ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
ФС 42 Уз-0511-2007
взамен ФС 42 Уз-0511-02
Aqua purificata
Tozalangan suv
Вода очищенная
Срок введения установлен .
с «27» 07 2007 г
до «27» Q7 2012 г
'А;/
Н2О М.м. 18,02
'Ч
Настоящая фармакопейная статья распространяется на воду очищенную,
получаемую дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом, комбинацией
этих методов или другим способом, применяемую для приготовления
лекарственных средств.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.
pH. От 5,0 до 7,0. К 100 мл воды прибавляют 0,3 мл насыщенного раствора
калия хлорида, перемешивают и измеряют pH раствора (потенциометрически; ГФ
XI, вып.1, с. 113).
ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ
ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА
Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при
температуре (100-105)°С до постоянной массы. Остаток не должен превышать
0,001% (ГФ XI, вып.1, с.175).
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют
1 мл 0,01 моль/л раствора калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведенной,
кипятят 10 мин; розовое окрашивание воды должно сохранятся.
Диоксид углерода.(Угольный ангидрид). При взбалтывании воды С равным
объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не
должно быть помутнения в течение одного часа.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают 1 мл
свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться голубое
окрашивание.
Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают
и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного
раствора Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды, свободной от
аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому
раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать
эталон (не более 0,00002% в препарате).
Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл раствора
серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин. Не должно быть
опалесценции.
Сульфаты, К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты
разведенной и 1 мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10
мин. Не должно быть помутнения.
Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл
раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и
оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.
Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1мл уксусной кислоты
разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают и оставляют на 1
мин.
Наблюдение окраски производят по оси пробирки диаметром около 1,5 см,
помещенной на белой поверхности. Не должно быть окрашивания.
Микробиологическая чистота. Должна соответствовать требованиям ГФ XI,
вып. 2, с. 187 и изменение №2 от 29.09.2005 года, категория 22. Не более 103
аэробных бактерий и 103 общего числа грибов в 1 мл, при отсутствии бактерий
ceM.Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Хранение. Используют свежеприготовленной или хранят в закрытых
емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и
защищающих ее от попадания инородных частиц и микробиологических
загрязнений, но не более 3 суток.
Примечание:!. Для приготовления стерильных
неинъекционных лекарственных средств,
изготовляемых асептически, воду необходимо
стерилизовать.
2. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы,
приведенные в настоящей фармакопейной статье,
описаны в соответствующих разделах
Государственной Фармакопеи XI издания. >
Председатель
Фармакопейного комитета^
Ученый секретаре :
Фармакопейного 'хо^итёга
кандидат фарм.наук
А.Х.Халимов
7.» 07 2007 г
эм.наук
Г.Э.Болтабаева
«27» 07 2007 г
Browse: British Pharmacopoeia 2009
British Pharmacopoeia Volume I & II
Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances
Highly Purified Water
Highly Purified Water
General Notices
(Ph Eur monograph 1927)
H2O 18.02 7732-18-5
Ph Eur
DEFINITION
Water intended for use in the preparation of medicinal products where water of high biological
quality is needed, except where Water for injections (0169) is required.
PRODUCTION
Highly purified water is obtained from water that complies with the ••e&ulations on water
intended for human consumption laid down by the competent authority.
Current production methods include for example double-pass reverse osmosis coupled with
other suitable techniques such as ultrafiltration and deionisation. Correct operation and
maintenance of the system is essential.
During production and subsequent storage, appropriate measures are taken to ensure that
the total viable aerobic count is adequately controlled and monitored. Appropriate alert and
action limits are set so as to detect adverse trends. Under normal conditions, an appropriate
action limit is a total viable aerobic count (2.6.12) of 10 micro-organisms per 100 ml when
determined by membrane filtration, using agar medium S, at least 200 ml of highly purified
water and incubating at 30-35 'C for 5 days.
Total organic carbon (2.2.44)
Maximum 0.5 mg/L
Conductivity
Determine the conductivity off-line or in-line under the following conditions.
EQUIPMENT
Conductivity cell:
— electrodes of a suitable material such as stainless steel;
— cell constant: within 2 per cent of the given value determined using a certified r eference
solution with a conductivity less than 1500 pS-cm-’.
Conductometer Resolution 011 pS-cm-’ on the lowest range.
System calibration (conductivity cell and conductometer):
— against one or more suitable certified standard solutions;
— accuracy: within 3 per cent of the measured conductivity plus 0.1 pS-cnr’.
©Crown Copyright 2006
Conductometer calibration by means of precision resistors or equivalent devices after
disconnecting the conductivity cell, for all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within 0.1 per cent of the stated value, traceable to the official
standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system calibration may be performed against
a calibrated conductivity cell placed close to the cell to be calibrated in the water flow.
PROCEDURE
Stage 1
1. Measure the conductivity without temperature compensation, recording simultaneously
the temperature. Temperature-compensated measurement may be performed after suitable
validation.
2. Using Table 1927.-1, find the closest temperature value that is not greater than the
measured temperature. The corresponding conductivity value is the limit at that
temperature.
3. If the measured conductivity is not greater than the value in Table 1927.-1, the water to
be examined meets the requirements of the test for conductivity. If the conductivity is higher
than the value in Table 1927.-1, proceed with stage 2.
Table 1927.-1. - Stage 1 • Temperature and conductivity
requirements (for non-tempeiature-compensated
conductivity measurements}
Temperature (°C) Conductivity (jliS • cm'1)
0 0.6
5 0Л
to 0.9
15 1.0
20 LI
25 1.3
30 1.4
35 L5
40 L7
45 1.8
50 1.9
55 2.1
60 2.2
65 2.4
70 2.5
75 2.7
80 2.7
85 2.7
90 2.7
95 2.9
100 3.1
Stage 2
4. Transfer a sufficient amount of the water to be examined (100 ml or more) to a suitable
container, and stir the test sample. Adjust the temperature, if necessary, and wnile
maintaining it at 25 +1 CC, begin vigorously agitating the test sample while periodically
observing the conductivity. When the change in conductivity (due to uptake of atmospheric
carbon dioxide) is less than 0.1 pS-cnr’ per 5 min, note the conductivity.
5. If the conductivity is not greater than 2.1 pS-cm-’, the water to be examined meets the
requirements of the test for conductivity. If the conductivity is greater than 2.1 pS-crrr1,
proceed with stage 3.
Stage 3
6. Perform this test within approximately 5 min of the conductivity determination in step 5
under stage 2, while maintaining the sample temperature at 25 + 1 °C. Add a recently
prepared saturated solution of potassium chloride R to the test sample (0.3 ml per 100 ml of
the test sample), and determine the pH (2.2.3) to the nearest 0.1 pH unit.
7. Using Table 1927.-2, determine the conductivity limit at the measured pH value in step 6.
If the measured conductivity in step 4 under stage 2 is not greater than the conductivity
requirements for the pH determined, the water to be examined meets the requirements of
the test for conductivity. If either the measured conductivity is greater than this value or the
pH is outside the range of 5.0-7.0, the water to be examined does not meet the
requirements of the test for conductivity.
In order to ensure the appropriate quality of the water, validated procedures and in-process
monitoring of the electrical conductivity and regular microbial monitoring are applied.
Highly purified water is stored in bulk and distributed in conditions designed to prevent growth
of micro-organisms and to avoid any other contamination.
Table 1927.-2. - Stage 3 - pH and conductivity requirements
(for atmosphere and temperature equilibrated samples)
Temperature Conductivity
(°C) (pS-cm1)
5j0 4.7
5.1 4.1
53! 3.6
5.3 3.3
5.4 3.0
53 2.8
5.6 2.6
5.7 25
55 2.4
5.S 2.4
6.0 2.4
6.1 2-4
6.2 25
6.3 2.4
6.4 23
6.5 2.2
S.6 2.1
6.7 2.6
6.8 3.1
6.9 3.8
7.0 4.6
CHARACTERS
Appearance
Clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates
Maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100 g/l solution of potassium
chloride Я, 0.1 ml of diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of nitrogen-
free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water- ath at 50 °C. After 15 min, any blue
colour in the solution is not more intense than that in a reference solution prepared at the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml of
nitrate standard solution (2 ppm NO .J R.
Aluminium (2.4.17)
Maximum 10 ppb, if intended for use in the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution To 400 ml of the water to be examined add 10 ml of acetate buffer
solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Reference soludon Mix 2 ml of aluminium standard solution (2 ppm Al) R, 10 ml of acetate
buffer solution pH 6.0 R and 90 ml of distilled water R.
Blank solution Mix 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Heavy metals (2.4.8)
Maximum 0.1 ppm.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until the volume is reduced to 20 ml.
12 ml of the concentrated solution complies with limit test A. Prepare the standard using 10 ml
of lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Bacterial endotoxins (2.6.14)
Less than 0.25 lU/ml.
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is suitable for use in the manufacture
of dialysis solutions.
PhEur
Browse: British Pharmacopoeia 2009
British Pharmacopoeia Volume I & II
Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances
Water for Injections
Water for Injections
General Notices
(Ph Eur monograph 0169)
H2O 18.02 7732-18-5
Ph Eur
DEFINITION
Water for the preparation of medicines for parenteral administration when water is used as
vehicle (water for injections in bulk) and for dissolving or diluting substances or preparations
for parenteral administration (sterilised water for injections).
WATER FOR INJECTIONS IN BULK
PRODUCTION
Water for injections in bulk is obtained from water that complies with the regulations on water
intended for human consumption laid down by the competent authority or from purified water
by distillation in an apparatus of which the parts in contact with the water are of neutral glass,
quartz or suitable metal and which is fitted with an effective device to prevent the entrainment
of droplets. The correct maintenance of the apparatus is essential. The first portion of the
distillate obtained when the apparatus begins to function is discarded and the distillate is
collected.
During production and subsequent storage, appropriate measures are taken to ensure that
the total viable aerobic count is adequately controlled and monitored. Appropriate alert and
action limits are set so as to detect adverse trends. Under normal conditions, an appropriate
action limit is a total viable aerobic count (2.6.12) of 10 micro-organisms per 100 ml when
determined by membrane IdtraVon, using agar medium S, using at least 2CC ml of water for
injections in bulk and incubating at 30-35 °C for 5 days. For aseptic process>ng. st-icter alert
limits may need to be applied.
Total organic carbon (2.2.44)
itfaximum 0.5 mg/l.
Conductivity
Determine the conductivity off-line or in-line under the following conditions.
EQUIPMENT
Conductivity cell:
— electrodes of a suitable material such as stainless steel;
— cell constant: within 2 per cent of the given value determined using a certified reference
solution with a conductivity less than 1500 pS-cirr1.
Conductometer Resolution 0.1 pS-crrr1 on the lowest range.
System calibration (conductivity cell and conductometer):
— against one or more suitable certified standard solutions;
— accuracy: within 3 per cent of the measured conductivity plus 0.1 pS-cnr’.
Conductometer calibration By means of precision resistors or equivalent devices, after
disconnecting the conductivity cell, for all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within 0.1 per cent of the stated value, traceable to the official
standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system calibration may be performed against
a calibrated conductivity cell placed close to die cell to be calibrated in the water flow.
PROCEDURE
Stage 1
1. Measure the conductivity without temperature compensation, recording simultaneously
the temperature. Temperature-compensated measurement may be performed after suitable
validation.
2. Using Table 0169.-1, find the closest temperature value that is not greater than the
measured temperature. The corresponding conductivity value is the limit at that
temperature.
3. If the measured conductivity is not greater than the value in Table 0169.-1, the water to
be examined meets the requirements of the test for conductivity. If the conductivity is higher
than the value in Table 0169.-1, proceed with stage 2.
Table 1927.-1. - Stage 1 • Temperature and conductivity
requirements (for non-iemperature-compensated
conductivity measurements)
Temperature CO Conductivity (pS • cm1)
0 0.6
5 0.8
10 0.9
IS 1.0
20 Li
25 1.3
30 1.4
35 15
40 L7
45 1.8
50 1.9
55 2.1
60 2.2
65 2.4
70 2.5
75 2.7
80 2.7
85 2.7
90 2.7
95 2.9
too 3.1
Stage 2
4. Transfer a sufficient amount of the water to be examined (100 ml or more) to a suitable
container, and stir the test sample. Adjust the temperature, if necessary, and while
maintaining it at 25 ± 1 °C, begin vigorously agitating the test sample while periodically
observing the conductivity. When the change in conductivity (due to uptake of atmospheric
carbon dioxide) is less than 0.1 pS-cnr’ per 5 min, note the conductivity.
5. If the conductivity is not greater than 2.1 pS-cm*', the water to be examined meets the
requirements of the test for conductivity. If the conductivity is greater than 2.1 pS-cm-’,
proceed with stage 3.
Stage 3
6. Perform this test within approximately 5 min of the conductivity determination in step 5
under stage 2, while maintaining the sample temperature at 25 + 1 ‘C. Add a recently
prepared saturated solution of potassium chloride R to the test sample (0.3 ml per 100 ml of
the test sample), and determine the pH (2.2.3) to the nearest 0.1 pH unit.
7. Using Table 0169.-2, determine the conductivity limit at the measured pH value in step 6.
If the measured conductivity in step 4 under stage 2 is not greater than the conductivity
requirements for the pH determined, the water to be examined meets the requirements of
the test for conductivity. If either the measured conductivity is greater than this value or the
pH is outside the range of 5.0-7.0, the water to be examined does not meet the
requirements of the test for conductivity.
Table 0169.-2. — Stage 3 • pH and conductivity requirements (for atmosphere and temperature equilibrated samples)
Temperature co Conductivity GiS • cm')
5.0 4.7
5.1 4.1
5.3 3,6
53 3.3
5.4 3.0
55 2.8
5.6 2.6
5.7 2.5
5.6 2.4
5.9 2.4
6.0 2.4
6.1 2.4
6.2 25
6.3 2.4
6.4 2.3
6.5 2.2
6.6 2.1
6.7 2.6
6.8 3.1
6.9 38
7.0 4.6
In order to ensure the appropriate quality of the water, validated procedures and in-process-
monitoring of the electrical conductivity and regular microbial monitoring are applied.
Water for injections in bulk is stored and distributed in conditions designed to prevent growth
of micro-organisms and to avoid any other contamination.
CHARACTERS
Appearance
Clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates
Maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100 дЛ solution of potassium
chloride R, 0.1 ml of diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of nitrogen-
free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath at 50 °C. After 15 min, any blue
colour in the solution is not more intense than that in a reference solution prepared at the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml of
nitrate standard solution (2 ppm NO J R.
Aluminium (2.4.17)
Maximum 10 ppb, if intended for use in the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution To 400 ml of the water to be examined add 10 ml of acetate buffet
solution pH 6.0 R and 100 ml of distilleo water R.
Reference solution Mix 2 ml of aluminium standard solution (2 ppm Al) R, 10 ml of acetate
buffer solution pH 6.0 R and 98 ml of distilled water R.
Blank solution Mix 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Heavy metals (2.4.8)
Maximum 0.1 ppm.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until the volume is reduced to 20 ml.
12 ml of the concentrated solution complies with limit test A. Prepare the standard using 10 ml
of lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Bacterial endotoxins (2.6.14)
Less than 0.25 lU/ml.
STERILISED WATER FOR INJECTIONS
DEFINITION
Water for injections in bulk that has been distributed into suitable containers, closed and
sterilised by heat in conditions which ensure that the product still complies with the test for
bacterial endotoxins. Sterilised water for injections is free from any added substances.
Examined in suitable conditions of visibility, it is clear and colourless.
Each container contains a sufficient quantity of water for injections to permit the nominal
volume to be withdrawn.
TESTS
Acidity cr alkalinity
To 20 ml add 0.05 ml of phenol red solution R. if the solution is yellow, it becomes red on the
addition of 0.1 ml of 0.01 M sodium hydroxide, if red, it becomes yellow on the addition of
0.15 ml of 0.01 M hydrochloric acid.
Conductivity
Maximum 25 pS-cm-1 for containers with a nominal volume of 10 ml or less; maximum 6
pS-cm'1 for containers with a nominai volume greater than 10 ml.
Use equipment and the calibration procedure as defined under Water for injections in bulk,
maintaining the sample temperature at 25 ± 1 °C.
Oxidisable substances
Boil 100 ml with 10 ml of dilute sulphuric add R. Add 0.2 ml of 0.02 Mpotassium
permanganate and boil for 5 min. The solution remains faintly pink.
Chlorides (2.4.4)
Maximum 0.5 ppm for containers with a nominal volume of 100 ml or less.
15 ml complies with the limit test for chlorides. Prepare the standard using a mixture of 1.5 ml
of chloride standard solution (5 ppm Cl) R and 13.5 ml of water R. Examine the solutions
down the vertical axes of the tubes.
For containers with a nominal volume greater than 100 ml, use the following test: to 10 ml add
1 ml of dilute nitric acid R and 0.2 ml of silver nitrate solution R2. The solution shows no
change in appearance for at least 15 min.
Nitrates
Maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100 g/l solution of potassium
chloride R, 0.1 ml of diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of nitrogen-
free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath at 50 ‘C. After 15 min, any blue
colour in the solution is not more intense than that in a reference solution prepared at the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml of
nitrate standard solution (2 ppm NOJ P.
Sulphates
To 10 ml add 0.1 ml of dilute hydrochloric acid Я and 0.1 ml of barium chloride solution R1.
The solution shows no change in appearance for at least 1 h.
Aluminium (2.4.17)
Maximum 10 ppb, if intended for use in the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution To 400 ml of the water to be examined add 10 ml of acetate buffer
solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Reference solution Mix 2 ml of aluminium standard solution (2 ppm Al) Я, 10 ml of acefate
buffer solution pH 6.0 R and 98 ml of distilled water R.
Blank solution Mix 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Ammonium
Maximum 0.2 ppm.
To 20 ml add 1 ml of alkaline potassium tetraiodomercurale solution R. After 5 min, examine
the solution down the vertical axis of the tube. The solution is not more intensely coloured
than a standard prepared at the same time by adding 1 mi of alkaline potassium
tetraiodomercurate solution R to a mixture of 4 ml of ammonium standard solution (1 ppm
NHJ R and 16 ml of ammonium-free water R.
Calcium and magnesium
To 100 ml add 2 ml of ammonium chloride buffer solution pH 10.0 R, 50 mg of mordant biack
11 triturate Я and 0.5 ml of 0.01 M sodium edetate. A pure Ыие colour is produced.
Heavy metals (2.4.8)
Maximum 0.1 pom.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until the volume is reduced to 20 ml.
12 ml of the concentrated solution complies with limit test A. Prepare the standard using 10 ml
of lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Residue on evaporation
Maximum 4 mg (0.004 per cent) for containers with a nominal volume of 10 ml or less;
maximum 3 mg (0.003 per cent) for containers with a nominal volume greater than 10 ml.
Evaporate 100 ml to dryness on a water-bath and dry in an oven at 100-105 “C.
Particulate contamination
Sub-visible partides (2.9.19). It complies with test A or test B, as appropriate.
Sterility (2.6.1)
it complies with the test for sterility.
Bacterial endotoxins (2.6.14)
Less than 0.25 lU/ml.
Pb Eur
Browse: British Pharmacopoeia 2009
British Pharmacopoeia Volume I S II
Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances
Purified Water
Purified Water
General Notices
(Ph Eur monograph 0008)
H2O 18.02 7732-18-5
Ph Eur
DEFINITION
Water for the preparation of medicines other than those that are required to be both sterile
and apyrogenic, unless otherwise justified and authorised.
PURIFIED WATER IN BULK
PRODUCTION
Purified water in bulk is prepared by distillation, by ion exchange, by reverse osmosis or by
any other suitable method from water that complies with the regulations on water intended for
human consumption laid down by the competent authority.
During production and subsequent storage, appropriate measures are taken to ensure that
tite tola! viable aerobic count is adequately controlled and monitored. Appropriate alert and
action limits are set so as to detect adverse trends. Under normal conditions, an appropriate
action limit is a total viable aerobic count (2.6.12) of 100 micro organisms per millilitre,
determined by membrane filtration, using agar medium S and incubating at 30-35 eC for 5
days. The size of the sample is to be chosen in relation to the expected result.
In addition, the test for tc‘al organic carbon (2.2.44) with a limit of 0.5 maj ar alternatively the
tollowing ’est for ox.disabie substances is carried out: to 100 ml add 10 ml of dilute sulphuric
ado Я and 0.1 mi of 0.02 M potassium permanganate and boil for 5 min; the solution remains
faintly pink.
Conductivity
Determine the conductivity off-line or in-line under the following conditions.
EQUIPMENT
Conductivity cell.
— electrodes of a suitable material such as rt^uness steel;
— ceil constant: within 2 per cent of the given value determined using a certified reference
solution with a conductivity less than 1500 pS-cm-1.
Conductometei resolution 0.1 pS-cm-1 on the lowest range.
System calibration (conductivity cell and conductometer)
— against one or more suitable certified standard solutions;
— accuracy: within 3 per cent of the measured conductivity plus 0.1 gS-cm-1.
Conductometer calibration by means of precision resistors or equivalent devices, after
disconnecting the conductivity cell, for all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within O.f per cent of the stated value, traceable to the official
standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system calibration may be performed against
a calibrated conductivity cell placed close to the cell to be calibrated in the water flow.
PROCEDURE
Measure the conductivity without temperature compensation, recording simultaneously the
temperature. Temperature-compensated measurement may be performed after suitable
validation.
The water to be examined meets the requirements if the measured conductivity at the
recorded temperature is not greater than the value in Table 0008.-1.
Table 0008.-1. - Temperature and conductivity requirements
Temperature (°C) Conductivity (jiS • cm'1)
0 2.4
to 3.6
20 43
25 5.1
30 5.4
40 63
50 7.1
60 8.1
70 9.1
75 9.7
80 9.7
90 9.7
too 10.2
For temperatures not listed in Table 0008.-1, calculate the maximal permitted conductivity by
interpolation between the next lower and next higher data points in the table.
Purified water in bulk is stored and distributed in conditions designed to prevent growth of
micro-organisms and to avoid any other contamination.
CHARACTERS
Appearance
Clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates
Maximum 0,2 ppm.
Place 5 mi in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100 gfl solution of potassium
chloride Я, 0.1 ml of diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of nitrogen-
free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath at 50 eC. After 15 min, any blue
colour in the solution is not more intense than that in a reference solution prepared at the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml of
nitrate standard solution (2 ppm NOJ R.
Aluminium (2.4.17)
Maximum 10 ppb, if intended for use in the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution To 400 ml of the water to be examined add 10 mi of acetate buffer
solution pH 6.0 R and 100 rnl of distilled water R.
Reference solution Mix 2 ml of aluminium standard solution (2 ppm Al) R, 10 mi of acetate
buffer solution pH 6.0 R an^ 98 ml of distilled water R.
Blank solution Mix 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled water R.
Heavy metals (2.4.8)
Maximum 0.1 ppm.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until the volume is reduced to 20 ml.
12 mi of the concentrated solution complies with limit test A. Prepare the standard using 10 ml
of lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Bacterial endotoxins (2.6.14)
Less than 0.25 lU/ml, if intended for use in the manufacture of dialysis solutions without a
further appropriate procedure for removal of bacterial endotoxins.
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is suitable for use in the manufacture
of dialysis solutions.
PURIFIED WATER IN CONTAINERS
DEFINITION
Purified water in bulk that has been filled and stored in conditions designed to assure the
required microbiological quality. It is free from any added substances.
CHARACTERS
Appearance
Clear and colourless liquid.
TESTS
It complies with the tests prescribed in the section on Purified water in bulk and with the
following additional tests.
Acidity or alkalinity
To 10 ml. freshly boiled and cooled in a borosilicate glass flask, add 0.05 mi of methyl reo
solution R. The solution is not coloured red.
To 10 ml add 0.1 ml of bromcfhymol blue solution R1. The solution is not coloured blue.
Oxidisable substances
To 100 ml add 10 ml of dilute sulphuric acid R and 0.1 ml of 0.02 M potassium permanganate
and boil for 5 min. The solution remains faintly pink.
Chlorides
To 10 ml add 1 ml of dilute nitric acid R and 0.2 ml of silver nitrate solution R2. The solution
shows no change in appearance for at least 15 min.
Sulphates
To 10 ml add 0.1 ml of dilute hydrochloric acid R and 0.1 ml of barium chloride solution R1.
The solution shows no change in appearance for at least 1 h.
Ammonium
Maximum 0.2 ppm.
To 20 ml add 1 ml of alkaline potassium tetraiocomercurate solution R. After 5 min, examine
the solution down the vertical axis of the tube. The solution is not more intensely coloured
than a standard prepared at the same time by adding 1 ml of alkaline potassium
tetraiodcmercurate solution Я to a mixture of 4 ml of ammonium standard solution (1 ppm
NHJ R and 16 ml of ammonium-free water R.
Calcium and magnesium
To 100 ml add 2 ml of ammonium chloride buffer solution pH 10.0 R, 50 mg of mordant black
11 triturate R and 0.5 ml of 0.01 M sodium edetate. A pure blue colour is produced.
Residue on evaporation
Maximum 0.001 per cent.
Evaporate 100 ml on a water-bath and dry in an oven at 100-105 °C. The residue weighs a
maximum of 1 mg.
Microbial contamination
Total viable aerobic count (2.6.12) not more than 102 micro-organisms per millilitre,
determined by membrane filtration, using agar medium B.
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is suitable for use in the manufacture
of dialysis solutions.
Ph Eur
01/2005:0008
corrected
WATER, PURIFIED
Aqua purificata
НО M 18.02
DEHNHION
Water for foe preparation of medicines other than those that
are required to be both sterile and apyrogenic, unless
otherwise justified and authorised.
Purified water in bulk
PRODLCHCN
Purified water in bulk is prepared by distillation, by ion
exchange, by reverse osmosis or by any other suitable
method from water that complies with die regulations on
water intended for human consumption laid down by the
competent authority
During production and subsequent storage, appropriate
measures are taken to ensure that the total viable aerobic
count is adequately controlled and monitored. Appropriate
alert and action limits are set so as to detect adverse trends.
Under normal conditions, an appropriate action limit is a
total viable aerobic count (2.6.12) of 100 micro-organisms
per millilitre, determined by membrane filtration, using agar
medium S and incubating at 30-35 °C for 5 days. The size of
the sample is to be chosen in relation to the expected result.
In addition, the test for total organic carbon (2.2.44) with a
limit of 0.5 mg/1 or alternatively the following test fir
oxidisable substances is carried out to 100 ml add 10 ml of
dilute sulphuric acid R and 0.1 ml of 0-02 M potassium
permanganate and boil for 5 min; the solution remains
faintly pink.
Conductivity. Determine the conductivity off-line or in-line
under the following conditions.
EQUIPMENT
Conductivity cell:
— electrodes of a suitable material such as stainless steel;
-—cell constant: within 2 per cent of die given value
determined using a certified reference solution with a
conductivity less than 1500 gS-crn1.
Conductometer: resolution 0.1 pS cm'5 on die lowest raige.
System calibration (conductivity cell and conductometer):
— against one or more suitable certified standard solutions;
— accuracy within 3 per cent of the measured conductivity
plus 0.1 pS-cm*1.
Conductometer calibration: by means of precision resistors
or equivalent devices, after disconnecting foe conductivity
cell, for all ranges used for conductivity measurement and
cel! calibration (with an accuracy within 0.1 per cent of the
stated value, traceable to the official standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system
calibration may be performed against a calibrated
conductivity cell placed close to the cell to be calibrated in
the water flow.
PROCEDURE
Measure the conductivity without temperature
compensation, recording simultaneously the temperature.
Temperature-compensated measurement may be performed
after suitable validation
Tire water to be examined meets the requirements if the
measured conductivity at the recorded temperature is not
greater than the value in Table 0008.-1.
Table 0008.-1. - Temperature and conductivity
requirements
Temperature Ginducriviiy
(°C) (ftS-cni*)
О 2Л
10 3.6
2D 4.3
25 5.1
30 5.4
40 6.5
SO 7.1
60 8.1
70 9.1
75 9.7
80 9.7
90 9.7
100 10.2
For temperatures not listed in Table 0008.-1, calculate the
maximal permitted conductivity by interpolation between the
next lower and next higher data points in the table.
Purified water in Ixilk is stored and distributed in conditions
designed to prevent growth of micro-organisms and to avoid
any other contamination.
CHARACTERS
Appearance: dear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates: maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml
of a 100 g/1 solution of potassium chloride R, 0 .1 ml of
diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5
ml of nitrogen-free sulphuric acid R. Transfer the tube to a
water-bath at 50 °C. After 15 min, any blue colour in the
solution is not more intense than that in a reference
solution prepared at the same time in the same manner
using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml
of nitrate standard solution (2 ppm NO:) R
Alumhnum (2.4.17): maximum 10 ppb, if intended for use in
the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution. To 400 ml of the water to be examined
add 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of
distilled water R.
Reference solution. Mix 2 ml of aluminium standard
solution (2 ppm Al) R, 10 ml of acetate buffer solution pH
6.0 R and 98 ml of distilled water R.
Blank solution. Mix 10 ml of acetate buffer solution
pH6.0R and 100 ml of distilled water R.
Heavy metids (2.4.8): maximum 0.1 ppm.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath
until volume is reduced to 20 ml. 12 ml of the
concentrated solution complies with limit test A. Prepare
the standard using 10 ml of lead standard solution (1
ppm Pb) R.
Bacterial endotoxins (2.6.14): less than 0.25 lU/ral, if
intended for use in the manufacture of dialysis solutions
without a further appropriate procedure for removal of
bacterial endotoxins.
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is
suitable for use in the manufacture of dialysis solutions.
Purified water in containers
DEFINITION
Purified water in bulk that has been filled and stored in
conditions designed to assure the required
microbiological quality. It is free from any added
substances.
CHARACTERS
Appearance: clear and colourless
liquid.
TESTS
It complies with the tests prescribed in the section on
Purified water in bulk and with foe following additional
tests.
Acidity or alkalinity. To 10 ml, freshly boiled and
cooled in a borosilicate glass flask, add 0.05 ml of methyl
red solution R The solution is not coloured red.
To 10 ml add 0.1 ml of bromothymol blue solution RI.
The solution is not coloured blue.
Oxidisable substances. To 100 ml add 10 ml of dilute
sulphuric acid R and 0.1 ml of 0.02 M potassium
permanganate and boil for 5 min The solution remains
faintly pink.
Chlorides. To 10 ml add 1 ml of dilute nitric acidR and
0.2 ml of silver nitrate solution R2 The solution shows
no change in appearance for at least 15 min.
Sulphates. To 10 ml add 0 1 ml of dilute hydrochloric
acid R and 0 1 ml of barium chloride solution Ri. The
solution shows no change in appearance for at least 1 h
Ammonium: maximum 0.2 ppm.
To 20 ml add 1 ml of alkaline potassium
tefraiodomercurate solutionR. After 5 min. examine the
solution down the vertical axis of the tube. The solution is
not more intensely coloured than a standard prepared at
the same time by adding 1 ml of alkaline potassium
tetraiodomereuraie solution R to a mixture of 4 ml of
ammonium standard solution (I ppm HHJ R and 16 ml of
ammonium-free water R.
Calcium and magnesium. To 100 ml add 2 ml of
ammonium chlonde buffer solution pH 10.0 li. 50 mg of
mordant blade I i triluiate R and G 5 ml of ft 01M sodium
c delate. A pure blue colour is produced.
Residue on evaporation: maximum 0 001 per cent.
Ex aporate 10(5 ml on a water-bath and dry in an oxen at
100-105 °C. “The residue weighs a maximum of 1 mg.
MicivLial contamination. Total viable aerobic count
(2 Л 12} not more than 10“ micro-organisms per miihhtie,
determined by membrane filtration, using agar medium В
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is
suitable for use in the manufacture of dialysis solutions.
01/2005:192?
corrected
WATER, HIGHLY PURIFIED
Aqua valde purificata
HjO M. 1802
DEFINITION
Water intended for use in the preparation of medicinal products
where xvater of high biological quality is needed, except where
Water for injections (0169) is required
PRODUCTION
litchi) purified water is obtained from water that complies with
the regulations on water intended for human consumption laid
down by the competent authority
Current p: eduction methods include for example double-pass
rexeise osmosis coupled with other suitable techniques such as
ultrafiltration and deionisation. Correct operation and
maintenance of the system is essential.
During production and subsequent storage, appropriate
measures aie taken to ensure that the total viable aerobic count
is adequately controlled and monitored Appropriate alert and
action limits are set so as to detect adverse trends Under normal
conditions, an appropriate action limit is a total viable aerobic
count (2.612) of 10 micro-organisms per 100 ml when
determined by membrane filtration, using agar medium S, at
least 200 ml of highly purified water and incubating at 30-35 °C
for 5 days.
Total organic carbon (2.2.44): maximum 0.5 mg/1.
Conductivity. Determine the conductivity off-line or in-line
under the following conditions.
EOUIPME'Tl ("finductiviiy cell:
— electrodes of a suitable material such as stainless steel;
— cell constant’ within 2 per cent of the given value determined
using a certified reference solution with a conductivity less
than 1500 pS - on *.
Conductometer: resolution 0.1 pS -an‘on the lowest range
System calibration (conductivity cell and conductometer):
— against one or more suitable certified standard solutions,
— accuracy: within 3 per cent of the measured conductixnty
plus 0.1 pScrn’
Conductometer calibration: by means of precision resistors or
equivalent devices after disconnecting the conductivity cell, for
all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within 0 1 per cent of the stated
value, traceable to the official standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system
calibration may be performed agamst a calibrated conductivity
cell placed close to the cell to be calibrated in the waler flow
PROCEDURE
Stage I
i ixjeasure the conductivity without temperature
compensation, recording simultaneously the temperature
Temperature-compensated measurement may be performed
after suitable validation.
2 Using Table 1927 -1, find the closest temperature value that
is not greater than the measured temperature. The
co?responding conductivity value is the limit at that
temperature.
3. If the measured conductivity is not greater than the value in
Table I92~-I. the water to be examined meets the
requirements of the test for conductivity If the conductivity
is higher than the value in Table 1927 -1, proceed with stage
2.
4. Ransfer a sufficient amount of the water to be examined
(100 mt or more) to a suitable container, and stir the test
sample. Adjust the temperature, if necessaiy, and while
maintaining it at 25 ± 1 °C, begin vigorously agitating the
test sample while periodically observing the conductivity
When the change in conductivity (due to uptake of
atmospheric carbon dioxide) is less than O.lpS-cm'1 per 5
min, note the conductivity.
Table 1927 -1 -Stage 1 - Temperature and conductivity
requirements tfnr nan-teinperaiurt'-compensaled
conductivity measurements)
Stage 2
C If the conductivity is not greater than XI pS- an4, fee water
io be examined meets the reqferaBKnts of the test
amiicfevity. If the conductivity is leaser than 2.1 pS cm*,
proceed with stage 3.
& Perform this test within &ррвохичв4е1у 5 mm of the
conductivity determination in step S um> SEage X while
maintaining the sample temperature at 25 ± 1 °C. Add a
recently prepared sazurMed sriurion of pciavum chloride R
io the test sample (0.3 ml per 100 tri of the test sample), and
determine fee pH (2-2.3) to fee nearest О. I pH unit
7. Using Table 1927. -2, determine fee condocimty limit at fee
measured pli value m step 6. If fee mcaswed conductivny in
step 4 under stage 2 is not greater fess Sfes conductivity
гефйгатакз for the pH йешчймг^ fe? waeer to be
examined meecc fee retpriremsiits of fee tot fhr conductivity.
If either the measured ecaduciivity is greater Йвш this value
or the pH is outside fee retge of 5.O-7.0, fee water to be
examined does not meet fee requirements of the teM for
conductivity.
In order to ensure the appropriate quality of fee water; validated
procedures and in-p-ocess monitoring of the electrical
conductivity and regular microbial moaitcring are applied.
Highly purified water is stored in busk and distributed in
conditions designed to prevent growth of micro-crganisms and
to avoid any other contamination.
Table 1927.-2. - Stage 3 - pH and condadcvity requirements (fer
atmosphere and temperature equilibrated samples)
Prescribed solution. To 400 ml of fee water to be examined add
10 ей of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of
distilled water ft
Rference sobdtan. Mix 2 ml of ahatinhun standard solution (2
ppm A!) ft 10 ml of acaate buffer solution pH 6.0 ft and 98 ml
dl distilled water ft
Blank sobtiton. Mix 10 ml of acetale buffer solution pB 60 R
asd 100 ml of distilled water ft
Heavy Ertah (2.4.8): maximum 0.1 ppm. Heat 200 mJ in a
glass evaporating dish on a waiar-bafe urtil the volume is
reduced to 20 nd. 12 mi of fee concentrated solution complies
wife 1шзй tot A. Prepare fee standard using 10 nd of leaa
standard sedation (I ppm Pb) R.
Bacterial eadotcoiac (2.6.14). less than 0X5 lU/mt
LABELLING
The label states, where applicable, feat fee substace is suitable
for use in fee manufacture a£ dialysis sohsicns.
01/3005:0008
corrected
WATER, PURIFIED
Aqua purificata
Ш) M,
18.02
DEFINTTIGN
Water for the preparation of medicir es other than those that are
required to be both sterile and apyrogenic unless otherwise
justified and authorised.
Teaiperaiac*
CO
5.0
5.1
52
53
5.4
55
5.6
5.7
5.8
5.9
6.0
61
62
6.4
65
65
S.7
68
6.9
CHARACTERS
CeedtKirnty
4.7
<1
S6
33
30
25
23
24
2.4
2.4
2.4
14
Appearance clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates: maximum 0.2 ppm
Place 5 ml in a test-tube immersed >n ’ced vrarsr. add 0 4 tri of a
1.00 g/I solution of potassium chlftnete R, 0.1 iri of
dtphenylamine solution R and, dropwise with shaking. 5 ml of
nilrogen-feee sulphuric aerd ft Transfer the tube io a waler-bsfe
al 50 CC. After 15 mtn, any blue colour in fee solution is not
more intense than that m a reference solution prepared ax the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of
nttrate-free water R and 0.5 ml of nitrate standard sobmoa (2
ppm NO d R.
Aluminium (2.4.1~): maximum 10 ppb, if intended for use tn
the manufacture of dialysis solutions.
Purified water in bulk
PRODUCTION
Purified water in bulk is prepared by distillation, by ion
exchange, by reverse osmosis or fay any other suitable method
from water feat complies wife fee regulations on water intended
for human consumption laid down by the competent authority
Dunng production find sulsseqcent storage, appropriate
measi.fies are taken to ensii e that the total viable aerobic count
is adequately controlled and monitored Appropriate alert and
action limits are sei so as to detect adverse trends. Under
normal conditions, an apprc^iriate action limit is a total viable
aerobic count (2-6 l?> of 100 micro-organisms per mithiitre,
determined by membrane filtration, using agrr medium S and
incubating at 30-35 °C fix 5 days. The size of the sample ts to
be chosen in reianc-n to fee expected result in addition, fee test
fet' total ermine csrben (2.2.44) wife a limit of 0.5 mgfi or
ahemat’vely the following test for oxidisable substances ts
carried out- to ;O0 ml add 10 ml dilute sirtphartc acid R and
0.1 ml of 0 02 &f poia^sri&r?permanganate and best for 5 min.
fes solution remains faintly pink.
Conductivity. Determine the conductivity off-line or in-iine
under the toiiewing conditicins-
EQUIPMENT
Condfifttviiy cell:
electrodes cf a suitable material such as stairie& steel.
— сг4» constant wiihiti 2 per cent t?f fee given value
determined using a certified reference solution wri- a
<xnduchvity less than 1500 pS - cm4.
Conductometer- resolution 0.1 (uS - cm4 on the lowest range
System ccdihratiori (conducuvtry cell andcondtusm>efei).
— against one or more suitable certified stacdaid suUitions,
— accuracy, within 3 per cent of the measured caxtuctsviry
plus 0.1 pS -on4.
Conductometer calibration: by means of precision resistors or
equivalent devices, after disconnecting the conductivity cell, for
all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within G 1 per cent of the stated
value, traceable to the official standard)
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system calibration
may be performed against a calibrated conductivity cell placed
dose to the cell to be calibrated in the water flow.
PROCEDURE
Measure the conductivity without temperature compensation,
recording simultaneously the temperature. Temperature-
compensated measurement may be performed after suitable
validation.
The water to be examined meets the requirements if the measured
conductivity at the recorded temperature is not greater than the
value in Table 0008.-1
Table 0008.-1. — Temperature and conductivity
requirements
Temperature (°C) Conductivi (uS-cm'1)
0 2.4
10 3,6
20 4.3
25 5.1
30 5.4
40 6.5
50 7.1
60 8.1
70 9.1
75 9.7
80 9.7
90 9.7
100 10.2
For temperatures not listed in Table 0008.-1, calculate the maximal
permitted conductivity by interpolation between the next lower and
next higher data points in the table.
Purified water in bulk is stored and distributed in conditions designed
to prevent growth of micro-organisms and to avoid any other
contamination.
CHARACTERS
Appearance: clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates: maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100
g/1 solution of potassium chloride R 0.1 mi of diphenylamine
solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of nitrogen-free
sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath at 50 °C. After
15 min, any blue colour in the solution is not more intense than
that in a reference solution prepared at the same time in the same
manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml
of nitrate standard solution (2 ppm NO f R
Aluminium (2.4.17): maximum 10 ppb, if intended fcr use in the
manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution. To 400 ml of the waler to be examined add 10
ml ofacetate buffer solution pH 6.0 R and 100 nd of distilled waler
R.
Reference solution. Mix 2 ml of aluminium standard solution (2
ppm Al) R. 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 98 ml of
distilled water R
Blank solution. Mix 10 ml of acetate buffer solution pH6.0R and
100 ml of distilled water R.
01/2005:0169
corrected
WATER FOR INJECTIONS
Aqua ad iniectabilia
IbO Mr 18.02
DEFINITION
Water for the preparation of medicines for parenteral
administration when water is used as vehicle (water for
injections in bulk) and for dissolving or diluting substances or
preparations for parenteral administration (sterilised water for
injections).
Water for injections in bulk
PRODUCTION
Water for injections in bulk is obtained from water that
complies with the regulations on water intended for human
consumption laid down by the competent authority or from
purified water by disullation in an apparatus of which the parts
in contact with the water are of neutral glass, quartz or suitable
metal and which is fitted with an effective device to prevent the
entrainment of droplets. The correct maintenance of the
apparatus is essential. The first portion of the distillate obtained
when the apparatus begins to function is discarded and the
distillate is collected.
During production and subsequent storage, appropriate
measures are taken to ensure that the total viable aerobic count
is adequately controlled and monitored Appropriate alert and
action limits are set so as to detect adverse trends. Under
normal conditions, an appropriate action limit is a total viable
aerobic count (2.6.12) of 10 micro-organisms per 100 ml when
determined by membrane filtration, using agar medium S, using
at least 200 ml of water for injections in bulk and incubating at
30-35 °C for 5 days. For aseptic processing, stricter alert limits
may need to be applied.
Total organic carbon (2.2.44): maximum 0.5 mg/1.
Conductivity. Determine the conductivity off-line or in-line
under the following conditions.
EQUIPMENT Conductivity ceil:
— electrodes of a suitable material such as stainless steel;
— cell constant: within 2 per cent of the given value
determined using a certified reference solution with a
conductivity less than 1500 pS - cm*.
Conductometer: resolution 0.1 pS-cnf1 on the lowest range.
System calibration (conductivity ceil and conductometer):
— against one or more suitable certified standard solutions;
— accuracy: within 3 per cent of the measured conductivity
plus 0.1 pS-cm'1.
Conductometer calibration: by means of precision resistors or
equivalent devices, after disconnecting the conductivity cell, for
all ranges used for conductivity measurement and cell
calibration (with an accuracy within 0.1 per cent of the stated
value, traceable to the official standard).
If in-line conductivity cells cannot be dismantled, system
calibration may be performed against a calibrated conductivity
ceil placed close to the cell to be calibrated in the water flow.
PROCEDURE Stage 1
1. Measure the conductivity without temperature
compensation, recording simulumeously the temperature.
Temperature-compensated measurement may be performed
after suitable validation.
2. Using Table 0169.-1, find the closest temperature value that is
not greater than the measured temperature. The
corresponding conductivity value is the limit at that
temperature
3. If the measured conductivity is not greater than the value in
Table 0169.-1, the water to be examined meets the
requirements of the test for conductivity. If the conductivity
is higher than the value in Table 0169.-I, proceed with stage
2.
Table 0169.-1. — Stage 1 - Temperature and conductivity
requirements (for nonlemperature-compensated
conductivity measurements)
Temperature (°O Conductivi (uS-crn4)
0 06
5 0.8
10 0.9
15 1.0
20 1.1
25 13
30 1.4
35 1Л
40 1.7
45 IjB
50 1.9
55 2.1
60 2.2
65 2.4
70 2.5
75 2.7
80 2.7
86 2.7
90 2.7
95 2.9
100 3.1
Stage 2
4. Transfer a sufficient amount of the water to be examined (100
mt or more) to a suitable container, and stir the test sample.
Adjust the temperature, if necessary, and while maintaining it
at 25 ± I °C, begin vigorously agitating the test sample while
periodically observing the conductivity. When the change in
conductivity (due to uptake of atmospheric carbon dioxide) is
less than 0 1 pS • cm'1 per 5 min, note the conductivity.
5. If the conductivity is not greater than 2.1 pS • cm'1, the water
to be examined meets the requirements of the test for
conductivity. If the conductivity is greater than 2.1 (jiS • cm',
proceed with stage 3
Stage 3
6. Perform this test within approximately 5 min of the
conductivity determination in step 5 under stage 2, while
maintaining the sample temperature al 25 ±1 °C. Add a
recently prepared saturated solution of potassium chloride R
to the test sample (0.3 ml per 100 ml of the test sample), and
determine the pH (2.2.3) to the nearest 0.1 pH unit.
7. Using Table 0169.-2, determine the conductivity limit at the
measured pH value in step 6. If the measured conductivity in
step 4 under stage 2 is not greater than the conductivity
requirements for the pH determined, the water to be
examined meets the requirements of the test for conductivity
If either the measured conductivity is greater than this value
or the pH is outside the range of 5.O-7.O. the water to be
examined does not meet the requirements of the test for
conductivity
Table 0169-2. —Stage 3-pH and conductivity
requirements (for atmosphere and temperature equilibrated
samples)
Temperature Cowdactiehy
(°C)________________________(pS-cm4)
5.0 -*.7
5.1 4.1
5.3 3-6
SJ 3.3
5.4 3.0
55 2.8
56 2.6
57 2.5
58 14
5.9 2.4
6.0 14
6.1 2.4
6.2 2Л
63 2.4
6.4 23
6.5 2.2
6.6 2.1
6.7 2.6
68 3.1
6.9 3.8
7.0 4.6
In order to ensure the appropriate quality of the water, validated
procedures and in-process-monitoring of the electrical conductivity
and regular microbial monitoring are applied.
Water for injections in bulk is stored and distributed in conditions
designed to prevent growth of micro-organisms and to avoid any
other contamination.
CHARACTERS
Appearance: clear and colourless liquid.
TESTS
Nitrates: maximum 0.2 ppm.
Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 04 ml of a
100 g/1 solution of potassium chloride R. 0.1 ml of
diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of
nitrogen-free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath
at 50 °C. After 15 min, any blue colour in the solution is not more
intense than that in a reference soiuuon prepared at the same time
in the same manner using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water
R and 0.5 ml of nitrate standard solution (2 ppm NCH R.
Aluminium (2.4.17): maximum 10 ppb, if intended for use in the
manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution To 400 ml of the water to be examined add 10
mi of acetate buffer solutionpH 6.0 R and 100 ml cf distilled water
R
Reference solution. Mix 2 ml of aluminium standard solution (2
ppm Al) R. 10 ml of'acetate buffer solution pH6.0R and OS ml of
distilled water R.
Plank solution. Mix 10 nd of acetate buffer solution pH6.0R and
100 ml of distilled water R.
Heavy metals (2.4.8): maximum 0.1 ppm
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until
the volume is reduced to 20 ml 12 ml of the concentrated
solution complies with limit test A. Prepare the standard using
10 ml of lead standard solution (1 ppm Phi R.
Bacterial endotoxins (2.6.14): less than 0.25 lU/cnl.
Sterilised w'ater for injections
DEFINITION
Water for injections in bulk that has been distributed into
suitable containers, closed and sterilised by heat in conditions
which ensure that the product still complies with the test for
bacterial endotoxins. Sterilised water for injections is free from
any added substances.
Examined in suitable conditions of visibility, it is clear and
colourless.
Each container contains a sufficient quantity of water for
injections to permit the nominal volume to be withdrawn.
TESTS
Acidity or alkalinity. To 20 ml add 0.05 ml of phenol red
solution R If the solution is yellow, it becomes red on the
addition of 0.1 ml of 0 0.1 M sodium hydroxide; if red, it
becomes yellow on the addition of 0.15 ml of 0.01 M
hydrochloric acid.
Conductivity: maximum 25 pS - cm1 for containers with a
nominal volume of 10 ml or less; maximum 5 pS - cm'1 for
containers with a nominal volume greater than 10 ml.
Use equipment and the calibration procedure as defined under
Water for injections in bulk maintaining the sample temperature
at 25 ± I °C.
Oxldiubie substances. Bod 100 ml with iO ml of dilute
sulphuric add R Add 0.2 ml of 0.02 M potassium
permanganate and boil for 5 mm. The solution remains faintly
pink.
Chlorides (2.4.4): maximum 0.5 ppm for containers with s
nominal volume of 100 mi or less.
15 ml complies with the limit test for chlorides Prepare the
standard using a mixture of 1 5 ml of chloride standard solution
(5 ppm Cl) R and 13.5 ml of water R Examine the solutions
down the vertical axes of the tubes.
For containers with a nominal volume greater Йют 100 mi, use
the following test: to 10 ml add 1 ml of dilute nitric acid R and
0.2 ml of silver nitrate solution R2. The solution shows no
change in appearance for at least 15 min.
Nitrates: maximum 0.2 ppm.
Place 5 nd in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of e
100 g/1 solution of potassium chloride R 0.1 ml of
diphenylamine solution R and, dropwise with shaking, 5 ml of
nitrogen-free sulphuric acid R Transfer the tube to a water-bath
at 50 °C. After 15 min, any blue colour in the solution is not
more intense than that in a reference solution prepared at the
same time in the same manner using a mixture of 4.5 ml of
nitrale-free water R and 0.5 ml of nitrate standard solution (2
ppm NO) R
Sulphates. To 10 ml add 0.1 ml of dilute hydrochloric acid R
and 0.1 ml of barium chloride solution RI. The solution shows
no change in appearance for at least 1 h.
Aluminium (2.4.17): maximum 10 ppb, if intended for use in
the manufacture of dialysis solutions.
Prescribed solution. To 400 ml of the water to be examined add
10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of
distilled water R
Reference solution. Mix 2 ml of aluminium standard solution (2
ppm Al) R 10 ml of acetate buffer solution pHb.OR and 98 ml
of distilled water R
Blank solution. Mix 10 ml of acetate buffer solution рНб.Ок
and 100 ml of distilled water R
Ammonium: maximum 0 2 ppm.
To 20 ml add 1 ml of alkaline potassium tetra odomercuratt
solution R After 5 min, examine the solution down the vertical
axis of the tube The solution is пей more intensely coloured
than a standard prepared at the same time bv adding I ml of
alkaline potassium tetraiodomercurate solution R to a mixture
of 4 ml of ammonium standard solution (I ppm NHJ R and It
ml of ammonium-free water R
Calcium and magnesium. To 100 ml add 2 ml of ammontun.
chloride buffer solution pH 10.0 R 50 mg of mordant black lx
tnturaie R and 0.5 ml of 0.01 Msodium edetate. A pure blue
colour is produced.
Heavy metrii (2.4.8): maximum 0.1 ppm.
Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a waler-bath until
the volume is reduced to 20 ml. 12 ml of the concentraiec
solution complies with limit test A. Prepare the standard using
10 ml of lead standard solution (I ppm Pb) R
Residue on evaporation: maximum 4 mg (0.004 per cent) for
containers with a nominal volume of 10 ml or less; maximum 3
mg (0.003 per cent) for containers with a nominal volume
greater than 10 ml.
Evaporate 100 ml to dryness on a water-bath and dry in an oven
at 100-105 °C.
Farticulatc contamination: sub-visible partides (2.9.19). If
complies with test A or test B, as appropriate.
Sterility (2.6.1). It complies with the test for sterility.
Bacterial endotoxins (2.6.14): less than 0.25 DJ/ml.
Water
ж*
Н20:18.02
Water meets the quality standards of water supplies
under Article 4 of the Water Supply Law (the Ministry
of Health, Labour and Welfare Ministerial Ordinance
No. 101, May 30, 2003), and also meets the following
requirement:
Parity Ammonium <Lfl2>—Perform the test with 30 mL of
Water as directed under Ammonium Limit Test. Prepare the
control solution as follows: to 0.15 mL of Standard Ammo-
nium Solution add purified water for ammonium limit test to
make 30 mL (not more than 0.05 mg/L).
Water for Injection
aw»*
Water for Injection is water either prepared by distil-
lation of Water or Purified Water, or by the Reverse
Osmosis-Ultrafiltration (a reverse osmosis membrane,
an ultrafiltration membrane or a combined purification
system using these membranes) of Purified Water, and
used for the preparation of injections, or for an alter-
native usage as a packed Water for Injection, which is
preserved in suitable containers and sterilized.
When Water for Injection is prepared by the Reverse
Osmosis-Ultrafiltration, take precaution against
microbial contamination of the purifying system to get
comfortable quality being equivalent to that of water
prepared by distillation.
Water for Injection for the preparation of injections
must be used immediately after preparation. However,
it may be stored for a certain period of time, if the
purifying system of water is established for avoiding
microbial contamination and its growth in preserved
period.
Water for injection preserved in containers and
sterilized is used mainly as solvent for injections to be
dissolved or suspended before use.
Water for Injection prepared by distillation and
packed in containers as sterilized products may be la-
beled “Distilled Water for Injection” as a commonly
used name.
Purity (1) Acidity or alkalinity—To 20 mL of Water for
Injection add 0.1 mL of methyl red TS for add or alkali test:
a yellow to orange color develops. Separately, to 20 mL of
Water for Injection add 0.05 mL of bromcthymol blue TS:
no blue color develops.
(2) Chloride—To 50 mL of Water for Injection add 3
drops of nitric acid and 0.5 mL of silver nitrate TS: no
change occurs.
(3) Sulfate—To 50 mL of Water for Injection add 0.5
mL of barium chloride TS: no change occurs.
(4) Nitrogen from nitrate—Transfer 2.0 mL of Water for
Injection to a 50-mL beaker, add 1 mL of sodium salicylate-
sodium hydroxide TS, 1 mL of a solution of sodium chloride
(1 in 500) and I mL of a solution of ammonium amidosulfate
(1 in 1000), and evaporate on a water bath to dryness. Cool,
dissolve in 2 mL of sulfuric acid, allow to stand for 10
minutes with occasional shaking, add 10 mL of water, and
transfer to a Nessler tube. Cool, add 10 mL of a solution of
sodium hydroxide (2 in 5) slowly, and add water to make 25
mL: no yellow color develops.
(5) Nitrogen from nitrite—Transfer 10 mL of Water for
Injection to a Nessler tube, and add 1 mL of a solution of sul-
fanilamide in dilute hydrochloric acid (1 in 100) and 1 mL of
A/JV-diethylJV' -I-naphthylethy5enediamine oxalate TS: no
pale red color develops.
(45) Ammonium <1.02>—Perform the test with 30 mL of
Water for Injection as the test solution. Prepare the control
solution as follows: to 0.15 mL of Standard Ammonium So-
lution add purified water for ammonium limit test to make 30
mL (not more than 0.05 mg/L).
(7) Heavy metals—To 40 mL of Water for injection add
2 mL of dilute acetic acid and I drop of sodium sulfide TS: no
change occurs.
(8) Potassium permanganate-reducing substances—To
100 mL of Water for Injection add 10 mL of dilut? sulfuric
add, boil, add 0.10 mL of 0.02 mol/L potassium perman-
ganate VS, and boil again for 10 minutes: the red color does
not disappear.
(9) Residue on evaporation-Evaporate 100 mL of
Water for injection on a water bath to dryness, and dry the
residue at 105eC for 1 hour: the mass of the residue is not
more than 1.0 mg.
For Water for Injection prepared by the Reverse Osmosis-
Ultrafiltration for the preparation of injections, perform the
test for (8) Total organic carbon described below, instead of
(8) Potassium permanganate-reducing substances. For Water
for Injection preserved in containers and sterilized, perform
the tert for (1) Acid or alkali, (2) Chloride, (6) Ammonium
and (9) Residue on evaporation according to the following
methods:
(1) Acidity or alkalinity—Shake gently 20 mL of Water
for Injection with 0.05 mL of phenol red TS and 0.13 mL of
0.01 mol/L sodium hydroxide VS, and allow to stand for 30
seconds: a red color develops. Separately, shake gently 20 mL
of Water for Injection with 0.05 mL of bromothymo’ blue
TS and 0.13 mL of 0.0J mol/L hydrochloric acid VS, and al-
low to stand for 30 seconds: a yellow color develops.
(2) Chloride—For Water for Injection in containers
holding a volume not more than 10 mL, add 2.0 mL of dilute
nitric acid to 15 mL of Water for Injection, and use this solu-
tion as the test solution. Separately, to 0.20 mL of 0.001 mol
/L hydrochloric add VS add water to make 15 mL, then add
2.0 mL of dilute nitric acid, and use this solution as the con-
trol solution. Mix the test solution and the control solution
separately with 0.30 mL each of silver nitrate TS, allow to
stand for 5 minutes under the protection from sunlight, and
compare the turbidity of the solutions on a black back-
ground: the turbidity of the test solution is not thicker than
that of the control solution (not more than 0.00005%). For
Water for Injection in containers holding a volume exceeding
10 mL, add 3 drops of nitric acid and 0.5 mL of silver nitrate
TS to 50 mL of Water for Injection: the solution remains un-
changed.
(6) Ammonium <I.63>—Perform the test with 30 mL of
Water for Injection as the test solution. Prepare the control
solution as follows: To 0.6 mL of Standard Ammonium So-
lution for Wsact for Injection in containers holding a volume
not more than 10 mL, and 0.3 mL of Standard Ammonium
Solution for Water for Injection in a volume exceeding 10
mL, add purified water for ammonium Emit test to make 30
mL (not more than 0.2 mg/L for Water for Injection in a
volume not more than 10 mL, and not more than 0.1 mg/L
for that exceeding 10 mL).
(8) Total organic carbon <239>—Apply the test to Water
for Injection prepared by the Reverse Osmosis-Ultrafiltration
for the preparation of injections: it contains not more than
0.50 mg/L of total organic carbon.
(9) Residue on evaporation—Evaporate 100 mL of
Water for Injection, and dry the residue at 105°C for 1 hour:
the residue weighs not more than 4.0 mg for Water for Injec-
tion in a volume not more than 10mL, and not more than 3.0
mg for that exceeding 10 mL.
Bacterial endotoxins <4.0I> Less than 0.25 EU/mL.
Extractable volume <6.05> It meets the requirement.
Sterility «06> Apply the test to Water for Injection
preserved in containers as sterilized products: it meets the re-
quirement.
CoBtalaers and storage Containers—(I) For the prepara-
tion of injections, suitable containers, protected from
microbial contamination.
(2) Hermetic containers for Water for Injection
preserved in the containers as sterilized products. Plastic con-
tainers for aqueous infusions may be used.
Purified Water
як*
Purified Water is purified Water by hyperfiltration
(reverse osmosis» ultrafiltration), ion-exchange treat-
ment, distillation or combination of these methods.
When prepare Purified Water, be careful to prevent
microbial contamination.
Use immediately after purification. It may be stored
for a certain period, if it is in suitable containers
preventing microbial growth.
Description Purified Water is a clear, colorless liquid. It is
odorless and tasteless.
Purity (1) Acidity or alkalinity—To 20 mL of Purified
Water add 0.1 mL of methyl red TS for acid or alkali test: a
yellow to orange color develops. To 20 mL of Purified Water
add 0.05 mL of bromothymol blue TS: no blue color de-
velops.
(2) Chloride—To 50 mL of Purified Water add 3 drops
of nitric acid and 0.5 mL of silver nitrate TS: no change oc-
curs.
(3) Sulfate—To 50 mL of Purified Water add 0.5 mL of
barium chloride TS: no change occurs.
(4) Nitrogen from nitrate—Transfer 2.0 mL of Purified
Water to a 50-roL beaker, add 1 mL of sodium salicylate-so-
thum hydroxide TS, I mL of a solution of sodium chloride (1
in 500) and 1 mL of a solution of шк im amidosulfate (1
hi 1000), and evaporate on a water bath to dryness. Cool, dis-
solve in 2 mL of sulfuric add, allow to stand for 10 minutes
wtth oceand shaking, add 10 mL of water, and transfer to
a Nessler cube. Cool, add 10mL of a solution of sodium
hydroxide (2 in 5) slowly, and add water to make 25 mL: no
yellow color develops.
(5) Nitrogen from nitrite—Transfer 10 mL of Purified
Water to a Nessler tube, and add 1 mL of a solution of sul-
fanfiamide in dilute hydnxAloric add (I in 100) and 1 mL erf
A'-(l-iiaphthyl)-N'-die{hyiethytene<u*nrfne oxidate TS: no
pale red color develops.
(6) Ammonium <AG2>—Perform the test with 30 mL of
Purified Water as the test solution. Prepare the control solu-
tion as follows: to 0.15 mL of Standard Ammonium Solution
add purified water for ammonium Hmit test to make 30 mL
(not more than 0.05 mg/L).
(7) Heavy metals—The 40 mL of Purified Water add 2
mL of dilute acetic acid and 1 drop of sodium sulfide TS: no
change occurs.
(8) Potassium permanganato-redudng substances—To
100 mL of Purified Water add 10 mL of dilute sulfuric acid,
boil, add 0.10 mL of 0.02mol/L potassium permanganate
VS, and boil again for 10 minutes: the red color does not dis-
appear.
(9) Residue on evaporation—Evaporate 100 mL of Puri-
fied Water od a water bath to dryness, and dry the residue at
105°C for 1 hour: the amount of the residue is not more than
1.0 mg.
Containers and storage Containers—Tight containers.
Sterile Purified Water
Sterile Purified Water is sterilized Purified Water.
Description Sterile Purified Water is a clear, colorless liq-
uid. It is odorless and tasteless.
Purity (1) Acidity or alkalinity—To 20 mL of Sterile
Purified Water add 0.1 mL of methyl red TS for add or alkali
test: a yellow to orange color develops. To 20 mL of Sterile
Purified Water add 0.05 mL of bromothymol blue TS: no
blue color develops.
(2) Chloride—To 50 mL cf Sterile Purified Water add 3
drops of nitric add and 0.5 mL of silver nitrate TS: no
change occurs.
(3) Sulfate—To 50 mL of Sterile Purified Water add 0.5
mL of barium chloride TS: no change occurs.
(4) Nitrogen from nitrate—Transfer 2.0 mL of Sterile
Purified Water to a 50-mL beaker, add 1 mL of sodiun:
salicylate-sodium hydroxide TS, 1 mL of a solution of sodi-
um chloride (1 in 500) and 1 mL of a solution of ammonium
amidosulfate (1 in 1000), and evaporate ou a water bath to
dryness. Cool, dissolve in 2 mL of sulfuric add, allow to
stand for 10 minutes, with occasional shaking, add 10 mL of
water, and transfer to a Nessler tube. Cool, add 10 mL of a
solution of sodium hydroxide (2 in 5) slowly, and add water
to make 25 mL: no yellow color develops.
JPXV
(S) Nitrogen from nitrite—Transfer 10 mL of Sterile
Purified Water to a Nessler tube, and add 1 mL of a solution
of sulfanilamide in dilute hydrochloric acid (1 in 100} and 1
mL of Ar-(1-Napiithyl)-Af‘ -diethylethylenediamine oxalate
TS: no pale red color develops.
(6) Ammonium <1.Q2>—Perform the test with 30 mL of
Sterile Purified Water as the test solution. Prepare the control
solution as follows: to 0.15 mL of Standard Ammonium So-
lution add purified water for ammonium limit test to make 30
mL (not more than 0.05 mg/L).
(7) Heavy metals—To 40 mL of Sterile Purified Water
add 2 mL of dilute acetic acid and 1 drop of sodium sulfide
TS: no change occurs.
(8) Potassium pennanganate-reducing substances—To
100 mL of Sterile Purified Water add 10 mL of dilute sulfuric
acid, boil, add 0.10 mL of 0.02mol/L potassium perman-
ganate VS, and boil again for 10 mmuies: the red color does
not disappear.
(9) Residue on evaporation—Evaporate 100 mL of
Sterile Purified Water on a water bath to dryness, and dry the
residue at 105 °C for 1 hour: the mass of the residue is not
more than 1.0 mg.
Sterility <4.<M> Take 500 mL of Sterile Purified Water, and
perform the test by the Membrane filtration method: it meets
the requirements.
Containers and storage Containers—Hermetic containers.
Prastic containers for aqueous injections may be used.
H2O
18.02
7732-18-5
Water for Injections complies zvith the requirements of the 3rd edition oj rhe European Pharmacopoeia [0169].
These requirements are reproduced after the heading 'Definition’ below.
If Water for Injections in bulk is distributed in individual containers, the label states that the contents
have not been sterilised.
t^Eur
DEFINITION
Water for injections is water for the preparation of medicines for parenteral administration when
water is used as vehicle (water for injections in bulk) and for dissolving or diluting substances or
preparations for parenteral administration before use (sterilised water for injections).
WATER FOR INJECTIONS IN BULK
PRODUCTION
Water for injections in bulk is obtained from water that complies with the regulation on water
intended for human consumption laid down by the competent authority or from purified water bi’
distillation in an apparatus of which the parts in contact with the water are of neutral glass, quartz or
suitable metal and which is fitted with an effective device to prevent the entrainment of droplets. The
correct maintenance of the apparatus is essential. The first portion of the distillate obtained when the
apparatus begins to function is discarded and die distillate is collected.
During production and subsequent storage, appropriate measures are taken to ensure that the total
viable aerobic count is adequately controlled and monitored. Appropriate alert and action limits
should be set so as to detect adverse trends. Under normal conditions, an appropriate action limit is a
total viable aerobic count 1.2.6. /2) of 10 micro-organisms per 100 millilitre when determined by
membrane filtration using agar medium B, and using at least 200 ml of water for injections in bulk.
For aseptic processing, stricter alert and action limits may need to be applied.
In addition, conductivity (2.2.38) (at 20cC not more than 1.1 pS.cm'1) and total organic carbon
(2.2.44) (not more than 0.5 mgA) arc controlled.
In order to ensure the appropriate quality of the water, validated procedures and in-precess-
raonitoring of the electrical conductivity and regular microbial monitoring are applied.
Water for injections in bulk is stored and distributed in conditions designed to prevent growth of
micro-organisms and to avoid any other contamination.
CHARACTERS
A clear, colourless, odourless and tasteless liquid.
TESTS
It complies with the tests prescribed in the sub-monograph on Purified Water tn Bulk (8) and with the
addition of the following test.
Bacterial endotoxins (2.6.14). Not more than 0.25 LU. of endotoxin per millilitre.
STERIUSED WATER FOR INJECTIONS
Sterilised water for injections is water for injections in bulk that has been distributed into suitable
containers, closed and sterilised by tfpat in conditions which ensure that die product still complies
with the test for bacterial endotoxins Sterilised water for injections is free from any added
substances.
Examined in suitable conditions of visibility, it is clear and colourless.
Each container contains a sufficient quantity of water for injections to permit the nominal volume
to be withdrawn.
TESTS
It complies with the tests prescribed in rhe sub-monograph on Putified Water tn Containers (8) and
those modified us shown below for acidity and alkalinity, tor oxidisable substances, tor chlorides (it
the nominal volume of the container is 100 ml or less) and for residue on evaporation. It also
complies with the tests lor paniculate contamination, sterility and bacterial endotoxins.
Acidity or alkalinity To 20 mi add 0.05 ml of phenol red solution R. If the solution is yellow it
becomes red on the addition of 0.1 in! of 0.0! M sodium hydroxide; if red. it becomes yellow on the
addition of 0.15 ml of 0.01M hydrochloric acid.
Conductivity (2.2.38). For containers with a nominal volume of 10 ml or less, the conductivity is
not more than 25 pS.cm'1; if the nomine] volume is greater than 10 ml, the conductivity is not more
than 5 |iS.cnr*.
Oxidisable substances Boil 100 ml with 10 ml of dilute sulphuric arid R. Add 0.2 ml of 0.02м
potassium permanganate and boil for 5 min. The solution remains faintly pink.
Chlorides (2.4.4). For containers with a nominal volume of 100 ml or less, 15 ml complies with the
limit test for chlorides (0.5 ppm). Prepare the standard using a mixture of 1.5 ml of chloride standard
solution (5 ppm Cl) R and 13.5 ml of tsater R. Examine the solutions down the vertical axes of the
tubes.
Residue on evaporation Evaporate 100 ml to dryness on a water-bath and dry in an oven at 100°C
to 105°C. For containers with a nominal volume of 10 ml or less, the residue weighs not more than
4 mg (0.004 per cent). For containers with a nominal volume greater than 10 ml, the residue weighs
not more than 3 mg (0.003 per cent).
Particulate contamination: sub-visible particles (2.9.19) It complies with test A or test B, as
appropriate.
Sterility (2.6. /). It complies with the test for sterility.
Bacterial endotoxins (2.6.14). Not more than 0.251.U. of endotoxin per millilitre.
__________________________________________=_________________________________________________HiEiir
Purified Water
H2o 18.02 7732-18-5
Purified Water complies with the requirements of the 3rd edition of the European Pharmacopoeia [0008].
These requirements are reproduced after the heading T>efimlu>ip below.
PhEw_____ . _______________ __ _, -------------------------------------------
DEFINITION
Purified water is water for the preparation of medicinal products other than those that arc required to
be both sterile and apyrogenic, unless otherwise justified and authorised.
PURIFIED WATER IN BULK
PRODUCTION
Purified water is prepared by distillation, by ion exchange or by any other suitable method from water
that complies with rhe regulations on water intended for human consumption laid down by the
competent authority.
During production and subsequent storage, appropriate measures are taken go ensure that the total
viable aerobic count is adequately controlled and monitored. Appropriate alm and action limits
should be set so as to detect adverse trends. Under normal conditions, tm appropriate action limit is a
total viable aerobic count (2.6.12) of 100 micro-orgwdsens per millilitre, determined by membrane
filtration using agur medium B. The size of the «-smpfo is U) be dwsen in relation to the expected
result.
In addition, the test for total organic carbon (2.2.44) with a limit of 0-5 mg/I or alternatively the
following test for oxidisable substances is carried put: To 14)0 nil add 10 mi of dilute sulphuric acid R
and 0.1 ml of 0,02M potassium permanganate and boil for 5 min. The solution remains faintly pink.
Conductivity (2.2.38) at 2O°C not more than 4.3 jdLcm'1) is also controlled.
Purified water in bulk is stored and distributed in containers designed to prevent growth of micro-
organisms and to avoid any other contamination.
CHARACTERS
A clear, colourless, odourless and tasteless liquid.
TESTS
Nitrates Place 5 ml in a test-tube immersed in iced water, add 0.4 ml of a 100 g/1 solution of
potassium chloride R, 0.1 ml of diphenvlamme solution R and, dropwise with shaking, 5 mi of nitrogen-
free sulphuric acid R. Transfer the tube to a water-bath at 50®C. After 15 min, any blue colour in the
solution is not more intense than that in a standard prepared at the same time in the same manner
using a mixture of 4.5 ml of nitrate-free water R and 0.5 ml of nitrate standard solution (2 ppm HOff R
(0.2 ppm).
Heavy metals (2.4,8). Heat 200 ml in a glass evaporating dish on a water-bath until the volume is
reduced to 20 mt 12 ml of the concentrated solution complies with limit teu A tor heavy metals
(0.1 ppm). Prepare the standard using lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Aluminium (2.4.17). If intended for use in the manufacture of dialysis solutions, it complies with
the test for aluminium. To 400 ml add 10 ml of acetate buffer solution pH 6.0 R and 100 ml of distilled
water R. The solution complies with the limit test for aluminium (10 pg/1). Use as the reference
solution a mixture of 2 ml of aluiuinium standard solution (2 ppm Al) R3 10 ml of acetate buffer solution
pH 6.0 R and 98 ml of distilled water R. To prepare the blank, use a mixture of 10 ml of acet-ate buffer
solution pH 6.0 R and ICO ml <of distilled teaser R.
Bacterial endotoxins (2.6.14). If intended for use in the manufacture of dialysis solutions without &
further appropriate procedure for the removal of bacterial endotoxins, not more than 0.25 LU. of
endotoxin per millilitre.
LABELLING
The label states, where applicable, that the substance is suitable for use in the manufacture of dialysis
solutions.
PURIFIED WATER IN CONTAINERS
Purified water in containers is purified water in bulk that has been filled and stored in conditions
designed Ю assure the required microbiological quality. It is free from any added substances.
CHARACTERS
A dear, colourless, odourless and tasteless liquid.
TESTS
It complies with the tests prescribed in the sub-monograph on Purified Water in Bulk and with die
following additional tests.
Acidity or alkalinity To 10 ml, freshly boiled and cooled in a borosilicate glass flask, add 0.05 ml of
mahyl red solution R. The solution is not coloured red.
To 10 ml add 0.1 ml of bromothymol blue solution RI. The solution is not coloured blue.
Oxidisable substances To 100 ml add 10 ml of dilute sulphuric acid R and 0.1 ml of 0.02м potassium
permanganate and boil for 5 min. The solution remains faintly pink.
Chlorides To 10 ml add 1 ml of dilute nitric acid R and 0.2 ml of silver nitrate solution R2. The solu-
tion shows no change in appearance for at least 15 min.
Sulphates To 10 mi add 0.1 ml of dilute hydrochloric add Rand 0.1 ml of barium chloride solution RI.
The solution shows no change in appearance for at least 1 h.
Ammonium To 20 ml add 1 ml of alkaline potassium tctraiodomercunue solution R. After 5 min,
examine the solution down the vertical axis of the tube. The solution is not more intensely coloured
than a standard prepared at the same time by adding 1 ml of alkaline potassium teiraudomeratrate
solution R to a mixture of 4 ml of aiumoniuui standard solution (I ppm NHJ R and 16 ml of
ammonium-free water R (0.2 ppm).
Calcium and magnesium To 100 ml add 2 ml of ammonium chloride buffer solution pH 10.0 R,
50 mg of mordant black 11 triturate R and 0.5 ml of 0.01M sodium edetatc. A pure blue colour is
produced.
Residue on evaporation Evaporate 100 ml on a water-bath and dry in an oven at !00°C to 105°C.
The residue weighs not more than 1 mg (0.001 per cent).
Microbial contamination Total viable aerobic count (2.6.12) not more than IO2 micro-
organisms per millilitre, determined by merfibrane filtrat.on, using agar medium B.
Bacterial endotoxins (2.6.14). If intended for use in the manufacture of dialysis solutions without a
further appropriate procedure for the removal of bacterial endotoxins, not more than 0.251.U. of
endotoxin per millilitre.
LABELUNG
The label states, where applicable, that the substance is suitable for use in the manufacture of dialysis
solutions.
PhE’jr
Water for Injection is
Water for Injection
note—For microbiological guidance, see general information chapter Water for Pharmaceutical
Purposes ' 1231 *
» Water for Injection is water purified by distillation or a purification process
that is equivalent or superior to distillation in the removal of chemicals and
microorganisms. It is prepared from water complying with the U.S.
Environmental Protection Agency National Primary Drinking Water
Regulations or with the drinking water regulations of the European Union,
Japan, or with the World Health Organization's Guidelines for Drinking
Water Quality. It contains no added substance.
NOTE—Water for Injection is intended for use in the preparation of
parenteral solutions. Where used for the preparation of parenteral solutions
subject to final sterilization, use suitable means to minimize microbial
growth, or first render the Water for Injection sterile and, thereafter, protect
it from microbial contamination. For parenteral solutions that are prepared
under aseptic conditions and are not sterilized by appropriate filtration or in
the final container, first render the Water for Injection sterile and, thereafter,
protect it from microbial contamination. The tests for Total organic carbon
and Water conductivity apply to Water for Injection produced on site for use
in manufacturing. Water for Injection packaged in bulk for commercial use
elsewhere meets the requirement of the test for Bacterial endotoxins as
indicated below and the requirements of all the tests under Sterile Purified
Water, except Labeling.
USP Reference standards ' 111 —
USP 1,4Летосцяпопе RS
USP Fnc^tcxin RS
USPSucrose RS&.
Bacterial endotoxins ’ 85 ’ — It contains less than 0.25 USP Endotoxin Unit per mL
Total organic carbon ' 6431 : meets the requirements.
Water conductivity * 6451 : meets the requirements.
Auxiliary Information— Staff Liaison: Gary E. Ritchie, M.Sc., Scientific Fellow
Expert Committee : (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP30-NF25 Page 3472
Pharmacopeia! Forum: Volume No. 31(2) Page 466
Bacteriostatic Water for Injection
NOTE—For microbiological guidance, see general information chapter Wafer for Pharmaceutical
1 Purposes ' 1231 * .
’ » Bacteriostatic Water for Injection is prepared from Water for Injection that
is sterilized and suitably packaged, containing one or more suitable
antimicrobial agents.
note—Use Bacteriostatic Water for Injection with due regard for the
compatibility of the antimicrobial agent or agents it contains with the
। particular medicinal substance that is to be dissolved or diluted.
Packaging and storage— Preserve in single-dose or multiple-dose glass or plastic containers.
Glass containers are preferably of Type I or Type II glass, of not larger than 30-mL size.
i Labeling— Label it to indicate the name(s) and proportion(s) of the added antimicrobial
1 agentfs). Label it also to include the statement ‘NOT FOR USE IN NEWBORNS* in boldface capital
letters on the label immediately under the official name, printed in a contrasting color, preferably
' red. Alternatively, the statement may be placed prominently elsewhere on the label if the
statement is enclosed within a box.
Sterility 711 : meets the requirements.
USP Reference standards *• 111 —
, USP Endotoxin RS.
Antimicrobial agentfs)— It meets the requirements under Antimicrobial Effectiveness Testing
' 511, and meets the labeled claim for content of the antimicrobial agent(s). as determined by
the method set forth under Antimicrobial Agents—Content *• 3411
Bacterial endotoxins ' 851 — It contains less than 0.5 USP Endotoxin Unit per mL.
Particulate matter * 788 : meets the requirements.
pH "• 791 ’ : between 4.5 and 7.0, in a solution containing 0.3 mL of saturated potassium
. chloride solution per 100 mL of test specimen.
Calcium— To 100 mL add 2 mL of ammonium oxalate TS: no turbidity is produced.
Carbon dioxide— To 25 mL add 25 mL of calcium hydroxide TS: the mixture remains clear.
Sulfete— To 100 mL add 1 mL of barium chloride TS: no turbidity is produced.
! Auxiliary Information— Staff Liaison: Gary E. Ritchie, M.Sc., Scientific Fellow
Expert Committee: (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP3O-NF25 Page 3472
Pharmacopelal Forum : Volume No. 30(4) Page 1315
Sterile Water for Injection
NOTE—For microbiological guidance, see general information chapter Water for Pharmaceutics/
Purposes ' 12311.
» Sterile Water for Injection is prepared from Water for Injection that is
sterilized and suitably packaged, it contains no antimicrobial agent or other
added substance.
Packaging and storage— Preserve in single-dose glass or plastic containers, of not larger
than 1-L size. Glass containers are preferably of Type I or Type II glass.
Labeling— Label it to indicate that no antimicrobial or other substance has been added, and
that it is not suitable for intravascular injection without first having been made approximately
isotonic by the addition of a suitable solute.
USP Reference standards '• 111 —
USP Endotoxin RS.
Bacterial endotoxins * 85’ — It contains less than 0.25 USP Endotoxin Unit per mL.
Sterility ' 71': meets the requirements.
EH'-791 ’: between 5.0 and 7.0 in a solution containing 0.3 mL of saturated potassium
chloride solution per 100 mL of test specimen.
Particulate matter '• 788 ’ : meets the requirements.
Ammonia— For containers having a fill volume of less than 50 mL, dilute 50 mL of it with 50
mL of High-Purity Water (see Reagents under Containers ’• 661 ’), and use this dilution as the
test solution; where the fill volume is 50 mL or more, use 100 mL of it as the test solution. To
100 mL of the test solution add 2 mL of alkaline mercuric-potassium iodide TS: any yellow color
produceo Immediately is not darker than that of a control containing 30 pg of added ammonia
(furnished by adding 1 mL of the 5nsi solution prepared by diluting 3.0 mL of amrronia TS with
High-Purity Water to 100 mL; 1.0 mL of this solation is further diluted to 100 mLj in 100 mLof
High-Purity Water. This corresponds to a limit of 0.6 mg per L for containers having a fill volume
of less than 50 mL and 0.3 mg per L where the fill volume is 50 mL or more.
Calcium— To 100 mL add 2 mL of ammonium oxalate TS: no turbidity is produced.
Carbon dioxide— To 25 mL add 25 mL of calcium hydroxide TS: the mixture remains cle?.r.
Chloride— To 20 mL in a co!or-comp₽nson tube add 5 drops of nitric acid and 1 mL of silver
nitrate TS, and gently mix: any turbidity formed within 10 minutes is not greater than that
produced in a similarly treated control consisting of 20 ml. of High-Purity Water (see Resgan's
under Containers '• 661 ’ ) containing 10 pg of chloride (0.5 mg per L), viewed downward over
227
a dark surface with light entering the tubes from the sides.
' Sulfate— To 100 mL add I mL of barium chloride TS: no turbidity is produced.
Change to read:
Oxidizable substances— To 100 mL add 10 mL of 2 N sulfuric acid, and heat to boiling. For
: Sterile Water for Injection in containers having a fffl volume of less than 50 mL, add 0.4 mL of *
: 0.02 M* „ potassium permanganate, and boil for 5 minutes; where the fill volume is 50 mL or
. more, add 0.2 mL of *0.02 M*»» potassium permanganate, and boil for 5 minutes. If a
precipitate forms, cool in an ice bath to room temperature, and pass through a sintered-glass
filter the pink color does not completely disappear.
Auxiliary Information— Staff Liaison: Gary E. Ritchie, M.Sc., Scientific Fellow
Expert Committee: (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP30-NF25 Page 3473
: Pharmacopelal Forum: Volume No. 31(3) Page 803
: Phone Number: 1-301-816-8353
Sterile Purified Water
KO —.18.02
note—For microbiological guidance, see general information chapter Wafer for Pharmaceutical
Purposes' 12311.
» Sterile Purified Water is Purified Water sterilized and suitably packaged.
It contains no antimicrobial agent.
note—Do not use Sterile Purified Water in preparations intended for
parenteral administration. For such purposes use Water for Injection,
Bacteriostatic Water for Injection, or Sterile Water for Injection.
Packaging and storage— Preserve in suitable, tight containers.
Labeling— Label it to indicate the method of preparation and that it is not for parenteral
administration.
Sterility ‘ 711: meets the requirements.
eh';7911: between 5.0 and 7.0 in a solution containing 0.3 mL of saturated potassium
chioride solution per 100 mL of test spodmen.
Ammonia— For containers having a fiS volume of less than 50 mL, dilute 50 mL of it with 50
mL of High-Purity Water (see Reagents under Containers • 661 ’), and use this dilution as the
test solution; where the fill volume is 50 mL or more, use 100 mL of it as the test solution. To
100 mL of the test solution add 2 mL of aikaline mercurio-pctassium iodide TS: any yellow color
produced immediately is not darker than that of a control containing 30 pg of added ammonia
(furnished by adding 1 mL of the final solution prepared by dluting 3.0 mL of gmmonia TS with
High-Purity Water to 100 mL; 1.0 mL of this solution is further diluted to 100 mL) in 100 mL of
High-Purity Water. This corresponds to a limit of 0.6 mg per L for containers having a fiU volume
of less than 50 mL and 0.3 mg per L where the ffl volume is 50 mL or more.
Calcium— To 100 mL add 2 mL of ammonium oxalate TS: no turbidity is produced.
Carbon dioxide— To 25 mL add 25 mL of calcium hydroxide TS: the mixture re 1а<пь dear.
Chloride— To 20 mL in a colorcomparison tube add 5 drops of nitric acid and 1 mL of silver
nitrate TS, and gently mix: any turbidity formed within 10 minutes is not greater than that
produced in a similarly treated control consisting of 20 mL of a solution of sodium chloride in
High-Purity Water (see Reagents under Containers 661 ’), containing 825 pg of sodium
chioride per L (10 pg of Cl in 20 mL), viewed downward over a dark surface with light entering
the tubes from the sides.
Sulfate— To 100 mL add I mL of barium chioride T$: no turbidity Is produced.
Change to read:
Oxidizable substances—To 100 mL, add 10 mL of 2 N sulfuric add, and heat to botHng. For
Sterile Purified Water in containers having a fill volume ей less than 50 mL, add 0.4 mL of *
0.02 potassium permanganate, and boil for 5 minutes; where the fin volume is 50 mL or
more, add 0.2 mL of <0.02 Mpotassium permanganate, and boil for 5 minutes. If a
precipitate forms, cool in an ice bath to room temperature, and pass through a sintered-glass
fitter: the pink color does not completely disappear.
Auxiliary Information— Staff Liaison: Gary E. Ritchie, M.Sc., Scientific Fellow
Expert Committee: (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP3G-NF25 Page 3474
Pharmacopeial Forum: Volume No. 31(3) Page 804
Phone Number: 1-301-815-8353
Purified Water
HO -—18.02
note—For microbiological guidance, see general information chapter Water for PharmaceuBcal
Purposes' 1231*.
» Purified Water is water obtained by a suitable process. It is prepared from
water complying with the U.S. Environmental Protection Agency National
Primary Drinking Water Regulations or with the drinking water regulations
of the European Union, Japan, or with the World Health Organization's
Guidelines for Drinking Water Quality. It contains no added substance.
NOTE—Purified Water is intended for use as an ingredient of official
preparations and in tests and assays unless otherwise specified (see Wafer
in Ingredients and Processes and in Tests and Assays under General
Notices and Requirements). Where used for sterile dosage forms, other
than for parenteral administration, process the article to meet the
requirements under Sterility Tests • 711, or first render the Purified Water
sterile and thereafter protect it from microbial contamination. Do not use
Purified Water in preparations intended for parenteral administration. For
such purposes use Water for Injection, Bacteriostatic Water for Injection, or
Sterile Water for Injection. The tests for Total organic carbon and
Conductivity apply to Purified Water produced on site for use as an
ingredient of official preparations and in tests and assays. Purified Water
packaged in bulk for commercial use elsewhere meets the requirements of
all of the tests under Sterile Purified Water, except Labeling and Sterility '
zr.
USP Reference standards '• Ц' —
USP 1,4Senzo<winone RS @.
USP Sucrose RS
Total organic carbon ' 643- : meets the requirements.
Water conductivity ' 6451: meets the requirements.
Аихь.агу Information— Staff Liaison: Gary E Ritchie, M.Sc., Scientific Fetow
Expert Committee: (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP30-NF25 Page 3474
Pharmacopeia! Forum: Volume No. 31(2) Page 467
Sterile Water for Inhalation
NOTE—For microbiological guidance, see general information chapter Water for Pharmaceutical
Purposes'12311.
» Sterile Water for inhalation is prepared from Water for Injection that is
sterilized and suitably packaged. It contains no antimicrobial agents, except
where used in humidifiers or other similar devices and where liable to
contamination over a period of time, or other added substances.
note—Do not use Sterile Water for Inhalation for parenteral administration
or for other sterile compendial dosage forms.
Packaging and storage— Preserve in glass or plastic containers. Glass containers are
preferably of Type I or Type II glass.
Labeling— Label it to indicate that it is for inhalation therapy only and that it is not for
parenteral administration.
USP Reference standards Ц' —
USP Endotoxin RS.
Bacterial endotoxins ' 851 — It contains less than 0.5 USP Endotoxin Unit per mL.
Sterility ' 711: meets the requirements.
pH ' 7911: between 4.5 and 7.5, in a solution containing 0.3 mL of saturated potassium
chloride sedition per 100 mL of test specimen.
Ammonia— For containers having a fill volume of less than 50 mL, dilute 50 mL of it with 50
mL of High-Purity Water (see Reagents under Containers ' 661 ’), and use this dilution as the
test solution; where the fig vo’ume is 50 mL or more, use 100 mL of it as the test solution. To
100 mL of the test solution add 2 mL of alkaline merci 'ric-no assmm iodide TS: any yellow color
produced immediately is not darker than that of a control containing 30 pg of added ammonia
(furnished by adding 1 mL of the final solution prepared by diluting 3.0 mL of ammonia TS with
High-Purity Water to 100 mL; 1.0 mL of this solution is further diluted to 100 mL) in 100 mt of
High-Purity Water. This corresponds to a limit of 0.6 mg per L for containers having a fill vukr.ie
of less than 50 mL and 0.3 mg per L where the fill volume is 50 mL or more.
Calcium— To 100 mL add 2 mL of ammonium oxalate TS: no turbidity is produced.
Carbon dioxide— To 25 mL add 25 mL of calcium hydroxide TS: the mixture remains dear.
Chloride— To 20 mL in a color-comparison tube add 5 drops of nitric acid and 1 mL of silver
nitrate TS, and gently mix: any turbidity formed within 10 minutes is not greater than that
produced in a similarly treated control consisting of 20 mL of High-Purity Water (see Reagents
under Containers ' 6611) containing 10 pg of chloride (0.5 mg per L), viewed downward over
a dark surface with light entering the tubes from the sides.
Sulfate— To 100 mL add I mL of barium chloride TS: no b irbiaity .s produced.
Chance to read:
Ox‘Jisable substances— To 100 mL add 10 mL of 2 N sulfuric acid, and heat to boiling. For
Sterile Water for Inhalation in containers having a fill volume of less than 50 mL, add 0.4 mL of
* 0.02 M* potassium permanganate, and boil for 5 minutes: where the fill volume is 50 mL or
more, add 0.2 mL of *0.02 M*™ potassium permanganate, and boil for 5 minutes. If a
precipitate forms, cool in an ice bath to room temperature, and pass through a sintered-glass
filter the pink color does not completely disappear.
Auxiliary Information— Staff Liaison: Gary E. Ritchie, M.Sc., Scientific Fellow
Expert Committee: (PW05) Pharmaceutical Waters 05
USP30-NF25 Page 3472
Pharmacopeial Forum: Volume No. 31(3) Page 802
Phone Number: 1-301-816-8353
Научная литература
Н.В. Пятигорская, Э.А. Назаров, ЕЛ. Кузьмичева,
В.В. Береговых, Э.А. Сапожникова, В.В. Пичугин
ВОДА ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Редактор Г. Хубларов
Тех. редактор
М. Зойшпова
Художник Ш. Хужаев
Лиц. AI № 121, 12.11.08.
Подписано в печать 19.11.11 г. Формат 60x84 1/16.
Объем 14,0 изд'л. 15,0 п.л. Тираж 300 экз. Заказ № 104.
Издательство «EXTREMUM PRESS»
Ташкент ул, Богишамол, 57 б. Тел.: 234-44-01.
Отпечатана в типографии ООО «SAYDANA-PRINT».
г. Ташкент, ул. Камарнисо, д-3. Тел.: 338-17-23.